Industrie Pharma n°73

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73 N°

JUILLET/AOÛT 2013 32 EUROS

www.industriepharma.com

29 DOSSIER EAU PHARMACEUTIQUE

UNE MATIÈRE PREMIÈRE CLÉ 12 Caviskills utilise les UV pour améliorer les chimiothérapies

20 Anticorps monoclonaux Pierre Fabre spécialise le CIPF

26 ENQUÊTE Montée en échelle Un cœur de métier pour la chimie fine

43 Boccard isole les protéines plasmatiques sans perte de produit

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EDITORIAL

La pharmacie française trébuche La confirmation est arrivée mi-juin. L’industrie pharmaceutique française est entrée en récession, l’an dernier. Avec une chute de 2 % du chiffre d’affaires en France par rapport à 2011, le secteur a finalement lâché prise en 2012, après deux années de quasi-stagnation (+0,3 % entre 2010 et 2011). Le chiffre d’affaires de l’industrie pharmaceutique en France s’est établi à 27 milliards d’euros en 2012. Le marché hospitalier a résisté pour rester au même niveau que 2011, avec 5,9 Mrds €. Le chiffre d’affaires à © Julia Grandvuillemin

l’officine a, lui, plongé à 21,1 Mrds, perdant ainsi 2,3 %. La croissance des ventes de médicaments non remboursables (+5,5 % entre 2011 et 2012) n’a pas réussi à enrayer la chute des produits remboursables (-3,3 %). Pour expliquer cette baisse de l’activité, le Leem accuse « les baisses de prix, l’essor des génériques, le durcissement des critères d’évaluation du médicament… ». Plus spécifiquement pour la période 2012, l’organisation professionnelle pointe « la

Aurélie Dureuil Rédactrice en chef adjointe

généralisation du dispositif « tiers-payant contre

Le chiffre d’affaires total s’établit à 52,29 Mrds d’euros en 2012.

génériques » ». Le répertoire des génériques a représenté 27,9 % du marché remboursable en valeur et 37,6 % en volume.

Toujours dans les notes négatives, le Leem souligne la baisse des effectifs directs pour la quatrième année consécutive. En 2011, le secteur a employé 95 692 personnes contre 97 645 en 2010 et 103 633 en 2007, meilleure année

pour l’emploi pharmaceutique en France. Si le Leem ne publie pas les chiffres à fin 2012, l’organisation recense 27 plans de sauvegarde de l’emploi annoncés l’an passé, qui toucheront 4 438 postes. Et souligne l’évolution de la typologie des métiers touchés. Le secteur ayant déjà restructuré ses équipes de commercialisation et des fonctions supports, la production et la R&D sont maintenant touchées. Sanofi en offre l’exemple. Pourtant, tous les indicateurs ne sont pas passés dans le rouge.

Si le marché français a plombé le secteur, l’export a affiché une belle croissance de 14,8 %, permettant au secteur d’enregistrer une augmentation de 5,5 % de son chiffre d’affaires total qui

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s’établit à 52,29 Mrds €. Après la dégringolade entre 2010 et 2011, les exportations de médicaments

ont dépassé, l’an dernier, les niveaux de 2010. Il ne faut néanmoins pas s’attendre à une croissance à deux chiffres pour les années à venir. Le Leem table ainsi sur 2 % d’augmentation du chiffre

d’affaires de l’export en 2013. Une croissance qui viendrait tout juste compenser la perte estimée sur

le marché français. Les industriels se tournent maintenant vers l’État, avec la réactivation du Conseil stratégique des industries de santé (Csis) et du Comité stratégique de filière des produits de santé qui devaient se tenir début juillet. Une opération qui constitue, selon le Leem, « un signe

encourageant aux yeux des industriels ». Les potentielles décisions qui en seront issues pourraient transformer la chute du secteur en simple trébuchement…

IndustriePharma N°73 Juillet/Août 2013

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SOMMAIRE

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ENTREPRISES 06 LABORATOIRES

TECHNOLOGIE

REPORTAGE

Anticorps monoclonaux

Actavis s’empare de Warner Chilcott

43 PURIFICATION

Isoler les protéines plasmatiques sans perte de produit

Pierre Fabre spécialise le site CIPF

© Actavis

24 Rencontre

Aspen courtise le portefeuille de GSK et son usine normande

M2L Life Sciences s’invite sur le marché de la chimie fine

44 CHAÎNE DU FROID

26

45 GUIDE DES PRODUITS ET SERVICES

ENQUÊTE

Contrôler la température d’une livraison en la géolocalisant

Filtre automatique à racleur

Montée en échelle Sanofi devrait maintenir 500 emplois à Toulouse

Un cœur de métier pour la chimie fine

50 NOMINATIONS 52 AGENDA

08 BIOTECHNOLOGIES

Fujifilm Diosynth Biotechnologies accroît son stockage à Billingham

29

PROFESSION

DOSSIER

53 BIOTECHNOLOGIE

France Biotech plaide pour un déplafonnement de la JEI

EAU PHARMACEUTIQUE

09 MATIÈRE ACTIVE

UNE MATIÈRE PREMIÈRE CLÉ

Elsalys Biotech naît de Transgène 10 FOURNISSEURS

UPS s’empare de Cemelog ADS Laminaire construit une usine à Aulnay-sous-Bois

© BWT

12 JEUNE SOCIÉTÉ INNOVANTE

Caviskills

Impossible de produire des médicaments sans eau sous forme liquide et gazeuse. Si cette matière première peut sembler commune, elle fait l’objet de toutes les attentions pour sa production et sa distribution.

54 CONGRÈS SFSTP

L’avenir de l’industrie pharmaceutique au cœur des débats 55 PHARMACOVIGILANCE

Une refonte du système nécessaire 57 INDEX Sociétés citées Annonceurs

FUTUR

© Caviskills

MÉDICAMENTS

Ce numéro comporte un abonnement complet p 16 et une surcouverture.recto verso Polepharma Photo de couverture : Tubes Technologies

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IndustriePharma N°73 Juillet/Août 2013

58 13 CALENDRIER VACCINAL

Une baisse des dépenses de 66 millions d’euros d’ici à 2014

17 LA MOLÉCULE DU MOIS

Palbociclib 19 FUTURS GÉNÉRIQUES

Becker propose un outil d’aide à la décision pour les PME

L’excès d’optimisme comporte des risques

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ENTREPRISES Laboratoires ACQUISITION

ALORS QUE PLUSIEURS RUMEURS POSITIONNAIENT ACTAVIS COMME CIBLE D’ÉVENTUELS RACHATS PAR VALEANT ET MYLAN, C’EST FINALEMENT LUI QUI PASSE À L’OFFENSIVE.

Le groupe Actavis a signé un accord définitif pour mettre la main sur le laboratoire irlandais de spécialités Warner Chilcott. Le montant de la transaction s’élève à environ 8,5 milliards de dollars (6,6 Mrds €). Cette union, qui devrait être finalisée à la fin de l’année, engendra un groupe qui pèsera environ 11 Mrds $ de chiffre d’affaires. Cette société, qui devrait s’appeler Actavis plc, occupera la 3e place sur le marché de la pharmacie de spécialité aux États-Unis. Les produits de marque de spécialité représenteront d’ailleurs 25 % de son activité. Ils serviront essentiellement quatre aires thérapeutiques : la santé féminine avec huit produits commercialisés, l’urologie (six produits), la gastro-entérologie (deux produits) et la dermatolo-

© Actavis

Actavis s’empare de Warner Chilcott

Le spécialiste des génériques Actavis passe à l’offensive.

gie (un produit). La nouvelle entité possédera également un pipeline solide, avec 25 produits à différents stades de développe-

ment. Elle sera basée en Irlande et cotée à la Bourse de New-York.

Une fois l’opération bouclée, les actionnaires actuels de Warner Chilcott détiendront environ 23 % des parts du groupe fusionné.

Jusqu’alors, Actavis était essentiellement spécialisé dans les

génériques, les médicaments de marque de spécialité ne représentant qu’environ 8 % de ses ventes qui se sont élevées à 5,9 Mrds $ en 2012.

Dans ce domaine, il se concentre surtout sur l’urologie, la santé féminine et l’oncologie. Pour rappel, le groupe avait été formé l’an dernier suite au rachat de la société suisse éponyme par Watson. Ce dernier avait ensuite décidé de se renommer Actavis en janvier dernier. En revanche, Warner Chilcott a réalisé la quasitotalité de son chiffre d’affaires 2012 (2,5 milliards de dollars) dans les spécialités de marque. Le groupe irlandais se concentre sur la santé féminine, la gastro-entérologie, la dermatologie et l’urologie. ■ AUDREY FRÉEL

Le groupe pharmaceutique anglais GlaxoSmithKline a présenté le 18 juin l’offre de rachat de ses activités dans le domaine de la thrombose, proposée par le groupe pharmaceutique sud-africain Aspen.

Spécialiste entre autres des médicaments génériques, principalement sous formes sèches et sur les marchés des pays émergents, Aspen souhaite ainsi élargir son offre à des produits stériles injectables, une gamme de médicaments dont il ne dispose pas encore, en s’appuyant sur un site industriel au savoir-faire confirmé. En l’occurrence celui de GSK à Notre-Dame de Bonneville (Seine-Maritime), qui recense 700 salariés. L’acquisition lui permettrait également de continuer son implantation en Europe.

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Le groupe a en effet déjà racheté il y a quatre ans à Bad Oldesloe, en Allemagne, une usine GSK de 350 salariés spécialisée dans des produits sous formes sèches. De son côté, GSK, qui détient 18 % d’Aspen, « confirme avec cette vente sa stratégie de se concentrer davantage sur des médicaments à fort potentiel de croissance et de préparer l’arrivée des nouveaux médicaments issus de sa recherche et développement », indique Jean-Yves Lecoq, porteparole du groupe.

Techniquement, l’offre d’Aspen prévoit que le transfert juridique des activités commerciales de GSK relatives au traitement de la thrombose, s’effectue à la fin de l’année 2013. Elles représentent environ 200 personnes et ont généré des ventes de 420 millions

© GSK

Aspen courtise le portefeuille de GSK et son usine normande

Remplissage des seringues de Fraxiparine à Notre-Dame-deBonneville.

de livres (491,6 M€) en 2012.

Quand au transfert du site de production normand, il se déroulerait au deuxième trimestre 2014. Ces transferts devraient s’effectuer sans perte d’emplois, Aspen ayant une réelle volonté

de déploiement dans les antithromboses pour lesquels il disposera d’ailleurs en 2014 d’une capacité augmentée. Une nouvelle chaîne de remplissage de seringues va en effet être construite sur le site. Un investissement de 35 M€ qui augmentera significativement les capacités de l’usine, dont la production a atteint 145,5 millions d’unités en 2012, 85 % du total ayant été exporté. De leur côté, surpris, les salariés de l’usine s’inquiètent de ce projet dont ils ne comprennent pas la finalité. La direction de GSK leur a en effet toujours indiqué que leur site était stratégique et que les investissements régulièrement réalisés étaient gages de pérennité dans le groupe. ■ AKELA SOPHIA

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Laboratoires Sanofi devrait maintenir 500 emplois à Toulouse l’avenir tournés vers le soutien à ces nouvelles structures (60 emplois). Jean-Pierre Saintouil propose également de mettre au point des structures communes avec le monde académique régional. Enfin, il préconise de « valoriser le foncier pour accueillir le développement de l’écosystème de santé toulousain ». Au final, ces propositions ne devraient pas engendrer de pertes d’emplois. « Sur les 612 emplois actuels, environ 500 seraient maintenus sur le site réorganisé, en tenant compte des près de 80 départs anticipés à la retraite et des différents employés qui rejoindraient les sites dédiés du groupe (Lyon, Vitry…) », assure le rapport. Sanofi

Ipsen coupe aux États-Unis

© Sanofi

Les salariés du site de Toulouse de Sanofi voient un peu plus clair dans leur avenir.

Un rapport Jean-Pierre Saintouil, directeur de la division santé de Toulouse Tech Transfer, préconise plusieurs axes de développement, notamment de transformer le site toulousain (612 salariés) en centre d’open innovation dont la mission sera d’identifier et de valider de nouveaux candidats médicaments. Cette structure permettrait de maintenir 250 emplois. La création d’un spin-off et de start-up proposés par des salariés du site est aussi au programme (maintien de 80 à 100 emplois). En outre, les services supports actuels seront à

ENTREPRISES

Le centre de recherche de Toulouse au cœur d’une restructuration.

s’est également engagé « à accompagner, au cours des cinq prochaines années, la transition vers de nouvelles structures autonomes ». ■ A.F.

■ Le Français va supprimer une cinquantaine de postes de commerciaux aux États-Unis. Soit un tiers de l’effectif total, qui s’élève à 150 personnes. Cette mesure fait suite à l’adoption d’un nouveau modèle organisationnel outre-Atlantique pour la distribution de la toxine botulique de type A, Dysport. Une porte-parole du groupe a précisé qu’Ipsen recentrera désormais les forces de ventes américaines sur ses clients principaux (ou comptes clés). « Nous sommes convaincus que la nouvelle organisation par compte clé pour Dysport va nous aider à rendre nos opérations commerciales américaines rentables en 2014 », a assuré le groupe. En 2012, le Dysport a généré un chiffre d’affaires de 236,1 M€au niveau mondial.

OPHTALMOLOGIE

FAÇONNAGE

Valeant s’empare de Bausch & Lomb

Le CMO français met un pied aux États-Unis. Unither a signé un accord avec le laboratoire belge UCB pour la reprise de son usine de Rochester, dans l’État de New York. Le montant de la transaction, qui devrait être finalisée au quatrième trimestre, n’a pas été précisé mais n’aurait pas d’impact financier sur les résultats d’UCB, a précisé le groupe belge. L’usine américaine, spécialisée dans les formes liquides, recense 250 salariés et 50 intérimaires. Le personnel se verra proposer des contrats pour travailler sous pavillon Unither.

La reprise s’accompagne d’un contrat de sous-traitance, d’une durée de six ans, pour les productions actuelles d’UCB à Rochester.

Cette opération permettra à UCB de réduire son réseau industriel et les coûts inhérents pour ses productions à grands volumes.

Une stratégie qui correspond à la volonté du groupe de se repositionner dans les biotechnologies et de se détourner des productions purement chimiques.

Le Canadien Valeant a mis sur la table 8,7 Mrds $ (6,7 Mrds €) pour s’emparer de l’Américain Bausch & Lomb, spécialisé dans l’ophtalmologie.

L’offre a d’ores et déjà été acceptée à l’unanimité par les conseils d’administration des deux groupes. Valeant envisage de verser environ 4,2 milliards de dollars à un groupe d’investisseurs dirigé par Warburg Pincus, fonds new-yorkais qui détient Bausch & Lomb depuis 2007. Les 4,5 milliards de dollars restants serviront à rembourser les dettes du groupe américain. L’acquisition représentera la plus importante de l’histoire du groupe canadien, qui mène une politique d’acquisitions très dynamique depuis ces dernières années.

Bausch & Lomb se concentre, lui, sur trois domaines d’activité : les produits pharmaceutiques, les lentilles de contact et produits de soins pour lentilles et les dispositifs et instruments de chirurgie ophtalmologique. Fort d’un effectif de 11 000 salariés, le labora-

Pour le sous-traitant français, cette acquisition est une aubaine.

Il s’agira de sa première unité de production directement implantée sur le sol du dynamique marché pharmaceutique américain. Et la toute première hors de France, où il dispose de quatre sites industriels. Fin 2011, Unither avait déjà mis un pied aux Amériques, mais via l’ouverture d’une filiale commerciale à São Paulo, au Brésil.

Cette année-là, le groupe avait par ailleurs obtenu un agrément de la FDA pour son site de Coutances (Manche), ce qui lui permet déjà de vendre certains produits aux États-Unis. Le site de Rochester fera l’objet d’investissements. Unither prévoit d’y implanter ses technologies BFS (blow-fill seal, et stick pack pour diversifier son offre auprès des donneurs d’ordre qui souhaiteraient produire localement.

Unither a généré en 2012 un chiffre d’affaires de 162 M€, et recensait, avant l’acquisition, 850 salariés. ■ J.C.

© Bausch & Lomb

Unither reprend l’usine américaine d’UCB

Bausch & Lomb est spécialisé dans l’ophtalmologie.

toire américain devrait générer près de 3,3 Mrds $ de ventes en 2013. Basé à Rochester, dans l’État de New York, il est présent en Amérique du Nord, en Asie et en Europe. Il a d’ailleurs un pied en France où il est implanté à Toulouse (Haute-Garonne), Montpellier (Hérault) et Aubenas (Ardèche). Une fois l’opération bouclée, Bausch & Lomb conservera son nom et deviendra une filiale de Valeant. Les activités ophtalmologiques existantes du Canadien seront transférées au sein de cette division, dont le chiffre d’affaires proforma devrait s’élever à 3,5 Mrds $. ■ A.F. IndustriePharma N°73 Juillet/Août 2013

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ENTREPRISES

Biotechnologie

INVESTISSEMENT LE GROUPE JAPONAIS PROPOSE UNE PRESTATION DE STOCKAGE DE LIGNÉES DE CELLULES DE MAMMIFÈRES À BILLINGHAM.

Fujifilm Diosynth Biotechnologies a annoncé le démarrage dans les temps de sa nouvelle installation cGMP de stockage de lignées de cellules de mammifères (CBF ou Cell banking activity) sur le site de Billingham au RoyaumeUni. Cette prestation de stockage est proposée à des clients, soit dans le cadre d’un vaste programme de développement et de fabrication de protéines par culture sur cellules de mammifères, soit comme service autonome. Fujifilm explique que cette unité constitue une deuxième étape d’une expansion majeure du site, après l’installation l’an dernier d’activités de développement de procédé et de montée en échelle. La prochaine étape sera la mise en service d’une nouvelle

© Fujifilm

Fujifilm Diosynth Biotechnologies accroît sa capacité de stockage à Billingham

Installation de Billingham au Royaume-Uni.

unité de fabrication cGMP, également à Billingham, prévue au 4e trimestre 2013. Cette unité, conçue avec la participation des autorités réglementaires et

Amgen s’allie à Astellas

©Amgen

L’Américain Amgen s’est associé à un acteur pharmaceutique nippon de taille : Astellas. À travers cette collaboration, Amgen mettra à profit son pipeline de candidats médicaments tandis qu’Astellas apportera sa connaissance du marché japonais. La collaboration comprendra deux projets distincts. En premier lieu, les partenaires se concentreront sur le développement et la commercialisation conjointe de cinq médica-

Amgen est un spécialiste de la bioproduction.

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ments d’Amgen, dont quatre produits biologiques et une molécule. Ceux-ci sont à différents stades de développement, précoces et avancés, avec un premier lancement commercial potentiel attendu pour début 2016.

Ils se concentrent sur le traitement des maladies cardiovasculaires et osseuses, ainsi que de certains cancers. En parallèle, Amgen et Astellas vont créer une coentreprise basée à Tokyo. Nommée Amgen Astellas BioPharma KK, elle devrait commencer ses opérations le 1er octobre. Elle sera composée de salariés des deux groupes. Selon les termes du partenariat, la coentreprise deviendra une filiale à part entière d’Amgen dès 2020. « Avec les capacités solides et l’excellente réputation d’Astellas, cette alliance nous aidera à accélérer le développement et la commercialisation des médicaments d’Amgen pour les patients au Japon », a indiqué Robert Bradway, p-dg d’Amgen. ■ A.F.

quelques clients clés, utilisera principalement des technologies à usage unique, qui autorisent une plus grande flexibilité. Il est prévu initialement des cultures en bioréacteurs à usage unique de 200 litres et de 1 000 litres, puis de

2 000 litres à l’horizon 2014.

La société Fujifilm Diosynth Biotechnologies est née en 2011 du rachat des activités de bioproduction de l’Américain Merck par le géant japonais des systèmes d’impression Fuji. Ces activités provenaient de Diosynth Biotechnologies (ex-Organon) et d’Avecia (ex-Zeneca). La société possède notamment une large expérience dans le développement et la fabrication de protéines recombinantes, de vaccins, d’anticorps monoclonaux et elle offre une gamme complète de services allant du développement de lignées cellulaires, à la fabrication clinique et commerciale, en passant par le développement de procédé et le développement analytique. ■ S.L.

Novo Nordisk convertit une usine danoise ■ Le laboratoire danois va injecter 380 millions de couronnes danoises (51 M€) dans son usine de Kalundborg (Danemark). Ce projet permettra la création de 50 emplois supplémentaires sur le site qui emploie plus de 2 400 salariés. Le but de cet investissement est de convertir les capacités de production existantes de l’usine, qui fabrique de l’insuline, en futures unités de semaglutide. Développé par Novo Nordisk, ce dernier est un analogue du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) qui est utilisé comme traitement pour le diabète de type 2. L’usine devrait commencer à produire du semaglutide au premier trimestre de 2014.

DSM signe un accord et peaufine son usine australienne ■ DSM Pharmaceutical Products a noué un partenariat avec l’Américain DecImmune Therapeutics, spécialisée dans les anticorps monoclonaux. Dans ce cadre, DSM prendra en charge les activités de développement du programme le plus avancé de l’Américain. La société a démontré via plusieurs modèles expérimentaux que son anticorps thérapeutique avait la capacité de réduire des lésions tissulaires et d’améliorer la fonction ventriculaire après un infarctus du myocarde. Dans un premier temps, DSM développera le

programme au sein de son usine de Groningen (Pays-Bas). Les productions cliniques seront ensuite conduites dans l’usine de bioproduction de la société située à Brisbane (Australie). Actuellement en construction, cette usine devrait ouvrir ses portes en juin. Ce projet, annoncé en 2010, fait suite à un partenariat avec le gouvernement fédéral australien et le gouvernement provincial du Queensland qui ont entièrement financé l’usine d’une valeur de 17 M dollars australiens (13,3 M€). Elle disposera d’une capacité initiale de 500 kg.

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Matière active ANTICORPS THÉRAPEUTIQUES

ElsaLys Biotech naît de Transgène

© Transgène

La société ElsaLys Biotech s’est constituée dans le domaine des anticorps thérapeutiques à Lyon (Rhône) et Strasbourg-Illkirch (Alsace), à la faveur d’un premier tour de table de 2,1 millions d’euros, annoncé le 17 mai. La somme est essentiellement apportée par le fonds d’investissement régional Sofimac Partners et par Transgène.

Une levée de fonds complémentaire, ouverte à d’autres investis-

ElsaLys est un spin-off de Transgène.

seurs, est attendue avant la fin de l’année. Transgène (groupe Institut Mérieux) réalise une opération de type spin-off, dans la mesure où les neuf cofondateurs d’ElsaLys en sont issus : la plupart formaient son petit département anticorps, créneau dont la biotech strasbourgeoise sort pour se recentrer sur l’immunothérapie active (les vecteurs viraux), son cœur d’activité.

ElsaLys se positionne comme le maillon entre la recherche académique et l’industrie pharma pour la sélection de nouveaux anticorps au meilleur profil possible selon la cible thérapeutique, afin de les amener jusqu’à la preuve de concept chez l’animal à court terme, puis à partir de 2016 aux portes de l’essai clinique chez l’homme. ■ CHRISTIAN ROBISCHON

Calaire Chimie en redressement judiciaire La société calaisienne Calaire Chimie, spécialisée dans la production d’intermédiaires pharmaceutiques et d’API est en mauvaise posture. Le tribunal de commerce de Boulogne-sur-Mer (Pas-de-Calais) l’a placée, le 28 mai, en redressement judiciaire avec une période d’observation de deux mois. D’un effectif de 197 personnes, Calaire Chimie est une ex-filiale du groupe belge Tessenderlo. Ce dernier l’avait revendue fin 2012 à la holding privée International Chemical Investors Group (ICIG), en même

temps que Chemilyl, sa deuxième filiale pharmaceutique. Mais ICIG ne souhaite pas poursuivre l’activité, estimant que les objectifs fixés par Tessenderlo ne sont pas atteignables. Il a indiqué avoir déjà investi 700 000 euros en février et 400 000 euros en avril pour honorer les salaires. Calaire Chimie avait déjà fait face à un plan social en 2010, qui avait conduit à la suppression de 51 postes, suite « à une situation économique très dégradée ». ■ A.F. AVEC AFP

Pfizer se désengage d’une usine d’API ■ Le géant pharmaceutique va se désengager de l’usine de Little Island, près de Cork, en Irlande. La presse irlandaise rapporte que les productions d’ingrédients pharmaceutiques actifs (API) seront transférées sur un site voisin, celui de Ringaskiddy, également producteur d’API. L’opération pourrait être finalisée l’an prochain. L’avenir du site de Little Island et de ses 136 salariés n’est pas clair. Aucun des employés ne sera reclassé à Ringaskiddy. Quant à l’usine, Pfizer tentera de la céder à un tiers.

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ENTREPRISES

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ENTREPRISES

Fournisseurs

LOGISTIQUE LE GROUPE AMÉRICAIN CONTINUE D’ACCROÎTRE SA PRÉSENCE EN EUROPE PAR LE BIAIS D’ACQUISITIONS CIBLÉES, COMME RÉCEMMENT EN HONGRIE.

Le logisticien américain UPS a signé l’acquisition du Hongrois Cemelog, spécialisé dans la logistique pharmaceutique. Cette transaction renforce la présence d’UPS en Europe centrale et de l’Est dans le secteur de la santé, via l’ajout de trois usines d’une surface totale de 24 000 m2. « Cette acquisition est en ligne avec notre stratégie de croissance continue à travers les différentes business units, et nous permet de créer des solutions innovantes pour nos clients qui exploitent le réseau mondial d’UPS », commente Scott Davis, p-dg du groupe UPS. Avant d’ajouter : « Cela nous positionnera pour satisfaire les besoins des sociétés du secteur de la santé dans une région géographique clé alors qu’elles s’efforcent de régionaliser les opérations logistiques pour accroître leur efficacité ». Le

© UPS

Le logisticien UPS s’empare de Cemelog INAUGURATION D’UN CENTRE EN CHINE

Solution UPS pour le fret aérien.

logisticien revendique posséder 41 centres dans le monde, représentant une surface de près de 595 000 m2, dédiés exclusivement au secteur de la santé. Ces récentes extensions s’inscrivent

UPS a annoncé l’inauguration d’un centre de distribution de 22 000 m2 à Hangzhou en Chine.

Ces installations ont été conçues « pour répondre aux besoins de stockage et de distribution particuliers des entreprises pharmaceutiques » locales. Cette ouverture, annoncée en novembre s’inscrit dans la stratégie d’expansion mondiale d’UPS dans le secteur de la santé. Il avait notamment ouvert un autre centre de 4 000 m2 à Singapour.

dans la stratégie de croissance, qui mise sur la croissance organique et externe, tout en développant des solutions innovantes.

Employant près de 399 000 collaborateurs dans le monde, le groupe UPS a généré un chiffre d’affaires de 54 milliards de dollars en 2012. L’activité Supply

Chain and Freight, qui comprend notamment la logistique pharmaceutique, représente 17 % des ventes d’UPS sur cette période. ■ DINHILL ON

Nouveau laboratoire pour ADS Laminaire construit une Analyses & Surface usine à Aulnay-sous-Bois Le spécialiste du matériel à flux laminaire a annoncé la construction d’une usine de production sur la zone industrielle des Mardelles à Aulnaysous-Bois (Seine-Saint-Denis).

Situé à proximité des laboratoires Guerbet et Soproréal, le bâtiment de plus de 1 500 m2 devrait être livré début 2014. « Nous allons ainsi poursuivre notre développement en améliorant notre productivité, notre qualité et le

© ADS Laminaire

Le futur bâtiment sera opérationnel début 2014.

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confort de nos collaborateurs », indique Bernard Bijaoui, directeur général d’ADS Laminaire.

Avant d’ajouter : « Cette nouvelle implantation proche des réseaux autoroutiers et de l’aéroport de Roissy CDG sera aussi plus facile d’accès pour nos fournisseurs et nos visiteurs. La construction nous permettra d’optimiser la gestion de nos stocks grâce une hauteur utile de 7 mètres ». ADS Laminaire conçoit et fabrique une large gamme de matériel pour les salles blanches : hottes à flux laminaire, armoires sous atmosphère contrôlée, postes de sécurité microbiologique, équipements de protection individuelle etc. ■ D.O.

Le laboratoire d’analyses et d’essais dans le domaine des matériaux a annoncé l’édification d’une plateforme sur le Pharmaparc 2 à Val de Reuil (Eure). Ayant coûté près de 1,6 million d’euros, cette installation servira à des prestations de R&D de pointe sur la durabilité des matériaux. « Aujourd’hui, nos clients recherchent un accompagnement global pour leurs projets de développement, de recherche et d’innovation. Notre ambition, grâce à ce nouveau laboratoire, est de mieux répondre à leurs exigences en couplant la caractérisation des matériaux, le vieillissement en environnement contrôlé et la recherche appliquée, qui sont par ailleurs nos trois axes de développement à venir », explique Tarik Ait-Younes, directeur d’Analyses & Surface. Créé en 1993, Analyses & Surface est un Centre régional d’innovation et de transfert de

© Analyses & Surface

LABORATOIRE

La société est spécialisée dans l’étude des matériaux.

technologie (CRITT) et un Centre de ressources technologiques (CRT) labellisé par le ministère de la Recherche. Elle compte huit salariés et sert environ 200 entreprises. ■ D.O.

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Fournisseurs

ENTREPRISES

Un partenariat historique pour le laboratoire Glyco-MEV « L’accord de collaboration scientifique signé le 14 mai entre la société américaine d’équipements scientifiques Agilent, l’Institut de recherche Bioprocessing Technology Institute (BTI) de Singapour, et notre laboratoire est historique », se réjouit Muriel Bardor, chercheuse au laboratoire Glyco-MEV de l’université de Rouen (Seine-Maritime). « Nous

devenons ainsi le centre de référence en glycobiologie à l’échelle européenne pour Agilent dont les équipements seront utilisés dans le cadre de ce projet pour développer de nouvelles méthodologies adaptées à l’analyse des sucres des biomédicaments. De son côté, l’institut BTI devient le référentiel d’Agilent pour l’Asie du Sud-Est, puisque nous avons déjà un

accord de recherche, de production et de caractérisation de biomédicaments avec lui. Nous formons ainsi un trio qui couvre la moitié du globe en matière de technologie de pointe pour la caractérisation des biomédicaments de demain », poursuit Muriel Bardor. Le laboratoire Glyco-MEV est spécialisé, pour sa part, dans la production de ces

Schott agrandit un site en Hongrie

CONDITIONNEMENT

Rexam étend son site au Tréport Le spécialiste de l’emballage pharmaceutique a annoncé l’extension de ses capacités de production au Tréport en SeineMaritime. Ces investissements évalués à 20 M€ vont permettre à Rexam Healthcare d’y construire un bâtiment de production de 3 750 m2 incluant une salle blanche de 2 900 m2 ainsi que 1 500 m2 d’ateliers de maintenance pour les machines et les moules, de laboratoire (métrolo-

gie) et de locaux administratifs.

Cette augmentation de capacités devrait ainsi conduire à la création d’une cinquantaine d’emplois sur le site, qui héberge 200 collaborateurs actuellement. La mise en service de la salle blanche est prévue pour novembre 2013.

Certifié ISO 15 738, le site du Tréport avait déjà fait l’objet d’un investissement de 10 M€ en 2010. À l’été 2012, Rexam a cédé quatre cinquièmes de ses capaci-

molécules dans des systèmes végétaux. De son côté, BTI œuvre actuellement au développement de méthodes de production de ces biomédicaments dans des cellules animales. Enfin Agilent Technologies fabrique et commercialise, quant à lui, des équipements analytiques de haute performance. ■ AKELA SOPHIA

tés de production sur ce site, avec la vente de son activité cosmétique au groupe Albéa, selon Emballages Magazine. La France semble être une région privilégiée de développement, puisque Rexam avait procédé début 2013 à l’extension de son site de La Verpillère dans l’Isère. Quelques jours après cette annonce, Rexam a livré son intention de vendre l’activité Healthcare pour se concentrer sur les boissons ■ D.O.

■ Le spécialiste du conditionnement en verre a annoncé un plan pour renforcer sa production sur son site hongrois de Lukacshaza. « Les investissements de plusieurs dizaines de millions d’euros » sont programmés sur une période s’étendant jusqu’en 2016. La première étape résidera dans l’ouverture d’une usine de maintenance pour la révision et la mise à niveau des machines de production, qui permettra la création de 30 postes.

17 OCTOBRE OCTOBRE

2013 LES MÉTIERS DE L’INF L’INFORMATIQUE ORMA ATIQUE TIQU À L’HONNEUR

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73 IPM 12 JEI Caviskills BAT_Mise en page 1 02/07/13 15:06 Page12

Jeune société innovante

ENTREPRISES

Caviskills Chiffres clés

01/08/2012 7 2 30000€ 700 000€ 4,4 M€ création de l’entreprise salariés et

associés à l’Inserm

de capital

d’aides

© Cav iski ll

s

de CA prévus en 2017

Sophie Chappuis, dirigeante et cofondatrice de Caviskills.

12 IndustriePharma N°73 Juillet/Août 2013

■ Améliorer la pénétration des traitements de chimiothérapie dans les cellules tumorales, tel est le principe des appareils développés par la jeune société lyonnaise, Caviskills. Créée en août 2012, cette société prévoit la mise sur le marché de son premier dispositif dès cette année. «Notre premier appareil sera dédié à la recherche, pour les phases précliniques et pour la transfection in vivo. Nous le commercialiserons d’ici à la fin de l’année auprès des laboratoires de recherche publics et privés», indique Sophie Chappuis, dirigeante et cofondatrice de Caviskills. La technologie utilisée a été développée au sein du laboratoire LabTau de l’Inserm. «Caviskills détient une licence mondiale exclusive pour cette technologie», souligne Sophie Chappuis. Les deux chercheurs à l’origine de cette découverte, Cyril Lafon et Jean-Louis Mestas, se sont associés à Sophie Chappuis pour la création de Caviskills. Cette technologie repose sur l’utilisation des ultrasons. «Une fréquence et une puissance très particulières ont été déterminées.

L’utilisation de plusieurs faisceaux d’ultrasons permet de stabiliser une zone de cavitation de 2 mm environ et ainsi avoir une très bonne précision dans le ciblage de la tumeur», détaille la dirigeante. Le phénomène de cavitation consiste à provoquer l’oscillation de bulles de vapeur sous l’action des ultrasons, ce qui rend perméables les membranes cellulaires. La précision et la stabilisation obtenues par les équipes de Caviskills permettent de cibler les cellules tumorales et ainsi de favoriser la pénétration des traitements de chimiothérapie dans ces cellules. «Nos études chez le rat et la souris montrent qu’en combinant la chimiothérapie et notre dispositif nous pouvons

© Caviskills

La jeune société lyonnaise devrait mettre sur le marché cette année son premier équipement utilisant les UV afin d’améliorer les effets des chimiothérapies. Destiné aux équipes de recherche, ce lancement devrait être suivi par le début des essais cliniques en 2014 pour l’appareil dédié aux applications thérapeutiques.

La technologie de Caviskills repose sur les ultrasons.

diminuer la taille de la tumeur quatre à neuf fois plus par rapport à un traitement de chimiothérapie seul», souligne Sophie Chappuis.

Avant d’ajouter: «Cela permet aussi de réduire les effets secondaires».

Les appareils développés par Caviskills sont utilisés sans ajout de produit sono-sensibilisant et sous guidage échographique.

Un dispositif thérapeutique en 2017 En parallèle de ce premier dispositif destiné à un usage de recherche, la société met au point un autre dispositif destiné à cibler les cancers du sein pour les tumeurs de grosse taille et les sarcomes des tissus mous des membres supérieurs et inférieurs. «Il s’agit d’un dispositif spécifique pour ces types de cancer. Nous prévoyons de débuter des essais cliniques mi-2014 pour une mise sur le marché en 2017», précise Sophie Chappuis. Elle prévoit ainsi d’enregistrer un premier chiffre d’affaires de 4,4 millions d’euros en 2017. D’ici là une première levée de

fonds en amorçage de 500000 euros devrait être bouclée en 2013 afin de financer le démarrage de ce projet concernant les applications chez l’homme. Incubée par Créalys puis soutenue par Novacité, Oséo et le pôle de compétitivité Clara entre autres, la jeune société a déjà perçu des aides de plus de 700000 euros.

Pour la construction de ses machines, Caviskills a par ailleurs conclu un partenariat avec Edap TMS, société voisine spécialisée dans l’utilisation thérapeutique des ultrasons. Située à Vaux-en-Velin, Caviskills entend commercialiser ses appareils au niveau européen, «dans un premier temps», selon la dirigeante. Elle envisage ensuite d’atteindre les essais cliniques de phase I/II pour «intéresser des partenaires et réaliser d’autres types de dispositifs pour d’autres tumeurs solides». Pour les autres applications en oncologie, la technologie restera la même, seule la machine devra évoluer afin d’accueillir le patient différemment.

2013 devrait ainsi être l’année de la commercialisation et de la 1re levée de fonds.

AURÉLIE DUREUIL

73 IPM 13 ACTUMed BAT_Mise en page 1 03/07/13 12:47 Page13

MÉDICAMENTS Actualités CALENDRIER VACCINAL TOUT EN AMÉLIORANT LA COUVERTURE VACCINALE, LE MINISTÈRE DE LA SANTÉ DEVRAIT ARRIVER À DIMINUER LES COÛTS. UN EXEMPLE DE GAIN DE PRODUCTIVITÉ DANS LA SANTÉ SALUÉ PAR IMS HEALTH.

Une baisse des dépenses de 66 millions d’euros d’ici à 2014 qui abaisse à 11 ans l’âge de la vaccination. Nous avons en effet constaté que les parents confondent souvent âge de la vaccination et âge des premiers rapports sexuels! Une estimation serait donc trop hasardeuse». Il ajoute qu’à l’avenir «la méthodologie mise au point pour cette étude, fondée sur des données d’observation en vie réelle robustes permettra de suivre la manière dont un calendrier vaccinal est adopté des Français».

Pour le Pr Claude Le Pen, économiste de la santé et consultant pour IMS Health France, si le but recherché par la simplification du calendrier n’est pas de réaliser des économies, celles-ci pourraient néanmoins permettre d’absorber sans surcoût - ou avec un faible surcoût - l’amélioration de la couverture vaccinale qu’on ne peut encore aujourd’hui estimer avec précision. «Nous aurions alors un bon exemple de gains de productivité dans la santé publique», note-t-il. ■

© DR

Selon une étude d’IMS Health, le nouveau calendrier vaccinal «simplifié», publié par le Comité technique des vaccinations (CTV) et l’Institut national de prévention et d’éducation pour la santé (INPES), pourrait entraîner d’ici la fin 2014 une baisse des dépenses de vaccins en France de 66 millions d’euros en prix publics TTC (hors vaccin antipapillomavirus humain, HPV). Ce calendrier vaccinal simplifié vise en priorité à augmenter le taux de couverture vaccinale. À périmètre constant, il représente toutefois une baisse du chiffre d’affaires de 47 millions d’euros en prix fabricant hors taxes, soit 15% du CA réalisé sur 2013.

Pour les nourrissons, les 30,5 M€ TTC d’économies résultent principalement du passage du schéma initial 3+1 au «schéma simplifié» 2+1 pour l’ensemble des vaccins diphtérie, tétanos, poliomyélite, coqueluche, haemophilus influenzae B, hépatite B. Pour les adultes, les économies estimées à

L’augmentation du taux de couverture vaccinale reste une priorité.

33 M€ TTC proviennent du passage d’une vaccination de rappel tous les 10 ans sans âge fixe à une vaccination à âge fixe tous les 20 ans: 25, 45 et 65 ans puis tous les 10 ans à partir de 65 ans (75, 85, etc.).

L’économie réalisée sur la population des enfants et adolescents de 6 à 18 ans est plus faible (2,6 M€ TTC). Elle résulte princi-

palement de la suppression du rappel à 16 et 18 ans (8,7 M€ TTC), la vaccination DTCaPolio à 6 ans et dTcaPolio à 13 ans conduisant à une augmentation de 6,1 M€ TTC. «Nous avons exclu du calcul le vaccin anti-HPV contre le cancer du col de l’utérus, précise Stéphane Sclison, responsable de l’étude chez IMS Health France car nous n’avons pas d’hypothèse sur la manière dont les parents vont réagir à la recommandation

Source IMS Health

PHARMACOVIGILANCE L’Agence européenne du médicament (EMA) est moins radicale que la France concernant l’anti-acnéique Diane 35 (acétate de cyprotérone, éthinylestradiol) également utilisé comme contraceptif. Suite à la réévaluation des risques sanitaires de Diane 35 initiée en février, le Comité pour l'évaluation des risques en matière de

pharmacovigilance (Prac) de l’EMA a conclu que les bénéfices de ce produit et de ses génériques étaient supérieurs aux risques thromboemboliques. De fait, il recommande l’utilisation de ce médicament mais uniquement dans des conditions restreintes de traitement de l’acné. La proposition du PRAC doit maintenant être examinée par le Groupe de coordi-

nation pour les procédures de reconnaissance mutuelle et décentralisées-médicaments à usage humain (CMDh). La décision finale reviendra à la Commission européenne. En attendant, la France a décidé de ne pas suivre l’avis du Prac. Elle a annoncé la mise en œuvre de la mesure de suspension de Diane 35 en France à partir du 21 mai. ■ A.F.

© DR

L’EMA moins sévère que l’ANSM sur Diane 35

L’Europe continue de recommander l’usage de Diane 35 dans le traitement de l’acné.

IndustriePharma N°73 Juillet/Août 2013

13

73 IPM 13 ACTUMed BAT_Mise en page 1 03/07/13 12:47 Page14

MÉDICAMENTS

Actualités

DÉTOURNEMENT DE SUBSTANCES L’UE veut durcir les règles de détournements de substances pour lutter contre la drogue ■ Plusieurs commissions du Parlement européen planchent sur le durcissement de règles pour parer au détournement de l’utilisation de certaines substances pouvant servir à fabriquer des drogues. Les propositions adoptées concernent l’anhydride acétique, l’éphédrine et la pseudo-éphédrine. L’anhydride acétique, précurseur chimique pour la production de plastiques, de teintures, de textures ou encore d’aspirine, est également un des principaux précurseurs de la fabrication d’héroïne. Afin de mieux parer à ce détournement d’utilisation, les députés du Parlement de la commission des libertés civiles préconisent désormais que les entreprises utilisatrices de l’anhydride acétique s’enregistrent auprès des autorités compétentes, comme le font déjà les entreprises productrices ou distributrices de cette substance. La création d’une base de données européenne sur les précurseurs de drogues dressant la liste des sociétés agréées et enregistrées dans l’UE est également suggérée. Base de données qui respecterait la protection des données.

Du côté de l’éphédrine et de la pseudo-éphédrine, substances utilisées dans la production de médicaments anti-rhume, anti-grippe et

CH3

HN

CH3

Formule de la méthamphétamine avec un groupement –OH de moins que celle de l’éphédrine.

anti-allergies, la commission du commerce international du Parlement s’alarme du fait que ces substances soient aussi utilisées pour la production de méthamphétamine.

La proposition soumise vise à renforcer « la proposition initiale de la Commission, qui aurait soumis l’éphédrine et la pseudoéphédrine à une exigence de notification d’exportation uniquement, en soumettant ces substances aux mêmes mesures de contrôle que celles appliquées pour les importations, exportations et transferts des autres précurseurs de drogues. À l’heure actuelle, le commerce de médicaments contenant de l’éphédrine et de la pseudo-éphédrine n’est pas contrôlé », selon le Parlement. Des pourparlers avec les États membres sont programmés pour discuter de ces propositions et éventuellement conclure des accords. ■ J.C.

PHASE III Trois arrêts de programmes remarqués ■ Le groupe Sanofi a décidé de mettre fin au programme expérimental consacré à la molécule iniparib. Ce médicament était évalué dans le cancer épidermoïde du poumon non à petites cellules.

Une étude randomisée de phase III n’a pas démontré d’amélioration statistiquement significative de la survie globale, par rapport aux patients traités par chimiothérapie seulement. De même, les premiers résultats de l’étude de phase II d’iniparib dans le traitement du cancer des ovaires résistant au platine ne justifient pas la poursuite du développement pour cette population de patientes, selon Sanofi.

14 IndustriePharma N°73 Juillet/Août 2013

De la même manière, le groupe français doit mettre un terme au programme d’otamixaban, un inhibiteur injectable du facteur Xa. L’étude de phase III n’a pas atteint le critère d’évaluation principal de supériorité par rapport aux traitements existants. L’Otomixaban était évalué dans le traitement du syndrôme coronarien aigu.

De l’autre côté de la Manche, c’est le groupe britannique AstraZeneca qui renonce à demander l’agrément des autorités sanitaires pour le fostamatinib, destiné à traiter la polyarthrite rhumatoïde. Les essais cliniques de phase III n’ont pas été satisfaisants.

GÉNÉRIQUE Pfizer lance une copie de son Viagra ■ Le groupe Pfizer a lancé, fin juin en France, son propre générique du Viagra (sildénafil), à la date de l’expiration dans le pays du brevet protégeant ce médicament des troubles de l’érection. Seule différence visible : le comprimé générique sera blanc et non bleu. Il sera produit dans l’usine d’Amboise du groupe

Pfizer (Indre-et-Loire), qui produit déjà le Viagra pour la majeure partie du monde. Les mêmes chaînes de fabrication, avec exactement les mêmes contrôles, les mêmes process de fabrication, les mêmes ingrédients seront utilisés.

La présentation de la boîte de comprimés sera la même.

SYSTÈME NERVEUX CENTRAL Tétrazépam proche d’une interdiction en Europe ■ Suite à la récente recommandation de la commission de pharmacovigilance de l’évaluation des risques (PRAC), le groupe de coordination pour procédures de reconnaissance mutuelle et décentralisées - médicaments à usage humain (CMDh) a approuvé à la majorité la suspension des autorisations de commercialisation de médicaments contenant du tétrazépam à travers toute l’Union européenne. Le tétrazépam est une matière active de la classe des benzodiazépines, utilisée dans plusieurs États membres de l’UE pour traiter les contractures douloureuses (douleur au bas du dos et dans le cou et spasticité). La position du CMDh va maintenant être transmise à la Commission européenne, qui prendra une décision juridiquement pour toute l’UE. L’examen du tétrazépam a été

H3C

O

N

N

Cl

Tétrazépam est une benzodiazépine. déclenché par l’agence française ANSM, à la suite de rapports de réactions cutanées parmi lesquelles des effets rares mais graves, voire mortels avec ce médicament. Le Comité a également noté que, à la lumière des risques identifiés, les données disponibles sur l’efficacité du tétrazépam n’étaient pas suffisamment robustes pour justifier son utilisation dans les indications autorisées.

Le nouveau somnifère suvorexant est sûr et efficace ■ Des experts indépendants ont recommandé à l’Agence américaine (FDA) d’autoriser le nouveau somnifère suvorexant du laboratoire Merck, le jugeant sûr et efficace tout en exprimant des inquiétudes quant au risque de somnolence, le lendemain matin, chez les personnes qui ont pris ce médicament la veille au soir.

La FDA n’est pas tenue de suivre les recommandations mais elle les entérine le plus souvent.

Le suvorexant est une nouvelle classe de somnifère qui inhibe l’orexine, une hormone d’éveil que l’on retrouve dans le cerveau.

Le nouveau médicament permet

Cl

CH3

O N N N O

CH3

N N

N

Suvorexant de Merck.

ainsi à l’organisme de rester éveillé par un mécanisme d’action différent de celui des principaux barbituriques actuellement sur le marché, comme par exemple l’Ambien du groupe Sanofi.

73 IPM 13 ACTUMed BAT_Mise en page 1 03/07/13 12:47 Page15

Actualités ANTI-INFECTIEUX Une quatrième souche pour le vaccin antigrippal Vaxigrip

Un vaccin pédiatrique 6-en-1 approuvé en Europe ■ Hexyon/Hexacima, vaccin 6-en-1 de Sanofi Pasteur, vient d’obtenir une approbation de la Commission européenne pour la primo-vaccination et la vaccination de rappel des enfants à partir de l’âge de six semaines. C’est le seul vaccin 6-en-1, 100 % liquide, prêt à l’emploi pour la protection des nourrissons contre la diphtérie, le tétanos, la

coqueluche, l’hépatite B, la poliomyélite et les infections invasives causées par l’Haemophilus influenzae de type b. Il sera commercialisé sous le nom de marque Hexyon dans les pays d’Europe de l’Ouest par Sanofi Pasteur MSD et sous le nom de marque Hexacima par Sanofi Pasteur dans les pays d’Europe de l’Est.

Sitavig obtient son AMM aux États-Unis pour l’herpès labial

© Sanofi Pasteur

■ Sanofi Pasteur annonce que les autorités européennes ont accepté d’examiner la demande décentralisée d’autorisation de mise sur le marché pour une formulation quadrivalente de Vaxigrip, le vaccin grippal saisonnier inactivé, à virion fragmenté, produit sur son site de Val de Reuil (Eure). L’examen du dossier a été accepté par l’ANSM en tant qu’agence réglementaire d’« État membre de référence » et par les agences réglementaires nationales des pays de l’Union européenne (UE). Les vaccins trivalents contre la grippe saisonnière actuellement autorisés contiennent des souches inactivées qui confèrent une protection contre les trois différents virus grippaux : deux soustypes de virus de la grippe A (H3N2 et H1N1) et un virus de la grippe B. Le nouveau vaccin ajoute une souche d’une deuxième lignée de virus B qui co-circule avec une prévalence variable. La demande d’autorisation de mise sur le marché de la version quadrivalente de Vaxigrip est desti-

MÉDICAMENTS

Sanofi Pasteur est la branche vaccin de Sanofi.

née à être présentée dans tous les pays du monde où Vaxigrip (vaccin trivalent) est actuellement commercialisé. Cette demande concerne l’immunisation des enfants à partir de 9 ans et des adultes. Des études sont en cours pour une indication pédiatrique (6mois à 9 ans).

■ BioAlliance Pharma a obtenu une AMM de la FDA pour Sitavig dans le traitement de l’herpès labial récurrent. Après Loramyc, enregistré dans 26 pays dont les États-Unis, c’est la deuxième fois que les équipes de BioAlliance réussissent à passer l’étape de la FDA et à enregistrer un médicament développé au sein de la société. Basé sur la technologie propriétaire Lauriad, Sitavig se présente sous la forme d’un comprimé mucoadhésif, que le patient positionne sur la gencive et qui délivre une concentration

d’acyclovir très élevée directement au niveau de la lèvre, site de l’infection herpétique. Au-delà de son efficacité, Sitavig présente l’intérêt d’une formulation discrète et simple, avec une application unique pour toute la durée de l’épisode. L’herpès labial est une pathologie extrêmement répandue.

On estime sa prévalence annuelle à 15 % de la population adulte, soit environ 40 millions de personnes aux États-Unis et à plus de 100 millions d’épisodes d’herpès labial par an.

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MÉDICAMENTS

Actualités RHUMATOLOGIE Actemra homologué aux États-Unis ■ La FDA a homologué Actemra (tocilizumab) dans le traitement de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIP). Ce médicament de Roche peut être utilisé chez l’enfant de deux ans et plus qui présente la maladie au stade évolutif. Actemra peut être administré seul, ou en association au méthotrexate chez les patients avec AJIP.. La décision de la FDA marque l’approbation de la seconde

indication d’Actemra chez l’enfant et constitue la première homologation accordée dans le traitement de l’AJIP depuis environ cinq ans.

Le Comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l’Union européenne a également émis un avis positif concernant cette indication.

L’agrément définitif de l’Agence européenne des médicaments (EMA) est attendu cet été.

CARDIOVASCULAIRE Essai de Phase III en thérapie cellulaire ■ La société Cardio3 BioSciences annonce qu’elle a traité ses premiers patients dans le cadre de son étude clinique européenne de Phase III CHART-1 (Congestive Heart fAilure Cardiopoietic Regenerative Therapy) pour son produit C-Cure.

La thérapie consiste à prélever des cellules dans la moelle osseuse et à

les reprogrammer pour qu’elles deviennent des cellules précurseurs des cellules cardiaques grâce à un procédé breveté, appelé « Cardiopoièse ». Ces cellules, dites « cardiopoiétiques », sont réinjectées dans le cœur, dans le but de réparer les tissus endommagés du patient.

ONCOLOGIE Regorafenib recrute en phase III ■ Bayer HealthCare a commencé à inscrire des patients dans un essai international de Phase III pour évaluer l’efficacité et la sécurité du regorafenib pour le traitement des patients atteints de carcinome hépatocellulaire (HCC) qui ont progressé sur le traitement sorafe-

nib. Regorafenib est un inhibiteur oral multikinase qui inhibe diverses kinases dans les mécanismes impliqués dans la croissance et la progression tumorale : angiogénèse, oncogenèse et la maintenance du microenvironnement de la tumeur.

Approbation de la FDA pour Xofigo ■ La FDA a approuvé Xofigo (radium 223 dichlorure) de Bayer HealthCare pour le traitement de patients atteints de cancer de la prostate avec métastases osseuses.

Xofigo est le premier agent thérapeutique radioactif émettant des

particules alpha approuvé par la FDA qui a démontré une amélioration de la survie globale (OS) et un retard dans le temps jusqu’au premier événement squelettique symptomatique (SSE) par rapport au placebo.

Approbation de la FDA pour un test compagnon ■ BioMérieux annonce que son nouveau test moléculaire THxIDTM-BRAF a reçu l’approbation PMA (approbation de pré-commercialisation) de la FDA pour sa commercialisation aux États-Unis.

Ce test est destiné à la détection

16 IndustriePharma N°73 Juillet/Août 2013

qualitative et simultanée des deux mutations V600E et V600K du gène BRAF dans des échantillons de tumeur de mélanome métastatique avancé. Il aidera les oncologues à choisir le traitement le plus approprié en cas de mélanome.

73 IPM 17-18 MOLDUMOIS BAT_Mise en page 1 02/07/13 14:41 Page17

La molécule du mois

MÉDICAMENTS

Cette rubrique est proposée par

Palbociclib HN

Me N

O

N N

N H

Me N

N

O

6-ACETYL-8-CYCLOPENTYL-5-METHYL-2-[5-(1-PIPERAZINYL-2-PYRIDINYL)AMINO]PYRIDO[2,3-D]PYRIMIDIN-7(8H)-ONE

C24H29N7O2 DÉCOUVREUR : WARNER-LAMBERT DÉVELOPPEUR : PFIZER

I

Intermédiaires

2-aminopyridine

II 2-amino-5-bromopyridine III 5-bromo-2-nitropyridine

Xxxxxxxx

IV■ Xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx piperazine xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx V 5-(1-piperazinyl)-2-nitropyridine I Xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx VI dicarbonic acid bis(1,1-dimethylethyl) ester II xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx VII 5-[4-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-1-piperazinyl]-2xxxxxxxxxxxxx nitropyridine III xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx VIII 5-[4-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-1-piperazinyl]-2xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx pyridinamine

IX

6-bromo-8-cyclopentyl-5-methyl-2-

X

6-bromo-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[5-[4-[(1,1-

DATE PRIORITAIRE : 2002 ANTINÉOPLASIQUE

Synthèse du Synthèse de Palbociclib Blonanserin

(methylsulfinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one dimethylethoxy)carbonyl]-1-piperazinyl]-2pyridinylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one XI

tributyl(1-ethoxyethenyl)stannane

XII

8-cyclopentyl-6-(1-ethoxyethenyl)-5-methyl-2-[5-[4-[(1,1dimethylethoxy)carbonyl]-1-piperazinyl]-2pyridinylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one

XIII

8-cyclopentyl-5-methyl-2-(methylthio)pyrido[2,3d]pyrimidin-7(8H)-one

XIV

N-bromosuccinimide

XV

6-bromo-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(methylthio)pyrido[2,3d]pyrimidin-7(8H)-one

XVI

2-[(4-nitrophenyl)sulfonyl]-3-phenyloxaziridine

XVII

4-chloronitrobenzene

XVIII

sodium bisulfide

XIX

4-nitrobenzenethiol

XX

bis(4-nitrophenyl)disulfide

XXI

methanol

XXII

1-(4-nitrophenyl)sulfinic acid methyl ester

XXIII

ammonium chloride

XXIV

1-(4-nitrophenyl)sulfinamide

XXV

benzaldehyde proposée par

XXVI

Xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx (E)-N-(phenylmethylene)-1-(4-nitrophenyl)sulfinamide xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx

Cette rubrique est

IndustriePharma N°73 Juillet/Août 2013

> 17

73 IPM 17-18 MOLDUMOIS BAT_Mise en page 1 02/07/13 14:41 Page18

MÉDICAMENTS

La molécule du mois Bibliographie ■ - 2-(Pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-

7-ones: US2003149001 (2003) Priority : US20020350877P, 22 Jan. 2002 (Warner-Lambert Company, US) - Préparation de III : Amide substituted xanthine derivatives US2004014766 (2004) Priority : US20020388164P, 12 Jun. 2002 (Hoffmann La Roche Inc., US) - Préparation de VIII : 2-(Pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones US2003149001 (2003) Priority : US20020350877P, 22 Jan. 2002 (Warner Lambert Company, US) - Préparation of IX : 5-Alkylpyrido[2,3-D]Pyrimidines Tyrosine Kinase inhibitors : WO0170741 (2001) Priority : US20000187124P, 6 Mar. 2000 (Warner Lambert Co, US) - Préparation de XX : J. Mater. Chem. 12 (2002), page 2908.

- Préparation de XVI : Org. Lett., 7 (2005), 5493 -5496.

- S. Sadis et al. Relationship between biomarker response and efficacy in human xenografts treated with the MEK inhibitor PD0332991. AACR Annual Meeting [March 27-31, Orlando (Florida)], 2004, Abst 93.

- S. Sadis et al. Gene expression changes linked to efficacy in human tumor xenografts treated with the CDK4/6 inhibitor PD0332991. AACR Annual Meeting [March 27-31, Orlando (Florida)], 2004, Abst 4755.

Synthèse du

Palbociclib (suite)

C23H30FN3 Synthèse de Blonanserin

Commentaires ■ Février 2013 : Recrutement de phase II/III. Achèvement mars 2015. Étude randomisée, multicentrique, en double aveugle de phase III de PD0332991 plus létrozole, versus placebo plus létrozole. L’étude porte sur le traitement de femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein de type ER (+)/HER2 (-) qui n’ont pas reçu de traitement anticancéreux systémique préalable pour leur maladie à un stade avancé, voire métastatique.

Enrôlement : 450 personnes Sponsor : Pfizer ■ Janvier 2011 : Phase II La phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (Rb) et une surexpression des kinases dépendantes des cyclines 4 et 6 (CDK4/6) sont généralement nécessaires pour la prolifération des cellules cancéreuses humaines.

PD-0332991 est un puissant inhibiteur sélectif des CDK 4/6, administré par voie orale. Dans les xénogreffes de tumeurs humaines, il a causé d’importantes réductions de la masse tumorale et/ou le retard de croissance dans plusieurs modèles, avec moins d’effets dans d’autres, malgré sa capacité à bloquer efficacement la phosphorylation de Rb dans tous les modèles.

Les résultats suggèrent que PD-0332991, en bloquant sélectivement la phosphorylation de Rb, provoque la diminution de la régulation des gènes de transcription, nécessaire à la prolifération des cellules cancéreuses. Les différences de sensibilité à PD-0332991 peuvent être dues à des facteurs qui s’associent à Rb hypophosphorylé pour réguler la transcription.

Réactions et technologies ■ Bromation ■ N-oxydation ■ N-arylation ■ N-protection ■ NO-réduction

■ Couplage de Stille ■ S-oxydation ■ S-arylation ■ Synthèse de disulfide ■ Réaction de Schiff

Becker & Associates est une société spécialisée dans le conseil technologique chimique. Les informations publiées sont tirées de la base des données : "Future Generics Database", qui propose une compilation unique de renseignements sur les génériques de demain. Pour plus d’informations sur la synthèse et les brevets de molécules sur le marché comme en développement, contacter Olivier Mordacque, Ing. Ph.D. Tél. : +33(0)1 48 87 75 44 – omordacque@beckerdata.com – www.beckerdata.com

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Actualités

MÉDICAMENTS

FUTURS GÉNÉRIQUES AVEC L’ÉTUDE NEXGENERIX, LA SOCIÉTÉ BECKER & ASSOCIATES PROPOSE À DE PETITES ET MOYENNES ENTREPRISES D’ACCÉDER À DES DONNÉES SUR 79 NOUVELLES ENTITÉS CHIMIQUES GÉNÉRIQUES DE 2016 À 2026, À UN COÛT PARTICULIÈREMENT COMPÉTITIF.

Becker propose un outil d’aide à la décision pour les PME ABRAM BECKER président fondateur de Becker & Associates Les fabricants de médicaments génériques ont besoin d’anticiper et de suivre l’évolution du marché, le paysage juridique et réglementaire de l’industrie pharmaceutique mondiale. La complexité de tout lancement de médicaments génériques a pu être atténuée par l’utilisation de bases de données spécialisées telles que Newport ou IMS destinées aux multinationales de la pharmacie. Becker & Associates a cependant constaté que les petites et moyennes entreprises (PME/ETI) n’ont pas accès à des informations fiables à un prix accessible. La société a donc extrait de sa base de données Future Generics (FGD) une étude vendue sous la marque NexGenerix ™. Cette étude est spécifiquement conçue pour répondre aux besoins au jour le jour d’un décideur typique de l’industrie du générique, d’une manière rentable. Cet ouvrage est particulièrement utile pour les

fabricants de produits chimiques et pour les développeurs de nouvelles voies de synthèse. Les fabricants de produits chimiques et pharmaceutiques doivent en effet gérer de façon proactive leur pipeline de produits génériques.

Ils doivent développer et maintenir les connaissances à l’intérieur d’un paysage pharmaceutique complexe et en constante évolution afin de prendre des décisions sur les produits et le calendrier de lancement d’un générique réussi.

Une aide à la sélection des candidats génériques Acquérir une compréhension précoce des futures opportunités nécessite une surveillance constante des aspects liés à la propriété intellectuelle, à la réglementation et au marché. Ce suivi est nécessairement de portée générale et s’est concentré sur quelques aspects essentiels. Le résultat est une liste de candidats génériques dans le portefeuille de la société. Prendre les décisions finales sur le portefeuille de

produits qui seront effectivement développés et lancés est de portée plus limitée, mais nécessite d’examiner de manière exhaustive une grande quantité d’informations entourant ces produits. Ces deux niveaux de décisions nécessitent un accès à des niveaux d’informations très différents. Il y a plusieurs bases de données de haute qualité offrant un accès à des informations complètes sur la propriété intellectuelle, l’autorisation de commercialisation, les ventes et les tendances du marché, etc. Ces bases de données s’efforcent de répondre à la complexité de la décision de développement générique en compilant les données pertinentes pour répondre aux besoins des sociétés génériques. C’est pourquoi, du point de vue de l’acheteur, il est important de penser à investir dans des bases de données qui fournissent juste assez d’informations pour le processus de prise de décision au jour le jour. Il est souvent plus rentable de recueillir l’information pertinente à des besoins spéci-

Étude comparative de bases de données NewPort Premium 7000 APIs DMF/COS Importation/Chine / Inde Données FDA 2 ans de vente mondiale 2 ans vente par pays Lancements mondiaux Prix par dosage 40 000 ingrédients pharmaceutiques Le marché US, par dosage forme US Orange book EU procédure centralisée AMM Notices de prescriptions Structure des APIs Voies de synthèse, intermédiaires, réactifs, brevets & références Modes de recherches & indexation Source: Becker

FGD

NexGenerix

Generic web

15 000 oui non oui 5 ans non Pays développés oui 51 000 oui oui oui oui non oui

79 candidates oui non oui 5 ans non Pays développés non non non oui oui oui non oui

1400 oui non oui non non non non non non oui oui oui non oui

oui

non

non

oui

non

oui

fiques au cas par cas, plutôt que de payer d’avance pour des informations qui pourraient n’être jamais consultées. Afin d’extraire les informations contenues dans diverses bases de données, utiles à l’activité au jour le jour d’une PME dans le domaine des génériques, Becker & Associate a donc entrepris une étude comparative du contenu de plusieurs bases de données. L’étude est basée sur des informations publiquement disponibles sur les sites Web d’entreprises, présentations d’entreprises et une expérience pratique de ces bases de données.

La base de données leader du marché, Newport Premium, divise ses caractéristiques produits en trois catégories principales : 1) l’intelligence du produit, 2) l’intelligence d’entreprise 3) l’intelligence de la propriété intellectuelle.

Nous avons analysé les attributs de ces trois catégories pour faciliter la comparaison. Étonnamment, nous avons constaté que la plupart des renseignements inclus dans ces offres ne sont pas forcément utiles pour la décision de « pipelines génériques ». C’est ce constat qui est à l’origine de NexGenerix, un produit qui a été spécialement conçu pour répondre aux besoins critiques de la communauté générique PME. Le tableau ci-dessus montre les allégations formulées dans la catégorie du « renseignement produit » (ou intelligence produit). ■ Pour obtenir gracieusement la monographie atazanavir, pour acheter l’étude NexGenerix (564 pages) ou pour avoir une démonstration de BIC3000 ou FGD, vous pouvez contacter Becker Associates, tél : 0148877544 ou écrire à Abram Becker : beckerab@beckerdata.com

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REPORTAGE ANTICORPS MONOCLONAUX

Pierre Fabre spécialise le site CIPF

© Laboratoires Pierre Fabre - Damien Cabrol

Le laboratoire français a investi 15,6 M€ pour se doter d’une unité de bioproduction pour les lots cliniques.

Industrie Pharma a visité en exclusivité le site de Saint-Julien-en-Genevois et fait le point sur le positionnement et la stratégie du groupe dans le domaine des anticorps monoclonaux.

Le site de Saint-Julien-enGenevois compte 120 employés.

CIPF EN CHIFFRES ● Construction en 1989 ● Environ 120 collaborateurs ● Terrain de 12 300 m2 avec 1 400 m2 de laboratoires de recherche, 1 200 m2 pour les équipes bioprocess et 2 500 m2 pour l’UBA

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Produire des molécules biotechnologiques pour les mener en phase I et II d’essai clinique, tel est l’objectif du Centre d’immunologie Pierre Fabre (CIPF). Niché à la frontière avec la Suisse à Saint-Julien-en-Genevois (Haute-Savoie), le centre construit en 1989 fête le 1er anniversaire de son Unité de biotechnologie des anticorps (UBA).

Avec cette unité, les équipes de Pierre Fabre entendent capitaliser sur leurs connaissances des anticorps monoclonaux pour développer de futurs médicaments en oncologie. « Dès la création, nous avions une expertise en biothérapie sur des systèmes eucaryotes et procaryotes, notamment dans les produits d’immunothérapie comme le Ribomunyl. En 2003, il a été décidé de focaliser nos activités sur les anticorps humanisés », détaille Nathalie Corvaïa, directrice du site.

Dès 2004, Pierre Fabre conclut un accord de licence avec Merck pour le 1er anticorps issu de sa recherche. Il s’agit du dalotuzumab, un anticorps anti-IGF-1R pour les traitements dans les cancers du pancréas, du colon et du carcinome du poumon non à petites cellules. Le second anticorps issu du CIPF a été licencié à Abbott en 2010. Cet anticorps anti-cMET concerne les traitements contre les tumeurs solides. « Le 1er partenariat a été conclu alors que la molécule sortait de la recherche.

Pour le second, nous avions mené les phases de recherche et de génération de la master cell bank (MCB), mais nous n’avions toujours pas les capacités industrielles pour poursuivre son développement. C’est à ce moment-là que la décision a été prise par notre direction générale de construire l’UBA. Sur le site, nous sommes maintenant capables de faire la recherche, le développement précoce et la production d’anticorps humanisés pour les premières phases d’essai clinique », témoigne Nathalie Corvaïa qui précise : « nous pouvons produire pour les phases I et, en fonction des quantités nécessaires au développement clinique, pour les phases II. Ces capacités vont nous permettre de valoriser les molécules issues de nos recherches. Nous conclurons ensuite des partenariats pour les phases III et la production commer-

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© Laboratoires Pierre Fabre - Damien Cabrol

Anticorps monoclonaux Pierre Fabre spécialise le site CIPF

La nouvelle unité a été conçue avec une réduction maximale des zones classées.

ciale ». De même, la recherche se concentre sur les traitements dans le domaine de l’oncologie. « Si nous identifions des molécules d’intérêt pour d’autres domaines, soit elles seront prises en charge par d’autres centres de R&D du groupe, soit nous chercherons à les licencier à des tiers », indique la dirigeante du CIPF.

Début du premier essai clinique en phase I Entrée en service en 2011, l’unité a procédé à la production de son premier anticorps monoclonal en 2012. Le F50067, un anti-CXCR4, devrait entrer en phase I d’essai clinique à l’été 2013. L’objectif est de « présenter tous les 18 mois un nouvel anticorps monoclonal issu de notre pipeline aux équipes d’essais précliniques », indique la directrice du site. Pour y parvenir, le site mise sur une organisation favorisant le travail en équipe. L’ensemble des projets débute en recherche. Les équipes proposent régulièrement de nouvelles cibles d’intérêt thérapeutique en oncologie. À partir de celles-ci, des anticorps monoclonaux sont préparés et caractérisés de façon très fine, selon la directrice du CIPF qui cite notamment l’usage de techniques d’étude de glycosylation, de développabilité et de tests de reconnaissance d’activité. Au sein du CIPF, une personne est dédiée à la veille scientifique et une autre s’occupe des brevets. « Elles aident au choix des projets quand on travaille sur une nouvelle cible thérapeutique. Il est ainsi important de faire au plus vite d’une idée un brevet », indique Nathalie Corvaïa. Le projet passe ensuite dans les mains du département de biotechnologie industrielle qui va réaliser le développement des procédés à l’échelle pilote puis la production des lots cliniques. « Nous travaillons sur la génération de lignée cellulaire afin d’obtenir la « master cell bank ». Une étape de 9 à 12 mois. Nous développons ensuite le procédé pour la mise en culture avec toutes les considérations de montée en échelle. Puis, nous mettons au point le pro-

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LES TROIS PREMIERS ANTICORPS MONOCLONAUX ISSUS DU CIPF Recherche préclinique phase I phase II ● Dalotuzumab l——————l—————————————————————l 2004 licencié à Merck ● F 50064*

l———————————————l *2010 licencié à Abbott (devenu AbbVie)

● F50067

l————————————————————l été 2013 entrée en phase I l———l Développement au sein du CIPF

*Pas d’information sur le développement de cette molécule IndustriePharma N°73 Juillet/Août 2013

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REPORTAGE

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REPORTAGE

Anticorps monoclonaux Pierre Fabre spécialise le site CIPF

UBA : ALLIER TECHNOLOGIE, FLEXIBILITÉ ET RESPECT DE L’ENVIRONNEMENT « Pour le projet d’Unité de biotechnologie des anticorps, cinq grands objectifs ont été définis : capacité, réglementation, flexibilité, environnement et qualité de vie », indique Olivier Cochet, directeur de la biotechnologie industrielle du Centre d’immunologie de Pierre Fabre. Le bâtiment a représenté un investissement de 15,6 M€. Si le design de l’unité s’est imposé à partir du procédé de production d’anticorps monoclonaux, la réflexion a néanmoins porté sur l’optimisation des zones classées. « Tous les équipements non critiques ont été sortis des zones classées », souligne Olivier Cochet. Ainsi, les salles classées ont été réduites pour accueillir uniquement les bioréacteurs et les équipements de purification. Les conteneurs de milieu de culture et tampons de purification sont placés dans la zone non classée et sont transférés dans la zone au moyen de passe-tubes et connexions stériles. Le choix a par ailleurs été fait de l’usage unique pour la production et la purification. « Ces équipements simplifient le procédé et participent à la démarche HQE {ndlr, haute qualité environnementale} que nous avons adoptée pour ce bâtiment », témoigne Olivier Cochet. Cette démarche a été appliquée dans un cadre expéri-

>

cédé de purification », indique Olivier Cochet, directeur de la biotechnologie industrielle du CIPF. Tout au long de ces étapes de recherche et développement, les équipes de contrôle qualité, d’assurance qualité ainsi que les services généraux sont impliquées. « Dès le début du développement, nous appliquons la démarche de Quality by Design. Les équipes de production travaillent avec la R&D pour comprendre les choix qui sont faits. Nous avons une stratégie de développement améliorée qui s’appuie sur une connaissance scientifique approfondie du procédé et une gestion de l’analyse de risque », détaille Olivier Cochet. Les lots produits pour les tests cliniques sont ensuite envoyés pour la répartition finale au laboratoire de R&D Pierre Fabre situé sur le campus de l’Oncopole à Toulouse (Haute-Garonne). Les instal-

© Laboratoires Pierre Fabre - Damien Cabrol

L’UBA comprend des bioréacteurs de 20 litres, 250 litres et 1 000 litres.

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mental. « Le label HQE concerne principalement les bâtiments tertiaires et ne s’intéresse qu’à l’enveloppe. Dans un bâtiment industriel, nous revendiquons en plus la prise en compte du procédé qui impacte significativement les dépenses énergétiques », souligne le directeur de la biotechnologie industrielle.

Les décisions prises sur le design du bâtiment et dans le choix des équipements ont permis une réduction de 25 % des surfaces de zones classées ainsi qu’une diminution de 30 % des coûts de construction, par rapport à une référence constituée de la moyenne pour 40 sites de production pharmaceutiques construits ces dernières années, selon Olivier Cochet. De plus, par rapport au CIPF, la nouvelle unité affiche une réduction de 62 % de la consommation d’énergie et de 80 % de la consommation d’eau. La flexibilité de l’installation a également été un élément clé du design. Actuellement, l’unité comprend des bioréacteurs de 20 litres, 250 litres et 1 000 litres, mais Pierre Fabre s’est laissé la possibilité d’en ajouter de nouveaux à l’avenir, selon Olivier Cochet. Après la production des deux premiers lots de l’anticorps F50067 pour le 1er essai clinique, l’UBA est prête à accueillir de nouveaux projets issus de la recherche du CIPF.

lations de recherche et développement du CIPF affichent des capacités de production de quelques centaines de grammes puis l’UBA permet les production de 1 kg à quelques kg. Pour le premier essai clinique avec le F50067, deux lots sont sortis de l’UBA pour partir via un transport qualifié vers le site toulousain. « Cette étape a marqué l’aboutissement d’une aventure d’équipe pendant 3 ans », se félicite Nathalie Corvaïa qui ne cache pas la satisfaction d’avoir mené ce projet au bout.

Pour les recherches de nouvelles molécules, le CIPF bénéficie également de l’expertise des autres centres de recherche du laboratoire français. Ainsi, au CIPF, deux axes sont suivis pour le développement des biotechnologies en oncologie : les anticorps humanisés « nus » et les immuno-conjugués. Si les recherches pour les premiers sont réalisées intégralement par le CIPF, dans le cas des immuno-conjugués, Pierre Fabre allie l’expertise de deux de ses centres de recherche. « Nous travaillons depuis un an sur ces anticorps monoclonaux qui véhiculent des cytotoxiques. La première molécule devrait entrer en préclinique d’ici à la fin de l’année. Nous avons le savoir-faire sur les anticorps monoclonaux tandis que les équipes du CRDPF à l’Oncopole travaillent sur les cytotoxiques.

Ensuite, nous avons les capacités de production avec l’UBA », souligne Nathalie Corvaïa. La nouvelle unité permet ainsi de produire les lots cliniques pour la recherche interne au laboratoire français. La directrice du site ne cache pas son ambition de proposer des services de bioproduction à façon pour des équipes de recherche extérieure. « Nous avons un savoir-faire industriel dans un environnement pharmaceutique. Nous produisons en GMP, reconnu par l’ANSM lors d’une récente inspection », précise la directrice du site qui estime que l’UBA pourrait « produire environ 10 lots par an pour nous et pour des tiers ». Après la production de son premier lot d’anticorps pour les essais cliniques, le CIPF devrait monter en puissance dans les prochains mois. ■ À SAINT-JULIEN-EN-GENEVOIS, AURÉLIE DUREUIL

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RENCONTRE CHIMIE FINE

M2I Life Sciences s’invite sur le marché

© M2I

Cette entreprise est née de la fusion de la plateforme de développement Holis Technologies et du site de production Solvay Organics (SORF). Deux actifs complémentaires qui travailleront en sous-traitance pour des acteurs des sciences de la vie.

Philippe Guerret est le président de M2I.

Au début de l’année, un nouvel acteur est entré dans le cercle fermé de la chimie fine française : la société M2I. Aux commandes, on retrouve Philippe Guerret.

Ce manager s’est déjà fait connaître dans le domaine en participant à la création de Minakem en 2004, aux côtés de Frédéric Gauchet. Il a ensuite occupé la fonction de directeur général de la société pendant 6 ans. Dans cette nouvelle aventure, il est accompagné d’autres spécialistes de l’industrie chimique dont Gilles Rubinstenn, ancien président de la SATT Île-de-France Innov, qui a pris la fonction de vice-président marketing et ventes, Bruno Geny, ancien directeur de Deloitte corporate finance, viceprésident Finances, et Olivier Guerret, son propre frère. Ancien directeur innovation chez Coatex, Olivier Guerret devient vice-président des opérations de M2I. Leur analyse est que la France est un pays d’exception pour la qualité de ses savoir-faire, de ses actifs et pour sa culture industrielle dans le domaine de la chimie fine. « Comme d’autres acteurs tels que David Simonnet, président d’Axyntis, nous croyons au « fabriqué européen ». Le secteur des sciences de la vie a besoin de maîtriser l’origine de ses produits. Cela va dans le sens de l’histoire. Nous observons une volonté de plusieurs grands acteurs dans les spécialités et les sciences de la vie de rapatrier leurs approvisionnements en Europe» justifie le dirigeant. Son ambition est donc de positionner M2I sur le secteur de la production de molécules actives « hard to make» pour des tiers dans le secteur des sciences de la vie, c’est-

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à-dire la pharmacie, la santé animale, l’agrochimie et les cosmétiques. Le dirigeant évoque par exemple un large savoir-faire dans les phéromones utilisées en agrochimie, dans les génériques pharmaceutiques et bientôt dans les petits peptides ou pseudo peptides. Outre la fourniture de molécules, l’idée est aussi de descendre le plus bas possible dans la chaîne de valeur en proposant des prestations de mise en forme galénique pour la santé animale ou des formulations de phytosanitaires.

Derrière cette société, il y a des hommes mais aussi deux industriels actifs qui ont été intégrés successivement depuis le début de l’année. Le premier est la PME Holis Technologies. Il s’agit d’une plateforme d’innovation dédiée aux sciences de la vie, basée sur la plateforme de Lacq, dans les Pyrénées-Atlantiques. Elle vient d’être rebaptisée M2I Development. « Lacq est une zone qui aime la chimie avec un bassin d’emploi pertinent et des acteurs locaux dynamiques » souligne Philippe Guerret.

La maîtrise des voies de synthèse Mais le premier atout de la PME, c’est avant tout son savoir-faire et sa capacité à trouver des voies de synthèse pertinentes pour diminuer, parfois radicalement, les coûts de production. « La maîtrise des savoir-faire en voies de synthèse permet d’être extrêmement compétitifs en France. C’est là que nous pouvons faire la différence par rapport aux pays à bas coût» estime le dirigeant qui ne craint pas de se frotter à la concurrence asiatique sur des molécules à haute valeur ajoutée. Par ailleurs, la PME s’est spécialisée dans les procédés continus et possède «de très jolies pépites de développement» dans le domaine, selon Philippe Guerret. M2I Development restera donc la plateforme de R&D du groupe, avec toutefois de petites capacités de production jusqu’à l’échelle du kilolab. « Nous allons investir sur le développement» assure Philippe Guerret. En quelques mois, il a déjà porté l’effectif de la plateforme de 10 à 15 personnes.

Le second actif est un site de production, basé à Salin-de-Giraud, dans les Bouches-du-Rhône, qui appartenait au groupe belge Sol-

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Chimie fine M2I Life s’invite sur le marché

RENCONTRE

Le site industriel de Salinde-Giraud a été racheté au groupe Solvay.

© Solvay

«Holis manquait à Salin-de-Giraud et Salin-de-Giraud manquaitàHolis», (Philippe Guerret). vay, employant 43 personnes. Connu sous le nom de Solvay Organics France (SORF), le site devient M2I Industry. « On ne peut pas prétendre maîtriser la R&D process en chimie fine sans disposer d’une capacité d’industrialisation. Après l’acquisition d’Holis, nous avions donc besoin de capacités. Le dossier Solvay est arrivé au bon moment » explique Philippe Guerret. Parmi les atouts de cette usine, le dirigeant cite la qualité et l’engagement des équipes et la qualité de ses équipements qui ont été maintenus à un haut niveau alors que, depuis longtemps, le site ne figurait plus dans les « core business » du géant européen. Il évoque également son positionnement géographique à 45 minutes de Marseille et à 1 heure de Montpellier, au cœur du parc régional de la Camargue.

L’intérêt d’avoir réuni ces deux actifs, c’est leur complémentarité. « Holis manquait à Salin-de-Giraud et Salin-de-Giraud manquait à Holis» commente Philippe Guerret. Contrairement aux fusions de géants industriels, l’intégration de ces deux entités ne va pas se traduire par des réductions d’investissement et d’effectifs. Au contraire, le nouvel ensemble ambitionne déjà pour 2013, 10 millions d’euros de chiffre d’affaires, soit plus que le doublement du CA par rapport à 2012. Après avoir porté les effectifs de 58 à 70 personnes en 2 mois, 15 nouveaux recrutements sont en cours sur des postes d’opérateurs, d’agents de maîtrise et de cadres. De plus, M2I va engager un programme d’investissements corporels sur trois ans de plusieurs millions d’euros pour équiper notamment Salin-de-Giraud de nouveaux réacteurs en Hastelloy, de filtres à bandes, et développer ses procédés en continu …

L’expansion de M2I ne s’arrêtera pas en si bon chemin. «Nous envisageons d’acquérir d’autres sites pour des besoins stratégiques », assure Philippe Guerret qui estime que, compte tenu de son développement, la société devra faire face, à un moment ou à un autre, à deux goulots d’étranglement, l’un technologique et l’autre humain.

Dans ce cas, un nouveau rachat de site serait la meilleure option à envisager pour intégrer rapidement ces actifs et ces talents. Philippe Guerret aurait certes des préférences pour le rachat d’un site européen, voire même français, pour des raisons de gestion humaine et de logistique. Mais il ajoute que, dans ce métier, il faut savoir être opportuniste. Aussi, difficile de proposer des perspectives de croissance externe pour la société, qui dépendra de la qualité des dossiers proposés. Le groupe M2I s’y est préparé, sachant IndustriePharma N°73 Juillet/Août 2013

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que pour l’instant, la société s’est bâtie sur fonds propres, mais a déjà identifié des partenaires financiers pour accélérer son développement futur. En attendant, le cap est mis sur la croissance organique. Sur 2013, 2014, le dirigeant veut partir à l’assaut du marché nord-américain. Présent aux États-Unis seulement dans l’agrochimie, le groupe veut y développer ses positions en santé humaine et animale. Philippe Guerret rêve aussi d’aller vendre la chimie fine « made in France » en Chine. Un beau défi. ■ SYLVIE LATIEULE

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ENQUÊTE MONTÉE EN ÉCHELLE

Un cœur de métier pour la chimie fine Le passage du laboratoire à l’échelle industrielle reste une étape cruciale pour tous les acteurs de la chimie fine pharmaceutique. Souvent présentée comme une solution d’avenir, la chimie en continu apporte une partie de la solution.

© PCAS

HALL PILOTE DU SITE DE LIMAY DE PCAS.

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De la synthèse d’un principe actif au niveau du laboratoire à sa production industrielle, il y a un mur à franchir, celui de la montée en échelle, que l’on appelle aussi scale up. Ce n’est pas parce que l’on a identifié une voie de synthèse et que l’on arrive à produire quelques dizaines de grammes d’une substance chimique dans un laboratoire que l’on arrivera à la produire à l’échelle de la tonne. Les acteurs de la chimie fine à façon ont cependant fait de cette montée en échelle leur profession, ils la pratiquent quasiment au quotidien, qu’ils aient à mettre au point des voies de synthèse originales, ou que leur soit confié un procédé déjà développé. Chez PCAS, Didier Combis,

directeur Exclusive Synthesis & Pharma Chemicals, explique que le gros de l’activité de scale up est effectué sur des molécules qui arrivent en phase II de développement et qu’il faut industrialiser alors qu’elles étaient jusqu’à présent produites en kilolab. « On vient aussi nous voir avec des procédés chinois développés vite et pas cher, mais avec des problèmes de qualité et de mauvais profils environnementaux. On nous demande de revoir le procédé et de le fiabiliser », expliquet-il, évoquant le cas des start-up américaines qui souhaitent aller au plus vite à la preuve de concept. Les phases I sont alors réalisées avec de petits budgets. Mais lorsque les produits arrivent en phase II, les start-up cherchent de la fiabilité industrielle et des sociétés sous-traitantes bien établies. « En chimie, la montée en échelle est sans doute plus complexe que dans d’autres secteurs industriels. Les réactions chimiques sont régies par des dizaines, voire des centaines de paramètres, qui ne sont pas forcément connus », poursuit Yvon Bastard, directeur technique d’Axyntis. Loin de pouvoir tout contrôler, les acteurs de la chimie fine se basent donc sur un ensemble de paramètres critiques comme la température, la pression, le temps d’introduction des réactifs, l’agitation… Puis, ils réalisent en laboratoire un travail préliminaire de collecte de données. L’objectif est d’optimiser la valeur de ces paramètres et de connaître l’impact de leur variation sur la qualité d’un produit et sur son rendement. « Tout dépend des projets. On peut être amenés à pratiquer des plans d’expérience très complets, mais pour des projets simples, on a tendance à adopter des approches simplifiées », témoigne Yvon

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Bastard (Axyntis). « C’est une négociation ouverte avec le client pour savoir jusqu’où on peut aller dans l’amélioration », confirme Didier Combis (PCAS).

Une fois que le procédé a été modélisé et que les chercheurs ont déterminé des fenêtres opératoires pour les paramètres critiques, vient l’industrialisation. Il faut choisir les équipements qui pourront être utilisés pour réaliser la synthèse. De préférence en utilisant l’existant. « On entre dans un certain empirisme et c’est là qu’il faut avoir une parfaite connaissance des équipements dont nous disposons », témoigne Yvon Bastard. « Chez Axyntis, nous avons un responsable industriel qui connaît les équipements et leurs caractéristiques et qui a la possibilité de réfléchir à la conception de nouveaux équipements si une synthèse ne peut pas être conduite dans nos installations », ajoute-til. Cette première étape d’industrialisation est néanmoins conduite dans des unités de taille intermédiaire, c’est l’échelle pilote dont la production s’échelonne de quelques kg à quelques centaines de kg. Elle permet de vérifier que le procédé réagit comme on l’attendait, avant de passer à l’échelle industrielle, plus proche de la tonne. « Les plus grosses surprises, on les retrouve au pilote.

Entre le kilolab et le pilote, il y a un facteur d’échelle plus important qu’entre le pilote et l’industrialisation », explique Didier Combis. Aussi, PCAS s’est doté de pilotes dans toutes ses usines, en particulier sur ses quatre sites GMP. Mais la réalité est souvent moins idéale. « Les difficultés du scale up restent importantes car les systèmes en batch que nous utilisons nous donnent du fil à retordre », témoigne Yvon Bastard (Axyntis). En cause, les études préliminaires qui sont loin d’être aussi exhaustives que les chimistes le souhaiteraient. « En général, on sélectionne où il faut investir en R&D car le temps est essentiel dans l’industrie pharmaceutique. Il faut être capables de faire juste ce qu’il faut quand il faut », insiste Yves Robin, directeur innovation d’Isochem.

Selon Yvon Bastard (Axyntis), après une première production pilote, il faut souvent retourner au laboratoire pour réaliser des travaux complémentaires ou faire des ajustements sur le procédé ou les équipements. « On arrive toujours à monter en échelle. Le problème est que cela se passe avec le moins d’aléas possible », conclut Yves Robin d’Isochem.

Capitaliser les acquis Les professionnels de la chimie ont donc développé des méthodologies pour maîtriser au mieux la montée en échelle, mais ils s’appuient aussi sur leurs connaissances et savoir-faire. « À chaque fin de nouvelle pro-

ENQUÊTE

© Axyntis

Montée en échelle Un cœur de métier

OUTIL PILOTE DE LA SOCIÉTÉ AXYNTIS.

duction, nous faisons un retour d’expérience avec toutes les parties prenantes, R&D, industrialisation, production … Un document de synthèse capitalise les acquis, les problèmes qui ont été rencontrés, les solutions adoptées et les améliorations potentielles. Et ces dossiers alimentent notre base de données techniques par structure chimique, un puits formidable de savoir-faire pour les nouveaux projets», explique Yves Robin (Isochem). De son côté, le groupe PCAS a travaillé sur son organisation avec la création d’équipes spécialement dédiées à l’industrialisation qui font le lien entre les équipes pilotes qui dépendent de la R&D et les équipes de production. Mais Didier Combis fait remarquer que chaque projet est différent et constitue un nouveau challenge à relever. « C’est l’une des spécificités de notre métier », ajoute-t-il.

Pour autant, cette montée en échelle restera une opération compliquée tant que les industriels travailleront sur des procédés en batch. « Lors d’une réaction chimique, on transfère simultanément de la matière et de la chaleur », résume Yvon Bastard (Axyntis). Le transfert de matière est régi par l’agitation à l’intérieur du réacteur, pendant que le transfert (chauffage ou refroidissement) se fait par contact avec la paroi du réacteur. Déjà, il est difficile d’avoir une bonne homogénéité de ces deux transferts de matière et de chaleur au niveau d’un réacteur. Et l’on comprend toute la difficulté de reproduire ces transferts de façon homothétique dans le cadre du scale up.

De la même façon, un transfert de production d’une usine à l’autre peut entraîner des difficultés. Les sites de chimie fine ont beau être

multipurpose, ils n’ont pas des équipements à 100 % équivalents. Ce qui peut introduire une variabilité, notamment des baisses de qualité ou de rendement.

Il existerait peut-être une possibilité de s’affranchir de ces difficultés de scale up en faisant appel à la chimie en continu. À Toulouse, la Mepi (Maison européenne des procédés innovants) s’est fait une spécialité des technologies en continu et propose de réaliser des études ou de petites production en utilisant des réacteurs continus de type micro ou meso (ou milli). Ces réacteurs se différencient par la taille de leurs canaux qui peuvent varier du micromètre au millimètre. Dans tous les cas, transferts de matière et transfert thermique se trouvent grandement améliorés.

Les atouts du continu Laurent Pichon, Business Director de la Mepi, confirme que l’idée de scale up avait même été totalement écartée, il y a 4 ou 5 ans. La montée en échelle était envisagée par une parallélisation de microréacteurs. Néanmoins, pour des questions de perte de charge sur ces objets de très petite taille, on s’achemine désormais vers l’usage de systèmes de tailles plus importantes. Des systèmes supermeso ont même été lancés l’an dernier dans le cadre du salon Achema en 2012, après avoir bénéficié des dernières avancées du carbure de silicium. Alessandra Vizza, directrice commerciale EMEA & NSA de Corning Reactor Technologies, assure que les montées en échelle dans les différents réacteurs proposés par Corning n’engendrent pas de problèmes d’extrapolation car ils permettent de travailler à temps de séjour constant. Reste que les applications industrielles ne sont pas encore légion. « Nous avons une première expérience de la chimie en continu sur une réaction de fluoration que nous avons menée

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IndustriePharma N°73 Juillet/Août 2013

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ENQUÊTE

Montée en échelle Un cœur de métier

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questions à

© Corning Reactor

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Alessandra Vizza, directrice commerciale EMEA & NSA de Corning Reactor Technologies

Quels équipements continus proposez-vous au secteur de la chimie fine ?

Corning propose depuis plus de 10 ans des réacteurs continus de type méso réacteurs. Ce sont des outils d’intensification de procédés qui bénéficient des avantages spécifiques des microréacteurs sans en avoir les limitations quand on veut en augmenter la productivité. Nos réacteurs ont des canaux internes qui sont aussi petits que nécessaire et non que possible.

Cela nous permet d’offrir une gamme de réacteurs en verre et céramique qui va de l’échelle laboratoire à l’unité de production. Nous proposons un réacteur de type Low Flow (quelques ml/min), un réacteur dit G1 qui permet de travailler du développement à la production (jusqu’à 15 kg/h), un

en continu en collaboration avec la Mepi », explique Yvon Bastard (Axyntis). « La réaction s’est effectuée très rapidement dans des conditions de sécurité idéales », explique le directeur technique, qui espère à terme pourvoir mettre en place ce type d’équipements dans sa société. Mais avant de faciliter le scale up, le premier atout du continu est de pouvoir faire de la chimie dangereuse dans des conditions sécuritaires, en raison des très fai-

© Mepi

INSTALLATION DE CHIMIE EN CONTINU À LA MEPI À TOULOUSE.

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réacteur G3 en verre dédié à la production (70 kg/h) et le réacteur en carbure de silicium G4 (jusqu’à 300 kg/h) qui est un outil de production.

Comment être sûr qu’il n’y a pas de problème de transposition d’échelle en passant d’un G1 à un G4 ?

Nos réacteurs sont conçus de façon à garder une transposition d’échelle sans problèmes de scale up. Nous avons spécifiquement développé notre gamme de façon à conserver les mêmes performances de mélange, échange thermique, distribution du temps de séjour quand on passe du labo à la production, cela permet de diminuer le temps d’industrialisation d’environ 50 %.

Les problèmes de bouchage sont évoqués comme un facteur limitant …

Il est possible d’utiliser des solides dans nos réacteurs. Notre technologie fonctionne très bien pour des

bles volumes réactionnels (quelques millilitres contre plusieurs m3 pour un batch). Et compte tenu de l’efficacité des transferts thermiques et matière, les rendements de réaction sont souvent meilleurs. « Il faut s’intéresser au continu pour de bonnes raisons, lorsque la réaction exige des garanties de sécurité », estime Yves Robin (Isochem), soulignant que ce qu’il manque encore au continu, c’est la polyvalence, le point fort des équipements batch. Un point de vue que partage Didier Combis (PCAS) : « la chimie en continu n’est envisagée que dans un souci d’amélioration d’un procédé, si on a un pro-

réactions hétérogènes comme les hydrogénations et les oxydations avec catalyseur ; le catalyseur est alimenté dans le réacteur en slurry. Nous avons déjà travaillé avec des réactions impliquant jusqu’à 20 % de solides. Des solutions existent pour résorber un bouhage accidentel en fonctionnement.

Qui sont aujourd’hui les utilisateurs de ces mesoréacteurs ?

Nos principaux clients sont l’industrie chimique et pharmaceutique, toutefois d’autres industries peuvent bénéficier de cette technologie. Notre marché est mondial. Aujourd’hui, nous avons une forte présence en Chine, où le marché croît très rapidement. En Europe où les installations industrielles existent et sont déjà amorties, le marché est plus lent à se développer. Néanmoins, nous avons beaucoup de clients équipés de système G1 et qui sont en train de préparer les installations industrielles avec le G4 lancé fin 2011.

blème de sécurité ou si l’on veut empêcher la formation de certaines impuretés grâce aux temps de résidence plus faibles que dans les réactions en batch ».

PCAS a ainsi pu industrialiser avec succès une réaction de Ritter en continu sur son site finlandais pour la production d’un principe actif commercial.

Préparer le futur Yvon Bastard se montre néanmoins très enthousiaste vis à vis de cette technologie : « la chimie en continu est le plus grand saut technologique que l’on ait vu depuis des dizaines d’années. C’est une autre façon de voir la chimie ». Malheureusement, contrairement aux industriels de la pharmacie, Laurent Pichon (Mepi) note que les acteurs de la chimie fine peinent à investir dans le continu, par manque de moyens. La profession souffre encore de surcapacités. Elle doit s’attacher à les résorber avant de pouvoir investir dans de nouvelles capacités. Les procédés alternatifs comme le continu, la biocatalyse ou les autres méthodes d’intensification sont très séduisants sur le papier, mais ils prennent du temps à développer. Selon Didier Combis (PCAS), ces technologies pourraient s’imposer plus tard, pour des produits établis, sur des procédés de deuxième génération. Car en attendant, le « time to market » reste une préoccupation forte de l’ensemble de la filière pharmaceutique, chimie fine incluse. ■ SYLVIE LATIEULE

73 IPM 29 ouv dos BAT_Mise en page 1 02/07/13 11:59 Page29

DOSSIER

EAU PHARMACEUTIQUE Une matière première clé

30 TECHNOLOGIES Pas de révolution mais des évolutions !

34 VAPEUR Trois qualités essentielles pour la production 36 EAU PURIFIÉE VRAC Le groupe Sanofi recommande un usage

© BWT

Impossible de produire des médicaments sans eau sous forme liquide et gazeuse. Si cette matière première peut sembler commune, elle fait l’objet de toutes les attentions pour sa production et sa distribution. Les technologies de purification sont aujourd’hui bien connues avec essentiellement l’osmose, l’électrodéionisation et la distillation multieffets. Certains industriels, comme Sanofi, se tournent également vers la thermocompression.

étendu de la thermocompression

40 LABORATOIRE De l’eau hautement purifiée pour les opérations de contrôle IndustriePharma N°73 Juillet/Août 2013

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DOSSIER

Eau pharmaceutique Une matière première clé TECHNOLOGIES

Pas de révolution mais des évolutions !

Fini les installations surdimensionnées, le gaspillage d’eau, etc. Aujourd’hui, l’industrie pharmaceutique se recentre sur des systèmes de traitement de l’eau simplifiés, conçus pour répondre uniquement aux besoins, tout en diminuant les consommations d’eau.

Du côté des constructeurs, les technologies n’ont pas connu de révolution mais des optimisations afin de répondre à ces attentes.

© Veolia Water STI

« Aujourd’hui, la tendance est un retour à la simplification.

Les industriels veulent des installations conçues pour le besoin et le strict besoin. Ils demandent des installations plus simples à maintenir, qui consomment moins d’énergie et d’eau et qui sont plus faciles à comprendre pour l’utilisateur », détaille Pascal Berardo, directeur général d’Epuro. Un constat fait également par Paul Dos Santos, spécialiste des eaux de process pour les industries phar-

PURIFIÉE, HAUTEMENT PURIFIÉE, ET POUR PRÉPARATIONS INJECTABLES, L’EAU EST PRÉSENTE SOUS DIFFÉRENTES QUALITÉS DANS L’USINE PHARMACEUTIQUE.

30 IndustriePharma N°73 Juillet/Août 2013

maceutiques chez Veolia Water STI. « Nos clients recherchent une installation pérenne dans le temps avec une pression un peu plus forte en matière de prix. Il faut trouver le bon compromis », souligne-t-il. Pascal Berardo ajoute : « Dans les années 2000, le secteur demandait des choses un peu compliquées : de l’asservissement, des contrôles automatiques, des points de prélèvement partout, etc.

Les industriels voulaient également le « tout membrane », ce qui a amené une escalade dans les budgets d’investissement.

Aujourd’hui, les retours sur la maintenance notamment les conduisent à la simplification.

Une installation compliquée, si dans son usage normal, elle tourne à 20 % de ses capacités, il faut tout de même la maintenir à 100 % ». Si la tendance est ainsi à la simplification des installations, l’eau n’est pas négligée pour autant. « L’eau reste la matière première de tous nos clients. Ils continuent d’investir de façon raisonnable », souligne Paul Dos Santos. L’eau pharmaceutique est en effet plus qu’une simple utilité dans l’industrie pharmaceutique. Utilisée autant pour le nettoyage des équipements de process que dans les procédés, elle peut même être un ingrédient du médicament dans le cas des préparations injectables. « L’eau est souvent considérée comme une utilité critique. 70 % de la qualité est concernée par l’usage d’eau », note Samah Ringa, responsable de l’activité Industrie pharmaceutique de BWT en France.

L’eau se retrouve sous trois formes dans les usines pharmaceutiques : purifiée (P), hautement purifiée (HP) et pour préparation injectable (PPI). C’est l’obtention d’une de ces trois qualités qui guide l’architecture des systèmes de traitement de l’eau. Pourtant, d’un point de vue technique, Samah Ringa constate qu’ « aucune révolution n’est arrivée sur le secteur depuis plusieurs années.

Nous restons sur les mêmes technologies d’osmose, osmose inverse, électrodéionisation, etc.

Nous travaillons sur la maintenabilité du système, sa durée de vie et la cohérence du chaînage de plus en plus robuste. Tous les 3-4 ans, nos clients reviennent pour des changements, améliorations environnementales, économies d’énergie et d’eau. Un système d’eau ça vit ».

Avant les installations de purification de l’eau, se trouve généralement une installation de pré-traitement. « Cette partie de prétraitement permet de préparer l’eau avant de la purifier », note Samah Ringa (BWT). « Cette étape dépend de la charge particulaire de l’eau », selon Paul Dos Santos (Veolia Water STI) qui suggère un filtre à sable suivi d’une filtration frontale. « Des particules supérieures à 10 microns sont récupérées sur le filtre », précise-t-il. Les évolutions concernent aujourd’hui l’ajout de technologies pour le pré-traitement. « Avec la qualité de l’eau de ville qui se dégrade en France, nous installons de plus en plus de systèmes d’ultrafiltration qui permettent de protéger les filtres en aval et les membranes d’osmose et de réduire la fréquence de leur remplacement. Le coût supplémentaire est ainsi rapidement amorti », souligne Paul Dos Santos (Veolia Water STI).

Vient ensuite l’adoucisseur. Cette étape permet d’éliminer les sels dissous de calcium et de magnésium présents dans l’eau de ville et de les remplacer par des ions sodium. « Cette étape agit sur la dureté de l’eau pour

73 IPM 30 DOS techno BAT_Mise en page 1 02/07/13 11:58 Page31

© Epuro

éviter de colmater les membranes d’osmose », détaille le spécialiste des eaux de process pour les industries pharmaceutiques chez Veolia Water STI. Une déchloration est ensuite nécessaire pour éviter que « le chlore perce les membranes d’osmose et détériore les systèmes d’électrodéionisation », indique Paul Dos Santos. Trois techniques sont disponibles : par charbon actif, injection de bisulfite de sodium et rayonnement UV. « Cette dernière est moins utilisée car elle est plus coûteuse à l’installation. Pour l’injection de bisulfite de sodium, nous sensibilisons nos clients pour ne plus utiliser de produit chimique, du fait de contraintes de manipulation et de préconisations de l’USP de ne plus utiliser de produits chimiques. C’est pourquoi nous privilégions le charbon actif », note Paul Dos Santos. Une nouvelle filtration en profondeur est ensuite proposée pour éliminer les particules restant dans l’eau et les fines de résines qui auraient pu s’échapper de l’adoucisseur.

Arrivent ensuite les étapes d’osmose et d’électrodéionisation. La première « permet l’élimination de 99 % des bactéries, endotoxines et matières organiques et de 98 % des sels minéraux. Elle repose sur un phénomène de diffusion forcée entre deux solutions de concentrations différentes, détaille Paul Dos Santos. Il s’agit de la première étape pour obtenir de l’eau purifiée. À l’issue de cette étape d’osmose, on obtient de l’eau avec une conductivité de l’ordre de 10 µs/cm. La Pharmacopée européenne demande une conductivité de 4,3 µs/cm à 20 °C tandis qu’elle doit être de 1,3 µs/cm à 25 °C pour l’USP ». Après une étape d’osmose, il peut être nécessaire d’éliminer le CO2 dissous dans l’eau suivant la qualité et le pH de l’eau d’alimentation. Deux solutions sont proposées : par injection de soude « afin de mettre sous forme ionique le CO2 qui sera retenu par les membranes d’osmose », et par membrane de dégazage, « préférée pour les mêmes raisons que le bisulfite », selon Paul Dos Santos.

Veolia Water STI propose deux possibilités pour obtenir de l’eau purifiée pour la réglementation européenne, soit de doubler l’étage d’osmose soit une électrodéionisation. « Pour l’USP dont la limite de conductivité est plus basse, une électrodéionisation s’avère souvent plus adaptée voire nécessaire.

Suivant la conductivité d’eau d’entrée et sa teneur en CO2, une double osmose peut s’avérer limite vis-à-vis de la qualité de l’EPU souhaité. Avec une électrodéionisation, la valeur IndustriePharma N°73 Juillet/Août 2013

BIEN QUE LES INSTALLATIONS FASSENT PARTIE DES UTILITÉS, L’EAU RESTE UN ÉLÉMENT ESSENTIEL DE LA PRODUCTION PHARMACEUTIQUE.

cible de conductivité est de 0,2µS/cm, bien endeçà des valeurs requises par les différentes pharmacopées ». Il s’agit d’une technologie reposant sur l’électrodialyse à base de membranes (anioniques et cationiques) couplées avec des résines échangeuses d’ions régénérées en continu par un courant électrique.

L’eau obtenue est alors de qualité purifiée

31

selon la pharmacopée Européenne et l’USP. Avec une ultrafiltration finale, pour garantir la faible teneur en endotoxines de l’eau purifiée, ces systèmes permettent d’obtenir de l’eau Hautement Purifiée selon la Pharmacopée européenne. L’obtention de l’eau PPI nécessite obligatoirement une distillation selon les textes de la Pharmacopée européenne. « L’eau hautement purifiée et l’eau PPI, intrinsèquement c’est la même chose. La différence réside dans la façon de l’obtenir. Pour l’eau PPI, la Pharmacopée européenne demande une distillation tandis que l’USP demande uniquement le résultat », note Samah Ringa (BWT). Pour la distillation, deux procédés sont utilisés : la distillation multi-effets et la thermo-compression. Pour choisir entre les deux, Paul Dos Santos conseille de regarder le débit voulu. « Le coût énergétique et d’exploitation dépend du débit.

C’est ce paramètre qui oriente vers une technologie ou une autre », précise-t-il. Chez Epuro, Pascal Berardo constate un choix lié à l’installation géographique de l’usine. « En Europe, la plupart des distillateurs dits « à multiple

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Eau pharmaceutique Une matière première clé

effet » mis en œuvre nécessitent de l’eau purifiée. Dans d’autres régions du monde, on utilise la distillation par compression mécanique de vapeur pour laquelle l’eau adoucie, voire l’eau de ville suffit. Cela permet d’avoir une installation unique qui va délivrer toutes les qualités d’eau à usage pharmaceutique du site.

Leur rendement est très mauvais et cela coûte plus cher à l’installation mais ce sont des technologies robustes qui nécessitent très peu de maintenance sur place », indique-t-il.

Sur les rejets de ces installations de production d’eau pharmaceutique, les industriels peuvent ajouter des systèmes de récupération de l’eau afin de réduire les consommations d’eau. Un constat de tous les fabricants de systèmes de purification d’eau réside dans la volonté de réduire les consommations. Les industriels de la pharmacie se tournent ainsi de plus en plus vers des systèmes de récupération et de retraitement des concentrâts. « Ces systèmes s’installent à la sortie des rejets de l’osmoseur en production et permettent de récupérer 50 % des 25 % d’eau rejetés à l’issu de cette étape », indique Paul Dos Santos (Veolia Water STI). De son côté Pascal Berardo (Epuro) souligne les limites de l’utilisation de ces systèmes : « Ils font sens quand des installations travaillent à 80 % de ce pourquoi elles ont été dimensionnées. Pour les systèmes qui fonctionnent vraiment en sous-régime, nous avons plutôt tendance à purger ». Des chiffres tempérés par les résultats affichés par Patrick Sabat, directeur technique d’Osmotech. La société avec son PharmOsmo affiche une récupération de 90 % des eaux de concentrâts. « Notre système permet de produire de l’eau hautement purifiée à partir des concentrâts. De plus, nous permettons des économies de sel dans les adoucisseurs puisque nous augmentons les rendements de l’osmose », détaille Patrick Sabat (voir encadré).

Une distribution simplifiée Une fois l’eau produite, il faut encore la distribuer. C’est là qu’intervient la société Tubes Technologies. « Pour la mise en place d’une boucle d’eau, il faut effectuer une bonne analyse des besoins, souvent réalisée par les producteurs de systèmes de traitement. De notre côté, nous nous attachons à adapter les diamètres des tuyaux aux débits requis », note Thierry Jousset, responsable du développement de Tubes Technologies. Comme pour les systèmes de traitement de l’eau, il constate une simplification des installations. « Aujourd’hui, nous avons moins de demandes pour les équipements de production et de distribution d’eau avec de l’inox à bas taux de ferrite (1.4435 BN2) et plus pour de l’inox 316L qui répond aux exigences ASME BPE 2012 ». Par ailleurs, si sur les process phar-

32 IndustriePharma N°73 Juillet/Août 2013

LES LABORATOIRES GILBERT AUGMENTENT LEUR CAPACITÉ AVEC UNE RÉCUPÉRATION DE L’EAU Le site des Laboratoires Gilbert d’Hérouville Saint-Clair a adopté depuis bientôt trois ans le système de récupération de l’eau de l’osmoseur PharmOsmo d’Osmotech. « À l’époque, nous étions confrontés à un problème de capacités sur une de nos chaînes de purification d’eau et nous avions un débit d’eau purifiée qui n’était plus suffisant et nous n’avions pas de place pour un deuxième système », détaille le responsable de projet qui a alors proposé, en partenariat avec la société Osmotech, d’utiliser les concentrâts de l’installation afin de les retraiter et augmenter les capacités de production de la chaîne d’eau purifiée.

Les Laboratoires Gilbert ont adopté le système de retraitement des concentrâts et affiche aujourd’hui un gain de production d’eau purifiée de 30 %. Si les responsables du site se félicitent de cette augmentation de capacités, ils soulignent également les économies faites grâce à cette installation : « Nous diminuons notre consommation d’eau adoucie et nous augmentons la quantité d’eau produite. Des économies sont réalisées telles que le sel, servant aux régénérations des adoucisseurs, ainsi que tous les autres consommables utiles au bon fonc-

tionnement de la chaîne d’eau ».

Un système qui semble avoir convaincu les Laboratoires Gilbert qui réfléchissent maintenant à généraliser cette technologie sur d’autres chaînes de production d’eau purifiée des différents sites de production.

maceutiques, les systèmes à usages uniques en plastique semblent remplacer l’inox pour certaines applications, dans le domaine de l’eau, « l’inox a toujours pignon sur rue. Il représente 98 % des installations », indique Thierry Jousset qui cite une seule installation « tout plastique ». Pour distribuer l’eau à tous les postes de l’usine avec des débits différents, Pascal Berardo (Epuro) souligne la nécessité de mettre en place « un réseau bouclé qui va au plus près des machines avec des pompes pour faire circuler l’eau rapidement et une cuve tampon entre l’eau produite et l’eau distribuée, ainsi qu’une stabilisation du système avec de l’ozone ».

Outre les choix techniques pour définir l’installation, les évolutions technologiques concernent la désinfection des systèmes de traitement de l’eau. « Nous travaillons pour que les systèmes soient le plus irrigués possible, et ainsi ne présentent pas de zone de rétention », souligne Samah Ringa (BWT). Vient ensuite la désinfection. Avec la tendance à la diminution de l’utilisation des produits chimiques dans les installations d’eau purifiée et aux recommandations de l’USP (pour ne pas utiliser de bisulfite ni de soude pour l’élimination respectivement du chlore et de CO2), les constructeurs proposent des sys-

tèmes de désinfection thermique au lieu de chimique. Chez Veolia Water STI, le système Orion permet d’augmenter périodiquement la température entre 80 et 85 °C pour une sanitisation de l’intégralité du système de production d’eau purifiée pour répondre pleinement aux recommandations de l’USP, selon Paul Dos Santos. Un principe adopté également par BWT : « avant nous avions une désinfection chimique qui malgré son efficacité sous-entend un arrêt du système. La désinfection à l’eau chaude est privilégiée actuellement mais nécessite des composants qui résistent à ces températures. Cela nécessite des équipements plus chers. Sur une vingtaine de projets, seulement 5 ou 6 sont en désinfection thermique », note Samah Ringa.

L’équipe allemande de BWT propose maintenant un système de récupération de H2O2 généré à l’issue de l’électrodéionisation pour la désinfection de l’installation. « Nous attendons les premiers retours pour proposer ce système en France », indique Samah Ringa.

Des systèmes de pré-traitement à la désinfection des installations, les technologies évoluent sans toutefois subir d’innovation de rupture pour le traitement de cette matière particulière pour le process pharmaceutique. ■ AURÉLIE DUREUIL

© Osmotech

DOSSIER

LE PHARMOSMO D’OSMOTECH RETRAITE LES CONDENSÂTS DE L’OSMOSEUR.

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73 IPM 34 DOS VAPEURPURE2 BAT_Mise en page 1 02/07/13 11:53 Page34

DOSSIER

Eau pharmaceutique Une matière première clé VAPEUR

Trois qualités essentielles pour la production Industrielle filtrée, propre et pure, la vapeur dans l’industrie pharmaceutique est utilisée pour chauffer des réactions, maintenir les systèmes chauds, etc. mais aussi pour la stérilisation des équipements. Les installations de génération de vapeur font l’objet actuellement d’une modification de la norme fixant les paramètres thermiques.

34 IndustriePharma N°73 Juillet/Août 2013

à des paramètres supplémentaires par rapport à la vapeur propre. « Le condensat doit être équivalent à l’eau PPI pour les microorganismes, les pyrogènes, les composés organiques totaux (COT) et la conductivité. De plus, la vitesse dite ascensionnelle ou d’élévation de la vapeur au-dessus de son plan d’eau doit être contrôlée. Enfin, il ne doit y avoir aucune possibilité de contamination entre le fluide primaire qui chauffe et le secondaire, c’est-àdire l’eau souvent purifiée convertie en vapeur LA VAPEUR PURE PEUT ÊTRE PRODUITE PAR UN GÉNÉRATEUR À THERMOSIPHON.

© Stérigène

« Dans l’industrie pharmaceutique, quand on parle de l’eau, on n’accorde pas toujours l’importance nécessaire à la vapeur », déplore Dominique Weill, président de Stérigène. Si la différence principale semble évidente, elle mérite d’être rappelée selon le dirigeant : « il s’agit d’un gaz. Ce fluide noble ne se gère pas du tout comme l’eau pharmaceutique ». Souvent parent pauvre des systèmes de traitement de l’eau, les installations de génération de vapeur sont indispensables pour le chauffage ou le réchauffage de réactions, l’humidification de l’air en zone à atmosphère contrôlée et pour la stérilisation de produits et matériels. « La vapeur d’eau contribue à près de 80 % des stérilisations dans l’industrie pharmaceutique », rapporte Dominique Weill. Trois qualités de vapeur sont utilisées dans les usines du secteur. D’abord, la vapeur industrielle qui intervient pour les opérations de chauffage du process et le maintien des systèmes chauds. « Jamais en contact avec les matières pharmaceutiques, elle n’est pas contrôlée pour le taux d’impuretés contenues. Des additifs sont ajoutés dans l’eau de production afin d’éviter que le condensat de cette vapeur ne soit corrosif et n’attaque les tuyaux en acier noir », détaille le dirigeant.

Pas question d’ajouter des additifs dans la vapeur propre et la vapeur pure. La première doit être produite avec une eau sans additif par déminéralisation ou osmose inverse. Les tuyauteries utilisées pour la vapeur propre sont en inox. La vapeur pure doit satisfaire

pure », indique Dominique Weill. Les applications de la vapeur propre et de la vapeur pure sont similaires. Ces deux qualités de vapeur produites sans additif peuvent être utilisées sur des équipements qui seront ensuite en contact intime avec les matières pharmaceutiques. « La vapeur pure a été créée, suite à une volonté de mieux encadrer la vapeur propre », souligne le président de Stérigène. Il détaille par ailleurs les discussions actuelles autour d’une révision de la norme EN 285 (2006), citant des méthodes et valeurs acceptables pour la qualité de la vapeur utilisée en stérilisation de dispositifs médicaux. « Une enquête publique a été lancée fin mai 2013 pour une révision certainement publiable en 2014. Elle détaille des paramètres thermiques contribuant à la qualité de cette vapeur d’eau », indique le dirigeant de Stérigène également représentant français au comité européen CEN et à l’ISO. Dans l’industrie pharmaceutique, ces trois paramètres viennent s’ajouter régulièrement, et souvent à la demande des autorités d’inspection, aux contrôles actuels.

D’abord, le titre de vapeur qui correspond en pourcentage au rapport des masses de vapeur sèche sur celle du mélange biphasique (eau+vapeur)la vapeur totale. « C’est un vrai fléau dans l’industrie pharmaceutique.

Un taux faible, bien que n’impactant pas sur les objectifs d’une stérilisation en chaleur humide, engendrera une réduction significative de l’effet caloporteur attendu de la vapeur et contribuera grandement aux phénomènes de « charges mouillées dans les autoclaves ».

Il s’agit de la bête noire en production car dangereuse pour le maintien d’une état dit « probablement stérile » », note Dominique Weill.

Si les constructeurs s’accordent sur l’importance de ce paramètre, ils sont plus critiques sur les demandes concernant les deux autres paramètres. La norme demande un taux de gaz non condensable inférieur à 3,5 %, « non pas dans la vapeur mais quantifié selon un protocole décrit. Le taux demandé par la norme est très mal formulé et la rédaction prête à confusion. Selon la méthode de mesure utilisée, on obtient une demande d’une quantité de gaz non condensable inférieure à 21 ppm. Cela est extrêmement bas. Nous demandons une clarification de ce paramètre », détaille-t-il. Le troisième paramètre concerne un test de surchauffe. « Nous avons démontré avec un diagramme de Mollier {ndlr, ou diagramme d’enthalpie, qui permet de visualiser les changements d’états des fluides en fonction de leurs température et pression} que le test demandé est systématiquement positif. Il ne sert donc à rien », conclut Dominique Weill sur les requêtes des constructeurs concernant la révision de la norme. Une fois connu les paramètres défi-

73 IPM 19 ArtMed beker BAT_Mise en page 1 02/07/13 14:36 Page19

Actualités

MÉDICAMENTS

FUTURS GÉNÉRIQUES AVEC L’ÉTUDE NEXGENERIX, LA SOCIÉTÉ BECKER & ASSOCIATES PROPOSE À DE PETITES ET MOYENNES ENTREPRISES D’ACCÉDER À DES DONNÉES SUR 79 NOUVELLES ENTITÉS CHIMIQUES GÉNÉRIQUES DE 2016 À 2026, À UN COÛT PARTICULIÈREMENT COMPÉTITIF.

Becker propose un outil d’aide à la décision pour les PME ABRAM BECKER président fondateur de Becker & Associates Les fabricants de médicaments génériques ont besoin d’anticiper et de suivre l’évolution du marché, le paysage juridique et réglementaire de l’industrie pharmaceutique mondiale. La complexité de tout lancement de médicaments génériques a pu être atténuée par l’utilisation de bases de données spécialisées telles que Newport ou IMS destinées aux multinationales de la pharmacie. Becker & Associates a cependant constaté que les petites et moyennes entreprises (PME/ETI) n’ont pas accès à des informations fiables à un prix accessible. La société a donc extrait de sa base de données Future Generics (FGD) une étude vendue sous la marque NexGenerix ™. Cette étude est spécifiquement conçue pour répondre aux besoins au jour le jour d’un décideur typique de l’industrie du générique, d’une manière rentable. Cet ouvrage est particulièrement utile pour les

fabricants de produits chimiques et pour les développeurs de nouvelles voies de synthèse. Les fabricants de produits chimiques et pharmaceutiques doivent en effet gérer de façon proactive leur pipeline de produits génériques.

Ils doivent développer et maintenir les connaissances à l’intérieur d’un paysage pharmaceutique complexe et en constante évolution afin de prendre des décisions sur les produits et le calendrier de lancement d’un générique réussi.

Une aide à la sélection des candidats génériques Acquérir une compréhension précoce des futures opportunités nécessite une surveillance constante des aspects liés à la propriété intellectuelle, à la réglementation et au marché. Ce suivi est nécessairement de portée générale et s’est concentré sur quelques aspects essentiels. Le résultat est une liste de candidats génériques dans le portefeuille de la société. Prendre les décisions finales sur le portefeuille de

produits qui seront effectivement développés et lancés est de portée plus limitée, mais nécessite d’examiner de manière exhaustive une grande quantité d’informations entourant ces produits. Ces deux niveaux de décisions nécessitent un accès à des niveaux d’informations très différents. Il y a plusieurs bases de données de haute qualité offrant un accès à des informations complètes sur la propriété intellectuelle, l’autorisation de commercialisation, les ventes et les tendances du marché, etc. Ces bases de données s’efforcent de répondre à la complexité de la décision de développement générique en compilant les données pertinentes pour répondre aux besoins des sociétés génériques. C’est pourquoi, du point de vue de l’acheteur, il est important de penser à investir dans des bases de données qui fournissent juste assez d’informations pour le processus de prise de décision au jour le jour. Il est souvent plus rentable de recueillir l’information pertinente à des besoins spéci-

Étude comparative de bases de données NewPort Premium 7000 APIs DMF/COS Importation/Chine / Inde Données FDA 2 ans de vente mondiale 2 ans vente par pays Lancements mondiaux Prix par dosage 40 000 ingrédients pharmaceutiques Le marché US, par dosage forme US Orange book EU procédure centralisée AMM Notices de prescriptions Structure des APIs Voies de synthèse, intermédiaires, réactifs, brevets & références Modes de recherches & indexation Source: Becker

FGD

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fiques au cas par cas, plutôt que de payer d’avance pour des informations qui pourraient n’être jamais consultées. Afin d’extraire les informations contenues dans diverses bases de données, utiles à l’activité au jour le jour d’une PME dans le domaine des génériques, Becker & Associate a donc entrepris une étude comparative du contenu de plusieurs bases de données. L’étude est basée sur des informations publiquement disponibles sur les sites Web d’entreprises, présentations d’entreprises et une expérience pratique de ces bases de données.

La base de données leader du marché, Newport Premium, divise ses caractéristiques produits en trois catégories principales : 1) l’intelligence du produit, 2) l’intelligence d’entreprise 3) l’intelligence de la propriété intellectuelle.

Nous avons analysé les attributs de ces trois catégories pour faciliter la comparaison. Étonnamment, nous avons constaté que la plupart des renseignements inclus dans ces offres ne sont pas forcément utiles pour la décision de « pipelines génériques ». C’est ce constat qui est à l’origine de NexGenerix, un produit qui a été spécialement conçu pour répondre aux besoins critiques de la communauté générique PME. Le tableau ci-dessus montre les allégations formulées dans la catégorie du « renseignement produit » (ou intelligence produit). ■ Pour obtenir gracieusement la monographie atazanavir, pour acheter l’étude NexGenerix (564 pages) ou pour avoir une démonstration de BIC3000 ou FGD, vous pouvez contacter Becker Associates, tél : 0148877544 ou écrire à Abram Becker : beckerab@beckerdata.com

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REPORTAGE ANTICORPS MONOCLONAUX

Pierre Fabre spécialise le site CIPF

© Laboratoires Pierre Fabre - Damien Cabrol

Le laboratoire français a investi 15,6 M€ pour se doter d’une unité de bioproduction pour les lots cliniques.

Industrie Pharma a visité en exclusivité le site de Saint-Julien-en-Genevois et fait le point sur le positionnement et la stratégie du groupe dans le domaine des anticorps monoclonaux.

Le site de Saint-Julien-enGenevois compte 120 employés.

CIPF EN CHIFFRES ● Construction en 1989 ● Environ 120 collaborateurs ● Terrain de 12 300 m2 avec 1 400 m2 de laboratoires de recherche, 1 200 m2 pour les équipes bioprocess et 2 500 m2 pour l’UBA

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Produire des molécules biotechnologiques pour les mener en phase I et II d’essai clinique, tel est l’objectif du Centre d’immunologie Pierre Fabre (CIPF). Niché à la frontière avec la Suisse à Saint-Julien-en-Genevois (Haute-Savoie), le centre construit en 1989 fête le 1er anniversaire de son Unité de biotechnologie des anticorps (UBA).

Avec cette unité, les équipes de Pierre Fabre entendent capitaliser sur leurs connaissances des anticorps monoclonaux pour développer de futurs médicaments en oncologie. « Dès la création, nous avions une expertise en biothérapie sur des systèmes eucaryotes et procaryotes, notamment dans les produits d’immunothérapie comme le Ribomunyl. En 2003, il a été décidé de focaliser nos activités sur les anticorps humanisés », détaille Nathalie Corvaïa, directrice du site.

Dès 2004, Pierre Fabre conclut un accord de licence avec Merck pour le 1er anticorps issu de sa recherche. Il s’agit du dalotuzumab, un anticorps anti-IGF-1R pour les traitements dans les cancers du pancréas, du colon et du carcinome du poumon non à petites cellules. Le second anticorps issu du CIPF a été licencié à Abbott en 2010. Cet anticorps anti-cMET concerne les traitements contre les tumeurs solides. « Le 1er partenariat a été conclu alors que la molécule sortait de la recherche.

Pour le second, nous avions mené les phases de recherche et de génération de la master cell bank (MCB), mais nous n’avions toujours pas les capacités industrielles pour poursuivre son développement. C’est à ce moment-là que la décision a été prise par notre direction générale de construire l’UBA. Sur le site, nous sommes maintenant capables de faire la recherche, le développement précoce et la production d’anticorps humanisés pour les premières phases d’essai clinique », témoigne Nathalie Corvaïa qui précise : « nous pouvons produire pour les phases I et, en fonction des quantités nécessaires au développement clinique, pour les phases II. Ces capacités vont nous permettre de valoriser les molécules issues de nos recherches. Nous conclurons ensuite des partenariats pour les phases III et la production commer-

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© Laboratoires Pierre Fabre - Damien Cabrol

Anticorps monoclonaux Pierre Fabre spécialise le site CIPF

La nouvelle unité a été conçue avec une réduction maximale des zones classées.

ciale ». De même, la recherche se concentre sur les traitements dans le domaine de l’oncologie. « Si nous identifions des molécules d’intérêt pour d’autres domaines, soit elles seront prises en charge par d’autres centres de R&D du groupe, soit nous chercherons à les licencier à des tiers », indique la dirigeante du CIPF.

Début du premier essai clinique en phase I Entrée en service en 2011, l’unité a procédé à la production de son premier anticorps monoclonal en 2012. Le F50067, un anti-CXCR4, devrait entrer en phase I d’essai clinique à l’été 2013. L’objectif est de « présenter tous les 18 mois un nouvel anticorps monoclonal issu de notre pipeline aux équipes d’essais précliniques », indique la directrice du site. Pour y parvenir, le site mise sur une organisation favorisant le travail en équipe. L’ensemble des projets débute en recherche. Les équipes proposent régulièrement de nouvelles cibles d’intérêt thérapeutique en oncologie. À partir de celles-ci, des anticorps monoclonaux sont préparés et caractérisés de façon très fine, selon la directrice du CIPF qui cite notamment l’usage de techniques d’étude de glycosylation, de développabilité et de tests de reconnaissance d’activité. Au sein du CIPF, une personne est dédiée à la veille scientifique et une autre s’occupe des brevets. « Elles aident au choix des projets quand on travaille sur une nouvelle cible thérapeutique. Il est ainsi important de faire au plus vite d’une idée un brevet », indique Nathalie Corvaïa. Le projet passe ensuite dans les mains du département de biotechnologie industrielle qui va réaliser le développement des procédés à l’échelle pilote puis la production des lots cliniques. « Nous travaillons sur la génération de lignée cellulaire afin d’obtenir la « master cell bank ». Une étape de 9 à 12 mois. Nous développons ensuite le procédé pour la mise en culture avec toutes les considérations de montée en échelle. Puis, nous mettons au point le pro-

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LES TROIS PREMIERS ANTICORPS MONOCLONAUX ISSUS DU CIPF Recherche préclinique phase I phase II ● Dalotuzumab l——————l—————————————————————l 2004 licencié à Merck ● F 50064*

l———————————————l *2010 licencié à Abbott (devenu AbbVie)

● F50067

l————————————————————l été 2013 entrée en phase I l———l Développement au sein du CIPF

*Pas d’information sur le développement de cette molécule IndustriePharma N°73 Juillet/Août 2013

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REPORTAGE

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REPORTAGE

Anticorps monoclonaux Pierre Fabre spécialise le site CIPF

UBA : ALLIER TECHNOLOGIE, FLEXIBILITÉ ET RESPECT DE L’ENVIRONNEMENT « Pour le projet d’Unité de biotechnologie des anticorps, cinq grands objectifs ont été définis : capacité, réglementation, flexibilité, environnement et qualité de vie », indique Olivier Cochet, directeur de la biotechnologie industrielle du Centre d’immunologie de Pierre Fabre. Le bâtiment a représenté un investissement de 15,6 M€. Si le design de l’unité s’est imposé à partir du procédé de production d’anticorps monoclonaux, la réflexion a néanmoins porté sur l’optimisation des zones classées. « Tous les équipements non critiques ont été sortis des zones classées », souligne Olivier Cochet. Ainsi, les salles classées ont été réduites pour accueillir uniquement les bioréacteurs et les équipements de purification. Les conteneurs de milieu de culture et tampons de purification sont placés dans la zone non classée et sont transférés dans la zone au moyen de passe-tubes et connexions stériles. Le choix a par ailleurs été fait de l’usage unique pour la production et la purification. « Ces équipements simplifient le procédé et participent à la démarche HQE {ndlr, haute qualité environnementale} que nous avons adoptée pour ce bâtiment », témoigne Olivier Cochet. Cette démarche a été appliquée dans un cadre expéri-

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cédé de purification », indique Olivier Cochet, directeur de la biotechnologie industrielle du CIPF. Tout au long de ces étapes de recherche et développement, les équipes de contrôle qualité, d’assurance qualité ainsi que les services généraux sont impliquées. « Dès le début du développement, nous appliquons la démarche de Quality by Design. Les équipes de production travaillent avec la R&D pour comprendre les choix qui sont faits. Nous avons une stratégie de développement améliorée qui s’appuie sur une connaissance scientifique approfondie du procédé et une gestion de l’analyse de risque », détaille Olivier Cochet. Les lots produits pour les tests cliniques sont ensuite envoyés pour la répartition finale au laboratoire de R&D Pierre Fabre situé sur le campus de l’Oncopole à Toulouse (Haute-Garonne). Les instal-

© Laboratoires Pierre Fabre - Damien Cabrol

L’UBA comprend des bioréacteurs de 20 litres, 250 litres et 1 000 litres.

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mental. « Le label HQE concerne principalement les bâtiments tertiaires et ne s’intéresse qu’à l’enveloppe. Dans un bâtiment industriel, nous revendiquons en plus la prise en compte du procédé qui impacte significativement les dépenses énergétiques », souligne le directeur de la biotechnologie industrielle.

Les décisions prises sur le design du bâtiment et dans le choix des équipements ont permis une réduction de 25 % des surfaces de zones classées ainsi qu’une diminution de 30 % des coûts de construction, par rapport à une référence constituée de la moyenne pour 40 sites de production pharmaceutiques construits ces dernières années, selon Olivier Cochet. De plus, par rapport au CIPF, la nouvelle unité affiche une réduction de 62 % de la consommation d’énergie et de 80 % de la consommation d’eau. La flexibilité de l’installation a également été un élément clé du design. Actuellement, l’unité comprend des bioréacteurs de 20 litres, 250 litres et 1 000 litres, mais Pierre Fabre s’est laissé la possibilité d’en ajouter de nouveaux à l’avenir, selon Olivier Cochet. Après la production des deux premiers lots de l’anticorps F50067 pour le 1er essai clinique, l’UBA est prête à accueillir de nouveaux projets issus de la recherche du CIPF.

lations de recherche et développement du CIPF affichent des capacités de production de quelques centaines de grammes puis l’UBA permet les production de 1 kg à quelques kg. Pour le premier essai clinique avec le F50067, deux lots sont sortis de l’UBA pour partir via un transport qualifié vers le site toulousain. « Cette étape a marqué l’aboutissement d’une aventure d’équipe pendant 3 ans », se félicite Nathalie Corvaïa qui ne cache pas la satisfaction d’avoir mené ce projet au bout.

Pour les recherches de nouvelles molécules, le CIPF bénéficie également de l’expertise des autres centres de recherche du laboratoire français. Ainsi, au CIPF, deux axes sont suivis pour le développement des biotechnologies en oncologie : les anticorps humanisés « nus » et les immuno-conjugués. Si les recherches pour les premiers sont réalisées intégralement par le CIPF, dans le cas des immuno-conjugués, Pierre Fabre allie l’expertise de deux de ses centres de recherche. « Nous travaillons depuis un an sur ces anticorps monoclonaux qui véhiculent des cytotoxiques. La première molécule devrait entrer en préclinique d’ici à la fin de l’année. Nous avons le savoir-faire sur les anticorps monoclonaux tandis que les équipes du CRDPF à l’Oncopole travaillent sur les cytotoxiques.

Ensuite, nous avons les capacités de production avec l’UBA », souligne Nathalie Corvaïa. La nouvelle unité permet ainsi de produire les lots cliniques pour la recherche interne au laboratoire français. La directrice du site ne cache pas son ambition de proposer des services de bioproduction à façon pour des équipes de recherche extérieure. « Nous avons un savoir-faire industriel dans un environnement pharmaceutique. Nous produisons en GMP, reconnu par l’ANSM lors d’une récente inspection », précise la directrice du site qui estime que l’UBA pourrait « produire environ 10 lots par an pour nous et pour des tiers ». Après la production de son premier lot d’anticorps pour les essais cliniques, le CIPF devrait monter en puissance dans les prochains mois. ■ À SAINT-JULIEN-EN-GENEVOIS, AURÉLIE DUREUIL

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RENCONTRE CHIMIE FINE

M2I Life Sciences s’invite sur le marché

© M2I

Cette entreprise est née de la fusion de la plateforme de développement Holis Technologies et du site de production Solvay Organics (SORF). Deux actifs complémentaires qui travailleront en sous-traitance pour des acteurs des sciences de la vie.

Philippe Guerret est le président de M2I.

Au début de l’année, un nouvel acteur est entré dans le cercle fermé de la chimie fine française : la société M2I. Aux commandes, on retrouve Philippe Guerret.

Ce manager s’est déjà fait connaître dans le domaine en participant à la création de Minakem en 2004, aux côtés de Frédéric Gauchet. Il a ensuite occupé la fonction de directeur général de la société pendant 6 ans. Dans cette nouvelle aventure, il est accompagné d’autres spécialistes de l’industrie chimique dont Gilles Rubinstenn, ancien président de la SATT Île-de-France Innov, qui a pris la fonction de vice-président marketing et ventes, Bruno Geny, ancien directeur de Deloitte corporate finance, viceprésident Finances, et Olivier Guerret, son propre frère. Ancien directeur innovation chez Coatex, Olivier Guerret devient vice-président des opérations de M2I. Leur analyse est que la France est un pays d’exception pour la qualité de ses savoir-faire, de ses actifs et pour sa culture industrielle dans le domaine de la chimie fine. « Comme d’autres acteurs tels que David Simonnet, président d’Axyntis, nous croyons au « fabriqué européen ». Le secteur des sciences de la vie a besoin de maîtriser l’origine de ses produits. Cela va dans le sens de l’histoire. Nous observons une volonté de plusieurs grands acteurs dans les spécialités et les sciences de la vie de rapatrier leurs approvisionnements en Europe» justifie le dirigeant. Son ambition est donc de positionner M2I sur le secteur de la production de molécules actives « hard to make» pour des tiers dans le secteur des sciences de la vie, c’est-

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à-dire la pharmacie, la santé animale, l’agrochimie et les cosmétiques. Le dirigeant évoque par exemple un large savoir-faire dans les phéromones utilisées en agrochimie, dans les génériques pharmaceutiques et bientôt dans les petits peptides ou pseudo peptides. Outre la fourniture de molécules, l’idée est aussi de descendre le plus bas possible dans la chaîne de valeur en proposant des prestations de mise en forme galénique pour la santé animale ou des formulations de phytosanitaires.

Derrière cette société, il y a des hommes mais aussi deux industriels actifs qui ont été intégrés successivement depuis le début de l’année. Le premier est la PME Holis Technologies. Il s’agit d’une plateforme d’innovation dédiée aux sciences de la vie, basée sur la plateforme de Lacq, dans les Pyrénées-Atlantiques. Elle vient d’être rebaptisée M2I Development. « Lacq est une zone qui aime la chimie avec un bassin d’emploi pertinent et des acteurs locaux dynamiques » souligne Philippe Guerret.

La maîtrise des voies de synthèse Mais le premier atout de la PME, c’est avant tout son savoir-faire et sa capacité à trouver des voies de synthèse pertinentes pour diminuer, parfois radicalement, les coûts de production. « La maîtrise des savoir-faire en voies de synthèse permet d’être extrêmement compétitifs en France. C’est là que nous pouvons faire la différence par rapport aux pays à bas coût» estime le dirigeant qui ne craint pas de se frotter à la concurrence asiatique sur des molécules à haute valeur ajoutée. Par ailleurs, la PME s’est spécialisée dans les procédés continus et possède «de très jolies pépites de développement» dans le domaine, selon Philippe Guerret. M2I Development restera donc la plateforme de R&D du groupe, avec toutefois de petites capacités de production jusqu’à l’échelle du kilolab. « Nous allons investir sur le développement» assure Philippe Guerret. En quelques mois, il a déjà porté l’effectif de la plateforme de 10 à 15 personnes.

Le second actif est un site de production, basé à Salin-de-Giraud, dans les Bouches-du-Rhône, qui appartenait au groupe belge Sol-

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Chimie fine M2I Life s’invite sur le marché

RENCONTRE

Le site industriel de Salinde-Giraud a été racheté au groupe Solvay.

© Solvay

«Holis manquait à Salin-de-Giraud et Salin-de-Giraud manquaitàHolis», (Philippe Guerret). vay, employant 43 personnes. Connu sous le nom de Solvay Organics France (SORF), le site devient M2I Industry. « On ne peut pas prétendre maîtriser la R&D process en chimie fine sans disposer d’une capacité d’industrialisation. Après l’acquisition d’Holis, nous avions donc besoin de capacités. Le dossier Solvay est arrivé au bon moment » explique Philippe Guerret. Parmi les atouts de cette usine, le dirigeant cite la qualité et l’engagement des équipes et la qualité de ses équipements qui ont été maintenus à un haut niveau alors que, depuis longtemps, le site ne figurait plus dans les « core business » du géant européen. Il évoque également son positionnement géographique à 45 minutes de Marseille et à 1 heure de Montpellier, au cœur du parc régional de la Camargue.

L’intérêt d’avoir réuni ces deux actifs, c’est leur complémentarité. « Holis manquait à Salin-de-Giraud et Salin-de-Giraud manquait à Holis» commente Philippe Guerret. Contrairement aux fusions de géants industriels, l’intégration de ces deux entités ne va pas se traduire par des réductions d’investissement et d’effectifs. Au contraire, le nouvel ensemble ambitionne déjà pour 2013, 10 millions d’euros de chiffre d’affaires, soit plus que le doublement du CA par rapport à 2012. Après avoir porté les effectifs de 58 à 70 personnes en 2 mois, 15 nouveaux recrutements sont en cours sur des postes d’opérateurs, d’agents de maîtrise et de cadres. De plus, M2I va engager un programme d’investissements corporels sur trois ans de plusieurs millions d’euros pour équiper notamment Salin-de-Giraud de nouveaux réacteurs en Hastelloy, de filtres à bandes, et développer ses procédés en continu …

L’expansion de M2I ne s’arrêtera pas en si bon chemin. «Nous envisageons d’acquérir d’autres sites pour des besoins stratégiques », assure Philippe Guerret qui estime que, compte tenu de son développement, la société devra faire face, à un moment ou à un autre, à deux goulots d’étranglement, l’un technologique et l’autre humain.

Dans ce cas, un nouveau rachat de site serait la meilleure option à envisager pour intégrer rapidement ces actifs et ces talents. Philippe Guerret aurait certes des préférences pour le rachat d’un site européen, voire même français, pour des raisons de gestion humaine et de logistique. Mais il ajoute que, dans ce métier, il faut savoir être opportuniste. Aussi, difficile de proposer des perspectives de croissance externe pour la société, qui dépendra de la qualité des dossiers proposés. Le groupe M2I s’y est préparé, sachant IndustriePharma N°73 Juillet/Août 2013

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que pour l’instant, la société s’est bâtie sur fonds propres, mais a déjà identifié des partenaires financiers pour accélérer son développement futur. En attendant, le cap est mis sur la croissance organique. Sur 2013, 2014, le dirigeant veut partir à l’assaut du marché nord-américain. Présent aux États-Unis seulement dans l’agrochimie, le groupe veut y développer ses positions en santé humaine et animale. Philippe Guerret rêve aussi d’aller vendre la chimie fine « made in France » en Chine. Un beau défi. ■ SYLVIE LATIEULE

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ENQUÊTE MONTÉE EN ÉCHELLE

Un cœur de métier pour la chimie fine Le passage du laboratoire à l’échelle industrielle reste une étape cruciale pour tous les acteurs de la chimie fine pharmaceutique. Souvent présentée comme une solution d’avenir, la chimie en continu apporte une partie de la solution.

© PCAS

HALL PILOTE DU SITE DE LIMAY DE PCAS.

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De la synthèse d’un principe actif au niveau du laboratoire à sa production industrielle, il y a un mur à franchir, celui de la montée en échelle, que l’on appelle aussi scale up. Ce n’est pas parce que l’on a identifié une voie de synthèse et que l’on arrive à produire quelques dizaines de grammes d’une substance chimique dans un laboratoire que l’on arrivera à la produire à l’échelle de la tonne. Les acteurs de la chimie fine à façon ont cependant fait de cette montée en échelle leur profession, ils la pratiquent quasiment au quotidien, qu’ils aient à mettre au point des voies de synthèse originales, ou que leur soit confié un procédé déjà développé. Chez PCAS, Didier Combis,

directeur Exclusive Synthesis & Pharma Chemicals, explique que le gros de l’activité de scale up est effectué sur des molécules qui arrivent en phase II de développement et qu’il faut industrialiser alors qu’elles étaient jusqu’à présent produites en kilolab. « On vient aussi nous voir avec des procédés chinois développés vite et pas cher, mais avec des problèmes de qualité et de mauvais profils environnementaux. On nous demande de revoir le procédé et de le fiabiliser », expliquet-il, évoquant le cas des start-up américaines qui souhaitent aller au plus vite à la preuve de concept. Les phases I sont alors réalisées avec de petits budgets. Mais lorsque les produits arrivent en phase II, les start-up cherchent de la fiabilité industrielle et des sociétés sous-traitantes bien établies. « En chimie, la montée en échelle est sans doute plus complexe que dans d’autres secteurs industriels. Les réactions chimiques sont régies par des dizaines, voire des centaines de paramètres, qui ne sont pas forcément connus », poursuit Yvon Bastard, directeur technique d’Axyntis. Loin de pouvoir tout contrôler, les acteurs de la chimie fine se basent donc sur un ensemble de paramètres critiques comme la température, la pression, le temps d’introduction des réactifs, l’agitation… Puis, ils réalisent en laboratoire un travail préliminaire de collecte de données. L’objectif est d’optimiser la valeur de ces paramètres et de connaître l’impact de leur variation sur la qualité d’un produit et sur son rendement. « Tout dépend des projets. On peut être amenés à pratiquer des plans d’expérience très complets, mais pour des projets simples, on a tendance à adopter des approches simplifiées », témoigne Yvon

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Bastard (Axyntis). « C’est une négociation ouverte avec le client pour savoir jusqu’où on peut aller dans l’amélioration », confirme Didier Combis (PCAS).

Une fois que le procédé a été modélisé et que les chercheurs ont déterminé des fenêtres opératoires pour les paramètres critiques, vient l’industrialisation. Il faut choisir les équipements qui pourront être utilisés pour réaliser la synthèse. De préférence en utilisant l’existant. « On entre dans un certain empirisme et c’est là qu’il faut avoir une parfaite connaissance des équipements dont nous disposons », témoigne Yvon Bastard. « Chez Axyntis, nous avons un responsable industriel qui connaît les équipements et leurs caractéristiques et qui a la possibilité de réfléchir à la conception de nouveaux équipements si une synthèse ne peut pas être conduite dans nos installations », ajoute-til. Cette première étape d’industrialisation est néanmoins conduite dans des unités de taille intermédiaire, c’est l’échelle pilote dont la production s’échelonne de quelques kg à quelques centaines de kg. Elle permet de vérifier que le procédé réagit comme on l’attendait, avant de passer à l’échelle industrielle, plus proche de la tonne. « Les plus grosses surprises, on les retrouve au pilote.

Entre le kilolab et le pilote, il y a un facteur d’échelle plus important qu’entre le pilote et l’industrialisation », explique Didier Combis. Aussi, PCAS s’est doté de pilotes dans toutes ses usines, en particulier sur ses quatre sites GMP. Mais la réalité est souvent moins idéale. « Les difficultés du scale up restent importantes car les systèmes en batch que nous utilisons nous donnent du fil à retordre », témoigne Yvon Bastard (Axyntis). En cause, les études préliminaires qui sont loin d’être aussi exhaustives que les chimistes le souhaiteraient. « En général, on sélectionne où il faut investir en R&D car le temps est essentiel dans l’industrie pharmaceutique. Il faut être capables de faire juste ce qu’il faut quand il faut », insiste Yves Robin, directeur innovation d’Isochem.

Selon Yvon Bastard (Axyntis), après une première production pilote, il faut souvent retourner au laboratoire pour réaliser des travaux complémentaires ou faire des ajustements sur le procédé ou les équipements. « On arrive toujours à monter en échelle. Le problème est que cela se passe avec le moins d’aléas possible », conclut Yves Robin d’Isochem.

Capitaliser les acquis Les professionnels de la chimie ont donc développé des méthodologies pour maîtriser au mieux la montée en échelle, mais ils s’appuient aussi sur leurs connaissances et savoir-faire. « À chaque fin de nouvelle pro-

ENQUÊTE

© Axyntis

Montée en échelle Un cœur de métier

OUTIL PILOTE DE LA SOCIÉTÉ AXYNTIS.

duction, nous faisons un retour d’expérience avec toutes les parties prenantes, R&D, industrialisation, production … Un document de synthèse capitalise les acquis, les problèmes qui ont été rencontrés, les solutions adoptées et les améliorations potentielles. Et ces dossiers alimentent notre base de données techniques par structure chimique, un puits formidable de savoir-faire pour les nouveaux projets», explique Yves Robin (Isochem). De son côté, le groupe PCAS a travaillé sur son organisation avec la création d’équipes spécialement dédiées à l’industrialisation qui font le lien entre les équipes pilotes qui dépendent de la R&D et les équipes de production. Mais Didier Combis fait remarquer que chaque projet est différent et constitue un nouveau challenge à relever. « C’est l’une des spécificités de notre métier », ajoute-t-il.

Pour autant, cette montée en échelle restera une opération compliquée tant que les industriels travailleront sur des procédés en batch. « Lors d’une réaction chimique, on transfère simultanément de la matière et de la chaleur », résume Yvon Bastard (Axyntis). Le transfert de matière est régi par l’agitation à l’intérieur du réacteur, pendant que le transfert (chauffage ou refroidissement) se fait par contact avec la paroi du réacteur. Déjà, il est difficile d’avoir une bonne homogénéité de ces deux transferts de matière et de chaleur au niveau d’un réacteur. Et l’on comprend toute la difficulté de reproduire ces transferts de façon homothétique dans le cadre du scale up.

De la même façon, un transfert de production d’une usine à l’autre peut entraîner des difficultés. Les sites de chimie fine ont beau être

multipurpose, ils n’ont pas des équipements à 100 % équivalents. Ce qui peut introduire une variabilité, notamment des baisses de qualité ou de rendement.

Il existerait peut-être une possibilité de s’affranchir de ces difficultés de scale up en faisant appel à la chimie en continu. À Toulouse, la Mepi (Maison européenne des procédés innovants) s’est fait une spécialité des technologies en continu et propose de réaliser des études ou de petites production en utilisant des réacteurs continus de type micro ou meso (ou milli). Ces réacteurs se différencient par la taille de leurs canaux qui peuvent varier du micromètre au millimètre. Dans tous les cas, transferts de matière et transfert thermique se trouvent grandement améliorés.

Les atouts du continu Laurent Pichon, Business Director de la Mepi, confirme que l’idée de scale up avait même été totalement écartée, il y a 4 ou 5 ans. La montée en échelle était envisagée par une parallélisation de microréacteurs. Néanmoins, pour des questions de perte de charge sur ces objets de très petite taille, on s’achemine désormais vers l’usage de systèmes de tailles plus importantes. Des systèmes supermeso ont même été lancés l’an dernier dans le cadre du salon Achema en 2012, après avoir bénéficié des dernières avancées du carbure de silicium. Alessandra Vizza, directrice commerciale EMEA & NSA de Corning Reactor Technologies, assure que les montées en échelle dans les différents réacteurs proposés par Corning n’engendrent pas de problèmes d’extrapolation car ils permettent de travailler à temps de séjour constant. Reste que les applications industrielles ne sont pas encore légion. « Nous avons une première expérience de la chimie en continu sur une réaction de fluoration que nous avons menée

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ENQUÊTE

Montée en échelle Un cœur de métier

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questions à

© Corning Reactor

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Alessandra Vizza, directrice commerciale EMEA & NSA de Corning Reactor Technologies

Quels équipements continus proposez-vous au secteur de la chimie fine ?

Corning propose depuis plus de 10 ans des réacteurs continus de type méso réacteurs. Ce sont des outils d’intensification de procédés qui bénéficient des avantages spécifiques des microréacteurs sans en avoir les limitations quand on veut en augmenter la productivité. Nos réacteurs ont des canaux internes qui sont aussi petits que nécessaire et non que possible.

Cela nous permet d’offrir une gamme de réacteurs en verre et céramique qui va de l’échelle laboratoire à l’unité de production. Nous proposons un réacteur de type Low Flow (quelques ml/min), un réacteur dit G1 qui permet de travailler du développement à la production (jusqu’à 15 kg/h), un

en continu en collaboration avec la Mepi », explique Yvon Bastard (Axyntis). « La réaction s’est effectuée très rapidement dans des conditions de sécurité idéales », explique le directeur technique, qui espère à terme pourvoir mettre en place ce type d’équipements dans sa société. Mais avant de faciliter le scale up, le premier atout du continu est de pouvoir faire de la chimie dangereuse dans des conditions sécuritaires, en raison des très fai-

© Mepi

INSTALLATION DE CHIMIE EN CONTINU À LA MEPI À TOULOUSE.

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réacteur G3 en verre dédié à la production (70 kg/h) et le réacteur en carbure de silicium G4 (jusqu’à 300 kg/h) qui est un outil de production.

Comment être sûr qu’il n’y a pas de problème de transposition d’échelle en passant d’un G1 à un G4 ?

Nos réacteurs sont conçus de façon à garder une transposition d’échelle sans problèmes de scale up. Nous avons spécifiquement développé notre gamme de façon à conserver les mêmes performances de mélange, échange thermique, distribution du temps de séjour quand on passe du labo à la production, cela permet de diminuer le temps d’industrialisation d’environ 50 %.

Les problèmes de bouchage sont évoqués comme un facteur limitant …

Il est possible d’utiliser des solides dans nos réacteurs. Notre technologie fonctionne très bien pour des

bles volumes réactionnels (quelques millilitres contre plusieurs m3 pour un batch). Et compte tenu de l’efficacité des transferts thermiques et matière, les rendements de réaction sont souvent meilleurs. « Il faut s’intéresser au continu pour de bonnes raisons, lorsque la réaction exige des garanties de sécurité », estime Yves Robin (Isochem), soulignant que ce qu’il manque encore au continu, c’est la polyvalence, le point fort des équipements batch. Un point de vue que partage Didier Combis (PCAS) : « la chimie en continu n’est envisagée que dans un souci d’amélioration d’un procédé, si on a un pro-

réactions hétérogènes comme les hydrogénations et les oxydations avec catalyseur ; le catalyseur est alimenté dans le réacteur en slurry. Nous avons déjà travaillé avec des réactions impliquant jusqu’à 20 % de solides. Des solutions existent pour résorber un bouhage accidentel en fonctionnement.

Qui sont aujourd’hui les utilisateurs de ces mesoréacteurs ?

Nos principaux clients sont l’industrie chimique et pharmaceutique, toutefois d’autres industries peuvent bénéficier de cette technologie. Notre marché est mondial. Aujourd’hui, nous avons une forte présence en Chine, où le marché croît très rapidement. En Europe où les installations industrielles existent et sont déjà amorties, le marché est plus lent à se développer. Néanmoins, nous avons beaucoup de clients équipés de système G1 et qui sont en train de préparer les installations industrielles avec le G4 lancé fin 2011.

blème de sécurité ou si l’on veut empêcher la formation de certaines impuretés grâce aux temps de résidence plus faibles que dans les réactions en batch ».

PCAS a ainsi pu industrialiser avec succès une réaction de Ritter en continu sur son site finlandais pour la production d’un principe actif commercial.

Préparer le futur Yvon Bastard se montre néanmoins très enthousiaste vis à vis de cette technologie : « la chimie en continu est le plus grand saut technologique que l’on ait vu depuis des dizaines d’années. C’est une autre façon de voir la chimie ». Malheureusement, contrairement aux industriels de la pharmacie, Laurent Pichon (Mepi) note que les acteurs de la chimie fine peinent à investir dans le continu, par manque de moyens. La profession souffre encore de surcapacités. Elle doit s’attacher à les résorber avant de pouvoir investir dans de nouvelles capacités. Les procédés alternatifs comme le continu, la biocatalyse ou les autres méthodes d’intensification sont très séduisants sur le papier, mais ils prennent du temps à développer. Selon Didier Combis (PCAS), ces technologies pourraient s’imposer plus tard, pour des produits établis, sur des procédés de deuxième génération. Car en attendant, le « time to market » reste une préoccupation forte de l’ensemble de la filière pharmaceutique, chimie fine incluse. ■ SYLVIE LATIEULE

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DOSSIER

EAU PHARMACEUTIQUE Une matière première clé

30 TECHNOLOGIES Pas de révolution mais des évolutions !

34 VAPEUR Trois qualités essentielles pour la production 36 EAU PURIFIÉE VRAC Le groupe Sanofi recommande un usage

© BWT

Impossible de produire des médicaments sans eau sous forme liquide et gazeuse. Si cette matière première peut sembler commune, elle fait l’objet de toutes les attentions pour sa production et sa distribution. Les technologies de purification sont aujourd’hui bien connues avec essentiellement l’osmose, l’électrodéionisation et la distillation multieffets. Certains industriels, comme Sanofi, se tournent également vers la thermocompression.

étendu de la thermocompression

40 LABORATOIRE De l’eau hautement purifiée pour les opérations de contrôle IndustriePharma N°73 Juillet/Août 2013

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DOSSIER

Eau pharmaceutique Une matière première clé TECHNOLOGIES

Pas de révolution mais des évolutions !

Fini les installations surdimensionnées, le gaspillage d’eau, etc. Aujourd’hui, l’industrie pharmaceutique se recentre sur des systèmes de traitement de l’eau simplifiés, conçus pour répondre uniquement aux besoins, tout en diminuant les consommations d’eau.

Du côté des constructeurs, les technologies n’ont pas connu de révolution mais des optimisations afin de répondre à ces attentes.

© Veolia Water STI

« Aujourd’hui, la tendance est un retour à la simplification.

Les industriels veulent des installations conçues pour le besoin et le strict besoin. Ils demandent des installations plus simples à maintenir, qui consomment moins d’énergie et d’eau et qui sont plus faciles à comprendre pour l’utilisateur », détaille Pascal Berardo, directeur général d’Epuro. Un constat fait également par Paul Dos Santos, spécialiste des eaux de process pour les industries phar-

PURIFIÉE, HAUTEMENT PURIFIÉE, ET POUR PRÉPARATIONS INJECTABLES, L’EAU EST PRÉSENTE SOUS DIFFÉRENTES QUALITÉS DANS L’USINE PHARMACEUTIQUE.

30 IndustriePharma N°73 Juillet/Août 2013

maceutiques chez Veolia Water STI. « Nos clients recherchent une installation pérenne dans le temps avec une pression un peu plus forte en matière de prix. Il faut trouver le bon compromis », souligne-t-il. Pascal Berardo ajoute : « Dans les années 2000, le secteur demandait des choses un peu compliquées : de l’asservissement, des contrôles automatiques, des points de prélèvement partout, etc.

Les industriels voulaient également le « tout membrane », ce qui a amené une escalade dans les budgets d’investissement.

Aujourd’hui, les retours sur la maintenance notamment les conduisent à la simplification.

Une installation compliquée, si dans son usage normal, elle tourne à 20 % de ses capacités, il faut tout de même la maintenir à 100 % ». Si la tendance est ainsi à la simplification des installations, l’eau n’est pas négligée pour autant. « L’eau reste la matière première de tous nos clients. Ils continuent d’investir de façon raisonnable », souligne Paul Dos Santos. L’eau pharmaceutique est en effet plus qu’une simple utilité dans l’industrie pharmaceutique. Utilisée autant pour le nettoyage des équipements de process que dans les procédés, elle peut même être un ingrédient du médicament dans le cas des préparations injectables. « L’eau est souvent considérée comme une utilité critique. 70 % de la qualité est concernée par l’usage d’eau », note Samah Ringa, responsable de l’activité Industrie pharmaceutique de BWT en France.

L’eau se retrouve sous trois formes dans les usines pharmaceutiques : purifiée (P), hautement purifiée (HP) et pour préparation injectable (PPI). C’est l’obtention d’une de ces trois qualités qui guide l’architecture des systèmes de traitement de l’eau. Pourtant, d’un point de vue technique, Samah Ringa constate qu’ « aucune révolution n’est arrivée sur le secteur depuis plusieurs années.

Nous restons sur les mêmes technologies d’osmose, osmose inverse, électrodéionisation, etc.

Nous travaillons sur la maintenabilité du système, sa durée de vie et la cohérence du chaînage de plus en plus robuste. Tous les 3-4 ans, nos clients reviennent pour des changements, améliorations environnementales, économies d’énergie et d’eau. Un système d’eau ça vit ».

Avant les installations de purification de l’eau, se trouve généralement une installation de pré-traitement. « Cette partie de prétraitement permet de préparer l’eau avant de la purifier », note Samah Ringa (BWT). « Cette étape dépend de la charge particulaire de l’eau », selon Paul Dos Santos (Veolia Water STI) qui suggère un filtre à sable suivi d’une filtration frontale. « Des particules supérieures à 10 microns sont récupérées sur le filtre », précise-t-il. Les évolutions concernent aujourd’hui l’ajout de technologies pour le pré-traitement. « Avec la qualité de l’eau de ville qui se dégrade en France, nous installons de plus en plus de systèmes d’ultrafiltration qui permettent de protéger les filtres en aval et les membranes d’osmose et de réduire la fréquence de leur remplacement. Le coût supplémentaire est ainsi rapidement amorti », souligne Paul Dos Santos (Veolia Water STI).

Vient ensuite l’adoucisseur. Cette étape permet d’éliminer les sels dissous de calcium et de magnésium présents dans l’eau de ville et de les remplacer par des ions sodium. « Cette étape agit sur la dureté de l’eau pour

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© Epuro

éviter de colmater les membranes d’osmose », détaille le spécialiste des eaux de process pour les industries pharmaceutiques chez Veolia Water STI. Une déchloration est ensuite nécessaire pour éviter que « le chlore perce les membranes d’osmose et détériore les systèmes d’électrodéionisation », indique Paul Dos Santos. Trois techniques sont disponibles : par charbon actif, injection de bisulfite de sodium et rayonnement UV. « Cette dernière est moins utilisée car elle est plus coûteuse à l’installation. Pour l’injection de bisulfite de sodium, nous sensibilisons nos clients pour ne plus utiliser de produit chimique, du fait de contraintes de manipulation et de préconisations de l’USP de ne plus utiliser de produits chimiques. C’est pourquoi nous privilégions le charbon actif », note Paul Dos Santos. Une nouvelle filtration en profondeur est ensuite proposée pour éliminer les particules restant dans l’eau et les fines de résines qui auraient pu s’échapper de l’adoucisseur.

Arrivent ensuite les étapes d’osmose et d’électrodéionisation. La première « permet l’élimination de 99 % des bactéries, endotoxines et matières organiques et de 98 % des sels minéraux. Elle repose sur un phénomène de diffusion forcée entre deux solutions de concentrations différentes, détaille Paul Dos Santos. Il s’agit de la première étape pour obtenir de l’eau purifiée. À l’issue de cette étape d’osmose, on obtient de l’eau avec une conductivité de l’ordre de 10 µs/cm. La Pharmacopée européenne demande une conductivité de 4,3 µs/cm à 20 °C tandis qu’elle doit être de 1,3 µs/cm à 25 °C pour l’USP ». Après une étape d’osmose, il peut être nécessaire d’éliminer le CO2 dissous dans l’eau suivant la qualité et le pH de l’eau d’alimentation. Deux solutions sont proposées : par injection de soude « afin de mettre sous forme ionique le CO2 qui sera retenu par les membranes d’osmose », et par membrane de dégazage, « préférée pour les mêmes raisons que le bisulfite », selon Paul Dos Santos.

Veolia Water STI propose deux possibilités pour obtenir de l’eau purifiée pour la réglementation européenne, soit de doubler l’étage d’osmose soit une électrodéionisation. « Pour l’USP dont la limite de conductivité est plus basse, une électrodéionisation s’avère souvent plus adaptée voire nécessaire.

Suivant la conductivité d’eau d’entrée et sa teneur en CO2, une double osmose peut s’avérer limite vis-à-vis de la qualité de l’EPU souhaité. Avec une électrodéionisation, la valeur IndustriePharma N°73 Juillet/Août 2013

BIEN QUE LES INSTALLATIONS FASSENT PARTIE DES UTILITÉS, L’EAU RESTE UN ÉLÉMENT ESSENTIEL DE LA PRODUCTION PHARMACEUTIQUE.

cible de conductivité est de 0,2µS/cm, bien endeçà des valeurs requises par les différentes pharmacopées ». Il s’agit d’une technologie reposant sur l’électrodialyse à base de membranes (anioniques et cationiques) couplées avec des résines échangeuses d’ions régénérées en continu par un courant électrique.

L’eau obtenue est alors de qualité purifiée

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selon la pharmacopée Européenne et l’USP. Avec une ultrafiltration finale, pour garantir la faible teneur en endotoxines de l’eau purifiée, ces systèmes permettent d’obtenir de l’eau Hautement Purifiée selon la Pharmacopée européenne. L’obtention de l’eau PPI nécessite obligatoirement une distillation selon les textes de la Pharmacopée européenne. « L’eau hautement purifiée et l’eau PPI, intrinsèquement c’est la même chose. La différence réside dans la façon de l’obtenir. Pour l’eau PPI, la Pharmacopée européenne demande une distillation tandis que l’USP demande uniquement le résultat », note Samah Ringa (BWT). Pour la distillation, deux procédés sont utilisés : la distillation multi-effets et la thermo-compression. Pour choisir entre les deux, Paul Dos Santos conseille de regarder le débit voulu. « Le coût énergétique et d’exploitation dépend du débit.

C’est ce paramètre qui oriente vers une technologie ou une autre », précise-t-il. Chez Epuro, Pascal Berardo constate un choix lié à l’installation géographique de l’usine. « En Europe, la plupart des distillateurs dits « à multiple

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Eau pharmaceutique Une matière première clé

effet » mis en œuvre nécessitent de l’eau purifiée. Dans d’autres régions du monde, on utilise la distillation par compression mécanique de vapeur pour laquelle l’eau adoucie, voire l’eau de ville suffit. Cela permet d’avoir une installation unique qui va délivrer toutes les qualités d’eau à usage pharmaceutique du site.

Leur rendement est très mauvais et cela coûte plus cher à l’installation mais ce sont des technologies robustes qui nécessitent très peu de maintenance sur place », indique-t-il.

Sur les rejets de ces installations de production d’eau pharmaceutique, les industriels peuvent ajouter des systèmes de récupération de l’eau afin de réduire les consommations d’eau. Un constat de tous les fabricants de systèmes de purification d’eau réside dans la volonté de réduire les consommations. Les industriels de la pharmacie se tournent ainsi de plus en plus vers des systèmes de récupération et de retraitement des concentrâts. « Ces systèmes s’installent à la sortie des rejets de l’osmoseur en production et permettent de récupérer 50 % des 25 % d’eau rejetés à l’issu de cette étape », indique Paul Dos Santos (Veolia Water STI). De son côté Pascal Berardo (Epuro) souligne les limites de l’utilisation de ces systèmes : « Ils font sens quand des installations travaillent à 80 % de ce pourquoi elles ont été dimensionnées. Pour les systèmes qui fonctionnent vraiment en sous-régime, nous avons plutôt tendance à purger ». Des chiffres tempérés par les résultats affichés par Patrick Sabat, directeur technique d’Osmotech. La société avec son PharmOsmo affiche une récupération de 90 % des eaux de concentrâts. « Notre système permet de produire de l’eau hautement purifiée à partir des concentrâts. De plus, nous permettons des économies de sel dans les adoucisseurs puisque nous augmentons les rendements de l’osmose », détaille Patrick Sabat (voir encadré).

Une distribution simplifiée Une fois l’eau produite, il faut encore la distribuer. C’est là qu’intervient la société Tubes Technologies. « Pour la mise en place d’une boucle d’eau, il faut effectuer une bonne analyse des besoins, souvent réalisée par les producteurs de systèmes de traitement. De notre côté, nous nous attachons à adapter les diamètres des tuyaux aux débits requis », note Thierry Jousset, responsable du développement de Tubes Technologies. Comme pour les systèmes de traitement de l’eau, il constate une simplification des installations. « Aujourd’hui, nous avons moins de demandes pour les équipements de production et de distribution d’eau avec de l’inox à bas taux de ferrite (1.4435 BN2) et plus pour de l’inox 316L qui répond aux exigences ASME BPE 2012 ». Par ailleurs, si sur les process phar-

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LES LABORATOIRES GILBERT AUGMENTENT LEUR CAPACITÉ AVEC UNE RÉCUPÉRATION DE L’EAU Le site des Laboratoires Gilbert d’Hérouville Saint-Clair a adopté depuis bientôt trois ans le système de récupération de l’eau de l’osmoseur PharmOsmo d’Osmotech. « À l’époque, nous étions confrontés à un problème de capacités sur une de nos chaînes de purification d’eau et nous avions un débit d’eau purifiée qui n’était plus suffisant et nous n’avions pas de place pour un deuxième système », détaille le responsable de projet qui a alors proposé, en partenariat avec la société Osmotech, d’utiliser les concentrâts de l’installation afin de les retraiter et augmenter les capacités de production de la chaîne d’eau purifiée.

Les Laboratoires Gilbert ont adopté le système de retraitement des concentrâts et affiche aujourd’hui un gain de production d’eau purifiée de 30 %. Si les responsables du site se félicitent de cette augmentation de capacités, ils soulignent également les économies faites grâce à cette installation : « Nous diminuons notre consommation d’eau adoucie et nous augmentons la quantité d’eau produite. Des économies sont réalisées telles que le sel, servant aux régénérations des adoucisseurs, ainsi que tous les autres consommables utiles au bon fonc-

tionnement de la chaîne d’eau ».

Un système qui semble avoir convaincu les Laboratoires Gilbert qui réfléchissent maintenant à généraliser cette technologie sur d’autres chaînes de production d’eau purifiée des différents sites de production.

maceutiques, les systèmes à usages uniques en plastique semblent remplacer l’inox pour certaines applications, dans le domaine de l’eau, « l’inox a toujours pignon sur rue. Il représente 98 % des installations », indique Thierry Jousset qui cite une seule installation « tout plastique ». Pour distribuer l’eau à tous les postes de l’usine avec des débits différents, Pascal Berardo (Epuro) souligne la nécessité de mettre en place « un réseau bouclé qui va au plus près des machines avec des pompes pour faire circuler l’eau rapidement et une cuve tampon entre l’eau produite et l’eau distribuée, ainsi qu’une stabilisation du système avec de l’ozone ».

Outre les choix techniques pour définir l’installation, les évolutions technologiques concernent la désinfection des systèmes de traitement de l’eau. « Nous travaillons pour que les systèmes soient le plus irrigués possible, et ainsi ne présentent pas de zone de rétention », souligne Samah Ringa (BWT). Vient ensuite la désinfection. Avec la tendance à la diminution de l’utilisation des produits chimiques dans les installations d’eau purifiée et aux recommandations de l’USP (pour ne pas utiliser de bisulfite ni de soude pour l’élimination respectivement du chlore et de CO2), les constructeurs proposent des sys-

tèmes de désinfection thermique au lieu de chimique. Chez Veolia Water STI, le système Orion permet d’augmenter périodiquement la température entre 80 et 85 °C pour une sanitisation de l’intégralité du système de production d’eau purifiée pour répondre pleinement aux recommandations de l’USP, selon Paul Dos Santos. Un principe adopté également par BWT : « avant nous avions une désinfection chimique qui malgré son efficacité sous-entend un arrêt du système. La désinfection à l’eau chaude est privilégiée actuellement mais nécessite des composants qui résistent à ces températures. Cela nécessite des équipements plus chers. Sur une vingtaine de projets, seulement 5 ou 6 sont en désinfection thermique », note Samah Ringa.

L’équipe allemande de BWT propose maintenant un système de récupération de H2O2 généré à l’issue de l’électrodéionisation pour la désinfection de l’installation. « Nous attendons les premiers retours pour proposer ce système en France », indique Samah Ringa.

Des systèmes de pré-traitement à la désinfection des installations, les technologies évoluent sans toutefois subir d’innovation de rupture pour le traitement de cette matière particulière pour le process pharmaceutique. ■ AURÉLIE DUREUIL

© Osmotech

DOSSIER

LE PHARMOSMO D’OSMOTECH RETRAITE LES CONDENSÂTS DE L’OSMOSEUR.

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DOSSIER

Eau pharmaceutique Une matière première clé VAPEUR

Trois qualités essentielles pour la production Industrielle filtrée, propre et pure, la vapeur dans l’industrie pharmaceutique est utilisée pour chauffer des réactions, maintenir les systèmes chauds, etc. mais aussi pour la stérilisation des équipements. Les installations de génération de vapeur font l’objet actuellement d’une modification de la norme fixant les paramètres thermiques.

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à des paramètres supplémentaires par rapport à la vapeur propre. « Le condensat doit être équivalent à l’eau PPI pour les microorganismes, les pyrogènes, les composés organiques totaux (COT) et la conductivité. De plus, la vitesse dite ascensionnelle ou d’élévation de la vapeur au-dessus de son plan d’eau doit être contrôlée. Enfin, il ne doit y avoir aucune possibilité de contamination entre le fluide primaire qui chauffe et le secondaire, c’est-àdire l’eau souvent purifiée convertie en vapeur LA VAPEUR PURE PEUT ÊTRE PRODUITE PAR UN GÉNÉRATEUR À THERMOSIPHON.

© Stérigène

« Dans l’industrie pharmaceutique, quand on parle de l’eau, on n’accorde pas toujours l’importance nécessaire à la vapeur », déplore Dominique Weill, président de Stérigène. Si la différence principale semble évidente, elle mérite d’être rappelée selon le dirigeant : « il s’agit d’un gaz. Ce fluide noble ne se gère pas du tout comme l’eau pharmaceutique ». Souvent parent pauvre des systèmes de traitement de l’eau, les installations de génération de vapeur sont indispensables pour le chauffage ou le réchauffage de réactions, l’humidification de l’air en zone à atmosphère contrôlée et pour la stérilisation de produits et matériels. « La vapeur d’eau contribue à près de 80 % des stérilisations dans l’industrie pharmaceutique », rapporte Dominique Weill. Trois qualités de vapeur sont utilisées dans les usines du secteur. D’abord, la vapeur industrielle qui intervient pour les opérations de chauffage du process et le maintien des systèmes chauds. « Jamais en contact avec les matières pharmaceutiques, elle n’est pas contrôlée pour le taux d’impuretés contenues. Des additifs sont ajoutés dans l’eau de production afin d’éviter que le condensat de cette vapeur ne soit corrosif et n’attaque les tuyaux en acier noir », détaille le dirigeant.

Pas question d’ajouter des additifs dans la vapeur propre et la vapeur pure. La première doit être produite avec une eau sans additif par déminéralisation ou osmose inverse. Les tuyauteries utilisées pour la vapeur propre sont en inox. La vapeur pure doit satisfaire

pure », indique Dominique Weill. Les applications de la vapeur propre et de la vapeur pure sont similaires. Ces deux qualités de vapeur produites sans additif peuvent être utilisées sur des équipements qui seront ensuite en contact intime avec les matières pharmaceutiques. « La vapeur pure a été créée, suite à une volonté de mieux encadrer la vapeur propre », souligne le président de Stérigène. Il détaille par ailleurs les discussions actuelles autour d’une révision de la norme EN 285 (2006), citant des méthodes et valeurs acceptables pour la qualité de la vapeur utilisée en stérilisation de dispositifs médicaux. « Une enquête publique a été lancée fin mai 2013 pour une révision certainement publiable en 2014. Elle détaille des paramètres thermiques contribuant à la qualité de cette vapeur d’eau », indique le dirigeant de Stérigène également représentant français au comité européen CEN et à l’ISO. Dans l’industrie pharmaceutique, ces trois paramètres viennent s’ajouter régulièrement, et souvent à la demande des autorités d’inspection, aux contrôles actuels.

D’abord, le titre de vapeur qui correspond en pourcentage au rapport des masses de vapeur sèche sur celle du mélange biphasique (eau+vapeur)la vapeur totale. « C’est un vrai fléau dans l’industrie pharmaceutique.

Un taux faible, bien que n’impactant pas sur les objectifs d’une stérilisation en chaleur humide, engendrera une réduction significative de l’effet caloporteur attendu de la vapeur et contribuera grandement aux phénomènes de « charges mouillées dans les autoclaves ».

Il s’agit de la bête noire en production car dangereuse pour le maintien d’une état dit « probablement stérile » », note Dominique Weill.

Si les constructeurs s’accordent sur l’importance de ce paramètre, ils sont plus critiques sur les demandes concernant les deux autres paramètres. La norme demande un taux de gaz non condensable inférieur à 3,5 %, « non pas dans la vapeur mais quantifié selon un protocole décrit. Le taux demandé par la norme est très mal formulé et la rédaction prête à confusion. Selon la méthode de mesure utilisée, on obtient une demande d’une quantité de gaz non condensable inférieure à 21 ppm. Cela est extrêmement bas. Nous demandons une clarification de ce paramètre », détaille-t-il. Le troisième paramètre concerne un test de surchauffe. « Nous avons démontré avec un diagramme de Mollier {ndlr, ou diagramme d’enthalpie, qui permet de visualiser les changements d’états des fluides en fonction de leurs température et pression} que le test demandé est systématiquement positif. Il ne sert donc à rien », conclut Dominique Weill sur les requêtes des constructeurs concernant la révision de la norme. Une fois connu les paramètres défi-

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© Stérigène

nissant la qualité de vapeur voulue, se pose la question de sa production et de sa distribution à qualité constante. « Au niveau des installations de génération de vapeur, il n’y a pas de grande différence entre les qualités de vapeur », indique Dominique Weill qui cite les deux techniques qui s’opposent. La plus utilisée est la génération de vapeur par thermosiphon. « Au moins 75 % des installations reposent sur cette technique », indique le dirigeant. Stérigène propose notamment le générateur de vapeur pure Stilmas PSG dans lequel la vaporisation s’effectue dès la dépressurisation d’une chambre de large diamètre alimentée en eau purifiée, favorisant ainsi la réduction du primage ou entraînement de gouttelettes. « Un ballon de réserve sert de stockage de l’eau chaude. Cela permet de donner de la vapeur instantanément quel que soit le débit et d’avoir une vitesse ascensionnelle bien plus lente que les générateurs instantanés », détaille Dominique Weill. Cette deuxième technologie de génération instantanée de vapeur pure fonctionne à partir d’eau à température ambiante qui est vaporisée directement. « La production instantanée est plus gourmande en énergie et est moins réactive pour les grosses demandes. Elle est bien adaptée aux petits besoins », souligne le président de Stérigène. Une fois la vapeur produite, elle doit être distribuée jusqu’aux installations de stérilisation, par exemple. « Produire une qualité de vapeur est une chose, la distribuer entraîne une tout autre problématique. Nous sommes fortement sollicités pour le diagnostic de systèmes de distribution de vapeur qui sont souvent conformes aux règles de l’art de la distribution d’eau pharmaceutique. Or dans le cadre de la vapeur, nous parlons d’un gaz. Nous intervenons ainsi pour des problèmes de charges mouillées dans les autoclaves, de variabilité dans le process, etc. », constate Dominique Weill qui rappelle les principes fondamentaux d’une installations de distribution de vapeur. « Tout doit être conçu pour ne jamais garder de condensat. Il faut donc toujours créer des pentes avec une règle : un pente peut être trop faible mais jamais trop forte ». Les ramifications doivent toujours être réalisées de manière à prélever en phase gazeuse, soit dans la partie supérieure, au-dessus des tuyaux grâce à des piquages en forme de col de cygne. « Quand une réduction de tuyau doit être réalisée, elle doit impérativement être excentrique et pas concentrique », souligne le dirigeant de Stérigène. L’installation doit également comporter des purgeurs et IndustriePharma N°73 Juillet/Août 2013

LE QM-3 DE STÉRIGÈNE PERMET LA MESURE AUTOMATIQUE ET CONTINUE DES PARAMÈTRES DE LA NORME.

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des calorifuges pour l’isoler. Ces équipements sont souvent à l’origine de consommation d’énergie. Les calorifuges notamment permettent de maintenir l’installation en température, un point important, notamment pour réduire les consommations énergétiques. « Aujourd’hui, la distribution de vapeur fait l’objet de beaucoup de gaspillage d’énergie. Un réseau défaillant est souvent dû à des calorifuges mal dimensionnés ou à des purges du système mal réalisées », détaille Dominique Weill qui propose alors un diagnostic et la mise en place des solutions permettant de limiter les consommations d’énergie. La société Stérigène intervient ainsi, du dimensionnement de l’installation de production et de distribution de vapeur à sa qualification, mais également pour un diagnostic d’installations existantes. Elle propose des prestations ou l’équipment QM-3, assurant de façon automatique et continue la mesure et le traçage des paramètres de la norme, ce qui permet des analyses de tendance et des investigations. Le dirigeant conclut : « La vapeur pouvant être en contact avec les molécules du process, elle doit être pure et qualifiée. Ce gaz noble ne mérite ni d’être le parent pauvre ni la fille délaissée de l’eau ». ■ AURÉLIE DUREUIL

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DOSSIER

Eau pharmaceutique Une matière première clé EAU PURIFIÉE VRAC

Le groupe Sanofi recommande un usage étendu de la thermocompression

© Sanofi

Expert mondial de Sanofi dans le domaine des eaux à usage pharmaceutique, Robert Neri a pour mission de diffuser des bonnes pratiques dans l’ensemble du groupe. Entre l’usage étendu de la thermocompression ou la fin de l’électrodéionisation et des finitions électropolies, cet ingénieur bouscule les idées reçues.

ROBER NERI, RÉFÉRENT EAUX À USAGE PHARMACEUTIQUE POUR TOUT LE GROUPE SANOFI.

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Industrie Pharma : En quoi le sujet de la production d’eau est-il si fondamental dans le secteur pharmaceutique ?

Robert Neri: Dans le monde de la pharmacie, c’est dans l’air et dans l’eau que l’on retrouve le plus de contamination, en particulier des contaminations bactériennes qui peuvent entraîner l’arrêt des usines.

Ensuite, entre le nettoyage de l’installation, le contrôle analytique, la désinfection, ainsi qu’une éventuelle perte de la production, cela coûte extrêmement cher. Voilà pourquoi les industriels apportent tant de soin à la production d’eau et à la surveillance de leurs installations pour que l’eau soit la plus propre possible aux points d’utilisation. En réalité, pour les boucles d’eau pour préparation injectable vrac qui sont maintenues à plus de 70 °C, ce problème de contamination bactérienne ne se pose pas. En revanche, pour les boucles d’eau froide où circule de l’eau purifiée vrac, une contamination est très vite arrivée et elle se traduit par l’apparition de biofilms. Dans 9 cas sur 10, nous avons affaire à des rétrocontaminations, dans la mesure où la contamination ne provient pas du producteur d’eau à usage pharmaceutique, mais d’une mauvaise gestion au point d’utilisation. Par

exemple, on sait que les machines à laver sont des «supercontaminants». Lorsqu’elles sont branchées directement à une boucle d’eau par le biais d’un tuyau, bien que le régime soit turbulent dans la tuyauterie, nous avons toujours un régime laminaire en surface qui suffit à laisser passer des bactéries.

Comment améliorer cette gestion de la contamination ?

R. N. : Les utilisateurs doivent utiliser des procédés robustes, performants et suivre des procédures très précises. C’est tout l’objet de ma fonction au niveau du groupe Sanofi. Elle me permet de m’occuper du traitement de l’eau de façon globale et d’aider les gens à éliminer ces problèmes bactériens. Entre la chimie, la santé animale, les biotechnologies, les vaccins, le groupe Sanofi compte plus de 110 sites industriels dans le monde. J’ai eu l’occasion d’en visiter les trois quarts et de comparer les pratiques. Il y a encore beaucoup trop de disparités dans un groupe comme le nôtre.

Il y a des habitudes par zone géographique, par site et des moyens financiers différents avec des sites plus riches que les autres. Ma mission est de discuter des expériences des uns et des autres pour faire remonter les bonnes pratiques. Ensuite l’objectif ne sera pas d’imposer la même solution et de tout uniformiser partout dans le monde, mais d’avoir le même langage et de présenter les intérêts de telle ou telle solution. Cela passe par beaucoup de formations et d’informations.

Pour ce qui est des procédés utilisés en purification de l’eau à usage pharmaceutique, les pratiques ne sont donc pas les mêmes d’un continent à l’autre. Que recommandez-vous au vu de toutes les installations que vous avez pu examiner?

R. N. : En Europe, nous utilisons souvent pour produire de l’eau purifiée vrac un schéma de procédé qui passe par de la double osmose inverse ou de l’osmose inverse suivie d’une électrodéionisation. Chez Sanofi, nous avons décidé d’abandonner l’électrodéionisation. Mieux, nous souhaitons pousser l’utilisation de la thermocompression. À l’origine, c’est une technologie de distillation utilisée pour produire de l’eau pour préparation injectable vrac. Elle est d’ailleurs largement utilisée aux États-Unis.

Mais nous avons déjà des références en production d’eau purifiée vrac en Afrique, en Russie, en Amérique du Sud ou en Asie.

Dans certaines régions du monde, la qualité de l’eau potable pose de plus en plus de problèmes, ce qui demande d’installer des retraitements complexes, difficiles à main-

© Sanofi

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LE GROUPE SANOFI VEUT HARMONISER SES PRATIQUES PARTOUT DANS LE MONDE.

tenir et onéreux. Contrairement aux autres technologies, la thermocompression a l’avantage de ne pas être trop influencée par la qualité de l’eau potable d’alimentation. C’est par ailleurs une technologie éprouvée, peu fragile et qui requiert peu de maintenance. Même en France et en Europe, où la qualité de l’eau potable est meilleure, nous allons commencer à installer de la thermocompression, alimentée en eau adoucie.

Comment vous est venue cette idée, malgré les réticences de certains vis-à-vis de la thermocompression ?

R. N. : Justement, chez Sanofi en Chine, au Vietnam, en Afrique, des thermocompresseurs tournent depuis plus de dix ans, pratiquement sans maintenance. Et je fais bien attention d’analyser les avantages et inconvénients de chaque technologie, et j’ai d’ailleurs commercialisé des installations d’eau à usage pharmaceutique équipées de thermocompresseurs dans une vie professionnelle antérieure. Il est vrai qu’en France, il y a peu de thermocompresseurs installés. Nous avons longtemps préféré les distillateurs multieffet. Ils n’ont pas de pièces en mouvement et pendant longtemps, nous ne nous sommes pas souciés de leur consommation énergétique plus élevée. Les thermocompresseurs ont bien une pièce en mouvement mais cela ne présente pas de risque. En revanche, ils consomment moins d’énergie que les dis-

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DOSSIER

Eau pharmaceutique Une matière première clé TOUS LES SITES DE PRODUCTION DE SANOFI UTILISENT DE L’EAU À USAGE PHARMACEUTIQUE.

tillateurs multieffet et nous pouvons avec le même appareil produire de l’eau purifiée vrac. Cet argument a aujourd’hui toute son importance.

Vous proposez donc de révolutionner les installations d’eau purifiée vrac, hautement purifiée vrac et d’eau pour préparation injectable vrac…

R. N.: Il est vrai que nous souhaitons diminuer l’utilisation de la technologie d’électrodéionisation. Nous allons donc l’éliminer progressivement de nos installations. En revanche, nos installations équipées de double osmose vont continuer à tourner. Par contre, nous allons équiper nos nouvelles installations de thermocompresseurs et l’on va comparer. Mais l’on sait déjà qu’aux États-Unis, les industriels ont opté pour la thermocompression depuis longtemps. En Allemagne, une entreprise qui avait récemment installé une solution osmose/ EDI/ultrafiltration a dû changer son installation au bout de quelques mois. Au plan énergétique, la thermocompression est moins avantageuse que la double osmose.

Par contre, les rejets d’eau ne sont que de 5 à 15 %, soit bien inférieurs à ceux de la double osmose qui nécessite souvent l’ajout d’un troisième osmoseur pour traiter les rejets dont une partie est réinjectée en tête d’installation.

Hormis ce changement de technologie, avez-vous tiré d’autres enseignements de vos visites à travers le monde ?

R. N. : Chez Sanofi, nous avons pris le parti d’éviter d’acheter les solutions les moins chères. Il faut regarder le rapport qualité/

Nous recherchons des fournisseurs qui font «du clé en main» pour n’avoir qu’un seul interlocuteur.

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© Sanofi

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prix sur 10 ans et prendre la solution technologique la plus appropriée dans le temps.

En particulier, la maintenance doit être aisée et le coût d’exploitation le plus bas possible, avec une qualité d’eau constante.

La production d’eau purifiée vrac coûte en moyenne entre 5 et 10 euros le m3 dans le monde et celle de l’eau pour préparations injectables vrac entre 15 et 30 euros le m3.

Nous cherchons à faire baisser ce coût.

Par ailleurs, nous avons décidé d’abandonner les finitions électropolies, même pour les réseaux d’eau pour préparations injectables vrac car il n’a pas été prouvé que cela diminue les problèmes de rouging. Enfin, pour nos boucles d’eau pour préparations injectables vrac, nous ne montons plus jusqu’à 80 °C pour diminuer la consommation d’énergie. Nous nous sommes reportés aux BPF qui disent que la barrière thermique est à 65 °C. De ce fait, nous pensons qu’une température supérieure à 70°C suffit pour les boucles d’eau pour préparations injectables vrac. Pour ce qui est de l’eau purifiée vrac, nous continuons de recommander l’ozonation des cuves avant le départ de boucle.

Vous avez évoqué le problème du rouging, est-ce un souci récurrent dans les installations d’eau pour préparations injectables vrac ?

R. N.: Le rouging est un phénomène inévitable qui peut intervenir dans les trois jours sur une installation de vapeur propre, qu’elle soit électropolie ou pas. De même, nous ne l’éliminerons pas sur les distillateurs ou les boucles chaudes. Pour les agences officielles telles que l’ANSM, la FDA

ou le WHO, il faut être capable d’expliquer les actions menées pour s’assurer que le produit fini ne sera pas impacté par les particules de rouge. Cela nécessite de faire des analyses de risque.

Pour ce qui est de la maintenance de nos installations, nous avions tendance à nous limiter à un dégraissage/passivation.

Aujourd’hui, nous recommandons de décaper également pour être sûrs que toutes les soudures soient blanches.

Attendez-vous des sauts technologiques dans ce domaine de la purification de l’eau ?

R. N.: Ces dernières années, nous avons vu apparaître de plus en plus d’instrumentation en ligne, pour la surveillance de nos installations, comme par exemple des COT mètre en ligne. Si demain nous avions une solution d’analyse microbiologique en ligne, nous serions parmi les premiers à la tester.

Et de façon plus générale, qu’attendezvous de vos fournisseurs ?

R. N. : Nous recherchons des fournisseurs qui font « du clé en main » pour n’avoir qu’un seul interlocuteur. À eux d’acheter les différents équipements de l’installation et de nous garantir la qualité de l’eau produite aux points d’utilisation. Nous souhaiterions plus d’innovation dans les propositions de nos fournisseurs. Nous avons peut-être tendance à leur fournir des cahiers des charges trop complets et il devient difficile de savoir où sont les vraies compétences de chacun, surtout dans les pays émergents. ■ PROPOS RECUEILLIS PAR SYLVIE LATIEULE

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DOSSIER

Eau pharmaceutique Une matière première clé LABORATOIRE

De l’eau hautement purifiée pour les opérations de contrôle

© Veolia Water

La division de Veolia Water a dévoilé, début juin, sa gamme PureLab Chorus. Destinée aux laboratoires de recherche et de contrôle qualité dans l’industrie pharmaceutique, elle permet la mesure de la résistivité et des COT aux points de puisage séparés du système de purification d’eau.

ELGA PRÉSENTE SA GAMME PURELAB CHORUS POUR LE LABORATOIRE.

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«L’eau utilisée dans les laboratoires est considérée comme le principal réactif», souligne Francis Le Quilliec, directeur de marché d’Elga LabWater, l’entité de Veolia Water dédiée au laboratoire.

Sa qualité ainsi que sa disponibilité sont cruciales, notamment pour les laboratoires de contrôle lors de la libération des lots de médicaments. Afin de répondre aux demandes dans ce domaine, la division a développé la gamme PureLab Chorus, pour «produire une eau de type I, II et III (ndlr : respectivement ultra pure, purifiée et osmosée) adaptée aux applications analytiques et scientifiques », selon Elga. Une des innovations mises en avant par le directeur de marché réside dans la possibilité de séparer le système de purification d’eau des points de puisage. «Et surtout, une mesure au point de puisage de la résistivité et du carbone organique total», se félicite Francis Le Quilliec. Jusqu’à quatre points de puisage peuvent être installés à une distance allant jusqu’à 12 mètres. L’affichage des mesures se fait en ligne et est instantané pour un contrôle en temps réel de la qualité de l’eau. Le système d’affichage et de contrôle est tactile pour un usage intuitif. L’unité principale contient les équipements de prétraitement, purification et stockage. La gamme permet d’agencer le système sur-mesure en choisissant le mode de

traitement et la qualité d’eau, le point de distribution, le débit et le volume de stockage.

Ainsi, Elga propose plusieurs types de modules qui peuvent être superposés pour un gain de place. En termes de qualité d’eau, les Chorus 1, 2 et 3 permettent d’obtenir respectivement de l’eau ultrapure, pure et pour usage général. Pour le Chorus 1, trois modèles sont proposés : analytique, génétique et scientifique. Trois types de points de distribution sont également disponibles : au niveau de l’appareil ou déporté. Quant aux réservoirs de stockage, ils existent sous 4 tailles pour des volumes pouvant aller jusqu’à 100 litres (15, 30, 60 et 100 litres).

Toutes les cuves de stockage peuvent être équipées d’une pompe de recirculation, afin de garantir un contrôle microbien strict et la pureté de l’eau au point d’utilisation. Les réservoirs de stockage ne sont pas intégrés dans l’appareil principal et peuvent être installés à un autre endroit du laboratoire. La solution PureLab Chorus a été conçue pour offrir une grande modularité. Ainsi, les différents appareils peuvent être superposés ou positionnés à différents endroits, au mur, sur ou sous la paillasse, au niveau de l’appareil ou à distance du système de purification.

Le fabricant note par ailleurs la compacité de son système, «beaucoup plus petit que la moyenne des produits disponibles sur le marché ». Avec ses dimensions de 435 mm de hauteur pour 375 mm de largeur et 340 mm de profondeur, il permet un gain de place de 60% par rapport à la précédente gamme Elga.

En termes technologiques, Francis Le Quilliec indique : « Nous avons repensé l’usage des technologies». Le système de prétraitement repose sur de la filtration avant l’usage de charbon actif. Vient ensuite l’étape d’osmose inverse, précédent une déminéralisation ou une électrodéionisation, en fonction de la qualité d’eau voulue. Le système Chorus 1 comprend un traitement UV complet avec un quartz ultrapur permettant le passage des UV à 185 nm et 254 nm afin d’assurer une basse concentration microbienne et un taux de COT faible. Une membrane d’ultrafiltration ou de microfiltration peut être intégrée au puisage pour éliminer les endotoxines, les protéines, les nucléases et les particules en suspension. Le système de

VEOLIA WATER STI EN FRANCE

450 collaborateurs 15 agences régionales 84 millions d’euros de CA 2012 6 centres de recherche 7 plateformes d’essais 200 pilotes de recherche

© Veolia Water

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DES POINTS DE PUISAGE PEUVENT ÊTRE INSTALLÉS À DIFFÉRENTS ENDROITS DU LABORATOIRE.

déionisation repose sur la technologie PureSure d’Elga. Cette dernière permet également la rétention de silice et l’élimination des traces inorganique permettant à la PureLab Chorus d’afficher une qualité de l’eau atteignant 18,2 M.ΩCM. Elle permet d’éliminer les traces d’ions pour les techniques analytiques les plus pointues.

Une sécurisation du système Le système PureLab Chorus dispose par ailleurs de différentes alarmes et signaux afin d’avertir l’utilisateur en cas de défaillance ou pour l’anticipation des opérations de maintenance et les changements de filtres, notamment. Le système comprend ainsi une technologie d’identification des cartouches afin de garantir la traçabilité de chaque pack de purification conformément aux Bonnes pratiques de laboratoire (BPL).

En termes de distribution, les équipes d’Elga ont travaillé sur l’ergonomie et la sécurisation de la qualité au point de puisage. Ainsi, un témoin lumineux signale toutes les variations de performance du système tandis que toutes les informations prioritaires (état du système, COT, alarme) sont affichées en permanence.

Plusieurs options sont également proposées.

D’abord, un débit variable allant du goutte à goutte jusqu’à 2 litres par minute. Ensuite, une fonction de distribution AutoVolume peut être appliquée sur une plage allant de 50 ml à 100 l. Elle est paramétrée par défaut pour répondre aux besoins spécifiques. Une fonction mains libres permet notamment une commande au pied. Un réglage du débit permet par ailleurs une distribution fixe. Pour une validation des performances du système, la collecte des données peut être réalisée via le port USB. Avec ce nouvel équipement destiné aux laboratoires de recherche et de contrôle qualité, la division de Veolia Water STI entend poursuivre son positionnement sur le marché français de la pharmacie. Francis Le Quilliec qui se refuse à dévoiler le chiffre d’affaires de l’activité conclut sur le coût, «raisonnablement adapté aux client», de ce nouvel équipement. ■ AURÉLIE DUREUIL IndustriePharma N°73 Juillet/Août 2013

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TECHNOLOGIE Purification PRODUITS BIOTECHNOLOGIQUES LA SOCIÉTÉ FAMILIALE BOCCARD A DÉVELOPPÉ UNE GAMME DE SKIDS D’ULTRAFILTRATION ET DE CHROMATOGRAPHIE POUR LA SÉPARATION ET LA PURIFICATION D’INGRÉDIENTS ACTIFS.

Limiter au maximum la perte de produits lors des procédés de purification. C’est dans cet esprit que la société familiale Boccard a conçu et lancé sa dernière gamme de skids PPM pour la séparation et la purification de protéines thérapeutiques : albumine, facteurs VIII, IX, immunoglobuline, etc. « Nous avons conçu ces équipements pour isoler des protéines à forte valeur ajoutée pour l’élaboration de vaccins, de médicaments dérivés du plasma ou d’insuline », indique Eric Marcellin, responsable de la filière Santé et Beauté chez Boccard. De conception modulaire et compacte, la gamme PPM est enrichie de deux nouveaux skids conçus aussi bien pour les pilotes que pour la production industrielle. Le premier est un skid d’ultrafiltration tangentielle (PPM UF). Il est conçu pour fonctionner à des températures comprises entre 20 et 150 °C et sur une pression allant jusqu’à 10 bar. Il est compatible avec de nombreux types de membranes : cassette, céramique, fibres creuses, etc. Le PPM UF se décline en 4 versions (PPM UF1 à PPM UF4) avec des débits allant de 1,5 à 19,2 litres par heure, et des surfaces de filtration allant de 5 à 40 m2. Le deuxième produit de la gamme PPM est une série de skids de chromatographie LPLC dénommée Chrom@. Fonctionnant à des températures comprises entre 0 et 130 °C, elle se décline en 4 versions (Chrom@8, Chrom@10, Chrom@20 et Chrom@25) pouvant prendre en

© Boccard

Isoler les protéines plasmatiques sans perte de produits

Par son design compact, le skid d’ultrafiltration de Boccard peut être installé dans des salles blanches.

charge des débits de produits allant de 4 à 1 500 litres par heure. Ces skids peuvent être équipés d’un dispositif de filtration en ligne et comprennent entre un à six filtres en amont de la colonne de chromatographie.

Les modules sont compatibles avec tous types de colonnes : affinité/exclusion, échangeuses d’ions, interaction hydrophobique, etc.

Une gamme d’accessoires spécifiques Ces deux équipements de la gamme PPM reposent sur le principe « stand alone », avec son système de contrôle/commande embarqué, et équipé d’un écran

tactile. Ce panneau de commande inclut un dispositif de « recettage », permettant à l’utilisateur de charger ses propres recettes de purification pour s’adapter au plus près de ses besoins. « L’un des points forts de la gamme PPM est sa grande flexibilité, grâce à son moteur de recettes innovant, et son rendement grâce au travail effectué pour minimiser au maximum les pertes de produit », explique Eric Marcellin. Avant d’ajouter : « Nos skids sont conçus avec une large gamme d’accessoires et vannes très spécifiques, que nous avons développés et brevetés pour améliorer le nettoyage en place et réduire les bras morts ». Parmi ces accessoires, Boccard commercialise un système de raccordement intelligent nommé BocLock,

récompensé au salon du CFIA « Trophée de l’innovation 2013 ».

Ce système également breveté, qui utilise la technologie RFID, permet de tracer l’état sanitaire d’un composant mobile (pontet, flexible, etc.), ainsi que les derniers produits en contact, pour interdire les connexions erronées que pourrait commettre un opérateur, évitant ainsi les risques de contaminations croisées, mélanges incompatibles, etc. En outre, la gamme PPM peut être complétée par un skid de dilution en ligne qui permet de travailler avec des solutions très concentrées (x50).

Avec sa gamme PPM, Boccard élargit donc sa gamme d’équipements pour les activités downstream dans le secteur de la production pharmaceutique.

Mais ce n’est pas pour autant qu’il délaisse les équipements en upstream. En effet, il commercialise des bioréacteurs modulaires d’une capacité de 10 à 500 litres, ainsi que des biofermenteurs automatisés d’une capacité de 60 à 20 000 litres.

D’ailleurs, l’ensemblier industriel voudrait dans les années à venir consolider sa présence dans l’upstream. « Nous travaillons notamment à nous renforcer davantage dans les technologies de fermentation et la culture cellulaire avec des systèmes à usage unique », affirme Eric Marcellin. Avant de conclure : « L’objectif étant de fournir des ensembles clés en main depuis les matières premières jusqu’au conditionnement ». ■ DINHILL ON IndustriePharma N°73 Juillet/Août 2013

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TECHNOLOGIE

Chaîne du froid

LOGISTIQUE LA SOCIÉTÉ JRI A LANCÉ UNE SOLUTION PERMETTANT DE CONTRÔLER LA TEMPÉRATURE D’UN COLIS, TOUT EN LE GÉOLOCALISANT EN TEMPS RÉEL.

Le domaine du transport de médicaments étant de plus en plus soumis à des exigences réglementaires strictes, la société JRI commercialise sa solution MobiTemp pour garantir une traçabilité automatisée et fiable de la température des livraisons. «À notre connaissance, il s’agit de la première application permettant, à la fois, de suivre la température d’un colis de médicaments et de le géolocaliser en temps réel», affirme Eric Cartalas, directeur marketing et commercial de JRI. Avant d’expliquer «La solution MobiTemp permet d’automatiser à 100% et de simplifier considérablement les procédures de contrôle de température de médicaments lors du transport, qui en général font appel à des interventions lourdes et manuelles».

Le dispositif MobiTemp se compose de deux éléments: d’une part, un enregistreur de données de température (Spy RFID) placé dans l’enceinte thermocontrôlée, ainsi que d’un boîtier de transmission GSM/GPRS (MobiBox). «Le capteur RFID communique en continu avec la MobiBox», précise Eric Cartalas. Les enregistreurs sont détectés automatiquement par le boîtier de transmission MobiBox qui met à jour en temps réel les données sur le portail internet. «L’interface web est très intuitive et permet d’exploiter les données de l’ensemble des marchandises transportées, de gérer en temps réel les alarmes et de visualiser la flotte de véhicules», indique Eric Cartalas. En cas d’incident, le dispositif MobiTemp alerte par messagerie le chauffeur du convoi et le superviseur pour ainsi éviter tout potentiel dommage de la marchandise.

Le système est conçu de telle

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© JRI

Contrôler la température d’une livraison tout en la géolocalisant

La MobiBox est l’un des composants du système de géolocalisation MobiTemp.

sorte que le conducteur et le superviseur ont la possibilité de communiquer tout au long du trajet, notamment grâce à l’intégration de messages préalablement programmés dans le boîtier de transmission. En ce qui concerne la maintenance de l’appareillage, JRI a mis en place une hot line dédiée, par laquelle une équipe de techniciens est joignable, et des prestations d’étalonnage COFRAC annuelles pour les enregistreurs Spy RFID. Preuve de son caractère pratique et innovant, la solution MobiTemp a été mise en œuvre au sein des laboratoires Cerba European Lab, spécialisés dans les diagnostics.

«Nous leur avons également fourni des logiciels Sirius Stockage, des dispositifs Spy RF avec étalonnage Cofrac, ainsi que des sondes numériques capables de mémoriser des coefficients de calibrage», précise Eric Cartalas.

D’autres lancements prévus cette année Forte de ce déploiement réussi, la société JRI ne compte pas se reposer sur ses lauriers. En effet, elle a d’ores et déjà prévu le lancement d’autres nouveautés produits à la rentrée, comme le détaille Eric Cartalas: «En septembre, nous avons programmé le lancement du Spy IP. Ce dispositif ne s’appuiera plus sur la radiofréquence mais via le réseau intranet. Le Spy IP sert à surveiller en continu la température et l’hygrométrie

d’enceintes climatiques critiques ou de process. De plus, il permet de surveiller des sites très éloignés, hors de portée de la radiofréquence». Outre ce produit, JRI prévoit également la commercialisation de son dispositif Spy USB. «Il s’agit d’un enregistreur à déclencher au début de la procédure de transport. Il permettra de déterminer si la livraison a été effectuée dans les conditions prescrites ou bien si elle a connu un souci dans la chaîne du froid. Les données seront exploitables directement depuis sa prise USB permettant d’élaborer un rapport complet sous format PDF», développe Eric Cartalas.

Autres nouveautés de JRI, les indicateurs temps/température qui se présentent sous la forme d’étiquette à coller sur le produit à surveiller durant les phases de transport. La société JRI travaille également à l’élaboration d’un outil de gestion de parcs s’appuyant sur un portail internet pour fournir les certificats d’étalonnage. Elle entend aussi développer davantage son activité de services de métrologie pour l’industrie pharmaceutique, venant d’être accréditée Cofrac pour la caractérisation d’enceintes ou d’entrepôts sur les plages de température allant de -80 °C à +140 °C. Ces prestations vont de la qualification de l’installation (QI/QO) à la caractérisation d’enceintes, d’entrepôts ou de bainsmarie selon les différents référentiels normatifs européens.

«Avant toute installation de solution de surveillance de températures, nous proposons d’effectuer une cartographie, afin de vérifier l’homogénéité de la zone de stockage en termes de température et de définir ainsi les points critiques à surveiller», détaille Eric Cartalas. ■ DINHILL ON

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Guide Produits & Services

TECHNOLOGIE

PROCESS ■ La société catalane Riera Nadeu

PLM fabriqué par K2 Technologie permet d’assurer une séparation liquide/solide en continu. Il est destiné aux produits à fortes viscosités pharmaceutiques, notamment. L’installation du matériel est simple et en l’absence de consommables, le coût d’exploitation réduit. Le filtre est clos, sans contact extérieur, il assure une qualité de filtration élevée, quelle que soit la charge en contaminant.

Le débit peut aller de 3 à 35m3/h sur filtre simple et de 50 à 100 m3/h en multiplex (débits supérieurs possibles, selon l’application), avec des viscosités de 100 à 200’000 cPs. Le seuil de filtration s’étend de 25 à 1 000 microns. Le liquide à épurer provenant du process arrive sous pression dans le filtre racleur. Les particules se déposent sur toute la surface de l’écran filtrant, formant une couche uniforme qui optimise la qualité de filtration. Lorsque la surface filtrante est colmatée, le racleur, actionné par un vérin pneumatique (électrique en option),

a développé une centrifugeuse compacte multitâche « all-in-one » pour les procédés de séparation biotech, dans n’importe quel type d’atmosphère (corrosive, Atex..).

Pour les procédés nécessitant de hauts effets de séparation (jusqu’à 10 000 g), ce concept « all in one » permet d’enchaîner plusieurs opérations complémentaires à la décantation dans la même enceinte, tout en minimisant les manipulations. En plus de la séparation par centrifugation à haut effet g, elle permet, par exemple, une agitation à vitesse contrôlée pour mélanger différents réactifs, la purification de la suspension, la modification de la température de l’enceinte (3 circuits de refroidissement), recirculations des contenus, récupération du produit sans intervention externe, etc. Ses trois circuits de refroidissement permettent de travailler sous conditions de température contrôlée. De même, la disponibilité de matériaux de construction (inoxydables

K2 Technologie présente PLM.

effectue un raclage de la surface du panier filtrant, poussant vers le fond de l’appareil les particules indésirables, sans interruption du débit de filtration. Cette opération de décolmatage peut être actionnée de façon manuelle ou automatique et ne nécessite aucune ouverture du filtre. Le filtre peut être certifié Atex et ainsi être utilisé en zone explosible. De conception simple et robuste, avec un nombre limité de pièces en mouvement pour un démontage et un nettoyage aisés, ces filtres intéressent les industries requérant des nettoyages réguliers.

austénitiques, hastelloys...) la rend apte pour tout environnement.

Pour assurer le contrôle de l’ensemble du procédé, la température, le pH, la conductivité et d’autres paramètres sont enregistrés dans son automate de contrôle. Conçue dans le respect des GMP, elle compte sur un système de nettoyage (NEP) et stérilisation (SEP) en place.

© Riera Nadeu

Centrifugeuse compacte

■ Le filtre automatique à racleur

© K2 Technologie

Filtre automatique à racleur

Centrifugeuse compacte de Riera Nadeu.

Note : La photo a déjà été publiée dans IPM71 à la place de la Rina SRAtex de Riera Nadeu.

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Guide Produits & Services

PROCESS Broyeur à billes avec fente annulaire

Mesure de débit

annulaire CoBall permet à FrymaKoruma (Romaco) de proposer un système de broyage en ligne pour la fabrication de suspensions et de produits dans une large plage de viscosités.

Grâce à sa conception, ce broyeur se prête en particulier au broyage fin de substances actives pharmaceutiques comme les médicaments ophtalmologiques et les pommades stériles. La chambre de broyage extrêmement étroite du CoBall est remplie de billes de broyage à un pourcentage allant de 50 % à 80 %. La capacité de broyage relativement élevée par rapport à la chambre de broyage très restreinte permet d’obtenir des apports d’énergie de broyage allant jusqu’à 8 KW/dm3. Il est ainsi possible d’atteindre un résultat de concassage extrêmement homogène avec des particules dont la taille est à l’échelle du nanomètre.

La géométrie conique de l’outil rotor-stator du CoBall permet aux forces de concassage d’agir directement sur la matière à broyer. De ce fait, le temps de séjour nécessaire du produit dans la chambre de broyage est fortement réduit.

Malgré l’apport élevé d’énergie, il est possible de réguler de manière exacte la température du procédé grâce à l’échange thermique efficace du CoBall. Des canaux de

© Romaco

■ Le broyeur à billes avec fente

CoBall de FrymaKoruma.

refroidissement dans le rotor, le stator et le couvercle du broyeur préservent la matière à broyer d’une surchauffe. Grâce au faible volume de sa chambre de broyage, le broyeur à billes avec fente annulaire de FrymaKoruma est particulièrement facile à nettoyer. Les changements de produits s’effectuent avec très peu de résidus de produit à l’intérieur du broyeur.

L’accélération en douceur des perles de broyage ainsi que des outils de procédé revêtus d’une protection contre l’usure assurent un excellent résultat de concassage et une haute qualité de produit.

Pompe à rotor noyé rotor noyé Teikoku, utilisées notamment dans le domaine de la pharmacie, et dans de nombreux processus de traitement des fluides spéciaux. Cette gamme de pompe offre des modèles de conception très simple ainsi que des modèles plus spécialisés pour les applications de pompage de liquide. Plus besoin de garnitures mécaniques, de lubrification, de refroidissement et d’alignement moteur, le design compact et le principe de fonctionnement des pompes Teikoku offre un gain de temps, d’argent et de fiabilité considérable.

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© Axflow

■ AxFlow présente les pompes à

Pompe Teikoku présentée par Axflow.

Avec les modèles normalisés ISO2858 et API 685, ainsi que la compatibilité Atex, la gamme étendue de pompe Teikoku offre, de plus, une grande flexibilité.

■ Le Flow Pulse de Pulsar Process Measurement est un système de mesure de débit compact et économique qui garantit une bonne reproductibilité et une installation simple sans temps d’arrêt de production. Ce système est idéal pour les mesures de débits dans les systèmes de distribution de fluides, pour déterminer les performances d’une pompe, dans les usines ou au niveau des stations de pompage des eaux résiduaires. Il suffit simplement de fixer un capteur de petite dimension sur l’extérieur d’une conduite pour obtenir immédiatement une mesure de débit fiable et reproductible. Les ultrasons sont envoyés au travers de la paroi de la conduite et le signal est réfléchi par les bulles, les particules et les tourbillons. Ce signal réfléchi est alors envoyé dans toutes les

directions, à diverses fréquences, jusqu’à atteindre le Flow Pulse. Le Flow Pulse est doté d’un système « Refracted Spread Spectrum Analysis » (RSSA) de traitement numérique du signal qui analyse et intègre les signaux reçus sur une vaste gamme de fréquences pour une analyse en temps réel et un calcul du débit. Le Flow Pulse fonctionne sur une gamme de débit de 0,3 m/s à 4 m/s, pour une dimension de particule minimale de 100 microns et une concentration d’au moins 200 ppm. Les conduites doivent être en plastique rigide, en acier inoxydable, en acier doux ou en fonte. Des mesures d’excellente précision peuvent également être faites sur des tubes ondulés ou en cas de légère corrosion. La reproductibilité des mesures par le Pulse Flow est de ± 5 %.

Débitmètre ultrasonique ■ Le débitmètre ultrasonique U1000 de marque Micronics distribué par Engineering Mesures est adapté à la mesure d’eau claire sur des conduites DN 25 à 150 dans divers domaines industriels tels que l’environnement, la pharmacie ou encore dans l’énergie. Il fonctionne notamment pour de l’eau chaude (< 85 °C) et de l’eau ultrapure. Son principe de mesure est basé sur le temps de transit. Le U1000 est un ultrason permanent/fixe de mesure de débit préréglé – l /min avec une sortie impulsionnelle pour le volume en litres et en option une sortie 4-20 mA qui peut être utilisé comme un compteur ou en tant que partie intégrante d’un système plus global de gestion des flux d’eau. Il mesure le débit avec une plage de vitesse de 0,05 à 10 m/s.

© Engineering Mesures

TECHNOLOGIE

U1000 de Micronics.

Simple à installer, montage à l’extérieur de la conduite grâce à son système clamp on, l’appareil ne nécessite aucune programmation.

Compact, robuste et fiable et sans pièces en mouvement le U1000 a été conçu pour fournir une performance durable dans tous types de milieux industriels. Économiquement rentable, l’appareil requiert peu d’investissements lors de l’installation et de l’entretien sans aucun arrêt de process.

Enregistreur de données sans fil ■ Les enregistreurs de la série RTR500 avec capteurs intégrés de TH Industrie offrent des capacités optimales d’étanchéité à l’eau et aux poussières pour une utilisation en environnements difficiles.

Compacts et légers, ils permettent

l’acquisition de données telles que la température et l’humidité relative. Ils peuvent mesurer, mémoriser et transmettre les données enregistrées grâce à leur interface sans fil. La sauvegarde se fait sans aucune intervention

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Guide Produits & Services LABORATOIRE Seringue pour chromatographie en phase gazeuse ■ Lors de l’analyse de composants qui ne peuvent être extraits qu’à des températures très élevées, supérieures à 110 °C, il n’était jusqu’à présent pas possible d’utiliser le processus d’analyses head space en chromatographie en phase gazeuse. La raison est la suivante : à ces températures, les seringues habituellement utilisées ne peuvent pas fonctionner avec la précision et la répétabilité nécessaires. L’isolation de leurs pistons constituée d’un joint en caoutchouc n’assure pas une étanchéité suffisante à haute température, et les aiguilles collées ne résistent pas à une telle contrainte.

Grâce à un nouveau design de seringues, Hamilton propose de nouvelles possibilités d’analyses head space. Les seringues n’ont plus d’aiguilles collées.

Pour ce qui est de l’isolation du piston, le joint polymère contient un ressort métallique qui garantit l’étanchéité de l’échantillon et la précision de la mesure, même à des températures très élevées. Grâce à cette solution, les analyses head space peuvent à présent être réalisées à des températures allant jusqu’à 190 °C. Les possibilités d’utilisation de cette technique de CPG se voient ainsi élargies de manière importante.

© Hamilton

Seringues pour CPG d’Hamilton.

Sondes de détection d’ARN ■ Merck Millipore présente les sondes de détection d’ARN SmartFlare, une technologie capable de détecter une expression d’ARN dans des cellules vivantes avec une seule étape d’incubation. Ces sondes emploient une technologie à base de nanoparticules inertes pour détecter spécifiquement l’ARN natif. Les sondes ne nécessitent pas de transfection ni de préparation d’échantillon. Elles sont ajoutées aux cultures cellulaires et incubées une nuit entière. La détection est ensuite réalisée à l’aide de n’importe quelle plateforme de détection de fluorescence. Une fois l’expérience terminée, les sondes, non toxiques, ressortent toutes seules des cellules, permettant aux chercheurs de pratiquer ultérieurement d’autres analyses sur les mêmes cellules, n’ayant subi

aucune perturbation. Comme les sondes SmartFlare permettent aux chercheurs de travailler sur des cellules vivantes, non lysées, la technologie leur offre la possibilité de suivre les modifications de l’ARN de façon dynamique, au cours du temps. Les sondes permettent également les analyses de l’expression génique qui peuvent révéler des liens significatifs entre profils d’expression génique et phénotypes. Les chercheurs peuvent utiliser les sondes pour visualiser l’ARN par microscopie ou le détecter par cytométrie en flux.

De plus, les sondes SmartFlare peuvent être utilisées pour trier les types cellulaires habituellement difficiles à isoler, en utilisant des marqueurs d’ARN intracellulaires pertinents d’un point de vue biologique.

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TECHNOLOGIE

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Guide Produits & Services

CONDITIONNEMENT Remplissage péristaltique

© Watson-Marlow

propose une ligne de remplissage péristaltique adapté aux besoins des secteurs des industries pharmaceutique, de la biotechnologique et du diagnostic. Les systèmes automatiques de remplissage Flexicon sont personnalisés pour s’adapter aux flacons en verre, aux bouteilles en plastique et, sur demande, aux éprouvettes, aux pipettes ou encore aux microtubes. Qu’il s’agisse de modèles autonomes pour le remplissage manuel, de modèles semi-automatiques ou de systèmes de remplissage, de bouchage et de capsulage entièrement automatiques, ces systèmes sont évolutifs et reposent sur la technologie des pompes péristal-

Système de bouchage avec sécurité enfant tiques Watson Marlow. Les machines de remplissage WatsonMarlow Flexicon FF30 s’adaptent facilement et rapidement à tout un éventail de volumes de remplissage, de liquides, de capacités, de flacons et de capsules. Elles permettent de produire des lots de petite ou de moyenne taille en fonction des quantités requises tout en assurant une production stérile sans risque de contamination croisée. Les FF30 sont fiables, faciles à utiliser et nécessitent peu de maintenance.

FF30 de Watson-Marlow Flexicon.

© Leuze electronic

des codes, même sur les bords, ainsi qu’un éclairage homogène du champ de vision. De plus, une profondeur de champ élevée est assurée. IP 65, la série LSIS 220 se présente dans un boîtier métallique robuste avec connecteur M12 et fenêtre en verre, dispose d’une entrée et d’une sortie de commutation ainsi que d’un affichage à DEL. Un bouton de déclenchement est également disponible pour l’activation manuelle et le paramétrage.

De nombreux accessoires, un filetage métrique dans le boîtier et sa très petite taille permettent une intégration rapide, même dans des conditions de montage difficiles. Le lecteur de code est disponible avec une interface RS 232 ou USB. LSIS 220 de Leuze electronic.

48 IndustriePharma N°73 Juillet/Août 2013

Rexam Healthcare présente le Clic-Loc 4.

graphismes personnalisés, imprimés en trois couleurs maximum, peuvent être utilisés pour un meilleur attrait visuel. Le poids global et la hauteur ont été réduits. Grâce à son ouverture « positive on-drive », il n’est plus nécessaire de faire pression sur le top du capot pour l’ouvrir. Tout comme le système Clic-Loc actuel, cette nouvelle version peut être emballée sous film plastique.

Stylo injecteur

Lecteur de codes 1D et 2D ■ La série compacte LSIS 220 de Leuze electronic lit les codes 1D, les codes empilés et les codes 2D d’une manière omnidirectionnelle, à l’arrêt ou en mouvement. La résolution de la puce de la caméra est désormais optimisée pour les applications typiques, étant donné que l’évaluation d’une trop grande quantité de données demanderait trop de temps. L’optique et l’éclairage ont été améliorés de manière à offrir une représentation nette ,

■ Rexam Healthcare fait évoluer son système Clic-Loc de bouchage avec sécurité enfant sur le marché depuis 1972. Pour les médicaments à administration orale, le système Clic-Loc 4 est conçu avec une plus grande plage de couple de serrage et un meilleur aspect esthétique.

Selon une étude de marché, le moletage extérieur plus profond du système Clic-Loc 4 est particulièrement adapté aux seniors car il offre une meilleure prise en main et une utilisation facilitée. Les anneaux en V fournissent une option polyvalente sans revêtement intérieur et une surface de 38 mm pour l’impression d’écritures, de pictogrammes ou d’écritures en relief et surlignées. Des

© Rexam Healthcare

■ Watson-Marlow Flexicon

■ Le 23 mars dernier a été publiée au journal officiel l’inscription d’une présentation de Genotonorm (somatropine recombinante) de Pfizer sous la forme d’un stylo prérempli : GoQuick. Cette évolution permet ainsi de réaliser simplement une injection notamment pour les jeunes patients et leurs proches. Le laboratoire souligne la plus grande simplicité de ce stylo prérempli. La reconstitution initiale est simple, puis une fois réalisée il ne reste que trois étapes pour l’injection : fixation de l’aiguille, sélection de la dose, réalisation de

l’injection. Pfizer met également en avant une plus grande sécurité grâce à la possibilité de prérégler la dose, ce qui diminue le risque d’erreur et de surdosage. Genotonorm GoQuick est disponible en deux dosages : 5,3 mg et 12 mg, en boîte de 1 et 5 unités pour chacun de ces dosages, ce qui permet au patient de gérer plus facilement son traitement au quotidien. GoQuick est également disponible avec un cache aiguille conçu pour améliorer le confort d’injection et diminuer les craintes des jeunes patients.

© Pfizer

TECHNOLOGIE

Genotonorm GoQuick de Pfizer.

Logiciel d’identification et de vérification ■ Cognex a présenté la nouvelle version de sa solution d'identification et de vérification des données In-Sight Track & Trace pour la sérialisation dans le secteur de la santé.

Cette version 2.0 permet d’assurer la traçabilité de chaque unité. Les industriels peuvent utiliser le logiciel In-Sight Track & Trace avec plusieurs systèmes de vision InSight en réseau afin de décoder des textes lisibles ainsi que des codesbarres 1D et 2D, y compris les

codes Data Matrix, GS1-128, GS1 DataBar, securPharm et Pharmacode. Le package logiciel additionnel est préprogrammé et s'installe rapidement via un écran tactile ou une IHM. In-Sight Track & Trace peut être facilement intégré dans un logiciel de sérialisation tiers ou un logiciel de MES. Il gère les entrées/sorties et communique avec tous les protocoles de communication industriels connus.

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Guide Produits & Services

© Schott

design produit. Cela inclut la définition des aux besoins croissants spécifications du col en en insuline, de plus en accord avec les défauts plus de laboratoires de rectitude et d’esthépharmaceutiques tisme. « Le développeproduisent sur des ment produit et celui lignes de remplissage des process vont génédites « à haute vitesse ». ralement de pair. Outre Mais ce procédé impose les spécificités de notre des spécificités au nouveau produit, l’inniveau de la qualité de la dustrie a besoin d’un cartouche du stylo injecprocessus de producteur », explique tion validé », ajoute Berhnard Hladik, chef Berhnard Hladik. La produit Cartouches chez production sera pilotée Schott. Plusieurs fabripar l’usine de St Gallen cants ont commencé à en Suisse, qui héberge le utiliser la lumière laser centre de compétences et des capteurs afin de Schott pour les contrôler avec précision cartouches et gérera les le niveau de remplissage Cartouche de Schott. modifications de et ainsi assurer un production à l’échelle dosage optimal sans mondiale. « La demande est extrêbulles tout en diminuant les pertes mement forte. En effet, ces lignes dues au débordement. Pour réponde remplissage haute vitesse dre à ces nouveaux challenges, peuvent remplir jusqu’à Schott a réuni ses experts et ses 600 cartouches à la minute », principaux clients afin d’intégrer souligne le chef produit. ses contraintes dans un nouveau

SALLE PROPRE Système de dépoussiérage ■ Dans le système HETSafe de dépoussiérage développé par HET, un système d’accès restreint le contact avec la poussière (Restricted Access Barrier System (RABS)). La poussière est logée dans une zone spécifique pour éviter toute contamination. Le principe reposant sur deux barrières permet un fonctionnement OEB5, c’est-à-dire une opération d’évacuation de la poussière via deux paires de gants sur deux niveaux et une évacuation des poussières par un système de sac Bag-in – Bag-out. Pour une utilisation optimale, l’introduction des gants est inclinée et la porte du boîtier de protection est équipée d’une fenêtre d’observation. Contrairement à l’utilisation de la technologie de sac de protection habituelle, HET utilise HETSafe avec le système intégré antistatique HETliner, le système de sac sans fin. Le processus de décharge individuelle est simplifié et accéléré. Le boîtier est en inox. Un système de ventilation est intégré avec filtre HEPA.

© HET

Cartouches pour stylo injecteur ■ « Afin de répondre

TECHNOLOGIE

HETSafe de HET.

Envoyez vos informations produits à : adureuil@infopro-digital.com

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Nominations

POLEPHARMA❘

Guillaume Clément Président de l’École nationale supérieure de chimie de Paris (1990) et de l’INSEAD (1999), Guillaume Clément a commencé sa carrière chez Pechiney en 1992, en y exerçant des responsabilités en recherche et production avant de prendre la direction des opérations d’une usine d’aluminium au sein du groupe. Il a rejoint le monde de la pharmacie en 2000, en intégrant l’usine de Fegersheim, centre de production du Laboratoire Lilly. Entre 2001 et 2004, il a en charge les domaines thérapeutiques de la réanimation et de la cardiologie interventionnelle pour la France et la Belgique. Il prend en 2005 la direction de la business unit neurosciences de Lilly.

© Polepharma

Guillaume Clément, président de Leo Pharma France, a pris la présidence du cluster Polepharma. Diplômé

TEVA-HANDOK❘

de Boehringer Ingelheim. Entré chez Boehringer Ingelheim en 1987, J. Scheftsik de Szolnok a travaillé au sein des filiales canadiennes, allemandes et belges du groupe avant de rejoindre la division française où il a assumé les postes de directeur général puis de président.

Yoo Suk Hong Président-directeur général

Cyril Schiever Membre du conseil d’administration

BOEHRINGER INGELHEIM❘

Jean Scheftsik de Szolnok Vice-président médecine de prescription en Europe ■ Jean Scheftsik de Szolnok a été promu vice-président de la division médecine de prescription de Boehringer Ingelheim en Europe.

Jusqu’alors, il occupait depuis 2010 la même fonction mais pour la zone Europe du Sud. Il rapportera à Allan Hillgrove, membre du directoire international

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1990 2000 2007 2009

diplômé de l’ENSCP rejoint Lilly

intègre Cephalon devient président de Leo Pharma

TAKEDA❘ En 2007, Guillaume Clément prend la direction générale des opérations pharmaceutiques du laboratoire Cephalon, responsabilité qu’il occupera pendant deux ans. En novembre 2009, il quitte ses fonctions pour prendre la présidence de Leo Pharma France, la deuxième filiale en chiffre d’affaires du groupe pharmaceutique danois.

américains. Tout au long de sa carrière, il a travaillé au sein de plusieurs laboratoires pharmaceutiques, notamment Sanofi, Schering-Plough et Merck.

Depuis le 1er janvier 2013, il est président de la filiale française de l’Américain Merck.

EYEVENSYS❘ LEEM❘

© Leem

■ Yoo Suk Hong a été nommé p-dg de Teva-Handok, une coentreprise entre l’Israélien Teva et le SudCoréen Handok mise en place en février. Y. Suk Hong a passé la majorité de sa carrière au sein d’Eli Lilly, où il a notamment été p-dg de sa filiale coréenne en 2007 et directeur du marketing stratégique pour les marchés émergents (Corée, Chine, Inde, Brésil et Russie) en 2008.

PARCOURS

■ Lors de sa réunion du 23 avril, le Conseil d’administration du Leem (Les entreprises du médicament) a coopté Cyril Schiever, 43 ans, en qualité de nouvel administrateur dans la famille des laboratoires

recherche et développement nonclinique de Boehringer Ingelheim, au sein de son conseil d’administration. Cette cooptation fait suite à la récente entrée du laboratoire allemand au capital d’Eyevensys.

M. Pairet a rejoint Boehringer Ingelheim en 1992. Avant d’occuper son actuel poste, il était responsable de la recherche et du fonds d’investissement du groupe allemand. Il possède un doctorat en médecine vétérinaire, en physiologie et pharmacologie.

Plusieurs nominations ■ Ivan Cohen-Tanugi, 51 ans, a intégré fin mars la société française de biotechnologies en qualité de président. Médecin de formation, il possède plus de 20 ans d’expérience dans l’industrie pharmaceutique et biotechnologique.

Avant de rejoindre Eyevensys, il était vice-président et directeur général de la business unit dédiée aux produits biologiques et aux médicaments de spécialité chez Teva, aux États-Unis. Il a aussi travaillé plusieurs années chez Roche, Amgen et a démarré sa carrière chez Sanofi. Peu après cette nomination, Eyevensys a accueilli Michel Pairet, directeur

Anna Protopapas Présidente de Millennium © Takeda

PROFESSION

■ Anna Protopapas est devenue, le 9 mai, présidente de Millennium, une filiale de Takeda dédiée à l’oncologie et basée à Cambridge, aux États-Unis. Millenium était entrée dans le giron du groupe japonais en 2008, dans le cadre d’une opération à 8,8 milliards de dollars. A. Protopapas était jusqu’alors vice-présidente et responsable du business development de la filiale américaine Takeda Pharmaceuticals International, localisée à Deerfield.

PFIZER FRANCE❘

Quatre nominations ■ Le laboratoire américain a récemment remanié sa filiale française. En premier lieu, Armelle Santelli, 47 ans, a été promue directrice des affaires pharmaceutiques qualité & compliance et pharmacienne responsable.

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Nominations

BIOMÉRIEUX❘

Nicolas Cartier Directeur microbiologie industrielle

■ Nicolas Cartier a rejoint BioMérieux en qualité de directeur de l’unité microbiologie industrielle.

Il intègre également le Comité de direction et rapportera directement à Jean-Luc Belingard, p-dg. Avant de rejoindre le spécialiste français du diagnostic, il a effectué l’ensemble de sa carrière au sein de Sanofi.

Depuis 2009, il occupait la fonction de directeur général de Sanofi France, deuxième filiale du groupe.

Il a aussi acquis une expérience de 10 ans à l’international, notamment en Thaïlande, en Chine et au Mexique.

BAYER HEALTHCARE❘

SANOFI❘

David Loew © Sanofi

Vice-président des opérations commerciales en Europe

■ Le laboratoire français a nommé David Loew au poste de viceprésident senior des opérations commerciales en Europe. Il prendra ses nouvelles fonctions à compter du 1er juillet 2013. Dans ce cadre, il rejoindra l’équipe de direction du groupe et deviendra président du comité stratégique européen.

D. Loew est actuellement directeur de la région Europe de l’Est, Moyen-Orient et Afrique chez Roche Pharmaceuticals, poste qu’il occupe depuis le début de l’année.

Il a exercé la majorité de sa carrière au sein du laboratoire suisse qu’il a rejoint en 1992. Après avoir notamment travaillé six ans dans des fonctions marketing, D. Loew a été promu directeur du marketing mondial et responsable de la

et Sanofi. Il a notamment été directeur de la business unit cardiovasculaire chez Sanofi-Synthélabo puis directeur marketing senior Europe de Sanofi-Aventis pour les activités dédiées au système nerveux central, à la médecine interne et aux OTC. En 2009, il est devenu directeur général en France de GN Hearing, une société spécialisée dans les dispositifs médicaux pour l’audition, avant de prendre la direction générale du groupe pharmaceutique américain The Medecines Company en 2012.

stratégie mondiale produits chez Roche Pharmaceuticals en 2010.

LYONBIOPÔLE❘

Florence Agostino-Etchetto Directrice générale © Lyonbiopôle

Avant Pfizer, elle était directrice des affaires réglementaires et assurance qualité pharmaceutique chez Janssen France. De même, David Lepoittevin, 43 ans, assure les fonctions de directeur accès au marché et affaires publiques.

Il a rejoint Pfizer en 2002 et occupait récemment le poste de directeur des opérations commerciales en France. Jérôme Lyon-Caen, 41 ans, est devenu directeur financier de Pfizer France. Depuis 2010, il était directeur du contrôle de gestion du laboratoire américain.

Enfin, Benoît Le Bournault, 38 ans, assure les fonctions de directeur des ressources humaines pour les activités Santé humaine, R&D et Santé familiale. Il a intégré Pfizer en 2001 et avait été nommé en 2012 directeur des opérations ressources humaines pour l’Europe du Sud-Ouest.

Johannes Schubmehl

TEVA LABORATOIRES❘

Hervé de Cidrac Directeur général de la business unit médicale

■ Hervé de Cidrac a rejoint Teva Laboratoires, filiale française du laboratoire israélien, en qualité de directeur général de la business unit médicale, en remplacement de Philippe Teboul. Diplômé de l’ESC Rouen, H. de Cidrac a démarré sa carrière dans l’industrie pharmaceutique en 1990 et a pris des responsabilités dans les fonctions ventes puis marketing, successivement chez Eli Lilly, Pfizer

CATALENT PHARMA SOLUTIONS❘

Deux nouveaux directeurs ■ Catalent Pharma Solutions a accueilli deux nouveaux directeurs au sein de sa filiale chinoise.

En premier lieu, Weiyan Zhu est devenu directeur régional pour la Chine. Il rejoint le spécialiste américain des technologies de délivrance de médicaments après une longue carrière au sein de Boehringer Ingelheim, où il occupait récemment le poste de viceprésident et responsable de la division santé grand public en Chine. En parallèle de cette nomination, Yufeng Cao a été promu directeur des opérations d’une usine de fourniture d’essais cliniques actuellement en cours de construction à Shanghai. Celle-ci devrait être mise en service cet été.

Y. Cao travaillait jusqu’alors au sein de Fisher Clinical Service, où il occupait la fonction de d-g-.

SANOFI❘

Directeur de l’information

■ Johannes Schubmehl, 48 ans, a été nommé directeur de l’information de Bayer HealthCare.

Il succède à Matthias Moritz qui a quitté la société fin mars.

J. Schubmehl a occupé des fonctions à responsabilité au sein de Bayer depuis 1999. Entre 2006 et 2010, il a notamment été directeur de l’information de Bayer CropScience, puis responsable des ressources humaines au sein de la division Bayer Business Services.

PROFESSION

Nouvelle organisation commerciale ■ Florence Agostino-Etchetto est devenue, le 3 juin, directrice générale de Lyonbiopôle.

Elle succède à Yves Laurent qui assurait cette fonction depuis janvier 2008 et qui souhaite désormais se focaliser pleinement sur son activité entrepreneuriale au sein de la société Imebio. Âgée de 40 ans, F. Agostino-Etchetto a rejoint le pôle de compétitivité en septembre 2012 en tant que directrice de l’innovation et des nouvelles initiatives.

Auparavant, elle exerçait aux hospices civils de Lyon où elle a notamment occupé la fonction de directrice adjointe des directions de la biologie et de l’anatomie pathologique et de la recherche et de l’innovation. Elle est directrice d’hôpital, diplômée de l’École des hautes études en santé publique, après des études de droit et de sciences politiques.

■ Hanspeter Spek, président des opérations globales de Sanofi, a annoncé qu’il partait à la retraite le 1er juillet. À cette date, deux nouvelles activités ont été créées: les opérations commerciales globales et les divisions globales & développement commercial stratégique. Dans ce cadre, Peter Guenter sera nommé vice-président exécutif des opérations commerciales globales. Il occupe depuis juillet 2011 la fonction de vice-président Europe de Sanofi. Il travaille au sein du groupe français depuis 1995.

De même, Pascale Witz rejoindra le laboratoire tricolore en tant que vice-présidente exécutive des divisions globales et développement commercial stratégique. Elle est actuellement directrice générale de l’activité diagnostic médical chez GE Healthcare, poste qu’elle occupe depuis 2009. P. Guenter et P. Witz intégreront tous deux le Comité exécutif de Sanofi.

IndustriePharma N°73 Juillet/Août 2013

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73 IPM 52 AGENDA BAT_Mise en page 1 02/07/13 11:12 Page52

PROFESSION

Agenda

Manifestations 6-8 AOÛT SÃO PAULO, BRÉSIL CPhI South America : salon international sur les ingrédients, les équipements et l’emballage Pharmaceutiques www.cphi-sa.com/

5-7 SEPTEMBRE

HYDERABAD, INDE Pharmac India 2013 : 4e édition du salon sur les médicaments, les API, les équipements, la machinerie industrielle de la pharmacie www.pharmacindia.com/

10-11 SEPTEMBRE

TOULOUSE Colloque francophone sur les séparations de particules biologiques http://spb2013.insa-toulouse.fr/

17-19 SEPTEMBRE

BOSTON, ÉTATS-UNIS Biopharm America 2013 : Conférence internationale sur les partenariats en biotechnologie

www.ebdgroup.com/bpa/index.php

26 SEPTEMBRE

ÉVREUX Polepharma Packaging : rencontre annuelle des acteurs du packaging pharma www.polepharma.com

26-28 SEPTEMBRE

PARIS Les entretiens de Bichat 2013 : rencontres scientifiques sur les avancées de la médecine, les moyens de diagnostic et les traitements

1ER -3 OCTOBRE

ORLÉANS Sipec 2013 : salon des fournisseurs des industries de la chimie, cosmétique, parfumerie et pharmacie www.sipec.net/2013/fr/

15-17 OCTOBRE

BIARRITZ* 26e édition du congrès de l’A3P portant sur les thèmes de l’assurance de stérilité, l’usage unique et les produits combinés

www.lesentretiensdebichat.com/

www.a3p.org/index.php/fr/eve nements/congr%C3%A8s-international-a3p-biarritz-15,-16-et17-octobre-2013.html

1ER -2 OCTOBRE

22-24 OCTOBRE

BERLIN, ALLEMAGNE Conférence sur l’impact des nouvelles réglementations sur l’industrie pharmaceutique et les fournisseurs d’excipients

FRANCFORT, ALLEMAGNE CPhI Worldwide : salon international des ingrédients pharmaceutiques www.cphi.com/

www.apv-mainz.de/english/ seminars/events/events/impactof-new-regulations-on-excipientsuppliers-and-pharmaceutical-in dustry/cda14b8e5f8828f9752edd af3e8582b3/

CPE LYON FORMATION CONTINUE

23 OCTOBRE, FRESNES La chaîne du froid des produits sanguins et des échantillons biologiques

Identification et caractérisation en bactériologie

SFSTP Tél : 01 45 35 93 00 info@sfstp.org

3 OCTOBRE, PARIS Dosages quantitatifs de principes actifs dans les formes solides par spectroscopie proche infrarouge

16-18 SEPTEMBRE, LYON

CEMAFROID FORMATION

Rétrosynthèse en chimie organique

Tél : 01 49 84 84 84 formation@cemafroid.fr

7-11 OCTOBRE, LYON Techniques séparatives sur membranes : microfiltration, ultrafiltration, osmose inverse

11 SEPTEMBRE, FRESNES Maîtriser la chaîne du froid des médicaments

52 IndustriePharma N°73 Juillet/Août 2013

24 OCTOBRE

PARIS 5e édition des rencontres internationales de recherche consacrées aux pathologies inflammatoires www.rdddating.com

19-21 NOVEMBRE

LYON Europack-Euromanut 2013 : rendez-vous des professionnels de l’emballage, du conditionnement, du marquage et de la manutention www.europack-euromanutcfia.com/

28 NOVEMBRE

PARIS Value Chain Pharma 2013 : événement dédié à l’optimisation de la production et de la distribution des produits de santé

* Industrie Pharma Magazine est partenaire de ces événements

Formations 2-6 SEPTEMBRE, LYON

www.coldchainforum.fr/

www.supply-pharma.com/

17 SEPTEMBRE, FRESNES Vérification des enceintes climatiques et thermostatiques

Valérie Thoraval Tél : 04 72 32 50 60 contact@cpeformation.fr

23-24 OCTOBRE,

PARIS* Cold Chain Forum : salon et congrès dédié à la chaîne du froid

17 SEPTEMBRE, PARIS Maîtrise et spécificité du prélèvement d’échantillons pour laboratoire de microbiologie 18-19 SEPTEMBRE, PARIS Production et qualification des boucles d’eau en industrie pharmaceutique

UPS CONSULTANTS Françoise Marlin Tél : 02 38 90 93 26 info@ups-consultants.com

10-11 SEPTEMBRE, PARIS Élaboration et validation microbiologique d’un plan de nettoyage et désinfection en industrie de santé 12 SEPTEMBRE, PARIS Contrôles microbiologiques d’environnement dans les ZAC

20 SEPTEMBRE, PARIS Contrôle microbiologique et physico-chimique des systèmes de production d’eau en industrie de santé 24-26 SEPTEMBRE, PARIS Traitement de l’air et qualification des ZAC en environnement pharmaceutique

73 IPM 53 Profe FRANCEBIO BAT_Mise en page 1 02/07/13 11:09 Page53

Étude

PROFESSION

BIOTECHNOLOGIE L’ASSOCIATION PUBLIE SON PANORAMA ANNUEL DU SECTEUR. L’OCCASION DE PRÉSENTER SES RECOMMANDATIONS POUR SOUTENIR L’INNOVATION DANS LE DOMAINE.

France Biotech plaide pour un déplafonnement de la JEI «En France, nous sommes les pionniers des biotechnologies.

Mais nous avons besoin de faire grandir nos sociétés», souligne André Choulika, président de France Biotech. Il a ainsi rappelé la création de Cayla en 1977, un an avant celle de Genentech aux États-Unis. La société toulousaine compte aujourd’hui 65 employés et développe des traitements de thérapie génique tandis que Genentech a été acquis par Roche en 2009 pour 46,8 milliards de dollars. Pour aider à la croissance des sociétés innovantes de biotechnologies, France Biotech entend «veiller à ce que tous les plafonds de la JEI disparaissent», note André Choulika qui cite l’exemple des sociétés de 49 employés maximum.

L’association demande également un allongement de la durée du statut de JEI de 8 à 15 ans.

Si l’association demande une augmentation de la durée de ce statut, elle veut aussi durcir l’obtention du statut. Elle suggère un passage de 15 à 20% des dépenses de R&D nécessaires pour obtenir le statut.

Enfin, France Biotech plaide pour une exonération totale de l’impôt sur les plus-values. «Ces actions peuvent permettre de renforcer un cycle très fort et à long terme pour faire de la R&D», souligne le président de l’association. Afin de «créer un tissu industriel», André Choulika soutient la création d’un CIR collaboratif pour «inciter fiscalement les petites et grandes sociétés à travailler ensemble». Enfin, France Biotech demande au gouvernement de «diriger obligatoirement 5% de l’assurance-vie» vers les JEI ou les PME sorties depuis moins de 5 ans du statut de JEI car «le capital-risque et le marché

ÉVOLUTION DES INTRODUCTIONS EN BOURSE DEPUIS 2005

boursier ne peuvent être l’unique source de financement».

Les JEI spécialistes de la santé Ces axes de modifications du statut de JEI et de l’environnement pour l’innovation ont été soutenus par France Biotech lors de la présentation de son panorama annuel. Avec 186 entreprises retenues, l’association note une bonne répartition sur le territoire.

Les entreprises sont concentrées «essentiellement autour des centres académiques et des pôles de compétitivité», note André Choulika qui souligne l’absence de sociétés de biotechnologie en Basse-Normandie et en Corse.

L’étude révèle par ailleurs la maturité du secteur avec 33% des entreprises ayant passé le cap des 10 ans et 38% ayant entre 6 et 10 ans. Ces entreprises issues à 54 % de la recherche académique restent néanmoins de petites tailles. Ainsi seuls 4% comptent un effectif supérieur à 100 salariés.

30% d’entre elles comptent 1 à 5 employés et 27% sont des

entreprises de 6 à 10 salariés. En moyenne, les sociétés de biotechnologie emploient 22 personnes.

«Les sociétés n’arrivent pas à grossir», déplore André Choulika.

En termes d’activité, elles sont principalement tournées vers la santé (humaine 31% et animale 14%). Pourtant, le secteur de l’environnement, de l’énergie, de la production végétale et des biotechnologies vertes se développe pour atteindre 18% des activités des 186 entreprises interrogées. Dans le domaine de la santé, les 95 sociétés ayant des produits thérapeutiques en développement affichent un pipeline concernant l’oncologie (29%), les maladies infectieuses (17%) et les maladies du système nerveux (9%). En 2012, 26 produits ont été commercialisés tandis que 4 étaient en cours d’enregistrement. Au niveau des essais cliniques, les 95 sociétés comptaient 57 produits en préclinique, 34 en phase I, 34 en phase II et 8 en phase III. Du côté des financements,

l’année 2012 a été marquée par une croissance de 27% à 364 M€, restant néanmoins en dessous de l’année 2010 (472 M€). Ces financements sont répartis entre des introductions en Bourse (146 M€), des levées de fonds auprès du capital risque (138 M€) et les refinancements (80 M€).

«Nous avons assisté en 2012 à une reprise du capital risque.

Pour le début de 2013, nous sommes déjà au-dessus de 2009 et proche de 2011. En termes d’introduction en Bourse, c’est plus lent que l’année dernière.

Le capital risque est en train de prendre le relais, ce qui compense le nombre moindre d’introductions en Bourse», détaille André Choulika qui voit dans les introductions en Bourse des dernières années un facteur pour accroître la visibilité du secteur.

«Avec des entrées en Bourse, tout le monde connaît le secteur et les sociétés sont obligées de communiquer», souligne-t-il. ■ AURÉLIE DUREUIL IndustriePharma N°73 Juillet/Août 2013

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73 IPM 54 prof SFSTP BAT_Mise en page 1 02/07/13 11:07 Page54

PROFESSION

Congrès

PERSPECTIVES MALGRÉ LES GRÈVES AYANT EMPÊCHÉ CERTAINS PARTICIPANTS D’ARRIVER, LE 45E CONGRÈS DE LA SFSTP S’EST TENU MI-JUIN À MONTPELLIER. L’OCCASION DE PRÉPARER LE FUTUR DU SECTEUR.

Molécules chimiques ou biotechnologiques ? Production interne ou externalisée ?

En France ou à l’autre bout du monde ? etc. Pour son 45e congrès, la Société française des sciences et techniques pharmaceutiques (SFSTP) s’est projetée dans le futur avec pour thème « 2020 : quelle industrie pharmaceutique ». Les 250 participants attendus ont ainsi travaillé sur les questions qui se posent aujourd’hui et dont les réponses façonneront l’industrie pharmaceutique de demain. Le congrès a débuté avec les résultats d’un sondage effectué auprès des membres de la SFSTP. Il a porté sur cinq grands thèmes, fils conducteurs du congrès : internalisation versus externalisation, chimie versus biotechnologie, global versus local, automatisation versus flexibilité, délocalisation versus ré-industrialisation. « Il s’agit de comprendre les changements en cours et à venir dans les domaines du développement et de la production », a détaillé Frédéric Thomas d’Arthur D. Little. Sur le thème de l’externalisation, les participants estiment à 73,5 % que « les laboratoires pharmaceutiques vont externaliser en priorité les formes galéniques particulières (nécessitant des installations spécifiques) » et 40,8 % pensent que l’externalisation concernera également certains produits innovants en lancement. Si Bernard Fraisse, p-dg de Fareva n’a pas détaillé le positionnement de son groupe de sous-traitance pharmaceutique concernant les produits innovants, il a indiqué sa stratégie de « couvrir la plupart des formes galéniques traditionnelles avec une couverture internationale ». Il souligne ainsi sa

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© SFSTP

L’avenir de l’industrie pharmaceutique au cœur des débats

volonté de se développer dans les pays asiatiques, pour localiser des productions locales ».

Sur le thème de la mondialisation du marché, les participants à l’étude de la SFSTP sont 77,6 % à confirmer que « pour les grandes séries, les laboratoires vont concentrer les volumes sur un ou deux sites pour le monde entier ».

91,8 % estiment que pour les petites séries, les facteurs de succès sont : un délai de réaction très court, une proximité géographique et une grande flexibilité. « Cela représente sans doute une piste pour le maintien sur le territoire national », a noté Frédéric Thomas.

La flexibilité, un sujet récurrent Si la flexibilité des installations a été abordée dans le thème « global versus local », elle également fait l’objet d’un thème lié à « l’automatisation versus la flexibilité ». Ainsi, 69,6 % des participants estiment qu’ « il sera nécessaire de spécialiser des sites, des ateliers et des lignes en fonction des exigences spécifiques de certains clients ou pays ». La flexibilité des installations a notamment fait l’objet d’une session

250 participants étaient attendus pour le 45e congrès de la SFSTP.

sur la conception modulaire des installations. Des présentations ont également permis de détailler l’apport de l’approche Lean pour la flexibilité des chaînes de production. « Le Lean repose sur un concept : la chasse au gaspillage pour améliorer le flux de valeur », a souligné Sylvain Bru, du cabinet de conseil Axsens.

Mathieu Faion de Novo Nordisk et Jean-Charles Walch de Recipharm ont ensuite présenté la commission SFSTP créée en 2012 sur le sujet avec le double objectif de « convaincre de l’intérêt du Lean et de délivrer des conseils pour l’installer ». Une première publication est prévue en 2014 selon Jean-Charles Walch qui a souligné les raisons pour intégrer le Lean : « la concurrence, la réglementation plus complexe, les besoins plus diversifiés des clients, les matières plus coûteuses… ».

Le thème « délocalisation versus re-localisation » a lui révélé l’incertitude des participants. Seuls 14,3 % des participants pensent que « la fabrication de médicaments de haute technologie sera

elle aussi délocalisée à moyen terme », tandis que 46,9 % ne répondent pas. 56,1 % estiment néanmoins qu’ « après la production de principes actifs chimiques, la fabrication de médicaments « courants » sera elle aussi délocalisée hors d’Europe ». Cette thématique a été développée au cours d’ateliers de travail où les échanges ont notamment porté sur la vision des participants sur la délocalisation et les problèmes qui y sont liés : qualité, logistique, etc. Une présentation a permis de détailler les évolutions de la logistique pharmaceutique avec la parution en mars 2013 des nouvelles « Good distribution practice of medicinal products for human use » au journal officiel de l’Union européenne.

Enfin, le dernier thème a concerné les biotechnologies. Si 65,3 % des participants à l’étude considèrent que « pour assurer leur pérennité, les usines françaises devront se reconvertir vers les biotechnologies », seuls 24,5 % pensent qu’ « en Europe, la France sera capable de rattraper son retard sur la fabrication de médicaments biotechnologiques ». Le thème a pourtant fait l’objet de plusieurs présentations tant au niveau des équipements avec Sartorius Stedim sur l’usage unique que pour la « transformation d’un site chimique en site biotechnologique » par Sanofi.

Les biotechnologies ont également fait l’objet de la présentation de Pierre Angot de la DGCIS. Le 45e congrès de la SFSTP a été l’occasion d’aborder les cinq grandes problématiques auxquelles sont confrontés les industrielles de la pharmacie aujourd’hui. Les questions restent néanmoins ouvertes sur l’avenir du secteur en France. ■ À MONTPELLIER, AURÉLIE DUREUIL

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© Aktehom ConsultantS

Réglementation ROLAND OLLIVIER, consultant senior, responsable scientifique et réglementaire chez Aktehom

PROFESSION

PHARMACOVIGILANCE LA DIRECTIVE EUROPÉENNE 2010/84, ENTRÉE EN VIGUEUR EN JUILLET 2012, VIENT RENFORCER LA LÉGISLATION EN MATIÈRE DE PHARMACOVIGILANCE. CETTE DIRECTIVE S’EST TRADUITE EN FRANCE PAR UN NOUVEAU DÉCRET D’APPLICATION (N°2012-1244 PARU DANS LE JO DU 9 NOVEMBRE 2012) QUI REDÉFINIT LES MODALITÉS DE LA PHARMACOVIGILANCE, SON CHAMP D’APPLICATION AINSI QUE LE RÔLE ET LES RESPONSABILITÉS DES DIFFÉRENTS ACTEURS DANS LE PROCESSUS.

Une refonte du système nécessaire La refonte du système de pharmacovigilance a été justifiée par l’inadaptation des méthodes et des outils du système en place au regard des bénéfices/risques pour le patient. Les laboratoires pharmaceutiques voient leurs obligations fortement accrues et doivent démontrer l’efficacité et la sécurité de leur médicament tout au long du cycle de vie du produit. C’est dans une démarche rigoureuse d’évaluation des risques basée sur l’analyse des données scientifiques disponibles qu’il est possible de statuer sur le réel apport thérapeutique du médicament. De manière à pouvoir répondre à ces exigences, il est nécessaire de disposer d’une base de connaissances solide et actualisée sur le produit et son domaine d’application.

PROCESSUS DE PHARMACOVIGILANCE

Source: Aktehom

Analyse des effets secondaires et contrôle d’efficacité L’article L. 5121-22 du Code de la santé publique mis à jour en application du décret redéfinit la pharmacovigilance comme «la surveillance, l’évaluation, la prévention et la gestion du risque d’effets indésirables résultant de l’utilisation des médicaments».

Elle ne se limite donc plus à la seule analyse des effets secondaires survenus lors de l’administration au patient mais intègre également un contrôle de son efficacité. Lors de la mise sur le marché du nouveau médicament, un plan de gestion des risques (PGR) est requis et est établi principalement en fonction des résultats et observations des essais cliniques. Il intègre également des risques potentiels

provenant de l’interprétation des études de pharmacologie et de toxicologie précliniques. À ce stade, le PGR présente cependant des lacunes car il ne permet pas de prendre en compte l’intégralité des risques. En effet, les études cliniques sont réalisées sur un nombre de patients restreint dont les critères d’inclusion ne permettent pas une représentativité réelle de la population susceptible d’être traitée. De même, les modèles animaux utilisés pour évaluer le futur médicament ne sont pas suffisamment prédictifs de la survenue d’effets indésirables chez l’homme ou des défauts d’efficacité pour une catégorie spécifique de patients.

Ceci est particulièrement vrai pour les molécules issues des biotechnologies pour lesquelles les modèles ne sont pas toujours fiables (ie: immunogénicité).

Dorénavant, après la mise sur le marché du nouveau médicament, le PGR doit être revu de façon régulière pour prendre en compte les nouveaux risques identifiés et permettre une réévaluation par les instances de tutelle pour juger du réel apport thérapeutique du produit. De la même façon, les rapports actualisés de sécurité (PSUR) émis périodiquement, doivent être recentrés sur le rapport bénéfice/risque du médicament.

Suite à la survenue d’un effet inattendu, il est nécessaire d’en identifier l’origine car il n’est pas obligatoirement lié au produit ni à son utilisation.

Les investigations doivent permettre de distinguer si cet effet est lié au médicament lui-même ou s’il est dû à un surdosage, un abus, une erreur de prescription, un mésusage ou

une sensibilité particulière d’une catégorie de patients.

Dans le cas où l’événement indésirable peut être imputé au produit, la recherche des causes potentielles ne pourra se faire que si le laboratoire dispose à date de toutes les informations sur le produit ou sur le lot suspecté. Le nouveau décret stipule qu’il est de la responsabilité du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché de s’assurer de la mise à jour de toutes les informations sur le médicament sur une base des connaissances scientifiques actualisées. Ceci implique pour le laboratoire la mise en place d’un système de management de la connaissance «Knowledge Management» en vue de centraliser toutes les données nécessaires aux investigations. L’efficacité de ce système sera conditionnée par une implication forte de tous les services de l’entreprise dans la remontée des informations en temps réel pour leur exploitation par la cellule en charge de la pharmacovigilance. Si la cause assignable est directement attribuable à la qualité du produit ou une malfaçon, les données scientifiques nécessaires à l’analyse seront apportées, entre autres, par les revues annuelles (PQR) et le suivi des indicateurs qualité. Il est également possible que l’effet indésirable ou le défaut d’efficacité soient dus à la substance active elle-même.

Par exemple, pour les molécules issues des biotechnologies, du fait même de la variabilité intrinsèque du matériel biologique utilisé pour la fabrication, les IndustriePharma N°73 Juillet/Août 2013

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Réglementation

contrôles réalisés sur le produit, ne permettent pas toujours de détecter la présence d’une isoforme spécifique présentant un risque immunogène. Dans ce cas, à l’issue de l’investigation, l’entreprise pourrait décider d’intégrer de nouvelles analyses ou de modifier les spécifications du produit lors de la libération.

La survenue d’une observation inattendue est possible pour les produits innovants pour lesquels la caractérisation du produit se base sur l’état de la connaissance issue du développement et des essais cliniques. La liste des caractéristiques de la molécule, formalisée dans le QTPP (Quality Target Product Profile) peut s’avérer trop restreinte. Les éléments de pharmacovigilance deviennent alors une source d’informations utiles pour identifier des attributs qualité non pris en compte lors de la description initiale du produit. À la demande des

© Roche

PROFESSION

instances de tutelle, des études cliniques post-autorisation doivent alors être menées pour

Le médicament va faire l’objet d’un suivi tout au long du cycle de vie.

caractériser et quantifier le risque et modifier si nécessaire le périmètre d’application thérapeutique du produit pour garantir son efficacité et sa sécurité. En intégrant la mise sous contrôle des risques sur la base de la connaissance scientifique acquise tout au long du cycle de vie du médicament, la pharmacovigilance, outil clé pour l’amélioration continue, répond à l’évolution du système qualité pharmaceutique tel que défini dans l’ICHQ10.

Le renforcement du dispositif permet non seulement une appréciation de l’intérêt réel du médicament par des réévaluations périodiques du rapport bénéfice/risque mais également la mise en place d’un processus efficace de traitement et d’analyse des informations en responsabilisant les industriels sur les conditions de dispense du produit. ■

Cet article est proposé par la société AKTEHOM, cabinet de conseil et d’expertise, qui accompagne les industriels de la pharmacie et des biotechnologies dans la maîtrise de leurs procédés de fabrication et dans la compréhension du produit et du procédé dans un objectif qualité permettant de garantir la sécurité du patient. AKTEHOM s’oriente depuis sa création dans l’apport de valeur ajoutée à ses clients www.aktehom.com pour leur permettre d’intégrer les évolutions techniques, réglementaires, scientifiques et humaines.

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Sociétés

INDEX

Liste des annonceurs ANNONCEURS

PAGE

NERGECO

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A3P

56

PLANT BASED SUMMIT

ABONNEMENT CHIMIE PHARMA HEBDO

23

POLEPHARMA

2ème COUV.

ABONNEMENT INDUSTRIE PHARMA

16

PRESSE PRO

BATIMPRO CHARRIER

31

SCHÛLKE FRANCE

BÜRKERT

15

SISE

47

COLD CHAIN

42

STERIGENE

49

CONFARMA

5

SWAN

37

SURCOUV. 3ème COUV. 9

Magazine édité par ETAI Antony Parc II - 10, place du Général de Gaulle BP 20156 - 92186 ANTONY Cedex Tél. : 01 77 92 92 92 - Fax : 01 77 92 98 25 Site internet : www.industriepharma.com Pour joindre vos correspondants, composez le 01 77 92, suivi des quatres chiffres indiqués après chaque nom.

Pour leur adresser un e-mail, taper l’initiale du prénom, le nom puis @etai.fr (ex. : pdupont@etai.fr)

Directeur de la publication : Christophe Czajka

ENDRESS+HAUSER

21

TOP INGENIEURS

11

Directeur du pôle magazines spécialistes : Pierre-Dominique Lucas

FG INOX

35

TUBES TECHNOLOGIES

39

Rédactrice en chef : Sylvie Latieule (95 87)

INDUSTRIE EXPLORER

33

UPS

METTLER TOLEDO

25

WATSON

4ème COUV. 45

Rédactrice en chef adjointe : Aurélie Dureuil (95 81) Secrétaire de rédaction : Ariane Boixière-Asseray (95 85) Rédaction : Dinhill On (95 80), Julien Cottineau (95 86), Audrey Fréel (95 83) (Chimie Pharma Hebdo)

Entreprises citées dans ce numéro A Abbott p 20 Actavis p 6 ADS Laminaire p 10 Agilent Technologies p 11 Aktehom p 55 Albéa p 11 Amgen p 8, 50 Analyses & Surfaces p 10 ANSM p 13, 15, 20, 38 Arthur D. Little p 54 Aspen p 6 Astellas p 8 AstraZeneca p 14 Avecia p 8 Axflow p 46 Axsens p 54 Axyntis p 24, 26, 27, 28

B Bausch&Lomb p 7 Bayer CropScience p 51 Bayer HealthCare p 15, 51 Becker & Associates p 17, 19 BioAlliance Pharma p 15 BioMérieux p 15, 51 Boccard p 43 Boehringer Ingelheim p 50, 51 BTI p 11 BWT p 30, 32

C Calaire Chimie p 9 Cardio3 BioSciences p 15

Catalent Pharma Solutions p 51 Caviskills p 12 Cemafroid p 52 Cemelog p 10 Cephalon p 50 Cerba European Lab p 44 Chemilyl p 9 CIPF p 20 Clara p 12 CNRS p 58 Coatex p 24 Cognex p 48 Corning Reactor Technologies p 27 CPE Lyon p 52 Créalys p 12 CTV p 13

D DecImmune Therapeutics p 8 Deloitte corporate finance p 24 DGCIS p 54 Diosynth Biotechnologies p 8 DSM p 8

E Edap TMS p 12 Elga labWater p 42 Eli Lilly p 50, 51 Elsalys p 9 EMA p 13, 15 Epuro p 30, 31, 32 Eyevensis p 50

FG Fareva p 54 FDA p 7, 14, 15, 38

Fisher Clinical Services p 51 France Biotech p 53 FrymaKoruma p 46 Fuji p 8 Fujifilm Diosynth Biotechnologies p 8 GE Healthcare p 51 Genentech p 53 Glyco-MEV p 11 GSK p 6 Guerbet p 10

HI Hamilton p 47 HET p 49 Holis Technologies p 24 ICIG p 9 Imebio p 51 IMS Health France p 13 Innov p 24 INPES p 13 INSEAD p 50 Institut Mérieux p 9 Ipsen p 7 Isochem p 27, 28

J Janssen p 51 JRI p 44

KL K2 Technologie p 45 Leem p 50 Leo Pharma p 50 Leuze electronic p 49 Lyon Biopôle p 51

M M2I Life Sciences p 24 Mepi p 27, 28 Merck Millipore p 47 Merck p 8, 20, 50 Micronics p 46 Millenium p 50

N Novacité p 12 Novo Nordisk p 8, 54

O Oséo p 12 Osmotech p 32

P PCAS p 26, 27, 28 Pechiney p 50 Pfizer p 9, 14, 17, 48, 50 Pierre Fabre p 20 Polepharma p 50 Pulsar Process Measurement p 46

R Recipharm p 54 Rexam Healthcare p 48 Rexam p 11 Riera Nadeu p 45 Roche p 15, 50, 53 Roche Pharmaceuticals p 51

S Sanofi p 7, 14, 36, 50, 51 Sanofi Pasteur p 15 Sanofi- Synthelabo p 51 Sanofi-Aventis p 51 Schering-Plough p 50 Schott p 11, 48 SFSTP p 52, 54 Sofimac Partners p 9 Solvay Organics p 24 Soproréal p 10 Stérigène p 42

TUV Takeda p 50 Tessenderlo p 9 Teva Laboratoires p 50, 51 Teva-Handok p 50 TH Industrie p 46 The Medicines Company p 51 Transgène p 9 Tubes Technologies p 32 UCB p 7 Unither p 7 UPS Consultants p 10, 52 USP p 32 Valeant p 7 Veolia Water STI p 30, 32, 42

Responsable Studio Magazines : Thierry Michel assisté de Christian Le Coz Premier rédacteur graphiste : Thierry Meunier Publicité : Sandrine Papin (directrice de publicité Pôle Industrie - 96 43), Eric Leuenberger (directeur - 96 37), Martine Szuba (assistante technique - 96 44) Représentants : – Directrice de clientèle région Rhône-Alpes Aurélie Vernay; mobile : 06 31 45 32 95 – Allemagne / Suisse / Autriche : Thomas Hugues, Tel. : +33 1 77 92 95 36, Email : thugues@infopro.fr – USA : Trade Media International corp., 421 Seventh Avenue, New York, NY 10001-2002 USA Tél. : (1.212) 564-3380 - Fax : (1.212) 594-3841 Marketing, diffusion, abonnements : Directeur : Jean-Baptiste Alline Diffusion et Marketing clients : Laurence Vassor lvassor@infopro.-digital.com Promotion : Isabelle de Goüyon Matignon idegouyonmatignon@nfopro.-digital.com Pour s’abonner :  : www.industriepharma.com : abo@etai.fr  : 33(1) 77 92 99 14 - lundi au vendredi (9h à 12h - 14h à 17h / 16h vendredi)  : 33(1) 77 92 98 15 : INFOPRO Communications (GISI - ETAI) Service Abonnements - Antony Parc II BP 20156 - 92186 Antony Cedex 1 an, France : 239 € TTC (dont TVA 2,10%) Etudiants, étranger : nous consulter Vente au n° : (anciens n°, annuaires)

 : www.librairie-gisi.fr –  : 33(1) 77 92 97 75 Dépôt légal : Juillet 2013 Commission paritaire : 1112 T 82999 Achevé d’imprimer sur les presses de Corlet Imprimeur - ZI, route de Vire BP86 - 14110 Condé-sur-Noireau ISSN 1766-8719 SAS au capital de 47 111 184 euros Siret : 806 420 360 00117 – Code APE : 5814Z

WYZ Warner Chilcott p 6 Warner–Lambert p 17 Watson-Marlow Flexicon p 48 WHO p 38 Zeneca p 8 IndustriePharma N°73 Juillet/Août 2013

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FUTUR

Des chercheurs lyonnais ont révélé un lien entre le jeu pathologique et l’excès d’optimisme des joueurs. Cette étude a permis la mise au point d’un protocole pour détecter ce type de joueur et peut-être développer un traitement.

L’excès d’optimisme comporte des risques © CNRS

Si vous aviez le choix entre prétation des résultats a permis d’établir empocher 2 euros tout de un lien entre le jeu pathologique et un suite, ou remporter 20 € excès d’optimisme. Un résultat qui avec une probabilité de 10 %, que contredit les hypothèses liant le jeu choisiriez-vous ? Cette question a été pathologique à une altération du raisonposée à une vingtaine de joueurs par nement probabiliste, selon le chercheur. l’équipe de Jean-Claude Dreher du « Le biais de distorsion des probabilités a Centre de neurosciences cognitives du été découvert par les prix Nobel KahneCNRS à Lyon au cours d’une étude sur man et Tversky en 1979. Il se caractérise le jeu pathologique. L’étude menée par par le fait de surestimer les petites probale doctorant Romain Ligneul a permis bilités et de sous-estimer les fortes. C’estd’établir un lien entre cette addiction à-dire que pour des petites probabilités, le et un biais d’optimisme qui pousse les joueur préfère prendre le risque de reparjoueurs concernés à surévaluer le plaitir avec rien, tandis que pour de grandes sir de la prise de risque. « Chez ces probabilités, il préfère le montant certain.

Les joueurs ont été soumis à des tests sur joueurs pathologiques, les zones du Ce biais concerne la population générale. ordinateur. cerveau impliquées dans le traitement L’hypothèse était alors que les gens les des récompenses monétaires vont sur-réagir aux issues positives plus attirés par ce jeu souffriraient plus de ce biais. D’autres des paris risqués », constate Romain Ligneul. L’Autorité de régurecherches suggéraient que le joueur pathologique serait au lation des jeux en ligne (Arjel) définit le joueur pathologique contraire un expert en matière de probabilités et souffrirait donc comme « celui qui devient incapable de contrôler sa pratique et d’un autre biais », détaille Romain Ligneul. C’est cette seconde ce, malgré les répercussions négatives de celle-ci. Ce joueur est hypothèse que les chercheurs du Centre de neurosciences cognialors incapable de limiter la place du jeu dans sa vie et ce, au tives du CNRS à Lyon ont validé avec leurs travaux publiés dans la détriment de toutes les autres formes d’activités : vies sociale, revue Psychological Medicine. Les résultats de cette étude doivent familiale, professionnelle, etc. ». Du côté des neurosciences, le néanmoins être modérés. « Nous avons exclu de notre étude les jeu pathologique est « une maladie caractérisée tantôt comme joueurs ayant un antécédent psychiatrique, les alcooliques, les un trouble du contrôle des impulsions, tantôt comme une addicdépressifs, etc. Il est donc possible que nous ayons isolé une soustion comportementale. Il se traduit par une incapacité à limiter partie des joueurs pathologiques », indique le chercheur. la fréquence et la hauteur des mises engagées dans des jeux d’arVers des traitements pharmacologiques gent », selon le CNRS. Romain Ligneul souligne, par ailleurs, le manque de connaissance sur cette addiction. « Les chercheurs Pour cette sous-partie, les recherches vont se poursuivre. En travaillent depuis trois décennies sur le phénomène d’addiction, effet, si la formule « Jouer comporte des risques » est répétée mais avec toujours un facteur confondant : l’intervention de pour les jeux d’argent, les chercheurs entendent utiliser leurs substances addictives. De ce fait, il est difficile de savoir si ce que résultats pour améliorer le diagnostic et le suivi. Ces résultats l’on observe dans le cerveau est dû à l’addiction ou à la subspourraient permettre la mise au point d’un protocole de détectance. Dans le jeu pathologique, il n’y a pas d’intervention de tion des joueurs pathologiques. « En utilisant la tâche que nous substance qui pourrait altérer la prise de décision. Avec cette avons définie, il est possible de détecter les joueurs pathologiques étude nous avons voulu comprendre comment le cerveau prend qui souffrent fortement de ce biais d’optimisme. Il sera alors possides décisions », note le chercheur. ble de leur proposer une approche thérapeutique personnalisée », L’étude a consisté à soumettre une vingtaine de volontaires à une souligne Romain Ligneul qui suggère de poursuivre ces travaux expérience sur ordinateur. Il s’agissait de choisir entre recevoir par une étude au niveau cérébral afin de peut-être développer une somme d’argent de manière sûre ou d’effectuer un pari un traitement pharmacologique. Il voit, par ailleurs, dans le risqué pour recevoir une somme plus élevée. « Nous avons accuprotocole mis au point un moyen de sensibiliser les joueurs mulé un grand nombre d’essais. À partir de ces données, nous pathologiques. « Nous pouvons utiliser des tâches de ce type pour avons reconstruit la représentation fonctionnelle des probabilités leur faire prendre conscience de ce biais cognitif et engager une par ces joueurs pathologiques », détaille Romain Ligneul. L’interthérapeutique », indique le chercheur. ■ AURÉLIE DUREUIL

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