Rozpoznanie i leczenie zakrzepowej plamicy małopłytkowej. Omówienie wytycznych International Society

przedruk z numeru 12/2021

WYTYCZNE I ARTYKUŁY PRZEGLĄDOWE

Rozpoznanie i leczenie zakrzepowej plamicy małopłytkowej. Omówienie wytycznych International Society on Thrombosis and Haemostasis

prenumerata: 800 888 000 www.mp.pl

Rozpoznaj aTTP

▼ Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie.

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. W celu uzyskania pełnych informacji należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego. Niniejszy produkt leczniczy jest objęty środkami minimalizacji ryzyka. W celu uzyskania pełnych informacji należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego.

aTTP: acquired thrombotic thrombocytopenic purpura

MAT-PL-2102740-1.0-11/2021

Nabyta zakrzepowa plamica małopłytkowa (aTTP) wiąże się ze stanem zagrożenia życia. Właśnie dlatego szybka diagnoza i wczesne rozpoczęcie leczenia mogą przyczynić się do zmniejszenia ryzyka przedwczesnej, możliwej do uniknięcia śmierci w następstwie aTTP.

W Y T YCZNE I ART YKUŁY PRZEGL ĄDOWE

Rozpoznanie i leczenie zakrzepowej plamicy małopłytkowej Omówienie wytycznych International Society on Thrombosis and Haemostasis prof. dr hab. n. med. Jerzy Windyga Instytut Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie Jak cytować: Windyga J.: Rozpoznanie i leczenie zakrzepowej plamicy małopłytkowej. Omówienie wytycznych International Society on Thrombosis and Haemostasis. Med. Prakt., 2021; 12: 60–68 Skróty: aHUS (atypical hemolytic uremic syndrome) – atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy, cTTP (congenital TTP) – wrodzona zakrzepowa plamica małopłytkowa, FFP (fresh frozen plasma) – świeżo mrożone osocze, GKS – glikokortykosteroid(y), HUS (hemolytic uremic syndrome) – zespół hemolityczno‑mocznicowy, INR (international normalized ratio) – międzynarodowy współczynnik znormalizowany, ISTH – International Society on Thrombosis and Haemostasis, iTTP (immune‑mediated TTP) – immunologiczna zakrzepowa plamica małopłytkowa, IU (international unit) – jednostka międzynarodowa, MCV (mean corpuscular volume) – średnia objętość erytrocytu, OUN – ośrodkowy układ nerwowy, TMA (thrombotic microangiopathy) – mikroangiopatia zakrzepowa, TPE (therapeutic plasma exchange) – lecznicza wymiana osocza, TTP (thrombotic thrombocytopenic purpura) – zakrzepowa plamica małopłytkowa, UE – Unia Europejska, ULVWFM (ultra large von Willebrand factor multimers) – ultraduże multimery czynnika von Willebranda, USS (Upshaw‑Schulman syndrome) – zespół Upshawa i Schulmana

Wprowadzenie Mikroangiopatie zakrzepowe (TMA) to grupa cho­ rób, w których podstawową patologią jest zakrze­ pica tętniczek i naczyń włosowatych. Charaktery­ styczne dla TMA jest występowanie triady objawów: małopłytkowości, niedokrwistości hemolitycznej nieimmunologicznej (z ujemnym wynikiem bezpo­ średniego testu antyglobulinowego [odczynu Co­ ombsa]) i niedokrwiennego uszkodzenia narządów (często mózgu i nerek). Małopłytkowość wynika z uwięzienia płytek w mikrozakrzepach, niedokrwi­ stość – z mechanicznego uszkodzenia erytrocytów przeciskających się przez wypełnione zakrzepami drobne naczynia krwionośne, a niedokrwienie na­ rządów – z zablokowania przepływu krwi w naczy­ niach przez tworzące się w nich zakrzepy.1 Erytro­ cyty uszkodzone mechanicznie w TMA określa się mianem schistocytów lub fragmentocytów.

Wśród TMA wyodrębnia się: 1) zakrzepową plamicę małopłytkową (TTP), którą można podzielić na: a) wrodzoną TTP (cTTP), czyli zespół Upshawa i Schulmana (USS), rozwijającą się w na­ Rozpoznanie i leczenie zakrzepowej plamicy małopłytkowej

stępstwie uwarunkowanego genetycznie, ciężkiego niedoboru (<10 /dl czyli <10% nor­ my) proteinazy ADAMTS13 (a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin‑1 domain, member 13) b) nabytą TTP, nazywaną historycznie zespo­ łem Moschcowitza, którą z kolei dzieli się na: – immunologiczną TTP (iTTP), z istotnym deficytem (<10% normy) ADAMTS13 spo­ wodowanym obecnością autoprzeciwciał neutralizujących tę proteinazę oraz – inne postacie TTP, w tym m.in. w prze­ biegu nadciśnienia złośliwego, chorób zakaźnych, rozsianej choroby nowotwo­ rowej, rozsianego krzepnięcia wewnątrz­ naczyniowego (DIC), katastrofalnego ze­ społu antyfosfolipidowego (CAPS), a tak­ że po przeszczepieniu szpiku, wskutek stosowania różnych leków oraz w następ­ stwie zespołu martwicy szpiku kostnego, w których deficyt ADAMTS13 nie jest tak głęboki jak w iTTP i cTTP (>10% normy) 2) zespół hemolityczno‑mocznicowy (HUS), który dzieli się na: 1

W Y T YCZNE I ART YKUŁY PRZEGL ĄDOWE

a) typowy HUS – poprzedzony biegunką wywo­ cej z małopłytkowością i niedokrwistością – jest łaną przez bakterie wytwarzające werotok­ stosowanie przetoczeń osocza świeżo mrożonego synę (D+ HUS), (FFP). Zatem jednym z najważniejszych zagadnień b) atypowy HUS (aHUS), który pojawia się dotyczących opieki nad tą grupą pacjentów jest jak wskutek wrodzonych lub nabytych zaburzeń najwcześniejsze ustalenie rozpoznania. układu dopełniacza. iTTP jest chorobą autoimmunologiczną – jej W przeciwieństwie do cTTP i iTTP w HUS przyczyną są autoprzeciwciała skierowane prze­ aktywność ADAMTS13 zawsze wynosi >10 IU/dl ciwko ADAMTS13, które bezpośrednio inaktywują (czyli >10% normy). Dalsza część niniejszej pracy ADAMTS13 albo przyspieszają klirens ADAMTS13 jest poświęcona wyłącznie TTP. z krwiobiegu.8‑10 Przebieg kliniczny nabytej TTP występuje rzadko. Szacuje się, że każdego immuno­logicznej TTP jest zwykle bardzo dyna­ roku zapada na nią 2–6 osób na milion.2,3 Za oko­ miczny, a stan chorego gwałtownie się pogarsza. ło 95% przypadków TTP odpowiada iTTP, choć Przeważa niedokrwienne uszkodzenie narządów, w wyodrębnionych grupach (np. wśród dzieci i ko­ zwłaszcza ośrodkowego układu nerwowego (OUN), biet w ciąży) cTTP może stanowić nawet połowę co się objawia bólem głowy, splątaniem, afazją, wszystkich przypadków TTP.4 dyzartrią, zaburzeniami widzenia, niedowładami Najważniejszą rolę w patogenezie cTTP i iTTP i śpiączką. Często pierwszy kontakt z takim pa­ odgrywa ciężki – odpowiednio: wrodzony albo na­ cjentem nasuwa podejrzenie krwawienia do OUN, byty – niedobór ADAMTS13.5 Fizjologiczną rolą tej ponieważ powyższym objawom towarzyszy mało­ metaloproteinazy jest degradacja ultradużych mul­ płytkowość. Podobnie jak w cTTP najważniejszym timerów czynnika von Willebranda (ULVWFM). zadaniem w iTTP jest szybkie ustalenie rozpozna­ W przypadku istotnego niedoboru tego enzymu nia i wdrożenie specyficznego leczenia, którego ULVWFM wiążą się z płytkami krwi, formując ubo­ podstawą jest lecznicza wymiana osocza (TPE), gie w fibrynę zakrzepy, które blokują przepływ krwi usuwająca przeciwciała przeciwko ADAMTS13 w naczyniach włosowatych i małych tętniczkach. i uzupełniająca niedobór tej proteinazy. Bez wła­ cTTP dziedziczy się autosomalnie recesywnie – ściwego leczenia śmiertelność w iTTP sięga 90%. objawia się u homozygot i podwójnych heterozy­ W 2020 roku International Society on Throm­ 6 got. W około 50% przypadków USS objawia się bosis and Haemostasis (ISTH) opublikowało wy­ w dzieciństwie, jeszcze przed 5. rokiem życia, w po­ tyczne rozpoznawania i leczenia TTP.11,12 Autorzy zostałych pierwsze objawy występują pomiędzy wykorzystali metodykę GRADE do sformułowania 20. a 40. rokiem życia, chociaż zdarza się, że choro­ zaleceń, określenia ich siły (zalecenie silne [S] albo ba przebiega bezobjawowo nawet do 60. roku życia.2 warunkowe [W], czyli słabe) oraz jakości danych, cTTP charakteryzuje się występowaniem zaostrzeń na których je oparto (jakość wysoka [W], umiar­ wyzwalanych przez czynniki zewnętrzne, takie jak kowana [U], niska [N] albo bardzo niska [BN]) – zakażenie, nadmierne spożycie alkoholu, ciąża w niniejszym opracowaniu przy każdym zaleceniu (w przebiegu tych stanów zwiększa się uwalnianie w nawiasie kwadratowym podano jego siłę i jakość VWF ze śródbłonka naczyniowego).7 Zaostrzenia danych. Silne zalecenie wynika zwykle z danych mogą przybrać formę jedynie pogłębiającej się mało­ naukowych wysokiej jakości, ale niekiedy jest opar­ płytkowości i niedokrwistości, ale mogą także prze­ te na obowiązującym paradygmacie.11 Celem ni­ biegać bardzo ciężko i prowadzić do szybkiego zgo­ niejszego artykułu jest omówienie najważniejszych nu (np. wskutek udaru niedokrwiennego mózgu). zagadnień poruszonych w tych wytycznych ISTH. Obraz kliniczny często różni się nawet w obrębie tej W końcowej części artykułu odniesiono się do moż­ samej rodziny oraz wśród niespokrewnionych osób liwości ich wdrożenia w polskich warunkach. z tym samym typem mutacji sprawczej. Bez usta­ lenia właściwego rozpoznania większość chorych z ciężkim zaostrzeniem USS ma znikome szanse na przeżycie. Dzieje się tak dlatego, że podstawą leczenia chorych na USS – choroby przebiegają­ 2

MEDYCYNA PRAKTYCZNA 12/2021 – PRZEDRUK

W Y T YCZNE I ART YKUŁY PRZEGL ĄDOWE

Rozpoznawanie TTP

Tabela 1. Skale punktowe służące do oceny prawdopodobieństwa występowania ciężkiego niedoboru ADAMTS13 u chorych z podejrzeniem zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP)

Autorzy wytycznych podkreślili, że odnoszą się wyłącznie do rozpoznania pierwszego ostrego Parametr French Score (liczba punktów) PLASMIC Score epizodu TTP, nie analizują zaś ścieżki diagno­ (liczba punktów) stycznej w przypadku nawrotu (kolejnego ostrego liczba płytek krwi <30 000/µl (+1) <30 000/µl (+1) epizodu) TTP.11 Uznali za właściwe wyodrębnienie stężenie kreatyniny w surowicy <2,26 mg/dl (+1) <2,0 mg/dl (+1) 3 możliwych scenariuszy diagnostycznych w za­ hemoliza (stężenie bilirubiny French Score stosuje się z definicji (+1) pośredniej >2 mg/dl lub odsetek u pacjentów z hemolizą leżności od dostępności oznaczenia aktywności retikulocytów >2,5%, lub i obecnymi schistocytami, ADAMTS13: niewykrywalne stężenie u których nie stwierdzono haptoglobiny) nowotworu złośliwego, 1) scenariusz 1 – wynik oznaczenia aktywności przebytego przeszczepienia bez nowotworu złośliwego (+1) ADAMTS13 jest dostępny w ciągu 72 godzin narządu ani rozsianego w ostatnim roku krzepnięcia od zlecenia badania bez przeszczepienia narządu litego (+1) wewnątrznaczyniowego.

2) scenariusz 2 – oznaczenie ADAMTS13 nie jest lub macierzystych komórek krwiotwórczych możliwe INR <1,5 (+1) 3) scenariusz 3 – wynik oznaczenia aktywno­ przeciwciała przeciwjądrowe obecne (+1) nie dotyczy ści ADAMTS13 jest dostępny z opóźnieniem, MCV <90 fl nie dotyczy (+1) tj. >72 godzin, ale <7 dni od zlecenia badania. prawdopodobieństwo ciężkiego 0 pkt – 2% 0–4 pkt – 0–4% Oczywiście wszystkie 3 scenariusze dotyczą niedoboru ADAMTS13 (aktywność 1 pkt – 70% 5 pkt – 5–24% wyłącznie osób, u których się podejrzewa TTP. <10% normy) 2 pkt – 94% 6 –7 pkt – 62–82% Autorzy wytycznych wyodrębnili 3 parametry, INR – międzynarodowy współczynnik znormalizowany, MCV – średnia objętość erytrocytu których współistnienie wskazuje na TTP: na podstawie 13.–15. pozycji piśmiennictwa 1) małopłytkowość <100 000/µl 2) niedokrwistość hemolityczna mikroangiopa­ tyczna – stężenie hemoglobiny (Hb) i hema­ tokryt (Ht) poniżej wartości referencyjnych, Zalecenia zmniejszone stężenie haptoglobiny, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH), Zalecenie 1 schistocyty w rozmazie krwi obwodowej U pacjentów z dużym klinicznym prawdopodobień­ stwem iTTP (ustalonym na podstawie obrazu kli­ 3) stosunkowo dobra czynność nerek.

Autorzy wytycznych odnieśli się także do 2 skal nicznego lub skali punktowej z tab. 1) sugeruje punktowych służących do oceny prawdopodobień­ się [W/N]: stwa ciężkiego niedoboru ADAMTS13 w razie 1) pobranie próbki osocza do oznaczenia aktyw­ ności ADAMTS13 oraz inhibitora ADAMTS13 podejrzenia TTP, mianowicie: PLASMIC Score bądź przeciwciał IgG przeciwko ADAMTS13, i French Score (tab. 1).13‑15 Wskazali na możliwość zanim się wykona TPE bądź przetoczy jakikol­ ich użycia w procesie rozpoznawania TTP, ale jed­ wiek składnik krwi nocześnie zaznaczyli, że obie zostały opracowane dla pacjentów dorosłych, nieobciążonych takimi 2) rozpoczęcie TPE oraz stosowania glikokorty­ kosteroidów (GKS) bez oczekiwania na wyniki chorobami i stanami klinicznymi, jak na przykład oznaczeń ADAMTS13 nowotwór złośliwy, sepsa, przeszczepienie narządu czy ciąża. Oznacza to, że obie skale mogą się oka­ 3) rozważenie wczesnego stosowania kaplacyzu­ mabu (p. Leczenie chorych na TTP) bez ocze­ zać niewiarygodne u dzieci oraz u osób z różnymi kiwania na wyniki oznaczeń ADAMTS13 chorobami współistniejącymi.11 Ponieważ autorzy wytycznych skupili się na pa­ 4) po uzyskaniu wyniku oznaczeń ADAMTS13: rametrach laboratoryjnych i nie wymienili typo­ a) kontynuowanie stosowania kaplacyzuma­ bu, jeżeli aktywność ADAMTS13 wyno­ wych objawów klinicznych TTP, przypomnę je si <10 IU/dl (<10% normy) w tabeli 2.16,17

Rozpoznanie i leczenie zakrzepowej plamicy małopłytkowej

3

W Y T YCZNE I ART YKUŁY PRZEGL ĄDOWE

Tabela 2. Najczęściej zgłaszane objawy kliniczne zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) Objawy

Szacunkowa częstość występowania

objawy niedokrwistości: osłabienie, uczucie zmęczenia, duszność

100%

objawy małopłytkowości: siniaki, wybroczyny na skórze i błonach śluzowych, nadmierne krwawienia miesiączkowe

46%

objawy zajęcia naczyń mózgu: ból głowy, splątanie, ubytki ogniskowe, udar niedokrwienny mózgu, śpiączka, drgawki

40–80%

objawy zajęcia serca: nieme niedokrwienie mięśnia sercowego, zwiększenie stężenia troponin w surowicy, zawał serca

25%

objawy zajęcia przewodu pokarmowego (m.in. niedokrwienia naczyń krezkowych): ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty

35–40%

objawy zajęcia nerek: izolowany krwinkomocz lub białkomocz; zwykle stężenie kreatyniny w surowicy nie przekracza 2 mg/dl (upośledzenie czynności nerek częściej występuje u osób starszych)

10–75%

ostre zapalenie trzustki (mechanizm niedokrwienny), krwista biegunka (w przebiegu niedokrwienia jelit) – wymaga różnicowania z zespołem hemolityczno‑mocznicowym

bardzo rzadko

na podstawie 16. i 17. poz. piśmiennictwa

3) niestosowanie kaplacyzumabu do czasu uzyska­ nia wyniku oznaczenia aktywności ADAMTS13 (p. Leczenie chorych na TTP) 4) rozważenie zastosowania kaplacyzumabu i ry­ tuksymabu, jeżeli aktywność ADAMTS13 wy­ nosi <10 IU/dl (<10% normy), miano przeciwciał IgG przeciwko ADAMTS13 jest zwiększone lub stwierdza się obecność inhibitora ADAMTS13.

Nie należy stosować kaplacyzumabu, jeżeli aktywność ADAMTS13 wynosi >20 IU/dl (>20% normy) – należy wówczas poszukiwać alternatyw­ nego rozpoznania.

W przypadku aktywności ADAMTS13 10–20 IU/dl decyzja o kontynuowaniu lub zaprzestaniu stosowania TPE i GKS oraz o dodaniu kaplacyzu­ mabu lub rytuksymabu leży w gestii lekarza mają­ cego doświadczenie w opiece nad chorymi na TTP.

Zalecenie 3 b) zaprzestanie stosowania kaplacyzuma­ bu, jeżeli aktywność ADAMTS13 wynosi >20 IU/dl (>20% normy) 5) u chorych z aktywnością ADAMTS13 <10 IU/dl (<10% normy) rozważenie wczesnego zastosowania rytuksymabu.

W przypadku aktywności ADAMTS13 10–20 IU/dl decyzja o kontynuowaniu leczenia lub jego zaprzestaniu i poszukiwaniu alternatywnego roz­ poznania leży w gestii lekarza mającego doświad­ czenie w opiece nad chorymi na TTP. Według ekspertów ISTH czas od zlecenia bada­ nia aktywności ADAMTS13 do uzyskania jego wy­ niku powinien wynosić optymalnie do 72 godzin, ale można zaakceptować okres 7 dni.

Zalecenie 2

W przypadku gdy nie ma możliwości oznaczenia aktywności ADAMTS13, sugeruje się, aby nie stosować kaplacyzumabu, niezależnie od tego, czy kliniczne prawdopodobieństwo TTP jest duże, umiarkowane czy małe [W/N].

Autorzy wytycznych dodali w komentarzu, że w razie nawrotu TTP u pacjenta z potwierdzo­ nym uprzednio epizodem TTP można zastosować dostępne opcje terapeutyczne bez konieczności uzyskania wyniku aktywności ADAMTS13.

Leczenie chorych na TTP Wytyczne leczenia chorych na TTP, opracowane przez zespół ekspertów ISTH, który opracował wy­ tyczne rozpoznawania TTP, zawierają 11 zaleceń.12

Zalecenia

U pacjentów z umiarkowanym lub małym kli­ nicznym prawdopodobieństwem iTTP (ustalonym Zalecenie 1 na podstawie obrazu klinicznego lub skali punk­ W leczeniu pacjentów z pierwszym epizodem iTTP towej z tab. 1) sugeruje się [W/N]: należy równocześnie z TPE stosować GKS [S/BN].

1) pobranie próbki osocza do oznaczenia aktyw­ Autorzy wytycznych podkreślili, że GKS są po­ ności ADAMTS13 oraz inhibitora ADAMTS13 tencjalnie lekiem ratującym życie, choć dowody bądź przeciwciał IgG przeciwko ADAMTS13, naukowe wspierające tę hipotezę są słabe. W tym zanim się wykona bądź przetoczy jakikolwiek wskazaniu nie preferuje się określonego GKS ani składnik krwi schematu jego dawkowania.

2) rozważenie rozpoczęcia TPE oraz stosowania GKS w oparciu o indywidualną ocenę kliniczną.

4

MEDYCYNA PRAKTYCZNA 12/2021 – PRZEDRUK

W Y T YCZNE I ART YKUŁY PRZEGL ĄDOWE

Zalecenie 2 zują na zasadność zastosowania kaplacyzumabu W leczeniu pacjentów z pierwszym epizodem iTTP jeszcze przed uzyskaniem wyniku oznaczenia sugeruje się, aby raczej dodać rytuksymab do TPE ADAMTS13. Kontynuacja jego stosowania zależy i GKS niż stosować wyłącznie TPE i GKS [W/BN]. jednak od potwierdzenia rozpoznania iTTP. Po­ Rytuksymab zwiększa szansę skutecznego za­ nadto eksperci ISTH podkreślają, że ze względu pobiegania nawrotom iTTP, choć dowody naukowe na unikatowy mechanizm działania kaplacyzu­ wspierające tę hipotezę są słabe. mab powinni stosować lekarze mający doświad­ czenie w leczeniu chorych na TTP. Lek ten nie Zalecenie 3 przywraca prawidłowego stężenia ADAMTS13 ani W leczeniu pacjentów z nawrotem iTTP należy nie eliminuje przeciwciał przeciwko ADAMTS13, równocześnie z TPE stosować GKS zamiast samej dlatego nie można zaniechać równoczesnego sto­ TPE [S/BN]. sowania leków immunosupresyjnych.

Autorzy wytycznych podkreślili, że kolejne na­ wroty iTTP wiążą się ze zwiększeniem ryzyka wy­ Zalecenie 6 stąpienia powikłań i zgonu, zatem zastosowanie U pacjentów z iTTP w remisji klinicznej, ale leku, który może przynieść korzyść, jest usprawie­ z utrzymującą się małą aktywnością ADAMTS13 dliwione pomimo działań niepożądanych związa­ sugeruje się, aby raczej stosować profilaktycznie nych z kortykoterapią. Podobnie jak w przypadku rytuksymab, niż go nie stosować [W/BN]. pierwszego epizodu iTTP, także w nawrocie iTTP Autorzy wytycznych podkreślają w komentarzu, nie preferuje się określonego GKS ani schematu że profilaktyczne stosowanie rytuksymabu bez mo­ jego dawkowania. nitorowania aktywności ADAMTS13 nie jest po­ parte danymi naukowymi i może prowadzić do nie­ Zalecenie 4 potrzebnego stosowania tego leku u tych pacjentów.

W leczeniu chorych z nawrotem iTTP sugeruje się, aby raczej dodać rytuksymab do TPE i GKS niż Zalecenie 7 stosować wyłącznie TPE i GKS [W/BN].

U pacjentów z cTTP w remisji klinicznej sugeru­ Rytuksymab zwiększa szansę skutecznego za­ je się profilaktyczne przetoczenia osocza świeżo pobiegania kolejnym nawrotom iTTP, choć dowody mrożonego lub zastosowanie strategii bacznej ob­ naukowe wspierające tę hipotezę są słabe. serwacji (obserwuj i czekaj) [W/BN].

Eksperci podkreślają w komentarzu, że wybór Zalecenie 5 jednej z dwóch powyższych opcji powinien wyni­ W leczeniu pacjentów z pierwszym epizodem lub kać z indywidualnej analizy przebiegu klinicznego nawrotem iTTP sugeruje się, aby raczej stosować cTTP oraz preferencji pacjenta. kaplacyzumab, niż go nie stosować [W/U].

To zalecenie opiera się na wynikach 2 badań kli­ Zalecenie 8 nicznych z randomizacją (fazy 2 [TITAN] i fazy 3 U pacjentów z cTTP w remisji klinicznej, u których [HERCULES]), w których pozytywnie oceniono le­ wybrano strategię bacznej obserwacji, sugeruje czenie chorych na iTTP kaplacyzumabem.18,19 Jest się, aby nie stosować koncentratu czynnika VIII to przeciwciało monoklonalne wiążące się z dome­ [W/BN]. ną A1 czynnika von Willebranda i blokujące tym Autorzy wytycznych podkreślają w komenta­ samym jego interakcję z glikoproteiną płytkową rzu, że nie ma jednoznacznych danych nauko­ Ib (GPIb). Zapobiega to tworzeniu zakrzepów wych odnośnie do korzyści i zagrożeń związanych w drobnych tętniczkach i kapilarach. Eksperci ze stosowaniem u tych pacjentów osoczopochod­ ISTH podkreślają, że skuteczność kaplacyzumabu nych koncentratów czynnika VIII o pośrednim jest tym większa, im wcześniej zostanie on podany stopniu oczyszczenia. Koncentraty te zawiera­ choremu z ostrym epizodem iTTP. Ponieważ wynik ją ADAMTS13, ale wydaje się, że często w zbyt oznaczenia ADAMTS13 zwykle będzie dostępny małym stężeniu, aby mogły korzystnie wpływać z pewnym opóźnieniem, autorzy wytycznych wska­ na przebieg cTTP. Rozpoznanie i leczenie zakrzepowej plamicy małopłytkowej

5

W Y T YCZNE I ART YKUŁY PRZEGL ĄDOWE

Zalecenie 9 3) przetaczania świeżo mrożonego osocza (FFP) U pacjentek z iTTP w ciąży, u których się stwier­ 4) leków immunosupresyjnych, z których najważ­ dza zmniejszoną aktywność ADAMTS13, ale nie niejsze są GKS i rytuksymab występują objawy kliniczne choroby, zaleca się 5) kaplacyzumabu. leczenie profilaktyczne [S/BN].

W Polsce nie mamy problemu z realizacją zadań Eksperci ISTH wyjaśniają w komentarzu, wymienionych w punktach 2, 3 i 4. Oczywiście że choć nie można zalecić żadnej konkretnej me­ dostęp do TPE nie jest powszechny, ale zabieg ten tody postępowania profilaktycznego, to jego za­ można wykonać w wielu ośrodkach i wedle wie­ niechanie jest błędem ze względu na bardzo duże dzy autora Polska nie różni się pod tym względem ryzyko zgonu matki i dziecka. Autorzy wytycznych istotnie od innych krajów Unii Europejskiej (UE). wskazują na leki immunosupresyjne oraz terapię Dodatkowego komentarza wymagają natomiast osoczem (FFP lub TPE) jako możliwe metody pro­ punkty 1 i 5. filaktyki u tych pacjentek. Sugerują też, że postę­ Oznaczenie ADAMTS13 wykonuje się w Pol­ powanie profilaktyczne powinno się wdrożyć, gdy sce w kilku ośrodkach hematologicznych, znajdu­ aktywność ADAMTS13 zmniejsza się <30 IU/dl jących się w środkowej, północnej i południowej (<30% normy). części kraju. Zatem w razie podejrzenia TTP u pa­ cjenta hospitalizowanego w ośrodku niemającym Zalecenia 10a i 10b dostępu do oznaczenia ADAMTS13 należy się U pacjentek z cTTP w ciąży zaleca się wdrożenie niezwłocznie skontaktować z ośrodkiem, w któ­ postępowania profilaktycznego [S/BN]. rym to badanie można wykonać. W Instytucie U pacjentek z cTTP w ciąży sugeruje się, aby Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie czas w ramach profilaktyki stosować wlewy FFP za­ oczekiwania na wynik oznaczenia aktywności miast koncentratów cz. VIII [W/BN].

ADAMTS13 wynosi maksymalnie 7 dni, zatem Eksperci ISTH podkreślają konieczność wdro­ jest spełniony warunek stawiany przez autorów żenia postępowania profilaktycznego u kobiet wytycznych ISTH. Oczekiwanie na wynik w ciąży z cTTP oraz wskazują FFP jako najlep­ oznaczenia aktywności ADAMTS13 nie po‑ szą metodę zapobiegania zaostrzeniom. Zwrócili winno skutkować zaniechaniem wdrożenia uwagę, że bez profilaktyki zaostrzeń cTTP ryzyko odpowiedniego leczenia. Jeżeli podejrzenie chorobowości i zgonu zarówno u matki, jak i pło­ TTP jest uzasadnione klinicznie, należy wdrożyć du jest duże, a przetoczenia FFP zdecydowanie zabiegi leczniczej wymiany osocza (p. niżej). poprawiają rokowanie.

Oznaczenie aktywności ADAMTS13 jest naj­ ważniejsze w pierwszym etapie różnicowania TTP z innymi formami TMA (np. aHUS). Z chwi­ Czy wytyczne ISTH można lą potwierdzenia ciężkiego niedoboru aktywności zastosować w Polsce?

ADAMTS13 (<10 IU/dl) należy jak najszybciej Większość zaleceń zawartych w przedstawionych wykonać test na obecność inhibitora ADAMTS13. wytycznych ISTH została sformułowana na pod­ Obecność inhibitora potwierdza rozpoznanie iTTP, stawie danych naukowych o niskiej lub bardzo podczas gdy ujemny wynik tego badania je wyklu­ niskiej jakości. Doświadczenia zebrane w ciągu cza i wskazuje na cTTP. Jak już wcześniej wspo­ ostatnich 20 lat pozwoliły jednak wypracować za­ mniano, o ile w iTTP należy stosować TPE, o tyle sady postępowania, dzięki którym śmiertelność w cTTP wystarczą przetoczenia FFP. w TTP zmniejszyła się z około 90% do <20%, co W Polsce nie możemy spełnić warunku wymie­ jest znakomitym osiągnięciem. Główne warunki nionego w punkcie 5. Kaplacyzumab jest lekiem realizacji tych wytycznych to dostęp do: dopuszczonym do obrotu w UE, a więc także 1) oznaczania aktywności ADAMTS13 oraz inhi­ w Polsce, ale do tej pory nie został objęty refun­ bitora ADAMTS13 (najlepiej w ciągu 72 godz., dacją. Autorzy wytycznych zaznaczają, że terapia ewentualnie do 7 dni) kaplacyzumabem jest kosztowna, więc nie można 2) leczniczej wymiany osocza (TPE) stosować tego leku w sposób przypadkowy. Biorąc 6

MEDYCYNA PRAKTYCZNA 12/2021 – PRZEDRUK

W Y T YCZNE I ART YKUŁY PRZEGL ĄDOWE

jednak pod uwagę, jak ciężką chorobą jest iTTP i jak niepewne jest rokowanie nawet u tych cho­ rych, u których szybko wdroży się zabiegi TPE, eksperci ISTH sugerują zastosowanie kaplacyzu­ mabu w pierwszym epizodzie lub nawrocie iTTP. Ostatnio opublikowane wyniki łącznej analizy wyników badań TITAN i HERCULES potwier­ dziły, że zmniejsza on oporność iTTP na stoso­ wane leczenie oraz częstość nawrotów choroby i śmiertelność z jej powodu, przy dobrym profilu bezpieczeństwa.20 Podsumowując: wytyczne ISTH mogą być w pełni wdrożone w Polsce, o ile kaplacyzumab stanie się dostępny dla polskich pacjentów. W opi­ nii autora opieka nad chorymi z TTP powinna leżeć w gestii specjalistów, którzy mają doświad­ czenie w leczeniu pacjentów z mikroangiopatia­ mi zakrzepowymi, i powinna być prowadzona w ośrodkach z odpowiednią bazą laboratoryjną oraz mających dostęp do zabiegów leczniczej wy­ miany osocza.

17. Joly B.S., Coppo P., Veyradier A.: Thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood, 2017; 129: 2836–2846 18. Peyvandi F., Scully M., Kremer Hovinga J.A. i wsp.; TITAN Investigators: Caplacizumab for acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. N. Engl. J. Med., 2016; 374: 511–522 19. Scully M., Cataland S.R., Peyvandi F. i wsp.; HERCULES Investigators: Caplacizumab treatment for acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. N. Engl. J. Med., 2019; 380: 335–346 20. Peyvandi F., Cataland S., Scully M. i wsp.: Caplacizumab prevents refractoriness and mortality in acquired thrombotic thrombocytopenic purpura: integrated analysis. Blood Adv., 2021; 5: 2137–2141

PIŚMIENNICTWO 1. George J.N., Nester C.M.: Syndromes of thrombotic microangiopathy. N. Engl. J. Med., 2014; 371: 654–666 2. Tarasco E., Bütikofer L., Kenneth D Friedman K.D. i wsp.: Annual incidence and severity of acute episodes in hereditary thrombotic thrombocytopenic purpura Blood, 2021; 137: 3563–3575 3. Reese J.A., Muthurajah D.S., J.A. i wsp.: Children and adults with thrombotic thrombocytopenic purpura associated with severe, acquired Adamts13 deficiency: comparison of incidence, demographic and clinical features. Pediatr. Blood Cancer, 2013; 60: 1676–1682 4. Moatti‑Cohen M., Garrec C., Wolf M. i wsp.: Unexpected frequency of Upshaw‑Schulman syndrome in pregnancy‑onset thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood, 2012; 119: 5888–5897 5. Zheng X., Chung D.,Takayama T.K. i wsp.: Structure of von Willebrand factor‑cleaving protease (ADAMTS13), a metalloprotease involved in thrombotic thrombocytopenic purpura. J. Biol. Chem., 2001; 276: 41 059–41 063 6. Kremer Hovinga J.A., George J.N.: Hereditary thrombotic thrombocytopenic purpura.

N. Engl. J. Med., 2019; 381: 1653–1662 7. Kentouche K., Voigt A., Schleussner E. i wsp.: Pregnancy in Upshaw‑Schulman syndrome.

Hamostaseologie, 2013; 33: 144–148 8. Zheng X.L.: The standard of care for immune thrombotic thrombocytopenic purpura today. J. Thromb. Haemost., 2021; 19: 1864–1871 9. Cuker A., Cataland S.R., Coppo P. i wsp.: Redefining outcomes in immune TTP: an international working group consensus report. J. Blood, 2021; 137: 1855–1861 10. Benjamin R.J.: A conceptual framework for managing iTTP. Blood, 2021; 137: 1845–1846 11. Zheng X.L., Vesely S.K., Cataland S.R. i wsp.: ISTH guidelines for the diagnosis of thrombotic thrombocytopenic purpura. J. Thromb. Haemost., 2020; 18: 2486–2495 12. Zheng X.L., Vesely S.K. Cataland S.R. i wsp.: ISTH guidelines for treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. J. Thromb. Haemost., 2020; 18: 2496–2502

14. Upadhyay V.A., Geisler B.P., Sun L. i wsp.: Utilizing a PLASMIC score‑based approach in the management of suspected immune thrombotic thrombocytopenic purpura: a cost minimization analysis within the Harvard TMA Research Collaborative. Br. J. Haematol., 2019; 186: 490–498 15. Coppo P., Schwarzinger M., Buffet M. i wsp.: Predictive features of severe acquired ADAMTS13 deficiency in idiopathic thrombotic microangiopathies: the French TMA reference center experience. PLoS One, 2010; 5: e10 208 16. Chiasakul T, Cuker A. Clinical and laboratory diagnosis of TTP: an integrated approach.

Hematology 2018 (American Society of Hematology); 2018: 530–538

Rozpoznanie i leczenie zakrzepowej plamicy małopłytkowej

Medycyna Praktyczna

MAT-PL-2102941-1.0-12/2021

13. Bendapudi P.K., Hurwitz S., Fry A. i wsp.: Derivation and external validation of the PLASMIC score for rapid assessment of adults with thrombotic microangiopathies: a cohort study. Lancet Hematol., 2017; 4: e157–e164

miesięcznik

Wydawca Medycyna Praktyczna; © Copyright by Medycyna Praktyczna Internet http://www.mp.pl, e-mail: internet@mp.pl

ISSN 0867-499X Redakcja i wydawca nie ponoszą odpowiedzialności za treść zamieszczanych ogłoszeń reklamowych.

7

Cablivi 10 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka z proszkiem zawiera 10 mg kaplacyzumabu*. Każda ampułko-strzykawka z rozpuszczalnikiem zawiera 1 ml wody do wstrzykiwań. *Kaplacyzumab jest humanizowanym, biwalentnym nanociałem wytwarzanym przez Escherichia coli przy użyciu technologii rekombinacji DNA. Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały liofilizowany proszek. Rozpuszczalnik jest przejrzystym, bezbarwnym płynem. Wskazania do stosowania: Produkt leczniczy Cablivi jest wskazany do stosowania w leczeniu osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, o masie ciała co najmniej 40kg, podczas epizodu nabytej zakrzepowej plamicy małopłytkowej (ang. acquired thrombotic thrombocytopenic purpura, aTTP) w połączeniu z wymianą osocza i immunosupresją. Dawkowanie i sposób podawania: Leczenie produktem leczniczym Cablivi powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu chorych na mikroangiopatie zakrzepowe. Dawkowanie Pierwsza dawka Wstrzyknięcie dożylne kaplacyzumabu w dawce 10 mg przed wymianą osocza. Kolejne dawki Codzienne podskórne wstrzyknięcia kaplacyzumabu w dawce 10 mg po każdej wymianie osocza, przez okres leczenia polegającego na codziennej wymianie osocza, a następnie codzienne wstrzyknięcia podskórne kaplacyzumabu w dawce 10 mg przez 30 dni po zaprzestaniu leczenia polegającego na codziennej wymianie osocza. Jeżeli na koniec tego okresu zostaną stwierdzone objawy utrzymującej się choroby immunologicznej, zalecane jest zoptymalizowanie leczenia immunosupresyjnego i kontynuowanie codziennych wstrzyknięć kaplacyzumabu w dawce 10 mg do czasu ustąpienia objawów podstawowej choroby immunologicznej (np. trwałej normalizacji poziomu aktywności ADAMTS13). W programie badań klinicznych kaplacyzumab był podawany raz na dobę przez okres do 65 dni. Brak dostępnych danych dotyczących ponownego leczenia kaplacyzumabem. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Cablivi należy ją podać w ciągu 12 godzin. Jeżeli upłynęło więcej niż 12 godzin, NIE należy podawać pominiętej dawki, a kolejną dawkę podać zgodnie z dotychczasowym schematem dawkowania. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie w stosowaniu kaplacyzumabu u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone, jednakże nie ma danych wskazujących na konieczność dostosowania dawki lub podjęcia specjalnych środków ostrożności u pacjentów w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kaplacyzumabu u dzieci i młodzieży. Dawkowanie produktu leczniczego Cablivi u młodzieży w wieku 12 lat i starszej, o masie ciała przynajmniej 40 kg, jest takie samo jak u dorosłych. Nie można zalecić dawkowania produktu leczniczego Cablivi w przypadku dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 40kg. Sposób podawania Pierwszą dawkę produktu leczniczego Cablivi należy podać we wstrzyknięciu dożylnym. Kolejne dawki należy podawać we wstrzyknięciach podskórnych do powłok jamy brzusznej. Należy unikać wstrzyknięć w okolicy pępka i nie należy podawać kolejnych wstrzyknięć w tym samym kwadrancie brzucha. Po odpowiednim przeszkoleniu w zakresie wykonywania wstrzyknięć podskórnych pacjenci lub ich opiekunowie mogą sami wstrzykiwać produkt leczniczy. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania: Krwawienie Aktywne, istotne klinicznie krwawienie W przypadku wystąpienia aktywnego, istotnego klinicznie krwawienia należy przerwać leczenie produktem leczniczym Cablivi. W razie potrzeby można rozważyć zastosowanie koncentratu czynnika von Willebranda (vWF) w celu przywrócenia hemostazy. Stosowanie produktu leczniczego Cablivi można wznowić wyłącznie po konsultacji z lekarzem posiadającym doświadczenie w leczeniu mikroangiopatii zakrzepowych. Zwiększone ryzyko krwawienia W przypadku jednoczesnego stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych lub heparyny w dużej dawce: Z uwagi na potencjalnie zwiększone ryzyko krwawienia, włączenie lub kontynuowanie leczenia z zastosowaniem doustnych leków przeciwzakrzepowych lub heparyny w dużej dawce wymaga oceny stosunku korzyści do ryzyka i uważnego monitorowania klinicznego. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwpłytkowych i (lub) heparyny drobnocząsteczkowej (ang. low molecular weight heparin, LMWH): Podczas badań klinicznych nie obserwowano wzrostu ryzyka krwawienia, jednakże jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych i (lub) LMWH wymaga oceny stosunku korzyści do ryzyka i uważnego monitorowania klinicznego. W przypadku pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia krwi (koagulopatiami): Z uwagi na potencjalnie zwiększone ryzyko krwawienia, stosowanie produktu leczniczego Cablivi u pacjentów z podstawowymi koagulopatiami (takimi jak hemofilia lub inne niedobory czynników krzepnięcia) wymaga uważnego monitorowania klinicznego. W przypadku pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym: Pacjentom, u których planuje się wykonanie zabiegu chirurgicznego lub stomatologicznego należy poradzić, aby poinformowali lekarza lub lekarza dentystę o przyjmowaniu produktu leczniczego Cablivi, wówczas leczenie należy przerwać co najmniej 7 dni przed planowanym zabiegiem. Pacjent powinien również powiadomić lekarza nadzorującego leczenie produktem leczniczym Cablivi o planowanym zabiegu. W przypadku nagłej operacji należy rozważyć zastosowanie koncentratu czynnika von Willebranda w celu przywrócenia hemostazy. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących stosowania kaplacyzumabu u pacjentów z przewlekłą lub ostrą niewydolnością wątroby o ciężkim nasileniu. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania kaplacyzumabu w tej grupie pacjentów. W tym przypadku stosowanie produktu leczniczego Cablivi wymaga oceny stosunku korzyści do ryzyka i uważnego monitorowania klinicznego. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Działania niepożądane: Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi podczas badań klinicznych były: krwawienie z nosa, ból głowy i krwawienie z dziąseł. Najczęstszym ciężkim działaniem niepożądanym było krwawienie z nosa. Zestawienie działań niepożądanych Poniżej wymieniono działania niepożądane oraz częstości występowania według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Częstość występowania zdefiniowano w następujący sposób: Bardzo często (≥ 1/10): ból głowy, krwawienie z nosa*, krwawienie z dziąseł*, pokrzywka, gorączka, zmęczenie Często (≥1/100 do <1/10) udar mózgu, krwotok do oka*, krwiak*, duszność, krwioplucie*, krwiste wymioty*, obecność krwi w kale, krwiste stolce*, krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego*, krwotok z hemoroidów*, krwotok z odbytnicy*, krwiak w ścianie jamy brzusznej*, ból mięśni, krwiomocz*, krwotok miesiączkowy*, krwotok z pochwy*, krwotok w miejscu wstrzyknięcia*, świąd w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, krwotok podpajęczynówkowy* *Epizody krwawienia: patrz poniżej Opis wybranych działań niepożądanych Krwawienie Podczas badań klinicznych epizody krwawienia występowały w różnych układach organizmu, niezależnie od czasu trwania leczenia. W niektórych przypadkach epizody te były poważne i wymagały pomocy medycznej, jednakże większość z nich ustępowała samoistnie i całkowicie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl.

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

Opracowano na podstawie Charakterystyki Produktu Leczniczego z datą 06/2020.

Rpz – produkt leczniczy wydawany na receptę do zastrzeżonego stosowania.

Podmiot odpowiedzialny: Ablynx NV, Technologiepark 21, 9052 Zwijnaarde, Belgia Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu wydane przez Komisję Wspólnot Europejskich nr: EU/1/18/1305/001-003. Informacji w Polsce udziela: Sanofi-Aventis Sp. z o.o., ul. Bonifraterska 17, 00-203 Warszawa; tel. (22) 2800000.