Page 1

Α΄ ΤΟΜΟΣ

ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ


Εισαγωγή στην Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία των Λοιμώξεων* Γεώργιος Κ. Δαΐκος

Η έννοια της Χημειοθεραπείας είναι δυ­ναμική. Η λοίμωξη είναι συνέπεια της εισβολής του παθογόνου αιτίου-μικροβίου στον ξενιστή-πάσχοντα, που αν­τιδρώντας στην εισβολή, αμυνόμενος, εμφανίζει τη νόσο. Η εγκατάσταση των μι­κροβίων σε διάφορα σημεία του ξενιστού προκαλεί ανατομικές και λειτουργικές διαταραχές που χαρακτηρίζουν την κλινική εικόνα της νόσου. Στόχος της θε­ραπευτικής είναι να καταστραφεί ο εισβολεύς. Η Χημειοθεραπεία αποτελεί λαμ­πρό επίτευγμα της συγχρόνου Ιατρικής, κατορθώνοντας να καταστρέψει το μι­κρόβιο χωρίς να θίξει τον πάσχοντα στις περισσότερες περιπτώσεις. Αυτή ήταν και η επιδίωξη του θεμελιωτού της Χημειοθεραπείας ΡauΙ Ehrlich, που την ώρισε ως κατευθυνομένη (όπως μια μαγική σφαίρα) στα μικρόβια, αφήνοντας ανέπαφα τα κύτταρα του πάσχοντος-ξενιστού. Είναι θαυμαστόν ότι κατώρθωσε να το επιτύχει με επίμονη προσπάθεια που κατέληξε στη σύνθεση της σαλβαρ­σάνης (606η ουσία που εδοκίμασε!), της πρώτης επιτυχούς θεραπείας για τη σύ­φιλη, και της βελτιωμένης νεοσαλβαρσάνης (914η ουσία). Η συνθήκη αυτή ωνο­μάσθη πολύ μεταγενέστερα εκλεκτική τοξικότης, επιτυγχάνεται

*Η εισαγωγή αυτή γράφτηκε το 1991 από τον καθηγητή κ. Γ.Κ. Δαΐκο για το βιβλίο «Λοιμώξεις & Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία». Μεταφέρεται αυτούσια στο παρόν βιβλίο μετά το αίτημα των συγγραφέων της παρούσας έκδοσης και την αποδοχή του ιδίου.

δε διότι το φάρ­μακο δρα σε κάποια φάση της αναπτύξεως του μικροβίου, που τη διαταράσσει καίρια, ώστε να αναστέλλεται ο πολλαπλασιασμός του. Είναι εκλεκτική γιατί η φάση αυτή εξειδιάζει στο μικρόβιο ενώ δεν υπάρχει στον πά­σχοντα π.χ. η επί­δραση των β-λακταμών (ως η πενικιλλίνη) γίνεται στη βιοσύνθεση του κυτταρι­κού τοιχώματος του μικροβίου, το οποίον εμείς δεν έχουμε, τα ανθρώπινα κύτ­ταρα διαθέτουν μόνο κυτταρική μεμβράνη, ενώ το μικροβιακό κύτταρο προστα­τεύεται από τις δυσμενείς συνθήκες του περιβάλλοντος με το ισχυρό τοίχωμά του, που είναι σύμπλοκο κατασκεύασμα από πρωτεϊνογλυκανικές ενώσεις. H πενικιλλίνη με το να αναστέλλει κατά κύριο λόγο την τρανσπεπτιδάση, εμποδί­ζει τη σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος. Η σύλληψη του Ehrlich ήλθε σε μια κρίσιμη εποχή. Η ανακάλυψη των μι­κροβίων ως παθογόνων αιτίων των λοιμώξεων στο τέλος του 19ου αιώνα και τις αρχές του 20ού, είχε ως άμεση συνέπεια την ανά­ πτυξη της ανοσοθερα­π είας. Ήδη είναι θαυμαστόν πώς ο μεγαλοφυής Pasteur, επενόησε την εμβο­λιοθεραπεία της λύσσας. Πατέρας όμως της ανοσοθεραπείας είναι ο Emil Beh­ring που εφεύρε και κατεσκεύα­σε τον αντιτετανικό και αντιδιφθεριτικό ορό με πολλή επιτυχία. Ο Ehrlich που είχε συνεργασθεί με τον Behring στον ο­ποίον είχε και μαθητεύσει, εσκέφθη πως αντί για βιολογικά μέσα θα ήταν καλό να χρησιμοποιηθούν χημικά μέσα και να επιτευχθεί η χημειοθεραπεία. Την ιδέα της μαγικής σφαίρας (Zauberkugel) την επήρε από την ανοσοθε3


4

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ραπεία που πράγματι εβασίζετο σε απόλυτη ειδικότητα. Ο ορός εξουδετέρωνε την τοξίνη για την οποία είχε παρασκευασθεί και τίποτε άλλο. Αν ήταν δυνατόν να ευρε­θούν ουσίες που θα έπαιζαν τον ίδιο ρόλο, σαν μαγικές σφαίρες, θα μπορού­σαν να καταστρέψουν μόνον τους εισβολείς, αφήνοντας ανέπαφα τα κύτταρα του ξενιστού. Είναι ενδιαφέρον το κείμενο του ιδίου του Ehrlich: «Παράσιτα είναι δυνα­τόν να φονευθούν από ουσίες που έχουν κάποια συγγένεια προς αυτά, χάρις στην οποία προσλαμβάνονται από τα μικρόβια – τέτοιες ουσίες χαρακτηρίζω παρασιτοτρόπους». «Όλες όμως οι ουσίες που χρησιμεύουν για καταστροφή των παρασίτων είναι επίσης δηλητήρια, που έχουν συγγένεια προς ζωτικά όργα­να, άρα είναι ταυτοχρόνως και οργανοτρόποι». «Είναι φανερό πως μόνον εκεί­νες οι ουσίες είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθούν για θεραπεία στην πράξη, στις οποίες η οργανοτροπία και η παρασιτοτροπία ευρίσκονται σε μια σωστή αναλο­γία. Εκείνο που διακρίνει την Οροθεραπεία (Serumtherapie) είναι ότι τα αντι­σώματα είναι προϊόντα του οργανισμού και ότι δρουν καθαρώς ως παρασιτο­τρόπα και όχι ως οργανοτρόπα. Πρόκειται λοιπόν ούτως ειπείν για μαγικές σφαίρες (Zauberkugeln) που μόνον στον βλαπτικόν ξένον εισβολέα δρουν, χω­ρίς να πειράζουν τον ίδιο τον οργανισμό και τα κύτταρά του. Η Οροθεραπεία είναι φανερό πως υπερέχει γιαυτό κάθε άλλου τρόπου δράσεως». «Αλλά ξέ­ρομε σειρά λοιμώξεων, ιδίως από πρωτόζωα, για τις οποίες ο δρόμος της ορο­θεραπείας είναι άβατος. Σε αυτές τις περιπτώσεις έρχονται να βοηθήσουν χη­μικές ουσίες. Πρέπει λοιπόν στη θέση της ­Οροθεραπείας να μπει η Χημειο­θεραπεία» («Es muss also an die Stelle der Serumtherapie die Che­mothera­pie treten»). Ως πρώτη πηγή ο Ehrlich χρησιμοποίησε τις χρωστικές που ήταν γνωστό πως έχουν συγγένεια και

δεσμεύονται από ζώντα κύτταρα. Σύντομα ό­μως εδοκίμασε τις ενώσεις του αρσενικού, από τις οποίες με αξιοθαύμαστη μέθοδο και επιμονή εκατάφερε να εύρει την πιο ανεκτή μέχρι τη στιγμή εκεί­νη, τη σαλβαρσάνη, δραστική αντισυφιλιδική ουσία. Η όλη του εργασία έγινε σε πειραματικές λοιμώξεις με τη συνεργασία του Ιάπωνος Hata, εξειδικευμένου σε μετάδοση σπειροχαιτών σε ζώα, τον οποίον μετεκάλεσε για τη συνέχιση της εργασίας. Σύντομα όμως έδωσε την ουσία για κλινική δοκιμή στον Konrad Alt, αφού έπεισε τα εργαστήρια της Hoechst να του παρασκευάσουν και να διαθέ­σουν δωρεάν την απαραίτητη ποσότητα. Τα αποτελέσματα ήσαν καταπληκτικά και διήγειραν το ενδιαφέρον και τη φαντασία όλου του κόσμου. Εχρειάσθηκαν δε ισχυρά μέτρα ασφαλείας στα εργαστήρια παρασκευής όπου η ζήτηση και η πίεση ήταν μεγάλη. Η σύφιλις εδεκάτιζε όλα τα κοινωνικά στρώματα μέχρι τότε. Ενδιαφέρον είναι ότι ο Ehrlich ανέπτυξε σύντομα τη θεωρία του των «Sei­tenketten» –πλευρικών αλύσεων–, στην προσπάθειά του να εξηγήσει τον τρόπο δράσεως των αρσενικούχων. Αν και δεν επαληθεύθηκε πλήρως, αποτελεί όμως κατά κάποιο τρόπο, την πρόδρομη σύλληψη της ιδέας των υποδοχέων που σή­μερα είναι στο ­κέντρον της μοριακής βιολογίας. Η ανάπτυξη της Χημειοθεραπείας εσυνεχίσθη με σχετικώς βραδύ ρυθμό για τη σημερινή εποχή, στα ερευνητικά εργαστήρια της Γερμανίας, όπου στην A.G. Farbe­ nindustrie (Bayer) απεμονώθη η γερμανίνη που άλλαξε την εικόνα της τρυπανοσωμιάσεως στις τροπικές χώρες. Η μεθοδολογία που εφηρμόζετο ήταν των πειραματικών λοιμώξεων κατ’ αρχάς και στη συνέχεια των κλινικών δο­κιμών. Στην ίδια γραμμή και πάντα με τις χρωστικές στο επίκεντρον, ο Gerhard Domagk στο Elberfeld (εργαστήρια της Bayer), αργότερα


Εισαγωγή στην Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία των β-Λακτάμες Λοιμώξεων

εδοκίμασε μια χρω­στική, το Pron­tosil, σε πειραματική στρεπτοκοκκική λοίμωξη σε ποντίκια και προς έκπληξή του είδε να επιζούν τα πειραματόζωα από τη θανατηφόρο λοί­μωξη. Ήταν όμως κι αυτός τόσο επηρεασμένος από τις αρχές της Ανοσοθερα­πείας, που απέδωσε το αποτέλεσμα σε ενίσχυση της αμυντικής ικανότητος του οργανισμού και όχι σε πραγματικό χημειοθεραπευτικό αποτέλεσμα. Πολλώ μάλ­λον που η ουσία δεν είχε καμμία δράση σε καλλιέργειες στρεπτο­κ όκκων in vitro, γεγονός που εξηγήθη σύντομα με την παρατήρηση των Γάλλων Trιfouλls, Nitti και Bovet, ότι η ουσία διασπωμένη ελευθερώνει σουλφανιλαμίδη που όν­τως είναι η δραστική ουσία και in vitro και στα πειραματόζωα. Μεταξύ των πρώ­των στους οποίους επεβεβαιώθη η δραστικότης και στον άνθρωπο, ήτο η κόρη του Domagk που έπασχε από φλεγμονή της χειρός. Στον Domagk απενεμήθη γι’ αυτό αργότερα (1939) το βραβείο Nobel αλλά ο Hitler δεν του επέτρεψε να το πα­ ραλάβει. Η επιτυχία εξ άλλου των Γάλ­ λων να συνθέσουν το φάρμακο (Institut Pasteur και εργαστήρια Rhτne-Poulenc) είχε ως συνέπεια την παρα­γωγή του χωρίς προστασία ευρεσιτεχνίας, η οποία δεν επετρέπετο στη Γαλλία για φάρμακα, γεγονός που εσήμαινε τη φθηνή τιμή των σουλφοναμιδών. Χαρα­κτηριστικό είναι ό­μως ότι τότε η Ευρώπη προηγείτο κατά πολύ των ΗΠΑ όπου συντηρητικοί νόμοι εστέρησαν το κοινό της χρήσεως σουλφο­ναμιδών γι’ αρκε­τά χρόνια. Το 1935 ο Domagk ήταν προσκεκλημένος ομιλητής της Royal Society for the Encouragement of Arts, Manufactures and Commerce, με θέμα τη θαυ­ματουργό δρά*Fleming Α. Οn the antibacterial action of cultures of a Penicillium with special reference to the use in the isolation of Β. influenzae. Brit J Exper Path 1929; 10:225.

5

ση του Prontosil στις στρεπτοκοκκικές λοι­ μώξεις. Στο ακροατή­ριο ήταν και ο Fleming που με μεγάλο ενδιαφέρον παρηκολούθησε την παρου­σίαση. Φεύγοντας λέει στο φίλο του McLeod: «έχω κάτι καλλίτερο από αυτό αλλά δεν με πιστεύουν και δεν μπορώ να το πάρω κεκαθαρμένο». Όντως από το 1929 που είχε κάμει την τυχαία παρατήρηση στο τρυβλίο με καλλιέργεια στα­φυλοκόκκων των οποίων η ανάπτυξη ανεστάλη από αποικίες μυκήτων, παρά τις προσπάθειές του, δεν είχε καταφέρει να παρασκευάσει την πενικιλλίνη καθαρά, ώστε να χρησιμοποιείται για λοιμώξεις. Ο Fleming* όταν πρωτοπαρετήρησε το φαινόμενο, το επρόσεξε, και το εμελέτησε, όπως φαίνεται και στην πρώτη δημοσίευσή του, αλλά δεν αντελή­φθη πόσο μεγάλη ανακάλυψη έκαμε, παρά μετά πολλά χρόνια. Στην αρχή το εθεώρησε ένα ενδιαφέρον εργαστηριακό φαινόμενο. Το 1935 εστάθη σημαντικό για την Πενικιλλίνη και τη Χημειοθεραπεία γε­νικώ­τερα. Ο Αυστραλός Howard Florey έγινε καθηγητής και chairman της Παθολογοανατομίας στην Οξφόρδη. Από τα πρώτα του ενδιαφέροντα ήσαν οι παρατηρήσεις του Fleming για τη λυσοζύμη, για τη μελέτη της οποίας επέλεξε το νέο χημικό των ενζύμων, φυγάδα από το Βερολίνο λόγω Hitler, Ernst Chain που ερευνούσε στην Οξφόρδη τη δράση του δηλητηρίου των όφεων. Ο Chain επέτυχε να αποδείξει ότι η λυσοζύμη προκαλεί υδρόλυση της πολυσακχαρίδης του κυτταρικού ­τοι­χώματος του λυσοδεικτικού μικροκόκκου, όπως και η τυρο­τρυχίνη (που είχε απομονωθεί από τον Dubοs στη Νέα Υόρκη) επί του πνευμο­νιοκόκκου. Στη συνέχεια ο Chain με τον Florey κατέληξαν να μελετήσουν την Πενικιλλίνη του Fleming. Ως έμπειρος χημικός ο Chain κατώρθωσε να την πάρει σύντομα κεκαθαρμένη και να προχωρήσει στη μελέτη της. Έτσι τον Αύ­γουστο του 1940 εδημοσιεύθη στο Lancet η πειραμα-


6

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

τική μελέτη σε στρεπτο­κοκκική λοίμωξη ποντικών και το 1941 η κλινική μελέτη σε ελάχιστες περιπτώ­σεις με θεαματικά αποτελέσματα. Η πραγματική πρόοδος όμως εσημειώθη ό­ταν στην Αμερική, κατωρθώθη να παράγεται η Πενικιλλίνη σε μεγάλες ποσότη­τες και πολύ φθηνότερα. Ήταν η εποχή του Β΄ Παγκοσμίου Πολέμου και το αντιβιοτικό εχαρα­κτηρίσθη ως επιστημονική πρόοδος που έπαιξε το ρόλο του πολεμικού μυστικού, έτσι της εδόθη προτεραιότης μελέτης και παραγωγής. Οι μεγάλες φαρμακευτικές εταιρείες Squibb and Sons και Merck κατώρθωσαν να παράγουν μεγάλες ποσότητες σε σύντομο διάστημα. Ήταν η αρχή μιας τε­ραστίας φαρ­μακοβιομηχανικής προόδου που καθώρισε την όλη πορεία της φαρ­μακευτικής ερεύνης και αναπτύξεως. Ηκολούθησε η ανακάλυψη της στρεπτο­ μυκίνης το 1944 από τον S. Waksman κατόπιν προγραμμα­τισμένης ερεύνης και πολύ αργότερα των τετρακυκλινών, χλωραμφενικόλης και ερυθρομυκίνης. Αντιβιοτικά τα ονόμασε ο Waksman το 1947, παίρνοντας την έκφραση από τις πρώτες ημέρες της μικροβιολογίας. Ι. ΟΡΟΛΟΓΙΑ - ΒΑΣΙΚΕΣ ΕΝΝΟΙΕΣ Ο όρος χημειοθεραπεία σήμερα χρήζει περαιτέρω καθορισμού εάν πρό­κειται δη­ λαδή περί αντιμικροβιακής ή αντικαρκινικής χημειοθεραπείας και τού­το γιατί πολύ αργότερα επεξετάθη ο όρος χημειοθεραπεία και στην αντινεο­πλασματική θεραπεία. Τούτο έγινε χωρίς να πληρούται ο όρος της εκλεκτικής τοξικότητος αφού οι αντικαρκινικές ουσίες είναι τοξικές και για τα κύτταρα του ξενιστού. Τα καρκινικά κύτταρα δεν έχουν βασικώς διαφορετική βιοσύνθεση, που θα μπορούσε να διαταραχθεί με τη χημειοθεραπεία. Ό,τι επετεύχθη στον καρκίνο στηρίζεται σε ποσοτικές διαφορές δράσεως και όχι σε ποιοτική εκλε­κτική τοξικότητα, όπως

στην αντιμικροβιακή. Ο όρος «αντιβίωση» που χρησιμοποιείται ευρέως μεταξύ ιατρών και κοι­νού δεν περιγράφει τη χημειοθεραπεία και είναι αδόκιμος. Εχρησιμοποιήθη ως ελέχθη πριν, κατά το 19ο αιώνα, από τους πρώτους ερευνητάς (Vuillemin, Marshall, Ward) για να περιγράψει το φαινόμενο που παρατηρείται in vitro με­ταξύ μικροοργανισμών, κατ’ αντίθεση προς τη «συμβίωση» που επίσης υπάρχει. Στην κλινική εισήχθη κυρίως από τους Γάλλους. Η in vitro ευαισθησία των μικροβίων ένα­ ντι των διαφόρων αντιμικροβιακών ουσιών εκφράζεται ως η ελαχίστη ανασταλτική πυ­κνότης (ΕΑΠ, minimal inhi­bitory concen­ tration, MIC) του φαρμάκου που εμποδίζει την ανάπτυξη του μικροβίου σε θρεπτικά υλικά (υγρά ή στερεά). Η ΕΑΠ, είναι επιθυμητόν να εί­ναι όσο το δυνατόν μικρότερη, ώστε να επιτυγχάνεται εύκολα στο άμεσο μικρο­βιακό περιβάλλον με δόσεις ανεκτές από τον πάσχοντα. Ο προσδιορισμός της γίνεται σε μικροβιακούς πληθυσμούς που τίθενται σε (στερεά ή υγρά) θρεπτικά υλικά και συνθήκες αναπτύξεως με διαφόρους μεθόδους. Συνήθως εκφράζεται ως η διάμετρος (σε χιλιοστά) της άλω στο άγαρ όπου δεν υπάρχει ανάπτυξη στο τρυβλίο. Οι όροι MIC50 και MIC90 είναι σήμερα απαραίτητοι και αναφέρονται για κάθε αντιμικροβιακή ουσία. Πρόκειται για τις ελάχιστες ανασταλτικές πυκνό­τητες (ΕΑΠ) που αναστέλλουν το 50% και το 90% των στελεχών αντιστοίχως. Ο θεραπευτής θα επιδιώξει να επιτύχει στάθμες που να υπερβαίνουν τη MIC90 στην περιοχή της λοιμώξεως. Εξάλλου είναι αυτονόητο ότι ουσίες που έχουν μικρή MIC90 είναι πλεονεκτικότερες. Κατά την περιγραφή των ιδιοτήτων μιας αντιμικροβιακής ουσίας γί­νεται προσπάθεια να συσχετίζονται σε διαγράμματα η φαρμακοκινητική με τις


Εισαγωγή στην Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία των β-Λακτάμες Λοιμώξεων

MIC90 όπου φαίνεται παραστατικά πότε αναμένονται επι­τυχώς κλινικές εφαρμογές του νέου χημειοθεραπευτικού. Η ελαχίστη μικροβιοκτόνος πυκνότης (ΕΜΠ, minimal bactericidal con­centration, MBC) ή ελαχίστη θανατηφόρος πυκνότης (minimal lethal concen­tration, MLC) που έχει καλλίτερο αποτέλεσμα φονεύουσα οριστικώς τα μικρο­βιακά κύτταρα, είναι δυσκολότερο να επιτευχθεί κλινικώς, αλλά για πολλές σύγ­χρονες ουσίες είναι πολύ πλησίον της ΕΑΠ, αποτελεί δε για βαριές λοιμώ­ ξεις κύριο όρο επιτυχίας. Η συμμετοχή των αμυντικών δυνάμεων του πά­σχον­τος, ως η φαγοκυττάρωση κ.λπ., δεν είναι απαραίτητη προϋπόθεση για το θερα­πευτικό αποτέλεσμα, εφόσον επιτυγχάνεται η ΕΜΠ, ακόμη δε καλλίτερα εφό­σον υπερβαίνεται κατά πολλαπλάσιον (10πλάσιον το άριστον). ΙΙ. ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΟΙ ΟΡΟι α. Η κορυφαία (μεγίστη) συγκέντρωση (peak concentration) δηλώνει τη μεγίστη συγκέντρωση του φαρμάκου στον ορό ή σε διάφορες περιοχές, ού­ρα, χολή κ.λπ., αλλά και τους ιστούς. β. Η κατωτέρα (ελαχίστη) συγκέντρωση (trough concentration). Έκφρα­ση και των δύο αποτελεί η καμπύλη που σχηματίζεται από την αυξομείωση των τιμών κατά το χρόνο παρατηρήσεως. γ. Η περιοχή κάτωθεν της καμπύλης (area under the curve, AUC) που δείχνει το σύνολο χρόνο κατά τον οποίο υπάρχει η αντιμικροβιακή ουσία μέσα στον οργανισμό, αλλά και την ποσοτική διακύμανσή της. Η τελευταία παράμε­τρος χρησιμοποιείται τελευταίως όλο και περισσότερο. δ. Ως βιοδιαθεσιμότης (bioavailability) ορίζεται το ποσοστό του φαρμά­κου που παραμένει δραστικό στην κυκλοφορία. Η βιοδιαθεσιμότης των αντιβιο­τικών θα εξαρτηθεί από τη φαρμακοκινητική τους

7

και τον ενδεχόμενο μεταβο­λισμό τους μετά την απορρόφηση και κυκλοφορία τους. Είναι αυτή που θα κα­θορίσει εάν και κατά πόσον υπάρχει δραστική ουσία παρούσα στην εστία λοι­μώξεως. ε. Ο χρόνος υποδιπλασιασμού (half life, Τ1/2), έχει ιδιαιτέρα σημασία. Επι­διώκεται κατά το σχεδιασμό μιας νέας ουσίας να επιτυγχάνεται η βραδεία της απέκκριση, ώστε να παραμένουν στον οργανισμό οι δραστικές στάθμες επί μα­κρότερον. Εκφράζεται σε ώρες ή λεπτά συνήθως και σήμερα υπάρχουν νεώτε­ρες ουσίες που έχουν μακρόν χρόνον υποδιπλασιασμού όπως μερικές νεώτε­ρες κεφαλοσπορίνες. Μεταξύ των ανθελονοσιακών επίσης η χλωροκίνη, έχει μακρόν χρόνον. Ήδη όμως από την εποχή των σουλφοναμιδών υπήρ­ξαν ουσίες με μακρό χρόνο υποδιπλασιασμού. Η παραμονή του αντιβιοτικού εντός του ορ­γανισμού επεδιώχθη στις ημέρες της πενικιλλίνης και κατά άλλον τρόπον, δη­λαδή τη βραδεία απορρόφηση από τον τόπον ενέσεως. Η προσθήκη βενζαθί­νης στη βενζυλοπενικιλλίνη (βενζαθινοπενικιλλίνη), καθιστά δυνατή την παρου­σία του φαρμάκου επί ένα μήνα (σε χαμηλές φυσικά στάθμες). Ο χρόνος υποδιπλασιασμού έχει άμεσο σχέση και με το ρυθμό χορηγή­σεως ενός φαρμάκου. Τίθεται το ερώτημα της συνεχούς ή διαλειπούσης χη­μειοθεραπείας, το οποίον όμως είναι αρκετά πολύπλοκον και θα συζητηθεί πιο κάτω. στ. Ο όγκος κατανομής (distribution vo­lume). Η κατανομή του φαρμάκου στις διάφορες περιοχές εξαρτάται από τις ιδιότητές του. Ο όγκος κατανομής είναι μεγαλύτερος, όταν το φάρμακο κατανέμεται σε πολλές περιοχές και χώ­ρους. Αφορά σε υγρόν όγκο. Για πολλά φάρμακα είναι κατά πολύ μεγαλύτερος από το άθροισμα του όγκου του αίματος, του εξωκυτταρίου υγρού και του συ­νόλου ύδατος του σώματος, το οποίον σημαίνει ότι το φάρμακο έχει


8

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

κατανε­μηθεί σε μυς, λίπος, ενδοκυτταρίως κ.λπ. Ακριβέστερα προσδιορίζεται όταν το φάρμακο δοθεί ενδοφλεβίως. Ο όγκος κατανομής έχει απόλυτο σχέση με τα φαρμακοκινητικά διαμερί­σματα. Συνήθως υποθέτουμε ένα ανοιχτό διαμέρισμα όπου εισέρχεται και εξέρ­χεται το φάρμακο κατά γραμμική σχέση, πρώτης τάξεως ως λέγεται (first order kinetics), δηλαδή η απομάκρυνση είναι απόλυτα σχετική με το ποσόν που είναι στο διαμέρισμα (π.χ. αίμα). Στην πραγματικότητα πρόκειται περί δύο ή και τριών διαμερισμάτων, η δε κινητική επηρεάζεται από πολλούς παράγοντες. Τα κύριο διαμέρισμα είναι το αίμα, το δεύτερο διαμέρισμα μπορεί να είναι το εξωκυττά­ριον υγρό, διάφορα όργανα και περιοχές, ως ΚΝΣ κ.λπ. Το δεύτερο διαμέρισμα μπορεί να είναι επίσης ανοικτό αλλά συνήθως δεν είναι. Υπάρχει δε η δυνατό­της και τρίτου διαμερίσματος. Η κινητική του φαρμάκου (είσοδος και έξοδος από ένα διαμέρισμα στο άλλο), είναι συνήθως υπό την ­επήρεια πολλών παρα­γόντων. Η μελέτη του όγκου κατανομής έχει σημασία στην κλινική εφαρμογή. Όσο μεγαλύτερη είναι τόσο το φάρμακο πλεονεκτεί, φθάνοντας σε διάφορες περιο­χές, όργανα και κύτταρα του οργανισμού. Η φαρμακοκινητική στους ιστούς, αλλά ιδιαίτερα και τις διάφορες περιοχές των οποίων η αιμάτωση δεν είναι ικανοποιητική ή μάλλον άμεσος, έχει ιδιαί­τερη σημασία. Τέτοιες περιοχές αποτελούν φυσιολογικά οι βαλβίδες του ενδο­καρδίου, ο οφθαλμός, το ΚΝΣ (φραγμός αίματος-εγκε­φ άλου) κ.λπ. Παθολογικά όμως κάθε περιγεγραμμένη φλεγμαίνουσα περιοχή λόγω της θρομβώσεως των αρτηριδίων, αποτελεί περιβάλλον δυσπρόσιτο στα φάρμακα, όπου τα μικρόβια δεν είναι ευχερές να επηρεασθούν. Όταν πλέον έχει σχηματισθεί απόστημα η χειρουργική διάνοιξη θα είναι η λύση. Άλλοτε όμως η φλεγμονή ευνοεί τη

διαπερατότητα, όπως σε μηνιγγίτιδες, όπου για πολλές ουσίες (λακτάμες) ο φρα­γμός αίματος-εγκεφάλου δεν είναι τόσο στεγανός. Κατά τη μελέτη των διαφό­ρων ουσιών είναι αναγκαίον όπως ερευνάται η κινητική όλων των περιοχών του ορμανισμού, φυσιολογικών και παθολογικών π.χ. είναι απαραίτητον να γνωρίζει κανείς αν μία ουσία περνάει στο ΚΝΣ για να θεραπεύσει μηνιγγίτιδα, αν συγκεν­τρώνεται στους πνεύμονες επαρκώς ώστε να καταπολεμήσει πνευμονία, βρογ­ χίτιδα κ.λπ. Είναι χρήσιμον να υπάρχει πληροφορία αν συγκεντρώνεται στα οστά, ή το ήπαρ, ή τον υπεζωκότα ώστε να δοθεί η κατάλληλη ουσία. Η απέκκριση των αντιμικροβιακών ουσιών γίνεται στην πλειονότητα διά των νεφρών, γεγονός που έχει ως συνέπεια τη μεγαλύτερη συγκέντρωση ουσίας στα ούρα. Η δραστικότης σε ουρολοιμώξεις ιδία του κατωτέρου ουροποιητικού, είναι μεγαλύτερη για τέτοιες ουσίες. Δεν συμβαίνει όμως το ίδιο στο φλοιό των νεφρών (και τις ανώτερες ουρολοιμώξεις, όπως οι πυελονεφρίτιδες), που απαι­τούν καλή συγκέντρωση στο αίμα. Η ανεύρεση όλης ή σχεδόν όλης της ουσίας στα ούρα μαρτυρεί ότι το φάρμακο δεν υφίσταται μεταβολική αλλαγή. Είναι χρήσιμο όμως να γίνεται προσδιορισμός του ποσοστού ενεργού ουσίας που αποβάλλεται από τα ούρα. Εξ άλλου υπάρχουν περιπτώσεις που και οι μεταβο­λίτες είναι αντιμικροβιακώς δραστικοί, όπως παρατηρείται με μερικές κεφαλο­σπορίνες. Μερικές ουσίες αποβάλλονται σε αρκετή αναλογία από το ήπαρ, όπως οι τετρακυκλίνες. Αυτονόητον είναι ότι στην περίπτωση ηπατικής ανεπαρκείας η συγκέντρωση στο αίμα είναι μεγαλύτερη. Επί νεφρικής ανεπαρκείας αντιστοίχως το τελευταίο συμβαίνει πολύ συ­χνότερα, και είναι ιδιαιτέρως έκδηλο για ουσίες όπως οι αμινογλυκοσίδες, των οποίων η κάθαρση από τους νεφρούς είναι μικρότερη (γίνεται


Εισαγωγή στην Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία των β-Λακτάμες Λοιμώξεων

κυρίως με διήθη­ση και όχι απέκκριση). Επί νεφρικής ανεπαρκείας αφ’ ενός η συγκέντρωση του αντιβιοτικού στα ούρα είναι μικρότερη και ενδεχομένως ανεπαρκής, αφ’ ετέρου οι ποσότητες που αθροίζονται στο αίμα δυνατόν να υπερβούν τα όρια τοξικό­τητος. Η χρησιμοποίηση τεχνητής νεφρικής κα­ θάρσεως, περιτοναϊκής ή αιματο­καθάρσεως (τεχνητός νεφρός) δημιουργεί νέες συνθήκες. Είναι αναγκαίον να μελετάται η κάθαρση κάθε νέας αντιμικροβιακής ουσίας κατά την περιτοναϊκή κάθαρση και την αιματοκάθαρση. Είναι σημαντικόν να ξέρομε αν οι ουσίες περ­νούν στο περιτόναιο, οπότε και καθαίρονται ή όχι, επίσης πόσο καθαίρονται με την αιματοκάθαρση. Για τις περισσότερες ουσίες επί νεφρικής ανεπαρκείας πρέπει να μειώνεται η δόση, υπολογιζομένη βάσει της καθάρσεως κρεατινίνης, αλλά κυρίως με προσδιορισμόν στο αίμα της στάθμης του φαρμάκου. ΙΙΙ. ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΙ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ Είναι δυνατόν να έχουν ως συνέπεια α) αδιάφορον αποτέλεσμα (η κάθε μία δρα μόνη της ανεπηρέαστος), β) αθροιστικόν αποτέλεσμα (η αγαθή επίδρα­ση της μιας αθροίζεται στην άλλη), γ) συνέργεια που είναι μεν σπανιώτερη αλλά είναι δυνατόν να δώσει αποτέλεσμα καλλίτερο, κατά πολύ, από την κάθε ουσία χωριστά, και δ) ανταγωνισμόν, που και αυτός είναι σπάνιος, αλλά συμβαίνει οπότε οι δύο ουσίες μαζί έχουν χειρότερο αποτέλεσμα. Δεδομένων όλων αυτών είναι προτιμότερο να μη συνδυάζομε, εκτός αν γνωρίζουμε τι πιθανότητες υπάρχουν να παρατηρηθεί το ένα ή το άλλο αποτέ­λεσμα. Συνδυάζομε α) για να επιτύχουμε καλλίτερο αποτέλεσμα φαρμακοκινη­τικής (αλληλοσυμπλήρωση), ή το συχνότερον β) για να αποτρέψουμε

9

την ανά­πτυξη αντοχής, κυρίως σε χρονία χημειοθεραπεία, όπως φυματιώσεως, και γ) επί μεικτών λοιμώξεων, με πολλαπλά παθογόνα μικρόβια. Στο εργαστήριο είναι δυνατόν να μελετηθεί η επίδραση των συνδυασμών, σε περιπτώσεις δε προβληματικές, ως επί αντοχής, είναι σκόπιμον και αναγ­καίον να εξετάζεται. Το αποτέλεσμα των συνδυασμών εξαρτάται από τον τρόπο δράσεως κάθε ουσίας. Στα πρώτα χρόνια της χη­μειοθεραπείας είχεν ερευνηθεί το θέμα εκτεταμένως από τον Jawetz και είχε παρατηρηθεί ότι είχε σημασία εάν συνεδυάζετο μία μικροβιοκτόνος ουσία με μία μικροβιοστατική. Με την πρόοδο όμως της μοριακής βιολογίας και της μελέτης του τρόπου των μηχανι­σμών δράσεως κάθε ουσίας, έγινε φανερό πως η χλωραμφενικόλη π.χ. δρα αντα­γωνιστικώς στις λακτάμες, διότι εμποδίζει τη βιοσύνθεση των πρωτεϊνών με τη δράση της στα ριβοσωμάτια και κατά συνέπειαν και των ­ενζύμων που είναι οι πενικιλλινοδεσμευτικές πρωτεΐνες (ΡΒΡ), όπου δρουν οι λακτάμες. IV. ΡΥΘΜΟΣ ΧΟΡΗΓΗΣΕΩΣ - ΣΥΝΕΧΗΣ Ή ΔΙΑΛΕΙΠΩΝ Από των πρώτων ημερών της χημειοθεραπείας εθεωρήθη αναγκαίον να υ­πάρχει τόσο φάρμακο στον οργανισμό, ώστε να διατηρεί την αντιμικροβιακή δρα­στηριότητα άνω της ΕΑΠ (MIC). Έτσι επεκράτησε σε βαριές ιδίως περιπτώ­σεις, να χορηγείται το φάρμακο συνεχώς ή σχεδόν συνεχώς με την προσπάθεια να μην μειώνεται η στάθμη στο αίμα. Κλινικές όμως παρατηρήσεις έδειξαν από ενωρίς ότι η πενικιλλίνη δυνατόν να είναι αποτελεσματική και με διαλείπον σχή­μα που αφήνει αρκετές ώρες χωρίς ανιχνεύσιμο στάθμη στο αίμα. Η θεραπεία πνευμονιοκοκκικής πνευμονίας, στρεπτοκοκκικής κυνάγχης κ.λπ., υ­πήρ­ξεν επι­τυχής


10

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

με ενέσεις ή από του στόματος λήψη ανά 12ωρον, της δε συφιλίδος α­ραιότερα, ενώ της γονοκοκκικής ουρηθρίτιδος εφάπαξ. Το θέμα εμελετήθη ε­ρευνητικώς in vitro από τον Eagle* και in vivo από τους Weinstein et aΙ,** και Daikos and Weinstein.*** Παρετηρήθη ότι μικροβιακοί πληθυσμοί που δεν φονεύονται με την πρώτη έκθεση στο αντιβιοτικό, αλλ’ επιζούν, δεν είναι σε θέση να πολ­λαπλασιασθούν πριν περάσουν αρκετές ώρες (βραδεία ανάνηψη ­- slow reco­very). Αυτό ενίσχυε την άποψη της διαλειπούσης χορηγήσεως. Το φαινόμενο της βραδείας ανανήψεως των βεβλαμμένων μικροβιακών πλη­θυ­ σμών (slow recovery), συνδέεται με την ανεύρεση υποανασταλτικών πυκνο­τήτων του αντιβιοτικού αφ’ ενός και το χρόνον και την έκταση της εκθέσεως των μικροβίων στην επίδραση του φαρμάκου αφ’ ετέρου. Όσο μεγαλύτερη η πυκνότης, όσο περισσότερο χρόνο εκτίθενται τα μικροβιακά κύτταρα και όσο πιο μικροβιοκτόνος είναι η δράση ενός αντιβιοτικού, τόσο βρα­δύνει η ανάνη­ψη των μικροβίων. Αργότερα, όσο προχωρούσε η έρευνα, η βραδεία αυτή ανά­νηψη ωνομάσθη postantίbiotic effect (ΡΑΕ), δηλαδή μετά αντιβιοτικό απο­τ έ­ λεσμα (ΜΑΑ). Ιn vitro, παρατηρείται με διάφορες ομάδες αντιβιοτικών, ενώ in vivo υπάρχουν αντικρουόμενες πληροφορίες. Οι αμινογλυκοσίδες αναντιρρή­τως ασκούν το πλέον αναμφισβήτητον ΜΑΑ (ΡΑΕ) όπως και ο συνδυασμός αμι­νογλυκοσιδών-λακτα­ μών, ενώ για τις λακτάμες μόνες υπάρχουν διάφορα απο­τ ελέσματα, αναλόγως της *Eagle Η. J Εχp Med 1949; 90:595. **Weinstein L, Daikos GK, Perrin TS. J Lab Clin Med 1951; 38:712. ***Daikos GK, Weinstein L. Klin Wochench 1960; 38:521. ****Daikos GK. J Antimicrob Chemother 1991; 27:157.

μεθοδολογίας που εφαρμόζεται. Για την κλινική πράξη, υπάρχει σχεδόν ομοφωνία, ότι οι αμινογλυκοσίδες και οι συνδυασμοί με λακτάμες, είναι αποτελεσματικόν να δίνονται διαλειπόν­τως. Οι β-λακτάμες μόνες τους κατ’ άλλους αρκεί να δίνονται διαλειπόντως, κατ’ άλλους χρήζουν συνεχούς χορηγήσεως, ιδίως επί βαρέων λοιμώξεων, ως ενδοκαρδίτιδος κ.λπ. Τελευταία δεδομένα ενισχύουν την άποψη ότι και οι λα­κτάμες δρουν καλλίτερα διαλειπόντως. Τα ανωτέρω συζητούνται για βαρείες λοιμώξεις και αντιβιοτικά που δρουν μικροβιοκτόνως. Για τα μικροβιοστατικώς δρώντα αντιβιοτικά είναι ίσως πιο ασφαλές να δίδονται με το συνεχές σχήμα. ΜΑΑ έχει περιγραφεί όμως και για μικροβιοστατικά αντιβιοτικά όπως τετρακυ­κλίνες κ.λπ. Προσωπική αντίληψη και πείρα είναι ότι η διαλείπουσα χορήγηση είναι καλλίτερη.**** V. ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Η στρατηγική που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία μιας λοιμώξεως ακολου­θεί συνήθως δύο κατευθύνσεις: Η επιστημονικότερη είναι η Ορθολογική Χημειοθεραπεία, που προϋποθέτει την απομόνωση, την in vitro μελέτη του παθογόνου αιτίου, και την επιλογή του καταλλήλου αντιβιοτικού, ανάλογα με την ευαισθησία του μικροβιακού στελέ­χους και τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες του φαρμάκου. Σε ελαφρές και μέσης βαρύτητος λοι­ μώξεις προτιμώνται τα από του στόματος σκευάσματα, σε βαρύ­τερες είναι αναγκαία τα παρεντερικά σκευάσματα, ιδιαιτέρως αντιβιοτικών που διαθέτουν μικροβιοκτόνο δράση σε επίπεδα που φθάνουν και υ­περ­βαίνουν την ΕΜΠ στην περιοχή της λοιμώξεως (π.χ. ενδοκάρδιο, ΚΝΣ κ.λπ.). Η Ορθολογική Χημειοθεραπεία δίνει και τα καλλίτερα αποτελέσματα. Δυστυχώς δεν είναι δυ­νατόν να εφαρμοσθεί συχνά,


Εισαγωγή στην Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία των β-Λακτάμες Λοιμώξεων

ακόμη και σε νοσοκομειακό περιβάλλον. Ο κύριος λόγος είναι ότι το παθογόνο αίτιο δεν ανευρίσκεται εύκολα. Όταν υπάρχει θετική αιμοκαλλιέργεια θα γίνει σεβαστή, εφόσον δεν πρόκειται για επιμόλυνση. Υπάρχει δε η πιθανότης να μην είναι το μόνο παθογόνο αίτιο, όπως συμβαίνει σε πολυτραυματίες ή σε χειρουργικές λοιμώξεις. Οι παράγοντες και οι συνθή­κες των διαφόρων λοιμώξεων θα συζητηθούν στα καθ’ έκαστα κεφάλαια. Η συχνότερον εφαρμοζομένη είναι η Εμπειρική Χημειοθεραπεία όπως ονο­μά­ ζεται διεθνώς με τον ελληνικό όρο, που σημαίνει ακριβώς ό,τι λέει, δηλαδή τη θεραπεία βάσει της προηγηθείσης πείρας όχι μόνο του ιδίου του θεράπον­τος, αλλά τη διεθνή. Η Εμπειρική Χημειοθεραπεία επειδή ξεκινάει χωρίς την ακριβή γνώση του παθογόνου αιτίου, αλλά χρησιμοποιεί δεδομένα και πείρα ανα­λόγων περιπτώσεων, είναι αφ’ ενός δυσκολότερη, αφ’ ετέ­ρου κατ’ ανάγκην μικροτέρας επιτυχίας, λόγω ακριβώς των πολλών μεταβλη­τών που υπεισέρχονται. Η εισαγωγή στη θεραπευτική των νεωτέρων δραστικών α­ντι­μικροβιακών ουσιών με καλλίτερες φαρ­μ ακοδυναμικές και φαρμακοκινητικές ιδιό­τητες, έχει ανεβά­σει το ποσοστόν επιτυχίας και της εμπειρικής χημειοθεραπείας. Εξ άλλου κατά την εφαρμογή της επιχειρείται επιτυχώς μια πειθαρχημένη, εκλογικευμένη με­θοδολογία που βελτιώνει την απόδοσή της. Στα καθ’ έκαστα κεφάλαια θα δοθούν συγκεκριμένα σχήματα. Θα είναι όμως χρήσιμο εξ αρχής να λεχθεί ότι ο θεραπευτής πρέπει να ξέρει πολύ περισσό­τερα πράγματα για να εφαρμόσει Εμπειρική Χη­μειοθεραπεία και ακριβώς εκεί φαίνεται η πείρα και η εξειδίκευσή του, γιατί απαιτεί επιστημονική ικανότητα και πειθαρχία που δεν τη διαθέτει ο απλός ιατρός. Είναι αναγκαίον λοιπόν ο ιατρός να γνωρίζει α) τη συχνότητα των διαφόρων

11

παθογόνων, κατά περιοχές σώματος (φυσιο­λογικές χλωρίδες), β) την ευαισθησία τους έναντι των διαφόρων αντιμικροβιακών ου­σιών εν γένει, αλλά και στη συγ­κεκριμένη γεωγραφική περιοχή είτε είναι ­νοσοκομείο, είτε κοινότης, γ) τις αντι­μικροβιακές ουσίες που διατίθενται και τις φαρμα­κο­κινητικές ιδιότητές τους, και δ) την καθόλου κατάσταση του πάσχοντος (αμυντικό σύστημα). Η στρατηγική λοιπόν που θα ακολουθήσομε σε κάθε λοίμωξη απαιτεί α) λήψη υλικού για καλλιέργεια προτού αρχίσει θε­ρ α­π εία, β) έναρξη της θεωρου­μ ένης βάσει των δεδομένων και ευρημάτων ως καταλλήλου Εμπειρικής Χημειο­θεραπείας, γ) αναθεώρηση της θεραπείας μετά την απάντηση της καλλιεργείας, εφόσον αποδειχθεί το παθογόνο αίτιο, δ) εάν δεν απο­ δώσει σε 4 ημέρες αλλα­γή θεραπείας, ε) προσοχή μήπως πρόκειται περί ιώσεως και γιαυτό δεν απο­δίδει η θεραπεία, ζ) μο­ νοθεραπεία και όχι συνδυασμός, εκτός εάν κρίνεται α­ναγκαίος. VI. ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Δεν υπάρχει φάρμακο χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες. Τούτο ισχύει και για τις αντιμικροβιακές ουσίες. Σε εκείνες που διαθέτουν σαφή εκλεκτική τοξι­κότητα, φει­δόμενες των κυττάρων του ξενιστού, το θεραπευτικό εύρος είναι μεγάλο. Αλλά και πάλιν υπάρχει κλιμάκωση των ανεπιθυμήτων ενεργειών ακό­μη κι εκεί. Με μία κάπως αδρά διαίρεση οι τοξικές ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν σχέση με τη δόση (είναι δοσοεξαρτώμενες) και είναι ειδικές για κάθε ουσία π.χ. οι αμινογλυκοσίδες πέραν μιας δόσεως (20 mg/kg βάρους για τη στρεπτομυκίνη κ.λπ.) προκαλούν βλάβη της 8ης συζυγίας ή των νεφρών, με σημαντικές διαφορές μεταξύ τους. Η πενικιλλίνη τουναντίον στις συνήθεις ­δό­σεις, ακόμη και τις μεγάλες της ενδοκαρδίτιδος κ.λπ., δεν έχει ανεπιθύμητες


12

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ενέρ­γειες, εφόσον η στάθμη δεν υπερβεί τα 10 μg/ml εντός του ΕΝΥ, άλλως προκαλεί ερεθισμό του φλοιού. Οι αλλεργικές εξ άλλου ανεπιθύμητες ενέργειες δεν έχουν σχέση με το ποσόν, προκαλούμενες και από ελάχιστα ίχνη, ούτε είναι ειδικές για κάθε ουσία, αλλά παίρνουν τις μορφές των αλλεργικών εκδηλώσεων σε διάφορες ουσίες π.χ. αναφυλακτοειδή αντίδραση, ορονοσία κ.λπ. Οι αντιμικροβιακές ουσίες ως μικρού μοριακού βάρους ενώσεις δεν είναι ικανές μόνες τους να οδηγήσουν σε αλ­λεργία, αλλά συνδέονται με ενδογενή πρωτεΐνη, ως απτένια, σχηματίζοντας αντιγονικά συμπλέγματα. Η δημιουργία συμπλεγμάτων αντιγόνου-αντισώματος, οδηγεί σύμφωνα με τα γνωστά πρότυπα σε τέσσερις κατηγορίες αντιδράσεων: (i) Τύπου 1 ή αναφυλακτοειδή (άμεσες αντιδράσεις υπερευαισθησίας μέσω IgE αντισωμάτων) π.χ. πενικιλλίνη. (ii) Τύπου 2 ή κυτταρολυτική (μέσω IgG και IgM αντισωμάτων) π.χ. αιμόλυ­ση από πενικιλλίνη. (iii) Τύπου 3 (μέσω συμπλεγμάτων IgG αντισωμάτων-αντιγόνου και συμπληρώματος) π.χ. ορονοσία. (iv) Τύπου 4 ή επιβραδυνομένη αντίδραση υπερευαισθησίας (μέσω Τ-­λεμφο­­κυττάρων) π.χ. δερματίτις εξ επαφής. Στις μεικτές αντιδράσεις ανήκει η φωτοευαισθησία που είναι δυνατόν να προκληθεί από ενεργοποίηση του φαρμάκου, από την υπεριώδη συνήθως ακτινο­βολία. Στη φωτοαλλεργία το φάρμακο διά της ακτινοβολίας μετατρέπεται σε πλέον ισχυ­ρό αλλεργιογόνο με συνέπεια φωτοευαισθησία που ποικίλλει από κνί­δωση μέχρις εκζέματος και φλυκταινών (π.χ. τετρακυκλίνες, σουλφοναμίδες, κινολόνες). Αντιδράσεις Ιδιοσυγκρασιακές είναι όρος που έχει όμως καθιερωθεί για να δείξει την

άγνοιάν μας. Με την πρόοδο της μοριακής βιολογίας, πολλές τέτοιες τοξικές ανεπιθύμητες ενέργειες ερμηνεύονται αρκετά. Παράδειγμα είναι οι ηπατικές βλάβες της ισονιαζίδης και άλλων ουσιών, που δρουν κυτταρο­τοξικώς. Η ισονιαζίδη ακετυλιώνεται αρχικά σε ακετυλισονιαζίδη, που στη συνέ­ χεια υδρολύεται σε ακετυλυδραζίνη, η οποία μεταβολίζεται από το μεικτής λει­τουργίας οξειδωτικό σύστημα του ήπατος σε δραστικούς μεταβολίτες, που συν­δ εόμενοι με μακρομοριακές ενώσεις του ήπατος, καταλήγουν σε ηπατική νέ­κρωση. Ουσίες που αυξάνουν δι’ επαγωγής το οξειδωτικό σύστημα, όπως η φαινοβαρβιτάλη και η ριφαμπικίνη, όταν δοθούν μαζί με ισονιαζίδη οδηγούν σε αυξημένα ποσά δραστικών μεταβολιτών και ηπατική βλάβη. Ανεπιθύμητες ενέργειες από γενετικούς λόγους (που μελετά η φαρμακο­γενετική), είναι συχνές στον τόπο μας, όπου η έλλειψη του ενζύμου G-6-Ρ-D, προκαλεί αιμόλυση κατόπιν χρήσεως αντιμικροβιακών ουσιών όπως σουλφονα­μιδών, ανθελονοσιακών κ.λπ. Η εφαρμογή της Αντιμικροβιακής Χημειοθεραπείας στην καταπολέμηση των λοι­μ ώξεων, αποτελεί ισχυρό όπλο στα χέρια του συγχρόνου ιατρού, που μπο­ρεί να οδηγήσει σε θαυμαστά αποτελέσματα. Απαιτεί γνώσεις και συνεχή ενη­μέρωση, ώστε να δίνει το άριστον αγαθό αποτέλεσμα, το ταχύτερον δυνατόν. Προϋποθέτει αυστηρή πειθαρχία και συνεργασία κλινικών και εργαστηριακών, κα­θώς και ετοιμό­ τητα αλλαγής και προσαρμογής. Είναι πολύ εύκολο να γίνει κακή χρήση και κατάχρηση των ισχυρών μέσων που διαθέτομε με συνέπεια την αχρή­στευσή τους, λόγω ανα­ πτύξεως αντοχής, αλλαγής χλωρίδος και επικρατήσεως ανθεκτικών μικροβιακών στελεχών.


β-Λακτάμες

ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

13


1

β-ΛΑΚΤΑΜΕΣ

Νέαρχος Γαλανάκης, Ευάγγελος Γιαμαρέλλος-Μπουρμπούλης, Ελένη Γιαμαρέλλου, Κυριακή Κανελλακοπούλου

1.I. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ελένη Γιαμαρέλλου Η πρώτη ανακάλυψη το 1928 από τον Alexander Fleming των αντιμι­κροβιακών ιδιοτήτων του μύκητα Penicillium notatum, οδήγησε σε μία επανα­στατική προσέγγιση του προβλήματος της αντιμετωπίσεως των λοιμωδών νόσων, που όμως άργησε 12 χρόνια για να γίνει κτήμα της ανθρώπινης κοινωνίας και να χρησι­μοποιηθεί για πρακτικούς σκοπούς. Είναι πιθανόν ότι εάν οι ανάγκες του πολέ­μου δεν επέβαλαν τη γρήγορη αξιοποίηση των παρατηρήσεων του Fleming η καθυστέρηση θα ήταν ακόμη μεγαλύτερη. Η αντιμικροβιακή δράση του Penicillium αποδόθηκε στην πενικιλλίνη, αλλά πολύ αργότερα, το 1941, έγινε εφικτό από τους βιοχημικούς του εργαστηρίου του Πα­νε­ πιστημίου της Οξφόρδης υπό την καθοδή­ γηση των Florey και Chain να παραχθεί ικανή ποσότητα πενικιλλίνης για να δοθεί

σε μικρό αριθμό ασθενών. Το 1946 ο Brotzu στη Σαρδηνία παρατήρησε την αντιμικροβιακή δράση του μύκητα Cephalo­sporium acremonium, που οδήγησε στην ανακάλυψη μιας άλλης ομάδας β-λακταμικών αντιβιοτικών, των κεφαλοσπο­ρινών. Εκτός από τις πενικιλλίνες, δακτύλιο β-λακτάμης, ώστε να υπάγονται στις β-λα­ κτάμες, έχουν και οι κεφαλοσπορίνες, οι πενέμες, οι μονομπακτάμες και οι θειεναμυκίνες (Σχήμα 1.I.1). Όλα τα αντιβιοτικά της β-λακτάμης έχουν την ικανότητα να δρουν στο κυτταρικό τοίχωμα των μικροβίων και να αναστέλλουν το σχηματισμό του, γεγονός που τα διαχωρίζει από τις άλλες ομάδες αντιμικροβιακών φαρμάκων. Η πρώτη πενικιλλίνη ήταν μείγμα των πενικιλλινών F, G, Κ, Χ. Από αυτές μόνο η πενικιλλίνη G χρησιμοποιήθηκε και χρησιμοποιείται στη θεραπευτική, γιατί έχει κα-

Σχήμα. 1.Ι.1. Η χημική δομή της πενικιλλίνης G. 1. Δακτύλιος β-λακτάμης. 2. Δακτύλιος θειαζολιδίνης. 15


16

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

λύτερες ιδιότητες. Η ίδια ερευνητική ομάδα της Οξφόρδης αμέσως μετά τον πόλεμο αποχώρισε το β-αμινοπενικιλλανικό οξύ από την πενικιλλίνη G. Από την ανακάλυψη του β-αμινοπενικιλλανικού οξέος και μετά άρ­χισε η «χρυσή εποχή» των αντιβιοτικών, γιατί από τον πυρήνα αυτό με διάφο­ρους χημικούς χειρισμούς παρήχθησαν διάφορα ημισυνθετικά προϊό­ντα με διαφορετικές ιδιότητες από τα προϊό­ντα-προγόνους, τόσο από άποψη αντιμικροβιακού φάσματος και αντοχής στα ένζυμα των μικροβίων όσο και φαρ­μα­κοκινητικών ιδιοτήτων. Το πρώτο ημισυνθετικό προϊόν ήταν η μεθικιλλίνη που είχε την ιδιότητα να είναι ανθεκτική στη δράση των σταφυλοκοκκικών πενικιλ­λινασών. Ακολούθησε μια πλειάδα προϊόντων, όπως η αμπικιλλίνη και τα παρά­γωγά της, οι αντισταφυλοκοκκικές και οι αντιψευδομοναδικές πενικιλλίνες. Χα­ρακτηριστικό είναι ότι η προσθήκη ορισμένων ομάδων σε ειδικές θέσεις προσδίδει τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά στα νέα παράγωγα. Το ίδιο συνέβη αργότερα και με τις διάφορες κεφαλοσπορίνες ως παράγωγα του 7-αμινοκεφαλοσπορανικού οξέος. Καταυτό τον τρόπο τα αμινοθειαζο-οξυμινοπαράγωγα της β-λακτάμης έχουν την ιδιό­ τητα να είναι ανθεκτικά στη δράση διαφόρων λα­κταμασών των εντερο­βακτηριακών, ενώ τα ακυλαμινο- και τα καρβοξυ-παράγωγα έχουν αντιψευδο­μοναδική δραστικότητα. Τα οξυμεθυλικά παράγωγα είναι περισσότερο δραστικά έναντι του Bacte­roides fragilis, αλλά δεν περνούν εύκολα το κυτταρικό τοίχω­μα των μικροβίων, γεγονός που τα κάνει λιγότερο δραστικά έναντι ορισμένων Gram-αρνητικών βακτη­ρίων. Τα τετραζολικά παράγωγα ενώ χαρακτηρίζονται από εξαιρετική ενδογενή δραστικότητα έναντι των εντεροβακτηριακών και πλεο­νεκτούν φαρμακοκινητικά στους ιστούς, είναι δυνατό να προκαλέσουν δυσανεξία στα οινοπνευματώδη και αιμορραγική διάθεση. Οι πενικιλλίνες όπως όλα τα β-λακταμικά

αντιβιοτικά δρουν αναστέλλον­τας τη σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος των μικροβίων. Αποτέλεσμα αυτής της ­δράσεως είναι η αλλαγή του σχήματος σε πρώτη φάση και η καταστροφή του μικρο­βιακού κυττάρου σε δεύτερη φάση. Προκειμένου να γίνει κατανοητός ο μηχα­νισμός δράσεώς τους είναι σκόπιμο να αναφερθούν λίγες πληροφορίες για τη δομή και σύνθεση του μικροβιακού τοιχώματος. Σε αντίθεση με τα ζωικά κύτταρα, τα βακτήρια χαρακτηρίζονται από την παρουσία ενός εξωτερικού στρώματος, του κυτταρικού τοιχώματος, που «περι­σφίγγει» το κύτταρο και διατηρεί με αυτό τον τρόπο το σχήμα του παρά την υψηλή εσωτερική ωσμωτική πίεση. Η εκλεκτική τοξικότητα των β-λακταμών μό­νον στα μικροβιακά κύτταρα και όχι στα κύτταρα των θηλαστικών, αποδίδεται ακριβώς στην α­πουσία κυτταρικού τοιχώματος στα ζωικά κύτταρα. Το κυτταρικό τοίχωμα αποτελείται κυρίως από την πεπτιδογλυκάνη ή μου­κοπεπτίδιο, ένα σύνθετο βλεννοπεπτίδιο που αποτελείται από πολυσακχαρίδια και πολυπεπτίδιο χιαστί συνδεδεμένο. Τα πολυσακχαρίδια περιέχουν τα αμινο­σάκχαρα Ν-ακετυλογλυκοζαμίνη και ακετυλομουραμικό οξύ στα ο­ποία συνδέον­ ται πενταπε­πτιδικές αλύσεις ως αποτέλεσμα αντιδράσεων τρανσπεπτιδιώσεως που γίνονται από διάφορα ένζυμα, με αποτέλεσμα το στερεό κυτταρικό τοίχωμα λόγω της χιαστί συνδέσεως των πεπτιδικών αλύ­σεων. Όλες οι β-λακτάμες αποτελούν εκλεκτικούς αναστολείς της συνθέσεως του κυτταρικού τοιχώματος δεσμεύοντας ­ειδικούς υποδοχείς στο κυτταρικό τοίχω­μ α, τις απο­καλούμενες πενικιλλινοδεσμευτικές πρωτεΐνες (Penicillin Binding Proteins: PBPs). Μέχρι σήμερα έχουν περιγραφεί επτά είδη πενικιλλινοδεσμευ­τικών πρωτεϊνών, οι 1α και 1β, 2, 3, 4, 5, 6 και 7. Ο αριθμός και το ποσό τους ποι­κίλλει στα


β-Λακτάμες

διάφορα βα­κτήρια, αλλά συγγενείς μικροοργανισμοί έχουν παρόμοια δομή στις PBPs. Τα στελέχη Escherichia coli διαθέτουν έξι PBPs, η Neisseria gonorrhoeae όπως και ο Strep­tococcus pneumoniae τρεις, ενώ ο Staphy­lo­coccus aureus τέσσερις. Η ανιούσα αρίθμηση υποδηλώνει μόνον το μειούμενο μοριακό βάρους τους και δεν έχει καμία συσχέτιση ή ομοιότητα μεταξύ PBPs με την ίδια αρίθμηση σε διαφορετικά είδη μικροοργανισμών. Η σημασία των PBPs συνδέεται με ουσιώδεις λειτουργίες του κυτταρικού τοιχώματος όπως είναι η διατήρηση της ακεραιότητος, το σχήμα και η κυτταρική διαίρεση. Η πε­νικιλλίνη G και οι περισσότερες β-λακτάμες συνδέονται κατά κύριο λόγο με την ΡΒΡ 1 με αποτέλεσμα την ταχεία λύση του κυττάρου, όπως και με την ΡΒΡ 3, η αναστολή της δράσεως της οποίας παρεμποδίζει τη διαίρεση του κυτταρικού τοιχώματος, με αποτέλεσμα το σχηματισμό επιμηκυσμένων νηματοειδών μορ­φ ών που συνεχίζουν να αναπτύσ­σ ονται επί 4-6 γενεές. Τελικώς όμως η συ­νεχι­ζομένη αποδιοργάνωση του κυτταρικού σχήματος οδηγεί στο θάνατο του μικρο­βιακού κυττάρου. Έχει αποδειχθεί ότι οι νηματοειδείς μορφές των μικροβίων χα­ρακτηρίζονται από κατάργηση των ιδιο­τήτων φραγμού της εξωτάτης μεμβρά­νης με αποτέλεσμα την ταχεία διαρροή και απώλεια των περιπλασμικών β-λακτα­μα­σών. Συγχρόνως τα πολυμορφοπύρηνα φο­νεύουν περισσότερο αποτελεσμα­τικά τις νηματοειδείς μορφές σε σύγκριση με τους κοινούς πληθυσμούς των βακτηρίων. Συνέπεια της τελευταίας παρατηρήσεως πρέπει να αποτελεί και η καλύτερη αποτελεσματικότητα των β-λακταμών γενικώς σε ανοσοεπαρκείς έναντι των ανοσοκατεσταλμένων ασθενών. Η μεκιλλινάμη και η ιμιπενέμη συνδέονται κατά κύριο λόγο με την ΡΒΡ 2 με αποτέλεσμα τη δημιουργία σταθερών σφαιρι­κών σχηματισμών που τε­λικώς αυτολύονται.

17

Τελικό αποτέλεσμα των περιγραφεισών διεργασιών είναι η αναστολή της αντιδράσεως τρανσπεπτιδιώσεως και η παρεμπόδιση της συνθέσεως πεπτιδογλυ­κάνης. Φαίνεται όμως ότι επόμενο στάδιο δρά­σεως των β-λακταμών αποτελεί η αδρανοποίηση ενός αναστολέα αυτολυτικών ενζύμων του κυτταρικού τοιχώμα­τος, με αποτέλεσμα λύση του κυττάρου αν το περιβάλλον είναι ισότονο, άλλως επί υπερτόνου περιβάλλοντος τα κύτταρα μεταβάλλονται σε πρωτοπλάστες (Gram-θετικά) ή σφαιροπλάστες (Gramαρνητικά) που καλύπτονται πλέον μό­νον από την ευάλωτη κυτταροπλασματική τους μεμβράνη. Πρέπει να διευκρινισθεί ότι για να είναι δραστικές οι β-λακτάμες, αποτε­λεί προϋπόθεση η ικανότητά τους να διέρχονται από τα εξωτερικά περιβλήματα του κυττάρου και να φθάσουν στο στόχο τους, τις PBPs, που ανευρίσκονται στην εσωτάτη κυττα­ρική μεμβράνη. Την ικανότητα αυτή την έχουν τα διάφορα παράγωγα σε διαφο­ρετικό βαθμό. Η πενικιλλίνη G παρά την ικανότητά της να δεσμεύει τις PBPs είναι ανεργής στα εντεροβακτηριακά γιατί δεν εισέρχεται στο μικροβιακό κύτταρο. Το ίδιο συμβαίνει και με τις αντισταφυλοκοκκικές πενικιλλίνες. Οι περισσότερες β-λακτάμες είναι ανενεργείς έναντι των ψευδομονάδων όχι μόνον επειδή είναι ευαίσθη­τες στις β-λα­κταμάσες που παράγουν αυτά τα βα­κτήρια, αλλά γιατί δεν μπο­ρούν να εισέλθουν στο κύτταρό τους. Τα β-λακταμικά αντιβιοτικά χαρακτηρίζονται από βακτηριοκτόνο δραστικό­τητα που εκδηλώνεται στη φάση του πολλαπλασιασμού των μικροβίων και όχι σε φάση ηρεμίας, γιατί παρεμποδίζουν τη δημιουργία του κυτταρικού τοιχώμα­τος, ενώ δεν καταστρέφουν εκείνο που έχει ήδη δημιουργηθεί. Μικρόβια που βρίσκονται όμως σε φάση ηρεμίας δυνατόν να επιβιώσουν από τη βακτηριοκτό­νο δράση της πενικιλλίνης «εμμένοντας» στην παρουσία της, γιαυτό και


18

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

απο­καλούνται «persisters». Αντιθέτως κατά το φαινόμενο της «ανοχής» (tole­rance) τα παθογόνα μικρόβια αναστέλλονται αλλά δεν φονεύονται, δη­λαδή οι β-λακτάμες μετατρέπονται από μικροβιοκτόνα σε μικροβιοστατικά αντιβιοτικά με δια­φορά MIC/MBC ³1:32. Το γεγονός αυτό αποδίδεται σε αδυναμία του αντιβιοτικού να ενεργο­ποιήσει τα αυτολυτικά ένζυμα του κυτταρικού του τοιχώματος. Το τελευταίο φαι­νόμενο έχει περιγραφεί για τους σταφυλοκόκκους σπανιότερα δε και για άλλα είδη Gram-θετικών κόκκων. Οι μηχανισμοί αντοχής στις β-λακτάμες και τα διάφορα αντιβιοτικά γενικότερα, αποτελούν ένα τεράστιο κεφάλαιο γνώ­σεων. Αν γίνει κατανοητό ότι οι διάφοροι μικροοργανισμοί έφθασαν να παράγουν σήμερα >400 β-λακταμάσες, έναντι μιας προ 60 χρόνων, είναι δυνατόν να αντιληφθεί κανείς την τεράστια ευθύνη του συγχρόνου ιατρού που υπερκατα­ναλίσκει αντιβιοτικά διεγείροντας τους αμυντικούς μηχανισμούς των μικροβίων επιλέγοντας πολυανθεκτικά στελέχη με τελικό αποτέλεσμα την καταστροφή πολυτίμων φαρμάκων.

Βιβλιογραφια Batchelor FR, Doyle FP, Naylor JHC, et al. Synthesis of penicillin: 6-Aminopenicillanic acid in penicillin fermentations. Nature 1959; 183:257. Dοnowitz GR, Mandell GL. Drug therapy: Betalactam antibiotics (2 parts). Ν Engl J Med 1988; 318:419-90. Fleming A. On the antibacterial action of cultures of a penicillium, with special reference to their use in the isolation of B. influenzae. Br J Exp Pathol 1929; 10:226. Georgopapadakou NH, Liu FY. Binding of β-lactam antibiotics to penicillin-binding proteins of Staphylococcus aureus and Streptococcus faecalis in relation to antibacterial activity. Antimicrob Agents Chemother 1980; 18:834-6. Ghuysen JM. Serine beta-lactamases and penicillin-binding proteins. Annu Rev Microbiol 1991; 45:37. Spratt BG. Biochemical and genetical approaches to the mechanism of action of penicillin. Philos Trans R Soc Lond 1980; 289:273. Spratt BG. Resistance to antibiotics mediated by target alterations. Science 1994; 264:388-93. Tipper DJ. Mode of action of beta-lactam antibiot-

ics. Rev Infect Dis 1979; 1:39-54.

1.ΙΙ. ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΕΣ Κυριακή Κανελλακοπούλου Οι πενικιλλίνες οι οποίες χρησιμοποιούνται σήμερα στη θεραπευτική, με εξαίρεση την κρυσταλλική πενικιλλίνη G, είναι ημισυνθετικά παράγωγα. Οι πενικιλλίνες αποτελούνται από 3 μέρη: 1) από το δα­κτύλιο της β-λακτάμης, 2) από

τον πενταμελή θειοζολιδινικό δακτύλιο, και 3) μια πλαγία άλυσο. Και τα τρία μαζί συνθέτουν το 6-αμινοπενικιλλανικό οξύ (6ΑΡΑ) το οποίον είναι και ο πυρήνας των πενικιλλινών (Σχήμα 1.ΙΙ.1, Πίνακας 1.ΙΙ.1). Στις πε­νικιλλίνες υπάγονται (i) οι φυσικές πενικιλλίνες (πενικιλλίνη G και πενικιλλίνη V), (ii) οι ανθεκτικές στις πενικιλλινάσες πενικιλλίνες (αντισταφυλοκοκκικές πενι-


β-Λακτάμες

Σχήμα 1.ΙΙ.1. Χημικοί τύποι διαφόρων πενικιλλινών.

19


20

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 1.ΙΙ.1. Διαίρεση των πενικιλλινών Ομάς

Χρησιμοποιούμενα παράγωγα

Βενζυλοπενικιλλίνη Νατριούχος βενζυλοπενικιλλίνη (ή καλιούχος) (Πενικιλλίνη G) Προκαϊνική βενζυλοπενικιλλίνη Φαινοξυπενικιλλίνες Φαινοξυμεθυλική πενικιλλίνη (Οξεάντοχες) (Πενικιλλίνη V) Φαινεθικιλλίνηα Αμινοπενικιλλίνες Αμπικιλλίνη Αμοξυκιλλίνη Εστέρες αμπικιλλίνης (ετακιλλίνη, μπακαμπικιλλίνη, πιβ-αμπικιλλίνη, ταλαμπικιλλίνη) Καρβοξυπενικιλλίνες Καρπενικιλλίνηα Ινδάνυλο-καρμπενικιλλίνηα Τικαρκιλλίνηβ Ακυλαμινοπενικιλλίνες Αζλοκιλλίνηα (Ουρεϊδοπενικιλλίνες) Μεζλοκιλλίνηα Πιπερακιλλίνηγ Πενικιλλινασοάντοχες Μεθικιλλίνη πενικιλλίνες Οξακιλλίνη (αντισταφυλoκοκκικές) Κλοξακιλλίνη Δικλοξακιλλίνη Φλουκλοξακιλλίνη Ναφκιλλίνηα Μεκιλλινάμη και εστέρες Μεκιλλινάμη Πιβ-μεκιλλινάμηα Αναστολείς β-λακταμασών Κλαβουλανικό οξύ + αμοξυκιλλίνη ή τικαρκιλλίνη Σουλμπακτάμη + αμπικιλλίνη Ταζομπακτάμη + πιπερακιλλίνη Καρβαπενέμες Ιμιπενέμη/Σιλαστατίνη Μεροπενέμη Ερταπενέμη αΔεν

κυκλοφορούν στην Ελλάδα. μόνο σε συνδυασμό με κλαβουλανικό οξύ. γΚυκλοφορεί μόνο σε συνδυασμό με ταζομπακτάμη. βΚυκλοφορεί

κιλλίνες), (iii) οι αμινοπενικιλλίνες (αμπικιλλίνη-αμοξυκιλλίνη), (iv) οι καρμποξυ- και ινδανυλ-πενικιλλίνες (καρμπενικιλλίνη, τικαρκιλλίνη) και οι ευρέος φάσματος ουρεϊδοπενικιλλίνες (αζλοκιλλίνη, μεζλοκιλλίνη, πιπερακιλλίνη). 1.ΙΙ.1. ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΗ G Η νατριούχος ή καλλιούχος βενζυλοπενικιλλίνη ή αλλιώς κρυσταλλική πενικιλλίνη G, είναι ο κυριότερος εκπρόσωπος της πενικιλλίνης G για παρεντερική χρήση. Παράγωγα επίσης είναι η προκαϊνική και η βενζαθινική

πενικιλλίνη G, γνωστές ως μακράς δράσεως πενικιλλίνες. Ημισυνθετικά παράγωγα ανθεκτικά στο όξινο γαστρικό υγρό και επομένως κατάλληλα για χορήγηση από του στόματος είναι οι φαινοξυπενικιλλίνες με κύριο εκπρόσωπο τη φαινοξυ-μεθυλοπενικιλλίνη ή πενικιλλίνη V και τη φαινοξυ­ αιθυλο-πενικιλλίνη ή φαινεθικιλλίνη. Μία μονάδα της πενικιλλίνης G ισοδυναμεί με 0.6 μg καθαρής πενικιλλίνης G. Αντιμικροβιακό φάσμα Gram-θετικοί κόκκοι. Οι β-αιμολυτικοί στρεπτόκοκκοι της ομάδος Α (πυογόνος


β-Λακτάμες

στρεπτόκοκκος) εξακολουθούν να είναι ευαίσθητοι στην πενικιλλίνη. Έχουν όμως απομονωθεί από κλινικά δείγματα στελέχη με ανοχή στην πενικιλλίνη (MBC/MIC ³32) αλλά η κλινική τους σημασία δεν είναι διευκρινισμένη. Οι στρεπτόκοκκοι της ομάδος Β, αν και ολιγότερο ευαίσθητοι από ότι της ομάδος Α (περίπου δεκαπλάσια ευαισθησία για την ομάδα Α), είναι ευαίσθητοι στην πενικιλλίνη G και τα παράγωγά της. Οι πρασινίζοντες στρεπτό­κοκκοι είναι μεν ευαίσθητοι αλλά στελέχη ανθεκτικά στην πενικιλλίνη απομονώνονται πλέον συχνά. Οι ομάδες C, G, F των β-αιμολυτικών στρεπτοκόκκων είναι κατά κανόνα ευαίσθητες στην πενικιλλίνη G αλλά στελέχη με αντοχή έχουν επίσης απομονωθεί. Στρεπτόκοκκοι της ομάδος D που δεν ανήκουν στους εντεροκόκκους, όπως ο Streptococcus bovis είναι ευαίσθητοι στην κρυσταλλική πενικιλλίνη G, ενώ οι στρεπτό­κοκκοι της ομάδος D οι οποίοι ανήκουν στους εντεροκόκκους δηλαδή ο Entero-coccus faecalis και ακόμη περισσότερο ο Enterococcus faecium ­έχουν υψηλότερες MICs. Ο E. faecium είναι περισσότερο ανθεκτικός στην πενικιλλίνη από τα άλλα είδη εντεροκόκκων. Στη βιβλιογραφία έχει αναφερθεί και το παράδοξο φαινόμενο ότι κλινικά στελέχη Enterococcus spp μπορεί να φονευθούν σε πυκνότητες πενικιλλίνης κατά τι υψηλότερες των MIC (διπλάσιες ή τετραπλάσιες της MIC), όμως το ποσοστό μικροβίων το οποίον θα επιβιώσει αυξάνει όσο αυξάνει η πυκνότης του αντιβιοτικού (the Eagle effect). O μηχανισμός της μειωμένης ευαισθησίας ή της ανοχής των εντεροκόκκων έναντι της πενικιλλίνης G και των άλλων πενικιλλινών οφείλεται στη μειωμένη συγγένειά τους με τις PBPs του μικροβίου και κυρίως της ΡΒΡ 5. Άλλος μηχανισμός αντοχής των εντεροκόκκων ο οποίος αφορά κυρίως στελέχη Ε. faecalis είναι η παραγωγή β-λακταμασών, η οποία

21

κωδικοποιείται από πλασμίδια γιαυτό είναι και μεταδοτική ενώ αναστέλλονται από τους αναστολείς των β-λακταμασών όπως είναι το κλα­βουλανικό οξύ. Τα στελέχη αυτά κατά κανόνα εμφανίζουν και υψηλή αντοχή έναντι των αμινογλυκοσιδών. O συνδυασμός της πενικιλλίνης G με τη γενταμικίνη είναι συνεργικός έναντι των Enterococcus spp όπως και έναντι των στελεχών της Ομάδος D των στρεπτοκόκκων που δεν είναι εντερόκοκκοι όπως π.χ. έναντι του S. bovis ως και έναντι των πρασινιζόντων στρε­πτοκόκκων. Η κρυσταλλική πενικιλλίνη G και τα παράγωγά της εξακολουθούν να είναι δραστικά έναντι του Streptococcus pneumoniae. Όμως ενδιάμεσος αντοχή πα­ρετηρήθη για πρώτη φορά το 19711974 στην Αυστραλία και τη Νέα Γουϊνέα καθώς και υψηλή αντοχή το 1977 στη Ν. Αφρική όπου παρετηρήθησαν και θάνατοι σε ασθενείς με πνευμονιοκοκκική μηνιγγίτιδα. Η ευαισθησία των στελεχών S. pneu­ moniae καθορίζεται ως εξής: Ευαί­σθητα θεω­ρούνται τα στελέχη με MIC £0.06 μg/ml, ενώ όταν η MIC της πενικιλλίνης είναι 0.1-1 μg/ml χαρακτηρίζονται ως έχοντα ενδιάμεση αντοχή. Ως πλήρης αντοχή, χαρακτηρίζεται MIC έναντι της πενικιλλίνης >1 μg/ml, ενώ στελέχη με MIC ³4 μg/ml χαρακτηρίζονται ως έχοντα υψηλή αντοχή (ultra-high level of resistance). Σήμερα η αντοχή των S. pneumoniae στην πενικιλλίνη (ενδιάμεσος ή πλήρης) είναι διαδεδομένη σε πολλές χώρες της Ευρώπης όπως π.χ. την Ισπανία, Ουγγαρία, Γαλλία, Μ. Βρετανία όπως και σε πολλές ­πολιτείες των ΗΠΑ. Στην Ελλάδα οι πνευμονιόκοκκοι εξακολουθούν να είναι ευαίσθητοι κατά το μεγαλύτερο ποσοστό, σύμφωνα δε με τις πρόσφατες μελέτες από ρινοφαρυγγικά δείγματα φυσιολογικών παιδιών προσχολικής ηλικίας, τα ποσοστά αντοχής αφορούν ~20% την ενδιάμεσο αντοχή και ~10% την πλήρη αντοχή, ενώ δεν έχουν απομονωθεί στελέχη με MIC >4


22

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

μg/ml. Το γεγονός αυτό εφιστά την προσοχή στην ανάγκη για συνεχή παρακολούθηση της ευαισθησίας των πνευμονιοκόκκων στην πενικιλλίνη, η ­ο­ποία πρέπει οπωσδήποτε να ελέγχεται ιδίως όταν τα στελέχη απομονώνονται από το ΕΝΥ. Από τα ανωτέρω δεδομένα συμπεραίνε­ται ότι η εμπειρική θεραπεία της μηνιγγίτι­δας με πενικιλλίνη δεν συνιστάται πλέον. Τα στελέχη σταφυλοκόκκων είναι σε μεγά­λο ποσοστό ανθεκτικά (>95%). Η αντοχή ­οφείλεται στην παραγωγή β-λα­κταμασών. Οι αναερόβιοι κόκ­κοι είναι κατά κανόνα ευαίσθητοι, αν και προσφάτως ­έχουν περιγραφεί ανθεκτικά στελέχη πε­πτοκόκκων. Σπανιότεροι Gram-θετικοί κόκκοι παθογόνοι για τον άνθρωπο. Αφορούν τα στελέχη Leuconostoc spp, τα οποία ανήκουν στην ευρύτερη οικογένεια των στρε­ πτοκόκκων, και είναι μετρίως ευαίσθητα στην πενικιλλίνη (MIC 0.25-1 μg/ml), ενώ η ευαισθησία του Stomatococcus mucilagi­ nosus, ο οποίος σπανίως προκαλεί σήψη σε ουδετεροπενικούς ασθενείς, ποικίλλει. Gram-θετικά βακτήρια. Ο Bacillus anthra­cis, τα στελέχη Corynebacterium diphtheriae και άλλα είδη κορυνοβακτηριδίων είναι συνήθως ευαίσθητα, ενώ η ομάδα των JK εί­ναι εξ ορισμού ανθεκτική στην πενικιλλίνη. Η Lis­teria monocytogenes είναι κατά κανόνα ευαίσθητη στην πενικιλλίνη, αν και έχει παρατηρηθεί αντοχή. Άλλα Gramθετικά βακτήρια όπως ο Rhodococcus equi και η Nocardia spp είναι ανθεκτικά στην πενικιλλίνη G. Τα σπορογόνα αναερόβια βακτήρια όπως Clostridium perfringens, C. botulinum, C. tetani, C. septicum, C. ramosum και άλλα είναι σχεδόν πάντοτε ευαίσθητα στην πενικιλλίνη. Παρά ταύτα πλήρης ή ενδιάμεσος αντοχή έχει παρατηρηθεί στο C. per­fringens και σε μερικά άλλα είδη κλωστηριδίων. Ομοίως το Clostridium sordellii είναι σχεδόν πάντοτε ευαίσθητο στην πενικιλλίνη. Το CIostridium difficile,

το οποίο απομονώνεται από ασθενείς με διάρροια εξ αντιβιοτικών είναι ευαίσθητο στην πενικιλλίνη. Αναερόβια μη σποραγόνα βακτήρια όπως Actinomyces spp, Ρropionibac­terium spp, Eubacterium spp, Bifidobacterium spp κ.ά. περιλαμβάνονται στο αντιμικροβιακό φάσμα της πενικιλλίνης. Gram-αρνητικοί κόκκοι. Η Neisseria me­ningitidis και η Neisseria gonorrhoeae είναι ευαίσθητες στην πενικιλλίνη G αλλά το ποσοστό αντοχής της N. gonorrhoeae ποικίλλει. Σχετικώς ανθεκτικά στελέχη Ν. gοnorrhoeae έχουν απομονωθεί προ πολ­λών ετών και το φαινόμενο αυτό της σχετικής αντοχής είναι σχεδόν παγκόσμιο. Ο κύριος μηχανισμός της σχετικής αντοχής αφορά χρωμοσωματική αλλαγή των ΡΒΡs, και κυρίως της ΡΒΡ 2. Αν και η πλήρης αντοχή, η οποία επίσης έχει εμφανισθεί σε πολλές χώρες αποδίδεται στην παραγωγή πλασμιδιακώς μεταφερομένων β-λακταμασών, έχουν ωστόσο εμφανιστεί στελέχη πλήρως ανθεκτικά, τα οποία δεν παράγουν β-­λακταμάσες. Παρά ταύτα ο κύριος μηχανισμός της πλήρους αντοχής εξακολουθεί να είναι η παραγωγή β-λα­ κταμασών. Παρόλο ότι η Ν. meningitidis ­ε ­θ εωρείτο εξ ορισμού ευαίσθητη στην πενικιλλίνη G, έχουν ήδη περιγραφεί δύο τύποι αντοχής σε στελέχη των ομάδων Β και C: (i) σχετική αντοχή (MIC 0.125-0.5 μg/ ml) που αποδίδεται σε αλλαγή του στόχου δράσεως (ΡΒΡ 2), για τα οποία στελέχη η πενικιλλίνη εξακολουθεί να αποτελεί αντιβιοτικό επιλογής αλλά η απυρεξία βραδύνει, και (ii) υψηλή αντοχή (MIC >250 μg/ml) που αποδίδεται σε β-­λακταμάσες πλασμιδιακώς μεταφερθείσες από στελέχη γονοκόκκου ανθεκτικά στην πενικιλλίνη. Παρόμοια στελέχη ­έχουν απομονωθεί στην Ισπανία και τον Καναδά αλλά είναι ελάχιστα σε αριθμό (<10). Εντούτοις τα δεδομένα αυτά δεν επηρέασαν μέχρι σήμερα τη θεραπευτική


β-Λακτάμες

αγωγή της μηνιγγιτιδοκοκκικής ­μηνιγγίτιδας με πενικιλλίνη, που εξακολουθεί να αποτελεί το αντιβιοτικό ­πρώτης επιλογής. Οι Gramαρνητικοί αναερόβιοι κόκκοι (Veillonella spp, Αrachnia spp) είναι ευαίσθητοι στην πενικιλλίνη G. Gram-αρνητικά βακτήρια. Η πενικιλλίνη G δεν είναι δραστική έναντι των Gramαρνητικών αεροβίων βακτηρίων, ενώ η ευαισθησία των αναεροβίων ποικίλλει. Από τα Gram-αρνητικά αναερόβια βακτήρια, η

23

ομάς Bacteroides fragilis, είναι ανθεκτική λόγω παραγωγής β-λακταμασών. Άλλα ανα­ερόβια Gram-αρνητικά και ιδιαιτέρως η ομάς Prevotella όπως η P. melaninogenica, Ρ. οralis, Ρ. disiens καθώς και η ομάδα Fuso­ bacterium (F. necrophorum, F. necleatum) και μικρόβια του γένους Capnocytophaga είναι μεν συνήθως ευαίσθητα αλλά δεν θεωρούνται πλέον σήμερα εξ ορισμού ευαίσθητα στην πενικιλλίνη, εφόσον υψηλό ποσοστό των στελεχών τους παράγει

Πίνακας 1.ΙΙ.1.1. Συνήθεις ελάχιστες ανασταλτικές πυκνότητες (MICs) της πενικιλλίνης έναντι Gramθετικών και Gram-αρνητικών αεροβίων κόκκων

Μικροοργανισμοί

Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae Streptococcus viridans Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus Δεν παράγουν πενικιλλινάση Παράγουν πενικιλλινάση Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis

Μέσες ελάχιστες ανασταλτικές πυκνότητες (μg/ml) Πενικιλλίνη G Πενικιλλίνη V 0.01 0.005 0.005 0.01 0.2

0.02 0.01 0.01 0.01 6

0.2 >25 0.01 0.05

0.2 >25 0.1 0.25

Πίνακας 1.ΙΙ.1.2. In vitro δραστικότητα της πενικιλλίνης G έναντι επιλεγμένων αεροβίων βακτηρίων και έναντι αναεροβίων μικροοργανισμών

Μικροοργανισμοί

Corynebacterium diphtheriae Listeria monocytogenes Haemophilus influenzaeα Peptostreptococcus spp Clostridium perfringens Prevotella melaninogenica Fusobacterium nucleatum Bacteroides fragilis αΠολλά

Μέσες ελάχιστες ανασταλτικές πυκνότητες (μg/ml) Πενικιλλίνη G 0.1 0.5 0.8 3 0.5 0.5 0.5 32

στελέχη H. influenzae παράγουν λακταμάσες και είναι ανθεκτικά στην πενικιλλίνη.


24

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

β­λακταμάσες. Ενδεικτικές MIC της πενικιλλίνης έναντι διαφόρων μικροοργανισμών περιγράφονται στον Πίνακα 1.ΙΙ.1.1 και 1.ΙΙ.1.2. Το Treponema pallidum και οι λοιπές σπειροχαίτες, όπως και οι λεπτόσπειρες και οι μπορέλλιες αποτελούν μικροοργανισμούς ευαίσθητους στην πενικιλλίνη G. Ασυνήθεις μικροοργανισμοί όπως το Car­diobacterium hominis και η Eikenella cοr­rodens (ευκαιριακά Gram-αρνητικά μικρόβια, τα οποία ενοχοποιούνται για μικροβιακή ενδοκαρδίτιδα) είναι επίσης ευαίσθητοι στην πενικιλλίνη G. Τρόπος δράσεως Η πενικιλλίνη G, όπως όλες οι β-λακτάμες, αναστέλλει τη βιοσύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος των μικροβίων αναστέλλοντας τη σύνθεση της πεπτιδογλυκάνης. Ο στόχος δράσεως της πενικιλλίνης G είναι οι ΡΒΡs (Penicillin Binding Proteins) που αποτελούν ένζυμα απαραίτητα για τη βιοσύνθεση της πεπτιδογλυκάνης (βλέπε Κεφάλαιο 1.I). Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Ο χρόνος ημισείας ζωής κατά την IV χορήγηση της κρυσταλλικής πενικιλλίνης G ανέρχεται σε 30 min. Μετά IV χορήγηση 5 εκ. iu επί 3-5 min, η μέση συγκέντρωση στο πλάσμα 5 min μετά την έγχυση ανέρχεται σε 400 μg/ml και μετά 10 min σε 273 μg/ml, ενώ μετά την πρώτη ώρα φθάνει 45 μg/ml και μετά 4 ώρες 4 μg/ml. Άνω του 70% της χορηγουμένης ­δόσεως απεκκρίνεται από τους νεφρούς τις πρώ­τες έξι ώρες κυρίως με σωληναριακή α­πέκκριση. Η νεφρική απέκκριση μπορεί εν μέρει να ανασταλεί με τη χορήγηση της προβενεσίδης. Στα νεογνά όμως η απέκκριση είναι κυρίως σπειραματική λόγω ανω­ριμότητας των ουροφόρων σωληναρίων. Μικρό ποσοστό αποβάλλεται από τα χολη­φόρα. Το

υπόλοιπο ποσοστό, το ­οποίο δεν απεκκρίνεται, αδρανοποιείται στο ήπαρ και ως προϊόν αποδομήσεως παράγεται κυ­ρίως το πενικιλλοϊκό οξύ. Η σύνδεση με τα λευκώματα του ορού είναι 46-58%. Η πενικιλλίνη G διέρχεται επαρκώς στα διάφορα υγρά των ιστών (πλευριτικό, ασκιτικό, αρθρικό) αλλά δυσχερώς σε περιοχές πτωχής αιματώσεως. Στο ΕΝΥ τα επίπεδα είναι πολύ χαμηλά, όταν δεν φλεγμαίνουν οι μήνιγγες, ενώ αυξάνουν επαρκώς για τους ευαίσθητους μικροοργανισμούς (Ν. meningitidis, S. pneumoniae) επί φλεγμαινουσών μηνίγγων. Διέρχεται τον πλακούντα και το αμνιακό υγρό. Η συγκέντρωση στα πολυμορφοπύρηνα και μακροφάγα είναι ιδιαιτέρως πτωχή, γιαυτό και δεν ενδείκνυται για λοιμώξεις από ενδοκυτταρίους μικροοργανισμούς. Η βενζαθινική πενικιλλίνη G είναι παρατεταμένης δράσεως συγκριτικώς με την κρυσταλλική πενικιλλίνη G. Μετά τη χορήγηση 1,2 εκ. ui ΙΜ σε ενήλικες τα μέσα επί­πεδα στον ορό ανέρχονται περίπου σε 0.2 μg/ml και παραμένουν μέχρι την 21η ημέρα, ενώ στο μεγαλύτερο ποσοστό των περιπτώσεων (66%) την 28η ημέρα δεν ανευρίσκονται ανιχνεύσιμες πυκνότητες. Το γεγονός αυτό συνεπάγεται την ανά 3 εβδομάδες χορήγηση της βενζαθινικής πενικιλλίνης G και όχι την ανά 4 εβδομάδες. Μετά την ΙΜ χορήγηση της προκαϊνικής πενικιλλίνης G στη δόση των 600.000 ui, τα μέγιστα επίπεδα στον ορό επιτυγχάνονται μετά 2-3 ώρες από της χορηγήσεως, ενώ στα παιδιά με δόση 50 mg/kg τα μέγιστα επίπεδα στον ορό παρατηρούνται 3-6 ώρες μετά την ένεση. Ανιχνεύσιμα επίπεδα διατηρούνται στον ορό για τουλάχιστον 24 ώρες. Για την πενικιλλίνη V, η οποία χορηγείται από του στόματος, το ποσοστό της απορροφήσεώς της είναι διπλάσιο ή τριπλάσιο όταν δίδεται με κενό στόμαχο, γιαυ­τό και συνιστάται να χορηγείται 1 ώρα προ του φαγητού.


β-Λακτάμες

Δοσολογικά σχήματα Σε σοβαρές συστηματικές λοιμώξεις όπως η ενδοκαρδίτιδα ή η μηνιγγίτιδα, απαιτούνται μεγάλες δόσεις κρυσταλλικής πενικιλλίνης G της τάξεως των 24-30 εκ. iu/24ωρο σε IV έγχυση 30 min σε 4ωρα διαστήματα. Τα διαλύματα παρασκευάζονται με τη χρήση 100-150 ml φυσιολογικού ορού. Σε πνευμονία συνιστάται επίσης η δόση των 24 εκ. ui το 24ωρο. Επειδή τα αντιβιοτικά της β-λακτάμης δεν έχουν κατά κανόνα παρατεταμένη αντιμικροβιακή δρά­ ση (post antibiotic effect) είναι φάρμακα χρονοεξαρτώμενα (time dependent) δηλα­δή η αντιμικροβιακή τους δράση εξαρτάται από το χρόνο κατά τον οποίο τα επίπεδα στο αίμα υπερβαίνουν τις MICs των μικροβίων στα μεσοδιαστήματα των δό­σεων. Για τα χρονοεξαρτώμενα αντιβιοτικά όπως είναι και η πενικιλλίνη G, είναι επιθυμητό οι στάθμες οι οποίες υπερβαίνουν τις MICs των παθογόνων μικροβίων να επιτυγχάνονται για το 40-50% του χρόνου, ο οποίος μεσολαβεί μεταξύ των δύο δόσεων. O χρόνος αυτός είναι συνάρτηση του χρόνου υποδιπλασιασμού του αντιβιοτικού και των MIC των μικροβίων. Για την IV κρυσταλλική πενικιλλίνη G, της ο­ποίας ο χρόνος ημισείας ζωής είναι βραχύς (30΄), τα μεσοδιαστήματα των δόσεων είναι 4ωρα, ενώ υπάρχει ακόμη διχογνωμία για τη συνεχή IV έγχυση προκειμένου για τη θεραπεία δυσιάτων λοιμώξεων όπως είναι η βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα. Στους ηλικιωμένους ασθενείς λόγω της βραδύτερης ­απεκκρίσεως από τους νεφρούς, όταν απαιτούνται μεγάλες δόσεις, πρέπει να μειώνεται η δοσολογία ή άλλως απαιτείται μέτρηση των σταθμών στο αίμα. Στα νεογνά 0-7 ημερών η συνολική 24ωρη δόση είναι 50.000 ui/kg βάρους αλλά για σοβαρότερες λοιμώξεις όπως η μηνιγγίτιδα είναι 100.000-150.000 ui/kg βάρους μοιρασμένη ανά 12ωρο. Για νεογνά ηλικίας άνω

25

των 7 ημερών η συνολική 24ωρη δόση για σοβαρές λοιμώξεις είναι 200.000-300.000 ui/kg βάρους σώματος. Για τις απλές λοιμώξεις όπου εν­δείκνυται η χορήγηση από του στόματος η δόση της πενικιλλίνης V στους ενήλικες είναι 1.5 εκ. ui/6ωρο και της φαινεθικιλλίνης 625 mg/6ωρο κενού του στομάχου (τουλάχιστο μία ώρα προ φαγητού), διότι έτσι επιτυγχάνεται η καλύτερη απορρόφηση του φαρμάκου. Σύμφωνα όμως με μερικές μελέτες, που προέρχονται από τη Σκανδιναβία, η συνολική ημερησία δόση της πενικιλλίνης V μοιρασμένη ανά 12ωρο είναι επίσης αποτελεσματική όπως και με τη χο­ρήγηση ανά 8ωρο ή 6ωρο σε ασθενείς με στρεπτο­κοκκική φαρυγγίτιδα. Για χημειο­ προφύλαξη στο ρευματικό πυρετό δίδεται η βενζαθινική πενικιλλίνη σε δόση 2.4 εκ. ui (1.2 εκ. ui + 1.2 εκ. ui σε κάθε γλουτό) IM και συγχρόνως κάθε 3 εβδομάδες. H προκαϊνική πενικιλλίνη G δεν πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως παρά μόνον ενδομυϊκώς. Για σοβαρές λοιμώξεις όπου απαιτούνται μεγάλες δόσεις είναι δύσκολο να χορηγηθούν ενδομυϊκώς γιαυτό και προτιμάται η IV χορήγηση της κρυσταλλικής πενικιλλίνης G. Η δόση της προκαϊνικής πενικιλλίνης G για ήπιες λοιμώξεις στους ενήλικες είναι 1 εκ. ui (1 g) ανά 12ωρο. Επί νεφρικής ανεπαρκείας και ιδίως όταν απαιτούνται οι μεγάλες δόσεις, γίνεται προ­σαρμογή αναλόγως της βαρύτητας της νεφρικής ανεπαρκείας. Τα δοσολογικά σχήματα αναλόγως με το βαθμό της νεφρικής ανεπαρκείας περιγράφονται στον Πίνακα 1.ΙΙ.1.3. Μερικοί συγγραφείς συνιστούν δόση φορ­τίσεως επί νεφρικής ανεπαρκείας της τάξεως των 1.2 εκ. ui. Εάν ο ασθενής υπο­ βάλλεται σε αιματοκάθαρση χορηγούνται επιπλέον 0.5 εκ. ui IV κάθε 6 ώρες κατά τη διάρκεια της ­αιματοκαθάρσεως. Επί περιτοναϊκής καθάρσεως δυνατόν να χορηγηθεί η κρυσταλλική πενικιλλίνη G στη δόση των


26

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 1.ΙΙ.1.3. Δοσολογικό σχήμα IV κρυσταλλικής πενικιλλίνης G σε ασθενείς με διαφόρου βαθμού νεφρική ανεπάρκεια Κάθαρση Δόσεις κρεατινίνης (εκ. ui) (ml/min)

125 60 40 20 10 0

4 2 1,5 1 1 1

Μεσοδιάστημα χορηγήσεως (ώρες) 4 4 4 4 6 8

50.000/lit υγρών της καθάρσεως. Κλινική εφαρμογή Οι κύριες ενδείξεις της πενικιλλίνης είναι: 1) Στρεπτοκοκκικές και πνευμονιοκοκ­κικές λοιμώξεις. Στην πνευμονιοκοκκική μη­ νιγγίτιδα δεν χορηγείται πενικιλλίνη G, εάν η MIC του S. pneumoniae είναι >0.06 μg/ml και επομένως δεν επιτρέπεται η εμπειρική χορήγησή της με τα δεδομένα της ελληνικής επιδημιολογίας της αντοχής. Αντιθέτως στην πνευμονιοκοκκική πνευμονία εξακολουθεί να είναι φάρμακο εκλογής ακόμη, εφόσον η MIC είναι £4 μg/ml. Προκειμένου για στρεπτοκοκκική ενδοκαρδίτιδα μη εντεροκοκκική, η πενικιλλίνη G συνδυάζεται με στρεπτομυκίνη ή γενταμικίνη (εφόσον οι στρεπτόκοκκοι ή οι εντερόκοκκοι είναι ευαίσθητοι σε αυτές) για τις δύο πρώτες εβδομάδες και εν συνεχεία δίδεται μόνη πενικιλλίνη για άλλες 2 εβδομάδες, ενώ για ενδοκαρδίτιδα από στελέχη εντεροκόκκου η πενικιλλίνη συνδυάζεται με γενταμικίνη ΙΜ για όλη τη διάρκεια της θεραπείας, δηλαδή για 6 εβδομάδες. 2) Μηνιγγιτιδοκοκκική μηνιγγίτιδα ή μικροβιαιμία, όπου φάρμακο εκλογής παραμένει η κρυσταλλική πενικιλλίνη G. 3) Αναερόβιος γάγγραινα από C. per­ fringens (σε συνδυασμό με μετρονιδαζόλη ή κλινδαμυκίνη). 4) Λεπτοσπειρώσεις. 5)

Σύφιλις και άλλες σπειροχαιτώσεις περιλαμβανομένης και της νόσου Lyme. 6) Βλεννόρροια (υπόψη όμως ότι υπάρχουν ανθεκτικά στελέχη γονοκόκκου). 7) Διφθερίτιδα. 8) Άνθρακας. 9) Τέτανος. 10) Χημειοπροφύλαξη: (i) Για τυχόν υποτροπή ρευ­ματικού πυρετού (βενζαθινική πενικιλλίνη). (ii) Επί λειτουργικής ή ανατομικής ασπληνίας. Συνιστάται η πενικιλλίνη V από του στόματος επί ένα έτος μετά το πνευμονιοκοκκικό εμβόλιο, στη δόση του 1.5 εκ. ui ανά 12ωρο. (iii) Σε υποτροπιάζον ερυσίπελας (βενζαθινική πενικιλλίνη) (βλέπε Κεφάλαιο 72). Ανεπιθύμητες ενέργειες Η πενικιλλίνη G είναι από τα περισσότερο ατοξικά αντιβιοτικά αλλά συνήθης αιτία αντιδράσεων υπερευαισθησίας. Οι ­αντι­δράσεις αυτές μπορεί να εκδηλώνονται ως εξής: α) Αφυλακτική αντίδραση σε ήδη ευαισθητοποιηθέντα άτομα από προη­γηθείσα επαφή με πενικιλλίνη (αντίδραση τύπου Ι). Αυτή είναι ευτυχώς σπανία αλλά πολύ σοβαρή και μπορεί να αποβεί θανατηφόρος. Εκδηλώνεται μέσα σε λίγα λε­πτά συνήθως κατά την παρεντερική χορήγηση πενικιλλίνης με έμετο, κοιλιακό πόνο, κνίδωση, οίδημα λάρυγγα και αγγειο­ν ευρωτι­κ ό οίδημα, βρογχόσπασμο και περιφερική κυκλοφορική ­ανεπάρκεια. Η συχνότητα αφυ­λα­κτικής αντιδράσεως κυμαίνεται σε 4-15 περιπτώσεις ανά 100.000 ασθενείς, οι οποίοι θεραπεύονται με κρυσταλλική πενικιλλίνη G. H θνητότητα της αφυλακτικής αντιδράσεως φθάνει το 10% ή 1:32.000 έως 1:100.000 περιπτώσεις ασθενών που έλαβαν πενικιλλίνη. Η θεραπευτική αντιμετώπιση γίνεται με αδρεναλίνη που πρέπει να χορηγηθεί ενδομυϊκώς στη δόση των 500-1000 μg (0.5-1 ml διαλύματος 1:1000) και η οποία πρέπει να επαναλαμβάνεται κάθε 15 λε­πτά μέχρι να εμφανιστεί βελτίωση της κλινικής ­εικόνος. Η ενδομυϊκή χορήγηση προτιμάται


β-Λακτάμες

της υποδορίου διότι απορροφάται εξαιρετικά βραδέως και της ενδοφλεβίου διότι προκαλεί καρδιακές αρρυθμίες. Φαίνεται ότι και η ενδοφλέβια χορήγηση κορτικοειδών ελάχιστη σημασία έχει εφόσον το ευεργετικό τους αποτέλεσμα καθυστερεί να αρχίσει επί ώρες, εν τούτοις χορηγούνται ώστε να διακοπεί συν τω χρόνω η χορήγηση της αδρεναλίνης. Η χορήγηση πενικιλλινάσης είναι περισσότερο επιβλαβής παρά ωφέλιμη για τον ασθενή. β) Ορονοσία (1-7%) η ­οποία εμφανίζεται 7-10 ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας. Συνήθη συμπτώματα είναι πυρετός, αρθραλγίες, κνίδωση, λεμφαδενοπάθεια και σπανίως αγγειονευρωτικό οίδημα ή αποφολιδωτική δερματίτιδα. γ) Ερυθρότητα και οίδημα στον τόπο της ενέσεως. δ) Δερματίτιδα εξ επαφής από τοπική εφαρμογή πενικιλλίνης G όπως π.χ. δυνατόν να συμβεί σε νοσηλεύτριες. Δερματική δοκιμασία (test) πενικιλλίνης G δεν πρέπει να εφαρμόζεται διότι είναι αναξιόπιστη και διότι είναι δυνατόν να αποβεί επικίνδυνη αφού ευαισθητοποιημένα άτομα μπορούν να εκδηλώσουν αφυλαξία. Μια δερματική δοκιμασία που μπορεί να εφαρμοσθεί είναι εκείνη κατά την οποία χρησιμοποιείται «penicilloyl-polyly­sine». Το «penicilloyl», παράγωγο σχηματιζόμενο κατά τη διάσπαση του δακτυλίου της β-λακτάμης μετά από τη σύζευξή του με πρωτεΐνες, αποτελεί το αποκαλούμενο «major antigenic determinants». Τούτο δεν χρησιμοποιείται ως έχει για την εκτέλεση δερματικής δοκιμασίας γιατί αποτελεί αυτό καθαυτό ευαισθητοποιό ουσία. Μετά από σύνδεση όμως με πολυμερισμένη λυ­ σίνη (polylysine) η δερματική δοκιμασία εί­ν αι πολύ ασφαλέστερη. Το σκεύασμα αυτό είναι διαθέσιμο σε πολλές χώρες του κό­σμου αλλά 3% των ασθενών δεν δίδει θε­τικό αποτέλεσμα και αφορά τους ασθενείς που θα εκδηλώσουν αφυλαξία. Περισσότερο ασφαλής και αξιόπιστη για

27

χρήση δερματικής δοκιμασίας θεωρείται ο συνδυασμός penicilloyl-polylysine με μερικά άλλα προϊόντα αποδομής της πενικιλλίνης. Στα τελευταία ανήκει το «penicilloic-acid» και το «penilloic-acid» τα ­οποία καλούνται «minor antigenic determinants». Σκεύα­σμα όμως με τα παράγωγα αυτά (ως Allergopen) διατίθεται σε πολύ περιο­ρισμένη κλίμακα π.χ. σε αλλεργιολογικά τμήματα ενώ η εφαρμογή είναι δύσκολη και απαιτείται να γίνεται από αλλεργιολόγο. Με τη χρησιμοποίηση και των δύο αυτών δερματικών δοκιμασιών στις ΗΠΑ αποδείχθηκε ότι το 75% των ατόμων που εθεωρούντο αλλεργικοί στην πενικιλλίνη δεν ήσαν. Περισσότερο αλλεργιογόνος θεω­­ρείται η πενικιλλίνη αν παραμείνει διαλελυμένη, διότι μέρος αυτής διασπάται σε αλλεργιογόνα παράγωγα. Γιαυτό συνιστάται η άμεση χρησιμοποίησή της μετά τη διάλυση. Άτομα αλλεργικά στην πενικιλλίνη παραμένουν κατά κανόνα αλλεργικά διά βίου. Σημειωτέον ότι εφόσον είναι εφικτή η εκτέλεση των δερματικών δοκιμασιών και αποβούν αρνητικές, θα πρέ­πει να επαναλαμβάνονται κάθε φορά που τυχόν θα δοθεί θεραπευτικό σχήμα με πε­νικιλλίνη, ακόμη και αν καθυστερήσει >48h η έναρξη ­χορηγήσεως πενικιλλίνης μετά τη δερματική δοκιμασία. Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας δυνατόν να είναι διασταυρούμενες με τις κεφαλοσπορίνες σε μικρό ποσοστό, το ­οποίο κυμαίνεται από 1-7%, παρατηρείται όμως συχνότερα μεταξύ των διαφόρων πενικιλλινών. Άμεση τοξικότητα από πενικιλλίνη μπορεί να εμφανισθεί από το ΚΝΣ μετά χορήγηση πολύ υψηλών δόσεων της τάξεως των 100 εκ. ui οι οποίες σήμερα δεν χορηγούνται, αλλά μπορεί να παρατηρηθεί σε άτομα με νεφρική ανεπάρκεια με την κοινή δοσολογία, εφόσον δεν έχει γίνει αντιληπτή η νεφρική δυσλειτουργία. Εκδηλώνονται με σπασμούς και ενδεχομένως κώμα. Νεφροπάθεια του τύπου της διαμέσου


28

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

νεφρίτιδας έχει επίσης παρατηρηθεί. Αυτοάνοσος αιμολυτική αναιμία με θετική την άμεση Coombs είναι ασυνήθης ανεπιθύμητη ενέργεια και οφείλεται σε IgG ­αντι­σώματα (απτίνες) έναντι της πενικιλλίνης τα οποία περιβάλλουν τα ερυθρά αιμοσφαίρια. Ενίοτε τα αντισώματα αυτά δυνατόν να έχουν διασταυρούμενη αντίδραση, με ευαισθητοποιημένα ερυθρά από ­ημισυνθετικές πενικιλλίνες ή κεφαλοσπορίνες, ενώ δυνατόν να υπάρχει θετική Coombs αλλά χωρίς να συνοδεύεται από αιμόλυση. Η αιμολυτική αναιμία παρατη­ρείται κυρίως με τη χορήγηση μεγάλων δόσεων πενικιλλίνης G. Άλλες αιματολογικές ­εκδηλώσεις του τύπου της πανκυτταροπενίας έχουν περιγραφεί ως επίσης και αιμορραγική διάθεση αλλά είναι σπάνιες. Τέλος πρέπει να αναφερθεί η πιθανότητα φορτίσεως με νάτριο, σε άτομα με καρδιακή ή νεφρική ανεπάρκεια που λαμβάνουν μεγαδόσεις κρυσταλλικής πενικιλλίνης G, εφόσον 1 εκ. ui νατριούχου πενικιλλίνης περιέχει 1.5 mEq νατρίου. Ιδιαιτέρως με την προκαϊνική πενικιλλίνη G σοβαρές αντιδράσεις, μέχρι και θάνατος, έχουν συμβεί και εκδηλώνονται με ταχυκαρδία, πυρετό, υπέρταση και στη συ­νέχεια υπόταση, σπασμούς μέχρι καρδιοαναπνευστική ανακοπή. Εν μέρει οι αντιδράσεις αυτές οφείλονται στην κατά λάθος χορήγηση του φαρμάκου ενδοφλεβίως ή στην ταχεία απορρόφησή του κατά την ΙΜ χορήγηση από τα τριχοειδή με αποτέλεσμα πιθανά πολλαπλά έμβολα στα τριχοειδή της κυκλοφορίας των πνευμόνων. Βιβλιογραφια Abraham ΕΡ. Fleming’s discovery. Rev Infect Dis 1980; 2:140. Adkinson NF Jr, Thomspon WL, Maddrey WC, et aΙ. Routine use of penicillin skin testing οn an inpatient service. Ν Engl J Med 1971; 285:22-4.

Aharoni Α, Potasman Ι, Levitaz Ζ, et aΙ. Postpartum matenal Group B streptococcal meningitis. Rev Infect Dis 1990; 12:273-6. ΑΙ-Obeid S, Gutmann L, Williamson R. Modification of penicillin-binding proteins of penicillinresistant mutants of different species of enterococci. J Antimicrob Chemother 1990; 26: 613-8. Appelbaum PC. Antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae: an overview. Clin Infect Dis 1992; 15:77-83. Bass JW, Longfield JN, Jones RG, Hartmann RM. Serum levels of penicillin in basic trainees in the US army who received intramuscular penicillin G benzathine. Clin Infect Dis 1996; 22:727-8. Berron S, Vazquez JA. Increase in moderate penicillin resistance and serogroup C in meningococcal strains isolated in Spain. Is there any relationship? Clin Infect Dis 1994; 18:161-5. Betriu C, Gomez Μ, Sanchez Α, et aΙ. Antibiotic resistance and penicillin tolerance in clinical isolates of Group Β streptococci. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38:2183-6. Betriu C, Sanchez Α, Gomez Μ, et aΙ. Antibiotic susceptibility of Group Α streptococci: a 6-year follow-υp study. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37:1717-9. Block C, Davidson Υ, Melamed Ε, Keller Ν. Susceptibility of Neisseria meningitidis in Israel to penicillin and other drugs of interest. J Antimicrob Chemother 1993; 32:166-8. Choi EH, Lee NJ. Clinical outcome of invasive infections caused by penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae in Korean children. Clin Infect Dis 1998; 26:1346-54. Chu ΜL, Ηο LJ, Lin ΗC, Wu ΥC. Epidemiology of penicillin-resistant Neisseria gonorrhoeae isolated in Taiwan, 1960-1990. Clin Infect Dis 1992; 14:450-7. Currie BJ, Burt T, Kaplan EL. Penicillin concentrations after increased doses of benzathine penicillin G for prevention of secondary rheumatic fever. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38:1203-4. Ducas J, Robson HG. Cerebrospinal fluid penicillin levels during therapy for latent syphilis. JAMA 1981; 246:2583-4. Easmon CSF. Leading article. Gonococcal resistance to antibiotics. J Antimicrob Chemother 1985; 16:409-12.


β-Λακτάμες Eliopoulos GM, Moellering RC Jr. Antibiotic synergism and antimicrobial combinations in clinical infections. Rev Infect Dis 1982; 4:282-93. File Jr TM. Appropriate use of antimicrobials for drug-resistant pneumonia: focus on the significance of beta-lactam-resistant Streptococcus pneumoniae. Clin Infect Dis 2002; 34(S1): 17-26. Friedland IR, McCracken GH. Management of infections caused by antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae. N Engl J Med 1994; 331:377-82. Garau J. Treatment of drug-resistant pneumococcal pneumonia. Lancet Infect Dis 2002; 2:404-15. Grayson ML, Eliopoulos GM, Wennersten CB, et al. Increased resistance to beta-lactam antibiotics among clinical isolates of Enterococcus faecium: a 22-year review at one institution. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35:2180-4. Klare I, Rodloff AC, Wagner J, et al. Overproduction of penicillin­ binding proteins is not the only mechanism of penicillin resistance in Enterococcus faecium. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36:783-7. Latorre C, Juncosa T, Sanfeliu I. Antibiotic resistance and serotypes of 100 Streptococcus

29

pneumoniae strains isolated in children’s hospital in Barcelona, Spain. Antimicrob Agents Chemother 1985; 28:357-9. Liu HH, Tomasz A. Penicillin tolerance in multiply drug resistant natural isolates of Streptococcus pneumoniae. J Infect Dis 1985; 152:36572. Metlay JP. Update on community-acquired pneumonia: impact of antibiotic resistance on clinical outcomes. Curr Opin Infect Dis 2002; 15:163-7. Nord CE, Olsson-Liljequist B. Resistance to betalactam antibiotics in Bacteroides species. J Antimicrob Chemother 1981; 8(SD):33-42. Rice LB, Eliopoulos GM, Wennersten C, et al. Chromosomally mediated beta­lactamase production and gentamicin resistance in Enterococcus faecalis. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35:272-6. Schliamser SE, Cars O, Norrby SR. Neurotoxicity of beta-lactam antibiotics: predisposing factors and pathogenesis. J Antimicrob Chemother 1991; 27:405-25. Schreiber JR, Jacobs MR. Antibiotic-resistant pneumococci. Pediatr Clin North Am 1995; 42:519-37. Wessels MR, Kasper DL. The changing spectrum of Group B streptococcal disease. New Engl J Med 1993; 328:1843-4.

1.ΙΙ.2. ΑΝΤΙΣΤΑΦΥΛΟΚΟΚΚΙΚΕΣ ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΕΣ

Νέαρχος Γαλανάκης - Ελένη Γιαμαρέλλου Στην ομάδα αυτή περιλαμβάνονται παράγωγα της πενικιλλίνης με στενό αντιμικροβιακό φάσμα που δεν διασπώνται από την πενικιλλινάση των σταφυλoκόκκων. Στις αντισταφυλοκοκκικές πενικιλλίνες ανήκουν η μεθικιλλίνη, οι ισοξαζολυλ-πενικιλλίνες (οξακιλλίνη, κλοξακιλλίνη, δικλοξακιλλίνη, φλουκλοξακιλλίνη) και η ναφκιλλίνη. Στη χώρα μας κυκλοφορούν και έχουν άδεια μόνο οι ισοξαζολυλ-πενικιλλίνες αλλά στη φάση αυτή στην αγορά υπάρχει μόνο η δικλοξακιλλίνη και μάλιστα όχι σε σταθερή

βάση. Η αναφορά στη μεθικιλλίνη, αν και το προϊόν έχει αποσυρθεί λόγω τοξικότητας, οφείλεται στο γεγονός ότι είναι το πιο καλά μελετημένο πρό­τυπο των αντισταφυλοκοκκικών πενικιλλινών. ΜΕΘΙΚΙΛΛΙΝΗ Το αντιμικροβιακό φάσμα της μεθικιλλίνης είναι στενό και αφορά μόνο Gram- θετικούς κόκκους και κατ’ εξοχήν τον Staphy­lococcus aureus και σε μικρότερο βαθμό τους υπολοί-


30

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

πους σταφυλοκόκκους. Η δράση της όμως γενικώς έναντι των άλλων Gram-θετικών κόκκων υπολείπεται κατά πολύ της δράσεως της πενικιλλίνης G. Η αντοχή του S. aureus στη μεθικιλλίνη είναι αρκετά συχνή. Στην Ελλάδα σύμφωνα με τα αποτελέσματα πολυκεντρικής μελέτης που οργάνωσε η Ελληνική Εταιρεία Χημειοθεραπείας το 1989, αλλά και τη συ­νεχή παρακολούθηση των δεδομένων των μικροβιολογικών εργαστηρίων 34 μεγάλων νοσοκομείων της χώρας που μετέχουν στο πρόγραμμα WHONET, τα ποσοστά αντοχής κυμαίνονται μεταξύ 20% και 50%. Παρόμοια και μάλιστα υψηλότερη είναι η αντοχή των στελεχών Staphylo­c occus epidermidis όπως και των άλλων αρνητικών στην κοαγκουλάση σταφυλοκόκκων (CNS) (Πίνακας 1.ΙΙ.2.1). Η αντοχή είναι γενετικό-χρωμοσωματικό φαινόμενο και δεν συνδέεται με παραγωγή ενζύμων που καταστρέφουν το φάρμακο αλλά με αλλαγή της δεσμευτικής ικανότητας των πενικιλλινοδεσμευτικών πρωτεϊνών. Ειδικότερα αφορά την PBP 2 η οποία μεταλάσσεται στην αποκαλούμενη PBP 2α (ή άλλως PBP 2΄) με την οποία δεν έχουν πλέον συγγένεια οι αντισταφυλοκοκκικές πενικιλλίνες. Στελέχη ανθεκτικά στη μεθικιλλίνη πρέπει να θεωρούνται εξ ορισμού ανθεκτικά και σε όλες τις κεφαλοσπορίνες και τα άλλα β-λακταμικά προϊόντα έστω και αν φαίνονται ευαίσθητα στις δοκιμασίες in vitro. Στο νοσοκομειακό περιβάλλον έχει περιγραφεί ότι 70% του άψυχου περιβάλλοντος όπως τα πατώματα, οι κουβέρτες και τα σεντόνια, οι στολές των αδελφών, και οι σάκοι πιέσεως των πιεσομέτρων, είναι αποικισμένα με MRSA στελέχη, στα γάντια μιας χρήσεως, πριν το προσωπικό να αγγίσει τους ασθενείς σε ποσοστό που φθάνει το 50%, απομονούνται MRSA ενώ στα στηθοσκόπια έχει βρεθεί αποικισμός στο 7%. Είναι γεγονός ότι του αποικισμού προ-

Πίνακας 1.ΙΙ.2.1. Aντοχή σε διάφορα αντιμικροβιακά φάρμακα 223 στελεχών Staphylo­coc­cus aureus που απομονώθηκαν από αιμο­καλ­λιέργειες ασθενών νοσηλευομένων σε 33 ελ­ληνικά νοσοκομεία (WHONET Greece: Ιανουάριος-Ιούνιος 2004) Είδος αντιμικρο- βιακού

Παθολογικά Χειρουργικά τμήματα τμήματα ΜΕΘ (Νο 145) (Νο 35) (Νο 43)

Πενικιλλίνη G Οξακιλλίνη (ή Μεθικιλλίνη) Κλινδαμυκίνη Κοτριμοξαζόλη Χλωραμφενικόλη Τετρακυκλίνη Γενταμικίνη Νετιλμικίνη Σιπροφλοξασίνη Βανκομυκίνη Τεϊκοπλανίνη

88% 36%

92% 47%

95% 68%

25% 10% 2% 31% 21% 0% 20% 0% 0%

29% 17% 5% 22% 31% 0% 37% 0% 0%

60% 24% 10% 71% 63% 0% 67% 0% 0%

ηγείται φορεία ενώ ο αποικισμός προαναγγέλει τη σταφυλοκοκκική λοίμωξη στο 40% των περιπτώσεων. Είναι επιπλέον γεγονός ότι στη ΜΕΘ η φορεία της ρινός με MRSA συνοδεύεται από κίνδυνο βακτη­ριαιμίας σε ποσοστό 38% ενώ η θνητότητα είναι διπλάσια όταν τα στελέχη που προκαλούν βακτηριαιμία είναι MRSA έναντι των MSSA στελεχών. Είναι επίσης χαρακτηριστικό ότι σήμερα υπάρχει εξάπλωση των MRSA σταφυλοκόκκων και στην κοινότητα, ώστε να μην εξάγει πλέον μό­νον το νοσοκομείο τους αποικισμένους ασθενείς, αλλά και να εισάγει MRSA στελέχη από την κοινότητα. Επειδή η αντοχή του σταφυλοκόκκου μπορεί να είναι ετερογενές φαινόμενο, είναι δυνατόν να μην ανιχνευθεί με τις συνήθεις τεχνικές ελέγχου της ευαισθησίας. Για το λόγο αυτό πρέπει να ελέγχεται η ευαισθησία και σε θερμοκρασία 300C ή σε περιβάλλον υπέρτονο (2% NaCI) επί 18 ώρες ή μετά παραμονή των τρυβλίων σε θερμοκρασία 370C βαθμών επί 48 ώρες ή 350C επί 24 ώρες. Ο ασφαλέστερος τρό­­πος


β-Λακτάμες

ανιχνεύσεως της αντοχής στη μεθικιλλίνη αφορά στην ανίχνευση του γόνου mec (Mec-gene) με PCR ή της μεταλλαγμένης PBP 2α με μέθοδο Latex. Προσφάτως έχει αναπτυχθεί PCR που είναι δυνατόν να ανιχνεύει κατευθείαν στις αιμοκαλλιέργειες την παρουσία στελεχών MRSA ή MRSE με 100% ευαισθησία και ειδικότητα και σε ελάχιστο χρόνο (<2 h). Τα ανθεκτικά στελέχη στη μεθικιλλίνη εάν είναι νοσοκομειακής προελεύσεως είναι ευ­αί­σθητα μόνο στα γλυκοπεπτίδια, τη λινεζολίδη και την κινουπριστίνη-νταλφοπριστίνη όπως και στη νετιλμισίνη για τα ελληνικά δεδομένα, ενώ εάν προέρχονται από την κοινότητα είναι κατά κανόνα ευαίσθητα στη γενταμικίνη, νετιλμικίνη, κοτριμοξαζόλη, ριφαμπικίνη, μινοκυκλίνη και την κλινδαμυκίνη. Στελέχη με αρκετά υψηλές MIC (8-32 μg/ml), η γνωστή ως ομάδα των VISA ή GISA (Glycopeptide Intermediate Staphylococcus aureus), περιγράφηκαν το 1997 για πρώτη φορά ως αποτέλεσμα υπερπαραγωγής της PBP 2 και της PBP 2 ΄ με σύγχρονη μείωση ή και εξαφάνιση της PBP 4. Αποτέλεσμα αυτής της μεταλλαγής είναι η δέσμευση της βανκομυκίνης στο παχύ κυτταρικό τοίχωμα των σταφυλοκόκκων ώστε να μην φτάνει στο στόχο της. Το 2001 απομονώθηκε το πρώτο γνήσιο στέλεχος S. aureus με αντοχή στη βανκομυκίνη μετά από μεταφορά in vitro του γόνου Van A από στέλεχος εντεροκόκκου ανθεκτικού στη βανκομυκίνη (VRE) (βλέπε Κεφάλαιο 36). Εκτός της αντοχής μπορεί να παρατηρηθεί και το φαινόμενο της ανοχής (tole­ rance) για ορισμένα στελέχη. Τα στελέχη αυτά εμφανίζουν διαταραχή των ενζύμων αυτολυσίας του κυτταρικού τους τοιχώματος ώστε για τη θανάτωσή τους να απαιτούνται υψηλές MBC ενώ οι MIC είναι χαμηλές (διαφορά μεγαλύτερη 16 υποδιπλασίων αραιώσεων). Το φαινόμενο αυτό δεν φαίνεται να επηρεάζει την κλινική έκβαση της

31

λοιμώξεως τόσο σε πειραματόζωα όσο και σε ανθρώπους, εκτός περιπτώσεων σταφυλοκοκκικής ενδοκαρδίτιδας. Η μεθικιλλίνη δεν απορροφάται από το στόμα και χορηγήθηκε μόνον παρεντερικώς (ΙΜ ή IV). Ο χρό­νος ημισείας ζωής σε φυσιολογικά άτομα είναι 0.75 h και η σύνδεση με λευκώματα 46-58%. Είναι τοξικότερη από όλες τις άλλες αντισταφυλοκοκκικές πενικιλλίνες. Εκτός των συνήθων στις πενικιλλίνες αντιδράσεων υπερευαισθησίας, μπορεί να προκαλέσει διάμεση νεφρίτιδα, λευκοπενία, θρομβοφλεβίτιδα στο σημείο της ενέσεως και αιμορραγική κυστίτιδα. Λόγω των ανεπιθυμήτων ενεργειών και της ανάγκης για συχνή παρεντερική χορήγηση (ανά 4ωρο τουλάχιστο) αποσύρθηκε από την αγορά. ΙΣΟΞΑΖΟΛΥΛ-ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΕΣ Αντιμικροβιακό φάσμα Η οξακιλλίνη, η κλοξακιλλίνη, η δικλοξακιλλίνη και η φλουκλοξακιλλίνη έχουν παρόμοιο αντιμικροβιακό φάσμα, που συμπίπτει με εκείνο της μεθικιλλίνης, αλλά εκείνο που τις διαφοροποιεί είναι οι φαρμακοκινητικές τους ιδιότητες. Το εάν θα προτιμήσει κανείς το ένα ή το άλλο παράγωγο θα εξαρτηθεί κυρίως από τη φαρμακοκινητική και προκειμένου για τη χώρα μας με την επάρκεια της αγοράς. Έχουν σχετικώς καλύτερη δραστικότητα από τη μεθικιλλίνη έναντι των άλλων Gram-θετικών κόκκων (πνευμονιοκόκκων και στρε­πτο­κόκκων). Η δράση τους όμως υπολείπεται εκείνης της πενικιλλίνης G και δεν μπορούν να θεωρηθούν δραστικές έναντι εντεροκόκκων ούτε μόνες τους ούτε σε συνδυασμό με τις αμινογλυκοσίδες, τόσο in vitro όσο και in vivo. Υπολείπεται ελαφρά η φλουκλοξακιλλίνη λόγω μικρότερης αντοχής στην πενικιλλινάση των σταφυλοκόκκων ενώ η δικλοξακιλλίνη φαίνεται να υπερτερεί ελαφρά από άποψη δραστικότητος σε


32

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

σύγκριση με τις άλλες. Με­ρικά στελέχη S. aureus και S. epidermidis εμφανίζουν το φαινόμενο της ανοχής (to­lerance) όπως αναφέρθηκε και στη μεθικιλλίνη. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Η απορρόφηση όλων των ισοξαζολυλπενικιλλινών από το γαστρεντερικό είναι ικανοποιητική, αλλά φαίνεται ότι επηρεάζεται από την ταυτόχρονη λήψη τροφής. Μετά χορήγηση από το στόμα τα υψηλότερα επίπεδα στον ορό επιτυγχάνει η δικλοξακιλλίνη, επίσης υψηλά επίπεδα παρατηρούνται μετά από PO χορήγηση φλουκλοξακιλλίνης. Μετά από παρεντερική χορήγηση επιτυγχάνονται πολύ ικανοποιητικά επίπεδα για όλα τα παράγωγα. Τα επίπεδα αυτά για την οξακιλλίνη είναι 3-4 φορές μεγαλύτερα από τα παρατηρούμενα μετά από χορήγηση ίσης δόσεως PO, ενώ για την κλοξακιλλίνη είναι τουλάχιστον διπλάσια. Για όλα τα φάρμακα τα επι­τυγχανόμενα μέγιστα επίπεδα μετά από ΙΜ ένεση 0.5 g είναι παραπλήσια (14-16 μg/ml) (Πίνακας 1.ΙΙ.2.2). Η διαφορά τους είναι ότι λόγω επιβραδυνομένης αποβολής τα επίπεδα δικλοξακιλλίνης και φλουκλοξακιλλίνης παραμένουν υψηλά για περισσότερο χρόνο. Η κυρία οδός αποβολής τους είναι η σπειραματική διήθηση και η σωληναριακή απέκκριση. Η τελευταία όπως και για τις άλλες πενικιλλίνες μπορεί

να ανασταλεί από σύγχρονη χορήγηση προβενεσίδης με αποτέλεσμα υψηλότερα επίπεδα στον ορό. Τα επίπεδα στα ούρα της δικλοξακιλλίνης και φλουκλοξακιλλίνης είναι υψηλότερα από ότι για την οξακιλλίνη και την κλοξακιλλίνη, γεγονός που αποδίδεται στην καλύτερη απορρόφησή τους. Αλλά και μεταξύ οξακιλλίνης και κλο­ξακιλλίνης παρατηρούνται διαφορές αφού τα επιτυγχανόμενα επίπεδα οξακιλλίνης είναι χαμηλότερα. Όλα τα φάρμακα μεταβολίζονται σε μεταβολίτες με μικρή αντιμικροβιακή δράση. Η άθροιση των μεταβολιτών αυτών στον ορό είναι εκσεσημασμέ­νη επί νεφρικής ανεπαρκείας. Μικρά ­ποσοστά αποβάλλονται από τη χολή. Μεγαλύτερη αποβολή από τη χολή εμφανίζουν η οξακιλλίνη και κλοξακιλλίνη. Η σύνδεσή τους με τα λευκώματα είναι υψηλή (>93%) αλλά το υψηλό αυτό ποσοστό δεν θεωρείται ότι μειώνει την αντισταφυλοκοκκική τους δραστικότητα. Τα φάρμακα αυτά επιτυγχάνουν θεραπευτικά επίπεδα στο αρθρικό υγρό επί σηπτικής αρθρίτιδας, καθώς και στα οστά που φλεγμαίνουν, ενώ αντιθέτως τα επίπεδα σε φυσιολογικές αρθρώσεις και οστά είναι πολύ χαμηλότερα. Περνούν τον πλακούντα και στο γάλα ενώ δεν περνούν στο ΕΝΥ. Μόνο η οξακιλλίνη έχει βρεθεί ότι διέρχεται τις μήνιγγες σε ικανοποιητικό βαθμό σε πειραματόζωα με μηνιγγίτιδα. Δεν περνούν στο υδατοειδές

Πίνακας 1.ΙΙ.2.2. Σύγκριση των φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων των ισοξαζολυλ-πενικιλλινών

Χρόνος ημισείας Φάρμακο Απορρόφηση ζωής (h) Οξακιλλίνη Κλοξακιλλίνη Δικλοξακιλλίνη Φλουκλοξακιλλίνη αΟ

++α +++ ++++ ++++

0.5 0.5 0.5 0.5

Επίπεδα μετά ΙΜ Ποσοστό ένεση Αποβολή μεταβο- Αποβολή Σύνδεση με (0.5 g) στα ούρα λισμού στη χολή λευκώματα 14-16 μg/ml 14-16 μg/ml 14-16 μg/ml 14-16 μg/ml

αριθμός των σταυρών δείχνει το βαθμό της ιδιότητας.

++ ++ +++ +++

45% 20% 10% 10%

++++ +++ ++ ++

93% 94% 97% 94%


β-Λακτάμες

υγρό επί συστηματικής χορηγήσεως γιαυτό πρέπει να χορηγούνται με ένεση υπό τον επιπεφυκότα, αλλά ακόμη και τότε, τα επί­ πεδά τους στο υαλώδες υγρό είναι πολύ χαμηλά. Επειδή ο τρόπος αυτός χορηγήσεως είναι ιδιαιτέρως ερεθιστικός, πρέπει να αποφεύγεται και να χρησιμοποιούνται άλλα φάρμακα με πλεονεκτικότερη φαρμακοκινητική (π.χ. φουσιδικό οξύ).

33

Κεφάλαιο 72). Τονίζεται όμως ότι ουδέποτε στη θεραπεία των σταφυλοκοκκικών λοιμώξεων δεν θα πρέπει να αντικαθίστανται οι αντισταφυλοκοκκικές πενικιλλίνες με τα γλυκοπεπτίδια, εκτός επί αλλεργίας στις πρώτες ή επί απομονώσεως στελέχους MRSA ή MRSE. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Η δοσολογία των αντισταφυλοκκικών πε­νικιλλινών εξαρτάται από τη βαρύτητα της λοιμώξεως. Για ελαφρές και μέσης βαρύτητας λοιμώξεις δόση 500-1000 mg ανά 6ωρο από το στόμα, μισή ώρα πριν το φαγητό, θεωρείται ως ικανοποιητική. Για λοιμώξεις βαρύτερες η δοσολογία είναι 1 g ανά 4ωρο. Για λοιμώξεις απειλητικές για τη ζωή τα αντιβιοτικά αυτά πρέπει να χο­ρηγούνται παρεντερικώς και σε δόσεις μέχρι 16 g/ημερησίως σε διαιρεμένες δό­ σεις ανά 4ωρο. Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια και κάθαρση κρεατινίνης <10 ml/min χρειάζεται μικρή μείωση της δό­ σεως, ενώ επειδή δεν υπάρχει ιδιαίτερα μεγάλη αποβολή με την αιματοκάθαρση δεν είναι αναγκαία πρόσθετη δόση μετά τη συνεδρία.

Όπως για όλες τις πενικιλλίνες, η συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια είναι οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Οι γαστρεντερικές διαταραχές, όπως η ναυτία και η διάρροια δεν είναι σπάνιες και μπορεί να απαιτήσουν διακοπή της θεραπείας. Ακόμη μπορεί να εμφανισθεί και ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα. Μετά από χορήγηση οξακιλλίνης δυνατόν να εμφανισθεί, αλλά σπανιότατα, φαρμακευτική ηπατίτιδα (<1-2%). Η ανεπιθύμητη αυτή ενέργεια μπορεί να παρατηρηθεί μετά τη χορήγηση και των άλλων ισοξαζολυλ-πενικιλλινών αλλά σπανιότερα. Όταν χορηγούνται σε μεγάλεις δόσεις σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να εμφανισθούν σπασμοί. Μία ακόμη όχι συχνή ευτυχώς ανεπιθύμητη ενέργεια όλων των φαρμάκων αυτών είναι η ουδετεροπενία (συχνότερη μετά τη χορήγηση οξακιλλίνης).

Ενδείξεις χορηγήσεως

ΝΑΦΚΙΛΛΙΝΗ

Οι μοναδικές ενδείξεις χορηγήσεώς τους είναι οι σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις από ευαισθήτους στη μεθικιλλίνη σταφυλοκόκκους καθώς και η χειρουργική προφύλαξη (καρδιοχειρουργική, ορθοπεδική) όταν η αντοχή στη μεθικιλλίνη δεν είναι συχνή (<15%), αν και για προφύλαξη προτιμητέα είναι η χρήση κεφαλοσπορινών 1ης ή 2ης γενιάς με μακρό χρόνο ημισείας ζωής. Σε χώρες όπου υπάρχουν υψηλά ποσοστά αντοχής στη μεθικιλλίνη (>15%) είναι προ­τιμότερη για πρόληψη η χρήση βανκομυκίνης (βλέπε

Αποτελεί αντισταφυλοκοκκική πενικιλλίνη χρησιμοποιούμενη κυρίως στις ΗΠΑ. Την διαφοροποιεί από τα προηγούμενα παράγωγα η καλύτερη δραστικότητα ­εκτός των σταφυλοκόκκων και έναντι άλλων Gramθετικών κόκκων. Έχει όμως μεγαλύτερη τοξικότητα (νεφροτοξικότητα, υποκαλιαιμία, αλκάλωση, νέκρωση ιστών μετά από εξαγγείωση του φαρμάκου). Χορηγείται μόνο παρεντερικώς σε δόσεις 6-18 g ημερησίως IV.

Δοσολογικά σχήματα


34

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Βιβλιογραφια Bell JM, Turnidge JD, and SENTRY APAC. High prevalence of oxacillin-resistant Staphylococ­ cus aureus isolates from hospitalized patients in Asia-Pacific and South Africa: results from SENTRY antimicrobial surveillance program, 1998-1999. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:879-81. Dahlgren AF. Adverse drug reactions in home care patients receiving nafcillin or oxacillin. Am J Health Syst Pharm 1997; 54:1176-9. Devereaux BM, Crawford DH, Purcell P, et al. Flucloxacillin associated cholestatic hepatitis. An Australian and Swedish epidemic? Eur J Clin Pharmacol 1995; 49:81-5. Djindjian M, Lepresle E, Homs JB. Antibiotic pro­ phy­laxis during prolonged clean neurosurgery. Results of a randomized double-blind study using oxacillin. J Neurosurg 1990; 73:383-6. Friberg O, Jones I, Sjoberg L, et al. Antibiotic con­centrations in serum and wound fluid after local gentamicin or intravenous dicloxacillin prophylaxis in cardiac surgery. Scand J Infect Dis 2003; 35:251-4. Fortun J, Navas E, Martinez-Beltran, et al. Shortcourse therapy for right-side endocarditis due to Staphylococcus aureus in drug abusers: cloxacillin versus glycopeptides in combination with gentamicin. Clin Infect Dis 2001; 33:120-5. Friberg O, Jones I, Sjoberg L, et al. Antibiotic concentrations in serum and wound fluid after local gentamicin or intravenous dicloxacillin prophylaxis in cardiac surgery. Scand J Infect Dis 2003; 35:251-4. Giamarellou H, Papapetropoulou M, Daikos GK. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections during 1978-79: Clinical and bacteriologic observations. J Antimicrob Chemother 1981; 7:649-55. Giessel BE, Koenig CJ, Blake RL Jr. Management of bacterial endocarditis. Am Fam Physician 2000; 15;61:1725-32. Gosbell IB, Turnidge JD, Tapsall JW, et al. Toxici­ties of flucloxacillin and dicloxacillin – is there really a difference? Med J Aust 2000; 173: 500-1. Koutkia P, Mylonakis E, Rounds S, et al. Cutaneous leucocytoclastic vasculitis associated

with oxacillin. Diagn Microbiol Infect Dis 2001; 39: 191-4. Lanbeck P, Odenholt I, Paulsen O. Dicloxacillin: a higher risk than cloxacillin for infusion phlebitis. Scand J Infect Dis 2003; 35:397-400. Lotric S, Lejko-Zupanc T, Jereb MT. Cloxacillininduced cholestasis. Clin Infect Dis 1994; 19: 981-4. McNeil JJ, Grabsch EA, McDonald MM. Postmarketing surveillance: strengths and limitations. The flucloxacillin-dicloxacillin story. Med J Aust 1999; 170:270-3. Neu HC. Antistaphylococcal penicillins. Med Clin North Amer 1982; 66:51-60. Nielsen SL, Black FT. The effect of dicloxacillin and fusidic acid on the extracellular and intracellular killing of Staphylococcus aureus. J Antimicrob Chemother 1998; 42:221-6. Olsson R, Wiholm BE, Sand C, Zettergren L, Hultcrantz R, Myrhed M. Liver damage from flucloxacillin, cloxacillin and dicloxacillin. J Hepatol 1992; 15:154-61. Petinaki E, Kontos F, Maniatis AN. Emergence of two oxacillin-susceptible mecA-positive Staphylococcus aureus clones in a Greek hos­pi­tal. J Antimicrob Chemother 2002; 50:1090-1. Rand KH, Houck HJ. Synergy of daptomycin with oxacillin and other beta-lactams against methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 2871-5. Roder BL, Frimodt-Moller N, Espersen F, Rasmussen SN. Dicloxacillin and flucloxacillin: pharmacokinetics, protein binding and serum bactericidal titers in healthy subjects after oral administration. Infection 1995; 23:107-12. Stevens DL, Smith LG, Bruss JB, et al. Randomized comparison of linezolid (PNU-100766) versus oxacillin-dicloxacillin for treatment of complicated skin and soft tissue infections. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 3408-13. Trevenzoli M, Cattelan AM, Mencarelli R, et al. Severe hepatitis associated with oxacillin therapy. South Med J 2003; 96:324-5. Vasenius J, Tulikoura I, Vainionpaa S, Rokkanen P. Clindamycin versus cloxacillin in the treatment of 240 open fractures. A randomized prospective study. Ann Chir Gynaecol 1998; 87:224-8.


β-Λακτάμες

35

1.ΙΙ.3. ΑΜΙΝΟΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΕΣ (ΑΜΠΙΚΙΛΛΙΝΗ ΚΑΙ ΣΥΝΑΦΕΙΣ β-ΛΑΚΤΑΜΕΣ)

Νέαρχος Γαλανάκης Η αμπικιλλίνη είναι ένα ημισυνθετικό παράγωγο της πενικιλλίνης. Η αμπικιλλίνη και οι εστέρες της μπακαμπικιλλίνη, πιβαμπικιλλίνη, ταλαμπικιλλίνη, ετακιλλίνη καθώς και τα παράγωγα επικιλλίνη και αμοξικιλλίνη αποτελούν ομάδα β-λακταμικών αντιβιοτικών με σχεδόν παραπλήσιο φάσμα και παρόμοια τοξικότητα στην πενικιλλίνη. Ονομάζονται από κοινού αμινοπενικιλλίνες ενώ πολλοί τις ονομάζουν και πενικιλλίνες δεύτερης γενεάς. Διαφοροποιούνται από τις φαρμακοκινη­τικές τους ιδιότητες, γιαυτό θα περιγραφεί κάθε αντιβιοτικό χωριστά. ΑΜΠΙΚΙΛΛΙΝΗ Η αμπικιλλίνη ήταν το πρώτο παράγωγο της πενικιλλίνης με σχετικά καλή δραστικότητα έναντι των Gram-αρνητικών βα­κτηρίων. Δρα όπως η πενικιλλίνη αναστέλλοντας τη σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος. Η ανάπτυξη αντοχής οφείλεται στην παραγωγή β-λακταμασών που διασπούν το μόριο του αντιβιοτικού. Το φάσμα της αμπικιλλίνης περιλαμβάνει τα ίδια μικρόβια με την πενικιλλίνη αλλά είναι ευρύτερο. Πρέπει από την αρχή να τονισθεί ότι η χορήγηση αμπικιλλίνης για λοιμώξεις που οφείλονται σε ευαίσθητους στην πενικιλλίνη μικροοργανισμούς είναι αδικαιολόγητη εφόσον η χορήγηση αντιβιοτικών στενότερου φάσματος είναι πάντοτε προτιμότερη στη θεραπευτική των λοιμώξεων διότι (i) εάν το παθογόνο είναι ευαίσθητο στην πενικιλλίνη η ευαισθησία αυτή κατά κανόνα είναι ισχυρότερη, και (ii) δεν ανα­πτύσσονται στις χλωρίδες μικρόβια ανθεκτικά στην αμπικιλλίνη. Αντιμικροβιακό φάσμα Στο αντιμικροβιακό φάσμα της αμπικιλλίνης περιλαμβάνονται όλοι οι μικροοργανι-

σμοί που είναι ευαίσθητοι στην πενικιλλίνη, επιπλέον δε τα ακόλουθα βακτήρια: α) Haemophilus influenzae. Πρέπει να αναφερθεί ότι στη χώρα μας 10-25% των αιμοφίλων έχουν αναπτύξει αντοχή στην αμπικιλλίνη. Η ευρεία αυτή διακύμανση έχει ιδιαίτερη σημασία όταν πρόκειται να αντιμετωπίσει κανείς επικίνδυνες για τη ζωή λοιμώξεις όπως είναι η επιγλωττίτιδα και η μηνιγγίτιδα. Στις καταστάσεις αυτές δεν θα ήταν ασφαλής η έναρξη αγωγής με αμπικιλλίνη αλλά πρέπει να προτιμώνται οι κεφαλοσπορίνες γ΄ γενεάς ή ακόμη και η χλωραμφενικόλη επί αλλεργίας στις β΄ λακτάμες. β) Escherichia coli και Proteus mirabilis, ιδιαιτέρως όταν τα στελέχη είναι εξωνοσοκομειακής προελεύσεως. Δυστυχώς όμως για τη χώρα μας και σε αυτή την κατηγορία λοιμώξεων λόγω καταχρήσεως των αντιβιοτικών, το ποσοστό αντοχής είναι αρκετά υψηλό, π.χ. το ποσοστό αντοχής της E. coli στην αμπικιλλίνη υπερβαίνει το 50%. γ) Salmonella spp, Shigella spp και Cam­pylobacter spp, η δραστικότητα όμως της αμπικιλλίνης έναντι αυτών των ειδών ποι­κίλλει. δ) Enterococcus spp. Η αμπικιλλίνη είναι δραστικότερη της πενικιλλίνης έναντι των στελεχών Enterococcus faecalis. Δεν πρέ­ πει να χορηγείται μόνη, αλλά σε συνδυασμό με αμινογλυκοσίδες (γενταμικίνη, στρε­ πτομυκίνη) εάν πρόκειται για βαριά λοίμωξη (μηνιγγίτιδα, ενδοκαρδίτιδα, σήψη). ε) Listeria monocytogenes. Είναι πιο ευαίσθητη στην αμπικιλλίνη από ότι στην πενικιλλίνη. Ανθεκτικά στην αμπικιλλίνη πρέπει να θεωρούνται εξ ορισμού τα βακτήρια Kleb­ siella spp, Enterobacter spp, Yersinia ente­


36

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

rocolitica, Serratia marcensens, Bacteroi­ des fragilis, Proteus vulgaris και Proteus rettgeri, Providencia spp και όλα τα είδη Pseudomonas. Ανθε­κτικοί πρέπει ακόμη να θεωρούνται οι γονόκοκκοι οι ανθεκτικοί στην πενικιλλίνη, καθώς και οι σταφυλόκοκκοι που παράγουν πενικιλλινάση. Πρέπει να τονιστεί ότι μικρόβια που είναι ανθε­κτικά στην αμπικιλλίνη πρέπει να θεωρού­νται ανθεκτικά και στις άλλες αμινοπενικιλλίνες. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Η αμπικιλλίνη από άποψη απορροφή­ σεως από το γαστρεντερικό σωλήνα υστερεί έναντι όλων των άλλων ­φαρμάκων της ιδίας ομάδος. Απορροφάται μόνο το 30-40% της χορηγηθείσας δόσεως, όταν χορηγείται με κενό στόμαχο. Η ταυτόχρονη λήψη τροφής επηρεάζει δυσμενώς την απορρόφησή της. Ακόμη δυσμενέστερη είναι η απορρόφηση κατά τη διάρκεια της κυήσεως. Εάν χορηγηθεί αυξημένη δοσολογία, ανάλογη είναι και η αύξηση των επι­πέδων στον ορό. Τα επιτυγχανόμενα μέ­σα επίπεδα στον ορό δύο ώρες μετά από χορήγηση 500 mg από το στόμα είναι 2 μg/ml. Εάν η ίδια ποσότητα φαρμάκου χορηγηθεί ενδοφλεβίως, μισή ώρα μετά τη χορήγηση τα παρατηρούμενα επί­πεδα είναι 10 μg/ml. Ο χρόνος ημισείας ζωής της αμπικιλλίνης είναι 1.5 h και η σύνδεση με τα λευκώματα 18%. Περίπου το 30% της αμπικιλλίνης αποβάλλεται στα ούρα σε διάστημα έξι ωρών από της χορηγήσεώς της και οι επιτυγχανόμενες συγκεντρώσεις κυμαίνονται από 250 έως 1000 μg/ml. Όπως και η πενικιλλίνη G παρουσιάζει σπειραματική και σωληναριακή απέκκριση. Η σωληναριακή απέκκριση παρεμποδίζεται από ταυτόχρονη χορήγηση προβενεσίδης. Μετά από πα­ρεντερική χορήγηση το 75% του φαρμάκου αποβάλλεται στα ούρα, ενώ ένα μέρος αποβάλλεται και με τη χολή. Οι συγκεντρώσεις των ηπα-

τικών χοληφόρων εί­ναι όμοιες με εκείνες του αίματος, ενώ στη χολή της χοληδόχου κύστεως εάν δεν υπάρχει αποφρακτικός ίκτερος, οι συγκεντρώσεις μπορεί να είναι και 300πλάσιες εκείνων του αίματος. Η διάχυσή της στους διάφορους ιστούς και υγρά του ορ­γανισμού είναι ικανοποιητική. Πολύ καλές συγκεντρώσεις παρατηρούνται στους νεφρούς, στο αρθρικό και στο ασκιτικό υγρό. Η διάχυση της αμπικιλλίνης είναι μειονε­κτική στο σίελο, στις βρογχικές εκκρίσεις, στα δάκρυα, στον ιδρώτα και στο ΕΝΥ (εάν οι μήνιγγες δεν φλεγμαίνουν). Σε φλεγμαίνουσες μήνιγγες η διέλευση είναι ικανοποιητική, όπως συμβαίνει και με την πενικιλλίνη G, όταν η δοσολογία είναι υψηλή. Διαπερνά τον πλακούντα και ανιχνεύεται στο αίμα του εμβρύου, το αμνιακό υγρό και το μητρικό γάλα. Δοσολογικά σχήματα Η δοσολογία της αμπικιλλίνης εξαρτάται από το είδος της θεραπευομένης λοιμώξεως (3-16 g/24ωρo). Εκείνο που θα πρέπει να διευκρινιστεί είναι ότι επί νεφρικής ανεπαρκείας χρειάζεται μείωση της δοσολογίας γιατί το φάρμακο αθροίζεται. Εάν η κάθαρση κρεατίνης είναι 10-50 ml η θεραπευτική δόση χορηγείται ανά 8-12 h και εάν η κάθαρση είναι <10 ml κάθε 16 ώρες. Επειδή αποβάλλεται με την αιματοκάθαρση πρέπει να χορηγείται μία δόση μετά από κάθε συνεδρία. Δεν επηρεάζεται από την περιτοναϊκή κάθαρση. Ενδείξεις χορηγήσεως Η αμπικιλλίνη χορηγείται σε: (1) Ουρολοιμώξεις όταν οφείλονται σε ευαίσθητα μικρόβια επί 5-7 ημέρες. (2) Γονοκοκκική ουρηθρίτιδα (3,5 g εφάπαξ + προβενεσίδη 0.5 g εφάπαξ + τετρακυκλίνη επί 7 ημέρες ή 1 g αζιθρομυκίνης). (3) Λοιμώξεις από στελέχη Enterococcus faecalis (σε σοβα-


β-Λακτάμες

ρές περιπτώσεις όπως ενδοκαρδίτιδα, και μηνιγγίτιδα συνδυασμός με γενταμικίνη). (4) Λοιμώξεις από Haemophilus in­fluenzae τύπου b (ευαίσθητα στελέχη). (5) Παρόξυνση χρονίας βρογχίτιδας (από μη ελυτροφόρα στελέχη αιμοφίλων και πνευμονιοκόκκου). (6) Πρόληψη ενδοκαρδίτιδας (προτιμάται η αμοξυκιλλίνη) (βλέπε Κεφάλαιο 72). (7) Λιστερίωση (σε συνδυασμό με γενταμικίνη). (8) Λοιμώξεις από Salmo­nella typhi (επί διαπιστωμένης ευαισθησίας). Σημειωτέον ότι συχνά χορηγείται για λοιμώξεις χοληφόρων ή για ενδοκοιλιακές λοιμώξεις σε συνδυασμό με μία αμινογλυκοσίδη. Πρέπει τέλος να αναφερθεί ότι η αμοξυκιλλίνη από το στόμα με την παρούσα αντοχή του πνευμονιοκόκκου στη χώρα μας αποτελεί αντιμικροβιακό επιλογής για την πνευμονία της κοινότητας όπως και την οξεία παραρρινοκολπίτιδα (βλέπε Κεφάλαιο 24.III.1). Ανεπιθύμητες ενέργειες Η τοξικότητα της αμπικιλλίνης όπως και όλων γενικά των πενικιλλινών είναι χαμηλή. Κυρία ανεπιθύμητη ενέργεια είναι η εμφάνιση αλλεργικών αντιδράσεων που μπορεί να είναι: 1) Του τύπου της αναφυλακτικής αντιδράσεως ή του κνιδωτικού εξανθήματος. Η συχνότητα εμφανίσεως της ανεπιθύμητης αυτής ενέργειας είναι παρόμοια με τη συχνότητα που παρατηρείται και για τις άλλες πενικιλλίνες (βλέπε Κεφάλαιο 1.II.1). 2) Του τύπου του κηλιδώδους εξανθήματος (ομοιάζει με την ιλαρά) που εμφανίζεται σχεδόν αποκλειστικώς όταν χορηγούνται τα φάρμακα της ομάδος αυτής. Η εμφάνιση του εξανθήματος αυτού φαίνεται να σχετίζεται με τη διάρκεια χορηγήσεως της αμπικιλλίνης και την υψηλή δοσολογία. Σε ποσοστό που υπερβαίνει το 90%, ασθενείς με λοιμώδη μονοπυρήνωση θα εμφανίσουν το τυπικό εξάνθημα εάν λάβουν λανθασμένως αμπικιλλίνη λόγω της σοβαρής

37

κυνάγχης τους. Σε όλες τις περιπτώσεις εμφανί­σεως αλλεργικών εκδηλώσεων η θεραπευ­τική αγωγή πρέπει να διακόπτεται αμέσως. Υπάρχει κατά κανόνα διασταυρουμένη ευαισθησία μεταξύ των πενικιλλινών και των β-λακταμών γενικότερα ώστε εάν ένας ασθενής θεωρείται αλλεργικός σε μία πενικιλλίνη πρέπει να θεωρείται αλλεργικός σε όλες. Άλλη σχετικά συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια είναι η εμφάνιση διαρροίας. Είναι απο­τ έλεσμα διαταραχής της εντερικής χλωρίδας και μπορεί να σχετίζεται με υπέρμετρη ανάπτυξη του Clostridium difficile και την παραγωγή της τοξίνης του. Δεν πρέπει να ξεχνά κανείς ότι το συχνότερο αίτιο ψευδομεμβρανώδους κολίτιδας είναι η αμπικιλλίνη, γεγονός που οφείλεται στη συχνότερα συνταγογράφησή της και όχι στη μεγαλύτερη συχνότητα εμφανίσεως της ανεπιθυμήτου αυτής ενεργείας. Η εμφάνιση διαρροίας πρέπει να οδηγεί σε διακοπή της χορηγήσεως του φαρμάκου. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες από το γαστρεντερικό είναι το επιγαστρικό βάρος, η ναυτία και ο εμετός. Αναφέρονται ακόμη, αλλά σπανίως, διάμεση νεφρίτιδα, τοξική εγκεφαλοπάθεια (σε υψηλή δοσολογία), αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία και παροδική αύξηση των τρανσαμινασών. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα ΄Οταν χορηγείται με αντισυλληπτικά επει­ δή παρεμβαίνει στην απορρόφηση τους, μπορεί να παρατηρηθεί μηνο-μητρορραγία ή ανεπιθύμητη κύηση. ΑΜΟΞΥΚΙΛΛΙΝΗ Οι διαφορές της από την αμπικιλλίνη περισσότερο αφορούν τη φαρμακοκινητική και λιγότερο το φάσμα και την τοξικότητα. Επειδή ουσιαστικώς πρόκειται για φάρμακο με παρόμοια δράση και ­ενδείξεις θα επι-


38

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

σημανθούν μόνον οι διαφορές έτσι ώστε ο ιατρός να μπορεί να γνωρίζει για ποιους λόγους πρέπει να επιλέγει το ένα ή το άλλο αντιβιοτικό. Από απόψεως αντιμικροβιακού φάσματος η αμοξυκιλλίνη είναι δραστικότερη της αμπικιλλίνης έναντι των εντεροκόκκων και σαλμονελλών, ενώ υστερεί σε δραστικότητα έναντι των σιγκελλών. Σε καμιά περίπτωση δεν πρέπει να χορηγείται σε λοίμωξη από σιγκέλλα, ακόμη και εάν υπάρχει καλή in vitro ευαισθησία γιατί in vivo δεν φαίνεται να είναι δραστική. Υστερεί ακόμη σε δραστικότητα σε λοιμώξεις από αιμόφιλο και αναερόβια. Υπάρχει μια επουσιώδης διαφορά όσον αφορά την τοξικότητα, δηλαδή η αμοξυκιλλίνη είναι λιγότερο συχνό αίτιο γαστρεντερικών διαταραχών. Μερικοί υποστηρίζουν ότι είναι πλεονεκτικότερη και από απόψεως συχνότητας εμφανίσεως κηλιδώδους εξανθήματος, αλλά κάτι τέτοιο δεν φαίνεται να ευ­σταθεί. Η βασική όμως διαφορά των δύο φαρμάκων είναι η φαρμακοκινητική. Η αμο­ξυκιλλίνη έχει πολύ καλύτερη απορρόφηση από ότι η αμπικιλλίνη και μάλιστα η απορρόφηση δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. Μετά από λήψη 500 mg αμοξυκιλλίνης το 95% της δόσεως απορροφάται και τα επίπεδα 2 h μετά τη χορήγηση είναι 8-10 μg/ml, δηλαδή παρόμοια με αυτά που επιτυγχάνονται με IV χορήγηση ίσης δόσεως αμπικιλλίνης. Από άλλες μελέτες προκύπτει ότι η απορρόφηση της αμοξυκιλλίνης δεν είναι της τάξεως του 95% αλλά αρκετά μικρότερη (60-70%). Οπωσδήποτε όμως είναι καλύτερη της αμπικιλλίνης, γεγονός που την καθιστά προτιμητέα στην από του στόματος χορήγηση. Ο χρόνος ημισείας ζωής ανέρχεται σε 78 min. Φαίνεται να έχει καλύτερη κινητική στους ιστούς γεγονός που απο­δεικνύε­ται τόσο από φαρμακοκινητικά δεδομένα όσο και από τη δραστικότητά της σε πειραματικές λοιμώξεις. Από απόψεως απεκκρίσεως ισχύει ότι και για την αμπικιλλίνη.

ΛΟΙΠΑ ΠΑΡΑΓΩΓΑ ΤΗΣ ΑΜΠΙΚΙΛΛΙΝΗΣ Η ετακιλλίνη, η πιβ-αμπικιλλίνη, η μπακαμπικιλλίνη και η ταλαμπικιλλίνη είναι εστέρες της αμπικιλλίνης που διασπώνται με υδρόλυση είτε στο έντερο είτε στο ήπαρ ή στους ιστούς και ­απελευθερώνουν ως δραστική αντιμικροβιακή ουσία την αμπικιλλίνη. Το μόνο τους πλεονέκτημα είναι η καλύτερη απορρόφηση και επομένως τα καλύτερα επίπεδα αμπικιλλίνης στον ορό. Εάν όμως ληφθεί υπόψη το κό­στος τους και ότι παρόμοια ή και καλύτερα επίπεδα μπορεί να επιτευχθούν με την αμοξυκιλλίνη, η συνταγογράφησή τους είναι αδικαιολόγητη. Τα άλλα δύο παράγωγα, η επικιλλίνη και η κυκλακίνη που δρουν αυτοτελώς και δεν διασπώνται σε αμπικιλ­λίνη, δεν έχουν τίποτε περισσότερο αξιόλογο να επιδείξουν. Η δραστικότητά τους είναι μικρότερη εκείνης της αμπικιλλίνης και δεν έχουν κανένα λόγο συνταγογραφήσεως στη θεραπευτική των λοιμώξεων. Βιβλιογραφια Amstey MS, Gibbs RS. Is penicillin G a better choice than ampicillin for prophylaxis of neo­ natal group B streptococcal infections? Obstet Gynecol 1994; 84:1058-9. Block SL. Strategies for dealing with amoxicillin failure in acute otitis media. Arch Fam Med 1999; 8:68-78. Chelvan P, Hamilton-Miller JMT, Brumfitt W. Pharmakokinetics of parenteral amoxycillin, biliary excretion and effect of renal failure. J Antimicrob Chemother 1979; 5:232-3. Charalambous C, Tryfonidis M, Swindell R, Lipsett AP. When should old therapies be abandoned? A modern look at old studies on topical ampicillin. J Infect 2003; 47:203-9. Curtin-Wirt C, Casey JR, Murray B, et al. Efficacy of penicillin vs amoxicillin in children with group A beta hemolytic streptococcal tonsillopharyngitis. Clin Pediatr (Phila) 2003; 42: 219-25. Dhaon NA. Amoxicillin tablets for oral suspension in the treatment of acute otitis media: a new


β-Λακτάμες formulation with improved convenience. Adv Ther 2004; 21:87-95. Dyas A, Wise R. Leading article. Ampicillin and alternatives. Brit Med J 1983; 86:583-5. Mattie H, Van der Voet GB. The relative potency of amoxycillin and ampicillin in vitro and in vivo. Scand J Infect Dis 1981; 13:291-6. Mikhail IA, Sippel JE, Girgis NJ, et al. Cerebrospinal fluid and serum ampicillin levels in bacterial meningitis patients after intravenous and intramuscular administration. Scand J Infect Dis 1981; 13:237-8.

39

Philipson A. Pharmacokinetics of ampicillin during pregnancy. J Infect Dis 1977; 136:370-6. Read L, Cove-Smith JR. Pseudomembranous enterocolitis complicating ampicillin therapy. Postgrad Med J 1977; 53:324-6. Welling PG, Tse FLS. The influence of food on the absorption of antimicrobial agents. J Antimicrob Chemother 1982; 9:7-27. Wise PJ, Neu HC. Experience with amoxicillin: an overall summary of clinical trials in the United States. J Infect Dis 1974; 129(S):266-71.

1.ΙΙ.4. ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ β-ΛΑΚΤΑΜΑΣΩΝ

Νέαρχος Γαλανάκης Έχουν περιγραφεί στη βιβλιογραφία διάφοροι αναστολείς β-λακταμασών, αλλά χρησιμοποιούνται σε κλινικό επίπεδο τρεις: το κλαβουλανικό οξύ, η σουλμπακτάμη και η ταζομπακτάμη. Η τελευταία για πρακτικούς λόγους εντάχθηκε στο κεφάλαιο των ουρεϊδοπενικιλλινών (βλέπε Κεφάλαιο 1.ΙΙ.5). Κλαβουλανικο οξυ Το κλαβουλανικό οξύ είναι μια φυσική β-λακτάμη που απομονώθηκε το 1977 από τον Streptomyces clavuligerus. Η δραστικότητά του ως αντιμικροβιακού χημειοθεραπευτικού είναι ασθενέστατη αλλά έχει την ικανότητα να ανα­στέλλει πολλές β-λακταμάσες τις οποίες δεσμεύει σταθερά γιαυτό και απο­καλείται μη αναστρέψιμος αναστολέας (non-reversible inhibitor). Οι λακταμάσες που αναστέλλονται από το κλαβουλανικό οξύ είναι οι σταφυλοκοκκικές και οι πλασμιδιακές των Gram-αρνητικών βακτηρίων περιλαμβανομένων και του τύπου ΤΕΜ, που ανευρίσκονται στα εντεροβακτηριακά, τους αιμοφίλους, το γο­νόκοκκο και τη Moraxella catarrhalis.

Λόγω της ιδιότητός του να ενεργεί ως αναστολέας β-λακταμασών, έγινε προσπάθεια συνδυασμού του κλαβουλανικού ­οξέος με άλλα παλαιότερα αντι­βιοτικά ευπαθή στις αναστελλόμενες β-λακταμάσες, έτσι ώστε να καταστούν εκ νέου δραστικά ή/και να διευρυνθεί το αντιμικροβιακό τους φάσμα. Για να επιτευχθούν οι in vitro συνθήκες και in vivo, το συγχορηγούμενο αντι­βιοτικό θα πρέπει να έχει φαρμακοκινητικές ιδιότητες παρόμοιες με εκείνες του κλα­βουλανικού οξέος έτσι ώστε η αναλογία αντιβιοτικού/ κλαβουλανικού οξέος στον τόπο της λοιμώξεως (π.χ. ιστοί, ορός) να επιτυγχάνει το άριστο βακτηριο­κτόνο αποτέλεσμα. Μέχρι σήμερα δύο μόνο συνδυασμοί του κλαβουλανικού οξέος είναι εμπορικά διαθέσιμοι, με την αμοξυκιλλίνη και την τι­καρκιλλίνη. ΑΜΟΞΥΚΙΛΛΙΝΗ + ΚΛΑΒΟΥΛΑΝΙΚΟ ΟΞΥ Αντιμικροβιακό φάσμα Το κλαβουλανικό οξύ ούτε επιτείνει αλλά ούτε και μειώνει τη δραστικότητα της αμο­ξυκιλλίνης έναντι των μη πενικιλ-


40

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

λινασο-παραγωγών βακτηρίων που εί­ναι εξ ορισμού ευαίσθητα στην τελευταία. Τα στελέχη Staphylococcus aureus και CNS είναι ευαίσθητα στο συνδυασμό, αλλά δεν περιλαμβάνονται τα ανθεκτικά στη μεθικιλλίνη. Ευαίσθητα στο συνδυασμό είναι επίσης στελέχη Neisseria gonorrhoeae και Mora­xelΙa catarrhalis, Haemo­philus influen­ zae και Escherichia coli. Η Pseudomo­nas aeru­gi­nosa όπως και οι άλλες ψευδομονάδες είναι εξ ορισμού ανθεκτικές καθώς και τα περισ­σότερα στελέχη Enterobacter spp, Ser­ratia spp, Providencia spp και η Morga­ nel­lα morganii. Επίσης ο συνδυασμός είναι δραστικός έναντι όλων σχεδόν των αναεροβίων μικροοργανισμών συμπεριλαμβανομένης και της ομάδας Bacteroides fra­giΙis. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Ο συνδυασμός αμοξυκιλλίνης και κλαβουλανικού οξέoς απορροφάται ικανοποιη­τικώς από το στόμα. Η φαρμακοκινη­τική της αμοξυκιλλίνης παραμένει ανεπηρέαστη από την παρουσία του κλαβουλανικού οξέος. Η βιοδιαθεσιμότητα του τελευταίου όταν χορηγείται από το στό­μα ανέρχεται κατά μέσο όρο σε 60% (31-99%). Μετά χορήγηση 125 mg κλα­βουλανικού (σε συνδυασμό με 500 mg αμοξυκιλλίνης: σχέση 1:4) τα μέσα μέγιστα επίπεδα ανέρχονται σε 3.5 μg/ml μετά 45 min τα οποία μεταπίπτουν σε 2.0, 1.4 και 0 μg/ml μετά από 1, 4 και 6 ώρες αντιστοίχως από της χο­­ρηγήσεως του κλαβου­λανικού οξέος. Ο χρόνος ημισείας ζωής ανέρχεται σε 50 min (ο αντίστοιχος της αμοξυκιλλίνης είναι 78 min). Διπλασιασμός της δόσεως του κλα­βουλανικού οξέος σε 250 mg αυξάνει αλλά δεν διπλασιάζει τα επίπεδα στον ορό. Η απορ­ρόφηση δεν επηρεάζεται από την πα­ρουσία τροφής. Περίπου 50% της χορηγου­μένης δόσεως μεταβολίζεται στον οργανισμό. Το υπόλοιπο

απεκκρίνεται στα ούρα με σπειραματική διήθηση γιαυτό δεν επηρεάζεται η απέκκρισή του από την προβενεσίδη. Διέρχεται στο πλευριτικό, ασκιτικό, αρθρικό υγρό και τον πλα­κούντα. Η διέλευση του φαρμάκου στο ΕΝΥ είναι πτω­χή για να χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία της μηνιγγίτιδας. Επίσης χαμηλές είναι οι συγκεντρώσεις που παρα­τηρούνται στις βρογχικές εκκρίσεις και τα πτύελα. Στη χώρα μας κυκλοφορεί επίσης η συσκευασία των 875 mg αμοξυκιλλίνης + 125 mg κλαβουλανικού οξέος, δηλαδή σχέση 7:1. Η μορφή αυτή δεν πλεονεκτεί έναντι των δισκίων των 625 mg, δίδει ό­μως τη δυνατότητα της ανά 12ωρο χορηγήσεως 1-2 δισκίων. Την τελευταία διετία χρησιμοποιείται στη θεραπευτική νέα φαρμακοτεχνική μορφή, τα δισκία παρατεταμένης αποδεσμεύσεως τα οποία περιέχουν 1000 mg αμοξυκιλλίνης και 250 mg κλαβουλανικού οξέος. Η χορήγηση αυτών συ­νοδεύεται από υψηλότερες στάθμες στον ορό, μακρύτερο χρόνο ημισείας ζωής (1,3 και 1,0 ώρα αντιστοίχως) και μεγαλύτερη επιφάνεια κάτω από την καμπύλη (AUC), ώστε η επι­τυγχανόμενη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική του συνδυασμού αυ­τού να τον καθιστά δραστικό και στους πνευμονόκοκκους τους ανθεκτικούς στην πενικιλλίνη. Δοσολογικά σχήματα Κυκλοφορεί σε δισκία των 625 mg (σχέση 4:1) και των 1000 mg (σχέση 7:1). Η συνηθισμένη δοσολογία για ενηλίκους είναι 625 mg ΡΟ ανά 8ωρο (και για τα παι­διά 30 mg/kg/8ωρο αντί της δόσεως των 10 mg/ kg/8ωρο για να είναι δραστική έναντι των πνευμονόκοκκων των ανθεκτι­κών στην πενικιλλίνη). Επί νεφρικής ανεπαρκείας δεν πρέπει να χορηγείται ο συνδυασμός διότι ενώ επί σοβαράς νεφρικής ανεπαρκείας ο χρόνος ημισείας ζωής της αμοξυκιλ­λίνης εξαπλα-


β-Λακτάμες

σιάζεται εκείνος του κλαβουλανικού μόνο διπλασιάζεται λόγω της εξωνεφρικής καθάρσεως που εμφανίζει. Πρόβλημα απετέλεσε στην αρχική φά­ ση ο καθορισμός της αρίστης σχέσεως αμοξυκιλλίνης - κλαβουλανικού οξέος, έτσι ώστε να επιτυγχάνονται τα καλύτερα αποτελέσματα από άποψη δραστικό­τητας και φαρμακοκινητικής, χωρίς αύξηση των ανεπιθυμήτων ενεργειών. Δια­πιστώθηκε ότι η υπέρμετρη αύξηση της ποσότητος κλαβουλανικού ο­ξέος, ενώ δεν οδηγεί σε καλύτερες αντιμικροβιακές ιδιότητες, σχετίζεται με συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες. Πλεονεκτικότερη θεωρείται σε χορήγηση η ανα­λογία αμοξυκιλλίνης/κλαβουλανικού 4:1. Σε σοβαρές λοιμώξεις υπάρχει δυνατότητα IV χορηγήσεως. Κυκλοφορεί σε φιαλίδια πε­ριεκτικότητος 1 g αμοξυκιλλίνης και 0.2 κλαβουλανικού οξέος (σχέση 5:1). Η μεγίστη δυνατή ημερησία δόση εί­ναι 1.2 g ανά 6ωρο αποτελώντας μειονέκτημα σε σοβαρές λοιμώξεις διότι η συνολική δόση αμοξυκιλλίνης που θα χορηγηθεί IV είναι μόνο 4 g. Η δοσολογία των δισκίων παρατεταμένης αποδεσμεύσεως είναι δύο δισκία ανά 12ωρο (δηλαδή 2000 mg/500 mg ανά 12ωρο). Ιδιαιτέρως επιτυχής έχει αποδειχθεί και ο συνδυασμός με την τικαρκιλλίνη (βλέπε Kε­φάλαιο 1.ΙΙ.5). Ενδείξεις χορηγήσεως (i) Λοιμώξεις ουροποιητικού. Δίδεται όταν υπάρχει αντοχή στην αμοξυκιλλί­ν η και την κοτριμοξαζόλη σε μη επιπεπλεγμένες ουρολοιμώ­ξεις ή και επί επιπεπλεγμένων ουρολοιμώξεων και αντοχής στην αμπικιλλίνη. (ii) Λοιμώξεις παραρρινίων κόλπων και μέσου ωτός. Ενδείκνυται όταν υπάρχει προ­η­γη­θείσα αποτυχία της αμοξυκιλλίνης και της κοτριμοξαζόλης ή όταν πιθανολογεί­

41

ται η συμμετοχή στη λοίμωξη αναεροβίων (χρονιότητα) ή της Moraxella ca­tarrhalis. Ευθύς εξαρχής δικαιολογείται η χρήση του συνδυασμού σε περιοχές που έχει παρατηρηθεί υψηλή αντοχή του Haemophilus influenzae στην αμπι­κιλλίνη. (iii) Λοιμώξεις ενδοκοιλιακές, σχετικά ήπιες και μετρίας βαρύτητας (χολοκυ­ στίτιδα, εκκολπωματίτιδα). (iv) Λοιμώξεις δέρματος και μαλακών μο­­ρίων, που οφεί­λονται σε ευαίσθητους μικροοργανισμούς. Ανεπιθύμητες ενέργειες Εκτός από τις αλλεργικές αντιδράσεις, που μπορεί να παρατηρηθούν σε όλα τα β-λακταμικά αντιβιοτικά, συχνές είναι οι αντιδράσεις από το γαστρεντε­ρικό. Η δυσανεξία (επιγαστραλγία, τάση για εμετό, κοιλιακοί πόνοι) που παρα­τηρείται μετά τη χορήγηση του συνδυασμού, είναι συχνό και δοσοεξαρτώμενο φαινόμενο. Γιαυτό συνιστάται, εκτός εάν χορηγείται για λοιμώξεις του κατω­τέρου αναπνευστικού, η μικρότερη δοσολογία. Η χορήγηση του φαρ­μάκου μετά τα γεύματα προφυλάσσει σε σχετικό βαθμό από την εκδήλωση ανεπιθυμήτων ενεργειών από το γαστρεντερικό. Σουλμπακταμη Η σουλμπακτάμη είναι ένας άλλος αναστολέας των β-λακταμασών. Αναστέλ­λει τις ίδιες σχεδόν λακταμάσες όπως και το κλαβουλανικό οξύ, συνδέεται με αυτές και εξουδετερώνει τη δράση τους με τον ίδιο τρόπο, είναι όμως δύο έως πέντε φορές λιγότερο δραστική, γιαυτό και στους συν­δυασμούς χρησιμοποιεί­ται σε πολύ υψηλότερη δοσολογία (1 g). Η ίδια η σουλμπα­κτάμη έχει πολύ μικρή αντιμικροβιακή δραστικότητα αλλά ο συνδυασμός της με αμπι­κιλλίνη έχει παρόμοιο αντιμικροβιακό φάσμα με εκείνο


42

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

του συνδυασμού αμοξυ­κιλλίνης - κλαβουλανικού οξέος. Η απορρόφηση καθαράς ουσίας σουλμπακτά­μ ης από το στόμα είναι ελαχίστη γιαυτό χρησιμοποιήθηκε το προφάρμακο σουλταμπικιλλίνη, 250 mg του οποίου αποδίδουν 147 mg και 98 mg αμπι­ κιλλί­νης και σουλμπακτάμης, ενώ 500 mg του ιδίου αποδίδουν 294 mg αμπικιλλίνης και 196 mg σουλμπακτάμης αντιστοίχως. Με τις PO μορφές επιτυγχάνονται μέγιστα επίπεδα σουλμπακτάμης 2.2 και 4.0 μg/ml ενώ με το ενδοφλέβιο σκεύα­σμα 0.5 g και 1 g, τα μέγιστα επίπεδα ανέρχονται σε 20 και 43 μg/ml αντιστοί­χως. Ο χρόνος ημισείας ζωής της σουλμπακτάμης είναι περίπου μία ώρα και η διανομή της στα διάφορα διαμερίσματα παρομοία με της αμπικιλλίνης, ενώ η σύνδεση με τα λευκώματα ανέρχεται σε 38%. Η PO χορήγηση συνοδεύεται από έντονες γαστρεντερικές διαταραχές γιαυτό και δεν χρησιμοποιείται με ευκολία ως προ­ φάρμακο. Υπάρχουν χώρες όπως οι ΗΠΑ όπου δεν έχει δοθεί άδεια χορηγήσεως σε PO σκεύασμα. Δίδεται παρεντερικώς, ΙΜ ή IV, σε συνδυασμό με αμπικιλλίνη (αναλογία 2 μέρη αμπι­κιλλίνης, 1 μέρος σουλμπακτάμης) η οποία επελέγη λόγω παρομοίων φαρμακο­κινητικών ιδιοτήτων. Ο συν­δυασμός αποβάλλεται ­κυρίως από τα νεφρά αλλά ένα ποσοστό αποβάλλεται και από τη χολή. Επί νεφρικής ανεπαρκείας τα δοσολο­γικά σχήματα είναι όμοια με εκείνα της αμπικιλλίνης. Οι ενδείξεις χορηγήσεως του συνδυασμού είναι πανομοιό­τυπες με εκείνες της αμοξυκιλλίνης - κλα­βουλανικού οξέος. Κυκλοφo­ρεί στην ελληνική αγορά ως Begalin Ρ (1000 και 2000 mg) για IV και ΙΜ χορήγηση ανά 8ωρο ή 6ωρο, και ως Begalin (375 mg) για PO χορήγηση σε δόση 375 ή 750 mg ανά 8ωρο ή 6ωρο. Η χρήση συνδυασμού κεφοπεραζόνηςσουλμπακτάμης σε μεικτές λοιμώ­ξεις από Gram-αρνητικούς μικροοργανισμούς και

ανα­ερόβια μικρόβια έχει επίσης δοκιμαστεί in vitro και η in vivo με επιτυχία, αλλά για αγνώστους λόγους δεν κυκλοφόρησε στην αγορά. Βιβλiογραφiα Benninger MS.Amoxicillin/clavulanate potassium extended release tablets: a new antimicrobial for the treatment of acute bacterial sinusitis and community-acquired pneumonia.Expert Opin Pharmacother 2003; 4:1839-46. Benson JM, Nahata MC. Sulbactam/ampicillin, a new beta-lactamase inhibitor/beta-lactam antibiotic combination.Drug Intell Clin Pharm 1988; 22:534-41. Castellano MA. Sulbactam/ampicillin in the treatment of lower respiratory infections. Drugs 1988; 35(S7):53-6. Dajani A. Use of ampicillin/sulbactam and sultamicillin in pediatric infections: a re-eva­lua­ tion. J Int Med Res 2001; 29. Gresser U. Amoxicillin-clavulanic acid therapy may be associated with severe side effects – review of the literature. Eur J Med Res 2001; 20;6:139-49. Givner LB, Abramson JS, Wasilauskas B. Meningitis due to Haemophilus influenzae type b resistant to ampicillin and chloramphenicol. Rev Infect Dis 1989; 11:329-34. Kanra G. Experience with ampicillin/sulbactam in severe infections. J Int Med Res 2002; 30 (S1):20A-30A. Kiani R, Johnson D, Nelson B. Comparative, multicenter studies of cefixime and amoxicillin in the treatment of respiratory tract infections. Am J Med 1988; 16;85(3A):6-13. Klein JO. Amoxicillin/clavulanate for infections in infants and children: past, present and future. Pediatr Infect Dis J 2003; 22(S8):139-48. Smith BR, LeFrock JL. Amoxicillin-potassium clavulanate: a novel beta-lactamase inhibitor. Drug Intell Clin Pharm 1985; 19:415-20. White AR, Kaye C, Poupard J, et al. Augmentin (amoxicillin/clavulanate) in the treatment of community-acquired respiratory tract infection: a review of the continuing development of an innovative antimicrobial agent. J Antimicrob Chemother 2004; 53(S1):13-20.


β-Λακτάμες

43

1.ΙΙ.5. αντιψευδομοναδικεσ πενικιλλινεσ και Ταζομπακταμη

Κυριακή Κανελλακοπούλου ΤΙΚΑΡΚΙΛΛΙΝΗ Η καρμπενικιλλίνη ήταν η πρώτη πενικιλλίνη με αντιψευδομοναδική δραστικότητα. Αποσύρθηκε όμως από την αγορά διότι απαιτούσε τεράστια δόση (40 g/24ωρο) με αποτέλεσμα την υπερφόρτωση με ιόντα Νa++ και την εμφάνιση αιμορραγικής διαθέσεως. Αντικαταστάθηκε από την τικαρκιλλίνη λόγω του χαμηλοτέρου κόστους της, της μικρότερης δοσολογίας και της σπανιότερης εμφανίσεως ανεπιθυμήτων ενεργειών. Η τικαρκιλλίνη είναι αντιβιοτικό παρόμοιο με την καρμπενικιλλίνη από ­απόψεως φάσματος και φαρμακοκινητικών ­ιδιοτήτων. Η μόνη της διαφορά είναι η διπλάσια δραστικότητα επί ίσης ποσότητας ουσίας, ώστε να είναι δύο φορές δραστικότερη in vitro έναντι στελεχών Pseudomonas aeruginosa συγκριτικώς με την καρμπενικιλλίνη. Στο αντιμικροβιακό της φάσμα περιλαμβάνονται επίσης στελέχη Escherichia coli, Pro­ teus mirabilis, Proteus indole (+), όπως και Bacteroides fragilis ενώ τα στελέχη Klebsiella spp είναι κατά κανόνα ανθεκτικά. Ο χρόνος ημισείας ζωής της ανέρχεται σε 70 min και απεκκρίνεται από τους νεφρούς με σπειραματική και σωληναριακή διήθηση. Υδρολύεται τόσο από πλασμιδιακές όσο και χρωμοσωματικές β-λακταμάσες, με αποτέλεσμα η αναπτυχθείσα αντοχή των στελεχών P. aeruginosa στη χώρα μας να υπερβαίνει το 70%. Δίδεται σε δοσολογία 15-20 g διαιρεμένα σε 3 ή 4 δόσεις για ενηλίκους, ενώ για τα παιδιά η θεραπευτική δόση είναι 200-300 mg/kg την ημέρα σε 4 δόσεις. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ίδιες με της καρμπενικιλλίνης αλλά σπανιότερες, προφανώς λόγω της μικρότερης δοσολογίας της τικαρκιλλίνης και αφορούν: (1)

Αλλεργικές αντιδράσεις. (2) Αιμορραγική διάθεση. (3) Υποκαλιαιμία, η οποία εί­ναι συχνή και είναι αποτέλεσμα της υπερφορτώσεως του οργανισμού με ανιόντα, γιαυτό και επιβάλλεται η συχνή παρακολούθηση το καλίου του ορού. Σε αντίθεση με την καρμπενικιλλίνη σπάνιες είναι οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οφείλο­νται στο φορτίο νατρίου, γιατί η συνολική ημερήσια δόση νατρίου με την τικαρκιλλίνη είναι μικρότερη (105 mEq) παρά το ότι η περιεκτικότητα νατρίου κατά γραμμάριο είναι υψηλότερη (5.2 mEq). Για βελτίωση της δραστικότητας της τικαρκιλλίνης έχει κυκλοφορήσει ο συνδυασμός της με το κλαβουλανικό οξύ ενώ αποσύρθηκε από την αγορά η τικαρκιλλίνη. Βιβλιογραφiα Neu HC. Carbenicillin and ticarcillin. Med Clin North Am 1982; 66:61-77. Neu HC, Garveg CJ. Comparative in vitro activity and clinical pharmacology of ticarcillin and carbenicillin. Antimicrob Agents Chemother 1975; 8:457-62.

Τικαρκιλλινη + Κλαβουλανικο οξυ Αντιμικροβιακό φάσμα Όλοι οι μικροοργανισμοί, οι οποίοι είναι ευαίσθητοι στην τικαρκιλλίνη είναι ευαίσθητοι και στο συνδυασμό με το κλαβουλανικό οξύ. Πολλά εκ των μικροβίων τα οποία ανέπτυξαν αντοχή στην τικαρκιλλίνη, λόγω παραγωγής β-λακταμασών, έγι­ναν εκ νέου ευαίσθητα στο συνδυασμό. Gram-θετικά αερόβια βακτήρια. Σταφυλόκοκκοι ανθεκτικοί στην τικαρκιλλίνη λόγω παραγωγής β-λακταμασών γίνονται ευαίσθητοι στο συνδυασμό εκτός των MRSA


44

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

και MRSE, οι οποίοι παραμένουν ανθεκτικοί και στο συνδυασμό. Gram-αρνητικά αερόβια βακτήρια. Στελέχη Neisseria gonorrhoeae, Μοraxella ca­tarrhalis και Haemophilus influenzae ανθεκτικά στην τικαρκιλλίνη, είναι ευαίσθητα στo συνδυασμό τικαρκιλλίνη/κλαβου­λα­νικό οξύ. Στελέχη εντεροβακτηριακών όπως Escherichia coli, Klebsiella spp, Pro­teus mirabilis και Proteus vulgaris ανθε­κτικά στην τικαρκιλλίνη είναι κατά κανόνα ευαίσθητα στο συνδυασμό, ενώ β-λακταμάσες από στελέχη Enterobacter spp, Ser­ratia marcescens και Morganella morganii (τα οποία είναι εγγενώς ανθεκτικά στην τικαρκιλλίνη) δεν αναστέλλονται από το κλαβουλανικό οξύ. Το κλαβουλανικό οξύ δεν επηρεάζει την αντοχή των στελεχών Pseu­domonas aeruginosa, διότι δεν αναστέλλει τις χρωμοσωματικές β-λακταμάσες που παράγει. Ο συνδυασμός δυνατόν είναι δραστικός έναντι άλλων ειδών ψευδομονάδος όπως η Burkolderia cepacia. Αναερόβια βακτήρια. Ο συνδυασμός τικαρκιλλίνης/κλα­β ουλανικού είναι πολύ δραστικός έναντι των Gram-θετικών και Gram-αρνητικών βακτηρίων συμπεριλαμβανομένου και του Βacteroides fragilis. Φαρμακοκινητική Ο συνδυασμός τικαρκιλλίνης-κλαβου­ λανικού οξέος ακολουθεί την ίδια φαρμακοκινητική με εκείνη των αντιβιοτικών του συνδυασμού τους. Στο ΕΝΥ το κλαβουλανικό οξύ δεν συγκεντρώνεται. Μία ώρα μετά χορήγηση 3 g τικαρκιλλίνης και 0.1 g κλαβουλανικού οξέος IV τα επίπεδα στον ορό φθάνουν 223 μg/ml και 4.6 μg/ml αντι­στοίχως.

λοιμώξεις έως 5.2 g για σοβαρότερες, ανά 6ωρο σε IV έγχυση διαρκείας 20-30 min. Στα παιδιά η δόση είναι 300/10 mg/kg το 24ωρο μοιρασμένη ανά 6ωρο. Για κάθαρση κρεατινίνης 60-80 ml/min χορηγούνται 3.2 g/6ωρο, για κάθαρση 30-60 ml/min 3.2 g/8ωρο και για κάθαρση <10 ml/min, δίδονται 3.2 g/24ωρο. Ενδείξεις χορηγήσεως (1) Νοσοκομειακή πνευμονία. Η χορήγηση απαιτεί τη γνώση της αντοχής των Gramαρνητικών βακτηριδίων στο νοσοκομείο. (2) Χειρουργικές λοιμώξεις. Λόγω της δράσεως του συνδυασμού και έναντι των αναερόβιων δίνει τη δυνατότητα θεραπευτικής χορηγήσεως σε ενδοκοιλιακές χειρουργικές λοιμώξεις που προέρχονται από την κοινότητα όσο και για περιεγχειρητική προφύλαξη. (3) Σε πυρετό επί εδάφους ουδετεροπενίας χορηγείται μόνον αν η αντοχή του συγκεκριμένου νοσοκομείου επιτρέπει την εμπειρική χορήγηση του συνδυασμού. (4) Λοιμώξεις δέρματος - μαλακών μορίων, κυρίως όταν αυτές προ­καλούνται από Gram-αρνητικά ή αναερόβια μικρόβια όπως π.χ. επί λοιμώξεων σε διαβητικό πόδι. Λοιμώξεις ανωτέρου ουροποιητικού συστήματος. Είναι σημαντικό να λαμβάνεται πάντοτε υπόψη ότι ο συνδυασμός τικαρκιλλίνης/κλαβουλανικού οξέος δεν είναι δραστικός σε λοιμώξεις από MRSA και από Pseudomonas aerugi­nosa ανθεκτική στην τικαρκιλλίνη. Ανεπιθύμητες ενέργειες Ακολουθούν τις ανεπιθύμητες ­ενέργειες, οι οποίες μπορούν να προκληθούν από την τικαρκιλλίνη και το κλαβουλανικό οξύ.

Δοσολογία και τρόπος χορηγήσεως

Βιβλιογραφια

Η αναλογία τικαρκιλλίνης/κλαβουλανικού οξέος είναι 3/0.2 (3.2 g) και 5/0.2 (5.2 g) και η δοσολογία κυμαίνεται από 3.2 για ελαφρές

Amstrong D. Empiric therapy for the immunocompromised host. Rev Infect Dis 1991; 13(S9):763-9.


β-Λακτάμες Spanu T, Luzzaro F, Perilli M, et al. Occurrence of Extended-Spectrum β-Lactamases in members of the family enterobacteriaceae in Italy: Implications for resistance to β-lactams and other antimicrobial drugs. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:196-202. Snydman DR, Jacobus NV, McDermott LA, et al. Multicenter study on in vitro susceptibility of the Bacteroides fragilis group, 1995 to 1996 with comparison of resistance trends from 1990 to 1996. Antimicrob Agents ­Chemother 1999; 43:2417-22.

ΟΥΡΕΪΔΟΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΕΣ Στην ομάδα αυτή ανήκουν η μεζλοκιλλίνη, η αζλοκιλλίνη και η πιπερακιλλίνη η οποία αν και διαθέτει ουρεϊδο-ομάδα (Ν-Co-Ν) όπως οι δύο πρώτες, λόγω της δια­φοράς στη χημική δομή του μορίου της, πολλοί δεν την συμπεριλαμβάνουν στην ομάδα των ουρεϊδοπενικιλλινών. Αν και είναι πενικιλλίνες ευπρόσβλητες στις περισσότερες β-λακταμάσες είναι περισσότερο δραστικές in vitro από την καρμπενικιλλίνη και τικαρκιλλίνη έναντι των εντεροβακτηριακών (Ε. coli, Proteus spp, Enterobacter spp, Klebsiella spp). Μηχανισμός δράσεως Ο τρόπος δράσεως είναι παρόμοιος με εκείνο της κρυσταλλικής πενικιλλίνης G. Ιδιαίτερη ­συγγένεια εμφανίζουν με την πενικιλλινοδεσμευτική πρωτεΐνη ΡΒΡ 3 παρά με την ΡΒΡ 1 και ΡΒΡ 2. Αποτέλεσμα της δράσεως αυτής είναι η δημιουργία νηματοειδών μορφών (filaments) βα­κτηριακών κυττάρων και η λύση αυτών. Εμφανίζουν επίσης την ικανότητα της καλής διαβατότητας μέσω της κυτταρικής μεμβράνης των στελεχών Pseudomonas aeru-ginosa και των άλλων στελεχών των Gram-αρνητικών βακτηριδίων με αποτέλεσμα να επιτυγχάνεται σε σύντομο χρονικό διάστημα η συγκέντρωση του αντιβιοτικού στο στόχο δράσεώς του.

45

Αντιμικροβιακό φάσμα 1. Μεζλοκιλλίνη (δεν κυκλοφορεί στην Ελλάδα). Είναι περισσότερο δραστική της καρμπενικιλλίνης και τικαρκιλλίνης έναντι των στελεχών Escherichia coli, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Morganella morganii, Enterobacter spp και Klebsiella spp. Η δραστικότητά της έναντι στελεχών Pseudomonas aeruginosa και Serratia mar­cescens είναι περιορισμένη. Το αντιμικροβιακό της φάσμα περιλαμβάνει επίσης σαλμονέλλες και σιγκέλλες (αλλά η αμπικιλλίνη είναι περισσότερο δραστική) όπως και στελέχη Haemophilus influenzae και Neis­seria gonorrhoeae που δεν παράγουν πενικιλλινάσες. Το πλεονέκτημά της είναι ότι δρα και έναντι στελεχών Enterocοccus faecalis. Στελέχη Staphylococcus aureus είναι ευαίσθητα αλλά μόνον εκείνα που δεν παράγουν πενικιλλινάσες. 2. Αζλοκιλλίνη. Η κυριότερη δραστικότητά της αφορά στελέχη Ρ. aeruginosa γιαυ­τό και χαρακτηρίζεται ως αντιψευδομοναδική πενικιλλίνη. Στελέχη Ρ. aeruginosa ανθεκτικά στην καρμπενικιλλίνη μπορεί να είναι ευαίσθητα στην αζλοκιλλίνη. Απαραίτητη όμως είναι η γνώση της αντοχής των ψευδομονάδων στα επιμέρους νοσοκομεία. Η δραστικότητά της έναντι των Gram-θετικών μικροοργανισμών (σταφυλόκοκκοι, στρεπτόκοκκοι) είναι παρόμοια με εκείνη της πενικιλλίνης G, ενώ έναντι του Ε. faecalis μοιάζει με την αμπικιλλίνη. Η δραστικότητά της επίσης έναντι των στελεχών Ε. coli, Enterobacter spp, ­Ρroteus spp, Shigella spp και Salmonella spp είναι παρόμοια με της αμπικιλλίνης. Η αζλοκιλλίνη συνδυαζόμενη με μία αμι­ νογλυκοσίδη δρα κατά κανόνα in vitro συ­ νεργικώς έναντι στελεχών Ρ. aeruginosa, Ε. coli, Ρro­teus spp, Enterobacter ­spp, Citro­bacter spp και Serratia spp. 3. Πιπερακιλλίνη. Η πιπερακιλλίνη είναι δραστική κυρίως έναντι στελεχών Ρ. aeru­


46

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 1.ΙΙ.5.1. Συγκριτικές ευαισθησίες διαφόρων Gram-θετικών και Gram-αρνητικών μικροοργανισμών στην αζλοκιλλίνη και την πιπερακιλλίνη Αζλοκιλλίνη MIC (μg/ml)

Πιπερακιλλίνη MIC (μg/ml)

Gram-θετικοί μικροοργανισμοί Staphylococcus aureus (μη πενικιλλινασοπαραγωγός) Staphylococcus aureus (πενικιλλινασοπαραγωγός) Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniaeα Enterococcus faecalis Clostridium perfringens

0.2 Ανθεκτικός <0.1 0.1 0.5 0.04

0.78 3.1-400 0.1 0.01 0.4-1.6 0.06-4

Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί Pseudomonas aeruginosa Escherichia coli Enterobacter spp Klebsiella spp Serratia marcescens Proteus mirabilis Proteus vulgaris Providencia rettgeri Morganella morganii Salmonella typhi Neisseria gonorrhoeae Haemophilus influenzae Bacteroides fragilis

12.5 1-8 12.5-100 12.5->100 12.5 1.56 12.5 12.5 12.5 8 0.005 0.06 1-128

6.5 0.8 1.6 3.1 0.8->100 0.2 0.78 2 0.78 0.39 0.015 0.015 25

Είδος μικροοργανισμού

αΕυαίσθητος

στην πενικιλλίνη.

ginosa (Πίνακας 1.ΙΙ.5.1). Στα ελληνικά νοσοκομεία και ιδίως στις Μονάδες Εντατικής Θεραπείας απομονώνονται στελέχη Ρ. aeruginosa με μοναδική ευαισθησία στην πιπερακιλλίνη. Η πιπερακιλλίνη όπως και οι δύο άλλες, η μεζλοκιλλίνη και η αζλοκιλλίνη, υδρολύονται από τις πλασμι­διακές β­-λακταμάσες των Gram-θετικών και Gramαρνητικών βακτηριδίων. Η ενδογε­νής αντοχή της Ρ. aeruginosa οφείλεται σε μεταλλαγή των ΡΒΡ 1 αλλά κυρίως των ­ΡΒΡ 3. Σε in vitro μελέτες έχουν παρατηρηθεί ανθε­κτικά στελέχη Ρ. aeruginosa λόγω υπερπαραγωγής χρωμοσωματικών β-λακτα­μα­σών. Η πιπερακιλλίνη είναι δραστική in vitro έναντι των εντεροβακτηριακών (Ε. cοΙi, Klebsiella spp, Salmonella spp, Proteus spp). Ο Haemophilus influenzae είναι ευαίσθητος στην πιπερακιλλίνη, ενώ στελέχη

Bacteroides fragilis είναι μερικώς ευαί­σθη­τα. Η ευαισθησία για τους στρεπτο­κόκ­κους και σταφυλοκόκκους είναι παρόμοια με εκείνη της μεζλοκιλλίνης και αζλοκιλλίνης. Για τη Neisseria gonorrhoeae η δραστικότητα είναι ίδια με της πενικιλλίνης G. Ο συνδυασμός με αμινογλυκοσίδες είναι συνεργικός in vitro για πολλά στελέχη εντεροβακτηριακών και Ρ. aerugi­nosa. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Οι ουρεϊδοπενικιλλίνες απεκκρίνονται αναλ­λοίωτες από τους νεφρούς σε ποσοστό περίπου 50-80%, μέσω σπειραματικής και σωληναριακής απεκκρίσεως. Συγκεντρώνονται στη χολή και διέρχονται ικανοποιητικά στο διάμεσο υγρό. Η πιπερακιλλίνη ανιχνεύεται σε ικανοποιητικές πυκνότητες στον ιστό των καρδιακών βαλβίδων, επιτυγχάνοντας


β-Λακτάμες

επίπεδα 48 μg/ml και 1.18 μg/ml 0,5-1 ώρα και 5-6 ώρες αντιστοίχως μετά τη χορήγηση 4 g IV. Η αζλοκιλλίνη είναι γνωστόν ότι διέρχεται τον πλακούντα. Η διαβατότητα μέσω μη φλεγμαινουσών μηνίγγων είναι πτωχή ενώ αυξάνει επί μηνιγγίτιδας. Η σύνδεση με τα λευκώματα του ορού και των τριών πενικιλλινών εξαρτάται από την πυκνότητα στο αίμα και για επίπεδα 200 μg/ml αίματος φθάνει 27% για τη μεζλοκιλλίνη, 30% για την αζλοκιλλίνη και 16% για την πιπερακιλλίνη. Ο χρόνος ημισείας ζωής είναι 1,1 ώρες για τη μεζλοκιλλίνη, 43 min για την αζλοκιλλίνη και 36-63 min για την πιπερακιλλίνη αναλόγως της χορηγουμένης δόσεως. Δοσολογικά σχήματα Οι συνήθεις δόσεις για τη μεζλοκιλλίνη σε σοβαρές λοιμώξεις είναι 3 g ανά 4ωρο ή 4 g ανά 6ωρο απευθείας IV ή σε IV έγχυση διαρκείας 15-30 min. Η αζλοκιλλίνη χορηγείται στη δόση των 100-300 mg/kg ημερησίως και μπορεί να φθάσει τα 450 mg/kg το 24ωρο σε σοβαρές περι­πτώσεις. Δηλαδή η συνολική δόση ποικίλλει επί ενηλίκων από 1-5 g ανά 6ωρο IV ή σε IV έγχυση διαρκείας 15-30 min. Επί κυστικής ινώσεως συνιστάται η μέγιστη δόση. Σε ασθενείς με μετρία νεφρική ανε­πάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης >30 ml/min) η χορηγούμενη δόση είναι 5 g ανά 8ωρο. Επί καθάρσεως κρεατινίνης 10-30 ml/min η δόση μειώνεται στα 5 g ανά 12ωρο, ενώ με κάθαρση μικρότερη των 10 ml/min δίδε­ται δόση φορτίσεως των 5 g ακολουθούμενη από 2.5 g ανά 12ωρο. Η αζλοκιλλίνη καθαίρεται με την αιματοκάθαρση, γιαυτό και χορηγούνται 5 g κατά το τέλος της αιματοκαθάρσεως και στη συνέχεια 2.5 g ανά 12ωρο στα μεσοδιαστήματα των συνεδριών. Για την πιπερακιλλίνη η δόση είναι 200300 mg/kg το 24ωρο μοιρασμένη σε 6 δόσεις. Σε ήπιες λοιμώξεις η συνολική δόση είναι 4-12 g το 24ωρο μοιρασμένη σε 4

47

δόσεις, ενώ για σοβαρές λοιμώξεις μπορεί να φθάσει τα 24 g το 24ωρο χορηγούμενη ανά 6ωρο ή 8ωρο. Ο καλύτερος τρόπος χορηγήσεως είναι η IV έγχυση διαρ­κείας 15 min. Επί ηπίας νεφρικής ανε­παρκείας δίδονται οι συνήθεις δόσεις, ενώ επί μετρίας (κάθαρση κρεατινίνης 20-40 ml/min) χορηγούνται 12 g ημερησίως (4 g ανά 8ωρο). Σε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (με κάθαρση κρεατινίνης <20 ml/min) δίδονται 4 g ανά 12ωρο. Η πιπερακιλλίνη μερικώς αφαιρείται με την αιματοκάθαρση, γιαυτό και πρέπει να χορηγούνται 2-4 g μετά από κάθε συνεδρία, και 2-5 g ανά 12ωρο στα μεσοδιαστήματα. Για τη δοσολογία της μεζλοκιλλίνης επί νεφρικής ανεπαρκείας ­ισχύει ότι περίπου και για την πιπερακιλλίνη. Ενδείξεις χορηγήσεως Η κυριότερη ένδειξη ­χορηγήσεως της αζλοκιλλίνης και πιπερακιλλίνης είναι οι ψευδομοναδικές λοιμώξεις (σήψη, πνευμο­ νία, περιτονίτιδα, μηνιγγίτιδα, λοιμώξεις επί κυστικής ινώσεως πνεύμονα) είτε μόνες είτε σε συνδυασμό με αμινογλυκοσίδες. Προκειμένου όμως να χορηγηθούν οι πενικιλλίνες αυτές ως αντιψευδομοναδικά αντιβιοτικά πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα ποσοστά αντοχής τους στο νοσοκομείο που συμβαίνει η λοίμωξη. Η πιπερακιλλίνη μπορεί να χορηγηθεί επίσης και σε άλλες Gram-αρνητικές λοιμώξεις όπως και σε αναερόβιες λοιμώξεις (πνευμονία, λοιμώξεις μαλακών μορίων, σήψη, οξεία πυελονεφρίτιδα, λοιμώξεις χοληφόρων κ.ά.). Επίσης η πιπερακιλλίνη δυνατόν να χορηγηθεί για την εμπειρική θεραπεία του πυρετού αγνώστου αιτιολογίας σε ουδετεροπενικούς ασθενείς σε συνδυασμό με μία αμινογλυκοσίδη. Ανεπιθύμητες ενέργειες Αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Έχουν πα­ρατηρηθεί και με τις τρεις ουρεϊδοπε-


48

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

νικιλλίνες υπό τη μορφή φαρμακευτικού πυ­ρ ετού, δερματικών εξανθημάτων και ηω­σινοφιλίας. Το ποσοστό αντιδράσεων υπερ­ευαισθησίας κυμαίνεται περίπου στο 4%. Νεφροτοξικότητα. Αν και δεν αποτελούν νεφροτοξικά φάρμακα με τη χορήγηση υψηλών δόσεων μπορεί να παρατηρηθεί νεφροτοξικότητα. Ηπατοτοξικότητα. Σε μικρό ποσοστό (για την πιπερακιλλίνη μέχρι 3%) υπάρχει πιθανότητα ανόδου των SGOT και SGPT και της αλκαλικής φωσφατάσης και ­μικρής ανόδου της χολερυθρίνης με επάνοδο στα φυσιολογικά επίπεδα μετά τη διακοπή των φαρμάκων. Αιματολογικές διαταραχές. Ανατάξιμη ουδετεροπενία δυνατόν να παρατηρηθεί με όλες τις ουρεϊδοπενικιλλίνες κατά τη διάρκεια θεραπείας όπως παρατηρείται και με όλα τα β-λακταμικά παράγωγα. Επίσης μπορεί να προκαλέσουν θρομβοασθένεια αλλά λιγότερο συχνά από την καρμπενικιλλίνη και τικαρκιλλίνη. Δεν έχουν όμως αναφερθεί περιπτώσεις αιμορραγίας λόγω θεραπείας με μία εκ των τριών αυτών ουρεϊδοπενικιλλινών. ­Περιπτώσεις θετικής Coombs έχουν περιγραφεί αλλά χωρίς αιμολυτική αναιμία. Ηλεκτρολυτικές διαταραχές. Λόγω της πολύ μικρότερης περιεκτικότητας σε νάτριο ανά γραμμάριο αντιβιοτικού (1.8 mEq/g και 1.98 mEq/g μεζλοκιλλίνης και πιπερακιλλίνης αντιστοίχως) συγκρινόμενες με την καρμπενικιλλίνη και τικαρκιλλίνη ο κίνδυνος υπερφορτώσεως με υγρά είναι μειω­μένος. Δυνατόν όμως να προκληθεί υποκαλιαιμία για την οποία η συχνότητα εμφανίσεως είναι παρόμοια ή μικρότερη από εκείνη της καρμπενικιλλίνης. Βιβλιογραφια Bertram MA, Young LS. Imipenem antagonism of the in vitro activity of piperacillin against

Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 1984; 26:272-4. Chin NX, Neu CH. Synergy of azlocillin with aminoglycosides. J Αntimicrob Che­mother 1983; 11(SB):33-8. Curtis NAC. Penicillin-binding proteins in theory and practice. J Antimicrob Che­mother 1981; 8:85-6. Daschner FD, Just M, Spillner G, et al. Pe­ netration of piperacillin into cardiac valves, subcutaneous and muscle tissue of patients undergoing open-heart surgery. J Antimicrob Chemother 1982; 9:489-92. Hedberg M, Nord CE. Beta-lactam resi­stance in anaerobic bacteria: A review. J Chemother 1996; 8:3-6. Li XZ, Nikaido H, Poole K. Role of MexA-MexBOprM in antibiotic efflux in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:1948-53. Spratt BG. Resistance to antibiotics mediated by target alterations. Science 1994; 264:38893. Tan JS, File TM Jr. Antipseudomonal penicillins. Med Clin North Am 1995; 79:679-93.

ταζομπακταμη Η ταζομπακτάμη είναι αναστολέας των β-λακταμασών και στη δομή ομοιάζει με τη σουλμπακτάμη. Η αντιμικροβιακή δράση της είναι ελαχίστη και πρακτικώς μηδενική για τους περισσοτέρους μικροοργανισμούς. Αναστέλλει όλες τις β-λακταμάσες, οι οποίες αναστέλλονται από το κλαβουλανικό οξύ, αναστέλλει δηλαδή τις πλασμιδιακές β-λακταμάσες των Gram- αρνητικών βακτηρίων οι οποίες ανήκουν στην ομάδα ΤΕΜ κατά κύριο λόγο και δευτερευόντως στην ομάδα SHV, συμπεριλαμβανομένων και των ESBLs (Extended Spectrum β-Lactamases) οι οποίες παράγονται κυρίως από στελέχη Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae και άλλα είδη εντεροβακτηριακών. Επιπλέον η ταζομπα­κτάμη αναστέλλει β-λακταμάσες οι οποίες προσδίδουν αντοχή στους αναστολείς των β-λακταμασών (IRT) δηλαδή στο


β-Λακτάμες

κλαβουλανικό οξύ και τη σουλμπακτάμη. Εκτός των πλασμιδιακώς με­ταφερομένων β-λα­κ ταμασών, η ταζομπα­κ τάμη αναστέλλει και μέρος των χρωμοσωματικών β-λακταμασών (class C), οι ο­ποίες δεν αναστέλλονται από το κλαβουλανικό οξύ και οι ­οποίες παράγονται από στελέχη Morganella mor­ganii, Citrobacter freundii, Enterobacter clo­a­cae, Serratia mar­cescens και πολύ λιγότερο από στελέχη Pseudomonas aerugi­ nosa. Η ταζομπακτάμη δεν αναστέλλει τη δράση των μεταλλοενζύμων που υδρολύουν τις καρβαπενέμες (ένζυμα IMP και VIM). Συγκριτικώς με το κλαβουλανικό οξύ είναι λιγότερο ισχυρός επαγωγέας β-λα­κταμασών. Ο τρόπος δράσεως είναι ίδιος με εκείνον του κλαβουλανικού οξέος (βλέπε Κεφάλαιο 1.ΙΙ.4.). Πιπερακιλλινη + Ταζομπακταμη Ο συνδυασμός της πιπερακιλλίνης με την ταζομπακτάμη αποσκοπεί στην επαναφορά της ευαισθησίας των μικροβίων στην πιπερακιλλίνη των οποίων η αντοχή οφείλεται στην παραγωγή β-λακταμα­ σών. Αντιμικροβιακό φάσμα Gram-θετικά βακτήρια. Staphylococcus aureus και Staphylococcus epidermidis τα οποία παράγουν β-λακταμάσες. Στελέχη όμως αν­θεκτικά στη μεθικιλλίνη (MRSA και MRSE) είναι ανθεκτικά και στο συνδυα­σμό πιπερακιλλίνης-ταζομπακτάμης. Λακτα­ μασοπαραγωγά στελέχη Enterococcus fae­c alis (αν και σπάνια) είναι ευαίσθητα στο συνδυασμό. Τα ανθεκτικά στην πενικιλλίνη G στελέχη Streptococcus pneumoniae, είναι ανθεκτικά και στο συνδυασμό πιπερακιλλίνης-ταζομπα­κτάμης. Gram-αρνητικά αερόβια βακτήρια. Λα­κτα­μασοπαραγωγά στελέχη Neisseria go­norrhoeae, Haemophilus influenzae και

49

Μo­raxella catarrhalis είναι ευαίσθητα στην πι­περακιλλίνη-ταζομπακτάμη. Η ταζομπα­ κτάμη επαναφέρει την ευαισθησία στην πι­περακιλλίνη στα περισσότερα στελέχη E. coli, Κlebsiella spp, Proteus spp και Pro­videncia spp, Citrobacter diversus και Morganella morganii περιλαμβανομένων και των στελεχών που παράγουν ESBLs. Για τα ανθεκτικά στην πιπερακιλλίνη στελέχη Enterobacter spp, η ταζομπακτάμη στην πλειονότητα των στελεχών δεν επηρεά­ζει την αντοχή τους στην πιπερακιλλίνη. Η ταζομπακτάμη δεν τροποποιεί την αντο­χή των στελεχών Pseudomonas aeruginosa και Βurkholderia cepacia. Εντούτοις υπάρχουν αναφορές στη βιβλιογραφία σύμφωνα με τις οποίες για στελέχη Pseudomonas aeruginosa, ανθεκτικά στην πιπερακιλλίνη τα οποία απομονώθηκαν από ασθενείς με ινοκυστική νόσο, και τα οποία υπερπαρήγαγαν χρωμοσωματικές β-λακταμάσες, η ταζομπακτάμη επανέφερε την ευαισθησία στην πιπερακιλλίνη. Τα δεδομένα όμως αυτά είναι περιορισμένα στη βιβλιογραφία γιαυτό και υπάρχει αβεβαιότητα. Η ευαισθησία στελεχών Acinetobacter spp ανθεκτικών στην πιπερακιλλίνη και ευαίσθητων στο συνδυασμό αποδίδεται κυρίως στη δράση μόνης της ταζομπακτάμης. Αναερόβια βακτήρια. Τα Clostridium spp είναι ευαίσθητα στην πιπερακιλλίνηταζομπακτάμη περιλαμβανομένων και των στελεχών τα οποία παράγουν β-λακταμάσες (αν και σπανίως τα κλω­στηρίδια είναι λα­ κταμασοπαραγωγά). Τα Gram-αρνητικά αναερόβια βακτήρια όπως Prevotella spp, Porphyromonas spp και Fu­so­bacterium spp όπως και η ομάδα Bacte­roides fragilis είναι σχεδόν πάντοτε ευαίσθητα στο συνδυασμό (βλέπε Κεφάλαιο 4, Πίνακα 4.1). Φαρμακοκινητική Η απέκκριση της ταζομπακτάμης είναι ίδια με της πιπερακιλλίνης. Μετά χορήγηση


50

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

0.5 g ταζομπακτάμης σε συνδυασμό με 4 g πιπερακιλλίνης IV, τα μέσα μέγιστα επίπεδα στον ορό είναι 35.3 μg/ml 5 min μετά την έγχυση. O χρόνος ημισείας ζωής ανέρχεται σε 0.92 h. Επίσης μετά χορήγηση 4 g πιπερακιλλίνης και 0.5 g ταζομπακτάμης IV ή συγκέντρωση για την ταζομπακτάμη στο λίπος και τους μυς φθάνει το 10-13% και 18-30% της συγκεντρώσεως στο πλάσμα αντιστοίχως. Υψη­λές συγκεντρώσεις επιτυγχάνονται στο δέρμα, το βλεννογόνο του πεπτικού σωλήνα, στις βρογχικές εκκρίσεις και στον πνευμονικό ιστό. Η ταζομπακτάμη συνδέεται με τα λευκώματα του αίματος σε πο­σοστό 20-23%. Δόσεις και τρόπος χορηγήσεως Ο συνδυασμός κυκλοφορεί με την αναλογία των 4 g πιπερακιλλίνης και 0.5 g ταζομπακτάμης και χορηγείται ανά 8ωρο ή και 6ωρο σε σοβαρότερες λοιμώξεις, σε IV έγχυση διαρκείας 5-30 min. Επί νεφρικής ανεπαρκείας με κάθαρση κρεατινίνης >50 ml/min δεν τροποποιείται η δόση. Για κάθαρση μεταξύ 10-50 ml/min χορηγούνται 2.25 g ανά 6ωρο και για κάθαρση <10 ml/ min 2.25 g ανά 8ωρο. Μετά την αιματοκάθαρση χορηγούνται επιπλέον 0.75 g. Δεν καθαίρεται από την περιτοναϊκή κάθαρση γιαυτό και δεν προστίθεται επιπλέον δόση. Στα παιδιά η δόση είναι 100 mg πιπερακιλλίνης και 12.5 mg ταζομπα­κτάμης/kg ανά 6ωρο ή 8ωρο IV. Ενδείξεις χορηγήσεως Είναι αντιβιοτικό για την αντιμετώπιση σοβαρών νοσοκομειακών λοιμώξεων. Λόγω του ότι η πιπερακιλλίνη δεν κυκλοφορεί μόνη της χρησιμοποιείται ο συνδυασμός και για τις ψευδομοναδικές λοιμώξεις, πα­ρότι δεν υπερτερεί της απλής πιπερακιλλίνης έναντι της Pseudomonas aeruginosa. Ενδείκνυται σε: (1) Νοσοκομειακή πνευμονία και πνευ-

μονία που συνδέεται με τον αναπνευστήρα (VAP) όπως και σε νοσοκομειακή πνευμονία εξ εισροφήσεως. (2) Βακτηριαιμία από Gram-αρνητικά νοσοκομειακά βακτήρια. (3) Νοσοκομειακές χειρουργικές λοιμώξεις της κοιλίας λόγω του μεικτού της φάσματος (αερόβια και αναερόβια). (4) Νοσοκομειακές λοιμώξεις ανωτέρου ουροποιητικού. (5) Εμπειρική θεραπεία σε ουδετεροπενικούς ασθενείς. Για την ελληνική πραγματικότητα με το υψηλό επίπεδο αντοχής των Gram-αρνητικών βακτηριδίων στις κεφαλοσπορίνες γ΄ γενεάς, ο συνδυασμός πιπερακιλλίνης-ταζομπακτάμης σε σοβαρές νοσοκομειακές λοιμώξεις αποτελεί συχνά αντιμικροβιακό επιλογής. (6) Λοιμώξεις ΚΝΣ κυρίως μετεγχειρητικές ή μετατραυματικές μηνιγ­γίτιδες από Gram-αρνητικά αερόβια μικρό­βια και ιδιαιτέρως για περιπτώσεις λοιμώξεων από πολυανθεκτικά μικρόβια π.χ. από Pseudomonas aeruginosa, Acineto­bacter spp και Klebsiella spp, στις μεγαλύτερες επιτρεπτές δόσεις. Ανεπιθύμητες ενέργειες Είναι δυνατόν να παρατηρηθούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες προκαλούνται και από την πιπερακιλλίνη. Η μόνη παρενέργεια η οποία είναι συχνότερη στο συνδυασμό είναι οι διάρροιες και αυτό πιθανώς λόγω της ισχυ­ροτέρας δράσεως στην αναερόβιο χλωρίδα του εντέρου. Βιβλιογραφια Akova M, Yang Y, Livermore DM. Interactions of tazobactam and clavulanate with inducibly and costitutively expressed class 1 betalactamases. J Antimicrob Chemother 1990; 25:199-208. Appelbaum PC, Spangler SK, Jakobs MR. Susceptibility of 539 Gram-positive and Gramnegative anaerobes to new agents, including RP 59500,biapenem, trospectοmycin and piperacillin/tazobactam. J Antimicrob Chemother 1993; 32:223-31.


β-Λακτάμες Baker CN, Thornsberry C, Jones RN. In vitro antimicrobial activity of cefoperazone, cefotaxime, moxalactam (LY 127935), azlocillin, mezlocillin and other β-lactam antibiotics against Neisseria gonorrhoeae and Hemophilus influenzae, including β-lactamase producing strains. Antimicrob Agents Chemother 1980; 17:757-61. Bertram MA, Young LS. Imipenem antagonism of the in vitro activity of piperacillin against Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 1984; 26:272-4. Bradford PA. Extended-spectrum β-lactamases in the 21st Century: Characterization, epidemiology, and detection of this important resistance threat. Clin Microbiol Reviews 2001; 14:933-51. Brismar B, Malmborg AS, Tunevall G, et al. Pipe­ racillin-tazobactam versus imipenem-cilastatin for treatment of intra-abdominal infections. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36: 2766-73. Bush K, Macalintal C, Rasmussen BA, et al. Kinetic interactions of tazobactam with beta-lactamases from all major structural classes. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37:851-8. Carmeli Y, Troillet N, Eliopoulos G.M, Samore MH. Emergence of antibiotic-resistant Pseudomonas aeruginosa: comparison of risks associated with different antipseudomonal agents. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43:1379-82. Chin NX, Neu CH. Synergy of azlocillin with aminoglycosides. J Antimicrob Chemother 1983; 11(SB):33-8. Cometta A, Zinner S, de Bock R, et al. Piperacillin-tazobactam plus amikacin versus ceftazidime plus amikacin as empiric therapy for fever in granulocytopenic patients with cancer. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:445-52. Curtis NAC. Penicillin-binding proteins in theory and practice. J Antimicrob Chemother 1981; 8:85-6. Daschner FD, Just M, Spillner G, et al. Penetration of piperacillin into cardiac valves, subcutaneous and muscle tissue of patients undergoing open-heart surgery. J Antimicrob Chemother 1982; 9:489-92.

51

Eklund AE, Nord CE, and Swedish Study Group. A randomized multicenter trial of piperacillin/ tazobactam versus imipenem/cilastatin in the treatment of severe intra-abdominal infections. J Antimicrob Chemother 1993; 31:79-85. Giwercman B, Lambert PA, Rosdahl VT, et al. Rapid emergence of resistance in Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis patients due to in vitro selection of stable partially derepressed beta-lactamase producinig strains. J Antimicrob Chemother 1990; 26: 247-59. Hedberg M, Nord CE. Beta-lactam resistance in anaerobic bacteria: A review. J Chemother 1996; 8:3-6. Jehl F, Muller-Serieys C, de Larminat V, et al. Penetration of piperacillin-tazobactam into bronchial secretions after multiple doses to intensive care patients. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38:2780-4. Kempers J, MacLaren DM. Piperacillin/tazobactam and ticarcillin/clavulanic acid against resistant Enterobacteriaceae. J Antimicrob Chemo­ther 1990; 26:598-9. Leleu G, Kitzis MD, Vallois JM, et al. Different rations of the piperacillin-tazobactam combination for treatment of experimental meningitis due to Klebsiella pneumoniae producing the TEM-3 extended-spectrum betalactamase. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38:195-9. Li XZ, Nikaido H, Poole K. Role of MexA-MexBOprM in antibiotic efflux in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:1948-53. Mouton Y, Leroy O, Beuscart C, et al. Efficacy, safety and tolerance of parenteral piperacillin/ tazobactam in the treatment of patients with lower respiratory tract infections. J Antimicrob Chemother 1993; 31(SA):87-95. Nord CE, Brismar B, Kasholm-Tengve B, Tunevall G. Effect of piperacillin/tazobactam therapy on intestinal microflora. Scand J Infect Dis 1992; 24:209-13. Polk HC, Jr, Fink MP, Leverdiere M, et al. Prospective randomized study of piperacillin/ tazobactam therapy of surgically treated intra-abdominal infections. Am Surg 1993; 59:598-605. Snydman DR, Jacobus NV, McDermott LA, et al.


52

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Multicenter study on in vitro susceptibility of the Bacteroides fragilis group, 1995 to 1996 with comparison of resistance trends from 1990 to 1996. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43:2417-22. Spanu T, Luzzaro F, Perilli M, et al. Occurrence of Extended-Spectrum β-Lactamases in members of the family enterobacteriaceae in Italy: Implications for resistance to β-lactams and other antimicrobial drugs. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:196-202. Spratt BG. Resistance to antibiotics mediated by target alterations. Science 1994; 264:388-

93. Tan JS, File TM Jr. Antipseudomonal penicillins. Med Clin North Amer 1995; 79:679-93. Van Eldere J. Multicentre surveillance of Pseudomonas aeruginosa susceptibility patterns in nosocomial infections. J Antimicrob Chemother 2003; 51:347-52. Verbist L, Vaerhaegen J, Wouters C, et al. Comparative activity of piperacillin/tazobactam against 5625 isolates from hospitalized patients. J Antimicrob Chemother 1996; 37:285-93.

1.ΙΙ.6. ΜΕΚΙΛΛΙΝΑΜΗ

Κυριακή Κανελλακοπούλου Η μεκιλλινάμη (amdinocillin) παράγεται από τον πυρήνα της πενικιλλίνης (6-αμινοπενικιλλανικό οξύ) με τη διαφορά, ότι όλες οι φυσικές και οι ημισυνθετικές πενικιλλίνες είναι ακυλαμινοπενικιλλίνες, ενώ η μεκιλλινάμη είναι παράγωγο του 6-βητα-αμιδινοπενικιλλανικού οξέος, το οποίο προκύπτει από την προσθήκη μιας αμιδινο-ομάδος στην 6 θέση του β-αμινοπενικιλλανικού οξέος. Η μεκιλλινάμη χορηγείται μόνον ΙΜ ή IV και μόνον ο εστέρας της υπό τη μορφή της υδροχλωρικής πιβ-μεκιλλινάμης δίδεται από του στόματος, διότι απορροφάται από το γαστρεντερικό σωλήνα. Μηχανισμός δράσεως Η μεκιλλινάμη εμφανίζει συγγένεια με την PBP 2 της Escherichia coli και άλλων Gram-αρνητικών βακτηριδίων, η οποία όταν δεσμεύεται από αυτήν έχει ως αποτέλεσμα τη δημιουργία μεγάλων σφαιρικών μορφών των μικροβίων και στη συνέχεια τη βραδεία λύση των μικροβιακών κυττάρων. Επί εμφανίσεως αντοχής έχει παρατηρηθεί μεταλλαγή

στη PBP 2 και έλ­λειψη συγγενείας με τη μεκιλλινάμη. Έναντι των αναεροβίων η μεκιλλινάμη δρα διαφορετικά. Για το Clostridium perfrin­genes π.χ. η μεκιλλινάμη έχει μεγαλύτερη συγγένεια με τις PBP 5 και παρουσία ανασταλτικών πυκνοτήτων σχηματίζονται επι­μήκεις μορφές των μικροβιακών κυττάρων. Αντιμικροβιακό φάσμα Η δράση της μεκιλλινάμης αφορά κυρίως τα Gram-αρνητικά βακτηρίδια, ενώ είναι ασθενής έναντι των Gram-θετικών βα­κτηρίων. Τα στελέχη Streptococcus fae­ calis και Pseu­domonas aeruginosa είναι εξ ορισμού ανθεκτικά. Gram-αρνητικά βακτήρια Τα περισσότερα των εντεροβακτηριακών περιλαμβάνονται στο αντιμικροβιακό φάσμα της μεκιλλινάμης ως E. coli, Kleb­siella spp, Enterobacter spp, Salmonella spp, Shigella spp, Yersinia spp, Citrobacter spp (Πίνακας 1.ΙΙ.6.1). Τα στελέχη Proteus mirabilis και Ρ. vulgaris είναι κατά το πλείστον ευαίσθητα


β-Λακτάμες Πίνακας 1.ΙΙ.6.1. In vitro δραστικότητα της μεκιλλινάμης Gram-αρνητικά βακτηρίδια

MIC50 (μg/ml)α

Neisseria gonorrhoeae Haemophillus influenzae Proteus vulgaris Morganella morganii Echerichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabillis Enterobacter cloacae Salmonella typhi Salmonella typhimurium Salmonella enteritidis Shigella dysenteriae Serratia marcescens Pseudomonas aeruginosa

0.16-8.0β 16 0.16 0.13 0.015 0.1 0.1 0.16 0.03-0.5β 0.1 0.076 0.05 12.5-100β 160

Gram-θετικοί κόκκοι

MIC50 (μg/ml)

Staphylococcus aureus 100 (ανθεκτικός στην πενικιλλίνη) Staphylococcus aureus 5 (δεν παράγει πενικιλλινάση) Streptococcus pyogenes 0.5 Streptococcus pneumoniae 1.6 Enterococcus faecalis 100 αΗ

MIC που αναστέλλει το 50% των βακτηρίων. ως όρια MIC.

βΕκφράζονται

ενώ η Morganela morganii και η Providencia rettgeri είναι λιγότερο ευαίσθητες. Για τη Serratia marcescens μπορεί να υπάρχουν ευαίσθητα στελέχη αλλά τα περισσότερα είναι ανθεκτικά. Στελέχη σαλμονελλών ανθεκτικών στην αμπικιλλίνη (συμπεριλαμβανομένης και της Salmo­nella typhi) είναι επίσης ανθεκτικά και στη μεκιλλινάμη αλλά σε μικρότερο βαθμό ώστε επί κλινικού επιπέδου να δύναται να χορηγηθεί η μεκιλλινάμη. Στελέχει Pseudo­monas aeruginosa και Acineto­bacter όπως και αναερόβια Gramαρνητικά βακτήρια π.χ. Bacteroides fragilis, είναι ανθεκτικά. H Neis­seria gonorrhoeae είναι συνήθως ανθεκτική, τα δε στελέχη, που παράγουν β-λακτα­μάσες, είναι ιδιαιτέρως ανθεκτικά. Το ίδιο συμβαίνει και με τα στελέχη Haemophilus in­fluen­zae.

53

Gram-θετικοί κόκκοι Ως ήδη προαναφέρθηκε οι Gram-θετικοί μικροοργανισμοί είναι κατά το πλείστον ανθεκτικοί. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Η μεκιλλινάμη απεκκρίνεται αναλλοίωτη από τα ούρα μέσω σπειραματικής και σωληναριακής απεκκρίσεως. Ποσοστό 67% του φαρμάκου ανιχνεύεται στα ούρα τις τέσσερις πρώτες ώρες μετά την IV χορήγηση. Συγκεντρώνεται επίσης στη χολή, στον πνεύμονα και στο ήπαρ. Διέρχεται σε πολύ μικρό ποσοστό το φραγμό αίματος-ΕΝΥ. Επίσης μικρές πυκνότητες συγκεντρώνονται στο έμβρυο και το μητρικό γάλα. Το μη απεκκρινόμενο ποσόν αδρανοποιείται στον οργανισμό (προφανώς στο ήπαρ). Έχουν ανιχνευθεί 3 αδρανείς μεταβολίτες. Το ποσοστό δεσμεύσεως με λευκώματα του αίματος είναι πολύ χαμηλό. Δοσολογικά σχήματα Παρεντερικώς χορηγείται στη δόση των 400 mg IM ή IV έως 600 mg IV σε έγχυση 15 min κάθε 6 ώρες. Από του στόματος δίδεται στη δόση των 200-400 mg ανά 8ωρο ή 6ωρο αναλόγως της βαρύτητος της λοιμώξεως. Ενδείξεις χορηγήσεως Λοιμώξεις του ουροποιητικού. Περιλαμβάνονται οι προκαλούμενες από Gramαρνητικά βακτηρίδια ευαίσθητα σε αυτήν, όπως E. coli, Enterobacter spp και άλλα. Επιτυχέστερη είναι η θεραπεία σε μη επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού. Σαλμονελλώσεις. Για τη Salmonella typhi έχει χρησιμοποιηθεί η μεκιλλινάμη μόνη ή σε συνδυασμό με αμπικιλλίνη αλλά η τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη φαίνεται πλεονεκτικότερη όπως και οι κινολόνες. Σε περιπτώσεις λοιμώξεων από S. typhi,


54

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

οι οποίες δεν αποστειρώθηκαν μετά από θεραπεία με χρωραμφενικόλη, απέτυχε και η προσπάθεια με τη μεκιλλινάμη. Μπορεί να δοθεί επίσης και σε άλλες σαλμονελλώσεις όπως σε λοιμώξεις από Salmonella typhimurium. Δίδεται επίσης και σε σήψη από άλλες σαλμονέλλες και η δόση σε αυτές τις περιπτώσεις μπορεί να φθάσει τα 800 mg/6ωρο. Διάρροια των ταξιδιωτών. Έχει χρησιμοποιηθεί για χημειοπροφύλαξη με παρόμοια αποτελέσματα με τη δοξυκυκλίνη. Σιγκέλλωση. Η πιβ-μεκιλλινάμη έχει χο­ρηγηθεί με συγκρίσιμα επιτυχή αποτελέσματα προς την αμπικιλλίνη, ενώ είναι δραστική και σε ανθεκτικά στην αμπικιλλίνη στελέχη. Ανεπιθύμητες ενέργειες Διαταραχές πεπτικού ως ναυτία, έμετος και διάρροια είναι δυνατόν να συμβούν με την από του στόματος θεραπεία. Έχουν επίσης περιγραφεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας υπό τη μορφή δερματικού εξανθήματος (κηλι­δοβλατιδώδες εξάνθημα, κνίδωση) οι οποίες είναι σπάνιες. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα In vitro συνεργικός είναι ο συνδυασμός μεκιλλινάμης με αμπικιλλίνη ή με άλλες β-λακτάμες όπως και με αμινογλυκοσίδες έναντι μερικών Gram-αρνητικών βακτηριδίων.

Βιβλιογραφια Anderson JD. Mecillinam resistance in clinical practice – a review. J Antimicrob Chemother 1977; 3(SB):89-96. Brumfitt W, Franklin L, Hamilton-Miller J, et al. Comparison of pivmecillinam and cephradine in bacteriuria in pregnancy and in acute urinary tract infection. Scand J Infect Dis 1979; 11:275-9. Clarke PD, Geddes AM, Mcghie D, et al. Mecillinam a new antibiotic for enteric fever. Brit Med J 1976; 2:14-5. Damsgaard T, Jacobson J, Korner B, et al. Pivmecillinam and trimethoprim sulfamethoxazole in the treatment of bacteriuria. J Antimicrob Chemother 1979; 5:267-74. Ekwall E, Swenungsson B. Pivampicillin/pivmecillinam in the treatment of Shigella carriers. Scand J Infect Dis 1990; 22:623-4. Gambertoglio JG, Barriere JL, Lin ET, et al. Pharmacokinetics of mecillinam in healthy subjects. Antimicrob Agents Chemmother 1980; 18:952-6. Limson BM, Mendoza MT, Liwanag E, et al. Randomized, comparative trial of mecillinam, mecillinam/ampicillin and chloramphenicol in the treatment of enteric fever. J Antimicrob Chemother 1982; 9:405-10. McKenderick MW, Geddes AM. Mecillinam and amoxicillin in enteric fever. J Antimicrob Chemother 1979; 5:727-8. Neu HC. Penicillin-binding proteins and role of amdinocillin in causing bacterial cell death. Am J Med (Amdinocillin Symposium) 1983; 75:9-20. Spratt BG. The mechanism of action of mecillinam. J Antimicrob Chemother 1977; 3(SB):13-9.

1.ΙΙΙ. ΜΟΝΟΜΠΑΚΤΑΜΕΣ Κυριακή Κανελλακοπούλου Το 1979 από το μικροοργανισμό Chro­ mo­­ba­cte­rium violaceum απομονώθηκε η πρώτη μονοκυκλική ουσία, που ανήκει στις

μονομπακτάμες, ομάδα νεωτέρων αντιβιοτικών, που ανήκουν στις β-λακτάμες. Η βασική διαφορά των μονομπακταμών


β-Λακτάμες

55

είναι η απλή μονοκυκλική δομή (περιέχουν δηλαδή ένα μόνο δακτύλιο, το δακτύλιο της β-λακτάμης) από τον οποίο και το ελληνικό όνομά τους: μονομπακτάμες) σε αντίθεση με τις πενικιλλίνες και κεφαλοσπορίνες, οι οποίες είναι δικυκλικές. Οι φυσικώς παραγόμενες μονομπακτάμες, έχουν ασθενή αντιβακτηριακή δράση. Η αζτρεονάμη, ο γνωστότερος και ισχυρότε­ρος μέχρι σήμερα εκπρόσωπος της ομά­δος των μονομπα­ κταμών, ομοιάζει πολύ σε δραστικότητα με τις αμινογλυκοσίδες.

domonas ae­ruginosa, Citrobacter freun­­dii, Pseudo­monas putida, Pseudo­monas stu­t­ zeri, Ser­ratia marcescens και Acineto­bacter bau­mannii, υδρολύουν όλα τα αντιβιοτικά της β-λακτάμης συμπεριλαμβανομένων και των καρβαπενεμών πλην της αζτρεονάμης. Στε­λέχη δηλαδή Gram-αρνητικών τα ­οποία παράγουν β-λακταμάσες τύπου VIM είναι ανθεκτικά στις καρβαπενέμες και ευαίσθητα στην αζτρεονάμη, εφόσον δεν παράγουν και άλλου είδους λακταμάσες που την υδρολύουν.

Αζτρεοναμη

Αντιμικροβιακό φάσμα

Μηχανισμός δράσεως - Μηχανισμοί αντοχής Όπως όλα τα αντιβιοτικά της β-λακτάμης, η αζτρεονάμη αναστέλλει τη βιοσύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος των μικροβίων. Ο ακριβής στόχος δράσεώς της είναι οι πενικιλλινοδεσμευτικές ­πρωτεΐνες των βακτηρίων (PBPs). Ακριβής μελέτη έ­δειξε υψηλού βαθμού συγγένεια της αζτρεονάμης με την PBP 3. Αποτέλεσμα αυ­τής της συγγενείας είναι η αναστολή διαι­ρέσεως του μικροβιακού κυττάρου και ο θάνατός του. Η έλλειψη δραστικότητας έναντι των Gram-θετικών αεροβίων και των αναεροβίων μικροβίων αποδίδεται στη χαμηλού βαθμού συγγένεια με τις PBPs τους. Η αζτρεονάμη αρχικά παρουσίαζε υψηλού βαθμού σταθερότητα έναντι των περισσοτέρων β-λακταμασών τόσο των πλασμιδιακών όσο και των χρωμοσωματικών των Gram-αρνητικών βακτηριδίων. Οι ESBLs (Εxtended Spectrum Beta-Lactama­ses), οι οποίες παράγονται από τα Gram-αρνητικά και ιδίως από στελέχη Klebsiella spp και E. coli υδρολύουν την αζτρεονάμη. Κατά κανόνα οι ELBLs, οι ο­ποίες αδρανοποιούν την κεφταζιντίμη αδρανοποιούν και την αζτρεονάμη. Τα με­ ταλ­λοένζυμα όμως του τύπου VIM, τα ο­ποία παράγονται κυρίως από στελέχη Pseu­­

Η αντιβακτηριακή δραστικότητα της αζτρεονάμης αφορά αερόβια Gram-αρνητικά βακτήρια, ενώ τα Gram-θετικά όπως και τα αναερόβια, δεν είναι ευαίσθητα. Το αντιμικροβιακό φάσμα της αζτρεονάμης ομοιάζει πολύ με εκείνο των αμινογλυκοσιδών και περιλαμβάνει στελέχη Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus influenzae (και εκείνα που παράγουν β-λακταμάσες) όπως και τη Neisseria meningitidis. ΄Εχει αντιψευδομοναδική δράση αλλά στα περισσότερα τριτοβάθμια ελληνικά νοσοκομεία τα ποσοστά αντοχής της Pseudomonas aeru­ginosa κυμαίνεται σε υψηλά επίπεδα (Πίνακας 1.ΙΙΙ.1). Η αζτρεονάμη είναι δραστική in vitro έναντι των στελεχών Klebsiella spp, E. coli, Enterobacter cloacae, E. aero­genes και Serratia marcescens, αλλά η ευαισθησία των στελεχών αυτών ποικίλλει αναλόγως της δυνατότητος παραγωγής ESBLs όπως και χρωμοσωματικών β-λακταμασών, οι οποίες υδρολύουν την αζ­τρεονάμη. Δραστική είναι επίσης έναντι πολλών στελεχών Proteus mirabilis, Pro­t eus vul­g aris, Providencia rettgeri, Salmo­nella typhi και S. non typhi, Shigella spp, Citrobacter freun­dii, Yersinia enterocolitica, Aeromonas hydrophila και Acinetobacter spp. Ωστόσο τα στελέχη Acinetobacter baumannii, τα οποία απομονώνονται από ασθενείς της ΜΕΘ είναι κατά


56

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 1.ΙΙΙ.1. Αντοχή στην αζτρεονάμη διαφόρων Gram-αρνητικών βακτηριδίων που απομονώθηκαν από αιμοκαλλιέργειες ασθενών νοσηλευομένων σε 33 ελληνικά νοσοκομεία (WHONET Greece: Ιανουάριος-Ιούνιος 2004)

Ποσοστά αντοχής

Είδος μικροοργανισμού (Νο)

Παθολογικά τμήματα

Χειρουργικά τμήματα

ΜΕΘ

Escherichia coli (391) Klebsiella pneumoniae (201) Enterobacter spp (87) Pseudomonas aeruginosa (316) Acinetobacter baumanni (281)

8.1% 27.5% 30.8% 48.1% 98.3%

10.3% 16.7% 47.4% 28.1% 100%

22.7% 66.7% 78.9% 68.9% 99.5%

κανόνα ανθεκτικά στην αζτρεονάμη (βλ. Πίνακα 1.ΙΙΙ.1). Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Τα μέσα επίπεδα στο αίμα φθάνουν τα 80 μg/ml 30 min μετά χορήγηση 2 g IV ενώ μια ώρα μετά την IM χορήγηση 1 g και 2 g της αζτρεονάμης ήσαν 22 μg/ml και 46 μg/ml αντιστοίχως. Ο χρόνος ημισείας ζωής είναι 1.5-2 ώρες περίπου, δη­λαδή παρόμοιος με εκείνον της κεφταζιντίμης, αλλά μακρότερος της κεφαμανδόλης και κεφοταξίμης. Ποσοστό 68% απεκκρίνεται με τα ούρα με σπειραματική και σωληναριακή διήθηση κυρίως κατά το πρώτο δίωρο μετά τη χορήγηση όπου οι πυκνότητες υπερβαίνουν 1001000 φορές τις MICs των Gram-αρνητικών βακτη­ριδίων. Στην 4ωρη αιματοκάθαρση καθαίρεται το 38% της δόσεως του φαρμάκου ενώ μικρό ποσοστό μετατρέπεται σε παράγωγο βιολογικά αδρανές ανάλογο με το πενικιλλοϊκό οξύ. Στα υπόλοιπα υγρά του σώματος συγκεντρώνεται επαρκώς. Στον προστατικό ιστό φθάνει τα 7.8 μg/g 50-180 min μετά τη χορήγηση 1 g ΙΜ, στο υδατοειδές υγρό του οφθαλμού 3-11 μg/ml, στο ENY σε μη φλεγμαίνουσες μήνιγγες 1.75-8.5 μg/ml αναλόγως του προηγηθέντος χρόνου χορηγήσεως του φαρμάκου. Σε φλεγμαίνουσες μήνιγγες η μέση πυκνότης της αζτρεονάμης φθάνει

7.8 μg/ml 2-8 ώρες μετά τη χορήγηση 2 g IV. Στις βρογχικές εκκρίσεις τα επίπεδα δεν είναι ικανοποιητικά (0.4-1.8 μg/ml σε 8ωρο συλλογή), σε διασωληνωμένους όμως ασθενείς τα μέγιστα επίπεδα παρετηρήθησαν 2 ώρες μετά τη χορήγηση 2 g αζτρεονάμης IV και ευρέθηκαν μεταξύ 4.8-18.7 μg/ml. Το γεγονός αυτό δεν αντιπροσωπεύει όμως το πνευμονικό περέγχυμα ούτε τη συγκέντρωση στο υγρό που επαλείφει τις κυψελίδες. Εξαιρετικά ικανοποιητική συγκέντρωση εμφανίζει στη χολή (σε πειραματόζωα ³100 μg/ml) όπου και παρουσία ικτέρου εξακολουθεί να απεκκρίνεται σε επαρκή επίπεδα. Στο ασκιτικό υγρό τα επίπεδα ήσαν 6.2 μg/ ml 4 ώρες μετά τη χορήγηση 1 g IV και στο αρθρικό υγρό η πυκνότης έφθανε τα 83 μg/ ml μετά τη χορήγηση 2 g IV, ενώ στα μακρά οστά τα 16 μg/g. Δοσολογικά σχήματα Σε βαριές συστηματικές λοιμώξεις απαι­ τούνται 2 g/6ωρο ή 8ωρο IV σε έγχυση ενώ σε συνήθεις αρκεί το 1 g/8ωρο IV. Σε μηνιγγίτιδα είναι σκόπιμη η δόση των 2 g ανά 6ωρο. Επί νεφρικής ανεπαρκείας η δοσολογία τροποποιείται ως ακολούθως: Τα μεσοδιαστήματα των δόσεων δεν τροποποιούνται ενώ η δοσολογία μειούται κατά 25%, 50% και 75% επί τιμών καθάρσεως κρεατινίνης 60 ml/min, 30 ml/min και <10 ml/


β-Λακτάμες

min αντιστοίχως. Μετά κάθε συνεδρία αιματοκαθάρσεως απαιτείται πρόσθετη δόση 0.5 g. Συνιστάται όμως από άλλους συγγραφείς σε ασθενείς με κάθαρση κρεα­τινίνης 30-50 ml/min η κανονική δόση ανά 12ωρο, για ασθενείς με κάθαρση κρεα­τινίνης 0-30 ml/ min η κανονική πρώτη δόση για φόρτιση και στη συνέχεια η χορήγηση του 40-80% της αρχικής δόσεως κάθε 12 ώρες. Σε ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση της αζτρεονάμης για τη θεραπεία περιτονίτιδας επί συνεχούς περιτοναϊκής καθάρσεως συνιστάται το ακόλουθο σχήμα: 0.5 g αζτρεονάμης ανά λίτρο υγρών καθάρσεως για την έναρξη της θεραπείας και ακολούθως 250 μg/ml σε όλους τους σάκους των υγρών. Ενδείξεις χορηγήσεως Η θέση της αζτρεονάμης αφορά αποκλειστικώς Gram-αρνητικές νοσοκομειακές λοιμώξεις. Οι μέχρι τώρα κλινικές δοκιμές εμφανίζουν την αζτρεονάμη ως ένα πολύ αποτελεσματικό αντιβιοτικό για συ­σ τη­ ματικές κυρίως ενδονοσοκομειακές Gramαρνητικές λοιμώξεις όπως είναι η σή­ψη, Gram-αρνητικές πνευμονίες πολυαν­θεκτικές στα παλαιότερα αντιβιοτικά, πυε­λονεφρίτιδα, οστεομυελίτιδα κ.ά. Το περιορισμένο αντιμικροβιακό φάσμα επιβάλλει, όπου υπάρχει υπόνοια ή απόδειξη, ότι στη λοίμωξη συμμετέχουν Gram-θετικοί αερόβιοι ως επίσης και αναερόβιοι μικροοργανισμοί, το συνδυασμό της αζτρεονάμης με άλλα κατάλληλα αντιβιοτικά όπως π.χ. αντισταφυλοκοκκικά (αντισταφυλοκοκκικές πενικιλλίνες κ.ά.) και αντιβιοτικά δραστικά έναντι των αναεροβίων όπως είναι η κλινδαμυκίνη και οι νιτροϊμιδαζόλες. Ανεπιθύμητες ενέργειες Από τα βιβλιογραφικά δεδομένα φαίνεται ότι η αζτρεονάμη αποτελεί αντιβιοτικό, το οποίο πολύ ασθενώς διεγείρει το χυμικό

57

ανοσολογικό σύστημα. Μόνο σε έναν εκ των 36 ασθενών, στους οποίους χορηγήθηκε η αζτρεονάμη επί μια εβδομάδα σε θεραπευτικές δόσεις, διαπιστώθηκε IgG αντίσωμα έναντι της αζτρεονάμης και σε κανένα IgE, εν αντιθέσει με την πενικιλλίνη όπου 10% και 60% των ασθενών ανέπτυξαν IgG και IgE αντισώματα έναντι της πενικιλλίνης αντιστοίχως. Διασταυρουμένη ευαισθησία της αζτρεονάμης πρακτικώς δεν φαίνεται να υπάρχει εφόσον 37 εκ των 41 ασθενών με αλλεργία στην πενικιλλίνη ουδεμία αντίδραση παρουσίασαν, ενώ στους 4 ασθενείς στους οποίους οι δερματικές δοκιμασίες εξακολουθούσαν να είναι θετικές για την πενικιλλίνη δεν διαπιστώθηκε η ύπαρξη ευαισθησίας στην αζτρεονάμη. Τα in vitro δεδομένα απέδειξαν την απουσία αντιδράσεως μεταξύ αζτρεονάμης και IgE αντι-πενικυλλοϋλ-αντισωμάτων, ενώ παρατηρήθηκε μικρή αντίδραση με την κεφαλοθίνη. Όλα τα προαναφερθέντα σε κλινικό επίπεδο σημαίνουν, ότι σε ασθενείς με ιστορικό αλλεργίας στις πενικιλλίνες και προφανώς και κεφαλοσπορίνες, μπορεί να δοθεί η αζτρεονάμη, εφόσον υπάρχει ένδειξη, με πολύ μικρό κίνδυνο διασταυρουμένης αντιδράσεως. ΄Εχουν περιγραφεί σποραδικές περιπτώ­ σεις αυξήσεως της SGOT και SGPT με πλήρη υποχώρηση μετά τη διακοπή του φαρμάκου ως επίσης και δερματικό εξάνθημα με ηωσινοφιλία και αύξηση του ουρικού οξέος. Σε αντίθεση με τις νεώτερες κεφαλοσπορίνες, ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα δεν έχει περιγραφεί μετά τη χορήγηση αζτρεονάμης, γεγονός που αποδίδεται στην παντελή έλλειψη διαταραχής της αναεροβίου χλωρίδος του παχέος εντέρου (colonization resistance) από την αζτρεονάμη. Σε αντίθεση με τις κεφαλοσπορίνες της γ΄ γενεάς, δεν προκαλεί αιμορραγική διάθεση από οιαδήποτε διαταραχή των παραγόντων της πήξεως.


58

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Βιβλιογραφια Adamis G, Papaioannou MG, GiamarellosBourboulis EJ, et al. Pharmacokinetic interactions of ceftazidime, imipenem and aztreonam with amikacin in healthy volunteers. Intern J Antimicrob Agents 2004; 23:144-9. Bradford PA. Extended – Spectrum β-Lactamases in the 21st Century: Characterization, epidemiology, and detection of this important resistance threat. Clin Microbiol Reviews 2001; 14:933-51. Eckert C, Gautier V, Saladin-Allard M, et al. Dissemination of CTX-M-Type β-lactamases among clinical isolates of ­Enterobacteriaceae in Paris, France. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:1249-55. Giamarellou H, Galanakis N, Douzinas E, et al. Evaluation of aztreonam in difficult to treat infections with prolonged post-treatment follow-up. Antimicrob Agents Chemother 1984; 26:245-9.

Giamarellou H, Koratzanis G, Kanellakopoulou K, et al. Aztreonam versus cefamandole in the treatment of urinary tract infections. Chemioterapia 1984; III:127-31. Giamarellou H, Zissis NP, Tagari G, et al. In vitro synergistic activities of aminoglycosides and new-β-lactams against multiresistant Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Che­mother 1984; 25:534-6. Scully BE, Neu HC. Use of aztreonam in the treatment of serious infections due to multiresistant Gram-negative organisms, including Pseudomonas aerugjnosa. Am J Med 1985; 78(2A):251-61. Sheld WM, Brodeur JP, Gratz JC, et al. Evaluation of aztreonam in experimental bacterial meningitis and cerebritis. Antimicrob Agents Chemother 1983; 24:682-8. Van Εldere J. Multicentre surveillance of Pseudomonas aeruginosa susceptibility patterns in nosocomial infections. J Antimicrob Chemother 2003; 51:347-52.

1.IV. καρβαπενεμεσ 1.IV.1. ΙΜΙΠΕΝΕΜΗ/ΣΙΛΑΣΤΑΤΙΝΗ

Νέαρχος Γαλανάκης - Ελένη Γιαμαρέλλου Η ιμιπενέμη είναι ένα δικυκλικό β-λακτα­ μικό παράγωγο που ανήκει στις καρβαπενέμες. Είναι το Ν-formimidoyl παράγωγο της θειαναμυκίνης, ενός αντιβιοτικού που παράγεται από το Streptomyces cat­tleya. Διακρίνεται από όλα τα άλλα β-λα­κταμικά αντιβιοτικά για το ευρύ της αντιμικροβιακό φάσμα. Επειδή καταστρέφεται από τη δεϋδροπεπτιδάση Ι της ψηκτροειδούς παρυφής του σπειράματος των νεφρών, για φαρμακοκινητικούς λόγους (διατήρηση υψηλών επιπέδων στον ορό, ικανοποιητικά επίπεδα στα ούρα), φέρεται στο εμπόριο σε συνδυασμό με το φάρμακο σιλαστατίνη, που είναι αναστολέας της νεφρικής δεϋδροπεπτιδάσης Ι και έχει συμ­βατές φαρμακο-

κινητικές ιδιότητες με την ιμιπενέμη. Όπου περαιτέρω αναφέρεται η ιμιπενέμη θα νοείται ο συνδυασμός ιμιπενέμης-σιλαστατίνης. Ο μηχανισμός ­δράσεως είναι παρόμοιος με εκείνον της πενικιλίνης, αλλά συνδέεται εκλεκτικά με την ΡΒΡ2 ώστε να σχηματίζονται ωσμωτικές ασταθείς σφαιροπλάστες που εύκολα καταστρέφονται. Αντιμικροβιακό φάσμα Το φάσμα της ιμιπενέμης είναι το ευρύτερο όλων των β-λακταμικών αντιβιοτικών και αφορά όλα σχεδόν τα συνήθη πα­θογόνα Gram-θετικά και Gram-αρνητικά βακτήρια (Πίνακας 1.IV.1.1). Επειδή δεν έχει καλή διαπερατότητα στα κύτταρα των θηλαστικών


β-Λακτάμες

59

Πίνακας 1.IV.1.1. Συγκριτική αντιμικροβιακή δραστικότητα ιμιπενέμης και μεροπενέμης MIC90 (μg/ml)α

Είδος μικροοργανισμού

Ιμιπενέμη

Μεροπενέμη

0.03 0.1 0.02 0.03 2 2 0.1 0.1 0.3 0.3 1 0.1 8 1 4 4 0.5 4 >50 16 0.1 4 0.5

0.3 1 0.03 0.1 8 0.1 0.03 0.01 0.3 0.1 0.1 0.03 0.3 0.1 0.1 0.2 1 2 >50 32 01 2 0.3

(MSSA)β

Staphylococcus aureus Coagulase negative staphylococci Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Enterococcus faecalis Haemophilus infleunzae Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Listeria monocytogenes Klebsiella pneumoniae Enterobacter cloacae Escherichia coli Aeromonas hydrophila Citrobacter freundii Proteus mirabilis Serratia marcescens Acinetobacter anitratus Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia Burkholderia cepacia Bacteroides fragilis Clostridium difficile Αναερόβιοι Gram-θετικοί κόκκοι αΗ

βΟι

πυκνότητα που αναστέλλει το 90% των βακτηρίων. ανθεκτικοί στη μεθικιλλίνη είναι εξ ορισμού ανθεκτικοί και στις καρβαπενέμες.

δεν πρέπει να χορηγείται για τη θεραπεία λοιμώξεων από ενδοκυττάρια μικρόβια όπως π.χ. Legionella pneu­mophila, παρά την ικανοποιητική in vitro δραστικότητά της. Στο φάσμα της περιλαμβάνονται στελέχη Pseudomonas aerugi­nosa ανθεκτικά στην κεφταζιντίμη και τη σιπροφλοξασίνη, όπως και πολυανθεκτικά στελέχη Acinetobacter baumannii, αλλά η εμφάνιση αντοχής στη διάρκεια της θεραπευτικής αγωγής δεν είναι σπανία. Ειδικά για την Ρ. aeruginosa έχει περιγραφεί in vitro το αποκαλούμενο «post antibiotic ef­fect» το οποίο διαρκεί δύο ώρες περίπου. Σημειωτέον ότι για καμία β-λακτάμη δεν έχει περιγραφεί μέχρι σήμερα αυτό το φαινόμενο, που αφορά τη διάρκεια αναστολής του πολλαπλασιασμού των εκτεθέντων στην ιμιπενέμη μικροβίων

μετά την απομάκρυνση του αντιβιοτικού. Από όλα τα είδη ψευδομονάδος εξ ορισμού πρέ­πει να θεωρούνται ανθεκτικές στην ιμιπενέμη η Ρ. cepacia και η Strenotro­ phomonas maltophilia. Ασχέτως παραγωγής β-λακταμασών πρέπει να θεωρούνται ευαίσθητα όλα τα εντεροβακτηριακά. Εν τούτοις οι πρωτείς οι θετικοί σε ινδόλη, παρόλο ευαίσθητοι, έχουν υψηλότερες ΜΙC. Ανθεκτικά στην ιμιπενέμη είναι τα στελέχη Staphylococcus aureus και «Coa­gulase Negative Staphylococci» που είναι αν­ θεκτικά στη μεθικιλλίνη (MRSA και MRSE), όπως και τα στελέχη Enterococcus faecalis και Enterococcus faecium εφόσον είναι αν­θεκτικά στην αμπικιλλίνη. Για τα δύο τε­λευταία είδη, οι ΜΙC κυμαίνονται μεταξύ 16-256 μg/ml. Στο αντιμικροβιακό φάσμα


60

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

της ιμιπενέμης περιλαμβάνεται και η Lis­ teria monocytogenes όπως και η No­cardia asteroides που κατά κανόνα είναι ανθεκτι­κή στα β-λακταμικά αντιβιοτικά. Το τελευταίο όμως έχει σχετικά θεραπευτι­κή αξία, αφού η N. asteroides είναι ενδοκυττάριος μικροοργανισμός. Τα κορυ­νοβα­κτηρίδια και ιδιαίτερα ο τύπος JΚ, είναι ανθεκτικά στην ιμιπενέμη. Έναντι των αναερόβιων είναι δραστική σε όλα τα είδη περιλαμβανομένου και του Bacteroides fra­gilis, του ­οποίου τα περισσότερα στελέχη είναι ευαίσθητα. Ο μόνος αναερόβιος μικροοργανισμός που θεωρείται εξ ορισμού ανθεκτικός είναι το Clostridiun difficile με ΜΙC >8 μg/ml. Ιn vitro εμφανίζει ­συνέργεια με ορισμένα άλλα αντιβιοτικά όπως με τις αμινογλυκοσίδες, τις κινολόνες και την κοτριμοξαζόλη. Ο συνδυασμός με αμινογλυκοσίδες είναι συνεργικός για λοιμώξεις από εντεροκόκκους και Listeria mono­cytogenes. Μία άλλη ιδιότητά της που πρέ­πει να λαμβάνεται σοβαρά υπόψη στη θε­ραπευτική των λοιμώξεων όταν συνδυάζονται αντιβιοτικά, είναι το ότι η ιμιπενέμη αποτελεί τον ισχυρότερο επαγωγέα (indu­cer) ­παραγωγής χρωμοσωματικών β-λα­κταμασών από τα Gram-αρνητικά βακτη­ρ ίδια. Η ιδιότητα αυτή ενώ κατά κανόνα δεν παρεμποδίζει τη δραστικότητα της ιμι­πενέμης μπορεί να οδηγήσει στην εξουδε­τέρωση της δραστικότητας άλλου β-λακτα­μικού αντιβιοτικού όταν συγχορηγείται με την ιμιπενέμη, ώστε να αποτελεί αντένδειξη η σύγχρονη χορήγηση της ιμιπενέμης με οποιαδήποτε άλλη β-λακτά­­μη δραστική στους Gram-αρνητικούς μικροοργανισμούς. Η ανάπτυξη αντοχής όταν χρησιμοποιείται η ιμιπενέμη στη θεραπεία ψευδομοναδικών λοιμώξεων ανέρχεται σε 20% περίπου. Η αντοχή όμως αυτή δεν είναι πάντοτε διασταυρούμενη με τις β-λακτάμες ή τις αμινογλυκοσίδες ενώ έχει μεγάλη πιθανότητα να είναι διασταυρούμενη με τις νεώτερες

κινολόνες. Πρέπει όμως να αναφερθεί ότι κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιμιπενέμη 40-60% των ασθενών αποικίζουν τις χλωρίδες του αναπνευστικού με στελέχη P. aeruginosa ανθεκτικά στην ιμιπενέμη. Παρόλο ότι η ιμιπενέμη, κατά την αρχική φάση της κλινικής της εφαρμογής, εθεωρείτο ανθεκτική σε όλες τις γνωστές β-λακταμάσες, σήμερα έχουν απομονωθεί πολλές β-λακταμάσες, χαρακτηριζόμενες ως μεταλλοένζυμα (περιέχουν Ζn), που την υ­δ ρολύουν. Οι λακταμάσες αυτές είναι πλασμιδιακές, παράγονται κυρίως από στελέχη P. aeruginosa και αφορούν (1) την ομάδα IMP που απομονώθηκε για πρώτη φορά στην Ιαπωνία και αφορά σε >15 γνωστά ένζυμα, και (2) την ομάδα VIM που αφορά σε 10 γνωστά ένζυμα. Η τελευταία ομάδα απομονώθηκε κυρίως στις Μεσογειακές χώρες. Τα μεταλλοένζυμα αυ­τά υδρολύουν όλες τις γνωστές β-λακτάμες με εξαίρεση την αζτρεονάμη, η οποία όμως είναι δυνατόν να υδρολύεται από τις χρωμοσωματικές β-λακταμάσες που επά­γει η ιμιπενέμη. Μεταλλοένζυμα που υδρολύουν τις καρβαπενέμες γενικώς, πα­ράγουν και στελέχη B. fragilis. Εντούτοις σε πρόσφατη μελέτη της αντοχής τους στον ελληνικό χώρο (WHONET - Greece 2004) δεν διαπιστώθηκε η παρουσία ανθεκτικών στελεχών B. fragilis στις καρβαπενέμες (βλέπε Κεφάλαιο 4). Πρέπει επιπλέον να αναφερθεί ότι έχουν περιγραφεί και χρωμοσωματικές β-λακταμάσες κυ­ρίως από στελέχη Enterobacter, με δυνατότητα υδρολύσεως της ιμιπενέμης. Κατά κανόνα συνυπάρχει μεταλλαγή και της πο­ρίνης εισόδου D2 (Οpr D2) που παρεμποδίζει την είσοδο της ιμιπενέμης στο ­στόχο δράσεώς της, τις PBPs. Το τελευταίο γεγο­νός δεν ­ισχύει για τη μεροπενέμη, ώστε στελέχη ανθε­κτικά στην ιμιπενέμη να εμ­φα­νίζονται ευαίσθητα στη μεροπενέμη. Το γεγονός και μόνο ότι ανάπτυξη αντοχής στην ιμι-


β-Λακτάμες

πενέμη σημαίνει σύγχρονη αδρανοποίηση όλων σχεδόν των β-λακταμών, οδηγεί στην ανάγκη διαφυλάξεως του ισχυ­ρού αυτού αντιβιοτικού ώστε να χορηγείται μόνον (i) επί απομονώσεως μικροοργανισμού ευαίσθητου μόνον στις καρβαπενέμες, και (ii) εμπειρικώς σε νοσοκομεια­κή σοβαρή σήψη ή ση­πτικό shock εφόσον η επιδημιολογία της αντοχής του νοσοκομείου το τοποθετεί ως αντιβιοτικό επιλογής. Δυστυχώς η εικόνα των τριτοβάθμιων νοσοκομείων της χώρας μας ως προς τη δραστικότητα των καρβαπενεμών είναι γενικώς απογοητευτική (Πίνακας 1.IV.1.2). Η συνεχώς αυξανόμενη αντο­χή των στελεχών Klebsiella pneu­­mo­ niae, P. aeruginosa και A. bau­mannii είναι αποτέλεσμα τόσο της υπερκαταναλώσεως των καρβαπενε­μών στις ΜΕΘ όσο και της διασποράς των πο­λυ­ανθε­κτικών στελεχών στο νο­σοκο­μεια­κό περιβάλλον και κατευθείαν στους ασθε­νείς ως συνέπεια της μη εφαρμογής της υγιει­νής των χεριών (βλέπε Κεφάλαιο 69). Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Η ιμιπενέμη δεν απορροφάται όταν χορηγείται από το στόμα γιαυτό δίδεται μόνο σε ενδοφλέβια ή ενδομυϊκή ένεση ή έγχυση. Τα επιτυγχανόμενα μέσα επίπεδα μετά τη

61

χορήγηση 1 g IV είναι 52 μg/ml μετά 30 min και ο χρόνος ημισείας ζωής ανέρχεται σε 1 ώρα όταν χορηγείται σε υγιείς ενηλίκους. Λόγω του σχετικά βραχέος χρόνου ημισείας ζωής το φάρμακο πρέπει να χορηγείται ανά 8ωρο ή 6ωρο. Η ιμιπενέμη συνδέεται με τα λευκώματα σε ποσοστό 20%. Η διάχυσή της είναι ικανοποιητική σε όλους τους ιστούς και τα βιολογικά υγρά (σίελος, πτύελα, πλευριτικό και αρθρικό υγρό και οστά). Δεν παρατηρούνται υψηλά επί­πεδα στο εντερικό υγρό και στη χολή, ενώ η ιμιπενέμη δεν εμφανίζει εντερο-ηπατικό κύκλο, γεγονός που εξηγεί γιατί παρά το ευρύ της φάσμα επηρεά­ζει ελάχιστα την εντερική χλωρίδα. Η δίοδός της στο εγκεφαλονωτιαίο υ­­γρό σχετίζεται με τη χορηγούμενη δόση και το βαθμό της συνυπάρχουσας φλεγμονής. Σε νεογέννητα έχουν ανευρεθεί επίπεδα που αναλογούν με το 4-10% των επιπέδων του ορού. Αποβάλλεται κυρίως με σπειραματική διήθηση ενώ ο βαθμός σωληναριακής απεκκρίσεως είναι πολύ μι­κρός. Ο συνδυασμός με τη σιλαστατίνη αυ­ξάνει τα επίπεδα του φαρμάκου στα ού­ρα, εάν μάλιστα η αναλογία ιμιπενέμης-σιλαστατίνης ήταν 1:4, τα φαρμακοκινητικά αποτελέσματα θα ήταν καλύτερα. Ένας παρόμοιος όμως συνδυασμός, ενώ δεν θα πρόσφερε ουσιαστικά από θεραπευτική άποψη, θα αύξανε την

Πίνακας 1.IV.1.2. Ευαισθησίες διαφόρων στελεχών Gram-αρνητικών βακτηριδίων που απομονώθηκαν από αιμοκαλλιέργειες σε 33 ελληνικά νοσοκομεία: WHONET Greece, Ιανουάριος-Ιούνιος 2004γ

Ιμιπενέμη

Μεροπενέμη

Παθολογικά Χειρουργικά Παθολογικά Χειρουργικά Είδος μικροοργανισμού τμήματα (Νο)α τμήματα (Νο)α ΜΕΘ (Νο)α τμήματα (Νο)β τμήματα (Νο)β ΜΕΘ (Νο)β

Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Enterobacter spp Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter baumannii αΑριθμός

0% (341) 3.2% (69) 6.2% (54) 33.3% (97) 47.7% (65)

0% (52) 0% (18) 6.7% (22) 28.7% (110) 0% (16) 14.3% (17) 37.5% (35) 63.4% (184) 56.4% (35) 64.7% (185)

μικροοργανισμών που προσδιορίστηκαν οι ευαισθησίες τους. τον ίδιο αριθμό μικροοργανισμών με την ιμιπενέμη. γWHONET-Greece, Συντονιστής Α. Βατόπουλος. www.mednet.gr/whonet βΑφορά

0.4% 4.6% 5% 37.8% 50.9%

0% 0% 0% 20% 28.6%

0% 26.6% 17.6% 74.7% 48.3%


62

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

τοξικότητα από τη σιλαστατίνη. Δοσολογικά σχήματα Η συνιστώμενη δόση για ενηλίκους εξαρτάται από τη βαρύτητα της λοι­μώξεως και το είδος του παθογόνου μικροοργανισμού (γενικά για λοιμώξεις από P. aeru­ginosa λόγω υψηλότερων ΜΙC απαιτείται υψηλή δοσολογία) και κυμαίνεται από 2-4 g ημερησίως διαιρεμένη σε 3-4 δόσεις. Η δοσολογία για παιδιά υπολογίζεται σε 60-100 mg/ kg ημερησίως διαιρεμένη σε 4 δό­σεις. Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια χρειάζεται μείωση της χορηγουμένης δόσεως. Όταν η κάθαρση κρεατινίνης είναι 10-30 ml/min χορηγείται το ήμισυ της ημε­ρησίας δόσεως. Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <10 ml/ min δόση 500 mg ανά 12ωρο είναι επαρκής. Με την αι­ματοκάθαρση αποβάλλεται το 40-70% της ιμιπενέμης, γιαυτό μετά από κάθε συνεδρία χρειάζεται συμπληρωματική δόση. Ενδείξεις χορηγήσεως Ένα αντιβιοτικό ευρέος φάσματος, όπως είναι η ιμιπενέμη, είναι γε­γονός ότι αποτελεί για τον ιατρό την πρόκληση της πα­νάκειας, δεδομένου ότι καλύπτει όταν δίδεται εμπειρικώς τις περισσότερες πιθανότητες των υποκειμέ­ν ων παθογόνων μικροοργανι-

σμών. Εντούτοις ισχύει και για την ιμιπενέμη ο γε­νικός κανόνας, ότι δηλαδή πρέπει να διαφυλάσσεται και να χορηγείται μόνο επί σοβαρών και απειλητι­κών για τη ζωή λοιμώξεων, που βασίζεται σε επιδημιολογικά στοιχεία της αντοχής, ή απομονώσεως στις καλλιέργειες, πολυανθεκτικών μικροοργανισμών, άλλως πρέπει να επιλέγονται στενότερου φά­σματος αντιμικροβιακά. Η στρατηγική αυτή αποσκο­πεί στη διαφύλαξη της ισχύος ενός πολυτίμου αντιβιοτικού, του οποίου η αλόγιστη χρήση έχει ήδη οδηγήσει στη χώρα μας σε εξαιρετικά υψηλά ποσοστά αντοχής των Gram-αρνητικών βακτηριδίων (βλ. Πίνακα 1.IV.1.2). Είναι όμως γεγονός ότι η μείωση της καταναλώσεώς της ή ακόμη και ο πλή­ρης περιορισμός της είναι δυνατόν να οδηγήσει σε σημαντική μείωση της α­ντοχής όπως έχει αποδειχθεί τόσο στις ΗΠΑ όπως και στο Βέλγιο αλλά και σε ελ­ληνικές μελέτες (Πίνακας 1.IV.1.3 και Σχήμα 1.IV.1.1). Ενδείξεις χορηγήσεως της ιμιπενέμης αποτελούν: Βακτηριαιμία. Aφορά πολυανθεκτικά μικρόβια νοσοκομειακής προ­ελεύσεως. Λοιμώξεις του αναπνευστικού. Πρέπει να χορηγείται όταν απομονώνονται ή υπάρχει υποψία για νοσοκομειακά πολυανθεκτικά μικρόβια και ιδιαιτέρως σε πνευμονίες της Μονάδος Εντατικής ­Θεραπείας σε

Πίνακας 1.IV.1.3. Εξέλιξη των ποσοστών της νοσοκομειακής αντοχής στο Σισμανόγλειο Νοσοκομείο πριν (1998) και μετά (2000) από την εφαρμογή προγράμματος περιορισμού των αντιβιοτικών

Είδος αντιβιοτικού Πιπερακιλλίνη-ταζομπακτάμη Κεφταζιντίμη Αμικασίνη Σιπροφλοξασίνη Ιμιπενέμη αP<0.001.

Pseudomonas aeruginosa Ανθεκτικά στελέχη (%) 1998

2000

50 42 49 55 10

30α 24α 28α 35α 3α


β-Λακτάμες

63

Σχήμα 1.IV.1.1. Συσχέτιση καταναλώσεως ιμιπενέμης και αντοχής των στελεχών Pseudomonas aeruginosa (Lepper PM, et al. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:2920-5).

­ ιασωληνωμένους ασθενείς υπό μηχανική δ υποστήριξη (VAP). Είναι ενδιαφέρον ότι επί παρομοίων ασθενών κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιμιπενέμη και ασχέ­τως του κλινικού απο­τελέσμα­τος, παρατη­ρείται συ­χνά αποικι­σμός των ­βλεννογόνων του ανα­πνευστικού με μύκητες τύπου Can­dida spp όπως και με ανθεκτικά στην ιμιπε­νέμη στελέχη S. maltophilia, P. cepacia και P. aeruginosa, όπως και με σταφυλόκοκ­κους αρνητικούς στην κοαγκουλάση (CNS), που οδηγεί, εφόσον δοθεί η ευ­καιρία, σε επιλοιμώξεις. Είναι ενδιαφέρον ότι σε ασθε­νείς με λοιμώξεις του κα­τωτέρου αναπνευστικού από P. aeruginosa σε λιγότερο του 60% εκκριζώνονται τα παθογόνα, ενώ σε 20% αποκτούν αντοχή και σε 17% αντικαθίστανται από άλλο είδος ανθεκτικού στην ιμιπενέμη μικροοργανισμού. Το γεγονός αυτό επι­σημαίνει για άλλη μία φορά την ανάγκη για φειδώ της συνταγογραφίας του αντιβιοτικού αυτού, όπως και την πιθανότητα της συγχρόνου χορηγήσεως μιας αμινογλυκοσίδης που απο­σκοπεί στην πρόληψη αναπτύξεως αντοχής, χωρίς όμως να έχει αυτό αποδειχθεί. Αντιθέτως υπάρχουν αρκετά

βιβλιογραφικά δεδομένα που υποστηρίζουν το άχρηστο και επιβλαβές της ενέργειας αυτής λόγω αυξημένης τοξικότητας ενώ συγχρόνως έχει αποδειχθεί ότι δεν υπάρχει συνέργεια ούτε in vitro. Οστεομυελίτιδα. Υπάρχει ένδειξη εφό­ σον πρόκειται για λοίμωξη πολυμικροβιακής αιτιολογίας ή επί ενοχοποιήσεως πολυανθεκτικών Gram-αρνητικών μικροοργανισμών και εφόσον δεν υπάρχουν άλλα διαθέσιμα από του στόματος αντιβιοτικά. Παρά την ικανοποιητική αποτελεσμα­τ ι­κότητα της ιμιπενέμης, πρέπει να λαμβάνεται πάντοτε υπόψη ότι η θεραπεία πρέπει να είναι μακροχρόνια (>3 μήνες) ενώ διατίθεται μόνο το ενδοφλέβιο σκεύασμα (σε άλλες χώρες κυκλοφορεί και το ενδομυϊκό), όπως και το υπέρογκο κόστος. Ενδοκαρδίτιδα. Παρόλο ότι η ­διεθνής εμπειρία είναι περιορισμένη, σε μι­κρό αρι­ θμό λοιμώξεων από στελέχη S. aureus ευαίσθητα στη μεθυκιλλίνη το αποτέλεσμα ήταν ενθαρρυντικό όπως και σε περιορισμένο αριθμό περιπτώσεων ενδοκαρδίτιδας δεξιών κοιλοτήτων από P. aeru­ginosa σε χρήστες ουσιών.


64

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Χειρουργικές λοιμώξεις της κοιλίας. Σε συγκριτικές κλινικές μελέτες η αποτελεσματικότητα της ιμιπενέμης ήταν ισάξια με εκείνη του κλασικού συν­δυασμού μιας αμινογλυκοσίδης με την κλινδαμυκίνη. Επο­μένως δεν υπάρχει λόγος, εκτός επί απομονώσεως πολυανθεκτικών παθογόνων, αντικαταστάσεως των κλασικών θεραπευτικών σχημάτων. Θέμα συζητήσεως αποτελεί η προφυλακτική χορήγηση ιμιπενέμης σε ασθενείς με σοβαρή νεκρωτική παγ­κρεατίδα. Παρόλο ότι η χορήγηση συνιστάται σε οδηγίες σοβαρών Επιστημονικών Εταιρειών, εντούτοις δεν στηρίζεται σε καλά τεκμηριωμένα δεδομένα εφόσον ο αριθμός των ασθενών που περιλήφθηκε ήταν μικρός (βλέπε Κεφάλαιο 27.IV) ενώ πλεονέκτημα της ιμιπενέμης θεωρείται η ικανοποιητική συγκέντρωσή της στο παγ­κρεα­τικό παρέγχυμα. Εντούτοις πρέπει να τονιστεί ότι τη μελέτη αυτή ακολούθησαν και άλλες φαρμακοκινητικές μελέτες οι οποίες απέδειξαν ικανοποιητικές συγκεν­τρώσεις τόσο για τη σιπροφλοξασίνη όσο και την κεφεπίμη. Μηνιγγίτιδα. Η ιμιπενέμη έχει χορηγηθεί με επιτυχία σε πειραματόζωα επί μηνιγγίτιδας προκληθείσης από πνευμονιοκόκκους ανθεκτικούς στην πενικιλλίνη, αλλά η εμπειρία στον άνθρωπο είναι σχετικά μικρή, ενώ συνήθως χρησιμοποιούνται κεφαλοσπορίνες της γ΄ γενεάς (κεφτριαξόνη-κεφοταξίμη). Μηνιγγίτιδα σε πολυτραυματίες με κρανιοεγκεφαλικές κακώσεις στην ­οποία συχνά ενοχοποιούνται νοσοκομειακά στελέχη Α. baumannii και Ρ. aeruginosa, δυνατόν να αποτελούν έν­δειξη θεραπευτικής χορηγήσεως της ιμιπενέμης, αλλά πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η υψηλή πιθανότητα εμφανίσεως σπασμών και γιαυτό στις καταστάσεις αυτές προτιμάται η μεροπενέμη, εφόσον η επιδημιολογία της αντοχής επιτρέπει τη χορήγησή της. Εμπύρετα επεισόδια ουδετεροπενικών ασθενών. Η μονοθεραπεία με ιμιπενέμη

φαίνεται να είναι αποτελεσματική και αποτελεί εναλλακτική θεραπεία αντί των χρησιμοποιουμένων συνδυασμών αμι­νο­γλυ­κοσίδης - αντιψευδομοναδικής β-λα­κτά­­μης, με την προϋπόθεση ότι οι τελευταίοι συνδυασμοί ­έχουν ήδη χορηγηθεί στο πρόσφατο παρελθόν του ασθενούς. Φαίνεται ότι στους ασθενείς αυτούς είναι επιβεβλημένη η ανακύκλωση των θεραπευτικών σχημάτων τα οποία πρέπει πάντοτε να περιλαμβάνουν στο φάσμα τους και την P. aeruginosa (βλέπε Κεφάλαιο 34.I). Ανεπιθύμητες ενέργειες Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της ιμιπενέμης αφορούν κυρίως το γαστρεντερικό σύστημα και είναι συνήθως ο έμετος και σπανιότερα η διάρροια (0.9%). Ο έμετος σχετίζεται με την ταχύτητα χορηγήσεως του φαρμάκου και μειώνεται επί βραδείας χορηγήσεως. Η διάρροια μπορεί να εμφανίζεται ακόμη και ως ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα εί­ναι όμως σπανιοτάτη (<0.2%). Αρκετές φορές (2-4%) εμφανίζονται αντι­δρά­σεις υπερευαισθησίας του τύπου των εξανθημάτων ή του φαρμακευτικού πυ­ρε­τού. Αναφέρεται διασταυρουμένη ευαισθησία με τις πενικιλλίνες χωρίς όμως να είναι υποχρεωτική. Οι αιμα­τολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι σπάνιες και εκ­δηλώνονται είτε ως ουδετεροπενία είτε ως ηωσινοφιλία. Δυνατόν ακόμη να εμφανισθούν σπασμοί (4%), κυρίως σε ­ασθενείς που παίρνουν ιδιαίτερα υψηλές δόσεις ή πάσχουν από νεφρική ανεπάρκεια. Επί μηνιγγίτιδας όμως η νευροτοξικότητα αυ­ξάνει σε ποσοστό 30%. Βιβλιογραφια Acar JF. Therapy for lower respiratory tract infections with imipenem/cilastatin: A review of worldwide experience. Rev Infect Dis 1985; (7S):513-7. Bodey GP, Alvarez ΜΕ, Jones PG, et aΙ. Imipe­ nem/cilastatin as initial therapy for febrile can-


β-Λακτάμες cer patients. Antimicrob Agents Chemother 1986; 30:211-4. Chang DC, Wilson SE. Meta-analysis of the clinical outcome of carbapenem monotherapy in the adjunctive treatment of intra-abdominal infections. Am J Surg 1997; 174:284-90. Cometta Α, Baumgartner JD, Lew D, et aΙ. Prospective randomized comparison of imipe­nem monotherapy with imipenem plus netilmi­cin for treatment of severe infections in nonneutropenic patients. Antimicrob Agents Che­mother 1994; 38:1309-13.

65

Drusano GL, Standiford HC. Pharmacokinetic profile of imipenem/cilastatin in normal volunteers. Am J Med 1985; 78:47-53. Jones RN. Review of the in vitro spectrum of activity of imipenem. Am J Med 1985; 78:22-32. Kager L, Nord CE. Imipenem/cilastatin in the treatment of intraabdominal infec­tions: Α review of worldwide experience. Rev Infect Dis 1985; 7(S3):518-21. WHONET-Greece, Συντονιστής Α. Βατόπουλος, www, mednet.gr/whonet.

1.IV.2. Μεροπενεμη

Νέαρχος Γαλανάκης - Ελένη Γιαμαρέλλου Χημικά διαφέρει της ιμιπενέμης στο ότι έχει ένα dimethylcarbonyl-pyrolidiolidyn πα­ ράγωγο στη θέση 2 του δακτυλίου αντί για τη N-formimidoyl ομάδα, γεγονός που την καθιστά ανθεκτική στη διυδροπεπτιδάση I της ψηκτροειδούς παρυφής του επιθηλίου του νεφρικού σπειράματος και ως εκ τούτου δεν χρειάζεται συγχορήγηση με τη σιλαστατίνη. Ο μηχανισμός δράσεως είναι ­παρόμοιος με εκείνο της ιμιπενέμης δηλαδή ισχυρή σύνδεση με τις πενικιλλινοδεσμευτικές πρωτεΐνες και ιδίως των PBΡ 2. Παραλλή­ λως όμως εμφανίζει υψηλότερη διαπερατότητα εντός του μικροβιακού κυττάρου από εκείνη της ιμιπενένης (D2 πορίνη της κυτταρικής μεμβράνης) ιδιαιτέρως στα μι­κ ροβιακά είδη Klebsiela pneumoniae, Esche­r ichia coli, Salmonella spp και Pseudomo­nas aeruginosa. Το γεγονός αυτό εξηγεί την πλεονεκτικότερη συμπεριφορά της με­ροπενέμης έναντι της P. aeruginosa σε σύγ­κριση με την ιμιπενέμη. Όπως φαίνεται στον Πίνακα 1.IV.1.1 η μεροπενέμη έχει καλύτερη ενδογενή δραστικότητα έναντι των Gram-αρνητικών μικροοργανισμών που περιλαμβάνονται

στο φάσμα των καρβαπενεμών σε σύγκριση με την ιμιπενέμη, αλλά υπολείπεται ως προς τη δραστικότητα έναντι των Gramθετικών κόκκων. Η δραστικότητα έναντι των εντεροκόκκων ποικίλλει. Είναι σχετικώς δραστική αν και σε μικρότερο βαθμό σε σύγκριση με την ιμιπενέμη, έναντι των στελεχών Enterococcus faecalis ενώ στερείται δραστικότητας έναντι του Entero­c oc­cus faecium λόγω μειονεκτικής συνδέ­σεως με τις πενικιλλοδεσμευτικές πρωτεΐ­νες ΡΒΡ 5 και ΡΒΡ 6. Όπως και η ιμι­­πε­νέμη διατηρεί την αντιμικροβιακή της δρά­ση και μετά την εξαφάνιση των επιπέδων της από τον ορό (post antibiotic effect - PAE) έναντι της P. aeruginosa (1-2 ώρες). Η μεροπενέμη υδρολύεται με βραδύτατο ρυθμό από τις β-λακταμάσες που περιέχουν ψευδάργυρο, τις αποκαλούμενες και μεταλλοένζυμα, που παράγονται από διαφόρους Gram-αρνητικούς μικροοργανισμούς. Συγκριτικώς με την ιμιπενέμη, η μεροπενέμη διέρχεται ταχύτερα στο μικροβιακό κύτταρο μέσω της πορίνης D2 και γιαυτό εμφανίζει σε μικρότερο βαθμό διασταυρουμένη αντοχή έναντι των στελεχών της P. aeruginosa που οφείλε­ται σε μηχα-


66

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

νισμούς πλεονεκτικότερης διαπερατότητας από ότι η ιμιπενέμη. Η μεροπενέμη όπως και η ιμιπενέμη δεν απορροφάται από το γαστρεντερικό και χορηγείται μόνο παρεντερικώς. Διαφέρει από την ιμιπενέμη από φαρμακολογική άποψη διότι δεν διασπάται στους νε­φρούς από τη σωληναριακή διυδροπεπτιδάση Ι και ως εκ τούτου δεν είναι αναγκαία η συγχορήγησή της με τη σιλαστατίνη ώστε και η τοξική της δράση στους νεφρούς είναι μικρότερη. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 500 mg επιτυγχάνονται στον ορό επίπεδα της τάξεως των 30 μg/ml σε υγιή άτομα ενώ σε νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου παρατηρούνται μέσες τιμές της τάξεως των 50 μg/ml. Χρειάζεται προσαρμογή της δόσεως επί νεφρικής ανεπαρκείας ιδιαιτέρως όταν η κάθαρση κρεατινίνης είναι <30 ml ενώ η αποβολή της δεν επηρεάζεται από την ηπατική ανεπάρκεια και δεν χρειάζεται σε κιρρωτικούς ασθενείς προσαρμογή της δόσεως. Απο­βάλλεται με την αιματοκάθαρση με επακόλουθο να χρειάζεται χορήγηση μιας δόσεως αμέσως μετά το πέρας της. Έχει κα­λή διαπερατότητα σε διάφορους ιστούς και τα σωματικά υγρά όπως τα οστά, το αρθρικό υγρό, τη χολή, το σίελο ενώ διαπερνά τους μήνιγγες και στο ΕΝΥ επιτυγχάνονται στάθμες 1-5 μg/ml. Οι ενδείξεις χορηγήσεως της μεροπενέμης είναι ακριβώς οι ίδιες με εκείνες της ιμιπενέμης αλλά φαίνεται ότι πλεονεκτεί σε λοιμώξεις του ΚΝΣ λόγω της πολύ μικρής πιθανότητας εμφανίσεως σπα­σμών. Η δοσολογία της για ενήλικους με καλή νεφρική λειτουργία είναι 1-2 g ανά 8ωρο αναλόγως της βαρύτητας της λοιμώξεως και της ευαι­ σθησίας των παθογόνων για τα οποία χορηγείται. Στα παιδιά χορηγούνται 10-20 mg/kg ανά 6ωρο ή 8ωρο. Οι ανεπιθύμητες ενέρ­γειες είναι παρόμοιες με εκείνες της ιμιπενέμης, αλλά η μεροπενέμη είναι λιγότερο σπασμογόνος και νεφροτοξική.

Βιβλιογραφια Hemsell DL, Martens MG, Faro S, et aΙ. Α multicenter study comparing intrave­nous meropenem with clindamycin plus gentamicin for the treatment of acute gy­necologic and obstetric pelvic infections in hospitalized women. Clin Infect Dis 1997; 24(S2):222-30. Hung KC, Chiu ΗΗ, Tseng YC, et aΙ. Monotherapy with meropenem versus combination therapy with ceftazidime plus amikacin as empirical therapy for neu­tropenic fever in children with malignancy. J Microbiol Immunol Infect 2003; 36:254-9. Jaconis JP, Pitkin DH, Sheikh W, Nadler HL. Comparaison of antibacterial activi­ties of meropenem and six other antimicrobials against Pseudomonas aerugi­nosa isolates from North American studies and clinical trials. Clin Infect Dis 1997; 24(S2):191-6. Jaspers CA, Kieft Η, Speelberg, et aΙ. Meropenem versus cefuroxime plus gen­tamicin for treatment of serious infections in elderly patients. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:1233-8. Kanellakopoulou Κ, Giamarellou Η, Papadothomakos Ρ, et aΙ. Meropenem ver­sus imipenem/ cilastatin in the treatment of intra-abdominal infections requiring surgery. Εur J Clin Microbiol Infect Dis 1993; 12:449-53. Mattoes ΗΜ, Kuti JL, Drusano GL, Nicolau DP. Optimizing antimicrobial phar­macodynamics: dosage strategies for meropenem. Clin Ther 2004; 26:1187-98. Norrby SR. Neutrotoxicity of carbapenem antibacterials. Drug Saf 1996; 15:87­-90. Samonis G, Thomakos Ν, Liakakos Τ, et al. Effects of cefepime and meropenem οn the gastrointestinal colonization of surgical patients by Candida albicans. Chemotherapy 2001; 47:350-3. Thalhammer F, Traunmuller F, Menyawi ΕΙ, et al. Continuous infusion versus in­termittent administration of meropenem in critically ill patients. J Antimicrob Chemother 1999; 43:523-7. Wilson SE. Results of α randomized, multicenter trial of meropenem versus clin­damycin/tobramycin for the treatment of intra-abdominal infections. Clin Infect Dis 1997; 24(S2):197-206.


β-Λακτάμες

67

1.IV.3. ΕΡΤΑΠΕΝΕΜΗ

Ευάγγελος Γιαμαρέλλος-Μπουρμπούλης Η ερταπενέμη είναι μία νεώτερη καρβαπενέμη μακρού χρόνου ημισείας ζωής που εξελίχθηκε με σκοπό την εφάπαξ ημερησίως χορήγησή της για την αντιμετώπιση των λοιμώξεων της κοινότητας. Η χημική της δομή δίδεται στο Σχήμα 1.IV.3.1. Διαθέ­­τει μία μεθυλομάδα στη θέση-1 του δακτυλίου της θειναμυκίνης που παρέχει σταθερότητα στη υδρόλυση από τη διυδροπε­πτιδάση Ι των επιθηλιακών κυττάρων της ψυκτροειδούς παρυφής των νεφρικών σωληναρίων. Όπως και οι άλλες καρβαπενέμες, διαθέτει μία υδροξυαιθυλική ­ομάδα στη θέση-6 που της προσφέρει αντοχή στην υδρόλυση από τις β-λακταμάσες, ενώ διαφέρει από τη μεροπενέμη γιατί έχει μία τροποποιημένη βενζυλική ομάδα στο μόριό της στην οποία αποδίδεται ο μακρύς χρόνος ημισείας ζωής της. Αντιμικροβιακό φάσμα. Σε ότι αφορά στα Gram-αρνητικά βακτήρια, η ερταπενέμη έχει υψηλότερη ενδογενή δραστικότητα, ανώτερη της ιμιπενέμης και της μεροπενέμης, επί των εντεροβακτηριακών, δηλαδή επί στελεχών Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp και Proteus mirabilis ενώ δεν υδρολύεται

Σχήμα 1.IV.3.1. Χημική δομή της ερταπενέμης.

από τις β-λακταμάσες ευρέος φάσματος (ESBL). Είναι επιπλέον δραστική σε στελέχη Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae και Moraxella catarrhalis. Αντιθέτως δεν είναι ή είναι ελάχιστα δραστική επί στελεχών Pseudomonas aeruginosa και Acinetobacter spp, τα οποία είναι ευαίσθητα στις άλλες καρβαπενέμες, όπως και επί στελεχών Stenotrophomonas mal­tophilia. Σε ότι αφορά στους Gram-θετικούς κόκ­ κους, η ερταπενέμη έχει ικανοποιητική δραστικότητα επί στελεχών Staphyloco­c­ cus aureus και Staphylococcus epidermi­ dis ευαισθήτων στη μεθικιλλίνη (MSSA και MSSE αντιστοίχως) αλλά και επί στελεχών Streptococcus pneumoniae ευαισθήτων ή με μέτρια αντοχή στην πενικιλλίνη. Αντιθέτως η ερταπενέμη δεν εμφανίζει δραστικότητα επί στελεχών S. aure­us και S. epidermidis ανθεκτικών στη μεθικιλλίνη (MRSA και MRSE αντιστοίχως), επί στελεχών S. pneumoniae ανθεκτικών στην πενικιλλίνη και επί στελεχών Enterococcus faecalis και Enterococcus faecium. H ερταπενέμη έχει ικανοποιητική δραστικότητα επί των αναερόβιων κόκκων και βακτηρίων. Εντούτοις η ενδογενής δρα-


68

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

στικότητά της εκφραζόμενη σε τιμές MICs έναντι των αναεροβίων υπολείπεται αυτής των άλλων καρβαπενεμών. Φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά. Η ερταπενέμη χαρακτηρίζεται από παρατεταμένο χρόνο ημισείας ζωής που ανέρχεται σε 3.6 έως 4 ώρες και ο οποίος επιτρέπει την εφάπαξ ημερησίως χορήγησή της. Δίδεται ενδοφλεβίως σε δόση 1 g σε διάρ­ κεια εγχύσεως μισής ώρας. Σε αυτή τη δόση, η επιφάνεια κάτω από την καμπύλη (AUC) είναι μεταξύ 560 μg και 600 μg.h/ ml, ενώ η Cmax περίπου 160 μg/ml. Το ποσοστό πρωτεϊνοσυνδέσεώς της είναι 95%. Αποβάλλεται κατά 80% στα ούρα, κατά το ήμισυ με σπειραματική διήθηση και κατά το ήμισυ μετά διάσπαση του μορίου. Το υπόλοιπο 20% αποβάλλεται στα κόπρανα. Η ερταπενέμη υπάρχει διαθέσιμη και για ενδομυϊκή χορήγηση η οποία έχει τα ίδια φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά. Μετά την ενδομυϊκή χορήγησή της απαιτούνται δύο ώρες για την επίτευξη της Cmax στο αίμα. Το ενδομυϊκό σκεύασμα διατίθεται μόνο στις ΗΠΑ ενώ στις χώρες της Ευρωπαϊκής Ενώσεως έχει άδεια κυκλοφορίας μόνο το ενδοφλέβιο σκεύασμα. Ενδείξεις χορηγήσεως. Η ερταπενέμη έχει λάβει άδεια κυκλοφορίας για τη θεραπεία λοιμώξεων της κοινότητας. Στις ενδείξεις της περιλαμβάνονται: α) Οι ενδοκοιλιακές λοιμώξεις (η περιτονίτιδα και τα ενδοκοιλιακά αποστήματα). Η χορήγηση πρέπει να συνδυάζεται με την αντίστοιχη χειρουργική επέμβαση ή παρακέντηση υπό απεικονιστικό έλεγχο. β) Η πνευμονία της κοινότητας για τις πρώτες 3 ημέρες θεραπείας που συνεχίζεται με την αντίστοιχη αγωγή από του στόματος. γ) Οι εν τω βάθει νεκρωτικές λοιμώξεις των μαλακών μορίων. δ) Η δευτεροπαθής φλεγμονώδης νόσος της πυέλου για τις πρώτες 5 ημέρες την οποία ακολουθεί η αντίστοιχη αγωγή από του στόματος.

Πρέπει όμως να ληφθεί υπόψη ότι η χορήγηση μιας καρβαπενέμης και ­μάλιστα σε εφάπαξ ημερήσια δόση για τη ­θεραπεία των λοι­μώξεων της κοινότητας αποτελεί πεδίο προβληματισμού για την πιθανότητα αναπτύξεως διασταυρουμένης αντοχής στις υπόλοιπες καρβαπενέμες. Ο προβληματισμός γίνεται εντονότερος επειδή οι καρβαπενέμες αποτελούν αντιμικροβιακά φαρέτρας για την αντιμετώπιση των ­πλέον δυσχερών νοσοκομειακών λοιμώξεων και ­ιδιαιτέρως εκείνων στη ΜΕΘ. Στελέχη ανθεκτικά στην ερταπενέμη δεν έχουν μέχρι σήμερα ­απο­­μονωθεί από τους ασθενείς στους ­οποίους χορηγήθηκε. Εντούτοις έχουν περιγραφεί μεταξύ των στελεχών στα οποία μελετήθηκε η δραστικότητά της κατά τη φάση Ι, τρία στελέχη Enterobacter spp αν­θεκτικά και στις ­άλλες καρβαπενέμες. Η ερταπενέμη περιγράφεται να έχει μικρότερη ικανότητα επαγωγής χρωμοσωματικών καρβαπενεμασών συγκριτικά με την ιμιπενέμη και τη μεροπενέμη. Εντούτοις ο αριθμός των ασθενών στους ­ο­ποίους έχει χορηγηθεί είναι περιορισμένος για την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων, ενώ θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ενδεχομένη επιλογή ανθεκτικών στελεχών Pseudo­ mo­nas aerugi­nosa και Acinetobacter spp στην ιμιπενέμη και τη μεροπενέμη από ανεξέλεγκτη χορήγηση της ερταπενέμης. Επιπλέον δεν υπάρχουν ακόμα επαρκείς πληροφορίες σχετικώς με τη βραχυχρόνια αλλά και τη μακροχρόνια επίδραση της ερταπενέμης στη φυσιολογική χλωρίδα του πεπτικού, στον αποικισμό της με ανθεκτικά στελέχη και στην πιθανή διασταυρουμένη αντοχή τους με άλλα αντιμικροβιακά, με συνεπακόλουθο κίνδυνο την ενδονοσοκομειακή οριζόντια διασπορά πολυανθεκτικών μικροοργανισμών με πολλαπλές ομάδες αντιβιοτικών. Ανεπιθύμητες ενέργειες. Ως κυριότερες ανεπιθύμητες ενέργειες της ερταπενέμης


β-Λακτάμες

αναφέρονται ναυτία-διάρροια (2-7%), κεφαλαλγία (0.5-6.5%) και τοπικός ερεθισμός στο σημείο εγχύσεως (3-15%). Έχουν επίσης περιγραφεί τρία μόνον επει­σόδια εκδηλώσεως επιληπτικών σπασμών. Βιβλιογραφια Gesser RM, McCarroll K, Teppler H, Woods GL. Efficacy of ertapenem in the treatment of serious infections caused by enterobacteriaceae: analysis of clinical trial data. J Antimicrob Chemother 2003; 51:1253-60.

69

Gesser RM, McCarroll K, Woods GL. Evaluation of outpatient treatment with ertapenem in a double blind controlled clinical trial of complicated skin/skin structure infections. J Infect 2004; 48:32-8. Livermore DM, Sefton AM, Scott GM. Properties and potential of ertapenem. J Antimicrob Chemother 2003; 52:331-44. Majumdar AK, Musson DG, Birk KL, et al. Pharmacokinetics of ertapenem in healthy young volunteers. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:3506-11.

1.V. ΚΕΦΑΛΟΣΠΟΡΙΝΕΣ Ελένη Γιαμαρέλλου Το 1945 ο Giuseppe Brotzu απομόνωσε στη Σαρδηνία το μύκητα Cephalsporium acremonium, o οποίος αναπτυσσόμενος σε στερεά υλικά παρήγαγε ουσίες που ανέ­στελαν την ανάπτυξη αεροβίων Gramθετικών και Gram-αρνητικών μικροοργανισμών. Εκχυλίσματα σε ζωμό του μύκητα αυτού δοκιμάστηκαν υποδορίως με επιτυχία σε ασθενείς με στρεπτοκοκκικές και σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις του δέρματος ενώ δόθηκαν επίσης παρεντερικώς σε ασθενείς με τυφοπαρατυφικές λοιμώξεις. Εντούτοις έπρεπε να περάσουν 20 ολόκληρα χρόνια πριν οι κεφαλοσπορίνες βρεθούν στο επίκεντρο του ενδιαφέροντος των ερευνητών. Από τα αρχικά μεταβολικά παράγωγα του μύκητα Cephalsporium απεμονώθηκαν το 1948 από τον Florey στην Οξφόρδη τρεις δραστικές ουσίες: α) η κεφαλοσπορίνη Ρ, δραστική μόνον έναντι των Gram-θετικών μικροοργανισμών, β) η κεφαλοσπορίνη Ν, δραστική έναντι Gram-θετικών και Gramαρνητικών μικροοργανισμών η οποία όμως απεδείχθη ότι ήταν μια πενικιλλίνη, και τέλος γ) η κεφαλοσπορίνη C, το 1953, που απετέλεσε και την πρόδρομο ουσία όλων των

κεφαλοσπορινών. Η παρατήρηση άλλωστε ότι η κεφαλοσπορίνη C ήταν ανθεκτική στην υδρόλυση από την πενικιλλινάση που παρήγαγε ο Bacillus subtilis ήταν και η αφορμή να θεωρηθεί ότι ο χημικός της δακτύλιος έπρεπε να διαφέρει από ­εκείνον της πενικιλλίνης. Τελικώς το 1959 απομονώθηκε από την κεφαλοσπορίνη C το 7-αμινοκεφαλοσπορανικό οξύ το οποίο οδήγησε και στην ημισυνθετική παραγωγή της πρώτης κεφαλοσπορίνης, της κεφαλοθίνης. ΄Εκτοτε μια πληθώρα από κεφαλοσπορίνες έχει συντεθεί που με βάση το αντιμικροβιακό τους φάσμα κατατάσσονται σήμερα σε 4 γενεές (Πίνακας 1.V.1). Στο Σχήμα 1.V.1 περιγράφεται ο κοινός χημικός δακτύλιος των κεφαλοσπορινών, ο οποίος με τις κατάλληλες προσθήκες ριζών R2 στη θέση 3, αλλάζει κυρίως φαρμακοκινητικές ιδιότητες, όπως η παράταση του χρόνου ημισείας ζωής, ενώ με κατάλληλες προσθήκες ριζών R1 στη θέση 7, αποκτά σταθερότητα στις β-λακταμάσες και επομένως ευρύνεται το αντιμικροβιακό φάσμα (Σχήμα 1.V.2). Ανταλλαγή του ατό­μου θείου στη θέση 1 με οξυγόνο αυξάνει την αντιμικροβιακή δραστι-


70

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 1.V.1. Κατάταξη των κεφαλοσπορινών κατά γενεές ΠΡΩΤΗ ΓΕΝΕΑ α) Παρεντερική χορήγηση β) Per os χορήγηση Κεφαλοθίνη Κεφαλεξίνη Κεφαπιρίνη Κεφαδροξίλη Κεφασετρίλη Κεφραδίνη Κεφραδίνη Κεφαζολίνη

Σχήμα 1.V.1. Η βασική χημική δομή των κεφαλοσπορινών. Α = δακτύλιος β-λακτάμης. Β = δακτύλιος διυδροθειαζίνης.

ΔΕΥΤΕΡΗ ΓΕΝΕΑ α) Παρεντερική χορήγηση β) Per os χορήγηση Κεφαμανδόλη Κεφακλόρη Κεφοξιτίνηα Κεφατριζίνη Κεφουροξίμη Κεφουροξίμη-αξετίλ Κεφορανίδη Κεφπροζίλη Κεφονισίδηβ Λορακαρμπέφδ Κεφοτετάναβ Κεφμεταζόληαβ Κεφοτιάμβ Κεφμπουπεραζόνηαβ

ΤΡΙΤΗ ΓΕΝΕΑ

α) Παρεντερική χορήγηση β) Per os χορήγηση Κεφοταξίμη Κεφιξίμη Κεφτριαξόνη Κεφεταμέτ-πιβοξίλε Λαμοξακτάμηγ Κεφποντοξίμη Κεφταζιντίμη προξετίλε Κεφοπεραζόνηβ Κεφτιμπούτεν Κεφσουλοντίνηβ Κεφτιζοξίμηβ Κεφμενοξίμηβ Καρουμονάμβ Κεφπιμιζόληβ Κεφπιραμίδηβ ΤΕΤΑΡΤΗ ΓΕΝΕΑ Παρεντερική χορήγηση Κεφεπίμη Κεφπιρόμη ακεφαμυσίνη βδεν κυκλοφορούν στην Ελλάδα γόξα-β-λακτάμη (αποσύρθηκε της

ανεπιθυμήτων ενεργειών)

κυκλοφορίας λόγω

δκαρμπασεφέμη εαποτελούν εστέρες

ώστε να επιτυγχάνεται καλύτερη α­πορ­­­ρόφηση per os

κότητα του δα­κτυλίου ενώ συγχρόνως παράγεται νέα ομάδα αντιβιοτικών συγγενών με τις κεφαλοσπορίνες, οι «οξα-β-λακτάμες» (λαμοξακτάμη). Η προσθήκη μιας α-μεθοξυ-

ομάδος στη θέση 7 του δακτυλίου παράγει συγγενή ομάδα, τις αποκαλούμενες κε­ φαμυσίνες. Εντούτοις για την ευκολία περιγραφής τους και τη χημική τους συγγένεια θεωρείται σκόπιμο να αποκαλούνται αλλά και να κατατάσσονται στις κεφαλοσπορίνες, τόσο η λαμοξακτάμη όσο και οι κεφαμυσίνες. Ειδική τοξική επίδραση αποδίδεται στην προσθήκη πλαγίων αλύσεων R1 όπως είναι η ομάς μεθυλ-θειο-τετραζολίου που ανευρίσκεται στην κεφαμανδόλη, κεφοτετάνη, λαμοξακτάμη και κεφοπεραζόνη και η οποία συνδέεται με βεβαιότητα με την πρόκληση αιμορραγικής διαθέσεως. Παρόλη τη σταθερότητα των νεωτέρων κεφαλοσπορινών στις β-λακταμάσες των Gram-αρνητικών βακτηριδίων, αμέσως με­τά την κυκλοφορία τους, περιγράφηκε η ικανότητα μερικών από αυτές να δρουν ως ισχυροί διεγέρτες-επαγωγείς χρωμοσωματικών β-λακταμασών προκαλώντας αντοχή στις κεφαλοσπορίνες α΄, β΄ και γ΄ ­γενεάς. Η κεφοξιτίνη όπως και η ιμιπενέμη αποτελούν τους ισχυροτέρους επαγωγείς β-λακταμασών. Το γεγονός αυτό οδήγησε στη σύνθεση των κεφαλοσπορινών της 4ης γενεάς που χαρακτηρίζονται, in vitro τουλάχιστο, από την αντοχή τους στις προαναφερθείσες χρωμοσωματικές β-λακτάμες. Παρά το γεγονός ότι οι κεφαλοσπορίνες της γ΄ ­γενεάς είναι ανθεκτικές στις πλασμιδιακές β-λα­κταμάσες, εντούτοις από το 1983 περιγράφηκαν νεώτερες β-λακταμάσες


β-Λακτάμες

71

του τύπου ΤΕΜ και SHV εμφανίζοντας στο μόριό τους σημειακές μεταλλάξεις 1-4 αμινοξέων, με την ικανότητα να υδρολύουν όλες τις γενεές. Πρέπει να τονιστεί επίσης το γενικό μειονέκτημα των κεφαλοσπορινών και ι­διαιτέρως εκείνων της γ΄ γενεάς, να εμφανίζουν το αποκαλούμενο «inoculum ef­fect», γεγονός που σημαίνει ευαισθησία in vitro όταν το ενοφθάλμισμα ανέρχεται σε 105 cfu/ml και αντοχή όταν είναι ³107 cfu/ml ως αποτέλεσμα υπερπα­ραγωγής β-λακταμασών. Γενικώς οι κεφαλοσπορίνες δεν εμφανίζουν αξιόλογο αποτέλεσμα μετά την πάροδο της δραστικότητός τους (postantibiotic effect). Ο τρόπος δράσεως των κεφαλοσπορινών, ανεξαρτήτως γενεάς, δεν διαφέρει από τον τρόπο δράσεως της πενικιλλίνης. Αντιμικροβιακό φάσμα

Σχήμα 1.V.2. Χημική δομή επιλεγμένων κεφαλοσπορινών α΄, β΄ και γ΄ γενεάς που κυκλοφορούν στη χώρα μας.

Oι κεφαλοσπορίνες και όλες οι β-λακτάμες είναι βακτηριοκτόνα αντιβιοτικά. Η πρώτη γενεά των κεφαλοσπορινών είναι η δραστικότερη έναντι των σταφυλοκόκκων όπως και των στρεπτοκόκκων, όχι όμως και των εντεροκόκκων. Οι σταφυλόκοκκοι όμως οι ανθεκτικοί στη μεθικιλλίνη (MRSA) πρέπει να θεωρούνται εξ ορισμού ανθεκτικοί και στις κεφαλοσπορίνες. Ακόμη και στην περίπτωση που οι ανθεκτικοί στη μεθικιλλίνη σταφυλόκοκκοι ευρίσκονται in vitro ευαίσθητοι στις κεφαλοσπορίνες, η χορήγηση των τελευταίων in vivo αποτυγχάνει ώστε στο αντιβιόγραμμα πρέ­πει να ερμηνεύονται ως ανθεκτικοί. Τα στελέχη Escherichia coli, Klebsiella pneu­mo­niae, Proteus mirabilis, Neisseria gonor­rhoeae και Neisseria meningitidis είναι κατά κανόνα ευαίσθητα περιλαμβανομένων και των ανθεκτικών στην αμπικιλλίνη λόγω παραγωγής β-λακταμασών. Οι αιμόφιλοι γενικώς είναι ανθεκτικοί στην α΄ γενεά. Η δεύτερη γενεά συγκριτικά με την α΄


72

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

γενεά είναι δραστικότερη έναντι των στελεχών E. coli, Klebsiella spp και P. mirabilis (μείζων ενδογενής δραστικότης) ενώ στο φάσμα της περιλαμβάνονται και στελέχη Enterobacter, Serratia και Proteus θετικά σε ινδόλη ως αποτέλεσμα της αντοχής της σε πολλές β-λακταμάσες που υδρολύουν την α΄ γενεά, όπως και τα στελέχη Haemophilus influenzae, N. gonorrhoeae και N. meningitidis. Ανθεκτικά στην αμπικιλλίνη στελέχη H. influenzae και H. gonorrhoeae λόγω παραγωγής β-λακταμασών, είναι ιδιαιτέρως ευαίσθητα στην κεφουροξίμη και την κεφοξιτίνη και κατά δεύτερο λόγο στην κεφαμανδόλη. Eπί πλέον οι αναερόβιοι μι­κροοργανισμοί περιλαμβανομένων και των στελεχών Bacteroides fragilis είναι ευαίσθητοι στην κεφοξιτίνη και την κεφοτετάν. Καμμία από τις κεφαλοσπορίνες της β΄ γενεάς δεν είναι δραστική έναντι των ψευδομονάδων. Η τρίτη γενεά των κεφαλοσπορινών χα­ρακτηρίζεται από μεγαλύτερη σταθερότητα έναντι των β-λακταμασών των Gram αρνητικών βακτηριδίων στα οποία πλέον περιλαμβάνονται και στελέχη Pseudomo­ nas aeruginosa. Με βάση την τελευταία τους ιδιότητα διαιρούνται σε δύο ομάδες: αυτές με σημαντική αντιψευδομοναδική δραστικότητα, στις οποίες ανήκει η κεφταζιντίμη, η κεφοπεραζόνη και η κεφσουλοντίνη και εκείνες που κατ’ ουσίαν στερούνται αντιψευδομοναδικής ισχύος, όπως η κεφτριαξόνη, η κεφοταξίμη, η κεφτιζοξίμη και η λαμοξακτάμη. Είναι χαρακτηριστική η ενδογενής δραστικότητα όλων των αντιπροσώπων της γ΄ γενεάς που έχει ως απο­τέλεσμα τις πολύ χαμηλές MIC. Η κεφοταξίμη, η κεφτριαξόνη και η κεφτιζοξίμη ­έχουν παρόμοια πλεονεκτική συμπεριφορά έναντι των εντεροβακτη­ριακών ενώ η κεφοπεραζόνη είναι ολιγότερο δραστική. Γενικώς όμως η τρίτη γενεά υστερεί σε δραστικότητα έναντι των Gram-θετικών κόκκων, ενώ η κεφταζι-

ντίμη είναι η περισσότερο μειονεκτική. Με εξαίρεση την κεφτιζοξίμη που είναι δραστική έναντι των αναεροβίων μικροοργανισμών, οι υπόλοιπες της τρίτης γενεάς είναι σχετικά δραστικές έναντι των αναεροβίων κόκκων ενώ οι λιγότερο δραστικές έναντι των αναεροβίων είναι η κεφοπεραζόνη και η κεφταζιντίμη. ΄Ολες όμως είναι γενικώς δραστικές έναντι των αιμοφίλων και των ναϊσ­σερειών ενώ η κεφτριαξόνη έχει τη μεγαλύτερη ενδογενή δραστικότητα. Η κεφσουλοντίνη είναι δραστική μόνον έναντι των στελεχών P. ae­ruginosa και ­ορισμένων αναεροβίων κόκκων. Στην τετάρτη γενεά εκτός από την κεφεπίμη και την κεφπιρόμη περιλαμβάνονται και άλλα παράγωγα όπως η κεφκλιδίνη, η κεφαζοπράν, η κεφλουπρενάν και η κεφοζέλις, για τα οποία το μέλλον δεν είναι ακόμη διευκρινισμένο. Χαρακτηρίζονται από την παρουσία μιας πλαγίας αλύσου τεταρτογενούς αμμωνίου στη θέση 3 του δακτυλίου της κεφέμης, η οποία λόγω του θετικού της φορτίου σε συνδυα­σμό με το αρνητικό φορτίο της C-4 καρβοξυλικής ομάδος τους προσδίδει δίπολη ιδιότητα στο μόριο με συνέπεια το ευρύ αντιμικροβιακό φάσμα στο οποίο περιλαμβάνεται και η Pseudomonas aerugi­nosa όπως και η αντιμικροβιακή δραστικότητα τουλάχιστο in vitro έναντι στελεχών εντε­ροβακτηριακών που παράγουν χρωμοσωματικές β-λακταμάσες της τά­ξεως 1ΑmpC που κατά κανόνα παράγουν στελέχη Ente­robacter, Serratia, Citrobacter, Proteus και Providencia (Πίνακας 1.V.2). Επιπλέον η διπολική φύση του μορίου των κεφαλοσπορινών της δ΄ γενεάς τους επιτρέπει να διαπεράσουν με μεγάλη ευχέρεια την εξωτάτη μεμβράνη των Gramαρνητικών βακτηριδίων και να επιτυγχάνουν μεγάλες συγκεντρώσεις στον περιπλασμικό χώρο. Τα ανωτέρω χαρακτηριστικά σε συν­ δυασμό με τη μεγάλη συγγένεια του μο­ρίου τους με τις PBPs (τόσο την PBP 1 και PBP 3, αλλά και την PBP 2) έχει ως αποτέλεσμα


β-Λακτάμες

73

Πίνακας 1.V.2. In vitro αντιμικροβιακή δραστικότητα διαφόρων παρεντερικών κεφαλοσπορινών (σύνθεση αποτελεσμάτων από 19 σχετικές δημοσιεύσεις)

Είδος μικροοργανισμού

Kεφαζολίνη Kεφαμανδόλη Kεφουροξίμη Kεφοξιτίνη Kεφοταξίμη

Gram-θετικοί κόκκοι Streptococcus pneumoniaeβ Streptococcus pyogenes Staphylococcus aureus Gram-αρνητικά βακτήρια Escherichia coli Serratia spp Proteus mirabilis Proteus spp (+) ινδόλη Klebsiella pneumoniae Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter frendii Haemophilus influenzae Neisseria meningitidis Providencia spp Neisseria gonorrhoeae β-λακταμάση αρνητική Neisseria gonorrhoeae β-λακταμάση θετική Pseudomonas aeruginosa Salmonella spp Shigella spp Αναερόβιοι μικροοργανισμοί Bacteroides fragilis Prevotella spp

Είδος κεφαλοσπορίνης (ΜIC90 μg/ml)α

0.12 0.1 1

0.12 0.06 1

0.12 0.06 4

2 1 4

0.06 0.06 4

16 >32 <2 >32 4 >32 >32 >32 16 0.5 >32 0.15

16 >32 1 16 8 >64 >64 8 16 0.25 >8 0.02

8 >32 <2 >32 8 >32 >64 >32 2 0.12 >16 0.005

8 >32 8 <8 8 >32 >32 >32 4 0.25-4 4 0.12

0.12 0.2- >128γ 0.12 0.12 0.12- >128γ 32 32 0.5 0.06 <0.01 ≥16 -

>32

≤2

≤1

≤1

0.06

>32 >32 >32 >32 ≤4 1 ≤4 2 8 2 4 <8 >64 >64 >64 ≤16 ≤16 ≤8 ≤8 <8

>32 ≤0.5 ≤0.5 >64 ≤4

Κεφτριαξόνη Κεφταζιντίμη Κεφοπεραζόνη Κεφεπίμη Κεφπιρόμη

Gram-θετικοί κόκκοι 0.03 Streptococcus pneumoniaeβ Streptococcus pyogenes 0.03 Staphylococcus aureus 4 Gram-αρνητικά βακτήρια Escherichia coli 0.25 Serratia spp 0.2- >128γ Proteus mirabilis 0.25 Proteus spp (+) ινδόλη 0.08 Klebsiella pneumoniae 0.25- >128γ Enterobacter aerogenes 16 Enterobacter cloacae >64 Citrobacter frendii >64 Haemophilus influenzae 0.01 Neisseria meningitidis 0.025 Providencia spp ≥16 Neisseria gonorrhoeae 0.025 β-λακταμάση αρνητική Neisseria gonorrhoeae 0.025 β-λακταμάση θετική Pseudomonas aeruginosa >32 Salmonella spp ≤0.5 Shigella spp ≤0.25 Αναερόβιοι μικροοργανισμοί Bacteroides fragilis >64 Prevotella spp ≤8 αΗ πυκνότητα που αναστέλλει το 90% βΣτελέχη ευαίσθητα στην πενικιλλίνη. γΕύρος ευαισθησιών.

0.5 0.25 16

0.12-1γ 0.01-0.25γ <01- >128γ

0.06 0.04 4

0.06 0.06 1

0.25 1- >128γ 0.25 0.06 0.5- >128γ >32 >16 >16 0.12 0.06 ≥16 0.06

2 0.2- >128γ 4 0.5 <0.1- >128γ 0.1-16γ 0.1-16γ >16 0.01-16γ 0.01 ≥16 ≤0.03

0.06 0.2- >128γ 0.1 ≤0.5 0.25 0.5 2 8 0.12 <0.25 ≥16 0.06

0.12 0.2- >128γ 0.12 ≤0.5 0.25 0.12 0.5 0.06 0.12 <0.25 ≥16 0.06

0.06

≤0.3

0.06

0.06

8 0.25 0.25

32 <0.1-128γ <0.1-64γ

16 <8 <8

16 <8 <8

>64 ≤8

>64 ≤8

256 ≤8

256 ≤8

των μικροοργανισμών.


74

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

να διαθέτουν ευρύ φάσμα τόσο έναντι των Gram-αρνητικών βακτηριδίων αλλά και των στελεχών H. influenzae και Neisseria spp (βλ. Πίνακα 1.V.2). Ως προς τη δραστικότητά τους έναντι των στελεχών της P. aeruginosa στις αρχικές μελέτες αξιολογήσεώς τους, η κεφπιρόμη ανέστελε το 50% των στελεχών σε πυκνότητα £6 μg/ml, ενώ η κεφεπίμη το ίδιο ποσοστό σε πυκνότητα £8 μg/ml, ώστε η κεφταζιντίμη να είναι δραστικότερη in vitro. Eπιπλέον λόγω της μεγάλης συγγενείας τους με τις PBPs, των Gram-θετικών βα­ κτηρίων διαθέτουν και εξαιρετική δραστικότητα in vitro έναντι των σταφυλοκόκκων των ευαισθήτων στη μεθικιλλίνη (MSSA), των πνευμονιοκόκκων (περιλαμβανομένων και των στελεχών με σχετική αντοχή στην πενικιλλίνη) όπως και των στρεπτοκόκκων γενικότερα μεταξύ των οποίων οι εντερόκοκκοι εμφανίζουν in vitro σχετική ευαισθησία ­μόνον στην κεφπιρόμη, αλλά η ευαισθησία αυτή δεν εγγυάται ουδεμία αποτελεσματικότητα in vivo. Όπως όλες οι κεφαλοσπορίνες, και η δ΄ γενεά στερείται δραστικότητας in vitro έναντι των στελεχών της Lis­teria monocy­to­genes, των MRSA στελεχών και της ομά­δας Bacteroides fra­gilis. Τέλος πρέπει να αναφερθεί ότι τόσο η κεφεπίμη όσο και η κεφπιρόμη είναι ασθενείς επαγωγείς των χρωμοσωματικών β-λακταμασών της τάξεως 1AmpC κατά Bush με αποτέλεσμα να επιλέγουν σπανιότερα σταθερώς αποκατεσταλμένα στελέχη εντεροβακτηριακών που παράγουν χρωμοσωματικές β-λακταμάσες συγκριτικώς με τις κεφαλοσπορίνες της γ΄ γενεάς, ώστε να θεωρείται ότι είναι δυνατόν να προφυλάξουν έναντι της επικρατήσεως παρο­μοίων πολυανθεκτικών στελεχών. Επιπλέον τουλάχιστο in vitro εμφανίζονται ως ανθεκτικές στην υδρόλυση από πολλές ESBLs (Extended Spectrum β-Lactamases). Φαίνεται όμως ότι το γεγονός αυτό είναι φαινομενικό, αφού οι MICs αυξάνουν έως και 100 φορές όταν

αυξάνεται το ενοφθάλμισμα το οποίο in vitro είναι 105 cfu/ml, ενώ in vivo υπερβαίνει το 107 cfu/ml, παρατήρηση που έχει επιβεβαιωθεί σε πει­ραματικά πρότυπα παρόλο ότι χρησιμοποιήθηκαν στελέχη μικροβίων με MIC που περιλαμβάνεται στα όρια των ευαισθησιών. Στους Πίνακες 1.V.2 και 1.V.3 περιγράφεται η in vitro δραστικότητα των διαφόρων κεφαλοσπορινών πριν να αρχίσει η ευρεία χρήση τους, ενώ στους Πίνακες 1.V.4, 1.V.5, 1.V.6, 1.V.7 και 1.V.8 εμφανίζεται η in vitro δραστικότητά τους στη χώρα μας τουλάχιστο μετά από μία 15ετία κυκλοφορίας τους. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά των κεφαλοσπορινών περιγράφονται στον Πί­νακα 1.V.9. Όπως είναι αναμενόμενο, κεφαλοσπορίνες με την υψηλότερη πρωτεϊ­ νοσύνδεση έχουν υψηλότερη απέκκριση από τα χοληφόρα και επομένως είναι και αυτές που επιτυγχάνουν τις υψηλότερες συγκεντρώσεις στα κόπρανα. Η κεφαλοθίνη και η κεφοταξίμη σε ποσοστό >30% μεταβολίζονται στο ήπαρ σε αποκετυλιω­ μένα παράγωγα, τα οποία έχουν μικρή αντι­μικροβιακή δραστικότητα ενώ αποβάλλονται και αυτά από το νεφρό. Όσον αφορά τη φαρμακοκινητική στα αποκαλούμενα «δύσκολα διαμερίσματα» π.χ. διαβατότητα στο ΕΝΥ, συγκέντρωση στον οστίτη ιστό, στον προστάτη, στο υδατοειδές υγρό του οφθαλμού και στα πτύελα, είναι χαρακτηριστικό ότι οι κεφαλοσπορίνες της γ΄ γενεάς υπερτερούν, γεγονός που αποδίδεται στο μικρότερο μόριό τους, όπως και στις πολύ χαμηλές MIC τους σε συ­σχέτιση με τις επιτυγχανόμενες στάθμες, ενδεικτικές της μεγάλης ενδογενούς τους δραστικότητας. Αντιθέτως η β΄ γενεά και ακόμη περισσότερο η α΄ γενεά χαρακτηρίζονται από


β-Λακτάμες

75

Πίνακας 1.V.3. In vitro αντιμικροβιακή δραστικότητα των per os κεφαλοσπορινών (Neu HC. Infect Dis Clin Pract 1993; 6:394-404)

Είδος μικροοργανισμού

Κεφαδροξίλη MIC90 (μg/ml)α

Gram-θετικοί Streptococcus pneumoniaeβ Streptococcus agalactiae Streptococcus pyogenes Staphylococcus aureusγ Gram-αρνητικοί Haemophilus influenzaeδ Neisseria gonorrhoeaeδ Moraxella catarrhalisδ Escherichia coli Klebsiella sppδ Proteus mirabilis Proteus vulgaris Providencia rettgeri Providencia stuartii Morganella morganii Citrobacter diversus Citrobacter freundii Enderobacter aerogenes Enterobacter cloacae Serratia spp Salmonella spp Shigella spp Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Gram-θετικοί Streptococcus pneumoniaeβ Streptococcus agalactiae Streptococcus pyogenes Staphylococcus aureusγ Gram-αρνητικοί Haemophilus influenzaeδ Neisseria gonorrhoeaeδ Moraxella catarrhalisδ Escherichia coli Klebsiella sppδ Proteus mirabilis Proteus vulgaris Providencia rettgeri Providencia stuartii Morganella morganii Citrobacter diversus Citrobacter freundii Enderobacter aerogenes Enterobacter cloacae Serratia spp Salmonella spp Shigella spp Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis

Κεφακλόρη MIC90 (μg/ml)α

Κεφπροζίλη MIC90 (μg/ml)α

Λορακορμπέφ MIC90 (μg/ml)α

2 0.5 0.12 0.5 2 2 0.25 0.5 2 0.5 0.12 0.5 4 4 2 4 32 8 8 2 4 1 1 0.12 4 1 2 1 >16 >16 2 >16 >16 >16 >16 >16 16 1 1 2 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 4 0.5 1 0.5 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >2 >32 >32 >16 16 >32 8 >16 16 8 8 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32

Κεφουροξίμη- Κεφποντοξίμη- Κεφεταμέταζετίλ προξετίλ Κεφιξίμη Κεφτιμπιούτεν πιβοξίλε α α α α MIC90 (μg/ml) MIC90 (μg/ml) MIC90 (μg/ml) MIC90 (μg/ml) MIC90 (μg/ml)α ≤0.06 <0.12 ≤0.06 4

≤0.06 0.12 0.06 4

0.25 0.25 0.25 >32

4 16 2 >32

0.6 0.12 ≤0.25 >32

0.5 0.25 1 8 2 2 >32 16 >32 >32 4 >32 >32 >32 >32 4 2 >32 >32

0.06 0.06 0.25 0.5 0.12 0.06 0.5 ≤2 ≤2 >32 0.5 >32 0.5 >32 >32 0.12 0.12 >32 >32

0.06 0.06 0.06 0.25 0.06 0.06 0.25 0.06 >8 >8 0.06 >32 >8 >32 >32 0.06 ≤0.06 >32 >32

0.06 0.004 2 0.12 0.03 ≤0.015 0.03 0.06 0.06 2 0.06 >32 1 >32 4 0.06 ≤0.06 >32 >32

0.6 <0.25 <0.12 <1 8 <1 <1 ≤0.25 <1 >32 <2 >32 >16 >32 >32 ≤2 <1 >32 >32

αΗ πυκνότητα που αναστέλλει το 90% των μικροοργανισμών. βΣτελέχη ευαίσθητα στην πενικιλλίνη. γΣτελέχη ευαίσθητα στη μεθικιλλίνη (MSSA). δΣτελέχη που παράγουν β-λακταμάσες. εΑπό Brogden RN, Campoli-Richards MC. Drugs 1989; 38:524-50.


76

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 1.V.4. Ποσοστά αντοχής διαφόρων αντιβιοτικών έναντι στελεχών Εscherichia coli που απομονώθηκαν από αιμοκαλλιέργειες ασθενών σε 34 ελληνικά τριτοβάθμια νοσοκομεία (Πηγή: WHONET Greece, Ιανουάριος-Ιούνιος 2004) Ποσοστά αντοχής

Είδος αντιβιοτικού Αμπικιλλίνη Αμοξυκιλλίνη/κλαβουλανικό οξύ Τικαρκιλλίνη/κλαβουλανικό οξύ Πιπερακιλλίνη/ταζομπακτάμη Κεφαζολίνη Κεφοξιτίνη Κεφταζιντίμη Κεφεπίμη Αζτρεονάμη Ιμιπενέμη Μεροπενέμη Σιπροφλοξασίνη Γενταμικίνη Αμικασίνη Νετιλμισίνη Τομπραμυσίνη Κοτριμοξαζόλη Τετρακυκλίνη

Παθολογικά τμήματα

Χειρουργικά τμήματα

ΜΕΘ

41% 16% 16% 6% 42% 5% 3% 4% 8% 0% 0% 10% 4% 1% 1% 5% 25% 36%

53% 25% 30% 13% 56% 4% 3% 6% 10% 0% 0% 21% 6% 2% 7% 11% 43% 47%

59% 21% 28% 5% 53% 11% 22% 10% 23% 0% 0% 13% 9% 4% 7% 14% 46% 33%

Πίνακας 1.V.5. Ποσοστά αντοχής διαφόρων αντιβιοτικών έναντι στελεχών Klebsiella pneumoniae που απομονώθηκαν από αιμοκαλλιέργειες ασθενών σε 34 ελληνικά τριτοβάθμια νοσοκομεία (Πηγή: WHONET Greece, Ιανουάριος-Ιούνιος 2004) Ποσοστά αντοχής

Είδος αντιβιοτικού

Παθολογικά τμήματα

Χειρουργικά τμήματα

Τικαρκιλλίνη/κλαβουλανικό οξύ 33% Πιπερακιλλίνη/ταζομπακτάμη 26% Κεφαλοθίνη 40% Κεφοξιτίνη 32% Κεφταζιντίμηα 36% Αζτρεονάμη 27% Ιμιπενέμηβ 3% Σιπροφλοξασίνη 26% Γενταμικίνη 23% Νετιλμισίνη 22% Αμικασίνη 16% Τομπραμυσίνη 30% αΊδια ποσοστά αντοχής και για τις άλλες κεφαλοσπορίνες της γ΄ γενεάς. βΑναμένονται παρόμοια ποσοστά αντοχής και για τη μεροπενέμη.

ανεπαρκείς συγκεντρώσεις στα «δύσκολα διαμερίσματα». Είναι χαρακτηριστικό ότι θεραπεία οιασδήποτε μικροβιακής μηνιγγί-

44% 31% 73% 35% 38% 33% 7% 24% 10% 29% 10% 27%

ΜΕΘ 82% 74% 93% 70% 89% 71% 29% 76% 50% 91% 42% 91%

τιδας είναι αδύνατη με κεφαλοσπορίνες α΄ γενεάς και με ελάχιστες εξαιρέσεις, αδύνατη και με τους αντιπροσώπους της β΄ γενεάς.


β-Λακτάμες

77

Πίνακας 1.V.6. Ποσοστά αντοχής διαφόρων αντιβιοτικών έναντι στελεχών Enterobacter spp που απομονώθηκαν από αιμοκαλλιέργειες ασθενών από 34 ελληνικά τριτοβάθμια νοσοκομεία (Πηγή: WHONET Greece, ­Ιανουάριος-Ιούνιος 2004) Ποσοστά αντοχής

Είδος αντιβιοτικού Πιπερακιλλίνη/ταζομπακτάμη Κεφταζιντίμη Κεφεπίμη Αζτρεονάμη Ιμιπενέμηα Σιπροφλοξασίνη Κοτριμοξαζόλη Γενταμικίνη Τομπραμυκίνη Νετιλμικίνη Αμικασίνη αΑναμένονται

Παθολογικά τμήματα

Χειρουργικά τμήματα

ΜΕΘ

33% 39% 17% 31% 6% 22% 36% 16% 36% 39% 10%

50% 53% 29% 47% 0% 26% 50% 11% 44% 30% 16%

67% 71% 53% 79% 14% 71% 71% 38% 67% 80% 10%

παρόμοια ποσοστά αντοχής για τη μεροπενέμη.

Πίνακας 1.V.7. Ποσοστά αντοχής διαφόρων αντιβιοτικών έναντι στελεχών Pseudomonas aeruginosa που απομονώθηκαν από αιμοκαλλιέργειες ασθενών σε 34 ελληνικά τριτοβάθμια νοσοκομεία (Πηγή: WHONET Greece, Ιανουάριος-Ιούνιος 2004) Ποσοστά αντοχής

Είδος αντιβιοτικού Τικαρκιλλίνη/κλαβουλανικό οξύ Πιπερακιλλίνη/ταζομπακτάμη Κεφταζιντίμη Κεφεπίμη Αζτρεονάμη Ιμιπενέμη Μεροπενέμη Σιπροφλοξασίνη Αμικασίνη Γενταμικίνη Τομπραμυσίνη Νετιλμικίνη

Παθολογικά τμήματα

Χειρουργικά τμήματα

ΜΕΘ

37% 24% 39% 38% 48% 33% 38% 48% 40% 45% 46% 41%

32% 6% 33% 28% 33% 37% 20% 35% 31% 37% 32% 25%

62% 36% 71% 69% 71% 63% 75% 70% 59% 75% 68% 57%

Είναι γνωστό ότι η διάχυση των β-λακτα­ μών γενικώς στο διάμεσο μεσοκυττάριο υγρό είναι χαμηλή όταν η πρωτεϊνοσύνδεση των αντιβιοτικών είναι υψηλή, ως αποτέλεσμα της χαμηλής ­συγκεντρώσεως του ελεύθερου κλάσματος στο πλάσμα. Γιαυτό ακριβώς το λόγο και η χορήγηση αντιβιοτικών με υψηλή πρωτεϊνοδέσμευση

θεωρήθηκε αμφίβολο εάν θα μπορούσε να χρησιμεύσει για την πρόληψη λοιμώξεων στους ιστούς (π.χ. πρόληψη λοιμώξεων μετεγχειρητικού τραύματος). Αντιθέτως όταν υπάρχει εγκατεστημένη ιστική λοίμωξη τότε η φλεγμονή φαίνεται ότι ισοσταθμίζει ως κάποιο άγνωστο βαθμό το μειονέκτημα της υψηλής πρωτεϊνοσυνδέσεως. Από τις


78

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 1.V.8. Ποσοστά αντοχής διαφόρων αντιβιοτικών έναντι των συχνοτέρων Gram-αρνητικών βακτηριδίων που απομονώθηκαν από αιμοκαλλιέργειες ασθενών της ΜΕΘ σε 34 ελληνικά τριτοβάθμια νοσοκομεία (Πηγή: WHONET Greece, Ιανουάριος-Ιούνιος 2004) Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Pseudomonas aeruginosa

Acinetobacter baumannii

28% 5% 22%β 10% 23% 0% 13% 9% 4% 14% 7%

82% 74% 89%β 76% 71% 29% 76% 50% 42% 91% 42%

62% 36% 71% 69% 71% 63% 70% 75% 59% 68% 57%

60%α 97% 99%β 97% 100% 65%δ 99% 66% 87% 86% 81%

Είδος αντιβιοτικού

Αμοξικιλλίνη/κλαβουλανικό Πιπερακιλλίνη/ταζομπακτάμη Κεφταζιντίμηβ Κεφεπίμη Αζτρεονάμη Ιμιπενέμηγ Σιπροφλοξασίνη Γενταμικίνη Αμικασίνη Τομπραμυσίνη Νετιλμισίνη αΑμπικιλλίνη/σουλμπακτάμη. βΠαρόμοια

ποσοστά αντοχής και για τις άλλες κεφαλοσπορίνες της γ΄ γενεάς. τα ίδια ποσοστά αντοχής και για τη μεροπενέμη. δΓια τη μεροπενέμη 48%. γΑναμένονται

κεφαλοσπορίνες που περιλαμβάνονται στον Πίνακα 1.V.9, δύο εκπρόσωποι εμφανίζουν την υψηλότερη δέ­σμευση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, η κεφοπεραζόνη (90%) και η κεφτριαξόνη (83-96%), του ποσοστού της τε­λευταίας άμεσα εξαρτωμένου από τη στάθμη της στο πλάσμα. Εντούτοις δεδομένα σε πειραματικό πρότυπο εθελοντών τύπου «skin-window model», απέδειξαν ότι η κεφτριαξόνη σε αντίθεση με την κεφοπεραζόνη παρουσιάζει ικανοποιητική συγκέντρωση στο διάμεσο υγρό ως αποτέλεσμα του μακρού χρόνου ημισείας ζωής της (9h), ο οποίος επιτρέπει παρατεταμένη διαφορά συγκεντρώσεων μεταξύ αγγειακού και εξωαγγειακού χώρου, όπως και του γεγονότος ότι το ποσοστό πρω­τεϊνοσυνδέ­ σεως μειούται όταν αυξάνει η συνολική συγκέντρωση (δεσμευμένης με λευκώματα και μη) της κεφτριαξόνης στο πλάσμα. Για τον τελευταίο ακριβώς λόγο συνιστάται η εφά­παξ χορήγηση μιας δόσεως κεφτριαξόνης το 24ωρο παρά μικροτέρων δόσεων και ανά 12ωρο.

Όλες οι κεφαλοσπορίνες διέρχονται τον πλακούντα και ανιχνεύονται στο αμνιακό υγρό ενώ επιτυγχάνουν ικανοποιητικές συγκεντρώσεις στο μητρικό γάλα, στο αρ­ θριτικό, πλευριτικό και περιτοναϊκό υγρό, όπως και στη λέμφο, στους σκελετικούς μυς, στο μυοκάρδιο και στο μυομήτριο. Δοσολογικά σχήματα Στον Πίνακα 1.V.9 περιγράφονται τα συνήθη δοσολογικά σχήματα των διαφόρων κεφαλοσπορινών που κυκλοφορούν στη χώρα μας. Πρέπει όμως να αναφερθούν τα ακόλουθα: α) Η ενδομυϊκή χορήγηση, με εξαίρεση την κεφαζολίνη και την κεφορανίδη, είναι επώδυνη, ώστε να γίνονται πολύ δύσκολα ανεκτές. β) Η ενδοφλέβια χορήγηση μπορεί να γίνεται bolus ή σε έγχυση 5-30 min, εντούτοις πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι οι κεφαλοσπορίνες ανήκουν στα αντιβιοτικά για τα οποία το αποτέλεσμα της θεραπείας είναι χρονοεξαρτώμενο (timedependand). Γιαυτό, και παρά τις ελάχιστες κλινικές μελέτες στη βιβλιογραφία,


62%

0.4 g po/12h

1-2 g iv/8-12h 1-2 g iv/8-12h

Τέταρτη γενεά Κεφεπίμη Κεφπιρόμη 6% 10%

18-23%

0.4 g po/12h

45% 25%

0.5-1 g po/12h 0.4 g po/12h

9.3-11.5 14

30 65 45 30 105 15 11 8-9

15 80 30 30 25

0.9-1.4 1

0.5 3 1.3 0.65 3-4,5 0.6-0.8 1.5 1.3

0.67 1.8 0.6 1.2 0.33

Νεφρική Νεφρική

Νεφρική Νεφρική Νεφρική Νεφρική Νεφρική Νεφρική Νεφρική Νεφρική

Νεφρική Νεφρική Νεφρική Νεφρική Νεφρική

0.23 l/kg 0.12 l/kg 0.38 l/kg 0.31 l/kg 0.33 l/kg

57-70% 94%

0.3 l/kg 0.32l/kg

65-85% 0.25 l/kg 95% 8 l >90% 12.8 l >85% 0.13 l/kg 85% 10 l 70% 0.38 l/kg 60-80% 0.22 l/kg >90%

60-70% 95% >80% 93% 60-80%

- -

- - 1-19 - - - - -

- - - - -

130 110

18-24

3.8

2.1 2.0

2.4

2.1-2.8

Νεφρική Νεφρική

Νεφρική

Νεφρική

0.25 l/kg

0.3 l/kg

82% 95%

60-70%

80-100%

3.3-5.7 1.3-7.5

-

-

2 g iv/6-8h 35% 130 1 Ηπατική (>50%) 50% 30 .1 8-44 1-2 g iv/12-24h 83-96% 115 6-9 Νεφρική (50%) 33-67% 8 l 1.2-39 2 g iv/12h 90% 114 2 Ηπατική (>70%) 25% 8 1 8 2 g iv/6-8h 17% 60 1.8 Νεφρική 75-90% 18 1 2-42 2 g iv/8h 15-30% 20 1.8 Νεφρική 80% 18 l 1-19 0.4 g po/24h 69% 3.7 3-4 Νεφρική (>50%) 20% 6.7 l - 0.5 g po/12h 22% 4.1-6 2.3 Νεφρική 92-100% 0.3 l/kg -

80% 80% 50% 70% 90% 50% 62% 50%

70% 80% 15% 20% 15%

1-2 g iv/4-6 h 1-2 g iv/12 h 1.5 g iv/6-8h 1-2 g iv/4-6h 2-3 g iv/12h 0.5-1 g po/8h 0.5-1 g po/12h 0.5 po/12h

1-2 g iv/4-6h 1 g iv/8h 0.5-1 g po/6h 0.5-1 g po/12h 0.5 g po/6h

Τρίτη γενεά Κεφοταξίμη Κεφτριαξόνη Κεφοπεραζόνη Κεφταζιντίμη Κεφσουλοντίνη Κεφιξίμη Κεφεταμέτ- πιβοξίλ Κεφποντοξίμη- προξετίλ Κεφτιμπιούτεν

Δεύτερη γενεά Κεφαμανδόλη Κεφορανίδη Κεφουροξίμη Κεφοξιτίνη Κεφοτετάν Κεφακλόρη Κεφατριζίνη Κεφουροξίμη- αζετίλ Κεφπροζίλη Λορακαρμπέφ

Πρώτη γενεά Κεφαλοθίνη Κεφαζολίνη Κεφαλεξίνη Κεφαδροξίλη Κεφραδίνη

-

Μείωση

Αύξηση

Δεν επιδρά Αύξηση

Δεν επιδρά Μείωση

Μείωση Δεν επιδρά Αύξηση

-

Μεγίστη Επίδραση πυκνότητα Χρόνος Αποβολή των επιπέδων Είδος Πρωτεϊνο- στον ορό ημισείας Κύρια οδός από τα ούρα Όγκος Επίπεδα του ορού με την τροφή κεφαλοσπορίνης Δοσολογία σύνδεση (μg/ml) ζωής (h) απεκκρίσεως (% σε 24h) κατανομής ΕΝΥ

Πνακας 1.V.9. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες των κεφαλοσπορινών

β-Λακτάμες 79


80

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

θεωρείται σκόπιμη η συνεχής έγχυση της χορηγουμένης δό­σεως ώστε να καλύπτεται το 50% του μεσοδιαστήματος μεταξύ δύο δόσεων. Επιπλέον για την κεφεπίμη παρόλο ότι συνιστάται η ανά 12ωρο χορήγηση, εντούτοις σε φαρμακοκινητικά πρότυπα η ανά 8ωρο δοσολογία είναι αποτελεσματικότερη στις λοιμώξεις από P. aeruginosa. γ) Οι κεφαλοσπορίνες διαλύονται με οιονδήποτε διαλύτη. δ) Εφόσον χορηγείται στον ίδιο ασθενή και μία αμινογλυκοσίδη τότε πρέπει να δίδονται με διαφορετική οδό χορηγήσεως και ουδέποτε να αναμειγνύονται στην ίδια φιάλη προκειμένου να χορηγηθούν ενδοφλεβίως. ε) Με βάση το γεγονός ότι οι κεφαλοσπορίνες χαρακτηρίζονται από μεγάλο εύρος ασφαλείας (μεγάλη διαφορά μεταξύ τοξικών και θεραπευτικών επιπέδων στο αίμα), τα παρεντερικά δοσολογικά σχήματα μπορούν να αυξηθούν χωρίς άμεσο κίνδυνο ανεπιθυμήτων ενεργειών (π.χ. σε μηνιγγίτιδα ή ενδοκαρδίτιδα από Gram-αρνητικούς μικροοργανισμούς, η χορήγηση κεφταζιντίμης μπορεί να φτάσει 12 g/24ωρο). στ) Τα μεσοδιαστήματα χορηγήσεως εξαρτώνται από το χρόνο ημι­σείας ζωής, ώστε π.χ. η κεφαλοθίνη, η κεφοξιτίνη και η κεφαμανδόλη, να ­απαιτούν τουλάχιστο χορήγηση ανά 6ωρο, η κεφου­ροξίμη και η κεφοταξίμη ανά 8ωρο, ενώ η κεφορανίδη και η κεφτριαξόνη ανά 12ωρο και 24ωρο αντιστοίχως. ζ) Είναι σκόπιμο σε σοβαρά πάσχοντες ή/και όταν η διάρκεια χορηγήσεως υπερβεί τις 7 ημέρες, να δίδεται βιταμίνη Κ. η) Στα παιδιά οι κεφαλοσπορίνες οιασδήποτε γενεάς δίδονται σε δόση 50 mg/kg/24ωρο. Τα δοσολογικά σχήματα επί διαφόρων σταδίων νεφρικής ανεπαρκείας περιγράφονται στον Πίνακα 1.V.10. Γενικώς ισχύει ο κανόνας ότι με εξαίρεση την κεφοπεραζόνη, όλες οι κεφαλοσπορίνες έχουν ικανοποιητική νεφρική απέκκριση. Επομένως τροποποίηση των δοσολογικών σχημάτων απαιτείται στα νεογνά, τους ηλικιωμένους (>70

έτη) και εφόσον η σπειραματική διήθηση είναι <50 ml/min. Στην τελευταία περίπτωση είναι προτιμότερο η μονάδα χορηγήσεως να μην υπερβαίνει το 1 g εφόσον δεν πρόκειται για απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις. Όλες οι κεφαλοσπορίνες διηθούνται με την αιματοκάθαρση και απομακρύνονται με την περιτοναϊκή κάθαρση, με ρυθμό μεταφοράς που εξαρτάται από το βαθμό συνδέσεώς τους με τα λευκώματα. Ως γενικός κανόνας ισχύει η χορήγηση μιας επί πλέον δόσεως στο τέλος κάθε συνεδρίας αιματοκαθάρσεως, αλλά όχι στο τέλος της περιτοναϊκής καθάρ­σεως, γιατί στην τελευταία ο ρυθμός απομακρύνσεως είναι βραδύτερος. Γενικώς στην περιτοναϊκή κάθαρση συνιστάται μία εφά­παξ ημερησία δόση κεφαλοσπορίνης, ενώ στο διαλύτη δυνατόν να προστίθεται το χορηγούμενο αντιβιοτικό σε πυκνότητα 50-200 μg/ml. Ενδείξεις χορηγήσεως Είναι γεγονός ότι για τις κεφαλοσπορίνες γενικώς, με εξαίρεση τη μηνιγγίτιδα από Gram-αρνητικούς μικροοργανισμούς, δεν υπάρχουν απόλυτες ενδείξεις θεραπευτικής χορηγήσεώς τους. Εντούτοις, το ευρύ αντιμικροβιακό τους φάσμα, η ικανοποιητική βακτηριοκτόνος ικανότητα και κυρίως η χαμηλή τοξικότητα, αποτελούν ισχυρά κίνητρα χορηγήσεώς τους, η ­οποία δυστυχώς στο μεγαλύτερο ποσοστό είναι εμπειρική με αποτέλεσμα την άμεση έναρ­ξη μιας κεφαλοσπορίνης και τη λήψη των καταλλήλων καλλιεργειών εφόσον ο ασθενής δεν ανταποκριθεί! Ακόμη όμως και όταν η θεραπευτική απάντηση είναι επιτυχής, ο ιατρός θα στερηθεί την εμπειρία και τη γνώση για το παθογόνο και το είδος της λοιμώξεως που προκάλεσε εάν δεν προηγηθεί η λήψη καλλιεργειών. Κατωτέρω γίνεται προσπάθεια να περιγρα­φούν κατά γενεά οι σχετικές ενδείξεις συνταγογραφήσεως των


β-Λακτάμες

81

Πίνακας 1.V.10. Δοσολογικά σχήματα διαφόρων κεφαλοσπορινών σε διαφορετικά στάδια νεφρικής ανεπαρκείας Μεσοδιαστήματα χορηγήσεως των κεφαλοσπορινών επί νεφρικής ανεπαρκείας (h) Κεφαλοσπορίνη Κάθαρση κρεατινίνης (ml/min)α,β

Aπομάκρυνση: Αιματοκάθαρση/ Περιτοναϊκή κάθαρσηγ

>50

10-15

<10

Κεφαλοθίνη Κεφαζολίνη Κεφραδίνη Κεφαλεξίνη Κεφαδροξίλη Κεφοξιτίνη Κεφαμανδόλη Κεφουροξίμη Κεφορανίδη Κεφακλόρη Κεφατριζίνη Κεφοταξίμη Κεφτριαξόνη Κεφταζιντίμη Κεφσουλοντίνη Κεφοπεραζόνη Κεφπροζίλη Λορακαρμπέφη

6 8 6 6 8 8 6 8 12 8 12 6-8 24 8 6-8 8-12 12 12

6 12 6 6 12-24 8-12 6-9 8-12 24 12 12 8-12 24 12-24 6-8 8-12 12 24

8-12 24-48 8-12 6-12 24-48 24 9 24 48-72 24 12 12-24 24δ 24 12 12δ 24 24

+/+ +/+/+ +/+ +/+ +/+ +/+/+ +/+ +/+ +/άγνωστο +/-/+/+ +/+ +/+ +/άγνωστο +/άγνωστο

Κεφιξίμη Κεφεταμέτ-πιβοξίλ Κεφποντοξίμη-προξετίλ Κεφτιμπιούτεν Κεφεπίμη Κεφπιρόμη

24 12 12 12 12 8-12

24 24-48 24 24 24 16-24

48 72h 24 24-48 48 48

+/+ +/άγνωστο +/άγνωστο +/άγνωστο +/+ +/+

αΙσχύει για δοσολογία 1 g σε κάθε χορήγηση. β Αντί της αυξήσεως των μεσοδιαστημάτων χορηγήσεως

και να μειωθεί σε αντίστοιχο ποσοστό η δοσολογία.

είναι δυνατόν ο χρόνος χορηγήσεως να μείνει σταθερός

γ Για τις παρεντερικώς χορηγούμενες κεφαλοσπορίνες ισχύει ο κανόνας της χορηγήσεως 0.5-1 g προσθέτου δόσεως

μετά το τέλος της αιματοκαθάρσεως και το 50% της δόσεως των per os κεφαλοσπορινών μετά την αιματοκάθαρση. δοσολογία μειώνεται στο ήμισυ επί συνυπάρξεως της νεφρικής με ηπατική ανεπάρκεια.

δ Η

κεφαλοσπορινών. α) Κεφαλοσπορίνες πρώτης γενεάς Αποτελούν εναλλακτική λύση για τη θεραπεία σταφυλοκοκκικών και στρεπτοκοκ­ κικών λοιμώξεων (δεν συμπεριλαμβάνονται οι εντερόκοκκοι) σε άτομα με γνωστή αλλεργία στις πενικιλλίνες, δεδομένου ότι οι διασταυρούμενες αντιδράσεις, αφορούν μόνο το 3-7%. Πρέπει όμως να διευκρινιστεί ότι οι

αντισταφυλοκοκκικές πενικιλλίνες όπως και η πενικιλλίνη G έχουν μεγαλύτερη ενδογενή δραστικότητα και επομένως σε μη αλλεργικά άτομα πρέπει να προτιμώνται, ενώ στελέχη σταφυλοκόκκων ανθεκτικά στη μεθικιλλίνη (MRSA), ανεξαρτήτως του αποτελέσματος των ευαισθησιών in vitro, είναι υποχρεωτικώς ανθεκτικά σε όλες τις κεφαλοσπορίνες. Παρόλο ότι οι κεφαλοσπορίνες της α΄ γενεάς έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικές στη θεραπεία λοιμώξεων από ευαισθή-


82

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

τους Gram-αρνητικούς μικροοργανισμούς (ουρολοιμώξεις, πνευμονίες, φλεγμονές μαλακών μορίων, μικροβιαιμίες), εν- τούτοις σε σοβαρές λοιμώξεις του αναπνευστικού και ιδιαιτέρως σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς η προσθήκη μιας αμινογλυκοσίδης είχε θεωρηθεί ως υποχρεωτική. In vitro δεδομένα σε παρόμοιες περιπτώσεις έχουν αποδείξει συνεργικό αποτέλεσμα στο 75% των εντεροβακτηρια­κών. Εντούτοις με εξαίρεση τις λοιμώξεις από P. aeruginosa, το συνεργικό αποτέλεσμα αμφισβητείται ισχυρά in vivo. Oι κεφαλοσπορίνες της α΄ γενεάς, έχουν ευ­ρέως χρησιμοποιηθεί για χημειοπροφύλαξη σε χειρουργικές επεμβάσεις κάτωθεν του διαφράγματος, στην ορθοπεδική όπως και στην καρδιοαγγειακή χειρουργική με την προϋπόθεση ότι η επίπτωση των MRSA στελεχών δεν υπερβαίνει το 15% στο δε­δομένο νοσοκομείο (βλέπε Κεφάλαιο 72). Η κεφαζολίνη επειδή έχει το μακρότερο χρόνο ημισείας ζωής είναι η προτιμούμενη για χημειοπροφύλαξη μεταξύ των άλλων κεφαλοσπορινών της α΄ γενεάς. Είναι σημαντικό να διευκρινισθεί ότι καμμία κεφαλοσπορίνη της α΄ γενεάς δεν πρέπει να χορηγείται στις παροξύνσεις της χρονίας βρογχίτιδας, όπως και στην οξεία ιγμορίτιδα και την οξεία μέση πύωδη ωτίτιδα, όπου κατά κανόνα ευθύνονται στελέχη Η. influenzae τα οποία πρέπει να ­θεωρούνται εξ ορισμού ανθεκτικά στις κεφαλοσπορίνες της α΄ γενεάς. β) Κεφαλοσπορίνες δεύτερης γενεάς Οι γενικές ενδείξεις χορηγήσεώς τους αφορούν σε λοιμώξεις του ουροποιητικού, του κατωτέρου αναπνευστικού συστήματος και των μαλακών μορίων, προκαλούμενες από Gram-αρνητικούς μικροοργανισμούς ανθεκτικούς στις ­κεφαλοσπορίνες της α΄ γενεάς (E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, Serratia spp και Enterobacter spp). Ειδι-

κότερα όμως πρέπει να αναφερθούν τα ακόλουθα: 1. Η κεφουροξίμη αποτελεί θεραπευτική ένδειξη σε περιπτώσεις πνευμονιών από την κοινότητα στις οποίες στελέχη H. influenzae ανθεκτικά στην αμπικιλλίνη αποτελούν τον αιτιολογικό παράγοντα, όπως και σε πνευμονία από πνευμονιόκοκκο (με στέλεχος ευαίσθητο στην πενικιλλίνη G), αλλά σε υψηλή δόση 1.5 g/6ωρο. 2. Η κεφοξιτίνη μόνη, σε ηπιότερες λοιμώξεις, ή σε συνδυασμό με μία αμινογλυκοσίδη σε σοβαρότερες λοιμώξεις, έχει χρησιμοποιηθεί στις μεικτές χειρουργικές λοιμώξεις της κοιλίας όπου ενοχοποιούνται αερόβιοι και αναερόβιοι μικροοργανισμοί όπως και σε πνευμονίες από εισρόφηση και στους φλέγμονες που επι­πλέκουν το «διαβητικό πόδα». 3. Η κεφοξιτίνη όπως και η κεφουροξίμη σε εφάπαξ δόση 1.5-2 g είναι εξαιρε­τικά αποτελεσματικές στη θεραπεία της οξείας γονοκοκκικής ουρηθρίτιδας από στελέχη που παράγουν πενικιλλινάση. 4. Η κεφαμανδόλη έχει την ισχυρότερη δραστικότητα in vitro έναντι των σταφυλοκοκκικών λοιμώξεων (στελέχη ευαίσθητα στη μεθικιλλίνη). 5. Οι υψηλές εκλεκτικές συγκεντρώσεις της κεφαμανδόλης στη χολή, την καθιστούν ένα από τα αντιβιοτικά επιλογής, όταν ενδείκνυται χημειοπροφύλαξη στις χειρουργικές παθήσεις των χοληφόρων. 6. Η κεφορανίδη χαρακτηρίζεται από το μακρότερο χρόνο ημισείας ζωής και δίδεται ανά 12ωρο, ενώ η ενδομυϊκή της χορήγηση είναι ανεκτή. Έχει δοθεί με επιτυχία για χημειοπροφύλαξη των χειρουργικών λοιμώξεων της κοιλίας όπως και στην αγγειοχειρουργική. 7. Η κεφακλόρη όπως και η κεφατριζίνη παρόλο ότι κατατάσσονται στη β΄ ­γενεά, δεν διαφέρουν κατ’ ουσίαν από τις


β-Λακτάμες

κεφαλοσπορίνες της α΄ γενεάς, παρά μόνο διότι είναι δραστικές στα στελέχη H. influenzae που είναι εξ ορισμού ανθε­κτικά στις κεφαλοσπορίνες της α΄ γενεάς. Επομένως η χορήγησή τους ενδείκνυται σε λοιμώξεις του ανωτέρου αναπνευστικού (ιγμορίτιδα - μέση ωτίτιδα) εφόσον τα επιδημιολογικά δεδομένα είναι ενδεικτικά αναπτύξεως αντο­χής στην αμπικιλλίνη. Εντούτοις πρόσφατη αναδρομική επιδημιολογική αξιο­λόγηση των ποσοστών αντοχής μη ελυτροφόρων στελεχών H. influenzae, προ­ερχομένων από το νοσοκομείο Νοσημάτων Θώρακος της Αθήνας (Νοσοκομείο Σωτηρία) για τα έτη 2001-2002 έδειξε αντοχή στην αμπικιλλίνη, στη ντοξυκικλίνη και στην τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη 10.9%, 4.2% και 26.9% αντιστοίχως ώστε τα δύο από τα τρία παλαιότερα αυτά αντιβιοτικά να έχουν πρώτη θέση επιλογής στη χώρα μας σε ασθενείς με λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού όπως και στις παροξύνσεις της χρονίας βρογχίτιδας. 8. Η κεφατριζίνη έχει σχετικά μακρότερο χρόνο ημισείας ζωής ώστε η χορήγησή της να γίνεται ανά 12ωρο. Το αντιμικροβιακό της φάσμα είναι παρόμοιο με εκείνο της κεφακλόρης, υπερτερεί όμως όσον αφορά την ενδογενή της δραστικότητα έναντι των σταφυλοκόκκων και των στρεπτοκόκκων. Ορισμένα στελέχη εντεροβακτηριακών είναι ευαίσθητα στην κεφατριζίνη και ανθεκτικά στις κεφαλοσπορίνες της α΄ γενεάς και την κεφακλόρη (E. coli, P. mirabilis, Klebsiella spp, Citrobacter spp), αλλά τόσο η κεφατριζίνη όσο και η κεφακλόρη δεν διαφέρουν σε in vitro δραστικότητα έναντι στελεχών H. influenzae. Είναι όμως αξιο­σημείωτο ότι ενώ η τροφή δεν επηρεά­ζει την απορρόφηση της κεφατριζίνης αντιθέτως επηρεάζεται σημαντικά η απορρόφηση της

83

κεφακλόρης με απο­τέλεσμα χαμηλότερα επίπεδα στο αίμα. 9. Η χορήγηση της β΄ γενεάς σε περιπτώσεις μηνιγγίτιδας συνοδεύεται από αντιφατικά αποτελέσματα ώστε να μην ενδείκνυται. γ) Κεφαλοσπορίνες τρίτης γενεάς Από τις κεφαλοσπορίνες της γ΄ γενεάς η κεφταζιντίμη και η κεφσουλοντίνη δεν πρέπει να χορηγούνται σε λοιμώξεις όταν υπάρχει ισχυρή υποψία ότι Gram-θετικοί μικροοργανισμοί είναι τα παθογόνα. Γενικώς η χορήγησή τους δεν αφορά σε λοιμώξεις προερχόμενες από την κοινότητα αλλά σε: (i) Νοσοκομειακές λοιμώξεις από Gram-αρνητικά βακτηρίδια που κατά κανόνα είναι ανθεκτικά στην α΄ γενεά και σε μεγάλο ποσοστό και στη β΄ γενεά των κε­φαλοσπορινών εφόσον η νοσοκομειακή αντοχή δεν αποτελεί πρόβλημα (βλ. Πίνακα 1.V.8). Νοσοκομειακές πνευμονίες, μι­κρο­βιαιμίες, ουρολοιμώξεις, χειρουργικές λοιμώξεις της κοιλίας και λοιμώξεις του ερει­ στικού, συνεδέοντο με ποσοστά επιτυχούς ανταποκρίσεως κατά 80-90%. Φαίνεται ότι η μονοθεραπεία με μία κεφαλοσπορίνη της γ΄ γενεάς σε σοβαρές λοιμώξεις είναι εξ ίσου αποτελεσματική με το συνδυασμό της με μία αμινογλυκοσίδη. Εντούτοις το τελευταίο δεν ισχύει εάν πρόκειται για ου­δετεροπενικούς ασθενείς και λοιμώξεις από P. aeruginosa στους οποίους ο συνδυασμός της κεφταζιντίμης με την αμικασίνη συγκρινόμενος με άλλα σχήματα μονοθεραπείας ή συνδυασμών, δίδει τα υψη­λό­τερα ποσοστά ιάσεως και μειώνει τη θνητότητα. (ii) Σε λοιμώξεις από ευαίσθητους Gram-αρνητικούς μικροοργανισμούς γενικώς, εφόσον έχουν πλεονεκτική φαρμακοκινητική (π.χ. μηνιγγίτιδα, οστεομυελίτιδα, ενδοφθαλμίτιδα). Παρόλο ότι δεν υπάρχουν δεδομένα ποια από τις κεφαλοσπορίνες της γ΄ γενεάς έχει


84

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ένδειξη για ποια ειδική λοίμωξη, τα ακόλουθα ισχύουν με υψηλό ποσοστό ασφαλείας: 1) Μηνιγγίτιδα από Gram-αρνητικά βακτηρίδια (νοσοκομειακά και εξωνοσοκομειακά). Ποσοστά επιτυχίας μεταξύ 80-90% έχουν περιγραφεί με τη χορήγηση κε­φοταξίμης και κεφταζιντίμης σε δόση 12 g/24ωρο όταν τα παθογόνα ήταν E. coli, K. pneumoniae και Serratia spp. Σε νοσοκομειακή μηνιγγίτιδα από P. aeruginosa η χορήγηση κεφταζιντίμης (12 g/24ωρο) συνοδεύεται από ίαση σε >80%. 2) Η κεφταζιντίμη και η κεφσουλοντίνη πρέπει να θεωρούνται ότι απευθύνονται εκλεκτικώς σε λοιμώξεις από P. aeruginosa, ενώ οι υπόλοιπες δεν πρέπει να χορηγούνται ως αντιψευδομοναδικά αντιβιοτικά. Ειδικότερα η παρατήρηση ότι ανάπτυξη αντοχής των στελεχών P. aeruginosa στις άλλες κεφαλοσπορίνες της γ΄ γενεάς δεν συνοδεύεται κατά κανόνα από ανάπτυξη αντοχής και στην κεφταζιντίμη, αποτελεί ισχυρή ένδειξη διαφυλάξεως του αντιβιοτικού αυτού ως αντιψευδομοναδικού. Αντιθέτως η κεφοταξίμη δεν πρέπει να χορηγείται σε ψευδομοναδικές λοιμώξεις εφό­ σον εξ ορισμού και όπως αποδεικνύεται και in vitro, δεν είναι δραστική. 3) Η κεφοταξίμη (3 g/6ωρο) και η κεφτριαξόνη (2-3 g/12ωρο) έχουν δοθεί με επιτυχία για τη θεραπεία της μηνιγγίτιδας από στελέχη H. influenzae, S. pneumoniae και N. menin­gitidis (ιδιαιτέρως στα παιδιά) όπου είναι εξ ίσου δραστικές με τα κλασικά θεραπευτικά σχήματα. 4) Η κεφτριαξόνη σε δόση 250-500 mg IM αποτελεί συχνά αντιβιοτικό επιλογής για τη θεραπεία της μη επιπεπλεγμένης γονοκοκκικής ουρηθρίτιδας, όπως και της πρωκτικής και φαρυγγικής γονορροίας, περιλαμβανομένων στελεχών ανθεκτικών στην πενικιλλίνη. 5) Η λαμοξακτάμη όπως και η κεφτιζοξίμη είναι οι μόνες που χαρακτηρίζονται από δραστικότητα έναντι των αναεροβίων, παρόμοια με εκείνη της κεφοξιτίνης. Επει­δή η λαμοξακτάμη λόγω ανεπιθύμητων ενεργει-

ών έχει αποσυρθεί της κυκλοφορίας ενώ η κεφτιζοζίμη δεν έχει άδεια κυκλοφορίας στη χώρα μας, εφόσον υπάρχει ένδειξη και αντιανεροβίου δραστικότητας, όπως στις χειρουργικές λοιμώξεις της κοιλίας, η χορήγηση μιας κεφαλοσπορίνης της γ΄ γενεάς, πρέπει να συνοδεύεται από το συνδυασμό της με τη μετρονιδαζόλη ή την κλινδαμυκίνη. 6) Η κεφτριαξόνη αποτελεί τη θεραπεία επιλογής στη νόσο Lyme. δ) Κεφαλοσπορίνες τέταρτης γενεάς Οι κύριες ενδείξεις χορηγήσεως των κε­ φαλοσπορινών της δ΄ γενεάς έναντι εκείνων της γ΄ γενεάς δεν είναι ακόμη από­λυτα διευκρινισμένες. Σε συγκριτικές κλινικές μελέτες έχει αποδειχθεί η αποτελεσματικότητά τους έναντι της κεφταζιντίμης ή άλλων αντιπροσώπων των κεφαλοσπορινών της γ΄ γενεάς στη θεραπεία επι­πεπλεγμένων ουρολοιμώξεων, ­λοι­μώξεων των μαλακών μορίων, γυναικολογικών λοι­μώξεων και σοβαρών περιπτώσεων πνευμονίας της κοινότητας και νοσοκομειακής πνευμονίας, όπως και στην εμπει­ρική αντιμετώπιση της εμπυρέτου ουδετεροπενίας όπου η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού της κεφεπίμης με την αμικασίνη ήταν ισοδύναμη με εκείνη του συνδυασμού της κεφταζιντίμης με την αμικασίνη. Εξάλλου τα θεραπευτικά αποτελέσματα της οξείας βακτηριακής μηνιγγίτιδας στα βρέφη και τα παιδιά ήσαν συγκρίσιμα με την αποτελεσματικότητα της κεφοταξίμης ως προς τη θνητότητα αλλά και τη νευρολογική νοσηρότητα. Σύμφωνα με το αντιμικροβιακό τους φά­ σμα, και ιδιαιτέρως την αντοχή τους στην υδρόλυση από τις επαγώγιμες χρωμοσωματικές β-λακταμάσες, απόλυτη ένδειξη χορηγήσεώς τους θα έπρεπε να αποτελούν νοσοκομειακές λοιμώξεις σε νοσοκο­μειακές μονάδες όπου υπάρχει η επιδημιολογική πληροφορία της επικρατήσεώς τους. Εντού-


β-Λακτάμες

τοις παρόμοιες πληροφορίες με σχετική μικροβιολογική τεκμηρίωση, περιορίζονται κατ’ ουσία σε μια μόνο αναδρομική μελέτη 17 ασθενών όπου αναφέρονται ανθεκτικά Enterobacter spp στη γ΄ γενεά, αλλά ευαίσθητα στην κεφεπίμη. Η χορήγηση της τελευταίας είχε επιτυχές θεραπευτικό αποτέλεσμα σε όλους τους ασθενείς με σύγχρονη εκκρίζωση των Enterobacter spp σε 15. Όσον αφορά τη χορήγηση της κεφεπίμης σε ασθενείς με παθογόνα στελέχη Gramαρνητικών βα­κ τηριδίων που παράγουν ESBLs, και υδρο­λύουν τη γ΄ γενεά, φαίνεται ότι και σε αυτή την περίπτωση, η παρουσία υψηλού ενοφθαλμίσματος στον τόπο της ­λοιμώξεως (³107 cfu/ml) με αποτέλεσμα την υ­περ­παραγωγή β-λακταμασών τύπου ESBL, έχει ως αποτέλεσμα την εξάλειψη της σχε­τικά μικρότερης υδρολύσεως της κεφεπίμης από παρόμοια στελέχη όταν το ενοφθάλμισμα είναι χαμηλότερο (~105 cfu/ml). Ανεπιθύμητες ενέργειες Συγκρινόμενες με άλλες αντιμικροβιακές ουσίες, οι κεφαλοσπορίνες πρέπει να θεωρηθούν ως σχετικώς ατοξικές ουσίες. Οι κυριότερες ανεπιθύμητες ενέργειες αφο­ ρούν: Αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Στον Πί­νακα 1.V.11 περιγράφονται τα είδη και τα ποσοστά των αλλεργικών αντιδράσεων που είναι δυνατόν να παρατηρηθούν κατά τη θεραπεία με κεφαλοσπορίνες. Πρέπει να τονιστεί ότι ο κίνδυνος αναφυλακτικών αντι­­ δράσεων αυξάνει επί ιστορικού αλλεργίας στην πενικιλλίνη, ενώ επί θετικής Coombs, η εκδήλωση αιμολυτικής ­α ναιμίας είναι ασυνήθης. Τόσο στοιχεία του πυρήνα των κεφαλοσπορινών, όσο και οι πλάγιες άλυσσοι ενο­χοποιούνται για αντιδράσεις υπερευαι­ σθη­σίας. Εργαστηριακές δοκιμασίες υπο­

85

Πίνακας 1.V.11. Είδος και επίπτωση αλλεργικών αντιδράσεων στις κεφαλοσπορίνες (Kelkar PS, Li JTC. N Engl J Med 2001; 345:804-9) Είδος αντιδράσεως

Συχνότητα

Δερματολογική Θετική άμεση Coombs Αναφυλακτική Πυρετός Ηωσινοφιλία

1-2.8% 1-2% 0.0001-0.1% 0.5-0.9% 2.7-8.2%

δη­λώ­νουν ότι οι κεφαλοσπορίνες έχουν μικρότερη πιθανότητα διασταυρουμένων αλλεργικών εκδηλώσεων μεταξύ τους, παρ’ ότι τα παράγωγα των πενικιλλινών, αλλά ο βαθμός διασταυρουμένων αντιδράσεων είναι μεγαλύτερος μεταξύ των κεφαλοσπο­ ρινών και πενικιλλινών. Η πιθανότης εκδηλώσεως διασταυρουμένης αλλεργικής αντιδράσεως στις κεφαλοσπορίνες μεταξύ ατόμων με ιστορικό αλλεργίας στην πενικιλλίνη φθάνει το 18% με μέσο όρο το 10% έναντι του 2% μεταξύ των ατόμων χωρίς ιστορικό αλλεργίας, ώστε ο παράγων κυνδύνου να αυξάνει 4-6 φορές για τα αλλεργικά στην πενικιλλίνη άτομα. Όλες οι προσπάθειες για να αναπτυχθεί δερματική δοκιμασία για τη διαπίστωση ευαισθησίας στις κεφαλοσπορίνες, κάτι αντίστοιχο με το test πενικιλλίνης που περιέχει μείζονα και ελάσσονα αντιγόνα, έχουν αποτύχει. Επίσης δεν υπάρχουν δο­κιμασίες για να αξιολογηθεί η παρουσία αντι-κεφαλοσπορινικών IgE αντισωμάτων. Γιαυτό σε πρακτικό επίπεδο, και επί θετικού ιστορικού για σοβαρή αλλεργική αντίδραση στην πενικιλλίνη, και εφόσον υπάρχει σοβαρή ένδειξη χορηγήσεως κεφαλοσπορίνης, είναι σκόπιμο να γίνεται το test πενικιλλίνης (εκείνο που περιέχει τα μείζονα και ελάσσονα αλλεργιογόνα). Εάν είναι θετικό, στον ασθενή δεν θα πρέ­πει να χορηγηθεί κεφαλοσπορίνη. Σε ειδικές περιπτώσεις απαιτείται η διενέργεια ειδικής δερματικής


86

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

δοκιμασίας για κάθε κεφαλοσπορίνη ξεχωριστά (εφόσον υπάρχει συμβατό ιστορικό αλλεργικής αντι­δράσεως), δοκιμασίες για τα αντιγόνα των οποίων η προετοιμασία και η εκτέλεση πρέ­πει να γίνεται μόνον από εξειδικευ­μέ­νους αλλεργιολόγους. Σε άτομα με αλλεργική αντίδραση στη χορήγηση μιας κεφαλοσπορίνης, είναι σκόπιμο να μην επαναληφθεί η χορήγησή της στο μέλλον ενώ ο κίνδυνος από τη χορήγηση μιας άλλης κεφαλοσπορίνης είναι άγνωστος, παρόλο ότι θεωρείται μικρός αν η αλλεργία συνδέεται με τις πλάγιες αλύσους του μορίου της θειαζολιδίνης. Τέλος η προσπάθεια απευαισθητοποιήσεως είναι δυνατόν να καταλήξει σε επικίνδυνες αντι­δράσεις αν δεν γίνεται από έμπειρο προσωπικό, π.χ. την πρώτη ημέρα δίδεται 1 mg, τη δεύτερη 2 mg και συνεχίζεται περίπου ο διπλασιασμός των δόσεων ώστε να δοθεί εντός 14 ημερών η πλήρης δόση. Εφόσον υπάρχει ένδειξη ταχείας ­ενάρξεως του πλήρους θεραπευτικού σχήματος, τότε γίνεται εκκίνηση με 0.025 mg και διπλασιάζεται η δόση ανά 1-2 ώρες φθάνοντας την πλήρη δόση ­εντός 48ωρου. Αιμορραγική διάθεση. Αποτελεί εκδήλω­ ση υποπροθρομβιναιμίας ή/και διαταρα­χής στην προσκολλητικότητα των αιμοπεταλίων. Η πρόκληση υποπροθρομβιναιμίας είναι πολυπαραγοντική οφειλόμενη σε: α) Καταστολή της φυσιολογικής χλωρίδας με αποτέλεσμα αναστολή στη σύνθεση της βιταμίνης Κ ή προδρόμων ουσιών της. Εντούτοις ο τρόπος αυτός αμφισβητείται σήμερα, εφόσον η μορφή της βιταμίνης Κ που συνθέτει η εντερική χλωρίδα θεωρείται ότι δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη σύνθεση προθρομβίνης. β) Αναστολή της καρβοξυλάσης που εξαρτάται από τη βιταμίνη Κ και η οποία είναι υπεύθυνη για την ενεργοποίηση των παραγόντων πήξεως II, VII, IX και Χ. Το τελευταίο παρατηρείται με τις κεφαλοσπορίνες που διαθέτουν μια

πλαγία άλυσο μεθυλ-θειο-τετραζολίου στη θέση R 2 (λαμοξακτάμη, κεφοπεραζόνη, κεφοτετάν, κεφαμανδόλη, κεφμενοξίμη). γ) Αναστολή της αναγεννήσεως της ενεργού βιταμίνης Κ από την ανενεργό της μορφή (βιταμίνη Κ2,3 εποξίδη), που παρατηρείται επίσης στα παράγωγα με την πλαγία άλυσο μεθυλ-θειο-τετραζολίου. Παράταση του χρόνου προθρομβίνης και χρόνου μερικής θρομβοπλαστίνης παρατηρείται στο 20-68% των ασθενών μετά από μία εβδομάδα χορηγήσεως με μία από τις προαναφερθείσες κεφαλοσπορίνες. Η χορήγηση βιταμίνης Κ (10 mg/24ωρο) διορθώνει την παράταση του χρόνου προθρομβίνης, συνιστάται δε προληπτικά εφόσον χορηγηθούν >7 ημέρες σε σοβαρά πάσχοντες ασθενείς. Παρόλο ότι αιμορραγική διάθεση οφειλό­ μενη σε παθολογική συγκόλληση των αιμοπεταλίων έχει κατά κανόνα περιγραφεί στις καρβοξυλικές πενικιλλίνες (καρμπενικιλλίνη), η λαμοξακτάμη αποτελεί τη μόνη κεφαλοσπορίνη που έχει ασφα­λώς ενοχοποιηθεί. Φαίνεται ότι αποτελεί δοσοεξαρτωμένη εκδήλωση είναι δε πιθανόν ότι η παρουσία μιας α-καρβοξυλικής ομάδος στη λαμοξακτάμη όπως και στις αντιψευδομοναδικές πενικιλλίνες, συνδέεται με την εμ­φάνιση της δυσλειτουργίας των αιμοπεταλίων. Είναι ενδιαφέρον ότι κλινική εκ­δήλωση αιμορραγίας συνδεομένη με τη χο­ρήγηση λαμοξακτάμης, περιγράφτηκε στο 0.3-33%(!) των ­περιπτώσεων που χο­ ρηγήθηκε και γιαυτό το λόγο αποσύρθηκε από την κυκλοφορία προ ­15ετίας. Διαρροϊκά σύνδρομα. Αφορούν κυρίως τις κεφαλοσπορίνες με υψηλή απέκκριση στα χοληφόρα, δηλαδή την κεφτριαξόνη και κεφοπεραζόνη για τις οποίες η επί­ πτωση διαρροίας κυμαίνεται μεταξύ 5-10%. Εντούτοις εντεροκολίτιδα αποδιδομένη στην τοξίνη του Clostridium difficile αποτελεί όχι συχνή επιπλοκή κατά τη χορήγηση των


β-Λακτάμες

παρεντερικών κεφαλοσπορινών. Είναι όμως αξιοσημείωτο ότι οι από του στόματος κεφαλοσπορίνες της α΄ και β΄ γε­νεάς αποτελούν το τρίτο κατά σειρά συ­­χνότητας είδος αντιβιοτικού ενοχοποιούμενο για την πρόκληση της εντεροκολίτιδας από τοξίνη C. difficile (πρώτη η αμπικιλλίνη, δεύτερη η κλινδαμυκίνη). Εάν όμως τα ποσοστά αφορούν σε απόλυτο αριθμό ασθενών που λαμβάνουν τα συχνότερα ενοχοποιηθέντα αντιβιοτικά, τότε η κλινδαμυκίνη έχει την πρώτη θέση με ουσιαστική διαφορά από τα άλλα ΡΟ χορηγούμενα αντιβιοτικά. Αντιδράσεις τύπου δισουλφιράμης. Παρατηρούνται εφόσον συγχορηγούνται οινοπνευματώδη. Αφορά στα παράγωγα που διαθέτουν την πλαγία άλυσο μεθυλ-θειοτετραζολίου, δηλαδή την κεφοπεραζόνη, κεφαμανδόλη, κεφοτετάν και ­κεφμενοξίμη. Επιλοιμώξεις. P. aeruginosa, Candida spp και εντερόκοκκοι έχουν αναφερθεί ως αίτια επιλοιμώξεων στο 5-10% των ασθενών που λαμβάνουν οιαδήποτε κεφαλοσπο­ρίνη της γ΄ γενεάς, ενώ ανάπτυξη αντοχής κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αποτέλεσμα υποτροπή της λοιμώξεως, αφο­ρά κυρίως σε στελέχη P. aeruginosa, Ente­robacter spp και Klebsiella spp. Η σύγχρονη χορήγηση αμινογλυκοσίδης δεν φαίνεται να προλαβαίνει την ανάπτυξη αντοχής. Διαταραχές από το αίμα. Λευκοπενία, ηωσινοφιλία ή θρομβοκυττάρωση αποτελούν σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες. Η λευκοπενία ειδικότερα έχει παρατηρηθεί μόνον όταν οιαδήποτε κεφαλοσπορίνη χο­ρηγηθεί σε μεγάλη δόση και για μεγάλο χρονικό διάστημα. Θετική άμεση αντίδραση Coombs (συνήθως χωρίς κλινική αιμόλυση) έχει επίσης περιγραφεί, συχνότερα όμως με την α΄ γενεά. Θρομβοφλεβίτιδα. Τα ποσοστά κυμαίνονται ευρέως με ορισμένα όμως παράγωγα φτάνουν το 10% των ασθενών. Δυστυχώς όμως με εξαίρεση την κεφαζολίνη, την

87

κεφορανίδη και κεφουροξίμη, η ενδομυϊκή χορήγηση δεν είναι ανεκτή. Ηπατοτοξικότητα. Αφορά κατά κανόνα ηπατοκυτταρική βλάβη εκδηλουμένη με άνοδο των τρανσαμινασών, αποτελεί όμως σπανιοτάτη εκδήλωση αναστρέψιμη με τη διακοπή της ενοχοποιουμένης κεφαλοσπορίνης. Νεφροτοξικότητα. Αφορούσε κυρίως την κεφαλοριδίνη που αποσύρθηκε από την κυκλοφορία προ πολλών ετών γιαυτό ακριβώς το λόγο. Περιπτώσεις διαμέσου νε­φρίτιδας έχουν περιγραφεί με την κεφαλοθίνη όπως και περιπτώσεις οξείας νεφρικής ανεπαρκείας με την κεφταζιντίμη. Η παλαιότερη άποψη ότι η σύγχρονη χορήγηση μιας κεφαλοσπορίνης με μια αμινογλυκοσίδη δρα συνεργικώς στην εκδήλωση νεφροτοξικότητας από την αμινογλυκοσίδη, φαίνεται ότι δεν ευσταθεί π ­ λέον. Νευροτοξικότητα. Εκδηλούται με κεφαλαλγία, ίλιγγο, διπλωπία και σπασμούς που μπορούν να οδηγήσουν σε κώμα. Αποτελεί σπανιοτάτη επιπλοκή που έχει περιγραφεί με χορήγηση εξαιρετικά υψηλών δόσεων ή όταν υπάρχει νεφρική ανεπάρκεια και δεν έχει γίνει η ανάλογη μείωση της δοσολογίας. Το τελευταίο αφορά περισσότερο τις κεφαλοσπορίνες της γ΄ γενεάς που διέρχονται τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό σε ποσοστό εξαρτώμενο από τη σύγχρονη στάθμη τους στον ορό. Ψευδοχοληδοχολιθίαση. Έχει περιγραφεί κατά τη θεραπεία με κεφτριαξόνη και αποδίδεται στην εκλεκτική απέκκρισή της από τα χοληφόρα με αποτέλεσμα τη συ­­γ­κέντρωση στη χοληδόχο κύστη συγκριμάτων αλάτων ασβεστίου που περιέχει το αντιβιοτικό. Δεν αφορά σε χολολίθους, ούτε σε μελλοντικούς πυρήνες χολολιθιάσεως, αφού η συστηματική παρακολούθηση με υπέρηχους απέδειξε ότι σε 10-26 ημέρες μετά τη διακοπή της κεφτριαξόνης εξαφανίζονται τα παθολογικά ευρήματα.


88

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα Με εξαίρεση τις κεφαλοσπορίνες της α΄ γενεάς δεν έχει αποδειχθεί τόσο in vitro όσο και in vivo χημική εξουδετέρωση των κεφαλοσπορινών από συγχρορηγούμενες αμινογλυκοσίδες, ενώ έχει περιγραφεί το αντίθετο δηλαδή μείωση των επιπέδων των αμινογλυκοσίδων και ιδιαιτέρως της τομπραμυκίνης. Εντούτοις θεωρείται σκόπιμο in vivo να μην χορηγούνται αναμειγμένες στην ίδια φιάλη ή από την ίδια οδό χορηγήσεως και ιδιαιτέρως η μία κατόπιν της άλλης, αλλά σε απομεμακρυσμένα χρο­νικά διαστήματα. Οι νεώτερες από του στόματος κεφαλοσπορίνες Την τελευταία 20ετία έχει γίνει προσπάθεια συνθέσεως προωθημένων από του στόματος κεφαλοσπορινών αποσκοπώντας στο ευρύτερο αντιμικροβιακό φάσμα, τη σταθερότητα στις β-λακταμάσες, το μακρότερο χρόνο ημισείας ζωής που να επιτρέπει χορήγηση άπαξ ή δις ημερησίως, και τέλος τη δυνατότητα συνεχί­σεως κατ’ οίκον της θεραπείας με μία νεώτερη παρεντερική κεφαλοσπορίνη στο νοσοκομείο (step down therapy ή iv switch therapy). Η κεφαλεξίνη, η κεφραδίνη και η κεφαδροξίλη ανήκουν στις αποκαλούμενες πρώ­­της γενεάς από του στόματος κεφαλοσπορίνες. Η in vitro δραστικότητά τους αφορά αερόβιους Gram-θετικούς μικροορ­γανισμούς ενώ έναντι των Gram-αρνητικών βακτηριδίων περιορίζονται σε στελέχη E. coli, Klebsiella spp και P. mirabilis. Η δραστικότητά τους όμως έναντι των στελεχών Haemophilus spp και Moraxella ca­tarrhalis είναι κατ’ ουσίαν ανύπαρκτη. Μειο­νέκτημά τους αποτελεί η αστάθειά τους στις περισσότερες πλασμιδιακές β-λακταμάσες. Προορίζονται για τη θεραπεία ουρολοιμώξεων, λοιμώξεων του δέρματος και των μαλακών μορίων, ενώ

η συνταγογραφία τους στις λοιμώξεις του ανωτέρου αναπνευστικού δεν ενδείκνυται λόγω της ελλείψεως δραστικότητος στον H. influenzae που κατά κανόνα ενοχοποιείται ή και συμμετέχει σε αυτές τις λοιμώξεις. Όσον αφορά τους πνευμονιοκόκκους η χορήγησή τους στις λοιμώξεις του ανωτέρω αναπνευστικού εξαρτάται από την ευαισθησία των απομονωθέντων στελεχών στην πενικιλλίνη, ώστε μόνον επί ευαισθήτων στελεχών σε αυτή (MIC <0.06 μg/ml) να είναι επιτρεπτή η χορήγηση των ΡΟ κεφαλοσπορινών της α΄ γενεάς σε πνευ­μονιοκοκκικές λοιμώξεις. Η κεφακλόρη, η κεφατριζίνη και η κεφουροξίμη-αξετίλ (εστέρας της κεφουροξίμης), που θα μπορούσαν να χαρακτηρισθούν ως δεύτερη γενεά των κεφαλοσπορινών από του στόματος, ενώ έχουν παρόμοιο αντιμικροβιακό φάσμα με τις παλαιότερες, πλεονεκτούν διότι είναι σταθερότερες στις β-λακταμάσες των αιμοφίλων, ενώ επί πλέον η κεφατριζίνη και η κεφουροξίμη-αξετίλ έχουν χρόνο ­ημισείας ζωής ~1.4 h έναντι 0.9 h της ­κεφακλόρης, γεγονός που επιτρέπει την ανά 12ωρο χο­ρήγησή τους (βλ. Πίνακα 1.V.9). Χάρις στο αντιμικροβιακό τους φάσμα έχουν δοθεί με επιτυχία σε λοιμώξεις του ανωτέρου αναπνευστικού (ωτίτιδαπαραρρινοκολπίτιδα-βρογχίτιδα) όπως και του ουροποιητικού τόσο σε παιδιά όσο και σε ενηλίκους. Οι νεώτερες κεφαλοσπορίνες κεφπροζίλη και λορακαρμπέφ κατατάσσονται μεταξύ α΄ και β΄ γενεάς. Πλεονεκτούν των άλλων νεωτέρων έναντι των σταφυλοκόκκων των ευαισθήτων στη μεθικιλλίνη (MSSA) ενώ η κεφπροζίλη υστερεί σχετικά έναντι των αιμοφίλων. Ο χρόνος ημισείας ζωής τους επιτρέπει χορήγηση ανά 12ωρο. Όσον αφορά τις κεφαλοσπορίνες της γ΄ γενεάς από του στόματος, σε αυτές ανήκουν η κεφιξίμη, η κεφεταμέτ-πιβοξίλ, η κεφποντοξίμη-προξετίλ και η κε­φτιμπούτεν όπως και διάφορες άλλες ολιγότερο μελετημένες.


β-Λακτάμες

Χαρακτηρίζονται από μεγαλύτερη ενδογενή δραστικότητα και πλεονεκτούν σε σταθερότητα έναντι των β-λακταμασών με αποτέλεσμα να είναι ισχυρότερες των άλλων από του στόματος κεφαλοσπορινών έναντι των νοσοκομειακών εντεροβακτηριακών, ­ιδιαιτέρως η κεφιξίμη και η κεφτιμπούτεν, ενώ στο φάσμα τους δεν περιλαμβάνονται στελέχη ψευδομονάδων. Επιπλέον η κεφτιμπούτεν είναι ανθεκτική στις ευρέος φάσματος β-λακταμάσες (ESBLs). Είναι χαρα­ κτηριστικό ότι τα δραστικότερα παράγωγα έναντι των Gram-αρνητικών βακτηριδίων στερούνται αντισταφυλοκοκκικής δραστικότητας, ενώ έναντι των στρεπτο­κόκ­­κων διαθέτουν σχετική ή πτωχή δραστικότητα in vitro. Η κεφποντοξίμη είναι η δραστικότερη έναντι των στελεχών S. au­reus των ευαίσθητων στη μεθικιλλίνη (MSSA) όπως και έναντι των στρεπτοκόκ­κων γενικότερα, ενώ είναι in vitro η μόνη δραστική από κοινού με την κεφουροξίμη-αξετίλ έναντι των στελεχών S. pneu­moniae με ενδιάμεση και πλήρη αντοχή στην πενικιλλίνη. Εντούτοις ενώ η φαρμακοκινητική της στο πνευμονικό παρέγχυμα και το βλεννογόνο των βρόγχων φαίνεται πλεο­νεκτική, αντιθέτως τα επίπεδα που επιτυγχάνονται στο υγρό που επαλείφει τα επιθήλια (ELF - Epithelial Lining Fluid) είναι ανεπαρκή για την αναστολή του πνευμονιοκόκκου. Όλα τα νεώτερα παράγωγα των κεφαλοσπορινών από του στόματος περιλαμβάνουν στο αντιμικροβιακό τους φά­σμα τα στελέχη H. influen­zae, N. go­norrhoea και M. catarrhalis. Οι εν­δείξεις χορηγήσεώς τους πρέπει να αφορούν κυ­ρίως λοιμώξεις από ανθεκτικούς Gram-αρνητικούς μικροοργανισμούς στις παλαιό­τερες κεφαλοσπορίνες όπως και μετάπτω­ση σε από του στόματος θεραπεία μετά από νοσοκομειακή χορήγηση των παρεντερικώς χορηγουμένων κεφαλοσπορινών της γ΄ γενεάς («iv switch» ή step-down therapy). Η τελευταία δυνατότητα παρέχει την ευχέρεια της ταχύτερης εξόδου

89

των ασθενών από το νοσοκομείο προκειμένου να συνεχίσουν κατ’ οίκον και ΡΟ τη θεραπευτική τους αγωγή. Ειδικότερα ως προς τις λοιμώξεις του αναπνευστικού δεν πλεο­νεκτούν από την κλασσική πενικιλλίνη V, την αμπικιλλίνη και τους αναστολείς των β-λακταμασών στη θεραπεία της στρεπτο­ κοκκικής κυνάγχης, της οξείας ωτίτιδας και παραρρινοκολπίτιδας όπως και των παροξύνσεων της χρο­νίας βρογχίτιδας. Το γεγονός της δυνατότητας επιλογής πολυανθεκτικών στελεχών Gram-αρνητικών βακτηριδίων ως αποτέλεσμα επαγωγής χρω­μοσωματικών β-λακταμασών, όπως και η δυνατότητα επιλογής κοινών εντεροβακτηριακών που παράγουν ESBLs, όπως τα στελέχη Klebsiella spp και E. coli, οι οποίες έχουν τη δυνατότητα να υδρολύουν και τις κεφαλοσπορίνες της γ΄ ­γενεάς που δίδονται από του στόματος (με πιθανή in vitro εξαίρεση την κεφεταμέτη), επιβάλλουν τον περιορισμό της ευρείας καταναλώσεώς τους στην κοινότητα, για λοιμώξεις όπου οι παλαιότερες β-λακτάμες εξακολουθούν να αποτελούν τα αντιβιοτικά επιλογής. Εξυπακούεται ότι για να μειω­θεί η πιθανότητα της πιέσεως επιλογής που ασκούν και αυτά τα αντιμικροβιακά ώστε να επιλεγούν κατά τη θεραπεία κλώνοι που παράγουν ένζυμα τύπου ESBLs, είναι απαραίτητο να συνταγογράφονται στις μέγιστες επιτρεπόμενες δόσεις και για το βραχύτερο δυνατό χρονικό διάστημα. Μηχανισμοί αντοχής - Πολιτική χρήσεως των κεφαλοσπορινών Η αντοχή των βακτηρίων στις κεφαλοσπορίνες όπως και στα άλλα β-λακταμικά αντιβιοτικά αποδίδεται σε τρεις μηχανισμούς οι οποίοι συχνά συνυπάρχουν: (1) μετάλλαξη στο επίπεδο των πενικιλλινοδεσμευτικών πρωτεϊνών (PBPs), (2) παραγωγή β-λακταμασών που ­αδρανοποιούν λόγω υδρολύσεως τις


90

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

κεφαλοσπορίνες, και (3) αδυναμία προσβάσεως στο στόχο δράσεώς τους που είναι οι PBPs λόγω αλλαγών στις πορίνες εισόδου ή ενεργοποιήσεως των αντλιών εξόδου των κεφαλοσπορινών (efflux-pumps). Παρόλο ότι η εμφάνιση αντοχής δεν είναι δυνατόν να αποδοθεί αποκλειστικά και μόνον σε μειωμένη διεισδυτικότητα από τις πορίνες, η ταχύτητα διόδου ενός β-λακταμικού αντιβιοτικού είναι επόμενο να συνδέεται άμεσα με το βαθμό υδρολύσεως από τις β-λακτάμες. Οι β-λακταμάσες που υδρολύουν τις κεφαλοσπορίνες είναι χρωμοσωματικές και πλασμιδιακές. Οι χρωμοσωματικές είναι επα­­γώγιμες, ανήκουν στην ομάδα κατά Bush ΙAmpC, και παράγονται από στελέχη Enterobacter, C. freundii, Morganella, Ser­ratia, Providencia και P. aeruginosa. Η επαγωγή όπως και η σταθερή αποκαταστολή αυτών των ενζύμων ως συνέπεια προη­ γηθείσας εκθέσεώς τους στις κεφαμυσίνες ή στις κεφαλοσπορίνες της γ΄ ­γενεάς, έχει ως αποτέλεσμα την αντοχή σε όλες τις κεφαλοσπορίνες. Η επικράτηση παρομοίων στελεχών και κυρίως Enterobacter cloacae όπως και P. aerugi­nosa παρατηρείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κεφαλοσπορίνες γ΄ γενεάς με αποτέλεσμα την τελική αποτυχία της θεραπείας. Οι πλασμιδιακές β-λακταμάσες που υδρο­λύουν τις κεφαλοσπορίνες της γ΄ και δ΄ γενεάς ονομάζονται «ευρέος φάσματος β-λακταμάσες» (Extended Spectrum Beta-Lactama­ses: ESBLs). Είναι γνωστό ότι η πρώτη πλασμιδιακή β-λακταμάση, η TΕM-1, περιγράφτηκε για πρώτη φορά στις αρχές του ’60 από την Ελληνίδα μικροβιολόγο, Ξένη Κοντομιχάλου. Απομονώθηκε από στέλεχος E. coli σε Ελληνίδα ασθενή με βακτηριαιμία που ονομάζετο Temoniera και γιαυτό από τα αρχικά του ονόματός της δόθηκε στη λα­κταμάση η ονομασία TEM. Η λακταμάση αυτή υδρόλυε

την πενικιλλίνη όπως και την αμπικιλλίνη, καρμπενικιλλίνη, πιπερακιλλίνη και τις κεφαλοσπορίνες της α΄ γενεάς. Η πρώτη αυτή β-λακταμάση ήταν πλασμιδιακή μεταφερόμενη και με μεταθετά σε διάφορα άλλα είδη Gram-αρνητικών βακτηριδίων. Την απομόνωση της TEM-1 ακολούθησε η περιγραφή της SHV-1 β-λακταμάσης. Μόλις δύο χρόνια μετά την εμφάνιση στην αγορά της κεφοταξίμης, της κεφτριαξόνης και της κεφταζιντίμης, απομονώθηκε το 1983 από τον Κnφthe στη Γερμανία από στελέχη K. pneumoniae η πρώτη ευρέος φάσματος β-λακταμάση (ESBL). Έκτοτε ακολούθησε ένας καταρράκτης νέων ESBLs και το πρόβλημα έλαβε παγκόσμια διάσταση. Σύμφωνα με την κατάταξη των β-λακταμασών κατά Ambler, οι ESBLs ανήκουν στην ομάδα Α, ενώ σύμφωνα με την κατάταξη της Bush τοποθετούνται στην ομάδα 2be και ο ορισμός τους αφορά β-λακταμάσες που ­υδρολύουν τις οξιμινοκεφαλοσπορίνες (γ΄ ­γενεά) οι οποίες όμως αναστέλλονται από την παρουσία του κλαβουλανικού οξέος, ενώ δεν υδρολύουν τις κεφαμυσίνες (κεφοξιτίνη-κεφοτετάν). Εντούτοις λόγω της συγχρόνου απωλείας μιας πορίνης από την εξωτάτη μεμβράνη τους τα στελέχη αυτά εμφανίζονται συχνά ως ανθεκτικά και στις κεφαμυσίνες. Συμφώνως με επίσημες πληροφορίες της 14-01-04 (hHp://www.lahey.org/studies/ webt.htm) έχουν περιγραφεί περισσότερες από 115 TEM β-λακταμάσες (TEM-1 έως TEM-133) και περισσότερες από 45 SHV β-λακταμάσες (SHV-1 έως SHV-54) κυρίως από στελέχη K. pneumoniae και δευτερεύοντες από στελέχη E. coli. ­Εντούτοις ο κατάλογος των ειδών των Gram-αρνητικών βακτηριδίων από τα οποία απο­μονώνονται, συνεχώς αυξάνει ώστε να περιλαμβάνονται και στελέχη Salmonella spp, Enterobacter aerogenes, P. mirabilis, Proteus rettgeri και Morganella morganii, ενώ η TEM-42 έχει


β-Λακτάμες

περιγραφεί σε στέλεχος P. aeruginosa και η ΤΕΜ-17 σε Capno­cytophaga ochracea. Οι σημειακές μεταλλάξεις στις οποίες αποδίδεται ο φαινότυπος των ΤΕΜ-ESBLs, αφορούν συνήθως αντικατάσταση της αργινίνης με σερίνη στη θέση 164, της σερίνης με γλυκίνη στη θέση 238 και της λυσίνης με γλουταμικό στη θέση 240. Στις SHV-ESBLs υπερτερεί η αντικατάσταση της γλυκίνης με σερίνη στη θέση 238, γεγονός που προσδίδει μεγίστη υδρόλυση για την κεφταζιντίμη, ενώ η υποκατάσταση της λυσίνης με γλουταμικό στη θέση 240 προσδίδει πρωτευόντως υδρολυτικές ικανότητες στην SHV-5 για την κεφοταξίμη. Στη χώρα μας πριν 14 χρόνια απομονώθηκε από στελέχη K. pneumoniae ένα πλασμίδιο που κωδικοποιεί από κοινού την SHV-5 με τα ακετυλιωτικά-αδρανοποιητικά ένζυμα των αμινογλυκοσιδών AAC(6΄)-I και AAC(3)-I ώστε ο κλασικός συνδυασμός κεφαλοσπορίνης γ΄ γενεάς με την αμικασίνη σε σοβαρές νοσοκομειακές λοιμώξεις να είναι ανενεργής. Το 1990 περιγράφτηκαν για πρώτη φορά β-λακταμάσες ανθεκτικές στην αναστολή από το κλαβουλανικό οξύ και τη σουλμπα­ κτάμη αλλά όχι την ταζομπακτάμη, οι ο­ποίες έως τις 14-01-04 αριθμούσαν σε 23 ένζυμα αποκαλούμενα IRT (Inhibitor Resi­s tant β-Lactamases) οι οποίες παρόλο ότι δεν είναι γνήσιες ESBLs, επειδή αποτελούν παράγωγα των TEM και SHV ενζύμων τοποθετούνται στο ίδιο αριθμητικό κατάλογο των TEM. Έχουν απομονωθεί κυρίως στη Γαλλία από στελέχη E. coli και κωδικοποιούν αντοχή στους συνδυασμούς των αναστολέων με την αμοξυκιλλίνη και την αμπι­κιλλίνη. Στην κατηγορία των ESBL κατατάσσονται και οι αποκαλούμενες CTX-M β-λακταμάσες που περιγράφτηκαν προσφάτως και στη χώρα μας, και αναλογούν σε 24 νέα ένζυμα που υδρολύουν κυρίως την κεφοταξίμη και αναστέλλονται καλύτερα

91

από την ταζομπακτάμη παρά το κλαβουλανικό οξύ και τη σουλμπακτάμη. Επιπλέον 14 νέες OXA-β-λακταμάσες ­ανήκουν στην ομάδα των ESBLs, παράγονται κυρίως από στελέχη P. aeruginosa και κωδικοποιούν υψηλού επιπέδου αντοχή στην κεφταζιντίμη. Από στελέχη P. aeruginosa, Salmo­nella typhimurium και Acinetobacter bau­mannii έχει απομονωθεί η PER-1-ESBL, ενώ ­έχουν ακόμη περιγραφεί κυρίως από εντεροβα­κτηριακά νεώτερες ESBL που δεν ­έχουν ακόμη ομαδοποιηθεί όπως οι BES-1, FEC-1, GES-1, CME-1, PER-2, SFU-1, TLA-1, VEB-1, IBC-1 και IBC-2. Είναι ενδιαφέρον ότι τα ποσοστά απομονώσεως κυρίως στελεχών K. pneumoniae από τα οποία απομονώνονται ESBLs αυξάνουν συνεχώς και σε παγκόσμια κλίμακα ώστε να υπερβαίνουν το 10% στα νοσοκομεία των ΗΠΑ, με τα υψηλότερα ποσοστά απομονώσεως στην Τουρκία, Πορτογαλία, Γαλλία, Ρωσία και Βέλγιο (73%, 34%, 36%, 33% και 31% αντιστοίχως) και μέσο όρο της τάξεως του 39% στις χώρες της Ν. Ευρώπης γενικά. Είναι όμως ιδιαιτέρως ενδιαφέρον ότι και στα στελέχη E. coli τα ποσοστά απομονώσεως ESBL αυξάνονται με ανοδική κλίμακα, υπερβαίνοντας το 25% στην Τουρκία και με διακύμανση 5-12% στην ΝΑ Ασία. Το φθινόπωρο του 2003 σε ΜΕΘ ελληνικών τριτοβαθμίων νοσοκομείων εμφανίστηκαν πολυανθεκτικά στελέχη K. pneumoniae με οριακή μόνον ευαισθησία στη γενταμικίνη (MIC = 4 μg/ml) και ευαισθησία μόνον στην κολιμυκίνη. Τα στελέχη αυτά φαίνεται ότι μετά την πρώτη εμφάνισή τους άρχισαν να διασπείρονται οριζοντίως όπως απέδειξε η απομόνωσή τους από τα χέρια του ιατρονοσηλευτικού προσωπικού της πρώτης ελληνικής ΜΕΘ που απομονώθηκαν, αλλά συγχρόνως αποικίζοντας τους ασθενείς μεταφέρθηκαν και σε άλλα νοσοκομεία αυτομάτως με τη μεταφορά των ασθενών. Στα στελέχη αυτά απομονώθηκε


92

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

κοινό πλασμίδιο που κωδικοποιούσε όχι μόνον τις SHV-5 που υδρόλυε όλες τις κε­ φαλοσπορίνες και την αζτρεονάμη, αλλά και ένα μεταλλοένζυμο τύπου VIM που κωδικοποιούσε επιπλέον αντοχή στις καρβαπενέμες. Προσφάτως έχουν ­περιγραφεί επιδημίες από Gram-αρνητικά βακτηρίδια που παράγουν συγχρόνως πολλών ειδών β-λακταμάσες όπως π.χ. ESBLs, μη ESBLs και χρωμοσωματικές λακταμάσες ομάδος C κατά Ambler, δημιουργώντας αντοχή σε όλες τις γνωστές β-λακτάμες. Είναι όμως ενδιαφέρον ότι παρόμοια στελέχη έχουν κατά κανόνα αντοχή και στις κινολόνες αφού μεταξύ των τελευταίων >60% παράγει ESBLs. Ως παράγοντες κινδύνου για την από­κτηση λοιμώξεως από στελέχη που παράγουν ESBLs έχουν καθοριστεί μετά από στατιστικά τεκμηριωμένες μελέτες, τα ακόλουθα: (1) νοσοκομειακή προέλευση της λοιμώξεως, (2) προηγηθείσα χορήγηση οιουδήποτε αντιβιοτικού και ειδικότερα κε­φταζιδίμης και αζτρεονάμης, (3) υψηλό APACHE-II, (4) μηχανική υποστήριξη της αναπνοής, (5) παρουσία καθετήρα Foley, (6) αρτηριακές και κεντρικές φλεβικές γραμ­­μές, (7) αποικισμός του εντέρου, (8) παρουσία γαστροστομίας ή νηστιδοστομίας, (9) η διάρκεια παραμονής στη ΜΕΘ, (10) η ηλικία, (11) το χαμηλό βάρος γεννήσεως, και (12) η παραμονή σε οίκους ευγηρίας. Φαίνεται όμως ότι ο ισχυρότερος ανεξάρτητος παράγων κινδύνου είναι η προηγηθείσα χορήγηση αντιβιοτικών και γιαυτό το λόγο η ορθολογική χορήγησή τους σε συνδυασμό με τη σωστή αντισηψία των χεριών, αποτελούν ­α κρογωνιαίους λίθους που προφυλάσσουν από την ανά­ πτυξη αντοχής και την ακόλουθη οριζόντια διασπορά των ανθεκτικών κλώνων στο νοσοκομειακό περιβάλλον. Η ανίχνευση των βακτηρίων που παράγουν ESBLs είναι σήμερα υποχρεωτική από τα μικροβιολογικά εργαστήρια τα ­οποία πρέπει

να ακολουθούν τις συνεχώς ανανεούμενες οδηγίες της NCCLS (Natio­nal Committee for Clinical Laboratory Stan­dards - USA). Είναι εξαιρετικά σημαντικό τόσο για τον εργαστηριακό όσο και για τον κλινικό ιατρό να γίνει κατανοητό ότι οι ESBLs δεν αυξάνουν πάντοτε τις MICs σε επίπεδα που χαρακτηρίζονται ότι υπερέβησαν τα κλασσικά όρια της αντοχής (MIC = 8 μg/ml). Εξάλλου πάντοτε σύμφω­να με τα κριτήρια της NCCLS, η διάμετρος αναστολής στη μέθοδο διαχύσεως των δίσκων κατά Kirby-Bauer που εφαρμόζεται ως μέθοδος ρουτίνας από όλα τα μικροβιολογικά εργαστήρια, δεν αφορά ­πλέον το όριο των 18 mm (ευαισθησία στις κεφαλοσπορίνες απαιτεί ζώνη αναστολής αναπτύξεως ³18 mm). Διάμετρος αναστολής £22 mm για την κεφταζιντίμη ή £27 mm για την κεφοταξίμη και την αζτρεονάμη, ή £17 mm για την κεφποντοξίμη και £25 mm για την κεφτριαξόνη όπως και MICs ³2 μg/ml θέτουν ισχυρή υποψία παραγωγής ESBLs. Η επιβεβαίωση της παραγωγής ESBL ενζύμων απαιτεί την εφαρμογή ειδικών εργαστηριακών δοκιμασίων οι σημαντικότερες και περισσότερο εύχρηστες των ο­ποίων είναι: (1) Η μέθοδος ­προσεγγίσεως των διπλών δίσκων (double disk approxima-tion test). Αποτελεί την απλούστερη αλλά και την πλέον αξιόπιστη δοκιμασία. Σύμφωνα με αυτή στο κέντρο του τρυβλίου με άγαρ, τοποθετείται ένας δίσκος αμοξυκιλλίνηςκλαβουλανικού οξέος ενώ σε απόσταση 30 mm από τον τελευταίο τοποθετούνται δίσκοι ευαισθησίας οξυμίνο- β-κεφαλοσπορινών (κεφοταξίμη, κεφτριαξόνη, κεφταζιντίμη) και αζτρεονάμης. Το κλαβουλανικό οξύ διαχεόμενο στο άγαρ αναστέλλει τις ESBL λακταμάσες που τυχόν παράγουν τα βακτήρια πέριξ του δίσκου της κεφαλοσπορίνης με αποτέλεσμα την αύξηση της διαμέτρου αναστολής προς την πλευρά του δίσκου που αντικρύζει το δίσκο αμοξυκιλλίνηςκλαβουλανικού ­οξέος (Εικ. 1.V.1). (2) Το


β-Λακτάμες

93

(α)

(α) και (β)

Εικ. 1.V.1. Επιβεβαίωση της παραγωγής ESBL ενζύμων με (α) τη μέθοδο προσεγγίσεως των διπλών δίσκων, και (β) το ESBL E-test.


94

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ESBL E-test θεω­ρείται εξαιρετικά αξιόπιστο και η εφαρμογή του είναι εύκολη αφού είναι εμπορικοποιημένο. Η ταινία του E-test περιέχει στο ένα ήμισύ της μόνον κεφταζιντίμη και στο άλλο ήμισυ κεφταζιντίμη με κλαβουλανικό οξύ. Μείωση της MIC της κεφταζιντίμης ³3 αραιώσεις όταν είναι παρόν το κλαβουλανικό οξύ, ερμηνεύεται ως θετική δοκιμασία παραγωγής ESBL. (3) Η μέθοδος διαχύσεως σε άγαρ με τη χρησιμοποίηση δίσκων ευαισθησίας που περιέχουν κλαβουλανικό οξύ με κεφταζιντίμη ή κεφοταξίμη (10 μg και 30 μg αντιστοίχως). Στην περίπτωση αυτή αύξηση της ζώνης αναστολής συγκριτικά με τους μάρτυρες κατά ³5 mm είναι ενδεικτική της παραγωγής ESBL. (4) Ο ακριβής προσδιορισμός των MIC της κεφταζιντίμης και της κεφοταξίμης με και χωρίς την παρουσία κλαβουλανικού οξέος (4 μg/ml). Μείωση των MIC ³3 φορές όταν είναι παρόν το κλαβουλανικό οξύ είναι ενδεικτική της παρουσίας μιας ESBL. Πρέπει να διευκρινιστεί ότι εάν οποιαδή­ποτε από τις ανωτέρω δοκιμασίες είναι θετική έναντι οιασδήποτε κεφαλοσπορίνης της γ΄ γενεάς, ανεξαρτήτως του αποτελέσματος των άλλων κεφαλοσπορινών, θετικό ή αρνητικό, το αποτέλεσμα ερμηνεύεται ως θετικό, δηλαδή ανθεκτικότητα για όλες τις κεφαλοσπορίνες όπως και την αζτρεονάμη. Το γεγονός αυτό είναι εξαιρετικά σημαντικό διότι καθοδηγεί τη θεραπευτική επιλογή, η οποία στην τελευταία περίπτωση είναι απαγορευτική για οιαδήποτε κεφαλοσπορίνη, περιλαμβανομένης και της κεφεπίμης, της αζτρεονάμη όπως και τους συνδυασμούς που περιέχουν ως αναστολείς το κλαβουλανικό οξύ και τη σουλμπακτάμη, ενώ δεν ισχύει για την πιπερακιλλίνη-ταζομπακτάμη. Είναι χαρακτηριστικό ότι εάν δοθεί μία κεφαλοσπορίνη γ΄ γενεάς για μικροοργανισμό που παράγει ESBL, τότε σε περίπτωση βακτηριαιμίας η θνητότητα φθάνει το 75% έναντι 28% όταν ο απομονωθείς μικροοργα-

νισμός στο αίμα δεν παράγει ESBL, ενώ η κλινική αποτυχία φτάνει το 100%. Ιδιαίτερη επίσης προσοχή απαιτείται να μην δίδονται εμπειρικά κινολόνες σε νοσοκομειακά κέντρα όπου επικρατεί η απομόνωση μικροοργανισμών που παράγουν ESBL διότι σε μεγάλο ποσοστό που υπερβαίνει το 50% η αντοχή είναι διασταυρούμενη. Η επιλογή θεραπείας σε παρόμοιες περιπτώσεις εξαρτάται από την παρουσία επιδημίας ή όχι, όπως και από τη βαρύτητα της κλινικής εικόνας. Σε περίπτωση που η εικόνα δεν είναι επιδημική, με βάση τις νοσοκομειακές ευαισθησίες, είναι προ­τιμό­τερο να συνταγογραφούνται εμπειρικά η πιπερακιλλίνη-ταζομπακτάμη, μία αμινογλυκοσίδη ή μία φθοριοκινολόνη. Αντιθέτως σε επιδημία από K. pneumoniae ή E. coli που παράγουν ESBL όπως και επί σοβαρής σήψεως δικαιολογείται η εμπειρική συνταγογραφία μιας καρβαπενέμης. Ο λόγος για τον οποίον η ελεύθερη συ­­ νταγογραφία των καρβαπενεμών πρέπει να είναι περιοριστική, αφορά την εμπειρία από νοσοκομεία στα οποία η παρουσία στελεχών που παρήγαγαν ESBLs οδήγησε στην κατ’ επιλογή χορήγηση της ιμιπενέμης με αποτέλεσμα την επικράτηση στελεχών P. aeruginosa και Acinetoba­cter baumannii ανθεκτικών σε όλα τα γνωστά αντιβιοτικά για τα οποία τη μόνη θεραπευτική λύση απετέλεσε η κολυμικίνη. Εντούτοις όμως σε προγραμματισμένη με­λέτη που έγινε το 1996-97 με τη συμμετοχή 12 νοσοκομείων στη Ν. Αφρική, Ταϊ­βάν, Αυσταλία, Αργεντινή, ΗΠΑ, Βέλγιο και Τουρκία, φάνηκε ότι σε σοβαρά πάσχο­ντες και επί επιδημιολογικού ή ενδημικού προβλήματος ESBLs, τη θεραπευτική επιλογή πρέπει να αποτελεί η ιμιπενέμη αφού η πολυπαραγοντική ανάλυση απέδειξε μετά από λεπτομερή μελέτη 455 επεισοδίων βακτηριαιμίας από K. pneumonia εκ των οποίων 85 προκλήθηκαν από στελέχη που παρήγαγαν ESBLs, ότι η χορήγηση κεφαλοσπορινών οδήγησε


β-Λακτάμες

σε θνητότητα 40%, ενώ επί χορηγήσεως ιμιπενέμης μόνον σε 3.7%. Το γεγονός αυτό πρέπει να αποδοθεί στο ότι οι καρβαπενέμες γενικότερα επηρεάζονται λιγότερο από τα άλλα αντιβιοτικά από το υψηλό ενοφθάλμισμα, ενώ στην αύξηση των MICs η πιπερακιλλίνη-ταζομπακτάμη κατέχει ενδιάμεση θέση μεταξύ καρβαπενεμών και κεφαλοσπορινών της γ΄ γενεάς, ώστε και η συνταγογράφηση των αναστολέων να είναι απαγορευτική σε σοβαρά πάσχοντες και επί υποψίας μικροοργανισμών παραγόντων ESBLs. Εντούτοις πρέπει να αναφερθεί η συνεχής και πρόσφατη ενδημία σε μεγάλα νοσοκομεία της Ν. Υόρκης ενός στελέχους K. pneumo­niae που παράγει τη νέα πλασμιδιακή β-λακταμάση KPC-2 (ομάδα Α κατά Ambler) η οποία εξουδετερώνει όλες της β-λακτάμες περιλαμβανομένων και των καρβαπενεμών, ώστε η εκλεκτική επιλογή της ιμιπενέμης να αποτελεί ισχυρό παράγοντα κινδύνου για την επιλογή και την επικράτηση στελεχών που παράγουν το νέο αυτό ένζυμο. Εφόσον τα στελέχη που παράγουν ESBL φέρουν κατά κανόνα στο ίδιο μεγάλο πλασμίδιο γόνους αντοχής και για τις αμινογλυκοσίδες και την κοτριμοξαζόλη, ενώ όπως ήδη τονίστηκε εμφανίζουν σε υψηλό ποσοστό διασταυρούμενη αντοχή με τις κινολόνες, με μοναδική θεραπευτική λύση τη χορήγηση μιας καρβαπενέμης, είναι επόμενο να αναζητηθούν άλλες θεραπευτικές λύσεις που περιγράφονται κατωτέρω και βασίζονται στην άρση της «πιέσεως επιλογής» στο μικροβιακό πληθυσμό των φυσιολογικών χλωρίδων που ασκεί η υπερκατανάλωση των αντιβιοτικών (Πίνακας 1.V.12): (Α) Ελεγχόμενος περιορισμός της καταναλώσεως συγκεκριμένης ομάδος ή ομάδων αντιβιοτικών. Το 1996 στο Cleveland VA Medical Center, μετά την εμφάνιση επιδημίας από στέλεχος K. pneumoniae ανθεκτικού στην κεφταζιντί-

95

μη, έγιναν οι ακόλουθες παρεμβάσεις από την Επιτροπή Ελέγχου Νοσοκομειακών Λοιμώξεων: (1) Περιορισμός της συνταγογραφίας της κεφταζιντίμης και των κεφαλοσπορινών της γ΄ γενεάς γενικότερα. (2) Ενημέρωση και σχετική εκπαίδευση του προσωπικού για το πρόβλημα. (3) Αντικατάσταση της κεφταζιντίμης με πιπερακιλλίνη-ταζομπακτάμη ώστε να αποφευχθεί η χορήγηση της ιμιπενέμης, με τα προαναφερθέντα επακόλουθα, δηλαδή της επικρατήσεως πολυανθεκτικών στελεχών P. aeruginosa, όπως και Stenotrophomonas maltophilia και Enterococcus spp που δεν περιλαμβάνονται στο αντιμικροβιακό φάσμα των καρβαπενεμών. Μετά από μείω­ση της καταναλώσεως της κεφταζιντίμης κατά 50% η αντοχή μειώθηκε από 30% σε 10%. Πέντε χρόνια νωρίτερα σε Νοσοκομείο Απομάχων της Ν. Υόρκης όταν εμφανίστηκε παρόμοιο πρόβλημα αντοχής, απαγορεύτηκε η συνταγογραφία των κεφαλοσπορινών γενικώς με εξαίρεση τις σοβαρές παιδιατρικές λοιμώξεις, τη χειρουργική προφύλαξη με μία διεγχειρητική δόση κεφαλοσπορίνης α΄ ή β΄ γενεάς, την οξεία βακτηριακή μηνιγγίτιδα και τη γονοκοκκική ουριθρίτιδα, ενώ οιαδήποτε άλλη χρήση απαιτούσε έγκριση από ειδικό λοιμωξιολόγο ιατρό. Κατά τη διάρκεια της μελέτης παρατηρήθηκε μείωση κατά 80.1% των κεφαλοσπορινών (και 72.5% της κεφταζιντίμης) με αποτέλεσμα μείωση της αντοχής στην κεφταζιντίμη κατά 44%. Είναι όμως ενδιαφέρον ότι ο περιορισμός των κεφαλοσπορινών οδήγησε σε αύξηση της ιμιπενέμης κατά 140% με συνοδό αύ­ξηση της αντοχής των στελεχών P. aerugi­nosa στην ιμιπενέμη κατά 68.7%. Σε παρόμοια επιδημία από στελέχη K. pneumonia παραγώγων ESBL ενζύμων στη Βαρκελώνη, κατά την οποία 145 ασθενείς αποι­κίσθηκαν και από τους οποίους 91 εμφάνισαν λοίμωξη με πρωτογενή βακτηριαι­μία στο 43%, οι παρεμβάσεις που οδήγησαν στη λύση του


96

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 1.V.12. Συνέπειες από την υπερκατανάλωση των κεφαλοσπορινών Κεφαλοσπορίνη γ΄ γενεάς

Υπερκατανάλωση

Klebsiella spp Escherichiα coli παράγοντα ESBLsα

Enterobacter spp (AmpC → επαγωγή)

← Χορήγηση

Χορήγηση →

Βανκομυκίνη ή Τεϊκοπλανίνη

Καρβαπενέμη (Ιμιπενέμη ή Μεροπενέμη)

← Επιλογή

Επιλογή → Pseudomonas spp Acinetobacter spp αExtended

Enterococcus spp

Μύκητες

Enterococcus spp ανθεκτικός στη ΒανκομυκίνηΤεϊκοπλανίνη (VRE)β

Spectrum β-Lactamases. Resistant Enterococci.

βVancomycin

προβλήματος από το 1993-1995 αφορούσαν (1) χρησιμοποίηση γαντιών και ποδιάς από το προσωπικό για τους ασθενείς με πολυανθεκτικά στελέχη K. pneumoniae τους οποίους νοσήλευαν όλους μαζί, και συγχρόνως εφαρμογή αυστηρών κανόνων για την υγιει­νή των χεριών (βλέπε Κεφάλαιο 69), (2) εκπαίδευση του προσωπικού, (3) περιορισμό στη χρήση των oxymino-κεφαλοσπορινών, και (4) εμπειρική χορήγηση ιμιπενέμης-μεροπενέμης και πιπερακιλλίνης-ταζομπα­κ τάμης. Οι προσπάθειες αυτές οδήγησαν σε μείωση των κεφαλοσπορινών της γ΄ γενεάς κατά 87% και πλήρη εξάλειψη της αντοχής. Στη χώρα μας η εμπειρία από τριτοβάθμιο νοσοκομείο απέδειξε ότι ο περιορισμός όλων των προωθημένων αντιβιοτικών (σύμφωνα

με το πρόγραμμα του Υπουργείου Υγείας από το 1989) κατά 44% οδήγησε σε μείωση της αντοχής προς την κεφταζιντίμη και την πιπερακιλλίνη-ταζομπακτάμη των στελεχών K. pneumo­niae που παρήγαγαν ESBL από 31% σε 15% και από 34% σε 20% αντι­ στοίχως. (Β) Εφαρμογή προγράμματος ανακυκλίσεως (rotation ή cycling) των διαφόρων ομάδων των ­αντιβιοτικών. Εφαρμόστηκε κυρίως σε ΜΕΘ ή άλλες ει­ δικές νοσοκομειακές μονάδες με διάρκεια 1-4 μηνών. Το πρόγραμμα αυτό κατέληξε σε μείωση της επιπτώσεως των νοσοκομειακών λοιμώξεων, των ­λοιμώξεων από πολυανθεκτι­κά βακτήρια και μείωση της συνοδού θνητότητας χωρίς συνοδό αύξηση του κόστους. (Γ) Εφαρμογή πολιτικής αποκλιμακώσεως (de-escalation) των


β-Λακτάμες

χορηγουμένων αντιβιοτικών. Σύμφω­να με την τα­κτική αυτή που αφορά κατά κύριο λόγο σοβαρά πάσχοντες από νοσοκομειακές λοιμώξεις ασθενείς και τους νοσηλευομένους στις ΜΕΘ, επί εμπειρικής αγωγής συνταγογραφούνται «ευρέος φάσματος» αντιβιοτικά, τα οποία μετατρέπονται σε «στενού φάσματος» εφόσον στο αντιβιόγραμμα του απομονωθέντος στις καλλιέργειες παθογόνου, διαπιστωθεί η δυνατότητα ισοδυνάμου αντικαταστάσεως του χορηγουμένου αντιβιοτικού με άλλο παλαιότερο και στενοτέρου φάσματος. Με τη μέ­θοδο αυτή, τουλάχιστο στις ΜΕΘ όπου οι λοιμώξεις έχουν εξαιρετικά σοβαρή πρόγνωση, έχει αποδειχθεί ότι δεν αυξήθηκε η θνητότητα. Ασφαλώς σε όλες τις ανωτέρω περιγραφείσες προσπάθειες δεν πρέπει να πα­ ραλείπεται η συντονισμένη προσπάθεια εφαρμογής της αποκαλουμένης «υγιεινής των χεριών». Η υπερκατανάλωση των αντι­βιοτικών προκαλεί μεταλλάξεις ή/και επιλέγει τους ανθεκτικούς κλώνους των βα­ κτηριδίων από την «πίεση επιλογής» που ασκεί (κάθετος μετάδοση αντοχής) και στη συνέχεια η έλλειψη εφαρμογής των κανόνων υγιεινής στο νοσοκομειακό περιβάλλον, και κατά κύριο λόγο της εφαρμογής της «υγιεινής των χεριών» με την τοπική χρήση αντισηπτικού «πριν και μετά την επαφή με κάθε ασθενή» από κάθε μέλος του ιατρονοσηλευτικού προσωπικού και επαγγελματία της υγείας, μεταφέρει τα πο­λυανθεκτικά μικρόβια από ασθενή σε ασθενή αποικίζοντάς τον και δίνοντάς του την ευκαιρία μελλοντικής λοιμώξεως από πολυανθεκτικούς νοσοκομειακούς μικροοργανισμούς (οριζόντια μετάδοση αντοχής). Είναι γεγονός ότι οι προωθημένες κεφαλοσπορίνες της γ΄ και δ΄ γενεάς αποτελούν πολύτιμα αντιβιοτικά για τον κλινικό ιατρό. Η επιβεβαιωμένη πληροφορία ότι η χώρα μας κατέχει πρωτεία αντοχής και υπερκαταναλώσεως των αντιβιοτικών μεταξύ των

97

Ευρωπαϊκών χωρών, ενώ έχει αποδειχθεί ότι με την ορθολογική περιοριστική συνταγογραφία είναι δυνατόν τα αντιμικροβιακά φάρμακα να ξανααποκτήσουν τη χαμένη ισχύ τους, αποδίδει τεράστιες ευθύνες σε κάθε ιατρό αλλά ιδιαιτέρως στο σύγχρονο Έλληνα ιατρό. Βιβλιογραφiα Abraham EP. Cephalosporins 1945-1986. In Williams JD (ed): The Cephalosporin Antibiotics. Auckland, Adis Press 1987, pp 1-14. Ambler RP. The structure of β-lactamases. Phil Trans R Soc Lond Biol 1980; 289:321-31. Antoniadou A, Kanellopoulou M, Papafragas V, Giamarellou H, and the Nosocomial Infection Study Group (NISG). Reduction of antibiotic consumption can reverse increasing resistance rates. In: Abstracts of the 41st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; December 2001; Chicago, Illinois, Abstract K-1200. Baughman RP. Antibiotic resistance in the Intensi­ve Care Unit. Curr Opin Care 2002; 8:430-4. Bergan T. Pharmacokinetic properties of the cephalosporins. In: Williams JD, ed. The Cephalosporin Antibiotics. Auckland, Adis Press 1987, pp 89-104. Blazquez J, Oliver A, Gomez-Gomez JM. Mutation and evolution of antibiotic resistance: antibiotics as promoters of antibiotic resistance? Current Drug Targets 2002; 3:345-9. Boyce JM, Pittet D. Guideline for hand hygiene in health-care settings. Recommendations of the Health Care Infection Control Practice Advisory Committee and the HIPAC/SHEA/ APIC/IDSA. Hand Hygiene Task Force. Center for Disease Control and Prevention. MMWR 2002; 51:1-44. Bradford PA. Extended-spectrum β-lactamases in the 21st century; Characterization, epidemiology and detection of this important resistance threat. Clin Microbiol Rev 2001; 14: 933-51. Bradford PA, Brate S, Urban C, et al. Emergence of carbapenem-resistant Klebsiella species possessing the class A carbapenem-hydro-


98

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

lyzing KPC-2 and inhibitor-resistant TEM-30 β-lactamases in New York city. Clin Infect Dis 2003; 39:55-60. Brogden RN, Campoli-Richards DM. Cefixime. A review of its antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic potential. Drugs 1989; 38:524-50. Bryskier A. New concepts in the field of ce­ phalosporins: C-3΄ quaternary ammonium cephem (Group IV). Clin Microbiol Infect 1997; 3(S1):1-6. Bryson HM, Brogden RN. Cefetamet-pivoxil. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use. Drugs 1993; 45:589-621. Bush K, Jacoby GA, Medeiros AA. A functional classification scheme for β-lactamases and its correlation with molecular structure. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:1211-33. Carey B, Cryan B. Antibiotic misuse in the community - a contributor to resistance? Ir Med J 2003; 96:43-4. Carrola M. Novel oral cephalosporins. Exp Opin Invest Drugs 2000; 9:237-46. Chow JW, Fine MJ, Shlaes DM, et al. Enterobacter bacteremia: Clinical features and emergence of antibiotic resistance during therapy. Ann Intern Med 1991; 115:585-90. Cohen ML. Epidemiology of drug resistance: implications for a post antimicrobial era. Science 1992; 257:1050-5. Cooper RDG. The carbacephems: A new beta-lactam antibiotic class. Am J Med 1992; 92(S6A):2-6. Cordonnier C, Herbrecht R, Pico JL, et al. Cefe­ pime/amikacin versus ceftazidime/amikacin as empirical therapy for febrile episodes in neutropenic patients: A comparative study. Clin Infect Dis 1997; 24:41-51. Daikos GK, Kosmidis J, Giamarellou H, et al. Evaluation of cefotaxime in a hospital with high antibiotic resistance rates. J Antimicrob Chemother 1980; 6(SA):255-61. Farber D. Antibiotic resistance: WHO advises kicking the livestock antibiotic habit [editorial]. Science 2003; 301:1027. Fong IW, Tompkins KB. Review of Pseudomonas aeruginosa meningitis with special emphasis on treatment with ceftazidime. Rev Infect Dis 1985; 7:604-12.

Frampton JE, Brogden RN, Langtry HD, Burkley MM. Cefpodoxime proxetil. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic potential. Drugs 1992; 44:889-913. Fridkin SK. Routine cycling of antimicrobial agents as an infection-control measure. Clin Infect Dis 2003; 36:1438-44. Fridkin SK, Steward CD, Edwards JR, et al. Surveillance of antimicrobial use and antimicrobial resistance in United States hospitals: Project ICARE Phase 2. Clin Infect Dis 1999; 29:245-52. Galani I, Souli M, Chryssouli Z, Katsala D, Giamarellou H. First identification of an Esche­ richia coli clinical isolate producing both me­tallo-β-lactamase VIM-2 and extendedspectrum β-lactamase IBC-1. Clin Microbiol Infect 2004; 10:757-9. Galani J, Xirouchaki E, Kanellakopoulou K, Petrikkos G, Giamarellou H. Transferable plasmid mediating resistance to multiple antimicrobial agents in Klebsiella pneumoniae in Greece. Clin Microbiol Infect 2002; 8:579-88. Garau J, Wilson W, Wood M, Carlet J. Fourth generation cephalosporins: a review of in vitro activity, pharmacokinetics, pharmacodynamics, and clinical utility. Clin Microbiol Infect 1997; 3(S1):87-101. Giamarellou H. Aminoglycoside plus beta-lactams against Gram-negative organisms: evaluation of in vitro synergy and chemical interactions. Am J Med 1986; 80(S 6B):126-37. Giamarellou H. Multidrug resistance in Gramnegative bacteria that produce extendedspectrum beta-lactamases (ESBLS). Clin Microbiol Infect 2005; in press. Giamarellou H, Mavroudis K, Petrikkos G, et al. In vitro and in vivo interactions of recent cephalosporins with gentamicin and amikacin. Chemiotherapia 1984; III:183-91. Giamarellou H, Metzikoff Ch, Papachristophorou S, et al. Prospective comparative evaluation of gentamicin vs gentamicin plus cephalothin in the production of nephroloxicity in man. J Antimicrob Chemother 1979; 5:581-90. Gorbach SL. The role of cephalosporins in surgical prophylaxis. J Antimicrob Chemother 1989; 23(S D):61-70. Hanberger H, Diekema D, Fluit A, et al. Surveil-


β-Λακτάμες lance of antibiotic resistance in European ICUs. J Hosp Infect 2001; 48:161-76. Hoepelman AI, Kieft H, Aoun M, et al. International comparative study of cefepime and ceftazidime in the treatment of serious bacterial infections. J Antimicrob Chemother 1993; 32(S B):175-86. Jacobson KL, Cohen SH, Inciardi JF, et al. The relationship between antecedent antibiotic use and resistance to extended spectrum cephalosporins in group 1 β-lactamase-producing organisms. Clin Infect Dis 1995; 21:1107-13. Jacoby GA. Extended-spectrum β-lactamases and other enzymes providing resistance to oxymino-β-lactams. Infect Dis Clin North Amer 1997; 11:875-87. Jacoby GA, Han P. Detection of extendedspectrum β-lactamases in clinical isolates of Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli. J Clin Microbiol 1996; 34:908-11. Jones RN. Ceftibuten: a review of antimicrobial activity, spectrum and other antimicrobial features. Pediatr Infect Dis 1995; 14(S):77-83. Karas JA, Pillay DG, Muckart D, Sturm AW. Treatment failure due to extended spectrum β-lactamase. J Antimicrob Chemother 1996; 37:203-4. Katsanis GP, Spargo J, Ferrago MJ, et al. Detection of Kliebsiella pneumoniae and Escherichia coli strains producing extendedspectrum β-lactamases. J Clin Microbiol 1994; 32:691-6. Kelkar PS, Li JTC. Caphalosporin allergy. N Engl J Med 2001; 345:804-9. Knφthe H, Shah P, Krcmery V, Antal M, Mitsuhashi S. Transferable resistance to cefotaxime, cefoxitin, cefamandole and cefuroxime in clinical isolates of Klebsiella pneumoniae and Serratia marcescens. Infection 1983; 11:315-7. Lautenbach E, Patel JB, Bilker WB, Edelstein PH, Fishman NO. Extended-spectrum β-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: Risk factors for infection and impact of resistance on outcomes. Clin Infect Dis 2001; 32:1162-71. Lecour H, Seara A, Miranda AM, et al. Treatment of 160 cases of acute bacterial meningitis with cefotaxime. J Antimicrob Chemother 1984; 14(SB):195-202.

99

Lin R. A perspective on penicillin allergy. Arch Intern Med 1992; 152:930-7. Livermore DM. β-Lactamases in laboratory and clinical resistance. Clin Microbiol Rev 1995; 8:557-84. Livermore DM, Yuan M. Antibiotic resistant and production of extended-spectrum β-lactamases amongst Klebsiella spp from intensive care units in Europe. J Antimicrob Chemother 1996; 38:409-24. Lopez AJ, O’Keefe P, Morrissey M, et al. Ceftriaxone-induced cholelithiasis. Ann Intern Med 1991; 115:712-4. McGarock H. Unjustified antibiotic prescribing in the community: a major determinant of bacterial antimicrobial resistance. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2002; 11:407-8. Medeiros AA. Evolution and dissemination of β-lactamases accelerated by generations of β-lactam antibiotics. Clin Infect Dis 1997; 24(S1): 19-45. Meyer KS, Urban C, Eagan JA, et al. Nosocomial outbreak of Klebsiella infection resistant to late-generation cephalosporins. Ann Intern Med 1993; 119:353-8. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; 14th Informational Supplement Mico-S14, Wayne, Pa; 19087-1898 USA, 2004. Neu HC. β-Lactam antibiotics: Structural relationships affecting in vitro activity and pharmacologic properties. Rev Infect Dis 1986; 8(S3):237-59. Neu HC. Oral β-lactam antibiotics from 1960 to 1993. Infect Dis Clin Pract 1993; 6:394-404. Neu HC. Pathophysiologic basis for the use of third-generation cephalosporins. Am J Med 1990; 88(S 4A):3-11. Neu HC. Ceftibuten: minimal inhibitory concertrations, postantibiotic effect and beta-lactamase stability - a rationale for dosing programs. Pediatr Infect Dis J 1995; 14(S):88-92. Nicolau DP. Pharmacodynamic considerations in oral cephalosporin therapy: Implications for selection and effectiveness. Infect Dis Clin Pract 1998; 7(S2):81-2. Nordmann P. Trends in β-lactam resistance among Enterobacteriaceae. Clin Infect Dis 1998; 27(S1):100-6.


100

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Norrby SR. Role of cephalosporins in the treatment of bacterial meningitis in adults: Overview with special emphasis on ceftazidime. Am J Med 1985; (S2A):56-61. Norrby SR. Side effects of cephalosporins. Drugs 1987; 34(S2):105-20. Paterson DL, Ko WC, Von Gottberg A, et al. Outcome of cephalosporin treatment for serious infections due to apparently susceptible organisms producing extended-spectrum β-lactamases: Implications for the Clinical Microbiology Laboratory. J Clin Microbiol 2001; 39:2206-12. Paterson DL, Ko WC, Von Gottberg A, et al. Antibiotic therapy for Klebsiella pneumoniae bacteremia: Implications of production of extended-spectrum β-lactamases. Clin Infect Dis 2003; 39:31-7. Paterson DL, Mulazimoglu L, Casellas JM, et al. Epidemiology of ciprofloxacin resistance and its relationship to extended-spectrum β-lactamase production in Klebsiella pneumoniae isolates causing bacteraemia. Clin Iinfect Dis 2000; 30:473-8. Patrick DM, Marra F, Hutchinson J, Monnet DL, Ng H, Bowie WR. Per capita antibiotic consumption: how does a North American jurisdiction compare with Europe? Clin Infect Dis 2004; 38:11-7. Patterson JE, Hardin TC, Kelly CA, Garcia RC, Jorgensen JH. Association of antibiotic utilization measures and control of multiple-drug resistance in Klebsiella pneumoniae. Infect Control Hosp Epidemiol 2000; 21:455-8. Pelletier LL Jr. Review of the experience with cefprozil for the treatment of lower respiratory tract infections. Clin Infect Dis 1992; 14(S2):238-43. Pκna C, Pujol M, Ardanuy C, et al. Epidemiology and successful control of a large outbreak due to Klebsiella pneumoniae producing extendedspectrum beta-lactamases. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:53-8. Piroth L, Anbe H, Doise JM, Vincent-Martin M. Spread of extended-spectrum β-lactamaseproducing Klebsiella pneumoniae; are β-lactamase inhibitors of therapeutic value? Clin Infect Dis 1998; 27:76-80. Raymond DP, Pelletier SJ, Crabtree TD, et al. Impact of a rotating empiric antibiotic schedule

on infectious mortality in an intensive care unit. Crit Care Med 2001; 29:1101-8. Rehal JJ, Urban C, Horn D, et al. Class restriction of cephalosporin use to control total cephalosporin resistance in nosocomial Klebsiella. JAMA 1998; 280:1233-7. Rice LB, Eckstein EC, DeVente J, Shlaes DM. Ceftazidime-resistant Klebsiella pneumoniae isolates recovered at the Cleveland Department of Veterans Affairs Medical Center. Clin Iinfect Dis 1996; 23:118-24. Rice LB, Willey SH, Papanicolaou GA, et al. Outbreak of ceftazidime resistance caused by extended-spectrum β-lactamases at a Massachusetts chronic care facility. Antimicrob Agents Chemother 1990; 34:2193-9. Richards DM, Brogden RN. Ceftazidime. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use. Drugs 1985; 29:105-61. Sanders CC. β-Lactamases of Gram-negative bacteria: New challenges for new drugs. Clin Infect Dis 1992; 14:1089-99. Sanders CC. Cefepime. Clin Infect Dis 1993; 17:369-79. Sanders CC, Sanders WE Jr. β-Lactam resistance in Gram-negative bacteria: Global trends and clinical impact. Clin Infect Dis 1992; 15:824-39. Sanders WE Jr, Sanders CC. Inducible β-lactamases: Clinical and epidemiologic implications for use of newer cephalosporins. Rev Infect Dis 1988; 10:830-8. Sanders WE Jr. Tenny JH, Kessler RE. Efficacy of cefepime in the treatment on infections due to multiply resistant Enterobacter species. Clin Infect Dis 1996; 23:454-61. Saxon A, Beall GN, Rohr AS, et al. Immediate hypersensitivity reactions to beta-lactam anti­ biotics. Ann Intern Med 1987; 107:204-15. Schaad UB, Suter S, Gianella-Borradori A, et al. A comparison of ceftriaxone and cefuroxime for the treatment of bacterial meningitis in chilbren. N Engl J Med 1990; 322:141-7. Schiappa DA, Hayden MK, Matushek MG, et al. Ceftazidime-resistant Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli bloodstream infection: a case-control and molecular epidemiologic investigation. J Infect Dis 1996; 174:529-36. Shapiro E. Injudicious antibiotic use: an unfore-


β-Λακτάμες seen consequence of the emphasis on patient satisfaction? Clin Ther 2002; 24:197-204. Sogn DD, Evans R III, Shephered GM, et al. Results of the National Institute of Allergy and Infectious Diseases collaborative trial to test the predictive value of skin testing with major and minor penicillin derivatives in hospitalized adults. Arch Intern Med 1992; 152: 1025-32. The EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Ceftazidime combined with a short or long course of amikacin for empirical therapy of Gram-negative bacteremia in cancer patients with granulocytopenia. N Engl J Med 1987; 317:1692-8. Thomson KS, Sanders CC. Detection of extended-spectrum β-lactamases in members of the family Enterobacteriaceae: comparison of the double-disk and three-dimensional tests. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36:1877-82. Thomson KS, Smith- Moland E. Cefepime, piperacillin-tazobactam, and the inoculum effect in tests with extended-spectrum β-lactamaseproducing enterobacteriaceae. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:3548-54. Thornsberry C. Review of in vitro activity of third-generation cephalosporins and other newer beta-lactam antibiotics against clinically important bacteria. Am J Med 1985; 79(S2A):14-20. Tzelepi E, Giakkoupi P, Sofianou D, Loukova V, Kermeroglou A, Tsakris A. Detection of extended-spectrum β-lactamases in clinical isolates of Enterobacter cloacae and Enterobacter aerogenes. J Clin Microbiol 2000; 38:542-6. Tzouvelekis LS, Tzelepi E, Tassios PT, Legakis NJ. CTX-M-type β-lactamases; an emerging group of extended-spectrum enzymes. Int J Antimicrob Agents 2000; 14:137-43.

101

Vatopoulos AC, Philiphon A, Tzouvelekis LS, Komninou Z, Legakis NJ. Prevalence of a transferable SHV-5 type β-lactamase in clinical isolates of Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli in Greece. J Antimicrob Che­ mother 1990; 26:635-48. WHONET-Greece, Συντονιστής Α. Βατόπουλος, www, mednet.gr/whonet. Wise R. The pharmacokinetics of the oral cephalosporins: A review. J Antimicrob Chemother 1990; 26(SE):13-20. Wiseman LR, Balfour JA. Ceftibuten. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and clinical efficacy. Drugs 1994; 47:784-808. Wiseman LR, Benfield P. Cefprozil. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic potential. Drugs 1993; 45:295-317. Wolff M, Chavanet P, Kazmierczak A, et al. Diffusion of cefpriome into the cerebrospinal fluid of patients with purulent meningitis. J Antimicrob Chemother 1992; 29(SA):59-62. Wong-Beringer A, Hindler J, Loeloff M, et al. Mo­lecular correlation for the treatment outcomes in bloodstream infections caused by Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae with reduced susceptibility to ceftazidime. Clin Infect Dis 2002; 34:135-46. Yamamura D, Gucalp R, Carlisle P, et al. Open randomized study of cefepime versus piperacillin-gentamicin for treatment of febrile neutropenic cancer patients. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41:1704-8. Yuan M, Aucken H, Hall LM, et al. Epidemiological typing of Klebsiella with extended-spectrum β-lactamases from European intensive care units. J Antimicrob Chemother 1998; 41:527-39.


2

ΑΜΙΝΟΓΛΥΚΟΣΙΔΕΣ Γεώργιος Πετρίκκος

Η ομάδα αυτή των αντιμικροβιακών φαρ­μάκων αποτελεί την πιο παλαιά σειρά ευ­ρέος φάσματος αντιβιοτικών, που περιλαμβάνει τη στρεπτομυκίνη, νεομυκίνη, καναμυκίνη, γενταμικίνη, τομπραμυκίνη, αμι­κασίνη, σισομικίνη, νετιλμικίνη και ισεπα­ μικίνη. Τα φάρμακα αυτά παρά τη γνωστή τους και σχεδόν υποχρεωτική τοξικότητα και τη συνεχή παραγωγή και χρήση νεωτέρων λιγότερο τοξικών β-λακταμών όπως και άλλων ευρέος φάσματος αντιμικροβιακών ουσιών, όπως οι κινολόνες, εξακολουθούν να αποτελούν σημαντικό όπλο για τον κλινικό ιατρό. Η μεγάλη βακτηριοκτόνος δραστικότητά τους εναντίον πολλών Gram-αρνητικών αεροβίων ­μικροοργανι­­-σμών, η μετά τη διακοπή τους δράση (post-antibiotic effect) και η συνέργειά τους με τις β-λακτάμες, τις καθιστούν απαραίτητες για την αντιμετώπιση σοβαρών νοσοκομεια­κών λοιμώξεων. Η ανακάλυψη της­ στρεπτοθρισίνης το 1942 και η απομόνωση της στρεπτομυκίνης από τον Streptomyces griseus από την ερευνητική ομάδα του Waksman το 1943,

αποτέλεσε την αρχή της δημιουργίας της ομάδας αυτής των αμινογλυκοσιδικώναμινοκυκλιτολών, των αμινογλυκοσιδών (Πίνακας 2.1). Οι αμινογλυκοσίδες αποτελούνται από δύο ή περισσότερα αμινοσάκχαρα, τα οποία συνδέονται με ένα γλυκοσιδικό δεσμό προς ένα κεντρικό πυρήνα εξόζης (αμινοκυκλιτόλη) (Σχήμα 2.1, 2.2). Όπως φαίνεται στον Πίνακα 2.1 οι αμινογλυκοσίδες παράγονται από μικροοργανισμούς του γένους Streptomyces (στρε­πτομυκίνη, νεομυκίνη, καναμυκίνη και τομ­πραμυκίνη) ή από το γένος Micromonospora (γενταμικίνη και σισομικίνη). Η αμικασίνη είναι ημισυνθετικό παράγωγο της καναμυκίνης Α και η νετιλμικίνη της σισομικίνης, ενώ η ισεπαμικίνη της γενταμικίνης Β. Δεν αναμένονται νέοι αντιπρόσωποι σε αυτή την ομάδα διότι οι έρευνες και η ανά­ πτυξη των αμινογλυκοσιδών ­βρίσκονται σε στασιμότητα. Λόγω όμως των ισχυρών αντιβακτηριακών τους ιδιοτήτων, οι αμινογλυκοσίδες παραμένουν χρήσιμα φάρμακα για τη θεραπεία σοβαρών ­λοιμώξεων, αλλά

Πίνακας 2.1. Διάφορες αμινογλυκοσίδες και οι πηγές προελεύσεώς τους Έτος

Αντιβιοτικό

Πηγή

1943 1949 1957 1963 1967 1970 1972 1975 1990

Στρεπτομυκίνη Νεομυκίνη Καναμυκίνη Γενταμικίνη Τομπραμυκίνη Σισομικίνη Αμικασίνη Νετιλμικίνη Ισεπαμικίνη

Streptomyces griseus Streptomyces fradiae Streptomyces kanamyceticus Micromonospora purpurea Streptomyces tenebrarius Micromonospora inyoensis Ημισυνθετικό παράγωγο της καναμυκίνης A Ημισυνθετικό παράγωγο της σισομικίνης Ημισυνθετικό παράγωγο της γενταμικίνης B 103


104

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Σχήμα 2.1. Χημικό μόριο των αμινογλυκοσιδών της 2-δεοξυστρεπταμίνης. Εκτός της στρεπτομυκίνης, η οποία αποτελεί παράγωγο της στρεπταμίνης, όλες οι άλλες είναι γλυκοσίδες της 2-δεοξυστρεπταμίνης.

Σχήμα 2.2. Χημική δομή των αμινογλυκοσιδών. ΑΑC: Θέση δράσεως των ακετυλιωτικών ενζύμων. ΑΑD: Θέση δράσεως των αδενυλιωτικών ενζύμων. ΑPH: Θέση δράσεως φωσφορυλιωτικών ενζύμων.


Αμινογλυκοσίδες

η παρακολούθηση των επιπέδων τους στον ορό (monitoring) πρέπει να είναι αυστηρή και συνεχής, έτσι ώστε και η αντιβακτηριακή τους δραστικότητα να είναι η μεγίστη δυνατή και η τοξικότητά τους να αποφεύγεται όσο είναι δυνατόν. Μηχανισμός δράσεως Ο μηχανισμός δράσεως των αμινογλυκοσιδών δεν έχει γίνει απολύτως κατανοη­τός αν και είναι γνωστόν ότι τα αντιβιοτικά αυτά μετά την προσκόλλησή τους στην επιφάνεια του μικροβιακού κυττάρου μεταφέρονται διαμέσου του κυτταρικού τοιχώματος στο πρωτόπλασμα. Η διαδικασία εισόδου των αμινογλυκοσιδών, διά του μικροβιακού τοιχώματος, στον ενδοκυττάριο χώρο διακρίνεται σε τρεις φάσεις. Σε πρώτη φάση, που δεν απαιτείται ­ενέργεια, το αντιβιοτικό συνδέεται με την εξω­τερική επιφάνεια του κυτταρικού τοιχώματος βά­σει ηλεκτροστατικών δυναμικών. Η δεύτερη φάση απαιτεί ενέργεια και περιλαμβάνει σύνδεση του αντιβιοτικού με κυτταροπλασματικούς σχηματισμούς και αναπνευστικές κινόνες προς σχηματισμό συμπλόκων για τη μεταφορά τους μέσα στο κύτταρο. Στην τρίτη φάση, που ­επίσης απαιτεί ενέργεια, η συνδεδεμένη με τη μεμβράνη αμινογλυκοσίδη συνδέεται σε θέσεις μεγαλύτερης συγγένειας των ριβοσωμάτων που σχετίζονται με τη μεμβράνη, και που σχηματίζουν τις πρωτεΐνες. Η διαδικασία αυτή έχει ως αποτέλεσμα την ταχεία είσοδο των αμινογλυκοσιδών μέσα στο μικροβιακό κύτταρο και απαι­τεί ενέργεια, που παράγεται κατά τον αε­ρόβιο μεταβολισμό. Για τον τελευταίο ακριβώς λόγο, οι αμινογλυκοσίδες δεν είναι δραστικές στους αναερόβιους μικροοργανισμούς. Μετά την είσοδό τους στο πρωτόπλασμα οι αμινογλυκοσίδες συνδέονται με μία πρωτεΐνη της υποομάδας 30S του ριβοσώματος, προκαλώντας λανθασμένη αναγνώριση των

105

πληροφοριών του m-RNA με αποτέλεσμα να παράγονται από το μικροβιακό κύτταρο «λανθασμένες πρωτεΐνες». Αυτό έχει ως αποτέλεσμα διαταραχή της λειτουργίας της κυτταρικής μεμβράνης με διαφυγή νατρίου, καλίου, αμινοξέων και άλλων ουσιωδών ­στοιχείων που οδηγούν στο θάνατο του μικροβιακού κυττάρου. Οι μεταβολές στο μόριο της «λανθασμένης πρωτεΐνης» είναι σχετικώς μικρές, ώστε να μη δικαιολογούν υποχρεω­τικώς θάνατο του μικροβιακού κυττάρου. Οι αμινογλυκοσίδες όμως είναι ισχυρά μικροβιοκτόνα φάρμακα, γεγονός που πιθανόν οφείλεται στο ότι προκαλούν επίσης αποσύνδεση των ριβοσωμάτων από το m-RNA.  Αντιμικροβιακό φάσμα Οι αμινογλυκοσίδες έχουν ευρύ φάσμα, το οποίο περιλαμβάνει κυρίως Gram-αρνητικά βακτήρια και δευτερευόντως Gram-θετικούς κόκκους (Πίνακας 2.2). Χαρα­κτηρίζονται από την ταχεία βακτηριοκτόνο δραστικότητά τους έναντι των Gram-αρνητικών βακτηρίων όπως και το αποκαλούμενο «post-antibiotic effect»: μεταντιβιοτική επίδραση (χρονική διάρκεια αναστολής του πολλαπλασιασμού των μικροβίων μετά την απομάκρυνση του αντιβιοτικού), που κυμαίνεται μεταξύ 2-4 ωρών. Δεν δρουν κατά των αναεροβίων μικροβίων και η δραστικότητά τους κατά των στρεπτοκόκκων περιλαμβανομένων και των πνευμονιοκόκκων όπως και των εντεροκόκκων είναι ανύπαρκτη έως ανε­παρκής όταν χρησιμοποιούνται μόνες, κυρίως λόγω μειονεκτικής διαπερατότητας του κυτταρικού τους τοιχώματος. Οι σταφυλόκοκκοι είναι συνήθως ευαίσθητοι αν και έχουν απομονωθεί στελέχη με αδρανοποιητικά ένζυμα για τις αμινογλυκοσίδες, τα οποία μεταφέρονται με πλασμίδια, πολύ δε συχνά όταν χορηγούνται μόνες οι αμινογλυκοσίδες ανα­πτύσσεται αντοχή κατά των


106

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 2.2. Αναμενόμενες ευαισθησίες in vitro διαφόρων Gram-θετικών και Gram-αρνητικών αεροβίων βακτηρίων στις αμινογλυκοσίδες όταν κυκλοφόρησαν στην αγορά Είδος μικροοργανισμού

MIC (μg/ml) Γενταμικίνη Τομπραμυκίνη Αμικασίνη Νετιλμικίνη

Gram-θετικοί κόκκοι Staphylococcus aureusα 0.03-0.12 0.12-0.25 0.4-0.31 0.05-0.8 Streptococcus pyogenes 16 16 12,5 16 Streptococcus pneumoniae 16.0-32 16 12.5 16-32 Enterococcus faecalis 2.0->200 2.0->200 >32 3.1->200 Gram-αρνητικά βακτήρια Escherichia coli 0.25-1 0.25-1 1.6-3.1 0.2-6.3 Klebsiella pneumoniae 1.0-2 1.0-2 1.6-3.1 0.2-6.3 Κlebsiella spp 0.06-1 0.12-1 1.6-3.1 0.2-6.3 Proteus mirabilis 0.25-2 1-4 3.1 0.2-25 Proteus vulgaris 1.0-4 1-4 1.6 0.2-12.5 Morganella morganii 1.0-4 1-4 3.1 0.4-25 Providencia rettgeri <0.5-32 <0.5-16 1.6 0.4-25 Providencia alcalifaciens 2.0-4 2-4 1-8 0.4-25 Providencia stuartii <0.5->32 <0.5->32 0.8-3.1 0.4-25 Serratia marcescens 0.25-0.5 1-4 0.8-3.1 0.4-50 Enterobacter spp 0.25-2 0.5-4 1.6-6.3 0.2-6.3 Citrobacter spp 0.5-4 0.5-4 0.8-16 0.023-0.8 Acinetobacter spp 0.25-4 0.25-4 0.5-16 0.2-25 Salmonella spp 0.25-1 0.25-1 0.25-2 0.2-1.6 Shigella spp 1.0-2 1-2 1-2 0.2-1.6 Pseudomonas aeruginosa 0.25-4 0.12-2 1.6-12.5 0.2-12.5 Μυκοβακτηρίδιο Mycobacterium tuberculosis >64 >64 0.6 >64 αΕυαίσθητος

στη μεθικιλλίνη (MSSA).

σταφυλοκόκκων. Οι αμινογλυκοσίδες της ομάδας 2-δεσοξυστρεπταμίνης είναι γενικά δραστικές έναντι των Gram-αρνητικών αε­ ροβίων κόκκων όπως η Neisseria go­nor­ rhoeae και η Neisseria meningitidis. Είναι επίσης δραστικές κατά των περισσότερων εντεροβακτηριακών και της Pseudo­momas aeruginosa. Τα στελέχη Pseudomonas pu­tida, Pseudomonas fluorescens, Pseu­ do­monas multivorans και η Burkholderia ce­pacia, όπως και η Ste­notrophomonas malto­philia είναι κατά κανόνα ανθεκτικές στις αμινογλυκοσίδες. Τα είδη Brucella spp, Mo­raxella spp, Pasteurella multocida, Francisella spp, Campylobacter spp,

Aeromonas spp και Yersinia spp είναι ευαίσθητα. Τα περισσότερα στελέχη αιμοφίλου είναι μετρίως ευαίσθητα in vitro. H Listeria monocyto­genes, τα Flavobacterium spp και οι νοκάρδιες είναι γενικά ανθεκτικά στις αμινο­γλυκοσίδες εκτός της αμικασίνης η οποία είναι δραστική in vitro αλλά και in vivo ένα­ντι της Nocardia asteroides. Η στρε­ πτομυκίνη και η καναμυκίνη είναι δραστικές έναντι του Mycobacterium tu­b erculosis ενώ η δραστικότητά τους έναντι της Pseu­ domonas aeruginosa και των άλλων Gramαρνητικών βακτηριδίων είναι σήμερα περιορισμένη. Η γενταμικίνη, η νετιλμικίνη και η τομπραμυκίνη έχουν μικρή δραστικότητα


Αμινογλυκοσίδες

έναντι των στελεχών του Μ. tu­ber­culosis σε κλινικώς επιτυγχανόμενες πυκνό­τητες. Μερικά στελέχη ατύπων μυκοβακτηριδίων είναι ευαίσθητα στην αμικασίνη (My­co­bac­ terium fortuitum, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium avium). Όλες οι αμινογλυκοσίδες όμως, εκτός της στρε­πτομυκίνης, έχουν μεγαλύτερη εφαρμογή στη ­θεραπεία ­λοιμώξεων που οφείλονται σε Gram-αρνητικά βακτηρίδια και ιδιαιτέ­ρως σε ανθεκτικά στις β-λακτάμες στελέχη. Την τελευταία 10ετία πολλά στελέχη Ρ. aeruginosa και άλλων εντεροβακτηριακών έχουν αναπτύ­ξει αντοχή και στην ομάδα αυτή των αντιβιοτικών. Μεταξύ των αμινογλυκοσιδών υπάρχουν ενδογενείς διαφορές όσον αφορά τη δραστικότητά τους έναντι των διαφόρων Gram-αρνητικών βα­κτηρίων. Διαφορές επίσης παρατηρούνται με την πάροδο του χρόνου και από νοσοκομείο σε νοσοκομείο αμέσως συνδεόμενες με το ποσοστό καταναλώσεως των αμινογλυκοσιδών. Είναι όμως ενδιαφέρον ότι η ­μείωση της συνταγογραφίας τους συνοδεύεται και από μείωση της αντοχής. Ο Staphylococcous aureus και ο S. epi­dermidis περιλαμβανομένων και των στελεχών εκείνων που είναι ανθεκτικά στις β-λακτάμες, είναι συνήθως ευαίσθητοι στις αμινογλυκοσίδες. Η ευαισθησία όμως έναντι των MRSA στελεχών είναι μειωμένη. Ο Εnterococcus fae­calis είναι μετρίως αν­θ ε­κ τικός στις αμινογλυκοσίδες, αλλά οι ­συν­­δυασμοί γενταμικίνης ή στρεπτομυκίνης με πενικιλλίνη G (ή αμπικιλλίνηαμοξυκιλλίνη) ή ένα γλυκοπεπτίδιο (βανκομυκίνη, τεϊκοπλανίνη) συνήθως δρουν συνεργικώς, με εξαίρεση τα στελέχη εκείνα που εμφανίζουν υψηλού επιπέδου αντοχή στη γενταμικίνη και τη στρεπτομυκίνη (ΜΙCs >500 και >2000 μg/ml αντιστοίχως). Τα περισσότερα στελέχη Νocardia asteroides είναι ανθεκτικά στη γενταμικίνη και ευαίσθητα στην αμικασίνη (ΜΙC90 = 0.5 έως

107

1.0 μg/ml). Η Listeria monocytogenes είναι μετρίως ευαίσθητη στη γενταμικίνη. Συνέργεια - Αλληλεπιδράσεις Οι αμινογλυκοσίδες παρουσιάζουν in vitro συνέργεια όταν συνδυάζονται με β-λακτα­μικά αντιβιοτικά. Αυτή η συνεργική δραστι­κότητα είναι αποδεδειγμένη έναντι των περισσότερων εντεροβακτηριακών και της P. aeruginosa. Η αμικασίνη έχει το πιο έντονο συνεργικό αποτέλεσμα εναντίον των εντεροβακτηριακών και της ψευδομονάδας, ανεξαρτήτως από το β-λακταμικό αντιβιοτικό με το οποίο συνδυάζεται. Η συνεργική αυτή δράση των αμινογλυκοσιδών με τα β-λακταμικά αντιβιοτικά έχει αξιοποιηθεί στην κλινική πράξη σε βαριές νοσοκομειακές λοιμώξεις κυρίως στους ασθενείς με εμπύρετη ουδετεροπενία, αν και προσφάτως το in vivo αποτέλεσμα αμ­φισβητείται. Καμμία αλληλεπίδραση δεν παρατηρείται όταν οι αμινογλυκοσίδες συνδυάζονται με κινολόνες ή ριφαμπικίνη. Όταν όμως οι αμινογλυκοσίδες συνδυάζονται με βακτηριοστατικά φάρμακα όπως η χλωραμφενικόλη, οι τετρακυκλίνες και οι μακρολίδες παρατηρείται ανταγωνισμός, τουλάχιστον σε in vitro συνθήκες. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Οι κοινές φυσικοχημικές και φαρμακοκινητικές ιδιότητες των αμινογλυκοσιδών περιγράφονται στον Πίνακα 2.3. Οι αμινογλυκοσίδες είναι ισχυρά κατιόντα, σταθερά σε pΗ 6-8, με χαρακτήρα βάσεως. Είναι υδατοδιαλυτές και γιαυτό κατανέμονται στον εξωκυττάριο χώρο σε ποσοστό 25% περίπου της μάζας του ανθρωπίνου σώματος, ενώ λόγω της πολικότητάς τους ελάχιστα εισέρχονται στον ενδοκυττάριο χώρο. Ελάχιστα απορροφώνται από το έντερο ενώ απορροφώνται ικανοποιητικά μετά από ενδομυϊκή χορήγηση και μπορούν να χο-


108

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 2.3. Κοινές φυσικοχημικές και φαρμακοκινητικές ιδιότητες των αμινογλυκοσιδών 1. Υδατοδιαλυτές 2. Σταθερές σε υδατικά διαλύματα και σε pΗ 6-8 3. Πολωμένα κατιόντα 4. Χρόνος υποδιπλασιασμού 2-4 ώρες 5. Μικρού βαθμού πρωτεϊνοσύνδεση (~10%). 6. Απεκκρίνονται κυρίως με σπειραματική διήθηση από τα νεφρά 7. Δεν απορροφώνται από το γαστρεντερικό σωλήνα 8. Δεν έχουν καλή διεισδυτικότητα σε δύσκολα διαμερίσματα 9. Δεν διέρχονται τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό 10. Οι συγκεντρώσεις τους στις βρογχικές εκκρίσεις και στα πτύελα είναι μικρές και ανεπαρκείς 11. Οι πυκνότητές τους στις χοληφόρες οδούς είναι πολύ μικρές όταν υπάρχει απόφραξη 12. Διέρχονται τον πλακούντα 13. Παρατηρείται αδρανοποίησή τους από τις ημισυνθετικές πενικιλλίνες (τικαρκιλλίνη και πιπερακιλλίνη) όταν αναμειγνύονται

ρηγηθούν σε ενδοφλέβια στάγδην έγχυση. Συνδέονται ελάχιστα με τα λευκώματα και δεν μεταβολίζονται, ενώ περίπου το 90% αποβάλλεται εντός 24ώρου από τα νεφρά αναλλοίωτο. Όσον αφορά τη διείσδυση στους ιστούς, οι αμινογλυκοσίδες ελάχιστα διεισδύουν στο ΕΝΥ μετά από παρεντερική χορήγηση ακόμα και επί φλεγμαινουσών μηνίγγων, όπου οι πυκνότητές τους δεν υπερβαίνουν το 5% αυτών του ορού συχνά όμως σε νεογέννητα τα επίπεδά τους υπερβαίνουν αυτά του πλάσματος, γιατί κατ’ ουσίαν δεν έχει ακόμα αναπτυχθεί ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός. Τα επίπεδα των αμινογλυκοσιδών στο υδατοειδές υγρό του οφθαλμού προσεγγίζουν εκείνα του πλάσματος αλλά η διεί­σ­δυση στο υαλοειδές σώμα συμβαίνει αργά με επακόλουθη χαμηλή συγκέντρωση του φαρμάκου. Γιαυτό, στην περίπτωση ενδοφθαλμίτιδας συνιστάται η ένεση στο υαλοειδές σώμα, αν και αυτή η οδός ­χορηγήσεως δυνατόν να έχει παρενέργειες. Η συγκέντρωση στο αρθρικό υγρό είναι ελαφρώς χαμηλότερη από εκείνη του πλάσματος, ενώ ελάχιστα διεισδύουν στον οστίτη ιστό, στο προστατικό υγρό και καθόλου στο σίελο. Επίσης δεν συγκεντρώνονται στις χοληφόρες ­­οδούς

όταν υπάρχει απόφραξη, η δε κινητική τους στις βρογχικές εκκρίσεις δεν δίδει ικανοποιητικά επίπεδα για την αντιμετώπιση χρονίων λοι­μώξεων των βρόγχων όταν ευθύνεται η Ρ. aeruginosa. Εξάλλου ακόμη και σε πνευμονία, φαίνεται ότι το όξινο pH του πνευμονικού παρεγχύματος μειώνει τη δραστικότητά τους. Σε μεγάλη πυκνότητα συγκεντρώνονται στο νεφρικό παρέγχυμα όπου μειώνεται όμως επί νεφρικής ανεπαρκείας. Στα ούρα συμπυκνώνονται σε συγκεντρώσεις πολύ μεγαλύτερες του ορού. Οι αμινογλυκοσίδες δεσμεύονται σε διάφορους ιστούς και κυρίως στο νεφρικό φλοιό και τα ερυθροκύτταρα από όπου αποδεσμεύονται αργά και γιαυτό καθυστερεί η πλήρης απομάκρυνσή τους από τον οργανισμό. Η επίδραση της χορηγήσεως εφάπαξ όλης της ημερησίας δόσεως στα επίπεδα των ιστών, δεν έχει πλήρως διερευνηθεί. Μερικές όμως μελέτες, δείχνουν ότι συγκριτικά με τη χορήγηση τρεις φορές την ημέρα, η εφάπαξ χορήγηση δημιουργεί υψηλότερες από τις ευθέως ανάλογες συγκεντρώσεις στις βρογχικές εκκρίσεις, στους παραρρινίους κόλπους και το πνευμονικό παρέγχυμα. Αντιστρόφως, η χορήγηση μιας ημερησίας δόσεως μειώνει τη νεφρική συσσώρευση


Αμινογλυκοσίδες

των αμινογλυκοσιδών. Όπως προαναφέρθηκε, τα φάρμακα αυτά απεκκρίνονται από τα νεφρά κυρίως διά σπειραματικής διηθήσεως και έχουν κάθαρση ανάλογη με αυτή της ενδογενούς κρεατινίνης, αν και 5.4-20% της διηθου­μένης ποσότητας επαναρροφάται από τα κύτταρα των εγγύς εσπειραμένων σωληναρίων. Ο χρόνος ημισείας ζωής τους στον ορό κυμαίνεται μεταξύ 2 και 4 ωρών που όμως παρατείνεται επί νεφρικής ανεπαρκείας. Σε ασθενείς με ­τελικό στάδιο νεφρικής α­νε­­ πάρκειας, οι αμινογλυκοσίδες απομακρύνονται από την κυκλοφορία με την αιματοκάθαρση δημιουργώντας χρόνο ημισείας ζωής 8-10 ωρών προ της αιματοκαθάρ­σεως. Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε περιοδική αιματοκάθαρση 2-3 φορές την εβδομάδα αντιμετωπίζονται επιτυχώς με δόσεις 1.52.0 mg/kg βάρους σώματος γενταμικίνης, τομπραμυκίνης, νετιλμικίνης, σισομικίνης, ή 5.0-7.5 mg/kg αμικασίνης χορηγούμενες στο τέλος κάθε αιματοκαθάρσεως. Επειδή η περιτοναϊκή κάθαρση είναι 2-3 φορές λιγότερο αποτελεσματική στην απομάκρυνση των αμινογλυκοσιδών, μπορούν να προστεθούν στο περιτοναϊκό διάλυμα ή στο ασκιτικό υγρό ως δόση εφόδου για τη θεραπεία περιτονίτιδας σε συνδυασμό με συστηματική χορήγηση του αντιβιοτικού. Σε περιπτώσεις ηπατικής ανεπαρκείας χωρίς ηπατονεφρικό σύνδρομο, ο χρόνος ημισείας ζωής των αμινογλυκοσιδών παραμένει ο ίδιος ή ελαφρώς αυξάνεται. Όταν συνυπάρχει ασκίτης, ο όγκος κατανομής των αμινογλυκοσιδών μπορεί να αυξηθεί σημαντικά και συνεπώς α­παι­τούνται υψηλότερες δόσεις. Στα νεογέννητα και νήπια, τόσον η ηλικία κυήσεως όσο και το βάρος είναι αντιστρόφως ανάλογα με τον όγκο κατανομής κατά τη διάρκεια της πρώτης εβδομάδας της ζωής. Φαρμακοδυναμική

109

Η δραστικότητα των αμινογλυκοσιδών, σε αντίθεση προς τα β-λακταμικά αντιβιοτικά, εξαρτάται κυρίως από τη συγκέντρωση. Όσον υψηλότερη είναι η στάθμη τους στον ορό τόσο μεγαλύτερη και ταχύτερη είναι η δραστικότητά τους. Επίσης οι αμινογλυκοσίδες μετά από μερικές ώρες βακτηριοκτόνου δράσεως συνεχίζουν να ασκούν και βακτηριοστατική δράση που δεν επιτρέπει την ανάπτυξη των μικροβίων. Αυτή η χρονική περίοδος καλείται φάση μετά την επίδραση του αντιβιοτικού: Post-antibiotic effect (ΡΑΕ) και μπορεί να διαρκέσει αρκετές ώρες μετά την πτώση της συγκεντρώσεως των αμινογλυκοσιδών στον ορό χαμηλότερα από τα επίπεδα των MICs. H διάρκεια της PΑΕ των αμινογλυκοσιδών κατά των Gramαρνητικών βα­κτη­ριδίων κυμαίνεται από 2-4 ώρες και εξαρτάται κυρίως από το είδος του μικροβίου, τη συγκέντρωση του αντιβιοτικού και τη διάρκεια εκθέσεως στο αντιβιοτικό. Σε αυτό στηρίζεται η ερμηνεία της καλύτερης ­σ υσχετίσεως που ­παρατηρείται μεταξύ της αντιβακτηριδιακής δράσεως και της φαρμακοδυναμικής παραμέτρου του κλάσματος (εμβαδόν κάτω από την καμπύλη [ΑUC] προς τη MIC), από ότι με το κλάσμα μέγιστη συγκέντρωση του φαρμάκου στον ορό (Cmax) προς τη MIC. Επιπλέον, οι αμινογλυκοσίδες εμφανίζουν σημαντική ΡΑΕ ακόμα και όταν οι συγκεντρώσεις τους στον ορό είναι χαμηλότερες από τη ΜΙC (sub MIC επίδραση). Ση­μειωτέoν ότι η ΡΑΕ ενισχύεται από την παρουσία πολυμορφοπυρήνων (μεταντιβιο­τική λευκοκυτταρική επίδραση). Η sub ΜΙC επίδραση και η μεταντιβιοτική λευκοκυτταρική επίδραση θα μπορούσαν εν μέρει να εξηγήσουν γιατί οι αμινογλυκοσίδες παρουσιάζουν μεγαλύτερη ΡΑΕ in vivo έναντι των Gram-αρνητικών μικροβίων (1.5 έως >10 φορές μεγαλύτερη) συγκριτικώς με τα in vitro αποτελέσματα. Εξάλλου το εύρημα αυτό συμφωνεί με το γεγονός ότι η ΡΑΕ των αμινογλυκοσιδών ελαττώνεται


110

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

στο μισό περίπου της διαρκείας της σε ουδετεροπενικά πειραματόζωα. Τα δεδομένα αυτά συνηγορούν υπέρ της εφάπαξ χορηγήσεως των αμινογλυκοσιδών. Ένας επιπλέον λόγος, που συνηγορεί υπέρ της χορηγήσεως των αμινογλυκοσιδών σε μία ημερήσια δόση, είναι και το φαινόμενο της παροδικής αντοχής εκ προσαρμογής (adaptive resistance). Έχει παρατηρηθεί ότι οι αρνητικοί κατά Gram οργανισμοί, κυρίως η P. aeruginosa, μετά την αρχική έκθεσή τους στις αμινογλυκοσίδες ανα­πτύσσουν παροδική αντοχή αλλά επανα­κτούν την ευαισθησία τους όταν καλλιεργηθούν σε ζωμό άνευ φαρμάκου. Με βάση αυτή την παρατήρηση είναι προτιμότερο οι αμινογλυκοσίδες να χορηγούνται με μεγαλύτερα μεσοδιαστήματα για την επίτευξη καλύτερου βακτηριοκτόνου αποτελέσματος. Διάφοροι παράγοντες όπως το βάρος του σώματος, η ηλικία, ο πυρετός, η αναι­μία, οι ηπατοπάθειες και ο ασκίτης επηρεά­ζουν τη φαρμακοκινητική των αμινογλυκοσιδών. Η τικαρκιλλίνη όπως και η πιπερακιλλίνη αδρανοποιούν τις αμινογλυκοσίδες τόσον in vitro όσο και in vivο. Η αλ­ληλεπίδραση αυτή έχει κλινική ­επίπτωση σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια ή με αποστηματικές κοιλότητες, εφόσον σε αυτές τις περιπτώσεις δίδεται η ευκαιρία παρατεταμένης αλληλεπιδράσεως αμινογλυκοσιδών και β-λακταμών, με μεγαλύτερη αδρανοποίηση για την τομπραμυκίνη και μικρότερη για την αμικασίνη. Λόγω αυτής της αλληλεπιδράσεως ­εξυπακούεται ότι οι αμινογλυκοσίδες και οι β-λακτάμες δεν πρέπει να αναμειγνύονται στην ίδια φιάλη, ενώ πρέπει να επιδιώκεται η χορήγησή τους από διαφορετική οδό και σε διαφορετικά χρονικά διαστήματα. Ενδείξεις χορηγήσεως Κυριότερες ενδείξεις χορηγήσεως των αμινογλυκοσιδών αποτελούν οι λοιμώξεις

που προκαλούνται από παθογόνα μικρόβια, ανθεκτικά σε άλλα λιγότερο τοξικά αντιβιοτικά, καθώς και οι σοβαρές νοσοκομειακές λοιμώξεις ιδιαιτέρως πνευμονίες από Gram-αρνητικά βακτήρια όπως και οι λοιμώξεις σε λευκοπενικούς ασθενείς, σε συνδυασμούς με β-λακτάμες. Κατωτέρω αναφέρονται οι κυριότερες λοιμώ­ξεις για τις οποίες οι αμινογλυκοσίδες θα είχαν ένδειξη χορηγήσεως. Νοσοκομειακή πνευμονία. Οφείλεται συ­νήθως σε Gram-αρνητικά βακτηρίδια όπως Ρ. aeruginosa, E. coli, Κlebsiella spp, Ente­r obacter spp, Serratia spp, Proteus spp, Providencia spp και στελέχη Acinetobacter, σπανίως δε σε S. aureus. Αναλόγως με τον απο­μονούμενο μικροοργανισμό ή τα επιδημιολογικά δεδομένα και λαμβάνοντας υπόψη την αμυντική ικανότητα του ασθενούς, οι αμινογλυκοσίδες χρησιμοποιούνται συνήθως σε συνδυασμό με β-λακτάμες και πρέπει να αποφεύγεται η μονοθεραπεία. Ουρολοιμώξεις. Σε νοσοκομειακούς ασθενείς και ειδικώς σε αυτούς που υποβάλλονται σε ουρολογικές επεμβάσεις, λόγω ανατομικών ή λειτουργικών ανωμαλιών του ουρογεννητικού συστήματος (αποφρακτική ουροπάθεια, συγγενείς ανωμαλίες ή νευρογενής κύστη), μπορεί να αναπτυχθεί βαριά πυελονεφρίτιδα με συ­νοδό σήψη, που οφείλεται σε Ρ. ae­ ruginosa ή νοσοκομειακά εντεροβακτηριακά. Στις πε­ρι­πτώσεις αυτές είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθούν οι λιγότερο τοξικές νεώ­τερες κεφαλοσπορίνες της γ΄ γενεάς, οι φθοριοκινολόνες αντί των αμινογλυκοσιδών ή οι αμινογλυκοσίδες μόνες τους όταν το επιτρέπει η επιδημιολογία της μικροβιακής αντοχής του εκάστοτε ­νοσοκομείου. Αντιθέτως, ­έχουν πρωτεύουσα θέση στη θεραπεία της οξείας πυελονεφρίτιδας στην κοινότητα. Οι αμινογλυκοσίδες δεν έχουν θέση στη


Αμινογλυκοσίδες

θεραπεία της κυστίτιδας και της χρονίας προστατίτιδας. Μικροβιακή ενδοκαρδίτιδα. Παρόλο που οι αμινογλυκοσίδες δεν είναι τόσο δραστικές εναντίον των Gram-θετικών κόκκων, η γενταμικίνη ενδείκνυται στη θεραπεία της ενδοκαρδίτιδας σε συνδυασμό με πενικιλλίνη ή με άλλα αντισταφυλοκοκ­κικά φάρμακα όπως η βανκομυκίνη και ριφαμπικίνη τόσο στη σταφυλοκοκκική όσο και στην εντεροκοκκική ενδοκαρδίτιδα (βλέπε Κεφάλαιο 28.Ι). Επίσης σε συνδυασμό με β-λακτάμες χρησιμοποιούνται για τη θε­ραπεία της ενδοκαρδίτιδας από Gram-αρνητικά βακτήρια και ιδιαιτέρως από P. aeruginosa. Ενδοκοιλιακές λοιμώξεις. Σε συνδυασμό με κλινδαμυκίνη, μία νιτροϊμιδαζόλη ή κεφοξιτίνη, οι αμινογλυκοσίδες ­καλύπτουν τα περισσότερα παθογόνα των ενδοκοιλιακών λοιμώξεων που συνήθως είναι τα εντεροβακτηριακά και αναερόβια ­μικρόβια. Μηνιγγίτιδα. Οι ενδείξεις των αμινογλυκοσιδών σε μηνιγγίτιδα από Ρ. aerugi­nosa ή από εντεροβακτηριακά φαίνεται να περιορίζονται λόγω της μειονεκτικής τους φαρμακοκινητικής στις μήνιγγες, των μειο­νεκτικών θεραπευτικών αποτελεσμάτων μετά από ενδοραχιαίες και ενδοκοιλιακές εγχύσεις και κυρίως από τη δυνατότητα υποκαταστάσεώς τους από τις κεφαλοσπο­ρίνες της γ΄ γενεάς. Στα νεογνά όμως, όπου δεν έχει αναπτυχθεί ακόμα ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός εξακολουθούν να χορηγούνται. Λοιμώδης αρθρίτιδα-οστεομυελίτιδα. Στα νεογνά και στους ενήλικες τα αίτια της λοιμώδους αρθρίτιδας και οστεομυελίτιδας, εκτός από τους σταφυλοκόκκους μπορεί να είναι και τα εντεροβακτηριακά όπως και οι ψευδομονάδες επί νοσοκομεια­κών λοιμώξεων. Οι αμινογλυκοσίδες σε συνδυασμό με τις β-λακτάμες μπορούν να αποτελέσουν ένα εμπειρικό θεραπευτικό σχήμα μέχρι να ληφθούν τα αποτελέσματα των καλλιεργει-

111

ών. Πρέπει όμως να λαμβάνεται υπόψη η μειονεκτική τους φαρμακοκινητική στα οστά που τις καθιστούν αντιβιοτικά τελευταίας επιλογής. Σε χρόνιες οστεομυελίτιδες κατά το χειρουργικό καθαρισμό, εφόσον το επιτρέπει η επιδημιολογία της μικροβιακής αντοχής του συγκεκριμένου νοσοκομείου, μπορεί να χρησιμοποιηθεί η γενταμικίνη σε ειδικά τοπικώς εφαρμοζόμενα σφαιρίδια εμποτισμένα με το φάρμακο. Σήψη. Σε επεισόδια σήψεως σε νο­σο­ κομειακούς ασθενείς, με φυσιολογικούς αμυντικούς μηχανισμούς, η επιλογή του αντι­βιοτικού πρέπει να βασίζεται στη γνώση της επιδημιολογίας της αντοχής των παθογόνων του κάθε νοσοκομείου. Γενικώς οι συνδυασμοί των αμινογλυκοσιδών (επει­δή δρουν ταχέως και βακτηριοκτόνως) με τις β-λακτάμες μπορούν να αποτελέσουν την επιλογή εμπειρικής θεραπείας και μετά την απομόνωση του παθογόνου να συνεχισθεί η θεραπεία με το κατάλληλο αντιβιοτικό. Λοιμώξεις σε ανοσοκατεσταλμένους α­σθε­νείς. Η μονοθεραπεία με αμινογλυκοσίδη μπορεί να είναι αποτελεσματική στο 24-100% των επεισοδίων σήψεως ασθενών με φυσιολογικούς αμυντικούς μηχανισμούς όπως αποδεικνύεται σε πολλές κλινικές μελέτες. Στους λευκοπενικούς όμως ασθενείς, οι αποτυχίες με τη μονοθεραπεία αποτελούν τον κανόνα. Εντούτοις οι περισσότερες κλινικές δοκιμές απέδειξαν ότι ο συνδυασμός αμινογλυκοσιδών με τις αντιψευδομοναδικές β-λακτά­μες είναι απαραίτητος στην αντιμετώπιση λοιμώξεων στους ουδετεροπενικούς ασθενείς (βλέπε Κεφάλαιο 34.Ι). Κακοήθης εξωτερική ωτίτιδα. Προκαλείται από την Ρ. aeruginosa και μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές επιπλοκές όπως οστεομυελίτιδα των οστών της βάσεως του κρανίου, μηνιγγίτιδα, εγκεφαλικό απόστημα και θρόμβωση του σηραγγώδους


112

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

κόλπου. Στις περιπτώσεις αυτές απαιτεί­ται μακροχρόνια συνδυασμένη αγωγή μιας αντιψευδομοναδικής πενικιλλίνης ή της κεφταζιντίμης με μία αμινογλυκοσίδη. Σή­ μερα η θεραπευτική αγωγή σε παρόμοιες περιπτώσεις αντικαθίσταται από τις νεώτερες κινολόνες που επιτρέπουν μακροχρόνια αγωγή (4-6 μήνες) από του στόματος χωρίς φόβο συνοδού τοξικότητας (βλέπε Κεφάλαια 16 και 24.Ι). Φυματίωση. Η χρήση της στρεπτομυ­ κίνης ως πρωτεύοντος αντιφυματικού άρχισε να περιορίζεται και στα νέα θεραπευτικά σχήματα τη θέση της λαμβάνει η πυραζιναμίδη (βλέπε Κεφάλαια 17 και 55). Βρουκέλλωση. Η στρεπτομυκίνη ή και η γενταμικίνη σε συνδυασμό με τη δοξυκυκλίνη αποτελούν τη θεραπεία εκλογής στη βρουκέλλωση (βλέπε Κεφάλαιο 41). Συνδυασμοί με άλλες αντιμικροβιακές ουσίες Εκτός από τις β-λακτάμες οι αμινογλυκοσίδες μπορούν να συνδυασθούν με βανκομυκίνη, νιτροϊμιδαζόλες, κλινδαμυκίνη, κοτριμοξαζόλη και ριφαμπικίνη χωρίς φόβο ανταγωνισμού και με κύριο σκοπό τη διεύ­ ρυνση του αντιμικροβιακού φάσματος. Οι καταστάσεις στις οποίες κυρίως ενδείκνυνται οι συνδυασμοί είναι: 1) οι απει­λητικές για τη ζωή του ασθενούς λοιμώξεις από μη γνωστό αίτιο, 2) οι μεικτές (αερόβιεςαναερόβιες) λοιμώξεις, 3) η μικροβιακή ενδοκαρδίτιδα, 4) οι συστηματικές ψευδομοναδικές λοιμώξεις, 5) οι λοιμώξεις σε ουδετεροπενικούς ή ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, 6) οι πνευμονίες από Gram αρνητικά βακτηρίδια. Ανεπιθύμητες ενέργειες Το πρόβλημα της τοξικότητας των αμινογλυκοσιδών είναι γνωστό από την εποχή της ανακαλύψεως των πρώτων αντιβιοτι-

κών της ομάδας, όπως η γραμισιδίνη και η νεομυκίνη, που λόγω της τοξικότητάς τους δεν ήταν δυνατή η συστηματική χορήγηση αλλά μόνον η τοπική τους χρήση. Η πρόοδος με την ανακάλυψη και τη σύνθεση των σχετικώς νεωτέρων αμινογλυκοσιδών (αμικασίνη, νετιλμικίνη, ισεπαμικίνη), που θεωρούνται λιγότερο τοξικές, δεν φαίνεται να οδήγησε στην απαλλαγή από το πρόβλημα της τοξικότητας. Οι κυριότερες ανεπιθύμητες ενέργειες των αμινογλυκοσιδών είναι η νεφροτοξικότητα, η ωτοτοξικότητα και ο αποκλει­σμός των νευρομυϊκών συνάψεων. Νεφροτοξικότητα. Το θέμα της νεφροτοξικότητας των αμινογλυκοσιδών αποτελεί ένα σύνθετο και κατά κάποιο τρόπο αμφιλεγόμενο πρόβλημα προς το οποίο έχει στραφεί το ενδιαφέρον πολλών ερευ­ νητών και για το οποίο έχει συσσωρευθεί ογκώδης βιβλιογραφία. Παρόλα αυτά ο ακριβής μηχανισμός της νεφροτοξικότητας των αμινογλυκοσιδών δεν έχει διευκρινισθεί πλήρως. Από πειραματικές και κλινικές μελέτες έχει αποδειχθεί ότι, η επαναρρόφηση της διά σπειραματικής διη­θήσεως αποβαλλομένης αμινογλυκοσίδης από τα εγγύς εσπειραμένα σωληνάρια, δημιουργεί υψηλές πυκνότητες των αντιβιοτικών αυτών στο νεφρικό φλοιό, που είναι 20-30 φορές ανώτερες των αντιστοίχων του ορού, ενώ στο μυελό του νεφρού είναι πολύ χαμηλότερες. Από ισοτοπικές μελέτες αποδείχθηκε ότι οι αμινογλυκοσίδες αρχικά συνδέονται με την ψηκτροειδή παρυφή των επιθηλιακών κυττάρων των εγγύς εσπειραμένων σωληναρίων και σε μικρό βαθμό με τη βασική μεμβράνη. Στη συνέχεια μεταφέρονται στα λυσοσώματα του κυτταροπλάσματος όπου αναστέλλουν τη δράση των λυσοσωματικών φωσφολιπασών (Α, Α2, C) με αποτέλεσμα να μη καταβολίζονται τα φωσφολιπίδια που αθροίζονται και προκαλούν φωσφολιπίδωση. Τα συσσωρευμένα αυτά


Αμινογλυκοσίδες

λιπίδια ­αποτελούν τα λεγόμενα «μυελοειδή σωμάτια» και εμφανίζονται λίγες ημέρες ή και ώρες μετά τη χορήγηση των αμινογλυκοσιδών. Η δημιουργία των σωματίων αυτών συσχετίζεται με την κυτταρική βλάβη που ακολουθεί. Εκτός όμως από τη βλάβη των λυσοσωμάτων παρατηρήθηκε άμεση τοξική επίδραση των αμινογλυκοσιδών σε συστατικά της εσωτερικής μεμβράνης των μιτοχονδρίων με απο­τέλεσμα την αναστολή της οξειδωτι­κής φωσφορυλιώσεως, που έχει ως συνέπεια ηλεκτρολυτικές διαταραχές στο κυτταρικό επίπεδο, που τελικώς οδηγούν στον κυτ­ταρικό θάνατο (οξεία σωληναριακή νέκρωση). Η νέκρωση των σωληναριακών κυτ­τάρων μπορεί να ακολουθείται από αναγέννηση ακόμα και όταν εξακολουθεί η χορήγηση των αμινογλυκοσιδών. Κλινικώς η νεφροτοξικότητα των αμινογλυκοσιδών στον άνθρωπο χαρακτηρίζεται από την πρόκληση κατά κανόνα πολυουρικής οξείας νεφρικής ανε­παρκείας που εμφανίζεται 7-10 ημέρες από την έναρξη της χορηγήσεώς τους και υποχωρεί σε διάστημα 10-30 ημερών μετά τη διακοπή τους και γιαυτό είναι δυνατόν (λόγω της πολυουρίας) να μην γίνει αντιληπτή. Ήδη όμως από την 3η περίπου ημέρα της θεραπείας σε ερευνητικό επίπεδο ­έχουν παρατηρηθεί διάφοροι δείκτες δυσλειτουργίας όπως αυξημένη απέκκριση ­ενζύμων της ψηκτροειδούς παρυφής και των λυσο-

113

σωμάτων, όπως είναι η αλανινοαμινοπεπτιδάση, η Ν-ακετυλογλυκοζοαμινιδάση, η β-γαλακτοσιδάση, η β-γλυκουρονιδάση και η αλκαλική φωσφατάση. ­Παραλλήλως με την ενζυμουρία από την 3η ημέρα εμφανίζεται σημαντική κυλινδρουρία. Επίσης παρατηρείται αύξηση της β2-μικροσφαιρίνης στα ούρα που θεωρεί­ται αξιόπιστος δείκτης σωληναριακής βλάβης και υποδηλώνει αδυναμία επαναρροφήσεως της πρωτεΐνης αυτής. Τα στοιχεία αυτά της νεφροτοξικότητας, που εμφανίζονται σχεδόν σε όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν αμινογλυκοσίδες, υποχωρούν συνήθως μία εβδομάδα περίπου μετά τη διακοπή της θεραπείας. Από τους ασθενείς που παρουσιάζουν τις ανω­τέρω εργαστηριακές ενδείξεις τελικώς ένα μικρό μόνο ποσοστό (2-10%) εμφανίζει έκδηλα στοιχεία νεφροτοξικότητας όπως είναι οι διαταραχές της συμπυκνωτικής ικανότητας των νεφρών, η αύξηση της κλασματικής απεκκρίσεως νατρίου, η γλυκοζουρία (χωρίς υπεργλυκαιμία), το ατελές σύνδρομο Fanconi και τελικώς η αύξηση της κρεατινίνης ορού και η ουραιμία. Στην καθ’ ημέρα κλινική πράξη, κατά τη χρήση των αμινογλυκοσιδών, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη διάφοροι προδιαθεσικοί παράγοντες για την πρόκληση νεφροτοξικότητας (Πίνακας 2.4). Η μεγάλη ηλικία είναι ένας σημαντικός προδιαθεσικός παράγοντας στην ανάπτυξη νεφροτοξικό-

Πίνακας 2.4. Καταστάσεις που προδιαθέτουν ή αυξάνουν τη νεφροτοξικότητα των αμινογλυκοσιδών 1. Μεγάλη ηλικία (>70) 2. Προηγουμένη νεφρική βλάβη 3. Αφυδάτωση, υπόταση, shock 4. Βαριές λοιμώξεις (σήψη) 5. Σοβαρές παθήσεις (καρδιοαναπνευστική ανεπάρκεια, μεταβολική οξέωση, ηλεκτρολυτικές διαταραχές) 6. Συνέργεια με άλλα φάρμακα ή ουσίες (κεφαλοσπορίνες α΄ γενεάς, αμφοτερικίνη Β, βανκομυκίνη, διουρητικά, σκιαγραφικά, κυτταροστατικά) 7. Προηγουμένη ή σύγχρονη αγωγή με αμινογλυκοσίδες 8. Παρατεταμένη θεραπεία χωρίς έλεγχο των επιπέδων των αμινογλυκοσιδών στο αίμα (>10 ημέρες) 9. Δοσολογικό σχήμα


114

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

τητος. Η επίπτωσή της σε ασθενείς άνω των 75 ετών ανέρχεται σε 20%, σύμφωνα με ορισμένες επιδημιολογικές μελέτες. Η προϋπάρχουσα νεφρική βλάβη, η σχετική αφυδάτωση και η μεγαλύτερη νοσηρότητα των ηλικιωμένων ­εξηγούν τα αυξημένα ποσοστά νεφροτοξικότητας ­στους ασθε­νείς αυτούς. Η υπονατριαιμία, η υπόταση και το shock πιθανόν με την ενεργοποίηση του μηχανισμού αγγειοτενσίνης ΙΙ - αλ­δοστερόνης, προκαλούν μείωση της σπειραματικής διηθήσεως όπως και συσσώρευση των αμινογλυκοσιδών στο αίμα και στο νεφρικό φλοιό. Η μεταβολική οξέω­ση αυξάνει πιθανόν την κατιοντικότητα του μορίου της αμινογλυκοσίδης. Ο συνδυασμός των αμινογλυκοσιδών με κεφαλοσπορίνες φαίνεται να είναι περισσότερο νεφροτοξικός όταν αφορά τις κεφαλοσπορίνες της α΄ γενεάς. Ο συνδυα­ σμός επίσης των αμινογλυκοσιδών με αμφοτερικίνη Β ή βανκομυκίνη ή η ταυτόχρονη χορήγησή τους με διουρητικά, cis-platinum ή κυκλοσπορίνη, φαίνεται επίσης ότι αυξάνει τη νεφροτοξικότητα. Το δοσολογικό σχήμα των αμινογλυκοσιδών αποτελεί σημαντικό επίσης παράγοντα. Από πειραματικές μελέτες αλλά και πρόσφατες κλινικές μελέτες στον άνθρωπο έχει αποδειχθεί ότι η εφάπαξ χορήγηση στο 24ωρο της ιδίας ποσότητας φαρμάκου συνοδεύεται από μικρότερη τοξικότητα σε σύγκριση με τη συνεχή ενδοφλέβια ή σε διαιρεμένες δόσεις χορήγησή του χωρίς να υπολείπεται σε κλινική αποτελεσματικότητα. Αυτό πιθανόν να οφείλεται στο συνεχή κορεσμό του συστήματος μεταφοράς των ουσιών αυτών στα εσπειραμένα σωληνάρια α΄ τάξεως και στην αυξημένη συγκέντρωσή τους στα νεφρικά κύτταρα. Όσον αφορά τη διάρκεια θεραπείας, παρόλο που δεν έχει καθορισθεί ένα χρονικό όριο ασφαλούς χορηγήσεως, έχει παρατηρηθεί ότι μετά τις 10 ημέρες θεραπείας, τα ποσοστά νεφρο-

τοξικότητας αυξάνουν. Ωτοτοξικότητα. Έχει παρατηρηθεί ότι οι αμινογλυκοσίδες μπορεί να είναι ωτοτοξικές όταν χορηγούνται παρεντερικά, είτε από το στόμα, ακόμα και όταν εφαρμόζονται τοπικά και συνυπάρχουν δερματικές βλάβες. Εκτός από το μεγάλο αριθμό των πειραματικών μελετών σε ζώα που απέδειξαν την ωτοτοξικότητά τους, πληθώρα κλινικών μελετών και ­παρα­­­­­­τη­ρήσεων επιβεβαιώνουν τη δεύτερη σε συχνότητα (μετά τη νεφροτοξικότητα) ανεπιθύμητη ενέργεια των αμινογλυκοσιδών. Η ευρεία χρήση κατά το παρελθόν της δυσαπορρόφητης νεομυκίνης για προεγχειρητική ετοι­μασία του παχέος εντέρου είχε ως αποτέλεσμα, σε ορισμένες περιπτώσεις, που ο βλεννογόνος του εντέρου φλέγμαινε ή ήταν εξελκωμένος, να παρατηρηθεί μη ανα­στρέψιμη βλάβη της 8ης εγκεφαλικής συζυγίας. Παρόμοια προβλήματα εμφανίσθηκαν και κατά την τοπική εφαρμογή της νεομυκίνης ή άλλων αμινογλυκοσιδών σε εκτεταμένες εγκαυματικές επιφάνειες, φλεγμαίνοντες ιστούς ή σε ­πλύσεις της περιτοναΐκής κοιλότητας. Η παρεντερική χορήγηση της στρεπτομυκίνης σε μεγάλο αριθμό ασθενών και για μεγάλα χρονικά διαστήματα για τη θεραπεία της φυματιώσεως είχε ως αποτέλεσμα την εμφάνιση πολλών περιπτώσεων ωτοτοξικότητας. Η εξατομικευμένη φαρμακοκινητική και η νεφροτοξικότητα που δυνατόν να παρατηρηθεί κατά τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων με τις διάφορες αμινογλυκοσίδες, σε συνδυασμό με το στενό τους θεραπευτικό εύρος οδηγεί ορισμένες φορές σε βλάβες του ακουστικού ή και του αιθουσαίου νεύρου. Σε αντίθεση με τα άλλα αντιβιοτικά οι αμινογλυκοσίδες διέρχονται εύκολα το φραγμό αίματος - περιλεμφικού χώρου. Στο χώρο αυτό, που βρίσκεται μεταξύ οστέινου και υμενώδη λαβυρίνθου παραμένουν για πολύ χρόνο (μέχρι 25 ημέρες). Αυτό έχει ως αποτέλεσμα υψηλές συγκεντρώσεις


Αμινογλυκοσίδες

των αμινογλυκοσιδών στην έσω λέμφο με αποτέλεσμα την ωτοτοξικότητα. Ο μηχανισμός της προκαλουμένης βλάβης αφορά την εκλεκτική διαδοχική καταστροφή των τριχωτών κυττάρων του οργάνου του Corti και του ­αγγειώδους πετάλου του έξω τοιχώματος του κοχλιακού πόρου, που έχει ως αποτέλεσμα αρχι­κώς την απώλεια της ακοής των υψηλών συχνοτήτων και δευτερευόντως τη σκλήρυνση του ακουστικού νεύρου, με αποτέλεσμα την πλήρη ­απώλεια της ακοής. Παρόμοιες ιστολογικές βλάβες παρατηρούνται στους τροφοφόρους ιστούς της αιθούσης και στα τριχωτά αισθητήρια κύτταρα, στα οποία καταλήγουν οι απολήξεις του αιθουσαίου νεύρου. Οι διάφορες αμινογλυκοσίδες προκαλούν παρόμοιες ιστοπαθολογικές βλάβες και παθοφυσιολογικά επακόλουθα. Όμως εμφανίζουν σημαντικές διαφορές όσον αφορά το βαθμό ωτοτοξικότητας και την κατεύθυνση της τοξικότητας, δηλαδή το αιθουσαίο ή το κοχλιακό νεύρο. Η καναμυκίνη και η αμικασίνη προκαλούν κυρίως βλάβη του κοχλιακού ενώ η γενταμικίνη και η τομπραμυκίνη κυρίως του ­αιθουσαίου. Η στρεπτομυκίνη μπορεί να προκαλέσει βλάβη και στα δύο. Η ωτοτοξικότητα του κοχλιακού νεύρου σε αντίθεση προς τη νεφροτοξικότητα, που συνήθως είναι αναστρέψιμη, είναι μόνιμη. Κλινικώς, εμφανής απώλεια της ακοής είναι ασυνήθης και εμφανίζεται σε λιγότερο από 0.5% των ασθενών που λαμβάνουν αμινογλυκοσίδες. Από ακοομετρικές όμως μελέτες έχει βρεθεί ότι το 2-12% παρουσιάζει μείωση της ­ακοής. Η βλάβη του αιθουσαίου εκδηλώνεται με ναυτία, εμέτους, ίλιγγο, εμβοές, νυσταγμό και α­στάθεια βαδίσεως. Παρατηρείται στο 1-3% των ­ασθενών που λαμβάνουν αμινογλυκοσίδη και δεν έχει μελετηθεί τόσον όσο η βλάβη του κοχλιακού νεύρου λόγω της δυσκολίας εφαρμογής του διαγνωστικού τεχνικού ελέγχου της ισορροπίας σε κλινικό

115

επίπεδο. Μεγαλύτερο κίνδυνο εμφανίσεως ωτοτοξικότητας έχουν κυρίως οι ασθε­νείς με λανθάνουσα νεφρική ανεπάρκεια λόγω της πιθανότητας υψηλών επιπέδων του αντιβιοτικού στον ορό χωρίς αυτό να έχει γίνει αντιληπτό. Άλλοι παράγοντες που αυξάνουν την πιθανότητα ωτοτοξικότητας είναι η σύγχρονη λήψη διουρητικών της αγκύλης όπως το εθακρινικό οξύ και η φουροσεμίδη, η μακροχρόνια θεραπεία με αμινογλυκοσίδη και η μεγάλη ηλικία. Γιαυτό επιβάλλεται η μέτρηση των επιπέδων των αμινογλυκοσιδών στο αίμα και η ανάλογη ρύθμιση του δοσολογικού σχήματος στους νεφροπαθείς και τους ασθενείς με επιβαρυντικούς παράγοντες, ώστε να αποφεύγεται η ωτοτοξικότητα. Σημειωτέον ότι η ωτοτοξικότητα μπορεί να εμφανισθεί και αρκετές ημέρες έως και μήνες μετά τη διακοπή των αμινογλυκοσιδών και παραμένει μόνιμη. Νευροτοξικότητα. Η σπάνια αυτή ανεπιθύμητη ενέργεια της νευρομυϊκής παραλύσεως παρατηρήθηκε μετά από περιτοναϊκές πλύσεις και απορρόφηση μεγάλων ποσοτήτων αμινογλυκοσίδης ή μετά από ­ταχεία ενδοφλέβια χορήγηση και κυρίως σε ασθενείς με μυασθένεια ή ασθενείς που ελάμβαναν συγχρόνως άλλα φάρμακα που προκαλούν αποκλεισμό των νευρομυϊκών συνάψεων όπως η σουξινυλιχολίνη και/ή κουράριο. Ο κίνδυνος αυτός πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά τη διάρκεια χειρουργικών επεμβάσεων σε ασθενείς στους οποίους ήδη χορηγούνται αμινογλυκοσίδες όπως και σε ασθενείς που βρίσκονται σε υποβοηθούμενη μηχανική αναπνοή ή πάσχουν από εξωπυραμιδική συνδρομή ή λαμβάνουν ειδική κατασταλτική αγωγή ή πάσχουν από ­μυασθένεια. Η νευροτοξικότητα είναι συνήθως αναστρέψιμη μετά τη διακοπή της αμινογλυκοσίδης. Προσδιορισμός και ρύθμιση των επιπέδων των αμινογλυκοσιδών -


116

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Δοσολογικά σχήματα Αποτελεί ουσιώδη ανάγκη να μετρώνται τα επίπεδα των αμινογλυκοσιδών στους βα­ρέως πάσχοντες ασθενείς όπου είναι συνήθως αναγκαία η χορήγησή τους. Όπως προαναφέρθηκε, διάφοροι παράγοντες επηρεάζουν τα επίπεδα των αμινογλυκοσιδών στον ορό όπως η ηλικία, η ενυδάτωση, η νεφρική λειτουργία, το βάρος του σώματος, η αναιμία, η παρουσία ή όχι πυρετού. Ο μόνος τρόπος για να αποφευ-χθεί η τοξικότητα αλλά συγχρόνως και να επιτευχθούν επιθυμητά θεραπευτικά επίπεδα (δεδομένου ότι η φαρμακοκινητική των αμινογλυκοσιδών εξατομικεύεται), είναι ο προσδιορισμός των επιπέδων και η ρύθμιση του δοσολογικού σχήματος (mo­nitoring). Τα επιδιωκόμενα μέγιστα (peak) και ελάχιστα (trough) επίπεδα των αμινογλυκοσιδών περιγράφονται στον Πίνακα 2.5. Τα επίπεδα αυτά αντιστοιχούν σε χο­ ρήγηση των αμινογλυκοσιδών σε διαιρεμένες δόσεις το 2ωρο. Άλλωστε η εξατομικευμένη φαρμακοκινητική των αμινογλυκοσιδών αποτελεί τον κυριότερο παράγοντα που επιβάλλει τη μέτρηση των επιπέδων τους στο αίμα, όχι μόνο για την αποφυγή τοξικότητας συνδεομένης με τα υψη­λά επίπεδα, αλλά και για το φόβο υπάρ­ξεως

υποθεραπευτικών επιπέδων. Το αίμα για τον προσδιορισμό των μέγιστων επιπέδων πρέπει να λαμβάνεται μετά 45-60 min από την ενδομυϊκή ένεση ή σε 15-30 min από το τέλος της ενδοφλέβιας εγχύσεως, ενώ για τον προσδιορισμό των ελάχιστων επιπέδων 15-30 min προ της επο­μένης δόσεως. Εφαρμόζονται διάφοροι μέθοδοι βιολογικού προσδιορισμού των επιπέδων των αμινογλυκοσιδών όπως η μέθοδος διαχύσεως σε άγαρ, ραδιοενζυμικές, χημειοφωταύγιας, ραδιοανοσολογικές και προσφάτως η ανοσολογική με άμεση φθορίζουσα πολαρομετρία. Τα προτεινόμενα δοσολογικά σχήματα των αμινογλυκοσιδών, για την επίτευξη των θεραπευτικών επιπέδων που προαναφέρθηκαν περιγράφονται στον Πίνακα 2.6. Οι μεγαλύτερες δόσεις απαιτούνται σε ψευδομοναδικές λοιμώξεις αφού οι ελάχιστες ανασταλτικές πυκνότητες για τις ψευδομονάδες είναι μεγαλύτερες. Προσφάτως προτείνεται η εφάπαξ χορήγηση της συνολικής ημερησίας δόσεως των αμινογλυκοσιδών. Τα αποτελέσματα από διάφορες μελέτες της αποτελεσματικότητας και τοξικότητας των αμινογλυκοσιδών, που χορηγήθηκαν με τον τρόπο αυτό τόσο σε πειραματόζωα όσο και από περιορισμένες ακόμα σε αριθμό μελέτες στον άνθρωπο,

Πίνακας 2.5. Συνιστώμενα μέγιστα και ελάχιστα επίπεδα διαφόρων αμινογλυκοσιδών

Μέγιστα επίπεδαα (ψευδομοναδικές λοιμώξεις, πνευμονία) Ελάχιστα επίπεδα αΓια

Γενταμικίνη Τομπραμυκίνη Σισομικίνη Νετιλμικίνη μg/ml

Αμικασίνη μg/ml

6-8 (8-10)

20-30 (20-35)

≥0.5-<2

≥2-<10

τη γενταμικίνη στην ενδοκαρδίτιδα από εντερόκοκκο για να επιτευχθεί συνέργεια με την αμπικιλλίνη και να αποφευχθεί συγχρόνως η νεφροτοξικότητα, αρκούν μέγιστα επίπεδα ~3 μg/ml.


Αμινογλυκοσίδες

117

Πίνακας 2.6. Συνιστώμενες δόσεις αμινογλυκοσίδων

Γενταμυκίνη Τομπραμυκίνη Σισομικίνη Νετιλμικίνη

Αμικασίνη

2 3-6 8h 30-60 min

8 15-25 8-12h 30-60 min

Δόση φορτίσεως (mg/kg) Δόση συντηρήσεως (mg/kg ημερησίως) Μεσοδιάστημα χορηγήσεως Χρόνος εγχύσεως IV

σε ήπιες ή μετρίας σοβαρότητας λοιμώξεις, έδειξαν ότι η εφάπαξ/24ωρο χορήγησή τους συνοδεύεται από μειωμένη τοξικότητα ενώ η αποτελεσματικότητα παρα-μένει η ιδία. Τα σχήματα αυτά δοκιμάσθηκαν και σε σοβαρές λοιμώξεις (λευκοπενικοί ασθενείς) και σε ορισμένα Κέντρα έ­χουν ήδη καθιερωθεί. Επί νεφρικής ανεπαρκείας είναι ευνόητο ότι πρέπει να τροποποιούνται τα δοσολογικά σχήματα αφού οι αμινογλυκοσίδες απεκκρίνονται σχεδόν αποκλειστικά από τα νεφρά. Ανεξαρτήτως όμως από το βαθμό της νεφρικής ανεπαρκείας η δόση φορτίσεως παραμένει η ιδία. Η δόση συντηρήσεως πρέπει να μεταβάλλεται είτε με μείωση της ποσότητας είτε συνηθέστερα με παράταση του μεσοδιαστήματος χορηγήσεως. Προς τούτο προτείνονται διάφορα νομογράμματα που βασίζονται στην κρεατινίνη ορού ή την κάθαρση κρεα­τινίνης. Ένας πρακτικός τρόπος υπολογισμού του μεσοδιαστήματος ­χορηγήσεως σε ώρες με βάση την κρεατινίνη ορού γίνεται με πολλαπλασιασμό της ­τιμής της σε mg επί 8 για τη γενταμικίνη, τομπραμυκίνη, σισομικίνη, νετιλμικίνη και επί 12 για την αμικασίνη. Γενικώς όμως τα νομογράμματα δεν είναι ασφαλή για μακρό διάστημα θεραπείας εφόσον η νεφρική λειτουργία μπορεί να είναι μεταβαλλομένη με αποτέλεσμα οι παρεκκλίσεις από το στενό θεραπευτικό εύρος των αμινογλυκοσιδών να είναι συχνές με κίνδυνο περαιτέρω

νεφρική βλάβη και ωτοτοξικότητα. Ασφαλέστερο μέσο ρυθμίσεως του δοσολογικού σχήματος αποτελεί η τακτική μέτρηση των επιπέδων του ορού και η ανάλογη μεταβολή της δόσεως (monitoring). Ένας άλλος τρόπος χορηγήσεως των αμινογλυκοσιδών σε νεφρική ανεπάρκεια με βάση την κάθαρση της κρεατινίνης είναι ο ακόλουθος: α) Τροποποίηση δοσολογίας (D) με διατήρηση σταθερού μεσοδιαστήματος χορηγήσεως: D΄ = D x F΄ β) Αλλαγή μεσοδιαστήματος (Ι) με σταθερή δόση: Ι΄ = I / F΄ όπου F΄=

Fo* + (1-Fo) x Ccr** ασθενούς 100

Μηχανισμοί αντοχής Σχεδόν όλα τα παθογόνα μικρόβια που

*Το Fo αποτελεί το ποσοστό μη νεφρικής αποβολής του φαρμάκου που για τις αμινογλυκοσίδες θεωρείται μηδέν. **Η κάθαρση κρεατινίνης υπολογίζεται από τον τύπο: (140-ηλικία) x Σωματικό βάρος Ccr = 72 x cr και για γυναίκες Ccr x 0.85.


118

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

είναι ευαίσθητα στις αμινογλυκοσίδες, μπορούν να αναπτύξουν αντοχή σε αυτές. Η συνεχώς αυξανόμενη συχνότητα απομονώσεως ανθεκτικών στις αμινογλυκοσίδες στελεχών ψευδομονάδας και άλλων εντεροβακτηριακών καθώς και στελεχών Acinetobacter, πιστεύεται ότι οφείλεται στην κατάχρηση των αντιμικροβιακών αυ­ τών ουσιών. Οι μηχανισμοί αντοχής στις αμινογλυκοσίδες είναι τρεις: 1) Αδρανοποίηση από αμινογλυκοσιδοτροποποιητικά ένζυμα. Είναι ο συχνότερος και καλύτερα γνωστός μηχανισμός. Τα υπεύθυνα ένζυμα παράγονται κατά κανόνα από πλασμίδια και είναι ακετυλάσες, φωσφορυλάσες και αδε­νυλάσες (μέχρι σήμερα έχουν αναφερθεί 26 ένζυμα και ο κατάλογός τους συνεχώς μεγαλώνει). 2) Αδιαπερατότητα του μικροβιακού τοιχώματος. Ο μηχανισμός αυτός σχετίζεται με τη μεταβολή του συστήματος μεταφοράς των αμινογλυκοσιδών μέσα στο κύτταρο. 3) Ριβοσωματική αντοχή. Αυτή προέρχεται από μεταλλαγές σε γονίδια που είναι υπεύθυνα για τη σύνθεση ριβοσωματικών πρωτεϊνών και έχει ως αποτέλεσμα τα αντιβιοτικά να μην είναι ικανά να προσβάλλουν τα ριβοσώματα. 4) Επιπλέον, όπως προαναφέρθηκε, δυνατόν να αναπτυχθεί παροδική αντοχή στις αμινογλυκοσίδες (adaptive resistance) με μηχανισμό ενεργητικής αντλίας εξόδου (efflux). Από τις διάφορες αμινογλυκοσίδες η αμικασίνη και η νεώτερη ισεπαμικίνη αδρα­νοποιούνται από λιγότερα έ­ νζυ­μα. Η συνεχώς αυξανόμενη αντοχή στις αμι­ νογλυκοσίδες των στελεχών ψευδομονάδας όπως και άλλων νοσοκομειακών στελεχών εντεροβακτηριακών αποτελεί σήμερα σοβαρό πρόβλημα στην κλινική πράξη. Η ανακάλυψη των νεώτερων ημισυνθετικών αμινογλυκοσιδών όπως η αμικασίνη, η νετιλμικίνη και η ισεπαμικίνη βασίστηκε στην κατανόηση των μηχανισμών αντοχής και η κατασκευή του μορίου τους σχεδιάσθηκε

σε τρόπο που να τις προστατεύει από την ενζυματική αδρανοποίηση. Δυστυχώς όμως άλλοι μηχανισμοί, όπως της αδιαπερατότητας του τοιχώματος που αφορά όλες τις αμινογλυκοσίδες και νέα τροποποιητικά ένζυμα, συντηρούν το πρόβλημα. Οι κλινικοί ιατροί για να μειώσουν την αντοχή στις αμινογλυκοσίδες χρησιμοποιούν διαφόρους τρόπους όπως είναι η περιοδική απαγόρευση της χρήσεως ορισμένων αμινογλυκοσιδών στα νοσοκομεία. Η εφαρμογή όμως πολιτικής χρήσεως των αμινογλυκοσιδών απαιτεί προηγούμενη ακριβή γνώση των υποκείμενων μηχανισμών αντοχής τους. Η θέση των αμινογλυκοσιδών στην κλινική πράξη σήμερα και η προοπτική τους στο μέλλον Περισσότερα από 50 έτη οι αμινογλυκοσίδες εξακολουθούν να χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση σοβαρών ­λοιμώξεων από Gram-αρνητικά βακτηρίδια, παρά το στενό τους θεραπευτικό εύρος, το φόβο της νεφρο- και ωτοτοξικότητας, τη μειονεκτική τους φαρμακοκινητική και τη συνεχώς αυξανόμενη αντοχή των άλλοτε εξ ορισμού ευαίσθητων στελεχών μικροβίων. Τούτο οφείλεται στην ισχυρή τους μικροβιοκτόνο δραστικότητα και τη συνέργειά τους με άλλα αντιβιοτικά όπως οι β-λα­κτάμες. Τα πλεονεκτήματα και τα μειονε­κτήματα των αμινογλυκοσιδών (Πίνακας 2.7) πρέπει να λαμβάνονται υπόψη σε κάθε περίπτωση που αποφασίζεται η χρήση τους. Γενικά οι αμινογλυκοσίδες εξακολουθούν να έχουν θέση σε: α) Λοιμώξεις οφειλόμενες σε παθογόνα μικρόβια με αντοχή σε άλλα λιγότερο το­ξικά αντιβιοτικά. β) Σοβαρές νοσοκομειακές λοιμώξεις από Gram-αρνητικά μικρόβια και κυρίως σε ου­ δετεροπενικούς ασθενείς, σε συνδυασμό με νεώτερες β-λακτάμες. Η ανακάλυψη


Αμινογλυκοσίδες

119

Πίνακας 2.7. Πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα των αμινογλυκοσιδών Πλεονεκτήματα

Μειονεκτήματα

1. Χημική σταθερότητα 1. Νεφροτοξικότητα - Ωτοτοξικότητα 2. Ευρύ φάσμα 2. Έλλειψη δραστικότητας κατά των αναεροβίων μικροβίων και των 3. Ταχεία βακτηριοκτόνος δραστικότητα αεροβίων στρεπτοκόκκων 4. Σπάνιες αλλεργικές αντιδράσεις 3. Μικρές συγκεντρώσεις στο ΕΝΥ, χολή, βρογχικές εκκρίσεις, οστά 5. Συνέργεια με β-λακτάμες in vitro κ.λπ. 6. Χαμηλή σύνδεση με λευκώματα 4. Μη καλή συσχέτιση μεταξύ δόσεως και επιπέδων ορού (εξατομι7. Παρατεταμένο ΡΑΕ κευμένη φαρμακοκινητική) (post antibiotic effect) 5. Χημική αδρανοποίηση από β-λακτάμες

νεώτερων λιγότερο τοξικών αντιβιοτικών με το ίδιο ή ακόμα και ευρύτερο φά­σμα, όπως οι κεφαλοσπορίνες γ΄ ­γενεάς, οι μονομπακτάμες, η ιμιπενέμη και οι κινολόνες, θέτει το ερώτημα κατά πόσον οι αμινογλυκοσίδες θα συνεχίζουν να ­έχουν την ίδια μεγάλη σημασία στην καθ’ ημέραν ιατρική πράξη και αν θα είναι αναγκαίος ο συνδυασμός τους με τα προαναφερθέντα αντιβιοτικά, δεδομένου ότι σήμερα ήδη η in vivo συνεργεία εναντίον των Gram-αρνητικών βακτηριδίων αμφισβητείται. Εντούτοις η ταχεία μικροβιο­κτόνος δράση τους φαίνεται ότι σε ορισμένες περιπτώσεις, όπως π.χ. στη σήψη, είναι σημαντική. Ενώ η ανακάλυψη και η σύνθεση νεωτέρων αντιμικροβιακών ουσιών άλλων ομάδων συνεχίσθηκε, παρατηρείται ένα μεγάλο κενό όσον αφορά τις αμινογλυκοσίδες από το 1975. Το 1990 παρασκευάσθηκε η ισεπαμικίνη. Στόχος ήταν η ανακάλυψη αμινογλυκοσιδών με μικρότερη τοξικότητα που συγχρόνως να αδρανοποιούνται από λιγότερα αμινογλυκοσιδοτροποποιητικά ένζυμα, ιδιότητες που φαίνεται να εκπληρώνει μερικώς η ισεπαμικίνη. Τελικώς φαίνεται ότι οι αμινογλυκοσίδες θα συνεχίζουν να έχουν σημαντική αν και μεταβαλλόμενη θέση στη θεραπεία των βα­ κτηριακών και κυρίως των ­νοσοκομειακών λοιμώξεων. Τα νεώτερα αντιβιοτικά άλλων

ομάδων αναμφιβόλως αυξάνουν τις δυνατότητες του κλινικού ιατρού και μπορούν να υποκαταστήσουν τις αμινογλυκοσίδες αναλόγως με το είδος και τη βαρύτητα της λοιμώξεως. Εφόσον με την πάροδο των ετών η θέση των αμινογλυκοσιδών επαναπροσδιορίζεται, ο κλινικός ιατρός είναι υποχρεωμένος να την ερμηνεύει σωστά για να μπορεί να χρησιμοποιεί τις αμινογλυκοσίδες σωστά και αποτελεσματικά. Βιβλιογραφια Βassaris H, Saroglou G, Petrikkos G, et al. Oncedaily high-dose netilmicin. A new short-term treatment regimen for patients with moderate to severe Gram-negative infections. Clin Drug Invest 1998; 15:205-16. Brummett ER, Fox ΕΚ. Aminoglycoside-induced hearing loss in humans. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33:797-800. Buring EJ, Evans AD, Mayrent LS, et aΙ. Randomised trials of aminoglycoside antibiotics: Quantitative overview. Rev Infect Dis 1988; 10:951-7. Chan RA, Benner JE, Hoeprich PD. Gentamicin therapy in renal failure: Α nomogram for dosage. Αnn Intern Med 1972; 76:773-8. Daikos GL, Jackson GG, Lolens VT, Livermore DM. Adaptive resistance to aminoglycoside antibiotics from first – exposure down regulation. J Infect Dis 1990; 414-20. Davies J. Resistance to aminoglycosides: mechanisms and frequency. Rev Infect Dis 1983; 5(S2):261-7.


120

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Davis BD. The lethal action of aminoglycosides. J Antimicrob Chemother 1988; 22:1-3. Fan ST, Lau WY, Teoh-Chan CH. Once daily administration of netilmicin compared with thrice daily, both in combination with metronidazole in gangrenous and perforated appendicitis. J Antimicrob Chemother 1988; 22:69-74. Giamarellou Η. Amicoglycosides plus betalactams against Gram-negative organisms. Am J Med 1986; 80:126-37. Giamarellou Η, Chalkiopoulos Κ, Daphnis Ε, et aΙ. Emergence of aminoglycoside multiresistant Pseudomonas aeruginosa in 1982-1983: Mechanisms of resistance and epidemiology in a general hospital. Chemioterapia 1984; 4:20-1. Giamarellou Η, Mavroudis Κ, Petrikkos G, et aΙ. Ιn vitro and in vivo interactions of recent cephalosporins with gentamicin and amikacin. Chemioterapia 1984; 111:183-7. Giamarellou Η, Metzikoff Ch, Papachristophorou S, et aΙ. Prospective comparative evaluation of gentamicin vs gentamicin plus cephalothin in the production of neρhrotoxicity in man. J Antimicrob Chemother 1979; 5:581-90. Giamarellou Η, Petrikkos G, Doudoulaki Ρ, et aΙ. Prospective comparative evaluation of gentamicin alone and gentamicin plus various cephalosporins with respect to nephrotoxicity in humans. Current Chemother 1978; ΙΙ: 968-70. Giamarellou Η, Touliatou Κ, Koratzanis G, et aΙ. Nosocomial consequences of antibiotic usage. Scand J Infect Dis 1986; 49(S):182-8. Giamarellou H, Yiallouros K, Petrikkos G, et al. Comparative kinetics and efficacy of amikacin administered once or twice daily in the treatment of systemic Gram-negative infections. J Antimicrob Chemother 1991; 27(SC):73-9. Higa GM, Μurray WE. Alterations in aminoglycoside pharmacokinetics in patients with cancer. Clin Pharm 1987; 6:963-6.

Hocquet D, Vogne C, Garch FE, et al. MexXYOprM efflux pump is necessary for adaptive resistance of Pseudomonas aeruginosa to aminoglycosides. Antimicrob Agent Chem­ other 2003; 47:1371-5. Kapusnic JE, Hackbarth CJ, Chambers HF, et aΙ. Single, large, daily dosing versus intermittent dosing of tobramycin for treating experimental pseudomonas pneumonia. J Infect Dis 1988; 158:7-12. Kovarik JM, Hoepelman ΙΜ, Verhoef J. Oncedaily aminoglycoside administration: New strategies for on old drug. Εur J Clin Microbiol Infect Dis 1989; 8:761-9. MacCraken GH Jr, Mise SG, Threlkeld Ν. Intraventricular gentamicin therapy in Gramnegative bacillary meningitis of infancy. Lancet 1980; i:787-91. Mackenzie FM, Gould IM: The post-antibiotics effect. J Antimicrob Chemother 1993; 37:51937. Maller R, Isakson Β, ΝiΙsοη L, et aΙ. Α study of amikacin given once versus twice daily in serious infections. J Antimicrob Chemother 1988; 22:75-9. Moore RD, Lietman PS, Smith CR. Clinical response to aminoglycoside therapy: Importance of the ratio of peak concentration to minimal inhibitory concentration. J Infect Dis 1987; 155:93-9. Petrikkos G, Giamarellou H, Tsagaraki C, Pefanis A. Evaluation of the efficacy and safety of isepamicin in the treatment of various bacterial infections. J Chemother 1995; 7:161-4. Platsouka E, Petrikkos G, Constantoulakis, et al. Aminoglycoside resistant Pseudomonas aeru­ginosa and Acinetobacter baumannii isolates in a Greek tertiary care hospital. J Chemother 1995; 7:73-5. Spivey J.M. The postantibiotic effect. Clin Pharm 1992; 11:865-75.


3

Μακρολιδες-Αζαλιδες-Κετολιδες

Οι ομάδες των αντιβιοτικών, οι οποίες ως κοινό χαρακτηριστικό της δομής τους έχουν ένα μεγάλο λακτονικό δακτύλιο είναι: (i) οι Μακρολίδες στις οποίες περιλαμ­ βάνονται η Ερυθρομυκίνη, η Σπιραμυκίνη, η Ολεανδομυκίνη, η Ροξιθρομυκίνη, η Κλαριθρομυκίνη, η Διριθρομυκίνη, η Μιοκαμυκίνη και η Γιοσαμυκίνη η οποία δεν κυκλοφορεί στην Ελλάδα, (ii) οι Αζαλίδες με κύ­ριο μέλος την Αζιθρομυκίνη, (iii) οι Στρε­π τογραμίνες με κύριο εκπρόσωπο την Κι­νουπριστίνη/Νταλφοπριστίνη (βλέπε Κεφάλαιο 5), (iv) οι Κετολίδες στις οποίες υπάγεται η Τελιθρομυκίνη, και (v) οι Οξαζολιδινόνες με μοναδικό μέλος, μέχρι στιγμής, τη Λινεζολίδη (βλέπε Κεφάλαιο 6). Τα αρχικά των ανωτέρω ομάδων συνθέτουν το λογότυπο ΜΑΣΚΟ. Ο αριθμός των ατόμων του λακτονικού δακτυλίου ποι­κίλλει από 12-16 και ειδικά για τις ομάδες οι οποίες κυκλοφορούν σήμερα από 14-16 (Σχήμα 3.1). Η ερυθρομυκίνη, ο κύριος εκπρόσωπος των μακρολιδών, μέχρι πρότινος χρησιμοποιείτο στην κλινική πράξη υπό τη μορφή εστέρων ή αλάτων, τα οποία είναι περισσότερο ανθεκτικά στο όξινο περιβάλλον του στομάχου. Οι κυριότερες μορφές της είναι οι ακόλουθες τέσσερις: 1) Στεαρική ερυθρομυκίνη (άλας). 2) Αι­θυλο-ηλεκτρική ερυθρομυκίνη (εστέρας). 3) Εστολική ερυθρομυκίνη, η περισσότερο ανθεκτική στο γαστρικό οξύ, που έχει όμως αποσυρθεί λόγω τοξικότητας. 4) Λα­κτοβιονική ερυθρομυκίνη για παρεντερική χορήγηση.

Κυριακή Κανελλακοπούλου

Μηχανισμος δρασεως Μακρολιδων Οι μακρολίδες είναι, κατά κανόνα, βα­κτη­ ριοστατικά αντιβιοτικά. Συνδέονται με το 23S ριβοσωματικό RNA (rRNA) της 50S υπομονάδας του προκαρυωτικού ριβο­σώματος και έτσι αναστέλλουν την πρωτεϊ­νοσύνθεση του μικροβιακού κυττάρου. Παρά ταύτα ο ακριβής μηχανισμός δρά­σεως των μα­κρολιδών δεν είναι πλήρως διευκρινισμένος. Η αντοχή των μικροβίων στις μακρολίδες αποδίδεται σε τρεις μηχανισμούς: αλλαγή στη θέση στόχος του μικροβίου, αλλαγή στη μεταφορά του αντιβιοτικού και αλλαγή της δομής του αντιβιοτικού. Ο κυριότερος μηχανισμός αντοχής είναι ο πρώτος, δηλαδή αλλαγή στη θέση στόχος, και είναι κοινός και για τις λινκοζαμίδες και τη στρεπτογραμίνη Β (MLSB). Η αλλαγή της θέσεως στόχου γίνεται μέσω τροποποιήσεως του 23S rRNA. Η τροποποίηση αυτή γίνεται με τη Ν6 διμεθυλίωση του 23S rRNA και η οποία επιτυγχάνεται με την παραγωγή ειδικών ενζύμων (μεθυλάσες) από τα μικροβιακά κύτ­ταρα. Η παραγωγή των ενζύμων αυτών κω­δικοποιείται από τα γονίδια τα καλούμενα erm genes (erythromycin ribosome methylation genes) και αναφέρονται ως erm A και erm B. Η αντοχή του Stre­pto­coccus pneumoniae στις μακρολίδες οφεί­λεται κυρίως στο γονίδιο erm B. Η αντοχή, η ­οποία οφείλεται στην αλλαγή της θέσεως «στόχος», δηλαδή κατ’ ουσίαν του ριβοσώματος, δυνατόν να είναι τόσο πλασμιδιακή όσο και χρωμοσωμα121


122

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Ερυθρομυκίνη

Κλαριθρομυκίνη

Αζιθρομυκίνη

Τελιθρομυκίνη

Σχήμα 3.1. Χημικοί τύποι Μακρολιδών, Αζαλιδών και Κετολιδών.

τική. Ο δεύτερος μηχανισμός δυνατόν να ο­φείλεται στο ότι ή δεν μπορεί το αντιβιοτικό να διέλθει μέσω της εξωτάτης μεμβράνης του κυτταρικού τοιχώματος του μικροβίου όπως αυτό συμβαίνει με τα Gram-αρνητικά βακτήρια ή αποβάλλεται ενεργώς από το μικροβιακό κύτταρο (μηχανισμός αντλίας: pump efflux) όπως αυτό έχει περιγραφεί με στελέχη σταφυλοκόκκων, τα οποία αποβάλλουν τις 14μελείς και 15με­λείς μακρολίδες και τη στρεπτο­γρα­μίνη Β από το μικροβιακό κύτταρο ενεργώς. Ο μηχανισμός αυτός κωδικοποιείται από το γονίδιο mef A.

Ο τρίτος μηχανισμός της ­τροποποιήσεως του αντιβιοτικού δυνατόν να γίνει είτε με υδρόλυση είτε με φωσφορυλίωση ή γλυκοζυλίωση του λακτονικού δακτυλίου μέσω της παραγωγής των αντίστοιχων ενζύμων. Ερυθρομυκινη-Σπιραμυκινη (παλαιότερες μακρολίδες) Αντιμικροβιακό φάσμα Gram-θετικοί μικροοργανισμοί. Η ερυθρομυκίνη όπως και οι άλλες μακρολίδες είναι δραστικές έναντι των στελεχών Sta­


Μακρολίδες-Αζαλίδες-Κετολίδες

phylococcus aureus, και των σταφυλοκόκκων των αρνητικών στην κοαγκουλάση ακόμα και έναντι εκείνων, οι οποίοι παράγουν β-λακταμάσες. Σήμερα όμως η αντοχή έχει αυξηθεί και το μεγαλύτερο ποσοστό ανθεκτικών στη μεθικιλλίνη σταφυλοκόκκων είναι επίσης ανθεκτικό και στην ερυθρομυκίνη. Οι στρεπτόκοκκοι της ομάδας Α, Β, C, G, ο Streptococcus pneu­mo­niae και τα στελέχη των πρασινιζόντων στρεπτοκόκκων είναι ευαίσθητοι στις μακρολίδες. Η αντοχή όμως του S. pneu­moniae αυξάνεται τα τελευταία έτη και στην Ελλάδα έχει φθάσει περίπου σε ποσοστό 30% (βλέπε Κεφάλαια 16 και 35). Ομοίως και η αντοχή των στελεχών Step­t o­c occus pyogeneus έχει υπερβεί στη χώρα μας το 20%. Αντοχή έχει επίσης παρατηρηθεί σε στελέχη στρεπτοκόκκων της ομάδας Β όπως και σε πρασινίζοντες στρεπτοκόκ­κους. Οι μακρολίδες έχουν α­σθενή δράση έναντι του Enterococcus fae­calis και δεν είναι δραστικές έναντι του Enterococcus faecium. Η αντοχή για τον S. pneumoniae είναι δια­σταυρούμενη για όλες τις μακρολίδες-λινκοζαμίδες όταν η αντοχή οφείλε­ται στην ύπαρξη του γονιδίου erm B. Ο Bacillus anthracis, το Cory­nebacterium diphtheriae όπως και το Cory­nobacterium minutissi­mum, η Erysipelothrix rusiopathiae και η Listeria monocytogenes είναι μικροοργανισμοί ευαίσθητοι στην ερυθρομυκίνη και τις άλλες μακρολίδες, ενώ η ευαισθησία των στελεχών Nocardia ποικίλλει. Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί. Οι μα­­κρολίδες είναι δραστικές έναντι της Moraxella catarrhalis και της Neisseria meningitidis (δεν περνούν όμως το φραγμό του ΕΝΥ), ενώ η αντοχή ποικίλλει για τη Neisseria gonorrhoeae. Το μεγαλύτερο πο­ σοστό των στελεχών Haemophilus influen­ zae είναι ανθε­κτικά στην ερυθρομυκίνη, ενώ είναι δραστική έναντι του Haemophilus ducreyi. Για τη θεραπεία λοιμώξεων από στελέχη Le­g ionella αποτελεί ακόμα το

123

φάρμακο εκλογής. Όλες οι μακρολίδες εί­ναι δραστικές έναντι της Bordetella per­tussis. Η ερυθρομυκίνη και οι άλλες μακρολίδες είναι δραστικές έναντι της Bar­tonella quintana και Bartonella henselae. Οι ελάχιστες ανασταλτικές πυκνότητες (MICs) για τα διάφορα μικρόβια αναγράφονται στον Πίνακα 3.1. Αναερόβιοι μικροοργανισμοί. Η ερυθρο­μυκίνη είναι δραστική έναντι των Eubacte­rium spp, Propionibacterium spp, ακτινομυκήτων, Bifidobacterium spp, Lactoba­cillus spp, καθώς και έναντι των στελεχών Chlostridium tetani, C. perfingens και C. difficile ενώ η ευαισθησία ποικίλλει έναντι των Gram-αρνητικών αναεροβίων βακτηρίων, τα οποία είναι ευαίσθητα μόνο σε μεγάλες πυκνότητες του αντιβιοτικού, ι­δίως τα στελέχη Bacteroides fragilis και Fusobacterium spp. Σπειροχαιτιακά. Το Treponema pallidum και η Borrelia burgdorferi είναι μικροοργανισμοί ευαίσθητοι έναντι της ερυθρομυκίνης. Άλλοι μικροοργανισμοί. Για τα μυκοπλά­ σματα, όπως το Mycoplasma pneumo­niae και το Ureaplasma urealyticum, η ερυθρομυκίνη, και γενικότερα οι μακρολίδες, θεω­ρούνται τα φάρμακα εκλογής ενώ το My­coplasma hominis είναι ανθεκτικό. Τα Chla­mydia trachomatis και τα Chla­my­dia pneu­moniae είναι επίσης ευαίσθητα, ενώ η ευαι­σθησία ποικίλλει έναντι των ρικετσιών. Το μεγαλύτερο ποσοστό των Campylobacter jejuni είναι ευαίσθητο αλλά για τα άλλα είδη Campylobacter η ευαισθησία δεν είναι σταθερή. Το Helicobacter pylori είναι ευαίσθητο στις μακρολίδες αλλά η ευαισθησία δυνατόν να μειωθεί κατά τη χρήση του φαρμάκου. Από τις παλαιότερες μακρολίδες η σπιραμυκίνη έχει την ισχυρότερη δράση έναντι του Τoxoplasma gondii. Η απορρόφηση των παλαιότερων μακρολιδών ποικίλλει από 30-55%.


MIC90 2

>128

>128

0.12

0.06

16

>32

>128

>64

0.5 8

0.25

0.25

>128

8

0.08

0.06

0.06

1

4

32

0.5

4

0.12

Staphylococcus aureus (MSSA)α

Staphylococcus aureus (MRSA)β

Streptococcus epidermidis

Streptococcus pyogenes

Streptococcus pneumoniae (PS)γ

Streptococcus pneumoniae (PI)δ

Streptococcus pneumoniae (PR)ε

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Listeria monocytogenes

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

0.12

2

0.25

>128

4

1

0.03

0.06

0.03

4

>128

0.12

MIC50

0.25

4

0.25

>128

>128

>32

8

0.06

0.12

>128

>128

1

MIC90

Κλαριθρομυκίνη

0.5

8

0.5

>128

5

1

0.25

0.12

0.06

32

>128

0.5

MIC50

βMRSA =

1

8

1

>128

>128

16

16

0.25

0.06

>128

>128

2

MIC90

Ροξιθρομυκίνη

μεθικιλλίνη ευαίσθητος Staphylococcus aureus μεθικιλλίνη ανθεκτικός Staphylococcus aureus γPS = πενικιλλίνη ευαίσθητος Streptococcus pneumoniae δPI = ενδιάμεση αντοχή στην πενικιλλίνη του Streptococcus pneumoniae εPR = ανθεκτικός στην πενικιλλίνη Streptococcus pneumoniae

αMSSA =

MIC50

Ερυθρομυκίνη

Μικρόβια

0.06

1

1

4

1

0.12

0.06

0.12

16

>128

0.5

MIC50

0.12

2

2-4

>64

>64

32

8

0.12

0.12

>128

>128

2

MIC90

Αζιθρομυκίνη

0.1

8

2

>64

4

1

0.06

0.12

8

>128

0.25

MIC50

0.2

16

2

>64

>64

32

0.3

0.12

0.12

>128

>128

2

MIC90

Διριθρομυκίνη

>16

2

2

0.25

0.5

0.5

>128

1

MIC50

>16

2

>4

0.5

0.5

>128

>128

1

MIC90

Μιοκαμυκίνη

Πίνακας 3.1. Συγκριτική in vitro μελέτη των MIC50 και MIC90 (μg/ml) των μακρολιδών (Zhanel GG, et al: Drugs 2001; 61:443-8 και Zhanel GG, et al: Drugs 2002; 62:1771-804)

124 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία


Μακρολίδες-Αζαλίδες-Κετολίδες

Φαρμακοκινητικές - Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Από το στόματος απορροφάται η στεαρική και η αιθυλο-ηλεκτρική ερυθρομυκίνη. Η σπιραμυκίνη εμφανίζει επίσης ικανοποιητική απορρόφηση σε κενό στόμαχο. Οι στάθμες και των δύο αντιβιοτικών στο αίμα αυξάνουν μετά από επανειλημμένες δόσεις χορηγήσεως και είναι ­ανιχνεύσιμες τουλάχιστον επί 6ωρο. Ο χρόνος ­ημισείας ζωής για την ερυθρομυκίνη κυμαίνεται από μία έως δύο ώρες. Οι μακρολίδες απεκκρίνονται σε ποσοστό 2-15% από τα ούρα και σε σημαντικό ποσοστό από τη χολή. Το μεγαλύτερο μέρος αυτών μεταβολίζεται και αδρανοποιείται στο ήπαρ. Διέρχονται καλώς τους ιστούς και συγκεντρώνονται ικανοποιητικά στο πλευριτικό και στο ασκιτικό υγρό, στο μέσον ους, στις αμυγδαλές και στις βρογχικές εκκρίσεις. Δεν διέρχονται τις μήνιγγες. Η ερυθρομυκίνη διέρχεται τον πλακούντα, αλλά οι πυκνότητές της στο αίμα του εμβρύου είναι πολύ χαμηλότερες από εκείνες της μητέρας. Η ερυθρομυκίνη συνδέεται με τα λευκώματα του ορού μόνο σε ποσοστό 18%. Αν οι μακρολίδες είναι αντιβιοτικά των ο­ποίων η αντιμικροβιακή δράση εξαρτάται από τη μεγίστη στάθμη που επιτυγχάνεται στο αίμα (concentration dependent) ή είναι ανεξάρτητες (concentration indepen­dent) δεν είναι επαρκώς διευκρινισμένο. Τα περισσότερα δεδομένα στη βιβλιογραφία δείχνουν ότι είναι φάρμακα μη εξαρτώμενα από την πυκνότητά τους στο αίμα αλλά εξαρτώμενα από το χρόνο κατά τον ­οποίο οι στάθμες στο αίμα ευρίσκονται υπεράνω των MIC (time dependent). Οι μακρολίδες ασκούν αντιμικροβιακή δράση, η ­οποία παραμένει και μετά την έκθεση των μικροβίων σε αυτές (postantibiotic effect [PAE]) για 1-4 ώρες αναλόγως του μικροβίου. Καλύτερη μετά την έκθεση στις μακρολίδες δράση (PAE)

125

παρατηρείται στα Gram-αρνητικά σε σχέση με τα Gram-θετικά και στους στρεπτοκόκκους σε σύγκριση με τους σταφυλοκόκκους. Η ιδιότητα αυτή επιτρέπει τη χορήγηση των αντιβιοτικών της ομάδας αυτής με μεγαλύτερα μεσοδιαστήματα. Δοσολογικά σχήματα Από του στόματος η συνήθης δόση της ερυθρομυκίνης είναι 2 g το 24ωρο μοιρασμένη σε 4 δόσεις. Επί σοβαρών λοιμώξεων μπορεί να αυξηθούν σε 3-4 g το 24ωρο. Στα παιδιά η δόση είναι 40-50 mg/kg/24ωρο για την ερυθρομυκίνη. Παρεντερικώς χορηγείται η λακτοβιονική ερυθρομυκίνη σε IV έγχυση διαρκείας 60 min. Η ταχεία IV χορήγηση συνδέεται περισσότερο με ανεπιθύμητες ενέργειες όπως με ναυτία, έμετο, κοιλιακό πόνο, μυϊκούς σπασμούς, ηπατική βλάβη και κοιλιακή αρρυθμία από την καρδιά. Πολλοί συνιστούν τη συνεχή IV έγχυση. Οι δόσεις είναι ίδιες με τις από του στόματος. Μόνο σε τελικά στάδια νεφρικής ανεπαρκείας μειώνεται η ημερήσια δοσολογία της ερυθρομυκίνης κατά το ήμισυ όπως και σε περιπτώσεις σοβαρής ηπατικής ανεπαρκείας και ιδίως αν έχουν επιλεγεί οι μεγάλες δόσεις. Για τη σπιραμυκίνη η δόση είναι 1 g/8ωρο από του στόματος και για τα παιδιά 50-100 mg/kg/24ωρο. Ενδείξεις χορηγήσεως Η ευρύτερα χρησιμοποιούμενη μακρολίδη είναι η ερυθρομυκίνη. Χορηγείται: 1) Για τη θεραπεία των στρεπτοκοκκικών και πνευμονιοκοκκικών λοιμώξεων όπου η ερυθρομυκίνη αποτελεί και την εναλλακτική θεραπεία σε περίπτωση αλλεργίας στην πενικιλλίνη. Σήμερα όμως με το ποσοστό της αντοχής του πνευμονιοκόκκου στις μακρολίδες δεν συνιστάται η εμπειρική χορήγηση της ερυθρομυκίνης παρά μόνο σε ήπιες (βλέπε Κεφάλαιο 24.III.1) λοιμώξεις. 2) Για


126

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

χημειοπροφύλαξη στο ρευματικό πυρετό σε άτομα αλλεργικά στην πενικιλλίνη. 3) Σε λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού στα παιδιά. 4) Σε στρεπτο­κοκκικές λοιμώξεις δέρματος ή μαλακών μορίων. Η ερυθρομυκίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί και σε σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις αν και σήμερα για τα ανθεκτικά στελέχη στη μεθικιλλίνη οι μακρολίδες, κατά κανόνα, δεν αποτελούν εναλλακτική λύση. 5) Για τη θεραπεία πνευμονίας από M. pneumoniae και από στελέχη Legionella spp η ερυθρομυκίνη αποτελεί το φάρμακο εκλογής, μόνη ή σε συνδυασμό με ριφαμπικίνη ή μία νεώτερη κινολόνη. 6) Για την αντιμετώπιση των σεξουαλικώς μεταδιδομένων νοσημάτων προκαλουμένων από C. trachomatis και U. urealyticum. 7) Η ερυθρομυκίνη δίδεται στις λοιμώξεις του αναπνευστικού από C. pneumoniae. 8) Σε ασθενείς με πρώιμη σύφιλη αλλεργικούς στην πενικιλλίνη οι οποίοι δεν ανέχονται τις τετρακυκλίνες ή δεν επιτρέπεται να τους χορηγηθεί τετρακυκλίνη λόγω εγκυμοσύνης, δίδεται ερυθρομυκίνη 0.5 g ανά 6ωρο επί 15 ημέρες. Εντούτοις η χορήγηση αυτή δεν θεωρείται ασφαλής για την αποφυγή μεταδόσεως συφιλίδος στο έμβρυο. 9) Για τη θεραπεία του μαλακού έλ­κους στη δόση του 0.5 g ανά 6ωρο επί 7 ημέρες. 10) Για τη θεραπεία σοβαρών περιπτώσεων εντεροκολίτιδας από C. jejuni και την εξάλειψη της φορείας από τον ίδιο μικροοργανισμό, είναι όμως δυνατόν να αναπτυχθεί αντοχή κατά τη διάρκεια της θεραπείας. 11) Για την πρόληψη του κοκκύτη μετά έκθεση σε πάσχοντα ή τη μείωση της ­εντάσεως των συμπτωμάτων σε περί­πτωση έγκαιρης χορηγήσεως αμέ­σως μετά την εμφάνιση της λοιμώξεως. 12) Σε ­ασθενείς με διφθερίτιδα από κοινού με τον αντιδιφθεριτιδικό ορό. Θεωρείται περισσότερο δραστική της πενικιλλίνης όπως και περισσότερο αποτελεσματική για την εξάλειψη των φορέων. Το CDC συνιστά 7ήμερη χορήγηση ερυθρομυκίνης (ή μία

ένεση βενζαθινικής πενικιλλίνης) για τα άτομα που ήλθαν σε επαφή με πάσχοντες. 13) Σε εγκύους με τοξοπλάσμωση, συνιστάται η χορήγηση σπιραμικίνης στη δόση των 3 g/24ωρο, η οποία είναι ασφαλής για το έμβρυο και πρέπει να δοθεί σε όλη τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλέπε Κεφάλαιο 59.VII.2). 14) Στη βακτηριακή αγγειωμάτωση η οποία προκαλείται από τη Bartonella henselae ­σ τους ασθενείς με AIDS. 15) Για χημειοπροφύλαξη σε επεμβάσεις του παχέος εντέρου δίδονται ΡΟ 1 g βάσεως ερυθρομυκίνης και 1 g νεομυκίνης στις 1 μμ, 2 μμ και στις 11 μμ την προηγουμένη της επεμβάσεως. Εντούτοις η τα­κτική αυτή επειδή απαιτεί αυστηρή χρονική συμμόρφωση τείνει να εγκαταλειφθεί. Ανεπιθύμητες ενέργειες Οι μακρολίδες γενικά αποτελούν ασφαλή αντιβιοτικά. Γαστρεντερικές διαταραχές υπό τη μορφή ναυτίας, εμέτου, επιγαστραλγίας και διαρροιών παρατηρούνται συχνά με τη χορήγηση ερυθρομυκίνης. Κολίτιδα από αντιβιοτικά. Δυνατόν να συμβεί σπανίως με την ερυθρομυκίνη και προκαλείται από το C. difficile. Ηπατοτοξικότητα. Η επιπλοκή αυτή συνδέεται με τη χορήγηση της εστολικής ­ερυθρομυκίνης η οποία και έχει αποσυρθεί. Όλες μαζί οι μορφές ερυθρομυκίνης μπορεί να προκαλέσουν χολοστατική ηπατίτιδα σε λιγότερο από το 10% των περιπτώσεων, η οποία εμφανίζεται συνήθως 10-20 ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας και υποχωρεί λίγες ημέρες μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Θρομβοφλεβίτιδα. Παρατηρείται στο σημείο της IV εγχύσεως της ερυθρομυκίνης και είναι συχνή ιδίως επί ταχείας ε­ γχύσεως. Ωτοτοξικότητα. Παροδική κώφωση έχει παρατηρηθεί με τη χορήγηση της ερυθρο­ μυκίνης, κυρίως της παρεντερικής αλλά


Μακρολίδες-Αζαλίδες-Κετολίδες

και από του στόματος, αλλά κατά κανόνα συνυπάρχει νεφρική ή ηπατική βλάβη. Καρδιοτοξικότητα. Σπανίως η ερυθρομυκίνη μπορεί να προκαλέσει κοιλιακή αρρυθμία και επιμήκυνση του QT διαστήματος. Σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες. Δερματικά εξανθήματα, φαρμακευτικός πυρετός, αρθραλγίες και ηωσινοφιλία έ­χουν επίσης αναφερθεί αλλά είναι σπάνιες. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα Η ερυθρομυκίνη μπορεί να αυξήσει την υποπροθρομβιναιμική δράση της βαρφαρίνης με αποτέλεσμα να απαιτείται μείωση της χορηγουμένης δόσεως της τελευταίας. Επίσης δρα ανασταλτικώς στο μεταβολισμό της καρβαμαζεπίνης από το ήπαρ και ο περιορισμός της απαιτουμέ­νης δόσεως φθάνει μέχρι και 50%. Δυνατόν να αναστείλει το μεταβολισμό της μεθυλοπρεδνιζολόνης και της κυκλοσπορίνης Α, ενώ αυξάνει την απορρόφηση της διγοξίνης σε μερικούς ασθενείς. Η ερυθρομυκίνη μειώνει την κάθαρση της θεοφυλλίνης, της οποίας η απαιτουμένη μείωση δόσεως, μπορεί να κυμαίνεται από 15-40%, ενώ αυξάνει τα επίπεδα της διφενυλυδαντοΐνης, του τακρόλιμους και της κινιδίνης. Γενικά απαιτείται προσοχή στη συγχορήγηση των μακρολιδών με άλλα φάρμακα, τα οποία μεταβολίζονται μέσω του κυτοχρώματος Ρ450. Νεωτερες Μακρολιδες - Αζαλιδες Αντιμικροβιακό φάσμα Ροξιθρομυκίνη-Διριθρομυκίνη. Η in vitro δραστικότητά τους είναι ίση ή υπολείπεται της ερυθρομυκίνης. Το αντιμικροβιακό φάσμα και των δύο περιλαμβάνει ακριβώς τους ίδιους μικροοργανισμούς με την ερυ­ θρομυκίνη. Κλαριθρομυκίνη. Αν και το αντιμικροβιακό της φάσμα περιλαμβάνει τους ­ίδιους μι-

127

κροοργανισμούς με εκείνο της ερυθρομυκίνης, έχει ισχυρότερη ενδογενή δραστικότητα έναντι των ευαισθήτων στην ερυθρομυκίνη στελεχών σταφυλοκόκκων, στρεπτοκόκ­ κων, H. influenzae και H. pa­rainfluenzae, H. ducreyi, Pasteurella multo­cida, έναντι των C. trachomatis, των στελεχών Legionella spp, N. gonorrhoeae και Campylobacter spp. Η κλαριθρομυκίνη έχει αποδειχθεί ότι είναι in vivo πολύ δραστικότερη της ερυθρομυκίνης έναντι των αιμοφίλων γιατί ένας μεταβολίτης της, η υδροξυκλαριθρομυκίνη, έχει συνεργική δράση με την κλαριθρομυκίνη. Η κλαριθρομυκίνη είναι εν μέρει δραστική έναντι του Mycobacterium tuberculosis, είναι όμως περισσότερο δραστική έναντι των άτυπων μυκοβακτηριδίων π.χ. έναντι των M. fortuitum, M. chelo­nae, M. scrofulaceum κ.ά. Έναντι αυτών είναι δραστική και η ροξιθρομυκίνη. Ιδιαί­τερο ενδιαφέρον ­έχουν τα στελέχη My­coba­cterium avium-complex, τα οποία λόγω του AIDS έχουν αποκτήσει μεγαλύτερη σημασία και η κλαριθρομυκίνη είναι το φάρμακο εκλογής στις λοιμώξεις από M. avium-cοmplex σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα (εθαμβουτόλη, ριφαμπουτίνη). Το γεγονός ότι συγκεντρώνεται ενδοκυτταρίως αυξάνει τη δραστικότητά της έναντι των μυκοβακτηριδίων τα οποία αναπτύσσονται εντός των μακροφάγων. Η κλαριθρομυκίνη είναι δραστική και έναντι του My­cobacterium leprae. Σε πειραματικές μελέτες και οι τρεις νεώτερες μακρολίδες φαίνονται δραστικές ένα­ντι του Toxoplasma gondii. Αζιθρομυκίνη. Η αζιθρομυκίνη ως έχει ήδη προαναφερθεί ανήκει στις αζαλίδες. Το αντιμικροβιακό της φάσμα είναι παρόμοιο με της ερυθρομυκίνης. ΄Εναντι δε των Gram-θετικών βακτηρίων, π.χ. των S. pneu­moniae κ.ά., η αντοχή είναι πλήρως διασταυρούμενη με την ερυθρομυκίνη. Η αζιθρομυκίνη είναι περισσότερο δραστική της ερυθρομυκίνης έναντι των Gram-αρνητικών


128

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

βακτη­ρίων. Η δράση της είναι περίπου τετραπλάσια της ερυθρομυκίνης ένα­ν τι των στελεχών N. meningitidis και N. gonor­ rho­eae, H. influenzae και M. ca­tarrhalis. Η αζιθρομυκίνη είναι επίσης δραστική έναντι των εντεροπαθογόνων Gram-αρνητικών μικροβίων όπως έναντι της Shigella spp και Salmonella spp και με επιπλέον δράση έναντι της Bartonella quin­tana. ΄Αλλοι μικροοργανισμοί όπως εί­ναι στελέχη Le­ gionella spp, Campylobacter jejuni και C. coli, είναι το ίδιο ευαίσθητοι όπως και στην ερυθρομυκίνη. Το M. pneu­moniae, U. urea­ lyticum και τα C. pneu­moniae, C. psittaci και C. trachomatis είναι ιδιαιτέρως ευαίσθητα στην αζιθρομυκίνη (βλ. Πίνακα 3.1). Τα άτυπα μυκοβακτηρίδια είναι ευαίσθητα έναντι της αζιθρομυκίνης με παρόμοια ευαισθησία συγκριτικά με την κλαριθρομυκίνη η οποία όμως θεω­ρείται ότι υπερέχει της αζιθρομυκίνης. Το T. gon­dii, είναι ευαίσθητο στην αζιθρομυκίνη και ο συνδυασμός με πυριμεθαμίνη αποδείχθηκε αποτελεσματικός αλλά η εμπειρία στην κλινική πράξη είναι μικρή και σύμφωνα με τις διεθνείς οδηγίες στην τοξοπλάσμωση του ΚΝΣ αποτελεί φάρμακο τρίτης επιλογής. Μιοκαμυκίνη. Η μιοκαμυκίνη αποτελεί μακρολίδη με 16μελή δακτύλιο και κατ’ ουσίαν το αντιμικροβιακό της φάσμα περιλαμβάνει ότι και της ερυθρομυκίνης. Η διαφορά της με τις άλλες μακρολίδες είναι ότι στελέχη S. pyogenes και S. pneu­moniae ανθεκτικά στις 14μελείς και 15με­λείς μακρολίδες με τον Μ τύπο αντοχής, ο οποίος οφείλεται στο μηχανισμό efflux μέσω του γονιδίου mef A, είναι ευαίσθητα στις 16μελείς μακρολίδες στις οποίες ανή­κει και η μιοκαμυκίνη. Αντιθέτως, όταν η αντοχή οφείλεται στην αλλαγή της ­θέσεως στόχος η οποία ελέγχεται με τα γονίδια erm (erm A ή Β) τότε τα στελέχη αυτά του S. pyogenes και S. pneumoniae είναι επίσης ανθεκτικά και στη μιοκαμυκίνη όπως

και σε όλες τις μα­κρολίδες, τις λινκοζαμίδες και τη στρεπτο­γραμίνη Β. Συγκριτικές MICs με άλλες μακρολίδες αναγράφονται στον Πίνακα 3.1. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Με τη χορήγηση ροξιθρομυκίνης επιτυγχάνονται οι υψηλότερες στάθμες στο αίμα συγκριτικά με τις άλλες νεώτερες και παλαιότερες μακρολίδες και είναι της τάξεως 5-7 μg/ml με τη δόση των 150 mg. Μετά χορήγηση 500 mg κλαριθρομυκίνης ΡΟ τα μέγιστα επίπεδα στο αίμα επιτυγχάνονται 2-3 ώρες μετά τη λήψη και είναι 2.12 μg/ml, ενώ 1 ώρα μετά την από του στόματος λήψη 600 mg μιοκαμυκίνης επιτυγχάνονται τα μέγιστα επίπεδα στο αίμα και είναι 1.8 μg/ml. Οι πυκνότητες της αζιθρομυκίνης υστερούν κατά πολύ και μετά ΡΟ χορήγηση 500 mg οι μέγιστες στάθμες στο αίμα 2-4 ώρες μετά τη δόση είναι 0.4 μg/ml. Ο χρόνος ημισείας ζωής για τη ροξιθρομυκίνη και αζιθρομυκίνη είναι 11.9 και 11.6 ώρες αντιστοίχως ενώ για την κλαριθρομυκίνη 4.7 ώρες. Είναι περισσότερο σταθερές στο όξινο pH του στομάχου από ότι η ερυθρομυκίνη και απορροφώνται καλώς από το πεπτικό και μετά τη λήψη τροφής. Η απέκκριση από τα ούρα είναι πτωχή ενώ αποβάλλονται από τα κόπρανα και τη χολή αλλά κυρίως μεταβολίζονται στο ήπαρ. Συγκεντρώνονται στους ιστούς και τα υγρά του σώματος [πνεύμονες, στο υγρό που καλύπτει τα επιθήλια των πνευμόνων (ELF), στη χολή, στο αρθρικό υγρό, στον προστάτη, διέρχονται τον πλακούντα, αλλά στο γάλα η συγκέντρωσή τους είναι πολύ μικρή]. Η διαβατότητά τους στο ΕΝΥ είναι ­παρόμοια με της ερυθρομυκίνης. Το πλεονέκτημα των νεωτέρων μακρολιδών με πρώτη την αζιθρομυκίνη και δεύτερη την κλαριθρομυκίνη, είναι η συγκέντρωσή τους στα πολυμορφοπύρηνα και τα μακροφάγα, η οποία τους προσδίδει την ικανότητα


Μακρολίδες-Αζαλίδες-Κετολίδες

να δρουν και σε ενδοκυττάριες λοιμώξεις όπως π.χ. λοιμώξεις από L. pneumophila, άτυπα μυκοβακτηρίδια κ.λπ. Η σύνδεση με λευκώματα είναι για τη ρο­ξιθρομυκίνη 8690%, για την κλαριθρομυ­κίνη 70%, για τη μιοκαμυκίνη 47% και για την αζιθρομυκίνη είναι περίπου 20%. Δοσολογικά σχήματα Το μεγάλο πλεονέκτημα των νεωτέρων μακρολιδών είναι ο μακρύς χρόνος ημισείας ζωής που επιτρέπει τη χορήγηση ανά 12ωρο ή ακόμα και μία φορά το 24ωρο. Η ροξιθρομυκίνη δίδεται από του στόματος στη δόση των 150 mg/12ωρο, ή 300 mg/24ωρο. Η κλαριθρομυκίνη δίδεται στη δόση των 500 mg/12ωρο ΡΟ και σε IV έγχυση διαρκείας μιας ώρας. Η δόση της μιοκαμυκίνης είναι 600 mg/12ωρο ΡΟ. Η αζιθρομυκίνη χορηγείται στη δόση των 500 mg το 24ωρο για 3 ημέρες επί ελαφρών λοιμώξεων και δυνατόν να συνεχισθεί επί σοβαροτέρων λοιμώξεων στην ίδια δοσολογία για χρονικό διάστημα το οποίο εξαρτάται από το είδος της λοιμώξεως. Επί σοβαροτέρων λοιμώξεων δίδεται και αυτή σε βραδεία IV έγχυση μιας ώρας. Ενδείξεις χορηγήσεως Είναι ίδιες με τις ενδείξεις χορηγήσεως της ερυθρομυκίνης. Η ροξιθρομυκίνη ιδιαιτέρως έχει χορηγηθεί επιτυχώς σε άτυπες πνευμονίες από C. psittaci, όπως και σε λοιμώξεις του γεννητικού συστήματος από C. trachomatis και U. urealyticum. Η κλαριθρομυκίνη έχει επίσης δοθεί με επιτυχία σε περιπτώσεις λοιμώξεων του αναπνευστικού^ στο 80% των ­περιπτώσεων, όμως, δεν διευκρινίζεται στη βιβλιογραφία η βαρύτητα και το παθογόνο αίτιο σε σχέση με την ανταπόκριση των περιπτώσεων σε λοιμώξεις ανώτερου και κατώτερου αναπνευστικού. Μπορεί επίσης να χορηγηθεί

129

για τη θεραπεία της μη γονοκοκκικής ουρηθρίτιδας. Οι ίδιες ενδείξεις συνιστώνται και για την αζιθρομυκίνη και μιοκαμυκίνη. Επίσης η κλαριθρομυκίνη και η αζιθρομυκίνη ενδείκνυνται για λοιμώξεις από άτυπα μυκοβακτηρίδια, για τη θεραπεία της συφιλίδος, της νόσου του Lyme και στην τοξοπλασμική εγκεφαλίτιδα σε συνδυασμό με πυριμεθαμίνη. Η κλαριθρομυκίνη δίδεται για τη θεραπεία γαστρίτιδας ή έλκους από Helicobacter pylori και όπως και για τη θεραπεία της λέπρας ενώ η αζιθρομυκίνη έχει δοθεί για χημειο­προφύλαξη στην ελονοσία από Plasmodium fal­ciparum. Ανεπιθύμητες ενέργειες Γενικά θεωρούνται μη τοξικά αντιβιοτικά. Είναι πολύ καλύτερα ανεκτές από την ερυθρομυκίνη. Γαστρεντερικές όμως διαταραχές δυνατόν να συμβούν και με τις μακρολίδες κυρίως υπό τη μορφή της ναυτίας και του κοιλιακού πόνου, οι οποίες για τη ροξιθρομυκίνη ανέρχονται στο 30% των ασθενών. Στο ήπαρ η συχνότητα τοξικότητας είναι παρόμοια με της αιθυλο­ ηλεκτρικής ερυθρομυκίνης (0.6-0.7% για τη ροξιθρομυκίνη) και εμφανίζεται με παροδική άνοδο των SGOT, SGPT, της χολερυθρίνης και της αλκαλικής φωσφατάσης. Επίσης κεφαλαλγία, ζάλη και ίλιγγος, δυνατόν να παρουσιασθεί σε πολύ μικρό ποσοστό των ασθενών. Αλληλεπιδράσεις Παρότι οι μακρολίδες έχει βρεθεί ότι επη­ρεάζουν τα επίπεδα της θεοφυλλίνης και καρβαμαζεπίνης στο αίμα, για τη ροξιθρομυκίνη έχει παρατηρηθεί ελάχιστη αύξηση των επιπέδων της θεοφυλλίνης όχι όμως και της καρβαμαζεπίνης ενώ η αζιθρομυκίνη δεν επηρεάζει τα επίπεδα της θεοφυλλίνης.


130

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ΚΕΤΟΛΙΔΕΣ Η ομάδα των κετολιδών με κύριο μέλος, μέχρι σήμερα, την τελιθρομυκίνη είναι παρόμοια με τις μακρολίδες, γιατί περιέχει στο μόριό της το λακτονικό δακτύλιο όπως ακριβώς και οι μακρολίδες, ο ­οποίος εν προκειμένω είναι 14μελής. Η διαφορά των κετολιδών από τις μακρολίδες είναι ότι στη θέση C3 του δακτυλίου η L-κλαδινόζη έχει αντικατασταθεί με μία κετονική ομάδα. Η αλλαγή αυτή του μορίου προσδίδει στις κετολίδες μεγαλύτερη ­αντοχή στο όξινο περιβάλλον του στομάχου καθώς και σταθερότερη δράση έναντι των ανθεκτικών μικροβίων στην ερυθρομυκίνη, τόσον όταν ο μηχανισμός αντοχής ο­φεί­­λεται στην αποβολή του φαρ­μάκου από το μικροβιακό κύτταρο (μηχανισμός efflux), όσο και σε επίπεδο ριβοσωμάτων. Μηχανισμός δράσεως Η δράση των κετολιδών στο μικροβικό κύτταρο είναι παρόμοια με των μακρολιδών, συνδέονται δηλαδή με το 23S rRNA της 50S υποομάδας του ριβοσώματος με αποτέλεσμα την αναστολή της πρωτεϊνικής συνθέσεως του μικροβίου. Η συγγένεια της τελιθρομυκίνης με το μη μεθυλιωμένο ριβόσωμα είναι περίπου 25 φορές μεγαλύτερη από της ερυθρομυκίνης, ενώ συνδέεται επίσης και με το μεθυλιωμένο ριβόσωμα σε αντίθεση με την ερυθρομυκίνη και τις άλλες μακρολίδες. Η ερυ­θρομυκίνη δρα κυρίως στην ­περιοχή V (domain V) του 23S rRNA, ενώ οι κετολίδες πλην της περιοχής V (domain V) δρουν επίσης και στην περιοχή ΙΙ (domain II) του 23S rRNA. Στο γεγονός αυτό οφεί­λεται και η μη διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ των μακρολιδών και των κετολιδών για τους στρεπτoκόκκους. Το πλεονέκτημα των κετολιδών είναι επίσης ότι δεν επάγουν την αντοχή των μικροβίων

έναντι των Μακρολιδών-Λινκοζαμιδών και Στρε­πτογραμινών Β (MLSB). Αντιμικροβιακό φάσμα Στο αντιμικροβιακό φάσμα της τελιθρομυκίνης περιλαμβάνονται τα μικρόβια στα οποία είναι δραστική η ερυθρομυκίνη και οι άλλες μακρολίδες. Το πλεονέκτημα της τελιθρομυκίνης είναι ότι η αντοχή των στελεχών S. pneumoniae στην πενικιλλίνη και την ερυθρομυκίνη δεν είναι διασταυρούμενη με τις κετολίδες, ιδίως όταν πρόκειται για επαγώγιμη αντοχή, ενώ για την ιδιοσυστατική αντοχή στην ερυθρομυκίνη οι MICs της τελιθρομυκίνης είναι κατά τι υψηλότερες αλλά και πάλι στα όρια της ευαισθησίας. Το ίδιο συμβαίνει και με τα στελέχη Streptococcus pyogenes. Όσον αφορά τα στελέχη Staphylococcus aureus τα ευαίσθητα στις μακρολίδες είναι επίσης ευαίσθητα και στην τελιθρομυκίνη. Για τα ανθεκτικά στελέχη, όταν η αντοχή στην ερυθρομυκίνη είναι επαγώγιμη εξακολουθεί η τελιθρομυκίνη να είναι δραστική, αν όμως η αντοχή είναι ιδιο­συστατική (constitutional) τότε τα στελέχη του S. aureus είναι επίσης ανθεκτικά και στην τελιθρομυκίνη. Δραστική είναι επί­σης η τελιθρομυκίνη έναντι των μικροβίων H. influenzae με MIC50: 1 μg/ml και MIC90: 2 μg/ml, τη M. catarrhalis, τη N. gonorrhoeae και N. me­nin­gi­tidis και τη L. monocytogenes. Η δράση των κετολιδών είναι ικανοποιητική in vitro για τον Entero­coccus faecalis αλλά πτωχή για τον Entero­coccus faecium και τα αναερόβια Gram-αρνητικά βακτήρια. Ιδιαιτέρως δραστική είναι έναντι των ενδοκυτταρίων μικροοργανισμών όπως τα C. pneumo­niae, L. pneu­mophila, M. pneu­moniae και Ureaplasma urealyticum. Οι MICs της τελιθρομυκίνης σε σύγκριση με άλλες μακρολίδες αναγρά­φονται στους Πίνακες 3.1, 3.2, 3.3 και 3.4.


131

Μακρολίδες-Αζαλίδες-Κετολίδες

Φαρμακοκινητική

περίπου 60% και η τροφή δεν επηρεάζει την απορρόφησή της. Τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα επιτυγχάνονται μεταξύ 1ης

Η τελιθρομυκίνη απορροφάται μετά την από του στόματος χορήγηση σε ποσοστό

Πίνακας 3.2. In vitro δραστικότητα της τελιθρομυκίνης σε σύγκριση με την αζιθρομυκίνη και την κλαριθρομυκίνη έναντι των Gram-θετικών αεροβίων μικροβίων (μg/ml) (Zhanel GG, et al: Drugs 2002; 62:1771-804) Τελιθρομυκίνη

Αζιθρομυκίνη

Κλαριθρομυκίνη

MIC50

MIC90

MIC50

MIC90

MIC50

MIC90

Streptococcus pneumoniae (συνολικά) Ευαίσθητος στην ερυθρομυκίνη Ανθεκτικός στην ερυθρομυκίνη (ermB)

0.015 0.008 0.06

0.06 0.016 0.12

0.12 0.06 >64

>64 0.25 >64

0.03 0.03 >64

>64 0.06 >64

Streptococcus pyogenes (συνολικά) Ευαίσθητος στην ερυθρομυκίνη Ανθεκτικός στην ερυθρομυκίνη (erm A) Ανθεκτικός στην ερυθρομυκίνη (ermB)

0.015 0.015 0.06 2

0.015 0.015 0.12 16

0.12 0.12 32 >64

0.25 0.25 >64 >64

0.03 0.015 8 >64

0.06 0.015 8 >64

Streptococcus agalactiae

0.15

0.06

0.06

0.12

0.03

0.06

Viridans streptococci

0.06

0.12

2

8

0.5

8

Staphylococcus aureus Ευαίσθητος στην ερυθρομυκίνη Ανθεκτικός στην ερυθρομυκίνη

0.06 0.06 2

0.12 0.06 >64

2 2 32

>64 2 >64

0.25 0.25 >64

>64 25 >64

Coagulase Negative Staphylococci

0.06

32

1

16

0.25

>64

Enterococcus faecalis

0.06

4

16

64

2

>64

Enterococcus faecium

8

8

16

16

>64

>64

Corynebacterium spp

0.004

0.008

>64

>64

0.008

0.03

Listeria monocytogenes

0.06

0.06

1

1

0.12

0.12

Πίνακας 3.3. In vitro δραστικότητα της τελιθρομυκίνης σε σύγκριση με την αζιθρομυκίνη και την κλαριθρομυκίνη έναντι Gram-αρνητικών αεροβίων βακτηρίων (μg/ml) (Zhanel GG, et al: Drugs 2002; 62:1771-804) Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis

Τελιθρομυκίνη MIC50

MIC90

Αζιθρομυκίνη MIC50

MIC90

Κλαριθρομυκίνη MIC50

MIC90

1

2

2

4

8

16

0.06

0.12

0.06

0.12

0.12

0.12

Neisseria gonorrhoeae

0.06

0.12

0.12

0.25

0.25

1

Neisseria meningitidis

0.015

0.12

0.5

1

0.12

0.5

Bordetella pertussis

0.015

0.03

0.03

0.06

0.06

0.06

0.12 32

0.25 64

0.5 >64

0.015 –

0.03 –

Helicobacter pylori Ευαίσθητο στην ερυθρομυκίνη – Ανθεκτικό στην ερυθρομυκίνη –


132

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 3.4. In vitro δραστικότης της τελιθρομυκίνης σε σύγκριση με την αζιθρομυκίνη και κλαριθρομυκίνη έναντι ενδοκυτταρίων μικροβίων (μg/ml) Chlamydia pneumoniae Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae Ureaplasma urealyticum

Τελιθρομυκίνη

Αζιθρομυκίνη

Κλαριθρομυκίνη

MIC50

MIC90

MIC50

MIC90

MIC50

MIC90

0.06

0.25

0.03

0.25

0.03

0.06

0.06

0.12

0.5

2

0.03

0.06

<0.001

<0.001

<0.001

<0.001

0.002

0.002

0.03

0.03

0.25

0.25

0.03

0.03

και 2ης ώρας μετά τη λήψη και είναι 2 mg/l. Ο χρόνος ημισείας ζωής είναι 7.2 ώρες. Συγκεντρώνεται στο βρογχοπνευμονικό ιστό, στις αμυγδαλές και στο διάμεσο ιστό, ενώ στα λευκοκύτταρα η συγ­κ έντρωση της τελιθρομυκίνης είναι πολλαπλάσια του πλάσματος και ο λόγος των πυκνοτήτων του φαρμάκου στα λευκοκύτταρα προς την πυκνότητα στο πλάσμα είναι 44 την πρώτη ώρα και φθάνει 217 και 700 στις 6 και 24 ώρες αντιστοίχως. Μεγάλη είναι επίσης η συγκέντρωση της τελιθρομυκίνης στα κυψελιδικά μακροφάγα και στο υγρό του καλυπτικού κυψελιδικού επιθηλίου. Το φάρμακο μεταβολίζεται στο ήπαρ και αποβάλλεται κυρίως από τα κόπρανα. Μικρό ποσοστό απεκκρίνεται αμε­τάβλητο από τα ούρα. Παρά το γεγονός ότι μεταβολίζεται στο ήπαρ δεν απαι­τείται προσαρμογή της δόσεως σε περι­πτώσεις επηρεασμένης ηπατικής λειτουργίας. Η σύνδεση της τελιθρομυκίνης με τα λευκώματα είναι 70%. Αλληλεπιδράσεις Η τελιθρομυκίνη μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 και πιθανά αναμένονται αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα τα οποία μεταβολίζονται μέσω του κυτοχρώματος P450. Παρά ταύτα δεν επηρεάζει τα επίπεδα των αντισυλληπτικών, ούτε της

βαρφαρίνης σε κλινικό επίπεδο. Απαιτείται όμως προσοχή στη συγχορήγηση φαρμάκων και ιδίως αυτών που παρατείνουν το QT διάστημα όπως π.χ. η σισαπρίδη. Ενδείξεις χορηγήσεως Συγκριτικές κλινικές μελέτες έχουν δείξει μέχρι τώρα παρόμοια αποτελέσματα της τελιθρομυκίνης στη δόση των 800 mg εφάπαξ ημερησίως ΡΟ με την κλαριθρομυκίνη, αμοξικιλλίνη και τροβαφλοξασίνη για τη θεραπεία της εξωνοσοκομειακής πνευμονίας όπως επίσης της τελιθρομυκίνης με την αμοξικιλλίνη/κλαβουλανικό ή την κεφουροξίμη στην οξεία παραρρινοκολπίτιδα ή με την πενικιλλίνη V και την κλαριθρομυκίνη στη θεραπεία ο­ξείας φαρυγγοαμυγδαλίτιδας. Οι ενδείξεις χορηγήσεως της τελιθρομυκίνης ακολουθούν τις ενδείξεις των μακρολίδων, η μη διασταυρούμενη όμως αντοχή του S. pyo­genes και S. pneumoniae με την τελιθρομυκίνη επιτρέπει τη χορήγησή της για τη θεραπεία εξωνοσοκομειακής πνευμονίας και λοιμώξεων του ανώτερου αναπνευ­στι­­κού (οξείας παραρρινοκολπίτιδας-φαρυγγοαμυγδαλίτιδας) ακόμα και σε περιοχές με υψηλά ποσοστά αντοχής στελεχών S. pneumoniae στην πενικιλλίνη και τις μακρολίδες καθώς και στελεχών S. pyogenes στις μακρολίδες. Δοσολογικά σχήματα


Μακρολίδες-Αζαλίδες-Κετολίδες

Η χορήγηση της τελιθρομυκίνης είναι 800 mg από το στόμα άπαξ ημερησίως. Η εφάπαξ ημερησία δόση του φαρμάκου οδηγεί στην καλύτερη συμμόρφωση των ασθενών ως προς τη λήψη του αντιβιοτικού. Ανεπιθύμητες ενέργειες Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες με τη χορήγηση 800 mg τελιθρομυκίνης ημερησίως είναι: διάρροια (13.13%), ναυτία (8.1%) και έμετος (2.1%). Παρά το σχετικώς υψηλό ποσοστό διαταραχών από το πεπτικό, κατά κανόνα, είναι ήπιες και δεν απαιτείται διακοπή της θεραπείας. Οι σοβαρότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από τη μέχρι τώρα εμπειρία είναι πολύ πιο ασυνήθεις (περίπου 0.4%) και αφορούν αλ­λεργικές αντιδράσεις ή δερματικά εξανθήματα, ψευδομεμβρανώδη κολίτιδα, άνοδο των ηπατικών ενζύμων και θάμβος οράσεως (blurred vision). Η διαταραχή από την όραση είναι και αυτή παροδική και δεν απαιτεί διακοπή του φαρμάκου. Η ΜΗ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗ ΔΡΑΣτικοτητα ΤΩΝ ΜΑΚΡΟΛΙΔΩΝ Ήδη από το 1970 υπήρχαν παρατηρήσεις στη βιβλιογραφία όπου η χορήγηση μακρολιδών για τη θεραπεία λοιμώξεων σε ασθματικούς ασθενείς μείωσε τις α­νάγκες σε κορτικοειδή. Αργότερα η νέα παρατήρηση από τους Ιάπωνες ήταν, ότι η χορήγηση μικρότερων δόσεων μακρολιδών επί μακρόν και κυρίως των 14 μελών παραγώγων μείωσαν σημαντικά τη θνητότητα της διάχυτης πανβρογχιολίτιδας, νόσου απειλητικής για τη ζωή, η οποία χαρακτηρίζεται από μαζική φλεγμονώδη απόφραξη των βρογχιολίων με παθογόνο αίτιο τα βλεννοπαραγωγά στελέχη Pseu­domonas aeruginosa, μικρόβια τα οποία εξ ορισμού είναι ανθεκτικά στις μακρολίδες. Έκτοτε υπάρχουν κλινικές

133

με­λέτες, οι οποίες έδειξαν την ευεργετική δράση των μακρολιδών σε νόσους των πνευμόνων, οι οποίες χαρακτηρίζονται από την έντονη παραγωγή πυώδους εκκρί­σεως με αποτέλεσμα τη σημαντική μείωση της βλεννοπυώδους αποχρέμψεως και την κλινική βελτίωση των ασθενών όπως και τη μεγάλη παράταση της επιβιώσεως. Η ευεργετική αυτή δράση των μακρολιδών δεν έχει πλήρως εξηγηθεί και αποδίδεται στην προστατευτική δράση την ο­π οία ασκούν οι μακρολίδες στο κροσσωτό επιθήλιο του βρογχικού δέντρου έναντι της οξειδωτικής βλαπτικής επιδράσεως, η ­ο­ποία επιτελείται σε λοιμώξεις του αναπνευστικού. Μικρόβια όπως η Pseudomonas aeruginosa είναι ιδιαιτέρως ικανά να προκαλέσουν οξειδωτικές επεξεργασίες, τις οποίες οι μακρολίδες καταστέλλουν. Η χορήγηση των μακρολιδών έχει δοκιμασθεί και τείνει πλέον να γενικευθεί σε νοσήματα του πνεύμονα με παραγωγή πυωδών εκκρίσεων όπως στην ινοκυστική νόσο του πνεύμονα παραλλήλως με τη χορήγηση αντιψευδομοναδικών αντιβιοτικών, στις βρογχεκτασίες κ.ά. Έχει επίσης δοκιμασθεί η κλαριθρομυκίνη, με ευνοϊκά αποτελέσματα στη θεραπεία της χρονίας παραρρινοκολπίτιδας. Η ανοσοτροποποιητική δράση, η οποία και συνεχώς μελετάται, συνδέεται με τη μείωση της παραγωγής TNFa και άλλων προφλεγμονωδών κυτταροκινών όπως τις IL-2, IL-6, IL-8 και άλλων ιντερλευκινών, οι οποίες συνδέονται άμεσα με τη διεργασία της φλεγμονής. Σε πειραματικά πρότυπα η κλαριθρομυκίνη δοκιμάζεται στη σήψη ως ανοσοτροποποιητικό με ενθαρρυντικά μέχρι στιγμής αποτελέσματα, αλλά απαι­ τούνται και κλινικές μελέτες προκειμένου να εξαχθούν συμπεράσματα για τη θέση των μακρολιδών σε ασθενείς με σήψη. Οι μακρολίδες με τον 14μελή λακτονικό δακτύλιο, έχει βρεθεί, ότι ασκούν διεγερτική


134

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

δράση στην κινητικότητα του γαστρεντερικού συστήματος, η οποία όμως δράση μειώνεται με την επανάληψη των δόσεων εκτός και αν αυξηθεί το δοσολογικό σχήμα. Για τη δράση αυτή δεν υπάρχει ευρεία εφαρμογή των μακρολιδών με άδεια χορηγήσεως των εν λόγω φαρμάκων σε υποκινησία του πεπτικού (γαστροπάρεση-ειλεό). Επίσης πειραματικές μελέτες έχουν δείξει, ότι οι μακρολίδες σε συνδυασμό με ανοσοκατασταλτικά φάρμακα, όπως το FK 506 και η κυκλοσπορίνη, έχει ως αποτέλεσμα την αυξημένη αναστολή του πολλαπλασιασμού των Τ λεμφοκυττάρων. Πι­θανά η ανοσοτροποποιητική αυτή δράση των μακρολιδών να έχει εφαρμογή στη θεραπεία ασθενών με ­μεταμοσχεύσεις οργάνων ή με φλεγμονώδεις παθήσεις και ιδίως στη νόσο Αδαμαντιάδη-Behçet. Απαιτείται όμως για τις δράσεις αυτές περισσότερη τεκμηρίωση. Βιβλιογραφια Bauerfeind A. In vitro activity of dirithromycin in comparison with other new and established macrolides. J Antimicrob Chemother 1993; 31(SC):39-49. Bizjak ED, Haug III MT, Schilz RJ, et al. Intravenous azithromycin-induced ototoxicity. Pharmacother 1999; 19:245-8. Bonnefoy A, Girard AM, Agouridas C, et al. Ketolides lack inducibility properties of MLSB resistance phenotype. J Antimicrob Chemo­ ther 1997; 40:85-90. Braun P. Hepatotoxicity of erythromycin. J Infect Dis 1969; 119:300. Bryskier A. Novelties of the field of anti-infectives in 1997. Clin Infect Dis 1998; 27:865-83. Carbon C. Pharmaxodynamics of macrolides, azalides and streptogramins effect on extracellular pathogens. Clin Infect Dis 1998; 27:28-32. Champney WS, Burdine R. Macrolide antibiotics inhibit 50S ribosomal subunit assembly in Bacillus subtilis and Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 2141-4.

Charles L, Segreti J. Choosing the right macrolide antibiotic: A guide to selection. Drugs 1997; 53:349-57. Diekema DJ, Pfaller MA, Schmitz FJ, et al. Survey of infections due to Staphylococcus species: frequency of occurrence and antimicrobial susceptibility of isolates collected in the United States, Canada, Latin America, Europe and the Western Pacific region for the SENTRY antimicrobial surveillance program, 1997-1999. Clin Infect Dis 2001; 32(S2):11432. Dowell SF, Butlet JC, Giebink S, et al. Acute otitis media management and surveillance in an era of pneumococcal resistance. Drug-resistant Streptococcus pneumoniae therapeutic working group. Pediatr Infect Dis 1999; 18:1-9. Dunn CJ, Barradell LB. Azithromycin: A review of its pharmacological properties and use as 3-day therapy in respiratory tract infections. Drugs 1996; 51:483-505. File TM Jr, Tan JS. International guidelines for the treatment of community-acquired pneumonia in adults: the role of macrolides. Drugs 2003; 63:181-205. Finch RG, Woodhead MA. Practical considerations and guidelines for the management of community-acquired pneumonia. Drugs 1998; 55:31-45. Fogarty C, Patel TC, Sidarous EH, et al. Telithromycin is an effective treatment in high-risk patients with community acquired pneumonia. Clin Infect Dis 2001; 33(7):1110. Giamarellos-Bourboulis EJ, Adamis T, Laoutaris G, et al. Immunomodulatory clarithromycin treatment of experimental sepsis and acute pyelonephritis caused by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:93-9. Hitt CM, Nightingale CH, Quintiliani R, et al. Streamlining antimicrobial therapy for lower respiratory tract infections. Clin Infect Dis 1997; 24(S2):231-7. Hoban DJ, Zhanel GG, Karlewsky JA. In vitro activity of the novel ketolide HMR 3647 and comparative oral antibiotics against Canadian respiratory tract isolates of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis. Diagn Microbiol Infect


Μακρολίδες-Αζαλίδες-Κετολίδες Dis 1999; 35:37-44. Kirst HA, Sides GD. New directions for macrolide antibiotics. Pharmacokinetics and clini­cal efficacy. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33:1419-22. Kirst HA, Sides GD. New directions for macrolide antibiotics structural modifications and in vitro activity. Antimicrob Agents Chemo­ther 1989; 33:1413-8. Labro MT. Anti-Inflammatory activity of macro­ lides: a new therapeutic potential? J Antimi­ crob Chemother 1998; 41(SB):37-46. Labro MT. Immunological effects of macrolides. Curr Opin Infect Dis 1998; 11:681-8. Labro MT, Abdelghaffar H. Immunomodulation by macrolide antibiotics. J Chemother 2001; 13:3-8. Langtry HD, Brogden RN. Clarithromycin: an review of its efficacy in the treatment of respiratory tract infections in immunocompetent patients. Drugs 1997; 53:973-1004. Mazzei T, Mini E, Novelli A, et al. Chemistry and mode of action of macrolides. J Antimicrob Chemother 1993; 31(SC):1-9. Morikawa K, Oseko F, Morikawa S, Iwamoto K. Immunomodulatory effects of three macro­ lides, midecamycin acetate, josamycin, and clarithromycin, on human T-lymphocyte function in vitro. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38:2643-7. Pankuch GA, Visalli MA, Jacobs MR, et al. Susceptibilities of penicillin - and erythromycinsusceptible and - resistant pneumococci to HMR 3647 (RU 66647), a new ketolide, compared with susceptibilities to 17 other agents. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:62-30. Periti P, Mazzei T, Mini E, et al. Adverse effects of macrolide antibacterials. Drug Safety 1993; 9:346-64. Reinert RR, Bryskier A, Lütticken R. In vitro activities of the new ketolide antibiotics HMR 3004 and HMR 3647 against Streptococcus pneumoniae in Germany. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:1509-11. Sahm DF, Karlowsky JA, Kelly LJ, et al. Need for annual surveillance of antimicribial resistance in Streptococcus pneumoniae in the United States: 2-year longitudinal analysis. Antimi­ crob Agents Chemother 2001; 45:1037-42.

135

Scaglione F, Demartini G, Arcidiacono MM, et al. Optimum treatment of streptococcal pharyn­ gitis. Drugs 1997; 53:86-97. Schulin T, Wennersten CB, Moellering Jr RC, et al. In vitro activity of the new ketolide antibiotic HMR 3647 against Gram-positive bacteria. J Antimicrob Chemother 1998; 42:297-301. Seppala H, Klaukka T, Vuopio-Varkila J, et al. The effect of changes in the consumption of macrolide antibiotics on erythromycin resistance in Group A streptococci in Finland. N Engl J Med 1997; 337:441-6. Shash F. Erythromycin. Pediatr Rev 1998; 19: 140-1. Sutcliffe J, Tait-Kamradt A, Wondrack L. Strep­ tococcus pneumoniae and Streptococcus pyogenes resistant to macrolides but sensitive to clindamycin a common resistance pattern mediated by an efflux system. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40:1817-24. Thalhammer F, Hollenstein UM, Locker GL, et al. Azithromycin-related toxin effects of digito­xin. Br J Pharmacol 1998; 45:91-2. Tzelepi E, Kouppari G, Mavroidi A, Zaphiropoulou A, Tzouvelekis LS. Erythromycin resistance amongst group A β-haemolytic streptococci isolated in a paediatric hospital in A­thens, Greece. J Antimicrob Chemother 1999; 43:745-6. Van Haarst AD, van’t Kloster GA, van Gerven JM, et al. The influence of cisapride and clarithromycin of QT intervals in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 1998; 64:542-6. Williams JD. Non-antimicrobial activities of macrolides. Int J Antimicrob Agents 2001; 18(S1): 89-91. Williams JD, Sefton AM. Comparison of macrolide antibiotics. J Antimicrob Chemother 1993; 31(SC):11-26. Xiong L, Shah S, Mauvais P, et al. Interaction of macrolides and ketolides with the ribosome. Mol Microbiol 1999; 31:633-9. Zhanel GG, Dueck M, Hoban DJ, Lavern M. Review of macrolides and ketolides. Focus on respiratory tract infections. Drugs 2001; 61: 443-8. Zhanel GG, Karlowsky JA, Low DE, et al. Antibiotic resistance in respiratory tract isolates of Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis collected from across Canada in


136

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

1997-1998. J Antimicrob Chemother 2000; 45:655-62. Zhanel GG, Karlowsky JA, Palatnick L, et al. Prevalence of antimicrobial resistance in respiratory tract isolates of Streptococcus pneumoniae: results of a Canadian national

surveillance study. Antimicrob Agents Chem­ other 1999; 43:2504-9. Zhanel GG, Walter M, Norredin A, Vercaigne LM, Wierzbowski A, Hoban DJ. The ketolides. A critical review. Drugs 2002; 62:1771-804.


4 ΛΙΝΚΟΜΥΚΙΝΗ ΚΑΙ ΚΛΙΝΔΑΜΥΚΙΝΗ Η λινκομυκίνη απoμονώθηκε από στέλεχος του Streptomyces lincolnensis και επεκράτησε με το όνομα Lincocin. Με τρο­ποποίηση του μορίου της λινκομυκίνης προέκυψαν πολλά παράγωγα αλλά το κυριότερο όλων ήταν η κλινδαμυκίνη (7-χλωρο-7-δεοξυλινκομυκίνη), η οποία και επεκράτησε λόγω της υπεροχής της. Από κοινού ονομάζονται λινκοζαμίδες. Μηχανισμός δράσεως Η λινκομυκίνη και κλινδαμυκίνη αναστέλλουν την πρωτεϊνική σύνθεση των μικροβίων σε επίπεδο ριβοσωμάτων δεσμεύο­ντας την 50S υποομάδα των ριβοσωμάτων. Αντιμικροβιακό φάσμα Η λινκομυκίνη και η κλινδαμυκίνη έχουν το ίδιο σχεδόν αντιμικροβιακό φάσμα με τη διαφορά, ότι η κλινδαμυκίνη είναι δραστικότερη της λινκομυκίνης σε όλους τους ευαίσθητους μικροοργανισμούς και ιδίως έναντι των αναεροβίων μικροβίων. Gram-θετικά αερόβια βακτήρια. Τόσο η λινκομυκίνη όσο και η κλινδαμυκίνη είναι δραστικές έναντι των στελεχών Sta­ phylococcus aureus (περιλαμβανομένων και των λακταμασοπαραγωγών στελεχών), ενώ τα ανθεκτικά στη μεθικιλλίνη στελέχη είναι κατά κανόνα ανθεκτικά. Στελέχη S. aureus ανθεκτικά στις μακρολίδες είναι ανθεκτικά και στις λινκοζαμίδες. Η διασταυρούμενη αντοχή με τις μακρολίδες

ΛΙΝΚΟΖΑΜΙΔΕΣ Κυριακή Κανελλακοπούλου

παρατηρείται όταν ο μηχανισμός αντοχής οφείλεται στο γονίδιο erm-B. Το αντιμικροβιακό τους φάσμα περιλαμβάνει επίσης στελέχη Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes, viridans strepto­ cocci, Streptococcus pneumoniae. Τα στελέχη S. pneumoniae τα οποία είναι ανθε­κτικά στις μακρολίδες και η αντοχή τους καθορίζεται από το γονίδιο erm-B είναι ανθεκτικά και στις λινκοζαμίδες και στις στρεπτογραμίνες (MLSB). Δεν είναι δραστικές έναντι των εντεροκόκκων. Εκ των άλλων στρεπτοκόκκων της ομάδος D, ο Streptococcus bovis είναι ευαίσθητος στην κλινδαμυκίνη. Στελέχη Corynebacterium diphtheriae είναι ευαίσθητα και στα δύο αντιβιοτικά, έχουν όμως σπανιότατα απομονωθεί ανθεκτικά στελέχη στη λινκομυκίνη. Τα στελέχη Bacillus anthracis, Bacillus cereus όπως και Nocardia spp είναι ευαίσθητα και στα δύο αντιβιοτικά. Για τους στρεπτο­κόκκους, οι οποίοι αναμένονται ευαίσθητοι στις λινκοζαμίδες έχουν προσφάτως απομονωθεί ανθεκτικά στελέχη ώστε να επιβάλλεται ο έλεγχος των ευαισθησιών τους in vitro. Gram-αρνητικά αερόβια βακτήρια. Η λινκομυκίνη και κλινδαμυκίνη πρακτικώς δεν δρουν έναντι των Gram-αρνητικών βακτηρίων. Στελέχη Capnocytophaga cani­ morsus (DF-2), μικρόβια βραδείας αναπτύ­ ξεως τα οποία προκαλούν βακτηριαιμία σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς και μετά από δήγματα σκύλων, είναι ευαίσθητα στην κλινδαμυκίνη, η οποία αποτελεί και εναλλακτική θεραπεία επί αλλεργίας στην πενικιλλίνη G. Επίσης ο μικροαερόφιλος 137


138

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ορ­γανισμός Gardnerella vaginalis είναι ευαίσθητος στην κλινδαμυκίνη όπως και στην ερυθρομυκίνη. Gram-θετικοί αναερόβιοι μικροοργανισμοί. Οι αναερόβιοι κόκκοι όπως Pepto­ streptococcus spp και τα μη σπορογόνα βα­κτήρια όπως Eubacterium spp, Pro­pio­ nibacterium spp, Bifidobacterium spp και Lactobacillus spp, είναι συνήθως ευαίσθητοι στη λινκομυκίνη και κλινδαμυκίνη. Τα στελέχη Clostridium perfringens και Clos­tridium tetani είναι κατά κανόνα ευαίσθητα. Παρά ταύτα στελέχη C. perfringens και είδη κλωστηριδίων τα οποία είναι σπανιότερα παθογόνα για τον άνθρωπο όπως τα Clostridium novyi, Clostridium ramosum και Clostridium sordellii, μπορεί να είναι ανθεκτικά στη λινκομυκίνη και κλινδαμυκίνη. Σε παλαιότερες μελέτες έχει ανακοινωθεί ποσοστό συνολικής αντοχής στην κλινδαμυκίνη έναντι διαφόρων κλωστηριδίων μέχρι και 22%. Gram-αρνητικά αναερόβια βακτηρίδια. Τα περισσότερα στελέχη των Gramαρνητικών αναεροβίων βακτηρίων είναι ευαίσθητα στη λινκομυκίνη και ακόμη περισσότερο στην κλινδαμυκίνη. Εντούτοις ανθεκτικά στελέχη έχουν από ετών αρχίσει να εμφανίζονται. Για τον πλέον ανθεκτικό εκπρόσωπο των βακτηριοειδών, το Bacte­ roides fragilis, αναφέρονται στη διεθνή βιβλιογραφία ποσοστά αντοχής στην κλινδαμυκίνη ≥20%. ΄Οσον αφορά την αξιολόγηση των στελεχών B. fragilis στις ­χώρες της Ευρώπης μελέτη που διοργανώθηκε από την Ευρωπαϊκή Εταιρεία Κλινικής Μι­κροβιολογίας και Λοιμώξεων και δημοσιεύ­θηκε το 2003 με τη συμμετοχή 37 Εργαστηρίων από 19 χώρες έδειξε τα ακόλουθα αποτελέσματα επί 1284 στελεχών της ομάδος B. fragilis: Αντοχή στην κεφοξιτίνη 6% (όριο αντοχής 64 μg/ml), αντοχή στην κλινδαμυκίνη 15% (όριο αντοχής 8 μg/ml), αντοχή στη μοξιφλοξασίνη 9% (όριο αντοχής 8 μg/ml), ενώ σε <1% απομονώθηκαν στελέχη ανθεκτικά

στην ιμιπενέμη-μεροπενέμη (όριο αντοχής 16 μg/ml), πιπερακιλλίνη (όριο αντοχής 128 μg/ml), πι­περακιλλίνη/ταζομπακτάμη (όριο αντοχής 64/128) και μετρονιδαζόλη (όριο αντοχής 32 μg/ml). Για την Ελ­λάδα συμ­φώνως με τα πρόσφατα δεδο­μένα του WHONET, η αντοχή του Β. fragilis στην κλινδαμυκίνη υπερβαίνει το 30% (Πί­νακας 4.1). Ο μηχανισμός αντοχής των βακτηριοειδών μπορεί να έχει πλασμιδιακούς γόνους αλλά και χρωμοσωματικούς και αφορά στην αλλαγή της θέσεως-στόχου του μικροβιακού κυττάρου. Άλλοι μικροοργανισμοί. Οι λεπτόσπειρες σε πειραματόζωα εμφανίζονται ευαίσθητες στη λινκομυκίνη, η Coxiella burnetii αναφέρεται in vitro ως ευαίσθητη στην κλινδαμυκίνη ενώ είναι σχετικά δραστική έναντι του Mycobacterium leprae. H κλινδαμυκίνη είναι δραστική έναντι του Plasmo­d ium falciparum όπως και στις μη εξωερυθροκυτταρικές μορφές του Plasmodium vivax. Επιπλέον είναι δραστική έναντι του παρασίτου Toxoplasma gondii και έχει δοκιμαστεί Πίνακας 4.1. Eυαισθησίες των ομάδων Bacteroi­ des fragilis και Prevotella spp που απομονώθηκαν από τριτοβάθμια ελληνικά νοσοκομεία σε διάφορα αντιβιοτικά (WHONET Greece: Δεκέμβριος 2002 Μάρτιος 2004)

Είδος αντιβιοτικού Πενικιλλίνη G Τικαρκιλλίνη + κλαβουλανικό οξύα Κεφοξιτίνη Ιμιπενέμη Κλινδαμυκίνη Μετρονιδαζόλη Τετρακυκλίνη

Ποσοστά ευαισθησίας (%) Bactroides Prevotella fragilis spp (No 82) (No 31) 6% 96%

38% 100%

61% 99% 69% 99% 34%

93% 100% 69% 87% 69%

α Ισοδύναμα αποτέλεσματα και για (i) αμοξυκιλλίνη+κλαβουλανικό, (ii) αμπικιλλίνη+σουλμπακτάμη και (iii) πιπερακιλλίνη+ταζομπακτάμη.


Λινκοζαμίδες

με επιτυχία σε πειραματικές μελέτες. Έχει όμως παρατηρηθεί αντοχή του παρασίτου στην κλινδαμυκίνη και η αντοχή είναι κατά κανόνα διασταυρούμενη με τη σπιραμικίνη. Δραστική, in vitro και σε ζωι­κά πρότυπα, αναφέρεται η κλινδαμυκίνη και έναντι της Pneumocystis carinii σε συνδυασμό με πριμακίνη. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες. Μετά χορήγηση λινκομυκίνης από του στόματος ποσοστό 9.3% και 2.6% ανευρίσκεται στα ούρα το πρώτο 24ωρο, νήστεως του ατόμου και μετά λήψη τροφής αντιστοίχως. Μετά παρεντερική χορήγηση λινκομυκίνης η νεφρική απέκκριση φθάνει το 30% το πρώτο 24ωρο. Ο χρόνος ημισείας ζωής είναι 4-5 ώρες. Η κλινδαμυκίνη απεκκρίνεται διά των νεφρών σε ποσοστό 13% το πρώτο 24ωρο μετά την από του στόματος χορήγηση ανεξαρτήτως λήψεως τρο­φής και 28% μετά από IV χορήγησή της. Ο χρόνος ημισείας ζωής είναι περίπου τρεις ώρες. Μετά από χορήγηση 0.5 g λινκομυκίνης και 600 mg κλινδαμυκίνης από του στόματος, τα μέγιστα επίπεδα παρατηρούνται μεταξύ 2-4 ωρών και 1-2 ωρών αντιστοίχως και ανέρχονται σε 2.5 μg/ml και 8 μg/ml, ενώ τα γεύματα επηρεάζουν σημαντικά μόνο την απορρόφηση της λινκομυκίνης. Μετά IV χορήγηση 600 μg/ml τα μέγιστα επίπεδα κυμαίνονται μεταξύ 6 μg/ml και 29 μg/ml. Τόσο η λινκομυκίνη όσο και η κλινδαμυκίνη συγκεντρώνονται και απεκκρίνονται σε σημαντικό βαθμό από τη χολή όπου οι πυκνότητες φθάνουν τα 42 μg/ml μετά χορήγηση 1 g λινκομυκίνης από του στόματος 14 ώρες μετά τη δόση και 55 μg/ ml μετά χορήγηση 600 mg κλινδαμυκίνης IV. Επίσης μεγάλο ποσοστό λινκομυκίνης (40%) ανευρίσκεται στα κόπρανα μετά την από του στόματος χορήγηση ενώ μειώνεται στο 4-14% μετά παρεντερική χορήγηση. Προφανώς η διαφορά οφείλεται στο ότι μεγάλο ποσοστό της δόσεως δεν απορρο-

139

φάται από το πεπτικό. Για την κλινδαμυκίνη το ανευρισκόμενο ποσοστό στα κόπρανα είναι 5% της χορηγουμένης δόσεως από του στόματος. Το υπόλοιπο του φαρμάκου που δεν απεκκρίνεται μεταβολίζεται στο ήπαρ σε δραστικούς και μη δραστικούς μεταβολίτες. Τόσο η λινκομυκίνη όσο και η κλινδα­μυκίνη συγκεντρώνονται ικανοποιητικώς στους ιστούς και τα διάφορα υγρά του σώματος, πλευριτικό, ασκιτικό υγρό, πτύελα αλλά όχι στο ΕΝΥ επί μη φλεγμαινουσών μηνίγγων. Η κλινδαμυκίνη αθροίζεται εκλε­κτικώς στα ουδετερόφιλα και έχει παρατηρηθεί ότι προάγει τη φαγοκυττάρωση. Αναφέρεται ότι συγκεντρώνεται ικανοποιη­τικώς στο πύον εγκεφαλικών αποστημάτων. Διέρχονται τον πλακούντα και συγκεν­τρώνονται στο μητρικό γάλα. Επίσης και οι δύο λινκοζαμίδες συγκεντρώνονται εκλεκτικώς στα οστά (16.5 μg/g για τη λινκομυκίνη και 3.8 μg/g για την κλινδαμυκίνη) αν και οι δυσκολίες στη μεθοδολογία δημιουργούν μερικές επιφυλάξεις. Η σύνδεση με τα λευκώματα για τη λινκομυκίνη ποικίλλει από 10%-80%, ενώ η κλινδαμυκίνη συνδέεται με τα λευκώματα σε ποσοστό 60%. Δοσολογικά σχήματα Η λινκομυκίνη χορηγείται από του στόματος στη δόση των 500 mg ανά 6ωρο ή 8ωρο με κενό στόμαχο. Παρεντερικώς χο­ ρηγούνται 600 mg IM ανά 12ωρο ή 8ωρο. Μπορεί να δοθεί και σε IV έγχυση 2-4 ωρών. Η ταχεία έγχυση όμως δυνατόν να προκαλέσει καρδιακή ανακοπή γιαυτό χρειάζεται προσοχή τόσο η ενδοφλέβια όσο και η ενδομυϊκή χορήγηση. Η κλινδαμυκίνη χορηγείται PO στη δόση των 600 mg ανά 8ωρο ή 6ωρο. Παρεντερικώς χορηγείται ο εστέρας της (κλινδαμυκίνη-2-φωσφορική) στη δόση των 600-900 mg ανά 8ωρο ή 6ωρο σε ΙV


140

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

έγχυση διαρκείας 30-60 min. Στην κλινική πράξη χρησιμοποιείται ­π λέον μόνον η κλινδαμυκίνη. Επί νεφρικής ανεπαρκείας η δόση της κλινδαμυκίνης μειώνεται στο ήμισυ μόνο σε ανεφρικούς ασθενείς. Η λινκομυκίνη και η κλινδαμυκίνη δεν καθαίρονται με την αιματοκάθαρση ή τη διαπεριτοναϊκή κάθαρση, ενώ και τα δύο αντιβιοτικά πρέπει να αποφεύγονται επί σοβαρής ηπατικής βλάβης, και αν χορηγούνται πρέπει να δίδονται σε μειωμένες δόσεις. Ενδείξεις χορηγήσεως Σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις. Η λινκομυκίνη και κλινδαμυκίνη είναι δραστικές έναντι σταφυλοκοκκικών λοιμώξεως. Ιδιαι­ τέρως αποτελεσματικές έχουν ευρεθεί στη θεραπεία οστεομυελίτιδας και σηπτικής αρ­θρίτιδας όπως και επί σταφυλοκοκκικών λοιμώξεων του πνεύμονα σε ασθενείς με ινοκυστική νόσο. Απαιτείται όμως προσοχή λόγω του υψηλού ποσοστού των MRSA, οι οποίοι πολύ συχνά έχουν διασταυρούμενη αντοχή με την κλινδαμυκίνη. Στρεπτοκοκκικές λοιμώξεις. Αν και δεν αποτελούν φάρμακα εκλογής, έχουν επιτυχώς χρησιμοποιηθεί σε στρεπτοκοκκικές λοιμώξεις όπως σε οξεία κυνάγχη και λοιμώξεις κατωτέρου αναπνευστικού (πνευμονία), ιδιαιτέρως επί αλλεργικών στις β-λακτάμες ασθενών. Αναερόβιες λοιμώξεις. Οι προκαλούμενες από Gram-αρνητικά βακτήρια αποτελούν την κυρία ένδειξη της κλινδαμυκίνης, όπως π.χ. λοιμώξεις κάτωθεν του διαφράγματος, όπου η ομάς B. fragilis επικρατεί (π.χ. σε χειρουργικές λοιμώξεις του κοιλίας) αλλά και σε πνευμονία εξ εισροφή­σεως. Η κλινδαμυκίνη μπορεί να χορηγηθεί σε αναερόβιο γάγγραινα από C. per­fringens, απαιτείται όμως προσοχή, όταν υπάρχει υπόνοια άλλων κλωστηριδιακών λοιμώξεων, διότι μερικά είδη κλωστηριδίων μπορεί να είναι

ανθεκτικά στην κλινδαμυκίνη, όπως έχει ήδη προαναφερθεί. Στην περίπτωση αυτή συνιστάται ο συν­δυασμός με κρυσταλλική πενικιλλίνη G. Πρέπει τέλος να αναφερθεί ότι η κλινδαμυκίνη επειδή δρα αναστέλλοντας την πρωτεϊνοσύνθεση, χορηγείται τόσο σε μυονέκρωση από Streptococcus pyogenes όσο και από C. perfringens, διότι αναστέλλει την παραγωγή των πρωτεϊνικών τοξινών τους. Η κλινδαμυκίνη έχει δοθεί επιτυχώς σε κεραυνοβόλο σήψη μετά από δήγμα σκύλου οφειλομένη σε στελέχη Capnocyto­phaga canimorsus σε σπληνεκτομηθέντες ασθενείς. Μπορεί επίσης να δοθεί στην ελονοσία σε συνδυασμό με θειική κινίνη για θεραπεία τριών ημερών, όταν η ­ν όσος οφείλεται σε παράσιτα P. falciparum ανθεκτικά στη χλωροκίνη. Για τη θεραπεία της τοξοπλασμώσεως σε ασθενείς με AIDS συνιστάται η κλινδαμυκίνη σε συνδυασμό με πυριμεθαμίνη, όταν δεν μπορεί να δοθεί η σουλφαδιαζίνη (βλέπε Κεφάλαιο 65.ΙΙ). Ανεπιθύμητες ενέργειες Διαταραχές εκ του πεπτικού, όπως έμετοι έχουν παρατηρηθεί τόσο μετά την από του στόματος όσο και IV χορήγηση λινκομυκίνης. Μεταλλική γεύση είναι δυνατόν να συμβεί κατά την IV χορήγηση κλινδαμυκίνης. Η σοβαρότερη και συνηθέστερη όμως παρενέργεια της λινκομυκίνης και κλινδαμυκίνης είναι «η διάρροια εξ αντιβιοτικών». Η βαρύτητα ποικίλλει και μπορεί να εμφανισθούν από ήπιες διάρροιες αυτοπεριοριζόμενες μετά τη διακοπή του φαρμάκου μέχρι τη βαριά ψευδομεμβρανώδη κολίτιδα που είναι δυνατό να επιπλακεί με τοξικό μεγάκολο. Η συχνότητα είναι μεγαλύτερη όταν τα φάρμακα και ιδίως η κλινδαμυκίνη χορηγούνται από του στόματος. Επιβαρυντικοί παράγοντες θεω­ρούνται η ηλικία (συχνότερη σε


Λινκοζαμίδες

ομάδες ανθρώπων μεγάλης ηλικίας) και οι χειρουργικές επεμβάσεις της κοιλίας. Η συχνότητα της διαρροίας από κλινδαμυκίνη κυμαίνεται από 0.3-21% και της ψευδομεμβρανώδους κο­λίτιδας από 1.9-10%. Τα συμπτώματα της κολίτιδας εμφανίζονται 2-25 ημέρες από της ενάρξεως της θεραπείας μέχρι και 20 ημέρες από τη διακοπή της. Για τη διά­γνωση εκτός από την ανίχνευση της τοξίνης του C. difficile α­παιτείται ορθοσκόπηση ή κολονοσκόπηση όπου παρατηρείται η τυπική εικόνα του «λιθόστρωτου». Η διάρκεια θεραπείας δεν φαίνεται να σχετίζεται με τη συχνότητα εμφανίσεως του διαρροϊκού συνδρόμου. Για τη θεραπεία του διαρροϊκού συνδρόμου συνιστάται η άμεση διακοπή του αντιβιοτικού όταν οι διάρροιες είναι >3 ημερησίως. Σε ­ελαφρές περιπτώσεις η νόσος αυτοπεριορίζεται με την άμεση διακοπή της κλινδαμυκίνης, χορηγείται ωστόσο μετρονιδαζόλη 125 mg ανά 8ωρο και σε σοβαρές περιπτώσεις βανκομυκίνη 125 mg/6ωρο από του στόματος ή ακόμη και τεϊκοπλανίνη PO 400 mg/12ωρο. Εντούτοις 15%-20% θα υποτροπιάσει μετά τη διακοπή της θεραπείας με μετρονιδαζόλη και βανκομυκίνη, αλλά μόνον 5% επί χορηγήσεως τεϊκοπλανίνης. Φαίνεται ότι μελλοντικά, η ραμοπλανίνη, ένα νέο λιπο­γλυκοπεπτίδιο, θα αποτελέσει θεραπεία εκλογής δεδομένου ότι δεν επιλέγει στα κόπρανα εντεροκόκκους ανθεκτικούς στη βανκομυκίνη (βλέπε Κεφάλαιο 12). Παραμένει αδιευκρίνιστο αν η χορήγηση του Sacharomyces bulardii (Ultralevure) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κλινδαμυκίνη προφυλάσσει από το διαρροϊκό σύνδρομο. Εντούτοις και παρά τα πτωχά βιβλιογραφικά δεδομένα θεωρείται σκόπιμη η συγχορήγηση του S. bulardii ΡΟ σε δοσολογία 2 κάψουλες ανά 8ωρο μια ώρα προ του φαγητού σε όλη τη διάρκεια χο­ρηγή­σεως της κλινδαμυκίνης. Αντιδράσεις υπερευαισθησίας είναι σπάνιες και μπορεί να εκδηλωθούν υπό τη μορ-

141

φή εξανθημάτων, φαρμακευτικού πυρετού και ηωσινοφιλίας. Ηπατοτοξικότητα υπό τη μορφή ελαφρών διαταραχών της ηπατικής λειτουργίας έχει παρατηρηθεί όπως άνοδος των SGOT και SGPT και σπανιότερα της χολερυθρίνης. Όταν οι λινκοζαμίδες χορηγούνται bolus IV μπορεί να προκληθεί καρδιοαναπνευ­στική ανακοπή, ενώ δεν υφίσταται κίνδυνος επί βραδείας IV εγχύσεως (30-60 min). ΄Εχουν αναφερθεί σποραδικές περιπτώσεις λευκοπενίας με κλινδαμυκίνη ή λινκομυκίνη, ενώ δεν υπάρχουν δεδομένα στη βιβλιογραφία ότι οι λινκοζαμίδες μπο­ρεί να προκαλέσουν βλάβη στο έμβρυο. Βιβλιογραφια Acar JF, Goldstein FW, Kitzis MD, et al. Resistance pattern of anaerobic bacteria isolated in a general hospital during a two year ­period. J Antimicrob Chemother 1988 (SD):9-16. Aldridge KE, Asheraft D, Cambre K, et al. Multicenter survey of the changing in vitro antimicrobial susceptibilities in clinical isolates of Bacteroides fragilis group, Prevotella, Fusobacterium, Porphyromonas and Pep­ tostreptococcus species. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:1238-43. Anderson R, Joone G, Van Rensburg CEJ. An in vitro investigation of the intracellular bioactivity of amoxicillin, clindamycin and erythromycin for Staphylococcus aureus. J Infect Dis 1986; 153:593-600. Baker PJ, Slots J, Genco RJ, et al. Minimal inhibitory concentrations of various antimicrobial agents for human oral anaerobic bacteria. Antimicrob Agents Chemother 1983; 24:420-4. Bartlett JG. Treatment of antibiotic-associated pseudomembranous colitis. Rev Infect Dis 1984; 6(S1):235-41. Bartlett JG. Treatment of Clostridium difficile colitis. Gastroenterology 1985; 89:192-5. Bawdon RE, Crane LR, Palchaudhuri S. Antibiotic resistance in anaerobic bacteria: molecular biology and clinical aspects. Rev Infect Dis 1982; 4:1075-95. Brook I. Clinical review: bacteremia caused by


142

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

anaerobic bacteria in children. Crit Care 2002; 6:205-11. Champion LAA, Wald ER, Luddy RE, et al. Streptococcus pneumoniae resistant to erythromycin and clindamycin. J Pediatr 1978; 92:505-6. Courvalin P, Qunissi H, Arthur M. Multiplicity of macrolide-lincosamide-streptogramin antibiotic resistance determinants. J Antimicrob Chemother 1985; 16(SA):91-100. Darley ESR, MacGowan A. Antibiotic treatment of Gram-positive bone and joint infections. J Antimicrob Chemother 2004; 53:928-35. Hedberg M, Nord CE. ESCMID Study Group on Antimicrobial Resistance in Anaerobic Bacte­ ria. Antimicrobial susceptibility of Bacteroides fragilis group isolates in Europe. Clin Microbiol Infect 2003; 9:475-88. Horn R, Robson HG. Susceptibility of the Bacter­ oides fragilis group to newer quinolones and

other standard anti-anaerobic agents. J Anti­ microb Chemother 2001; 48:127-30. Norden CW, Kennedy E. Experimental osteomyelitis. II. Therapeutic trials and measurement of antibiotic levels in bone. J Infect Dis 1971; 124:565-71. Paula GR, Falcao LS, Antunes EN, et al. Determinants of resistance in Bacteroides fragilis strains according to recent Brazilian profiles of antimicrobial susceptibility. Int J Antimicrob Agents 2004; 24:53-8. Shapera RM, Warwick WJ, Matsen JM. Clindamycin therapy of staphylococcal pulmonary infections in patients with cystic fibrosis. J Pediatr 1981; 99:647-50. Teng LJ, Hsueh PR, Tsai JC, et al. High incidence of cefoxitin and clindamycin resistance among anaerobes in Taiwan. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:2908-13.


5 Η ομάδα των στρεπτογραμινών περιλαμβάνει τις πριστιναμικίνες, τις οστρεομικίνες, τις μικαμικίνες και τις βιρτζινιαμικίνες, ουσίες που απομονώθηκαν από το μικροοργανισμό Streptomyces pristi­naes­piralis. Οι στρεπτογραμίνες διακρίνονται σε δύο ομάδες Α και Β με βάση τη μοριακή δομή τους. Η πριστιναμικίνη και η βιρτζινιαμικίνη χρησιμοποιούνται περισσότερο από 20 χρόνια στη Γαλλία για την από τον στόματος και την τοπική θεραπεία των σταφυλοκοκκικών ­λοιμώξεων ενώ η βιρτζινιαμικίνη χρησιμοποιήθηκε για πολ­λά χρόνια ως ενισχυτικό της αναπτύξεως των ζώων. Ο συνδυασμός δύο διαφορετικών μεταξύ τους υδατοδιαλυτών στρεπτο­­γρα­μινών, της κινουπριστίνης και της νταλ­φο­πριστίνης είναι το πρώτο ­παρεντερικώς χορηγούμενο αντιμικροβιακό της οικογένειας αυτής που εισήλθε στην κλινική πρά­ξη. Η κινουπριστίνη είναι ημισυνθετικό παράγωγο της πριστιναμικίνης ΙΑ (ομάδα Β) ενώ η νταλφοπριστίνη είναι ημισυνθετικό παράγωγο της πριστιναμικίνης ΙΙΑ (ομάδα Α) και στο σκεύασμα που κυκλοφορεί ανευ­ρ ίσκονται σε αναλογία βάρους 30:70. Κάθε ουσία χωριστά έχει μέτρια αντιμικροβιακή δραστικότητα, ο συνδυασμός τους όμως πα­ρουσιάζει συνέργεια και είναι 8-16 ­φορές δραστικότερος από τα επιμέρους συστα­τικά. Μηχανισμός δράσεως Η κινουπριστίνη και η νταλφοπριστίνη συνδέονται σε διαφορετικές θέσεις στην 50S υπομονάδα του ριβοσώματος και δρουν αναστέλλοντας την πρωτεϊνοσύν-

ΣΤΡΕΠΤΟΓΡΑΜΙΝΕΣ Μαρία Σουλή

θεση. Πρώτα συνδέεται η νταλφοπριστίνη προκαλώντας μεταβολή στη στερεοδομή του ριβοσώματος που αυξάνει τη συγγένεια συνδέσεως της κινουπριστίνης. Με αυτό τον τρόπο δημιουργείται ένα σταθερό σύμπλεγμα φαρ­μάκου-ριβοσώματος με αποτέλεσμα την αναστολή της πρωτεϊνοσυνθέσεως με ποικίλους μηχανισμούς όπως διακοπή της δημιουργίας και παρεμπόδιση της απελευ­ θερώσεως της νέας πεπτιδικής αλύσου. Ο συνδυασμός έχει βακτηριοκτόνο δράση έναντι σταφυλοκόκκων, με εξαίρεση στελέχη με μη επαγώγιμη (σταθερή) αντοχή στις μακρολίδες, λινκοσαμίδες και στρεπτογραμίνες B (MLSB) που ­οφείλεται στην παρουσία γονιδίων erm (συνήθως ermA ή ermC). Επίσης ασκεί βακτηριοκτόνο δράση έναντι των πνευμονιοκόκκων αλλά βα­κτηριοστατική δράση έναντι των εντεροκόκκων. Αντιμικροβιακό φάσμα Ο συνδυασμός κινουπριστίνης και νταλφοπριστίνης είναι δραστικός έναντι μεγάλου εύρους Gram-θετικών αεροβίων μικρο­­ορ­ γανισμών ακόμα και έναντι πολυανθεκτι­κών στελεχών. Στο φάσμα του περιλαμβάνονται Staphylococcus aureus και κοαγκουλάση­ -αρνητικοί σταφυλόκοκκοι, ανεξαρτήτως ευ­αι­σθησίας στη μεθικιλλίνη και τη βανκομυκίνη. Από διάφορες μελέτες προκύπτει ότι μέση MIC90 για στελέχη MSSA είναι 0.5 ενώ για MRSA είναι 1 μg/ml (εύρος MIC <0.06-4 μg/ml). Για στελέχη MSSE και MRSE η μέση MIC90 είναι 1 μg/ml (εύρος MIC 0.03-4 και 0.12-8 μg/ml, αντιστοίχως). Ο συνδυασμός 143


144

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

είναι επίσης δραστικός έναντι στελεχών Εnterococus faecium ανεξαρτήτως ευαισθησίας σε άλλες ομάδες αντιβιοτικών. Μέση MIC 90 για στελέχη ευαίσθητα και ανθεκτικά στη βανκομυκίνη είναι 2 και 1 μg/ ml. Αντιθέτως δεν έχει καμία δραστικότητα έναντι στελεχών Enterococcus faecalis (μέση MIC 90 ³8 μg/ml). O συνδυασμός είναι δραστικός έναντι πνευμονιοκόκκων ανεξαρτήτως εναι­σθησίας σε πενικιλλίνη και ερυθρομυκίνη (μέ­­ση MIC90 1 μg/ml), έναντι ­π ρασινιζόντων στρε­π τοκόκκων (μέση MIC90 0.5 μg/ml), έναντι των στελεχών Streptococcus pyo­genes (μέση MIC90 0.25 μg/ml) καθώς και έναντι Strep­tococus agalactiae (μέση MIC 90 0.12 μg/ml). H δραστικότητα του συνδυασμού ποικίλλει έναντι άλλων μικροοργα­νισμών όπως Co­ ryneba­cterium jeikeium (MIC90 0.2-2 μg/ml), Listeria mo­nocyto­genes (MIC90 0.25-2 μg/ ml), Leu­conostoc spp (MIC90 0.25-8 μg/ml). Η κινουπρι­στίνη/νταλφοπριστίνη παρουσιάζει δραστι­κότητα και έναντι αναεροβίων μικροβίων ό­πως Clostridium perfringens και Pepto­streptococcus spp αλλά έχει μετρία δραστικότητα έναντι των Lactobacillus spp, Pe­­dio­coccus spp και Bacteroides fragilis spp (MIC90 2-16 μg/ml). Από τα Gram-αρνητικά βακτήρια ο συνδυασμός είναι δραστικός έναντι της Mora­x ella catarrhalis (μέση MIC 90 0.5 μg/ml), του Mycoplasma pneumoniae (MIC 90 0.06 μg/ml) και της Legionella pneumophila (MIC90 0.12-1 μg/ml) αλλά όχι έναντι του Heamophilus influenzae (MIC90 4 μg/ml). Επίσης είναι δραστικός έναντι στελεχών Neis­seria meningitidis και N. gonorrhoeae. Ο συνδυασμός έχει μακρύ μετα-αντιβιοτικό αποτέλεσμα (post antibiotic effect) που για στελέχη στρεπτοκόκκων υπερβαίνει τις 7,4 ώρες ενώ για στελέχη S. aureus είναι 5,6 ώρες, μειώνεται όμως σε 2,4 ώρες για στελέχη με φαινότυπο MLSB. Για στελέχη

Ε. faecium το μετα-αντιβιοτικό αποτέλεσμα κυμαίνεται από 0,2-3,5 ώρες. Φαίνεται επίσης ότι το μετα-αντιβιοτικό αποτέλεσμα είναι μεγαλύτερο για στελέχη ευαίσθητα από ότι για στελέχη ανθεκτικά στη βανκομυκίνη. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα του συνδυασμού κινουπριστίνη/νταλφοπριστίνη είναι 7.5 mg/kg ανά 8ωρο σε ενδοφλέβια έγχυση 60 λεπτών. Η χορήγηση μέσω περιφερικής φλέβας συνοδεύεται από υψηλό ποσοστό τοπικών αντιδράσεων με τη μορφή της θρομβοφλεβίτιδας γιαυτό συνιστάται να γίνεται μέσω κεντρικού καθετήρα. Η διάλυση πρέπει να γίνεται σε διάλυμα γλυκόζης 5% και μετά το τέλος της εγχύσεως πρέπει επίσης να ακολουθεί έκπλυση της φλέβας με διάλυμα γλυκόζης 5% δεδομένου ότι το διάλυμα του φαρμάκου είναι ασύμβατο με φυσιολογικό ορό, διάλυμα ηπαρίνης, διάλυμα Ringer’s lactate καθώς και πολλά άλλα διαλύματα που αναγράφονται στον Πίνακα 5.1. Μετά από μία δόση τα μέγιστα επίπεδα στον ορό σε υγιείς εθελοντές κυμαίνονται μεταξύ 2.6-2.82 μg/ml για την κινουπριστίνη και 7.09-7.24 μg/ml για τη νταλφοπριστίνη. H πρωτεϊνοδέσμευση κυμαίνεται από 5578% για την κινουπριστίνη και από 11-26% για τη νταλφοπριστίνη. H κινουπριστίνη έχει ένα ενώ η νταλφοπριστίνη έχει δύο δραστικούς μεταβολίτες. Ο χρόνος ημισείας ζωής κυμαίνεται μεταξύ 0,9-1,1 ώρες για την κινουπριστίνη και μεταξύ 0,45-0,7 ώρες για τη νταλφοπριστίνη. Το 75% και 77% του κάθε συστατικού αντιστοίχως αποβάλλεται στα κόπρανα ενώ το 15% και 19% αντιστοίχως στα ούρα. Σε ασθενείς με μετρίου βαθμού νεφρική ανεπάρκεια δεν απαιτείται τροποποίηση του δοσολογικού σχήματος ενώ σε ασθενείς με τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια αρκεί μικρή μόνο μείωση της δόσεως (7.5 mg/


Στρεπτογραμίνες

145

Πίνακας 5.1. Φάρμακα που έχουν μελετηθεί για τη συμβατότητά τους σε ταυτόχρονη χορήγηση στην ίδια φλεβική γραμμή με διάλυμα κινου­πρι­ στίνης/νταλφοπριστίνης 2 mg/ml (Rubinstein E, et al. J Antimicrob Chemother 1999; 44(SΑ):3746)

80% αυτής του πλάσματος. H διείσδυση του συνδυασμού στο ΕΝΥ είναι ανεπαρκής για τη θεραπεία μη­νιγγίτιδας ενώ η κατανομή των δύο συστατικών στις εκβλαστήσεις είναι ανομοιο­γενής.

Φάρμακο

Κλινικές ενδείξεις

Συγκέντρωση

Συμβατότητα

Αζτρεονάμη 20 mg/ml συμβατό Ακυκλοβίρη 5 mg/ml ασύμβατο Αλοπεριδόλη 0.2 mg/ml συμβατό Αμινοφυλλίνη 2.5 mg/ml ασύμβατο Αμφοτερικίνη Β 0.6 mg/ml ασύμβατο Γενταμικίνη 3 mg/ml ασύμβατο Διγοξίνη 0.25 mg/ml ασύμβατο Δοβουταμίνη 4 mg/ml ασύμβατο Ερυθρομυκίνη 5 mg/ml ασύμβατο Ιμιπενέμη- 5 mg/ml ασύμβατο σιλαστατίνη Ινσουλίνη 100 IU/ml ασύμβατο Κεφοταξίμη 20 mg/ml ασύμβατο Κεφταζιδίμη 20 mg/ml ασύμβατο Μεροπενέμη 10 mg/ml ασύμβατο Μετοκλοπραμίδη 6 mg/ml συμβατό Μετρονιδαζόλη 5 mg/ml ασύμβατο Μορφίνη 1 mg/ml συμβατό Ντοπαμίνη 2.2 mg/ml ασύμβατο Πιπερακιλλίνη 40 mg/ml ασύμβατο Πιπερακιλλίνη- 40 mg/ml ασύμβατο ταζομπακτάμη Σιπροφλοξασίνη 1 mg/ml συμβατό Τικαρκιλλίνη- 32 mg/ml ασύμβατο κλαβουλανικό Υδροκορτιζόνη 1 mg/ml ασύμβατο Φλουκοναζόλη 2 mg/ml συμβατό Φουροσεμίδη 3 mg/ml ασύμβατο Χλωριούχο κάλιο 40 mmοl/L συμβατό

kg ανά 12ωρο). Κανένα από τα συστατικά του φαρμάκου δεν καθαίρεται με την αιματοκάθαρση ή την περιτοναϊκή κάθαρση. Η χορήγηση του συνδυασμού αντενδείκνυται σε ασθενείς με βαριά ηπατική ανεπάρκεια. Από φαρμακοκινητικές μελέτες που έγιναν σε πειραματόζωα προέκυψε ότι ο συνδυασμός διέρχεται σε ικανοποιητικά επίπεδα σε ιστούς και υγρά του σώματος όπως ήπαρ, σπλήνας, νεφροί, σιελογόνοι αδένες, γαστρεντερικός σωλήνας ενώ η συγκέντρωση στο υγρό της φυσαλίδας αντιστοιχεί στο 40-

Ο συνδυασμός κινουπριστίνη/νταλφοπριστίνη έχει πάρει έγκριση και κυκλοφορεί για τη θεραπεία της νοσοκομειακής πνευμονίας και των λοιμώξεων δέρματος και μαλακών μορίων από ευαίσθητους Gram-θετικούς μικροοργανισμούς καθώς και για λοιμώξεις από ανθεκτικό στη βανκομυκίνη Ε. faecium. Πρέπει να τονισθεί ότι δεν έχει ένδειξη για λοιμώξεις από E. faecalis γιατί δεν έχει δραστικότητα έναντι αυτού του είδους. Η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού σε λοιμώξεις από ανθεκτικό στη βανκομυκίνη E. faecium αξιο­λογήθηκε σε μελέτες επείγουσας χρήσεως (emergency use) στις οποίες περιελήφθησαν ασθενείς για τους οποίους δεν υπήρχε άλλη εναλλακτική θεραπευτική επιλογή και ήταν κατά κανόνα βαρέος πά­ σχοντες με πολλαπλά υποκείμενα νοσήματα. Οι συχνότερες λοιμώξεις στις μελέτες αυτές ήταν ενδοκοιλιακές λοιμώξεις, μικροβιαιμίες, ουρολοιμώξεις και λοιμώξεις δέρματος και μαλακών μορίων και το ποσοστό κλινικής και μικροβιολογικής επιτυχίας ήταν περίπου 70%. Η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού σε σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις έχει μελετηθεί σε τυχαιο­ποιημένες μελέτες για λοιμώξεις δέρματος και μαλακών μορίων και για νοσοκομειακή πνευμονία και τόσο η κλινική όσο και η μικροβιολογική αποτελεσματικότητα ήταν παρόμοιες με τα συγκριτικά φάρμακα. Το ίδιο συμπέρασμα είχε και μία συγκριτική μελέτη για μικροβιαιμία κεντρικού καθετήρα. Στην κλινική πράξη ο συνδυασμός κινουπριστίνη/νταλφοπριστίνη έχει θέση στη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων από πολυανθεκτικά Gram-θετικά μικρόβια σε ασθε-


146

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

νείς που νοσηλεύονται στο νοσοκομείο και έ­χουν δυσανεξία ή σοβαρή αντένδειξη να λάβουν φάρμακα που είναι καλύτερα ανεκτά και ευκολότερα στη χορήγησή τους. Ανεπιθύμητες ενέργειες Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χορήγηση του συνδυασμού κινουπριστίνη/νταλφοπριστίνη σε περίπου 2300 ασθενείς αφορούσαν αρθραλγίες (9.5%), πε­ριφερική θρομβοφλεβίτιδα (8.5%), μυαλ­ γίες (7.3%), ναυτία (4.6%), έμετοι (2.7%), διάρροια (2.7%), εξάνθημα (2.5%), κεφαλαλγία, διάχυτα άλγη, κακουχία και κνησμός (<2%). Διακοπή της θεραπείας λόγω ανεπιθυμήτων ενεργειών ήταν αναγκαία σε ποσοστό 15-20% των ασθενών και ήταν συχνότερη στην ομάδα της κινουπριστίνης/ νταλφοπριστίνης έναντι των συγκριτικών φαρμάκων. Οι συχνότερες αιτίες δια­­κοπής της θεραπείας ήταν αρθραλγίες, μυαλγίες, ναυτία και έμετοι. Από τους ασθε­νείς που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση του φαρμάκου από περιφερική φλέβα, η συχνότητα τοπικών εκδηλώσεων στη θέση ενδοφλέβιας χορηγήσεως ήταν 35-74% και ως εκ τούτου συνιστάται η χορήγηση να γίνεται σε κεντρική φλεβική γραμμή. Οι αρθραλγίες και οι μυαλγίες εμφανίζονταν κατά μέσο όρο σε 6 ημέρες (1-40 ημέρες) από την έναρξη της αγωγής, δεν συνοδεύονταν από αύξηση της κρεατινικής φωσφοκινάσης και ήταν αναστρέψιμες. Κατά τη χορήγηση του φαρμάκου παρατηρήθηκε αύξηση της άμεσης χολερυθρίνης περισσότερο από το 5πλάσιο των ανωτέρων φυσιολογικών τιμών σε 3% των ασθενών ενώ σε πολύ μικρότερο ποσοστό παρατηρήθηκε αύξηση των χολοστατικών ενζύμων και των τρανσαμινασών. Ο συνδυασμός κινουπριστίνη/νταλφοπριστίνη αναστέλλει το ισοένζυμο του κυ­τοχρώματος CYP450 3Α4 και ως εκ τού­του αναστέλλει το μεταβολισμό πολ-

Πίνακας 5.2. Φάρμακα που παρουσιάζουν αύξηση της στάθμης τους στο αίμα όταν συγχορηγούνται με κινουπριστίνη/νταλφοπριστίνη (Rubinstein E, et al. J Antimicrob Chemother 1999; 44(SΑ):37-46) Αντιισταμινικά Αστεμιζόλη, τερφεναδίνη Αντιρετροϊκά Ντελαβιρδίνη, νεβιραπίνη, ινδιναβίρη, ριτοναβίρη Αντινεοπλασματικά Αλκαλοειδή της βίνκα (βινβλαστίνη κ.ά.), ντοσε- ταξέλη, πακλιταξέλη Βενζοδιαζεπίνες Μιδαζολάμη, διαζεπάμη Ανταγωνιστές ασβε- Διυδροπυριδίνες (νιφεδιπίνη στίου κ.ά.), βεραπαμίλη, διλτιαζέμη Υπολιπιδαιμικά Στατίνες (λοβαστατίνη κ.ά.) Αντιαρρυθμικά Κινιδίνη, λιδοκαΐνη, δισοπυρα- μίδη Φάρμακα για την Σισαπρίδη κινητικότητα του γαστρεντερικού Ανοσοκατασταλτικά Κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους Στεροειδή Μεθυλπρεδνιζολόνη Αντιεπιληπτικά Καρβαμαζεπίνη

λών φαρμάκων που μεταβολίζονται από το σύστημα αυτό μεταβάλλοντας έτσι τη στάθμη των συγχορηγουμένων φαρμάκων στο πλά­σμα. Μερικά από τα φάρμακα που έ­χουν μελετηθεί και έχουν αλληλεπιδράσεις με το συνδυασμό αναφέρονται στον Πίνακα 5.2. Ιδιαίτερη προσοχή χρειάζεται για φάρμακα με στενό θεραπευτικό εύρος όπως η κυκλοσπορίνη. Για τις περιπτώσεις που η συγχορήγηση είναι αναγκαία πρέπει να γίνεται στενή παρακολούθηση των επιπέδων των φαρμάκων αυτών στο αίμα. Επίσης ιδιαίτερη προσοχή χρειάζεται για φάρμακα που προκαλούν παράταση του διαστήματος ΟΤC (αστεμιζόλη, σισαπρίδη, δισοπυραμίδη, λιδοκαΐνη, κινιδίνη, τερφεναδίνη και άλλα), τα οποία συνιστάται να αποφεύγονται σε ασθενείς που λαμβάνουν κινουπριστίνη/ νταλφοπριστίνη. Μηχανισμοί αντοχής Από τις κλινικές μελέτες που έγιναν με το συνδυασμό κινουπριστίνης/νταλφοπριστίνης σε λοιμώξεις από ανθεκτικούς στη


Στρεπτογραμίνες

βανκομυκίνη E. faecium το ποσοστό των στελεχών πον ανάπτυξαν αντοχή κατά τη διάρκεια της θεραπείας ήταν 4% αν και μεμονωμένα κέντρα αναφέρουν υψηλότερα ποσοστά (14%). Μεγάλες μελέτες αναφέρουν ότι στη Βόρειο Αμερική 87% των E. faecium και >97% των S. aureus είναι ευαίσθητα στο συνδυασμό. Η επιλογή ανθεκτικών στελεχών in vitro σε στελέχη σταφυλοκόκκων μπορεί να επιτευχθεί σε πολύ χαμηλή συχνότητα (10–8 ως 10–9) ενώ σε στελέχη εντεροκόκκων η συχνότητα είναι υψηλότερη (10–6 ως 10–4). Ο συχνότερος μηχανισμός αντοχής σε σταφυλοκόκκους, εντεροκόκκους και στρε­πτοκόκκους είναι το γονίδιο erm, που κωδικοποιεί για μία μεθυλάση, ένζυμο που τροποποιεί τη θέση συνδέσεως του αντιβιοτικού με το στόχο δράσεώς του (το 23S rRNA). Η αντοχή μπορεί να είναι σταθερή ή επαγώγιμη. Επίσης, έχουν ανευρεθεί τα γονίδια msrA, mrsB, vga και vgb, που κωδικοποιούν για αντλίες ενεργητικής αποβολής του φαρμάκου από το μικροβιακό κύτταρο. Τέλος υπάρχουν γονίδια που κωδικοποιούν για ένζυμα που τροποποιούν το αντιβιοτικό όπως τα vatA, vatB σε σταφυλοκόκκους και

147

satA σε εντεροκόκκους που κωδικο­ποιούν για ακετυλοτρανσφερά­σες και το γο­νίδιο vgb που κωδικοποιεί για μία λακτονάση που αδρανοποιεί τις στρεπτο­γραμίνες Β. Τα κλινικά στελέχη με αντοχή στο συνδυασμό που έχουν μελετηθεί, διαθέτουν συνήθως περισσότερα από ένα από τα ανωτέρω γονίδια ή το γονίδιο satA. ΒιβλιογραφΙα Bearden DT. Clinical pharmacokinetics of quinupristin/dalfopristin. Clin Pharmacokinet 2004; 43:239-52. Blondeau JM, Sanche SE. Quinupristin/dalfopristin. Expert Opin Pharmacother 2002; 3: 1341-64. Eliopoulos GM. Quinupristin/dalfopristin and linezolid: evidence and opinion. Clin Infect Dis 2003; 36:473-81. Lamb HM, Figgitt DP, Faulds D. Quinupristin/ dalfopristin: a review of its use in the management of serious gram-positive infections. Drugs 1999; 58:1061-97. Rubinstein E, Prokocimer P, Talbot GH. Safety and tolerability of quinupristin/dalfopristin: administration guidelines. J Antimicrob Che­ m­other 1999; 44(SA):37-46.


6 Η λινεζολίδη ανήκει σε μία νέα ομάδα συνθετικών αντιμικροβιακών ουσιών, τις οξαζολιδινόνες. Είναι το πρώτο μέλος που εισήλθε στην κλινική πράξη. Η χημική δομή της παρουσιάζεται στο Σχήμα 6.1. Μηχανισμός δράσεως Η λινεζολίδη συνδέεται με τo 23S rRNA των μικροβίων στην υπομονάδα 50S των ριβοσωμάτων και εμποδίζει το σχηματισμό του λειτουργικού 70S συμπλόκου ενάρξεως και επομένως την έναρξη της πρωτεϊνοσυνθέσεως. Αντιθέτως με άλλα αντι­βιοτικά που δρουν στην ίδια μεταβολική οδό (μακρολίδες, χλωραμφενικόλη, λινκοζαμίδες, στρεπτογραμίνες, αμινογλυκοσίδες) δεν αναστέλλει το ένζυμο πεπτιδυλική τρανσφεράση ή τον τερματισμό της διαδικασίας της πρωτεϊνοσυνθέσεως. Ο μηχανισμός δράσεως της λινεζολίδης είναι μοναδικός και δεν αναμένεται ούτε και έχει περιγραφεί διασταυρούμενη αντο­χή με άλλες ομάδες αντιβιοτικών που δρουν αναστέλλοντας την πρωτεϊνοσύνθεση. Η λινεζολίδη έχει βακτηριοστατική ­δράση έναντι εντεροκόκκων και σταφυλοκόκκων ενώ έχει βακτηριοκτόνο δράση έναντι

Σχήμα 6.1. Χημική δομή της λινεζολίδης.

ΛΙΝΕΖΟΛΙΔΗ Μαρία Σουλή

πολ­λών στελεχών στρεπτοκόκκων (περι­ λαμ­βα­­νομένων και των πνευμονιοκόκκων) ό­πως και στελεχών Bacte­roi­des fragilis και Clostridium perfringens. Αντιμικροβιακό φάσμα Η λινεζολίδη είναι δραστική έναντι κυρίως Gram-θετικών μικροοργανισμών. Στο φάσμα της περιλαμβάνονται όλα σχεδόν τα στελέχη Staphylococcus aureus και ­κοαγκουλάση-αρνητικών σταφυλοκόκκων με εύρος MIC 1-4 μg/ml, ανεξαρτήτως της ευαισθησίας τους σε μεθικιλλίνη, γλυκοπεπτίδια ή άλλες ομάδες αντιβιοτικών. Επίσης είναι δραστική έναντι όλων σχεδόν των στελεχών στρεπτοκόκκων και Stre­ ptococcus pneumoniae (MIC 0.06-4 μg/ml) ανεξαρτήτως της ευαισθησίας τους στην πενικιλλίνη ή σε άλλα αντιβιοτικά καθώς και έναντι των Enterococcus ­faecium (MIC 0.5-4 μg/ml) και Enterococcus faecalis (MIC 1-4 μg/ml) ανεξαρτήτως της ευαισθησίας τους σε β-λακτάμες, αμινογλυκοσίδες ή γλυ­κοπεπτίδια. Η λινεζολίδη είναι επίσης in vitro δραστική έναντι Bacillus spp, Cory­ nebacterium spp, Listeria mono­cy­to­genes (MIC 2-4 μg/ml), Erysipelothrix rhu­siopa­ thiae, Leuconostoc spp, Pediococcus spp και Rho­d ococcus equi. Παρουσιάζει μετρία δραστικότητα έναντι μερικών Gram-αρνητικών μικροοργανισμών όπως Mora­xella catarrhalis (MIC 4-32 μg/ml), Haemo­philus influenzae (MIC 8-16 μg/ ml), Legio­nella spp, Bordetella pertussis, Neisseria gonorrhoeae (MIC 4->16 μg/ ml), Pasteu­rella spp και Fla­vobacte­rium 149


150

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

meningosepti­c um. Δεν είναι δραστική έναντι εντεροβα­κτηριακών, Pseudomonas spp και Acine­to­bacter spp. Στο φάσμα της περιλαμβάνονται και μερικά αναερόβια όπως Clostri­dium difficile (MIC 2->16 μg/ ml), Clostri­dium perfringens (MIC 1-2 μg/ ml), Bacte­roides spp ακόμα και στελέχη B. fragilis (MIC 0.5-8 μg/ml), Fuso­bacterium nucleatum, Pepto­streptococcus spp και Prevotella spp. Τέλος, φαίνεται ότι διαθέτει δραστικότητα έναντι της Nocardia spp (MIC 2-8 μg/ml), του Mycobacterium tuberculosis και του Mycobacterium avium complex. Μηχανισμοί αντοχής Στα Gram-θετικά μικρόβια η in vitro συχνότητα αυτομάτων μεταλλάξεων υπευ­θύ­νων για αντοχή στη λινεζολίδη είναι πολύ σπάνια (<8x10–11 ως <1x10–9). Κατά τη διάρκεια θεραπείας με λινεζολίδη, ανά­πτυξη αντοχής σε στελέχη εντεροκόκκων είναι σπάνια ενώ σε στελέχη σταφυλοκόκκων είναι ακόμα σπανιότερη. Προδιαθεσικοί παράγοντες για την ανάπτυξη αντοχής θεωρούνται η παρουσία ξένων σωμάτων, η μακροχρόνια θεραπεία, η χορήγηση μειωμένης δόσεως φαρμάκου και η παρουσία αποστημάτων που δεν παροχετεύθηκαν. Η αντοχή οφείλεται σε μία ή περισσότερες σημειακές μεταλλάξεις στο γονίδιο που κωδικοποιεί το 23S rRNA. Η εν­­δογενής αντοχή των περισσοτέρων Gram-αρνητικών μικροβίων οφείλεται στην παρουσία αντλίας στη μεμβράνη του κυττάρου που απομακρύνει το φάρμακο από το κυτταρόπλασμα. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Η λινεζολίδη απορροφάται ταχέως χορηγουμένη από το στόμα. Η βιοδιαθεσιμότητα φθάνει το 100%. Μέγιστα επίπεδα επιτυγχάνονται 1-2 ώρες μετά την από του στόματος ή την ενδοφλέβια χορήγηση και είναι 21.2 και 15.1 μg/ml, ενώ τα ελάχιστα 6.15 μg/

ml και 3.68 μg/ml, αντιστοίχως. Ο χρόνος ημισείας ζωής είναι περίπου 4,5-5,5 ώρες. Η πρωτεϊνοδέσμευση είναι περίπου 30% και ο όγκος κατανομής 40-50 L. Η λινεζολίδη διεισδύει ικανοποιητικά σε καλώς αιματουμένους ιστούς όπως στον πνεύμονα. Μετά από 6 δόσεις η μέγιστη και η ελάχιστη συγκέντρωση στο υγρό που επα­λείφει τις κυψελίδες (epithelial lining fluid) είναι περίπου 30 μg/ ml και 26.6 μg/ml, αντιστοίχως. Διεισδύει επαρκώς στους ­ιστούς του δέρματος και των μαλακών μορίων και στο υγρό φυσαλλίδων όπου δημιουργεί μέγιστα επίπεδα 16.4 μg/ml. Σε πειραματόζωα, επιτυγχάνονται επίπεδα στον εγκέφαλο και στα οστά 1423% εκείνων του αίματος ενώ στο ΕΝΥ, τον οφθαλμό και τον όρχι 40% αυτών του πλάσματος. Στον άνθρωπο, σε περίπτωση μηνιγγίτιδας για την οποία χορηγήθηκε λινεζολίδη, τα μέγιστα και ελάχιστα επίπεδα μετά την τετάρτη δόση ήταν 11.45 μg/ml και 0.14 μg/ml στον ορό και 3.19 μg/ml και 2.39 μg/ml στο ΕΝΥ, αντιστοίχως. Το φάρμακο μεταβολίζεται σε δύο ανενεργούς μεταβολίτες. Ο μεταβολισμός δεν γίνεται μέσω του συστήματος του κυτοχρώματος Ρ450 γιαυτό η λινεζολίδη δεν παρουσιάζει αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρ­μακα που μεταβολίζονται μέσω του συστήματος αυτού. Το 65% της καθάρσεως του φαρμάκου γίνεται από μη νεφρική οδό ενώ μόνο το 30% της δόσεως αποβάλλεται αυτούσια στα ούρα. Η φαρμακοκινητική δεν μεταβάλλεται σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια και έτσι δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσεως. Κατά την αιματοκάθαρση καθαίρεται το 30% της χορηγουμένης δόσεως ως εκ τούτου συνιστάται η χορήγηση πρόσθετης δόσεως (200 mg) μετά τη συνεδρία της ­καθάρσεως. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσεως σε ασθενείς με ηπίας ή μετρίας βαρύτητας ηπατική ανεπάρκεια. Επί συνεχούς αιματοκαθάρσεως με φίλτρο η λινεζολίδη καθαίρεται 100% ώστε η θεραπευτική χο­ρήγησή της


Λινεζολίδη

να είναι προβληματική. Δοσολογικά σχήματα και οδοί χορηγήσεως Η λινεζολίδη χορηγείται από του στόμα­τος και ενδοφλεβίως στην ίδια δόση 600 mg ανά 12ωρο. Σε σοβαρές λοιμώξεις δυνατόν να δοθούν και 600 mg ανά 8ωρο. Η απορρόφηση του φαρμάκου δεν επη­ρ­ρεάζεται από την τροφή. Κλινικές ενδείξεις Η λινεζολίδη αποτελεί εναλλακτική θεραπευτική επιλογή για λοιμώξεις από πολυανθεκτικά Gram-θετικά μικρόβια και κυρίως πολυανθεκτικούς σταφυλοκόκκους (ακόμα και GISA και VRSA), πολυανθεκτικούς εντεροκόκκους (ακόμα και VRE) και πολυανθεκτικούς πνευμονιοκόκκους. Κυκλοφορεί με επίσημη ένδειξη για επιπεπλεγμένες και μη λοιμώξεις δέρματος και μαλακών μορίων, νοσοκομειακή πνευμονία από Staphylococcus aureus ή Streptococcus pneumoniae, πνευμονία της κοινότητας από ΜSSA και ευαίσθητο στην πενικιλλίνη S. pneumoniae και λοιμώξεις από VRE ακόμα και με συνοδό μικροβιαιμία. Στα πλαί­σια όμως κλινικών δοκιμών έχει δοκιμασθεί επιτυχώς στη θεραπεία μικροβιαιμίας, ουρολοιμώξεων, ενδοκαρδίτιδας δεξιών κοιλοτήτων και ενδοκοιλιακών λοιμώξεων. Τέλος, στη βιβλιογραφία αναφέρονται μεμονωμένες περιπτώσεις ασθε­νών με μηνιγγίτιδα ή ενδοκαρδίτιδα από VRE και MRSA που θεραπεύθηκαν με λινεζολίδη, ενώ είναι πιθανόν ότι ο συνδυα­σμός με τη ριφαμπικίνη είναι συνεργικός in vivo. Προσφάτως διαπιστώθηκε από τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα από δύο διπλές τυφλές μελέτες, ότι η λινεζολίδη πλεονεκτεί της βανκομυκίνης στη θεραπεία της πνευμονίας του αναπνευστήρα (VAP) από MRSA. Η λινεζολίδη μπορεί να θεωρηθεί ως

151

εναλλακτική επιλογή των γλυκοπεπτιδίων ή των στρεπτογραμινών για τη θεραπεία ­λ οιμώξεων από πολυανθεκτικά Gramθετικά μικρόβια, ενώ διαθέτει πλεονεκτήματα έναντι αυτών όπως η δυνατότητά της για από του στόματος χορήγηση, που επιτρέπει τη συνέχιση της θεραπείας κατ’ οίκον και η μικρότερη τοξικότητά της, ενώ δεν έχει ενοχοποιηθεί για την επιλογή VRE στις χλωρίδες των ασθενών. Ανεπιθύμητες ενέργειες και αλληλεπιδράσεις Η λινεζολίδη είναι κατά κανόνα καλώς ανεκτή. Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι γαστρεντερικές διαταραχές όπως διάρροια, ναυτία, έμετοι, μεταλλική γεύση, δυσκοιλιότητα και σπανίως η ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα. Αναφέρονται επίσης κεφαλαλγία, αϋπνία, εξάνθημα, στοματική ή κολπική καντιντίαση, ζάλη και πυρετός. Η σοβαρότερη όμως ανεπιθύμητη ενέργεια αφορά τη μυελοκαταστολή, που εκδηλώνεται κατά σειρά συχνότητας με αναιμία, θρομβοπενία, λευκοπενία ή πανκυτταροπενία. Εκδηλώνεται συνήθως μετά τη δεύτερη εβδομάδα θεραπείας και κατά κανόνα είναι αναστρέψιμη. Από τις κλινικές μελέτες φάσεως ΙΙΙ προκύπτει ότι η συχνότητα της θρομβοπενίας είναι της τάξεως του 2.4% (0.3-10%) αλλά δημοσιεύσεις που ακολούθησαν μετά την εισαγωγή της λινεζολίδης στην κλινική πράξη αναφέρουν μεγαλύτερα ποσοστά (30%). Οι αιματολογικές διαταραχές είναι συχνότερες σε ασθενείς με ήδη προϋπάρχουσα αιματολογική πάθηση καθώς και σε ασθενείς που λαμβάνουν και άλλα μυελοτοξικά φάρμακα. ­Επειδή η μυε­λοτοξικότητα είναι δοσοεξαρτώμενη και χρονοεξαρτώμενη συνιστάται στενή παρακολούθηση των ασθενών με γενική αίματος κάθε εβδομάδα αν η θεραπεία με λινεζολίδη υπερβαίνει τις 14 ημέρες. Τέλος, η λινεζολίδη μπορεί να προκαλέσει αύξηση


152

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

των ηπατικών ενζύμων. Η λινεζολίδη είναι αναστρέψιμος, μη εκλεκτικός αναστολέας της μονοαμινοξειδάσης και συνεπώς είναι ενδεχόμενο να παρουσιάζει αλληλεπιδράσεις: 1) με αδρενεργικά και ντοπαμινεργικά φάρμακα όπως ψευδοεφεδρίνη, φαινυλπροπανολαμίνη, ντο­παμίνη, αντιπαρκινσονικά, επινεφρίνη (κίνδυνος υπερτάσεως), 2) με σεροτονινεργικά φάρμακα όπως δεξτρομεθορφάνη και αντικαταθλιπτικά (κίνδυνος σεροτονινεργικού συνδρόμου με υπερπυρεξία, διαταραχές επιπέδου συνειδήσεως, διέγερση, εφίδρωση, τρόμο), 3) με τροφές με υψηλή περιεκτικότητα σε τυραμίνη όπως ορισμένες ποικιλίες τυριών, καπνιστά κρέα­τα, σαλάμι, σάλτσα σόγιας, βαρελήσια μπύ­ρα, κόκκινο κρασί, μπανάνες, σοκολάτα. Παρόλο που δεν αναφέρονται σχετικές ανε­πιθύμητες ενέργειες από τις κλινικές μελέτες φάσεως ΙΙΙ, υπάρχουν δημοσιεύ­σεις περιστατικών που παρουσίασαν τέτοιες αναστρέψιμες διαταραχές. Στην πρόσφατη βιβλιογραφία περιγράφονται επίσης περι­πτώσεις ασθενών που παρουσίασαν περιφερική νευρίτιδα μετά από μακροχρόνια χορήγηση λινεζολίδης. Στις περισσότερες από αυτές τις περιπτώσεις η διάρκεια της θεραπείας ήταν μεγαλύτερη από 6 μήνες και η βλάβη δεν ήταν αναστρέψιμη μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Περιγράφονται επίσης μεμονωμένες περιπτώσεις οπτικής νευρίτιδας με διαταραχές της ο­πτικής οξύτητας και της αντιλήψεως των χρωμάτων που όμως παρουσίασαν βελτίωση μετά τη διακοπή της λινεζολίδης. Τέλος, αναφέρονται περιπτώσεις ασθε-

νών που παρουσίασαν ανεξήγητη γαλακτι­ κή οξέωση κατά τη διάρκεια της ­θεραπείας με λινεζολίδη και ως εκ τούτου συνιστάται κατάλληλη αξιολόγηση των ασθενών που παρουσιάζουν ενδείξεις διαταραχών της οξεοβασικής ισορροπίας. Βιβλιογραφiα Attassi K, Hershberger E, Alam R, Zervos MJ. Thrombocytopenia associated with linezolid therapy. Clin Infect Dis 2002; 34:695-8. Babcock HM, Ritchie DJ, Christiansen E, Starlin R, Little R, Stanley S. Successful treatment of vancomycin-resistant Enterococcus endocarditis with oral linezolid. Clin Infect Dis 2001; 32:1373-5. Clemett D, Markham A. Linezolid. Drugs 2000; 59:815-27. Gonzales RD, Schreckenberger PC, Graham MB et al. Infections due to vancomycin-resistant Enterococcus faecium resistant to linezolid. Lancet 2001; 357:1179. Perry CM, Jarvis B. Linezolid: a review of its use in the management of serious Gram-positive infections. Drugs 2001; 61:525-51. Prystowsky J, Siddiqui F, Chosay J, et al, Noskin GA. Resistance to Linezolid: characterization of mutations in rRNA and comparison of their occurences in vancomycin-resistant entero­ cocci. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:2154-61. Shaikh ZH, Peloquin CA, Ericsson CD. Successful treatment of vancomycin-resistant Entero­ coccus faecium meningitis with linezolid: case report and literature review. Scand J Infect Dis 2001; 33:375-79. Tsiodras S, Gold HS, Sakoulas G, et al. Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococ­ cus aureus. Lancet 2001; 358:207-8.


7 Οι τετρακυκλίνες είναι βακτηριοστατικά αντιβιοτικά ευρέος φάσματος και διακρίνονται αναλόγως με τα φαρμακολογικά τους χαρακτηριστικά σε τρεις ομά­δες: 1) τα παράγωγα βραχέος χρόνου δράσεως: χλωροτετρακυκλίνη, οξυτετρα­κυκλίνη, τετρακυκλίνη, 2) τα παράγωγα ενδιαμέσου χρόνου δράσεως: διμε­κλοκυκλίνη και μεθακυκλίνη και 3) τα παράγωγα μακρού χρόνου δράσεως: δο­ξυκυκλίνη και μινοκυκλίνη. Υπάρχουν σε φάση έρευνας και νεώ­τερα παράγωγα, οι γλυκυλκυκλίνες. Μηχανισμός δράσεως Δρουν αναστέλλοντας τη βιοσύνθεση των πρωτεϊνών του μικροβιακού κυτ­τάρου. Αυτό επιτυγχάνεται με τη σύνδεσή τους στην 30S ριβοσωματική υπο­ομάδα δηλαδή σε μία θέση που εμποδίζει τη σύνδεση του αμι­ νοακυλο-RNA με τον υπο­δοχέα του ­m-RNA ριβοσωματικού συμπλέγματος με τελικό αποτέλεσμα την αδυναμία προσθέσεως νέων αμινοξέων στην πρωτεϊνική άλυσο. Οι τετρακυκλί­νες εισέρχονται στα μικροβιακά κύτταρα με ενεργητική μεταφορά, γεγονός που δεν συμβαίνει στα κύτταρα των θηλαστικών. Κατ’ αυτό τον τρόπο εξηγεί­ται ο διαφορετικός βαθμός πρωτεϊνοσυνθέσεως που παρατηρείται στα κύτταρα του ξενιστή και στα μικροβιακά κύτταρα, όταν χορηγούνται τετρακυκλίνες. Αντιμικροβιακό φάσμα Δεν υπάρχουν ουσιαστικά διαφορές στο αντιμικροβιακό φάσμα μεταξύ των διαφό-

τετρακυκλινεσ Νέαρχος Γαλανάκης

ρων πα­ραγώγων (Πίνακας 7.1). Μικρόβια που είναι ευαίσθητα σε ένα παράγωγο πρέπει να θεω­ρούνται ευαίσθητα και σε όλα τα άλλα. Εξαίρεση αποτελούν στελέχη Sta­ phylo­coccus aureus που εμφανίζουν μεγαλύτερη ευαισθησία ή είναι ευαίσθητα μόνον στη μινοκυκλίνη και στελέχη Bacteroides fragilis, που είναι πιο ευαίσθητα στη δοξυκυκλίνη και στη μινοκυκλίνη. Στην τελευταία επίσης ικανός αριθμός Acinetobacter spp είναι ευαίσθητα in vitro όπως και στελέχη VRE. Οι τετρακυκλίνες στα επιτυγχανόμενα επίπεδα είναι δραστικές έναντι στελεχών Streptococcus pneumoniae και Haemo­ philus influenzae. Προκειμένου για τη χώρα μας >90% στελεχών Η. influenzae είναι ευαίσθητα. Επίσης είναι δρα­στικές έναντι του γονοκόκκου και των μηνιγγιτιδοκόκκων, δυστυχώς ό­μως γονόκοκκοι ανθεκτικοί στην πενικιλλίνη, είναι συνήθως ανθεκτικοί και στις τετρα­κυκλίνες. Η Pseu­domonas mallei καθώς και η Pseudomonas pseudomallei είναι μικρόβια γενικώς ευαίσθητα στις τετρακυκλίνες. Ευαίσθητες είναι ακόμη και οι βρουκέλλες, γεγονός που έχει ιδιαίτερη κλινική σημασία για τη χώρα μας. Περίπου το 40-50% των στελεχών B. fragilis είναι ευαίσθητα στη δο­ξυκυκλίνη ενώ οι περισσότεροι αναερόβιοι Gram-θε­τ ικοί κόκκοι είναι ευαίσθη­τοι στις τετρακυκλίνες. Άλλοι ευαίσθητοι μικροοργανισμοί είναι οι ρικέτσιες, τα χλαμύδια και τα μυκοπλάσμα­ τα, αλλά ένα ποσοστό χλαμυδίων (20%) είναι αν­θεκτικό στις τετρακυκλίνες. Μικρός βαθμός ευαισθησίας αναμένεται και για πρωτόζωα όπως Enta­moeba histolytica 153


154

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 7.1. Συγκριτικές ευαισθησίες διαφόρων τετρακυκλινών έναντι ποικίλων βακτηρίων Είδος μικροοργανισμού

ΔιμεθυλοΤετρακυκλίνη τετρακυκλίνη

Εύρος ευαισθησιών (μg/ml)

Gram-θετικοί κόκκοι Staphylococcus aureus Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniae Streptococcus viridans Enterococcus faecalis

βΗ

Μινοκυκλίνη

MIC50α

MIC90β

MIC50

MIC90

MIC50

MIC90

1.6->100

3.1

0.78->100

3.1

0.39->100

1.6

0.19-50

0.78

0.19-25

0.78

0.09- 25

0.39

0.19-3.1

0.39

0.09-1.6

0.39

3.9-100

3.1

0.39-50

1.6

0.09- 50

0.39

0.09- 50

0.39

6.3->100

>100

1.6->100

100

1.6->100

50

1.6->100

100

12.5 25

3.1->500 6.3-25

12.5 25

1.6-500 12.5-25

12.5 25

3.1-500 6.3-2.5

6.3 12.5

50 200 >100 200

6.3-500 100-200 25-100 25-100

100 100 50 100

6.3-300 50 50 50 50->100 >100 25-300 100

3.1-500 25 25 25 50->100 >100 100-200 100

0.78

0.39-3.1

0.78

0.09-3.1

0.39

0.19-3.1

0.39

6.3

1.6-6.3

3.1

1.6-6.3

1.6

1.6-6.3

3.1

Gram-αρνητικά βακτήρια Escherichia coli 3.1-500 Enterobacter 6.3-50 aerogenes Klebsiella spp 6.3-500 Serratίa spp 200 Proteus mirabilis 50->100 Pseudomonas 50-300 aeruginosa Neisseria 0.39-6.3 gonorrhoeae Haemophilus 3.1-12.5 influenzae αΗ

Δοξυκυκλίνη

MIC50

MIC90

0.39-12.5 0.78 0.09-25

0.39

0.04- 0.39 0.19 0.04-0.78 0.09

πυκνότητα που αναστέλλει το 50% των μικροβίων. πυκνότητα που αναστέλλει το 90% των μικροβίων.

και Ρlasmodium falci­parum. Η αντοχή στις τετρακυκλίνες όμως καθημερινά αυξάνεται και συνδέεται με το βαθμό χρή­σεώς τους. Οφείλεται στην αναστολή διεισδύσεως του φαρμάκου στο μικροβια­κό κύτταρο, ενώ σπανιότατα αποδίδεται σε βιολογική αδρανοποίηση ή αλλαγή της χημικής δομής του αντιβιοτικού από τον ανθεκτικό μικροοργανισμό. Υπάρχει συνήθως διασταυρουμένη αντοχή μεταξύ των αντιβιοτικών αυτής της ομάδος, όπως και με τις σουλφοναμίδες, τη στρεπτομυκίνη και τις αμινογλυκοσίδες εάν η αντοχή είναι πλασμιδιακή.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Οι τετρακυκλίνες απορροφούνται από την αρχική μοίρα του λεπτού εντέρου. Τα υψηλότερα επίπεδα στον ορό επιτυγχάνονται 1-2 ώρες μετά τη λήψη τους. Η συνήθης ΡΟ χο­ρήγηση 500 mg τετρακυκλίνης δημιουργεί επίπεδα ορού περίπου 4 μg/ml. Η ενδοφλέβια χορή­γηση 500 mg τετρακυκλίνης προκαλεί μέγιστα επίπεδα 8 μg/ml ενώ παραμένουν επίπεδα 2-5 μg/ml πέντε ώρες μετά. Η ενδοφλέβια χο­­ρήγηση 200 mg δοξυκυ­κλίνης ή μινο­κυ­κλίνης δημιουργεί επίπεδα 4 μg/ml 30 ­min μετά τη


Τετρακυκλίνες

155

Πίνακας 7.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες διαφόρων τετρακυκλινών Νεφρική Απορρόφηση Σύνδεση με Απέκκριση κάθαρση Είδος από το Ημιπερίοδος λευκώματα Όγκος στα ούρα (ml/min/ τετρακυκλίνης έντερο (%) ζωής (ώρες) (%) κατανομής (Ι) (%) 1.73 m2) Βραδείας δράσεως Χλωροτετρακυκλίνηα 30 Οξυτετρακυκλίνη 58 Τετρακυκλίνη 77

6 6 8

47 35 65

100 128 108

18 70 60

32 99 74

Ενδιαμέσου δράσεως Διμεκλοκυκλίνη 66 Μεθακυκλίνηα 58

12 14

91 90

121 79

39 60

35 31

Μακράς δράσεως Δοξυκυκλίνη 93 Μινοκυκλίνη 95

18 16

93 76

50 60

42 6

20 9

αΔεν

κυκλοφορούν στη χώρα μας.

χορήγηση. Οι φαρμακοκινη­τι­κές ιδιό­τητες των τετρακυκλινών περιγρά­φονται λεπτομερώς στον Πίνακα 7.2. Όπως φαίνεται τα βραχείας δράσεως σκευά­σματα μπορεί να χορηγούνται ανά 6ωρο ή 8ωρο, ενώ τα μακράς δράσεως μπορεί να χορηγούνται μία ή δύο φο­ρές την ημέρα. Η χλωροτετρακυκλίνη και η μι­νο­κυκλίνη δεν είναι κατάλληλες για τη θεραπεία ουρολοιμώξεων λόγω των χα­ μη­λών συγκεν­τρώσεων που επι­τυγχάνουν στα ούρα. Η διάχυση στους διαφόρους ιστούς ποικίλλει. Σε μικρά ποσά ανιχνεύονται στους πνεύμονες, νεφρούς, ήπαρ, εγκέφαλο, πτύελα. Τα παρατηρούμενα στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό επίπεδα αντιστοιχούν στο 10-20% των επιπέδων του πλάσματος, γεγονός που τις καθιστά ακατάλληλα αντιβιοτικά για τη θεραπεία της βακτηριακής μηνιγγίτιδας. Αντιθέτως στο αρθρικό υγρό και στο βλεννογόνο των παραρρινίων τα επίπεδα είναι παρόμοια με εκείνα του ορού. Στη χολή τα επίπεδα είναι 5-20 φορές μεγαλύτερα από τα επίπεδα του αίματος, παρόλα αυτά δεν είναι τα καταλληλότερα φάρμακα για τη θεραπεία των λοιμώξεων των χοληφόρων

διότι σε υπόστρωμα χολής η δραστικότητά τους εξου­δετερώνεται. Η διαλυτότητά τους στα λίπη φαίνεται να είναι καθοριστική για την ικανό­τητα διαχύσεως στους διαφόρους ιστούς. Η μινοκυκλίνη, η τετρακυκλίνη με τη μεγαλύτερη λιποδιαλυτότητα, επιτυγχάνει τις υψηλότερες συγκεντρώσεις στα δάκρυα και στο σίελο, γιαυτό και θεωρείται η καταλληλότερη τετρακυκλίνη για την εξάλειψη της φορείας του μηνιγγιτιδοκόκκου. Διέρχονται τον πλακούν­τα και αθροίζονται στα οστά και στους οδόντες του εμβρύου. Διέρχονται επίσης στο μητρικό γάλα και στον προστάτη. Αθροίζονται σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρ­κεια εκτός από τη δοξυκυκλίνη και τη μινοκυκλίνη που είναι οι μόνες τετρακυκλίνες που είναι εφικτό να χορηγηθούν σε ασθενείς της κατηγορίας αυτής χωρίς τροποποίηση του δοσο­λο­γικού σχήματος. Δοσολογικά σχήματα Η συνήθης ΡΟ δοσολογία για την τετρακυκλίνη είναι 25-50 mg/kg/24ωρο διαι­ ρεμένη σε 4 δόσεις, δηλαδή 250-500 mg ανά 8ωρο, αναλόγως με τη βαρύ­τητα της


156

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

λοιμώξεως. Δόσεις μεγαλύτερες, ενώ δεν αυξάνουν τα επίπεδα στον ορό, αυξάνουν την πιθανότητα ανεπιθυμήτων ενεργειών. Η διμεθυλοχλωροτε­τρακυκλίνη χορηγείται σε δόση 6-12 mg/kg/24ωρο, δηλαδή δόσεις 250-500 mg ανά 8ωρο είναι θεραπευτικώς επαρκείς. Η συνήθης δοσολο­γία της δοξυκυκλίνης είναι 4 mg/kg/24ωρο δηλαδή δόσεις 100 mg ανά 12ωρο είναι επαρκείς για τη θεραπευτική αντιμετώπιση των λοιμώξεων. Παρόμοιο εί­ναι και το δοσολογικό σχήμα της μινοκυκλίνης. Δυστυχώς στη χώρα μας τη στιγμή αυτή δεν υπάρχουν σκευάσματα κατάλ­λ ηλα για παρεντερική (ενδοφλέβια) χορήγηση. Διεθνώς τα συνήθως χρησιμο­ποιούμενα σκευά­σματα είναι η δοξυκυκλίνη και μινοκυκλίνη. Η δοσολογία εί­ναι παρομοία με εκείνη που δίδεται ΡΟ. Πρέπει όμως να χορηγούνται σε παρατεταμένη έγχυση (1-2h) για την αποφυγή ανεπιθυμήτων ενεργειών (το­πικός ερεθισμός, νευροτοξικότητα). Επί νεφρικής ανεπαρκείας, δεν πρέπει να χορηγούνται, γιατί επιβαρύνουν τη νεφρική βλάβη και υπάρχει βαθμός αθροί­σ εως. Εξαίρεση αποτελεί η δοξυκυκλίνη και η μινοκυκλίνη που δεν επιβαρύνουν τη νεφρική λει­τουργία και η άθροισή τους είναι μηδαμινή. Χορηγούνται στην ίδια δοσολογία ό­πως και επί φυσιολογικών ατόμων. Οι τετρακυκλίνες απομακρύνονται βρα­­δέως κατά τη διάρκεια της αιματοκαθάρσεως, ενώ η διαπεριτοναϊκή κάθαρ­ση τις απο­μακρύνει σε ακόμη μικρότερο ­βαθμό. Ενδείξεις χορηγήσεως Οι σύγχρονες ενδείξεις θεραπευτικής χορηγήσεως των τετρακυκλινών ­αφορούν στις ακόλουθες λοιμώξεις: (1) Βρουκέλλωση (σε συνδυασμό με ριφαμπικίνη ή αμινο­γλυκοσίδες). (2) Χλαμυδιακές λοιμώξεις (ορνίθωση, τράχωμα, σεξουαλικώς με­ταδιδόμενες χλαμυδιακές λοιμώξεις, λοιμώξεις αναπνευστικού από Chlamydia

pneumoniae). (3) Ρικετσιώσεις (επιδημικός και ενδημικός εξανθηματικός τύφος, πυ­ ρετός Q, πυρετός των Βραχωδών ­Ορέων). (4) Μυκοπλασματικές λοιμώξεις. (5) Μη επιπλεγμένη ορθογεννητική γονόρροια (από ευαίσθητα στελέχη και επί αντενδείξεως της πενικιλλίνης). (6) Μη γονοκοκκική ουρηθρίτιδα. (7) Xρονία προστατίτιδα. (8) Βουβωνικό λεμφοκοκκίωμα. (9) Χολέρα. (10) Υπόστρο­φος πυρετός. (11) Πανώλης. (12) Λεπτοσπειρώσεις. (13) Μάλη (σε συνδυασμό με χλωραμφενικόλη). (14) Ακμή (προτιμάται η μινοκυκλίνη). (15) Πα­ρόξυνση χρονίας βρογχίτιδας. (16) Οξεία ή υποξεία ιγμο­ρίτιδα. (17) Νόσος Lyme. Οι τετρακυκλίνες χορηγούνται για πρόληψη των ακολούθων λοιμώξεων: (1) Μηνιγγιτιδοκοκκικής μηνιγγίτιδας (μινοκυκλίνη) σε συνδυασμό με ριφαμπικίνη. (2) Διαρροίας των ταξιδιωτών (δοξυκυκλίνη). (3) Ελονοσίας σε περιοχές με πολυανθεκτικό Ρlasmodium falciparum (δο­ξυκυκλίνη). Ανεπιθύμητες ενέργειες Αλλεργικές εκδηλώσεις. Είναι σχετικά σπάνιες και συνήθως εκδηλώνον­ται ως αναφυλαξία, κνίδωση, περικογχικό οίδημα, φαρμακευτικό εξάνθημα. Ά­τομο που εμφανίζει αλλεργία σε μια τετρακυκλίνη πρέ­πει να θεωρείται αλλεργι­κό σε όλες. Το εξάνθημα φωτοευαισθησίας, που δεν είναι αλλεργική αλλά το­ξική αντίδραση, αφορά τις εκτεθειμένες στον ήλιο περιοχές, είναι συχνότερο μετά από χορήγηση διμεκλοκυκλίνης χωρίς να αποκλείεται πρόκλησή του και από τις υπόλοιπες και μπορεί να συνοδεύεται από ονυχόλυση. Εναπόθεση σε δόντια και οστά. Εμφανίζεται μόνο σε παιδιά ηλικίας μικρό­τερης των 8 χρόνων και είναι δοσοεξαρτώμενο φαινόμενο, γιαυτό απαγορεύε­ται η χρήση τους σε αυτή την ηλικία όπως και σε εγκύους ή μητέρες που θη­λάζουν. Εάν χο­ρηγηθούν στις προαναφερθείσες περι­πτώ­σεις βά-


Τετρακυκλίνες

φονται κίτρινοι τόσο οι νεογιλοί όσο και οι μόνιμοι οδόντες. Εξαίρεση αποτελούν η υποψία εξανθηματικού τύφου ή πυρετού των Βραχωδών Ορέων. Στην πε­ρίπτωση που θα χορηγηθούν προτιμάται η δοξυκυ­ κλίνη λόγω χαμηλότερου βαθμού συνδέσεως με το ασβέστιο. Γαστρεντερικό σύστημα. Είναι οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες. H ναυτία, ο έμετος, το επιγαστρικό βάρος παρατηρούνται αρκετά συχνά, ιδιαιτέρως όταν η δοσολογία είναι υψηλή. Ανακουφίζονται με την παράλληλη λήψη τροφής, αλλά τούτο δεν πρέπει να επιδιώκεται διότι παρεμποδίζεται η απορρόφησή τους. Συχνή είναι η εμφάνιση διαρροίας που υποχωρεί με τη διακοπή του χορηγουμέ­νου σκευάσματος. Εάν η διάρροια συνεχίζεται αρκετές ημέρες μετά τη διακο­πή της χορηγήσεως, η πιθανότητα ψευδομεμβρανώδους κολίτιδας είναι υψηλή. Σπανιότατα μπορεί ακόμη να προκαλέσουν οπισθοστερνικό καύσο λόγω διαβρωτικής οισοφαγίτιδας (τετρακυκλίνη και δοξυκυκλίνη). Ακόμη πιο σπάνια ενοχο­ποιούνται στην πρόκληση οξείας παγκρεατίτιδας. Ήπαρ. Μπορεί να παρατηρηθεί ηπατική βλάβη του τύπου της σταγονοει­δούς λιπώδους μεταμορφώσεως (droplet fatty metamorphosis) σε άτομα με νεφρική ανεπάρκεια ή έγκυες γυναίκες, όταν χορηγείται πολύ μεγάλη δόση. Η βλάβη μπορεί να είναι θανατηφόρος γιαυτό και η κύηση αποτελεί 100% αντένδειξη χορηγήσεώς τους. Νεφροί. Μπορεί να οδηγήσουν σε επιδείνωση προϋπαρχούσης νεφρικής ανεπαρκείας. Μετά χορήγηση διμεκλοκυκλίνης έχει περιγραφεί νεφρογενής άποιος διαβήτης, γιαυτό και χρησιμοποιείται θεραπευτικώς στο σύνδρομο της ακαταλλήλου ­εκκρίσεως της αντιδιουρητικής ορμόνης. Νευρικό σύστημα. Ελαφρά κεφαλαλγία, ζάλη, ίλιγγος και αστάθεια βαδί­σεως μπορεί να παρατηρηθούν τη 2η ή 3η ημέρα χορηγήσεως της μινοκυκλί­νης (λαβυρινθική

157

συνδρομή), συχνότερα σε γυναίκες (70%). Τα συμπτώματα εί­ναι αναστρέψιμα λίγες ημέρες μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Επίσης έχει περιγραφεί αύξηση της ενδοκρανίου πιέσεως σε νεογέννητα (bulg­ing fontanelae). Επιλοιμώξεις. Ο αποικισμός με ανθεκτικούς στις τετρακυκλίνες μικροορ­γανισμούς είναι συχνός κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τα αντιβιοτικά αυτά. Η κλινική σημασία του φαινομένου είναι όμως μικρή, εκτός από τις περιπτώ­σεις μονιλιακής στοματίτιδας ή κολπίτιδας που μπορεί να απαιτήσουν αντιμυκητιασική θεραπεία εκτός από τη διακοπή του υπευθύ­νου φαρμάκου. Τοπικές αντιδράσεις. Σε ενδοφλέβια χο­ρήγηση συχνή είναι η εμφάνιση θρομβοφλεβίτιδας. Αιμοποιητικό σύστημα. Σε ασθενείς με έλλειψη της γλυκοζο-6-φωσφορι­κ ής αφυδρογονάσης δυνατόν να προκαλέσουν ο­ξεία αιμόλυση. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα Ελαττωμένη απορρόφηση παρατηρείται επί ταυτοχρόνου λήψεως: (i) τρο­φής (ιδιαι­ τέρως γαλακτοκομικά προϊόντα), (ii) αντιοξίνων (ως χηλικές ενώσεις δεσμεύο­νται από τα βαρέα μέταλλα), (iii) σιδήρου, (iv) διττανθρακικού νατρίου, (ν) σιμετιδίνης. O χρόνος υποδιπλα­σιασμού των τετρακυκλινών ελαττώνεται με αποτέλεσμα μικρότερα επίπεδα των φαρμάκων στον ορό σε συγχορήγηση με καρβαμαζεπίνη, διφαι­νυλυδαντoΐνη και βαρβιτουρικά. Η μείωση αυτή οφείλεται στον ταχύτερο μεταβολισμό των αντι­ βιοτικών στο ήπαρ, που είναι αποτέλεσμα ενζυμικής επαγωγής. Επιπλέον ενισχύουν τη δράση της διγοξίνης (κίνδυνος τοξικού δακτυλιδιτισμού) και των ΡΟ χορηγουμένων αντιπη­κτικών. In vitro έχει παρατηρηθεί ανταγωνισμός επί συνδυασμού τετρακυκλινών και νεωτέρων φθοριοκινολονών ενώ in vivo ο συνδυασμός με την πενικιλλίνη είναι


158

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ανταγωνιστικός σε μηνιγγίτιδα από Strepto­ coccus pneumo­niae. Γλυκυλκυκλινες Οι νεώτερες αυτές τετρακυκλίνες προήλ­ θαν από προσθήκες πλαγίων αλύσεων στις οποίες αποδίδεται η αδυναμία ­αναπτύξεως ριβοσωματικής αντοχής όπως και στην ικανότητά τους να αναστέλλουν τις «αντλίες εξόδου». Αποτέλεσμα του ­τελευταίου είναι η δραστικότητά τους έναντι των MRSA και VRE στελεχών, των ανθεκτικών στην πενικιλλίνη πνευμονιοκόκκων, πρασινιζόντων στρεπτοκόκκων και β-αιμολυτικών της ομάδος Β, στελεχών E. coli και Kleb­ siella spp που παράγουν ESBLs, όπως και ικανού αριθμού στελεχών Acinetobacter baumannii, Bacteroides fragilis όλων των στελεχών Prevotella spp, Clostridium per­ fringens και των ­αναεροβίων κόκκων και μυκοβακτηριδίων ­ταχείας ανα­πτύξεως (π.χ. Mycobacterium chelonei, My­co­bacterium marinum) ενώ στελέχη Pseu­d omonas aeruginosa είναι κατά κανόνα ανθεκτικά. Σε κλινική μελέτη ­φάσεως ΙΙΙ ευρίσκεται μόνον η tigecycline (Wyeth) η οποία συμπεριφέρεται άλλοτε ως μικροβιοκτόνο και άλλοτε ως μικροβιοστατικό αντιβιοτικό, έχει παρατεταμένο PAE (>4h) ενώ σε φαρμακοδυναμικό επίπεδο, η αποτελεσματικότητά της έχει σχέση με την AUC. Tα όρια ευαισθησιών με προσδιορισμό των MIC είναι ≤2 μg/ml, τα 4 μg/ml αφορούν ενδιάμεση ευαισθησία, ενώ MIC ≥8 μg/ml εκφράζει αντοχή. Με τη μέθοδο της διαχύσεως σε άγαρ διάμετρος ≥19 mm αφορά ευαίσθητα στελέχη, 15-18 mm ενδιάμεση ευαισθησία και διάμετρος ≤14 mm αντοχή. Η tigecycline χορηγείται σε δόση 50 mg/12ωρο μετά από την πρώτη δόση φορτίσεως που είναι διπλάσια (100 mg), σε έγχυση 30-60 min. Με το σχήμα αυτό επιτυγχάνονται μέγιστα επίπεδα στον ορό 0.38 μg/ml (ο διπλασιασμός της δόσε-

ως διπλασιάζει και τα επίπεδά της) ενώ μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση 0.62 μg/ ml. Ο T1/2 της tigecycline ανέρχεται σε 1722h, η AUC σε 2.56 μg.h/ml, η απέκκριση στα ούρα σε 10% (ώστε η χορήγησή της σε ουρολοιμώξεις να είναι απαγορευτική), ο όγκος κατανομής σε 690 L, η νεφρική κάθαρση σε 1.9 L/h και η πρωτεϊνοσύνδεση σε 80%. Δεν εμφανίζει αλληλοεπιδράσεις με το CYP450, ενώ δεν απαιτείται τροποποίηση της δοσολογίας σε γηριατρικούς ασθενείς όπως και σε ασθενείς με νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια οιουδήποτε σταδίου. Συγκεντρώνεται ικανοποιητικά σε όλους τους ιστούς όπως και στο υγρό που επαλείφει τις κυψελίδες (ELF) και τα μακροφάγα ώστε να χαρα­κτηρίζεται ως πλεονεκτικό αντιβιοτικό τόσο από άποψη φαρμακοκινητική όσο και φαρμακοδυναμική. Η κλινική εμπειρία αφορά σε επιτυχή θεραπεία λοιμώξεων του δέρματος-μαλακών μορίων όπως και ενδοκοιλιακών λοιμώξεων, ενώ ευρίσκεται σε εξέλιξη μελέτη που αφορά νοσοκομειακές λοιμώξεις από πολυανθεκτικά στελέχη που περιλαμβάνονται στο αντιμικροβιακό φάσμα της. Η χορήγησή της είναι ασφαλής με εξαίρεση την εμφάνιση ναυτίας και εμέτων που φαίνεται δοσοεξαρτώμενη, αλλά η επί­πτωσή της είναι μικρή στη δόση των 50 mg/12ωρο, και εξαφανίζεται μετά από επανειλημμένες δόσεις. Βιβλιογραφια Chopra Ι, Hankey PM, Hinton M. Tetracyclines molecular and clinical aspects. J Antimicrib Chemother 1992; 29:245-77. Honrado ER, Fungladda W, Kamoiratanaku P, et al. Cost-effectiveness analysis of artesunate and quinine + tetracycline for the treatment of uncomplicated Falciparum malaria in Chanthaburi, Thailand. Bull World Health Organ 1999; 77:235-43. Nagarajan L, Lam GC. Tetracycline-induced benign intracranial hypertension. J Paediatr Child Health 2000; 36:82-3.   


Τετρακυκλίνες Pallett AP, Smyth EG. Clinicians’ guide to antibiotics. Tetracycline. Br J Hosp Med 1988; 40:385-90.  Tally FT, Ellestad GA, Testa RT. Glycylcyclines: A new generation of tetracyclines. J Antimicrob

159

Chemother 1995; 35:449-52. Zhanel GG, Homennik K, Nichol K, et al. The glycylcyclines: a comparative review with the tetracyclines. Drugs 2004; 64:63-88.


8

Χλωραμφενικολη Νέαρχος Γαλανάκης

Απομονώθηκε το 1947 από τον Ehrlich στα εργαστήρια της Park and Davis και ήταν το πρώτο ευρέος φάσματος αντιβιοτικό. Είναι προϊόν του Strepto­myces vene­zualae.

διαφορετικός οφειλό­μενος σε διαταραχή της διαπερατότητος της εξωτάτης μεμ­βρά­νης. Η ιδιότητα αυτή μεταβιβάζεται γε­νετικώς με μεταθετά (transposons).

Μηχανισμός δράσεως - Αντοχή

Αντιμικροβιακό φάσμα

Η χλωραμφενικόλη είναι ισχυρός αναστολέας της πρωτεϊνικής συνθέσεως. Η δράση της είναι αποτέλεσμα της συνδέσεως με μία πρωτεΐνη της 50S υπο­ομάδος του ριβοσώματος. Η πρωτεΐνη αυτή είναι από τα κύρια συστατικά του ενζύμου πεπτι­ δυλοτρανσφεράση που είναι υπεύθυνο για την τρανσπεπτιδίωση, που συμβαίνει στην αναφερθείσα θέση. Αποτέλεσμα της αναστολής της τρανσπεπτιδώσεως είναι η αναστολή της πρωτεϊνικής συνθέσεως. Για τα πε­ρισσότερα από τα ευαίσθητα βακτήρια η χλωραμφενικόλη είναι βακτηριοστατική εκτός ελαχίστων εξαιρέσεων που μπο­ρεί να δράσει ως βακτηριοκτόνος (Haemo­phi­ lus influenzae). Η αντοχή για τα περισσότερα ανθεκτικά βακτήρια οφείλεται στην παραγω­γή ενός ενζύμου της ακετυλοτρανσφεράσης, η ο­ποία ακετυλιώνει και αδρανο­ποιεί τη χλωραμφενικόλη. Η πληροφορία για την παρα­γωγή ακετυλοτρανσφεράσης είναι κωδικοποιημένη σε πλασμίδια. Υπάρχουν διάφορες ακετυλοτρανσφεράσες. Άλλα βακτή­ρ ια είναι ικανά να παράγουν ακετυλοτραν­ σφεράσες συνεχώς, ενώ σε άλλα η παραγωγή είναι φαινόμενο επαγωγής (indu­ci­ble phenomenon). Για μερικά στελέχη Pseu­ domonas aeruginosa, Escheri­chia coli και Η. influenzae ο μηχανισμός αντοχής είναι

Είναι δραστική έναντι Gram-θετικών κόκ­ κων τόσο αεροβίων όσο και αναε­ροβίων. Δεν θα πρέπει όμως να θεωρηθεί ως φάρ­ μακο εκλογής έναντι εντερο­κόκκων και αεροβίων στρεπτοκόκκων ή σταφυλοκόκκων. Από τα Gram-αρνητικά βακτήρια η Neisseria meningitidis και ο H. influenzae, ακόμη και ο ανθεκτικός στην αμπικιλλίνη, συνήθως είναι ευαίσθητα. Ειδικά για τον Η. in­fluenzae αναφέρεται σπο­ραδική αντοχή από τις αρχές της δεκαετίας του 1980, αλλά η εμφάνιση αντοχής είναι σχετικώς σπανία (0.1 έως 1.03%). Η δραστικότητα της χλωραμφενικόλης έναντι των εντεροβακτηριακών και άλλων Gram-αρνητικών βακτηρίων ποι­κίλλει και δεν πρέπει ποτέ να χορηγείται εμπειρικώς χωρίς λε­πτο­ μερή έλεγχο των ευαι­σθησιών στα αντιβιοτικά. Αξιοσημείωτο είναι ότι η αυξημένη χρήση της συνο­δεύεται από αύξηση της αντοχής των Gram-αρνητικών βα­κτη­ρίων στη χλωραμ­φενικόλη. Θεω­ρείται φάρ­μακο εκλογής έναντι στελεχών Salmοnella spp (σε χώρες που δεν έχει περιγραφεί αντοχή), λόγω της ικανότητάς της να ει­σέρχε­ ται στα φαγοκύτταρα του ξενιστή. Μετά όμως την εισαγωγή στη θεραπευτική των νεωτέρων κινολονών, η χρήση της ακόμη και για την ένδειξη αυτή πε­ριορί­σθηκε. Η 161


162

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

δράση της έναντι των αναε­ροβίων είναι πολύ ικανοποιητική, αλλά η εφαρμογή της στη θεραπευτική περιο­ρισμένη λόγω της υπάρξεως λιγότερο το­ξικών αντιμικροβιακών φαρμάκων (νιτροϊ­μιδαζόλες, κλινδαμυκίνη). Όλα τα είδη ψευ­δομονάδος πρέπει να θεωρούνται ανθε­κτικά. Έχει ικανοποιητική δρα­στικότητα ένα­ντι ρικετσιών, χλαμυδίων και μυκοπλασμά­των. Είναι ακόμη δραστι­κή έναντι του Tre­ponema pallidum, των βρουκελλών και των λεπτοσπειρών. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Απορροφάται ικανοποιητικώς από το στό­μα. Η γεύση της όμως είναι ιδιαιτέ­ρως πι­κρή, γιαυτό προτιμούνται οι εστέρες της (παλμιτικός) που απορροφούν­ται σχεδόν εξ ίσου καλά. Τα μέγιστα επίπεδα επιτυγχάνονται περίπου 2 ώρες μετά τη λήψη. Μετά από χορήγηση ΡΟ 1 g επιτυγχάνονται επίπεδα 10-13 μg/ml ενώ ο χρόνος ημισείας ζωής ανέρχεται σε 3.3 ώρες στους ενήλικες. Το φάρμακο μεταβολίζεται στο ήπαρ σε γλυκουρονικά παράγωγα και μόνο το 5-10% της χορηγηθείσας δόσεως αποβάλλεται αναλλοίωτο από τους νεφρούς. Τα με­ ταβολικά προϊόντα είναι ανενεργή, ατοξικά και αποβάλλονται από τους νεφρούς. Για παρεντερική χορήγηση χρησιμοποιείται η νατριούχος μονοσουξινική χλωραμφενικόλη (ανενεργής). Μετά από υδρόλυσή της στο ήπαρ απελευθερώ­νεται δραστική χλωραμφενικόλη. Με την ενδομυϊκή χορήγηση δεν επιτυγχά­νονται εξ ίσου υψηλά επίπεδα στον ορό (υποδιπλάσια εκείνων που παρατηρούνται μετά ενδοφλέβια χορήγηση). Ως εκ τούτου η ενδομυϊκή χορήγηση δεν συνιστάται. Ο χρόνος ημισείας ζωής σε ενήλικες μετά την ενδοφλέβια χορήγηση είναι 4.1 ώρες. Ο χρόνος ημισείας ζωής τόσο μετά ΡΟ όσο και μετά IV χορήγηση είναι παρατεταμένος σε νεογέννητα και νήπια γιατί η γλυκουρονίωση καθυστε­ρεί, λόγω της ανωριμότητας του ήπατος. Παρόμοια επιβράδυν­ση του

μεταβολι­σμού παρατηρείται και σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια. Για το λό­γο αυτό σε παιδιά και σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια είναι αναγκαία η μείω­ση της χορηγουμένης δόσεως. Η χλωραμ­φενικόλη δεν αθροίζεται επί νεφρικής ανε­παρ­κείας. Η αιματοκάθαρση και η περιτοναϊκή κάθαρση δεν επηρεάζουν το ρυ­θμό αποβολής του φαρμάκου. Λόγω του μικρού μοριακού βάρους, της υψηλής λιποδιαλυτότητας και της σχετικώς χαμηλής συνδέσεως με τα λευκώματα (50%), η χλωραμφενικόλη έχει πλεονεκτική φαρμα­κοκινητική στους διαφόρους ιστούς. Οι συγκεντρώσεις στο ΕΝΥ, στον εγκέ­φαλο, στο πλευριτικό, στο ασκιτικό και στο αρθρικό υγρό, είναι πολύ υψηλές. Διέρχεται τον πλακούντα και ανιχνεύεται στο μητρικό γάλα. Αξιοσημείωτη εί­ναι η διέλευσή της στο υδατοειδές υγρό επί συστηματικής χορηγήσεως (50% των συγκεντρώσεων του πλάσματος). Η σημασία όμως της παρατηρήσεως αυτής είναι μικρή γιατί και με τοπική χορήγηση (κολλύρια, αλοιφές) επιτυγχάνονται παρόμοια επίπεδα με πολύ μικρότερο κίνδυνο τοξικότητας. Η υποσκληρίδια οφθαλμική ένεση δεν έχει κανένα πλεονέκτημα έναντι της τοπικής χορηγή­σεως υπό μορφή κολλυρίων ή αλοιφών. Δοσολογικά σχήματα Η δοσολογία και ο τρόπος χορηγήσεως της χλωραμφενικόλης είναι συνάρτη­ση της βαρύτητας της λοιμώξεως, του είδους της λοιμώξεως για την οποία χο­ρηγείται, της ηλικίας και της γενικότερης καταστάσεως του ασθενούς. Η αρίστη συνιστωμένη δόση για παιδιά και ενήλικες είναι 50 mg/kg/24ωρο διαιρεμένη σε 4 δόσεις ΡΟ ή IV αναλόγως της βαρύτητας της ­καταστάσεως. Προκει­ μένου για μηνιγγίτιδα η δόση είναι 100 mg/ kg/24ωρο διαιρεμένη και πάλι σε 4 δόσεις. Σε καμιά όμως περίπτωση η ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει συνολικά


Χλωραμφενικόλη

τα 4 g. Για πρόωρα και νεογέννητα ηλικίας μικρότερης των 2 εβδο­μάδων πρέπει να χορηγείται δόση 25 mg/kg/24ωρο διαιρεμένη σε 4 δόσεις. Σε ασθενείς της ομάδος αυτής πρέπει να αποφεύγεται η χορήγηση από του στόματος γιατί η απορρόφηση είναι ελαττωμένη. Σε ασθενείς με ηπατική ανε­ πάρκεια συνιστάται η μείωση της δοσολογίας στο ήμισυ, ενώ σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια δεν χρειάζεται τροποποίηση του δοσολογικού σχήματος. Ενδείξεις χορηγήσεως Λόγω πιθανής τοξικότητας είναι περιορισμένες και αφορούν: α) Απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις όπως μηνιγγίτιδα ή οξεία επιγλωττί­τιδα από στελέχη Η. influenzae ομάδος b ανθε­ κτικά στην αμπικιλλίνη. Σήμερα πολλοί προτιμούν την κεφουροξίμη και τις κεφαλοσπορίνες της γ΄ γενεάς. β) Βακτηριακή μηνιγγίτιδα από Neisseria meningitidis σε ασθενείς αλλεργι­κούς στην πενικιλλίνη. γ) Εγκεφαλικά αποστήματα. δ) Λοιμώξεις από SalmonelΙa spp (συστηματικές) εάν το παθογόνο είναι ευαίσθητο στη χλωραμφενικόλη και ανθε­κτικό στα άλλα αντιβιοτικά (παρόλο ότι οι νεώτερες κινολόνες φαίνεται ότι έ­χουν πάρει αυτή τη θέση). ε) Μάλη σε συνδυασμό με τετρακυκλίνες. στ) Εναλλακτική θεραπεία σε πανώλη, ρικετσιώσεις, τουλαραιμία και χλα­μυδιακές λοιμώξεις. ζ) Οφθαλμικές λοιμώξεις οφειλόμενες σε ευαίσθητα μικρόβια (τοπική χο­ρήγηση). Ανεπιθύμητες ενέργειες Αφορούν κυρίως το αίμα και εκδηλώνονται με μορφή απλαστικής αναιμίας δύο τύπων. Ο πρώτος τύπος είναι αναστρέψιμη καταστολή του μυελού των ο­στών που οφείλεται

163

σε απευθείας δράση του φαρμάκου. Είναι αποτέλεσμα ανα­στολής της μιτοχονδριακής πρωτεϊνοσυνθέσεως και εκδηλώνεται με αναιμία, λευκοπενία, θρομβοπενία, μείωση του αριθμού των δικτυοερυθροκυττάρων ή οποιοδήποτε συνδυασμό των ανωτέρω. Είναι δοσοεξαρτώμενο φαινόμενο και συνοδεύεται σχεδόν πάντοτε από αύξηση του σιδήρου στον ορό. Παρα­τηρεί­ται συχνότερα σε νεογνά και ασθενείς με ηπατική βλάβη, λόγω ­υψηλοτέρων επιπέδων φαρμάκου στον ορό (βραδύς με­ταβολισμός). Τα μέτρα που προτείνονται για την αποφυγή του τελευταίου τύπου τοξικό­τητας είναι: 1) Η δοσολογία σε φυσιολογικούς ενήλικες να μην υπερβαίνει τα 4 g ημερησίως. 2) Συχνή παρακολούθηση των επιπέδων του φαρμάκου στον ορό, ιδιαιτέρως σε κιρρωτικούς και νεογνά. Τα μέγιστα επίπεδα δεν πρέπει να υπερβαίνουν τα 25 μg/ml και τα προ της επομένης χορηγήσεως ελάχιστα επί­πεδα δεν πρέπει να υπερβαίνουν τα 10 μg/ml. Πρέπει όμως να διευκρινιστεί ότι η μέτρηση των επιπέδων είναι δύσκολη και προϋποθέτει εξειδικευμένο ερ­γαστήριο. 3) Συχνή παρακολούθηση με γενική αίματος και σίδηρο ορού (ημέρα παρ’ ημέρα). 4) Αποφυγή χορηγήσεως περισσότερο από 3 εβδομάδες. Ο δεύτερος τύπος απλαστικής αναι­μίας είναι ιδιοσυγκρασιακή απάντηση. Παρατηρείται σε ένα ανά 24.500-40.000 ασθενείς που λαμβάνουν το φάρμακο. Δεν είναι δοσοεξαρτώμενο φαινόμενο και μπορεί να εκδηλωθεί και μήνες μετά τη δια­κοπή του φαρμάκου. Είναι μη αναστρέψιμη κατάσταση και καταλήγει σε θάνατο. Η εμφάνισή της αποδίδεται σε γενετικούς λόγους. Η συσχέτιση της εμφανίσεως αυτής της ανεπιθύμητης ενέργειας με την από του στόματος χορήγηση δεν ευσταθεί, γιατί το φαινόμενο παρατηρήθηκε και μετά από παρεντερική χορή­γηση. Άλλη ανεπιθύμητη ενέργεια από το αίμα είναι η οξεία αιμόλυση σε άτομα που πά­


164

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

σχουν από έλλειψη της γλυκοζο-6-φωσφο­ ρικής αφυδρογονάσης. Σε νεογέννητα μπο­ρεί να εμφανισθεί το «φαιό σύνδρομο». Εκδηλώνεται με κοιλιακή διάταση, εμέτους, παθολογική αναπνοή, κυάνωση, που ακολουθούνται από υποθερμία, κυκλοφορική κατέρειψη και φαιά χρώση του δέρματος. Οφεί­λεται στις υψηλές στάθμες μη συνδεδεμένης χλωραμφενικόλης (αποτέλεσμα ηπατικής ενζυμικής ανεπαρκείας). Για την πρόληψή του προτείνεται αποφυγή χορηγήσεως τις πρώτες εβδομάδες της ζωής ή εάν χορηγηθεί η δόση να μην υπερβαίνει τα 25 mg/kg/24ωρο. Σπανιότερα μπορεί να παρατηρηθούν ακουστική νευρίτιδα, περιφερική νευ­ρίτιδα, κεφαλαλγία, οφθαλμοπληγία, σύγχυση, αλλεργικές αντιδράσεις και αντί­δραση τύπου Herxheimer. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα Η χλωραμφενικόλη αυξάνει την ημιπερίοδο ζωής της τολβουταμίδης, χλω­ρο­ προπαμίδης, φαινυτοΐνης και βαρφαρίνης. Η ολική της κάθαρση αυξάνεται (μικρότερα

επίπεδα στον ορό) μετά από χορήγηση φαινυτοΐνης και φαινοβαρβι­τάλης. Επίσης δεν πρέπει να χορηγείται ταυτοχρόνως με βακτηριοκτόνα αντιμι­κροβιακά φάρμακα, ιδιαιτέρως σε περιπτώσεις που η βα­ κτηριοκτόνος δράση εί­ναι απαραίτητη για την αποτελεσματική αντιμετώπιση μιας λοι­ μώξεως, λόγω βιο­λογικού ανταγωνισμού. Βιβλιογραφια Balbi HJ. Chloramphenicol: a review. Pediatr Rev 2004; 25:284-8. Bories GF, Cravedi JP. Metabolism of chloramphenicol: a story of nearly 50 years. Drug Metab Rev 1994; 26:767-83. Lam RF, Lai JS, Ng JS, et al. Topical chloramphenicol for eye infections. Hong Kong Med J 2002; 8:44-7. Kasten MJ. Clindamycin, metronidazole and chloramphenicol. Mayo Clin Proc 1999; 74: 825-33. Walker S, Diaper CJ, Bowman R, Sweeney G, Seal DV, Kirkness CM. Lack of evidence for systemic toxicity following topical chloramphenicol use. Eye 1998; 12:875-9.


9 Στην ομάδα των νιτροϊμιδαζολών εντάσσονται η μετρονιδαζόλη, η ορνιδαζόλη, η τινιδαζόλη, η νιμοραζόλη, η καρνιδαζόλη και η σεκνιδαζόλη. Ανήκουν και αυτές στα νιτροετεροκυκλικά παράγωγα στα οποία εκτός από την ομάδα των νιτροϊμιδαζολών, κατατάσσονται οι νιτροθειαζόλες (γνω­στότερος αντιπρόσωπος η νιριδαζόλη με κυρία ένδειξη τη θεραπεία της βιλαργιάσεως) και τα νιτροφουράνια. Κατωτέρω θα περιγραφεί μόνον η μετρονιδαζόλη εφόσον η ορνιδαζόλη δεν κυκλοφορεί πλέον στη χώρα μας για την οποία υπάρχει και η μεγαλύτερη κλινική εμπειρία, ενώ για τα υπόλοιπα παράγωγα η ε­φαρ­μογή τους αφορά κατά κύριο λόγο τη θεραπεία της τριχομοναδικής κολπίτιδας με μια μόνο δόση των 2 g και με πολύ επιτυχή θεραπευτικά αποτελέσματα. ΜΕΤΡΟΝΙΔΑΖοΛΗ Η τυχαία παρατήρηση ότι ένα παρασιτοκτόνο φάρμακο που χορηγήθηκε για τη θεραπεία της τριχομοναδικής κολπίτιδας σε μια ασθενή το 1962, που έπασχε συγχρόνως και από οξεία ελκωτική ουλίτιδα, θεράπευσε όχι μόνο την κολπίτιδα αλλά και την ουλίτιδα, όπως και η τυχαία επιτυχής θεραπεία της κυνάγχης του Vincent, απετέλεσαν τις πρώτες ενδείξεις ότι η με­ τρονιδαζόλη ήταν δραστική και έναντι ανα­ ε­ροβίων μικροοργανισμών. Πέρασε ό­μως μια δεκαετία για να δοθεί για τη θε­ραπεία συστηματικών αναεροβίων λοιμώξεων στις οποίες υπεύθυνα παθογόνα ήσαν τα αναερόβια μικρόβια με κύριο εκπρόσωπο

ΝΙΤΡΟΪΜΙΔΑΖΟΛΕΣ Ελένη Γιαμαρέλλου

τα στελέχη Bacteroides fragilis. Mηχανισμός δράσεως - Μηχανισμοί αντοχής Ο ακριβής μηχανισμός δράσεως της με­ τρονιδαζόλης ακόμη και σήμερα δεν έχει πλήρως διευκρινισθεί. Επειδή αναστέλλει μόνον αναερόβια πρωτόζωα και αναερόβια βακτήρια, έχει γίνει αποδεκτό ότι η με­τρονιδαζόλη παρεμβαίνει στο μεταβολισμό μόνο των υποχρεωτικώς αναεροβίων μικροοργανισμών. Παρόλο ότι διαχέε­ται εξ ίσου καλά τόσο στα αερόβια όσο και στα αναερόβια βακτήρια, μόνον μετά την είσοδό της στους τελευταίους μικροοργανισμούς, ανάγεται από ειδικές νιτροαναγωγάσες σε δραστικά ενδιάμεσα κυτταροτοξικά παράγωγα τα οποία τελικά διασπούν το μικροβιακό DNA. Αυτή η αναγωγή της νιτροομάδος της μετρονιδαζόλης γίνεται μέσω μιας πυρουβικής-φωσφοροκλαστικής αντιδράσεως, κατά την οποία το φάρμακο δρα ως υποδοχέας ηλεκτρονίων, με καταλύτη της αντιδράσεως το ένζυμο πυρουβική δεϋδρογενάση. Εντούτοις υπό αυστηρές αναερόβιες συνθήκες διάφοροι αερόβιοι Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί (Escherichia coli, Klebsiella spp, Proteus spp) είναι ικανοί όχι μόνον να αδρανοποιούν τη μετρονιδαζόλη in vitro αλλά να είναι και ευαίσθητοι σε υψηλά θεραπευτικά επίπεδα (10 μg/ml). Πόση ισχύ έχει όμως in vivo η προηγούμενη παρατήρηση είναι ακόμη άγνωστο. Πιθανόν η επιτυχής μονοθεραπεία με μετρονιδαζόλη σε μεικτά αερόβια-αναερόβια ωτογενή εγκεφαλικά 165


166

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

αποστήματα θα πρέπει να απο­δοθεί στις αυστηρές αναερόβιες ­συνθήκες των τελευταίων, οι οποίες μειώνοντας το οξειδοαναγωγικό δυναμικό καθιστούσαν δραστική τη μετρονιδαζόλη και έναντι των στε­­λεχών E. coli. Mία άλλη υπόθεση αφορά την άποψη ότι τα βακτηριοειδή παρεμποδίζουν τη φαγοκυττάρωση των εντεροβακτηριακών από τα πολυμορφοπύρηνα, έτσι ώστε η εξάλειψη των αναεροβίων από τη μετρονιδαζόλη απελευθερώνει τους μηχανισμούς αμύνης έναντι των α ­ εροβίων παθογόνων. Φαίνεται ότι η εμφάνιση ανθεκτικών στε­ λεχών Clostridium perfringes και Bacteroi­ des fragilis στη μετρονιδαζόλη συνδέεται αντιστοίχως ή με απουσία δραστικότητας της πυρουβικής δεϋδρογενάσης ή μειωμένη δραστικότητα των νιτροαναγωγασών, ενώ έχει περιγραφεί και μειωμένη πρόσληψη του φαρμάκου από την εξωτάτη μεμ­βράνη. Παρόλο ότι είχε θεωρηθεί αδύνατο, μετά από λανθάνοντα χρόνο χορηγήσεως 30 ετών, περιγράφηκε αντοχή της ομάδος B. fragilis στις νιτροϊμιδαζόλες με­ταφερόμενη μέσω πλασμιδίων ενώ οι γόνοι της αντοχής εκφράζονται κλασσικά μέ­­σω του χρωμοσώματος. Αντιμικροβιακό φάσμα Πρωτόζωα. Τα είδη Trichomonas vagina­ lis, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia και Blastocystis hominis είναι εξαιρετικά ευαίσθητα. Εντούτοις έχουν περιγραφεί στε­­λέχη Trichomonas vaginalis ανθεκτικά στη μετρονιδαζόλη τα οποία ευθύνονται και για την αποτυχία της θεραπείας τόσο με τη μετρονιδαζόλη όσο και την τινιδαζόλη. Τα Μικροσπορίδια (Εnterocytozoon bieneusi, Septala intestinalis και Encepha­litozoon hellen) που έχουν ενοχοποιηθεί για εντερικές και άλλες λοιμώξεις σε ασθενείς με ΑΙDS, ανταποκρίνονται προσκαίρως στη θεραπεία με μετρονιδαζόλη διότι κατά κα-

νόνα είναι ανθεκτικά. Αναερόβια βακτήρια. Κοινό χαρακτηριστικό της δραστικότητας της μετρονιδαζόλης έναντι των αναεροβίων αποτελεί το ταχύτατο βακτηριοκτόνο αποτέλεσμα που την καθιστά πλεονεκτική έναντι της κλινδαμυκίνης, της κεφοξιτίνης και της ιμι­­ πενέμης. Τα βακτηρίδια που ανήκουν στην ομάδα Bacteroides fragilis όπως τα B. thetaiotaomicron, B. ovatus, B. uniformis, B. eggerthii, B. fragilis, B. distasonis και B. vulgatus είναι εξ ορισμού ευαίσθητα (MIC ≤1 μg/ml). Σε μελέτες ευρείας κλίμακας που οργανώθηκαν τόσο στις ΗΠΑ όσο και στην Ευρώπη, στελέχη B. fragilis ανθεκτικά στη μετρονιδαζόλη (MIC = 8 μg/ml) σπα­νίως απομονώθηκαν. Δυστυχώς παρόμοιες μελέτες που οργανώθηκαν στη χώρα μας είναι πλέον παρωχημένες αλλά υπάρ­χουν πρόσφατες ενδείξεις στελεχών B. fragilis ανθεκτικών στη μετρονιδαζόλη (βλέπε Κεφάλαιο 4, Πίνακα 4.1). Η μετρονιδαζόλη είναι εξαιρετικά δραστική και έναντι της Prevotella melaninogenica, P. disiens, P. oralis, P. intermedia, των στελεχών Fusobacterium spp όπως και της Veillonella spp. Εντούτοις έχουν αναφερθεί αλλά σπανίως ανθεκτικά στελέχη P. me­laninogenica με MIC 32 μg/ ml. H Gar­d­nerella vaginalis όπως και το είδος Mo­biluncus spp εμφανίζουν μεγάλη ποικιλία στην ευαισθησία τους αφού οι MICs κυμαίνονται από 1-128 μg/ml. O υδροξυμεταβολίτης όμως της μετρονιδαζόλης είναι δραστικός έναντι της G. vaginalis, γε­γονός που εξηγεί την in vivo επιτυχία της θεραπείας. Τα είδη Peptococcus spp, Peptostrepto­ coccus spp και Eubacterium spp είναι κατά κανόνα ευαίσθητα (>75% αναστέλλονται από πυκνότητα 12.5 μg/ml). ΄Oλα τα είδη των κλωστηριδίων, περιλαμβανομένου και του Clostridium difficile είναι ευαίσθητα με MIC μεταξύ 0.13-0.5 μg/ml για τον τελευταίο μικροοργανισμό. Αντιθέτως τα


Νιτροϊμιδαζόλες

είδη Actino­myces spp, Arachnia spp, Bi­ fidobacterium spp, Propioni­bacterium spp και Lactobacillus spp πρέπει να θεωρούνται ανθεκτικά, όπως και οι μικροαερόφιλοι στρεπτόκοκκοι. Είναι ενδιαφέρον ότι έναντι των περισσοτέρων αναεροβίων μικροοργανισμών δεν είναι δραστική μόνον αυτή καθεαυτή η μετρονιδαζόλη, αλλά και οι οξυ- και υδρο­­ ξυμεταβολίτες της. Helicobacter pylori. Αποτελεί μικροαερόφιλο μικροοργανισμό ευαίσθητο στη μετρονιδαζόλη (MIC <4 μg/ml). Πρέπει ό­μως να ληφθεί υπόψη ότι η εξήγηση της επιτυχούς δραστικότητας της μετρονιδαζόλης in vivo σε ποσοστό ≥70% (σε συνδυασμό με άλλα δύο δραστικά φάρμακα όπως το βισμούθιο και η αμπικιλλίνη), όπως και τα αναφερόμενα υψηλά ποσοστά αντοχής in vitro, αποδίδονται αφενός στις αυστηρά αναερόβιες συνθήκες της κρύ­πτης του πεπτικού έλκους, όπως και στις in vitro μικροαερόφιλες συνθήκες που αυξάνουν τις MICs in vitro. Η σύγχρονη όμως χορήγηση δύο ακόμη φαρμάκων φαίνεται ότι προστατεύει από την εμφάνιση αληθούς αντοχής. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Η απορρόφηση της μετρονιδαζόλης από το στόμα αφορά το 80% της χορηγουμένης δόσεως. Μετά από χορήγηση 250 mg, 500 mg και 750 mg τα μέγιστα επίπεδα ανέρχονται σε 6 μg/ml, 9 μg/ml και 12.3 μg/ml, αλλά ο χρόνος εμφανίσεώς τους ποικίλλει μεταξύ 15 min έως 2-4 ώρες με­τά τη χορήγηση της αντιστοίχου ­δόσεως. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 500 mg επί 20-30 min τα μέγιστα επίπεδα κυμαίνονται μεταξύ 10 και 27.4 μg/ml, ενώ τα ελάχιστα επίπεδα μεταξύ 4 και 15.5 μg/ml. Ο χρόνος ημισείας ζωής ανέρχεται σε 8.5h. Μετά χορήγηση υποθέτων 1 g από το ορθό τα μέγιστα επίπεδα εκυμάνθηκαν μεταξύ 10.5 και 18.5 μg/ml

167

μετά τέσσερις ώρες. Αντιθέτως η χορήγηση ενδο­κολπικών υποθέτων μετρονιδαζόλης των 500 mg συνοδεύεται από μέγιστα επίπεδα ύψους μόνον 1.9 μg/ml. Kυρία οδός απεκκρίσεως της μετρονιδαζόλης είναι οι νεφροί (44-80%) ενώ μόνον 6-15% αποβάλλεται με τα κόπρανα. Εντούτοις οι πυκνότητες αυτές της μετρονιδαζόλης όπως και του υδροξυμεταβολίτου της είναι ικανές να σκοτώσουν τα στελέχη C. difficile σε ασθενείς που πάσχουν από ψευδομεμβρανώδη κολίτιδα. Οι επιτυγχανόμενες πυκνότητες στα ούρα μετά δόση 500 mg κυμαίνονται μεταξύ 76.4 και 115 μg/ml. Η μετρονιδαζόλη μεταβολίζεται στο ήπαρ σε δύο οξειδωμένα παράγωγα, έναν υδροξυμεταβολίτη, που ανευρίσκεται κυρίως στο αίμα και διαθέτει το 65% της αντιαναεροβίου δραστικότητας της μετρονιδαζόλης και έναν οξυμεταβολίτη, που ανευρίσκεται κυρίως στα ούρα και διαθέτει μόνον το 5% της δραστικότητας της μετρονιδαζόλης. Σε ασθενείς με χρονία νεφρική ανεπάρκεια υποβαλλομένους σε χρονία φορητή περιτοναϊκή κάθαρση (CAPD) μετά από δόση 400 mg ΡΟ, ανιχνεύθησαν στάθμες 13.4 μg/ml στο υγρό της καθάρσεως. Η φαρμακοκινητική της μετρονιδαζόλης ελάχιστα επηρεάζεται επί νεφρικής ­α νεπαρκείας ενώ η αιματοκάθαρση απομακρύνει τόσο τη μετρονιδαζόλη όσο και τους μεταβολίτες της. Αντιθέτως επί συνυπάρξεως ηπατικής ανεπαρκείας τα επίπεδα της μετρονιδαζόλης αθροίζονται και επομένως απαιτείται ανάλογη προσαρμογή της δοσολογίας μετά από μέτρηση των επιπέδων της στον ορό. Η σύγχρονη χορήγηση βαρβιτουρικών όπως και διφαινυλυδαντοΐ­νης ενεργοποιεί και επιταχύνει το μεταβολισμό της μετρονιδαζόλης ώστε επί συγχρόνου χορηγήσεως φαινοβαρβιτάλης ο χρόνος ημισείας ζωής να μειούται σε 3.5h. ΄Οσον αφορά τη συγκέντρωση της μετρονιδαζόλης στους ιστούς και τα διάφορα


168

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

διαμερίσματα του οργανισμού, οι επιτυγχανόμενες στάθμες του φαρμάκου στον οστίτη ιστό, στο ΕΝΥ, στα πτύελα και στο σίελο, στο πύον των αποστηματικών κοιλοτήτων, στο γάλα, στο υγρό και στους βλεννογόνους του μέσου ωτός, στους ιστούς της σκωληκοειδούς, στον υποδόριο ιστό, στον προστάτη, στους όρχεις, στην επιδιδυμίδα και στη σπερματοδόχο κύστη, κυμαίνονται μεταξύ 43% και 104% των επιτυγχανομένων συγχρόνων επιπέδων στο αίμα. Η μετρονιδαζόλη διέρχεται ευχερώς τον πλακούντα και συγ­κεντρούται ικανοποιητικώς στους εμβρυϊκούς ιστούς και το αμνιακό υγρό, ενώ η φαρμακοκινητική της κατά την εγκυμοσύνη δεν διαφέρει εκείνης επί μη εγκύων γυναικών. Είναι πολύ πιθανόν ότι η τόσο πλεονεκτική φαρμακοκινητική της μετρονιδαζόλης θα πρέπει να αποδοθεί και στη χαμηλή της πρωτεϊνοσύνδεση (<15%).

Επί νεφρικής ανεπαρκείας οιουδήποτε σταδίου δεν απαιτείται τροποποίηση της δοσολογίας ούτε όταν εφαρμόζεται CAPD ή περιτοναϊκή κάθαρση. Η αιματοκάθαρση όμως απαιτεί συμπληρωματική δόση 500 mg. Εάν απαιτείται τροποποίηση της δοσολογίας επί ηπατικής ανεπαρκείας είναι αμφισβητούμενο, ενώ είναι βέβαιο ότι επί συγχρόνου ηπατικής και νεφρικής ανεπαρκείας απαιτείται μείωση των δοσολογικών σχημάτων. Στα νεογέννητα, τα βρέφη και τα παιδιά όπως και κατά την εγκυμοσύνη και την περίοδο της γαλουχίας αντενδείκνυται η χορήγηση της μετρονιδαζόλης. Η αντένδειξη κατά την εγκυμοσύνη βασίζεται στο γεγονός ότι η μετρονιδαζόλη είναι μεταλ­λαξιογόνος σε διάφορα συστήματα των μικροοργανισμών, ενώ πιθανολογείται ότι μπορεί να προκαλέσει χρωμοσωματικές μεταβολές στα ανθρώπινα λεμφοκύτταρα.

Δοσολογικά σχήματα

Ενδείξεις χορηγήσεως

Χορήγηση από το στόμα. Για τη θεραπεία της τριχομοναδικής κολπίτιδας αρκεί εφάπαξ δόση 2 g ή 250 mg ανά 8ωρο επί 7 ημέρες την οποία πρέπει να λαμβάνει συγχρόνως και ο σεξουαλικός σύντροφος. Για τη θεραπεία της εντερολοιμώξεως από λάμβλιες αρκούν 2 g/24ωρο επί 3 ημέρες, ενώ για τις διάφορες μορφές αμοιβα­ δώσεως απαιτούνται 500-1000 mg ανά 8ωρο επί 5-10 ημέρες. Η θεραπεία των ανα­εροβίων λοιμώξεων γενικώς, αφορά σε 500 mg ανά 8ωρο. Χορήγηση από το ορθό. Για τη θεραπεία αναεροβίων λοιμώξεων είναι δυνατόν να χορηγηθούν υπόθετα 1 g ανά 8ωρο επί τρεις ημέρες και στη συνέχεια ανά 12ωρο μέχρι το πέρας της θεραπείας. Ενδοφλέβια χορήγηση. Δίδονται 500 mg σε έγχυση 30 min ανά 8ωρο ή 12ωρο αναλόγως με τη σοβαρότητα της λοιμώξεως.

Λοιμώξεις από αναερόβια α) Ενδοκοιλιακές λοιμώξεις. Αφορούν ενδοκοιλιακούς φλέγμονες είτε ως αποτέλεσμα αυτομάτου διατρήσεως κοίλου σπλάχνου, είτε ως χειρουργική επιπλοκή, είτε ως επιπλοκή διατιτραίνοντος τραύματος. Επειδή κατά κανόνα οι λοιμώξεις αυτές είναι ενδογενείς, δηλαδή αποτέλεσμα της διασποράς της φυσιολογικής χλωρίδος του εντέρου στο στείρο περιτόναιο, είναι και λοιμώξεις μεικτές, δηλαδή με αιτιολογική συμμετοχή τόσο αεροβίων όσο και αναεροβίων μικροοργανισμών, με προ­έ­χον από τα αναερόβια την ομάδα Β. fragilis. Γιαυτό ακριβώς το λόγο απαιτείται συνδυα­σμός της μετρονιδαζόλης με μια αμινογλυκοσίδη ή μια κεφαλοσπορίνη α΄ ή β΄ γενεάς προκειμένου να καλυφθούν και τα αερόβια παθογόνα με προϋπόθεση ότι η λοίμωξη προέρχεται από την κοινότητα. Ασφαλώς στη θεραπεία των


Νιτροϊμιδαζόλες

ενδοκοιλιακών λοιμώξεων (περιτονίτιδα διάχυτο ή εντοπισμένη, ενδοκοιλιακά αποστήματα και απόστημα ήπατος, περιτονίτιδα ελάσσονος πυέλου, αποστήματα ωοθηκών και σαλπίγγων ή σαλπιγγίτιδα) και της ενδοκοιλιακής σήψεως ιδιαιτέρως, δεν πρέπει να παραβλέπεται η σύγχρονη μείζονος σημασίας χειρουργική παρέμβαση. Πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι σε ποικίλες κλινικές με­λέτες της μετρονιδαζόλης σε συνδυασμό με μία αμινογλυκοσίδη σε σύγκριση προς τη χλωραμφενικόλη, την κλινδαμυκίνη και την κεφοξιτίνη, τα θεραπευτικά αποτελέσματα δεν ενεφάνιζαν ουσιαστική διαφορά. Είναι όμως πολύ πιθανόν ότι η ταχεία βακτηριοκτόνος δραστικότητα της με­τρονιδαζόλης πρέπει να την καθιστά αντιμικροβιακό επιλογής εφόσον πρόκειται για σοβαρές, σηπτικές, χειρουργικές λοιμώξεις της κοιλίας ή επί σηπτικού shock. β) Λοιμώξεις του γεννητικού συστήματος. Για την περιτονίτιδα και τα αποστήματα ελάσσονος πυέλου, σαλπίγγων και ωοθηκών, ισχύει ότι ανεγράφη για τις ενδοκοιλιακές λοιμώξεις. Για την μη ειδική κολπίτιδα, που χαρακτηρίζεται από δύσοσμες εκκρίσεις και οφείλεται σε συνεργική παθογόνο δράση της Gardnerella va­ginalis με άλλους αναερόβιους μικροοργανισμούς της φυσιολογικής κολπικής χλωρίδας, στους οποίους περιλαμβάνονται και τα Mobiluncus spp ή μετρονιδαζόλη σε δοσολογία 500 mg ανά 12ωρο και επί 7 ημέρες αποτελεί τη θεραπεία εκλογής (την οποία πρέπει να λάβει και ο σεξουαλικός σύντροφος) (βλέπε Κεφάλαιο 33). γ) Λοιμώξεις αναπνευστικού. Περιλαμ­ βά­­νονται η υποτροπιάζουσα και η χρονία ιγμορίτιδα, η πνευμονία από εισρόφηση, η νεκρωτική πνευμονία, το πνευμονικό απόστημα και το εμπύημα του θώρακα δη­λαδή λοιμώξεις γνήσιες αναερόβιες ή μει­κτές αερόβιες-αναερόβιες εάν η προέλευ­σή τους είναι νοσοκομειακή.

169

δ) Εγκεφαλικό απόστημα. Η παρουσία των αναεροβίων μικροοργανισμών είναι υποχρεωτική στα εγκεφαλικά αποστήματα και επομένως η χορήγηση της μετρονιδαζόλης που πλεονεκτεί φαρμακοκινητικώς, την καθιστά αντιμικροβιακό επιλογής. Πρέ­ πει όμως να ληφθεί υπόψη ότι το τελευταίο ισχύει κυρίως για τα κροταφικά αποστήματα ωτογενούς προελεύσεως στα ο­ποία ευθύνεται κυρίως το στέλεχος B. fra­gilis, ενώ αντιθέτως σε αποστήματα εγκεφαλικά που επιπλέκουν υποκειμένη παραρρινοκολπίτιδα, κύριο παθογόνο είναι το στέλεχος Streptococcus milleri, ανθε­κτικό στη μετρονιδαζόλη αλλά ευαίσθητο στην κρυσταλλική πενικιλλίνη G. Είναι επομένως σκόπιμος ο συνδυασμός και των δύο φαρμάκων μέχρι να είναι έ­τοιμα τα αποτελέσματα των ­καλλιεργειών ή επί εμπειρικής θεραπείας. ε) Άλλες λοιμώξεις. Σε ουλίτιδες και ο­δοντικές λοιμώξεις όπου υποχρεωτικώς ευθύνονται αναερόβια παθογόνα, σε νεκρωτικούς φλέγμονες των μαλακών μο­ρίων και σε αεριογόνο γάγγραινα όπως και στη γάγγραινα Fournier, οι υποχρεωτικοί χειρουργικοί χειρισμοί πρέπει να συνοδεύονται με τα κατάλληλα αντιμικροβιακά φάρμακα όπως είναι ο συνδυασμός της μετρονιδαζόλης με την κρυσταλλική πενικιλλίνη G ή την κλινδαμυκίνη. Χημειοπροφύλαξη στη χειρουργική. Η μετρονιδαζόλη σε δοσολογία 500 mg ή 1 g σε συνδυασμό με μια κεφαλοσπορίνη α΄ ή β΄ γενεάς, έχει δοθεί με επιτυχία κατά την είσοδο στην αναισθησία αποσκοπώντας στη χημειοπροφύλαξη μετεγχειρητικών λοιμώξεων μετά από γυναικολογικές και μαιευτικές επεμβάσεις, χειρουργική του παχέος εντέρου και σκωληκοειδεκτομή. Διάρροια συνδεομένη με τα αντιβιοτικά. Παρόλο ότι φάρμακο εκλογής σε όλες τις μορφές του συνδρόμου στις οποίες περιλαμβάνεται και η ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα, αποτελεί η βανκομυκίνη, εντούτοις


170

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

μετά από συγκριτικές μελέτες, φαίνεται ότι η μετρονιδαζόλη σε δόση 125 mg ανά 6ωρο ΡΟ επί 7-14 ημέρες πρέπει να αποτελεί το σχήμα επιλογής στις ολιγότερο σοβαρές περιπτώσεις, αφού η αποτελεσματικότητά της συγκρινόμενη με τη βανκομυκίνη από του στόματος είναι παρόμοια, ενώ συγχρόνως η τελευταία διαφυλάσσεται για το φόβο επιλογής στελεχών εντεροκόκκων ανθεκτικών στη βανκομυκίνη. Επί αδυναμίας λήψεως ΡΟ, η με­τρονιδαζόλη χορηγείται IV. Nόσος του Crohn. H μετρονιδαζόλη χορηγουμένη από το στόμα σε δόση 800 mg ημερησίως επί 5-6 μήνες είναι εξ ίσου αποτελεσματική με τη σουλφασαλαζίνη ιδιαιτέρως επί κολίτιδας και στην ορθική μορφή. Η παρατεταμένη όμως χορήγηση έχει το φόβο επιλογής ανθεκτικών στελεχών Β. fragilis ενώ συγχρόνως αυξάνεται η πιθανότητα εκδηλώσεως ανεπιθυμήτων ενεργειών όπως οι παραισθησίες. Παρασιτικά νοσήματα. Σε αυτά περιλαμβάνονται η τριχομονάδωση, η αμοιβάδωση, η λαμβλίαση και η μικροσποριδίαση. Λοίμωξη από Helicobacter pylori. Δίδεται ως τριπλή θεραπεία συνδυασμού βισμουθίου υποκιτρικού 400 mg ανά 8ωρο, με τετρακυκλίνη 500 mg ανά 6ωρο και μετρονιδαζόλη 400 mg ανά 8ωρο, όλα χορηγούμενα επί 2 εβδομάδες. Το σχήμα αυτό κατά κανόνα θεραπεύει τα δωδεκαδακτυλικά έλκη και εκκριζώνει το H. pylori στο 90% των περιπτώσεων εάν το στέλεχος είναι ευαίσθητο στη μετρονιδαζόλη αλλά μόνον στο 68% εάν πρόκειται για στέλεχος ανθεκτικό. Το τελευταίο όμως γε­γονός είναι ενδεικτικό της συνεισφοράς της μετρονιδαζόλης ακόμη και σε επι­­βεβαιωμένη αντοχή. Rosacea. H xoρήγηση μετρονιδαζόλης σε μικρή δόση των 200 mg ανά 12ωρο x 6 εβδομάδες, όπως και η τοπική χορήγηση, παρά τη μικρή εμπειρία, φαίνεται ότι είναι αποτελεσματική.

Ανεπιθύμητες ενέργειες Αφορούν ήπιες γαστρεντερικές διαταραχές (μεταλλική γεύση, ναυτία, έμετο, κοιλιακά άλγη), σπανίως υπόστροφο λευκοπενία με τη διακοπή του φαρμάκου, νευροτοξικότητα εκδηλούμενη με περιφερική νευροπάθεια σε ασθενείς που λαμβάνουν μακροχρονίως ή μεγάλη δόση μετρονιδαζόλης ή σε άτομα με σπασμογόνο διάθεση. Η διακοπή της μετρονιδαζόλης ή η μείω­ση της δόσεως συνοδεύεται από υποχώρηση της νευρίτιδας. Επίσης έχουν ανα­φερθεί εξανθήματα, κεφαλαλγία, κατάθλιψη, κνησμός κολπικός και ουρηθρικός καύ­σος, υπέρχρωση των ούρων όπως και φαρ­μακευτική παγκρεατίτιδα. Η μετρονιδαζόλη όπως και ο οξυμεταβολίτης της αυξάνουν τη συχνότητα των μεταλλάξεων oρισμένων μικροοργανισμών in vitro. Παρόλο ότι η μετρονιδαζόλη είχε ενοχοποιηθεί για την πρόκληση χρωμοσω­ ματικών αλλοιώσεων στα λεμφοκύτταρα α­σθενών που έπαιρναν μακροχρονίως με­ τρονιδαζόλη για νόσο του Crohn, τελικώς φαίνεται ότι άλλοι συγχορηγούμενοι παράγοντες ήσαν υπεύθυνοι, εφόσον τη διακοπή τους (sulfasalazine) συνόδευσε εξά­λειψη των αλλοιώσεων αυτών. Η μετρονιδαζόλη έχει ακόμη ενοχοποιηθεί για την πρόκληση καρκίνου πνεύμονα και λεμφωμάτων σε τρωκτικά, τα οποία όμως «ετρέφοντο» επί 2-3 έτη με τεράστιες δόσεις του φαρμάκου. Τέσσερις αναδρομικές μελέτες στις ΗΠΑ κατά τις οποίες αναζητήθηκαν γυναίκες που είχαν λάβει μετρονιδαζόλη για τη θεραπεία τριχομοναδικής κολπίτιδας τουλάχιστον 10 χρόνια μετά τη διακοπή της μετρονιδαζόλης, δεν απέδειξαν, σε σύγκριση με ομάδες μαρτύρων, καμμία αυξημένη επίπτωση καρκίνου σε οιοδήποτε όργανο. Εντούτοις παρά την έλλειψη ανθρωπίνης μαρτυρίας συνδεόμενης με τερατογόνο ή καρκινογόνο δραστικότητα της μετρονιδαζόλης, θεωρεί­ται


Νιτροϊμιδαζόλες

σκόπιμη η αποφυγή της το πρώτο τρίμηνο της κυήσεως, κατά το θηλασμό όπως και στη βρεφική και παιδική ηλικία. Ουδέποτε όμως έγκυος γυναίκα πρέπει να οδη­γείται σε απόξεση επειδή έλαβε τους πρώτους μήνες της εγκυμοσύνης μετρονιδαζόλη. Φαίνεται ότι δεν πρέπει να χορηγείται επί ελλείψεως της G-6-P-D. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα Η σύγχρονη χορήγηση οινοπνεύματος είναι απαγορευμένη εφόσον προκαλεί αντίδραση τύπου ανταβούζης. Η μετρονιδαζόλη παρατείνει το αντιπηκτικό αποτέλεσμα της ρακεμικής και της αριστερόστροφης μορφής της βαρφαρίνης, ώστε να απαιτείται προσεκτικός έλεγχος του χρόνου προθρομβίνης. Η σύγχρονη χορήγηση διφαινυλυδαντοΐνης ή βαρβιτουρικών επιταχύνει το μεταβολισμό της μετρονιδαζόλης ώστε να απαιτείται αύξηση της δοσολογίας. Λόγω παρεμβολής στη μέθοδο, η χορήγηση μετρονιδαζόλης μηδενίζει σχεδόν τις τιμές των τρανσαμινασών, ενώ ελαττώνει τις τιμές της χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων. Βιβλιογραφια Aldridge KE, Gelfand M, Reller LB, et al. A fiveyear multicenter study of the susceptibility of the Bacteroides fragilis group isolates to cephalosporins, cephamins, penicillins, clindamycin and metronidazole in the United States. Diagn Microbiol Infect Dis 1994; 18: 235-41. Anonymous. Results of a multicentre European survey in 1991 of metronidazole resistance in Helicobacter pylori. European Study Group on Antibiotic Susceptibility of Helicobacter pylori. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1992; 11:777-81. Appelbaum PC, Spangler SK, Jacobs MR. Betalactamase production and susceptibilities to amoxicillin, amoxicillin-clavulanate, ticarcillin, ticarcillin-clavulanate, cefoxitin, imipenem, and metronidazole of 320 non-Bacteroides

171

fragilis, Bacteroides isolates and 129 Fu­ sobacteria from 28 US centers. Antimicrob Agents Chemother 1990; 34:1546-50. Βeard CM, Noller KL, O’Fallon WH, et al. Lack of evidence for cancer due to use of metronidazole. N Engl J Med 1979; 301:519-22. Betriu C, Campos E, Cabronero C, et al. Susceptibilies of species of the Bacteroides fragilis group to 10 antimicrobial agents. Antimicrob Agents Chemother 1990; 34:671-3. Breuil J, Dublanchet A, Truffant N, et al. Transferable 5-nitroimidazole resistance in the Bacteroides fragilis group. Plasmid 1989; 21:151-4. Burtin P, Taddio A, Ariburnu O, Einarson TR, Koren G. Safety of metronidazole in pregnancy: a meta-analysis. Amer J Obstet Gynecol 1995; 172:525-9. Corson AP, Chretien JH. Metronidazole-associated aseptic meningitis. Clin Infect Dis 1994; 19:974. Danielson DA, Hannan MT, Jick H. Metronidazole and cancer. JAMA 1982; 247:2498-9. Friedman GD. Cancer after metronidazole. N Engl J Med 1980; 302:519. Giamarellou H, Kanellakopoulou K, Pragastis D, et al. Treatment with metronidazole of 48 patients with serious anaerobic infections. J Antimicrob Chemother 1977; 3:347-53. Giamarellou H, Volanaki M, Avlami A, et al. Ornidazole versus clindamycin: Comparative evaluation in the treatment of 140 serious anaero­bic infections. Chemotherapy 1982; 28:502-11. Goddard AF, Logan RPH. Antimicrobial resistance and Helicobacter pylori. J Antimicrob Chemother 1996; 37:639-43. Goldstein EJ, Citron DM, Cherubin CE, et al. Comparative susceptibility of the Bacteroides fragilis group species and other anaerobic bacteria to meropenem, imipenem, piperacillin, cefoxitin, ampicillin/sulbactam, clindamycin and metronidazole. J Antimicrob Chemother 1993; 31:363-72. Gorbach SL. Intraabdominal infections. Clin Infect Dis 1994; 19:811-2. McDonald HM, O’Loughlin JA, Vigneswaran R, et al. Bacterial vaginosis in pregnancy and efficacy of short-course oral metronidazole treatment: a randomized controlled trial. Ob­


172

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

stet Gynecol 1994; 84:343-8. Nicolau DP, Patel KB, Quintiliani R, et al. Cephalosporin-metronidazole combinations in the management of intraabdominal infections. Diagn Microbiol Infect Dis 1995; 22:189-94. Turgeon P, Turgeon V, Gourdeau M, et al. Longitudinal study of susceptibilities of species of the Bacteroides fragilis group to five antimicrobial agents in three medical centers. Anti­mi­ crob Agents Chemother 1994; ­38:2276-9. van Zwet AA. Thijs JC, de Graaf B. Explanations for high rates of eradication with triple therapy using metronidazole in patients harbouring metronidazole-resistance Helicobacter pylori

strains. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:250-2. van Zwet AA, Thijs JC, Schievink-de Vries W, Schiphuis J, Snijder JA. In vitro studies on stability and development of metronidazole resistance in Helicobacter pylori. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38:360-2. Weber R, Bryan RT. Microsporidial infections in immunodeficient and immunocompetent patients. Clin Infect Dis 1994; 19:517-21. Wilcox MH, Howe R. Diarrhea caused by Clostri­ dium difficile: response time for treatment with metronidazole and vancomycin. J Antimicrob Chemother 1995; 36:673-9.


10 Το φουσιδικό οξύ χημικά μοιάζει με την κεφαλοσπορίνη Ρ. Στην κλινική πράξη χρη­ σιμοποιείται το νατριούχο άλας του δηλαδή το φουσιδικό νάτριο. Μηχανισμός δράσεως Το φουσιδικό οξύ αν και χημικά μοιάζει με την κεφαλοσπορίνη Ρ, έχει διαφορετικό τρόπο δράσεως. Δεν δρα στο κυτταρικό τοίχωμα αλλά αναστέλλει την πρωτεϊνοσύν­ θεση των ευαισθήτων μικροοργανισμών, μέσω παρακωλύσεως ειδικών ενζύμων (G factors) τα οποία περιλαμβάνονται στο σύστημα «translocation» του κυττάρου. Ο διαφορετικός μηχανισμός δράσεως εξηγεί πιθανώς και τη μη ύπαρξη διασταυ­ ρουμένης αντοχής με τα αντιβιοτικά της β-λακτάμης.

ΦΟΥΣΙΔΙΚΟ ΟΞΥ Κυριακή Κανελλακοπούλου

Αντιμικροβιακό φάσμα Η σημαντικότερη ιδιότητα του φουσιδικού οξέος είναι η υψηλή δραστικότητά του έναντι στελεχών σταφυλοκόκκου, τόσον εκείνων που δεν παράγουν β-λακταμάσες όσο και αυτών που παράγουν. Επίσης στελέχη Staphylococcus aureus και Sta­phylococcus epider­mi­dis ανθεκτικά στη μεθικιλλίνη μπο­ ρεί να είναι ευαίσθητα στο φουσιδικό οξύ. Η ευαισθησία των λοιπών Gram-θετικών κόκκων είναι πολύ μικρό­τε­ρη εκείνης έναντι των σταφυλοκόκκων. Τα Gram-θετικά βα­ κτήρια, όπως το Clostri­dium perfringens, το Clostridium tetani και το Coryneba­cterium diphtheriae είναι επίσης ευαίσθητα. Από τους Gram-αρνητικούς μικροοργανισμούς, οι ναϊσσέριες είναι ευαίσθητες στo φουσιδι­ κό οξύ (Πίνακας 10.1). Η ευαισθησία έναντι

Πίνακας 10.1. Ελάχιστες ανασταλτικές πυκνότητες του φουσιδικού οξέος έναντι διαφόρων μικροοργανισμώνα Είδος μικροοργανισμού Gram-θετικά βακτήρια Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus (παράγει β-λακταμάσες) Staphylococcus aureus (ανθεκτικός στη μεθικιλλίνη) Staphylococcus epidermidis Staphylococcus saprophyticus Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniae Streptococcus viridans Streptococcus faecalis Clostridium tetani Corynebacterium diphtheriae Gram-αρνητικοί κόκκοι Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis αΌριο

MIC50 μg/mlβ 0.066 0.059 0.19 0.25 2 6.8 8.6 1.6 4 0.016 0.0044 0.66 0.56

ευαισθησιών αποτελούν τα 2 μg/ml. που αναστέλλει το 50% των μικροοργανισμών.

βΠυκνότητα

173


174

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

των Gram-αρνητικών αναεροβίων μικροβί­ ων ποικίλλει. Η MIC έναντι των στελεχών Prevotella όπως π.χ. Ρ. melaninogenica, Ρ. οralis και Ρ. buccae κυμαίνεται μεταξύ 0.25-1 μg/ml, ενώ η ευαισθησία έναντι των στελεχών Bacteroi­d es fragilis, B. thetaitaomicron, B. ovatus και B. distasonis είναι πολύ μικρότερη και οι MICs κυμαίνο­ νται μεταξύ 2-16 μg/ml. Το Fuso­bacterium necrophorum είναι τελείως ­ανθεκτικό. Το φουσιδικό οξύ είναι πολύ δραστικό έναντι των εξωκυτταρίων και ενδοκυτταρίων μορ­ φών του Mycobac­te­rium Ιeprae ενώ in vitro είναι δραστικό και έναντι του Pla­smodium falciparum, γιατί αποδείχθηκε ότι στην πυκνότητα των 50 μg/ml αναστέλλεται το 80-90% του πληθυσμού του πλασμωδίου. Εντούτοις λείπουν κλινικές μελέτες. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Το φουσιδικό οξύ σε πολύ μικρό ποσοστό απεκκρίνεται από τα νεφρά (1%), μέρος της χορηγουμένης δόσεως απεκκρίνεται στη χολή και άλλο ένα μέρος μεταβολίζεται σε μικροβιολογικώς αδρανείς ουσίες. Απορ­ ροφάται ικανοποιητικώς από το πεπτικό και μετά χορήγηση 0.5 g PO τα μέγιστα επίπεδα στο αίμα επιτυγχάνονται μετά δύο ώρες (14-38 μg/ml), ενώ 24 ώρες μετά ανιχνεύονται ακόμα στάθμες των 2 μg/ml. Διέρχεται επιτυχώς τους ιστούς (μυς - καρ­ διακές βαλβίδες - λίπος - προστάτη - οστά) και το υδατοειδές υγρό του οφθαλμού, δεν διέρχεται όμως ικανοποιητικά το φραγμό αί­ ματος-ΕΝΥ, ενώ συγ­κεντρώνεται στο πύον αποστημάτων ακόμα και των εγκεφαλικών. Διέρχεται επίσης τον πλακούντα. Συνδέεται σε υψηλό ποσοστό με τα λευκώματα του ορού (>97%). Δοσολογικά σχήματα Δίδεται συνήθως από του στόματος στη δόση του 0.5 g ανά 8ωρο αλλά σε ­σοβαρές

λοιμώξεις η δόση μπορεί να διπλασιασθεί. Παρεντερικώς χορηγείται στη δόση του 0.5 g/8ωρο σε IV έγχυση αλλά είναι ερεθιστικό για τις φλέβες γιαυτό και απαιτείται βρα­δεία έγχυση ­διαρκείας 2 ωρών. Στα παι­διά η δοσολογία είναι 20-30 mg/kg/24ωρο διαιρε­ μένη σε τρεις δόσεις. Μπορεί να χορηγηθεί και σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια στις συνήθεις δόσεις. Ενδείξεις χορηγήσεως Η κύρια ένδειξη χορηγήσεως του φου­ σιδικού οξέος είναι οι σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις, όπως τα αποστήματα, τα επι­ μολυσμένα τραύματα και εγκαύματα, η σταφυλοκοκκική πνευμονία και η οστεομυ­ ελίτιδα. Δεν συνιστάται τοπική χορήγηση του φουσιδικού οξέος στο δέρμα εκτός της ο­φθαλμικής αλοιφής για λοιμώξεις του επι­­ πεφυκότα. Επίσης πρέπει να αποφεύγεται η χρήση των ειδικών γαζών εμποτισμένων με φουσιδικό οξύ γιατί και αυτές συμβάλλουν στην ανάπτυξη της μικροβιακής αντοχής. Ανεπιθύμητες ενέργειες Γενικώς δεν είναι τοξικό φάρμακο. Ήπιες γαστρεντερικές διαταραχές μπορεί να πα­ ρατηρηθούν. Δεν εμφανίζει διασταυρούμε­νη αλλεργία με την πενικιλλίνη, έχουν όμως περιγραφεί ήπιες αλλεργικές αντιδράσεις με τη μορφή εξανθημάτων. Σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια πρέ­ πει να χρησιμοποιείται με ιδιαίτερη προσοχή γιατί δεν είναι γνωστό αν το φάρμακο αθροί­ ζεται. H ενδοφλέβια χορήγηση δυνατόν να συνοδεύεται από ηπατοτοξικότητα εκδηλού­ μενη με αποφρακτικό ίκτερο σε ποσοστό 13%, ενώ με το από του στό­­­ματος σκεύα­ σμα σε ποσοστό 7%. Ο μηχανισμός όμως της παρατηρουμένης χολοστάσεως είναι άγνωστος. Μετά τη δια­κοπή του φαρμάκου ο ίκτερος υποχωρεί (ανατάξιμη βλάβη). Επειδή το φουσιδικό οξύ εμφανίζει υψηλή


Φουσιδικό οξύ

πρωτεϊνοσύνδεση και ανταγωνίζεται τις θέσεις ­δεσμεύσεως της χολερυθρίνης δεν πρέπει να χορηγείται σε νεογέννητα ή πρό­ ωρα για το φόβο του πυρηνικού ικτέρου. Η τοπική εφαρμογή δυνατόν να προκα­ λέσει δερματίτιδα εξ επαφής. Βιβλιογραφια Barber Μ, Waterworth Ρ. Antibacterial activity in vitro of fucidin. Lancet 1962; i:931-2. Brodersen R. Fusidic acid binding to serum al­ bumin and interaction with binding of bilirubin. Acta Paediatr Scand 1985; 74:874-80. Coombs RR, Menday ΑΡ. Fusidic acid in ortho­ paedic infections due to coagulase-negative staphylococci. Curr Med Res Opin 1985-90; 9:587-90. DeLouvois J, Cortvai Ρ, Hurley R. Antibiotic treat­ ment of abscesses of central ­nervous system. Brit Med J 1977; 2:985-7. ΕΙ-Kassar Ν, Kalfon Ρ, Fromont Ρ, et aΙ. Fusidic acid induced acute immunologic thrombocyto­ penia. Βr J Haematol 1996; 93:427-31. Fantin Β, Leclereq R, Duval J, Carbon C. Fusidic acid alone οr in combination with vancomy­

175

cin for therapy of experimental endocarditis due to methicillin­-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37:2466-9. Franzblaυ SG, Chan GP, Garcia-Ignacio BG, et aΙ. Clinical trial of fusidic acid for lepromatous leprosy. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38:1651-4. Hansen S. Intraocular penetration of fusidic acid with topical Fucithalmic. Εur J Drug Metab Pharmacokinet 1985; 10:329-31. Humble MW, Tykyn S, Phillips J. Staphylococcal bacteremia, fusidic acid and jaundice. Brit Med J 1980; 280:1495-8. Nicoletti F, Meroni PL, Nendtzen Κ. Fusidic acid and insulin-dependent diabetes mellitus. Autoimmunity 1996; 24:187-97. Portier Η. Α multicentre, open, clinical trial of a new intravenous formulation of fusidic acid in severe staphylococcal infections. J Antimicrob Chemother 1990; 25(SΒ):39-44. Shanson DC. Clinical relevance of resistance to fusidic acid in Staphylococcus aureus. J Antimicrob Chemother 1990; 25(SΒ):15-21.


11 ΒΑΝΚΟΜΥΚΙΝΗ Η βανκομυκίνη απομονώθηκε το 1956 από τον ακτινομύκητα Amycolatopsis orientalis. Είναι το πρώτο αντιβιοτικό της ομάδας των γλυκοπεπτιδίων που εισήλθε στην κλινική πράξη. Στην ίδια ομάδα ανήκει και μία νεώτερη αντιμικροβιακή ουσία, η τεϊκοπλανίνη. Η βανκομυκίνη χρησιμοποιή­ θηκε για πρώτη φορά το 1958 για τη θε­ ραπεία σταφυλοκοκκικών λοιμώξεων από στελέχη που παρήγαγαν πενικιλλινάση. Τα αρχικά παρασκευάσματα παρουσία­ ζαν ­υψηλή τοξικότητα και η χρήση τους περιορίσθηκε πολύ με την εισαγωγή της μεθικιλλίνης και της κεφαλοθίνης. Η μεγάλη αύξηση της συχνότητας των ανθεκτικών στη μεθικιλλίνη σταφυλοκόκκων τη δεκαετία του 1970 οδήγησε σε μεγάλη αύξηση της χρήσεως της βανκομυκίνης. Αποτέλεσμα της ευρείας χρήσεώς της για τη θεραπεία σταφυλοκοκκικών λοιμώξεων αλλά και για τη θεραπεία μιας άλλης οντότητας, που εμ­ φανίζεται με ολοένα αυξανόμενη συχνότητα τις τελευταίες δεκαετίες, της κολίτιδας από Clostridium difficile, ήταν η ανάπτυξη επί­ κτητης αντοχής σε στελέχη εντεροκόκκων. Από την πρώτη δημοσίευση, το 1988, μέχρι σήμερα ο επιπολασμός των ανθεκτικών στη βανκομυκίνη εντεροκόκκων φθάνει το 23% σε ορισμένα νοσοκομεία των ΗΠΑ ενώ στην Ευρώπη κυμαίνεται από <1% έως 25%. Το 1997, το πρώτο στέλεχος χρυσίζοντος σταφυλοκόκκου με ενδιάμεση ευαισθησία στη βανκομυκίνη (MIC 8 μg/ ml) απομονώθηκε στην Ιαπωνία. Μεμονω­

ΓΛΥΚΟΠΕΠΤΙΔΙΑ Μαρία Σουλή

μένες ανακοινώσεις από τις ΗΠΑ αλλά και από διάφορες ευρωπαϊ­κές χώρες αρχίζουν πλέον να συσσωρεύο­νται για να κλονίσουν το μύθο της βανκομυκίνης που μέχρι τώρα αποτελούσε πανάκεια για τη θεραπεία των σταφυλοκοκκικών ­λοιμώξεων. Τον Ιούνιο του 2002 απομονώθηκε στις ΗΠΑ το πρώτο κλινικό στέλεχος χρυσίζοντος σταφυλοκόκ­ κου με πλήρη αντοχή στη βανκομυκίνη (MIC 1024 μg/ml) και την τεϊκοπλανίνη με το γονότυπο vanA. Η βανκομυκίνη είναι ένα πολύπλοκο τρι­ κυκλικό γλυκοπεπτίδιο μεγάλου μοριακού βάρους (1450 Da) που αποτελείται από μία ­επταμελή πεπτιδική αλυσίδα συνδεδεμένη με ένα δισακχαρίτη (D-γλυκόζη + βανκοζαμίνη) (Σχήμα 11.1). Μηχανισμός δράσεως Η βανκομυκίνη δρα αναστέλλοντας τη σύνθεση της πεπτιδογλυκάνης του κυτταρικού τοιχώματος των ευαισθή­ των μικροοργανισμών. Η πεπτιδογλυ­ κάνη αποτελείται από εναλλασσόμε­ να μόρια Ν-ακετυλογλυκοζαμίνης και Ν-ακετυλομουραμικού οξέος. Τα τελευ­ ταία διαθέτουν πλάγιες πε­νταπεπτιδικές αλύσους που ­χρη­­­σι­­­­­­­μεύουν για τη χιαστί σύνδεση των παραλλήλων αλύσων της πεπτιδογλυκάνης με τη βοήθεια ενδιάμεσων ολιγοπεπτιδίων. Η βανκομυκίνη συνδέεται με τα δύο τελευταία αμινοξέα (D-αλανυλ-Dαλανίνη) της πλαγίας πενταπεπτιδικής αλύ­ σου και εμποδίζει τη δράση των ενζύμων τρανσ­γλυ­κο­ζυλάση και τρανσπεπτιδάση 177


178

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Σχήμα 11.1. Χημική δομή της βανκομυκίνης.

και επο­μένως τον πολυμερισμό της πε­ πτιδογλυκάνης. Η δράση των αυτολυτικών ενζύμων στη συ­νέχεια οδηγεί στο θάνατο του μικροβιακού κυττάρου. Αναφέρονται επίσης και δευτερεύοντες μηχανισμοί δράσεως όπως μεταβολή της διαβατότη­ τας της κυτταροπλασματικής μεμβράνης και αναστολή της συνθέσεως του RNA. Οι β-λακτάμες έχουν διαφορετικό στόχο δράσεως και αναστέλλουν τη σύνθεση της πεπτιδογλυκάνης σε άλλο στάδιο ώστε δεν εμφανίζουν διασταυρούμενη αντοχή με τη βανκομυκίνη. Και οι δύο όμως ομάδες αυτές απαιτούν ταχέως πολλαπλασιαζόμενα κύτ­ ταρα για να ασκήσουν την αντιμικροβιακή τους δρά­ση. Η βανκομυκίνη ασκεί βραδεία μικροβιοκτόνο δράση για τους περισσότε­ ρους ευαίσθητους μικροοργανισμούς με εξαίρε­ση τους εντεροκόκκους έναντι των ­οποίων ασκεί βακτηριοστατική δράση. Αντιμικροβιακό φάσμα Η βανκομυκίνη είναι δραστική έναντι όλων

σχεδόν των Gram-θετικών κόκκων και βα­ κτηρίων. Σχεδόν όλα τα στελέχη Staphy­lo­­ co­­c­­­cus aureus καθώς και τα περισσότερα στελέχη Staphylococcus epider­mi­dis είναι ευαίσθητα (μέση MIC ≤5 μg/ml) ανεξαρ­ τήτως ευαισθησίας στη μεθικιλλίνη. Τα περισσότερα στελέχη θανατώνονται από περίπου την ίδια συγκέντρωση του αντιβιο­ τικού ενώ ένα ποσοστό στελεχών με ­αδρανή αυτολυτικά ένζυμα εμφανίζουν ­«ανοχή» στη μικροβιοκτόνο δράση της βανκομυκίνης. Στελέχη S. epidermidis που προκαλούν λοι­μώξεις στα ξένα σώματα και παράγουν εξωκυττάριο βλεννοπολυσακχαρίδη (slime) παρουσιάζουν επίσης αύξηση της MIC αλλά και σημαντική αύξηση της MΒC παρουσία της βλεννοπολυσακχαρίδης. Φαίνεται ότι η παραγωγή της ουσίας αυτής είναι υπεύθυνη για την εμφάνιση «ανοχής» στη δράση της βανκομυκίνης. Επίσης έχουν περιγραφεί στελέχη Staphy­lococcus haemolyticus και S. epider­midis με ενδιάμεση ή και πλή­ ρη αντοχή στη βανκομυκίνη. Αυτά έχουν απομονωθεί από ασθενείς που ελάμβαναν


Γλυκοπεπτίδια

βανκομυκίνη για μεγάλο χρονικό διάστημα. Προσφάτως έχουν επίσης περιγραφεί στε­ λέχη S. aureus με ενδιάμεση αντοχή στη βανκομυκίνη (MIC 8-16 μg/ml). Πρόκειται για μεμονωμένα περιστατικά από χώρες με μεγάλη γεωγραφική διασπορά και αφορούν αποκλειστικά ασθενείς που ελάμβαναν μα­ κροχρονίως βανκομυκίνη για τη θε­ραπεία λοιμώξεων από μεθικιλλίνη - ανθεκτικούς σταφυλοκόκκους με κοινό χαρα­κτηριστικό την απο­τυχία της θεραπευτικής αγωγής και συχνά την παρουσία ξένων σω­μάτων. Η βανκομυκίνη είναι δραστική έναντι στρεπτοκόκκων των ομάδων A, B, C και G, έναντι αναεροβίων και μικροαεροφίλων στρεπτοκόκκων, έναντι πρασινιζόντων στρεπτοκόκκων καθώς και του Streptococ­­ cus pneumoniae ανεξαρτήτως της αντοχής τους στην πενικιλλίνη ή σε άλλα αντι­ βιοτικά. Στο φάσμα της περιλαμβάνονται επίσης στελέχη Enterococcus faecalis και Enterococcus faecium. Έναντι των στελεχών αυτών δρα ως βακτηριοστατικό αντιβιοτικό και απαιτείται συνδυασμός με αμινογλυκοσίδη (εφόσον το στέλεχος δεν έχει αντοχή σε υψηλή πυκνότητα γενταμι­ κίνης ή στρεπτομυκίνης) για να επιτευχθεί βακτηριοκτόνο αποτέλεσμα απαραίτητο για τη θεραπεία σοβαρών ­λοιμώξεων. Στελέχη εντεροκόκκων των δύο αυτών ει­ δών με επίκτητη αντοχή στη βανκομυκίνη απομονώνονται με αυξανόμενη συχνότητα τα τελευταία έτη από ­ασθενείς κυρίως στις ΗΠΑ και λιγότερο σε ευρωπαϊκές χώ­ρες. Το αντιμικροβιακό της φάσμα επίσης πε­ ριλαμβάνει διάφορα είδη βακίλλων όπως Bacillus anthracis, B. cereus και άλλα είδη, τη Listeria monocytogenes, μερικά στελέχη ακτινομυκήτων, διάφορα κορυνοβακτη­ ρίδια όπως Corynebacterium diph­theriae, C. jeikeium, διάφορα κλωστηρίδια όπως Clostridium difficile, C. perfrin­g ens, C. bo­tulinum, C. septicum και C. ramo­sum. Επίσης ευαίσθητα αναφέρονται τα στελέχη

179

Propio­nibacterium acnes, μερικοί γαλακτο­ βάκιλλοι και ο Rhodococcus equi. Τα Gram-αρνητικά μικρόβια είναι κατά κανόνα ανθεκτικά στη δράση της βανκο­ μυκίνης γιατί η εξωτερική λιπιδική τους μεμβράνη εμποδίζει το μεγάλο πολικό μόριο του φαρμάκου να διεισδύσει στο στρώμα της πεπτιδογλυκάνης. Εξαίρεση αποτελούν μερικά στελέχη Neisseria spp καθώς και το είδος Flavobacterium menin­g o­­sept­ icum που είναι ευαίσθητα in vitro. Επίσης ευαίσθητα in vitro αναφέρονται στε­λέχη της Borrelia burgdorferi. Ενδογενή αντοχή στη βανκομυκίνη εμφανίζουν επίσης ορισμένα είδη εντεροκόκκων που δεν φαίνεται όμως να είναι νοσογόνα για τον άνθρωπο όπως E. gallinarum, E. casseli­fla­vus καθώς και τα είδη Leuconostoc spp, Pediococcus spp και Erysipelothrix spp. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Στους ενήλικες τα επίπεδα του φαρμάκου στον ορό 1 ώρα μετά τη χορήγηση δόσεως 500 mg κυμαίνονται μεταξύ 13-22 μg/ml ενώ μετά χορήγηση 1 g μεταξύ 25-40 μg/ml. Ο χρόνος ημισείας ζωής στον ορό κυμαίνεται από 3-13 ώρες (μέσος όρος 6 ώρες). Το μεγαλύτερο ποσοστό (80-90%) της ενδοφλε­ βίως χορηγούμενης δόσεως αποβάλλεται αμετάβλητο στα ούρα στο πρώτο 24ωρο σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε ανουρικούς ασθενείς o χρόνος ημισείας ζωής αυξάνεται σε περίπου 9 ημέρες και επίπεδα του φαρμάκου μπορεί να ανιχνεύονται στον ορό έως και 21 ημέρες μετά από χορήγηση 1 g. Ελάχιστες ποσότητες ανιχνεύονται στη χολή και στα κόπρανα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Το ποσοστό πρωτεϊνοδεσμεύ­ σεως κυμαίνεται από 10-55%. Η βανκομυκίνη διέρχεται στο πλευριτικό, περικαρδιακό, ασκιτικό και αρθρικό υγρό. Ικανοποιητικά επίπεδα ­ανευρίσκονται επί­ σης στο νεφρικό και ηπατικό παρέγχυμα και στον καρδιακό ιστό. Στον πνευμονικό


180

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ιστό όπως και στο υγρό που επαλείφει τις κυψελίδες (epithelial lining fluid) η συγκέντρωση της βανκομυκίνης δεν είναι ικανοποιητική, αντιστοιχεί δε στο 1/6 αυτής του ορού. Σε φυσιολογικά οστά οι επιτυγ­ χανόμενες συγκεντρώσεις αντιστοιχούν στο 10% αυτών του ορού ενώ φθάνουν το 30% επί οστεομυελίτιδας. Δεν διέρχεται σε θεραπευτικά επίπεδα στο υδα­τοειδές υγρό του οφθαλμού ούτε στο ΕΝΥ επί φυσιολογικών μηνίγγων. Η διέλευση επί φλεγμονής των μηνίγγων ποικίλλει και τα επιτυγχανόμενα επίπεδα κυμαίνονται από 7-21% των αντιστοίχων στον ορό, ώστε για τη θεραπεία της μηνιγγίτιδας να απαιτείται ενδορραχιαία ή ενδοκοιλιακή χορήγηση του φαρμάκου. Αντιθέτως, ικανοποιητικά επίπεδα δημιουργούνται στον εγκεφαλικό ιστό. Χορηγουμένη από το στόμα δεν απορ­ ροφάται ­εκτός από περιπτώσεις ανουρικών ασθενών με ε­κτε­ταμένες βλάβες στο βλεν­ νογόνο του γαστρεντερικού, οπότε μπορεί να διαπιστωθούν θεραπευτικά επίπεδα του φαρμάκου και στον ορό. Η βανκομυκίνη καθαίρεται σε μικρό μόνο ποσοστό με την αιματοκάθαρση και τη φορητή περιτοναϊκή κάθαρση. Δοσολογικά σχήματα και χορήγηση Η συνήθης δόση σε ενήλικες με φυσι­ ολογική νεφρική λειτουργία είναι 500 mg ανά 6ωρο ή 1 g ανά 12ωρο. Το φάρμακο πρέπει να αραιώνεται σε 100-250 ml γλυ­ κόζη 5% ή φυσιολογικό ορό και να εγχέεται αργά (τουλάχιστον 60 λεπτά). Τα μέγιστα (1 ώρα μετά το τέλος της ­εγχύσεως) και τα ελάχιστα (αμέσως πριν την προη­γού­μενη δόση) επιθυμητά επίπεδα του φαρμάκου στον ορό είναι 25-40 μg/ml και 5-10 μg/ml, αντιστοίχως. Εντούτοις έχει προσφάτως καθοριστεί ότι η επιτυχής φαρμακοδυναμική της βανκομυκίνης σε σοβαρές λοιμώξεις απαιτεί μέγιστα και ελάχιστα επίπεδα ~50

μg/ml και ~30 μg/ml αντιστοίχως. Σε παχύ­ σαρκους ασθενείς η αρχική δόση πρέπει να καθορίζεται με βάση το σωματικό βάρος (30 mg/kg το 24ωρο). Για την αποφυγή τοξικότητας και την εξασφάλιση θεραπευτι­ κών επιπέδων θα πρέπει κατά τη διάρκεια της ­θεραπείας ιδιαιτέρως σε ασθενείς με σοβαρές λοιμώξεις, σε ασθενείς ακραίων ηλικιών ή με ακραίο σωματικό βάρος, σε ασθενείς που λαμβάνουν άλλα νεφροτοξικά φάρμακα ή που έχουν ήδη νεφρική δυσλει­ τουργία, να παρακολουθούνται οι στάθμες του φαρμάκου στον ορό και να τροποποι­ είται αναλόγως το δοσολογικό σχή­μα. Για τη θεραπεία σοβαρών ­λοιμώξεων σε προ­ βληματικές, από φαρμακοκινητική άποψη, περιοχές συστήνεται μετά τη χορήγηση δόσεως εφόδου 1 g να ακολουθεί συνεχής έγχυση του φαρμάκου (2 g ημερησίως) με σκοπό τη δημιουργία επιπέδων στον ορό >20 μg/ml. H παρατήρηση αυτή βασίζεται στο γεγονός ότι η βανκομυκίνη ανήκει στα αντιβιοτικά εκείνα των οποίων το θεραπευτι­ κό αποτέλεσμα συνδέεται με το χρόνο κατά τον οποίο τα επέπεδα στον ορό ευρίσκονται υπεράνω των MIC (2-3 φορές το ύψος των MICs) (time-dependent antibiotic). Σε ασθενείς με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας απαιτείται τροποποίηση της δοσολογίας. Προτείνεται η χρήση νομο­ γράμματος (Σχήμα 11.2) για την έναρξη και τη συνέχιση της αγωγής σε νεφροπαθείς. Λόγω όμως ευρείας διακυμάνσεως του όγκου κατανομής επιβάλλεται η παρακολού­ θηση της στάθμης του φαρμάκου στον ορό. Για αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς μερικοί συνιστούν την αρχική χορήγηση δόσεως εφόδου 15 mg/kg και μέτρηση της στάθμης στον ορό μετά από 5-7 ημέρες. Επανάληψη της δόσεως απαιτείται όταν η στάθμη είναι <5-10 μg/ml άλλως συνιστάται επανάληψη της δόσεως ανά 5θήμερο και όχι μία φορά την εβδομάδα. Η βανκομυκίνη μπορεί να χο­ ρηγηθεί και ενδοπεριτοναϊκώς σε ασθενείς


Γλυκοπεπτίδια

181

0.5

0.75 1.0 1.5

Μεσοδιάστημα δόσεων (ημέρες)

0.6

2.0 2.5 4.0 5.0 12 0 5 10

20

30

40

60

80

100

120

Κάθαρση κρεατινίνης (ml/min)

Σχήμα 11.2. Νομόγραμμα δοσολογικών σχημάτων βανκομυκίνης επί διαφόρων σταδίων νεφρικής ανεπαρκείας. Η αρχική δόση αφορά 25 mg/kg ακολουθούμενη από 19 mg/kg κάθε ενδεικνυόμενη από το νομόγραμμα χρονική περίοδο. (Matzke GR, et al. Antimicrob Agents Chemother 1984; 25:433-7).

υπό συνεχή φορητή περιτοναϊκή κάθαρση και περιτονίδα. Αξίζει όμως να σημειωθεί ότι χορηγούμενη με αυτή την οδό ποσο­ στό 65-75% της ­δόσεως απορροφάται και εισέρχεται στη συστηματική κυκλοφορία. Για τη θεραπεία της μηνιγγίτιδας χορηγείται ενδορραχιαίως ή ενδοκοιλιακώς σε δόση 10-20 mg την ημέρα (επιθυμητά επίπεδα 30-50 μg/ml) παραλλήλως με την ενδοφλέ­ βια χορήγηση σε δόση 15 mg/kg κάθε 6 ώρες. Από του στόματος χορηγείται σε δόση 125 mg ανά 6ωρο για τη θεραπεία της ψευ­ δομεμβρανώδους κολίτιδας, με ασήμαντη συστηματική απορρόφηση και τοξικότητα εκτός των εξαιρέσεων που προαναφέρθη­ καν. Για τη θεραπεία της ενδοφθαλμίτιδας χορηγείται ενδοϋαλοειδικώς σε δόση 1-2 mg με δυνατότητα επαναλήψεως σε 3-4 ημέρες.

Μπορεί επίσης να χορηγηθεί και υπό τον επιπεφυκότα οπότε εφάπαξ δόση 20 mg επιτυγχάνει μέγιστη στάθμη στο υδατοειδές υγρό περίπου 24 μg/ml σε 5 ώρες. Κλινικές ενδείξεις Σοβαρές σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις από στελέχη κοαγκουλάση-θετικών και κοαγκου­ λάση-αρνητικών σταφυλοκόκκων ανθεκτι­ κών στη μεθικιλλίνη, όπως μικροβιαι­μία, ενδοκαρδίτιδα, πνευμονία, κυτταρίτιδα, οστεομυελίτιδα. Στη βιβλιογραφία ανα­ φέρονται περιπτώσεις σταφυλοκόκκων με «ανοχή» στη δράση της βανκομυκίνης. Συνδυασμός με ριφαμπικίνη ή γενταμικίνη παρουσιάζει συνέργεια στις περιπτώσεις αυτές. Επίσης η βανκομυκίνη πρέπει να


182

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

συνδυάζεται με ριφαμπικίνη ή και γεντα­ μικίνη για τη θεραπεία λοιμώξεων σε ξένα σώματα από κοαγκουλάση-αρνητικούς σταφυλοκόκκους που παράγουν εξωκυτ­ τάριο βλεννοπολυσακχαρίδη (slime). Για τη θεραπεία σταφυλοκοκκικής μηνιγγίτιδας από στελέχη ανθεκτικά στη μεθικιλλίνη πρέ­ πει να χορηγείται και ενδορραχιαίως, όπως προαναφέρθηκε. Σε ασθενείς με αλλεργία στις β-λακτάμες μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως εναλλακτική λύση για τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων από στελέχη σταφυλοκόκκων ευαίσθητα στη μεθικιλλίνη. Πρέπει όμως να σημειωθεί ότι η βακτηριοκτόνος δράση της βανκο­ μυκίνης καθυστερεί σε σύγκριση με αυτή των ημισυνθετικών αντισταφυλοκοκκικών πενικιλλινών έτσι ώστε σε λοιμώξεις από ευαισθήτους στη μεθικιλλίνη σταφυλοκόκ­ κους, η βανκομυκίνη χορηγείται μόνον όταν υπάρχει σοβαρή αντένδειξη στη χρήση τους ενώ οι αντισταφυλοκοκκικές πενικιλλίνες παραμένουν το αντιβιοτικό επιλογής (π.χ. θνητότητα από σταφυλοκοκκική πνευμονία <3% έναντι >30%). Επίσης αποτελεί εναλ­ λακτική λύση για τη θεραπεία ενδοκαρδί­ τιδας από πρασινίζοντες στρεπτοκόκ­κους ή εντεροκόκκους σε ασθενείς με αλλεργία στην πενικιλλίνη. Στις περι­πτώσεις αυτές πρέπει να συνδυάζεται με γενταμικίνη. Η βανκομυκίνη είναι θεραπεία επιλογής σε λοιμώξεις από Corynebacterium jeikei­um, Bacillus spp, ανθεκτικούς στην πενικιλλίνη στρεπτοκόκκους και εντεροκόκκους καθώς και για τη μηνιγγίτιδα από ανθεκτικούς στην πενικιλλίνη πνευμονιοκόκκους. Ενδείκνυται επίσης για τη θεραπεία της ψευδομεμ­ βρανώδους κολίτιδας από Clos-tridium difficile (σε από του στόματος χορήγηση) σε περιπτώσεις που δεν ανταποκρίθηκαν στη χορήγηση μετρονιδαζόλης ή σε περι­ πτώσεις μεγάλης βαρύτητας απει­λητικές για τη ζωή. Η βανκομυκίνη συνιστάται για την πρό­

ληψη της μικροβιακής ενδοκαρδίτιδας σε άτομα αλλεργικά στην πενικιλλίνη χορη­ γούμενη σε μία δόση (1 g) 1 ώρα πριν από την επέμβαση μόνη για χειρισμούς από το στόμα ή σε συνδυασμό με γενταμικίνη για ουρολογικές ή γαστρεντερολογικές επεμβά­ σεις. Επίσης συνιστάται για περιεγχειρητική χημειοπροφύλαξη σε καρδιοχειρουργικές, αγγειοχειρουργικές, νευροχειρουργικές ή ορθοπαιδικές επεμβάσεις στις οποίες πρό­ κειται να γίνει τοποθέτηση ξένου σώματος εφόσον η επιδημιολογία της μικροβιακής αντοχής του χώρου αφορά σε επιπολασμό >20% MRSA (μία δόση με την είσοδο στην αναισθησία και επανάληψη αν η επέμβαση διαρκέσει περισσότερο από 6 ώρες. Δεν χρειάζονται περισσότερες από δύο δόσεις) (βλέπε Κεφάλαιο 72). Ανεπιθύμητες ενέργειες Συνήθης παρενέργεια είναι το «red man ή red neck syndrome». Χαρακτηρίζεται από ερυθρότητα και κνησμό στο πρόσωπο και το άνω τμήμα του κορμού. Μπορεί να συ­ νοδεύεται και από υπόταση, αγγειοοίδημα, ταχυκαρδία ή μυαλγίες. Έχει συσχετισθεί με την ταχεία χορήγηση του φαρμάκου και οφείλεται σε απελευθέρωση ισταμίνης και όχι σε αντίδραση υπερευαισθησίας. Αργή έγχυση, χορήγηση του φαρμάκου ανά 6ωρο αντί ανά 12ωρο και προληπτική χορήγηση αντιισταμινικών προλαμβάνει το σύνδρομο. Η ωτοτοξικότητα είναι η σοβαρότερη αλλά ευτυχώς όχι συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια και έχει συ­σχετισθεί με πολύ υψηλές στάθ­ μες του φαρμάκου στο αίμα. Της κωφώσεως μπορεί να προηγούνται εμβοές και απώλεια της ακοής στις υψηλές συχνότητες. Η διατα­ ραχή μπορεί να είναι αναστρέψιμη μπορεί όμως να συνεχίσει να επιδεινώνεται και μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Η ωτοτοξικότητα είναι συχνότερη όταν χορηγούνται και άλλα ωτοτοξικά φάρμακα όπως οι αμινογλυκο­ σίδες. Η νεφροτοξικότητα ήταν συχνότερη


Γλυκοπεπτίδια

με τα παλαιότερα παρασκευάσματα του φαρμάκου. Η συχνότητά της δεν υπερβαίνει το 5% αυξάνει όμως όταν χορηγείται και άλλο νεφροτοξικό φάρμακο. Αναφέρεται επίπτωση >50% επί συγχορηγήσεως με αμινογλυκοσίδες. Με την προσεκτική πα­ ρακολούθηση των επιπέδων του φαρμάκου στον ορό και την κατάλληλη προσαρμογή του δοσολογικού σχήματος μπορεί να προ­ ληφθεί, είναι δε αναστρέψιμη με τη διακοπή του φαρμάκου. Αντιδράσεις υπερευαισθη­ σίας με τη μορφή φαρμακευτικού πυρετού, εξανθήματος ή ηωσινοφιλίας εμφανίζονται σε ποσοστό 4-5%. Αιματολογικές διατα­ ραχές όπως λευκοπενία ή θρομβοπενία μπορεί να εμφανισθούν σε μακροχρόνια χορήγηση (>15 ημέρες) και είναι αναστρέ­ ψιμες με τη διακοπή του φαρμάκου. Τέλος, αναφέρονται τοπικές αντιδράσεις όπως θρομβοφλεβίτιδα κατά την ενδοφλέβια χορήγηση ή χημική περιτονίτιδα κατά την ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση. ΤΕΪΚΟΠΛΑΝΙΝΗ Πρόκειται για ένα νεώτερο γλυκοπεπτίδιο που παράγεται από το μύκητα Actino­ planes teichomyceticus. Εισήλθε στην κλινική πράξη το 1988. Αποτελείται από έξι διαφορετικά συστατικά. Λεπτομερέστερα, πρόκειται για ένα γραμμικό επταπεπτίδιο που φέρει μία a-D-μαννόζη, μία Ν-ακετυλ-bD-γλυκοζαμίνη, μία από πέντε διαφορετικές Ν-ακυλ-b-D-γλυκοζαμίνες κάθε μία από τις οποίες είναι συνδεδεμένη με ένα από πέντε διαφορετικά μόρια λιπαρών οξέων (ΤΑ2-1 ως ΤΑ2-5) καθώς και ένα προϊόν υδρολύσεως (ΤΑ3-1) που δεν περιέχει ομάδα Ν-ακυλ-b-D-γλυκοζαμίνης (Σχήμα 11.3). Τα πέντε μόρια λιπαρών οξέων προσδίδουν στην τεϊκοπλανίνη 50-100 φορές μεγαλύτερη λιποφιλικότητα από ότι το μόριο της βανκομυκίνης και επομένως καλύτερη διείσδυση στα κύτταρα και στους

183

ιστούς και διαφορετικές φαρμακοκινητικές ­ιδιότητες (παρατεταμένος χρόνος ­ημισείας ζωής, δυνατότητα ­απορροφήσεως μετά από ενδομυϊκή χορήγηση). Μηχανισμός δράσεως και αντιμικροβιακό φάσμα Έχει παρόμοιο μηχανισμό δράσεως με τη βανκομυκίνη αλλά δεν διαθέτει τους δευτερεύοντες μηχανισμούς που αφορούν τη μεταβολή της διαβατότητας της κυττα­ ρικής μεμβράνης και την αναστολή συνθέ­ σεως του RNA. Είναι δραστική έναντι κατ’ εξοχήν Gram-θετικών μικροοργανισμών. Οι διαφορές των δύο μορίων στην in vitro δραστικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 11.1. Είναι κατά 2-4 φορές δραστικότερη έναντι στελεχών S. aureus ενώ οι MICs έναντι των κοαγκουλάση-αρνητικών σταφυ­ λοκόκκων παρουσιάζουν μεγάλη διακύμαν­ ση. Ιδιαιτέρως έναντι του Staphylococcus haemolyticus οι MICs είναι κατά 2-4 φορές υψηλότερες και συχνά αναφέρονται αν­ θεκτικά στελέχη με MIC >32 μg/ml. Είναι επίσης 4-8 φορές δραστικότερη της βαν­ κομυκίνης έναντι στελεχών Streptococcus spp ακόμα και έναντι του S. pneumoniae καθώς και έναντι των Enterococcus faecium και E. faecalis. Τα είδη E. gallinarum, E. casseliflavus και E. flavescens έχουν ενδογενή χαμηλού επιπέδου αντοχή στη δράση της. Είναι εξίσου δραστική έναντι του Corynebacterium jei­keium, της Listeria spp αλλά δραστικότερη έναντι των αναεροβίων Peptostre­pto­coccus spp, Clostridium spp και Propioniba­cte­rium spp. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση (6 mg/ kg εντός 5 λεπτών) μέγιστη συγκέντρωση 43.2 μg/ml επιτυγχάνεται εντός 30 min ενώ η ίδια δόση χορηγούμενη ενδομυϊκώς επι­ τυγχάνει μέγιστη συγκέντρωση 12.3 μg/ml


184

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Σχήμα 11.3. Χημική δομή της τεϊκοπλανίνης.

μετά από 4 ώρες. Παρουσιάζει πολύπλοκη φαρμακοκινητική που αποδίδεται στο λιπόφιλο μόριό της. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ακολουθεί ένα τρισδιαμερισματικό πρότυπο ταχείας κατανομής στους ιστούς, φαινόμενο που ακολουθείται από βραδεία διάχυση στο διά­ μεσο ιστό. Μετά την ενδομυϊκή χορήγηση η κατανομή της ακολουθεί δισδιαμερισματικό πρότυπο. Ο χρόνος ημισείας ζωής κυμαί­ νεται σε διάφορες μελέτες από 32 ως 182 ώρες σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, αυξάνεται όμως σημαντικά

επί νεφρικής ανεπαρκείας. Το ποσοστό ­πρωτεϊνο­­­­δεσμεύ­σεως της τεϊκοπλανίνης είναι περίπου 90%. Διεισδύει αποτελεσμα­ τικά στις καρδιακές βαλβίδες, το μυο­κάρδιο, το περικάρδιο ενώ επίπεδα υψηλότερα του ορού επιτυγχάνονται στο ήπαρ, το πάγκρε­ ας, τους σκελετικούς μυς και τους βλεννογό­ νους, τα οστά και τους χόνδρους. Δώδεκα ώρες μετά από τη χορήγηση δόσεως 6 mg/ kg το επίπεδο στα οστά φθάνει τα 7 μg/g. Δεν διέρχεται στο ΕΝΥ, στο υδατοειδές υγρό και στο υαλοειδές του οφθαλμού. Αποβάλ­ λεται στα ούρα σε ποσοστό 80% κυρίως με


Γλυκοπεπτίδια

185

Πίνακας 11.1. Συγκριτική in vitro δραστικότητα μεταξύ βανκομυκίνης και τεϊκοπλανίνης [Ziglam HM, et al. Clin Microbiol Infect 2001; 7(S4):53-65] Μικροοργανισμός

MSSAβ MRSAβ MSSEβ MRSEβ Staphylococcus haemolyticus Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococcus viridans Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Listeria monocytogenes Corynebacterium jeikeium Clostridium spp Peptostreptococcus spp

Βανκομυκίνη MIC90 (μg/ml)α

Τεϊκοπλανίνη MIC90 (μg/ml)α

0.78-2 0.5-3.12 1.56-6.3 3.1-4.0 1.0-4.0 0.25-0.8 0.47-1.0 1.0 2.47-8.0 2.59-4.0 1.56-4.0 1.6 1.0 4.0

0.3-1.6 0.2-3.12 1.56-6.3 3.1-12.5 1.0-32 0.12-0.8 0.03-0.5 0.25-0.4 ≤0.03-8 0.90-1.0 0.2-3.1 1.6 1.0 4.0

αΗ

πυκνότητα που αναστέλλει το 90% των μικροβίων. Methicillin-susceptible S.aureus, MRSA: Methicillin-resistant S. aureus, MSSE: Methicillin-susceptible S. epidermidis, MRSE: Methicillin-resistant S. epidermidis.

βMSSA:

σπειραματική διήθηση. Η φαρμακοκινητική της μεταβάλλεται σημαντικά επί ­νεφρικής ­ανεπαρκείας. Σε χρήστες ενδοφλέβιων ου­ σιών η κάθαρση του φαρμάκου αυξάνεται σημαντικά και απαιτείται παρακολούθηση των επιπέδων στον ορό για την εξατομίκευ­ ση της δόσεως. Δοσολογικά σχήματα και χορήγηση Χορηγείται ταχέως ενδοφλεβίως και εν­ δομυϊκώς σε δόση εφόδου 6-12 mg/kg σω­ ματικού βάρους ανά 12ωρο για τρεις δόσεις και στη συνέχεια δόση ­συντηρήσεως 6-12 mg/kg ανά 24ωρο. Για σοβαρές λοιμώξεις, όπως η ενδοκαρδίτιδα, είναι απαραίτητο το υψηλότερο δοσολογικό σχήμα. Τα μέγιστα επίπεδα πρέπει να κυμαίνονται μεταξύ 2550 μg/ml και τα ελάχιστα πρέπει να είναι τουλάχιστον 10 μg/ml για συνήθεις λοιμώ­ ξεις και 20 μg/ml για σοβαρές λοιμώξεις. Σε ασθενείς με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας απαι­τείται τροποποίηση της δόσεως. Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινί­

νης 40-60 ml/min πρέπει να χορηγείται το ήμισυ, ενώ σε ασθενείς με κάθαρση <40 ml/min και σε αιμοκαθαιρομένους το 1/3 της συνήθους δόσεως, με παρακολούθηση των επι­πέδων στον ορό. Δεν καθαίρεται σε ση­ μαντικό ποσοστό με την αιματοκάθαρση ή τη φορητή περιτοναϊκή κάθαρση. Χορηγείται ενδοπεριτοναϊ­κώς για τη θεραπεία περιτο­ νίτιδας και στην περίπτωση αυτή απορρο­ φάται σε ποσοστό >50%. Ενδορραχιαίως χορηγείται σε δόση 5-20 mg ανά 24-48 ώρες. Για τη θεραπεία της οστεομυελίτιδας πρέπει να χορηγείται στη δόση των 10 mg/ kg ενώ για τη ψευδομεμβρανώδη κολίτιδα χορηγείται από το στόμα σε δόση 400 mg ανά 12ωρο για 10 ημέρες. Ανεπιθύμητες ενέργειες Μετα-ανάλυση 11 κλινικών μελετών που έγιναν έως το 1990 για τη σύγκριση ­ασφαλείας από ανεπιθύμητες ενέργειες των δύο γλυκοπεπτιδίων επιβεβαίωσε ότι η χορήγηση τεϊκοπλανίνης συνοδεύεται


186

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

από λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες σε σύγκριση με τη βανκομυκίνη σε στατιστικώς σημαντικό βαθμό (13.9% έναντι 21.9%, αντιστοίχως). Το «red man syndrome» είναι εξαιρετικά σπάνιο με τη χορήγηση τεϊ­κο­ πλανίνης (αναφέρονται 3 περιπτώσεις σε 6696 ασθενείς). Ως εκ τούτου μπορεί να χορηγείται ταχέως ενδοφλεβίως, σε αντί­ θεση με τη βανκομυκίνη. Η ωτοτοξικότητα είναι επίσης πολύ σπάνια (11 περι-πτώσεις σε 3377 ασθενείς) και αφορά συνήθως χειρουργημένους ασθενείς και άτομα που υπέστησαν βαριές αιμοδυναμικές διατα­ ραχές. Μετα-ανάλυση κλινικών μελετών επιβεβαίωσε οτι η τεϊκοπλανίνη προκαλεί λιγότερο συχνά δοσοεξαρτώμενη νεφρο­ τοξικότητα σε σύγκριση με τη βανκομυκίνη, όμως η συχνότητα δεν είναι αμεληταία και απαιτείται συχνή παρακολούθηση των ασθενών με προσδιορισμό της κρεατινίνης και έλεγχο για μικροσκοπική αιματουρία. Αναστρέψιμη λευκοπενία έχει αναφερθεί ενώ φαίνεται ότι προκαλεί συχνότερα θρομ­ βοπενία σε σύγκριση με τη βανκομυκίνη (3.4% έναντι 0.5%, αντιστοίχως, σε μία μελέτη). Αντιδράσεις υπερ­ευαισθησίας με τη μορφή εξανθημάτων ή φαρμακευτικού πυρετού είναι συχνή αιτία διακοπής της θεραπείας με τεϊκοπλανίνη. Αναφέρονται σε ποσοστό μέχρι 7%. Παρόλο που σπανίως έχει αναφερθεί το αντίθετο, δεν υπάρχει διασταυρούμενη αλλεργία μεταξύ των δύο γλυκοπεπτιδίων έτσι ώστε ασθενείς που έχουν ιστορικό αλλεργικής αντιδράσεως στο ένα μπορούν κατά κανόνα να λάβουν με ασφάλεια το άλλο φάρμακο. Επίσης, αναφέρεται σπανιότερα θρομβοφλεβίτιδα (<3%) και τοπικές αντιδράσεις στο σημείο της ενδομυϊκής ενέσεως. Κλινικές ενδείξεις Η τεϊκοπλανίνη χρησιμοποιείται με τις ­ίδιες ενδείξεις όπως και η βανκομυκίνη. Κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι είναι εξίσου αποτε­

λεσματική τόσον από κλινική όσο και από μικροβιολογική άποψη εφόσον χορηγείται στο σωστό δοσολογικό σχήμα. Πρέπει όμως να σημειωθεί ότι έχει αναφερθεί ανάπτυξη αντοχής in vivo σε στελέχη S. aureus αλλά κυρίως S. epidermidis και S. haemolyticus κατά τη διάρκεια αγωγής με τεϊκοπλανίνη. Παρόλο που η τεϊκοπλανίνη φαίνεται δραστική in vitro, ­έχουν περιγρα­ φεί μεταλλαγμένα στελέχη που αναπτύσ­ σουν επαγώγιμη αντοχή in vivo κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Ως εκ τούτου δεν πρέπει να χορηγείται τεϊκοπλανίνη για τη θεραπεία λοιμώξεων από εντεροκόκκους με φαινότυπο αντοχής στη βανκομυκίνη vanB. Το ευκολότερο δοσολογικό σχήμα, η δυνατότητα ενδομυϊκής χορηγήσεως, η μικρότερη συχνότητα πα­­ρενεργειών και η απουσία διασταυρουμένης αλλεργίας με τη βανκομυκίνη την κα­θιστά χρήσιμη εναλλα­ κτική επιλογή με δυνατότητα για κατ’ οίκον θεραπεία. Μηχανισμοί αντοχής στα γλυκοπεπτίδια Επίκτητη αντοχή στα γλυκοπεπτίδια (βανκομυκίνη, τεϊκοπλανίνη) περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1986 σε στελέχη κοα­ γκουλάση-αρνητικών σταφυλοκόκκων. Δύο χρόνια αργότερα δημοσιεύθηκε για πρώτη φορά ανάπτυξη επίκτητης αντοχής στους εντεροκόκκους, γεγονός που συγκέντρω­ σε αμέσως το ενδιαφέρον των ερευνητών διότι πρόκειται για μικρόβια που συχνά προκαλούν νοσοκομειακές λοιμώξεις. Μέχρι σήμερα έχουν περιγραφεί πέντε διαφορε­ τικοί φαινότυποι και αντίστοιχοι γονότυποι υπεύθυνοι για την ­αντοχή των εντεροκόκ­ κων στα γλυκοπε­πτίδια τα χαρακτηριστικά των οποίων περιλαμβάνονται στον Πίνακα 11.2. Η αντοχή στα γλυκοπεπτίδια είναι αποτέλεσμα μιας σειράς αντιδράσεων που τελικώς οδη­γεί στη δημιουργία πεπτιδογλυ­ κάνης με ενδιάμεσα προϊόντα των οποίων


Γλυκοπεπτίδια

187

Πίνακας 11.2. Γονοτυπικά και φαινοτυπικά χαρακτηριστικά των ανθεκτικών στα γλυκοπεπτίδια (βαν­ κομυκίνη, τεϊκοπλανίνη) εντεροκόκκων (Gold HS. Clin Infect Dis 2001; 33:210-9) Γονότυπος vanA vanB vanCε vanDστ vanEζ

Βανκομυκίνη ΜIC (μg/ml) 64-1024 4-1024 2-32 64-256 16

Τεϊκοπλανίνη Έκφραση Εντόπιση ΜIC (μg/ml) 16-512 ≤1β ≤1 4-32 0.5

επαγώγιμη επαγώγιμηγ συνεχής συνεχής ή επαγώγιμη επαγώγιμη

πλασμίδιοα χρωμόσωμαδ χρωμόσωμα χρωμόσωμα χρωμόσωμα

α Έχουν

περιγραφεί στελέχη με εντόπιση του γονιδίου και στο χρωμόσωμα. περιγραφεί μεταλλαγμένα στελέχη με αντοχή στην τεϊκοπλανίνη (ΜIC ≥16 μg/ml). γ Έχουν περιγραφεί στελέχη με συνεχή έκφραση του γονιδίου. δ Έχουν περιγραφεί στελέχη με εντόπιση του γονιδίου και σε πλασμίδιο. ε Πρόκειται για ενδογενή αντοχή. Έχουν περιγραφεί vanC1 σε E. gallinarum, vanC2 σε E. casseliflavus και vanC3 σε E. casseliflavus-flavescens. στ Έχει περιγραφεί μόνο σε E. faecium. ζ Έχει περιγραφεί μόνο σε E. faecalis. β Έχουν

οι πλάγιες πενταπεπτιδικές άλυσοι καταλή­ γουν στο διπεπτίδιο D-αλανυλ-D-γαλακτικό σε στελέχη E. faecalis και E. faecium με φαινότυπο VanA, VanB και VanD ή στο διπεπτίδιο D-αλανυλ-D-σερίνη σε στελέχη εντεροκόκκων με φαινότυπο VanΕ και VanC αντί για το διπεπτίδιο D-αλανυλ-D-αλανίνη. Τα διπεπτίδια αυτά έχουν χαμηλή συγγένεια με τα γλυκοπεπτίδια. To 1997 περιγράφηκε για πρώτη φορά στέλεχος S. aureus με ενδιάμεση αντοχή στα γλυκοπεπτίδια (Glycopeptide Interme­ diate S. aureus, GISA ή Vancomycin Inter­ me­­diate S. aureus, VISA). Σποραδικά περι­ στατικά έχουν μέχρι σήμερα αναφερθεί από διάφορες χώρες. Ως GISA χαρακτηρίζονται τα στελέχη με ΜΙC στη βανκομυκίνη 8-16 μg/ml και στην τεϊκοπλανίνη 16 μg/ml. Για την ανίχνευσή τους πρέπει να εφαρμόζονται ειδικές τεχνικές στο εργαστήριο διότι ο συ­ νήθης έλεγχος ευαισθησιών με τη μέθοδο των δίσκων θεωρείται ανεπαρκής. O γενε­ τικός μηχανισμός δεν είναι ακόμα πλήρως κατανοητός αλλά δεν οφείλεται σε μεταφορά γενετικού υλικού από ανθεκτικούς στα γλυ­ κοπεπτίδια εντεροκόκκους. Στα φαινοτυ­ πικά χαρακτη­ριστικά των στελεχών GISA

περιλαμβάνονται η παραγωγή αυξημένου πάχους κυτ­ταρικού τοιχώματος, η παραγω­ γή αυξημένης ποσότητας ΡΒΡ2 και ΡΒΡ2΄, η αυ­ξημένη δραστηριότητα των ενζύμων συνθέσεως του κυτταρικού τοιχώματος και η παγίδευση των μεγάλων μορίων των γλυ­ κοπεπτιδίων μέσα στο πεπαχυσμένο κυτ­ ταρικό τοίχωμα έτσι ώστε δεν μπορούν να φθάσουν στο στόχο δράσεώς τους. Έχουν επίσης περιγραφεί στελέχη S. au­reus ανθε­ κτικά στην τεϊκοπλανίνη αλλά ευαίσθητα στη βανκομυκίνη. Αυτά εκφράζουν μία πρωτεΐνη 35-39 kDa στην κυτταρική τους μεμβράνη και παράγουν αυξημένα ποσά ΡΒΡ2. Μέχρι σήμερα έχουν περιγραφεί διεθνώς τρία στελέχη S. aureus με πλήρη αντοχή στη βανκομυκίνη (Vancomycin Resistant S. aureus, VRSA) με MIC >32 μg/ml, που φέρουν το γονίδιο vanA (βλέπε Κεφάλαιο 36) σε ασθενείς με εξαιρε­τικά μακροχρόνια χορήγηση βανκομυκίνης. ΒιβλιογραφΙα Biavasco F, Vignaroli C, Varaldo PE. Glyco­ peptide resistance in coagulase-negative staphylococci. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000; 19:403-17. Bodi M, Ardanuy C, Rello J. Impact of Gram-


188

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

positive resistance on outcome of nosoco­ mial pneumonia. Crit Care Med 2001; 29(S4): 82-5. Chang S, Sievert DM, Hageman JC, et al. Infec­ tion with vancomycin-resistant Staphylococ­ cus aureus containing the vanA resistance gene. N Engl J Med 2003; 348:14:1342-7. Gold HS. Vancomycin-resistant enterococci: mechanisms and clinical observations. Clin Infect Dis 2001; 33:210-9. Kucers Α, Crowe SM, Grayson MC, Hoy JF. Vancomycin In: The Use of Antibiotics, a Clinical Review of Antibacterial, Antifungal, and Antiviral drugs. Fifth edition, Butterworth Heine­mann, Rochester, Kent, 1997, pp 76390, 791-801. Matzke GR, McGory RW, Halstenson CE, Keane WF. Pharmacokinetics of vancomy­ cin in patients with various degrees of renal function. Antimicrob Agents Chemother 1984;

25:433-7. Parenti F, Schito GC, Courvalin P. Teicoplanin chemistry and microbiology. J Chemother 2000; 12(S5):5-14. Souli M, Kopsinis G, Kavouklis E, Gabriel L, Giamarellou H. Vancomycin levels in human aqueous humour after intravenous and sub­ conjunctival administration. Int J Antimicrob Agents 2001; 18:239-43. Tenover FC, Biddle JW, Lancaster MV. Increasing resistance to vancomycin and other glyco­ peptides in Staphylococcus aureus. Emerg Infect Dis 2001; 7(2):327-32. Wilson AP. Clinical pharmacokinetics of teicoplanin. Clin Pharmacokinet 2000; 39(3):167-83. Ziglam HM, Finch RG. Limitations of presently available glycopeptides in the treatment of Gram-positive infection. Clin Microbiol Infect 2001; 7(S4):53-65.


12

Νεωτερα αντιβιοτικα συγγενη με τα γλυκοπεπτιδια

Νταπτομυσινη Η νταπτομυσίνη είναι ένα κυκλικό λιποπεπτίδιο, προϊόν της ζυμώσεως του μι­κροοργανισμού Streptomyces roseospo­ rus. Το αντιβιοτικό αυτό ανακαλύφθηκε στις αρχές της δεκαετίας του 1980 και η δομή του δεν μοιάζει με κανένα άλλο γνωστό αντιβιοτικό. Έχει μοναδικό μηχανισμό δράσεως που εξαρτάται από την παρουσία ιόντων ασβεστίου και θανατώνει τους ευαίσθητους μικροοργανισμούς παρεμβαίνοντας σε πολλαπλές λειτουργίες της κυτταροπλασματικής μεμβράνης, δρα επομένως χωρίς να εισέλθει μέσα στο κυτταρόπλασμα. Η νταπτομυσίνη έχει ταχεία μικροβιοκτόνο δράση για όλα τα ευαίσθητα μικρόβια, ακόμα και για τον εντερόκοκκο και η αντιμικροβιακή της δράση είναι δοσοεξαρτώμενη. Στο φάσμα της περιλαμβάνονται Gram-θετικά μικρόβια όπως Sta­phylococcus aureus ακόμα και στελέχη ανθεκτικά σε άλλες ομάδες αντιβιοτικών (MRSA και VISA), κοαγκουλάση-αρνητικοί σταφυλόκοκκοι, Enterococcus faecalis, En­te­­rococcus faecium ακόμα και στελέχη ανθεκτικά στη βανκομυκίνη (VRE), Strepto­ coccus pneumoniae ακόμα και στελέχη ανθεκτικά στην πενικιλλίνη, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Group C και G β-αιμολυτικοί στρεπτόκοκκοι. Η in vitro δραστικότητά της είναι παρόμοια για πολυευαίσθητα και πολυανθεκτικά μικρόβια του ίδιου είδους. Επίσης, οι MIC της νταπτομυσίνης είναι κατά κανόνα 4 φορές μικρότερες από αυτές της βανκομυκίνης. Παρουσιάζει μετα-αντιβιοτικό αποτέλεσμα (post-antibiotic effect) που διαρκεί 1-6

Μαρία Σουλή

ώρες έναντι στελεχών εντεροκόκ­κου και σταφυλοκόκκου. Χορηγουμένη μία φορά την ημέρα ενδοφλεβίως, παρουσιάζει γραμμική φαρμακοκινητική και αποβάλλεται κατά 80% από τους νεφρούς ενώ η πρωτεϊνοδέσμευση είναι 87-94%. Η συνιστώμενη δόση είναι 4 mg/kg μία φορά την ημέρα αλλά έχει χορηγηθεί και σε με­­γαλύτερη δόση σε ασθενείς με μικροβιαιμία (6 mg/kg δόση εφόδου ακολουθούμενη από 3 mg/kg ανά 12ωρο). Απαιτείται τροποποίηση δόσεως όταν η κάθαρση κρεα­τινίνης είναι <30 ml/min και σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς πρέπει να χορηγείται σε δόση 4 mg/kg ανά 48 ώρες (η χορήγηση να γίνεται μετά τη συνεδρία της αιματοκαθάρσεως). Σε κλινικές μελέτες φάνηκε ότι είναι εξίσου αποτελεσματική με τα συγκριτικά φάρμακα (β-λακτάμες ή βανκομυκίνη) για τη θεραπεία σταφυλοκοκκικών λοιμώξεων δέρματος και μαλακών μορίων. Στις μελέτες αυτές το αντιβιοτικό ήταν καλά ανεκτό. Ως συχνότερες παρενέργειες ανα­φέρονται γαστρεντερικές διαταραχές, τοπική αντίδραση στη θέση του ενδοφλεβίου καθετήρα, πυρετός, εξανθήματα, κεφαλαλγία, ζάλη, αϋπνία. Στις μεγαλύτερες δόσεις αναφέρεται αύξηση της CPK (σε ποσοστό 2.8%) που συνοδευόταν από μυαλ­γία και μυϊκή αδυναμία (σε ποσοστό <1%). Τόσο η αύξηση της CPK όσο και τα συμπτώματα της μυοπάθειας ήταν αναστρέψιμα σε όλους τους ασθενείς μετά τη διακοπή του φαρμάκου αλλά πρέπει να σημειωθεί ότι οι μελέτες δεν περιελάμβαναν πολύ μεγάλο αριθμό ασθενών. Γιαυτό συνιστάται μέτρηση της CPK κάθε εβδο189


190

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

μάδα κατά τη διάρκεια της θεραπείας και συχνότερα αν η τιμή παρουσιάζει αύξηση ενώ απαιτείται διακοπή του φαρμάκου αν η τιμή είναι >1000 U/L. Η νταπτομυσίνη δεν παρουσιάζει διασταυρούμενες αλλεργικές αντιδράσεις με άλλες ομάδες αντιβιοτικών. Η δραστικότητα της νταπτομυσίνης σε ανθεκτικά Gram-θετικά μικρόβια, η δυνατότητα για εφάπαξ χορήγηση και η ταχεία μικροβιοκτόνος δράση της είναι τα κυριότερα πλεονεκτήματά της και αναμένεται να αποκτήσει σημαντική θέση για τη θεραπεία των λοιμώξεων από Gram-θετικά μικρόβια που δεν ανταποκρίνονται ή έχουν αντοχή σε άλλες ομάδες αντιβιοτικών. Σύμφωνα με μη δημοσιευμένες πληροφορίες δεν είναι δραστική για τη θεραπεία της πνευμονίας γιατί δεν δημιουργεί επαρκείς συγκεντρώσεις στον πνευμονικό ιστό. Η νταπτομυσίνη κυκλοφορεί στις ΗΠΑ από το Σεπτέμβριο 2003 για τη θεραπεία λοιμώξεων δέρματος και μαλακών μορίων από Gram-θετικούς κόκκους. ΟΡΙΤΑΒΑΝΣΙΝΗ Η οριταβανσίνη είναι ένα γλυκοπεπτίδιο που προήλθε από τη χημική τροποποίηση μιας πρόδρομης ουσίας που μοιάζει με τη βανκομυκίνη. Το αντιμικροβιακό του φάσμα είναι παρόμοιο με αυτό της βανκομυκίνης αλλά διαθέτει ορισμένα πλεονεκτήματα. Η in vitro δραστικότητά της έναντι των σταφυλοκόκκων είναι παρόμοια με αυ­­τή της βανκομυκίνης αλλά έχει μεγαλύτερη ενδογενή δραστικότητα έναντι των στρεπτοκόκκων. Επιπλέον, είναι δραστική έναντι σταφυλοκόκκων VRSA και VISA και ανθεκτικών στη βανκομυκίνη εντεροκόκκων. Στελέχη με MIC βανκομυκίνης >1000 μg/ml αναστέλλονται από την οριταβανσίνη σε συγκέντρωση ως 1 μg/ml. Διαθέτει δο­σοεξαρτώμενη μικροβιοκτόνο δράση ένα­ντι των σταφυλοκόκκων. Έχει μακρό χρόνο ημισείας ζωής και μακρύ

μετα-αντιβιοτικό αποτέλεσμα (post-antibiotic ef­fect) και επομένως παρέχει τη δυνατότητα χορηγήσεως εφάπαξ ημερησίως. Πρόδρομες μελέτες φάσεως ΙΙΙ δείχνουν ότι η οριταβανσίνη είναι αποτελεσματική για τη θεραπεία λοιμώξεων δέρματος και μαλακών μορίων όταν χορηγείται ενδοφλεβίως σε δόση 1.5 ή 3 mg/kg ημερησίως για 3-7 ημέρες και η αποτελεσματικότητά της είναι παρόμοια με αυτή του συγκριτικού φαρ­ μάκου. Μελέτες φάσεως ΙΙ έδειξαν ότι είναι εξίσου αποτελεσματική με τα συγκριτικά φάρμακα όταν χορηγείται σε μεγαλύτερη δόση (10 mg/kg ημερησίως) για τη θεραπεία της σταφυλοκοκκικής μικροβιαιμίας. Νταλμπαβανσινη Η νταλμπαβανσίνη είναι ένα ημισυνθετικό παράγωγο ενός γλυκοπεπτιδίου που χημικά μοιάζει με την τεϊκοπλανίνη. Είναι δραστικότερη από τα παλαιότερα γλυκοπεπτίδια έναντι στελεχών S. pneumoniae και S. aureus, ως και 16 φορές πιο δραστική από τη βανκομυκίνη έναντι στελεχών σταφυλοκόκκου in vitro. Αντιθέτως, δεν είναι δραστική έναντι εντεροκόκκων VRE ούτε έναντι σταφυλοκόκκων VRSA και VISA. Έχει πολύ μακρό χρόνο ­ημισείας ζωής και μελετάται για τη θεραπεία λοιμώξεων δέρματος και μαλακών ­μορίων και τη θεραπεία μικροβιαιμίας από Gram-θετικούς μικροοργανισμούς χορηγουμένη μία φορά την εβδομάδα (1000 mg την πρώτη ημέρα και 500 mg την όγδοη ημέρα θεραπείας). Tελαβανσινη Η τελαβανσίνη είναι ημισυνθετικό παράγωγο της βανκομυκίνης. Διαθέτει μία πλαγία υδρόφοβη άλυσο που της προσδίδει μεγαλύτερη in vitro δραστικότητα έναντι MRSA και εντεροκόκκων με το φαινότυπο VanA. Η μεγαλύτερη δραστικότητα που παρουσιάζει συγκριτικά με τη βανκομυκίνη


Νεώτερα Αντιβιοτικά Συγγενή με τα Γλυκοπεπτίδια

έναντι πνευμονιοκόκκων, εντεροκόκκων και σταφυλοκόκκων αποδίδεται σε διαταραχή της συνθέσεως των λιπιδίων και βλάβη της κυτταροπλασματικής μεμβράνης. Επίσης πλεονεκτεί έναντι της βανκομυκίνης και από φαρμακοκινητική άποψη γιατί έχει καλύτερη κατανομή στον οργανισμό και μακρύτερο χρόνο ημισείας ζωής (7 ώρες) που παρέχει τη δυνατότητα για χορήγηση εφάπαξ ημερησίως. Όπως και τα προηγούμενα παράγωγα, έχει μακρύ μετα-αντιβιοτικό αποτέλεσμα (post-antibio­tic effect) και δοσοεξαρτώμενη μι­κροβιο­κτόνο δράση. Η τελαβανσίνη βρίσκεται σε κλινικές μελέτες φάσεως ΙΙ. Ραμοπλανινη Το λιπογλυκοδεψιπεπτιδικό αντιβιοτικό ρα­μοπλανίνη παράγων Α2, παράγεται από το μικροοργανισμό Actinoplanes ATCC 33076. Η ραμοπλανίνη δρα αναστέλλοντας τη σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος χωρίς να συνδέεται με το διπεπτίδιο D-αλανίνη-D-αλανίνη όπως τα παλαιότερα γλυκοπεπτίδια. Αναστέλλει τη μετατροπή του λιπιδίου Ι σε λιπίδιο ΙΙ εμποδίζοντας έτσι τη χρησιμοποίηση των ενδιάμεσων λιπιδίων στη σύνθεση της πεπτιδογλυκάνης. Έχει ταχεία μικροβιοκτόνο δράση και είναι εξαιρετικά δραστική έναντι Gram-θετικών μικροοργανισμών όπως χρυ­­σίζοντες σταφυλόκοκκοι, κοαγκουλάση-αρνητικοί στα-

191

φυλόκοκκοι, εντερόκοκκοι και κλωστηρίδια συμπεριλαμβανομένου και του Clostridium difficile. Επίσης είναι δραστική έναντι πολυανθεκτικών στελεχών όπως MRSA και VRE. Μέχρι σήμερα δεν έχουν αναφερθεί σε κλινικό ή εργαστηριακό επίπεδο στελέχη με αντοχή στη ραμοπλανίνη και δεν αναμένεται να έχει διασταυρουμένη αντοχή με τη βανκομυκίνη. Επί του παρόντος, βρίσκεται σε κλινικές μελέτες φάσεως ΙΙΙ για την εκρίζωση των VRE από το γαστρεντερικό σωλήνα και για την πρόληψη της μικροβιαιμίας από VRE. Χορηγούμενη από το στόμα δεν απορροφάται και δημιουργεί πολύ υψηλές στάθμες στον εντερικό σωλήνα χωρίς παρενέργειες. Επί­σης είναι πολύ αποτελεσματική για τη θε­ραπεία της ψευδομεμβρανώδους κολίτιδας ενώ συγχρόνως δεν επιλέγει VRE στελέχη. Βιβλιογραφια Cudic P, Behenna DC, Kranz JK, et al. Functional analysis of the lipoglycodepsipeptide antibiotic ramoplanin. Chem Biol 2004; 9:897-906. Eliopoulos GM. Current and new antimicrobial agents. Am Heart J 2004; 147:587-92. Tally FP, DeBruin MF. Development of daptomycin for Gram-positive infections. J Antimicrob Chemother 2000; 46:523-6. VanBambeke F. Glycopeptides in clinical development: pharmacological profile and clinical perspectives. Cur Op Pharmacol 2004; 4: 471-8.


13

ΣΟΥΛΦΟΝΑΜΙΔΕΣ ΚΑΙ ΤΡΙΜΕΘΟΠΡΙΜΗ Διονύσιος Βουτσινάς

Η εισαγωγή των σουλφοναμιδών στη θερα­πευτική σηματοδοτεί την έναρξη της σύγχρονης χημειοθεραπευτικής εποχής. Η αναφορά του Gerhard Domagk το 1932 για τη δραστικότητα της χρωστικής Prontosil rubrum σε πειραματικές στρεπτοκοκκικές λοιμώξεις ποντικών, η οποία οφειλόταν στην απελευθέρωση in vivo μιας σουλφοναμίδης, της σουλφανιλαμίδης, οδήγησε στην εισαγωγή της στη θεραπευτική το 1936. Ακολούθησε η σύνθεση μιας μεγάλης σειράς σουλφοναμιδών, που για αρκετές δεκαετίες απετέλεσαν βασικά χημειοθεραπευτικά. Σήμερα οι ελάχιστες που επιβιώνουν, παραμένουν δύσκολα αντικαταστάσιμες για μερικές από τις ενδείξεις τους. Η τριμεθοπρίμη συντέθηκε και μελετήθηκε στα τέλη της ­δεκαετίας του ’50 από τον Hitchings. Αν και η αντιμικροβιακή δράση αυτής καθ’ εαυτής της τριμεθοπρίμης είναι εξαιρετικά σημαντική, εισήχθη στη θεραπευτική το 1968 σε σταθερό συνδυασμό με τη

σουλφαμεθοξαζόλη 1:5, ως ενισχυτής της ­δράσεώς της, που φέρεται με το κοινόχρηστο όνομα κοτριμοξαζόλη. Στις επόμενες δεκαετίες ο σταθερός αυτός συνδυασμός έτυχε ευρυτάτης εφαρμογής. Σήμερα η τριμεθοπρίμη σε μερικές χώρες κυκλοφορεί αυτόνομα και υποκαθιστά το συνδυασμό σε αρκετές από τις ενδείξεις του. ΣΟΥΛΦΟΝΑΜΙΔΕΣ Πρόκειται για ανάλογα του παρααμινοβενζοϊκού οξέος (PABA), το οποίο αποτελεί τον πρόδρομο για τη σύνθεση του φυλλικού οξέος. Αποτέλεσμα αυτής της ομοιότητας, είναι αναστολή του πρώτου βήματος αυτής της βιοσυνθέσεως, που επιτυγχάνεται με τον ανταγωνισμό για τη σύνδεση με το ένζυμο συνθετάση του τετραϋδροπτεροϊκού οξέος, με το οποίο συντίθεται το διυδροφυλλικό οξύ (Σχήμα 13.1). Το στάδιο αυτό δεν υπάρχει στον

Σουλφοναμίδες

Τριμεθοπρίμη

(–) ΡΑΒΑ

(–) ΤΕΤΡΑΫδροφυΛλικο οξυ

διυδροφυλΛικο οξυ (+)

Συνθετάση του τετραϋδροφυλλικού οξέος + = όδωση, – = αναστολή.

(+) Αναγωγάση του διυδροφυλλικού οξέος ΠΟΥΡΙΝΕΣ

Σχήμα 13.1. Μηχανισμός δράσεως σουλφοναμιδών και τριμεθοπρίμης. 193


194

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

άνθρωπο, ο οποίος πρέπει να προσλάβει ­έτοιμο διυδροφυλλικό οξύ με την τροφή. Πιθανόν να προκαλείται και επιπλέον αναστολή στη σύνθεση αυτού του ενζύμου είτε με μηχανισμό αρνητικής επανατροφοδοτήσεως είτε με άμεση ανασταλτική δράση στο μικροβιακό γονιδίωμα. Το αρχικό αντιμικροβιακό τους φάσμα ήταν ιδιαι­τέρως ευρύ και κάλυπτε θετικούς και αρνητικούς κατά Gram μικροοργανισμούς όπως και τα στελέχη Nocardia aste­ roides και Chlamydia trachomatis. Ιδιαιτέ­ ρως σημαντική είναι η δράση τους κατά της Pneu­mocystis carinii καθώς και έναντι πρω­το­ζώων όπως των Plasmodium falcipa­ rum, Toxoplasma gondii και Isospora belli. Στη θεραπεία των πρωτοζωικών ­λοιμώξεων χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με πυριμε­ θαμίνη, έναν άλλον αναστολέα της συνθέσεως φυλλικού ­οξέος, ο οποίος δρα όπως και η τριμεθοπρίμη (βλέπε κατωτέρω), αλλά παρουσιάζει μεγαλύτερη χημική συγγένεια με το πρωτοζωικό και λιγότερη με το μικροβιακό ένζυμο από την ­τελευταία. Οι διαθέσιμες σήμερα σουλφοναμίδες διακρίνονται σε βραχείας, μέσης ­δράσεως, μακράς δράσεως, εξαιρετικά μακράς δράσεως, και παράγωγα με πτωχή απορρόφηση που δρουν στο έντερο τοπικώς και ειδικές για το γαστρεντερικό. Στην πρώτη κατηγορία ανήκουν η σουλφαδιαζίνη, η οποία είναι και η μόνη διαθέσιμη σήμερα σουλφοναμίδη στη χώρα μας ως μεμονωμένο σκεύασμα, διατίθεται μέσω του ΙΦΕΤ και χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με πυριμεθαμίνη στη θεραπεία της τοξοπλασμώσεως και της ισοσποριάσεως. Η σουλφαμεθοξαζόλη, η οποία είναι η περιεχομένη στο σταθερό συνδυασμό με την τριμεθοπρίμη, σουλφοναμίδη ανήκει στη δευτέρα κατηγορία. Στην τρίτη κατηγορία ανήκει η σουλφαμεθοξυπυριδαζίνη (Τ1/2 26h) και στην τέταρτη η σουλφαδοξίνη η ­οποία κυκλοφορεί σε σταθερό συνδυασμό με πυριμεθαμίνη ως Fansidar και χρησιμο-

ποιείται για θεραπεία, αλλά όχι πλέον και για προφύλαξη, ελονοσίας από Plas­modium falciparum. Η δραστικότητά της φθάνει το 7ήμερο. Τοπικές σουλφο­να­μίδες (διά­φορα σκευάσματα σουλφακεταμίδης) χρησιμοποιούνται σήμερα μόνο στην οφθαλμολογία και μάλιστα αρκετά ε­ υρέως. Η αντοχή οφείλεται σε μεταλλάξεις που οδηγούν στη σύνθεση ενζύμου με μειωμένη συγγένεια (π.χ. Escherichia coli) ή στην υπερπαραγωγή PABA (π.χ. Neisseiria gonor-rheae, Staphylococcus aureus). Μπορεί ακόμα να οφείλεται σε απόκτηση πλασμιδίου το οποίο προκαλεί είτε σύνθεση ενζύμου με μειωμένη συγγένεια ή μειωμένη διαπερατότητα του μικροβιακού τοιχώματος για τις σουλφοναμίδες. Η πλασμιδιακή αντοχή τα τελευταία έτη έχει αποκτήσει ιδιαίτερη έκταση. Είναι δυνατόν στο ίδιο μικρόβιο να δρουν ταυτοχρόνως περισσότεροι από ένας μηχανισμοί. Οι σουλφοναμίδες χορηγούμενες από το στόμα απορροφώνται γρήγορα και σχεδόν πλήρως. Χορηγούμενες τοπικά επίσης απορροφώνται δημιουργώντας ανιχνεύσιμα επίπεδα στο αίμα. Κατανέμονται πολύ καλά σε όλο το σώμα, εισερχόμενες στο ΕΝΥ, καθώς και στο πλευριτικό, περιτοναϊκό και αρθρικό υγρό, όπου οι στάθμες τους είναι 50% έως και 80% εκείνων του πλάσματος. Διέρχονται εύκολα τον πλακούντα. Συνδέονται με τα λευκώματα σε έκταση που εξαρτάται από το ­είδος καθεμιάς. Μεταβολίζονται στο ήπαρ με σχηματισμό ακε­τυλίων και γλυκουρονιδίων. Απο­βάλλονται από τα νεφρά, κυρίως, αναλλοίω­τες. Σε νεφρική ανεπάρκεια αθροίζονται, και κυρίως ο μεταβολίτης Ν-4 ακετυλ-S, ο ­οποίος είναι μικροβιακά ανενεργής αλλά τοξικός. Για το λόγο αυτό σε νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου πολλοί συνιστούν, δεδομένου ότι ο μεταβολίτης αυτός δεν απομακρύνεται ούτε με αιματοκάθαρση, πλήρη αποφυγή των σουλφοναμιδών, αν αυτό είναι δυνατόν. Οι


Σουλφοναμίδες και Τριμεθοπρίμη

λοιποί μεταβολίτες απομακρύνονται με την αιματοκάθαρση. Ο χρόνος ημισείας ζωής ποικίλλει και απετέλεσε και τη βάση για τη διάκρισή τους σε ­βραχείας, μέσης, μακράς και υπερμακράς δράσεως, ενώ υπήρχε ακόμα και πέμπτη κατηγορία, οι δυσαπορρόφητες από του στόματος. Οι σημαντικότερες ανεπιθύμητες ενέργειες αφορούν τις αντιδράσεις υπερ­ευαι­ σθησίας, μερικές από τις οποίες όπως το σύνδρομο Stevens Johnson, μπορεί να αποβούν θανατηφόρες. Το σύνδρομο αυτό είναι συχνότερο με τις σουλφοναμίδες μα­ κράς δράσεως. Εκτός από σύνδρομο Ste­ vens Johnson μπορεί να προκληθεί οζώδες ερύθημα, φαρμακευτικό ερύθημα, αγγειίτιδα του τύπου της οζώδους περιαρτηρίτιδας, ορονοσία και αναφυλακτικές αντιδράσεις. Η τοξική επιδερμιδική νεκρόλυση αποτελεί μία ακόμα ιδιαιτέρως βαριά ανεπιθύμητη ενέργεια. Πιθανολογείται ότι οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας και η τοξική επιδερμιδική νεκρόλυση σχετίζονται με γενετικώς καθοριζόμενη μειω­μένη ικανότητα εξουδετερώσεως των μεταβολιτών τους από τον οργανισμό. Οι αντιδράσεις αυτές παρατηρούνται και με τοπική εφαρμογή. Σε HIV θετικούς ασθενείς έχει επιπλέον αναφερθεί και ­πυρετός με υπόταση, ο οποίος μοιάζει με αναφυλα­κτική αντί­δραση αμέσου τύπου, αλλά ο μηχανισμός ­προκλήσεως δεν είναι σαφής. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι οι αιματολογικές διαταραχές όπως αιμόλυση σε άτομα με ανεπάρκεια του ενζύμου G-6PD, απλαστική ­αναιμία, λευκοπενία έως και ακοκκιοκυτταραιμία και θρομβοπενία, όπως και νεφρική βλάβη λόγω κρυσταλλουρίας με αποθέσεις στα ουροφόρα σωληνάρια. Σπανιότερα παρατηρείται φαρμακευτική ηπατίτιδα, που ακόμα σπανιότερα μπορεί να οδηγήσει σε ηπατική νέκρωση, γαστρεντερικές διαταραχές όπως ναυτία, έμετοι και διάρροιες, πυρετός, κεφαλαλγία και φαρμακευτικός λύκος. Δεν είναι τερατογόνες

195

αλλά αντενδείκνυνται τον τελευταίο μήνα της κυήσεως για τον κίνδυνο προκλήσεως πυρηνικού ικτέρου στο νεογνό. Σημαντικές αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα είναι η ενίσχυση της δράσεως των διουρητικών του τύπου των θειαζιδών, των ουρικοζουρητικών και των αντιδιαβητικών του τύπου της σουλφονυλουρίας με τα οποία χημικά έχουν συγγένεια. Εκτοπίζουν από τη θέση συνδέσεώς τους με τα λευκώματα τα αντιπη­κτικά του τύπου της ουαρφαρίνης, με αποτέλεσμα ενίσχυση της αντιπηκτικής της δράσεως, και τη μεθοτρεξάτη, αυξάνοντας την τοξικότητα της τελευταίας και εκτοπίζονται με συνέπεια ενίσχυση της δράσεώς τους από τα αντιφλεγμονώδη κυρίως τα παλαιότερα. ΤΡΙΜΕΘΟΠΡΙΜΗ ΚΑΙ ΚΟΤΡΙΜΟΞΑΖΟΛΗ Μηχανισμός δράσεως Η τριμεθοπρίμη δρα αναστέλλοντας το ένζυμο αναγωγάση του διυδροφυλλικού οξέος (DHFR), που καταλύει το επόμενο στάδιο της συνθέσεως του φυλλικού ­οξέος, δηλαδή την αναγωγή του διυδροφυλλικού οξέος σε τετραϋδροφυλλικό (βλ. Σχήμα 13.1). Το στάδιο αυτό υπάρχει και στα ­θηλαστικά, όμως, επειδή η συγγένεια της τριμεθοπρίμης με το μικροβιακό ένζυμο είναι τουλάχιστον 10.000 φορές μεγαλύτερη από ότι με το αντίστοιχο ένζυμο των θηλαστικών, επιτυγχάνεται εκλεκτική τοξικότητα. Σε συνδυασμό με μία σουλφοναμίδη γίνεται αναστολή αυτής της βιοσυνθέσεως σε δύο διαδοχικά στάδια επιτυγχανομένης συνέργειας. Υπάρχουν όμως ενδείξεις ότι η σύνθεση του φυλλικού δεν ακολουθεί απλή γραμμική, αλλά κυκλική πορεία. Γιαυτό ως πιθανότερος μηχανισμός επιτεύξεως συνεργείας προτείνεται η σουλφαμεθοξαζόλη να προκαλεί μείωση του ρυθμού προόδου της βιοσυνθέσεως του φυλλικού ενώ η τριμεθοπρίμη να πα-


196

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ρεμποδίζει την εξου­δετέρωση αυτού του αποτελέσματος. Πιθανόν επιπλέον και η ίδια η σουλφαμεθοξαζόλη να αναστέλλει την DHFR και με αυτόν τον τρόπο επιχειρείται να εξηγηθεί το γεγονός ότι διατηρείται η συνέργεια για μερικούς μικροοργανισμούς ανθεκτικούς στη σουλφαμεθοξαζόλη. Αντιμικροβιακό φάσμα και μηχανισμοί αντοχής Η τριμεθοπρίμη έχει από μόνη της ι­σχυ­­­­­­­­­ροτάτη αντιμικροβιακή δράση και το φάσμα της περιλαμβάνει αερόβιους Gram-θετικούς κόκκους και βακτηρίδια (Listeria monocytogenes, Corynobacterium diptheriae), αερόβιους Gram-αρνητικούς κόκκους και βα­κτηρίδια, στα οποία εκτός των εντεροβα­κτηριακών περιλαμβάνονται ο Haemophilus infuenzae, μερικά εξωτικά παθογόνα όπως o Malleomyces pseudomallei και συχνά μερικά σημαντικά νοσοκομειακά παθογόνα, όπως η Serratia marcescens, η Ste­n otrophomonas maltophilia και η Burkhol­deria cepacia. Δεν έχει καμία δράση έναντι της Pseudomonas aeruginosa, αναεροβίων πλην του Propionobacterium acnes, σπειροχαιτιακών, ρικετσιών και χλαμυδίων. Η Pneumocystis carinii είναι εξαιρετικά ευαίσθητη, ενώ η δράση της κοτριμοξαζόλης έναντι των πρωτοζώων δεν είναι κλι­νικώς ιδιαιτέρως χρήσιμη. Συγκρινόμενη με τις σουλφοναμίδες έχει ισχυρότερη δράση ­έναντι των περισσότερων παθογόνων με εξαίρεση στελέχη Neisseria, Brucella και No­cardia spp. Η φαρμακοκινητική της είναι παράλληλη με εκείνη των σουλφοναμιδών και δεν διαταράσσεται σε νεφρική ανεπάρκεια. Αποβάλλεται σχεδόν αναλ­λοίω­τη στα ούρα. Σε νεφρική ανεπάρκεια απαιτείται αναπροσαρμογή των δόσεων. Απομακρύνεται, όπως και η σουλφαμεθοξαζόλη, με την ­αιματοκάθαρση. Αντοχή στην τριμεθοπρίμη παρουσίασαν

αρχικά οι Gram-αρνητικοί και στη συνέχεια οι Gram-θετικοί μικροοργανισμοί. Παρατηρείται μία συνεχής σταδιακή αύξηση, αλλά ποικίλλει ευρέως από περιοχή σε περιοχή για κάθε παθογόνο. Αποτελεί ιδιαιτέρως οξύ πρόβλημα σε ορισμένες αναπτυσσόμενες χώρες. Η αντοχή μπορεί να είναι χρωμοσωματική ή πλασμιδιακή. Οι χρωμοσωματικώς καθοριζόμενοι μηχανισμοί αντοχής, οδηγούν στην εμφάνιση χαμηλού βαθμού αντοχής (MIC 4-512 μg/ml) και περιλαμβάνουν ποσοτικές ή ­ποιο­τικές αλλαγές της αναγωγάσης του διυδροφυλλικού, παράκαμψη της βιοσυνθέσεως φυλλικού με εξάρτηση από εξωγενή πρόσληψη θυμίνης και μείωση της διαπερατότητας του μικροβιακού τοιχώματος για την τριμεθοπρίμη. Οι πλασμιδιακά καθοριζόμενοι μηχανισμοί αντοχής αντιθέτως οδηγούν σε υψηλού βαθμού αντοχή (MIC >1000 μg/ml) και συνίστανται κυρίως στην παραγωγή DHFR μη αναστελλομένων από την τριμεθοπρίμη. Έχουν αναγνωρισθεί τουλάχιστον 15 τέτοια ένζυμα (τύποι Ι-VII) στα Gram-αρνητικά βα­κτηρίδια. Κατά καιρούς έχει αμφισβητηθεί εάν υπάρχει πράγματι συνέργεια των συστατικών της κοτριμοξαζόλης. Με τα γενικώς ­αποδεκτά μικροβιολογικά κριτήρια φαίνεται ότι υπάρχει και είναι μεγίστη για τα στελέχη L. monocytogenes, Neisseria και Proteus spp και ικανοποιητική για τους Gram-θετικούς πυογόνους κόκκους, και τα στελέχη H. influenzae και Escherichia coli. Έχει δειχθεί ότι γίνεται μέγιστη αν η αναλογία των συγκεντρώσεών τους στο πλάσμα είναι ίση με το πηλίκο των MICs των δύο ουσιών, ο οποίος για τα περισσότερα παθογόνα είναι 1:19. Αυτός είναι και ο λόγος για τον οποίο επελέγη η αναλογία 1:5 για το σταθερό συνδυασμό, δεδομένου ότι έτσι επιτυγχάνεται λόγος μεγίστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα περίπου 1:20. Η συνέργεια χάνεται επί αντοχής στη σουλφοναμίδη,


Σουλφοναμίδες και Τριμεθοπρίμη

αν και υπάρχουν ενδείξεις ότι μπορεί να διατηρείται στα ούρα για στελέχη E. coli, λόγω των πολύ υψηλών συγκεντρώσεων και των δύο φαρμάκων που επιτυγχάνονται. Παραμένει ερωτηματικό αν η διατήρηση του συνδυασμού συμβάλλει στην καθυστέρηση αναπτύξεως αντοχής στην τριμεθοπρίμη. Στην πράξη, παρατηρήσεις σε χώρες όπου η τριμεθοπρίμη από εικοσαετίας και ­πλέον κυκλοφορεί μόνη, δεν το επιβεβαιώνουν. Εξάλλου και στις χώρες που διατίθεται μόνον η κοτριμοξαζόλη, πρέπει, λόγω του πολύ ­υψηλού ποσοστού αντοχής των πλείστων παθογόνων στις σουλφοναμίδες, να θεωρείται ότι κατ’ ουσίαν γίνεται μονοθεραπεία με ­τριμεθοπρίμη. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Ο χρόνος ημισείας ζωής της τριμεθοπρίμης ανέρχεται σε 13h περίπου και τις σουλφαμεθοξαζόλες σε 9-12h ώστε να μην υπάρχει πρόβλημα από τη σύγχρονη χορήγησή τους. Μετά από ενδοφλέβια έγχυση μιας ώρας 160 mg τριμεθοπρίμης και 800 mg σουλφαμεθοξαζόλης, τα μέσα μέγιστα επίπεδα της τριμεθοπρίμης ήσαν 3.4 (±0.3) μg/ml και της σουλφαμεθοξαζόλης 46.3 (±2.7) μg/ml. Κυρία οδός ­α πεκκρίσεως είναι η νεφρική για τη τριμεθοπρίμη και τη σουλφαμεθοξαζόλη αλλά το 70% αφορά ακετυλιωμένους μεταβολίτες. Η κοτριμοξαζόλη έχει πλεονεκτική φαρμακοκινητική σε όλους τους ιστούς και τα υγρά του σώματος ακόμη και στα δύσκολα διαμερίσματα του οργανισμού όπως είναι τα οστά, το υδατοειδές υγρό του οφθαλμού, ο προστάτης και το ΕΝΥ στο οποίο επί μη φλεγμαινουσών μηνίγγων διέρχεται 20-50% των συγχρόνων σταθμών του αίματος. Ενδείξεις χορηγήσεως Κύριες ενδείξεις χορηγήσεως της κοτριμοξαζόλης σήμερα είναι οι ακόλουθες:

197

Πνευμονία από Pneumocystis carinii. Τόσον η θεραπεία όσο και η πρωτογενής και δευτερογενής της πρόληψη σε ασθενείς με AIDS αποτελούν σήμερα τη σημαντικότερη ένδειξη, για την οποία μάλιστα είναι πρακτικώς αναντικατάστατη και μία από τις λίγες για την οποία στις χώρες, ό­που κυκλοφορεί μεμονωμένη τριμεθοπρί­μη, δεν μπορεί να υποκατασταθεί από αυτή. Νοκαρδίωση. Η κοτριμοξαζόλη σε μακροχρόνια χορήγηση αποτελεί θεραπεία εκλογής. Δεν μπορεί να υποκατασταθεί από την τριμεθοπρίμη γιατί η σουλφοναμίδη είναι η κυρίως δραστική ουσία. Παρότι δεν υπάρχουν συγκριτικές μελέτες των δύο, ο συνδυασμός συγκρινόμενος με ιστορικούς μάρτυρες φαίνεται να υπερέχει από μόνη τη σουλφοναμίδη. Ουρολοιμώξεις της κοινότητας. Αποτε­ λεί και σήμερα, παρά το ότι η Escherichia coli εμφανίζει στις διάφορες χώρες του Δυτικού κόσμου αντοχή περίπου 25%, μία από τις πρώτες επιλογές. Σε μη επιπλεγμένες λοιμώξεις του κατώτερου ουρο­ποιητικού η κοτριμοξαζόλη χορηγούμενη για τρεις ημέρες πλεονεκτεί σημαντικά έναντι των β-λακταμικών αντιβιοτικών ως προς την αποτελεσματικότητα αλλά και ως προς το ποσοστό «ελεύθερο υποτροπών» για τις πρώτες 28 ημέρες. Είναι ακόμα αποτελεσματική, αλλά χορηγουμένη για μακρύτερο χρονικό διάστημα, και για την αντιμετώπιση επιπεπλεγμένων λοιμώξεων του κατωτέρου ουροποιητικού, όπως επίσης και εκείνων του ανωτέρου. Έχει εξέχουσα θέση στη θεραπεία των προστατιτίδων για φαρμακοκινητικούς λό­γους. Ιδιαιτέρως σημαντική είναι η θέση της στην προφύλαξη υποτροπών σε παιδιά με κυστεουρητηρική παλινδρόμηση, όπου χορηγείται συνεχώς από έξι μήνες έως και τρία έτη, όπως και γυναικών με υποτροπιάζουσες ουρολοιμώξεις χωρίς υποκειμένη ανατομική βλάβη (βλέπε Κεφάλαιο 25.Ι). Διάρροια ταξιδιωτών. Είναι ιδιαιτέρως


198

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

αποτελεσματική στη ­θεραπεία και προφύλαξη της διαρροίας των ταξιδιωτών που αποκτάται στο Μεξικό, όπου το συχνότερο αίτιο είναι η εντεροτοξινογόνος E. coli (ETEC). Όμως, επειδή από τόπο σε τόπο διαφέρουν τόσον η συχνότητα των αιτίων όσο και η ευαισθησία των ETEC δεν μπορεί να συσταθεί γενικευμένη χρήση της γιαυτή την ένδειξη. Άλλα διαρροϊκά σύνδρομα. Αποτελούσε παλαιότερα θεραπεία εκλογής για ­εκείνες τις λοιμώδεις διάρροιες όπου ­υπήρχε ένδειξη χημειοθεραπείας. Όμως η αναγνώριση ως αίτιου του Campylobacter spp και της υψηλής συχνότητας απομονώσεώς του σε πολλές περιοχές, έναντι του οποίου δεν είναι δραστική, η αδυναμία ­εξαλείψεως φορείας Salmonella spp από το έντερο, αλλά και η αυξανόμενη αντοχή των, άλλοτε θεωρουμένων ως ευαίσθητων, εντεροπαθογόνων, είχε ως αποτέλεσμα σήμερα τον περιορισμό στη χρήση της. Τυφοειδής πυρετός και άλλες εν τω βάθει λοιμώξεις από Salmonella spp. Σήμερα η ανάπτυξη αντοχής που σε ορισμένες περιοχές (π.χ. Νότιο Ασία) είναι ιδιαιτέρως υψηλή έχει περιορίσει σημαντικά την εμπειρική της χορήγηση. Λοιμώξεις ανώτερου ­αναπνευστικού. Παλαιότερα είχε χρησιμοποιηθεί ευρύτατα στη θεραπεία των εξάρσεων της χρονίας βρογχίτιδας. Σήμερα λόγω αυξανόμενης αντοχής των στελεχών H. influenzae και S. pneumoniae η χρήση της έχει περιορισθεί. Επιπλέον χορηγουμένη σε ασθενείς με AIDS για προφύλαξη από PCP μειώνει κατά 67% τον κίνδυνο προσβολής από κοινή μικροβιακή πνευμονία. Είναι ­επιπλέον αποτελεσματική στη θεραπεία της μέσης ωτίτιδας των παιδιών. Άλλες ενδείξεις. Σε θεραπεία ­σοβαρών λοιμώξεων από Staphylococcus au­reus ή CNS δεν πλεονεκτεί μεν έναντι των β-λακταμών, όμως αρκετοί MRSA από

την κοινότητα, και κυρίως MRSE είναι ευαί­σθητοι σε αυτή. Στην περίπτωση αυτή μπορεί να αποτελέσει εναλλακτική θεραπεία έναντι της βανκομυκίνης, ιδίως σε λοιμώξεις οργάνων (π.χ. οστά, ΚΝΣ) όπου φαρμακοκινητικά πλεονεκτεί. Στη θεραπεία μηνιγγίτιδας από L. monocytogenes αποτελεί εναλλακτική θεραπεία προς την αμπικιλλίνη ή κατά άλλους χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με αυτή. Η χρήση της στη θεραπεία της βρουκελλώσεως, λόγω υψηλών ποσοστών υποτροπών, έχει περιορισθεί σε ειδικές μόνο περιπτώσεις, όπως εγκύους ή παιδιά και σε συγκεκριμένες εντοπίσεις όπου πλεονεκτεί φαρμακοκινητικά, όπως μηνιγγοεγκεφαλίτιδα ή ενδοκαρδίτιδα σε συνδυασμό συνήθως με άλλα κατάλληλα φάρμακα. Αποτελεί φάρμακο εκλογής στη μακροχρόνια θεραπεία της νόσου του Whipple. Χρησιμοποιείται ακόμα στη θεραπεία ­νοσοκομειακών λοιμώξεων από S. maltophilia και B. cepacia μετά όμως από έλεγχο ευαισθησίας, αν και υπάρ­χουν επιφυλάξεις αν η in vitro ευαισθησία μεταφράζεται σε κλινική αποτελεσματικότητα. Είναι αποτελεσματική στη θεραπεία ψευδομάλλεως και ­λοιμώξεων από διάφορα άτυπα μυκοβακτηρίδια (κυρίως Mycobacterium fortuitum, M. chelonae). Όσον αφορά τη θεραπεία πρωτοζωικών λοιμώξεων είναι αποτελεσματική στη θεραπεία διαρροιών από Isospora belli και Cyclospora cayetanensis, ενώ υπολείπεται σημαντικά του ­συνδυασμού σουλφοναμίδης και πυριμεθαμίνης για τη θεραπεία της ελονοσίας από P. falciparum και της ­τοξοπλασμώσεως. Εντούτοις η προφυλακτική για PCP χορήγησή της σε ασθενείς με AIDS προστατεύει και έναντι τοξοπλασμώσεως του ΚΝΣ. Τέλος, φαίνεται ότι είναι αποτελεσματική στη ­θεραπεία της νόσου του Wegener είτε σε συνδυασμό με τη συνήθη αγωγή είτε και μόνη της με αδιευκρίνιστο μηχανισμό. Η προφυλακτική χορήγηση κοτριμοξαζό-


Σουλφοναμίδες και Τριμεθοπρίμη

λης σε λευκοπενικούς ασθενείς σήμερα έχει καταργηθεί λόγω διαφόρων προβλημάτων με τη χρήση της, όπως καθυστέρηση του χρόνου αναπλάσεως του ­μυελού, επιλοιμώξεων κατά τη θεραπεία κ.λπ. Αντιθέτως ιδιαιτέρως αποτελεσματική θεω­ρ είται η προφυλακτική της χρήση σε ασθε­νείς με μεταμόσχευση νεφρού όπου κατά ορισμένους έχει απόλυτη ένδειξη, σε ασθενείς με χρονία κοκκιωματώδη νόσο και σε ουρολοιμώξεις νέων γυναικών που εκ­δηλώνουν κυστίτιδα μετά σεξουαλική επαφή (sex induced cystitis). Τέλος, σε κιρρωτικούς ασθενείς με ασκίτη έχει δειχθεί αποτελεσματική στην προφύλαξη από αυτόματη μικροβιακή περιτονίτιδα. Ανεπιθύμητες ενέργειες Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας αποτελούν και για την κοτριμοξαζόλη τις σημαντικότερες ανεπιθύμητες ενέργειες και κα­τά κύριο λόγο οφείλονται στη σουλφαμεθοξαζόλη. Κυρίως αφορούν τοξικό ερύθημα, ενώ κνίδωση και αγγειίτιδα είναι ασυνήθεις. Το σύνδρομο Stevens Johnson είναι ως αναμένεται σπανιότατο εφόσον η σουλφαμεθοξαζόλη έχει μέσης διαρκείας δράση. Παρά ταύτα μεμονωμένες θανατηφόρες περιπτώσεις έχουν περιγραφεί με περίεργη ενίοτε κλινική εικόνα, ενώ οι χα­ρακτηριστικές φυσαλίδες μπορεί να ανευρίσκονται μόνο νεκροτομικά στους βλεννογόνους των σπλάγχνων. Γενικώς οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας είναι σπανιότερες στα παιδιά και είναι συχνότερες για αδιευκρίνιστους λόγους σε ασθενείς με AIDS, όπου αναφέρεται ότι μέχρι 50-60% των ασθενών αυτών μπορεί να εμφανίσει αντίδραση που να απαιτεί αλλαγή στη θεραπεία. Δυσανεξία από το γαστρεντερικό ακόμα και σε δόσεις θεραπείας πνευμονίας από P. carinii είναι ασυνήθεις (3% ναυτία και έμετοι, 0.5% διάρροια, 0.4% γλωσσίτιδα).

199

Αναφέρονται επίσης μεμονωμένες περιπτώσεις ψευδομεμβρανώδους κολίτιδας. Η αιματολογική τοξικότητα σε ασθενείς που έχουν φυσιολογική αιμο­­ποίη­ση και στις συνήθεις δόσεις κοτριμοξαζόλης, δεν είναι αυξημένη έναντι των σουλφοναμιδών, σύμφωνα με τις περισσότερες μελέτες. Οι ασθενείς με μεγαλοβλαστική αναιμία διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο επιδεινώσεως. Επιπλέον σε αυτούς μπορεί να διαταραχθεί η παραγωγή και των υπόλοιπων σειρών. Οι ασθε­νείς με AIDS ευρίσκονται ενδεχομένως σε αυξημένο κίνδυνο μυελοτοξικότητας, όμως η προληπτική χορήγηση φυλλινικού οξέος δεν πρέπει να αποτελεί ρουτίνα εφόσον η αποτελεσματικότητά του θεω­ ρείται αμφίβολη ενώ υπάρχουν ενδείξεις ότι και η αποτελεσματικότητα της θεραπείας μειώνεται. Ασθενείς που παίρνουν παραλλήλως θειαζιδικά διουρητικά ή φουροσεμίδη διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ­εμφανίσεως θρομβοπενίας. Η νεφροτοξικότητα της κοτριμοξαζόλης δεν είναι μεγαλύτερη εκεί­ νης των σουλφοναμιδών. Υψηλές δόσεις μπορεί να επιδεινώσουν προϋπάρχουσα νεφρική ­ανεπάρκεια. Υπερκαλιαιμία που αποδίδεται στην τριμεθοπρίμη έχει παρατηρηθεί κυρίως σε ασθενείς με AIDS και αποδίδεται σε μείωση της σωληναριακής αποβολής Κ+ με μηχανισμό όμοιο με ­εκείνο της αμυλορίδης και της τριαμτερένης με τις οποίες και χημικά συγγενεύει. Τα τελευ­ταία έτη η άσηπτη μηνιγγίτιδα αναγνωρίσθηκε ως ανεπιθύμητη ενέργεια. Αποδίδεται κυρίως στην τριμεθοπρίμη και θεωρεί­ται ως αντίδραση άμεσης υπερευαισθησίας. Τα συμπτώματα συνήθως αρχίζουν με τις πρώτες δόσεις και υποχωρούν με τη διακοπή της θεραπείας. Η ηπατοτοξικότητα είναι σπάνια και αποδίδεται στη σουλφαμεθοξαζόλη. Έχουν περιγραφεί πλειάδα άλλων ανεπιθύμητων ενερ­γειών σε μεμονωμένες όμως περι­πτώσεις. In vitro έχει δειχθεί ότι η κοτριμοξαζόλη έχει ανοσοκατασταλτική


200

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

δράση. Στην κλινική πράξη αναφέρεται ότι προκαλεί μειωμένη ανο­σολογική απάντηση στο εμβόλιο του τετάνου. Ενδείξεις ότι έχει ευεργετική δράση στη θεραπεία της νόσου του Wegener, θεωρούνται συνηγορητικές. Η τριμεθοπρίμη είναι σε μεγάλες δόσεις τερατογόνος για τα ζώα. Στον άνθρωπο σε μικρό αριθμό περιπτώσεων, όπου χορηγήθηκε τυχαίως κατά το πρώτο τετράμηνο της κυήσεως δεν παρατηρήθηκαν βλάβες στα έμβρυα. Παρά ταύτα και λόγω του ότι τα επίπεδα του φυλλικού οξέος στις εγκύους είναι εξ ορισμού οριακά, συνιστάται να αποφεύγεται τουλάχιστον για το πρώτο τρίμηνο. Εμφανίζει τις ίδιες αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα όπως οι σουλφοναμίδες. Η τριμεθοπρίμη επιπλέον ενισχύει τη δράση της δαψόνης. Κυκλοσπορίνη και κοτριμοξαζόλη σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού αναφέρεται ότι προκαλούν νεφροτοξικότητα συχνότερα από ότι σε ασθενείς με μεταμόσχευση μυελού. Επιπλέον σε αυτούς τους ασθενείς έχει παρατηρηθεί αύξηση της κρεατινίνης του ορού, χωρίς μείωση της σπειραματικής διηθήσεως, πιθανόν λόγω ενισχύσεως από την κυκλο­σπορίνη ενός

άλλως μη κλινικά σημαντικού ανταγωνισμού για τη σωληναριακή έκκρισή τους. Βιβλιογραφια Capra C, Monza GM, Meazza G, Ramella G. Trimethprim-sulfamethoxazole – induced aseptic meningitis: case report and literature review. Intensive Care Med 2000; 26:212-4. Grayson ML. Sulfonamides. In Kucers A, Crowe S, Grayson ML, Hoy J (eds): The Use of Antibiotics. A Clinical Review of Antibacterial, Antifungal and Antiviral Drugs. ButterwothHeinemann, Oxford UK, 5th edition, 1997, pp 805-35. Grayson ML. Trimethoprim, cotrimoxazole, and other trimethoprim combinations. In Kucers A, Crowe S, Grayson ML, Hoy J (eds): The Use of Antibiotics. A Clinical Review of Antibacterial, Antifungal and Antiviral Drugs. Butterwoth-­Heinemann, Oxford UK, 5th edition, 1997, pp 836-904. Huovinen P. Resistance to trimethoprim-sulfamethoxazole. Clin Infect Dis 2001; 32:1608-14. Smilack JD. Trimethoprim-sulfamethoxazole. Mayo Clin Proc 1999; 74:730-4. Zinner SH, Mayer KH. Sulfonamides and trimetho­prim. In Mandell GL, Bennett JE, Dollin R (eds): Principles and Practice of Infectious Diseases. Chur­chill-Livingstone, Philadelphia, USA, 5th edition, 2000, pp 394-404.


14 Τα νιτροετεροκυκλικά φάρμακα συνίστανται από μία νιτρο-ομάδα, η οποία συνδέε­ται με ένα ετεροκυκλικό δακτύλιο. Οι κυριότερες ομάδες είναι οι νιτροϊμιδαζόλες όπως η μετρονιδαζόλη και η ορνιδαζόλη και τα νιτροφουράνια με κύριο εκπρόσωπο τη νιτροφουραντοΐνη, της ­οποίας την κυρία ένδειξη αποτελούν οι λοιμώξεις του ουροποιητικού. Μηχανισμός δράσεως Ο τρόπος δράσεως των ­νιτροφουρανίων δεν είναι επακριβώς γνωστός. Αναστέλλουν μία σειρά βακτηριακών ενζύμων και προσβάλλουν τις ριβοσωματικές πρωτεΐ­νες αναστέλλοντας έτσι την πρωτεϊνοσύνθεση των μικροβίων. Προκαλούν ­επίσης και βλάβη του DNA των μικροβιακών κυττάρων. Αντιμικροβιακό φάσμα Η νιτροφουραντοΐνη είναι δραστική ένα­ ντι των περισσοτέρων στελεχών Esche­ richia coli. Στελέχη Ente­robacter spp και Klebsiella spp είναι λιγότερο ευαίσθητα, ενώ η ευαισθησία σε διάφορα στελέχη Pro­teus spp ποικίλλει. Η Pseudomonas aeru­ginosa είναι ανθεκτική. Από τα Gramαρνητικά βακτηρίδια, η νι­τροφουραντοΐνη καλύπτει επίσης στελέχη Salmonella spp και Shigella spp. Εκ των Gram-θετικών μικροοργανισμών στελέχη Staphylococcus aureus, Staphylococ­cus epidermidis και Staphylococcus sa­prophyticus, στρεπτό­ κοκκοι όπως και στελέχη Enterococcus faecalis, μικροοργανισμοί συχνά ευθυνό-

ΝΙΤΡΟΦΟΥΡΑΝΙΑ Κυριακή Κανελλακοπούλου

μενοι για λοιμώξεις του ουροποιητικού, είναι συνήθως ευαίσθητοι. Η αντοχή των Gramαρνητικών βακτηριδίων δυνατόν να είναι πλασμιδιακή ή και χρωμοσωματική. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Η νιτροφουραντοΐνη απορροφάται ικανοποιητικώς από το γαστρεντερικό, η απορρόφηση γίνεται στο λεπτό έντερο και είναι ανεξάρτητη της τροφής. Απεκκρίνεται ταχύτατα από τους νεφρούς επί φυσιολογικής νεφρικής λειτουργίας. Ο χρόνος ημισείας ζωής του φαρμάκου είναι 20 min. Παρά την καλή απορρόφηση δεν επιτυγχάνονται θεραπευτικά επίπεδα στο αίμα (μέγιστα επίπεδα 0.7 μg/ml 2 ώρες μετά τη χορήγηση 100 mg από του στόματος). Επί νεφρικής ανεπαρκείας η απέκκριση ελαττώνεται με αποτέλεσμα τη συσσώρευση του φαρμάκου στο αίμα, η οποία μπορεί να συνοδεύεται με τοξικότητα. ­Γι’ αυ­τό το λόγο πρέπει να αποφεύγεται η χορήγηση νιτροφουραντοΐνης επί νεφρικής ανεπαρκείας. Η νιτροφουραντοΐνη δεν συγκεντρώνεται στους διάφορους ιστούς. Ο μεταβολισμός του φαρμάκου επιτελείται κυρίως στο ήπαρ. Συνδέεται με τα λευκώματα του αίματος σε ποσοστό 90%. Δοσολογικά σχήματα Η δοσολογία είναι 200-400 mg το 24ωρο σε τρεις ή τέσσερις δόσεις συνήθως όμως χορηγούνται 100 mg ανά 8ωρο PO επί 7ήμερο ενώ αντενδείκνυνται τα βραχέα 3ήμερα σχήματα. Για καταστολή ή για προφύλαξη 201


202

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

αρκούν 50-100 mg προ του νυκτερινού ύπνου και επί μακρόν (ακόμη και για πολλά έτη). Η νιτροφουραντοΐνη δίδεται και κατά την εγκυμοσύνη, διότι κατά την ευρεία χρήση αυτής ουδέποτε έχει ενοχοποιηθεί για συγγενείς ανωμαλίες του εμβρύου. Η χορήγησή της αντενδείκνυται στα πρόωρα και στα νεογνά μικρότερα της ηλικίας του ενός μηνός όπως και επί νεφρικής ανεπαρκεί