Spojrzenie na makrogolobulinemię Waldenströma

Spojrzenie na makroglobulinemię Waldenströma Perspektywa hematologa, perspektywa pacjenta i perspektywy na przyszłość

Polska Grupa Szpiczakowa Fundacja Carita Hematoonkologia.pl

Spojrzenie na makroglobulinemię Waldenströma Perspektywa hematologa, perspektywa pacjenta i perspektywy na przyszłość

Spojrzenie na makroglobulinemię Waldenströma prof. dr hab. n. med.

Ewa Lech-Marańda prof. dr hab. n. med.

Krzysztof Giannopoulos prof. dr hab. n. med.

Tomasz Wróbel prof. dr hab. n. med.

Krzysztof Jamroziak

Polska Grupa Szpiczakowa Fundacja Carita Hematoonkologia.pl

Wydawca:

Hematoonkologia.pl Agnieszka Giannopoulos ul. Jana Kilińskiego 18 20-809 Lublin

Partner naukowy:

Partner:

Polska Grupa Szpiczakowa

Fundacja Carita im. Wiesławy Adamiec

Redakcja językowa i korekta: Projekt graficzny i skład: Druk:

Marta Koszko-Kwaśnicka Jan Tuszewski / hematoonkologia.pl Comernet Sp. z o.o.

Publikacja powstała przy wsparciu firmy BeiGene Polska.

Spis treści

1.

Spojrzenie hematologa

2.

Spojrzenie pacjenta

3.

Spojrzenie w przyszłość

9

Wstęp

11

Spojrzenie systemowe prof. dr hab. n. med. Ewa Lech-Marańda

14

Spojrzenie kliniczne prof. dr hab. n. med. Krzysztof Giannopoulos

25

Nowoczesne leki, dostęp do specjalistów i wiedzy Potrzeby osób z makroglobulinemią Waldenströma

33

Pacjenci hematoonkologiczni powinni się wspierać Rozmowa Katarzyny Pinkosz z Łukaszem Rokickim, prezesem Fundacji Carita

39

Makroglobulinemia Waldenströma oczami pacjentów Reportaż Dominiki Klimek

51

Białe plamy terapii prof. dr hab. n. med. Tomasz Wróbel

54

Przyszłość terapii prof. dr hab. n. med. Krzysztof Jamroziak

59

Podsumowanie

60

Literatura

9

Wstęp

Makroglobulinemia Waldenströma to ultrarzadka, nieuleczalna, powolnie postępująca rozrostowa choroba układu chłonnego najczęściej występująca u osób w podeszłym wieku. Po raz pierwszy chorobę opisał Jan Waldenström, szwedzki lekarz chorób wewnętrznych, w 1944 r.1 Do dziś jego pierwotny opis choroby pozostaje charakterystyczny dla obrazu klinicznego i nieprawidłowości klinicznych związanych z nadmierną produkcją monoklonalnej immunoglobuliny typu M (IgM) wytwarzanej przez nieprawidłowe komórki B, limfoplazmocyty. Nadmiar limfoplazmocytów gromadzi się w szpiku kostnym, węzłach chłonnych, śledzionie i innych narządach wewnętrznych, a produkowana przez nie monoklonalna IgM prowadzi do objawów zespołu nadlepkości krwi, zaburzeń krzepnięcia, widzenia i neurologicznych.

Ostanie lata szybkiego postępu leczenia chorób hematoonkologicznych przyniosły również korzyści dla chorych na makroglobulinemię Waldenströma. 2 Poszerzyła się liczba opcji terapeutycznych, które można zastosować w pierwszej lub kolejnych liniach leczenia. Jednocześnie nowe leki z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej Brutona (BTK, ang. Bruton tyrosine kinase) nie tylko zwiększyły głębokość remisji i odsetek pacjentów ją uzyskujących, ale również są lekami lepiej tolerowanymi o mniejszej częstości objawów ubocznych w porównaniu do standardowej immunochemioterapii. Przekłada się to na wydłużenie długości i poprawę jakości życia chorych. Co najważniejsze, nowoczesne leczenie stało się dostępne również dla chorych w Polsce. Cały czas trwają kolejne badania kliniczne nad nowymi lekami dla chorych na makroglobulinemię Waldenströma, więc z pewnością w najbliższych latach będziemy świadkami kolejnych przełomowych terapii w tej wciąż nieuleczalnej chorobie.

Niniejszy raport służy przede wszystkim spojrzeniu na diagnostykę i leczenie makroglobulinemii Waldenströma z perspektywy hematologa, chorego, ale również, oprócz teraźniejszości, spojrzeniu w przyszłość leczenia tej choroby.

1.

Spojrzenie hematologa

11

Spojrzenie systemowe prof. dr hab. n. med.

Ewa Lech-Marańda

Makroglobulinemia Waldenströma to ultrarzadka rozrostowa choroba układu chłonnego o zapadalności w Europie wynoszącej 7,3 przypadki/ 1 mln mężczyzn i 4,2 przypadki/ 1 mln kobiet.

Mediana wieku przy rozpoznaniu to ok. 65-75 lat3, co oznacza, że choroba zwykle dotyka osoby starsze, nierzadko już obciążone innymi chorobami przewlekłymi. Aktualnie nie posiadamy dokładnych informacji na temat liczby osób chorujących na makroglobulinemię Waldenströma. Nie ma również jednoznacznie określonych czynników ryzyka zachorowania na ten nowotwór.

Makroglobulinemia Waldenströma to choroba przewlekła, która wymaga stałego monitorowania w celu wczesnego wykrycia progresji choroby.

Proces diagnostyki makroglobulinemii Waldenströma zwykle rozpoczyna się od podejrzenia choroby nowotworowej. Gromadzące się w węzłach chłonnych limfoplazmocyty powodują ich powiększenie, co jest sygnałem dla lekarza rodzinnego do rozpoczęcia diagnostyki chorego z limfadenopatią. Brak powiększonych węzłów chłonnych u pacjenta może potencjalnie wydłużyć proces diagnostyki makroglobulinemii Waldenströma.

Inne objawy sugerujące potrzebę diagnostyki hematologicznej to cytopenie, takie jak małopłytkowość, niedokrwistość czy neutropenia. Podstawą do rozpoznania makroglobulinemii Waldenströma jest wynik trepanobiopsji szpiku z charakterystycznym nacieczeniem nieprawidłowymi limfoplazmocytami, których fenotyp trzeba potwierdzić badaniem immunofenotypowym materiału z biopsji aspiracyjnej szpiku (cytometria przepływowa) i/ lub immunocytochemicznym z trepanobiopsji szpiku. Drugim, niezbędnym do postawienia rozpoznania, badaniem jest elektroforeza białek surowicy krwi wraz z immunofiksacją, której wynik służy potwierdzeniu obecności białka monoklonalnego klasy IgM. Obecnie olbrzymią rolę diagnostyczną odgrywają badania genetyczne, ponieważ występowanie pewnych mutacji jest bardzo częste u pacjentów z makroglobulinemią i może mieć znaczenie zarówno przy wyborze leczenia, jak i prognozowaniu

spojrzenie na makroglobulinemię waldenströma

12

przeżycia chorego.4 Niestety możliwość wykonywania badań genetycznych w makroglobulinemii Waldenströma jest ograniczona do pojedynczych ośrodków w Polsce. Dlatego rozszerzanie możliwości i zasobów diagnostyki genetycznej w makroglobulinemii Waldenströma jest istotnym elementem ewolucji systemu opieki nad chorymi z tym rzadkim nowotworem krwi w kierunku opieki personalizowanej.5 Nie wszyscy chorzy na makroglobulinemię Waldenströma wymagają leczenia natychmiast przy rozpoznaniu; pacjenci z tzw. bezobjawową chorobą powinni być poddawani regularnej obserwacji, a ewentualne rozpoczęcie leczenia zależy od tempa progresji choroby i wystąpienia objawów klinicznych lub pewnych nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych. Wybór leczenia pierwszej linii zależy od stanu chorego, nasilenia objawów związanych z naciekami chłoniaka i/lub ze stężeniem białka monoklonalnego IgM. Dotychczas główną metodą leczenia chorych na makroglobulinemię Nie wszyscy chorzy na Waldenströma była immunochemioterapia, makroglobulinemię Waldenströma polegająca na połączeniu tradycyjnych chemioterapeutyków z rytuksymabem, tj. lekiem wymagają leczenia natychmiast biologicznym – przeciwciałem monoklonalprzy rozpoznaniu nym anty-CD20. Najczęściej stosowane schematy leczenia to bendamustyna z rytuksymabem (BR), rytuksymab, cyklofosfamid i deksametazon (RCD) oraz schemat bortezomib, rytuksymab i deksametazon (BRD).

W szczególnych sytuacjach klinicznych, gdy choroby współistniejące wykluczają możliwość zastosowania terapii wielolekowej, stosuje się monoterapię rytuksymabem lub chemioterapeutykami, jednak jest to leczenie o ograniczonej skuteczności.

Chorzy z objawami zespołu nadlepkości, tj. nadmiernej lepkości krwi wywołanej monoklonalnym białkiem IgM, wymagają innego podejścia. Leczenie rozpoczyna się wówczas od wykonania plazmaferezy w celu usunięcia nieprawidłowego białka, a dopiero po istotnym zmniejszeniu jego stężenia można rozpocząć immunochemioterapię.

Pomimo, że immunochemioterapia jest skuteczną opcją leczenia, chorych nie udaje się trwale wyleczyć, a choroba wcześniej lub później nawraca. Do niedawna hematolodzy mieli ograniczony dostęp do rekomendowanych przez polskie6 i międzynarodowe towarzystwa medyczne5,7,8 nowoczesnych leków inhibitorów kinazy Brutona (BTK) w drugiej lub kolejnych liniach leczenia.

spojrzenie systemowe

prof. dr hab. n. med. ewa lech-marańda

13

W praktyce oznaczało to konieczność ponownego zastosowania immunochemioterapii, co może być skuteczną metodą leczenia u pacjentów osiągających wieloletnią remisję (>3 lata), lecz nie dla tych, u których nawrót po leczeniu występuje szybko (<1 rok) lub względnie szybko (1-3 Pomimo, że immunochemioterapia lata).5,7,8 U chorych w dobrym stanie sprawności, zwykle młodszych i dodatkowo odpowiadająjest skuteczną opcją leczenia, cych na leczenie drugiej lub kolejnej linii opcją chorych nie udaje się trwale terapeutyczną może być przeszczepienie własnych, czyli autologicznych krwiotwórczych kowyleczyć, a choroba wcześniej mórek macierzystych. W przypadku choroby lub później nawraca opornej lub nawrotowej rekomendowaną opcją terapeutyczną jest leczenie w ramach badań klinicznych, jednak tego rodzaju badań jest w Polsce niewiele.

Istotna poprawa w dostępie do nowoczesnych leków dla chorych na makroglobulinemię Waldenströma nastąpiła w lipcu 2023 r. Obecnie chorzy mogą być leczeni zanubrutynibem, inhibitorem BTK drugiej generacji, dostępnym w ramach programu lekowego.9 Nowy program lekowy umożliwia zastosowanie zanubrutynibu już w pierwszej linii leczenia u chorych, którzy nie kwalifikują się do immunochemioterapii, jak również u wszystkich pacjentów z chorobą nawrotową lub oporną. Wyczekiwana przez pacjentów i leczących ich hematologów refundacja zanubrutynibu to bardzo dobra wiadomość dla pacjentów, gdyż lek przewyższa skutecznością dotychczas stosowane terapie w chorobie nawrotowej lub opornej, jak również jest lepiej tolerowany niż ibrutynib (inhibitor BTK pierwszej generacji). Zanubrutynib jest stosowany doustnie i, jako inhibitor BTK drugiej generacji, jest skuteczny zarówno u chorych z mutacjami w genach MYD88 i CXCR4, jak i u pacjentów bez mutacji w wyżej wymienionych genach. Dostęp do leczenia zanubrutynibem z pewnością korzystnie wpłynie na poprawę wyników leczenia chorych na makroglobulinemię Waldenströma w Polsce.

spojrzenie na makroglobulinemię waldenströma

Spojrzenie kliniczne prof. dr hab. n. med.

Krzysztof Giannopoulos

Tabela 1.

14

Makroglobulinemia Waldenströma to współwystępowanie chłoniaka limfoplazmatycznego zajmującego szpik kostny z gammapatią monoklonalną IgM, niezależnie od stężenia białka IgM.10 Można powiedzieć, że jest to choroba na pograniczu między chłoniakiem i szpiczakiem plazmocytowym. Makroglobulinemia Waldenströma wywołuje objawy typowe dla tych dwóch chorób (Tabela 1). Najczęściej stwierdzaną cytopenią jest niedokrwistość. Wśród objawów ogólnych dominuje zmęczenie związane głównie z anemią. Inne objawy ogólne to utrata apetytu, masy ciała i nocne poty. Rzadziej komórki chłoniaka mogą naciekać również na płuca, jelita i mózg, powodując zaburzenia funkcji układu oddechowego, pokarmowego lub nerwowego (zajęcie tego ostatniego przez proces chorobowy jest określane jako zespół Binga-Neela). Pacjenci ze stężeniem IgM >50 g/L są w grupie wysokiego ryzyka rozwinięcia się tego zespołu nadlepkości, tj. zwiększonej lepkości krwi i wymagają dokładnego monitorowania jej objawów.

Objawy kliniczne makroglobulinemii Waldenströma

Objawy związane z nacieczeniem

Objawy związane z występowaniem podwyższonego

przez komórki chłoniaka

stężenia białka IgM

• Cytopenia

• Zespół nadlepkości

• Objawy ogólne

• Krioglobulinemia

• Powiększenie węzłów chłonnych

• Choroba zimnych aglutynin

• Powiększenie śledziony

• Neuropatia

i/lub wątroby

• Amyloidoza

Obecność białka IgM, nacieczenia szpiku i związanych z nimi objawów klinicznych (Tabela 1) pozwala na wyróżnienie zespołów związanych z wydzielaniem białka IgM i klasyfikację makroglobulinemii Waldenströma na objawową i bezobjawową

spojrzenie kliniczne

15

prof. dr hab. n. med. krzysztof giannopoulos

(Tabela 2).10,11 Biopsja szpiku (trepanobiopsja) jest obowiązkowa w diagnostyce różnicowej między makroglobulinemią Waldenströma, gammapatią IgM o nieustalonym znaczeniu i innymi zaburzeniami limfoproliferacyjnymi komórek B. Ze względu na wysoką czułość metod diagnostycznych, takich jak wieloparametryczna cytometria przepływowa i techniki molekularne, mogą być one przydatne do odróżnienia makroglobulinemii Waldenströma od innych zaburzeń charakteryzujących się występowaniem monoklonalnego białka IgM.12 To szczególnie ważne, gdyż są pacjenci z objawami klinicznymi przypisywanymi białku monoklonalnemu IgM, ale bez objawów chłoniaka (zespoły chorobowe zależne od IgM), u których należy rozważyć ocenę szpiku zaawansowanymi metodami diagnostycznymi w celu wykluczenia makroglobulinemii Waldenströma. Diagnostyka różnicowa jest kluczowa, ponieważ podwyższone stężenie białka IgM może być również cechą chłoniaka strefy brzeżnej, chłoniaka MALT i niekiedy przewlekłej białaczki limfocytowej lub szpiczaka plazmocytowego.

Tabela 2.

Gammapatie IgM o nieustalonym znaczeniu

Zespoły chorobowe zależne od IgM

Stężenie

<3 g/dL

Objawy

Białko IgM

Charakterystyka

Chłoniak

Klasyfikacja makroglobulinemii Waldenströma i zespołów związanych z wydzielaniem białka IgM10,11 Makroglobulinemia Waldenströma Bezobjawowa

Objawowa

+

≥3 g/dL

+

—

+

—

+/-

Nacieczenie szpiku

<10%

+/-*

≥10%

≥10%

Objawy

—

—

—

+/-

*Nacieczenie szpiku często może być wykryte metodą cytometrii przepływowej, pomocna jest też ocena mutacji genu MYD88 wykonywana metodą reakcji łańcuchowej polimerazy.

spojrzenie na makroglobulinemię waldenströma

16

Rozpoznanie i ocena stanu chorego z makroglobulinemią Waldenströma wymaga szerokiej diagnostyki podstawowej i dodatkowej uwarukowanej wskazaniami klinicznymi (Tabela 3).7,13 Ocena szpiku kostnego ma kluczowe znaczenie dla rozpoznania choroby i jest zalecana u wszystkich pacjentów z podejrzeniem makroglobulinemii Waldenströma lub innego zaburzenia związanego z występowaniem podwyższonego stężenia białka IgM. Do rozpoznania choroby niezbędne jest przeprowadzenie badania immunofenotypowego. Dziś bardzo dużo wiadomo o patogenezie makroglobulinemii Waldenströma. U około 90% chorych występuje mutacja w genie MYD88 (MYD88mut), którego produkt uczestniczy wraz z kinazą BTK w przekazywaniu sygnałów do jądra komórkowego.4 Dostępne od kilku lat leki blokujące ten szlak sygnałowy (inhibitory BTK) uznawane są za przełom w terapii makroglobulinemii Waldenströma. Druga grupa mutacji dotyczy genu CXCR4, występuje u około 30-40% chorych i związana jest z pobudzaniem proliferacji komórek nowotworowych.4 Obie mutacje mają znaczenie w odpowiedzi na inhibitory BTK. Mutacja genu TP53, związana z zaburzeniami procesu naprawy DNA, jest rzadziej obserwowana u pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma, ale ma istotne znaczenie prognostyczne.4,14 Tabela 3.

Rekomendowane i dodatkowe badania diagnostyczne u pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma Rekomendowane badania podstawowe

Badania podstawowe

• •

• • • • •

•

Elektroforeza surowicy krwi i immunofiksacja (obecność białka IgM) Badanie molekularne metodą PCR/ASO: potwierdzenie obecności mutacji genu MYD88 (do rozważenia mutacje genów CXCR4 i TP53) Biopsja i terapanobiopsja szpiku Badanie immunofenotypowe materiału (wymagane do rozpoznania) Badanie czerwienią Kongo (przy podejrzeniu amyloidozy) Badanie fizykalne Ocena objawów (tzw. objawy B (gorączka, poty nocne, utrata masy ciała), organomegalia, zespół nadlepkości, neuropatia, zespół Raynauda, wysypka, obrzęk obwodowy, anomalie dermatologiczne, duszność) Morfologia z rozmazem krwinek białych

spojrzenie kliniczne

prof. dr hab. n. med. krzysztof giannopoulos

• • •

• • •

17

Aktywność enzymów wątrobowych, stężenie mocznika, kreatyniny Stężenie β2-mikroglobuliny i albumin oraz aktywność dehydrogenazy mleczanowej (znaczenie prognostyczne; patrz tabela 4) Tomografia komputerowa klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy (jeśli wskazane klinicznie i u wszystkich pacjentów kwalifikowanych do leczenia) Badanie dna oka (przy podejrzeniu zespołu nadlepkości) Ocena stężenia immunoglobulin IgM, IgA i IgG Badania wirusologiczne w kierunku WZW typu B, C i HIV

Badania dodatkowe (jeśli są wskazania kliniczne)

Badania dodatkowe

•

• • • • • • • • • •

Retikulocyty, obecność zimnych aglutynin, odczyny Coombsa (niedokrwistość autoimmunohemolityczna z ciepłymi lub zimnymi przeciwciałami) Badania w kierunku krioglobulinemii Oznaczanie lepkości surowicy (przy podejrzeniu zespołu nadlepkości) Badanie neurologiczne w kierunku obecności obwodowych neuropatii Elektromiografia (neuropatia demielinizacyjna), anty-MAG, anty-GM1 Badania w kierunku nabytego zespołu von Willebranda Badania w kierunku amyloidozy (biopsja tkanki tłuszczowej i trepanobiopsja szpiku z barwieniem czerwienią Kongo) NTproBNP, aktywność troponin sercowych Oznaczanie ilości białka w 24-godzinnej zbiórce moczu Stężenie łańcuchów lekkich w surowicy (nierekomendowane rutynowo) Badanie cytogenetyczne wykonywane techniką fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ: obecność del 6q21-25, inne aberracje cytogenetyczne, m.in. trisomia 18, del 13q14, trisomia 4 lub 12, delecja 17p13 (gen TP53), delecja 11q22 (gen ATM).

GA1, gangliozydoza GM1; HIV, ludzki wirus upośledzenia odporności; MAG, glikoproteinia związana z mieliną; NTproBNP, Peptyd natriuretyczny typu B; PCR/ASO, analiza produktu reakcji łańcuchowej polimerazy oligonukleotyem specyficznym względem allelu (ang. Polymerase Chain Reaction/Allele-Specyfic Oligonucleotid); WZW, wirusowe zapaleniu wątroby.

18

spojrzenie na makroglobulinemię waldenströma

W 2009 r. powstał Międzynarodowy System Prognostyczny dla makroglobulinemii Waldenströma (IPSSWM, ang. International Prognostic Staging System for Waldenström’s Makroglobulinemia). Wyróżniał on pięć czynników związanych z gorszym rokowaniem przebiegu choroby i zależnie od ich liczby pacjentów klasyfikowano do jednej z trzech grup ryzyka (Tabela 4).15 Wiek był głównym czynnikiem prognostycznym i miał krytyczny wpływ na wybór strategii leczenia. Ten pierwszy system prognostyczny powstał w czasach, gdy powszechne dziś leczenie oparte na rytuksymabie nie było szeroko stosowane. Dlatego w 2019 r., w celu lepszego prognozowania przeżycia pacjentów leczonych immunochemioterapią, zaktualizowano indeks prognostyczny (rIPSSWM, ang. revised International Prognostic Staging System for Waldenström’s Makroglobulinemia), uwzględniając cztery czynniki ryzyka i przypisując im odpowiednią wagę punktową (Tabela 4).16 Coraz szersze stosowanie inhibitorów BTK, również w pierwszej linii leczenia, spowoduje, że za kilka lat możliwa będzie kolejna aktualizacja systemu prognostycznego. Należy zaznaczyć, że systemy prognostyczne nie służą podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu leczenia, bo zostały opracowane na podstawie obserwacji pacjentów, którzy otrzymywali leczenie. Systemy rokownicze pozwalają na identyfikację grup pacjentów o bardzo złym rokowaniu, którzy wymagają nowych strategii leczenia, w tym zastosowania nowych leków lub udziału w badaniach klinicznych.

Tabela 4.

Stary i nowy system prognostyczny makroglobulinemii Waldenströma

IPSSWM (2009)15 Kategoria ryzyka Liczba czynników

5-letnie przeżycie

Niskie ryzyko 0–1 czynników i wiek ≤65 lat

87%

Pośrednie ryzyko 2 czynniki lub wiek >65 lat

68%

•••••••••• ••••••••••

•••••••••• ••••••••••

rIPSSWM (2019)16 Kategoria ryzyka Liczba punktów Bardzo niskie 0 pkt.

Niskie 1 pkt.

Pośrednie 2 pkt.

5-letnie przeżycie 95%

•••••••••• •••••••••• 86%

•••••••••• •••••••••• 78%

•••••••••• ••••••••••

spojrzenie kliniczne

IPSSWM (2009)15 Kategoria ryzyka Liczba czynników

Wysokie ryzyko 3–5 czynników

19

prof. dr hab. n. med. krzysztof giannopoulos

5-letnie przeżycie

36%

•••••••••• ••••••••••

Czynniki ryzyka: • wiek >65 lat • liczba płytek krwi <100 g/L • stężenie hemoglobiny <11,5 g/dL • stężenie β2-mikroglobuliny >3 mg/L • stężenie IgM >70 g/L

rIPSSWM (2019)16 Kategoria ryzyka Liczba punktów Wysokie 3 pkt.

Bardzo wysokie 4 lub 5 pkt.

5-letnie przeżycie 47%

•••••••••• •••••••••• 36%

•••••••••• ••••••••••

Czynniki ryzyka: wiek <65 lat (0 pkt.)

• wiek 66-75 lat (1 pkt.)

• wiek >75 lat (2 pkt.)

• stężenie β2-mikroglobuliny >4 mg/L (1 pkt.)

• stężenie albuminy <3,5 g/dL (1 pkt.)

• aktywność dehydrogenazy mleczanowej >250 IU/L (1 pkt.)

Nie wszyscy pacjenci wymagają natychmiastowego rozpoczęcia leczenia. Pewien odsetek chorych z makroglobulinemią Waldenströma to chorzy bezobjawowi w momencie rozpoznania i można ich bezpiecznie obserwować w odstępach co kilka miesięcy. Szacuje się, że ryzyko progresji do choroby objawowej wynosi 31% w ciągu 2 lat.17 Choroba objawowa wymaga rozpoczęcia leczenia i wyróżnia się kliniczne i laboratoryjne wskazania do inicjacji terapii (Tabela 5). Wskazania te zostały niezależnie opracowane w trakcie 7.

Międzynarodowych Warsztatów nt. MakrogloSzacuje się, że ryzyko progresji bulinemii Waldenströma18 i przez Europejskie do choroby objawowej wynosi Towarzystwo Onkologii Medycznej.5 Wskaza31% w ciągu 2 lat nia do rozpoczęcia terapii przygotowane przez obie organizacje są podobne, a jedyną różnicą jest leczenie podyktowane wysokim poziomem białka IgM (Tabela 5), które samo w sobie nie jest wskazaniem do rozpoczęcia leczenia; jednak stężenie przekraczające 60 g/L wiąże się z wysokim prawdopodobieństwem występowania zespołu nadlepkości, który jest niezależnym czynnikiem decyzji o rozpoczęciu leczenia.5 Spełnianie przez chorego któregokolwiek z kryteriów przedstawionych w Tabeli 5 oznacza potrzebę rozpoczęcia leczenia. Kryteria mają zastosowanie zarówno w leczeniu nowo

spojrzenie na makroglobulinemię waldenströma

20

rozpoznanej, jak i opornej/nawrotowej choroby. Najczęściej wskazaniem do rozpoczęcia leczenia są niedokrwistość, obecność objawów klinicznych i zespołu nadlepkości.5 Tabela 5.

Kryteria rozpoczęcia leczenia makroglobulinemii Waldenströma5,18

Wskazania kliniczne

Wskazania laboratoryjne

• Objawy kliniczne (gorączka, poty

• Objawowa krioglobulinemia

nocne, utrata masy ciała, zmęczenie) • Zespół nadlepkości

• Choroba zimnych aglutynin • Immunologiczna niedokrwistość hemolityczna

• Objawowe lub znaczne powiększenie

węzłów chłonnych (najdłuższy wymiar ≥5 cm) • Objawowa hepatomegalia lub splenomegalia • Objawowa organomegalia lub objawo-

we nacieczenie narządu lub tkanki • Neuropatia obwodowa spowodowana

makroglobulinemią Waldenströma

i/lub immunologiczna małopłytkowość • Nefropatia związana z makroglobulinemią

Waldenströma • Amyloidoza związana z makroglobulinemią

Waldenströma • Stężenie hemoglobiny ≤10 g/dL • Liczba płytek krwi <100 G/L • Stężenie białka IgM >60 g/L

Czynniki brane pod uwagę przy wyborze terapii to wiek chorego, jego stan ogólny, choroby współistniejące, uwarunkowania genetyczne i profil toksyczności leków. Chorzy, u których występują wskazania kliniczne i/lub laboratoryjne do rozpoczęcia leczenia (Tabela 5) i są w dobrym stanie ogólnym, bez istotnych chorób współistniejących, kwalifikują się do leczenia immunochemioterapią. Do niedawna połączenia przeciwciała anty-CD20, rytuksymabu, z chemioterapeutykami były fundamentem pierwszej linii leczenia. Aktualnie, jako równoważne opcje terapeutyczne, wskazuje się kowalencyjne inhibitory BTK, ibrutynib stosowany w monoterapii lub w kombinacji z rytuksymabem i zanubrutynib w monoterapii.19 Od lipca 2023 r. ten ostatni lek jest dostępny dla polskich pacjentów w ramach programu leczenia makroglobulinemii Waldenströma.9 W pierwszej linii terapii do leczenia zanubrutynibem kwalifikowani są pacjenci, którzy ze względu na wiek, stan ogólny i choroby współistniejące nie mogą otrzymać immunochemioterapii.

Chorzy w dobrym stanie ogólnym mogą być leczeni za pomocą immunochemioterapii i/lub przeszczepienia autologicznych

spojrzenie kliniczne

prof. dr hab. n. med. krzysztof giannopoulos

21

krwiotwórczych komórek macierzystych. Według najnowszego konsensusu z 11. Międzynarodowych Warsztatów nt. Makroglobulinemii Waldenströma immunochemioterapia bendamustyną i rytuksymabem (BR) jest leczeniem z wyboru u pacjentów z dużą masą guza. U chorych w nieco gorszym stanie klinicznym, z mniejszą masą guza i wolniej postępującą chorobą deksametazon z rytuksymabem i cyklofosfamidem (DRC) jest skuteczną i dobrze tolerowaną opcją Zaletą immunochemioterapii jest leczenia.19 W pierwszej linii leczenia rekomenograniczony czas stosowania leków duje się również schemat bortezomib, deksametazon i rutyksymab (BDR) lub bortezomib i rutyksymab (VR), szczególnie u chorych z wysokim stężeniem białka IgM i wynikającymi z tego objawami, przede wszystkim zespołem nadlepkości. Zaletą immunochemioterapii jest ograniczony czas stosowania leków, zwykle potrzeba od 4 do 6 cykli terapii do uzyskania odpowiedzi na leczenie, która może utrzymywać się nawet przez kilka lat. Ograniczeniem terapii opartej na rytuksymabie jest przejściowe zwiększenie stężenia białka IgM po podaniu rutyksymabu (IgM flare), występujące u około od 30 do 80% pacjentów oraz toksyczność stosowanych razem z przeciwciałem anty-CD20 chemioterapeutyków. Flara IgM jest niebezpieczna dla chorych, ponieważ może doprowadzić do zaostrzenia objawów choroby związanych z wydzielaniem białka IgM. Dlatego przy wysokim podstawowym stężeniu białka IgM (>40 g/L) można przeprowadzić plazmaferezę przed podaniem leków.5,19 Zmniejsza to ryzyko powikłań leczenia.

Aktualnie alternatywne schematy leczenia, takie jak R-CHOP (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizon), R-CVP (cyklofosfamid, winkrystyna, predizon, rytuksymab), fludarabina lub kladrybina nie są zalecane ze względu na wysoką toksyczność neurologiczną i hematologiczną oraz brak długoterminowych korzyści w porównaniu z BR lub DRC.19 Podobnie zmniejsza się rola monoterapii rytuksymabem, która była rekomendowana dla pacjentów niekwalifikujących się do stosowania tego leku w połączeniu chemioterapeutykami. Dziś to miejsce zajmują o wiele skuteczniejsze inhibitory BTK.19 Zalecenia z 11. Międzynarodowych Warsztatów nt. Makroglobulinemii Waldenströma19 wskazują, że wszędzie tam, gdzie inhibitory BTK są dostępne, powinny być stosowane głównie u pacjentów z istotnymi chorobami współistniejącymi, które są czynnikami ryzyka toksyczności związanej ze stosowaniem che-

spojrzenie na makroglobulinemię waldenströma

22

mioterapii. Nie ma formalnej definicji tego, co wyklucza chorego z makroglobulinemią Waldenströma z leczenia immunochemioterapią. Dlatego lekarz kwalifikujący chorego do leczenia, musi podejmować decyzję samodzielnie na podstawie charakterystyki każdego pacjenta.

Inhibitory BTK to leki, które blokują działanie kinazy białkowej (kinazy Brutona) uczestniczącej w kaskadzie sygnałowej powiązanej ze zmutowanym genem MYD88. Brak tej mutacji, występujący u około 10% chorych, może negatywnie wpływać na skuteczność tych leków. Aktualnie polscy pacjenci rozpoczynający terapię makroglobulinemii Waldenströma i niekwalifikujący się do immunochemioterapii mają dostęp do refundowanego leczenia zanubrutynibem, jednym z dwóch zarejestrowanych inhibitorów BTK.9 Oba leki są wymieniane jako równowartościowe opcje terapeutyczne dla pacjentów z istotnymi chorobami współistniejącymi, gorszym stanem ogólnym i dodatkowo obciążonych mutacjami genów MYD88 i CXCR4. Leki te mają jednak odmienne profile bezpieczeństwa. Chorzy leczeni zanubrutynibem rzadziej przerywali lub modyfikowali terapię z powodu zdarzeń niepożądanych i rzadziej występowało migotanie przedsionków i nadciśnienie niż u leczonych ibrutynibem. Częstsze neutropenie podczas terapii zanubrutynibem nie powodowały zwiększenia występowania infekcji. 20,21 Chorzy leczeni zanubrutynibem Ponadto, zanubrutynib umożliwiał uzyskanie rzadziej przerywali lub modyfikowali szybkich i głębokich odpowiedzi u pacjentów z mutacją genu CXCR4 oraz wykazywał aktywterapię z powodu zdarzeń ność w podgrupie pacjentów z dzikim typem niepożądanych genu MYD88, u których nie obserwowano aktywności ibrutynibu. 21 Szerokie spektrum aktywności refundowanego w Polsce inhibitora BTK u pacjentów niezależnie od mutacji MYD88 umożliwia skuteczne i dobrze tolerowane leczenie szerokiej populacji chorych niekwalifikujących się do immunochemioterapii. W odróżnieniu do immunochemioterapii, leczenie inhibitorami BTK prowadzi się w sposób ciągły, aż do nawrotu choroby.

Makroglobulinemia Waldenströma jest chorobą nieuleczalną i wszyscy pacjenci ostatecznie doświadczą nawrotu choroby. Wybór postępowania ratunkowego ma kluczowe znaczenie kliniczne. Idealne leczenie choroby nawrotowej i opornej powinno pozwolić na uzyskanie ponownej kontroli choroby bez uszczerbku dla jakości życia pacjenta. Istnieją różne opcje le-

spojrzenie kliniczne

prof. dr hab. n. med. krzysztof giannopoulos

23

czenia w przypadku nawracającej i opornej makroglobulinemii Waldenströma, a wybór leczenia zależy od wielu czynników, takich jak sprawność fizyczna pacjenta, pierwotnie zastosowane leczenie i czas trwania odpowiedzi przed nawrotem. Potrzebne jest również dostosowanie terapii do indywidualnej sytuacji i preferencji pacjenta. Nie ma jednego standardu postępowania i wydaje się zasadne, aby w miarę możliwości pacjenci byli włączani do badań klinicznych z zastosowaniem nowych strategii leczenia, zwłaszcza gdy obciążeni są niekorzystnym rokowaniem.

Rozpoczęcie kolejnej linii leczenia warunkowane jest potwierdzeniem występowania wcześniej omawianych wskazań do inicjacji terapii (Tabela 5). W Polsce do niedawna, z powodu niewielkiej liczby prowadzonych badań klinicznych z udziałem pacjentów z oporną i nawrotową makroglobulinemią Waldenströma i braku refundacji inhibitorów BTK, w przypadku pojawienia się oporności na immunochemioterapię, pozostawało ponowne jej zastosowanie. Takie postępowanie, zastosowanie alternatywnej lub tej samej immunochemioterapii, jest rekomendowane dla pacjentów w dobrym stanie funkcjonowania, gdy nawrót nastąpił po ponad roku po zakończeniu ostatniej terapii.

Pacjenci oporni (nieodpowiadający na leczenie lub z nawrotem w trakcie 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia) lub z nawrotem choroby w mniej niż 12 miesięcy po zakończeniu wcześniejszej terapii w praktyce nie mieli dostępu do rekomendowanych inhibitorów BTK.5,8 Aktualnie zanubrutynib jest dostępny w programie lekowym dla wszystkich pacjentów z oporną i nawrotową makroglobulinemią Waldenströma, niezależnie od statusu kwalifikacji do immunochemioterapii.9 Istotnie poszerza to opcje terapeutyczne dla wszystkich chorych z oporną chorobą i nawrotem.

spojrzenie na makroglobulinemię waldenströma

2.

Spojrzenie pacjenta

24

25

Nowoczesne leki, dostęp do specjalistów i wiedzy Potrzeby osób z makroglobulinemią Waldenströma

Fundacja Carita im. Wiesławy Adamiec przeprowadziła ankietę wśród pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma, pytając pacjentów m.in. o czas od diagnozy do leczenia, wiedzę na temat choroby, kontakty z lekarzem i ośrodkiem leczenia, dobrostan fizyczny i psychiczny, a także największe niezaspokojone potrzeby. W ankiecie wzięło udział 8 pacjentów, zdecydowana większość z nich mieszkała w mieście, a na makroglobulinemię Waldenströma chorowała powyżej 6 lat.

Wyniki ankiety pokazują, że wyzwaniem w tej chorobie nadal pozostaje czas od wystąpienia pierwszych objawów do postawienia diagnozy: u wszystkich pacjentów czas diagnozy wynosił powyżej 3 miesięcy, u ok. 20 proc. przeciągała się ona ponad 6 miesięcy od pierwszych niepokojących objawów. Dostęp do lekarza zdecydowana większość chorych ocenia jako dobry. Problemem jest jednak dojazd do ośrodków leczenia – ponad połowa pacjentów musi dojechać powyżej 100 km.

Wiedza i informacje na temat choroby Pacjenci wysoko oceniają swoją wiedzę na temat choroby: zdecydowana większość oceniła swoją wiedzę jako dużą. Nieco gorzej oceniają swoją wiedzę na temat badań klinicznych toczących się w makroglobulinemii Waldenströma. Informacje na temat choroby i sposobów leczenia niemal wszyscy pacjenci czerpią wyłącznie od personelu medycznego. Prawie wszyscy pacjenci przyznali, że nie otrzymują żadnej wiedzy na temat choroby i dostępnych metod leczenia ze strony organizacji pacjentów.

Pacjenci zostali poproszeni również o wskazanie swoich największych potrzeb. Za najważniejsze uznali dostęp do nowoczesnego leczenia, dostęp do specjalisty, wiedzy o chorobie i jej leczeniu oraz dostęp do pacjenckiej grupy wsparcia.

26

spojrzenie na makroglobulinemię waldenströma

Problemy psychologiczne Pacjenci oceniają, że zachorowanie na makroglobulinemię Waldenströma pogorszyło ich stan psychiczny: 25 proc. przyznaje, że często doświadcza negatywnych emocji z powodu choroby, ok. 60 proc., że pogorszyła się jakość ich snu. Ok. 87 proc. ocenia, że choroba oraz jej leczenie ma wpływ na ich codzienne funkcjonowanie, a ok. 25 proc. przyznaje, że na co dzień doświadcza bólu.

Wyniki ankiety analizującej potrzeby pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma Poniżej zaprezentowano wyniki ankiety przeprowadzonej przez Fundację Carita im. Wiesławy Adamiec wśród osób chorych na makroglobulinemię Waldenströma (stan na 31 października 2023 r.).

20%

20%

10%

10%

0%

0%

yż ej po w

Nie chcę podawać

-5

Mężczyzna

46

Kobieta

-3 5

30%

18

30%

-6 5

40%

56

40%

5

50%

-4

50%

36

2. Wiek

5

1. Płeć

65

Pytania ogólne

27

30%

30%

20%

20%

10%

10%

0%

0%

po

ni Śr ed

yż W

ie W

aw ow e

40%

st

40%

Po d

50%

e

50%

sz e

60%

po w M ia .5 s 0 to 0 ty ś.

60%

n . M ia 50 st 0 o ty ś.

4. Wykształcenie

ś

3. Miejsce zamieszkania

ow e

spojrzenie pacjenta

Za w od

ankieta

Diagnoza i dostęp do leczenia 6. Od jak dawna Pani/Pan choruje

7. Ile czasu trwało diagnozowanie (od pierwszych objawów do diagnozy)

50% 40% 30% 20% 10% 0% > 6 lat

4-6 lat

1-3 lata

<1 rok

3-6 miesięcy

< 3 miesiący

> 6 miesięcy

28

spojrzenie na makroglobulinemię waldenströma

Diagnoza i dostęp do leczenia cd.

8. Jakie badanie potwierdziły diagnozę

9. Czy ma Pani/Pan łatwy dostęp do lekarza

Trepanobiopsja

Szpik, IGM tak

Proteinogram, biopsja szpiku

Badanie szpiku oraz trepan

nie

10. Jak daleko musi Pani/Pan dojeżdżać do ośrodka, w którym prowadzone jest lecznie

60% 50%

Badanie trepana

40% 30%

10%

ie m

m 0k <5

0

0k

m js c O u śro za d m ek ie j e sz st ka ni a 50 km -1 0 0k m

0%

>1

Badanie szpiku

20%

w

Badanie krw,i trepanobiopsja szpiku

ankieta

29

spojrzenie pacjenta

Emocje i samopoczucie 11. Czy choroba pogorszyła Pani/Pana samoocenę

12. Jak często doświadcza Pani/Pan negatywnych emocji w skali od 1 do 5

tak

1. nigdy

2. bardzo rzadko

4 często

5. bardzo często

nie

13. Czy pogorszyła się jakość Pani/Pana snu

tak

nie

3. czasami

spojrzenie na makroglobulinemię waldenströma

30

Życie codzienne 14. Czy mimo choroby i leczenia czuje się Pani/Pan dobrze?

15. Czy na codzień doświadcza Pani/Pan bólu

tak

tak

nie

16. W jakim stopniu leczenie i jego skutki uboczne wpływa na codzienne funkcjonowanie w skali od 1 do 5?

1. nie wpływa

2. trochę wpływa

4. zdecydowanie wpływa

3. średnio wpływa

5. całkowicie wpływa

nie

ankieta

31

spojrzenie pacjenta

Wiedza i informacje 17. Jak określa Pani/Pan swoję wiedzę na temat choroby i jej przebiegu w skali od 1 do 5

18. Jak określa Pani/Pan swoję wiedzę na temat dostępnego leczenia w skali od 1 do 5

1. brak

1. brak

2. mała

4. wystarczająca

3. średnia 5. duża

19. Jak określa Pani/Pan swoję wiedzę na temat badań klinicznych i ich dostępności dla pacjentów z MW*

2. mała

4. wystarczająca

3. średnia 5. duża

20. Czy otrzymuje Pani/Pan wsparcie informacyjne ze strony personelu medycznego?

tak

nie

21. Czy otrzymuje Pani/Pan wsparcie informacyjne ze strony oranizacji pacjentów?

1. brak

2. mała

4. wystarczająca

3. średnia 5. duża

tak

nie

32

spojrzenie na makroglobulinemię waldenströma

Potrzeby pacjentów 22. Co dla Pani/Pana jest w tym momencie najważniejsze w skali od 1 do 5

8 7 6 5 4 3 2 1 0 Nowoczesne leki

Dostęp do lekarza specjalisty

1. brak potrzeby

Dostęp do psychologa

2. mała potrzeba

Wsparcie finansowe

Wiedza o chorobie i jej przebiegu

3. średnia potrzeba

Jako najpotrzebniejsze Pacjenci uznali: 1. Nowoczesne leczenie 2. Dostęp do specjalisty 3. Ex aequo: wiedza o chorobie, leczeniu i dostęp do grupy pacjenckiej.

4. potrzeba

Wiedza o leczeniu i skutkach ubocznych

Dostęp do pacjenckiej grupy wsparcia

5. najważniejsza potrzeba

33

Pacjenci hematoonkologiczni powinni się wspierać rozmowa Katarzyny Pinkosz z Łukaszem Rokickim, prezesem Fundacji Carita im. Wiesławy Adamiec

Ankietę analizującą potrzeby pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma przeprowadziła Fundacja Carita im. Wiesławy Adamiec, zrzeszająca chorych na szpiczaka plazmocytowego.

Dlaczego zainteresowaliście się grupą pacjentów z makroglobulinemią?

Zgłosił się do nas pacjent z makroglobulinemią Waldenströma z pytaniem, czy zajmujemy się również pacjentami z innymi chorobami hematoonkologicznymi. Podczas dyskusji okazało się, że pacjenci z makroglobulinemią Waldenströma nie mają organizacji, która ich reprezentuje i wspiera. Jest ich niewielu; pojawiła się kwestia, czy nie moglibyśmy ich wesprzeć, gdyż, podobnie jak szpiczak, jest to choroba hematoonkologiczna, w dodatku na początku czasami mylona ze szpiczakiem. Niektóre objawy mogą sugerować, że pacjent choruje na szpiczaka, dopiero w trakcie diagnostyki okazuje się, że jest to makroglobulinemia Waldenströma. To choroba rzadka, w Polsce jest ok. kilkudziesięciu pacjentów. Stwierdziliśmy, że spróbujemy tych pacjentów zrzeszyć, porozmawiać o ich problemach i wyzwaniach, dowiedzieć się, co możemy dla nich zrobić. Potraktowaliśmy to jako kolejne wyzwanie, uznając, że pacjenci hematoonkologiczni powinni się wspierać.

Czy łatwo było znaleźć pacjentów, którzy mogli wziąć udział w ankiecie?

To była najtrudniejsza część badania: dzwoniliśmy do wszystkich największych klinik hematoonkologicznych, do zaprzyjaźnionych lekarzy, prosząc o pomoc w kontakcie.

W ankiecie wzięło udział 8 pacjentów. Czy można jej wyniki uznać za reprezentatywne?

Myślę, że tak, ponieważ potrzeby pacjentów szły w tym samym

spojrzenie na makroglobulinemię waldenströma

34

kierunku. Wskazywali oni na podobne problemy, bardzo zresztą zbieżne z potrzebami innych pacjentów hematoonkologicznych.

Co pokazała ankieta? Na jakie najważniejsze potrzeby wskazywali pacjenci?

W przypadku makroglobulinemii Waldenströma, podobnie jak innych chorób hematoonkologicznych, podstawą jest leczenie farmakologiczne, dlatego najważniejszą potrzebą wskazywaną przez pacjentów jest dostęp do nowoczesnych, skutecznych terapii lekowych. Bez nich nie mają szansy na remisję, na normalne funkcjonowanie, na życie.

Pacjenci chcą mieć też wiedzę na temat Najważniejszą potrzebą wskazywaną aktualnych możliwości leczenia. Dlatego bardzo szybko zorganizowaliśmy dla nich webinar przez pacjentów jest dostęp do z prof. Krzysztofem Jamroziakiem, który mónowoczesnych, skutecznych terapii wił o najnowocześniejszych metodach leczenia lekowych oraz terapiach. Gdy przystępowaliśmy do prac nad ankietą, była ważna potrzeba refundacyjna w przypadku pacjentów z makroglobulinemią. Zwracaliśmy się do Ministerstwa Zdrowia, wskazując, że byłoby bardzo wskazane, gdyby pacjenci mieli szansę na otrzymanie nowoczesnej terapii.

To się udało, znalazła się na lipcowej liście refundacyjnej.

Cieszy fakt, że nowoczesne terapie dla chorych znajdują swoje miejsce w systemie refundacyjnym. A czy pacjenci mają też wiedzę na temat toczących się badań klinicznych, a także o tym, kiedy warto z nich korzystać?

Temat badań klinicznych nie zawsze jest pacjentom znany. Trzy lata temu Polskie Konsorcjum Szpiczakowe zwróciło się do nas, żebyśmy poinformowali pacjentów o toczącym się właśnie niekomercyjnym badaniu klinicznym OBI-1 dla pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma, zainicjowanym przez Polskie Konsorcjum Szpiczakowe. Próbowaliśmy poinformować, gdzie takie badania się toczą. Nie znaleźliśmy jednak wówczas pacjentów z makroglobulinemią, nie znaliśmy ich. Można powiedzieć, że nawzajem szukaliśmy się przez ostatnie lata. Oni poszukiwali wsparcia, my poszukiwaliśmy ich.

Jeśli chodzi o toczące się badania kliniczne, to na pewno jest problem z informacjami na ich temat. Podczas webinaru, który

wywiad

spojrzenie pacjenta

35

zorganizowaliśmy, wskazywaliśmy, jak je znajdować. Jest wyszukiwarka www.clinicaltrials.gov, za pomocą której można odnaleźć toczące się na świecie badania; jeśli jednak chodzi o badania toczące się w Polsce, to nie zawsze ich znalezienie jest łatwe. Na pewno uzyskanie informacji na temat najnowszych metod leczenia i toczących się badań klinicznych jest ważną potrzebą pacjentów.

Poza terapiami lekowymi – jakie jeszcze potrzeby odczuwają pacjenci?

Na pewno dużym problemem jest osamotnienie. Przez to, że są tak małą grupą, brakowało im wsparcia innych pacjentów, jakiego np. my udzielamy sobie w Fundacji Carita. Na naszej grupie na FB mamy obecnie ponad 800 chorych. Pacjenci z makroglobulinemią nie znają się, nie mogą wymienić się doświadczeniami.

Stąd często czują się osamotnieni w walce o życie. Informacje o chorobie otrzymują jedynie od lekarzy lub sami poszukują ich w internecie. Dlatego ogromną potrzebą jest pacjencka grupa wsparcia, na której można poznać inne osoby chorujące, wymieniać się doświadczeniami.

Kolejną ważną potrzebą jest holistyczne, kompleksowe podejście do pacjenta – możliwość skorzystania z pomocy np. psychologa, fizjoterapeuty, dietetyka.

Chcemy założyć na naszej grupie podgrupę dla pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma, na której będą pojawiać się ważne informacje o chorobie, o leczeniu. Będziemy je też zamieszczać na naszej stronie internetowej. Gdy otrzymujemy nową informację, np. o nowych lekach, to wysyłamy ją również każdemu pacjentowi z naszej grupy na adres mailowy. Pacjenci z makroglobulinemią Waldenströma również będą mogli takie informacje otrzymać mailowo.

W Fundacji Carita znajdzie się miejsce także dla osób z makroglobulinemią Waldenströma?

Rajd po Zdrowie, który niedawno zorganizowaliśmy, otworzył nam szerzej oczy także na innych pacjentów hematoonkologicznych. Był on skierowany głównie do osób zmagających się ze szpiczakiem i ich bliskich – chcieliśmy pokazać, że niemożliwe nie istnieje, że nie żyjemy tylko chorobą, od wyniku do wyniku,

spojrzenie na makroglobulinemię waldenströma

36

nie myślimy tylko o leczeniu, ale staramy się żyć normalnie i robić w życiu coś ciekawego. To bardzo dobrze wpływa na każdego chorego onkologicznie; dlatego organizujemy takie akcje, jak Rajd po Zdrowie czy Onkobieg.

Przed Rajdem po Zdrowie zgłaszały się jednak do nas również inne grupy pacjentów hematoonkologicznych, którzy chcieli być razem z nami. Potrzebują tego; tym bardziej, że jesteśmy jak jedna hematoonkologiczna rodzina. Pomyśleliśmy, że należy szerzej popatrzeć na hematoonkologię, pomóc innym grupom pacjenckim nie mającym aż takiej siły przebicia, jak pacjenci ze szpiczakiem, których jest znacznie więcej. Dlatego będziemy starali się tym mniejszym grupom pacjentów pomagać i ich wspierać. Będziemy to robić w ramach Fundacji Carita. Chcemy pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma wspierać, informować, zapraszać na nasze webinary, konferencje. Będziemy podczas nich mówić o szpiczaku, ale także o innych pacjentach hematoonkologicznych, w tym o chorych z makroglobulinemią Waldenströma, by także czuli się zaopiekowani. Myślę, że wszyscy na tym skorzystamy.

Bardzo dobrze zna Pan pacjentów ze szpiczakiem. A czy chorych na makroglobulinemię Waldenströma coś wyróżnia? Różnią się od pacjentów ze szpiczakiem?

Mogą mieć nieco inne objawy i problemy związane z chorobą.

Pacjenci ze szpiczakiem są bardzo narażeni na złamania patologiczne, które mogą ich eliminować z życia społecznego – szczególnie złamania kręgosłupa, miednicy. W przypadku pacjentów z makroglobulinemią ryzyko złamań nie jest największym problemem; na plan pierwszy wysuwają się złe parametry krwi, obniżenie odporności, częste infekcje, które utrudniają normalne funkcjonowanie. A jeśli chodzi o samych pacjentów z makroglobulinemią, to są oni w podobnym wieku jak my – często to osoby w wieku 40, 50, 60 lat, które były aktywne zawodowo, normalnie funkcjonowały. Są też pacjenci w starszym wieku: podobnie jak w przypadku szpiczaka. Każdy z nas „dostał” nieco inną chorobę.

Dlaczego tak ważne dla chorego jest wsparcie innych pacjentów, organizacji pacjentów?

Pacjent zawsze będzie rozmawiał z innym pacjentem nieco inaczej niż z lekarzem. Może wymienić się doświadczeniami, otrzy-

wywiad

spojrzenie pacjenta

37

mać wsparcie. W przypadku kontaktu z lekarzem zawsze problemem jest czas wizyty. Trzeba omówić wyniki, otrzymać zalecenia, zwykle nie ma możliwości normalnej rozmowy. Pacjentom trudno jest się też otworzyć przed lekarzem; nie o wszystkim mu powiedzą; w odróżnieniu od innego chorego, który ma podobne doświadczenia. Świetnie widzimy to na naszej grupie – gdy ktoś zada pytanie, często odpowiada kilka, kilkanaście osób. Wspiera, wymienia się doświadczeniami. To jest bardzo potrzebne, gdyż pacjent wie, że nie jest w tej chorobie sam, może liczyć na innych.

Wymiana doświadczeń jest bardzo ważna również dla procesu terapeutycznego. Gdy wiemy, że nie jesteśmy sami, mamy wsparcie, wyniki leczenia są lepsze.

Wsparcie innych pacjentów daje siłę do walki z chorobą i codziennością?

Tak; widzimy to po pacjentach ze szpiczakiem, którzy są zrzeszeni w naszej fundacji już od wielu lat. Zawiązują się przyjaźnie. Gdy widzą, że są w takiej wielkiej rodzinie, w której każdy na każdego może liczyć, bez względu na to, co robi, kim jest, gdzie pracuje, mieszka: to daje ogromną siłę. Każde nasze spotkanie, konferencja to dużo pozytywnej energii, ważnej dla procesu terapeutycznego. Pacjenci chorujący Każde nasze spotkanie, konferencja na szpiczaka już to wiedzą, dlatego doskonale to dużo pozytywnej energii, ważnej rozumiemy potrzeby chorych na makroglobulinemię Waldenströma. Staramy się pomóc im dla procesu terapeutycznego poznać się, zrzeszyć, wymieniać doświadczeniami, pokazać drogę, zapraszamy na nasze wydarzenia, konferencje. W grudniu planujemy zorganizowanie w Warszawie Europejskiego Forum Pacjentów Hematoonkologicznych, jednym z tematów będzie makroglobulinemia Waldenströma.

Jedną z potrzeb wskazywanych przez chorych na makroglobulinemię Waldenströma jest wsparcie psychologiczne. To bardzo potrzebne w chorobie?

Tak, ponieważ pacjent może wesprzeć innego chorego, podzielić się swoimi doświadczeniami, jednak czasem to nie wystarcza.

Gdy problemy są głębiej zakorzenione, konieczna jest profesjonalna pomoc psychologa. Część pacjentów czuje samotność w chorobie. To szczególnie widać w przypadku pacjentów z ma-

spojrzenie na makroglobulinemię waldenströma

38

kroglobulinemią Waldenströma, właśnie przez to, że jest ich tak niewielu, nie mają kontaktu z innymi chorymi. W takiej sytuacji częściej mogą pojawić się stany depresyjne. Dlatego na pewno bardzo ważne byłoby dla pacjentów wsparcie psychologiczne.

Dziś o takie wsparcie bardzo trudno?

To prawda; jako Fundacja Carita prowadziliśmy przez 2 lata projekt wsparcia psychologicznego, zorganizowaliśmy infolinię z psychologiem, raz w tygodniu pacjenci mogli zadzwonić, porozmawiać. Część chorych próbuje znaleźć opiekę psychologiczną, jednak jest to bardzo trudne. Wiele jest jeszcze do zrobienia pod tym względem, by pacjenci mogli mieć taką opiekę zapewnioną.

39

Makroglobulinemia Waldenströma oczami pacjentów Reportaż Dominiki Klimek

Siedzimy w domu, który zbudowali sami ćwierć wieku temu.

220 metrów kwadratowych w cztery lata. Halina mówi, że podawała tylko cegły. Marian zaprzecza: robiła więcej!

Ona pracowała w gastronomii, telekomunikacji, w opiece. On – żołnierz zawodowy, w wojsku spędził 32 lata. Małżeństwem są o dziesięć lat dłużej. Zgodnie mówią o sobie, że są zgodni. Przetrwali i budowę domu, i wyjazdy Mariana na misje, i chorobę, która przyszła do niego 15 lat temu.

Szacuje się, że zachorowalność na makroglobulinemię Waldenströma to 3-4 osoby na milion. Wśród nich są właśnie Marian i Dorota, którzy opowiedzieli nam swoje historie.

Czas na obserwację Wyniki miałaby jak osoba zupełnie zdrowa, gdyby nie hemoglobina i żelazo. Były o wiele za niskie. Miesiącami brała przepisywane jej preparaty z żelazem. Najpierw jedne, potem inne, potem jeszcze kolejne. Oba parametry trochę poszły w górę, ale niewystarczająco.

Owszem, Dorota miała też inne objawy, ale nie wskazywały na nic konkretnego. Czuła się zmęczona, pociła się w nocy. Na jej ciele pojawiały się siniaki, wydawałoby się bez powodu, bez żadnego uderzenia czy urazu.

Po kilku miesiącach trafiła do hematologa, który skierował ją na szczegółowe badania. Zrobiła je w marcu. Wkrótce wypadały Święta Wielkanocne, niedługo potem majówka, więc na wyniki czekała kilka tygodni. Przyszły 11 maja, Dorota dokładnie pamięta tę datę. To był dzień osiemnastkowej imprezy jej syna.

Gdy zadzwonił telefon, wychodziła od fryzjera. W słuchawce odezwał się lekarz, poprosił, żeby przyszła na czternastą.

Dwie godziny później miała startować impreza Szymona.

– Nie spodziewałam się nowotworu, absolutnie – mówi Dorota. – Zastanawiałam się, czemu jestem ciągle taka zmęczo-

spojrzenie na makroglobulinemię waldenströma

40

na, czemu ta hemoglobina taka niska. Ale zawsze się człowiek pociesza, że może to nic poważnego.

Usłyszała w gabinecie, że to makroglobulinemia Waldenströma, rzadka choroba, na razie nieuleczalna. Że teraz czas na obserwację. Zdziwiła się i ona, i cała jej rodzina. Jak to? Jest nowotwór, wszystko potwierdzone, a na razie żadnej chemioterapii? Przecież tyle się mówi, że choroby trzeba szybko wykrywać i szybko działać, wtedy jest większa szansa na wyleczenie. Jedź do innego lekarza, mówili Dorocie bliscy, przecież tak nie może być. Może ten lekarz się myli.

Nie mylił się. Przy makroglobulinemii nie da się wyciąć konkretnego guza, usunąć operacyjnie każdej chorej komórki. Co więcej, choroba może rozwijać się bardzo powoli. Dlatego leczenie wdraża się, gdy wyniki badań przekroczą pewien pułap, który sygnalizuje, że sytuacja jest bardzo poważna.

U Doroty na razie miała wystarczyć obserwacja: co dwa miesiące kontrolne badania, żeby wyłapać moment, kiedy coś zaczyna się psuć. Ale Dorota mimo to wpadła w panikę. Słowo „nowotwór” wystarczyło, żeby przerazić. Najchętniej badania robiłaby co tydzień, żeby tylko nie przegapić momentu, gdy już trzeba zacząć działać. Lekarz próbował ją uspokajać.

– Powiedział, że tylko wywołuję u siebie nerwowość – wspomina Dorota. – Miałam robić badania tylko wtedy, kiedy on zleci.

Mówił, że tyle wystarczy. Długo to do mnie docierało.

Mama Doroty płakała. Mąż chodził struty. Mówił, że nie może sobie poradzić z chorobą żony. Dorota pocieszała więc i siebie, i rodzinę. – Czułam, jakbym tylko ja stanęła do walki.

Mama płakała jeszcze zanim poznali wyniki badań. Próbowała ukryć swój smutek, płakać tylko z boku, na stronie, żeby Dorota nie widziała. Ale Dorota widziała wszystko. Trudno ukryć załzawione oczy, gdy mieszka się w jednym domu.

– Nie osłabiaj mnie, ja się tu próbuję trzymać – mówiła mamie Dorota. Czuła, że wszystkich nie udźwignie. Bliscy mówili jej, że się boją. Że jest jedyną córką. Że przecież ma syna, też jedynego.

– Nie mam wpływu na chorobę – odpowiadała im. – Mężowi powiedziałam: jak ja sobie radzę, to ty musisz tym bardziej.

Przykre wspomnienia Marian myślał, że jego objawy wzięły się z pracy. Męczył się, trochę pocił, ale właśnie wrócił z misji w Iraku, więc spodziewał się

reportaż

spojrzenie pacjenta

41

gorszej formy, chociażby przez różnicę klimatów. Choroba nie przyszła mu do głowy.

Poszedł na badania okresowe. Jedyne, co odbiegało w nich od normy, to niski poziom płytek krwi. Ale to wystarczyło, żeby skierować go na dalsze badania. Łącznie w szpitalu diagnozowany był przez prawie miesiąc.

W końcu usłyszał, że to makroglobulinemia Waldenströma, że nie jest wyleczalna, ale jeśli rozwija się powoli, można z nią żyć.

Trzeba tylko przestrzegać podstawowych zasad i przede wszystkim o chorobie nie myśleć. Początkowo było to trudne.

– Przez ten miesiąc pobytu w szpitalu zmarło 5 osób z mojej sali. Budziło to strach. Jednego dnia przywieźli kogoś, na drugi dzień już go nie ma. Ludzie zazwyczaj umierali nocą, musieliśmy wtedy wyjść z sali, czekać na korytarzu półtorej godziny, aż będziemy mogli wejść z powrotem. To był czas, gdy dopiero byłem diagnozowany, potem dostawałem pierwszą chemię.

Leżałem i widziałem, jak ktoś położył się i już nie wstaje. To dołuje człowieka.

Złych wieści było więcej. Mimo że Marianowi podano chemioterapię, wyniki się pogarszały. Lekarze stwierdzili, że potrzebuje większego ośrodka. Dostał skierowanie do szpitala w Warszawie.

Tam spędził Boże Narodzenie.

– Przykre wspomnienia. W Wigilię zadzwonił do mnie przełożony, świeciła się choinka, ludzie kolędy śpiewali, a człowiek myślał o domu.

O własnych siłach Dorota chemioterapii się nie bała. Kiedy po sześciu miesiącach obserwacji wyniki zaczęły się pogarszać, podeszła do niej zadaniowo. Rozpisała sobie kalendarz: tu chemia, tu powrót. Czasem w szpitalu zostawała na dwa dni, a czasem jeszcze tego samego wracała do domu. Na oddziale nawet się nie przebierała. Siadała tylko na fotelu, który wyglądałby całkiem zwyczajnie, gdyby nie wysoko podniesiony podnóżek, przyjmowała lek i niedługo potem była wolna.

– W szpitalu lepiej być krócej niż dłużej – mówi. – Ogląda się chorych, samemu się jest chorym. Jeśli trafi się do sali z kimś, kto jest pesymistycznie nastawiony, skupia się na tym, jak jest niedobrze, to człowiek też jest bardziej przygnębiony. Poza tym nie pośpi się, bo o szóstej rano mierzą temperaturę. A dom to dom, wiadomo.

spojrzenie na makroglobulinemię waldenströma

42

Jednak w tym całym misternym planie, pełnym zadań do wykonania, nastąpił moment, który całkowicie planem zachwiał.

Tego dnia pojechała na kolejną chemioterapię. Miał być krótki pobyt w szpitalu, jednodniowy. Wcześniej – rutynowe badania, żeby sprawdzić, czy wszystko w porządku, czy Dorocie można podać lek. Tym razem lekarz wrócił do niej z pytaniem: czy pani się dobrze czuje? Czuła się nieźle. Ale usłyszała, że musi trafić na OIOM. Jest stan zagrożenia życia.

– Na OIOM, gdzie bywają osoby po zawałach, udarach, ja poszłam o własnych siłach – wspomina Dorota. – Gdy już leżałam, przyszła znajoma pielęgniarka. Zapytała, co tam robię. No, leżę na OIOM-ie, odpowiedziałam jej. Po lewej stronie miałam nieprzytomnego pana, po prawej nieprzytomną panią. I ja na środku między nimi.

Dorota spodziewała się, że chemia pomoże jej na kilka lat, da stabilność i dobre wyniki. Znała osoby, które po jednej serii przez długi czas miały spokój. U niej, najwidoczniej, miało być inaczej.

Odskocznia od choroby Gdy Marian zachorował, mieszkali w piątkę: on wraz z żoną, syn, córka i teść. Teść był osobą starszą, z niepełnosprawnością.

Wymagał codziennej opieki. W tym intensywnym rodzinnym życiu na chorobę Mariana nie było czasu. Znalazła się trochę na uboczu.

– I nie okazywałeś, jak bardzo jesteś chory – mówi Halina.

Spotkała się nawet z sytuacją, że ktoś ze znajomych zwątpił w chorobę Mariana. Usłyszała, że taki chory, a w ogóle po nim nie widać.

Dwa lata zajęło, zanim dzięki chemioterapii jego choroba trochę wyhamowała. Wyniki wróciły do wystarczającego, stabilnego poziomu, choć wciąż nie do normy. Na razie nic więcej nie można było zrobić.

– Trzeba się nastawić psychicznie, że to już jest do końca życia – mówi Marian. – Inaczej się nie da. Stanęło – jest dobrze. Nie bardzo dobrze, ale jakoś jest. I niech tak zostanie.

Gdy Marian skończył chemioterapię, nie dawał sobie taryfy ulgowej. Mówił, że jak się nic nie robi, to się człowiek nudzi. A jak się nudzi, to myśli. A jak myśli, to coś można wymyślić, nie wiadomo o czym. To znaczy wiadomo – o chorobie.

Nie mógł już pracować jako zawodowy żołnierz, więc za-

reportaż

spojrzenie pacjenta

43

trudnił się przy rozwożeniu towaru. Jeździł po hurtowniach: do Rzeszowa, Zielonej Góry, Łodzi, Zgorzelca. Zawsze nocą, bo towar musiał być na miejscu o piątej rano. Po dwóch latach rzucił jednak nocne kursy. Znalazł pracę w wojsku jako elektromechanik. Wolał mieć spokojny, ośmiogodzinny etat niż męczyć się zarwanymi nocami. Taki wysiłek mógł się potem odbić na wynikach.

Praca była jego odskocznią od choroby. Trzeba było w niej intensywnie myśleć, ale nie o makroglobulinemii, płytkach i chemioterapii. Tu się coś zepsuło, tu trzeba naprawić, tu uciąć, tu dosztukować. Czasem udawało mu się w ramach zlecenia pojechać na poligon. Marian tęsknił za pracą na poligonie.

Starał się wrócić do normalności, jak dziś mówi. Zajmowała go praca, zakupy z żoną, majsterkowanie, razem z synem zbudował drugi dom – właśnie dla syna.

– Nie było pogorszenia, więc żyłem, jakbym nie był chory – mówi Marian.

Wznowa Do niedawna kiosków w mieście było kilkadziesiąt. Dziś zostały tylko dwa. Jeden z nich należy do Doroty, przejęła go po mamie.

Ma w nim wszystko, co potrzeba: gazety, bilety, drobne przekąski.

– Jeśli będzie się pani czuła dobrze, może pani pracować. Proszę żyć jak dotychczas – Dorota usłyszała od lekarza. Miała zajmować czymś głowę, żeby nie myśleć za często o chorobie. Do tego aktywność fizyczna: spacery, nawet siłownia.

– Nie przyszłoby mi to do głowy – mówi Dorota. – Jak to, po chemii na siłownię? Lekarz tłumaczył, że jak będę się czuła źle, to powinnam odleżeć swoje, ale gdy samopoczucie się poprawi, dobrze jest się ruszać. I tak robiłam. Przez półtora tygodnia po chemii zwykle byłam jak betka. Ale potem, gdy czułam się lepiej, mogłam poćwiczyć.

Początkowo mąż wahał się, czy to dobry pomysł. Przecież na takiej sali bywa dużo ludzi. Chuchają, dyszą, łatwo coś złapać, gdy odporność jest osłabiona. Ale lekarz przekonywał: jak ktoś jest chory, to źle się czuje i na siłownię nie idzie.

Dorota najczęściej ćwiczyła na rowerku, czasem też na piłce.

Gdy była ładna pogoda, jeździła na rowerze, spacerowała. Lekarz mówił jej, żeby w miarę możliwości wychodziła jak najczęściej. Dorota słuchała i wychodziła. Nie poddawała się.

spojrzenie na makroglobulinemię waldenströma

44

– Nie mówiłam, że czegoś nie mogę zrobić, bo jestem chora – mówi. – Próbowałam żyć jak wcześniej. Nawet denerwowałoby mnie, gdyby ktoś powiedział: tego nie rób, bo jesteś chora.

Po zakończeniu chemioterapii znów przyszedł czas na obserwację. Co dwa miesiące Dorota jeździła na kontrolne badania. Ale po półtora roku wyniki zaniepokoiły lekarza. Trzeba było działać.

Do przeszczepu Dorota się nie kwalifikowała; dalszych możliwości leczenia postanowiła szukać w sieci. Tak trafiła na swojego obecnego lekarza, który prowadził badania kliniczne nowego leku. Kilka miesięcy wcześniej kwalifikację do niego przeszedł jej kolega, Marek. Bardzo się cieszył. Podobnie jak Dorota, gdy i jej udało się zakwalifikować. Jemu w marcu, jej w listopadzie.

– Rozmawialiśmy, że spotkamy się w tym szpitalu, bo jeszcze nigdy się nie widzieliśmy – opowiada Dorota. – Tak, spotkajmy się, powiedział.

Marek leczył się już kilka miesięcy. Na początku mówił Dorocie, że czuje się dobrze. Ale po pewnym czasie jego wyniki zaczęły się pogarszać.

– Kiedy zmarł, przestraszyłam się, że leczenie jest nieskuteczne. Poczułam, jakby mi ktoś podciął skrzydła. Ale teraz już wiem, że każdy tę chorobę przechodzi inaczej, wszystko zależy od wielu czynników. U mnie na razie jest stabilnie.

Jeszcze nie czas Gdy choroba się uspokoiła, Marian na kontrole jeździł co trzy miesiące. Na kontrolach o chorobie nie dało się nie myśleć, zawsze był stres. Największy, gdy po 10 latach spokoju poziom IgM znów zaczął rosnąć. Najpierw tylko trochę, jeszcze było dobrze.

Potem znowu, ale też jeszcze w granicach. W końcu podskoczył na tyle, że trzeba było reagować. Na szczęście dostępny był nowy rodzaj leczenia.

– Lekarz zapytał, czy się zgadzam – mówi Marian. – Albo mogłem się nie zgodzić i choroba by się pogłębiała, albo mogłem spróbować i mieć nadzieję, że się uda.

Od diagnozy Mariana mijało wtedy 12 lat. Przez ten czas pojawiły się u niego kolejne choroby: nadciśnienie, problemy z prostatą. Organizm był słabszy niż wcześniej. Kiedyś przyjęcie chemioterapii było dla niego jak wypicie szklanki wody. Teraz bardziej odczuwał jej skutki.

reportaż

spojrzenie pacjenta

45

Na początku miał brać lek co tydzień, potem coraz rzadziej i rzadziej, aż w końcu co miesiąc. Starał się wierzyć, że będzie dobrze.

– Nie myśleliśmy o tym, że coś się może stać – tłumaczy. – Nikt z nas nie zakładał tego, że już nie wrócę ze szpitala.

Ale był w tym okresie moment, który zachwiał tą wiarą. Marian pojechał do szpitala na przetoczenie płytek. Lekarka powiedziała, że płytki płytkami, ale test na COVID wyszedł pozytywny.

Wirus się rozpędził. Stan Mariana pogarszał się. – Byłem zdołowany, czułem się gorzej z dnia na dzień. Człowiek najpierw wstawał, potem wstać już nie mógł.

Marian w szpitalu leżał ponad trzy tygodnie. Nikt nie wiedział, czy jego organizm przetrwa infekcję.

– Do domu wnieśli mnie na noszach, byłem jak worek kartofli – wspomina. – Nie mogłem się ruszyć. Ważyłem 12 kilo mniej.

Gdy przyjechali mnie odwiedzić koledzy, rozpłakali się, jak mnie zobaczyli. To był moment załamania. Już mówiłem do rodziny, że długo nie pożyję. Że odejdę.

Halina: – Trudne to były chwile. Dwa tygodnie nie spałam.

Czuwałam. Mąż tu w salonie leżał, położyłam się naprzeciwko, kołdrą się tylko przykryłam. Czasem mąż mówił, że to już koniec, że wrócił do domu chyba tylko po śmierć.

Marian: – Ale jeszcze nie był czas na to. Podobno tam, u góry, jeszcze nie gotowi byli na mnie. Jeszcze mieli niewyremontowane.

Powoli Marian zaczął dochodzić do siebie. Pokonywał najpierw małe dystanse: od jednego okna do drugiego. Był szczęśliwy, gdy się udawało. Stopniowo zwiększał odległości. Najpierw dwukrotnie, potem trzykrotnie. Za jakiś czas – pięciokrotnie. Czuł, że wracają mu siły.

– Po miesiącu pojechaliśmy do szpitala – mówi Halina. – Lekarka na widok męża aż miała łzy w oczach. Z radości, że tak wrócił do siebie.

– Potem musiałem ćwiczyć płuca – dodaje Marian. – Miałem butelkę z wodą, kawałek wężyka, dmuchałem bąbelki. Żona mnie pilnowała, czy ćwiczę. Dmuchałeś? Nie? To dmuchaj, mówiła. Ile się udało naprawić, to się udało, ale płuca w jakimś stopniu mam zniszczone. Byłem uparty, walczyłem. Mówiłem sobie, że musi być lepiej. Jakbym się załamał zupełnie, to nie byłoby dla mnie szans.

Marian w obecnym leczeniu jest już dwa i pół roku. Jego wyniki na razie się ustabilizowały. – Jest dobrze. I niech się tak trzyma

spojrzenie na makroglobulinemię waldenströma

46

– mówi. Ale Halina wciąż martwi się o męża. Wie, że makroglobulinemia to nie przeziębienie.

Halina: – Staram się być dobrej myśli, że wszystko będzie dobrze, skoro tyle lat trwamy w tej chorobie. Mąż się tak łatwo nie poddaje, nie?

Marian potwierdza. Tak jak 15 lat temu, tak i dziś nie widać po nim, że choruje. Gdy usłyszał diagnozę, niektóre osoby z otoczenia myślały, że już długo nie pociągnie. Dziwiły się potem: taki chory, a ja go widziałem, jak rowerem jechał.

A po to się jeździ rowerem, żeby się wzmocnić, mówi Marian.

Wierzy, że aktywność niszczy chorobę. Jakby usiadł, położył się, czekał tylko – byłoby zupełnie inaczej.

Miłość i szacunek Marian i Halina nie mają czasu, żeby się nudzić. Tu wizyta u lekarza, w ogródku trzeba coś przekopać, pomajsterkować, coś przyspawać, trochę rowerem pojeździć. Kilka lat temu Marian jeszcze pracował, ale po COVID-dzie przeszedł na emeryturę. Pożegnało go pięciu najbliższych współpracowników. Zjedli ciasto, wypili kawę. Poszli w swoje strony. – Ale do dziś jakbym czegoś potrzebował, to żaden nie odmówi. Chociaż znajomi to jedno, ale najważniejsze w chorobie jest wsparcie w rodzinie. Miłość, szacunek. Nic więcej… – Marian milknie.

– Zauważyłam, że mąż bardzo się wzrusza, nigdy tak nie było – zauważa Halina. – Mówię czasem: Marian, ciebie trudno było z równowagi wyprowadzić. A teraz masz oczy w mokrym miejscu.

– Czasem tak bywa, że się człowiek zrobi sentymentalny – odpowiada Marian. – Oczy muszą połzawić, to się przemyją.

Odkąd Halina jest na emeryturze, na wszystkie wizyty lekarskie jeżdżą razem. Był taki dzień, kiedy po jednej z chemii Marian poczuł się gorzej. Prawie zasnął za kierownicą. Nie zrobił tego, bo w czas szturchnęła go Halina.

– Gdyby nie to, mogło być różnie – mówi Marian. – Dobrze, że żona jest ze mną.

Więź Bliscy Doroty od razu po wizycie pytają o wyniki. Smucą się i cieszą, martwią i pocieszają. Ze wszystkim, co związane z chorobą, chcą być na bieżąco. Ale dla Doroty dużym wsparciem są też inni

reportaż

spojrzenie pacjenta

47

chorujący. Czasem można z nimi porozmawiać bardziej szczerze niż z rodziną. Rodzina wspiera i współczuje, ale nie wie, jak to jest mieć ultra rzadką chorobę.

Dorota miała troje takich znajomych. Wśród nich był Marek, który zachorował w 2011 roku. Pisał bloga o makroglobulinemii.

Dorocie zdarzało się szukać w sieci treści o swojej chorobie, tak właśnie trafiła na stronę Marka. Nigdy nie udało im się spotkać na żywo.

Do dziś Dorota ma kontakt jeszcze z dwiema koleżankami.

Z jedną z nich łączy ją szczególna więź, z nią o chorobie rozmawia najwięcej. – Ona mnie rozumie. Wie, o czym mówię, przechodzi przez to samo, co ja.

Gdy o makroglobulinemii chce z Dorotą porozmawiać ktoś z dalszej rodziny lub znajomych, nie unika tematu. Przyzwyczaiła się, że często słyszy pytanie: „jak się czujesz?”. Odpowiada, ale stara się nie zarzucać informacjami. Wie, że to nie dla wszystkich przyjemny temat. Nie drąży zbyt głęboko.

Czasem ludzie mówią jej, podobnie jak Marianowi: nie wyglądasz na chorą. Chcą podnieść na duchu, pocieszyć. Dorota w szpitalu widziała dużo takich „niewyglądających”, którzy nie pasowali do stereotypu. Niektórzy po chemii czuli się na tyle dobrze, że następnego dnia szli do pracy.

Najgorszy jest strach W ramach badania klinicznego Dorota bierze tabletki codziennie, zawsze około 14. Mówi, że nie odczuwa skutków ubocznych, trochę jakby brała witaminę C. Jej wyniki są stabilne. Choć wciąż nie w normie, bo całkiem wyleczyć choroby na razie się nie da.

Co trzy miesiące jeździ na kontrolę do szpitala. Wtedy dołącza do niej syn, który na co dzień studiuje w innym mieście. Prawie codziennie słyszą się online, widzą przez kamerki, ale wspólne wyjście na pizzę czy na kawę to zupełnie coś innego.

Tych kilka dni to czas tylko dla nich. Choć słodkogorzki, bo zawsze jadą w niepewności. Nigdy nie wiadomo, jakie będą wyniki krwi, jakie tomografu, jakie wyjdzie EKG. Czy Dorota usłyszy, że może dalej brać lek.

Wyniki zwykle lekko się wahają. Trochę w dół, trochę w górę.

Gdy poszły w górę, Dorota zapytała lekarza, co dalej. Obserwujemy, usłyszała, proszę się na razie nie martwić.

Każdy miesiąc bez zmian w wynikach, każdy tydzień, to zda-

spojrzenie na makroglobulinemię waldenströma

48

niem Doroty sukces. Sukces, który trwa już dwa i pół roku. Dorota chodzi do pracy, spotyka się ze znajomymi, zajmuje głowę, tak jak mówił lekarz.

– Najgorszy w chorobie jest strach – tłumaczy. – Boimy się bólu, śmierci. Boimy się o rodzinę. Dlatego na razie do wszystkiego podchodzę zadaniowo. Chociaż gdyby mnie tak siekło, że musiałabym się położyć i nie mogłabym ruszyć palcem, to „zadaniowość” też by legła w gruzach. Można być odważnym, jak jest dobrze, jak nic nie boli.

Dorotę już nie kusi, jak kiedyś, żeby częściej robić badania.

Koszt byłby nieduży, bo 30 złotych, ale nie chce znów wpędzać się w nerwy. – Choruję już piąty rok, biorę, co mi życie daje. Nie mam innego wyjścia.

Zmartwienia O akceptacji i pogodzeniu rozmawiamy też z Marianem. – Dzisiaj żyję, ale jeżeli mnie „to” dopadnie, no to przykro, każdego to czeka. Nie mogę myśleć: ja nie umrę. Kiedyś muszę, jestem na to przygotowany. Nie boję się tego. Tylko o rodzinę się martwię.

O nich bardziej niż o siebie. Żeby się nie martwić, Marian majsterkuje. W piwnicy ma swoją pracownię, to jego świat. Można mieć wrażenie, że zanim w domu coś zdąży się zepsuć, już jest naprawione.

– Naprawdę, nie mógłbym przeżyć, że coś jest popsute – przekonuje. Mówi, że jakby miał siedzieć z nogami na stole, z włączonym telewizorem, to od razu czułby się słabszy.

Przed nim nowy rodzaj leczenia. Ma rozpocząć się we wrześniu. Chodzi o to, żeby choroba znowu się nie rozchwiała, żeby zostało, jak jest. Jak najdłużej.

spojrzenie na makroglobulinemię waldenströma

3.

Spojrzenie w przyszłość

50

51

Białe plamy terapii prof. dr hab. n. med.

Tomasz Wróbel

Leczenie makroglobulinemii Waldenströma opiera się na immunochemioterapii i małych cząsteczkach (inhibitory BTK).

Kluczowym problemem w wyborze opcji terapeutycznej jest znalezienie kompromisu pomiędzy skutecznością a tolerancją leczenia. Dominującym dziś trendem leczenia pacjentów z tą rzadką chorobą jest odejście od stosowania chemioterapii, ze względu na jej niespecyficzność i toksyczność, oraz odwrót od terapii podawanych dożylnie na rzecz leków stosowanych doustnie. Wprowadzenie do lecznictwa inhibitorów BTK, takich jak ibrutynib i zanubrutynib, zmieniło sposób leczenia makroglobulinemii Waldenströma, choć wciąż nie mamy terapii idealnej.

Tradycyjna immunochemioterapia jest wciąż ważną opcją leczenia nowo rozpoznanej i nawrotowej/opornej makroglobulinemii Waldenströma z powodu swojej skuteczności, stosowania ograniczonego w czasie i relatywnie niskich kosztów leczenia.

Opublikowane w 2015 r. na łamach New England Journal of Medicine wyniki badań z zastosowaniem inhibitora BTK pierwszej generacji, ibrutynibu, wykazały niespotykaną wcześniej aktywność pojedynczej cząsteczki u pacjentów z nawrotową i oporną chorobą. Status mutacji genów MYD88 i CXCR4 miał jednak istotny wpływ na skuteczność leczenia22 uwarunkowanej występowaniem przede wszystkim mutacji w genach MYD88 i/lub CXCR4, co zostało potwierdzone w późniejszych obserwacjach. 23 Stąd profil genetyczny chorych, na który składa się mutacja L265P genu MYD88 i ponad 40 różnych mutacji genu CXCR4, determinuje skuteczność ibrutynibu i tym samym konieczność prowadzenia pogłębionej diagnostyki molekularnej.

Krokiem w kierunku przezwyciężenia zależnej od genotypu skuteczności ibrutynibu było stosowanie go w połączeniu z rytuksymabem. 24 Wyniki badania iNNOVATE leżą u podstaw rejestracji schematu ibrutynib, rutyksymab u pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma niezależnie od linii terapii. Aktualnie prowadzone są kolejne badania mające na celu opracowanie kolejnych schematów terapii opartych na ibrutynibie. Niezależnie od

spojrzenie na makroglobulinemię waldenströma

52

tej ścieżki naukowej powstały i rozwijane są kolejne generacje inhibitorów BTK. Naczelnym kierunkiem rozwoju jest zachowanie korzyści ze stosowania jednego leku przy ograniczeniu wpływu uwarunkowań genetycznych na skuteczność terapii.

W badaniu ASPEN porównano skuteczność ibrutynibu i zanubrutynibu u pacjentów z nowo rozpoznaną makroglobulinemią Waldenströma niekwalifikujących się do leczenia immunochemioterapią oraz z chorobą nawrotową i oporną. Ponadto, do nierandomizowanej części badania włączono grupę pacjentów bez mutacji w genie MYD88 i różnym statusem mutacji genu CXCR4.

Leczenie zanubrutynibem pozwoliło na uzyskanie szybszej i głębszej odpowiedzi na leczenie u pacjentów z mutacją w genie MYD88 niż w przypadku stosowania ibrutynibu. 20,21 Wyniki dotyczące czasu przeżycia bez nawrotu i całkowitego przeżycia nie są dojrzałe, wymagają dłuższej obserwacji, choć sugerują przewagę zanubrutynibu nad ibrutynibem. Przewagę zanubrutynibu nad ibrutynibem w zakresie czasu przeżycia bez progresji potwierdzono na razie w przypadku nawrotowej i opornej przewlekłej białaczki limfocytowej. 25 Jednak, co ważne, zanubrutynib jest skuteczniejszy niż monoterapia ibrutynibem u pacjentów z mutacjami genu CXCR4 i/lub dzikim typem genu MYD88. W kohorcie pacjentów z mutacją CXCR4 wykazano lepsze wyniki leczenia w grupie zanubrutynibu z krótszym czasem uzyskania znacznej odpowiedzi na leczenie, głębsze odpowiedzi i dłuższe przeżycie wolne od progresji. Ponadto znaczną odpowiedź na leczenie zaobserwowano w przypadku zanubrutynibu stosowanego w monoterapii u 65% pacjentów z dzikim typem genu MYD88, 21 co jest ważnym odkryciem, biorąc pod uwagę fakt, że w kluczowym badaniu w tej populacji pacjentów z zastosowaniem ibrutynibu w monoterapii nie zaobserwowano żadnej znacznej odpowiedzi. 22 Mechanizmy leżące u podłoża wysokiej skuteczności zanubrutynibu w porównaniu do ibrutynibu nie są poznane. Należy podkreślić, że zdarzenia sercowe i powikłania krwotoczne, ale również biegunki, obrzęki, skurcze mięśni i zapalenia płuc, a także zdarzenia niepożądane prowadzące do przerwania leczenia występowały rzadziej wśród chorych otrzymujących zanubrutynib w porównaniu do chorych leczonych ibrutynibem. 20,21 Oba inhibitory BTK są skuteczne w leczeniu nowo rozpoznanej oraz nawrotowej i opornej makroglobulinemii Waldenströma, a wybór jednego z nich powinien być podyktowany występowaniem chorób współistniejących i profilem genetycznym pacjenta.8,19

spojrzenie w przyszłość

53

Jednak mimo wysokiej skuteczności inhibitorów BTK, uzyskanie całkowitej odpowiedzi na leczenie jest wciąż rzadkie, a choroba nawraca mimo stosowania ciągłej terapii. Lepszy profil tolerancji zanubrutynibu w porównaniu z ibrutynibem nie oznacza, że sercowo-naczyniowe zdarzenia niepożądane nie występują.

Mimo postępu związanego z poszerzeniem wiedzy na temat molekularnych podstaw makroglobulinemii Waldenströma i opracowaniu personalizowanych terapii, białe plamy terapii wciąż oczekują na wypełnienie, a niezaspokojone potrzeby pacjentów wciąż muszą być adresowane w szeregu badań klinicznych.

Tym zagadnieniom poświęcono specjalny panel podczas 11.

Międzynarodowych Warsztatów nt. makroglobulinemii Waldenströma. 26 Zdaniem ekspertów priorytetem badań klinicznych powinno być zastąpienie immunochemioterapii leczeniem celowanym, ograniczonym w czasie. Istotne jest poszukiwanie nowych skutecznych kombinacji leków zwiększających odsetek całkowitych remisji, których stosowanie nie pogorszy jakości życia chorych. Nowe badania kliniczne powinny standardowo oceniać profil pacjenta pod względem występowania mutacji genów MYD88, CXCR4, a także TP53. Ważne jest, aby zdefiniować pacjentów niekwalifikujących się do intensywnej immunochemioterapii oraz w jakiej kolejności sekwencjonować stosowane po sobie schematy leczenia. Wiele pytań pozostaje otwartych w przypadku sposobu leczenia chorych o specjalnych potrzebach, takich jak spowodowana białkiem IgM amyloidoza i związana z nią dysfunkcja mięśnia sercowego, zespół Bing-Neela, neuropatia związana z makroglobulinemią Waldenströma i inne. 26

spojrzenie na makroglobulinemię waldenströma

Przyszłość terapii prof. dr hab. n. med.

Krzysztof Jamroziak

54

Pomimo znacznego postępu w leczeniu makroglobulinemii Waldenströma i pojawieniu się schematów wolnych od chemioterapii, takich jak inhibitory BTK, choroba nadal nie jest uleczalna, a terapia u części pacjentów jest związana z toksycznością i pogorszeniem jakości życia. W przyszłości immunochemioterapia, stanowiąca dziś fundament leczenia, zostanie z dużym prawdopodobieństwem zastąpiona nowym podejściem, wolnym od stosowania mielotoksycznych, immunosupresyjnych i przede wszystkim mutagennych leków alkilujących. Inhibitory BTK stanową potencjalną alternatywę, lecz ich stosowanie w chwili obecnej nie jest ograniczone w czasie, co nie jest zgodne z preferencjami większości pacjentów. Najprawdopodobniej najbliższa przyszłość będzie należeć do wolnych od chemioterapii kombinacji leków o różnych mechanizmach działania. 27 Czy w przyszłości będziemy leczyć pacjentów bezobjawowych, u których dziś stosujemy strategię obserwacji i wyczekiwania? Z pewnością będzie to zależało od dostępności bardziej zindywidualizowanej niż obecna oceny ryzyka progresji oraz metod leczenia o niskiej toksyczności. Obecny model oceniający ryzyko progresji do choroby objawowej, oparty o kilka parametrów laboratoryjnych, dzieli pacjentów na trzy grupy, w których mediana czasu od wystąpienia wskazań do rozpoczęcia terapii waha się między 1,8 i 9,3 lata.17 Ponadto brak mutacji w genie MYD88 oraz mutacje genu CXC4 również mogą przyspieszać rozwój choroby. 28-30 Dlatego, mając świadomość istnienia grup pacjentów o różnym ryzyku progresji do choroby objawowej, a przy tym różnej wrażliwości na leczenie, w przyszłości u części z nich być może będziemy rozpoczynać leczenie wcześniej na podstawie indywidualnych parametrów laboratoryjnych i sygnatur genetycznych, zamiast obserwować i wyczekiwać.

Czy dalszy postęp w rozumieniu genetycznego tła makroglobulinemii Waldenströma diametralnie zmieni nasze podejście do pierwszej i kolejnych linii leczenia tej choroby? Wyniki badania ASPEN, w którym przeprowadzono pogłębioną analizę moleku-

spojrzenie w przyszłość

55

larną, wykazały, że genetyczne podłoże makroglobulinemii Waldenströma jest jeszcze bardziej złożone niż to przedstawione we wcześniejszych rozdziałach. Wyniki niedawnej analizy wskazują na znacznie wyższą częstość mutacji genu TP53 u pacjentów z nawrotową i oporną chorobą w porównaniu z chorymi otrzymującymi leczenie inhibitorami BTK w pierwszej linii. 31 Oznacza to, że chemioterapia stosowana na początku leczenia może indukować mutacje genu TP53, którego produkt, białko p53, jest tzw. strażnikiem genomu, który wykrywa uszkodzenia DNA i rozpoczyna ich naprawę. Wcześniej wykazano, że obecność mutacji genu TP53 wiąże się z bardziej agresywnym przebiegiem choroby.14 Udowodnienie zwiększonego ryzyka nabywania mutacji genu TP53 w trakcie leczenia immunochemioterapią stawia pod znakiem zapytania wiele krajowych strategii i wytycznych leczenia makroglobulinemii Waldenströma, które zalecają rozpoczynanie leczenia od immunochemioterapii, jeśli pacjent się do niej kwalifikuje, przed zastosowaniem inhibitorów BTK. Być może w przyszłości stosowanie w pierwszej linii leczenia leków alkilujących będących składnikami powszechnie stosowanych schematów leczenia, takich jak BR lub DRC, będzie musiało zostać zweryfikowane ze względu na ryzyko nabycia mutacji genu TP53 i związane z tym niekorzystne konsekwencje dla dalszego przebiegu choroby. Co ważne, w przeciwieństwie do ibrutynibu, odpowiedź na leczenie pacjentów obciążonych mutacją genu TP53 zanubrutynibem była podobna, jak w grupie bez tej mutacji. 31 Choć obserwowano również tendencję do wydłużenia czasu wolnego od progresji, to dane te należy interpretować z ostrożnością, ponieważ pochodzą z analiz wtórnych i nie posiadają odpowiedniej mocy ze względu na niewielkie grupy pacjentów. Według aktualnych wytycznych obecność mutacji genu TP53 nie stanowi podstawy do wyboru terapii,8,19 ale mimo to, badanie statusu genu TP53 jest rekomendowane jako jedno ze standardowych badań molekularnych wykonywanych u pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma. Dotyczy to zarówno objawowych pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą, jak i chorych przed każdą kolejną linią terapii. 32 Inne mutacje analizowane w badaniu ASPEN dotyczyły genów TERT i ARID1A, lecz nie jest jeszcze w pełni znana ich rola w odpowiedzi na inhibitory BTK. 31 Liczne nowe leki opracowywane są w celu leczenia chorych z makroglobulinemią Waldenströma. Niekowalencyjny inhibitor BTK, pitobrutynib, w jednym z największych do tej pory ba-

spojrzenie na makroglobulinemię waldenströma

56

dań I/II fazy (badanie BRUIN) wykazał znaczną aktywność u pacjentów, którzy zakończyli leczenie kowalencyjnymi inhibitorami BTK. Tolerancja terapii była bardzo dobra; z wyjątkiem neutropenii, zdarzenia niepożądane ≥3 stopnia były rzadkie, a związane z leczeniem migotanie przedsionków i nadciśnienie tętnicze ≥3 stopnia występowało u odpowiednio 1 i 3% pacjentów. Tylko 2% pacjentów przerwało terapię z powodu zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem. 33 Pitobrutynib, ze względu na aktywność u pacjentów, którzy doświadczyli nawrotu podczas terapii tradycyjnymi inhibitorami BTK, i dobry profil tolerancji, może stać się w przyszłości nową terapią ratunkową lub nawet leczeniem pierwszej linii. Mutacje genu BTK, takie jak BTKC481, leżą u podstaw oporności na wczesne generacje inhibitorów BTK. 34,35 Dlatego opracowanie niekowalencyjnych inhibitorów kinazy, czyli takich, które nie łączą się z miejscem C481, daje szanse na przełamanie oporności i możliwość dalszego wykorzystywania terapeutycznego blokady tego szlaku sygnałowego.

Lekiem, który może pomóc w ograniczeniu leczenia w czasie jest wenetoklaks. W badaniu II fazy wenetoklaks w monoterapii wykazał dobrą tolerancję i wysoką aktywność u pacjentów z wcześniej leczoną makroglobulinemią Waldenströma, w tym u tych, którzy otrzymywali inhibitory BTK. Status mutacji genu CXCR4 nie wpływał na odpowiedź na leczenie. 36 W kolejnym badaniu II fazy ibrutynib był stosowany w połączeniu z wenetoklaksem u pacjentów z nieleczoną makroglobulinemią Waldenströma przez 2 lata, po których następował okres obserwacji.

Mimo uzyskania wysokich wskaźników odpowiedzi, badanie zostało przerwane z powodu wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca, które w dwóch przypadkach doprowadziły do zgonu pacjentów. 37 Przyszłością terapii mogą być połączenia wenetoklaksu z inhibitorami BTK nowszych generacji, które mają lepszy profil bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego niż ibrutynib. Innym kierunkiem rozwoju ograniczonej w czasie terapii jest stosowanie wenetoklaksu z rytuksymabem (badanie VIWA-1).

Inhibitory proteasomów są ważnym elementem terapii makroglobulinemii Waldenströma, zwłaszcza u pacjentów z amyloidozą. Związane z leczeniem neuropatia i kardiomiopatia spowodowały, że leki ustąpiły miejsca w schematach leczenia immunochemioterapii i inhibitorom BTK. 38,39 Ze względu na potrzeby pacjentów niezbędne jest jednak kontynuowanie badań mających na celu wyjaśnienie mechanizmów leżących u podstaw

spojrzenie w przyszłość

57

toksyczności, stratyfikacji pacjentów pod kątem ryzyka wystąpienia zdarzeń niepożądanych, określenia optymalnej strategii ich zaopatrywania. W czasie 11. Międzynarodowych Warsztatów nt. makroglobulinemii Waldenströma omawiano wyniki badań dotyczących stosowania schematów iksazomib, deksametazon i rytuksymab oraz zanubrutynib, iksazomib i deksametazon.

W obu przypadkach schematy oparte na doustnym inhibitorze proteasomu wykazywały obiecującą skuteczność z możliwą do kontroli toksycznością u pacjentów z nawracającą lub oporną i nieleczoną makroglobulinemią Waldenströma.40-42 Nowe koncepcje, wychodzące poza stosowanie inhibitorów BTK, BCL2 (wenetoklaks) i inhibitorów proteasomów, są w trakcie rozwoju. Wśród nich są przeciwciała bispecyficzne anty-CD20/CD3 i komórki CAR-T (ang. chimeric antigen receptor T-cell therapy). Terapie te wykazały dużą aktywność u pacjentów z chłoniakami wywodzącymi się z komórek B, w tym u takich, którzy korzystali w przeszłości z wielu linii leczenia.43-46 Badania obu klas leków są prowadzone lub planowane u pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma. Aktualnie dane na temat wykorzystania tych terapii w leczeniu makroglobulinemii Waldenströma są bardzo skąpe, choć obiecujące.47 Być może te nowe opcje terapeutyczne staną się kolejnym przełomem na drodze ku funkcjonalnemu wyleczeniu choroby, czyli zmniejszeniu liczby komórek nowotworowych do najniższych poziomów, które mogą być wykryte.

59

Podsumowanie

Makroglobulinemia Waldenströma to rzadki nowotwór krwi, częściej występujący u osób powyżej 75 lat. Dokładne oszacowanie liczby chorych w Polsce jest trudne. Diagnostyka opiera się na badaniach szpiku. Immunochemioterapia jest standardem postępowania u pacjentów wymagających leczenia. Ograniczony dostęp do leków drugiej linii staje się aktualnie przeszłością, a refundacja zanubrutynibu otworzyła nowe możliwości leczenia i opieki nad pacjentami.

W okresie od wystąpienia objawów do postawienia diagnozy pacjenci napotykają trudności związane z podróżowaniem do specjalistycznych ośrodków, w których leczone są choroby hematoonkologiczne. Chorzy posiadają dużą wiedzę na temat choroby, którą uzyskują głównie od personelu medycznego. Ważnymi potrzebami są dostęp do nowoczesnych terapii, wsparcie psychologiczne i grupy wsparcia, ponieważ problemy psychologiczne są w tej grupie powszechne. Pacjenci doświadczają trudności związanych z brakiem wsparcia. Dlatego Fundacja Carita planuje rozszerzać swoje Fundacja Carita planuje rozszerzać wsparcie, obejmując różne grupy chorych na nowotwory hematologiczne. Historie pacjenswoje wsparcie, obejmując różne tów, Mariana i Doroty, ukazują różne trudności grupy chorych na nowotwory związane z leczeniem, złożonością procedur, hematologiczne występowaniem infekcji, uczestnictwem w badaniach klinicznych i wsparciem rodziny. Otoczenie osób chorych ma trudności z akceptacją choroby, dlatego chorowanie na makroglobulinemię Waldenströma wymaga olbrzymiej siły psychicznej.

Przyszłość leczenia makroglobulinemii Waldenströma to droga ku bardziej spersonalizowanym i bezpiecznym terapiom, uwzględniającym złożoność genetyczną choroby. Kluczowe jest dążenie do minimalizacji obciążenia nowotworem poprzez funkcjonalne wyleczenie. Wymaga to prowadzenia dalszych badań klinicznych.

spojrzenie na makroglobulinemię waldenströma

60

Literatura

1.

Waldenstrom J. Incipient myelomatosis or "essential" hyperglobulinemia with fibrino-genopenia-a new syndrome? Acta Medica Scandinavica 1944; 117: 216-47.

2. Yin X, Chen L, Fan F, et al. Trends in Incidence and Mortality of Waldenström Macroglobulinemia: A Population-Based Study. Front Oncol 2020; 10: 1712.

3. Phekoo KJ, Jack RH, Davies E, Møller H, Schey SA. The incidence and survival of Waldenström's Macroglobulinaemia in South East England. Leuk Res 2008; 32(1): 55-9.

4. Treon SP, Xu L, Guerrera ML, et al. Genomic Landscape of Waldenström Macroglobulinemia and Its Impact on Treatment Strategies. J Clin Oncol 2020; 38(11): 1198-208.

5. Kastritis E, Leblond V, Dimopoulos MA, et al. Waldenström's macroglobulinaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2018; 29(Suppl 4): iv41-iv50.

6. Giannopoulos K, Jamroziak K, Usnarska-Zubkiewicz L, et al. Zalecenia Polskiej Grupy Szpiczakowej dotyczące rozpoznawania i leczenia szpiczaka plazmocytowego oraz innych dyskrazji plazmocytowych na rok 2022/23. Internet: Polskie Konsorcjum Szpiczakowe, 2022.

7. Kastritis E, Leblond V, Dimopoulos MA, et al. Waldenström's macroglobulinaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2018; 29(Suppl 4): iv270.

8. D'Sa S, Matous JV, Advani R, et al. Report of consensus panel 2 from the 11th international workshop on Waldenström's macroglobulinemia on the management of relapsed or refractory WM patients. Semin Hematol 2023; 60(2): 80-9.

9. Obwieszczenie Ministra Zdrowia z dnia 20 czerwca 2023 r. w sprawie wykazu refundowanych leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych DZ. URZ. Min. Zdr. 2023.49: Ministerstwo Zdrowia; 2023.

10. Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia 2022; 36(7): 1720-48.

11. Owen RG, Treon SP, Al-Katib A, et al. Clinicopathological definition of Waldenstrom's macroglobulinemia: consensus panel recommendations from the Second International Workshop on Waldenstrom's Macroglobulinemia. Semin Oncol 2003; 30(2): 110-5.

12. Dogliotti I, Jiménez C, Varettoni M, et al. Diagnostics in Waldenström's macroglobulinemia: a consensus statement of the European Consortium for Waldenström's Macroglobulinemia. Leukemia 2023; 37(2): 388-95.

13. Dogliotti I, Jiménez C, Varettoni M, et al. Diagnostics in Waldenström’s macroglobulinemia: a consensus statement of the European Consortium for Waldenström’s Macroglobulinemia. Leukemia 2023; 37(2): 388-95.

14. Poulain S, Roumier C, Bertrand E, et al. TP53 Mutation and Its Prognostic Significance in Waldenstrom's Macroglobulinemia. Clin Cancer Res 2017; 23(20): 6325-35.

literatura

61

15. Morel P, Duhamel A, Gobbi P, et al. International prognostic scoring system for Waldenstrom macroglobulinemia. Blood 2009; 113(18): 4163-70.

16. Kastritis E, Morel P, Duhamel A, et al. A revised international prognostic score system for Waldenström's macroglobulinemia. Leukemia 2019; 33(11): 2654-61.

17. Bustoros M, Sklavenitis-Pistofidis R, Kapoor P, et al. Progression Risk Stratification of Asymptomatic Waldenström Macroglobulinemia. J Clin Oncol 2019; 37(16): 1403-11.

18. Dimopoulos MA, Kastritis E, Owen RG, et al. Treatment recommendations for patients with Waldenström macroglobulinemia (WM) and related disorders: IWWM-7 consensus. Blood 2014; 124(9): 1404-11.

19. Buske C, Castillo JJ, Abeykoon JP, et al. Report of consensus panel 1 from the 11(th) International Workshop on Waldenstrom's Macroglobulinemia on management of symptomatic, treatment-naïve patients. Semin Hematol 2023; 60(2): 73-9.

20. Tam CS, Opat S, D'Sa S, et al. A randomized phase 3 trial of zanubrutinib vs ibrutinib in symptomatic Waldenström macroglobulinemia: the ASPEN study.

Blood 2020; 136(18): 2038-50.

21. Dimopoulos M, Opat S, D’Sa S, et al. P1161: ASPEN: LONG-TERM FOLLOW-UP RESULTS OF A PHASE 3 RANDOMIZED TRIAL OF ZANUBRUTINIB (ZANU) VS IBRUTINIB (IBR) IN PATIENTS (PTS) WITH WALDENSTRÖM MACROGLOBULINEMIA (WM). LID - 1048-1049. [2572-9241 (Electronic)].

22. Treon SP, Tripsas CK, Meid K, et al. Ibrutinib in Previously Treated Waldenström’s Macroglobulinemia. New England Journal of Medicine 2015; 372(15): 1430-40.

23. Treon SP, Meid K, Gustine J, et al. Long-Term Follow-Up of Ibrutinib Monotherapy in Symptomatic, Previously Treated Patients With Waldenström Macroglobulinemia. J Clin Oncol 2021; 39(6): 565-75.

24. Buske C, Tedeschi A, Trotman J, et al. Ibrutinib Plus Rituximab Versus Placebo Plus Rituximab for Waldenström's Macroglobulinemia: Final Analysis From the Randomized Phase III iNNOVATE Study. J Clin Oncol 2022; 40(1): 52-62.

25. Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, et al. Zanubrutinib or Ibrutinib in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. New England Journal of Medicine 2022; 388(4): 319-32.

26. Tam CS, Kapoor P, Castillo JJ, et al. Report of consensus panel 7 from the 11th international workshop on Waldenström macroglobulinemia on priorities for novel clinical trials. Semin Hematol 2023; 60(2): 118-24.

27. Buske C, Palomba ML. Future Directions in the Frontline Management of Waldenström Macroglobulinemia. Hematol Oncol Clin North Am 2023; 37(4): 719-25.

28. Varettoni M, Zibellini S, Arcaini L, et al. MYD88 (L265P) mutation is an independent risk factor for progression in patients with IgM monoclonal gammopathy of undetermined significance. Blood 2013; 122(13): 2284-5.

29. Treon SP, Gustine J, Xu L, et al. MYD88 wild-type Waldenstrom Macroglobulinaemia: differential diagnosis, risk of histological transformation, and overall survival. Br J Haematol 2018; 180(3): 374-80.

30. Hunter ZR, Xu L, Yang G, et al. The genomic landscape of Waldenstrom macroglobulinemia is characterized by highly recurring MYD88 and WHIM-like CXCR4 mutations, and small somatic deletions associated with B-cell lymphomagenesis. Blood 2014; 123(11): 1637-46.

31. Dimopoulos M, Opat S, D'Sa S, et al. WM041 ASPEN Biomarker analysis: Response to BTK inhibitor treatment in patients with Waldenstrom Macroglobulinemia harboring CXCR4, TP53, and TERT mutations. 11th International

spojrzenie na makroglobulinemię waldenströma

62

Workshop on Waldenstrom's Macroglobulinemia; 2022 1-4.10.2022; Madrid, Spain; 2022.

32. Garcia-Sanz R, Varettoni M, Jiménez C, et al. Report of Consensus Panel 3 from the 11th International workshop on Waldenström's Macroglobulinemia: Recommendations for molecular diagnosis in Waldenström's Macroglobulinemia. Semin Hematol 2023; 60(2): 90-6.

33. Palomba ML, Patel MR, Eyre TA, et al. Efficacy of Pirtobrutinib, a Highly Selective, Non-Covalent (Reversible) BTK Inhibitor in Relapsed / Refractory Waldenström Macroglobulinemia: Results from the Phase 1/2 BRUIN Study. Blood 2022; 140(Supplement 1): 557-60.

34. Xu L, Tsakmaklis N, Yang G, et al. Acquired mutations associated with ibrutinib resistance in Waldenström macroglobulinemia. Blood 2017; 129(18): 2519-25.

35. Estupiñán HY, Wang Q, Berglöf A, et al. BTK gatekeeper residue variation combined with cysteine 481 substitution causes super-resistance to irreversible inhibitors acalabrutinib, ibrutinib and zanubrutinib. Leukemia 2021; 35(5): 1317-29.

36. Castillo JJ, Allan JN, Siddiqi T, et al. Venetoclax in Previously Treated Waldenström Macroglobulinemia. J Clin Oncol 2022; 40(1): 63-71.

37. Castillo JJ, Sarosiek S, Branagan AR, et al. Ibrutinib and Venetoclax in Previously Untreated Waldenström Macroglobulinemia. Blood 2022; 140(Supplement 1): 564-5.

38. Georgiopoulos G, Makris N, Laina A, et al. Cardiovascular Toxicity of Proteasome Inhibitors: Underlying Mechanisms and Management Strategies: JACC: CardioOncology State-of-the-Art Review. JACC CardioOncol 2023; 5(1): 1-21.

39. Sarosiek S, Treon SP, Castillo JJ. Reducing treatment toxicity in Waldenström macroglobulinemia. Expert Opin Drug Saf 2021; 20(6): 669-76.

40. Kersten MJ, Amaador K, Minnema MC, et al. Combining Ixazomib With Subcutaneous Rituximab and Dexamethasone in Relapsed or Refractory Waldenström's Macroglobulinemia: Final Analysis of the Phase I/II HOVON124/ ECWM-R2 Study. Journal of Clinical Oncology 2022; 40(1): 40-51.

41. Yu Y, Yi S, Wenjie X, et al. Zanubrutinib Plus Ixazomib and Dexamethasone for Newly Diagnosed Symptomatic Waldenström Macroglobulinemia: A Prospective, Phase II Study. Blood 2022; 140(Supplement 1): 3587-8.

42. Treon SP, Patterson CJ, Sanz RG, Miguel JS. Highlights of the 11th International Workshop on Waldenstrom's Macroglobulinemia: What we learned, and how it will impact scientific discovery and patient care. Semin Hematol 2023; 60(2): 59-64.

43. Buske C. Mosunetuzumab, a bispecific antibody, in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma. Lancet Oncol 2022; 23(8): 967-9.

44. Cao Y, Marcucci EC, Budde LE. Mosunetuzumab and lymphoma: latest updates from 2022 ASH annual meeting. J Hematol Oncol 2023; 16(1): 69.

45. Albanyan O, Chavez J, Munoz J. The role of CAR-T cell therapy as second line in diffuse large B-cell lymphoma. Ther Adv Hematol 2022; 13: 20406207221141511.

46. Fowler NH, Dickinson M, Dreyling M, et al. Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory follicular lymphoma: the phase 2 ELARA trial. Nat Med 2022; 28(2): 325-32.

47. Palomba ML, Qualls D, Monette S, et al. CD19-directed chimeric antigen receptor T cell therapy in Waldenström macroglobulinemia: a preclinical model and initial clinical experience. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2022; 10(2): e004128.