Epidemiologiaa kaikille

EPIDEMIOLOGIAAKAIKILLE

BayespäättelystäjaP-arvoista 179

Regressioanalyysi 183

Suunnatutsyklittömätverkot(DAG)epidemiologiassa 209

Kirjallisuutta 217

Hakemisto 227

TämäteosonlisensoituCreativeCommonsNimeä-EiKaupallinenEiMuutoksia 4.0 Kansainvälinen-lisenssillä.

Johdanto

Olenkirjoittanuttämänesityksenepidemiologiastamielessänilukija,jokahaluaatutustuaepidemiologianperuskäsitteisiinjamuutamiinkeskeisiinepidemiologisenpäättelynhaasteisiin.Kirjanulkopuolelleonrajattutarttuviin tauteihinkuuluvatkäsitteetjamenetelmät.

Epidemiologiaonmääritettytieteenalaksijokatutkiisairauksienesiintymistäjasyitäihmispopulaatioissa(sivuI), muttamonetsenhaasteetovatsamojakuinmissätahansahavainnoivaantutkimukseentukeutuvassatieteenalassa.Tällaisiaovatvaikkapaterveyssosiologia,sosiaalipsykologia,sosiologiajataloustiede.

EsityksessäkäytetäänSuomenepidemiologianseurary:n sanastonsuosittelemiatermejä,joilleesitetäänuseimmiten myösenglanninkielinenvastine[9].

Aluksiesitelläänepidemiologiassakäytettäviämitta-asteikkoja, mittareitajaniihenliittyviäjakaumia.

Mittareidenjälkeenesitelläänmitenriskienjamuiden mittareidenerojapopulaatioidenvälilläarvioidaan.Esimerkitovatjulkaistuistatutkimuksistajauseinyksinkertaisimmatesimerkitesitetään 2 × 2-tauluina.

Diagnostisistatesteistäesitelläänlyhyestikeskeisetkäsitteetjamuutamaesimerkki.

Tutkimusasetelmienymmärtäminenonkeskeistäarvioitaessaerityisestihavainnoivastatutkimuksestasaatavannäytönvahvuutta.Asetelmiaesitelläänesimerkkienvalossa, erityistäpainoaonpantukokeellisiineliinterventiotutkimuksiin,koskaniistäsaatavaanäyttöäpidetäänvahvimpanakausaalissuhteidenselvittämisessä.

Epidemiologisenpäättelynlähtökohtiajarajoitteitaselvitetäänmelkotiiviisti.Apuneuvoksisyy-seuraus-suhteiden

tutkimiseenesitelläänsuunnatutsyklittömätverkot(directedacyclicalgraph,DAG).Päättelyynliittyenesitelläänja tyypitelläänmerkittävimpiäharhanlähteitäjatyyppejä.

Tilastollisenpäättelynperiaatteisiintutustutaanfrekventistisenparadigmanvalossa.Lisäksipohditaanlyhyestimerkitsevyydenkäsitettä(p-arvoja)janiidenbayesilaistatulkintaa.

Omanlukunsaonsaanutregressiomalli,jotkalukuisine alatyyppeineenonyleisimminepidemiologiassasovellettu tilastollinenmallikehys.

Melkoyleisluontoisestiesitelläänmyössuunnattujeneisyklistengraafienkäyttö(directedacyclicalgrapheliDAG) epidemiologistentutkimustenmuuttujienvalinnanapuna.

Lukijanavuksitekstiinonmerkitty(kuviooikella),kun esitysvaatiitavallistaenemmänsyventymistä.Näinmerkitytkappaleetvoihyvinjättääväliin,ainakinensilukemalla.

Mitäepidemiologiaon?

Epidemiologiaontieteenalajokatutkiisairauksienesiintymistäjasyitäihmispopulaatioissa.Nimionjohdettukreikansanasta epidemeion jaonperäisinlääketieteenisältä Hippokrateelta.Hännimittinäintarttuvaatautia.Nykyäänepidemiologiaeikuitenkaantutkivaintarttuviatautejavaansepiiriinkuuluvatmyöstarttumattomatkansantauditkutensyöpäjasydän-javerisuonitauti.

Epidemiologiankehityksenalkuvaiheessatutkimuksen painoolitarttuvissataudeissa.JoskusmoderninepidemiologianisänämainitaanlontoolainenlääkäriJohnSnow,jokahavaitsiyhteydeneräänvedenottamonjakoleranesiintymisenvälillä[40].

Ennenkuintarkastelemmeepidemiologiaatarkemmin onsyytämääritellätarkastiepidemiologisentutkimuksen kohdeelisairaus,jostakäytetäänDuodecimseuranjulkaisemanlääketieteensanastonmukaistamääritelmää[3].

Sairausvoidaanmääritellämyösterveydenpuutteeksi, jolloinluonnollisestisana“terveys”onmääriteltävä.YK:n alaisenmaailmanterveysjärjestönWHO:n(WorldHealth Organization)määritelmän[12]mukaanterveysontäydellisenfyysisen,psyykkisenjasosiaalisenhyvinvoinnintila.Tämäkinmääritelmäonkaikkeamuutakuinongelmaton.Onhanselvää,ettäkukintulkitseehyvinvoinninomistalähtökohdistaan,eikämitäänabsoluuttistamääritelmää terveydestäpystytämuodostamaan.Esimerkiksivähäinen pikkusormenjäykkyyseijuurikaanhaittaavaikkapaautonkuljettajaa,muttavoimuodostuatyökyvyttömyydensyyksiammattiviulistille.Myösiänmyötäkäsitysterveydestä muuttuu,harva 90-vuotiaspitääterveydenedellytyksenä samaafyysistäsuorituskykyäkuin 70 vuottaaiemmin.

“Sairaus”onpsykofyysisenrakenteen taitoiminnanpoikkeavuus,jokaaiheuttaatilapäistätaipysyväähaittaa, vajaatoimintojataivammaisuutta.

“Tauti”taasoneriihmisissäsamantapaisinoireinilmeneväsairaus.

Kuva 1:EpidemiologianperustajaJohn Snow

Tauditvoidaanjakaatarttuviin(communicablediseases)ja tarttumattomiintauteihin(non-communicablediseases).Tämäkirjankohteenaovattarttumattomattaudit.

Epidemiologiaonsiistieteenalajoka“tutkiisairauksien esiintymistäjasyitäihmispopulaatioissa”.Kyseonsairaudenmittaamisestatietyssäjoukossaelipopulaatiossatiettynäaikana.Sairaudenesiintymiselleonmääriteltylukuisiamittareita,joitatarkastelemmetarkemminmyöhemmin. Tärkeimmätovatilmaantuvuus,eliuusientapaustenlukumäärätietylläaikavälillä,javallitsevuuselisairaidenosuus populaatiossa.

Epidemiologiatutkiimyössairauksiensyitä,muttavarsinuseinjoudutaantyytymäänvaintoteamukseen,jokaon muotoa“riskitekijänAesiintymiseenliittyykohonnutriskisairastuatautiinX”.Useinepidemiologinentutkimus siispystyyselvittämäänvainriskitekijöidenjasairauksien välisiäyhteyksiäeliassosiaatioita,eikäesitäkovinvahvojaväittämiäsyy-seuraussuhteistaelikausaliteetista.Tämärajoitusjohtuusiitäettäepidemiologisettutkimukset ovatyleensähavainnoivia.Kausaalisuhteidentutkiminen onhavainnoivientutkimustenavullaainahyvinhaastavaa.

Epidemiologianlähitieteet

Epidemiologiaonosalääketiedettäjasenlähitieteitäovat mm.psykologia,terveystieteet,sosiologiajatilastotiede, joidenmenetelmiäjaajattelumallejaepidemiologiassausein hyödynnetään.

Fysiikka,kemiajabiologiaovatluonnontieteitäjoiden pohjaltatutkitaanjapyritäänymmärtämäänihmiselimistönrakennettajatoimintaa.

Mittaamisessa,jokaonkeskeinenosaepidemiologistatutkimustahyödynnetäänfysiikan,kemianjabiologianmenetelmiä.

Kliininenlääketiedeonepidemiologianlähitiede,merkittävinerolienee,ettäkliinisenlääketieteenkeskiössäon yksittäinenihminen,potilas,kuntaasepidemiologiantutkimuskohdeonihmispopulaatio.

Terveystieteennäkökulmaepidemiologiaanverrattunaon käytännöllisempi,senoteonepidemiologiaasoveltavampi.

Sosiologiajaterveyssosiologiaovatepidemiologianlähitieteitä,koskaniidenkohteenaonihmistenvälinenvuorovaikutus.Tutkimuskohteenaonainajoukkoihmisiäsamoinkuinepidemiologiassa.

Epidemiologiakäyttäälukuisiapsykologiassajaravitsemustieteessäkehitettyjäjapaljonhyödynnettyjämenetelmiä.Lisäksihyvinmonetepidemiologiankiinnostuksen kohteenaolevatriskitekijätliittyvätkäyttäytymiseenjaravitsemukseen.

Epidemiologisessatutkimuksessatuotettuatietoavoidaan käyttäämm.sairauksienehkäisyssä(preventio),joukkotarkastustensuunnittelussa(screening),jonkinverranpotilaidenhoidossa(casemanagement)jaterveyspalvelujen(health services)suunnittelussa

Epidemiologianperuskäsitteitä

Riskitekijä

Edelläesiteltiinsairaudenmääritelmä(sivu 11),yhtätärkeääonmääritellämikäonriskitekijä(riskfactor)elialtiste (exposure).

Riskitekijä onhenkilönkäyttäytymiseentaielämäntyyliin,ympäristööntaiperimäänliittyväominaisuus,joka onyhteydessäkohonneeseenriskiinsairastumisen,tapaturmantaimuuhunterveyteenliittyväntapahtumansuhteen.

Riskitekijöitävoidaanluokitellaerilähtökohdista.Kansanterveydenkannaltamielenkiintoinenonluokittelumuutettavissaoleviinriskitekijöihin(modifiable)janiihinjoitaei voimuuttaa(non-modifiable).

MuutettavissaoleviarisktekijöitäSuomessaovatmm.terveyskäyttäytyminenkutenliikunta,tupakointi,alkoholin käyttöjaepäterveellinenruokavalio;muitaovatmm.korkeaverenkolesterolitaso,ylipainojakorkeaverenpaine [103].

Riskitekijöitä,jotkaeivätolemuutettavissaovatesim..

ikä,syntymävuosi,sukupuoli,etninentaustajaperitytominaisuudet(geenit).

Populaatio

Populaatiolla(population)tarkoitetaanepidemiologiassatarkastiajallisestijapaikallisestimääriteltyä(ihmis)joukkoa. Tutkijanonpystyttävämäärittämäänkuuluukotiettyhenkilöpopulaatioonvaiei.Esim.Pohjois-Suomenvuoden syntymäkohortti-tutkimuksenpopulaatioonkuuluvathenkilöt,joidensyntymäaikaonvälillä 1.tammikuutaja 31. joulukuuta 1966 jaolivatsyntyneetOuluntaiLapinläänissä.

Edelläkuvattupopulaatiovoiollatutkimuksenkohdepopulaatio(targetpopulation),jotatutkitaanotannalla(sampling). Otantaahyväksikäyttäenmuodostetaanedelleentutkimuspopulaatio(studypopulation).

Tutkimusopulaatiovoiollasuljettu(closed),jolloinsiihen kuuluvathenkilötmääräytyvättutkimuksenaloitushetkellätaiavoin(open),jollointutkimuksenkuluessapopulaatio laajenee.Tyypillisestikliinisenkokeentutkimuspopulaatio onsuljettu,kuntaasväestöpohjaisenseurantatutkimuksen populaatioonuseinavoin.

Epidemiologianosa-alueet

Epidemiologianosa-alueetvoidaanmääritelläeritavoin. Yksitapaonerotella kuvaileva (descriptive)ja analyyttinen (analytical)epidemiologia.Kuvailevaepidemioloagetsiijakartoittaasairauksienriskitekijöitö,kuntaasanalyyttinenepidemiologiapyrkiiselvittämäänriskitekijöidenja sairauksienvälisiäsyy-seuraussuhteitaperustuenkuvailevanepidemiologiantuottamaantietoon.

Epidemiologianosa-alatvoidaanjakaamyösaltistelähtöisesti(exposure-oriented)taitautilähtöisesti(outcome-oriented). Altistelähtöisestivoidaanmäärittäämm.seuraavatosaalueet:

• kehitys-jaelämänkaariepidemiologia(lifecourseepidemiology)

• sosiaaliepidemiologi(socialepidemiology)

• työterveysepidemiologia(occupationalepidemiology)

• ympäristöepidemiologia(environmentalepidemiology)

• ravitsemusepidemiologia(nutritionalepidemiology)

• lisääntymisepidemiologia(reproductionepidemiology)

• kliininenepidemiologia(clinicalepidemiology)

• lääke-epidemiologia(pharmacoepidemiology)

• säteilyepidemiologia(radiationepidemiology)

• geneettinenepidemiologia(geneticepidemiology) Tautilähtöisiäovatmm.:

• tartuvientautienepidemiologia(infectiousdiseasesepidemiology)

• sydän-javerisuonitautienepidemiologia(cardiovascular healthanddiseaseepidemiology)

• syöpäepidemiologia(cancerepidemiology)

• lihavuusepidemiologia(epidemiologyofobesity)

• suunterveydenepidemiologia(epidemiologyoforalhealth anddiseases)

• mielenterveydenhäiriöidenepidemiologia(epidemiology ofofpsychiatricdisorders)

• diabetesepidemiologia(epidemiologyofdiabetes)

Mitta-asteikotjajakaumat

Epidemiologisentutkimuksenlähtökohtaonsairauksienja niidenriskitekijöidenmittaaminen.Selkeidenfysikaalisten ominaisuuksienkutenpituuden,painontaiverenpaineesta lisäksiepidemiologisessatutkimuksessaonpystyttävämittaamanniinkinabstraktejaasioitakuinmielialaa,kipuatai sairaudenaiheuttamaakuolemanvaaraa.

Mittaaminenjamittarienvalintaonkinkeskeinenosa kaikkeatieteellistätutkimusta.GalileoGalileinväitetään todenneen:“Laskese,mikäonlaskettavissa;mittaase,mikäonmitattavissa;teemittauskelpoiseksise,mitäeivoida mitata”.Erityisestituoviimeinenajatusonkeskeistäepidemiologiassa.Ennenkuintarkastelemmelähemminmittareita,onsyytämääritellämitätarkoitetaankäsitteillä “mittaaminen”ja“muuttuja”.

Mittaamisellatarkoitetaankiinnostuksenkohteenaolevaasuurettavastaavanmittaluvunmäärittämistäko.suureenyksityistapaukselle.Siis,josvaikkapamitattavasuure onihmisenpituusjasemääritetäänmittanauhanavulla. Mittayksikkönäonsenttimetri.

Muuttujallataastarkoitetaanmitattuasuureenarvoa,jokatietystivaihteleemittauksestatoiseen.Mittaamiseenliittyyolennaisestimitattavansuureenmitta-asteikko.Mittaasteikonymmärtäminenjamäärittäminenontärkeää,koskasiitäriippuumitämenetelmiätutkimusaineistonkuvailussajaanalyysissavoidaansoveltaa.Seuraavaksisyvennymmemuutamaanepidemiologiassakeskeiseenmitta-asteikkoon.

Kaksiluokkainenelidikotominenbinaarinenasteikko

Kaksiluokkaisenelidikotomisen(binäärisen)asteikonmuuttujavoisaadavainkaksieriarvoa:sairas-terve;elossakuollut;altistunuttaudinaiheuttajalle-altistumatonjne.TilastotieteessätällaiseenmuuttujaanliitetäänBernoullin-jakauma. JakobBernoulliolisveitsiläinenmatemaatikko.Hänenmukaansanimetylläjakaumallaonyksiparametri(p). X ∼B(p)

“Parametri”onmuuttujanjakaumaamääritteleväluku. Tässätapauksessaparametri p ilmaiseeyksinkertaisestitapahtumisentodennäköisyyden,esimerkiksitodennäköisyydensille,ettähenkilöonsairastunut.Koskatodennäköisyyksiensummaonainayksiniinluku(1-p)kertootaas toisenmahdollisuudenelivastatapahtumantodennäköisyyden.Yllä“X”onmuuttujannimi,“B”taaskertooettäkyseonnimenomaanBernoullinjakaumasta.Bernoullijaukaumanparametrinarvoonluonnollisestiainavälillä [0,1].

Jostoistamme X ∼B(p) mittauksenuseitakertoja(n kpl)päädytäänbinomijakaumaan,jokakuvaadikotomisen toistokokeenlopputulostenlukumääränjakaumaa

Merkintä[0,1]tarkoittaasuljettuaväliä 0-1 (molemmatpäätepisteetkuuluvat väliin).Vastaavasti(0,1]merkintä tarkoittaapuoliavointaväliä,jossa 0 ei kuuluväliinmutta 1 kuuluu.

X ∼ Bin(n, p)

Binomijakaumassa“onnistumisten”(i)määräntodennäköisyyslasketaankun toistojaon n kplseuraavasti:

Otetaanesimerkiksilaktoosi-intoleranssi,jokaonn. 18% suomalaisistaeli p=0 18.Järjestetäänjuhlat 10 vieraalleja ontarpeenarvioidakuinkamonivalitseelaktoosittoman annoksen.Allaolevastakuviossaonesitettylaktoosi-intoleranssisten vieraidenlukumääräntodennäköisyydet,jotkaonlaskettubinomitodennäköisyydenkaavalla.Havaitsemme,että onvainn. 14%todennäköisyysettäyhdelläkäänvieraallaeiolelaktoosi-intoleranssia,n. 30%todennäköisyydellä yhdellätaikahdellavieraallaonlaktoosi-intoleranssi,kolmellahiemanalle 20%todennäköisyydellä.KunsiistunnetaanB(p)“alkeistapahtuman”todennäköisyysvoidaan laskeaerilaistentoistojenyhdistelmäntodennäköisyysbinomijakaumanavulla.

Epidemiologiassahyödynnetäänkinpaljonkaksiluokkaisiamuuttujia,javarsinuseinasiatmonimutkaisetkinasiat pyritäänkinpelkistämään 2*2 taulukoihin.Neovatmyös selkeitä,helpostiymmärrettäviäjaanalysoitavia

P(X = i)= (n i )pi(1 p)n i

Kuva 2:Binomitodennäköiisyydetkun p=0,18 jaotoskoko 10

Luokitteluasteikko

Luokittelu-elinominaaliasteikonmuuttujassaonuseitaluokkia,joitaeivoidataihalutajärjestäämihinkäänmäärättyynjärjestykseen.Tällaisiamuuttujiaovatvaikkapaetninentausta,veriryhmä,silmienväri,uskontotaipuoluekanta. Frekvenssitaulukot

Edelläesitettyjenmitta-asteikoidenkuvailunkäytetäänfrekvenssitaulukoita.Yksinkertaisimmillaanesitetäänhavaintojenlukumäärätelifrekvenssit.

Taulukossa 1 onesitettyUSA:laisestaNationalHealth andNutritionExaminationSurveyeliNHANES-tutkimuksesta (2009-2010)koottuaaineistoaristiintaulukoimalla.

(0,30]2,053412,094

(30,50]1,7781781,956

(50,Inf]2,0506952,745 Sum5,8819146,795

Moniulotteistenfrevenssitaulujentulkintaonhaastavampaajasiinäonhyödyllistäkäyttääkuvioita.

Moniulotteisiafrekvenssitaulujavoidaanhavainnollistaa esim.mosaiikkikuviolla.Alueidenkokoonsuhteessahavaintojenlukumäärään,väriasteikkotaaskertooonkoalueellaodotettuavähemmänvaienemmänhavaintoja.Punaisellamerkityilläalueillaonvähemmänjasinisilläalueillaenemmänhavaintojaverrattunatilanteeseenettätutkitutmuuttujatovattoisistaanriippumattomia.Nuorimmassaikäluokassaonsiisodotettuaenemmänjavanhimmassaodotettuvähemmändiabetesta.Poikkeavuudenmittanaonkäytetty“Pearsonresiduals”mittaajokaselitetään myöhemmin.

Taulukko 1:NHANEStutkimus.Diabetes(ei/on)jaikävuosissa.

Järjestysasteikko

Mikälinominaaliasteikonluokatvoidaanasettaajärjestykseen,onkysejärjestys-eliordinaaliasteikosta.Esimerkkeinävaikkapamakutestintulokset,kivunkokemustaisotilasarvot.Järjestysasteikollinenmuuttujavoisaadanumeerisiaarvoja,muttanumeroidenerotuksellaeiolejärkevää suoraatulkintaa.Tässätapauksessanumerotovatvainkeinoasettaahavainnotsuuruusjärjestykseen.

Kivunmittaamisessakäytetäänuseinjärjestysasteikkoa (kuvio 4)[102].Tyypillisiäovatsanallinenasteikko(verbal ratingscale,VRS),numeerinenasteikko(numericratingscale,NRS)jakipujana(VAS),

Onhuomattava,ettäjärjestysasteikollaeiolejärkevää suorittaalaskutoimituksia.

Esim.laskutoimitus"kapteeni-"kersantti"eikäypäinsä.Tässäonsyytäollatarkkana,koskavarsinuseinjärjestyasteikollisiamittauksiaesitetäännumeroin,vaikkapakipuaasteikolla 0–10.Olennaistaon,ettäkipuasteikonväli 2–4 ei olevälttämättäyhtäpitkäkuin 8–10,jotenesim.vähennyslaskueiolemielekäs.

Kuva 3:Mosaiikkikuviofrekvenssitaulusta.

Kuva 4:Asteikkojakivunmittaamiseen

Suhde-javälimatkaasteikot

Suhde-elirelatiiviasteikollamittaustenerotuksenlaskeminenonmielekästä.Celsius-asteikollalämpötilatonhyvä esimerkkisuhdeasteikosta.

Suhdeasteikkokaaneikuitenkaanoleihantäydellinen, koskasiitäpuuttuutodellinennollakohta.Celsius-asteikon nollakohta 0 Conmääriteltymielivaltaisestivedenjäätymispisteeseen,Yhtähyvinnollakohtaolisivoituasettaa toisin,esim.Fahrenheitinasteikonnollakohtaon-17,78 celsiusastetta.Todellinennollakohtaonominaisuudentäydellinenpuuttuminen,esim.lämpötilaamitattaessaKelvinasteikonnollakohdallaonabsoluuttinenarvoeli-273,15 °C eli 0°K.

Kunmäärittelemmenollakohdanyksikäsitteisestikyseessäonvälimatka-asteikkoeliabsoluuttinenasteikko.Tälläasteikollaonmielekästälaskeamyösosamääriä.Edellä mainitunKelvininasteikonlisäksityypillisiäesimerkkejä ovatpaino,pituusjalukuisatmuutfysikaalisetmittaukset.

Normaalijakauma

Välimatka-asteikkoonyhdistetääntyypillisestinormaalijakauma.

Senhyödyllisyysperustuusiihen,ettälukuisatominaisuudetjamittaukset,jotkaovatmonentekijänsummiaovat useinkohtuullisellatarkkuudellanormaalijakautuneita.Näin on,olisittenkysevastasyntyneidenlastenpainoistatai kaasunatomiennopeuksienjakaumasta.Myösmonetominaisuudetjoihinvaikuttaalukuisiageneettisiätekijöitäeli josniidenperiytyvyysonpolygeneettistäovatlikimainnormaalistijakautuneita.

Normaalijakaumanmuotoasääteleekaksiparametria:keskiarvo(µ)jahajonta(σ).

Kuviossa 5 esitetytkäyrätovatjakaumantiheysfunktion (densityfunction)kuvaajia.X-akselinjatiheysfunktionväliinjäävänalueenpinta-alaonaina 1 jasekattaakaikki muuttujanmahdollisetarvo.Normaalijakaumavoisaada kaikkiaarvojavälillä ∞ ja ∞,vaikkakinääripäissätodennäköisyysontavattomanpieni.

arvo

Kuva 5:Normaalijakaumia,vas.odotusarvo-1 jahajonta 0,5;oik. 0 ja 1

Kuviossavasemmallaolevallajakaumallaonpienempi hajonta,jotensuurinosa"todennäköisyysmassasta"onenemmänmelkokapeallaalueella.

Kunmittaammenormaalistijakautuneidenmuuttujien arvoja,voimmetiivistäätiedonkahteentyhjentävään tunnuslukuun elikeskiarvoonjahajontaan,jotkaovatnormaalijakaumanparametrien µ ja σ estimaatteja.Tyhjentävientunnuslukujenetuon,ettävoimme—josjakaumaoletuspitääpaikkansa—tiivistääkaikentiedonjakaumasta kahteenlukuun.Kuntunnemmeparametrienarvotvoimmesijoittaanenormaalijakaumantiheysfunktionkaavaan, jokatuottaakauniinkellokäyrän.

Poissonjakauma

Poissonjakaumaonbinomi-janormaalijakaumanohella kolmastaajaanepidemiologisissatutkimuksessahyödynnettyjakauma.Poisson-jakaumakuvaalukumääriä,senmukaanjakautuneetmuuttujatsaavatsiissaaarvoja 0,1,2...

JakaumaonnimettykeksijänsäranskalaisenmatemaatikonSiméonDenisPoissonin(1781 – 1840)mukaan[39].ja silläonvainyksiparametri(λ).

Epidemiologiassalukumäärätovatvaikkapasairastuneidentaikuolleidenmääriäpopulaatiossa.Poissonjakaumakuvaahyvinmyöskappalemääriä,kutenihonluomien määräätaibakteerienmääräänäytteessä.

Poissonjaukaumanainoanparametrin λ estimaattorion yksinkertaisestilukumäärienkeskiarvo.Sijoittamallaestimoitu λ arvotiheysfunktionkaavaanvoidaanlaskeaeri toteumientodennäköisuus.

Taulukosta 2 havaitsemme,ettäjos λ saaarvon 0,5 on todennäköisyys,ettähavaitaan 0 kappaletta 0,607,kuntaas

λ arvolla 2 seon 0,132.

Normaalijakaumantiheysfunktio:

Kuva 6:SiméonDenisPoisson(1781 –1840)

Poissonjakaumantiheysfunktioon määriteltyseuraavasti:

P(x = k; λ)= λx e λ x!

Kuviosta 7 huomataanettäkunPoissonjakaumanparametrin(λ)arvosuurenee,alkaajakaumanmuotomuistuttaanormaalijakaumaan.

Jatkuvienmuuttujientarkastelu

Jatkuviamuuttujiakuvaillaantaulukoimallatavallisimman tunnusluvut(statistics)kutenkeskiarvo,keskihajontajaeri prosenttipisteet.

Järjestystunnusluvuistaeliprosenttipisteistäraportoidaan tavallisimminmediaani,sekäala-jayläkavartiilit.Mediaanionarvojotapienempipuolet(50%)havainnoistaon, neljänneshavainnoistaonalakvartiilia(25%)pienempiä, janeljännesonyläkvartiilia(75%)suurempia.Kvartiiliväli (interquartilerange eli IQR)onmyösuseinkäytettytunnusluku.Taulukosta 3 havaitaan,ettävyötärönympäryksen kvartiilivälionmiehillä 85,5-108,2 cmjanaisilla 82,0-105,3 cm.Järjestystunnusluvutvoidaanraportoidamyösjärjestysasteikollisistamuuttujista,joistaeivoidalaskeakeskiarvoataikeskihajontaa.Myöspuuttuvientietojenlukumäärä onesitettävä.

Kuvioissavoidaanesittääsuurimääräinformaatiotatiiviissätilassa.Useinjatkuvastamuuttujastaesitetäänhistogrammitaitiheysfunktionestimaatti.Nekertovatmiten havainnotovatjakautuneet.Viulukuvio(oik.kuva 8),jos-

Taulukko 2:Poissonjaukamantoteumientodennäköisyysparametrin λ eri arvoilla(Nonhavaittulukumäärä)

Kuva 7:Poissonjakaumantodennäköisyyksiäeri λ arvoilla.

salukumääräony-akselilla,onsymmetrienversiotiheysfunktiosta.

Histogrammijaviulukuviotsisältävätsamaninformaa-

Kuva 8:Vyötärönympärys.Vasemmalla histogrammisukupuoleteriteltyinä. Y-akselillalukumäärä.Oikeallaviulukuvio,jossaesitettytiheysfunktio.

Viiksilaatikkokuviolla(kuva 9)(boxplot, box-and-whiskers) voidaanvertaillakahdentaiuseammanryhmänjakaumia. Laatikonkeskelläonmediaanijasenpäädytesittävätalajayläkvartiileja.Kuvioonvoidaanmyös“ripotella”kaikki havainnot.

Kahdenjatkuvanmuuttujanvälistäyhteyttäonkätevää kuvaillahajontakuviolla(kuva 10).

Kuva 9:Vyötärönympärys.Viiksilaatikkokuvioetnisentaustanmukaan

Other Race Including Multi−Racial

Non−Hispanic Black

Non−Hispanic White

Other Hispanic

Mexican American

sex male female Kuva 10:Ikäjavyötärönympärys, sukupuolenmukaaneriteltynä.

Hajontakuviomatriisia(11 )käyttämälläsaayhdelläsilmäykselläkäsityksenjatkuvienmuuttujienyhteyksistä.Kuvionhalkaisijallaonkunkinmuuttujantiheysfunktionestimaatti.Yläkolmiossaonesitettymuuttujienvälisetkorrelaatiokertoimet,esim.oikeassayläkulmassaoniänjavyötärönympäryksenvälinenkorrelaatiokerroin(0,36).Alakolmiossaovatkahdenmuuttujanvälisethajontakuviot, vasemmassaalakulmassaoniänjavyötärönympäryksen hajontakuvio.

Diskreetit,numeerisetjajatkuvatmuuttujat

Suhde-javälimatkaasteikoillamitatutmuuttujatovat jatkuvia muuttujia(continuous),nevoivatsiissaadaperiaatteessamitätahansanumeerisiaarvoja.

Dikotomisellajanominaaliasteikollamitatutmuuttujat ovatdiskreettejä(discrete).Myöslukumäärätovatmyösdiskreettejämuuttujiaelinesaavatarvoja 0,1,2 jne.

Kuva 11:Hajontakuviomatriisi(1000 havaintoa).

Muuttujatvoidaanluokitellamyösnumeerisiinjaei-numeerisiin. Kannattaakuitenkinhuomata,ettävaikkamuuttujanarvo onilmaistunumerollaeioletaattuaettäsenonjatkuva, taisuhde-javälimatkaasteikoillamitattu.Vaikkapasukupuoltailmaisevamuuttujakoodataanuseinsamaanarvoja

“0”(mies)tai“1”(nainen).Arvoistaeikuitenkaankannata laskeakeskiarvoa,koskamuuttujaonmitattudikotomisellaasteikolla.

Sairauksienmittaamisesta

Olemmekäsitelleetedellämittauksiayleisesti.Siirrymme seuraavaksitarkastelemaanepidemiologiassakeskeisintä mittaamistaerisairauksienjaniihinliittyvienmuuttujien mittaamista.

Riski

Riski (risk)ontodennäköisyyskiinnostuksenkohteenaolevantapahtumantoteutumiselle.Voimmeollakiinnostuneitavaikkapariskistäkuolla,sairastuasyöpäätaisepelvaltimotautiin.Riskionyksinkertaisestitodennäköisyyssairastuajase saaarvojaväliltä[0,1].Riskionmielekästämäärittäätietyllepopulaatiolle(population)elijoukolle,jatietylle aikavälille.

RiskiliittyyluontevastiBernoullitaibinomijakaumaan, onhanjonkintapahtuminenselvästikaksiluokkainen:tapahtuutaieitapahdu.

KäytämmeesimerkkinäTilastokeskuksenaineistoa.Sieltävoimmesaadamm.tiedonSuomenväkiluvustajakuolemansyistä.Käytämmetietojakuolemansyistäjaväestön määrästävuosina 1980-2015 esimerkkiaineistona.

Kuolemanriskielikuolemanvaara(mortality)onkuolleidenmääräjaettunaväkiluvulla.Useimmitenluvutesitetäänasteikolla,jossaniidenarvoonkaksi-taikolminumeroinenelivaikkapa 100000 henkilökohti.Esim.vuonna 2015 Suomenkeskiväkilukuoli 5479531 jakuolleiden määräoli 52492 henkeä,kuolemanvaaraolisiis 0,009579652 eli 958/100000 kohti.

Toisenaesimerkkinäkuviossa 12 onesitettykuolemanvaarasyöpäänjaverenkiertoelintensairauksiinSuomessa

kuolleisuus = kuolleidenmäärä

väkiluku

Riskissäonsiiskyseyksinkertaisestikiinnostuksenkohteenaolevantapahtumantodennäköisyydestä.KuvionmukaanSuomessasydäntautikuolemanriskionvähentynyt huimasti 1980-luvunpuolestavälistälähtien.Toisaaltariskikuollasyöpäänonnoussuttasaisesti.Yksiepidemiologisentutkimuksenkeskeisistätehtävistäonkinselvittäämitkätekijätovatajassahavaittavienmuutostentakana.

Prevalenssi

Toinenpaljonkäytettymittaon vallitsevuus eli sairastavuus eli esiintyvyys eli prevalenssi (prevalence).Riskintavoinprevalenssisaaarvojaväliltä[0,1]eli[0%,100%].Sillätarkoitetaantietylläajankohdallatietyssäpopulaatiossa sairastavienosuutta.

KiinnostuksenkohteenavoiollavaikkapakaikkienjoskussyöpäänsairastuneidenjaelossaolevienprevalenssieliosuusSuomenväestöstä.TiedontästäsaammeSuomensyöpärekisterintaulukoista.Niidenperusteellavuoden 2015 lopussaolielossayhteensä 112393 miestäja 147 822 naistajotkaolivatjoskussairastuneetsyöpään,prevalenssiolisiis (112393 + 147822)/5479531eli 0,047 (4,7%) (Suomenkeskiväkilukuvuonna 2015 oli 5479531).

Edellinenmääritelmäolitarkkaanottaenpisteprevalens-

Kuva 12:KuolemanvaaraSuomessa 1980-2015,syöpä(viiva)javerenkiertoelimistonsairaudet(katkoviiva)

si(pointprevalence),useinonkuitenkinhyödyllistämääritellämyösväli-eliperiodiprevalenssi(periodprevalence), jollatarkoitetaantietylläaikavälilläsairastaneita.Esim.kliinisestimerkittävänmasennustilanvuosiprevalenssiaikuisväestössäSuomessaonnoin 5 %[120]. 5%:nvuosiprevalenssitarkoittaaettäjokakahdeskymmenenSuomenasukasonollutmasentunutvuodenaikana.

Prevalenssikuvaahyvinväestönterveydentilaajasen tunteminenjaennustaminenovatäärimmäisentärkeitäsuunniteltaessaterveyspalveluita.

Ilmaantuvuus

Ilmaantuvuus eli insidenssi eli sairastuvuus eli ilmaantumistiheys (incidence tai incidencerate)ilmaiseeuusientapaustenmääränsuhteutettunaaikaan.Ilmaantuvuusilmoitetaanainalukunasuhteessajotainaikayksikköäkohtikutenvuottatai 100000 henkilövuottakohti.Ilmaantuvuus mittaatapahtumantiheyttäeliintensiteettijasevoisaada arvojavälillä[0,∞).Ilmaantuvuudenyhteydessäonainailmoitettavamitäaikayksikkökohtiseonmitattu.Ilmaantuvuusonkäyttökelpoinenmittarihaluttaessatutkiatautien syitäjariskitekijöitä.

Ilmaantuvuusmääritetäänainatietylleaikavälillejatietyllepopulaatiolle.Ensinmääritelläänseurattavapopulaatiojasittenseurannanalkujaloppu.Tälläaikavälillärekisteröidäänkiinnostuksenkohteenaolevantapahtuman tapahtuma-ajat.Mikälitapahtumahavaitaan,henkilönseurantalopetetaankiinnostuksenkohteenaolevaantapahtumaan.

Esimerkkinäkäytämme 10 henkilönseurantaaiänsuhteen.

Kuviossa(13)onmerkittykunkinhenkilönseurannan pituusvuosissa,täplämerkitseeettäseurantaonpäättynytkiinnostuksenkohteenaolevaantapahtumaan.Esim. kolmasviivaalhaaltakuvaahenkilöäjonkaseurantaonalkanut 31 vuotiaanajajonka 12 vuottapitkäseurantaon päättynytilmanpäätetapahtumaa.Neljäsviivataaskuvaa

henkilöäjonkaseurantaalkoi 36 vuodeniässäjajokaviidenvuodenjälkeensaipäätetapahtuman.

Kuva 13:SeurantatutkimuksenLexiskuvioiänsuhteen.Seuranta-ajanpituus onmerkitty,samoinpäätetapahtumat (täplä).

Ilmaantuvuudenlaskemineneroaariskinlaskemisesta siten,ettäkulunutseuranta-aikamitataanjaotetaanhuomioon.

Ilmaantuvuuslasketaanjakamalla tapahtumienmääräseuranta-ajan yhteenlasketullapituudella:

I = tapahtumienlukumäärä seurannanpituus Josseurantaloppuumuustasyystäkuinkiinnostuksen kohteenaolevastatapahtumastalasketaanmukaanvainseurantaaika,muttaeitapahtumaa.Siisjostutkimmeesimerkiksisyöpäkuolleisuutta,niinkuolemamuistasyistätaivaikkapamuuttomaastalopettavatseuranta-ajankertymisen, muttaeivätlisääilmaantuvuutta.Näitämuitaseurantaajanlopettaviatapahtumiakutsutaansensuroiviksitapahtumiksi(censoringevent).

Seuranta-ajalleonsiismääritettävätarkkaalkupiste(esim. syntymä)jaloppupiste(kuolema,maastamuuttotms.).Lisäksionmääritettävämistäseuranta-ajantapahtumastaollaankiinnostuneita(esim.ensimmäisenlapsensyntymä, syövänilmaantuminen,tapaturmakuolema).Yksinkertaisimmillaantarvitaansiistietokolmenmuuttujanarvoista:

seuranta-ajanalku,-loppu,japäätetapahtumantyyppi.

Esimerkimme 10 hengenpopulaatiossahavaittiin 3 tapahtumaa,loput 7 seurantaaloppuivatsensurointiin.Seurantaaikaakertyi 135 vuotta(15+15+12+5+9+13+11+20+18+17), ilmaantuvuusonsiis 3/135=0,0222 vuottakohtielion 2,2 per 100 henkilövuotta(person-year)kohti.

Tämätarkoittaa,ettäjosseurattaisiin 100 henkilöäyhdenvuodenajan,odotettavissaolisinoinkaksitapahtumaa.Useimmitenonkinjärkevääesittääilmaantuvuudet siten,ettäneovatkaksinumeroisialukuja,joitaihmistenon helpointahahmottaa.Esimerkiksivuonna 2014 miestenaivosyövänikävakioituilmaantuvuusSuomessaoli 11,6/100 000 henkilövuottakohtiSuomensyöpärekisterintietojen mukaan.[13].

Kyseessäeisiisenääyksinkertainentapahtumantodennäköisyysvaanlukujonkamerkitystäpitääpohtiahieman tarkemmin.

Esimerkkiaineisostalasketturiskion 3/10 eli 0,3 eli 30%. Senlaskemineneiolekuitenkaankovinjärkevääkoska henkilöidenseuranta-ajatovatkovineripituisia.Jottariskiävoitaisiintarkastellajärkevästipitäisikaikkienollaseurannassasamanpituisenajan.Esimerkissämmepituudet kuitenkinvaihtelivat 5 ja 20 vuodenvälillä.

Voisimmemäärittääriskinesim. 5 vuodenseurannanpituudelle,jolloinriskiolisi 1/10 = 0,1.Tässäsiislopetamme seurannanviidenvuodenkuluttua,jolloinonkertynytyksi tapahtuma.Vastaavastiviidenvuodenseurannanilmaantuvuuson1/(5 10) eli 0,02 vuottakohtieli 2 per 100 henkilövuotta,koskajokainenkymmenestäseurattavastaon kerryttänytviisivuottaseurantaikaa.

Elossaolokäyrä

Tähänastiolemmetiivistäneetaineistojensisältämäntiedonmuutamiinlukuihinkutenriskitaiilmaantuvuus.Tämäonkuitenkaanharvoinriittävää.Varsinkinsuurissaseurantatutkimuksissaollaankiinnostuneitamitentapahtumien ilmaantuminenajassakehittyy.Yleinentapaonesittääta-

pahtumaltavälttyneidenosuus elossaolo-eli välttökäyränä (survivalcurve).

Esimerkkinäonaineistokeuhkosyövänseurannasta[109]. Tutkimuspopulaatiossaon 228 potilasta,joista 165 kuoli seurannanaika,henkilövuosiakertyi 190,5 jotenkuolleisuusoli 0,87 henkilövuottakohti.

Kuvionmukaanvainhyvinharvaonelossa 1000 seurantapäivänjälkeen(Kuva 14).KäyränlaskemiseenonuseitamenetelmiäjoistayleisimminkäytettyonKaplan-Meier menetelmä.Kunkäyräätarkasteleehuolellisestisenäyttää muodostuvanportaista.Käyränjokainen“porras”kuvaa jokotapahtumaataiseurannanloppuasensuroinninjohdosta,näinkäyräänsisältyyerittäintarkkainformaatioilmaantuvuudenkehittymisestä.

Tapahtumatiheys

Elossaolokäyrästäonkuitenkinvaikeaerottaamilloinriskitapahtumalleonsuurimmillaantaimitensemuuttuu ajankuluessa.Tätähetkellistätapahtumanintensiteettiä kuvaatapahtumatiheydeksi(riskitiheydeksi;intensiteetiksi;hasardiksi)kutsuttumittari(hazardfunction, intensity function).Seonjatkuvafunktio,jokaesittäätapahtumanintensiteetinelitiheydenajansuhteen.Kuviostahuomataan (Kuva 15)ettäkuolleisuudenintensiteettilaskeehieman

Kuva 14:Kaplan-Meierkäyrä.

hetiseurannanalussa,muttaalkaasittennoustavaihtelevallanopeudellajatkossa.Seuranta-aikaonilmaistuvuosissa,jotentapahtumatiheysesitetäänyhtävuottakohti.

Kuva 15:Hasardikäyräjasen 95% luottamusvälimiehille(1)janaisille(2)

Tapahtumatiheyskäyränavullavoidaanhahmottaavaikkapaajankohtajolloinhetkellinentapahtumanriskionsuurimmillaan.

Matematiikkaailmaantuvuuteenliittyen

Lähdetäänsiisliikkeelletapahtuma-aikojentodennäköisyysjakaumantiheysfunktiostajamerkitäänsitä f (X):llä.Tiheysfunktio f määritteleesatunnaismuuttujan x todennäköisyysjakauman.

Eksoponettijakauma:

Weibulljakauma:

F(x)= P(x ≤ X)= x ∞ f (x)dx

Funktion S(x) taaskuvaatapahtumanvälttämistäajan hetkeenxmennessä.Eloonjäämiskäyräkuvaa S(x) ajan t funktiona.

Tapahtumatiheys λ(X) (hasardifunktio)taasontiheysfunktionjaeloonjäämisfunktionsuhde,sekuvaahetkellistätapahtumanintensiteettiäelitiheyttä.

Kumulatiiviseentapahtumatiheydenjavälttämis-elieloonjäämisfunktionvälilläonlisäksimielenkiintoinenyhteys:

λ(x)= Λ(x)= logS(x)

Kumulatiivinenhasardifunktioonsiissamakuinlogaritmiseneloonjäämisfunktionvastaluku.

Eksponenttijakauma

Eksponenttijakaumallaonmielenkiintoinenominaisuus: senhasardifunktiononvakioelihetkellinenriskitapahtumalleonkokoajansama.Eksponenttijakaumaavoidaan kuvailla"muistittomaksi"eliaikaisemmattapahtumateivät ennustamitenkääntuleviatapahtumia.Kumulatiivinenhasardionsiisnousevasuora,jakutenylläolevastakaavasta huomataanvastaavastilogaritminenelossaolofunktionon samoinsuora.JossiishavaitaanettäKaplan-Meierkäyrä onsuora,kuny-akselionlogaritminen,voikyseessäolla eksponenttijakautunuteloonjääminenelimuistitonprosessi.

Koskaeksponenttijakaumaonnäinyksinkertainensitä käytetäänvarsinuseineloonjäämisanalyysissa.Useinoletetaankin,ettähasardionvakiotietylläaikavälilläjolloin eksponenttijakaumaavoidaansoveltaa.Kunaikasitten jaetaansopiviinväleihin,joilleoletetaanvakiohasardivoidaankokoseuranta-ajanhasardiesittääpaloittaisenaporrasfunktiona(Kuvio 16).

Aika (t)

Kuva 16:Esimerkkiporrasfunktiosta

Mittaustenluotettavuudesta

Mittarinvaliditeetti

Mittarinvaliditeetillatarkoitetaansenpätevyyttäelisen hyvyyttämitatajuurisitä,mitäsenontarkoitusmitata -tarpeeksikattavastijatehokkaasti.Mittariaonosattava käyttääoikeaankohteeseen,oikeallatavallajajottasetavoittaakohteen,myösoikeaanaikaan.Esimerkiksiepäonnistunutotanta,mittauksenajankohtataijopahaastateltavanjahaastattelijanvälinenhenkilökemiavoivataiheuttaa“epäpätevyyttä”mittarinkäytössä.Lähtökohdiltaanvirheellinentutkimusasetelmavaikuttaaratkaisevastitutkimuksenkokonaisvaliditeettiin.Yksittäisenmittarin hyvävaliditeettionkinvälttämätöntätutkimuksenkokonaisvaliditeetinkannalta.[140]

Validiteetinkäsitettäonkirjallisuudessaluokiteltuesim. seuraavasti:kutensisällöllinenvaliditeetti,samanaikaisvaliditeetti,rakennevaliditeettijaprosessivaliditeetti.Nämä validiteetinlajitvoidaannähdäsekäyksittäistenmittareidenvaliditeettiaettäkokotutkimuksenvaliditeettiaarvioitaessa.Esimerkiksisisällöllisenvaliditeetinkäsitekorostaa, ettämittaritodellamittaasisällöllisestisitä,mitäsillähalutaanmitata.Mittariinonosattuvalitasisällöllisestioikeitaasioita.Vastaavastimuutkinvaliditeetittarkoittavatitse asiassasamaaasiaa.

MaxwellinjaDalaneynsanoilla:“Validiteettitarkoittaa pohjimmiltaantotuuttataivirheettömyyttä,vastaavuutta todellisuudenjasiitätehtyjenväittämienvälillä.”[111].

Monetfysiologisiinominaisuuksiinkohdistuvatmittauksetovatmelkoongelmattomia,muttaeivättäysin.Esim. verenpaineenmittaukseenliittyyvalkotakki-ilmiö,jokatar-

koittaa,ettäkunlääkäritaihoitajamittaaverenpainetta vastaanotolla,ihminentuppaajännittämään,jolloinverenpainenousee.Painonmittauksessakenkienriisuminenvaikuttaatulokseenjne.

Toisaaltaesim.psykiatriassakäytetäänrunsaastimonikohtaisiakyselyjäkutenBeckindepressioasteikkoa(Beck DepressionInventory),jonkalaatiminenjavalidointionvaatinutpaljontutkimusta[46],koskaitsemitattavailmiö— tässätapauksessamasennus—eiolesuoraviivaisestimääritettävissä.

Mittarinreliabiliteetti

Reliabiliteetti-sanavoidaansuomentaasanoilla‘luotettavuus’,‘käyttövarmuus’ja‘toimintavarmuus’.Kvantitatiivisentutkimuksenkielessäsillätarkoitetaanmittarinjohdonmukaisuutta;sitä,ettäsemittaaaina,kokonaisuudessaansamaaasiaa.Arkikielen‘luotettavuus’ontutkimuksenkielessävaliditeetti.Mittarillatarkoitetaantässäyhteydessäsamaaasiaamittaavaaasenneväittämä-taikysymysjoukkoa.Josmittariontäysinluotettavaelireliaabeli,siiheneivätvaikutasatunnaisvirheeteivätkäolosuhteet[140].

Reliabiliteetissaerotetaankaksiosatekijää:stabiliteettija konsistenssi.Stabiliteetissaonkysymysmittarinpysyvyydestäajassa.Epästabiilissamittarissanäkyvätolosuhteidenjavastaajanmielialanynnämuidensatunnaisvirheidenvaikutuksethelposti.Mittarinpysyvyyttävoidaantarkastellavertaamallauseampiaajallisestiperäkkäisiämittauksia.

Mittarinkonsistenssillaeliyhtenäisyydellätarkoitetaan sitä,ettäkunuseistaväittämistäkoostuvamittarijaetaan kahteenjoukkoonosamittauksia,kumpikinjoukkomittaa samaaasiaa.Tällöinmolempienjoukkojenkokonaispistemäärienvälinenkorrelaatiokerroinsaasuurenarvon.Jos eiolemitäänulkoistakriteeriä,jollatestattaisiinmittarin reliaabeliutta,ontyydyttäväedelläkuvatullatavalla“sisäisiin”kriteereihinelisamaantutkimusjoukkoonjamittariin itseensä.

Kuva 17:Verenpaineenmittaus

Reliabiliteettissävoidaanerottaaseuraavatosa-alueet:

• Havainnoijienvälinenluotettavuuselimitensamahavainnoijataimittariantaasamantuloksen(inter-ratertai inter-observer)

• Havainnoijansisäinenluotettavuuselimitenhyvinsamamittaajatuottaasamantulosketoistomittauksilla(intraratertaiintra-observerreliability)

• Metodienvälinenluotettavuuselimitenerimenetelmät mittaavatsamaaasiaa(inter-methodreliability)

• Mittariensisäinenyhteneväisyyselimitensamanmittarieneriosatmittaavatsamoin(internalconsistencyreliability)

Erojenmittaaminen

Useimmitentutkimuksentavoiteonlöytääjatarkastellatekijöitä,jotkavaikuttavatsairauttataiterveyttämittaaviin tainiihinliittyviinmuuttujiinkutensairaudenriskiin,ilmaantumiseentaiprevalenssiin,sekäniitäselittäviinaltisteisiin(exposure).Halutaansiismitataedelläkuvatuilla mittauksillahavaittujaeroja.

Hiemanriippuensovellusalastapuhutaanaltisteista(esim. työperäisetaltisteet)tairiskitekijöistä(esim.elintapoihin liittyvättekijät).Yksinkertaisimmillaantarkastelemmekaksiluokkaistaaltistetta:altisteontaieiole.Tavoitteemmeon vertaillasairaudenriskinerojanäissäkahdessaryhmässä.

Riskienvertailu

Tarkastellaanesimerkkinäerästätehostetunhoidonkliinistäkoetta,jossatutkimuspopulaationmuodostivat 434 italialaisessaModenansairaalassa(ModenaUniversityHospital)tehostettuahoitoasaanuttapotilasta[75].Potilaatsaivathappeakahdenerikäytännön,konservatiivisentaitavanomaisen,mukaan.Tutkimuksenpäätetapahtumaolikuolema.Tutkimuksentulosvoidaanesittää 2 × 2-taulussa.

Taulukko 4:Tulostehostetunhoidon kliinisestäkokeesta.Kirjaimetsuluissa ovat 2*2-taulunsolujennimet.

analysointiinjasaammeseuraavantulostuksen.

##2by2tableanalysis:

##------------------------------------------------------

##Outcome:Kuollut

##Comparing:Konservatiivinenvs.Tavanomainen

##

##KuollutElossaP(Kuollut)95%conf.interval

##Konservatiivinen251910.11570.07940.1657

##Tavanomainen441740.20180.15370.2604

##

##95%conf.interval

##RelativeRisk:0.57340.36440.9024

##SampleOddsRatio:0.51760.30400.8813

##ConditionalMLEOddsRatio:0.51840.29090.9071

##Probabilitydifference:-0.0861-0.1546-0.0172

##

##ExactP-value:0.0178

##AsymptoticP-value:0.0153

##------------------------------------------------------

Voimmetodetaettäkonservatiivisessahoidossakuolemanriski(P(Kuollut))on 11,6%(7,6%-16,6%)jatavanomaisessa 20,2%(12,4%-19,7%).

Riskienerotus(Probabilitydifference)on 8,6%(1,7%15,0%)jariskiensuhde(RelativeRisk)taas 0,57 (0,36 - 0,90). Voidaansiisvetääjohtopäätös,ettäkonservatiivinenhappihoitovähentääkuolleisuuttatuonerotuksenverranjaettäeroonmelkoluotettavastiarvioitu,koska 95%LVeisisällä 0%(=hoidoillaeieroa).

LopuksierotuksenperusteellavoidaanlaskeaNNTluku

12 (6-58),uusikonservatiivinenhoitokäytäntöestäisisiis yhdenkuolemanjokaista 11 hoidettuapotilastakohti.

2 × 2 taulut

Epidemiologisessatutkimuksessahyödynnetäänpaljon 2 × 2-tauluja(taulukko 5) 2 × 2-taulustavoidaanlaskeayllättävänmoniasuureita.

Suluissaolevatluvutilmaisevat 95% luottamusvälinmikäkuvaatuloksen luotettavuutta(palaammeluottamusvälintarkempaanesittelyynmyöhemmin). Toistettaessasamakliininenkoemontakertaa, 95%toistetuistaarvoista osuisivat 95%luottamusvälille.

Riskisuhde(RelativeRisk, RR):

RR = altistettujenriski altistamattomienriski Riskienero(riskdifference, absoluterisk difference):

RD =(altistettujenriski altistamattomienriski)

NNT-lukuonpotilasmääräjokaon ”altistettava”hoidollejoshalutaanestää yksiuusitapaus:

NNT = 1/|RD|

altistunut altistumaton kaikki

sairas (a) (b) (a+b)

terve (c) (d) (c+d)

kaikki (a+c) (b+d) (a+b+c+d)

• Altistuneiden(exposed)riski: (Re = a/(a + b))

• Altistumattomien(unexposed)riski: (Ru = c/(c + d))

• Populaationriski: R =(a + c)/(a + b + c + d)

• Riskisuhde: (RR = Re/Ru)Altistuneidenjaaltistumattominenriskiensuhde,välillä [0, ∞]

• Riskiero: (RD = Re Ru)Altistuneidenjaaltistumattominenriskienero,välillä [ 1,1]

• Populaationetiologinensyyosuus: (EFp =(R Ru)/R) Tämänosuudenaltisteselittääkokopopulaatiossa.

• Altistuneidenetiologinensyyosuus: (EFe =(Re Ru)/Re) Tämänosuudenaltisteselittääkokoaltistuneidenjoukossa.

• Populaationvältettävissäolevasyysosuus: (PFp =(Ru R)/Ru)Tämävoitaisiinvälttääjoseiolisialtistustapopulaatiossa.

• Altistuneidenvältettävissäolevasyysosuus: (PFe =(Ru Re)/Ru)Tämävoitaisiinvälttääjoseiolisialtistustaaltistuneidenjoukossa.

• Vedonlyöntikerroinaltistuneille(odds): (a/c)Saaarvojavälillä [0, ∞)

• Vedonlyöntikerroinaltistumattomille: (b/d)Saaarvoja välillä [0, ∞)

• Vedonlyöntikerrointensuhdeeliristitulosuhde(engl. oddsratio): (OR =(ad)/(bc))Jossairausonharvinainentämäonlähessamakuinriskisuhde(RR).Saaarvoja välillä [0, ∞]

• NNT(numberneededtotreat): (NNT = 1/|Re Ru|) Potilasmääräjokaon”altistettava”hoidolle,joshalutaanestääyksiuusitapaus.

• NNH(numberneededtoharm): (NNH = 1/|Re Ru|) Joseroonnegatiivinen,kertookuinkamontaaltistettava, jottayksisairastuisi.

Taulukko 5:Epidemiologian 2*2-taulun solujennimeäminen

Prevalenssienvertailu

Käytämmeesimerkkinäkissanruokatutkimuksentuloksia. Tutkimuspopulaationmuodostivat 5530 kissaa,joista 18 oli virtsaamisongelma(felineurologicsyndrome eliFUS),kyseessäonpoikkileikkaustutkimusjakiinnostuksenkohteenaonvirtsaamisvaivanprevalenssi.Altisteolikuivamuonansyöminen(DF).Solu“a”sisältääkissat,jotkasöivät kuivamuonaajasairastuivat,“b”taaskuivamuonaasyöneetterveetkissatjne.

FUSterveKaikki

kuivaruokaa(13)b(2163)a+b(18)

muuruokac(5)d(3349)c+d(5512)

Kaikkia+c(2176)b+d(3354)a+b+c+d(5530)

Tavoitteenaonvertaillakissojensairastamistaruuansuhteen.Altistuneidenprevalenssi(Prevalence)ona/(a+b)eli 0,597%jaaltistumattomienc/(c+d)eli 0,149%,jakokopopulaationprevalenssi(a+c)/(a+b+c+d)eli 0,325%.

##Pointestimatesand95%CIs:

##-------------------------------------------------------------------

##Prevalenceratio4.01(1.43,11.23)

##Oddsratio4.03(1.43,11.31)

##Attribprevalenceintheexposed * 0.45(0.10,0.80)

##Attribfractionintheexposed(%)75.05(30.11,91.09)

##Attribprevalenceinthepopulation * 0.18(-0.02,0.38)

##Attribfractioninthepopulation(%)54.20(3.61,78.24)

##-------------------------------------------------------------------

##Uncorrectedchi2testthatOR=1:chi2(1)=8.177Pr>chi2=0.004

##FisherexacttestthatOR=1:Pr>chi2=0.006

##Waldconfidencelimits

##CI:confidenceinterval

## * Outcomesper100populationunits

Kuivamuonaryhmänprevalenssionsuunnilleennelin-

Taulukko 6:Kissanruokatutkimuksen 2 × 2 -taulu

kertaineneli 4,01 (1.43, 11.23)(Prevalenceratio,PR)verrattunamuuhunruokaan.Kuivamuonaeinäytätämäntutkimuksenmukaanolevanhyväksikissoillekoskasiihen liittyynelinkertainensairaudenprevalenssi.

Tulosteessaonmyösesitetty Oddsratio elivetosuhde taivetokertoimiensuhdetairistitulosuhde(engl. oddsratio).Termi“odds”onsuomeksivedonlyöntikerroinjase onkahdentodennäköisyydensuhdeeliensimmäisellerivillelasketaan:

(a/b)(13/2163)= 0,00601)jatoiselleriville

(c/d)(5/3349)= 0,00149).

Oddsratio onnäidensuhde.

Prevalenssiensuhdejavetosuhdeovatlähessamatkun kyseessäonharvinainentapahtumakutentässä,jossatapahtumankokonaistodennäköisyysolivain 0,325%(tulosteessaluku 0.325).

Prevalenssiensuhdettajavetosuhdettatulkitaansamoin, joslukuonsuurempikuinyksi,liittyyaltisteeseenkohonnutriski,japäinvastoinalleyhdenolevaPRtaiORviittaa altisteenyhdistyvänalentuneeseenriskiin.

Ristitulosuhde(“oddsratio”):

Ilmaantuvuuksienvertailu

Käytetäänesimerkkinäedellisestäluvustatuttuatutkimustakeuhkosyövänseurannastajavertaillaanmiestenjanaistenkuolleisuutta[109].Tutkimuspopulaatiossaoli 138 miestäja 90 naista.

Allaolevastatulosteestanäemme,ettäseurannanaikana kuoli 165 potilasta(Total)ja

henkilövuosia(seurantapäivätonmuunnettuvuosiksi)kertyi 190,5 jotenkuolleisuusoli 0,87 henkilövuottakohti.

Ilmaantuvuuksiensuhde(incidencerateratio eliIRR_)(tulosteessa Incrateratio)oli 1,65 (1,18 - 2,33),mikätarkoittaaettämiesten(merkitty Exposed+)kuolleisuusoli huomattavastieli 65%korkeampikuinnaisten(Exposed-)

ad

bc = (13 ∗ 3349) (2163 ∗ 5) = 4,03

kuolleisuus.

##Outcome+TimeatriskIncrate *

##Exposed+112107.01.047

##Exposed-5383.50.635

##Total165190.50.866

##

##Pointestimatesand95%CIs:

##-------------------------------------------------------------------

##Incrateratio1.65(1.18,2.33)

##Attribrateintheexposed * 0.41(0.15,0.67)

##Attribfractionintheexposed(%)39.37(15.21,57.12)

##Attribrateinthepopulation * 0.23(0.02,0.45)

##Attribfractioninthepopulation(%)26.72(17.71,35.67)

##-------------------------------------------------------------------

##Waldconfidencelimits

##CI:confidenceinterval

## * Outcomesperunitofpopulationtimeatrisk

Ikä-jamuutvakioinnitvertailussa

Haluttaessavertaillavaikkapaerimaidenkuolleisuuttatai sairastuvuuttaonotettavahuomioonmaidenerotriskitekijöissä.Standardointielivakiointionmenetelmä,jollaeripopulaatioidenvertailuvoidaankorjatataustatekijöidensuhteen.Standardoinnissaotetaanhuomioontutkimuspopulaatiodenerotaustamuuttujankutenvaikkapa ikä,suhteenpainottamalla.

Koskaikävaikuttaamelkeinkaikkiensairauksienilmaantuvuuteenjatietystikuolleisuuteen,seonuseimmitenjärkevääottaahuomioonvertailuissa.Tarkastelemmesiisstandardointiiänsuhteeneliikävakiointia(standardizeddeath rate,SDR, standardizedmortalityrate,SMR).Ikärakennemuuttuumyöskalenteriajankuluessa.Suomalaisetovatnytvanhempiakuinjoitainvuosikymmeniäsitten,tämänvuoksivakiointiontarpeentarkasteltaessaesim.kuolleisuuden muutostaajassa.

Vakioinnissalasketaanensinkuolleisuusikäryhmittäin (Ii,),jasenjälkeenlasketaankuolleisuuksienpainotettukes-

kiarvokäyttäenstandardiväestönpainoja(Wi)

Onsyytähuomata,ettäsamastahavaintoaineistostavoidaanlaskeaerilaisiakuolleisuuslukujakäyttäeneriväestöpainoja.Yleisestikäytetäänkolmenlaisiapainokertoimia: Pohjoismaille,Euroopalletaikokomaailmalle[17].

Taulukko 7:Standardiväestöjenpainokertoimia.

Sovellammenäitäpainokertoimia 10000 henkilönotokseenTanskandiabetesrekisteristä(DanishNationalDiabetesRegister)jalaskemmealuksikuolleisuudenikäluokittain.

Taulukko 8:Esimerkkiaineistonikäluokittaisetkuolleisuudet 1000 henkilövuottakohti.

Saammetanskalaisellediabetespopulaatiollehyvinerilaisiakuolleisuuslukujapainotuksistariippuen:

Onsiisäärimmäisentärkeääkiinnittäähuomiotaovatkoesitetytluvutvakioitujavaiei,jamilläpainokertoimilla vakiointiontehty.

Yhdysvaikutus

Yhdysvaikutuksella(interaction)elivaikutuksenmuovautumisella(effectmodification)eliinteraktiollatarkoitetaanilmiötä,jossariskitekijätoisenriskitekijänvaikutusta.

Yhdysvaikutusvoidaanluokitella[50](sivu 56,kuva 2.6) poistettavissaoleviin(removable)eliskaalautuviinjavarsinaisiin(essential)(Kuva 18).Huomataan,ettäpoistettavissaolevassayhdysvaikutuksessavainefektinvoimakkuus muuttuu,muttasuuntapysyysamana.Varsinaisessayhdysvaikutuksessataasmuovaavamuuttuja(kuviossamuuttuja“B”)taasmuuttaatoisenmuuttujan(“A”)vaikutuksen suuntaa.

Yhdysvaikutustentutkiminenonsyytämäärittääjotutkimuksensuunnitteluvaiheessa,koskamitattaessapaljon muuttujia,myöstutkittavienyhdysvaikutustenmääräkasvaasuureksi.Esim.kuntutkittavanaonkymmenenmuuttujaa,onmahdollistatarkastella10 ∗ 9/2 = 45eriyhdysvaikutusta.

Onhuomattava,ettätutkittessatilastollisientesteinyhdysvaikutusta,eioleriittäväähavaitajollakintasollamerkitseväyhdysvaikutus.Myösyhdysvaikutuksentyyppiä— skaalattavataivarsinainen—onsyytätarkastella.

Kuva 18:Yhdysvaikutuksentyypit.

Diagnostisettestit

Diagnostisillatesteilläpyritäänparantamaanpotilaalletärkeitälopputuloksiakutenelämänlaatua,elämänpituutta, terveyttäjahyvinvointia,sairaudenparantumistataioireidenlievittymistäjaepävarmuudenvähentämistä.Diagnostistatestiäarvioitaessaonmääritettäväparantaakosepotilaanasemaa.

Diagnostisenmenetelmäntutkimisessavoidaanerottaa seuraavatvaiheet:

1. Tutkitaanerottaakotestisairaiksitiedetythenkilötterveiksitiedetyistähenkilöistä

2. Haetaantestinraja-arvot

3. Tutkitaantestintoimivuussellaisessapotilasjoukossa, jollasitäkäytettäisiinkliinisissäolosuhteissa

4. Tutkitaan,vaikuttaakotestinsuorittaminenpotilaanennusteeseen

Tarkastellaanpystyykötutkittavadiagnostinentestitarkastierottelemaansairaatterveistä—millaisiatuloksetovat?

1. Millainenontestinerottelukyky

• Sensitiivisyysjaspesifisyys

• Positiivinenjanegatiivinenennustearvo

2. Ilmoitettiinkotestitulostenuskottavuusosamäärä(likelihoodratio,LR)tairiittävättiedotsenlaskemiseen?

Määritelläändiagnostistentestienominaisuuksia,lähtökohtana 2 × 2 taulu(taulukko 9).Allaolevienkäsitteiden ymmärtäminenjasoveltaminenonkeskeinenosadiagnostistaosaamista:

Taulukonsuureet:

Sairas Terve Kaikki

Testi(+) (a) (b) (a+b)

Testi(-) (c) (d) (c+d)

Kaikki (a+c) (b+d) (a+b+c+d)

• a=oikeatpositiiviset

• b=väärätpositiiviset

• c=väärätnegatiiviset

• d=oikeatnegatiiviset

• Sensitiivisyys(herkkyys)=a/(a+c)(testipositiivistenosuus sairaista)

• Spesifisyys(tarkkuus)=d/(b+d)(testinegatiivistenosuus terveistä)

• Positiivinenennustearvo(PPV)(sairaaksioikeintodettujenosuustestipositiivisista)

• Negatiivinenennustearvo(NPV)(terveiksioikeintodettujenosuustestinegatiivisista)

PPV = sensitiivisyys × prevalenssi sensitiivisyys × prevalenssi +(1 spesifisyys) × (1 prevalenssi)

NPV = specifisyys × (1 prevalenssi) (1 sensitiivisyys) × prevalenssi +(specifisyys) × (1 prevalenssi)

Positiivinenjanegatiivinenennustearvoriippuvattaudinprevalenssista.Tutkimuksentulostensovellettavuusja tulkintariippuusiitä,millaisessaympäristössätestiäkäytetään.

Positiivinenuskottavuus(LR+)(positivelikelihoodratio)ei riipupopulaationprevalenssista.Todennäköisyysettäpositiivisiksitestatullahenkilölläontautijaettunatodennäköisyydelläettäpositiivisestitestatullahenkilölläeioleeli:

LR+ = (sensitiivisyys) (1 spesifisyys)

Negtiivinenuskottavuus(LR-)(negativelikelihoodratio):. ettäpos.testatullahenkilölläeiole:

LR- = (1 sensitiivisyys) (spesifisyys)

Taulukko 9:Diagnostisentestin 2 × 2-taulunsolujennimeäminen.

Oletetaan,ettäennentestiäontaudintodennäköisyyson P0jasiisvetosuhdeon oddsP0 = P0 (1 P0) .

Positiivisentestinjälkeinentodennäköisyys(P )voidaan

Negatiivisentestinjälkeinentodennäköisyys(P )voidaan

Kuva 19:Kolmeneritestin(LR 2, 6,ja 10)positiivisentestinjälkeiset todennäköisyydeteriennentestiä todennäköisyyksienfunktiona.

Kuviossa 19 verrataankolmeaerilaistatestiä.Huomataan,ettätesti,jollaonkorkeinLR,erotteleparhaiten.Mitä suurempionennenjajälkeentestinvälistentodennäköisyyksienerotus,sitäparemmintestisiiserotteleeterveet sairaista.

Taulukko 10:Diagnostisentestinkäyttökelpoisuusjauskottavuusosamäärä (LR)

Esimerkki:S-ferritiinijaanemia

TarkastellaanS-ferritiinimittaustajaanemiantoteamisessa.

S-ferritiini Anemia Eianemiaa

Anemia +(alle 65 mmol/l) a 731 b 270

Eianemiaa -yli 65 mmol/l) c 78 d 1500

Taulukosta 11 voimmelaskeaseuraavat:

• Herkkyys=a/(a+c)= 731/(731+78)= 90,36 %

• Spesifisyys=d/(b+d)=1500/(1500+270)= 84,75 %

• LR+=herkkyys/(1-spesifisyys)= (0,9036)/(1 0,8475)= 5,93(hyvä)

• LR-=(1-herkkyys)/spesifisyys= (1 0,9036)/0,8475 = 0,1138(hyvä)

Josraudanpuuteanemiantodennäköisyysennentestiäon 20 %(vetosuhde 20/80=0,25),tällöinpositiivinentulosmuuttaatodennäköisyydenraudanpuuteanemialle 60 %( 0,25∗5,9 (1+0,25∗5,9) ). Jostulosonnegatiivinen,pieneneetodennäköisyysrau-

Taulukko 11:S-ferritiinijaanemia

Tutkimusasetelmat

Edellätarkastelimmeepidemiologiaanliittyviämittauksia jaryhmienvälistenerojenvertailua.Tulostentulkinnanja niidenoikeellisuudenkriittisenarvioinninkannaltaonensiarvoisentärkeääymmärtäämillaistatutkimusasetelmaa (studydesign)soveltaenaineistoonkerätty.Tutkimusasetelmanvalinnastanimittäinriippuu,kuinkavahvojapäätelmiätutkimuksentuloksistavoidaantehdä.

Taulukossa 12 onryhmiteltymuutamiatutkimusasetelmiasenmukaanvaikuttaakotutkija(intervention)tutkimuksenkulkuunvaionkokyseessähavainnoiva(observational)tutkimus,toisenaluokittelutekijänäontutkimuksen havaintoyksikkö(yksilövaipopulaatio)

Tutkimusasetelma Havaintoyksikkö Interventio Ekologinen,korrelaatiotutkimus Populaatio Ei Poikkileikkaus,prevalenssi Yksilöt Ei Sairauslähtöinen Yksilöt Ei Seuranta,kohortti Yksilöt Ei Yhteisöinterventio Yhteisö On Kenttäkoe Terveethenkilöt On Satunnaistettukliininenkoe,RCT Yksilöt On

Tutkimusasetelmatjaaika

Tutkimusasetelmiatarkastellaonensimmäisenäkiinnitettävähuomiotamitenhavainnotkerätäänsuhteessaajan kulumiseen.

Kuviossa 20 onesitetty 10 henkilöntutkimuspopulaationseuranta-ajatvaakasuorillaviivoilla.Päätetapahtumat onmerkittyumpinaisellapallolla.Kunkinviivanyläpuo-

Taulukko 12:Muutamientutkimusasetemienluokittelu.

lelleonhenkilönseuranta-aikavuosissa.Josolemmekeränneettiedonpelkästäänhavainnoimalla,onkyseessä havainnoivaseurantatutkimus (observationalcohortstudy)[116]. Tässäsiisaltistemitataanalussataiajankuluessauseampiakinkertoja,jasittenodotetaanpäätetapahtumia.

Kuvassa 20 onsiisesitettyhavainnoivaseurantatutkimus,jonkaavullavoidaanlaskeailmaantuvuusjakamalla tapahtumienlukumääräkertyneenseuranta-ajanmäärällä.

Voimmekäyttääsamaakuviotamyöshavainnollistamaan toistapaljonkäytettyäasetelmaaeli poikkileikkaustutkimusta (crosssectionalstudy).Siinävalitaanmäärättyajanhetki,jossatarkastelutehdään.Kuvioononmerkitty 45 vuodenikäpystyviivalla.Oletetaan,ettätarkastellaankroonistasairauttajasairastuneetpysyväterossasairastumisen jälkeen(vaakasuorakatkoviiva).Altistejapäätetapahtuma siismitataansamallahetkelläelionkyseprevalenssintutkimisesta.

Voimmekäyttääsamaakuviotahavainnollistamaankolmattapaljonkäytettyäasetelmaaeli sairauslähtöistätutkimusta (engl. case-controlstudy).Seurantatutkimuksessatietoalkoikarttuahetikunhenkilötuliseurantaanjahäntä seurattiinpäätetapahtumaanasti.Sairauslähtöisessätutkimuksessaedetääntäsmälleenpäinvastaisessajärjestyksessäeliensinpoimitaansairastuneet(engl. cases)jaheillesen

Ilmaantuvuuden(I)laskeminen(kuviossa 20): I = 3/(15 + 15 + 12 + 5 + 9 + 13 + 11 + 20 + 18 + 17)= 0,022 eli 2,2/100 henkilövuotta.Tapausten lukumäärä(3 kpl)jaetaansiisseurantaaikojensummallavuosissa.

Laskemmeprevalenssinjakamallasairastuneidenmääränkokopopulaation määrällä. 45 vuodeniässäsairastuneitaoliyksijapopulaationkokoon 10,prevalenssi 45 vuodeniässäonsiis (1/10)= 0,1eli 10%.

Kuva 20:Kymmenenhenkilönseuranta.

jälkeenvertailuhenkilöteliverrokit(engl. controls).

Kuviossaonesitettyyhdensairastuneen(henkilö 6)viisimahdollistaverrokkia.Kelvatakseenverrokiksihenkilön onsiisoltavamukanaseurannassailmansairauttasillähetkelläkuntarkasteltavanhenkilönsairastuminentapahtuu.

Oheisessakuvassa 21 tutkimusasetelmatonjärjestetty muutamienominaisuuksienmukaan[81].Ensimmäiseksi tarkastelemmeonkotutkijamitenkäänvaikuttanuttutkittaviintapahtumiin.Josnäineiole,onkysehavainnoivasta tutkimuksesta(observationalstudy),jostaastutkimuksessa onvalittumitähoitokukinhenkilösaa,onkysekokeellisestatutkimuksestaelikliinisestäkokeesta(intervention study,experimentalstudy,clinicaltrial).

Havainnoivattutkimuksetvoidaanjakaakahteenluokkaansenmukaanhavainnoidaankoyksilöitävaijoukkoa elipopulaatiota.

Tutkimusasetelmaonolennainenkuntarkastelemmekuinkavahvaanäyttöäkausaalisistaerisyy-seuraussuhteista tutkimuksellavoidaansaavuttaa.Tässäsuhteessayksilötutkimusonpaljonpopulaatiotutkimustavahvempiasetelma.Yksilötutkimuksellatarkoitetaan,ettätutkijallaon yksilökohtaisettiedot.Populaatiotutkimuksessaontiedossaihmisjoukonominaisuuksiakutenvaikkapasukupuoli-

Kuva 21:Tutkimusasetelmienluokittelu.

jaikärakenne,muttaeiyksilökohtaistatietoa.Yksilötutkimuksetvoimmeedelleenjakaakuvaileviinjaanalysoiviin.

Kuvailevattutkimukset

Kuvailevattutkimusonuseinensimmäinenvaihe,jossa kuvataanvaikkapauusisairaustaioireyhtymä.Sevoiavatakokonaanuudennäkökulmanjaluodauusitutkimuskysymyksiä.Useinhyvätkysymyksetovatkinvähintään yhtätärkeitäkuinvastaukset.Vastauksienetsiminenniihinvietutkimustaeteenpäin.Kuvailevassatutkimuksessa eikuitenkaanuseinolevertailuryhmää,mikäuseimmiten estääassosiaatioiden(association)jasyy-seuraussuhteiden (causality, causalrelations)tutkimisen.

Tarkastellaanseuraavaksipopulaatiotutkimuksia.Kuvailevassaterveyskartoituksessajaanalysoivassaekologisessa tutkimuksessakohteenaovatpopulaationominaisuudet. Terveyskartoituksellatarkoitantutkimusta,jokakuvailee kohdeväestönterveydentilaa,muttaeianalysoisyvällisemminmahdollisiaassosiaatioitataisyy-seuraus-yhteyksiä. EsimerkiksiOECD:ntilastotietokannoista[15]voidaanpoimiamaakohtaisiaterveyttäkuvaaviamuuttujiakutenylipainoistenosuusväestössä,alkoholinkäyttö,tupakointija kuolleisuus.

Tarkoituksenaonvertaillaerimaitailmanpitemmälle menevääanalyysia.Kuviossa 22 onesitettytupakoivien päivittäinensavukkeidenkulutusneljässäOEAC-maassa vuosilta 1960–2015.HavaitaantupakoijiensavukkeidenkulutuksenpysyneetlähessamanaSuomessa,Tanskassaja Iso-Britanniassa.Kanadassataashavaitaanvoimakaspäivittäisenkulutuksenväheneminen 1980 luvulla:määräon vähentynytyli 25:stäalle 20 savukkeeseenpäivässä.Kun todetaannäinvoimakasmuutos,saattaaollaaihettatutkiamitkätekijätovatolleetyhteydessämuutokseen.Onkokysetodellisestamuutoksestavaipelkästäänmittaustavanmuuttumisenvaikutuksesta.Muutoslieneetodellinen jasyynäsiihenvoivatollaKanadassatehdytjärkevätterveyspoliittisetlinjaukset,joillatupakointiaononnistuttu

Kuvailevanpopulaatiotutkimuksenmääre“ekologinen” viittaasiihen,ettätutkimuksessaaltisteetonmääriteltypopulaatioonliittyen.Tarkastellaanpatutkimusta,jossaselvitettiinmasennuslääkkeidenkäytönjaitsemurhakuolleisuudenvälistäyhteyttä 29 Euroopanmaassa.Kuviossaesitetääntuloksetseitsemästämaasta,joistaonkertynytpisimmäthavaintosarjat.Kuviosta 23 voimmehavaita,ettäkuudessamaassahavaitaanvoimakaskorrelaatio(yli 0,80)itsemurhakuolleisuuden(SDR)jamasennuslääkkeidenkäytön(DDD)välillä,jayhdessämaassaeliIslannissa korrelaatioonhyvinvähäinen(0,012).

Onhuomattava,ettätutkimuseiosoitamasennuslääkkeidenestävänitsemurhiaSloveniassataiKroatiassa,vaikkan. 80%korrelaatioonkinkorkea.Lisääntynytlääkkeidenkulutusjavähentynytitsemurhakuolleisuusovatto-

DDDeli definedailydose tarkoittaa yhdenhenkilönteoreettistälääkkeen kulutustayhdessäpäivässä.

Kuva 22:Tupakoiviensavukkeidenkulutus.PerustuuOECD:naikasarjoihin.

dellakintutkimuksenmukaankäänteisessäyhteydessä.Tämäeikuitenkaanosoita,ettäolisisyy-seuraussuhdetta.

Onmahdollista,ettäjokinkolmas—mittaamaton—tekijä aiheuttaamolemmatilmiöt.Ehkäpäonaloitettuvoimakaskampanjaitsemurhienvähentämiseksi.Tähänhyvinkinliittyälisääntynytmasennuslääkkeidenreseptikäyttö, joslääkäreitäjamuitaterveydenhuollontoimijoitaonkoulutettuhavaitsemaanitsemurhaaennakoiviamerkkejä.Molemmillahavaituillailmiöillävoiollayhteinensyy,eikätoinenoletoisenseurausta(Kuvio 24).Samaantapaanvoidaantodetakorrelaatiojäätelönsyönninjahukkumiskuolemienvälillä:havaitaanvoimakaskorrelaatio,jonkaselittääyhteinensyyelivoimakasauringonpaiste.Ekologisella tutkimuksellaonmuitakinsilleerityisenominaisiaharhoja,joihinpalaammemyöhemmin.

Kokeellinentutkimus

Todennäköisestivanhinesimerkkilääketieteellisestäkokeellisestatutkimuksesta[16]onvuodelta 1753.Englantioli tuolloinvahvamerivaltio,jonkamerimiehetkärsivätpitkillävaltameripurjehduksillakeripukista.Kyseon“C-vitamiinin

Kuva 23:Standardoituitsemurhakuolleisuus(SDR)jamasennuslääkkeiden käyttö(DDD,määrättyäpäiväannosta 1000 henkilöäkohti)seitsemässä Euroopanmaassa.

Kuva 24:Sekoittavatekijä

puutostauti,jolleovatominaisiaihonjalimakalvojenverenvuodot,anemiajayleinenheikkoustilajajokahoitamattomanajohtaakuolemaanmuutamanviikonkuluttua täydellisenC-vitamiininpuutteenalkamisesta”[19].LääkäriJamesLindalkoiratkoaongelmaajatekikeripukinhoitokokeenmerimiehille[8].Hänjakoi 12 keripukistakärsinyttämerimiestäkuuteenryhmäänjotkasaivatnormaalin ruoka-annoksenlisäsikuuttaerilaistaravintolisää.

JamesLindtekemänkeripukinhoitokokeenryhmät:

1. neljännesmittasiideriä

2. 25 tippaalaimennettuarikkihappoa

3 kuusilusikallistaetikkaa

4 puolipinttiämerivettä

5. kaksiappelsiiniäjayksisitruuna

6. maustetahnaajaohravettä**********

Sitrushedelmiäsaaneenryhmänkoeloppuijokuuden päivänkuluttua,muttaheolivatkinjosiinävaiheessakokonaanparantuneetkeripukista.Aluksitulokseensuhtauduttiinepäilevästi,koskatuntuiäärimmäisenepäuskottavalata,ettäsitruumehuvoisiparantaatuonhyvinvakavansairauden.KapteeniJamesCookottisitruunamehun osaksimuonitusta 1770-luvulla,muttavasta 1790-luvulla Englanninlaivastossasisällytettinmuonaanlimetti-taisitruunamehu[34]

Tämänjälkeenkliinisiäkokeitatehtiinjonkinverran,muttaoikeastaanensimmäinenlaajakoe,jossatutkittavatsatunnaistettiinalkoivastavuonna 1951 [72].Siinätutkittiin hinkuyskärokotteentehoa 6-18 kuukaudenikäisillälapsilla,verrokkiryhmääeirokotettuelikyseessäolilume (placebo)vertailuryhmä.Palaammemyöhemmintähänkin tutkimusasetelmaan.

Seuraavaksitarkastelemmalähemmintutkimusasetelmia, niidenvahvuuksiajaheikkouksia,sekäanalysointia.

Ekologinentutkimus

Ekologisessatutkimuksessatutkijankäytettävissäeioleyksilötasontietoavaansiinätarkastellaanryhmienvälisiäeroja.Ryhmätvoivatollavaikkapaperheitä,koululuokkia,tai suurimmillaanjopamaakuntiataikokonaisiavaltioita.Usein aineistoaekologiseentutkimukseenonhelppoajahalpaa hankkiaEU:n,OECD:n,WHO:njne.julkisistatietokannoista.Tiedonhankinnanvaivattomuusjanopeusonkinmerkittäväekologisentutkimuksenetu.

Ekologisessatutkimuksessaaineistonsiismuodostavat ryhmötasollamitattuprevalalenssitaiinsidenssi,jasamoin ryhmätasollamitatutaltisteet.Joskusaltisteenavoiollavain maantieteellinenalue,joidenvälistävaihteluatarkastellaan. Tarkastellaansiiskarttoja.EsimerkkinävaikkapaPohjoisEuroopansyöpäkartasto[122].

Ekologisentutkimuksenvakavinvarjopuolionilmiö,jo-

Kuva 25:Pohjois-Euroopansyöpäkartasto(naiset)

takutsutaanekologiseksiharhaksi(ecologicalfallacy).

Ekologinenharha

Ekologinenharhavoipahimmillaanjohtaasiihen,että ryhmätasollatodettuyhteysontäysinpäinvastainenkuin yksilötasontodellinenyhteys.

Allaolevassakuvassaonsimuloituaineistoviidestäpopulaatiosta(A-F),joissakorkeampiy-muuttujanarvoennustaaalempaax-muuttujanarvoa.Tämänäkyykuviossa laskevinasuorina,jotkaonsovitettuerikseenkuhunkinviiteenalapopulaatioonyksilötasolla.Joslaskemmeyksinkertaisestikunkinryhmänkeskiarvotjamallitammeyhteyttä niidenperusteellahavaitsemmekorkeampienx-muuttuna arvojenennustavakorkeampiy-muuttujanarvoje,elitäsmälleenpäinvastoinkuinyksilötasonanalyysissa.Kyseon ekologisestaharhasta.

Ekologistentutkimustentuloksiinonsyytäsuhtautua erityisenkriittisestieikäniidenperustella—ilmanmuutanäyttöä—olesyytäryhtyämuuttamaankäytäntöjä.

Kuva 26:Ekologinenharha(ecologicalfallacy).Yksilötasollamitattaessa x-muuttujankasvuonyhteydessä y-muuttujanvähenemiseen,muttaryhmätasonanalyysiosoittaapäinvastaista (mustaviiva)

Ekologisettutkimuksetsopivatkontekstuaaliseentutkimukseen,esim.lainsäädännönjahallintokäytäntöjenvaikutustentutkimiseen,joissavaikutetaanlaajojenihmisjoukkojentoimintaympäristöön.Neovatuseinainoamahdollisuuslaajoihinkansanvälisiinvertailuhin.

Ekologinentutkimus

Edut Haasteet

• Alhaisetkustannukset

• Nopeitatehdä

• Suuretpopulaatiot

• Josyksilökohtaisia

mittauksiaeiolesaatavilla,onainoamahdollinentutkimusasetelma

• Ekologinenharha

• Sekoittaviatekijöitäei

voidahallita

• Altistemitattuvainpopulationtasolla

• Aineistonlaatujakoodausvoivaihdella

Poikkileikkaustutkimus

Poikkileikkaustutkimuksessatarkastelemmeyhtäajanhetkeä,olemmesiisikäänkuinkatkaissetajantietyllätietystä hetkestäjatarkastelemmevaintuotayhtähetkeä(crosssectionalstudy).Mittaammesiistutkimuspopulaatioonkuuluvienhenkilöidenominaisuuksiatietylläajanhetkellä,tai useimmitentietyllälyhyehkölläaikavälillä.Mikälimitattavamuuttujakuvaasairautta,puhummesairaudenprevalenssistaelivallitsevuudesta.

Poikkileikaustutkimuksenaikavoidaanmääritelläeriaikaskaalojenmukaan.

Aiemmintutustuimmemitta-asteikkoihinja 2 × 2-tauluihin.

TarkastellaannytaiemminesiteltyNHANES[22]aineistoa(BodySize,Glycohemoglobin,andDemographicsfrom NHANES 2009-2010).Tutkimuksentavoitteenaolikuvailla Yhdysvaltainväestönterveyttäjaravitsemusta.

Aluksimuutamiakuvioita,joillatarkastellaankahden luokittelumuuttujanelietnisentaustan(dx)jadiabeteksen (re)yhteyttä.Pylväskuviossaesitetäänlukumääriä.

Tarkastellaanvieläkahtajatkuvaamuuttujaa.Sokerihemoglobiini(HbA1)(%)onesitettyiänsuhteen,ryhmiteltynädiabeteksenjaetnisentaustanmukaan.Kuviossaonlisäksiesitettytasoitekäyrä,jokaonlaskettulokaalinregressioanalyysinavulla(loess)(localregressionmodel).

Voidaantodeta,ettäsekädiabeetikoillaettäsairastamattomillasokerihemoglobiininmääräonyhteydessäkorkeampaanikäänetnisestätaustastariippumatta.Diabetestasairastavillaarvotkuitenkinnäyttävätolevanalempiavanhimmissaikäluokissa.

Allayksinkertainentaulukko,jossaonikädiabeteksen mukaanluokiteltuna,taulukossaonkeskiarvo,keskihajon-

Aikaskaalaesimerkkejä:

• biologinenikä

• kalenteriaika

• aika,jokalasketaanjostaintapahtumastaalkaen

Tapahtumavoiollaesim.ensimmäisenlapsensyntymätaivaikkapa ensimmäinenaltistuminenjollekin työperäisellealtisteelle.

Kuva

määrä

Kuva 28:Diabetesta(1)sairastavien painoindeksi(BMI)verrattunamuihin

Kuva 29:Diabetesta(DM)sairastavien jasairastamattomiensokerihemoglobiini(%)iänsuhteen.

ta,mediaanija 25%ja 75%pisteet.

Taulukko 13:Ikädiabeteksensuhteen, keskiarvo,mediaani,keskihajonta,ja ala-jayläkvartiilit.

Voimmeedelleent-testinavullatutkia,onkoryhmienvälinenkeskiarvojenerotodellinenvaipelkästäänotosvaih-

telustajohtuvaa.

t.test(age ~ Diabetes, data= nhgh)

##

##WelchTwoSamplet-test

##

##data:agebyDiabetes

##t=-32.027,df=1473.6,p-value<2.2e-16

##alternativehypothesis:truedifferenceinmeansbetweengroupeiandgrouponisnotequalto0

##95percentconfidenceinterval:

##-19.24600-17.02454

##sampleestimates:

##meaningroupeimeaningroupon

##41.8463159.98158

Havaitsemme,ettädiabetestasairastavienikäon 18,1 vuottakorkeampikuinterveiden,lisäksi 95%LVon 17,019,2,jaParvoeronmerkitsevyydelle<0,0001.Voimmesiis päätellä,ettäeroontodellinen.

Koskakyseonpoikkileikkaustutkimuksestaemmevoi päätelläsyy-seuraus-elikausaalisuhteistamitään.Yhtähyväselitysvoisiolla,ettädiabeteksenaiheuttaajokumuu ikäänliittyvätekijä,eisiisvälttämättäikäitse.

Tutkimmevielämitenetninentausta,jossaonmonta luokkaa,onyhteydessäpainoindeksiin.

Other Race Including Multi−Racial

Etninen ryhmä

Non−Hispanic Black

Non−Hispanic White

Other Hispanic

Mexican American

20 40 60 80

Painoindeksi (BMI)

TutkimmeetnisentaustanjaBMI:nyhteyttätarkemmin lineaarisellaregressiomallilla.

Taulukko

Mallissaverrataanryhmää MexicanAmerican muihin, seonsiisasetettuvertailutasoksi(reference).Kuntarkastelemme 95%LV(taulukossa“2 5%”ja“97 5%”)havaitsemmeettä OtherHispanic ja Non-HispanicWhite ryhmien LVsisältääarvonnolla,tämänvoimmetulkitatarkoittavan,ettäryhmäteiväteroavertailuryhmästä.Sensijaan Non-HispanicBlack ryhmällänäyttääolevannoinyhden BMIyksikönsuurempiarvoja“OtherRaceIncludingMultiRacial”-ryhmällätaasylikaksiyksikköpienempiarvo.Yhteenvetonavoimmetodeta,ettaetnistenryhmienpainoindeksitovaterilaiset.

VoimmetutkiamuidentekijöidenyhteyttäBMIlisäämällämalliinikäjamuitamuuttujia.Lisätäänsiismalliin muuttujatikä(

Taulukko 15:Tuloksetlineaarisesta regressiomallistajossaselitettävä muuttujanonBMI.Vertailuryhmänä on’MexicanAmerican’.Mukana taustamuuttujat.

Huomaamme,ettänäidenkolmentaustamuuttujaanlisääminenmalliineijuurikaanmuuttanutpäätelmiäryhmieneroista(taulukko 15).Tulkitsemme,ettäolemmeottaneettaustamuuttujathuomioon(adjusting)mallituksella, jotenryhmieneroteivätilmeisestijohdueroistamallissa huomioonotettujentaustamuuttujissa.

Poikkileikkaustutkimus

Edut Haasteet

• Nopeitatehdä

• Aineistokerätäänyhdelläkertaa

• Voidaanmitatamonta päätetapahtumaakerralla

• Sopivatkuvailemaan väestönterveyttä

• Eitiedetäaltisteen japäätetapahtumanaikajärjestystä

• Eivätsovilyhytkestoisillesairauksille

• Eivätsoviharvinaisille sairauksille

• Alttiitalukuisilleharhoille

Seurantatutkimus

Läheskaikkientutkimusasetelmientaustallaonseuranta eliajankuluminen.Seurantatutkikusenvahvuuson,että siinävoidaanottaahuomioonsekäaltisteidenmuutosseurannankuluessaettäaltisteenjasairastumisenvälinenaikajärjestys.

Allaolevassakuvassa 30 yhdellehenkilölleonmerkitty altistusikävuosien 40 ja 45 välille.Tosielämässätämäaltistevoiollavaikkapatyöskenteleminenammatissajohon liittyyvaarallisiakemikaalialtistuksia,taivaikkapajonkun lääkkeenkäyttö.

Suomessatyöterveyslaitos(TTL)onkehittänytFINJEMtyöaltistematriisin(FinnishNationalJob-ExposureMatrix).Siihenonkerättyyksilökohtaistatietoatyöperäisistäaltisteista.FINJEMsisältääsiistiedonaltisteenaalkujaloppuajankohdasta,altisteenlaadustajavoimakkuudesta.Myösmonetmuutrekisteritsisältävättarkkaatietoasekäalteistaet-

Kuva 30:Kymmenenhenkilönseuranta.Yhdellehenkilölle(nro 6)on merkittyaikariippuvaaltistesinisellä vaakaviivalla.

täpäätetiloista.

Seurantatutkimustaaloitettaessaonmääritettävä:

• tutkimuspopulaatio

• seuranta-aika

• mitattavatpäätetilat

Jottatutkimusolisiyleistettävätutkimuspopulaationpitäisiedustaariittävänhyvinkokokohdepopulaatiota(targetpopulation),johontuloksethalutaanyleistää.Tutkimuspopulaationvalintavoiollamonillatavoinharhainen(biased),mikäheikentäätutkimuksenhyödyllisyyttä. Harha johtaasiihen,ettätutkimuksentulokseteivätoleyleistettävissä.

Tässävaiheessaonpäätettävätehdäänköetenevä(concurrent,prospective)vaihistoriallisen(historic,non-concurrent) seurantatutkimus(kuva 32).Etenevässätutkimuksessaosanottajiaseurataanjaheidänaltisteensajapäätetilansakirjataan.Historiallisessaasetelmassataastietopopulaatiosta jasentapahtumistakootaaneritietolähteitäyhdistelemällä jälkikäteen.

Eteneväntutkimuksenvahvuuksiaonettätutkijapystyy

Kuva 31:Seuranta-elikohorttitutkimus

määrittämäänitsemitäaltisteitajamillätavoinmitataan, samoinpäätetilatpystytäänmäärittämään.Toisaaltatutkimusvoikestäähyvinkauan,josaikaaltistumisestasairaudenilmaantumiseenonpitkä.

Tarvittavantutkimuspopulaationkokovoiollahyvinsuuri,jostutkittavasairausonharvinainen,kutentutkittaessamoniakroonisiasairauksiakutensyöpää,sepelvaltimotautiataidiabetesta.Tällöineteneväntutkimuksenkustannuksetvoivatollahuomattavansuuretjatutkimukseen seuranta-aikahyvinpitkä.

Eteneväkohorttitutkimus

Historiallisessatutkimuksessaonyleensäturvauduttava hallinnollisiintarkoituksiinkerättyyntietoon.Tällöintutkijanontarkointunnettavatietojenkeräämistavatjaniiden laatu. Historiallinenkohorttitutkimus

Joskäytössäonhenkilötunnus,kutenSuomessa,oneri lähteistäperäisinolevantiedonyhdistelyperiaatteessasekämahdollistaettäsuhteellisenyksinkertaista.Suomessa terveyteenjasairauteenliittyväätietoaonsaatavissamm. seuraaviltatahoilta:Kansaneläkelaitos(KELA),Tilastokeskus,Terveyden-jahyvinvoinninlaitos(THL),TyöterveyslaitosjaVäestörekisterikeskus.Lupayksilökohtaistentietojenkäyttööntieteelliseentaitilastolliseentutkimukseen onmahdollistasaadans.Toisiolainnojalla[1].LupahaetaanFindatalta[18].

Kuva 32:Tosiaikainenjahistoriallinen seurantatutkimus

Seuranta-aika(follow-uptime)onyksinkertaisestiaikaseurannanalustalukien.Ikäänkuinkäynnistämmekellonkun seurantaalkaa,aivansamoinvoimmeajatellaettäbiologiseniänkelloonkäynnistettysyntyessämme.

Ensintarkastelemmekuvioita,joissaonesitettyvainyksiaikaulottuvuuskerrallaan,kutenseuranta-aikataiikä.

Useinseurantatutkimuksenalkutilantestaonhyödyllistäjulkaista poikkileikkaustutkimus,jossakuvaillaantutkimuspopulaationriskitekijöidenprevalenssitjamuutatietoa,jotavoidaan hyödyntääseurannanraportoinnissa.

Onhuomattava,ettäkaikissaseurantatutkimuksissaonvähintäänkolmeaikaskaalaa(ikä,kalenteriaikajaseurantaaika),joistakolmasonainamääriteltyjoskaksimuutatunnetaan.Näidenkolmenlisäksisyntymäkohortti(-vuosi), voiollaolennainen.

Poliovirusastistusjaskitsofrenia:Esimerkkisyntymävuodenmerkityksestä

Suomalaisessatutkimuksessahavaittiin,ettäaltistuminenpoliovirukselleraskaudenkeskikolmanneksella onyhteydessäkohonneeseenskitsofreniailmaantumiseenaikuisena[136].Tutkimuksessatarkasteltiin vuosina 1951–1969 syntyneitähenkilöitä,joiltatutkittiinsairastumistaskitsofreniaanvuosina 1970–1991. Kaikiltatiedettiinsyntymäaikaja-paikkasekäsukupuoli.Tähäntietoonyhdistettiinläänintarkkuudella tietohalvaukseenjohtaneistapoliotapaustenmäärästä. Tutkimuksessahavaittiin,ettäskitsofrenianriskioli hiemanlisääntynyt(suhteellinenriski 1.08, 95%LV 1.02–1.13),josalueella,jollaäitioliasunut,olioli 5 kuukauttaennensynnytystähavaittupoliohalvauksia.

Useinonkuitenkinvalaisevaatarkastellakahtaaikaulottuvuuttayhtäaikaa.Siisvaikkapaikääjakalenterivuotta

Kuva 33:Lexis-diagrammi, 1-ulotteinen, ikäjaseuranta-aika

Kuva 34:Lexis-diagrammi, 2-ulotteinen, kalenterivuosi,seuranta-aikajaikä

Esimerkkiseurantatutkimuksesta

KäytämmeesimerkkiaineistonaYhdysvaltalaistaseurantatutkimusta(TheU.S.NationalLongitudinalMortalityStudy(NLMS)PublicUseMicrodataSample(PUMS)),jokasisältääpopulaationjokaisestaosavaltiosta[11].Käytämme esimerkissäVirginianosavaltionaineistoa.

Aluksilaaditaanelossaolokäyräasunnonhallintamuodon(sex)mukaan.Huomataan,ettämiehillä(Male)onkorkeampikuolleisuus(alinkäyrä)kuinnaisilla 10 vuoden aikana(Kuvio 35).Kuvionalaosataulukkokertooseurannassaolevanpopulaationkoon 3 vuodenvälein.Esim.miehiäoli 9 vuodenseurannanjälkeenelossa 13625 miestäja viimeisenkolmenvuodenaikanaolikuollut 392 miestä.

Taulukoimmekuolleisuudenryhmittäinjavertaamme muitaryhmiä Male-ryhmäänlaskemallasekäabsoluuttisen (1/1000 henkilövuottakohti)ettäsuhteellisenriskineron (MRR)(taulukko 16).Huomataan Female-ryhmäkuolleisuudenolevan 0,94/1000 pienempi(8,40 7,46)kuin Maleryhmässä,suhteellinenriskion 0,89 eli 18%pienempi(1 0,89 = 0,11eli 11%).Olemmesiislaskeneetkuolleisuudetjariskienerosukupuoltenvälilläjapäätyneethuomaa-

Kuva 35:Kokonaiskuolleisuussukupuolenmukaan

maanettäeroonvarsinsuuri.

Seuraavakysymysonkin,aiheuttaakosukupuolihavaituterotelionkokysesyy-seuraustuhteesta,vaionkyse vainassosiaatiosta.Lyhyestivoidaanpohtia,ettämiesten elämäänsaattaaliittyätekijöitä,jotkaselittäisivätkorkeammankuolleisuuden.Tarkastelussakäytettäviämenetelmiä selitetäänmyöhemmin.

Ryhmä Seur.aika Lukumäärä

Seurantatutkimus Edut Haasteet

• Voidaanmäärittääinsidenssijariski

• Altisteenjapäätetapahtumanaikajärjestys voidaanmäärittää

• Voidaantutkiauseita päätetapahtumiajaaltisteitakerralla

• Tarvitaansuuripopulaatio

• Useinkalliita,etenkin eteneväkohortti

• Tulostensaaminenvoi kestääkauan(etenevä kohortti)

Taulukko 16:Kokonaiskuolleisuus. Kuolleidenlukumäärä(N),kertynyt seuranta-aika(1/1000),kuolleisuusja suhteellinenkuolemanriski(MRR)

Upotettutapaus-verrokkitutkimus

Seurantatutkimuksessakerätystäaineistostaonuseinjärkeväämuodostaaupotettutapaus-verrokkitutkimus(nestedcasecontrolstudy).Siinäkullekinpäätetapahtumallevalitaanverrokki,useinneljätaiviittäverrokkiaenempää eioletarpeenottaa.Verrokkejavalittaessaotetaanhuomioon,ettäheovatmukanaseurannassa,kunindeksitapahtumasattuu.Lisäksiverrokituseimmitenkaltaistetaan (matching)sellaistenmuuttujiensuhteen,joidenvaikutuksentiedetäänjoennakoltaolevanvoimakas,jajoidenvaikutustaeihalutatutkia.Tällaisiamuuttujiaovatuseinikä jasukupuoli[78].

Upotetussatapaus-verrokkitutkimuksessatarvitaantie-

dotvainniistähenkilöistä,joillaonpäätetapahtumajaheidänverrokeistaan.Joskyseessäonsuuritutkimus,näin voidaansäästäähuomattavastiresursseja.Esim.josseurannanalussaonsäilöttynäytteitä,vainupotettuunkohorttiin kuuluviennäytteetontarpeentutkia.Jos 50000 henkilön tutkimuspopulaatiossahavaitaan 200 kiinnostuksenkohteenaolevaakeuhkosyöpää,jasairastuneilllavalitaanneljä verrokkia,ontutkittavanavain 1000 näytettä 50000 sijasta.

Upotettutapaus-verrokkitutkimusonerittäinvahvaasetelma,koskasentuloksetovatyhtäpitävätkuinjostutkittaisiinkokotutkimuspopulaatio,lisäksiasetelmahyödyntäätehokkaastimitatutselittävätmuuttujat[106,Delcoigne etal.[61]].

Upotettutapaus-verrokkitutkimus

Edut Haasteet

• Voidaanmäärittääriskisuhde

• Altisteenjapäätetapahtumanaikajärjestys voidaanmäärittää

• Tarvitaanvähemmän mittauksiakuinseurantatutkimuksessa

• Absoluuttisenriskin laskemineneiolesuoraviivaista

• Kaltaistamisessapitää ollahuolellinen

• Tulostensaaminenvoi kestääkauan(etenevä kohortti)

Sairauslähtöinentutkimus

Sairauslähtöistätutkimukset (case-controlstudy)ovatusein nopeitatehdä,muttaniidenvarjopuolenaovatlukuisatmahdollisetharhatjailmaantuvuudenjaabsoluuttisenriskin laskemisenmahdottomuus.

Sairauslähtöisessämääritelläänensintapauksetelisairastuneet(cases)jaheillevalitaanvertailuhenkilöteliverrokit(controls).Kaikilletutkimuspopulaatioonkuuluville— sekätapauksilleettäverrokeille—määritetäänaltisteetja riskitekijätsamoinmenetelmin.Sairauslähtöisessätutkimuksessaonmahdollistatutkiauseidenriskitekijöidenyhteyttäkiinnostuksenkohteenaolevaansairauteen.

Koskalähdetäänliikeelletapauksista,asetelmasopiierityisenhyvinharvinaistensairauksientutkimiseen.Eiole siistarpeenodotellauseitavuosia,ettäkertyisiriittävämäärätapauksiakutenseurantatutkimuksessa,vaanvoidaan lähteätutkimaanjosairastuneita.

Sairauslähtöisentutkimuksentuloksetvoidaanyksinkertaisimmillaanesittää2 × 2-taulussa.Tarkastelemmetutkimustajossalepraasairastaville(N=274)henkilöilleonvalittuneljäverrokkia[56].

Lepra-tutkimuksenmuuttujat:

* age:5-910-1415-1920-2425-2930-44,over45

* sex:sukupuolimale,female

* bcg:BacillusCalmette-Guerin(BCG)rokotteenarpi,noyes

* school:koulutuksenpituus1-5yrs6-8yrssec,tert

* house:asuinrakennuksenmateriaalibrick,sunbrick,wattle,temp

TarkastelemmelepranjaBCG-rokotusarven(BacillusCalmette–Guerin)yhteyttä 2 × 2-taulunavulla.Havaitsemmeettä

BCGarpi(yes)esiintyyverrokeilla(Controls)huomattavastiuseamminkuintapauksilla(Cases).Koskasairauslähtöisessätutkimuksessatapahtumantodennäköisyyseli lepraoletetaanharvinaiseksivoidaanvetosuhdetta(odds ratio)käyttääriskisuhteen(riskratio)arvioimiseen(estimation).VoimmesiistodetaettäBCGyhdistyy 75%alempaan lepranriskiin(1 0,25 = 0,75 = 75%).

Lepranilmaantuvuuttatairiskiäeiluonnollisestikaan voidalaskea,koskatutkimustasuunniteltaessaonpäätetty, ettäjokaistaleprapotilastakohtivalitaanneljäverrokkia.Ei siisoletietoakuinkasuurtaosuuttakokopopulaatiostatapauksetedustavat.

Sairauslähtöistätutkimustavoidaantarkemminanalysoidaeriregressionalyysinmenetelmin,kutenlogistisella (logisticregression)jaehdollisellalogistisella(conditionallogisticregression)regressiolla.

##Pointestimatesand95%CIs:

##Oddsratio0.25(0.18,0.35)

##Attribfraction(est)intheexposed(%)-304.81(-479.42,-187.47)

##Attribfraction(est)inthepopulation(%)-52.35(-64.45,-41.14)

##Uncorrectedchi2testthatOR=1:chi2(1)=74.060Pr>chi2=<0.001

##FisherexacttestthatOR=1:Pr>chi2=<0.001

##Waldconfidencelimits

##CI:confidenceinterval

## * Outcomesper100populationunits

Tapaustenvalinta

Suunniteltaessasairauslähtöistätutkimustasairaudenkriteerienmäärittäminenontehtäväriittävällätarkkuudella. Kunkyseonverrattainyleisestäsairaudestakutendiabe-

tes,sepelvaltimotautitaivakavamasennus,onsyytänoudattaayleisestikäytettyjäjahyväksyttyjäsairaudenmääritelmiä.

Jostutkimuksenkohteenaontietynsairaudenetiologia, ontapauksenmääritelmänsyytäollariittävänyksityiskohtainenjakytköksissätutkittaviinjaennaltamääritettyihin riskitekijöihin.Joshalutaanvaikkapakannabiksenkäytön yhteyttäpsykooseihinjatiedetäänettäerityisestiskitsofrenianriskiliittyykannabikseen[73],onsyytävalitatapauksiksivarmistettujaskitsofreniadiagnooseja,eikäesim.kaksisuuntaisiamielialahäiriöitä.

Tärkeänäkökohtasairastuneitavalittaessaonpyrkiäsisällyttämäänriittävästivariaatioitatutkittaviinriskitekijöihin.Joshalutaantutkiavaikkapasyntyessämääriteltyjen

APGARpisteiden[66]yhteyttälapsenmyöhempäänkehitykseenonsyytävarmistaaettätapaustenjoukossaon eripistemääriäsaaneitalapsia.Jospistemäärätovatvain välillä 8-10 eialempienpistemäärienyhteyttäpäätetilaan pystytätutkimaan.

Sairauslähtöisentutkimuksensairastuneidenetsimiseen onmoniatapojajalähteitä.Mikälikäytettävissäontarvittavattiedotsisältävärekisteri,tapaustenmäärittäminenon useinmelkosuoraviivaista.Tapauksiavoidaanlöytäämyös normaaliinterveydenhuollontoimintaanliittyenesim.sairaalanosastollahoidetuistapotilaistataivaikkapaterveystarkastustenyhteydessä.

Sairauksiavoidaanetsiädiagnoosikoodienmukaan[12] terveydenhuollonrekistereistä[5,noa[6]],taitietynlääkkeenkäyttöävoidaanpitäämerkkinäsairaudestakuten diabeteksesta.

Verrokkienvalinta

Sairauslähtöisentutkimuksenkeskeinenongelmaonverrokkienvalinta.Verrokkienpitääollalähtöisinsamastakohdepopulaatiostakuintapaustenkin.Verrokkienonsiisoltavaelossajailmantutkittavaatautia.

Verrokitvoidaanvalitahyvinvaihtelevintavoin.Josta-

pauksetovatsairaalapotilaista,verrokitvoidaanvalitaesim. jonkunmuunosastonpotilaista.VoidaankäyttääVäestörekisteriä,tapaustennaapureita,ystäviätaiperheenjäseniä. Eräässäsuomalaisessatutkimuksessavalittiinverrokeiksi edellinensamallasynnytysosastollasyntynytsamaasukupuoltaolevalapsi[114].

Verrokkienlukumääräeilisääkovinpaljontutkimuksen luotettavuutta.Nyrkkisääntönävoidaanpitääettä 1–5 verrokkiaonriittävämäärä. 80%sairauslähtöisentutkimuksenteoreettisestamaksimitehostasaavutetaankinjoneljälläverrokilla.

Kaltaistaminen

Kaltaistamisella(matching)tarkoitetaanverrokkienvalintaasiten,ettäkullekintapauksellevalitaanyksitaiuseampiverrokkiajotkaovattietyiltäominaisuuksiltaansamanlaisiakuintapaukset.Kaltaistustehdääntyypillisestisukupuolen,iän(syntymävuosi)jaasuinpaikanmukaan.

Kaltaistamisellapyritäänvähentämäänsiinäkäytettyjen tekijöidenaiheuttamaaharhaatekemällätapauksetjaverrokitmahdolllisimmansamanlaisiksikaltaistettavientekijöidensuhteen.Toisaalta,kaltaistamiseenkäytettyjentekijöidenvaikutustaeivoidatutkiajakaltaistaminenmonimutkaistaatutkimuksenanalysoinnintilastotollisiamenetelmiä.Kaltaistamistekijöinäkannattaakinkäyttääsellaisia tekijöitäjoidenottaminenhuomioonmuillatavoin,kuten mallittamallataiosittamalla,eionnistu.Tyypillinenesimerkkionsamaasukupuoltaolevansisaruksentaikaksoissisarenkäyttäminenkaltaistettunaverrokkina,kunon tarkoitusottaahuomioonsekäperinnöllisetettäkasvuympäristöstäjohtuvattekijät.

Kaltaistamineneikannatajoskaltaistettavattekijätliittyvätpelkästäänriskitekijöihintaipelkästääntutkittavaan sairauteen.Tällöinkyseessäoliylikaltaistaminen(over-matching), jokaheikentäätutkimuksentehoa.

Sairauslähtöinentutkimus

Edut Haasteet

• Useintarvitaanvain pienipopulaatio

• Kustannuksetusein pienet

• Voidaantutkiauseita altisteita

• Eivoidamäärittääinsidenssiätairiskiä

• Altisteenjapäätetilan aikajärjestystäeivoida määrittää

• Voidaantutkiavain yhtäpäätetilaa

Kokeellinentutkimus

Kokeellinentutkimuseliinterventiotutkimuselikliiniset kokeet(clinicaltrials)tarjoavatparhaannäytönvertailtaessa vaikkapaerihoitomuotojentailääkkeidenvaikutusta.

Interventiotutkimuksenideaalitilanteessaosallistujatsatunnaistetaanhoitoryhmiin.Kahtahoitoavertailtaessasiis arvotaankumpaahoitoakukinpotilassaa.Josvertaillaan tehotontaelilumelääkettä(placebo)vaikuttavaanlääkkeeseenkyseessäonlumekontrolloitukoe.Satunnaistamisen tarkoitusonvarmistaa,ettäainoaeroerihoitoasaavien ryhmienvälilläonarvottuhoito,eivätsiistutkittavienhenkilöidenominaisuudet. Kliinisenkokeentavoitteita

• Tutkitaanuudenlääkkeenparemmuuttavanhaanverrattuna(superiority)

• Tutkitaanovatkolääkkeetyhtähyviä(equivalence)

• Tutkitaanonkolääketoistahuonompi(non-inferiority)

• Annosvasteenmäärittäminen(dose-response)

Periatteessainterventiotutkimussiissuunnitellaanvastaamaanyhteenkysymykseen:onkoverrattavienhoitoja välilläeroa.Tutkimuksenotoskokomääritetääntutkimuskysymyksenmukaanjasiihenvaikuttaamm.millämittaasteikollavertailutehdäänjakuinkasuurierohalutaan havaita.Otoskoonmäärittäminenkuvaillaantarkemminsivulla 175

Jospotilaseitiedämitälääkettätaihoitoahänsaakutsutaanasetelmasokkoutetuksi(blinded,masked),jostutkimuksentekijäeitiedälääkettäkyseonkaksoissokkoutetusta(double-blinded),jajostulostenanalysoijakaaeitiedä hoitoryhmiäkyseonkolmoissokkoutetusta(triple-blinded) kokeesta.

Sokkouttamineneiluonnollisestikaanainaolemahdollista.Joshoitonaonvaikkapapsykoterapia,sitätuskinvoidaantoteuttaapotilaanja/taihoitavanhenkilöntietämättä.Toisaaltajopakirurgiassaontehtysokkoutettujatutkimuksiakäyttämällälumeenahyvinkevyttaoperaatiota (eng. sham-controlled)[132]

Satunnaistamisenjasokkoutuksentarkoitusonpoistaa kaikkienmuidentekijöidenkuinannettavahoidonvaikutustutkittavaanpäätetilaan.Satunnaistetutkliinisetkokeet (randomizedclinicaltrials,RCT)ovatkinuseimmitenparas keinosaadaluotettavaajaharhatontatietohoidonvaikuttavuudesta.

Joskustehdäänväestötasoninterventiotutkimuksia,jolloinsatunnaistaminenjasokkoutuseivättulekysymykseen.Tällaineninterventiovoisiollaesim.juomavedenfluoraustaikokoväestöönkohdistettuterveysvalistuskampanja.

Kliinisetkokeetovattarkoinvalvottuja.CONSORT-ohje[41] antaaminimivaatimuksenkliinisessäkokeessanoudatettavilleraportointikäytännöille(kuva 36).Sesisältää 25-kohtaisen tarkistuslistanjavuokaaviomallintutkimuksentarkistamiseksi.Ohjeistuskoskeetutkimustulostenraportointia,läpinäkyvyyttäjariittävänkriittistaätulostenesittämistäja tulkintaa.

Tutkimuksenvuokaaviopitäisiollajokaisessakliinisen kokeentutkimusraportissa.Senkauttavoidaanhahmottaa mitentutkimuspopulaatioonmuodostunut.Tutkimuksen yleistettävyydenkannaltaolennaisiaovatesim.tutkimuksestapoissuljettujen(excluded)jatutkimuksenaikanalopettaneidenmäärät(drop-outs).

Interventiotutkimuksetonrekisteröitäväennentutkimuksenaloittamista,näinvältetääntutkimustulostenvalikoiva

Kuva 36:Tutkimuksenvuokaavio CONSORTohjeenmukaan.

julkaiseminenelijulkaisuharha.LaajinalustainterventiotutkimustenjulkaisuunonYhdysvaltainNationalLibrary ofMedicine(NLM)ylläpitämäClinicalTrials.gov[38].

P.I.C.O.jäsennys

P.I.C.O.jäsennystäkäytetäänsekäsuunniteltaessaettäarvioitaessakliinisiäkokeita.

• (P)Tutkittavienpotilaiden(Patients)kuvailunonoltava riittäväntäsmälllistä,muttasiltitiivistä.Esim.voidaan määritellä:“Potilaat,joillatodettuvakavamasennusviimeisenkahdenkuukaudenaikana.”.

• (I)Intervention(Intervention)kuvailussaonoltavariittävä’ntarkkakuten:“Vaikuttaakolyhytterapiamasennuksenasteeseen?”

• (C)Mihininterventiotavertaillaan(Comparison)onkuvattavatarkasti,“Verrataanlyhytterapiaapelkkäänlääkehoitoon.”

• (O)Interventionvaikutustakuvaavamittari(Outcome)on kuvattavatarkasti,esim.“MasennusvähentynytBeckin depressioasteikollamitattuna.”.

Olennainenkysymyson“Onkovähennysriittävänsuurtajottauusihoitokannattaisiottaakäyttöön”.

P.I.C.O.jäsennystäkannattaasoveltaa myöshavainnoiviintutkimusasetelmiin.

Interventiotutkimustenlaadunarviointi

Interventiotutkimustenoikeellisuus(validity)voidaanjakaasisäiseenjaulkoiseen[100].

Sisäiseenoikeellisuuteenvaikuttavatharhat,jotkaliittyvätmm.ryhmiensatunnaistamiseen,saamanhoitoon,päätetilojenhavaitsemiseentaitutkimuksessalopettamiseen.

Ulkoinenoikeellisuustaasmäärääsen,kuinkahyvininterventiotutkimuksentiuloksetovatyleistettävissämuihin olosuhteisiin.

Laadunarviointionkinkeskeiseesäroolissa,kunuseindenintertventiotutkimustentulosteperusteellatehdäämetaanalyyseja.

Interventiotutkimuksenasetelmat

Tutkimusasetelmianluokittelussavoidaankäyttääominaisuuksiasatunnaistettu–satunnaistamaton;sokkoutettu–avoin.Lisäksiryhmienvertailussavoiollaerilaisiatavoitteita.

Rinnakkainenasetelma

Rinnakkaisessaasetelmassa(paralleltrial)osallistujasatunnaistetaanalussaryhmiin(treatmentarms)joitaseurataan tutkimuksenkuluessa.Osallistujatpysyvätsamassaryhmässäkokotutkimuksenajan,samoinanalysoitaessatuloksia.

Kuva 37:Paralleeliasetelma.

Vaihtoasetelma

Vaihtoasetelmassa(crossovertrial)osallistujasatunnaistetaanjompaankumpaanryhmäänAtaiB,muttatutkimuksenmäärätyssävaiheessakaikkipotilaatvaihtavatryhmää. NäinjokainenpotilassaamolempiahoitojaAjaB.Joskus hoidonvaihtoonliittyy“puhdistus”-jakso(washoutperiod) ennenuudenhoidonaloittamista.Tutkimustuloksiaanlysoitaessaotetaanhuomioonkumpaanryhmäänkuuluvaan hoitoa(AvaiB)henkilöonsaanutensin.

Kaltaistetutparitasetelma

Kaltaistetutparitasetelmassa(matchedpairtrial)osallistujat tutkitaanlukuisienominaisuuksiensuhteenjaparitmuodostetaanmahdollisimmansamankaltaisistaosallistujista. Kunkinparinsisälläsittenarvotaantoinensamaanhoitoa AjatoinenhoitoaB.

Kuva 38:Crossoverasetelma.

Kuva 39:Kaltaistetutparit.

Lopettamisasetelma

Lopettamisasetelmassa(withdrawaltrial)kaikkiosallistujatsaavataluksisamaa,tutkittavaahoitoa.Toisessavaiheessapuoletosallistujistaarvotaanlume-ryhmäänelihe lopettavathoidon.Tarkoituksenaontutkia,missämäärin hoidonlopettaminenonyhteydessämitattavaantulosmuuttujaan.

Faktoriaalinenkoe

Faktoriaalisessakokeessa(factorialdesign)tutkitaanyleensäkahtatoisistaanriippumatontahoitoa.Asetelmamahdollistaahoitojenyhdysvaikutuksentutkimisen.

SuomessatoteutetussaSetti-tutkimuksessa(ATBCTrial) tutkittiinalfatokoferolinjabeetakaroteeninvaikutustakeuhkosyövänilmaantumiseen 50-69-vuotiallatupakoivillamiehillä[82].Tutkimuksessaolimukana 29133 miestä.Asetelmanaoli 2 × 2 -faktoriaalinenasetelma.Neljäryhmääsaivatpäiväannoksinakapseleitaseuraavasti:lume; 50 mgalfatokoferolia; 20 mgbeetakaroteenia; 50 mgalfatokoferolia ja 20 mgbeetakaroteenia.

Ryhmäsatunnaistettuasetelma

Ryhmäsatunnaistetussaasetelmassa(cluster-randomizedcontrolledtrial,cluster-RCT)satunnaistamisyksikkönäonyksilönsijastaryhmä.Ryhmävoidaanmääritellälukuisinkriteerein.Maantieteellinenaluekutenkunta,kaupunginosa

Kuva 40:Poisjääntiasetelma.

taimuurajattualuevoivatsopiavaikkapaavohoidonmenetelmienkokeiluihin.Myössairaaloidenosastotvoivattoimiasataunnaistamisryhminä.Esimerkiksiterveydenhuollonyksikköjävoidaansatunnaistaajaohjatatoteuttamaan eritoimintapoja.

Luonnollinenkoe

Luonnolliseksikokeeksi(naturalexperiment)kutsutaanasetelmaa,jossainterventiotapahtuujonkunluonnollisentai siihenverrattavantapahtumanjohdosta[58].Tapahtumavoi ollavaikkapalainsäädännönmuutos[55],kokoväestönvalikoimatonsiirtopoisasuinsijoiltaan[89,Haukka[87]];tai poliittisentoiminnan[130]taisodan[99]

aiheuttamakokoväestöönkohdistavanälänhätä.

ToisenmaailmaansodanjälkeenEuroopassatoteutettiinlaajoja“luonnollisia”interventioitakunmm.Suomessa,Puolassa,jaSaksassasiirrettiinhuomattaviaihmisjoukkojasodanlopputuloksentakia.Suomalaisiasiirtokarjalaisiaolinoin 420000 henkeäeli 11 prosenttiaSuomensilloisestaväkiluvusta,saksalaisiasiirrettiin 13 16 miljoonaa henkeäjapuolalaisianoin 1,6 miljoonaa.

VäestönsiirronvaikutuksiaSuomessatutkittiintarkas-

Kuva 41:Paralleeliasetelma.

Kuva 42:Klusteriasetelma.

telemalla 245075 suomalaisenkuolleisuuttavuosina 1971–2010.Tutkimuspopulaatioolimuodostettuvuoden 1950 väestölaskennan 10 %:nsatunnaisotoksesta.Evakuoitujaotokseenkuuluneistaoli 20277 (8,4 %)[87].

Allaolevataulukkoesittääkuolemienlukumääräjakuolleisuustuhattahenkilövuottakohti.Suhteellinenriski(IRR) Poissoninregressiomallista,jossaselittävinätekijöinäevakkous,ikä,sukupuoli,äidinkieli,sosioekonominenasema vuonna 1939 sekälääni,jossaasui 1950 (MRR= mortality rateratio).

Tulostenperusteellaevakkoonjoutuminenoliyhteydessäkohonneeseensydäntautikuolleisuuteen(MRR 1,111,081,15),muttatoisaaltaitsemurhanriskiolihiemanalempi evakkojenjoukossa(0,77, 0,64-0,92).

Interventiotutkimuksentulostenanalysointi

Periatteessainterventiotutkimuksenanalysointionhyvin yksinkertaistajaanalyysitapaonmääritettyjotutkimuksensuunnitteluvaiheessa.Josensisijainenpäätetapahtuma (primaryoutcome)onvaikkapaparantuneidenosuusvertailtaessakahtahoitoryhmää,onluontevaaanalysoidaabsoluuttistariskieneroa(absoluteriskdifference)tairiskien suhdetta(relativerisk).Jostavoiteenaonverratakahden verenpainelääkkeenvaikutusta,voidaanvertaillaverenpai-

Kuva 43:SuomenIImaailmansodan jälkeisetalueluovutukset

neenkeskiarvonalenemistaerihoitoasaaneidenryhmissä.

Hoitoaikeenmukainenanalyysi

Hoitoaikeenmukainenanalyysi(Intention-To-Treat,ITT)tarkoittaa,ettäinterventiotutkimuksessaanalyysivaiheessakukinhenkilöoletetaankuuluvaksisiihenryhmäänjohonhänetonsijoittualunperin.Vaikkahetiseuraavanapäivänäsatunnaistamisenjälkeenhenkilövaihtaisihoitoryhmää hänetluetaananalyyseissakuuluvaksialkuperäiseenryhmään.Tämäonäärimmäisentärkeäperiaate,koskasetakaatulostenharhattomuuden. “On-Treatment”,“PerProtocol” Joskusanalysoidaantiedonsyventämiseksi“On-Treatment” tai“PerProtocol”,elikukinhenkilöanalysoidaansiinä ryhmässäjollaistahoitoahänontodellisuudessasaanut.

Tähänanalyysitapaanliittyykuitenkinhuomattavariskiharhasta.Josvaikkapajokututkittavistalääkkeistäaiheuttaapaljonsivuvaikutuksia,jotkaaiheuttavatlääkityksenmuutoksen,tämäanalyysitapavääristäävertailut.

Setti-tutkimus:Esimerkkihavainnoivanjakokeellisentutkimuksenristiriidasta

SuomessatoteutetunSetti-tutkimuksen(*ATBC CancerPreventionStudy*)tuloksetosoittavat,kuinkaepävarmaahavainnoivantutkimuksentulosten siirtäminenkokeelliseentutkimukseenvoiolla.

Kuntutkimustasuunniteltiinpidettiinhyvintodennäköisenä,ettärunsas β-karoteenin(A-vitamiinineli retinolinesiaste)ja α-tokoferolin(E-vitamiini)saanti ravinnostavähentääsyövänilmaantuvuutta[131][119]. Havainnoivinentutkimustentulostenperusteellasuunniteltiinpitkäaikainensatunnaistettukliininentutkimus,jonkatavoitteenaoliehkäistäkeuhkosyövänilmaantumistatupakoivilla 50–69-vuotiaillasuomalaisillamiehillä.

Tutkimuspopulaatioonvalittiintupakoivatmiehet (N=29133),koskaheovatsuuressariskissäsaadakeuh-

kosyöpä.Odotettavissaolisisiispaljonsyöpätapauksia, jolloinsuplementtiensyöpääehkäisevävaikutusolisi helppohavaita.

Tutkimuksenseurantakesti 5–8 vuotta(mediaani 6,1 vuotta),jonkaaikanahavaittiin 876 keuhkosyöpää.Ilmaantuvuudet 10000 henkilövuottakohtiolivatseuravat: α-tokoferoliyksin 47,3; α-tokoferolija β-karoteeni 55,3; β-karoteeniyksin 57,2;jalume 47,7.Todettiinsiis, että β-karoteeniasaaneidenjoukossakeuhkosyövänilmaantuminenolisuurempaakuinsitäsaamattomissa,lisäksierolisääntyijatkuvasti,alkaen 18 kuukautta suplementinaloittamisesta.

Tulos,että 50 mgpäivässä β-karoteeniasaatunakapselistalisäsikeuhkosyövänilmaantumistaoliodottamaton,koskakokotutkimuksenoletuksetperustuivat täsmälleenpäinvastaiseennäyttöönhavainnoivistatutkimuksista.

Vastatuloksenjulkistamisen jälkeen tutkittiineläinkokeella β-karoteeninvaikutustaretinoliaineenvaihduntaan[147].Kokeessahillereitäaltistettiintupakansavulleja β-karoteenille,jolloinhavaittiinretinoliaineenvaihduntaanliittyvänRARβ geenintoiminnanvähentyneenjatoisaaltaaktivaattoriproteiini-1 ilmentymisenlisääntyneen.Tämäesitettiinmekanismiksi,jolla tupakansavuja β-karoteeniyhdessälisäävätpahanlaatuistenkasvaintenriskiä.

Onsiisensiarvoisentärkeääsuhtautuahyvinvarovastihavainnoivantutkimuksenantamaannäyttöön japyrkiäselvittämäänmyösmekanismithavaintojen taustallaennenkuinryhdytäänlaajoihininterventioihin.

Interventiotutkimus

Edut Haasteet

• Hypoteesientestaaminen

• Harhojenhallintahelppoa–tuloksetluotettavia

• Systemaattisetvirheet voimuuttaasatunnaisvirheiksisatunnaistamalla

• Kalliita

• Tehoelävässäelämässä alhaisempi

• Kaikkeaeivoitutkia kliiniselläkokeella

Epidemiologisentutkimuksensuunnittelu

Hyvätutkimussuunnitelmaonvälttämätön,jottatutkimus voidaantoteuttaa.Senlaatimiseenonsiissyytäkäyttää riittävästiasiantuntemusta,ajatteluajaaikaa.Huolellisesti laadittusuunnitelmaonsekärahoituksenettätarvittavien lupiensaanninedellytys.Hyväsuunnitelmaonmyösosa tutkimusetiikkaa.

Epidemiologisentutkimuksensuunnitelmavoidaansoveltuvinosinjäsentääseuraavanlistanmukaan[20]:

1. Tutkimuskysymysjatyöhypoteesit

• Mitäasiastajotiedetään

• Kohdepopulaationvalintaa

• Päätetilojantarkkamäärittely

• Riskitekijöidenjamuidenmuuttujientarkkamäärittely

• Mittarienmäärittely(osuus,keskiarvo,riskijne.)

• Tilastollisestitestattavienhypoteesienmäärittely

• Kuvailevienjakonfirmatoristenanalyysienmäärittely

2. Tutkimusasetelma

• Optimaalinenasetelmajatoteutettavissaolevaasetelma

• Valitientutkimusasetelamnperustelu

3 Kohdepopulaatiojaotantatutkimuspopulationmuodostamiseksi

• Tietojenlähteet

• Otanta

• Otannanedustavuudenarviointi

4 Tutkimuspopulaationkoko

• TutkimuksenvoimakkuudenmäärittäminenjaIItyypin virhe

• Otoskoko

• Alaryhmienmäärittäminen

5 Tutkimuspopulaationmuodostaminen

• Valintaharhanlähteidenidentifiointi

• Vertailuryhminmäärittäminen

• Kaltaistus

• Tutkimuspopulaatioonkuuluvienhenkilöidentavoittaminen

• Osallistumisentodennäköisyydenmaksimointiajaeriosapopulaatioidenmahdollisimmansamankaltainentavoittaminen

6 Päätetilat,riskitekijätjamuutselittävätmuuttujat

• Muuttujienmittauksenopetationalisointijamittaaminen

• Mitenmuutosajassaotetaanhuomioon

• Tutkimustavanvalinta(esim.omailmoitustaitutkimuskäynti)

• Johdettujenmuuttujienmäärittäminen

7. Mittaminenjadatankeräys

• Harhojenkutenmuistiharjajamittaussvirhevälttämäminen

• Menetelmät(lomakkeet,Internetkysely,haastattelujne.)

• Toissijaisen,olemassaolevanaineiston(esim.sairauskertomukset,lääkemääräykset)käyttö

• Biomateriaalinkerääminen:prosessointi,kuljetun,säilytys

8. Datantallennusjasäilytys

• Tietokanta

• Tiedontallennusmenetelmät

• Tiedontallenuksenoikeellisuudenvarmistaminen

• Eritietolähteidenyhdistäminen

• Datanturvaaminen(tietosuojajavarmuuskopiointi)

9 Laaduntarkkailu

• Toimintaohjeet(Standardoperationprocedures,SOP)

• Henkilöstönjakoulutus

• Mittalaitteidentoiminnantarkkailu

• Mittareiden(esim.kyselyt)validointi

• Tutkimussuunnitelmanmuutostendokumentointi

• Tutkimuspäiväkirja

10. Tutkimusaaineistonanalyysisuunnitelma

• Päähypoteesienanalysointia

• Muidenelieksploratiivistenhypoteesientutkiminen

• Sekoittavientekijöidenhuomioonottaminen

11. Tietosuojajaeetisetkysymykset

• Tutkittavienantamatietoinensuostumus

• Anonymisointia

• Biomateriaalinkäsittelyjasuojaaminen

• Osallistujieninformoiminentuloksista,mahdollisestimyöö yksilökohtaisista.

12. Aikataulunsuunnittelujavastuut

• Aikajana

• Hankkeenhallinto(esim.ohjausryhmätmonikeskustutkimuksissa)

• Tieteellinenohjausryhmä(scientificcouncils)

• Säännötjulkaisemisesta

Edelläolevaalistaasovelletaanriippuenhankkeenlaajuudesta,asetelmastajatietolähteistä.

Epidemiologisentutkimuksentiedonlähteet

Epidemiologisentutkimuksenkeskeinenosaontutkimusaineistonhankinta.Tähänonperiaatteessakaksitapaa:muodostaaaineistoitsetaihankkiasekäyttäenhyväksiolemassaolevialähteitä.Useinensiksimainittukintapaedellyttää joidenkinolemassaolevientietovarantojenkäyttöä.

Kyselytutkimuksetjamuututkijanaineistonhankinta

Josepidemiologisentutkimuksentekemiseksivälttämättömiätietojaeiolevalmiinasaatavissa,ontutkijanitsekerättäväaineisto.

EhkäkevyintapahankkiatietoaonlaatiaInternet-kysely jollekinsome-alustalletaierityisestitutkimustavartenlaadittusovellus.Tutkittaviavoidaanlähestyämyösesim.kirjeillä,sähköpostilla,lehti-ilmoituksillataipuhelimella.

KyselyvoiollasiisperiaatteessakaikilleavoinkutenInternetkysely,jolloinonvaikeaataimahdotontaarvioidamikä ontutkimuksenperuspopulaatio.Useimmitenonkuitenkinjärkeväämäärittäätäsmällisestitutkimuksenkohdepopulaatio,jollointutkimukseenkutsuttujenjoukkomääritetäänjonkunolemassaolevantietolähteenperusteella.SuomalaisenFinriski-tutkimuksenmetodienkuvausantaakattavanesimerkinlaajanepidemiologisentutkimuksensuunnitelmasta[48].

Finriski-tutkimus

SuomalaisenFinriski-tutkimuksentutkittavatkutsuttiinsatunnaistotannalla 88 kunnan,jotkaoli jaettuviiteenalueeseen, 25–74-vuotiaastaväestöstä

[48].Kultakinalueeltajokaisessasukupuolenja 10vuotisikäryhmänmukaanositetussasolussaoli 200 henkilöä.Perusotoksensuuruusolikullakinalueella 2000 henkilöä,tutkimuksenkokonaisotos 10000 henkilöä.Lopullinenotoskoko 9905 henkilöä.Otokseen valituillehenkilöillelähetettiinpostitsekotiinkyselylomakejakutsuterveystarkastukseen.Tutkimussisälsi sekäkyselylomakkeitaettäterveystarkastuksen,jonka yhteydessätehtiinmittauksiajaotettiinverinäytteitä laboratorioanalyysejävarten.

Tapamitentutkittaviinotetaanyhteyttäonhyvinolennainen,kunarvioidaanesim.osallistumisharhaajamuita tiedonhankkimiseenliittyviäharhoja.

Kuva 44:Finriski-tutkimus 2017 kunnat

Terveystietojasisältävätrekisterit,biopankitjamuutvalmiittutkimustiedonlähteet

Useinepidemiolgisentutkimuksenvaatimatietoonmahdollistahankkiaolemassaolevistälähteistä.

Mm.EU[33],OECD[24]jaWHO[32]tarjoavatlaajoja tietokantoja,jotkasisältävätmaa-jaaluekohtaistaterveysjariskitekijätietoa.Nämätietokannatovatvapaastitutkijoidenkäytettävissäjaniidenaineistoihinperustuenvoidaantehdäekologisiatutkimuksia.

Englannissaontutkijoidenkäytettävissälaajakokoelma terveystietojasisältäviärekistereitä[37]samoinEU:nmonissamaissaonrekistereitä,joidentietoavoidaanhyödyntäätutkimuksissa(Biobanks&HealthDataRegistersInformationHub)[29].

Suomenterveyteenliittyvättietolähteet

Suomenmonetterveydenhuollonrekisterittarjoavathyvänlähtökohdanrekisteritutkimukselle.Tietolähteetvoidaanjakaaavoimiin(opendata)janiihin,joidenkäyttöön vaaditaanerillinenlupa

Terveydenjahyvinvoinninlaitos(THL)[28]jaTilastokeskus[36]tarjoavatuseitakymmeniäavoimiadatoja.

Tilastokeskuksenpitkienavoimendatanaikasarjojenavullavoidaantarkastellaesim.erikuolemansyidenmuutostaajassa[35].Kuviosta 45 voidaantodetaettämahasyöpä kuolemansyynäonvähentynyttrendinomaisestivuodesta 1998 lähtien.

Useinrekisteritietojenkäyttöönkuitenkintarvitaaneril-

Kuva 45:Mahasyöpään(ICD10 C16) kuolleetSuomessa

linenlupa,jonkasaamisenedellytyksiäsäädelläänlaissa sosiaali-jaterveystietojentoissijaisestakäytöstä[1].

Lainmukaanlupatietojentoissijaisenkäyttöönvoidaan myöntääseuraaviintarkoituksiin(2§):

1. tilastointi

2. tieteellinentutkimus

3. kehittämis-jainnovaatiotoiminta

4. opetus

5. tietojohtaminen

6 sosiaali-jaterveydenhuollonviranomaisohjausja-valvonta

7 viranomaisensuunnittelu-jaselvitystehtävä

Käytännössäluvatmyöntääsosiaali-jaterveysalantietolupaviranomainenFindata[18],jonkaInternetsivuilllaon kuvattuluvansaamisenedellytyksetjaluvanhakuprosessi. Tilastokeskusmyöntääluvatomiinaineistoihinsa.

Biopankit[30]ovatbiologistennäytteidenkokoelmia,joihinkerätäännäytteitäilman,ettäonerikseenmääritelty mihintutkimuksiinniitäkäytetään.Useinbiopankitsisältävätnäytteidenlisäksitutkittavaanliittyväätietoa,jotaon kerättytutkittavanluvalla.Tietojenjanäytteidenkäyttöä SuomessasääteleeBiopankkilaki[21].

Epidemiologisentutkimuksenkannaltamielenkiintoisia erillisenluvanvaativiarekistereitäjabiopankkejaovatmm.:

• THL:nHoitoilmoitusrekisteri(Hilmo)

• THL:nTartuntatautirekisteri

• THL:nSuomenSyöpärekisteri

• THL:nSyntyneidenlastenrekisteri

• THL:nbiopankki

• KELA:nrekisterit

• KANTApalvelu(mm.lääkemääräykset)

• Tilastokeskuksenkuolemansyytilasto

Esimerkkisuomalaistenrekisterienkäytöstä

Tutkimuksessatarkasteltiinhormonaalisenraskaudenehkäisynkäytönjasosio-ekonomisenasemanvälistäyhteyttä

[141](kuva 46).AluksipopulaatiomuodostettiinKELA:n

reseptietojenperusteellavuonna 2017 hormonaalistaraskaudenehkäisyäkäyttäneistänaisista.Heillepoimittiinsatunnaisestisamanvuonnasyntynytjasamassakunnassa asuvavertailuhenkilö(nainen).NäinmuodostetullepopulaatiollehaettiintietojaKELA:sta,THL:stä,TilastokeskuksestajaRikosseuraamusvirastosta.

Kuva 46:Esimerkkisuomalaisten rekisterienkäytöstä

Tutkimustenlaadunarviointi

Havainnoivientutkimustenlaadunarviointiinonkehitetty tarkistuslistoja(checklist),jotkatoimivatsekätutkijanettä lukijanapuna.LaajimminkäytettyjäovatSTROBE(Strengtheningthereportingofobservationalstudiesinepidemiology)[67,noa[10]]jaNICE(NationalInstituteforHealth andCareExcellence)[26,Anonym[27]]tarkistuslistat.InterventiotutkimustentarkastukseensopivatCONSORT(ConsolidatedStandardsofReportingTrials)[41]jaNICE[25] tarkistuslistat.

Listojenavullatutkimusarvioidaankohtakohdalta,jolloinmuodostuukokonaiskuvatutkimuksenlaadusta,sekä vahvuuksistaettäheikkouksista.Havainnoivientutkimustenlistatonlaadittu,sitenettäonotettuhuomiooneritutkimusasetelmienominaispiirteet.

Monettieteellisetlehdetedellyttävättarkistuslistankäyttöäjatoimittamistajulkaistavaksitarjotunkäsikirjoituksen liitteenä,koskasehelpottaatutkimuksentarkastusprosessia.

Onhuomattava,ettätarkistuslistojenhyödyntäminenedellyttääepidemiologiseentutkimukseenkuuluvienkäsitteidenkutenmittarit,tutkimusasetelmatjaharhatymmärtämistä.

STROBEtarkistuslista

STROBElistankäyttäminenonsuhteellisenyksinkertaista, käydäänlistaläpijaetsitääntutkimusraportistavastaavat kohdat.Kohdatonhyväidentifioidatarkasti,kirjatasivu, palstajarivit.

STROBE(Strengtheningthereportingofobservational studiesinepidemiology)tarkistuslistaerityyppisille havainnoivilletutkimuksille(kääntänytsuomeksiJari Haukka)

NoSuositus

Otsikkoja yhteenveto 1

(a)Ilmaisetutkimuksenasetelmatunnistettavintermeinotsikossajayhteenvedossa

(b)Yhteenvedononannettavainformatiivinenjatasapainoinenkuvamitentutkimus ontehtyjamitkäovattulokset

Johdanto

Taustaja perustelut 2 Selitetääntieteellinentaustajaperustelutraportoivalletutkimukselle

Tavoitteet 3 Kerrotaantutkimuksentarkattavoitteetja tutkimushypoteesit

Metodit

Tutkimusasetelma 4 Esitetääntutkimusasetelmanperuspiirteet raportinalkupuolella

Asetelma 5 Kuvaillaanasetelma,alueellisettiedotjatärkeätpäivämäärätkutentutkimuspopulaationrekrytointiaika,altisteidenajoitusjaaineistonkokoamisajankohta

Osallistujat 6

(a)Seurantatutkimus—Kuvaillaanosallistumisenkelpoisuusehdotjamenetelmät, joillahenkilötvalittiin,sekätiedonlähteet. Kuvaillaanmitenseurantaolitoteutettu Sairauslähtöinentutkimus—Kuvaillaan osallistumisenkelpoisuusehdotjamenetelmät,joillatapauksetvalittiinjaperusteet, joillaverrokitvalittiin.Perusteletapausten javerrokkienvalinta

Poikkileikkaustutkimus—Kuvaillaanosallistumisenkelpoisuusehdotjamenetelmät, joillahenkilötvalittiin,sekätiedonlähteet

(b)Seurantatutkimus—Joskaltaistusta,annetaankaltaistuskriteeritjaaltistuneidenja altistumattomienlukumäärät

Kaltaistettusairauslähtöinentutkimus— Annetaankaltaistuskriteeritjaverrokkien lukumäärätapaustakohti

Muuttujat 7 Määritetääntarkastikaikkipäätetilat,altisteet,ennustemuutujat,mahdollisetsekoittavattekijätjavaikutustenmuovaajat.Annetaandiagnostisetkriteeri,jostarpeen

Tiedon lähteet, mittaukset

8*Annetaanjokaisenmuuttujanlähdejamittausmenetelmä.Kuvaillaanerimittausmenetelmienvertailtavuus,josonkäytetty useitamenetelmiä

Harha 9 Kuvaillaan,mitenharhojaonpyrittyhallitsemaan

Tutkimuksen koko 10 Selitä,mitentutkimuksenkokoonmääritetty

Määrälliset muuttujat 11 Selitetään,mitenmäärällisiämuuttujiaon käytettyanalyyseissa.Jostarpeen,kuvaillaanmitenonluokiteltujamiksi

Tilastolliset menetelmät

12

(a)Kuvaillaankaikkitilastollisetmenetelmät,myösnejoillaonpyrittyhallitsemaan sekoittaviatekijöitä

(b)Kuvaillaan,mitenalaryhmäanalyysiton tehtyjamitenyhdysvaikutuksiaontutkittu

(c)Kuvaillaanmitenpuuttuviatietojaonkäsitelty

(d)Seurantatutkimus—Mitenkatoaseurannastaonkäsitelty,jostarpeen Sairauslähtöinentutkimus—Jostarpeen, selitetäänmitenkaltaistusonotettuhuomioon

Poikkileikkaustutkimus—Jostarpeen,kuvaillaanmitenotantamenetelmäonotettu huomioon

(e)Kuvaillaanherkkyysanalyysit

Osallistujat 13*(a)Raportoidaantutkittavienlukumäärä tutkimuksenjokaisessavaiheessa,siisesim. mahdollisestikelvolliset,tutkitutkelvolliset, varmistetutkelvolliset,tutkimukseenmukaantulleet,seurannassaolleetjaanalysoidut

(b)Annetaansyytkatoonerivaiheissa

(c)Harkitaanvuokaavionlaatimista

Kuvaileaineisto 14*(a)Kuvaillaantutkimuspopulaationpiirteet (esim.demografia,kliinisetpiirteet,sosioekonomiset)sekäaltisteetjamahdollisetsekoittavattekijät

(b)Ilmoitetaankunkinmuuttujanpuuttuvientietojenmäärä

(c)Seurantatutkimukset—Yhteenvetoseurannasta(esim.keskimääräinenseurantaaikajakokonaisseuranta-aika)

Päätetilat 15*Seurantatutkimukset—Ilmoitetaanpäätetilojanlukumäärätainiidenajallinenkehitys Sairauslähtöinentutkimus—Ilmoitetaan lukumäärätkussakinaltistuskategoriassa taimuuyhteenveto

Poikkileikkaustutkimus—Ilmoitetaanpäätetilojenlukumäärättaiyhteenvetoniistä

Päätulokset 16

(a)Annetaankorjaamattomatestimaatit,ja jossovellettavissa,sekoittavientekijöiden mukaankorjatutarvotjaniidentarkkuus (esim. 95%luottamusvälit).Selitetääntarkastimitkäsekoittavattekijätonotettuhuomioonjamiksi

(b)Annetaanjatkuvienmuuttujienluokittelurajat,josniitäonkäytetty

(c)Jossovellettavissa,harkitaansuhteellisen taiabsoluuttisenriskinraportointiamerkityksellisissäaikayksiköissä

Muutanalyysit 17 Raportoidaanmuutanalyysit,esim.alaryhmäanalyysit,yhdysvaikutuksetjaherkkyysanalyysit

Pohdinta

Keskeiset tulokset 18 Vedetäänyhteenkeskeisettuloksetsuhteessatutkimuksentavoitteisiin

Rajoitukset 19 Pohditaantutkimuksenrajoituksia,otetaan huomioonharhanlähteetjaepätarkkuudet. Pohdiaansekäharhansuuruuttaettäsuuntaa

Tulkinta 20 Tulkitaantutkimuksentuloksiariittävänvarovaisesti,otetaanhuomioontavoitteeet,rajoitteet,toistetutanalyysit,samankaltaisten tutkimustentuloksetjamuuasiaankuuluvattiedot

Yleistettävyys21 Pohditaantutkimustulostenyleistettävyyttä Muuttiedot

Rahoitus 22 Raportoidaanrahoittavattahotjaniiden roolitutkmuksessa,jajossovellattavissa,alkuperäisentutkimuksenrahoitus

Epidemiologinenpäättely

Ensimmäinenmoderninepidemiologiantodellamerkittäväsaavutusolitupakoinninjakeuhkosyövänyhteydenlöytäminenjavahvistaminen 1950-luvulla.

Vaikkanykyäänyhteyttäpidetäänitsestäänselvänä, 1950luvullatilanneolikokonaantoinen.Tuollointupakointia pidettiinharmittomanatapana,jokamukavastivirkistija rentoutti.Sitämainostettiinjossainmäärinjopaterveyttä edistävänätapana.

Olikuitenkinhavaittu,ettävuosienkuluessakeuhkosyöpätapaustenja-kuolemienmääräolilisääntynytvoimakkaasti,javieläpäyhtäaikaasavukkeidenkulutuksenkasvunkanssa.Tämäeitietystikäänvieläriittänyttodisteeksi vaanhaluttiinparempiatodisteita.Alettiinsiistutkiaonkotupakoinnillajakeuhkosyövälläkausaalinensuhdeeli aiheuttaakotupakointikeuhkosyöpää.

Moderninepidemiologianperustajat AustinBradford Hill ja RichardDoll alkoivatratkoaongelmaalähettämällä

kyselylomakkeentupakointitottumuksistamelkein 60000 brittiläisellelääkärillelokakuun 31.päivänä 1951,kuten hetäsmällisestiraportoivat 1956 ilmestyneessätutkimusraportissaan[64,DollandHill[65]].Tutkijatseurasivatkyselyynvastanneitajalaskivatmillainenkeuhkosyöpäkuolleisuusolieritavointupakoivillajatupakoimattomilla.Tutkimusosoittiensikertaaselvänyhteydenkeuhkosyövänja tupakoinninyleensä,jaerityisestisavukkeidenpolton,välillä.Keuhkosyöpäkuolleisuusolipaljontupakoivilla,eli yli 25 savukettapäivässäpolttavilla, 20-kertainenverrattunatupakoimattomiin.

Havainnoivantutkimuksentuloseisuinkaanvakuuttanutläheskäänkaikkia.Päinvastoin,asiantiimoiltasyntyi

Kuva 47:RichardDoll

Kuva 48:AustinBradfordHill

varsinlaajajapitkäänkestänytväittely("TheGreatDebate")[95].

YksimerkittävimmistätuloksenkritisoijistaoliRonald Fisher[23,Ellenberg[69]],

lastotieteenteoriaajakvantitatiivistagenetiikkaa.Fisher argumentoi,ettähavaittuyhteyseiosoitasyy-seuraussuhdettatupakoinninjakeuhkosyövänvälillä.

Fisherinpäättelynmukaanalkuvaiheenkeuhkosyöpäaiheuttaakeuhkoissatulehduksenjakeuhkojenärsytystä.Tätäpuolestaanpyritäänhoitamaantupakoinnilla,jokamukavastirentouttaajarauhoittaa(kuva 50).Fisherjopaargumetoi,ettätupakoinnintapaisenharmittomantavankieltämistävoidaanverratasiihen,ettäsokealtariistetäänhänen elämäänsähelpottavavalkoinenkeppi.Tuloksenaonvain ettäonnetonhenkilötuleevieläkinonnettomammaksi

Fisheroliitseinnokaspiipunpolttajajalisäksihänsai palkkioitatupakkateollisuudelta,joillaseikoillasaattoiollaosansaargumentoinninkiihkeyteen,muttajotkaeivät vähennähänenväitteidensäloogisuutta.

ItseasiassaFishertekisuurtenpalveluksenepidemiologiankehitykselletieteenäesittäessäänankaraakritiikkiään, koskasepakottiepidemiologitvakavastipohtimaantieteensäperusteita.Yhdeksänvuoden,väliinkiivaskin,tieteellinenkeskustelujohtilopultaHillinvuonna 1965 muotoilemaanyhdeksänohjettahavainnoivanepidemiologisen näytönarviointiin[93].

Artikkelinohjeetovatpääosinpohdintaanäytönvahvuudesta,eivätneolemitäänkiveenhakattujatotuuksia vaanennemminkinnäkökohtiajotkakannattaaottaahuomioon.Neluovatkinyhähyvänlähtökohdanhavainnoivaantutkimukseenperustuvannäytöntarkasteluunjakäymmekaikkiyhdeksänläpi.

(1)Syysuhteenvoimakkuus

Hillajatteli,ettäollakseenuskottavastijonkinsairauden syy,altisteenvaikutuksenpitääollasuuri.Ilmaisut"suuri"tai"voimakas"vaikuttavathiemanepätäsmällisiltä,jane onkinsuhteutettavamuihintarkasteluihin.

Hillitseantaaesimerkkinä,ettänuohoojienkuolleisuu-

Kuva 49:RobertFisher

ansioitunuttieteilijä,jokamm.kehittihuomattavastiti-

Kuva 50:Fisherinnäkemystupakoinnin jakeuhkosyövänsuhteesta

denkivessyöpäänolituonajanEnglannissayli 200-kertainen verrattunamuihinammatteihin.Healtistuivattyössäännoelle,jokataasnostaakivessyövänriskiä.Toisenaesimerkkinä voidaanmainitaettäasbestijatupakointiyhdessäovaterityisenvaarallisia:keuhkosyövänvaaraonyli 50-kertainen.

Voidaankintulkita,että"suuri"tarkoittaaaltisteenaiheuttamanriskinolevanmonikymmenkertainen.

(

2)Syysuhteenpysyvyys

Jottariskitekijäolisiuskottava,onsenvaikutuspystyttävätodentamaanerilaisissaväestöissä,eripaikoissa,eri olosuhteissajaeriajankohtina.Pysyvyyttätarkasteltaessa ovatapunahuolellisestilaaditutkatsauksetjameta-analyysit. Neyhdistävätlukuisienriittävänlaadukkaidentutkimustentiedotjakuvaavatmillaisissaväestöissäjaolosuhteissa havaintoontehty.

Katsauksetjameta-analyysiovattapojayhdistäämonien erillistentutkimustenpäätelmätjaarvioidanäytönvahvuuttanäidenkaikkienpohjalta.

Esimerkiksisopiimonillesuomalaisillerakasnautintoaineelikahvi.Kahvinjuonninjatyyppi 2 diabeteksenilmaantuvuudenyhteyttätutkittiinmeta-analyysissa,johon olisisällytetty 28 seurantatutkimustajaylimiljoonahenkilöä[63]. TutkimuksiaolitehtyEuroopassa,YhdysvalloissajaAasiassa,mukanaoliollutmolempiasukupuoliajatutkittujenikäseurannanalussavaihteli 26–88 vuoteen.Kun kaikkientutkimustentiedotyhdistettiin,voitiinpäätelläettäyhdenkahvikupillisenjuominenpäivässäalensi 2 tyypindiabeteksenriskiä 8%(95%luottamusväli 6%–10%),ja kuudellakupillisellariskiolialentunutperäti 33%(26%–39%).Lähessamankaltainenyhteyshavaittiin,olikyseessä sittentavallinentaikofeiinitonkahvi.Havaintoolitämän meta-analyysinvalossavarsinpysyväerityyppisissäpopulaatioissa.

Vaikkameta-analyysintulosvaikuttaavahvalta,eisyyseurassuhteestakannatavetääliiansuoriajohtopäätöksiä. Tämäohjekaaneioleaivanongelmaton,koskapysyvyyttäeiyksinäänvoipitääkovinvahvanatakeenatodellisestasyy-seuraussuhteesta.Voidaanhyvinkinajatella,että

Kuva 51:Päivittäinjuotujenkahvikupillistenmääräjatyypin 2 diabeteksen riski.Vertailuryhmänäkahviajuomattomat. 95%luottamusväliosoitettu katkoviivoilla.

mieltymystäkahvinmakuun,jatoisaaltatyyppi 2 diabeteksenriskiinliittyysamojatekijöitä.Siishenkilöilläjotka pitävätkahvistaolisitästäsamastatekijästäjohtuenmyös alempiriskisairastua.SiissamaongelmajonkaFishertoi esiintupakka-keuhkosyöpäkeskustelussa.Jostämäilmiö vielävaikuttaakaikissapopulaatioissasamoin,niinpysyvyysonsuurivaikkatodellistasyy-yhteyttäeiolekaan.

(3)Spesifisyys

Suomenepidemiologianseuransanasto[9]antaasanalle“spesifisyys”varsinonnistuneenkäännöksen"kohdentuneisuus".Spesifisyydellätarkoitetaan,ettähavaittusyyyhteyspäteevaintiettyynrajattuunsyyhynjaseuraukseen.Tämänmukaannäyttöolisisiisvahvajosriskitekijä vaikuttaisivaintiettyynsairauteen.Tätäohjettaonkinarvosteltu,jasyystä.Eioleoikeinloogistaväittääettänäyttö tupakoinninjakeuhkosyövänvälisestäsyy-yhteydestäolisiheikompivainsiksiettätiedämmetupakoinninaiheuttavanmyöskeuhkoahtaumatautiajasydän-javerisuonitautia.Oikeastaantämäohjevoijopajohtaaharhaan,eikäsitä nykyäänpidetäonnistuneenaohjeena.

(4)Oikeaajallinenyhteys

Tämätarkoittaayksinkertaisestiettäsairaudensyynon vaikutettavaennensairaudenilmaantumista.Vaikkaohje vaikuttaayksinkertaiselta,muttaeisitäkuitenkaanusein ole,kunohjettaaletaansoveltaa.Useinajallisenjärjestyksenmäärittämineneioleollenkaanniinitsestäänselvää jahelppoakuinensinvaikuttaisi.Emmenimittäintosiasiassatiedäedessuunnilleenmilloinmonetpitkäaikaissairaudet(engl. chronicaldiseases)kutenvaikkapadiabetesja syöpäalkavat.Syövänkehittymisenvoidaanajatellaalkavanyhdenainoapahanlaatuiseksimuuttuneensolunjakautumisesta.Senkehittyminenhavaittavaksivoikestää vuosikymmeniä,jakehitysnopeuskinriippuulukuisistatekijöistä.Riskitekijätkutentupakansavunaineosat,säteilytaivaikkapavirusaltistusvoivatvaikuttaaerivaiheissa:solunmuuttumiseenpahanlaatuiseksisyöpäsoluksi,tai niidenjakautumisnopeuteen.Lisäksiriskitekijävoiliittyä syöväntoteamisenajankohtaan,elivaikkapaonkoväestöl-

Kuva 52:KahviDAG

lejärjestettyjoukkotarkastuksiasyövänvarhaiseksitoteamiseksi.Hyvinmonetasiatsiisvaikuttavatsiihenmissä vaiheessasyöpälöydetään.Samakoskeediabetesta,henkilölläsaattaaollakorkeaverensokeripitoisuusvuosikausia, koskaseeijuurikaanaiheutaoireita.Useindiabeteshuomataankinvaikkapaterveystarkastuksessaverinäytteenavulla.Ilmaantumisentarkkaajankohtajääuseimmitenepäselväksietenkintyypin 2 diabeteksessa.Tyypin 1 diabetesjokaaiheutuuinsuliinipuutoksesta,taashuomataanhyvin piankoskaseaiheuttaahoitmattomananopeastiselviäoireita.

Kunsiiskunsyöpätai 2 tyypindiabeteslöydetäänei voidatietäämilloinsesaialkunsa.

Monillavoiollasiisheidäntietämättäänkehittyväsyöpä. Miestenyleisinsyöpäeturauhassyöpäesiintyylatenttina elipiilevänä 30 %:llayli 50-vuotiaistajaperäti 70–80 %:lla yli 80-vuotiaistamiehistä[98].Kuitenkinvainyksikymmenestäpiilevästäeturauhassyövästäkehittyykliiniseksisyöväksi.

Tarkastellaanpavielädiabetesta.Tyypin 2 diabeteson salakavalasairausjotan. 250000 suomalaistasairastaatietämättään.Koskasairausonhyvinpitkäänoireetondiabeteksendiagnoosiajankohtavoiriippuavaikkapasiitäkuuluukohenkilösellaisenterveydenhuollonpiiriin,jossataudintoteamiseentarvittavatmittauksettehdään.

Kutenhuomaat,monienvakaviensairauksienalkamisen ajankohtaaeipystytätarkastimäärittämään.Tämäluonnollisestivaikeuttaamerkittävästiajallisenyhteydenkinosoittamista.

Mietitäänpäallaolevankuvionavullaylipainonjadiabetes lääkkeiden,syövänjadiabeteksenyhteyksiä.Koskaemme tiedävarmastidiabeteksenjasyövänajallistajärjestystä,on vaikeapäätelläaiheuttaakopiileväsyöpädiabetestavaiehkädiabetessyöpää.

Voimmeesittääkuvioilla 53 erilaisiakäsityksiriskitekijöidenjasyövänvälisistäriippuvuksista.Vasemmallaolevankuvionmukaanylipainoaiheuttaadiabetesta,jokapuolestaanjohtaadiabeteslääkkeidenkäyttöön.Nämäkaikki

kolmetekijääonesitettymyössyövänriskitekijöiksi.

Oikeapuoleisenkuvionmukaanylipainoaiheuttaasyövän,jokapuolestaanaiheuttaadiabeteksen,jokapuolestaanjohtaadiabeteslääkkeidenkäyttöön.Lisäksiylipaino vaikuttaasuoraandiabeteksenriskiin.

Tämänkaltaisiakuvioitakutsutaansuunnatuiksisyklittömiksiverkoiksi(directedacyclicalgraph,DAG).Niissäverkonsolmujayhdistävätnuoletjaverkossaeisaaollasyklejä.Kunverkossaonneljäsolmuaonerilaisiaverkkoja 543 kappaletta,javiidensolmunverkkojajoperäti 29281.Tämä havainnollistaahyvinkuinkavaativaasyy-seuraussuhteiden määrittäminenhavaintoaineistonperusteellaon.SyvennymmeDAG:ienhyödyntämiseenkausaalipäättelyssämyöhemmässäluvussa.

PalataksemmeHillinneljänteenohjeeseen,voimmetodetaettäoikeaajallinenyhteysriskitekijänjasairauden välillääärimmäisenhyödyllinenvihje,muttasensoveltaminenerityisestipitkäaikaistensairauksientutkimiseenon kaikkeamuutakuinyksinkertaista.

(5)Annosvasteisuus

Annosvasteisuudellatarkoitetaan,ettäsuurempialtistus riskitekijälleaiheuttaasuuremmanriskinsairastua.Siiskutenaiemmassakahvi-diabetesesimerkissä,jossajokainen lisäkuppikahviapäivässäoliyhteydessäalempaa 2 tyypin diabeteksenriskiin.

Tarkastelemmetoistaesimerkkiäsuositustanautintoaineestaelialkoholista.Lukuisissatutkimuksissaontarkasteltualkoholinjuomisenjaerisyöpätyyppienvälistäyhteyttä[45].Joidenkinsyöpien,kutenmaksa,suu-,japaksunsuolensyöpä,onhavaittuvoimakasannosvasteinenyhteys,kuntaasjoillakinsyöpätyypeillämitäänyhteyttäei olehavaittu.

Paksusuolensyövänriskion 21%(95%luottamusväli 13%28%)korkeampimaltillisestijuovilla(1-4 annostapäivässä) kuinvähäntaieiollenkaanjuovilla[70].Paljonalkoholia juovillariskiolijopuolitoistakertaineneli 52%(27%-81%) korkeampikuinvähänjuovilla.Tutkijatjopalaativatkaavanjokakuvaatuotaannos-vastesuhdetta.Kuviossa 54 on

Kuva 53:Diabetesjasyöpä,DAG

esitettyyhteys,jokaonlähessuoraviiva.

Vaaka-akselillaonesitettyaltisteeliriskitekijä,japystyakselillasuhteellinenelirelatiivinenriski.Kokonaanalkoholiajuomattomienriskionasetettuykköseksi.Kuviostahavaitaan,ettäjosjuoalkoholia 80gpäivässäniinpaksusuolensyövänriskion 60%korkeampi(RR=1,6)kuin juomattomilla.

(6)Biologinenmielekkyys

Tautiinliittyviäbiologisiamekanismejavoidaanarvioidavainsaatavillaolevantieteellisentiedonvalossa.Käsitysbiologisestamielekkyydestäsiissaattaamuuttuamilloinvain,kunluodaanuuttatutkimustietoa.

Lääketieteenhistorianehkätunnetuinesimerkkiaiheestaon Helicobacterpylori bakteerinaiheuttamaninfektionja mahahaavanvälistäsyy-yhteys[110].Ennenvuotta 1982 mahahaavansyynäpidettiinmahalaukunliiansuurtahappamuutta,jokavahingoittaalimakalvoajasitenaiheuttaa mahahaavan.Mahaonnimittäinluonnostaakinvarsinhapanympäristösuurensuolahappopitoisuudenjohdosta.Hoitonaoliluonnollisestiliianhaponneutralointi.Melkosuosittujaolivatmyösteoriatjotkakorostivatpsyko-sosiaalista stressiäjasiitäjohtuvaaliikaahaponeritystä.Saivatpavieläpäliiankunnianhimoiset,lapsiaanpainostavatäiditkin syytniskoilleenmahahaavanaiheuttamisestajälkeläisilleen. Kuntodellinensyymahahaavaanolilöytynytolihoitokinkehitettävissä:nykyäänhelikobakteeri-infektiotahoidetaantarvittaessaantibiooteilla.

Tieteilijätolivatvuosikaudetväärilläjäljillä,koskaolettivatetteimikäänbakteerivoisiselvitämahansuolahapossa. Heolivattehneetvääränolettamuksenbiologisestamielekkyydestäjanäinmenneetharhaan.Mahahaavansyitä olitokietsittyjoainakinparivuosisataa,muttaalanasiantuntijatpitivätmahdottomana,ettämikääntaudinaiheuttajavoisieläämahankaltaisessaäärimmäisenhappamassa ympäristössä.Australialaisettutkijat Warren ja Marshall kuitenkinryhtyivättutkimaanbakteeri-infektionmahdollisuutta,japystyivätlopultaosoittamaanettä Helicobacter pylori aiheuttaamahahaavan.Ansioistaanheillemyönnet-

Kuva 54:Alkoholinkulutuksenja paksusuolensyövänvälinenannosvaste.

Kuva 55:Helicobacterpylori (https://en.wikipedia.org/wiki/File:EMpylori.jpg)

tiinNobelinlääketieteenpalkintovuonna 2005.

Bakteeriatarkemmintutkittaessahuomattiinettäsilleoli kehittynytlukuisiakeinojatullatoimeenhyvinhappamassaympäristössä.Seesimerkiksipystyyerittämäänaineita jotkaneutraloivathappamuudenbakteeriaympäröivässä limassa,lisäksieliöpystyyjopamuuttamaanmahanlimakalvonviskositeettiäsitenettäsenliikkuminenhelpottuu [53].

Tiedonlisääntyessäbiologisestiepäuskottavaselitysbakteeriinfektiostamahahaavansyynäolikinmuuttunutmielekkääksi.

(7)Sopivuusmuuhuntieteelliseentietoon

Tämäohjeonyhteydessäedelliseenelibiologiseenuskottavuuteenjariippuusamaantapaannykytiedonmäärästäjaoikeellisuudesta.

Varsinhyväesimerkkiovathomeopaattisetlääkkeet.Niidenväitettyjävaikutusmekanismejaeivoidatodentaanykyisentieteenvalossabiologisen,kemiallisentaifysiikan tutkimustenperusteella[126].Tältäosinvoidaanhomeopaattistenhoitojenvaikuttavuuskyseenalaistaa.Niidenosaltasiisvaikuttavuudentodistaminenedellyttäätavallistakin vakuuttavampaanäyttöä.

Toisenaesimerkkinäotammeesille,kuinkaEnglannissatutkittiinteini-ikäistenmeningokokkibakteerinkantajuuttajahuomattiinsenlisääntyväniänmukana.Ilmiölle esitettiinbiologisiaselityksiämm.iänmyötätapahtuvasta limakalvonominaisuuksienmuutoksesta.Lopultakuitenkintodettiinettäkantajuuslisääntyisiitäyksinkertaisesta syystä,ettäiänmyötäsosiaalinenkanssakäyminen,kutenpubeissaistuskelu,suuteleminenjatupakointilisääntyivät.Jasamaatahtialisääntyimyösmahdollisuussaada tartuntajatullakantajaksi.Syyeisiisollutkaanbiologinen ikävaanteinienkäytösjaulkoisettekijät.Kunluonnontieteellinentietoeitukenutbiologisiaselityksiäniinlopulta päädyttiinsosiologiseenselitysmalliin.

(

Suuriosakokeellisestatutkimuksestatehdäänlääkkeidenkehittelyssä.

8)Kokeellinennäyttö

Epidemiologiseltakannaltakiinnostavimpiaovatkuitenkinns.luonnollisetkokeet[58].Kyseessäontapahtuma, jokakohdistuusuureenihmisjoukkoon,jopakokomaan väestöön.

Esim.Tšernobylinydinvoimalaonnettomuusaiheuttialtistumisenkymmenillemiljoonilleihmisille.Myöspoliittiset johtajatovatkunnostautuneet"luonnollistenkokeiden"järjestämisessä. VaikkapaIImaailmansodanaikanaAlankomaissatalvella 1945 vallinnuttanälänhätää[96]voidaanpitääluonnollisenkokeena.MyösKiinassavuosina 1959-1961 vallinnuttaankaraanälänhätää"Suurenharppauksen-nimellätunnetuntalouskokeilunvuoksi,voidaanpitää“suuriruorimies”Maonjärjestämänäluonnollisenakokeena[151].

Onnettomuudet,sotajanälänhätäkuulostavatvarsinkarmeiltatavoiltahankkiaepidemiologistatietoa.Mitennuo nälkäkatastrofitmahtoivatkartuttaaepidemiologistatietoa?Toisinkuinuseinmuissanälkäkatastrofeissa,Alankomaissanälänhädänkesto,ravinnonsaanninmääräjaväestöjohonsekohdistui,pystyttiindokumentoimaantarkoin. Byrokratiatoimisiiskovissakinoloissa.Liittoutuneidensyksyn 1944 epäonnistunuthyökkäysoperaatio“OperationMarketGarden”[14]aloittiAlankomaidennälkätalven,joka loppuivastaSaksanantauduttuakeväällä 1945.KoskaAlankomaatolijotuolloinerittäinhyvinorganisoitunutyhteiskunta,tiedetääntarkastaettäenergiaasaatiinjoillakin alueillavain 1000 kcal(4200 kJ)päivässä.Rekistereihinperustuneidenepidemiologistentutkimustenperusteellavoitiinpäätellä,ettäNälkätalvenseurauksenajoulukuussa 1945 syntyneilläpojillaoli 2,7-kertainen(1,5-5,1)riskisairastua skitsofreniaanjasitälähelläoleviinmielenterveyshäiriöihinverrattunamuinaaikoinasyntyneisiin.Pääteltiin,että odottavanäidinaltistuminenravinnonpuutteelleolimitäilmeisimminvaikuttanutsikiönkehittymiseenjakohonneeseensairastumisriskiin.

Kiinassatehdyttutkimuksetantoivathyvinsamansuuntaisiatuloksia:äidinaltistuminenravinnonpuutteelleraskaudenalkuvaiheessaoliyhteydessäkorkeaanriskiinsairastuaskitsofreniaan[130].

Luonnollisetkokeettarjosivatvahvanpohjanskitsofrenianetiologiantutkimiseenjasensyntyynjohtavienbiologistensyidenselvittämiseen.Neantoivatmyösvahvaa näyttöäettääidinravinnollajalapsenskitsofrenianriskillä onsyy-seuraussuhde.

(9)Analogia

Aloitetaanesimerkillä.Kuntiedetäänettäpapilloomavirus(HPV)voilisätäkohdunkaulanjaesim.suusyövänriskiä,analogianmukaanmuillakinvirusinfektioillavoiolla samankaltaisiavaikutuksia[vir].

Järkevienanalogioidenetsiminenvoituottaahyvinkin mielenkiintoisiauusinäkökohtiatutkimukseen.

Kausaalipäättelyepidemiologiassa

Nykyäänollaansitämieltä,ettäHillinohjeetsyy-seuraussuhteiden arvioimiseenovatvainsuuntaa-antavia.Itseasiassaenääei olelainkaanyksimielisyyttäsiitävoidaankomääritellätarkat,yksiselitteisetkriteeritmilloinhavainnoivatepidemiologisettutkimuksetolisivatosoittaneetriittävänvarmastisyy-seuraussuhteenriskitekijänjasairaudenvälillä.Tieteessäjotkutkutenfysiikkajakemiatuottavathyvinvarmaatietoa,jokahyvinharvoinmuuttuuperustavanlaatuisestiuudentiedonkarttuessa.Toisaaltalääketiedejaepidemiologiasenosanatuottavatmelkoharvoinniinvarmaa tietoa,ettäseneivoiodottaamuuttuvantutkimuksenedityessä.Kunsiistutkimustulostenperusteellatehdäänpäätelmiä,onsyytäpohdiskellaniitähyvinmoneltasuunnalta japitäämieliavoimena,muttakriittisenä.

Havainnoivientutkimustenheikkousonettäneovatalttiitaerityyppisilleharhoille,jotkavoivatvaikuttaatutkimustuloksiinoikeastaanmissävaiheessatahansasuunnittelustatulostentulkintaan[62,Kundi[104]].

Kausaalipäättelynelisyy-seuraussuhteidenmäärittämisenperusongelmaon,ettemmevoimitatavastetta(esim. sairastumista)yhtäaikaasekäaltistettaessaettäilmanaltistetta.Kaikissatutkimusasetemissavoidaansamaanhenkilöönkohdistaavainyksikaikistamahdollisistainterven-

EvidenssilajiVahvistaanäyttöäHeikentäänäyttöä AiempitietoTutkimusnäyttötukeeaiempaateoreettistatietoa.Näyttöä onmyösalaryhmistä.NäyttöA:njaD:n yhteydestäonkoherenttiajamekanismi voidaanarvioida.

Epidemiologinen näyttö

VahvanäyttöA:n jaD:nyhteydestä onvahvempikuin sekoittavientekijöidenvaikutus.Näyttöäoneripopulaatioista,eriajanjaksoiltajaerityyppisistätutkimuksista.A:nmuuttaminen muuttaaD:nesiintymistä.Onhavaittumyösannos-vaste suhde.

Vaikkanäyttöäon, sevaihtellealaryhmittäin.Onnäyttöä etteiA:njaD:nvälilläoleyhteyttä

Onhavaittuettäsekoittavattekijätselittäväthavaitutyhteydet.A:njaD:nvälinenyhteysvaihtelee paljoneripopulaatioissaeriajanjaksoilllajaerityyppisistätutkimuksissa.Annosvoidaan mitata,muttaannosvasteeiolemonotoninen.

Näyttöeläinkokeista

Näyttöinvitrotutkimuksista

tioista.Potilaseivoiollasamaanaikaansekälume-että hoitoryhmissä.Tämäkausaalipäättelynperusongelmavoidaankiertääkuntehdääntiettyjäperusteltujaoletuksiaja suunnitellaantutkimusasetelmathuolella.

Lähtökohtanaonettävoimmetehdäkausaalipäättelyä vainjosvoisimme—ainakinperiaatteessa—tehdäinterventiotutkimuksen[118].Sensijaan,ettätarkastelemme vastetta y ehdolla x eli p(y|x),onkintutkittavainterventiota p(y|do(x)),jossa do(y) tarkoittaaettämuuttujan x arvoononvaikutettu.

Mahdollisuusmuuttaainterventiotaonavainasia.Jostarkastelemmevaikkapapainonalentamisenvaikutustaverenpaineeseenylipainoisilla,voimmeajatellaettäpainoa voidaanalentaamonineritavoin.

Taulukko 18:Kundinpäättely

Menetelmiäpainonalentamiseen:

• rajoittamallaenergiansaantiayhdenvuodenajan

• lisäämälläliikuntaayhdenvuodenajan

• rajoittamallaenergiansaantiajalisäämälläliikuntaayhdenvuodenajan

• rasvaimulla

• amputoimallatoinenalaraaja

Huomaamme,ettäsama,vaikkapa 15 kgpudotuspainossavoidaansaavuttaakaikillamenetelmillä,muttaon kuitenkinilmeistä,ettäolennaistaonpainonalentamiseen sovellettumenetelmä—eipelkästäälopputulos.Havainnoivassatutkimuksessavoidaanuseinvaintodetapainon alentuneen,muttaperimmäisiäsyitäeivälttämättäpystytä selvittämään.

Havainnoiviatutkimuksiakriittisestiluettaessaonkinäärimmäisentärkeäämiettiävoitaisiinkosenhavainnottoistaainterventiossaelikliinisessätutkimuksessa.Havainnoivissakintutkimuksissaolisisiispyrittäväainakinjossain määrinasetelmiin,jotkamuistuttavatinterventiotutkimusta.

Harhatjaniidenlähteet

Useinharhataisenmahdollisuusaiheuttavatpaljonsuurempaaepävarmuuttaepidemiologisentutkimuksentulkinnassakuinotantavaihtelu.Viereisessäkuvassaonesiteltyharhanjatarkkuudenkäsitteetmaalitaulukuvioilla. Todellisuudessaemmetietenkääntiedämissämaalitaulu sijaitsee.Tämämerkitseesitä,ettävaikkapystyisimmekin suurenotoksenavullasaavuttamaansuurentarkkuuden (pieniotoshajonta),mikääneitakaa,ettätulosonharhaton.

Tilannettaolisisamakuinampuisimmetarkastiyhteenpaikkaan,muttameilläeikuitenkaanolisiaavistustamissämaalitodellisuudessaon.

Ehkäpäaluksionsyytäryhmitelläharhanlähteitäjatyyppejä.Mainiossajohdatuksessa[62]harhaan(sic.)neryhmitelläänneljäänpäätyyppiin:

Kuva 56:Harhajatarkkuus.Pieni tarkkuus,harhaton(vas.ylä),tarkka jaharhaton(oik.ylä),suuritarkkuus, harhainen(vas.ala),pienitarkkuus, harhainen(oik.ala)

• Valintaharha(selectionbias)

• Informaatioharha(informationbias)

• Sekoittavattekijät(confounding)

• Kliinisillekokeilletyypillisetharhat(specificbiasesintrials)

Nämäonpuolestaanjaettualatyyppeihinjoitaluetellaan kaikkiaan 74 erilaista.Listaeitietystkikäänolekattavaja muunkinlainenryhmittelyonmahdollinen.

Tarkastelemmejärjestelmällisestieriharhojajanostammeesillemuutamiaolennaisinpia.Samallaesitelläänmenetelmiäharhojenhavaitsemiseenjahallitsemiseen.

Valintaharhat

Valintaharhasyntyykuntutkimuspopulaatioeioleedustavaotoskohdepopulaatiosta.Otannanharhaisuuteenvoi ollalukuisiasyitä,joistasyvennymmetälläerääseuraaviin päätyyppeihin:

• Esiinkaivu-elijäljitysharhaonotantaharha,jokaliittyy aineistonhankintaanjonkinerityispiirteentaiilmiasun perusteella(ascertainmentbias)

• Satunnaistamattomastaotannastajohtuvaharha(non-random samplingbias)

• Löytämisharha(detectionbias)johtuusiitäettäesim.sairaudentoteamisentodennäköisyysvaihteleeriippuenhenkilönominaisuuksista.

Jäljitysharha

Tälläharhallaonlukuisiaalatyyppejä.

Kilpailevatkuolemansyyt (competingcausesofdeath)

Joskaksitapahtumaaontoisensapoissulkevia,kuteneri kuolemansyyt,neikäänkuinkilpailevasiitämikäilmaantuuensimmäisenä.Esimerkiksisuonesisäistenhuumeiden käyttäjienaikainenkuolemaAIDS:iinvoijohtaasiihenettämaksatautejaeiolekovinpaljonkuolemansyinä.Tämä harhaonsyytäottaahuomioonvaikkapaanalysoimallaeri kuolemansyitäerikseen.Analyysiinonkehitettymelkoisestimetodeja,joihinkannattaatutustuatarkemminkun alkaatehdätutkimusta[44].

Terveydenhuollonsaatavuudestajohtuvaharha (healthcareaccessbias)

Jostutkimuksenkohteenaolevansairaalantaimuunlaitoksenasiakkaateivätoleedustavaotoskokoväestöstä, tästäaiheutuuharhaa.Asiakkaatvoivatsuosiatiettyjälaitoksia(popularitybias),tailääkäreitä(centripetalbias),Harhaavoimyösaiheutuasiitäettäeritasojenjaerityisalojentutkimuksiinjahoitoihinpääsyntodennäköisyysvoi vaihdellalaitoksestataialueestatoiseen(diagnostic/treatmentaccessbias).

Kestoharha (length-biassampling)

Tämäharhaaiheutuusiitä,ettähitaastikehittyvättaudinmuodotovathavaittavissahelpommin,koskaneovat pitemmänaikaatilassajossanevoidaanhavaitaesim.seulontatutkimuksella.Syöpäseulonnoissatämäjohtaasiihen, ettähitaastikehittyvätkasvaimethavaitaansuuremmalla todennäköisyydelläkuinnopeastikasvavat.Lisäksihitaastikehittyvilläkasvaimillaonuseimmitenparempiennuste. Erityisestisiisjoukkotarkastuksiatautienvarhaiseksihavaitsemiseksieliseulontojakäsittelevättutkimuksetovat alttiitatälleharhalle.

Insidenssi-prevalenssiharha (Neymanbias,incidence-prevalence bias,selectivesurvivalbias)

Tämäharhasyntyy,kuntutkimukseenvalitaanhenkilöitäjotkaovatsairastuttuaansäilyneetelossapitkään.Tällöinpitkäänsairastaneetovatvalikoituneet,heillävoiolla vaikkapataudinlievempimuototaiheovatsaaneetmuitaparempaahoitoa.Harhavoiilmetasekäpoikkileikkausettäseurantatutkimuksissa.

Otetaanpaesimerkiksitutkimus,jossahaastatellaansydäninfarktistaselvinneitäpotilaitajaterveitäverrokkejaviikonkuluttuakohtauksesta.Tavoitteenaontutkiasairauslähtöisellä(tapaus-verrokki)asetelmallatupakoinninyhteyttäinfarktinriskiin.Jostupakointionyhteydessäsuurempaankuolleisuuteenvälittömästikohtauksenjälkeen, voidaanhyvinkinhavaitaettätupakointinäyttääolevan yhteydessäpienempääriskiinsaadasydäninfarkti,koska hetikohtauksensaatuaanmenehtyneettupakoijateivätsisällytutkimuspopulaatioon.Tämäharhailmenee,vainjos riskitekijävaikuttaatutkittavansairaudenriskiin[94].

Spektriharha (spectrumbias)

Harhailmenee,jostutkimuspopulaatioonvalitaanvain erittäinselviätapauksiajapoissuljetaankaikkiepävarmat [127,RansohoffandFeinstein[124]].Tämäharhasaattaa johtaasiihen,ettädiagnostistentestiensensitiivisyysjaspesifisyysyliarvioidaan.

Hoidettujenpotilaidenharha (survivortreatmentselec-

tionbias)

Havainnoivissatutkimuksissaesiintyväharhajokaaiheutuusiitäettäpitkäänsairastaneillapotilaillaonsuurempitodennäköisyyssaadatiettyähoitoa.Tämäharha saattaajohtaasiihen,ettähavaitaanyhteyshoidonjaelossasäilymisenvälillä,vaikkaniilläeiolisikaansyy-seuraus suhdetta[76].

Terveentyöntekijänharha (healthyworkereffect)

Tämäaiheutuusiitä,ettätyöelämässämukanaolevatovat yleensätervempiäkuinulkopuoliset[43].

Berksoninharha (Berkson’sbias)

Harhaaiheutuusitäettätutkitaanjotainvalikoitunutta osapopulaatiotakokoväestönsijasta.Tyypillisestivoidaan tutkiavaikkapasairaalahoidossaolleitahenkilöitä.

Sacketintutkimuksenesimerkkionvalaiseva[127].Hän tutkialuksi 2784 henkilönsatunnaisotostakokoväestöstäjamäärittihengityselin-jatukijaliikuntaelinten(YULE) sairauksienesiintyvyydenjalaskivetosuhteenTULEsairauksille.Vetosuhdekokoväestölleoli 1,06.Sejälkeenhän analysoiosapopulaationjohonkuuluivatviimeisenkuudenkuukaudenaikanasairaalassahoidetut,jolloinvetosuhteeksisaatiin 4,06.Jälkimmäinenviittaavahvaayhteyteennäidenkahdensairaudenvälillä,kuntaasensimmäisenanalyysinmukaanmitäänyhteyttäeiole.

JälkimmäinentulosonBerksoninharhanaiheuttama,koskaononilmeistäettäsairaalahoitoyleisempääniillä,joillaonmolemmatsairaudetverrattunaniihinjoillaonvain yksisairaus.

Kokovaesto Sairaalahoidetut

Ei 18423762560

Yhteensä 20125832784

Vetosuhde(OR) 1,06

51520

18219237

23234257

Vetosuhde(OR) 4,06

Kuviossa 57 Berksoninharhaaiheutuusiitä,ettäsekä altiste(E)ettäsairaus(D)vaikuttavatonkohenkilövalittu mukaan(C).Joställaisessaasetelmassaonlisäksimuuttuja

R,jokavaikuttaaaltisteeseen,niinRnäyttäävaikuttavan myössairauden(E)riskiin,vaikkaniineitodellisuudessa olekaanasianlaita.

Kaltaistusharha (matchingbias)

Tämäharhailmeneesairauslähtöisessätutkimuksessakun tapauksillevalitaanesim.iänjasukupuolensuhteenkaltaistetut(matched)verrokit.Harhahallitaantilastollisella mallillaottamallahuomioonkaltaistusmuuttujatanalyysivaiheessa.Myösliikakaltaistus(over-matching)saattaaaiheuttaaharhaa,kunkaltaistetaansellaisenmuuttujansuhteenjokaonyhteydessäaltisteeseenmuttaeiitsetutkittavaansairauteen.Liikakaltaistussaattaajohtaaaltisteenja sairaudenassosiaationaliarviointiin.

Meta-analyysinkieliharha (languagebias)

Eggerym.[68]havaitsivat,ettäsatunnaistettujenkokeidentuloksetjulkaistiinsuuremmallatodennäköisyydellä englanniksikuinsaksaksijostuloksetolivattilastollisesti merkitseviä.

Otannanpuutteellisuudestajohtuvatharhat

Satunnaistamattomastaotannastajohtuvaharha (non-random samplingbias)

Tämäharhaonilmeinenjajohtuusiitä,ettäotantaon tehtyvalikoiden.Tyypillisestiharhailmeneepuhelinhaastatteluissa(telephonerandomsamplingbias),joissamukaan tulevatvainhenkilötjoidennumeotontiedossajajotka myösvastaavattuntemattomastanumerostatulevaanpuheluun.

SamantyyppinenharhavaaniimyössähköpostintaiInternetinkauttatehtävissäotannoissa[85].

Meta-analyysinliittyvätharhat

Meta-analyyysiintulevientutkimustenetsiminenonsekinotantaajasiihenliittyvätmm.seuraavatharhat:

• sitaatioharhajohtuusiitäettäpaljonsiteeratutjulkaisut löytyväthelposti(citationbias)

Kuva 57:Berksoninharha

• levitysharhaliittyyjulkaisunnäkyvyyteen,hyvinnäkyvätjulkaisuttulevathelpomminmukaanmeta-analyyseihin (disseminationbias)

• posthoc analyysiharhaliittyysiihenettätutkimusaineistouudelleenanalysoitaessatilastollisestimerkitsevättuloksetjulkaistaansuuremmallatodennäköisyydellä(post hocanalysisbias)

• julkaisuharhaliittyysiihen,ettätutkimuksetjoissaeitilastollisestimerkitseviätuloksiajätetäänhelpostijulkaisematta(publicationbias)

Diagnoosiinliittyvätharhat

Tutkimuksentoteuttamiseenliittyvätharhat

Poisjäämisharha(withdrawalsbias)

Tämävoiilmetäsekähavainnoivissaettäkokeellisissa seurantatutkimuksissa.Sensyynäon,ettäaltistevaikuttaa tutkimuksestapoisjäämiseen.Esim.lääkekokeessasaattavatjonkinlääkkeenhaittavaikutuksetaiheuttaalääkityksenlopettamisen.

Puuttuvantiedonharha( missinginformationinmultivariableanalysisbias)

Tämäharhavoiilmetä,jostutkimuksessaonkerättysuurijoukkomuuttujia,joitakäytetäänregressioanalyyseissa. Joshenkilöt,joiltapuuttuuuseidenmuuttujienarvoteivätoleharhatonotoskokotutkimuspopulaatiosta,voiseurauksenaollavalintaharha.Esim.kauanaikaahoidonpiirissäolleillapotilaillasaattaaollaenemmänmittaustuloksia,jolloinvainheidänottamisensamukaananalyyseihin saattaaaiheuttaaharhaa.

Osallistumattomuusharha(non-responsebias)

Tukimuksiinosallistuvatsaattavatmerkittävästierotakaikistatiettysairauttasairastavista.Useinkeskimääräistäterveemmätihmisetosallistuvaterilaisiintutkimuksiin(healthyvolunteereffect).

Eräässädiabetestutkimuksessahavaitiin,ettätutkimuksenulkopuolellajääneetolivatvanhempi,vähemmänkoulutettuja,useamoinleskiäjaeläkkeelläkuinosallistujat[112].

Kunarvioidaanosallistumistavaativiatutkimuksia,on äärimmäisentärkeääanalysoidamyöstutkimukseenkutsuttujen,muttasiitäpoisjääneidenominaisuuksia(ikä,sukupuoli,sosi-ekonominenasema,sairaudet)verrattunaosallistuneisiin.

Informaatioharha

Tämäharhantyyppiinliittyyaineistonkeräämiseen.Sen alalajitovatvirheluokitteluharha,ekologinenharha(käsiteltysivulla 63)jaregressiokeskiarvoakohti.

Eriävävirheluokittelu (differentialmisclassification)

Kunvirheluokitteluvaihteleeverrattavissaluokissaharhavoijokokorostaahavaittaviaryhmienvälisiäerojataitasoittaaniitä.Allakuvataankolmenvirheluokitteluharhan tyyppiä(löytymisharha,muistiharhajaraportointiharha)

Yhtäläinenvirheluokittelu (non-differentialmisclassification)

Mikäliverrattaviaryhmiäonkaksi,tämäharhantyyppi vähentääainahavaittuaeroa.Useammanryhmänvertailussaerovoiollakumpaansuuntaantahansa.

Löytymisharha(detectionbias)

Tämävirheluokitteluharhantyyppisyntyysairauslähtöisissätutkimuksissa,kunaltistevaikuttaadiagnoosintodennäköisyyteen.Jostutkitaanvaikkapastatiinienvaikutustadiabeteksenilmaantumiseentämäharhasaattaavaikuttaa,koskatiedetäänstatiinienkäytönlisääväntyypin 2 diabeteksenilmaantumistajasitenstatiiniakäyttävienverensokeriseurataantarkemminkuinmuunväestön.

Muistiharha(recallbias)

Tämäharhaesiintyyuseimmitensairauslähtöisissätutkimuksissa,jossaosallistujiltakysytäänheidänsairauksistaantairiskitekijöistään.

Raportointiharha(reportingbias)

Tämäharhasaattaaliittyäesim.arkaluontoistentaustatekijöidenilmoittamiseen.Ihmiseteivätolehalukkaita paljastamaanmielestäännolojataihäpeällisiätietojaitsestään.Esim.päihteidenkäyttöönsaattaaliittyäaliraportointia(underreportingbias)

Regressiokeskiarvoakohti(regressiontothemean)

Tämäharhauhkaa,kuntutkimuksenosallistujatonalun perinvalittujonkinäärimmäisen(korkeantaimatalan)mittaustuloksenmukaan.Joskaikiillaosalilsujillaontutkimuksenalussakorkadiastolinenverenpaine,onodotettavissaverenpaineenlaskuseurannankuluessa,koskaverenpaineenarvovaihteleeluontaisestikinpäivästätoiseen.

Hawthorneilmiö(Hawthorneeffect)

HarhaonsaanutnimensäWesternElectricCompanyn Hawthornenvoimalaitoksesta,jossahavaittiintyöntekijöidentuottavuudenparantuneen,kunhetiesivättyötääntarkkailtavan.

Aikaistusharha(leadtimebias)

Erityisestiseulontatutkimuksetovatalttiitatälleharhalle.Sairausaikanäyttääpidentyvän,kunseulontatutkimuksessalöydetäänoireettomia,muttajosairastuneitahenkilöitö.Esim.eturauhasensyöpääseulottessalöytyymonia täysinoirettomiasyöpiä.Jossyöpäkuolleisuudenseuranta aloitetaanlöytymishetkestä,niinseulonnassalöydetytsyövätnäyttävätolevanyhteydessäpidempäänelossaoloon kuinoireidenperusteellalöydetyt.Merkittäväosatästäerostavoijohtuaaikaistusharhasta.

Piilevänsairaudenharha(protopathicbias)

Tämänharhanaiheuttaapiilevänsairaudenaiheuttamat oireet.Esim.diagnosoimatonhaimasyöpävoiaiheuttaadiabeksen,jokahavaitaanennensyöväntoteamista.Tämävoi johtaapäättelemään,ettädiabetesjasiihenkäytettylääkitysaltistaahaimasyövälle.Tähönkytkeytyväharhaonsairaanhenkilönhoidonlopettamisenharha(sickquitterbias).

Riskikäyttäytyjätsaattavatlopettaamuitahelpomminhoidon,jolloinhoidonvaikuttavuudenarvioimisessavoiolla harhaa.

Ajallisenyhteydenepämääräisyysharha(temporalambiguitybias)

Poikkileikkausjaekologisissatutkimuksissaaltisteenja päätetilanajallistajärjestystäeiuseinvoidavarmentaa.

Varmistusharha(workup tai verificationbias)

Harhaesiintyykunuuttadiagnostistatestiäverrataan käytössäolevaanjahyväksitodettuunstandardiin(gold standard)Tyypillisestiuudemmantestintulosvarmistetaan standarditestillä,kuntulosonnegatiivinen,mistävoiaiheutaharhaa.

Sekoittavientekijöidenaiheuttamatharhat

Ryhmittäisensekoittavantekijäharha(confoundingby group)

Tämäharhavoiesiintyäekologisissatutkimuksissa,joissatietynpopulaationalaryhmänprevalenssionyhteydessä samanalaryhmänaltistumattomienriskiin.Harhaonselitettytarkemminsivulla 63.

Indikaatioharha(confoundingbyindication)

Tämäharhaesiintyy,kunhoitokohdistetaankorkariskinosapopulaatioon.Näinontyypillisestilääke-epidemiologiassa, jonkatutkimuspopulaatioissaesim.sairauttaehkäisevähoito,kohdistetaanmitatunriskinperusteella.

Esim.kolesteroliaalentavalääkitys(statiinit)aloitetaan henkilöille,joillaonkohonnutsydän-javerissuoitautien (SVT)riski.JostämänpopulaationSVTkuolleisuudenhavaitaanolevankorkeampikuinmuunväestön,kyseessäon indikaatioharhasta,eisiitäettälääkitysaiheuttaisikorkean SVTkuolleisuuden.

Kokeelliseentutkimukseenliittyviäharhoja

Interventionmääräämisharha(allocationofintervention bias)

Tämäharhaonkyseessä,kuninterventiomääräytyyhenkilönominaisuuksianperusteella.Näinvoitapahtuaetenkinsatunnaistamattomissatutkimuklsissa,taijosinterventionmääräytymineneiolesokkoutettusatunnaistetussatutkimuksessa.

Noudattamisharha(compliancebias)

Tämäharhaonkyseessä,josinterventionnoudattaminenriippuuhenkilönominaisuuksista.Esim.josinterventionaonliikunta,niinhuonossafyysisessäkunnossaolevat saattavatkeskeyttäähelpomminkuinhyväkuntoiset.

Kontaminaatioharha(contaminationbias)

Kontaminaatioharhavaikuttaainterventiotutkimukseen, joslumeryhmäänkuuluvatalkavatsaadasamaahoitokuin aktiiviryhmäänkuuluvat.Näinvoikäydäesim.syövänjoukkotarkastuksiatutkittaessa,joslumeryhmäänkuuluvatosallistuvattutkimuksiin,joidenolitarkoituskohdistuavain aktiiviryhmään.Tämäharhapienentäälume-jaaktiiviryhmävälillähavaittavaaeroa.

Maturaatioharha(differentialmaturation)

Tämäharhaesiintyyryhmäsatunnaistetuissatutkimuksissa,joshoitoeriinterventioryhmissäkehittyyeritahdissa.

Hoitoaikeenmukainenanalyysi-harha(lackofintentiontotreatanalysis)

Jossatunnaistetuntutkimuksettuloksetanalysoidaanmuutoinkuinhoitoaikeenmukaisestiaiheutetaantämäharha.

Esim.,jostutkimuksenkeskeyttäneetelikatoonkuuluvatjätetäänanalyysienulkopuolelle,aiheutetaantämäntyyppinenharha.

Taulukossa 19 tarkastellaankahtatutkimusta,joissavertaillaankuolleisuuttahoito-jalumeryhmienvälillä,jajois-

sakatoontäsmälleensamamolemmissaryhmissä(

3%) [83].

Tutkimuksessa 1 kuolemienmääräonpaljonsuurempi kuintutkimuksessa 2,kuitenkinsitenettähoidonaiheuttamasuhteellinenriskinpieneneminenonsamaeli 0,50,kun jätetäänkatoonkuuluvathenkilötanalyysienulkopuolelle (perprotocolanalysis).Sensijaan,josoletetaankaikkienkatoonkuuluvienkuolleenelipahinmahdollinenvaihtoehto (worstcasescenario),saadaantutkimuksen 1 RRR 0,43,muttatutkimuksessa 20,00.Huomataan,ettäpienikinkatovoi aiheuttaahyvinsuurenharhantulostentulkinnassa.

RRR=suhteellinenriskinpieneneminen

Toinenesimerkki saadunhoidonmukaan tehdynanalyysinaiheuttamastaharhastatodetaantaulukosta 20,jossa verrataanpelkänasetosalisyylihoidon(ASA)vaikutusta leikkaus+ASAhodonvaikutukseenaivohalvauksen(stroke)ilmaantuvuuteen[113].Tutkimuksenkuluessakuitenkin 10 potilastasaiaivolvauksenennenleikkaustajaheeivätsiissaaneettutkimuksessamäärättyähoitoa.JostutkimusanalysoidaansaadunhoidonmukaanhavaitaanRRR 0,45,muttajossensijaananalysoidaanhoitoaikeenmukaanRRRon 0,00.Saadunhoidonmukainenanalyysisiis aiheuttaahuomattavanharhan

Taulukko 19:Hoitoaikeenmukainen analyysiverrattuna,joskatoonkuuluvatjätetäänpois.

Taulukko 20:Hoitoaikeenmukainen analyysiverrattuna,joskatoonkuuluvatjätetäänpois.

Epidemiologisenpäättelynapuneuvoja

Havainnoivientutkimustenperusteellatehtävänepidemiologisenkausaalipäättelynavuksionkehitettylukuisiatilastollisiamenetelmiä,joillapyritäänhallitsemaanharhoja sekäarvioimaansyy-seurasuhteitajaniidenvoimakkuutta [144,Pearceetal.[117],FlandersandGarber[71]].

Tilastollisetmallitpäättelynapuna

Erilaisettilastollisetmallitovatkeskeinentekniikka,jollaepidemiologistentutkimustenharhojapyritäänhallitsemaan.Enitenkäytetäänregressiomalleja,jolloinsopivan mallinvalintariippuusekätutkimusasetelmataettämitattavanpäätetilamuuttujanmitta-asteikosta.

Regressomallientekniikkaaesitetäänomassaluvussaan, tässätarkastellaanmitäperiaatteitasovelletaankunvalitaanselittävätmuuttujatmalleihin.

Regressiomalliesimerkki

TarkastellaankuolleisuudenjaasunnonhallintamuodonvälistäyhteyttäNHANES[22]aineistosta,jolloinhavaittiin ettäasunnonomistavienkuolleisuusonhuomattavastieli 55%suurempi(MRR 1,55; 95%LV 1,42–1,71)kuinmuiden hallintamuotojenasunnoissaasuvilla(taulukko 21).

Toisaalta,korkeampiikäonyhteydessäasunnonomistamiseenjasamoinkuinkuolleisuuteen,jotensitävoidaan

Taulukko 21:Kuolleisuus(1/100 henkilövuotta)asunnonomistuksenmukaan jaoteltuna

pitääsekoittavanatekijänä(taulukko 58).

Kunsovitammeregressiomallin,jossasekäomistusettä ikäovatselittävinämuuttujinahavaitaan,ettäomistusasujienkuolleisuusonitseasiassa 23%(MRR 0,77; 0,70–0,85) pienempikuinmuidenhallintamuotojen.Teimmenäin ikäkorjauksenregressiomallinavulla,japoistimme

iänvaikutuksensekoittavantekijänä.Regressiomalleihin (s. 183)jamuuttujienvalintaansuunnattujensyklittömien verkkojaavulla(s. 209)syvennytääntarkemminkirjanloppuosassa.

Instrumenttimuuttuja

Instrumenttimuuttujan(IM)(instrumentalvariable)oletetaan vaikuttavantutkittavaanilmiöön(esim.sairastuminenvoi ollavastetapahtuma)vainsitäkauttaettäsevaikuttaaaltisteeseen,muttasilläeiolesiismitäänsuoraayhteyttä vasteeseen.KunIMmallitetaanvastemuuttujaa,voidaan havaitaaltisteenyhteys,jostaonpuhdistettuhavaitsemattomientekijöiden(UjaV)vaikutus.IMtekniikanhyvyys riippuutäysinmuuttujienvalinnanonnistumisesta.IMtekniikallapyritäänkorvaamaankliinisenkokeensatunnaistamistahavainnoivissatutkimuksissa.Sitäsovelletaanetenkinsosiaali-jakasvatustieteissä.

Mendel-satunnaistus(Mendelianrandomization)onmuunnelmaIMtekniikasta.SiinäIMkäytetäänhenkilöngenotyyppiäinstrumenttimuuttujana[59].

Oletetaan,ettähalutaantutkiaalkoholinkulutuksenja verenpaineenvälistäyhteyttä(esim.[59]).Lukuisathavainnoivattutkimuksenovatosoittaneet,ettäonyhteyssuuren alkoholinkulutuksenjakorkeanverenpaineenvälillä.Toisaaltaeivoidavarmuudellaväittääettäkyseessäonkausaliteetti,koskahavaitunyhteydentakanavoiollalukuisia sekoittaviatekijöitä,jotkavaikuttavatsekäalkoholinkäyttöönettäverenpaineeseen.

Useimmmitenepidemiologisissatutkimuksissasekoittavientekijöidenvaikutustapyritäänkontrolloimaankaltaistamallataierilaisillaregressiomalleilla.Ongelmanaon,et-

Kuva 59:Nuoli"a"osoittaaaltisteen suoranyhteydenvasteeseen,jokaon riippumatonjäännösvaikutsten(UjaV) korrelaatiosta(r).Vaikutushavaitaan instrumenttimuuttujanavulla,koska senoletetaanvaikuttavanvasteeseen vainaltisteenkautta(b).

Kuva 58:Asumismuotojakuolleisuus

Kuva 60:Mendel-satunnaistus.

täonmahdotontatietäävarmasti,ettäkaikkitarpeelliset sekoittavatekijätonmitattujaotettuhuomioonriittävän hyvin.

Ontäysinmahdollista,ettäihmisillä,jotkajuovatpaljonalkoholiaonmyösmuitakorkeanverenpaineenjasydänsairauksienriskitekijöitä.Hesaattavattupakoidausein, mikälisääsekäkorkeanverenpaineenettäsydänsairauksienriskiä.Monienriskitekijöidenyhtäaikainenvaikutus vaikeuttaayhdentekijänitsenäisenvaikutuksenarviointia.

Ongelmanavoiollamyöskäänteinenkausaliteetti(reversedcausality),jollatarkoitetaansitäettätaudinoireetjohtavatriskitekijöidenmuutoksiin.Esim.sydänoireetvoivat johtaaalkoholinkäytönvähentämiseenjatupakoinninlopettamiseen,jolloinyhteyssairaudenjariskitekijöidenvälillävoinäyttääjopapäinvastaiseltakuintodellisuus.

Mendel-satunnaistamisessahyödynnetäänhedelmöittymisenhetkellämääräytyviägeenienvarianttejakausaliteetintutkimisessa.

Haluttessatutkiaalkoholinkäytönjaverenpaineenyhteyttä,valitaanALDH2 geeni(harvinaisempiAalleelirs671 jotaverrataanyleisempäänGalleeliin).Harvinaisempaa alleeliatavataanerityisestiaasialaisissaväestöissäjageeninkantajathelahtavathelpostipunaisiksialkoholiajuodessaan,lisäksiaiheutuumuitaikäviäoireita.Tämäaiheutuuasetaldehydinkertymisestäelimistöön,koskars671 variantinkantajateivätpysytyhajottamaanalkoholinmetaboliassasyntyväämyrkyllistäasetaldehydiatehokkaasti.

Erässätutkimuksessa,jossaolimukana 4057 miestä, 170:llä oligenotyyppiAAjahejoivatkeskimäärin 1,1 galkoholiapäivässä,kuntaasGGgenotyypinmihestjoivat 23,7 g päivässä[137,Chenetal.[54]].Voidaansiisolettaa,että joshenkilöillä,joillaonyksitaikaksiAalleelia,onalempiverenpainekuinniilläjoillaeioleyhtään,niinkyseon alkoholinkausaalivaikutuksestaverenpaineeseen.Tämän päätelmävaatiikuitenkinuseitaoletuksia.

Mendel-satunnaistamisenoletukset,jotkasoveltuvatkaikkiininstrumenttimuuttujiin:

1 Relevanssi(relevance):geneettinentekijäonyhteydessä

Kuva 62:Mendel-satunnaistus(B)

Kuva 61:Mendel-satunnaistus(A)

tutkittavaanaltisteeseen.

2. Riippumattomuus(independence):geneettisentekijänja päätetilanvälilläeiolesekoittaviatekijöitä.

3 Poissulku(exclusionrestriction):geneettinentekijävaikuttaapäätetilaanpelkästääntutkittavanaltisteenkautta.

Kuviossa 61 esitetäänsosio-ekonomisenasemanmahdollinenyhteysverenpaineeseen.Tämäasiantilaeiaiheuta harhaajaMendel-satunnaistaminentuottaaoikeantuloksen

Kuvion 62 perusteellasyntyperä(geneettinensukulaisuus)onyhteydessäsekäALDH2 geeniinettäverenpaineeseen,mikävoiaiheuttaaharhan.Riippumattomuusoletuseiolevoimassa.

Kuvion 63 perusteellaALDH2 geenivaikuttaatupakontiin,jokavuorostaanvaikuttaaverenpaineeseen.Tämätilannevoiaiheuttaaharhan,koskapoissulkuoletuseiole voimassa.

Verenpaineenyhteyssydäntauteihineiaiheutaharhaa, jotenkuvio 64 johtaaoikeaanpäättelyyn.

Mendel-satunnaistamistutkimukseenkuuluusiistarkka eriharhanlähteidenanalysointijatutkimusasetelmanoletustenvoimassaolontarkastaminen.

Negatiivinenkontrolli-tutkimus

Negatiivinenkontrolli-tutkimuksia(NKT)(negativecontrol) onkahtaperustyyppiä:päätetilajaaltistelähtöisiä.

Päätetilan(outcome)suhteentehtävässäNKT:ssavalitaan päätetila,jostatiedetäänsuurellavarmuudella,ettäsillä eioleyhteyttäaltisteeseen.Päättelytapahtuuvertaamalla kuinkasuurieroaltisteenvaikutuksessaontutkimuksen kohteenaolevanpäätetilanjanegatiivisenkontrollipäätetilanvälillä.Tätäasetelmaakäytetäänyleisestiesim.lääkeepidemiologiassa[107,PrasadandJena[121]].

Altisteen(exposure)suhteentehtävässäNKT:ssavalitaan altiste,jostatiedetäänsuurellavarmuudella,ettäsilläeiole yhteyttäpäätetilaan.Päättelytapahtuuvertaamallakuin-

Kuva 63:Mendel-satunnaistus(C)

Kuva 64:Mendel-satunnaistus(D)

kasuurierovarsinaisenaltisteenjanegatiivisenkontrollin vaikutuksessaontutkimuksenkohteenaolevaanpäätetilaan.

Regressionepäjatkuvuusasetelma

Regressionepäjatkuvuusasetelmaavoidaansoveltaakun altistusmääritetään—useinjatkuvallaasteikollamitatun —kynnysarvonperusteella[47,VandenbrouckeandleCessie[143]].Oletetaan,ettäihmiset,joidenmittauksissaon vainvähäinenero,ovatmelkosamanlaisia,muttakuitenkinsaavaterialtisteen,koskamittausosuuskynnysarvon eripuolille.Altisteenavoiollaesim.lääkitys,jokaaloitetaan,kunjonkunkliinisenmittauksenkynnysarvoylittyy. Kasvatustieteissämittarinavoiollaperuskoulunpäättötodistuksenkeskiarvo,jossatoisendesimaalinerovoiratkaistamissälukiossakoululainenjatkaaopintojaan[84].

Tilastollistenmallienavullaarvioidaan,kuinkasuuriosuus erialtisteidenerostajohtuuitsealtisteesta.Jossiiseroon suuri,vaikkamitatunmuuttujanarvoissaolivainpieni ero,voidaanpäätelläettäkyseonaltisteenvaikutuksesta.Jostaaseroonvähäinenverrattaessakahtapuoltakynnysarvooleviajasiiserilaillaaltistettuja,voidaanpäätellä ettäaltisteellaeiolemerkitystä.

Menetelmäähyvinhavainnollistavassatutkimuksessatarkasteltiinalkoholinmyynninikärajanyhteyttäliikennekuolemiin[51].Kuviosta 65 havaitsemmeselvänepäjatkuvuudentieliikenneonnettomuuksinkuolleisuudessaikävuoden 21 kohdalla,jokaonYhdysvalloissaalkoholinostonikäraja.Tämänjamuunevidenssinperusteellatutkijatpäättelivät,ettäalkoholionyksikeskeisistätekijöistähavainnon takana.

Marginaalisetrakennemallit

Marginaalisetrakennemallit(marginalstructuralmodel)ovat yksipaljonkäytetyistävälineistäepidemiologiseenkausaalipäättelyyn[92,WilliamsonandRavani[150]].Tavoitteena

ontutkiakontrafaktuaalistenaltisteideneroa.Jostutkitaan kahtaaltistettasamahenkilövoidaantavallisestialtistaa vaintoiselle,jolloinvaihtoehtoisestaaltisteestajasenvaikutuksestatuleekontrafaktuaalinentapahtuma.Mallituksentavoitteenaontutkiaaltisteidenerotustahavaintojen perusteella,joistavaintoinenmahdollisistatapahtumakuluistaontoteutunut.

Käänteinenhaarukkaharha(colliderbias)aiheutetaan,jos onolemassamuuttuja,jokaonyhtäaikaailmiötäselittävä ettäselittäämyössenriskitekijää.

Kuviossa 66 onesitettyriskitekijöitäimeväiskuolleisuudelle.Tiedetäänettääidintupakointialentaalapsensyntymäpainoa,toisaaltasiihenvaikuttavatmyösgeneettiset tekijät,jotkaovatyhteydessämyösimeväiskuolleisuuteen. Josesim.regressiomalliinsisällytetäänlapsensyntymäpainoselittäväksitekijäksi,aiheutetaankäänteinenhaarukka harha(colliderbias)geneettisentekijänsuhteen,koskaseon sekäriskitekijänettäsyntymäpainontakana.

Seurantatutkimuksentoistomittauksissaonkysesaman tyyppisestäharhasta(kuvio 67).Aiemmatverenpaineenarvotvaikuttavatsekämyöhempiinarvoihin,ettämyöhem-

Kuva 65:KuolleisuustieliikenneonnettomuuksissaYhdsyvalloissa 1997–2005 Havainnot(pisteet)jamallinennusteja 95 prosentinluottamusväli.

päänverenpainelääkitykseen.

Jottamarginaalisiarakennemallejavoitaisiinsoveltaapitääkolmenoletuksenollavoimassa:

1. Vaihdettavuus(exchangeability):altisteenjajäännösvaihelunvälilläeiolekorrelaatiota

2 Johdonmukaisuus(consistency):havaittuyhteysaltisteen jakausaalivaikutuksenvälilläriippuuhavaitustaaltistehistoriasta

3. Kattavuus(positivity):altisteentodennäköisyyseisaaollanollataiyksimilläänkovariaattienyhdistelmällä.

Kahtaensimmäistäoletustaonmahdotontatodentaahavainnoivassatutkimuksessa.Kolmattavoidaankuitenkin tarkastella.Josesim.jossainhavainnoivassatutkimuksessa onmuuttujayhdistelmä,jokamääräätäysinaltisteen,kolmasoletuseiolevoimassa.

Erinomaisessaartikkelissa[105]verrattiinerianalyysitapojahavainnoivaantutkimusaineistoon,jossatutkittinliuotushoidontehoaaivohalvauspotilaisiin.Hoitoaeikohdistettupotilaisiin,joidenoireetaiheutuivataivoverenvuodostavaanpelkästäänniihin,joillaoliverisuonitukos.Näin yksitekijä(vuotovaitukos)määrittiannettavanhoidon, mikäoliotettavahuomioontuloksiaanalysoitaessa.Eriana-

Kuva 66:Käänteinenhaarukka(collider)harha.Lastensyntymäpaino tutkimuksessa.

Kuva 67:Käänteinenhaarukka(collider)harhaseurantatutkimuksessa.VP verenpaine,BBbeetasalpaaja.

lyysitavoillapäädyttiinhyvinerilaisiinpäätelmiin.Ääripäinäolivatytulos,ettäliuotushoitoonyhteydessäyli 10kertaiseenkuolemanvaaraan(MRR 10,77, 95%LV 2,47–47,04) ja,ettäsilläeiolemitäänvaikutusta(MRR 1,11, 0,67–1,84). Marginaalisiinrakennemalleihinliittyväkeskeinenkäsiteonkääteinenaltisteenpainotus(inverse-probability-oftreatmentweighting eli IPTW).Kyseontilastollisestatekniikasta,jollalasketaanhavaituillealtisteilleregressimalleissakäytettävätpainot,joidenavullahavainnoivastatutkimuksestavoidaantehdäkausaalipäättelyäsamaantapaan kuinkokeellisestatutkimuksesta.Kuitenkin,edelläesitettyjen—yleensätodentamisenulkopuolellaolevien—ehtojenonoltavavoimassa.

Välittäväntekijänanalyysi

Välittäväntekijän(mediatingtaimediatorvariable)analyysin muuttujiensuhde(kuvio 68)[108].Välittäväelimediaatiotekijä(M)onkiinnostuksenkohteenaolevanriskitekijän (X)japäätetilan(Y)välissä.

Mediaatioanalyysinkulkuonmelkosuoraviivainenjase voidaantehdäoheisenvuokaavionmukaan(kuvio 69).

##CausalMediationAnalysis

tekijä(M)japäätetile(Y)

##NonparametricBootstrapConfidenceIntervalswiththePercentileMethod

##Estimate95%CILower95%CIUpperp-value

##ACME0.35650.22420.51<2e-16 ***

##ADE0.0396-0.19700.250.8

##TotalEffect0.39610.18170.64<2e-16 ***

##Prop.Mediated0.90000.50781.90<2e-16 ***

##---

##Signif.codes:0’***’0.001’**’0.01’*’0.05’.’0.1’’1 ##

##SampleSizeUsed:100

##Simulations:100

Kuva 68:Selittävätekijä(X),välittävä

Taulukko 22:Mediaatioanalyysin esimerkki.

Kuva 69:Mediaatioanalyysi,selittävätekijä(X),välittävätekijä(M)japäätetila (Y)

Taulukossa 22 suoravaikutusX→ Y(directeffect,ADE)

eieronollasta(0,0396; 95%LV-0,1500–0,28),muttamediaatiovaikutus(mediationeffect,ACME) )onpositiivinen (0,3565; 0,2256–0,49).

Useanpäättelytekniikanyhdistäminen

Epidemiologisenpäättelyssäonkeskeistäuseanaineiston, päättelytavan,asetelmanjatilastollisenmallintuottaman näytönyhdistäminenuskottavaksikokonaisuudeksi(triangulatingevidence)[107].

1. Vertaillaanainakinkahden,mieluitenuseamman,erilaisiaharhojasisältävänlähteenevidenssiä.

2 Erilähestymistavatpyrkivätsamankausaalisuhteenselittämiseen.

3. Edelläesitetyissäotetaanhuomioonaltisteidenajoitus jakesto.

4. Harhanmahdollisuudetonesitettyjaniitäonvertailtu.

5. Myösharhojensuuntaaonpohdittu.

Josylläesitetyntarkasteluntulokseteritutkimustenvälilläovatsamansuuntaiset,niintodisteetkausaaliyhteydestävahvistuvat.Mikälitaaslöytyyeroja,tutkimustapitää suunnataharhojenparempaanymmärtämiseenjahallitsemiseen.Tarkastelussaonkyselaadullisestaanalyysista,jollapyritäänymmärtämäänkausaliteetinluonnetta,einiinkääneriaineistojenyhdistämisestäjatilastollisenanalyyisn keinoin.

Vaikkauseintodetaan,ettähavainnoivantutkimuksen tavoitteenaonpyrkiäsamankaltaisuuteenkokeellisentutkimuksenkanssa,onhuomattava,ettäainakokeellinentutkimuseiolemahdollista.Kuitenkinepidemiologiantavoitteenaonkausaalipäättelyaltisteenjapäätetilanvälilläriippumattasiitä,voidaankokokeellistatutkimustaedesajatellakyseisessätilanteessa.Epidemiologinonkinsyytäpitäämielensäavoimenajaturvautuakäytännöllisestiniihin menetelmiinjaajatuskulkuihinjotkaovatkussakintilanteessasopivimpia[142].

Meta-analyysi

1950-luvultaaina 1990 luvullesuositeltiinyleisesti,ettävauvanparasnukkuma-asentoonmahallaan.Tuonaaikana YhdysvalloissajaBritanniassamenehtyiyli 100000 vauvaakätkytkuolemanjohdosta. 1990-luvullakuitenkinhavaittiin,ettävauvanselälläännukkuminenvähentääkätkytkuolemanriskiäyli 50%[74].

Alkuperäinen 1950-luvunsuositusmahallaannukkumisestaperustuiteoriaan,jonkatueksieiollutuskottavaa näyttöä.Tästähuolimattasuositusolivoimassavuosikymmeniä.Muutoksentoivastalaajauseidentutkimustentulostenyhdistämineneli meta-analyysi (meta-analysis).

Meta-analyysinlaatijatkokosivatlääke-jaterveystieteen tietokannoistatarkkojenhakukriteerienmukaan 2897 tutkimusjulkaisua,jotkaheanalysoivatkrittisestijapäätyivät lopultayhdistämään 40 tutkimuksennäytön 2005 julkaistussatutkimuksessaan.Tutkimuksentulosoliselvä,vauvanturvallisinnukkuma-asentoonselällään.Tutkijoiden laskelmienmukaantämäntiedonmukaantoimiminenolisiBritanniassasäästänyt 10000 vauvanhengenjaYhdysvalloissajamuuallayli 50000.

Meta-analyysielirakenteinenkatsausonkeskeinentyökalu,kunyhdistetäänlukuisientutkimustentuloksia.Nykyäänhoitosuosituksetperustuvatpääosinlaajojenmetaanalyysintuloksiin,koskahyvätkäänyksittäisettukimukseteivätvoiollariittävänkattaviaeritekijöidensuhteen. Meta-analyysinperusperiatteidentuntemusonolennaistasiirrettäessätutkimustietoakäytäntöön.Meta-analyysia hyödynnetäänlääke-jaterveystieteidenlisäksilaajastimyös muillatieteenaloillakutentalous-,kasvatus-jayhteiskuntatieteissä.Meta-analyysinmenetelmäteivätriiputieteena-

Kätkytkuolematarkoittaaterveenäpidetynvauvanäkillistäjaselittämätöntä kuolemaa.

lasta,olennaistaon,ettäyhdistettävättutkimuksetsisältävätkorkealaatuisiajakattavastiraportoitujakvantitatiivisiatuloksia.

Kuva 70:Meta-analyysinjulkaisujen valinta

Meta-analyysinvaiheet

Meta-analyysintoteuttaminenvoidaanjakaaseuraaviinvaiheisiin:

1. Meta-analyysinensimmäinenvaiheontarkantutkimuskysymyksenmäärittäminen.Ylläkuvatussatutkimuksessahaluttiinselvittääonkovauvanmakuuasennolla yhteyskätkytkuolemaan.

2 Tutkimuskysymyksenmuotoilunjälkeenmääritetäänmillähakuehdoillatutkimusjulkaisujahaetaantietokannoista.

3. Seuraavaksitutkimusryhmäjäsenettarkistavathauntuloksenaolevienjulkaisujenlyhennelmät.Yleensätarkistuksentekeevähintäänkaksijäsentätoisistaanriippumattomasti.Sopivatjulkaisutsiirtyvätlähempääntarkasteluun.

4. Tässävaiheessatarkistetaanvalittujenjulkaisujenkokotekstitjavalitaankriteerienmukaisestisopivat.Kätkytkuolematutkimuksessapäädyttiinlopulta 40 tutkimukseen.

5. Seuraavaksitarkastellaantutkimustendatanlaatuaja poimitaanlaskelmiavartentarvittavatluvutjulkaisuista.

6. Lasketaanmeta-analyysintuloksetkuhunkinasetelmaan sopivinmenetelmin.

7. Tarkastellaanmeta-analyysintuloksiajaarvioidaaneri menetelminharhoja,kutenjulkaisuharhaa.Pohditaantulostenluotettavuuttajaniistävedettäviäkäytännönjohtopäätöksiä.

Meta-analyysiontäsmälleenniinhyväkuintutkimukset joihinseperustuu.Luotettavimmattuloksetsyy-seuraussuhteesta saavutetaansatunnistetuillakliinisilläkokeilla.Erityisesti hoitokäytäntöjenarvioinninolisisyytäperustuakokeellistentutkimustenyhdistämiseenmeta-analyysinkeinoin.

Myöshavainnoivientutkimustentuloksiayhdistetäänlaajastimeta-analyyseilla.Tällöinyhdistettävientutkimusten laadunarviointionerittäinkeskeistä.Arvioinninavuksion kehitettytyökalujakutenNewcastleOttawaScale,jossaarvioidaankukinehdollaolevatutkimustarkkojenkriteerin mukaan[60].Käytännössävähintäänkaksitutkimusryhmänjäsentätäyttäätarkistuslistanjokaisestaaiemmatvalintaehdottäyttäneestätutkimuksesta.Tulostenperusteella kullekintutkimuksellamääritetäänpisteytyssenlaadusta.

Kunlukeemeta-analyysiaonsyytäkiinnittäähuomiota, kuinkatarkastitutkimuksessaonotettuhuomioonlaatuja mitenseonmääritetty.Suurikaanmääräyhdistettyjätutkimuksiaeitakaaoikeaalopputulosta,josneperustuvat harhaisiintaimuutenheikkolaatuisiinlähteisiin.

Meta-analyysintekemiseenonlaadittuohjeita,joistayksion“ThePreferredReportingItemsforSystematicreviewsandMeta-Analyses”eli“PRISMA”[115].Sesisältää mm.tarkistuslistojajamallinmeta-analyysinvuokaavion (flowdiagram)laatimiseen.

Useimmitenmeta-analyysitrekisteröidäänesim.PROS-

PEROtietokantaan(https://www.crd.york.ac.uk/prospero/).

Meta-analyysintekniikkaa

Meta-analyysintulostenlaskeminenalkaa,kunvalikoituneistajulkaisuistaonpoimittutarvittavatluvutyhdistettäväksi.Mikälitarkastellaanriskiäjonkinaltisteentaiinterventionsuhteen,numeerinenaineistokoostuuriskisuhteista,ilmaantuvuuksiensuhteistataivaarasuhteista.Mikälionkyseessäjokinjatkuvallaasteikollamitattumuuttujakäytetäänuseimmitenryhmienvälistäerotusta.

Meta-analyysintuloksetlasketaanpainotettunakeskiarvonaeritutkimustentuloksista.Useimmitenpainoinakäytetäänkunkintutkimuksentulostenhajontaatainiidenkokoa(osallistujamäärä).

Esimerkkimeta-analyysista

Esimerkkinäesitetään 13 tutkimuksenmeta-analyysi,joissaontutkittuBacillusCalmette-Guerin(BCG)rokotteentehoatuberkuloosiavastaan.Tutkimuksistaonkoottuoleellisetluvut,elikunkintutkimuksenrokotettujenjasairastuneidenmäärät 2 × 2 tauluina,sekätutkimustenasetelmat jamuutataustatietoa.

BCGdatanmuuttujat:

• trialnumber

• authorauthor(s)

• yearpublicationyear

• tposnumberofTBpositivecasesinthetreated(vaccinated)group

• tnegnumberofTBnegativecasesinthetreated(vaccinated)group

• cposnumberofTBpositivecasesinthecontrol(nonvaccinated)group

• cnegnumberofTBnegativecasesinthecontrol(nonvaccinated)group

• ablatabsolutelatitudeofthestudylocation(indegrees)

• allocmethodoftreatmentallocation(random,alternate, orsystematicassignment)

Seuraavaksisovitetaanmeta-analyysinsatunnaisefektimallijaesitetäänsentunnusluvut[146].

require(metafor)

options(width= 60)

dat <- escalc(measure= "RR", ai= tpos, bi= tneg, ci= cpos, di= cneg, data= dat.bcg, res <- rma(ai= tpos, bi= tneg, ci= cpos, di= cneg, data= dat, measure= "RR")

res

##

##Random-EffectsModel(k=13;tau^2estimator:REML) ##

##tau^2(estimatedamountoftotalheterogeneity):0.3132(SE=0.1664)

##tau(squarerootofestimatedtau^2value):0.5597

##I^2(totalheterogeneity/totalvariability):92.22%

##H^2(totalvariability/samplingvariability):12.86 ##

##TestforHeterogeneity:

##Q(df=12)=152.2330,p-val<.0001

##ModelResults:

##estimatesezvalpvalci.lbci.ub

##-0.71450.1798-3.9744<.0001-1.0669-0.3622 ***

##Signif.codes:0’***’0.001’**’0.01’*’0.05’.’0.1’’1

Meta-analyysintuloksetesitetäänuseinmetsikkökuviona(forestplot)(Kuva 71).Kuviostavoidaantodeta,ettärokoteonvähentänythuomattavastituberkuloosiinsairastumista,suhteellinenriski(RR)oli 0,49,ja 95%luottamusväli

Meta-analyysintulostenheterogeenisyys

Meta-analyysintulostentarkastelussaonolennaistakiinnittäähuomiotamyöstutkimustenväliseenvaihteluuneli heterogeenisyyteen(heterogeneity).Sitämitataantavallisesti I2 tunnusluvulla,jokasaaarvojavälilllä 0%–100%.Ylläolevistatuloksistahuomataan,ettäheterogeenisyyson huomattavaa(92%).Eritutkimustenvälinenvaihteluon siissuurta,mikäheikentäämeta-analyysintulostenluotettavuutta.Onkuitenkinhuomattava,ettäpelkän I2 tunnusluvuntarkastelueiriitä,vaanyksittäistentutkimusten tuloksiaontarkasteltavakriittisestijapyrittäväymmärtämäänsyitä,josniidentulostenvälillähavaitaansuuriaeroja.

Cochranekriteeritheterogeenisyydelle:

• 0–40%eioleellista

• 30–60%kohtalainen

Kuva 71:Meta-analyysintulokset.Pisteesimaaattiamerkitsevänmustanneliön kokoonsuhteessatutkimuksenkokoon. Alimpanakaikkienosatutkimusten yhteinentulos(vinoneliö).

• 50%–90%huomattava

• 75%–100%merkittävä

Suppilokuviojameta-analyysinharhat

Suppilokuvio(funnelplot)onpaljonkäytettytapatarkastellameta-analyysinharhojaSterneetal.[134].Kyseonhajontakuviosta,jossax-akselillakuvataankunkinyksittäisen meta-analyysintutkimustenefektinkokojay-akselillahajonnansuuruus.Hajontaavoidaankuvataesim.estimaatin keskivirheellätaiotoksensuuruudella.Y-akselionkäänteinen,jotenhuipullaonpieninhajonta,mistäsyytäkaikkein vaikuttavimmattutkimukset—joillaonpieninhajonta— ovathuipulla.Kuvionala-osassataassijaitsevatpienettutkimukset,joidenvaihteluonsuuripienestäotoskoostajohtuen.

X-akselinkeskellä,suppilonhuipunkohdallaonkaikkientutkimustentuottamanefektinestimaatti.Kolmionkantaon 1,96 kertaankeskihajonnanpäässäestimaatista.Mikälimeta-analyysissaeioleharhaa,suppilo(kolmio)sisältää 95%tutkimuksista.Onhuomattava,ettäx-akselillaesitetäänsymmerinenefektikoonmittari,esim.logaritmiriskisuhteestataivetosuhteesta.Mikälikaikkivaihtelujohtuu otosvaihtelusta,onsuppilokuviosymmetrinen.

Suppilokuvio 72 eiolekovinsymmetrinenjasuppilon sisälläeiole 95%tutkimuksista.Epäsymmetrinensuppilokuvioantaasiisaihettaepäilläharhaameta-analyysissa.

Harhanlähteitämeta-analyysissa

• Raportointiharha

– Julkaisuharha,kutenviivästynytjulkaisutaijulkaisukielenaiheuttamaharha

– Tulosmuuttujanvalikoitunutraportointi

– Analyysienvalikoitunutjulkaisu

• Huonotmenetelmät

– Kehnometa-analyysinsuunnittelu

– Riittämätönanalyysi

– Huijaus

• Todellinenheterogeenisyys

– Efektinkokovaihteleetodellakintutkimuksenkoon mukaan

• Artefakta

– Tietyissäolosuhteissaotoksenkeräystapavoijohtaa efektiokoonjakeskivirheenassosiaatioon

• Sattuma

– Pelkkäsattumavoiaiheuttaaepäsymmetrian,jotavoidaantestatatilastollisinmenetelmin

Onsyytäpitäämielessä,ettäsuppilokuvioonsuoraan tulkittavissvainmeta-analyyseissa,joissaonmukanavain satunnaistettujainterventiotutkimuksia.Muidentutkimusasetelmienkohdallaonsyytäollavarovainensuppilokuviontulkinnassa[101].

Kuva 72:Meta-analyysintulokset. Suppilokuvio.

OsaII

Epidemiologianmenetelmiä

Epävarmuudenmittaaminen

Edellätarkastelimmesairauksienjamuidentekijöidenmittaamistajavertailuja.Nytsiirrymmetarkastelemaankaikkiinempiiriseentutkimukseenliittyvänepävarmuudenmittaamistajahallintaa.

Epävarmuusempiirisessätutkimuksessa

Seuraavassaesitelläänempiirisenelihavaintoihinnojaavantutkimuksenperusasioita.Tavoitteenaonmitatakuinkapaljonvoimmeluottaahavaintojemmetuottamaantietoon.Yksitilastotieteenmääritelmävoisikuulua,ettäseon havaintoihinliittyvänepävarmuudenmittaamistajahallintaa.Käsittelemmesiisepidemiologiaansovellettuatilastotiedettä.Tässävaiheessaonsyytäesitellämuutamaaiheeseenliittyväperuskäsite,kuten perusjoukko (targetpopulation), otos (sample), tunnusluku (statistics), parametri (parameter), jakauma (distribution)ja otantajakauma (sampling distribution). Perusjoukkoelikohdeväestö

Perusjoukollatarkoitetaanesim.ihmisjoukkoajokaon epidemiologisentutkimuksenkohteena,siiskokoSuomen väestö,ihmiskuntaataivaikkapaSuomenkaikkiakoululaisia.Useinkaankaikkiaperusjoukkoonkuuluviaeivoida tutkiavaanonmuodostettavaotos,jokaedustaamahdollisimmanhyvinperusjoukkoa. Otos

Kuviossa 73 kaksiympyrääesittävätotoksiaperusjoukostaelipopulaatiosta.Samastapopulaatiostavoidaansiis ottaahyvinmontaerilaistaotosta.

ErinomainenesimerkkiotantatutkimuksestaonTHL:n

Terveys 2000-tutkimus[91].Senkohdeväestönäolivatkaikkiyli 18-vuotiaatSuomenasukkaatlukuunottamattaAh-

Kuva 73:Otanta

venanmaata.Ensimmäinenkysymysotantatutkimuksessa on:"Mitenlöydetäänotokseenkuuluvathenkilöt?".T2000 käytettiinKELA:ntietokantaajokasisältääkäytännöllisesti katsoenkaikkienSuomessaasuvientiedot.Monissamaissaeikuitenkaanolekattavaaväestönrekisteröintiä,jolloinotosvoidaanmuodostaavaikkapapaikallistenrekisterienkutenäänestysluettelontaijopapuhelinluettelonavulla.Mahdollisimmantehokkaanja edustavan otoksenmuodostaminenonkaikkeamuutakuinyksinkertaista,joten otannassakannattaaturvautuaasiantuntijanapuun.Huonostionnistunutotantavoijohtaa valintaharhaan,jokavoi vääristäätutkimuksentulokset.Emmekuitenkaantässävaiheessasyvennyenempääotantaanvaanoletammesentehdynriittävänhyvin. Esimerkkiotannasta,otosvaihtelu Muodostammepienenesimerkkiaineiston.Määritetään perusjoukoksi 10 koululaista,joilleontehtypituusmittaukset(cm): 144,8, 171,4, 138,4, 134,6, 144,8, 154,9, 147,3, 142,2, 148,6 ja 152,4

.Halutaanmäärittääperusjoukonkeskiarvo jamäärätäänotoskooksiviisi.Havaitaan,ettäviidenyksilönotosvoidaanpoimia 252 eritavalla.Lukusaadaan kaavasta,jossanonperusjoukonkokojarotoksenkoko.

4!tarkoittaaettäsuoritetaankertolasku1 2

4. Koskaotammevainyhdenotoksenperusjoukostasen antamakeskiarvonarvio(estimaatti, estimate)sisältääepävarmuuttaeliotosvaihtelua(samplevariation).Otosvaihtelunsuuruuttaarvioidaanlaskemallakeskiarvonestimaatillekeskivirhe(standarderror).

Keskihajontakuvaasiisperusjoukkoajakeskivirhetaas estimaatintarkkuutta.Josotoskokoontarpeeksisuuri(ainakin 30-50)keskiarvonestimaattionsuunnilleennormaalistijakautunutjavoimmekäyttäähyväksinormaalijakaumaalaskettaessavaihtelunsuurusluokkaaelimäärittää luottamusvälin (LV)(confidenceinterval).Huomataanmyös,ettäotoskoon(n)suurentuessakeskivirhe(SE)pieneneekoskaotoskoonneliöjuuri(√n 1)onkaavassajakajana.

Normaalijakaumaanviittaamme,koskajosestimaattimuodostuumonenriippumattomantekijänsummanasen,jakaumaonuseimmitenlikimainnormaalistijakautunut.Teoreettisessatilastotieteessätunnetaantätäkäsitteleväkes-

Keskiarvonkeskivirheenkaavaon: SE = σ/n (ntarkoittaaotoskokoa)

Otoksen keskihajonnan (σ))kaava puolestaanon: σ = ∑n i=1(xi x)2 (n 1)

Luottamusväli

keinenraja-arvolause[2].Jossiistunnemmeotoksenkeskiarvonjakeskivirheen(SE),voidaan 95%luottamusväli laskeayksinkertaisesti. 95%luottamusväli(95%LV) x1,96 ∗ SE Luku 1,96 johtuunormaalijakaumanmuodosta(Kuva 74). 95%normaalijakauman"todennäköisyysmassasta"sijoittuu välille[-1,96, 1,96],vastaavasti 99%luottamusvälionleveämpieli[-2.58, 2.58].

Sovelletaanylläesitettyälastenpituusmittauksiin.Taulukossa 23 onesitettykymmeneneriotoksentulokset(n=5). Havaitaan,että 95%LVsisältääperusjoukonoikeankeskiarvo(147,9)yhtäotosta(toinenrivi)lukuunottamatta. Luottamusvälintulkinnassaonkuitenkinoltavatarkkana. 95%LVsiissisältää 95%:ssatapauksistaparametrin (kiinnostuksenkohteenaolevaparametriontässäesimerkissäkeskiarvo)oikeanarvon,jossamaaotantaatoistetaan. Kannattaahuomata,ettäLVeiliitymitääntodennäköisyyttä,oikeaarvojokoon,taisitteneioleluottamusvälinsisällä.Tulkinnassaonkysesamanotannantoistamisestamontakertaa.

Leveäluottamusvälikertoo,ettäarviointi(estimointi)on epävarmaa.Kunhavaintojenmääräeliotoksenkokokasvaa,kapeneeluottamusvälikineliestimointitarkentuu.

Tämäeikuitenkaanvälttämättätarkoite,ettäjosotammeriittävänsuurtenotoksen,saammeainaoikeantiedon mitattavastasuureesta.Oikeatietoedellyttääriittävänsuurenotoskoonlisäksi,ettäotosonedustava(presentative)ja harhaton(unbiased).

Josvaikkapamielipidetiedustelussakerätäänotospuhelimitse,senulkopuolellejäävätihmiset,joillaeiolepuhelinta,joidennumeroonsalainentaijotkaeivätvastaa tuntemattomiinnumeroihin.Vastaajateivätsiisvälttämättäedustaesim.Suomenväestöävaanotosonharhainen. Harhan(bias)suunnanjakoonselvittäminenonkinkaikkeamuutakuinyksinkertainentehtävä.Harhaonkinniin olennainenjalaajakäsiteepidemiologiassa,ettäsitätarkastellaanomanakokonaisuutenaan.

Olennaisintaontälläkertaamuistaa,ettäkaikkiintuloksiinonliitettävämittariniihinliittyvästäepävarmuudesta,

Kuva 74:Normaalijakaumajasen 2,5% ja 97,5%pisteet.

luottamusvälionkäytetyinmittari.

Taulukko 23:Kymmenen(N=5)otoksen keskiarvo(ka),keskivirhe(SE)ja 95% luottamusväli.Perusjoukonkeskiarvo on 147,9

Keskivirhejaluottamusvälitaijokumuuvaihtelunmittalasketaanainaraportoitaessatutkimustuloksia,joissaon epävarmuutta.Siismuillekinsuureillekuinkeskiarvo.Tilastotiedeanalysoijatutkiinäitäkysymyksiä.Tilastotieteentutkimuksenkohteeksionkinjoskusmääritettyvaihtelunmittaaminenjahallitseminen.

Jatketaanedellisessäluvussaesitetyntehostetunhoidon kliinisenkokeentarkastelua(Taulukko 4)[75].Voimmetodetakonservatiivisessahoidossakuolemanriskinolevan välillä 7,6%-16,6%jatavanomaisen 12,4%-19,7%. Vaikuttaisisiltä,ettäkonservatiivisessahoidossariskion pienempi,varsinkinkoska 95%LVeivätolejuuriollenkaanpäällekkäiset.Riskienerotuson 8,6%,jollevoidaan laskea 95%LVon 1,7%-15,0%.Voidaansiisvetääjohtopäätös,ettäkonservatiivinenhappihoitovähentääkuolleisuuttatuonerotuksenverranjaettäeroonmelkoluotettavasti arvioitu,koska 95%LVeisisällä 0%(=hoidoillaeieroa).

Siistoistettaessasamakliininenkoemontakertaa,ainakin 95%:ssatoistoistahavaittaisiinkonservatiivinenhoitoparemmaksi.

##2by2tableanalysis:

##------------------------------------------------------

##Outcome:Kuollut

##Comparing:Konservatiivinenvs.Tavanomainen

##

##KuollutElossaP(Kuollut)95%conf.

##Konservatiivinen251910.11570.0794

##Tavanomainen441740.20180.1537

##interval

##Konservatiivinen0.1657

##Tavanomainen0.2604

##

##95%conf.interval

##RelativeRisk:0.57340.36440.9024

##SampleOddsRatio:0.51760.30400.8813

##ConditionalMLEOddsRatio:0.51840.29090.9071

##Probabilitydifference:-0.0861-0.1546-0.0172

##

##ExactP-value:0.0178

##AsymptoticP-value:0.0153

##------------------------------------------------------

Tilastollinenpäättely

Olemmesiishavaintoaineistonperusteellapäätelleetkonservatiivisenhoidonolevanparempaajalisäksiraportoineetarviommepäätelmänepävarmuudesta.Prosessiakutsutaantilastolliseksipäättelyksi(statisticalinference).

Lyhyestiilmaistuna,ensinkerätäänhavaintoaineisto,sittenlasketaanjalopuksitehdäänpäätelmät.Lisäksijohtopäätöksiätehdessäonotettavahuomioontutkimukseen liittyväepävarmuus.Kunsiisosaammemitataotantaan liittyvääepävarmuutta,voimmearvioidakuinkavarmastitutkimustuloksetkuvastavattodellisuutta.

Useinerilaisetaineistokokoamiseenjamittaamiseenliittyvätharhatovatpaljonotosvaihteluamerkittävämpiepävarmuudenlähde,jotenpelkiäluottamusvälejätarkkailemallaeivoitehdäluotettavaapäättelyä.

Hypoteesi,testaaminenjaP-arvo

Tarkastellaanseuraavaksimuutamaatilastotieteenperuskäsitettä,joihinjokainentieteelliseenkirjallisuuteentutustuvaennenpitkäätörmää.Hypoteesin(hypothesis),testaaminen(statisticaltesting)jaP-arvo(P-value tai significance) ovatnäitäavainkäsitteitä.

Hypoteesillatarkoitetaanjotainperusjoukkoakoskevaa väitettä,jonkatodenperäisyyttäarvioidaanhavaintojenperusteella.Havainnotvoidaankerätäesim.otannalla,kutenedelläkuvailtiin.Voimmekuvatatilannettanelikentän avulla.Esitetäänsiisväite H0 (nollahypoteesi)jasillevaihtoehtoinenväite(H1)(Taulukko 24).

H0 totta H1 totta

H0 pidetään oikein hylkäämisvirhe(β)

H1 pidetään hyväksymisvirhe(α) oikein

Edelläesitetyssätehostetunhoidonkokeessa:

• H0 "Konservatiivisenjatavanomaisenhappihoidonvälilläeioleeroahoidettujenpotilaidenkuolleisuudensuhteen".

• H1 :"Hoidoteroavattoisistaan".

Taulukostahuomaamme,ettäpäättelyssäonmahdollisuuskahteenoikeaanjakahteenvääräänpäätökseen.Nimitämmehylkäämisvirheeksioikean H0 hylkäämistä,ja hyväksymisvirheeksiväärän H0 hyväksymistä.HylkäämisvirheensuuruudestakäytetäänmyösnimityksiäP-arvoja (tilastollinen)merkitsevyys(P-value,statisticalsignificance).

P-arvonmäärittämiseksieioleyhtäkaavaa,vaansemääritetääntestisuureen(teststatistic)jakaumanperusteella,ja

Hypoteesi

Taulukko 24:Hypoteesitjapäättelyvirheet

senlaskeminenriippuusiitämitäasetelmaatutkimuksessa onsovellettu,jamilläasteikollaonmitattu.

TunnuslukuT(X)elitestisuure,kuvaamitentiettytilastollinenmallijahavainnot(xobs)sopivatyhteen.Voidaanepämuodollisestitodeta,ettäP-arvokuvaahavaintojenoutouttasuhteessaH0-hypoteesiin,mitäpienempion P-arvositäoudompionhavaittuaineistosuhteessaH0hypoteesiin.

Monissayhteyksissäkutsummeyksinkertaisintatilastollistamallianollahypoteesiksi H0.T(X)määritelläänsiten, ettäsuuremmatarvotkuvaavatpienempääyhteensopivuutta.

P = Pr(T(X) ≥ T(xobs)|H0tosi)

ToisinsanoenP-arvoilmaiseetodennäköisyydensaada nollahypoteesin(H0)ollessavoimassatestimuuttujan T(X) arvo,jokaonsenhavaittuaarvoasuurempi[42,Haukka andPitkäniemi[88]].

Otetaanpaesimerkiksieräskeuhkojentoimintaaselvittänyttutkimus.Siinämitattiinkoululaisiltaspirometriaarvoja(forcedexpiratoryflow,FEV).Tiedossaolilisäksioppilaanikä,sukupuoli,pituusjatupakointi.

Asetammeseuraavathypoteesit:

• H0:tyttöjenjapoikienspirometriaarvojenvälilläeiole eroa

• H1:tyttöjenjapoikienspirometriaarvojenvälilläoneroa

Meilläonmittauksia 75 tytöstäja 64 pojasta,joidenikä vaihtelivälillä 7–8 vuotta(Kuvio 76).Muuttujaonsuunnilleennormaalistijakautunut,jotensovellammeStudentinttestiä(Student’st-test),

jotakäytetäänkahdentoisistaanriippumattomanryhmänkeskiarvojentutkimiseen[135](https://en.wikipedia. org/w/index.php?title=Student%27s/ t-test&oldid=747241847).

Kyseonsiisryhmienkeskiarvojenerotuksesta( ˆ X1 ˆ X2), jokaskaalataansopivasti.Näinsaadaanyksilukuelituo puheenaolevatestisuure.Kaavanäyttäähiemanvaikealta,muttaonneksikaikkidata-analyysintietokoneohjelmat osaavatlaskeatestisuureenarvon.

Kuva 75:GuinessinDublininpanimon kemistiWillliamSealyGossetinmuistolaattaGuinessinpanimonseinällä. StudentoliGossetinnimimerkki,jolla hänjulkaisiStudentint-testinvuonna 1908 Biometrika-lehdessä.

Testisuureen(t)laskemiseenonmelko yksinkertainenkaava:

t.test(log(fev) sex, data= subset(FEV1,age %in% c(7, 8)))

##

##WelchTwoSamplet-test

##

##data:log(fev)bysex

##t=0.16135,df=135.54,p-value=0.8721

t = X1 X2 sp /√2/n

,jossa sponmolempienryhmienyhdistettykeskihajonta.

##alternativehypothesis:truedifferenceinmeansbetweengroupfemaleandgroupmaleisnotequalto0

##95percentconfidenceinterval:

##-0.060339180.07105994

##sampleestimates:

##meaningroupfemalemeaningroupmale

##0.68679060.6814303

Spirometriaesimerkissätestisuuret:narvoksisaadaan 0,16135 jaP-arvoksi 0,8721

Kaavassatarkastellaankahdenryhmänkeskiarvojeneroa.

Kaikilletestisuureillevoidaanmääritelläjakauma,kun H0 ontotta.Yleensätestisuureetmääritelläänsiten,että mitäsuurempitestisuureenarvotaiitseisarvoon,sitäepätodennäköisempisaatuarvoon,jos H0 elilähtöhypoteesi onoikea.P-arvoksisiissaadaantestisuurettavastaavaarvo testisuureen H0 vastaavastajakaumasta.

Tämävoidaanilmaistatoisinkin:mitähuonomminhavait-

Kunverrataanotoksenkeskiarvoa johonkinennaltamäärättyynarvoo(µ0) t-testinkaavaon:\

sex female male

Kuva 76:Tyttöjenjapoikienspirometria mittaustenjakauma

tuaineistoelidatatukee H0,sitäsuurempiontestisuureen arvojasitäpienempionP-arvo.PieniP-arvosiisviittaasiihen,ettähavainnoteivättue H0,elipieniP-arvopuoltaa H0 hylkäämistä.Tämäpäättelyolettaa,ettäoletuksettestisuureenlaskemisessapitävätpaikansa.Esimerkissämme siismittaustenpitääollalikimäärinnormaalijakautuneita.

UseinpidetäänP-arvonrajoinaarvoja 0,05 (5%), 0,01 (1%)ja 0,001 (0,1%).Varsinyleistäontodeta,ettäjosParvoonpienempikuin 0,05 niin"eroontilastollisestimerkitsevä".Ilmausonkuitenkinvarsinepätarkkajasitäon syytävälttää.Joskusnäitäarvojajopamerkitäänseuraavasti: ∗=5%, ∗∗=1%, ∗∗∗=0,1%.Onkuitenkinjärkevintä raportoidalaskettuP-arvo ∗-merkkiensijasta.

OnhuomattavaettäP-arvoeimittaaesim.tässätapauksessaryhmienväliseneronsuuruutta.Josnimittäinsuurennammeotoskokoa,saammeuseinpienemmänP-arvon vaikka(tässätapauksessa)keskiarvojenerotuspysyisisamana.AmerikanTilastoseuraonkinlaatinutjulkilausuman mitenP-arvojapitäisitulkita[148].

1 P-arvoilmaiseemitenhuonostihavainnotjasovellettu tilastollinenmallisopivatyhteen.

2. P-arvoeimittaatodennäköisyyttä,ettänollahypoteesi H0 ontotta,todennäköisyyttäettäaineistoonkokonaan satunnaisenvaihteluntulosta.

3. Tieteellisiätaimuitajohtopäätöksiäeisaaperustaasille, ettäP-arvoonalletietyntason,esim.alle 0,05.

4. Perusteellinenpäättelyedellyttääsuurtaläpinäkyvyyttä tulostenraportoinnissa.

5 P-arvoeimittaavaikutuksenkokoataimerkityksellisyyttä.

6. P-arvoyksinääneiolehyvämittarinäytönvahvuudelle tilastollisestamallistataihypoteesista.

Tilastollinenmalli(statisticalmodel)sisältääoletuksetaineistostajamenetelmistä.Spirometria-esimerkissäoletettiinaineistonmuodostuneenkahdenriippumattomanotoksennormaalijakaumasta,jasitätutkittiinStudentint-testillä.

Kyseonjonkinverranhistorianpainolastista,viimevuosiinastionolluttavanomaistakeskittyäP-arvojenraportoi-

PieniP-arvopuoltaa H0 hylkäämistä.

P-arvoeimittaaeronsuuruutta.

miseenjaperustaatieteellinenpäättelymelkolaajastiniidensuuruudelle.Listaapaerästutustumisenarvoinenartikkeliperäti 25 tapaatulkitaP-arvojaväärin[80].P-arvoja parempitaparaportoidatuloksiaonilmoittaavaikutuksen suuruusjasenluottamusväliä.Esimerkissämmetytötolivatkeskimäärin 0,005 cmpoikiapitempiajaeron 95%LV oli(-0.060

0.071).

Nelikentässäolitoisenkintyyppinenvirheeli“hyväksymisvirhe”,jokatarkoittaaettävaihtoehtoinenhypoteesi H1 todetaanoikeaksi,vaikkatodellisuudessanollahypoteesiH0 onsyytäpitäävoimassa.

Hyvinmerkittäväosatilastollisestateoriastakehitettiin kokeellisentutkimuksentarpeisiin.Olitarkkaetukäteen määriteltytutkimuskysymys(H0 vs H1),johonhaluttiin vastaussopivankoeasetelmanavulla.

Tällöinolitärkeäämäärittääkokeenotoskoko(samplesize), siisesim.kuinkamontapotilastapitäisisaadaosallistumaankliiniseenkokeeseentaikuinkamontapeltolohkao tarvitaanjottavoitaisiinverrataerilannoitteidentoimivuutta.

Kyseonsiiskokeensuunnittelusta(experimentaldesign). Kokeensuunnitteluotettiinkäyttöönlaajassamitassaensinmaataloustieteellisessätutkimuksessamm.eriviljalajikkeidenjalostuksessajalannoitteidenkehittelyssä.Lääketieteessäkliinisetkokeettulivatlaajassamitassakäyttöön myöhemmin.

Hyväksymisvirhe(β)liittyyerityisesti kokeensuunnitteluun.

Otoskoonlaskeminen

TutustuimmeedellähypoteesintestaamiseenjaP-arvoon, jotkaliittyvätepidemiologianlisäksiläheskaikkeenempiiriseentutkimukseen.Erityisestikokeelliseentutkimukseen liittyotoskoonmäärittäminen.

Laskeaksemmeotoskoonmeidänonpäätettäväseuraavienkolmensuureenarvo:

• hylkäämisvirhe(α)

• hyväksymisvirhe(β)elitutkimuksenvoimakkuus(power) on(1 β)

• vaikutukseneliefektinkokoa,elimerkityksellinenero (∆)

Merkityksellineneroonerojonkaesim.kliininentutkija katsooriittävänsuureksieroksivaikkapapotilaanhoidon kannalta.Tehostetunhoidonesimerkissämme[75]tutkijat määrittivätettä 6%erokuolleisuudessakahdenhappihoitoryhmänvälilläonkliinisestimerkityksellinen, α arvona hekäyttivät 5%javoimakkuudenarvona 80%.

Tutkijakäyttääasiantuntemustaan ∆ määrittämisessä,ja useintutkimuksensuunnitteluvaiheessaonkinmukanalaajaasiantuntijaryhmä.Jatietystitutkijoillaonoltavahyvin laajattaustatiedotsekätutkittavastataudistaettäsenhoidosta.

Otoskoonlaskemiseenonmelkoyksinkertaisiakaavoja,joidentarkkamuotoriippuumilläasteikollaensisijainenvastemuuttujamitataan.Emmetässäsyvennykaikkiinotoskoonkaavoihintarkemmin,muttaesitämmekaavatjoillavoidaanlaskeajatkuvanjakaksiluokkaisenvastemuuttujanotoskootkahdenryhmänvertailulle.

Laskemmesiistarvittavanotoskoonnormaalijakautuneen

muuttujansuhteenseuraavistalähtökohdista:p-arvo 5%, voimakkuus 80%,havaittavaero(effectsize)kahdenryhmänvälilläonkuusi 6 (=µB µA).

Kaavaotoskoonlaskemiseenkahdennormaalistijakautuneenkeskiarvonvertailussa:

• κ = nA/nB Otoskokojensuhde

• Φ standardinormaalijakauma

• Φ 1 käänteinenstandardinormaalijakauma

• α TyypinIvirhe

• β TyypinIIvirhe, 1-β ontutkimuksenvoimakkuus

#Example

muA = 4

muB = 10

kappa = 1

sd = 10

alpha = 0.05

beta = 0.2

#Calculations

nB <- (1 + 1/kappa) * (sd * (qnorm(1 - alpha/2) + qnorm(1 - beta))/(muAmuB))ˆ2

z = (muA - muB)/(sd * sqrt((1 + 1/kappa)/nB))

Power = pnorm(z - qnorm(1 - alpha/2)) + pnorm(-z - qnorm(1alpha/2))

cat("$\\mu A$=",muA, "$\\mu B$=",muB, "$\\kappa$=",kappa, "sd=",sd, "\n $\\alpha$=",alpha, "$\\beta$=",beta, "$n B$=", ceiling(nB), "Voimakkuus=", round(Power, 3))

##$\mu A$=4$\mu B$=10$\kappa$=1sd=10

##$\alpha$=0.05$\beta$=0.2$n B$=44Voimakkuus=0.8

Todetaan,ettäotoskokokummassakinryhmässäon 44. Useinotoskoonlaskemiseenonhelpointakäyttäävalmistalaskuria.Esim.viitattuvuorovaikutteinenlaskuri(http:

//powerandsamplesize.com/)[4].onhelppokäyttää,jase tulostaasekäkaavatettäR-kielenkoodinvoima-jaotoskokolaskelmiin. Kaavaotoskoonlaskemiseenkahden osuudenvertailussa.

Allaolevassaesimerkissäonlaskettuotoskokokliiniseen kokeeseenjossaodotetaanvanhassahoidossakuolemanvaaranolevan 8%(0.08)jauudessa 5%(

.05).

Hypoteesit:

κ=nA/nBryhmienkokojensuhde

Φ 1isstandardinormaalijakaumantiheysfunktio

Φ 1standardinormaalijakaumankvantiilifunktio

α tyypinIvirhe

β$tyypinIIvirhe,voimakkuuson1 β

##Otoskoko=432Voimakkuus=0.8TyypinIvirhe=0.05

Kuviossaonhahmoteltu,mitenotoskokomuuttuuryhmänAtodennäköisyydenmuuttuessa.

Huomataanseuraavat:

• MitäpienempionryhmienAjaBero,sitäsuurempi otoskokotarvitaan.

• Mitäsuurempivoimakkuusvaaditaansitäsuurempiotoskokotarvitaan

– Kolmekäyrääesittävätvoimakkuuksia 70%, 80%ja 90%.

• MitäpienempionhyväksyttäväItyypinvirhe,sitäsuurempiotoskokotarvitaan.

Kuva 77:Otoskoonmäärittäminenkäyttäenlaskuriaplikaatioat.[Kahdenryhmänosuuksien vertailu](http://powerandsamplesize.com/Calculators/Compare2-Proportions/2-Sample-Equality)

BayespäättelystäjaP-arvoista

Edelläonesitettyns.frekventistinentulkintatilastollisesta päättelystä.

Frekventistisessätilastotieteessäajatellaan,ettätapahtumantodennäköisyysontapahtumansuhteellinenosuus, kuntoistojenmäärälähestyyääretöntä.Toistoillatarkoitetaansamantutkimusasetelman—vaikkapakliinisenkokeen— toistamista.

Frekventistisessäajattelussaesim.tilastollistenmallien parametritajatellaansiiskiinteiksiluvuiksi,joillaeioletodennäköisyysjakaumaa.Sensijaanfrekventistisessäpäättelyssälasketaankuinkatodennäköistäonhavaitahavaitunkaltaisiatunnuslukujenarvojajostaintietystätilanteesta. 95%luottamusvälintulkintanaonarvioidamillevälillä 95%toistettujenkokeidenparametrienarvoistasijoittuu.

Bayesläinentilastotiede[133,Health[90]]perustuuBayesinkaavaan,jokamääritteleeehdollisentodennäköisyyden:

f (θ|y)=

f (y|θ) f (θ)

f (y)

Bayesinkaavassayhdistetäänaineistostalaskettavauskottavuus f (y|θ) japarametreista θ olevapriorieliennakkokäsitysposterioriksi( f (θ|y)).Päättelytehdääntämänposteriorijakauman( f (θ|y) )perusteella.Bayesläisessätilastotieteessäsiisajatellaan,ettätilastollisiintunnuslukuihin jamalliparametreihinliittyyepävarmuutta,jotenniitävoidaankuvatatodennäköisyysjakaumienavulla.Toisaaltaajatellaanettähavainnotelidata(y)ovattodellisia.

Bayeslaiseentilastotieteeseenliittyyoleellisesti priorijakauman ( f (θ|y))määrittäminen.Sekuvastaaennakkotietoakiinnostuksenkohteenaolevastaparametrista.

Ennakkotiedonottamistahuomioononpidettyjoskus ongelmana,koskaonajateltututkijannäinvaikuttavanpäättelyyn.

Oikeastaanongelmaaeiolekoskapriorijakaumavoidaan määrittäähyvinvähänvähämerkitykseksieliepäinformatiiviseksi(uninformativeprior).Toisaaltaselkeäpriorinmäärittäminentekeepäättelynselkeämmäksi,koskatutkijaon esittänytennakkokäsityksensäjakaumanmuodossa.

Erityisestihyödyllistäoneripriorijakaumienvaikutuksenvertailukunniitäsovelletaansamaanhavaintoaineistoon.Näinvoidaankartoittaakuinkapaljonerilaisetennakkokäsityksetvaikuttavatlopulliseenpäättelyyn.

Epäinformatiivisenpriorijakaumanmäärittämineneikuitenkaanoletriviaalia,Jeffreysosoittimitenmuutamillejakaumillemääritetäänepäinformatiivinenpriori(Jeffreysprior)[97]

P-arvojanollahypoteesintodennäköisyys

P-arvoaeivoidasuoraantulkitatodennäköisyydeksi,muttasenavullavoidaantietyinoletuksinlaskeanollahypoteesiintodennäkäisyys[129,Goodman[77],HaukkaandPitkäniemi[88]].

Ensinmääritetäänns.minimiBayesfaktori(minimum Bayesfactor,BF)p-arvolle(p)

BF:navullavoidaanmärittääp-arvoavastaavaminimi posterioritodennäköisyys,kun q onannettuprioritodennäköisyys. minimiposteriori = 1 +

Taulukosta 25 havaitaan,ettäesim.p-arvoa 0,05 vastaavanollahypoteesintodennäköisyyson 0,2893 kunpriorion 0,50.Toisínsanoen,jospidämmeennentutkimustanollahypoteesia(H0)javaihtoehtoa(H1)yhtätodennäköisinä

(50%eliprioritodennäköisyyson 0,50),niinhavaittuamme p-arvon 0,05 on H0 todennäköisyysalentunut 28,9%:iin. Vastaavasti,joshavaitsemmep-arvon 0,005 on H0 todennäköisyys 6,7%.Näitäp-arvojenperusteellalaskettujatodennäköisyyksiäkutsutaankalibroiduiksip-arvoiksi(calibratedpvalues).

Taulukko 25:Minimiposterioritodennäköisyysnollahypoteesilleeri p-arvoilla(sarakkeet)jaeriprioritodennäköisyyksillä(q)

Kuviossaonhavainnollistettup-arvojenjaposterioritodennäköisyyksienyhteyttä.

Kuva 78:P-arvojavastaavatposteriori todennäköisyydet.YlärivissäH0:n prioritodennäköisyyson 0,1,keskellä 0,5,alhalla 0,9

Regressioanalyysi

Regressiomallitovatyleisestikäytettyjämenetelmiäaineistonkuvailuunjaerityyppistenharhojenhallitsemiseen.

Yksinkertaisimmillaanvoidaanajatellahavainnoivaatutkimusta,jossatutkitaanlääkityksenyhteyttämasennukseen.Tiedetäänettämasennukseenvaikuttavatmonetmuutkintekijätlääkityksenlisäksi(“sekoittavattekijät”).Niitävoidaankäyttääregressiomalleissamuuttujinajapyrkiä näinottamaanniidenvaikutushuomioon.Tavoitteenaon määrittääpelkkälääkityksenvaikutus,puhdistettunasekoittavientekijöidenvaikutuksesta.Tällöinpuhutaankorjatuistamalleista(adjustedmodels),jolloinsekoittavattekijät onotettuhuomioon,esim.iänollessakyseessäpuhutaan ikäkorjatustamallista(adjustedforage).

Regressiomalleissaonyleensäyksiselitettäväeliriippuvaelivastemuuttuja(dependentvariable)jayksitaiuseampiaselittäviämuuttuja(independentvariable,covariate)

Regressiomallinvalintariippuumm.selitettävänmuuttujantyypistä(jakumasta).

Vastemuuttuja

Jatkuva,normaalijakautunut

Kaksiluokkainen

Lukumäärä

Järjestysasteikko

Luokitteluasteikko

Eloonjääminen

Eloonjääminen

Regressiomalli

Lineaarinenregressio

Logistinenregressio

Poissonregressio

Suhteellistenvetosuhteidenmalli

Multinomiregressio

Poissonregressio

Coxinregressio

Kuva 79:Sekoittavatekijä

Taulukko 26:Regressiomallejaeri tyyppisillevastemuuttujille

Lineaarinenregressiomalli

Lineaarisenregressionalyysinnimesi 1800-luvullaelänyt biologinFrancisGalton,jokahuomasiperinöllisyystieteellisissäanalyyseissaan,joissasovelsitämämenetelmää,että pitkienvanhempienlastenpituudettaantuivat(regressed) kohtipopulaationkeskiarvoa.AlunperinmenetelmänkehittivätmatemaatikotLegendre(1805)jaGauss(1809)tähtitieteellistenhavaintojenanalysoimiseen.

Havainnollistammeregressionalalyysiakuviolla,jossaon x-akselilla

654 koululaisenpituusjay-akselillaheidänspirometriatuloksensa(spirometriamittaakeuhkojentoimintaa).Havaitaan,ettämitäpitempikoululainensensuurempiontulos spirometriassa.

Kuvioonpiirettyviivaonregressioanalyysintulos,se siiskuvaamitenx-jay-muuttujatriippuvattoisistaan.Kuvioonpiirretytlyhyetpystysuoratviivatkuvaavatmuutamienhavaintopisteidenjäännöksiä(residual)eliniidenetäisyyttääregressioviivasta.

Regressiosuoraonsuora,jonkaminimoiyllämainittu-

Kuva 80:Iänjaspirometrimittauksen välinenyhteys,lineaarinenregressiosuora.Kuvioononmerkittyjäännökset pystyviivoin.

jenjäännöstenneliöidensumman.Tämäntarkkaperustelu vaatiihiemanlaajemmanmatemaattisenkäsittelyn,jotaei oleehkätässävaiheessaoletarpeenkäydäläpi.

summary(L3.malli0)

##

##Call:

##lm(formula=fev~age,data=FEV1)

##

##Residuals:

##Min1QMedian3QMax

##-1.57539-0.34567-0.049890.321242.12786 ##

##Coefficients:

##EstimateStd.ErrortvaluePr(>|t|)

##(Intercept)0.4316480.0778955.5414.36e-08 ***

##age0.2220410.00751829.533<2e-16 ***

##---

##Signif.codes:

##0’***’0.001’**’0.01’*’0.05’.’0.1’’1

##Residualstandarderror:0.5675on652degreesoffreedom

##MultipleR-squared:0.5722,AdjustedR-squared:0.5716

##F-statistic:872.2on1and652DF,p-value:<2.2e-16

SuoranvakiotermionnimettyR-kielessäselitteellä“Intercept”,muissatietokoneohjelmissakäytetäänmuitanimiä,esim.Stata-ohjelmassanimion“_cons”.Ikääkuvaavanmuuttujan(“age”)kulmakerroinonsiis 0,22.Tämätarkoittaa,ettämallinperusteellayhdenvuodenlisäysiässä ennustaa 0,22 litranlisäystäFEV1-spirometriaarvossa.

Yhteenvedossa“AdjustedR-squared: 0 5722”tarkoittaa, ettätämäyksinkertainenmallimmeselittää 57%(=100*0,5716) y-muuttujanvaihtelustamitattunavarianssilla.

StdErr onmallinparametrin(elikertoimen)keskivirhe. Koskaregressiomallinkertoimienotosjakaumaonsuunnilleennormaalinen,voidaankeskivirheenavullalaskeakertoimelle 95%luottamusväli.

Taulukossa 27 z ontestisuure,jollatestataanpoikkeaako

Regressiokertoimen 95%luottamusvälin laskeminen:

Estimate ± 1,96 ∗ StdErr,luku 1,96 onstandardinormaalijakauman 97,5% piste.

kertoimenarvonollastaja P onsitävastaavaParvo.Kaksiviimeistäsarakettakertovat 95%luottamusvälin,edellä mainitullakaavallalaskettuna.

Regressiomallissavoiollauseitax-eliselittäviämuuttujia.Voimmekinesittäämonimuuttujaisen(multivariate) regressiomallin,jossaon p muuttujaaja N havaintoa:

Viimeinentermi( i)onjäännös( ),jonkaoletetaanolevanlikimainnormaalistijakautunut(ks.kuvio 80).Loputkinkyseonx-muuttujienja β-kertoimien(paramaterinestimaatien, parameterestimates, coefficients)muodostamasta summasta.

Allalistamuutamistalineaarisenregressioanalyysinoletuksistajasenkäyttöönliittyvistäsuosituksia:

• y-muuttujanpitääollajatkuva

• ottjatuloksetolisivatyleistettäviä,pitäädatanollaedustavaotostutkittavastikohdepopulaatiosta

• x-muuttujatonmitattuilmanvirhettä

• x-muuttujatovattoisistaanriippumattomiaelijotainxmuuttujaaeivoidaesittäätoistenx-muuttujien(lineaarisenkombinaation)avulla.

• havainnotovattoisistaanriippumattomia

• jäännöstenvarianssieivaihtelehavaintojenvälilläeline ovathomoskedastisia

Allaonmalli,jossaiänlisäksitupakointi(“smoke”)on

Taulukko 27:Mallinkertoimetja 95% luottamusväli.

selittävänäelix-muuttujana.

##idagefevheightsexsmoke

##130191.70857.0femalenon-currentsmoker

##464291.55853.0malenon-currentsmoker

##52251101122.75961.5femalecurrentsmoker

##height.cm

##1144.78

##4134.62

##522156.21

##

##Call:

##lm(formula=fev~age+smoke,data=FEV1,x=TRUE) ##

##Residuals:

##Min1QMedian3QMax

##-1.6653-0.3564-0.05080.34942.0894

##Coefficients:

##EstimateStd.Errortvalue

##(Intercept)0.1583780.1310031.209

##age0.2306050.00818428.176

##smokenon-currentsmoker0.2089950.0807452.588

##Pr(>|t|)

##(Intercept)0.22712

##age<2e-16 ***

##smokenon-currentsmoker0.00986 **

##Signif.codes:

##0’***’0.001’**’0.01’*’0.05’.’0.1’’1 ##

##Residualstandarderror:0.5651on651degreesoffreedom

##MultipleR-squared:0.5766,AdjustedR-squared:0.5753

##F-statistic:443.3on2and651DF,p-value:<2.2e-16

Muuttuja smoke onluokittelumuuttuja(R-kielentermein factor)jasepitäämuuttaanumeeriseenmuotoonregressionalyysiavarten.Tähänkäytetääntekomuuttujatekniikka(dummy tai indicatorvariable).Muodostetaankaksi(te-

ko)muuttujaajotkasaavatvainarvoja 0 tai 1.Tekomuuttuja 1 saaarvon 1,kunhenkilö(esimerkissäkuusihenkilöä) on“non-currentsmoker”jamuulloinarvon 0;Tekomuuttuja 2 taassaaarvon 1,kunhenkilöon“currentsmoker”ja muulloinarvon 0.Tekomuuttujiamuodostetaanyhtämontakuinluokittelumuuttujallaonluokkia.Tässätapauksessasiiskaksi.Seuraavaksivalitaanjokuluokistavertailutasoksi(reference),johonmuitaverrataan.Mallissammevertailutasoksivalittiin“currentsmoker”.

Ylläolevamallitulkitaansiten,että“non-currentsmoker”luokassaonkeskimäärin 0,21 Lsuuremmatspirometriaarvotkuin“currentsmoker”-luokassa.

Yhdysvaikutus

Useinkaksimuuttujaavoivatvaikuttaayhdessäsiten,ettänemuuntelevattoistensavaikutusta(effectmodification). Regressioanalyysissavoimmetutkiatätäilmiötämuuttujienyhdysvaikutuksien(interaction)avulla.

Tarkastelemmeaineistoa,jokaonperäisinlaajastaamerikkalaisestaväestönterveystutkimuksesta.Tarkastellaan glykosoitunuthemoglobiinin(HbA1)(muuttuja gh)painoindeksin(bmi)yhteyttäjaotetaanhuomioonkäyttääkö henkilödiabeteslääkitystävaiei(tx.f)(Kuvio 81).

Allaregressiomalli,jossamuuttujien bmi ja tx.f välinen yhdysvaikutus(bmi:tx.f).

##Call:

##lm(formula=gh~bmi * tx.f,data=nhgh.1)

##Residuals:

##Glycohemoglobin[%]

##Min1QMedian3QMax

##-2.4609-0.3155-0.05630.22878.6371

##Coefficients:

##EstimateStd.ErrortvaluePr(>|t|)

##(Intercept)4.9917450.16097931.009<2e-16 ***

##bmi0.0183530.0054623.3600.000839 ***

##tx.fon5.3503710.5814119.202<2e-16 ***

##bmi:tx.fon-0.0967090.016976-5.6972.09e-08 ***

##Signif.codes:

##0’***’0.001’**’0.01’*’0.05’.’0.1’’1

##Residualstandarderror:0.8292on496degreesoffreedom

##MultipleR-squared:0.3723,AdjustedR-squared:0.3685

##F-statistic:98.08on3and496DF,p-value:<2.2e-16

Ensinnäkinkaikkienkertoimienarvotnäyttäväteroavan nollasta,koska Pr(>|t|) onmelkopieni.Voidaantulkita, ettäkaikkimallissaolevattekijätselittävätilmiötäainakin jonkinverran.Mallikokonaisuudessaanselittään. 37% ghmuuttujanvaihtelusta.

x-muuttujan bmi kerroinonpositiivinen,jotenkorkeampiarvoonyhteydessäkorkeampaan gh arvoon(kulmakerroinon 0,02 yhtä bmi yksikköäkohti).Diabeteslääkettä käyttävillä(tx.f)näyttääolevankeskimäärin 3,7 korkeammatarvotglykolysoituneenhemoblobiininarvot(gh).

Kertoimen bmi:tx arvoonnegatiivinen,mikätarkoittaa, ettädiabeteslääkettäkäyttävässäryhmässä bmi-muuttujan kulmakerroinonkin 0.018353-0.096709=-0.078356 eli negatiivinen.

Kuvio 81 havainnollistaaasiaa:toisellaryhmällä(eilääkettä)suoraonnouseva,toisellalaskeva.Tämäosoittaa,ettäpainoindeksillänäyttääolevanolennaisestierilainenyhteysglykosoitunuthemoglobiininarvoondiabeteslääkkeitäkäyttävilläverrattunaniihinjotkaeivätkäytäko.lääkkeitä.

Muuttujienmuunnokset

ei on

Sekäx-ettäy-muuttujiinvoidaantehdäerilaisiamuunnoksi,kutenottaalogaritmitaimuodostaax-muuttujista esim.polynomeja.

Kuviossa 82 onsovitettutoisenasteenkäyräjollaselitetään bmi-muuttujaa age-muuttujalla.Itseasiassax-muuttujiin voidaantehdämelkeinmillaisiamuunnoksiatahansa.Ainoarajoituksenaonpystytäänköanalyysintuloksiatulkitsemaan.Taulukossa 29 onmallinyhteenveto.

Kuva 81:Painoindeksin(BMI)jasokerihemoblobiinin(HbA1)javälinen yhteys.

Kuva 82:Painoindeksin(BMI)jaiän välinenyhteys.

tmp.m4 <- lm(bmi ~ age + I(ageˆ2), data= nhgh.1) print(summary(tmp.m4))

##

##Call:

##lm(formula=bmi~age+I(age^2),data=nhgh.1)

##

##Residuals:

##BodyMassIndex[kg/m^2]

##Min1QMedian3QMax

##-14.408-4.720-1.4783.54533.866

##

##Coefficients:

##EstimateStd.ErrortvaluePr(>|t|)

##(Intercept)18.69483201.610014011.612<2e-16 ***

##age0.48739820.07838386.2181.07e-09 ***

##I(age^2)-0.00476260.0008403-5.6682.46e-08 ***

##---

##Signif.codes:

##0’***’0.001’**’0.01’*’0.05’.’0.1’’1

##

##Residualstandarderror:7.035on497degreesoffreedom

##MultipleR-squared:0.07981,AdjustedR-squared:0.07611

##F-statistic:21.55on2and497DF,p-value:1.056e-09

Taulukko 29:Regressiomalli,jossa toisenasteentermi.

Lineaarisenregressioanalyysitavallisimminkäyttökohteet

KäyttöSelitys

Muuttujien

välisen

yhteyden

tutkiminen

Pyritäänmallittamallaselvittämäänmiten y-muuttujariippuuerix-muuttujien arvoista

EnnusteetPyritäänlaatimaanmahdollisimman hyviny-muuttujaaennustavamalli

Syy-seuraus suhteet Joskuslineaarisellaregressioanalyysille voidaantutkiamyösx-jay-muuttujien välistäkausaalistayhteyttä(X->Y),näin erityisestikliinisenkokeentuloksia analysoitaessa

Regressiomallejakäytetäänlaajasti,kunhalutaanottaa huomioontaustamuuttujienvaikutus.Niilläikäänkuinkorjataantulosta,esim.pyritäänhallitsemaanharhoja.Usein todetaanettämallionkorjattu(adjusted)iänjasukupuolen suhteen,milläyleensätarkoitetaanettäikäjasukupuoli ovatselittävinätekijöinämallissa.

Lineaarinenregressioanalyysionvainyksiosapaljon laajempaaregressionalyysienkokonaisuutta.Seuraavaksi tutustummemuutamaanerityisestilääke-jaterveystieteissäsuosittuunmalliin,nimittäinlogistiseen,Coxin,Poisson, suuhteellistenvetosuhteidenjamultinomiregressiomalleihin

Havaintojenvälinenkorrelaatio

GEEjasekamallit Yhtenäregressiomallinoletuksenamainittin,ettähavainnotovattoisistaanriippumattomia.Varsinuseintämäoletuseiolevoimassa.Havainnotsaattavatollaesim.perheittäisiä,kerättykoululuokittaintaivaikkatutkittavanhenkilöntiedothammaskohtaisesti.Kunsamanyksikönhavainnotovatkorrelloituneista,seonotettavahuomioonmallinnuksessa.Elleikorrelaatiotaotetahuomioon,ovatmallin

paramterienestimaattienkeskivirheetjasitämyösluottamusvälitvirheellisiä.

Korreloituneidenhavaintojenanalysoinnissavoidaansoveltaaesim.GEE-malleja(GeneralEsimatingEquation)[152] taiseka-(mixedmodels)elihierarkisiamalleja(hierachialmodels).Emmesyvennynäihinanalyyseihintässäesityksessä.

Logistinenregressiomalli

Logistisessaregressiossamallitammekaksiluokkaiseneli binaarisenmuuttujanodotusarvoa.Mallisiispoikkeaaymuuttujanosaltalineaarisestaregressiomallista,jossaymuuttujaonjatkuva,useinlikimainnormaalistijakautunutmuuttuja.

Ongelmanaonettälineaarinenennuste(linearpredictor) (ηi)voisaadamitätahansaarvojavälillä ∞ ja ∞,mutta y-muuttujaonrajoittunutvälille 0 ja 1.

ηi = xi1 β1 + xi2 β2 + ... + xip β p = ∑p j=1 xij β j

Tähänonratkaisunatehdäy-muuttujaanmuunnosjoka “levittää”senarvotkokotuolle ηi arvoa-alueelle.Logistisessaregressioanalyysissakaksiluokkainenmuuttuja(eli todennäisyys π)muunnetaanlogit-muunnoksella(kuvio 83).

g(πi)= log πi 1 πi = ηi = ∑p j=1 xij β j

Huomataan,ettäkun π arvoon 0,5 logit-muunnettuarvoon 0,lisäksikun π pienenee,logit-arvolähenee ∞,ja kunarvo π suureneelähestytään ∞.

Mallitammelogistisellaregressiollakaksiluokkaisiamuuttujiakutenkuin“terve-sairas”,“elävä-kuollut”;niidentodennäköisyyttä(π),jokaonainavälillä 0 ja 1

Esimerkissämallitammelogistisellaregressiollamuuttujaa tx,jokasaaarvon“0”,joshenkilölläeiolediabeteslääkitystä,jaarvon“1”,joshänelläsellainenon(taulukko 31).

Tuloksienlistausnäyttäväthyvinsamanlaisiltakuinlineaarisenregressioanalyysintulokset.Estimaatteja(β)tulkitaankuitenkineritavoin.Onpidettävämielessä,että βkertoimienarvottoimivatlogit-asteikollaeikäniidenperusteellavoisiissuoraanlaskeay-muuttujanennustear-

31:Logistinenregressiomalli.

##Call:

##glm(formula=tx~sex+bmi,family=binomial(logit),data=nhgh)

##DevianceResiduals:

##Min1QMedian3QMax

##-2.2172-0.4528-0.3739-0.31012.6313

##Coefficients:

##EstimateStd.ErrorzvaluePr(>|z|)

##(Intercept)-4.8200800.175611-27.45<2e-16 ***

##sexfemale-0.1355950.086937-1.560.119

##bmi0.0862990.00536416.09<2e-16 ***

##Signif.codes:

##0’***’0.001’**’0.01’*’0.05’.’0.1’’1

##(Dispersionparameterforbinomialfamilytakentobe1)

##Nulldeviance:4168.8on6794degreesoffreedom

##Residualdeviance:3909.2on6792degreesoffreedom

##AIC:3915.2

##NumberofFisherScoringiterations:5

Taulukko

voja.Toisaalta,kertoimienmerkitkertovattässäkinyhteydensuunnan:miinus-merkkinen β-kerroinviittaasiihen ettäkorkeatx-muuttujanarvotennustavatpienempääymuuttujantodennäköisyyttä,japlus-merkkisettaassuurempaa.Ylläolevastamallistavoimmepäätellä,ettäkorkeat bmi-mmuuttujanarvotennustavatsuurtatodennäköisyyttädiabeteslääkitykselle.Sukupuolitaaseinäytäolevan yhteydessälääkitykseen.

Allaolevassakuviossaonennustemiehille, bmi-muuttujan arvoille.Voidaanhavaitadiabeteslääkkeidenprevalenssinkasvavan 6,5%:sta(BMI=25), 14,1%:iin(BMI=35).Tämä ontietystipelkkäassosiaatio,emmetällaisenprevalenssielipoikkileikkaustutkimuksenperustellavoipäätelläonko korkeaBMIsyydiabeteslääkkeidenkäyttöön.

Useimmitenlogistisenregressiontuloksetesitetäänkuitenkinvaarasuhteina(oddsratio,OR).Tämäkäsiteonkin tuttu 2 × 2-taulujenanalyysista.Koskakäytimmelogitlinkkiä(g(πi)= log πi 1 πi )jahuomaammeettä πi 1 πi onvetosuhde(odds),voimmelaskeavetosuhteenyksinkertaisestikaavalla. Vetosuhteenlaskeminen: OR = exp(

AllavetosuhteetsukupuolenjaBMI:nsuhteen.Huomataan,ettädiabeteslääkityseinäytäolevanriippuvahenkilönsukupuolesta,toisaaltayhdenBMIyksikönlisäyson yhteydessä 1,09 vedonlyöntikertoimeendiabeteslääkityk-

Kuva 84:Logistisenmallinennuste

seen.Jostutkittavamuuttujaonharvinainen(prevalenssialle 10%)vetosuhdeonhyväestimaattimyösriskien suhteelle.Esimerkissämmediabeteslääkityksenprevalenssion 9,1%,jotenvoimmetulkitavaarasuhdettariskiensuhteena.PäättelemmesiisettäyhdenBMIyksikönlisäyson yhteydessä 9%suurempaandiabeteslääkityksenriskiin(OR=1,09, 95%LV 1,079-1,102,tarkoittaa 9%suurempaariskiä).

OR ala 95 pro ylä 95 pro sexfemale 0,873 0,736 1,035 bmi 1,090 1,079 1,102

Voimmelogistisellamallillatutkiakaksiluokkaiseny-muuttujan yhteyttätaustamuuttujiin.Useinnämätuloksetesitetään vetosuhteinax-muuttujiensuhteen,jotkavoivatsaadaarvojanollastaylöspäin.ORarvo 1 tarkoittaa,ettäy-jaxmuuttujallaeioleassosiaatiota.Lisäksivetosuhdeonhyvä estimaattiriskisuhteellejosy-muuttujaonharvinainen.

Poissonmallikaksiluokkaisellevastemuuttujalle

Vedonlyöntikerrointensuhde(oddsratio eli OR)onhyvä approksimaatioriskisuhteelle(rateratio,incidencerateratio, riskratio,RR),kuntarkastellaanharvinaistatapahtumaa. Harvinaiseksivoidaanmääritellätapahtuma,jonkaprevalenssionalle 10%.Joskuitenkinkyseessäontätäyleisempi tapahtumatairiskisuhdeonsuuri,approksimaatioeitoimi enäähyvin.Lähemminasiaatarkastellaanesim.Schmidtja Kohlmanninartikkelissa[128].

Kuviosta 85 voidaantodeta,että.

Kaksiluokkaistamuuttujaamallitetaanyleensälogistiselleregressiolla,jostaORlaskeminenonhelppoa.Mikälimallitettavanprevalenssionkuitenkinkorkea,logistisen regressionkäyttöeioleenääperusteltuavaanonpyrittävälaskemaansuoraanRRmuillamenetelmin.Zouesitti suoraviivaisenjatehokkaantavanRRlaskemiseenPoisson regressionavulla[153].

Internetissä[86]onsaatavillaesimerkkijaR-koodimallittamiseen.Onhuomattava,ettäZounmenetelmääonsyytä

Taulukko 32:Vetosuhteetja 95%LV

soveltaavainyksilötasonaineistoihin.

CoxinmallieliCoxinsuhteellistenhasardienmalli

Coxinmallilla(engl. Cox’sproportionalhazardsregression) käytetäänyleisestieloonjäämisanalyyseissa.Sillämallitetaankahdentaiuseammanryhmänvälisiähasardifunktioidensuhteita.Hasadifunktioonjatkuvafunktio,joka kuvaatapahtumanhetkellistäintensiteettiäelitapahtumatiheyttäelihasardiaajan t jaselittävienmuuttujien X suhteen.

Hasardia(λ(ti; X)=mallitetaanseuraavasti:

Tässä λ(ti; X) onjatkuvahasardifunktioja λ0(t) perushasardiakuvaavafunktio,jonkaoletetaanolevansamakaikissaryhmissä.

Allaolevassaesimerkissä(taulukko 33)sovelletaanCoxin malliaaiemminesiteltyynkeuhkosyöpätutkimuksenaineistoon.Tälläkertaavasteenaonkaksimuuttujaa time ja status (Surv(time,status)),joistaensimmäinenkertooseurantaajanpituudenjatoinenpäättyyköseurantatapahtumaan vaisensurointiin.

Hasardiensuhde(engl. hazardratio,HR)

lasketaan:HR=eβ

Havaitaan,ettäiällä(age)einäytäolevanyhteyttäkuolleisuuteen(P-arvo=0,06459),kunsensijaasukupuolen(factor(sex))

Kuva 85:Riskisuhteen(RR)javetosuhteen(OR)yhteysprevalenssineri arvoilla(eriviivatyypit)

kohdallayhteyshavaitaan(P-arvo=0,00218).HR(tulosteessa exp(coef))saaarvon 0,598566 (95%LV 0,4311–0,8311). Voimmetulkita,ettänaistenkuolleisuustässäaineistossa onnoin 40%alempikuinmiehillä.

library(survival)

#Coxinsuhteellisenhasardinmalli

tmp.m1.cox <- coxph(Surv(time,status) age + factor(sex), data= lung) summary(tmp.m1.cox)

##Call:

##coxph(formula=Surv(time,status)~age+factor(sex),data=lung)

##

##n=228,numberofevents=165

##

##coefexp(coef)se(coef)zPr(>|z|)

##age0.0170451.0171910.0092231.8480.06459

##factor(sex)2-0.5132190.5985660.167458-3.0650.00218

##

##age.

##factor(sex)2 **

##---

##Signif.codes:

##0’***’0.001’**’0.01’*’0.05’.’0.1’’1

##

##exp(coef)exp(-coef)lower.95upper.95

##age1.01720.98310.99901.0357

##factor(sex)20.59861.67070.43110.8311

##

##Concordance=0.603(se=0.025)

##Likelihoodratiotest=14.12on2df,p=9e-04

##Waldtest=13.47on2df,p=0.001

##Score(logrank)test=13.72on2df,p=0.001

YksiCoxinmallinkeskeisiäoletuksiaon,että,hasardifunktiotovateriryhmissäsamanmuotoiset,suhteeliset(proportional)Taulukossa 34 onesitettyoletuksentestaaminen, jokaosoittiettäneovatvoimassa.KaikkiP-arvotovatmelkokorkeita,mikätarkoittaaettäoletustasuhteellisistäriskeistävoidaanpitäätotena.

Taulukko 33:Coxinmallintulos.

#Coxinmallinsuhteellisuusoletuksentestaaminen cox.zph(tmp.m1.cox)

##chisqdfp

##age0.20910.65

##factor(sex)2.60810.11

##GLOBAL2.77120.25

Poissonregressio

Elossaoloelitapahtuma-aineistoavoidaanCoxinmallinlisäksimallittaahiemanjoustavamminPoissonregressiolla. Muodostetaanedelläkäytetystäaineistostatapahtumataulu(lifetable),jossakuvataantapahtumien(tässäkuolemien)lukumäärä,kertyneetseurantavuodetjakuolleisuus 95%luottamusväleineen.

MallitetaantapahtumienlukumäärääPoissonregressiolla,jossalinkkifunktionaonlogaritmi.Henkilövuodeteli kertynytseuranta-aikaotetaanhuomioon(offset-funktio) jamallituksessakäytetäänhyväksisitä,ettänäinmallitettunauskottavuusfuntioonsamaamuotokuinPoissonjakaumanuskottavuusfuntio.Tarkempimatemaattinenperustelulöytyyesim.Carstenseninraportista[52]

Insidenssiensuhde(rateratio, incidencerateratio, IRR)lasketaan:

IRR=eβ

tmp.m1.poi <- glm(ifelse(status == 2, 1, 0) ~ factor(sex) + offset(log(time)),

Taulukko 34:Coxinmallinsuhteellisuusoletuksentestaaminen.

Taulukko 35:Hasardiensuhde(HR, exp(coef))ja 95%luottamusväliCoxin mallista.

Taulukko 36:Tapahtumataulukeuhkosyöpäaineistostasukupuolensuhteen.

data= lung, family= poisson)

summary(tmp.m1.poi)

##

##Call:

##glm(formula=ifelse(status==2,1,0)~factor(sex)+offset(log(time)),

##family=poisson,data=lung)

##

##DevianceResiduals:

##Min1QMedian3QMax

##-2.4201-0.86270.18810.76822.7403

##

##Coefficients:

##EstimateStd.ErrorzvaluePr(>|z|)

##(Intercept)-5.855020.09449-61.965<2e-16 ***

##factor(sex)2-0.500400.16672-3.0010.00269 **

##---

##Signif.codes:

##0’***’0.001’**’0.01’*’0.05’.’0.1’’1

##

##(Dispersionparameterforpoissonfamilytakentobe1)

##

##Nulldeviance:246.22on227degreesoffreedom

##Residualdeviance:236.74on226degreesoffreedom

##AIC:570.74

##

##NumberofFisherScoringiterations:5

#LasketaanIRRjaluottamusvälit

ci.exp(tmp.m1.poi, subset= -1)

##exp(Est.)2.5%97.5%

##factor(sex)20.60628880.43729020.8406

EsimerkkiNHANESaineistosta

AiemmintarkastelimmealustavastikuolleisuudenjaasunnonhallintamuodonvälistäyhteyttäNHANES[22]aineistosta,jolloinhavaittiinhuomattaviaeroja.

MallitetaanaineistoanytuudestaanPoissonregressiolla jalisätäänmuutamiaselittäviämuuttujia.

Malli1:as.numeric(inddea)~tenure+offset(log(follow/365.25))

Malli2:as.numeric(inddea)~tenure+age+offset(log(follow/365.25))

Malli 1 sisältäävainasunnonhallintamuodonselittävänätekijänä,malliin 2 lisättyikä.Iänlisääminenlisääminen malliinonperusteltua,koskasenvoidaanolettaavaikuttavansekäkuolleisuuteen,ettäasunnonhallintamuotoon. Ikäonsiissekoittavamuuttuja.

Taulukko 37:Hasardiensuhteenestimaatitja 95%LVkahdestamallista. Malli 1 vainyksimuuttuja,Malli 2 ikä korjattu.Vertailutasona’Owned’

Havaitaan(taulukko 37),ettätaustamuuttujienlisääminenmalliinolikääntänyt Rented vaikutuksenpäinvastaiseksi.Mallissajossamukanaolivainasunnonhallintamuoto Rented oliassosioitunutalempaankuolemanvaaraan (0,625, 0,525 – 0,725),muttakunmalliinolilisättyikätaustamuuttujanaassosiaatiokääntyipäinvastaiseksi, Rented hallintamuodossaasuvillaonkinkorkeampikuolleisuus(1,295; 1,171 – 1,432).

CoxinmallinjaPoissonregressionvertailu

PoissonregressiojaCoxinmalliantavathyvinsamankaltaisiatuloksia.Poissonregressiossavoidaankuitenkin ottaahuomioonuseitaaikadimensioitayhtäaikaa,kuten ikä,seuranta-aika,kalenteriaika,jne.Coxinmallissavain yksiaikadimensionmahdollinen.

Ylläolevastatulosteesta(38)voimmetodetaettäCoxin mallintuottamaHRestimaatti(0.5880028)jaPoissonregressionIRRestimaatti(0.6062888)ovathyvinlähellätoisiaan.

Poissonregressionadditiivinenmalli

EdellläolevissaPoissonmalleissakäytimmelogaritmistalinkkifunktio,mikätarkoittaaettätarkastelemmeinsidessinesuhdetta,koskalogaritmienerotusonsamakuin lukujensuhde.Mallinimieteäänmultiplikatiiviseksii(multiplicative).

#Coxinmalli tmp.m0.cox <- coxph(Surv(time,status) ~ factor(sex), data= lung) summary(tmp.m0.cox)$conf.int

##exp(coef)exp(-coef)lower.95upper.95

##factor(sex)20.58800281.7006720.42371780.8159848

#Poissonregressio ci.exp(tmp.m1.poi, subset= -1)

##exp(Est.)2.5%97.5%

##factor(sex)20.60628880.43729020.8406

Useinonkuiteninjärkeväätarkastellaanmyösinsidenssienerotus erotusta (absoluteriskdifference)niidensuhteen sijasta.Kutsummemalliadditiiviseksi(additive),jasaamme senkunkäytämmeidenttistälinkkifunktiota[49].

Allamallitammekeuhkosyöpäkuolleisuutta(yhtähenkilövuottakohti)additiivisellePoissonmallilla.Toteammenaistenkuolleisuudenolevannoin 0,41 pienempikuin miesten.Naistenabsoluuttinenriskikuollavuodenaikan onsiis 0,41 pienempikuinmiesten.

##EstimateStdErrzP

##factor(sex)2-0.41206410.1318243-3.1258580.001772873

##2.5%97.5%

##factor(sex)2-0.670435-0.1536931

Suhteellistenvetosuhteidenlogistinenregressio

Suhteellistenvetosuhteidenlogistinenregressiota(proportionaloddslogisticregression)voidaankäyttää,kunvastemuuttujanonjärjestysasteikollinenmuuttuja.

Oletetaan,että Yi, j = 1, ··· , J 1onjärjestysasteikollinenmuuttuja.Kahdenperäkkäisentasonvälinenvetosuhdeon:

Taulukko 38:CoxinmallinjaPoisson regressionvertailu.

P(Y ≤ j)

P(Y > j)

Määritetäänlog-vetosuhde:

log( P(Y ≤ j)

P(Y > j) )= logit(P(Y ≤ j))

Mallitetaanvetosuhdettaseuraavasti:

logit(P(Y ≤ j))= β j0 η1x1 ηp xp

Mallin β j0 kertoimetovatvakioita,jotkailmaisevatluokkienvälisenrajan, ηj taastaasovatlog-vetosuhteidenkertoimia,joistavoidaanlaskeavetosuhteet eηj

Esimerkkijärjestysasteikollisenvasteenmallittamisesta

Käytetäänesimerkkinäaineistoa(39),jossavastemuuttujanaonkolmiluokkainenasunnonmiellyttävyys Sat (Low, Medium,High),jaselittäjinä Infl (asukkaanvaikutuskiinteistönhoitoon,Low,Medium,High), Type (asunnontyyppi,Tower,Apartment,Atrium,Terrace)ja Cont (asukkaisen välinenvuorovaikutus,Low,High),

Suhteellistenvetosuhteidenlogistinen regressionvetokertoimetvoidaantulkitasamoinkuinlogistisenregression vetokertoimet.

204jarihaukka

##SatInflTypeContFreq

##1LowLowTowerLow21

##2MediumLowTowerLow21

##3HighLowTowerLow28

##SatInflTypeCont

##Low:24Low:24Tower:18Low:36

##Medium:24Medium:24Apartment:18High:36

##High:24High:24Atrium:18

##Terrace:18

##Freq

##Min.:3.00

##1stQu.:10.00

##Median:19.50

##Mean:23.35

##3rdQu.:31.75

##Max.:86.00

##Call:

##polr(formula=Sat~Infl+Type+Cont,data=housing,weights=Freq)

##Coefficients:

##ContHigh0.3600.09553.77

##Intercepts:

##ValueStd.Errortvalue

##Low|Medium-0.4960.125-3.974

##Medium|High0.6910.1255.505

##ResidualDeviance:3479.149

##AIC:3495.149

Taulukko 39:Asumisviihtyvyysaineisto.

Taulukko 40:Asumisviihtyvyyden mallitus.

Taulukosta 40 todetaan η-(Coefficients)ja β-kertoimet Intercepts.Vertailutasonaonalintaso,jonkakerroinon siisnollajajokapuuttuutaulukosta.

Taulukosta 41 voidaantodeta,ettämitäenemmänasumiseenvoivaikuttaasitäparempionasumistyytyväisyys (muuttuja Infl).Samoinyhteydenpitomuihinasukkaisiin oliyhteydessäparempaaasumisviihtyvyyteen(Cont vetosuhde 1,43; 1,19 – 1,73).

Multinominenlogistinenregressio

Määritetäänmalliluokitteluasteikollisellemuuttujalle Y malli:

Esimerkkimultinomisestalogistisestaregressiomallista

Käytetäänesimerkkinäaineistoa(42),jossavastemuuttujanaonkolmiluokkainenkoulutustyyppi prog2 (academic, general,vocation),jaselittäjinä ses (sosio-ekonominenasema,low,middle,high)ja write (kirjoituskokeenpistemäärä).

Taulukossa 43 onmultinomisenregressiomallintulokset, jossaluokkia(general ja vocational)verrataanvertailutasoon academic

Taulukko 41:Vetosuhteetja 95%luottamusvälitasumisviihtyvyydenmallista

##prog2seswrite

##academic:105low:47Min.:31.00

##general:45middle:951stQu.:45.75

##vocation:50high:58Median:54.00

##Mean:52.77

##3rdQu.:60.00

##Max.:67.00

###weights:15(8variable)

##initialvalue219.722458

##iter10value179.982880

##finalvalue179.981726

##converged

##Call:

##multinom(formula=prog2~ses+write,data=ml)

##

##Coefficients:

##(Intercept)sesmiddleseshighwrite

##general2.852198-0.5332810-1.1628226-0.0579287

##vocation5.2182600.2913859-0.9826649-0.1136037

##

##Std.Errors:

##(Intercept)sesmiddleseshighwrite

##general1.1664410.44373230.51421960.02141097

##vocation1.1635520.47637390.59556650.02221996

##

##ResidualDeviance:359.9635

##AIC:375.9635

Taulukko 42:Multinomisenlogistisen regressioesimerkinaineistokolulutuksesta.

Taulukko 43:Asumisviihtyvyysaineisto.

Vetosuhteet(taulukko 44)osoittavat,ettäkeski(sesmiddle)jakorkein(seshigh)sosio-ekonominenasemaovatyhteydessäpienempääntodennäköisyyteengeneralkoulutukseen;korkeampikirjoitustestin(write)pistemääräennustaasamoinpienempäätodennäköisyyttägeneralkoulutukseen.Edellämainitutverrattunaakateemiseenkoulutukseen.

Taulukko 44:Vetosuhteetja 95%luottamusvälitmultinomiregressiomallista

Suunnatutsyklittömätverkot(DAG)epidemiologiassa Altisteiden,taustamuuttujienjapäätetapahtumienvälisiä yhteyksiäonhavainnollistaesittääkuvioideneligraafien avulla[31].Kuvassa 86 onesimerkkejäepidemiologisten oletustenesittämisestäkuvioin.OsakuvioissaAjaBesitetäänvaihtoehtoisetoletuksetmasennuksenjaaivohalvauksenyhteydestä.OsakuviossaCesitetään,ettämasennuksellajaaivohalvauksellaonyhteisiäsyytekijöitä,muttane eivätoletoistensakanssasyy-seuraussuhteessa.OsakuviossaDoletus,ettäahdistuneisuusolisiyhteydessäsekämasennusdiagnoosiin,ettäaivohalvaukseen.LisäksiosakuviossaDonesitetteyeksplisiittisestiettämasennusilmiönäja masennusdiagnoosisenmittarinaovaterillisiä.DAG:ia kutsutaanmyöskausaalidiagrammiksi(causaldiagram). A B C D

Ylläesitetytkuviotovatsuunnattujasyklittömiäverkko-

Kuva 86:DAG

jaeliDAG:eja(directedacyclicalgraph,DAG)ongraafijokamuodostuusolmuista(pisteistä)(links,nodes)sekäniitäyhdistävistäviivoista(edges,links)[125].Esitämmesiis nuolien(directed)jasolmujenavullakäsityksemmetekijöiden(muuttujien)välisistäsyy-seuraussuhteistasiten,että kuviooneimuodostuyhtäänsilmukkaa(acyclical).DAG:it liittyvätsiissuoraanepidemiologiankeskeisimpääongelmaanelivoimmekotehdäpäätelmiäsyy-seuraussuhteista havainnoivantutkimuksenperusteella[79,Westreichand Greenland[149]]

DAGliittymät

HuomaammeettäDAG:issavoiollakolmenlaisialiittymiä [145]:

1 A → B ← C käänteinenhaarukka(engl. collider)

2 A ← B → C haarukka

3. A → B → C ketju

DAGjasekoittavattekijät

VoimmeesittääDAG:inavullahavainnollisestierilaisiaolettamuksiaassosiaatioistajakausaalisuhteista.Neovatmyös hyödyllisiäpyrittäessämäärittämäänmitäsekoittaviatekijöitä(engl. confounders)onotettavahuomioontilastollisissa malleissa.

d-separoituvuus

Määritelmä 1 (d-separoituvuus,CausalityDef. 1.2.3).Suuntaamatonpolkupsuunnatussagraafissaonsolmujoukon Zd-separoimatäsmälleensilloin,kunmolemmatseuraavistaehdoistatoteutuvat

1. Jospsisältääketjun A → B → C taihaarukan A ← B → C niinBkuuluusolmujoukkoonZ.

2. Jospsisältääyhdentaiuseammankäänteisenhaarukan (collider) A → B ← C,niinainakinyhdenhaarukan

solmuBeikuulujoukkoonZ,eikämikäänsolmunm jälkeläinenkuulujoukkoonZ.

ErillisetmuuttujajoukotXjaYovatsolmujoukonZdseparoimia,josjavainjosZd-separoikaikkisuuntaamattomatpolutmuuttujajoukkojenXjaYvälillä.

d-separoituvuustarkoittaa,ettäsitenerotellutmuuttujat ovattoisistaantilastollisestiriippumattomia.

Tarkastellaankuvasta 87 mitkämuuttujatolisivatriittäviäselittäviämuuttujia,jottamasennuksenjaaivohalvauksenkausaaliyhteyttävoitaisiintutkia.

DAGA:ssariittäviämuuttujajoukkojaharhanhallitsemiseenolisivatesim.{Koulutus;Liikunta}tai{Tulot;Verenpaine}. Molemmatmuuttujaryhmät“tukkivattakaoven”(back-door) masennuksenjaaivohalvauksenväliltä,jasiistuottavatoikeankausaaliyhteyden.

Joukkomuuttujia:{X;Y;Z}

Kuva 87:DAGjasekoittavattekijät. Kiinnostuksenkohdemerkittykatkoviivalla DAGB:ssariittäviämuuttujiaolisivat{Koulutus;Perimä}. Elleiperimääolemitatturiittävänhyvin,ontodettavaettä masennuksenjaaivohalvauksenvälistäkausaaliyhteyttäei voidatutkialuotettavasti.

TässätapauksessaonmahdollistaturvautuainstrumenttimuuttujaZ:aan(instrumentalvariable, IV).JottaZvoisitoimiaIV:natutkittasessayhteyttä X → Y seuraavienehtojen pitäätäyttyä:

1. ZonassosioitunutX:nkanssa,muttaeiaiheuduX:stä

2 ZvaikuttaaX:äänvainY:nkautta

3. MikäänsamamuuttujaeivaikutasekäZ:aanettäY:hyn

DAGB:ssasiisZvoisitoimiainstrumenttimuuttujana.

DAG:issaCvoimmetodetaettäZvoitoimiainstrumenttimuuttujanavainjosotetaanhuomioonsyntymäpaikka, koskasevaikuttaasekäZ:aanettäaivohalvaukseen.

Epidemiologiassavoimmesiisidentifioidakausaaliyhteyksiä(X → Y)erimenetelmillämm.:

• SuljetaankaikkitakaovetX:njaY:nväliltä

• Hyödynnetäänsopivaainstrumenttimuuttujaa

Voimmeollakiinnostuneitasekämuuttujiensuoristaettävälillisistävaikuksista.Allaolevassakuviossa 88 A:ssa, voidaankontrolloidalääkkeenkäyttöäjanäintutkiamasennuksenpuhdastavaikutustaaivohalvaukseen.

DAG 88 B:ssäotetaanhuomioonpelkästäänlääkkeen käyttövaikutustulosonvirheellinen,koskatällöinavataan takaovi(HUOM!lääkkeenkäyttöonkäänteinenhaarukka, collider).Lääkkeenkäyttöonkäänteinenhaarukkajokasulkeetakaoven,muttajosseotetaanesim.regressiomalliin, takaovionavattujavoidaanluodaharha.

DAGkäytännössä

DAG:iensoveltamiseenonlukuisiavapaastikäytössäoleviasovelluksia.

Sovellusdagitty(http://dagitty.net/)tarjoaavuorovaikutteisenkäyttöliittymän,jollavoinopeastiluodaDAG:in jaanalysoidasitä[138,Textoretal.[139]].

R-ohjelmassaesim.paketti dagitty sopiiDAG:inanalysoimiseen[138].

library(dagitty)

g1 <- dagitty("dag{

Ika->Glaukooma

Ika->DM

DM->Glaukooma

Statiinit->Glaukooma

Statiinit->DM

DM->SSRI SSRI->Glaukooma Beeta.salpaaja->Glaukooma Kalsium.estaja->Glaukooma }")

Joshalutaanestimoidakuvion 89 mukaanmuuttujan DM suoraavaikutustamuuttujaan Glaukooma,niinmalliinon otettavavähintäänmuuttujat{Ika;SSRI;Statiinit}

Kuva 88:DAGjasekoittavattekijät.

Kuva 89:Glaukoomanilmaantuvuuteen vaikuttaviatekijöitä.

Kuva 90:Ruutukaappausdagitty.netsovelluksenavullalaaditustakausaalidiagrammista (http://dagitty.net/myCABKl)

Kuviossa 90 onkeskelläDAGjaoikessareunassasiitä johdettujatietojakausaalivaikuksista.Osiossa Causaleffect identification listataan,mitkämuuttujayhdistelmätovat riittävättaustatekijöinä,kunhalutaanarvioidadiabeteksen (DM)vaikutustaglaukoomaan. Testableimplications listaaehdollisetriippumattomuudet. Modelcode sisältääRohjelmankoodiakuviontuottamiseen.Sovellusonhyödyllinenvalittaessamitämallejasovelletaanepidemiologisen tutkimuksenanalyyseissa.

Kirjallisuutta

[1] FINLEX®-Säädöksetalkuperäisinä:Lakisosiaali-jaterveystietojentoissijaisesta... 552/2019 https://www.finlex.fi/fi/laki/ alkup/2019/20190552.Publisher: Oikeusministeriö.

[2] Keskeinenraja-arvolause, theGlossary. https: //fi.unionpedia.org/Keskeinen raja-arvolause

[3] Lääketieteensanasto. https: //www.terveyskirjasto.fi/ sisalto/laaketieteen-sanasto.

[4] PowerandSampleSize|Free OnlineCalculators. http:// powerandsamplesize.com/

[5] Rekisteriselosteet-THL. http: //thl.fi/fi/tilastot-ja-data/ aineistot-ja-palvelut/ rekisteriselosteet

[6] Tilastokeskus-Tilastotaiheittain -Kuolemansyyt. https://stat. fi/tilasto/ksyyt.

[9] (2008).Epidemiologiansanasto:Englanti-Suomi|. https://www.finepi.fi/ epidemiologian-sanasto-englanti-suomi

[10] (2010).STROBEStatement:Home. http: //www.strobe-statement.org/.

[11] (2013a).PublicUseMicrodataSample(PUMS)FileRelease 4 Documentation. https://urly. fi/24ud

[12] (2013b).WHO|InternationalClassificationofDiseasesfor Oncology, 3rdEdition(ICD-O3). https://apps.who.int/iris/ bitstream/handle/10665/96612/ 9789241548496 eng.pdf

[13] (2018a).FinnishCancer Registry 2014 Finland. http://stats.cancerregistry. fi/stats/fin/vfin0005i0.html.

[14] (2018b).OperationMarketGarden.PageVersionID: 863957187.

[15] (2020).OECDHealthStatistics 2020 -OECD. https://www. oecd.org/els/health-systems/ health-data.htm

[16] (2021).Clinicaltrial. https://en.wikipedia.org/w/ index.php?title=Clinical trial&oldid=1024795273.Page VersionID: 1024795273

[17] (2022a).DataDictionary-StandardPopulations-SEERDatasets. https://seer.cancer.gov/ stdpopulations/stdpopdic.html.

[vir] Virusesthatcanleadtocancer |AmericanCancerSociety. http://www.cancer.org/cancer/ cancercauses/othercarcinogens/ infectiousagents/ infectiousagentsandcancer/ infectious-agents-and-cancer-viruses.

[8] (1753).JamesLind:"ATreatiseoftheScurvy", 1753 http: //www.bruzelius.info/Nautica/ Medicine/Lind(1753).html

[18] (2022b).Findata. https:// findata.fi/

[19] (2022c).keripukki. https: //www.terveyskirjasto.fi/ ltt01549

[20] Ahrens,W.andPigeot,I.,editors(2014). HandbookofEpidemiology.SpringerNewYork,NewYork, NY.

218jarihaukka

[21] Anonym(2012).Biopankkilaki 688/2012 https: //www.finlex.fi/fi/laki/ ajantasa/2012/20120688.Publisher:Oikeusministeriö,Edita PublishingOy.

[22] Anonym(2015).NhanesGh< Main<VanderbiltBiostatisticsWiki. https://biostat.app.vumc. org/wiki/Main/NhanesGh

[23] Anonym(2016).RonaldFisher. https://en.wikipedia.org/w/ index.php?title=Ronald Fisher& oldid=713690560.PageVersion ID: 713690560.

[24] Anonym(2020).OECDHealth Statistics 2020 -OECD.

[25] Anonym(2022a).AppendixC: Methodologychecklist:randomisedcontrolledtrials|Toolsandresources|Theguidelinesmanual |Guidance|NICE.Publisher: NICE.

[26] Anonym(2022b).AppendixD: Methodologychecklist:cohortstudies|Toolsandresources|The guidelinesmanual|Guidance| NICE.Publisher:NICE.

[27] Anonym(2022c).Appendix E:Methodologychecklist:case–controlstudies|Toolsand resources|Theguidelinesmanual |Guidance|NICE.Publisher: NICE.

[28] Anonym(2022d).Avoin data-THL. https://thl. fi/fi/tilastot-ja-data/ aineistot-ja-palvelut/ avoin-data.

[29] Anonym(2022e).Biobanks&HealthDataRegistersInformationHub. https: //www.eithealth-scandinavia. eu/biobanksregisters/

[30] Anonym(2022f).Biopankki| Biopankitedistävätväestönterveydentutkimusta. https://www. biopankki.fi/

[31] Anonym(2022g).CausalDiagrams. https://causaldiagrams. org/

[32] Anonym(2022h).Datacollections-WHO. https://www.who. int/data/collections

[33] Anonym(2022i).Database-Health-Eurostat. https://ec.europa.eu/eurostat/ web/health/data/database

[34] anonym(2022).How DidScurvyHelptheSicilianMafia?|DavidsonInstituteofScienceEducation. http://davidson.weizmann.ac. il/en/online/sciencepanorama/ how-did-scurvy-help-sicilian-mafia

[35] Anonym(2022a).KuolleetmuuttujinaTilastonperuskuolemansyy(ICD-10, 3merkkitaso),Ikä,Vuosi,SukupuolijaTiedot. https: //pxdata.stat.fi/PxWeb/pxweb/ fi/StatFin/StatFin ksyyt/ statfin ksyyt pxt 11be.px/.

[36] Anonym(2022b).Tilastokeskuksenmaksuttomattilastotietokannat. https://pxdata.stat.fi/ PxWeb/pxweb/fi/StatFin/.

[37] Anonym(2022c).UKHealth DataResearchAlliance. https: //ukhealthdata.org/

[38] Anonym(2023).Home-ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/

[39] Anonymous(2017).SimeonDenisPoisson. https: //en.wikipedia.org/wiki/Sim% C3%A9on Denis Poisson.Page VersionID: 16558852

[40] Anonymous(2018).JohnSnow. https://en.wikipedia.org/w/ index.php?title=John Snow& oldid=855448058.PageVersion ID: 855448058

[41] Anonymous(2022).Consort-Welcometothe CONSORTWebsite. http: //www.consort-statement.org/

[42] Arjas,E.andSirén,J.(2009).Johdatustilastolliseenpäättelyynkevät 2009 https://wiki.helsinki. fi/download/attachments/ 31430330/JohdTilPaat2009.pdf

[43] Arrighi,H.M.andHertzPicciotto,I.(1994).Theevolving conceptofthehealthyworkersurvivoreffect. Epidemiology(Cambridge,Mass.), 5(2):189–196.

[44] Austin,P.C.,Lee,D.S.,andFine,J.P.(2016).Introductionto theAnalysisofSurvivalDatain thePresenceofCompetingRisks. Circulation, 133(6).

[45] Bagnardi,V.,Rota,M.,Botteri, E.,Tramacere,I.,Islami,F.,Fedirko,V.,Scotti,L.,Jenab,M.,Turati,F.,Pasquali,E.,Pelucchi,C., Galeone,C.,Bellocco,R.,Negri, E.,Corrao,G.,Boffetta,P.,and LaVecchia,C.(2015).Alcoholconsumptionandsite-specific cancerrisk:acomprehensivedose–responsemeta-analysis. BrJ Cancer, 112(3):580–593

[46] Beck,A.T.,Ward,C.H.,Mendelson,M.,Mock,J.,andErbaugh, J.(1961).Aninventoryformeasuringdepression. 4(6):561–571.

[47] Bor,J.,Moscoe,E.,Mutevedzi,P., Newell,M.-L.,andBärnighausen, T.(2014).RegressionDiscontinuityDesignsinEpidemiology. Epidemiology(Cambridge,Mass.), 25(5):729–737

[48] Borodulin,K.,Saarikoski,L., Lund,L.,Juolevi,A.,Grönholm, M.,Helldán,A.,Peltonen,M.,Laatikainen,T.,andVartiainen,E. (2012).KansallinenFINRISKI 2012 -terveystutkimus.page 131.

[49] Boshuizen,H.C.andFeskens, E.J.(2010).FittingadditivePoissonmodels. EpidemiologicPerspectives&Innovations:EP+I, 7:4

[50] Breslow,N.E.andDay,N.E. (1980). Statisticalmethodsincancer research.I—Theanalysisofcasecontrolstudies.IARCScientific Publications.InternationalAgency forResearchonCancer,Lyon.

[51] Carpenter,C.andDobkin,C. (2009).TheEffectofAlcoholConsumptiononMortality:Regression DiscontinuityEvidencefromthe MinimumDrinkingAge. applied economics,page 21

[52] Carstensen,B.(2019).Who needstheCoxmodelanyway?

[53] Celli,J.P.,Turner,B.S.,Afdhal,N.H.,Keates,S.,Ghiran,I., Kelly,C.P.,Ewoldt,R.H.,McKinley,G.H.,So,P.,Erramilli,S., andBansil,R.(2009).Helicobacterpylorimovesthroughmucus byreducingmucinviscoelasticity. PNAS, 106(34):14321–14326

[54] Chen,L.,DaveySmith,G.,Harbord,R.M.,andLewis,S.J.(2008). AlcoholIntakeandBloodPressure:ASystematicReviewImplementingaMendelianRandomizationApproach. PLoSMedicine, 5(3):e52.

[55] Clancy,L.,Goodman,P.,Sinclair, H.,andDockery,D.W.(2002). Effectofair-pollutioncontrolon deathratesinDublin,Ireland:an interventionstudy. TheLancet, 360(9341):1210–1214

[56] Clayton,D.andHills,M.(1993). Statisticalmodelsinepidemiology OxfordUniv.Press,Oxford,UK.

[57] Collishaw,N.(2009).Historyof tobaccocontrolinCanada. Ottawa: PhysiciansforaSmoke-FreeOntario.

[58] Craig,P.,Cooper,C.,Gunnell, D.,Haw,S.,Lawson,K.,Macintyre,S.,Ogilvie,D.,Petticrew,M., Reeves,B.,Sutton,M.,andThompson,S.(2012).Usingnaturalexperimentstoevaluatepopulation healthinterventions:newMedical ResearchCouncilguidance. JournalofEpidemiologyandCommunity Health, 66(12):1182–1186

[59] Davies,N.M.,Holmes,M.V., andSmith,G.D.(2018).Reading Mendelianrandomisationstudies: aguide,glossary,andchecklistfor clinicians. BMJ, 362:k601.Publisher:BritishMedicalJournalPublishingGroupSection:ResearchMethods&amp;Reporting.

[60] Deeks,J.,Dinnes,J.,D’Amico, R.,Sowden,A.,Sakarovitch,C., Song,F.,Petticrew,M.,andAltman,D.(2003).Evaluatingnonrandomisedinterventionstudies. HealthTechnologyAssessment, 7(27).

[61] Delcoigne,B.,Støer,N.C.,and Reilly,M.(2018).Validandefficientsubgroupanalysesusing nestedcase-controldata. InternationalJournalofEpidemiology, 47(3):841–849

[62] Delgado-Rodríguez,M.and Llorca,J.(2004).Bias. Journalof Epidemiology&CommunityHealth, 58(8):635–641

[63] Ding,M.,Bhupathiraju,S.N., Chen,M.,Dam,R.M.v.,and Hu,F.B.(2014).Caffeinatedand DecaffeinatedCoffeeConsumptionandRiskofType 2 Diabetes:

ASystematicReviewandaDoseResponseMeta-analysis. DiaCare, 37(2):569–586

[64] Doll,R.andHill,A.B.(1954). TheMortalityofDoctorsinRelationtoTheirSmokingHabits. Br MedJ, 1(4877):1451–1455

[65] Doll,R.andHill,A.B.(1956). LungCancerandOtherCausesof DeathinRelationtoSmoking. Br MedJ, 2(5001):1071–1081.

[66] Duodecim,K.O.(2018).Voinninjakehityksenseuranta. http://www.terveyskirjasto. fi/terveyskirjasto/tk.koti?p artikkeli=skl00004.

[67] Ebrahim,S.andClarke,M. (2007).STROBE:newstandards forreportingobservationalepidemiology,achancetoimprove. InternationalJournalofEpidemiology, 36(5):946–948.

[68] Egger,M.,Zellweger-Zähner,T., Schneider,M.,Junker,C.,Lengeler,C.,andAntes,G.(1997).LanguagebiasinrandomisedcontrolledtrialspublishedinEnglishand German. TheLancet, 350(9074):326–329.

[69] Ellenberg,J.(2014). HowNotto BeWrong:ThePowerofMathematicalThinking.PenguinBooks.

[70] Fedirko,V.,Tramacere,I.,Bagnardi,V.,Rota,M.,Scotti,L.,Islami,F.,Negri,E.,Straif,K.,Romieu,I.,LaVecchia,C.,Boffetta,P., andJenab,M.(2011).Alcoholdrinkingandcolorectalcancerrisk:an overallanddose-responsemetaanalysisofpublishedstudies. AnnalsofOncology, 22(9):1958–1972

[71] Flanders,W.D.andGarber, M.D.(2019).IstheSmogLifting?:CausalInferenceinEnvironmentalEpidemiology. Epidemiology, 30(3):317–320

[72] Franceschi,S.andPlummer,M. (2014).InterventionTrials.In Ahrens,W.andPigeot,I.,editors, HandbookofEpidemiology,pages 365–388.SpringerNewYork. DOI: 10.1007/978-0-387-09834-0 9.

[73] Gage,S.H.,Hickman,M.,and Zammit,S.(2016).Association BetweenCannabisandPsychosis: EpidemiologicEvidence. Biological Psychiatry, 79(7):549–556

[74] Gilbert,R.,Salanti,G.,Harden, M.,andSee,S.(2005).Infant sleepingpositionandthesudden infantdeathsyndrome:systematicreviewofobservationalstudies andhistoricalreviewofrecommendationsfrom 1940 to 2002. InternationalJournalofEpidemiology, 34(4):874

887

[75] Girardis,M.,Busani,S.,Damiani,E.,Donati,A.,Rinaldi,L.,Marudi,A.,Morelli,A.,Antonelli, M.,andSinger,M.(2016).EffectofConservativevsConventionalOxygenTherapyonMortalityAmongPatientsinanIntensive CareUnit:TheOxygen-ICURandomizedClinicalTrial. JAMA.

[76] Glesby,M.J.M.(1996).Survivor TreatmentSelectionBiasinObservationalStudies:Examplesfrom theAIDSLiterature. AnnalsofInternalMedicine, 124(11):999

[77] Goodman,S.N.(2001).OfPvaluesandBayes:amodestproposal. Epidemiology, 12(3):295–297.

[78] Greenland,S.andMorgenstern, H.(1990).MatchingandEfficiency inCohortStudies. AmericanJournal ofEpidemiology, 131(1):151–159

[79] Greenland,S.andPearl,J. (2011).CausalDiagrams.InLovric,M.,editor, InternationalEncyclopediaofStatisticalScience,pages

208–216.SpringerBerlinHeidelberg,Berlin,Heidelberg.DOI: 10 1007/978-3-642-04898-2 162

[80] Greenland,S.,Senn,S.J.,Rothman,K.J.,Carlin,J.B.,Poole, C.,Goodman,S.N.,andAltman, D.G.(2016).Statisticaltests,P values,confidenceintervals,and power:aguidetomisinterpretations. EurJEpidemiol, 31(4):337–350

[81] Grimes,D.A.andSchulz,K.F. (2002).Anoverviewofclinicalresearch:thelayoftheland. The Lancet, 359(9300):57–61

[82] Group,T.A.B.C.C.P.S.(1994). TheEffectofVitaminEandBetaCaroteneontheIncidenceof LungCancerandOtherCancersin MaleSmokers. NewEnglandJournalofMedicine, 330(15):1029–1035 Publisher:MassachusettsMedical Society.

[83] Guyatt,G.,editor(2008). Users guidestothemedicalliterature:essentialsofevidence-basedclinicalpractice.McGraw-HillMedical,New York, 2ndededition.

[84] Harjunen,O.,Kortelainen,M., andSaarimaa,T.(2018).Best EducationMoneyCanBuy?CapitalizationofSchoolQualityin Finland. CESifoEconomicStudies, 64(2):150–175

[85] Hartford,K.,Carey,R.,and Mendonca,J.(2007).SamplingBias inanInternationalInternetSurvey ofDiversionProgramsintheCriminalJusticeSystem. Evaluation& theHealthProfessions, 30(1):35–46

[86] Haukka,J.(2016).Vedonlyöntikerrointensuhdejariskisuhde. https://rpubs.com/jhaukka/ 180305.

[87] Haukka,J.(2017).Evakkoon joutuminenyhteydessäsuurem-

paankuolleisuuteenjopakymmenienvuosienseurannassa. Duodecim,(133):960

[88] Haukka,J.andPitkäniemi,J. (2015).Enemmänirtip-arvosta. Suomenlääkärilehti, 70(10):665–668

[89] Haukka,J.,Suvisaari,J.,Sarvimäki,M.,andMartikainen,P. (2017).TheImpactofForced MigrationonMortality:ACohortStudyof 242,075 Finnsfrom 1939–2010 Epidemiology, 28(4):587–593

[90] Health,C.f.D.a.R.(2018). MedicalDevices-Guidance fortheUseofBayesianStatisticsinMedicalDeviceClinical Trials. https://www.fda.gov/ MedicalDevices/ucm071072.htm

[91] Heistaro,S.(2005).Menetelmäraportti:Terveys 2000tutkimuksentoteutus,aineistoja menetelmät.Accepted: 2012-0419T10:30:15ZISBN: 9789517405102

Publisher:Kansanterveyslaitos.

[92] Hernán,M.A.(2004).A definitionofcausaleffectfor epidemiologicalresearch. JournalofEpidemiology&CommunityHealth, 58(4):265–271.Publisher:BMJPublishingGroupLtd Section:Continuingprofessional education.

[93] Hill,A.B.(1965).TheEnvironmentandDisease:Association orCausation? ProcRSocMed, 58(5):295–300

[94] Hill,G.,Connelly,J.,Hébert,R., Lindsay,J.,andMillar,W.(2003a). Neyman’sbiasre-visited. Journal ofClinicalEpidemiology, 56(4):293–296

[95] Hill,G.,Millar,W.,andConnelly,J.(2003b)."Thegreatdebate"1: Smoking,lungcancer,andcancer epidemiology. CanBullMedHist, 20(2):367–386

[96] Hoek,H.W.,Brown,A.S.,and Susser,E.(1998).TheDutchfamineandschizophreniaspectrumdisorders. Socialpsychiatryandpsychiatricepidemiology, 33(8):373–379

[97] Jeffreys,H.(1946).Aninvariant formforthepriorprobabilityinestimationproblems. Proceedingsof theRoyalSocietyofLondon.SeriesA. MathematicalandPhysicalSciences, 186(1007):453–461.Publisher:RoyalSociety.

[98] Jemal,A.,Murray,T.,Ward,E., Samuels,A.,Tiwari,R.C.,Ghafoor,A.,Feuer,E.J.,andThun, M.J.(2005).CancerStatistics, 2005. CA:ACancerJournalforClinicians, 55(1):10–30.

[99] Jones,P.(1994).Schizophreniaafterprenatalexposuretothe Dutchhungerwinterof 1944-1945 [letter;comment]. ArchivesofGeneralPsychiatry, 51(4):333–4.

[100] Jüni,P.,Altman,D.G.,andEgger,M.(2001).Assessingthequalityofcontrolledclinicaltrials. BMJ, 323(7303):42–46.Publisher:British MedicalJournalPublishingGroup Section:Educationanddebate.

[101] Kirkham,J.J.,Dwan,K.M., Altman,D.G.,Gamble,C.,Dodd, S.,Smyth,R.,andWilliamson,P.R. (2010).Theimpactofoutcomereportingbiasinrandomisedcontrolledtrialsonacohortofsystematicreviews. BMJ, 340:c365.Publisher:BritishMedicalJournalPublishingGroupSection:ResearchMethods&amp;Reporting.

[102] Konttinen,V.andHamunen,K. (2015).Leikkauksenjälkeisenkivunhoito. Duodecim, 131:1921–8

[103] Koponen,P.,Borodulin,K., Lundqvist,A.,Sääksjärvi,K.,and Koskinen,S.(2018).Terveys, toimintakykyjahyvinvointiSuomessaFinTerveys 2017 -tutkimus. TechnicalReport 4

[104] Kundi,M.(2006).Causality andtheInterpretationofEpidemiologicEvidence. Environmental HealthPerspectives, 114(7):969–974

[105] Kurth,T.,Walker,A.M.,Glynn, R.J.,Chan,K.A.,Gaziano,J.M., Berger,K.,andRobins,J.M. (2006).Resultsofmultivariablelogisticregression,propensitymatching,propensityadjustment,and propensity-basedweightingunder conditionsofnonuniformeffect.

AmJEpidemiol, 163(3):262–270.

[106] Langholz,B.andThomas,D.C. (1991).Efficiencyofcohort samplingdesigns:somesurprising results. Biometrics, 47(4):1563–1571.

[107] Lawlor,D.A.,Tilling,K.,and DaveySmith,G.(2016).Triangulationinaetiologicalepidemiology. InternationalJournalofEpidemiology, 45(6):1866

1886.

[108] Lee,H.,Cashin,A.G.,Lamb, S.E.,Hopewell,S.,Vansteelandt, S.,VanderWeele,T.J.,MacKinnon,D.P.,Mansell,G.,Collins, G.S.,Golub,R.M.,McAuley,J.H., AGReMAgroup,Localio,A.R., vanAmelsvoort,L.,Guallar,E., Rijnhart,J.,Goldsmith,K.,Fairchild,A.J.,Lewis,C.C.,Kamper, S.J.,Williams,C.M.,andHenschke,N.(2021).AGuidelinefor ReportingMediationAnalysesof RandomizedTrialsandObservationalStudies:TheAGReMAStatement. JAMA, 326(11):1045.

[109] Loprinzi,C.L.,Laurie,J.A., Wieand,H.S.,Krook,J.E.,Novotny,P.J.,Kugler,J.W.,Bartel,J., Law,M.,Bateman,M.,andKlatt, N.E.(1994).Prospectiveevaluationofprognosticvariablesfrom patient-completedquestionnaires. NorthCentralCancerTreatment Group. J.Clin.Oncol., 12(3):601–607

[110] Lynch,N.A.(1998).Helicobacterpyloriandulcers:Aparadigm revised.FederationofAmerican SocietiesforExperimentalBiology.

[111] Maxwell,S.E.,Delaney,H.D., andKelley,K.(2018). Designing ExperimentsandAnalyzingData:A ModelComparisonPerspective.Routledge,NewYork, 3 edition.

[112] Melton,L.J.,Dyck,P.J.,Karnes, J.L.,O’Brien,P.C.,andService, F.J.(1993).Non-responsebiasin studiesofdiabeticcomplications: Therochesterdiabeticneuropathy study. JournalofClinicalEpidemiology, 46(4):341–348

[113] Montori,V.M.andGuyatt, G.H.(2001).Intention-to-treat principle. CMAJ:CanadianMedical AssociationJournal, 165(10):1339–1341

[114] Niemi,L.T.,Suvisaari,J.M., Haukka,J.K.,Wrede,G.,and Lönnqvist,J.K.(2004).Cumulativeincidenceofmentaldisorders amongoffspringofmotherswith psychoticdisorder. BritishJournal ofPsychiatry, 185(01):11–17

[115] Page,M.J.,McKenzie,J.E., Bossuyt,P.M.,Boutron,I.,Hoffmann,T.C.,Mulrow,C.D.,Shamseer,L.,Tetzlaff,J.M.,Akl,E.A., Brennan,S.E.,Chou,R.,Glanville,J.,Grimshaw,J.M.,Hróbjartsson,A.,Lalu,M.M.,Li,T.,Loder,E.W.,Mayo-Wilson,E.,McDonald,S.,McGuinness,L.A., Stewart,L.A.,Thomas,J.,Tricco, A.C.,Welch,V.A.,Whiting,P., andMoher,D.(2021).ThePRISMA 2020 statement:anupdatedguidelineforreportingsystematicreviews. BMJ,pagen71.

[116] Pearce,N.(2012).Classification ofepidemiologicalstudydesigns. InternationalJournalofEpidemiology, 41(2):393–397

[117] Pearce,N.,Vandenbroucke, J.P.,andLawlor,D.A.(2019). CausalInferenceinEnvironmentalEpidemiology:Oldand NewApproaches. Epidemiology, 30(3):311–316.

[118] Pearl,J.(2009). Causality.CambridgeUniversityPress.

[119] Peto,R.,Doll,R.,Buckley,J.D., andSporn,M.B.(1981).Candietarybeta-carotenemateriallyreducehumancancerrates? Nature, 290(5803):201–208.Number: 5803 Publisher:NaturePublishing Group.

[120] Pirkola,S.P.,Isometsä,E.,Suvisaari,J.,Aro,H.,Joukamaa,M., Poikolainen,K.,Koskinen,S.,Aromaa,A.,andLönnqvist,J.K. (2005).DSM-IVmood-,anxietyandalcoholusedisordersandtheir comorbidityintheFinnishgeneral population. SocPsychiatryPsychiatr Epidemiol, 40(1):1–10

[121] Prasad,V.andJena,A.B. (2013).Prespecifiedfalsification endpoints:cantheyvalidatetrue observationalassociations? JAMA, 309(3):241–242.

[122] Pukkala,E.,Söderman,B., Okeanov,A.,Storm,A.,Rahu,M., Hakulinen,T.,Becker,N.,Stabenow,R.,Bjanadottir,K.,Stengrevics,A.,Gurevicius,R.,Glattre,E., Zatonski,W.,Men,T.,andBarlow, R.(2001).CanceratlasofNorthern Europe. CancerSocietyofFinland, Publication,(62).

[123] RCoreTeam(2021). R:A LanguageandEnvironmentforStatisticalComputing.RFoundation forStatisticalComputing,Vienna, Austria.

[124] Ransohoff,D.F.andFeinstein, A.R.(1978).ProblemsofSpectrum andBiasinEvaluatingtheEfficacy ofDiagnosticTests. NewEngland

JournalofMedicine, 299(17):926–930

[125] Ruohonen,K.(2004). Graafiteoria.Tampereenteknillinenyliopisto.

[126] Saano,V.andJavanainen,M. (1996).Tehoaakohomeopatiaja onkoselääketiedettä? SuomenLääkärilehti, 51(3):197

[127] Sackett,D.L.(1979).Biasin analyticresearch. JournalofChronicDiseases, 32(1-2):51–63

[128] Schmidt,C.andKohlmann,T. (2008).Whentousetheoddsratioortherelativerisk? International JournalofPublicHealth, 53(3):165–167.

[129] Sellke,T.,Bayarri,M.J.,and Berger,J.O.(2001).Calibrationof PValuesforTestingPreciseNull Hypotheses. TheAmericanStatistician, 55(1):62

[130] Sham,P.,He,L.,Clair,D.S., Xu,M.,Wang,P.,Yu,Y.,Fang,Y., Zhang,F.,Zheng,X.,Gu,N.,and Feng,G.(2005).Ratesofadult schizophreniafollowingprenatal exposuretotheChinesefamineof 1959-1961 JAMA, 294(5):557–562

[131] Shekelle,R.,Liu,S.,Raynor,W., Lepper,M.,Maliza,C.,Rossof,A., Paul,O.,Shryock,A.,andStamler,J.(1981).DIETARYVITAMIN AANDRISKOFCANCERIN THEWESTERNELECTRICSTUDY. TheLancet, 318(8257):1185–1190.Publisher:Elsevier.

[132] Sihvonen,R.,Paavola,M.,Malmivaara,A.,Itälä,A.,Joukainen, A.,Nurmi,H.,Kalske,J.,andJärvinen,T.L.(2013).Arthroscopic PartialMeniscectomyversusSham SurgeryforaDegenerativeMeniscalTear. NewEnglandJournalof Medicine, 369(26):2515–2524

[133] Spiegelhalter,D.J.,Abrams, K.R.,andMyles,J.P.(2004).BayesianApproachestoClinicalTrials andHealth-CareEvaluation.page 30

[134] Sterne,J.A.C.,Sutton,A.J.,Ioannidis,J.P.A.,Terrin,N.,Jones, D.R.,Lau,J.,Carpenter,J.,Rucker, G.,Harbord,R.M.,Schmid,C.H., Tetzlaff,J.,Deeks,J.J.,Peters,J., Macaskill,P.,Schwarzer,G.,Duval,S.,Altman,D.G.,Moher,D., andHiggins,J.P.T.(2011).Recommendationsforexaminingandinterpretingfunnelplotasymmetryinmeta-analysesofrandomised controlledtrials. BMJ, 343(jul22 1):d4002–d4002

[135] Student(1908).TheProbable ErrorofaMean. Biometrika, 6(1):1–25.Publisher:[OxfordUniversity Press,BiometrikaTrust].

[136] Suvisaari,J.,Haukka,J.,Tanskanen,A.,Hovi,T.,andLonnqvist, J.(1999).AssociationBetweenPrenatalExposuretoPoliovirusInfectionandAdultSchizophrenia. Am JPsychiatry, 156(7):1100–1102.

[137] Takagi,S.,Baba,S.,Iwai,N., Fukuda,M.,Katsuya,T.,Higaki, J.,Mannami,T.,Ogata,J.,Goto,Y., andOgihara,T.(2001).TheAldehydeDehydrogenase 2 GeneIsa RiskFactorforHypertensioninJapanesebutDoesNotAltertheSensitivitytoPressorEffectsofAlcohol:TheSuitaStudy. Hypertension Research, 24(4):365–370

[138] Textor,J.,Hardt,J.,andKnüppel,S.(2011).DAGitty:AGraphicalToolforAnalyzingCausal Diagrams. Epidemiology, 22(5):745.

[139] Textor,J.,vanderZander,B., Gilthorpe,M.S.,Li´skiewicz,M., andEllison,G.T.(2016).Robustcausalinferenceusingdirectedacyclicgraphs:theRpacka-

ge‘dagitty’. InternationalJournalof Epidemiology, 45(6):1887–1894

[140] Tietoarkisto(2022).Mittaaminen:Mittarinluotettavuus.

[141] Toffol,E.,But,A.,Heikinheimo,O.,Latvala,A.,Partonen, T.,andHaukka,J.(2020).Associationsbetweenhormonalcontraceptionuse,sociodemographic factorsandmentalhealth:anationwide,register-based,matched case–controlstudy. BMJOpen, 10(10):e040072.Publisher:British MedicalJournalPublishingGroup Section:Publichealth.

[142] Vandenbroucke,J.P.,Broadbent,A.,andPearce,N.(2016). Causalityandcausalinferencein epidemiology:theneedforapluralisticapproach. International JournalofEpidemiology, 45(6):1776–1786

[143] Vandenbroucke,J.P.and leCessie,S.(2014).Commentary:RegressionDiscontinuity Design:Let’sGiveItaTrytoEvaluateMedicalandPublicHealth Interventions. Epidemiology, 25(5):738–741.

[144] Vanderweele,T.J.andStaudt, N.(2011).Causaldiagramsforempiricallegalresearch:amethodologyforidentifyingcausation,avoidingbiasandinterpretingresults. Law,ProbabilityandRisk, 10(4):329–354

[145] Velentgas,P.,Dreyer,N.A., Nourjah,P.,Smith,S.R.,andTorchia,M.M.,editors(2013). DevelopingaProtocolforObservational ComparativeEffectivenessResearch: AUser’sGuide.AHRQMethods forEffectiveHealthCare.Agency forHealthcareResearchandQuality(US),Rockville(MD).

[146] Viechtbauer,W.(2010).ConductingMeta-AnalysesinRwith

themetaforPackage. JournalofStatisticalSoftware, 36(1):1–48.Number: 1

[147] Wang,X.-D.,Liu,C.,Bronson, R.T.,Smith,D.E.,Krinsky,N.I., andRussell,R.M.(1999).Retinoid SignalingandActivatorProtein1 ExpressioninFerretsGivenCaroteneSupplementsandExposedtoTobaccoSmoke. JournaloftheNationalCancerInstitute, 91(1):60–66

[148] Wasserstein,R.L.andLazar, N.A.(2016).TheASA’sstatement onp-values:context,process,and purpose. TheAmericanStatistician, pages 00–00.

[149] Westreich,D.andGreenland,S. (2013).TheTable 2 Fallacy:PresentingandInterpretingConfounderandModifierCoefficients. Am JEpidemiol, 177(4):292–298

[150] Williamson,T.andRavani, P.(2017).Marginalstructuralmodelsinclinicalresearch: whenandhowtousethem? NephrologyDialysisTransplantation, 32(suppl_2):ii84–ii90

[151] Xu,M.-Q.,Sun,W.-S.,Liu,B.X.,Feng,G.-Y.,Yu,L.,Yang,L.,He, G.,Sham,P.,Susser,E.,St.Clair,D., andHe,L.(2009).PrenatalMalnutritionandAdultSchizophrenia: FurtherEvidenceFromthe 19591961 ChineseFamine. Schizophr Bull, 35(3):568–576.

[152] Zeger,S.L.,Liang,K.Y.,and Albert,P.S.(1988).Modelsforlongitudinaldata:ageneralizedestimatingequationapproach. Biometrics, 44(4):1049–1060

[153] Zou,G.(2004).AModified PoissonRegressionApproachto ProspectiveStudieswithBinary Data. Am.J.Epidemiol., 159(7):702–706.

Hakemisto

harha, 129 RCT, 93 valinta, 130

Interventiotutkimus, 89 harha, 93 lume, 89

P.I.C.O., 92 placebo, 89

Kuvat

1 EpidemiologianperustajaJohn Snow 11

2 Binomitodennäköiisyydetkun p=0,18 jaotoskoko 1018

3 Mosaiikkikuviofrekvenssitaulusta 20

4 Asteikkojakivunmittaamiseen 20

5 Normaalijakaumia,vas 21

6 SiméonDenisPoisson(1781 –1840) 22

7 Poissonjakaumantodennäköisyyksiäeri λ arvoilla 23

8 Vyötärönympärys 24

9 Vyötärönympärys 25

10 Ikäjavyötärönympärys,sukupuolenmukaaneriteltynä 25

11 Hajontakuviomatriisi(1000 havaintoa) 26

12 KuolemanvaaraSuomessa 19802015,syöpä(viiva)javerenkiertoelimistonsairaudet(katkoviiva) 30

13 SeurantatutkimuksenLexiskuvioiänsuhteen 32

14 Kaplan-Meierkäyrä 34

15 Hasardikäyräjasen 95%luottamusvälimiehille(1)janaisille (2) 35

16 Esimerkkiporrasfunktiosta 36

17 Verenpaineenmittaus 38

18 Yhdysvaikutuksentyypit 49

19 Kolmeneritestin(LR 2, 6,ja 10)positiivisentestinjälkeisettodennäköisyydeteriennentestiätodennäköisyyksienfunktiona 53

20 Kymmenenhenkilönseuranta 56

21 Tutkimusasetelmienluokittelu 57

22 Tupakoiviensavukkeidenkulutus 59

23 Standardoituitsemurhakuolleisuus(SDR)jamasennuslääkkeidenkäyttö(DDD,määrättyäpäiväannosta 1000 henkilöäkohti)seitsemässäEuroopanmaassa 60

39 Kaltaistetutparit 94

40 Poisjääntiasetelma 95

41 Paralleeliasetelma 96

42 Klusteriasetelma 97

43 SuomenIImaailmansodanjälkeisetalueluovutukset 98

44 Finriski-tutkimus 2017 kunnat 106

45 Mahasyöpään(ICD10 C16)kuolleetSuomessa 107

46 Esimerkkisuomalaistenrekisterienkäytöstä 109

47 RichardDoll 117

48 AustinBradfordHill 117

49 RobertFisher 118

50 Fisherinnäkemystupakoinninja keuhkosyövänsuhteesta 118

51 Päivittäinjuotujenkahvikupillistenmääräjatyypin 2 diabeteksen riski 119

52 KahviDAG 120

53 Diabetesjasyöpä,DAG 122

54 Alkoholinkulutuksenjapaksusuolensyövänvälinenannosvaste 123

68 Selittävätekijä(X),välittävätekijä(M)japäätetile(Y) 148

69 Mediaatioanalyysi,selittävätekijä(X),välittävätekijä(M)japää-

55 Helicobacterpylori(https://en.wikipedia.org/wiki/File:EMpylori.jpg) 123

56 Harhajatarkkuus 129

57 Berksoninharha 133

58 Asumismuotojakuolleisuus 142

59 Nuoli"a"osoittaaaltisteensuoranyhteydenvasteeseen,jokaonriippumatonjäännösvaikutsten(UjaV)korrelaatiosta (r) 142

60 Mendel-satunnaistus 142

61 Mendel-satunnaistus(A) 143

62 Mendel-satunnaistus(B) 143

63 Mendel-satunnaistus(C) 144

64 Mendel-satunnaistus(D) 144

65 KuolleisuustieliikenneonnettomuuksissaYhdsyvalloissa 1997–2005146

66 Käänteinenhaarukka(collider) harha 147

67 Käänteinenhaarukka(collider)harhaseurantatutkimuksessa 147

90 Ruutukaappausdagitty.net sovelluksenavullalaaditustakausaalidiagrammista (http://dagitty.net/myCABKl) 214

Taulukot

1 NHANEStutkimus.Diabetes (ei/on)jaikävuosissa. 19

2 Poissonjaukamantoteumientodennäköisyysparametrin λ eriarvoilla(Nonhavaittulukumäärä) 23

3 NHANESaineisto. 24

4 Tulostehostetunhoidonkliinisestäkokeesta.Kirjaimetsuluissaovat 2*2-taulunsolujennimet. 41

5 Epidemiologian 2*2-taulunsolujennimeäminen 43

6 Kissanruokatutkimuksen 2 × 2taulu 44

7 Standardiväestöjenpainokertoimia. 47

8 Esimerkkiaineistonikäluokittaisetkuolleisuudet 1000 henkilövuottakohti. 48

9 Diagnostisentestin 2 × 2-taulun solujennimeäminen. 52

10 Diagnostisentestinkäyttökelpoisuusjauskottavuusosamäärä (LR) 53

11 S-ferritiinijaanemia 54

12 Muutamientutkimusasetemien luokittelu. 55

13 Ikädiabeteksensuhteen,keskiarvo,mediaani,keskihajonta,jaalajayläkvartiilit. 69

14 TuloksetlineaarisestaregressiomallistajossaselitettävämuuttujanonBMI.Vertailuryhmänäon ’MexicanAmerican’. 71

15 TuloksetlineaarisestaregressiomallistajossaselitettävämuuttujanonBMI.Vertailuryhmänä on’MexicanAmerican’.Mukana taustamuuttujat. 72

16 Kokonaiskuolleisuus.Kuolleidenlukumäärä(N),kertynyt seuranta-aika(1/1000),kuolleisuusjasuhteellinenkuoleman riski(MRR) 81

18 Kundinpäättely 127

19 Hoitoaikeenmukainenanalyysi verrattuna,joskatoonkuuluvat jätetäänpois. 139

20 Hoitoaikeenmukainenanalyysi

21

1/100 henkilövuotta)asunnonomistuksenmukaan

23 Kymmenen(N=5)otoksenkeskiarvo(ka),keskivirhe(SE)ja 95% luottamusväli.Perusjoukonkeskiarvoon 147,9 166 24

35 Hasardiensuhde(HR,exp(coef)) ja 95%luottamusväliCoxinmallista. 199

36 Tapahtumataulukeuhkosyöpäaineistostasukupuolensuhteen. 199

37 Hasardiensuhteenestimaatitja 95%LVkahdestamallista.Malli 1 vainyksimuuttuja,Malli 2 ikäkorjattu.Vertailutasona’Owned’ 201

38 CoxinmallinjaPoissonregressionvertailu. 202

40

41