LABORATORIOS SERVIER

Ahora para los pacientes con CCRm pretratados

Más tiempo para disfrutar de los momentos que importan

Cambia la historia de los pacientes con CCRm pretratados LONSURF® (trifluridina/tipiracilo) está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) que hayan sido previamente tratados o no se les considere candidatos al tratamiento con terapias disponibles, incluidas quimioterapia basada en fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecan, agentes anti-VEGF y agentes anti-EGFR.

CCRm= Cáncer Colorrectal metastásico

Lonsurf® está licenciado a Servier por Tahio, co-desarrollado globalmente y comercializado en sus respectivos territorios.

Típica secuencia de tratamiento del "proceso continuo de atención" descrita en las directrices de consenso de la ESMO 201611,2 Tratamiento de primera línea • 4 a 6 meses de terapia de inducción • Seguidos por 4 a 6 meses de terapia de mantenimiento – o ningún tratamiento después de la resección – y/o ablación después del tratamiento de primera línea

Objetivos del tratamiento • Aumentar la supervivencia general • Lograr el encogimiento del tumor para llegar a la resecabilidad de metástasis hepáticas • Lograr una duración prolongada de masa tumoral reducida o eliminada

• 3 meses de reintroducción (o tratamiento más allá de la progresión)

Primera progresión Tratamiento de segunda línea

Objetivos del tratamiento

• 5 a 7 meses de tratamiento de segunda línea

• Aumentar la supervivencia general

• Seguidos por un descanso de tratamiento antes del inicio de otra línea

• Lograr la remisión del tumor o un control duradero de la enfermedad

Segunda progresión Tratamiento de tercera línea

Objetivos del tratamiento • Aumentar la supervivencia general • Lograr un control duradero de la enfermedad • Mantener el estado general y la calidad de vida

• 3 meses de tratamiento de tercera línea

Tercera progresión Tratamiento de cuarta línea • Posible tratamiento de cuarta línea (para pacientes con RAS nativo [wild-type]) • Unos meses de reexposición de inducción inicial o tratamiento de primera línea

Objetivos del tratamiento • Aumentar la supervivencia general • Lograr el control de la enfermedad • Mantener el estado general y la calidad de vida

QT: quimioterapia; doblete de QT: FOLFOX o FOLFIRI; triplete de QT: FOLFOXIRI; EGFR: receptor del factor de crecimiento epitelial; anticuerpo del EGFR: cetuximab o panitumumab; FP: fluoropirimidinas; mt: mutante (mutant type); VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular; wt: nativo (wild type).

2

RAS wt

RAS mt

BRAF mt

Bevacizumab Bevacizumab Bevacizumab anticuerpo del + + + EGFR triplete de QT triplete de QT triplete de QT triplete de QT triplete de QT Primera línea + o o o doblete de QT doblete de QT doblete de QT doblete de QT o FP Mantenimiento

FP + bevacizumab o pausa

FP + bevacizumab o pausa

FP + bevacizumab o pausa

Primera progresión Segunda línea

anticuerpo Anti–VEGF del EGFR + doblete de QT doblete+ de QT

Anti–VEGF + doblete de QT

Anti–VEGF + doblete de QT

Segunda progresión Tercera línea

Trifluridina/tipiracil

Trifluridina/tipiracil

Trifluridina/tipiracil

o

o

o

Regorafenib

Regorafenib

Regorafenib

o Si todavía no hubo tratamiento previo con anticuerpo del EGFR: monoterapia con anticuerpo del EGFR o con doblete QT o con irinotecán

Reintroducción1,3 Sin progresión del cáncer colorrectal metastásico (CCRm) durante el tratamiento. El tratamiento fue de duración fija (por ejemplo, adyuvante) o se detuvo para realizar un descanso planificado (por ejemplo, para reducir o tratar efectos secundarios).

Reexposición4

≠

Reintroducción, después de tratamiento interpuesto, del mismo tratamiento al que el tumor mostró resistencia. Se aborda la enfermedad con el mismo régimen/agente en tratamiento de línea posterior.

3

Consenso ESMO para el tratamiento del CCRm 2016

Algoritmo de tratamiento recomendado por las directrices de consenso de la ESMO 2016 para el tratamiento de pacientes en buen estado físico con CCRm1

LONSURF® se investigó en uno de los estudios de fase 3 más grandes en pacientes con CCRm que recibieron tratamiento previo5-9 • RECOURSE es un estudio mundial de fase 3, aleatorizado, con doble

enmascaramiento (doble ciego), comparativo con placebo diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad de LONSURF en pacientes con CCRm. Criterio de evaluación principal: supervivencia general

LONSURF® + MTC (n=534) n=800 Aleatorización 2:1 Criterio de evaluación principal SG Principales criterios de evaluación secundarios: SSP y seguridad

Placebo + MTC (n=266)

Para pacientes que podían recibir otro tratamiento10 • En buen estado físico y activos: EG de ECOG 0-1 • Recibieron al menos 2 regímenes anteriores de quimioterapias estándar* • Tuvieron una progresión del tumor dentro de los 3 meses posteriores a la última administración de quimioterapia o tuvieron reacciones adversas clínicamente significativas a quimioterapias estándar que impidieron su readministración.

• Han recibido quimioterapia con cada uno de los siguientes agentes: una fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecán, bevacizumab y—para pacientes con tumores KRAS nativo (wild-type)— cetuximab o panitumumab • Función adecuada del hígado, de los riñones y de la médula ósea

MTC: mejor tratamiento complementario ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group SSP:supervivencia sin progresión EG: estado general *que se podría haber incluido como quimioterapia adyuvante si hubiera habido recurrencia del tumor dentro de los 6 meses posteriores a la última administración de este tratamiento.

4

LONSURF® para pacientes en buen estado físico y activos (EG de ECOG 0-1)

LONSURF® n=534

Placebo n=266

63 (27-82)

63 (27-82)

326 (61) 208 (39)

165 (62) 101 (38)

Blanca Asiática Negra

306 (57) 184 (34) 4 (<1)

155 (58) 94 (35) 5 (2)

Japonesa EE. UU., Europa y Australia

178 (33) 356 (67)

88 (33) 178 (67)

‡ EG de ECOG, nro. (%)‡

0 1

301 (56) 233 (44)

147 (55) 119 (45)

Sitio primario, nro. (%)

Colon Recto

338 (63) 196 (37)

161 (61) 105 (39)

Estado mutacional de KRAS, nro. (%)

No Sí

262 (49) 272 (51)

131 (49) 135 (51)

Tiempo entre el diagnóstico de la metástasis y la aleatorización, nro. (%)

18 meses 18 meses

111 (21) 423 (79)

55 (21) 211 (79)

2 3 4

95 (18) 119 (22) 320 (60)

45 (17) 54 (20) 167 (63)

Fluoropirimidina Irinotecán Oxaliplatino Bevacizumab Anti–EGFR (en caso de KRAS WT) regorafenib

534 (100) 534 (100) 534 (100) 534 (100) 278 (52) 91 (17)

266 (100) 266 (100) 266 (100) 265 (>99) 144 (54) 53 (20)

Como parte de cualquier régimen de tratamiento anterior Como parte del último régimen antes de ingresar en el estudio

524 (98) 497 (93) 311 (58)

265 (>99) 240 (90) 144 (54)

Edad, nro. (%)

Sexo, nro. (%)

Raza,† nro. (%)

Región geográfica, nro. (%)

Cantidad de regímenes anteriores, nro. (%)

Agentes terapéuticos anticancerígenos sistémicos anteriores, nro. (%)

Refractario a fluoropirimidina, nro. (%)

Mediana (rango) Masculino Femenino

Diseño de RECOURSE

Las características de la enfermedad y demográficas en el estado inicial estaban equilibradas entre los dos grupos del estudio10

† La raza fue informada por cada persona. ‡ El estado general del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) se clasifica en una escala del 0 al 5, donde 0 indica que no hay ningún síntoma, el 1 indica síntomas leves y los números más altos indican mayores niveles de discapacidad.

5

Supervivencia general, criterio de evaluación principal

LONSURF® prolonga considerablemente • Mejora significativa en la SG: 7.1 meses con LONSURF vs. 5.3 meses con placebo10*(análisis primario de SG, el 72 % de los casos; cociente de riesgos instantáneos [HR], 0.68; IC del 95 %, 0.58-0.81; P<0.001)

Supervivencia general (análisis de SG actualizado)

HR, 0.69 95% CI, 0.59-0.81; P l0.0001

100

Supervivencia general (%)

90

31%

reducción en el riesgo de muerte con LONSURF vs. placebo

80 70 60

7.2 meses

50

5.2 meses

40

27.1% vivo tras 1 año

30

LONSURF Placebo

20 10

16.6%

0 0

1

2

3

4

5

6

7

8

9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28

Meses desde la aleatorización No. en Riesgo LONSURF 534 521 499 459 406 355 308 267 231 212 180 156 137 117 95 74 59 49 38 29 20 17 14 12 10 7 4 1 0 266 259 232 198 163 137 114 94 71 62 56 51 43 36 27 21 16 15 14 10 8 7 6 6 4 3 1 1 0 Placebo

Confirmación del beneficio de supervivencia estadísticamente significativa: Beneficio de SGm de 2 meses (7.2 meses con LONSURF vs. 5.2 meses con placebo en el análisis de SG actualizado, el 89 % de los casos)11

* Las dos ramas recibieron el mejor tratamiento complementario.

HR: cociente de riesgos instantáneos

6

la supervivencia general • El 26 % de los pacientes tratados con LONSURF seguía vivo después de 1 año vs. el 17.6 % con placebo (análisis primario de SG)12*

86.0%

3 meses Meses desde la aleatorización

Eficacia

Porcentaje de pacientes que sobrevivió (análisis de SG actualizado)

74.4% 58%

6 meses

43.1% 40.2%

9 meses

23.5% 27.1%

12 meses

16.6% 0

LONSURF Placebo 20

40

60

80

100

Supervivencia general (%)

Confirmación del índice de supervivencia estadísticamente significativa después de 1 año: El 27.1 % de los pacientes tratados con LONSURFseguía vivo después de 1 año vs. el 16.6 % con placebo (análisis de SG actualizado)12*

*Las dos ramas recibieron el mejor tratamiento complementario.

7

Supervivencia sin progresión, criterio de evaluación secundario LONSURF® prolonga considerablemente la supervivencia sin progresión El 47,3% de los pacientes tratados con LONSURF® estaban sin progresión a los 2 meses vs. el 20.8 % con placebo12

Supervivencia sin progresión

HR, 0.48 95% CI, 0.41-0.57; P l0.001

52%

de reducción en el riesgo de muerte con LONSURF vs. placebo

Supervivencia sin progresión

Se realizaron TC cada 8 semanas a partir del mes 2

47.3% LONSURF Placebo

20.8%

No.en riesgo LONSURF Placebo

TC: tomografía computarizada * Las dos ramas recibieron el mejor tratamiento complementario.

8

Meses desde la aleatorización

Índice de control de la enfermedad, criterio de evaluación secundario LONSURF® logra un índice de control de la enfermedad considerablemente superior El 44 % de los pacientes tratados con LONSURF® tenían la enfermedad controlada vs. el 16% con placebo10*

Eficacia

Índice de control de la enfermedad†

44% LONSURF

(n=502) P 0.001

16% Placebo

(n=258)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

• La tasa de respuesta general fue del 1.6 % con LONSURF vs. el 0.4% con placebo (P=0.29; RC, 0% con LONSURF vs. 0.4 % con placebo; RP, 1.6 % con LONSURF vs.

0 % con placebo)

Índice de control de la enfermedad definido como remisión parcial o completa o enfermedad estable, según evaluación al menos 6 semanas después de la aleatorización. † Población de remisión del tumor.

RP: remisión parcial; RC: remisión completa * Las dos ramas recibieron el mejor tratamiento complementario.

9

Estado general, criterio de evaluación secundario

Los pacientes tratados con LONSURF® se mantienen tiempo frente a los LONSURF® prolonga considerablemente la mediana de tiempo transcurrido hasta el deterioro del estado general vs. placebo10* • 5.7 meses de mediana de tiempo transcurrido hasta el deterioro del EG de ECOG ≥2 (a partir del EG inicial 0-1) con LONSURF vs. 4.0 meses con placebo

Mediana de tiempo desde el EG inicial de ECOG (0-1) a O2

Pacientes con estado general de ECOG <2 (%)

HR, 0.66 95% CI, 0.56-0.78; P l0.001

reducción del riesgo de deterioro de la mediana de tiempo a EG≥2

5.7 meses 4.0 meses

en riesgo LONSURF Placebo

Las dos ramas recibieron el mejor tratamiento complementario

10

34%

LONSURF Placebo

Months since randomization

en buen estado físico y activos durante más que recibieron placebo LONSURF® preserva el estado general11

Estado general de ECOG13 Totalmente activo

Inicial 0

56%

Eficacia

Cambios en el estado general de ECOG desde el estado inicial hasta la interrupción del tratamiento en el estudio RECOURSE en pacientes tratados con LONSURF (n=496)

Interrupción del tratamiento

38%

84%

Capaz de realizar trabajo liviano/sedentario (p. e., trabajo de oficina, trabajo doméstico liviano)

1

Capaz de realizar los cuidados personales, pero incapaz de trabajar

2

Cuidados personales limitados, confinado a una cama o silla el 50 % del tiempo

3

44%

46% 11%

16% 5%

Completamente 4 discapacitado, confinado a la cama o silla Dead

5

El 84 % de los pacientes tratados con LONSURF seguían en EG 0-1 al momento de la interrupción del tratamiento, lo que les permitió recibir terapias posteriores14

11

LONSURF® – Tolerabilidad/Toxicidad • El 4% de los pacientes interrumpió el tratamiento con LONSURF debido a reacciones adversas vs. el 2 % con placebo10 • El 53% de los pacientes tratados con LONSURF tuvo que retrasar la dosis 4 días o más al comienzo del ciclo siguiente por toxicidad10◊ • El 14% de los pacientes tratados con LONSURF requirió una reducción de la dosis10 Frecuencia de reacciones adversas y anomalías de laboratorio10 Todos los grados 100

80

98

LONSURF

Grado 3/4 60

40

20

0

69

Toxicidad

Placebo

% Todas las reacciones

0

Grado 3/4

20

40

60 52

Todas las reacciones graves

30

Todos los grados 80

100 93

34

Las reacciones más frecuentes† 48 28 39 35

2

Náuseas

1

24

2

Vómitos

<1

14

4

Disminución del apetito

5

4

Fatiga

6

3

Diarrea

32 21

2

19

1

18

3

29 23

<1

12 4

Dolor abdominal

18

<1

Fiebre Astenia

14

3

11

Reacciones asociadas al tratamiento con fluoropirimidina 4

4

Neutropenia febril

8

<1

Estomatitis

2

Síndrome mano-pie

<1

Isquemia cardíaca1

0 6 2 <1

Anomalías de laboratorio

§

67

38

77

21

0 <1

Leucopenia

5

Anemia

18

77

Neutropenia

Trombocitopenia

5

42

2

24 30

4

39

8 13

<1

Aumento del nivel de alcalina fosfatasa Aumento del nivel de creatinina

33

<1

8

4

27 6

Aumento de la bilirrubina total

9

36

Aumento del nivel de alanina aminotransferasa Aumento en el nivel de aspartato aminotransferasa

3

35 12 11

<1

26 45

12

* *Todas las reacciones adversas se categorizaron de acuerdo con el criterio de terminología común para reacciones adversas del National Cancer Institute, versión 4.03 † Reacciones adversas de cualquier grado que se mencionan con mayor frecuencia en el 10 % de los pacientes o más en el grupo de LONSURF y en un porcentaje mayor que el del grupo de placebo. ‡ Las reacciones incluyeron infarto de miocardio agudo, angina de pecho e isquemia miocárdica. § El denominador para el porcentaje de pacientes con anomalías de laboratorio es el número de pacientes con al menos una medición posterior al estado inicial durante el tratamiento. Los denominadores se proporcionan en la publicación.10 ◊ En una evaluación de pacientes en el grupo de LONSURF que iniciaron al menos dos ciclos de tratamiento.

12

LONSURF® - Dosis oral conveniente5 • Dosis inicial recomendada: 35 mg/m2/dosis por vía oral • Dos veces al día sin superar los 80 mg/dosis • En los días 1 a 5 y en los días 8 a 12 de cada ciclo de 28 días • Disponible en comprimidos de dos concentraciones: 20 mg de trifluridina/ 8,19 mg de tipiracilo en comprimidos

Seguridad y dosificación

15 mg de trifluridina/ 6,14 mg de tipiracilo en comprimidos

Los comprimidos no se presentan en su tamaño real

LONSURF se administra en un ciclo de 4 semanas (28 días) 5 días: hasta 1 hora después de las comidas Semana 1 Dos veces por día durante de la mañana y de la noche 5 días: hasta 1 hora después de las comidas Semana 2 Dos veces por día durante de la mañana y de la noche Semana 3

Descanso

Semana 4

Descanso

Descanso de 2 días Descanso de 2 días

• Se debe tomar con un vaso de agua hasta 1 hora después de terminar las comidas de la mañana y de la noche.

• Si el paciente omite o saltea una dosis, no debe compensar • LONSURF debe estar recetado por un médico con experiencia en la administración de tratamientos contra el cáncer.

13

De pruebas preclínicas Se demostró que LONSURF® tiene una eficacia teórica significativa contra las líneas celulares de cáncer colorrectal (CCR) sensibles al fluorouracilo (5-FU) y resistentes al 5-FU.15*

Tasa de inhibición del crecimiento del tumor (%)

Tasa de inhibición del crecimiento del tumor en las líneas celulares de CCR sensibles al 5-FU y resistentes al 5-FU. 100

Xenoinjerto sensible a 5-FU

Xenoinjerto resistente a 5-FU

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

75

100 150 LONSURF

15

20 5-FU

17.5 UFT

75

100 150 LONSURF

15

20 5-FU

17.5 UFT

Dosis (mg/kg/día)

LONSURF® MOA: diferente de las fluoropirimidinas basadas en 5-FU16 FBAL La FTD sistémica está sujeta a degradación hepática mediada por TP.

catabolismo de DPD (80-85%)

TPI

FTD

5-FU

capecitabina Tegafur

F3dTMP

TK

F3dTMP

5-FU

FdUMP

F3dTTP

Timidilato sintasa

depleción de dTTP debido a inhibición de TS

Incorporación de ADN

Disfunción de ADN

Inhibición de síntesis de ADN

Vías principales

FBAL: alfa-fluoro-beta alamina; DPD: dihidropirimidina deshidrogenasa; 5-FU: 5-fluorouracilo; FdUMP: fluorodesoxiuridina monofosfato; dTTP: timidina trifosfato; TS: timidilato sintasa; FTD: trifluorotimidina (trifluridina); TP: timidina fosforilasa; TPI: tipiracil clorhidrato; TK: timidina cinasa; F3dTMP: trifluorometil desoxiuridina 5’-monofosfato; F3dTTP: trifluorometil desoxiuridina 5’-trifosfato.

*Ratas desnudas de 5 semanas de edad recibieron transplante subcutáneo en la región dorsal con células DLD-1 colorrectales humanas; la respuesta se midió después d 14 días de tratamiento.

14

a la eficacia clínica Se demostró que LONSURF® tiene una eficacia significativa en 3 grandes estudios aleatorizados: dos de fase 3 (RECOURSE, TERRA) y uno de fase 2 (J003-10040030)10,17,18 Estudio de fase 2, con doble enmascaramiento (doble ciego), aleatorizado, japonés, comparativo con placebo (J003-10040030)7

LONSURF®+ MTC (n=113) n=170 Aleatorización 2:1Criterio de evaluación principal: SG; Principales criterios de evaluación secundarios: SSP y seguridad

Placebo + MTC (n=57)

Mecanismo de acción

Estudio de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, con doble enmascaramiento, asiático, comparativo con placebo (TERRA)18

LONSURF®+ MTC (n=271) n=406 Aleatorización 2:1 Criterio de evaluación principal: SG; Principales criterios de evaluación secundarios: SSP y seguridad

Placebo + MTC (n=135)

15

Evidencia del mundo real

Seguridad y eficacia de LONSURF® • Objectivo: Estudio de cohorte retrospectivo para evaluar la seguridad y la eficacia de LONSURF en pacientes japoneses con CCRm en la práctica habitual (HGCSG1503)

Pacientes con CCRm tratados con LONSURF® (n=411)

Criterios de evaluación • Resultados de eficacia (supervivencia general [SG],

supervivencia sin progresión [SSP], tiempo hasta el fracaso terapéutico [TFT]; tasa de control de la enfermedad [TCE] y tasa de respuesta objetiva

Reacciones adversas Reacción, n (%)

Todos los grados

Ogrado 3

Disminución de la cifra de neutrófilos

305 (74.2)

193 (47.0)

Disminución de la cifra de leucocitos

319 (77.6)

143 (34.8)

Anemia

305 (74.2)

118 (28.7)

Disminución de la cifra de trombocitos

181 (44.0)

20 (4.9)

16 (3.9)

16 (3.9)

Fatiga

212 (51.6)

34 (8.2)

Anorexia

201 (48.9)

30 (7.3)

Náuseas

147 (35.8)

11 (2.7)

Diarrea

99 (24.1)

4 (1.0)

Vómitos

62 (15.1)

8 (1.9)

Mucositis oral

35 (8.5)

3 (0.7)

Fiebre

86 (20.9)

1 (0.2)

Neutropenia febril

En comparación con estudios anteriores, en este análisis se observó un perfil de reacciones adversas comparable con los datos del estudio RECOURSE de fase 3 con un nivel ligeramente superior de anemia de grado 3

16

en la práctica habitual

19

Supervivencia general por EG de ECOG 0-1 vs. EG 2-3 SG

Probabilidad de supervivencia general

1.0

0.8

Reacción

Mediana

IC del 95 %

Total (n=411)

89.5%

7.3 meses

6.5-8.0

EG 0-1 (n=360)

88.3%

8.1 meses

7.2-8.9

EG 2-3 (n=51)

98.0%

3.4 meses

2.4-4.3

HR, 2.778 (ÌC del 95 %, 2.052–3.762; P<0.001)

0.6

8.1 meses 0.4

PS 0-1 0.2

3.4 meses

EG 2-3

0.0 0

3

6

9

12

15

18 Meses

21

24

27

30

33

36

SSP

Reacción

Mediana

IC del 95 %

Total (n=411)

96.6%

2.2 meses

2.0-2.04

EG 0-1 (n=360)

96.7%

2.3 meses

2.1-2.5

EG 2-3 (n=51)

96.1%

1.5 meses

1.1-1.9

Evidencia del mundo real

Supervivencia sin progresión por EG de ECOG 0-1 vs. EG 2-3

HR, 2.000 (ÌC del 95 %, 1.475-2.712; P<0.001)

La eficacia en pacientes reales con EG 0-1 fue comparable con la de los datos del estudio RECOURSE de fase 3

17

LONSURF®: Advertencias especiales y  LONSURF está sujeto a control adicional. Ello permitirá identificar rápidamente nueva información sobre la seguridad. Se pide a los profesionales sanitarios que informen todas las reacciones adversas que sospechen.

No administre LONSURF en caso de:5*

• Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.

¿Cuáles son los riesgos identificados importantes y los principales efectos no deseados que pueden ocurrir con LONSURF?1* Supresión de médula ósea:

• LONSURF causó un aumento en la incidencia de la mielodepresión.

• Se debe realizar un hemograma completo antes de iniciar el tratamiento y cada vez que sea necesario para controlar la toxicidad; como mínimo, se debe realizar antes de cada ciclo de tratamiento.

• No se debe iniciar el tratamiento si la cifra absoluta de neutrófilos es <1.5 x109/l, si la cifra de trombocitos es <75x109/l, o en caso de toxicidad no hematológica clínicamente relevante de grado 3 o 4 sin resolver.

Frecuencia: • Muy frecuentes (≥1/10): neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia.

• Frecuentes (≥1/100 a <1/10): neutropenia febril, linfopenia.

• Poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100): pancitopenia, granulocitopenia, monocitopenia, eritropenia

Infección:

• Se han informado casos de infecciones graves después del tratamiento con LONSURF. • Dado que la mayoría se informaron en el contexto de supresión de médula ósea, se debe supervisar el estado del paciente de cerca, y se deben tomar medidas adecuadas, como la administración de antimicrobianos y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), según proceda clínicamente.

Frecuencia: • Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infección en las vías respiratorias bajas; infección en las vías respiratorias altas.

• Poco frecuentes (≥1/1000 a 1/100): choque septicémico (se han informado casos mortales), enteritis infecciosa, infección pulmonar, infección de las vías biliares, gripe, infección de las vías urinarias, gingivitis, herpes zóster, tinea pedis, candidiasis, infección bacteriana, infección.

Síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos y diarrea):

• LONSURF causó un aumento en la incidencia de toxicidades gastrointestinales, que incluyen náuseas, vómitos y diarrea.

• Se debe supervisar de cerca a los pacientes con náuseas, vómitos, diarrea y otras toxicidades gastrointestinales, y se deben administrar antieméticos, antidiarreicos y otros medicamentos que correspondan según proceda clínicamente, como terapia sustitutiva de líquidos y electrólitos • Se deben aplicar modificaciones de dosis (retraso o reducción) cuando sea necesario.

Frecuencia: • Muy frecuentes (≥1/10): diarrea, náuseas, vómitos.

• Poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100): arcadas.

Uso en pacientes con insuficiencia renal moderada • Los pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl=30 a 59 ml/min) presentaron una mayor incidencia de reacciones adversas de ≥grado 3, reacciones adversas graves y retrasos y reducciones de dosis en comparación con los pacientes con función renal normal (CrCl ≥90 ml/min) o insuficiencia renal leve (CrCl=60 a 89 ml/min).

• Los pacientes con insuficiencia renal moderada deben someterse a un control más frecuente a fin de detectar toxicidades hematológicas. * Para obtener una información completa, consulte los resúmenes de las características del producto de su país.

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precauciones para el uso Otros efectos no deseados muy frecuentes: • Disminución del apetito, fatiga.

Otros efectos no deseados frecuentes: • Monocitosis, hipoalbuminemia, insomnio, disgeusia, neuropatía periférica, monocitos, cefalea, enrojecimiento, disnea, tos, dolor abdominal, constipación, estomatitis, trastornos bucales, hiperbilirrubinemia, síndrome de eritrodisestesia, sarpullido, alopecia, prurito, sequedad en la piel, proteinuria, pirexia, edema, inflamación de la mucosa, malestar general, aumento de enzimas hepáticas, aumento de fosfatasa alcalina en sangre, disminución de peso.

¿Qué otras advertencias o precauciones hay en relación con el uso de LONSURF?1* Uso en pacientes con insuficiencia renal grave o nefropatía terminal: • N o se recomienda administrar LONSURF a pacientes con insuficiencia renal grave o nefropatía terminal (depuración de creatinina <30 ml/min o que requieren diálisis, respectivamente).

Uso en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave: • No se recomienda administrar LONSURF a pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave en el estado inicial (grupos C y D según los criterios del National Cancer Institute, definidos por bilirrubina total >1.5 LSN)

Proteinuria: • Se recomienda controlar la proteinuria mediante un análisis de orina con tiras reactivas antes de iniciar el tratamiento y durante su administración.

Intolerancia a la lactosa:

Referencias 1. Van Cutsem E, Cervantes A, Adam R, et al. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2016;27(8):13861422. 2. Stintzing S. Management of colorectal cancer. F1000Prime Rep. 2014;6:108. 3. Maindrault-Goebel F, Tournigand C, Andre T, et al. Oxaliplatin reintroduction in patients previously treated with leucovorin, fluorouracil and oxaliplatin for metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2004;15(8):1210-1214. 4. Tonini G, Imperatori M, Vincenzi B, Frezza AM, Santini D. Rechallenge therapy and treatment holiday: different strategies in management of metastatic colorectal cancer. J Exp Clin Cancer Res CR. 2013;32(1):92-92. 5. Resumen de características del producto de Lonsurf 2017. 6. Grothey A, Cutsem EV, Sobrero A, et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 381(9863):303-312. 7. Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy- refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2007;25(13):1658-1664. 8. Jonker DJ, O’Callaghan CJ, Karapetis CS, et al. Cetuximab for the treatment of colorectal cancer.

N Engl J Med. 2007;357(20):2040-2048. 9. Kim ST, Choi YJ, Park KH, et al. Capecitabine monotherapy as salvage treatment after failure of chemotherapy containing oxaliplatin and irinotecan in patients with metastatic colorectal cancer. Asia Pac J Clin Oncol. 2011;7(1):82-87. 10. Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, et al. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2015;372(20):1909-1919. 11. Van Cutsem E, Mayer RJ, Laurent S, et al. The subgroups of the phase III RECOURSE trial of trifluridie/tipiracil (TAS-102) versus placebo with best supportive care in patients with metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer. 2017. 12.

Agencia Europea de Medicamentos. Informe de evaluación del Comité de Medicamentos de Uso Humano: Lonsurf. http://www.ema.europa.eu/ docs/en_GB/document_ library/EPAR_Public_assessment_report/human/003897/WC500206248.pdf. Publicado el 25 de febrero de 2016. Fecha del últimoa cceso: 28 de noviembre de 2017.

13. Oken MM, Creech RH, Tormey DC, et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol. 1982;5(6):649-655. 14. Van Cutsem E, Falcone A, Garcia-Carbonero R, et al. Proxies of quality of life in metastatic colorectal cancer: analyses in the RECOURSE trial. ESMO Open. 2017;0:e000261. doi:10.1136/esmoopen-2017-000261. 15. Emura T, Suzuki N, Yamaguchi M, Ohshimo H, Fukushima M. A novel combination antimetabolite, TAS-102, exhibits antitumor activity in FU-resistant human cancer cells through a mecbanism involving FTD incorporation in DNA. Int J Oncol. 2004;25(3):571-578. 16. Lenz H-J, Stintzing S, Loupakis F. TAS-102, a novel antitumor agent: a review of the mechanism of action. Cancer Treat Rev. 2015;41(9):777-783. 17. Yoshino T, Mizunuma N, Yamazaki K, et al. TAS-102 monotherapyforpretreatedmetastaticcolorectalcancer: adouble-blind, randomised, placebo-controlledphase 2 trial. Lancet Oncol. 13(10):993-1001.18. Kim TW, Shen L, Xu JM, et al. TERRA: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study of TAS-102 in Asian patients with metastatic colorectal cancer. Lámina presentada en una reunión de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO, por sus siglas en inglés) en octubre de 2016. 19. Yuki S, Komatsu Y, Yagisawa M, et al. A retrospective cohort study evaluating the safety and efficacy of TAS-102 in patients with metastatic colorectal cancer [HGCSG1503]: updated analysis. Lámina presentada en una reunión de la ESMO; septiembre de 2017.

* Para obtener una información completa, consulte los resúmenes de las características del producto de su país.

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Advertencias especiales

• Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, insuficiencia de la lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Composición: LONSURF 15 mg: cada comprimido contiene 15 mg de trifluridina y 6,14 de clorhidrato de tipiracilo. LONSURF 20 mg: cada comprimido contiene 20 mg de trifluridina y 8,19 mg de clorhidrato de tipiracilo. Excipientes: Núcleo del comprimido: Lactosa monohidrato; Almidón pregelatinizado; Ácido esteárico. Cubierta: Hipromelosa; Macrogol (8000); Dióxido de titanio (E171); Estearato de magnesio. Tinta de impresión: Laca; Óxido de hierro rojo (E172); Óxido de hierro amarillo (E172); Dióxido de titanio (E171); Laca de aluminio índigo carmín (E132); Cera carnauba y Talco.

Indicaciones: Lonsurf está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) que hayan sido previamente tratados o no se les considere candidatos al tratamiento con terapias disponibles, incluidas quimioterapia basada en fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán, agentes anti-VEGF y agentes anti-EGFR. Posología y administración: La dosis inicial recomendada de Lonsurf en adultos es 35 mg/m2/dosis, administrada por vía oral dos veces al día en los días 1 al 5 y días 8 al 12 de cada ciclo de 28 días, una hora después de haber terminado las comidas. La dosis se calcula en base al área de superficie corporal y no debe exceder los 80 mg/ dosis. Es posible ajustar la dosis en base a la seguridad individual y a la tolerabilidad: 3 reducciones de dosis permitidas hasta un mínimo de 20 mg/m2 dos veces al día, no se permite un aumento de la dosis luego de la reducción.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la composición..

Reacciones adversas: Muy frecuente: neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, falta de apetito, diarrea, náuseas, vómitos, fatiga. Frecuente: Infección del tracto respiratorio inferior y superior, neutropenia febril, linfopenia, monocitosis, hipoalbuminemia, insomnio disgeusia, neutropatía periférica, mareos, cefalea, rubor, disnea, tos, dolor abdominal, estreñimiento, estomatitis, alteración oral, hiperbilirrubinemia, síndrome de mano-pie, erupción, alopecia, prurito, sequedad de la piel, proteinuria, pirexia, edema, inflamación de la mucosa, malestar, aumento de las enzimas hepáticas, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, disminución de peso. Poco frecuente: shock anafiláctico, enteritis infecciosa, infección pulmonar, infección del tracto biliar, gripe, infección del tracto urinario, infección gingival, herpes zoster, pie de atleta, candidiasis, infección bacteriana, infección, dolor de cáncer, pancitopenia, granulocitopenia, hipocalcemia, hipofosfatemia, hipernatremia, hiponatremia, hipocalcemia, gota, sensación de ardor, letargia, agudeza visual reducida, visión borrosa, diplopía, cataratas, conjuntivitis, sequedad del ojo, vértigo, molestia auditiva, angina de pecho, arritmia, palpitaciones, embolia, hipertensión, embolia pulmonar, efusión pleural, rinorrea, disfonía, dolor oro faríngeo, epistaxis, enterocolitis hemorrágica, hemorragia gastrointestinal, pancreatitis aguda, ascitis, íleo, subíleo, colitis, gastritis, reflujo, esofagitis, vaciamiento gástrico, distensión abdominal, inflamación anal, aftas, dispepsia, reflujo gastroesofágico, proctalgia, pólipos en la región yugal, sangrado gingival, glositis, trastorno periodontal, trastorno dental, arcadas, flatulencia, mal

aliento, hepatotoxicidad, dilatación biliar, descamación, urticaria, reacción fotosensible, eritema, acné, hiperhidrosis, ampollas, trastornos en las uñas, hinchazón de articulaciones, artralgia, dolor de huesos, mialgia, dolor musculoesqueletal, debilidad muscular, espasmos musculares, dolor en las extremidades, sensación de pesadez, insuficiencia renal, cistitis no infecciosa, trastorno de la micción, hematuria, leucocituria, trastornos menstruales, deterioro físico general, dolor, cambios de temperatura corporal, xerosis, aumento de la creatinina, electrocardiograma QT prolongado, aumento de la razón normalizada internacional, prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activado, aumento de urea en sangre, aumento de lactato deshidrogenasa, disminución de la proteína total, aumento de la proteína C-reactiva, disminución de hematocritos. Experiencia poscomercialización: intersticio pulmonar en pacientes japoneses.

Advertencias: Depresión de la medula ósea: se deberá realizar un recuento completo de plaquetas antes de iniciar el tratamiento. No se debe comenzar el tratamiento si el recuento absoluto de neutrófilos es <1,5x109/L, si el recuento de plaquetas es <75x109/L, o si el paciente tiene una toxicidad clínicamente relevante sin resolver de grado 3 o 4 no hematológica de tratamientos anteriores. Se deberá monitorear al paciente por infecciones, y administrar medidas de seguridad apropiadas.

Toxicidad gastrointestinal: Se deberán administrar antieméticos, antidiarreicos, u otros tratamientos, se deberá considerar la modificación de dosis si fuera necesario.

Insuficiencia renal: no está recomendado con insuficiencia renal severa o en la etapa final de la enfermedad renal. Pacientes en estas condiciones se deberán monitorear con más frecuencia por toxicidad hematológica.

Insuficiencia hepática: no se recomienda si es severa o moderada.

Proteinuria: monitorear mediante tiras reactivas para orina antes de comenzar el tratamiento y durante. Excipientes: contiene lactosa.

Precauciones: Anticoncepción: para hombres y mujeres, deben utilizar medidas anticonceptivas muy eficaces durante el tratamiento y 6 meses después de finalizado.

Manejo y uso de máquinas: Puede producir fatiga, mareo o malestar.

Embarazo y lactancia: no se recomienda Interacciones medicamentosas: Precauciones: medicamentos que interactúan con transportadores de nucleosidos CNT1, ENT1 y ENT2, inhibidores de OCT2 o MATE1, sustratos de timidina quinasa (ej. zidovudine), anticonceptivos hormonales.

SERVIER ARGENTINA S.A., Av. del Libertador 5930 8° piso (1428ARP).

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Especialidad Medicinal Autorizada por el Ministerio de Salud. Certificado N° 58.192. Última revisión: Noviembre/2016.

Lonsurf® está licenciado a Servier por Tahio, co-desarrollado globalmente y comercializado en sus respectivos territorios. IL18LNF003VA

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Más tiempo para disfrutar de los momentos que importan

32%

reducción

de riesgo de muerte con LONSURF® – HR: 0,68 (IC 95% ; 0,58-0,81) p < 0,00111, 10*

LONSURF® prolonga significativamente la Supervivencia Global1,10* • Objetivo primario mediana de la SG: 7,1 meses con LONSURF® vs. 5,3 meses con placebo •A nálisis actualizados mediana de la SG: 7,2 meses con LONSURF® vs. 5,2 meses con placebo – HR: 0,69 (IC 95 % ; 0,59-0,81) p < 0,0001

52%

reducción

del riesgo de progresión con LONSURF®1,10* •M ediana de SLP: 2,0 meses con LONSURF® vs.1,7 meses con placebo – HR: 0,48 (IC 95 % ; 0,41-0,57) p < 0,001

LONSURF® puede producir algunos efectos adversos • Como neutropenia, anemia, leucopenia, fatiga y toxicidad gastrointestinal1 • La incidencia global de toxicidad > grado 3 con LONSURF® fue del 69% vs. 52% con placebo10* • El 4 % de los pacientes interrumpió la administración de LONSURF® debido a efectos adversos vs. 2% con placebo10* LONSURF® preserva el estado funcional1, 10* • La mediana del tiempo hasta un ECOG ≥ 2 (desde un ECOG inicial = 0-1) fue de 5,7 meses con LONSURF® vs. 4,0 meses con placebo – HR: 0,66 (IC 95% ; 0,56-0,78) p < 0,000110* – 84% de los pacientes tratados con LONSURF® permanecen con PS 0-1 al discontinuar el tratamiento.12

*

Ambos grupos recibieron el mejor tratamiento sintomático

LONSURF® - Asegúrese de tener tiempo para los momentos que importan LONSURF prolonga significativamente la supervivencia general frente al placebo10,11* • SGm: 7.1 meses con LONSURF vs. 5.3 meses con placebo (análisis de SG primario) • Beneficio de SGm de 2 meses: 7.2 meses con LONSURF vs. 5.2 meses con placebo (análisis de SG secundario) HR, 0.69; IC del 95 %, 0.59-0.81; P<0.0001

32%

reducción en el riesgo de muerte con LONSURF vs. placebo10* HR, 0.68; IC del 95 %, 0.58-0.81; P<0.001

LONSURF prolonga significativamente la supervivencia sin progresión frente al placebo10* • SSP mediana 2.0 meses con LONSURF vs. 1.7 meses con placebo

52%

reducción en el riesgo de progresión con LONSURF vs. placebo10* 0.48; IC del 95 %, 0.41-0.57; P<0.001

LONSURF preserva el estado general10,14* • La mediana de tiempo transcurrido hasta el deterioro del EG ≥2 (a partir del EG inicial 0-1) con LONSURF fue de 5.7 meses frente a 4.0 meses con placebo HR, 0.66; IC del 95 %, 0.56-0.78; P<0.0001

84%

de los pacientes tratados con LONSURF permanecían en EG 0-1 al momento de la interrupción del tratamiento14

LONSURF está asociado con frecuencia con reacciones adversas • Como neutropenia, náuseas, fatiga, anemia y leucopenia (≥30 % de los pacientes tratados con LONSURF) • La incidencia total de toxicidad de ≥ grado 3 con LONSURF fue del 69 % vs. el 52 % con placebo • El 4 % de los pacientes interrumpió el tratamiento con LONSURF debido a reacciones adversas vs. el 2 % con placebo *Las dos ramas recibieron el mejor tratamiento complementario.

trifluridina/tipiracilo Cambie la historia del tratamiento previo del CCRm