RESEARCH & DEVELOPMENT

New Study Aids in Discovery and Development of Antibiotics against Gram-Negative Bacteria

Author info กองบรรณาธิการ นิตยสารอินโนแล็บ INNOLAB team innolab@media-matter.com

แบคทีเรียแกรมลบมีเซลล์เมมเบรนสองชัน ้ และผนังลิโพโพลีแซคคาไรด์ทเี่ คลือบอยูภ ่ ายนอกเป็นสิง ่ ทีท ่ า้ ทายทีส ่ ด ุ สำ�หรับ โมเลกุลขนาดเล็กทีจ ่ ะผ่านเมมเบรนเข้าไปในเซลล์ สารประกอบทีส ่ ามารถเคลือ ่ นผ่านเมมเบรนด้านนอกต้องผ่านเบตาแบเรลโปรตีนที่ชื่อว่า พอริน (porins) ซึ่งเกาะอยู่กับกรดอะมิโนที่มีประจุ เมื่อเข้าสู่เซลล์แล้ว โมเลกุลขนาดเล็กที่ไวต่อ การถูกขับออกจากเซลล์ (efflux pump) ดังนั้น การทำ�ให้สารอยู่เซลล์แบคทีเรียแกรมลบจนมีระดับที่เพียงพอที่จะมี ฤทธิ์ในเซลล์ได้ จึงต้องเป็นสารที่สามารถผ่านพอรินได้เร็วกว่าการถูกขับออกจากเซลล์

ปัญหาหลักของการค้นคว้าสารปฏิชวี นะ ที่มีประสิทธิผลต่อแบคทีเรียแกรมลบ คือ ความเข้าใจคุณสมบัติทางเคมีเชิงฟิสิกส์ที่ จำ�กัดเกี่ยวกับการทำ�ให้โมเลกุลขนาดเล็ก สะสมอยู่ในแบคทีเรียแกรมลบ โดยความ รู้ในปัจจุบันส่วนใหญ่คือการวิเคราะห์ย้อน หลัง (retrospective) โดยใช้สารปฏิชวี นะ ที่รู้จักแล้ว การศึกษาการสะสม

ความเข้าใจคุณสมบัตทิ างเคมีเชิงฟิสกิ ส์ ของสารโมเลกุลเล็กที่ต้องการให้สะสมใน เซลล์แบคทีเรียแกรมลบส่วนใหญ่จะขึน้ กับ การวิเคราะห์การใช้สารปฏิชวี นะย้อนหลัง ซึง่ ปัจจัยสำ�คัญคือความมีขวั้ (polarity) และ น้�ำ หนักโมเลกุลเป็นปัจจัยหลัก ริคเตอร์และ คณะ (2560) ได้ประเมินความสามารถใน การสะสมในแบคทีเรีย Escherichia coli ของสารชนิดต่างๆ กว่า 180 ชนิด การ 42

www.innolabmagazine.com

วิเคราะห์เชิงคำ�นวณของผลการทดลอง แสดงให้เห็นว่าความแตกต่างที่สำ�คัญของ การศึกษาย้อนกลับพบว่าโมเลกุลที่มีแนว โน้มจะเกิดการสะสมในเซลล์คอื โมเลกุลทีม่ ี หมูเ่ อมีน (amine) เป็นโมเลกุลแอมพิซลิ กิ (ละลายได้ทั้งน้ำ�และไขมัน) มีโมเลกุลแข็ง แรง และมีส่วนที่มีรูปร่างกลมน้อย (low globularity) แนวทางนีน้ �ำ ไปใช้ในการเปลีย่ น สารปฏิชีวนะธรรมชาติ ดีออกซีนีโบมัยซิน (deoxynybomycin) ซึ่งออกฤทธิ์เฉพาะ ต่อแบคทีเรียแกรมบวกเท่านั้น การค้นพบ นี้จะช่วยสนับสนุนการค้นคว้าพัฒนาสาร ปฏิชีวนะสำ�หรับแบคทีเรียแกรมลบ การออกแบบสารปฏิชว ี นะสำ�หรับ แบคทีเรียแกรมลบ

โดยหลั ก การแล้ ว การค้ น พบนี้ สามารถใช้เป็นคำ�แนะนำ�ในการเปลี่ยน สารปฏิชีวนะที่จำ�เพาะต่อแบคทีเรียแกรม

บวกเพียงอย่างเดียวให้สามารถออกฤทธิ์ ต่อแบคทีเรียแกรมลบด้วย ซึ่งเป็นผลที่มี คุณค่าเพราะสามารถนำ�ไปใช้งานในการ สร้างสารปฏิชวี นะทีม่ ขี อบเขตการออกฤทธิ์ กว้าง (broad spectrum) วิธีการที่ตรง ไปตรงมาที่สุดที่จะเปลี่ยนสภาพคือการ กำ�หนดสารปฏิชวี นะทีอ่ อกฤทธิก์ บั แบคทีเรีย แกรมบวกเพียงอย่างเดียวทีม่ คี วามยืดหยุน่ และรูปร่างเหมาะสมทีจ่ ะสะสมในเซลล์ E. coli โดยไม่ไปทำ�ลายความสามารถของ สารที่จะเข้าสู่เซลล์เป้าหมาย ดังนั้น การ วิเคราะห์พันธะที่หมุนได้และการมีรูปร่าง กลม (globularity) จึงนำ�ไปใช้กับดีออก ซีนีโบมัยซินหรือดีเอ็นเอ็ม (DNM) ซึ่งเป็น ตัวแทนที่ดีในการเปลี่ยนเป็นสารปฏิชีวนะ แบบออกฤทธิก์ ว้าง ดีเอ็นเอ็มออกฤทธิต์ า้ น แบคทีเรียด้วยการยับยัง้ เอนไซม์ดเี อ็นเอไจเรส (DNA gyrase) ทั้งสายพันธุ์พันธุ์ดั้งเดิม และกลายพันธุ์ และดีเอ็นเอ็มและอนุพันธ์