Wat is estetrol?

Wat weet u over oestrogenen?

Waarschijnlijk heeft u al gehoord over oestron (E1), oestradiol (E2), en oestriol (E3), maar wist u dat er nog een vierde natuurlijk oestrogeen bestaat: estetrol (E4)?

Ontdek waarom E4 een uniek oestrogeen is.

De 4 natuurlijke humane oestrogenen Van nature voorkomende oestrogenen: het verschil ligt in een “OH”-groep Er zijn vier soorten endogeen oestrogeen. Alle van nature voorkomende oestrogenen zijn structureel gelijkaardig, ze verschillen alleen in het aantal hydroxylgroepen, of OH-groepen.1,2

Oestron (E1)3-5

Oestradiol (E2)3,6,7

Primair oestrogeen bij postmenopauzale vrouwen

Vaakst voorkomend en krachtig oestrogeen bij vrouwen van vruchtbare leeftijd

Gesynthetiseerd door uiteenlopende weefsels, waaronder de eierstokken en vetweefsel

Uitgescheiden door de eierstokken

Orale biobeschikbaarheid: <5%

Orale biobeschikbaarheid: <5%

Kracht: 10% van die van E2

Halfwaardetijd (orale toediening): 13-20 uur

Oestriol (E3)3-5,8

Estetrol (E4)2,9-14

Geproduceerd in grote hoeveelheden tijdens de zwangerschap

Uitsluitend geproduceerd tijdens de zwangerschap door de foetale lever.

Circuleert in lage concentraties bij niet-zwangere vrouwen

Circuleert t.o.v. andere oestrogenen in hoge concentraties tussen de moeder en foetus

Kan afgeleid worden van E1 en E2

Orale biobeschikbaarheid: ~70%

Orale biobeschikbaarheid: <5%

Kracht: 1%-10% van die van E2

Kracht: 1% van die van E2

Halfwaardetijd (orale toediening): 24-28 uur

Oestrogeen en orale contraceptie: Waarom een natuurlijk oestrogeen?

Welk belang heeft het farmacologisch profiel?

Eigenschappen van E1, E2 en E3 Sterke “first-pass” metabolisatie7 Kan de therapeutische activiteit beïnvloeden en/of conversie naar andere moleculen bewerkstelligen

Tot op heden vormen gemodificeerde, synthetische vormen van E2 de meest gebruikte basis voor de contraceptieve oestrogenen7

Aanzienlijke binding aan plasmaproteïnen3 Verlaagt de hoeveelheid actief geneesmiddel dat vrij is om in de weefsels door te dringen

Historisch werden E1, E2 en E3 niet gebruikt in COC’s omdat hun farmacokinetische eigenschappen ze ongeschikt maken voor orale toediening.15

Lage orale biobeschikbaarheid3 Wijst erop dat minder van het ingenomen geneesmiddel de doelreceptoren bereikt Korte halfwaardetijd3,16 De duur dat een geneesmiddel in het lichaam blijft, wat implicaties heeft voor de toedieningsfrequentie

Een weinig bekend natuurlijk oestrogeen met een lange geschiedenis De afgelopen 20 jaar is de belangstelling voor het van nature voorkomend E4 als orale medicatie toegenomen. Recent onderzoek heeft het gunstige farmacologische profiel en de gedifferentieerde biologische activiteit bevestigd.2,17-20,22

Ontdekking van E4

Manier gevonden om E4 vanuit een plantaardige bron te synthetiseren

E4 verworpen als biomarker

Eerste synthese van E4

Hernieuwde belangstelling voor onderzoek naar de eigenschappen van E4

Eerste goedkeuring van E4 door EMA en FDA

Preklinisch onderzoek

Initieel onderzoek naar E4 als een merker van foetaal welzijn

Klinisch onderzoek

Jaren 1960

1970

1980

1990

2000

2010

2020

Een kijk op oestrogenen gebruikt bij contraceptiva Totdat E4 in 2021 werd ingevoerd, waren er slechts 2 oestrogenen* die gebruikt konden worden in gecombineerde orale contraceptiva (COC): ethinylestradiol (EE) en oestradiolvaleraat (E2V). Beide oestrogenen zijn gemodificeerde vormen van natuurlijk E2, waarvan EE het dominante oestrogeen is in de huidige contraceptiva.7,15,19

EE

Van E2 afgeleide synthetische oestrogenen Ethinylestradiol (EE) is ontworpen met een grotere biobeschikbaarheid dan E28,21,33 - Synthetisch oestrogeen afgeleid van E2 - Voor het eerst gebruikt in COC’s: 1961 - Ontworpen om oraal actief te zijn - Aanwezig als oestrogeencomponent in 94% van de COC’s

E2V

Oestradiolvaleraat (E2V) werd ontwikkeld om een oestrogeenoptie te creëren die meer lijkt op het natuurlijke E2 dan EE7,15,34 - Synthetisch oestrogeen afgeleid van E2 - Voor het eerst geïntroduceerd in 1968 - Ontworpen om meer te lijken op het natuurlijke E2 - Wordt na toediening omgezet in E2

E4

E4, een minder bekend van nature voorkomend oestrogeen Estetrol (E4) is een natuurlijk oestrogeen dat t.o.v. andere oestrogenen in de zwangerschap in hoge concentraties circuleert tussen de moeder en foetus 2,3,20,23

- Nu geproduceerd uit plantaardige bron - Eerste goedkeuring van EMA in een combinatiepil: 2021 - Van nature voorkomend oestrogeen met selectieve werking in weefsels -H et enige oestrogeen dat niet wordt omgezet in een ander oestrogeen * behalve E2 zelf, dat maar een zeer lage biobeschikbaarheid heeft.

E4 heeft een uniek farmacologisch profiel Elke contraceptief oestrogeen heeft een farmacologisch profiel** dat informatie biedt voor het gebruik ervan in contraceptieve geneesmiddelen, inclusief dosering en toedieningsfrequentie.

Ethinylestradiol (EE)

Oestradiolvaleraat (E2V)

Estetrol (E4)

13-27 uur

13-20 uur

24-28 uur

Ja

Ja

Nee

Verregaand

Verregaand

Minimaal

Proportie van het geneesmiddel dat de weefsels bereikt

Medium (~50%)

Zeer laag (~5%)

Hoog (~70%)

Affiniteit26,27

Hoog (~100 %-200 % van E2)

Hoog (~100 % van E2)

Laag (~5% van E2)

Hoog (100% van E2 of meer)

Hoog (~100% van E2)

Laag (1%-10% van E2)

De metabolieten kunnen weer omgezet worden naar EE

Wordt omgezet in E2, dat op zijn beurt omgezet kan worden in E1 of E3

Nee

Ja

Ja

Nee

Plasma halfwaardetijd7,8,13,14,24 Geeft aan hoe lang de biologische activiteit aanhoudt

Inhibitie van CYP450 leverenzymen2,25 Geeft aan of het geneesmiddel interageert met de metabolisatie van andere geneesmiddelen

Levermetabolisme2,7 Mate waarin actief geneesmiddel wordt afgebroken voordat het de weefsels bereikt

Orale biobeschikbaarheid3,7,10

Hoe goed het geneesmiddel aan ERα bindt

Kracht2,7,11,12,28† Hoeveel geneesmiddel vereist is voor de activatie van ERα

Omzetting naar andere oestrogenen2,7 Kans op langdurige blootstelling aan oestrogeeneffecten door het geneesmiddel

Recirculatie van actieve metabolieten2,7 Kans op langdurige blootstelling aan oestrogeeneffecten door het geneesmiddel

CYP=cytochroom; ERα=oestrogeenreceptor alfa. ** Op basis van gegevens van niet-klinische farmacologische studies bij mensen en dierenmodellen. † De kracht kan aanzienlijk variëren per weefseltype.

De eerste NEST: Native Estrogen with Selective actions in Tissues

(= van nature voorkomend oestrogeen met selectieve werking in de weefsels)

Waarom heeft E4 een weefselselectieve werking?

E4 kan beschreven worden als een NEST: a Native Estrogen with Selective actions in Tissues (van nature voorkomend oestrogeen met selectieve werking in de weefsels).9,12,23 De biologische activiteit van oestrogenen treedt steeds op via een reeks gekoppelde reactiepaden die 2 verschillende types van oestrogeenreceptoren (ER) beïnvloeden: - membraanreceptoren - kernreceptoren E4 ontkoppelt deze reactiepaden en activeert exclusief de signalisatie die geïnitieerd wordt via de kernreceptoren.

De biologische activiteit van een oestrogeen in de individuele weefsels hangt af van verschillende factoren, zoals of het weefsel meer werkt via de ER in de kern, in het membraan, of een combinatie van beide.23,29

Borst12

Vaatstelsel12

Stimuleert de groei

Herstelt het weefsel en houdt het in stand Reguleert de vaattonus

Vaatstelsel12,23 Voorkomt plaquevorming

Lever23,31 Beïnvloedt het lipidenmetabolisme in de lever

Bot10,31 Houdt de botmineraaldichtheid in stand

Baarmoeder12 Zorgt voor instandhouding van het weefsel

Vagina30 Zorgt voor instandhouding van het weefsel

Effect overwegend gestuurd vanuit de kern10,12,23,30 Effect overwegend gestuurd vanuit het membraan12,31

Het oestrogeen met een selectief effect, een geheel nieuwe klasse Terwijl van E2 afgeleide oestrogenen beide reactiepaden stimuleren, stuurt E4 effecten aan vanuit de kern zonder in te werken op de effecten vanuit het membraan, waardoor E4 selectief inwerkt op de weefsels.2,10,12,16,23,25,30,32

E4 Geen inhibitie van de voornaamste enzymen van CYP4502,16 Atheroprotectieve eigenschappen12,23

E2V

Herstel en behoud van bloedvaten23

EE

Minimaal levermetabolisatie2

Antagoniseert de celproliferatie in borstweefsel12

Neutraal effect op metabole parameters25

Neutraal effect op triglyceriden25

Instandhouding van uterovaginaal weefsel12,30,32

Botsparend effect10,32

Een ander type oestrogeen Een innovatie in oestrogeen

E4 verandert drastisch het oestrogeenlandschap als eerste oraal oestrogeen dat niet gebaseerd is op E2.21

Een uniek farmacologisch profiel

De kenmerken van E4 omvatten een goede orale biobeschikbaarheid, een minimale metabolisatie in het lichaam, en een lange halfwaardetijd, geschikt voor een eenmaaldaagse pil.2,10,13,14

Nu bestaat er een nieuwe en volkomen unieke oestrogeenoptie

Het enige weefselselectieve natuurlijke oestrogeen

Door zijn selectieve werking is E4 het eerste oestrogeen dat beschreven kan worden als een NEST.9 Referenties 1. Thomas MP, Potter BV. The structural biology of oestrogen metabolism. J Steroid Biochem Mol Biol. 2013;137:27-49. 2. Coelingh Bennink HJ, Holinka CF, Diczfalusy E. Estetrol review: profile and potential clinical applications. Climacteric. 2008;11(suppl 1):47-58. 3. Kuhl H. Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration. Climacteric. 2005;8(suppl 1):3-63. 4. Cui J, Shen Y, Li R. Estrogen synthesis and signaling pathways during aging: from periphery to brain. Trends Mol Med. 2013;19(3):197-209. 5. Patel B, Nitsche JF, Taylor RN. The endocrinology of pregnancy. In: Gardner DG, Shoback D, eds. Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology. New York, NY: McGraw-Hill Education; 2018:1-25. 6. Chatuphonprasert W, Jarukamjorn K, Ellinger I. Physiology and pathophysiology of steroid biosynthesis, transport and metabolism in the human placenta. Front Pharmacol. 2018;9:1027. 7. Stanczyk FZ, Archer DF, Bhavnani BR. Ethinyl estradiol and 17β-estradiol in combined oral contraceptives: pharmacokinetics, pharmacodynamics and risk assessment. Contraception. 2013;87(6):706-727. 8. Shoham Z, Kopernik G. Tools for making correct decisions regarding hormone therapy. part I: background and drugs. Fertil Steril. 2004;81(6):1447-1457. 9. Foidart JM, Gaspard U, Pequeux C, et al. Unique vascular benefits of estetrol, a native fetal estrogen with specific actions in tissues (NEST). In: Brinton RD, Genazzani AR, Simoncini T, Stevenson JC, eds. Sex Steroids’ Effects on Brain, Heart and Vessels Volume 6: Frontiers in Gynecological Endocrinology. New York, NY: Springer International Publishing; 2019:169-195. 10. Coelingh Bennink HJ, Heegaard AM, Visser M, Holinka CF, Christiansen C. Oral bioavailability and bone-sparing effects of estetrol in an osteoporosis model. Climacteric. 2008;11(suppl 1):2-14. 11. Holinka CF, Gurpide E. In vivo effects of estetrol on the immature rat uterus. Biol Reprod. 1979;20(2):242-246. 12. Abot A, Fontaine C, Buscato M, et al. The uterine and vascular actions of estetrol delineate a distinctive profile of estrogen receptor α modulation, uncoupling nuclear and membrane activation. EMBO Mol Med. 2014;6(10):1328-1346. 13. Visser M, Holinka CF, Coelingh Bennink HJ. First human exposure to exogenous single-dose oral estetrol in early postmenopausal women. Climacteric. 2008;11(suppl 1):31-40. 14. Drovelis Summary of Product Characteristics 2021. 15. Fruzzetti F, Trémollieres F, Bitzer J. An overview of the development of combined oral contraceptives containing estradiol: focus on estradiol valerate/dienogest. Gynecol Endocrinol. 2012;28(5):400-408. 16. Coelingh Bennink HJT, Verhoeven C, Zimmerman Y, Visser M, Foidart JM, Gemzell-Danielsson K. Pharmacodynamic effects of the fetal estrogen estetrol in postmenopausal women: results from a multiple-rising-dose study. Menopause. 2017;24(6):677-685. 17. Holinka CF, Diczfalusy E, Coelingh Bennink HJ. Estetrol: a unique steroid in human pregnancy. J Steroid Biochem Mol Biol. 2008;110(1-2):138-143. 18. ClinicalTrials.gov. Study to evaluate 3 dosages of estetrol after 28 days administration in healthy postmenopausal women. Accessed February 1, 2021. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00163033. 19. IQVIA MAT2020 EU/RU. 20. Warmerdam EG, Visser M, Coelingh Bennink HJ, Groen M. A new route of synthesis of estetrol. Climacteric. 2008;11(suppl 1):59-63. 21. Szarewski A, Mansour D, Shulman LP. 50 years of “The Pill”: celebrating a golden anniversary. J Fam Plann Reprod Health Care. 2010;36(4):231-238. 22. https://www.gedeonrichter.com/ en/news/210520. 23. Arnal JF, Lenfant F, Metivier R, et al. Membrane and nuclear estrogen receptor alpha actions: from tissue specificity to medical implications. Physiol Rev. 2017;97(3):1045-1087. 24. Jusko WJ. Perspectives on variability in pharmacokinetics of an oral contraceptive product. Contraception. 2017;95(1):5-9. 25. Coelingh Bennink HJT, Verhoeven C, Zimmerman Y, Visser M, Foidart JM, Gemzell-Danielsson K. Pharmacokinetics of the fetal estrogen estetrol in a multiple-rising-dose study in postmenopausal women. Climacteric. 2017;20(3):285-289. 26. Visser M, Foidart JM, Coelingh Bennink HJ. In vitro effects of estetrol on receptor binding, drug targets and human liver cell metabolism. Climacteric. 2008;11(suppl 1):64-68. 27. Blair RM, Fang H, Branham WS, et al. The estrogen receptor relative binding affinities of 188 natural and xenochemicals: structural diversity of ligands. Toxicol Sci. 2000;54(1):138-153. 28. Helgason S, Damber MG, von Schoultz B, Stigbrand T. Estrogenic potency of oral replacement therapy estimated by the induction of pregnancy zone protein. Acta Obstet Gynecol Scand. 1982;61(1):75-79. 29. Moggs JG, Orphanides G. Estrogen receptors: orchestrators of pleiotropic cellular responses. EMBO Rep. 2001;2(9):775-781. 30. Benoit T, Valera MC, Fontaine C, et al. Estetrol, a fetal selective estrogen receptor modulator, acts on the vagina of mice through nuclear estrogen receptor α activation. Am J Pathol. 2017;187(11):2499-2507. 31. Ascenzi P, Bocedi A, Marino M. Structurefunction relationship of estrogen receptor alpha and beta: impact on human health. Mol Aspects Med. 2006;27(4):299-402. 32. Hyder SM, Chiappetta C, Stancel GM. Synthetic estrogen 17alpha-ethinyl estradiol induces pattern of uterine gene expression similar to endogenous estrogen 17beta-estradiol. J Pharmacol Exp Ther. 1999;290(2):740-747.

33. https://en.wikipedia.org/wiki/Ethinylestradiol#cite_note-GruhnKazer2013-15. 34. https://en.wikipedia.org/wiki/Estradiol_valerate#History.

KEDP/DAECP9/BE-NL/NDL, date of creation 08/2021, V.U. Isabelle De Walsche, Groot-Bijgaarden (BELGIUM)