Ik geef mijn jawoord zeer bewust

ONDERZOEK & INNOVATIE

Prof. dr. Bart Loeys, adjunct-diensthoofd van het centrum medische genetica

Cardiogenetica verlegt grenzen

Als iemand voor zijn vijftigste overlijdt aan een aortascheur, blijkt de ziekte meestal erfelijk. Een genetische diagnose en opvolging kunnen familieleden beschermen. Ook gentherapie komt dichterbij. Zullen we constructiefouten in onze genen in de toekomst kunnen herstellen?

Eind 2020 ontving prof. dr. Bart Loeys, adjunct-diensthoofd van het centrum medische genetica van het UZA, de Francqui-Collen Prijs: een erkenning voor zijn baanbrekend onderzoek naar genetische ziekten die de bloedvaten aantasten en de ontdekking van het LoeysDietz syndroom in 2005. ‘Het Loeys-Dietz syndroom veroorzaakt vaatafwijkingen, waaronder aortaverwijding’, vertelt Loeys. ‘Bij de ziekte zet de aorta of hoofdslagader geleidelijk uit, waardoor die na verloop van tijd kan scheuren. Het syndroom leidt ook tot specifieke afwijkingen, zoals een gespleten huig of wijd uit elkaar staande ogen.’

Hoewel het syndroom zeldzaam is – het komt voor bij minder dan één persoon op de 100.000 – zag Loeys tijdens zijn opleiding tot klinisch geneticus in de Verenigde Staten meerdere patiënten met zo’n ziektebeeld. ‘We vermoedden dat het om een nieuwe genetische aandoening ging. Als je de aortaverwijding tijdig aanpakt, is de levensverwachting daarna normaal.

Aangespoord door mijn mentor prof. dr. Harry C. Dietz vond ik uiteindelijk verantwoordelijke mutaties in twee genen.’

DNA-staal na overlijden Loeys bleef sindsdien geboeid door de genetische oorzaken van aortaverwijding, ook wel aorta-aneurysma genoemd. Samen met zijn team ontdekte hij nog andere genen die aan de basis van de ziekte liggen. Wat hen drijft, is de vroegtijdige opsporing van aneurysma’s in erfelijk belaste families om overlijdens te voorkomen. Als je de aortaverwijding tijdig

aanpakt, is de levensverwachting daarna immers normaal.

‘Bij een natuurlijk overlijden voor de leeftijd van 50 jaar is er bijna altijd een erfelijke ziekte in het spel, vaak een aneurysma, een hartspierziekte of hartritmestoornissen. Als we dan de genmutatie in kwestie vinden, kunnen we de eerstegraadsverwanten testen en nagaan wie er nog risico loopt en opvolging nodig heeft’, legt Loeys uit. Die zoektocht heeft meer kans op slagen als er een DNA-staal van de overledene beschikbaar is. Loeys: ‘Ik hamer er daarom altijd op om na een plotse cardiale dood een bloedstaal af te nemen. Daarmee kunnen we dan een zogenoemde moleculaire autopsie uitvoeren. Maar ook een klassieke autopsie blijft cruciaal, omdat ook die ons veel vertelt over de doodsoorzaak.’

Alle genen in kaart Steeds vaker onderzoekt de geneticus het volledige genoom, met andere woorden alle 21.000 genen en de volledige erfelijke code, via de techniek whole genome sequencing. Dat kan vandaag in theorie Studies tonen aan dat de ontdekking van een erfelijke cardiogenetische ziekte bij één persoon gemiddeld een impact heeft op acht familieleden.

in enkele dagen en is relatief betaalbaar geworden. Loeys: ‘We weten echter nog niet altijd of een gevonden afwijking betekenisvol is. Maar we leren snel bij en er lopen meer en meer onderzoeken waarbij we whole genome sequencing voor patiënten kunnen uitvoeren. De Europese Gemeenschap wil zelfs het genoom van een miljoen Europeanen analyseren, onder meer om inzicht te krijgen in welke genetische informatie nu precies relevant is: wat is een normale variatie en wat veroorzaakt echt een ziekte?’

Loeys: ‘Als we twijfelen of een mutatie een ziekte kan veroorzaken of niet, stellen we voor om de hele familie toch verder klinisch op te volgen. Zo spelen we op veilig én bouwen we kennis op.’ Studies tonen aan dat de ontdekking van een erfelijke cardiogenetische ziekte bij één persoon gemiddeld een impact heeft op acht familieleden. ‘Sommigen kan je geruststellen, anderen moet je helaas slecht nieuws brengen’, zegt Loeys.

Erfelijk belaste patiënten worden vaak jaren opgevolgd. Behandelen kan met medicatie die de aortaverwijding afremt of een operatie, die niet helemaal zonder risico is. Maar het onderzoek naar betere therapieën is volop in beweging. Loeys: ‘Momenteel gaan we na of we via medicatie die de celgroei in de aortawand bijstuurt, de kwaliteit ervan kunnen verbeteren. Zo zou je een aorta-ingreep nog langer kunnen uitstellen.’

Foutjes corrigeren Een stap verder is het corrigeren van de genetische fout, ofwel gentherapie. ‘Met de CRISPR-CAS- techniek kan je genetische codes als het ware wegknippen en door de juiste codes vervangen’, licht Loeys toe. ‘Maar die methode staat nog niet volledig op punt: bij het wegknippen riskeer je elders in het genetisch materiaal foutjes te creëren. En het blijft voorlopig moeilijk om de gentherapie specifiek op één type cellen te richten, bijvoorbeeld de cellen van de aortawand.’ Het team past de techniek in het labo al wel toe op gekweekte cellen van patiënten, om zo meer inzicht te krijgen in het ontstaansmechanisme van hun ziekte. Loeys: ‘Als je in de gekweekte cellen de genetische afwijking corrigeert, verwacht je dat ook de gevolgen van die mutatie verdwenen zijn. Dan ben je zeker dat het een het gevolg is van het ander. We passen die techniek vooral toe bij patiënten met een cardiogenetische aandoening.’

Een andere interessante onderzoekspiste is de compensatie van genetische fouten. Loeys: ‘In de natuur is dat een normaal mechanisme: het verklaart waarom twee personen met eenzelfde genmutatie niet noodzakelijk allebei ziek worden. Dat komt wellicht doordat er bij die ene persoon andere genen de fout compenseren. We hopen dat mechanisme ooit na te bootsen met medicatie.’

Johan Verbraecken, medisch coördinator van het slaapcentrum

Brede observatie blijft nodig

Slaaponderzoek (bijna) zoals thuis

Om voor complexe slaapstoornissen de juiste behandeling te kiezen, blijft een breed slaaponderzoek de beste methode. In het UZA slaap je daarvoor in een comfortabele omgeving die niet als een ziekenhuiskamer aanvoelt.

Sinds november 2020 huist het slaapcentrum van het UZA in een recent gebouw van de groeiende UZA-campus, boven het Zorghotel Drie Eiken. ‘Patiënten overnachten er voor een slaaponderzoek in een ruime en comfortabele eenpersoonskamer, met verstelbare bedden, een werktafel en een flatscreen tv’, zegt prof. dr. Johan Verbraecken, medisch coördinator van het slaapcentrum.

Breed onderzoek In de nieuwe omgeving slapen patiënten toch al iets meer zoals thuis, zegt Verbraecken. ‘Ze voelen zich minder als proefkonijnen in een labo. Natuurlijk slapen ze nog altijd met elektroden en sensoren op hun lichaam, maar onze randapparatuur zit weggeborgen in een registratiekast. Dat ze voortaan in een minder onnatuurlijke omgeving slapen, levert zeker betrouwbaardere onderzoeksresultaten op. Ook voor ons team is de verhuizing een goede zaak. Vroeger zaten we verspreid op het gelijkvloers en de vijfde verdieping van het hoofdgebouw. Nu zitten we geïntegreerd samen, wat efficiënter werken is.’

Slaapstoornissen komen vaak voor: studies schatten dat tot één derde van de Belgen ouder dan vijftien eraan lijdt, al zoekt niet iedereen medische hulp. Patiënten komen in het slaapcentrum doorgaans eerst op gesprek. Verbraecken: ‘We proberen hun slaapklachten scherp in beeld te krijgen en bekijken ook de wisselwerking met slaapgedrag en psychische problemen. Als

dat consult niet volstaat, laten we de patiënt ter observatie in ons slaapcentrum overnachten. Daarvoor hebben we zestien bedden voor volwassenen en vijf voor kinderen. Dat slaaponderzoek vullen we zo nodig aan met andere onderzoeken, samen met UZA-specialisten van disciplines zoals kindergeneeskunde, NKO, neurologie, longziekten of tandheelkunde.’

Apneu is complex Driekwart van de patiënten die naar het slaapcentrum komen, heeft mogelijk het obstructieve slaapapneusyndroom (OSAS). Verslappende spieren in mond en keel blokkeren de luchtweg, wat luid snurken en een apneu – een korte ademstilstand – veroorzaakt, in ernstige gevallen meer dan dertig keer per uur. Patiënten klagen over oververmoeidheid, concentratieproblemen en hoofdpijn, maar slaapapneu verhoogt ook het risico op hart- en vaatziekten, diabetes of cognitieve problemen.

De meeste patiënten met matige tot ernstige slaapapneu worden behandeld met CPAP of Continuous Positive Airway Pressure. Ze slapen met een masker dat via een slangetje verbonden is met een toestel dat voortdurend lucht onder verhoogde druk toedient, zodat de luchtwegen openblijven. Andere patiënten hebben baat bij fors gewichtsverlies, heelkunde in de keel of een mondbeugel.

‘Slaapapneu is vaak complex’, zegt Verbraecken. ‘Om de juiste behandeling voor te schrijven, moet je de patiënt minstens één nacht grondig observeren.’ Terwijl de patiënt slaapt, registreren een videocamera, microfoontjes en sensoren onder meer de hart- en hersenactiviteit, de oogbewegingen, de luchtstroom aan neus en mond, de zuurstofsaturatie, snurkgeluiden, de lichaamspositie en de beenbewegingen. ‘Om al die gegevens snel en geautomatiseerd te analyseren, komen steeds meer toepassingen met artificiële intelligentie beschikbaar’, zegt Verbraecken. ‘Om al die informatie genuanceerd te interpreteren, blijven slaapexperts onvervangbaar.’

Patiënten onder de radar Bij zo’n slaaponderzoek – ook wel polysomnografie genoemd – komt zoveel kijken dat een gespecialiseerd slaapcentrum er het best geschikt voor is. Toch vond het Federale Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE), dat de overheid adviseert, in 2020 dat het net zo goed – en goedkoper – bij de patiënt thuis kan. Voor die thuisdiagnostiek wil het KCE de polysomnografie vervangen door de polygrafie, een eenvoudigere test die alleen de ademhaling meet. Verbraecken is sceptisch. ‘Die polygrafie is wel goedkoper, maar omdat je bijvoorbeeld de hersenactiviteit niet meet en geen videocamera gebruikt, blijft veel cruciale informatie over de

Dat patiënten in een natuurlijkere omgeving slapen, levert betrouwbaardere resultaten op.

slaapkwaliteit onder de radar. Het is alsof je een 3D-model zou vervangen door een plat 2D-beeld.’

Verbraecken vreest dat sommige patiënten met OSAS niet de juiste diagnose en dus niet de juiste behandeling zullen krijgen. ‘Het gemiddelde aantal apneus per uur slaap bepaalt de ernst. Als je alleen de ademhaling meet, weet je niet of de patiënt intussen wakker ligt, zodat je de ernst fors kan onderschatten. Daar komt nog bij dat veel slaapklachten zowel op OSAS als op slapeloosheid en doorslaapproblemen kunnen wijzen – net daarom moet je ze breed onderzoeken zoals we in het slaapcentrum doen.’

Is zo’n breed onderzoek ook bij de patiënt thuis mogelijk? ‘Zeker’, zegt Verbraecken. ‘Van 2000 tot 2006 hebben wij dat trouwens met veel succes gedaan, tot de overheid zelf het te duur vond en de terugbetaling stopzette. Intussen beschikken we over hoogwaardige camera’s en andere innovaties die zo’n onderzoek thuis nog efficiënter zouden maken – maar dan moet de overheid wel voor de nodige regelgeving zorgen.’

Apneubehandelingen thuis opvolgen

Een mogelijke behandeling voor OSAS is de mondbeugel: tandheelkundigen maken een gebitsprothese die de onderkaak ’s nachts naar voren brengt, zodat de luchtstroom niet gehinderd wordt. Onderzoeken of die mondbeugel

optimaal werkt, kan perfect als de patiënt

thuis slaapt, in zijn vertrouwde omgeving. Dat doet het slaapcentrum van het UZA al langer: patiënten krijgen een koffertje mee met elektroden en een recorder om hun slaap te registreren.

Die thuisopvolging zal het slaapcentrum nu ook bij een CPAP-behandeling doen: een autoCPAP, dat zelf de druk van de toegediende lucht kan reguleren, zal in specifieke gevallen bij de patiënt thuis worden afgesteld. Ook daarvoor krijgt de patiënt het nodige materiaal mee.