Guía española de cáncer de colon

Guía de práctica clínica en oncología (Guía de la NCCN®) Edición Europea: España

Cáncer de colon Versión 2.2016 NCCN.org La Guía para pacientes de la NCCN® están disponibles en www.nccn.org/patients

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Versión 2.2016, 11/24/15 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2015, todos los derechos reservados. Queda prohibida cualquier reproducción de la Guía de la NCCN® o de esta ilustración sin el consentimiento expreso por escrito de la NCCN®.

Guía de la NCCN, versión 2.2016: Miembros del panel cáncer de colon * Al B. Benson, III, MD/Presidente † Centro oncológico integral Robert H. Lurie de la Universidad Northwestern * Alan P. Venook, MD/Vicepresidente † ‡ Centro oncológico integral para la familia de la Universidad de Michigan Tanios Bekaii-Saab, MD † Centro oncológico integral de la Universidad de Ohio, Hospital oncológico James e Instituto de investigación Solove

Axel Grothey, MD † Centro oncológico de la Clínica Mayo

James D. Murphy, MD, MS § Centro oncológico Moores de la UC San Diego

Howard S. Hochster, MD Centro oncológico de Yale/Hospital oncológico Smilow

Steven Nurkin, MD, MS ¶ Instituto oncológico Roswell Park

Steven Hunt, MD ¶ Centro oncológico Siteman del hospital Barnes-Jewish y facultad de Medicina de la Universidad de Washington

Emily Chan, MD, PhD † Centro oncológico Vanderbilt-Ingram

Ahmed Kamel, MD ф Centro oncológico integral de la Universidad de Alabama en Birmingham

Yi-Jen Chen, MD, PhD § Centro oncológico integral City of Hope

Natalie Kirilcuk, MD ¶ Instituto oncológico de Stanford

Harry S. Cooper, MD ≠ Centro oncológico Fox Chase Paul F. Engstrom, MD † Centro oncológico Fox Chase Peter C. Enzinger, MD † Centro oncológico del Dana-Farber/ Brigham and Women’s Moon J. Fenton, MD, PhD † Hospital de investigación infantil St. Jude/ Centro de ciencias de la salud de la Universidad de Tennessee Charles S. Fuchs, MD, MPH † Centro oncológico del Dana-Farber/ Brigham and Women’s Jean L. Grem, MD † Centro oncológico Fred & Pamela Buffett

Información del panel de la Guía de la NCCN

Guía de la NCCN: Índice Cáncer de colon: Índice Discusión

Smitha Krishnamurthi, MD † Þ Centro oncológico integral Case/ Centro oncológico Seidman de los hospitales universitarios e Instituto oncológico Taussig de la Clínica Cleveland

David P. Ryan, MD † Centro oncológico del hospital general de Massachusetts

* Leonard Saltz, MD † ‡ Þ

Centro oncológico conmemorativo Sloan Kettering Sunil Sharma, MD † Instituto oncológico Huntsman de la Universidad de Utah John M. Skibber, MD ¶ Centro oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas Constantinos T. Sofocleous, MD, PhD ф Centro oncológico conmemorativo Sloan Kettering

Lucille A. Leong, MD † Centro oncológico integral City of Hope

Elena M. Stoffel, MD, MPH ¤ Centro oncológico integral de la Universidad de Michigan

Edward Lin, MD † Centro de investigación oncológica Fred Hutchinson/Seattle Cancer Care Alliance

Eden Stotsky-Himelfarb, BSN, RN ¥ Centro oncológico integral Sidney Kimmel de la Johns Hopkins

Wells A. Messersmith, MD † Centro oncológico de la Universidad de Colorado

Christopher G. Willett, MD § Instituto oncológico Duke

Mary F. Mulcahy, MD ‡ † Centro oncológico integral Robert H. Lurie de la Universidad Northwestern

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NCCN Deborah Freedman-Cass, PhD Kristina M. Gregory, RN, MSN, OCN † Oncología médica § Oncología Radioterápica ¶ Cirugía/oncología quirúrgica ≠ Anatomía Patológica ‡ Hematología/oncología hematológica

Þ Medicina interna ф Radiología intervencionista/ diagnóstica ¤ Gastroenterología ¥ Defensor del paciente *Comité de redacción de la sección de discusión

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Guía de la NCCN, versión 2.2016: Miembros del panel cáncer de colon

Guía de la NCCN: Índice Cáncer de colon: Índice Discusión

Miembros del Comité de la Fundación ECO Dr. Eduardo Díaz-Rubio, Coordinador Hospital Clínico San Carlos, IdISSC, Universidad Complutense, Madrid, España. CIBERONC Dr. Enrique Aranda, Servicio Oncología Médica, Hospital Reina Sofía, IMIBIC, Universidad de Córdoba, Córdoba, España. CIBERONC Dr. Manuel Benavides, Servicio de Oncología Médica, Hospital Universitario Regional y Virgen de la Victoria, Málaga, España.

Dr. Alfredo Carrato, Hospital Universitario Ramón y Cajal, IRYCIS, Universidad de Alcalá, Madrid, España.

CIBERONC Dr. Jesús García-Foncillas, Departamento de Oncología.

Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, Universidad Autónoma, Madrid, España.

Dr. Ramón Salazar, Departamento de Oncología Médica. Instituto Catalán de Oncología (ICO), IDIBELL, Universidad de Barcelona, Barcelona, España.

Dr. Carlos Aguado, Fundación ECO, Servicio Oncología Médica.

Hospital Universitario Clínico San Carlos, Madrid, España.

Dr. Josep Tabernero, Servicio de Oncología Médica.

Hospital Universitario Vall d'Hebron, Barcelona, España.

Dra. Margarita Feyjoo, Fundación ECO, Servicio de Oncología Médica, Hospital Universitario La Moraleja, Sanitas, Madrid, España.

Dr. Sebastiano Biondo, Servicio de Cirugía, Hospital Universitario de Bellvitge, Barcelona, España.

Dr. Joan Figueras, Servicio de Cirugía Clínica Sagrada Familia, Barcelona, España.

Dra. Stefania Landolfi, Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario Vall d´Hebron, Barcelona, España

Dr. Fernando Caballero, Facultad de Ciencias de la Salud Universidad Francisco de Vitoria, Madrid, España.

Dr. Francisco J. Campos, Facultad de Ciencias de la Salud Universidad Francisco de Vitoria, Madrid, España.

D. Álvaro Rogado, Fundación ECO, Madrid, España.

Continuar Información del panel de la Guía de la NCCN Versión 2.2016, 11/24/15 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2015, todos los derechos reservados. Queda prohibida cualquier reproducción de la Guía de la NCCN® o de esta ilustración sin el consentimiento expreso por escrito de la NCCN®.

Guía de la NCCN, versión 2.2016: Índice Cáncer de colon Miembros del panel para el cáncer de colon de la NCCN Presentaciones clínicas y tratamiento inicial: • Pólipo pediculado (adenoma) con cáncer invasivo (COL-1) •P ólipo sésil (adenoma) con cáncer invasivo (COL-1) • Cáncer de colon con opción de resección (COL-2) • Sospecha o confirmación de adenocarcinoma sincrónico metastásico (COL-5) Estadio anatomopatológico, tratamiento adyuvante y vigilancia (COL-3) Recidiva y pruebas diagnósticas (COL-9) Principios de la revisión anatomopatológica (COL-A) Principios del tratamiento quirúrgico (COL-B) Quimioterapia para la enfermedad avanzada o metastásica (COL-C) Principios del tratamiento radioterápico (COL-D) Principios de la evaluación de riesgos de la enfermedad en estadio II (COL-E) Principios del tratamiento adyuvante (COL-F) Principios del seguimiento en superviventes (COL-G)

Guía de la NCCN: Índice Cáncer de colon: Índice Discusión Ensayos clínicos: La NCCN cree firmemente que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer es dentro de un ensayo clínico.

Apoyamos especialmente la participación en ensayos clínicos.

Para buscar en línea los ensayos clínicos de las instituciones miembros de la NCCN, pinche aquí: nccn.org/clinical_trials/physician.html.

Categorías de evidencia y consenso de la NCCN: Todas las recomendaciones son de categoría 2A salvo que se indique lo contrario.

Ver Categorías de evidencia y consenso de la NCCN.

Estadificación (ST-1)

Las Guías de la NCCN® son una declaración de evidencia y consenso de los autores respecto a sus opiniones sobre las estrategias terapéuticas aceptadas en la actualidad. Cualquier médico que desee aplicar o consultar las Guías de la NCCN deberá emplear un criterio médico independiente en el contexto de las circunstancias clínicas individuales a fin de establecer la atención y el tratamiento de cada paciente. National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®) no realiza representaciones ni declaraciones de garantía alguna respecto a su contenido, uso o aplicación, y no se hace responsable de su aplicación o uso en modo alguno. La Guía de la NCCN son propiedad de National Comprehensive Cancer Network®. Todos los derechos reservados. Queda prohibida cualquier reproducción de esta Guía de la NCCN y las ilustraciones que contienen sin el consentimiento expreso por escrito de la NCCN. ©2015.

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon PRESENTACIÓN CLÍNICAa,b

Pólipo pediculado o sésil (adenoma) con cáncer invasivo

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS

• Revisión anatomopatológicac,d • Colonoscopia • Marcado de la zona del pólipo maligno (al realizarse la colonoscopia o en un plazo de 2 semanas si el cirujano lo considera necesario)

RESULTADOS

Lesión única, extraída en su totalidad con características histológicas favorablese y márgenes libres

Lesión fragmentada o márgenes no evaluables o características histológicas desfavorablese

Guía de la NCCN: Índice Cáncer de colon: Índice Discusión CIRUGÍA

Pólipo pediculado con cáncer invasivo Pólipo sésil con cáncer invasivo

Observación Observaciónf o Colectomíag con extirpación en bloque de los ganglios linfáticos regionales

Ver Estadio anatomopatológico, tratamiento adyuvante y vigilancia (COL-3)

Colectomíag con extirpación en bloque de los ganglios linfáticos regionales

aEl

adenocarcinoma apendicular y del intestino delgado puede tratarse con quimioterapia sistémica de acuerdo con la Guía de la NCCN para el cáncer de colon. El mesotelioma peritoneal y otros mesoteliomas extrapleurales pueden tratarse con una terapia sistémica siguiendo la Guía de la NCCN para el mesotelioma pleural maligno, tal como se describen en la página MPM-A. bA todos los pacientes con cáncer de colon se les debe consultar sobre los antecedentes familiares y se les debe realizar una evaluación de riesgos. Para los pacientes con sospecha de Síndrome de Lynch, poliposis adenomatosa familiar (PAF) y PAF atenuada, ver la Guía de la NCCN para la evaluación de alto riesgo genético/familiar: colorrectal. cConfirmar la presencia de cáncer invasivo (pT1). pTis no tiene el potencial biológico para metastatizarse. dNo se ha establecido la utilidad de los marcadores moleculares para la toma de decisiones terapéuticas (marcadores predictivos) y su valor pronóstico. College of American Pathologists Consensus Statement 1999. Prognostic factors in colorectal cancer. Arch Pathol Lab Med 2000;124:979-994. eVer Principios de la revisión anatomopatológica (COL-A): pólipo maligno extirpado mediante endoscopia. fPuede considerarse la observación, comprendiendo que existe una incidencia significativamente mayor de resultados adversos (enfermedad residual, enfermedad recurrente, mortalidad, metástasis hematógena, pero no metástasis ganglionares) que con los pólipos malignos. Ver Principios de la revisión anatomopatológica (COL-A): pólipo maligno extirpado mediante endoscopia. gVer Principios del tratamiento quirúrgico (COL-B 1 de 3).

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A salvo que se indique lo contrario.

Ensayos clínicos: La NCCN cree firmemente que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente de cáncer está en un ensayo clínico. Apoyamos sin reservas la participación en ensayos clínicos.

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COL-1

Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon PRESENTACIÓN CLÍNICAa,b

Cáncer de colon con opción de resección (no metastásico)

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS

• Revisión anatomopatológicae • Colonoscopia • Hemograma completo, perfil bioquímico, CEA • TC de tórax/abdomen/ pelvish • No está indicada de forma rutinaria la PETTCi

RESULTADOS Resecable, no obstructivo

Resecable, obstructivo

T4b clínico No extirpable localmente o médicamente inoperable

Sospecha o confirmación de adenocarcinoma metastásico

Guía de la NCCN: Índice Cáncer de colon: Índice Discusión

TRATAMIENTO PRIMARIO Colectomíag con extirpación en bloque de los ganglios linfáticos regionales Colectomía en una faseg con extirpación en bloque de los ganglios linfáticos regionales o Resección con derivación o Derivación o Stent (en determinados casos)

Considerar la quimioterapia neoadyuvante (COL-C) Ver Quimioterapia para la enfermedad avanzada o metastásica (COL-C) ± RTj

Ver Estadio anatomopatológico, tratamiento adyuvante y vigilancia g

Colectomía en un tiempo con extirpación en bloque de los ganglios linfáticos regionales

(COL-3)

Cirugía ± RIOj o Quimioterapia (COL-C)

Ver tratamiento del adenocarcinoma sincrónico metastásico posible o demostrado (COL-5)

aEl

adenocarcinoma apendicular y del intestino delgado puede tratarse con quimioterapia sistémica de acuerdo con la Guía de la NCCN para el cáncer de colon. El mesotelioma peritoneal y otros mesoteliomas extrapleurales pueden tratarse con una terapia sistémica siguiendo la Guía de la NCCN para el mesotelioma pleural maligno, tal como se describen en la página MPM-A. bA todos los pacientes con cáncer de colon se les debe consultar sobre los antecedentes familiares y se les debe realizar una evaluación de riesgos. Para los pacientes con sospecha de Síndrome de Lynch, poliposis adenomatosa familiar (PAF) y PAF atenuada, ver la Guía de la NCCN para la evaluación de alto riesgo genético/familiar: colorrectal. eVer Principios de la revisión anatomopatológica (COL-A): cáncer de colon apto para la resección, estadio anatomopatológico y evaluación de los ganglios linfáticos. gVer Principios del tratamiento quirúrgico (COL-B 1 de 3). hLa TC deberá hacerse con contraste IV y oral. Considerar una RMN abdominopélvica con contraste más una TC de tórax sin contraste en caso de que no sea posible realizar una TC de abdomen/pelvis o de que la TC con contraste IV esté contraindicada en el paciente. iLa PET-TC no debe sustituir al TC con contraste como prueba diagnóstica. Solo debe usarse la PET-TC para evaluar los resultados confusos en las imágenes de TC con contraste o en pacientes con serias contraindicaciones para el contraste IV. jVer Principios de la radioterapia (COL-D).

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A salvo que se indique lo contrario.

Ensayos clínicos: La NCCN cree firmemente que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente de cáncer está en un ensayo clínico. Apoyamos sin reservas la participación en ensayos clínicos.

Versión 2.2016, 11/24/15 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2015, todos los derechos reservados. Queda prohibida cualquier reproducción de la Guía de la NCCN® o de esta ilustración sin el consentimiento expreso por escrito de la NCCN®.

COL-2

Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon ESTADIO ANATOMOPATOLÓGICOe

TRATAMIENTO ADYUVANTEn,o

Tis; T1, N0, M0 T2, N0, M0 T3, N0, M0k,l (MSI-H o dMMR)

Ninguno

T3, N0, M0k,l (MSI-L o MSS y sin factores de alto riesgo)

T3, N0, M0 con alto riesgo de recidiva sistémicak,l,m o T4, N0, M0 Enfermedad con afectación ganglionar, ver COL-4 b

VIGILANCIAu

Colonoscopia tras 1 año Si hay adenoma avanzado, repetir en 1 año Si no hay adenoma avanzado,v repetir a los 3 años y luego cada 5 añosw

Ninguno Ninguno Ensayo clínico u Observación o Considerar capecitabinap o 5-FU/Leucovorinp Capecitabinap,q o 5-FU/Leucovorinp,q o FOLFOXo,p,q,r o CapeOxp,q,r,s o FLOXp,q,r,s,t o Ensayo clínico u Observación

A todos los pacientes con cáncer de colon se les debe consultar sobre los antecedentes familiares y se les debe realizar una evaluación de riesgos. Para los pacientes con sospecha de Síndrome de Lynch, poliposis adenomatosa familiar (PAF) y PAF atenuada, ver la Guía de la NCCN para la evaluación de riesgo elevado genético/familiar: colorrectal. e Ver Principios de la revisión anatomopatológica (COL-A): estadio anatomopatológico. h La TC deberá hacerse con contraste IV y oral. Considerar una RMN abdominopélvica con contraste más una TC de tórax sin contraste en caso de que no sea posible realizar una TC de abdomen/pelvis o de que la TC con contraste IV esté contraindicada en el paciente. k Se deben realizar las pruebas de déficit de genes reparadores (MMR) a todos los pacientes menores de 70 o con enfermedad en estadio II. Los pacientes con MSI-H en estadio II pueden tener un buen pronóstico y no beneficiarse del tratamiento adyuvante con 5-FU. Sargent DJ, Marsoni S, Monges G, et al. Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer. J Clin Oncol 2010;28:3219-3226. Ver Principios de la revisión anatomopatológica (COL-A): pruebas de inestabilidad de microsatélites (MSI) o de déficit de genes reparadores (MMR) para el diagnóstico del síndrome de Lynch. l Ver Principios de la evaluación de riesgos para la enfermedad en estadio II (COL-E). m Factores de alto riesgo de recidiva: histología pobremente diferenciada (exclusivas de aquellos cánceres con MSI-H), invasión linfática/vascular, obstrucción intestinal, <12 ganglios linfáticos examinados, invasión perineural, perforación localizada o márgenes próximos, indeterminados o positivos. Para los pacientes en estadio II de alto riesgo, no existen datos que relacionen las características de riesgo con la indicación de quimioterapia. n No existen datos suficientes para recomendar el uso de los paneles genéticos para la toma de decisiones sobre el tratamiento adyuvante. o Bevacizumab, cetuximab, panitumumab, irinotecan, regorafenib o trifluridina + tipiracilo no deben emplearse en el tratamiento adyuvante para los pacientes en estadio II o III fuera del marco de un ensayo clínico. p Ver Principios del tratamiento adyuvante (COL-F).

Guía de la NCCN: Índice Cáncer de colon: Índice Discusión

• Historial y exploración física cada 3–6 meses durante 2 años y luego cada 6 meses durante un total de 5 años • CEAx cada 3–6 meses durante 2 años y luego cada 6 meses durante un total de 5 años • TC de tórax/abdomen/pelvish cada 6–12 meses (categoría 2B para una frecuencia <12 meses) durante 5 años para los pacientes con alto riesgo de recidivay • Colonoscopiab en 1 año salvo que no se hubiera realizado una colonoscopia preoperatoria debido a una lesión obstructiva, colonoscopia en 3–6 meses Si hay adenoma avanzado, repetir en 1 año Si no hay adenoma avanzado,v repetir a los 3 años y luego cada 5 añosw • No se recomienda de forma rutinaria la PET-TC • Ver Principios del seguimiento en supervivientes (COL-G)

En caso de recidiva, ver Pruebas diagnósticas (COL-9)

q

Considerar la RT para T4 con infiltración de estructuras vecinas. Ver Principios de la radioterapia (COL-D).

No se ha demostrado que añadir oxaliplatino a 5-FU/Leucovorin mejore la supervivencia en el cáncer de colon en estadio II. Tournigand C, André T, Bonnetain F, et al. Adjuvant therapy with fluorouracil and oxaliplatin in stage II and elderly patients (between ages 70 and 75 years) with colon cancer: subgroup analyses of the Multicenter International Study of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer trial. J Clin Oncol 2012; publicado en línea antes de impresión el 20 de agosto de 2012. s No se ha demostrado beneficio al añadir oxaliplatino a 5-FU/Leucovorin en los pacientes de 70 años de edad y mayores. t Estudios comparativos han demostrado una incidencia considerablemente mayor de diarrea grado 3-4 con FLOX frente a FOLFOX. u Desch CE, Benson III AB, Somerfield MR, et al. Colorectal cancer surveillance: 2005 update of the American Society of Clinical Oncology Practice Guideline. J Clin Oncol 2005;23:8512-8519. v Pólipo velloso, pólipo > 1 cm o displasia de alto grado. w Rex DK, Kahi CJ, Levin B, et al. Guidelines for colonoscopy surveillance after cancer resection: a consensus update by the American Cancer Society and the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer. Gastroenterology 2006;130:1865-71. x Si el paciente es un posible candidato para más intervenciones. y La TC puede ser de utilidad para los pacientes con riesgo elevado de recidiva (p. ej., invasión tumoral linfática o venosa; tumores pobremente diferenciados). r

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A salvo que se indique lo contrario.

Ensayos clínicos: La NCCN cree firmemente que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente de cáncer está en un ensayo clínico. Apoyamos sin reservas la participación en ensayos clínicos.

Versión 2.2016, 11/24/15 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2015, todos los derechos reservados. Queda prohibida cualquier reproducción de la Guía de la NCCN® o de esta ilustración sin el consentimiento expreso por escrito de la NCCN®.

COL-3

Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon ESTADIO ANATOMOPATOLÓGICOe

T1-3, N1-2, M0 o T4, N1-2, M0

bA todos

VIGILANCIAu

TRATAMIENTO ADYUVANTEn,o,z

• Historial y exploración física cada 3–6 meses durante 2 años y luego cada 6 meses durante un total de 5 años • CEAx cada 3–6 meses durante 2 años y luego cada 6 meses durante un total de 5 años • TC de tórax/abdomen/pelvish cada 6–12 meses (categoría 2B para una frecuencia <12 meses) durante 5 años • Colonoscopiab en 1 año salvo que no se hubiera realizado una colonoscopia preoperatoria debido a una lesión obstructiva, colonoscopia en 3–6 meses Si hay adenoma avanzado, repetir en 1 año Si no hay adenoma avanzado,v repetir a los 3 años y luego cada 5 añosw • No se recomienda de forma rutinaria la PET-TC • Ver Principios del seguimiento en supervivientes (COL-G)

FOLFOXp,q,s o CapeOxp,q,s (ambos de categoría 1 y opciones preferidas) Otras opciones son: FLOX (categoría 1)p,q,s,t o Capecitabinap,q o 5-FU/Leucovorinp,q

los pacientes con cáncer de colon se les debe consultar sobre los antecedentes familiares y se les debe realizar una evaluación de riesgos. Para los pacientes con sospecha de Síndrome de Lynch, poliposis adenomatosa familiar (PAF) y PAF atenuada, ver la Guía de la NCCN para la evaluación de riesgo elevado genético/familiar: colorrectal. eVer Principios de la revisión anatomopatológica (COL-A): estadio anatomopatológico. hLa TC deberá hacerse con contraste IV y oral. Considerar una RMN abdominopélvica con contraste más una TC de tórax sin contraste en caso de que no sea posible realizar una TC de abdomen/pelvis o de que la TC con contraste IV esté contraindicada en el paciente. nNo existen datos suficientes para recomendar el uso de los paneles genéticos para la toma de decisiones sobre el tratamiento adyuvante. oBevacizumab, cetuximab, panitumumab e irinotecan no deben emplearse en el tratamiento adyuvante para los pacientes en estadio II o III fuera del marco de un ensayo clínico. pVer Principios del tratamiento adyuvante (COL-F). qConsiderar la RT para T4 con infiltración de estructuras vecinas. Ver Principios de la radioterapia (COL-D). sNo se ha demostrado beneficio al añadir oxaliplatino a 5-FU/Leucovorin en los pacientes de 70 años

Guía de la NCCN: Índice Cáncer de colon: Índice Discusión

En caso de recidiva, ver Pruebas diagnósticas (COL-9)

de edad y mayores. comparativos han demostrado una incidencia considerablemente mayor de diarrea grado 3-4 con FLOX frente a FOLFOX. uDesch CE, Benson III AB, Somerfield MR, et al. Colorectal cancer surveillance: 2005 update of the American Society of Clinical Oncology Practice Guideline. J Clin Oncol 2005;23:8512-8519. vPólipo velloso, pólipo > 1 cm o displasia de alto grado. wRex DK, Kahi CJ, Levin B, et al. Guidelines for colonoscopy surveillance after cancer resection: a consensus update by the American Cancer Society and the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer. Gastroenterology 2006;130:1865-71. xSi el paciente es un posible candidato para más intervenciones. zVer Principios de la revisión anatomopatológica (COL-A): pruebas de inestabilidad de microsatélites (MSI) o déficit de genes reparadores (MMR) para el diagnóstico del síndrome de Lynch. tEstudios

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A salvo que se indique lo contrario.

Ensayos clínicos: La NCCN cree firmemente que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente de cáncer está en un ensayo clínico. Apoyamos sin reservas la participación en ensayos clínicos.

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COL-4

Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon PRESENTACIÓN CLÍNICA

Sospecha o pruebas de adenocarcinoma sincrónico metastásico (cualquier T, cualquier N, M1)

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS

• Colonoscopia • TC de tórax/abdomen/pelvisaa • Hemograma completo, perfil bioquímico • CEA • Determinación del estado tumoral de RAS (KRAS y NRAS) y BRAFe • Determinación del estado tumoral de MMR o MSI (si no se ha hecho anteriormente) • Biopsia con aguja, si está indicado • Considerar PET-TC en casos de enfermedad M1 con opción de resección quirúrgica curativabb • Evaluación por un equipo multidisciplinar que incluya un cirujano con experiencia en la resección de metástasis hepatobiliares y pulmonares

Guía de la NCCN: Índice Cáncer de colon: Índice Discusión

RESULTADOS Metástasis sincrónicas únicamente en hígado y/o pulmón.

Metástasis sincrónicas abdominales/ peritoneales Metástasis sincrónicas irresecables en otras localizacionescc

Resecableg

Ver Tratamiento y Tratamiento adyuvante (COL-6)

Inoperable (posiblemente convertible g o no convertible)

Ver Tratamiento y Tratamiento adyuvante (COL-7)

Ver Tratamiento inicial (COL-8)

Ver Quimioterapia para la enfermedad avanzada o metastásica (COL-C 1 de 9)

eVer

Principios de la revisión anatomopatológica (COL-A 4 de 5): pruebas de detección de las mutaciones de KRAS, NRAS y BRAF, y pruebas de inestabilidad de microsatélites (MSI) o déficit de genes reparadores (MMR). gVer Principios del tratamiento quirúrgico (COL-B 2 de 3). aaLa TC deberá hacerse con contraste IV. Considerar una RMN con contraste IV si no es posible realizar una TC. bbMoulton CA, Gu CS, Law CH, et al. Effect of PET before liver resection on surgical management for colorectal adenocarcinoma metastases: a randomized clinical trial. JAMA 2014;311:1863-1869. ccConsiderar resección del colon solo si existe riesgo inminente de obstrucción o hemorragia significativa.

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A salvo que se indique lo contrario.

Ensayos clínicos: La NCCN cree firmemente que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente de cáncer está en un ensayo clínico. Apoyamos sin reservas la participación en ensayos clínicos.

Versión 2.2016, 11/24/15 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2015, todos los derechos reservados. Queda prohibida cualquier reproducción de la Guía de la NCCN® o de esta ilustración sin el consentimiento expreso por escrito de la NCCN®.

COL-5

Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon

Guía de la NCCN: Índice Cáncer de colon: Índice Discusión

TRATAMIENTO Únicamente metástasis sincrónicas de hígado y/o pulmón resecablesg

TRATAMIENTO ADYUVANTEz VIGILANCIA (enfermedad metastásica resecada) (PREFERIBLE TRATAMIENTO PERIOPERATORIO DE UN TOTAL DE 6 MESES)jj

Colectomía con resección de hígado o pulmón sincrónicas o por fases (preferido)dd y/o tratamiento localee o Tratamiento neoadyuvante (durante 2–3 meses) FOLFIRI o FOLFOX o CapeOxff ± bevacizumabgg o FOLFIRI o FOLFOX ± panitumumab o cetuximabhh (solo con gen KRAS/ NRAS nativo [WT])e,ii seguido de colectomía con resección de la enfermedad metastásica sincrónica o por fasesdd o Colectomía,dd seguida de quimioterapia (durante 2–3 meses) FOLFIRI o FOLFOX o CapeOXff ± bevacizumabgg o FOLFIRI o FOLFOX ± panitumumab o cetuximabhh (solo con gen KRAS/NRAS WT)e,ii y resección posterior de la enfermedad metastásica

FOLFOX/CapeOx preferido Considerar observación o un ciclo corto de quimioterapia Considerar observación o un ciclo corto de quimioterapia

bA todos los pacientes con cáncer de colon se les debe consultar sobre los antecedentes familiares

y se les debe realizar una evaluación de riesgos. Para los pacientes con sospecha de Síndrome de Lynch, poliposis adenomatosa familiar (PAF) y PAF atenuada, ver la Guía de la NCCN para la evaluación de riesgo elevado genético/familiar: colorrectal. eVer Principios de la revisión anatomopatológica (COL-A 4 de 5): pruebas de detección de las mutaciones de KRAS, NRAS y BRAF. gVer Principios del tratamiento quirúrgico (COL-B 2 de 3). hLa TC deberá hacerse con contraste IV y oral. Considerar una RMN abdominopélvica con contraste más una TC de tórax sin contraste en caso de que no sea adecuado realizar una TC de abdomen/ pelvis o de que la TC con contraste IV esté contraindicada en el paciente. vPólipo velloso, pólipo > 1 cm o displasia de alto grado. wRex DK, Kahi CJ, Levin B, et al. Guidelines for colonoscopy surveillance after cancer resection: a consensus update by the American Cancer Society and the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer. Gastroenterology 2006;130(6):1865-71. zVer Principios de la revisión anatomopatológica (COL-A): pruebas de inestabilidad de microsatélites (MSI) o reparación de desemparejamientos (MMR) para el diagnóstico del síndrome de Lynch. ddLa infusión arterial hepática ± 5-FU/Leucovorin sistémica (categoría 2B) también es una opción en los centros que tienen experiencia en los aspectos oncológicos quirúrgicos y médicos de este procedimiento. eeSe prefiere la resección frente a los procedimientos ablativos locales (p. ej., ablación guiada por imagen o SBRT). No obstante, puede considerarse el uso de estas técnicas locales para las

Si el paciente está en remisión completa (NED) de un estadio IV: • Historial y exploración física cada 3–6 meses durante 2 años y luego cada 6 meses durante un total de 5 años • CEA cada 3–6 meses durante 2 años y luego cada 6 meses durante un total de 3–5 años • TC de tórax/abdomen/pelvish cada 3–6 meses durante 2 años y luego cada 6–12 meses durante un total de 5 años • Colonoscopiab en 1 año salvo que no se hubiera realizado una colonoscopia preoperatoria debido a una lesión obstructiva, colonoscopia en 3–6 meses Si hay adenoma avanzado, repetir en 1 año Si no hay adenoma avanzado,v repetir a los 3 años y luego cada 5 añosw

En caso de recidiva, Ver Pruebas diagnósticas (COL-9)

oligometástasis de hígado (COL-B y COL-D). ffLa mayoría de los datos relativos a la seguridad y eficacia de este régimen se han obtenido en Europa, donde el régimen estándar es de 1000 mg/m2 dos veces al día durante 14 días, repetido cada 21 días. Las pruebas indican que los pacientes norteamericanos pueden experimentar una mayor toxicidad con capecitabina (así como con otras fluoropirimidinas) que los pacientes europeos, y quizá necesiten una dosis menor de capecitabina. La eficacia relativa de CapeOx con dosis iniciales menores de capecitabina no se ha evaluado en ensayos aleatorizados de gran escala. ggNo se ha evaluado adecuadamente la seguridad de administrar bevacizumab de forma pre o postoperatoria, en combinación con los regímenes basados en 5-FU. Deberá transcurrir al menos un intervalo de 6 semanas entre la última dosis de bevacizumab y la cirugía electiva, y la administración de bevacizumab se reiniciará como mínimo 6–8 semanas después de la intervención. Existe un riesgo mayor de ictus y otros acontecimientos arteriales, en especial entre los pacientes de 65 años de edad y mayores. El uso de bevacizumab puede interferir con la cicatrización de heridas. hhExisten datos contradictorios sobre el uso de FOLFOX + cetuximab en los pacientes con metástasis de hígado que podrían resecarse. iiCada vez más pruebas indican que la mutación V600E del BRAF hace que sea muy improbable lograr una respuesta con panitumumab o cetuximab, como monoterapias o en combinación con quimioterapia citotóxica. jjLa duración total de la quimioterapia perioperatoria no debería superar los 6 meses.

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A salvo que se indique lo contrario.

Ensayos clínicos: La NCCN cree firmemente que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente de cáncer está en un ensayo clínico. Apoyamos sin reservas la participación en ensayos clínicos.

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COL-6

Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon TRATAMIENTO ADYUVANTEz

TRATAMIENTO Únicamente metástasis sincrónicas de hígado y/o pulmón resecablesg • Tratamiento sistémico (FOLFIRI o FOLFOX o CapeOXff ± bevacizumabgg o FOLFIRI o FOLFOX ± panitumumab o cetuximabhh [solo con genKRAS/NRAS WT]e,ii o FOLFOXIRI ± bevacizumab) • Considerar resección del colong solo si existe riesgo inminente de obstrucción o hemorragia significativa

Reevaluar la conversión a resecableg cada 2 meses si es razonable plantearla como objetivo

Guía de la NCCN: Índice Cáncer de colon: Índice Discusión VIGILANCIA

(PREFERIBLE TRATAMIENTO PERIOPERATORIO DE UN TOTAL DE 6 MESES)jj

Se ha convertido en resecable Sigue siendo inoperable

Resección sincrónica o por fasesg del cáncer de colon y lesiones metastásicas

Ver Quimioterapia para la enfermedad avanzada o metastásica (COL-C)

Régimen de quimioterapia activo para la enfermedad avanzada (Ver COL-C)dd (categoría 2B) o Considerar observación o un ciclo corto de quimioterapia

Si el paciente está en remisión completa (NED) de un estadio IV: • Historial y exploración física cada 3–6 meses durante 2 años y luego cada 6 meses durante un total de 5 años • CEA cada 3–6 meses durante 2 años y luego cada 6 meses durante un total de 3–5 años • TC de tórax/abdomen/pelvish cada 3–6 meses durante 2 años y luego cada 6–12 meses durante un total de 5 años • Colonoscopiab en 1 año salvo que no se hubiera realizado una colonoscopia preoperatoria debido a una lesión obstructiva, colonoscopia en 3–6 meses Si hay adenoma avanzado, repetir en 1 año Si no hay adenoma avanzado,v repetir a los 3 años y luego cada 5 añosw

b

ff A todos los pacientes con cáncer de colon se les debe consultar sobre los antecedentes familiares y se les La mayoría de los datos relativos a la seguridad y eficacia de este régimen se han obtenido en Europa, debe realizar una evaluación de riesgos. Para los pacientes con sospecha de Síndrome de Lynch poliposis donde el régimen estándar es de 1000 mg/m2 dos veces al día durante 14 días, repetido cada 21 días. adenomatosa familiar (PAF) y PAF atenuada, ver la Guía de la NCCN para la evaluación de riesgo elevado Las pruebas indican que los pacientes norteamericanos pueden experimentar una mayor toxicidad con genético/familiar: colorrectal. capecitabina (así como con otras fluoropirimidinas) que los pacientes europeos, y quizá necesiten una e Ver Principios de la revisión anatomopatológica (COL-A 4 de 5): pruebas de detección de las mutaciones de dosis menor de capecitabina. La eficacia de CapeOX con dosis iniciales de capecitabina menores no se ha KRAS, NRAS y BRAF. evaluado a gran escala en ensayos aleatorizados. g gg Ver Principios del tratamiento quirúrgico (COL-B 2 de 3).

No se ha evaluado adecuadamente la seguridad de administrar bevacizumab de forma pre o h La TC deberá hacerse con contraste IV y oral. Considerar una RMN abdominopélvica con contraste más una postoperatoria, en combinación con los regímenes basados en 5-FU. Deberá transcurrir al menos un TC de tórax sin contraste en caso de que no sea posible realizar una TC de abdomen/pelvis o de que la TC intervalo de 6 semanas entre la última dosis de bevacizumab y la cirugía electiva, y la administración de con contraste IV esté contraindicada en el paciente. bevacizumab se reiniciará como mínimo 6–8 semanas después de la intervención. Existe un riesgo mayor v Pólipo velloso, pólipo > 1 cm o displasia de alto grado. de ictus y otros acontecimientos arteriales, en especial entre los pacientes de 65 años de edad y mayores. w Rex DK, Kahi CJ, Levin B, et al. Guidelines for colonoscopy surveillance after cancer resection: a consensus El uso de bevacizumab puede interferir con la cicatrización de heridas. hh update by the American Cancer Society and the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer.

Existen datos contradictorios sobre el uso de FOLFOX + cetuximab en los pacientes con metástasis de Gastroenterology 2006;130(6):1865-71. hígado potencialmente resecables. ii z Cada vez más pruebas indican que la presencia de la mutación V600E de BRAF hace que sea muy Ver Principios de la revisión anatomopatológica (COL-A): pruebas de inestabilidad de microsatélites (MSI) o improbable lograr una respuesta con panitumumab o cetuximab, como monoterapias o en combinación con déficit de genes reparadores (MMR) para el diagnóstico del síndrome de Lynch. dd quimioterapia citotóxica.

La infusión arterial hepática +/- sistémica de 5-FU/Leucovorin (categoría 2B) también es una opción jj La duración total de la quimioterapia perioperatoria no debería superar los 6 meses. en los centros que tienen experiencia tanto en las técnicas oncológicas quirúrgicas y médicas de este procedimiento.

Ver Recidiva (COL-9)

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A salvo que se indique lo contrario.

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COL-7

Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon RESULTADOS

Guía de la NCCN: Índice Cáncer de colon: Índice Discusión

TRATAMIENTO PRIMARIO

No obstructivo

Metástasis abdominales/ peritoneales sincrónicaskk,* Obstrucción presente o riesgo inminente

Ver Quimioterapia para la enfermedad avanzada o metastásica (COL-C)

Resección del colong u Ostomía de descarga o By-pass de una obstrucción inminente o Implante de stent

Ver Quimioterapia para la enfermedad avanzada o metastásica (COL-C)

*La cirugía citorreductora y la HIPEC realizadas por equipos con experiencia pueden mejorar la supervivencia Libre de Progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) en determinados pacientes con una baja carga tumoral y no presentan enfermedad extraabdominal, y en quienes es técnicamente viable una resección R0. (IV, B) Losa F, Barrios P, Salazar R, et al. Cytoreductive surgery and intraperitoneal chemotherapy for treatment of peritoneal carcinomatosis from colorectal origin. Clin Transl Oncol 2014;16:128-140.

Aranda E, Aparicio J, Alonso V, et al. SEOM clinical guidelines for diagnosis and treatment of metastatic colorectal cancer 2015. Clin Transl Oncol 2015;17:972-981. gVer Principios del tratamiento quirúrgico (COL-B 2 de 3). kkLa cirugía citorreductora y/o la quimioterapia intraperitoneal no se recomiendan fuera del marco de un ensayo clínico. Si es posible lograr una resección R0, puede considerarse la resección quirúrgica de la enfermedad peritoneal limitada en los centros con experiencia.

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A salvo que se indique lo contrario.

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COL-8

Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon RECIDIVA

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS Resultados negativos

Elevación seriada de CEA

Metástasis metacrónicas confirmadas ll,mm mediante TC, RMN y/o biopsia

Guía de la NCCN: Índice Cáncer de colon: Índice Discusión

• Exploración física • Colonoscopia • TC de tórax/ abdomen/pelvis

Resecableg

Resultados positivos

Considerar una PET-TC

• Considerar una PETTC • Reevaluar la TC de tórax/abdomen/pelvis a los 3 meses Ver el tratamiento de las Metástasis metacrónicas confirmadas, abajo Resecableg

Resultados negativos

Resultados positivos

Ver el tratamiento de las Metástasis metacrónicas confirmadas, abajo

Ver Tratamiento primario (COL-10)

No resecable

No resecable (posiblemente convertibleg o no convertible)

Ver Tratamiento primario (COL-11)

gVer Principios del tratamiento quirúrgico (COL-B 2 de 3). llDeterminación del estado genético de RAS (KRAS y NRAS)

y BRAF. Determinación del estado de MMR o MSI del tumor (si no se ha hecho anteriormente). Ver Principios de la revisión anatomopatológica (COL-A 4 de 5): pruebas de detección de las mutaciones de KRAS, NRAS y BRAF, y pruebas de inestabilidad de microsatélites (MSI) o déficit de genes reparadores(MMR). mmLa evaluación de los pacientes deberá hacerla un equipo multidisciplinar incluyendo valoración quirúrgica para los pacientes con posibilidad de resección.

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A salvo que se indique lo contrario.

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COL-9

Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon METÁSTASIS METACRÓNICAS RESECABLES

Sin quimioterapia previa

Quimioterapia previa

TRATAMIENTO PRIMARIO Resección (preferida)dd y/o Tratamiento localee

Guía de la NCCN: Índice Cáncer de colon: Índice Discusión

TRATAMIENTO ADYUVANTEjj FOLFOX o CapeOx (preferido) o FLOX o Capecitabina o 5-FU/Leucovorin

o

Sin crecimiento durante el quimioterapia neoadyuvante

Reiniciar el tratamiento neoadyuvante o FOLFOX

Crecimiento durante la quimioterapia neoadyuvante

Régimen de quimioterapia activo (Ver COL-C) u Observación

Quimioterapia neoadyuvante (2–3 meses) (FOLFOX o CapeOx [preferido] o FLOX o Capecitabina o 5-FU/Leucovorin)

Resección (preferida)dd y/o Tratamiento localee

Resección (preferida)dd y/o Tratamiento localee

Observación (preferida para el tratamiento previo basado en oxaliplatino) o Régimen de quimioterapia activo (Ver COL-C)

o Quimioterapia neoadyuvante (2–3 meses) (Ver COL-C)

Resección (preferida)dd y/o Tratamiento localee

Sin crecimiento durante la quimioterapia neoadyuvante

Reiniciar el tratamiento neoadyuvante o FOLFOX u Observación

Crecimiento durante la quimioterapia neoadyuvante

Régimen de quimioterapia activo (Ver COL-C) u Observación

ddLa

infusión arterial hepática +/- sistémica de 5-FU/Leucovorin (categoría 2B) también es una opción en los centros que tienen experiencia tanto en las técnicas oncológicas quirúrgicas como médicas de este procedimiento.

eeSe

prefiere la resección frente a los procedimientos ablativos locales (p. ej., ablación guiada por imagen o SBRT). No obstante, puede considerarse el uso de estas técnicas locales para la enfermedad hepática o pulmonar oligometastásica (COL-B y COL-D).

jjLa

duración total de la quimioterapia perioperatoria no debería superar los 6 meses.

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A salvo que se indique lo contrario.

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COL-10

Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon METÁSTASIS METACRÓNICAS NO RESECABLES

• FOLFOX/CapeOx adyuvante previo en los 12 meses anteriores

• FOLFOX/CapeOx adyuvante previo más de 12 meses antes • 5-FU/LV o capecitabina previa • Sin quimioterapia previa

Guía de la NCCN: Índice Cáncer de colon: Índice Discusión

TRATAMIENTO PRIMARIO FOLFIRI ± (bevacizumab [preferido] o ziv-aflibercept or ramucirumab)nn o CapeIRI + bevacizumab o Irinotecan ± (bevacizumab [preferido] o ziv-aflibercept or ramucirumab)nn o FOLFIRI + (cetuximab o panitumumab) (sólo con gen KRAS/NRAS WT)e,ii o (Cetuximab o panitumumab) (sólo con gen KRAS/NRAS WT)e,ii + irinotecan

Reevaluar la conversión a resecableg cada 2 meses si es razonable plantearla como objetivo

Reseccióndd

Sigue siendo inoperable

Régimen de quimioterapia activo (Ver COL-C)

Régimen de quimioterapia activo (Ver COL-C)

eVer Principios de la revisión anatomopatológica (COL-A 4 de 5): pruebas de detección gVer Principios del tratamiento quirúrgico (COL-B 2 de 3). ddLa infusión arterial hepática +/- sistémica de 5-FU/Leucovorin (categoría 2B) también

las técnicas oncológicas quirúrgicas como médicas de este procedimiento.

Régimen de quimioterapia activojj (Ver COL-C) u Observación

Se ha convertido en resecable

de las mutaciones de KRAS, NRAS y BRAF. es una opción en los centros que tienen experiencia en los aspectos tanto en

iiCada

vez más pruebas indican que la presencia de la mutación V600E de BRAF hace que sea muy improbable lograr una respuesta con panitumumab o cetuximab, como monoterapias o en combinación con quimioterapia citotóxica.

jjLa duración total de la quimioterapia perioperatoria no debería superar los 6 meses. nnEl bevacizumab es el fármaco antiangiógeno preferido debido a su toxicidad y/o coste.

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A salvo que se indique lo contrario.

Ensayos clínicos: La NCCN cree firmemente que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente de cáncer está en un ensayo clínico. Apoyamos sin reservas la participación en ensayos clínicos.

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COL-11

Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon

Guía de la NCCN: Índice Cáncer de colon: Índice Discusión

PRINCIPIOS DE LA REVISIÓN ANATOMOPATOLÓGICA (1 de 5) Pólipos malignos extirpados mediante endoscopia • Un pólipo maligno se define como un pólipo con cáncer que atraviesa la capa muscularis mucosa y la submucosa (pT1). pTis no se considera un "pólipo maligno".

• Características histológicas favorables: grado 1 o 2, sin invasión angiolinfática, y margen de resección negativo. No existe un consenso sobre la definición de margen positivo de resección. El margen positivo se ha definido de estas formas: 1) tumor a menos de 1 mm del margen seccionado, 2) tumor a menos de 2 mm del margen seccionado, y 3) presencia de células tumorales en la zona diatérmica del margen seccionado.1-4 • Características histológicas desfavorables: grado 3 o 4, invasión angiolinfática, y "margen positivo". Ver la definición de margen positivo más arriba.

• Existe controversia sobre si se pueden tratar de forma adecuada los pólipos colorrectales malignos de configuración sésil mediante extirpación endoscópica. La literatura parece indicar que los pólipos malignos sésiles que se han extirpado mediante endoscopia presentan una incidencia significativamente mayor de resultados adversos (enfermedad residual, enfermedad recurrente, mortalidad y metástasis hematógena, pero no metástasis de los ganglios linfáticos) que los pólipos malignos pediculados. Sin embargo, al estudiar los datos detenidamente, la morfología por sí sola no es una variable significativa de evolución adversa, y los pólipos malignos sésiles que se han extirpado mediante endoscopia y presentan histologías de grado I o II, márgenes negativos y ausencia de invasión linfovascular pueden ser tratados de forma exitosa mediante la polipectomía endoscópica.3-7 Cáncer de colon con opción de resección • Confirmación histológica de la neoplasia maligna primaria del colon.

Estadio anatomopatológico • Deberán informarse los siguientes parámetros: Grado tumoral Profundidad de penetración (T) Número de ganglios linfáticos evaluados y número de ganglios positivos (N) Estado de los márgenes proximales, distales y radiales8-9 Ver Estadificación (ST-1) Invasión linfovascular10,11 Invasión perineural (IPN)12-14 Depósitos tumorales extraganglionares15-18

Ver Estadio anatomopatológico (continuación) en COL-A 2 de 5 Ver Evaluación de los ganglios linfáticos en COL-A 3 de 5

Ver Referencias en COL-A 5 de 5

Ver Pruebas de detección de las mutaciones de KRAS, NRAS y BRAF en COL-A 4 de 5

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A salvo que se indique lo contrario.

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COL-A 1 DE 5

Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon

Guía de la NCCN: Índice Cáncer de colon: Índice Discusión

PRINCIPIOS DE LA REVISIÓN ANATOMOPATOLÓGICA (2 de 5) Estadio anatomopatológico (continuación) • Evaluación de márgenes radiales (circunferenciales): la superficie serosa (peritoneal) no constituye un margen quirúrgico. En el cáncer de colon, el margen circunferencial (radial) representa el tejido blando adyacente más cercano a la penetración más profunda del tumor, y se crea quirúrgicamente mediante la disección roma o afilada de la superficie retroperitoneal. Deberán evaluarse los márgenes radiales en todos los segmentos colónicos con superficies no peritoneales. El margen de resección circunferencial corresponde a cualquier superficie del colon que no esté cubierta por una capa serosa de células mesoteliales, y debe diseccionarse desde el retroperitoneo para extirpar la víscera. Es difícil apreciar mediante un examen anatomopatológico la delimitación entre las superficies peritoneales y las no peritoneales.

Por tanto, se anima a que el cirujano marque la zona de superficie no peritoneal con una grapa o una sutura. El margen de resección mesentérico es el único margen circunferencial relevante en los segmentos que están totalmente envueltos por el peritoneo.10-11 • IPN: la existencia de IPN está asociada a un pronóstico significativamente peor. En un análisis multivariante, se ha observado que el IPN es un factor pronóstico independiente de supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global específicas por cáncer. En el carcinoma en estadio II, los pacientes con IPN tienen una supervivencia libre de enfermedad a los 5 años significativamente menor que aquellos que no presentan IPN (un 29% frente a un 82% [P = 0,0005]).12-14 • Depósitos tumorales extraganglionares: los depósitos tumorales aislados e irregulares que se ubican en la grasa pericólica o perirrectal alejada del borde anterior del tumor y que no presentan signos de tejido ganglionar residual, pero que se encuentran en la zona de drenaje linfático del carcinoma primario, se consideran depósitos peritumorales o nódulos satélites y no son considerados como ganglios linfáticos reemplazados por células cancerosas. La mayoría de los casos se deben a la invasión linfovascular o, con menor frecuencia, a la IPN. Puesto que estos depósitos tumorales están asociados a una supervivencia libre de enfermedad y a una supervivencia global menores, deberá incluirse en el informe anatomopatológico quirúrgico el número de depósitos. Estos resultados más desfavorables también se han observado entre los pacientes con carcinoma en estadio III.15-18

Ver Pólipos malignos extirpados mediante endoscopia y Cáncer de colon apto para la resección en COL-A 1 de 5 Ver Evaluación de los ganglios linfáticos en COL-A 3 de 5 Ver Referencias en COL-A 5 de 5 Ver Pruebas de detección de las mutaciones de KRAS, NRAS y BRAF en COL-A 4 de 5 Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A salvo que se indique lo contrario.

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COL-A 2 DE 5

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PRINCIPIOS DE LA REVISIÓN ANATOMOPATOLÓGICA (3 de 5) Evaluación de los ganglios linfáticos • El AJCC y el Colegio Americano de Patólogos recomiendan examinar un mínimo de 12 ganglios linfáticos para estadificar adecuadamente los cánceres colorrectales en estadio II.8,9,19 No existe consenso en la literatura sobre cuál es el número mínimo de ganglios linfáticos necesario para estadificar adecuadamente el cáncer en estadio II. Se ha reportado que deben analizarse un mínimo de 7 ganglios, de 9, de 13, de 20 y de 30.20-28 El número de ganglios linfáticos extirpados puede variar en función de la edad del paciente, de su sexo, del grado del tumor y de la localización de este.21 En el cáncer de colon en estadio II (pN0), si inicialmente se han identificado menos de 12 ganglios, se recomienda que el anatomopatólogo vuelva a examinar la muestra e identifique más tejido con posibles ganglios linfáticos. Si aún no se han identificado 12 ganglios, deberá incluirse un comentario en el informe que indique que se ha iniciado una búsqueda exhaustiva de ganglios linfáticos. El anatomopatólogo deberá tratar de extraer tantos ganglios linfáticos como sea posible. Se ha demostrado que el número de ganglios linfáticos negativos es un factor pronóstico independiente para los pacientes con cáncer de colon en estadio IIIB y IIIC.29 Ganglios centinelas y detección de micrometástasis mediante inmunohistoquímica • Examinar el ganglio centinela permite realizar una investigación histológica y/o inmunohistoquímica exhaustiva para detectar la presencia de cáncer metastásico. En la literatura constan estudios en los que se han empleado diversas técnicas con hematoxilina y eosina (H&E) y/o inmunohistoquímica (IHQ) para detectar las células con citoqueratina positiva.30-34 Existe controversia respecto al significado de detectar células individuales mediante IHQ. La 7ª edición del Cancer Staging Manual and Handbook del AJCC35 indica que los "agrupamientos tumorales" <0,2 mm son células tumorales aisladas (pN0) y no un carcinoma metastásico. Sin embargo, algunos investigadores consideran que el tamaño no debería afectar al diagnóstico de cáncer metastásico. Estos opinan que los focos tumorales que presentan indicios de crecimiento (p. ej., diferenciación glandular, distensión sinusal, reacción estromal) deberían diagnosticarse como metástasis ganglionares con independencia de su tamaño.36 • Algunos estudios han mostrado que la detección de células con citoqueratina positiva mediante IHQ en el cáncer de colon en estadio II (N0) (definido mediante H&E) conlleva un peor pronóstico, mientras que otros no han logrado mostrar esta diferencia en la supervivencia. En estos estudios, las células tumorales aisladas se consideraron micrometástasis.37-42 • Actualmente el uso del ganglio centinela y la detección de células tumorales mediante solo IHQ debería considerarse experimental, y los resultados deberían emplearse con precaución en lo relativo a las decisiones del manejo terapéutico.30-34,38-42

Ver Pólipos malignos extirpados mediante endoscopia y Cáncer de colon apto para la resección en COL-A 1 de 5 Ver Estadio anatomopatológico en COL-A 2 de 5 Ver Pruebas de detección de las mutaciones de KRAS, NRAS y BRAF en COL-A 4 de 5

Ver Referencias en COL-A 5 de 5

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A salvo que se indique lo contrario.

Ensayos clínicos: La NCCN cree firmemente que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente de cáncer está en un ensayo clínico. Apoyamos sin reservas la participación en ensayos clínicos.

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COL-A 3 DE 5

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PRINCIPIOS DE LA REVISIÓN ANATOMOPATOLÓGICA (4 de 5) Pruebas de detección de las mutaciones de KRAS, NRAS y BRAF • Se deberán realizar pruebas genotípicas del tejido tumoral de todos los pacientes con cáncer colorrectal metastásico para detectar las mutaciones de RAS (KRAS y NRAS) y BRAF. Los pacientes que tienen cualquier mutación de KRAS (en el exón 2 o fuera de él) o de NRAS no deben recibir tratamiento con cetuximab o panitumumab.43,44,45 Cada vez hay más evidencia que indica que la mutación V600E del BRAF hace que sea muy improbable lograr una respuesta con panitumumab o cetuximab, como monoterapias o en combinación con quimioterapia citotóxica.46-48 • Las pruebas de detección de las mutaciones de KRAS, NRAS y BRAF deberán realizarse únicamente en los laboratorios certificados, según las enmiendas para la mejora de los laboratorios clínicos de 1998 (CLIA-88), como capacitados para realizar pruebas de laboratorios clínicos (anatomopatología molecular) de gran complejidad. No se recomienda un método específico (p. ej., secuenciación, hibridación).

• Las pruebas se pueden realizar sobre tejidos fijados en formalina e introducidos en parafina. El estudio puede realizarse en los cánceres colorrectales primarios y/o las metástasis, ya que la literatura indica que las mutaciones de KRAS, NRAS y BRAF son similares en ambos tipos de muestras.49 Pruebas de inestabilidad de microsatélites (MSI) o déficit de genes reparadores (MMR) • Deberán realizarse las pruebas de detección del síndrome de Lynch (p. ej., IHQ para MMR o RCP para MSI)* en todos los pacientes con cáncer colorrectal diagnosticado a los 70 años de edad o antes, y también en aquellos mayores de 70 que se ajusten a la guía Bethesda.50 Ver la Guía de la NCCN para la evaluación de riesgo elevado genético/familiar: colorrectal • El diagnóstico de síndrome Lynch quedaría descartado en caso de haber una mutación V600E del BRAF en ausencia de MLH1.

• Las pruebas de MSI o MMR también deben realizarse en todos los pacientes con enfermedad en estadio II, ya que los pacientes en este estadio con MSI-H pueden tener un buen pronóstico y no obtienen beneficios del tratamiento adyuvante con 5-FU. 51 • Las pruebas de MSI o MMR también deben realizarse en todos los pacientes con enfermedad metastásica.

*La IHQ para la MMR y la PCR para la MSI son distintas pruebas que miden el mismo efecto biológico.

Ver Pólipos malignos extirpados mediante endoscopia y Cáncer de colon apto para la resección en COL-A 1 de 5 Ver Estadio anatomopatológico en COL-A 2 de 5

Ver Referencias en COL-A 5 de 5

Ver Evaluación de los ganglios linfáticos en COL-A 3 de 5

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A salvo que se indique lo contrario.

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COL-A 4 DE 5

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PRINCIPIOS DE LA REVISIÓN ANATOMOPATOLÓGICA - Referencias (5 de 5) 1

Volk EE, Goldblum JR, Petras RE, et al. Management and outcome of patients with invasive carcinoma arising in associated with improved long term survival in stage IIIB and IIIC colon cancer. J Clin Oncol 2006;24:3570-3575.

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29 Johnson PM, Porter GA, Ricciardi R and Baxter NN. Increasing negative lymph node count is independently 2

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A salvo que se indique lo contrario.

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Guía de la NCCN: Índice Cáncer de colon: Índice Discusión

PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO QUIRÚRGICO (1 de 3) Colectomía • Linfadenectomía Deberán identificarse los ganglios linfáticos situados en el inicio del vaso principal para realizar un examen anatomopatológico.

Los ganglios linfáticos clínicamente positivos que estén ubicados fuera del campo de resección y se consideren sospechosos deberán biopsiarse o extirparse, si es posible.

Los ganglios positivos que no son extirpados indican una resección incompleta (R2).

Debe examinarse un mínimo de 12 ganglios linfáticos para establecer el estadio N.1 • Puede considerarse la colectomía asistida por laparoscopia en función de los siguientes criterios:2 El cirujano tiene experiencia en la realización de intervenciones colorrectales asistidas por laparoscopia.3,4 No existe enfermedad localmente avanzada.

No está indicada para las obstrucciones o perforaciones intestinales agudas secundarias al tumor.

Es necesario realizar una exploración abdominal exhaustiva.5 Considerar el marcado preoperatorio de la(s) lesión(es).

• Tratamiento de los pacientes portadores de CCHNP confirmado o que presenta indicios clínicos Considerar una colectomía más extensa para los pacientes con numerosos antecedentes familiares de cáncer de colon o jóvenes (<50 años de edad).

Ver la Guía de la NCCN para la evaluación de riesgo elevado genético/familiar: colorrectal • La resección debe ser completa para considerarse curativa.

Ver Criterios de resecabilidad de las metástasis y tratamientos locorregionales en el marco quirúrgico en COL-B 2 de 3

Ver las notas al pie en COL-B 3 de 3

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PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO QUIRÚRGICO (2 de 3) CRITERIOS DE RESECABILIDAD DE LAS METÁSTASIS Y TRATAMIENTOS LOCORREGIONALES EN EL MARCO QUIRÚRGICO Hígado • La resección hepática es el tratamiento de elección para las metástasis hepáticas resecables del cáncer colorrectal.6 • La resección completa debe ser viable basándose en las características anatómicas y la extensión de la enfermedad; es necesario que se mantenga una función hepática suficiente.7 • El tumor primario debe haberse resecado con intención curativa (R0). No debería haber zonas de enfermedad irresecable fuera del hígado.8-11 No se recomienda elaborar un plan de resección citorreductora (menor que una resección R0).7 • A los pacientes que presenten enfermedad metastásica resecable y un tumor primario se les deberá hacer una resección de ambas zonas con fines curativos.

Estas resecciones podrán realizarse en una intervención o por fases, en función de la complejidad de la hepatectomía o colectomía, de las comorbilidades, de la exposición quirúrgica y de la experiencia del cirujano.12 • Cuando la enfermedad metastásica del hígado no puede resecarse de forma óptima debido a un remanente de volumen hepático insuficiente, pueden considerarse los abordajes mediante una embolización preoperatoria de la vena porta13 o una resección hepática por fases14.

• Se pueden considerar las técnicas ablativas solas o combinadas con la resección.

Todas las zonas originales de enfermedad deben poder someterse a ablación o resección.

• En algunos centros se emplea el tratamiento embólico dirigido a las arterias (categoría 3) en pacientes muy concretos con una enfermedad resistente o refractaria a la quimioterapia, sin enfermedad sistémica evidente y con metástasis hepáticas predominantes.

• La radioterapia conformada de haz externo (categoría 3) puede considerarse para casos muy determinados o en el marco de un ensayo clínico, y no debería emplearse de forma indiscriminada en los pacientes que podrían ser aptos para una resección quirúrgica.

• Se puede considerar la reintervención para determinados pacientes.15 Pulmón • Se requiere una resección completa, basada en la ubicación anatómica y en la extensión de la enfermedad, con la que se conserve una función suficiente.16-19 • El tumor primario debe haberse resecado con intención curativa (R0).

• La resección puede llevarse a cabo aunque haya metástasis extrapulmonares resecables.20-23 • Se puede considerar la reintervención para determinados pacientes.24 • Pueden considerarse las técnicas ablativas en los casos irresecables aptos para someterse a una ablación completa.

• Los pacientes con metástasis sincrónicas resecables pueden someterse a una resección sincrónica o a un abordaje por fases.

• La radioterapia conformada de haz externo puede considerarse para casos muy determinados o en el marco de un ensayo clínico, y no debería emplearse de forma indiscriminada en los pacientes que podrían ser aptos para una resección quirúrgica (categoría 3).

Evaluación de la conversión a enfermedad resecable • Deberá reevaluarse la resecabilidad de los pacientes no resecables de entrada tras 2 meses de quimioterapia preoperatoria y cada 2 meses a partir de entonces.25-28 • La enfermedad convertible de inicio que se distribuye por zonas limitadas es la que más posibilidades tiene de convertirse en resecable.

• Al considerar si la enfermedad se ha convertido en resecable, todas las zonas originales deben ser aptas para resección.29 • Deberán considerarse los regímenes quimioterápicos preoperatorios con tasas de respuesta elevadas para todos los pacientes con enfermedad potencialmente convertible.30

Ver las notas al pie en COL-B 3 de 3 Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A salvo que se indique lo contrario.

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PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO QUIRÚRGICO - REFERENCIAS (3 de 3) 1LeVoyer

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11Choti MA, Sitzmann JV, Tiburi MF, et al. Trends in long-term survival following liver resection for hepatic colorectal metastases. Ann Surg 2002 Jun;235(6):759-66.

12Reddy SK, Pawlik TM, Zorzi D, et al. Simultaneous resections of colorectal cancer and synchronous liver metastases: a multi-institutional analysis. Ann Surg Oncol 2007 Dec;14(12):3481-91.

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24Hendriks JM, Romijn S, Van Putte B, et al. Long-term results of surgical resection of lung metastases. Acta Chir Belg 2001;101:267-272.

25Adam R, Avisar E, Ariche A, et al. Five-year survival following hepatic resection after neoadjuvant therapy for nonresectable colorectal. Ann Surg Oncol 2001;8:347-353.

26Rivoire M, De Cian F, Meeus P, Negrier S, Sebban H, Kaemmerlen P. Combination of neoadjuvant chemotherapy with cryotherapy and surgical resection for the treatment of unresectable liver metastases from colorectal carcinoma. Cancer 2002;95:2283-2292.

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28Pawlik TM, Olino K, Gleisner AL, et al. Preoperative chemotherapy for colorectal liver metastases: impact on hepatic histology and postoperative outcome. J Gastrointest Surg 2007 Jul;11(7):860-8.

29Benoist S, Brouquet A, Penna C, et al. Complete response of colorectal liver metastases after chemotherapy: does it mean cure? J Clin Oncol 2006 Aug 20;24(24):3939-45.

30Bartlett DL, Berlin J, Lauwers GY, et al. Chemotherapy and regional therapy of hepatic colorectal metastases: expert consensus statement. Ann Surg Oncol. 2006;13:1284-92.

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A salvo que se indique lo contrario.

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ATENCIÓN CONTINUADA - QUIMIOTERAPIA PARA LA ENFERMEDAD AVANZADA O METASTÁSICA:1 (PÁGINA 1 de 9) Tratamiento inicial

Paciente apto para un tratamiento intensivo2

FOLFOX3 o CapeOX4 o FOLFOX3 + bevacizumab5,6 o CapeOX4 + bevacizumab5,6

o

Tratamiento posterior

FOLFIRI10 o FOLFIRI10 + (bevacizumab12 [preferido]5,6 o ziv-aflibercept11,12 o ramucirumab11,12) o Irinotecan10 o Irinotecan10 + (bevacizumab12 [preferido]5,6 o ziv-aflibercept11,12 o ramucirumab11,12) o FOLFIRI10 + (cetuximab o panitumumab)6,9,13-15 (solo con gen KRAS/NRAS WT)8 o (Cetuximab o panitumumab)6,9,13-15 (solo con gen KRAS/NRAS WT)8 + irinotecan10

FOLFOX3 + cetuximab o panitumumab6,7 (sólo con gen KRAS/NRAS WT)8,9 Más opciones desde COL-C 2 de 9 hasta COL-C 3 de 9 Para los pacientes no aptos para el tratamiento intensivo, ver COL-C 4 of 9

FOLFIRI10 o FOLFIRI10 + (bevacizumab12 [preferido]5,6 o ziv-aflibercept11 o ramucirumab)12 o Irinotecan10 o Irinotecan10 + (bevacizumab12 [preferido]5,6 o ziv-aflibercept11,12 o ramucirumab11,12)

(Cetuximab o panitumumab)6,9,13-15 (solo con gen KRAS/NRAS WT)8 + irinotecan;10 para los pacientes que no toleren la combinación, considerar una monoterapia (cetuximab o panitumumab)6,9,13-15 (solo con gen KRAS/NRAS WT)8 o Regorafenib16 o Trifluridina + tipiracilo16,* Regorafenib16 o Trifluridina + tipiracilo16,*

Regorafenib16 o Trifluridina + tipiracilo16,*

Regorafenib16 o Trifluridina + tipiracilo16,*

Regorafenib (si no se ha administrado anteriormente) o Trifluridina + tipiracilo16,* (si no se han administrado anteriormente) o Ensayo clínico o El mejor tratamiento complementario17

*TAS-102 Ver las notas al pie en COL-C 5 de 9

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ATENCIÓN CONTINUADA - QUIMIOTERAPIA PARA LA ENFERMEDAD AVANZADA O METASTÁSICA:1 (PÁGINA 2 de 9) Tratamiento inicial

Paciente apto para un tratamiento intensivo2

FOLFIRI10 o FOLFIRI10 + bevacizumab5,6 o CapeIRI + bevacizumab o

FOLFIRI10 + cetuximab o panitumumab6,7 (solo con gen KRAS/NRAS WT)8,9

Tratamiento posterior FOLFOX3 o CapeOX4 o FOLFOX3 + bevacizumab5,6 o CapeOX4 + bevacizumab5,6 o (Cetuximab o panitumumab)6,9,13-15 (solo con gen KRAS/NRAS WT)8 + irinotecan;10 para los pacientes que no toleren la combinación, considerar una monoterapia (cetuximab o panitumumab)6,9,13-15 (solo con gen KRAS/NRAS WT)8

(Cetuximab o panitumumab)6,9,13-15 (sólo con gen KRAS/NRAS WT)8 + irinotecan;10 para los pacientes que no toleren la combinación, considerar una monoterapia (cetuximab o panitumumab)6,9,13-15 (sólo con gen KRAS/NRAS WT)8 o Regorafenib16 o Trifluridina + tipiracilo16,* Regorafenib16

FOLFOX3 o CapeOX4

o Trifluridina + tipiracilo16,*

FOLFOX3 o CapeOX4 o FOLFOX3 + bevacizumab5,6 o CapeOX4 + bevacizumab5,6

Regorafenib16 o Trifluridina + tipiracilo16,*

Más opciones desde COL-C 1 de 9 hasta COL-C 3 de 9 Para los pacientes no aptos para el tratamiento intensivo, ver COL-C 4 of 9

Regorafenib16 o Trifluridina + tipiracilo16,*

Regorafenib (si no se ha administrado anteriormente) o Trifluridina + tipiracilo16,* (si no se han administrado anteriormente) o Ensayo clínico o El mejor tratamiento complementario17

*TAS-102 Ver las notas al pie en COL-C 5 de 9

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ATENCIÓN CONTINUADA - QUIMIOTERAPIA PARA LA ENFERMEDAD AVANZADA O METASTÁSICA:1 (PÁGINA 3 de 9) Tratamiento inicial

5-FU/Leucovorin18 o Capecitabina19 ± bevacizumab5,6,20

Paciente apto para un tratamiento intensivo2

o

FOLFOXIRI ± bevacizumab5,6

Tratamiento posterior FOLFOX3 ± bevacizumab5,6 o Irinotecan10 4 CapeOX ± bevacizumab5,6 o Irinotecan10 + oxaliplatino ± bevacizumab5,6 o Irinotecan10 ± (bevacizumab12 [preferido]5,6 o ziv-aflibercept11,12 o ramucirumab11,12) o FOLFIRI10 ± (bevacizumab12 [preferido]5,6 o ziv-aflibercept11,12 o ramucirumab11,12)

(Cetuximab o panitumumab)6,9,13-15 (solo con gen KRAS/NRAS WT)8 + irinotecan;10 para los pacientes que no toleren la combinación, considerar una monoterapia (cetuximab o panitumumab)6,9,13-15 (solo con gen KRAS/NRAS WT)8 o Regorafenib16 o Trifluridina + tipiracilo16,*

FOLFOX3 o CapeOX4

(Cetuximab o panitumumab)6,9,13-15 (solo con gen KRAS/NRAS WT)8 + irinotecan;10 para los pacientes que no toleren la combinación, considerar una monoterapia (cetuximab o panitumumab)6,9,13-15 (solo con gen KRAS/NRAS WT)8 o Regorafenib16 o Trifluridina + tipiracilo16,*

Regorafenib16 o Trifluridina + tipiracilo16,*

Más opciones desde COL-C 1 de 9 hasta COL-C 2 de 9 Para los pacientes no aptos para el tratamiento intensivo, ver COL-C 4 of 9

Regorafenib16 o Trifluridina + tipiracilo16,*

Regorafenib (si no se ha administrado anteriormente) o Trifluridina + tipiracilo16,* (si no se han administrado anteriormente) o Ensayo clínico o El mejor tratamiento complementario17

*TAS-102 Ver las notas al pie en COL-C 5 de 9

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A salvo que se indique lo contrario.

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ATENCIÓN CONTINUADA - QUIMIOTERAPIA PARA LA ENFERMEDAD AVANZADA O METASTÁSICA:1 (PÁGINA 4 de 9) Tratamiento inicial

Paciente no apto para un tratamiento intensivo2

Infusión de 5-FU + Leucovorin o Capecitabina ± bevacizumab o Cetuximab (solo con gen KRAS/NRAS WT)8,9 (categoría 2B) o Panitumumab (solo con gen KRAS/NRAS WT)8,9 (categoría 2B)

Tratamiento posterior

Mejoría del estado funcional

Considerar el tratamiento inicial como de COL-C 1 de 9 a COL-C 3 de 921

Sin mejoría del estado funcional

El mejor tratamiento complementario Ver Guía de la NCCN sobre los cuidados paliativos

Ver las notas al pie en COL-C 5 de 9 Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A salvo que se indique lo contrario.

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QUIMIOTERAPIA PARA LA ENFERMEDAD AVANZADA O METASTÁSICA (PÁGINA 5 de 9) 1Para consultar las referencias sobre quimioterapia, ver Regímenes de quimioterapia y

Referencias (COL-C 6-9).

2La PET-TC no debe emplearse para monitorizar el progreso del tratamiento. Se recomienda la TC con contraste o la RMN. 3Deberá considerarse seriamente interrumpir la administración de oxaliplatino de FOLFOX o CapeOX tras 3–4 meses de tratamiento (o antes si aparece una neurotoxicidad significativa ≥ grado 2) manteniendo otros fármacos (fluoropirimidina + bevacizumab) hasta la progresión del tumor. Puede retomarse la administración de oxaliplatino si esta se interrumpió previamente debido a la neurotoxicidad y no a la progresión de la enfermedad.

Tournigand C, Cervantes A, Figer A, et al. OPTIMOX1: A randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-go fashion in advanced colorectal cancer - A GERCOR Study. J Clin Oncol 2006;24:394-400. El uso rutinario de la infusión de Ca/Mg destinado a prevenir la neurotoxicidad causada por el oxaliplatino no está respaldado por ninguna evidencia y, por tanto, no deberá emplearse.

4La mayoría de los datos relativos a la seguridad y eficacia de este régimen se han obtenido en Europa, donde el régimen estándar es de 1000 mg/m2 dos veces al día durante 14 días, repetido cada 21 días. Las pruebas indican que los pacientes norteamericanos pueden experimentar una mayor toxicidad con capecitabina (así como con otras fluoropirimidinas) que los pacientes europeos, y quizá necesiten una dosis menor de capecitabina. La eficacia de CapeOX con dosis iniciales de capecitabina menores no se ha evaluado a gran escala en ensayos aleatorizados.

5Existe un riesgo mayor de ictus y otros acontecimientos arteriales, en especial entre los pacientes de 65 años de edad y mayores. El uso de bevacizumab puede interferir con la cicatrización de heridas.

6No se recomienda administrar un tratamiento combinado de citotóxicos, anti-EFGR y antiVEGF. Hecht JR, Mitchell E, Chidiac T, et al. A randomized phase IIIB trial of chemotherapy, bevacizumab, and panitumumab compared with chemotherapy and bevacizumab alone for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2009;27:672-80. Tol J, Koopman M, Cats A, et al. Chemotherapy, bevacizumab, and cetuximab in metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009;360(6):563-572.

7Si se utilizan cetuximab o panitumumab como tratamiento inicial, no deberán emplearse cetuximab ni panitumumab en la segunda línea de tratamiento o en el tratamiento posterior.

8Ver Principios de la revisión anatomopatológica (COL-A 4 de 5): pruebas de detección de las mutaciones de KRAS, NRAS y BRAF. 9Cada vez más pruebas indican que la presencia de la mutación V600E de BRAF hace que sea muy improbable lograr una respuesta con panitumumab o cetuximab, como

monoterapias o en combinación con quimioterapia citotóxica.

10Irinotecan deberá emplearse con precaución y en dosis reducidas en los pacientes con la enfermedad de Gilbert o con bilirrubina en sangre elevada. Existe una prueba comercialmente disponible para el UGT1A1. No se ha establecido una guía de uso para la práctica clínica.

11No existen datos indicativos de actividad con FOLFIRI-ziv-aflibercept o FOLFIRIramucirumab en los pacientes que han progresado con FOLFIRI-bevacizumab, y viceversa. Ziv-aflibercept y ramucirumab solo han presentado actividad al administrarse conjuntamente con FOLFIRI en los pacientes sin tratamiento previo con FOLFIRI. 12El bevacizumab es el fármaco antiangiógeno preferido debido a su toxicidad y/o coste.

13El cetuximab está indicado en combinación con un tratamiento basado en irinotecan o como monoterapia para los pacientes que no toleran el irinotecan.

14Las pruebas de EGFR no han demostrado tener valor predictivo; por tanto, no se recomienda hacer de forma rutinaria las pruebas de EGFR. No debe incluirse ni excluirse a ningún paciente del tratamiento con cetuximab o panitumumab con base en los resultados de las pruebas de EGFR. 15No existen datos, ni una justificación convincente, que respalden el uso de panitumumab tras un fracaso clínico con cetuximab, o el uso de cetuximab tras un fracaso clínico con panitumumab. Por ese motivo, no se recomienda administrar uno de esos fármacos tras un fracaso terapéutico con el otro.

16Regorafenib o trifluridina + tipiracilo son opciones de tratamiento para los pacientes que han progresado a todos los regímenes disponibles (p. ej., KRAS/NRAS mutado o KRAS/ NRAS WT con exposición previa a un inhibidor del EGFR).

17No se ha demostrado que la monoterapia o la combinación con capecitabina, mitomicina o gemcitabina hayan sido eficaces en este contexto.

18Se prefiere la infusión de 5-FU. 19Es posible que los pacientes que presentan una disminución del aclaramiento de creatinina necesiten una modificación de la dosis de capecitabina.

20Opción de tratamiento para los pacientes que no toleran el oxaliplatino o el irinotecan.

21Se ha demostrado la ineficacia de la monoterapia con capecitabina tras la progresión a un régimen que incluya fluoropirimidina; por tanto, no se recomienda administrar dicha monoterapia.

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A salvo que se indique lo contrario.

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QUIMIOTERAPIA PARA LA ENFERMEDAD AVANZADA O METASTÁSICA - REGÍMENES DE QUIMIOTERAPIA (PÁGINA 6 de 9) FOLFOX mFOLFOX 6 Oxaliplatino 85 mg/m2 IV, día 1* Leucovorin** 400 mg/m2 IV, día 1** 5-FU 400 mg/m2 en bolo IV el día 1, después 1200 mg/m2/día x 2 días (total de 2400 mg/m2 durante 46–48 horas)† en infusión IV continua Repetir cada 2 semanas1,2,3 mFOLFOX6 + Bevacizumab2,4,¶ Oxaliplatino 85 mg/m2 IV, día 1* Leucovorin 400 mg/m2 IV, día 1** 5-FU 400 mg/m2 en bolo IV el día 1, después 1200 mg/m2/día x 2 días (total de 2400 mg/m2 durante 46–48 horas)† en infusión IV continua Bevacizumab 5 mg/kg IV, día 1 Repetir cada 2 semanas mFOLFOX6 + Panitumumab2,5 (solo con genKRAS/NRAS WT) Oxaliplatino 85 mg/m2 IV, día 1* Leucovorin 400 mg/m2 IV, día 1** 5-FU 400 mg/m2 en bolo IV el día 1, después 1200 mg/m2/día x 2 días (total de 2400 mg/m2 durante 46–48 horas)† en infusión IV continua Panitumumab 6 mg/kg IV durante 60 minutos, día 1 Repetir cada 2 semanas

FOLFOX + Cetuximab2,6 (solo con genKRAS/NRAS WT) Oxaliplatino 85 mg/m2 IV, día 1* Leucovorin 400 mg/m2 IV, día 1** 5-FU 400 mg/m2 en bolo IV el día 1, después 1200 mg/m2/día x 2 días (total de 2400 mg/m2 durante 46–48 horas)† en infusión IV continua Repetir cada 2 semanas Cetuximab 400 mg/m2 IV durante 2 horas la primera infusión, después 250 mg/m2 IV durante 60 minutos semanalmente o Cetuximab 500 mg/m2 IV durante 2 horas, día 1, cada 2 semanas CapeOX1 Oxaliplatino 130 mg/m2 IV durante 2 horas, día 1 Capecitabina 850–1000‡ mg/m2 dos veces al día por vía oral durante 14 días Repetir cada 3 semanas CapeOX1 + Bevacizumab7¶ Oxaliplatino 130 mg/m2 IV durante 2 horas, día 1 Capecitabina 850–1000‡ mg/m2 dos veces al día por vía oral durante 14 días Bevacizumab 7,5 mg/kg IV, día 1 Repetir cada 3 semanas Ver Referencias en COL-C 9 de 9

*El oxaliplatino puede administrarse durante 2 horas o infundirse durante un período menor a una velocidad de 1 mg/m /min. La infusión de Leucovorin debe coincidir con el tiempo de infusión del oxaliplatino. Cercek A, Park V, Yaeger RD, et al. Oxaliplatin can be safely infused at a rate of 1 mg/m2/min. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr e14665). **Leucovorin 400 mg/m2 es el equivalente de Levoleucovorin 200 mg/m2. †La NCCN recomienda limitar las prescripciones de quimioterapia a unidades de 24 horas (p. ej., 1200 mg/m2/d, NO 2400 mg/m2 durante 48 horas) para minimizar los errores de medicación. ‡La mayoría de los datos relativos a la seguridad y eficacia de este régimen se han obtenido en Europa, donde el régimen estándar es de 1000 mg/m2 dos veces al día durante 14 días, repetido cada 21 días. Las pruebas indican que los pacientes norteamericanos pueden experimentar una mayor toxicidad con capecitabina (así como con otras fluoropirimidinas) que los pacientes europeos, y quizá necesiten una dosis menor de capecitabina. La eficacia de CapeOX con dosis iniciales de capecitabina menores no se ha evaluado a gran escala en ensayos aleatorizados. ¶El bevacizumab puede administrarse de forma segura a una velocidad de 0,5 mg/kg/min (5 mg/kg durante 10 minutos y 7,5 mg/kg durante 15 minutos).

2

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A salvo que se indique lo contrario.

Ensayos clínicos: La NCCN cree firmemente que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente de cáncer está en un ensayo clínico. Apoyamos sin reservas la participación en ensayos clínicos.

Versión 2.2016, 11/24/15 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2015, todos los derechos reservados. Queda prohibida cualquier reproducción de la Guía de la NCCN o de esta ilustración sin el consentimiento expreso por escrito de la NCCN . ®

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QUIMIOTERAPIA PARA LA ENFERMEDAD AVANZADA O METASTÁSICA - REGÍMENES DE QUIMIOTERAPIA (PÁGINA 7 de 9) FOLFIRI8

Irinotecan 180 mg/m IV durante 30–90 minutos, día 1 Leucovorin** 400 mg/m2 en infusión IV que coincida con la duración de la infusión de irinotecan, día 1 5-FU 400 mg/m2 en bolo IV el día 1, después 1200 mg/m2/d x 2 días (total de 2400 mg/m2 durante 46–48 horas)† en infusión continua Repetir cada 2 semanas 2

FOLFIRI8 + Bevacizumab9,¶ Irinotecan 180 mg/m2 IV durante 30–90 minutos, día 1 Leucovorin** 400 mg/m2 en infusión IV que coincida con la duración de la infusión de irinotecan, día 1 5-FU 400 mg/m2 en bolo IV el día 1, después 1200 mg/m2/d x 2 días (total de 2400 mg/m2 durante 46–48 horas)† en infusión IV continua Bevacizumab 5 mg/kg IV, día 1 Repetir cada 2 semanas FOLFIRI8 + Cetuximab10 (solo con gen KRAS/NRAS WT) Irinotecan 180 mg/m2 IV durante 30–90 minutos, día 1 Leucovorin** 400 mg/m2 en infusión IV que coincida con la duración de la infusión de irinotecan, día 1 5-FU 400 mg/m2 en bolo IV el día 1, después 1200 mg/m2/d x 2 días (total de 2400 mg/m2 durante 46–48 horas)† en infusión IV continua Repetir cada 2 semanas Cetuximab 400 mg/m2 IV durante 2 horas la primera infusión, después 250 mg/m2 IV durante 60 minutos semanalmente11 o Cetuximab 500 mg/m2 IV durante 2 horas, día 1, cada 2 semanas12 Bevacizumab‡

CapeIRI + Irinotecan 200–240 mg/m2 IV durante 30–90 minutos, día 1 Capecitabina 1000 mg/m2 dos veces al día por vía oral durante 14 días Bevacizumab 7,5 mg/kg IV, día 1 Repetir cada 3 semanas

FOLFIRI8 + Panitumumab13 (solo con gen KRAS/NRAS WT) Irinotecan 180 mg/m2 IV durante 30–90 minutos, día 1 Leucovorin** 400 mg/m2 en infusión IV que coincida con la duración de la infusión de irinotecan, día 1 5-FU 400 mg/m2 en bolo IV el día 1, después 1200 mg/m2/d x 2 días (total de 2400 mg/m2 durante 46–48 horas)† en infusión IV continua Panitumumab 6 mg/kg IV durante 60 minutos, día 1 Repetir cada 2 semanas FOLFIRI + ziv-aflibercept14 Irinotecan 180 mg/m2 IV durante 30–90 minutos, día 1 Leucovorin** 400 mg/m2 en infusión IV que coincida con la duración de la infusión de irinotecan, día 1 5-FU 400 mg/m2 en bolo IV el día 1, después 1200 mg/m2/d x 2 días (total de 2400 mg/m2 durante 46–48 horas)† en infusión continua Ziv-aflibercept 4 mg/kg IV durante 60 minutos, día 1 Repetir cada 2 semanas FOLFIRI + ramucirumab15 Irinotecan 180 mg/m2 IV durante 90 minutos, día 1 Leucovorin** 400 mg/m2 IV que coincida con la duración de la infusión de irinotecan, día 1 5-FU 400 mg/m2 en bolo IV el día 1, después 1200 mg/m2/d x 2 días (total de 2400 mg/m2 durante 46–48 horas)† en infusión IV continua Ramucirumab 8 mg/kg durante 60 minutos, día 1 Repetir cada 2 semanas Capecitabina16 850–1250 mg/m2 dos veces al día por vía oral, los días 1–14 Repetir cada 3 semanas Capecitabine16 + Bevacizumab7¶ Capecitabina 850–1250 mg/m2 dos veces al día por vía oral, los días 1–14 Bevacizumab 7,5 mg/kg IV, día 1 Repetir cada 3 semanas

Irinotecan 175 mg/m2 IV durante 30–90 minutos, día 1 Capecitabina 1000 mg/m2 dos veces al día por vía oral los días 2–8 Bevacizumab 5 mg/kg IV, día 1 ‡Cualquiera de estos 2 regímenes Repetir cada 2 semanas

Ver Referencias en COL-C 9 de 9

**Leucovorin 400 mg/m2 es el equivalente de Levoleucovorin 200 mg/m2. †La NCCN recomienda limitar las prescripciones de quimioterapia a unidades de 24 horas (p. ej., 1200 mg/m2/d, NO 2400 mg/m2 durante 48 horas) para minimizar los errores de medicación. ¶El bevacizumab puede administrarse de forma segura a una velocidad de 0,5 mg/kg/min (5 mg/kg durante 10 minutos y 7,5 mg/kg durante 15 minutos).

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A salvo que se indique lo contrario.

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QUIMIOTERAPIA PARA LA ENFERMEDAD AVANZADA O METASTÁSICA - REGÍMENES DE QUIMIOTERAPIA (PÁGINA 8 de 9) Bolo o infusión de 5-FU/Leucovorin Régimen de Roswell Park17 Leucovorin 500 mg/m2 IV durante 2 horas, días 1, 8, 15, 22, 29 y 36 5-FU 500 mg/m2 en bolo IV 1 hora después de iniciar Leucovorin, días 1, 8, 15, 22, 29 y 36 Repetir cada 8 semanas Infusión simplificada bisemanal de 5-FU/LV (sLV5FU2)8 Leucovorin** 400 mg/m2 IV durante 2 horas el día 1, seguida de un bolo de 5-FU 400 mg/m2 y después 1200 mg/m2/d x 2 días (total de 2400 mg/m2 durante 46–48 horas)† en infusión continua Repetir cada 2 semanas Semanalmente Leucovorin 20 mg/m2 IV durante 2 horas el día 1, 5-FU 500 mg/m2 en bolo IV inyectado 1 hora después de iniciar Leucovorin. Repetir semanalmente.18 5-FU 2600 mg/m2 en infusión de 24 horas más Leucovorin 500 mg/m2 Repetir todas las semanas19 IROX20 Oxaliplatino 85 mg/m2 IV durante 2 horas, seguido de irinotecan 200 mg/ m2 durante 30–90 minutos cada 3 semanas FOLFOXIRI21 Irinotecan 165 mg/m2 IV el día 1, oxaliplatino 85 mg/m2 el día 1, Leucovorin 400** mg/m2 el día 1, fluorouracilo 1600 mg/m2/d x 2 días (total de 3200 mg/m2 durante 48 horas)† en infusión continua iniciada el día 1.

Repetir cada 2 semanas ± Bevacizumab22 5 mg/kg IV, día 1 La dosis de 5-FU contemplada aquí se empleó en estudios europeos. Se ha demostrado que los pacientes estadounidenses tienen una menor tolerancia al 5-FU. Se recomienda encarecidamente que, para los pacientes estadounidenses, se considere una dosis inicial de 5-FU acorde a la dosis recomendada en FOLFOX o FOLFIRI.

Irinotecan Irinotecan 125 mg/m2 IV durante 30–90 minutos, días 1 y 8 Repetir cada 3 semanas23,24 o Irinotecan 180 mg/m2 IV durante 30–90 minutos, día 1 Repetir cada 2 semanas o Irinotecan 300–350 mg/m2 IV durante 30–90 minutos, día 1 Repetir cada 3 semanas Cetuximab (solo con gen KRAS/NRAS WT) Cetuximab 400 mg/m2 en la primera infusión, después 250 mg/m2 IV semanalmente25 o Cetuximab 500 mg/m2 IV durante 2 horas, día 1, cada 2 semanas12 Cetuximab (solo con gen KRAS/NRAS WT) + irinotecan Cetuximab 400 mg/m2 en la primera infusión, después 250 mg/m2 IV semanalmente25 o Cetuximab 500 mg/m2 IV durante 2 horas, día 1, cada 2 semanas12 Irinotecan 300-350 mg/m2 IV durante 30–90 minutos, día 1 Repetir cada 3 semanas o Irinotecan 180 mg/m2 IV durante 30–90 minutos, día 1 Repetir cada 2 semanas o Irinotecan 125 mg/m2 IV durante 30–90 minutes, días 1 y 8 Repetir cada 3 semanas Panitumumab26 (solo con gen KRAS/NRAS WT) Panitumumab 6 mg/kg IV durante 60 minutos cada 2 semanas Regorafenib27 Regorafenib 160 mg§ por vía oral diariamente los días 1–21 Repetir cada 28 días Trifluridina + tipiracilo 35 mg/m2 hasta una dosis máxima de 80 mg por dosis (basada en el componente de trifluridina) por vía oral dos veces al día los días 1–5 y 8–12 Repetir cada 28 días28

Ver Referencias en COL-C 9 de 9

**Leucovorin 400 mg/m2 es el equivalente de Levoleucovorin 200 mg/m2. †La NCCN recomienda limitar las prescripciones de quimioterapia a unidades de 24 h (p. ej., 1200 mg/m2/d, NO 2400 mg/m2 durante 48 horas) para minimizar los errores de medicación. ¶El bevacizumab puede administrarse de forma segura a una velocidad de 0,5 mg/kg/min (5 mg/kg durante 10 minutos y 7,5 mg/kg durante 15 minutos). §Una práctica común es empezar con una dosis menor de regorafenib (80 o 129 mg) y aumentarla según se tolere.

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QUIMIOTERAPIA PARA LA ENFERMEDAD AVANZADA O METASTÁSICA - REFERENCIAS (PÁGINA 9 de 9) 1deGramont A,

Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced rectal cancer. J Clin Oncol 2000;18:2938-2947.

2Cheeseman SL, Joel SP, Chester JD, et al. A ‘modified de Gramont’ regimen of fluorouracil, alone and with oxaliplatin, for advanced colorectal cancer. Br J Cancer 2002;87:393399. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12177775.

3Maindrault-Goebel F, deGramont A, Louvet C, et al.

Evaluation of oxaliplatin dose intensity in bimonthly leucovorin and 48-hour 5-fluorouracil continuous infusion regimens (FOLFOX) in pretreated metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2000;11:1477-1483.

4Emmanouilides C, Sfakiotaki G, Androulakis N, et al. Frontline bevacizumab in combination with oxaliplatin, leucovorin and 5-fluorouracil (FOLFOX) in patients with metastatic colorectal cancer: a multicenter phase II study. BMC Cancer 2007;7:91.

5Douillard JY, Siena S, Cassidy J, et al. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as firstline treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study.

J Clin Oncol 2010;28:4697-4705.

6Venook AP, Niedzwiecki D, Lenz H-J, et al. CALGB/ SWOG 80405: Phase III trial of irinotecan/5-FU/leucovorin (FOLFIRI) or oxaliplatin/5-FU/leucovorin (mFOLFOX6) with bevacizumab or cetuximab for patients with KRAS wild-type untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum [abstract]. ASCO Meeting Abstracts 2014;32:LBA3. Available at: http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/32/15_ suppl/LBA3.

7Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008;26:2013-2019.

Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18421054.

8Andre T, Louvet C, Maindrault-Goebel F, et al. CPT-11 (irinotecan) addition to bimonthly, high-dose leucovorin and bolus and continous-infusion 5-fluorouracil (FOLFIRI) for pretreated metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer 1999;35(9):1343-7.

9Fuchs CS, Marshall J, Mitchell E, et al. Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results from the BICC-C Study. J Clin Oncol 2007;25:4779-4786. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17947725.

10Heinemann

V, von Weikersthal LF, Decker T, et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a randomized, open-label, phase 3 trial.

Lancet Oncol 2014. Available: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/25088940.

11Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecanrefractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;351:337-345.

12Martín-Martorell P, Roselló S, Rodríguez-Braun E, et al.

Biweekly cetuximab and irinotecan in advanced colorectal cancer patients progressing after at least one previous line of chemotherapy: results of a phase II single institution trial. Br J Cancer 2008;99:455-458.

13Peeters M, Price TJ, Cervantes A, et al. Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2010;28:4706-4713. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20921462.

14Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R, et al. Addition of Aflibercept to Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan Improves Survival in a Phase III Randomized Trial in Patients With Metastatic Colorectal Cancer Previously Treated With an Oxaliplatin-Based Regimen. J Clin Oncol 2012;30:34993506. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22949147.

15Tabernero J, Yoshino T, Cohn AL, et al. Ramucirumab versus placebo in combination with second-line FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine (RAISE): a randomized, double-blind, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol 2015;16:499-508.

16VanCutsem E, Twelves C, Cassidy J, et al. Oral capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: results of a large phase III study. J Clin Oncol 2001;19:4097-4106.

17Wolmark N, Rockette H, Fisher B, et al. The benefit of leucovorin-modulated fluorouracil as postoperative adjuvant therapy for primary colon cancer: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Protocol C-03. J Clin Oncol 1993;11:1879-1887.

18Jäger E, Heike M, Bernhard H, et al. Weekly high-dose leucovorin versus low-dose leucovorin combined with fluorouracil in advanced colorectal cancer: results of a randomized multicenter trial. J Clin Oncol 1996;14:22742279.

19Douillard

JY, Cunningham D, Roth AD, et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. The Lancet 2000;355:1041-47.

20Haller DG, Rothenberg ML, Wong AO, et al. Oxaliplatin plus irinotecan compared with irinotecan alone as secondline treatment after single agent fluoropyrimidine therapy for metastatic colorectal carcinoma. J Clin Oncol 2008;26:4544-4550.

21Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: The Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol 2007;25(13):1670-1676.

22Loupakis F, Cremolini C, Masi G, et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab (bev) versus FOLFIRI plus bev as first-line treatment of metastatic colorectal cancer (MCRC): results of the phase III randomized TRIBE trial. J Clin Oncol 2013;31(Suppl 4): Abstract 336.

23Cunningham D, Pyrhonen S, James R, et al. Randomised trial of irinotecan plus supportive care versus supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. The Lancet 1998;352:1413-1418.

24Fuchs CS, Moore MR, Harker G, et al. Phase III comparison of two irinotecan dosing regimens in second-line therapy of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:807-814.

25Van Cutsem E, Tejpar S, Vanbeckevoort D, et al. Intrapatient Cetuximab Dose Escalation in Metastatic Colorectal Cancer According to the Grade of Early Skin Reactions: The Randomized EVEREST Study. J Clin Oncol 2012;30:28612868. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22753904.

26Van Custem E, Peeters M, Siena S, et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007;25:1658-1664.

27Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013;381:303-312. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23177514.

28Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, et al. Randomized Trial of TAS-102 for Refractory Metastatic Colorectal Cancer (RECOURSE). N Engl J Med 2015;372:1909-19.

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A salvo que se indique lo contrario.

Ensayos clínicos: La NCCN cree firmemente que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente de cáncer está en un ensayo clínico. Apoyamos sin reservas la participación en ensayos clínicos.

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COL-C 9 DE 9

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Guía de la NCCN: Índice Cáncer de colon: Índice Discusión

PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO RADIOTERÁPICO • Los campos de radioterapia deben incluir el lecho tumoral, que debe definirse mediante imágenes radiológicas preoperatorias y/o con grapas quirúrgicas.

• Las dosis de radiación deben ser: 45–50 Gy en 25–28 fracciones.

Considerar una sobreimpresión para los márgenes próximos o positivos.

La dosis para el intestino delgado deberá limitarse a 45 Gy. La quimioterapia basada en 5-FU deberá administrarse de forma simultánea con la radiación.

• Si se va a emplear la radioterapia, deberá usarse de forma rutinaria la radioterapia conformada de haz externo y deberá reservarse la radioterapia de intensidad modulada (IMRT) exclusivamente para las situaciones clínicas concretas, tales como la reirradiación de pacientes que han recibido tratamiento previo y presentan enfermedad recurrente o características anatómicas únicas.

• En caso de estar disponible, deberá considerarse la radioterapia intraoperatoria (RIO) como refuerzo adicional para los pacientes con T4 o cánceres recurrentes. En estos pacientes, la radioterapia preoperatoria con quimioterapia basada en 5-FU simultánea es una opción con la que mejorar la resecabilidad. Si no se dispone de RIO, pueden considerarse la braquiterapia y/o la radioterapia de haz externo de 10–20 Gy adicionales.

• En algunos centros se utiliza la embolización dirigida a las arterias con microesferas de itrio-90 en pacientes muy concretos con una enfermedad resistente o refractaria a la quimioterapia, sin enfermedad sistémica evidente y con metástasis hepáticas predominantes (categoría 3).

• Para los pacientes con un número limitado de metástasis hepáticas o pulmonares, puede considerarse la radioterapia en casos muy determinados o en el marco de un ensayo clínico. La radioterapia no debe sustituir a la resección quirúrgica. La radioterapia debe administrarse de una manera muy conformada. Entre las técnicas se encuentran la radioterapia conformada en 3-D, la IMRT y la radioterapia estereotáctica corporal (SBRT) (categoría 3).

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A salvo que se indique lo contrario.

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COL-D

Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon

Guía de la NCCN: Índice Cáncer de colon: Índice Discusión

PRINCIPIOS DE LA EVALUACIÓN DE RIESGOS PARA LA ENFERMEDAD EN ESTADIO II1,2,3 • Diálogo entre el médico y el paciente sobre los posibles riesgos del tratamiento en comparación con sus posibles beneficios, incluido el pronóstico. Ello incluye analizar la evidencia que respalda el tratamiento, las asunciones sobre los beneficios derivadas de evidencias indirectas, la morbilidad asociada al tratamiento, las características de alto riesgo y las preferencias del paciente.

• A la hora de determinar si debe administrarse un tratamiento adyuvante, hay que tener en cuenta lo siguiente: Número de ganglios linfáticos analizado tras la cirugía (<12) Características de pronóstico desfavorable (p. ej., características histológicas poco diferenciadas [exclusivas de aquellos cánceres con MSI-H]; invasión linfática/vascular; obstrucción intestinal; IPN; perforación localizada, o márgenes próximos, indeterminados o positivos) Evaluación de otras comorbilidades y de la esperanza de vida prevista.

• El beneficio que aporta la quimioterapia adyuvante no mejora la supervivencia en más de un 5%.

• Pruebas de inestabilidad de microsatélites (MSI) o defectos de genes reparadores (MMR) para el diagnóstico del síndrome de Lynch - Ver la Guía de la NCCN para la evaluación de riesgo elevado genético/familiar: colorrectal Deberán realizarse las pruebas de detección del síndrome de Lynch (p. ej., IHQ para MMR o PCR para MSI)* en todos los pacientes con cáncer colorrectal diagnosticado a los 70 años de edad o antes, y también en aquellos mayores de 70 que se ajusten a la guía Bethesda.4 Las pruebas de MSI o MMR también deben realizarse en todos los pacientes con enfermedad en estadio II, ya que los pacientes en este estadio con MSI-H pueden tener un buen pronóstico y no obtienen beneficios del tratamiento adyuvante con 5-FU.5 *La IHQ para la MMR y la PCR para la MSI son distintas pruebas que miden el mismo efecto biológico.

1Benson

III AB, Schrag D, Somerfield MR, et al. American Society of Clinical Oncology recommendations on adjuvant chemotherapy for stage II colon cancer. J Clin Oncol 2004;16:3408-3419.

2Figueredo A, Charette ML, Maroun J, et al. Adjuvant therapy for stage II colon cancer: a systematic review from the cancer care ontario program in evidence-based care’s gastrointestinal cancer disease site group. J Clin Oncol 2004;16:3395-3407.

3Gill S, Loprinzi CL, Sargent DJ, et al. Pooled analysis of fluorouracil-based adjuvant therapy for stage II and III colon cancer: who benefits and by how much? J Clin Oncol 2004;22:1797-1806.

4Moreira L, Balaguer F, Lindor N, et al. Identification of Lynch syndrome among patients with colorectal cancer. JAMA 2012;308:1555-1565.

5Sargent DJ, Marsoni S, Monges G, et al. Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer. J Clin Oncol 2010;28:3219-3226. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20498393.

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A salvo que se indique lo contrario.

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COL-E

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Guía de la NCCN: Índice Cáncer de colon: Índice Discusión

PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO ADYUVANTE (1 DE 2) • FOLFOX es mejor que 5-FU/Leucovorin para los pacientes con cáncer de colon en estadio II.1,2 Capecitabina/oxaliplatino es mejor que el bolo de 5-FU/Leucovorin para los pacientes con cáncer de colon en estadio III. FLOX es una alternativa a FOLFOX o CapeOx, pero se prefieren estos dos últimos.3 • La capecitabina parece ser equivalente al bolo de 5-FU/Leucovorin en los pacientes con cáncer de colon en estadio III.4 • No se ha demostrado que añadir oxaliplatino a 5-FU/Leucovorin en el cáncer de colon en estadio II aporte un beneficio en supervivencia.5 FOLFOX es un régimen razonable para los pacientes de alto riesgo en estadio II, y no está indicado para los pacientes de riesgo bajo o medio con cáncer de colon en estadio II. • No se ha demostrado que añadir oxaliplatino a 5-FU/Leucovorin beneficie a los pacientes de 70 años de edad y mayores.5 • Bevacizumab, cetuximab, panitumumab, irinotecan, ziv-aflibercept, ramucirumab, regorafenib o trifluridina + tipiracilo no deben emplearse en el tratamiento adyuvante para los pacientes con cáncer de colon en estadio II o III fuera del marco de un ensayo clínico.

Ver Principios del tratamiento adyuvante Regímenes de quimioterapia y Referencias en COL-F 2 de 2

1Andre 2Andre

T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 2004;350:2343-51.

T, Boni C, Navarro M, et al. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trail. J Clin Oncol 2009;27:3109-16. Epub 2009 May 18.

3Kuebler JP, Wieand HS, O’Connell MJ, et al. Oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III colon cancer: results from NSABP C-07. J Clin Oncol 2007;25:2198-2204.

4Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med 2005;352(26):2696-704.

5Tournigand C, André T, Bonnetain F, et al. Adjuvant therapy with fluorouracil and oxaliplatin in stage II and elderly (between ages 70 and 75 years) with colon cancer: a subgroup analyses of the Multicenter International Study of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer trial. J Clin Oncol 2012;published online ahead of print on August 20, 2012.

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Ensayos clínicos: La NCCN cree firmemente que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente de cáncer está en un ensayo clínico. Apoyamos sin reservas la participación en ensayos clínicos.

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COL-F 1 DE 2

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Guía de la NCCN: Índice Cáncer de colon: Índice Discusión

PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO ADYUVANTE - REGÍMENES DE QUIMIOTERAPIA Y REFERENCIAS (2 de 2) mFOLFOX 6 Oxaliplatino 85 mg/m2 IV, día 1* Leucovorin 400 mg/m2 IV, día 1** 5-FU 400 mg/m2 en bolo IV el día 1, después 1200 mg/m2/d x 2 días (total de 2400 mg/m2 durante 46–48 horas)† en infusión continua Repetir cada 2 semanas1,2,3 FLOX4 5-FU 500 mg/m2 en bolo IV semanalmente x 6 + Leucovorin 500 mg/m2 IV semanalmente x 6, cada ciclo de 8 semanas x 3 con oxaliplatino 85 mg/m2 IV administrado las semanas 1, 3 y 5 de cada ciclo de 8 semanas x 3.

Capecitabina5 Capecitabina 1250 mg/m2 dos veces al día los días 1–14 cada 3 semanas x 24 semanas.

CapeOx6

Oxaliplatino 130 mg/m2 durante 2 horas, día 1 Capecitabina 1000 mg/m2 dos veces al día los días 1–14 cada 3 semanas x 24 semanas.

5-FU/Leucovorin • Leucovorin 500 mg/m2 administrada en infusión de 2 horas y repetida semanalmente x 6. 5-FU 500 mg/m2 administrado en bolo 1 hora tras el inicio de la Leucovorin y repetido semanalmente x 6. Cada 8 semanas durante 4 ciclos.7 • Infusión simplificada bisemanal de 5-FU/LV (sLV5FU2)8 Leucovorin 400** mg/m2 IV el día 1, seguida de 5-FU en bolo de 400 mg/m2 y luego de 1200 mg/m2/d x 2 días (total de 2400 mg/m2 durante 46–48 horas)† en infusión continua. Repetir cada 2 semanas.

*El oxaliplatino puede administrarse durante 2 horas o infundirse durante un período menor a una velocidad de 1 mg/m2/min. La infusión de Leucovorin debe coincidir con el tiempo de infusión del oxaliplatino.

Cercek A, Park V, Yaeger RD, et al. Oxaliplatin can be safely infused at a rate of 1 mg/m2/min. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr e14665). **Leucovorin 400 mg/m2 es el equivalente de Levoleucovorin 200 mg/m2. †La NCCN recomienda limitar las prescripciones de quimioterapia a unidades de 24 horas (p. ej., 1200 mg/m2/d, NO 2400 mg/m2 durante 48 horas) para minimizar los errores de medicación.

1Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. Oxaliplatin, 2Cheeseman SL, Joel SP, Chester JD, et al. A 'modified

fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 2004;350:2343-2351. de Gramont' regimen of fluorouracil, alone and with oxaliplatin, for advanced colorectal cancer. Br J Cancer 2002;87:393-399. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12177775.

3Maindrault-Goebel F, deGramont A, Louvet C, et al. Evaluation of oxaliplatin dose intensity in bimonthly leucovorin and 48-hour 5-fluorouracil continuous infusion regimens (FOLFOX) in pretreated metastatic colorectal cancer. Annals of Oncology 2000;11:1477-1483.

4Kuebler JP, Wieand HS, O'Connell MJ, et al. Oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III colon cancer: results from NSABP C-07. J Clin Oncol 2007;25:2198-2204.

5Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med 2005;352:2696-2704.

6Schmoll HJ, Cartwright T, Tabernero J, et al. Phase III trial of capecitabine plus oxaliplatin as adjuvant therapy for stage III colon cancer: a planned safety analysis in 1,864 patients. J Clin Oncol 2007;25:102-109. Haller DG, Tabernero J, Maroun J, et al. Capecitabine Plus Oxaliplatin Compared With Fluorouracil and Folinic Acid As Adjuvant Therapy for Stage III Colon Cancer. J Clin Oncol 2011;29:1465-1471. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21383294.

7Haller DG, Catalano PJ, Macdonald JS Mayer RJ. Phase III study of fluorouracil, leucovorin and levamisole in high risk stage II and III colon cancer: final report of Intergroup 0089. J Clin Oncol 2005:23:8671-8678.

8Andre T, Louvet C, Maindrault-Goebel F, et al. CPT-11 (irinotecan) addition to bimonthly, high-dose leucovorin and bolus and continous-infusion 5-fluorouracil (FOLFIRI) for pretreated metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer 1999;35(9):1343-7.

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A salvo que se indique lo contrario.

Ensayos clínicos: La NCCN cree firmemente que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente de cáncer está en un ensayo clínico. Apoyamos sin reservas la participación en ensayos clínicos.

Versión 2.2016, 11/24/15 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2015, todos los derechos reservados. Queda prohibida cualquier reproducción de la Guía de la NCCN o de esta ilustración sin el consentimiento expreso por escrito de la NCCN . ®

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COL-F 2 DE 2

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Guía de la NCCN: Índice Cáncer de colon: Índice Discusión

PRINCIPIOS DEL SEGUIMIENTO EN SUPERVIVIENTES - Seguimiento colorrectal a largo plazo Vigilancia del cáncer colorrectal: Recomendaciones relativas a la detección de recidiva: • Ver COL-3 y COL-4 Estas recomendaciones son para los pacientes de riesgo medio.

• La vigilancia a largo plazo debe combinarse con una buena Las recomendaciones para las personas de riesgo elevado deberán monitorización y unos buenos cuidados médicos rutinarios, lo hacerse de manera individual. cual incluye pruebas de detección de recidiva, cuidados médicos • Cáncer de mama: Ver la Guía de la NCCN para la detección del rutinarios y cuidados preventivos. cáncer de mama • No se recomienda efectuar un seguimiento de CEA ni TC rutinarios • Cáncer de próstata: Ver la Guía de la NCCN para la detección pasados 5 años. temprana del cáncer de próstata Tratamiento de las secuelas tardías de la enfermedad o del Asesoramiento relativo a la promoción de la salud y al bienestar:7 1-5 tratamiento: • Mantener un peso corporal saludable.

• Para la diarrea crónica o la incontinencia • Adoptar un estilo de vida físicamente activo (al menos 30 minutos Considerar los fármacos antidiarreicos, los laxantes formadores de de actividad de intensidad moderada la mayoría de los días de la volumen, la modificación de la dieta y la ropa interior protectora. semana). Las recomendaciones relativas a la actividad pueden tener P rescripción para los supervivientes y traspaso asistencial al que modificarse en función de las secuelas del tratamiento (p. ej., médico de cabecera6 (si el médico de cabecera va a asumir las ostomía, neuropatía). responsabilidades de la vigilancia del cáncer): • Seguir una dieta saludable basada en fuentes vegetales.

• Incluir un resumen general del tratamiento, en el que consten todas • Limitar el consumo de alcohol. las intervenciones quirúrgicas, los tratamientos radiológicos y la • Recibir ayuda para dejar de fumar según sea necesario. quimioterapia recibida.

D eberán realizarse inmunizaciones y un seguimiento de la salud • Describir la posible evolución clínica, incluidos el plazo previsto adicionales tal como se indique y bajo el cuidado de un médico hasta la resolución de las toxicidades agudas, los efectos a largo de cabecera. Se anima a los supervivientes a que mantengan una plazo del tratamiento y las posibles secuelas tardías de este. relación terapéutica con su médico de cabecera toda la vida.

• Incluir recomendaciones relativas a la vigilancia.

• Delinear un plazo adecuado para el traspaso asistencial con las responsabilidades específicas del médico de cabecera y del oncólogo definidas.

1Schneider EC, Malin JL, Kahn KL, et al. Surviving colorectal cancer. Cancer 2007;110: 2075-82.

2Sprangers MAG, Taal BG, Aaronson NK, et al. Quality of life in colorectal cancer: stoma vs. nonstoma patients. Dis Colon Rectum 1995;38:361-9.

3Gami B, Harrington K, Blake P, et al. How patients manage gastrointestinal symptoms after pelvic radiotherapy. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:987-94.

4DeSnoo L, Faithfull S. A qualitative study of anterior resection syndrome: the experiences of cancer survivors who have undergone resection surgery. Eur J Cancer 2006;15:244-51.

5McGough C, Baldwin C, Frost C, Andreyev HJN. Role of nutritional intervention in patients treated with radiotherapy for pelvic malignancy. Br J Cancer 2004;90:2278-87.

6Hewitt M, Greenfield S, Stovall E. From Cancer Patient to Cancer Survivor: Lost in Transition.

Washington, D.C.:The National Academies Press;2006.

7Kushi LH, Byers T, Doyle C, et al and The American Cancer Society 2006 Nutrition and Physical Activity Guidelines Advisory Committee. American Cancer Society Guidelines on Nutrition and Physical Activity for Cancer Prevention: Reducing the Risk of Cancer With Healthy Food Choices and Physical Activity CA Cancer J Clin 2006;56:254-281.

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A salvo que se indique lo contrario.

Ensayos clínicos: La NCCN cree firmemente que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente de cáncer está en un ensayo clínico. Apoyamos sin reservas la participación en ensayos clínicos.

Versión 2.2016, 11/24/15 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2015, todos los derechos reservados. Queda prohibida cualquier reproducción de la Guía de la NCCN® o de esta ilustración sin el consentimiento expreso por escrito de la NCCN®.

COL-G

Guía de la NCCN, versión 2.2016: Estadificación Cáncer de colon Tabla 1. Definiciones de T, N, M Tumor primario (T) TX Tumor primario no evaluable T0 Sin indicios de tumor primario Tis Carcinoma in situ: intraepitelial o con invasión de la lámina propiaa T1 El tumor invade la submucosa T2 El tumor invade la muscular propia T3 El tumor atraviesa la muscular propia e invade los tejidos pericolorrectales T4a El tumor penetra en la superficie del peritoneo visceralb T4b El tumor directamente invade o se adhiere a otros órganos o estructurasb,c Ganglios linfáticos regionales (N) NX No pueden evaluarse los ganglios linfáticos regionales N0 No hay metástasis de los ganglios linfáticos regionales N1 Metástasis en 1-3 ganglios linfáticos regionales N1a Metástasis en un ganglio linfático regional N1b Metástasis en 2-3 ganglios linfáticos regionales N1c Depósito(s) tumoral(es) en la subserosa, el mesenterio o los tejidos

no peritonealizados pericólicos o perirrectales sin metástasis ganglionar regional N2 Metástasis en cuatro o más ganglios linfáticos regionales N2a Metástasis en 4-6 ganglios linfáticos regionales N2b Metástasis en siete o más ganglios linfáticos regionales Metástasis a distancia (M) M0 No hay metástasis a distancia M1 Metástasis a distancia M1a Metástasis restringida a un órgano o una zona

(p. ej., hígado, pulmón, ovario, ganglio no regional) M1b Metástasis en más de un órgano/una zona o en el peritoneo

Guía de la NCCN: Índice Cáncer de colon: Índice Discusión

Tabla 2. Estadio anatómico/grupos pronósticos Estadio T N M Dukes* MAC* 0 Tis N0 M0 - I T1 N0 M0 A A

T2 N0 M0 A B1 IIA T3 N0 M0 B B2 IIB T4a N0 M0 B B2 IIC T4b N0 M0 B B3 IIIA T1-T2 N1/N1c M0 C C1

T1 N2a M0 C C1 IIIB T3-T4a N1/N1c M0 C C2

T2-T3 N2a M0 C C1/C2

T1-T2 N2b M0 C C1 IIIC T4a N2a M0 C C2

T3-T4a N2b M0 C C2

T4b N1-N2 M0 C C3 IVA Cualquier T Cualquier N M1a - IVB Cualquier T Cualquier N M1b - Nota: cTNM es la clasificación clínica y pTNM es la clasificación anatomopatológica. El prefijo "y" se emplea para aquellos cánceres que se clasifican después del pretratamiento neoadyuvante (p. ej., ypTNM). Los pacientes que presentan una respuesta anatomopatológica completa son ypT0N0cM0, que puede asemejarse a los grupos de estadificación 0 o I. El prefijo "r" se emplea para los cánceres que han recidivado tras un intervalo sin enfermedad (rTNM). * Dukes B es una combinación de los grupos pronósticos mejor (T3 N0 M0) y peor (T4 N0 M0), al igual que Dukes C (cualquier TN1 M0 y cualquier T N2 M0). MAC es la clasificación modificada de Aster-Coller.

aTis

abarca las células tumorales confinadas en la membrana basal glandular (intraepitelial) o en la lámina propia mucosa (intramucosa) sin extensión a través de la capa muscular de la mucosa hasta el interior de la submucosa. bLa invasión directa en T4 incluye la infiltración de otros órganos o segmentos del colon y el recto como resultado de una extensión directa a través de la serosa, confirmada mediante evaluación microscópica (p. ej., invasión del colon sigmoide por un carcinoma del ciego) o, para los cánceres ubicados en una zona retroperitoneal o subperitoneal, la invasión directa de otros órganos o estructuras por una extensión que sobrepasa la muscular propia (p. ej., respectivamente, un tumor en la pared posterior del colon descendente que invade el riñón izquierdo o la pared abdominal lateral; o un cáncer medio o distal del recto que invade la próstata, las vesículas seminales, el cuello uterino o la vagina). cUn tumor que se adhiere a otros órganos o estructuras, por lo general, se clasifica como cT4b. No obstante, si no hay presencia tumoral en la adhesión, microscópicamente, la clasificación debería ser pT1-4a dependiendo de la profundidad anatómica de la invasión parietal. Las clasificaciones V y L deben emplearse para identificar la presencia o ausencia de invasión vascular o linfática, mientras que el factor específico de la zona PN debe usarse para la invasión perineural.

Utilizado con permiso del Comité Conjunto Americano sobre el Cáncer (AJCC) de Chicago, Illinois. La fuente primaria original de esta información es el Cancer Staging Manual, Seventh Edition (2010) de la AJCC, publicado por Springer Science+Business Media, LLC (SBM). (Si desea obtener información y datos completos que respaldan las tablas de estadificación, visite www.springer.com). Cualquier cita o referencia a este material debe atribuirse a la AJCC como fuente primaria. La inclusión de la información aquí contenida no autoriza su reutilización o distribución sin el consentimiento expreso por escrito de Springer SBM, en representación de la AJCC. Versión 2.2016, 11/24/15 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2015, todos los derechos reservados. Queda prohibida cualquier reproducción de la Guía de la NCCN® o de esta ilustración sin el consentimiento expreso por escrito de la NCCN®.

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon Discusión Categorías de pruebas y consenso de la NCCN Categoría 1: Basándose en las pruebas de alto nivel, hay un consenso uniforme en la NCCN en cuanto a que la intervención es adecuada.

Categoría 2A: Basándose en las pruebas de menor nivel, hay un consenso uniforme en la NCCN en cuanto a que la intervención es adecuada.

Categoría 2B: Basándose en las pruebas de menor nivel, hay consenso en la NCCN en cuanto a que la intervención es adecuada.

Categoría 3: Basándose en las pruebas de cualquier nivel, hay un gran desacuerdo en la NCCN en cuanto a que la intervención es adecuada.

Todas las recomendaciones son de categoría 2A salvo que se indique lo contrario.

Índice Descripción general ........................................................................................ 2 Criterios de búsqueda en la literatura y metodología de actualización de la guía ................................................................................................................ 3 Evaluación del riesgo ..................................................................................... 3 Estadificación ................................................................................................. 5 Anatomopatología .......................................................................................... 6 El papel de la vitamina D en el cáncer colorrectal .......................................... 9 Adenocarcinomas del intestino delgado y del apéndice ................................. 9 Presentación clínica y tratamiento de la enfermedad no metastásica .......... 10 Diagnóstico y tratamiento del pólipo maligno............................................ 10 Diagnóstico y tratamiento del cáncer de colon invasivo no metastásico ... 11 Tratamiento quirúrgico .............................................................................. 12 Quimioterapia adyuvante para el cáncer de colon resecable ................... 13 Variables de evaluación de los ensayos clínicos sobre quimioterapia adyuvante ................................................................................................. 14 Quimioterapia adyuvante para la enfermedad en estadio II ...................... 14 Pruebas genéticas .................................................................................... 18 Quimioterapia adyuvante en los pacientes ancianos ................................ 19 Programación del tratamiento adyuvante ................................................. 20 Escasez de Leucovorin ............................................................................. 20 FOLFOX e infusión de 5-FU/LV ................................................................ 21 FLOX ........................................................................................................ 21 Capecitabina y CapeOx ............................................................................ 22

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Regímenes que no se recomiendan ......................................................... 22 Quimiorradioterapia perioperatoria ........................................................... 23 Tratamiento neoadyuvante para el cáncer de colon resecable ................. 23 Principios del tratamiento de la enfermedad metastásica............................. 23 Tratamiento quirúrgico de las metástasis colorrectales ............................ 24 Tratamientos dirigidos al hígado............................................................... 25 Infusión arterial hepática .......................................................................... 25 Tratamiento de embolización arterial ........................................................ 26 Radiación dirigida al hígado ..................................................................... 26 Ablación tumoral ....................................................................................... 27 Carcinomatosis peritoneal ........................................................................ 28 Determinación de la resecabilidad ............................................................ 29 Conversión a resecable ............................................................................ 30 Tratamiento neoadyuvante y adyuvante para la enfermedad metastásica resecable .................................................................................................. 32 Quimioterapia para la enfermedad avanzada o metastásica .................... 33 Secuencia y programación de los tratamientos ........................................ 34 Terapia de mantenimiento ........................................................................ 34 Regímenes que no se recomiendan ......................................................... 35 FOLFOX ................................................................................................... 36 CapeOx .................................................................................................... 37 FOLFIRI.................................................................................................... 38 Infusión de 5-FU/LV y capecitabina .......................................................... 39 FOLFOXIRI .............................................................................................. 39 Bevacizumab ............................................................................................ 40 Cetuximab y panitumumab ....................................................................... 43 Cetuximab o panitumumab frente a bevacizumab en la primera línea ..... 50 Tratamiento tras la progresión .................................................................. 50 Cetuximab o panitumumab frente a bevacizumab en la segunda línea .... 56 Diagnóstico y tratamiento de la enfermedad metastásica sincrónica ........ 56 Metástasis sincrónicas resecables de hígado o pulmón ........................... 57 Metástasis sincrónicas no resecables de hígado o pulmón ...................... 58 Metástasis sincrónicas abdominales/peritoneales .................................... 59 Diagnóstico y tratamiento de la enfermedad metastásica metacrónica .... 59 Objetivos de evaluación de los ensayos clínicos sobre el cáncer colorrectal avanzado ...................................................................................................... 60 Vigilancia posterior al tratamiento ................................................................ 61 Supervivencia ............................................................................................... 64 Resumen ...................................................................................................... 65 Referencias .................................................................................................. 67

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon Descripción general El cáncer colorrectal es el cuarto cáncer diagnosticado con mayor frecuencia y la segunda causa principal de muerte debida al cáncer en Estados Unidos. En 2015, se estima que aparecerán 93.090 nuevos casos de cáncer de colon y 39.610 casos de cáncer de recto. Durante ese año, se estima que morirán 49.700 personas a causa del cáncer de colon y de recto de forma conjunta.1 Pese a estas elevadas cifras, la incidencia de los cánceres de colon y recto por cada 100.000 personas se redujo desde 60,5 en 1976 hasta 46,4 en 2005.2 De hecho, la incidencia del cáncer colorrectal disminuyó a razón del 4% anual o más entre 2008 y 2011.1 La tasa de incidencia del cáncer colorrectal comunicada por el CDC para 2011 es de 40,0 por cada 100.000 personas.3 Asimismo, la mortalidad debida al cáncer colorrectal disminuyó casi un 35% entre 1990 y 2007,4 y en 2011 estaba un 47% por debajo de las tasas de mortalidad máximas.1 Se cree que estas mejorías en la incidencia y la mortalidad del cáncer colorrectal son el resultado de la prevención y el diagnóstico precoz del cáncer mediante las pruebas de detección y mejores modalidades de tratamiento.

A pesar de las mejorías observadas en la tasa de incidencia general del cáncer colorrectal, en un estudio retrospectivo de cohortes del registro de cáncer colorrectal SEER se observó que la incidencia del cáncer colorrectal entre los pacientes menores de 50 está en aumento.5 Los autores estiman que en 2030 las tasas de incidencia del cáncer de colon y del cáncer de recto habrán aumentado en un 90,0% y en un 124,2%, respectivamente, para los pacientes de entre 20 y 34 años de edad.

Actualmente se desconoce la causa de esta tendencia. El cáncer colorrectal es la neoplasia más frecuente en España, donde se diagnostican 30.000 nuevos casos al año. Esto constituye el 15% de todos los cánceres, y es la causa de 14.700 muertes (14,1%) y de una prevalencia de cinco años en 89.705 casos (15,4%). (Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin

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DM, Forman D, Bray, F. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC.) La distribución de la incidencia por sexos, observada en una serie de 593 pacientes (315 hombres [53%] y 278 mujeres [47%]), suele ser parecida entre hombres y mujeres. (Abellán Lucas M, Balagué Ponz C, Pallarés Segura JL, Carrasquer Puyal A, Hernández Casanovas P, Martínez Sánchez MC, Targarona Soler E, Trias Folch M. [Postoperative morbidity and mortality factors after laparoscopic resection for colon cancer in octogenarians]. Cir Esp 2012;90:589-594.)

Estos porcentajes se mantienen en la tasa de mortalidad por sexos. Entre 1989 y 2008, de las 224.305 muertes ocurridas en España a causa del cáncer de colon, 123.965 (55%) eran hombres y 100.340 (45%) eran mujeres.

López-Abente G, Aragonés N, Pérez-Gómez B, Pollán M, García-Pérez J, Ramis R, Fernández-Navarro P. Time trends in municipal distribution patterns of cancer mortality in Spain. BMC Cancer 2014;14:535.

En esta discusión se resume la Guía de práctica clínica en oncología de la NCCN (Guía de la NCCN) para el cáncer de colon. Esta guía comienza con la presentación clínica del paciente en el médico de cabecera o gastroenterólogo y abarcan el diagnóstico, la estadificación anatomopatológica, el tratamiento quirúrgico, el tratamiento perioperatorio, la vigilancia del paciente, el tratamiento de la enfermedad recurrente o metastásica, y la supervivencia. Al consultar esta guía, los médicos deben tener en cuenta varias cosas. De entrada, en esta guía se emplea el sistema de estadificación TNM (tabla 1 de la guía).6 Además, todas las recomendaciones están clasificadas como de categoría 2A salvo que se indique lo contrario en el texto o en el algoritmo. Aunque se considera que la guía reproduce la estrategia óptima de tratamiento, el panel cree que la opción preferible para los pacientes es participar en un ensayo clínico, si corresponde, en lugar de recibir el tratamiento estándar o aceptado.

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon Criterios de búsqueda en la literatura y metodología de actualización de la guía Antes de actualizar esta versión de la Guía de la NCCN para el cáncer de colon, se realizó una búsqueda electrónica en la base de datos PubMed para obtener literatura importante del ámbito del cáncer colorrectal, publicada entre el 23 de julio de 2014 y el 12 de junio de 2015, empleando los siguientes términos de búsqueda: (cáncer de colon) o (cáncer colorrectal) o (cáncer de recto). Se eligió la base de datos PubMed porque sigue siendo el recurso más empleado para la literatura médica y recoge solo la literatura biomédica revisada por especialistas.7 Los resultados de la búsqueda se acotaron seleccionando los estudios en humanos publicados en inglés. Los resultados se restringieron a los siguientes tipos de artículos: ensayo clínico, fase III; ensayo clínico, fase IV; guía de práctica; ensayo controlado aleatorizado; metaanálisis; revisión sistemática, y estudio de validación.

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cáncer colorrectal invasivo11 presentan un mayor riesgo de padecer cáncer colorrectal. La susceptibilidad al cáncer colorrectal abarca síndromes hereditarios bien definidos, como el síndrome de Lynch (también conocido como cáncer colorrectal hereditario no polipósico)12,13 y la poliposis adenomatosa familiar.14 Por ello, se recomienda consultar a todos los pacientes con cáncer de colon respecto a sus antecedentes familiares y considerarlos para la evaluación de riesgos, tal como se detalla en la Guía de la NCCN para la detección del cáncer colorrectal (disponibles en www.NCCN.org). Los resultados de un reciente ensayo controlado aleatorizado indican que la mayoría de personas sin antecedentes personales de cáncer colorrectal que tienen un pariente de primer grado con cáncer colorrectal diagnosticado antes de los 50 años de edad, o dos parientes de primer grado con cáncer colorrectal diagnosticado a cualquier edad, pueden someterse de forma segura a una colonoscopia diagnóstica cada 6 años.15 Síndrome de Lynch

La búsqueda en PubMed dio como resultado 782 referencias, de las que se examinó la posible relevancia. Los datos de los artículos clave de PubMed y los artículos de otras fuentes considerados relevantes para esta Guía y comentados por el Panel están incluidos en esta versión de la sección de Discusión (p. ej., publicaciones electrónicas antes de impresión, resúmenes de reuniones). Si no existen pruebas de alto nivel, las recomendaciones se basan en la revisión realizada por el panel de las pruebas de menor nivel y las opiniones de expertos.

Todos los detalles sobre la elaboración y la actualización de la Guía de la NCCN se encuentran en la página web de la NCCN (www.NCCN.org).

Evaluación del riesgo Alrededor del 20% de los casos de cáncer de colon están asociados a los agrupamientos familiares,8,9 y los parientes de primer grado de los pacientes recién diagnosticados con adenomas colorrectales10 o con

El síndrome de Lynch es el tipo más frecuente de predisposición genética al cáncer de colon y corresponde a un 2%–4% del total de casos de cáncer colorrectal.12,13,16,17 Este síndrome hereditario tiene su origen en mutaciones de la línea germinal de los genes de reparación de desemparejamientos del ADN (MMR) (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2).

Aunque el síndrome de Lynch se puede diagnosticar de forma definitiva mediante secuenciación, identificando una mutación de la línea germinal de un gen de MMR, suele seleccionarse a los pacientes atendiendo a los antecedentes familiares y realizando una prueba inicial sobre el tejido tumoral antes de la secuenciación. Se puede llevar a cabo una de dos pruebas iniciales distintas sobre las muestras de cáncer colorrectal para identificar a las personas que quizá tengan el síndrome de Lynch: 1) análisis inmunohistoquímico de la expresión proteínica de MMR, que a menudo disminuye a causa de una mutación; o 2) análisis de la inestabilidad de microsatélites (MSI), que está causada por una carencia de MMR y se detecta en forma de cambios en la longitud de elementos

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon repetitivos del ADN en el tejido tumoral, causados por la inserción o eliminación de unidades repetidas.18 Las pruebas de detección de mutaciones en el gen BRAF están indicadas cuando el análisis inmunohistoquímico muestra una ausencia de expresión proteínica de MLH1 en el tumor. La existencia de una mutación de BRAF indica que la expresión del gen MLH1 está disminuida a causa de una metilación somática de la región del promotor del gen y no a causa de una mutación de la línea germinal.18 Actualmente muchas instituciones miembros de la NCCN y otros centros oncológicos integrales efectúan el análisis inmunohistoquímico (IHQ) y en ocasiones las pruebas de MSI sobre todos los cánceres colorrectales y endometriales recién diagnosticados, con independencia de los antecedentes familiares, para determinar qué pacientes deberían someterse a las pruebas genéticas de detección del síndrome de Lynch.1922 Este planteamiento, denominado pruebas universales o reflejas, tiene una relación coste-eficacia que está confirmada para el cáncer colorrectal, y está avalado por el grupo de trabajo del CDC Evaluation of Genomic Applications in Practice and Prevention (EGAPP).23-25 La Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer de EE. UU. también recomienda hacer pruebas genéticas universales de los tumores de todos los pacientes recién diagnosticados con cáncer colorrectal, al igual que la American Gastroenterological Association.26,27 La Clínica Cleveland ha informado recientemente sobre sus experiencias relativas a la implementación de este enfoque de pruebas universales.28 Un enfoque alternativo es realizar las pruebas a todos los pacientes con cáncer colorrectal diagnosticado antes de los 70 años de edad y a los pacientes mayores que se ajusten a la guía Bethesda.29,30 Este planteamiento ha obtenido una sensibilidad del 95,1% (IC 95%, 89,8%– 99,0%) y una especificidad del 95,5% (IC 95%, 94,7%–96,1%). Este grado de sensibilidad es mejor que el de las recomendaciones revisadas de Bethesda y de Jerusalem (realizar las pruebas a todos los pacientes con

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cáncer colorrectal diagnosticados antes de los 70 años de edad31). Aunque con esta estrategia selectiva no se ha logrado identificar al 4,9% de los casos de síndrome de Lynch, sí se ha reducido en aproximadamente un 35% el número de tumores a los que se han realizado pruebas de MMR en comparación con el enfoque universal.29 El Panel para el cáncer de colon/recto de la NCCN avala este enfoque selectivo (realizar las pruebas a todos los pacientes con cáncer colorrectal diagnosticado a los 70 años de edad o antes, y a los pacientes diagnosticados a una edad mayor que se ajustan a la guía Bethesda). Las pruebas de MMR o MSI también deben realizarse a los pacientes con tumores en estadio II, tal como se comenta en Inestabilidad de microsatélites más adelante. En ambos casos es necesario que exista una infraestructura con la que gestionar los resultados de las pruebas de detección. Esta cuestión se comenta más exhaustivamente en la Guía de la NCCN para la detección del cáncer colorrectal (disponibles en www.NCCN.org).

Otros factores de riesgo del cáncer colorrectal Es bien sabido que las personas que padecen enfermedades intestinales inflamatorias (p. ej., colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) presentan un mayor riesgo de padecer cáncer colorrectal.32-34 Otros posibles factores de riesgo de padecer cáncer colorrectal son el tabaquismo, el consumo de carnes rojas y procesadas, el consumo de alcohol, la diabetes mellitus, los bajos niveles de actividad física, el síndrome metabólico y la obesidad/un alto índice de masa corporal (IMC).33,35-52 De hecho, en la cohorte EPIC de casi 350.000 personas, aquellas que cumplían los 5 factores de una vida saludable (peso saludable, actividad física, no fumar, consumo limitado de alcohol y dieta saludable) tenían un cociente de riesgo (HR) de padecer cáncer colorrectal de 0,63 (IC 95%, 0,54–0,74) en comparación con quienes cumplían ≤1 de estos factores.53

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon Algunos datos indican que consumir lácteos puede disminuir el riesgo de presentar cáncer colorrectal.54,55 No obstante, en una reciente revisión sistemática y metaanálisis de 15 estudios de cohortes (>900.000 personas; >5200 casos de cáncer colorrectal) solo se halló relación entre el riesgo de cáncer de colon en hombres y el consumo de leche no fermentada.56 No se observó relación alguna entre el consumo de leche no fermentada y el cáncer de recto en hombres o el cáncer de colon o de recto en mujeres, y no se halló relación alguna entre esos cánceres en ninguno de los sexos y el consumo de queso sólido o leche fermentada. Estudios de grandes cohortes y metaanálisis indican que otros factores alimentarios podrían disminuir también el riesgo de padecer cáncer colorrectal, incluido el consumo de pescado y legumbres.57-59 Asimismo, es posible que el uso de aspirina o fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) también disminuya el riesgo de padecer cáncer colorrectal.60-64 Además, algunos datos indican que el tabaquismo, el síndrome metabólico, la obesidad y el consumo de carne roja/procesada están asociados a un pronóstico desfavorable.38,65-69 Por el contrario, los antecedentes familiares de cáncer colorrectal aumentan el riesgo al tiempo que mejoran el pronóstico.70 Existen datos contradictorios acerca del efecto del consumo de lácteos sobre el pronóstico tras diagnosticarse el cáncer colorrectal.71,72 La relación que existe entre la diabetes y el cáncer colorrectal es compleja.

Mientras que la diabetes y el uso de insulina podrían aumentar el riesgo de padecer cáncer colorrectal, el tratamiento con metformina parece disminuirlo, al menos entre las mujeres.73-78 Además, aunque los pacientes con cáncer colorrectal y diabetes parecen tener un peor pronóstico que aquellos sin diabetes,79 los pacientes con cáncer colorrectal que reciben tratamiento con metformina parecen presentar un beneficio en supervivencia.80 Sin embargo, los datos relativos a los efectos de la metformina sobre la incidencia y la mortalidad del cáncer colorrectal no son

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del todo coincidentes, y en algunos estudios no se ha observado efecto alguno.81,82

Estadificación La 7ª edición del Cancer Staging Manual del AJCC incorpora varias modificaciones del sistema de estadificación TNM para el cáncer de colon.6,83,84 Las categorías TNM reflejan resultados de supervivencia muy parecidos para el cáncer de recto y el de colon. Por tanto, ambas enfermedades comparten un mismo sistema de estadificación.85 En la versión previa (6ª edición) del sistema de estadificación del AJCC para el cáncer de colon, la enfermedad en estadio II, que se caracteriza por una invasión tumoral del grosor total de la pared intestinal y ausencia de metástasis ganglionares (p. ej., enfermedad N0), estaba subdividida en IIA y IIB dependiendo de si el tumor primario era T3 o T4. La enfermedad en estadio II ahora se subdivide en IIA (lesiones T3 que invaden los tejidos pericolorrectales a través de la muscular propia), IIB (lesiones T4a que penetran directamente en la superficie del peritoneo visceral) y IIC (lesiones T4b en las que el tumor invade directamente o está adherido a otros órganos o estructuras).6 Estos cambios están respaldados por un análisis de 109.953 pacientes con cáncer de colon invasivo incluidos en la base de datos SEER del cáncer de colon entre 1992 y 2004.86 La tasa de supervivencia relativa a los 5 años (p. ej., supervivencia a los 5 años corregida con la morbilidad asociada a la edad) era considerablemente mayor (79,6%) para los pacientes con tumores T4 de ganglios negativos que penetraban en el peritoneo visceral, comparados con los pacientes cuyos tumores invadían o estaban adheridos a otros órganos (58,4%).86 Las definiciones de la enfermedad N1 y N2 también se han revisado para que reflejen el efecto pronóstico del número de ganglios linfáticos regionales afectados. Por ejemplo, las lesiones N1 (1–3 ganglios linfáticos regionales positivos) se han subdividido en N1a (1 ganglio positivo) y N1b (2–3 ganglios positivos), mientras que los tumores N2 (4 o más ganglios

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon linfáticos regionales positivos) se han dividido en N2a (4–6 ganglios positivos) y N2b (7 o más ganglios positivos). Asimismo, los depósitos tumorales ubicados en la subserosa, el mesenterio o los tejidos no peritoneales pericólicos o perirrectales sin metástasis ganglionar regional (p. ej., nódulos tumorales satélites) se han clasificado como N1c.6 En la sección Anatomopatología de más adelante se comentan los depósitos tumorales.

Basándose en el análisis descrito anteriormente,86 la enfermedad en estadio III, que anteriormente estaba subdividida en IIIA (T1 a T2, N1, M0), IIIB (T3 a T4, N1, M0) y IIIC (cualquier T, N2, M0), se ha modificado para que refleje con mayor precisión la compleja relación biológica que hay entre la extensión de la invasión tumoral y el número de ganglios linfáticos afectados. Por ejemplo, dadas las tasas de supervivencia relativamente elevadas que se han observado entre los pacientes con lesiones con extensa afectación ganglionar pero sin penetración tumoral más allá de la muscular propia, las lesiones T1-2, N2 ahora se clasifican como IIIA (T1, N2a) o IIIB (T2, N2a o T1-2, N2b). Además, la enfermedad N1, T4b, anteriormente enfermedad IIIB, ahora se incluye en el estadio IIIC, puesto que en estos pacientes se han observado resultados parecidos a los de aquellos con lesiones T3-4, N2.86 La enfermedad en estadio IV se caracteriza por la presencia de 1 o más metástasis a distancia y se denomina M1.83 La enfermedad M1 ahora se divide en M1a y M1b en función de si la metástasis está limitada a 1 órgano o región, o a más de 1.6

Anatomopatología Los cánceres colorrectales generalmente se estadifican tras la exploración quirúrgica del abdomen y la evaluación anatomopatológica de la pieza quirúrgica. Algunos de los criterios que deben incluirse en el informe de la evaluación anatomopatológica son los siguientes: grado tumoral; profundidad de la penetración y extensión a las estructuras adyacentes (T);

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número de ganglios linfáticos regionales evaluados; número de ganglios linfáticos regionales positivos (N); evaluación de la presencia de metástasis a distancia en otros órganos, el peritoneo o una estructura abdominal, o en ganglios linfáticos no regionales (M)83,87; estado de los márgenes proximales, distales y radiales83,88; invasión linfovascular6,89,90; invasión perineural (IPN)91-93, y depósitos tumorales extraganglionares.94,95 Los prefijos "p" e "yp" empleados en la estadificación TNM corresponden a "estadificación anatomopatológica" y "estadificación anatomopatológica tras el tratamiento neoadyuvante y la cirugía", respectivamente.6 Márgenes En el cáncer de colon, el margen radial (o margen de resección circunferencial, MRC) representa el tejido blando adyacente más cercano a la penetración más profunda del tumor. Se crea quirúrgicamente mediante la disección roma o afilada de la superficie retroperitoneal, y corresponde a cualquier superficie del colon que no esté cubierta por una capa serosa de células mesoteliales.90 Debe diseccionarse desde el retroperitoneo para extirpar la víscera. La superficie serosa (peritoneal) no constituye un margen quirúrgico. Deberán evaluarse los márgenes radiales en todos los segmentos colónicos con superficies no peritoneales. En los segmentos del colon que están totalmente envueltos por el peritoneo, tales como el colon transverso, el margen de resección mesentérico es el único margen radial relevante.90 Es difícil apreciar mediante un examen anatomopatológico la delimitación entre las superficies peritoneales y las no peritoneales. Por tanto, se anima a que el cirujano marque la zona de superficie no peritoneal con una grapa o una sutura.6 En un estudio de 608 pacientes con cáncer de recto, se observó que los márgenes radiales positivos eran un factor pronóstico negativo tanto para la recidiva local como para la supervivencia global (SG).96 Los pacientes con resecciones de MRC positivos tenían una tasa de recidiva local del 38,2%, mientras que la de aquellos con resecciones de MRC negativos era del 10,0%.96 La 7ª edición del sistema de estadificación del AJCC especifica que el cirujano debe clasificar la resección como R0 si hay resección completa

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon del tumor y márgenes negativos; como R1 si la resección tumoral está incompleta y hay afectación microscópica de un margen, y como R2 si hay una resección incompleta del tumor y queda un tumor residual macroscópico sin resecar.6 Ganglios linfáticos Es importante anotar en el informe anatomopatológico el número de ganglios linfáticos que se han evaluado. En un análisis secundario de los pacientes del ensayo intergrupal INT-0089 se observó que el aumento del número de ganglios linfáticos examinados estaba asociado a un aumento de la supervivencia de los pacientes con enfermedades tanto de ganglios negativos como de ganglios positivos.97 Asimismo, los resultados de los estudios poblacionales muestran una asociación entre la mejora de la supervivencia y la evaluación de 12 o más ganglios linfáticos.98,99 Se desconoce el mecanismo de esta relación. Se ha planteado la hipótesis de que analizar más ganglios linfáticos podría dar lugar a una estadificación más precisa y, por tanto, a tratamientos más adecuados, pero los resultados recientes indican que esa idea no es correcta.100-102 En cambio, es probable que la mayor supervivencia responda a otros factores relacionados con la extracción de ganglios linfáticos. Por ejemplo, la extensión y la calidad de la resección quirúrgica pueden afectar a la extracción de ganglios.103 El número de ganglios linfáticos regionales extirpados de una muestra quirúrgica también varía según la edad del paciente, su sexo, el grado del tumor o su localización.97,98,104,105 Además, se ha planteado que los ganglios linfáticos de los pacientes con una respuesta inmunitaria antitumoral elevada son más fáciles de encontrar y que estos pacientes tienen un mejor pronóstico.106 Otra posibilidad es que la biología tumoral subyacente afecte al número de ganglios linfáticos y al pronóstico paralelamente. Por ejemplo, la MSI y los KRAS/BRAF de tipo nativo se han relacionado con un mejor pronóstico y una mayor extracción de ganglios linfáticos.107,108

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Independientemente del mecanismo de la relación observada, el panel recomienda examinar como mínimo 12 ganglios linfáticos. Esta recomendación está respaldada por declaraciones anteriores del Colegio Americano de Patólogos (CAP)90 y las recomendaciones incluidas en la 7ª edición del Cancer Staging Manual del AJCC,6 que especifican la evaluación anatomopatológica de un mínimo de entre 10 y 14 ganglios linfáticos. Cabe destacar que las pruebas emergentes indican que, en algunas situaciones, en especial para las lesiones T4, quizá sea necesario analizar un número mayor de ganglios para obtener una evaluación aceptable del estadio de la enfermedad.90,109 En el cáncer de colon en estadio II (pN0), se recomienda que el anatomopatólogo vuelva a la muestra y presente más tejido de posibles ganglios linfáticos si inicialmente se han identificado menos de 12 ganglios. Los pacientes cuya enfermedad se considera N0 pero a quienes se les han evaluado menos de 12 ganglios cuentan con una estadificación subóptima, y deberá considerarse que tienen un mayor riesgo.

El cociente entre los ganglios linfáticos positivos y el número total de ganglios linfáticos examinados también está evaluándose por su posible impacto sobre el pronóstico. Las series de casos indican umbrales de 0,10 o 0,25 como cocientes pronósticos de la SG o de la supervivencia libre de progresión (SLP).110-112 Los análisis de la base de datos SEER, no obstante, indican que el cociente de los ganglios linfáticos no representa de forma satisfactoria los distintos efectos del número de ganglios linfáticos positivos y del número de ganglios linfáticos evaluados.113 El posible beneficio que supone evaluar los ganglios linfáticos centinelas en el cáncer de colon se ha asociado en su mayor parte a la obtención de una estadificación más precisa de las características anatomopatológicas ganglionares mediante la detección de enfermedad micrometastásica en los ganglios centinelas.114 Se han comunicado los resultados de varios estudios en los que se evaluaban los ganglios centinelas para detectar la enfermedad micrometastásica mediante tinciones con hematoxilina y

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon eosina (H&E) con el fin de identificar pequeños focos de células tumorales, así como otros en los que se identificaban antígenos tumorales concretos mediante el análisis inmunohistoquímico.114-120 Aunque algunas personas consideran que los resultados de varios de estos estudios son prometedores, no existe una definición uniforme del "verdadero" carcinoma metastásico clínicamente relevante. La 7ª edición del Cancer Staging Manual del AJCC indica que los "agrupamientos tumorales" menores de 0,2 mm son células tumorales aisladas y no verdaderas metástasis.6 No obstante, en algunos estudios se considera que las células individuales detectadas mediante IHQ son micrometástasis.121 En un reciente metaanálisis se halló que la presencia de micrometástasis aumenta las posibilidades de recidiva de la enfermedad, mientras que no lo hace la presencia de células tumorales aisladas.122 En general, el valor pronóstico de las células positivas detectadas mediante IHQ en el cáncer de colon en estadio II (N0 mediante H&E) sigue generando controversia.116,123,124 Actualmente el uso de los ganglios centinelas y la detección de células tumorales mediante solo IHQ debería considerarse experimental, y los resultados no deberían afectar de forma significativa a las decisiones clínicas del tratamiento.

También es posible que resulte beneficioso evaluar la presencia de células tumorales aisladas en los ganglios linfáticos regionales. Un estudio de 312 pacientes consecutivos con enfermedad pN0 mostró que las tinciones de citoqueratina positivas estaban asociadas a un mayor riesgo de recidiva.125 El 14% de los pacientes con ganglios positivos experimentó una recidiva, comparado con el 4,7% de aquellos con ganglios negativos (HR, 3,00; IC 95%, 1,23–7,32; P = 0,013). En una reciente revisión sistemática y metaanálisis se alcanzó una conclusión parecida: se observó una supervivencia menor entre los pacientes con tumores pN0 cuyas pruebas inmunohistoquímicas o de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) indicaban la presencia de células tumorales en los ganglios regionales.126 La detección molecular de células tumorales en los ganglios regionales, al igual que en los ganglios

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centinelas, debería considerarse experimental, y los resultados deberían emplearse con precaución en lo relativo a las decisiones clínicas del tratamiento.

Depósitos tumorales extraganglionares Los depósitos tumorales extraganglionares, también denominados depósitos peritumorales o nódulos satélites, son depósitos tumorales aislados e irregulares que se ubican en la grasa pericólica o perirrectal y que no presentan indicios de tejido ganglionar residual, pero que se encuentran en la zona de drenaje linfático del carcinoma primario. No se cuentan como ganglios linfáticos reemplazados por células cancerosas. Se cree que la mayoría de estos depósitos tumorales surgen de la invasión linfovascular o, en ocasiones, de la IPN.127,128 En el informe anatomopatológico deberá registrarse el número de depósitos tumorales extraganglionares, puesto que se ha demostrado que están asociados a una reducción en la supervivencia libre de enfermedad (SLE) y en la SG.94,95,129 En el análisis multivariante de la supervivencia realizado en un estudio se observó que los pacientes con tumores pN0 sin nódulos satélites tenían una tasa de supervivencia a los 5 años del 91,5%, mientras que la de los pacientes con tumores pN0 y con nódulos satélites era del 37,0% (P < 0,0001).95 Invasión perineural Varios estudios han demostrado que la existencia de IPN está asociada a un pronóstico significativamente peor.91-93,130 Por ejemplo, en un análisis retrospectivo de 269 pacientes consecutivos sometidos a la resección de tumores colorrectales en un centro se halló que la supervivencia a los 5 años de los pacientes sin IPN era 4 veces mayor que la de los pacientes cuyos tumores habían invadido las estructuras neurales cercanas.92 Los análisis multivariantes de los pacientes con cáncer de recto en estadio II indican que los pacientes con IPN tienen una SLE a los 5 años significativamente peor que aquellos sin IPN (29% vs. 82%; P = 0,0005).93 Entre los pacientes con enfermedad en estadio III se observaron

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon resultados parecidos.91 En un metaanálisis de 38 estudios y 12.661 pacientes también se observó que la IPN está asociada a unas peores SG y SLE.131 Por tanto, la IPN se incluye como factor de riesgo elevado de recidiva sistémica.

Los brotes tumorales se entienden como la presencia de células aisladas y/o pequeños grupos de células (formados por hasta 5 células neoplásicas) en el frente invasivo de una neoplasia. En los últimos años se ha identificado a los brotes tumorales como un nuevo factor pronóstico en el CCR y como indicador de una biología tumoral más agresiva en relación con la transición epitelio-mesénquima. Se ha observado en distintos estudios retrospectivos que los brotes tumorales desempeñan una función importante como factor pronóstico para los pacientes con CCR en distintos contextos clínicos. La detección de brotes tumorales en los pólipos malignos puede llevar a identificar a aquellos pacientes que tienen un riesgo elevado de presentar metástasis ganglionares y, de esa forma, a seleccionar a los candidatos aptos para la extirpación quirúrgica. En los CCR en estadio II son un factor predictivo del riesgo de recidiva metastásica y por ello son un factor que merece considerarse a la hora de elegir el tratamiento adyuvante. Por último, la presencia de brotes en las biopsias diagnósticas puede ayudar a seleccionar a aquellos pacientes con cáncer de recto que son posibles candidatos para el tratamiento neoadyuvante.

La detección de los brotes tumorales se ha incluido en numerosas recomendaciones de publicaciones y guías de distintas asociaciones científicas europeas, americanas y asiáticas. Sin embargo, a pesar de esto y de observarse con frecuencia en la práctica clínica, sigue siendo infrecuente que se incluya en los informes anatomopatológicos debido a la falta de estandarización de los métodos de clasificación. (Koelzer VH, Zlobec I, Lugli A. Tumor budding in colorectal cancer-ready for diagnostic practice? Hum Pathol 2016;47:4-19; Compton C, Tanabe K, Savarese D. UptoDate: Pathology and prognostic determinants of colorectal cancer; 2015.)

El papel de la vitamina D en el cáncer colorrectal Los estudios prospectivos indican que la carencia de vitamina D podría contribuir a la incidencia del cáncer colorrectal y/o que la administración de

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suplementos de vitamina D podría disminuir el riesgo de padecerlo.132-136 Asimismo, varios estudios prospectivos han demostrado que existe una relación entre los niveles bajos de vitamina D y el aumento en la mortalidad de los pacientes con cáncer colorrectal.137-140 De hecho, en una revisión sistemática y metaanálisis de 5 estudios en el que participaron un total de 2330 pacientes con cáncer colorrectal se compararon los resultados de los pacientes con mayores y menores niveles de vitamina D y se observaron una SG (HR, 0,71; IC 95%, 0,55–0,91) y una mortalidad específica de la enfermedad (HR, 0,65; IC 95%, 0,49–0,86) mejores entre aquellos con mayores niveles de vitamina D.141 Además, en un estudio de 515 pacientes con cáncer colorrectal en estadio IV, se observó que el 82% presentaba una insuficiencia de vitamina D (niveles <30 ng/mL) y el 50% presentaba una carencia de vitamina D (niveles <20 ng/mL).142 Los resultados de un reciente ensayo aleatorizado a doble ciego y controlado con placebo, no obstante, mostraron que administrar suplementos de vitamina D y/o calcio no tenía ningún efecto sobre la recurrencia de los adenomas colorrectales entre 3 y 5 años después de extirpar los adenomas a 2259 pacientes.143 Es más, no existe ningún estudio en el que se haya analizado si administrar suplementos de vitamina D mejora los resultados de los pacientes con cáncer colorrectal.

En un informe de 2010, el Institute of Medicine concluyó que los datos que respaldaban el papel de la vitamina D solo eran concluyentes para la salud ósea y no para el cáncer u otras enfermedades.144 Sobre la base de ese informe y de la falta de pruebas de nivel 1, el panel no recomienda actualmente la detección rutinaria de la carencia de vitamina D o la administración de suplementos de vitamina D a los pacientes con cáncer colorrectal.

Adenocarcinomas del intestino delgado y del apéndice Los adenocarcinomas del intestino delgado o del apéndice son cánceres raros sobre los que no existen una Guía de la NCCN. Los adenocarcinomas localizados del intestino delgado se tratan mediante

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon resección quirúrgica, pero son frecuentes las recidivas locales y a distancia, y no se conoce el tratamiento perioperatorio óptimo.145 El uso de quimioterapia perioperatoria con o sin radiación se ha abordado principalmente en estudios retrospectivos.146-151 En un ensayo de fase II en el que se incluyó a pacientes con adenocarcinomas duodenales o pancreáticos se estudió la quimiorradioterapia neoadyuvante.152 4 de los 5 pacientes con tumores en el duodeno pudieron someterse a una resección.

En otro pequeño estudio prospectivo se evaluó la quimiorradioterapia neoadyuvante en pacientes con adenocarcinomas duodenales o pancreáticos.153 Los 4 pacientes con cáncer duodenal se sometieron a una resección curativa y experimentaron una respuesta anatomopatológica completa.

Los datos relativos al tratamiento del adenocarcinoma avanzado del intestino delgado o del apéndice también están limitados en su mayoría a análisis retrospectivos.154,155 En un pequeño estudio prospectivo de fase II se evaluó la administración de capecitabina/oxaliplatino (CapeOx) como tratamiento para los adenocarcinomas avanzados del intestino delgado y la ampolla de Vater.156 La tasa de respuesta global (la variable principal de evaluación) fue del 50%, con una respuesta completa en el 10%. En otro pequeño estudio de fase II, en el que se evaluaba la eficacia de FOLFOX (infusión de 5-FU, LV, oxaliplatino) como tratamiento de primera línea del cáncer de intestino delgado avanzado, se observó una tasa de respuesta parecida (48,5%).157 Estas tasas de respuesta con CapeOx y FOLFOX son mucho mayores que la tasa de respuesta del 18% observada en otro pequeño estudio de fase II en el que se evaluaba la administración de 5FU/doxorrubicina/mitomicina C en los pacientes con adenocarcinomas metastásicos del intestino delgado.158 Los datos relativos al tratamiento de los adenocarcinomas apendiculares también son muy escasos. La mayoría de los pacientes se somete a una citorreducción quirúrgica con tratamiento sistémico o intraperitoneal (el tratamiento intraperitoneal se comenta en mayor detalle más adelante en

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Carcinomatosis peritoneal). Las series de casos han demostrado que, para los pacientes con enfermedad avanzada, la quimioterapia combinada sistémica puede dar lugar a unas tasas de respuesta parecidas a las observadas en el cáncer colorrectal.159-161 En un reciente análisis de la base de datos de resultados de la NCCN, se vio que el tratamiento basado en fluoropirimidina es el tratamiento sistémico que se administra con mayor frecuencia en las instituciones miembros de la NCCN.162 Entre 99 pacientes en quienes se registró la mejor respuesta, la tasa de respuesta fue del 39%, con una mediana de la SLP de 1,2 años.

Habida cuenta de la falta de datos de alto nivel, el panel recomienda que los adenocarcinomas del intestino delgado o del apéndice se traten con quimioterapia sistémica de acuerdo con esta Guía de la NCCN para el cáncer de colon.

Presentación clínica y tratamiento de la enfermedad no metastásica Diagnóstico y tratamiento del pólipo maligno Un pólipo maligno se define como un pólipo en el que el cáncer invade la submucosa (pT1). En cambio, los pólipos clasificados como carcinoma in situ (pTis) no han penetrado en la submucosa y, por tanto, no se consideran capaces de metastatizar en los ganglios regionales.83 Este panel recomienda marcar el lugar del pólipo durante la colonoscopia o en un plazo de 2 semanas desde la polipectomía si el cirujano lo considera necesario.

Antes de tomar una decisión sobre la resección quirúrgica de un adenoma o pólipo adenomatoso resecado mediante endoscopia, los médicos deberán revisar las características anatomopatológicas y comentarlo con el paciente.163 En los pacientes con cáncer invasivo en un pólipo pediculado o sésil (adenoma), no es necesario realizar ninguna intervención quirúrgica adicional si el pólipo se ha resecado por completo y presenta características histológicas favorables.164,165 Entre las características

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon histológicas favorables se hallan las lesiones de grado 1 o 2, la ausencia de invasión angiolinfática y un margen de resección negativo. No obstante, además de la opción de observación, el panel incluye la alternativa de realizar una colectomía a los pacientes con una lesión única de pólipo sésil extraído en su totalidad, con características histológicas favorables y márgenes limpios. Esta opción se ha añadido porque la literatura parece indicar que los pacientes con pólipos sésiles podrían presentar una incidencia significativamente mayor de resultados adversos, incluidas la enfermedad recurrente, la muerte y la metástasis hematógena, en comparación con los que presentan pólipos pedunculados. Es probable que este aumento de la incidencia se deba a la elevada probabilidad de que haya un margen positivo tras la extirpación endoscópica.166-168 Si la muestra del pólipo está fragmentada, hay márgenes no evaluables o la lesión presenta características histológicas desfavorables, se recomienda realizar una colectomía con extirpación en bloque de los ganglios linfáticos.163,169-171 La cirugía laparoscópica es una opción.172 Entre las características histológicas desfavorables de los pólipos malignos están el grado 3 o 4, la invasión angiolinfática y un margen de resección positivo.173,174 Cabe destacar que actualmente no existe un consenso sobre la definición de qué constituye un margen de resección positivo. El margen positivo se ha definido como la presencia tumoral a 1 o 2 mm del margen seccionado o como la presencia de células tumorales en la zona diatérmica del margen seccionado.163,175-177 Todos los pacientes con pólipos resecados deberían someterse a una colonoscopia completa para descartar la presencia de otros pólipos sincrónicos, y en adelante deberían realizar las endoscopias diagnósticas de seguimiento necesarias.178 No se recomienda administrar quimioterapia adyuvante a los pacientes con lesiones en estadio I.

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Diagnóstico y tratamiento del cáncer de colon invasivo no metastásico Los pacientes que presentan cáncer de colon invasivo apto para la resección requieren una serie completa de pruebas diagnósticas de estadificación, lo cual incluye revisión anatomopatológica de los tejidos, colonoscopia completa, hemograma completo, perfil bioquímico, determinación del antígeno carcinoembrionario (CEA) y TC basales de tórax, abdomen y pelvis.179 La TC deberá hacerse con contraste IV y oral.

Si no es adecuado realizar una TC de abdomen y pelvis o la TC con contraste IV está contraindicada en el paciente, se debería considerar una RMN abdominopélvica con contraste más una TC de tórax sin contraste. El consenso del panel es que no está indicado realizar de forma rutinaria una PET/TC basal durante las pruebas preoperatorias. De hecho, las PET/TC suelen hacerse sin contraste y múltiples secciones, y no obvian la necesidad de hacer una TC diagnóstica con contraste. No obstante, si en una imagen de TC o RMN se advierten anomalías que se consideran sugerentes de metástasis pero no concluyentes, puede considerarse realizar una PET/TC para filiar mejor esas anomalías, si es que esa información va a afectar al tratamiento. La PET/TC no está indicada para evaluar las lesiones menores de un centímetro, puesto que estas habitualmente quedan por debajo del nivel de detección de la PET/TC. Para el cáncer de colon que causa una obstrucción franca, las opciones incluyen la colectomía en una fase con extirpación en bloque de los ganglios linfáticos regionales, la resección con derivación, o la derivación o el stent (en casos determinados) seguidos de una colectomía. Por lo general los stents se reservan para los casos de lesiones distales en los que un stent favorece la descompresión del colon proximal con una subsiguiente colostomía electiva con anastomosis primaria.180 En un reciente metaanálisis se observó que los resultados oncológicos eran parecidos con la cirugía y con el implante de stent seguido de una cirugía electiva.181 Si el cáncer es localmente irresecable o el paciente es

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon médicamente inoperable, se recomienda administrar quimioterapia, posiblemente con el objetivo de convertir la lesión en resecable.

Tratamiento quirúrgico Para el cáncer de colon no metastásico y resecable, el procedimiento quirúrgico preferido es la colectomía con extirpación en bloque de los ganglios linfáticos regionales.182,183 La extensión de la colectomía deberá basarse en la ubicación del tumor, a fin de resecar la porción de intestino y arcada arterial que contiene los ganglios linfáticos regionales. Otros ganglios, tales como los ganglios linfáticos situados en el inicio del vaso irrigador del tumor (p. ej., ganglio linfático apical) y los ganglios linfáticos sospechosos que estén fuera del campo de resección, también deberán biopsiarse o extirparse, si es posible. La resección debe ser completa para considerarse curativa, y los ganglios linfáticos positivos que puedan quedar en el organismo indican una resección incompleta (R2).6,184 Recientemente se ha prestado mayor atención a la calidad de las colectomías.185 En un estudio observacional retrospectivo se observó una posible ventaja en SG con la cirugía en el plano mesocólico respecto a la cirugía en el plano de la muscular propia.186 En una comparación entre las técnicas de resección realizada por cirujanos expertos en Japón y Alemania, se halló que la escisión completa del mesocolon (ECM) con ligadura vascular central dio lugar a una mayor cantidad de ganglios linfáticos y mesenterio extirpados que la cirugía japonesa D3 de ligadura alta.187 No se comunicaron diferencias entre los resultados. Un estudio poblacional retrospectivo realizado en Dinamarca también respalda los beneficios del enfoque de ECM en los pacientes con cáncer de colon en estadio I-III, por la diferencia significativa observada en la SLE a los 4 años (P = 0,001) entre aquellos que se sometieron a una resección con ECM (85,8%; IC 95%, 81,4–90,1) y los que se sometieron a una resección convencional (75,9%, IC 95%, 72,2–79,7).188

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Colectomía laparoscópica La colectomía laparoscópica es una opción de tratamiento quirúrgico para el cáncer de colon.189-192 En un pequeño ensayo aleatorizado español (Barcelona), el enfoque laparoscópico pareció estar asociado a una leve mejora de la supervivencia, a una recuperación significativamente más rápida y a estancias hospitalarias más cortas.193 En un ensayo parecido más grande y reciente (el ensayo COLOR), de 1248 pacientes con cáncer de colon a los que se asignó aleatoriamente una cirugía curativa con el abordaje abierto tradicional o asistida por laparoscopia, se observó una diferencia absoluta no significativa del 2,0% en la SLE a los 3 años a favor de la colectomía abierta.194 Debido a las limitaciones del estudio, no se pudo establecer la ausencia de inferioridad del abordaje laparoscópico.194 En el estudio CLASICC, en el que participaron 794 pacientes con cáncer colorrectal, no se observaron diferencias con significación estadística en las tasas a los 3 años de SG, SLE y recidiva local entre ambos abordajes quirúrgicos.195 El seguimiento a largo plazo de los participantes del ensayo CLASICC mostró que la ausencia de diferencias entre los resultados de ambos grupos continuó durante una mediana de 62,9 meses.196 En otro ensayo (estudio COST) de 872 pacientes con cáncer de colon asignados aleatoriamente al grupo de colectomía abierta o al de colectomía asistida por laparoscopia para el cáncer de colon curable, se observaron unas tasas parecidas de recidiva a los 5 años y de SG a los 5 años tras una mediana de seguimiento de 7 años.197,198 En un ensayo controlado y aleatorizado parecido realizado en Australia y Nueva Zelanda, también se halló que no había diferencias entre los resultados de la enfermedad.199 Además, los resultados de varios metaanálisis recientes han corroborado la conclusión de que los 2 abordajes quirúrgicos ofrecen resultados parecidos a largo plazo en lo relativo a la recidiva local y a la supervivencia de los pacientes con cáncer de colon.200-205 Se han descrito factores que podrían complicar las conclusiones extraídas de los estudios aleatorizados en los que se comparan la colectomía abierta y la colectomía asistida por laparoscopia para el cáncer de colon.206,207

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon En un subanálisis de los resultados obtenidos en el ensayo COLOR, en el que se evaluaban los resultados a corto plazo (p. ej., tasa de conversión a la colectomía abierta, número de ganglios linfáticos extraídos, número de complicaciones) basándose en el volumen de casos hospitalarios, se observó que estos resultados presentaban mejoras con significación estadística cuando la cirugía laparoscópica se realizaba en hospitales con grandes volúmenes de casos.208 Los análisis de las grandes bases de datos nacionales también corroboran los beneficios del abordaje laparoscópico.209,210 En los últimos años ha mejorado la atención perioperatoria, y con ello se han reducido la duración media de la estancia en el hospital y las tasas de complicaciones postoperatorias.211 En el ensayo multicéntrico, aleatorizado y controlado EnROL se compararon la colectomía convencional y la colectomía laparoscópica con un programa de recuperación mejorado.212 Los resultados de ambos grupos fueron los mismos, a excepción de la mediana de la duración de la estancia hospitalaria, que fue significativamente menor en el grupo de la laparoscopia (5 días frente a 7 días; P = 0,033).

El panel recomienda que se considere la colectomía asistida por laparoscopia únicamente cuando el cirujano tenga experiencia con esta técnica. Como parte del procedimiento, es necesario realizar una exploración abdominal exhaustiva. Actualmente no se recomienda el uso rutinario de la resección de colon asistida por laparoscopia para los tumores que presentan una obstrucción o perforación agudas o para los tumores con una clara invasión local de las estructuras circundantes (p. ej., T4). No debe emplearse la laparoscopia en los pacientes con elevado riesgo de adherencias abdominales, y la intervención de aquellos pacientes que presenten adherencias durante la exploración laparoscópica deberá convertirse a un procedimiento abierto.172,213,214

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Quimioterapia adyuvante para el cáncer de colon resecable El tratamiento adyuvante para los pacientes con cáncer de colon resecado ha ganado un interés considerable.215 Las opciones de tratamiento adyuvante para los pacientes con cáncer de colon resecado y no metastásico dependen del estadio en que se encuentre la enfermedad: 

Los pacientes con enfermedad en estadio I y aquellos con enfermedad en estadio II de bajo riesgo y alta MSI (MSI-H) no requieren un tratamiento adyuvante.



A los pacientes con enfermedad en estadio II de bajo riesgo se les puede incluir en un ensayo clínico, observar sin tratamiento adyuvante o valorar para la administración de capecitabina o 5FU/Leucovorin (LV). Basándose en los resultados del ensayo MOSAIC216-219 y en las posibles secuelas a largo plazo de la quimioterapia basada en oxaliplatino, el panel no considera que FOLFOX (infusión de 5-FU, LV, oxaliplatino) sea una opción de tratamiento adyuvante adecuada para los pacientes con enfermedad en estadio II sin características de alto riesgo.

Pacientes con enfermedad en estadio II de alto riesgo, definidos como aquellos con características pronósticas desfavorables.

Entre las características pronósticas desfavorables se encuentran los tumores T4 (IIB/IIC); características histológicas poco diferenciadas (exclusivas de aquellos cánceres con MSI-H); invasión linfovascular; obstrucción intestinal; IPN; lesiones con perforación localizada, o márgenes próximos, indeterminados o positivos; o insuficientes ganglios analizados (<12 ganglios linfáticos). De esas características desfavorables en la enfermedad en estadio II, T4 y el número de ganglios evaluados (<12) son las más sólidas y se han validado en ensayos clínicos aleatorizados. (Dienstmann R, Salazar R, Tabernero J. JClin Oncol 2015;33:1787-1796.). Para los pacientes con enfermedad de alto

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon riesgo se puede considerar la administración de quimioterapia adyuvante con 5-FU/LV, capecitabina, FOLFOX, capecitabina/oxaliplatino (CapeOX) o 5-FU/LV/oxaliplatino en bolo (FLOX).88,220 La observación sin tratamiento adyuvante también es una alternativa para esta población. Más adelante se comentan en mayor detalle los factores relativos a la toma de decisiones sobre el tratamiento adyuvante en el estadio II. 

Para los pacientes con enfermedad en estadio III, el panel recomienda 6 meses de quimioterapia adyuvante tras el tratamiento quirúrgico primario.221 Las opciones de tratamiento son FOLFOX216-219,222 o CapeOx223,224 (ambas de categoría 1 y preferidas); FLOX (categoría 1)225; o monoterapia con capecitabina226 o 5-FU/LV para los pacientes en quienes no se considera adecuado el tratamiento con oxaliplatino.227-230

El panel recomienda no utilizar bevacizumab, cetuximab, panitumumab o irinotecan en el tratamiento adyuvante de la enfermedad no metastásica fuera del marco de un ensayo clínico. Se ha demostrado recientemente que los pacientes de la base de datos nacional del cáncer con enfermedad en estadio III o de alto riesgo en estadio II que recibieron tratamiento conforme a esta Guía de la NCCN han presentado un beneficio en la supervivencia comparados con los pacientes cuyos tratamientos no siguieron esta guía.231 En un estudio de cohortes retrospectivo de 852 pacientes con cáncer de colon o de recto en cualquier estadio tratados en el Memorial University Medical Center de Savannah, Georgia, se observó de forma similar que seguir las recomendaciones de esta Guía de la NCCN resulta en un menor riesgo de muerte.232 Variables de evaluación de los ensayos clínicos sobre quimioterapia adyuvante El grupo colaborativo Adjuvant Colon Cancer End Points (ACCENT) ha analizado la idoneidad de diversas variables de evaluación de los ensayos

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sobre quimioterapia adyuvante para el cáncer de colon. Los resultados de un análisis de los datos individuales de 20.898 pacientes incluidos en 18 ensayos clínicos aleatorizados sobre el tratamiento adyuvante para el colon, efectuado por el grupo ACCENT, indican que la SLE tras seguimientos de 2 y de 3 años son variables de evaluación adecuadas para los ensayos clínicos sobre el tratamiento del cáncer de colon con quimioterapia basada en 5-FU en el marco adyuvante.233,234 Una actualización de este análisis mostró que la mayor parte de las recaídas se dan en los 2 años siguientes a la cirugía, y que las tasas de recidiva eran menores del 1,5% por año tras 5 años y menores del 0,5% por año tras 8 años.235 Sin embargo, más recientemente, una nueva actualización de los datos ha indicado que la asociación entre la SSE a los 2 o a los 3 años y la SG a los 5 años se ha reducido al prolongar de forma hipotética la supervivencia de los pacientes tras la recidiva para que coincida con el tiempo actual de supervivencia desde la recidiva observado con las politerapias modernas (2 años). La actualización también ha indicado que ahora quizá hagan falta más de 5 años para evaluar el efecto de los tratamientos adyuvantes sobre la SG.236 Este resultado lo confirma también el nuevo análisis del grupo ACCENT de los datos de 12.676 pacientes que reciben politerapias en 6 ensayos.237 Este estudio ha determinado que la SLE a los 2 y a los 3 años está relacionada con la SG a los 5 y a los 6 años en los pacientes con enfermedad en estadio III, pero no en aquellos con enfermedad en estadio II. En todos los pacientes, la relación entre la SLE y la SG era más fuerte durante el seguimiento a los 6 años, lo que indica que hacen falta al menos 6 años para evaluar adecuadamente la SG en los ensayos modernos sobre el tratamiento adyuvante en el cáncer de colon.237 Quimioterapia adyuvante para la enfermedad en estadio II Diversos ensayos clínicos y estudios basados en la práctica clínica han abordado el efecto de la quimioterapia adyuvante sobre los pacientes con cáncer de colon en estadio II. Los resultados de un metaanálisis de 5 ensayos, en los que se asignaba aleatoriamente a los pacientes con

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon cáncer de colon en estadio II o III a grupos de cirugía o de cirugía seguida de 5-FU/LV adyuvante, mostró que la mayor parte del beneficio con el tratamiento adyuvante se observa entre los pacientes con enfermedad en estadio III.227,238 De forma parecida, un análisis combinado de datos procedentes de 7 ensayos aleatorizados indicó que la SG de los pacientes con cáncer de colon resecado que habían recibido tratamiento adyuvante basado en 5-FU presentaba un aumento estadísticamente significativo al añadir quimioterapia en el subgrupo de pacientes con enfermedad en estadio III, pero no en el de pacientes con enfermedad en estadio II.239 Estos resultados indican que el beneficio que aporta el tratamiento adyuvante es mayor entre los pacientes con riesgo elevado debido al estado ganglionar. En contraposición a los resultados de la mayoría de ensayos, el ensayo QUASAR halló un beneficio a la supervivencia pequeño pero con significación estadística para los pacientes con enfermedad en estadio II tratados con 5-FU/LV en comparación con los pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante (riesgo relativo de recidiva a los 2 años, 0,71; IC 95%, 0,54–0,92; P = 0,01).240 No obstante, en este ensayo se analizaron menos de 12 ganglios linfáticos en aproximadamente un 64% de los pacientes, que por tanto podrían haber sido realmente pacientes con enfermedad de mayor riesgo, lo que les daría más posibilidades de obtener beneficios de un tratamiento adyuvante.241 En un reciente metaanálisis de 12 ensayos controlados y aleatorizados realizados de 1988 a 2010 en los que el grupo de control recibía únicamente tratamiento quirúrgico, se observó un beneficio significativo con el tratamiento adyuvante para los pacientes con cáncer de colon en estadio II.242 EL HR de la SG a los 5 años era de 0,81 (IC 95%, 0,71–0,91) y el HR de la SLE a los 5 años era de 0,86 (IC 95%, 0,75–0,98). En los ensayos incluidos en este análisis se emplearon diversos regímenes de quimioterapia, muchos de los cuales no se recomiendan actualmente en este contexto. Otras limitaciones del análisis son la ausencia de control de calidad quirúrgica entre los estudios y la posibilidad de que hubiera un

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sesgo de publicación. Además, las diferencias en los resultados comunicadas son pequeñas.

Estos resultados de ensayos clínicos están respaldados por los datos procedentes del marco comunitario. Empleando las bases de datos SEER, se realizó un análisis de los resultados de los pacientes con enfermedad en estadio II basado en si habían recibido o no quimioterapia adyuvante; en este análisis no se observó una diferencia estadísticamente significativa entre la SG a los 5 años de los grupos (un 78% frente un 75%, respectivamente), y el HR de supervivencia fue de 0,91 (IC 95%, 0,77– 1,09) al comparar a los pacientes que recibieron tratamiento adyuvante con los pacientes que no lo recibieron.243 Cabe mencionar que un análisis más reciente de más de 24.000 pacientes con cáncer de colon en estadio II incluidos en la base de datos SEER-Medicare mostró que no había beneficio a la supervivencia a los 5 años con la quimioterapia adyuvante comparada con la observación, incluso entre los pacientes con enfermedad en estadio II que presentaban una o más características pronósticas desfavorables (HR, 1,03; IC 95%, 0,94–1,13).244 Aunque este estudio se limitaba a los pacientes mayores de 65 años y conllevaba un período previo al uso de tratamientos basados en oxaliplatino,245 sigue siendo un conjunto de datos importante que tener en cuenta durante el proceso de toma de decisiones relativas al uso de quimioterapia adyuvante entre los pacientes con enfermedad en estadio II. El beneficio que aporta el oxaliplatino en el tratamiento adyuvante a los pacientes con cáncer de colon en estadio II es una cuestión que también se ha abordado. En los resultados de un reciente análisis exploratorio post hoc del ensayo MOSAIC no se observó un beneficio significativo a la SLE con FOLFOX respecto al 5-FU/LV para los pacientes con enfermedad en estadio II durante el seguimiento a los 6 años (HR, 0,84; IC 95%, 0,62– 1,14; P = 0,258).246 Tras un seguimiento más largo, la subpoblación en estadio II no presentó diferencias en la SG a los 10 años (un 79,5% frente a un 78,4%; HR, 1,00; P = 0,98).247 Además, los pacientes con

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon enfermedad en estadio II de alto riesgo (p. ej., enfermedad caracterizada por al menos uno de los siguientes: tumor T4; perforación tumoral; obstrucción intestinal; tumor poco diferenciado; invasión venosa; <10 ganglios linfáticos examinados) que recibían FOLFOX no presentaron una SLE mayor en comparación con los que recibían infusiones de 5-FU/LV (HR, 0,72; IC 95%, 0,50–1,02; P = 0,063). Asimismo, no se observó un beneficio a la SG en la población en estadio II en general ni en la población en estadio II con características de alto riesgo. Se observaron resultados parecidos en el ensayo C-07, en el que se comparaban FLOX y 5-FU/LV para los pacientes con enfermedad en estadios II y III.248 La toma de decisiones relativa al uso del tratamiento adyuvante para los pacientes con enfermedad en estadio II deberá incluir conversaciones médico-paciente individualizadas para este último, y deberá incluir explicaciones sobre las características específicas de la enfermedad, su pronóstico y las pruebas relativas a la eficacia y posibles toxicidades asociadas al tratamiento, centrándose en la elección del paciente.220,249 La observación y la participación en un ensayo clínico son opciones que deben considerarse. Los pacientes con cáncer de colon en estadio II de riesgo medio tienen un pronóstico muy bueno, por lo que el tratamiento adyuvante supone un posible beneficio limitado. En cambio, tradicionalmente se considera que los pacientes con características de alto riesgo tienen más posibilidades de beneficiarse de la quimioterapia adyuvante. No obstante, está claro que la definición actual del cáncer de colon en estadio II de alto riesgo no es adecuada, puesto que muchos pacientes con características de alto riesgo no presentan recidiva, mientras que algunos pacientes clasificados como de riesgo medio sí la presentan.250 Además, no existen datos que apunten a las características que predicen el beneficio de la quimioterapia adyuvante, y tampoco hay datos que relacionen las características de riesgo y la selección de la quimioterapia en los pacientes con enfermedad en estadio II de alto riesgo.

Por lo general, el Panel de la NCCN respalda la conclusión de un Panel de la ASCO 2004 y considera que es razonable aceptar los beneficios

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relativos del tratamiento adyuvante para la enfermedad en estadio III como prueba indirecta del beneficio para la enfermedad en estadio II, especialmente entre aquellos con características de alto riesgo.220 Más adelante se comenta la información adicional que puede influir sobre las decisiones relativas al tratamiento adyuvante en la enfermedad en estadio II y/o en estadio III (MSI, pruebas de varios genes y el impacto de la edad del paciente).

Inestabilidad de microsatélites La MSI es una parte importante de la información que hay que tener en cuenta al decidir si se administra quimioterapia adyuvante a los pacientes con enfermedad en estadio II. Las pruebas indican que la MSI es un marcador de resultados más favorables y un indicador de que se va a obtener un menor beneficio (posiblemente un impacto perjudicial) sin tratamiento adyuvante y no derivan beneficios de la quimioterapia de fluoropirimidina adyuvante (Dienstamann et al) (con solo Fluoropirimidina en pacientes con enfermedad en estadio II).251-253 Las mutaciones de los genes de MMR o sus modificaciones (p. ej., metilación) pueden generar una carencia de proteínas de MMR y la MSI (ver más atrás Evaluación de riesgos).254 Las mutaciones de la línea germinal de los genes de MMR MLH1, MSH2, MSH6 y/o PMS2 o EpCAM se hallan en las personas con síndrome de Lynch, que origina entre un 2% y un 4% de los casos de cáncer de colon.12,13,16,17 En aproximadamente un 19% de los tumores colorrectales se han registrado defectos somáticos de MMR,255 mientras que en otros se ha registrado una hipermetilación somática del promotor del gen MLH1, que está asociado a la inactivación del gen MLH1 en hasta un 52% de los tumores de colon.256 Los tumores que presentan MSI se clasifican como MSI-H o como MSI baja (MSI-L), dependiendo de la extensión de la inestabilidad en los marcadores analizados, mientras que los tumores que no presentan esta característica se consideran de microsatélites estables (MMS).257 Los pacientes que se considera que tienen un estado alterado

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon de MMR (dMMR) son, biológicamente, la misma población que los pacientes con estado de MSI-H. Los datos obtenidos en el ensayo PETACC-3 mostraron que las lesiones tumorales caracterizados como MSI-H son más habituales en la enfermedad en estadio II que en la enfermedad en estadio III (un 22% frente a un 12%, respectivamente; P < 0,0001).258 En otro gran estudio, el porcentaje de tumores en estadio IV caracterizados como MSI-H fue de tan solo un 3,5%.259 Estos resultados indican que los tumores MSI-H (p. ej., dMMR) tienen menos probabilidades de metastatizarse. De hecho, existen pruebas sustanciales que indican que, entre los pacientes con enfermedad en estadio II, una falta de expresión proteínica de MMR o un estado tumoral de MSI-H son marcadores pronósticos de un resultado más favorable.251,252,260 En cambio, el impacto favorable del dMMR sobre los resultados parece estar más limitado en el cáncer de colon en estadio III y puede variar según la ubicación del tumor primario.261 Algunos de estos mismos estudios muestran también que una falta de expresión proteínica de MMR o un estado tumoral de MSI-H pueden ser factores indicativos de un menor beneficio (posiblemente un impacto negativo) del tratamiento adyuvante con una fluoropirimidina sola en los pacientes con enfermedad en estadio II.251,252 En un estudio retrospectivo de seguimiento a largo plazo de los pacientes con enfermedad en estadios II y III y evaluados según el estado tumoral de MSI, se mostró que aquellos caracterizados como MSI-L o MSS tenían mejores resultados con el tratamiento adyuvante de 5-FU. Sin embargo, los pacientes con tumores caracterizados como MSI-H no presentaron un beneficio estadísticamente significativo con 5-FU tras la cirugía, y presentaron en cambio una menor tasa de supervivencia a los 5 años que los que se sometieron únicamente a la cirugía.251 De forma parecida, los resultados obtenidos en otro estudio retrospectivo de datos combinados de ensayos adyuvantes de Sargent et al252 mostraron que, en los tumores caracterizados como dMMR, la quimioterapia adyuvante de 5-FU parecía ser perjudicial para los pacientes

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con enfermedad en estadio II, pero no para aquellos con enfermedad en estadio III. Este hallazgo no se ha confirmado (Sinicrope FA, Foster NR, Thibodeau SN, et al. DNA mismatch repair status and colon cancer recurrence and survival in clinical trials of 5- fluorouracil-based adjuvant therapy. J Natl Cancer Inst 2011;103:863-875.)

En contraposición a los resultados de Sargent et al [Sargent, 2010 #278], no obstante, un reciente estudio de 1913 pacientes con cáncer colorrectal en estadio II del estudio QUASAR, la mitad de los cuales recibieron quimioterapia adyuvante, mostró que, aunque el dMMR es pronóstico (la tasa de recidiva de los tumores dMMR fue del 11% frente al 26% de los tumores sin alteraciones en el sistema MMR), no predecía el beneficio o el efecto nocivo de la quimioterapia.241 Un reciente estudio de los pacientes incluidos en los ensayos CALGB 9581 y 89803 alcanzó una conclusión parecida.262 El estado de MMR era pronóstico pero no predecía el beneficio o el efecto nocivo del tratamiento adyuvante (irinotecan más 5FU/LV en bolo [régimen IFL]) sobre los pacientes con cáncer de colon en estadio II. Puesto que los pacientes con tumores MSI-H en estadio II pueden tener un buen pronóstico y no obtienen beneficios del tratamiento adyuvante con 5FU, el panel recomienda que se hagan las pruebas de MMR o MSI a todos los pacientes con enfermedad en estadio II, y que no se administre tratamiento adyuvante a los pacientes con tumores MSI-H en estadio II de bajo riesgo. Debe tenerse en cuenta que las características histológicas poco diferenciadas no se consideran un factor de alto riesgo para los pacientes con enfermedad en estadio II cuyos tumores son MSI-H, y que los datos actuales tampoco respaldan un enfoque de tratamiento adyuvante para el estadio II MSI-H con características de alto riesgo. De todos modos, si tras un exhaustivo análisis de las pruebas el paciente elige recibir un tratamiento adyuvante, se prefieren los regímenes de oxaliplatino + fluoropirimidina debido a la falta de beneficios observada repetidas veces con el tratamiento adyuvante basado en fluorouracilo en esta población.

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon (Dienstmann R, Salazar R, Tabernero J. Personalizing Colon Cancer Adjuvant Therapy: Selecting Optimal Treatments for Individual Patients.

JClin Oncol 2015; 33:1787-1796; Sargent DJ, Marsoni S, Monges G, et al.

Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer. J Clin Oncol 2010;28:3219-3226; Sinicrope FA, Foster NR, Thibodeau SN, et al. DNA mismatch repair status and colon cancer recurrence and survival in clinical trials of 5- fluorouracil-based adjuvant therapy. J Natl Cancer Inst 2011;103:863-875.)

Además, las pruebas de MMR deberán realizarse a todos los pacientes con cáncer colorrectal diagnosticado a los 70 años de edad o antes, y a los pacientes diagnosticados a una edad mayor que se ajustan a la guía Bethesda, para evaluar la posibilidad de que padezcan el síndrome de Lynch (ver Síndrome de Lynch más arriba).

Pruebas genéticas Se han desarrollado diversas pruebas genéticas con el objetivo de ofrecer información pronóstica y predictiva a fin de facilitar las decisiones relativas al tratamiento adyuvante en los pacientes con cáncer de colon en estadio II o III.250 La prueba para el cáncer de colon Oncotype DX cuantifica la expresión de 7 genes de riesgo de recidiva y de 5 genes de referencia para ofrecer una clasificación pronóstica de las probabilidades baja, media y alta de recidiva.263 La validación clínica en los pacientes con cáncer de colon en estadio II y III de los ensayos QUASAR264 y C-07265 del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) mostraron que las puntuaciones de recidiva son pronósticas de la recidiva, la SLE y la SG en el cáncer de colon en estadios II y III, pero no predicen el beneficio obtenido con el tratamiento adyuvante. La recidiva a los 3 años fue del 12% para el grupo de bajo riesgo de recidiva, del 18% para el grupo de riesgo intermedio de recidiva y del 22% para el grupo de riesgo elevado de

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recidiva.264 Los análisis multivariantes mostraron que las puntuaciones de recidiva estaban relacionadas con esta independientemente de la estadificación TNM, del estado de MMR, del grado del tumor y del número de ganglios evaluados en la enfermedad tanto en estadio II como en estadio III. Se hallaron resultados parecidos en un reciente estudio de diseño prospectivo en el que se evaluaba la relación entre la puntuación de recidiva mediante la prueba para el cáncer de colon Oncotype DX y el riesgo de recidiva en los pacientes del ensayo CALGB 9581 (enfermedad en estadio II).266 En un estudio adicional de validación clínica de diseño prospectivo en pacientes del ensayo NSABP C-07 se observó que los resultados de las pruebas estaban relacionados con la recidiva, la SLE y la SG.267 En este estudio también se hallaron pruebas de que los pacientes con puntuaciones de recidiva mayores pueden obtener más beneficios con la administración de oxaliplatino, aunque los autores señalaron que la puntuación de recidiva no predice la eficacia del oxaliplatino puesto que no determina qué pacientes obtendrán beneficios con el tratamiento de oxaliplatino y cuáles no.

ColoPrint cuantifica la expresión de 18 genes para obtener una clasificación pronóstica de bajo o alto riesgo de recidiva.268 En un conjunto de 206 pacientes con cáncer colorrectal en estadios I–III, las tasas de supervivencia sin recidiva a los 5 años fueron del 87,6% (IC 95%, 81,5%– 93,7%) para los pacientes clasificados como de bajo riesgo y del 67,2% (IC 95%, 55,4%–79,0%) para los pacientes clasificados como de alto riesgo.

Entre los pacientes con enfermedad en estadio II, concretamente, el HR de recidiva entre los grupos de alto y de bajo riesgo fue de 3,34 (P = 0,017).268 Esta prueba se validó en un análisis conjunto de 320 pacientes con enfermedad en estadio II, de los cuales se analizó a 227 como un subconjunto T3/MSS.269 En el subconjunto T3/MSS, las tasas de supervivencia sin recidiva a los 3 años fueron del 91% (86%–96%) para los pacientes clasificados como de bajo riesgo y del 73% (63%–83%) para los pacientes clasificados como de alto riesgo (P = 0,002).269 Al igual que ocurre en la prueba para el cáncer de colon Oncotype OX, el riesgo de

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon recidiva determinado mediante ColoPrint es independiente de otros factores de riesgo, como el estadio T, la perforación, el número de ganglios evaluados y el grado del tumor. Esta prueba se sigue validando en un ensayo prospectivo para comprobar su capacidad de predecir las tasas de recaída a los 3 años entre los pacientes con cáncer de colon en estadio II.270 ColDx es una prueba de varios genes basada en micromatrices, que emplea 634 sensores para identificar a los pacientes con cáncer de colon en estadio II que tienen un elevado riesgo de recidiva.271 En un grupo de muestra para validación independiente de 144, el HR de la identificación de los pacientes con enfermedad de alto riesgo fue de 2,53 (IC 95%, 1,54– 4,15; P < 0,001) para la recidiva y de 2,21 (IC 95%, 1,22–3,97; P = 0,0084) para la muerte debida al cáncer. Tal como ocurre con las otras pruebas aquí descritas, el riesgo de recidiva que determina ColDx es independiente de otros factores de riesgo.

En resumen, la información que aportan estas pruebas puede contribuir a definir el riesgo de recidiva mejor que otros factores de riesgo, pero el panel cuestiona el valor añadido que ofrece. Asimismo, no existen pruebas del valor predictivo en términos del posible beneficio de la quimioterapia para ninguna de las pruebas genéticas disponibles. El panel considera que no existen datos suficientes para recomendar el uso de las pruebas genéticas para determinar el tratamiento adyuvante.

Quimioterapia adyuvante en los pacientes ancianos El uso de la quimioterapia adyuvante disminuye con la edad del paciente.272 Las preguntas relativas a la seguridad y la eficacia de la quimioterapia en los pacientes mayores son difíciles de responder, puesto que esta población está poco representada en los ensayos clínicos. Se han revisado algunos datos relativos a estos interrogantes.273-275

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Se ha observado en los estudios poblacionales que el tratamiento adyuvante es beneficioso para los pacientes ancianos. En un análisis retrospectivo de 7263 pacientes de las bases de datos vinculadas SEERMedicare se observó un beneficio a la supervivencia con el uso de 5FU/LV entre los pacientes de 65 años de edad o mayores que presentaban enfermedad en estadio III (HR, 0,70; P < 0,001).276 En otro análisis de 5489 pacientes de 75 años de edad o mayores a quienes se había diagnosticado cáncer de colon en estadio III entre 2004 y 2007, procedentes de 4 bases de datos en los que se incluían la base de datos SEER-Medicare y la base de datos de resultados de la NCCN, se halló un beneficio a la supervivencia con la quimioterapia adyuvante en esta población (HR, 0,60; IC 95%, 0,53–0,68).272 En este estudio también se evaluó específicamente el beneficio que supone añadir oxaliplatino al tratamiento adyuvante en estos pacientes ancianos en estadio III, y solo se halló un pequeño beneficio que no era significativo. El análisis de casi 12.000 pacientes de la base de datos ACCENT también mostró un beneficio reducido con la adición de oxaliplatino a las fluoropirimidinas en el contexto adyuvante para los pacientes de 70 años de edad o mayores.277 Los análisis de subgrupos de grandes ensayos sobre el tratamiento adyuvante también muestran una ausencia de beneficio al añadir oxaliplatino en pacientes ancianos. Un análisis de subgrupos del ensayo NSABP C-07 mostró que añadir oxaliplatino al 5-FU/LV no aportaba beneficio alguno a la supervivencia en los pacientes de 70 años de edad y mayores con cáncer de colon en estadio II o III (n = 396), y generaba una tendencia hacia una menor supervivencia (HR, 1,18; IC 95%, 0,86– 1,62).248 De igual forma, en un análisis de subgrupos del ensayo MOSAIC, 315 pacientes de entre 70 y 75 años de edad con cáncer de colon en estadio II o III no obtuvieron beneficio alguno de la adición de oxaliplatino (HR de la SG, 1,10; IC 95%, 0,73–1,65).246

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon Sin embargo, en un reciente análisis conjunto de los datos de pacientes individuales de los ensayos NSABP C-08, XELOXA, X-ACT y AVANT se observó que la SLE (HR, 0,77; IC 95%, 0,62–0,95; P = 0,014) y la SG (HR, 0,78; IC 95%, 0,61–0,99; P = 0,045) mejoraron con CapeOx o FOLFOX adyuvantes frente al 5-FU/LV en los pacientes de 70 años de edad o mayores.278 En general, el beneficio y las toxicidades de 5-FU/LV como tratamiento adyuvante parecen ser los mismos entre los pacientes jóvenes y los mayores. Sin embargo, el panel advierte que no se ha demostrado que añadir oxaliplatino al 5-FU/LV en los pacientes de 70 años de edad o mayores aporte un beneficio en el cáncer de colon en estadio II o III. Programación del tratamiento adyuvante En una revisión sistemática y metaanálisis de 10 estudios en los que participaron más de 15.000 pacientes se examinó el efecto de la programación del tratamiento adyuvante tras la resección.279 Los resultados de este análisis mostraron que cada retraso de 4 semanas en la administración de la quimioterapia ocasionó una disminución del 14% en la SG, lo que indica que el tratamiento adyuvante debe administrarse tan pronto como el paciente sea médicamente capaz de recibirlo. Estos resultados coinciden con los obtenidos en otros análisis parecidos.

Además, en un estudio retrospectivo de 6620 pacientes con cáncer de colon en estadio III del registro de cáncer de los Países Bajos también se observó que iniciar el tratamiento adyuvante pasadas 8 semanas desde la resección estaba asociado a una peor supervivencia.280 No obstante, algunos críticos han señalado que este tipo de análisis está sesgado por factores de confusión tales como las comorbilidades, que tienen más probabilidades de ser mayores entre los pacientes en quienes más se retrasa el inicio de la quimioterapia.281 De hecho, el estudio del registro mostró que los pacientes que comenzaban el tratamiento tras 8 semanas tenían más probabilidades de ser mayores de 65, haberse sometido a una

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resección de emergencia y/o tener un ingreso postoperatorio prolongado.280 Escasez de Leucovorin Recientemente ha habido una escasez de LV en Estados Unidos. No hay datos específicos disponibles sobre cómo abordar la gestión de estas circunstancias y todas las estrategias propuestas son empíricas. El panel recomienda varias opciones posibles para tratar de minimizar los problemas asociados con esta escasez. Una de ellas es emplear Levoleucovorin, que es de uso frecuente en Europa. Una dosis de 200 mg/m2 Levoleucovorin equivale a 400 mg/m2 de LV normal. Otra opción es que las clínicas o instituciones empleen dosis menores de LV para todos los pacientes, puesto que el panel considera que las dosis menores probablemente son tan eficaces como las dosis mayores, basándose en varios estudios. El estudio QUASAR mostró que 175 ml de LV estaban asociados a unas tasas de supervivencia y de recidiva a los 3 años parecidas a las de 25 mg de LV administrados con 5-FU en bolo como tratamiento adyuvante para los pacientes tras una resección R0 del cáncer colorrectal.282 En otro estudio no se observó diferencia alguna en la tasa de respuesta ni en la supervivencia de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico que recibían bolos de 5-FU con dosis altas (500 mg/m2) o dosis bajas (20 mg/m2) de LV.283 Asimismo, la clínica Mayo y el North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) determinaron que no se observaba ninguna diferencia terapéutica entre el uso de dosis altas (200 mg/m2) y dosis bajas (20 mg/m2) de LV con bolos de 5-FU en el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado, aunque las dosis de 5-FU eran diferentes en los grupos de tratamiento.284 Finalmente, si no se dispone de ninguna de las opciones anteriores, es razonable administrar un tratamiento sin LV. Para los pacientes que lo toleren sin toxicidades de grado II o mayores, puede considerarse un aumento moderado de la dosis de 5-FU (en el rango del 10%).

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon FOLFOX e infusión de 5-FU/LV En el ensayo europeo MOSAIC se comparó la eficacia de FOLFOX y la de 5-FU/LV en el marco adyuvante en 2246 pacientes con cáncer de colon totalmente resecado en estadios II y III. Aunque este ensayo inicial se realizó con FOLFOX4, mFOLFOX6 ha sido el grupo de control de todos los estudios adyuvantes recientes y actuales para el cáncer colorrectal del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), y el panel considera que mFOLFOX6 es el régimen de FOLFOX preferido para los tratamientos adyuvantes y metastásicos. Se han comunicado los resultados de este estudio con medianas del seguimiento de 3,216 4,217 6218,219 y 9,5 años.247 Para los pacientes con enfermedad en estadio II, la SLE a los 5 años fue del 58,9% en el grupo de 5-FU/LV y del 66,4% en el grupo de FOLFOX (P = 0,005), y la SG a los 10 años de los pacientes con enfermedad en estadio III que recibieron FOLFOX presentó un aumento estadísticamente significativo en comparación con los que recibieron 5-FU/LV (un 67,1% frente a un 59,0%; HR, 0,80; P = 0,016).247 Aunque la incidencia de la neuropatía sensorial periférica de grado 3 fue del 12,4% entre los pacientes que recibían FOLFOX y solo del 0,2% entre los pacientes que recibían 5-FU/LV, los resultados de la seguridad a largo plazo mostraron una recuperación gradual de la mayoría de esos pacientes. Sin embargo, existía neuropatía en el 15,4% de los pacientes examinados a los 4 años (en su mayoría de grado 1), lo cual indica que la neuropatía inducida por el oxaliplatino quizá no sea totalmente reversible en algunos pacientes.218 Un reciente análisis de 5 fuentes de datos observacionales, incluidas las bases de datos SEER-Medicare y de resultados de la NCCN, mostró que añadir oxaliplatino al 5-FU/LV brindaba una ventaja de supervivencia a la población general con cáncer de colon en estadio III tratada en la comunidad.285 En otro análisis poblacional se observó que los efectos nocivos del oxaliplatino en la población de Medicare con cáncer de colon en estadio III eran razonables, incluso entre los pacientes de 75 años de edad o mayores.286 Además, un análisis conjunto de los datos de pacientes individuales procedentes de 4 ensayos controlados

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aleatorizados reveló que añadir oxaliplatino a capecitabina o 5-FU/LV mejoraba los resultados de los pacientes con cáncer de colon en estadio III.287 Sobre la base de los aumentos en la SLE y en la SG con FOLFOX en el ensayo MOSAIC, se recomienda FOLFOX (se prefiere mFOLFOX6) como tratamiento preferido del cáncer de colon en estadio III (categoría 1). La toxicidad de este régimen se comenta más adelante en Quimioterapia para la enfermedad avanzada o metastásica.

FLOX En un ensayo aleatorizado de fase III (NSABP C-07) se comparó la eficacia de FLOX con la de FULV (5-FU/LV en bolo) a la hora de prolongar la SLE en 2407 pacientes con cáncer de colon en estadios II o III.225 Las tasas de SLE a los 4 años fueron del 73,2% con FLOX y del 67,0% con FULV, con un HR de 0,81 (IC 95%, 0.69–0.94; P = 0.005) tras tener en cuenta la edad y el número de ganglios, lo que indica una reducción del 19% en el riesgo relativo.225 En una actualización reciente de este estudio se observó que el beneficio de FLOX para la SLE se mantenía en la mediana de seguimiento de 7 años (P = 0,0017).248 Sin embargo, no se hallaron diferencias estadísticamente significativas en la SG (HR, 0,88; IC 95%, 0,76–1,03; P = ,1173) o en la mortalidad específica del cáncer de colon (HR, 0,88; IC 95%, 0,74–1,05; P = 0,1428) al comparar los grupos.

Asimismo, la supervivencia tras la recidiva de la enfermedad era significativamente menor en el grupo que recibía oxaliplatino (HR, 1,20; IC 95%, 1,00–1,43; P = 0,0497).248 La diarrea, la deshidratación y la neurotoxicidad de grado 3 fueron mayores con FLOX que con 5-FU/LV,248 y al realizar las comparaciones entre estudios se observó una incidencia de diarrea de grado 3/4 considerablemente mayor con FLOX que con FOLFOX. Por ejemplo, en el ensayo MOSAIC las tasas de diarrea de grado 3/4 fueron del 10,8% y del 6,6% entre los pacientes que recibían FOLFOX y 5-FU/LV,

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon respectivamente (P < 0,001),216 mientras que en el ensayo NSABP C-07 se registró diarrea de grado 3/4 en un 38% y en un 32% de los pacientes que recibían FLOX y 5-FU/LV en bolo, respectivamente (P = 0,003).225 Capecitabina y CapeOx Se ha observado que la monoterapia con capecitabina oral como tratamiento adyuvante para los pacientes con cáncer de colon en estadio III es como mínimo equivalente al 5-FU/LV en bolo (régimen de la clínica Mayo) con respecto a la SLE y a la SG; los HR fueron 0,87 (IC 95%, 0,75– 1,00; P < 0,001) y 0,84 (IC 95%, 0,69–1,01; P = 0,07), respectivamente, en el ensayo X-ACT.226 Hace poco se comunicaron los resultados finales de este ensayo.288 Tras una mediana de seguimiento de 6,9 años, los resultados en la SLE y la SG se mantuvieron en todos los subgrupos, incluidos los de 70 años de edad o mayores.

La capecitabina también se evaluó como tratamiento adyuvante para el cáncer de colon en estadio III en combinación con oxaliplatino (CapeOx) en el ensayo NO16968, y obtuvo una tasa de SLE a los 3 años mayor en comparación con el 5-FU/LV en bolo (un 66,5% frente a un 70,9%).223,224 Los resultados finales de este ensayo mostraron que la SG a los 7 años era mejor en el grupo de CapeOx comparado con el grupo de 5-FU/LV (un 73% frente a un 67%; HR, 0,83; IC 95%, 0,70–0,99; P= 0,04).289 Además, un análisis conjunto de los datos de pacientes individuales procedentes de 4 ensayos controlados aleatorizados reveló que añadir oxaliplatino a capecitabina o 5-FU/LV mejoraba los resultados de los pacientes con cáncer de colon en estadio III.287 Basándose en estos datos, CapeOx figura en la guía con una designación de categoría 1 como tratamiento adyuvante preferido para los pacientes con cáncer de colon en estadio III.

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Regímenes que no se recomiendan Entre los otros regímenes adyuvantes estudiados para el tratamiento del cáncer de colon en estadio temprano están los tratamientos basados en 5FU que incluyen irinotecan. En el ensayo CALGB 89803 se evaluó el régimen de IFL en comparación con 5-FU/LV en monoterapia en el cáncer de colon en estadio III.290 No se observaron aumentos en la SG (P = 0,74) ni en la SLE (P = 0,84) entre los pacientes que recibían IFL en comparación con aquellos que recibían 5-FU/LV. No obstante, el IFL se asoció a mayores grados de neutropenia, fiebre neutropénica y muerte.290,291 Se observaron resultados parecidos en un ensayo aleatorizado de fase III en el que se comparaban el 5-FU/LV en bolo con el régimen de IFL para el cáncer de colon en estadio II/III.292 Asimismo, no se ha demostrado que FOLFIRI (infusión de 5-FU/LV/irinotecan) sea superior al 5-FU/LV en el contexto adyuvante.293,294 Por tanto, los datos no respaldan el uso de regímenes que contengan irinotecan para el tratamiento del cáncer de colon en estadio II o III. En el ensayo NSABP C-08, en el que se compararon 6 meses de mFOLFOX6 frente a 6 meses de mFOLFOX6 con bevacizumab más 6 meses adicionales de bevacizumab solo en los pacientes con cáncer de colon en estadio II o III, no se observó un beneficio estadísticamente significativo en la SLE a los 3 años al añadir bevacizumab (HR, 0,89; IC 95%, 0,76–1,04; P = 0,15).295 Tras una mediana de seguimiento de 5 años se observaron resultados parecidos.296 Los resultados del ensayo de fase III AVANT, en el que se evaluaba bevacizumab en el contexto adyuvante en un protocolo parecido, tampoco mostraron un beneficio asociado al bevacizumab en el tratamiento adyuvante del cáncer colorrectal en estadio II o III, y de hecho mostraron una tendencia hacia el efecto nocivo de la adición de bevacizumab. Por tanto, no hay cabida para el bevacizumab en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon en estadio II o III.297 En el ensayo de fase III N0147, del intergrupo NCCTG, se evaluó la adición de cetuximab a FOLFOX en el tratamiento adyuvante del cáncer de

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon colon en estadio III. Entre los pacientes con KRAS de tipo nativo o mutante, cetuximab no aportó ningún beneficio y se asoció a aumentos en los acontecimientos adversos de grado 3/4.298 Además, todos los subgrupos de pacientes tratados con cetuximab experimentaron aumentos en los acontecimientos adversos de grado 3/4. En el ensayo aleatorizado, sin enmascaramiento y de fase 3 PETACC-8 también se comparó FOLFOX con y sin cetuximab.299 El análisis del subgrupo con KRAS de tipo nativo en el exón 2 mostró que la SLE era parecida en ambos grupos (HR, 0,99; IC 95%, 0,76–1,28), mientras que los acontecimientos adversos (p. ej., exantema, diarrea, mucositis, reacciones relacionadas con la infusión) aparecieron con mayor frecuencia en el grupo del cetuximab. Por tanto, no hay cabida para el cetuximab en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon.

Quimiorradioterapia perioperatoria En pacientes muy concretos con enfermedad caracterizada como tumores T4 que penetran en una estructura fija o en los pacientes con enfermedad recurrente puede considerarse la radioterapia neoadyuvante o adyuvante administrada de forma simultánea con quimioterapia basada en 5-FU. Los campos de radioterapia deben incluir el lecho tumoral, definido mediante imágenes radiológicas preoperatorias y/o con grapas quirúrgicas. En caso de estar disponible, deberá considerarse la radioterapia intraoperatoria (RIO) como refuerzo adicional para estos pacientes.300,301 Si no se dispone de RIO, pueden considerarse la braquiterapia y/o la radioterapia de haz externo (EBRT) de entre 10 y 20 Gy adicionales.

También se puede administrar radioterapia con un régimen activo de tratamiento sistémico (ver Quimioterapia para la enfermedad avanzada o metastásica más adelante) a los pacientes con enfermedad localmente irresecable o que son médicamente inoperables. En estos casos, puede considerarse la cirugía con o sin RIO, o pueden administrarse líneas adicionales de tratamiento sistémico.

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Si se va a administrar radioterapia, la elección rutinaria debería ser la radioterapia conformada de haz externo; la radioterapia de intensidad modulada (IMRT), que emplea imágenes por ordenador para centrar la radiación en la ubicación del tumor y posiblemente disminuir la toxicidad en los tejidos normales,302 deberá reservarse para las situaciones clínicas concretas, tales como la reirradiación de pacientes que han recibido tratamiento previo y presentan enfermedad recurrente, o las características anatómicas concretas.

Tratamiento neoadyuvante para el cáncer de colon resecable Para la versión de 2016 de esta guía, el panel añadió la opción del tratamiento neoadyuvante para los pacientes con cáncer de colon T4b clínico resecable. Entre las opciones de tratamiento sistémico se encuentra cualquier opción de primera línea para los pacientes con enfermedad avanzada o metastásica (ver COL-C en la guía y Quimioterapia para la enfermedad avanzada o metastásica más adelante). En el ensayo aleatorizado de fase III FOxTROT se evalúa si este manejo mejora la SLE (NCT00647530). Los resultados de la fase de viabilidad del ensayo se comunicaron en 2012.303 Ciento cincuenta pacientes con tumores T3 (con invasión ≥5 mm más allá de la muscular propia) o T4 fueron asignados aleatoriamente a recibir 3 ciclos de tratamiento preoperatorio (5FU/LV/oxaliplatino), cirugía y 9 ciclos adicionales del mismo tratamiento, o cirugía con 12 ciclos del mismo tratamiento administrados postoperatoriamente. El tratamiento preoperatorio resultó en un descenso significativo en la estadificación comparado con el tratamiento postoperatorio (P = 0,04), con una toxicidad aceptable.

Principios del tratamiento de la enfermedad metastásica Aproximadamente, entre un 50% y un 60% de los pacientes diagnosticados con cáncer colorrectal presentan metástasis a distancia,304306 y entre un 80% y un 90% de estos pacientes presentan enfermedad hepática metastásica inoperable.305,307-310 La enfermedad metastásica

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon aparece con mayor frecuencia de forma metacrónica tras el tratamiento del cáncer colorrectal locorregional, y el hígado es la zona afectada más habitual.311 Sin embargo, entre un 20% y un 34% de los pacientes con cáncer colorrectal presentan metástasis hepáticas sincrónicas.310,312 Algunas pruebas indican que la afectación hepática metastásica sincrónica está asociada a un estado de enfermedad más diseminada y a un pronóstico peor que la afectación hepática metastásica que aparece de forma metacrónica. En un estudio retrospectivo de 155 pacientes que se sometieron a una resección hepática a causa de las metástasis hepáticas de cáncer colorrectal, los pacientes con metástasis hepáticas sincrónicas presentaban más zonas de afectación hepática (P = 0,008) y más metástasis bilobares (P = 0,016) que los pacientes a los que se diagnosticaron metástasis hepáticas metacrónicas.313 Se ha estimado que más de la mitad de los pacientes que mueren debido al cáncer colorrectal presentan metástasis hepáticas en la autopsia, y la enfermedad hepática metastásica es la causa de la muerte en la mayoría de los pacientes.314 Las revisiones de los informes de autopsia de los pacientes que habían muerto a causa del cáncer colorrectal mostraron que en un tercio de los pacientes el hígado era la única zona con metástasis.309 Además, varios estudios han mostrado que las tasas de supervivencia a los 5 años son bajas para los pacientes con enfermedad hepática metastásica que no se someten a una cirugía.305,315 Determinados factores clínico-patológicos, tales como la presencia de metástasis extrahepáticas, la presencia de más de 3 tumores y un intervalo sin enfermedad menor de 12 meses, se han asociado a un pronóstico desfavorable en los pacientes con cáncer colorrectal.312,316-320 Otros grupos, incluida la ESMO, han elaborado guías para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.321 Las recomendaciones de la NCCN se comentan más adelante.

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Tratamiento quirúrgico de las metástasis colorrectales Los estudios con determinados pacientes sometidos a cirugías para extirpar las metástasis hepáticas del cáncer colorrectal han demostrado que es posible curar a esta población y que ello debería ser el objetivo de un número sustancial de estos pacientes.305,322 Los informes han descrito tasas de SLE a los 5 años de aproximadamente un 20% entre los pacientes que se han sometido a una resección de las metástasis hepáticas,317,320 y en un metaanálisis reciente se ha comunicado una mediana de la supervivencia a los 5 años del 38%.323 Además, los análisis y metaanálisis retrospectivos indican que los pacientes con metástasis hepáticas solitarias tienen una tasa de SG a los 5 años de hasta un 71% tras la resección.324-326 Por tanto, las decisiones relativas a la adecuación, o posible adecuación, de los pacientes y a la selección subsiguiente para la cirugía de las metástasis colorrectales son elementos críticos en el tratamiento de la afectación hepática metastásica (que se comentan en mayor detalle en Determinación de la resecabilidad).327 La enfermedad metastásica colorrectal en ocasiones aparece en el pulmón.304 La mayoría de las recomendaciones terapéuticas descritas para la afectación hepática metastásica también son aplicables al tratamiento de las metástasis pulmonares del cáncer colorrectal.328,329 En casos muy determinados se han realizado resecciones combinadas pulmonares y hepáticas de la enfermedad metastásica resecable.330-333 Existen pruebas limitadas en favor de la resección de las metástasis extrahepáticas en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico. En un reciente análisis retrospectivo de los pacientes sometidos a una resección completa y simultánea de la enfermedad hepática y extrahepática, la tasa de supervivencia a los 5 años era menor que para los pacientes sin enfermedad extrahepática, y prácticamente todos los pacientes sometidos a la resección de las metástasis extrahepáticas experimentaron una recidiva de la enfermedad.334,335 Sin embargo, un reciente análisis internacional de 1629 pacientes con metástasis hepáticas del cáncer

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon colorrectal mostró que el 16% de los 171 pacientes (10,4%) que se sometieron a una resección simultánea de la enfermedad hepática y extrahepática seguían sin enfermedad tras una mediana de seguimiento de 26 meses, lo cual indica que la resección simultánea podría presentar un beneficio significativo en determinados pacientes (p. ej., aquellos con menor número total de metástasis).333 En una reciente revisión sistemática se concluyó de forma parecida que algunos pacientes cuidadosamente seleccionados podrían obtener beneficios con este abordaje.336 Los datos indican que puede adoptarse de forma segura un abordaje quirúrgico para el tratamiento de la enfermedad hepática recurrente aislada en el hígado.337-341 No obstante, en un análisis retrospectivo se observó que la supervivencia a los 5 años disminuía con cada cirugía posterior con fines curativos, y la presencia de enfermedad extrahepática en el momento de la intervención se asoció de forma independiente a un pronóstico desfavorable.338 En un análisis retrospectivo más reciente de 43 pacientes que se sometieron a hepatectomías repetidas debido a una enfermedad recurrente, se comunicaron tasas de SLP y de SG a los 5 años del 22% y del 73%, respectivamente.337 En un reciente metaanálisis de 27 estudios en los que participaron más de 7200 pacientes, se observó que aquellos que presentaban intervalos sin enfermedad más largos; aquellos cuyas recidivas eran solitarias, más pequeñas o unilobares, y aquellos que no presentaban enfermedad extrahepática obtenían mayores beneficios al repetir la hepatectomía.342 El consenso del panel es que puede considerarse la reintervención de las metástasis hepáticas o pulmonares en pacientes cuidadosamente seleccionados.341,343 Los pacientes con un tumor primario de colon resecable y con metástasis sincrónicas resecables pueden tratarse mediante una resección por fases o simultánea, tal como se comenta más adelante en Metástasis sincrónicas resecables de hígado o pulmón. Para los pacientes con metástasis no resecables y un primario intacto que no presente una obstrucción aguda, rara vez se indica la resección paliativa del primario, y

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la maniobra inicial preferida es la administración de quimioterapia sistémica (se comenta en mayor detalle en Metástasis sincrónicas no resecables de hígado o pulmón).344 Tratamientos dirigidos al hígado El tratamiento estándar para los pacientes con enfermedad metastásica resecable es la resección quirúrgica. Si no es viable realizar una resección, la ablación guiada por imagen345-347 o la radioterapia estereotáctica corporal (SBRT; también denominada radioterapia ablativa estereotáctica [SABR])308,348,349 son opciones razonables, tal como se expone en los párrafos siguientes. Sin embargo, muchos pacientes no son candidatos quirúrgicos o presentan una enfermedad en la que no puede realizarse la ablación con márgenes libres347 o no pueden tratarse mediante SBRT de forma segura. En determinados pacientes con enfermedad metastásica solo del hígado o con dominancia en este órgano y que no puede someterse a resección o ablación arterial, pueden ofrecerse otras opciones de tratamientos dirigidos al hígado.350-352 El papel de los tratamientos sin resección dirigidos al hígado para tratar las metástasis colorrectales genera controversia.

Infusión arterial hepática Una opción es colocar una bomba implantable o un puerto arterial hepático durante una intervención quirúrgica de resección hepática con la posterior infusión de quimioterapia dirigida a las metástasis hepáticas a través de la arteria hepática (p. ej., infusión arterial hepática [HAI]) (categoría 2B). En un estudio aleatorizado de pacientes que se habían sometido a una resección hepática, la administración de floxuridina con dexametasona mediante HAI y de 5-FU intravenoso con o sin LV demostró ser superior a un régimen similar de quimioterapia sistémica sola en cuanto a la supervivencia sin enfermedad hepática a los 2 años.309,353 El estudio no tenía potencia estadística para la supervivencia a largo plazo, pero se observó una tendencia (no significativa) hacia un mejor resultado a largo plazo en el grupo que recibió la HAI durante los períodos posteriores de

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon seguimiento.309,354 Varios ensayos clínicos más han mostrado mejoras significativas en la respuesta o en el tiempo hasta la progresión de la afectación hepática al comparar el tratamiento mediante HAI con la quimioterapia sistémica, aunque la mayoría no han mostrado un beneficio a la supervivencia con la HAI.309 Algunas de las incertidumbres relativas a la selección de pacientes para la quimioterapia preoperatoria también afectan a la aplicación de la HAI.322 Entre las limitaciones de uso del tratamiento con HAI están la posibilidad de que aparezca toxicidad biliar309 y la necesidad de contar con personal que tenga experiencia técnica específica. El panel ha alcanzado el consenso de que el tratamiento mediante HAI debe considerarse de forma selectiva, y únicamente en las instituciones que tengan amplia experiencia en los aspectos oncológicos quirúrgicos y médicos del procedimiento.

Tratamiento de embolización arterial La quimioembolización transarterial (QETA) supone la cateterización de la arteria hepática para provocar la oclusión vascular con quimioterapia administrada localmente.351 En un reciente ensayo aleatorizado en el que se empleó la HAI para administrar microesferas liberadoras de fármaco cargadas con irinotecan (DEBIRI) se observó un beneficio a la SG (22 meses frente a 15 meses; P = 0,031).355 En un metaanálisis de 2013 se identificaron 5 estudios observacionales y 1 ensayo aleatorizado y se concluyó que, aunque DEBIRI parece ser seguro y eficaz para los pacientes con metástasis hepáticas no resecables del cáncer colorrectal, es necesario llevar a cabo más ensayos.356 En un ensayo más reciente se asignó aleatoriamente a 30 pacientes con metástasis hepáticas del cáncer colorrectal FOLFOX/bevacizumab y a 30 pacientes FOLFOX/bevacizumab/DEBIRI.357 DEBIRI dio lugar a una mejora en el objetivo de valoración primario de la tasa de respuesta (un 78% frente a un 54% a los 2 meses; P = 0,02).

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También se han estudiado las microesferas liberadoras de doxorrubicina; los datos más sólidos que respaldan su eficacia provienen de varios ensayos de fase II sobre el hepatocarcinoma.358-363 En una reciente revisión sistemática se concluyó que los datos no son suficientemente sólidos para recomendar la QETA como tratamiento de las metástasis hepáticas del cáncer colorrectal salvo que esta forme parte de un ensayo clínico.364 No existe consenso en el panel respecto al uso del tratamiento de embolización arterial para las metástasis hepáticas del cáncer colorrectal. Por tanto, este tratamiento se enuncia como una recomendación de categoría 3 para las metástasis hepáticas del cáncer colorrectal.

Radiación dirigida al hígado Los tratamientos radioterápicos dirigidos al hígado abarcan la radioembolización arterial con microesferas365-375 y la EBRT conformada (estereotáctica).376 La EBRT en la zona metastásica puede considerarse para casos muy determinados en los que el paciente tiene un número limitado de metástasis hepáticas o pulmonares o en los que el paciente es sintomático (recomendación de categoría 3) o en el contexto de un ensayo clínico.

Debe administrarse de una manera muy conformada y no debe sustituir a la resección quirúrgica. Entre las técnicas posibles están la radioterapia conformada (CRT) tridimensional, la SBRT308,348,349 y la IMRT, que emplea imágenes por ordenador para centrar la radiación en la ubicación del tumor y posiblemente disminuir la toxicidad en los tejidos normales.302,377-380 Radioembolización Un ensayo prospectivo, aleatorizado y de fase III con 44 pacientes mostró que la radioembolización combinada con la quimioterapia puede aumentar el tiempo hasta la progresión en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico limitado al hígado tras la progresión con el tratamiento inicial (2,1 meses frente a 4,5 meses; P = 0,03).381 El efecto sobre el objetivo de

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evaluación principal de tiempo hasta la progresión hepática fue más pronunciado (2,1 meses frente a 5,5 meses; P = 0,003). El tratamiento de las metástasis hepáticas mediante radioembolización con microesferas de vidrio cargadas de itrio-90 en un estudio prospectivo, multicéntrico y de fase II resultó en una mediana de la SLP de 2,9 meses para los pacientes con primarios colorrectales refractarios al tratamiento estándar.382 En el contexto de la enfermedad refractaria, un nivel de CEA ≥90 y la invasión linfovascular en el momento de la resección primaria eran factores pronósticos negativos para la SG.374 Se han comunicado varias grandes series de casos de radioembolización con itrio-90 en pacientes con metástasis hepáticas refractarias y no resecables de cáncer colorrectal, y la técnica parece ser segura y aportar cierto beneficio clínico.383,384

Ablación tumoral

En la Reunión anual de 2015 de la ASCO se comunicaron los resultados del ensayo aleatorizado y controlado de fase III SIRFLOX (microesferas de resina cargadas de itrio-90 con FOLFOX+/- bevacizumab frente a FOLFOX+/-bevacizumab).385 En el ensayo se evaluó la seguridad y la eficacia de la radioembolización con itrio-90 como tratamiento de primera línea en 530 pacientes con metástasis hepáticas de cáncer colorrectal.

Aunque no se alcanzó el objetivo de evaluación primaria, con una SLP de 10,2 meses en el grupo de FOLFOX +/- bevacizumab frente a 10,7 meses en el grupo de FOLFOX/Y-90 (HR, 0,93; IC 95%, 0,77–1,12; P = 0,43), se observó una SLP hepática mayor en el grupo de estudio (20,5 meses en el grupo de FOLFOX/Y90 frente a 12,6 meses en el grupo de quimioterapia sola; P = 0,002).

En un pequeño número de estudios retrospectivos se ha comparado la ARF con la resección en el tratamiento de las metástasis hepáticas o pulmonares.325,400-403 La mayoría de estos estudios han mostrado que la ARF es inferior a la resección en cuanto a las tasas de recidiva local y de SG a los 5 años.400,404 Actualmente no está claro si las diferencias observadas en los resultados de los pacientes con metástasis hepáticas tratados con ARF frente a la resección únicamente se deben a los sesgos en la selección de los pacientes, a las limitaciones técnicas de la ARF o a una combinación de esos factores.402 En una revisión de las pruebas clínicas de la ASCO en 2010 se determinó que la ARF no se había estudiado adecuadamente en el marco de las metástasis hepáticas de cáncer colorrectal, ya que en ese momento no se había comunicado ningún ensayo controlado aleatorizado.399 El panel de la ASCO concluyó que existe una necesidad apremiante de realizar más investigación en esta área. En una revisión sistemática de 2012 de la base de datos Cochrane se alcanzaron conclusiones parecidas, al igual que en varios metaanálisis independientes.397,398,405 Hace poco se comunicó un ensayo en el que se asignó a 119 pacientes tratamiento sistémico o tratamiento sistémico más ARF con o sin resección.406 No se observó ninguna diferencia en la SG, pero la SLP mostró una mejora a los 3 años en el grupo de la ARF (un

Pese a que la radioembolización presenta una toxicidad muy baja, hay pocos datos que respalden su eficacia y muy pocos muestran un efecto sobre la supervivencia de los pacientes.386-388 El consenso entre los miembros del panel respecto al uso de la radioembolización para las metástasis hepáticas del cáncer colorrectal es insuficiente. Por tanto, el uso de la radioembolización se mantiene como una recomendación de categoría 3.

Aunque la resección es el enfoque estándar para el tratamiento local de la enfermedad metastásica resecable, puede considerarse el tratamiento mediante ablación tumoral en los pacientes con enfermedad hepática oligometastásica.389 Entre las técnicas de ablación se encuentran la ablación por radiofrecuencia (ARF),347,390 la ablación por microondas, la crioablación, la inyección percutánea de etanol y la electrocoagulación.

Cada vez hay más evidencia sobre el uso de la ARF como opción de tratamiento viable para los candidatos no quirúrgicos y para aquellos con enfermedad recurrente tras una hepatectomía con metástasis hepáticas pequeñas que pueden tratarse con márgenes libres.347,390-392 Hay datos muy limitados sobre las técnicas de ablación distintas de la ARF.393-399

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon 27,6% frente a un 10,6%; HR, 0,63; IC 95%, 0,42–0,95; P = 0,025). De forma parecida, 2 estudios recientes y un documento de posicionamiento de un panel de expertos en ablación indicaron que esta técnica puede brindar resultados oncológicos aceptables para determinados pacientes con metástasis hepáticas pequeñas que pueden someterse a ablación con márgenes suficientes.345-347 La resección o la ablación (sola o combinada con la resección) debe reservarse para los pacientes con una enfermedad que pueda someterse a un tratamiento local con márgenes suficientes. No se recomienda emplear la cirugía, la ablación o la combinación de ambas con el fin de lograr una resección/ablación incompleta de todas las ubicaciones conocidas de la enfermedad.

Carcinomatosis peritoneal Aproximadamente un 17% de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico presentan carcinomatosis peritoneal, de los cuales un 2% solo tienen metástasis en el peritoneo. Los pacientes con metástasis peritoneales suelen tener una SLP y una SG menores que los que no presentan afectación peritoneal.407 El objetivo del tratamiento en la mayoría de las metástasis abdominales/peritoneales es paliativo, más que curativo, y consiste principalmente en un tratamiento sistémico (ver Quimioterapia para la enfermedad avanzada o metastásica) con cirugía paliativa o implantación de un stent si es necesario debido a una obstrucción existente o inminente.408 Si es posible lograr una resección R0, no obstante, puede considerarse la resección quirúrgica de la enfermedad peritoneal aislada en los centros con experiencia. El panel advierte que el uso de bevacizumab en los pacientes con stents de colon o recto está asociado a un posible aumento en el riesgo de perforación intestinal.409,410

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Citorreducción quirúrgica con quimioterapia intraperitoneal hipertérmica Varias series quirúrgicas y análisis retrospectivos han examinado el papel de la cirugía citorreductora (p. ej., cirugía de escisión peritoneal) en combinación con la quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) perioperatoria para el tratamiento de la carcinomatosis peritoneal sin metástasis extraabdominales.411-418 En el único ensayo controlado aleatorizado de este enfoque, Verwaal et al419 asignaron aleatoriamente a 105 pacientes el tratamiento estándar (5-FU/LV con o sin cirugía paliativa) o cirugía citorreductora agresiva e HIPEC con mitomicina C; a 33 de los 47 pacientes se les administró 5-FU/LV postoperatoria. La SG fue de 12,6 meses en el grupo del tratamiento estándar y de 22,3 meses en el grupo de la HIPEC (P = 0,032). Sin embargo, hubo una elevada morbilidad relacionada con el tratamiento y la mortalidad fue del 8% en el grupo de la HIPEC, por lo general relacionada con la filtración intestinal. Además, la supervivencia a largo plazo no parece mejorar con este tratamiento, según se ha visto en los resultados del seguimiento.420 Cabe destacar que este ensayo se llevó a cabo sin emplear oxaliplatino, irinotecan ni agentes moleculares dirigidos. Algunos expertos han alegado que la diferencia observada en la SG podría haber sido mucho menor si se hubieran empleado esos fármacos (p. ej., el grupo de control habría obtenido mejores resultados).421 Se han publicado otras críticas del ensayo de Verwaal.421 Una cuestión importante es que en el ensayo se incluyó a pacientes con carcinomatosis peritoneal de origen apendicular, un grupo en el que se ha observado un mayor beneficio con el abordaje de cirugía citorreductora/HIPEC.411,415,422,423 En un estudio de cohortes multicéntrico y retrospectivo se comunicó una mediana de la SG de 30 meses para los pacientes con carcinomatosis peritoneal de origen colorrectal y de 77 meses para los pacientes con carcinomatosis peritoneal de origen apendicular, tras un tratamiento mediante HIPEC o mediante cirugía citorreductora y quimioterapia intraperitoneal postoperatoria temprana.415

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon La mediana del tiempo de SG para los pacientes con pseudomixoma peritoneal, que surge de los carcinomas apendiculares mucinosos, no se había obtenido en el momento de la publicación. En un reciente estudio retrospectivo de registros internacionales se comunicaron unas tasas de supervivencia del 63% a los 10 años y del 59% a los 15 años entre los pacientes con pseudomixomas peritoneales causados por carcinomas apendiculares mucinosos tratados mediante cirugía citorreductora e HIPEC.424 No se observó una asociación entre la HIPEC y la mejora de la SG en este estudio, pero sí entre la mejora de la SG y una citorreducción completa. Por todo ello, sigue sin estar claro cuál es el tratamiento óptimo para los pacientes con pseudomixoma peritoneal.425 No se han estudiado adecuadamente los componentes individuales del enfoque de la HIPEC. De hecho, los estudios en ratas indican que el componente de hipertermia del tratamiento es irrelevante.426 Los resultados de un estudio de cohortes retrospectivo también indican que el calor quizá no afecte a los resultados del procedimiento.412 Además, hay una morbilidad y una mortalidad significativas asociadas a este procedimiento. En un metaanálisis de 2006 de 2 ensayos controlados y aleatorizados y de otros 12 estudios, se comunicaron unas tasas de morbilidad de entre un 23% y un 44%, y unas tasas de mortalidad de entre un 0% y un 12%.418 Asimismo, es frecuente que tras el procedimiento haya una recidiva.427 Aunque con el tiempo se están notificando disminuciones en el riesgo (p. ej., los estudios recientes han comunicado unas tasas de mortalidad del 1%–5% en centros de excelencia416,421), no se han demostrado de forma definitiva los beneficios del manejo, y la HIPEC sigue generando mucha controversia.428-431 Actualmente, el panel considera que el tratamiento de las carcinomatosis diseminadas mediante cirugía citorreductora e HIPEC es experimental y no apoya su uso fuera del marco de un ensayo clínico. El panel reconoce la necesidad de llevar a cabo ensayos clínicos aleatorizados en los que se

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examinen los riesgos y los beneficios asociados a cada una de estas modalidades.

La cirugía citorreductora y la HIPEC realizadas por equipos de expertos con experiencia pueden mejorar la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) en determinados pacientes que tienen una baja carga de enfermedad y no presentan enfermedad extraabdominal, y en quienes es técnicamente viable una resección R0. (IV, B). (Losa F, Barrios P, Salazar R, Torres-Melero J, Benavides M, Massuti T, Ramos I, Aranda E. Cytoreductive surgery and intraperitoneal chemotherapy for treatment of peritoneal carcinomatosis from colorectal origin. Clin Transl Oncol 2014;16:128-140; Aranda E, Aparicio J, Alonso V, et al. SEOM clinical guidelines for diagnosis and treatment of metastatic colorectal cancer 2015. Clin Transl Oncol 2015;17:972–981.)

Determinación de la resecabilidad El consenso del panel es que los pacientes diagnosticados con cáncer colorrectal metastásico con posibilidades de resecarse deben someterse a una evaluación inicial por parte de un equipo multidisciplinar, que incluya una interconsulta quirúrgica (p. ej., con un cirujano hepático experimentado en los casos de metástasis hepáticas) para evaluar el estado de resecabilidad. Los criterios para determinar si un paciente es apto para someterse a la resección de la enfermedad metastásica son las probabilidades de lograr una resección completa de toda la enfermedad existente con márgenes quirúrgicos negativos y la preservación de una reserva funcional hepática suficiente.432-435 Cuando la porción de hígado restante vaya a tener un tamaño insuficiente según las imágenes volumétricas de cortes transversales, puede realizarse una embolización preoperatoria de la vena porta para aumentar el futuro remanente de hígado.436 Cabe mencionar que el tamaño por sí solo rara vez constituye una contraindicación para la resección tumoral. La resecabilidad presenta diferencias fundamentales respecto a los objetivos de evaluación que se centran más sobre las medidas paliativas. A diferencia de ellas, el objetivo

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon de evaluación de la resecabilidad se centra en las posibilidades que tiene la cirugía de curar la enfermedad.437 No debe planearse una resección salvo que sea posible de forma realista extirpar completamente todo el tumor (resección R0), puesto que no se ha demostrado que la resección incompleta o citorreducción (resección R1/R2) presente beneficio alguno.306,432 El papel de la PET/TC a la hora de determinar la resecabilidad de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico se comenta más adelante en Diagnóstico y tratamiento de la enfermedad metastásica sincrónica.

Conversión a resecable La mayoría de los pacientes diagnosticados con enfermedad colorrectal metastásica presentan un cuadro inoperable. Sin embargo, para aquellos con enfermedad no resecable limitada al hígado y que, debido a la afectación de estructuras críticas, no puede resecarse salvo que se logre una regresión, cada vez se considera con mayor frecuencia la quimioterapia en casos muy concretos con el fin de reducir las metástasis colorrectales y convertirlas en resecables. Los pacientes que presentan un gran número de zonas metastásicas en el hígado o el pulmón tienen pocas posibilidades de lograr una resección R0 solamente sobre la base de una respuesta favorable a la quimioterapia, puesto que existe una baja probabilidad de erradicar completamente un depósito metastásico mediante la quimioterapia únicamente. Debe considerarse que estos pacientes presentan una enfermedad no resecable que no es apta para recibir un tratamiento de conversión. En algunos casos muy concretos, no obstante, los pacientes con una respuesta significativa a la quimioterapia de conversión pueden pasar de ser inoperables al estado resecable.404 Puede emplearse cualquier régimen activo de quimioterapia para la metástasis a fin de convertir un paciente inoperable en resecable, puesto que el objetivo no es erradicar específicamente la enfermedad micrometastásica, sino lograr una regresión de las metástasis visibles a un

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tamaño óptimo. Debe tenerse en cuenta que los regímenes de quimioterapia basados en irinotecan u oxaliplatino pueden provocar esteatohepatitis y lesiones hepáticas sinusoidales, respectivamente.438-442 Para limitar la aparición de hepatotoxicidad, se recomienda realizar la cirugía tan pronto como sea posible una vez que el paciente se haya vuelto resecable. Más adelante se comentan algunos de los ensayos en los que se han estudiado diversos regímenes para el tratamiento de conversión.

En el estudio de Pozzo et al, se observó que la quimioterapia con irinotecan en combinación con 5-FU/LV permitió a una parte significativa (32,5%) de los pacientes con metástasis hepáticas que inicialmente eran inoperables someterse a una resección hepática.434 La mediana del tiempo hasta la progresión fue de 14,3 meses, y todos estos pacientes seguían vivos en la mediana de seguimiento de 19 meses. En un estudio de fase II realizado por el NCCTG,307 42 pacientes con metástasis hepáticas no resecables recibieron tratamiento con FOLFOX. 25 pacientes (60%) experimentaron una reducción tumoral y 17 pacientes (40%; el 68% de los que presentaron una respuesta) pudieron someterse a una resección tras una mediana de 6 meses de quimioterapia. En otro estudio, 1104 pacientes con metástasis hepáticas de cáncer colorrectal que inicialmente no eran operables recibieron tratamiento con quimioterapia, que incluía oxaliplatino en la mayoría de los casos, y 138 pacientes (12,5%) clasificados como pacientes "con buena respuesta" se sometieron a una resección hepática posterior.316 La tasa de SLE a los 5 años de esos 138 pacientes fue del 22%. Asimismo, los resultados de un análisis retrospectivo de 795 pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no habían recibido tratamiento previo y se incluyeron en el ensayo aleatorizado de fase III del intergrupo N9741, en el que se evaluaba la eficacia de los regímenes de quimioterapia que principalmente contenían oxaliplatino, indicaron que 24 pacientes (3,3%; 2 de los 24 tenían metástasis pulmonares) pudieron someterse a una resección curativa tras el tratamiento.443 La mediana del tiempo de SG en este grupo fue de 42,4 meses.

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Además, se ha comparado FOLFOXIRI (infusión de 5-FU, LV, oxaliplatino, irinotecan) con FOLFIRI en 2 ensayos clínicos aleatorizados de pacientes con enfermedad inoperable.444,445 En ambos estudios, FOLFOXIRI dio lugar a un aumento en las tasas de resección secundaria R0: un 6% frente un 15%, P = 0,033 en el ensayo del Gruppo Oncologico Nord Ovest (GONO)444; y un 4% frente a un 10%, P = 0,08 en el ensayo del comité gastrointestinal del Grupo Heleno de Investigación Oncológica (HORG).445 En un estudio de seguimiento del ensayo GONO, la tasa de supervivencia a los 5 años fue mayor en el grupo que recibió FOLFOXIRI (un 15% frente a un 8%), con una mediana de la SG de 23,4 meses frente a 16,7 meses (P = 0,026).446

grupo de control (P < 0,01). Asimismo, la cirugía mejoró la mediana del tiempo de supervivencia en comparación con los pacientes no operados en ambos grupos, y se observó una supervivencia mayor entre los pacientes que recibieron cetuximab (46,4 meses frente a 25,7 meses; P = 0,007 en el grupo de cetuximab y 36,0 meses frente a 19,6 meses; P = 0,016 en el grupo de control). En un reciente metaanálisis de 4 ensayos controlados aleatorizados se concluyó que añadir cetuximab o panitumumab a la quimioterapia aumentaba de forma significativa la tasa de respuesta, la tasa de resección R0 (del 11% al 18%; riesgo relativo [RR], 1,59; P = 0,04) y la SLP, pero no la SG en los pacientes con tumores que contenían KRAS de tipo nativo en el exón 2.451

Se han comunicado resultados favorables más recientes de los ensayos clínicos aleatorizados en los que se evaluaban FOLFIRI o FOLFOX para la conversión de la enfermedad inoperable a resecable en combinación con inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).447,448 Por ejemplo, en el ensayo de fase II CELIM, se asignó aleatoriamente a los pacientes un tratamiento de cetuximab con FOLFOX6 o con FOLFIRI.447 El análisis retrospectivo mostró que en ambos grupos de tratamiento combinados había aumentado la resecabilidad del 32% al 60% tras la quimioterapia entre los pacientes con KRAS de tipo nativo en el exón 2 al añadir cetuximab (P < 0,0001). El análisis final de este ensayo mostró que la mediana de la SG de la cohorte entera fue de 35,7 meses (IC 95%, 27,2–44,2 meses), sin que hubiera diferencia entre ambos grupos.449 En otro reciente ensayo controlado y aleatorizado se comparó la quimioterapia (mFOLFOX6 o FOLFIRI) más cetuximab frente a la quimioterapia sola en los pacientes con cáncer colorrectal inoperable con metástasis hepáticas.450 El objetivo de evaluación principal fue la tasa de conversión a resecable basada en la evaluación de un equipo multidisciplinar. Tras la evaluación, se determinó que 20 de los 70 (29%) pacientes del grupo de cetuximab y 9 de los 68 (13%) pacientes del grupo de control eran aptos para someterse a una resección hepática con fines curativos. Las tasas de resección R0 fueron del 25,7% en el grupo de cetuximab y del 7,4% en el

También se ha estudiado el papel del bevacizumab en los pacientes inoperables cuya enfermedad se considera posiblemente convertible a resecable si se reduce el tamaño del tumor. Los datos parecen indicar que el bevacizumab mejora moderadamente la tasa de respuesta de los regímenes basados en irinotecan.452,453 Por tanto, cuando se selecciona un régimen basado en irinotecan para tratar de convertir una enfermedad inoperable en resecable, parece adecuado considerar el uso de bevacizumab. Por otro lado, en un ensayo aleatorizado, con doble ciego y controlado con placebo de 1400 pacientes en el que se evaluaban CapeOx o FOLFOX con o sin bevacizumab, no se observó beneficio alguno en cuanto a la tasa de respuesta o a la regresión tumoral con la adición de bevacizumab, según las evaluaciones de los investigadores y de un comité de revisión radiológica independiente.454 Por tanto, los argumentos a favor de emplear bevacizumab con el tratamiento basado en oxaliplatino en este marco de "conversión a resecable" no son concluyentes. No obstante, puesto que no se sabe de antemano si se logrará la resecabilidad, el uso de bevacizumab con el tratamiento basado en oxaliplatino es aceptable en este contexto.

Cuando se planea administrar quimioterapia a los pacientes con enfermedad inicialmente inoperable, el panel recomienda que se programe

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon una reevaluación quirúrgica 2 meses después del inicio de la quimioterapia y que en adelante se realice cada 2 meses una reevaluación quirúrgica de aquellos pacientes que sigan recibiendo quimioterapia.442,455-457 Entre los riesgos asociados a la quimioterapia se encuentra la posibilidad de que aparezca esteatosis hepática o esteatohepatitis al administrar regímenes quimioterápicos que contienen irinotecan u oxaliplatino.438 Para limitar la aparición de hepatotoxicidad, se recomienda realizar la cirugía tan pronto como sea posible una vez que el paciente se haya vuelto resecable.

Tratamiento neoadyuvante y adyuvante para la enfermedad metastásica resecable El panel recomienda que se considere un esquema de un régimen activo de quimioterapia sistémica para la enfermedad metastásica, administrado durante un período de tratamiento perioperatorio de unos 6 meses, para la mayoría de los pacientes que van a someterse a una resección hepática o pulmonar a fin de aumentar las posibilidades de que se erradique la enfermedad microscópica residual. Aunque el tratamiento sistémico puede administrarse antes de las resecciones, entre ellas o después de ellas, la duración total de la quimioterapia perioperatoria no debe superar los 6 meses. En un metaanálisis de 2012 se identificaron 3 ensayos clínicos aleatorizados en los que se comparaban la cirugía sola y la cirugía más un tratamiento sistémico en 642 pacientes evaluables con metástasis hepáticas de origen colorrectal.458 El análisis conjunto mostró que con la quimioterapia se obtenía un beneficio en la SLP (HR conjunto, 0,75; IC, 0,62–0,91; P = 0,003) y en la SLE (HR conjunto, 0,71; IC, 0,58–0,88; P = 0,001), pero no en la SG (HR conjunto, 0,74; IC, 0,53–1,05; P = 0,088). En otro metaanálisis publicado en 2015 se combinaron los datos de 1896 pacientes de 10 estudios y también se halló que la quimioterapia perioperatoria mejoraba la SLE (HR, 0,81; IC 95%, 0,72–0,91; P = 0,0007), pero no la SG (HR, 0,88; IC 95%, 0,77–1,01; P = 0,07), en los pacientes con metástasis hepáticas resecables de cáncer colorrectal.459

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La elección del régimen de quimioterapia en los marcos pre y postoperatorios depende de varios factores, entre los que se encuentran los antecedentes de quimioterapia del paciente y las tasas de respuesta y cuestiones de seguridad/toxicidad asociadas a cada régimen. Los regímenes recomendados para el tratamiento adyuvante y para el tratamiento neoadyuvante son los mismos (ver la siguiente sección). Sin embargo, si el tumor crece con el tratamiento neoadyuvante, se recomienda la observación o un régimen activo para la enfermedad avanzada.

No está claro cuál es la secuencia óptima de quimioterapia y resección.

Los pacientes con enfermedad resecable pueden someterse primero a una resección hepática, seguida de la administración de quimioterapia adyuvante postoperatoria. Como alternativa, puede emplearse la quimioterapia perioperatoria (neoadyuvante más postoperatoria).460,461 Las posibles ventajas de la quimioterapia preoperatoria incluyen: tratar de forma precoz la enfermedad micrometastásica, determinar la capacidad de respuesta a la quimioterapia (que puede ser pronóstica y contribuir a la planificación del tratamiento postoperatorio) y evitar el tratamiento local en aquellos pacientes con progresión temprana de la enfermedad. Entre las posibles desventajas están el dejar pasar la oportunidad de realizar la resección por la posibilidad de que la enfermedad progrese o el lograr una respuesta completa, lo cual dificultaría la identificación de las zonas de resección.309,462,463 De hecho, los resultados de estudios recientes sobre los pacientes con cáncer colorrectal que han recibido quimioterapia preoperatoria indican que, pese a haber obtenido una respuesta completa según la evaluación de las imágenes de TC, seguía habiendo cáncer viable en la mayoría de las zonas originales de metástasis al analizarlas anatomopatológicamente.463-465 Por tanto, durante el tratamiento con la quimioterapia preoperatoria, deben realizarse evaluaciones frecuentes y debe mantenerse una comunicación estrecha entre oncólogos, radiólogos, cirujanos y pacientes a fin de diseñar una estrategia de tratamiento que

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon optimice la exposición a la quimioterapia preoperatoria y facilite la realización de una cirugía en el momento oportuno.438 Otros riesgos observados que están asociados al abordaje de quimioterapia preoperatoria son la posibilidad de presentar esteatohepatitis y lesiones hepáticas sinusoidales con la administración de regímenes quimioterápicos basados en irinotecan y oxaliplatino, respectivamente.438442 Para reducir la aparición de hepatotoxicidad, suele limitarse el período neoadyuvante a 2–3 meses y los pacientes deben permanecer cuidadosamente monitorizados por un equipo multidisciplinar.

Quimioterapia para la enfermedad avanzada o metastásica El tratamiento actual del cáncer de colon metastásico diseminado se realiza con varios fármacos activos, ya sea combinados o como monoterapia: 5-FU/LV, capecitabina, irinotecan, oxaliplatino, bevacizumab, cetuximab, panitumumab, ziv-aflibercept, ramucirumab, regorafenib y trifluridina-tipiracilo.228,283,444,445,466-503 Los mecanismos de acción conocidos de estos fármacos son variados e incluyen la interferencia con la replicación del ADN y la inhibición de la actividad de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y del factor de crecimiento epidérmico (EGF).504-507 La elección del tratamiento se basa en la consideración de los objetivos del tratamiento, el tipo y la cronología de tratamientos anteriores, el perfil mutacional del tumor y los distintos perfiles de toxicidad de los fármacos disponibles. Aunque los regímenes quimioterápicos específicos que aparecen en la guía se designan según pertenezcan al tratamiento inicial, al tratamiento posterior a la primera progresión o al tratamiento posterior a la segunda progresión, es importante aclarar que estas recomendaciones forman parte de un proceso de atención continuada y que las líneas que los separan no son nítidas, sino difusas.482 Por ejemplo, si se administra oxaliplatino como parte del régimen terapéutico inicial pero se interrumpe tras 12 semanas o antes debido a una creciente neurotoxicidad, continuar con el régimen de tratamiento restante se consideraría todavía un tratamiento inicial.

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Los principios que deben considerarse al inicio del tratamiento engloban las estrategias previstas para modificar el tratamiento de los pacientes que presenten una respuesta tumoral o una enfermedad caracterizada como estable o progresiva, y los planes de ajuste del tratamiento para los pacientes que experimenten ciertas toxicidades. Por ejemplo, las decisiones relativas a las opciones terapéuticas tras la primera progresión de la enfermedad deberán basarse parcialmente en los tratamientos recibidos anteriormente (p. ej., exponer al paciente a una variedad de fármacos citotóxicos). Asimismo, al evaluar la eficacia y la seguridad de estos regímenes para un paciente concreto se deben tener en cuenta no solo los fármacos que los componen, sino también las dosis, las pautas y los métodos de administración de los compuestos, el potencial para lograr una curación quirúrgica y el estado funcional del paciente.

Como tratamiento inicial para la enfermedad metastásica en un paciente apto para recibir un tratamiento intensivo (p. ej., que tenga una buena tolerancia a este tratamiento y a quien pueda beneficiar una tasa elevada de respuesta tumoral), el panel recomienda elegir entre 5 regímenes de quimioterapia: FOLFOX (p. ej., mFOLFOX6),490,508 FOLFIRI ,228 CapeOx,469,509,510 infusión de 5-FU/LV o capecitabina,228,283,493,503 o FOLFOXIRI,444,445 con o sin fármacos dirigidos.511 El raltitrexed es una opción cuando la toxicidad o la comorbilidad cardíaca suponen una contraindicación para el uso de 5-FU o capecitabina. Puede prescribirse como monoterapia o en combinación con oxaliplatino (TOMOX) o con irinotecan (TOMIRI) con una eficacia (RR, SLP y SG) ligeramente menor pero no significativa. (Kelly C et al. Eur J Cancer 2013;49:2303-10; Barni S et al. Anticancer Drugs 2014;25:1122-28; Gravalos C et al. Clin Transl Oncol 2012;14:606-12; Feliu J et al. Br J Cancer 2005; 93:1230-1235)

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon Secuencia y programación de los tratamientos Pocos estudios han abordado la cuestión de la secuencia de los tratamientos en la enfermedad metastásica avanzada. Antes de que se usaran los fármacos dirigidos, en varios estudios se asignaron aleatoriamente distintas secuenciaciones para los pacientes.508,512-514 Los datos de estos ensayos indican que hay poca diferencia en los resultados clínicos si se administra el tratamiento intensivo como primera línea o si se administra primero un tratamiento menos intensivo seguido de combinaciones más intensivas.

Los resultados de un estudio aleatorizado en el que se evaluaba la eficacia de los regímenes FOLFIRI y FOLFOX como tratamiento inicial y en el que se pretendía determinar el efecto que tiene emplear un tratamiento secuencial con el régimen alternativo tras la primera progresión mostraron que ninguna de las secuencias era significativamente superior con respecto a la SLP o a la mediana de la SG.508 En un análisis combinado de los datos de 7 ensayos clínicos recientes de fase III sobre el cáncer colorrectal avanzado se corroboró la relación entre el aumento en la mediana de la supervivencia y la administración de los 3 compuestos citotóxicos (p. ej., 5-FU/LV, oxaliplatino, irinotecan) en algún punto del periodo de atención continuada.515 Además, se halló que la SG no tenía relación con el orden en que se recibieron esos fármacos.

En un estudio de 6286 pacientes de 9 ensayos, en el que se evaluaban los beneficios y los riesgos asociados al tratamiento intensivo de primera línea en el marco del tratamiento del cáncer colorrectal metastásico según el estado funcional de los pacientes, se observó una eficacia terapéutica parecida para los pacientes con estados funcionales de 2 o 1 o menos en comparación con los grupos de control, aunque los riesgos de determinadas toxicidades gastrointestinales presentaban un aumento significativo para los pacientes con un estado funcional de 2.516

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Por lo general, el panel no considera que haya un régimen (p. ej., FOLFOX, CapeOx, FOLFIRI, 5-FU/LV, capecitabina, FOLFOXIRI) preferible frente a los demás como tratamiento inicial de la enfermedad metastásica. El panel tampoco indica una preferencia por los compuestos biológicos empleados como parte del tratamiento inicial (p. ej., bevacizumab, cetuximab, panitumumab, ninguno).

Terapia de mantenimiento Cada vez hay un mayor interés por el uso de la terapia de mantenimiento tras el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico no resecable. En general, este enfoque conlleva administrar un tratamiento intensivo de primera línea, seguido de un tratamiento menos intensivo hasta que exista progresión en los pacientes con una buena respuesta al tratamiento inicial.

El estudio CAIRO3 es un ensayo controlado, aleatorizado, multicéntrico, no ciego y de fase III en el que se evalúa el tratamiento de mantenimiento con capecitabina/bevacizumab frente a la observación en 558 pacientes con cáncer colorrectal metastásico y con enfermedad estable o respuesta tras el tratamiento de primera línea con CapeOx/bevacizumab.517 Tras la primera progresión, ambos grupos debían recibir CapeOx/bevacizumab de nuevo hasta la segunda progresión (SLP2). Tras una mediana de seguimiento de 48 meses, el objetivo de evaluación primaria de la SLP2 era significativamente mejor en el grupo de mantenimiento (8,5 meses frente a 11,7 meses; HR, 0,67; IC 95%, 0,56–0,81; P < 0,0001), y un 54% del total de pacientes recibieron CapeOx/bevacizumab la segunda vez. La calidad de vida no se vio afectada por la terapia de mantenimiento, aunque un 23% de los pacientes del grupo de mantenimiento presentó el síndrome mano-pie durante el período de mantenimiento. En el grupo de mantenimiento se observó una tendencia no significativa hacia la mejora de la SG (18,1 meses frente a 21,6 meses; HR ajustado, 0,83; IC 95%, 0,68–1,01; P = 0,06).

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon El ensayo AIO 0207 es un ensayo aleatorizado, no ciego, de no inferioridad y de fase III en el que se asignó aleatoriamente a 472 pacientes cuya enfermedad no progresó con inducción con FOLFOX/bevacizumab o CapeOx/bevacizumab a un grupo que no recibía terapia de mantenimiento o a un grupo que sí recibía terapia de mantenimiento con fluoropirimidina/bevacizumab o con bevacizumab solo.518 El protocolo previsto incluía la reintroducción del tratamiento primario tras la primera progresión. El objetivo de evaluación principal era el tiempo hasta el fracaso de la estrategia, definido como el tiempo transcurrido desde la asignación aleatoria hasta la segunda progresión, la muerte o el inicio del tratamiento con un nuevo fármaco. Tras un seguimiento intermedio de 17 meses, la mediana del tiempo hasta el fracaso de la estrategia era de 6,4 meses (IC 95%, 4,8–7,6) para el grupo sin tratamiento, de 6,9 meses (IC 95%, 6,1–8,5) para el grupo de fluoropirimidina/bevacizumab y de 6,1 meses (IC 95%, 5,3–7,4) para el grupo de bevacizumab solo. Comparado con la fluoropirimidina/bevacizumab, el bevacizumab solo no era inferior, mientras que la ausencia de tratamiento de mantenimiento sí lo era. Sin embargo, solo alrededor de un tercio de los participantes del estudio recibió el tratamiento de reinducción, limitando con ello la interpretación de los resultados. Uno de los objetivos de evaluación secundarias del ensayo era la SG y no se observó una diferencia relevante entre los grupos.

En el ensayo aleatorizado de no inferioridad y de fase III SAKK 41/06 se abordó la cuestión de continuar con la administración de bevacizumab como terapia de mantenimiento.519 No se alcanzó el objetivo de evaluación primaria de tiempo hasta la progresión (4,1 meses para la continuación con bevacizumab frente a 2,9 meses sin la continuación; HR, 0,74; IC 95%, 0,58–0,96), y no se observó diferencia alguna en la SG (25,4 meses frente a 23,8 meses; HR, 0,83; IC 95%, 0,63–1,1; P = 0,2). Por tanto, no se demostró la ausencia de inferioridad del descanso en el tratamiento frente a la terapia de mantenimiento con bevacizumab.

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Regímenes que no se recomiendan El consenso del panel es que los regímenes de 5-FU en infusión parecen ser menos tóxicos que los regímenes en bolo, y que ningún régimen de 5FU en bolo es adecuado al administrarse con irinotecan u oxaliplatino. Por tanto, el panel ya no recomienda emplear el régimen IFL (que se demostró que estaba asociado a un aumento en la mortalidad y a una disminución de la eficacia relativa a FOLFIRI en el ensayo BICC-C452,520 y que era inferior a FOLFOX en el ensayo del intergrupo521) en ningún momento del periodo de atención continuada. Deberá administrarse 5-FU en combinación con irinotecan u oxaliplatino mediante un régimen de infusión bisemanal,228 o puede usarse capecitabina junto con oxaliplatino.501 El ensayo holandés CAIRO mostró resultados prometedores para el uso de capecitabina/irinotecan (CapeIRI) en el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico.513 No obstante, en el ensayo estadounidense BICC-C, CapeIRI logró una SLP peor que FOLFIRI (5,8 frente a 7,6 meses; P = 0,015) y presentó una toxicidad considerablemente mayor con tasas elevadas de vómitos, diarrea y deshidratación severos.452 En este ensayo se suprimió el grupo de CapeIRI. En el estudio 40015 de la EORTC también se comparó FOLFIRI con CapeIRI y el estudio se suspendió tras la inclusión de solo 85 pacientes porque se determinó que 7 muertes estaban relacionadas con el tratamiento (5 en el grupo de CapeIRI).522 En varios estudios europeos se ha evaluado la seguridad y la eficacia de CapeIRI en combinación con bevacizumab (CapeIRI/Bev) en el marco de la primera línea para la enfermedad metastásica. Un pequeño estudio español de 46 pacientes que recibieron CapeIRI/Bev obtuvo unos resultados prometedores con una buena tolerancia.523 En un ensayo similar del grupo español se observaron resultados parecidos en 77 pacientes.524 Los resultados preliminares de un estudio aleatorizado de fase II realizado en Francia se presentaron en 2009 y mostraron un perfil de toxicidad aceptable de CapeIRI/Bev en este contexto.525 Asimismo, en un ensayo aleatorizado de fase III del HeCOG se compararon CapeIRI/Bev y FOLFIRI/Bev en el marco de la primera línea para la enfermedad

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon metastásica y no se observaron diferencias significativas en la eficacia de los regímenes.526 Pese a los distintos perfiles de toxicidad que se comunicaron, las toxicidades parecían razonables en ambos grupos. Por último, en un estudio aleatorizado de fase II del grupo de estudio colorrectal del AIO se comparó CapeOx más bevacizumab con un régimen modificado de CapeIRI más bevacizumab, y se hallaron toxicidades y SLP a los 6 meses similares.527 Debido a las limitaciones relativos a la toxicidad de la combinación de CapeIRI, que puede variar entre los pacientes estadounidenses y los europeos, el panel no recomienda CapeIRI ni CapeIRI/Bev para el tratamiento de primera línea los pacientes estadounidenses con cáncer colorrectal metastásico; no obstante, esta es una opción para el tratamiento de primera línea de los pacientes europeos.

Otras combinaciones farmacológicas que han obtenido resultados negativos en los ensayos de fase III para el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado son sunitinib más FOLFIRI, cetuximab más brivanib, erlotinib más bevacizumab, y cediranib más FOLFOX/CapeOx.528-531 Estos regímenes no se recomiendan para el tratamiento de los pacientes con cáncer colorrectal.

Los resultados de 2 ensayos aleatorizados de fase III han mostrado que la politerapia con más de un fármaco biológico no está asociada a mejores resultados y puede provocar una mayor toxicidad.532,533 En el ensayo PACCE, añadir panitumumab a un régimen que contuviera quimioterapia basada en oxaliplatino o irinotecan más bevacizumab se asoció a una SLP significativamente menor y a una mayor toxicidad en los grupos con KRAS de tipo nativo en el exón 2 y con gen mutado.532 En el ensayo CAIRO2 se observaron resultados parecidos al añadir cetuximab a un régimen que contenía capecitabina, oxaliplatino y bevacizumab.533 Por tanto, el panel recomienda encarecidamente no utilizar tratamientos que incluyan la combinación simultánea de un fármaco anti-EGFR (cetuximab o panitumumab) y un fármaco anti-VEGF (bevacizumab).

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FOLFOX En el estudio de fase III de la EORTC 40983, en el que se evaluaba el uso perioperatorio de FOLFOX (6 ciclos antes y 6 ciclos después de la cirugía) para los pacientes con metástasis hepáticas resecables, se observaron mejorías absolutas en la SLP a los 3 años del 8,1% (P = 0,041) para los pacientes aptos y del 9,2% (P = 0,025) para todos los pacientes operados al comparar la quimioterapia combinada con cirugía y la cirugía sola.534 La respuesta parcial tras el FOLFOX preoperatorio fue del 40% y la mortalidad operatoria fue de menos del 1% en ambos grupos de tratamiento. Sin embargo, no se observó diferencia alguna en la SG entre los grupos, quizá porque se administró quimioterapia de segunda línea al 77% de los pacientes del grupo de la cirugía sola y al 59% de los pacientes del grupo de la quimioterapia.535 El uso del oxaliplatino se ha asociado a un aumento en la incidencia de la neuropatía sensorial periférica.536 Los resultados del estudio OPTIMOX1 indicaron que el enfoque de administración intermitente con intervalos sin oxaliplatino daba lugar a una disminución de la neurotoxicidad, pero no afectaba a la SG de los pacientes que recibieron FOLFOX como tratamiento inicial para la enfermedad metastásica.537 En otros ensayos también se ha abordado la cuestión de los descansos terapéuticos, con o sin terapia de mantenimiento, y se ha visto que puede minimizarse la toxicidad con un efecto mínimo o inexistente sobre la supervivencia.538 En un reciente metaanálisis de ensayos controlados y aleatorizados también se concluyó que la administración intermitente del tratamiento sistémico no perjudica a la SG en comparación con el tratamiento continuo.539 Por tanto, el panel recomienda ajustar el calendario/la programación de la administración del fármaco como una forma de limitar este efecto adverso.

Debe considerarse seriamente interrumpir la administración de oxaliplatino con FOLFOX o CapeOx tras 3 meses de tratamiento, o antes si aparece una neurotoxicidad inaceptable, manteniendo los otros fármacos del régimen durante los 6 meses completos o hasta la progresión del tumor.

Los pacientes que experimenten neurotoxicidad con el oxaliplatino no

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon deberán recibir tratamiento posteriormente con este fármaco hasta que se resuelva casi totalmente esa neurotoxicidad y solo si así ocurre.

En el ensayo de fase II OPTIMOX2, se asignó aleatoriamente a los pacientes la estrategia OPTIMOX1 (interrumpir la administración de oxaliplatino tras 6 ciclos de FOLFOX para prevenir o reducir la neurotoxicidad, continuando con 5-FU/LV seguida de la reintroducción del oxaliplatino al progresar la enfermedad) o un régimen FOLFOX de inducción (6 ciclos) seguido de la interrupción de toda la quimioterapia hasta que la progresión tumoral alcanzara el valor basal inicial, seguida de la reintroducción de FOLFOX.540 Los resultados del estudio no mostraron diferencia alguna en la SG de los pacientes que recibieron la estrategia OPTIMOX1 en comparación con los que tuvieron un intervalo temprano y planificado sin quimioterapia (mediana de la SG de 23,8 meses frente a 19,5 meses; P = 0,42). Sin embargo, la mediana de la duración del control de la enfermedad, que era el objetivo de evaluación principal del estudio, alcanzó la significación estadística a los 13,1 meses entre los pacientes que recibían una terapia de mantenimiento y a los 9,2 meses entre los pacientes con un intervalo sin quimioterapia (P = 0,046).540 En el ensayo CONcePT también se evaluó la estrategia de administración intermitente de oxaliplatino en los pacientes con cáncer colorrectal avanzado y se halló que esta mejoraba la neuropatía sensorial periférica aguda (P = 0,037) frente a la administración continua de oxaliplatino.541 Añadir descansos del oxaliplatino también mejoró el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (HR, 0,581; P = 0,0026) y el tiempo hasta la progresión del tumor (HR, 0,533; P = 0,047).

Los datos preliminares indicaron que la infusión de calcio/magnesio podría prevenir la neurotoxicidad asociada al oxaliplatino.542-549 No obstante, en el estudio aleatorizado y con doble ciego de fase III N08CB, en el que se asignó aleatoriamente a 353 pacientes con cáncer de colon que recibían FOLFOX adyuvante una infusión de calcio/magnesio o un placebo, se

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observó que el calcio/magnesio no reducía la neurotoxicidad sensorial acumulada.550 Por ello el panel recomienda no administrar infusiones de calcio/magnesio con ese fin.

Cuando se elige FOLFOX como tratamiento inicial, añadir bevacizumab es una opción,454,551 al igual que añadir panitumumab o cetuximab para los pacientes con enfermedad caracterizada por KRAS de tipo nativo en el exón 2 (ver más adelante las secciones Bevacizumab, cetuximab y panitumumab y El papel del estado de KRAS, NRAS y BRAF).478,552,553 Respecto al tratamiento de la enfermedad metastásica con los regímenes que contienen bevacizumab o con quimioterapia sin un fármaco biológico adicional, el consenso del panel es que se pueden usar FOLFOX y CapeOx de forma intercambiable. Los resultados de un reciente análisis de cohortes basado en registros de más de 2000 pacientes respaldan la equivalencia de esas combinaciones.554 CapeOx La combinación de capecitabina y oxaliplatino, conocida como CapeOx o XELOX, se ha estudiado como tratamiento de primera línea para los pacientes con cáncer colorrectal metastásico.469,509,510,555,556 En un ensayo aleatorizado de fase III en el que se comparaban CapeOx y FOLFOX en 2034 pacientes, las medianas del intervalo de SLP fueron de 8,0 meses con el primero y de 8,5 meses con el segundo, y se determinó que CapeOx no era inferior a FOLFOX como tratamiento de primera línea para la enfermedad metastásica.469 En un reciente metaanálisis de 3603 pacientes de 7 ensayos controlados y aleatorizados se observó también que CapeOx y FOLFOX aportaban beneficios parecidos a los pacientes con cáncer colorrectal metastásico.557 El uso del oxaliplatino se ha asociado a un aumento en la incidencia de la neuropatía sensorial periférica (ver FOLFOX más arriba).558 Debe considerarse seriamente interrumpir la administración de oxaliplatino con FOLFOX o CapeOx tras 3 meses de tratamiento (la estrategia

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon OPTIMOX1537), o antes si aparece una neurotoxicidad inaceptable, manteniendo los otros fármacos del régimen hasta la progresión del tumor.

En un reciente ensayo del grupo turco de oncología se halló que esta estrategia de administración intermitente es segura y eficaz en la primera línea con CapeOx/bevacizumab.559 Los pacientes que experimenten neurotoxicidad con el oxaliplatino no deberán recibir tratamiento posteriormente con este fármaco hasta que se resuelva casi totalmente esa neurotoxicidad y solo si así ocurre. El panel recomienda no administrar infusiones de calcio/magnesio con el fin de prevenir la toxicidad causada por el oxaliplatino.550 Respecto a las toxicidades asociadas al uso de capecitabina, el panel señaló lo siguiente: 1) es posible que los pacientes que presentan una disminución del aclaramiento de creatinina acumulen niveles del fármaco y, por ello, necesiten que se modifique la dosis560; 2) la incidencia del síndrome mano-pie aumentó entre los pacientes que recibían regímenes con capecitabina frente a los regímenes de 5-FU/LV en bolo o en infusión551,560, y 3) los pacientes norteamericanos pueden experimentar una mayor incidencia de acontecimientos adversos con determinadas dosis de capecitabina en comparación con los pacientes de otros países.561 Estas toxicidades pueden hacer que sea necesario modificar las dosis de capecitabina,551,560,562 y los pacientes que reciben este fármaco deben estar estrechamente monitorizados para que los ajustes de las dosis se realicen en cuanto aparezcan los primeros síntomas de determinados efectos secundarios, como el síndrome mano-pie. Resulta interesante que, en un reciente análisis de los pacientes del ensayo KRK0104 del AIO y del ensayo Mannheim sobre el cáncer de recto, se observó que las reacciones cutáneas mano-pie causadas por la capecitabina estaban asociadas a una mejor SG (75,8 meses frente a 41,0 meses; P = 0,001; HR, 0,56).563 Cuando se elige CapeOx como tratamiento inicial, añadir bevacizumab es una opción.454,551 Respecto al tratamiento de la enfermedad metastásica

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con los regímenes que contienen bevacizumab o con quimioterapia sin un fármaco biológico adicional, el consenso del panel es que se pueden usar FOLFOX y CapeOx de forma intercambiable. Los resultados de un reciente análisis de cohortes basado en registros de más de 2000 pacientes respaldan la equivalencia de esas combinaciones.554 FOLFIRI Las pruebas de la eficacia comparable entre FOLFOX y FOLFIRI proceden de un estudio cruzado en el que los pacientes recibieron FOLFOX o FOLFIRI como tratamiento inicial y luego se cambiaron al otro régimen al progresar la enfermedad.508 Cuando estos regímenes se emplearon como tratamiento de primera línea, se obtuvieron unas tasas de respuesta y unos tiempos de SLP parecidos. Esta conclusión la respaldan también los resultados de un ensayo de fase III en el que se comparaban la eficacia y la toxicidad de los regímenes FOLFOX y FOLFIRI en pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no habían recibido tratamiento previo.471 No se observaron diferencias en la tasa de respuesta, los tiempos de SLP y la SG entre los grupos de tratamiento.

Entre las toxicidades asociadas al irinotecan se encuentran las formas tempranas y tardías de diarrea, deshidratación y neutropenia grave.564,565 La enzima uridín difosfato glucuronosiltransferasa 1A1 (UGT1A1) inactiva el irinotecan, y también está involucrada en la conversión de sustratos como la bilirrubina en formas más solubles mediante la conjugación con determinados grupos glicosil. Las carencias de UGT1A1 pueden estar provocadas por ciertos polimorfismos genéticos y pueden originar afecciones asociadas a la acumulación de hiperbilirrubinemias sin conjugar, como los tipos I y II de los síndromes de Crigler-Najjar y de Gilbert. Por tanto, el irinotecan deberá emplearse con precaución y en dosis reducidas en los pacientes con el síndrome de Gilbert o con bilirrubina en suero elevada. De forma parecida, determinados polimorfismos genéticos en la codificación genética del UGT1A1 pueden causar una disminución en el nivel de glucuronidación del metabolito activo

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon del irinotecan, lo cual da lugar a una acumulación del fármaco y a un mayor riesgo de toxicidad565-567 aunque no todos los pacientes que tienen estos polimorfismos experimentan una toxicidad grave causada por el irinotecan.567 Los resultados de un estudio de dosificación y farmacocinética indican que las dosis de irinotecan deben personalizarse sobre la base del genotipo UGT1A1.568 Las dosis máximas toleradas de irinotecan intravenoso cada 3 semanas fueron de 850 mg entre los pacientes con el genotipo *1/*1, de 700 mg entre aquellos con el genotipo *1/*/28 y de 400 mg entre aquellos con el genotipo *28/*28.

Existen test comerciales disponibles para detectar el alelo UGT1A1*28, que está asociado a una menor expresión génica y, por tanto, a unos niveles reducidos de expresión de UGT1A1.569,570 También se ha añadido un aviso a la etiqueta de irinotecan donde se indica que en los pacientes homocigotos para el UGT1A1*28 se debe emplear una dosis inicial reducida.564 Se ha presentado una estrategia práctica del uso de las pruebas del alelo UGT1A1*28,567 aunque no se han establecido una guía de uso de esta prueba para la práctica clínica. Además, no se recomienda hacer las pruebas de UGT1A1 a los pacientes que experimenten toxicidad con irinotecan, puesto que estos necesitarán que se reduzca la dosis sea cual sea el resultado.

Los resultados de un reciente ensayo de fase IV en 209 pacientes con cáncer colorrectal metastásico que recibieron bevacizumab en combinación con FOLFIRI como tratamiento de primera línea mostraron que esta combinación era igual de eficaz y de bien tolerada que el bevacizumab con otros tratamientos basados en 5-FU.571 Por tanto, se recomienda añadir bevacizumab a FOLFIRI como opción para el tratamiento inicial; como alternativa, pueden añadirse a este régimen cetuximab o panitumumab (solo para los tumores caracterizados por KRAS/NRAS de tipo nativo).478,489,492,499,572

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Infusión de 5-FU/LV y capecitabina Para los pacientes con una tolerancia limitada a un tratamiento inicial agresivo, la guía recomienda como opción administrar una infusión de 5FU/LV o capecitabina con o sin bevacizumab.228,486,487,498,501,551 Los pacientes con cáncer metastásico que no presenten una mejoría en el estado funcional tras este tratamiento inicial menos intensivo deberán recibir el mejor tratamiento complementario. Los pacientes cuyo estado funcional presente una mejoría deberán tratarse con una de las opciones especificadas como tratamiento inicial para la enfermedad avanzada o metastásica. Anteriormente se han comentado las toxicidades asociadas a la capecitabina (ver CapeOx).

En un análisis conjunto de los resultados de 2 ensayos clínicos aleatorizados en los que participaron pacientes sometidos a una posible resección curativa de las metástasis hepáticas o pulmonares y a los que se asignó aleatoriamente quimioterapia sistémica postoperatoria con 5-FU/LV u observación sola tras la cirugía, la mediana de la SLP fue de 27,9 meses en el grupo de la quimioterapia y de 18,8 meses para aquellos que se sometieron a la cirugía sola (HR, 1,32; IC 95%, 1,00–1,76; P = 0,058), sin diferencias significativas en la SG.573 Recientemente se han publicado los resultados del ensayo no ciego de fase III AVEX, en el que se asignó aleatoriamente a 280 pacientes de 70 años de edad o mayores capecitabina con o sin bevacizumab.574 El ensayo logró alcanzar el objetivo de evaluación principal: añadir bevacizumab mejoró significativamente la mediana de la SLP (9,1 meses frente a 5,1 meses; HR, 0,53; IC 95%, 0,41–0,69; P < 0,0001).

FOLFOXIRI FOLFOXIRI también se incluye como opción de tratamiento inicial para los pacientes con enfermedad metastásica no resecable.444,445 El uso de FOLFOXIRI comparado con FOLFIRI como tratamiento inicial para la enfermedad metastásica se ha investigado en 2 ensayos aleatorizados de

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fase III.444,445 En un ensayo del grupo GONO, se observaron mejoras estadísticamente significativas en la SLP (9,8 meses frente a 6,9 meses; HR, 0,63; P = 0,0006) y en la mediana de la SG (22,6 meses frente a 16,7 meses; HR, 0,70; P = 0,032) en el grupo de FOLFOXIRI,444 aunque en el estudio del HORG no se hallaron diferencias en la SG entre ambos grupos de tratamiento (la mediana de la SG fue de 19,5 meses con FOLFIRI y de 21,5 meses con FOLFOXIRI; P = 0,337).445 En ambos estudios se dio un aumento de la toxicidad en el grupo de FOLFOXIRI (p. ej., aumentos significativos en neutropenia,444 diarrea, alopecia y neurotoxicidad445), pero en ninguno de los estudios se comunicaron diferencias en la tasa de mortalidad debida a la toxicidad. Más tarde se notificaron los resultados a largo plazo del ensayo del GONO, con una mediana de seguimiento de 60,6 meses.446 Las mejoras en la SLP y en la SG se mantuvieron.

También se notificaron los resultados del ensayo aleatorizado de fase II OLIVIA, en el que se comparó mFOLFOX6/bevacizumab con FOLFOXIRI/bevacizumab en los pacientes con metástasis hepáticas no resecables de cáncer colorrectal.577 En el grupo de FOLFOXIRI/bevacizumab se observó una mejora en la tasa de resección R0 (un 49% frente a un 23%; IC 95%, 4%–48%) y en el objetivo de evaluación primaria de la tasa global (R0/R1/R2) de resección (un 61% frente a un 49%; IC 95%, −11%–36%).

El panel incluye la posibilidad de añadir bevacizumab a FOLFOXIRI para el tratamiento inicial de los pacientes con enfermedad metastásica no resecable. En los resultados del ensayo de fase III TRIBE, del grupo GONO, se observó que FOLFOXIRI/bevacizumab aumentó significativamente la SLP (12,1 meses frente a 9,7 meses; HR, 0,75; IC 95%, 0,62–0,90; P = 0,003) y la tasa de respuesta (un 65% frente a un 53%; P = 0,006) en comparación con FOLFIRI/ bevacizumab en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico no resecable.575 Según los análisis de subgrupo, no se observó un beneficio al añadir oxaliplatino entre los pacientes que habían recibido un tratamiento adyuvante previo (en un 64% de los casos se incluyó oxaliplatino en el régimen adyuvante).

En el grupo de FOLFOXIRI hubo una prevalencia significativamente mayor de diarrea, estomatitis, neurotoxicidad y neutropenia. En un análisis actualizado del ensayo TRIBE, los investigadores comunicaron una mediana de la SG de 29,8 meses (IC 95%, 26,0–34,3) en el grupo de FOLFOXIRI más bevacizumab, y de 25,8 meses (IC 95%, 22,5–29,1) en el grupo de FOLFIRI más bevacizumab (HR, 0,80; IC 95%, 0,65–0,98; P = 0,03).576

Bevacizumab578 es un anticuerpo monoclonal humano que bloquea la actividad del VEGF, un factor que tiene un papel importante en la angiogénesis tumoral. Los resultados combinados de varios estudios aleatorizados de fase II han mostrado que añadir bevacizumab al 5-FU/LV de primera línea mejoraba la SG en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico no resecable en comparación con aquellos que recibían estos regímenes sin bevacizumab.453,579,580 En un análisis combinado de los resultados de esos ensayos, se observó que la adición de bevacizumab al 5-FU/LV estaba asociada a una mediana de la supervivencia de 17,9 meses frente a 14,6 meses en los regímenes de 5-FU/LV o 5-FU/LV más irinotecan sin bevacizumab (P = 0,008).487 En un estudio de pacientes que no habían recibido tratamiento previo a los que se administró bevacizumab más IFL también se obtuvieron resultados que respaldan la inclusión del bevacizumab en el tratamiento inicial.453 En ese ensayo pivotal, se observó un mayor tiempo de supervivencia con el uso de bevacizumab (20,3 meses frente a 15,6 meses; HR, 0,66; P < 0,001).

El panel recomienda que esta combinación agresiva (FOLFOXIRI +/bevacizumab) solo se emplee en pacientes muy seleccionados que podrían convertirse a un estado resecable.

Bevacizumab

También se han comunicado los resultados de un gran estudio aleatorizado, con doble ciego, controlado con placebo, con tratamiento

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon activo y de fase III (NO16966) en el que se compararon los regímenes CapeOx (dosis de capecitabina, 1000 mg/m2, dos veces al día durante 14 días) con bevacizumab o placebo y FOLFOX con bevacizumab o placebo en 1400 pacientes con enfermedad metastásica no resecable.454 La adición de bevacizumab a los regímenes basados en oxaliplatino se asoció a un aumento moderado de 1,4 meses en la SLP en comparación con estos regímenes sin bevacizumab (HR, 0,83; IC 97,5%, 0,72–0,95; P = 0,0023), y la diferencia en la SG, que también fue un aumento moderado de 1,4 meses, no alcanzó la significación estadística (HR, 0,89; IC 97,5%, 0,76–1,03; P = 0,077).454 Algunos investigadores han argumentado que las diferencias observadas en las comparaciones entre NO16966 y otros ensayos pueden guardar relación con las tasas de abandono y las duraciones de los tratamientos de cada ensayo, aunque estas hipótesis son conjeturas.496 No obstante, en este estudio aleatorizado de 1400 pacientes, no se observó diferencia alguna en la tasa de respuesta con y sin bevacizumab, y este resultado no podría haberse visto influido por las tasas de abandono prematuro, que habrían aparecido después de darse la respuesta. Los resultados de los análisis de subgrupo en los que se evaluó el beneficio de añadir bevacizumab a FOLFOX o a CapeOx indicaron que bevacizumab estaba asociado a mejoras en la SLP al añadirse a CapeOx, pero no a FOLFOX.454 La combinación de FOLFIRI y bevacizumab en el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal avanzado ha sido objeto de estudio, aunque no se ha comparado FOLFIRI con y sin bevacizumab en ensayos controlados y aleatorizados. En una reciente revisión sistemática con un análisis conjunto (29 estudios prospectivos y retrospectivos, 3502 pacientes) se halló que la combinación daba lugar a una tasa de respuesta del 51,4%, una mediana de la SLP de 10,8 meses (IC 95%, 8,9–12,8) y una mediana de la SG de 23,7 meses (IC 95%, 18,1–31,6).581 FOLFOXIRI con bevacizumab también es una combinación aceptable (ver FOLFOXIRI más arriba), aunque no se ha comparado FOLFOXIRI con y sin bevacizumab en ensayos controlados y aleatorizados.

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En un estudio de cohortes observacional y prospectivo (ARIES) se incluyó a 1550 pacientes que recibieron un tratamiento de primera línea de bevacizumab con quimioterapia para el cáncer colorrectal metastásico y 482 pacientes a los que se trató con bevacizumab en la segunda línea.582 La mediana de la SG fue de 23,2 meses (IC 95%, 21,2–24,8) en la cohorte de primera línea y de 17,8 meses (IC 95%, 16,5–20,7) en el grupo de segunda línea. En un estudio de cohortes parecido (ETNA) sobre el uso de bevacizumab de primera línea con un tratamiento basado en irinotecan, se comunicó una mediana de la SG de 25,3 meses (IC 95%, 23,3–27,0).583 Varios metaanálisis han mostrado un beneficio con el uso de bevacizumab en el tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico.584-591 En un reciente metaanálisis de 6 ensayos clínicos aleatorizados (3060 pacientes) en el que se evaluó la eficacia de bevacizumab en el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico, se observó que bevacizumab mejoraba la SLP (HR, 0,72; IC 95%, 0,66–0,78; P < 0,00001) y la SG (HR, 0,84; IC 95%, 0,77–0,91; P < 0,00001).592 No obstante, los análisis de subgrupo mostraron que esa mejora se limitaba a los regímenes basados en irinotecan. Asimismo, en un reciente análisis de la base de datos SEER-Medicare se observó que bevacizumab había aportado una mejora moderada a la SG de los pacientes con cáncer colorrectal en estadio IV diagnosticados entre 2002 y 2007 (HR, 0,85; IC 95%, 0,78–0,93).593 La ventaja en la supervivencia no era evidente cuando se combinaba bevacizumab con la quimioterapia basada en oxaliplatino, pero sí lo era con los regímenes basados en irinotecan. Se han examinado las limitaciones de este análisis,594,595 pero, por lo general, añadir bevacizumab a la quimioterapia de primera línea parece ofrecer un beneficio clínico moderado.

No existen datos que traten directamente si bevacizumab debería usarse con la quimioterapia en el tratamiento perioperatorio de la enfermedad metastásica resecable. Los datos recientes sobre la falta de eficacia de bevacizumab en el contexto adyuvante para el cáncer de colon en estadios

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon II y III295,596 ha dado lugar a que algunos se replanteen el papel del bevacizumab en el contexto adyuvante de las metástasis colorrectales resecables. El panel no recomienda el uso de bevacizumab en el contexto adyuvante posterior a la resección del estadio IV, salvo que se haya observado una respuesta a bevacizumab en el marco neoadyuvante.

Un reciente metaanálisis de ensayos controlados y aleatorizados mostró que la adición de bevacizumab a la quimioterapia está asociada a una mayor incidencia de mortalidad relacionada con el tratamiento que la quimioterapia sola (RR, 1,33; IC 95%, 1,02–1,73; P = 0,04); las causas más frecuentes de muerte son la hemorragia (23,5%), la neutropenia (12,2%) y la perforación gastrointestinal (7,1%).597 Los tromboembolismos pulmonares, en cambio, no aumentaron en número entre los pacientes que recibieron bevacizumab con la quimioterapia frente a aquellos que recibieron solo la quimioterapia.598 Otro metaanálisis mostró que el bevacizumab estaba asociado a un riesgo significativamente mayor de hipertensión, hemorragia gastrointestinal y perforación, aunque el riesgo total de hemorragia y perforación es bastante bajo.599 El riesgo de ictus y otros acontecimientos arteriales aumenta entre los pacientes que reciben bevacizumab, en especial entre los pacientes de 65 años de edad y mayores. La perforación gastrointestinal es un efecto secundario poco frecuente pero importante del tratamiento con bevacizumab para los pacientes con cáncer colorrectal.551,600 Puede existir una predisposición a la perforación gastrointestinal entre los pacientes que se han sometido previamente a una cirugía intraabdominal extensa, como la de resección peritoneal. En una pequeña cohorte de pacientes con cáncer ovárico avanzado se observó una tasa inadmisiblemente elevada de perforación gastrointestinal con la administración de bevacizumab.601 Este resultado ilustró el hecho de que la cirugía de resección peritoneal podría ser un factor de riesgo de perforación intestinal, mientras que la presencia de un tumor primario intacto no parece aumentar ese riesgo. La FDA ha aprobado recientemente un aviso de seguridad para la etiqueta sobre el riesgo de aparición de fascitis necrosante, que a veces resulta mortal y

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suele ser secundaria a las complicaciones en la curación de heridas, la perforación gastrointestinal o la formación de fístulas tras el uso de bevacizumab.602 El uso de bevacizumab puede interferir con la cicatrización de heridas.551,578,600 La evaluación retrospectiva de los datos de 2 ensayos aleatorizados de 1132 pacientes que recibieron quimioterapia con o sin bevacizumab como tratamiento inicial para el cáncer colorrectal metastásico indicó que la incidencia de las complicaciones en la cicatrización de heridas era mayor en el grupo de pacientes que se sometieron a una intervención quirúrgica mayor mientras recibían un régimen que contenía bevacizumab, en comparación con el grupo de pacientes que recibieron quimioterapia sola mientras se sometían a una cirugía mayor (un 13% frente a un 3,4%, respectivamente; P = 0,28).600 Sin embargo, cuando se administraron la quimioterapia más bevacizumab o la quimioterapia sola antes de la cirugía, con un intervalo entre la administración de bevacizumab y la cirugía de al menos 6 semanas, la incidencia de las complicaciones en la curación de heridas fue baja en ambos grupos de pacientes (un 1,3% frente a un 0,5%; P = 0,63). De forma similar, los resultados de un ensayo no aleatorizado, de un único centro y de fase II con pacientes que tenían metástasis hepáticas potencialmente resecables mostró que no aumentaban las hemorragias ni las complicaciones de las heridas cuando el componente de bevacizumab del tratamiento de CapeOx más bevacizumab se dejaba de administrar 5 semanas antes de la intervención (p. ej., el bevacizumab quedaba excluido del sexto ciclo de tratamiento).603 Asimismo, no se observaron diferencias significativas en las hemorragias o en las complicaciones hepáticas o de las heridas en un ensayo retrospectivo en el que se evaluó el efecto del bevacizumab preoperatorio interrumpido a las 8 semanas o menos frente a más de 8 semanas antes de la resección de metástasis hepáticas de origen colorrectal en los pacientes que recibían regímenes con oxaliplatino o irinotecan.604 El panel recomienda que se deje un intervalo de al menos 6

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon semanas (que corresponde a 2 semividas del fármaco578) entre la última dosis de bevacizumab y la cirugía electiva.

Los estudios preclínicos indican que interrumpir el tratamiento anti-VEGF puede estar asociado a una recidiva acelerada, tumores más agresivos en la recidiva y un aumento de la mortalidad. En un reciente metaanálisis retrospectivo de 5 ensayos aleatorizados, controlados con placebo y de fase III en los que participaron 4205 pacientes con cánceres colorrectal, de mama, renal o pancreático metastásicos, se halló que no había diferencias en el tiempo hasta la progresión de la enfermedad y en la mortalidad con la interrupción de bevacizumab frente a la interrupción del placebo.605 Aunque este metaanálisis ha sido objeto de críticas,606,607 los resultados están respaldados por los resultados recientes del ensayo NSABP C-08.295 En este ensayo se incluyeron pacientes con cáncer colorrectal en estadio II y en estadio III, y no se observaron diferencias en la recidiva, la mortalidad o la mortalidad 2 años después de la recidiva entre los pacientes que recibieron bevacizumab y los del grupo de control. Estos resultados indican que no existe un "efecto rebote" asociado al uso de bevacizumab.

Cetuximab y panitumumab El cetuximab y el panitumumab son anticuerpos monoclonales dirigidos contra el EGFR que inhiben su cascada de señalización. El panitumumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humanizado, mientras que el cetuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico.608,609 Cetuximab y panitumumab se han estudiado en combinación con FOLFIRI y FOLFOX como opciones de tratamiento inicial para el cáncer colorrectal metastásico. Los recientes metaanálisis de ensayos controlados y aleatorizados han concluido que los inhibidores de EGFR proporcionan un claro beneficio clínico en el tratamiento de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico con RAS de tipo nativo.610,611 Más adelante se comentan los ensayos por separado y los papeles que desempeñan KRAS, NRAS y BRAF.

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La administración de cetuximab o de panitumumab se ha asociado a reacciones graves durante la infusión, incluida la anafilaxia, en el 3% y el 1% de los pacientes, respectivamente.608,609 Basándose en los casos clínicos y en un pequeño ensayo, la administración de panitumumab parece ser viable para los pacientes que experimentan reacciones graves con la infusión de cetuximab.612-614 La toxicidad cutánea es un efecto secundario de ambos fármacos y no se considera parte de las reacciones a la infusión. La incidencia y gravedad de las reacciones cutáneas con cetuximab y panitumumab parece ser muy similar. Asimismo, se ha observado que la presencia y la gravedad de la erupción cutánea en los pacientes que reciben cualquiera de estos fármacos predice un aumento de la respuesta y de la supervivencia.499,615-620 Un reciente grupo de trabajo de la NCCN abordó la cuestión del tratamiento de las toxicidades, incluidas las dermatológicas, asociadas a los inhibidores del EGFR.621 El cetuximab y el panitumumab también se han asociado a un riesgo de tromboembolia venosa y otros acontecimientos adversos graves.622,623 Basándose en los resultados de los ensayos PACCE y CAIRO2, el panel recomienda encarecidamente que no se utilicen de forma simultánea bevacizumab y cetuximab o panitumumab (ver Bevacizumab más arriba).532,533 Más adelante se comentan varios ensayos en los que se evaluaron los inhibidores del EGFR en combinación con diversos fármacos quimioterápicos.

El papel del estado de KRAS, NRAS y BRAF Se ha comunicado una sobreexpresión del receptor EGFR en un 49%– 82% de los tumores colorrectales.624-627 Las pruebas de EGFR de las células tumorales colorrectales no han demostrado tener valor predictivo a la hora de determinar la probabilidad de la respuesta a cetuximab o a panitumumab. Los datos del estudio BOND indicaron que la intensidad de la tinción inmunohistoquímica del EGFR en las células tumorales colorrectales no guardaba relación con la tasa de respuesta al cetuximab.472 Se alcanzó una conclusión parecida respecto al

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon panitumumab.628 Por lo tanto, no se recomienda hacer de forma rutinaria las pruebas de EGFR y no debe incluirse ni excluirse a ningún paciente del tratamiento con cetuximab o panitumumab sobre la base de los resultados de las pruebas de EGFR. El cetuximab y el panitumumab son anticuerpos monoclonales dirigidos contra el EGFR que inhiben su cascada de señalización, pero el estado de EGFR evaluado mediante IHQ no predice la eficacia del tratamiento.472,629 Asimismo, cetuximab y panitumumab solo son eficaces en aproximadamente un 10%–20% de los pacientes con cáncer colorrectal.472,500,629 La ruta de RAS/RAF/MAPK se encuentra en la cascada del EGFR; se están estudiando las mutaciones en los componentes de esta ruta con el fin de hallar marcadores predictivos de la eficacia de estos tratamientos.

Existe un volumen considerable de literatura que muestra que los tumores con una mutación en el codón 12 o 13 del exón 2 del gen KRAS son esencialmente resistentes al tratamiento con cetuximab o panitumumab (ver Mutaciones de KRAS en el exón 2 más adelante).466,499,552,617,630-634 Las pruebas más recientes indican que las mutaciones de KRAS fuera del exón 2 y las mutaciones de NRAS también predicen una ausencia de beneficio con cetuximab y panitumumab (ver NRAS y otras mutaciones de KRAS más adelante).635,636 Por ese motivo, el panel recomienda encarecidamente que se analice el genotipo de KRAS/NRAS del tejido tumoral (tumor primario o metástasis) en todos los pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Los pacientes con mutaciones de KRAS o NRAS no deberán recibir tratamiento con cetuximab ni con panitumumab, solos o en combinación con otros antineoplásicos, puesto que estos fármacos apenas tienen posibilidades de aportar un beneficio y no está justificada la exposición a la toxicidad y el gasto que supone su administración. Queda implícito en la guía que las recomendaciones de la NCCN relativas a cetuximab o panitumumab se refieren únicamente a los pacientes con enfermedad caracterizada por genes KRAS/NRAS de tipo nativo. Aunque

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puede considerarse la determinación del genotipo de BRAF para los pacientes con tumores caracterizados por KRAS/NRAS de tipo nativo, estas pruebas actualmente son opcionales y no constituyen una parte necesaria de la toma de decisiones relativas al uso de fármacos anti-EGFR (ver Mutaciones V600E del BRAF más adelante).

El panel recomienda encarecidamente analizar el genotipo del tejido tumoral (tumor primario o metástasis) en todos los pacientes con cáncer colorrectal metastásico para determinar el RAS (KRAS en el exón 2 y fuera del exón 2; NRAS) y el BRAF en el momento de diagnosticar la enfermedad en estadio IV. En este momento, la recomendación de las pruebas de KRAS/NRAS no pretende indicar una preferencia sobre la selección del régimen en el marco de primera línea. Más bien, establecer tan pronto el estado de KRAS/NRAS es conveniente para planificar el tratamiento continuado, a fin de que la información pueda obtenerse sin restricciones de tiempo, y el paciente y el médico puedan comentar las implicaciones de la mutación de KRAS/NRAS, en caso de haberla, mientras aún cuentan con otras opciones de tratamiento. Cabe señalar que, puesto que los fármacos anti-EGFR no tienen cabida en el tratamiento de la enfermedad en estadios I, II o III, no se recomienda determinar el genotipo de KRAS/NRAS de los cánceres colorrectales en estos estadios tempranos.

Las mutaciones de KRAS son acontecimientos tempranos en la formación del cáncer colorrectal, y por tanto existe una relación muy estrecha entre el estado mutacional en el tumor primario y las metástasis.637-639 Por ese motivo puede analizarse el genotipo de KRAS/NRAS empleando muestras tanto del tumor primario como de las metástasis. No deberán obtenerse biopsias nuevas con el único fin de determinar el genotipo de KRAS/NRAS salvo que no se disponga de una muestra archivada del tumor primario o de una metástasis.

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon El panel recomienda que las pruebas genéticas de las mutaciones de KRAS, NRAS y BRAF se realicen únicamente en los laboratorios certificados, con arreglo a las enmiendas para la mejora de los laboratorios clínicos de 1988 (CLIA-88), como capacitados para realizar pruebas de anatomopatología molecular de gran complejidad.640 No se recomienda un método de prueba específico.641 Mutaciones de KRAS en el exón 2: Aproximadamente un 40% de los cánceres colorrectales se caracteriza por tener mutaciones en los codones 12 o 13 del exón 2 de la región codificante del gen KRAS.258,466 Una considerable cantidad de literatura ha mostrado que estas mutaciones de KRAS en el exón 2 son indicativas de una ausencia de respuesta al tratamiento con cetuximab o panitumumab,466,499,552,617,630-634,642 y las calificaciones de la FDA para cetuximab y panitumumab exponen de forma específica que estos fármacos no se recomiendan para el tratamiento del cáncer colorrectal caracterizado por esas mutaciones.608,609 En lo que respecta al valor pronóstico de las mutaciones de KRAS, los resultados son variados. En el ensayo Alliance N0147, los pacientes con mutaciones de KRAS en el exón 2 experimentaron una SLE menor que los pacientes sin esas mutaciones.643 Sin embargo, en este momento no se recomienda realizar las pruebas por motivos pronósticos.

En un estudio retrospectivo de De Roock et al644 se planteó la posibilidad de que las mutaciones de KRAS en el codón 13 (G13D) no fueran absolutamente predictivas de la ausencia de respuesta. Otro estudio retrospectivo mostró resultados parecidos.645 Asimismo, en un análisis retrospectivo más reciente de 3 ensayos controlados y aleatorizados de fase III se concluyó que es improbable que los pacientes con mutaciones G13D de KRAS respondan al panitumumab.646 En los resultados de un ensayo prospectivo de fase II y de un solo grupo se evaluó el beneficio que aporta la monoterapia con cetuximab en 12 pacientes con cáncer colorrectal metastásico refractario cuyos tumores contenían mutaciones G13D de KRAS.647 El objetivo de evaluación principal de la tasa de

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ausencia de progresión a los 4 meses no se logró (25%), y no se observaron respuestas. Los resultados preliminares del ensayo de fase II ICE CREAM del AGITG tampoco mostraron un beneficio de la monoterapia con cetuximab entre los pacientes con mutaciones G13D de KRAS.648 Sin embargo, se comunicaron respuestas parciales tras el tratamiento con irinotecan más cetuximab en el 9% de esta población refractaria al irinotecan. En la actualidad, el uso de los fármacos anti-EGFR en los pacientes cuyos tumores tienen mutaciones G13D sigue siendo experimental, y no está respaldado por el panel para la práctica rutinaria.

NRAS y otras mutaciones de KRAS: En el estudio AGITG MAX, un 10% de los pacientes con KRAS de tipo nativo en el exón 2 tenían mutaciones en los exones 3 o 4 de KRAS o en los exones 2, 3 y 4 de NRAS.649 En el ensayo PRIME, el 17% de 641 pacientes sin mutaciones de KRAS en el exón 2 resultaron tener mutaciones de KRAS en los exones 3 y 4 o mutaciones de NRAS en los exones 2, 3 y 4. Un análisis de subgrupo retrospectivo y predefinido de los datos obtenidos en PRIME reveló que los pacientes que tenían cualquier mutación de KRAS o NRAS y que habían recibido panitumumab más FOLFOX presentaban una SLP (HR, 1,31; IC 95%, 1,07–1,60; P = 0,008) y una SG (HR, 1,21; IC 95%, 1,01–1,45; P = 0,04) menores en comparación con quienes habían recibido solo FOLFOX.635 Estos resultados indican que la administración de panitumumab no beneficia a los pacientes con mutaciones de KRAS o NRAS y podría incluso perjudicarles.

Hace poco se publicó un análisis actualizado del ensayo FIRE-3 (comentado más adelante en Cetuximab o panitumumab frente a bevacizumab en la primera línea).650 Cuando se tenían en cuenta todas las mutaciones de RAS (KRAS/NRAS), la SLP era considerablemente peor entre los pacientes con tumores de RAS mutado a los que se administraba FOLFIRI más cetuximab que entre los pacientes con tumores de RAS mutado que recibían FOLFIRI más bevacizumab (6,1 meses frente a 12,2 meses; P = 0,004). Por otro lado, los pacientes con tumores KRAS/NRAS

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon de tipo nativo no presentaron diferencias en la SLP entre los regímenes (10,4 meses frente a 10,2 meses; P = 0,54). Este resultado indica que cetuximab probablemente tenga un efecto perjudicial sobre los pacientes con mutaciones de KRAS o de NRAS. La indicación de la FDA para panitumumab se actualizó recientemente para que señalara que el panitumumab no está indicado para el tratamiento de los pacientes con enfermedad con mutaciones de KRAS o NRAS positivas en combinación con la quimioterapia basada en oxaliplatino.609 El Panel para el cáncer de colon/recto de la NCCN considera que el estado de las mutaciones de KRAS fuera del exón 2 y que el estado de las mutaciones de NRAS deberían determinarse al diagnosticar la enfermedad en estadio IV. Los pacientes con cualquier mutación de KRAS (en el exón 2 o fuera de él) o de NRAS no deberían recibir tratamiento con cetuximab o panitumumab.

Mutaciones V600E del BRAF: Aunque las mutaciones de KRAS/NRAS indican una ausencia de respuesta a los inhibidores de EGFR, muchos tumores que contienen KRAS/NRAS de tipo nativo tampoco responden a estos tratamientos. Por ello, se han realizado estudios sobre los elementos de la cascada de KRAS/NRAS como posibles biomarcadores predictivos adicionales de la respuesta a cetuximab o panitumumab.

Aproximadamente entre un 5% y un 9% de los cánceres colorrectales se caracterizan por tener una mutación específica en el gen BRAF (V600E).572,651 A efectos prácticos, las mutaciones de BRAF están limitadas a los tumores que no presentan mutaciones de KRAS en el exón 2.651,652 La activación del producto proteínico del gen BRAF no mutado aparece después de la proteína activada de KRAS en la cascada de la ruta de EGFR; se cree que el producto proteínico del BRAF mutado está constitutivamente activo,653-655 por lo que elude la inhibición de EGFR del cetuximab o el panitumumab.

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Un número significativo de estudios de concordancia tumor-sangre están proporcionando actualmente una posible utilidad clínica de estas técnicas para identificar las mutaciones tumorales en la sangre de los pacientes.

Sin embargo, todavía no puede recomendarse este manejo para la práctica rutinaria. (Diaz LA, Jr., Bardelli A. Liquid biopsies: genotyping circulating tumor DNA. J Clin Oncol 2014; 32: 579-586; Siravegna G, Bardelli A. Genotyping cell-free tumor DNA in the blood to detect residual disease and drug resistance. Genome Biol 2014; 15: 449.)

El estado tumoral de las mutaciones de BRAF debería determinarse junto con el estado tumoral de las mutaciones de RAS para contribuir a la evaluación pronóstica y/o a la posible selección para los ensayos clínicos.

La utilidad del estado BRAF como un marcador predictivo no está claro.

Los escasos datos de los análisis de subgrupos retrospectivos y no planificados de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico tratados en el marco de primera línea indican que, aunque tener una mutación V600E del BRAF brinda un pronóstico desfavorable con independencia del tratamiento, los pacientes cuya enfermedad se caracteriza por presentar dicha mutación pueden obtener algún beneficio de la adición de cetuximab al tratamiento de primera línea.656,657 En un análisis planeado de subgrupo del ensayo PRIME también se halló que las mutaciones de BRAF parecen asociados a un pronóstico desfavorable, pero no predicen un beneficio al añadir panitumumab a FOLFOX en el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico.635 Por otra parte, los resultados del ensayo aleatorizado de fase III COIN del Medical Research Council (MRC) indican que el cetuximab podría no tener ningún efecto, o incluso tener un efecto perjudicial, sobre los pacientes con tumores con BRAF mutado a quienes se les haya administrado CapeOx o FOLFOX en el contexto de la primera línea.652 En las líneas posteriores de tratamiento, las pruebas retrospectivas indican que el BRAF mutado es un marcador de la resistencia a los anti-EGFR en

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon el marco del tratamiento posterior a la primera línea para la enfermedad metastásica.658-660 En un estudio retrospectivo de 773 muestras de tumores primarios de pacientes con enfermedad refractaria a la quimioterapia se observó que con las mutaciones de BRAF se obtenían tasas de respuesta significativamente menores (2/24; 8,3%) en comparación con los tumores con BRAF de tipo nativo (124/326; 38,0%; P = 0,0012).661 Asimismo, los datos del ensayo multicéntrico, aleatorizado y controlado PICCOLO concuerdan con esta conclusión, y presentaron indicios de que pudo ser perjudicial añadir panitumumab a irinotecan en el marco de primera línea en el pequeño subgrupo de pacientes con mutaciones de BRAF.662 En un metaanálisis publicado en 2015 se identificaron 9 ensayos de fase III y 1 ensayo de fase II en los que se compararon cetuximab o panitumumab con el tratamiento estándar o el mejor tratamiento complementario, y en los que participaron 463 pacientes con tumores colorrectales metastásicos con mutaciones de BRAF (en contexto de primera línea, de segunda línea o refractarios).663 Añadir un inhibidor del EGFR no mejoró la SLP (HR, 0,88; IC 95%, 0,67–1,14; P = 0,33), la SG (HR, 0,91; IC 95%, 0,62–1,34; P = 0,63) o la tasa de respuesta global (TRG) (RR, 1,31; IC 95%, 0,83–2,08, P = 0,25) en comparación con los grupos de control. De forma parecida, en otro metaanálisis se identificaron 7 ensayos controlados y aleatorizados y se halló que cetuximab y panitumumab no mejoraron la SLP (HR, 0,86; IC 95%, 0,61–1,21) ni la SG (HR, 0,97; IC 95%, 0,67–1,41) entre los pacientes con mutaciones de BRAF.664 Pese a la incertidumbre que existe respecto al papel de las mutaciones de BRAF como marcador predictivo, no cabe duda de que son un marcador pronóstico de peso.258,652,657,665-670 En un análisis prospectivo de tejidos de pacientes con cáncer de colon en estadios II y III incluidos en el ensayo PETACC-3 se observó que la mutación de BRAF predice la SG para los pacientes con tumores MSI-L o MSS (HR, 2,2; IC 95%, 1,4–3,4; P = 0,0003).258 Además, un análisis actualizado del ensayo CRYSTAL mostró

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que los pacientes con tumores colorrectales metastásicos que presentan mutaciones de BRAF tienen un peor pronóstico que aquellos con el gen de tipo nativo.657 Además, el estado de las mutaciones de BRAF predijo la SG en el ensayo AGITG MAX, con un HR de 0,49 (IC 95%, 0,33–0,73; P = 0,001).666 La SG de los pacientes con mutaciones de BRAF en el ensayo COIN fue de 8,8 meses, mientras que la de aquellos que presentaban mutaciones de KRAS en el exón 2 fue de 14,4 meses y la de quienes tenían tumores con KRAS de tipo nativo en el exón 2 fue de 20,1 meses.652 Los resultados de una reciente revisión sistemática y metaanálisis de 21 estudios, en los que participaron 9885 pacientes, indican que la mutación de BRAF puede ir acompañada de características clinicopatológicas específicas de alto riesgo.671 En concreto, se observó una asociación entre la mutación de BRAF y la ubicación proximal del tumor (OR, 5,22; IC 95%, 3,80–7,17; P < 0,001), los tumores T4 (OR, 1,76; IC 95%, 1,16–2,66; P = 0,007) y una diferenciación pobre (OR, 3,82; IC 95%, 2,71–5,36; P < 0,001).

El CCR es una enfermedad heterogénea. Un consorcio internacional ha presentado recientemente una clasificación molecular en la que se definen cuatro tipos: CMS1 (MSI inmune), hipermutado, de microsatélites inestables, con una potente activación inmunológica; CMS2 (canónico), epitelial, de inestabilidad cromosómica, con marcada activación de las rutas WNT y MYC; CMS3 (metabólico), epitelial, con una desregulación metabólica evidente, y CMS4 (mesenquimal), con una prominente activación del factor de crecimiento transformante β, invasión estromal y angiogénesis [*]. No obstante, esta clasificación aún no se recomienda en la práctica clínica. (Guinney J, Dienstmann R, Wang B, et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer Nature Medicine 2015;21:1350-1356.)

El uso de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), la timidilato-sintasa (TS) y el promotor que actúa como un potenciador de la TS (TSER) no se recomienda en la práctica clínica. (Peters GJ, Backus HH, Freemantle S et

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon al. Induction of thymidylate synthase as a 5-fluorouracil resistance mechanism. Biochim Biophys Acta 2002;1587:194-205; Sanoff HK, McLeod HL. Predictive factors for response and toxicity in chemotherapy: Pharmacogenomics. Semin Colon Rectal Surg 2008; 19: 226-230.)

En conjunto, cada vez más pruebas indican que la mutación V600E del BRAF hace que sea muy improbable lograr una respuesta con panitumumab o cetuximab, como monoterapias o en combinación con quimioterapia citotóxica. El panel recomienda analizar el genotipo del BRAF del tejido tumoral (del tumor primario o de una metástasis.672) al diagnosticar la enfermedad en estadio IV. Las pruebas de la mutación V600E del BRAF pueden realizarse sobre tejidos fijados en formalina e introducidos en parafina, y generalmente se hacen mediante amplificación de la PCR y análisis directo de la secuencia de ADN. Otro método aceptable para detectar esta mutación es la identificación de alelos específicos mediante PCR. El número de CTC guarda relación con el pronóstico en los pacientes con CRCm, pero la utilidad clínica de las evaluaciones de CTC aún no está clara y, por tanto, no puede recomendarse. (Cohen SJ, Punt CJ, Iannotti N et al. Relationship of circulating tumor cells to tumor response, progressionfree survival, and overall survival in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26:3213-3221) El ADN tumoral circulante es de interés para la investigación y debe usarse únicamente en el marco de un ensayo clínico.

Cetuximab con FOLFIRI El uso del cetuximab como tratamiento inicial para la enfermedad metastásica se evaluó en el ensayo CRYSTAL, en el que se asignó aleatoriamente a los pacientes FOLFIRI con o sin cetuximab.499 Los análisis retrospectivos del subgrupo de pacientes con estado tumoral conocido del exón 2 de KRAS mostró una mejora con significación estadística en la mediana de la SLP al añadir cetuximab en el tipo nativo

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(9,9 meses frente a 8,7 meses; HR, 0,68; IC 95%, 0,50–0,94; P = 0,02).499 El beneficio estadísticamente significativo a la SLP para los pacientes con tumores con KRAS de tipo nativo en el exón 2 que recibieron cetuximab se confirmó en una reciente publicación de un análisis actualizado de los datos de CRYSTAL.657 Este reciente estudio incluyó un análisis retrospectivo de la SG en la población con KRAS de tipo nativo en el exón 2 y halló una mejora al añadir cetuximab (23,5 meses frente a 20,0 meses, P = 0,009). Lo que es más importante, la adición de cetuximab no afectó a la calidad de vida de los participantes del ensayo CRYSTAL.673 Como ya ha ocurrido en otros ensayos, al analizar de nuevo las muestras de ADN del ensayo CRYSTAL para detectar mutaciones adicionales de KRAS y NRAS, los pacientes que tenían tumores con RAS de tipo nativo presentaban un claro beneficio en la SG (HR, 0,69; IC 95%, 0,54–0,88), mientras que aquellos sin mutaciones de RAS no lo hacían (HR, 1,05; IC 95%, 0,86–1,28).674 Panitumumab con FOLFIRI FOLFIRI con panitumumab está contemplado como opción de tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico sobre la base de las extrapolaciones de los datos sobre el tratamiento de segunda línea.492,662,675,676 Cetuximab con FOLFOX Tres ensayos han evaluado la combinación de FOLFOX y cetuximab como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico. En una evaluación retrospectiva del subgrupo de pacientes con estado tumoral conocido del exón 2 de KRAS incluidos en el ensayo aleatorizado de fase II OPUS, la adición de cetuximab al régimen FOLFOX se asoció a un aumento en la tasa de respuesta objetiva (un 61% frente a un 37%; razón de momios, 2,54; P = 0,011) y a un descenso muy leve en el riesgo de progresión de la enfermedad (7,7 meses frente a 7,2 meses [una diferencia de 15 días]; HR, 0,57; IC 95%, 0,36–0,91; P = 0,016) en comparación con

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon

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el FOLFOX solo en el subgrupo de pacientes con tumores con KRAS de tipo nativo en el exón 2.552 Aunque los datos que respaldaban los beneficios estadísticamente significativos en la tasa de respuesta objetiva y en la SLP para los pacientes con tumores caracterizados por KRAS de tipo salvaje en el exón 2 se mantuvieron en una reciente actualización de este estudio,677 no se observó beneficio alguno en la mediana de la SG al añadir cetuximab a la quimioterapia (22,8 meses en el grupo de cetuximab frente a 18,5 meses en el grupo que recibió la quimioterapia sola; HR, 0,85; P = 0,39).677

Sin embargo, los resultados del reciente ensayo aleatorizado de fase III CALGB/SWOG 80405, en el que participaron más de 3000 pacientes (comentado más adelante en Cetuximab o panitumumab frente a bevacizumab en la primera línea), mostró que la combinación de FOLFOX con cetuximab puede ser eficaz en el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico.553 Por ello el panel añadió una recomendación para el uso de cetuximab con FOLFOX como tratamiento inicial para los pacientes con enfermedad avanzada o metastásica en la versión de 2015 de esta guía.

Asimismo, en el reciente ensayo aleatorizado de fase III MRC COIN, no se observó beneficio alguno en la SG (17,9 meses frente a 17,0 meses; P = 0,067) o en la SLP (8,6 meses en ambos grupos; P = 0,60) con la adición de cetuximab a FOLFOX o CapeOx como tratamiento de primera línea para los pacientes con cáncer colorrectal localmente avanzado o metastásico y KRAS de tipo nativo en el exón 2.652 No obstante, los análisis exploratorios del ensayo COIN indican que puede existir un beneficio con la adición de cetuximab en los pacientes que recibieron FOLFOX en lugar de CapeOx.652 De forma parecida, un reciente análisis conjunto de los estudios COIN y OPUS halló indicios de un beneficio en la tasa de respuesta y en la SLP con la adición de cetuximab a FOLFOX en los pacientes con tumores con KRAS de tipo nativo en el exón 2, aunque no había beneficio en la SG.678

El ensayo New EPOC, que se finalizó prematuramente porque alcanzó los criterios de futilidad definidos en el protocolo, halló una ausencia de beneficio de cetuximab con la quimioterapia en el marco metastásico perioperatorio (>85% recibió FOLFOX o CapeOx; los pacientes a los que se había administrado oxaliplatino previamente recibieron FOLFIRI).680 De hecho, habiendo observado menos de la mitad de los acontecimientos previstos, la SLP presentaba una reducción significativa en el grupo de cetuximab (14,8 meses frente a 24,2 meses; HR, 1,50; IC 95%, 1,00–2,25; P < 0,048). El panel advierte por ello que, aunque los datos no son suficientemente sólidos para prohibir su uso, el cetuximab en el marco perioperatorio puede perjudicar a los pacientes. De este modo, el panel señala que FOLFOX más cetuximab deberá emplearse con precaución en los pacientes con enfermedad resecable y en aquellos con enfermedad no resecable que tienen posibilidades de convertirse a estado resecable.

En concreto, los ensayos más recientes en los que se evaluaba la eficacia de añadir cetuximab a los regímenes que contienen oxaliplatino en el tratamiento de primera línea de los pacientes con cáncer colorrectal avanzado o metastásico y KRAS de tipo nativo en el exón 2 no han mostrado beneficio alguno. Añadir cetuximab al régimen Nordic FLOX no logró mejorar la SG o la SLP en esta población de pacientes en el estudio aleatorizado de fase III NORDIC VII del Nordic Colorectal Cancer Biomodulation Group.679

Panitumumab con FOLFOX El panitumumab en combinación con FOLFOX478,681 o con FOLFIRI489 también se ha estudiado como tratamiento de primera línea para los pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Los resultados del gran ensayo aleatorizado y no ciego PRIME, en el que se comparaban panitumumab más FOLFOX frente a FOLFOX solo en los pacientes que presentaban cáncer colorrectal avanzado con KRAS/NRAS de tipo nativo, mostraron una mejora estadísticamente significativa en la SLP (HR, 0,72;

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon IC 95%, 0,58–0,90; P = 0,004) y en la SG (HR, 0,77; IC 95%, 0,64–0,94; P = 0,009) al añadir panitumumab.635 Por tanto, la combinación de FOLFOX y panitumumab sigue siendo una opción de tratamiento inicial para los pacientes con enfermedad avanzada o metastásica. Cabe destacar que la adición de panitumumab tuvo un efecto perjudicial sobre la SLP en los pacientes con tumores caracterizados por KRAS/NRAS mutado en el ensayo PRIME (comentado más a fondo anteriormente en NRAS y otras mutaciones de KRAS).635 Cetuximab o panitumumab frente a bevacizumab en la primera línea En el ensayo aleatorizado, no ciego y multicéntrico FIRE-3 del grupo alemán AIO se comparó la eficacia de FOLFIRI más cetuximab frente a FOLFIRI más bevacizumab en la primera línea para la enfermedad metastásica con KRAS de tipo salvaje en el exón 2.650 Este ensayo no logró alcanzar su objetivo de evaluación principal de la tasa de respuesta objetiva evaluada por el investigador en los 592 pacientes asignados aleatoriamente a los grupos (un 62,0% frente a un 58,0%; P = 0,18). La SLP fue casi idéntica entre ambos grupos del estudio, pero se observó una mejora con significación estadística en la SG del grupo del cetuximab (28,7 meses frente a 25,0 meses; HR, 0,77; IC 95%, 0,62–0,96; P = 0,017). El panel ha formulado algunas críticas sobre el ensayo, incluidas la falta de revisión por parte de un tercero y las bajas tasas de tratamiento de segunda línea.682,683 Aunque la tasa de acontecimientos adversos fue parecida en ambos grupos, se observó una mayor toxicidad cutánea entre los pacientes que recibían cetuximab.

Recientemente se han comunicado los resultados del ensayo de fase III CALGB/SWOG 80405, en el que se compararon FOLFOX/FOLFIRI con cetuximab o bevacizumab.553 En este estudio, a los pacientes con KRAS de tipo nativo en el exón 2 se les administró FOLFOX (73%) o FOLFIRI (27%) y se les asignó aleatoriamente la administración de cetuximab o de bevacizumab. El objetivo de evaluación principal de la SG fue equivalente en ambos grupos, de 29,0 meses (IC 95%, 25,7–31,2 meses) en el grupo

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de bevacizumab frente a 29,9 meses (IC 95%, 27,6–31,2 meses) en el grupo de cetuximab (HR, 0,92; IC 95%, 0,78–1,09; P = 0,34).

Los resultados del ensayo aleatorizado y multicéntrico de fase II PEAK, en el que se compararon FOLFOX/panitumumab y FOLFOX/bevacizumab como tratamientos de primera línea para los pacientes con KRAS de tipo nativo en el exón 2, también se han publicado hace poco.684 En el subgrupo de 170 participantes con KRAS/NRAS de tipo nativo basado en un análisis tumoral extendido, se observó una mejor SLP en el grupo de panitumumab (13,0 meses frente a 9.5 meses; HR, 0,65; IC 95%, 0,44– 0,96; P = 0,03). Se observó una tendencia hacia la mejora de la SG (41,3 meses frente a 28,9 meses; HR, 0,63; IC 95%, 0,39-1,02; P = 0,06).

Aunque estos datos son intrigantes, el reducido tamaño de la muestra y las limitaciones de los análisis de subgrupo dificultan la extracción de conclusiones definitivas.685 Por ello, en este momento, el panel considera que la adición de cetuximab, panitumumab o bevacizumab a la quimioterapia son opciones equivalentes en el contexto metastásico de primera línea y RAS de tipo nativo.

Tratamiento tras la progresión Las decisiones relativas al tratamiento posterior a la progresión de la enfermedad metastásica dependen de los tratamientos previos. El panel recomienda que no se utilicen mitomicina, interferón alfa, taxanos, metotrexato, pemetrexed, sunitinib, sorafenib, erlotinib o gemcitabina, ya sea solos o en combinación, como tratamiento para los pacientes que presentan una progresión de la enfermedad tras recibir tratamientos estándar. No se ha demostrado que estos fármacos sean eficaces en este contexto. Asimismo, no se observaron respuestas objetivas en un estudio de fase II al administrar una monoterapia de capecitabina a los pacientes con cáncer colorrectal resistente al 5-FU.686

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon Las opciones de tratamiento recomendadas tras la primera progresión para los pacientes que han recibido tratamiento previo basado en 5-FU/LV o en capecitabina dependen del régimen terapéutico inicial:  Para los pacientes que han recibido como tratamiento inicial un régimen basado en FOLFOX o en CapeOx, las opciones recomendadas son FOLFIRI o irinotecan solos o con cetuximab o panitumumab (solo para tumores con KRAS/NRAS de tipo nativo), bevacizumab, ramucirumab o ziv-aflibercept. Si se emplea un fármaco antiangiógeno, el panel prefiere el bevacizumab frente al ramucirumab o al ziv-aflibercept sobre la base de su toxicidad y/o coste.  Para los pacientes que han recibido tratamiento inicial con un régimen basado en FOLFIRI, las opciones recomendadas son FOLFOX o CapeOx solos,555 o con bevacizumab; cetuximab o panitumumab más irinotecan; o monoterapia con cetuximab o panitumumab (para aquellos pacientes no aptos para recibir irinotecan).  Para los pacientes que han recibido 5-FU/LV o capecitabina sin oxaliplatino o irinotecan como tratamiento inicial, las opciones tras la primera progresión son FOLFOX, CapeOx, FOLFIRI, monoterapia con irinotecan, o irinotecan más oxaliplatino (IROX). Estas se pueden combinar de varias formas con bevacizumab, ramucirumab o zivaflibercept, de los cuales el bevacizumab es el fármaco antiangiógeno preferido.  Entre los pacientes que han recibido FOLFOXIRI como tratamiento inicial, las opciones recomendadas para aquellos con KRAS/NRAS de tipo nativo son cetuximab o panitumumab más irinotecan o cetuximab o panitumumab solos.

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Se ha observado que la administración de una monoterapia de irinotecan tras la primera progresión mejora de forma significativa la SG respecto al mejor tratamiento complementario 473 o a la infusión de 5-FU/LV.687 En el estudio de Rougier et al,687 la mediana de la SLP fue de 4,2 meses con irinotecan frente a 2,9 meses con 5-FU (P = 0,030), mientras que Cunningham et al473 comunicaron una tasa de supervivencia a 1 año del 36,2% en el grupo que recibía irinotecan frente al 13,8% en el grupo del tratamiento complementario (P = 0,0001). Además, no se observaron diferencias significativas en la SG en el ensayo del intergrupo N9741 cuando se comparó FOLFOX con la monoterapia de irinotecan tras la primera progresión del cáncer colorrectal metastásico.688 En un reciente metaanálisis de ensayos aleatorizados se halló que añadir un fármaco dirigido tras el tratamiento de primera línea mejora los resultados pero también aumenta la toxicidad.689 Los datos relativos a los tratamientos biológicos específicos se comentan más adelante.

Cetuximab y panitumumab fuera del contexto de primera línea Para los pacientes con KRAS/NRAS de tipo nativo que han experimentado una progresión con tratamientos que no contenían un inhibidor de EGFR, se recomiendan cetuximab o panitumumab más irinotecan, cetuximab o panitumumab más FOLFIRI, o monoterapia de cetuximab o panitumumab632. Para los pacientes con KRAS/NRAS de tipo nativo que han experimentado una progresión con tratamientos que sí contenían un inhibidor de EGFR, no se recomienda administrar inhibidores de EGFR en líneas posteriores de tratamiento. No existen datos que respalden el cambio a cetuximab o panitumumab tras el fracaso del otro fármaco, y el panel recomienda no seguir esta práctica.

El panitumumab se ha estudiado como monoterapia en el marco del cáncer colorrectal metastásico para los pacientes cuya enfermedad ha progresado con quimioterapia basada en oxaliplatino/irinotecan.500 En un análisis retrospectivo de un subgrupo de pacientes de este ensayo con

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon estado tumoral conocido del exón 2 de KRAS, el panitumumab aportó un beneficio mayor frente al mejor tratamiento complementario entre los pacientes con tumores con KRAS de tipo nativo en el exón 2.466 La SLP fue de 12,3 semanas frente a 7,3 semanas en favor del grupo de panitumumab. Las tasas de respuesta al panitumumab fueron del 17% en el grupo de tipo nativo y del 0% en el grupo mutado.466 El panitumumab también se ha estudiado como politerapia en el contexto del cáncer colorrectal metastásico en progresión. Entre los pacientes con tumores con KRAS de tipo nativo en el exón 2 incluidos en el gran estudio 181, en el que se comparaban FOLFIRI solo y FOLFIRI más panitumumab como tratamiento de segunda línea para el cáncer colorrectal metastásico, la adición del fármaco biológico se asoció a una mejora en la mediana de la SLP (5,9 meses frente a 3,9 meses; HR, 0,73; IC 95%, 0,59–0,90; P = 0,004), aunque las diferencias en la SG de los grupos no alcanzaron la significación estadística.492 Estos resultados se confirmaron en los resultados finales del estudio 181.690 Asimismo, en la repetición del análisis de las muestras del ensayo se observó que el beneficio que había aportado la combinación estaba limitado a los participantes que no tenían mutaciones de RAS.691 Además, un análisis secundario del ensayo STEPP mostró que el panitumumab combinado con la quimioterapia basada en irinotecan para el tratamiento de segunda línea tiene un perfil de toxicidad aceptable.675 El ensayo aleatorizado y multicéntrico PICCOLO, en el que se evaluaban la seguridad y la eficacia de irinotecan/panitumumab, no logró alcanzar su objetivo de evaluación principal de mejora en la SG de los pacientes que tenían tumores con KRAS/NRAS de tipo nativo.662 472,616,629,632

El cetuximab se ha estudiado como monoterapia y combinado 472,692 con irinotecan en los pacientes que han experimentado una progresión de la enfermedad con un tratamiento inicial para la enfermedad metastásica que no contenía cetuximab o panitumumab. Los resultados de un gran estudio de fase III en el que se comparaba irinotecan con o sin cetuximab no mostraron una diferencia en la SG, pero sí mostraron una

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mejora significativa en la tasa de respuesta y en la mediana de la SLP con irinotecan y cetuximab en comparación con irinotecan solo.693 Cabe señalar que en este estudio no se determinó el estado de KRAS y la toxicidad fue mayor en el grupo que recibió cetuximab (p. ej., exantema, diarrea, alteraciones hidroelectrolíticas).693 En un análisis retrospectivo de un subgrupo de pacientes con estado tumoral conocido del exón 2 de KRAS que recibieron una monoterapia de cetuximab como tratamiento de segunda línea,616 el cetuximab aportó un beneficio mayor frente al mejor tratamiento complementario entre los pacientes con tumores con KRAS de tipo nativo en el exón 2.632 En aquellos pacientes, la mediana de la SLP fue de 3,7 meses frente a 1,9 meses (HR, 0,40; IC 95%, 0,30–0,54; P < 0,001) y la mediana de la SG fue de 9,5 meses frente a 4,8 meses (HR, 0,55; IC 95%, 0,41–0,74; P < 0,001), a favor del grupo del cetuximab.632 En el ensayo aleatorizado, multicéntrico, no ciego, de no inferioridad y de fase 3 recientemente publicado ASPECCT, se comparó la monoterapia de cetuximab con la monoterapia de panitumumab en el contexto metastásico refractario a la quimioterapia.694 Se alcanzó el objetivo de evaluación principal de no inferioridad en la SG, con una mediana de la SG de 10,4 meses (IC 95%, 9,4–11,6) en el grupo de panitumumab y de 10,0 meses (IC 95%, 9,3–11,0) en el grupo de cetuximab (HR 0,97; IC 95%, 0,84– 1,11). La incidencia de acontecimientos adversos fue parecida en ambos grupos.

Bevacizumab fuera del contexto de primera línea En el ensayo TML (ML18147), los pacientes con cáncer colorrectal metastásico que progresaron con regímenes que contenían bevacizumab recibieron un tratamiento de segunda línea que consistía en un régimen distinto de quimioterapia con o sin bevacizumab.695 El ensayo logró alcanzar el objetivo de evaluación principal y los pacientes que siguieron con bevacizumab mostraron una mejora moderada en la SG (11,2 meses

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon frente a 9,8 meses; HR, 0,81; IC 95%, 0,69-0,94; P < 0,0062). En los análisis de subgrupo de este ensayo se observó que los efectos del tratamiento eran independientes del estado del exón 2 de KRAS.696 Se obtuvieron resultados parecidos en el ensayo aleatorizado de fase III BEBYP del grupo GONO, en el que la SLP de los pacientes que continuaron con bevacizumab más un régimen distinto de quimioterapia tras la progresión con bevacizumab fue de 6,8 meses comparada con 5,0 meses en el grupo de control (HR, 0,70; IC 95%, 0,52–0,95; P = 0,001).697 También se observó una mejora en la SG en el grupo del bevacizumab (HR, 0,77; IC 95%, 0,56–1,06; P = 0,04).

La continuación de bevacizumab tras la progresión con este fármaco también se estudió en un escenario de oncología comunitaria mediante un análisis retrospectivo de 573 pacientes del sistema de historias clínicas electrónicas estadounidense Oncology iKnowMed.698 La administración de bevacizumab tras la progresión se asoció a una mayor SG (HR, 0,76; IC 95%, 0,61–0,95) y a una mayor SG posterior a la progresión (HR, 0,74; IC 95%, 0,60–0,93) según un análisis multivariante. Los análisis de la cohorte observacional de ARIES hallaron resultados parecidos, con una mayor supervivencia posterior a la progresión al continuar la administración de bevacizumab (HR, 0,84; IC 95%, 0,73–0,97).699 En conjunto, estos datos (junto con los datos del ensayo VELOUR, que se comentan más adelante) muestran que continuar con el bloqueo del VEGF durante el tratamiento de segunda línea ofrece un beneficio moderado pero con significación estadística de la SG. El panel añadió la continuación de bevacizumab a las opciones de tratamiento de segunda línea en las versiones de 2013 de la Guía de la NCCN para los cánceres de colon y recto. Este fármaco puede añadirse a cualquier régimen que no contenga otro fármaco dirigido. El panel reconoce que faltan datos que indiquen que bevacizumab con irinotecan solo en este escenario aporta algún beneficio, pero considera que esa opción es aceptable, especialmente entre los

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pacientes cuya enfermedad ha progresado con un régimen basado en 5FU o en capecitabina. Si se emplea un fármaco antiangiógeno en el tratamiento de segunda línea, el panel prefiere el bevacizumab frente al ziv-aflibercept o al ramucirumab (que se comentan más adelante) sobre la base de su toxicidad y/o coste.700 También puede ser adecuado considerar la adición de bevacizumab a la quimioterapia tras la progresión de la enfermedad metastásica si ese fármaco no se ha empleado en el tratamiento inicial.480 El estudio aleatorizado de fase III ECOG E3200 de pacientes que experimentaron una progresión con un régimen de primera línea que no contenía bevacizumab mostró que añadir bevacizumab al FOLFOX de segunda línea mejoraba moderadamente la supervivencia.480 La mediana de la SG fue de 12,9 meses para los pacientes que recibieron FOLFOX más bevacizumab frente a 10,8 meses para los pacientes que recibieron FOLFOX solo (P = 0,0011).480 El uso en monoterapia de bevacizumab no se recomienda porque ha demostrado tener una eficacia inferior en comparación con los grupos de FOLFOX solo o de FOLFOX más bevacizumab.480 Ziv-Aflibercept El ziv-aflibercept es una proteína recombinante que tiene parte de los receptores humanos 1 y 2 del VEGF fusionados en la porción Fc de la IgG1 humana.701 Su misión es funcionar como una trampa para el VEGF a fin de evitar la activación de los receptores del VEGF y, de esa forma, inhibir la angiogénesis. En el ensayo VELOUR se probó el ziv-aflibercept de segunda línea en pacientes con cáncer colorrectal metastásico que habían progresado tras un régimen que contenía oxaliplatino. El ensayo logró alcanzar el objetivo de evaluación principal con una pequeña mejora de la SG (13,5 meses con FOLFIRI/ziv-aflibercept frente a 12,1 meses con FOLFIRI/placebo; HR, 0,82; IC 95%, 0,71–0,94; P = 0,003).502 En un análisis predefinido de subgrupos del ensayo VELOUR, se observó una mediana de la SG de 12,5 meses (IC 95%, 10,8–15,5) con ziv-aflibercept

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon frente a 11,7 meses (IC 95%, 9,8–13,8) con el placebo entre los pacientes que habían recibido tratamiento previo con bevacizumab, y de 13,9 meses (IC 95%, 12,7–15,6) con ziv-aflibercept frente a 12,4 meses (IC 95%, 11,2– 13,5) con el placebo entre los pacientes que no habían recibido tratamiento previo con bevacizumab.702 Los acontecimientos adversos asociados al tratamiento con ziv-aflibercept en el ensayo VELOUR hicieron que el 26,6% de los pacientes del grupo del fármaco abandonara el estudio, frente a un 12,1% de los pacientes del grupo del placebo.502 Las causas más frecuentes de abandono fueron astenia/fatiga, infecciones, diarrea, hipertensión y eventos tromboembólicos venosos.

Ziv-aflibercept solo ha presentado actividad al administrarse conjuntamente con FOLFIRI en los pacientes sin tratamiento previo con FOLFIRI. No existen datos indicativos de actividad de FOLFIRI más zivaflibercept en los pacientes que han progresado con FOLFIRI más bevacizumab o viceversa, y no existen datos indicativos de actividad con la monoterapia de ziv-aflibercept. Por ello, el panel ha añadido el zivaflibercept como opción de tratamiento de segunda línea en combinación con FOLFIRI o irinotecan únicamente tras la progresión con un tratamiento que no contuviera irinotecan. Sin embargo, el panel prefiere el bevacizumab frente al ziv-aflibercept y al ramucirumab (que se comenta a continuación) en este marco sobre la base de su toxicidad y/o coste.700 Ramucirumab Ramucirumab, otro fármaco antiangiógeno, es un anticuerpo monoclonal humano que se une específicamente al dominio extracelular del receptor 2 del VEGF para bloquear la cascada de señalización del VEGF.703 En el ensayo multicéntrico de fase III RAISE, 1072 pacientes con cáncer colorrectal metastásico cuya enfermedad había progresado con el tratamiento de primera línea de fluoropirimidina/oxaliplatino/bevacizumab fueron asignados aleatoriamente a los grupos de FOLFIRI con

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ramucirumab o FOLFIRI con placebo.704 El objetivo de evaluación principal de la SG en la población ITT se alcanzó y fue de 13,3 meses en el grupo del ramucirumab y de 11,7 meses en el grupo del placebo, con un HR de 0,84 (IC 95%, 0,73–0,98; P = 0,02). La SLP también mejoró con la adición de ramucirumab y fue de 5,7 meses en el grupo del ramucirumab y de 4,5 meses en el grupo del placebo (HR, 0,79; IC 95%, 0,70–0,90; P < 0,0005).

Las tasas de abandono debido a los acontecimientos adversos en el ensayo RAISE fueron del 11,5% en el grupo del ramucirumab y del 4,5% en el grupo del placebo. Los acontecimientos adversos de grado 3 o mayores más frecuentes fueron neutropenia, hipertensión, diarrea y fatiga.

Teniendo en cuenta los resultados del ensayo RAISE, el panel añadió el ramucirumab como opción de tratamiento de segunda línea en combinación con FOLFIRI o irinotecan tras la progresión con un tratamiento que no contuviera irinotecan. Al igual que ocurre con el zivaflibercept, no existen datos indicativos de actividad de FOLFIRI más ramucirumab en los pacientes que han progresado con FOLFIRI más bevacizumab o viceversa, y no existen datos indicativos de actividad con la monoterapia de ramucirumab. Si se emplea un fármaco antiangiógeno en este contexto, el panel prefiere el bevacizumab frente al ziv-aflibercept o al ramucirumab sobre la base de su toxicidad y/o coste.700 Regorafenib El regorafenib es una molécula pequeña inhibidor multikinasa (incluidos los receptores del VEGF, los receptores del factor de crecimiento fibroblástico [FGF], los receptores del factor de crecimiento derivado de las plaquetas [PDGF], BRAF, KIT y RET) que participan en varios procesos entre los que se encuentran el crecimiento tumoral y la angiogénesis.705 En el ensayo de fase III CORRECT se asignó aleatoriamente a 760 pacientes que habían progresado con el tratamiento estándar al mejor tratamiento complementario con placebo o con regorafenib.484 El ensayo logró el objetivo de evaluación principal de la SG (6,4 meses con regorafenib frente

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon a 5,0 meses con el placebo; HR, 0,77; IC 95%, 0,64–0,94; P = 0,005).

También se observó una mejora significativa pero moderada en la SLP (1,9 meses frente a 1,7 meses; HR, 0,49; IC 95%, 0,42–0,58; P < 0,000001).

El ensayo aleatorizado, de doble ciego y de fase III CONCUR se realizó en China, Corea del Sur, Hong Kong, Taiwán y Vietnam.706 Se asignó aleatoriamente a los pacientes con cáncer colorrectal metastásico en progresión en una proporción de 2:1 al tratamiento con regorafenib o con placebo tras 2 o más regímenes terapéuticos previos. Tras una mediana de seguimiento de 7,4 meses, se obtuvo el objetivo de evaluación principal de la SG en los 204 pacientes aleatorizados (8,8 meses en el grupo de regorafenib frente a 6,3 meses en el grupo del placebo; HR, 0,55; IC 95%, 0,40–0,77; P < 0,001).

El regorafenib solo ha presentado actividad en los pacientes que han progresado a todo el tratamiento estándar. Por ello, el panel ha añadido el regorafenib como una línea de tratamiento adicional para los pacientes con cáncer colorrectal metastásico refractarios a la quimioterapia. Puede administrarse antes o después del trifluridina-tipiracilo; no existen datos que indiquen el orden óptimo de administración de estos tratamientos.

Los acontecimientos adversos de grado 3 o mayores más frecuentes en el grupo del regorafenib del ensayo CORRECT fueron reacciones cutáneas mano-pie (17%), fatiga (10%), hipertensión (7%), diarrea (7%) y exantema/descamación (6%).484 Un 0,3% de los 1100 pacientes de todos los ensayos tratados con regorafenib presentaron una toxicidad hepática grave y mortal.705 En un metaanálisis de 4 estudios con 1078 pacientes a los que se administró regorafenib como tratamiento del cáncer colorrectal, GIST, adenocarcinoma renal o hepatocarcinoma, la incidencia total de las reacciones cutáneas mano-pie de todos los grados fue del 60,5% y la incidencia total de las reacciones cutáneas mano-pie de alto grado fue del 20,4%.707 En el subconjunto de 500 pacientes con cáncer colorrectal, la

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incidencia de las reacciones cutáneas mano-pie de todos los grados fue del 46,6%.

En el ensayo de fase IIIb CONSIGN se evaluó la seguridad de regorafenib en 2872 pacientes de 25 países con cáncer colorrectal metastásico refractario.708 El perfil de seguridad de regorafenib coincidió con el observado en el ensayo CORRECT. Trifluridina-tipiracilo (TAS-102) Trifluridina-tipiracilo es un fármaco combinado oral que consta de un análogo citotóxico de la timidina, la trifluridina, y un inhibidor de la timidina fosforilasa, el clorhidrato de tipiracilo, que previene la degradación de la trifluridina. Los ensayos clínicos iniciales del fármaco en los pacientes con cáncer colorrectal son prometedores.709,710 En 2015 se publicaron los resultados del ensayo aleatorizado, controlado, internacional, con doble ciego y de fase III RECOURSE,491 y poco después la FDA aprobó el trifluridina-tipiracilo.711 El ensayo contaba con 800 pacientes con cáncer colorrectal metastásico que habían progresado a al menos 2 regímenes anteriores, a los que se asignó aleatoriamente en una proporción de 2:1 el tratamiento con trifluridina-tipiracilo o con placebo, y se logró alcanzar el objetivo de evaluación principal de la SG (5,3 meses frente a 7,1 meses; HR, 0,68; IC 95%, 0,58–0,81; P < 0,001).491 También se observó una mejora en el objetivo de evaluación secundario de la SLP (1,7 meses frente a 2,0 meses; HR, 0,48; IC 95%, 0,41–0,57; P < 0,001).

El panel ha añadido el trifluridina-tipiracilo como opción de tratamiento adicional para los pacientes que han progresado a los tratamientos estándar. Puede administrarse antes o después del regorafenib; no existen datos que indiquen el orden óptimo de administración de estos tratamientos. Los 144 pacientes de RECOURSE que habían recibido regorafenib anteriormente obtuvieron un beneficio en la SG con trifluridina-

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon tipiracilo (HR, 0,69; IC 95%, 0,45-1,05) parecido al de los 656 pacientes que no habían recibido el fármaco (HR, 0,69; IC 95%, 0,57-0,83).

Pembrolizumab El porcentaje de tumores colorrectales en estadio IV caracterizados como MSI-H (con deficiencia en los genes reparadores; dMMR) varía entre el 3,5% y el 5,0% en los ensayos clínicos, y fue del 6,5% en el Nurses' Health Study and Health Professionals Follow-up Study.259,712,713 Los tumores dMMR contienen miles de mutaciones, las cuales pueden codificar proteínas mutadas que el sistema inmunitario podría reconocer y establecer como diana. Sin embargo, los ligandos de muerte programada PD-L1 y PD-L2 de las células tumorales pueden suprimir la respuesta inmunitaria uniéndose al receptor 1 de muerte programada (PD-1) de los linfocitos T efectores. Este sistema evolucionó para proteger al huésped frente a una respuesta inmunitaria descontrolada. Muchos tumores aumentan la expresión del PD-L1 y sortean así al sistema inmunitario.714 Por ello se ha formulado la hipótesis de que los tumores dMMR podrían ser sensibles a los inhibidores de PD-1. El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG4 que se une al PD-1 con gran afinidad y previene su interacción con el PD-L1 y el PD-L2, lo que permite que haya un reconocimiento y una respuesta inmunitarios. El pembrolizumab está aprobado por la FDA para el tratamiento de los pacientes con melanoma metastásico o no resecable tras la progresión de la enfermedad con otros tratamientos estándar, y ha mostrado actividad frente al carcinoma pulmonar no microcítico.715,716 En un reciente estudio de fase II se evaluó la actividad del pembrolizumab en 11 pacientes con cáncer colorrectal dMMR, 21 pacientes con cáncer colorrectal sin fallos en el sistema MMR y 9 pacientes con carcinomas no colorrectales dMMR.717 Todos los pacientes tenían enfermedad metastásica en progresión; los pacientes de los grupos con carcinoma colorrectales habían progresado con entre 2 y 4 tratamientos previos. Los objetivos de evaluación principales eran la tasa de respuesta objetiva

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inmunorelacionada y la tasa de SLP inmunorelacionada a las 20 semanas.

Las tasas de respuesta objetiva inmunorelacionada fueron del 40% (IC 95%, 12%–74%) en el grupo del cáncer colorrectal dMMR, del 0% (IC 95%, 0%–20%) en el grupo del cáncer colorrectal sin fallos en el sistema MMR y del 71% (IC 95%, 29%–96%) en el grupo del cáncer no colorrectal dMMR. Las tasas de SLP inmunorelacionadas a las 20 semanas fueron del 78% (IC 95%, 40–97), del 11% (IC 95%, 1–35) y del 67% (IC 95%, 22–96), respectivamente. Estos resultados indican que la MSI es un marcador predictivo de la eficacia del pembrolizumab en los distintos tipos de tumores. Asimismo, la mediana de la SLP y de la SG no se lograron alcanzar en el grupo del cáncer colorrectal dMMR, y fueron de 2,2 meses y de 5,0 meses, respectivamente, en el grupo del cáncer colorrectal sin fallos en el sistema MMR (HR de progresión de la enfermedad o muerte, 0,10; P < 0,001).

Basándose en esos datos, en este momento el panel no recomienda el uso de pembrolizumab en los pacientes con cáncer colorrectal. Hay ensayos clínicos adicionales en curso con los que se pretende confirmar el beneficio que aporta el fármaco en este contexto.

Cetuximab o panitumumab frente a bevacizumab en la segunda línea En el ensayo aleatorizado y multicéntrico de fase II SPIRITT, se asignó aleatoriamente a 182 pacientes que tenían tumores con KRAS de tipo nativo y cuya enfermedad había progresado con el tratamiento de primera línea basado en oxaliplatino más bevacizumab, a que recibieran FOLFIRI más bevacizumab o FOLFIRI más panitumumab.718 No se observó diferencia alguna en el objetivo de evaluación principal de la SLP entre los grupos (7,7 meses en el grupo del panitumumab frente a 9,2 meses en el grupo del bevacizumab; HR, 1,01; IC 95%, 0,68–1,50; P = 0,97).

Diagnóstico y tratamiento de la enfermedad metastásica sincrónica Las pruebas diagnósticas para los pacientes en quienes se sospecha un adenocarcinoma sincrónico metastásico del intestino grueso (p. ej.,

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon metástasis hepáticas de origen colorrectal) deberán incluir colonoscopia total, hemograma completo, perfil bioquímico, determinación del CEA, biopsia con aguja si está indicada y TC con contraste intravenoso de tórax, abdomen y pelvis.179 Si no es adecuado realizar una TC, se deberá considerar una RMN con contraste intravenoso. El panel también recomienda realizar las pruebas para conocer el estado tumoral de los genes KRAS/NRAS al diagnosticar la enfermedad metastásica y que se considere la determinación del genotipo de BRAF para todos los pacientes con cáncer de colon caracterizado por KRAS/NRAS de tipo nativo (ver más arriba El papel del estado de KRAS, NRAS y BRAF).

El panel recomienda encarecidamente evitar el uso rutinario de la PET/TC para la estadificación, el diagnóstico basal o el seguimiento rutinario, y recomienda considerar una PET/TC preoperatoria basal si las imágenes anatómicas previas indican la presencia de una enfermedad M1 con opción de curación quirúrgica en determinados casos. El objetivo de esta PET/TC es evaluar la enfermedad metastásica desconocida que obligaría a descartar el tratamiento quirúrgico. En un reciente ensayo clínico aleatorizado de pacientes con metástasis metacrónicas resecables se evaluó el papel de la PET/TC en el diagnóstico de la enfermedad con opción de curación.719 Mientras que la PET/TC no afectaba a la supervivencia, el tratamiento quirúrgico se modificó en el 8% de los pacientes tras una PET/TC. Por ejemplo, en el 2,7% de los pacientes no se llevó a cabo la resección porque se identificó enfermedad metastásica adicional (hueso, peritoneo/epiplón, ganglios abdominales). Además, el 1,5% de los pacientes tuvo resecciones hepáticas más extensas y el 3,4% se sometió a cirugía en un órgano adicional. Un 8,4% adicional de los pacientes del grupo de PET/TC tuvo falsos positivos, muchos de los cuales se estudiaron mediante biopsias o imágenes adicionales.

Los pacientes con enfermedad metastásica claramente no resecable no deberían someterse a PET/TC basales. El panel también señala que las imágenes de PET/TC no deberían emplearse para evaluar la respuesta a

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la quimioterapia, puesto que una imagen de PET/TC puede volverse temporalmente negativa tras la quimioterapia (p. ej., en presencia de lesiones necróticas).720 Los resultados falsos positivos de PET/TC pueden aparecer en presencia de inflamación tisular tras una cirugía o una infección.720 Como parte de la evaluación preoperatoria de los pacientes que presentan enfermedad hepática M1 con posible resección quirúrgica, puede considerarse una RMN con contraste intravenoso. Por ejemplo, la RMN con contraste puede ser útil cuando las imágenes de PET y TC no coinciden respecto a la extensión de la enfermedad hepática.

El criterio de la posible curación quirúrgica abarca a los pacientes con enfermedad metastásica que inicialmente no es resecable pero para quienes puede ser posible la curación quirúrgica tras la administración de quimioterapia preoperatoria. No obstante, en la mayoría de los casos, la existencia de enfermedad extrahepática obliga a descartar la posibilidad de la resección curativa; la conversión a resecable se refiere en su mayor parte a los pacientes que presentan enfermedad solo en el hígado y que, debido a la afectación de estructuras críticas, no pueden someterse a una resección salvo que se logre una regresión mediante la quimioterapia (ver más arriba Conversión a resecable).

Se recomienda mantener una estrecha comunicación entre los miembros del equipo multidisciplinar de tratamiento, incluida una evaluación inicial por parte de un cirujano con experiencia en la resección de metástasis hepatobiliares y pulmonares.

Metástasis sincrónicas resecables de hígado o pulmón Cuando un paciente presenta cáncer colorrectal y metástasis hepáticas sincrónicas, puede realizarse la resección del tumor primario y del hígado de forma sincrónica o por fases.721-727 Tradicionalmente, en el abordaje por fases se solía resecar primero el tumor primario. Sin embargo, en la actualidad está ampliamente aceptado realizar la resección hepática antes de la resección del primario, seguida de quimioterapia adyuvante.728,729

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon Además, los datos emergentes indican que la quimioterapia, seguida de la resección de las metástasis hepáticas antes de la resección del tumor primario, puede constituir un abordaje eficaz en algunos pacientes, aunque se necesitan más estudios al respecto.730-737 Si un paciente con metástasis hepáticas o pulmonares resecables es un candidato quirúrgico, el panel recomienda las siguientes opciones: 1) colectomía con resección hepática o pulmonar sincrónica o por fases,311,319 seguida de quimioterapia adyuvante (se prefieren FOLFOX o CapeOx224,534); 2) quimioterapia neoadyuvante durante 2–3 meses (p. ej., quimioterapia con FOLFIRI, FOLFOX310 o CapeOx sola o con bevacizumab; regímenes FOLFIRI o FOLFOX con panitumumab; FOLFIRI con cetuximab), seguida de una colectomía con resección hepática o pulmonar sincrónica o por etapas, o 3) colectomía seguida de quimioterapia adyuvante (ver las opciones neoadyuvantes comentadas anteriormente) y resección por etapas de la enfermedad metastásica. En conjunto, los tratamientos adyuvantes y neoadyuvantes no deberán superar los 6 meses.

En el caso de haber únicamente metástasis hepáticas, el tratamiento mediante HAI con o sin 5-FU/LV sistémico (categoría 2B) sigue siendo una opción en los centros que tienen experiencia en los aspectos oncológicos quirúrgicos y médicos de este procedimiento.

Metástasis sincrónicas no resecables de hígado o pulmón Para los pacientes con enfermedad metastásica que se considera posiblemente convertible (ver Conversión a resecable más arriba),467 deberán considerarse los regímenes de quimioterapia con elevadas tasas de respuesta, y deberá reevaluarse la resecabilidad de los pacientes tras 2 meses de quimioterapia preoperatoria y cada 2 meses a partir de entonces mientras reciban este tratamiento. Si se incluye bevacizumab como un componente del tratamiento de conversión, deberá dejarse un intervalo de al menos 6 semanas entre la última dosis de bevacizumab y la cirugía, con

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un período postoperatorio de entre 6 y 8 semanas antes de reiniciar la administración de bevacizumab. Los pacientes cuya enfermedad se haya convertido resecable deberán someterse a una resección sincrónica o por fases del cáncer metastásico y de colon, y deberá incluirse un tratamiento con quimioterapia pre y postoperatoria de una duración total perioperatoria preferiblemente de 6 meses. Las opciones de tratamiento adyuvante recomendadas para estos pacientes son los regímenes activos de quimioterapia para la enfermedad avanzada o metastásica (categoría 2B); también puede considerarse la observación o un ciclo reducido de quimioterapia para los pacientes que han completado la quimioterapia preoperatoria. En el caso de haber únicamente metástasis hepáticas, el tratamiento mediante HAI con o sin 5-FU/LV sistémico (categoría 2B) sigue siendo una opción en los centros que tienen experiencia en los aspectos oncológicos quirúrgicos y médicos de este procedimiento. El tratamiento de la enfermedad metastásica mediante ablación, ya sea sola o combinada con la resección, también puede considerarse cuando toda la enfermedad metastásica existente puede tratarse (ver Principios del tratamiento de la enfermedad metastásica).

Los pacientes cuya enfermedad no responde al tratamiento deberían recibir quimioterapia para la enfermedad avanzada o metastásica en la que la selección de la terapia se base parcialmente en si el paciente es un candidato apto para recibir un tratamiento intensivo. No se recomienda llevar a cabo la cirugía citorreductora o la ablación sin fines curativos.

Para los pacientes con enfermedad únicamente en el hígado o únicamente en el pulmón que se consideren no resecables (ver más arriba Determinación de la resecabilidad), el panel recomienda la administración de quimioterapia que corresponda al tratamiento inicial de la enfermedad metastásica (p. ej., quimioterapia de FOLFIRI, FOLFOX o CapeOx sola o con bevacizumab; FOLFIRI o FOLFOX con panitumumab o cetuximab; FOLFOXIRI solo o con bevacizumab).

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon Los resultados de un estudio indican que puede haber cierto beneficio para la SG y la SLP con la resección del primario en el escenario de las metástasis colorrectales no resecables.738 Otros análisis retrospectivos también han mostrado un posible beneficio.739-741 En un análisis de la base de datos SEER también se identificó un beneficio en supervivencia con la resección del tumor primario en este contexto.742 Por otra parte, en el ensayo prospectivo y multicéntrico de fase II NSABP C-10 se observó que los pacientes con tumores de colon primarios asintomáticos y enfermedad metastásica no resecable a los que se administró mFOLFOX6 con bevacizumab experimentaron un nivel de morbilidad aceptable sin la resección inicial del tumor primario.743 La mediana de la SG fue de 19,9 meses. Cabe destacar que a menudo se observa una mejoría en los síntomas del primario con la quimioterapia sistémica, incluso durante las primeras 1 o 2 semanas. Asimismo, es poco frecuente que aparezcan complicaciones de la lesión primaria intacta en estas circunstancias,344 y extirparla retrasa el inicio de la quimioterapia sistémica. De hecho, en una reciente revisión sistemática se concluyó que la resección del primario no reduce las complicaciones y no mejora la SG.744 No obstante, otras revisiones sistemáticas y metaanálisis han concluido que, aunque los datos no son sólidos, es posible que la resección del tumor primario aporte un beneficio a la supervivencia.745-748 En otra revisión sistemática y metaanálisis se identificaron 5 estudios en los que se comparaban las colectomías paliativas laparoscópicas y abiertas en este contexto.749 El abordaje laparoscópico dio lugar a unas estancias hospitalarias más cortas (P < 0,001), a menos complicaciones postoperatorias (P = 0,01) y a una menor pérdida de sangre (P < 0,01).

En general, el panel considera que los riesgos de la cirugía son mayores que los posibles beneficios que aporta la resección de los tumores primarios asintomáticos en el escenario de las metástasis colorrectales no resecables. Por tanto, solo deberá considerarse la resección paliativa rutinaria de una lesión primaria sincrónica si el paciente presenta un riesgo inequívoco e inminente de obstrucción o de hemorragia significativa aguda.

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Un primario intacto no constituye una contraindicación para el uso de bevacizumab. El riesgo de perforación gastrointestinal en el marco del tratamiento con bevacizumab no disminuye extirpando el tumor primario, puesto que rara vez se dan las perforaciones del intestino grueso, en general, y la perforación de las lesiones primarias, en concreto.

Metástasis sincrónicas abdominales/peritoneales Para los pacientes con metástasis peritoneales que han causado una obstrucción o pueden causar una obstrucción inminente, las opciones de cirugía paliativa incluyen la resección del colon, la colostomía derivativa, la derivación de una obstrucción inminente o la implantación de un stent, seguidas de quimioterapia para la enfermedad avanzada o metastásica.

El tratamiento primario para los pacientes con metástasis no obstructivas es la quimioterapia. Como ya se ha comentado, actualmente, el panel considera que el tratamiento de las carcinomatosis diseminadas mediante cirugía citorreductora (p. ej., cirugía de escisión peritoneal) e HIPEC412,413,750 es experimental y no apoya su uso fuera del marco de un ensayo clínico. No obstante, el panel reconoce la necesidad de llevar a cabo ensayos clínicos aleatorizados en los que se examinen los riesgos y los beneficios asociados a cada una de estas modalidades.

Diagnóstico y tratamiento de la enfermedad metastásica metacrónica Al documentar una enfermedad metastásica metacrónica y posiblemente resecable mediante RMN o TC con contraste específico, debe considerarse la posibilidad de valorar la extensión de la enfermedad mediante PET/TC. La PET/TC se emplea en este contexto para describir sin demora la extensión de la enfermedad metastásica y para identificar posibles focos de enfermedad extrahepática que podrían obligar a descartar la cirugía.719,751,752 En concreto, Joyce et al751 comunicaron que la PET preoperatoria hizo que se modificara o se descartara la resección hepática con fines curativos en un 25% de los pacientes. En un reciente

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon ensayo clínico aleatorizado se evaluó el papel de la PET/TC en el diagnóstico de los pacientes con metástasis metacrónicas resecables.719 Mientras que la PET/TC no afectaba a la supervivencia, el tratamiento quirúrgico se modificó en el 8% de los pacientes tras una PET/TC. Este ensayo se comenta en mayor detalle más arriba en Diagnóstico y tratamiento de la enfermedad metastásica sincrónica.

Igual que ocurre con otras enfermedades en las que se diagnostica en estadio IV, deberá analizarse el tumor (metástasis o primario original) para determinar el genotipo de KRAS/NRAS con el fin de establecer si se puede considerar el uso de fármacos anti-EGFR entre las posibles opciones.

Aunque puede considerarse la determinación del genotipo de BRAF para los pacientes con tumores caracterizados por genes KRAS/NRAS de tipo nativo, estas pruebas actualmente son opcionales y no constituyen una parte necesaria de las decisiones relativas al uso de fármacos anti-EGFR (ver El papel del estado de KRAS, NRAS y BRAF).

Se recomienda mantener una estrecha comunicación entre los miembros del equipo multidisciplinar de tratamiento, incluida una evaluación inicial por parte de un cirujano con experiencia en la resección de metástasis hepatobiliares y pulmonares. El tratamiento de la enfermedad metastásica metacrónica se distingue del de la enfermedad sincrónica en que también incluye una evaluación de los antecedentes de quimioterapia del paciente y en que no se realiza la colectomía.

Los pacientes con enfermedad resecable se clasifican en función de si han recibido quimioterapia anteriormente. Para los pacientes con enfermedad metastásica resecable, el tratamiento es la resección con 6 meses de quimioterapia perioperatoria (pre o postoperatoria, o una combinación de ambas), con posibilidad de elegir distintos regímenes según los tratamientos anteriores. Para los pacientes sin antecedentes de quimioterapia, se prefiere el uso de FOLFOX o CapeOx; FLOX, capecitabina y 5-FU/LV son alternativas adicionales. También hay casos

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en los que no se recomienda la quimioterapia perioperatoria para la enfermedad metacrónica. En concreto, a los pacientes con antecedentes de quimioterapia y una resección inicial se les puede observar o administrar un régimen activo para la enfermedad avanzada. Si se ha administrado previamente un tratamiento basado en oxaliplatino, la observación es la opción preferida. Asimismo, la observación es una opción adecuada para los pacientes cuyos tumores han crecido durante el tratamiento neoadyuvante.

Los pacientes a quienes se les ha diagnosticado enfermedad no resecable mediante imágenes de cortes transversales (incluidos aquellos que se consideran posiblemente convertibles) deberán recibir un régimen activo de quimioterapia basado en los antecedentes previos de quimioterapia (ver más arriba Tratamiento tras la progresión). En el caso de haber únicamente metástasis hepáticas, el tratamiento mediante HAI con o sin 5FU/LV sistémico (categoría 2B) es una opción en los centros que tienen experiencia en los aspectos oncológicos quirúrgicos y médicos de este procedimiento. A los pacientes que reciban quimioterapia paliativa se les deberá monitorizar mediante TC o RMN aproximadamente cada 2–3 meses.

Objetivos de evaluación de los ensayos clínicos sobre el cáncer colorrectal avanzado En los últimos años, se ha debatido mucho acerca de qué objetivos de evaluación son los más adecuados en los ensayos sobre el cáncer colorrectal avanzado.753 La calidad de vida es un criterio que rara vez se mide, pero su relevancia clínica es indiscutible.754 Aunque la SG también tiene una clara relevancia clínica, a menudo no se utiliza porque requiere elevados números de pacientes y largos períodos de seguimiento.754 Muchas veces se utiliza la SLP en su lugar, pero la relación de esta con la SG es, como poco, irregular, en especial cuando se administran líneas posteriores de tratamiento.754-756 En 2011, el Grupo Español Multidisciplinar en Cáncer Digestivo (GEMCAD) propuso que se

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon incorporaran aspectos concretos del diseño de los ensayos clínicos a los ensayos en que se utiliza la SLP como objetivo de evaluación.757 En un reciente estudio, en el que se unificaron los datos individuales de los pacientes de 3 ensayos controlados y aleatorizados, se pusieron a prueba los objetivos de evaluación que tienen en cuenta las líneas posteriores de tratamiento: la duración del control de la enfermedad, que es la suma de los tiempos de SLP de cada tratamiento activo, y el tiempo hasta el fracaso de la estrategia, que incluye los intervalos entre los ciclos de tratamiento y finaliza cuando terminan las líneas previstas de tratamiento (debido a la muerte, la progresión o la administración de un nuevo fármaco).755 Los autores hallaron una mayor correlación entre estos objetivos de evaluación y la SG que entre la SLP y la SG. También se ha propuesto un objetivo de evaluación alternativo para predecir la SG: el tiempo hasta el crecimiento del tumor.758,759 Estos y otros objetivos de evaluación aún deben estudiarse en mayor detalle.

Vigilancia posterior al tratamiento Tras la cirugía con fines curativos y la quimioterapia adyuvante, en caso de haberse administrado, se realiza la vigilancia posterior al tratamiento de los pacientes con cáncer colorrectal para evaluar las posibles complicaciones terapéuticas, descubrir las recidivas que podrían resecarse con fines curativos e identificar nuevas neoplasias metacrónicas en un estadio preinvasivo. Un análisis de los datos de 20.898 pacientes incluidos en 18 grandes ensayos aleatorizados adyuvantes sobre el cáncer de colon mostró que el 80% de las recidivas aparecieron en los 3 primeros años tras la resección del tumor primario,235 y un reciente estudio ha mostrado que el 95% de las recidivas se dieron en los primeros 5 años.760 Vigilancia de la enfermedad locorregional Las ventajas que supone realizar una vigilancia más intensiva de los pacientes con enfermedad en estadio II y/o III se han puesto de manifiesto de forma prospectiva en varios estudios antiguos761-763 y en diversos

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metaanálisis de ensayos controlados y aleatorizados diseñados para comparar los programas de vigilancia de baja intensidad y de alta intensidad.764-768 También se ha planteado que la vigilancia postoperatoria intensiva es beneficiosa para los pacientes con enfermedad en estadios I y IIA.769 Asimismo, un informe poblacional recoge mayores tasas de resecabilidad y supervivencia entre los pacientes a quienes se ha tratado por recidivas locales y metástasis a distancia del cáncer colorrectal en años más recientes, lo cual respalda el uso de un seguimiento posterior al tratamiento más intensivo para estos pacientes.770 Los resultados del reciente ensayo aleatorizado y controlado FACS de 1202 pacientes con enfermedad resecada en estadio I–III muestran que la vigilancia más intensiva mediante técnicas de imagen diagnósticas o detección del CEA dio lugar a una mayor tasa de tratamiento quirúrgico con fines curativos en comparación con el grupo de seguimiento mínimo, al que solo se le realizaban pruebas si aparecían síntomas; no obstante, no se observó ventaja alguna en el grupo en el que se combinaban CEA y TC (2,3% en el grupo de seguimiento mínimo, 6,7% en el grupo de CEA, 8% en el grupo de TC y 6,6% en el grupo de CEA más TC).771 En este estudio, no se observó beneficio alguno en la mortalidad con el seguimiento periódico mediante CEA, TC o ambos en comparación con el seguimiento mínimo (tasa de mortalidad, un 18,2% frente a un 15,9%; diferencia, 2,3%; IC 95%, −2,6%–7,1%). Los autores concluyeron que cualquier estrategia de vigilancia tiene pocas posibilidades de ofrecer una gran ventaja de supervivencia frente al manejo basado en los síntomas.

En el ensayo CEAwatch se comparó el seguimiento habitual frente a las mediciones de CEA cada dos meses, con diagnósticos mediante imagen si se observaban dos aumentos de CEA, en 3223 pacientes de 11 hospitales tratados por cáncer colorrectal no metastásico en los Países Bajos.772 El protocolo de vigilancia intensiva del CEA resultó en una detección de más recidivas y de más recidivas que podían tratarse con fines curativos que el

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon seguimiento habitual, y el tiempo hasta la detección de la enfermedad recurrente fue menor.

Es evidente que sigue habiendo controversia sobre la selección de las estrategias óptimas para el seguimiento de los pacientes tras una cirugía posiblemente curativa del cáncer colorrectal, y las recomendaciones del panel se basan principalmente en el consenso. El panel apoya la vigilancia como medio para identificar a los pacientes en quienes puede curarse la enfermedad metastásica mediante resección quirúrgica.

Para los pacientes con enfermedad en estadio I, el panel considera que es adecuado un calendario de vigilancia menos intensivo debido al bajo riesgo de recidiva y a los peligros asociados a la vigilancia. Los posibles peligros incluyen la exposición a la radiación con repetidas TC, el estrés psicológico asociado a las citas y pruebas del seguimiento, y el estrés y los riesgos que supone actuar sobre la base de un resultado falso positivo. Por tanto, para los pacientes con enfermedad en estadio I, el panel recomienda realizar una colonoscopia al cabo de 1 año. Se recomienda repetir la colonoscopia a los 3 años y cada 5 años a partir de entonces, salvo que se encuentre un adenoma avanzado (pólipo velloso, pólipo >1 cm o displasia grave). En este caso, la colonoscopia deberá repetirse en 1 año.773 Las siguientes recomendaciones del panel sobre la vigilancia posterior al tratamiento se refieren a los pacientes con enfermedad en estadio II/III que se han sometido a un tratamiento con éxito (p. ej., no se detecta enfermedad residual). Deberán reunirse los antecedentes y hacerse una exploración física cada 3–6 meses durante 2 años y luego cada 6 meses durante un total de 5 años. Se recomienda hacer una prueba de CEA basal y otra cada 3–6 meses durante 2 años,774 y luego cada 6 meses durante un total de 5 años, a los pacientes con enfermedad en estadio III y a aquellos con enfermedad en estadio II si el médico considera que el paciente es un posible candidato para una cirugía agresiva con fines curativos.764,774 Se recomienda realizar una colonoscopia

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aproximadamente 1 año después de la resección (o a los 3–6 meses de la resección si no se realizó de forma preoperatoria debido a una lesión obstructiva). Generalmente se recomienda repetir la colonoscopia a los 3 años, y cada 5 años a partir de entonces, salvo que en una colonoscopia de seguimiento se encuentre un adenoma avanzado (pólipo velloso, pólipo >1 cm o displasia grave), en cuyo caso la colonoscopia deberá repetirse en 1 año.773 Es posible que deban realizarse colonoscopias más frecuentes a los pacientes que han presentado cáncer de colon antes de los 50 años de edad. Se recomienda realizar TC de tórax, abdomen y pelvis cada 6–12 meses (categoría 2B para una frecuencia mayor que la anual) durante hasta 5 años en los pacientes con enfermedad en estadio III y aquellos con enfermedad en estadio II y riesgo elevado de recidiva.764,775 No se recomienda efectuar un seguimiento de CEA ni TC rutinarios pasados 5 años. No se recomienda el uso rutinario de la PET/TC para monitorizar la recidiva de la enfermedad.775,776 La TC que acompaña a la PET/TC suele ser una TC sin contraste y, por tanto, no tiene la calidad ideal para la vigilancia rutinaria.

Las colonoscopias de vigilancia tienen como objetivo principal la identificación y extirpación de los pólipos metacrónicos,773 ya que los pacientes con antecedentes de cáncer colorrectal tienen un mayor riesgo de presentar segundos cánceres, en especial durante los 2 primeros años tras la resección.773,777 Además, no se ha demostrado que el uso de la colonoscopia de vigilancia posterior al tratamiento mejore la supervivencia mediante la detección temprana de la recidiva del cáncer colorrectal original.773 La frecuencia recomendada de las colonoscopias de vigilancia posteriores al tratamiento es mayor (p. ej., anual) para los pacientes con el síndrome de Lynch.773 Se recomienda la TC para monitorizar la presencia de lesiones metastásicas con posibilidad de resecarse, principalmente en el hígado y el pulmón.764 Por consiguiente, no se recomienda de forma rutinaria la TC en los pacientes asintomáticos que no son candidatos aptos para la

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon resección posiblemente curativa de las metástasis hepáticas o pulmonares.764,775 El comité sobre guías de práctica clínica de la ASCO ha aprobado recientemente las medidas sobre prevención secundaria, protocolos de vigilancia y seguimiento para los supervivientes del cáncer colorrectal de Cancer Care Ontario (CCO).778,779 Esas guías solo presentan ligeras variaciones respecto a las recomendaciones sobre vigilancia que constan en esta Guía de la NCCN para el cáncer de colon. La ASCO/COO recomiendan realizar TC de abdomen y tórax anualmente durante 3 años a los pacientes con enfermedad en estadios II y III, pero el Panel de la NCCN recomienda realizar las pruebas anuales durante 5 años. El panel basa su recomendación en el hecho de que aproximadamente un 10% de los pacientes presentarán una recidiva pasados los 3 años.235,760

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los 2 primeros años tras el tratamiento adyuvante y luego cada 6–12 meses durante un total de 5 años. Se recomienda hacer pruebas de CEA cada 3–6 meses durante los 2 primeros años, y luego cada 6 meses durante un total de 5 años, al igual que para la enfermedad en estadio temprano. De nuevo, no se recomienda el uso rutinario de la PET/TC para la vigilancia. En un análisis reciente de pacientes con metástasis hepáticas de origen colorrectal sometidas a resección o ablación, se observó que la frecuencia de la vigilancia mediante pruebas de imagen no guardaba relación con el tiempo hasta el segundo procedimiento o con la mediana de la duración de la supervivencia.781 Aquellos que se sometían a pruebas de imagen una vez al año sobrevivieron 54 meses frente a los 43 meses de aquellos que lo hacían de 3 a 4 veces al año (P = 0,08), lo cual indica que las pruebas anuales pueden ser suficiente para esta población.

Control del aumento en el nivel de CEA

Vigilancia de la enfermedad metastásica Los pacientes que se han sometido a una resección del cáncer colorrectal metastásico pueden someterse a una resección posterior con fines curativos de la enfermedad recurrente (ver más arriba Tratamiento quirúrgico de las metástasis colorrectales). Un análisis de 952 pacientes que se habían sometido a una resección en el centro oncológico Memorial Sloan Kettering mostró que el 27% de los pacientes con enfermedad recurrente se sometieron a una resección con fines curativos y que el 25% de esos pacientes (6% de recidivas; 4% de la población inicial) presentaron una remisión completa durante 36 meses o más.780 Las recomendaciones del panel sobre la vigilancia de los pacientes con cáncer colorrectal en estadio IV que presentan una remisión completa tras la cirugía con fines curativos y el tratamiento adyuvante posterior son parecidas a las contempladas para los pacientes con enfermedad en estadio II/III, salvo que determinadas evaluaciones se realizan con mayor frecuencia. En concreto, el panel recomienda que en estos pacientes se realicen TC con contraste de tórax, abdomen y pelvis cada 3–6 meses en

El control de los pacientes que presentan un nivel elevado de CEA tras la resección se debe realizar mediante colonoscopia; TC de tórax, abdomen y pelvis; exploración física, y posiblemente PET/TC. Si las pruebas de imagen dan resultados normales a la vista de un aumento de CEA, se recomienda repetir las TC cada 3 meses hasta que se identifique la enfermedad o el nivel de CEA se estabilice o se reduzca.

En una reciente revisión retrospectiva de las historias clínicas en el centro oncológico Memorial Sloan Kettering, aproximadamente la mitad de las elevaciones en el nivel de CEA tras una resección R0 del cáncer colorrectal locorregional eran falsos positivos, la mayoría de los cuales eran elevaciones únicas o elevaciones repetidas en el rango de entre 5 y 15 ng/mL.782 En este estudio, había pocos resultados falsos positivos mayores de 15 ng/mL, y todos los resultados mayores de 35 ng/mL constituían verdaderos positivos.

La opinión del panel estaba dividida respecto a la utilidad de las PET/TC en el caso de una elevación de CEA con imágenes de TC de buena

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon calidad negativas (p. ej., algunos miembros del panel estaban a favor de utilizar la PET/TC en este caso, mientras que otros señalaban que la probabilidad de que se identificara mediante PET/TC una enfermedad curable con cirugía habiendo imágenes de TC de buena calidad negativas sería minúscula). En una reciente revisión sistemática y metaanálisis se hallaron 11 estudios (510 pacientes) en los que se abordaba el uso de la PET/TC en este contexto.783 Las estimaciones conjuntas de la sensibilidad y la especificidad de la detección de la recidiva tumoral eran del 94,1% (IC 95%, 89,4–97,1%) y del 77,2% (IC 95%, 66,4–85,9), respectivamente. El uso de las imágenes de PET/TC en este caso es admisible de acuerdo con esta guía. El panel no recomienda la llamada laparoscopia o laparotomía ciega o dirigida al CEA para los pacientes cuyas pruebas diagnósticas son negativas al aumento de CEA,784 y tampoco recomienda el uso de las gammagrafías con anti-CEA marcados.

Supervivencia La vigilancia posterior al tratamiento de los pacientes incluye también un plan de atención para los supervivientes que consta de medidas de prevención de enfermedades, como las inmunizaciones; pruebas periódicas para la detección temprana de segundos tumores primarios (p. ej., cánceres de mama, cervicouterino o de próstata), y buena atención y monitorización rutinarias (ver la Guía de la NCCN sobre la supervivencia, disponibles en www.NCCN.org). Deberá realizarse un seguimiento sanitario adicional tal como se indique y bajo el cuidado de un médico de cabecera. Se anima a los supervivientes a que mantengan una relación terapéutica con su médico de cabecera toda la vida.785 Otras recomendaciones son la monitorización de las secuelas tardías del cáncer de colon o de su tratamiento, como la incontinencia o la diarrea crónica (p. ej., pacientes con estomas).786-791 Otros problemas a largo plazo frecuentes entre los supervivientes del cáncer colorrectal son la neuropatía periférica, la fatiga, el insomnio, la disfunción cognitiva y la angustia emocional o social.792-794 En una reciente revisión se describen

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las acciones específicas con las que abordar estos y otros efectos secundarios,795 y recientemente se ha publicado un plan de atención para los supervivientes dirigido a los pacientes con cáncer colorrectal.796 Las pruebas también indican que ciertos aspectos del estilo de vida, como dejar de fumar, mantener un IMC saludable, hacer ejercicio regularmente y tomar ciertas alternativas alimentarias, están asociadas a unos mejores resultados y calidad de vida tras el tratamiento para el cáncer de colon. En un ensayo prospectivo observacional de los pacientes con cáncer de colon en estadio III incluidos en el ensayo de quimioterapia adyuvante CALGB 89803, se observó que la SLE guardaba una relación directa con la cantidad de ejercicio que hacían los pacientes.797 Asimismo, en un estudio de una gran cohorte de pacientes que habían recibido tratamiento para el cáncer colorrectal en estadios del I al III, se halló una asociación entre el aumento de la actividad física y unas menores tasas de mortalidad específica del cáncer colorrectal y general.798 Existen más datos recientes que respaldan la conclusión de que la actividad física mejora los resultados. En una cohorte de más de 2000 supervivientes de cáncer colorrectal no metastásico, quienes pasaban más tiempo realizando actividades recreativas tenían una menor mortalidad que quienes pasaban más tiempo libre sentados.799 Además, las pruebas recientes indican que la actividad física tanto previa como posterior al diagnóstico disminuye la mortalidad debida al cáncer colorrectal. Las mujeres incluidas en el estudio Women's Health Initiative que más adelante presentaron cáncer colorrectal tenían una menor mortalidad específica del cáncer colorrectal (HR, 0,68; IC 95%, 0,41–1,13) y una menor mortalidad general (HR, 0,63; IC 95%, 0,42–0,96) si referían un elevado nivel de actividad física.800 En otros estudios y en recientes metaanálisis de estudios prospectivos se han observado resultados parecidos.801-803 En un estudio retrospectivo de pacientes con cáncer de colon en estadios II y III inscritos en ensayos del NSABP entre 1989 y 1994, se halló que los pacientes con un IMC de 35 kg/m2 o mayor tenían un mayor riesgo de

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon recidiva y de muerte.804 Los análisis recientes confirman que existe un mayor riesgo de recidiva y de muerte entre los pacientes obesos.67 Los datos de la base de datos ACCENT también indican que el IMC previo al diagnóstico tiene un efecto pronóstico sobre los resultados entre los pacientes con cáncer colorrectal en estadio II/III que reciben un tratamiento adyuvante.805 No obstante, un análisis reciente de los participantes en el Cancer Prevention Study-II Nutrition Cohort que más adelante presentaron cáncer colorrectal halló que la obesidad previa al diagnóstico, pero no la obesidad posterior al diagnóstico, estaba asociada a una mayor mortalidad debida a cualquier causa y debida al cáncer colorrectal.806 Se ha demostrado que seguir una dieta rica en fruta, verdura, aves y pescado; menos carne roja; más cereales integrales, y menos trigo refinado y dulces concentrados está asociado a unos mejores resultados en cuanto a la recidiva o la muerte debidas al cáncer.807 También existen algunas pruebas de que una mayor ingesta total tras el diagnóstico de leche y calcio puede estar asociada a un menor riesgo de muerte entre los pacientes con cáncer colorrectal en estadios I, II o III.72 Un reciente análisis del ensayo CALGB 89803 mostró que una mayor carga glucémica en la dieta está asociada también a un mayor riesgo de recidiva y mortalidad entre los pacientes con enfermedad en estadio III.808 En otro análisis de los datos de CALGB 89803 se halló una asociación entre el consumo elevado de bebidas azucaradas y un mayor riesgo de recidiva y muerte entre los pacientes con cáncer de colon en estadio III.809 La relación que guardan las carnes rojas y procesadas y la mortalidad entre los supervivientes de cáncer colorrectal no metastásico se ha visto confirmada por los datos recientes del Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort, en el que los supervivientes con un consumo elevado constante tenían un mayor riesgo de muerte debida al cáncer colorrectal que aquellos con un bajo consumo (RR, 1,79; IC 95%, 1,11–2,89).65 El diálogo sobre los elementos del estilo de vida que pueden estar asociados a un menor riesgo de recidiva del cáncer de colon, como los que

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recomienda la Sociedad Americana contra el Cáncer,810 también brinda un "momento de enseñanza" para fomentar la salud general y una oportunidad para animar a los pacientes a tomar decisiones y hacer cambios compatibles con un estilo de vida saludable. Además, en un reciente ensayo se observó que la orientación telefónica acerca del comportamiento relativo a la salud ejercía un efecto positivo sobre la actividad física, la dieta y el IMC entre los supervivientes de cáncer colorrectal, lo cual indica que estos podrían estar abiertos a un cambio en su comportamiento relativo a la salud.811 El panel recomienda que se redacte una prescripción de atención para los supervivientes y traspaso asistencial al médico de cabecera si el médico de cabecera va a asumir las responsabilidades de la vigilancia del cáncer.812 La prescripción debe incluir un resumen general del tratamiento recibido, en el que consten todas las intervenciones quirúrgicas, los tratamientos radiológicos y la quimioterapia. Deberá describirse la posible evolución clínica, incluidos el plazo previsto hasta la resolución de las toxicidades agudas, los efectos a largo plazo del tratamiento y las posibles secuelas tardías de este. Se deben incluir las recomendaciones relativas a la vigilancia, así como el esquema de un plazo adecuado para el traspaso asistencial con las responsabilidades específicas del médico de cabecera y del oncólogo definidas.

La Sociedad Americana contra el Cáncer también ha establecido una guía para el cuidado de los supervivientes de cáncer colorrectal, que incluyen vigilar la aparición de recidivas, detectar las neoplasias malignas primarias posteriores, tratar los efectos físicos y psicosociales del cáncer y su terapia, y fomentar los estilos de vida saludables.785

Resumen El panel considera que es necesario emplear un abordaje multidisciplinar para el tratamiento del cáncer colorrectal. El panel apoya la idea de que es

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Guía de la NCCN, versión 2.2016 Cáncer de colon prioritario tratar a los pacientes en un ensayo clínico frente al tratamiento estándar o aceptado.

El procedimiento quirúrgico recomendado para el cáncer de colon resecable es la resección en bloque y una linfadenectomía completa. Es importante realizar una evaluación anatomopatológica completa de los ganglios linfáticos resecados, analizando idealmente un mínimo de 12. El panel recomienda el tratamiento adyuvante con FOLFOX o CapeOx (ambos de categoría 1, preferibles), FLOX (categoría 1), 5-FU/LV (categoría 2A) o capecitabina (categoría 2A) para los pacientes con enfermedad en estadio III. También es una opción el tratamiento adyuvante para los pacientes con enfermedad en estadio II de alto riesgo; el panel recomienda 5-FU/LV con o sin oxaliplatino (FOLFOX o FLOX) o capecitabina con o sin oxaliplatino (categoría 2A para todas las opciones de tratamiento). Se puede administrar a los pacientes con tumores T4b resecables un tratamiento sistémico neoadyuvante previo a la colectomía.

Deberá considerarse la resección quirúrgica en los pacientes con enfermedad metastásica en el hígado o el pulmón si son candidatos quirúrgicos aptos y si todas las zonas originales de enfermedad pueden someterse a resección (R0) y/o ablación. A los pacientes con enfermedad sincrónica o metacrónica metastásica resecable se les deberá administrar seis meses de tratamiento sistémico perioperatorio. Cuando haya muchas probabilidades de que una respuesta a la quimioterapia convierta a un paciente inoperable en resecable (p. ej., tratamiento de conversión), deberá iniciarse ese tratamiento.

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Las recomendaciones para los pacientes con enfermedad metastásica diseminada forman parte de un proceso de atención continuada en el que las líneas de tratamiento no son nítidas, sino difusas. Los principios que deben considerarse al inicio del tratamiento engloban las estrategias previstas para modificar el tratamiento de los pacientes tanto si hay como si no hay progresión de la enfermedad, incluidos los planes de ajuste del tratamiento para los pacientes que experimenten ciertas toxicidades. Las opciones recomendadas de tratamiento inicial para la enfermedad avanzada o metastásica dependen de si el paciente es apto para recibir un tratamiento intensivo. Las opciones de tratamiento inicial intensivas son FOLFOX, FOLFIRI, CapeOx y FOLFOXIRI. La adición de un fármaco biológico (p. ej., bevacizumab, cetuximab, panitumumab) se recomienda o se presenta como opción en combinación con algunos de estos regímenes, dependiendo de los datos disponibles. Las opciones de tratamiento sistémico para los pacientes con enfermedad en progresión dependen del tratamiento inicial elegido. El panel apoya la idea de que es prioritario tratar a los pacientes en un ensayo clínico frente a los regímenes de tratamiento estándar.

El programa recomendado de vigilancia posterior al tratamiento para los pacientes con enfermedad resecada incluye determinaciones seriadas del CEA; TC de tórax, abdomen y pelvis periódicas; evaluaciones colonoscópicas, y un plan relativo a la supervivencia para tratar los efectos secundarios a largo plazo del tratamiento, facilitar la prevención de la enfermedad y fomentar un estilo de vida saludable.

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