HPV: Ο ιός που προκαλεί καρκίνο

ΟΜΙΛΟΣ ΕΤΑΙΡΕΙΩΝ ΥΓΕΙΑΣ

HPV: Ο ιός που προκαλεί καρκίνο

2 • ΠΟΙΌΤΗΤΑ ΜΕ ΑΠΟΔΕΊΞΕΙΣ

Περιεχόμενα 01 Στατιστικά δεδομένα

4

02 Σημαντικά δεδομένα

5

03 Ο ιός HPV

6

• HPV Υπότυποι

7

04 Φυσική ιστορία της HPV λοίμωξης

8

• Φυσική ιστορία της HPV λοίμωξης, του καρκίνου του τράχηλου και των εμπλεκόμενων παραγόντων

8

• Φυσική ιστορία της HPV λοίμωξης και καρκίνου του τράχηλου

8

• Οι κυτταρικές αλλαγές και η φυσική ιστορία της εξέλιξης του καρκίνου

9

• Τύποι εξετάσεων για την ανίχνευση του HPV και των κυτταρικών αλλαγών για την πρόγνωση και διάγνωση του καρκίνου του τράχηλου της μήτρας

10

05 Πληθυσμιακός έλεγχος

11

06 Βιβλιογραφία

12

07 Τα υποκαταστήματα και χάρτες

13

ΠΟΙΌΤΗΤΑ ΜΕ ΑΠΟΔΕΊΞΕΙΣ • 3

01

Στατιστικά δεδομένα Κ άθε χρόνο περίπου 14 εκατομμύρια νέες περιπτώσεις HPV λοίμωξης εμφανίζονται στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής, 79 εκατομμύρια ανθρώπους να πάσχουν από HPV λοίμωξη Μ ε την πλειονότητα των ανθρώπων που έχουν μολυνθεί να μην το γνωρίζουν Ε υτυχώς το 80 με 90% των λοιμώξεων με HPV αντιμετωπίζονται από το ανοσοποιητικό σύστημα του οργανισμού “Αdapted by CDC”

Στην Ευρώπη διαγιγνώσκονται 58,373 νέοι καρκίνοι του τράχηλου της μήτρας κάθε χρόνο Ο καρκίνος του τράχηλου κατατάσσεται ως η 6η μορφή καρκίνου σε συχνότητα στις γυναίκες στην Ευρώπη Είναι η 2η μορφή καρκίνου σε συχνότητα στις γυναίκες των ηλικιών 15 με 44 ετών στην Ευρώπη

Ετήσιος αριθμός εμφάνισης νέων περιπτώσεων μορφών καρκίνων που συσχετίζονται με τον HPV παγκοσμίως 5% όλων των καρκίνων υπολογίζεται ότι οφείλονται στον HPV Ανδρες Γυναίκες

10.500

Penile

19.960

Anal

13.000

14.300

42.000

Head & neck

Vulvar & vaginal

Anal

18.000

Head & neck

529.800

Genital warts

17.600.000

Cervical

14.400.000

Genital warts

“2012 statistics International Agency for research on cancer WHO” 4 • ΠΟΙΌΤΗΤΑ ΜΕ ΑΠΟΔΕΊΞΕΙΣ

02

Σημαντικά δεδομένα Ο HPV ανήκει στους πιο κοινούς ιούς που μολύνουν τον ανθρώπινο οργανισμό Α ποτελεί την πιο κοινή μεταδιδόμενη λοίμωξη της ουρογεννητικής περιοχής Ε παναλαμβανόμενες λοιμώξεις όπως και συνλοιμώξεις από διαφορετικούς τύπους του ιού είναι πιθανές Υ πάρχουν πάνω από 100 υπότυποι του HPV, αλλά μόνο 40 περίπου μολύνουν την ουρογεννητική περιοχή Μ εταδίδονται μέσω γεννητικής και στοματογεννητικής επαφής Η πλειονότητα των ενεργών σεξουαλικά ανθρώπων θα μολυνθεί με τον ιό του HPV Ο οργανισμός αντιμετωπίζει μέσω του ανοσοποιητικού την λοίμωξη από HPV καταστρέφοντας τα μολυσμένα από τον ιό κύτταρα Σ ε κάποιες περιπτώσεις (εμμένουσα λοίμωξη) όπου ο οργανισμός δεν μπορεί να αντιμετωπίσει την λοίμωξη από υψηλού κινδύνου υπότυπο HPV, τότε τα κύτταρα εξαλλάσσονται και δημιουργούν καρκίνο του τράχηλου, του πρωκτού, των όρχεων, του στοματοφάρυγγα κ.ά. Ο καρκίνος του τράχηλου είναι η πρώτη μορφή καρκίνου, ο οποίος αντιμετωπίζεται πρωτογενώς με προφυλακτικό εμβολιασμό ΠΟΙΌΤΗΤΑ ΜΕ ΑΠΟΔΕΊΞΕΙΣ • 5

03

Ο ιός HPV Παραγωγή της κάψας

Ο ιός αποτελείται από ένα πρωτεïνικό περίβλημα (κάψα), το οποίο του επιτρέπει να προσκολληθεί και να εισέλθει στα κύτταρα. Μέσα στην κάψα εμπεριέχεται το γενετικό του υλικό (γονιδίωμα - DNA) το οποίο περιέχει όλες τις πληροφορίες για την αναπαραγωγή και τον πολλαπλασιασμό του ιού.

Όψιμη περιοχή L (Late) Πρώιμη περιοχή Ε (Early)

Οι 3 βασικές περιοχές του γονιδιώματος του HPV

Συνήθως το γενετικό υλικό βρίσκεται σε επισωματική (κυκλική) μορφή μέσα στα κύτταρα. Το γονιδίωμα του HPV έχει 3 βασικές περιοχές:

1

Την άνω ρυθμιστική περιοχή URR (Upper Regulatory Region), η οποία δεν κωδικοποιεί πρωτεΐνες αλλά παίζει ρυθμιστικό ρόλο στην αναπαραγωγή του ιού.

2

**Την πρώιμη περιοχή Ε (Early) που υπάρχουν λειτουργικά γονίδια (τα οποία διαχειρίζονται από τα open reading frames–ORFs) που κωδικοποιούν πρωτεΐνες σημαντικές στον πολλαπλασιασμό του ιού, ο οποίος συμβαίνει «νωρίς» (early) στον κύκλο ζωής του. Υπάρχουν 8 ORFs που κωδικοποιούν τις αντίστοιχες πρωτεΐνες:

*Παραπομπή: Στην περιοχή αυτή φτιάχτηκαν οι πρώτοι εκκινητές για την ποιοτική ανίχνευση του ιού HPV: MY09/MY11, GP5+/GP6+, SPF1/SPF2 **Παραπομπή: Στην περιοχή αυτή φτιάχτηκαν οι εκκινητές για την ανίχνευση του HPV, την τυποποίησή του και την ποσοτικοποίησή του.

6 • ΠΟΙΌΤΗΤΑ ΜΕ ΑΠΟΔΕΊΞΕΙΣ

Ε1: Έναρξη διπλασιασμού ιϊκού DNA Ε2: Ρ ύθμιση της μεταγραφής του DNA και υποστήριξη της αντιγραφής Ε3: Πιθανώς προάγει την ογκογένεση Ε4: Δ ιάσπαση των κυτταροκερατινών των μολυσμένων κυττάρων και ελευθέρωση ιικών σωματιδίων Ε5: Α ρνητική ρύθμιση ανοσολογικών απαντήσεων ξενιστή και ενεργοποίηση υποδοχέων EGF και PGF Ε6: Δέσμευση στη p53 ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη Ε7: Δέσμευση με την pRb ογκοκατασταλτική πρωτεΐνης Ε8: Δ ημιουργία σύμπλοκου με την Ε2 ως ρυθμιστική πρωτεΐνη

3

* Την όψιμη περιοχή L (Late) όπου έχουν προσδιοριστεί 2 ORFs τα οποία κωδικοποιούν τις δομικές πρωτεΐνες της κάψας του ιού L1 και L2.

L1: Κωδικοποιεί την κύρια πρωτεΐνη του καψιδίου L2: Κωδικοποιεί την δευτερεύουσα πρωτεΐνη του καψιδίου

HPV Υπότυποι Διάγραμμα: Διαχωρισμός υποτύπων HPV υπότυποι

Δέρμα

Χαμηλού κινδύνου 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81

Γενετικά κονδυλώματα

Βλεννογόνος τραχήλου

Ενδιάμεσου κινδύνου 26, 34, 53, 66, 67, 68α, 68β, 69, 70,73, 82MM4, 82IS39?

Υψυλού κινδύνου 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82

Δεν έχουν κατηγοριοποιηθεί ακόμα κατά WHO

Τραχηλική δυσπλασία Καρκίνωμα

Περίπου 20 υπότυποι υψηλού κινδύνου είναι υπεύθυνοι για το 99,7% των καρκίνων του τραχήλου της μήτρας, με τους 16 και 18 να είναι υπεύθυνοι για το 70% εξ αυτών. Οι χαμηλού κινδύνου υπότυποι δεν συσχετίζονται με πρόκληση καρκίνου του τράχηλου της μήτρας, παρά μόνο με τις χαρακτηριστικά καλοήθη μορφώματα τα οποία ονομάζονται κονδυλώματα.

ΠΟΙΌΤΗΤΑ ΜΕ ΑΠΟΔΕΊΞΕΙΣ • 7

04

Φυσική ιστορία της HPV λοίμωξης Φυσική ιστορία της HPV λοίμωξης, του καρκίνου του τράχηλου και των εμπλεκόμενων παραγόντων Υψηλός αριθμός σεξουαλικών συντρόφων

Νεαρή ηλικία

Χλαμύδια Τραχώματος

Έναρξη σεξουαλικής δράσης σε νεαρή ηλικία ΕΒΔΟΜΆΔΕΣ ΈΩΣ ΜΉΝΕΣ

Κάπνισμα

ΜΉΝΕΣ ΈΩΣ ΧΡΟΝΙΑ

ΜΉΝΕΣ

Μόλυνση με υψηλού κινδύνου HPV ιό

Σεξουαλική επαφή με μολυσμένο σύντροφο

Γενετικοί πολυμορφισμοί

Διατροφή

Εμμένουσα λοίμωξη με υψηλού κινδύνου ιό

Αντισυληπτικά

Ανοσοκαταστολή

ΜΉΝΕΣ ΈΩΣ ΧΡΟΝΙΑ

προδιηθητική καρκινική αλλοίωση

διηθητικός καρκινικός τραχήλου

Δευτερογενής πρόληψη. Εργαστηριακός έλεγχος

Πρωτογενής πρόληψη HPV εμβόλια

HPV DNA τεστ

Κυτταρολογικός έλεγχος

Φυσική ιστορία της HPV λοίμωξης και καρκίνου του τράχηλου Φυσιολογικός τράχηλος

----- ΛΟΊΜΩΞΗ ------------

Λοιμώδη με HPV

ΚΑΘΑΡΙΣΜΟΣ

Προκαρκινωματώδης αλλοίωση

ΟΠΙΣΘΟΔΡΟΜΗΣΗ

Καρκίνος

ΔΙΑΘΗΣΗ

HPV

Προκαρκινωματώδη μορφή

15 ΧΡΌΝΙΑ

Καρκίνος

30 ΧΡΌΝΙΑ

45 ΧΡΌΝΙΑ

ΤΕΣΤ ΠΑΠΑΝΙΚΟΛΑΟΥ

“WHO”

8 • ΠΟΙΌΤΗΤΑ ΜΕ ΑΠΟΔΕΊΞΕΙΣ

Οι κυτταρικές αλλαγές και η φυσική ιστορία της εξέλιξης του καρκίνου

Χρωμοσωματική αστάθεια 3q, 5q Γονιδιακός πολλαπλασιασμός p16

ΚΥΤΤΑΡΟ ΞΕΝΙΣΤΗΣ

Η φυσική ιστορία του καρκίνου του τράχηλου δημιουργεί γενετικές αλλαγές και στον ιό αλλά και στα κύτταρα ξενιστές, με αποτέλεσμα να υπάρχουν κάποια διαδοχικά βήματα τα οποία χαρακτηρίζουν την πορεία της εξέλιξης του ιού (πολυμορφικότητα που συσχετίζεται με τη δημιουργία της εμμένουσας λοίμωξης λόγω διαφοροποίησής του και αποφυγή του ανοσοποιητικού μηχανισμού), αλλά και την πορεία εξέλιξης του κυττάρου ξενιστή, το οποίο εξαλλάσσεται σε καρκινικό με τη συσσώρευση μεταλλάξεων αλλά και παρεμπόδισης του μηχανισμού αναστολής ανεξέλεγκτου πολλαπλασιασμού.

Μεθυλίωση ξενιστή και ιού

Έκφραση ιϊκού mRNA

ΙΟΣ

Ενσωμάτωση του ιού

Ανίχνευση ιϊκού DNA (HPV DNA)

ΠΡΟΩΘΗΣΗ ΕΞΑΛΛΑΓΏΝ

ΜΟΛΥΝΣΗ

Φυσιολογικό κύτταρο

Κύτταρο μολυσμένο με HPV

ΚΑΘΑΡΙΣΜΌΣ

Προκαρκινικό κύτταρο

ΔΪΗΘΗΣΗ

Δϊηθητικό καρκινικό κύτταρο

ΟΠΙΣΘΟΔΡΟΜΗΣΗ

ΠΟΙΌΤΗΤΑ ΜΕ ΑΠΟΔΕΊΞΕΙΣ • 9

Τύποι εξετάσεων για την ανίχνευση του HPV και των κυτταρικών αλλαγών για την πρόγνωση και διάγνωση του καρκίνου του τράχηλου της μήτρας

ΠΡΟΩΘΗΣΗ ΕΞΑΛΛΑΓΏΝ

ΜΟΛΥΝΣΗ

Φυσιολογικό κύτταρο

Κύτταρο μολυσμένο με HPV

ΔΪΗΘΗΣΗ

Προκαρκινικό κύτταρο

ΟΠΙΣΘΟΔΡΟΜΗΣΗ ΚΑΘΑΡΙΣΜΌΣ

HPV DNA (SCREENING AND TYPING TEST)/ PAP TEST (CYTOLOGY)

ΣΕ HR HPV DNA ΘΕΤΙΚΌ ΑΠΟΤΈΛΕΣΜΑ ΠΡΟΧΩΡΟΎΜΕ ΣΕ ΈΛΕΓΧΟ

10 • ΠΟΙΌΤΗΤΑ ΜΕ ΑΠΟΔΕΊΞΕΙΣ

• • •

HPV E6/E7 MRNA TEST ή Έλεγχο μεθυλίωσης με QIAsure ή Κυτταρολογικό έλεγχο p16 CINtec Plus

Διηθητικό καρκινικό κύτταρο

05

Πληθυσμιακός έλεγχος Οι τελευταίες οδηγίες για τον πληθυσμιακό έλεγχο σε συγκεκριμένες ηλικιακές ομάδες, βασίστηκαν στις συστάσεις των οργανισμών ACS, American Society of Colposcopy and Cervical Pathology, American Society of Clinical Pathology, US Preventing Services Task Force και American College of Obstetrician and Gynecologists. Οι οδηγίες προτείνουν:

Σε ηλικία <21 ετών

Σε ηλικίες 21-29 ετών

Kανένα απολύτως έλεγχο Μόνο Τεστ Παπανικολάου κάθε 3 χρόνια

Σε ηλικίες 30-65 ετών HPV DNA και Τεστ Παπανικολάου ταυτόχρονα κάθε 5 χρόνια (το προτιμητέο) ή μόνο Τεστ Παπανικολάου κάθε 3 χρόνια (αποδεκτό) Σε ηλικίες >65 ετών Κανένας απολύτως έλεγχος εάν κατά τον κανονικό πληθυσμιακό έλεγχο τα αποτελέσματα ήταν φυσιολογικά

Παρεχόμενες γυναικολογικές εξετάσεις για τον καρκίνο του τράχηλου της μήτρας Κωδικός Εξέτασης

Εξέταση

30002

Pap-Test Υγρής κυτταρολογίας (ThinPrep)

33329

Cobas HPV DNA (Screening test) ROCHE

33330

Cobas HPV DNA / Pap-Test Υγρής κυτταρολογίας (Co-Testing)

33011

HPV Typing (42 Subtypes) VisionArray

33343

HPV Typing /Pap-Test Υγρής κυτταρολογίας (Full Co-Testing)

30007

CINtec Plus (p16) Cytology ROCHE

33130

QIAsure (Έλεγχος κυτταρικής μεθυλίωσης) QIAGEN

ΠΟΙΌΤΗΤΑ ΜΕ ΑΠΟΔΕΊΞΕΙΣ • 11

06

Βιβλιογραφία 1. The American College of Obstetricians and Gynecologists ACOG Practice Bulletin.

Clinical Management Guidelines for Obstetrician-Gynecologists: Screening for Cervical Cancer November 2012 2. Saslow D, et al. Journal of Lower Genital Tract Disease 2012; 16 (3) 3. Wright TC Jr, et al. Evaluation of HPV16 and HPV18 genotyping for the Triage of women with high risk HPV+ cytology- negative results. American Journal of Clinical Pathology 2011; 136: 578-586 4. Stoler MH, et al. High risk human Papillomavirus testing in women with ASC-US cytology: Results from ATHENA HPV study. American Journal of Clinical Pathology 2011; 135(3): 468-475 5. Burd Eileen M. Human Papillomavirus and Cervical Cancer. Clinical Microbiology Reviews 2003; 16: 1-17 6. Munoz, et al. Epidemiologic Classification of Human Pappilomavirus Types Associated with Cervical Cancer. New England Journal of Medicine 2003; 348: 518-527 7. World Health Organization website: www.who.int/ 8. De Strooper L, et al. Gynecol Oncol 2016; 141(2): 341-347 9. Tota, et al. Prev Med 2011; 53: S12-S21

12 • ΠΟΙΌΤΗΤΑ ΜΕ ΑΠΟΔΕΊΞΕΙΣ

07

Τα υποκαταστήματα και χάρτες

ΠΟΙΌΤΗΤΑ ΜΕ ΑΠΟΔΕΊΞΕΙΣ • 13

ΟΜΙΛΟΣ ΕΤΑΙΡΕΙΩΝ ΥΓΕΙΑΣ