1
>> προφίλ ΕΤΟΣ 9o ΤΕΥΧΟΣ 45o 2012 ΙΔΙΟΚΤΗΤΗΣ: ΕΤΑΙΡΕΙΑ ARTWORKS PUBLICATIONS LTD
ιατρικά νέα τεύχος 45°
Δρ Μάκης Δεληγεώρογλου Αναπληρωτής Καθηγητής Μαιευτικής και Γυναικολογίας της Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών
Δρ Σταύρος Χαραλάμπους Ουρολόγος
Δρ Σωτήρης Τσαγκάρης Καρδιοχειρουγός
ΕΚΔΟΤΗΣ: Γ ΒΟΥΒΑΚΟΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ: Β ΤΣΑΓΓΑΡΗ ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΛΟΓΙΣΤΗΡΙΟΥ: Γ ΓΕΩΡΓΙΟΥ
Μαρίνα Μόσχα Ψυχολόγος
ΕΙΔΙΚΟΙ ΣΥΝΕΡΓΑΤΕΣ ΤΕΥΧΟΥΣ Δρ Ανδρεόπουλος Δ Ακτινοθεραπευτής Ογκολόγος
Δρ Αποστολάκος Ε Γενικός Χειρουργός
Δρ Βασιλείου Β Ακτινοθεραπευτής Ογκολόγος
ΔΙΟΡΘΩΣΗ ΚΑΙ ΕΠΙΜΕΛΕΙΑ ΚΕΙΜΕΝΩΝ: Π ΧΡΙΣΤΟΔΟΥΛΟΥ ΔΗΜΟΣΙΟΓΡΑΦΙΚΗ ΕΠΙΜΕΛΕΙΑ: Π ΧΡΙΣΤΟΔΟΥΛΟΥ Α ΔΑΝΙΗΛ Σ ΚΑΡΑΚΑΤΣΑΝΗ ΥΠΕΥΘΥΝΗ ΔΙΑΦΗΜΙΣΕΩΝ: Μ ΓΕΩΡΓΙΟΥ
Δρ Βενυχάκη Μ Επίκουρη Καθηγήτρια Κλινικής Χημείας
Δρ Γερμανίδης Γ Επιμελητής Α΄ Γαστρεντερολογίας, Ά Παθολογική Kλινική ΑΠΘ
Δρ Γεωργιάδη Κ Παθολόγος Ογκολόγος
Δρ Κουβέλης Ι Α’ Παθολογική Kλινική ΑΠΘ
Δρ Κουντουράκης Π Παθολόγος Ογκολόγος
Δρ Κωνσταντή Μαρία Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Φαρμακολογίας
ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ: Λ ΠΙΕΡΙΔΟΥ
Δρ Κωνσταντινίδης Σ Επεμβατικός Καρδιολόγος
Δρ Λιαπάκης Γ
ΕΚΤΥΠΩΣΗ: LITHOWEB LTD
Επίκουρος Καθηγητής Φαρμακολογίας
ΣΥΝΤΑΚΤΙΚΗ ΟΜΑΔΑ “ΙΑΤΡΙΚΑ ΝΕΑ”
Δρ Μαυρομούστακος Θ
ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΣΥΝΤΑΚΤΙΚΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ Δρ Βάσος Οικονόμου – Παθολόγος, Καρδιολόγος
Δρ Μαργιωρής Α Ν Καθηγητής Κλινικής Χημείας Επίκουρος Καθηγητής Φαρμακολογίας Αναπληρωτής Καθηγητής Χημείας
Δρ Παπαδημητρίου Κ Παθολόγος Ογκολόγος
Δρ Παπαμιχαήλ Δ Παθολόγος Ογκολόγος
ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΣΥΝΤΑΞΗΣ Δρ Μιχάλης Χίνης – Γενικός Ιατρός
Δρ Χαραλάμπους Σ Ουρολόγος
Δρ Χατζηγεωργίου Χ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΣΥΝΤΑΚΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Δρ Ανδρέας Γεωργίου
Παιδίατρος
Διευθυντής Πνευμονολογικής Κλινικής Γενικού Ν. Λ.
Δρ Απόστολος Μαντίδης Γαστρεντερολόγος, Διδάκτωρ Πανεπιστημίου Αθηνών
Δρ Θάνος Ασκητής Ψυχίατρος (Ιατρικό Κέντρο Σεξουαλική Υγεία)
Δρ Κωνσταντίνος Ρόκκας Χειρουργός, Ανδρολόγος
Δρ Κώστας Καποδίστριας Παθολόγος, Ηπατολόγος
2
Απαγορεύεται η αναδημοσίευση, η αναπαραγωγή, η αντιγραφή και γενικότερα η μετάδοση με οποιοδήποτε τρόπο και μέσο μέρους ή ολόκληρης της ύλης του περιοδικού χωρίς την έγγραφη άδεια του εκδότη. Διεύθυνση: Δ. Σεβέρη 25-27, METROPOLIS TOWER Λευκωσία - Κύπρος Tηλ. 22 445846 Φαξ. 22 456125 email. magazines@artworks.com.cy www.artworkspublication.com
3
>>
από τη σύνταξη Επαναλαμβάνουμε τη δέσμευση και την υποχρέωσή μας, ότι θα συνεχίζουμε με ολοένα αυξανόμενο ζήλο, σοβαρότητα και σεβασμό στους αναγνώστες μας, την έκδοση του ιατρικού περιοδικού μας με αμετάθετο και αναλλοίωτο στόχο την ποιότητα και τη σωστή ενημέρωση σε ιατρικά θέματα. Δρ Βάσος Οικονόμου Πρόεδρος Συντακτικής Επιτροπής
editorial Είναι πάντοτε με μεγάλη ικανοποίηση που παρουσιάζουμε κάτι καινούργιο σε εσάς, τους συνοδοιπόρους και πιστούς αναγνώστες των περιοδικών μας, για τα τελευταία εννέα χρόνια. Η παρουσίαση της νέας μας ιστοσελίδας www.cypriahealth.com προσφέρει έναν καινοτόμο τρόπο επικοινωνίας και ενημέρωσης σε εσάς, τους ειδικούς υγείας, αλλά και στους απλούς πολίτες, οι οποίοι αποκτούν πια τη δυνατότητα να έρχονται σε επαφή μαζί σας μέσω των forum συζητήσεων. Από την ιστοσελίδα www.cypriahealth.com μπορείτε να μεταβείτε και να κάνετε εγγραφή στον iatrikoskosmos.com, τον χώρο που δημιουργήθηκε αποκλειστικά για ειδικούς υγείας, και ο οποίος προσφέρει απεριόριστες δυνατότητες ενημέρωσης, πλοήγησης αλλά και επικοινωνίας. Τα Ιατρικά Νέα θα συνεχίσουν να παρέχουν ποιοτική και έγκυρη ενημέρωση και όλοι εδώ στην Artworks Publications είμαστε βέβαιοι ότι θα παραμείνουμε κοντά σας για πολλά χρόνια ακόμα. Σας εύχομαι καλή ανάγνωση και ευχάριστη πλοήγηση στο www.cypriahealth.com.
Γ. Βούβακος
4
5
Η Συντακτική Επιτροπή του περιοδικού “Ιατρικά Νέα”, έκδοση της εταιρείας ιατρικών εκδόσεων “Artworks Publications Ltd”, καλωσορίζει προς δημοσίευση άρθρα και άλλα κείμενα με τις ακόλουθες μορφές: 1. Ερευνητικές εργασίες: εργασίες οι οποίες είναι καθαρά κλινικές ή πειραματικές, προοπτικού ή αναδρομικού χαρακτήρα και πραγματοποιήθηκαν με βάση ερευνητικό πρωτόκολλο. 2. Ανασκοπήσεις φαρμακοϊατρικών άρθρων. 3. Ανασκοπήσεις διεθνούς ιατρικού τύπου. 4. Παρουσιάσεις ενδιαφερόντων ιατρικών περιστατικών: Πρόκειται για παρουσιάσεις ατομικών περιπτώσεων, με ιδιαίτερο κλινικό, ή εκπαιδευτικό ενδιαφέρον. Μπορεί, μεταξύ άλλων, να περιλαμβάνουν περιγραφή του ιστορικού, της θεραπευτικής προσέγγισης και συμπεράσματα. 5. Παρουσιάσεις επιστημονικών ιατρικών εταιρειών: μπορεί να περιλαμβάνουν, μεταξύ άλλων, αναφορά στην ιστορία, τους στόχους, τα μέλη, τις δραστηριότητες και τις εκδηλώσεις της εταιρείας. 6. Παρουσιάσεις νέων ιατροφαρμακευτικών προϊόντων. 7. Ενημερωτικά δελτία και ανακοινώσεις με φαρμακοϊατρικό περιεχόμενο. 8. Γράμμα προς τη Σύνταξη, στο οποίο διατυπώνονται σχόλια ή παρατηρήσεις για το περιεχόμενο ή τη δομή του περιοδικού. 9. Βιβλιοκρισία – Βιβλιοπαρουσίαση. 10. Επίκαιρα θέματα.
>> οδηγίες προς συγγραφείς ΓΕΝΙΚΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ • • • • • •
Τα κείμενα πρέπει να είναι γραμμένα στην ελληνική ή στην αγγλική γλώσσα. Η έκταση του κειμένου δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 3000 λέξεις, συμπεριλαμβανομένων της βιβλιογραφίας, πινάκων, γραφικών παραστάσεων ή φωτογραφιών και περιλήψεων. Όλα τα κείμενα μπορούν να συνοδεύονται και από σχετικές φωτογραφίες. Όλα τα κείμενα πρέπει να συνοδεύονται από τη διεύθυνση και το τηλέφωνο του συγγραφέα που είναι υπεύθυνος για τη σχετική αλληλογραφία. Tα δημοσιευόμενα κείμενα απηχούν τις απόψεις των συγγραφέων τους και ουδεμία οικονομικού ενδιαφέροντος συσχέτιση συνδέει το περιοδικό με αναφερόμενα υλικά, μηχανήματα κ.λπ. Η αναδημοσίευση κειμένων που έχουν δημοσιευθεί σε άλλα περιοδικά ή βιβλία γίνεται με την προϋπόθεση ότι έχει εξασφαλιστεί σχετική άδεια και αυτό αποτελεί ευθύνη του συγγραφέα.
ΥΠΟΒΟΛΗ ΕΡΓΑΣΙΩΝ Τα κείμενα υποβάλλονται με e-mail σε αρχείο Word στις ηλεκτρονικές διευθύνσεις: magazines@artworks.com.cy publisher@artworks.com.cy
ΣΗΜΕΙΩΣΗ Τα κείμενα που δημοσιεύονται στο περιοδικό δημοσιεύονται επίσης και στην ιστοσελίδα www.iatrikoskosmos.com. ΠΡΟΣΟΧΗ: Προς διευκόλυνση της αλληλογραφίας, στο θέμα του email να αναγράφεται η λέξη “Article”.
6
7
>> περιεχόμενα IΑΤΡΙΚΑ ΑΡΘΡΑ
.........11
Συσχέτιση του πάχους τοιχώματος της ουροδόχου κύστεως με τα ουροδυναμικά ευρήματα σε παιδιά με Πρωτοπαθή Νυκτερινή Ενούρηση .........12
Nαυτία και έμεση από τη θεραπεία του ογκολογικού ασθενούς: θεραπευτικές επιλογές στη φαρέτρα του ογκολόγου. Διάγνωση, επιτήρηση και θεραπεία του οισοφάγου Barrett
.........20
Κυστικοί όγκοι παγκρέατος: συχνότητα, κλινική εικόνα, διαφορική διάγνωση
.........28
Current Management of acute ST segment Elevation Myocardial Infarction (STEMI)
.........34
ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΑΡΘΡΑ
.........37
Νέες προσεγγίσεις στην ανάπτυξη των φαρμάκων .........38
ιατρικά νέα τεύχος 45°
ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ
.........63
Επιστημονική Ενημέρωση για τη Γαστροοισοφαγική Παλινδρόμηση και την Αλλεργία που προέρχεται από την πρωτεΐνη του Αγελαδινού Γάλακτος στα βρέφη
.........64
Ετήσια Ημερίδα Ηπατολογίας - 3 Μαρτίου
.........65
Διατροφή και Καρκίνος: Συμβουλευτικός Οδηγός από τον Σύνδεσμο .........66 Διαιτολόγων και το Ογκολογικό Κέντρο
Πολλαπλή Σκλήρυνση Επιδημιολογικά Στοιχεία για την Κύπρο
.........67
ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΕΙΣ
.........69
Δρ Νικόλαος Χ Γρηγοριάδης Αναπληρωτής Καθηγητής Νευρολογίας στο Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης
.........70
Υπέρταση. Σύγχρονη μάστιγα της ανθρώπινης υγείας
.........46
ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ
.........55
Από τον Σεπτέμβριο η σχολή Μοριακής Ιατρικής στην Κύπρο Συνέντευξη με τον καθηγητή Λεωνίδα Φυλακτού, κοσμήτορα της σχολής .........74
.........57
ΕΛΕΥΘΕΡΟ ΒΗΜΑ
.........77
.........60
Κήλες, μια πάθηση τόσο παλιά και τόσο νέα
.........78
Κέντρο υπερβαρικής ιατρικής
ΚΛΙΝΙΚΟ ΣΕΝΑΡΙΟ ΕΙΔΉΣΕΙΣ Κυκλοφορία νέων φαρμάκων
8
9
10
>> ιατρικά άρθρα Συσχέτιση του πάχους τοιχώματος της ουροδόχου κύστεως με τα ουροδυναμικά ευρήματα σε παιδιά με Πρωτοπαθή Νυκτερινή Ενούρηση
Nαυτία και έμεση από τη θεραπεία του ογκολογικού ασθενούς: θεραπευτικές επιλογές στη φαρέτρα του ογκολόγου
Κυστικοί όγκοι παγκρέατος: συχνότητα, κλινική εικόνα, διαφορική διάγνωση
Current Management of acute ST segment Elevation Myocardial Infarction (STEMI)
12
20
28
34
11
Συσχέτιση του πάχους τοιχώματος της ουροδόχου κύστεως με τα ουροδυναμικά ευρήματα σε παιδιά με Πρωτοπαθή Νυκτερινή Ενούρηση
Δρ Σταύρος Χαραλάμπους Ουρολόγος
Σκοπός: Να ερευνηθεί η συσχέτιση μεταξύ του πάχους του τοιχώματος της ουροδόχου κύστεως (ΒBWTh= Bladder Wall Thickness), που εκτιμήθηκε με υπερηχοτομογραφικό έλεγχο (US=Ultrasound) και των ουροδυναμικών ευρημάτων (UDS), και να εκτιμηθεί η διαγνωστική αξία του πάχους του τοιχώματος της κύστεως ως προς την πρόβλεψη θεραπευτικής αγωγής σε παιδιά με Πρωτοπαθή Νυκτερινή Ενούρηση (ΠΝΕ). Υλικό και Μέθοδος: Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν συνολικά 100 παιδιά ηλικίας 6-14 ετών (μέση ηλικία 9, 1±2, 19) με ΠΝΕ. To πρωτόκολλο της μελέτης σχεδιάστηκε ειδικά για την εκτίμηση του πάχους του τοιχώματος της κύστεως (BWTh) με υπερηχοτομογραφία στο 50% της χωρητικότητας του προσδοκώμενου όγκου της κύστεως για την ηλικία των παιδιών. Όλα τα παιδιά υποβλήθηκαν σε ουροδυναμικό έλεγχο με σκοπό την λεπτομερή εκτίμηση οποιασδήποτε υποκείμενης υπερδραστηριότητας της ουροδόχου κύστεως (DO= Detrusor overactivity). Τα παιδιά κατατάχθηκαν σε 4 ομάδες ανάλογα με τη σοβαρότητα της ΠΝΕ. Η 1η ομάδα με ήπια ΠΝΕ (0-3 φορές την εβδομάδα) συμπεριλάμβανε 25 παιδιά, η 2η ομάδα με μέτρια ΠΝΕ (3-6 φορές την εβδομάδα) περιλάμβανε 30 παιδιά, η 3η ομάδα με σοβαρή ΠΝΕ (κάθε νύχτα) περιλάμβανε 20 παιδιά και η 4η ομάδα περιλάμβανε 25 παιδιά με ΠΝΕ και ημερήσια συμπτώματα. Οι US παράμετροι για την κύστη στη συνέχεια συσχετίστηκαν με τα ουροδυναμικά ευρήματα. Αποτελέσματα: Η μέση τιμή για το BWTh ήταν 1.28±0.17χιλ στην πρώτη ομάδα, 1.7±0.52χιλ στη δεύτερη ομάδα, 1.96±0.41χιλ στην τρίτη ομάδα και 2.36±0.41χιλ στην τέταρτη ομάδα. DO εμφανίστηκε σε 3/25 παιδιά (12%) στην πρώτη ομάδα, σε 8/30 (26%) στη δεύτερη ομάδα, σε 12/20 παιδιά (60%) στην τρίτη ομάδα και 17/25 (68%) στην τέταρτη ομάδα. Συγκρίνοντας το BWTh των τεσσάρων ομάδων με τα ουροδυναμικά ευρήματα, βρέθηκε πως το BWTh συσχετίζεται στατιστικά σημαντικά με την DO, όταν το μέγιστο εύρος της DΟ παρουσιάστηκε στα 20 παιδιά που είχαν ΠΝΕ με ημερήσια συμπτωματολογία. Συμπεράσματα: Η εκτίμηση μέσω υπερηχογραφήματος του πάχους του τοιχώματος της κύστεως θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ως ένα υψηλής ευαισθησίας διαγνωστικό εργαλείο για τη διάγνωση της υπερδραστηριότητας του εξωστήρα (DO) σε παιδιά με ΠΝΕ, αποφεύγοντας την ουροδυναμική μελέτη σε μερικά παιδιά.
12
Εισαγωγή Η Πρωτοπαθής ΝΕ (ΠΝΕ) είναι μια κοινή διαταραχή που επηρεάζει το 15%-20% των παιδιών ηλικίας 5 ετών, 10% παιδιών ηλικίας 7 έως 12 ετών και έως και 2% των ενηλίκων. Ενώ η ακριβής αιτιολογία αυτής της πάθησης σχετίζεται με πολλούς παράγοντες προφανώς, ακόμα δεν έχει διευκρινιστεί εντελώς. Ο κοινός παθοφυσιολογικός παράγοντας φαίνεται να εμπλέκει την αναντιστοιχία της νυκτερινής παραγωγής ούρων που υπερβαίνει τη λειτουργική χωρητικότητα της κύστεως, σε συνδυασμό με την αποτυχία αφύπνισης εξαιτίας της αίσθησης της πεπληρωμένης κύστεως. Επίσης, η υπερδραστήρια κύστη έχει παρατηρηθεί σε παιδιά με ΝΕ. 2,3 Ο ουροδυναμικός έλεγχος (UDS) θεωρείται επεμβατική εξέταση και αποδεδειγμένα έχει ουσιαστική χρησιμότητα στη διάγνωση και στην ανάπτυξη στρατηγικών θεραπευτικής αντιμετώπισης για ένα μεγάλο εύρος παιδιατρικών ουρολογικών παθήσεων νευρολογικής αιτιολογίας4. Όμως, όταν εφαρμόζεται σε ασθενείς με διαταραχές ούρησης μη νευρογενούς αιτιολογίας, είναι αμφιλεγόμενη η χρήση του, όσον αφορά στη χρησιμότητα του να συμβάλλει στη διάγνωση που οδηγεί σε αποφάσεις θεραπευτικής αντιμετώπισης. Εντούτοις, ο UDS σε έλεγχο ρουτίνας σε παιδιά με ΠΝΕ δεν συνιστάται 5,6. Λαμβάνοντας υπόψη το κόστος της μελέτης και την πιθανή δυσφορία - δυσανεξία του παιδιού και της οικογένειάς του, η έκβαση του UDS σε αυτά τα παιδιά χωρίς αποδεδειγμένα νευρολογικά ευρήματα δεν δικαιολογείται και, συνεπώς, η διενέργεια της ουροδυναμικής μελέτης δεν κρίνεται απαραίτητη. Η θεραπευτική αντιμετώπιση σε παιδιά με ΝΕ συνήθως βασίζεται στα συμπτώματα και η συντηρητική και φαρμακευτική αγωγή μπορεί να
χορηγηθεί χωρίς να διενεργηθεί ουροδυναμικός έλεγχος. Ο UDS συνιστάται για παιδιά των οποίων ο τύπος και η σοβαρότητα της δυσλειτουργίας του κατώτερου ουροποιητικού δεν μπορούν να επεξηγηθούν από τα κλινικά ευρήματα ή αν η προβλεπόμενη αγωγή επιδέχεται τροποποίησης και η ουροδυναμική διάγνωση θα αλλάξει την αντιμετώπιση. Είναι συνεπώς χρήσιμο να βρεθεί ένας διαγνωστικός έλεγχος που να μην είναι επεμβατικός, να είναι απλός και να μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως ένα ενδιάμεσο εργαλείο μεταξύ του καθόλου ελέγχου και του UDS. Πρόσφατα, η μέτρηση του πάχους του τοιχώματος της κύστεως (BWTh) έχει παρουσιαστεί ως μια νέα και πολλά υποσχόμενη τεχνική για την εκτίμηση της δυσλειτουργίας της κύστεως. Αύξηση στο BWTh έχει περιγραφεί σε γυναίκες με υπερδραστηριότητα του εξωστήρα (DO) και σε παιδιά με νευρογενή δυσλειτουργία του σφιγκτήρα της ουροδόχου κύστεως 7,8. Όμως, είναι αμφιλεγόμενες οι γνώμες όσον αφορά στις παθολογικές αλλαγές του τοιχώματος της κύστεως σε ασθενείς με ΠΝΕ. Στην παρούσα μελέτη ερευνήσαμε το BWTh που μετρήθηκε με US σε παιδιά με ΠΝΕ με σκοπό να εκτιμηθεί αν το US μπορεί να χρησιμοποιηθεί επιπρόσθετα των UDS μελετών κατά τη διάγνωση και την παρακολούθηση παιδιών με ΠΝΕ. Η συσχέτιση μεταξύ του BWTh και των ουροδυναμικών ευρημάτων αναλύθηκαν και παρουσιάζονται στην παρούσα μελέτη.
Υλικό και Μέθοδος Η μελέτη ήταν προοπτική και περιλάμβανε παιδιά με ΠΝΕ που επισκέφθηκαν το Παιδοουρολογικό Ιατρείο της κλινικής από το 2006 έως και το 2008. Συνολικά 100 παιδιά μεταξύ 6 και ηλικίας 14
χρόνων με ΠΝΕ εντάχθηκαν στη μελέτη. Το πρωτόκολλο της μελέτης εγκρίθηκε από την τοπική επιτροπή δεοντολογίας. Όλα τα παιδιά και οι γονείς τους διάβασαν και υπέγραψαν τα σχετικά έντυπα συγκατάθεσης. Τα παιδιά αξιολογήθηκαν σύμφωνα με τη λήψη ολοκληρωμένου ιστορικού, την κλινική εξέταση και επιπλέον τους ζητήθηκε να συμπληρώσουν ένα ερωτηματολόγιο με τη βοήθεια των γονέων τους. Εκτιμήσαμε τον αριθμό των επεισοδίων ΝΕ, τον αριθμό νυκτερινών ουρήσεων, την παρουσία συμπτωμάτων αποθήκευσης κατά τη διάρκεια της ημέρας (επείγουσα ούρηση, επείγουσα ακράτεια, ακράτεια, χειρισμοί – μανούβρες, θέσεις για τη συγκράτηση και αποφυγή απώλειας ούρων – και καταγραφή της συχνότητας ουρήσεων), την ποσότητα προσλαμβανομένων υγρών, την παρουσία δυσκοιλιότητας και οποιοδήποτε ιστορικό λοιμώξεων του ουροποιητικού. Επίσης, διεξάχθηκαν ανάλυση και καλλιέργεια ούρων και τα παιδιά με περισσότερες από τρεις ουρολοιμώξεις κατά τους προηγούμενους τρεις μήνες αποκλείστηκαν. Η πρωτοπαθής ΝΕ (ΠΝΕ) ορίστηκε ως η απώλεια ούρων κατά τη διάρκεια του νυκτερινού ύπνου δύο ή περισσότερες φορές την εβδομάδα. Τα παιδιά κατατάχθηκαν σε τέσσερεις ομάδες ανάλογα με τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων της ΠΝΕ. Η πρώτη ομάδα περιλάμβανε 25 παιδιά (25%) με ήπια ΠΝΕ (<3 φορές την εβδομάδα), η δεύτερη ομάδα περιλάμβανε 30 παιδιά (30%) με μέτρια ΠΝΕ (3-6 φορές την εβδομάδα), η τρίτη ομάδα περιλάμβανε 20 παιδιά (20%) με σοβαρή ΠΝΕ (κάθε νύχτα) και η τέταρτη ομάδα περιλάμβανε 25 παιδιά (25%) με ΠΝΕ και ημερήσια συμπτώματα. 13
Αρχικά διεξάχθηκαν οι μετρήσεις του BWTh και η αυθόρμητη - ελεύθερη ροή ούρων. Τα υπερηχογραφήματα διεξάχθηκαν από παιδοακτινολόγο, με τον ασθενή σε ύπτια θέση χρησιμοποιώντας τον υπερηχογράφο General Electric με 5 MHz frequency probe. Τα παιδιά ενθαρρύνθηκαν να πιουν άφθονο νερό πριν την υπερηχοτομογραφική αξιολόγηση. Το BWTh μετρήθηκε εκτιμώντας την κύστη κατά μήκος και εγκαρσίως, όταν τα παιδιά επιθυμούσαν να κενώσουν την κύστη τους (φυσιολογική επιθυμία κένωσης). Για να μετρηθεί το BWTh, ο μετατροπέας (transducer) εφαρμόστηκε εγκαρσίως στην κατώτερη μέση γραμμή της κοιλιακής χώρας με εστίαση και ανάλυση σε βέλτιστο βαθμό, ώστε να είναι ορατό το τοίχωμα της κύστεως. Το BWTh μετρήθηκε με βάση την εικόνα μεγεθυμένη στον μέγιστο βαθμό. Συνεπώς, το BWTh περιλάμβανε τον βλεννογόνο και υποβλεννογόνιο χιτώνα, τον εξωστήρα μυ της κύστεως και, επιπλέον, τυχαία ευρήματα από την ουροδόχο κύστη. Η μέση τιμή BWTh υπολογίστηκε βάσει του μέσου όρου τριών μετρήσεων, π.χ. εμπρόσθιο, οπίσθιο και πλάγιο διαιρούμενα διά του τρία. Δόθηκε προσοχή ώστε να μην περιληφθεί ο κόλπος, το ορθό ή η περιτοναϊκή αντανάκλαση του θόλου της κύστεως. Η παραδοσιακή κυστεομανομετρία πλήρωσης (filling cystometry) διεξάχθηκε από παιδοουρολόγο με ειδίκευση στην ουροδυναμική χρησιμοποιώντας ουροδυναμικό μηχάνημα σε πρόγραμμα ηλεκτρονικού υπολογιστή (Dantex Duet Urodynamic Equipment, Dantec Denmark). Το μέσο εύρος όλων των τριών παραμέτρων υπολογίστηκε. Για την κυστεομανομετρία χρησιμοποιήθηκε ουρηθρικός ουροδυναμικός καθετήρας διπλού αυλού 6Fr για τη μέτρηση της ενδοκυστικής πίεσης 14
(Pves) και καθετήρας μέτρησης ενδοκοιλιακής πίεσης (Pabd) 8F r που εισήχθηκε στο ορθό. Η πλήρωση της κύστεως έγινε με φυσιολογικό ορό σε θερμοκρασία με ρυθμό 5-10 ml /λεπτό. Oι εκτιμούμενες παράμετροι περιλάμβαναν την μέγιστη ουροδυναμική χωρητικότητα της κύστεως (MBC), την ευενδοτότητα της κύστεως (bladder compliance) και την πίεση του εξωστήρα (Pdet) κατά τη διάρκεια της πλήρωσης και του εύρους της υπερδραστηριότητας του εξωστήρα (DO). Τα ευρήματα του παιδοακτινολόγου και του παιδοουρολόγου ήταν άγνωστα στον καθένα από αυτούς.
Στατιστική Ανάλυση Η καταγραφή των δημογραφικών στοιχείων και των κλινικών ευρημάτων των παιδιών που μελετήθηκαν (ηλικία, φύλο, DO, και BWTh), έγινε σε ηλεκτρονική μορφή ενός πακέτου φύλλων εργασίας (EXCEL office 2007). Στη συνέχεια, εισήχθηκαν για στατιστική ανάλυση σε περιβάλλον SPSS ver 17 for windows vista. Για τη σύγκριση διαφορών δύο ομάδων χρησιμοποιήθηκε η δοκιμασία την δοκιμασία της μη κατά ζεύγη ανάλυσης (unpaired t-test), ενώ η εκτίμηση των διαφορών μεταξύ των ομάδων έγινε με τη δοκιμασία post hoc κατά BONNFERONI. Πιο συγκεκριμένα διερευνήθηκαν: η συσχέτιση BWTh σε παιδιά με ή χωρίς αστάθεια (unpaired t-test). Το στατιστικό πρόγραμμα δίνει για κάθε περίπτωση μια πιθανή τιμή, Probability value (p-value). H μηδενική υπόθεση απορρίφθηκε σε περίπτωση που αυτό συνέβαινε στο 95% των περιστατικών, δηλαδή η τιμή της πιθανότητας (probability) ήταν p <0.05. Παραδοσιακά, αν η p-value είναι μικρότερη του 0.05% (p<0.05%), η διαφορά θεωρείται στατιστικά σημαντική. Οι τιμές που δεν είναι στατιστικά σημαντικές
χαρακτηρίζονται ως NS. Στην εκτίμηση του μεγέθους του δείγματος (sample size calculation) σε σχέση με τη δύναμη του πρωτοκόλλου (power estimation) και για την ANOVA και για unpaired t –test για 100 περιστατικά η δύναμη ήταν ιδιαίτερα ισχυρή: 0,8G power version 3,0,10 Franz Faul, copy write 1992-2008 University of Kiel, Dusseldorf Germany.
Αποτελέσματα Από τα παιδιά της μελέτης, 51 από τα 100 ήταν αγόρια (51%) και 49 ήταν κορίτσια (49%). Οι μέσες τιμές για ηλικία, BWTh και DO παρατίθενται στον πίνακα 1. Δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στην ηλικία μεταξύ των αγοριών και των κοριτσιών σε αυτήν την μελέτη ( p=0.82).
Πιν. 1. Κατάταξη παιδιών σε ομάδες ανάλογα τη σοβαρότητα της ΝΕ. ομάδες
κορίτσια
αγόρια
Σύνολο
1η
ήπια
0-3 φορές
11
14
25
2η
μέτρια
3 έως 6
10
20
30
3η
Σοβαρή
κάθε βράδυ
10
10
20
4η
Η+ΝΕ
11
14
25
42
58
100
Σύνολο
Οι μέσες τιμές και Std. στις παραμέτρους που μετρήθηκαν (DO, BWTh) στα 100 παιδιά φαίνονται στον πίνακα 2 και παρουσιάζονται οι ανωτέρω καταγραφείσες τιμές σε σχέση με το φύλο του παιδιού. Η συσχέτιση των τιμών κατά Pearson έδειξε ότι η DO έχει σχέση με το BWTh και είναι στατιστικά σημαντική p<0.01, όχι όμως με την ηλικία (Πίνακας 3). Πιν. 2. Μέσες τιμές και Std. στις παραμέτρους που μετρήθηκαν στα 100 παιδιά (O= κορίτσια, 1 = αγόρια). Φύλο
Μ.Ο.
Std.
N
0
DO
0,57
0,501
42
BWTh
1,821
0,5459
42
Ηλικία
9,21
2,159
42
1
DO
0,62
0,489
58
BWTh
1,846
0,5165
58
9,02
2,228
58
Ηλικία
Πίν. 3. Συσχέτιση καταμετρηθεισών τιμών κατά Pearson. Παράμετρος
DO
BWTh
ηλικία
DO
1
0,557(**)
0,075
0,000
0,459
1
0,072
r=
p= BWTh
ηλικία
r=
0,557(**)
p=
0,000
r=
0,075
0,072
p=
0,459
0,476
0,476 1
(** ) Στατιστικά σημαντική συσχέτιση (Pearson Correlation) p< 0.01 (2-tailed)
15
Ουροδυναμικά Ευρήματα σε σχέση με τα υπερηχοτομογραφικά Η μέση τιμή BWTh ήταν 1.8±0.5 χιλ στα παιδιά όπου παρατηρήθηκε DO με αύξηση ανάλογη της σοβαρότητας της ΝΕ. Το BWTh συσχετίστηκε σημαντικά με την DO (p<0.001) (Γράφημα 1). Γράφημα 1. Μέσες τιμές και μέση απόκλιση του πάχους τοιχώματος( BWTh) σε παιδιά με ή χωρίς αστάθεια του εξωστήρα (DO).
Η βασική παράμετρος αστάθεια (DO), η οποία αποτελεί το κύριο ουροδυναμικό εύρημα που αναζητήθηκε, διερευνήθηκε, αναλύθηκε και καταγράφεται στον πίνακα 4. Στον πίνακα 4 οι παράμετροι της DO και BWTh συγκρίνονται ανάλογα με τη σοβαρότητα της ΝΕ. Από τον πίνακα φαίνεται ότι το BWTh αυξάνεται ανάλογα με τη σοβαρότητα της ΝΕ. Η DO παρατηρήθηκε να είναι συχνότερη όσο πιο σοβαρή είναι η ΝΕ και να κυμαίνεται από 12% έως 68 %. Πίν. 4. Συσχέτιση BWTh και αστάθειας ανάλογα με τη σοβαρότητα της ΝΕ. ΝΕ
BWTh
αστάθεια εξωστήρα OD
0-3
1.28±0.17
Ήπια 3/25= 12%
3-6
1,71±0,52
8/30 =26%
κάθε βράδυ
1,96±0,41
Η+ΝΕ
2,36±0.41
1 > 4χιλ
12/20=60% 17/25 = 68%
H DO όπως καταγράφεται στον πίνακα 5 φαίνεται να μην επηρεάζεται από την ηλικία. Παρουσιάζει όμως σημαντική στατιστικά διαφορά σε παιδιά με αυξημένο πάχος ουροδόχου κύστης (BWTh).
16
BWTh
ηλικία
αστάθεια
N
Μ.Ο.
Std.
p=
ΟΧΙ
40
1,478
0,4277
<0.001
ΝΑΙ
60
2,074
0,4470
ΟΧΙ
40
9,30
0,323
ΝΑΙ
60
8,97
2,107
Συζήτηση Η υπερηχογραφική μέτρηση του πάχους του τοιχώματος της κύστεως έχει προταθεί ως ακριβής αναπαραγόμενη και ευαίσθητη μέθοδος για τη διάγνωση παθολογικών παθήσεων της κύστεως. Η πιο ακριβής μέτρηση του όγκου της κύστεως είναι κατά τη μέγιστη χωρητικότητά του και η πιο ακριβής μέτρηση του πάχους του τοιχώματος της κύστεως γίνεται όταν η κύστη είναι άδεια10. Σε αυτήν τη μελέτη το πάχος του τοιχώματος της κύστης συσχετίστηκε σημαντικά με την υπερδραστηριότητα του εξωστήρα (DO) κατά την κυστεομανομετρία πλήρωσης (Filling Cystometry). Η αξιολόγηση της διαγνωστικής αξία του BWTh με την υπερηχοτομογραφία υπέδειξε ότι είναι μια κλινικά επαρκής παράμετρος για την καταγραφή παιδιών με DO και η επεμβατική ουροδυναμική αξιολόγηση μπορεί να αποφευχθεί σε παιδιά με φυσιολογικό πάχος τοιχώματος κύστεως και με καθόλου στοιχεία κλινικής σημειολογίας. Όμως, οι υπερηχοτομογραφικές μετρήσεις του πάχους του τοιχώματος της κύστεως δεν μπορούν να αντικαταστήσουν την ουροδυναμική αξιολόγηση εντελώς, ειδικά σε νευρολογικούς ασθενείς. Οι μελέτες από τους Ronbinson et al ανέφεραν ότι οι γυναίκες με DΟ έχουν παχύτερο τοίχωμα κύστεως σε σχέση με αυτές που
έχουν ουροδυναμική ακράτεια ούρων από προσπάθεια10. Άλλες μελέτες αναφέρουν ότι το υπερηχογραφικώς μετρημένο πάχος του τοιχώματος της κύστεως θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ως ευαίσθητο εργαλείο για τη διαφοροποίηση της παρουσίας ή της απουσίας ανατομικής κυστικής απόφραξης 11 ,12 .Oι Gilsanz et al αναγνώρισαν αυξημένο πάχος τοιχώματος κύστεως με υπέρηχο σε ασθενείς με απόφραξη ροής των ούρων13. Όμως, η πιθανή χρήση του υπερηχοτομογραφικώς μετρήσιμου πάχους τοιχώματος κύστεως στην κλινική εκτίμηση των παιδιών ΠΝΕ δεν έχει αξιολογηθεί πλήρως. Με βάση τις μετρήσεις φυσιολογικών τοιχωμάτων κύστεως σε 410 παιδιά, οι Jequier και Roysseau συμπέραναν πως ο προσδιορισμός του BWTh χρειάζεται να τυποποιηθεί σύμφωνα με τη φάση αποθήκευσης της κύστεως, επειδή το πάχος του τοιχώματος της κύστεως αλλάζει συνεχώς με την πλήρωση της κύστεως. Άσχετα από την ηλικία και το φύλο του ασθενή, το τοίχωμα μιας φυσιολογικής άδειας κύστης θα πρέπει να μετρά λιγότερο από 5χιλ και αυτό μιας καλώς διασταλμένης θα πρέπει να είναι λιγότερο από 3 χιλ14. Η DO σημειώθηκε στο 12% των παιδιών με ήπια ΠΝΕ , και στο 68% σε αυτά με ΠΝΕ ημερήσια συμπτώματα. Ενώ θα πρέπει κανείς να λαμβάνει υπόψη ότι η DO μπορεί να παρουσιαστεί σε φυσιολογικά, χωρίς συμπτώματα άτομα, όπως αναφέρεται στο 11% και 18% ασυμπτωματικών
NS
εθελοντών ενήλικων που υπόκεινται σε συνηθισμένη πλήρωση της κύστεως (στο εργαστήριο ουροδυναμικής conventional feeling) και της περιπατητικής (ambulatory cystometry), αντίστοιχα, μέσω ενός ουρηθρικού καθετήρα15,16. Σε μία μελέτη από τους Kawauchi et al, η συχνότητα ουρολογικών ανωμαλιών σε ασθενείς με ΝΕ ήταν 1.8% στην ενδοφλέβεια ουρογραφία, 7.1% κατά την κυστουρηθρογραφία ουρήσεως και 11.5% στην κυστεομανομετρία. Δεν παρατηρήθηκαν καθόλου ανωμαλίες κατά την υπερηχογραφία των νεφρών17. Η σημασία της ασυμπτωματικής DΟ ακόμα δεν έχει διευκρινιστεί. Η φυσιολογική χωρητικότητα της κύστεως μπορεί να εκτιμηθεί με τον τύπο: χωρητικότητα κύστεως σε ml=30+ (ηλικία σε χρόνια χ30). H φυσιολογική μέγιστη ροή ούρων κατά την ούρηση (σε ml/s) θα πρέπει να ισούται κατά προσέγγιση με την τετραγωνική ρίζα του όγκου ούρησης (σε ml). Το φυσιολογικό εύρος ( +/-2SD) δίδεται συνεπώς από την τιμή που έχουμε ως αποτέλεσμα +/-7 ml/ s18. Οι ουροδυναμικές μελέτες αποκάλυψαν ότι τα παιδιά με ΠΝΕ, τα οποία είχαν DO, θα μπορούσαν επίσης να έχουν μειωμένη λειτουργική χωρητικότητα κύστεως (FBC= Functional Bladder Capacity). Αυτό το σημαντικό εύρημα μπορεί να εξηγεί γιατί τα συμπτώματα της ΝΕ μπορεί να είναι ανθεκτικά ως προς την θεραπευτική παρέμβαση, συμπεριλαμβάνοντας 17
ακόμα και τη συνδυαστική θεραπεία με δεσμοπρεσίνη και αντιμουσκαρινικούς παράγοντες19 Οι Hamano et al, Eller et al, και οι Rushton et al ανέφεραν ότι η θεραπεία με δεσμοπρεσίνη ήταν λιγότερο αποτελεσματική σε παιδιά με ΝΕ και μικρή FBC από ότι στα παιδιά με φυσιολογική χωρητικότητα κύστεως. Συνεπώς, προτάθηκε πως η χωρητικότητα της κύστεως κατά τη διάρκεια της ημέρας είναι ένα πολύτιμο εργαλείο πρόβλεψης ως προς την ανταπόκριση στην θεραπεία 20,21,22 . Oι Kostar et al ανέφεραν την αποτελεσματικότητα της οξυβουτινίνης στη θεραπεία της ΝΕ. Βρήκαν ότι η οξυβουτινίνη ήταν πολύ πιο αποτελεσματική θεραπεία σε ασθενείς με ανεπαρκή λειτουργία αποθήκευσης των ούρων από ότι σε ασθενείς με φυσιολογική λειτουργία πλήρωσης και αποθήκευσης των ούρων23. Όμως, τέτοιες μελέτες δεν έχουν συγκρίνει συγκεκριμένα προοπτικά αν η χωρητικότητα της κύστεως διαφέρει μεταξύ των παιδιών με ΝΕ και αυτών χωρίς ΝΕ. Σε μια προοπτική ελεγχόμενη μελέτη από τους Canyan et al, δεν βρέθηκε σημαντική διαφορά στη χωρητικότητα κύστεως μεταξύ των παιδιών με ΝΕ και των παιδιών χωρίς δυσλειτουργία του κατώτερου ουροποιητικού. Αν η χωρητικότητα κύστεως25 ήταν χαμηλή και το πάχος του τοιχώματος της κύστεως αυξημένο στα παιδιά με ΝΕ, η καλύτερη ανταπόκριση στη φαρμακευτική αγωγή θα ήταν δυνατή με αντιχολινεργικό φάρμακο, όπως η οξυβουτινίνη9. Τα αποτελέσματα επιβεβαιώνουν πως υπάρχει συσχέτιση μεταξύ του αυξημένου πάχους τοιχώματος κύστεως και της μειωμένης χωρητικότητας κύστεως. Σε παιδιά με ΠΝΕ, η δυσλειτουργία του κατώτερου ουροποιητικού και η ακράτεια ούρων είναι τα πιο συνηθισμένα ουρολογικά ευρήματα. Αυτές οι παθήσεις μπορούν να έχουν καταστρεπτικό αντίκτυπο στην ποιότητα ζωής και να επηρεάσουν 18
την εξέλιξη της αυτοπεποίθησης του ατόμου. Επιπρόσθετα, η συγκατάβαση της κύστης μπορεί να αλλάξει ανά διαστήματα σε αυτήν τη μη νευρογενή πάθηση. Συνεπώς, οι πρώιμες και περιοδικές αξιολογήσεις με ουροδυναμική εκτίμηση είναι απαραίτητες, σε παιδιά με σοβαρή ή ανθεκτική ΠΝΕ. Όμως, η ουροδυναμική έρευνα είναι επεμβατική, δυσάρεστη, υψηλή σε κόστος, χρονοβόρα και τεχνικώς δύσκολη, με περιορισμένη διαθεσιμότητα, ειδικά σε παιδιά. Ο κύριος περιορισμός της UDS μελέτης παραμένει ένας μη επαρκής συμβιβασμός των ασθενών και των γονέων. Οι Schewe et al έδειξαν πως η UDS δεν είχε σημαντική επιπλέον αξία επί των βασικών διαγνωστικών εργαλείων24. Συνεπώς, οι μη επεμβατικές μέθοδοι θα πρέπει να είναι τα διαγνωστικά εργαλεία πρώτης γραμμής. Η UDS θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε ασθενείς οι οποίοι δεν ανταποκρίνονται σε συντηρητική και φαρμακευτική θεραπεία, για να αποκλειστεί η πιθανότητα σοβαρής δυσλειτουργίας της κύστεως25. Συνεπώς, είναι χρήσιμο να αναπτυχθεί μια εύκολη μη επιθετική και απλή μέθοδος, η οποία μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως επιπρόσθετο εργαλείο, όταν διαχειριζόμαστε παιδιά με ΠΝΕ. Θα πρέπει να τονιστεί πως η υπερηχοτομογραφική μέτρηση του πάχους του τοιχώματος της κύστεως δεν μπορεί να αντικαταστήσει τον ουροδυναμικό έλεγχο για την λεπτομερή αξιολόγηση της λειτουργίας του κατώτερου ουροποιητικού26. Είναι απαραίτητο να ερευνήσουμε την αξία της US μέτρησης του πάχους του τοιχώματος της κύστεως σε παιδιά με ΠΝΕ. O UDS στα παιδιά απαιτεί συγκεκριμένες δεξιότητες από τον ειδικό για την διεξαγωγή του ουροδυναμικού ελέγχου, για να διασφαλιστεί ότι τα παιδιά είναι ήρεμα και συνεργάσιμα, και ότι υπάρχει το ίδιο επίπεδο ποιοτικού ελέγχου
όπως στους ενήλικες27. Ο UDS αναγνωρίζεται όντως ως έχον σημαντικό ρόλο στη διαχείριση ενηλίκων με δυσλειτουργία κατώτερου ουροποιητικού28 και είναι ισότιμα σημαντικός στον προσδιορισμό της ορθής διαχείρισης των παιδιών με σύνθετες ουρολογικές και νευροουρολογικές παθήσεις29,30. Έχει περιγραφεί ότι η κυστεομετρία έχει σημαντική συμβολή στη διαχείριση παιδιών με wetting disorders, τα οποία είναι νευρολογικά φυσιολογικά28.
Συμπεράσματα Η μελέτη αυτή είναι η πρώτη που έχει ως σκοπό την εκτίμηση της χρησιμότητας του BWTh ως προς την ορθή διαχείριση των ασθενών με ΠΝΕ. Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η US μπορεί να προσφέρει ένα χρήσιμο εργαλείο πρόβλεψης υποκείμενης δυσλειτουργίας της κύστεως σε παιδιά με ΠΝΕ και, συνεπώς, μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη λήψη αποφάσεων για την αγωγή που θα χορηγηθεί σε αυτούς τους ασθενείς. Θα μπορούσε εύκολα να ενταχθεί στην αρχική κλινική εκτίμηση των ενουρητικών ασθενών όταν μετρείται το υπόλοιπον των ούρων και θα μπορούσε πιθανόν να χρησιμοποιηθεί για να εκτιμηθεί η έκβαση της αγωγής επίσης. Τα στοιχεία αυτής της έρευνας είναι χρήσιμα για τη διαφοροποίηση των ενουρητικών ασθενών σε διαφορετικές υποομάδες θεραπευτικής αγωγής και μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί ως ένας αξιόπιστος οδηγός για την κατάλληλη επιλογή ενός περαιτέρω επιθετικού ουροδυναμικού ελέγχου, αν δεν υπάρχει ανταπόκριση στην προηγούμενη αγωγή. Σίγουρα χρειάζονται περισσότερες και μεγαλύτερες δοκιμές για να εκτιμηθεί το εύρος της δυνατότητας της US μέτρησης σε ασθενείς με ΠΝΕ.
Βιβλιογραφία 1.
2.
Yeung C.K, Sihoe J.D.Y., Sit F.K.Y., Bower W., Sreedhar B. And Lau J. Characteristics of primary nocturnal enuresis in adults: an epidemiological study. BJU Int, 2004; 93, 341 Yeung CK, Chiu HN, Sit FK. Bladder dysfunction in children with refractory monosymptomatic primary nocturnal enuresis. J Urol 1999; 162(3 Pt 2):1049–1055
3.
Watanabe, H., Kawauchi, A., Kitamori, T. and Azuma, Y.: Treatment system for nocturnal enuresis according to an original classification system. Eur. Urol., 25: 43, 1994
4.
Swithinbank LV, Woodward MN, O’Brien M, Frank JD, Nicholls G, Abrams P. Pediatric urodynamics: baseline audit and effect on management. J Pediatr Urol. 2005 Feb;1(1):27-30
5.
6.
7.
8.
9.
Soygur, T., Arikan, N., Tokatli, Z. and Karaboga, R. The role of video-urodynamic studies in managing non-neurogenic voiding dysfunction in children. BJU Int, 2004; 93: 841 Glazier. D. B., Murphy, D. P., Fleisher, M. H., Cummings, K. B. and Barone, J. G. Evaluation of the utility of video-urodynamics in children with urinary tract infection and voiding dysfunction. Br J Urol, 1997; 80: 806 Khullar V, Cardozo LD, Salvatore S and Hill S. Ultrasound: a noninvasive screening test for detrusor instability. Br J Obstet Gynecol 1996; 103: 904 Cvitkovic-Kzumic A, Brkljacic B, Ivankovic D and Grga A. Ultrasound assessment of detrusor muscle thickness in children with non-neuropathic bladder/sphincter dysfunction. Eur Urol 2002; 41: 214 Cayan S, Doruk E, Bozlu M, Akbay E, Apaydin D, Ulusoy E, Canpolat B. Is routine urinary tract investigation necessary for children with monosymptomatic primary nocturnal enuresis? Urology. 2001 Oct;58(4): 598-602.
10. Robinson, D., Anders, K., Cardozo, L., Bidmead, J., Toozs-Hobson, P. and Khullar, V. Can ultrasound replace ambulatory urodynamics when investigating women with irritative urinary symptoms? BJOG, 2000; 109: 145 11. Manieri, C., Carter, S. and Romano, G. The diagnosis of bladder outlet obstruction in men by ultrasound measurement of bladder wall thickness. J
Urol, 1998; 159: 761, 12. Kaefer, M., Barnewolt, C., Retik, A. B. and Peters, C. A. The sonographic diagnosis of intravesical obstruction in children: evaluation of bladder wall thickness indexed to bladder filling. J Urol, 1997; 157: 989, 13. Gilsanz, V., Miller, J. H. and Reid, B. S. Ultrasonic characteristics of posterior urethral valves. Radiology, 1982; 145: 143, 14. Jequier, S. and Rousseau, O. Sonographic measurements of the normal bladder wall in children. AJR Am J Roentgenol, 1987; 149: 563 15. Wyndaele, J. J. Normality in urodynamics studied in healthy adults. J Urol, 1999; 161: 899 16. Van Waalwijk van Doorn, E. S. C., Remmers, A. and Janknegt, R. A. Conventional and extramural ambulatory urodynamic testing of the lower urinary tract in female volunteers. J Urol 1992; 148: 1319 17. Kawauchi A, Kitamori T, Imada N, et al: Urological abnormalities in 1328 patients with nocturnal enuresis. Eur Urol 1996; 29: 231–234 18. Hjälmas K. Urodynamics in normal infants and children. Scand J Urol Nephrol Suppl. 1988;114:20-7 19. Yeung C. K., Sreedhar B., Leung V. T. and Metreweli C. Ultrasound bladder measurements in patients with primary nocturnal enuresis: a urodynamic and treatment outcome correlation J Urol June 2004; 171, 2589–2594 20. Hamano S, Yamanishi T, Igarashi T, et al. Functional bladder capacity as predictor of response to desmopressin and retention control training in monosymptomatic nocturnal enuresis. Eur Urol 37: 718–722, 2000
23. Kosar A, Arikan N, and Dincel C: Effectiveness of oxybutynin hydrochloride in the treatment of enuresis nocturna— a clinical and urodynamic study. Scand J Urol Nephrol 33: 115–118, 1999 24. Schewe J, Brands FH, Pannek J. Voiding dysfunction in children: role of urodynamic studies. Urol Int 2002; 69: 297–301 25. Tafuro L, Montaldo P, Iervolino LR, Cioce F, Del Gado R. Ultrasonographic bladder measurements can replace urodynamic study for the diagnosis of non-monosymptomatic nocturnal enuresis. BJU Int. 2009 Jul 6. [Epub ahead of print] 26. Tanaka H, Matsuda M, Moriya K, Mitsui T, Kitta T, Nonomura K. Ultrasonographic measurement of bladder wall thickness as a risk factor for upper urinary tract deterioration in children with myelodysplasia J Urol July 2008; 180, 312-316 27. Swithinbank L.V., Woodwardb M.N., O’Brienc M., Frankc J.D., Nichollsc G., Abrams P.. Pediatric urodynamics: baseline audit and effect on management. Journal of Pediatric Urology 2005; 1, 27-30 28. Jensen KM-E, Jorgensen JB, Mogensen P. Long-term predictive role of urodynamics: an 8-year follow-up of prostatic surgery for lower urinary tract symptoms. Br J Urol 1996; 78:213-8 29. Tarcan T, Bauer S, Olmedo E, Khoshbin S, Kelly M, Darbey M. Long-term follow-up of newborns with myelodysplasia and normal urodynamic findings: is follow-up necessary? J Urol 2001;165: 564-7 30. Sillen U, Hansson E, Hermansson G, Hjalmas K, Jacobsson B, Jodal U. Development of the urodynamic pattern in infants with myelomeningocele. Br J Urol 1996; 78:596-601
21. Eller DA, Austin PF, Tanguay S, et al. Daytime functional bladder capacity as a predictor of response to desmopressin in monosymptomatic nocturnal enuresis. Eur Urol 33(suppl 3): 25–29, 1998 22. Rushton HG, Belman AB, Zaontz MR, et al. The influence of small functional bladder capacity and other predictors on the response to desmopressin in the management of monosymptomatic nocturnal enuresis. J Urol 156: 651–655, 1996
19
Nαυτία και έμεση από τη θεραπεία του ογκολογικού ασθενούς: θεραπευτικές επιλογές στη φαρέτρα του ογκολόγου
Δρ Κ Γεωργιάδη 1 Δρ Β Βασιλείου 2 Δρ Δ Ανδρεόπουλος 2
Περίληψη Η ναυτία και η έμεση αποτελούν διακριτή ομάδα από τις κυριότερες παρενέργειες της θεραπείας (χημειοθεραπείας ή ακτινοθεραπείας) ενάντια στον καρκίνο. Στο παρόν άρθρο διενεργείται ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας καθώς και καταγραφή των θεραπευτικών επιλογών που υπάρχουν στη φαρέτρα του ογκολόγου.
Λέξεις ευρετηρίου καρκίνος, χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία, ναυτία, έμεση, θεραπεία 20
Δρ Π Κουντουράκης 1 Δρ Κ Παπαδημητρίου 3 Δρ Δ Παπαμιχαήλ 1
1 Κλινική Παθολογικής Ογκολογίας, Ογκολογικό Κέντρο Τράπεζας Κύπρου 2 Κλινική Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας, Ογκολογικό Κέντρο Τράπεζας Κύπρου 3 Κλινική Παθολογικής Ογκολογίας, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Πατρών Εισαγωγή Η ναυτία και η έμεση ανέκαθεν αποτελούσαν δύο από τις σημαντικότερες ανεπιθύμητες ενέργειες της χημειοθεραπείας και ακτινοθεραπείας. Παγκοσμίως, ομάδες ερευνητών εργάζονται για την αντιμετώπισή τους. Η Αμερικανική Εταιρεία Κλινικής Ογκολογίας (American Society of Clinical Oncology, ASCO), η Ευρωπαϊκή Εταιρεία Παθολογικής Ογκολογίας (European Society of Medical Oncology, ESMO) καθώς και η Πολυεθνική Ένωση Υποστηρικτικής Φροντίδας στον Καρκίνο (Multinational Association of Supportive Care in Cancer, MASCC) έχουν θεσπίσει συγκεκριμένες κατευθυντήριες οδηγίες με στόχο την καλύτερη αντιμετώπιση των ανωτέρω παρενεργειών. Στόχος του παρόντος άρθρου είναι η ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας καθώς και η αναφορά των θεραπευτικών επιλογών που υπάρχουν.
Παθοφυσιολογία - Ορισμοί Το συμβάν έστω και ενός επεισοδίου έμεσης εντός εικοσιτεσσάρων ωρών από τη χορήγηση της θεραπείας ορίζεται ως οξεία, ενώ μέχρι εβδομήντα δύο ωρών μετά από αυτήν ως καθυστερημένη. Η ναυτία μετά τη θεραπεία ορίζεται ως το δυσάρεστο αίσθημα της τάσης για έμεση ακόμη και αν δεν καταλήξει σε αυτή. Σύμφωνα με την παθοφυσιολογία, η καταστροφή των εντεροχρωμαφινικών κυττάρων του βλεννογόνου του δωδεκαδακτύλου και λεπτού εντέρου από τη χημειοθεραπεία οδηγεί στην απελευθέρωση σεροτονίνης. Η σεροτονίνη με τη σειρά της ενεργοποιεί υποδοχείς προσαγωγών κλάδων του πνευμονογαστρικού νεύρου στο βλεννογόνο του εντέρου, με αποτέλεσμα τη μεταφορά του μηνύματος σε εγκεφαλικά κέντρα και την ενεργοποίηση αυτών1. Τα περισσότερα κέντρα που σχετίζονται με τη ναυτία και έμεση βρίσκονται στον προμήκη. Αυτή η οδός είναι η κυριότερη, ενώ μικρότερη σημασία έχει η απευθείας ενεργοποίηση χημειοϋποδοχέων στον προμήκη, στο έδαφος της τέταρτης κοιλίας. Πιστεύεται ότι πολλαπλά εγκεφαλικά κέντρα είναι αυτά που συντονίζουν τη ναυτία και έμεση2. Ο κυριότερος νευροδιαβιβαστής, τόσο στο περιφερικό όσο και στο κεντρικό νευρικό σύστημα, φαίνεται να είναι η ουσία Ρ2-3.
Η πολυπλοκότητα των συμμετέχοντων νευροδιαβιβαστών καθιστά απαραίτητο τον συνδυασμό θεραπειών 4. Όσον αφορά στη ναυτία και έμεση μετά από ακτινοθεραπεία, η ίδια θεωρία καταστροφής των εντεροχρωμαφινικών κυττάρων ισχύει, τουλάχιστον για την ακτινοβόληση της περιοχής του επιγαστρίου. Οι μηχανισμοί που προκαλούν ναυτία και εμέτους μετά από ακτινοβόληση άλλων περιοχών του σώματος δεν έχουν αποσαφηνιστεί5. Παράλληλα με τα ανωτέρω αξίζει να αναφερθεί και η ναυτία ή η έμεση που παρουσιάζεται σε ασθενείς πριν λάβουν τη θεραπεία τους και θεωρείται ότι σχετίζεται απόλυτα με ψυχολογικούς λόγους (ψυχογενής). Επεισόδια ναυτίας και έμεσης σε προηγούμενα χημειοθεραπευτικά σχήματα είναι ο κυριότερος παράγοντας κινδύνου για την εμφάνισή της. Η σημασία της πρόληψης καθώς και ρύθμισης της ναυτίας και των επεισοδίων έμεσης μετά από χημειοθεραπεία αντανακλάται σε πολλές μελέτες. Οι ασθενείς θεωρούν τη ναυτία και τα επεισόδια έμεσης τις σοβαρότερες παρενέργειες της χημειοθεραπείας και τις κατατάσσουν ως τις πιο ενοχλητικές. Μόνο πρόσφατα και μετά την εφαρμογή νεώτερων αντιεμετικών θεραπειών (ανταγωνιστές νευροκινίνης 1, ανταγωνιστές 5ΗΤ-3) άρχισε να υποβαθμίζεται ως σύμπτωμα. Υπολογίζεται ότι το 20-30% των ασθενών που λαμβάνουν χημειοθεραπεία θα παρουσιάσουν φτωχά ελεγχόμενα συμπτώματα ναυτίας και εμέτων, συχνότερα δε θα παρουσιάσουν καθυστερημένη έμεση6. Αναμφισβήτητα, η ποιότητα ζωής του ασθενούς επηρεάζεται, ενώ συσχετίζεται με απειλητικές για τη ζωή επιπλοκές όπως η αφυδάτωση, ηλεκτρολυτικές διαταραχές και το σύνδρομο Mallory-Weiss, ενώ τελικά επηρεάζει και τη συμμόρφωση του ασθενούς προς
τη θεραπεία1. Σημαντικότερος προγνωστικός παράγοντας για την εμφάνισή τους είναι το χημειοθεραπευτικό σχήμα, το οποίο χρησιμοποιείται. Από πολύ νωρίς έχει διακριθεί ότι κάποιες από τις χημειοθεραπευτικές ουσίες ήταν σαφώς πιο εμετογόνες από άλλες, με χαρακτηριστικό παράδειγμα τη σισπλατίνη. Πρόσφατα αναγνωρίστηκε ότι κάποιες φορές ο συνδυασμός ουσιών χωρίς υψηλή εμετογόνο δράση μπορεί να λειτουργήσει ως υψηλά εμετογόνο σχήμα όπως συμβαίνει με το σχήμα ανθρακυκλίνης - καρβοπλατίνης, το οποίο πλέον κατατάσσεται στα υψηλώς εμετογόνα σχήματα 7-8. Εκτός από τις δραστικές ουσίες, πολλοί ερευνητές έχουν ασχοληθεί με την κατάταξη ασθενών σε ευπαθείς και μη ανάλογα με την εμφάνιση ανεπιθύμητων εμέτων μετά τη θεραπεία με βάση συγκεκριμένα χαρακτηριστικά. Έχουν καθιερωθεί διάφορα συστήματα κατάταξης των ασθενών σε ασθενείς υψηλού κινδύνου. Από τους σημαντικότερους παράγοντες αναγνωρίζεται το φύλο, με τις γυναίκες να εμφανίζουν αυξημένα ποσοστά, προηγούμενα επεισόδια εμέτων μετά από χημειοθεραπεία, τάση για ναυτία κίνησης και αγχώδης συνδρομή (Πίνακας 1).
Φάρμακα Α. Aπρεπιτάντη Αποτελεί μία πολύ σημαντική θεραπευτική επιλογή στο χώρο της πρόληψης ναυτίας και έμεσης μετά από χημειοθεραπεία. Κερδίζει συνεχώς έδαφος με αποκορύφωμα τις νεότερες οδηγίες που το χαρακτηρίζουν ως φάρμακο εκλογής για τα ισχυρώς και μετρίως εμετογόνα σχήματα. Πρόκειται στην ουσία για ένα ανταγωνιστή των ΝΚ1 υποδοχέων και θεωρείται ότι η αποτελεσματικότητά του
οφείλεται ακριβώς στο γεγονός ότι στοχεύει στην παθοφυσιολογία της ναυτίας και έμεσης μετά τη χημειοθεραπεία. Παρόλο που δεν αναφέρονται σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, με εξαίρεση το αυξημένο ποσοστό λοιμώξεων όταν συνδυάζεται με στεροειδή καθώς αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητά τους, το μεγάλο κόστος του είναι ένας παράγοντας που περιόριζε και ακόμη περιορίζει σε κάποια κέντρα - τη χρήση του παρά την καθιέρωσή του ως πρώτης γραμμής αντιεμετικό από ASCO και MASCC/ESMO 9. Η φοσαπρεπιτάντη είναι προφάρμακο της απρεπιτάντης, το οποίο χορηγείται ενδοφλέβια και χρησιμοποιείται ως ισοδύναμο7-8.
Β. 5-ΗΤ3 ανταγωνιστές Είναι ομάδα φαρμάκων που έφερε επανάσταση στον έλεγχο της ναυτίας και των εμέτων μετά από χημειοθεραπεία. Θεωρείται ακόμη – και εγκρίνεται και από τις οδηγίες - ως απαραίτητη ομάδα αντιεμετικών στην πρόληψη έμεσης μετά από χημειοθεραπεία. Αναφορικά πρόκειται για την οντασεντρόνη, την παλονοσεντρόνη, την ντολασεντρόνη, την τροπισεντρόνη και την γκρανισεντρόνη. Στους ασθενείς που παρουσιάζουν ανθεκτικότητα στη δράση των 5 ΗΤ-3 ανταγωνιστών μελετήθηκε το ενδεχόμενο να ευθύνονται πολυμορφισμοί στους υποδοχείς της σεροτονίνης, χωρίς όμως να αποδεικνύεται κάτι τέτοιο10. Πολλαπλές έρευνες δεν έχουν δείξει σαφή υπεροχή μεταξύ των διαφόρων 5-ΗΤ311. Ανησυχίες έχουν προκύψει σχετικά με τη χρήση της ντολασετρόνης καθώς φαίνεται να σχετίζεται με παράταση του χρόνου QT και καρδιακές αρρυθμίες σε ασθενείς με δομικά προβλήματα καρδιάς, νόσους που αυξάνουν τον κίδυνο 21
εμφάνισης αρρυθμιών και σε ασθενείς με ηλεκτρολυτικές διαταραχές12, 13. Δεν υπάρχουν παρόμοιες αναφορές για τους υπόλοιπους 5 ΗΤ-3 ανταγωνιστές και η χρήση τους γενικά θεωρείται ασφαλής, με τις κυριότερες ανεπιθύμητές τους ενέργειες να περιορίζονται στη δυσκοιλιότητα, την κεφαλαλγία και το αίσθημα ζάλης. Γ. Στεροειδή Παραμένει σημαντική η θέση τους στην αντιεμετική αγωγή. Συχνότερα χρησιμοποιούμενη είναι η δεξαμεθαζόνη, αν και δεν έχει αναγνωριστεί σαφής υπεροχή σε σύγκριση με άλλα στεροειδή. Στο παρελθόν έχουν τεθεί ερωτήματα του κατά πόσο τα στεροειδή επιδρούν αρνητικά στην ποιότητα ζωής των ασθενών14, λαμβάνοντας υπόψιν τις ανεπιθύμητες ενέργειές τους. Αϋπνία (45%), επιγαστραλγία ή επιδείνωση συμπτωμάτων γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης (27%), αύξηση της όρεξης (19%) και ακμή (15%), αποτελούν τις συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες από ασθενείς που λαμβάνουν χημειοθεραπεία και θα πρέπει όμως να σημειωθεί ότι η ανησυχία σε σχέση με πιθανές επιπλοκές δεν ευσταθούν όταν αυτά χρησιμοποιούνται για περιορισμένο χρονικό διάστημα15. Δ. Μετοκλοπραμίδη Είναι ανταγωνιστής της ντοπαμίνης και για χρόνια έπαιζε σημαντικό ρόλο. Στην εποχή μας μπαίνει στη δεύτερη γραμμή και φυλάσσεται για ασθενείς που εμφανίζουν εμετικά επεισόδια παρά τη μέγιστη αντιεμετική κάλυψη, ενώ φαίνεται να είναι πιο δραστικό στην καθυστερημένη έμεση και σε ασθενείς με ανθεκτικότητα στους 5 ΗΤ-3 ανταγωνιστές15,16. Ε. Άλλα φάρμακα και θεραπευτικές μέθοδοι: Οι βενζοδιαζεπίνες και κυρίως 22
η λοραζεπάμη έχουν σημαντικό ρόλο στην πρόληψη κυρίως της ψυχογενούς ναυτίας και έμεσης. Επίσης, χρησιμοποιείται η ολανζαπίνη σε περιπτώσεις εμμένουσας ναυτίας και έμεσης που δεν ελέγχονται εύκολα με τα συνήθη αντιεμετικά1. Επιπρόσθετα, μπορούν να χορηγηθούν τα κανναβινοειδή, τα οποία σε κάποιες μελέτες έχουν βρεθεί αποτελεσματικότερα από τα παραδοσιακά αντιεμετικά, αλλά οι παρενέργειές τους (δυσφορία, αίσθημα ζάλης, ψευδαισθήσεις) περιορίζουν τη χρήση τους17. Μη φαρμακολογικές μέθοδοι έχουν επίσης δοκιμαστεί με ποικίλα αποτελέσματα. Ο βελονισμός χρησιμοποιείται σε συγκεκριμένα κέντρα, ενώ η χρήση τζίντζερ που προτάθηκε στο παρελθόν δεν αποδείχτηκε εξίσου ικανοποιητική 18.
Οδηγίες αντιεμετικής αγωγής για πρόληψη της ναυτίας/ έμεσης μετά από χημειοθεραπεία σύμφωνα με την ASCO και MASCC/ESMO: (Α) Έλεγχος ναυτίας και εμέτων που σχετίζονται με χημειοθεραπεία Βήμα 1: Διαχωρισμός του χημειοθεραπευτικού σχήματος με βάση τη δυνατότητα εμετογένεσής του. Mε βάση τις τελευταίες οδηγίες, οι χημειοθεραπευτικοί παράγοντες κατατάσσονται σε τέσσερις κατηγορίες: Υψηλού, Μέτριου, Μικρού και Ελάχιστου κινδύνου εμετογένεσης. Οι χημειοθεραπευτικοί συνδυασμοί κατατάσσονται με βάση τον παράγοντα με την υψηλότερη εμετογονικότητα. Η κυριότερη αλλαγή με βάση προηγούμενες κατατάξεις είναι η κατάταξη του χημειοθεραπευτικού σχήματος Ανθρακυκλίνης-Κυκλοφωσφαμίδης ως υψηλής εμετογένεσης σχήμα (Πίνακας 2).
Βήμα 2: Πρόληψη οξείας έμεσης, με βάση την εμετογένεση του χημειοθεραπευτικού παράγοντα α. Για υψηλής εμετογένεσης σχήματα: χρήση τριπλού σχήματος αντιεμετικής αγωγής θεωρείται απολύτως δικαιολογημένη19-20. Η χορήγηση των αντιεμετικών ξεκινά πριν την έναρξη χορήγησης της χημειοθεραπείας. Ενδεικνυόμενο σχήμα: απρεπιτάντη 125 mg9 (και συνεχιζόμενο από μέρα 1-3) ή φοσαπρεπιτάντη (μόνο για την πρώτη ημέρα), 5 ΗΤ3 ανταγωνιστή (χωρίς να έχει καταδεικτεί στατιστικώς σημαντική διαφορά στην αποτελεσματικότητα ή στην ασφάλειά τους) και δεξαμεθαζόνη 12mg πριν τη χημειοθεραπεία και ακολούθως χαμηλότερες - χωρίς να ορίζονται αυτές - για τη μέρα 1-4 (ή 20 mg όταν δεν συνδυάζεται με απρεπιτάντη, καθώς έχει αποδειχτεί ότι η χρήση της απρεπιτάντης αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητα της δεξαμεθαζόνης)21-23. β. Για μέτριας εμετογένεσης σχήματα: συστήνεται διπλό αντιεμετικό σχήμα που περιλαμβάνει τη χρήση δεξαμεθαζόνης (μέρα 1-3, σε συνολική δόση 8 mg) και 5ΗΤ3 ανταγωνιστή 24. Αν χρησιμοποιηθεί απρεπιτάντη, η επιλογή του 5-ΗΤ3 ανταγωνιστή θεωρείται ήσσονος σημασίας. γ. Για χαμηλής εμετογένεσης σχήματα: χορήγηση μία δόσης δεξαμεθαζόνης 8 mg εφάπαξ πριν τη χορήγηση της χημειοθεραπείας. δ. Για ελάχιστης εμετογένεσης σχήματα: δεν ενδείκνυται η προφυλακτική χορήγηση αντιεμετικής αγωγής ως ρουτίνα. Θα πρέπει, όμως, να λαμβάνεται προσεκτικά υπόψη τυχόν προηγούμενο ιστορικό ναυτίας και έμεσης σε προηγούμενες θεραπείες, καθώς και οι προσωπικοί παράγοντες κινδύνου για τον κάθε ασθενή.
Βήμα 3: Πρόληψη καθυστερημένης έμεσης με βάση την εμετογονικότητα του χημειοθεραπευτικού σχήματος. Σημειώνεται ότι φτωχός έλεγχος της οξείας έμεσης είναι ο σημαντικότερος αρνητικός προγνωστικός παράγοντας για τον έλεγχο της καθυστερημένης έμεσης. Υψηλής εμετογένεσης σχήματα: συνδυασμός χορήγησης απρεπιτάντης (80 mg στις μέρες 2 και 3) και δεξαμεθαζόνης (μέρα 2 και 3). Μέτριας εμετογένεσης σχήματα: Χρήση δεξαμεθαζόνης μόνο. Bήμα 4: Εμμένουσα ναυτία και έμετοι-αντιεμετική αγωγή διάσωσης Γενικά σημεία: Η προφύλαξη των ασθενών από τη ναυτία και την έμεση είναι θεμελιώδης καθώς είναι εξαιρετικά δύσκολος ο έλεγχος των συμπτωμάτων μετά την εμφάνισή τους 1. Αν αυτό συμβεί, αυξάνεται η πιθανότητα εμφάνισης συμπτωμάτων ψυχογενούς ναυτίας και έμεσης σε επόμενους κύκλους. Τα σημαντικότερα φάρμακα που προτείνονται: μετοκλοπραμίδη (ιδιαίτερα στην καθυστερημένη φάση και σε ασθενείς που παρουσιάζουν συμπτώματα μη ελεγχόμενα με 5 ΗΤ3 ανταγωνιστές), ολανζαπίνη, βενζοδιαζεπίνες (κυρίως λοραζεπάμη και αλπραζολάμη). Κανένα από τα παραπάνω φάρμακα δεν ενδείκνυται ως μονοθεραπεία. Βήμα 5: Ναυτία και έμεση εξ αναμονής της θεραπείας (ψυχογενής) Γενικά σημεία: σημαντικότερος δυσμενής προγνωστικός παράγοντας είναι η εμφάνιση ναυτίας και εμέτων μετά τη χημειοθεραπεία σε προηγούμενους κύκλους. Απαιτείται αυστηρός έλεγχος των συμπτωμάτων της ναυτίας και έμεσης,
χρήση βενζοδιαζεπινών και μη φαρμακολογικά μέτρα, όπως ψυχολογική υποστήριξη. Ο βελονισμός πραγματοποιείται σε συγκεκριμμένα κέντρα. Βήμα 6: Ειδικοί πληθυσμοί Παιδιατρικοί ασθενείς: Χρήση 5-ΗΤ3 ανταγωνιστή (σε δόσεις εξαρτώμενες από το βάρος) σε συνδυασμό με κορτικοστεροειδή. Η χορήγηση χλωροπρομαζίνης, μετοκλοπραμίδης, διμενυδράτης δεν ενδείκνυται πλέον λόγω σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι οδηγίες για τους παιδιατρικούς ασθενείς παραμένουν φτωχές και αποτελούν πεδίο συνεχιζόμενης έρευνας 25. Ασθενείς που λαμβάνουν ψηλής δόσης χημειοθεραπεία για μεταμόσχευση μυελού των οστών ή αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων: συνδυασμός 5 ΗΤ-3 ανταγωνιστή και δεξαμεθαζόνης. Μικρές μη τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες δείχνουν υπεροχή της απρεπιτάντης και βελτιωμένο έλεγχο συμπτωμάτων. Χημειοθεραπεία με σισπλατίνησχήμα με χορήγηση πολλαπλών δόσεων: έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν σχήματα σισπλατίνης σε μικρές, καθημερινές δόσεις ότι η ναυτία και οι έμετοι είναι χειρότεροι την 5η - 6η μέρα της θεραπείας, χωρίς να ξεκαθαρίζεται αν αυτό αποτελεί συσσωρευμένη τοξικότητα ή φαινόμενο καθυστερημένης έμεσης26. Το προτεινόμενο σχήμα περιλαμβάνει τη χορήγηση μικρών δόσεων δεξαμεθαζόνης και 5 ΗΤ3 ανταγωνιστή για την οξεία έμεση και συνεχιζόμενες, καθημερινές, μικρές δόσεις δεξαμεθαζόνης για την πρόληψη της καθυστερημένης έμεσης.27-28
(Β) Έλεγχος ναυτίας και εμέτων που σχετίζονται με ακτινοθεραπεία. Βήμα 1: Καθορισμός της εμετογονικότητας της ακτινοθεραπείας Με βαση το σημείο της ακτινοθεραπείας, η πιθανότητα εμετογένεσης χαρακτηρίζεται ως υψηλή, μέτρια, χαμηλή και ελάχιστη. Όταν η ακτινοθεραπεία συνοδεύεται από χημειοθεραπεία, η επιλογή της αντιεμετικής αγωγής βασίζεται στην εμετογονικότητα του χημειοθεραπευτικού παράγοντα εκτός και αν το ρίσκο εμετογένεσης από την ακτινοθεραπεία είναι υψηλότερο29 (Πίνακας 3). Βήμα 2: Επιλογή αντιεμετικού παράγοντα με βάση την εμετογονικότητα της ακτινοθεραπείας α. Υψηλής εμετογονικότητας ακτινοθεραπεία: χορήγηση 5 ΗΤ-3 ανταγωνιστή πριν την έναρξη του κάθε κλάσματος ακτινοθεραπείας και συνέχιση αυτού για τουλάχιστον 24 ώρες μετά την ολοκλήρωση της ακτινοθεραπείας. Επίσης, χορήγηση δεξαμεθαζόνης από το πρώτο μέχρι και το πέμπτο κλάσμα της ακτινοθεραπείας. β. Μέτριας εμετογονικότητας ακτινοθεραπεία: χορήγηση 5ΗΤ-3 ανταγωνιστή πριν από κάθε ακτινοθεραπευτικό κλάσμα. Μπορεί να συνδυαστεί με ένα πενθήμερο πρόγραμμα χορήγησης δεξαμεθαζόνης, χωρίς αυτό να θεωρείται υποχρεωτικό. γ. Χαμηλής και ελάχιστης εμετογονικότητας ακτινοθεραπεία: προφύλαξη με 5 ΗΤ-3 ανταγωνιστή ή και χρήση του ως αντιεμετικό διάσωσης. Αν οι ασθενείς παρουσιάσουν έντονα συμπτώματα έμεσης με χορήγηση αντιεμετικής αγωγής διάσωσης μόνο, τότε συστήνεται συστηματική χορήγηση 5 ΗΤ-3 ανταγωνιστή.
23
Συμπεράσματα Η ναυτία και η έμεση μετά τη χορήγηση χημειοθεραπείας, ακτινοθεραπείας ή τον συνδυασμό και των δύο, αναγνωρίζονται ως σοβαροί παράγοντες που επηρεάζουν αρνητικά την ποιότητα ζωής. Συνεπεία αυτών, το κόστος νοσηλείας - περίθαλψης των ασθενών αυξάνεται, καθώς και η πιθανότητα ελλιπούς συμμόρφωσής τους με τη θεραπεία. Έχοντας υπόψιν ότι η πρόληψη των συμπτωμάτων αυτών είναι σαφώς πιο αποτελεσματική από την προσπάθεια ελέγχου τους μετά την πρόκλησή τους, σημαντική προσπάθεια πρέπει να γίνεται από τους κλινικούς γιατρούς στην εκτίμηση της πιθανότητας πρόκλησής τους. Απαραίτητη και αναγκαία είναι η επαγρύπνηση και η ανάγκη προσαρμογής των εκάστοτε οδηγιών στον κάθε ασθενή. Τα σημαντικότερα σημεία από τις νεότερες οδηγίες από την ASCO και ΜΑSCC/ESMO είναι ο καθορισμός της απρεπιτάντης ως πρώτης γραμμής αντιεμετικού για σχήματα υψηλής εμετογένεσης. Η δεξαμεθαζόνη και τα 5 ΗΤ-3 παραμένουν ως φάρμακα πρώτης εκλογής, ενώ κλασικότερα αντιεμετικά όπως η μετοκλοπραμίδη παραμένουν ως φάρμακα διάσωσης. Η έρευνα στον τομέα της πρόληψης αλλά και θεραπείας της ναυτίας -έμεσης μετά από χημειοθεραπεία συνεχίζεται με απώτερο στόχο το όσο μέγιστο δυνατό όφελος με τις λιγότερες συνοδές ανεπιθύμητες ενέργειες.
Βιβλιογραφία 1.
Schnell F. Chemotherapy induced nausea and vomiting: the importance of acute antiemetic control. The Oncologist 2003; 8(2): 187-198.
2.
Feyer P, Jordan K et al. Update and new trends in antiemetic therapy: the continuing need for novel therapies. Ann Oncol 2011; 22(1): 30-38.
3.
Navari M. Pathogenesis-Based treatment of chemotherapy induced nausea and vomiting-two new agents. J Support Oncol 2003; 1(2): 89-103.
4.
5.
6.
7.
8.
24
Frame DG. Best Practice management of CINV in oncology patients: I. Physiology and treatment of CINV. Multiple neurotransmitters and receptors and the receptors and the need for combination therapeutic approach. J Support Oncol 2010; 8(2): 5-9. Dennis K, Maranzano E, De Angelis C et al. Radiotherapy-induced nausea and vomiting. Expert Rev Pharmacoeconomics Outcomes Res 2011; 11(6): 685-692. Wickham R, Best practice management of CINV in oncology patients: II. Antiemetic guidelines and rationale for use. J Support Oncol 2010; 8(10): 10-15. Roila F, Herrstedt J, Aapro M et al. Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy-and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference. Ann Oncol 2010; 21(5): 232-243. Basch E, Prestrud AA, Hesketh PJ et al. Antiemetics: American society of clinical oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol 2011; 29(31): 4189-4198.
9.
Chawla SP, Grunberg SM, Gralla RJ. Establishing the dose of the oral NK1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Cancer 2003; 97(9): 22902300.
10. Kaier R, Tremblay PB, Sezer O et al. Investigation of the association between 5-HT3A receptor gene polymorphisms and efficiency of antiemetic treatment with 5-HT3 receptor antagonists. Pharmacogenetics 2004; 14(5):271-278. 11. Eisenberg P, Zamora R, Charu V et al. Improved prevention of moderately emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting with palonosetron, a pharmacologically novel 5-HT3 receptor antagonist. Cancer 2003; 98(11): 2473-2482. 12. Aapro MS, Grunberg SM, Maninkhas GM et al. A phase III, double-blind, randomized trial of palonosetron compared with ondansetron in preventing chemotherapyinduced nausea and vomiting following highly emetogenic chemotherapy. Ann Oncol 2006; 17(9): 1441-1449. 13. Hitt E. FDA warns against injection dolasetron due to risk for heart arrhythmias. Medscape 2010. 14. Vardy J, Chiew KS, Calica J et al. Side effects associated with the use of dexamethasone for prophylaxis of delayed emesis after moderately emetogenic chemotherapy. Br J Cancer 2006; 94(7): 1011-1015. 15. Hesketh PJ. Drug insight: New antiemetics in the management of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Nature Clinical Practice, Oncology 2005; 2(4): 196-201.
16. Feyer P, Jordan K et al. Update and new trends in antiemetic therapy: the continuing need for novel therapies. Ann Oncol 2011; 22(1): 30-38. 17. Jordan K, Sippel C, Schmoll HJ. Guidelines for antiemetic treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting: past, present and future recommendations. The Oncologist 2007; 12(9): 1143-1150. 18. Ryan JL, Heckler C, Dakhill SR et al. Ginger for chemotherapy-related nausea in cancer patients: a URCC CCOP randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial of 644 patient. J Clin Oncol 2009; 27(Suppl.): Abstr 9511. 19. Hesketh PJ, Grunberg SM, Herrtedt J et al. Combined data from two phase III trials of the NK1 antagonist aprepitant plus a 5-HT3 antagonist and a corticosteroid for prevention of chemotherapyinduced nausea and vomiting: effect of gender on treatment response. Support Care Cancer 2006; 14(4): 354-360. 20. Herrington JD, Jackiewicz AD, Song Juhee et al. Randomized, placebo-controlled, pilot study evaluating aprepitant single dose plus palonosetron and dexamethasone for the prevention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting. Cancer 2008; 112(9): 2080-2087. 21. Herrington J, Kwan P, Young RR et al. Randomized, multicenter comparison of oral granisetron and oral ondansetron for emetogenic chemotherapy. Pharmacotherapy 2000; 20(11): 1318-1323. 22. Yu Z, Liu W, Wang L et al. The efficacy and safety of palonosetron compared with granisetron in preventing highly emetogenic chemotherapy-induced vomiting in the Chinese cancer patients:
a phase II, multicenter, randomized, double-blind, parallel, comparative clinical trial. Support Care Cancer 2009; 17(1): 99-102. 23. Tarricone R, Girolami F. Economic evaluation of a new antiemetic drug-Palonosetron versus ondansetron. Clinic Drug Investig 2005; 25(9): 597-608. 24. Hadjenberg J, Grote T, Yee L et al. Infusion of palonosetron plus dexamethasone for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. J Support Oncol 2006;4(9):467-471.
25. Nelson R. Optimal antiemetic therapy remains elusive for paediatric cancer patients. Cochrane Database Syst Rev. 2010;9:CD007786 . 26. Hesketh PJ. Chemotherapy-induced nausea and vomiting. N Engl J Med 2008; 358:2482-2494. 27. Hesketh PJ, Grunberg SM, Gralla R et al. The oral Neurokin-1 Antagonist Aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: A multinational, randomised, double blind, placebo-controlled trial in patients receiving high-dose Cisplatin-The
Aprepitant protocol 052 study group. J Clin Oncol 2003; 21(22): 4112-4119. 28. Einhorn LH, Brames MJ, Dreicer R et al. Palonosetron plus dexamethasone for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving multiple-day cisplatin chemotherapy for germ cell cancer. Support Care Cancer 2007; 15(11):1293-1300. 29. Dennis K, Maranzano E, De Angelis C et al. Radiotherapy-induced nausea and vomiting. Expert Review Pharmacoecon Outcomes Res 2011; 11(6): 685-692.
ΠΙΝΑΚΕΣ Πίνακας 1. Παράγοντες κινδύνου σχετικοί με τον ασθενή για εμφάνιση ναυτίας και έμεσης μετά τη χημειοθεραπεία Θήλυ φύλο Ηλικία <50 χρονών Ιστορικό προηγούμενης χρήσης αλκοόλ σε χαμηλές ποσότητες Προηγούμενο ιστορικό ναυτίας και εμέτων μετά από χημειοθεραπεία Ιστορικό εμέτων στην κύηση 25
Πίνακας 2. Κατάταξη χημειοθεραπευτικών ουσιών σύμφωνα με την εμετογόνο δράση τους Υψηλής εμετογένεσης (>90% πιθανότητα)
Σισπλατίνη Στρεπτοζοτοκίνη Κυκλοφωσφαμίδη(>1500 mg/m2) Ντακαρμπαζίνη
Μέτριας εμετογένεσης (30-90%)
Οξαλιπλατίνη Κυταραβίνη Καρβοπλατίνη Κυκλοφωσφαμίδη Δοξορουβικίνη Επιρουβικίνη Ιρινοτεκάνη
Χαμηλής εμετογένεσης (10-30%)
Πακλιταξέλη Τοποτεκάνη Ετοποσίδη Μεθοτρεξάτη Μιτομυκίνη Γεμσιταβίνη Cetuximab Panitumumab 5-Φθοριολουρακίλη
Ελάχιστης εμετογένεσης (<10%)
Μπλεομυκίνη Φλουνταραβίνη Βινκριστίνη Βινορελμπίνη Bevacizumab
Πίνακας 3. Εμετογένεση λόγω ακτινοθεραπείας με βάση τα πεδία ακτινοβολίας Υψηλή
Ακτινοθεραπεία ολόκληρου του σώματος Ακτινοθεραπεία όλων των λεμφαδένων
Μέτρια
Άνω κοιλία Άνω ήμισυ σώματος
Χαμηλής
Κρανίο Σπονδυλική στήλη Κεφαλή και τράχηλος Κάτω θώρακας Πύελος
Ελάχιστης
Άκρα Στήθος
26
27
Κυστικοί όγκοι παγκρέατος: συχνότητα, κλινική εικόνα, διαφορική διάγνωση Δρ Γερμανίδης Γ, Δρ Κουβέλης Ι Γαστρεντερολογικό τμήμα, Ά Παθολογική κλινική ΑΠΘ, ΠΓΝΘ ΑΧΕΠΑ
Οι κυστικές βλάβες του παγκρέατος περιγράφηκαν για πρώτη φορά το 1824 και μπορεί να είναι είτε φλεγμονώδεις είτε νεοπλασματικές. Η φυσική πορεία αυτών των κύστεων άρχισε να γίνεται πλήρως κατανοητή μόλις τα τελευταία 20 έτη. Λόγω της αβεβαιότητας στη διάγνωση αυτών των βλαβών, είχε προταθεί η αφαίρεση όλων των παγκρεατικών κύστεων ως ρουτίνα. Η λογική εξήγηση για τη θέση αυτή ήταν ότι η διαφοροποίηση μεταξύ καλοήθων και κακοήθων κύστεων είναι δύσκολη , καθώς και ότι οι συνέπειες της καθυστέρησης για τη θεραπευτική αφαίρεση, σε ασθενείς που είναι σε θέση να ανεχτούν μια τέτοια επέμβαση, είναι σημαντικές. Αυτή η προσέγγιση οδήγησε αναπόφευκτα στο να εκτεθούν στη δυνητική νοσηρότητα και θνητότητα της παγκρεατικής εκτομής ασθενείς με καλοήθη νόσο και έγινε αβάσιμη μετά τον αυξανόμενο αριθμό των παγκρεατικών κύστεων που ανιχνεύονται ως τυχαίο εύρημα στις απεικονιστικές τομογραφίες. Παρότι ο κίνδυνος κακοήθειας είναι μεγαλύτερος στις συμπτωματικές κύστεις, έως και 47% των ανευρισκομένων κύστεων μπορεί να είναι καρκινωματώδεις ή προκαρκινωματώδεις. Οι πρόσφατες μελέτες οδήγησαν στην άποψη που υποστηρίζει ότι λόγω της βελτίωσης των απεικονιστικών τεχνικών, είναι δυνατή η ανεύρεση της ομάδας των ασθενών με εξαιρετικά χαμηλό κίνδυνο κακοήθειας, οι οποίοι θα τεθούν σε παρακολούθηση χωρίς να αντιμετωπιστούν επεμβατικά.
Συχνότητα Η συχνότητα των παγκρεατικών κυστικών βλαβών είναι αξιοσημείωτη. Σε νεκροτομές, 73 στις 300 περιπτώσεις (24,3%) έχουν ευρήματα νεοπλασματικής κυστικής βλάβης. Η συχνότητα των κύστεων αυξάνει με την ηλικία. Επιπρόσθετες μελέτες ανέδειξαν ότι ο πρώιμος καρκίνος του παγκρέατος ξεκινά από κυστική νεοπλασία. Η συχνότητα των παγκρεατικών κύστεων στις Η.Π.Α. έχει υπολογιστεί σε ασθενείς που έκαναν MRI για μη παγκρεατικές παθήσεις. Περίπου 20% από 1444 ασθενείς είχαν τουλάχιστον μία παγκρεατική κύστη. Περίπου 1,2% του συνόλου των ασθενών έχουν μια παγκρεατική κυστική βλάβη που χρειάζεται απεικονιστικό επανέλεγχο.
28
Ταξινόμηση (πίνακας 1) Οι φλεγμονώδεις ψευδοκύστεις αποτελούν την πλειονότητα των κυστικών βλαβών του παγκρέατος, ενώ τα κυστικά νεοπλάσματα αποτελούν λιγότερο από 10% των παγκρεατικών όγκων. Οι παγκρεατικοί κυστικοί όγκοι περικλείουν ένα φάσμα καλοήθων, κακοήθων και οριακών (borderline) νεοπλασμάτων, τα οποία είτε είναι πρωτογενώς κυστικά ή προκύπτουν από την κυστική εκφύλιση συμπαγών όγκων. Μεταξύ αυτών των νεοπλασμάτων, τα ορώδη κυσταδενώματα (32-39%), τα βλεννώδη κυστικά νεοπλάσματα (10-45%) και τα ενδοπορικά θηλοβλεννώδη νεοπλάσματα (21-33%) αντιπροσωπεύουν την πλειονότητα των περιπτώσεων που συναντώνται στην πράξη. Τα συμπαγή ψευδοθηλώδη νεοπλάσματα αντιπροσωπεύουν λιγότερο από 10%, παρατηρούνται κυρίως σε νεαρές γυναίκες και είναι σημαντικά γιατί χαρακτηρίζονται
από χαμηλού βαθμού δυνατότητα εξαλλαγής και, όταν περιορίζονται στο πάγκρεας, έχουν υψηλή πιθανότητα θεραπείας. Τα ορώδη κυσταδενώματα (serous cystadenoma) επενδύονται από ένα απλό, πλούσιο σε γλυκογόνο κυβοειδές επιθήλιο και έχουν εξαιρετικά χαμηλό ποσοστό κακοήθους εξαλλαγής. Είναι συνήθως μικρά και μικροκυστικά αλλά μπορεί να γίνουν αρκετά μεγάλα. Συμπαγείς και ολιγοκυστικές μορφές των ορωδών κυσταδενωμάτων έχουν επίσης αναφερθεί. Είναι ενδιαφέρον ότι χρωμοσωμικές ανωμαλίες που σχετίζονται με τη νόσο von Hippel-Lindau έχουν ανιχνευθεί στο DNA που απομονώθηκε από ορώδη κυσταδενώματα. Τα ιστοπαθολογικά χαρακτηριστικά των βλεννωδών κυστικών νεοπλασμάτων (mucinous cystic
neoplasm) και των ενδοπορικών θηλο-βλεννωδών όγκων (intraductal papillary mucinous tumour- IPMT) είναι σχεδόν ταυτόσημα, εκτός από ένα πυκνό, μεσεγχυματικό, τύπου ωοθήκης στρώμα, που αποτελεί απαραίτητη προϋπόθεση για τη διάγνωση των βλεννωδών κυστικών όγκων. Χαρακτηριστικά, τα βλεννώδη κυστικά νεοπλάσματα δεν έχουν επικοινωνία με το σύστημα των παγκρεατικών πόρων, ενώ η επικοινωνία αυτή είναι ένα στοιχείο-κλειδί στα ενδοπορικά θηλο-βλεννώδη νεοπλάσματα (IPMT). Η ταξινόμηση του Π.Ο.Υ. περιλαμβάνει τρία στάδια των νεοπλασμάτων αυτών: καλοήθη (αδενωματώδη), χαμηλού βαθμού κακοήθειας (οριακά) και κακοήθη (καρκίνωμα in situ και διηθητικός καρκίνος). Σε μια μελέτη 61 ασθενών με βλεννώδη κυστικά νεοπλάσματα, 44% ήταν αδενωματώδη, 8% οριακά και 15% καρκίνωμα in situ. Το υπόλοιπο 33% ήταν διηθητικά αδενοκαρκινώματα. Σε άλλες μελέτες προέκυψε ότι περίπου 8% των βλεννωδών κυστικών όγκων περιέχουν διηθητικό καρκίνωμα. Η ασυμφωνία μεταξύ των μελετών πιθανόν οφείλεται σε διαφορές του ιστολογικού δείγματος. Το καρκίνωμα in situ ανευρίσκεται σε 5-27% των ΙΡΜΤ και το διηθητικό καρκίνωμα στο 15-40%. Η ύπαρξη κοινών γενετικών αλλαγών με τα αδενοκαρκινώματα του παγκρεατικού πόρου είναι επίσης γνωστή, με σημειακές μεταλλάξεις του Κ-ras γονιδίου να έχουν αναφερθεί σε αντιστοιχία με το βαθμό της κυτταρικής ατυπίας. Η κατανόηση της φυσικής πορείας αυτών των όγκων, ειδικά όσον αφορά τον κίνδυνο κακοήθους εξαλλαγής, είναι σημαντική για το χειρισμό τους. Τα βλεννώδη κυστικά νεοπλάσματα που έχουν αποδεδειγμένα αλλαγές από την καλοήθη κατάσταση σε καρκίνωμα in situ, είναι συνήθως θεραπεύσιμα με πλήρη χειρουργική εκτομή. Τα ενδοπορικά θηλο-
βλεννώδη νεοπλάσματα (IPMT) με τεκμηριωμένες αλλαγές σε αδενωματώδη ή χαμηλού βαθμού κακοήθειας στάδιο, έχουν επίσης εξαιρετική πρόγνωση, μολονότι η παρουσία καρκινώματος in situ μπορεί να την επιδεινώσει. Κατά την αφαίρεση των ΙΡΜΤ είναι σημαντικό να επιτευχθεί ένα όριο “ελεύθερο νόσου” στον πόρο, ακόμα και επί απουσίας διηθητικού αδενοκαρκινώματος, έτσι ώστε να προληφθεί η επανεμφάνιση του όγκου. Μερικές μελέτες αναφέρουν ότι ο τύπος “κλάδος πόρου” (branch-duct) του ΙΡΜΤ , όταν αυτός ο τύπος μπορεί ξεκάθαρα να διαγνωστεί, αποτελεί μια διακριτή ομάδα με σχετικά χαμηλότερο ποσοστό κακοήθους εξαλλαγής, που πιθανόν να μην απαιτεί επιθετική χειρουργική αντιμετώπιση όπως τα άλλα θηλοβλεννώδη νεοπλάσματα.
Κλινική εικόνα Πολλοί ασθενείς με μία παγκρεατική κυστική βλάβη δεν αναφέρουν σχετικά σημεία ή συμπτώματα. Συνήθως, η βλάβη ανιχνεύεται τυχαία με υπερηχογράφημα κοιλίας ή απεικονιστική τομογραφία, στα πλαίσια διερεύνησης κάποιας άλλης κατάστασης. Όταν η βλάβη είναι συμπτωματική, ο ασθενής μπορεί να παρουσιαστεί με υποτροπιάζουσα παγκρεατίτιδα, χρόνιο κοιλιακό άλγος ή ίκτερο. Τα συμπτώματα αυτά συχνά υποδεικνύουν είτε μία βλάβη που αποφράσσει τον παγκρεατικό πόρο ή τα χοληφόρα είτε μία επικοινωνία μεταξύ μιας κυστικής βλάβης και του συστήματος του παγκρεατικού πόρου. Οι ασθενείς με προχωρημένο κυστικό νεόπλασμα προσέρχονται με συμπτώματα όμοια εκείνων με καρκίνωμα του παγκρεατικού πόρου (άλγος, απώλεια βάρους, ίκτερος). Οι αληθείς κυστικές βλάβες του παγκρέατος είναι πιθανόν να συγχέονται με ψευδοκύστεις, λόγω των ομοιοτήτων στην
κλινική εικόνα και στα ευρήματα των απεικονιστικών εξετάσεων. Οι ψευδοκύστεις μπορεί να δημιουργηθούν μετά από ένα επεισόδιο οξείας παγκρεατίτιδας ή κατά την πορεία της χρόνιας παγκρεατίτιδας και είναι συχνά, αλλά όχι μονίμως, σχετιζόμενες με άλγος. Οι ευμεγέθεις ψευδοκύστεις μπορεί να πιέζουν τον στόμαχο, το δωδεκαδάκτυλο ή τα χοληφόρα, οδηγώντας σε πρώιμο κορεσμό, έμετο ή ίκτερο.
Διαφορική διάγνωση (πίνακας 2) Οι κυστικές βλάβες του παγκρέατος ανευρίσκονται με αυξανόμενη συχνότητα λόγω της ευρείας χρήσης του διακοιλιακού υπερηχογραφήματος, της αξονικής και της μαγνητικής τομογραφίας για την διερεύνηση ποικίλων καταστάσεων. Η αξονική τομογραφία είναι άριστη εξέταση για τις κυστικές βλάβες του παγκρέατος, όχι μόνο για τη αρχική ανίχνευση αλλά και για τον χαρακτηρισμό τέτοιων βλαβών, μέσω της απεικόνισης επασβέστωσης του τοιχώματος της κύστης, διαφραγμάτων, τοιχωματικών οζιδίων και ευρημάτων που υποδεικνύουν παγκρεατίτιδα. Η MRI πλεονεκτεί στην καλύτερη αξιολόγηση των μορφολογικών στοιχείων της κύστης και πιθανόν την ανάδειξη επικοινωνίας μεταξύ κύστης και παγκρεατικού πόρου. Το διακοιλιακό υπερηχογράφημα μπορεί να βοηθήσει στη διαφορική διάγνωση συμπαγών και κυστικών βλαβών, αλλά η πλήρης εκτίμηση του παγκρέατος είναι συχνά δύσκολη λόγω της ύπαρξης αέρα στο υπερκείμενο τμήμα του εντέρου. Τα ορώδη κυσταδενώματα τυπικά αποτελούνται από μικροκύστεις δίκην μελισσοκηρύθρας, αλλά στην αξονική τομογραφία μπορεί να εμφανίζονται συμπαγή ή με μία ευμεγέθη κοιλότητα (στοιχεία που μπορεί να τα συγχέουν με τα βλεννώδη κυσταδενώματα). 29
Η απεικόνιση μιας κυστικής βλάβης με κεντρική υπέρπυκνη περιοχή σε CT ή MRI, είναι υψηλό διαγνωστικό σημείο που ανευρίσκεται σε περίπου 20% των ορωδών κυσταδενωμάτων. Τα βλεννώδη κυστικά νεοπλάσματα είναι τυπικά μονόχωρες κοιλότητες ή πολύχωρες με μικρό αριθμό διακριτών τμημάτων. Το ασυνήθιστο εύρημα της περιφερικής επασβέστωσης δίκην “κελύφους αυγού” στην αξονική τομογραφία είναι ειδικό του βλεννώδους κυστικού όγκου και υψηλής πιθανότητας για καρκίνο. Το ενδοπορικό θηλο-βλεννώδες νεόπλασμα (IPMT) μπορεί να εκτείνεται αποκλειστικά στον κύριο παγκρεατικό πόρο, σε έναν κλάδο του ή και στους δύο. Η MRCP μπορεί επαρκώς να αναδείξει το βαθμό της διάτασης του πόρου, το μέγεθος των τοιχωματικών οζιδίων και την ύπαρξη επικοινωνίας μεταξύ του πόρου και της κύστης. Οι σύγχρονες τεχνικές της αξονικής τομογραφίας – υψηλής ευκρίνειας ελικοειδής τομογραφία, αναδιαμόρφωση
της εικόνας μετά την εξέταση - παρέχουν λεπτομέρειες στη μελέτη του ΙΡΜΤ (π.χ. επικοινωνία με τον πόρο) παρόμοιες με την MRCP. Η παρουσία τοιχωματικών οζιδίων και η τμηματική ή διάχυτη διάταση του κύριου παγκρεατικού πόρου (διαμέτρου >15mm), έχει αναφερθεί ως ένδειξη ανάπτυξης κακοήθειας. Ο ρόλος του ΡΕΤ με 18 F-φλουοροδεοξυγλυκόζη στην εκτίμηση των κυστικών όγκων δεν έχει τεκμηριωθεί. Η διάγνωση μιας παγκρεατικής ψευδοκύστης εξαρτάται από το ιστορικό και τα σχετικά ευρήματα στο πάγκρεας, όπως ατροφία του αδένα, διάταση του πόρου, επασβέστωση του παρεγχύματος και συγκρίμματα στον παγκρεατικό πόρο. Στη CT η ψευδοκύστη εμφανίζεται ως μονόχωρη κύστη χαμηλής πυκνότητας με συνοδά σημεία οξείας ή χρόνιας παγκρεατίτιδας. Η πυκνότητα του υγρού σε μία επιπλεγμένη ψευδοκύστη μπορεί να είναι υψηλότερη από ότι σε μία ανεπίπλεκτη, λόγω αιμορραγίας ή αέρα ως αποτέλεσμα βακτηριακής λοίμωξης. Στην ταξινόμηση των
μονόχωρων κυστικών βλαβών, οι μη επεμβατικές απεικονιστικές τεχνικές έχουν περιορισμούς όταν δεν υπάρχουν προφανή κλινικά και μορφολογικά γνωρίσματα παγκρεατίτιδας και δεν υπάρχει επίσης επικοινωνία με τον παγκρεατικό πόρο.
Συμπεράσματα 1. Οι φλεγμονώδεις ψευδοκύστεις αποτελούν την πλειονότητα των κυστικών βλαβών του παγκρέατος. 2. Μεταξύ των παγκρεατικών κυστικών όγκων, τα ορώδη κυσταδενώματα, τα βλεννώδη κυστικά νεοπλάσματα και τα ενδοπορικά θηλο-βλεννώδη νεοπλάσματα ανευρίσκονται συχνότερα. 3. Οι ασθενείς είναι ασυμπτωματικοί ή παρουσιάζουν υποτροπιάζουσα παγκρεατίτιδα, χρόνιο κοιλιακό άλγος ή ίκτερο. 4. Η δυνατότητα της CT και της MRI στη διάγνωση με ακρίβεια μιας ειδικής κυστικής βλάβης και στον καθορισμό της ύπαρξης κακοήθειας, παραμένει αμφίβολη καθώς υπάρχει σημαντική αλληλοεπικάλυψη στους απεικονιστικούς χαρακτήρες των κυστικών όγκων. Επιλεγμένη βιβλιογραφία
30
1.
Brugge WR et al. Cystic Neoplasms of the Pancreas. N Engl J Med 2004;351:1218-26.
2.
Garcea G et al. Cystic Lesions of the Pancreas. Pancreatology 2008;8:236251.
3.
Brugge WR. Management and outcomes of pancreatic cystic lesions. Dig Liver Dis 40(2008) 854-859.
Πίνακας 1
Επιδημιολογικά και βιολογικά χαρακτηριστικά των Παγκρεατικών Κυστικών Νεοπλασμάτων Τύπος
Προτίμηση φύλου
Δεκαετία
% των κυστικών νεοπλασμάτων
Ενδεχόμενο κακοήθειας και φυσική πορεία
Ορώδες κυσταδένωμα
Θήλυ
7η
32-39
Η εκτομή είναι θεραπευτική. Το ορώδες κυσταδενοκαρκίνωμα είναι εξαιρετικά σπάνιο
Βλεννώδες κυστικό νεόπλασμα
Θήλυ
5η
10-45
Η εκτομή είναι θεραπευτική, ανεξαρτήτως του βαθμού επιθηλιακής δυσπλασίας. Φτωχή πρόγνωση όταν υπάρχει διηθητικό αδενοκαρκίνωμα
Ενδοπορικό θηλοβλεννώδες νεόπλασμα
Όμοια κατανομή
6η-7η
21-33
Εξαιρετική πρόγνωση για βλάβες που δείχνουν μόνο αδενωματώδη ή οριακή κυτταρική ατυπία. Φτωχή πρόγνωση όταν υπάρχει διηθητικό καρκίνωμα
Συμπαγές ψευδοθηλώδες νεόπλασμα
Θήλυ
4η
<10
Νεόπλασμα με αργή εξέλιξη, με σπάνιες λεμφαδενικές και εξωλεμφαδενικές μεταστάσεις. Εξαιρετική πρόγνωση με την πλήρη εκτομή
Κυστικό ενδοκρινικό νεόπλασμα
Όμοια κατανομή
5η-6η
<10
Όμοιο του συμπαγούς νευροενδοκρινικού νεοπλάσματος
Αδενοκαρκίνωμα του πόρου με κυστική εκφύλιση
Μικρή υπεροχή του άρρενος
6η-7η
<1
Δυσμενής πρόγνωση, όμοια του συμπαγούς αδενοκαρκινώματος
Κυσταδενοκαρκίνωμα των κυψελιδικών κυττάρων
Άρρεν
6η-7η
<1
Όμοιο του συμπαγούς τύπου. Επιθετικό νεόπλασμα με λίγο καλύτερη πρόγνωση από το αδενοκαρκίνωμα του πόρου
31
Πίνακας 2
Διαγνωστικά χαρακτηριστικά των παγκρεατικών κυστικών βλαβών
32
Διαγνωστικά χαρακτηριστικά
Μορφολογικά χαρακτηριστικά σε U/S και CT
Δεκαετία Εμφάνιση του υγρού
Κυτταρολογικά χαρακτηριστικά
Ορώδες κυσταδένωμα
Μικροκυστική βλάβη ή εικόνα μελισσοκηρύθρας. Το 20% είναι μακροκυστικά
Αραιό, διαυγές, μη βλεννώδες, αιματηρό
Μονόμορφα κυβοειδή κύτταρα με διαυγές κυτταρόπλασμα, πλούσιο σε γλυκογόνο (PAS-θετικό) κυτταρόπλασμα
Βλεννώδες κυστικό νεόπλασμα
Μακροκυστικό. Κακοήθεις βλάβες πιθανόν έχουν παχυμένο τοίχωμα ή διαφράγματα
Παχύρευστο, διαυγές, βλεννώδες
Υγρό πλούσιο σε βλέννη με ποικίλλουσα κυτταροβρίθεια και κυλινδρικά βλεννώδη κύτταρα με διαφορετικού βαθμού ατυπία
Ενδοπορικό θηλοβλεννώδες νεόπλασμα
Μικτά χαρακτηριστικά μακροκυστικής και μικροκυστικής βλάβης. Διατεταμένος πόρος μπορεί να υπάρχει
Παχύρευστο, διαυγές, βλεννώδες
Όμοια με το βλεννώδες κυστικό νεόπλασμα
Συμπαγές ψευδοθηλώδες νεόπλασμα
Μικτά χαρακτηριστικά συμπαγούς μάζας με υγρό και αιμορραγία
Νεκρωτικά συγκρίμματα
Αναρρόφηση κυττάρων με θηλώδεις δομές,στρογγυλό πυρήνα, μπορεί να περιέχουν PAS-θετικά κοκκία. Μυξοειδείς στρωματικές αθροίσεις, εμφανή μακροφάγα
Κυστικό ενδοκρινικό νεόπλασμα
Ποικίλη εμφάνιση
Μη βλεννώδες
Μικρά κύτταρα με λιγοστό κυτόπλασμα, μονομορφι-κοί πυρήνες με εικόνα χρωματίνης δίκην “αλατοπίπερου”
Αδενοκαρκίνωμα του πόρου με κυστική εκφύλιση
Μάζα με εντοπισμένη παρακείμενη συλλογή υγρού
Αραιό, αιματηρό
Ποικιλομορφία κυττάρων με στοιχεία κυττάρων αδενοκαρκινώματος
Κυσταδενοκαρκίνωμα των κυψελιδικών κυττάρων
Μικροκυστι-κές και μακροκυστι-κές βλάβες
Αραιό, διαυγές
Κυλινδρικά ή κυβοειδή κύτταρα με ζυμογόνα κοκκία, εμφανή στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο
Ψευδοκύστη
Μονόχωρη με παχύ τοίχωμα, διαφράγματα ασυνήθη, ευρήματα παγκρεατίτι-δας απαραίτητα
Αραιό, σκούρο, αδιαφανές, μη βλεννώδες
Φλεγμονώδη κύτταρα (πολυμορφοπύρηνα ή μακροφάγα) χωρίς βλεννώδη ή επιθηλιακά κύτταρα
33
Current Management of acute ST segment Elevation Myocardial Infarction (STEMI) Dr Savvas S.Constantinides Consultant Interventional Cardiologist-Medical Doctor American Heart Institute
Patients with acute STEMI are those presenting with ischaemic cardiac symptoms and persistent ST-segment elevation on ECG (Figure 1). The great majority of these patients will show a typical rise of biomarkers of myocardial necrosis and progress to Q wave transmural myocardial infarction. STEMI is caused by an occlusion of a major coronary artery and the consequent reduction in coronary blood flow caused by physical disruption of an atherosclerotic plaque with subsequent formation of an occluding thrombus (Figure 2). Figure 1
Figure 2
Figure 3a
34
The diagnosis is reached from the history of the characteristic chest pain or discomfort with persistent ST segment elevation or new left bundle branch block on ECG and elevated markers of myocardial necrosis such as CK-MB and troponins; of course one should not wait for the results of these before initiating treatment. Echocardiography at the time is useful when it shows severe hypokinesia or akinesia of the involved myocardial territory. It is also helpful in detecting subsequent complications such as ventricular septal defects or acute mitral valve regurgitation from ruptured papillary muscles or chordae tendinae. STEMI is a serious and frequently fatal disease; overall case fatality rate of patients with presumed myocardial infarction or acute coronary syndromes in the 1st month is 50% and of these deaths half occur within the first 2 hours. Most of these deaths occur before these patients reach the hospital. For patients that do manage to reach the hospital and receive treatment, mortality has been reduced to as low as 4-6%. The mainstay of the initial management consists of the administration of oxygen, adequate analgaesia usually with opioids, tranquilisers for the very anxious patient and then ‘reperfusion’ therapy either mechanically with Primary Percutaneous Coronary Intervention (PPCI) or pharmacologically with thrombolysis as soon as possible and no later than 12 hours of the onset of symptoms. It is believed myocardial necrosis becomes complete and irreversible 12 hours after the onset of the chest pain. PPCI is performed by inserting a guide catheter to the ostium of the left or right coronary artery usually via the femoral or radial artery route. After angiography is performed and the ‘culprit vessel’ identified, a fine guide wire is carefully advance through the occlusion and the thrombus is removed either by aspiration or by balloon angioplasty, followed by the implanation of an intra-coronary stent (Figures 3a and 3b, Figures 4a, 4b and 4c).
Figure 3b
Figure 4a
Figure 4b
Figure 4b
In the last few years the debate of whether PPCI is superior to thrombolysis in the treatment of STEMI took first stage on the Cardiological scene. It is now widely accepted that PPCI is superior to thrombolysis if delivered at high quality and without undue delays. A large meta-analysis of 23 randomised controlled trials in which 3872 patients with STEMI were randomised to PPCI and 3867 were randomised to thrombolytic therapy proved that point. Results indicated that the incidence of every short term clinical outcome of interest such as death, non-fatal MI, recurrent ischaemia, haemorrhagic stroke and all of these combined were significantly higher in patients receiving thrombolysis than in those who underwent PPCI. Results with PPCI continued to be superior to those with thrombolysis during long term follow-up and were independent of the type of thrombolytic agent used and whether or not the patient was transferred for PPCI from another hospital. It may seem logical that a combination of the mechanical reperfusion with PPCI if combined with the pharmacological dissolution of the thrombus with thrombolysis may offer additional benefits to either of these treatments alone. However, another large meta-analysis of 17 randomised controlled trials combining thrombolysis , followed by immediate PPCI (also known as â&#x20AC;&#x2DC;facilitated PCI) or PPCI alone showed that all primary endpoints such as death, re-infarction, urgent target vessel revascularisation, major bleeding and stroke were significantly more common in the group that received the combination of thrombolysis and PPCI than those who had gone PPCI directly. In the cases that for whatever reason PPCI could not be performed and the patient was given thombolysis, it is still worthwhile to proceed to PPCI if there is on-going
chest pains or significant persistent ST segment elevation on the ECG 60-90 minutes after thrombolysis. So when, if ever, should thrombolysis be given? There seems to be some evidence that if the patient presents within 2-3 hours of the onset of chest pain and PPCI is not readily available, then thrombolysis, if given promptly, can achieve results that are comparable to PPCI. However, coronary angiography and revascularisation should then take place preferably within the first 6 hours after thrombolysis and no later than 24 hours in order to reduce 30 day mortality, reinfarction, congestive heart failure, severe recurrent ischaemia and shock by as much as a third. For PPCI to be successful and beneficial, we need to be able to reduce the risks of bleeding and stent thrombosis. Bleeding after PPCI is often access site related. Two recent studies comparing the femoral artery access route to the radial have shown benefit not only reducing access site bleeding but also mortality by as much as almost 50% in favour of the radial artery approach. In addition, using antithrombotic drugs carefully in the high risk patients such as the elderly, patients with low weight and renal insufficiency is of outmost importance in improving outcomes. Newer oral antiplatelet therapies in combination with aspirin such as prasugrel and ticagrelor have been shown to reduce stent thrombosis and improve outcomes in the setting of PPCI. Thrombectomy devices have been shown to be beneficial during PPCI to remove moderate to large amounts of visible intracoronary thrombus and therefore improve flow in the infarct related artery. All this evidence has led the European Society of cardiology to recommend PPCI as the preferred reperfusion treatment if performed by an experienced team the soonest possible and no longer 35
than 2 hours after the patient has made first contact with the medical services. It is indicated for patients in shock and those with contra-indications to thrombolysis. â&#x20AC;&#x2DC;Rescueâ&#x20AC;&#x2122; PCI is recommended in patients after failed thrombolysis with large infarcts if it can be performed within 12 hours of the onset of symptoms. At discharge, patients should be taking a combination of lifelong aspirin and a 12 month course of either ticagrelor, prasugrel or
To summarise, acute STEMI is a common condition that carries a very high mortality and morbidity rate especially if left inadequately treated. Recognising the symptoms and seeking early medical care is of outmost importance in the prognosis and subsequent progression. Treatment with Primary Percutaneous Coronary Intervention preferably via the transfemoral approach by experienced teams that can provide 24/7 prompt and high quality service
clopidogrel. It is important that these medications are not discontinued unless there is an absolute risk of life-threatening haemorrhage and should only be done after discussion with the responsible Cardiologist. In addition, patients need to take an ACE Inhibitor or an Anngiotensin II receptor blocker, a beta blocker, high dose statins and aldosterone inhibitors and loop diuretics if there is significant left ventricular dysfunction.
together with appropriate adjuvant pharmacotherapy and close monitoring and follow-up can significantly reduce mortality and improve recovery.
36
References 1.
Keeley EC, Boura JA, Grines CL. Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction : a quantitative review of 23 randomised trials. Lancet 2003; 361: 13-20
2.
Keeley EC, Boura JA, Grines CL. Comparison of primary and fascilitated percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction : quantitative review of randomised trials. Lancet 2006; 367: 579-588
3.
Gershlick AH, Stephens-Lloyd A, Hughes S et al. Rescue angioplasty after failed thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. N Engl J Med 2005; 353 (26): 2758-68
4.
The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society
of Cardiology: Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2008 29, 29092945 5.
Enrico Romagnoli. Radial versus Femoral Randomized Investigation in ST Elevation Acute Coronary Syndrome. The RIFLE STEACS study. Presentation at TCT 2011.
>> φαρμακευτικά άρθρα
Νέες προσεγγίσεις στην ανάπτυξη των φαρμάκων.
Υπέρταση. Σύγχρονη μάστιγα της ανθρώπινης υγείας.
38
46
37
Νέες προσεγγίσεις στην ανάπτυξη καινούργιων φαρμάκων και διαγνωστικών Μαρία Κωνσταντή Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Φαρμακολογίας Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων
Ανάδυση της Μοριακής Βιοτεχνολογίας Η Μοριακή Βιοτεχνολογία ανέτειλε ως νέο ερευνητικό πεδίο στα τέλη του 1970, ως αποτέλεσμα της ανάπτυξης της τεχνολογίας του ανασυνδυασμένου DNA και της παραδοσιακής εργοστασιακής μικροβιολογίας. Το 1973 οι Stanley Cohen, Herbert Boyer και οι συνεργάτες τους ανέπτυξαν μία μέθοδο μεταφοράς γενετικής πληροφορίας από έναν οργανισμό σε έναν άλλο. Με αυτή τη διαδικασία, η οποία είναι γνωστή με την ονομασία «τεχνολογία του ανασυνδυασμένου DNA» δίνεται η δυνατότητα στους ερευνητές να απομονώνουν συγκεκριμένα γονίδια και να τα εισαγάγουν σε οργανισμούς υποδοχής. Η ωφελιμότητα αυτής της τεχνολογίας έχει εξαιρετική σημασία στη Βιοτεχνολογία, η οποία κατ’ εξοχήν χρησιμοποιεί μικροοργανισμούς σε ευρεία κλίμακα για την παραγωγή προϊόντων με μεγάλη εμπορική σημασία. Παρέχει τη δυνατότητα ταχύτατων και αποτελεσματικών τρόπων για την παρασκευή μικροοργανισμών με ειδικά γενετικά χαρακτηριστικά και εφαρμόζεται σήμερα σε φυτά και ζώα.
Από την αρχή, η Μοριακή Βιοτεχνολογία έχει αιχμαλωτίσει την φαντασία του κοινού. Πολλές μικρές βιομηχανικές μονάδες εστίασαν τη δραστηριότητά τους στην κλωνοποίηση γονιδίων και χρηματοδοτήθηκαν από ιδιώτες. Χρειάστηκαν αρκετά χρόνια για να έρθουν τα νέα προϊόντα στη αγορά. Τα τελευταία δεκαπέντε χρόνια όμως, έχει γίνει μια πραγματική έκρηξη νέων ανακαλύψεων από τα εργαστήρια Βιοτεχνολογίας και πολλά νέα βιοτεχνολογικά προϊόντα έχουν μπει πλέον στην αγορά. Για παράδειγμα, φαρμακευτικά προϊόντα, τα οποία προέρχονται από ανθρώπινα κλωνοποιημένα γονίδια, έχουν κυκλοφορήσει στο εμπόριο και πολλά υποσχόμενα νέα φάρμακα ευρίσκονται σε διάφορα στάδια δοκιμών. Επίσης, ανοσολογικά και διάφορα άλλα διαγνωστικά tests, βασιζόμενα στη τεχνική του PCR, δοκιμάζονται κλινικά για ευρεία ποικιλία νοσημάτων στον άνθρωπο και άλλους οργανισμούς. Πολλά γονίδια που ευθύνονται για ανθρώπινα νοσήματα έχουν αναγνωρισθεί και χαρακτηρισθεί. Νέα εμβόλια έχουν αναπτυχθεί από προϊόντα γονιδίων αλλά και κλωνοποιημένα γονίδια. Αξίζει δε να σημειωθεί ότι ο αριθμός των κλινικών δοκιμών για γονιδιακή θεραπεία διαφόρων νοσημάτων έχει δεκαπλασιασθεί. Έχει πλήρως αποκρυπτογραφηθεί το ανθρώπινο γονιδίωμα και το πρώτο θηλαστικό έχει κλωνοποιηθεί από διαφοροποιημένα σωματικά κύτταρα. Επίσης, τα πρώτα εμπορικώς εκμεταλεύσιμα διαγονιδιακά φυτά έχουν χρησιμοποιηθεί σε ευρεία κλίμακα και πολλά άλλα προϊόντα αναμένονται σύντομα. 38
Ο όρος “Βιοτεχνολογία” δημιουργήθηκε το 1917 από τον Ούγγρο μηχανικό Karl Ereky με σκοπό να περιγράψει τη διαδικασία της ευρείας παραγωγής χοιριδίων, με τη χρήση sugar beets σαν πηγή τροφής. Σύμφωνα με τον Ereky, η βιοτεχνολογία ήταν όλη η εργασία με την οποία ορισμένα προϊόντα παράγονται από ωμά υλικά με τη βοήθεια ζώντων οργανισμών. Έχει δε ως βάση της την τεχνογνωσία και τα επιστημονικά πεδία της μικροβιολογίας, της βιοχημείας και της χημικής μηχανικής. 1. Η βιομηχανική διαδικασία παραγωγής από μικροοργανισμούς ενός βιοτεχνολογικού προϊόντος περιλαμβάνει τρία στάδια: Upstream διαδικασία: παρασκευή ενός ακατέργαστου υλικού, με προορισμό να χρησιμοποιηθεί ως πηγή τροφής για τον μικροοργανισμό-στόχο. 2. Ζύμωση και μετασχηματισμός: ανάπτυξη του μικροοργανισμούστόχου (ζύμωση) σε μεγάλο βιοαντιδραστήρα (συνήθως >100 λίτρα, Σχήμα 1) με την ακόλουθη παραγωγή (βιομετασχηματισμό) της επιθυμητής ουσίας, η οποία μπορεί να είναι, για παράδειγμα, ένα αντιβιοτικό, ένα αμινοξύ, ή μία πρωτεΐνη. 3. Downstream διαδικασία: καθαρισμός της νέας ουσίας είτε από το θρεπτικό υλικό της κυτταροκαλλιέργειας είτε από τα ίδια τα κύτταρα.
Σχήμα 1. Βιοαναδραστήρας
Η βιοτεχνολογική έρευνα στοχεύει στη μεγιστοποίηση της αποτελεσματικότητας κάθε σταδίου αυτής της διαδικασίας καθώς και στην εύρεση μικροοργανισμών από τους οποίους μπορούν να παραχθούν προϊόντα χρήσιμα ως τρόφιμα, υποκατάστατα τροφής και φάρμακα. Κατά τη διάρκεια της δεκαετίας του 1960 και 1970 η έρευνα εστιάστηκε περισσότερο στις upstream και downstream διαδικασίες καθώς και στην παρασκευή κατάλληλων βιοαντιδραστήρων. Η βελτιστοποίηση του σταδίου του βιομετασχηματισμού ήταν η πλέον πολύπλοκη διαδικασία. Η δε παραγωγή σε ευρεία κλίμακα προϊόντων από μικροβιακά είδη, τα οποία φυσιολογικά ευρίσκονται στο περιβάλλον, ήταν συχνά πολύ κατώτερη των προσδοκιών. Ακολούθως, χρησιμοποιήθηκαν μεταλλάξεις προκαλούμενες από χημικά μιτογόνα ή από την υπεριώδη ακτινοβολία, για την μετατροπή της γενετικής σύστασης των υπαρχόντων ειδών σε μια προσπάθεια να δημιουργηθούν παραλλαγές (μεταλλαγές) με ικανότητα αυξημένης παραγωγής προϊόντος. Όμως, το επίπεδο της βελτίωσης, το οποίο θα μπορούσε να επιτευχθεί με αυτόν τον τρόπο, ήταν συχνά περιορισμένο βιολογικά. Παρ’ όλες τις δυσκολίες, οι παραδοσιακές στρατηγικές «προκλημένης μεταλλαξιογενέσης και επιλογής» για τη βελτίωση των στελεχών ήταν εξαιρετικά επιτυχημένες για μια σειρά από διαδικασίες, όπως η παραγωγή αντιβιοτικών.
κληρονομούμενης ιδιότητας του στελέχους παρά η επέκταση των γενετικών δυνατοτήτων του. Παρά τους περιορισμούς αυτούς, μέχρι το τέλος του 1970, έγιναν μεγάλα βήματα για την εμπορική παραγωγή βιοτεχνολογικών προϊόντων σε ευρεία κλίμακα. Όμως, η φύση της βιοτεχνολογίας άλλαξε μια για πάντα με την ανάπτυξη της τεχνολογίας του ανασυνδυασμοένου DNA (recombinant DNA) (Σχήμα 2).
Οι παραδοσιακές διαδικασίες γενετικής βελτίωσης απαιτούσαν χρόνο και υψηλές δαπάνες εξαιτίας του μεγάλου αριθμού των αποικιών που έπρεπε να επιλεγούν, να καταγραφούν και να εξετασθούν. Επιπλέον, το καλύτερο αποτέλεσμα που μπορούσε να επιτευχθεί με αυτή την προσέγγιση ήταν η βελτίωση μιας συγκεκριμένης
Ο συνδυασμός της τεχνολογίας του ανασυνδυασμένου DNA με τη βιοτεχνολογία δημιούργησε ένα δυναμικό, συναρπαστικό και ισχυρά ανταγωνιστικό πεδίο μελέτης, που ονομάστηκε Μοριακή Βιοτεχνολογία. Είναι ένα επιστημονικό πεδίο, το οποίο δανείζεται γνώσεις από πολλές επιστημονικές περιοχές και τις
Με αυτές τις τεχνικές, η τελειοποίηση της φάσης της βιομετατροπής στη διαδικασία της βιοτεχνολογικής παραγωγής προϊόντων ήταν δυνατόν να γίνει άμεσα. Η γενετική μηχανική παρείχε τα μέσα για να δημιουργηθούν νέα στελέχη υψηλής παραγωγικότητας. Έτσι, μικροοργανισμοί και ευκαριωτικά κύτταρα κατέστη δυνατόν να χρησιμοποιηθούν ως «βιολογικά εργοστάσια» για την παραγωγή ινσουλίνης, ιντερφερόνης, αυξητικής ορμόνης, ιικών αντιγόνων και μεγάλης ποικιλίας άλλων πρωτεϊνών. Η τεχνολογία του ανασυνδυασμένου DNA χρησιμοποιήθηκε επίσης στη βιολογική παραγωγή μεγάλων ποσοτήτων χρήσιμων ενώσεων χαμηλού μοριακού βάρους καθώς και μεγαλομορίων, που συναντώνται σε πολύ μικρές ποσότητες στην φύση. Φυτά και ζώα έγιναν φυσικοί βιοαντιδραστήρες, που παρήγαγαν νέα, τροποποιημένα γονιδιακά προϊόντα, τα οποία δεν ήταν δυνατόν να παραχθούν με μετάλλαξη και επιλογή ή με διασταυρούμενη αναπαραγωγή.
39
Σχήμα 2. Διαδικασία κλωνοποίησης DNA. Το DNA στόχος αποσπάται από την πηγή (οργανισμό) με τη βοήθεια μιας περιοριστικής ενδονουκλεάσης και στη συνέχεια εισέρχεται σε έναν φορέα κλωνοποίησης. Ο φορέας μαζί με το DNA στόχο εισάγονται σε κύτταρα ξενιστές προς ανάπτυξη και παραγωγή της επιθυμητής πρωτεΐνης (τροποποιημένο από το αντίστοιχο του Molecular Biotechnology, Principles and Applications of Recombinant DNA των Glick BR και Pasternak JJ, 2006).
χρησιμοποιεί για την παραγωγή πολύτιμων βιοτεχνολογικών προϊόντων (Σχήμα 3).
θα εξακολουθήσει να αποτελεί μια σταθερή και σημαντική μέθοδος ανάπτυξης ζώντων συστημάτων με καινούργιες λειτουργίες και
αφορούν στο κατά πόσον είναι ασφαλής μέθοδος και στο αν υπάρχουν πιθανές αρνητικές επιπτώσεις στο περιβάλλον. Ένα άλλο θέμα είναι η ιδιωτική ή δημόσια ιδιοκτησία των οργανισμών, που προκύπτουν με την εφαρμογή της γενετικής μηχανικής.
Προοπτικές της γονιδιακής θεραπείας στη Φαρμακευτική Βιομηχανία
Σχήμα 3. Επιστημονικά πεδία που συμβάλλουν στην ανάπτυξη της Μοριακής Βιοτεχνολογίας
Οι στρατηγικές και τα πειραματικά θεμέλια της Μοριακής Βιοτεχνολογίας υφίστανται συνεχώς ραγδαίες μεταβολές. Εκείνο όμως που φαίνεται αναπόφευκτο είναι ότι και στο μέλλον η Μοριακή Βιοτεχνολογία 40
δυνατότητες για τη σύνθεση σημαντικών εμπορικών προϊόντων. Εξαιτίας της ευρείας της απήχησης η Μοριακή Βιοτεχνολογία έχει μπει στο μικροσκόπιο για τις πιθανές επιδράσεις της στην κοινωνία. Μερικές από τις ανησυχίες
H γονιδιακή θεραπεία (gene therapy) θεωρείται επαναστατικό επίτευγμα της Mοριακής Γενετικής και Bιοτεχνολογίας. Αναμένεται να πρωταγωνιστήσει στην Iατρική αυτού του αιώνα με στόχο την πρόληψη και ριζική θεραπεία διαφόρων ασθενειών. Στηρίζεται στην επέμβαση στα γενετικά χαρακτηριστικά ενός οργανισμού και δημιουργεί προσδοκίες, οι οποίες συχνά αγγίζουν τα όρια της επιστημονικής φαντασίας και προκαλούν δέος για τις δυνατότητες και εφαρμογές αυτής της μεθόδου. Ξεκίνησε αρχικά
ως μία μέθοδος επιδιόρθωσης μιας γενετικής ανωμαλίας με την εισαγωγή ενός “θεραπευτικού” γονιδίου σε έναν οργανισμό με σκοπό να αντικαταστήσει ένα ελαττωματικό γονίδιο. Aυτή η αρχική ιδέα έχει πλέον επεκταθεί και σε άλλες μεθόδους με κοινό χαρακτηριστικό την αλλαγή της γενετικής σύστασης ενός σωματικού κυττάρου με στόχο τη θεραπεία του ασθενούς (Anderson, 1992). Ενδεικτικό της μεγάλης σημασίας που δίνεται σήμερα στη γονιδιακή θεραπεία είναι το γεγονός ότι μεγάλες φαρμακευτικές εταιρείες αποφάσισαν τα τελευταία δέκα-δεκαπέντε χρόνια να επενδύσουν μεγάλα χρηματικά ποσά στην έρευνα για την ανάπτυξη συστημάτων γονιδιακής θεραπείας. Το Νational Institutes of Health των ΗΠΑ (ΝΙΗ) επενδύει σε αυτό τον τομέα της έρευνας περίπου 200 εκατομμύρια δολάρια τον χρόνο και υπολογίζεται ότι ανάλογο ποσό επενδύεται και από τις βιοτεχνολογικές και φαρμακευτικές εταιρείες (Marshal, 1995). Περισσότερα από 100 σχετικά πρωτόκολλα έχουν εγκριθεί στις ΗΠA μέχρι σήμερα. Μία ειδική εικοσιπενταμελής επιτροπή, που ονομάζεται Συμβουλευτική Επιτροπή Ανασυνδυασμένου DNA (RAC=Recombinant DNA Advisory Committee) και αποτελείται από επιστήμονες, ηθικολόγους, νομικούς και άλλους ειδικούς, ελέγχει και εγκρίνει τα πρωτοκόλλα της γονιδιακής θεραπείας στις ΗΠΑ. Η επιτροπή RAC λειτουργεί από το 1988. Μια ανάλογη επιτροπή λειτουργεί και στην Αγγλία, η οποία ονομάζεται Συμβουλευτική Επιτροπή Γονιδιακής Θεραπείας (GTAC=Gene Therapy Advisory Committee). Σήμερα λειτουργεί επίσης, μια κεντρική ευρωπαϊκή επιτροπή, η European Society of Gene and Cell Therapy (ESGCT).
Ένα πρόβλημα που αντιμετωπίζει η εφαρμογή της γονιδιακής θεραπείας σε ευρεία κλίμακα είναι ότι πρέπει να αναπτυχθούν «ενδοσωματικές» (in vivo) στρατηγικές, οι οποίες είναι πιο εύχρηστες από τις «εξωσωματικές» (ex vivo). Κύριος στόχος των βιοτεχνολογικών εταιρειών είναι να αναπτύξουν “γονίδια σε φιάλες” (genes in a bottle), που θα μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε συνηθισμένες κλινικές δοκιμές (Culotta 1993, Price & Kurth 1996, Μπατρίνου 1998).
Χρήσιμα “εργαλεία” στην υπηρεσία ανάπτυξης νέων βιοτεχνολογικών προϊόντων Κυτταρικές μικροσυλλογές (cellular microarrays) Η ανάπτυξη της βιοτεχνολογίας την τελευταία δεκαετία είχε ως αποτέλεσμα το αυξημένο ενδιαφέρον για τη δυναμική των κυτταρικών θεραπειών και την ανάπτυξη νέων φαρμάκων. Αυτό είχε σαν αποτέλεσμα τη δραματική αύξηση του αριθμού των υποψηφίων φαρμάκων, που θα έπρεπε να ελεγχθούν από τη φαρμακευτική βιομηχανία. Κατέστη λοιπόν αναγκαίο να εξευρεθεί τρόπος, ώστε ο έλεγχος αυτός να γίνεται γρήγορα, αξιόπιστα και με ελάχιστο κόστος. Προς αυτή την κατεύθυνση αναπτύχθηκαν τα κυτταρικά microarrays. Είναι συστήματα πολύ ελκυστικά για ευρεία κλίμακα δοκιμασιών, που στόχο έχουν την ανακάλυψη νέων φαρμάκων, τον έλεγχο της τοξικότητας ουσιών, την έρευνα με βλαστικά κύτταρα και δυνητικά την εφαρμογή στη θεραπευτική. Θεωρούνται πολύ ισχυρά πειραματικά εργαλεία για υψηλής ποιότητας και αποτελεσματικότητας έλεγχο μεγάλου αριθμού δειγμάτων. Η πολυεπίπεδη προσέγγιση που παρέχουν, προσφέρει νέες ευκαιρίες στην ιστική μηχανική (tissue engineering),
για τον σχεδιασμό και έλεγχο των βλαστικών κυττάρων και τις κυτταρικές θεραπείες και υπόσχεται να επιταχύνει την ανακάλυψη νέων φαρμάκων από τις βιοτεχνολογικές και φαρμακευτικές βιομηχανίες. Δίδεται η ευκαιρία με τα κυτταρικά microarrays να αναλύονται οι συνέπειες από την αλληλεπίδραση κυττάρων με φάρμακα, γονίδια, και άλλα μοριακά cues, όπως οι πρωτεΐνες της εξωκυττάριας ύλης, τα βιοπολυμερή και τα iRNA (interfering RNA). Αρχή: Με τη βοήθεια της ρομποτικής τοποθετούνται σε καθορισμένες θέσεις ενεργοποιημένων γυάλινων πλακών κύτταρα τοποθετημένα σε κάψουλες από κολλαγόνο ή άλγη, οι οποίες υποστηρίζουν την ανάπτυξη των κυττάρων σε μικροκλίμακα. Στη συνέχεια, γίνεται έκθεση αυτών των κυττάρων στους προς εξέταση παράγοντες (Fernandes et al, 2009). Βιοκυκλώματα (microchips) Μια επαναστατική μέθοδος που σχετίζεται με τη γονιδιακή θεραπεία, διότι διευκολύνει τη διάγνωση των γονιδιακών ανωμαλιών, έκανε την εμφάνισή της στα τέλη του 1996 και έχει συγκλονίσει τον επιστημονικό κόσμο και τη βιοτεχνολογική βιομηχανία για τις εκπληκτικές διαγνωστικές της δυνατότητες. Πρόκειται για την κατασκευή γονιδιακών μικροκυκλωμάτων, κατά το πρότυπο των μικροκυκλωμάτων των υπολογιστών (microchips), τα οποία αποτελούνται από εκατοντάδες χιλιάδες προκατασκευασμένες αλληλουχίες DNA τοποθετημένες σε επιφάνεια λίγων τετραγωνικών εκατοστών. Τα βιοκυκλώματα χρησιμοποιούνται για την ανίχνευση μεταλλαγών σε γονιδιώματα οργανισμών, για την ταυτοποίηση νουκλεοτιδικών αλληλουχιών, τη χαρτογράφηση γονιδίων και την ανίχνευση DNA αποτυπωμάτων (Shena, 1996; Shoemaker et al, 1996; Stipp, 1997). 41
Πίνακας 1: Υψηλής ακρίβειας κυτταρικές μέθοδοι αξιολόγησης με εφαρμογές στην ανάπτυξη νέων φαρμάκων και τη βιολογία των βλαστοκυττάρων.
Παράδειγμα εφαρμογής βιοκυκλωμάτων είναι η ανίχνευση μεταλλαγών σε γονίδια, που είναι υπεύθυνα για τη δημιουργία καρκίνου. Περίπου 100.000 εικοσαμερή ολιγονουκλεοτίδια τοποθετούνται σε ένα DNA κύκλωμα για να υβριδοποιηθούν με φθοριοσημασμένα μόρια RNA από ανθρώπινα κύτταρα (Hacia et al, 1996). Άλλο παράδειγμα αποτελεί η ανίχνευση ποικιλομορφιών στο γονιδίωμα του ιού ΗΙV-1 με ένα σύστημα, το οποίο έχει αναπτύξει η εταιρεία Affymetrix στις ΗΠΑ καθώς επίσης και η ευρεία ανάλυση γονιδιακής έκφρασης σε ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα (DeRisi et al, 1996). Η μαζική παραγωγή βιοκυκλωμάτων θεωρείται ότι θα αποτελέσει τη μεγαλύτερη καινοτομία του αιώνα στη διαγνωστική ανθρώπινων ασθενειών και γενετικών προδιαθέσεων. Πηγή βιοαναλύσεων: PubChem (http//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov) Είναι μια βάση δεδομένων, η οποία ευρίσκεται υπό την επιμέλεια του NIH των ΗΠΑ. Αρχειοθετεί πειραματικές περιγραφές αναλυτικών δοκιμασιών καθώς και αποτελέσματα βιολογικών δοκιμασιών. Η πρόσβαση σε αυτές τις πληροφορίες είναι ελεύθερη για το κοινό. Κάθε καταγραφή PubChem δοκιμασίας συνδέεται με τον μοριακό της στόχο, όπου είναι δυνατόν και αναφέρεται σε όλες τις άλλες βάσεις δεδομένων του National Center for Biotechnology Information (NCBI). Το PupChem αποτελείται από τρεις αλληλοσυνδεόμενες βάσεις δεδομένων: τη Substance (SID, για μικρά μόρια), Bioassay (AID, περιγραφές δοκιμασιών και 42
αποτελέσματα από αξιολόγηση βιολογικών παραμέτρων σχετικών με την υπό μελέτην ουσία) και Compound (CID, περιέχει την χημική δομή της ουσίας). Ενδεικτικά, μέχρι σήμερα έχουν καταγραφεί 1700 βιοχημικές και κυτταρικές δοκιμασίες, οι οποίες έχουν αποφέρει 60 εκατομμύρια αποτελέσματα σχετικά με βιολογικές δράσεις αρκετών χιλιάδων διαφορετικών πρωτεϊνών και γονιδίων. Αυτά τα αποτελέσματα παρέχουν συμπληρωματικές πληροφορίες για βιολογικές παραμέτρους σχετικές με πάνω από 750000 μικρά μόρια και χιλιάδες siRNA probes (Wang et al, 2010).
με βάση τις βιοτεχνολογικές μεθόδους. Υπάρχει βάσιμη ελπίδα ότι και στο μέλλον πολλοί περισσότεροι ασθενείς θα ωφεληθούν. Αναφέρεται ότι υπάρχουν περίπου 633 νέα βιοτεχνολογικά φάρμακα σε ανάπτυξη που προορίζονται για την αντιμετώπιση 100 ασθενειών. Τα μισά περίπου αφορούν σε φάρμακα που προορίζονται για τον καρκίνο, σημαντικός αριθμός για φλεγμονώδεις νόσους και νόσους του ανοσοποιητικού καθώς και του HIV/AIDS. Αυτά τα δυνητικά φάρμακα είναι στο στάδιο των κλινικών μελετών ή στο τελικό στάδιο της αξιολόγησης από τον FDA (Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων των ΗΠΑ).
Βιοτεχνολογικά φάρμακα σε στάδιο ανάπτυξης
Βιοτεχνολογικά φάρμακα, τα οποία ήδη έχουν πάρει έγκριση, χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία καρδιακών προσβολών, εγκεφαλικών, σκλήρυνσης κατά πλάκας, λευχαιμίας, ηπατίτιδας, ρευματοειδούς αρθρίτιδας, καρκίνου του μαστού, διαβήτη, συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, λεμφώματος,
Η βιοτεχνολογική έρευνα συνεχίζει να προβάλλει ασπίδα απέναντι στη νόσο με εκατοντάδες καινούργια φάρμακα, που ευρίσκονται σε ανάπτυξη. Εκατομμύρια άνθρωποι έχουν ήδη ωφεληθεί από φάρμακα και εμβόλια που αναπτύχθηκαν
καρκίνου του νεφρού και της κυστικής ίνωσης, καθώς και άλλων ασθενειών. Αυτά τα φάρμακα έχουν συντεθεί με τη βοήθεια μοριακών και βιοτεχνολογικών τεχνικών αιχμής. Τα πιο πολλά από τα παλαιότερα βιοτεχνολογικά φάρμακα ήταν πρωτεΐνες, η σύνθεση των οποίων γίνονταν σε βακτηρίδια. Παραδείγματα τέτοιων φαρμάκων είναι η ανασυνδυασμένη ινσουλίνη, η αυξητική ορμόνη, ο αντιθρομβωτικός παράγων για την αιμοφιλία και η ερυθροποιητίνη για τη διέγερση της παραγωγής ερυθρών κυττάρων σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση και σε ασθενείς που πάσχουν από καρκίνο. Έχουν επίσης χρησιμοποιηθεί μονοκλωνικά αντισώματα, τα οποία αναγνωρίζουν μια ανεπιθύμητη πρωτεϊνη, συνδέονται με αυτή και την αδρανοποιούν. Τα antisense φάρμακα παρεμβαίνουν στη διαδικασία επικοινωνίας των κυττάρων, η οποία δίνει εντολή στο κύτταρο να παράγει μια ανεπιθύμητη πρωτεΐνη και έτσι αναστέλλουν την παραγωγή της. Τα νέα βιοτεχνολογικά φάρμακα συνθέτονται με βάση αυτές αλλά και άλλες τεχνολογίες αιχμής. Για παράδειγμα, μια ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη ευρίσκεται στη διαδικασία έγκρισης για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα και άλλα αυτοάνοσα νοσήματα. Μονοκλωνικά αντισώματα πρόκειται να παραχθούν σε ευρεία κλίμακα για τη θεραπεία της νόσου του Crohn, τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, τον ερυθηματώδη λύκο, και ποικίλες μορφές καρκίνου. Μεγάλη έμφαση δίνεται στη σύνθεση εμβολίων. Έχουν σχεδιαστεί εμβόλια για διέγερση του ανοσοποιητικού συστήματος με στόχο να καταπολεμηθεί αποτελεσματικά το AIDS καθώς και αρκετές μορφές καρκίνου. Γονιδιακές θεραπείες, οι οποίες βοηθούν τα φυσιολογικά γονίδια ή αντικαθιστούν ανενεργά γονίδια ή εκείνα που συνδέονται με την εμφάνιση κάποιας νόσου, ήδη
εξετάζονται για την αντιμετώπιση διαφόρων τύπων καρκίνου και καρδιαγγειακών νοσημάτων. Πρέπει να σημειωθεί ότι χρειάζονται περίπου 10-15 χρόνια από την ημέρα της σύνθεσης ενός καινούργιου φαρμάκου, για να φτάσει στους ασθενείς. Από τις 5000 νέες ουσίες που φθάνουν στο στάδιο των προκλινικών μελετών, μόνο 5 δοκιμάζονται σε ασθενείς κατά τη φάση των κλινικών δοκιμών. Από αυτές, μόνο μία παίρνει τελικά έγκριση από τον FDA ή άλλο εθνικό οργανισμό φαρμάκου. Ακολουθεί ενδεικτικός πίνακας με τις φάσεις αξιολόγησης ενός νέου φαρμάκου μέχρι την έγκρισή του.
Πηγές πληροφοριών Πληροφορίες για νέα βιοτεχνολογικά φάρμακα, τα οποία ευρίσκονται στο στάδιο της ανάπτυξης ή σε κλινικές δοκιμές παρατίθενται στις ιστοσελίδες: htpp://www.biotech-weblog.com ή www. phrma.org/innovation/ Medicines in Development/Biotechnology και htpp://www.biotechdaily.com
Σχετική Βιβλιογραφία 1.
Anderson,W.F. (1992) Human Gene Therapy, Science, 256: 808-813.
2.
Anderson,W.F. (1995) Gene Therapy, Scientific American, Sep 1995, 96-98b.
3.
Blau, H.M. and Springer, M.L. (1995) Gene therapy: a novel form of drug delivery, The New England Journal of Medicine 333: 1204-1207.
4.
Crystal, G.R. (1995). Transfers of Genes to Huamans: Early lessons and Obstacles to Success, Science, 270: 404-10.
5.
Culotta, E. (1993) New startups move in as gene therapy goes commercial, Science 260: 914-915.
6.
Davis, B. (1996). Regulatory Aspects of Gene Therapy in the UK, J. Chem. Tech. Biotechnol, 66:99.
7.
DeRisi, J, Brown, PO, Bittner, ML, Meltzer, PS, Ray, M, Chen, Y, Su, YA (1996) Use of a cDNA microarray to analyse gene expression patterns in human cancer, Nature Genetics 14: 457-461.
8.
Eschbach J.W., Egrie J.C., Downing M.R., Browne J.K. and Adamson J. W. (1987) Correction of the anemia of end-stage renal disease with recombinant human erythropoietin, N. Eng. J. Med, 316:73-78.
9.
Fernandes TG, Diogo MM, Clark DS, Dordick JS, Cabral JM. High-throughput cellular microarray platforms: applications in drug discovery, toxicology and stem cell research. Trends Biotechnol. 2009, 27(6):342-349.
10. 1Gelehrter, T.D. & Collins, F.S. (1996) Αρχές Ιατρικής Γενετικής, Ιατρικές Εκδόσεις Π.Χ. Πασχαλίδη, Αθήνα. 11. Gibbons, A. (1992) Biotech’s second generation, Science 256: 766-768. 12. Glick BR and Pasternak JJ (1998) Molecular Biotechnology: Principles and Applications of Recombinant DNA, second edition, ASM Press, Washington DC, USA. 13. Hacia, JG, Brody, LC, Chee, MS, Fodor, SPA, Collins, F. (1996) Detection of heterozygous mutations in BRCA1 using high density oligonucleotide arrays and the two colour fluorescence analysis, Nature Genetics 14:441-449.
43
14. Hard K., Mekking A., Damm J.B., Kamerling J.P., De Boer W., Wijnands R.A.,(1990) Isolation and structure determination of the intact sialylated N-linked carbohydrate chains of recombinant human follitropin expressed in Chinese hamster ovary cells, Eur. J. Biochem. 193: 263-271.
23. New Biotechnology, bimonthly Journal Published on behalf of the European Federation of Biotechnology.
deletion mutants using a highly parallel molecular bar-coding strategy, Nature Genetics 14: 450-456
24. Oliff, A., Gibbs, J.B. and McCormick, F. (1996) New molecular targets for cancer therapy, Scientific American Sept 1996:110-115.
32. Shoham Z. and Insler V. (1996) Recombinant technique and gonadotropins production: a new era in reproductive medicine, Fertility and Sterility 66:187201.
15. Hermann, F. (1995) Cancer gene therapy: principles, problems and perspectives, J. Mol. Med. 73:157-163.
25. Porchet H.C., LeCotonnec J.Y. Canali S., Xanolo G. (1993) Pharmacokinetics of recombinant human follicle stimulating hormone after intravenous, intramascular and subcutaneous administration in monkeys and comparison with intravenous administration of urinary follicle stimulating hormone, Drug Metab. Dispos. 21:144-150.
16. Kunugi Shigeru and Yamaoka Tetsuji (Eds) (2012) In: Series: Advances in Polymer Science, Polymers in Nanomedicine Vol: 247, XI., Springer. 17. Kumar A, Farace F., Gaudin C. and Triebel F. (1996) Clonal T expansion induced by interleukin 2 therapy in blood and tumors, J. Clin. Invest. 97: 1219-1226. 18. Marshall, E. (1996) Varmus proposes to scrap the RAC, Science 272:945 19. Mastrangelo, M.J., Berd, D. Nathan, F.E., Lattime, E.C. (1996) Gene therapy for human cancer: an assay for clinicians, Seminars in Oncology, 23(1):421. 20. Mουτσόπουλος X.M. (1990) Aνοσολογία: Aυτοάνοσα ρευματικά νοσήματα, Iατρικές εκδόσεις, Λίτσας, Aθήνα. 21. Mπατρίνου AΜ (1997) H συμβολή της Bιοτεχνολογίας στην παραγωγή φαρμάκων και την προαγωγή της Yγείας, Διδακτορική Διατριβή, Eργαστήριο Πειραματικής Φαρμακολογίας, Iατρική Σχολή Aθηνών. 22. Μπατρίνου ΑΜ (1998) Γονιδιακή Θεραπεία, Εκδόσεις Πασχαλίδη.
44
26. Price, J. & Kurth R. (1996) Industrial Prospects for Gene Therapy, J. Chem. Tech. Biotechnol, 66:101-104. 27. Qing-Yu He and Jen-Fu Chiu (2003) Proteomics in Biomarket Discovery and Drug Development J Cell Biochemistry 89: 868-886. 28. Rowland, R.T., Cleveland, J.C.Jr, Meng, X., Harken, A.H. and Brown, J.M. (1995) Potential gene therapy strategies in the treatment of cardiovascular disease, Annals of Thoracic Surgery, 60(3):721-728. 29. Schadene L. Del Prete G.F. et al (1996) Recombinant interferone-alpha selectively inhibits the production of interleukin-5 human CD4*T cells. J.Clin. Invest. 97:309-315.
33. Smith, L., Lind, M.J., Welham, K.J. and Cawkwell, L. (2006) Cancer proteomics and its application to discovery of therapy response markers in human cancer. Cancer 107(2): 232-241. 34. Stipp, D. (1997) Gene chip breakthrough, Fortune (March 31) 135: 30-41. 35. Strachan T and Read A.P. (1996) Human Molecular Genetics, BIOS Scientific Publishers Ltd, U.K. 36. Vile, R.and Russel, SJ (1994) Gene transfer for the gene therapy of cancer, Gene Therapy. 1:88-98. 37. Wadman, M (1996) US bid to eliminate gene therapy panel under fire, Nature 381:635. 38. Wang Y, Bolton E, Dracheva S, Karapetyan K, Shoemaker BA, Suzek TO, Wang J, Xiao J, Zhang J, Bryant SH. An overview of the PubChem BioAssay resource. Nucleic Acids Res. 2010; 38(Database issue):D255-266.
30. Shena, M. (1996) Genome analysis with gene expression microarrays, Bioessays 18: 427-431.
39. Werner R.G. (1994) Gene technology: chances for diagnosis and therapy, Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 16(7):525537.
31. Shoemaker, D.D., Lashkari, D.A., Morris, D, Mittmann, M, Davis, R. (1996) Quantitative phenotypic analysis of yeast
40. Wilson, J.M. (1996) Animal models of human disease for gene therapy, J. Clin. Invest. 97:1138-1141.
45
Υπέρταση. Σύγχρονη μάστιγα της ανθρώπινης υγείας Γιώργος Λιαπάκης 1 Μαρία Βενυχάκη 2
Ανδρέας Ν. Μαργιωρής 1 Θωμάς Μαυρομούστακος 3
1 Σχολή Ιατρικής, Τμήμα Φαρμακολογίας Ηράκλειο 2 Σχολή Ιατρικής, Κλινική Χημεία, Ηράκλειο 3 Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Τμήμα Χημείας Εισαγωγή στην Αρτηριακή Υπέρταση Η αρτηριακή υπέρταση αποτελεί έναν από τους σημαντικότερους και συχνότερους παράγοντες καρδιαγγειακής νοσηρότητας (εγκεφαλικά και εμφράγματα), χρόνιας νεφρικής νόσου – νεφρικής ανεπάρκειας, καρδιακής ανεπάρκειας, ξαφνικού θανάτου και αποφρακτικής νόσου των κάτω άκρων (διαλείπουσα χωλότητα). Η χρόνια υπέρβαση της αρτηριακής συστολικής πίεσης (>140 mm Hg) ή και μόνο της διαστολικής (>90 mm Hg) έχουν ως αποτέλεσμα βλάβη του αγγειακού ενδοθηλίου, αρτηριοσκλήρωση, βλάβη του νεφρικού παρεγχύματος και βλάβη πολλών άλλων ιστών και οργάνων. Η αύξηση της αρτηριακής πίεσης δε γίνεται από την αρχή αντιληπτή γιατί δεν προκαλεί συμπτώματα στον οργανισμό. Γι’ αυτό χαρακτηρίζεται ως σιωπηλός δολοφόνος (silent killer), αφού όταν αρχίσουν τα συμπτώματα στον οργανισμό αυτά είναι απόρροια των επιπλοκών που προκαλεί. Για να κατανοηθεί ο μεγάλος κίνδυνος που προκαλεί η υπέρταση και γενικά τα καρδιαγγειακά νοσήματα, αρκεί να αναφερθεί ότι στην Ευρώπη το μισό περίπου όλων των θανάτων οφείλονται στην υπέρταση. Στην Αμερική, Ευρώπη και Ελλάδα, ένας στους τέσσερις ενήλικες εμφανίζει υπέρταση. Υπολογίζεται ότι στη χώρα μας τα υπερτασικά άτομα πλησιάζουν τα δύο εκατομμύρια. Το ποσοστό καλής ρύθμισης της αρτηριακής πίεσης δεν ξεπερνά το 20%. Η ανάπτυξη της χρόνιας αρτηριακής υπέρτασης ευνοείται από τον αγχώδη τρόπο ζωής του σύγχρονου ανθρώπου, τη διαιτητική του αγωγή, την κατανάλωση μεγάλων ποσοτήτων μαγειρικού άλατος, το κάπνισμα, την έλλειψη σωματικής άσκησης και την αύξηση του σωματικού βάρους. Όλοι αυτοί οι παράγοντες προκαλούν την καλούμενη ιδιοπαθή υπέρταση και αποτελούν το 95% όλων των υπερτάσεων. Η υπέρταση αυτή καλείται ιδιοπαθής, επειδή δεν ξέρουμε τους ακριβείς μηχανισμούς ανάπτυξής της. Οι υπόλοιπες υπερτάσεις οφείλονται είτε σε χρόνια νεφρική νόσο ή στένωση της νεφρικής αρτηρίας είτε στις καλούμενες ενδοκρινικές υπερτάσεις, όπως είναι το φαιοχρωμοκύτομα, ο υπεραλδοστερονισμός, η νόσος του Cushing και άλλες αιτίες. Ο κίνδυνος θανάτου από καρδιοαγγειακές παθήσεις ελαττώνεται σε άτομα που κρατούν την αρτηριακή τους πίεση χαμηλά είτε με τον τρόπο ζωής τους μόνο είτε και με φαρμακευτική αγωγή. Η κατηγορία των αντιυπερτασικών φαρμάκων είναι μία από τις περισσότερο μελετημένες με εξακρίβωση της ενεργειακής τους δράσης. Αναμφισβήτητα, η φαρμακευτική αγωγή συνοδευμένη από άλλα βοηθητικά μέσα όπως είναι η μείωση του σωματικού βάρους, ορθή διατροφή και κατάλληλη σωματική άσκηση, οδηγούν στα βέλτιστα αποτελέσματα όσο αφορά την ελάττωση της υψηλής πίεσης. 46
Στη σύντομη αυτή ανασκόπηση θα μελετηθούν μόνο τα αντιυπερτασικά φαρμακευτικά μόρια τα οποία εμπλέκονται στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης, καθώς αυτό έχει αποδειχθεί ότι παίζει κεντρικό ρόλο στη ρύθμιση της πίεσης του αίματος και την ηλεκτρολυτική ομοιόσταση. Το σύστημα αυτό έχει εντοπιστεί σε διάφορους ιστούς και όργανα, όπως είναι η καρδιά, ο εγκέφαλος, οι νεφροί και τα τοιχώματα των αγγείων. Η προσπάθεια ανάπτυξης αντιυπερτασικών φαρμάκων άρχισε πριν από περίπου 50 χρόνια και αυτών που δρουν στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης πριν από 20 χρόνια [1,2].
Το σύστημα ρενίνης αγγειοτασίνης Το σύστημα ρενίνης αγγειοτασίνης (RAS) καθορίζει τη ρύθμιση της πίεσης του αίματος και την ηλεκτρολυτική ομοιόσταση και εντοπίζεται σε διάφορους ιστούς και όργανα όπως η καρδιά, ο εγκέφαλος, οι νεφροί και τα τοιχώματα των αγγείων. Η αγγειοτασίνη ΙΙ (Asp-ArgVal-Tyr-Ile-His-Pro-Phe) είναι μία πεπτιδορμόνη που παίζει κεντρικό ρόλο στο σύστημα ρενίνης - αγγειοτασίνης. Η βιοσύνθεσή της αρχίζει από το αγγειοτασινογόνο, μία πρωτεΐνη που συντίθεται κυρίως στο συκώτι και στη συνέχεια περνά στο αίμα. Στους νεφρούς διασπάται από την πρωτεάση ρενίνη στο δεκαπεπτίδιο αγγειοτασίνη Ι. Η αγγειοτασίνη Ι μετατρέπεται από το ένζυμο μετατροπής της αγγειοτασίνης (angiotensin converting enzyme-ACE) στη βιολογικά ενεργή αγγειοτασίνη ΙΙ. Το ένζυμο μετατροπής της αγγειοτασίνης είναι μία καρβοξυπεπτιδάση, που βρίσκεται κυρίως στους πνεύμονες. Η αδρανοποίηση της αγγειοτασίνης ΙΙ γίνεται με το σχηματισμό της αγγειοτασίνης ΙΙΙ που προκύπτει
από τη διάσπαση της αγγειοτασίνης ΙΙ στο καρβοξυτελικό άκρο της. Επίσης, ο εγκέφαλος είναι ικανός να συνθέσει την αγγειοτασίνη ΙΙ. Το σύστημα ρενίνης - αγγειοτασίνης περιγράφεται στο Σχήμα 1.
Σχήμα 1: Το σύστημα ρενίνης - αγγειοτασίνης. Στο σύστημα αναφέρονται οι θέσεις στις οποίες μπορούν τα φαρμακευτικά μόρια να επέμβουν και να παρεμποδίσουν τη λειτουργία του συστήματος, όταν δεν λειτουργεί κανονικά και επιθυμείται η φαρμακευτική επέμβαση, ώστε να επανέλθει στη φυσιολογική του κατάσταση.
Το οκταπεπτίδιο αγγειοτασίνη ΙΙ επηρεάζει την πίεση του αίματος μέσω δύο μηχανισμών. Άμεσα, προκαλώντας συστολή των αιμοφόρων αγγείων και έμμεσα με την απελευθέρωση αλδοστερόνης μέσω του φλοιού των επινεφριδίων. Η αλδοστερόνη αυξάνει την κατακράτηση των ιόντων Na+ και τελικά τον όγκο του πλάσματος. Κατά συνέπεια αυξάνει τον όγκο του αίματος και προκαλεί υπέρταση (Σχήμα 2).
Σχήμα 2: Μοντέλο πιθανής βιοδραστικής διαμόρφωση αγγειοτασίνης ΙΙ που προέκυψε από το συνδυασμό φασματοσκοπίας Πυρηνικού Μαγνητικού Συντονισμού και Μοριακής Μοντελοποίησης. Τέτοια μοντέλα έχουν δημοσιευθεί αρκετά στη βιβλιογραφία από διάφορες ερευνητικές ομάδες κάνοντας χρήση διαφόρων φυσικοχημικών μεθόδων. Η έντονη ερευνητική δραστηριότητα στην εξεύρεση της βιοδραστικής διαμόρφωσης της αγγειοτασίνης ΙΙ οφείλεται στη μεγάλη βιολογική σημασία που έχει η πεπτιδορμόνη στην υπέρταση.
47
Από την παραπάνω ανάλυση κατανοείται ότι η αγγειοτασίνη ΙΙ εμπλέκεται στην πρόκληση της υπέρτασης. Επομένως, η παρεμπόδιση του σχηματισμού της έχει ευεργετικές συνέπειες στη θεραπεία της υπέρτασης. Η αγγειοτασίνη ΙΙ εξασκεί τη δράση της σε ειδικούς υποδοχείς που βρίσκονται στις μεμβράνες ιστών και οργάνων στόχων. Δύο κύρια είδη υποδοχέων, οι ΑΤ1 και ΑΤ2 προσδιορίστηκαν σε διάφορους ιστούς που προέρχονταν από ζώα και από ανθρώπους. Οι κύριες φυσιολογικές λειτουργίες της αγγειοτασίνης ΙΙ σχετίζονται με τον υποδοχέα ΑΤ1. Επομένως η σύνθεση βιολογικά ενεργών μορίων που δρουν ως ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ στον υποδοχέα ΑΤ1 είναι ευεργετική για τη θεραπεία της υπέρτασης (Σχήμα 1) [3,4].
Αναστολείς του συστήματος ρενίνης - αγγειοτασίνης Αναστολείς ρενίνης: Η προσπάθεια ανάπτυξης αναστολέων ρενίνης αλλά και του συστήματος ρενίνης - αγγειοτασίνης καθώς και αυτών που δρουν στον ΑΤ1 υποδοχέα έγινε αρχικά με πεπτιδικής φύσης μόρια. Αυτά όμως παρουσίαζαν τα εξής μειονεκτήματα: (α) Έχουν μικρή μεταβολική σταθερότητα γιατί διασπώνται από πεπτιδάσες στο πεπτικό σύστημα και τον ορό. (β) Έχουν κακή απορρόφηση μετά τη χορήγηση από το στόμα, η οποία οφείλεται στη σχετικά μεγάλη μοριακή τους μάζα ή στην έλλειψη ειδικών συστημάτων μεταφοράς ή σε συνδυασμό των δύο. (γ) Απεκκρίνονται γρήγορα από το συκώτι και τους νεφρούς. (δ) Προκαλούν ανεπιθύμητες ενέργειες που οφείλονται στις αλληλεπιδράσεις των 48
διαμορφωτικά εύκαμπτων πεπτιδίων με διάφορους υποδοχείς. Οι αναστολείς της ρενίνης αποτελούν την πιο άμεση προσέγγιση για την αναστολή του συστήματος. Αποτελούν τα μοναδικά φάρμακα που μειώνουν τόσο την αγγειοτασίνη Ι όσο και την αγγειοτασίνη ΙΙ και μάλιστα ανεξάρτητα από την οδό παραγωγής της τελευταίας που μπορεί να γίνει είτε διαμέσου του αγγειομετατρεπτικού ενζύμου (ACE) είτε μέσω μεταβολικών οδών ανεξάρτητων αυτού. Αυτοί αναστέλλουν τη δραστικότητα της ρενίνης στο πλάσμα, που αποτελεί ένα μέτρο του ρυθμού παραγωγής αγγειοτασίνης και έναν δείκτη της δραστηριότητας του συστήματος. Μειώνουν τη διέγερση των υποδοχέων ΑΤ1 στα νεφρικά παρασπειραματικά κύτταρα και οδηγούν σε μειωμένη ενεργοποίηση του μηχανισμού αρνητικής παλίνδρομης ρύθμισης και επομένως σε αυξημένη απελευθέρωση ρενίνης. Την ίδια δράση έχουν και οι αναστολείς του αγγειομετατρεπτικού ενζύμου καθώς και οι ΑΤ1 ανταγωνιστές. Επειδή οι αναστολείς του αγγειομετατρεπτικού ενζύμου και οι ΑΤ1 ανταγωνιστές επιδρούν στα επόμενα στάδια, δεν μπορούν να παρεμποδίσουν την απελευθέρωση της ρενίνης που απελευθερώνεται και εξακολουθεί να ενεργοποιεί το σύστημα, με αποτέλεσμα να παρατηρείται αύξηση της δραστικότητας της ρενίνης του πλάσματος. Γι’ αυτό, η καταστολή του συστήματος ρενίνης αγγειοτασίνης μπορεί να γίνει με συνδυασμό αναστολέων ρενίνης και αναστολέων μετατρεπτικού ενζύμου ή ανταγωνιστών υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ, γιατί θα έχουν συνεργιστική δράση. Το μόνο φαρμακευτικό μόριο σε
αυτή την κατηγορία ενώσεων είναι η αλισκιρένη (aliskiren), ενώ άλλα μόρια βρίσκονται σε κλινικές φάσεις ως υποψήφια φάρμακα. Η αλισκιρένη αποτελεί έναν αναστολέα μη πεπτιδικής φύσης, υδατοδιαλυτό και διαλυτό σε βιολογικά υγρά, γι’ αυτό και κατάλληλο για χορήγηση από το στόμα. Τα πειράματα in vitro έδειξαν ότι είναι ένας δραστικός ανταγωνιστής της ρενίνης με IC50=0,6 nM. Παράλληλα, παρουσιάζει μεγάλη εξειδίκευση για την ανθρώπινη ρενίνη. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της αλισκιρένης εξαρτώνται από τη δόση του φαρμάκου και έχει χρόνο ημιζωής περίπου 40 ώρες. Η βιοδιαθεσιμότητά του από το στόμα είναι περίπου 2,6%. Χαρακτηρίζεται από χαμηλή λιποφιλικότητα και αντιστέκεται στη βιοαποικοδόμηση από πεπτιδάσες στο έντερο και το ήπαρ. Στο εμπόριο κυκλοφορεί με την ονομασία Tekturna ή Resilez (Σχήμ 3) [5,6].
Σχήμα 3: Η χημική δομή του μορίου της αλισκιρένης (αριστερά) και ο τρόπος πρόσδεσής του στο ενεργό κέντρο της ρενίνης (δεξιά). Όπως παρατηρείται τα διάφορα δομικά μοριακά τμήματα της αλισκιρένης προσδένονται σε διάφορες θήκες, οι οποίες αναγράφονται με το αγγλικό γράμμα S (sites).
Αναστολείς αγγειομετατρεπτικού ενζύμου: Αντίθετα από τα αποτελέσματα των αναστολέων της ρενίνης που μόλις πρόσφατα (2007) στέφθηκαν με επιτυχία από τον αναστολέα αλισκιρένη, οι αναστολείς του αγγειομετατρεπτικού ενζύμου στέφθηκαν ιστορικά νωρίτερα. Οι πρώτες φαρμακευτικές ουσίες καπτοπρίλη (captopril) και εναλαπρίλη (enalapril) αυτής της τάξης ενώσεως βρήκαν σημαντική κλινική και εμπορική επιτυχία (Σχήματα 4 και 5). Το αγγειομετατρεπτικό ένζυμο είναι όμως μη εξειδικευμένη πρωτεάση που είναι υπεύθυνη για τη φυσιολογική διάσπαση της βραδυκινίνης και άλλων πεπτιδίων, όπως των εγκεφαλινών και της ουσίας P. Η βραδυκινίνη αποτελεί μια ισχυρή αγγειοδιασταλτική ουσία και η αναστολή της διάσπασής της συμβάλλει στο αντιυπερτασικό αποτέλεσμα. Λόγω αυτής της έλλειψης εξειδίκευσης του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, τα φαρμακευτικά μόρια της κατηγορίας αυτής που αναστέλλουν τη λειτουργία του, προκαλούν παρενέργειες, όπως ξηρό βήχα και οίδημα στα αγγεία. Οι παρενέργειες αυτές έχουν αποδοθεί στη δραστηριοποίηση της βραδυκινίνης, που προκαλεί αναστολή του ενζύμου ΑCE [7]. ΑΤ1 ανταγωνιστές: Οι ανταγωνιστές αυτοί παρεμποδίζουν την αγγειοτασίνη ΙΙ να δράσει στον ΑΤ1 υποδοχέα. Ο υποδοχέας ΑΤ2 είναι συζευγμένος με πρωτεΐνη–G και η ενεργοποίηση του προκαλεί είτε αναστολή της αδενυλικής κυκλάσης και μείωση του c-AMP είτε διέγερση της φωσφολιπάσης-C, με σχηματισμό IP3 και απελευθέρωση ασβεστίου εντός του κυττάρου. Σχήμα 4: Αναστολείς αγγειομετατρεπτικού ενζύμου.
Το πρώτο φαρμακευτικό προϊόν αυτής της τάξης ενώσεων είναι η λοσαρτάνη (losartan) που κυκλοφόρησε το 1995 από την εταιρία DuPont με το εμπορικό όνομα cozaar. Πιστεύεται ότι η λοσαρτάνη μεταβολίζεται στην ένωση EXP-3174 που αποτελεί το βιολογικό δραστικό μεταβολίτη του (Σχήμα 6). 49
Με αφετηρία τη λοσαρτάνη, παρασκευάστηκαν από διάφορα εργαστήρια και φαρμακευτικές εταιρίες πλήθος παραγώγων των ενώσεων της λοσαρτάνης. Άλλα επτά παράγωγα του κυκλοφορούν αυτή τη στιγμή στο εμπόριο (Σχήμα 7).
Σχήμα 7: Χημικές δομές AT1 ανταγωνιστών
Όλα τα παράγωγα της λοσαρτάνης που κυκλοφορούν στο εμπόριο ως φάρμακα έχουν τα εξής μοριακά χαρακτηριστικά: (α) ένα διφαινύλιο. Το πρώτο διφαινύλιο (spacer phenyl) ενώνεται με ένα αζωτούχο ετεροκυκλικό δακτύλιο, ενώ το δεύτερο (terminal methyl) ενώνεται με μία όξινη ομάδα, (π.χ. καρβοξύλιο, τετραζόλιο κ.λπ). (β) έναν ή περισσότερους ετεροκυκλικούς δακτύλιους που διαθέτουν στο σημείο σύνδεσης ομάδα ή άτομο ικανό να δράσει ως δέκτης σε δεσμό υδρογόνου με τον υποδοχέα (π.χ. καρβοξυλική ομάδα, βασικό άζωτο, λακταμικό οξυγόνο κ.λπ).
Σχήμα 5: Αλληλεπίδραση λισινοπρίλης με τμήμα του ACE διαμεμβρανικού υποδοχέα. Στο Α φαίνεται το ενεργό κέντρο, το οποίο περιλαμβάνει δύο νερά (W1 και W2) και το ψευδάργυρο (πράσινο χρώμα). Στο Β παριστάνονται οι διάφορες αλληλεπιδράσεις της λισινοπρίλης με το ενεργό κέντρο.
(γ) αλκυλική αλυσίδα, η οποία συνδέεται με τον αζωτούχο ετεροκυκλικό δακτύλιο. Πιστεύεται ότι αυτές οι αλκυλικές αλυσίδες προσαρμόζονται σε μία λιπόφιλη περιοχή του ΑΤ1 υποδοχέα (Σχήμα 8) [8-10]. Προτάθηκε ότι οι ΑΤ1 ανταγωνιστές δρουν μέσω των λιπιδικών διπλοστιβάδων (Σχήμα 8). Εισερχόμενοι στο λιπιδικό τμήμα μεμβρανών με πλευρική διάχυση κατευθύνονται στο ενεργό κέντρο [11,12].
Σχήμα 6: Λοσαρτάνη και ο δραστικός μεταβολίτης της EXP-3174.
50
Σχήμα 8: Τρόπος δράσης ΑΤ1 ανταγωνιστών στον ΑΤ1 υποδοχέα. Στο άνω σχήμα αναφέρονται τα δύο βήματα τα οποία θα πρέπει να ακολουθήσουν οι ΑΤ1 ανταγωνιστές ώστε να προσδέσουν στο ενεργό κέντρο. Το πρώτο βήμα περιλαμβάνει την εισχώρηση τους στις λιπιδικές διπλοστιβάδες. Εκεί διαχέονται πλευρικά προς το ενεργό κέντρο όπου μέσω αμφοτερικών αλληλεπιδράσεων ενεργοποιούν τον υποδοχέα και τελικά αναστέλλουν τη δράση της αγγειοδιασταλτικής ορμόνης αγγειοτασίνης ΙΙ.
Συμπεράσματα Το σύστημα ρενίνης αγγειοτασίνης διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στη ρύθμιση της πίεσης. Πολλά φαρμακευτικά μόρια έχουν συντεθεί και κυκλοφορούν στην αγορά, τα οποία επεμβαίνουν στο σύστημα αυτό και επαναφέρουν την πίεση σε φυσιολογικά όρια. Πολλές φορές τα φαρμακευτικά αυτά μόρια συνοδεύονται και με άλλα αντιυπερτασικά μόρια άλλων κατηγοριών για να έχουν δραστικότερο αποτέλεσμα. Το ευεργετικό τους αποτέλεσμα είναι αποδεδειγμένο στην υγεία του ανθρώπου και οι έρευνες συνεχίζονται στην παρασκευή μορίων με βελτιωμένη βιολογική δράση και φαρμακοκινητικό προφίλ.
Σ. Ράπτης. Συνδυασμός χρήσης Πυρηνικού Μαγνητικού Συντονισμού και Θεωρητικής Χημείας στο σχεδιασμό πεπτιδομιμητικών ανταγωνιστών του υποδοχέα της Αγγειοτασίνης ΙΙ, μιας νέας υποσχόμενης γενεάς αντιϋπερτασικών φαρμάκων. Φαρμακευτική, 11, 125-135, (1998). 4.
5.
A. Ferro, R. Gilbert, H. Krum, Importance of renin in blood pressure regulation and therapeutic potential of renin inhibition, Int. J. Clin. Pract. 60, 577–581 (2006).
6.
A.P. Politi, S. Durdagi, P.M. Minakakis, T. Mavromoustakos, G. Kokotos. Development of Accurate Binding Affinity Predictions of Novel Renin Inhibitors through Molecular Docking Studies. J. Mol. Gr. Mod. 29 ,425-435 (2010).
7.
R.M. Touyz, Intracellular mechanisms involved in vascular remodeling of resistance arteries in hypertension: role of angiotensin II, Exp. Physiol. 9, 449–455 (2005). 5. C.
Βιβλιογραφικές Παραπομπές 1.
2.
3.
Βαρσάμης, Ε., Η θεραπεία της υπέρτασης, Η εξατομίκευση της Αντιυπερτασικής Αγωγής, Γ΄ Έκδοση, Επιστημονικές Εκδόσεις Παρισιάνου, 2002, 1-23. Μουντοκαλάκης, Θ.Δ., Τι είναι η υπέρταση και πως μπορούμε να την αντιμετωπίσουμε, ΒΗΤΑ Ιατρικές Εκδόσεις, 2000, 7-12, 19-22. Α. Κολοκούρης, Θ. Μαυρομούστακος, Μ. Ζερβού, Π. Ρουμελιώτη, Ι. Ματσούκας, Μ. Παπαδόπουλος,
J. Matsoukas, J. Hondrelis, M. Keramida, T. Mavromoustakos, A. Makriyannis R. Yamdagni, Q. Wu, G. Moore: Role of the NH2-terminal Domain of ANG II and [Sar1] ANG II on Conformation and Activity: NMR Evidence for Aromatic Ring Clustering and Peptide Backbone Folding Compared to [Des1,2,3] ANG II J. Biol. Chem. 269, 5303-5312 (1994).
8.
M. Burnier, Angiotensin II type 1 receptor blockers, Circulation 103, 904–912 (2001).
9.
H. Kobori, N. Masaomi, G. Navar, A. Nishiyama, The intrarenal renin–angiotensin system: from physiology to the pathobiology of hypertension and kidney disease, Pharmacol. Rev. 59, 251–287 (2007).
10. M. de Gasparo, K.J. Catt, T. Inagami, J.W. Wright, T. Unger, International union of pharmacology. XXIII. The angiotensin II receptors, Pharmacol. Rev. 52, 415–472 (2000). 11. Potamitis, P. Chatzigeorgiou, E. Siapi, T. Mavromoustakos, A. Hodzic, F. CachoNerin, P. Laggner, M. Rappolt. Interactions of the AT1 antagonist valsartan with dipalmitoyl-phosphatidylcholine bilayers Biochim. Biophys. Acta 1808, 1753-1763 (2011). 12. Dimitrios Ntountaniotis, Gregor Mali, Simona Golic Grdadolnik, Halabalaki Maria, Alexios-Leandros Skaltsounis, Constantinos Potamitis, Eleni Siapi, Petros Chatzigeorgiou, Michael Rappolt, Thomas Mavromoustakos. Thermal, dynamic and structural properties of drug AT1 antagonist olmesartan in lipid bilayers Biochim. Biophys. Acta 1808, 2995-3006 (2011).
51
52
53
54
>> παρουσίαση εταιρείας
Κέντρο Υπερβαρικής Ιατρικής
55
Η Yπερβαρική Ιατρική ή η Υπερβαρική Οξυγονοθεραπεία, όπως είναι ευρύτερα γνωστή, έχει καθιερωθεί πλέον ως μία μοντέρνα ιατρική πράξη, η οποία είναι αρωγός στην προσπάθεια αντιμετώπισης μιας σειράς δύσκολων ιατρικών περιστατικών από ένα μεγάλο φάσμα ιατρικών ειδικοτήτων, τα οποία έχουν ως κοινό υπόβαθρο την υποξία. Σήμερα σε ολόκληρη στην Ευρώπη λειτουργούν περισσότερα από 150 Υπερβαρικά Κέντρα, ιδιωτικά και μη, ενώ τα τελευταία λίγα χρόνια όλα τα μεγάλα νοσοκομεία αντιλαμβανόμενα την ανάγκη ύπαρξης αυτού του είδους της θεραπείας, άρχισαν να συστήνουν τα δικά τους τμήματα υπερβαρικής οξυγονοθεραπείας. Γνωρίζοντας την Υπερβαρική Οξυγονοθεραπεία μέσα από τις εμπειρίες της καταδυτικής ιατρικής, την οποίαν οι ιδρυτές του κέντρου υπηρέτησαν για 20 χρόνια έχοντας στο ενεργητικό τους την αντιμετώπιση περισσότερων από 350 περιστατικών και έχοντας υπόψη το ευρύ φάσμα των σύνθετων και πολύ δύσκολων κλινικών περιπτώσεων στις οποίες θα μπορούσε η θεραπεία αυτή να δώσει την εναλλακτική λύση, που δεν υπήρχε, αποφάσισαν την ίδρυση του πρώτου κέντρου στο είδος του, στη Λευκωσία, με μοναδικό σκοπό να δώσουν στον ιατρικό κόσμο και στους χρόνιους ασθενείς μία διέξοδο στα αδιέξοδα προβλήματά τους.
Προβλήματα όπως η επούλωση των χρόνιων τραυμάτων, του διαβητικού ποδιού, της οστεομυελίτιδας, των επιπλοκών της ακτινοβολίας, των καθυστερημένων καταγμάτων, των αθλητικών κακώσεων και μία σειράς άλλων δύσκολων ιατρικών προβλημάτων, μπορούν σήμερα να επωφεληθούν από τα μοναδικά φυσικά και φυσιολογικά ευεργετήματα της λήψης οξυγόνου υπό πίεση.
Κέντρο Υπερβαρικής Ιατρικής Το Kέντρο είναι στελεχωμένο με ιατρικό και παραϊατρικό προσωπικό με άριστες γνώσεις στο αντικείμενο και πολυετή εμπειρία στον χειρισμό των θαλάμων και την εφαρμογή των υπερβαρικών θεραπειών. Η επιλογή των περιστατικών και των ασθενών γίνεται με αυστηρά και απόλυτα κριτήρια όπως αυτά καθορίζονται από τους ευρωπαϊκούς κανόνες, έχοντας πάντοτε υπόψη την ασφάλεια των ασθενών και ακολουθώντας τις αντενδείξεις που αποκλείουν έναν ασθενή από τη λήψη παρόμοιας θεραπείας. Όλοι οι ασθενείς που εισέρχονται στον θάλαμο συνοδεύονται πάντοτε από έμπειρο και εκπαιδευμένο προσωπικό, το οποίο είναι σε θέση να αντιμετωπίσει κάθε απρόοπτο κατά τη διάρκεια της θεραπείας και να προσφέρει οποιαδήποτε βοήθεια απαιτηθεί στους ασθενείς, ενώ κατά τη διάρκεια των θεραπειών είναι πάντοτε παρόν ένα μέλος του ιατρικού προσωπικού. Το Κέντρο διαθέτει έναν σύγχρονο υπερβαρικό θάλαμο μεγάλων διαστάσεων και ορθογώνια κανονικών διαστάσεων πόρτα εισόδου, που μπορεί να προσφέρει θεραπεία σε 6 ασθενείς ταυτόχρονα.
56
Ο θάλαμος προσφέρει ακουστική αλλά και οπτική ψυχαγωγία στους ασθενείς, έτσι ώστε ακούγοντας μουσική ή παρακολουθώντας μια ταινία η παραμονή τους σε αυτόν να είναι όσο το δυνατόν πιο ευχάριστη. Η ασφάλεια του κέντρου, του προσωπικού αλλά πρώτιστα η ασφάλεια των ασθενών και η εφαρμογή όλων των κανόνων που διέπουν την λειτουργία παρόμοιων κέντρων, όπως αυτοί έχουν καθορισθεί από την Ευρωπαϊκή Εταιρεία Υποβρύχιας και Βαρομετρικής Ιατρικής, αποτελεί για εμάς ύψιστο καθήκον και εργαζόμαστε σύμφωνα με τα αυστηρά κριτήρια που έχουν τεθεί. Το υπερβαρικό οξυγόνο δεν αποτελεί από μόνο του αποκλειστική θεραπεία και δεν αναιρεί σε καμία περίπτωση οποιαδήποτε άλλη θεραπευτική πρακτική. Μπορεί να συνυπάρξει με τις άλλες θεραπευτικές πρακτικές και να τις ενισχύσει, με σκοπό την καλύτερη δυνατή έκβαση της νόσου. Με γνώμονα το “καλύτερο” για τους ασθενείς, το Κέντρο μας προσβλέπει στην αρμονική συνεργασία με όλους τους συναδέλφους.
Για περισσότερες πληροφορίες μπορείτε να επισκεφτείτε την ιστοσελίδα http://hypeo2center.com, να αποστείλετε ηλεκτρονικό μήνυμα στη διεύθυνση hypero2center@cytanet. com.cy ή να επικοινωνήσετε με το τηλέφωνο 99626492 (Δρ Μιχάλης Κούμας).
κλινικό σενάριο
Ασθενής άνδρας, 55 ετών με παραπληγία μετά από βλάβη Σ. Στήλης στο επίπεδο Θ12, σε αναπηρικό αμαξίδιο, αναφέρει διαταραχές διούρησης. Παρούσα κατάσταση: Επιτακτικότητα, ούρηση μόνο σε ύπτια – πλάγια θέση, μετά από αύξηση της ενδοκοιλιακής πίεσης, κάθε 2 ώρες περίπου. Νυκτουρία 4 φορές κάθε βράδυ, αίσθημα ατελούς κένωσης. Ιστορικό: Υπολειμματική πολυομυελίτιδα, έντονη σκολίωση, από εφηβική ηλικία, επέμβαση στο Θ12 επίπεδο της ΣΣ προ 20ετίας που οδήγησε σε πλήρη αισθητοκινητική παραπληγία. Διαγράμματα ούρησης: 8-10 ουρήσεις/24ωρο, με όγκο 150-200ml η κάθε μία.
Εξετάσεις: •
αιματολογικές εξετάσεις φυσιολογικές
•
υπερηχογράφημα νεφρών προ έτους φυσιολογικό
•
υπερηχογράφημα νεφρών προ 4μήνου με διάταση άμφω
•
ουροδυναμική μελέτη προ 3μήνου: υπερδραστηριότητα του εξωστήρα από την έναρξη της πλήρωσης με συσπάσεις που φτάνουν τα 60cm H20 μέχρι όγκου 120ml που καταγράφεται κυστεομανομετρική χωρητικότητα.
Μετά από αυτή τη μελέτη ο ασθενής έλαβε αγωγή με αντιχολινεγικά για 3 μήνες την οποία διέκοψε καθώς δεν παρατήρησε κάποια βελτίωση.
Ερωτήματα •
Η ουροδυναμική μελέτη αναπαρήγαγε σωστά τη συμπτωματολογία του ασθενούς;
•
Υπάρχουν άλλες εξετάσεις που θεωρούνται χειρισμοί απαραίτητοι πριν την τελική απόφαση για την αντιμετώπιση του ασθενούς; 57
58
>> ειδήσεις Κυκλοφορία νέων φαρμάκων
60
59
Κυκλοφορία νέων φαρμάκων
UROREC® capsules (silodosin) Η φαρμακευτική εταιρεία Χρ Γ Παπαλοΐζου διαθέτει στην αγορά το UROREC® capsules (silodosin), ένα νέο φάρμακο για τη θεραπεία των σημείων κα συμπτωμάτων της Καλοήθους Υπερπλασίας του Προστάτη (ΚΥΠ) από την εταιρεία RECORDATI. Η σιλοδοσίνη είναι ένας εκλεκτικός αποκλειστής των α1Α αδρενεργικών υποδοχέων που βρίσκονται κυρίως στον προστάτη, στη βάση και στον αυχένα της ουροδόχου κύστης, στην προστατική κάψα και στην προστατική ουρήθρα. Ο αποκλεισμός αυτών των υποδοχέων επιφέρει βελτίωση των συμπτωμάτων από μεταβολές της ουροδόχου κύστης και των συμπτωμάτων κατά την ούρηση που σχετίζονται με την ΚΥΠ. Η σιλοδοσίνη έχει σημαντικά χαμηλότερη συγγένεια για τους α1B υποδοχείς που βρίσκονται κυρίως στο καρδιαγγειακό σύστημα.
AFLUON® nasal spray (azelastine) Η φαρμακευτική εταιρεία Χρ Γ Παπαλοΐζου διαθέτει στην αγορά το AFLUON® ρινικό εκνέφωμα (αζελαστίνη), ένα νέο φάρμακο για τη συμπτωματική θεραπεία της εποχικής αλλεργικής ρινίτιδας και της χρόνιας αλλεργικής ρινίτιδας. Το AFLUON είναι προϊόν της σουηδικής φαρμακοβιομηχανίας MEDA. Η αζελαστίνη είναι ένας δραστικός, εκλεκτικός ανταγωνιστής των υποδοχέων της ισταμίνης-Η1. Το AFLUON ρινικό εκνέφωμα έχει άμεση έναρξη δράσης και αποτελεσματικότητα που διαρκεί ως 12 ώρες. Λόγω της τοπικής χορήγησης εμφανίζει μειωμένο κίνδυνο αλληλεπίδρασης με άλλα φάρμακα και μειωμένες κατασταλτικές ιδιότητες.
60
Νέο Centrum Cardio
•
ασβέστιο, που παίζει ρόλο στη διατήρηση της αρτηριακής πίεσης σε φυσιολογικά επίπεδα. Όταν η αρτηριακή πίεση είναι ρυθμισμένη σε φυσιολογικά επίπεδα, μειώνεται ο κίνδυνος καρδιαγγειακής νόσου
•
βιταμίνη D, που συμβάλλει στην απορρόφηση του ασβεστίου, με αποτέλεσμα να επιτυγχάνονται φυσιολογικά επίπεδα του ασβεστίου στο αίμα
Η Φαρμακευτική Οργάνωση Κύπρου Λτδ και η εταιρεία Pfizer – Consumer Healthcare, βρίσκονται στην ευχάριστη θέση να σας ανακοινώνουν την κυκλοφορία του Centrum Cardio. Η πλήρης και ισορροπημένη σύνθεση του Centrum Cardio συμβάλλει στη διατήρηση της καλής λειτουργίας της καρδιάς γιατί μεταξύ άλλων περιέχει: •
φυτικές στερόλες, 500mg/ δισκίο που συμβάλλουν στη διατήρηση φυσιολογικών επιπέδων χοληστερόλης στο αίμα και στη διατήρηση της καλής υγείας των αγγείων
•
μαγνήσιο, το οποίο συμβάλλει στη διατήρηση της φυσιολογικής λειτουργίας του καρδιακού μυός.
•
βιταμίνη Β1, που συμβάλλει στη διατήρηση της φυσιολογικής καρδιακής λειτουργίας
•
βιταμίνη C, που συμβάλλει στη διατήρηση της υγείας των αγγείων και της φυσιολογικής λειτουργίας της καρδιάς.
•
βιταμίνες Β6, Β12 και φυλλικό οξύ, που συμβάλλουν στη διατήρηση των φυσιολογικών επιπέδων της ομοκυστεΐνης στο αίμα, μιας πρωτεΐνης που αποτελεί παράγοντα κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακής νόσου
Το Centrum Cardio δεν περιέχει γλουτένη. Το Centrum Cardio είναι κατάλληλο για διαβητικούς. Το Centrum Cardio προορίζεται για άτομα που επιθυμούν να μειώσουν τα επίπεδα χοληστερόλης τους. Εάν λαμβάνεται ταυτόχρονα οποιαδήποτε υπολιπιδαιμική θεραπεία, το Centrum Cardio θα πρέπει να λαμβάνεται μόνο υπό ιατρική επίβλεψη. Το Centrum Cardio δεν είναι κατάλληλο για έγκυες ή θηλάζουσες γυναίκες και παιδιά κάτω των 12 ετών. Η συνολική λήψη φυτικών στερόλων δεν πρέπει να ξεπερνάει το 3g την ημέρα. Η ημερήσια δόση του Centrum Cardio είναι 2 δισκία και πρέπει να λαμβάνεται με κάποιο/α γεύμα/τα.
61
62
>> εκδηλώσεις Επιστημονική Ενημέρωση για τη Γαστροοισοφαγική Παλινδρόμηση και την Αλλεργία που προέρχεται από την πρωτεΐνη του Αγελαδινού Γάλακτος στα βρέφη.
64 Ετήσια Ημερίδα Ηπατολογίας - 3 Μαρτίου
Διατροφή και Καρκίνος: Συμβουλευτικός Οδηγός από τον Σύνδεσμο Διαιτολόγων και το Ογκολογικό Κέντρο
Πολλαπλή Σκλήρυνση Επιδημιολογικά Στοιχεία για την Κύπρο
65
66
67
63
Επιστημονική Ενημέρωση για τη Γαστροοισοφαγική Παλινδρόμηση και την Αλλεργία που προέρχεται από την πρωτεΐνη του Αγελαδινού Γάλακτος στα βρέφη. Παρουσίαση δυο καινούργιων εξειδικευμένων βρεφικών γαλάτων Novalac Allernova για αλλεργίες και AR Digest για αναγωγές. Στις 5 και 6 Απριλίου 2012 διεξήχθησαν στη Λεμεσό και Λευκωσία αντίστοιχα με πλήρη επιτυχία οι δύο επιστημονικές διαλέξεις που οργάνωσε η Φαρμακευτική Εταιρεία Γεώργιος Πέτρου Λτδ, αντιπρόσωποι των βρεφικών γαλάτων Novalac στην Κύπρο, σε συνεργασία με την κατασκευάστρια Εταιρεία United Pharmaceuticals SAS Γαλλίας.
Ομιλητής ήταν ο καταξιωμένος Βέλγος καθηγητής Yvan Vandenplas ο οποίος είναι διευθυντής της Παιδιατρικής κλινικής του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου των Βρυξελλών από το 1994. Υπηρετεί το ESPGHAN σαν Πρόεδρος της επιτροπής της Γαστρεντερολογίας και είναι συνεργάτης στο επιστημονικό περιοδικό της Παιδιατρικής Γαστρεντερολογίας και Διατροφής. Έχει δημοσιεύσει περισσότερες από 250 επίσημες ιατρικές μελέτες και τα κύρια
64
ενδιαφέροντα του είναι η Γαστροοισοφαγική Παλινδρόμηση, η αλλεργία στην πρωτεΐνη του αγελαδινού γάλακτος, τα πρεβιοτικά και προβιοτικά, η διατροφή νεογνών, και το ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού.
Στη διάλεξη του ο καθηγητής αναφέρθηκε στη Γαστροοισοφαγική Παλινδρόμηση και την Αλλεργία που προέρχεται από την πρωτεΐνη του Αγελαδινού Γάλακτος (GMPA & GERD). Επιπλέον παρουσίασε τα αποτελέσματα μελετών που δημοσιεύθηκαν για τα δύο καινούργια γάλατα, Novalac Allernova για αλλεργίες και AR Digest για αναγωγές. Τα σεμινάρια παρακολούθησαν πέραν των 100 παιδιάτρων. Η Φαρμακευτική Εταιρεία Γεώργιος Πέτρου Λτδ ευχαριστεί τους γιατρούς για την παρουσία τους στις διαλέξεις καθώς και για το πολύ μεγάλο ενδιαφέρον που έδειξαν για τα δύο καινούργια γάλατα.
Ετήσια Ημερίδα Ηπατολογίας 3 Μαρτίου
Μεγάλη επιτυχία και αθρόα συμμετοχή σημείωσε η Ετήσια Ημερίδα Ηπατολογίας που πραγματοποιήθηκε το Σάββατο 3 Μαρτίου στο Πανεπιστήμιο Λευκωσίας από τον Παγκύπριο Ιατρικό Σύλλογο και με τη στήριξη της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Λευκωσίας. Η ημερίδα τελούσε υπό την αιγίδα του Υπουργείου Υγείας, ενώ τη γραμματεία της διοργάνωσης ανέλαβε η εταιρεία Artworks Publications. Η εκδήλωση ξεκίνησε με το καλωσόρισμα του Δρς Γεώργιου Ποταμίτη, Προέδρου του Ιατρικού Συμβουλίου Κύπρου και στο προεδρείο βρίσκονταν οι Δρ Σόλων Χειμωνίδης, Δρ Ανδρέας Ευγενίου, Δρ Εμμέλια Βουνού και
Δρ Κωνσταντίνος Καποδίστριας. Ομιλητές ήταν διακεκριμένοι επιστήμονες από την Κύπρο και την Ελλάδα, όπως ο Δρ Πέτρος Καραγιάννης, καθηγητής
ιατρικής στο Imperial College του Λονδίνου, ο Δρ Γεώργιος Γερμανίδης, επιμελητής στην Α’
Παθολογική Κλινική Α.Π.Θ , ο Δρ Λεόντιος Κωστρίκης, Αναπληρωτής Καθηγητής στο Τμήμα Βιολογικών Επιστημών του Πανεπιστημίου Κύπρου, ο Δρ Γιώργος Παπαθεοδωρίδης Επίκουρος Καθηγητής ΠαθολογίαςΓαστρεντερολογίας στο Πανεπιστήμιο Αθηνών και η Δρ Ελισάβετ Πρωτοπαπά, ιατρός -ακτινολόγος. Ανάμεσα στα θέματα που συζητήθηκαν ήταν η συμβολή της μοριακής βιολογίας στη διάγνωση, διαχείριση και επεξεργασία των ασθενών με χρόνια ιογενή ηπατίτιδα, οι νέες εξελίξεις μακροχρόνιας θεραπείας σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β (ΧΗΒ), η χρήση του fibroscan ως μη επεμβατικής μεθόδου στην αξιολόγηση της ίνωσης του ήπατος και η σχετική εμπειρία στην Κύπρο, οι εξελίξεις στη θεραπεία της ηπατίτιδας Γ και η μοριακή επιδημιολογία της HCV λοίμωξης στην Κύπρο.
65
Διατροφή και Καρκίνος: Συμβουλευτικός Οδηγός από τον Σύνδεσμο Διαιτολόγων και το Ογκολογικό Κέντρο
Ο Σύνδεσμος Διαιτολόγων και Διατροφολόγων Κύπρου και το Ογκολογικό Κέντρο Τράπεζας Κύπρου παρουσίασαν στις 10 Φεβρουαρίου στην Αίθουσα Διαλέξεων του Ογκολογικού Κέντρου τη 2η ανανεωμένη έκδοση του Συμβουλευτικού Οδηγού “Διατροφή και Καρκίνος”. Το 96 σελίδων βιβλιάριο αποτελεί προϊόν συνεργασίας του Συνδέσμου και του Ογκολογικού Κέντρου και απευθύνεται τόσο σε άτομα που ατύχησαν να εμφανίσουν καρκίνο όσο και σε άτομα που θέλουν να προλάβουν την εμφάνισή του αλλά και σε επαγγελματίες υγείας. Η σωστή διατροφή είναι πολύ σημαντική για όσους υποβάλλονται σε θεραπεία για καρκίνο, αφού ο οργανισμός τους έχει αυξημένες και ειδικές ανάγκες. Από την άλλη, η διατροφή κατατάσσεται ως δεύτερη μετά το κάπνισμα αιτία ανάπτυξης καρκίνου, η οποία μπορεί να προληφθεί. Ο συντονισμός της έκδοσης έγινε από την Πρόεδρο του Συνδέσμου Διαιτολόγων, Δρ Ελένη Ανδρέου και τον Ακτινοθεραπευτή Ογκολόγο στο Ογκολογικό Κέντρο Τράπεζας Κύπρου, Δρ Νίκο Κατωδρύτη, ενώ την επιμέλεια της ανέλαβε η Αντωνία Σολωμού, Ειδική Συντονίστρια Υπηρεσιών, επίσης στο Ογκολογικό Κέντρο. Η έκδοση χρηματοδοτήθηκε από την Τράπεζα Κύπρου μέσα στο πλαίσιο της κοινωνικής της προσφοράς. Έτσι, ο Συμβουλευτικός Οδηγός διατίθεται δωρεάν από το Ογκολογικό Κέντρο.
66
Σε δήλωσή του ο Δρ. Κατωδρύτης ανέφερε: «Στις βιομηχανικές κοινωνίες ο καρκίνος αποτελεί τη δεύτερη αιτία θανάτων μετά τα καρδιακά νοσήματα. Σήμερα θεωρείται ως μια πολυπαραγοντική ασθένεια, για την έκταση της οποίας ευθύνεται κυρίως ο σύγχρονος τρόπος ζωής του ανθρώπου. Ένας από τους πολλούς παράγοντες που σχετίζεται με την εμφάνιση καρκίνου είναι και οι διατροφικές συνήθειες του
ανθρώπου ή απλά η διατροφή, η οποία μπορεί να προλάβει την εμφάνισή του. Τη σχέση λοιπόν διατροφής και καρκίνου πραγματεύεται το συγκεκριμένο βιβλίο, η επανέκδοση του οποίου αποτέλεσε αναγκαιότητα λόγω των επιστημονικών εξελίξεων στο θέμα.» Εξάλλου, η Δρ. Ανδρέου ανέφερε ότι «τα φαγητά που τρώμε καθημερινά, η φυσική εξάσκηση που κάνουμε και το σωματικό μας βάρος έχει αποδειχθεί ότι έχουν άμεση σχέση με το 30% έως 40% του συνόλου των καρκίνων. Είναι πλέον αποδεδειγμένο ότι οι πλείστοι καρκίνοι μπορούν να προληφθούν. Ο τρόπος ζωής μας, κυρίως η διατροφή μας και το
κάπνισμα, είναι οι σημαντικότεροι συντελεστές μιας διαρκούς αποτελεσματικής πρόληψης. Παράλληλα, η διατροφή και ιδιαίτερα η κλινική διαιτολογική και διατροφική παρέμβαση διαδραματίζουν σοβαρό ρόλο κατά τη διάρκεια της θεραπείας του καρκίνου και διαφοροποιείται ανάλογα με το είδος καρκίνου και τη συγκεκριμένη θεραπεία. Τον σημαντικό ρόλο της διατροφής στην πρόληψη και στη θεραπεία αναλύει εμπεριστατωμένα το συγκεκριμένο βιβλίο». Ο Δρ. Αντώνης Ζαμπέλας, καθηγητής στο Γεωπονικό Πανεπιστήμιο Αθηνών, ο οποίος προλογίζει το βιβλίο, μιλώντας στη διάσκεψη, ανέφερε ότι «η συγγραφική ομάδα έχει καταφέρει να δώσει με απλό τρόπο οδηγίες που μπορεί να ακολουθήσει ο ιατρός ή και ο κλινικός διαιτολόγος στο νοσοκομείο, αλλά και ο ασθενής και η οικογένειά του και όσοι δεν πάσχουν καν από καρκίνο. Και αυτό γιατί το βιβλίο προσφέρει γνώσεις αναφορικά με την τήρηση μίας ισορροπημένης υγιεινής διατροφής για την πρόληψη, την τήρηση οδηγιών για τη βελτίωση της ποιότητας ζωής και την αντιμετώπιση προβλημάτων που σχετίζονται με τη διατροφή, όπως είναι η έκπτωση του μυϊκού ιστού και η απώλεια βάρους, η μείωση της όρεξης η δυσαπορρόφηση θρεπτικών συστατικών».
Πολλαπλή Σκλήρυνση Επιδημιολογικά Στοιχεία για την Κύπρο
Επιστημονική ημερίδα με θέμα την Πολλαπλή Σκλήρυνση παρουσίασε η εταιρεία Bayer υπό την αιγίδα της Νευρολογικής Εταιρείας Κύπρου στις 18 Φεβρουαρίου στο ξενοδοχείο Columbia στη Λεμεσό. Ομιλητές ήταν οι Δρ Νικόλαος Χ Γρηγοριάδης, Αναπληρωτής Καθηγητής νευρολογίας στο Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Δρ Γεώργιος Μ Χατζηγεωργίου, Αναπληρωτής Καθηγητής νευρολογίας στο Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας και Δρ Μάριος Παντζαρής, Διευθυντής της Γ’ Νευρολογικής Κλινικής του Ινστιτούτου Νευρολογίας και Γενετικής Κύπρου. Κατά τη διάρκεια της εκδήλωσης παρουσιάστηκαν για πρώτη φορά επιδημιολογικά στοιχεία για την Πολλαπλή Σκλήρυνση στην Κύπρο. Τα στοιχεία παρουσίασε και ανέλυσε ο Δρ Μάριος Παντζαρής. Η προσπάθεια συγκέντρωσης των στοιχείων που αφορούν στα περιστατικά ΠΣ στην Κύπρο ξεκίνησε τη δεκαετία του 90’ από τον γνωστό νευρολόγο Λ. Μίτλετον και συνεχίστηκε από τον Δρ Παντζαρή και την ομάδα του καλύπτοντας μια περίοδο που φτάνει μέχρι το 2010. Όπως ανέφερε ο Δρ Παντζαρής δεν φαίνεται να υπάρχει τελικά σχέση ανάμεσα στο γεωγραφικό πλάτος και στον επιπολασμό της νόσου, αντίθετα με την άποψη που επικρατούσε μέχρι σήμερα σύμφωνα με την οποία όσο μικρότερη είναι η απόσταση από τον Ισημερινό τόσο μεγαλύτερο είναι το ποσοστό εμφάνισης περιστατικών ΠΣ. Αυτό οφείλεται μάλλον στην έξαρση του φαινομένου της μετανάστευσης κατά τις τελευταίες δεκαετίες και όχι στην αλλαγή κάποιου
περιβαλλοντικού παράγοντα. Ο επιπολασμός στην Κύπρο είναι 175/100.000 κατοίκους, ένας από τους ψηλότερους στην Ευρώπη, ενώ η συχνότητα εμφάνισης νέων περιστατικών είναι 7-10/100.000/έτος, δηλαδή 60-70 νέα περιστατικά ανά έτος. Όσον αφορά στην κατανομή των ποσοστών ανάμεσα στα δύο φύλα, το 55% των 969 καταγεγραμμένων περιστατικών αφορούσε γυναίκες και το 44% άνδρες, συνεπώς δεν ισχύει ούτε η γνωστή κατανομή τρεις γυναίκες ανά δύο άντρες. Αναφορικά με την κατανομή της ηλικίας έναρξης της ΠΣ φαίνεται ότι ο μεγάλος όγκος ασθενών είναι 20-55 ετών, με αρκετά άτομα να λαμβάνουν διάγνωση για ΠΣ μετά τα 50 τους χρόνια. Ένα άλλο ενδιαφέρον στοιχείο που ανέδειξε η έρευνα ήταν μια δραματική αύξηση των περιστατικών σε άτομα που γεννήθηκαν κατά τη δεκαετία 40’-50’. Σύμφωνα με τον Δρ Παντζαρή πιθανόν να υπάρχει κάποια σχέση ανάμεσα στην αύξηση αυτή και στην αθρόα έλευση των αγγλικών στρατευμάτων στην Κύπρο μετά τα Οκτωβριανά το 1931 αλλά και αργότερα κατά τη δεκαετία 40’-50’. Η άποψη αυτή ενισχύεται και από τα συμπεράσματα του Kurtzke, ο οποίος μελετώντας τα περιστατικά ΠΣ στα Faroe Islands διατύπωσε την άποψη ότι πιθανόν να υπάρχει συσχέτισή τους με την εισροή αγγλικών στρατευμάτων στα νησιά κατά τον Β’ παγκόσμιο πόλεμο. Αναφέρθηκε επίσης ότι η αύξηση της συχνότητας των περιστατικών κατά την περίοδο 1995-2009 είναι εικονική και οφείλεται πιθανότατα στην
αύξηση των διαγνωσμένων περιστατικών. Από τους ασθενείς που βρίσκονται σε θεραπεία, το 42% παγκύπρια λαμβάνει ένα από τα ανοσοτροποποιητικά φάρμακα και το 13% λαμβάνει ένα από τα μονοκλωνικά αντισώματα. Σχετικά με την πορεία υποτροπών, φαίνεται ότι μετά από μια περίοδο 20 χρόνων μόνο το 26% των περιστατικών μετέπεσε σε δευτεροπαθή προϊούσα μορφή. Αυτό μπορεί να σημαίνει ότι οι ιντερφερόνες επηρεάζουν την πορεία της νόσου ή για κάποιο λόγο η πορεία της ΠΣ στην Κύπρο είναι πιο καλοήθης από ότι στην Κεντρική Ευρώπη και Αμερική. Ολοκληρώνοντας την παρουσίασή του, ο Δρ Παντζαρής τόνισε την ανάγκη δημιουργίας μιας εθνικής βάσης δεδομένων στην οποία όλοι οι νευρολόγοι θα μπορούν να αναρτούν στοιχεία σχετικά με τα περιστατικά ΠΣ στην Κύπρο, έτσι ώστε να υπάρχουν ανά πάσα στιγμή έγκυρα και ανανεωμένα δεδομένα σχετικά με την επιδημιολογία της νόσου στο νησί.
67
68
>> συνεντεύξεις Δρ Νικόλαος Χ Γρηγοριάδης Αναπληρωτής Καθηγητής Νευρολογίας στο Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης
Από τον Σεπτέμβριο η σχολή Μοριακής Ιατρικής στην Κύπρο Συνέντευξη με τον καθηγητή Λεωνίδα Φυλακτού, κοσμήτορα της σχολής
70
74
69
Δρ Νικόλαος Χ. Γρηγοριάδης Αναπληρωτής Καθηγητής Νευρολογίας στο Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης
Εισαγωγή Με αφορμή την επιστημονική ημερίδα με θέμα “Πολλαπλή Σκλήρυνση” που πραγματοποιήθηκε τον περασμένο Φεβρουάριο στη Λεμεσό με διοργανωτή την εταιρεία Bayer και υπό την αιγίδα της Νευρολογικής Εταιρείας Κύπρου, διακεκριμένοι νευρολόγοι, Κύπριοι και Ελλαδίτες, προσκλήθηκαν ως ομιλητές. Ανάμεσά τους και ο Δρ Χ Γρηγοριάδης, γνωστός για πλούσιο ερευνητικό του έργο γύρω από διάφορες νευρολογικές παθήσεις αλλά και για τη συνεργασία του με το Ινστιτούτο Νευρολογίας Κύπρου. Με την ευκαιρία της επίσκεψής του, ο Δρ Γρηγοριάδης μας μίλησε για τη συνεργασία αυτή και απάντησε ερωτήματά μας σχετικά με τις νεώτερες εξελίξεις στην αντιμετώπιση της Πολλαπλής Σκλήρυνσης.
Βιογραφικό Ο Δρ Νικόλαος Χ Γρηγοριάδης είναι Αναπληρωτής Καθηγητής Νευρολογίας στο Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης. Υπήρξε διευθυντής του Νευρολογικού Τμήματος 412 ΓΣΝ Ξάνθης, μεταδιδακτορικός υπότροφος του Hadassah University Hospital της Ιερουσαλήμ, ενώ από το 2000 είναι υπεύθυνος του Εργαστηρίου Πειραματικής Νευρολογίας και Νευροανοσολογίας της Β’ Νευρολογικής Κλινικής του ΑΠΘ. Από το 2006 είναι επίσης Επισκέπτης Καθηγητής Νευρολογίας του Πανεπιστημίου Hadassah. Από το 1985 έως και σήμερα, η ερευνητική του δραστηριότητα περιλαμβάνει πειραματική και κλινική έρευνα σε πειραματικά μοντέλα νευρολογικών παθήσεων in vivo και in vitro, κλινικοεργαστηριακές μελέτες με εφαρμογή νευροανοσολογικών τεχνικών και κλινική παρακολούθηση ασθενών, όπως επίσης και συμμετοχή σε πολυκεντρικές μελέτες. Συνεργάζεται με διάφορα κέντρα του εξωτερικού και κυρίως με το Hadassah Hebrew University Hospital, το Brain Research Institute του Πανεπιστημίου της Βιέννης και το Ινστιτούτο Νευρολογίας και Γενετικής Κύπρου. Είναι μέλος 5 επιστημονικών εταιρειών, της επιτροπής εκδόσεως του επιστημονικού περιοδικού Brain Link και αξιολογητής – κριτής σε 15 ξένα επιστημονικά περιοδικά. “Οι ιντερφερόνες μπορεί χρονολογικά να είναι παλαιότερα φάρμακα αλλά αυτό δε σημαίνει ότι είναι και ξεπερασμένα… ακόμη και σήμερα ανακαλύπτονται καινούργιες πτυχές του μηχανισμού δράσης τους ”.
70
Ποια είναι τα νεώτερα φάρμακα στη θεραπεία της ΠΣ; Από τα φάρμακα που κυκλοφορούν για τη θεραπεία της ΠΣ ως νεώτερα θεωρούνται το μονοκλωνικό αντίσωμα natalizumab υπό την εμπορική ονομασία Tysabri και η πρώτη από του στόματος θεραπεία για τη νόσο, η φιγκολιμόδη υπό την εμπορική ονομασία Gilenya. Και οι δύο θεραπείες θεωρούνται ως δεύτερης γραμμής με ενδείξεις για την υποτροπιάζουσα μορφή της νόσου και ειδικότερα για τις περιπτώσεις εκείνες των ασθενών οι οποίοι δεν απαντούν στη θεραπεία με ιντερφερόνη – β ή οξική γλατιραμέρη, ή επίσης τις περιπτώσεις όπου η δραστηριότητα της νόσου είναι ιδιαίτερα αυξημένη (συχνές με άλλοτε άλλης βαρύτητας υποτροπές).
Ποια είναι σήμερα η θέση των ιντερφερόνων στη θεραπεία της ΠΣ; Οι ιντερφερόνες έφεραν επανάσταση στη θεραπεία της ΠΣ καθώς μέχρι την εμφάνισή τους πριν από 20 χρόνια περίπου δεν υπήρχε κάποια προφυλακτική θεραπεία. Πρόκειται για προϊόντα βιοτεχνολογίας τα οποία εισήγαγαν και την έννοια της ανοστροποποιητικής παρέμβασης για την ΠΣ σε αντικατάσταση της προηγούμενης τακτικής που ήταν η χορήγηση ανοσοκατασταλτικής θεραπείας. Στην πρώτη περίπτωση πρόκειται για εκλεκτική παρέμβαση στην ενεργοποίηση του ανοσιακού συστήματος με στόχο την τροποποίηση της δραστηριότητάς του, ενώ στη δεύτερη για καθολική καταστολή της ανοσιακής απάντησης που γνωρίζουμε ότι λαμβάνει χώρα στην ΠΣ. Οι ιντερφερόνες στόχο έχουν την πρόληψη των υποτροπών και την επιβράδυνση της εξέλιξης της νόσου με τελικό στόχο τη βελτίωση της ποιότητας ζωής του ασθενούς.
Οι ιντερφερόνες μπορεί χρονολογικά να είναι παλαιότερα φάρμακα αλλά αυτό δε σημαίνει ότι είναι και ξεπερασμένα. Πρόκειται για ασφαλείς θεραπείες, για τις οποίες υπάρχει τεράστια εμπειρία, ενώ ακόμη και σήμερα ανακαλύπτονται καινούργιες πτυχές του μηχανισμού δράσης τους. Ας μην ξεχνάμε ότι και τα κορτικοστεροειδή που είναι φάρμακα ακόμη παλαιότερα από τις ιντερφερόνες είναι η μόνη κατηγορία φαρμάκων που εξακολουθεί με επιτυχία να αντιμετωπίζει τις οξείες υποτροπές της νόσου. Επιπλέον, η ανακάλυψη και βιολογικών δεικτών αναμένεται να συμβάλλει στο να αυξηθεί ακόμη περισσότερο η αποτελεσματικότητα των ιντερφερόνων-β καθώς θα μπορούμε να κάνουμε καταλληλότερη επιλογή των περιστατικών που θα ανταποκρίνονται στις αντίστοιχες θεραπείες. Ειδικότερα, η ιντερφερόνη –β 1b, έχει δείξει ότι έχει θέση στη θεραπευτική της προϊούσας μορφής με εξάρσεις, ενώ έχουν ήδη δημοσιευτεί και τα οφέλη από τη μακροχρόνια χρήση της όσον αφορά στην πορεία των ασθενών
και το προσδόκιμο επιβίωσης. Ήταν άλλωστε η πρώτη ιντερφερόνη που κυκλοφόρησε, σήμερα υπό την εμπορική ονομασία Betaferon και είναι λογικό να έχουμε μια μακρόχρονη και καλά εμπεριστατωμένη εμπειρία από τη χρήση αυτού του φαρμάκου.
Πιστεύεται ότι για αρκετά χρόνια ακόμη οι ιντερφερόνες θα αποτελούν πρώτης επιλογής φάρμακα για την ΠΣ, ειδικά υπό το πρίσμα κάποιων θεμάτων ασφάλειας κατά τη χορήγηση των νεώτερων θεραπειών, για τις οποίες η εμπειρία μας είναι σαφώς βραχύτερη.
Σε ποιο σημείο βρίσκονται οι μελέτες που αφορούν στην αποτελεσματικότητα της θεραπείας με βλαστοκύτταρα; Υπάρχει σήμερα τεράστιο ενδιαφέρον παγκόσμια για τη χρήση «βλαστοκυττάρων» από διάφορες πηγές όπως μυελός των οστών, ομφάλιος λώρος, λιπώδης ιστός, εμβρυϊκά κύτταρα κ.λπ. Πρόκειται για πολυδύναμα κύτταρα, για τα οποία έχει αναγνωριστεί η ιδιότητά τους να διαφοροποιούνται προς κύτταρα του κεντρικού νευρικού συστήματος. Ως εκ τούτου, αρχικά θεωρήθηκε ότι θα μπορούσαν με μεταμόσχευσή τους σε ασθενείς με ΠΣ να υποκαταστήσουν τα κατεστραμμένα ολιγοδενδροκύτταρα, τα κύτταρα δηλαδή τα οποία παράγουν μυελίνη ή να ενισχύσουν ακόμη
περισσότερο την παραγωγή της μυελίνης στον εγκέφαλο και τον νωτιαίο μυελό των ασθενών με ΠΣ. Η πειραματική έρευνα έχει ωστόσο δείξει ότι δεν μπορούν τα κύτταρα αυτά να θεωρούνται ως θεραπεία υποκατάστασης. Το ευεργετικό 71
τους όφελος το ασκούν στο βαθμό που αυτό το πετυχαίνουν μέσω ανοσοτροποποίησης και ενίσχυσης των ενδογενών μηχανισμών επαναμυελίνωσης, αποκατάστασης δηλαδή της μυελίνης. Υπάρχουν πολλές μικρής κλίμακας κλινικές μελέτες σε ασθενείς με ΠΣ από διάφορα κέντρα του εξωτερικού. Πρόκειται για μελέτες στις οποίες έγινε αυτόλογη μεταμόσχευση “βλαστοκυττάρων” με στόχο κυρίως τον έλεγχο της ασφάλειας αυτών των μεθόδων (φάσης Ι – ΙΙ μελέτες). Οι μελέτες αυτές δεν αναφέρουν κάποιο ιδιαίτερο πρόβλημα ή ανεπιθύμητη ενέργεια στους ασθενείς. Καθώς ωστόσο επρόκειτο για μικρής κλίμακας μελέτες τόσο ως προς τον αριθμό των ασθενών όσο και ως προς το χρονικό διάστημα παρακολούθησής τους, αναμένεται να φανεί ότι δεν υπάρχουν μακροχρόνια προβλήματα, τα οποία θα μπορούσαν να προκύψουν στο μέλλον. Όσον αφορά στην αποτελεσματικότητα των θεραπειών αυτών, επίσης δεν υπάρχουν ακόμη πειστικά στοιχεία, καθώς μία “τάση” βελτίωσης στην κλίμακα αναπηρίας των ασθενών που υποβάλλονται σε ματαμοσχεύσεις αυτού του είδους, μένει να αποδειχθεί πόσο ρεαλιστική είναι. Πιστεύεται ότι περαιτέρω έρευνα, καταρχήν πειραματική, θα μας βοηθήσει να κατανοήσουμε τις ιδιότητες αυτών των κυττάρων, ώστε να εξαχθεί ένα συμπέρασμα για την καταλληλότερη επιλογή ως προς το είδος των κυττάρων που θα χρησιμοποιηθούν, την οδό χορήγησής τους, τον αριθμό τους, τις δόσεις, τη χρονική στιγμή κατά την πορεία της νόσου, τη μορφή της νόσου από την οποία πάσχει ο ασθενής, τις ανεπιθύμητες ενέργειες (αναζοπύρωση 72
αυτοανοσίας ή κακοηθειών υπό ορισμένες συνθήκες) κ.λπ. Στο κλινικό επίπεδο θα πρέπει να οργανωθούν πολυκεντρικές μεγάλης κλίμακας κλινικές μελέτες, όπου πολλά από αυτά τα ερωτήματα θα τεθούν προς εξέταση, ώστε να καταλήξουμε στο το αν τελικά η μεταμόσχευση “βλαστοκυττάρων” είναι ή δεν είναι αποτελεσματική και ασφαλής θεραπεία για την
υποβολή σε μεταμοσχεύσεις με “βλαστοκύτταρα” δαπανώντας ποσά τα οποία ανεξάρτητα από το μέγεθός τους δεν εμπίπτουν σε καμία δεοντολογία και ηθική ή επιστημονικότητα όπως τουλάχιστον την αντιλαμβάνεται ο πολιτισμένος κόσμος. Η απελπισία και η απόγνωση οδηγεί πολλές φορές σε λανθασμένες επιλογές. Αντίθετα, η συμμετοχή των ασθενών σε κλινικές μελέτες με προδιαγραφές και προϋποθέσεις που αναφέρθηκαν παραπάνω, πρέπει να ενθαρύνεται.
Ποια είναι τα συνήθη λάθη που γίνονται στην προσπάθεια αντιμετώπισης της ΠΣ; Τα λάθη ξεκινούν καταρχήν από τη διάγνωση. Υπάρχει μεγάλο ποσοστό λανθασμένων διαγνώσεων ΠΣ, καθώς τη νόσο μιμούνται πολλές άλλοι νόσοι, ιδιαίτερα όσον αφορά στην εικόνα των ευρημάτων από τη μαγνητική τομογραφία.
ΠΣ. Τέτοιες κλινικές μελέτες υπάρχουν σε εξέλιξη σε ορισμένα κέντρα του εξωτερικού υπό την επίβλεψη ερευνητικών κέντρων και πανεπιστημίων, στις οποίες ωστόσο μελέτες οι δαπάνες καλύπτονται από κονδύλια που έχουν προβλεφθεί και όχι από τους ίδιους τους ασθενείς ή τα ασφαλιστικά τους ταμεία, καθώς δεν πρόκειται ακόμη για επιβεβαιωμένη θεραπεία. Δυστυχώς, όλοι έχουμε γίνει μάρτυρες διαφόρων περιπτώσεων ασθενών, οι οποίοι έπεσαν θύματα επικοινωνιακών τεχνασμάτων των Μέσων Μαζικής Ενημέρωσης και του διαδικτύου. Οι ασθενείς αυτοί ανταποκρίθηκαν στο κάλεσμα για
Άλλα λάθη μπορεί να είναι η συνταγογράφηση θεραπειών εκτός των ενδείξεων για τις οποίες κυκλοφορούν ή η λανθασμένη εκτίμηση της ανταπόκρισης ενός ασθενούς σε συγκεκριμένη θεραπεία. Στην τελευταία περίπτωση μπορεί ο ασθενής να παραμένει σε θεραπεία, η οποία όχι απλώς δεν τον βοηθάει αλλά μπορεί και να επιδεινώνει την κατάστασή του και να αποτρέπει την έγκαιρη αλλαγή σε κάποια άλλη θεραπεία. Πολλά από τα λάθη που γίνονται θα μπορούσαν να είχαν αποφευχθεί με πιο στενή παρακολούθηση των ασθενών από τον θεράποντα ιατρό τους.
Σε τι ακριβώς συνίσταται η συνεργασία σας με το Ινστιτούτο Νευρολογίας και Γενετικής Κύπρου; Δράττομαι της ευκαιρίας να δηλώσω ότι η Κύπρος καταρχήν είναι ένας τόπος που αγαπώ πολύ από όταν ήμουν μαθητής στο δημοτικό σχολείο. Τότε ήταν που για πρώτη φορά είχα έρθει σε επαφή με Κυπριόπουλα που βρέθηκαν ως πρόσφυγες στη Βέροια, όπου μεγάλωσα και θυμάμαι τη συγκίνηση και τον θυμό μου με αφορμή την εισβολή στην Κύπρο. Η αγάπη μου για το νησί κορυφώθηκε όταν για πρώτη φορά το επισκέφθηκα με αφορμή την τελετή των εγκαινίων του Ινστιτούτου Νευρολογίας και Γενετικής Κύπρου. Τότε είχα
υπερβολής φάρο επιστημονικό με διεθνή ακτινοβολία. Έχω την τιμή να συνεργάζομαι με το Ινστιτούτο σε έρευνα που αφορά στη γενετική της ΠΣ και ειδικότερα τα γονίδια τα οποία σχετίζονται με τη βαρύτητα της νόσου, ενώ παράλληλα σχεδιάζουμε μελέτες και στο πειραματικό επίπεδο, τις οποίες εύχομαι και ελπίζω να βρεθεί ο τρόπος να υλοποιήσουμε σύντομα. Από τη συνεργασία αυτή πιστεύω ότι έχει πολλά να κερδίσει η Ιατρική Σχολή του Αριστοτελείου
Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, την οποία έχω την τιμή να υπηρετώ ως Αναπληρωτής Καθηγητής, το Ινστιτούτο Νευρολογίας και Γενετικής της Κύπρου αλλά και οι ασθενείς μας, οι οποίοι είναι οι τελικοί αποδέκτες όλων των ερευνητικών μας προσπαθειών και τους οποίους δεν λησμονούμε να ευχαριστούμε πάντοτε για την υπομονή και τη συνεργασία τους.
“Οι ασθενείς… ανταποκρίθηκαν στο κάλεσμα για υποβολή σε μεταμοσχεύσεις με βλαστοκύτταρα δαπανώντας ποσά τα οποία ανεξάρτητα από το μέγεθός τους δεν εμπίπτουν σε καμία δεοντολογία και ηθική ή επιστημονικότητα…” παρουσιάσει τα αποτελέσματα από τη διδακτορική μου διατριβή στην επιστημονική εκδήλωση που είχε λάβει χώρα με αφορμή τα εγκαίνια. Αυτή η εμπειρία ως νεαρού τότε επιστήμονα σε συνδυασμό με την πρώτη μου δια ζώσης επαφή με τον τόπο και την ιστορία του έμειναν ανεξίτηλα στην καρδιά και τη μνήμη μου και έκτοτε με κάθε ευκαιρία επιδιώκω να βρίσκομαι στη Μεγαλόνησο. Το Ινστιτούτο αποτελεί κατά τη γνώμη μου τρανό παράδειγμα ποιοτικής, υψηλού επιπέδου έρευνας στη Νευρολογία που μπορεί να παρέχεται σήμερα σε παγκόσμιο επίπεδο. Στελεχωμένο από υψηλού επιπέδου επιστήμονες και με τον σύγχρονο εξοπλισμό του αποτελεί χωρίς καμία δόση 73
Από τον Σεπτέμβριο η σχολή Μοριακής Ιατρικής στην Κύπρο Συνέντευξη με τον καθηγητή Λεωνίδα Φυλακτού, κοσμήτορα της σχολής
Την ίδρυση της Σχολής Μοριακής Ιατρικής Κύπρου (Cyprus School of Molecular Medicine) και την έναρξη των μεταπτυχιακών προγραμμάτων MSc και PhD το ακαδημαϊκό έτος 2012-2013 ανακοίνωσε πρόσφατα το Ινστιτούτο Νευρολογίας και Γενετικής Κύπρου. Η ανακοίνωση έγινε από τον καθηγητή Φίλιππο Πατσαλή, Γενικό Εκτελεστικό Διευθυντή του Ινστιτούτου Νευρολογίας και Γενετικής, ο οποίος είναι και ο Διευθυντής της Σχολής και τον Καθηγητή Λεωνίδα Φυλακτού, Κοσμήτορα της Σχολής. Τέσσερα μεταπτυχιακά προγράμματα Όπως μας ανέφερε ο Δρ Φυλακτού, η Σχολή Μοριακής Ιατρικής Κύπρου θα ξεκινήσει τις δραστηριότητές της με τέσσερα προγράμματα. Τα δύο θα είναι προγράμματα MSc και PhD στην Ιατρική Γενετική (Medical Genetics) και τα άλλα δύο θα είναι προγράμματα MSc και PhD στη Μοριακή Ιατρική (Molecular Medicine). Σε ερώτηση μας για το ποια ήταν τα κριτήρια βάσει των οποίων επιλέγηκαν τα συγκεκριμένα προγράμματα, ο Δρ Φυλακτού απάντησε ότι και οι δύο τομείς είναι πολύ υποσχόμενοι και πάνω σε αυτούς βασίζεται σε μεγάλο βαθμό η αντιμετώπιση πολλών 74
ασθενειών. Η Μοριακή Ιατρική είναι ένα πρόσφατος τομέας των Βιοϊατρικών Επιστημών που ασχολείται με τη βάση των ασθενειών, δηλαδή με διάφορα μόρια που σχετίζονται με την παθολογία τους. Στόχος του τομέα αυτού είναι η μελέτη των ασθενειών σε μοριακό επίπεδο, αλλά και η εξεύρεση τρόπων για την πρόληψη, την έγκαιρη διάγνωση και τη θεραπεία τους. Η Ιατρική Γενετική είναι η επιστήμη που μελετά τις γενετικές ασθένειες είτε αυτές είναι κληρονομικές είτε επίκτητες. Επιπλέον, και οι δύο αυτές επιστήμες αποτελούν αντικείμενο έρευνας στο Ινστιτούτο Νευρολογίας και Γενετικής Κύπρου.
Αναβάθμιση κλινικών εργαστηρίων Το Ινστιτούτο Νευρολογίας και Γενετικής Κύπρου αποτελείται από δεκατέσσερα κλινικά και εργαστηριακά τμήματα, τα οποία παρέχουν εξειδικευμένες υπηρεσίες και έρευνα, στους τομείς της νευρολογίας, της γενετικής και άλλων βιοϊατρικών και κλινικών επιστημών. Από τις υπηρεσίες αυτές επωφελούνται χιλιάδες ασθενείς κάθε χρόνο και η αναβάθμισή τους, η οποία είναι συνεχής αναμένεται να ενισχυθεί ακόμη περισσότερο, όταν αρχίσουν τα ερευνητικά προγράμματα των φοιτητών.
Ερευνητικοί Στόχοι Κριτήρια φοίτησης Στα προγράμματα της Ιατρικής Γενετικής και Μοριακής Ιατρικής θα γίνονται δεκτοί φοιτητές που έχουν αποφοιτήσει με πτυχίο βιολογικών ή συναφών επιστημών. “Στόχος μας είναι να δημιουργήσουμε μια σχολή αριστείας όπου θα γίνονται αποδεκτοί μόνο οι καλύτεροι”, ανέφερε ο Δρ Φυλακτού.
Κόστος και διάρκεια φοίτησης Τα προγράμματα για τα πτυχία Μάστερς θα είναι εντατικά με μαθήματα και ερευνητικά προγράμματα που θα έχουν διάρκεια δώδεκα μήνες. Το συνολικό κόστος θα είναι περίπου €8.000. Η φοίτηση για τους διδακτορικούς φοιτητές θα είναι τετραετής. Το κόστος για τον πρώτο χρόνο, κατά τον οποίο οι υποψήφιοι διδάκτορες θα διδάσκονται και μαθήματα θα είναι περίπου €5.000. Για τα υπόλοιπα 3 χρόνια που θα διεξάγεται η ερευνητική διατριβή τους, στόχος είναι να δίνονται σε όλους υποτροφίες διδάκτρων.
Όπως ανέφερε στα Ιατρικά Νέα ο Δρ Φυλακτού, ένας από τους κύριους στόχος της Σχολής Μοριακής Ιατρικής Κύπρου είναι η αναβάθμιση των ερευνητικών προγραμμάτων του Ινστιτούτου Νευρολογίας και Γενετικής Κύπρου.
“Το Ινστιτούτο είναι πρωτοποριακό στους ερευνητικούς τομείς της ειδικότητας του κάθε τμήματός του και έχει να προσφέρει πολλά στους ασθενείς. Μέσα από τα μεταπτυχιακά προγράμματα στην Ιατρική Γενετική και τη Μοριακή Ιατρική θα εκπονηθούν ερευνητικές διατριβές που απώτερο σκοπό θα έχουν την αναβάθμιση της ποιότητας ζωής του ανθρώπου”.
75
76
>> ελεύθερο βήμα Κήλες, μια πάθηση τόσο παλιά και τόσο νέα
78
77
Κήλες, μια πάθηση τόσο παλιά και τόσο νέα Δρ Ευστάθιος Αποστολάκος Γενικός Χειρουργός τέως Διευθυντής Χειρουργικής Κλινικής Στρατιωτικού Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης
Οι πρώτες αναφορές κήλης βρίσκονται στον πάπυρο του EBERS (περί το 1552 π. Χ.).Ο Ιπποκράτης (460-337 π.Χ) αναφέρεται τόσο στην ανατομική περιγραφή όσο και σε λεπτομερείς χειρουργικές τεχνικές. Κατά την Ελληνιστική Εποχή στην Αλεξάνδρεια γίνονται ήδη επεμβάσεις με αναισθησία μανδραγόρα (Ηρώφιλος, Ερασίστρατος, Κέλσος). Υπάρχει πλήρης εγκατάλειψη κατά τον Μεσαίωνα μέχρι τον Ambroise Pare (15101590), τον πρωτοπόρο χειρουργό που εφαρμόζει τους κηλεπιδέσμους και περιγράφει τις επεμβάσεις. Από τότε μέχρι τον Edoardo Bassini (18441924), oι επεμβάσεις γίνονται με πρωτόγονους τρόπους. Ο μεγάλος αυτός χειρουργός μας άφησε παρακαταθήκη την ομώνυμη επέμβαση που με τις παραλλαγές της μέσα στις δεκαετίες μέχρι το1980 ήταν ο κανόνας της εγχειρητικής κυρίως της βουβωνοκήλης αλλά και των άλλων κηλών. Η κήλη είναι μία από τις συνηθέστερες παθήσεις (1,5% επί του γενικού πληθυσμού). Κήλη καλούμε την έξοδο σπλάγχνου μέσα από ένα χάσμα η ευένδοτο σημείο είτε του τοιχώματος του σώματος είτε εντός του σώματος. Στο άρθρο αυτό θα ασχοληθούμε με την πρώτη κατηγορία που είναι και η συνηθέστερη. Ανάλογα με την εντόπισή τους ή την αιτιολογία τους οι κήλες αυτές ονομάζονται βουβωκήλες, μηροκήλες, ομφαλοκήλες, μετεγχειρητικές κήλες, επιγαστρικές κήλες. Το σπλάγχνο που προπίπτει είναι συνήθως έντερο αλλά και άλλα όργανα. Το ευένδοτο σημείο πιθανόν να προϋπάρχει (συγγενής) ή η μείωση της αντοχής του να συμβαίνει με την πάροδο του χρόνου και διάφοροι επιβαρυντικοί παράγοντες δυσκοιλιότητας να παίζουν σημαντικό ρόλο χ προκαλώντας αύξηση της ενδοκοιλιακής πίεσης. Η κήλη εμφανίζεται σαν μια μαλακή διόγκωση, η οποία ίσως εξαφανίζεται κατά την κατάκλιση (ανατασσόμενη κήλη). Όταν αυτό δεν συμβαίνει, ο ασθενής πρέπει να ανησυχεί. Η διόγκωση αυξάνεται αργά με την πάροδο του χρόνου. Μπορεί να υπάρχει ήπιο άλγος, καύσος, αίσθημα βάρους. Η χειρουργική επέμβαση δεν στοχεύει στην ανακούφιση από τα ενοχλήματα αλλά στην πρόληψη των επιπλοκών που είναι σοβαρές και μπορεί να απειλήσουν τη ζωή, μαζί φυσικά με την αντιμετώπιση της δυσμορφίας που προκαλεί η αύξηση του μεγέθους. Η σοβαρότερη επιπλοκή είναι η περίσφιξη, μια επείγουσα κατάσταση που απαιτεί άμεση χειρουργική επέμβαση, λόγω της παγίδευσης του εντέρου στα τοιχώματα της κήλης (ειλεός). Εμφανίζεται συνήθως αιφνίδια με έντονο άλγος και εικόνα οξείας κοιλίας. Μέχρι να καθιερωθεί η χρήση των σύγχρονων συνθετικών πλεγμάτων και της χωρίς τάση τεχνικής (Lichtenstein), οι χειρουργικές επεμβάσεις συνοδεύονταν από υψηλό ποσοστό υποτροπών. Επειδή η κήλη είναι ένα άνοιγμα, η τάση από τη συμπλησίαση των ιστών για την κάλυψή του και η προκαλούμενη από αυτό ισχαιμία ήταν οι κύριοι παράγοντες. 78
Αποτέλεσμα αυτού ήταν η πολυήμερη παραμονή στο νοσοκομείο, η μακρά αποχή από πλήρη δραστηριότητα, η πολύμηνη χρήση ζωνών. Παρόλα αυτά οι υποτροπές έφθαναν στο 20-25%. Μαζί με το έντονο άλγος και τη δυσκολία των κινήσεων ήταν οι αιτίες της αποτροπής των ασθενών για έγκαιρη επέμβαση, με αποτέλεσμα οι παραμελημένες περιπτώσεις να αυξάνουν τη πιθανότητα υποτροπής. Οι πολλές παραλλαγές της κλασικής Bassini με τα τόσα πολλά ονόματα φανερώνουν την αδυναμία των χειρουργών για περίπου 80 χρόνια. Η φιλοσοφία της χωρίς τάση τεχνικής είναι απλή, η κάλυψη του ανοίγματος με ένα <μπάλωμα> ούτως ώστε να μην υπάρχει τάση ούτε ισχαιμία και, εν συνεχεία, το πλέγμα να διαπερνάται από τον συνδετικό ιστό, να ενσωματώνεται και να αποτελεί στοιχείο του οργανισμού. Τα αποτελέσματα ήταν επαναστατικά. Μεγάλη μείωση των υποτροπών (κοντά στο 2-3%), εξάλειψη του μετεγχειρητικού πόνου, η παραμονή στο νοσοκομείο περιορίζεται στο ένα βράδυ συνήθως, η επάνοδος στη δραστηριότητα γίνεται από την επομένη. Για τις μικρές κήλες δεν χρειάζεται εισαγωγή, μπορούν να χειρουργηθούν σαν εξωτερικοί ασθενείς με τοπική αναισθησία. Οι υπόλοιπες κήλες αντιμετωπίζονται με τοπική, περιοχική ή γενική αναισθησία.
Λαπαροσκοπική Χειρουργική Με την εξέλιξη της λαπαροσκοπικής χειρουργικής, από το 1987 γίνονται οι πρώτες λαπαροσκοπικές επεμβάσεις, μέχρι σήμερα που αυτή η αντιμετώπιση έχει πλέον καθιερωθεί. Είτε με την ενδοκοιλιακή προσπέλαση (TAPP) είτε με πλήρως εξωπεριτοναϊκή (TEP), με χρήση σχεδόν πάντα πλέγματος και πάντα με γενική αναισθησία. Σύγχρονα εργαλεία και ποιοτικά υλικά είναι απαραίτητα για αυτές τις πολύ τεχνικές επεμβάσεις. Η λαπαροσκοπική αντιμετώπιση δεν αντικαθιστά την χωρίς τάση τεχνική, λόγω του υψηλού κόστους, την υποχρεωτική γενική αναισθησία και ως εκ τούτου την παραμονή για ένα τουλάχιστον βράδυ στο νοσοκομείο. 79
80