Paciente con Enfermedad de Cowden

IV SESION GENERAL HOSPITALARIA Paciente con Enfermedad de Cowden

Dr. Joaquín Mut Oltra DERMATOLOGIA Hospital Comarcal de la Axarquía

HISTORIA CLINICA  

 

JPM, VARON, 46 AÑOS MOTIVO CONSULTA: LESIONES EN LENGUA Y MUCOSA BUCAL QUE DIFICULTAN EN OCASIONES EL HABLA. EVOLUCION DE MAS DE 3 AÑOS AUNQUE SEÑALA QUE DESDE PEQUEÑO SU LENGUA “HA SIDO GORDA Y CON GRIETAS” EN LOS ULTIMOS AÑOS HA MANCHADO EN OCASIONES AL DEFECAR AF: 4 HERMANAS CON MASTOPATIA FQ; 1 SOBRINA CON C. MAMA; TIA MATERNA C. ESTOMAGO. ABUELO PATERNO LESIONES LENGUA

EXPLORACION CLINICA 

 •

•

• •

BEG, Consciente, orientado, bajo nivel intelectual, voz gangosa, “tartamudo” PIEL: Macroglosia saburral. Formaciones papilomatosas en dorso lengua tamaño variable Lesiones similares de menor tamaño en labios superior e inferior Facies adenoidea “cara pájaro” Pápulas faciales color piel normal de 2mm de diámetro en nariz, malares, peribucal, frontal

EXPLORACION CLINICA •

•

• • •

En dorso manos y en palmas-plantas lesiones “queratósicas y verrucosas puntiformes” de 2-3mm Lesiones quísticas en dorso antepie, axila derecha y dedo de mano derecha Acrocordones múltiples en axilas Fibromas blandos Mácula café con leche de pequeño tamaño

PLANTEAMIENTO DIAGNOSTICO CUTANEO •

VERRUGAS: formaciones víricas papilomatosas

•

HIPERPLASIA EPITELIAL FOCAL: cursa con pápulas en mucosas gingival, bucal y labial; de mayor frecuencia de sudamericanos, asociado a VPH 13 ó 32

PLANTEAMIENTO DIAGNOSTICO CUTANEO •

DARIER: genodermatosis AD con pápulas en areas seborreicas, alts uñas, pápulas blancas orales

•

S. DE GOLTZ/HIPERPL.DERM FOCAL: trast. Gnético que cursa con “papilomas” en encías y bandas atróficas lineales con alts.óseas

PLANTEAMIENTO DIAGNOSTICO CUTANEO •

PROTEINOSIS LIPOIDEA: enf de depósito origina infilt. lengua, labios y orofaringe dando “llanto débil/ronquera” típica

•

MEN TIPO 2b: lesiones en 1ª década de vida en forma de pápulas, nódulos en labios, lengua habito marfanoide; c. medular tiroides y feocromocitoma

•

FIBROMAS DE ORIGEN TRAUMATICO S. DE COWDEN

•

ESTUDIO DE EXTENSION

โ ข

TRANSITO EDG y ENEMA OPACO

evidencian numerosos pรณlipos desde antro hasta ampolla rectal

ESTUDIO DE EXTENSION

•

ENDOSCOPIAS DIGESTIVAS

parcheado difuso desde esófago cervical a cardias histologia:acantosis glucogénica Pólipos sesiles de estómago-recto histología:pólipos hamartomatosos

ESTUDIO DE EXTENSION

•

ECOGRAFIA TIROIDEA: dos nódulos sólidos uno en cada lóbulo. Se diagnostica de bocio coloidal

•

OFTALMOLOGIA: cataratas congénitas bilaterales, miopia

•

El resto de exploraciones y pruebas complementarias incluyendo hemograma, bioquímica, eco abdominal y TAC craneal no demostraron alteraciones significativas

PLANTEAMIENTO DIAGNOSTICO POLIPOSIS POLIPOSIS HAMARTOMATOSAS

•

SINDROME DE PEUTZ JEGHERS pólipos patrón arborizante de mlo liso en la lámina propia

•

POLIPOSIS JUVENIL pólipos hiperplasia epitelio, expansión lámina propia y quistes con moco

•

SINDROME DE COWDEN

SEGUIMIENTO CLINICO •

•

• •

•

1997 Intervenido de lesión en dorso falange media derecha 4º dedo de consistencia elástica con dx A-P Fibrohistiocitoma de vainas tendinosas 1999 Consulta en M. Interna por temblor ante esfuerzos. Se realiza TAC sin anomalías mejorando con beta bloqueantes 2004 Consulta Urológica Eco testicular:varicocele/hidrocele izq 2005 ORL Hipoacusia bilateral; Ingreso por Epiploitis que mejora con tratamiento médico 2006 Cardiología palpitaciones con Eco/Doppler normal Dx mínima insuficiencia aórtica

SEGUIMIENTO CLINICO •

Junio 2005 presenta clínica neurológica consultando en Hospital Virgen de las Nieves Granada realizando RMN apareciendo lesión en hemisferio cerebeloso compatible con Gangliocitoma displásico cerebeloso : enfermedad de LHERMITE DUCLOS

CONFIRMACION DIAGNOSTICA S. HAMARTOMAS MULTIPLES ENFERMEDAD DE COWDEN

CRITERIOS Dx COWDEN 

Criterios patognomónicos:

.Lesiones Mucocutáneas .Triquilemomas,Qacrales,M ucosas .Ganglioc displ.cerebelosoL-D

CRITERIOS Dx COWDEN 

Criterios Mayores:



Criterios Menores:



C. de Mama C. nomedular tiroideo Macrocefalia C. Endometrio



Otras lesiones tiroides Retraso mental Pólipos intest.hamartomatosos Mastopatía fibroquística Lipomas Fibromas Tumores genitourinarios Malfs. Genitourinarias Fibroides uterinos

  

       

CRITERIOS Dx COWDEN sin historia familiar       

6 ó más pápulas faciales con 3 triquilemomas ó Pápulas faciales cutáneas con papilomas orales ó Papilomas orales mas queratosis acras ó 6 ó más Queratosis palmoplantares ó 2 ó más Criterios Mayores ó 1 Mayor y al menos 3 menores ó Al menos 4 criterios menores

CRITERIOS Dx COWDEN con historia familiar       

6 ó más pápulas faciales con 3 triquilemomas ó Pápulas faciales cutáneas con papilomas orales ó Papilomas orales mas queratosis acras ó 6 ó más Queratosis palmoplantares ó 1 Criterio Mayor ó 2 Menores ó Historia de Síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba

S. HAMARTOMAS MULTIPLES 





Se caracterizan por presentar un patrón hereditario AD y la aparición de tumores en edad juvenil Resultan de genes supresores mutados como PTEN, TSC1/2, NF1, LKB1 La pérdida de función de las proteínas codificadas originan una alteración en las vías de regulación celulares lo que lleva a una anormal proliferación celular, supervivencia, apoptosis , migración y/o diferenciación. Factores paracrinos estimulan la angiogénesis o reclutan mononucleares fagocitos que ayudan al crecimiento tumoral

QUE ES UN HAMARTOMA? Término introducido por ALBRECHT 1904: “formaciones similares a tumores en las que existe una mezcla anormal de componentes de un órgano lo que ocurre por un aumento del mismo, o de su estructura, del grado de madurez o por todo” OBER,WB. Selected items from the history of pathology. Eugen Albrecht, MD(1872-1908):hamartoma and choristoma.Am J.Pathol. 1978; 91 (3): 606

HAMARTOMA generalidades 

• • • •





Pueden aparecer aislados o formar parte de un síndrome de hamartomas múltiples: S. DE COWDEN COMPLEJO ESCLEROSIS TUBEROSA NEUROFIBROMATOSIS PEUTZ JEGHERS En ellos los pacientes desarrollan “múltiples hamartomas” en “múltiples órganos” Son tumores benignos pero pueden alterar la función normal del órgano afectado teniendo los pacientes elevado riesgo de neoplasias específicas

HAMARTOMA generalidades

TUMORES BENIGNOS QUE MUESTRAN UN CRECIMIENTO EXCESIVO DESORGANIZADO CON TENDENCIA A ACENTUAR UNA ESTRUCTURA: -TRIQUILEMOMA: epitelio engrosado similar a la vaina externa del folículo piloso

-ANGIOFIBROMAS: hiperplasia de la dermis papilar o perianexial

HAMARTOMA generalidades

TUMORES BENIGNOS QUE MUESTRAN UN CRECIMIENTO EXCESIVO DESORGANIZADO CON TENDENCIA A ACENTUAR UNA ESTRUCTURA: -NEUROFIBROMAS: mayor cantidad de tejido neural y fibroso

-LENTIGOS P-J: hiperplasia melanocítica

HAMARTOMA generalidades

DE ESTOS CAMBIOS ARQUITECTURALES SE PUEDE SOSPECHAR QUE LAS LESIONES SEAN RESULTADO DE UNA DIFERENCIACION ANORMAL

HAMARTOMA generalidades Observando la histología de los tumores cutáneos los cambios arquitecturales se acompañan de otros cambios en la composición celular y matriz extracelular afectando al t. conectivo y al epitelio.

En el caso del s. de COWDEN:

   

LESION CUTANEA: TRIQUILEMOMA ESTROMA: cels. Fibroblasticas, endoteliales EPITELIO: vaina externa folículo piloso MATRIZ: engrosamiento m basal

HAMARTOMA generalidades 

CAMBIOS COMPOSICION CELULAR….FACTORES ADICIONALES..TUMORES



NUMERO ANORMAL CELS….TASA DE PROLIFERACION AUMENTADA Y/O APOPTOSIS REDUCIDA



EXPLICACION DE LA EXPANSION CELULAR SERIA: PROLIF. REGIONAL ANORMAL UNA CEL.PROGENITORA CAPAZ DE DIFERENCIARSE EN MULTIPLES UNA POBLACION CELULAR INDUCIR LA PROLIF DE CELS. VECINAS UN TIPO CELULAR RECLUTANDO CELS. EN LA LESION

• • • •



MUCHOS SON ANGIOGENICOS….LAS CELS. TUMORALES PRODUCEN FACTORES PROANGIOGENICOS

HAMARTOMA generalidades

LOS CAMBIOS HISTOLOGICOS OBSERVADOS EN LOS TUMORES SUGIEREN QUE HAY ANOMALIAS EN LA DIFERENCIACION, CICLO CELULAR, APOPTOSIS, ANGIOGENESIS, MIGRACION Y MATRIZ EXTRACELULAR

GEN SUPRESOR TUMORAL  

 

LOS S. HAMARTOMATOSOS TIENEN UN PATRON HEREDITARIO AUTOSOMICO DOMINANTE SUGIERE QUE ESTAN ORIGINADOS POR MUTACION EN UN GEN Y QUE LA LOCALIZACION CROMOSOMICA Y POR CONSIGUIENTE EL GEN PUEDE SER IDENTIFICADO CROMOSOMA 10 q23.3….PTEN SE HA OBSERVADO LA MUTACION DEL GEN EN EL S. DE COWDEN, S. BANNAYAN-RILEY-RUVALCABA ASI COMO EN PACIENTES CON S. PROTEUS PROPONIENDOSE LA DENOMINACION DE S. HAMARTOMA MULTIPLE PTEN BAJO EL TERMINO MATCHS(macrocefalia,AD,enf.tiroidea,cancer,hamartomas, anomalias cutáneas)

GEN SUPRESOR TUMORAL 









PARA QUE UNA PERSONA DESARROLLE UN CANCER AMBAS COPIAS DEL GST DEBEN ESTAR MUTADAS/ALTERADAS EN EL COWDEN LA 1ª MUTACION SE HEREDA DE LA MADRE/PADRE Y POR TANTO ESTA PRESENTE EN TODAS LAS CELULAS DEL CUERPO: MUTACION DE LINEA GERMINAL EL HECHO DE QUE UNA PERSONA QUE PRESENTA UNA MLG DESARROLLE CANCER DEPENDE DE DONDE SE PRODUZCA LA 2ª MUTACION, EN TIROIDES, MAMA EL PROCESO DE DESARROLLO DEL TUMOR REQUIERE MUTACIONES EN MULTIPLES GENES DE CONTROL DEL CRECIMIENTO NO SE SABE CUALES SON LAS CAUSAS DE LA 2ªMUTACION

GEN SUPRESOR TUMORAL 

 

 

GST: GEN QUE REDUCE LA PROBABILIDAD DE QUE UNA CELULA EN UN ORGANISMO MULTICELULAR SE TRANSFORME EN UNA CELULA CANCERIGENA SE ENCUENTRAN EN LAS CELULAS NORMALES QUE INHIBEN LA PROLIFERACION CELULAR EXCESIVA UNA MUTACION O DELECCION DE UN GST AUMENTARA LA PROBABILIDAD DE QUE SE PRODUZCA UN TUMOR AL PERDER LA FUNCION EL GST TIENEN UNEFECTO INHIBITORIO EN LA REGULACION DEL CICLO CELULAR SON COMPONENTES DE LAS VIAS QUE CONTROLAN FUNCIONES CELULARES: CICLO,CRECIMIENTO,DIFERENCIACION,SUPERVI,METAB

GEN SUPRESOR TUMORAL 







 

VIA PI3K CONTROL CRECIMIENTO CELULAR LOS SUSTRATOS AKT LLEVAN A LA ACTIVACION DEL CRECIMIENTO CELULAR CONVERGENCIA DE MULTIPLES VIAS ALTERADAS EN LOS SINDROMES HAMARTOMATOSOS NF(B) MUTACION EN NEUROFIBROMINA VIA QUINASA MITOGEN PROTEINA ACTIVADA P-J(C) MUTACION EN LKB1 ET(D) MUTACION TSC1/TSC2

SINDROMES HAMARTOMATOSOS  







HAY SOLAPAMIENTO LESIONES ENTRE ELLOS PAPILOMAS ORALES(COWDEN)SE VEN EN LA E.TUBEROSA Y SE HA DESCRITO UN PACIENTE CON PAPILOMAS ORALES PIGMENTADOS EN UN S. DE PEUTZ-JEGHERS LA E-T TIENE PLACA SHAGREEN TIPO DE COLAGENOMA EN EL COWDEN HAY FIBROMAS ESCLEROTICOS LENTIGOS EN LABIOS SON TIPICOS DEL P-J SE VEN EN EL S. DE BANNAYAN-RILEY-RUVALCABA LESIONES PIGMENTADAS DE LA NF1 MANCHAS CAFÉ CON LECHE Y PECAS AXILARES SON LENTIGOS. UN CASO INUSUAL DE UN PACIENTE CON ET CON MULTIPLES LENTIGOS

CLINICA S. COWDEN    





AD 1:200.000 CRANEOMEGALIA(80%) LESIONES CUTANEAS SE INICIAN 2ª-3ª DECADA SE VEN EN INFANCIA TRIQUILEMOMAS BOCA,NARIZ,OREJAS; PAPULAS VERRUCOSAS, PAPILOMAS MUCOSAS Y LENGUA CON APARIENCIA EN EMPEDRADO, QUERATOSIS ACRALES PAPULAS FOCALES HIPERQUERATOSICAS EN P-P, DORSO MANOS, PIES; FIBROMAS ESCLEROTICOS:PAPULAS CEREAS PATRON DE COLAGENO ESCLEROTICO DERMIS; ACROCORDONES, LIPOMAS, MANCHAS CAFÉ CON LECHE

CLINICA S. COWDEN 









2/3 TIROIDES: BENIGNAS (ADENOMAS FOLICULARES) RIESGO DE CANCER TIPO FOLICULAR EN UN 10% ENFS.BENIGNAS MAMA COMO CAMBIOS FIBROQUISTICOS, FIBROADENOMAS, HIPERTROFIA, MALFS.AREOLA/PEZON ENTRE 22-48% RIESGO DE C. MAMA ANOMALIAS G-U QUISTES OVARIO,LEIOMIOMAS, TERATOMAS; C. ENDOMETRIO 5-10% ENF DE LHERMITE DUCLOS GANGLIOCITOMA DISPLASICO CEREBELOSO ( PATOGNOMONICO) POLIPOS G-I ASINTOMATICOS SIN RIESGO AUMENTADO DE MALIGNIDAD

SEGUIMIENTO GENERAL   





EXAMEN ANUAL DESDE LOS 18 AÑOS EXAMEN ANUAL DERMATOLOGICO COLONOSCOPIA A PARTIR DE LOS 50 AÑOS (SI NORMAL SANGRE EN HECES Y SIGMOIDOSCOPIA CADA 5 AÑOS O COLONOSCOPIA CADA 10 AÑOS ANALITICA ORINA ANUAL (CITOLOGIA Y US RENAL SI HAY Hª FAMILIAR DE CARCINOMA RIÑON) US TIROIDES DESDE LOS 18 AÑOS ANUALMENTE Pilarski R,EngC. Will the real Cowden syndrom please stand up.Expanding mutational and clinical spectra of the PTEN hamartoma tumour syndrome.

J.Med.Genet 2004; 41: 323-6

SEGUIMIENTO MUJERES     

AUTOEXAMEN MAMA DESDE LOS 18 AÑOS EXAMEN CLINICO ANUAL MAMA DESDE 25 AÑOS MAMOGRAFIA Y RMN DESDE LOS 30-35 AÑOS BIOPSIAS ANUALES ENDOMETRIO DESDE LOS 35-40 AÑOS US TRANSVAGINAL ANUAL CON BIOPSIA DE AREAS SOSPECHOSAS TRAS LA MENOPAUSIA

Zbuk KM, Stein J, Eng C. PTEN hamartoma tumor syndrome.In Gene reviews at gene tests. Mediacl Genetics Information Resource.University of Washington, Seattle 1997-2006