Tijdschrift voor Cardiologie november 2015

Verschijnt maandelijks behalve in januari, maart, juli en augustus Afgiftekantoor Gent X Erkenningsnummer P209170

Cardiologie Tijdschrift voor

Onafhankelijk wetenschappelijk tijdschrift voor specialisten op het gebied van hart- en vaatziekten

Jaargang 27, nummer 7, november 2015

REDACTIONEEL 343 ESC, Guidelines & Co Olivier Gurné CONGRESVERSLAGEN ESC 347 PCSK9-inhibitoren: de (r)evolutie in de behandeling van dyslipidemie in hoogrisicopatiënten Ian Buysschaert 353 Langdurige toediening van een combinatie van twee plaatjesremmers na een acuut coronair syndroom: pro en contra Olivier Gach 359 ESC Londen - Hotline II: VKF / Pacing Dan Schelfaut 365 The New World of Anticoagulation: NOACs in 2015 and beyond Muriel Sprynger 371 ESC 2015: Clinical Trials Update II: Antiplatelet Agents Riet Dierckx 375 Antistollingstherapie bij voorkamerfibrillatie in de reële wereld: de XANTUS-studie Christophe Garweg 381 Acuut myocardinfarct anno 2015 Jeroen Wens 387 ESC Congres – Hypertension Hot Line Spironolacton: een essentiële stap bij resistente hypertensie Andreas Gevaert 393 Hot Line V: Heart Failure Emeline Van Craenenbroeck 397 Congresverslag Clinical Trial Update 1: Cardiovascular diseases: prevention, outcomes, quality Caroline Van De Heyning 403 Your patients, your practice, your choice: NOAC’s in the clinic Axel De Wolf 409 Symposium NOACs and AF - Daiichi-Sankyo Philippe Hainaut 413 The patient-centric approach to pulmonary arterial hypertension management Werner Budts 417 Plaats van hyperurikemie als cardiovasculaire risicofactor Mathias Vrolix 421 Is er nieuwe hoop voor patiënten met hartfalen?

Ines Frederix, Paul Dendale CONGRESAGENDA 428 Congresagenda

11245_TVC_2015-07_CVR.indd 1

12/11/15 15:39

CAR-032-024-028 / 19-02-2014

NOBIRETIC

11245_TVC_2015-07_CVR.indd 2

速

BE-2015-019- - Datum laatste herziening : mei 2015

FORZATEN/HCT 速

速

BELSAR PLUS

12/11/15 15:39

Onafhankelijk wetenschappelijk tijdschrift voor specialisten op het gebied van hart- en vaatziekten

Cardiologie Tijdschrift voor

Hoofdredactie Prof. dr. Guy Van Camp – voorzitter Prof. dr. Christiaan Vrints Pr Olivier Gurné

Aalst Antwerpen Bruxelles

Redactieraad Vertegenwoordigers van de werkgroepen van de Belgische Vereniging voor Cardiologie Pr Agnès Pasquet President of the Belgian Society of Cardiology Prof. dr. Marc Claeys Vice-president of the Belgian Society of Cardiology Pr Dr Christophe Beauloye Interventional Cardiology Yves Vandekerckhove Belgian Heart Rhythm Association Prof. dr. Bernard Paelinck Non Invasive Cardiac Imaging Prof. dr. Wilfried Mullens Heart Failure and Cardiac Function Dr. Catherine De Maeyer Cardiovascular Prevention and Rehabilitation Prof. dr. Peter Sinnaeve Acute Cardiology Prof. dr. Julie De Backer Adult Congenital Heart Disease Pr Philippe Van de Borne Hypertension and Vascular Biology Laurence Hody, infirmière chef Cardiovascular Nursing Dr. Alexander Van De Bruaene Dr Stéphanie Seldrum Young Cardiologists

Bruxelles Antwerpen Bruxelles

ESC, Guidelines & Co

Brugge Antwerpen

Olivier Gurné

Genk Antwerpen Leuven Gent Bruxelles Bruxelles Leuven Yvoir

Auteurs van wie in 2015 artikelen gepubliceerd werden: H. Abdallah, T. Adriaenssens, J.-F. Argacha, C. Beauloye, Ph. Bernard, L. Bertrand, N. Bischoff, A. Bouzerda, W. Budts, P. Bulpa, I. Buysschaert, M. Claeys, D. Clement, J. De Backer, B. De Bruyne, F. Casselman, S. De Geest, Y. Degrieck, Ph. Delmotte, A. De Meester, P. Dendale, J. Dens, O.S. Descamps, J. De Sutter, A. De Wolf, R. Dierckx, S. Droogmans, P. Evrard, V. Floré, B. Foading, I. Frederix, O. Gach, C. Garweg, A. Gevaert, O. Gurné, Ph. Hainaut, E. Haine, G. Horlait, S. Horman, L. Jordaens, S. Kautbally, G. Laekeman, S. Lepropre, H. Miljoen, L. Muiño Mosquera, R. Naeije, P. Nijst, A. Pasquet, A. Persu, I. Rodrigus, D. Schelfaut, B. Shivalkar, P.R. Sinnaeve, J. Siplet, M. Sprynger, S. Stroobants, J.-F. Tobback, C. Toussaint, C. Ungureanu, G. Van Camp, E. Van Craenenbroeck, C. Van daele, Ph. Van de Borne, C. Van De Heyning, E. Van Puyvelde, Q. Van Thillo, A. Verhaegen, S. Verstraete, C. Vrints, M. Vrolix, L. Vroonen, N. Wansa, J. Wens

www.tvcjdc.be

Een onafhankelijke redactie bepaalt welke artikelen in aanmerking komen voor publicatie. Gepubliceerde artikelen vertegenwoordigen niet noodzakelijkerwijs de mening van de redactie.

De verantwoordelijkheid voor de inhoud blijft bij de auteur.

Einde augustus en begin september vond traditiegetrouw het congres van de Europese vereniging voor cardiologie plaats in Londen, tijdens een typisch Brits weertje met veel regen. De grote show werd opgevoerd, zoals gewoonlijk volgens een beproefde methode. Het programma had dan ook een grote brok voorzien voor oude en nieuwe richtlijnen. Er was voor elk wat wils. De oude richtlijnen werden direct herzien in daarvoor bestemde sessies, of indirect tijdens open sessies. Dit jaar was een aanzienlijk aantal sessies gewijd aan de nieuwe richtlijnen: sessies waarin een beknopt overzicht werd gegeven van de nieuwe richtlijnen, sessies waarin de details van een bepaalde nieuwe richtlijn besproken werden, informelere sessies waarin je de belangrijkste auteurs vragen kon stellen over de nieuwe richtlijnen, sessies waarbij de nieuwe richtlijnen in de context van ‘het dagelijks leven’ werden bekeken … Als je kijkt op de website ‘ESC congress 365’, vind je heel wat (gratis) dia’s die op deze Europese congressen gepresenteerd werden. Als ik het zoekwoord ‘guidelines’ invoer in de zoekrobot, krijg ik 188 presentaties, maar het werkelijke aantal ligt zeker nog hoger.

Met de jaren werden meerdere richtlijnen geüpdatet, wat toch op verschillende niveaus een vreemde indruk kan geven, onder andere wat het aspect business betreft. De tendens is de laatste jaren nog toegenomen. In 2010 werden twee richtlijnen herzien, 3 richtlijnen werden herzien in 2011, 6 in 2012, 4 in 2013 en 5 in 2014. Ook dit jaar werden niet minder dan 5 richtlijnen herzien: endocarditis, ventriculaire ritmestoornissen en preventie van plotselinge dood, aandoeningen van het pericard, acuut coronair syndroom zonder ST-segmentelevatie en pulmonale hypertensie. Die richtlijnen zijn binnen de Europese vereniging voor cardiologie een heuse onderneming geworden, met een aanzienlijke directe en indirecte financiële weerslag, ook voor de auteurs en de farmaceutische industrie.

Dat vele werk heeft ontegensprekelijk een positieve kant. Experts herzien en analyseren een enorme hoeveelheid wetenschappelijk materiaal, vatten het samen, geven er commentaar op en formuleren op grond daarvan richtlijnen. Elke update is een echt hoofdstuk van een tekstboek voor cardiologie met tal van referenties. De richtlijnen zijn meer dan een relatief betrouwbare bron van informatie. Het is bewezen dat de kwaliteit van de zorg verbetert als de artsen de richtlijnen stelselmatig naleven.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 343

343

12/11/15 15:25

344

Redactioneel

Verantwoordelijke uitgever Laurence Quix Mechelsesteenweg 203 BE-2018 Antwerpen Redactiesecretariaat en administratie Larcier Business Mechelsesteenweg 203 BE-2018 Antwerpen tel.: +32 3 285 73 23, fax: +32 3 285 73 79 e-mail: an.blommaert@larciergroup.com website: www.tvcjdc.be Advertentie-exploitatie Roger Casteleyn Tenacs O.H.P. bvba Kortrijksesteenweg 220 B-9830 Sint-Martens-Latem tel.: +32 9 225 82 04, fax: +32 9 225 03 76 e-mail: info@tenacs.be Vertaling Miles Medical Translations Stationlei 68 B-1800 Vilvoorde © Larcier Group nv Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag openbaar worden gemaakt door middel van druk, microfilm of op welke wijze dan ook, zonder schriftelijke toestemming van de uitgever.

Redactie en uitgever zijn niet aansprakelijk voor de inhoud van de onder auteursnaam opgenomen artikelen of van de advertenties.

ISSN 0921-4674 Het Tijdschrift voor Cardiologie/Journal de Cardiologie verschijnt achtmaal per jaar in twee talen en wordt beschikbaar gesteld aan cardiologen, cardiologen in opleiding, hartchirurgen, hartchirurgen in opleiding, cardio-anesthesisten, radiologen (cardio-MR/-CT), echocardiografietechnici en internisten.

Oplage: 2300 exemplaren (950 NL, 1200 FR, 150 Ab. + Div.) Als specialist in hart- en vaatziekten krijgt u een gratis abonnement op het tijdschrift. Ontvangt u het nog niet elke keer? Mail uw adres, verbonden instelling en RIZIV-nummer naar an.blommaert@wpg.be en wij brengen het in orde.

344

Met andere woorden, de toepassing van deze richtlijnen verlaagt de morbiditeit en de sterfte van de patiënten.

Toch stel ik me wat vragen bij dit alles. Vooreerst, als die richtlijnen zo vaak veranderen, kan dat leiden tot tegenstrijdige uitkomsten. Een zeer omstreden onderwerp is bijvoorbeeld het gebruik van plaatjesaggregatieremmers bij coronairlijden (bij een acuut coronair syndroom of na een coronaire angioplastiek met een BMS of DES). Het minste wat je daarover kan zeggen, is dat de meningen bij elk nationaal of internationaal congres veranderen, en soms zelfs telkens wanneer een expert zijn mening geeft. Recentelijk werden meerdere studies gepubliceerd en die werden dan weer gevolgd door samenvattende artikels en een of ander redactioneel commentaar. Zoals vaak stellen de studies meer vragen dan ze er beantwoorden. Zou het niet duidelijker zijn om in afwachting van de volgende studie een beknopte meta-analyse te publiceren met een bijbehorend commentaarstuk? De toekomst ziet er wat dat betreft trouwens veelbelovend uit. Er lopen immers tal van studies die het systeem in gang zullen houden: sommige spreken van een kortere behandeling en andere van een langere!

Het probleem is dat niemand het weet en dat we stilaan de grenzen bereiken van de evidencebased geneeskunde die de laatste jaren zo geroemd wordt.

Theoretisch is het eenvoudig: een goede gerandomiseerde, multicentrische studie bij enkele duizenden patiënten met een wel omschreven aandoening, en je vertaalt dat dan in een richtlijn: deze patiënt moet of mag niet behandeld worden met stof X. A priori lijkt dat gemakkelijker als je een welbepaalde aandoening neemt die gedefinieerd wordt door een min of meer reproduceerbare biologische parameter zoals de bloeddruk, de cholesterolconcentratie en de linkerventrikelejectiefractie. Het voorbeeld van hartfalen illustreert al de limieten van het systeem. Als je systolische linkerventrikeldisfunctie definieert als een linkerventrikelejectiefractie lager dan 40 % en een BNP/NT-proBNP-spiegel van zoveel, selecteer je een vrij gerichte populatie en de richtlijnen worden dan ook opgesteld voor die aandoening. Maar bij hartfalen met een ‘gevrijwaarde’ linkerventrikelfunctie krijg je een veel heterogenere populatie met vaak comorbiditeit, wat de situatie bemoeilijkt. Dat is waarschijnlijk een van de redenen waarom geen enkele studie erin geslaagd is om de werkzaamheid van een geneesmiddel aan te tonen in die populatie.

Wat plaatjesaggregatieremmers bij coronairlijden betreft, wordt de situatie gecompliceerd doordat de auteurs soms uiterst veel variabelen gebruiken. Een patiënt met een stabiele angina pectoris is geen patiënt die een acuut coronair syndroom heeft doorgemaakt. Bij die laatste patiënten kunnen tijdens de eerste maanden na het acuut coronair syndroom complicaties optreden elders dan op de plaats die ‘behandeld’ werd met een stent. De patiënt kan min of meer belangrijke cardiovasculaire risicofactoren vertonen en dan moet je zeker rekening houden met diabetes. In die studies werden veel patiënten behandeld met een angioplastiek en plaatsing van een stent. Daar komen echter nog veel andere variabelen bij kijken, die de situatie compliceren. Niet alle stents zijn strikt dezelfde en de modellen veranderen ‘net zoals de mode’. Een stent die sinds enige tijd gebruikt wordt, is ‘al’ gedemodeerd en wordt vervangen door een andere, maar van die laatste is ‘al’ een opvolger in onderzoek. Niet alle gedilateerde kransslagaders zijn dezelfde: er zijn min of meer brede kransslagaders, min of meer lange letsels, bifurcatio’s … En als je met een stent dilateert, kan het eindresultaat min of meer

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 344

12/11/15 15:25

Redactioneel

optimaal zijn, niet alleen volgens het advies van de cardioloog maar ook volgens de techniek die wordt gebruikt om na te gaan of de stent goed zit (coronariografie, echografie …). We schrijven plaatjesaggregatieremmers voor om trombusvorming op de behandelde plaats te voorkomen, maar naast dat ‘cardiologische’ doel mogen we toch niet vergeten dat de patiënt één geheel vormt en dat het bloedingsrisico kan worden bepaald door tal van variabelen en onbekenden. En wat te zeggen van de pechvogel die coronairlijden én atriumfibrillatie heeft? Dergelijke patiënten zien we vaak in de praktijk. Die patiënten moeten dan een antistollingstherapie én een plaatjesaggregatieremmende behandeling krijgen, omdat die pathofysiologie van die ‘stolsels’ sterk verschilt.

Dit systeem illustreert de complexiteit van de geneeskunde, waarbij je voor een patiënt zit met zijn eigen kenmerken. De situatie is soms simpel en dan kan je de richtlijnen gemakkelijk toepassen. Je hoeft ze niet stelselmatig op de helling te zetten. Dankzij de richtlijnen hebben we al een aanzienlijk aantal patiënten kunnen helpen − de overgrote meerderheid eigenlijk, laten we het maar toegeven − en dankzij die richtlijnen kunnen we dat ook blijven doen. Je moet echter kritisch blijven en de richtlijnen kunnen aanpassen, want het zijn geen wetteksten. De geneeskunde blijft dan wat ze is: een wetenschappelijke discipline die in sommige gevallen ook met kunst te maken heeft.  Prof. O. Gurné, Service de Cardiologie, Cliniques Universitaires St.-Luc, Bruxelles

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 345

345

12/11/15 15:25

Amgen Cardiovascular:

Bringing 35 years of leadership B in biologics to the challenges of hypercholesterolaemia

Cardiovascular disease (CVD) is the leading cause of morbidity and mortality in Europe1 • 4 million deaths each year1 There is a relationship between LDL-C levels and risk of cardiovascular (CV) events2

E.R.: Amgen/L. Van Driessche/BL-P-145-0815-111379 - creation date 7 July 2015

Many patients with high CV risk cannot reduce LDL-C to recommended levels with current lipid-lowering therapies and are at residual risk for major CV events3

Amgen is exploring solutions to reduce the burden of CVD4

1. European Cardiovascular Disease Statistics 2012 edition. 2. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-35.

3. Perk J, et al. Eur Heart J. 2012;33(13):1635-701. 4. http://www.amgencardiovascular.com/. Accessed: 6th August 2015.

www.amgen.com - Š2015 Amgen Inc. All rights reserved.

11245_TVC_nov2015_151020.indd 346

12/11/15 15:25

PCSK9-inhibitoren: de (r)evolutie in de behandeling van dyslipidemie in hoogrisicopatiënten Ian Buysschaert De verwachtingen zijn hooggespannen voor de inhibitie van het proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9) als preventie van cardiovasculaire aandoeningen. Het ESC-satellietsymposium ‘PCSK9 inhibition: an important stem forward in treating dyslipidemia in high-risk patients’ gaf een mooi overzicht van de biologie, eerste klinische studies en potentiële indicaties van PCSK9-inhibitie.

Eric Stroes (AMC Amsterdam, Nederland) herinnerde ons eraan in zijn korte introductie dat cardiovasculaire aandoeningen nog altijd de eerste doodsoorzaak zijn in Europa en een prevalentie hebben van meer dan 4 miljoen aandoeningen per jaar.

Het verlagen van de LDL-cholesterol is dan ook een van de belangrijkste geneeskundige interventies ter preventie van cardiovasculaire aandoeningen, dit afgezien van de baseline LDL-cholesterol en voorlopig nog altijd zonder ondergrens; ‘hoe lager hoe beter’. PCSK9 werd onlangs ontdekt als potentiële target voor LDL-reductie. Zeer recentelijk (zomer 2015) werden al twee moleculen goedgekeurd, evolocumab (Amgen, goedgekeurd zowel in Europa als in de Verenigde Staten) en alirocumab (Sanofi/ Regeneron, goedgekeurd zowel in Europa als in de Verenigde Staten). Andere zijn

nog in de laatste fase van ontwikkeling, zoals bococizumab (Pfizer).

I. Buysschaert ASZ Aalst Dienst Cardiologie Correspondentie Dr. I. Buysschaert ASZ Aalst Dienst Cardiologie Merestraat 80 9300 Aalst E-mail: Ian.Buysschaert@asz.be Tel.: + 32 (0)53 76 67 51

PCSK9: de biologie ontrafeld

Niemand minder dan John Chapman, lipidenexpert aan Universitaire Ziekenhuis Pitié-Salpêtrière te Parijs, gaf ons een duidelijk overzicht van het cholesterolmetabolisme met specifieke aandacht voor de rol van PCSK9. Ontrafeling van het cholesterolmetabolisme was de aanzet voor 12 Nobelprijswinnaars. Cholesterol speelt een cruciale fysiologische rol in celmembranen, fungeert als precursor in de synthese van de vitamine D en galzouten, en speelt ook een rol in de synthese van oxysterolen. Pathofysiologisch is LDL beter bekend voor zijn causaal verband tussen hogere LDL-spiegels in het bloed en versnelde atherogenese met uiteindelijk cardiovasculaire aandoeningen.

Verhoogde LDL-spiegels zijn te wijten

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 347

347

12/11/15 15:25

PCSK9-inhibitoren: de (r)evolutie in de behandeling van dyslipidemie in hoogrisicopatiënten

Figuur 1. Biologie van het PCSK9- en LDL-receptorcomplex

PCSK9

LDL laag circulerend LDL LDL receptor

celmembraan

hoog circulerend LDL

hoge LDL receptordensiteit

lage LDL receptordensiteit

recyclage LDL receptor vesikel endosoom

endosoom

lysosomiale afbraak

lysosomiale afbraak

ZONDER circulerend PCSK9

MET circulerend PCSK9

PCSK9 is een proproteïne dat geproduceerd wordt door de hepatocyten en in het plasma gesecreteerd wordt als functioneel PCSK9.

Extracellulair PCSK9 bindt aan de LDL-receptor op de oppervlakte van de hepatocyten en wordt geïnternaliseerd in de endosomen.

Het LDL-receptor/PCSK9-complex wordt dan naar de lysosoom gebracht voor afbraak, wat het recycleren voorkomt van de LDL-receptor naar de membraan van de hepatocyt (rechter schema). Door het recycleren te belemmeren van de LDL-receptor naar de membraanoppervlakte, reduceert PCSK9 de concentratie aan LDL-receptors op de membraanoppervlakte, wat resulteert in een lagere LDL-opname en hogere LDL-plasmaspiegels. Bij afwezigheid van PCSK9 (linker schema) wordt de LDL-receptor gerecycleerd naar op de celmembraan, zodat er meer LDL-partikels geïnternaliseerd en afgebroken kunnen worden, wet resulteert in lagere LDL-spiegels.

aan vroegere synthese, verminderde cellulaire opname of een verminderd katabolisme. De LDL-receptor speelt hierbij een cruciale rol in de LDL-pathway als de gatekeeper van de cellulaire LDLopname en -regulatie. Patiënten met homozygote familiale hypercholesterolemie door een loss-of-function-mutatie in de LDL-receptor, kampen met torenhoge LDL-spiegels boven de 400 mg/dl doordat het circulerend LDL niet meer opgenomen kan worden intracellulair via de LDL-receptor.

348

De rol van PCSK9 in de cellulaire opname van LDL werd pas ontdekt in 2003 door Abifadel et al. Door genetische linkage-analyse van Franse families met hypercholesterolemie, peesxanthoma’s, en prematuur cardiovasculair lijden, kon de Franse groep de mutatie lokaliseren in het PCSK9-gen.1 De PCSK9-proteïne is een coreceptor van de LDL-receptor die een cruciale rol speelt bij de recyclage van de LDL-receptor op celmembraanniveau (figuur 1). Aanvullende genetische studies hebben ondertussen zowel gain-of-functi-

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 348

12/11/15 15:25

PCSK9-inhibitoren: de (r)evolutie in de behandeling van dyslipidemie in hoogrisicopatiënten

on- als loss-of-function-mutaties ontdekt.

Gain-of-function-mutaties zorgen voor een hogere activiteit van de PCSK9proteïne en dus een hogere LDL-receptorafbraak, minder cellulaire opname van LDL en hogere circulerende LDL-concentraties. Deze mutaties zijn zeldzaam maar zorgen voor een verhoogd LDL van gemiddeld 216 à 250 mg/dl (versus 105 mg/dl in de controlepopulatie). Daartegenover zorgen loss-of-functie-mutaties voor sterk verlaagde LDL-spiegels tussen gemiddeld 53 à 56 mg/dl.2 Deze loss-offunction-mutaties zijn frequenter, met een prevalentie van bv. 2,8 % in de ARICpopulatiestudie. In deze mendeliaanse randomisatieanalyse kon aangetoond worden dat dragers van een heterozygote loss-of-function-mutatie een gemiddeld LDL hadden dat 28 % lager was dan die van de doorsneepopulatie, wat zich vertaalde in een relatieve risicoreductie van 88 % voor cardiovasculaire ziektes over een periode van 15 jaar.3 Hoewel we nog altijd geen ondergrens kennen voor de LDL-streefwaarde en we best streven naar een ‘hoe lager, hoe beter’ LDL-spiegel, kan men zich de vraag stellen ‘hoe laag mogen we wel gaan?’. Ook hier kan de genetica van PCSK9 ons helpen. Dragers van een homozygote loss-of-function-mutatie in PCSK9 hebben een zeer laag LDL rond de 14 mg/dl. De 3 patiënten die tot nu toe gerapporteerd werden, zijn allemaal gezond en fertiel. Zeer lage spiegels zijn tot nu toe nog niet schadelijk gebleken, al zijn grotere studies wellicht noodzakelijk om dit met zekerheid te kunnen staven.

Het PCSK9-verhaal is een prachtig voorbeeld van hoe we met de humane genetica op een efficiënte en relatief snelle manier nieuwe therapeutische doelwitten kunnen identificeren voor de ontwikkeling van nieuwe en doeltreffende therapieën.

In minder dan 12 jaar werd de kloof van ‘bench to bedside’ overbrugd. Op vandaag zijn er verschillende invalshoeken

om PCSK9 te inhiberen: via monoclonale antibodies (evolocumab, alirocumab en bococizumab), via adnectins (adnexis) en via silencing RNA. Tot nu toe zijn de monoclonale antilichamen het verst gevorderd in de klinische ontwikkeling met verschillende fase 3-studies bij meer dan 70 000 patiënten. De eerste resultaten van silencing RNA bij de eerste patiënten in een fase I-studie werden ook voorgesteld op het ESC 2015, en zien er veelbelovend uit. Voor verdere informatie over PCSK9 werden wij verwezen naar www.PCSK9forum.org.

PCSK9-inhibitie: klinisch consistente 50 % LDL-reductie

De tweede spreker, Kausik Ray van Imperial College in Londen, gaf ons een overzicht van het klinisch gebruik van PCSK9-inhibitie. Hij startte met de huidige guidelines en wees ons erop dat statines nog altijd de voorkeur genieten ter preventie van cardiovasculaire aandoeningen met een klasse I A-indicatie. En hoewel PCSK9-inhibitie veelbelovend is, komt deze niet in de plaats van een hoog potente statine. Inderdaad, statines zijn zeer effectief en goedkoop in de preventie van cardiovasculaire aandoeningen, zeker bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculaire ziektes, diabetes mellitus of met een hoge cardiovasculaire risicoscore. Bovenop statines is er echter nog altijd een klinische noodzaak voor bijkomende LDL-reductie, en dit voornamelijk in de volgende drie patiëntengroepen: • bij patiënten met een verhoogd risicoprofiel en een te hoog LDL ondanks maximaal getolereerde statines. Zo kunnen bv. slechts 59 % van de Belgische patiënten hun streef-LDL-spiegel halen.

• bij patiënten met statine-intolerantie.

Deze groep is niet onbelangrijk, en wordt alsmaar omvangijker, onder andere door toenemende media-aandacht rond statines en hun nevenwerkingen.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 349

349

12/11/15 15:25

PCSK9-inhibitoren: de (r)evolutie in de behandeling van dyslipidemie in hoogrisicopatiënten

• bij patiënten met familiale hypercholesterolemie en persisterende hoge LDLspiegels ondanks maximale therapie.

De moeilijkheid in de behandeling van familiale hypercholesterolemie is tweedelig. Ten eerste is de diagnose vaak laattijdig of wordt deze vaak miskend (hiervoor werden we tijdens de sessie verwezen naar een online tool www. fhscore.eu). Ten tweede heeft slechts 21 % van de patiëntenpopulatie een LDL onder de 2,5 mmol/L (ongeveer 100 mg/dl); het merendeel (73 %) neemt geen maximale statine of combinatie met ezetimibe.

Er is ontegensprekelijk een dringende klinische noodzaak aan bijkomende therapieën voor de verlaging van het LDL, zeker als we weten dat per daling van 1 mmol/L (38,7 mg/dl) het jaarlijkse cardiovasculaire risico afneemt met 25 %, afgezien van het gebruikte mechanisme.

Tevens is ondertussen ook duidelijk dat een laag tot zeer laag LDL veilig is, en dat er ook geen correlatie bestaat tussen de nevenwerkingen en de LDL-spiegels (substudie van IMPROVE-IT, ook voorgesteld op het ESC 2015).

PCSK9-inhibitie toont zich als de ideale potentiële kandidaat om de huidige klinische noodzaak op te vangen. Verschillende onderzoeksprogramma’s zijn in laatste fase van ontwikkeling bij Amgen, Sanofi/Regeneron en Pfizer. Het PROFICIO-programma van Amgen heeft al meer dan 35 000 patiënten gerandomiseerd. De eerste studies toonden aan dat PCSK9-inhibitie met evolocumab 140 mg subcutaan om de twee weken of 420 mg om de vier weken een consistente LDL-reductie veroorzaakt van rond de 60 % versus placebo en rond de 40 % versus ezetimibe. Het ODYSSEY-programma van Sanofi/Regeneron is gelijkaardig met in totaal meer dan 30 000 gerandomiseerde patiënten tot nu toe. In de eerste studies kon eveneens een consistente LDL-reductie verkregen

350

worden van 50 %. In beide programma’s werden geen nevenwerkingen bemerkt, meer bepaald geen neurocognitieve problemen, noch klinisch relevante neutraliserende antilichamen of myalgieën.

Bij statine-intolerante patiënten zorgde PCSK9-inhibitie voor een LDL-daling van 53 à 56 %. In de groep van heterozygote familiale hypercholesterolemie kon eveneens een LDL-daling bereikt worden van rond de 60 %. Bij de homozygote familiale hypercholesterolemie is de LDL-daling in functie van het type mutatie in de LDL-receptor: bij een homozygoot defect/defect genotype werd toch nog een daling gezien rond de 30 %, zo ook bij een heterozygoot defect/ negatief genotype. Echter bij het zeer zeldzame homozygoot negatief/negatief genotype was er geen effect merkbaar op de LDL, daar de LDL-receptor bij deze groep volledig ontbreekt.

Tot nu toe is het echter onduidelijk of deze PCSK9-gemedieerde LDL-dalingen zich vertalen in een vermindering van klinische cardiovasculaire events. Hoewel de eerste klinische studies te weinig power hebben om een verschil in klinische eindpunten te verzekeren, konden ze echter wel een significante vermindering aantonen in het gecombineerd eindpunt van sterfte, myocard infarct, onstabiel angor, coronaire revascularisatie, CVA of hartfalen.4, 5 Het blijft echter wellicht wachten tot begin 2017 voor de resultaten van de grootschalige fase 3-trials met adequate power inzake klinische eindpunten. De verwachtingen zijn wel in de lijn van de al goed onderzochte humaan genetische data, waarbij lage PCSK9spiegels correleren met een laag LDL en een laag risico voor cardiovasculaire aandoeningen.

Conclusie

Dit symposium gaf ons een goede samenvatting van de ontwikkeling ‘from bench to bedside’ van PCSK9-inhibitie, alsook

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 350

12/11/15 15:25

PCSK9-inhibitoren: de (r)evolutie in de behandeling van dyslipidemie in hoogrisicopatiënten

van de klinische nood in de verschillende patiëntengroepen. Al twee antilichamen werden dit jaar goedgekeurd in Europa en de Verenigde Staten voor specifieke indicaties. Het blijft echter wachten op de resultaten van de fase 3-studies met de harde eindpunten alvorens we met zekerheid deze nieuwe therapie op grote schaal kunnen implementeren. De toekomst zal uitwijzen of PCSK9-inhibitie inderdaad de volgende revolutie zal zijn in de behandeling van dyslipidemie. De eerste resultaten zien er alleszins meer dan veelbelovend uit. 

Referenties 1

2 3

4

5

Abifadel, M., Varret, M., Rabes, J.P., Allard, D., Ouguerram, K., Devillers, M. et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet, 2003, 34, 154-156.

Seidah, N.G., Awan, Z., Chretien, M., Mbikay, M. PCSK9: a key modulator of cardiovascular health.

Circ Res, 2014, 114, 1022-1036.

Cohen, J.C., Boerwinkle, E., Mosley, T.H., Jr., Hobbs, H.H. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med, 2006, 354, 1264-1272.

Sabatine, M.S., Giugliano, R.P., Wiviott, S.D., Raal, F.J., Blom, D.J., Robinson, J. et al. Open-Label Study of Long-Term Evaluation against LDLCI. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med, 2015, 372, 1500-1509.

Robinson, J.G., Farnier, M., Krempf, M., Bergeron, J., Luc, G., Averna, M. et al. Investigators OLT. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med, 2015, 372, 14891499.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 351

351

12/11/15 15:25

Verpakking Publiekprijs

NIEUW! Peramteva®

5 mg/5 mg 5 mg/10 mg 10 mg/5 mg 10 mg/10 mg

Remgeld

Remgeld 0mnio

30 tabs

20,06€

5,39€

3,23€

120 tabs

50,94€

13,04€

7,74€

120 tabs

66,67€

14,70€

9,70€

30 tabs

27,19€

7,38€

4,39€

120 tabs

72,27€

14,70€

9,70€

30 tabs

30,03€

8,06€

4,79€

120 tabs

81,08€

14,70€

9,70€

De kracht van PERINDOPRIL & AMLODIPINE

120 tabs voordelig voor uw patiënt

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: Peramteva® 5 mg/5 mg Tabletten - Peramteva® 5 mg/10 mg Tabletten- Peramteva® 10 mg/5 mg Tabletten - Peramteva® 10 mg/10 mg Tabletten. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: Elke tablet bevat 5 mg perindopril tosilaat overeenkomend met 3,4 mg perindopril in situ omgezet tot perindopril natrium en 6,935 mg amlodipine besilaat overeenkomend met 5 mg amlodipine. Elke tablet bevat 5 mg perindopril tosilaat overeenkomend met 3,4 mg perindopril in situ omgezet tot perindopril natrium en 13,87 mg amlodipine besilaat overeenkomend met 10 mg amlodipine. Elke tablet bevat 10 mg perindopril tosilaat overeenkomend met 6,8 mg perindopril in situ omgezet tot perindopril natrium en 6,935 mg amlodipine besilaat overeenkomend met 5 mg amlodipine.

Elke tablet bevat 10 mg perindopril tosilaat overeenkomend met 6,8 mg perindopril in situ omgezet tot perindopril natrium en 13,87 mg amlodipine besilaat overeenkomend met 10 mg amlodipine. Hulpstof met bekend effect: Elke tablet bevat 41,672 mg lactosemonohydraat.

Elke tablet bevat 41,672 mg lactosemonohydraat. Elke tablet bevat 83,344 mg lactosemonohydraat. Elke tablet bevat 83,344 mg lactosemonohydraat. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. KLINISCHE GEGEVENS: Therapeutische indicaties: Peramteva is geïndiceerd als substitutietherapie voor de behandeling van essentiële hypertensie en/of stabiele coronaire hartziekte bij patiënten die al onder controle zijn met perindopril en amlodipine tegelijk toegediend in dezelfde dosering. Dosering en wijze van toediening: Dosering: De vaste dosiscombinatie is niet geschikt voor de initiële behandeling. Als een verandering van de dosering vereist is, kan de dosis van de combinatie perindopril en amlodipine gewijzigd worden of individuele titratie van een vrije combinatie kan overwogen worden. Speciale populaties: Patiënten met nierfunctiestoornis en ouderen (zie rubrieken 4.4 en 5.2): De eliminatie van perindoprilaat is verminderd bij ouderen en bij patiënten met nierfalen. Bijgevolg moet de gebruikelijke medische follow-up een frequente monitoring van creatinine en kalium omvatten. De combinatie van perindopril en amlodipine mag toegediend worden aan patiënten met een Clcr ≥ 60 ml/min, en is niet geschikt voor patiënten met een Clcr < 60 ml/min. Bij deze patiënten wordt een individuele dosistitratie met de monocomponenten aanbevolen.

Amlodipine in gelijke dosissen gebruikt bij oudere of jongere patiënten wordt even goed verdragen. De normale doseringsschema’s worden aanbevolen bij ouderen, maar het verhogen van de dosis moet met voorzichtigheid gebeuren. Veranderingen in de plasmaconcentraties van amlodipine zijn niet gecorreleerd met de graad van nierfunctiestoornis. Amlodipine is niet dialyseerbaar. Het gelijktijdig gebruik van perindopril en aliskiren is gecontra-indiceerd bij patiënten met nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (zie rubriek 4.3, 4.4, 4.5 en 5.1).

Patiënten met leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.4 en 5.2): Er zijn geen doseringsaanbevelingen vastgesteld voor patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis; daarom moet de dosis zorgvuldig geselecteerd worden en moet gestart worden aan de ondergrens van het doseringsbereik (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Om de optimale startdosis en onderhoudsdosis te vinden bij patiënten met leverfunctiestoornis, moeten de patiënten individueel getitreerd worden met behulp van de vrije combinatie van amlodipine en perindopril. De farmacokinetiek van amlodipine is niet onderzocht bij ernstige leverinsufficiëntie. Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie moet amlodipine gestart worden in de laagste dosis en langzaam getitreerd worden. Pediatrische patiënten: De combinatie van perindopril en amlodipine mag niet worden gebruikt bij kinderen en adolescenten omdat de werkzaamheid en de tolerantie van perindopril en amlodipine, in combinatie, niet zijn vastgesteld bij kinderen en adolescenten (zie rubriek 5.1). Wijze van toediening: Orale toediening. Eén tablet per dag als eenmalige dosis, bij voorkeur in te nemen ‘s morgens en voor een maaltijd. Contra-indicaties: - Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen of voor andere ACE-remmers of dihydropyridine derivaten. - Voorgeschiedenis van angio-oedeem in associatie met een vroegere behandeling met ACE-remmers. - Erfelijk of idiopathisch angio-oedeem. - Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6). - Ernstige hypotensie. - Shock, inclusief cardiogene shock. - Obstructie van het uitstroomkanaal van het linkerventrikel (bijv. hooggradige aortastenose). - Hemodynamisch instabiel hartfalen na acuut myocardinfarct. - Het gelijktijdig gebruik van perindopril en geneesmiddelen die aliskiren bevatten is gecontra-indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (zie rubrieken 4.2, 4.4, 4.5 en 5.1). Bijwerkingen: De volgende bijwerkingen zijn waargenomen tijdens behandeling met perindopril of amlodipine apart toegediend en worden volgens de MedDRA classificatie gerangschikt per lichaamssysteem en volgens de volgende frequentie: Zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100 tot <1/10); soms (≥1/1000 tot <1/100); zelden (≥1/10.000 tot <1/1000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Leukopenie/neutropenie (zie rubriek 4.4): Amlodipine: Zeer zelden – Perindopril: Zeer zelden. Agranulocytose of pancytopenie (zie rubriek 4.4): Perindopril: Zeer zelden. Trombocytopenie (zie rubriek 4.4): Amlodipine: Zeer zelden – Perindopril: Zeer zelden. Hemolytische anemie bij patiënten met een aangeboren G-6PDH-deficiëntie (zie rubriek 4.4): Perindopril: Zeer zelden. Daling van hemoglobine en hematocriet: Perindopril: Zeer zelden. Immuunsysteemaandoeningen: Allergische reacties: Amlodipine: Zeer zelden – Perindopril: Soms. Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Hyperglykemie: Amlodipine: Zeer zelden. Hypoglykemie (zie rubrieken 4.4 en 4.5): Perindopril: Niet bekend. Psychische stoornissen: Slapeloosheid: Amlodipine: Soms. Stemmingsveranderingen (inclusief angst): Amlodipine: Soms – Perindopril: Soms. Depressie: Amlodipine: Soms. Slaapstoornissen: Perindopril: Soms. Verwardheid: Amlodipine: Zelden – Perindopril: Zeer zelden. Zenuwstelselaandoeningen: Slaperigheid (vooral in het begin van de behandeling): Amlodipine: Vaak. Duizeligheid (vooral in het begin van de behandeling): Amlodipine: Vaak – Perindopril: Vaak. Hoofdpijn (vooral in het begin van de behandeling): Amlodipine: Vaak – Perindopril: Vaak. Dysgeusie: Amlodipine: Soms – Perindopril: Vaak. Tremor: Amlodipine: Soms. Hypo-esthesie: Amlodipine: Soms. Paresthesie: Amlodipine: Soms – Perindopril: Vaak. Syncope: Amlodipine: Soms. Hypertonie: Amlodipine: Zeer zelden. Perifere neuropathie: Amlodipine: Zeer zelden. Vertigo: Perindopril: Vaak. Oogaandoeningen: Visusstoornissen (inclusief diplopie): Amlodipine: Soms – Perindopril: Vaak. Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Tinnitus: Amlodipine: Soms – Perindopril: Vaak. Hartaandoeningen: Palpitaties: Amlodipine: Vaak. Angina pectoris: Perindopril: Zeer zelden. Myocardinfarct mogelijk secundair aan excessieve hypotensie bij hoog-risico patiënten (zie rubriek 4.4): Amlodipine: Zeer zelden – Perindopril: Zeer zelden. Aritmie (met inbegrip van bradycardie, ventriculaire tachycardie en atriale fibrillatie): Amlodipine: Zeer zelden – Perindopril: Zeer zelden.

Bloedvataandoeningen: Flushing: Amlodipine: Vaak. Hypotensie (en effecten gerelateerd aan hypotensie): Amlodipine: Soms – Perindopril: Vaak. Beroerte mogelijk secundair aan excessieve hypotensie bij hoog-risico patiënten (zie rubriek 4.4): Perindopril: Zeer zelden.

Vasculitis: Amlodipine: Zeer zelden – Perindopril: Niet bekend. Ademhalingsstelsel-, borstkas- of mediastinumaandoeningen: Dyspneu: Amlodipine: Soms – Perindopril: Vaak. Rhinitis: Amlodipine: Soms – Perindopril: Zeer zelden. Hoest: Amlodipine: Zeer zelden – Perindopril: Vaak. Bronchospasmen: Perindopril: Soms. Eosinofiele pneumonie: Perindopril: Zeer zelden. Maagdarmstelselaandoeningen: Tandvleeshyperplasie: Amlodipine: Zeer zelden. Buikpijn, misselijkheid: Amlodipine: Vaak – Perindopril: Vaak. Braken: Amlodipine: Soms – Perindopril: Vaak. Dyspepsie: Amlodipine: Soms – Perindopril: Vaak. Veranderde stoelganggewoonten: Amlodipine: Soms. Droge mond: Amlodipine: Soms – Perindopril: Soms. Diarree, constipatie: Amlodipine: Soms – Perindopril: Vaak. Pancreatitis: Amlodipine: Zeer zelden – Perindopril: Zeer zelden. Gastritis: Amlodipine: Zeer zelden. Lever- en galaandoeningen: Hepatitis, geelzucht: Amlodipine: Zeer zelden. Cytolytische of cholestatische hepatitis (zie rubriek 4.4): Perindopril: Zeer zelden. Verhoogde leverenzymen (meestal consistent met cholestase): Amlodipine: Zeer zelden. Huid- en onderhuidaandoeningen: Oedeem van Quincke: Amlodipine: Zeer zelden. Angio-oedeem van gezicht, extremiteiten, lippen, slijmvliezen, tong, glottis en/of larynx (zie rubriek 4.4): Amlodipine: Zeer zelden – Perindopril: Soms. Erythema multiforme: Amlodipine: Zeer zelden – Perindopril: Zeer zelden. Alopecia: Amlodipine: Soms. Purpura: Amlodipine: Soms. Verkleuring van de huid: Amlodipine: Soms. Hyperhidrosis: Amlodipine: Soms – Perindopril: Soms. Pruritus: Amlodipine: Soms – Perindopril: Vaak. Huiduitslag, exantheem: Amlodipine: Soms – Perindopril: Vaak. Urticaria: Amlodipine: Zeer zelden – Perindopril: Soms. Stevens-Johnson Syndroom: Amlodipine: Zeer zelden. Exfoliatieve dermatitis: Amlodipine: Zeer zelden. Fotosensibiliteit: Amlodipine: Zeer zelden. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Zwelling van de enkels: Amlodipine: Vaak. Artralgie, myalgie: Amlodipine: Soms. Spierkrampen: Amlodipine: Soms – Perindopril: Vaak. Rugpijn: Amlodipine: Soms. Nier- en urinewegaandoeningen: Mictiestoornis, nycturie, toegenomen mictiefrequentie: Amlodipine: Soms. Nierfunctiestoornis: Perindopril: Soms. Acuut nierfalen: Perindopril: Zeer zelden. Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: Impotentie: Amlodipine: Soms – Perindopril: Soms. Gynaecomastie: Amlodipine: Soms.

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Oedeem: Amlodipine: Vaak. Vermoeidheid: Amlodipine: Vaak. Pijn op de borst: Amlodipine: Soms. Asthenie: Amlodipine: Soms – Perindopril: Vaak. Pijn: Amlodipine: Soms. Malaise: Amlodipine: Soms.

Onderzoeken: Gewichtstoename, gewichtsafname: Amlodipine: Soms. Verhoging van serumbilirubine en leverenzymen: Perindopril: Zelden. Verhogingen van bloedureum en serumcreatinine, hyperkaliëmie (zie rubriek 4.4): Perindopril: Niet bekend. Aanvullende informatie in verband met amlodipine: Uitzonderlijke gevallen van extrapiramidaal syndroom zijn gemeld met calciumkanaalblokkers. Melding van vermoedelijke bijwerkingen: Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten - Afdeling Vigilantie - EUROSTATION II - Victor Hortaplein, 40/40 - B-1060 Brussel - Website: www.fagg.be - e-mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: Teva Pharma Belgium N.V. - Laarstraat 16 - B-2610 Wilrijk. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: 5 mg/5 mg: BE451537 - 5 mg/10 mg: BE451546 - 10 mg/5 mg: BE451555 - 10 mg/10 mg: BE451564. Afleveringswijze: Geneesmiddel op medisch voorschrift. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST: Datum van laatste herziening van de SKP: 12/2014. Datum van laatste goedkeuring van de SKP: 01/2015.

BE/CARGX/15/0004 – Teva Pharma Belgium – 09/2015

2015-254_TEVCOR_PeramtevaAd_NL_BAT.indd 1 11245_TVC_nov2015_151020.indd 352

10/09/15 18:15 12/11/15 15:25

rindopril indopril odipine. hydraat. mteva is osering: Speciale n kalium evolen. ntraties en 5.1). ens van pril. De odipine dag als hiedenis structie iabetes ngschikt oed- en ndopril: e: Zeer eringen deling): odipine: rnissen mogelijk zelden. zelden. elden – odipine: ne: Zeer nsistent ndopril: Soms – ne: Zeer toornis, : Soms.

Soms. matie in ijze kan oducten arstraat UM VAN

15 18:15

Langdurige toediening van een combinatie van twee plaatjesremmers na een acuut coronair syndroom: pro en contra Olivier Gach Op het laatste congres van de Europese Vereniging voor Cardiologie, dat plaatsvond in Londen van 29 augustus tot 2 september 2015, was er op maandag 31 augustus 2015 een satellietsymposium dat werd geaccrediteerd door de European Board for Accreditation in Cardiology (EBAC). Het betrof een pro- en contradebat over de waarde van een combinatie van twee plaatjesaggregatieremmers bij atherotrombose in 2015. De sessie werd voorgezeten door prof. FOX en prof. Christian HAMM. Prof. SABATINE en prof. DANCHIN voerden het pro- en contradebat.

Na een korte inleiding door professor FOX opende Marc SABATINE (Harvard Medical School and Brigham and Women’s Hospital, Boston, VS) het debat. Hij besprak de argumenten voor toediening van een combinatie van twee plaatjesaggregatieremmers gedurende meer dan twaalf maanden na een acuut coronair syndroom.

Hij betoogde eerst dat het nog altijd niet heel duidelijk is hoelang we eigenlijk een combinatie van twee plaatjesaggregatieremmers zouden moeten geven na een acuut coronair syndroom. Bij een behandeling met antitrombotica moet je de voordelen (preventie van ischemische accidenten) bij elke patiënt afzonderlijk goed afwegen tegen de risico’s (hemor-

O. Gach CHU du Sart Tilman, Liège Service de Cardiologie Correspondentie Dr O. Gach CHU du Sart Tilman Service de Cardiologie Domaine Universitaire du Sart Tilman B 35 4000 Liege

ragische complicaties). Een aantal studies heeft een korte behandeling met een combinatie van twee plaatjesaggregatieremmers, in casu aspirine en clopidogrel, vergeleken met een lange behandeling in het kader van een percutane coronaire interventie bij gemengde patiëntenpopulaties. In die studies werd geen verschil in prognose tussen de twee strategieën vastgesteld. In de recente ISAR-SAFE-studie werd bij patiënten die een drug-eluting stent hadden gekregen, geen verschil in de incidentie van cardiovasculaire accidenten waargenomen tussen 6 en 12 maanden behandeling met clopidogrel.1 In de ITALIC-studie werden vergelijkbare resultaten geboekt bij behandeling met clopidogrel gedurende 6 versus 24 maanden na inplanting van een drug-

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 353

353

12/11/15 15:25

Langdurige toediening van een combinatie van twee plaatjesremmers na een acuut coronair syndroom: pro en contra

eluting stent.2 In de PRODIGY-studie werd evenmin een verschil in cardiovasculaire accidenten waargenomen tussen een behandeling van 6 en een behandeling van 24 maanden bij een grote groep patiënten bij wie een electieve of dringende angioplastiek was uitgevoerd.

In die laatste studie zaten echter heel weinig patiënten met een acuut myocardinfarct en werd de subgroep van patiënten met een acuut coronair syndroom veeleer langer behandeld.3 De OPTIMIZE-studie heeft een behandeling met clopidogrel gedurende 3 maanden vergeleken met een behandeling van 12 maanden bij stabiele patiënten bij wie een stent was ingeplant. Er werd geen verschil tussen de groepen aangetoond.4 In een laatste studie tot slot, bij patiënten die gedurende minstens 12 maanden clopidogrel hadden gekregen na inplanting van een stent zonder complicatie, kon niet worden aangetoond dat voortzetting van de behandeling gedurende nog eens 24 maanden extra voordelen bood.5 Die studies wijzen er dus op dat een behandeling met twee plaatjesaggregatieremmers zou kunnen worden ingekort tot zes maanden en zelfs minder na inplanting van een stent, zonder verlies van werkzaamheid. Een essentieel punt daarbij is evenwel dat die studies werden uitgevoerd bij patiënten met stabiel coronairlijden, wat uiteraard sterke invloed heeft op de resultaten. Maar volgens de recente studies DAPT6 en PEGASUSTIMI547 kan je ischemische accidenten beter voorkomen door een combinatie van twee plaatjesaggregatieremmers te geven gedurende meer dan twaalf maanden. In de DAPT-studie werden patiënten met een acuut coronair syndroom en stabiel coronairlijden gedurende twaalf maanden behandeld met een combinatie van twee plaatjesaggregatieremmers (aspirine + hoofdzakelijk clopidogrel of anders prasugrel) na inplanting van een drug-eluting stent. De patiënten die na twaalf maanden geen ischemisch accident of bloeding hadden vertoond, werden dan gerandomiseerd naar voortzetting van de combinatie van twee

354

plaatjesaggregatieremmers gedurende nog eens 18 maanden of enkel aspirine.8 De incidentie van trombose van de stent, ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire accidenten was lager bij de patiënten die twee plaatjesaggregatieremmers gedurende lange tijd hadden gekregen, maar dat gunstige effect werd opgeheven door een hoger bloedingsrisico. De sterfte was overigens hoger bij de patiënten die de twee plaatjesaggregatieremmers hadden gekregen, als gevolg van een significante stijging van de niet-cardiovasculaire sterfte. Bij langdurige toediening van twee plaatjesaggregatieremmers daalde de incidentie van cardiovasculaire accidenten meer bij de patiënten die aanvankelijk waren opgenomen wegens een acuut myocardinfarct, dan bij de andere.

In de PEGASUS-TIMI54-studie werden patiënten die één tot drie jaar voor inclusie een infarct hadden vertoond, gerandomiseerd naar een behandeling met ticagrelor of een placebo boven op aspirine. De patiënten werden gemiddeld gedurende 33 maanden gevolgd. Toevoeging van ticagrelor aan die patiënten verlaagde het primaire eindpunt, een samengesteld eindpunt van cardiovasculaire sterfte, infarct en CVA, evenals de verschillende items van dat samengestelde eindpunt. Net zoals in de DAPTstudie werden die gunstige effecten afgezwakt door een hogere incidentie van ernstige bloedingen (TIMI). Belangrijk om te vermelden is dat de gunstige effecten statistisch significant (p = 0,004) waren bij de patiënten die werden behandeld met 60 mg ticagrelor, maar er was geen verschil in de totale sterfte. Marc SABATINE zei in zijn conclusie dat de bovenvermelde studies DAPT en PEGASUS pleiten voor een langere behandeling. Een langere behandeling zal evenwel het bloedingsrisico verhogen en dat laatste werd in die studies geraamd op 0,5% per jaar. Als je echter de gunstige effecten van aspirine in de secundaire preventie analyseert, blijken die zeer vergelijkbaar te zijn met de resultaten die met ticagrelor worden behaald.

Na deze brilante uiteenzetting nam professor Nicolas DANCHIN (Hôpi-

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 354

12/11/15 15:25

Langdurige toediening van een combinatie van twee plaatjesremmers na een acuut coronair syndroom: pro en contra

tal Européen Georges Pompidou Parijs, Frankrijk) het woord. Hij verdedigde de tegenovergestelde stelling: langdurige toediening van een combinatie van twee plaatjesaggregatieremmers is niet nodig.

Volgens prof. DANCHIN heeft een behandeling vooral tot doel de levensduur te verlengen, de symptomen te verminderen en de levenskwaliteit te verbeteren. Een plaatjesaggregatieremmende en antitrombotische behandeling heeft tot doel ischemische complicaties tegen te gaan met behoud van eenzelfde levenskwaliteit, dus zonder het bloedingsrisico te verhogen. Hij toonde op elegante wijze aan dat de daling van het primaire eindpunt in de bovenvermelde studies DAPT en PEGASUS vooral te danken was aan een daling van de incidentie van myocardinfarct. Dat was niet zo in de CHARISMA-studie.

Volgens professor DANCHIN ligt de verklaring voor de hand: de definitie van myocardinfarct is in de periode tussen die twee studies veranderd. In de laatste studies werd veel vaker het hstroponinegehalte gemeten om een infarct te diagnosticeren. Het overlijdensrisico in geval van een bloeding blijft echter veel hoger, driemaal hoger. Dat werd ook al vastgesteld in de CHARISMAstudie. Volgens professor DANCHIN moet de totale sterfte dus het primaire eindpunt zijn, in plaats van eindpunten waarvan de definitie mettertijd kan veranderen. In de PEGASUS-studie was de totale sterfte echter toch wat beter met ticagrelor 60 mg, maar niet met 90 mg.

Er waren echter statistisch significant meer bijwerkingen in alle groepen die gedurende lange tijd met ticagrelor werden behandeld, vooral dyspneu en ecchymosen. Professor DANCHIN eindigde zijn boeiende uiteenzetting dan ook met een fundamentele vraag: ‘Waarom zou je een behandeling verlengen die de levensverwachting niet verhoogt, die toch heel wat bijwerkingen kan veroorzaken en die bovendien extra kosten met zich meebrengt voor de maatschappij?’

Na deze twee boeiende uiteenzettingen volgde een al even gepassioneerde discussie. Het is dus nog altijd niet duidelijk of een langere behandeling met een combinatie van twee plaatjesaggregatieremmers dan 12 maanden met toevoeging van een ander geneesmiddel dan aspirine (clopidogrel-ticagrelor of prasugrel) zin heeft. Een dergelijke behandeling is waarschijnlijk gewettigd bij patiënten in een instabiele klinische situatie en vooral bij patiënten met een acuut myocardinfarct met ST-elevatie. Maar zelfs in die groep kan het risicoprofiel sterk verschillen van de ene patiënt tot de andere.

Toediening van een combinatie van twee plaatjesaggregatieremmers gedurende meer dan twaalf maanden aan patiënten die een laag risico lopen, zal ongetwijfeld leiden tot meer bloedingen, wat afbreuk zal doen aan de waarde van de behandeling.  Referenties 1

2

3

4

5

6 7

8

Schulz-Schüpke, S., Byrne, R.A., Ten Berg, J.M. et al.

ISAR-SAFE: a randomized, double-bind, placebocontrolled trial of 6 versus 12 months of clopidogrel therapy after drug-eluting stenting. Eur Heart J, 2015, 36, 1252-1263.

Gilard, M., Barragan, P., Noryani, A.A. et al. Six-month versus 24-month dual antiplatelet therapy after implantation of drug eluting stents in patients non-resistant to aspirin: ITALIC, a randomized multicenter trial. J Am Coll Cardiol, 2015, 65, 777-786.

Valgimigli, M., Campo, G., Monti, M. et al. Short-versus long-term duration of dual-antiplatelet therapy after coronary stenting: a randomized multicenter trial. Circulation, 2012, 125, 2015-2026.

Feres, F., Costa, R.A., Abizaid, A. et al. Three vs twelve months of dual antiplatelet therapy after zotarolimus-eluting stents: the OPTIMIZE randomized trial.

JAMA, 2013, 310, 2510-2522.

Lee, C.W., Ahn, J.M., Park, D.W. et al. Optimal duration of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation: a randomized, controlled trial.

Circulation, 2014, 129, 304-312.

Mauri, L., Kereiakes, D.J., Yeh, R.W. et al. Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drugeluting stents. N Engl J Med, 2014, 371, 2155-2166.

Yeh, R.W., Kereiakes, D.J., Steg, P.G. et al. Benefits and risks of extended duration dual antiplatelet therapy after PCI in patients with and without acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol, 2015, 65, 22112221.

Bonaca, M.P., Bhatt, D.L., Cohen, M. et al. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med, 2015, 372, 1791-1800.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 355

355

12/11/15 15:25

Prijs geldig vanaf 01/01/2014: 5 mg, 56 tab.: € 54,33 7,5 mg, 56 tab.: € 54,33

1

INNAME ’S MORGENS

Procoralan 1

INNAME ’S AVONDS

®

Ivabradine

Vermindert de hospitalisaties1,2,3,5 Aan bevol en 1,3 Verbetert het overleven ESC Verbetert de symptomen1,2,3,4,6

2

bij chronische hartinsufficiëntie

1 Samenvatting van de productkenmerken van Procoralan 2 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012; 14 (8): 803-869 3 Swedberg et al. Lancet 2010; 376: 875-885 4 Ekman et al. Eur Heart J 2011; 32: 2395-2404 5 Borer et al. Eur Heart J 2012; 33: 2813-2820 6 Volterrani et al. Int J Cardiol 2011; 151: 218-224

11245_TVC_nov2015_151020.indd 356

12/11/15 15:25

ve a b fil E H ta b S ta “5 P o b sy h g b o b e b ni d b om vo 2 pa ve b d 7 m m re o p d d ve w o d b a w ru d is W te o o d b b la g vo tw E b 1 m le e e va va n g o C m sy u m m p m b g w ch re m e a si re b a

ldig 014: 4,33 4,33

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek Bijwerkingen voor het rapporteren van bijwerkingen. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: Procoralan 5 mg – Procoralan 7,5 mg filmomhulde tabletten. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: Procoralan 5 mg: Een filmomhulde tablet bevat 5 mg ivabradine (gelijk aan 5,390 mg ivabradine als hydrochloride).

Hulpstof met bekend effect: 63,91 mg lactosemonohydraat. Procoralan 7,5 mg: Een filmomhulde tablet bevat 7,5 mg ivabradine (gelijk aan 8,085 mg ivabradine als hydrochloride). Hulpstof met bekend effect: 61,215 mg lactosemonohydraat. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie de Samenvatting van de productkenmerken. FARMACEUTISCHE VORM: Procoralan 5 mg: Filmomhulde tablet. Zalmkleurige, langwerpige, filmomhulde tablet, met aan beide zijden een breukstreep, met “5” op één kant en op de andere kant. De tablet kan worden verdeeld in gelijke doses.

Procoralan 7,5 mg: Filmomhulde tablet. Zalmkleurige, driehoekige, filmomhulde tablet met “7,5” op één kant en op de andere kant. THERAPEUTISCHE INDICATIES: Symptomatische behandeling van chronische stabiele angina pectoris: Ivabradine is geïndiceerd voor de symptomatische behandeling van chronische stabiele angina pectoris bij volwassenen met coronaire hartziekte die een normaal sinusritme hebben en een hartfrequentie ≥ 70 spm. Ivabradine is geïndiceerd voor gebruik: - bij volwassenen die intolerant zijn of een contra-indicatie hebben voor bètablokkers - of in combinatie met bètablokkers bij patiënten die met een optimale bètablokkerdosis onvoldoende onder controle zijn. Behandeling van chronisch hartfalen: Ivabradine is geïndiceerd bij chronisch hartfalen NYHA-klasse II tot IV met systolische disfunctie, bij patiënten in sinusritme en bij wie de hartfrequentie ≥ 75 spm is, in combinatie met standaardbehandeling, inclusief behandeling met bètablokkers, of wanneer behandeling met bètablokkers is gecontra-indiceerd of niet wordt getolereerd. DOSERING EN WIJZE VAN TOEDIENING: Dosering: Voor de verschillende doseringen zijn filmomhulde tabletten met 5 mg en 7,5 mg ivabradine verkrijgbaar. Symptomatische behandeling van chronische stabiele angina pectoris: Het wordt aanbevolen om de beslissing om de behandeling te starten, dan wel de dosis te titreren, te nemen in aanwezigheid van voorzieningen voor het serieel meten van de hartfrequentie, voor het opnemen van het ECG of voor ambulante 24-uurs monitoring. De startdosis ivabradine mag niet hoger zijn dan 5 mg tweemaal daags in patiënten jonger dan 75 jaar. Na drie tot vier weken behandeling, als de patiënt nog steeds symptomen vertoont, als de startdosis goed wordt verdragen en als de hartfrequentie in rust boven 60 spm blijft, kan de dosering worden verhoogd naar de volgend hogere dosering bij patiënten die tweemaal daags 2,5 mg of tweemaal daags 5 mg gebruiken. De onderhoudsdosering mag niet hoger zijn dan 7,5 mg tweemaal daags. Als er geen verbetering optreedt in de symptomen van angina binnen 3 maanden na de start van de therapie, moet de behandeling met ivabradine worden gestaakt. Voorts moet staken van de behandeling worden overwogen als er slechts een beperkte symptomatische respons optreedt en wanneer er geen klinisch relevante afname van de hartfrequentie in rust optreedt binnen 3 maanden. Als tijdens de behandeling de hartfrequentie daalt tot onder 50 slagen per minuut (spm) in rust of de patiënt symptomen ervaart die verband houden met bradycardie zoals duizeligheid, vermoeidheid of hypotensie, dient de dosering naar beneden worden getitreerd inclusief de laagste dosis van 2,5 mg tweemaal daags (een halve 5 mg tablet tweemaal daags). Na de vermindering van de dosis dient de hartfrequentie te worden gemonitord. De behandeling dient te worden gestopt als de hartfrequentie onder 50 spm blijft of de symptomen van bradycardie voortduren ondanks de vermindering van de dosis. Behandeling van chronisch hartfalen: De behandeling dient alleen te worden geïnitieerd bij een patiënt met stabiel hartfalen. Het is raadzaam dat de behandelend arts ervaring heeft met de behandeling van chronisch hartfalen. De gewoonlijk aanbevolen aanvangsdosis ivabradine is tweemaal daags 5 mg. Na een behandelingsduur van twee weken kan de dosis worden verhoogd tot tweemaal daags 7,5 mg wanneer de hartfrequentie in rust voortdurend boven de 60 spm is of worden verlaagd tot tweemaal daags 2,5 mg (tweemaal daags een halve tablet van 5 mg) wanneer de hartfrequentie in rust voortdurend onder de 50 spm is of bij symptomen in verband met bradycardie zoals duizeligheid, vermoeidheid of hypotensie.

Wanneer de hartfrequentie tussen de 50 en 60 spm is, dient de dosis van tweemaal daags 5 mg te worden gehandhaafd. Wanneer tijdens de behandeling de hartfrequentie voortdurend daalt tot onder de 50 slagen per minuut (spm) in rust, of de patiënt symptomen in verband met bradycardie ondervindt, moet de dosis tot de volgende lagere dosis worden getitreerd bij patiënten die tweemaal daags 7,5 mg of tweemaal daags 5 mg krijgen. Wanneer de hartfrequentie voortdurend stijgt tot boven de 60 slagen per minuut in rust, kan de dosis tot de volgende hogere dosis worden getitreerd bij patiënten die tweemaal daags 2,5 mg of tweemaal daags 5 mg krijgen. Wanneer de hartfrequentie lager blijft dan 50 spm of symptomen van bradycardie aanhouden, moet de behandeling worden gestaakt. Speciale populatie: Ouderen: Bij patiënten van 75 jaar of ouder dient, indien noodzakelijk, voordat men titreert naar hogere doseringen een lagere startdosis te worden overwogen (2,5 mg tweemaal daags, d.w.z. een halve 5 mg tablet tweemaal daags). Patiënten met nierfunctiestoornis: Er is geen aanpassing van de dosering nodig bij patiënten met nierinsufficiëntie en creatinineklaring boven 15 ml/min. Er zijn geen gegevens beschikbaar van patiënten met creatinineklaring onder 15 ml/min. Ivabradine dient daarom voorzichtig gebruikt te worden bij deze populatie. Patiënten met leverfunctiestoornis: Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van ivabradine bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis. Ivabradine is gecontra-indiceerd voor gebruik bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie, omdat dit niet is onderzocht in deze populatie en een grote toename van totale blootstelling wordt verwacht. Pediatrische patiënten: De veiligheid en werkzaamheid van ivabradine voor de behandeling van chronisch hartfalen bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Beschikbare gegevens worden in rubrieken 5.1 en 5.2 beschreven, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven. Wijze van toediening: Tabletten dienen tweemaal daags oraal te worden ingenomen, d.w.z. één keer ‘s morgens en één keer ‘s avonds tijdens de maaltijd.

CONTRA-INDICATIES: - Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen - Hartfrequentie in rust lager dan 70 slagen per minuut vóór behandeling - Cardiogene shock - Acuut myocard infarct - Ernstige hypotensie (< 90/50 mmHg) - Ernstige leverinsufficiëntie - Sick sinus syndroom - Sino-atriaal blok - Instabiel of acuut hartfalen - Pacemakerafhankelijkheid (hartfrequentie uitsluitend bepaald door de pacemaker) - Instabiele angina pectoris - 3e graads AV-blok - Combinatie met sterke cytochroom P450 3A4-remmers zoals azol-antischimmelmiddelen (ketoconazol, itraconazol), macrolide antibiotica (claritromycine, erytromycine oraal, josamycine, telitromycine), HIVproteaseremmers (nelfinavir, ritonavir) en nefazodon – Combinatie met verapamil of diltiazem welke matige CYP3A4-remmers zijn die de hartfrequentie kunnen doen afnemen - Zwangerschap, borstvoeding en vrouwen die zwanger kunnen worden en niet de juiste anticonceptiemaatregelen gebruiken. BIJZONDER WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK#: Bijzondere waarschuwingen: Ivabradine is uitsluitend geïndiceerd voor de symptomatische behandeling van chronische stabiele angina pectoris omdat ivabradine geen gunstig effect heeft op cardiovasculaire resultaten. Seriële meting van de hartfrequentie, opname van het ECG of ambulante 24-uurs monitoring moeten overwogen worden: - voorafgaand aan het starten van de behandeling – of als een verandering van posologie beschouwd wordt. Cardiale aritmieën: Ivabradine wordt niet aanbevolen bij patiënten met atriumfibrilleren of andere cardiale aritmieën die de functie van de sinusknoop verstoren. Geadviseerd wordt om patiënten die met ivabradine worden behandeld regelmatig klinisch te controleren op het voorkomen van atriumfibrilleren. In patiënten die worden behandeld met ivabradine is sprake van een toegenomen risico op atriumfibrilleren. Wanneer atriumfibrilleren zich voordoet, moet de verhouding tussen de voordelen en de risico’s van het

voortzetten van de ivabradine behandeling zorgvuldig worden heroverwogen. Patiënten met chronisch hartfalen met intraventriculaire geleidingsstoornissen en ventriculaire dissynchronie dienen nauwlettend te worden gemonitord. 2e graads AV-blok: ivabradine wordt niet aanbevolen.

Bradycardie: Ivabradine dient niet geïnitieerd te worden bij patiënten met een rusthartfrequentie die voor behandeling lager is dan 70 slagen per minuut. Als tijdens de behandeling de rusthartfrequentie voortdurend daalt tot onder 50 spm of de patiënt symptomen ervaart die verband houden met bradycardie dient de dosering naar beneden te worden getitreerd of de behandeling te worden gestopt als de hartfrequentie onder 50 spm blijft of de symptomen van bradycardie voortduren.

Combinatie met calciumkanaalblokkers die de hartfrequentie verlagen (bijv. verapamil of diltiazem): het gebruik is gecontra-indiceerd. Bij patiënten met hartfalen met NYHA functionele classificatie IV: het gebruik van ivabradine dient voorzichtig te zijn. Beroerte: Het gebruik van ivabradine wordt niet aanbevolen onmiddellijk na een beroerte. Gezichtsfunctie: Men dient voorzichtig te zijn bij patiënten met retinitis pigmentosa. Voorzorgen bij gebruik: Patiënten met hypotensie: ivabradine dient bij deze patiënten met voorzichtigheid te worden gebruikt.

Atriumfibrilleren - Cardiale aritmieën: een niet urgente DC-cardioversie dient te worden overwogen 24 uur na de laatste dosis ivabradine. Gebruik bij patiënten met aangeboren QTsyndroom of die behandeld worden met QT-verlengende geneesmiddelen: Het gebruik van ivabradine dient vermeden te worden. Patiënten met hypertensie die aanpassingen van bloeddrukbehandeling nodig hebben: de bloeddruk dient te worden gecontroleerd. Hulpstoffen: de tabletten bevatten lactose. INTERACTIES MET ANDERE GENEESMIDDELEN EN ANDERE VORMEN VAN INTERACTIE#: Contra-indicatie voor gelijktijdig gebruik: krachtige CYP3A4remmers, matige CYP3A4-remmers (verapamil en diltiazem). Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen: Pompelmoessap, QT-verlengende geneesmiddelen,. Gelijktijdig gebruik met voorzorgsmaatregelen: Kaliumsparende diuretica (thiazidediuretica en lisdiuretica), andere matige CYP3A4-remmers, CYP3A4-inductoren. VRUCHTBAARHEID, ZWANGERSCHAP EN BORSTVOEDING#: gecontra-indiceerd. BEÏNVLOEDING VAN DE RIJVAARDIGHEID EN HET VERMOGEN OM MACHINES TE BEDIENEN#: men dient rekening te houden met mogelijke voorbijgaande lichtverschijnselen. BIJWERKINGEN: Samenvatting van het veiligheidsprofiel: Ivabradine is onderzocht in klinische onderzoeken waarin bijna 45 000 deelnemers betrokken waren.

De bijwerkingen die het vaakst voorkomen bij ivabradine, lichtverschijnselen (fosfenen) en bradycardie, zijn dosisafhankelijk en houden verband met het farmacologisch effect van het geneesmiddel. Lijst van bijwerkingen: De volgende bijwerkingen zijn gemeld tijdens klinische onderzoeken en zijn volgens de volgende frequentie gerangschikt: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100 tot <1/10); soms (≥1/1.000 tot <1/100); zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Soms: Eosinofilie. Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Soms: Hyperurikemie.

Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: - Hoofdpijn, in het algemeen tijdens de eerste maand van de behandeling - Duizeligheid, mogelijk verband houdend met bradycardie. Soms*: Syncope, mogelijk verband houdend met bradycardie. Oogaandoeningen: Zeer vaak: Lichtverschijnselen (fosfenen).

Vaak: Wazig zien. Soms*: - Diplopia - Verstoord gezichtsvermogen. Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Soms: Vertigo. Hartaandoeningen: Vaak: - Bradycardie - 1e graads AV-blok (ECG verlengd PQ-interval) - Ventriculaire extrasystolen - Atriumfibrilleren. Soms: Palpitaties, supraventriculaire extrasystolen. Zeer zelden: - 2e graads AV-blok, 3e graads AV-blok – Sicksinussyndroom. Bloedvataandoeningen: Vaak: Ongecontroleerde bloeddruk. Soms*: Hypotensie, mogelijk verband houdend met bradycardie. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Soms: Dyspnoe. Maagdarmstelselaandoeningen: Soms: Misselijkheid – Obstipatie – Diarree - Abdominale pijn*. Huid- en onderhuidaandoeningen: Soms*: - Angio-oedeem – Rash. Zelden*: - Erytheem – Pruritus – Urticaria. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Soms: Spierkrampen. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Soms*: - Asthenie, mogelijk verband houdend met bradycardie - Vermoeidheid, mogelijk verband houdend met bradycardie. Zelden*: Malaise, mogelijk verband houdend met bradycardie. Onderzoeken: Soms: - Verhoogde creatinine in het bloed - ECG verlengd QT-interval. *Frequentie berekend uit klinisch onderzoek naar geconstateerde bijwerkingen van spontane rapportage. Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen: Waarnemen van lichtverschijnselen (fosfenen) werden gemeld door 14,5% van de patiënten, beschreven als een voorbijgaande verhoogde helderheid in een beperkt gedeelte van het gezichtsveld. Ze worden gewoonlijk veroorzaakt door plotselinge variaties in lichtintensiteit. Fosfenen kunnen ook worden beschreven als een halo, beelddecompositie (stroboscopische of caleidoscopische effecten), gekleurde felle lichten of meerdere beelden (retinale nawerking). Fosfenen beginnen in het algemeen in de eerste twee maanden van behandeling waarna zij herhaalde malen kunnen voorkomen.

Fosfenen werden in het algemeen gemeld als zijnde van een lichte tot matige intensiteit. Alle fosfenen verdwenen tijdens of na de behandeling, de meerderheid (77,5%) ervan verdween tijdens de behandeling. Minder dan 1% van de patiënten paste zijn dagelijks leefpatroon aan of stopte met de behandeling in verband met fosfenen. Bradycardie werd gemeld door 3,3% van de patiënten vooral in de eerste 2 tot 3 maanden van het begin van de behandeling. 0,5% van de patiënten had last van een ernstige bradycardie onder of gelijk aan 40 spm. In de SIGNIFY-studie werd atriumfibrilleren waargenomen in 5,3% van de patiënten die werden behandeld met ivabradine vergeleken met 3,8% in de placebogroep. In een gecombineerde analyse van alle fase II/III dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken met een duur van ten minste 3 maanden en waarin meer dan 40.000 patiënten waren geïncludeerd, was de incidentie van atriumfibrilleren 4,86% in de met ivabradine behandelde patiënten vergeleken met 4,08% in de controlegroep, hetgeen overeenkomt met een hazard ratio van 1,26, 95% CI [1,15 – 1,39]. Melding van vermoedelijke bijwerkingen: Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via: België: Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten - Afdeling Vigilantie - EUROSTATION II - Victor Hortaplein, 40/40 - B-1060 Brussel - Website: www.fagg.be - E-mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be – Luxemburg: Direction de la Santé - Division de la Pharmacie et des Médicaments - Villa Louvigny-Allee Marconi-L-2120 Luxembourg - Website: http:www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/ index.html OVERDOSERING#. FARMACODYNAMISCHE EIGENSCHAPPEN#: Ivabradine is een puur hartfrequentie verlagend middel, dat werkt via selectieve en specifieke remming van de cardiale pacemaker If-stroom, welke de spontane diastolische depolarisatie in de sinusknoop en de hartfrequentie bepaalt. De belangrijkste farmacodynamische eigenschap van ivabradine bij mensen is een specifiek dosisafhankelijke verlaging van de hartfrequentie. VERPAKKING#: Aluminium/ PVC blisterverpakkingen verpakt in kartonnen doosjes. Verpakkingsgrootte: Kalenderverpakkingen bevatten 56 filmomhulde tabletten. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: Les Laboratoires Servier - 50, rue Carnot - 92284 Suresnes cedex – Frankrijk. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: Procoralan 5 mg: EU/1/05/316/001-007 - Procoralan 7,5 mg: EU/1/05/316/008-014. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST: 03/2015. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu). VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EN HET GEBRUIK: Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. # Voor een volledige informatie, gelieve de SPK te raadplegen.

BN 15 PA C2 SB PR SP 03 – Goedkeuringsdatum van de medische informatie: 02/04/2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 357

12/11/15 15:25

pahacademy.be Efficiënte opsporing van PAH* en gestructureerde opvolging van de patiënt

Helpt identificeren Ondersteuning voor verder onderzoek Hulp bij diagnose

geoptimaliseerd voor PC en tablets

pahacademy.be

*PAH = Pulmonale Arteriële Hypertensie ALB-T-2015-06-17-068

11245_TVC_nov2015_151020.indd 358

12/11/15 15:25

ESC Londen - Hotline II: VKF / Pacing Dan Schelfaut Deze druk bijgewoonde Hot Line-sessie vond plaats tijdens de jaarlijkse Europese hoogmis van de cardiologie, het ESC te Londen.

D. Schelfaut Onze-Lieve-Vrouwziekenhuis, Aalst Dienst Cardiologie Correspondentie Dr. Dan Schelfaut Onze-Lieve-Vrouwziekenhuis Dienst Cardiologie Moorselbaan 164 9300 Aalst E-mail: dan.schelfaut@olvz-aalst.be

1 AEGEAN-studie (Montalescot) Educatie van patiënten verhoogt de therapietrouw aan apixaban niet1 De therapietrouw aan apixaban bij patiënten gekend met voorkamerfibrillatie (VKF) werd niet verhoogd door een specifiek educatieprogramma.

De klassieke vitamine K-antagonisten (VKA) hebben een bewezen efficiëntie in de preventie van beroerte bij VKF. Zij hebben echter nadelen zoals medicatie- en voedselinteracties, wisselende INR, nauwe therapeutische marge en nood aan frequente controles. Apixaban en andere NOAC’s hebben deze routinemonitoring niet nodig en ervaren minder medicatie- en voedingsinteracties.

In afwezigheid van de nood aan routinemonitoring kan men een verminderde therapietrouw vrezen.

In deze multicentrische gerandomiseerde trial werden patiënten met VKF onder apixaban gerandomiseerd naar enerzijds een specifiek educatieprogramma (n = 579) en anderzijds standaardinfor-

matie over hun ziekte en behandeling (n = 583). Als uitkomst werd therapietrouw (gedefinieerd als 2 x daags inname met toestaan van occasioneel 1 gemiste dosis) en het volhouden van therapie (gedefinieerd als het uitblijven van therapiestop gedurende 30 opeenvolgende dagen) vooropgesteld over een observationele periode van 6 maanden.

Het educatieprogramma bestond uit een informatiefolder over VKF en het nut van anticoagulatietherapie, herinneringsmechanismen (telefoonalarm) en toegang tot een virtuele anticoagulatiekliniek (van al bestaande INR-klinieken).

Therapietrouw werd gemeten via een elektronische blisterhouder die het aantal applicaties telt.

Als resultaat werd er geen toegevoegde waarde geconstateerd van een specifiek educatieprogramma ten opzichte van de gangbare klinische praktijk, en dit voor geen enkel vooropgestelde uitkomst. Na 24 weken was de therapietrouw 88,5 % in de controlegroep en 88,3 % in de

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 359

359

12/11/15 15:25

ESC Londen - Hotline II: VKF / Pacing

studiegroep (p = 0,89). Het continueren van therapie was respectievelijk 90,5 % en 91,1 % (p = 0,76).

Desalniettemin zijn de resultaten bemoedigend. Opvallend is een hoge compliantie in de controlegroep, wat weinig marge tot verbetering met zich meebrengt. Dit lijkt een duidelijk voordeel t.o.v. de klassieke orale VK-anticoagulantia. Als kanttekening bij deze studie noteren we een beperkte selectiebias en vermoedelijk een overschatting van de therapietrouw in de controlegroep, aangezien elke studie die therapietrouw meet op zich al de therapietrouw verhoogt.

2 BELIEF-studie (Di Biase Luigi)– Ablatie van LAA kan lang persisterende VKF onderdrukken2

In patiënten met lang persisterende VKF zorgt ablatie van het LAA, bovenop de standaardablatie, voor minder herval van VKF zonder toename van het aantal complicaties.

Empirische LAA-isolatie, bovenop de standaard-PVI met aanpak van de extra pulmonaire triggers geeft een betere langetermijnsuccesratio dan standaard katheterablatie.

Dit bevestigt de in 2010 gegenereerde gegevens dat het LAA een relevante trigger is voor VKF. De studie betrof 173 patiënten met lang persisterende VKF (gedefinieerd als meer dan 1 jaar aanwezige VKF). Patiënten werden gerandomiseerd naar een standaardbehandeling (n = 88) of een standaardbehandeling met ablatie van het LAA (n = 85).

Het primair eindpunt was herval van VKF na 1 jaar. In de groep met standaardbehandeling was 28 % van de patiënten vrij van herval na 1 jaar t.o.v.

56 % (p = 0,001) in de groep met extra behandeling van het LAA. Bij alle patiën-

360

ten met herval binnen het jaar werd een LAA-isolatie verricht. Na 24 maanden en na een gemiddeld aantal procedures van 1,3 was het cumulatieve succes in de LAA-ablatiegroep 76 % versus 56 % in de standaardgroep (p = 0,003). Er was geen verschil in complicatieratio inclusief TIA of CVA. De stralingstijd was wel significant langer in de LAA-groep (93 versus 77 min; p < 0,001).

Als conclusie kan men stellen dat ablatie van het LAA bij lang persisterende VKF mogelijk is zonder toenemende complicaties maar met verlengde stralingsbelasting. Het resultaat is minder herval van VKF. Opmerkelijk was wel een verhoogde strokeratio in de controlegroep, volgens de onderzoekers te wijten aan slechte therapietrouw.

3 LEADLESS II trial (Reddy Vivek) – Leadless pacemaker3

De Leadless VVI PM toonde een goed veiligheidsprofiel alsook een betrouwbare functie in de eerste 6 maanden na implantatie.

De bevindingen suggereren dat het device effectief en veilig is, en kan dienen als alternatief voor klassieke transveneuze pacing. Leadless pacemakers hebben namelijk het potentieel om vele complicaties, verbonden aan transveneuze pacing, te vermijden.

Het betrof een prospectieve, niet-gerandomiseerde studie met inclusie van 526 patiënten (gemiddelde leeftijd 75,8 j) verdeeld over 56 sites in 3 landen. Alle patiënten hadden een indicatie voor VVI-pacing. De implantatie gebeurde percutaan. Er werd gebruik gemaakt van actieve fixatie en dit via een stuurbare guide (figuur 1).

Het primair eindpunt was klinisch aanvaardbare pacing (drempel ≤ 2,0 V aan 0,4 ms) en sensing (R-wave ≥ 5,0 mV of ≥ implantatiewaarde) na 6 maanden. Het

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 360

12/11/15 15:25

ESC Londen - Hotline II: VKF / Pacing

primair veiligheidseindpunt was afwezigheid van ernstige devicegerelateerde nevenwerkingen in hetzelfde tijdsinterval.

Figuur 1. Leadless pacemaker

Het primair eindpunt werd bereikt voor effectiviteit en veiligheid bij respectievelijk 90,0 % en 93,3 % van de patiënten.

Er waren 6,7 % ernstige nevenwerkingen waaronder perforatie (1,3 %), devicedislocatie met succesvol herstel (1,7 %), en verhoogde drempels met nood aan percutane verwijdering en plaatsen van een nieuw leadless device (1,3 %). Er waren geen devicegebonden infecties.

Van de 5 dislocaties, was er in 3 patiënten embolisatie naar de long en in 2 gevallen migratie naar de rechter femorale vene. De ratio aan nevenwerkingen kan waarschijnlijk nog dalen aangezien geen van de operatoren ervaring had met het implanteren van dergelijke devices.

Deze multicentrische studie heeft het grootste aantal data van patiënten met een leadless pacemaker. Rekening houdend met de beperkte ervaring van het merendeel van de cardiologen voor de start van de studie, zijn de resultaten bemoedigend voor de verdere toepassing ervan.

4 EAST-AF trial, Dr Kaitani Kazuaki Anti-aritmica hebben geen effect op laattijdig VKF-herval4

Bij patiënten met VKF behandeld met radiofrequentieablatie, kon de associatie van anti-aritmica gedurende 90 dagen na de procedure het laattijdig herval niet beïnvloeden.

De anti-aritmica hadden wel een tijdelijk maar geen langdurig effect. Het tijdelijke effect ervan verdween na het staken van de medicatie.

PVI is een veel gebruikte behandeling voor VFK, maar herval is frequent. Kortetermijnassociatie van anti-aritmica

Bron: NEJM 2015 Sep 17

(gedurende 6 weken) reduceert het initiële herval in vergelijking met het nietassociëren van anti-aritmica, maar tot nu toe kon geen langdurig effect aangetoond worden.

In de EAST-AF-studie werd nagekeken of verlengd toedienen van anti-aritmica wel een langdurig effect zou kunnen induceren. Er werden 2 044 patiënten (gemiddelde leeftijd 63 j) geïncludeerd in 18 centra. De patiënten werden gerandomiseerd naar anti-aritmica (n = 1 016) of een controlegroep (n = 1 022) en dit gedurende 90 dagen na de procedure. Het primaire eindpunt was aritmie langer dan 30 seconden, nood aan redo-ablatie, hospitalisatie, cardioversie of anti-aritmica tussen 3 maand en 1 jaar na procedure.

Er was een daling in vroegtijdig herval in de groep met anti-aritmica in vergelijking met de controlegroep tijdens de behandelingsperiode (41,0 % versus 47,9 %, respectievelijk; p = 0,013), die niet voortduurde na het staken van

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 361

361

12/11/15 15:25

ESC Londen - Hotline II: VKF / Pacing

Figuur 2. ATP-geleide ablatieresultaten 100 Percentage patiënten zonder tachyaritmie

A

Door ATP geleide isolatie longaders Klassieke isolatie longaders

80 60 “Blanking” periode 40

Alle patiënten Log-rank p = 0,19 Gecorrigeerde HR 0,89, 95 % Bl 0,74-1,09, p = 0,235

20 0 0

90

Interval (dagen) Door ATP geleide isolatie longaders Aantal tachyaritmieën Aantal patiënten at risk % patiënten zonder atriale tachyaritmie Klassieke isolatie longaders Aantal tachyaritmieën Aantal patiënten at risk % patiënten zonder atriale tachyaritmie

180 270 365 Dagen na eerste ablatie

450

0

90

180

270

365

450

1112

0 1111 10

214 896 80,7

308 800 72,2

346 625 68,7

360 190 65,8

1001

0 999 100

213 787 78,7

296 701 70,3

327 533 67,1

348 155 62,3

Bron: Eur Heart J 2015 Aug 30

anti-aritmica. Er was geen significant verschil in herval van VKF 1 jaar na de procedure, respectievelijk 69,5 % in de anti-aritmicagroep en 67,8 % in de controlegroep, ([HR] 0,93; 95 % confidentie-interval, 0,79 tot 1,09; p = 0,38).

Deze bevindingen waren consistent voor alle vooraf gespecificeerde subgroepen inclusief deze met paroxysmale versus persisterende of langdurige VKF. Als conclusie kunnen we stellen dat het kortetermijngebruik van anti-aritmica gedurende 90 dagen na ablatie de incidentie van recidief VKF vermindert gedurende de behandelingsperiode, maar niet leidt tot een betere klinische uitkomst op langere termijn.

De resultaten van de EAST-AF-studie komen overeen met bevindingen van eerdere Westerse (kleinere) studies zoals de 5 A’s-studie en AMIO-CAT.

362

5 UNDER ATP-studie – Kobori Atsushi. ATP-geleide PVI vermindert het laattijdig herval van VKF niet5

De elektrische reconnectie tussen het LA en de pulmonale venen wordt beschouwd als een van de belangrijkste redenen van recidief VKF na PVI. Radiofrequentieablatie kan deze connecties elektrisch blokkeren, maar er bestaan verborgen reconnecties, die op een chemische manier (ATP) ontmaskerd kunnen worden.

UNDER-ATP betrof 2 113 patiënten (59-68 jaar) die hun eerste PVI ondergingen in 19 centra te Japan. De patiënten werden gerandomiseerd naar conventionele PVI alleen (n = 1 001) versus toevoegen van ATP om bijkomende targetzones te identificeren (n = 1 112).

In de ATP-groep werd bijkomende ablatie uitgevoerd als er dergelijke zones

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 362

12/11/15 15:25

ESC Londen - Hotline II: VKF / Pacing

Figuur 3. ATP-geleide ablatie, groep paroxysmale VKF 100 Percentage patiënten zonder tachyaritmie

B

Door ATP geleide isolatie longaders Klassieke isolatie longaders

80 60 “Blanking” periode 40

Alle patiënten Log-rank p = 0,23 Gecorrigeerde HR 0,89, 95 % Bl 0,74-1,09, p = 0,25

20 0 0

90

Interval (dagen) Door ATP geleide isolatie longaders Aantal tachyaritmieën Aantal patiënten at risk % patiënten zonder atriale tachyaritmie Klassieke isolatie longaders Aantal tachyaritmieën Aantal patiënten at risk % patiënten zonder atriale tachyaritmie

180 270 365 Dagen na eerste ablatie

450

0

90

180

270

365

450

737

0 737 100

120 616 83,7

178 558 75,8

200 434 72,8

207 143 70,7

683

0 682 100

121 562 82,3

176 506 74,2

194 386 71,4

210 115 66,4

Bron: Eur Heart J 2015 Aug 30

geïdentificeerd werden. De patiënten werden opgevolgd d.m.v. ambulante ecg’s (2 x daags gedurende de eerste 2 weken), 24 u-holter bij ontslag, na 6 m en na 1 j. Het primair eindpunt was aritmie langer dan 30 s of aritmie met nood aan redo-ablatie, hospitalisatie, cardioversie of opstarten van anti-aritmica tussen 3 m en 1 j na procedure.

het grootste effect verwacht bij paroxysmale VKF. Helaas werd dit in een subgroepanalyse niet bevestigd (figuur 3).

Het is niet duidelijk waarom deze resultaten niet in de lijn van de eerder verschenen studies liggen. 

Na 1 jaar was er geen significant verschil in uitkomst tussen de 2 groepen met 68,7 % van de ATP-patiënten en 67,1 % van de patiënten vrij van VKF (figuur 2).

Er werd dus geen significante impact geconstateerd bij ATP-geleide PVI ter preventie van laattijdig herval.

2

De resultaten van deze studie zijn niet congruent met de eerdere bevindingen van de ADVICE-studie. Mogelijk is dit te wijten aan de inclusie van patiënten met persisterende VKF, daar waar men

Referenties 1

3

4 5

Montalescot, G. et al. Hot Line II: Atrial Fibrillation and Pacing. Voorgesteld op ESC congres; 29 Aug- 2 Sept; Londen.

Di Biase, L. et al. Hot Line II: Atrial Fibrillation/Pacing.

Voorgesteld op ESC congres; 29 Aug- 2 Sept; Londen.

Reddy, V., Exner, D., Cantillon, D., Doshi, R., Bunch, J., Tomassoni, G. et al. Percutaneous Implantation of an Entirely Intracardiac Leadless Pacemaker. N Engl J Med, 2015, 373 (12), 1125-1135.

Kaitani, K., et al. Hot Line II: Atrial Fibrillation and Pacing. Voorgesteld op ESC congres; 29 Aug- 2 Sept; Londen.

Kobori, A, Shizuta, S., Inoue, K., Kaitani, K., Morimoto, T., Nakazawa, Y. et al. Adenosine triphosphate-guided pulmonary vein isolation for atrial fibrillation: the UNmasking Dormant Electrical Reconduction by Adenosine TriPhosphate (Kobori A) trial. Eur Heart J, 2015, [Epub ahead of print].

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 363

363

12/11/15 15:25

HELPT HET LIPIDENPROFIEL BEHEERSEN

1

HET ENIGE PRODUCT

Berberine Polycosanolen

Monacoline K (3 mg)

Co-enzym Q10

Astaxanthine

Foliumzuur

OP BASIS VAN

BERBERINE WERKZAAM OP PCSK9*

,2,3

, Unieke en gepatenteerde formule , Doeltreffendheid en veiligheid weten-

schappelijk bewezen aan de hand van eigen studies (meer dan 4800 deelnemers)

HERZ. 21/10/2015

Dozen van 30 en 60 tabletten

1

armolipid-plus-A4 ad++.indd 1 11245_TVC_nov2015_151020.indd 364

één tablet/dag * PCSK9 = proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 2 Dong B. et al. Inhibition of PCSK9 Transcription by Berberine Involves Down-regulation of Hepatic HNF1α Protein Expression through the Ubiquitin-Proteasome Degradation Pathway. The Journal of Biological Chemistry Vol. 290, No. 7, pp. 4047 - 4058, February 13, 2015 3 Affuso F. et al. Cardiovascular and metabolic effects of Berberine. World Journal of Cardiology 2010 April 26; 2(4): 71-77

22/10/15 16:17 12/11/15 15:25

15 16:17

The New World of Anticoagulation: NOACs in 2015 and beyond Muriel Sprynger Zoals te verwachten viel, was er op het congres van de ESC dat recentelijk plaatsvond in Londen, veel te doen over de ‘nieuwe orale anticoagulantia’.

Het satellietsymposium dat Boehringer Ingelheim hield op 30 augustus, ging over de situatie in 2015 en probeerde ook de toekomst te schetsen van die nieuwe geneesmiddelen. Eigenlijk zouden we niet meer moeten spreken van ‘nieuwe orale anticoagulantia’, maar van ‘directe orale anticoagulantia’, of voor de Engelstaligen ‘non-vitamin K antagonist oral anticoagulants’ of NOAC’s.

Een verrassing op het congres voor cardiologie: de eerste spreker was een neuroloog, prof. H.-Chr. Diener (EssenDuitsland), naar eigen zeggen een bevoorrechte getuige van de ‘fouten’ van cardiologen in de vorm van een CVA of hersenbloeding. Hij herinnerde eraan dat niet-valvulaire atriumfibrillatie (NVAF) het risico op een CVA vervijfvoudigt.1 De neurologische restletsels en de sterfte na een CVA zijn hoger bij NVAF.2 Studies hebben van alle NOAC’s aangetoond dat ze niet minder efficiënt zijn bij de preventie van CVA dan vitamine K-antagonisten (VKA’s), en dat dabigatran 2 x 150 mg/d (D150) en apixaban 2 x 5 (2,5) mg/d zelfs efficiënter zijn.a Bovendien veroorzaken NOAC’s niet meer ernstige bloedingen dan VKA’s en veroorzaken dabigatran 2 x 110 mg/d (D 110), apixaban 2 x 5 (2,5) mg/d en edoxaban 60/30 en 30/15 mg/d zelfs minder bloedingen dan VKA’s.3-8 Alle NOAC’s verlagen het risico op intracraniale bloeding. In de secundaire preventie (na

M. Sprynger CHU Sart Tilman, Liège Service de Cardiologie Correspondentie Dr M. Sprynger CHU Sart Tilman Service de Cardiologie Avenue de l’Hôpital 4000 Liège Tel.: +32 (0)4 366 71 11 E-mail: msprynger@chu.ulg.ac.be

een CVA of TIA) is de incidentie van CVA en intracraniale bloeding lager met NOAC’s dan met VKA’s.9 Zo heeft de RE-LY-studie aangetoond dat dabigatran in de secundaire preventie efficiënter was dan VKA’s, zelfs in een dosering van 2 x 110 mg/d (2,07 %/jaar met D150, 2,32 %/jaar met D110 en 2,78 %/jaar met VKA’s), wat niet zo was in de primaire preventie.10 Een belangrijke vraag is: ‘Wanneer start je een NOAC na een CVA?’ Prof. Diener toonde zijn ‘eigen’ algoritme, dat hij de ‘regel van 1, 3, 6, 12’ noemt. Volgens die regel mag je een NOAC starten 1 dag na een TIA, 3 dagen na een ‘licht’ CVA (NIHSS < 8), 6 dagen na een ‘matig ernstig’ CVA (NIHSS 8-16) en 12 dagen na een ernstig CVA (NIHSS > 16), maar pas na exclusie van een hemorragische transformatie met een CT-scan of een MRI op d6 (voor een matig ernstig tot ernstig CVA). Er loopt een studie. De resultaten zullen over 2 jaar bekend zijn.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 365

365

12/11/15 15:25

The New World of Anticoagulation: NOACs in 2015 and beyond

Een antistollingstherapie starten bij een hoogbejaarde patiënt is altijd een bron van ongerustheid. Een subanalyse van de RE-LY-studie heeft subgroepen ouder en jonger dan 80 jaar vergeleken. 3 016 (17 %) van de 18 113 patiënten waren ouder dan 80 jaar, 720 (4 %) waren ouder dan 85 jaar en 79 (0,4 %) ouder dan 90 jaar. Na de leeftijd van 80 jaar stijgt zowel het bloedingsrisico als het risico op trombo-embolie. De subanalyse bevestigde het nut van D150 en D110 in vergelijking met VKA’s bij de preventie van CVA en intracraniale bloedingen na de leeftijd van 80 jaar. Het aantal ernstige bloedingen was vergelijkbaar met D110 en VKA’s en was hoger met D150 dan met VKA’s. De resultaten waren vergelijkbaar na de leeftijd van 85 jaar. Je moet bij die patiënten dus ‘lage doseringen’ gebruiken.11 Bij nierinsufficiëntie wordt doorgaans aanbevolen om de dosering van dabigatran te verlagen tot 2 x 110 mg/d bij een creatinineklaring (formule van Cockcroft-Gault) van 30 tot 49 ml/min. De dosering van apixaban wordt verlaagd tot 2 x 2,5 mg/d bij een patiënt ≥ 80 jaar en/of met een lichaamsgewicht ≤ 60 kg die nierinsufficiëntie vertoont (serumcreatinine ≥ 1,5 mg/dl). Dabigatran is gecontra-indiceerd bij een creatinineklaring (formule van Cockcroft-Gault) ≤ 30 ml/min, maar bij die patiënten − die overigens uit de studies werden uitgesloten − raadt de ESC ook aan om alle NOAC’s zonder uitzondering te mijden.

Wat met diabetespatiënten? Diabetespatiënten lopen een hoger risico op CVA, ischemisch CVA,12 vasculaire dood, overlijden en ernstige bloeding. In de RELY-studie waren die patiënten jonger, en de patiënten die VKA’s kregen, hadden een minder stabiele INR dan de patiënten zonder diabetes (TTR 65 % versus 68 %). In die subgroep was het profiel van dabigatran echter vergelijkbaar met het algemene profiel in de RE-LY-studie.

366

Patiënten ouder dan 80 jaar met nierinsufficiëntie en/of diabetes lopen een zeer hoog risico op CVA en moeten een behandeling met een NOAC krijgen, tenzij in geval van contra-indicatie.

Prof. Lip (Birmingham, Verenigd Koninkrijk) gaf daarna een uiteenzetting over de preventie van CVA bij NVAF. Hij herinnerde daarbij aan de CHA 2DS2-VAScscore en aan het significant hogere risico op CVA en vooral overlijden (!) bij patiënten met minstens één risicofactor die geen antistollingstherapie (warfarine) krijgen of enkel ASZ,13 en het therapeutische algoritme van de ESC.14 RE-VOLUTION heeft de gegevens verzameld van meer dan 200 000 patiënten in meer dan 100 landen en bevestigt de veiligheid van dabigatran.

Delicate vraag: ‘Mag je de gegevens van klinische studies gebruiken om de keuze van een NOAC te bepalen?’ De schema’s en de patiëntenpopulatie in klinische studies verschillen soms zeer sterk, zodat je de verschillende NOAC’s niet zomaar met elkaar mag vergelijken.

Een voorbeeld, slechts 428 van de bijna 9 000 patiënten hebben de lage dosering van apixaban (2 x 2,5 mg/d) gekregen, terwijl de lage doseringen van dabigatran, rivaroxaban en edoxaban werden voorgeschreven aan respectievelijk 6 015, 1 474 en 7 034 patiënten.

In de RE-LY-studie was de incidentie van CVA lager met D150 en was de incidentie van ernstige bloedingen lager met D110 dan met VKA’s. Wat dabigatran bij NVAF betreft, raden de Europese richtlijnen D150 aan bij patiënten jonger dan 80 jaar die geen verhoogd bloedingsrisico lopen (bv. HAS-BLED < 3) en die geen verapamil innemen, en D110 bij de andere. Volgens een post-hocsimulatie gebaseerd op de RE-LY-studie is dabigatran efficiënter (CVA HR 0,74) en veiliger (ernstige bloedingen HR 0,85, sterfte HR 0,86) dan VKA’s als de Europese criteria worden nageleefd.15

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 366

12/11/15 15:25

The New World of Anticoagulation: NOACs in 2015 and beyond

GLORIA-AF heeft onderzocht of de richtlijnen worden toegepast in het ‘reële leven’. Voor de komst van NOAC’s kregen veel patiënten met NVAF geen VKA’s. Maar zelfs nu krijgen veel patiënten met NVAF geen anticoagulans (VKA of NOAC): 11,5 % krijgt ASZ en 7,6 % krijgt noch een anticoagulans, noch een plaatjesremmer (respectievelijk 5 en 1,1 % in Europa en 13,5 en 7,6 % in Noord-Amerika).16 Een recente observationele studie (US Medicare) bij 134 000 patiënten ouder dan 65 jaar met recentelijk ontdekte NVAF bevestigde de gunstige effecten van dabigatran 2 x 150 (84 %) en 2 x 75 (16 %) mg/d in vergelijking met VKA’s (ischemisch CVA HR 0,8 - intracraniale bloeding HR 0,34 sterfte HR 0,86).17 De gegevens uit het ‘reële leven’ bevestigen de werkzaamheid en de veiligheid van NOAC’s in vergelijking met VKA’s (en al zeker in vergelijking met ASZ) op voorwaarde dat de richtlijnen worden nageleefd.

De sessie werd afgesloten door prof.

Ch. Pollack (Philadelphia, VS), die het had over de aanpak van bloedingen en dringende interventies bij patiënten die een NOAC innemen. Er bestaan maatregelen voor de aanpak van bloedingen onder NOAC’s, maar die worden zelden als dusdanig toegepast.18 Ter herinnering, dabigatran is het enige NOAC dat door dialyse kan worden geëlimineerd.

Dialyse is echter moeilijk haalbaar bij een ernstige bloeding en/of een hemodynamisch instabiele toestand. Bij een dringende procedure is de incidentie van ernstige bloedingen vergelijkbaar met NOAC’s en VKA’s (RE-LY).19 Om te weten hoelang het zal duren voor een NOAC is geëlimineerd, moet je de nierfunctie van de patiënt kennen. In geval van een bloeding kunnen specifieke stollingstests de aanwezigheid en de eventuele verantwoordelijkheid van een NOAC bevestigen. De beste tests voor dabigatran zijn de trombinetijd (Hemoclot) en de ecarinetijd. De aPTT kan

een idee geven. Voor factor Xa-remmers bestaan er specifieke bepalingen. Die tests zijn evenwel niet altijd beschikbaar. De protrombinetijd kan nuttig zijn bij gebruik van rivaroxaban, maar niet met de andere factor Xa-remmers (apixaban, edoxaban). Er lopen studies met neutraliserende middelen (‘reversal agents’). Die dienen om het effect van een NOAC snel te blokkeren in geval van een bloeding en − waarschijnlijk vaker nog − bij een dringende interventie, en verhogen de protrombotische toestand van de patiënt niet. Dat biedt het team de mogelijkheid om de andere vitale of ernstige problemen van de patiënt aan te pakken. Er zitten 3 geneesmiddelen in de pijplijn: onlangs werd een aanvraag voor goedkeuring van idarucizumab (dabigatranantagonist) ingediend bij het EMA, de FDA en Health Canada. Andexanet Alpha (anti-Xa) zit in fase III en ciraparantag (universeel neutraliserend middel) in fase II. Idarucizumab is een gehumaniseerd Fab-fragment met een zeer hoge affiniteit voor trombine (350-maal hoger dan dabigatran) en heeft geen anti- noch procoagulerende werking. Het wordt intraveneus toegediend, werkt binnen 1 minuut en heeft een korte halfwaardetijd. Er loopt een open, multicentrische studie, de RE-VERSEAD-studie, bij patiënten die een ernstige bloeding ontwikkelen (groep A) of die een dringende interventie moeten ondergaan (groep B) tijdens behandeling met dabigatran.

De tussentijdse resultaten wijzen op een normalisering van de dTT (gedilueerde trombinetijd) zonder bijwerkingen in de 2 groepen.

Tot besluit, de studies en de gegevens in het ‘reële leven’ bevestigen de werkzaamheid en de veiligheid van NOAC’s in vergelijking met VKA’s bij patiënten met NVAF op voorwaarde dat de dosering waar nodig wordt aangepast en dat de richtlijnen worden nageleefd. Er zijn neutraliserende middelen in onderzoek en die zullen waarschijnlijk binnenkort

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 367

367

12/11/15 15:25

The New World of Anticoagulation: NOACs in 2015 and beyond

verkrijgbaar zijn (hoofdzakelijk idarucizumab, een dabigatranantagonist).

Waarschijnlijk zullen we die slechts zelden moeten gebruiken, maar ze vormen toch een extra veiligheid voor de patiënt en hebben bovendien een positieve psychische weerslag. De NOAC’s timmeren aan de weg. 

9

a) De populaties die in de verschillende studies werden onderzocht, zijn echter niet direct vergelijkbaar, met name wat de antecedenten van CVA/TIA betreft.

11

Referenties 1

2

3

4

5 6

7

8

368

January, C.T., Wann, L.S., Alpert, J.S. et al et al. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. Circulation, 2014, 129, 1-123.

Gattellari, M., Goumas, C., Aitken, R., Worthington, J.M. Outcomes for patients with ischaemic stroke and atrial fibrillation: the PRISM study (A Program of Research Informing Stroke Management). Cerebrovasc Dis, 2011, 32 (4), 370-382.

Connolly, S.J., Ezekowitz, M.D., Yusuf, S., Eikelboom, J., Oldgren, J., Parekh, A. et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med, 2009, 361, 1139-1151.

Connolly, S.J., Ezekowitz, M.D., Yusuf, S., Reilly, P.A., Wallentin, L.; Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy Investigators. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med, 2010, 363 (19),1875-1876.

Connolly, S.J., Wallentin, L., Yussuf, S. Additional events in the RE-LY trial. N Engl J Med, 2014, 371, 1464-1465.

Granger, C., Alexander, J.H., McMurray, J.J., Lopes, R.D., Hylek, E.M., Hanna, M. et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011, 365 (11), 981-992.

Patel, M.R., Mahaffey, K.W., Garg, J., Pan, G., Singer, D.E., Hacke, W. et al. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med, 2011, 365, 883-891.

Giugliano, R.P., Ruff, C.T., Braunwald, E., Murphy, S.A., Wiviott, S.D., Halperin, J.L. et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2013, 369 (22), 2093-2104.

10

12

13

14

15

16

17

18

19

Ntaios, G., Papavasileiou, V., Diener, H.-C., Makaritsis, Michel, P. Nonvitamin-K-Antagonist Oral Anticoagulants in Patients With Atrial Fibrillation and Previous Stroke or Transient Ischemic Attack. A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Stroke, 2012, 43, 3298-3304.

Diener, H.C., Connolly, S.J., Ezekowitz, M.D. et al., for the RE-LY study group. Dabigatran compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous transient ischaemic attack or stroke: a subgroup analysis of the RE-LY trial. Lancet Neurol, 2010, 9, 1157-1163.

Coppens, M. et al. Oral presentation at AHA congress, Los Angeles, November 3-7, 2012.

Brambatti, M., Darius, H., Oldgren, J., Clemens, A., Noack, H.H., Brueckmann, M. et al. Comparison of dabigatran versus warfarin in diabetic patients with atrial fibrillation: Results from the RE-LY trial. Int J Cardiol, 2015, 196, 127-131.

Lip, G., Skjøth, F., Rasmussen, L.H., Larsen, T.B. et al.

Oral Anticoagulation, Aspirin, or No Therapy in Patients With Nonvalvular AF With 0 or 1 Stroke Risk Factor Based on the CHA2DS2-VASc Score. JACC, 2015, 65 (14), 1385-1394.

Camm, J., Lip, G., De Caterina, R., Savelieva, I., Atar, D., Hohnloser, S.H. et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation.

Eur Heart J, 2012, 33, 2719-2747.

Lip, G.Y.H., Noack, H., Ferreira, J., Connolly, S.J., Yusuf, S. Patient outcomes using the European label for dabigatran. A post-hoc analysis from the RE-LY database. Thromb Haemost, 2014, 111, 933-942.

Huisman, M., Rothman, K., Paquette, M., Teutsch, C., Diener, H., Dubner, S. et al. Antithrombotic Treatment Patterns in 10,871 Patients with Newly Diagnosed Nonvalvular Atrial Fibrillation: The GLORIA-AF Registry, Phase II. Am J Med, 2015, [Epub ahead of print].

Graham, D.J., Reichman, M.E., Wernecke, M., Zhang, R., Southworth, M.R., lEvenson, M. et al. Cardiovascular, Bleeding, and Mortality Risks in Elderly Medicare Patients Treated With Dabigatran or Warfarin for Nonvalvular Atrial Fibrillation. Circulation, 2015, 131, 157-164.

Heidbuchel, H., Verhamme, P., Alings, M., Antz, M., Hacke, W., Oldgren, J. et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace, 2013, 15 (5), 625-651.

Healey, J.S., Eikelboom, J., Douketis, J., Wallentin, L., Oldgren, J., Yang, S. Periprocedural bleeding and thromboembolic events with dabigatran compared with warfarin: results from the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) randomized trial. Circulation, 2012, 126 (3), 343-348.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 368

12/11/15 15:25

11245_TVC_nov2015_151020.indd 369

12/11/15 15:25

11245_TVC_nov2015_151020.indd 370

12/11/15 15:25

ESC 2015: Clinical Trials Update II: Antiplatelet Agents Riet Dierckx De Clinical Trials Update II-sessie van het ESC congres werd volledig gewijd aan onderzoek naar de voor- en nadelen van langdurige (> 1 jaar) duale plaatjesremmende behandeling (DAPT).

De controverse omtrent het al of niet langdurig (> 1 jaar) behouden van DAPT is brandend actueel. Enerzijds wordt voor elke patiënt gestreefd naar een zo laag mogelijk cardiovasculair risico, anderzijds is de problematiek van bloedingen niet weg te denken uit onze klinische praktijk. Recentelijk werden meerdere studies gepubliceerd omtrent voor- en nadelen van langdurige DAPT, echter met wisselend resultaat.

Dr. Jacob Udell (Toronto, Canada) stelde de resultaten voor van een meta-analyse van gerandomiseerde studies (RCT’s) waarbij het effect van langdurige DAPT vergeleken werd met aspirinemonotherapie bij patiënten met een doorgemaakt myocardinfarct (MI).1 In totaal werden 6 RCT’s geïncludeerd met 33 435 patiënten en een gemiddelde follow-uptermijn van 30 maanden. Terwijl de CHARISMAen PEGASUS-studie zich vooral richtten op stabiele patiënten met een voorgeschiedenis van MI, werden in de overige vier studies patiënten geïncludeerd na een recente percutane revascularisatie vanwege een acuut coronair syndroom (ACS). Met langdurige DAPT werd, in vergelijking met aspirinemonotherapie,

een significante reductie verkregen van het risico op majeure cardiovasculaire events (cardiovasculaire mortaliteit + MI + CVA; 6,4 % versus 7,5 %; risicoratio (RR) 0,78; p 0,001) en cardiovasculaire mortaliteit (2,3 % versus 2,6 %; RR 0,85; p 0,03). Ondanks het feit dat er meer majeure bloedingen werden waargenomen in de DAPT-arm (1,9 % versus 1,1 %; RR 1,73; p 0,004), was er geen significant verschil in intracraniële bloedingen, fatale bloedingen of niet-cardiovasculaire mortaliteit. De globale mortaliteit was min of meer gelijk in beide groepen (4,0 versus 4,2 %; RR 0,92, p 0,13). Uit verdere subgroepanalyses bleek dat het voordelige effect van langdurige DAPT onafhankelijk was van de keuze van de P2Y12-receptorinhibitor, de verstreken tijd na MI en STEMI/ NSTEMI-status. Dr. Udell concludeerde dat patiënten met een doorgemaakt infarct en een laag risico op bloeding baat hebben bij langdurige DAPT.

R. Dierckx OLV Ziekenhuis, Aalst Cardiovasculair centrum Correspondentie Dr. R. Dierckx OLV Ziekenhuis Cardiovasculair centrum Moorselbaan 164 9300 Aalst Tel.: +32 (0)53 72 46 03 E-mail: riet.dierckx@olvz-aalst.be

Voortbouwend op de gevreesde bloedingsproblematiek stelde vervolgens dr.

Jeger (Bazel, Zwitserland) de resultaten voor van onderzoek m.b.t. de veiligheid van prasugrel bij stabiel coronairlijden

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 371

371

12/11/15 15:25

ESC 2015: Clinical Trials Update II: Antiplatelet Agents

Het lijdt geen twijfel dat een langdurige duale plaatjesremmende behandeling het risico op ischemische events reduceert bij patiënten met belangrijk coronairlijden, maar dit moet te allen tijde afgewogen worden tegen een verhoogd risico op majeure bloedingen en afwezigheid van een duidelijk voordeel t.o.v. globale mortaliteit.

372

(SCAD). Momenteel wordt prasugrel alleen terugbetaald voor patiënten met een doorgemaakt ACS en is er, wegens verhoogd bloedingsrisico, een dosisaanpassing vereist voor patiënten ouder dan 75 jaar en/of met een lichaamsgewicht < 60 kg. Data van de eerder gepubliceerde BASKET-PROVE I- en II-studies2, 3 werden gebruikt om de veiligheid van prasugrel na te gaan 1) bij SCAD versus ACS, en 2) in vergelijking met clopidogrel bij SCAD (figuur 1). Het primair eindpunt was het aantal majeure niet-CABG-gerelateerde bloedingen, en het secundair eindpunt werd gedefinieerd als een combinatie van cardiale mortaliteit, niet-fataal MI en stenttrombose. Na correctie voor verschillen in baseline-patiëntkarakteristieken bleek er een trend tot meer majeure bloedingen in de prasugrel + ACS-groep versus de prasugrel + SCAD-groep, maar dit verschil was niet statistisch significant (p 0,16; figuur 2). Hetzelfde gold voor de prasugrel + SCAD-groep versus de clopidogrel + SCAD-groep (p 0,13; figuur 2).

Wat het secundair ischemisch eindpunt betrof, was er andermaal geen verschil tussen de groepen onderling. Dr. Jeger erkende de limitaties van deze analyses (geen RCT, maar ‘propensity matched’ analyse met beperkt aantal events), maar beklemtoonde wel dat het de grootste studie is m.b.t. gebruik van prasugrel bij SCAD tot op heden.

Vervolgens kwam dr. L. Mauri (Boston, USA), hoofdauteur van de eerder gepubliceerde DAPT-studie, aan bod.4 In deze studie werd onder langdurige DAPT, behalve een reductie van het aantal ischemische events, echter ook een borderline toename van de globale mortaliteit én een belangrijke toename van het aantal matige tot ernstige bloedingen vastgesteld in de DAPT-groep, in vergelijking met aspirinemonotherapie. Deze enigszins onrustwekkende resultaten gaven aanleiding tot de huidige analyse, waarbij de doodsoorzaken in beide behande-

lingsgroepen van de DAPT-studie nader werden geëvalueerd. Na 12 maanden obligate DAPT (1/3 ACS, overwegend gebruik van DES-stents) werden meer dan 11 000 patiënten gerandomiseerd naar 18 maanden DAPT versus aspirinemonotherapie, waarna het thiënopyridine werd gestaakt en alle patiënten nog 3 maanden verder gevolgd werden. In de periode van 12 tot 30 maanden was er een trend tot hogere mortaliteit in de DAPT-groep (vooral niet-cardiovasculaire mortaliteit), maar dit verschil was niet statistisch significant (1,9 % versus 1,5 %; hazard ratio (HR) 1,31; p 0,07; figuur 3). Wanneer echter de gehele follow-upperiode in acht genomen werd (12 tot 33 maanden) werd het mortaliteitsverschil plots wel belangrijk, ten nadele van de thiënopyridinegroep (2,2 % versus 1,8 %; HR 1,32; p 0,05; figuur 3) met opnieuw vooral een toename van niet-cardiovasculaire mortaliteit. Wat de specifieke doodsoorzaken betrof, werd geen verschil vastgesteld in bloedingsgerelateerd overlijden tussen beide groepen (p 0,36), maar wel in kankergerelateerde sterfte (p 0,02). Nochtans had een gelijkaardig aantal patiënten een voorgeschiedenis van kanker bij inclusie, en een gelijkaardig aantal patiënten ontwikkelde een maligniteit tijdens het verloop van de studie. De nuance schuilt erin dat, als patiënten kanker hebben/ontwikkelen, het risico om eraan te overlijden hoger is onder langdurige DAPT in vergelijking met aspirine. Dr. Mauri besloot dan ook met de boodschap dat voorzichtigheid geboden is wanneer langdurige DAPT overwogen wordt bij patiënten met een gekende maligniteit.

In de PEGASUS-TIMI 54-studie werd aangetoond dat behouden of herstarten van een behandeling met ticagrelor bij patiënten met een voorgeschiedenis van MI (> 1 jaar) het risico op cardiovasculaire mortaliteit, MI en CVA verlaagt.5 Dr. M. Bonaca (Boston, USA) stelde op het ESC-congres de resultaten voor van

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 372

12/11/15 15:25

ESC 2015: Clinical Trials Update II: Antiplatelet Agents

Figuur 1. Globale mortaliteit in de thiënopyridine- versus placebo-arm (bovenop aspirine) in de periode van 12-30 maanden en van 2-33 maanden

5%

12-30 maanden HR 1,31 (0,97-1,75) 1,9 % vs 1,5 % p = 0,07

Thiënopyridine Placebo

Cumulatieve totale sterfte

4% 12-33 maanden HR 1,32 (1,00-1,73) 2,2 % vs 1,8 % p = 0,05

3%

2%

1%

0% 12

15

18

21

24

Maanden na randomisatie

27

30

33

Stopzetting van het gerandomiseerde geneesmiddel: start van periode met alleen aspirine

# at risk Verder thiënopyridine 5862

5769

5697

5652

5587

5495

5447

3630

Placebo

5694

5626

5576

5503

5441

5393

3656

5786

een subanalyse van deze studie waaruit bleek dat het risico op ischemische events in deze populatie omgekeerd evenredig was met de tijd sinds stoppen van ticagrelor. Patiënten die onder aspirinemonotherapie al geruime tijd ‘event-free’ waren gebleven, hadden een duidelijk lager risico op majeure cardiovasculaire events na 3 jaar (cardiovasculaire mortaliteit + MI + CVA; 6,9 %) in vergelijking met de groepen waarbij ticagrelor werd gestopt 30 dagen - 1 jaar (8,7 %) en < 30 dagen voor inclusie (9,9 %; figuur 4).

Bovendien was dit verschil onafhankelijk van de tijd sinds het doorgemaakt MI (< of ≥ 24 maanden). Het herstarten van ticagrelor in de groep met hoogste risico

(t.t.z. ticagrelor gestopt < 30 dagen voor inclusie) resulteerde in een significante afname van het aantal majeure cardiovasculaire events in vergelijking met placebo (HR 0,70, p 0,0009). Helaas ging het herstarten van ticagrelor in elke groep (< 30 dagen gestopt, 30 dagen-1 jaar gestopt en > 1 jaar gestopt) andermaal gepaard met een hoger risico op majeure bloedingen.

In de laatste presentatie van deze sessie verliet dr. J. Kline (Indianapolis, USA) het pad van de plaatjesremmende behandeling om het te hebben over de mogelijkheid om patiënten met laag risico op bloeding onder rivaroxaban te iden-

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 373

373

12/11/15 15:25

ESC 2015: Clinical Trials Update II: Antiplatelet Agents

Figuur 2. Risico op majeure cardiovasculaire events na 3 jaar volgens tijd sinds stoppen van ticagrelor (< 30 dagen, 30 dagen-1 jaar en > 1 jaar) 12 %

30 dagen 30 dagen - 1 jaar > 1 jaar

10 %

p-trend 0,0097 9,9 %

CV sterfte/MI/CVA

8,7 % 8% 6,9 % 6%

van behandeling maximum 0,3 %, en gedurende de volledige studieperiode (tot 12 maanden) maximum 0,5 %. Patiënten met een laag bloedingsrisico waren gewoonlijk jonger dan 65 jaar, zonder antecedenten van bloedingen of andere comorbiditeiten. Dr. Kline concludeerde dat – mits toepassing van deze scoresystemen – het veilig is om DVT en/of LE ambulant te behandelen, met een risico op majeure bloedingen van minder dan 1/100.  Referenties

4%

1

2% 0% 0

90 180 270 360 450 540 630 720 810 900 990 1080

tificeren. De rationale voor deze studie was het beoordelen van de haalbaarheid van ambulante behandeling van diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie (LE). Data van de Einstein DVT- en LE-studie werden gebruikt om de performantie van een 4-tal risicoscoresystemen te testen.6, 7 Elk van deze scoresystemen (Ruiz-Giminez, Beyth, Kuijer en Landefield) berekent het risico op majeure bloedingen op basis van leeftijd, atriale fibrillatie, doorgemaakt CVA, geslacht, antecedenten van gastro-intestinale bloeding, creatinine, hemoglobine, diabetes, doorgemaakt MI en al of niet gekende maligniteit. In de 4 130 patiënten behandeld met rivaroxaban bedroeg het risico op majeure bloedingen in de laagrisicocategorie tijdens de eerste 30 dagen

374

2

3

4

5

6

7

Udell, J.A., Bonaca, M.P., Collet, J.P., Lincoff, A.M., Kereiakes, D.J., Costa, F. et al. Long-term dual antiplatelet therapy for secondary prevention of cardiovascular events in the subgroup of patients with previous myocardial infarction: a collaborative meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J, 2015 [Epub ahead of print].

Kaiser, C., Galatius, S., Erne, P., Eberli, F., Alber, H., Rickli, H. et al. Drug-eluting versus bare-metal stents in large coronary arteries. N Engl J Med, 2010, 363 (24), 2310-2319.

Kaiser, C., Galatius, S., Jeger, R., Gilgen, N., Skov Jensen, J., Naber, C. et al. Long-term efficacy and safety of biodegradable-polymer biolimus-eluting stents: main results of the Basel Stent Kosten-Effektivitats Trial-PROspective Validation Examination II (BASKETPROVE II), a randomized, controlled noninferiority 2-year outcome trial. Circulation, 2015, 131 (1), 7481.

Mauri, L., Kereiakes, D.J., Yeh, R.W., Driscoll-Shempp, P., Cutlip, D.E., Steg, P.G. et al. Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents. N Engl J Med, 2014, 371 (23), 2155-2166.

Bonaca, M.P., Bhatt, D.L., Cohen, M., Steg, P.G., Storey, R.F., Jensen, E.C. et al. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med, 2015, 372 (19), 1791-1800.

Bauersachs, R., Berkowitz, S.D., Brenner, B., Buller, H.R., Decousus, H., Gallus, A.S. et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med, 2010, 363 (26), 2499-2510.

Buller, H.R., Prins, M.H., Lensin, A.W., Decousus, H., Jacobson, B.F., Minar, E. et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism.

N Engl J Med, 2012, 366 (14), 1287-1297.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 374

12/11/15 15:25

Antistollingstherapie bij voorkamerfibrillatie in de reële wereld: de XANTUS-studie Christophe Garweg

Inleiding

Momenteel vertonen ongeveer 10 miljoen Europeanen voorkamerfibrillatie (VKF). De prevalentie van VKF stijgt met de vergrijzing van de bevolking.1 VKF verhoogt het risico op tromboembolie en overlijden significant.2 Dat is een van de grote sociaaleconomische uitdagingen voor ons gezondheidszorgstelsel. Enkel met een efficiënte orale antistollingstherapie kan je dat risico verlagen.3, 4 Recente, grote, gerandomiseerde studies hebben de werkzaamheid en veiligheid van de nieuwe, direct werkende orale anticoagulantia (NOAC’s) aangetoond in vergelijking met vitamine K-antagonisten (VKA’s) in een aangepaste dosering bij de preventie van tromboembolie bij patiënten met niet-valvulaire VKF.5-7 Internationale wetenschappelijke organisaties hebben die nieuwe geneesmiddelen goedgekeurd en raden aan ze te gebruiken in plaats van VKA’s.3, 4 Er zijn echter maar weinig gegevens over de werkzaamheid en de veiligheid van NOAC’s in de dagelijkse medische praktijk. We weten dus niet met zekerheid of NOAC’s in het reële leven dezelfde resultaten geven als de resultaten die in grote,

gerandomiseerde studies behaald werden bij vaak zeer geselecteerde patiënten.

XANTUS is de eerste studie die de veiligheid en werkzaamheid van rivaroxaban onderzocht heeft bij een groot aantal patiënten met niet-valvulaire VKF die in de klinische praktijk gerekruteerd werden. De studie werd begin september 2015 gepresenteerd op het jaarlijkse congres van de Europese Vereniging voor Cardiologie in Londen, tegelijk met de publicatie in de European Heart Journal.9, 10

C. Garweg UZ Leuven Dienst Hart- en vaatziekten Elektrofysiologie Correspondentie Dr C. Garweg UZ Leuven Dienst Hart- en vaatziekten Elektrofysiologie Herestraat 49 3000 Leuven

De XANTUS-studie: studieopzet en doelstellingen

XANTUS is een prospectieve, observationele studie die de veiligheid en werkzaamheid van rivaroxaban onderzocht heeft bij de preventie van tromboembolische accidenten bij patiënten met niet-valvulaire VKF die in de dagelijkse praktijk gerekruteerd werden.

De studie werd vooral uitgevoerd om de veiligheid van de behandeling te evalueren. Het eindpunt van de veiligheid was een samengesteld eindpunt van ernstige

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 375

375

12/11/15 15:25

Antistollingstherapie bij voorkamerfibrillatie in de reële wereld: de XANTUS-studie

Tabel 1. Demografische gegevens van de patiënten in de Xantus- en de Rocket-AFstudie Xantus (n = 6 784)

Rocket-AF (n = 7 131)

Gemiddelde leeftijd (jaar)

71,5

73

Vrouwelijk geslacht, %

40,8

39,7

Body mass index (gemiddelde), kg/m2

28,3

28,3

Klinische presentatie/type atriumfibrillatie Nieuwe diagnose

1 253 (18,5 %)

100 (1,4 %)

Paroxismaal

2 757 (40,6 %)

1 245 (17,5 %)

Persisterend

2 758 (40,6 %)

5 786 (81,1 %)

2,0 ± 1,3

3,48 ± 0,94

Antecedenten van trombo-embolie

1 291 (19,0 %)

3 916 (54,9 %)

Congestief hartfalen

1 265 (18,6 %)

4 467 (62,6 %)

Hypertensie

5 065 (74,7 %)

6 436 (90,3 %)

Diabetes

1 333 (19,6 %)

2 878 (40,4 %)

688 (10,1 %)

1 182 (16,6 %)

CHADS2-score (gemiddelde ± SD)) Comorbiditeit

Myocardinfarct Vroegere behandeling VKA

3 089 (45,5 %)

4 443 (62,3 %)

ASZ

1 224 (18,0 %)

2 586 (36,3 %)

bloedingen, overlijden ongeacht de doodsoorzaak, cerebrovasculair accident en systemische embolie.

Voorts heeft de studie ook de volgende eindpunten geëvalueerd: (1) de werkzaamheid van de behandeling (incidentie van symptomatische trombo-embolie), (2) de incidentie van niet-ernstige bloedingen en (3) de frequentie van optreden van een al dan niet ernstig accident naargelang van het risico op optreden van een trombo-embolie (CHADS2, CHA 2DS2VASc) of een bloeding (HAS-BLEDscore).

De studie heeft ook de therapietrouw en de tevredenheid van de patiënten over hun behandeling onderzocht.

376

De XANTUS-studie: populatie en resultaten

Tussen juni 2012 en december 2013 werden in het totaal 10 934 patiënten gescreend. In het totaal werden 6 784 patiënten in de studie opgenomen in 311 centra in Europa, Israël en Canada.

Tabel 1 vat de belangrijkste demografische gegevens samen. De dosering van rivaroxaban (15 of 20 mg) werd overgelaten aan de arts, volgens de internationale richtlijnen: 78,7 % van de patiënten (n = 5 336) kreeg een dosering van 20 mg en 20,8 % (n = 1 410) een dosering van 15 mg. De patiënten werden om de 3 maanden gemonitord. De gemiddelde follow-up bedroeg 329 dagen.

54,4 % van de patiënten had voordien nooit orale anticoagulantia gekregen. De gemiddelde CHA 2DS2-VASc-score was 3,4 ± 1,7 en de gemiddelde CHADS2score 2,0 ± 1,3.

Tijdens de studie heeft 3,9 % van de patiënten het primaire eindpunt bereikt.

128 patiënten kregen 142 ernstige bloedingen als gevolg van de behandeling, wat overeenstemt met een incidentie van 2,1 per 100 patiëntjaren. 54 patiënten kregen een kritieke bloeding (0,7/100 patiëntjaren), onder wie 26 patiënten met een intracraniale bloeding (0,4/100 patiëntjaren). 52 patiënten vertoonden een maag-darmbloeding (0,9/100 patiëntjaren). 53 patiënten kregen een transfusie ≥ 2 eenheden bloed (0,9/100 patiëntjaren). Er deden zich 878 niet-ernstige bloedingen voor (15,4/100 patiëntjaren).

Er werden 108 gevallen van tromboembolie (cerebrovasculair accident, systemische embolie, transient ischaemic attack, myocardinfarct) geregistreerd, waaronder 43 CVA’s (0,8/100 patiëntjaren).

De studie heeft aangetoond dat de frequentie van ernstige bloedingen en symptomatische trombo-embolie stijgt

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 376

12/11/15 15:25

Antistollingstherapie bij voorkamerfibrillatie in de reële wereld: de XANTUS-studie

met de leeftijd en dat de frequentie van bloedingen, trombo-embolie en overlijden stijgt met de CHADS2-score en de CHA 2DS2VASc-score.

Tijdens de studie zijn 118 patiënten overleden, dus een sterfte van 1,9 %, vooral aan cardiovasculaire oorzaken en dan vooral hartfalen.

De creatinineklaring (ClCr) was bekend bij 65,6 % van de patiënten (n = 4 452).

De ClCr was bij 85,6 % van die patiënten ≥ 50 ml/min. De frequentie van ernstige bloedingen was hoger bij nierinsufficiëntie: 3,4 %, tegen 0,6 % bij een normale nierfunctie. 15 % van de patiënten met een ClCr ≥ 50 ml/min. kreeg een dosering van 15 mg rivaroxaban/dag en 36 % van de patiënten met een matige tot ernstige nierinsufficiëntie kreeg een dosering van 20 mg rivaroxaban/dag. Na correctie van het risico op complicaties voor de dosering van rivaroxaban werd aangetoond dat de incidentie van ernstige bloedingen (3,1 vs. 1,8/100 patiëntjaren), tromboembolie (2,3 vs. 1,6/100 patiëntjaren) en overlijden (3,7 vs. 1,4/100 patiëntjaren) hoger was bij de patiënten die 15 mg/d kregen, dan bij de patiënten die 20 mg/d kregen.

Op het einde van de studie werd 79,9 % van de patiënten nog altijd behandeld en was 75 % van de patiënten tevreden over de behandeling.

NOAC’s in de dagelijkse praktijk: rivaroxaban

De XANTUS-studie heeft de veiligheid en werkzaamheid van rivaroxaban aangetoond bij een groot aantal patiënten met een minder hoog risico op cerebrovasculair accident dan de patiënten in de ROCKET-AF-studie (gemiddelde CHADS2-score 3,48 versus 2 in de XANTUS-studie en een voorgeschiedenis van vasculair accident bij respectievelijk 54,9 % en 19 %). De inciden-

Tabel 2. Vergelijking van de resultaten van de studies Xantus en Rocket-AF Xantus (n = 6 784)

Rocket-AF (n = 7 131)

n - accidenten/ 100 patiëntjaren

n - accidenten/ 100 patiëntjaren

Vasculair accident/systemische embolie

51/ 0,8

189/ 1,7

Cerebrovasculair accident

43/ 0,7

188/ 1,7

Overlijden

118/ 1,9

582/ 1,9

Ernstige bloeding

128/ 2,1

395/ 3,6

Intracraniale bloeding

26/ 0,4

55/ 0,5

Maag-darmbloeding

52/ 0,9

224/ 2,0

Optreden van accidenten

tie van cerebrovasculair accident was hoger in de ROCKET-AF-studie dan in de XANTUS-studie (respectievelijk 1,7 en 0,7/100 patiëntjaren), maar de sterfte was identiek (1,9 sterfgevallen/100 patiëntjaren). De incidentie van ernstige bloedingen was ook lager in de XANTUS-studie (2,1/100 patiëntjaren tegen 3,6/100 patiëntjaren in de ROCKETAF-studie). De frequentie van dodelijke en intracraniale bloedingen was vergelijkbaar in de twee studies.7, 10 Tabel 2 vat de verschillen samen.

De frequentie van accidenten (tromboembolie, ernstige bloeding en overlijden) was het laagst bij de patiënten die een dosering van 20 mg/d kregen. Bij analyse van de studiegegevens werd echter ook aangetoond dat de keuze van de dosering van rivaroxaban mogelijk ook beïnvloed werd door andere beschouwingen dan het bestaan van een verminderde nierfunctie.

Het profiel van de patiënten in de XANTUS-studie was vergelijkbaar met dat in de RE-LY-studie5 (dabigatran) en de ARISTOTLE-studie 6 (apixaban), die een vergelijkbare CHADS2-score hadden van 2,1 (vroeger vasculair accident

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 377

377

12/11/15 15:25

Antistollingstherapie bij voorkamerfibrillatie in de reële wereld: de XANTUS-studie

respectievelijk 20 % en 19,4 %) en iets minder hoog dan bij de patiënten in de ENGAGE-AF-studie8 (edoxaban) met een CHADS2-score van 2,8 en een voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident van 28,3 %.

In de XANTUS-studie was de therapietrouw zeer hoog (80 %). Dat is dus hoger dan de therapietrouw ten aanzien van VKA’s. Volgens recente gegevens zet 38 % van de patiënten de VKA stop na 12 maanden behandeling.11

Conclusies

Ondanks de beperkingen die inherent zijn aan een observationele, niet-blinde studie, bevestigt de XANTUS-studie de veiligheid en werkzaamheid van rivaroxaban bij de preventie van trombo-embolische accidenten als gevolg van atriumfibrillatie. De studie levert een extra bijdrage bij de evaluatie van NOAC’s in die indicatie.

De XANTUS-studie heeft aangetoond dat toediening van rivaroxaban in de gewone klinische praktijk bij patiënten met een gemiddelde CHADS2-score van 2 de jaarlijkse incidentie van cerebrovasculair accident (0,7/100 patiëntjaren), overlijden (1,9/100 patiëntjaren), en ernstige bloedingen (2,1/100 patiëntjaren) verlaagt.  Referenties 1

2

3

4

378

Hamm, C., Bassand, J.P., Agewall, S., Bax, J., Boersma, E., Bueno, H. et al. 2011 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation.

Eur Heart J, 2011, 32 (23), 2999-3054.

Roffi, M., Patrono, C., Collet, J.P., Mueller, C., Valgimigli, M., Andreotti, F. et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation.

Eur Heart J, 2015, 36, [Epub ahead of print].

Farquharson, C.A., Struthers, A.D. Aldosterone induces acute endothelial dysfunction in vivo in humans: evidence for an aldosterone induced vasculopathy. Clin Sci (Lond), 2002, 103, 425-431.

Ikeda, U., Kanbe, T., Nakayama, I., Kawahara, Y., Yo-

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15 16

17

koyama, M., Shimada, K. Aldosterone inhibits nitric oxide synthesis in rat vascular smooth muscle cells induced by interleukin-1 beta. Eur J Pharmacol, 1995, 290, 69-73.

Rajagopalan, S., Duquaine, D., King, S., Pitt, B., Patel, P. Mineralocorticoid receptor antagonism in experimental atherosclerosis. Circulation, 2002, 105, 22122216.

Qin, W., Rudolph, A.E., Bond, B.R., Rocha, R., Blomme, E.A., Goellner, J.J. et al. Transgenic model of aldosteronedriven cardiac hypertrophy and heart failure. Circ Res, 2003, 93, 69-76.

Ward, M.R., Kanellakis, P., Ramsey, D., Funder, J., Bobik, A. Eplerenone suppresses constrictive remodeling and collagen accumulation after angioplasty in porcine coronary arteries. Circulation, 2001, 104, 467-472.

Zannad, F., Radauceanu, A. Effect of MR blockade on collagen formation and cardiovascular disease with a specific emphasis on heart failure. Heart Fail Rev, 2005, 10, 71-78.

Pitt, B., Zannad, F., Remme, W.J., Cody, R., Castaigne, A., Perez, A. et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med, 1999, 341, 709-717.

Pitt, B., Remme, W., Zannad, F., Neaton, J., Martinez, F., Roniker, B. et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med, 2003, 348, 1309-1321.

Beygui, F., Collet, J.P., Benoliel, J.J., Vignolles, N., Dumaine, R., Barthelemy, O. et al. High plasma aldosterone levels on admission are associated with death in patients presenting with acute ST-elevation myocardial infarction. Circulation, 2006, 114, 2604-2610.

Beygui, F., Montalescot, G., Vicaut, E. Rouanet, S., Van Belle, E., Baulac, C. et al. Aldosterone and long-term outcome after myocardial infarction: a substudy of the French nationwide Observatoire sur la Prise en charge hospitaliere, l’Evolution a un an et les caracteristiques de patients presentant un infarctus du myocarde avec ou sans onde Q (OPERA) study. Am Heart J, 2009, 157, 680-687.

Palmer, B.R., Pilbrow, A.P., Frampton, C.M., Yandle, T.G., Skelton, L. et al. Plasma aldosterone levels during hospitalization are predictive of survival post-myocardial infarction. Eur Heart J, 2008, 29, 2489-2496.

Shuros, A., Salo, R., Florea, V., Pastore, J., Kuskowski, M.A. Chandrashekhar, Y. et al. Ventricular preexcitation modulates strain and attenuates cardiac remodeling in a swine model of myocardial infarction.

Circulation, 2007, 116, 1162-1169.

Griffiths, E.J., Halestrap, A.P. Mitochondrial non-specific pores remain closed during cardiac ischaemia, but open upon reperfusion. Biochem J, 1995, 307, 93-98.

Baines, C.P., Kaiser, R.A., Purcell, N.H., Blair, N.S., Osinska, H., Hableton, M.A. et al. Loss of cyclophilin D reveals a critical role for mitochondrial permeability transition in cell death. Nature, 2005, 434, 658-662.

Piot, C., Croisille, P., Staat, P., Thibault, H., Rioufol, G., Mewton, N. et al. Effect of cyclosporine on reperfusion injury in acute myocardial infarction. N Engl J Med, 2008, 359, 473-481.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 378

12/11/15 15:25

Nov-20

Nov-2015-double A4 ad ELIQUIS NL.indd 11245_TVC_nov2015_151020.indd 379 1

30/10/15 15:25 09:40 12/11/15

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: Eliquis 5 mg filmomhulde tabletten, Eliquis 2,5 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: Elke filmomhulde tablet bevat 5,0 mg of 2.5 mg apixaban. Hulpstoffen met bekend effect: elke 5 mg filmomhulde tablet bevat 102,86 mg lactose, elke 2,5 mg filmomhulde tablet bevat 51,43 mg lactose. 3. FARMACEUTISCHE VORM: Filmomhulde tablet (tablet) ▪ 5 mg: roze, ovale tablet met inscriptie 894 aan de ene zijde en 5 aan de andere zijde ▪ 2,5 mg: gele, ronde tablet met inscriptie 893 aan de ene zijde en 2½ aan de andere zijde. 4. KLINISCHE GEGEVENS: 4.1 Therapeutische indicaties: Preventie van beroerte en systemische embolie bij volwassen patiënten met niet-­‐valvulair atriumfibrilleren (nvAF) met een of meer risicofactoren zoals een eerdere beroerte of transiënte ischemische aanval (TIA); leeftijd ≥ 75 jaar; hypertensie; diabetes mellitus; symptomatisch hartfalen (NYHA klasse ≥ II). Behandeling van diepveneuze trombose (DVT) en pulmonaire embolie (PE) en preventie van herhaalde DVT en PE bij volwassenen 4.2 Dosering en wijze van toediening: Dosering: ▪ Preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met niet-­‐valvulair atriumfibrilleren (nvAF): De aanbevolen dosis van Eliquis is tweemaal daags 5 mg oraal. Dosisverlaging: De aanbevolen dosis van Eliquis is tweemaal daags 2,5 mg oraal bij patiënten met nvAF en minstens twee van de volgende eigenschappen: leeftijd ≥ 80 jaar, lichaamsgewicht ≤ 60 kg, of serumcreatinine ≥ 1,5 mg/dl (133 micromol/l). De behandeling dient over een langere termijn te worden voortgezet. ▪ Behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van herhaalde DVT en PE (VTEt): De aanbevolen dosis van Eliquis voor de behandeling van acute DVT en behandeling van PE is tweemaal daags 10 mg oraal genomen gedurende de eerste 7 dagen, gevolgd door tweemaal daags 5 mg oraal genomen. Zoals volgens de beschikbare medische richtlijnen dient een korte behandelduur (minstens 3 maanden) gebaseerd te zijn op transciënte risicofactoren (bijvoorbeeld operatie, trauma, immobilisatie). De aanbevolen dosis van Eliquis voor de preventie van herhaalde DVT en PE is tweemaal daags 2,5 mg oraal genomen. Als preventie van herhaalde DVT is geïndiceerd, dient met tweemaal daags 2,5 mg te worden gestart na het afronden van de 6 maanden behandeling met Eliquis 5 mg tweemaal daags of met een andere anticoagulans, zoals hierna weergegeven: ▪ Behandeling van DVT of PE: Doseringsschema 10 mg tweemaal daags gedurende de eerste 7 dagen (Maximale dagelijkse dosering 20 mg) gevolgd door 5 mg tweemaal daags (Maximale dagelijkse dosering 10 mg) ▪ Preventie van herhaalde DVT en/of PE na afronden van 6 maanden behandeling van DVT of PE: Doseringsschema 2,5 mg tweemaal daags (Maximale dagelijkse dosering 5 mg). De duur van de totale behandeling dient per individu te worden bepaald na zorgvuldig afwegen van het behandelvoordeel tegen het risico op bloedingen. Gemiste dosis: Als een dosis wordt gemist, dient de patiënt Eliquis onmiddellijk in te nemen en daarna door te gaan met inname tweemaal daags zoals daarvoor. Overstappen: Overstappen van parenterale antistollingsmiddelen naar Eliquis (en vice versa) is mogelijk bij de volgende geplande dosis. Deze middelen dienen niet gelijktijdig te worden toegediend. Overstappen van behandeling met een vitamine K-­‐ antagonist (VKA) naar Eliquis: Bij het omzetten van patiënten die behandeld worden met een vitamine K -­‐antagonist (VKA) naar Eliquis, stop dan met warfarine of andere VKA-­‐ behandeling en start met Eliquis wanneer de INR (internationale genormaliseerde ratio) kleiner dan 2,0 is. Overstappen van behandeling met Eliquis naar een VKA: Bij het omzetten van patiënten die behandeld worden met Eliquis naar behandeling met een VKA, ga dan door met het toedienen van Eliquis gedurende minstens 2 dagen na het starten van de behandeling met een VKA. Bepaal de INR twee dagen na de gelijktijdige toediening van Eliquis en VKA en vóór de eerstvolgende geplande dosis Eliquis. Ga door met het gelijktijdig toedienen van Eliquis en VKA tot de INR ≥ 2,0. Nierfunctiestoornis: Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met lichte of matige nierinsufficiëntie. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-­‐29 ml/min) zijn de volgende aanbevelingen van toepassing: ▪ voor de preventie van VTE bij electieve knie-­‐ of heupvervangingsoperatie (VTEp), voor de preventie van VTE bij electieve knie-­‐ of heupvervangingsoperatie (VTEp), voor de behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van herhaalde DVT en PE (VTEt), dient apixaban met voorzichtigheid te worden gebruikt ▪ voor de preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met NVAF -­‐ dienen patiënten de lagere dosis apixaban 2,5 mg tweemaal daags te krijgen -­‐ patiënten met serumcreatinine ≥ 1,5 mg/dl (133 micromol/l), in associatie met een leeftijd van ≥ 80 jaar of lichaamsgewicht ≤ 60 kg, dienen ook de lagere dosis apixaban 2,5 mg tweemaal daags te krijgen. Omdat er geen klinische ervaring is bij patiënten met een creatinineklaring < 15 ml/min of bij patiënten die dialyse ondergaan, wordt apixaban niet aangeraden bij deze patiënten. Leverfunctiestoornis: Eliquis is gecontra-­‐indiceerd bij patiënten met leverziekte die gepaard gaat met coagulopathie en een klinisch relevant bloedingsrisico (zie rubriek 4.3). Het middel wordt niet aangeraden bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Het middel kan met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met milde of matige leverinsufficiëntie (Child Pugh A of B). Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met milde of matige leverinsufficiëntie. Patiënten met verhoogde leverenzymen (alanineaminotransferase (ALAT)/ aspartaataminotransferase (ASAT) >2 x ULN) of totaal bilirubine ≥1,5 x ULN werden uit de klinische onderzoeken uitgesloten. Daarom moet Eliquis met voorzichtigheid worden gebruikt bij deze patiënten. Voordat de behandeling met Eliquis wordt gestart, dient een leverfunctietest te worden uitgevoerd. Lichaamsgewicht: ▪ VTEp en VTEt -­‐ Er is geen dosisaanpassing nodig ▪ NvAF -­‐ Er is geen dosisaanpassing nodig, behalve als aan de criteria voor dosisverlaging wordt voldaan (zie Dosisverlaging aan het begin van rubriek 4.2). Geslacht: Er is geen dosisaanpassing nodig. Ouderen: ▪ VTEp en VTEt -­‐ Er is geen dosisaanpassing nodig. ▪ NvAF -­‐ Er is geen dosisaanpassing nodig, behalve als aan de criteria voor dosisverlaging wordt voldaan (zie Dosisverlaging aan het begin van rubriek 4.2). Cardioversie (nvAF): Patiënten kunnen apixaban blijven gebruiken tijdens cardioversie. Pediatrische patiënten: De veiligheid en werkzaamheid van Eliquis bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Wijze van toediening: Oraal gebruik. Eliquis moet worden doorgeslikt met water, met of zonder voedsel. Voor patiënten die niet in staat zijn om hele tabletten te slikken, mogen Eliquis-­‐tabletten worden fijngemaakt en opgelost worden in water, 5% dextrose in water (D5W), appelsap of worden gemengd met appelmoes en onmiddellijk oraal worden toegediend.Als alternatieve methode mogen Eliquis-­‐tabletten worden fijngemaakt en opgelost worden in 60 ml water of D5W en ommiddellijk worden toegediend via nasogastrische sonde. Fijngemaakte Eliquis-­‐tabletten zijn tot 4 uur stabiel in water, D5W, appelsap en appelmoes. 4.3 Contra-­‐indicaties: ▪ Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen ▪ Actieve klinisch significante bloedingen ▪ Leverziekte die gepaard gaat met coagulopathie en een klinisch relevant bloedingsrisico ▪ Laesie of aandoening indien beschouwd als een verhoogde risicofactor voor ernstige bloedingen. Hieronder kunnen huidige of recente gastro-­‐ intestinale ulceratie, aanwezigheid van maligne neoplasmata met een hoog risico op bloedingen, recent letsel aan hersenen of ruggenmerg, recente operatie aan hersenen, ruggenmerg of ogen, recente intracraniale bloeding, aanwezigheid van of verdenking van oesofageale varices, arterioveneuze malformaties, vasculaire aneurysma's of ernstige vasculaire afwijkingen in de hersenen of in het ruggenmerg vallen ▪ Gelijktijdige behandeling met andere antistollingsmiddelen, zoals ongefractioneerde heparines, laag moleculair gewicht heparines (enoxaparine, dalteparine etc.), heparine derivaten (fondaparinux etc.), orale antistollingsmiddelen (warfarine, rivaroxaban, dabigatran etc.), behalve in het specifieke geval van veranderen van anticoagulans (zie rubriek 4.2) of indien ongefractioneerde heparine wordt gegeven in doses die nodig zijn om een centraal veneuze of arteriële katheter open te houden. 4.8 Bijwerkingen: Samenvatting van het veiligheidsprofiel: De veiligheid van apixaban is onderzocht in 4 klinische fase III studies bij meer dan 15.000 patiënten; meer dan 11.000 patiënten in nvAF-­‐studies en meer dan 4000 patiënten in de VTE-­‐behandel (VTEt)-­‐studies, gedurende een gemiddelde totale blootstelling van respectievelijk 1,7 jaar en 221 dagen. Vaak voorkomende bijwerkingen waren bloedingen, contusie, epistaxis en hematoom (zie hieronder voor het bijwerkingenprofiel en frequenties per indicatie). In de nvAF studies was de totale incidentie van bijwerkingen die waren gerelateerd aan bloedingen met apixaban 24,3% in de apixaban-­‐ vs. warfarinestudie en 9,6% in de apixaban-­‐ vs. aspirinestudie. In de studie naar apixaban vs. warfarine was de incidentie van ernstige gastro-­‐intestinale bloedingen geclassificeerd volgens ISTH (inclusief bovenste gastro-­‐intestinale, onderste gastro-­‐intestinale en rectale bloedingen) met apixaban 0,76% per jaar. De incidentie van ernstige intraoculaire bloedingen met apixaban geclassificeerd volgens ISTH was 0,18% per jaar. In de VTEt-­‐studies was de totale incidentie van bijwerkingen gerelateerd aan bloedingen 15,6% in de apixaban-­‐ vs. enoxaparine/warfarinestudie en 13,3% in de apixaban-­‐ vs. placebostudie. Lijst van bijwerkingen op basis van de Systeem/orgaanklassen en frequenties gebruikmakend van de volgende indeling: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) voor respectievelijk nvAF en VTEt: Immuunsysteemaandoeningen: ▪ Overgevoeligheid, allergisch oedeem en anafylaxie – nvAF, Soms ▪ Pruritus – nvAF, Soms – VTEt, Soms* (*Er waren geen gevallen van gegeneraliseerde pruritus in CV185057 (lange termijn preventie van VTE)) Zenuwstelselaandoeningen: ▪ Bloeding van de hersenen – nvAF, Soms – VTEt, Zelden Oogaandoeningen: ▪ Ooghemorragie (waaronder conjunctivale hemorragie) – nvAF, Vaak – VTEt, Soms Bloedvataandoeningen: ▪ Bloeding, hematoom – nvAF, Vaak – VTEt, Vaak ▪ Intra-­‐abdominale bloeding – nvAF, Soms Ademhalingsstelsel-­‐, borstkas-­‐ en mediastinumaandoeningen: ▪ Epistaxis – nvAF, Vaak – VTEt, Vaak ▪ Hemoptysis – nvAF, Soms – VTEt, Soms ▪ Bloeding in het ademhalingsstelsel – nvAF Zelden – VTEt, Zelden Maagdarmstelselaandoeningen: ▪ Gastro-­‐intestinale bloeding – nvAF, Vaak – VTEt, Vaak ▪ Hemorroïdale bloeding, mondbloeding – Soms ▪ Bloederige feces -­‐ nvAF, Soms – VTEt, Soms ▪ Rectale bloeding, bloedend tandvlees – nvAF, Vaak – VTEt, Vaak ▪ Retroperitoneale bloeding – nvAF, Zelden Huid en onderhuidaandoeningen: ▪ Huiduitslag – nvAF, Soms Nier-­‐ en urinewegaandoeningen: ▪ Hematurie – nvAF, Vaak – VTEt, Vaak Voortplantingsstelsel-­‐ en borstaandoeningen: ▪ Abnormale vaginale bloedingen, urogenitale bloeding – nvAF, Soms – VTEt, Soms Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: ▪ Bloeding op de toedieningsplaats – nvAF, Soms Onderzoeken: ▪ Occult bloed positief – nvAF, Soms – VTEt, Soms Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties: ▪ Kneuzing – nvAF, Vaak – VTEt, Vaak ▪ Traumatische hemorragie, postprocedurele bloeding, bloeding op de incisieplaats – nvAF, Soms – VTEt, Soms. Het gebruik van Eliquis gepaard gaan met een verhoogd risico op occulte of met het blote oog zichtbare bloedingen vanuit een weefsel of orgaan, wat kan resulteren in posthemorragische anemie. De tekenen, symptomen en ernst zullen variëren afhankelijk van de locatie en graad of omvang van de bloeding. Melding van vermoedelijke bijwerkingen: Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten, Afdeling Vigilantie, EUROSTATION II, Victor Hortaplein, 40/ 40, B-­‐1060 Brussel, website: www.fagg.be, e-­‐mail: adversedrugreactions@fagg-­‐afmps.be 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: Bristol-­‐Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-­‐Myers Squibb House, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex; UB8 1DH; Verenigd Koninkrijk. 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: EU/1/11/691/006-­‐012, EU/1/11/691/014. 9. DATUM EERSTE VERGUNNINGverlening/verlenging VAN DE VERGUNNING: Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 mei 2011. 10. DATUM VAN DE HERZIENING VAN DE TEKST: september 2015. AFLEVERING: Op medisch voorschrift.

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1

Nov-2015-double A4 ad ELIQUIS NL.indd 11245_TVC_nov2015_151020.indd 380 2

30/10/15 15:25 09:40 12/11/15

de

ke et ,5 en he ie et mg De en al te al 5 7 an te is en K-­‐ A-­‐ et et or Bij of en et jd en bij et en )/ en en ek de ns ns te jk en or en o-­‐ n, ge ag .), al es le et de en ge en en 0), m )) ak en en t, ms – – ng en de de ke 60 rs DE G: t.

15 09:40

Acuut myocardinfarct anno 2015 Jeroen Wens Dit ESC-congres was zeker een succeseditie. Meer dan 32 000 collega’s uit alle windstreken zakten af naar het ExCel Exhibition Centre in Londen voor deze jaarlijkse hoogmis van de cardiologie. De eerste ‘Hot Line session’ op zondag bracht ons een update over enkele belangrijke studies omtrent acuut myocardinfarct van het afgelopen jaar.

Prof. D. Westermann (Hamburg, Duitsland) mocht de spits afbijten. Hij stelde de BACC-trial voor (Biomarkers in Acute Cardiovascular Care), over het gebruik van hoogsensitieve troponines (hs-troponines) in de diagnose van acute coronaire syndromen (NSTEMI).

De tot hiertoe geldende richtlijnen1 voor uitsluiten van acute myocardiale ischemie zijn gebaseerd op de bepaling van troponine I, direct bij aanmelding en 3 uur later. Dit houdt in dat een eventuele beslissing tot ontslag ten vroegste 3 uur later kan gebeuren. Troponine I wordt op heden als abnormaal beschouwd indien > 99ste percentiel van een gezonde referentiepopulatie.

De nieuwe hs-troponine I-bepalingen kunnen ischemie sneller aantonen en ook subtielere enzymevrijstelling detecteren. Deze tijdswinst en diagnostische accuraatheid betekent dan ook een groot voordeel in de triage van patiënten met mogelijke acute myocardiale ischemie op een spoedgevallendienst.

De BACC-trial includeerde 1 045 patiënten (gemiddelde leeftijd 65 jaar), die zich presenteerden met verdachte thoracale pijn op de Spoedgevallendienst van het

universitair ziekenhuis van Eppendorf (Hamburg, Duitsland). Deze patiënten werden zowel op punt gesteld met het klassieke 3 uurstroponine I-protocol als met een 1 uurs- (en 3 uurs-) hs-troponine I-protocol. Op basis van de klassieke benadering werden 184 patiënten gediagnosticeerd met AMI, de rest kon ontslagen worden. Patiënten werden gedurende 6 maanden opgevolgd.

J. Wens UZ Antwerpen Dienst Cardiologie Correspondentie Dr. J.Wens UZ Antwerpen Dienst Cardiologie Wilrijkstraat 10 2650 Edegem Tel.: +32 (0)3 821 52 44 E-mail: jeroen.wens@uza.be

Door vergelijking van beide bepalingen in de cohorte, werd een ideale cut-off bepaald ter uitsluiting van AMI: in dit geval 6 ng/l (veel lager dan de huidig aanbevolen 27 ng/l).

Toepassing van deze 6 ng/l cut-off op de BACC-cohorte toonde dat de mortaliteit lager zou geweest zijn (minder vals-negatieven) door toepassing van dit nieuwe hs-troponine-algoritme in vergelijking met het klassieke 3 uurs-troponine I-protocol. Het nieuwe algoritme had een negatieve voorspellende waarde van 99,7 % na 1 uur en zelfs 100 % na 3 uur.

Dit toont volgens prof. D. Westermann aan dat gebruik van gevoeligere algoritmes met hs-troponines patiënten veiliger kunnen triëren en ook een belangrijke tijdswinst betekenen (en winst qua

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 381

381

12/11/15 15:25

Acuut myocardinfarct anno 2015

Figuur 1. Algoritme cf. nieuwe 2015 ESC guidelines Acute pijn in de borst hs-cTn < BLN

Pijn > 6 uur

hs-cTn > BLN

Pijn < 6 uur

veranderinga (hs-cTn > BLN)

Geen pijn meer, GRACE < 140, andere oorzaken uitgesloten

Ontslag/stresstest

+ klinische presentatie

Geen verandering hs-cTn

Zeer sterk verhoogd hs-cTn

Nieuwe bepaling hs-cTn na 3 uur

Geen verandering hs-cTn

Evaluatie andere mogelijke oorzaken

Invasieve aanpak

GRACE = Global Registery of Acute Coronary Events score; hs-cTn = cardiaal troponine gemeten met een zeer gevoelige test; BLN = bovengrens van het normale bereik, percentiel 99 bij normale mensen. a verandering, afhankelijk van de test. Een zeer sterk verhoogd hs-cTn betekent een spiegel hoger dan 5-maal de bovengrens van het normale bereik.

Bron: Roffi M, Patrono C, Collet J, et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J, 2015, 36 [Epub ahead of print].

inname van bedden en middelen op de dienst Spoedgevallen).

Deze vroegtijdige hs-troponine-bepalingen blijken veilig en zeer accuraat te zijn in het uitsluiten van NSTEMI, met hoge negatieve voorspellende waarde (> 99 %). De cut-offwaarden zullen uiteraard afhangen van de lokale situatie (o.a. type bepaling).

In de nieuwe 2015 ESC guidelines voor NSTEMI,2 die in Londen werden voorgesteld, wordt dan ook de voorkeur uitgesproken voor gebruik van hs-troponine-bepalingen. Standaard is hier een 3 uursuitsluitingsprotocol. Voor een

382

prospectieve validatie van een 1 uursuitsluitingsprotocol (zoals voorgesteld in BACC) en de ideale cut-off voor elk type van bepaling, is nog verder onderzoek nodig.

Vervolgens was het de beurt aan een landgenoot. Prof. F. Rademakers (Leuven, België) et al. evalueerden 676 patiënten met ischemisch hartlijden op zoek naar een accurate merker voor LV-remodelling: de DOPPLER-CIP-trial. Dit door middel van verschillende beeldvormingsmodaliteiten: echo (conventioneel, 3D, stress), SPECT en MRI. We weten dat LV-remodelling bij ischemisch hartlijden een ongunstige prognostische factor is.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 382

12/11/15 15:25

Acuut myocardinfarct anno 2015

Figuur 2. ALBATROSS-studiedesign • STEMI of NSTEMI met TIMI-score 3 binnen 72 uur na het begin van de symptomen • Voldoet aan de inclusie- en exclusiecriteria

Alleen standaardtherapie

Een behandeling of interventie geïndiceerd

Randomisatie N = 1 600

Aldosteronantagonist boven op standaardbehandeling

Een behandeling of interventie geïndiceerd + natriumcanrenoaat 200 mg i.v. bij eerste medisch contact + spironolacton 25 mg per dag te beginnen 12-24 uur na i.v. injectie gedurende 6 maanden

Primair eindpunt van werkzaamheid Samengesteld eindpunt van overlijden, gereanimeerde hartstilstand, significante ventriculaire ritmestoornissen, klasse IA-indicatie voor implanteerbare automatische defibrillator, ontstaan of verergering van hartfalen Bron: Beygui F, Vicaut E, Ecollan P, et al. Rationale for an early aldosterone blockade in acute myocardial infarction and design of the ALBATROSS trial. Am Heart J, 2010, 160, 642-648.

De beste merker voor LV-remodelling bleek de bepaling van het eind-diastolisch volume te zijn met MRI. In alle patiëntengroepen (post MI, geen MI …) zag men een toename van ± 40 ml. Al deze patiënten met coronairlijden vertoonden LV-remodelling (dilatatie) over verloop van tijd.

fologische remodelling bij patiënten met chronisch ischemisch hartlijden.

Verrassend genoeg zagen we de grootste relatieve toename in EDV optreden bij de kleinste ventrikels, bij patiënten met de laagste initiële einddiastolische volumes. Dit risico nam ook toe bij hogere wanddikte.

We weten dat acuut myocardinfarct gepaard gaat met een scala aan neurohumorale veranderingen, waaronder een activatie van de renine-angiotensine-aldosteronas. Aldosteron is geassocieerd met een toename van verschillende potentieel nadelige cardiovasculaire effecten (o.a. acute endotheeldysfunctie,3 inhibitie van NO-activatie,4 verhoogde oxidatieve stress,5 myocard hypertrofie en fibrose6-8).

De opvallendste conclusie die we kunnen trekken uit deze studie is dan ook dat een klein en dikwandig linkerventrikel de voornaamste predictor is voor mor-

Prof. G. Montalescot (Parijs, Frankrijk) stelde de ALBATROSS-trial voor: een grote gerandomiseerde multicentrische studie, volledig gefinancierd door de Franse overheid.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 383

383

12/11/15 15:25

Acuut myocardinfarct anno 2015

In een hartfalensetting konden eerder al twee RCT’s een mortaliteitsreductie aantonen door toevoeging van een aldosteronrecepterblokker bovenop de standaardtherapie: de RALES-trial9 (aldosteron bij hartfalen, al dan niet van ischemische origine) en de EPHESUS-trial10 (eplerenon bij myocardinfarct gecompliceerd door hartfalen). Drie recente studies konden bovendien aantonen dat hoge aldosteronniveaus gecorreleerd waren met slechtere uitkomst,11-13 dit onafhankelijk van de behandelingsstrategie en eventuele aanwezigheid van hartfalen.

Doel van de studie was om na te gaan of vroegtijdige toediening van een aldosteronreceptorblokker, bovenop de standaardtherapie, bij alle STEMI- en hoogrisico-NSTEMI-patiënten superieur zou zijn (minder MACE) ten opzichte van standaardtherapie alleen. Dit bij alle patiëntgroepen, dus onafhankelijk van eventuele aanwezigheid van hartfalen.

ALBATROSS randomiseerde 1 622 patiënten met AMI, binnen 72 u na de start van de symptomen, naar standaardtherapie alleen (n = 801) of standaardtherapie + aldosteronblokkade (n = 802).

De aldosteronblokkade bestond uit een initiële IV bolus kaliumcanrenoaat (Soldactone®), gevolgd door spironolacton 25 mg per os, gestart binnen 12-24 u en verdergezet gedurende 6 maanden. De mediane follow-up was 118 dagen. Driekwart van de geïncludeerde patiënten presenteerde zich met STEMI en 1 % had voorafbestaand hartfalen.

De huidige studie kon evenwel geen voordeel aantonen van aldosteronblokkade in de gehele studiepopulatie. Op 6 maanden kon geen verschil aangetoond worden in primair eindpunt (een samengesteld eindpunt van overlijden, reanimatie, significante ventriculaire aritmie, ICD-indicatie en nieuw of ernstiger hart-

384

falen) tussen beide groepen (HR 0,97; 95 % CI 0,73-1,28).

Subgroepanalyse toonde wel een gunstige mortaliteitsreductie door aldosteronblokkade in de subgroep van STEMIpatiënten (HR 0,20; 95 % CI 0,060,69; p = 0,0044).

ALBATROSS bleek evenwel underpowered, gezien het lager dan verwacht aantal ‘adverse events’. Gezien deze statistische beperkingen kunnen we dan ook geen definitieve conclusies trekken over het effect van ARB’s bij patiënten met acuut myocardinfarct zonder LV systolische disfunctie en hartfalen. De subgroepsanalyse van STEMI patiënten is zeker underpowered.

De huidige studie heeft dan ook geen directe klinische implicaties. Deze materie verdient evenwel verder onderzoek in toekomstige studies. Bovendien onderstreept de huidige studie de relatieve veiligheid van aldosteronreceptorblokkers in zulke situaties.

De PRomPT-trial onder leiding van prof. G. Stone (New York, VS) bestudeerde het effect van peri-infarct pacing op LV-remodelling na myocardinfarct.

Eerdere positieve signalen uit dierstudies14 suggereerden dat LV-pacing nabij een infarctzone mogelijks een gunstig effect zou hebben op de wandspanning in die zone en op die manier zou leiden tot minder LV-remodelling en minder hartfalen.

De huidige studie was echter negatief: patiënten in de pacinggroep vertoonden dezelfde LV-afmetingen en LV-ejectiefractie in vergelijking met die in de controlegroep. Gezien het ontbreken van enig voordeel (en de potentiële risico’s) van peri-infarct pacing bij patiënten met acuut myocardinfarct zonder geleidingstoornissen, kwam uit de discussie duidelijk naar voren dat hiervan afgezien

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 384

12/11/15 15:25

Acuut myocardinfarct anno 2015

moet worden en deze studie vermoedelijk het einde betekent van deze denkpiste.

Afsluiten deed prof. Michel Ovize (Lyon, Frankrijk), met de voorstelling van de CIRCUS-trial, een multicentrische, gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde studie, die op zoek ging naar het potentieel van cyclosporine in de beperking van ischemie-reperfusieschade bij acuut myocardinfarct.

Eerder moleculair en preklinisch onderzoek toonde de betrokkenheid van mPTP (mitochondrial permeability transition pore) bij ischemie-reperfusiebeschadiging.15, 16 Bovendien rapporteerde de groep van Piot en Ovize al in 2008 de veelbelovende resultaten van hun fase IIstudie,17 waarbij toediening van cyclosporine (een niet-specifieke inhibitor van het mPTP) aanleiding leek te geven tot een significant lagere CK-verhoging (lees: infarctgrootte).

970 patiënten met een LAD-occlusie en voorwand-STEMI werden geïncludeerd in de CIRCUS-trial en gerandomiseerd naar toediening van cyclosporine (2,5 mg/kg intraveneus) versus placebo, onmiddellijk voor PCI. Wel, is cyclosporine nu de heilige graal in de zoektocht naar cardioprotectie? (I.e. in staat tot bijkomende vermindering van de ischemie-reperfusiebeschadiging, infarctgrootte en klinische uitkomst post-infarct t.o.v. revascularisatie alleen.)

Op basis van deze studie alvast niet …

CIRCUS kon geen effect aantonen van cyclosporinetoediening op de klinische uitkomst (mortaliteit en hartfalen) en linkerventrikel remodelling, 1 jaar na STEMI. Mogelijke redenen voor deze negatieve studieresultaten (vooral in het licht van de positieve fase II-studie) werden bediscussieerd, maar blijven uiteraard specu-

latie. Zaken die werden aangehaald zijn o.a. een verschillende studiepopulatie, het gebruik van een ander cyclosporinepreparaat en standaardzorgen.

Kon cyclosporine wel in een voldoende dosis de geschikte positie (mitochondria) en moleculair target (mPTP) bereiken tijdens het kritisch venster van ischemiereperfusiebeschadiging?

Gezien de jarenlange vergeefse zoektocht, kunnen we ons natuurlijk de vraag stellen of er hoegenaamd enig farmacon, toegediend bij reperfusie, in staat zou kunnen zijn om ischemie-reperfusiebeschadiging en infarctgrootte te reduceren.  Referenties 1

2

3

4

5

6

7

8

9

Hamm, C., Bassand, J.P., Agewall, S., Bax, J., Boersma, E., Bueno, H. et al. 2011 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation.

Eur Heart J, 2011, 32 (23), 2999-3054.

Roffi, M., Patrono, C., Collet, J.P., Mueller, C., Valgimigli, M., Andreotti, F. et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation.

Eur Heart J, 2015, 36, [Epub ahead of print].

Farquharson, C.A., Struthers, A.D. Aldosterone induces acute endothelial dysfunction in vivo in humans: evidence for an aldosterone induced vasculopathy. Clin Sci (Lond), 2002, 103, 425-431.

Ikeda, U., Kanbe, T., Nakayama, I., Kawahara, Y., Yokoyama, M., Shimada, K. Aldosterone inhibits nitric oxide synthesis in rat vascular smooth muscle cells induced by interleukin-1 beta. Eur J Pharmacol, 1995, 290, 69-73.

Rajagopalan, S., Duquaine, D., King, S., Pitt, B., Patel, P. Mineralocorticoid receptor antagonism in experimental atherosclerosis. Circulation, 2002, 105, 22122216.

Qin, W., Rudolph, A.E., Bond, B.R., Rocha, R., Blomme, E.A., Goellner, J.J. et al. Transgenic model of aldosteronedriven cardiac hypertrophy and heart failure. Circ Res, 2003, 93, 69-76.

Ward, M.R., Kanellakis, P., Ramsey, D., Funder, J., Bobik, A. Eplerenone suppresses constrictive remodeling and collagen accumulation after angioplasty in porcine coronary arteries. Circulation, 2001, 104, 467-472.

Zannad, F., Radauceanu, A. Effect of MR blockade on collagen formation and cardiovascular disease with a specific emphasis on heart failure. Heart Fail Rev, 2005, 10, 71-78.

Pitt, B., Zannad, F., Remme, W.J., Cody, R., Castaigne, A., Perez, A. et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med, 1999, 341, 709-717.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 385

385

12/11/15 15:25

Acuut myocardinfarct anno 2015

10 Pitt, B., Remme, W., Zannad, F., Neaton, J., Martinez, F., Roniker, B. et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med, 2003, 348, 1309-1321.

11 Beygui, F., Collet, J.P., Benoliel, J.J., Vignolles, N., Dumaine, R., Barthelemy, O. et al. High plasma aldosterone levels on admission are associated with death in patients presenting with acute ST-elevation myocardial infarction. Circulation, 2006, 114, 2604-2610.

12 Beygui, F., Montalescot, G., Vicaut, E. Rouanet, S., Van Belle, E., Baulac, C. et al. Aldosterone and long-term outcome after myocardial infarction: a substudy of the French nationwide Observatoire sur la Prise en charge hospitaliere, lâ&#x20AC;&#x2122;Evolution a un an et les caracteristiques de patients presentant un infarctus du myocarde avec ou sans onde Q (OPERA) study. Am Heart J, 2009, 157, 680-687.

13 Palmer, B.R., Pilbrow, A.P., Frampton, C.M., Yandle, T.G., Skelton, L. et al. Plasma aldosterone levels during hos-

386

14

15

16

17

pitalization are predictive of survival post-myocardial infarction. Eur Heart J, 2008, 29, 2489-2496.

Shuros, A., Salo, R., Florea, V., Pastore, J., Kuskowski, M.A. Chandrashekhar, Y. et al. Ventricular preexcitation modulates strain and attenuates cardiac remodeling in a swine model of myocardial infarction.

Circulation, 2007, 116, 1162-1169.

Griffiths, E.J., Halestrap, A.P. Mitochondrial non-specific pores remain closed during cardiac ischaemia, but open upon reperfusion. Biochem J, 1995, 307, 93-98.

Baines, C.P., Kaiser, R.A., Purcell, N.H., Blair, N.S., Osinska, H., Hableton, M.A. et al. Loss of cyclophilin D reveals a critical role for mitochondrial permeability transition in cell death. Nature, 2005, 434, 658-662.

Piot, C., Croisille, P., Staat, P., Thibault, H., Rioufol, G., Mewton, N. et al. Effect of cyclosporine on reperfusion injury in acute myocardial infarction. N Engl J Med, 2008, 359, 473-481.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE â&#x20AC;˘ JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 386

12/11/15 15:25

ESC Congres – Hypertension Hot Line Spironolacton: een essentiële stap bij resistente hypertensie Andreas Gevaert Tijdens de ‘Hypertension Hot Line’ op het ESC-congres werden enkele positieve resultaten voorgesteld uit recente grote trials. We zagen overtuigend bewijs voor spironolacton bij therapieresistente hypertensie, een effect van ARB’s op belangrijke biomerkers, en de eerste gegevens van LCZ696 bij hypertensie.

ATTEMPT-CVD Prof. dr. Ogawa (Kumamoto, Japan) wou met de ATTEMPT-CVD-studie het effect van angiotensine II-receptorblokkers (ARB’s) op diverse biomerkers en cardiovasculaire eindpunten nagaan.1 Het was namelijk al bekend dat ARB’s een effect hebben op belangrijke biomerkers van cardiovasculaire ziekte, onder andere urinaire albumine en plasmaBrain Natriuretic Peptide (BNP). Beide zijn eerder al voorspellend gebleken voor cardiovasculaire events en mortaliteit.2, 3 Een preventieve behandeling met de ARB telmisartan werd in deze studie prospectief en gerandomiseerd vergeleken met een standaardbehandeling zonder ARB in patiënten met arteriële hypertensie en minstens één bijkomende cardiovasculaire risicofactor.

Volgens het studieprotocol werd een bloeddruk van < 140/90 mmHg nage-

streefd. Bij patiënten die deze bloeddruk bij follow-up niet bereikten, werd de dosis telmisartan of standaardmedicatie verhoogd. Als na optitratie tot de maximale dosis nog altijd geen bloeddrukcontrole bereikt werd, mochten additionele antihypertensiva gestart worden.

A. Gevaert UZ Antwerpen Dienst Cardiologie Correspondentie Dr. A. Gevaert UZ Antwerpen Dienst Cardiologie Wilrijkstraat 10 2650 Edegem E-mail: andreas.gevaert@uza.be

Het is hierbij belangrijk te vermelden dat de studie open-label (niet blind) werd uitgevoerd.

1 245 patiënten werden gerekruteerd uit 168 centra in Japan. De verbetering in de urinaire albumine-creatinineratio (UACR) was groter in de ARB-groep (-12,2 mg/g) dan in de niet-ARB-groep (-4,1 mg/g, p < 0,001). Een verandering van plasma-BNP was minder duidelijk maar toch significant: +0,5 pg/mL in de ARB-groep versus +3,8 pg/mL in de niet-ARB-groep (p = 0,044). Beide biomerkers waren bij de baselinemeting gelijk in de twee groepen, het effect kan

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 387

387

12/11/15 15:25

ESC Congres – Hypertension Hot Line Spironolacton: een essentiële stap bij resistente hypertensie

dus wellicht toegeschreven worden aan de ARB.

We kunnen concluderen dat behandeling met telmisartan

Het belangrijkste secundaire eindpunt was de tijd tot het optreden van een cardiovasculair event, gedefinieerd als cerebraal, coronair, cardiaal, aortagerelateerd of perifeer arterieel event; complicatie van diabetes of verslechtering van de nierfunctie. Hier kon, ondanks iets minder events in de ARB-groep, geen significant verschil opgetekend worden. In een multivariate logistische regressie die rekening hield met de traditionele cardiovasculaire risicofactoren waren beide biomerkers voorspellend voor het optreden van cardiovasculaire events. De odds ratio toont echter de al bij al beperkte prognostische waarde aan: respectievelijk 1,09 en 1,05 voor UACR en plasma-BNP.

het urinair albumine en plasma-BNP reduceert, onafhankelijk van de bloeddruk.

Figuur 1. Systolische en diastolische bloeddruk, thuis gemeten, gemiddelde van de waarden op week 6 en week 12 tijdens de behandelingscyclus 150 148

p < 0,001

Systolische

146 144

p < 0,001

142 140

BD thuis

138 136 134

Diastolische

86 84 82 80 78 76 Start

Placebo

Bron: prof. B. Williams, presentatie ESC congres.

388

Spironolacton

Doxazosine

Bisoprolol

ATTEMPT-CVD bracht echter ook een nadeel van de ARB’s (nogmaals) aan het licht: de eGFR daalde in 22 % van de patiënten in de ARB-groep, significant meer dan de 17 % in de niet-ARB-groep (p < 0,001).

We kunnen concluderen dat behandeling met telmisartan het urinair albumine en plasma-BNP reduceert, onafhankelijk van de bloeddruk. Echter, telmisartan heeft geen effect op het optreden van cardiovasculaire events en gaat bovendien ten koste van een milde achteruitgang van de nierfunctie.

PATHWAY-2

Een middel dat al meer dan 50 jaar bestaat zorgde voor een revolutie in de behandeling van therapieresistente hypertensie (TRHT). De PATHWAY2-studie (Prevention And Treatment of Hypertension With Algorithm based therapY), voorgesteld door prof. dr.

Bryan Williams van het University College London, toonde dat 60 % van de THRT-patiënten onder controle geraakt met spironolacton.

Therapieresistente hypertensie (TRHT) wordt in de bestaande guidelines gedefinieerd als een bloeddruk die niet onder controle is, ondanks behandeling met drie antihypertensiva aan maximaal tolereerbare dosis. Meer bepaald zouden deze drie antihypertensiva meestal een ACEI of ARB, een calciumantagonist en een thiazidediureticum moeten zijn.4, 5 De beste keuze voor het vierde antihypertensivum is, ondanks 50 jaar onderzoek, nog onduidelijk. Overmatige zoutretentie is een mogelijk onderliggend mechanisme bij THRT. Een recente meta-analyse schoof spironolacton dan ook naar voren als de eerste stap in de behandeling van TRHT, maar wel op basis van kleine en observationele studies.6 PATHWAY-2 is de eerste gerandomiseerde trial die verder bouwt op de

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 388

12/11/15 15:25

ESC Congres – Hypertension Hot Line Spironolacton: een essentiële stap bij resistente hypertensie

De studie werd met een cross-overdesign gevoerd om de respons op de verschillende antihypertensiva in één patiënt te kunnen evalueren. Na een inloopperiode van 4 weken waarin de patiënt alleen placebo kreeg, werd gerandomiseerd gestart met een van de drie onderzochte antihypertensiva of placebo. Na twaalf weken werd overgeschakeld naar een volgende behandeling, zonder ‘wash-out’-periode.

Elke patiënt kreeg aldus alle drie de antihypertensiva én placebo. Er werd bovendien gewerkt met directly observed therapy om gebrekkige therapietrouw uit te sluiten.

Er konden 314 patiënten geïncludeerd worden van wie 230 alle behandelingscycli voltooiden. In alle gevallen verlaagde spironolacton de (thuis gemeten) bloeddruk significant beter (p < 0,001) met een afname van 8,7 mmHg ten opzicht van placebo, 4,0 mmHg ten opzichte van doxazocine en 4,5 mmHg ten opzichte van bisoprolol (figuur 1).

Als secundair eindpunt werd ook gekeken naar de mate van bloeddrukcontrole met elk antihypertensivum. Gemiddeld was de bloeddruk thuis 133,9 mmHg systolisch, dus bij 57,8 % van de patienten geraakte de bloeddruk onder controle met spironolacton. Bovendien was het criterium voor bloeddrukcontrole, < 135 mmHg systolisch, wel zeer streng voor deze populatie.

De plasmarenineconcentratie is omgekeerd gerelateerd met zoutbelasting, en zou zo een mogelijkheid geven om de antihypertensieve therapie bij THRT te personaliseren. Patiënten met een lage reninespiegel, en dus hoge zoutbelasting,

Figuur 2. Verandering in systolische bloeddruk, thuis gemeten, in functie van de reninespiegel bij aanvang van de studie. Lijn: gemiddelde, gekleurd vlak: 95 % betrouwbaarheidsinterval

0 Verandering in SBD thuis

hypothese van zoutbelasting, en aldus spironolacton vergeleek met antihypertensiva die op een andere manier werken: bisoprolol (bètasympatische blokkade) en doxazocine (alfasympatische blokkade en vasodilatatie).7

-10

-20 Frequentiedistributie van renine -30

1 Spironolacton

10

100 Renine (mE/l) Doxazosine

1000 Bisoprolol

Bron: presentatie prof. Williams, ESC Congres.

zouden aldus in aanmerking komen voor behandeling met spironolacton. Er werd inderdaad een belangrijke omgekeerde relatie gezien tussen de reninespiegel en de respons op spironolacton: hoe lager de renine, hoe beter de respons. Pas bij zeer hoge reninespiegels werd het effect van spironolacton vergelijkbaar met dat van de andere behandelingen (figuur 2).

Er werden even veel nevenwerkingen gerapporteerd tijdens het gebruik van de drie antihypertensiva als tijdens het gebruik van placebo. Gezien het risico op hyperkaliëmie bij de combinatie van spironolacton met ACEI of ARB’s werd hier specifiek naar gekeken. Er was een duidelijke toename in het serum kalium onder spironolacton, van gemiddeld 4,1 mmol/L voor de behandeling tot 4,5 mmol/L onder spironolacton. Zes patienten hadden een hyperkaliëmie > 6,0 mmol/L onder spironolacton, zonder verdere complicaties. Het is daarbij belang-

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 389

389

12/11/15 15:25

ESC Congres – Hypertension Hot Line Spironolacton: een essentiële stap bij resistente hypertensie

Patiënten met hypertensie zouden pas therapieresistent mogen genoemd worden, als de bloeddruk niet onder controle geraakt onder spironolacton.

rijk te vermelden dat patiënten met een eGFR <45 ml/min geëxcludeerd werden voor deze studie.

Voor de evaluatie van een andere belangrijke nevenwerking, gynaecomastie, was de duur van deze studie te kort.

We kunnen concluderen dat spironolacton duidelijk de beste keuze is voor patiënten met TRHT die al behandeld worden met ACEI of ARB, calciumblokker en thiazidediureticum. Verder werd bewezen dat het meten van de plasmarenineconcentratie een mooie manier is om personalized medicine toe te passen bij deze moeilijke patiëntengroep.

Prof. dr. Williams besloot met de suggestie dat op basis van deze gegevens de guidelines wellicht herschreven moeten worden: patiënten met hypertensie zouden pas therapieresistent genoemd mogen worden, als de bloeddruk niet onder controle geraakt onder spironolacton.

PARAMETER

Alleszins vormen deze resultaten een indicatie dat we van LCZ696 wellicht nog meer mogen verwachten dan enkel een nieuwe therapie voor hartfalen.

390

Ook voor hypertensie begint de neprilysinehype stilaan op gang te komen.

Prof. dr. Williams stelde ook de PARAMETER-studie voor omtrent de angiotensinereceptor en neprilysininhibitor (ARNI) sacubitril/valsartan, ook wel bekend als LCZ696.8 Deze molecule bewees al zijn efficiëntie bij hartfalen in de PARADIGM-studie.9 Het primaire doel van deze opvolgstudie was om het effect op centrale aortadruk en centrale polsdruk te meten, als maat voor de arteriële stijfheid. LCZ696 werd hierbij vergeleken met de ARB olmesartan bij oudere patiënten met hypertensie. Na een inloopperiode werden 454 patiënten (met een gemiddelde leeftijd van 68 jaar) gerandomiseerd naar valsartan/ sacubitril 400 mg of olmesartan 40 mg.

Na 12 weken was de centrale aortadruk en centrale polsdruk significant lager in de ARNI-groep (p = 0,012). De systolische bloeddruk was eveneens belangrijk

verlaagd: 12,6 mmHg vergeleken met 8,9 mmHg voor olmesartan (p = 0,010).

Interessant is ook dat de gemiddelde BNP-waarde 93 ng/mL bedroeg, wat relatief hoog is voor een populatie met hypertensie. Bovendien kon LCZ696 een significante daling in het BNP bewerkstelligen. Misschien kunnen deze resultaten worden doorgetrokken naar patiënten met hartfalen met bewaarde ejectiefractie?

Mogelijke kritiek op de PARAMETERstudie is de keuze van het primair eindpunt. Omdat bloeddrukreductie niet als primair eindpunt gekozen werd, is de power van de studie wellicht onvoldoende om een effect op de bloeddruk naar behoren te bewijzen. Dit blijkt uit het feit dat na één jaar er geen significant effect op de bloeddruk meer was – al wijt prof. dr. Williams dit zelf aan de mogelijkheid om bijkomend antihypertensiva te starten na 12 weken.

Bovendien werd niet de carotis-femoralis-polsgolfsnelheid (pulse wave velocity, PWV) als voornaamste stijfheidsparameter genomen, zoals de guidelines adviseren.10, 11 De PWV is in prospectief onderzoek een betere voorspeller van het cardiovasculair risico gebleken dan de centrale aortadruk en centrale polsdruk.

In deze studie was het effect op PWV echter niet significant, zelfs niet bij de patiënten die aan de start van de studie de stijfste vaten hadden.

Alleszins vormen deze resultaten een indicatie dat we van LCZ696 wellicht nog meer mogen verwachten dan enkel een nieuwe therapie voor hartfalen. Clinicaltrials.gov meldt op dit moment maar liefst 17 lopende studies met LCZ696 in het gebied van hypertensie … 

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 390

12/11/15 15:25

ESC Congres – Hypertension Hot Line Spironolacton: een essentiële stap bij resistente hypertensie

Referenties 1

2

3

4

5

Ogawa, H., Soejima, H., Matsui, K., Kim Mitsuyama, S., Yasuda, O., Node, K.et al. A trial of telmisartan prevention of cardiovascular diseases (ATTEMPT-CVD): Biomarker study. Eur J Prev Cardiol, 2015, [EPub ahead of print].

Miura, M., Shiba, N., Nochioka, K., Takada, T., Takahashi, J., Kohno, H. et al. Urinary albumin excretion in heart failure with preserved ejection fraction: an interim analysis of the CHART 2 study. Eur J Heart Fail, 2012, 14 (4), 367-376.

Tsutamoto, T., Wada, A., Maeda, K., Hisanaga, T., Maeda, Y., Fukai, D. et al. Attenuation of Compensation of Endogenous Cardiac Natriuretic Peptide System in Chronic Heart Failure : Prognostic Role of Plasma Brain Natriuretic Peptide Concentration in Patients With Chronic Symptomatic Left Ventricular Dysfunction. Circulation, 1997, 96 (2), 509-516.

Calhoun, D., Jones, D., Textor, S., Goff, D.C., Murphy, T.P., Toto, R.D. et al. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment. A scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Hypertension, 2008, 51 (6), 14031419.

Mancia, G., Fagard, R., Narkiewicz, K., Redón, J., Zanchetti, A., Böhm, M. et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2013, 34 (28), 2159-2219.

6

Guo, H., Xiao, Q. Clinical efficacy of spironolactone for resistant hypertension : a meta analysis from randomized controlled clinical trials. Int J Clin Exp Med, 2015, 8 (5), 7270-7278.

7 Williams, B., MacDonald, T.M., Caulfield, M., Cruickshank, J.K., McInnes, G., Sever, P. et al. Prevention And Treatment of Hypertension With Algorithmbased therapy (PATHWAY) number 2: protocol for a randomised crossover trial to determine optimal treatment for drug-resistant hypertension. BMJ Open, 2015, 5 (8), e008951.

8 Williams, B., Cockcroft, J.R., Kario, K., Zappe, D.H., Cardenas, P., Hester, A. et al. Rationale and study design of the Prospective comparison of Angiotensin Receptor neprilysin inhibitor with Angiotensin receptor blocker MEasuring arterial sTiffness in the eldERly (PARAMETER) study. BMJ Open, 2014, 4 (2), e004254.

9 McMurray, J.J.V., Packer, M., Desai, A.S., Gong, J., Lefkowitz, M.P., Rizkala, A.R.et al. Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. N Engl J Med, 2014, 371 (11), 993-1004.

10 Laurent, S., Cockcroft, J., Van Bortel, L., Boutouyrie, P., Giannattasio, C., Hayoz, D. et al. Expert consensus document on arterial stiffness: Methodological issues and clinical applications. Eur Heart J, 2006, 27, 25882605.

11 Townsend, R.R., Wilkinson, I.B., Schiffrin, E.L., Avolio, A.P., Chirinos, J.A., Cockcroft, J.R. et al. Recommendations for Improving and Standardizing Vascular Research on Arterial Stiffness. Hypertension, 2015, 66 (3), 294-300.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 391

391

12/11/15 15:25

11245_TVC_nov2015_151020.indd 392

12/11/15 15:25

Hot Line V: Heart Failure Emeline Van Craenenbroeck Op dinsdag 1 september 2015 werden tijdens het jaarlijkse congres van de Europese Vereniging voor Cardiologie vier Late Breaking Clinical Trials in Hartfalen voorgesteld tijdens de ‘Hot Line V Heart Failure’-sessie. Deze sessie werd gemodereerd door ESC president elect Jeroen Bax (Leiden, Nederland) en Salim Yusuf, president van de World Heart Federation (Hamilton, Canada).

Twee van de vier gepresenteerde studies zullen hieronder meer in detail besproken worden.1-4

OptiLink-HF1: Remote monitoring van intrathoracale impedantie heeft geen effect op mortaliteit in chronisch hartfalen - Dr. Michael Böhm

Het opzet van deze studie was om na te gaan of vroege detectie van pulmonale congestie door middel van intrathoracale impedantiemeting door een device (ICD of CRT-D), het aantal cardiovasculaire hospitalisaties en de mortaliteit kon verminderen in patiënten met chronisch hartfalen. Het resultaat van deze studie was neutraal.

‘Deze telemedicine-gestuurde approach was met andere woorden niet superieur aan een regelmatige klinische follow-up,’ aldus senior investigator Michael Böhm (Homburg/Saar, Duitsland), die deze bevindingen verder toelichtte.

In deze multicentrische studie waaraan 37 Duitse centra deelnamen, werden tussen 2008 en 2012 in totaal 1 002 patiënten met NYHA klasse II of III chronisch hartfalen (LVEF < 35 %) geïncludeerd, die allen in aanmerking kwamen voor implantatie/vervanging van een ICD- of CRT-D-device. Na implantatie van het device (Medtronic), werden de patiënten

E. Van Craenenbroeck UZ Antwerpen Dienst Cardiologie Correspondentie Prof. dr. E. Van Craenenbroeck UZ Antwerpen Dienst Cardiologie Wilrijkstraat 10 2650 Edegem

gerandomiseerd naar chest-fluid-monitoring ‘on’ of ‘off’. In de on-groep, zou het device een alarm doorsturen naar de behandelende arts bij overschrijden van een vooraf ingestelde impedantiedrempel.

In totaal vonden er tijdens de gemiddelde follow-up van 23 maanden, 1 748 overschrijdingen van de impedantiedrempel plaats in de on-groep; echter, dit alarm werd slechts in 76 % van de gevallen doorgestuurd naar de behandelende arts.

‘In 24 % van de gevallen werd het signaal niet doorgestuurd, omdat patiënten offline waren, op vakantie, of geen connectie hadden gemaakt met het telemonitoringsysteem. Aan de andere kant werd er in 15 % van de alarmen die wél werden doorgestuurd, door de behandelende arts geen actie (bv. versnelde klinische controle, aanpassing medicatie) ondernomen’ verklaart Böhm.

Er was echter geen significant verschil tussen de on- en de off-groep (tabel 1).

Ook bij subgroepanalyse waren deze resultaten niet verschillend tussen de twee groepen.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 393

393

12/11/15 15:25

Hot Line V: Heart Failure

Tabel 1 Eindpunt

On-groep (n = 505)

Off-groep (n = 497)

HR (95 % CI)

P-waarde

Overlijden of CV-hospitalisatie

45 %

48.1 %

0,87 (0,72-1,04)

0,13

Overlijden

6,2 %

8,5 %

0,89 (0,62-1,28)

0,52

CV-hospitalisatie

42,4 %

44,5 %

0,89 (0,73-1,08)

0,22

Tijdens de discussie van deze studie benadrukte dr. Karl Swedberg (Goteborg, Sweden) het belang van symptoomevaluatie (zoals kortademigheid, perifere oedemen) wanneer klinische studies in hartfalen opgezet worden. Het feit dat de impedantiealarmen niet gerelateerd werden aan klinische symptomatologie (slechts 37 % van de patiënten met een alarm rapporteerde ook klinische symptomen) is volgens Swedberg een zwakte van deze studie. Een tweede caveat van deze studie is dat er geen vooropgesteld algoritme voorhanden was over hoe de behandelend arts gevolg moest geven aan het alarm.

Böhm besluit dat ‘het potentieel van telemonitoring afhankelijk is van verscheidene factoren, waaronder het effectief doorsturen van signalen, aangepaste reactie/behandeling van de arts en hierop volgende therapietrouw van de patiënt.

Deze obstakels zouden idealiter in de toekomst overwonnen moeten worden’.

SERVE-HF2: Verhoogde mortaliteit na behandeling van centraal slaapapneu in patiënten met hartfalen en verminderde ejectiefractie - Dr. Martin Cowie

De tweede studie die tijdens deze Hot Line-sessie werd voorgesteld zorgde meteen voor de nodige commotie. In de SERVE-HF-studie werden patiënten met hartfalen én centraal slaapapneu gerandomiseerd naar behandeling met Adaptive Servo Ventilation (ASV) of naar een controlegroep zonder ASV. Hoewel er na

394

60 maanden geen verschillen waren in de groepen wat betreft overlijden cardiovasculaire interventie of hospitalisatie, was er wel een significante toename in overlijden door alle oorzaken (28 %) en overlijden door cardiovasculaire oorzaken (34 %) in de ASV-groep.

Senior investigator Martin Cowie (London, Verenigd Koninkrijk) lichtte deze bevindingen, die gelijktijdig werden gepubliceerd in de New England Journal of Medicine, verder toe.2 Voor deze studie werden 1 325 patiënten met hartfalen en een LVEF ≤ 45 % geïncludeerd in 91 centra van 11 verschillende landen. Zij werden gekenmerkt door een apneu-hypopneu-index van 15 of meer events per uur, en dit voornamelijk als gevolg van centrale events.

‘Dit is de grootste slaapapneustudie die ooit werd verricht in deze populatie.

Deze resultaten waren volledig onverwacht en veranderen de visie van zowel cardiologen als pneumologen,’ aldus Cowie.

Centraal slaapapneu komt voor in 25-40 % van de patiënten met HF en verminderde ejectiefractie, en is een sterke predictor voor een slechte prognose.

Adaptive servo-ventilation (ASV) is een niet-invasieve beademing dat servogecontroleerde inspiratoire druk combineert met expiratoire positieve druk.

Patiënten die gerandomiseerd werden naar de ASV-groep (n = 666, 89,9 % man, gemiddelde leeftijd 69,6 jaar) hadden een significante daling van de apneu-hypopneu-index van 31,2 events/u naar 6,2-6,8 events/uur na 48 maanden ASV-behandeling in vergelijking met de controlegroep (n= 659, 90 % man, gemiddelde leeftijd 69,3 jaar) (p < 0,001).

Desalniettemin werd er geen verbetering in levenskwaliteit en hartfalensymptomatologie gerapporteerd. Integendeel, de

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 394

12/11/15 15:25

Hot Line V: Heart Failure

afstand gewandeld in 6 minuten nam af in beide groepen, maar meer in de ASVgroep (p = 0,04).

Tabel 2 Eindpunt

Het primaire composiet eindpunt was niet verschillend tussen de twee groepen, maar voor de secundaire eindpunten van overlijden door alle oorzaken en overlijden door cardiovasculaire oorzaken was er een significant verschil, in het nadeel van de ASV-groep (tabel 2).

De beperkingen van deze studie zijn haar ongeblindeerde opzet, wat een bias veroorzaakt zou kunnen hebben op de patiëntgerapporteerde symptomen en levenskwaliteit; echter, hierbij zou men eerder een gunstig effect in de interventiegroep verwacht hebben. Een tweede beperking is het onevenwicht wat betreft geslacht, waarbij ca. 90 % tot het mannelijk geslacht behoorde. Of deze resultaten dus ook voor de vrouwelijke patiënt met hartfalen geldt, is tot op heden onduidelijk.

In de hierop volgende verhitte discussie werd er gespeculeerd dat cheyne-stokesademhaling eerder een compensatoir mechanisme zou kunnen zijn in hartfalen en dat het opheffen van dit mechanisme nadelige effecten met zich meebrengt. Hiervoor is echter meer inzicht nodig in de oorzaken van het overlijden in de ASV-groep. Een andere verklaring van deze onverwachte resultaten is dat positieve druk mogelijk de cardiale functie en slagvolume verder compromitteert in bepaalde patiënten - in het bijzonder wanneer de wiggedruk laag is. Dit effect zou eventueel op voorhand nagegaan kunnen worden, maar behoort momenteel niet tot de standaard klinische praktijk.

ASV groep (n=666)

Controle groep (n=659)

HR (95 %CI)

P-waarde

54,1 %

50,8 %

1,13 (0,97-1,31)

0,10

Overlijden - elke oorzaak

34,8 %

29,3 %

1,28 (1,06-1,55)

0,01

CV overlijden

29,9 %

24 %

1,34 (1,09-1,65)

0,006

Primair eindpunt*

* Primair eindpunt: Overlijden-elke oorzaak, levensreddende cardiovasculaire interventie, ongeplande opname voor acuut gedecompenseerd chronisch hartfalen.

de mortaliteit in ASV-behandelde patiënten is absoluut nodig,’ aldus Cowie. Hij benadrukt ten slotte dat deze conclusie niet veralgemeend mag worden naar patiënten met hoofdzakelijk obstructiefslaapapneusyndroom, naar patiënten met hartfalen met een bewaarde ejectiefractie (HFpEF), of naar CPAP-behandeling voor obstructiefslaapapneusyndroom.  Referenties 1

2

3

4

Brachmann, J, Böhm, M., Rybak, K., Klein, G., Butter, C., Klemm, H. et al. Fluid status monitoring with a wireless network to reduce cardiovascular-related hospitalizations and mortality in heart failure: rationale and design of the OptiLink HF Study (Optimization of Heart Failure Management using OptiVol Fluid Status Monitoring and CareLink). Eur J Heart Fail, 2011, 13 (7), 796–804.

Cowie, M.R., Woehrle, H., Wegscheider, K., et al.

Adaptive Servo-Ventilation for Central Sleep Apnea in Systolic Heart Failure. N Engl J Med, 2015, 373 (12), 1095–1105.

Morillo, C.A., Marin-Neto, J.A., Avezum, A., SosaEstani, A., Rassi, Jr., F., Rosas, F. et al. Randomized Trial of Benznidazole for Chronic Chagas’ Cardiomyopathy.

N Engl J Med, 2015, [Epub ahead of print].

Greenberg, B., Yaroshinsky, A., Zsebo, K.M., Butler, J., Felker, G.M., Voors, A.A. et al. Design of a phase 2b trial of intracoronary administration of AAV1/ SERCA2a in patients with advanced heart failure: the CUPID 2 trial (calcium up-regulation by percutaneous administration of gene therapy in cardiac disease phase 2b). JACC Heart Fail, 2014, 2 (1), 84–92.

‘De hoofdboodschap van de studie is dat ASV niet gebruikt zou mogen worden in patiënten met hartfalen en centraalslaapapneusyndroom. Meer inzicht in de onderliggende oorzaak voor de verhoog-

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 395

395

12/11/15 15:25

Fluid Management Injection System

L.BE.05.2015.2270

AVA 500 TABL

1505-NL204_Medrad Avanta_Advertentie_A4_v3.indd 1 11245_TVC_nov2015_151020.indd 396

20/05/15 11:26 12/11/15 15:25

15 11:26

Congresverslag Clinical Trial Update 1: Cardiovascular diseases: prevention, outcomes, quality Caroline Van De Heyning Tijdens een Clinical Trial Update worden studies voorgesteld met nieuwe data of secundaire analyses van eerder gepubliceerde onderzoeken. De CTU 1 op het ESC Congress 2015 in Londen werd een boeiende sessie met verschillende studies over preventie en prognose bij cardiovasculaire ziekten, die diezelfde dag nog werden gepubliceerd in een toonaangevend tijdschrift.

Verhoogt digoxine de kans op dood of hospitalisatie?

De voorbije jaren leken verschillende cohortestudies te wijzen op een verhoogde kans op mortaliteit bij gebruik van digoxine. Nochtans wordt dit medicament al sinds de begindagen van de cardiologie succesvol aangewend voor patiënten met voorkamerfibrillatie en hartfalen. Dr. Kotecha uit Birmingham stelde een meta-analyse voor waarbij alle studies werden onderzocht die digoxine vergeleken met placebo of geen behandeling sinds 1960.1 Hierbij waren 41 studies met in totaal bijna 1 miljoen patiënten geschikt voor systematische analyse, waaronder 7 gerandomiseerde trials.

Digoxinegebruikers bleken ouder te zijn, vaker aan diabetes te lijden en ernstiger hartfalen te hebben. Metaregressieanalyse toonde aan dat de verhoogde mortaliteit bij gebruik van digoxine blijkt te berusten op deze confounders. Studies met betere methodiek en minimale bias rapporteerden eerder een neutraal effect

C. Van De Heyning UZ Antwerpen Dienst Cardiologie Correspondentie Dr. C. Van De Heyning UZ Antwerpen Dienst Cardiologie Wilrijkstraat 10 2650 Edegem

op mortaliteit (figuur 1) en een iets lager risico op hospitalisatie. Dr. Kotecha Figuur 1 Digoxine versus controle Observationele studies: Niet-gecorrigeerd (n=33)

RR 1,76 (95 % Bl 1,57-1,97)

Gecorrigeerd (n=8)

RR 1,76 (95 % Bl 1,57-1,97)

Gecorrigeerd (n=14)

RR 1,76 (95 % Bl 1,57-1,97)

Propensiteitsgewogen (n=6)

RR 1,76 (95 % Bl 1,57-1,97)

Propensiteitsgewogen (n=7)

RR 1,76 (95 % Bl 1,57-1,97)

Gerandomiseerde, gecontroleerde studies (n=7)

RR 1,76 (95 % Bl 1,57-1,97) 1,0

2,0

Meer sterfgevallen met digoxine

Risicoverhouding (RR)/hazard ratio (HR) Hoe groter de kans op bias door confounders, hoe hoger de mortaliteit bij patiënten die digoxine gebruiken. Gerandomiseerde studies rapporteerden een neutraal effect van digoxine op mortaliteit.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 397

397

12/11/15 15:25

Congresverslag Clinical Trial Update 1: Cardiovascular diseases: prevention, outcomes, quality

concludeerde dan ook dat het gebruik van digoxine voorlopig een goede keus blijft om hospitalisatie te voorkomen bij patiënten met hartfalen en om rate control te bereiken bij patiënten met voorkamerfibrillatie. De resultaten van twee prospectieve, gerandomiseerde trials die lopende zijn (DIGIT-HF en RATE-AF), worden verwacht binnen enkele jaren.

Figuur 2 50 %

Met DM Plac/Simva EZE/Simva

7-jaarse KM-curve 45,5 % 40,0 % HR 0,86 (0,78, 0,94)

40 %

Pint = 0,023 30 %

20 %

Geen DM Plac/Simva EZE/Simva

10 %

Combinatie van statine en ezetimibe na ACS geeft meer voordeel bij patiënten met diabetes (IMPROVEIT-trial)

7-jaarse KM-curve 30,8 % 30,2 % HR 0,98 (0,91, 1,04)

0% 0

1

2

3

4

5

6

7

Jaren na randomisatie Er was een significant verschil (p = 0,023) tussen patiënten met en zonder diabetes die het primaire eindpunt bereikten (cardiovasculaire dood, myocardinfarct, hospitalisatie wegens onstabiele angor, coronaire revascularisatie (> 30 dagen) of CVA).

Figuur 3

Overleving zonder ernstige CV accidenten

100 %

Aantal in gevaar Angio FFR

PCI op geleide van FFR PCI op geleide van coronariografie

90 % 80 % 70 % 60 % Ernstige CV accidenten

50 % 0

1

496 506

393 434

2 3 Follow-up (in jaren) 350 319 389 341

4

5

293 310

257 263

FFR-geleide PCI reduceert het aantal majeure cardiovasculaire gebeurtenissen ten opzichte van angiografisch geleide PCI tijdens de eerste 2 jaar na interventie, nadien is er een gelijkaardig risico in beide groepen.

398

De eerder dit jaar gepubliceerde IMPROVE-IT-trial2 toonde aan dat de combinatietherapie van een statine en ezetimibe niet alleen de LDL-waarden verlaagt, maar ook de prognose significant verbetert ten opzichte van monotherapie met statines na een acuut coronair syndroom.

27 % van de studiecohorte bestond uit patiënten met diabetes. Bij deze patiënten werd een groter voordeel verwacht aangezien zij een slechtere prognose hebben na een acuut coronair syndroom, maar ook gezien de gunstige effecten van ezetimibe op insulineresistentie. Dr. Giugliano uit Boston stelde de resultaten voor van de subgroepanalyse van patiënten met en zonder diabetes. Hieruit bleek dat zowel LDL als high-sensitivy CRP na 1 jaar significant meer gedaald was bij patiënten met diabetes dan bij patiënten zonder diabetes. Tevens bleek de additie van ezetimibe aan een statine alleen bij diabeten een significant prognostisch voordeel op te leveren (figuur 2), voornamelijk door reductie van myocardinfarct en ischemisch CVA. Dr. Giugliano concludeerde dat deze bevindingen de noodzaak aantonen van intensieve cholesterolverlagende therapie bij patiënten met diabetes. Hij wenste echter niet te bevestigen dat ezetimibe niet meer voorgeschreven moet worden aan patiënten zonder diabetes; er zijn immers nog subgroepen te definiëren die baat hebben bij combinatietherapie (leeftijd > 75 jaar, voorgeschiedenis van CVA). Later dit jaar zal een specifieke IMPROVE-ITcalculator worden voorgesteld om hoogrisicopatiënten te identificeren na acuut coronair syndroom.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 398

12/11/15 15:25

Congresverslag Clinical Trial Update 1: Cardiovascular diseases: prevention, outcomes, quality

Figuur 4

Geen overlijden en geen ziekenhuisopname wegens hartfalen

100 %

n = 614

80 %

60 %

40 %

Alle patiënten, geen significante dyssynchronie na 6 maanden

20 %

Alle patiënten, significante dyssynchronie na 6 maanden HR = 1,54, 95 % BI 1,03-2,30, *p = 0,034

0%

Geen dyssynchronie Dyssynchronie

0

0,5

1

1,5

145 469

132 416

115 307

77 216

2 Tijd (jaren) 50 153

2,5

3

3,5

25 97

15 62

6 24

Persisterende linkerventrikeldissynchronie is geassocieerd met mortaliteit en hospitalisatie in het kader van hartfalen.

Voordeel van FFR guided PCI blijft behouden tot 5 jaar na interventie (FAME-studie) De FAME-studie3 toonde in 2009 aan dat PCI op geleide van fractionele flowreserve (FFR) de prognose van patiënten met meertakslijden significant verbetert tot 1 jaar na interventie (gecombineerd eindpunt van dood, myocardinfarct en revascularisatie tijdens follow-up).

Bovendien werden er in de groep van FFR-geleide PCI minder stents gebruikt.

De vijfjaarsresultaten van deze FAMEstudie4 werden voorgesteld door dr. Pijls uit Eindhoven. Hieruit bleek dat FFRgeleide PCI ten opzichte van angiografisch geleide PCI in een significante daling resulteerde van het aantal majeure cardiovasculaire gebeurtenissen tijdens de eerste 2 jaar na stenting. Van 2 tot 5 jaar na interventie evolueerde het risico in beide groepen gelijkaardig (figuur 3).

Een limitatie van de studie was het feit

dat er alleen drug-eluting stents van de eerste generatie werden gebruikt. Dr. Pijls concludeerde dat deze vijfjaarsresultaten het prognostische voordeel en de veiligheid bevestigen van FFR-geleide stenting bij patiënten met meertaksziekte.

Dissynchronie is geassocieerd met ernstig hartfalen bij patiënten met smal QRS-complex (EchoCRT-trial)

De EchoCRT-trial5 is een prospectief gerandomiseerde studie die het voordeel nagaat van cardialeresynchronisatietherapie (CRT) bij ruim 800 patiënten met symptomatisch hartfalen en een linkerventrikelejectiefractie ≤ 35 %, een smal QRS-complex (< 130 ms) én intraventriculaire dissynchronie op basis van tissue Doppler imaging of speckle tracking. Deze studie werd vroegtijdig stopgezet omdat er geen voordeel en mogelijk verhoogde mortaliteit was bij patiënten bij wie CRT werd aangezet.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 399

399

12/11/15 15:25

Congresverslag Clinical Trial Update 1: Cardiovascular diseases: prevention, outcomes, quality

Dr. Gorcsan uit Pittsburgh stelde de resultaten van de subgroepanalyse voor die naging in welke mate persisterende of verergerende dissynchronie op echocardiografie gerelateerd was aan de prognose.6 Bij 614 patiënten was er zowel baseline als op 6 maanden follow-up een echocardiogram ter beschikking. Persisterende dissynchronie trad evenveel op in de groep waarbij CRT ‘aan’ werd geprogrammeerd (77 %) als in de groep waarbij CRT ‘uit’ werd gezet (76 %). In beide groepen was persisterende of verergerende dissynchronie geassocieerd met mortaliteit en hospitalisatie in het kader van hartfalen (figuur 4). Bij een kwart van de patiënten trad er verbetering op van de linkerventrikeldissynchronie, vermoedelijk deels door gunstige linkerventrikelremodellering op basis van hartfalenmedicatie. Dr. Gorcsan concludeerde dat persisterende dissynchronie een nieuwe prognostische marker blijkt te zijn bij patiënten met smal QRS en ernstige linkerventrikeldisfunctie. 

Referenties 1

2

3

4

5

6

Ziff, O.J., Lane, D.A., Samra, M., Griffith, M., Kirchhof, P., Lip, G.Y. et al. Safety and efficacy of digoxin: systematic review and meta-analysis of observational and controlled trial data. BMJ, 2015, 351, h4451.

Cannon, C.P., Blazing, M.A., Giugliano, R.P., McCagg, A., White, J.A., Theroux, P. et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med, 2015, 372, 2387-2397.

Tonino, P.A., De Bruyne, B., Pijls, N.H., Siebert, U., Ikeno, F., van ’t Veer, M. et al. Fractional flow reserve versus angiography for guiding percutaneous coronary intervention. N Engl J Med, 2009, 360, 213-224.

Van Nunen, L.X., Zimmermann, F.M., Tonino, P.A., Barbato, E., Baumbach, A., Engstrøm, T. et al. Fractional flow reserve versus angiography for guidance of PCI in patients with multivessel coronary artery disease (FAME): 5-year follow-up of a randomised controlled trial. Lancet, 2015, doi: 10.1016/S01406736(15)00057-4.

Ruschitzka, F., Abraham, W.T., Singh, J.P., Bax, J.J., Borer, J.S., Brugada, J. et al. Cardiac-resynchronization therapy in heart failure with a narrow QRS complex.

N Engl J Med, 2013, 369, 1395-3405.

Gorcsan, J. 3rd, Sogaard, P., Bax, J.J., Singh, J.P., Abraham, W.T., Borer, J.S. et al. Association of persistent or worsened echocardiographic dyssynchrony with unfavourable clinical outcomes in heart failure patients with narrow QRS width: a subgroup analysis of the EchoCRT trial. Eur Heart J, 2015, doi: 10.1093/ eurheartj/ehv418.

q

N 7 1 S n t c m r s a a P N i o w w h b e r m ( f a a D p t r p b c o c i I ( A a d a b M D i E o 1

400

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 400

12/11/15 15:25

297x21

Price not yet available

Usual starting dose

Praluent®

150 mg

Praluent®

75 mg

THE ONLY PCSK9 INHIBITOR WITH 2 STARTING DOSES THAT DEMONSTRATED DIFFERENT LEVELS OF LDL-C LOWERING NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT : Praluent 75 mg solution for injection in pre-filled pen - Praluent 150 mg solution for injection in pre-filled pen. QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION : 75 mg/ml solution for injection : Each single-use pre-filled pen contains 75 mg alirocumab in 1 ml solution. 150 mg/ml solution for injection: Each single-use pre-filled pen contains 150 mg alirocumab in 1 ml solution. Alirocumab is a human IgG1 monoclonal antibody produced in Chinese Hamster Ovary cells by recombinant DNA technology. PHARMACEUTICAL FORM : Solution for injection (injection) - clear, colourless to pale yellow solution. THERAPEUTIC INDICATIONS : Praluent is indicated in adults with primary hypercholesterolaemia (heterozygous familial and non-familial) or mixed dyslipidaemia, as an adjunct to diet: - in combination with a statin or statin with other lipid lowering therapies in patients unable to reach LDL-C goals with the maximum tolerated dose of a statin or, - alone or in combination with other lipid-lowering therapies in patients who are statin-intolerant, or for whom a statin is contraindicated. The effect of Praluent on cardiovascular morbidity and mortality has not yet been determined. POSOLOGY AND METHOD OF ADMINISTRATION : Posology : Prior to initiating Praluent secondary causes of hyperlipidaemia or mixed dyslipidaemia (e.g., nephrotic syndrome, hypothyroidism) should be excluded. The usual starting dose for Praluent is 75 mg administered subcutaneously once every 2 weeks. Patients requiring larger LDL-C reduction (>60%) may be started on 150 mg administered subcutaneously once every 2 weeks.The dose of Praluent can be individualised based on patient characteristics such as baseline LDL-C level, goal of therapy, and response. Lipid levels can be assessed 4 weeks after treatment initiation or titration, when steady-state LDL-C is usually achieved, and dose adjusted accordingly (up-titration or down-titration). Patients should be treated with the lowest dose necessary to achieve the desired LDL-C reduction. If a dose is missed, the patient should administer the injection as soon as possible and thereafter resume treatment two weeks from the day of the missed dose. Special populations : Paediatric population : The safety and efficacy of Praluent in children and adolescents less than 18 years of age have not been established. No data are available. Elderly : No dose adjustment is needed for elderly patients. Hepatic impairment : No dose adjustment is needed for patients with mild or moderate hepatic impairment. No data are available in patients with severe hepatic impairment. Renal impairment : No dose adjustment is needed for patients with mild or moderate renal impairment. Limited data are available in patients with severe renal impairment. Body weight : No dose adjustment is needed in patients based on weight.Method of administration : Subcutaneous use. Praluent is injected as a subcutaneous injection into the thigh, abdomen or upper arm. It is recommended to rotate the injection site with each injection. Praluent should not be injected into areas of active skin disease or injury such as sunburns, skin rashes, inflammation, or skin infections. Praluent must not be co-administered with other injectable medicinal products at the same injection site. The patient may either self-inject Praluent, or a caregiver may administer Praluent, after guidance has been provided by a healthcare professional on proper subcutaneous injection technique. Precautions to be taken before handling : Praluent should be allowed to warm to room temperature prior to use. Praluent should be used as soon as possible after it has warmed up. Each pre-filled pen is for single use only. CONTRAINDICATIONS : Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients. Undesirable effects: Summary of the safety profile : Most common adverse reactions were local injection site reactions, upper respiratory tract signs and symptoms, and pruritus. Most common adverse reactions leading to treatment discontinuation in patients treated with Praluent were local injection site reactions. No difference in the safety profile was observed between the two doses (75 mg and 150 mg) used in the phase 3 program.Tabulated list of adverse reactions : Adverse reactions are presented by system organ class. Frequency categories are defined as: Very common (≥1/10); common (≥1/100 to <1/10); uncommon (≥1/1,000 to <1/100); rare (≥1/10,000 to <1/1,000); very rare (<1/10,000) and not known (cannot be estimated from the available data). The following adverse reactions were reported in patients treated with alirocumab in pooled controlled studies: Immune system disorders : Rare : hypersensitivity, hypersensitivity vasculitis. Respiratory, thoracic and mediastinal disorders : Common : upper respiratory tract signs and symptoms*. Skin and subcutaneous tissue disorders : Rare : pruritis, Common : urticaria, eczema nummular. General disorders and administration site conditions : Rare : injection site reactions**. * including mainly oropharyngeal pain, rhinorrhea, sneezing. ** including erythema/redness, itching, swelling, pain/tenderness Description of selected adverse reactions : Local injection site reactions: Local injection site reactions, including erythema/redness, itching, swelling, and pain/tenderness, were reported in 6.1% of patients treated with alirocumab versus 4.1% in the control group (receiving placebo injections). Most injection site reactions were transient and of mild intensity. The discontinuation rate due to local injection site reactions was comparable between the two groups (0.2% in the alirocumab group versus 0.3% in the control group). General allergic reactions : General allergic reactions were reported more frequently in the alirocumab group (8.1% of patients) than in the control group (7.0% of patients), mainly due to a difference in the incidence of pruritus. The observed cases of pruritus were typically mild and transient. In addition, rare and sometimes serious allergic reactions such as hypersensitivity, nummular eczema, urticaria, and hypersensitivity vasculitis have been reported in controlled clinical studies. Special populations : Elderly : Although no safety issues were observed in patients over 75 years of age, data are limited in this age group. In controlled studies, 1158 patients (34.7%) treated with Praluent were ≥65 years of age and 241 patients (7.2%) treated with Praluent were ≥75 years of age. There were no significant differences observed in safety and efficacy with increasing age. LDL-C values <25 mg/dL (<0.65 mmol/L): In pooled controlled studies, 796 of 3340 patients (23.8%) treated with Praluent had two consecutive values of LDL-C <25 mg/dL (<0.65 mmol/L), including 288 patients (8.6%) with two consecutive values <15 mg/dL (<0.39 mmol/L). These mostly occurred when patients were initiated and maintained on 150 mg Q2W of Praluent regardless of the baseline LDL-C value or the response to treatment. No adverse reaction was identified related to these LDL-C values.

Immunogenicity/ Anti-drug-antibodies (ADA) : In phase 3 studies, 4.8% of alirocumab-treated patients had a treatment-emergent ADA response as compared to 0.6% in the control group (placebo or ezetimibe). The majority of those patients exhibited transient low-titer ADA responses with no neutralising activity. Compared to patients who were ADA negative, patients with an ADA positive status did not exhibit any difference in alirocumab exposure, efficacy, or safety, except for a higher rate of injection site reactions. Only 1.2% of patients exhibited neutralising antibodies (NAb), all of them in the alirocumab group. Most of these patients had only one positive neutralising sample. Only 10 patients (0.3%) had two or more NAb positive samples. The data do not suggest a correlation between the presence of NAb and LDL-C lowering efficacy or safety. Immunogenicity data are highly dependent on the sensitivity and specificity of the ADA assay. Reporting of suspected adverse reactions : Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via the national reporting system. Belgium: Federal Agency of Medecines and Health Products-Vigilance Division; EUROSTATION II;Victor Hortaplein, 40/40; B-1060 Brussels - Website: www.fagg.be/e-mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be. Luxembourg : Direction de la Santé – Division de la Pharmacie et des Médicaments ; Villa Louvigny – Allée Marconi - L-2120 Luxembourg ; http ://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/ index.html. MARKETING AUTHORISATION HOLDER : sanofi-aventis groupe, 54, rue La Boétie, F – 75008 Parijs, France MARKETING AUTHORSATION NUMBERS : EU/1/15/1031/002-EU/1/15/1031/003EU/1/15/1031/008-EU/1/15/1031/009 DATE OF FIRST AUTHORISATION: 23 September 2015 DATE OF REVISION OF THE TEXT: September 2015. Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency http://www.ema.europa.eu. More information available at : Sanofi Belgium – Leonardo Da Vincilaan 19 – 1831 Diegem – 02/710 54 00.

Sanofi and Regeneron are collaborating in a global development program and commercialisation for Praluent®

297x210_Pub_Praluent.indd 1 11245_TVC_nov2015_151020.indd 401

Sanofi Belgium BL.ALI.15.10.02.

medicinal product is subject to additional monitoring. This will allow quick identification of new safety information. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse qThis reactions.

21/10/15 15:25 10:03 12/11/15

BE/PRA 151408 09/2015

dabigatran etexilate

www.pradaxa.be

BI-Pradaxa PUB A4 logo (SH 7386).indd 1 11245_TVC_nov2015_151020.indd 402

17/07/2015 12:55 12/11/15 15:25

Your patients, your practice, your choice: NOAC’s in the clinic Axel De Wolf Dit artikel is een samenvatting van het satellietsymposium van Boehringer Ingelheim op ESC 2015 Londen op 31 augustus. Het geeft een overzicht van het gebruik van NOAC’s in de setting van ablatie, percutane coronaire revascularisatie en chirurgie.

BE/PRA 151408 09/2015

NOAC’s in de klinische praktijk (Stuart J. Connolly, Hamilton (Ca))

15 12:55

NOAC’s worden tegenwoordig gebruikt voor verschillende indicaties over de hele wereld: behandeling van acute diepe veneuze trombose (DVT)/longembolen; preventie van DVT na heup- en knieprothese; preventie van cerebrovasculair accident (CVA) in patiënten met nietvalvulaire voorkamerfibrillatie (VKF).

NOAC’s reduceren het risico op CVA en systemische embolisatie in vergelijking met warfarine (niet inferieur; dabigatran 110 mg 2 x/dag (RE-LY) en voor dabigatran 150 mg 2 x/dag (RE-LY) en apixaban (ARISTOTLE) superieur ten opzichte van warfarine).

Er was een gunstig benefit-riskprofiel voor dabigatran versus warfarine in RE-LY: reductie van het totale aantal majeure bloedingen en levensbedreigende majeure bloedingen; echter significante stijging in het aantal majeure gastro-intestinale bloedingen (150 mg 2 x/dag); duidelijk significante reductie in het aantal intracraniale bloedingen; significante reductie van de cardiovasculaire mortaliteit voor

dabigatran 150 mg 2 x/dag en een trend tot verminderde cardiovasculaire mortaliteit maar niet significant voor dabigatran 110 mg 2 x/dag.

A. De Wolf RZ Tienen Dienst Cardiologie Correspondentie Dr. A. De Wolf RZ Tienen Dienst Cardiologie Kliniekstraat 45 3300 Tienen E-mail: Axel.DeWolf@rztienen.be

Een post-hocanalyse van RE-LY (EU label-recommended dabigatran treatment: outcomes compared with warfarin) toont aan dat wanneer dabigatran gebruikt wordt zoals aanbevolen (150 mg 2 x/dag bij patiënten < 80 j, HASBLEDscore <3 en niet onder verapamil; overige 110 mg 2 x/dag) er een significante reductie is in CVA en systeemembolisatie (hazard ratio [HR] 0,74; 95 % confidence interval [CI] 0,60-0,91), hemorragisch CVA (HR 0,22; 95 % CI 0,11-0,44), mortaliteit (HR 0,86; 95 % CI 0,750,98) en majeure bloedingen (HR 0,85; 95 % CI 0,73-0,98) maar niet-majeure gastro-intestinale bloedingen (HR 1,23; 95 % CI 0,96-1,59) in vergelijking met warfarine.

De outcome bij het gebruik van dabigatran in ‘the real world’ reflecteert de resultaten verkregen in de klinische trials (FDA MEDICARE real world study > 134 000 patiënten).

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 403

403

12/11/15 15:25

Your patients, your practice, your choice: NOAC’s in the clinic

Uw patiënt ondergaat een VKFablatie: richtlijnen met betrekking tot het gebruik van (N)OAC’s (Richard Schilling, Londen)

Het merendeel van de patiënten die zich presenteren voor VKF-ablatie heeft een laag trombo-embolisch risico (CHADSVASc = 0). Hiervan is ca 30 % geanticoaguleerd bij doorverwijzing voor ablatie.

Van de hoogrisicopatiënten (CHADSVASc > 1) is ca. 80 % geanticoaguleerd bij doorverwijzing.

De complicaties van VKF-ablatie zijn: 1/ bloedingscomplicaties (majeure bloedingen 0,75 %): hematoom, vals aneurysma, retroperitoneale bloeding, pericardeffusie/tamponnade; 2/ emboligene complicaties: CVA (0,24 %).

Periproceduraal wordt altijd heparine intraveneus toegediend. Als de patiënt pre-ablatief geanticoaguleerd is, kan de anticoagulatie oftewel ononderbroken gecontinueerd worden tijdens de procedure oftewel 3 tot 5 dagen preproceduraal gestopt worden met nadien een bridgingperiode met laagmoleculairegewichtsheparines. Ononderbroken verderzetten van de anticoagulatie periproceduraal leidt tot minder bloedingscomplicaties.

Het risico op emboligene complicaties is niet significant verschillend in de beide groepen. Deze bevindingen reflecteren zich in de Europese richtlijnen waarin aanbevolen wordt om de anticoagulatie periproceduraal te continueren. Over het gebruik van NOAC’s in deze setting zijn tot op heden weinig gegevens. Tripeltherapie wordt afgeraden bij patiënten met concomitant ischemisch hartlijden in deze setting: clopidogrel zonder aspirine in combinatie met orale anticoagulatie.

Vanwege het gebruiksgemak worden NOAC’s verkozen boven OAC’s in deze setting, maar het nadeel is de afwezigheid van een beschikbaar antidotum tot op heden als bloedingscomplicaties zich manifesteren. Antidota zullen ech-

404

ter wellicht beschikbaar zijn op korte termijn. Een kleine studie toont aan dat het ononderbroken gebruik van dabigatran in de setting van VKF-ablatie het bloedingsrisico zou reduceren ten opzichte van warfarine en een gelijkaardig embolisch risico zou teweegbrengen.1 Rivaroxaban in deze setting geeft een gelijkaardig bloedingsrisico en embolisch risico als warfarine.2 De RE-CIRCUIT-studie is lopende en bestudeert dabigatran in de setting van VKF-ablatie (figuur 1).

Primair eindpunt: Majeure bloedingen binnen de eerste 2 maanden post-ablatie.

Secundair eindpunt: CVA/TIA; mineure bloedingen; gecombineerd eindpunt majeure bloedingen en trombo-embolische complicaties.

Conclusies

• VKF-ablatie onder therapie met warfarine is veiliger dan het pre-ablatief onderbreken van warfarine: minder bloedingscomplicaties (minder femorale bloedingen + geen stijging in incidentie van tamponnades post-ablatief ) • Enkele recente data tonen mogelijk een reductie aan van de incidentie van CVA als warfarine verdergezet wordt periablatief.

• NOAC’s zijn gebruiksvriendelijker en vermoedelijk veilig in deze setting maar moeten verder onderzocht worden in grotere patiëntenpopulaties.

Uw patiënt met niet-valvulaire voorkamerfibrillatie moet een PTCA ondergaan (Stefan H. Hohnloser, Frankfurt)

Een patiënt met niet-valvulaire voorkamerfibrillatie met verhoogd trombotisch risico (CHADS-VASc > 1) heeft recht op orale anticoagulatie. Als dezelfde patiënt een PTCA met stenting ondergaat heeft hij tevens recht op duale antiplaatjestherapie (aspirine + clopidogrel). Dit impliceert aldus het opstarten van tripeltherapie.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 404

12/11/15 15:25

Your patients, your practice, your choice: NOAC’s in the clinic

Figuur 1. Studieopzet RE-CIRCUIT

Streefdoel: 362 patiënten per behandelingsgroep (in het totaal 724 patiënten)

Primair eindpunt eerste ernstige bloeding

Dabigatran 150 mg 2x/d Patiënten op de lijst van katheterablatie voor niet-valvulaire atriumfibrillatie die in aanmerking komen voor dabigatran 150 mg 2x/d volgens lokale bijsluiter Warfarine (INR 2,0-3,0)

randomisatie screening (0-2 weken)

dag 0 (ablatie)

dag 60 (einde behandeling)

voor ablatie (4-8 weken)

na ablatie (60 dagen)

follow-up 1 week

Figuur 2. Plaatjesremmer

Warfarine

Dabigatran 150 mg 2x/d

Dabigatran 110 mg 2x/d

Geen (n = 3696) 1 (n = 2046) 2 (n = 280)

2,8 % 4,6 % 6,3 %

Geen (n = 3772) 1 (n = 2040) 2 (n = 264)

2,6 % 4,3 % 5,5 %

Geen (n = 3693) 1 (n = 2054) 2 (n = 268)

2,2 % 3,8 % 5,4 % 0

2

4 Ernstige bloeding (%/jaar)

6

8

Toevoeging van een plaatjesremmer aan een antistollingstherapie verhoogt het risico op ernstige bloeding.

Een drievoudige behandeling verhoogt het bloedingsrisico het meest, zowel met dabigatran als met warfarine, maar het risico is niet hoger met dabigatran.

Dans AL. et al. Circulation 2013; 127: 634-40

UK/DBG-151105c Aug 2015

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 405

405

12/11/15 15:25

Your patients, your practice, your choice: NOAC’s in the clinic

Electieve PCI met DES van een nieuwere generatie of BMS

Tritherapie (NOAC + A + C)

1 jaar

6 maanden

3 maanden

Ontslag

1 maand

Figuur 3

Bitherapie (NOAC + A of C)

NOAC in monotherapie

Alternatief: alleen twee plaatjesremmers indien CHA2DS2-Vasc = 1 (mannen) of 2 (vrouwen) (alleen coronairlijden) en verhoogd bloedingsrisico Acuut coronair syndroom

Tritherapie (NOAC + A + C)

Bitherapie (NOAC + A of C)

NOAC in monotherapie

Factoren die pleiten voor een kortere combinatietherapie (Niet te corrigeren) hoog bloedingsrisico Laag risico op atherotrombose (volgens REACH- of SYNTAX-score indien electieve PCI?; GRADE 118 indien ACS?) Factoren die pleiten voor een langere combinatietherapie DES van de eerste generatie Hoog risico op atherotrombose (bovenstaande scores; stenting van de linkerhoofdstam, proximaal segment van de linker anterior descendens, proximale bifurcatio, recidief-MI enz.) en laag bloedingsrisico

De WOEST-studie toonde al aan dat de combinatie van orale anticoagulatie + clopidogrel gepaard gaat met een significante reductie in majeure bloedingen en geen stijging van trombotische events (mortaliteit, myocardinfarct, CVA, stenttrombose) in vergelijking met tripeltherapie.

Het toevoegen van antiplaatjestherapie bovenop anticoagulatie verhoogt het risico op majeure bloedingen. Tripeltherapie gaat gepaard met de sterkste stijging in bloedingsrisico zowel met dabigatran als met warfarine, maar het risico is niet hoger met dabigatran dan met warfarine (figuur 2).

406

EHRA practical guidelines: Patiënt met non-valvulaire voorkamerfibrillatie die PTCA ondergaat (figuur 3).

In de setting van electieve percutane transluminale coronaire angioplastiek (PTCA) met nieuwegeneratie-DES (drug-eluting stent) of -BMS (bare-metal stent): gedurende 1 maand tripeltherapie gevolgd door duale therapie (NOAC + aspirine of clopidogrel) tot 1 jaar postPTCA en nadien overschakeling op een NOAC in monotherapie.

In de setting van een acuut coronair syndroom: tripeltherapie gedurende 3 maanden gevolgd door duale therapie tot 1 jaar post-PTCA en nadien overschakeling op een NOAC in monotherapie.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 406

12/11/15 15:25

Your patients, your practice, your choice: NOAC’s in the clinic

Zoals aangegeven kan de combinatietherapie al of niet verlengd worden of verkort worden in functie van het risico op stenttrombose en het bloedingsrisico.

Vier klinische studies met verschillende NOAC’s zijn lopende in patiëntengroepen met niet-valvulaire voorkamerfibrillatie post-PTCA: RE-DUAL PCI (dabigatran, n = 8 520), PIONEER AF-PCI (rivaroxaban, n = 2 169), AUGUSTUS ACS/PCI (apixaban, n = 4 600), EVOLVE AF-PCI (edoxaban, n = 3 500).

Conclusies

• Patiënten met niet-valvulaire voorkamerfibrillatie die PTCA ondergaan, hebben een hoog risico op cardiovasculaire events en hebben nood aan een therapie die CVA en stenttrombose voorkomt.

• Nieuwe generatie coronaire stents hebben een minder uitgebreid antiplaatjesregime nodig. Verschillende therapeutische strategieën, met als doel een zo laag mogelijk trombotisch risico enerzijds en een zo laag mogelijk bloedingsrisico anderzijds, zijn mogelijk in deze specifieke patiëntengroep en zullen verder uitgetest worden in 4 klinische studies.

Uw patiënt met voorkamerfibrillatie moet een operatie ondergaan: richtlijnen met betrekking tot het gebruik van (N)OAC’s (Jeffrey Weitz, Ontario).

Er is geen significant verschil in het risico op majeure bloedingen tijdens electieve chirurgie met dabigatran in vergelijking met warfarine in RE-LY. Het exacte tijdstip om de NOAC preoperatief te stoppen is afhankelijk van nierfunctie (creatinineclearance) en het bloedingsrisico van de ingreep (figuur 4).

Het herstarten van de NOAC postoperatief is afhankelijk van enerzijds het bloedingsrisico van de ingreep, anderzijds het trombotisch risico. Bij ingrepen met

onmiddellijke hemostase, atraumatische spinale/epidurale anesthesie en lumbaalpuncties kan de NOAC herstart worden 6 tot 8 uur postchirurgie. Bij ingrepen met een hoog postoperatief bloedingsrisico wordt aangeraden om initieel ofwel een profylactische dosis van de NOAC toe te dienen, ofwel laagmoleculairegewichtsheparines in een intermediaire dosis vanaf 6 tot 8 uur postchirurgie zodra de hemostase bereikt is. Pas na 48 tot 72 uur postoperatief kan de NOAC herstart worden in zijn therapeutische dosis.

Als de hoger beschreven richtlijnen (preoperatief en postoperatief) toegepast worden in reallife bemerken we een risico op majeure bloedingen van 1,8 %.

Urgente chirurgie

Een subgroepanalyse van RE-LY toont aan dat het bloedingsrisico bij urgente chirurgie (minder dan 48 uur tussen de laatste dosis dabigatran en chirurgie) significant lager is in de groep behandeld met dabigatran in vergelijking met de warfarinegroep, gezien de duidelijk kortere halfwaardetijd van dabigatran.

Om de graad van anticoagulatie te testen onder therapie met dabigatran kan de aPTT (activated partial thromboplastin time) gemeten worden maar preferenFiguur 4. De bijsluiter geeft richtlijnen voor een geplande onderbreking van dabigatran Nierfunctie (creatinineklaring in ml/min)

Tijd tussen laatste dosis van dabigatran en chirurgie/procedure (dagen) Gewoon bloedingsrisico

Hoog bloedingsrisico of grote chirurgie

1

2

50 tot < 80

1-2

2-3

30 tot < 50

2-3 (> 48 uur)

4

80

Voor alle NOAC’s bestaan er richtlijnen voor de timing van stopzetting van de behandeling bij patiënten die een heelkundige interventie moeten ondergaan.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 407

407

12/11/15 15:25

Your patients, your practice, your choice: NOAC’s in the clinic

tieel wordt de dTT (diluted thrombin time) of ECT (ecarine clotting time) bepaald. Voor de orale Xa-inhibitoren kan een meting van de antifactor Xaassays gebeuren. Specifiek voor rivaroxaban kan de PT (prothrombin time) een idee geven over de graad van anticoagulatie maar er is geen duidelijke correlatie met het bloedingsrisico aangetoond.

Maatregelen bij bloeding onder NOAC

Bij een niet-levensbedreigende bloeding moet de NOAC tijdelijk gestopt worden en worden zo nodig ondersteunende maatregelen getroffen (intraveneuze vochttherapie, lokale hemostase, transfusie en zo nodig plaatjestransfusie als trombopenie < 60 x 109, vers plasma als plasma-expander). In het geval van dabigatran kan hemodialyse overwogen worden (62 % uitgedialyseerd na 2 uur).

Bij een levensbedreigende bloeding kan een PCC (protrombine complex concentraat) toegediend worden aan 50 U/kg of een aPCC (geactiveerd PCC) aan 50 U/ kg met een maximum van 200 U/kg/ dag. De rFVIIa (geactiveerde factor VII) kan gebruikt worden aan 90 µg/kg maar tot op heden is er geen bijkomend voordeel aangetoond en is er alleen onderzoek gebeurd in diermodellen.

Antidota voor NOAC’s zijn in ontwikkeling: Idarucizumab (target: dabigatran, fase III-studie), Andexanet alfa (target:

408

factor Xa-inhibitoren, fase III-studie), Ciraparantag (target: alle NOAC’s, fase II-studie)

Conclusies

• Voor electieve chirurgie zijn duidelijke richtlijnen met betrekking tot het stoppen en herstarten van de NOAC in de peri-operatieve setting.

• Voor urgente chirurgie moet het beleid mede bepaald worden door nierfunctie en eventuele coagulatietesten.

• Antidota voor NOAC’s zijn in ontwikkeling en kunnen de behandelingsopties bij dringende chirurgie en levensbedreigende bloedingen optimaliseren.  Referenties 1

2

Kay, G.N., Yamada, T., Osorio, J., Doppalapudi, H., Plumb, V. Dabigatran versus warfarin therapy for uninterrupted oral anticoagulation during atrial fibrillation ablation. J Cardiovasc Electrophysiol, 2013, 24 (8), 861-865.

Cappato, R., Marchlinski, F.E., Hohnloser, S.H., Naccarelli, G. V., Xiang, J.; Wilber, D.J. VENTURE-AF. Uninterrupted rivaroxaban vs. uninterrupted vitamin K antagonists for catheter ablation in non-valvular atrial fibrillation. Eur Heart J, 2015, 36, 1805-1811.)

Bronnen 1

2

Connolly, S.J., Ezekowitz, M.D., Yusuf, S., Eikelboom, J., Oldgren, J., Parekh, A. et al. RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2009, 361 (12), 1139-1151. Erratum in: N Engl J Med, 2010, 363 (19), 1877.

Heidbuchel, H., Verhamme, P., Alings, M., Antz, M., Diener, H.C., Hacke, W. et al. Advisors Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace, 2015, [Epub ahead of print].

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 408

12/11/15 15:25

Symposium NOACs and AF - Daiichi-Sankyo Philippe Hainaut Het symposium dat op de laatste dag van het ESC-congres werd gehouden, schetste de huidige behandeling van AF met NOAC’s en dat aan de hand van drie uiteenzettingen: een update van de praktische gids die wordt uitgegeven door de EHRA, een analyse van subgroepen van de Engage AF-TIMI-studie en de toekomstperspectieven van edoxaban in speciale situaties.

Pratical considerations for treatment of AF by NOACs

H. Heidbuchel De eerste versie van de praktische gids voor gebruik van NOAC’s bij AF kende veel succes; er werden meer dan 350 000 exemplaren van verspreid. Sinds de eerste uitgave werden echter tal van studies gepubliceerd over verschillende aspecten van de behandeling met NOAC’s. Sinds 31 augustus 2015 is de nieuwe versie van de gids, die op meerdere punten werd bijgewerkt, online te verkrijgen op de website van de EHRA. Net zoals de eerste versie omvat de gids 15 items, die in belangrijke mate werden geüpdatet.

Zo vermeldt de nieuwe versie ook al edoxaban, dat recentelijk in de Verenigde Staten en Europa werd goedgekeurd. Dit zijn de aspecten die significant werden gewijzigd: • De definitie van niet-valvulaire AF werd gepreciseerd en in die situaties mag je NOAC’s voorschrijven. NOAC’s zijn uiteraard niet geïndiceerd in geval van een mechanische kunstklep of bij een matig ernstige tot ernstige mitralisstenose. Andere vormen van kleplijden vormen echter geen contra-indicatie voor NOAC’s: bioprothesen, aortaste-

•

•

•

•

nose (zelfs als die ernstig is), mitralisinsufficiëntie, mitralisklepplastiek.

Algoritme van de dosering: voor elk NOAC werden de voorwaarden voor verlaging van de dosering gevalideerd op grond van de werkzaamheid en de veiligheid in de verschillende klinische studies.

De medicamenteuze interacties werden bijgewerkt met dezelfde kleurencode.

Ter herinnering, geel betekent dat de interactie niet klinisch relevant is. Een combinatie van meerdere lichte interacties kan uiteraard wel significant worden.

Overschakeling VKA’s-NOAC’s of omgekeerd: de INR vanaf dewelke een NOAC mag gestart worden, verschilt van product tot product. De regels voor overschakeling werden geharmoniseerd voor alle NOAC’s.

Coronaire angioplastiek: 1 jaar na plaatsing van een BMS of een DES van een nieuwe generatie mag je een NOAC in monotherapie geven na het klassieke schema van plaatjesremmers (twee plaatjesaggregatieremmers gevolgd door één enkele tijdens de eerste maanden na plaatsing van de stent).

P. Hainaut Cliniques Universitaires St.-Luc – UCL, Bruxelles Service de Médecine interne Correspondance Prof. P. Hainaut Cliniques Universitaires St.-Luc Service de Médecine interne Avenue Hippocrate 10 1200 Bruxelles

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 409

409

12/11/15 15:25

Symposium NOACs and AF - Daiichi-Sankyo

• Chirurgie of invasieve procedure: bevestiging van eenzelfde schema voor de drie factor Xa-remmers (rivaroxaban, apixaban, edoxaban) en een schema voor stopzetting volgens de nierfunctie voor dabigatran. Er is geen indicatie meer voor bridging met een LMWH of NFH bij stopzetting van een NOAC voor de invasieve procedure.

• CVA tijdens behandeling met een NOAC: trombolyse met r-tPA wordt niet aanbevolen bij een patiënt die een antistollingstherapie krijgt: - met VKA’s indien INR > 1,7; - met NOAC’s als de laatste dosis minder dan 24 (48) uur eerder werd ingenomen. Er zijn geen solide gegevens met betrekking tot trombolyse onder controle van een laboratoriumtest (residuele antistollingsactiviteit) of na gebruik van een neutraliserend middel. In die omstandigheden moet je dus de voorkeur geven aan een mechanische trombectomie.

• Bloedingen: update van de gegevens met name over de klinische resultaten met aspecifieke (PCC) en specifieke (idarucizumab, andexanet, Ariparine) neutraliserende middelen.

• Cardioversie: cardioversie mag plaatsvinden als patiënt al minstens 3 weken een NOAC inneemt, met bewezen therapietrouw. In andere situaties best een TEE uitvoeren.

Engage AF-TIMI: translating results into clinical practice

RP. Giugliano Giugliano herinnerde eerst aan de belangrijkste resultaten van de ENGAGE-AF-studie.

Edoxaban versus warfarine: • De 2 doses van edoxaban (60 en 30 mg) zijn niet minder efficiënt bij de preventie van CVA en systemische embolie.

410

• Verlaging van het samengestelde eindpunt van CVA, systemische embolie en overlijden met 56 % • Verlaging van de cardiovasculaire sterfte met 51 %, geen effect op de totale sterfte of de incidentie van myocardinfarct • Daling van de incidentie van ernstige bloedingen met 68 % en van de incidentie van intracraniale bloedingen met 48 % • Stijging van de incidentie van maagdarmbloedingen met 28 %, maar daling van het aantal letale maag-darmbloedingen met 4 % We beschikken nu ook over aanvullende informatie over hoogrisicosubgroepen: • Even efficiënt en veilig bij hartfalen of voorgeschiedenis van CVA of TIA • Geen verschil in resultaten volgens de leeftijdscategorie. De incidentie van intracraniale bloedingen daalt het meest bij 75-plussers.

• Geslacht: sterkere daling van het aantal intracraniale en ernstige bloedingen bij vrouwen • De gunstige effecten in vergelijking met warfarine blijven overeind bij de patiënten bij wie de dosering van edoxaban werd verlaagd op grond van één van de vooraf gespecificeerde drie criteria (nierinsufficiëntie, laag lichaamsgewicht, medicamenteuze interactie).

Sterkere daling van het aantal ernstige bloedingen versus warfarine in de subgroep die een lagere dosering had gekregen • De incidentie van ernstige bloedingen is ook lager als edoxaban wordt gecombineerd met aspirine.

• Gezien al die gegevens is edoxaban zeker een veilige en efficiënte optie als anstistollingstherapie bij patiënten met niet-valvulaire AF.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 410

12/11/15 15:25

Symposium NOACs and AF - Daiichi-Sankyo

Future perspectives on stroke prevention in AF

P. Kirchhof Er lopen studies in speciale situaties.

Ablatie:

• Geen stopzetting van warfarine: lager risico op CVA zonder hoger bloedingsrisico dan bij stopzetting van warfarine. In combinatie met heparine i.v. tijdens de procedure.

• Er lopen studies om de verschillende NOAC’s in die indicatie te vergelijken met warfarine.

Cardioversie:

• Lagere incidentie van CVA en bloedingen met rivaroxaban dan met VKA’s • Er loopt een studie die edoxaban vergelijkt met VKA’s.

Vroege detectie van AF:

• Met een systematische 24 urenholter na een CVA kan je 5 % meer gevallen van asymptomatische AF detecteren. Een langdurige monitoring met invasieve of niet-invasieve technieken verhoogt de frequentie van detectie van AF. • Er loopt een studie die nagaat of een betere detectie van AF na een CVA de evolutie beïnvloedt.

Atrial high rate episodes:

• Korte episoden die gelijken op AF die gedetecteerd worden bij langdurige monitoring (pacemaker, defibrillator).

Die patiënten lopen een hoger risico op CVA, maar het risico is niet zo hoog als bij patiënten met echte AF. Een CVA treedt niet op tijdens de eerste dagen na vaststelling van die episoden, maar later.

• Er loopt een studie die het effect van NOAC’s op het risico op CVA, systemische embolie en bloedingen evalueert bij patiënten met dergelijke ritmestoornissen.

ETNA-AF:

• Verzamelt gegevens over patiënten die in het reële leven behandeld worden met edoxaban wegens niet-valvulaire atriumfibrillatie.

• Tot besluit, enkele jaren na de invoering van NOAC’s bij de behandeling van niet-valvulaire AF hebben we meer informatie gekregen dankzij subgroepanalyses en registers van patiënten in het reële leven. Dat alles zou moeten uitmonden in een beter gebruik van direct werkende orale anticoagulantia in de klinische praktijk. 

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 411

411

12/11/15 15:25

FORZATEN

速

FOR/FOR HCT-026-032 / 19-02-2014

FORZATEN/HCT

速

11245_TVC_nov2015_151020.indd 412

12/11/15 15:25

The patient-centric approach to pulmonary arterial hypertension management Werner Budts Dit jaar werd het jaarlijkse congres van de Europese Vereniging van Cardiologie gehouden in Londen. Het congres trekt steeds tienduizenden bezoekers. Tijdens een van de middagsessies werd een lunchsymposium gehouden over de patiëntgeoriënteerde benadering bij de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie. Een kort verslag.

Het symposium begon met een flitsend introductiefilmpje over Actelion, de sponsor en organisator van dit gebeuren.

Dr. Gerry Coghlan (Royal Free Hospital and University College Medical School, London, VK) leidde in dat men al meer dan twintig jaar bezig is om de aanpak en de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie te optimaliseren.

Ondanks deze inspanningen blijft de uitkomst van deze ernstige ziekte slecht en ervaren heel wat patiënten een blijvend uitgesproken verminderde inspanningscapaciteit, wat voor hen een impact heeft op de levenskwaliteit. Het resultaat van een behandeling mag zich bijgevolg niet alleen richten op de levensverwachting, maar evenzeer op parameters van levenskwaliteit.

Na deze inleiding volgde een lezing door dr. Olivier Sitbon (Université Paris-Sud, Le Kremlin-Bicêtre, Frankrijk). Hij gaf aan dat voor de arts het belangrijkste doel van de behandeling

W. Budts UZ Leuven Congenitale en Structurele Cardiologie Correspondentie Prof. dr. W. Budts UZ Leuven Congenitale en Structurele Cardiologie Herestraat 49 3000 Leuven

van pulmonale arteriële hypertensie de levensverwachting is, gevolgd door het effect op de inspanningscapaciteit, de functie van de rechter ventrikel, en uiteindelijk de kwaliteit van leven. Voor de patiënt ligt dat echter anders. Voor de patiënt is het belangrijkste doel van een behandeling het verbeteren van de symptomen, gevolgd door een toename van inspanningscapaciteit, het verbeteren van de rechterventrikelfunctie, en ten slotte het verhogen van de levensverwachting. Inderdaad, patiënten hebben symptomen en ervaren een verminderde inspanningscapaciteit, zodat de pulmonale arteriële hypertensie een belangrijke weerslag heeft op de dagelijkse fysieke activiteiten. Hierdoor worden patiënten kwetsbaarder voor het ontwikkelen van psychische problemen, zoals depressie, angst en stress en staat fysieke inspanningscapaciteit rechtstreeks in relatie tot de levenskwaliteit. Heel wat studies in pulmonale arteriële hypertensie hebben de levenskwaliteit meegenomen als

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 413

413

12/11/15 15:25

The patient-centric approach to pulmonary arterial hypertension management

Figuur 1a. De kaplan-meierlevenstabel volgens baseline SF-36 100

PCS > 32

Overleving

80 60

PCS < 32

40 20 0 0

12

24 36 Maanden Physical Component score (PCS). Log rank test, p = 0,04

48

60

Figuur 1b. De kaplan-meierlevenstabel volgens baseline SF-36 na 16 weken ziektespecifieke medicatie voor pulmonale arteriële hypertensie 100

PCS > 38

Overleving

80 60

PCS < 38

40 20 0 0

12

24

36

48

60

Maanden Physical Component score (PCS). Log rank test, p = 0,016

secundair eindpunt. Dit had voornamelijk als doel het antwoord op de vraag ‘Hoe gaat het met u?’ nauwkeuriger te kunnen analyseren. Een van de meest frequent gebruikte en gestandaardiseerde vragenlijsten is de Short Form Health Survey (SF-36) die via bevraging van 36 items de gezondheidstoestand (als surrogaat van de levenskwaliteit) van een patiënt probeert in te schatten. Deze vragenlijst richt zich zowel op fysieke, als op mentale componenten. In de SERAPHIN-studie, die aan-

414

toonde dat macitentan de mortaliteit en morbiditeit significant verminderde in patiënten met symptomatische pulmonale arteriële hypertensie,1 werd eveneens een beduidend effect op de scores van kwaliteit van leven opgemerkt.2 Bovendien werd later ook aangetoond dat een betere levenskwaliteit geassocieerd was met een hogere levensverwachting3 (figuur 1a en 1b). Vergelijkbare resultaten werden teruggevonden in de PATENT-1-studie, die eerder het gunstige effect van riocuagat in de behandeling van pulmonale hypertensie aantoonde.4 Andere vragenlijsten werden echter aangewend. The Living with Pulmonary Hypertension-vragenlijst (LPH) toonde een duidelijk gunstige tendens van riocuguat op de kwaliteit van leven. Met de EQ-5D-vragenlijst kon zelfs een hoog significant effect aangetoond worden. Gezien het belang om een duidelijk inzicht te krijgen in het effect van op ziekte gerichte medicatie voor pulmonale arteriële hypertensie op de kwaliteit van leven zijn heden nieuwe vragenlijsten in ontwikkeling. PAHSYMPACT is er één van die momenteel in de SYMPHONY-studie aangewend wordt om het effect van macitentan op de levenskwaliteit meer in detail te onderzoeken.5 Hiermee is dan de cirkel rond. Ziektegerichte medicatie voor pulmonale hypertensie verbetert de inspanningscapaciteit, verhoogt de levenskwaliteit, wat op zich de levensverwachting weer gunstig beïnvloedt.

Een ander probleem bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie is de hoge incidentie van hospitalisaties. Meer dan 50 % van de patiënten met pulmonale arteriële hypertensie wordt in een tijdspanne van 3 jaar wel eens gehospitaliseerd.6 Daarenboven zijn hospitalisaties geassocieerd met een lagere levensverwachting, meer rehospitalisaties, en beïnvloeden ze negatief de kwaliteit van leven. In de SERAPHIN-studie was het duidelijk dat macitentan het absolute risico voor rehospitalisaties verminderde met 17 % en het aantal hospitalisatiedagen verminderde met ruim 50 %.

Het vermijden van hospitalisaties en het

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 414

12/11/15 15:25

The patient-centric approach to pulmonary arterial hypertension management

verminderen van de hospitalisatieduur kunnen bijgevolg geëxtrapoleerd worden naar een verbetering van de levenskwaliteit met minder angst en depressie.

Dr. Olivier Sitbon besloot dat (1) pulmonale arteriële hypertensie een belangrijke impact heeft op de kwaliteit van leven, (2) pulmonale arteriële hypertensie de fysieke inspanningscapaciteit, die eveneens de levenskwaliteit bepaalt, beperkt, (3) hospitalisaties ten gevolge van pulmonale arteriële hypertensie een ongunstig effect hebben op de levenskwaliteit, en (4) pulmonale-arteriëlehypertensietherapie als doel moet hebben het fysiek functioneren te verbeteren, het aantal hospitalisaties te verminderen, en mee daardoor de levenskwaliteit te verbeteren.

De volgende lezing werd verzorgd door dr. Nazzareno Galiè (Universiteit van Bologna, Italië). Hij leidde in met te melden dat de eerste studies in pulmonale arteriële hypertensie werden uitgevoerd met 6 minuten-wandeltest als primair eindpunt en dat het hoofdzakelijk monotherapie versus placebo betrof.

Uit meta-analyse en registraties is het intussen duidelijk geworden dat ook de levensverwachting verbeterd is.7 Daarenboven blijkt dat combinatietherapie een belangrijke stap is in de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie. In de SERAPHIN-studie waarin macitentan geassocieerd werd aan bestaande therapie voor pulmonale arteriële hypertensie, werd evenzeer nog een gunstig effect gezien op het primaire eindpunt (combinatie morbiditeit en mortaliteit).1 Een geïsoleerd gunstig effect op overleven kon wel niet aangetoond worden.

De evidentie voor combinatietherapie is heden meer en meer duidelijk, maar desondanks blijft uiteindelijk de mortaliteit vrij hoog. Hieruit volgt de logische vraag of het niet opportuun is om in het begin van de behandeling al te starten met combinatietherapie in plaats van met de

sequentiële aanpak. De resultaten van de AMBITION-studie, waarin het onmiddellijke combineren van ambrisentan en tadalafil bij de start van behandeling onderzocht werd, gaven aan dat combinatietherapie effectiever lijkt te zijn dan monotherapie.8 Preliminaire resultaten suggereren dat ook de combinatie van bosentan en sildenafyl een vergelijkbaar effect heeft. Dr Nazzareno Galiè besloot dat (1) meta-analyses en registraties hebben aangetoond dat monotherapie met ziektespecifieke medicatie de mortaliteit vermindert, (2) sequentiële combinatietherapie de klinische uitkomst verbetert, zowel op korte als op lange termijn, en (3) combinatietherapie bij aanvang van de behandeling het beter lijkt te doen dan monotherapie bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie.  Referenties 1

2

3

4

5 6

7

8

Pulido, T., Adzerikho, I., Channick, R.N., Delcroix, M., Galiè, N., Ghofrani, H.A. et al.; SERAPHIN Investigators. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med, 2013, 369 (9), 809-818.

Rival, G., Lacasse, Y., Martin, S., Bonnet, S., Provencher, S. Effect of pulmonary arterial hypertension-specific therapies on health-related quality of life: a systematic review. Chest, 2014, 146 (3), 686-708.

Fernandes, C.J., Martins, B.C., Jardim, C.V., Ciconelli, R.M., Morinaga, L.K., Breda, A.P. et al. Quality of life as a prognostic marker in pulmonary arterial hypertension. Health Qual Life Outcomes, 2014, 12, 130.

Ghofrani, H.A., Galiè, N., Grimminger, F., Grünig, E., Humbert, M., Jing, Z.C. et al. PATENT-1 Study Group.

Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med, 2013, 369 (4), 330-340.

NCT01841762; www.clinicaltrials.gov Burger, C.D., Long, P.K., Shah, M.R., McGoon, M.D., Miller, D.P., Romero, A.J. et al. Characterization of first-time hospitalizations in patients with newly diagnosed pulmonary arterial hypertension in the REVEAL registry. Chest, 2014, 146 (5), 1263-1273.

Benza, R.L., Miller, D.P., Barst, R.J., Badesch, D.B., Frost, A.E., McGoon, M.D. An evaluation of long-term survival from time of diagnosis in pulmonary arterial hypertension from the REVEAL Registry. Chest, 2012, 142 (2), 448-456.

Galiè, N., Barberà, J.A., Frost, A.E., Ghofrani, H.A., Hoeper, M.M., McLaughlin, V.V. et al. AMBITION Investigators. Initial Use of Ambrisentan plus Tadalafil in Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med, 2015, 373 (9), 834-844.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 415

415

12/11/15 15:25

11245_TVC_nov2015_151020.indd 416

12/11/15 15:25

Plaats van hyperurikemie als cardiovasculaire risicofactor Mathias Vrolix Onder de titel ‘Hyperuricemia: new crimes for an old foe’ vond tijdens het ESC Congres op 30 augustus 2015 een interessant satellietsymposium plaats. Alles werd in goede banen geleid door 2 specialisten ter zake, prof.

Athanasios Manolis (Athene, GR) en prof. C. Borghi (Bologna, IT) op dit door Menarini gesponsorde symposium.

Prof. A. Manolis gaf eerst een opfrissing van het purinemetabolisme, waarvan urinezuur het eindproduct is. Zeer belangrijk is de opmerking dat primaten en mensen niet in staat zijn urinezuur verder af te breken: zij missen namelijk het enzyme uricase, dat bij dieren het urinezuur omzet in het onschuldige allantoïne (zie figuur 1a & 1b).

De urinezuurconcentraties zijn dan ook significant hoger bij mensen ten opzichte van dieren. De mens kan urinezuur alleen maar elimineren via de nieren (2/3) en het gastro-intestinaal systeem (1/3). Ziektes gerelateerd aan een hoge urinezuurconcentratie, zoals jicht, komen niet voor bij dieren en verder is het ook erg moeilijk om een dierexperimenteel model te ontwikkelen om urinezuurpathofysiologie te bestuderen.

Men moet dan kunstmatig werken met ‘oxonic acid’ (een uricase-inhibitor) om de urinezuurconcentratie te verhogen en de pathologie te bestuderen.

De prevalentie van hyperurikemie (Wat is dat juist? Waar ligt de grens?) is de laatste jaren gestegen tot 20 % (als men de grens van 7 mg/dl voor de man en

6 mg/dl voor de vrouw aanneemt). Ook de prevalentie van jicht nam duidelijk toe (nu 6 % bij westerse mannen en 2,5 % bij westerse vrouwen).

M. Vrolix Diensthoofd ZOL Genk Diensthoofd Cardiologie Correspondentie Dr. M. Vrolix ZOL Genk Diensthoofd Cardiologie Schiepse Bos 6 3600 Genk

De oorzaken van deze verhoogde prevalentie zijn multipel: veroudering van de bevolking, verhoogde incidentie arteriële hypertensie, toename gebruik diuretica, dieetfactoren, meer obesitas.

Prof. Manolis wijst verder op de duidelijke relatie van verhoogd urinezuur met Figuur 1a. Purinemetabolisme en vorming urinezuur Vorming urinezuur Adenosine adenosinedeaminase Guanine

Inosine nucleosidefosforylase

Hypoxanthine

guaninedeaminase

Xanthine xanthineoxidase

Urinezuur xanthineoxidase

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 417

417

12/11/15 15:25

Plaats van hyperurikemie als cardiovasculaire risicofactor

Vooral de relatie met chronisch nierfalen is goed gedocumenteerd. Het effect is afhankelijk van de urinezuurconcentratie, verloopt via stimulatie van het weefsel van het RAAS-systeem en verminderde productie van NO, wat leidt tot endotheeldisfunctie en microvasculaire renale veranderingen. In een later stadium ontstaat er glomerulaire beschadiging, micro-albuminurie en vermindering van GFR. Deze effecten kunnen perfect in diermodellen (weliswaar met gebruik van oxonic acid) aangetoond worden.

Figuur 1b. Afwezigheid uricase bij primaten en mens Mutatie in uricase Bij mensen is er een mutatie van het urinezuurmetabolisme opgetreden Mensen en primaten

Urinezuur Uricase

Mutatie

Allantoïne

De meeste zoogdieren

cardiovasculaire mortaliteit, acuut myocardinfarct, chronische nierinsufficiëntie, insulineresistentie en metaboolsyndroom, cerebrovasculaire aandoeningen, hartfalen en incidentie van voorkamerfibrillatie.1 Een zeer goed overzicht hiervan vindt men in een recent overzichtsartikel van Prof. C. Borghi.2

Het wordt dus meer en meer duidelijk dat urinezuur een plaats verdient als cardiovasculaire risicofactor. Meer nog, gezien de causale relatie en het dierexperimenteel werk, wordt het meer en meer duidelijk dat urinezuur een onafhankelijke cardiovasculaire risicofactor is.

Daarna gaf dr. A. Cicero (Bologna, It) een overzicht van het werk dat verricht werd in een prospectieve epidemiologische studie in het stadje Brisighella (een soort van Framingham-onderzoek).

Figuur 2. Significante bloeddrukverlaging bij adolescenten door allopurinol Gemiddelde 24-uurs systolische bloeddruk

150

150

145

145

140 135 130 125 120 115 110 105

418

Allopurinol 155

Systolische bloeddruk, mmHg

Systolische bloeddruk, mmHg

Placebo 155

140 135 130 125 120 115 110

Voorbehandeling

Einde placebofase

105

Voorbehandeling

Einde allopurinolfase

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 418

12/11/15 15:25

Plaats van hyperurikemie als cardiovasculaire risicofactor

Tijdens deze langetermijnfollow-up wordt duidelijk een verband aangetoond tussen urinezuur en geoxideerd LDL-cholesterol, VKF, linkerkamerhypertrofie, diabetes mellitus, arteriële hypertensie en zelfs cognitieve functiestoornissen.

Recente gegevens tonen aan dat hiermee een sterkere bloeddrukdaling bereikt kan worden.5

De laatste spreekbeurt werd gegeven door prof. C. Borghi, een beetje de paus van de urinezuurhypothese.

De meest belangrijke studie is een gerandomiseerde klinische studie (FORWARD), die allopurinol en febuxostat vergelijkt bij patiënten met verhoogd urinezuur en verhoogd cardiovasculair risicoprofiel. Primaire eindpunten zijn een reductie van pulse wave velocity en vaatstijfheid … Wordt vervolgd.

Vooreerst legt hij uit hoe we urinezuur kunnen moduleren: via dieet, via verhoging van excretie (uricosurie, veel nevenwerkingen) en vooral via inhibitie van productie (xanthine-oxidase).

Een verlaging van urinezuur is belangrijk om de hierboven opgesomde complicaties te vermijden. Historisch weten we dat een behandeling van jichtpatiënten met allopurinol leidt tot een vermindering van CVA, van cardiovasculaire ziekte en van totale mortaliteit. Best echter niet wachten tot we jicht ontwikkelen: bij adolescenten met beginnende arteriële hypertensie werd door Feig et al., duidelijk aangetoond dat een verlaging van urinezuur leidt tot een significant betere bloeddrukcontrole3 (figuur 2).

En er zijn nog meerdere studies te verwachten (CARES, FAST, ALLHEART).

Samenvattend kunnen we stellen dat urinezuur meer en meer een plaats verdient bij de klassieke cardiovasculaire risicofactoren. Best is te streven naar een verlaging van de vaak verhoogde urinezuurwaarden in onze Westerse populatie.

Of een behandeling met een krachtige xanthine-oxidase-inhibitor hier voordeel biedt, zullen toekomstige studies moeten uitwijzen.  Referenties 1 2

Sterker nog, de prognose van hartfalenpatiënten is beter als het urinezuur laag is. Recente gegevens in de EXACT-HFstudie zijn zeker intrigerend.4 Tot slot dringt zich de vraag op of er een relatie is tussen het klinische effect (bv. bloeddrukdaling) en de graad van inhibitie van urinezuurproductie. Er is inmiddels, naast allopurinol, een nieuwe en meer krachtige xanthine-oxidase-inhibitor, namelijk febuxostat, op de markt.

3

4

5

Fang, J., Alderman, M. Serum uric acid and cardiovascular mortality. The NHANES 1 Epidemiologic Followup study 1971-1992. JAMA, 2000, 18, 2404-2413.

Borghi, C., Rosei, E., Bardin, T. Serum uric acid and the risk of cardiovascular and renal disease. J Hypertension, 2015, 33 (9), 1729-1741.

Feig, D., Soletsky, B., Johnson, R. Effect of allopurinol on blood pressure of addescents with newly diagnosed essential hypertension: a randomized trial. JAMA, 2008, 300 (8), 924-932.

Givertz, M., Anstrom, K., Redfield, M. Effects of xanthine oxidase inhibition in hyperuricemic heart failure patients: the EXACT-HF study. Circulation, 2015, 131, 1763-1771.

Tausche, A., Christoph, M., Forkmann, M. As compared to allopurinol, urate-lowering therapy with febuxostat has superior effects on oxidative stress and pulse wave velocity in patients with severe chronic tophaceous gout. Rheumatol Int, 2014, 34 (1), 101109.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 419

419

12/11/15 15:25

Cardiologie Tijdschrift voor

CALL FOR PAPERS

Wilt u een artikel inzenden voor het Tijdschrift voor Cardiologie / Journal de Cardiologie?

Uw bijdrage is welkom. Hieronder kunt u de richtlijnen vinden voor de auteurs waaraan uw artikel moet voldoen om in aanmerking te komen voor publicatie.

Algemeen De redactie volgt de regels van Vancouver: ‘Uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical journals’. Door het inzenden van zijn tekst verklaart een auteur: • dat hij het recht van publicatie aan het Tijdschrift voor Cardiologie/Journal de Cardiologie overdraagt; • dat het manuscript niet eerder of tezelfdertijd aan een ander tijdschrift aangeboden is; • dat hij ermee akkoord gaat dat de kopij ter beoordeling aan de redactieleden voorgelegd wordt; • dat de personen die aan het tot stand komen van het artikel hebben bijgedragen akkoord gaan met de vermelding van hun naam; • dat hij toestemming verkregen heeft voor het publiceren van al eerder gepubliceerd materiaal.

Manuscripten • Taal: de tekst kan uitsluitend in het Nederlands of Frans aangeleverd worden.

• Referenties: in de tekst verwijst u naar de literatuurlijst met een nummer dat als noot in de tekst geplaatst wordt, na het leesteken waarmee de bewering afgesloten wordt. De nummering verloopt in de volgorde van verwijzing in de tekst inclusief figuren en tabellen. Wordt meermalen naar dezelfde bron verwezen, dan telt de eerste verwijzing. U rangschikt de literatuurlijst volgens het nummer van de verwijsnoot. Elk nummer krijgt een nieuwe regel: nummer, namen en voorletters van alle auteurs (indien meer dan zes, alleen de eerste zes noemen, gevolgd door, et al.), volledige titel van de publicatie, de naam van het tijdschrift (cursief) in de standaardafkorting volgens de Index Medicus (bij twijfel voluit), jaartal, jaargang (cursief), eerste en laatste bladzijde.

• Auteur(s): van iedere auteur de juiste titulatuur, de volledige naam, de huidige functie en het huidige werkadres noemen.

Correspondentieadres opgeven met telefoon, faxnummer en e-mailadres.

• Sleutelzinnen: voor ieder artikel 3 tot 6 korte sleutelzinnen opgeven die in de kantlijn van het artikel gehighlight kunnen worden.

• Beelden: van elk beeld (moet vrij zijn van auteursrechten) de bron vermelden.

OORSPRONKELIJK ONDERZOEK Hierbij wordt uitgegaan van ongeveer 4 gedrukte tijdschriftpagina’s (12 000 tekens, incl. spaties), exclusief beelden en literatuurgegevens. Het artikel moet een samenvatting bevatten van maximaal 200 woorden. Maximaal 4 illustraties. Maximaal 30 literatuurverwijzingen.

OVERZICHTSARTIKEL Hierbij wordt uitgegaan van ongeveer 6 gedrukte tijdschriftpagina’s (18 000 tekens (incl. spaties), exclusief literatuurgegevens. Het artikel moet een samenvatting bevatten van maximaal 250 woorden. Maximaal 6 illustraties. Maximaal 50 literatuurverwijzingen.

CASUÏSTIEK EN ANDERE ARTIKELS Hierbij wordt uitgegaan van ongeveer 3 gedrukte tijdschriftpagina’s (9 000 tekens, incl. spaties), exclusief literatuurgegevens.

Het artikel moet een samenvatting bevatten van maximaal 150 woorden. Maximaal 5 auteurs noemen. Maximaal 3 illustraties.

Maximaal 15 literatuurverwijzingen.

CONGRESVERSLAG Hierbij wordt uitgegaan van 2 à 3 gedrukte tijdschriftpagina’s (ongeveer 6 000 à 9 000 tekens, incl. spaties).

Maximaal 4 illustraties. Maximaal 5 literatuurverwijzingen.

Inzending Tekst en illustraties (met bronvermelding) aanleveren via e-mail. of op cd. Illustraties zoals originele foto’s of tekeningen digitaal aanleveren (format: tiff, jpeg, minimaal 300 dpi).

NB: De uitgeverij gaat ervan uit dat aangeleverde illustraties auteursrechtvrij zijn!

Redactie Tijdschrift voor Cardiologie, WPG Uitgevers België nv, Mechelsesteenweg 203, 2018 Antwerpen E-mail: an.blommaert@wpg.be

9205_TVC_callforpapers.indd 1 11245_TVC_nov2015_151020.indd 420

31/01/12 15:25 12:08 12/11/15

. l

s

12 12:08

Is er nieuwe hoop voor patiënten met hartfalen?

Ines Frederix, Paul Dendale Acuut hartfalen vormt een voorname cardiale aandoening wereldwijd met hoge morbiditeit en mortaliteit. Dit congresverslag beschrijft de kernaanbevelingen ter preventie van vroegtijdig herval, zoals aangehaald op het afgelopen ESC-congres. De therapeutische plaats van ivabradine wordt hierbij toegelicht.

Acuut hartfalen, een aandoening met uitgesproken morbiditeit en mortaliteit

Acuut hartfalen is de snelst groeiende aandoening in de wereld en is een van de voornaamste oorzaken voor heropnames, zowel in ontwikkelingslanden als in ontwikkelde landen. 20-30 % van de patiënten met acuut hartfalen wordt heropgenomen binnen de 3 tot 6 maanden, wat zich vertaalt in een enorme gezondheidszorggerelateerde kost voor de gemeenschap. Belangrijk hierbij is de mogelijkheid tot identificatie van de subgroep patiënten, die een opvallend verhoogd risico op snelle heropname wegens hartfalen vertonen. Voorgaand onderzoek naar belangrijke predictoren voor hartfalenheropnames leert ons dat het niet eenvoudig is heropnames te voorspellen. Een accuraat geïntegreerd en multivariabel risico predictiemodel ontbreekt tot op heden.1

Kernstrategieën om vroege heropnames wegens hartfalen te vermijden

Hoewel de absolute kans op snelle heropname moeilijk te voorspellen valt, zijn er een aantal strategieën die deze kans kunnen reduceren. Het voorschrijven van gepaste en op de richtlijn gebaseerde

hartfalenmedicatie bij ontslag uit het ziekenhuis behelst een eerste strategie ter preventie van recidief. Belangrijk hierbij is ook de patiënten van goede educatie over het belang van therapietrouw en aangepaste voedingsrichtlijnen te voorzien.2 Een recente publicatie van McIlvennan et al. toonde verder een sterke correlatie aan tussen hospitalisatieduur enerzijds en de kans op zeer vroegtijdige heropname (< 30 dagen na ontslag) wegens hartfalen anderzijds.3 Voldoende tijd nemen om adequate decongestie te bereiken alvorens de patiënt te ontslaan is hierbij van primordiaal belang. Eenmaal de patiënt terug thuis is, stopt de opvolging niet. Naast snelle cardiologische opvolging vormt voortgezette opvolging, idealiter multidisciplinair en thuisgebaseerd, een van de pijlers voor een aanhoudend gecompenseerde toestand.

Ivabradine, bewezen beloftevol bij hartfalen of niet?

De correlatie tussen de rustpols bij ontslag uit het ziekenhuis en het risico op snelle heropname, alsook mortaliteit, bij patiënten met hartfalen is al langer bekend. In tegenstelling tot gezonde personen, bij wie een verhoogde hartslag correleert met een verbeterde cardiale contractiele functie (positieve

I. Frederix ASO Cardiologie en PhD studente Universiteit Hasselt Faculteit Geneeskunde en Levenswetenschappen Universiteit Antwerpen Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen Jessa Ziekenhuis, Hasselt Dienst Cardiologie P. Dendale Diensthoofd Cardiologie Universiteit Hasselt Faculteit Geneeskunde en Levenswetenschappen Jessa Ziekenhuis, Hasselt Dienst Cardiologie Correspondentie Dr. I. Frederix Beatrijslaan 105 3110 Rotselaar Tel: +32 (0)1 658 33 82 E-mail: ines.frederix@gmail.com

Acuut hartfalen vormt een van de belangrijkste cardiale aandoeningen wereldwijd, met een hoge kans op snel herval.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 421

421

12/11/15 15:25

Is er nieuwe hoop voor patiënten met hartfalen?

Figuur 1. Illustratie van de positieve kracht-frequentierelatie bij een gezonde persoon, die verandert in een negatieve kracht-frequentierelatie bij een patiënt met hartfalen Contractie

Contractie kracht (mN)

2

1

0

-1

NF NYHA IV

-2 0,5

1

1,5

2

2,5

3

Frequentie (Hz)

Op de richtlijn gebaseerde medicatie bij ontslag,

Verandering in diastolische spanning (mN) / ontwikkelde spanning (mN)

Relaxatie 0,8

NF NYHA IV

0,6 0,4 0,2 0

0

1

adequate patiënteducatie en voortgezette multidisciplinaire opvolging thuis zijn primordiaal ter preventie van vroege heropnames.

422

2

3

Frequentie (Hz) NF: normale fysiologie, NYHA: New York Heart Association.

kracht-frequentierelatie) lijkt deze relatie omgekeerd in geval van hartfalen (negatieve kracht-frequentierelatie) (figuur 1).

Pathofysiologisch gezien vertonen cardiomyopathische myocyten een inadequate

sekwestratie van calcium in het sarcoplasmatisch reticulum tijdens diastole.

Dit resulteert in een relatieve diastolische calciumoverbelasting, alsook een gebrek aan snelle protosystolische calciumre-

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 422

12/11/15 15:26

Is er nieuwe hoop voor patiënten met hartfalen?

lease; wat zich klinisch vertaalt in systolische deficiëntie die meer geaccentueerd wordt bij een hogere hartslag. De werking en potentiële gunstige effecten van ivabradine worden verklaard op basis van voorgaande (patho)fysiologische mechanismen.

De primaire werking van ivabradine berust op zijn negatieve chronotrope werking. Zoals beschreven door De Ferrari et al. reduceert intraveneuze infusie van ivabradine de hartslag bij patiënten met vergevorderd hartfalen met gereduceerde ejectiefractie (HFrEF, LVEF 21 ± 7 %; NYHA klasse III) zonder nefaste gevolgen voor de cardiale output (figuur 2).4 De afgenomen hartslag wordt overgecompenseerd door een toegenomen slagvolume (als reflectie van een verbeterde systolische efficiëntie van het linker ventrikel), wat resulteert in

een bewaarde of zelfs licht toegenomen cardiale output (en cardiale index). De ivabradinegerelateerde werking verschilt duidelijk van deze van de bètablokkers die de cathecholaminerg-gemedieerde positieve inotropie blokkeren door indirecte inhibitie van de adenylylcyclase.

Dit verklaart de initiële negatieve invloed van bètablokkers op de linker-ventrikel systolische functie (ejectiefractie) wanneer toegediend in de hyperacute setting van gedecompenseerd hartfalen. Pas later, na relatief cardiaal herstel, zullen bètablokkers een gunstig effect hebben op de ventriculaire mechanica.

Het gebruik van ivabradine berust op de negatieve kracht-frequentierelatie bij patiënten met hartfalen; alsook haar cardiovasculaire deremodellerende werking.

Op de lange termijn bevordert ivabradine zowel de vasculaire alsook de myocardiale deremodellering. Deze werking werd geïllustreerd door de SHIFT-trial, waarbij selectieve hartslagreductie met ivabradine bewezen effectief bleek in

Figuur 2. Kortetermijneffecten van infusie met ivabradine op de hartslag, het slagvolume (en de cardiale index) Na 4 uur Hartslag: Slagvolume: Cardiale index:

Hartslag 93

87

Hartslag (bpm) en Slagvolume (ml)

81 80

60

51

40

82

77

Slagvolume 44

5,0

53

72

70

68

57

57

66

2,3

2,2

73 58

4,0

74

55

53

3,0

47

2,3 2,3 Cardiale index

2,3

2,5 2,2

2,5 2,3

2,2

20

2,0

Cardiale index (l/min/m2)

100

-27 % +51 % <->

1,0 Infusie met Ivabradine

0

0,0 0

0,5

1

1,5

2

3

4

6

8

24

Tijd (uren)

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 423

423

12/11/15 15:26

Is er nieuwe hoop voor patiënten met hartfalen?

het tegengaan van negatieve linkerventriculaire remodelling. De linkerventriculaire eindsystolische volumeindex (als surrogaatmarker voor remodelling) bleek meer afgenomen met ivabradine dan met placebo. Klinisch vertaalt deze verminderde negatieve remodellering zich in een gereduceerde kans op heropnames voor gedecompenseerd hartfalen alsook cardiovasculaire mortaliteit (HR = 0,62, p = 0,04). Op vasculair niveau verhoogt ivabradine de totale arteriële compliantie en bevordert ze collaterale arteriële groei ter optimalisatie van de perfusie.

Samenvattend kan gesteld worden dat ivabradine via haar hartslagreducerende werking de myocadriale energetische behoefte vermindert en de cardiale contractiliteit verbetert door de negatieve kracht-frequentierelatie. Dit resulteert in een verhoogde cardiale output bij

424

verlaagde hartslag. Daarnaast speelt ze ook via een aantal protectieve vasculaire mechanismen een ontlastende rol voor het hart. Het gebruik ervan moet overwogen worden bij HFrEF-patiënten (EF ≤ 35 %) in sinusritme, die ondanks behandeling met een optimale dosis bètablokkade symptomatisch blijven met een hartslag ≥ 70 bpm.  Referenties 1 2

3 4

Akshay, S.D., Stevensen, L.W. Rehospitalization for Heart Failure. Predict or Prevent? Circulation, 2012, 126, 501-506.

Koelling, T.M., Johnson, M.L., Cody, R.J., Aaronson, K.D. Discharge education improves clinical outcomes in patients with chronic heart failure. Circulation, 2005, 111, 179-185.

McIlvennan, C.K., Eapen, Z.J., Allen, L.A. Hospital readmissions reduction program. Circulation, 2015, 131, 1796-1803.

De Ferrari, G.M., Mazzuero, A., Agnesina, L., Bertoletti, A., Lettino, M., Campana, C. et al. Favourable effects of heart rate reduction with intravenous administration of ivabradine in patients with advanced heart failure. Eur J Heart Fail, 2008, 10, 550-555.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 424

12/11/15 15:26

Invitation to the

First National Meeting on Fibromuscular Dysplasia Saturday 12th December 2015 9h00-16h00 Auditoire Maisin (auditoires centraux de la Faculté de médecine de l’UCL) Avenue Emmanuel Mounier 51 - 1200 Brussels (see back cover for the map) For information, please contact Prof. Alexandre Persu (alexandre.persu@uclouvain.be) or Prof. Patricia Van der Niepen (Patricia.VanderNiepen@uzbrussel.be).

This meeting is supported by the Belgian Hypertension Committee and the Rare Disease Institute of the Cliniques Universitaires Saint-Luc. Accreditation in Ethics and Economy has been requested.

Endorsed by the European Society of Hypertension

rs

This meeting has been organized with the support of

11245_TVC_nov2015_151020.indd 425

12/11/15 15:26

BRUSSELS

28-29 JANUARY

Belgian Society of Cardiology

2016

For more information and submission of abstracts go to: www.bsc-congress.be Contact: Organising Committee Email secretariat@bvc-sbc.be Tel +32 (0)2 644 62 32 Downtown Europe Professional Congress Organisers Tel +32 (0)2 732 35 20 Email bsc@downtowneurope.be

BSC - poster A2 MAN.indd 1

11245_TVC_nov2015_151020.indd 426

Putting a finger on the pulse of tomorrowâ&#x20AC;&#x2122;s cardiology practice

29/07/15 16:05

12/11/15 15:26

Provisionally program Thursday 28 January 2016 08:00 - 09:00 09:00 - 10:30

Registration & Welcome Coffee - EXHIBITION FOYERS Session 1:

A practical Approach to Heart Failure Working Group Session by BWGHF

10:30 - 11:00

Session 2:

Coffee Break - EXHIBITION FOYERS

11:00 - 11:45

Session 3:

Putting a finger on the pulse of tomorrow’s cardiology practice Keynote Session

11:45 - 13:15

Session 4:

Atrial fibrillation and stroke risk management Working Group Session by BeHRA

13:15 - 14:00 14:00 - 15:30

Session 5:

Long-term management of CV risk with OAP patients after an Acute Coronary Syndrome - Where do we go from here?

Satellite Symposium by AstraZeneca

Lunch - EXHIBITION FOYERS Session 6:

Exercise, nutrition and cardiac rehabilitation: a never ending story Working Group Session by BWGCPR

15:30 - 16:00 16:00 - 17:30

PCSK9 inhibition: an important new therapeutic option for high risk patients with hypercholesterolemia Satellite Symposium by Amgen

Session 7:

Acute cardiac care in the pre-hospital setting Working Group Session by BIWAC

Coffee Break/Best Poster Competition (tbc) Session 8:

Caring for the adult with congenital heart defects Working Group Sesion by BWGACHD

Session 9:

New Perspectives in HF Management Satellite Symposium by St. Jude

Friday 29 January 2016 08:00 - 09:00 09:00 - 10:30

Registration & Welcome Coffee - EXHIBITION FOYERS Session 10:

DAPT: How soon? How long? Combined with anticoagulation?

Working Group Session by BWGIC

10:30 - 11:00

e

Session 11:

The future of cardiology Working Group Session by YCC

Coffee Break - EXHIBITION FOYERS

11:00 - 11:45

Session 12:

YIA Abstract Presentations

Session 13:

Laureate lectures Léon Dupont and Jaqueline Bernheim prizes

11:45 - 13:15

Session 14:

ESC-BSC New guidelines & Award Ceremony

Session 15:

Heart failure keeps resulting in bad prognosis and high treatment costs: Is there hope on the horizon?

Satellite Symposium by Servier

13:15 - 14:00 14:00 - 15:30

Lunch - EXHIBITION FOYERS Session 16:

15:30 - 16:00 16:00 - 18:00

Imaging left ventricular hypertrophy Working Group Session by BWGNICI

Session 17:

The dawn of a new era in LDL-C loweringtherapy Satellite Symposium by Sanofi

Coffee Break - EXHIBITION FOYERS Session 18:

Take-home messages from the BSC Working Groups

29/07/15 16:05

11245_TVC_nov2015_151020.indd 427

12/11/15 15:26

Congresagenda

20-21 November 2015 Frankfurt, Germany

3-6 December 2015 Bad Oeynhausen, Germany

LAA 2015

EUMS - The 9th European Mechanical Circulatory Support Summit

www.csi-congress.org 20-22 November 2015 Istanbul, Turkey

MyCardioApp het hele congresjaar in de vingers!

XXI. World Congress of Echocardiography and Cardiology

7-9 December 2015 London, United Kingdom

www.worldechoistanbul.org

The State of the Art Meeting 2015

26-27 November 2015 London, United Kingdom

9 January 2016 Kolkata, India

18th Annual Autmn Meeting of the British Society for Heart Failure www.bsh.org.uk

29 November – 2 December 2015 Florence, Italy App Store

Google Play Store

of ga naar http://mycardioapp.tvcjdc.be (enkel via Google Chrome).

11th International Congress on Coronary Artery Disease (ICCAD 2015) www.iccad.kenes.com

29 November – 4 December 2015 Chicago, Illinois, United States

RSNA 2015 – The 101st Scientific Assembly and Annual Meeting of the Radiological Society of North America www.rsna.org

1-3 December 2015 Liverpool, United Kingdom

10th UK Stroke Forum Conference www.ukstrokeforum.org 2-5 December 2015 Seville, Spain

EuroEcho-Imaging 2015 2015-04-FPET-9VDCLN

www.escardio.org

428

www.hdz-nrw.de/eums/

Heart Friensd Around The World www.hfatw.org

21-23 January 2016 Dubai, UAE

Gulf Arrhythmia Congress www.gulfarrhythmia.org 28-29 January 2016 Brussels, Belgium

BSC - 35th Annual Scientific Meeting of the Belgian Society of Cardiology www.bscardio.be

5-6 February 2016 Melbourne, Australia

3rd International 4 Corners of Cardiology Meeting www.4ccardiology.com 12-15 February 2016 Riyadh, Saudi Arabia

Saudi Heart Association 27th Annual Conference SHA27 www.sha.2org.sa

26-28 February 2016 Hong Kong, China

HKSTENT – Cardiovascular Intervention Complication Forum 2016 www.hkstent.org

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 428

12/11/15 15:26

Congresagenda

3-5 March 2016 Dubai, UAE

18-21 April 2016 Buenos Aires, Argentina

PICS-ASIA

2016 XXII ISHR World Congres

http://www.csi-congress.org/pics-csi-asia. php 6-9 March 2016 Tel-Aviv, Israel

13th International Dead Sea Symposium (IDSS) on Innovations in Cardiac Arrhythmias and Device Therapy idss-ep.com

www.ishrworld.org 21-24 April 2016 Belgrade, Serbia

65th ESCVS

www.escvs.com 5-7 May 2016 Istanbul, Turkey

EuroPRevent 2016

10-13 March 2016 Antalya, Turkey

www.escardio.org/Congresses-&-Events/ Upcoming-congresses/EuroPRevent/ EuroPRevent

12th International Congress of Update in Cardiology and Cardiovascular Surgery

12-14 May 2016 Florence, Italy

uccvs2016.org

13-15 April 2016 Venice, Italy

EuroCMR 2016

www.escardio.org/Congresses-&-Events/ Upcoming-congresses/EuroCMR/ EuroCMR-2016

XXV European Stroke Conference www.eurostroke.eu

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE â&#x20AC;˘ JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 429

429

12/11/15 15:26

Congresagenda

22-24 May 2016 Córdoba, Argentina

8-11 September 2016Cape Town, South Africa

XXXIV National Congress of Cardiology – Argentine Federation of Cardiology

26th World Congress of the World Society of CardioThoracic Surgeons WSCTS 2016 and 17th Annual Congress of the South African Heart Association

www.fac.org.ar/1/cong/2016/index.php 29 May - 1 June 2016 Vienna, Austria

84th EAS Congress on Atherosclerosis and Vascular Disease

www.eas2016.kenes.com/&nbsp; 4-7 June 2016 Mexico City, Mexico

www.wscts2016.co.za

24-29 September 2016 Seoul, Korea

26th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension (ISH) www.ish-world.com

World Congress of Cardiology and Cardiovascular Health (WCC 2016)

21-23 October 2016 Ranchi, India

8-11 June 2016 National Harbor, Maryland, United States

www.iaccconranchi.org

www.world-heart-federation.org

IACCCON2016 – RANCHI 7th National Annual Clinical Cardiology Update

2016 Vascular Annual Meeting

26-29 October 2016 Hyderabad, India

6-9 July 2016 Vienna, Austria

10th World Stroke Congress

European College of Sport Science 21st Annual Congress

12-16 November 2016 New Orleans, Louisiana, United States

www.vascularweb.org

ecss-congress.eu/2016/16/ 30 July - 1 August 2016 Boston, USA

International Academy of Cardiology, Annual Scientific Sessions 2016, 21st World Congress on Heart Disease www.cardiologyonline.com 3-7 August 2016 Adelaide, Australia

64rd Annual Scientific Meeting of the Cardiac Society of Australia & New Zealand

wsc.kenes.com

AHA Scientific Sessions 2016 www.americanheart.org 7-10 December 2016 Melbourne, Australia

ICBM 2016 - International Congress of Behavioral Medicine www.icbm2016.com

31 May-3 June 2017 San Diego, California, United States

2017 Vascular Annual Meeting www.vascularweb.org

www.csanz.edu.au

430

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 7, NOVEMBER 2015

11245_TVC_nov2015_151020.indd 430

12/11/15 15:26

BE-2015-019- - Datum laatste herziening : mei 2015

速

11245_TVC_2015-07_CVR.indd 3

12/11/15 15:39

28 cpr./tabl.

42 cpr./tabl.

...

30,98€ B 39,51 € B

Uw partner in cardiologie

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN. 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL. CORUNO 16 mg Tabletten met verlengde afgifte. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING. Het werkzame bestanddeel is molsidomine. Er zit 16 mg molsidomine in elke tablet Coruno. Coruno bevat lactose (zie rubriek 4.3). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM. Tabletten met verlengde afgifte. Ronde, biconvexe tabletten samengesteld uit 3 lagen: een witgekleurde actieve laag tussen 2 lichtgeelgekleurde niet-actieve lagen. 4. KLINISCHE GEGEVENS. 4.1 Therapeutische indicaties.

Profylactische behandeling en langetermijnbehandeling van angor pectoris. N.B.: De Coruno tabletten zijn niet geschikt voor de behandeling van een angoraanval. 4.2 Dosering en wijze van toediening. Volwassenen: De posologie bedraagt 1 tablet per dag, ‘s morgens bij het ontbijt. Bejaarde patiënten of patiënten met nierinsufficiëntie: De farmacokinetiek van de molecule wordt nagenoeg niet gewijzigd in geval van nierinsufficiëntie en ook niet bij bejaarden. Er is dus meestal geen dosisaanpassing vereist bij deze patiënten. Patiënten met leverinsufficiëntie: Bij leverinsufficiëntie dient de dosis met voorzichtigheid te worden aangepast; de dosis kan lager zijn dan bij patiënten met normale leverfunctie. Wijze van toediening: De tabletten inslikken met een beetje water, zonder er op te kauwen of op te zuigen, ‘s morgens bij het ontbijt. De tabletten mogen niet in stukken worden verdeeld. 4.3 Contra-indicaties. Toediening van Coruno is tegenaangewezen in geval van: . overgevoeligheid voor molsidomine of voor één van de excipientia van Coruno; . acuut circulatoir falen (b.v. cardiogene shock); . ernstige hypotensie; . acuut myocardinfarct in combinatie met een verlaagde vullingsdruk; . linkerventrikelinsufficiëntie in combinatie met een verlaagde vullingsdruk; . zwangerschap en borstvoeding; . zeldzaam erfelijk probleem van galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie. Gelijktijdige toediening van een nitraat of een NO-donor en van geneesmiddelen die gebruikt worden voor erectiestoornissen (sildenafil, vardenafil, tadalafil) is tegenaangewezen omwille van het risico voor ernstige hypotensie door versterking van de farmacologische effecten van het nitraat of van de NO-donor (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik. Patiënten met een hoog risico van hypotensiereactie moeten van nabij gevolgd worden. Bij leverinsufficiëntie dient de dosis met voorzichtigheid te worden aangepast; de dosis kan lager zijn dan bij patiënten met normale leverfunctie. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie. Gelijktijdige toediening van een nitraatderivaat of een NO-donor en van geneesmiddelen die gebruikt worden voor erectiestoornissen (sildenafil, vardenafil, tadalafil) is tegenaangewezen omwille van het risico voor ernstige hypotensie door versterking van de farmacologische effecten van het nitraatderivaat of van de NO-donor (zie rubriek 4.3). Combinatie van molsidomine met orale nitraten wordt ontraden. Deze combinatie heeft geen nut en kan gevaarlijk zijn omwille van de bijkomende hypotensieve effecten van deze stoffen. In geval van een acute angoraanval mogen echter wel sublinguale nitraten gebruikt worden. Molsidomine vertoont geen interacties met de meeste cardiovasculaire geneesmiddelen. Het mag samen met ß-blokkers, calciumantagonisten, antihypertensiva zoals diuretica en clonidine, of met anticoagulantia zoals coumarinederivaten worden toegediend. Bij gelijktijdige toediening met hypotensiva kan molsidomine hun effect echter versterken. Dat geldt eveneens voor alcoholinname. Molsidomine werd toegediend aan personen die met diazepam werden behandeld, zonder dat bijwerkingen werden waargenomen. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding. Vermits er tot nu toe onvoldoende gegevens voorhanden zijn met betrekking tot de onschadelijkheid van molsidomine tijdens de zwangerschap bij de mens, mag het niet aan zwangere vrouwen worden toegediend. Men weet niet of molsidomine overgaat in de moedermelk; de borstvoeding moet onderbroken worden indien een behandeling tijdens de lactatieperiode onontbeerlijk is. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Patiënten met tekenen van hypotensie, vertigo, nausea of hoofdpijn, moeten ontraden worden een voertuig te besturen en machines te gebruiken. 4.8 Bijwerkingen. De vaakst voorkomende bijwerking is hoofdpijn bij het begin van de behandeling. Deze hoofdpijn vermindert of verdwijnt meestal in de loop van de behandeling. Uitzonderlijk kunnen ook andere bijwerkingen voorkomen. In onderstaande tabel worden ze weergegeven in dalende orde van voorkomen: vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden ( 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). SYSTEEM/ORGAANKLASSEN: BIJWERKINGEN (FREQUENTIE) – Immuunsysteemaandoeningen: allergische huidreactie (soms), bronchospasme (zelden), anafylactische shock (zeer zelden). Zenuwstelselaandoeningen: hoofdpijn (vaak), duizeligheid (soms). Bloedvataandoeningen: hypotensie, orthostatische hypotensie (vaak). Maagdarmstelselaandoeningen: nausea, maagdarmstelselaandoening (soms). Bloed- en lymfestelselaandoeningen: thrombocytopenie (niet bekend). Melding van vermoedelijke bijwerkingen. Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www. fagg.be; e-mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be. 4.9 Overdosering. De toxische dosis bij de mens is heden niet gekend. Bij inname van supratherapeutische doses kunnen zich tekenen van hypotensie voordoen, onder vorm van een gevoel van malaise, vertigo en syncope. Indien deze tekenen zich voordoen, moet de patiënt in decubitus te worden geplaatst, met de benen in hoogstand.

De hemodynamische parameters moeten worden opgevolgd: bloeddruk en hartfrequentie. In geval van tekenen van een ernstige hypotensie moet de patiënt gehospitaliseerd worden. Bij recente orale inname moet een maagspoeling worden uitgevoerd. Er bestaat geen specifiek antidotum; de behandeling zal dan ook symptomatisch zijn en moet gebaseerd zijn op de hemodynamische parameters. Er moeten positief inotrope en/of vasoconstrictieve geneesmiddelen of plasma-expanders gebruikt worden; de te gebruiken dosis hangt af van de klinische toestand van de patiënt. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN. 5.1 Farmacodynamische eigenschappen. Farmacotherapeutische categorie: andere vasodilatatoren die gebruikt worden bij hartaandoeningen. ATC-code: C01DX12. Farmacodynamiek: Het actief bestanddeel van Coruno is molsidomine. Het vermindert de veneuze tonus, veroorzaakt een perifere veneuze pooling en vermindert bijgevolg de veneuze terugvloei. Hierdoor vermindert de voorbelasting, wat zich uit door een afname van de vullingsdruk van de linker ventrikel, een vermindering van de wandspanning van het myocard en bijgevolg een daling van het diastolisch volume van de linker ventrikel. Deze effecten verminderen het zuurstofverbruik van het myocard. Anderzijds verhoogt de door molsidomine teweeggebrachte vasodilatatie ter hoogte van de coronaire arteriën, in het bijzonder ter hoogte van de atheromateuze letsels, de zuurstoftoevoer naar het myocard. Door de vermindering van de wandspanning van het myocard verzekert molsidomine een betere herverdeling van de coronaire flux en verbetert het de perfusie van de subendocardiale lagen. Molsidomine heeft geen invloed op de hartcontractiliteit. Molsidomine bezit antiaggregerende eigenschappen. Werkingsmechanisme: SIN-1A, derivaat van SIN-1 en actieve metaboliet van molsidomine, stelt stikstofmonoxide (NO) vrij. Dit activeert rechtstreeks het oplosbare guanylaatcyclase, dat instaat voor de vorming van cyclisch GMP vanuit GTP. De verhoging van de hoeveelheid cyclisch GMP in de vasculaire gladde spiercellen en in de bloedplaatjes brengt respectievelijk een vasodilaterend en antiaggregerend effect teweeg. Deze effecten zijn gelijkaardig aan deze van EDRF (“endothelium derived relaxing factor”). Molsidomine, precursor van SIN-1 en SIN-1A, is dus een exogene, directe NO-bron. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen. Molsidomine is een pro-drug. Absorptie: Na orale inname wordt molsidomine volledig geabsorbeerd. Distributie/ Biotransformatie: Na orale inname wordt molsidomine volledig geabsorbeerd.

Vervolgens wordt molsidomine ter hoogte van de lever tot SIN-1 omgezet, wat op zijn beurt onmiddellijk in het bloed en zonder enzymatische tussenkomst tot SIN-1A wordt omgezet. SIN-1 en SIN-1A zijn de actieve metabolieten van molsidomine. SIN-1A wordt vervolgens tot het inactieve SIN-1C afgebroken met vrijstelling van NO. Het vrijstellingsmechanisme van NO vereist geen tussenkomst van thiol-groepen, wat de afwezigheid van gewenning t.o.v. dit proces zou kunnen verrechtvaardigen. Na toediening van 1 tablet Coruno bedraagt de maximale plasmaconcentratie van molsidomine en van SIN-1 respectievelijk circa 30 en 9 ng/ml. Deze maximale plasmaconcentraties worden ongeveer 3 uur na toediening bereikt. Na een maaltijd rijk aan vetten is de tmax van molsidomine en van SIN-1 verlengd. De binding van molsidomine aan de plasmaproteïnen is zeer zwak. Eliminatie: De eliminatie halfwaardetijd van molsidomine en van SIN-1 bedraagt respectievelijk ongeveer 10 en 8 uur. De excretie van molsidomine en van zijn metabolieten gebeurt urinair: 90% van de toegediende dosis wordt onder de vorm van inactieve metabolieten in de urine teruggevonden. In de urine wordt minder dan 2% onveranderde molsidomine teruggevonden. Er is geen accumulatie bij herhaalde toediening. Farmacokinetiek bij bijzondere patiënten: De farmacokinetiek van de molecule wordt nagenoeg niet gewijzigd in geval van nierinsufficiëntie, noch bij oudere patiënten. Bij leverinsufficiëntie is de farmacokinetiek en het metabolisme van molsidomine gewijzigd, met een toename van de eliminatiehalfwaardetijd van molsidomine en van SIN-1 en een vermindering van de molsidomineklaring. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek. Gegevens niet verstrekt. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS. 6.1 Lijst van hulpstoffen. Hypromellose. Lactose monohydraat. Glycerylbehenaat. Mannitol. Polyvinylpyrrolidone. Magnesiumstearaat. Colloïdaal silicium dioxide. Geel ijzeroxide (E172). 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid. Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid. 3 jaren. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren. Bewaren beneden 25°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking. Dozen met 28 en 42 tabletten met verlengde afgifte in oranje alu/PVC-PVDC blisterverpakking. Dozen met 28x1 en 42x1 tabletten met verlengde afgifte in alu/PVC-PVDC geperforeerde eenheidsblisterverpakking. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen. Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN. THERABEL PHARMA N.V., Egide Van Ophemstraat 108, 1180 Brussel, BELGIË. 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN. BE239224. 9. AFLEVERINGSWIJZE. Geneesmiddel op medisch voorschrift. 10. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING. Datum van eerste verlening van de vergunning: 08/07/2002. Datum van laatste hernieuwing: 22/02/2008. 11. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST. 01/2014. Datum van goedkeuring: 02/2014.

... Voor een betere levenskwaliteit van uw angor patiënten

11245_TVC_2015-07_CVR.indd 4

12/11/15 15:39