Saccharomyces boulardii

STO JE SACCHAROMYCES BOULARDII?

Većina ljudi čula je za proizvode s “dobrim” bakterijama (probiotike) i potencijalne prednosti koje oni mogu imati za zdravlje. Međutim, manje su poznate druge vrste probiotika koje sadrže nebakterijske mikroorganizme. S. boulardii je nepatogeni kvasac koji ima dugu povijest upotrebe kao probiotik u prevenciji i liječenju gastrointestinalnih poremećaja.1 Osim ako se ne primjenjuje egzogeno, S. boulardii nije dio crijevne mikrobiote ljudi i u normalnim uvjetima ne kolonizira trajno gastrointestinalni trakt.2 Međutim, dokazano je da on u vrijeme kada se konzumira ima niz potencijalnih korisnih učinaka, pa se u Europi naširoko koristi kao terapeutsko sredstvo od 1950ih.3 MEHANIZMI DJELOVANJA

POVIJEST

S. boulardii je otkrio francuski mikrobiolog Henri Boulard 1920ih kada je boravio u Indokini u potrazi za novim sojevima kvasca koji bi se mogli koristiti u procesima fermentacije.3 Bio je tamo tijekom izbijanja kolere te je primijetio da su neki ljudi koji ju nisu razvili, pili čaj napravljen od vanjskih ljusaka tropskog voća (liči i mangostin). Boulard je iz njega uspio izolirati zaštitni čimbenik soj kvasca koji je kasnije nazvan Saccharomyces boulardii. Sljedećih godina napredak u metodama tipizacije otvorio je raspravu o tome treba li S. boulardii biti reklasificiran kao soj Saccharomyces cerevisiae (koji ima dugu povijest upotrebe u pekarstvu i pripremi piva) ili ostati zasebna vrsta. Naime, rani rad koji je koristio PCR elektroforetsku kariotipizaciju ili metode sekvenciranja rRNA izvijestio je da se S. boulardii ne razlikuje od drugih sojeva S. cerevisiae. 4,5 Međutim, noviji metabolomički alati pokazuju da S. boulardii ima jedinstven način grupiranja, različit od ostalih sojeva S. cerevisiae. 6–8 Osim toga, od ostalih sojeva S. cerevisiae razlikuje se i po nekoliko metaboličkih i genetskih karakteristika.9,10

SVOJSTVA S. boulardii ima niz svojstava koja pridonose njegovoj djelotvornosti. Na primjer: • pokazalo se da preživljava prolaz do ciljanog organa (najčešće debelog crijeva);11 • ima jedinstvenu prednost da je među rijetkim kvascima koji preživi na tjelesnoj temperaturi;12 • u liofiliziranom obliku preživljava želučanu kiselinu i žuč;12 • kao i svi kvasci prirodno je otporan na antibiotike,12 pa je idealan za smanjenje njihovih nuspojava; • otporan je na proteolizu (razgradnju proteina);13 • opstaje u kompetitivnom okruženju crijevnog trakta;13 i • kada se daje oralno, postiže stabilnu koncentraciju unutar 3 dana i nestaje tijekom 35 dana nakon prestanka uzimanja.14 Identificirano je nekoliko mehanizama djelovanja S. boulardii usmjerenih prema domaćinu kao i prema patogenim mikroorganizmima. Oni se mogu klasificirati u tri glavna područja: luminalno djelovanje, trofičko djelovanje i protuupalni signalni učinci sluznice (vidi sliku 1) koji uključuju:3 • Modulaciju crijevne flore: regulacija crijevne mikrobne homeostaze putem međudjelovanja s normalnom mikrobiotom. • Antimikrobno djelovanje: ometanje sposobnosti patogena (kao što su Candida albicans15 i Salmonella typhimurum16) da koloniziraju i inficiraju sluznicu. • Ucˇinci protiv toksina: razgradnja toksičnih metabolita koje stvaraju patogeni. • Metabolicˇka aktivnost: obnavljanje normalne ravnoteže kratkih lanaca masnih kiselina (SCFA). • Troficˇko djelovanje: smanjenje mukozitisa,17 obnavljanje puteva transporta tekućine,18,19 stimuliranje proizvodnje proteina i energije20 te poticanje enzimske aktivnosti koja pogoduje apsorpciji i prehrani.21 • Imunosni odgovor: modulacija lokalnih i sistemskih imunoloških odgovora putem brojnih mehanizama, uključujući povećanje razine sekretornog IgA u crijevima13,22 i smanjenje proupalnih puteva.2325 Slika 1: McFarland (2010.) Luminalno djelovanje 1. Antitoksični učinak protiv 1 (a) C. difficile toksina A i B (54 kDa proteaza) (b) toksina kolere (120 kDa protein) (c) E. coli LPS (63 kDa protein fosfataza) 2a 2. Antimikrobno djelovanje (a) Očuvanje čvrstih spojeva 2b (b) Bakterije prijanjaju za Sb, Sb smanjuje invaziju SCFA 3. Modulacija crijevne flore 3,4 4. Metabolička aktivnost: Sb povećava kratkolančane masne kiseline, pogoduje 5 Polyamine normalnoj funkciji debelog crijeva 5a Trofic ˇko djelovanje 5. Enzimska aktivnost 5b 5b (a) Poliamini pogoduju sazrijevanju enterocita (b) Povišene razine disaharidaze korisne kod virusne dijareje 6. Povećana razina sIgA povećava imunološku 6 obranu u crijevima Djelovanje sluznice - protuupalno djelovanje 7. Djeluje na stanične signale i smanjuje sintezu 7 upalnih citokina OKTAL PHARMA PROMO

S. boulardii se najčešće koristi za profilaksu i liječenje proljeva. Ispitivana je klinička učinkovitost kod nekoliko vrsta akutnih tipova bolesti, uključujući proljev povezan s antibioticima, infekcije Clostridium difficile, infekcije Helicobacter pylori, akutni proljev odraslih, proljev povezan s enteralnom prehranom i putnički proljev.3 Također, proučavana je klinička učinkovitost S. boulardii u nekoliko vrsta kroničnih bolesti, uključujući Crohnovu bolest, sindrom iritabilnog crijeva (IBS), giardijazu i proljev povezan s virusom humane imunodeficijencije (HIV).3 Konkretno, S. boulardii je pokazao kliničku i eksperimentalnu učinkovitost kod gastrointestinalnih bolesti s prevladavajućom upalnom komponentom zbog svoje sposobnosti da ometa stanične signalne putove uobičajene u mnogim upalnim stanjima.26 Smjernice za najučinkovitiju uporabu S. boulardii mogu varirati ovisno o indikaciji. Dnevna doza je uobičajeno >109 (>1 milijarde CFU), a trajanje liječenja može varirati od 7 dana do 6 mjeseci.3 Može se davati samostalno ili kao dodatna terapija, ovisno o indikaciji.

SIGURNOST S. BOULARDII

Ozbiljne nuspojave povezane sa S. boulardii nisu opažene u kliničkim ispitivanjima, ili kod inače zdravih imunokompetentnih osoba. Međutim, u određenim ranjivim populacijama njegova primjena nije bez rizika. Saccharomyces fungemia je najteža komplikacija nakon primjene S. boulardii te je opisana u brojnim izvještajima o slučajevima u određenim skupinama pacijenata s povećanim rizikom od nuspojava, kao što su oni koji su imunokompromitirani, kritično bolesni, oni koji pate od bolesti povezanih s povećanim rizikom od translokacije bakterija i bolesnika sa centralnim venskim kateterom.30,31 Primjena probiotika kod imunokompromitiranih i kritično bolesnih pacijenata u konačnici je u liječničkim rukama. U populaciji inače zdravih odraslih osoba i djece, podaci o sigurnosti i nuspojavama prikupljeni tijekom kliničkih ispitivanja dokumentirali su izvrstan sigurnosni profil S. boulardii.

2,3

ZAKLJUCAK

S. boulardii postiže rezultate koji nalikuju zaštitnim učincima normalne zdrave crijevne flore.26 Pokazao se posebno djelotvornim kod brojnih akutnih proljeva, a obećava i kod brojnih drugih kroničnih gastrointestinalnih stanja, posebno onih s upalnom komponentom.

SACCHAROMYCES BOULARDII

Autori

Padayachee et al. (2019.)27

Szajewska and Kołodziej (2015.)28

McFarland (2019.)29

McFarland (2010.)3 Vrste studija

Sustavni pregled (10 RCT, n=1.401) s metaanalizom (5 RCT, n=619) primjene S. boulardii kod pedijatrijskih bolesnika u dobi od 016 godina, hospitaliziranih s akutnim gastroenteritisom. Sustavni pregled (21 RCT, n=4.780) s metaanalizom upotrebe S. boulardii za prevenciju proljeva povezanih s antibioticima kod odraslih (15 RCT, n=3.114) i kod djece (6 RCT, n=1.653). Sustavni pregled (12 RCT, n=7.139) s metaanalizom (6 RCT sa 9 različitih skupina ispitanika) upotrebe probiotika, uključujući S. boulardii kod putničkog proljeva. Sustavni pregled (31 skupina ispitanika u 27 RCT, n=5.029) upotrebe S. boulardii kod odraslih u akutnim i kroničnim stanjima, s metaanalizom uporabe kod proljeva uzrokovanih antibiotikom (10 RCT). Rezultati

U usporedbi s kontrolnom skupinom, S. boulardii je značajno skratio trajanje proljeva (u danima) iako nije bilo razlike između skupina u pogledu vremena do postizanja formirane stolice. Nisu zabilježeni štetni učinci.

Primjena S. boulardii u usporedbi s primjenom placeba, ili bez liječenja, smanjila je kod bolesnika liječenih antibioticima rizik od proljeva sa 18,7% na 8,5%. Kod djece je S. boulardii smanjio rizik sa 20,9% na 8,8%, a kod odraslih sa 17,4% na 8,2%. Štoviše, S. boulardii je kod djece smanjio rizik od proljeva povezanog sa C. difficile. S. boulardii je pokazao značajno smanjenje incidencije putničkog proljeva. Taj je učinak bio iznad učinaka ostalih probiotika uključenih u pregled.

Utvrđeno je da je S. boulardii značajno učinkovit i siguran kod 84% skupina ispitanika. Istraživači su zaključili da se S. boulardii može snažno preporučiti za prevenciju proljeva uzrokovanih antibioticima i kod putničkih proljeva, te da randomizirane kontrolirane studije podržavaju njegovu upotrebu za prevenciju proljeva povezanih s enteralnom prehranom i za smanjenje simptoma povezanih s liječenjem H. pylori. S. boulardii pokazuje obećavajuće rezultate u prevenciji recidiva bolesti C. difficile, liječenju IBSa, akutnog proljeva odraslih, Crohnove bolesti, giardije i proljeva povezanih s HIVom.

Naveden je samo mali izbor kliničkih dokaza koji upućuju na pozitivne učinke primjene S. boulardii

Literatura

1. Terciolo C, Dapoigny M, Andre F. Beneficial effects of Saccharomyces boulardii

CNCM I745 on clinical disorders associated with intestinal barrier disruption. Clin

Exp Gastroenterol 2019; 12: 67–82. 2. R. BC, S. C, R. C, F. P, F. P. Saccharomyces boulardii: A summary of the evidence for gastroenterology clinical practice in adults and children. Eur Rev Med Pharmacol

Sci 2011; 15: 809–22. 3. McFarland L V. Systematic review and metaanalysis of saccharomyces boulardii in adult patients. World J Gastroenterol 2010; 16: 2202–22. 4. McCullough MJ, Clemons K V., Mccusker JH, Stevens DA. Species identification and virulence attributes of Saccharomyces boulardii (nom. inval.). J Clin

Microbiol 1998; 36: 2613–7. 5. Mitterdorfer G, Mayer HK, Kneifel W, Viernstein H. Clustering of Saccharomyces boulardii strains within the species S. cerevisiae using molecular typing techniques. J Appl Microbiol 2002; 93: 521–30. 6. MacKenzie DA, Defernez M, Dunn WB, et al. Relatedness of medically important strains of Saccharomyces cerevisiae as revealed by phylogenetics and metabolomics. Yeast 2008; 25: 501–12. 7. Posteraro B, Sanguinetti M, Romano L, Torelli R, Novarese L, Fadda G. Molecular tools for differentiating probiotic and clinical strains of Saccharomyces cerevisiae.

Int J Food Microbiol 2005; 103: 295–304. 8. Malgoire JY, Bertout S, Renaud F, Bastide JM, Mallié M. Typing of Saccharomyces cerevisiae clinical strains by using microsatellite sequence polymorphism. J Clin

Microbiol 2005; 43: 1133–7. 9. Hennequin C, Thierry A, Richard GF, et al. Microsatellite typing as a new tool for identification of Saccharomyces cerevisiae strains. J Clin Microbiol 2001; 39: 551–9. 10. EdwardsIngram L, Gitsham P, Burton N, et al. Genotypic and physiological characterization of Saccharomyces boulardii, the probiotic strain of

Saccharomyces cerevisiae. Appl Environ Microbiol 2007; 73: 2458–67. 11. Gorbach SL. Probiotics and gastrointestinal health. In: American Journal of

Gastroenterology. 2000. DOI:10.1016/S00029270(99)008060. 12. Graff S, Chaumeil JC, Boy P, LaiKuen R, Charrueau C. Influence of pH conditions on the viability of Saccharomyces boulardii yeast. J Gen Appl Microbiol 2008; 54: 221–7. 13. Buts JP. Twentyfive years of research on saccharomyces boulardii trophic effects:

Updates and perspectives. Dig. Dis. Sci. 2009; 54: 15–8. 14. Blehaut H, Massot J, Elmer GW, Levy RH. Disposition kinetics of Saccharomyces boulardii in man and rat. Biopharm Drug Dispos 1989; 10: 353–64. 15. Ducluzeau R, Bensaada M. [Comparative effect of a single or continuous administration of ‘Saccharomyces boulardii’ on the establishment of various strains of ‘candida’ in the digestive tract of gnotobiotic mice]. Ann Microbiol (Paris); 133: 491–501. 16. Zbinden R, Gönczi EE, Altwegg M. Inhibition of Saccharomyces boulardii (nom. inval.) on cell invasion of Salmonella typhimurium and Yersinia enterocolitica.

Microb Ecol Health Dis 1999; 11: 158–62. 17. Sezer A, Usta U, Cicin I. The effect of Saccharomyces boulardii on reducing irinotecaninduced intestinal mucositis and diarrhea. Med Oncol 2009; 26: 350–7. 18. Breves G, Walter C, Burmester M, Schroder B. In vitro studies on the effects of

Saccharomyces boulardii and Bacillus cereus var. toyoi on nutrient transport in pig jejunum. J Anim Physiol Anim Nutr (Berl) 2000; 84: 9–20. 19. Czerucka D, Rampal P. Effect of Saccharomyces boulardii on cAMP and Ca2+ dependent Cl secretion in T84 cells. Dig Dis Sci 1999; 44: 2359–68. 20. Buts JP, Stilmant C, Bernasconi P, Neirinck C, De Keyser N. Characterization of α,αtrehalase released in the intestinal lumen by the probiotic Saccharomyces boulardii. Scand J Gastroenterol 2008; 43: 1489–96. 21. Buts JP, Keyser N De, Raedemaeker L De. Saccharomyces boulardii enhances rat intestinal enzyme expression by endoluminal release of polyamines. Pediatr Res 1994; 36: 522–7. 22. Martins FS, Silva AA, Vieira AT, et al. Comparative study of Bifidobacterium animalis,

Escherichia coli, Lactobacillus casei and Saccharomyces boulardii probiotic properties. Arch Microbiol 2009; 191: 623–30. 23. Dalmasso G, Cottrez F, Imbert V, et al. Saccharomyces boulardii Inhibits

Inflammatory Bowel Disease by Trapping T Cells in Mesenteric Lymph Nodes.

Gastroenterology 2006; 131: 1812–25. 24. Thomas S, Przesdzing I, Metzke D, Schmitz J, Radbruch A, Baumgart DC.

Saccharomyces boulardii inhibits lipopolysaccharideinduced activation of human dendritic cells and T cell proliferation. Clin Exp Immunol 2009; 156: 78–87. 25. Pothoulakis C. Review article: Antiinflammatory mechanisms of action of

Saccharomyces boulardii. Aliment. Pharmacol. Ther. 2009; 30: 826–33. 26. Kelesidis T, Pothoulakis C. Efficacy and safety of the probiotic Saccharomyces boulardii for the prevention and therapy of gastrointestinal disorders. Therap Adv

Gastroenterol 2012; 5: 111–25. 27. Padayachee M, Visser J, Viljoen E, Musekiwa A, Blaauw R. Efficacy and safety of Saccharomyces boulardii in the treatment of acute gastroenteritis in the paediatric population: a systematic review. South African J Clin Nutr 2019; 32: 58–69. 28. Szajewska H, Kołodziej M. Systematic review with metaanalysis: Saccharomyces boulardii in the prevention of antibioticassociated diarrhoea. Aliment.

Pharmacol. Ther. 2015; 42: 793–801. 29. Kollaritsch H, Holst H, Grobara P, Wiedermann G. [Prevention of traveler’s diarrhea with Saccharomyces boulardii. Results of a placebo controlled doubleblind study]. Fortschr Med 1993; 111: 152–6. 30. Venugopalan V, Shriner KA, WongBeringer A. Regulatory oversight and safety of probiotic use. Emerg Infect Dis 2010; 16: 1661–5. 31. Whelan K, Myers CE. Safety of probiotics in patients receiving nutritional support: A systematic review of case reports, randomized controlled trials, and nonrandomized trials. Am. J. Clin. Nutr. 2010; 91: 687–703.