Tendencias en Medicina Vol. 09 Paraguay by Farmanuario

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Revista de educación médica continua. – Fundada en 2006 – Edición impresa y en Internet, disponible a texto completo en www.tendenciasenmedicina.com Edición anual Año IX, Nº 9 Agosto 2014 ISSN 2312-0266 ISSN on line 2301-1149 Suscripción anual en Paraguay G$ 150.000 Otra producción de O'Leary 693 esq. Haedo Tel. (595-21) 495 572 Asunción - Paraguay paraguay@farmanuario.com Asesoría Bibliográfica Dr. Martín Caldeyro Diseño y Realización Juan Tavaniello Leonardo Carretto Integra el Catálogo de LATINDEX www.latindex.unam.mx Impresión: AGR S.A. Sevicios Gráficos Asunción - Paraguay

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Comité Científico Prof. Dr. Guillermo Agüero Prof. Dr. Gustavo Arroyo Prof. Dr. Laurentino Barrios Prof. Dr. Nicolás E. Breuer Dr. José Bruno Dra. Liliana Calandria Prof. Dr. Carlos Carriquiry Prof. Dr. Gaspar Catalá Dra. Luciana D’Alessio Prof. Dra. Griselda De Anda Prof. Dr. Enrique de Mestral Dr. Alvaro D’Ottone Prof. Dr. Silvio Espínola Prof. Dr. Jorge Facal Dr. Luis Fontán Prof. Dr. Adolfo H. Galeano Dr. Juan Pablo García Dra. Virginia García Prof. Dr. Ricardo Iramain Dr. Alvaro Lista Prof. Dr. Pedro Saúl Lipszyc Dra. Beatriz Mendoza Dra. Ana Prodanov Dr. Julio Quintana Prof. Dr. Lorenzo Ricciardi Gill Dr. Jorge Rodríguez De Marco Prof. Dra. Renée Romero Dr. Edgardo Sandoya Prof. Dra. Carmen Sckell Prof. Dr. Juan B. Wasmosy Dr. Ernesto Miguel Ylarri

Gastroenterología. UNA, Paraguay Farmacología, Facultad de Medicina CLAEH, Uruguay Cardiología. UNA, Paraguay Medicina Interna. UNA, Paraguay Dermatología. UDELAR, Uruguay Dermatología. UDELAR, Uruguay Cirugía Plástica. UDELAR, Uruguay Medicina Interna. UDELAR, Uruguay Psiquiatría. Farmacología. UBA, Argentina Dermatología. UDELAR, Uruguay Medicina Interna. UNA, Paraguay Psiquiatría. UDELAR, Uruguay Alergología. Medicina Interna. UNA, Paraguay Medicina Interna. UDELAR, Uruguay Neurología. UDELAR, Uruguay Medicina Interna. UNA, Paraguay Farmacología. CLAEH, Uruguay Medicina Interna. Diabetología. UDELAR, Uruguay Pediatría. UNA, Paraguay Psiquiatría. UDELAR, Uruguay Farmacología. UBA, Argentina Endocrinología. UDELAR, Uruguay Reumatología. UDELAR, Uruguay Ginecología. Farmacología. UDELAR, Uruguay Cirugía. UNA, Paraguay Neumología. UDELAR, Uruguay Odontología. Farmacología. Facultad de Odontología, UDELAR, Uruguay Cardiología. UDELAR, Uruguay Nefrología. Medicina Interna. UNA, Paraguay Medicina Interna. Gastroenterología. UNA, Paraguay Cardiología. Farmacología. UBA, Argentina

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Almos Frente al temario

Año IX, Número 9, Agosto 2014

Temario Psicofarmacología de la ansiedad – Práctica Clínica Actual – Julio Torales, Andrés Arce, Viviana Riego, Emilia Chávez, Jorge Villalba-Arias, César Ruiz-Díaz

Avances recientes en la lucha contra el cáncer Luis González Machado

Fibromialgia – nuevos criterios para su diagnóstico – Dr. Miguel Albanese

Los Biofármacos – Una realidad que requiere rápida acción de las autoridades – Thomas Schreitmüller

Influencia de la Enfermedad Celíaca en el ciclo vital de la mujer Raúl Emilio Real Delor

Actualización en Estreñimiento José M. Masi Sienra

Los 10 errores más frecuentes en el manejo de la hipertensión arterial Edgardo Sandoya

Esófago de Barrett y cirugía anti-reflujo – Caso clínico y puesta al día – Juan Bautista Wasmosy Monti

Tumores del estroma gastrointestinal – Tratamiento quirúrgico – Gustavo Machaín, Horacio Paredes, Juan Marcelo Delgado, Laura Ramírez

Xantomas Eruptivos – Manifestación inicial de síndrome metabólico – Arnaldo Aldama, Nidia Aquino

Fibrilación auricular – su manejo inicial – Hernán Artucio

Patología rinosinusal frecuente Andrés Munyo, Matías López Paullier

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Alopecia con patrón femenino – Herramientas diagnósticas y terapéuticas en la actualidad – Fátima Agüero de Zaputovich

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Fotoeducación y fotoprotección Julio Magliano

124

Obesidad en el niño y en el adolescente – Prevalencia, diagnóstico y etiopatogenia – Karina Machado

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Tendencias en Medicina –Normas de Publicación–

143

Nómina de espacios promocionales

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Editorial Paranaense Diario ADN Frente al temario

Volume IX, Number 9, August 2014

Summary Psychopharmacology of anxiety – Current Clinical Practice – Julio Torales, Andrés Arce, Viviana Riego, Emilia Chávez, Jorge Villalba-Arias, César Ruiz-Díaz

Recent advances in the fight against cancer Luis González Machado

Fibromyalgia – new criteria for diagnosis – Miguel Albanese

The Biopharmaceuticals – A reality that requires prompt action of the authorities – Thomas Schreitmüller

Influence of Celiac Disease in the life cycle of women Raúl Emilio Real Delor

Update on Constipation José M. Masi Sienra

The 10 most common mistakes in the management of hypertension Edgardo Sandoya

Barrett’s esophagus and anti-reflux surgery – Case report and update – Juan Bautista Wasmosy Monti

Gastrointestinal stromal tumors – Surgical Treatment – Gustavo Machaín, Horacio Paredes, Juan Marcelo Delgado, Laura Ramírez

Eruptive xanthomas – Initial Manifestation of metabolic syndrome – Arnaldo Aldama, Nidia Aquino

Atrial fibrillation – initial management – Hernán Artucio

Frequent rhinosinusal Pathology Andrés Munyo, Matías López Paullier

109

Alopecia with female pattern – Current diagnostic and therapeutic tools – Fátima Agüero de Zaputovich

115

Fotoeducación y fotoprotección Julio Magliano

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Obesidad en el niño y en el adolescente – Prevalencia, diagnóstico y etiopatogenia – Karina Machado

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Tendencias en Medicina – Normas de Publicación –

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Nómina de espacios promocionales

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Hotel Excelsior

Editorial Editorial Tendiendo puentes en la cultura médica Tendencias en Medicina presenta con satisfacción un nuevo volumen de la revista médica que une a los médicos de Paraguay y Uruguay, permitiendo un intercambio creciente entre los aportes y las visiones de los profesionales de ambos países. En este año 2014, un nutrido y variado te- Dr. Luis González Machado mario actualizará a nuestros lectores con encares clínicos, puestas al día y actualizaciones en terapéutica, elaborados por destacados autores de Paraguay y Uruguay. En efecto, desde hace varios años, los más destacados artículos de la edición Paraguaya de Tendencias en Medicina son publicados también en la edición Uruguaya, y viceversa. Hemos recibido elogiosos comentarios en ambos países sobre artículos escritos por colegas extranjeros, e incluso este hecho ha motivado la invitación a participar en Congresos de distintas especialidades a partir de la lectura de un artículo en Tendencias. Este intercambio entre nuestros dos países, con un lenguaje y una cultura médica con muchos puntos de contacto, es un bienvenido logro de Tendencias en Medicina. Sin pretenderlo, Tendencias está constituyendo un puente entre ambos países. Recientemente se han realizado los Encuentros Anuales de los Comités Editoriales, tanto en Paraguay como en Uruguay, cuyo testimonio gráfico reproducimos en esta nota. En cada uno de estos encuentros analizamos con los colegas los temas de actualidad, las áreas de mayor innovación, los autores destacados que pueden asumir la elaboración de un artículo y también definimos nuevas metas para la revista.

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Una meta ya fijada por nuestro equipo médico y que se ha logrado es la indexación, lo que aumenta la presencia y el prestigio de la revista. Tenemos información preliminar que nos indica que próximamente Tendencias en Medicina logrará la indexación en Scielo, habiendo ya obtenido la indexación en Latindex. Ahora se nos ha planteado otro desafío: habilitar el arbitraje cruzado, es decir que Profesores Paraguayos estarán arbitrando artículos de autores Uruguayos y viceversa. Esto ha generado mucho interés y permite cumplir con la exigencia de los sistemas de indexación que requieren que la evaluación sea realizada por pares de igual o superior jerarquía académica. La indexación y la presencia en Internet de Tendencias en Medicina, han aumentado exponencialmente el número de lectores de cada uno de los artículos publicados. En este camino en que se van estableciendo ámbitos de cooperación científica y habilitando mecanismos de arbitraje cruzado entre ambos países, Tendencias sigue avanzando y construyendo puentes de comunicación entre el cuerpo médico de la región y lectores que trascienden las fronteras.

Dr. Luis González Machado Director

Comité Científico de Tendendencias en Medicina, Encuentro Anual 2014, Asunción, Paraguay

Comité Científico de Tendendencias en Medicina, Encuentro Anual 2014, Montevideo, Uruguay

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Coomecipar Afiliese - Primeras

Index Somazina

Actualización terapéutica

Psicofarmacología de la ansiedad -Práctica Clínica Actual-

Prof. Dr. Julio Torales*, Prof. Dr. Andrés Arce**, Dra. Viviana Riego***, Dra. Emilia Chávez****, Dr. Jorge Villalba-Arias****, Dr. César Ruiz-Díaz****. * Profesor Asistente y Jefe de Investigaciones. ** Profesor Titular y Jefe de Cátedra y Servicio. *** Auxiliar de la Enseñanza y Coordinadora de Psiquiatría de Enlace. **** Médicos Residentes Cátedra y Servicio de Psiquiatría. Facultad de Ciencias Médicas Universidad Nacional de Asunción, Paraguay.

Resumen: Los trastornos de ansiedad se encuentran entre las patologías psiquiátricas más prevalentes, aunque muchas veces su naturaleza crónica y discapacitante es subestimada. Esto ha llevado frecuentemente al infradiagnóstico y deficiente tratamiento de estos trastornos, lo que ha generado más dificultades a los pacientes y mala utilización de servicios y recursos médicos. Si bien el tratamiento de los trastornos de ansiedad se basa en los psicofármacos y/o en la psicoterapia, la presente revisión se enfoca en proveer recomendaciones prácticas, basadas en la evidencia, para el manejo farmacológico de estos trastornos. En esta revisión se incluyen recomendaciones para el tratamiento farmacológico del trastorno de pánico, el trastorno de ansiedad generalizada, el trastorno de ansiedad social y el trastorno de estrés postraumático.

Abstract: Anxiety disorders are among the most pre-

Palabras clave: ansiedad, trastorno de pánico, estrés post traumático, psicofármacos, recomendaciones.

Keywords: anxiety, panic disorder, post traumatic stress, psychotropics drugs, recommendations.

valent psychiatric disorders, although their chronic and disabling nature is underestimated. This has often led to under-diagnosis and poor treatment of these conditions, that has created more difficulties for patients and misuse of medical services and resources. While the treatment of anxiety disorders is based on psychotropic drugs and/or psychotherapy, this review focuses on providing practical evidence-based recommendations for the pharmacological management of these disorders. This review includes pharmacological recommendations for the treatment of panic disorder, generalized anxiety disorder, social anxiety disorder and posttraumatic stress disorder.

Introducción Concepto

De pie, de izquierda a derecha:

Dra. Viviana Riego, Dra. Emilia Chávez, Dr. César Ruiz-Díaz, Dr. Jorge Villalba-Arias. Sentados, de izquierda a derecha:

Prof. Dr. Julio Torales, Prof. Dr. Andrés Arce.

E-mail: drandresarce@gmail.com; jtorales@med.una.py

El término “ansiedad” proviene del latín anxietas, que significa congoja o aflicción. Puede definirse como estado de malestar psicofísico caracterizado por una sensación de inquietud, intranquilidad, inseguridad o desasosiego ante lo que se vivencia como una amenaza inminente y de causa indefinida. La ansiedad es la más común y primitiva reacción emocional que tienen los mamíferos y es percibida como una señal de alerta que advierte de un peligro amenazante, frecuentemente desconocido, lo que la distingue del miedo (en el cual, el peligro es concreto y definido). La ansiedad prepara, física y psicológicamente, a quien se encuentre frente a una situación amenazante, para enfrentar o huir del peligro. Asimismo, a veces, puede dejar paralizado o “congelado” a quien la padezca (1, 2).

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Psicofarmacología de la ansiedad

La diferencia básica entre la ansiedad normal y la patológica, es que ésta última se basa en una valoración irreal o distorsionada de la amenaza. Es decir que la ansiedad es una reacción emocional adaptativa al medio que se vuelve patológica cuando se hace más corporal, desproporcionada al estímulo y/o cuando persiste por encima de los límites adaptativos (1, 2). La Tabla 1 informa algunas características de cuando la ansiedad se vuelve patológica.

Etiopatogenia Los circuitos cerebrales y regiones asociadas con los trastornos de ansiedad están empezando a entenderse con el desarrollo de más y mejores técnicas de neuroimagen funcional y estructural. La amígdala cerebral parece ser clave en la modulación del miedo y la ansiedad. La amígdala a menudo muestra respuesta elevada a señales de ansiedad. La amígdala y otras estructuras del sistema límbico se conectan a las regiones de la corteza prefrontal. Su hiperrespuesta está relacionada con una reducción de los umbrales de activación, cuando se responde a amenazas percibidas (5, 6) . Se ha demostrado que las anomalías de activación prefrontal-límbica pueden ser revertidas en respuesta a intervenciones psicológicas o farmacológicas. Tanto las ciencias biológicas como las psicológicas han realizado aportes para explicar la etiopatogenia de los trastornos de ansiedad (1).

Aportes de las ciencias biológicas • Sistema nervioso autónomo: el tono simpático aumentado puede identificarse en algunos pacientes con trastorno de ansiedad. • Neurotransmisores: los 3 principales involucrados son la noradrenalina, la serotonina y el GABA. Algunos pacientes con trastornos de ansiedad presentan un sistema noradrenérgico mal regulado, con ocasionales explosiones de actividad. Asimismo, la teoría de la hipofunción serotoninérgica está apoyada por el mejoramiento de los síntomas con el uso de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Y, por último, la importancia del GABA está respaldada por la eficacia indiscutible de las benzodiazepinas (que potencian su actividad) en el tratamiento de estos trastornos. • Eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal: sólidas evidencias indican que muchas formas de estrés psicológico aumentan la síntesis y la liberación de cortisol. Aportes de las ciencias psicológicas • Teorías psicoanalíticas: Freud definió a la ansiedad como un signo de la presencia de peligro en el inconsciente. La ansiedad se consideraba como el resultado de un conflicto psíquico entre los deseos sexuales o agresivos inconscientes y las correspondientes amenazas del superyó o de la realidad externa. 12

• Teorías conductuales: las teorías conductuales o del aprendizaje de la ansiedad postulan que ésta es una respuesta condicionada a un estímulo ambiental específico. • Teorías existenciales: el concepto clave de la teoría existencial es que los individuos experimentan sentimientos de vivir en un universo sin sentido. La ansiedad es su respuesta al vacío que perciben en esa existencia.

Epidemiología y clasificación Los trastornos de ansiedad son los trastornos mentales más prevalentes en la población general. Según el National Comorbidity Survey (2007) uno de cada cuatro individuos cumple criterios diagnósticos de al menos un trastorno de ansiedad, teniendo una prevalencia del 17,7%. La franja etaria más comprometida corresponde a la situada entre los 20 y los 40 años de edad (edad media de inicio, 25 años). Las mujeres se ven afectadas con más frecuencia que los hombres, con una relación de 2 a 1. Estos trastornos se asocian a una morbilidad significativa y habitualmente son crónicos y resistentes al tratamiento. La duración media de los síntomas antes del inicio del tratamiento es de aproximadamente 5 años (1, 7). La quinta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-V) de la Asociación Americana de Psiquiatría (8) reestructuró a los trastornos de ansiedad en 3 grupos (ver Tabla 2). Los síntomas varían dependiendo de cada trastorno específico. En esta revisión se presentan las características clínicas y recomendaciones de tratamiento farmacológico del trastorno de pánico, el trastorno de ansiedad generalizada, el trastorno de ansiedad social y el trastorno de estrés postraumático.

La ansiedad se vuelve patológica cuando: (3, 4) • Es de mayor intensidad y/o duración que lo usualmente esperado, dadas las circunstancias de su inicio (considerar contexto familiar, social y comportamientos y expectativas culturales). • Conduce a impedimento o discapacidad en el funcionamiento laboral, social o interpersonal. • Las actividades de la vida diaria son interrumpidas por evitación de ciertas situaciones u objetos en un intento de disminuir la ansiedad. • Se acompaña de síntomas físicos clínicamente significativos e inexplicables y/o presencia de obsesiones, compulsiones, y pensamientos y recuerdos intrusivos del trauma, cuando aplicable (síntomas físicos inexplicables o conductas similares a compulsiones son muy comunes en personas que no padecen de algún trastorno de ansiedad). Tabla 1

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Torales J, Arce A, Riego V, Chavez E, Ruíz C, Villalba J

Actualización terapéutica

Ansiedad en el DSM-V:

Trastornos de ansiedad

Trastorno de ansiedad por separación Mutismo selectivo Fobia específica Trastorno de ansiedad social Trastorno de pánico Agorafobia Trastorno de ansiedad generalizada Trastorno de ansiedad inducido por sustancias/medicamentos Trastorno de ansiedad debido a otra afección médica

Trastorno obsesivo compulsivo y otros trastornos relacionados

Trastorno obsesivo compulsivo Trastorno dismórfico corporal Trastorno de acumulación Tricotilomanía Trastorno de excoriación Trastorno obsesivo compulsivo y otros trastornos relacionados inducidos por sustancias/medicamentos Trastorno obsesivo compulsivo y otros trastornos relacionados debido a otra afección médica

Trastornos relacionados con traumas y factores de estrés

Trastorno de apego reactivo Trastorno de relación social desinhibida Trastorno de estrés postraumático Trastorno de estrés agudo Trastorno de adaptación

Características clínicas clave Recomendaciones farmacológicas Trastorno de pánico Los pacientes con trastorno de pánico se presentan frecuentemente a la sala de emergencias con dolor torácico o disnea, temen que están padeciendo de una afección cardíaca, como un infarto. Los pacientes informan de un inicio repentino y espontáneo de los síntomas de miedo o malestar, que alcanzan su pico máximo en alrededor de 10 minutos (1, 9). Las crisis de pánico están asociadas a una gran cantidad de síntomas sistémicos, que incluyen entre otros a los siguientes: • palpitaciones, • sudoración, • temblores o sacudidas, • falta de aire o sensación de ahogo, • dolor torácico, • náuseas o molestias abdominales, • sensación de mareo, • inestabilidad o síncope, • desrealización (es decir, sensación de irrealidad) o • despersonalización (es decir, sensación de estar separado de uno mismo), • miedo a perder el control o a “volverse loco”, • miedo a morir, parestesias, escalofríos o sofocos (1).

Tabla 2

Recomendaciones farmacológicas Las intervenciones terapéuticas farmacológicas que han demostrado eficacia en pacientes con trastorno de pánico incluyen: • inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS), • antidepresivos tricíclicos y • benzodiazepinas. La Tabla 3 presenta los fármacos recomendados para el tratamiento del trastorno de pánico, según la evidencia (10, 11, 12, 13).

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Fármacos en el trastorno de pánico Fármacos de primera línea: citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, venlafaxina XR. Fármacos de segunda línea: clomipramina, imipramina, mirtazapina, alprazolam, clonazepam, lorazepam, diazepam. Fármacos de tercera línea: divalproato, gabapentina, bupropión; como coadyuvantes olanzapina, risperidona, quetiapina. Fármacos no recomendados: buspirona, trazodona, propranolol, carbamazepina.

Tabla 3 13

Psicofarmacología de la ansiedad

Algunos puntos clave a tener en cuenta en el trastorno de pánico (1, 14) 1. En el trastorno de pánico, la medicación sirve para controlar las crisis de pánico. Cuando las crisis son adecuadamente controladas, el paciente debe iniciar psicoterapia de exposición gradual para hacer frente a la ansiedad anticipatoria y las conductas de evitación que acompañan al trastorno de pánico. 2. Si se utilizan alprazolam, lorazepam o clonazepam, estos no deben nunca ser suspendidos abruptamente (en general 0,25 a 0,5 mg por día por semana). 3. Si se utilizan ISRS, se deberá esperar alrededor de 2-4 semanas para notar el inicio en la mejoría de los síntomas. 4. Dosis usuales de los fármacos de primera línea: • citalopram (20-60 mg/día), • escitalopram (10-30 mg/día), • fluoxetina (20-80 mg/día), • fluvoxamina (100-300 mg/día), • paroxetina (20-60 mg/día), • sertralina (50-200 mg/día), • venlafaxina XR (37,5-225 mg/día). 5. Dosis usuales de los fármacos de segunda línea: • clomipramina (75-200 mg/día), • imipramina (75-150 mg/día), • mirtazapina (15-45 mg/día), • alprazolam (0,25-8 mg/día), • clonazepam (0,5-4 mg/día), • lorazepam (2-6 mg/día), • diazepam (5-40 mg/día).

Trastorno de ansiedad generalizada Puede considerarse como un estado crónico de ansiedad y preocupación excesivas sobre diversos acontecimientos o actividades, que se prolonga durante la mayor parte de los días, por un período mínimo de 6 meses. La ansiedad y la preocupación se asocian con, al menos, 3 de los siguientes síntomas: • inquietud, • fatiga, • dificultad para concentrarse, • irritabilidad, • tensión muscular, • disturbios del sueño (1, 9).

Recomendaciones farmacológicas Las intervenciones terapéuticas farmacológicas que han demostrado eficacia en pacientes con trastorno de ansiedad generalizada incluyen: • ISRS, • inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), • antidepresivos tricíclicos, • anticonvulsivantes y • buspirona. 14

Trastorno de ansiedad generalizada Fármacos de primera línea: paroxetina, escitalopram, sertralina, venlafaxina XR. Fármacos de segunda línea: alprazolam, lorazepam, clonazepam, diazepam, buspirona, imipramina, pregabalina, bupropión. Fármacos de tercera línea: mirtazapina, citalopram, trazodona; como coadyuvantes olanzapina, risperidona. Fármacos no recomendados: propranolol. Tabla 4

La Tabla 4 presenta los fármacos recomendados para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada, según la evidencia (15, 16, 17, 18).

Algunos puntos clave a tener en cuenta en el trastorno de ansiedad generalizada (1, 14) 1. Si se prescriben ISRS, venlafaxina o buspirona, se deberá esperar alrededor de 2-6 semanas para notar el inicio en la mejoría de los síntomas. 2. La medicación con frecuencia no es suficiente, por lo que la psicoterapia, manejo del estrés, entrenamiento en relajación y ejercicios aeróbicos deben ser indicados en conjunto con la medicación. 3. Dosis usuales de los fármacos de primera línea: • paroxetina (20-60 mg/día), • escitalopram (10-30 mg/día), • sertralina (50-200 mg/día) • venlafaxina XR (37,5-225 mg/día). 4. Las dosis usuales de los fármacos de segunda línea son: • alprazolam (0,25-8 mg/día), • lorazepam (2-6 mg/día), • clonazepam (0,5-4 mg/día), • diazepam (5-40 mg/día), • buspirona (5-40 mg/día), • imipramina (75-150 mg/día), • pregabalina (300-600 mg/día) y • bupropión (150-300 mg/día). Trastorno de ansiedad social Fármacos de primera línea: fluvoxamina, paroxetina, sertralina, venlafaxina XR. Fármacos de segunda línea: clonazepam, alprazolam, pregabalina, citalopram. Fármacos de tercera línea: fluoxetina, mirtazapina, divalproato, topiramato, clomipramina; como coadyuvantes risperidona, aripiprazol. Fármacos no recomendados: atenolol, propranolol, buspirona, imipramina.

Tabla 5

en Medicina • Agosto 2014; Año IX Nº 9: 11-16

Torales J, Arce A, Riego V, Chavez E, Ruíz C, Villalba J

• Intrusión: recuerdos intrusivos, pesadillas, flashbacks. • Conductas de evitación: evitación de situaciones, pensamientos o sentimientos relacionados con el trauma. • Cognición y humor negativos: dificultades en rememorar el trauma, sentimientos de culpa, autoevaluaciones negativas. • Alteración de la reactividad: insomnio, hipervigilancia, irritabilidad o conductas agresivas.

Trastorno de ansiedad social Se define como un temor acusado y persistente a situaciones sociales en las cuales el individuo se ve expuesto a posibles evaluaciones por parte de los demás. Es uno de los trastornos de ansiedad de mayor prevalencia en el mundo entero, además de ser causa de dolor y sufrimiento si no es tratado. La edad de inicio frecuentemente se da en la adolescencia. En cuanto a la comorbilidad, generalmente los sujetos afectados suelen presentar otros trastornos de ansiedad, trastornos del estado de ánimo, trastornos relacionados con sustancias y de la conducta alimentaria (1).

Recomendaciones farmacológicas Las intervenciones terapéuticas farmacológicas que han demostrado eficacia en pacientes con trastorno de ansiedad social incluyen: • ISRS, • IRSN, • anticonvulsivantes y • benzodiazepinas. La Tabla 5 presenta los fármacos recomendados para el tratamiento del trastorno de ansiedad social, según la evidencia (19, 20, 21): Algunos puntos clave a tener en cuenta en el trastorno de ansiedad social (1, 14) 1. Si se prescriben ISRS o venlafaxina, estas deben acompañarse de psicoterapia de exposición a situaciones sociales. 2. Dosis usuales de los fármacos de primera línea: • fluvoxamina (100-300 mg/día), • paroxetina (20-60 mg/día), • sertralina (50-200 mg/día), • venlafaxina XR (37,5-225 mg/día). 3. Dosis usuales de los fármacos de segunda línea: • clonazepam (0,5-4 mg/día), • alprazolam (0,25-8 mg/día), • pregabalina (300-600 mg/día), • citalopram (20-60 mg/día).

Actualización terapéutica

Recomendaciones farmacológicas Las intervenciones terapéuticas farmacológicas que han demostrado eficacia en pacientes con trastorno de estrés postraumático incluyen: • ISRS, • IRSN, • antidepresivos tricíclicos, • antipsicóticos, • anticonvulsivantes y • benzodiazepinas. La tabla 6 presenta los fármacos recomendados para el tratamiento del trastorno de estrés postraumático, según la evidencia (22, 23, 24): Algunos puntos clave a tener en cuenta en el estrés postraumático (1, 14) 1. El tratamiento de elección en el trastorno de estrés postraumático es la psicoterapia. Los psicofármacos se indican para reducir síntomas psiquiátricos específicos que acompañan al trastorno. 2. En el caso de la presencia de síntomas psicóticos, los pacientes se beneficiarán con un curso corto de antipsicóticos atípicos, como la risperidona; los síntomas intrusivos responden bien a los ISRS, así como los emocionales. 3. Se están realizando pruebas terapéuticas con la prazosina (bloqueante alfa-1 adrenérgico), la clonidina (agonista alfa adrenérgico) y el propranolol (beta bloqueante) 4. Dosis usuales de los fármacos de primera línea: • fluoxetina (20-80 mg/día), • paroxetina (20-60 mg/día),

Trastorno de estrés postraumático Los pacientes afectos de trastorno de estrés postraumático se han visto expuestos a grandes estresores o factores de trauma como violencia vivida en situaciones de combate, abuso sexual, agresión física, experiencias cercanas a la muerte o han sido testigos de la muerte violenta de un ser querido. El factor estresante o trauma ha podido ser experimentado de manera directa o indirecta (por ejemplo, al escuchar lo sucedido a un ser querido expuesto a una situación de trauma). Además de la exposición al factor estresante o traumático, el trastorno de estrés postraumático requiere de la presencia de sintomatología de 4 dominios semiológicos (9): en Medicina • Agosto 2014; Año IX Nº 9: 11-16

Fármacos en el trastorno de estrés postraumático Fármacos de primera línea: fluoxetina, paroxetina, sertralina, venlafaxina XR. Fármacos de segunda línea: fluvoxamina, mirtazapina; como coadyuvantes risperidona, olanzapina. Fármacos de tercera línea: amitriptilina, imipramina, escitalopram; como coadyuvantes carbamazepina, lamotrigina, valproato, topiramato, trazodona, buspirona, bupropión. Fármacos no recomendados: desipramina, ciproheptadina; como monoterapia: alprazolam, clonazepam. Tabla 6 15

Psicofarmacología de la ansiedad

• sertralina (50-200 mg/día), • venlafaxina XR (37,5-225 mg/día). 5. Dosis usuales de los fármacos de segunda línea: • fluvoxamina (100-300 mg/día), • mirtazapina (15-45 mg/día).

Conclusiones Los trastornos de ansiedad son desórdenes crónicos, asociados con significativa disfunción y disminución de la calidad de vida. Un enfoque sistemático para tratar a los trastornos de ansiedad debe incluir psicoeducación, evaluación de comorbilidades e inicio empírico de intervenciones psicoterapéuticas y psicofarmacológicas. Esta revisión se ha enfocado en las opciones de farmacoterapia existentes. El inicio de la medicación debe realizarse con la menor dosis posible, y el paciente deber ser visto a la semana siguiente de iniciado el tratamiento, a fin de evaluar tolerancia al fármaco, aparición de potenciales efectos adversos, adherencia al tratamiento y progresos obtenidos. Los incrementos de la medicación, en general, deben darse cada 1 a 2 semanas. Al llegar a las 4-6 semanas, los

pacientes deben estar recibiendo medicación en el rango de dosis recomendada. Debido a que los trastornos de ansiedad son desórdenes crónicos, en general es necesario invertir algunas semanas en lograr establecer el rango terapéutico de la medicación elegida, en vez de iniciarlas a dosis altas, que generarían efectos adversos indeseables. Llegado al rango de dosis terapéutica, las mejorías comienzan a observarse entre las 4-8 semanas. El seguimiento debe realizarse cada 2 semanas por las primeras 6 semanas, y luego de manera mensual (25). Muchas cuestiones todavía deben ser respondidas en cuanto al manejo de los trastornos de ansiedad. Por ejemplo, el hecho que una determinada medicación funcione bien para un paciente, no implica que la misma funcione igual de bien en otro paciente con el mismo trastorno; por lo tanto, la habilidad clínica de los médicos para evaluar las características propias de cada paciente debe ser desarrollada y reforzada, para elegir así la mejor opción farmacológica disponible para cada paciente en particular. Recibido: 02/06/14 Aprobado: 15/07/14

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Actualización terapéutica

Avances recientes en la lucha contra el cáncer Dr. Luis González Machado Oncólogo Radioterapeuta. Ex Docente del Departamento de Oncología. Hospital de Clínicas. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Gerente General de Hospital Evangélico. Montevideo. Uruguay.

Resumen: La evolución del conocimiento científico ha permitido que la lucha contra el cáncer haya transitado en los últimos cien años desde los tratamientos individuales, inicialmente limitados a la cirugía y luego a la radioterapia, hacia abordajes multidisciplinarios en los que se integran los aportes de estas técnicas pioneras con la quimioterapia, surgida en la segunda mitad del siglo pasado. Numerosos estudios de investigación cooperativos internacionales han mostrado los mejores resultados de la complementariedad en lugar de la competencia, con abordajes quirúrgicos conservadores, radioterapia conformada y quimioterapia adyuvante. En los últimos años los avances en el conocimiento de las ciencias básicas dan lugar a la nueva Oncología Molecular. Sobre bases genéticas y bioquímicas nuevas se desarrollan nuevos fármacos de diseño dirigidos contra blancos moleculares y biomarcadores predictivos de la respuesta tumoral, lo que permite comenzar a desarrollar tratamientos oncológicos personalizados. En el presente artículo se realiza una puesta al día sobre algunos de los principales avances en cada una de las disciplinas oncológicas.

Abstract: The evolution of scientific knowledge has

allowed the fight against cancer has traveled in the last hundred years from the initially limited individual surgical treatments and after radiotherapy treatments, to multidisciplinary approaches in which the contribution of these pioneering techniques integrated chemotherapy, that emerged in the second half of last century. Numerous international cooperative studies have shown the best results of complementarity rather than competition, with conservative surgical approaches, conformal radiotherapy and adjuvant chemotherapy. In recent years, advances in the understanding of basic science lead to new Molecular Oncology. Supported by new genetic and biochemical basis, new drugs are developed directed against molecular targets, also predictive biomarkers of tumor response are discoverde, enabling start developing personalized cancer treatments. In this article, an update is performed on some of the major advances in each of the oncology disciplines.

Palabras clave: Cáncer, tratamiento multidisciplinario, anticuerpos monoclonales, inhibidores de quinasas

Un siglo de avances notables A principios del siglo XX comenzaron a encadenarse una serie de acontecimientos científicos que han permitido lograr, paso a paso, pequeñas victorias frente a uno de los mayores determinantes de enfermedad y muerte en la humanidad: el cáncer. En efecto, el cáncer se ha consolidado definitivamente como la segunda causa de muerte a nivel mundial (1), (2); en el año 2012 se le atribuyeron 8,2 millones de muertes. Su importancia relativa, sólo superada por las enfermedades cardiovasculares como causa de muerte (3) (Ver Gráfica 1). En las últimas décadas, han habido cambios coneptuales en la comprensión de la enfermedad, cambios en el E-Mail: gmachado@adinet.com.uy

Keywords: Cancer, multidisciplinary treatment, monoclonal antibodies, inhibitors of kinases

tratamiento quirúrgico, se desarrolló una técnica y especialidad nueva de aplicación exclusivamente oncológica: la radioterapia. Del tratamiento local de los tumores con la cirugía, se pasó al tratamiento loco-regional del cáncer con la radioterapia, cubriendo la frecuente diseminación a órganos vecinos y a los ganglios linfáticos de los tumores. En torno a mediados de siglo y como derivación de investigaciones desarrolladas durante la segunda guerra mundial comenzó a desarrollarse la quimioterapia oncológica, que permitió conseguir remisiones en tumores de rápido crecimiento y dió base a la posibilidad de tratar por vía sanguínea la diseminación a distancia del cáncer: las metástasis, condicionantes de gran parte de la mortalidad oncológica, aún cuando pueda lograrse el control locoregional de la enfermedad.

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Avances en la lucha contra el cáncer

A lo largo del siglo XX la Oncología avanzó en la comprensión de la necesidad del diagnóstico precoz de los tumores y en la identificación de técnicas de screening para cánceres de mama, cuello uterino y próstata. Logró consenso la conceptualización del cáncer como enfermedad frecuentemente sistémica, que se beneficia en la mayoría de los casos de un abordaje multidisciplinario utilizando esquemas de quimio-radioterapia pre o postoperatoria, con cirugías cada vez más conservadoras. En 1971 Richard Nixon firmó el National Cancer Act y señaló que, “si pudimos llegar a la Luna y pudimos vencer a la poliomielitis, vamos a vencer al cáncer”. En el mismo acto aumentó diez veces el presupuesto del National Cancer Institute y dio un gran impulso a la investigación. Un hito importante fue el conocimiento del genoma humano y el descubrimiento de los oncogenes. El año 1982 fue nominado por la revista Nature “el año del oncogen”. De este modo, paso a paso, la Oncología ha consolidado importantes avances y una metodología científica laboriosa para la identificación de nuevos fármacos y la verificación de sus beneficios a través de estudios clínicos sistematizados y rigurosos. Esta forma de avanzar requiere esfuerzos profesionales y económicos importantes, pero hoy podemos afirmar que los avances en el conocimiento y el tratamiento del cáncer se generan y mejoran en forma permanente.

Avances en los conocimientos biológicos El avance logrado en el conocimiento de la biología del cáncer en los últimos años, ha sido notable. Sabemos hoy mucho más sobre como se origina y desarrolla el cáncer, conocemos mucho de oncogenes y su regulación, se sabe mucho más de inmuno-histoquímica que permite identificar varios sub-tipos de cáncer, dentro de los linfomas, de los tumores de mama y de los cánceres de pulmón entre otros, en función de los receptores y marcadores que los definen. La conceptualización de la enfermedad cáncer ha trascendido la entidad clínica, trasladándose al nivel molecular. Y lo importante es que este conocimiento biológico, este avance de las ciencias básicas impacta en la definición de los nuevos tratamientos y mejora significativamente los resultados. El nuevo conocimiento se traduce en avances de importancia para el tratamiento de algunos tipos de cáncer que hasta no hace mucho carecían de terapias eficaces, dentro de los cuales destacamos a modo de ejemplo el cáncer de pulmón no a pequeñas células, el cáncer de próstata hormono-resistente, el melanoma maligno y el cáncer de mama avanzado. En todas las variedades de cáncer, la posibilidad de control sigue estando limitada a que podamos hacer el diagnóstico en forma más temprana –lo que muchas veces no es posible por la evolución silenciosa de la enfermedad, que 18

Mortalidad Mundial en 2005 por Enfermedades Crónicas No Transmisibles Gráfica 1

termina haciendo eclosión en estadios avanzados, con importante diseminación que condiciona el pronóstico y limita el tratamiento. En la búsqueda del diagnóstico temprano se ha avanzado especialmente en el desarrollo de programas de tamizaje o screening para identificar displasias y lesiones precursoras de cáncer de cuello uterino a través de la citología oncológica o Test de Papanicolaou. (4),(5) En el cáncer de mama, el screening con mamografía y la mamografía de rutina a partir de los 40 años, es una recomendación vigente. La determinación del antígeno prostático específico (PSA) en el hombre para la identificación temprana del cáncer de próstata permite también, asociado a otros medios diagnósticos, diagnosticar en forma temprana estos tumores. Estos tres medios de diagnóstico temprano son concesuencia de avances en las ciencias básicas, sin embargo deben ser contextualizados en el marco de una evaluación clínica. Si ello no se realiza adecuadamente se corre el riesgo de sobrediagnosticar el cáncer y terminar realizando tratamientos a imágenes o a marcadores y no a enfermos reales. En el ámbito de los tratamientos quimioterápicos y sobre todo con los nuevos anticuerpos monoclonales y fármacos dirigidos a blancos moleculares, también el avance de la biología permite predecir la respuesta de los tumores, generando la base conceptual para el diseño de tratamientos oncológicos personalizados.

Avances en la estrategia de tratamiento Hoy en día el tratamiento del cáncer es abordado en forma multidisciplinaria, incorporando recientemente en su diseño el conocimiento de las bases moleculares del cáncer, que son más tenidas en cuenta cada día. en Medicina • Agosto 2014; Año IX Nº 9: 17-23

Actualización terapéutica

González Machado L

La Oncología se ha consolidado como una especialidad médica interdisciplinaria, con aportes bien definidos de la cirugía y la radioterapia en el control local y regional de la enfermedad -que es esencial y suficiente en varios tumores-. La quimioterapia y la hormonoterapia también se han consolidado como instrumentos complementarios de la cirugía y la radioterapia y como terapias privilegiadas para el tratamiento adyuvante y el control de la enfermedad diseminada. Adicionalmente, el conocimiento molecular del cáncer ha abierto caminos nuevos para el tratamiento farmacológico y, como veremos, un cambio de paradigma.

Avances en Cirugía La Cirugía Oncológica ha evolucionado hacia técnicas conservadoras de órganos y técnicas mínimamente invasivas, logrando buen control local con menor mutilación, menores secuelas y menores complicaciones por sangrado e infección. El camino iniciado con el tratamiento conservador del cáncer de mama, sustituyendo la mastectomía por la cuadrantectomía y la tumorectomía, se ha extendido a otros órganos, con un impacto menos agresivo en el organismo del paciente, estancia más corta en el hospital, menos dolor y plazos de recuperación mucho más cortos; además de conservar los órganos y su función, con secuelas

y cicatrices más reducidas que ayudan a la recuperación emocional de los pacientes. La cirugía robótica, en que la tecnología apoya y guía el acto quirúrgico, está siendo especialmente aplicada en casos de cáncer de próstata a través de la prostactectomía robótica, con resultados favorables.(6),(7) También la cirugía guiada por imagen permite a los cirujanos localizar tumores y extirparlos de forma mucho más fiable y precisa que hace unos años.

Avances en Radioterapia La Radioterapia Oncológica es la técnica destinada a erradicar poblaciones tumorales mediante la aplicación de radiaciones ionizantes en el lecho tumoral o en las regiones ganglionares vecinas. La Teleradioterapia utiliza radiaciones de alta energía provenientes de equipos con fuentes externas, como las Bombas de Cobalto y los Aceleradores Lineales. La Braquiterapia o Curieterapia implanta en el lecho tumoral o coloca en su adyacencia fuentes diminutas de isótopos radiactivos como el Cesio137 o el Iridio192. La Radioterapia ha logrado perfeccionar notablemente el equipamiento y las técnicas utilizadas, logrando mayor capacidad curativa al entregar dosis de radiación muy elevadas en pequeños volúmenes, respetando las estructuras vecinas sanas, gracias a la reconstrucción tridimensional asistida por imágenes de la forma del tumor y sus extensiones.(8),(9)

Bioethic Astra Zeneca

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Avances en la lucha contra el cáncer

De la radioterapia tradicional con Bombas de Cobalto dirigidos a regiones anatómicas, con amplios márgenes y escasa precisión geográfica, se ha pasado a nuevos tratamientos con Aceleradores de Alta Energía, que entregan rayos X y electrones con energías modulables en intensidad y múltiples haces de irradiación que pueden enfocarse con precisión en volúmenes mínimos (Radioterapia Conformal de Intensidad Modulada). Las nuevas técnicas siguen el camino iniciado por la radiocirugía. Actualmente la representación tridimensional del volumen del tumor y la planificación del tratamiento asistido con computadoras, verificado previamente en sesiones de simulación con radiografías de control, permite alcanzar altas tasa de curación y mínimos efectos secundarios en múltiples localizaciones, especialmente en próstata, mama, pulmón y metástasis únicas. La focalización de altas dosis, la variación de la intensidad de radiación y la utilización de técnicas helicoidales reducen enormemente la exposición de los tejidos sanos, aumentando la eficacia de la radioterapia aplicada con fines curativos.(10) Prácticamente todos los tumores son sensibles a la Radioterapia, especialmente los de alta tasa de proliferación como linfomas y testículo que son controlables con dosis reducidas. En los tumores sólidos existe una relación dosis-respuesta en el control tumoral, a mayor dosis mayor tasa de control, por lo que la tolerancia de los tejidos nobles vecinos al tumor, marca el límite de las dosis máximas posibles de entregar, lo que a su vez limita el éxito alcanzable por estas técnicas. Desde la década del ´80 comenzó a estudiarse la potenciación de los efectos de la radioterapia a través de protocolos combinados de radio-quimioterapia, lo que ha logrado empujar aún más las tasas de control en varias localizaciones tumorales, como el cáncer de colon, de mama, vejiga, etc. en cuyo tratamiento actual

estos protocolos combinados se han incorporado a la práctica habitual.

Avances en el tratamiento farmacológico El tratamiento farmacológico incluye a la quimioterapia, la hormonoterapia y la inmunoterapia han definido protocolos de tratamiento para múltiples localizaciones tumorales. La Quimioterapia ha visto desarrollar en la segunda mitad del siglo XX varias decenas de citostáticos en particular en tumores de alta velocidad de crecimiento, haciendo posible incrementar las tasas de control en la enfermedad diseminada. La limitante para la aplicación de dosis e intensidades elevadas de quimioterapia es el daño producido a las poblaciones de tejidos normales de rápido crecimiento que también se ven afectadas (médula ósea, epitelio intestinal). Esta limitante se ha visto neutralizada al hacerse disponibles fármacos que aceleran la recuperación a nivel medular, como los factores estimulantes de colonias granulocíticas y otras mejorías en las técnicas de soporte del paciente. A estas mejoras cuantitativas, en tasas de remisión y sobrevida de los pacientes y en mejoras de tratamientos de soporte que permiten tratamientos más agresivos, se han sumado otros avances que implican un abordaje cualitativamente diferente de la terapia oncológica a nivel molecular, al desarrollarse en los últimos años nuevos fármacos dirigidos a moléculas blanco específicas que intervienen en la carcinogénesis y el crecimiento neoplásico. La investigación básica ha permitido conocer las estructuras y funciones de moléculas blanco y biomarcadores de gran importancia para el desarrollo y progresión de las enfermedades neoplásicas.

Anticuerpos Monoclonales • Anticuerpos con acción antineoplásica, producidos por técnicas de ingeniería genética recombinante. Incluyen una serie de moléculas proteicas quiméricas o humanizadas con el fin de reducir su antigenicidad. Se denominan con el sufijo ximab para moléculas quiméricas y umab, para las proteínas humanizadas. • Reconocen con gran selectividad receptores o antígenos de superficie (Her2, receptor de EGF, CD 20, etc), bloqueando ciertas funciones celulares relacionadas con el crecimiento tumoral o su diferenciación, sin producir efecto citotóxico directo. • Su administración requiere la identificación previa de grupos de pacientes sensibles, permitiendo realizar tratamientos oncológicos progresivamente más personalizados. Anticuerpo Monoclonal Bevacizumab Cetuximab Ipilimumab Nimotuzumab Panitumumab Pertuzumab Trastuzumab Ado-Trastuzumab

Indicación Cáncer de colon y recto, pulmón, mama, riñón, ovario, Glioblastoma del SNC Cáncer de colon y recto, Carcinoma epidermoide ORL Cáncer de piel de tipo melanoma Ca. epidermoide ORL, colon, páncreas, próstata, pulmón, esófago, mama, Glioblastomas Cáncer de colon y recto Cáncer de mama Cáncer de mama Cáncer de mama

Tabla 1

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Index Avonex

Avances en la lucha contra el cáncer

Inhibidores de Quinasas • Antineoplásicos que actúan por inhibición de las enzimas quinasas, bloqueando los receptores para factores de crecimiento o interfiriendo con la síntesis de aminoácidos o la reparación de rupturas del ADN. • Fármacos con toxicidad diferente a los citostáticos y se administran habitualmente por vía oral. Inhibidor de Quinasas Indicación Afatinib Cáncer de pulmón Crizotinib Cáncer de pulmón Erlotinib Cáncer de pulmón, páncreas Gefitinib Cáncer de pulmón, mama, glioblastomas del SNC Lapatinib Cáncer de mama Pazopanib Cáncer de rinón, sarcomas Regorafenib Cáncer de colon y recto, tumores GIST (del estroma gastrointestinal) Sorafenib Cáncer de riñón, hepatocarcinoma Sunitinib Cáncer de riñón, tumores GIST, tiroides, sarcomas Vemurafenib Cáncer de piel tipo melanoma Tabla 2

La modulación de estas moléculas y la intervención en vías metabólicas específicas, permite estabilizar y controlar varios tumores, cuyo crecimiento puede ser modulado y que pasan a comportarse como una enfermedad crónica controlable, con la que el paciente puede convivir por mucho tiempo. Este abordaje implica un cambio de paradigma en Oncología: no se trata ya de extirpar y erradicar las células tumorales, sino que cuando esto no es factible, el tratamiento se orienta a estabilizar y controlar el desarrollo y la progresión del cáncer. Al objetivo inicial de la extirpación y erradicación de las poblaciones tumorales, se suma hoy la posibilidad de detener el crecimiento de las células tumorales, interfiriendo con su crecimiento y desarrollo, sin pretender eliminar dicha población, lo que da lugar a tratamientos muchas veces con medicación bien tolerada, administrada por vía oral y con mucho menos efectos secundarios. Mientras que la quimioterapia tradicional interfiere con todas las células de rápida división, las terapias moleculares actúan sólo sobre las células que presentan o expresan el marcador o molécula diana, las células tumorales, por lo que el tratamiento resulta mucho más selectivo. Los biomarcadores pueden identificar pacientes sensibles a los tratamientos y también aquellos que no recibirán beneficio de los mismos, ahorrando a los enfermos la agresión de los tratamientos, y al sistema de salud el uso de recursos no efectivos para dichos pacientes. Dentro de estos nuevos fármacos que enriquecen el armamentario de la Oncología, complementando al tratamiento de quimioterapia con Citostáticos, se destacan los Anticuerpos Monoclonales y los Inhibidores de Quinasas. La utlización de estos nuevos recursos es de utilidad sólo en determinados pacientes y tumores que expresan determinados antígenos, receptores o mutaciones que deben ser identificados por técnicas de inmunohistoquímica en forma previa, lo que ambienta la posibilidad de la realización de tratamientos personalizados.(11) 22

Anticuerpos Monoclonales Los anticuerpos monoclonales antineoplásicos son proteínas quiméricas o humanizadas producidas por técnicas de ingeniería recombinante a partir de microorganismos. Son fármacos de diseño, producidos para reconocer con gran selectividad marcadores tumorales, antígenos o receptores de superficie con los que interactúan: Her2, CD20, receptor de EGF, etc. La interacción del anticuerpo con estas moléculas bloquea funciones celulares e interfiere con la diferenciación y el crecimiento de las poblaciones tumorales. Los anticuerpos monoclonales antineoplásicos de uso más difundido se describen en la tabla 1.

Inhibidores de Quinasas Los inhibidores de quinasas son fármacos que habitualmente se administran por vía oral y poseen buena tolerancia, lo que los diferencia de los citostáticos tradicionales.(12) Actúan inhibiendo Enzimas Quinasas intracelulares en las poblaciones tumorales, bloqueando la activación de receptores de factores de crecimiento, interfieren la síntesis de aminoácidos o impiden la reparación de las cadenas de ADN alteradas por la quimioterapia. Los inhibidores de quinasas de uso más difundido se describen en la tabla 2.

Hacia tratamientos oncológicos personalizados La forma de ver la enfermedad oncológica y de tratar a los pacientes ha cambiado a partir de los conocimientos moleculares, y cada vez se toman más decisiones de tratamiento basadas en parámetros diferentes de la clásica estadificación TNM (tumor-nódulo-metástasis). Hoy en día, la tipificación de los tumores por técnicas de inmunohistoquímica y las determinaciones moleculares y genéticas, permiten conocer en forma más específica los en Medicina • Agosto 2014; Año IX Nº 9: 17-23

Actualización terapéutica

González Machado L

cambios y mutaciones celulares y de ese modo diseñar tratamientos personalizados para cada paciente y cada tumor. Un buen ejemplo de este avance es el tratamiento del cáncer colorrectal. Se dispone hoy de anticuerpos monoclonales que ctúan contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (anti-EGFR) y antiangiogénicos (anti-VEGF), como el panitumumab y el cetuximab. Estos nuevos fármacos, en asociación con la quimioterapia, mejoran la sobrevida del cáncer colorrectal metastásico. Pero tan importante como esto, es que se dispone actualmente de biomarcadores que permiten seleccionar pacientes que se beneficiarán o que serán resistentes a estos tratamientos antes de su administración, dando lugar a la personalización de las terapias. Los biomarcadores que predicen la respuesta a los tratamientos anti-EGFR incluyen la ausencia de mutación en la familia del gen RAS (exones 2, 3 y 4 de NRAS, exones 3 y 4 de KRAS). Estas técnicas pueden identificar la población de pacientes con cáncer colorrectal avanzado que no se benefician de estas terapias (cerca del 50%), evitando así un tratamiento costoso, ineficaz y con efectos adversos. Por el contrario, los pacientes con tumores sin mutaciones en esos genes son particularmente sensibles a estas terapias, alcanzando sobrevidas de más de tres años, absolutamente inusuales en los tratamientos convencionales. Si bien el uso de estos biomarcadores y los tratamientos con anticuerpos monoclonales y quimioterapia suponen un avance importante hacia una medicina más personalizada y costo-efectiva, las limitaciones para estos nuevos tratamientos en nuestros países es poder contar con laboratorios capaces de realizar la determinación de estos biomarcadores, y junto con ello, las limitantes económicas para acceder a los tratamientos con las nuevas moléculas. En algunos países, el costo de la determinación de los biomarcadores, por ejemplo el panel de RAS global, útil para el cáncer colorrectalmetastásico lo asume la industria farmacéutica en la actualidad. Existen también otros nuevos fármacos activos contra blancos moleculares como el bevacizumab y el regora-

fenib, con eficacia demostrada para cánceres de mama, pulmón y tumores digestivos, para los que no existen por el momento biomarcadores selectivos.

Conclusiones La larga lucha de la ciencia contra el cáncer comenzó a desarrollarse en forma sostenida a partir de los albores del siglo XX en base al abordaje individual de la cirugía y luego de la radioterapia. El surgimiento de la quimioterapia en la segunda mitad del siglo generó una etapa de avances pero también de confrontación de resultados, en la cual las distintas disciplinas procuraban demostrar su supremacía. En las últimas décadas se fue extendiendo el abordaje multidisciplinario y complementario del tratamiento del cáncer y el desarrollo de estudios de investigación cooperativos internacionales mostró los mejores resultados de la concurrencia en lugar de la competencia, con abordajes quirúrgicos conservadores, radioterapia conformada y quimioterapia adyuvante. En el inicio del siglo XXI asistimos a la irrupción de la Oncología Molecular, en que el conocimiento más profundo de la biología y sus determinantes genéticos y bioquímicos, nos permite comenzar a transitar el camino de los tratamientos oncológicos personalizados. El desafío actual, con la incorporación de los nuevos fármacos de diseño dirigidos contra blancos moleculares, y los biomarcadores predictivos de la respuesta tumoral, es el desarrollo de tratamientos personalizados. Un desafío adicional en nuestros países es el de lograr la capacidad tecnológica para realizar los estudios histoquímicos y genéticos, además de hacer accesibles las nuevas técnicas de diagnóstico, las nuevas terapias y el uso de biomarcadores predictivos a todos los ciudadanos que lo necesitan, en un marco de adecuada equidad. Recibido: 11/03/14 Aprobado: 05/05/14

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fapasa tamsulon duo

Index Nucleo

Actualización diagnóstica

Fibromialgia -nuevos criterios para su diagnósticoDr. Miguel Albanese Médico Reumatólogo. Mutualista Hospital Evangélico. Ex Presidente de la Sociedad Uruguaya de Reumatología. Integrante de GEOSUR

Resumen: La fibromialgia es una patología crónica y compleja que provoca dolor muscular generalizado que puede llegar a ser invalidante, se asocia a un mal descanso nocturno y fatigabilidad, afecta las esferas biológica, psicológica y social de los pacientes. Un dificultad añadida es el hecho de que sus criterios diagnósticos únicamente son clínicos y su etiopatogenia todavía no ha sido aclarada, lo que dificulta aún más su estudio y por supuesto su abordaje terapéutico. Se presentan las últimas guías diagnósticas para su incorporación a la práctica clínica como una herramienta útil y concreta para facilitar el abordaje de la fibromialgia.

Abstract: Fibromyalgia is a chronic and complex pa-

thology that provokes muscular pain which may become invalidant, associated to a badly night rest and fatigue that affects the biological, psychological and social environment of the patients. The fact that its diagnostic criteria is only clinical, and that its aetiopathogenesis has not yet been clarified. This makes very difficult the study and therapeutical approach of the disease. In this pages we give the 2010 guides which can help for an accurate clinical diagnosis.

Keywords: Fibromyalgia, cardinal symptoms, diagnostic guide.

Palabras clave: Fibromialgia, síntomas cardinales, guía diagnóstica.

Breve reseña histórica “Un problema en la consulta diaria del médico, un tormento permanente en la vida del paciente” Históricamente la fibromialgia o “reumatismo tisular” como la denominaban los autores alemanes se conoce desde hace más de 150 años (Frioriep, 1843) (1) En 1904, Gowers acuñaría el término “fibrositis” para describir este cuadro de dolor de origen muscular, que pensaba se debía a cambios inflamatorios en la estructura fibrosa muscular(1). A finales de los años treinta aparecieron dos términos relacionados“Síndrome miofascial” (Travell y Simons) y “reumatismo psicógeno” (Boland) y es a partir de aquí cuando se define el punto gatillo o “triggerpoint” como un hallazgo característico(1). El concepto “fibromialgia” (FM) se acuñó en la década de los setenta gracias a los estudios de Smythe y Moldofsky(2), que describieron un cuadro caracterizado por dolor crónico de origen musculoesquelético con la existencia de lugares específicos en donde el umbral del dolor es más bajo (< 4 kg) que en los controles, que llamarían “puntos dolorosos”, asociándolos a una alteración de la fase 4 del sueño.

En 1990 se establecieron los criterios diagnósticos por el Colegio Americano de Reumatología lo que permitió por fin, establecer un diagnóstico más certero, mejorar los estudios y avanzar en el tratamiento de estos pacientes(3). En 1992, la Organización Mundial de la Salud (OMS) en la Declaración de Copenhague reconoce la fibromialgia como una enfermedad y la tipifica con el código M79.0 en el manual de Clasificación Internacional de Enfermedades (ICD-10),(4) y en 1994 también la reconoce la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) clasificándola con el código X33.X8a(5). En 1994, Yunus englobó a la fibromialgia dentro de los síndromes disfuncionales junto a otras patologías como el síndrome de intestino irritable, el síndrome de fatiga crónica, el síndrome de piernas inquietas, la cefalea tensional, etc., ya que todos estos síndromes presentan características clínicas comunes y responden a los agentes serotoninérgicos o noradrenérgicos, proponiendo entonces como hipótesis la existencia de una disfunción neuroendócrina-inmune (alteraciones de neurotransmisores y hormonas) estableciendo un nexo común entre todas ellas(6). En 1999, SimonWessely incluye esta patología en el término genérico de síndromes somático funcionales (SSF), basado en la fuerte asociación que presentan los síntomas somáticos

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Fibromialgia

y el distrés emocional, presentando todas ellas una serie de elementos comunes, incluso se señalan factores psicosociales (Barsky y Borus, 1999) que los caracterizan(7).

Prevalencia La fibromialgia afecta del 2 al 4 % de la población con una prevalencia que ha aumentado dramáticamente desde los años 90, cuando la American College of Rheumatology (ACR) publica los nuevos criterios de clasificación y utiliza el término de fibromialgia.(3) La prevalencia de la fibromialgia en el consultorio de Reumatología llega al 10% de la consulta, con una afectación de 8 mujeres por 1 varón, con una edad de aparición entre los 25 y los 65 años, con una edad media de 49 años. Si bien es más común en el individuo añoso, también puede verse en la infancia, aunque este diagnóstico es remoto por debajo de los 7 años. Hay un riesgo 8 veces mayor de esta patología entre familiares consanguíneos.(8,9) En Uruguay hay cerca de 100.000 personas con fibromialgia.

Definición El síndrome de fibromialgia está caracterizado por dolor crónico difuso, con la presencia de múltiples puntos dolorosos. Se suele acompañar de fatiga, sueño no reparador, depresión, ansiedad y otros síntomas como: dolores de tórax, palpitaciones, cefaleas, náuseas, vómitos, dolores abdominales, síndrome de intestino irritable, dismenorrea, dolores pélvicos difusos, pérdida inexplicable o ganancia de peso. Por todo esto es que muchas veces es necesario descartar otras patologías antes de realizar el diagnóstico positivo.

Abordaje Clínico “Doctor, Usted es una nueva esperanza a mi sufrimiento, hace meses que vengo padeciendo y nadie encuentra algo digno de tratar en mi…” “a esta altura no se si estoy realmente enferma/o, ni yo lo sé...” Esta es una realidad a la que frecuentemente se ven enfrentados quienes se dedican al tratamiento de las afecciones del aparato locomotor. El paciente con un síndrome fibromiálgico necesita primero ser entendido, que sienta que se cree en su padecimiento, que realmente su patología existe. Debe lograrse que crea en el médico, para luego intentar direccionar el abordaje terapéutico multidisciplinario que esta afección requiere. El tema de la fibromialgia siempre genera controversias en el ambiente médico, y las discusiones van desde una simple forma de depresión, otra forma de histeria, una entidad creada por la industria, a la iatrogenia del diagnóstico, etc. Sin duda la enfermedad existe y cuanto más precoz sea la intervención terapéutica mejor será el pronóstico. Muchas veces hay dificultades diagnósticas, pero debe ser reconocida y tratada en su justa medida. 28

La fibromialgia es una entidad de diagnóstico solamente clínico en donde la paraclínica, que muchas veces se utiliza, genera costos innecesarios y en todo caso descarta diagnósticos diferenciales. Se destacan en esta presentación conceptos de la clínica, los criterios diagnósticos clásicos y las nuevas guías diagnósticas para que sean de utilidad para el médico del primer nivel de atención que se ve enfrentado a esta patología, cada vez más frecuente en su práctica profesional.

Características Clínicas de Fibromialgia (10) (11) De acuerdo a lo señalado por Wolfe (10), así como Schochat y Raspe (11) , son elementos clínicos característicos de la firbomialgia: Síntomas cardinales:

• Dolor generalizado, • puntos gatillo (sensibles a baja presión). Manifestaciones características (observadas en más del 75 % de los pacientes): • Fatiga, • sueño no reparador, • desórdenes del sueño, • entumecimiento matinal. Manifestaciones frecuentes (en más del 25% de los pacientes): Trastornos psicológicos (ansiedad, depresión), • colon irritable, • fenómeno de Raynaud, • cefaleas, • inflamación subjetiva (reportada por el paciente pero no detectada por el observador), • parestesias, • impotencia funcional, • sensibilidad sintomática por ej. al frío o al stress. (12,13,14,15)

Dolor El dolor es el síntoma capital. Puede estar localizado o universalmente extendido en el cuerpo. Presenta una duración de por lo menos 3 meses y es resistente a tratamientos con esteroides o antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y agravado muchas veces por el frío, la fatiga y el stress. El dolor en la presentación difusa es predominantemente axial afectando las regiones cervicoescapular y lumboglútea. Puede aparecer también en articulaciones periféricas en cualquier región, en cualquier momento, incluso simulando un efecto pseudoinflamatorio que puede confundir por el corto envaramiento matinal. En alguna oportunidad puede presentarse como una historia de dolor lumbar que luego se universaliza. El dolor es una queja muchas veces difícil de interpretar. Se lo define como urente, con desasosiego, “como una llaga”, con un ritmo diario no muy claro y que en el día puede cambiar de ubicación, y empeora francamente con el intento de cualquier actividad física. Muchas veces es de aparición espontánea, sin una causa precipitante y con una evolución insidiosa con frecuentes en Medicina • Agosto 2014; Año IX Nº 9: 27-34

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agravaciones paroxísticas. Muchos pacientes relatan tensión muscular como si estuvieran “atados con nudos”. Otra de las características del dolor es su aparición al más mínimo contacto, refiriendo que “hasta las caricias me despiertan dolor”. Son muy comunes en el cuadro de estos pacientes, otras situaciones de dolor como cefaleas, migraña, dolor torácico no cardíaco, dismenorrea y síndrome de intestino irritable.

Criterios diagnósticos de la fibromialgia ACR 1990(16)

Fatiga La fatiga es queja muy común en estos pacientes y es el segundo síntoma en frecuencia. Puede aparecer sin que tengan una depresión establecida. Suele ser peor en las primeras horas de la mañana, a veces se asocia con mínimo esfuerzo físico o mental y dificulta cualquier actividad. Su severidad varía en general y es menos invalidante que en el síndrome de fatiga crónica, aunque muchos de los pacientes tienen su actividad de vida diaria sensiblemente disminuida por este motivo.

Sueño no reparador El sueño no reparador es un síntoma de extrema importancia y hay que buscarlo pues los pacientes no lo relatan. En las estadísticas más del 65 % de los pacientes lo padecen. El sueño es descrito como liviano, entrecortado y básicamente no reparador. Las personas “no se sienten descansadas” luego de una noche entera de dormir con

Figura 1 • Dolor difuso generalizado y crónico, de más de 3 meses de duración, en los cuadrantes del cuerpo, en ambos lados del cuerpo, por encima y debajo de la cintura y el esqueleto axial. • Dolor en 11 de los 18 puntos sensibles cuando se aplica una presión de 4 Kg/cm2

Index Matydol

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Fibromialgia

la consecuente sensación de fatiga, cansancio y astenia matinal para abordar las tareas cotidianas. Muchos pacientes se mantienen gran parte del día con somnolencia y se sienten muy flojos sobre todo aquellos que presentan apnea del sueño (tener presente esta asociación si el paciente manifiesta ser un roncador fuerte). Otra causa de sueño no reparador es el síndrome de pierna inquieta que se puede observar hasta en un 30 % de los pacientes, lo que provoca sensación implacentera dolorosa y con calambres en la noche con los resultados negativos sobre el descanso.

Depresión y ansiedad La depresión y la ansiedad están presentes en el 50 % de los pacientes. Puede instalarse como consecuencia del sufrimiento doloroso crónico, pero también en algunos pacientes puede ser el pródromo del cuadro de dolor crónico sugiriendo que el dolor es consecuencia de la tristeza. La depresión a menudo es acompañada de fatiga, altos scores de dolor y pobre calidad del sueño. Siempre se debe buscar sensaciones de tristeza, de desesperanza o vacío, o falta de interés, incluso pensamientos suicidas, lo que motiva la consulta psiquiátrica urgente. Recordar que la ansiedad frecuentemente ocurre con depresión en el paciente con FM. La ansiedad puede desarrollar muchos de los síntomas que existen en la enfermedad como el dolor muscular, la rigidez articular y de movimientos, síntomas que muchas veces son peores previo al diagnóstico dada la frustración que produce la sintomatología no resuelta. En casos severos podemos observar verdaderas crisis de ataques de pánico. Los síntomas asociados con la ansiedad incluyen vértigos, aturdimiento, mareos, suspiros, sudoración, disfagia, palpitaciones, hormigueos, etc.

Problemas cognitivos Dentro de los síntomas se incluyen problemas de memoria, incapacidad para concentrarse en las actividades, en retener nueva información, dificultades en las tareas aritméticas y problemas en la resolución de nuevas tareas. Tiene mayor impacto en aquellas personas cuyo trabajo es mental, con el stress que esta discapacidad le agrega. Estos problemas cognitivos frecuentemente llevan a tener problemas en el normal cuidado del hogar.

Entumecimiento matinal Los pacientes con fibromialgia con frecuencia manifiestan envaramiento matinal. Su duración es variable y muchas veces puede llevar a confusión con otras patologías que presentan dolor y entumecimiento de manos y pies como sucede en la Poliartritis reumatoidea. En la FM no se encuentran evidencias de sinovitis.

Trastornos digestivos Los problemas digestivos son frecuentes, casi 1/3 de los pacientes presentan cuadros de colitis crónica o de intestino irritable. Son comunes los episodios de náuseas, vómitos, 30

distensión y dolor abdominal. También son frecuentes episodios de estreñimiento asociado, al igual que la diarrea al intestino irritable.

Trastornos urogenitales Son muy comunes como la dismenorrea, urgencia miccional, incontinencia y dolor pélvico difuso.

Desórdenes vasomotores Los desórdenes vasomotores son comunes, como la acrocianosis rememorando un síndrome de Raynaud, acroparestesias o síndrome de túnel carpiano y livedo-reticulares en miembros inferiores.

Dolores dentales Se encuentran también presentes en la FM.

Examen físico El examen físico es fundamental para el diagnóstico. Va a permitir confirmar la sospecha diagnóstica y descartar probables enfermedades sistémicas, por lo tanto un examen clínico lo más completo posible debe ser la regla.

Diagnóstico diferencial de Fibromialgia Enfermedades reumáticas Polimiositis y dermatomiositis Polimialgia reumática Lupus eritematoso sistémico Artritis reumatoide Síndrome de Sjögren Enfermedades musculares Miopatías inflamatorias Miopatías de causa metabólica Enfermedades endocrinometabólicas Hipotiroidismo Hipertiroidismo Hiperparatiroidismo Insuficiencia suprarrenal Enfermedades infecciosas Enfermedad de Lyme Síndrome postviral (Epstein-Barr, VIH) Enfermedades neurológicas Enfermedad de Parkinson Miastenia gravis Síndrome miasteniformes Enfermedades neoplásicas Enfermedad metastásica/paraneoplásica Enfermedades psiquiátricas Síndrome depresivo Trastorno por somatización Síndrome de fatiga crónica Síndrome miofascial

Tabla 1

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Score 1. WPI (Widespread Pain Index)

Score 1 WPI Cintura escapular izquierda Cintura escapular derecha Brazo superior izquierdo Brazo superior derecho Brazo inferior izquierdo Brazo inferior derecho Nalga Izquierda Nalga derecha Pierna superior izquierda Pierna superior derecha Pierna inferior izquierda Pierna inferior derecha Mandíbula izquierda Mandíbula derecha Pecho, tórax Abdomen Cuello Espalda superior Espalda inferior

Cuente el número de áreas que ha marcado, asignando 1 punto por cada área y anótelo aquí. Observará que el valor WPI oscila entre 0 y 19. En el paciente con FM se debe controlar el paso, el rango de movimientos articulares y eventuales deformaciones. El hallazgo de una marcada debilidad muscular, así como sinovitis, reflejos osteotendinosos apagados, deben orientar al encare de otras patologías.

Tender points, hiperalgesia y alodinia

Tabla 2

El hallazgo de múltiples puntos gatillo es típico de esta afección. Cuando con un estímulo o presión no muy intenso aplicado sobre una parte del cuerpo se experimenta dolor desproporcionado, podríamos estar ante un paciente con FM. El paciente con FM tiene reducida la capacidad de resistencia al dolor, provocándolo situaciones inocuas -alodinia-. Si el estímulo es más fuerte el paciente con FM experimenta una sensación mayor de dolor -hiperalgesia-.

Criterios diagnósticos clásicos de fibromalgia

SS Score Parte 1 Fatiga 0 No ha sido un problema 1 Leve, intermitente 2 Moderado presente casi siempre 3 Grave: persistente, grandes problemas Sueño no reparador 0 No ha sido un problema 1 Leve, intermitente 2 Moderado presente casi siempre 3 Grave: persistente, grandes problemas Trastornos cognitivos 0 No ha sido un problema 1 Leve, intermitente 2 Moderado presente casi siempre 3 Grave: persistente, grandes problemas

Historia de dolor generalizado Definición: el dolor es considerado generalizado cuando hay dolor en el lado derecho e izquierdo del cuerpo y dolor por encima y por debajo de la cintura, además debe haber dolor en

Tabla 3

El diagnóstico de fibromialgia se hará si el paciente satisface los criterios diagnósticos: • Índice de dolor generalizado (WPI) mayor o igual a 7 y puntuación de gravedad de síntomas (SS) mayor o igual a 5 o WPI entre 3 y 6 y SS mayor o igual a 9. • Los síntomas han estado presentes a un nivel similar durante por lo menos 3 meses. • El paciente no tiene una patología que pueda explicar el dolor.

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Score 2. Índice de Gravedad de Síntomas (Symptom Severity Score – SS Score) SS-Parte 1 (Tabla 3) Indique la gravedad de sus síntomas durante la semana pasada, utilizando las siguientes escalas, que se puntúan del 0 (leve) al 3 (grave): Observará que el valor SS-Parte 1 oscila entre 0 y 9. SS-Parte 2 (Tabla 4) Si tiene 0 síntomas, su puntuación es 0; entre 1 y 10, su puntuación es 1; Entre 11 y 24, su puntuación es 2; 25 o más, su puntuación es 3. Observará que el valor SS-Parte 1 oscila entre 0 y 3. Suma de su puntuación SS-Parte 1

SS-Parte 2 +

Compruebe que la puntuación se encuentre entre 0 y 12 puntos.

Fibromialgia

SS Score Parte 2 Marque cada casilla que corresponda a un síntoma que ha sufrido durante la semana pasada.

Dolor muscular Síndrome de Colon irritable Fatiga/Agotamiento Problemas de comprensión o memoria Debilidad muscular Dolores de cabeza Calambres abdominales Entumecimiento/ Hormigueos Mareos Insomnio Depresión Estreñimiento Dolor en la parte alta del abdomen Nauseas Ansiedad Dolor torácico Visión borrosa Diarrea Boca seca Picores esqueleto axial (columna cervical, o región anterior del tórax, o columna dorsal, o parte inferior de la espalda). En esta definición el dolor de hombro y nalga se considera dentro de dolor del lado derecho o izquierdo del cuerpo. Dolor en parte baja de la espalda se considera como dolor del segmento inferior.(17,18,19,20)

Pitidos al respirar: Sibilancias Fenómeno de Raynaud Urticaria Zumbidos en los oídos Vómitos Acidez de Estómago Aftas orales Pérdida o cambios en el gusto Convulsiones Ojo seco Respiración entrecortada Pérdida de apetito Erupciones / Rash Intolerancia al Sol Trastornos auditivos Moretones frecuentes (hematomas) Caída del cabello Micción frecuente Micción dolorosa Espasmos vesicales

WPI - Índice de Dolor Generalizado (Widespread Pain Index) Espalda superior

Dolor en 11 de 18 puntos sensibles a la palpación digital Definición: dolor a la palpación digital que debe estar presente en al menos 11 de los 18 puntos sensibles siguientes:

• Occipital: A nivel bilateral, en las inserciones del músculo suboccipital. • Cervical inf.: bilateral, en las porciones anteriores de los espacios interapofisarios transversos de C5- C7. • Trapecio: bilateral, en la mitad del borde superior. • Supraespinoso: bilateral, en su origen, encima de la espina de la escápula cercano al borde medial. • 2ª costilla: bilateral, en la 2ª unión costo-condral, justamente lateral en relación a las uniones de las superficies localizadas por encima. • Epicóndilo lateral: bilateral, 2 cm distal a los epicóndilos. • Glúteo: bilateral, en el cuadrante supero-externo de nalga, en el pliegue anterior del músculo. • Trocánter mayor: bilateral, posterior a la prominencia trocantérea.

Tabla 4

Cuello Cintura escapular

Mandíbula Pecho

Brazo Espalda baja

Nalga

Antebrazo

Pierna Superior

Abdomen

Pierna inferior

Figura 2 El paciente con FM tiene reducida la capacidad de resistencia al dolor, provocándolo situaciones inocuas -alodinia-. Si el estímulo es más fuerte el paciente con FM experimenta una sensación mayor de dolor -hiperalgesia-.

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Actualización diagnóstica

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• Rodilla: bilateral, en la bolsa adiposa medial próxima a la línea articular. (Ver Figura 1) La palpación digital debería llevarse a cabo con una fuerza aproximada de 4 kg para que el punto sensible pueda ser considerado positivo, el paciente tiene que indicar aquella palpación que es dolorosa. Sensible no debe ser considerada dolorosa. El paciente con fibromialgia debe cumplir ambos criterios. El dolor generalizado debe estar presente por lo menos 3 meses. La presencia de una segunda enfermedad clínica no excluye el diagnóstico de FM.

Diagnóstico diferencial Siempre antes de hacer diagnóstico de fibromialgia se debe tener presente otras entidades. En la Tabla 1 se presentan los diagnósticos diferenciales que siempre se deben plantear.

Nuevos criterios diagnósticos para fibromialgia (2010)(21) En mayo del 2010 el Colegio Americano de Reumatología publicó nuevos criterios de diagnóstico de fibromialgia que complementan a los clásicos utilizados, ya que con estos aproximadamente un 25 % de los pacientes quedaban fuera del diagnóstico. Este nuevo cambio no requiere que se cuenten los puntos dolorosos.

En este modelo se contemplan otros síntomas hasta ahora no ponderados y se utilizan 2 scores mediante los cuales se completa el diagnóstico y se evalúa su severidad(22,23):

• WPI (Widespread Pain Index) y • SSS (Sympton Severty Scale) Todos estos datos serán recabados por reumatólogo y todos los síntomas se valoran si estuvieron presentes en la última semana, incluso se evalúa si el paciente está tomando medicación.

WPI: Widespread Pain Index El Score 1, WPI, evalúa el número de áreas en las que el paciente ha tenido dolor en la última semana. El valor debe estar entre 0 y 19. Las 19 áreas a evaluar se describen en la Figura 2.

SS Score: Symptom Severity Score El Score 2, SS Score, consta de dos partes:

Parte 1 del Score SS Evalúa 3 síntomas y para cada uno se elije el nivel de gravedad de la semana pasada, en función de la escala y se le asigna un puntaje (Ver Tabla 3):

• Fatiga, • Sueño no reparador y • Síntomas cognitivos. El puntaje asignado es el siguiente, con un valor máximo de 9: 0 = Sin problemas. 1 = Leve: casi siempre leve o intermitente.

Bioethic

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Fibromialgia

2 = Moderado: produce problemas considerables, casi siempre presente a nivel moderado. 3 = Grave: persistente afectación continua. Gran afectación de la calidad de vida.

Parte 2 del Score SS Considera los síntomas somáticos en general, evaluando si el paciente presenta los síntomas que se describen en la Tabla 4. De acuerdo a la cantidad de síntomas constatados, se asigna un puntaje según la siguiente escala: 0 = Asintomático (0 Síntomas) 1 = Pocos síntomas (entre 1 y 10) 2 = Número moderado de síntomas (entre 11 y 24) 3 = Un gran cúmulo de síntomas (25 o más) El SS Score es la suma de la gravedad de los tres síntomas: fatiga, sueño no reparador y síntomas cognitivos (parte 1), más la valoración de los síntomas somáticos (parte 2). La puntuación debe estar entre 0 y 12.

Tablas para el diagnóstico de Fibromialgia Requieren que el paciente coloque una cruz sobre cada área en la que ha sentido dolor durante la semana pasada, teniendo en cuenta que no debe incluir dolores producidos por otras enfermedades que sepa que sufre, p.e. artritis, lupus, artrosis, tendinitis.

Conclusiones Debido a su elevada prevalencia, la fibromialgia debe ser considerada un problema sanitario de primera magnitud. Dado que su diagnóstico es exclusivamente clínico, se espera que la revisión de los síntomas principales que integran el cuadro clínico, junto con los criterios clásicos y los nuevos criterios publicados en 2010, puedan ser una herramienta útil en la práctica clínica diaria. Recibido: 10/09/13 Aprobado: 11/10/13

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Roemmers Sertal

Casa Boller Roche

Opinión de expertos

Los Biofármacos -Una realidad que requiere rápida acción de las autoridadesDr. Thomas Schreitmüller. PhD en Bioquímica Instituto Max Planck de Bioquímica, Munich, Martinsried e Instituto para Química Clínica y Universidad de Bioquímica Clínica de Munich Líder del Departamento de Desarrollo e Investigación Analítica y Control de Calidad de Productos Biotecnológicos, Líder global para Políticas de Biológicos en Laboratorios Roche, Basilea, Suiza

• Las continuas innovaciones en el área de la salud exigen a los médicos actualizar el conocimiento en forma permanente. • También para las autoridades sanitarias es un desafío la adaptación de la normativa y los controles a los cambios que continuamente se introducen. • Ante la inminente necesidad de generar una normativa específica para el registro de los Biofármacos y los Biosimilares, en línea con lo que viene aconteciendo en el mundo y en Latinoamérica, Thomas Schreitmüller desarrolló los siguientes conceptos para Tendencias. • El Dr. Thomas Schreitmüller* integra los grupos de trabajo sobre Biológicos para la OMS, ICH, IFPMA, EFPIA, BIO y visitó Paraguay con motivo de la realización de talleres y conferencias sobre la regulación y evaluación de biosimilares.

Medicamentos sintéticos y biofármacos El sector farmacéutico tiene hoy dos grandes categorías de medicamentos: los llamados “sintéticos”, y los “biofármacos”. Estos aparecieron por primera vez en el año 1982 con la producción de insulina por biotecnología, y desde ese momento han ganado cada vez más participación en el tratamiento de enfermedades. En 2013, los biofármacos representaron el 25% del mercado mundial de medicamentos y siguen creciendo. Desde fines de los años ´90 los científicos y técnicos sanitarios identificaron la necesidad de no considerar más a los medicamentos como un todo, sino que era preciso categorizarlos según su proceso de producción para poder evaluarlos adecuadamente y ofrecer las mayores garantías de seguridad, calidad y eficacia a los pacientes. Los biofármacos son medicamentos cuyos ingredientes activos son o provienen de proteínas (como la insulina, la hormona de crecimiento, los anticuerpos monoclonales) y son producidos por organismos vivos (bacterias, levaduras, células). Son productos estructuralmente más grandes y más complejos que los medicamentos de síntesis, y sus características y propiedades son típicamente dependientes del organismo vivo que los produce y del proceso de manufactura. Son tantas las diferencias entre un fármaco sintético y un biofármaco (estructura química, proceso de producción, almacenamiento, mecanismo de acción, forma de administración, beneficios clínicos) que se ha hecho * El Dr. Scheitmüller ha actuado en varios Comités Internacionales en representación de Hoffmann - La Roche.

necesario establecer nuevas normas para el registro y el uso de los biofármacos. Asimilar los biofármacos a las mismas regulaciones que se usan para los sintéticos es un grueso error técnico regulatorio y sanitario, porque deja abiertas las puertas para la falta de garantías de seguridad a la población. Por eso es tan importante que la Autoridad Sanitaria adopte una regulación para biofármacos rápidamente.

Biosimilares: alternativa de los biofármacos Definitivamente no puede hablarse de medicamentos genéricos como alternativa a los biofármacos. Así como un sintético y un biofármaco presentan grandes diferencias, también se nombran de manera difrente sus alternativas. Para un biofármaco original, su alternativa se denomina “biosimilar”. El medicamento biosimilar adquiere esa categoría cuando vence la protección de patente del biofármaco original de referencia, y además cumple con una serie de importantes requerimientos para su desarrollo y producción. Un Biosimilar es, como lo define su nombre, un biofármaco similar pero no idéntico al original innovador. En Paraguay no se encuentran disponibles aún medicamentos Biosimilares. Debido a la naturaleza compleja de un biofármaco, la autorización de un biosimilar precisa vías regulatorias especializadas y normas específicas de desarrollo y de evaluación para considerar su naturaleza única y ofrecer garantías de seguridad comparables al original de referencia. En este momento, si bien hay biofármacos no originales aprobados y disponibles en el país, creo que ninguno de ellos es asimilable a la definición de “Biosimilar”.

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Los Biofármacos

Registro de los Biofármacos y Biosimilares

Proceso regulatorio para un biosimilar

Teniendo en cuenta que la legislación vigente fue creada para medicamentos de síntesis, es claro que la misma no contempla todos los requerimientos para demostración de biosimilaridad. Es preciso que la Autoridad Sanitaria se actualice rápidamente para poder viabilizar la llegada de biosimilares, aprobándolos acorde a las normas apropiadas. Esta necesidad fue reconocida por la O.M.S. y por varias autoridades nacionales (ANVISA de Brasil, ANMAT de Argentina, INVIMA de Colombia y otras) y regionales como O.P.S. que actuaron en consecuencia a fin de salvaguardar la seguridad de los pacientes. Para demostrar la biosimilaridad se requieren herramientas y técnicas más sofisticadas que para los medicamentos de síntesis, demostrando la calidad, seguridad y eficacia con respecto al biofármaco original de referencia (BOR). Esto se debe a la complejidad de los biofármacos, a los procesos de producción y a su potencial para producir reacciones inmunes no deseadas. Para que un biosimilar sea aprobado como tal, es esencial que demuestre alta similaridad con el biofármaco original de referencia sobre su calidad, eficacia y seguridad. Esta evaluación de biosimilaridad se realiza en un proceso paso a paso. El primer paso es la comparación de las características de calidad del presunto biosimilar con el BOR. Para evaluar la comparabilidad analítica (también llamada “Química, Manufactura y Controles” o “CMC” por su sigla en inglés), el productor deberá realizar una caracterización biológica y fisicoquímica integral del producto biosimilar propuesto por medio de comparaciones cabeza a cabeza con el BOR. El desarrollo de un producto biosimilar implica la caracterización exhaustiva de una cantidad de lotes representativos del BOR y el posterior diseño de un proceso de producción que reproduzca un producto altamente similar al BOR en todos los atributos de calidad críticos, principalmente aquellos atributos que pueden producir un impacto sobre el comportamiento clínico, también llamados “atributos de calidad críticos”. Una vez que la alta similaridad en la calidad está probada, el siguiente paso es la comparación con los estudios pre-clínicos y clínicos para excluir diferencias relevantes en el perfil de seguridad y eficacia con el BOR. Estos estudios deben incluir la evaluación de inmunogenicidad. En definitiva, esta etapa aporta la evidencia de que los pacientes pueden esperar un perfil clinico comparable entre el postulante a biosimilar y el BOR. Se requiere evaluación pre-clínica, como la comparación del producto biosimilar con el BOR en modelos relevantes in vitro y de ser necesario in vivo, antes de proceder a estudios clínicos comparativos, cabeza a cabeza, en seres humanos. Si estos datos resultan aceptables, los estudios clínicos pueden comenzar a recolectar los datos de eficacia y seguridad necesarios para el producto biosimilar en una población de pacientes relevante, representativa y justificada, previo a la autorización de comercialización.

Para la seguridad del paciente es esencial fijar estándares regulatorios con base científica, los que -debido a la naturaleza compleja de los biosimilares- deberán ser diferentes a los que aplican a los medicamentos genéricos. Estos estándares requieren profunda caracterización analítica y estudios de calidad, así como programas de estudios pre-clínicos y clínicos específicos que muestren alta similaridad con el biofármaco original de referencia (BOR) en términos de calidad, seguridad y eficacia. Un proceso de registro rigurosamente científico debe asegurar que no existen significativas diferencias clínicas entre el biosimilar y el BOR. Asimismo, debido al número limitado de pacientes involucrados en los programas clínicos, la regulación deberá requerir al biosimilar un programa de farmacovigilancia como herramienta fundamental para una continua evolución del riesgo/beneficio del medicamento a lo largo de su ciclo de vida, y detectar potenciales efectos no deseados raros o serios, que no fueran identificados en el período previo a la autorización de comercialización.

Regulaciones y pruebas para biosimilares En 2005, la agencia europea EMA implementó una regulación exclusiva para la aprobación de biosimilares. Con este fuerte antecedente, la OMS desarrolló en 2009 sus propias guías para que fueran usadas como base a los países en desarrollo para la evaluación de biosimilares. Con la regulación de OMS como estándares mínimos, la mayoría de las agencias nacionales de Latinoamérica han generado sus regulaciones locales. La farmacovigilancia no puede reemplazar pruebas de biosimilaridad requeridas para el registro. No puede realizarse la demostración de biosimilaridad con el producto en el mercado, sería exponer a los pacientes a ser conejillos de indias de un medicamento sin seguridad comprobada. La Farmacovigilancia es un elemento más dentro de los requerimientos de la regulación. Corresponde señalar que científicamente no es correcto extrapolar data de una indicación para aprobar otra. Para que la extrapolación sea válida debe considerarse: • que los mecanismos de acción en cada indicación sean iguales y suficientemente comprendidos. • la comparación clínica debe realizarse en la población más sensible para identificar claramente las potenciales diferencias en seguridad, eficacia e inmunogenicidad. • las diferencias de las poblaciones estudiadas dentro y entre las indicaciones. Finalmente, no debe considerarse a la regulación específica para biosimilares como una limitante para el acceso de la población a medicación de alto costo. En primer lugar, la seguridad de los pacientes no puede sacrificarse ni ponerse de rehén por argumentos económicos. La última declaración de la OMS en su 46º Asamblea Anual deja bien claro que los países deben esmerarse por implementar sus regulaciones para medicamentos biológicos, y asegurar acceso con garantías de calidad, seguridad y eficacia tal como está establecido en la propia guía de la OMS para biosimilares. en Medicina • Agosto 2014; Año IX Nº 9: 37-38

Medicina del Nuevo Milenio primera mitad de la revista

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Influencia de la Enfermedad Celíaca en el ciclo vital de la mujer Prof. Dr. Raúl Emilio Real Delor Médico Especialista en Medicina Interna, Profesor Adjunto de la Primera Cátedra de Clínica Médica Facultad de Ciencias Médicas – Universidad Nacional de Asunción. Jefe del Departamento de Medicina Interna del Hospital Nacional. Itauguá, Paraguay. Past Presidente de la Fundación Paraguaya de Celíacos.

Resumen: La enfermedad celíaca es una enfermedad sistémica, autoinmune, inducida por el gluten de la dieta en personas genéticamente susceptibles, en quienes produce lesiones en la mucosa intestinal que llevan a un estado de malaabsorción, presentándose con mayor frecuencia en las mujeres. En el presente trabajo se analiza la influencia de la Enfermedad celíaca en la vida sexual y reproductiva de la mujer. Se abordan sus manifestaciones más frecuentes y su fisiopatología, sugiriendo algunas recomendaciones para la búsqueda de esta enfermedad.

Abstract: Celiac disease is a systemic autoimmune disease induced by dietary gluten in genetically susceptible individuals wherein the intestinal mucosa is damaged leading to a state of malabsorption, occurring more frequently in women. In this paper we analyze the influence of celiac disease in sexual and reproductive life of women. It’s most common manifestations and pathophysiology is addressed, suggesting some recommendations for finding this disease.

Palabras clave: enfermedad celíaca, gluten, mujer enfermedad autoinmune, fisiopatología, diagnóstico, ciclo sexual y reproductivo

Keywords: celiac disease, gluten, woman, autoimmune disease, pathophysiology, diagnosis, sexual and reproductive life

Concepto

sentación, de la accesibilidad a los estudios serológicos y la disponibilidad de la endoscopía (5).

La Enfermedad Celíaca (EC) es una afección sistémica, autoinmune, inducida por el gluten de la dieta en personas genéticamente susceptibles, en quienes produce lesiones características en la mucosa intestinal, que llevan a un estado de malabsorción. El gluten, desencadenante de esta enfermedad, se encuentra en el trigo, avena, cebada y centeno. Las fracciones tóxicas del gluten para estos sujetos susceptibles incluyen a las gluteninas y prolaminas (1, 2, 3). La prevalencia de la EC es más elevada en europeos donde alcanza proporciones del 2 % en la población general. En Estados Unidos es tan frecuente como en Europa: 0,5 - 2% (1). En Sudamérica es propio de sujetos con ascendencia mediterránea. Estudios recientes están hallando casos en pakistaníes, hindúes y aún en chinos, raza que se creía no portaba el gen predisponente. Por lo tanto, la distribución es universal (4). En Paraguay no se tienen aún datos de prevalencia de la EC a nivel país. De hecho, no es rentable el tamizaje de EC en la población general, sino en grupos de riesgo. Se tienen datos de la incidencia: 5 a 10 casos nuevos por mes. El aumento en la incidencia se debería al mayor conocimiento de la EC y de sus formas atípicas de preE-mail: raulemilioreal@yahoo.com.ar

Etiopatogenia La EC es en general más frecuente en las mujeres, con una relación 7:3. Estudios genéticos demuestran que la EC aparece en sujetos susceptibles y portadores del antígeno de histocompatibilidad HLA-DQ2 en el 90% y HLA-DQ8 en el 10% restante. La concordancia de la EC entre gemelos monocigóticos es superior al 70% en comparación al 20 -30% entre hermanos que han heredado el mismo HLA (6). En relación a la patogenia, recientemente se ha comprobado la existencia de una proteína de peso molecular de 47 KDa denominada zonulina que es producida por los enterocitos y posee capacidad de modificar el funcionamiento de las uniones intercelulares densas de los enterocitos o zónula occludens. La zonulina está involucrada en la patogenia del estadío inicial de la EC, al demostrarse que la gliadina activa la liberación de zonulina en el epitelio intestinal normal de sujetos genéticamente susceptibles. Estas moléculas de gliadina pasan intactas a la submucosa a través de la zónula occludens incompetente y alcanzan los macrófagos con el gen HLA y activan a los linfocitos T.

en Medicina • Agosto 2014; Año IX Nº 9: 41-51

Influencia de la Enfermedad celíaca en el ciclo vital de la mujer

Formas clínicas de presentación de la Enfermedad celíaca (1, 2, 6, 8) Característica Predisposición genética Marcadores serológicos Cuadro clínico Histología Ejemplos Frecuencia en Paraguay (4)

Manifiesta clásica

Manifiesta atípica

Latente

Potencial

Silente

gen HLA DQ2-DQ8 (+)

(+++)

(-)

(+)

(+++)

(+++) (+++) Diarrea crónica

(+++) (+++) Anemia ferropénica

(-) (-) Asintomático por dieta sin gluten

(-) (+) Etapa previa al diagnóstico

(+) (+++) Familiar consanguíneo

62,7%

30,2%

¿?

7,2%

Así también ingresarían al cuerpo otros antígenos desencadenantes de otras enfermedades autoinmunes como la Diabetes Mellitus Tipo 1, tiroiditis crónica, hepatitis autoinmune, colagenosis. Al activarse los linfocitos se inicia una cascada inflamatoria que lesiona la mucosa intestinal (2, 7).

Cuadro Clínico Los síntomas de la EC se manifiestan clásicamente en la niñez, pues se requieren varios meses de estimulación antigénica para desencadenar síntomas, pero hay otro pico de aparición en la edad adulta: entre los 30 y 50 años, aunque se conocen casos de diagnóstico recién en la tercera edad (8). Existe un amplio espectro clínico de presentación de la EC (ver Tabla 1), que se agrupa en cuatro formas clínicas (1, 2, 3, 6, 8): • Enfermedad Celíaca manifiesta, • Enfermedad Celíaca latente, • Enfermedad Celíaca potencial, • Enfermedad Celíaca silente o sub-clínica. En Paraguay la distribución clínica se caracteriza por afectar al sexo femenino en 72,4% y predominio de la forma clínica clásica (ver Figura 1) (5).

Tabla 1

Muchas veces los hallazgos compatibles con EC son laboratoriales: deficiencia de hierro sérico, vitamina B12 y folatos, hipertransaminasemia, hipoalbuminemia, trombocitosis, hipercoagulabilidad, hipocolesterolemia (9).

Enfermedad Celíaca latente Es la observada en pacientes celíacos que realizaron una dieta libre de gluten por lo que no tienen síntomas, los marcadores serológicos son negativos y la biopsia intestinal es normal. Pero el cuadro clínico puede aflorar en cualquier momento al ingerir un mínimo de gluten.

Enfermedad Celíaca potencial Corresponde al sujeto con el gen HLA de susceptibilidad, con serología positiva pero sin anormalidades histológicas y sin síntomas. Sería una etapa previa a la sintomática.

Enfermedad Celíaca silente o subclínica En ella el sujeto portador de EC está asintomático a pesar de consumir gluten, presenta los anticuerpos elevados y

Formas clínicas de Enfermedad Celíaca en Paraguay (n = 656)

Enfermedad Celíaca manifiesta Es la que se presenta con síntomas. La forma clásica o típica se presenta con diarrea crónica con esteatorrea, meteorismo, dolor abdominal difuso, pérdida de peso y desnutrición. En algunos pacientes las manifestaciones son atípicas: anemia ferropénica, vómitos de origen incierto, dispepsia, estreñimiento, dolor abdominal recurrente, irritabilidad y fatiga crónica, osteopenia y osteoporosis, hipoplasia del esmalte dental, estatura baja, dificultad para subir de peso, aftas bucales a repetición, manifestaciones ginecológicas. Las manifestaciones neurológicas son variadas: neuropatía periférica, ataxia cerebelosa, afecciones desmielinizantes, calcificaciones cerebrales, epilepsia, depresión y otros trastornos psiquiátricos. 42

Figura 1

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Valor de los marcadores serológicos de la Enfermedad celíaca (1, 13) Prueba diagnóstica Ac. IgA antigliadina Ac. IgA antiendomisio Ac. IgA antitransglutaminasa Ac. IgG péptido deaminado glutamina HLA DQ2 o HLA DQ8

las lesiones intestinales características (desde infiltración de linfocitos intraepiteliales hasta atrofia vellositaria total). Se trata sobre todo de adolescentes y adultos, que pueden ser reconocidos por ser familiares consanguíneos de conocidos celíacos o por pertenecer a los grupos de riesgo de esta enfermedad. La causa de la forma silente es la afectación parcelar de las lesiones intestinales, que son compensadas por el intestino delgado distal.

Diagnóstico de Enfermedad Celíaca Debido a que la gran mayoría de las personas afectas de EC se halla en forma oligosintomática o silente, las guías y consensos recomiendan investigar a aquellas que con mayor probabilidad presentarían la enfermedad (4, 8, 10-12). Dichas personas constituyen los llamados grupos de riesgo de EC, ya que tienen una prevalencia más alta de esta enfermedad que la población general. Estos grupos son: 1. Familiares consanguíneos de EC: con prevalencia de EC entre 5 y 10% (4); 17,6% en Paraguay (5). 2. Pacientes con enfermedades autoinmunes: Diabetes Mellitus Tipo 1 (2-15%), tiroiditis de Hashimoto (2-7%), hepatitis autoinmune (3-6%), adrenalitis autoinmune (3-6%) 3. Síndromes de Down (6%), de Turner (6%), de Williams 4. Dermatitis herpetiforme (98%) y otras dermopatías (vitíligo, alopacía areata, psoriasis, urticaria crónica) 5. Sujetos de baja estatura, anemia ferropénica de causa no explicada o refractaria al tratamiento (3-15%), osteoporosis de inicio precoz (2-4%), dispepsia, síndrome de intestino irritable (3%), hipertransaminasemia (2-9%), infertilidad (2-4%) y fatiga crónica. El diagnóstico de EC se realiza teniendo alta sospecha de esta afección y solicitando los marcadores serológicos, anticuerpos IgA e IgG contra: • gliadina, • endomisio, • transglutaminasa tisular, • reticulina y • péptido deaminado de la gliadina. Cada uno de ellos posee diferente sensibilidad y especificidad (ver Tabla 2). La detección de anticuerpos contra la gliadina ha caído en desuso por la alta frecuencia de falsos positivos.

Sensibilidad (%) 55-100 86-100 95-100 80-90 82-97

Especificidad (%) 71-100 98-100 95-100 86-96 12-68

Tabla 2

Actualmente, la detección serológica del anticuerpo IgA antitransglutaminasa es la más recomendada por ser una prueba altamente específica y sensible, objetiva en su interpretación y de menor costo (3). Concomitantemente se debe solicitar la medición del valor de la IgA sérica, debido a la frecuente presencia de déficit congénito de IgA en los celíacos, que podría dar falsos resultados negativos en la determinación propuesta (4, 8, 10-12). La serología tiene algunas deficiencias. Se registran falsos positivos (1-5%) debido a: • insuficiencia hepática, • insuficiencia renal, • gammapatía monoclonal, • artritis reumatoide y • lupus eritematoso sistémico. Figura 2

Mucosa duodenal con marcada atrofia vellositaria, infiltrado inflamatorio linfocitario y plasmocitario de la lámina propia. Fotografía cortesía del Dr. Pedro Rolón Gregorio

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Influencia de la Enfermedad celíaca en el ciclo vital de la mujer

También existen falsos negativos (1-3%) por la deficiencia de IgA sérica, mala calidad de los reactivos y tratamiento inmunosupresor concomitante (4, 8). Debido a estos probables errores, el diagnóstico de certeza aún se realiza con los hallazgos histológicos obtenidos con biopsias duodenales, donde se observa el infiltrado linfoplasmocitario de la mucosa, la atrofia de las microvellosidades intestinales y la hiperplasia de las glándulas submucosas (ver Figura 2). Existen diversas maneras de clasificar estos signos: clasificación de Marsh (tipos 1, 2 y 3), que luego fue modificada por Marsh-Oberhuber (tipos 1, 2, 3a, 3b y 3c), aunque ahora se propone una muy simple: • tipo A con infiltración linfocítica> 25 cél/100 enterocitos, • tipo B1 con atrofia parcial: relación vellosidad/cripta < 3/1 • tipo B2 con atrofia total (3, 13). Se encuentra en investigación la no necesidad de realizar biopsias duodenales cuando el cuadro clínico es muy sugestivo y la serología tiene valores muy elevados, pero aún ninguna guía avala esta posición (8-12). No todo hallazgo histopatológico como el citado es confirmatorio de EC. Otras causas de alteraciones inflamatorias duodenales son: • infección por VIH, • giardiasis intestinal, • linfoma intestinal, • duodenitis actínica, • alergia a proteínas. Así mismo existen biopsias duodenales falsamente negativas: • mala orientación de la pieza biopsiada, • escasa cantidad de muestras biopsiadas, • lesiones duodenales en parches, • dieta sin gluten (4, 8, 10-12). Ante estos dilemas diagnósticos se halla indicada la detección del gen HLA, pero no es un estudio rutinario, tiene alto costo y no se halla disponible en Paraguay. La presencia del gen HLA por sí sola tampoco confirma la EC, pero su ausencia la descarta. Su detección está indicada en: • pacientes con sospecha clínica y estudios serológicos negativos, • selección de individuos con alto riesgo entre familiares o con enfermedades asociadas, • pacientes con anticuerpos positivos que rechazan la biopsia y • pacientes que siguen una dieta exenta de gluten sin haber sido correctamente diagnosticados mediante biopsia intestinal (4, 8, 10-12). El diagnóstico de EC se reconfirma con la mejoría clínica tras la supresión total del gluten en la dieta. Esta mejoría, sobre todo de los síntomas gastrointestinales, se inicia pocas semanas luego de instaurada la dieta estricta sin gluten. En los meses siguientes se observa un aumento de peso, recuperación de la anemia y mejoría del estado de ánimo (14). 44

La mejoría de estas manifestaciones clínicas es el mejor marcador del seguimiento de la dieta, ya que los anticuerpos tardan al menos 12 meses en desaparecer y la mucosa duodenal 24 meses en recuperarse. Actualmente, la repetición de la biopsia duodenal a los 2 años del inicio del tratamiento no se recomienda como criterio para evaluar la evolución de esta afección (12). Cuando existen dudas diagnósticas, con fines prácticos suele utilizarse la “regla de los 4 criterios de los 5 disponibles”: • cuadro clínico muy sugestivo, • serología fuertemente positiva, • hallazgos característicos en la histopatología, • HLA presente y • mejoría clínica con la dieta sin gluten. Así, con 4 de ellos ya se puede confirmar la EC (2, 8).

Tratamiento de la Enfermedad Celíaca La EC es la única afección autoinmune cuyo alérgeno (gluten) es conocido. Por lo tanto, el tratamiento aceptado hasta la fecha es la dieta sin gluten (10, 12). La dieta se caracterizará por ser estricta (no más de 2 ppm de gliadinas por gramo de alimento ingerido según el Codex Alimentarius: www.codexalimentarius.org) y continúa durante toda la vida del afectado, pues la reingesta desencadenará nuevamente los síntomas, aunque muchas veces los cambios sean sólo histopatológicos. La dieta nunca debe iniciarse antes de confirmar la afección. Tampoco es una opción, pues la ingesta continua de gluten llevará a las complicaciones de la EC, ya sea nutricionales (desnutrición, osteoporosis, anemia), aparición de otras afecciones autoinmunes y de neoplasias del tubo digestivo (linfomas y carcinomas). El riesgo de padecer estas neoplasias es 1,3 a 3 veces más que en la población no celíaca. Afortunadamente, este riesgo disminuye y se vuelve similar al de la población general al suprimirse el gluten de la dieta (10). Dado que el gluten sólo se encuentra en el trigo, avena, cebada y centeno, es imprescindible eliminar los alimentos elaborados con ellos: productos de panadería, pastas, cereales, cervezas de malta, etc. Pero el gluten es una proteína que posee características útiles en la industria alimenticia y se la utiliza ampliamente como: • gelificante (en postres, flanes, yogures, mermeladas, golosinas, helados), • homogenizante (fiambre, embutidos, patés), • espesante (salsas de tomate, mayonesas, pastas dentales, alimentos enlatados), • estabilizante (jugos de frutas), • secante (anís, orégano y otros condimentos envasados). Puede además estar presente en alimentos naturalmente libres de gluten por efecto de contaminación cruzada durante la siembra, almacenamiento o procesamiento industrial (Disponible en www.fisterra.com/guias-clinicas/ enfermedad-celíaca). en Medicina • Agosto 2014; Año IX Nº 9: 41-51

Laboratorio Sixto Villalba

Farmanuario productos

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La manera más segura de evitar la contaminación con gluten en la alimentación diaria es seguir una dieta con productos frescos: carnes, menudencias, huevos, leche, frutas, verduras, leguminosas, tubérculos (papa, mandioca, batata), arroz y maíz. Cuando estos productos son industrializados corren el riesgo de adición de gluten y muchas etiquetas nutricionales no lo informan. Por ese motivo, los productos nacionales aptos para celíacos sólo pueden consumirse si son recomendados por la Fundación Paraguaya de Celíacos (www.fupacel.org. py), institución que realiza los análisis de alimentos industrializados y cuyo listado es publicado en Guías anuales. Estas Guías se distribuyen gratuitamente a los portadores de celiaquía una vez que su afección esté confirmada y sean registrados en los archivos de la Fundación. Los alimentos industrializados y aptos de procedencia argentina pueden consultarse en la Guía oficial del Gobierno Argentino (www.anmat.gov.ar), o pueden tener una etiqueta informativa (trigo barrado), o inscripción SIN TACC (sin trigo, avena, cebada, centeno). Los alimentos industrializados y aptos de origen brasileño poseen la etiqueta “nao contém glúten”, dado que la Legislación del Brasil obliga a todas las empresas alimentarias a analizar sus productos y avalar su pertinencia para los celíacos (www.acelbra.org.br). Se ha demostrado que los síntomas relacionados a la ingesta de gluten desaparecen rápidamente en la mayoría de los celíacos, sobre todo los portadores de la forma clásica (13). Estas manifestaciones mejoran a la semana de iniciada la dieta y desaparecen en general antes del mes en al menos 70% de los celíacos. No obstante, hay sujetos en quienes los síntomas persisten muchos meses (EC poco respondedora). En estos casos se deben plantear las siguientes. posibilidades (14): • Ingesta inadvertida de gluten. La mayoría de los errores dietéticos se deben a la ingesta de alimentos no autorizados o contaminados accidentalmente con gluten, en algunos casos se debe a la comunión con la hostia cristiana. En algunos casos, sobre todo niños y adolescentes, la ingesta es voluntaria y a escondidas. Esta situación puede detectarse clínicamente por la persistencia de valores elevados de los anticuerpos antitransglutaminasa y antiendomisio, aunque se sabe que los mismos tardan al menos 12 meses en ir descendiendo y hasta desaparecer con la dieta sin gluten. • Coexistencia de intolerancia a la lactosa. Una prueba de restricción alimentaria puede sugerir esta patología. La reintroducción de alimentos con lactosa (prueba de provocación) puede confirmar esta situación. La atrofia vellositaria está implicada en esta intolerancia, muchas veces reversible con la restitución de la mucosa intestinal. • Coexistencia de hipertiroidismo. Es frecuente la asociación de enfermedades autoinmunes, sobre todo las tiroiditis, que en su fase de hiperfunción pueden contribuir a la persistencia de la diarrea. El dosaje de TSH y FT4 pueden sugerir esta eventualidad.

• Enfermedad celíaca refractaria: se define por la persistencia de síntomas digestivos, serología positiva y atrofia intestinal a pesar de la estricta dieta sin gluten llevada a cabo por lo menos por un año, siempre que se hayan descartados otras patologías (linfoma, SIDA, etc). Su frecuencia es muy rara, requiere una confirmación histológica donde el hallazgo característico es la presencia de linfocitos intraepiteliales en la mucosa duodenal. Tinciones inmunohistoquímicas permiten diferenciar la ausencia (EC refractaria tipo I) o presencia (EC refractaria tipo II) de linfocitos intraepiteliales con inmunofenotipos anormales. La primera es de mejor pronóstico pues responde a los corticoides mientras que la segunda es un estado preneoplásico pues se asocia al linfoma de células T intestinales en 41-56% de los siguientes 2-5 años (15). Otras causas más raras de persistencia de síntomas son la colitis microscópica, el sobrecrecimiento bacteriano, la insuficiencia pancreática exócrina y colon irritable (14, 15). La dieta sin gluten sigue siendo pues el pilar fundamental del tratamiento (10, 12). Esto conlleva una alteración en la calidad de vida de los celíacos y sus familias. Diversos estudios han comprobado que, si bien la calidad de vida de los celíacos muy sintomáticos mejora con la dieta, no ocurre lo mismo con los celíacos silentes, que deben incorporar un nuevo estilo de vida a pesar de no tener síntomas. Esto hace que la estricta adherencia a esta dieta restrictiva suele ser muy poco prevalente, sobre todo en personas con escaso apoyo familiar, poca capacidad de asumir con flexibilidad situaciones límite y sobreponerse a ellas (poca resiliencia), e inasistencia a los grupos de autoayuda como son las fundaciones y asociaciones de celíacos. En ellas se brinda información científica, apoyo emocional, contención psicológica, guías de alimentos y recetas de cocina adaptadas al ambiente socio-cultural de los individuos (16). El futuro de la Enfermedad celíaca se basa en nuevas alternativas terapéuticas: fármacos que hidrolizan la gliadina tóxica o impiden su absorción intestinal, inhibidores de la transglutaminasa, moduladores de la respuesta inmune, vacunas peptídicas, restauradores de la arquitectura intestinal (13).

Afectación de la vida sexual y reproductiva de la mujer con enfermedad celíaca Las manifestaciones de la Enfermedad celíaca detectadas en la mujer son muchas veces atípicas o silentes (ver Tabla 1). Como se verá, responden a una fisiopatología con determinantes vinculados a la desnutrición, aumento de prolactina y la transglutaminasa tisular.

Menarca tardía Un estudio poblacional realizado en Polonia halló que la edad media de la menarca en mujeres celíacas sin tratamiento dietético es 16 años vs 12 años en no celíacas (17).

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Influencia de la Enfermedad celíaca en el ciclo vital de la mujer

Estos hallazgos fueron también detectados en una muestra de mujeres de Brasil (18, 19) y en Italia (20).

Retraso del desarrollo puberal Esta anormalidad se presentó en 11% de celíacos en India. Posiblemente esta alta frecuencia se debe a que la mayoría de esos sujetos tenía diarrea crónica, desnutrición, anemia y, algunos, hipotiroidismo (21, 22). Otros mecanismos involucrados serían la aparición de autoanticuerpos contra diversas hormonas del crecimiento o la deficiencia del Factor de crecimiento similar a la insulina por efecto de las citoquinas liberadas en la mucosa intestinal inflamada (23, 24). Chávez E et al (25) detectaron estadío de Tanner entre I y II en la mayoría de los celíacos chilenos recién diagnosticados. A pesar que esta forma de presentación es inusual en la literatura, muchos autores recomiendan la búsqueda activa de EC en todo caso de retraso en el desarrollo puberal (23, 26). The North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition reconoció en su Guía 2005 al retraso puberal como indicación de solicitar el dosaje de ATG al presentarse el retraso puberal (27). Trastornos menstruales Periodos prolongados de amenorrea fueron detectados en mujeres recién diagnosticadas de EC, hallándose un riesgo 3 veces más elevado que en los controles: 43,9% vs. 11,4% (p <0,01) (19, 28). En mujeres italianas, el riesgo de amenorrea fue aún más elevado: OR 33 (IC95% 7,17-15,8 p<0,001), así como los riesgos de oligomenorrea, hipomenorrea, metrorragia y dismenorrea (29). • Menopausia precoz La reducción de la edad fértil de la mujer celíaca no tratada está dada por la menarca tardía y la menopausia precoz, secundarias a la desnutrición (19, 30). El Indice de masa corporal bajo y la hipoestrogenemia son responsables de la reducción del riesgo de neoplasias hormonodependientes: mama (OR 0,85; IC95% 0,72-1,01), endometrio (OR 0,60; IC95% 0,41-0,86) y de ovario (OR 0,89; IC95% 0,59-1,34) (31). • Infertilidad

En numerosos estudios se ha detectado EC en 4-8% de mujeres infértiles en quienes se han descartado causas anatómicas y endocrinológicas de la falta de progenie. Un estudio prospectivo realizado en 151 mujeres estadounidenses con infertilidad encontró EC en 5,9% de ellas (32). Resultados similares fueron encontrados en otras series: 2,7% en Finlandia, 3,05% en Sardinia, Italia, 2,65% en Arabia (33). La instauración de la dieta exenta de gluten ha logrado mejorar, en parte, las tasas de infertilidad (34). 48

Abortos a repetición Algunos estudios no encontraron mayor prevalencia de EC entre mujeres con esta patología (35); sin embargo, en otros, la frecuencia de EC en 217 mujeres rusas con abortos a repetición fue 4,1% (19, 36). Algunos investigadores han hallado una frecuencia de 8% y el riesgo de abortos fue elevado (RR 8,90; IC 95% 1,19-66,3) (34, 37-39). Restricción del crecimiento intrauterino Varios estudios han demostrado la asociación entre EC no diagnosticada y esta complicación obstétrica (34, 40-42). La frecuencia según Shah S et al es 15% (34). El peso medio de los recién nacidos de madres celíacas con ATG positivo y con gen HLA DQ2-DQ8 es en promedio 159 g menos que el peso de recién nacidos de madres no celíacas (49). Ante la aparición de RN de bajo peso, algunos autores recomiendan el tamizaje de EC en toda gestante, aún en las asintomáticas (44). Parto de pretérmino En una gran serie danesa se halló asociación significativa entre EC no diagnosticada y parto de pretérmino (OR 1,33; IC 95% 1,02-1,72) (34, 41). Hallazgo similar fue obtenido en otro estudio poblacional sueco, donde se encontró que entre los celíacos había 4,2% de posibilidades de haber nacido de pretérmino, en comparación con no celíacos (p 0,004). En el mismo estudio se halló que la cesárea de emergencia se asocia a mayor riesgo de desarrollo de EC en el futuro de esos recién nacidos, posiblemente por alteraciones en la microflora intestinal. Los defectos en la colonización intestinal de estos niños puede persistir por años e influir en la respuesta inmune del intestino y la función de barrera de esa mucosa (45). Bajo peso al nacer El riesgo de tener recién nacidos de bajo peso asociado a la EC no diagnosticada en una gran muestra de gestantes italianas fue muy alto (OR 6,97; IC95% 1,1-43,5). Notablemente, sólo 20% de ellas tenía síntomas gastrointestinales (34, 38, 39, 46). Otro estudio de casos y controles halló un riesgo similar (OR 5,84 IC95% 1,07-31,9) (37). Gestaciones con defectos del tubo neural Esta anomalía congénita fue detecta en 6,6% de mujeres celíacas sin tratamiento dietético (38). Se recomienda la búsqueda activa de EC en toda madre que concibe un feto con este defecto (47). Otros estudios, en cambio, no pudieron hallar la asociación entre estas dos patologías (48). Es común encontrar niveles séricos bajos de ácido fólico en mujeres recién diagnosticadas con EC (49). En las mujeres celíacas en edad reproductiva que no pueden ingerir los tradicionales cereales fortificados con ácido fólico y vitamina B12, es imperativo la suplementación en Medicina • Agosto 2014; Año IX Nº 9: 41-51

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de estos nutrientes en formulaciones farmacéuticas libres de gluten (50).

Malformaciones congénitas En un estudio poblacional sueco a gran escala se halló mayor riesgo de malformaciones congénitas en hijos de madres o padres celíacos (RR 1,15; IC 95% 1,05-1;26) (51) . Las malformaciones más frecuentemente descritas fueron el paladar hendido (52, 53) y los defectos cardíacos, (49) aunque se sabe que existen factores genéticos predisponentes (54). Mortalidad perinatal El mismo estudio poblacional sueco no halló riesgo significativo de mortalidad perinatal entre madres que no se conocían portadoras de EC durante la gestación y madres sin EC (RR 1,09 IC95% 0,95-1,26) (55). Disminución en la lactancia Es 2,5 veces más frecuentes en celíacas no tratadas que en no celíacas (37, 38, 56). Osteoporosis precoz Se presenta en 3,4% de los celíacos vs 0,2% de la población no celíaca (57). Está directamente relacionada a la deficiencia de absorción de calcio y vitamina D, aunque también intervienen los altos niveles circulantes de citoquinas. La IL-1 está aumentada en mujeres con EC activa, incluso en sus familiares, y se asocia con pérdida ósea (57). Los autoanticuerpos actúan contra la osteoprotegerina, encargada de disminuir el efecto de los osteoclastos (34). La osteoporosis detectada precozmente es una indicación de búsqueda activa de EC (10). Un meta-análisis demostró que el riesgo de fracturas es mucho más elevado en celíacos que en no celíacos (OR 1,43; IC 95% 1,15-1,78). La adherencia a la dieta sin gluten reduce el riesgo de fracturas a valores similares a las de la población general (34). En resumen, la búsqueda de EC se recomienda en mujeres premeopáusicas con osteoporosis y en postmenopáusicas con osteoporosis y síntomas sugestivos de EC (34). Síndrome antifosfolipídico La asociación entre EC y este síndrome fue descrita en muchas referencias. Entre casi 1000 sujetos con este síndrome se halló la presencia de marcadores para EC en 6,1%, mucho más que en sujetos sanos (1%) que actuaron de control (p 0,01) (59). En un estudio de celíacos y controles sanos, el anticuerpo IgA anticardiolipina es el más frecuentemente detectado (26% vs 4%), en comparación con los anticuerpos IgA e IgG anti beta 2 glicoproteina. Estos celíacos no presentaban al momento del estudio ninguna manifestación clínica del síndrome antifosfolipídico (60).

En otra investigación realizada en 50 sujetos con síndrome antifosfolipídico, se detectó EC silente en 14% vs 1% de controles (61). Por lo tanto, ante mujeres con abortos a repetición, trombosis arterial y/o venosa y anticuerpos antifosfolipídicos presentes, debería buscarse la presencia de EC (62).

Endometriosis Esta afección es común en mujeres con infertilidad: 20-50%. Su etiología no está completamente elucidada, pero la teoría más aceptada es la menstruación retrograda. Además, la endometriosis reúne criterios de una afección autoinmune como anormalidades en los linfocitos B y T, apoptosis, daño en los tejidos, aumento de interferón gamma e interleukina 6, predominio familiar asociado al antígeno HLA-DBRI. Algunos autores la consideran una enfermedad inflamatoria crónica del tipo de la artritis reumatoidea y enfermedad de Crohn (63). Existen algunos estudios poblacionales que demuestran la asociación entre EC y endometriosis. En Brasil, Aguiar FM et al encontraron en 2009 entre 120 mujeres con endometriosis que 2,5% eran celíacas, mientras en el grupo control solo 0,6% eran celíacas (64). Por otro lado, las mujeres celíacas tienen riesgo significativo (RR 1,39; IC 95% 1,1-1,7) de padecer endometriosis durante su vida reproductiva, como lo ha demostrado Stephansson O et al en 2011 en una gran numero de mujeres de Suecia (63). Contrario a tantas evidencias citadas arriba, algunos estudios no han encontrado asociación significativa en EC y abortos a repetición, restricción del crecimiento intrauterino, bajo peso al nacer ni partos prematuros (37, 65, 66).

Fisiopatología de las manifestaciones de Enfermedad Celíaca en la mujer Los mecanismos fisiopatológicos implicados en las manifestaciones de la EC en la mujer se deben a: • Estados de malnutrición • Aumento de la prolactina • Transglutaminasa tisular

Estados de malnutrición Son debidos a la mala absorción de nutrientes en personas que desconocen su condición celíaca o no realizan la dieta estricta sin gluten. Esto implicaría la deficiencia de diversos nutrientes, grasas necesarias para la esteroidogénesis, hipocalcemia responsable de la osteoporosis prematura y diferentes elementos necesarios para la organogénesis (28, 56). El zinc es un elemento imprescindible en la síntesis de ADN y su deficiencia disminuye la secreción de hormona folículo estimulante y luteinizante (34). Las necesidades de selenio aumentan durante la gestación y lactación y su deficiencia se asocia a infertilidad y abortos espontáneos en mujeres celíacas (34).

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Influencia de la Enfermedad celíaca en el ciclo vital de la mujer

La deficiencia en ácido fólico se relaciona con defectos del tubo neural y abortos espontáneos. La anemia gestacional por déficit de hierro genera disminución del trasporte de oxígeno (34).

Aumento de la prolactina Esta hormona ejerce su mayor acción en la lactación, pero se ha demostrado que interviene además en la reproducción, metabolismo graso, inmunomodulación y osmoregulación. La prolactina es un estimulador inmunológico y promueve la autoinmunidad al detener la selección de linfocitos B autoreactivos que ocurre durante su maduración en linfocitos B maduros. Por lo tanto, la prolactina ejerce un efecto antiapoptótico, aumenta la respuesta a los antígenos y mitógenos y aumenta la producción de inmunoglobulinas y autoanticuerpos (67). Las enfermedades autoinmunes se asocian frecuentemente a estados de hiperprolactinemia, responsables de galactorrea, menarca tardía y amenorrea (68).

Transglutaminasa tisular La ATG es una enzima distribuida por todos los tejidos. Una de sus funciones es la de catalizar la formación de proteínas. Representa el mayor autoantígeno de la EC (3, 5, 9, 42). Di Simone N et al han demostrado los efectos patogénicos de los anticuerpos contra la ATG en la placenta (69). Así se detectó que esos anticuerpos se ligan a las células endoteliales del endometrio humano y disminuyen la

formación de los vasos sanguíneos, en experimentos in vivo e in vitro. Este efecto inhibidor de la angiogénesis es mediado por la activación de la metaloproteasa 2 de la matrix, la desorganización del citoesqueleto, el cambio en las propiedades físicas y mecánicas de las membranas celulares y la inhibición de la fosforilación intracelular de kinasa reguladora de la activación de la señal extracelular (ERKs) y de la kinasa de activación focal (FAK). Así, la ATG inhibe la angiogénesis y la degradación de la matriz extracelular, necesarias para la formación de nuevos vasos. Los autoanticuerpos dirigidos contra la transglutaminasa tisular de las microvellosidades del sincitiotrofoblasto facilitan la apoptosis, y alteran directamente la función placentaria como el pasaje de nutrientes a través de laplacenta (42). Otros autores han demostrado la correlación directa entre los niveles elevados de ATG y el peso de los recién nacidos de madres celíacas, en comparación con las madres no celíacas (43). Los efectos adversos en la mujer en etapa reproductiva no se deben solamente a las deficiencias nutricionales sino también a los efectos autoinmunes de ATG. Es sabido que la transglutaminasa es una familia muy grande de enzimas distribuidas por todos los tejidos. La transglutaminasa placentaria estabiliza los fragmentos desprendidos del sincitiotrofoblasto permitiendo su fagocitosis. La interferencia de anticuerpos contra transglutaminasa disminuye esta fagocitosis y se liberan antígenos fetoplacentarios en la circulación materna, alterando el

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Revisión Clínica

Real R

reconocimiento del feto por el sistema inmune materno (34). Además, los anticuerpos contra la transglutaminasa alteran la función placentaria comprometiendo la transferencia de nutrientes, la dinámica celular, suprimen los factores de crecimiento y altera la función secretoria (70). Adicionalmente, se ha demostrado que la EC afecta la embiogénesis y el crecimiento fetal (66). Actualmente se recomienda la búsqueda activa de la EC en mujeres con antecedentes de las patologías arriba citadas o en grupos de riesgo de EC (18, 20, 34, 71, 72). La presencia de anemia en una gestante aumenta las probabilidades de una asociación a EC (73). La adherencia a la dieta sin gluten mejora sustancialmente el riesgo de padecer estas complicaciones en la edad reproductiva (19, 22, 34, 65). Algunos autores han hallado que el riesgo de abortos espontáneos se reduce 9,18 veces y el riesgo de bajo peso al nacer de 29,4% a cero (20, 37). Otros autores han encontrado que la falta de la dieta sin gluten aumenta el riesgo de recién nacidos pequeños para su edad gestacional (OR 1,31; IC95% 1,06-1,63), recién nacidos muy pequeños para su edad gestacional (OR 1,54; IC95% 1,17-2,03) y parto de pretérmino (OR 1,33; IC95%1,02-1,72). Estos hallazgos resaltan la importancia del diagnóstico de EC en la infancia y del tratamiento adecuado (74). Estas alteraciones del recién nacido no se deberían sólo a estados de desnutrición materna, sino también a desregulación de la transglutaminasa en la placenta, alterando las funciones trofoblásticas y la invasión normal del endometrio (70).

El Gineco-obstetra debe estar alerta ante la aparición de diarrea y pérdida de peso en el puerperio, pues la gestación puede ser un factor desencadenante de una EC silente (19, 49). No obstante, las afecciones en la vida sexual y reproductiva no siempre se asocian a la desnutrición. Se ha visto que la disregulación del sistema inmunitario es responsable de estas complicaciones y cuanto más se retrasa el diagnóstico, más complicaciones aparecen (20). Concluyendo, las posibilidades de complicaciones durante la gestación en celíacas sin tratamiento son significativas (OR 4,1; IC95% 2-8,6, p <0,0001) (29). La osteoporosis puede disminuirse significativamente si la EC se detecta antes de la adolescencia, periodo de mayor consolidación ósea (57). Finalmente, se coincide con Martinelli P et al (20) que proponen la búsqueda sistemática de la EC en todas las gestantes por los siguientes motivos: • es más frecuente que otras enfermedades tamizadas rutinariamente, • la mayoría de los casos son silentes u oligosintomáticos, • los criterios diagnósticos son claros y bien establecidos, • las graves consecuencias que acarrea la enfermedad, • la facilidad y efectividad del tratamiento dietético. Recibido: 20/04/14 Aprobado: 16/06/14

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La bibliografía completa se encuentra disponible en la Editorial y en la página Web: www.tendenciasenmedicina.com

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Puesta al día

Actualización en Estreñimiento Dr. José M. Masi Sienra Medico Gastroenterólogo. Director del Centro Enfermedades Digestivas Staff del Centro Endoscopia.Sanatorio San Roque. Asunción. Paraguay

Resumen: El estreñimiento crónico es un motivo de consulta frecuente, particularmente en mujeres. Dos fisiopatologías diferentes, a menudo interrelacionadas, se encuentran en su origen: los trastornos del tránsito y los trastornos de la evacuación. En el presente artículo se realiza una actualización del diagnóstico y la terapéutica del estreñimiento, promoviendo un abordaje estratégico gradual con medidas higiénico-dietéticas complementadas con tratamiento farmacológico.

Palabras clave: estreñimiento, causas, evaluación clínica, tratamiento.

Introducción El estreñimiento crónico (o constipación) es un motivo de consulta que, en la mayoría de los casos, provoca molestias pero que no amenaza la vida ni debilita al individuo. Habitualmente puede ser manejado a nivel de atención primaria con control costo-efectivo de los síntomas. Sin embargo, en algunos grupos de pacientes, como los añosos, el estreñimiento constituye un problema sanitario importante. Hay dos fisiopatologías que en principio difieren pero que se superponen en el origen del estreñimiento crónico: los trastornos del tránsito y los trastornos de la evacuación, que a su vez pueden ser causa una de la otra.

Definición y patogenia El estreñimiento es un síntoma no una enfermedad, el médico debe buscar sus causas.

Abstract: Chronic constipation is a common complaint, especially among women. Two different pathophysiology, often interrelated, are in their origin: transit disorders and disorders of evacuation. In this paper, an update of diagnosis and treatment of constipation is made, promoting a gradual strategic approach with hygienic-dietetic measures supplemented with pharmacological treatment.

Keywords: constipation, causes, clinical evaluation, treatment. Se define el estreñimiento como la presencia de menos de 3 deposiciones por semana. Se caracteriza por evacuaciones infrecuentes, expulsión de heces duras y escíbalos; esfuerzos y sensación de evacuaciones incompletas; puede requerir además posturas especiales y maniobras digitales para lograr la defecación.

Patogenia y factores de riesgo El estreñimiento funcional puede tener diferentes causas, yendo desde cambios en la dieta, actividad física o estilo de vida, hasta disfunciones motoras primarias producidas por miopatía o neuropatía colónica. El estreñimiento también puede ser secundario a un trastorno de evacuación. El trastorno de evacuación puede además asociarse a una contracción paradójica o espasmo involuntario del esfínter anal, lo que puede responder a un trastorno adquirido del comportamiento defecatorio, que se ve en dos tercios de los pacientes.

Fisiopatología del estreñimiento funcional Subtipo fisiopatológico

Característica principal, en ausencia de síntomas de alarma o causas secundarias 1. Estreñimiento por tránsito lento (CTL) Tránsito lento de las heces por el colon por: • Inercia colónica. • Disminución de la actividad colónica. • Hiperreactividad colónica. • Descoordinación de la actividad colónica. El tránsito colónico puede ser normal o prolongado pero 2. Trastorno de la evacuación. hay una evacuación inadecuada o difícil de las heces del recto 3. Síndrome de intestino irritable (SII) • Dolor abdominal, distensión, hábito intestinal alterado. con predominio del estreñimiento. • Puede aparecer en combinación con 1 o 2. Tabla 1

E-mail: jmasi@pla.net.py 54

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Puesta al día

Masi J

Posibles causas y condiciones asociadas al estreñimiento Obstrucción mecánica • Tumor colorrectal • Diverticulosis • Estenosis • Compresión externa por tumor u otra causa • Gran rectocele • Megacolon • Anomalías post-quirúrgicas • Fisura anal Trastornos neurológicos/neuropatía • Neuropatía autonómica • Enfermedad cerebrovascular • Deterioro cognitivo/demencia • Depresión • Esclerosis múltiple • Enfermedad de Parkinson • Patología raquídea Condiciones endócrinas/metabólicas • Insuficiencia renal crónica • Deshidratación • Diabetes mellitus • Intoxicación por metales pesados • Hipercalcemia • Hipermagnesemia • Hiperparatiroidismo • Hipopotasemia • Hipomagnesemia • Hipotiroidismo • Neoplasia endócrina múltiple II • Porfiria • Uremia Trastornos gastrointestinales y afecciones locales dolorosas • Síndrome de intestino irritable • Abscesos • Fisura anal • Fístula • Hemorroides • Síndrome del elevador del ano • Megacolon • Proctalgia fugaz • Prolapso rectal • Rectocele • Vólvulo Miopatía • Amiloidosis • Dermatomiositis • Escleroderma • Esclerosis sistémica Dietéticos • Dietas • Depleción de líquidos • Poca fibra • Anorexia (demencia, depresión) Misceláneos • Enfermedad cardíaca • Enfermedad articular degenerativa • Inmovilidad

Como factores protectores se señalan el ejercicio físico y la dieta rica en fibras. Otros factores aumentan el riesgo de estreñimiento (la asociación puede no ser causal): • Envejecimiento (aunque el estreñimiento no es una consecuencia fisiológica del envejecimiento normal) • Sexo femenino • Depresión • Inactividad física • Baja ingesta calórica • Bajos ingresos y bajo nivel educativo • Cantidad de medicación que recibe (independientemente de los perfiles de efectos adversos) • Abuso físico y sexual (Ver Tabla 1, 2 y 3)

Diagnóstico El estreñimiento es una afección común, si bien los individuos que consultan constituyen sólo una minoría. En Estados Unidos la afección es responsable de varios millones de consultas médicas por año, mientras que en el Reino Unido en 2006 los médicos generales emitieron más de 13 millones de recetas para laxantes. La ayuda de un especialista gastroenterólogo debería concentrarse en aplicar los recursos sanitarios de manera eficiente, identificando a aquellos pacientes que tienen probabilidades de beneficiarse de evaluaciones diagnósticas y tratamientos especializados.

Criterios diagnósticos para el estreñimiento funcional Un panel de expertos internacionales elaboró criterios uniformes para el diagnóstico de estreñimiento, los criterios de Roma III. (Ver Tabla 4) La historia médica y el examen físico en los pacientes con estreñimiento deberían enfocarse hacia la identificación de las posibles condiciones causales y síntomas de alarma.

Tabla 2

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Medicamentos que se asocian con estreñimiento Medicamentos de receta • Antidepresivos • Antiepilépticos • Antihistamínicos • Medicación antiparkinsoniana • Antipsicóticos • Antiespasmódicos • Bloqueadores de los canales de calcio • Diuréticos • Inhibidores de la monoamino oxidasa • Opiáceos • Simpatomiméticos • Antidepresivos tricíclicos Automedicación, medicamentos de venta libre • Antiácidos (que contengan aluminio, calcio) • Antidiarreicos • Suplementos de calcio y de hierro • Antiinflamatorios no esteroideos

Tabla 3 55

Actualización en Estreñimiento

Criterios de Roma III para estreñimiento funcional Criterios generales • Presencia durante por lo menos 3 meses durante un periodo de 6 meses. • Por lo menos una de cada cuatro defecaciones cumplen con criterios específicos. • Criterios insuficientes para síndrome. de intestino irritable (SII). • No hay deposiciones, o deposiciones rara vez disminuidas de consistencia. Criterios específicos: dos o más presentes • Esfuerzo para defecar. • Materias fecales grumosas o duras. • Sensación de evacuación incompleta. • Sensación de bloqueo u obstrucción anorrectal. • El individuo recurre a maniobras manuales o digitales para facilitar la defecación. • Menos de tres defecaciones por semana. Tabla 4

• Consistencia de las deposiciones. Esta evaluación es considerada como un mejor indicador del tránsito colónico que la frecuencia de las deposiciones La Escala de Forma de las Deposiciones de Bristol es una medida diseñada para ayudar a los pacientes a describir la consistencia de las materias fecales. • Descripción de los síntomas de estreñimiento del paciente; diario de síntomas: - Distensión abdominal, dolor, malestar; - Naturaleza de las deposiciones; - Movimientos intestinales; - Esfuerzo defecatorio prolongado/excesivo; - Defecación insatisfactoria. • Uso de laxantes, pasado y actual; frecuencia y dosificación. • Condiciones actuales, historia médica, cirugía reciente, enfermedad psiquiátrica.

Síntomas o situaciones de alarma • Cambios en el calibre de las heces. • Heces hempositivas. • Anemia ferropénica. • Síntomas obstructivos. • Pacientes mayores de 50 años no sometidos a tamizaje previo para cáncer de colon. • Estreñimiento de reciente instalación. • Sangrado rectal. • Prolapso rectal. • Adelgazamiento.

Exámen recomendado: colonoscopía

Tabla 5

• Estilo de vida del paciente, fibra en la dieta e ingesta de líquidos. • Uso de supositorios o enemas, otras medicaciones (de receta o de venta libre). • Exámen físico: - Tumoración gastrointestinal; - Inspección ano-rectal; - Impactación fecal: - Estenosis, prolapso rectal, rectocele; - Actividad paradójica o no relajante del músculo puborrectal; - Tumoración rectal. • De estar indicado: exámenes de sangre–perfil bioquímico hemograma completo, calcio, glucosa, y función tiroidea.

Síntomas de alarma El tacto rectal es un recurso diagnóstico que permite descartar enfermedades orgánicas y disinergia del piso pélvico. (Ver Tabla 5)

Indicaciones para las pruebas de tamizaje Sólo está indicado realizar estudios de laboratorio, imagenología o endoscopía y pruebas funcionales en los

Pruebas fisiológicas para estreñimiento crónico Prueba Fortaleza Estudio de Evalúa la presencia de tránsito tránsito colónico colónico lento, normal, o rápido; con marcadores barato y fácilmente disponible radioopacos

Debilidad Metodología inconsistente; se ha cuestionado su validez

Manometría anorrectal

Identifica trastornos de la evacuación, hiposensibilidad rectal, hipersensibilidad rectal, alteración de la complacencia, enfermedad de Hirschsprung

Falta de normalización

Prueba de expulsión del balón

Valoración simple y barata a la cabecera del paciente de la capacidad de expulsar heces simuladas; identifica trastornos de la evacuación

Falta de normalización

Comentario Útil para clasificar a los pacientes según los subtipos fisiopatológicos Útil para establecer diagnósticos de enfermedad de Hirschsprung, trastornos de la evacuación, e hiposensibilidad o hipersensibilidad rectal La prueba de expulsión con un valor normal no excluye dissinergia; debería interpretarse junto con los resultados de otros exámenes anorrectales

Reproducido con autorización de Rao SS, Gastrointest Endosc Clin N Am 2009; (19):117-39

Tabla 6

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Puesta al día

Masi J

Categorías de estreñimiento en base a la evaluación clínica Tipo de estreñimiento

Hallazgos típicos

• Historia del paciente, Estreñimiento de nada patológico en el examen o inspección física. tránsito normal, SII en el que • Dolor y distensión. predomina el estreñimiento • Sensación de evacuación incompleta. Estreñimiento por tránsito lento

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• Tránsito colónico lento. • Función normal del piso pélvico. • Esfuerzo defecatorio prolongado/excesivo. • Defecación difícil aún con deposiciones blandas.

Trastorno de la evacuación

• El/la paciente aplica presión perineal/vaginal para defecar. • Maniobras manuales para ayudar a la defecación. • Alta presión basal del esfínter (manometria anorrectal).

Estreñimiento idiopático/ orgánico/ secundario

Tabla 7

• Efectos colaterales conocidos de medicamentos. • Medicación que contribuye. • Obstrucción mecánica probada, trastornos metabólicos. • Exámenes de sangre anormales.

pacientes que presenten estreñimiento crónico severo o síntomas de alarma.

Medición del tránsito El estudio de retención de marcador de 5 días es un método simple para medir el tránsito colónico. Se ingieren marcadores en una ocasión y 120 horas después se mide lo que queda de los marcadores en una radiografía simple de abdomen. Varias compañías producen marcadores, pero estos también se pueden hacer de un tubo radiopaco que no implique riesgos para el paciente, cortándolo en pequeños trozos de 2-3 mm de longitud. Se puede colocar un número adecuado de marcadores (20-24) en cápsulas de gelatina para facilitar su ingestión. Cuando se evalúan los marcadores residuales a las 120 horas, si se constata la persistencia de más del 20% de los marcadores en el colon, significa que el tránsito esta retardado. La acumulación distal de los marcadores puede indicar un trastorno de la evacuación, y en los casos típicos de estreñimiento por tránsito lento casi todos los marcadores se mantienen y se observan tanto en el colon derecho como en el izquierdo. en Medicina • Agosto 2014; Año IX Nº 9: 54-63

Actualización en Estreñimiento

Manejo del Estreñimiento 1. Anamnesis del paciente + examen físico.

2. Clasificar el tipo de estreñimiento del paciente - ver Tabla 6 (Categorías de estreñimiento).

3. Abordaje médico en casos de estreñimiento de tránsito normal no complicada y sin síntomas de alarma.

• Fibra, leche de magnesia. • Agregar lactulosa/PEG. • Agregar bisacodilo/picosulfato de sodio. • Ajustar la medicación a demanda.

4. En estreñimiento resistente al tratamiento, las investigaciones especializadas a menudo pueden identificar una causa y orientar el tratamiento.

• Pruebas de sangre estándar y evaluación anatómica del colon para descartar causas orgánicas; manejar el estreñimiento subyacente que provoca la patología. • La mayoría de los pacientes tendrá una evaluación clínica normal o negativa y puede cumplir los criterios para SII de estreñimiento predominante. Estos pacientes probablemente se beneficien del tratamiento con fibras y/o laxantes osmóticos.

5. Si el tratamiento fracasa, continuar con pruebas especializadas (esto tal vez solo aplique al nivel de “recursos amplios”).

• Identificar CTL con un estudio de marcador radiopaco. • Excluir trastornos de evacuación con manometría anorrectal y prueba de expulsión del balón. • Evaluar defectos anatómicos con defecografía.

• Fibra, leche de magnesia, picosulfato de sodio/bisacodilo. • Prucaloprida, lubiprostona. • Si no mejora agregar lactulosa/PEG. • En el estreñimiento refractario, unos pocos pacientes altamente seleccionados pueden beneficiarse de cirugía. SII: Síndrome de intestino irritable; PEG: polietilenglicol; CTL: estreñimiento por tránsito lento. Tabla 8 6. Tratamiento de CTL con programas de laxantes agresivos.

Evaluación clínica La clasificación del estreñimiento de los pacientes debería ser posible en base a la historia médica, un correcto exámen y valoración de laboratorio. (Ver Tabla 7)

Como investigar el estreñimiento severo y refractario al tratamiento: Recursos: a) Anamnesis y exámen físico general. b) Examen ano-rectal. c) Registro de los movimientos intestinales durante una semana. d) Estudio del tránsito usando marcadores radiopacos. e) Prueba de expulsión del balón o defecatografía. Otros recursos para investigar a) Resonancia magnética (RMN), muy útil en estudio del piso pélvico. b) Manometría ano-rectal. c) Electromiografía (EMG) del esfínter. 58

Tratamiento del estreñimiento (Ver Tabla 8)

Abordaje graduado Una vez que se ha estudiado y descartado un estreñimiento orgánico y secundario, la mayoría de los casos pueden ser manejados adecuadamente con un abordaje sintomático. El abordaje graduado del tratamiento implica tres pasos progresivos. El primer paso del abordaje graduado se basa en recomendar cambios en el estilo de vida y la dieta, interrumpiendo o reduciendo medicaciones que producen estreñimiento y administrando suplementos con fibra u otros agentes formadores de volumen. Generalmente se recomienda un aumento gradual de la fibra (ya sea como suplementos estandarizados o incorporada en la dieta) y un aumento de la ingesta de líquidos. El segundo paso en el abordaje graduado es agregar laxantes osmóticos. La mejor evidencia es utilizar polieen Medicina • Agosto 2014; Año IX Nº 9: 54-63

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tilenglicol, pero también existe buena evidencia para la lactulosa. Las nuevas drogas lubiprostone y linaclotida actúan estimulando la secreción ileal, aumentando así el agua fecal. Prucaloprida también está aprobada en muchos países y en Europa. El tercer paso incluye laxantes estimulantes, enemas y fármacos proquinéticos. Se pueden administrar laxantes estimulantes por vía oral o rectal para estimular la actividad motriz colorrectal. Los fármacos proquinéticos también buscan aumentar la actividad de propulsión del colon, pero a diferencia de los laxantes estimulantes, que deben tomarse ocasionalmente, estos están diseñados para administrarse a diario.

Dieta y suplementos La modificación de la dieta en el estreñimiento crónico consiste en agregar fibras y suplementos de líquidos. Para lograr una dieta rica en fibras deben incluirse 25 g/día de fibras, que junto con suplementos de líquidos de hasta 1.5–2.0 L/día pueden mejorar la frecuencia de las deposiciones y disminuir la necesidad de laxantes. El uso de probióticos, con el objetivo de mejorar la microbiota y motilidad intestinal, reportan buenos resultados. No existen evidencias que las medidas vinculadas a la dieta y al estilo de vida tengan ningún efecto sobre el estreñimiento en los individuos de edad, mientras que los suplementos de fibra y los laxantes osmóticos simples habitualmente constituyen un manejo adecuado para el estreñimiento en estos pacientes. En los pacientes con dilatación colónica debe evitarse la suplementación con fibras. Los suplementos con psilio y lactulosa pueden ser útiles para el tratamiento del estreñimiento crónico. Los trastornos de evacuación responden mal a los programas de laxantes orales estándar. Si un trastorno de la evacuación interviene de manera considerable en el estreñimiento, debe considerarse biofeedback y entrenamiento de la musculatura pélvica. Entre los factores críticos para el éxito se encuentran el nivel de motivación del paciente, la frecuencia del programa de entrenamiento y la participación de un psicólogo conductista y un nutricionista.

Recientes reportes refieren buenos resultados con Linaclotide, fármaco que aumenta la motilidad y secreción de líquidos dentro de la luz intestinal.

Cirugía Si el tratamiento fracasa una y otra vez en el estreñimiento por tránsito lento, un grupo seleccionado de pacientes bien evaluados e informados pueden beneficiarse de la indicación excepcional de una colectomía total con anastomosis ileorrectal. Dicha indicación de colectomía debe establecerse en un centro terciario especializado y con experiencia. Pueden verse resultados decepcionantes, en los que el paciente puede quedar con incontinencia fecal y estreñimiento recurrente después de la cirugía, especialmente con trastornos de la evacuación. Son muy pocos los pacientes que se benefician de una colostomía (reversible) para tratar el estreñimiento.

Opciones para el tratamiento del estreñimiento crónico En Pacientes con estreñimiento crónico sin síntomas de alarma y con poca o ninguna sospecha de un trastorno de la evacuación, los principales síntomas serían deposiciones duras y/o movimientos intestinales infrecuentes.

Niveles de recomendación y evidencia para el tratamiento del estreñimiento Modalidades de tratamiento usados comúnmente para el estreñimiento Psilio Policarbofilo Agentes cálcico de volumen Salvado Metilcelulosa Polietilenglicol Laxantes osmóticos Lactulosa Agentes Dioctil humidificantes sulfosuccinato Bisacodilo/ picosulfato Laxantes de sodio estimulantes Senna Prucaloprida Lubiprostona Terapia de biofeedback para trastornos Otros de la evacuación Linaclotida Cirugía para inercia colónica severa

Tratamiento farmacológico Si falla el abordaje de la dieta, para promover la función intestinal en los pacientes con estreñimiento crónico se puede utilizar: • Polietilenglicol, 17 g/día de laxante durante 14 días. • Lubiprostone, 24 mg una o dos veces por día. Los agentes proquinéticos, por ejemplo, prucaloprida un antagonista de los receptores 5-HT4, pueden utilizarse en el SII con predominancia del estreñimiento. Los agentes laxantes sencillos, como leche de magnesia, senna, bisacodilo y los agentes que ablandan las heces pueden ser también una elección razonable para tratar el estreñimiento.

Nivel de recomendación y grado de evidencia Nivel II, grado B Nivel III, grado C Nivel III, grado C Nivel III, grado C Nivel I, grado A Nivel II, grado B Nivel III, grado C Nivel II, grado B* Nivel III, grado C Nivel I, grado A* Nivel I, grado A* Nivel

I, grado A

Nivel II, grado B* Nivel II, grado B

Adaptado de Rao SS, Gastrointest Endosc Clin N Am 2009; (19):177-39.

en Medicina • Agosto 2014; Año IX Nº 9: 54-63

Tabla 9 61

Actualización en Estreñimiento

Los recursos son: a) Asesoramiento nutricional (fibra y líquidos). b) Suplementación con fibras, psillium. c) Leche de magnesia, (hidróxido de magnesio en una solución acuosa), lactulosa. d) Laxantes estimulantes (bisacodilo mejor que senna) de uso transitorio. Otras opciones de tratamiento: a) Polietiglenglicol (peg). b) Lubiprostone. c) Proquinéticos (prucaloprida). d) Laxantes estimulantes (bisacodilo o picosulfato de sodio).

Tratamiento de los trastornos de la evacuación En pacientes con estreñimiento crónico sin síntomas de alarma pero con sospecha de un trastorno de la evacuación, los principales síntomas serán: • esfuerzo defecatorio prolongado, • sensación de evacuación incompleta, • deposiciones finas,

• sensación de bloqueo o • falla del tratamiento por estreñimiento con materias duras. Los recursos son: a) Asesoramiento nutricional y comportamental (fibra, líquidos, entrenamiento intestinal con horarios). b) Terapia para el estreñimiento crónico. c) Terapia de biofeedback. d) Evaluación quirúrgica. (Ver Tabla 9)

Conclusiones El desarrollo de una buena historia clínica, examen físico y la administración de recursos diagnósticos, nos puede llevar a una conducta terapéutica adecuada en el manejo del estreñimiento. Las opciones terapéuticas son múltiples; el uso adecuado y racional de las distintas drogas es el camino del éxito en el estreñimiento. Recibido: 02/05/14 Aprobado: 15/07/14

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Puesta al día

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Tratamiento con Lubiprostone en estreñimiento crónico -Experiencia en ParaguayDr. José Masi, Dr. Ariel Fretes* Objetivos Evaluar la eficacia y seguridad de Lubiprostone en adultos con estreñimiento crónico. Lubiprostone es un laxante derivado de la prostaglandina E1 que aumenta la secreción de fluidos intestinales y la motilidad intestinal.

adicional de los pacientes y un 9% (5 pacientes) a partir del cuarto día. Dos pacientes requirieron asociar otro tipo de laxantes.

Métodos El estudio se realizó sobre una población de 54 pacientes con estreñimiento crónico, 41 mujeres y 13 hombres, con edades de entre 17 a 72 años. Los pacientes recibieron Lubiprostone por vía oral en dosis de 24 mcg dos veces al día durante 4 semanas. El criterio de valoración principal de la eficacia fue el número de movimientos espontáneos del intestino (MIE), después de 1 semana de tratamiento. Otras evaluaciones incluyeron: • MIE en las semanas 2,3 y 4; • Características de la evacuación intestinal (EI) (consistencia y esfuerzo); • severidad del estreñimiento; • distensión abdominal; • sensación de malestar; • clasificación de la eficacia del tratamiento global y • evaluaciones de seguridad.

Resultados Los 54 pacientes tratados con Lubiprostone reportaron un mayor número de movimientos espontáneos intestinales dentro de la semana1, con una mayor frecuencia de MEI también informada en las semanas 2,3 y 4. Dentro de las 24 a 48 horas de la primera dosis del fármaco del estudio, el 78% de los que recibieron Lubiprostone (42 pacientes) reportaron MIE. Dentro de las 72 horas un 13 % (7 pacientes) *Asesor Medico de Dallas SA.

La consistencia de las heces, el grado de esfuerzo, y la severidad del estreñimiento han mejorado de forma significativa con el Lubiprostone. La evaluación de la efectividad del tratamiento informados por los pacientes, fue elevada. Los acontecimientos adversos más frecuentes relacionados con el tratamiento fueron: • náuseas (30%) 16 pacientes; • cefalea (11,7%), 7 pacientes; y • diarrea (15%), 8 pacientes.

Discusión En el estudio realizado sobre 54 pacientes con estreñimiento crónico, el tratamiento con Lubiprostone produjo una evacuación intestinal en la mayoría de los individuos dentro de las 24-48 horas de la dosis inicial y mejoró la frecuencia, así como otras características asociadas en las evacuaciones con el tratamiento a corto plazo (es decir, 4 semanas). Siendo, las náuseas el evento adverso más comúnmente reportado.

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Index Pravidel

Revisión Clínica

Los 10 errores más frecuentes en el manejo de la hipertensión arterial Dr. Edgardo Sandoya Médico Cardiólogo. Servicio de Cardiología. Asociación Española de Socorros Mutuos. Montevideo, Uruguay

Resumen: Las enfermedades cardiovasculares constituyen la principal causa de muerte y de discapacidad en nuestro país, con la mitad de esta última debida a enfermedad cerebrovascular. La hipertensión arterial, responsable de dos tercios de los accidentes cerebrovasculares, constituye un motivo de consulta muy frecuente. A pesar de contar con guías de práctica clínica y de haber implementado una serie de acciones para mejorar el control de la presión arterial, la gran mayoría de estos pacientes tiene cifras elevadas. En la presente revisión se analizan los errores más frecuentes en el manejo habitual de estos pacientes. Evitarlos mejoraría de forma sustancial la presión arterial de los hipertensos.

Abstract: Cardiovascular diseases are the leading cause of death and disability in our country, with half of the latter due to cerebrovascular disease. Arterial hypertension is responsible for two thirds of strokes, and constitutes a very common reason for consultation. Despite having clinical practice guidelines and have implemented a number of actions to improve control of elevated blood pressure, the vast majority of these patients have elevated levels.

Palabras clave: presión arterial, hipertensión, errores, manejo clínico.

Keywords: blood pressure, hypertension, errors, clinical management.

Introducción Las enfermedades cardiovasculares constituyen la principal causa de muerte(1) y de años vividos con discapacidad en Uruguay, siendo la enfermedad cerebrovascular responsable del 48% de éstos(2). Al mismo tiempo, nuestro país ostenta el triste privilegio de tener una de las tasas más altas de mortalidad por accidente cerebrovascular (ACV) en las Américas(3). La hipertensión arterial (HTA), responsable de más de dos tercios de los ACV, tiene elevada prevalencia en nuestro país afectando a un tercio de los adultos, cifra ésta que se eleva a 70% entre los individuos de 70 años o más(4), constituyendo la HTA uno de los motivos de consulta más frecuentes en el primer nivel de atención. A pesar de disponer de fármacos efectivos(5), de guías de práctica elaboradas por sociedades científicas(6-7), así como de acciones implementadas desde el Ministerio de Salud Pública (MSP) para mejorar su control(8), más del 70% de los hipertensos en nuestro medio tienen su presión arterial (PA) no controlada, no obstante se ha observado una ligera mejoría al respecto.(4) E-mail: edgardo.sandoya@gmail.com

Una investigación reciente, realizada en más de 600.000 pacientes hipertensos, mostró que mediante una estrategia multidimensional es posible conseguir que más del 80% de los hipertensos tengan cifras menores a 140/90 mmHg,(9) por lo que existe mucho espacio para mejorar la situación existente en nuestro medio. La asistencia de gran número de personas hipertensas (o supuestamente hipertensas) referidos en consulta durante años, junto a diversas investigaciones realizadas acerca del tema, muestran que en la clínica diaria existen frecuentes errores en el manejo de estos pacientes. En la presente revisión se presentan los 10 errores más habituales en el manejo de la HTA, que de evitarse, contribuirían a mejorar la actual situación.

No se determina la presión arterial en todas las consultas

Una investigación de años atrás mostró que al 42% de los pacientes no se les había medido la PA en la última consulta,(10) y en una reciente auditoría de historias clínicas realizada por la autoridad sanitaria en pacientes del sector privado, se comprobó que en solo: • 6% de los hipertensos asistidos en el primer nivel de atención se registró la PA en todas las consultas,

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Los 10 errores más frecuentes en el manejo de HTA

• en 33% de ellos se lo hizo de forma frecuente, mientras que • en 61% no se registró o se lo hizo de forma ocasional (11). Medir la PA en todas las consultas y registrar el valor observado es imprescindible para manejar a los pacientes con HTA, por lo que ello debe ser realizado por el médico de referencia y/o por el personal auxiliar correspondiente en cada contacto.

Se consideran las cifras de presión arterial sin atender a la circunstancia del paciente

Es frecuente recibir pacientes referidos a la consulta por haberles constatado valores elevados de PA. Cuando se les interroga acerca de la circunstancia en que la PA estaba elevada, muchas veces se comprueba que ello ocurrió en condiciones en que era esperable que así fuera: al llegar agitado a la consulta, en el contexto de una situación muy estresante, cursando una crisis de asma severa o padeciendo cefalea u otro dolor intenso. Si bien es correcto medir la PA a un paciente en toda circunstancia, tomar de decisiones a partir de ello debe atender a las circunstancias en que fue realizada la medida. Habitualmente será suficiente con mejorar el broncoespasmo, calmar el dolor y/o controlar la ansiedad para que la PA se normalice, pues el ascenso tensional es parte de una reacción de alerta acorde a la circunstancia, no siendo necesario intentar su descenso de forma abrupta. Por otro lado, en un individuo sin HTA conocida, el hallazgo ocasional de un valor de PA elevado no alcanza para catalogarlo como hipertenso, lo que recién puede establecerse luego de varias determinaciones separadas entre sí, al menos una semana en las que se comprueben cifras de PA ≥140/90 mmHg.

Se define la presión arterial a partir de una única medida

Muchas veces se reciben pacientes enviados por PA elevada, en los que luego de realizar la determinación de forma adecuada, ese hecho no se corrobora. En la mayoría de estos casos, al interrogar al paciente se comprueba que el valor de PA que motivó la derivación surge de una única medida. Esta forma de proceder es incorrecta, pues la medida de la PA generalmente desencadena una reacción de alerta que eleva las cifras, reacción que se atenúa al medirla en más de una oportunidad en la misma consulta. En una investigación realizada entre 2.070 adultos seleccionados al azar estratificados por rangos de edad, se midió la PA tres veces consecutivas en la misma visita(10). Si se hubiera considerado hipertensos a quienes tenían PA ≥140 mmHg en la primera medida, hubiera existido un 10% más de hipertensos - en términos relativos - que si se consideraba la segunda medida, y un 14% más que si se consideraba la tercera, lo que ilustra acerca de la influencia del número de medidas sobre la PA. 66

Es por ello que cuando en un paciente se encuentren cifras elevadas de PA, debe realizarse una segunda determinación un minuto después, y si entre ambas existe una diferencia >5 mmHg deben realizarse una o dos más y tomar en cuenta el valor más bajo o el promedio de ellas(12).

Se determina la presión arterial con una técnica de medida incorrecta

La medición de la PA es un acto asistencial relevante, pero su aparente sencillez y accesibilidad ha llevado a que se la realice de forma inapropiada, e incluso se lo haga parado en una farmacia, sin cuidado de ningún aspecto, en la feria, etc. Desafortunadamente es muy frecuente que en la práctica asistencial habitual la medida de PA realizada por el médico, o por la enfermera, sea realizada de forma incorrecta, lo que resta valor a las cifras encontradas. Para que los valores obtenidos sean confiables, es necesario medir la PA con técnica adecuada, lo que incluye(13): ambiente con temperatura adecuada, pues si la misma es muy baja determinará ascenso de la PA y si es muy elevada tendrá el efecto opuesto y un ambiente silencioso, puesto que si hay ruido ambiental no es posible auscultar los ruidos de forma correcta, y porque la conversación y los ruidos pueden elevar la PA del paciente. Para una correcta medida además es necesario considerar aspectos referidos al paciente: no haber bebido café, té, mate ni fumado en los 30 minutos previos a la medida, pues esto modifica los valores de la PA, no tener urgencia miccional, porque ello eleva la PA, remover la ropa del brazo que impida colocar el manguito por encima del pliegue del codo, estar sentado con la espalda apoyada en el asiento, pues si se estira sobre el escritorio la PA diastólica puede aumentar 6 mmHg(14), tener ambos pies apoyados en el suelo, dado que cruzar las piernas eleva la PA sistólica 2 a 8 mmHg(15), tener el brazo apoyado, pues si lo tiene en el aire, el esfuerzo isométrico aumentará la PA y la altura del brazo debe estar al nivel de la aurícula derecha (altura media del esternón), pues si está por debajo o por encima, la PA va a ser artificialmente alta o baja ≥10 mmHg respectivamente, lo que se debe a la presión hidrostática)(16). Asimismo, deben tenerse los siguientes cuidados durante la realización de la medida: ni el observador ni el paciente deben hablar, colocar el manguito 2 cm por encima del pliegue del codo y el estetoscopio por fuera, el manguito debe ser apropiado y su vejiga cubrir el 80% de la circunferencia del brazo. Si el paciente es muy obeso en Medicina • Agosto 2014; Año IX Nº 9: 65-70

Revisión Clínica

Sandoya E

Distribución de los valores de presión arterial en dos investigaciones Presión arterial sistólica (mmHg) 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 120 a 140

Casos del total con ese valor da PA sistólica Datos de la Datos de la asistencia investigación 32% 5% 1% 4% 2% 6% 1% 7% 2% 6% 6% 5% 1% 5% 1% 6% 1% 4% 2% 4% 30% 5% 1% 4% 1% 3% 1% 6% 1% 4% 2% 4% 1% 5% 1% 5% 1% 4% 1% 4% 16% 5% 100% 100% Tabla 1

debe emplearse uno de mayor tamaño, pues de lo contrario se obtendrán valores artificialmente altos (de no disponerse de uno adecuado es preferible colocar el manguito por encima de la muñeca y auscultar la arteria radial), tomar el pulso e inflar el manguito hasta 30 mmHg por encima de su desaparición, pues si la frecuencia cardíaca es baja pueden perderse los latidos iniciales y obtener cifras más bajas de las reales,

desinflar el manguito de modo que la PA baje 2 mmHg por segundo, pues de hacerlo más rápido se obtendrán valores que subestiman la sistólica y sobrestiman la diastólica, el primero de dos latidos consecutivos corresponde a la sistólica y su desaparición total a la diastólica. En los casos en que los ruidos siguen prácticamente hasta el 0, considerar a la atenuación de los ruidos (fase IV de Korotkoff), como la diastólica (tiempo atrás se discutía si debía considerarse la fase IV o la V como la diastólica, pero dado que toda la investigación epidemiológica y los ensayos clínicos referidos al tema emplearon la fase V, esto saldó la discusión) y registrar el valor a los 2 mmHg mas cercanos (al mmHg si se emplea un equipo electrónico) inmediatamente de realizada la medida, pues de modo contrario es frecuente no recordar de forma precisa el valor obtenido. La medida de la PA en la farmacia, si se realiza de manera apropiada, puede contribuir a mejorar el control de la HTA, como ha sido demostrado por investigaciones al respecto(17). Más aun, en la ciudad de Chicago (EEUU), una investigación prospectiva con distribución al azar mostró que la medida de PA realizada en un lugar no relacionado con la atención de salud mejoró el control de los pacientes hipertensos. En dicha investigación, peluqueros barriales fueron entrenados para medir la PA, dar consejos de salud y recomendar la visita al médico si encontraban PA elevada, lo cual se tradujo en mejor control de la PA(18). Este caso no se plantea como modelo a imitar, sino como ejemplo de que es posible medir la PA de forma adecuada incluso fuera del consultorio y por personas ajenas al área de la salud.

Se registra la presión arterial con equipos en condiciones desconocidas

Muchos de los equipos que se emplean en la práctica cotidiana no están certificados de la forma que ha establecido la autoridad sanitaria nacional, por lo que no se sabe si sus medidas son apropiadas(19,20). Los equipos de mercurio, los que constituyen el gold standard para la medida, están siendo sustituidos por los riesgos de contaminación con

Dallas Cuorex

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Los 10 errores más frecuentes en el manejo de HTA

este metal (21). Los equipos aneroides constituyen uno de los sustitutos para los de mercurio, debiendo sus condiciones de medida ser verificadas cada dos años dado que estos equipos tienen mayor tendencia a perder su calibración (22) . Los equipos semiautomáticos electrónicos constituyen una alternativa válida para la medida de la PA, siempre que hayan sido validados de acuerdo a alguno de los protocolos internacionales aceptados, lo que es sencillo de verificar en la Web(23,24). El empleo de equipos electrónicos tiene la ventaja que elimina los errores del observador, tales como la tendencia al redondeo, los relacionados a problemas auditivos y los debidos a diferencia de altura entre los ojos del observador y la columna de mercurio. El empleo de esfigmomanómetros que no se hayan verificados en su funcionamiento plantea la interrogante acerca de los valores obtenidos, por lo que solamente deben emplearse equipos certificados.

Se registra la presión arterial de forma imprecisa

Es una norma de uso muy extendida que se registre la PA redondeando sus valores de 10 en 10 mmHg, cuando los equipos permiten medir cada 2 mmHg en los de mercurio y aneroides y cada 1 mmHg en los electrónicos. Esta tendencia al redondeo no permite conocer cuales son las cifras reales de la PA del paciente ni determinar cual es la evolución de su PA. Esta forma de proceder está tan arraigada, que incluso se registra la PA en cifras redondeadas al medirla mediante equipos electrónicos. En una investigación con PA medida en la asistencia habitual con equipos electrónicos

aprobados, el grueso de los valores registrados de PA sistólica se concentró en 120, 130 o 140 mmHg(25), algo poco esperable considerando la distribución continua de las cifras de PA en la población. Al analizar la distribución de las cifras de PA sistólica entre 120 y 140 mmHg comparando lo observado en este estudio y en una investigación prospectiva que también utilizo equipos electrónicos validados(26), resulta evidente la tendencia al redondeo en la primera de ellas (Ver Tabla 1).

No se educa al paciente acerca de la presión arterial ni de la hipertensión arterial

Es muy frecuente que los pacientes concurran preocupados porque su PA “nunca es la misma” o porque en una medida la PA estaba muy elevada. Es necesario informar que la PA es una variable, que fluctúa permanentemente, y que lo importante es que la mayor parte del tiempo esté por debajo de 140/90 mmHg, dado que los riesgos sobrevienen si se mantiene elevada durante años y no por estar alta en una medida ocasional. Cuando se explica esto en detalle, la mayoría de los pacientes quedan aliviados de su preocupación y muchos se manifiestan agradecidos al tomar conocimiento de ello. Cuando se conoce que la HTA aumenta el riesgo de ACV, mejora el grado de control de la PA entre los hipertensos (RR 1,78; IC 95% 1,10 a 2,87). En cambio no sucede lo mismo con el conocimiento del riesgo de infarto de miocardio, hecho que no tuvo impacto (RR 1,18; IC 95% 0,64 a 1,62)(27). Dado que solamente 20% de los hipertensos conocen el riesgo de ACV que se asocia a su enfermedad, reiterar esto regularmente en la consulta

Relleno

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Revisión Clínica

Sandoya E

Valores de normalidad de la presión arterial medida de diferente forma Forma de medida Médico Enfermera Automedida domiciliaria Monitoreo ambulatorio de 24 h

Valor normal <140/90 mmHg <140/90 mmHg <135/85 mmHg <130/80 mmHg Tabla 2

podría mejorar su adherencia al estilo de vida apropiado y a la medicación indicada.

Se realiza un manejo cosmético de la presión arterial elevada

Desde el advenimiento de las emergencias prehospitalarias, la PA elevada fue uno de los motivos de consulta más frecuente. Desde mediados de los 80 a todo paciente asistido por esta causa se le administraba nifedipina sublingual, lo que muchas veces determinaba descensos pronunciados, que obligaba a tomar medidas para revertirlos. Investigación al respecto mostró que la nifedipina de acción corta se asociaba a un aumento de los eventos cardiovasculares, por lo que fue retirada(28). En el día de hoy, no existiendo evidencia que soporte la necesidad del empleo de fármacos por vía sublingual en esta situaciones, igual se continua con la misma práctica. Las únicas situaciones donde debe procederse al descenso de la PA de forma rápida es ante una emergencia hipertensiva (PA >180/120 mmHg y daño de órgano blanco

agudo) como el edema agudo de pulmón o la disección aórtica, debiendo este descenso ser realizado, de preferencia, en un ambiente hospitalario. En otras emergencias hipertensivas como el ACV, la encefalopatía hipertensiva, la eclampsia y la falla renal aguda los pacientes deben ser manejados en un ambiente de cuidados intensivos donde se manejarán las cifras de PA, sin que sea necesario tratar de descenderlas en el contacto inicial con el paciente. El resto de los casos con PA elevada y sin daño de órgano blanco agudo constituyen urgencias hipertensivas, las que frecuentemente se asocian con la reducción o discontinuación del tratamiento y con la ansiedad(12). Dado que las emergencias hipertensivas constituyen situaciones poco frecuentes (en una revisión de 15.000 consultas por PA elevada en una emergencia prehospitalaria,<1% correspondieron a una emergencia hipertensiva [E. Sandoya, datos no publicados]), en la mayoría de los casos es suficiente con la reinstalación o la intensificación del tratamiento farmacológico y el manejo de la ansiedad, no teniendo indicación el descenso de PA brusco y transitorio. Lo adecuado en estas situaciones es dedicar unos minutos a explicar al paciente los riesgos a largo plazo de la HTA y a tranquilizarlos acerca de la ausencia de riesgos de la PA transitoriamente elevada, en particular cuando hay clara causa que explique ese ascenso. Por otro lado, esta forma de manejo episódico de la PA elevada hace que muchos hipertensos descuiden la toma regular de sus antihipertensivos o abusen del sodio, confiando en que la emergencia móvil le va a bajar las cifras de PA. Esto lleva a que pasen largos periodos con cifras de PA inadecuadas y cortos episodios con descensos más o menos pronunciados, lo que no previene los daños asociados a la HTA.

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Los 10 errores más frecuentes en el manejo de HTA

No se tiene en cuenta el plazo de acción de los fármacos antihipertensivos

Es frecuente recibir pacientes enviados en consulta porque los antihipertensivos administrados no le surten efecto, cuando era esperable que ello así sucediera. Debe tenerse presente que cuando se administra un antihipertensivo, este va a tener su efecto pleno luego de 3 a 4 semanas de su empleo, lo que debe ser advertido al paciente. Si bien existen pacientes, en general aquellos con HTA leve no tratada, en los que la administración de antihipertensivos surte efecto a pocos días del inicio de su empleo, estos constituyen la excepción y no la regla. Por ello es necesario explicar claramente al paciente que esto será así, y que ello no acarrea riesgo para su salud, y antes de decidir asociar otro fármaco o aumentar la dosis del ya indicado esperar los plazos mencionados. Es importante siempre hacer hincapié en que los efectos deletéreos de la PA elevada sobrevienen luego de años, al igual que lo que sucede con el colesterol o la glucemia elevados, un concepto que la mayoría de los pacientes no manejan, lo que le genera preocupación y determina muchas consultas que podrían haber sido evitadas de tener incorporado este conocimiento.

No se maneja el límite de normalidad de la autotoma domiciliaria de la presión arterial

Es frecuente que los pacientes concurran a la consulta con una lista de medidas de la PA y que se les manifieste que son adecuadas si rondan los 140/90 mmHg, pero ello no

es correcto. La automedida domiciliaria excluye el componente de estrés que presenta la medida en consultorio, ya sea esta realizada por médico o enfermera(29), por lo que los valores normales en domicilio son más bajos, correspondiendo a menos de 140/90 mmHg de la normalidad en el consultorio y menores a 135/85 mmHg en domicilio. De igual forma, el promedio de la PA medida en forma ambulatoria durante 24 horas tiene un límite de normalidad inferior, dado que incluye las mediciones nocturnas período en que la PA es más baja (Ver Tabla 2)(30).

Conclusiones La hipertensión arterial constituye un importante problema de salud pública en nuestro país, lo que determina una pesada carga de muerte y de años vividos con discapacidad entre la población. Diferentes errores que se cometen en la práctica habitual, tales como no medir la PA en todas las consultas, no atender a la circunstancia en que se mide la PA, realizar la medida de la PA de manera incorrecta, no educar a los pacientes así como el uso inapropiado de fármacos, contribuyen a que más del 70% de los hipertensos tengan cifras de PA >140/90 mmHg. Dado que estos errores dependen fundamentalmente de lo que cada uno hace en su práctica diaria, tomar conciencia y modificar las actitudes habituales podría contribuir a mejorar de manera importante la actual situación. Recibido: 2/9/2013 Aprobado: 29/9/2013

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Farmacia Mayo

Index Hidrasec

Caso Clínico

Esófago de Barrett y cirugía anti-reflujo – Caso clínico y puesta al día – Prof. Dr. Juan Bautista Wasmosy Monti Cátedra de Semiología Médica. Universidad Nacional de Asunción. Académico de Número. Academia de Medicina del Paraguay.

Resumen: El esófago de Barrett es una complicación frecuente del reflujo gastroesofágico crónico y es un factor predisponente para el adenocarcinoma de esófago. El diagnóstico se sospecha por la endoscopía mediante los Criterios de Praga, y la confirmación la da la anatomía patológica que demuestra la presencia de metaplasia intestinal, reemplazando al epitelio escamoso estratificado en el tercio distal del esófago. El seguimiento con endoscopía y biopsias escalonadas permite la detección de su evolución a la displasia leve, grave y al adenocarcinoma. En la displasia grave, existen tratamientos alternativos a la cirugía de resección. La regresión con la cirugía anti-reflujo se observa sobre todo en el Barrett de segmento corto. Aún así, estos pacientes deben ser controlados con endoscopía y biopsia cada 2 años y cada año si hay displasia leve, porque en el seguimiento a largo plazo, puede aparecer displasia leve o grave o incluso adenocarcinoma. Se presenta un caso clínico que fue intervenido quirúrgicamente por esta patología, realizando un seguimiento al año y encontrándose una regresión del Barrett, en forma completa. Se realizó una revisión bibliográfica en la que fueron consultados artículos de revisión, guidelines, metanálisis, estudios comparativos retro y prospectivos, así como publicaciones relevantes hasta el año 2013.

Abstract: Barrett’s esophagus is a common complication of chronic gastro-oesophageal reflux and is a predisposing factor for esophageal adenocarcinoma. The diagnosis is suspected according Praga criteria, and the confirmation is given pathology demonstrating the presence of intestinal metaplasia, replacing the stratified squamous epithelium in the distal third of the esophagus. Follow-up with endoscopy and biopsies staggered enables detection of their evolution to mild, severe dysplasia and adenocarcinoma. In severe dysplasia, there are alternative treatments to surgical resection. Regression with anti reflux surgery is seen mostly in shortsegment Barrett. Still, these patients should be monitored with endoscopy and biopsy every 2 years and each year if mild dysplasia, because in the long term monitoring, mild or severe dysplasia or even adenocarcinoma may appear. A pacient that underwent surgery for this condition, tracking a year and finding a regression of Barrett, is presented in full. A literature review was performed, consulting review articles, guidelines, metananálisis, retro and prospective comparative studies, as well as relevant publications up to 2013.

Palabras Clave: Barrett de esófago, cirugía anti-reflujo, endoscopía esofágica.

Keywords: Barrett’s esophagus, anti reflux surgery, esophageal endoscopy.

Introducción El esófago de Barrett es sospechado por la endoscopía utilizando los criterios de Praga y confirmado posteriormente con la biopsia que muestra una metaplasia intestinal a diferentes alturas en el esófago distal (9-12). En función de ello se clasifica en esófago corto (menos de 3 cm a partir del cardias) y esófago largo (más de 3 cm) (9). E-mail: jbwasmosy@hotmail.com

Anteriormente se admitía que solo el esófago de segmento largo era una antesala al adenocarcinoma, pero Sharma(1) ha demostrado que también se ve en el segmento corto. La incidencia de desarrollar un cáncer en el Barrett es de 0,5 a 1% por persona por año, según Sharma, y es por lo tanto 20 a 60 veces mayor el riesgo que en la población general. Por cada 170 Barrett, uno evoluciona al adenocarcinoma (4, 5, 6, 13, 14, 15). Sólo el 10% de los pacientes con Barret harán adenocarcinoma en su evolución y el resto fallecerá de otras causas (Burdiles-Murray) (7, 8).

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Esófago de Barrett

El reflujo crónico es común en la población adulta, (10 a 12%) pueden experimentar síntomas. El 10% de los pacientes a quienes se realiza una endoscopía tienen Barrett cuando tienen un reflujo crónico (3).

Epidemiología El Barrett aparece en una edad promedio de 50 a 60 años, siendo más frecuente en varones que en mujeres 13:1. En cuanto a la raza, la prevalencia es mayor en la raza blanca que en la hispana o negra en USA ( Kudo (7), Castell (13) , Abram S (16)). La enfermedad es una afección adquirida, pero pueden existir factores genéticos y ambientales que influyen sobre los cambios de metaplasia en el esófago. Su incidencia ha sido estimada en 23 por cada 100.000 habitantes.

Factores de riesgo y asociaciones El principal factor que ocasiona el Barrett a nivel del esófago inferior es el reflujo ácido, como lo encuentra DeMeester (20). Cuanto mayor es el mismo en su score, mayor riesgo que se transforme el epitelio normal del esófago en metaplasia intestinal. También afirma el mismo autor que existe a veces o concomitantemente, un reflujo biliar que modifica la mucosa. Hay mayor riesgo cuando este reflujo se inicia precozmente y tiene sobre todo una duración más prolongada: 5, 10 o más años de síntomas (3). Sin embargo, se debe admitir que en el 40% de los pacientes el Barrett es asintomático (17). Los síntomas de reflujo son sobre todo nocturnos. Las complicaciones son la úlcera péptica y la estenosis. Una presión basal del esfinter esofágico inferior (EFI) es baja, por debajo de 10 mm Hg (3). La asociación con hernia hiatal grande se ve en los mayores de 3 cm de diámetro (3). Son también factores de riesgo el sexo masculino, raza blanca y edad mayor de 50 años (3). Son incidentes los factores ambientales como el tabaquismo y alcoholismo (3). En los pacientes operados de reflujo por técnica de Nissen (funduplicatura de 360º) o mismo por Barrett, con el tiempo pueden evolucionar a un adenocarcinoma (20, 21, 22).

Sintomatología El esófago de Barrett presenta la misma sintomatología del reflujo gastroesofágico: 1. Síntomas Típicos: pirosis y regurgitación 2. Síntomas Atípicos: dolor precordial, síntomas laríngeos (ronquera, afonía) y pulmonares: asma en personas mayores y sin antecedentes en la infancia, sin relación con las estaciones del año y sobre todo matutino al despertarse, que no mejora con broncodilatadores o corticoides; tos seca. 3. Complicaciones: estenosis, úlcera péptica. 74

Como se señaló, Gerson (23) encuentra que el 40% de los pacientes con Barrett son asintomáticos. La Asociación Americana de Gastroenterología, con Sampliner, aconseja en toda persona de más de 50 años con síntomas de reflujo realizar una endoscopía alta con el objeto de realizar una pesquisa de Barrett (9, 10).

Diagnóstico Los criterios endoscópicos de Praga establecidos en 2004, han permitido definir con mayor claridad el reconocimiento del esófago de Barrett tanto en extensión circunferencial (Sigla C), como en longitud (Sigla M), ya sea como islotes, lenguetas o islas (1, 2) así como clasificarlo en Grados. (Ver Figura 1) La presencia de una hernia del hiato puede alterar la anatomía endoscópica y hacer difícil la localización precisa de la unión esófagogástrica en la línea Z (3). La utilización de la cromoendoscopia con lugol, azul de metileno o indigo carmín (24) o magnificación (25), como el NBI pueden ayudar a definir con más precisión el límite entre las dos mucosas, así como el área de metaplasia intestinal.

Vigilancia y seguimiento endoscópico y biópsico Para confirmar el diagnóstico de Barrett o displasia, de acuerdo al protocolo del Colegio Americano de Gastroenterología, los pacientes necesitan biopsias escalonadas cada 2 cm en los cuatro cuadrantes a partir del cardias, dado que la displasia en el Barrett aparece en forma de parches y se necesita un patólogo con experiencia para identificar la displasia y su grado: leve o severo. Cuando ésta última se presenta, se necesita la opinión de otro patólogo para tratar a estos pacientes. La endoscopía de alta resolución, como la de Banda Estrecha NBI, permite evaluar una mayor área y detectar una displasia o una neoplasia con mayor precisión, por su aspecto irregular, erosión, úlcera, nódulos, etc (25).

Tratamiento del Barrett El objetivo del tratamiento es: • control de los síntomas, • prevención del reflujo y por ende, • reducir el riesgo del desarrollo de la progresión a la displasia y al adenocarcinoma, así como, • la mejoría de la esofagitis y de sus complicaciones. Con el tratamiento médico los síntomas pueden ser controlados, pero no asegura la normalización del Ph esofágico, lo que ocurre únicamente en el 38% de estos pacientes. La importancia del control del reflujo se demuestra por el efecto del reflujo ácido sobre la proliferación celular a través de la regulación de la protein-kinasa y su rol en la disminución de la apoptosis en las células expuestas al ácido (3). A pesar de algunas publicaciones de tratamiento médico exitoso con inhibidores de la bomba de protones en el en Medicina • Agosto 2014; Año IX Nº 9: 73-80

Caso Clínico

Wasmosy JB

Criterios de Praga Figura 1

1. 4 5

=29cm

=33 cm

Localiza la unión gastroesofágica por la situación del endoscopio a nivel de: - Final de los pliegues gástricos - Escotadura del esfinter

Buscar desplazamiento de la unión escamocolumnar por encima de la unión esofagogástrica

34 36

=36 cm

4. 5. 6.

Los islotes de mucosa columnar no contribuyen a la medición. Si las áreas son menores de 1 cm se nombrarán como < 1 cm

Barrett (26-33), la mayoría de los autores opinan que se mantiene el pH bajo en estos pacientes, lo que contribuye al desarrollo posterior de la displasia y del adenocarcinoma. En función de ello, la mayoría de los autores (30-45) prefieren la cirugía anti-reflujo, la funduplicatura total de 360º de Floppy-Nissen como tratamiento de elección en esta enfermedad, pues controla los síntomas, previene el reflujo ácido y biliar y en trabajos prospectivos muestra una superioridad al tratamiento médico, no sólo por suprimir los síntomas, sino por corregir los mecanismos anatómicos alterados que ocasional el reflujo. Para Csendes (41) los mejores resultados se observan en Barrett de segmento corto. Bower (37) en su trabajo con un número importante de pacientes observados en 5 años y un seguimiento de 2 años luego de operados, encuentra sobre un total de 337 pacientes éxito en la sintomatología del 97%, un 5,6 % de progresión a la displasia, ningún caso de adenocarcinoma, y una gran regresión tanto de la metaplasia cardial, fúndica y del Barrett de segmento corto. Csendes (41) hace una crítica a este trabajo en sí, al igual que en los primeros resultados publicados de regresión con la cirugía en los estudios de Radigan en 1977, Brand en 1980, Ranson en 1982, Skinner en 1983, Hale en 1985. Se hace alusión al escaso número de casos con un promedio de 10 a 14 pacientes y regresión parcial o completa del Barrett en 8,6 % como promedio.

La hernia hiatal se distingue identificando la impresión diafragmática de la unión gastroesofágica

Mide la inserción del endoscopio en el punto de mayor extensión circunferencial de mucosa con sospecha de metaplasia Mide la inserción del endoscopio en el punto de mayor extensión, máxima de mucosa con sospecha de metaplasia Resta las longitudes de inserción circunferencial y máxima de la longitud de la unión gastroesofágica :36 cm - 33 cm = C3 :36 cm - 29 cm = M7 Prague C3 y M7

Otros autores como Gursh (37) en 2003, Zaninotto en 2005, Celschlager y el propio Csendes en 2007, encuentran regresión en 33% como promedio, la mayoría en segmento corto, y casi ninguna en segmento largo. (Ver Tabla 1) Estos trabajos permiten concluir como lo afirma Csendes (41) que: 1. Cuando el Barrett es de segmento corto, mayor es la regresión en comparación a cuando es de segmento largo, sólo el 10%. 2. No hay progresión al adenocarcinoma en el segmento corto. 3. En los pacientes con displasia y segmento corto, no hay progresión a la displasia grave y menos al adenocarcinoma. En la displasia de segmento largo, en donde a veces hay un reflujo tanto ácido como biliar (45) con el estudio del pH y del bilitest, aconseja la derivación duodenal (39) en donde obtiene una regresión de la displasia leve en el 40%, no existiendo progresión a la displasia grave. Estos pacientes necesitan de un seguimiento a largo plazo con endoscopías y biopsias, pues tanto el autor como Corey (46), encuentran algunos casos de adenocarcinoma.

Prevención del cáncer con cirugía anti-reflujo De Meester (20) cita un estudio sueco prospectivo sobre 85.526 pacientes con diagnóstico de reflujo, comparado

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Esófago de Barrett

con la población general y con un seguimiento a 10 años. Encuentra que con la cirugía anti-reflujo no hay evidencia que el riesgo de cáncer disminuya y que la presencia de adenocarcinoma post-cirugía es muy baja, y es debida a la persistencia o a la recurrencia del reflujo. Existen otros factores que pueden contribuir a que con la cirugía el riesgo de cáncer no disminuya, como son la obesidad y el tabaco.(37 Así, Gurski (37) estudia 91 pacientes, 52 con Barrett sin displasia y 25 con displasia leve, sometidos a cirugía. Los compara con un grupo control bajo tratamiento médico de 14 pacientes, realizando controles endoscópicos y manométricos. El estudio muestra a los 18 meses post-cirugía una regresión histológica en 36,4%, y de la displasia leve una regresión del 58%. Afirma además que en los Barrett de segmento corto existe una regresión de 58%, y en el segmento largo apenas 20%. En conclusión, Gurski expresa que la regresión depende de la longitud o del segmento del Barrett y del tiempo de seguimiento, con un mínimo 5 años. En el seguimiento a 5 años sólo los pacientes con Barrett de segmento largo progresaron a displasia, a displasia leve la mayoría y escasos a displasia grave, mientras ningún caso evolucionó a adenocarcinoma. También tiene en cuenta el índice de masa corporal > de 25 o 30. Este trabajo tiene una limitación, que la regresión ocurre tanto en metaplasia cardial como intestinal. Pero lo más resaltante de este trabajo es “definir la regresión”, no tanto por la regresión de la imagen de los criterios de Praga, de circular a islotes o lengüetas, o reducir su altura en segmento, sino que para definir la regresión: es necesario la desaparición total o parcial de la metaplasia intestinal. La metaplasia fúndica o cardial no se incluye en la definición pues ambas no son precursoras del adenocarcinoma. En trabajos de DeMeester (49), al principio solo había una regresión de la metaplasia cardial y no intestinal, que es la que define al Barrett. Posteriormente, otros trabajos del mismo autor concluyeron con la misma experiencia de Gurski. Los Drs. Loviscek, Gelschlager y Pellegrini (42), evaluaron 82 pacientes de la base de datos de la Universidad de Washington con diagnóstico de Barrett, sometidos a cirugía y con seguimiento a 8 años. Encuentran en esta serie éxito en la sintomatología en el 87%, mejoría del Score de DeMeester en la phmetría, un descenso de 54 a 9 en

la manometría, un aumento de la presión del EEI de 8,5 a 16,5 mm hg y regresión histológica en 23%. Todos los pacientes con regresión completa, es decir desaparición de la metaplasia intestinal, fueron encontrados en los Barrett de segmento corto, y una progresión a la displasia leve sólo fue observada en el 5,4 % en los pacientes con segmento largo. Ningún caso tuvo progresión ni a la displasia grave ni al cáncer. En conclusión: como los otros autores, concluyen que los factores pronóstico en la regresión se deben a la normalización del reflujo ácido y la localización en segmento corto. En la revisión más importante de la base de datos de Medline en 39 años, sobre un total de 2.939 pacientes publicados, 700 con tratamiento médico y 996 con cirugía, considerando 3.711 pacientes/año de seguimiento, Chang (48) y colaboradores encuentran una incidencia de cáncer de 2,8 por 1.000 pacientes/año, comparado con grupos control de tratamiento médico de 6,3. En estudios controlados randomizados la incidencia post-cirugía es de 4,8 y en tratamiento médico de 6,5 (P= 0, 320). La progresión es 2,9 con la cirugía y de 6,8 con tratamiento médico. En cuanto a la regresión, 15,4% con cirugía y 1,9% con tratamiento médico. Estos resultados surgen de 2.011 resúmenes de 100 artículos seleccionados por 25 expertos en el tema. La conclusión que llegan los autores es la siguiente: 1. La cirugía anti-reflujo parece no reducir o prevenir la incidencia de cáncer, comparada con el grupo control. 2. La regresión se observa más en el de segmento corto. 3. La progresión está en relación con el grado de displasia. 4. La presunción de la incidencia del riesgo de cáncer en el Barrett está en relación con el número de pacientes sometidos a un seguimiento a largo plazo, a la longitud del segmento del Barrett y a la edad avanzada de los pacientes, y al mayor score de Demesster de la phmetría. 5. La cirugía anti-reflujo es superior al tratamiento médico en el Barrett. En los estudios de control a largo plazo post-cirugía antireflujo en el Barrett, Cory (50) evalúa con un metanálisis si la incidencia del adenocarcinoma disminuye o progresa. A esta pregunta parecen responder Miros (51) y Csendes (52) con seguimientos a largo plazo, observando displasia leve y grave, pero una muy baja incidencia de adenocarcinoma, según afirma el primero de los nombrados. Estos autores

Regresión Barrett corto versus extenso post cirugía antirreflujo Primer autor Oelshlager Gurski Zaninotto Biertho Csendes

Año 2003 2003 2005 2007 2007

Reg. SSBE 30/54 (55%) 11/32 (34%) 6/11 (54%) 23/59 (39%) 20/31 (64%)

LSBE 0/36 (0%) 0/21 (0%) 0/24 (0%) 0/11 (0%) 26/42 (62%)

p < 0,001 0,001 < 0,001 < 0,001 Tabla 1

SSBE: Barrett Corto. LSBE: Barrett Largo. Ref. 18: Zaninotto G. Curr Opin Gastroenterol 2007;23:452. Ref. 19: Csendes A. Surgery 2006;139:46-53. Rev Med Chile 2010;138: 605-611 76

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Caso Clínico

Wasmosy JB

concluyen que el seguimiento en el Barrett, aún después de operado, es necesario con endoscopías y biopsias y que el intervalo debe ser cada 2 años si no hay displasia y cada año con displasia leve. Se ha publicado un trabajo prospectivo randomizado a largo plazo comparando los resultados del tratamiento médico y del quirúrgico, en lo referente a prevención, regresión o progreso del Barrett, a cargo de Parilla (2) y colaboradores (2), quienes concluyen la superioridad del tratamiento quirúrgico en el Barrett. No hay diferencias en la prevención de riesgo de cáncer (52).

Programas de vigilancia en el Barrett Muchos centros, principalmente la escuela sueca ha realizado programas de vigilancia en pacientes con Barrett, a fin de detectar cambios displásicos antes que evolucionen al adenocarcinoma (20). Sin embargo, se ha visto que sólo el 10% de los pacientes con Barrett evolucionaban al adenocarcinoma. Además, no se observó beneficios con estos programas, ya que en 10 años se realizaron 745 endoscopías y 3.000 biopsias para detectar un caso de displasia o adenocarcinoma. No hay evidencias que sustenten en estudios prospectivos, desde el punto de vista epidemiológico la necesidad de aplicar estos programas de vigilancia en estos pacientes, sino en aquellos considerados de alto riesgo como lo señala Valenzuela (3).

Los programas de seguimiento están basados más en el grado de displasia siguiendo los postulados de la Academia Americana de Gastroenterología: 1. Corroborar con un segundo estudio en el Barrett la ausencia de displasia al año, luego estos pacientes deben ser evaluados a los 3 años, luego del tratamiento. 2. Si se constata displasia leve, nuevo control al año de tratamiento. 3. Si se constata displasia grave se debe hacer una revisión de la biopsia por otro patólogo experimentado y control a los 3 meses, o de lo contrario resección quirúrgica en pacientes con buen estado general, o cirugía endoscópica “mucosectomía”, o ablación por radiofrecuencia. Los métodos anteriormente utilizados como Laser o argón plasma, obtenían la destrucción superficial de la lesión y no obtenía material para examen posterior. Se observó que luego por debajo volvía a aparecer la metaplasia, además tenía complicaciones de perforación. La mucosectomía en la displasia grave que reseca la mucosa in-totum introducida por Inohue (54), permitía obtener un espécimen para su estudio posterior, pero tenía sus riesgos de perforación y hemorragia y a su vez requiere de una curva de aprendizaje. Ultimamente ha aparecido la radiofrecuencia como una alternativa a la mucosectomía, con mejores resultados, sin estenosis, permite obtener material para estudio posterior, pero es costosa.

NL Pharma PanPure

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Esófago de Barrett

La fotodinamia ha sido abandonada porque ocasiona estenosis. Olmos (53) cita como propuesta de vigilancia y tratamiento, lo siguiente: 1. Barrett sin complicaciones ni displasia: cirugía, funduplicatura de Floppy-Nissen laparoscópica, seguimiento al año con controles biopsia y endoscopía. Si no hay progresión, control a los 3 años. 2. Si hay Barrett con estenosis o úlcera: inhibidores de bomba de protones a doble dosis y dilatación por 3 meses; luego funduplicatura y control como en el punto anterior al año, y si no hay progresión cada 3 años. 3. Barrett de segmento corto con displasia de bajo grado: cirugía anti-reflujo, podríamos obtener la regresión de la displasia y control cada 6 meses. Si a los 2 años no se obtuvo regresión: mucosectomía endoscópica, control posterior cada 6 meses con biopsias, y si son negativas, cada 2 a 3 años. 4. Barrett de segmento largo con displasia leve: a) cirugía anti-reflujo y mucosectomía a los 3 meses, b) si la longitud del segmento dificulta la resección endoscópica, otra opción sería la ablación con fotodinamia y controles como en el caso anterior, con las limitaciones de estenosis. 5. Barrett corto con displasia de alto grado: mucosectomía (54, 55), si se confirma que es de alto grado, el paciente estaría curado de su progresión y se agregaría una funduplicatura tipo Nissen; si en la evolución aparece un cáncer invasor: esofaguectomía. 6. Barrett con segmento largo y displasia de alto grado: la cirugía es la única garantía, ya que permite la resección de una superficie extensa, la esofaguectomía es la única posibilidad de curación que tienen estos enfermos. Eventualmente, en el Barrett corto con displasia de alto grado, otra alternativa podría ser la ablación con radiofrecuencia (56) (57), con gran experiencia de Sharma y colaboradores así como Sanz (58) y Chang (59). Se han utilizado otros tratamientos alternativos al Barrett con displasia grave como: el Láser por Sempliner (60), fotodinamia por Overholt (61) que ocasionaban quemadura y destrucción superficial de la mucosa, pero posteriormente la lesión volvía a crecer por debajo. Además, no estaba exento de complicaciones como perforación y sobre todo la estenosis. Lo mismo ocurría con el argón plasma (62). Por estas consideraciones fue que Inoue en 1990 (54) utilizó por primera vez la mucosectomía por vía endoscópica en el tratamiento del Barrett con displasia grave. Esta tendencia persiste hasta hoy aunque desde el 2007 Chang (59) y en 2008 Sharma (57), difunden la radiofrecuencia como tratamiento de esta afección en este estadío.

Otros procedimientos de Vigilancia El uso de marcadores como el P53 se ha evaluado para detectar pacientes con Barrett que tienen mayor riesgo de evolucionar a la displasia y al cáncer. El procedimiento es costoso y no se utiliza de rutina, sino en centros de referencia (3). 78

Para detectar displasia, no son recomendados, ya que sólo el 10% de los pacientes evolucionarán hacia el cáncer. Sin embargo, existen pacientes de alto riesgo como los señalados anteriormente que merecen un seguimiento de pesquisa. Está en investigación la quimioprevención mediante la utilización de inhibidores de la ciclooxigensa como el robecoxib, un inhibidor Cox 2.

Conclusiones El reflujo crónico gastroesofágico es la causa de la trasformación del epitelio estratificado normal del esófago inferior en metaplasia intestinal, entidad conocida como Esófago de Barrett. Esta afección va en aumento en los últimos años siendo una lesión precursora del adenocarcinoma. Los síntomas del Barrett son los mismos de la enfermedad por reflujo, pero en el 10% son asintomáticos. Existe una secuencia evolutiva del Barrett a la displasia leve, a la grave y al adenocarcinoma. La incidencia de cáncer en el Barrett es 30 a 60 veces superior a la población general. El diagnóstico del Barrett es sospechado por la endoscopía en grados, siguiendo los criterios de Praga, pero la confirmación es anatomopatológica como lo indica el Colegio Americano de Gastroenterología. La cirugía anti-reflujo por vía laparoscópica, “operación de Nissen 360º ” es el tratamiento de elección para esta afección y superior al tratamiento médico. La cirugía no previene, ni disminuye el riesgo de cáncer en esófago. La cirugía en los Barrett de segmento corto parece tener mejores resultados, y en ellos existe una regresión muy variable que oscila alrededor del 4%. Existe un protocolo de seguimiento en base a si el Barrett presenta o no displasia y su grado. En la displasia grave existen alternativas al tratamiento quirúrgico por vía endoscópica, pero estos pacientes necesitan controles con endoscopía y biopsias, según su grado de displasia por largo tiempo, pues se han descrito, aunque en menor proporción, la aparición de adenocarcinomas. Existen pacientes de alto riesgo que merecen una vigilancia más estrecha, no justificándose en todos los pacientes con Barret esta conducta. Los nuevos adelantos como el NBI de endoscopía y la cromo endoscopía, podrían permitirnos un diagnóstico más preciso de la displasia. Hoy se cuenta con procedimientos terapéuticos más seguros como la Radiofrecuencia. Los marcadores P53, podrían ser útil para identificar pacientes con riesgo a la displasia. La prevención con robecoxib está en fase de experimentación. Recibido: 24/04/2014 Aprobado: 06/06/2014 en Medicina • Agosto 2014; Año IX Nº 9: 73-80

Esófago de Barrett

Caso Clínico

Paciente de sexo masculino de 50 años, raza blanca, tipo caucásico, índice de masa corporal de 26. No fumador ni alcoholista.

Presentación clínica

Tratamiento

Presenta síntomas de reflujo típicos como pirosis y regurgitación, y atípicos como tos seca nocturna. Dichos síntomas típicos son más acentuados en la noche. Refiere sintomatología de 20 años de evolución, relacionada con comidas picantes (mejicana).

Con el diagnóstico de Barrett corto asociado a Gran Hernia del Hiato, el paciente es sometido a tratamiento con cirugía anti-reflujo por vía laparoscópica, con técnica de Floppy Nissen 360 ª.

Estudios paraclínicos

La evolución muestra resultados muy buenos, persistiendo solamente eructos y a veces distensión en epigastrio, no disfagia. Al año de su cirugía: se realiza un control imagenológico y endoscópico con biopsia para evaluar si el Barrett presentó regresión o progresión, no sólo imageneológico-endoscópica, sino sobre todo

Una endoscopía confirma la sospecha de Barrett del tipo corto (menos de 3 cm, del tipo circular y con lengüetas), de acuerdo a la clasificación de Praga, Grado 2, asociado a una hernia hiatal de mas de 3 cm de diámetro. La biopsia tomada en los cuatro cuadrantes cada 2 cm, en total 8 cm a partir de la unión esófago estómago en línea Z, mostró Epitelio de Barrett sin displasia ni presencia de adenocarcinoma.

Evolución

Figura 3

anatomo-patológico. Se realizaron biopsias a diferentes alturas a partir del cardias. Se realizan biopsias en los 4 cuadrantes cada 2 cm, con un total de 8 biopsias.

Conclusión Se concluye que la cirugía antireflujo fue satisfactoriamente realizada, no hay signo de la campana en la imagenología, y en el esófago mediante endoscopía de magnificación NBI se observa la desaparición del Barrett circular quedando 3 islas de 1,5 cm de diámetro, así como una pequeña lengüeta. No se observa irregularidad de la mucosa ni aspecto nodular. La biopsia en la lengüeta y en las islas del esófago inferior informa epitelio glandular del tipo cardial, no observándose epitelio de Barrett.

Figura 1

Se observa la mucosa de Barrett tipo circular

Se observa la Hernia de Hiato en retrovisión, signo de la campana: el pinzamiento de los pliegues gástricos dejan un espacio libre con el endoscopio.

Figura 5

Evaluación post cirugía. A la retrovisión se observa el tratamiento correcto con cirugía antireflujo, Nielssen de 360º

Figura 2 Figura 6

Figura 4

Con Azul de metileno se observa el Barrett circular corto asociado a Hernia del Hiato por debajo.

Evaluación post cirugía al año. Regresión de Barrett circular a islas y alguna lenguetas inferiores.

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Imagen con NBI donde se observan las islas e islotes.

Esófago de Barrett

En conclusión, la evaluación postcirugía del reflujo es satisfactoria. Al año se evidencia una regresión del Barrett del tipo corto.

Comentarios El caso presentado concuerda con la revisión de la literatura en cuanto a: 1. Su indicación operatoria, como tratamiento del Barrett asociado a hernia hiatal.

2. Se trata de un paciente de mayor riesgo por su edad mediana, sexo masculino, raza blanca, así como por la antigüedad de sus síntomas, el reflujo más marcado nocturno y la longitud del segmento del Barrett 3. Presenta altas posibilidades de regresión con la cirugía considerando la longitud del segmento del Barrett. 4. El paciente debe ser controlado periódicamente con endoscopía, como lo afirman Csendes (19) y Olmos (52).

La casuística es muy reducida para emitir conclusiones, pero la revisión de la literatura citada en este trabajo permite afirmar que los pacientes con Barrett de segmento corto tienen mejores regresiones que los de segmento largo, y que los controles se deben realizar buscando displasia. Son muy raros los pacientes que presentan adenocarcinomas en su control o seguimiento a largo plazo.

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La bibliografía completa se encuentra disponible en la Editorial y en la página Web: www.tendenciasenmedicina.com

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Index LĂnea Smith

Caso clínico

Tumores del estroma gastrointestinal – Tratamiento quirúrgico –

Prof. Dr. Gustavo Machaín*, Dr. Horacio Paredes**, Dr. Juan Marcelo Delgado**, Dra. Laura Ramírez** *Jefe de Cátedra y Servicio II Cátedra de Clínica Quirúrgica. **Médicos Residentes de Cirugía.

Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Asunción, Paraguay

Resumen: Los tumores del estroma gastrointestinal son neoplasias mesenquimáticas del tracto gastrointestinal que tienen su origen a partir de un precursor de células intersticiales de Cajal. Un 70% se ubican en estómago, un 20-30% en el intestino delgado y un 7% en la región anorrectal. El pronóstico de los pacientes se estratifica mediante un sistema de clasificación basado en el tamaño tumoral y el índice mitótico descrito por Fletcher. El mejor tratamiento, desde el punto de vista del pronóstico, es la cirugía con resección completa. Aún así, la recurrencia alcanza valores de entre un 27% a un 84%, con una mortalidad asociada al tumor de entre un 30,8% a un 68%. El objetivo del presente artículo es presentar y discutir un caso clínico a la luz de las controversias acerca del tratamiento quirúrgico de los tumores del estroma gastrointestinal.

Palabras clave: Tumores del estroma gastrointestinal, CD 117, laparoscopía.

Tumores GIST Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST, del inglés gastrointestinal stromal tumors) son neoplasias mesenquimáticas del tracto gastrointestinal que tienen su origen a partir de un precursor de células intersticiales de Cajal.

Prof. Dr. Gustavo Machaín

E-mail: gmmachain@yahoo.com 82

Dr. Juan Marcelo Delgado

Abstract: The GIST tumors are mesenchymal neoplasms of the gastrointestinal tract that are originated from a precursor of interstitial cells of Cajal. The peak incidence is between the 4th and 6th decades. 70% are located in the stomach, 20-30% in the small bowel and 7% in the anorectal region. At present, the prognosis of patients is stratified using a rating system based on tumor size and mitotic index described by Fletcher. From the prognosis point of view, the best treatment, is surgery and its complete resection. Still, the recurrence reaches values between 27% to 84%, with a tumor-associated mortality from 30.8% to 68%. Being lower in small tumors and in whom surgical resection was complete. GIST surgical treatment of can be performed with several techniques: open; laparoscopic; endoscopic; combined laparoscopic and endoscopic; assisted by endoscopy and laparoscopy. Keywords: GIST, CD 117, laparoscopy.

Previamente estos tumores se clasificaron como leiomiomas, leiomiosarcomas o leiomioblastomas. y en 1983 Mazur y Clark fueron los primeros en denominarlos como neoplasias del tracto gastrointestinal no epiteliales (1) al encontrar diferencias estructurales e inmunohistoquímicas en comparación con otros tumores del tracto digestivo. Posteriormente en 1998, Hirota y sus colegas, describieron la presencia de mutaciones activantes en el protooncogen C-KIT en pacientes con tumores GIST. Este gen está localizado en el brazo ql 1-12 del cromosoma 4 y codifica para una proteína receptora de membrana llamada C-KIT o KIT (2). Esta proteína tiene actividad tirosina-quinasa y cuando existe una mutación que resulta en una ganancia de función de su actividad enzimática, ésta provoca una estimulación independiente, causando una transducción de señales que lleva a una proliferación celular desregulada. Es el sarcoma más frecuente del tracto gastrointestinal. Supone el 2% de tumores a este nivel, pero el 80% de los sarcomas gastrointestinales. Su incidencia es de 10 a 20 en Medicina • Agosto 2014; Año IX Nº 9: 82-86

Caso clínico

Machaín G, Paredes H, Delgado J, Ramírez L

Figura 2

Figura 5 Figura 1 Tumor antral por Endoscopía.

Tumor con tinción con colorante por Endoscopía.

Post operatorio inmediato de Gastrectomia. Radiología de Vaciamiento gástrico retardado (paresia gástrica) importante

Figura 4

Figura 6 Figura 3 Pieza Quirúrgica con tumoracion antral y distribución del colorante por tercio superior de cuerpo y fundus gástrico

casos por millón de habitantes, teniendo una prevalencia mayor, debido al curso clínico largo de la enfermedad (10-15 años) (3, 4). La incidencia máxima es entre la 4ª y 6ª décadas, siendo la distribución por géneros semejante. Aunque estudios recientes sugieren una incidencia algo superior en varones (4). Se pueden localizar en cualquier parte del tracto gastrointestinal, así como también en omento, mesenterio o retroperitoneo: • un 70% se ubican en estómago, • un 20-30% en el intestino delgado y • un 7% en la región anorrectal. A diferencia del resto del tubo digestivo, en el esófago los leiomiomas son más frecuentes (5). El 70-80% de los GISTs son benignos. Hallazgos sugerentes de malignidad son: • localización extragástrica, • tamaño superior a 5 cm, • un alto índice mitótico en el estudio histopatológico • la presencia de metástasis hepáticas o peritoneales. Raramente se asocia a adenopatías mesentéricas o retroperitoneales.

Caso clínico Paciente de sexo masculino de 54 años de edad, portador de Diabetes Mellitus tipo 2, en tratamiento con insulina NPH e Insulina cristalina.

Recuperación de vaciamiento gástrico retardado tratado con suspensión de ingesta por vía oral, procineticos gástricos y sonda nasoyeyunal para nutrición.

Acude a Servicio de Urgencia por clínica de 4 días de evolución, caracterizado por melenas en varias oportunidades, acompañado de astenia y disnea de esfuerzo progresivas. Al ingreso hemodinamia estable, taquipneico, con valores de Hb de 6,5 g/dL. Se realiza transfusión de 3 volúmenes de glóbulos rojos, con posterior control de Hb de 9 g/dL. Posteriormente se realiza una endoscopía digestiva alta en el contexto de una hemorragia digestiva alta, constatándose a nivel del antro distal sobre curvatura mayor y cara anterior “lesión polipoidea ulcerada en el vértice de aproximadamente 2,5 a 3 cm de diámetro”, resto de la lesión cubierta por mucosa normal (ver Figura 1). La biopsia informa: neoplasia fusocelular con leve atipia nuclear en submucosa de pared gástrica sin actividad mitótica ni necrosis; inmunohistoquímica: neoplasia fusocelular CD117 positiva, CD34 marcadamente positiva, desmina y sinaptofisina negativas. Conclusión diagnóstica: tumor estromal gastrointestinal. Se realiza tomografía axial computada en la que no se observa invasión a órganos vecinos ni metástasis a distancia. Se plantea la exéresis de la tumoración por vía laparoscópica con guía endoscópica peroperatoria. El departamento de Gastroenterología y Endoscopia sugiere el marcaje con tinta china de la tumoración por vía endoscópica.

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Tumores del estroma gastrointestinal

Riesgo de recurrencia en tumores de GIST resecables Riesgo Muy bajo riesgo Riesgo bajo Riesgo intermedio

Riesgo alto Tabla 1

Tamaño < 2 cm 2-5 cm < 5 cm 5-10 cm > 10 cm Cualquier tamaño > 5 cm

Finalmente se realiza resección tumoral videolaparoscópica previa tinción endoscópica con 2 mL de tinta china sobre la tumoración (ver Figura 2). A la laparoscopía no se constata líquido libre abdominal, no se visualizan metástasis y se constata tinción oscura de toda la cara anterior a nivel del cuerpo gástrico, no pudiéndose realizar precisión de límites tumorales para resección, por lo que se decide conversión a cirugía convencional. Se constata tumoración de aproximadamente 4 cm en antro gástrico pericurvatura mayor, se realiza gastrectomía subtotal + anastomosis gastro-yeyunal en Y de Roux (ver Figura 3 y 4). La Anatomía Patológica informa: en antro gástrico neoplasia fusocelular con ulceración de la mucosa, atipia nuclear leve y 5 mitosis por campos de gran aumento, márgenes quirúrgicos libres de lesión (GIST de bajo riesgo) (ver Tabla 1). El paciente presenta buena evolución en el post-operatorio, con buena tolerancia de la vía oral y al 10º día se indica alta quirúrgica en plan de seguimiento por consultorio externo. En su día 30 de post operatorio el paciente acude por apisodio de aproximadamente 10 días de evolución que cursa con dolor de inicio insidioso, localizado en epigastrio, tipo pesadez, de intensidad leve, asociado a ingesta de alimentos, que no irradia y que se acompaña de náuseas y vómitos post-prandiales inmediatos (intolerancia digestiva). Refiere pérdida de peso de aproximadamente 10 kg en este intervalo de tiempo. Al examen físico llama la atención: distensión abdominal asimétrica a expensas de un mayor abombamiento en epigastrio. Ante la sospecha de una estenosis de la anastomosis y gastroparesia post-gastrectomía se realiza tránsito esófago-gastro-duodenal en el que se constata falta de pasaje de contraste de estómago a duodeno y una gran cámara gástrica. (Figura 5). Se realiza además una endoscopía digestiva alta en la que se constata una gran cantidad de residuos en cámara gástrica y llama la atención ausencia total de peristalsis. Se instala sonda naso-yeyunal (SNY) para nutrición. Se inician gastroquinéticos con diagnóstico de gastroparesia funcional. En su 12° día luego de la segunda intervención, se inicia ingesta de líquidos claros con buena toleran84

Índice Mitótico < 5 mitosis en 50 campos < 5 mitosis en 50 campos 6-10 mitosis en 50 campos < 5 mitosis en 50 campos Cualquier índice mitótico > 10 mitosis en 50 campos > 5 mitosis en 50 campos

cia. Posteriormente se realiza tránsito gastrointestinal constatándose buen pasaje de contraste a duodeno (ver Figura 6). Se concluye que el paciente había presentado un síndrome de vaciamiento gástrico atrasado (gastroparesia), que cedió con reposo gástrico, gastroquinéticos (metoclopramida, eritromicina vía oral y levosulpiride) y nutrición enteral por sonda naso-yeyunal. Se otorga el alta quirúrgica, con buena evolución, previa retirada de SNY y con buena ingesta vía oral. Recibió evaluación oncológica y se decide inicio de Imatinib. En su octavo mes post-operatorio presenta buena evolución con aumento de peso de aproximadamente 15 kg y restablecimiento de sus actividades laborales. Los estudios de imágenes a la fecha, no muestran lesiones residuales o de recurrencia.

Discusión La edad del paciente en cuestión se encuentra dentro de la franja etaria mencionada previamente. Como cualquier otro tumor gastrointestinal primario, los GIST se caracterizan por síntomas clínicos inespecíficos, como dolor abdominal vago, pérdida de peso y sangrado oculto de tracto gastrointestinal. Aunque la hemorragia aguda, la perforación o la obstrucción puede llevar a una emergencia como forma de presentación, los tumores de GIST pueden crecer hasta un tamaño considerable antes de la presentación quirúrgica, usualmente crecen insidiosamente como una masa extraluminal con origen en la submucosa de una manera no invasiva, característicamente empujando los órganos adyacentes fuera de la masa en expansión (6). La ecografía suele ser la técnica inicial de diagnóstico en muchos pacientes con tumores GIST, suelen aparecer como tumores grandes de baja ecogenicidad (7). Algunos aparecen en estudios endoscópicos como tumores submucosos con o sin ulceraciones de la mucosa (7). La tomografía axial computarizada con contraste es el método de elección en pacientes con sospecha de masa abdominal. El paciente presentado acudió por una clínica de hemorragia digestiva alta en cuyo contexto se realizó una endoscopía digestiva alta constatándose ulceración de la mucosa y toma de biopsia cuya histología fusocelular y en Medicina • Agosto 2014; Año IX Nº 9: 82-86

Caso clínico

Machaín G, Paredes H, Delgado J, Ramírez L

a la inmunohistoquímica CD117 positivo, CD34 marcadamente positiva que nos llevó al diagnóstico de tumor de GIST. Histológicamente se distinguen tres patrones arquitecturales: • fusiforme (70%), • epitelioide (20%), y • mixto (10%) (8). Algunos tumores presentan una densidad celular alta, lo cual se ha relacionado con mayor agresividad. En otros, se observa una franca atipia citológica, sobre todo en epitelioides y gástricos. Curiosamente, a veces, se asocia a una escasa actividad mitótica, lo cual les hace ser menos agresivos. Las vacuolas paranucleares citoplasmáticas se observan en el 5% de los casos, preferentemente en GIST gástricos. En cuanto al inmunofenotipo, la mayoría (95%) expresan CD117, tinción difusa citoplasmática, con refuerzo de membrana o en acúmulos perigolgianos. Otros marcadores a menudo positivos son CD34 (60-70%), actina músculo liso (15-60%), S100 (10%), y desmina (rara vez). Esporádicamente se ha observado expresión de NSE, neurofilamentos, cromogranina, y queratinas 8 y 18 (8). La nestina, es un filamento intermedio tipo VI típico de células stem incluidas las de sistema nervioso y sistema muscular. Su determinación es positiva en casi todos los GIST, pero también en schwannomas, melanomas y rabdomiosarcomas, por tanto es poco específica (4). El diagnóstico diferencial se debe hacer con lesiones similares morfológicamente, o CD34 positivas como: tumores fibrohistiocitarios, tumores de vaina nerviosa periférica, tumor fibroso solitario, angiosarcoma, sarcoma de Kaposi, pólipo fibroide inflamatorio, tumor miofibroblástico inflamatorio, así como con tumores que expresen c-KIT: melanoma, liposarcoma desdiferenciado, carcinoma indiferenciado de células pequeñas de pulmón, condrosarcoma mixoide extraesquelético, sarcoma ewing, neuroblastoma, sarcoma granulocítico, etc. (4). El potencial maligno de los GIST va desde tumores de comportamiento benigno hasta sarcomas agresivos. De estos tumores, un 30% tienen un comportamiento agresivo, con una alta tasa de recurrencia local, diseminación peritoneal y metástasis hepáticas (16). En la actualidad, el pronóstico de los pacientes se estratifica mediante un sistema de clasificación basado en el tamaño tumoral y el índice mitótico descrito por Fletcher el año 2002 (8). El mejor tratamiento, desde el punto de vista del pronóstico, es la cirugía con resección completa. Aún así, la recurrencia alcanza valores de entre un 27% a un 84%, con una mortalidad asociada al tumor de entre un 30,8% a un 68%, siendo menores en los tumores de pequeño tamaño y en los que la resección quirúrgica fue completa (9). El tratamiento quirúrgico de los GIST se puede realizar con varias técnicas: abierta; laparoscópica; endoscópica; combinada laparoscópica y endoscópica; y laparoscópica asistida por endoscopia (11, 12, 13).

Estos resultados no muy alentadores generan múltiples controversias, entre ellas: • el papel de la neoadyuvancia • el papel de la laparoscopía.

Neoadyuvancia en tumores GIST Una de las grandes limitaciones del tratamiento quirúrgico del GIST primario viene dada por su presentación en localizaciones anatómicamente difíciles o por la presencia de tumores de gran tamaño. Cuatro son los factores que determinan la aplicabilidad de la neoadyuvancia: • capacidad de lograr la resecabilidad tumoral • disminuir la extensión necesaria de la cirugía para lograr una resección R0 • mejorar el resultado funcional esperado y • disminuir el riesgo de rotura tumoral. En el caso de GIST gástricos de gran tamaño suele ser necesario el empleo de resecciones masivas en bloque. La neoadyuvancia podría facilitar el empleo de resecciones gástricas más limitadas (10). Todas estas recomendaciones hay que tomarlas con cautela al basarse en datos proporcionados por series con un escaso número de pacientes y realizados por grupos con gran experiencia. Más aún, esta actitud no está exenta de riesgos, fundamentalmente el de perder al enfermo en un intento de reducir el tamaño tumoral y que este no responda haciéndose irresecable. En nuestro planteamiento terapéutico no realizamos neoadyuvancia debido a que el tamaño del tumor no entrañaba una dificultad para la resección.

Laparoscopía en tumores GIST El papel de la laparoscopia se ha visto facilitado porque estos tumores son de frecuente localización gástrica, lo que los hace técnicamente muy accesibles y porque no precisan de linfadenectomía. Sin embargo, su aplicación presenta 3 grandes controversias: • el manejo de tumores mayores a 2 cm; • la localización y tratamiento de tumores intraluminales submucosos, y • la resección de tumores localizados en la UGE , antropíloro y cara posterior gástrica. Inicialmente las guías limitaban el empleo de la laparoscopia a tumores gástricos menores a 2 cm debido al alto riesgo de sembrado tumoral por manipulación y rotura tumoral. Diversas publicaciones obligaron a reevaluar estas recomendaciones. Así Novitsky, en una serie de 50 casos resecados vía laparoscópica y con un tamaño medio de 4,4 cm, no evidencian diferencias en términos de recurrencias o eficacia respecto de una serie abierta histórica. Este autor, así como otros surgieren que las indicaciones de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) deberían expandirse pues estaban dirigidas a evitar el uso de la laparoscopia por grupos sin expertos en un intento de evitar un incremento en la tasa de rotura tumoral intraoperatoria.

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Tumores del estroma gastrointestinal

Otani, en base a sus resultados, considera que en tumores de 2–5 cm o tumores menores a 2 cm pero en crecimiento deben tratarse mediante laparoscopia pura, mientras que los tumores mayores a 5 cm localizados cerca del píloro o el cardias serian ideales para laparoscopia asistida con la mano. Estos resultados, así como otros, han hecho que en la guía de la NCCN de 2007 se recomiende la cirugía laparoscópica en tumores de hasta 5 cm, mientras que aquellos con diámetros mayores serian subsidiarios de una laparoscopia asistida. De nuevo, las limitaciones impuestas en caso de tamaños mayores a 5 cm tiene su base en que estos tumores son más frágiles, más vascularizados, con mayor componente necrótico, todo lo que los hace más frágiles y además, con una pseudocápsula mayor y una mayor probabilidad de que estén adheridos a estructuras vecinas. Por ello, solo aquellos centros con gran experiencia en cirugía laparoscópica deberían resecar GIST de gran tamaño. En cualquier otra circunstancia, la conversión a cirugía abierta es mandatoria. En este sentido, los principales factores asociados con la conversión son: • tumores localizados en la unión gastroesofágica, • invasión local de órganos adyacentes, • asociación con otras lesiones tumorales, • perforación tumoral preoperatoria, • adherencias intensas y • tamaño tumoral grande. En pequeñas lesiones submucosas o de crecimiento intraluminal podría plantearse la resección endoscópica. Sin embargo, la alta tasa de perforaciones y de bordes afectos obliga a replantear esta indicación. En estos casos es preferible el abordaje combinado laparoendoscópico, que se indica, sobre todo, en lesiones de la cara anterior gástrica. El uso de la endoscopía intraoperatoria permite la identificación del tumor, facilita su resección y permite el control de la línea de sutura. Así, en algunas series, la localización tumoral laparoscópica solo pudo hacerse en el 23% de los

casos, mientras que cuando se hizo conjuntamente con la endoscopía, se localizaron el 99% de las lesiones. Por supuesto, nunca debe aceptarse un abordaje laparoscópico potencialmente R1 si el abordaje abierto garantizaría una resección R0. Por otra parte la morbimortalidad es mínima, la estancia hospitalaria muy reducida, y no se observan problemas relacionados con la herida quirúrgica. Hemos de señalar que no existen estudios prospectivos randomizados que comparen cirugía abierta vs laparoscópica, disponiéndose solo de estudios comparativos respecto de series por vía abierta históricas. De todas formas estos resultados deben ser valorados con cautela: estas series se centran en GIST gástricos, de mejor pronóstico que los extragástricos, existiendo además un sesgo de selección (12, 13). En nuestro caso planteamos resección videolapararoscópica con asistencia endoscópica. Ante la localización en antro y dificultad para su marcación endoscópica se convirtió a cirugía convencional. De esta manera se aseguraron los márgenes quirúrgicos y la manipulación adecuada del tumor para evitar siembras peritoneales.

Conclusiones El mejor tratamiento para los tumores de GIST, desde el punto de vista del pronóstico, es la cirugía con resección completa. La neoadyuvancia podría facilitar el empleo de resecciones gástricas limitadas por el tamaño de tumor o su localización. No obstante, esta recomendación hay que tomarla con cautela debido a que se basan en datos proporcionados por series con un escaso número de pacientes. La resección videolaparoscópica de los tumores de GIST podría ser factible con una buena selección de los pacientes en base al tamaño de tumor, su localización y la experiencia del cirujano. Recibido: 18/03/2014 Aprobado: 05/05/2014

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farmanuario medicos

Caso Clínico

Xantomas Eruptivos Manifestación inicial de síndrome metabólico

Prof. Dr. Arnaldo Aldama*, Dra. Nidia Aquino** *Jefe de Servicio. **Médico Residente.

Servicio de Dermatología del Hospital Nacional. Itauguá. Paraguay.

Resumen: Los xantomas eruptivos son expresión der-

Abstract: The eruptive xanthomas are dermatologi-

Palabras clave: Xantomas eruptivos, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, síndrome metabólico.

Keywords: Eruptive xanthomas, hyperlipoproteinemia, hypertriglyceridemia, metabolic syndrome.

matológica de alteraciones metabólicas, específicamente de las hiperlipoproteinemias. Aunque sólo una parte de los pacientes con dichos trastornos lo presentan, su observación obliga a investigar la causa, asociaciones y comorbilidades. Se observan cuando aumentan las concentraciones de triglicéridos en sangre por encima de 2000 mg/dL, debido a alteración genética (hiperlipoproteinemia primaria) o secundaria a una enfermedad de base como diabetes mellitus, hipotiroidismo, síndrome nefrótico, pancreatitis, terapia estrogénica o retinoide. Se presenta el caso clínico de un varón de 41 años, con hipertrigliceridemia severa y diabetes mellitus en donde la primera manifestación clínica fue la presencia de xantomas. Además presentaba otros elementos del síndrome metabólico como hipertensión arterial y obesidad. La importancia del caso clínico reside en que a través de lesiones cutáneas se diagnosticaron enfermedades sistémicas, lo que permite prevenir o controlar condiciones de riesgo de vida para el paciente.

Introducción Los xantomas son una forma de presentación clínica poco frecuente de las alteraciones del metabolismo lipídico, cuyo sustrato anatomopatológico es el acúmulo de lípidos en dermis, generalmente asociado a incremento de lípidos en plasma (hiperlipidemia) (1, 2). La hiperlipidemia puede ser resultado de una alteración primaria o bien secundaria a otras enfermedades (diabetes mellitus, pancreatitis, alcoholismo, síndrome nefrótico, hipotiroidismo, hemocromatosis, hepatitis y colestasis) ,o fármacos como los estrógenos, retinoides, corticoides, entre otros (3, 4, 5). En ambos casos el factor genético es importante, y pueden ser el origen de la formación de E-mail: arnaldo_aldama@hotmail.com 88

cal expression of metabolic alterations, specifically to the hyperlipoproteinemia. Although only a portion of patients with these disorders present it, their observation leads to investigate the cause, associations and comorbidities. They are seen when the concentrations of triglycerides increases in the blood above 2000 mg/dL, due to genetic alteration (primary hyperlipoproteinemia) or secondary to underlying diseases such as diabetes mellitus, hypothyroidism, nephrotic syndrome, acute pancreatitis, estrogen therapy or retinoid. The case of a man aged 41, with severe hypertriglyceridemia and diabetes mellitus where the first manifestation was the presence of xanthomas is presented. He also had other elements of the metabolic syndrome such as obesity and hypertension. The importance of the case lies in the fact that through skin lesions we could reveal systemic diseases and prevent or control conditions that put at risk the life of the patient.

xantomas y enfermedades sistémicas como ateroesclerosis y pancreatitis (4). Existen cuatro tipos de xantomas asociados a hiperlipidemia: tendinosos, planos, tuberosos y eruptivos, pudiendo estos coexistir en un mismo paciente. El patrón morfológico si bien orienta a sospechar una forma específica de dislipidemia, ya sea primaria o secundaria, no es suficiente para realizar un diagnóstico definitivo (1, 6). Los xantomas eruptivos, los más frecuentes, aparecen de forma súbita, generalmente por brotes, de preferencia en glúteos, hombros y superficies extensoras de las extremidades, en ocasiones puede comprometer toda la piel e incluso mucosas. Pueden presentar fenómeno de Koebner; son pápulas amarillentas pequeñas, generalmente múltiples, de superficie lisa, brillante, convexa, de base eritematosa, aisladas o confluyentes en placas. (ver Figura 1). Por lo general se asocian a hipertrigliceridemia, incremento en en Medicina • Agosto 2014; Año IX Nº 9: 88-92

Caso Clínico

Aldama A, Aquino N

Figura 1

Figura 3

Pápulas amarillentas con eritema perilesional en palma de mano.

Xantomas eruptivos, forma más frecuente. Figura 2

Desde el punto de vista anatomopatológico, los xantomas eruptivos presentan un infiltrado dérmico de células linfohistiocitarias, con mayor o menor abundancia de células espumosas dependiendo del tiempo de evolución de las lesiones (8).

Caso Clínico

Pápulas amarillentas en brazo y tronco de rápida evolución.

la concentración de quilomicrones y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), o asociadas a la diabetes mellitus, ya que la insulina es necesaria para el catabolismo de los lípidos mediante la lipoproteinlipasa (1, 2, 7). Cuando la hipertrigliceridemia se asocia con disminución de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y otras complicaciones como hipertensión arterial, diabetes mellitus, obesidad e hiperuricemia conforman el llamado síndrome metabólico, que acarrea un alto riesgo de enfermedad cardiovascular (1).

Paciente varón, de 41 años, procedente de Itauguá (Región Central, Paraguay). Consulta por lesiones amarillentas diseminadas en la piel de 5 meses de evolución, asintomáticas, que aparecen por brotes. Niega antecedentes personales o familiares de interés. Al examen físico presenta múltiples pápulas amarillentas, con eritema perilesional, de superficie lisa, brillante, de 1 a 4 mm de diámetro, de bordes regulares, limites netos, distribuidas en brazo (ver Figura 2), antebrazo, codo, cara palmar (ver Figura 3), y dorsal de manos, miembros inferiores (muslo, rodilla, región poplítea y planta de pies) y tercio superior de tronco (dorso). En rodillas, codos y dorso de manos confluyen formando placas redondeadas o arciformes con las mismas características (ver Figura 4 y 5). Se constatan cifras elevadas de tensión arterial, índice de masa corporal por encima del percentil 90 y diámetro abdominal de 115 cm. (Valor normal en varón menor a 102 cm). En la valoración de estudios complementarios presenta: • glicemia 370 mg/dL (valor normal 70-100 mg/dL), • colesterol total 761mg/dL (menor a 200 mg/dL), • triglicéridos 3798 mg/dL (menor a 150 mg/dL), • ácido úrico 8 mg/dL (3,5 a 8,5 mg/dL). El suero lechoso impidió determinar las fracciones de lipoproteínas. • Orina: glucosuria. • Electrocardiograma normal.

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Xantomas Eruptivos

Figura 4

Figura 6

Anatomía patológica. Hematoxilina & eosina. Denso infiltrado dérmico a pequeño aumento. Gentileza de la Dra. Gloria Mendoza y Dr. Luís Celías.

Figura 7

Pápulas que confluyen formando placas. Xantomas tuberoeruptivos.

Figura 5

Anatomía patológica. Hematoxilina & eosina. Macrófagos cargados de lípidos a gran aumento.

disminución de los parámetros laboratoriales, constatándose una glucemia de 212 mg/dL y triglicéridos de 360 mg/dL. Clínicamente las lesiones cutáneas se presentaban aplanadas, con desaparición de la mayoría a la tercera semana de tratamiento. Diagnóstico final: Xantomas eruptivos secundario a síndrome metabólico. Lesiones en dorso de mano.

La anatomía patológica de la piel (Dra. Gloria Mendoza), muestra macrófagos cargados de lípidos intracelulares (células espumosas). Diagnóstico: Xantoma eruptivo (ver Figura 6 y 7). Evolución: Por la hiperglicemia e hipertrigliceridemia severa se indica insulina, régimen hídrico, dieta hipograsa e inicia bezafibrato. Posteriormente continúa con un antidiabético oral. A los 13 días de tratamiento notable 90

Discusión Los xantomas representan la principal manifestación cutánea de las alteraciones del metabolismo lipídico, aunque la mayoría de los pacientes con dislipoproteinemias no lo desarrollan. Su presencia señala la necesidad de una investigación minuciosa buscando la causa y las complicaciones como la aterosclerosis y pancreatitis (1, 6). En el caso clínico en discusión, los xantomas fueron motivo de consulta en un paciente que no se conocía portador de la dislipidemia. en Medicina • Agosto 2014; Año IX Nº 9: 88-92

Caso Clínico

Aldama A, Aquino N

Figura 8

Figura 9

Xantomas planos.

Además de la dislipidemia, el paciente presentaba otros criterios que conforman el síndrome metabólico (hipertensión arterial, diabetes mellitus, obesidad y ácido úrico en el límite superior de la normalidad). No se pudo objetivar lesiones vasculares o signos de pancreatitis, pero el objetivo del tratamiento es prevenir tales eventos, sobre todo considerando la edad del paciente. La mayoría de los xantomas de este caso eran del tipo eruptivo, pero los localizados en superficie de presión presentaban el aspecto tuberoeruptivo. Los xantomas eruptivos se observan exclusivamente cuando aumentan las concentraciones sanguíneas de triglicéridos, por lo general a cifras superiores a 2000 mg/dL. Se relaciona frecuentemente con la diabetes mellitus no controlada y con

Xantelasmas.

las hiperlipoproteinemias primarias, específicamente las de tipo I (hiperquilomicronemia), IV (hipertrigliceridemia familiar endógena) y V (hiperlipidemia combinada familiar) (8-11) . En nuestro paciente se objetivaron valores muy elevados de triglicéridos con hiperglicemia. Los xantomas tuberosos suelen indicar un aumento de las concentraciones de colesterol y lipoproteínas de baja densidad (LDL), pero también pueden aparecer cuando aumentan los triglicéridos (6). Las hipertrigliceridemias también pueden presentar además de la diabetes de difícil control y la pancreatitis,

Codex Terapia de Presión

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Xantomas Eruptivos

Figura 10 Xantogranuloma juvenil.

lipidemias retinales, dolor abdominal agudo y hepatoesplenomegalia. La pancreatitis aguda por hipertrigliceridemia es una complicación grave, representa el 2-10% de todas las causas de pancreatitis, su diagnóstico resulta dificultoso ya que cursa con niveles normales de amilasemia y amilasuria (12). Algunos casos de xantomas cursan con normolipemia, pudiendo ser eruptivos (13) o planos (ver Figura 8). En estos casos hay proliferación de histiocitos y captación secundaria de grasa sin que ocurran alteraciones del metabolismo lipídico. Puede coexistir una gammapatía monoclonal sobre todo en los planos (6, 14). El xantelasma es una forma de xantoma plano, que se observa con frecuencia en Dermatología, consiste en placas amarillentas, blandas, localizadas en párpados (ver Figura 9), en el 50% de los casos ocurre sin ninguna alteración de los lípidos (6). En cuanto a los diagnósticos diferenciales los xantomas eruptivos y tuberosos pueden ser confundidos con xantomas papulosos, histiocitomas eruptivos, granuloma anular y en la edad pediátrica con el xantogranuloma juvenil (6).

El xantogranuloma juvenil o nevoxantoendotelioma se caracteriza porque durante la lactancia aparecen una o varias pápulas o nódulos amarillentos de milímetros a centímetros de diámetro (ver Figura 10), que generalmente remiten espontáneamente a lo largo de los años (15). El diagnóstico de los xantomas se confirma con la anatomía patológica y son necesarios estudios bioquímicos para clasificar adecuadamente su causa (1, 2). El tratamiento de los xantomas consiste en una dieta hipograsa estricta, el control de la diabetes mellitus y la dislipemia (fibratos y estatinas). La normalización del desequilibrio metabólico conducirá a la resolución completa de la dermatosis en el término de seis a ocho semanas, pudiendo dejar cicatrices queloideas residuales (1,16). El uso de insulina en enfermos con hipertrigliceridemia está basado en que es un potente y rápido activador de la síntesis de lipasa lipoproteica, además de otros efectos pleiotrópicos benéficos en pacientes con enfermedades agudas (16). Se acepta que la disminución en la actividad o síntesis de la enzima lipasalipoprotéica es determinante en el desarrollo de la hipertrigliceridemia, ya que esta sustancia tiene una función esencial en la remoción de triglicéridos plasmáticos, por lo tanto, su modulación pudiera ser considerada un tratamiento fisiológico (16).

Conclusión Se presenta el caso clínico por la importancia de reconocer hallazgos cutáneos, en este caso los xantomas, que pueden revelar enfermedades sistémicas como la diabetes mellitus e hipertrigliceridemia severa y así prevenir o controlar condiciones que pueden poner en riesgo la vida del paciente. Recibido: 27/11/2013 Aprobado: 25/05/2014

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Farmacia Catedral

Boehringer Pradaxa

Encare Clínico

Fibrilación auricular – su manejo inicial – Dr. Hernán Artucio Profesor Emérito de la Facultad de Medicina Ex-Profesor de Medicina Intensiva y Ex Director de Tratamiento intensivo del Hospital de Clínicas Presidente de la Academia Nacional de Medicina

Resumen: La fibrilación auricular es una arritmia auricular caracterizada por ondas auriculares de muy alta frecuencia que determina elevada frecuencia ventricular. Su prevalencia en la población general es de 0.95%, siendo del 9% en > de 80 años. La fibrilación auricular se acompaña de pérdida de la función contráctil de la aurícula, lo que genera alteraciones hemodinámicas con tendencia a incrementar la presión venosa y reducir el gasto cardiaco. No hay elementos característicos en la historia clínica, pero el electrocardiograma aporta el diagnóstico. El tratamiento está dirigido a recuperar el ritmo sinusal, controlar la frecuencia ventricular y prevenir el tromboem bolismo. La recuperación del ritmo sinusal se efectúa mediante la cardioversión farmacológica o eléctrica. El control de la frecuencia ventricular es farmacológico. La anticoagulación se utiliza para prevenir el tromboem bolismo a partir de las cavidades auriculares, la que debe ser iniciada precozmente y continuada por cuatro semanas luego de la conversión a ritmo sinusal.

Abstract: Atrial fibrillation is an atrial arrhythmia with

Palabras clave: Arritmia, fibrilación auricular, cardioversión, tromboembolismo.

Key words: Arrhythmia, atrial fibrillation, cardioversion, thromboembolism.

Introducción La fibrilación auricular (FA) es una arritmia auricular rápida caracterizada por ondas auriculares de alta frecuencia y forma irregular que sustituyen a la onda P. Esto conduce a actividad auricular no coordinada con deterioro de la función auricular mecánica.(1) Si la conducción atrioventricular es normal, la frecuencia ventricular puede ser muy rápida. Esta revisión está dirigida a los médicos que reciben pacientes descompensados por esta arritmia y se refiere principalmente a su manejo inicial.

Epidemiología Es la arritmia más frecuente, con prevalencia en la población general de 0.95%. La prevalencia es mayor en hombres que en mujeres (1,1% vs. 0.8%, p<0.001) y E-mail: hycart@adinet.com.uy

unorganized and very rapid waves that determine a rapid ventricular response. Prevalence in general population is 0.95%, 9% in >80 years. Atrial fibrillation determines loss in contractile function of the atriums, which alters cardiac function with a trend to high venous pressure and low cardiac output. There are not special features in the history of patients with AF, but the ECG is characteristic. Treatment is aimed to restore sinus rhythm, control heart rate and prevent thromboembolism. Electrical or pharmacological cardioversion may be used to restore sinus rhythm. Heart rate control is achieved by drugs. Thromboembolism originating in the atrium must be prevented with anticoagulation that should be started when the patient is first seen and continued four weeks after AF is converted to sinus rhythm.

aumenta con la edad ya que es de 0.1% en los adultos de menos de 55 años y 9% en los mayores de 80 años. (2) Aproximadamente el 70% de los individuos con FA tienen entre 65 y 85 años.(3) La incidencia se incrementa con la edad y pasa de 0.1% por año en menores de 40 años a 2% por año en mayores de 80.(2) La incidencia se duplica en cada década de la vida.(4) La FA es 1.42 veces más frecuente en pacientes con hipertensión comparada con los que no la tienen.(5)

Patogenia y mecanismos fisiopatológicos La FA puede corresponder a una enfermedad cardíaca primaria, o ser secundaria a otras afecciones del sistema cardiovascular y también a enfermedades sistémicas. Existen muchas enfermedades que se acompañan de injuria focal del miocardio auricular que pueden conducir a degeneración, necrosis y eventual fibrosis. Cualquier

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Fibrilación Auricular

anormalidad focal de la estructura auricular transforma a la aurícula en eléctricamente inhomogénea.(6) Un hallazgo constante en las aurículas de pacientes con FA es miocardiopatía no inflamatoria y fibrosis que sustituye al miocardio auricular. La causa de estos cambios es desconocida en la mayoría de los pacientes.(6) A su vez, la FA causa dilatación atrial principalmente debida a la pérdida de contractilidad y aumento de la compliance.(7) La FA como toda taquiarritmia requiere un fenómeno inicial y un substrato anatómico que la mantenga.(1) Se admiten dos mecanismos patogénicos que no son opuestos sino que pueden coexistir. De acuerdo a una teoría, existe un foco automático que genera la arritmia. Su localización se halla en las vecindades de las venas pulmonares, vena cava superior y otras localizaciones, y su ablación termina la arritmia.(8) Otro mecanismo propuesto es la presencia de ondas múltiples que se propagan a través de la aurícula generando “ondas hijas” que mantienen la arritmia.(9)

Etiología Los cambios más frecuentes observados en el corazón de los pacientes con FA son el aumento del tamaño de la aurícula izquierda, la reducción de la fracción de acortamiento del ventrículo izquierdo y el engrosamiento de su pared. Numerosas enfermedades que generan los trastornos mencionados pueden acompañarse de FA. Es frecuente que la FA se presente en pacientes con hipertensión, enfermedad coronaria, miocardiopatía dilatada o hipertrófica, valvulopatía mitral o aórtica, miocarditis y pericarditis.(4, 10) Es una complicación común en el postoperatorio de cirugía cardíaca y en el infarto agudo de miocardio. La FA puede ser secundaria a enfermedades primariamente no cardíacas. El hipertiroidismo, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y la ingestión excesiva de alcohol son algunos ejemplos. Los pacientes críticos sin patología cardiovascular primaria pueden presentar fibrilación auricular. La prevalencia de la FA en el paciente crítico es del 8% al 15%(11-13) y su presencia triplica la mortalidad.(12, 13) Los pacientes críticos con FA son más graves, con score de falla orgánica múltiple que duplica al de los pacientes sin FA.(12, 13) La FA debe considerarse una manifestación de la falla orgánica múltiple que caracteriza a esta clase de pacientes.(11) Cuando no existe causa para FA, ésta se denomina FA solitaria. En general son pacientes menores de 60 años sin evidencias de enfermedad cardiopulmonar. Tienen pronóstico favorable con muy baja incidencia de “stroke”. (14) Sin embargo, estos pacientes tienen histología auricular anormal con fibrosis e infiltrados linfocitarios(15) y su pronóstico no sería tan benigno como se supone.(16)

Fisiopatología La pérdida de la función contráctil de la aurícula hace que ésta actúe simplemente como reservorio. Al desaparecer la sístole auricular, los ventrículos se llenan por el gradiente 96

entre la presión venosa sistémica y pulmonar y la presión diastólica ventricular. Esto lleva inevitablemente a la elevación de las presiones venosas, especialmente la presión venosa pulmonar, ya que la compliance del ventrículo izquierdo es menor que la del derecho. La consecuencia es la tendencia a caída del gasto cardíaco que inicialmente puede ser muy severa conduciendo al shock. A su vez, la elevación de la presión venosa determina congestión y edema en los territorios correspondientes, especialmente el pulmonar. La tabla 1 muestra los cambios circulatorios secundarios a la instalación de la FA. A medida que transcurre el tiempo estos cambios tienden a compensarse.

Características clínicas Historia clínica La historia clínica tiene pocos elementos característicos. El paciente puede describir palpitaciones rápidas que preceden o acompañan al episodio actual o no referir ningún síntoma referente a la arritmia. El interrogatorio debe estar dirigido a establecer si existen antecedentes de FA y determinar cuando fue su inicio, ya que esto tendrá implicancias terapéuticas. En la historia deben buscarse enfermedades cardiovasculares que se complican con FA, como hipertensión o enfermedad coronaria y también enfermedades sistémicas que pueden desencadenar FA.

Examen físico Un elemento característico del examen físico de un paciente con FA es la irregularidad de la frecuencia cardíaca que en el paciente sin tratamiento es muy rápida. El segundo elemento es el “déficit de pulso” que implica que la frecuencia cardíaca es mayor cuando se mide por auscultación que cuando se lo hace por palpación de un pulso periférico. Eso se debe a que en algunos latidos la duración de la diástole no permite llenado ventricular suficiente como para que se genere una onda de pulso palpable. También son característicos el cambio de intensidad del primer ruido y la falta de 4° ruido. Se debe buscar signos de falla cardíaca, ya que muchas veces

Efectos inmediatos y alejados de la fibrilación auricular Consecuencias Inmediatas • Pérdida del sincronismo atrioventricular • Incremento de la presión auricular • Acortamiento de la diástole • Disminución del llenado ventricular • Reducción del gasto cardíaco • Reducción del flujo coronario Consecuencias Alejadas • Miocardiopatía por taquicardia • Remodelación cardíaca

Tabla 1

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Fibrilación auricular. Pueden observarse las ondas rápidas de la FA con bloqueo atrioventricular variable. La frecuencia ventricular es rápida Figura 1 e irregular.

la FA con baja tasa de bloqueo provoca insuficiencia cardíaca principalmente izquierda. El examen físico también debe estar dirigido a encontrar enfermedades cardíacas especialmente valvulopatías, o sistémicas que se complican con FA.

del tono simpático que reduce el bloqueo por incremento del tono adrenérgico. La FA puede ocurrir en pacientes con síndrome de preexcitación (Síndrome de Wolf, Parkinson y White, WPW). En este caso el impulso puede desplazarse por la vía accesoria si el período refractario de ésta es más corto que el del NAV, permitiendo una frecuencia ventricular muy alta. Los complejos ventriculares son aberrantes ya que son conducidos por la citada vía (Ver Figura 3 y 4). La elevada frecuencia ventricular puede generar pérdida de sincronismo de la excitación ventricular conduciendo a la fibrilación.

Clasificación La FA puede clasificarse de diversas maneras, aunque la clasificación clínica es útil y sencilla. Las Guías de ACC/ AHA(1) la clasifican de la siguiente manera: • Paroxística: termina espontáneamente (dura menos de 7 días). • Recurrente: se reconocen más de un episodio. • Persistente: se mantiene más de 7 días.

Electrocardiograma El ECG está caracterizado por la ausencia de la onda P y la existencia de pequeñas ondas irregulares con frecuencia de 200 a 300 por minuto. La frecuencia ventricular es muy rápida si la conducción del nódulo atrioventricular es normal. El complejo QRS es en general normal, aunque puede mostrar morfología aberrante por trastornos de la conducción intraventricular generados por la taquicardia. (Ver Figura 1 y 2) La frecuencia ventricular depende de la condición del nódulo aurículo-ventricular (NAV) y del tono autonómico. La duración del período refractario del NAV condiciona la frecuencia ventricular. Algunos impulsos se conducen incompletamente, lo que despolariza el NAV parcialmente alargando el período refractario, fenómeno que se denomina conducción oculta. La prolongación del período refractario determinado por ésta, dificulta la conducción de los estímulos siguientes. Como consecuencia, la tasa de bloqueo para los estímulos auriculares se incrementa, disminuyendo la frecuencia ventricular. El tono autonómico también modifica el período refractario del NAV que se incrementa cuando lo hace el tono para-simpático generando disminución de la frecuencia; el efecto contrario se produce con aumento

Fibrilación auricular con baja tasa de bloqueo en el nódulo atroventricular. La frecuencia ventricular es muy rápida. Al final de la tira hay 8 complejos con conducción aberrante intra-ventricular. Figura 2

Tromboembolismo El tromboembolismo es la complicación más temida de la FA. En los pacientes con FA el riesgo de “stroke” se incrementa al doble.(5) Las causas de trombosis en las aurículas de pacientes con FA son múltiples. La baja velocidad del flujo debida a la pérdida de la contracción es un factor reconocido hace largo tiempo. El ecocardiograma transesofágico (ETE) permite diagnosticar la presencia de trombos auriculares con certeza. La sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de trombosis de aurícula izquierda es de 100% y 99% respectivamente.(19) El ETE es un predictor independiente de tromboembolismo. El hallazgo de trombosis de la orejuela auricular, ecos espontáneos densos, flujo pico reducido en la orejuela y placas aórticas complejas implican alto riesgo.(20) Estudios con ecocardiograma transesofágico han demostrado que 15% de las aurículas con FA tienen trombos murales, 80% en la aurícula izquierda. Por esta razón, la mayor parte de los episodios tromboembólicos son sistémicos y especialmente encefálicos (stroke). Se acepta que los trombos se desarrollan cuando la FA tiene más de 48 horas de instalada. De hecho, 5-7% de los pacientes con FA de más de 48 horas sin anticoagulación desarrollan tromboembolismo. Con warfarina el 80% de los trombos desaparecen en un mes.(19) Los pacientes ≤60 años, con FA solitaria, sin enfermedades cardíacas y sin factores de riesgo tienen muy bajo riesgo de tromboembolismo.(14)

Tratamiento inicial de la Fibrilación Auricular El tratamiento inicial de la FA depende de la forma clínica y la repercusión hemodinámica. El encare terapéutico

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Fibrilación Auricular

está dirigido a mejorar rápidamente la función cardíaca y proteger a los pacientes del tromboembolismo y el “stroke”. En términos generales, las opciones con respecto al manejo de la arritmia son: • control de la frecuencia o • control del ritmo. De acuerdo a las observaciones del ensayo AFFIRM donde se randomizaron pacientes para ser seguidos con control de ritmo vs control de la frecuencia, no hubieron diferencias significativas en cuanto a calidad de vida.(21) Otras series han mostrado resultados semejantes.(1) Sin embargo, las diferentes situaciones clínicas merecen encares diferentes y apropiados a cada paciente. La duración de la FA cuando el paciente consulta y la repercusión de la arritmia son la guía para la elección del tratamiento. En todos los casos se debe efectuar terapéutica para prevención del tromboembolismo. El control del ritmo cardíaco se efectúa por cardioversión eléctrica o con fármacos (cardioversión farmacológica). El control de la frecuencia cardíaca se realiza con administración de fármacos. Cuando corresponda se mencionará la clasificación de indicaciones de la American College of Cardiology (ACC)/

Luego de cardioversión puede observarse onda P normal, PR corto y complejo QRS con onda delta. ECG característico de síndrome de preexcitación (WPW).

Figura 4

American Heart Association (AHA)(1)/European Society of Cardiology (ESC).(22) (Ver Tabla 2)

Control del ritmo cardíaco El control del ritmo cardíaco implica la restauración del ritmo sinusal. Es la primera opción en pacientes que consultan por primera vez, muy especialmente si la FA se acompaña de repercusión sistémica: hipotensión, shock, angina o insuficiencia cardíaca aguda y en los pacientes cuyo inicio de la FA es menor de 48 horas. Las opciones para control del ritmo son la cardioversión farmacológica o eléctrica.

Cardioversión farmacológica

Fibrilación auricular en paciente con preexcitación (WPW). Los estímulos auriculares se conducen por la vía accesoria generando complejos QRS aberrantes con muy alta frecuencia. Esta situación puede degenerar en fibrilación ventricular. Figura 3

Se efectúa por administración de fármacos por vía intravenosa (I/V) u oral. La cardioversión farmacológica se indica en pacientes con FA en la siguiente situación: • Poca o ninguna repercusión hemodinámica • Frecuencia ventricular no excesivamente rápida Si la FA tiene ≤48 horas de duración la cardioversión farmacológica se inicia sin inconvenientes. Al mismo tiempo se inicia la anticoagulación. en Medicina • Agosto 2014; Año IX Nº 9: 95-107

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Clasificación de indicaciones y niveles de evidencia ACC/AHA/ESC(1,22) Clase de Indicación • Clase I • Clase IIa • Clase IIb • Clase III Nivel de Evidencia • Nivel A • Nivel B • Nivel C

Tratamiento Debe ser efectuado/administrado Es razonable efectuar/administrar El efecto puede ser beneficioso No debe ser efectuado. Puede ser dañino Información derivada de grandes ensayos y meta-análisis Información obtenida de ensayos pequeños o estudios no randomizados Poblaciones evaluadas muy limitadas. Opinión de expertos

Tabla 2

Si el tiempo transcurrido entre el comienzo de la FA y la consulta es >48 horas y se decide hacer cardioversión, se debe efectuar ETE. Si no existen trombos en AI se puede iniciar la cardioversión. En caso contrario o si no se puede realizar ETE, se comienza con la anticoagulación oral por cuatro semanas para prevención del tromboembolismo y se administran al mismo tiempo fármacos para control de frecuencia. El comienzo de la administración de fármacos para cardioversión debe diferirse cuatro semanas. Los medicamentos más efectivos para efectuar cardioversión farmacológica(23) pueden verse en la tabla 3. La cardioversión farmacológica es efectiva en el 50% a 70% de los pacientes y lo es tanto más cuanto más precoz es el tratamiento. La conversión espontánea en pacientes con FA<48 horas puede ser del 20%-50% en 48 horas.(24) Luego de siete días de instalación de la arritmia, la cardioversión farmacológica es poco efectiva.(25) Varios fármacos pueden ser utilizadas para cardioversión farmacológica. Un metaanálisis mostró que los cuatro mejores son: Ibutilide, flecainida, amiodarona y propafenona.(26)

Amiodarona Amiodarona es un fármaco tipo III de Vaughan Williams (Ver Tabla 4), eficaz para efectuar cardioversión farmacológica.(27-29) Si bien es algo menos efectiva que la flecainida y la conversión a ritmo sinusal requiere más tiempo, generalmente más de 6 horas, la tasa de conversión a 24

horas es semejante.(27, 30) Tiene ventajas adicionales ya que puede ser administrada en pacientes con miocardiopatía estructural marcada o isquemia miocárdica sin riesgos, y decrece la frecuencia cardíaca ventricular.(30) También puede ser administrada en forma intravenosa (I/V) en pacientes que recibían amiodarona en forma crónica si tienen recidiva de FA.(31) Administrada antes de cardioversión eléctrica mejora sensiblemente el éxito.(32)

Flecainida Flecainida es un fármaco clase IC de Waughan Williams. (Ver Tabla 4) Tiene tasa de conversión a ritmo sinusal mayor que la amiodarona y convierte el ritmo muy rápidamente, en 25 minutos a una hora si es administrada por vía I/V. Administrada por vía oral tiene alta tasa de conversión, 57% a 68% en 2-4 horas.(23, 26, 33-36) Es efectiva y bien tolerada en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica e insuficiencia respiratoria.(37) Sin embargo, no debe administrarse a pacientes con cardiopatía estructural o isquemia miocárdica ya que puede inducir arritmias graves por prolongación del QRS y el intervalo QT.(1) Propafenona Propafenona tiene eficacia similar a la amiodarona para la conversión a ritmo sinusal.(38-40) Es efectiva por vía oral e I/V, terminando la arritmia en 2 a 6 horas. La mayoría de

Fármacos para cardioversión farmacológica Indicación

Dosis carga

Mantenimiento

Comentarios

Amiodarona IIa-A

1 mg/kg IV 150-300 mg

400-600 mg oral

Efectividad en 24 h: 40-60%

Flecainida I-A

2 mg/kg en 10 min I/V 300 mg oral

200-400 mg oral

Efectividad a 6 h: 67-92% No utilizar en pacientes con miocardiopatía estructural

Propafenona I-A

2 mg/kg en 10 min I/V

400-500 mg oral

No utilizar en pacientes con miocardiopatía estructural Efectividad: 10-29%

Ibutilide I-A

1 mg I/V en 10 min

Repetir dosis luego de 10 min. Efectividad: 50% en 90 min Tabla 3

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los ensayos se refieren a FA de reciente comienzo. Hay poca experiencia con respecto a FA de larga duración. No debe ser administrada a pacientes con cardiopatía estructural.(38-41) Como tiene leve efecto betabloqueante está contraindicada en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva porque puede provocar broncoespasmo.(22)

Ibutilide Ibutilide es una fármaco tipo II. Administrada en forma I/V es muy rápida para convertir la FA en ritmo sinusal, generalmente en menos de una hora, con efectividad del 50%.(42) La administración de ibutilide luego del fracaso de fármacos IC (flecainida o propafenona) es altamente efectivo, ya que convierte a ritmo sinusal entre 48% y 74% de los pacientes.(43) El ibutilide puede inducir taquicardia ventricular polimórfica secundaria a la prolongación del intervalo QT. Un metaanálisis mostró incidencia general de 4%, siendo las mujeres más susceptibles con incidencia del 5.2%.(44) La digoxina es inefectiva para cardioversión farmacológica.(45) En suma: • La cardioversión farmacológica se efectúa cuando la FA no se acompaña de repercusión hemodinámica importante. • La amiodarona, flecainida, propafenona e ibutilide pueden ser utilizadas. • En pacientes con FA>48 horas de duración se debe efectuar previamente anticoagulación oral por cuatro semanas. Clasificación de fármacos antiarrítmicos de Vaughan Williams(46) Tipo IA • Disopiramida • Procainamida • Quinidina Tipo IB • Lidocaína • Mexiletina Tipo IC • Flecainida • Propafenona Tipo II • Agentes betabloqueantes Tipo III • Amiodarona • Bretilium • Dofetilida • Ibutilide • Sotalol Tipo IV • Antagonistas de canales Calcio: Verapamil - Diltiazem

Tabla 4

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Cardioversión eléctrica. Características técnicas. Propofol, midazolam Anestesia o fentanilo Paletas 8 a 10 cm de diámetro Anteroposterior (preferida) Posición anterolateral Bifásica (preferida) Forma de Onda monofásica 100 J (onda bif.) Energía 200 J monof. Descarga Sincronizada Compresión activa, Procedimiento en espiración Quemaduras, arritmias, Complicaciones tromboembolismo Tabla 5

Cardioversión eléctrica La cardioversión eléctrica es la administración de un shock eléctrico sincronizado con la onda R del ECG destinado a normalizar el ritmo cardíaco. En la FA la cardioversión eléctrica está indicada en las siguientes circunstancias:(1, 22) • Cardioversión inmediata para restaurar el ritmo sinusal en FA con hipotensión, shock, insuficiencia cardíaca o isquemia miocárdica. Clase I-C. • Cardioversión en pacientes en los cuales fracasa la cardioversión farmacológica. Clase IIa-B. • Cardioversión inmediata en pacientes con síndrome de pre-excitación y frecuencia ventricular rápida. Clase I-A. • Cardioversión de elección como inicio de tratamiento para control del ritmo cardíaco. Clase IIa-B. • Contraindicada en intoxicación digtálica Clase III.

Características técnicas El procedimiento debe efectuarse con anestesia general de corta duración. Se utiliza propofol, midazolan o fentanil. Si el paciente no está anticoagulado o la FA tiene >48 horas se debe efectuar ETE. Los electrodos deben estar bien recubiertos por fluido conductor. Las posiciones clásicas son anteroposterior y anterolateral. La posición anteroposterior ofrece mayor densidad de energía en el corazón, es más efectiva y debe ser preferida.(42) Sin embargo, no siempre es posible utilizar esta posición en cuyo caso se utiliza la anterolateral. (Ver Tabla 5) La energía real depende de la impedancia torácica cuya media es 70-80Ω. La interposición de tejido pulmonar y adiposo subcutáneo incrementa la impedancia. Para reducirla se debe hacer el choque en expiración y comprimir fuertemente la pared torácica con los electrodos. en Medicina • Agosto 2014; Año IX Nº 9: 95-107

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La cantidad de energía a administrar depende de la forma de onda que suministra el desfibrilador. Cuando se utiliza onda monofásica se debe comenzar con 200 J. Con onda bifásica se requiere menos energía ya que es más efectiva que la onda monofásica (94% vs 79%).(48) El primer choque debe entregar 70-100 J. Si la cardioversión fracasa, la energía de los choques siguientes se incrementa en 100 J cada vez para ambas formas de onda. En pacientes con marcapaso implantado los electrodos deben estar a más de 8 cm del mismo siendo preferible colocar las paletas en posición anteroposterior.

Resultados La cardioversión es altamente efectiva para terminar la FA y recuperar el ritmo sinusal. La proporción de pacientes que recuperan el ritmo sinusal es elevada, 70%-90%.(49-52) Los resultados son mejores cuando la dimensión de la aurícula izquierda es inferior a 45-50 cm, la duración menor a un año y la edad <65-70 años. (49, 53, 54) La administración previa de amiodarona se asocia con mayor éxito de la cardioversión.(32, 55-57) Las recurrencias son más frecuentes cuando la arritmia tiene mayor tiempo de evolución, cuando existe dilatación de la aurícula izquierda y en los pacientes con disfunción cardíaca.(48)

Complicaciones Las complicaciones están asociadas a fenómenos tromboembólicos que se reducen a un mínimo con anticoagulación correcta. Pueden aparecer arritmias ventriculares en pacientes con hipocalcemia o intoxicación digitálica, que es una contraindicación absoluta para efectuar cardioversión. Las quemaduras cutáneas son una complicación frecuente.

Recurrencias Las recidivas inmediatas son frecuentes y deben ser tratadas con nueva cardioversión. Las recidivas alejadas están fuera del alcance de esta revisión, pero pueden ser disminuidas administrando fármacos que contribuyen a mantener el ritmo sinusal.

Agentes para mantener el ritmo sinusal Varios fármacos se han utilizado para mantenimiento de ritmo sinusal luego de la cardioversión. Numerosos estudios han comparado varios medicamentos entre sí y con placebo.(26) La amiodarona a bajas dosis, 200 a 400 mg diarios, vía oral, ha demostrado ser la mejor para mantener el ritmo sinusal.(58, 59) También es efectiva, administrada I/V para recuperar el ritmo sinusal en pacientes en tratamiento con amiodarona que recidivan la FA.(31) Varios ensayos que han comparado amiodarona con propafenona,(60, 63, 64) flecainida(61) y sotalol(62-65) han mostrado que la tasa de recidiva con esos fármacos es mayor que con amiodarona. Con este fármaco los pacientes tienen menor número de internaciones y menor costo de asistencia.(66) Recientemente se ha introducido la dronedarona, similar a la amiodarona sin iodo en su molécula. Dos ensayos randomizados que los comparan, EURIDIS y ADONIS,(67) mostraron que es menos efectiva que la amiodarona para mantenimiento de ritmo sinusal luego de cardioversión, pero tiene menos efectos colaterales. Por otra parte, el estudio ANDROMEDA mostró que incrementa la mortalidad cuando se administra a pacientes con insuficiencia cardíaca.(68, 69) Este fármaco no está disponible en Uruguay. En suma: • La cardioversión eléctrica es un instrumento muy efectivo para recuperar el ritmo sinusal. • Es la primera opción cuando la FA provoca repercusión hemodinámica y en los pacientes con pre-excitación (cardioversión de urgencia). • Para la cardioversión de elección se debe efectuar anticoagulación oral previa.

Control de la frecuencia cardíaca El control del ritmo cardíaco es el tratamiento ideal para la FA. Sin embargo, en muchos pacientes la restitución del ritmo sinusal es imposible o es seguida de recidivas incontrolables. Favorecen esta situación la historia larga de FA, la edad ≥65 años y la asociación con enfermedades cardíacas severas. En estos casos la

Codex

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Medicina del Nuevo Milenio segunda mitad de la revista

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meta terapéutica es el control de la frecuencia cardíaca, ya que la frecuencia alta mantenida se acompaña de sintomatología que afecta la función cardíaca y la calidad de vida. La frecuencia a buscar es 60-80 latidos por minuto en reposo y no debe sobrepasar los 90 a 115 latidos durante el ejercicio.(22) El ensayo AFFIRM(21) y otros posteriores no mostraron diferencia en la calidad de vida entre control del ritmo y control de la frecuencia. Tampoco mostraron diferencias significativas en la función cardíaca y mortalidad.

Fármacos para control de la frecuencia cardíaca El control de la frecuencia cardíaca se hace necesario cuando la frecuencia ventricular espontánea es elevada, lo cual ocurre cuando la conducción atrioventricular es normal. El manejo de la FA con control de la frecuencia cardíaca se refiere a dos situaciones clínicas: • En pacientes con FA de más de 48 horas de comenzada o de comienzo desconocido, durante el tiempo en que deben recibir anticoagulación oral para prevenir tromboembolismo, cuatro semanas antes de la cardioversión. • En los pacientes en los que no se logra restituir el ritmo sinusal y en FA crónica. En general, el control se inicia y continúa con medicación oral, aunque si el paciente consulta con frecuencia cardíaca muy elevada puede ser necesario utilizar medicamentos por vía I/V para el manejo inicial. Los fármacos a utilizar son: • agentes betabloqueantes, • antagonistas de canales de calcio no dihidropiridinas, • digoxina y • amiodarona. (Ver Tabla 6)

En ausencia de insuficiencia cardíaca los agentes betabloqueantes y los inhibidores de canales cálcicos son de elección. En pacientes con insuficiencia cardíaca se debe preferir la amiodarona. En situaciones agudas, con frecuencia elevada y repercusión hemodinámica la amiodarona I/V es muy efectiva y segura. Los agentes betabloqueadores son especialmente útiles cuando existe elevado tono adrenérgico o isquemia miocárdica. En el ensayo AFFIRM, donde se utilizaron varios agentes para controlar la frecuencia cardíaca en pacientes con FA, los betabloqueantes mostraron ser los más efectivos.(21) No se deben administrar en pacientes con insuficiencia cardíaca.(70) Los antagonistas de canales de calcio no dihidropiridínicos, diltiazem y verapamil, también son eficaces para controlar la frecuencia cardíaca en reposo y ejercicio, pero no deben utilizarse cuando hay insuficiencia cardíaca porque son cardiodepresores. Ambos pueden administrarse por vía I/V, si es necesario.(71) La amiodarona es muy efectiva para el control de la frecuencia. Tiene especial indicación en pacientes con deterioro de la función cardíaca. Si la frecuencia cardíaca es muy elevada puede comenzarse con administración I/V para luego continuar por vía oral. La administración I/V es muy eficaz para descender la frecuencia rápidamente, mejorando las condiciones hemodinámicas, presión arterial, presión capilar pulmonar y gasto cardíaco.(72) Tiene indicación específica en FA con pre-excitación donde otros están contraindicados. Utilizada en forma prolongada puede determinar depósitos cornearnos y trastornos de la función tiroidea, en general hipotiroidismo. La digoxina es un fármaco clásico. El control de la frecuencia se efectúa a través del aumento del tono vagal, por lo que controla la frecuencia muy bien en reposo pero

Drogas para control de la frecuencia cardíaca Administración IV

Administración oral

Betabloqueantes: Clase I-B Propranolol Metoprolol

10-40 mg 2-4 veces/día 0.25 mg/kg lenta

100-400 mg/día

Atenolol

50-100 mg/día

Carvedilol

25-50 mg/día

Calcio inhibidores: Clase I-B Verapamil

40-160 mg/día

Diltiazem

0.3 mg/kg en 3 min.

30-60 mg c/8 horas

5 mg/kg

200-400 mg/día

Clase III Amiodarona: Clase IOtros Digoxina: Clase I-B

0.5-1 mg

Clase de droga antiarrímica de acuerdo a la clasificación de Vaugham Williams

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0.125 a 0.5 mg (46)

Tabla 6

103

Fibrilación Auricular

no lo hace durante el ejercicio por el incremento del tono simpático que acompaña a la actividad física.(73) En la FA asociada a pre-excitación (WPW) los betabloqeantes, los inhibidores de canales de calcio, la digoxina y la adenosina están contraindicados porque bloquean la conducción por la vía principal, facilitándola misma por la vía accesoria, lo que conduce a ritmo ventricular muy rápido que se transforma en fibrilación ventricular. En la tabla 6 se resumen los modos de administración de los fármacos mencionados.

Prevención del tromboembolismo La prevención del tromboembolismo, junto con el control del ritmo y la frecuencia cardíaca forman parte del trípode del manejo de la FA.

Anticoagulación inicial Antes de efectuar cardioversión en pacientes con ≤48 horas del inicio, o en pacientes en los cuales el ETE no muestre coágulos intra-auriculares se debe efectuar anticoagulación con heparina no fraccionada (HNF). Se administran 80 U/kg, 5000 U I/V, seguida de administración de heparina de bajo peso molecular (HBPM), enoxiheparina, 1 mg/kg dos veces por día. La anticoagulación debe mantenerse hasta lograr anticoagulación oral adecuada con warfarina.

Anticoagulación oral Warfarina La warfarina administrada en forma crónica reduce drásticamente los accidentes cerebrales tromboembólicos. Un metaanálisis que comprendió 29 ensayos mostró que mientras la warfarina disminuyó el tromboembolismo en 64%, los antiagregantes lo hicieron solo en el 20%. (74) El riesgo de sangrado es bajo, entre 0.1% y 0.6%,

Manejo de la Fibrilación Auricular

104

manteniendo el “international normalized ratio” (INR) entre 2.0 y 3.0. Los antiagregantes plaquetarios solo se pueden utilizar en pacientes con FA solitaria sin factores de riesgo para tromboembolismo.(22) La anticoagulación oral se debe iniciar cuatro semanas antes de comenzar cardioversión farmacológica o efectuar cardioversión eléctrica. Cuando el ritmo sinusal se recupera, se debe mantener cuatro semanas ya que la disfunción de la pared auricular que acompaña a la FA persiste luego del retorno a ritmo sinusal y favorece la formación de trombos, retrocediendo lentamente en ese período.(74) El 2.2% de los pacientes cardiovertidos que no mantienen anticoagulación por cuatro semanas tienen episodios tromboembólicos.(76, 77)

Nuevos fármacos Recientemente se han incorporado dos nuevos fármacos anticoagulantes orales que pueden sustituir a la warfarina: dabigatrán y rivaroxabán. Es el primer cambio en anticoagulación oral en 50 años.

Dabigatrán El dabigatrán es un inhibidor directo de la trombina. Tiene buena absorción oral, alcanza la concentración pico en 2-4 horas y vida media de 12 horas, por lo cual debe ser administrado dos veces por día. El estudio RE-LY mostró que es igual o mejor que la warfarina para evitar trombosis auricular y tromboembolismo sistémico o cerebral. En este estudio; su incidencia fue 1.53% para dabigatrán 110 mg, 1.11% para dabigatrán 150 mg y 1.69% para los pacientes que recibieron warfarina (p=0.001). La tasa de sangrado sistémico y cerebral fue 0.74%, 0.23% y 0.30% para warfarina, dabigatrán 150 mg y 110 mg respectivamente (p<0.05). La tasa de sangrado digestivo fue mayor para dabigatrán.(78) Dabigatrán es un buen sustituto de la warfarina. No requiere control de laboratorio. La dosis es 150 mg dos veces al día pero debe reducirse a 110 mg dos veces en pacientes con edad >75 años y cuando existe

Figura 5

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Nipro Medical CardioPulmonar - Renal

Fibrilación Auricular

insuficiencia renal. La administración concomitante de amiodarona implica reducción de la dosis a una vez por día. La desventaja de este fármaco es que en presencia de sangrado no existen antídotos. El dabigatrán (PradaxaMR) no debe ser utilizado en pacientes con valvulopatía significativa o válvula prostética. Indicación ACC/AHA: Clase I-B para FA paroxística o permanente en pacientes sin válvula prostética o valvulopatía significativa, insuficiencia renal (clearance<15 ml/ min) o enfermedad hepática avanzada.(79)

Rivaroxabán El rivaroxabán es un inhibidor directo del factor Xa de la coagulación que se absorbe por vía oral y alcanza la concentración máxima en 2-4 horas. El estudio ROCKET AF(80) mostró en una población de 14264 pacientes no es inferior a la warfarina para prevenir tromboembolismo cerebral, que ocurrió en el 1.7% por año en la población tratada con rivaroxabán vs 2.2% en el grupo tratado con warfarina (p<0.001). El sangrado cerebral fue menor con rivaroxabán (0.5%) que con warfarina (0.7%, p<0.02). El rivaroxabán (XareltoMR) se administra a la dosis de 10 mg/ día. En caso de sangrado no tiene antídotos. El rivaroxa-

bán ha sido aprobado por “Federal Drug Admnistration” (FDA) para su uso para prevenir tromboembolismo en FA no valvular en noviembre 2011. Estos nuevos fármacos evitan la trombosis auricular y el embolismo sistémico sin requerir controles de laboratorio. Un meta-análisis que comprendió 12 estudios que enrolaron en conjunto a 54875 pacientes mostró que ambos mostraban beneficios significativos con respecto a la warfarina.(81) Como son absorbidas rápidamente y alcanzan nivel sérico adecuado en 2-4 horas, no es necesario superponer por varios días la anticoagulación inicial con heparina. Aunque se acompañan de menor tasa de sangrado que la warfarina, si ello ocurre no existen antídotos.

El ETE y la prevención del tromboembolismo El ETE permite diagnosticar trombosis auricular con sensibilidad y especificidad de 99%.(19) En consecuencia es una herramienta invalorable para la prevención de tromboembolismo. Siempre que sea posible se debe efectuar ETE antes de comenzar cardioversión farmacológica o efectuar cardioversión eléctrica. Probablemente sea difícil efectuar ETE en pacientes que se presentan

Lecturas recomendadas • Fuster V, Ryden LE, Cannon DS y col. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2006;48:e149-e246. • Camm AJ, Kirchhof P, Lip GYH, y col. Guidelines for the management of atrial fibrillation. The task force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) European Heart Journal 2010;31:2369-2429. • Milstein S. Fibrilación auricular. En Artucio H y Rieppi G. Medicina Intensiva Cardiovascular Ed. FEFMUR Montevideo 2010,Cap 11: pag.365-88.

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Encare Clínico

Artucio H

con hipotensión severa, shock o insuficiencia cardíaca grave con amenaza inmediata de la vida a los cuales se les debe efectuar cardioversión de emergencia. En todos los demás casos debe hacerse. Tiene especial utilidad en los pacientes con indicación de cardioversión de elección. Si el ETE no detecta coágulos en la aurícula, la cardioversión puede hacerse de inmediato, evitando las cuatro semanas de tratamiento anticoagulante. Si hubiera trombos se comienza con la anticoagulación oral y se realiza nuevo ETE a las cuatro semanas, previamente a la cardioversión.

Resumen del manejo de la Fibrilación Auricular Ver figura 5 (1, 22, 82) • Si el paciente tiene FA con hipotensión, shock, isquemia miocárdica o insuficiencia cardíaca aguda, se debe efectuar cardioversión eléctrica inmediata. Aunque la FA tenga más de 48 horas no se altera la conducta. Luego de la cardioversión, se administra heparina y se inicia warfarina. Se mantiene la administración de HBPM hasta tener INR de 2.0-3.0. • Si la FA tiene ≤48 horas, se administrará HNF o HBPM antes de realizar la cardioversión eléctrica o iniciar la cardioversión farmacológica. Si es posible se debe efectuar ETE antes de la cardioversión. Antes de efectuar cardioversión eléctrica se puede administrar amiodarona

•

• •

I/V para mejorar la tasa de conversión. También se inicia el tratamiento con warfarina manteniéndose la HBPM hasta obtener anticoagulación efectiva con warfarina con INR 2.0 y 3.0. La warfarina se mantendrá por cuatro semanas. En los pacientes sin ningún factor de riesgo se puede omitir la anticoagulación oral prolongada. Si la cardioversión eléctrica o farmacológica son exitosas se debe continuar con fármacos para mantener el ritmo sinusal. La más efectiva es la amiodarona. Si la FA tiene duración desconocida o ≥48 horas se debe efectuar ETE. Si no hay trombos se puede cardiovertir inmediatamente. Previamente se administra HNF 5000 UI I/V continuando con HBPM 1 mg/kg subcutánea. Luego de la cardioversión se inicia warfarina que se mantiene por 4 semanas. Si existen trombos o es imposible hacer ETE se debe iniciar warfarina y efectuar la cardioversión al término de 4 semanas. Al mismo tiempo se comienza con la medicación para controlar la frecuencia cardíaca. Si la cardioversión fracasa y no se obtiene ritmo sinusal, la anticoagulación oral debe continuar toda la vida. Con respecto a los nuevos anticoagulantes orales, están ocupando progresivamente el lugar de la warfarina ya que las guías ESC y las ACC/AHA han reconocido la indicación.(22-79) Recibido: 24/11/12 Aprobado: 17/05/13

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La bibliografía completa se encuentra disponible en la Editorial y en la página Web: www.tendenciasenmedicina.com

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Roemmers Amoxidal Plus C12

Encare Clínico

Patología rinosinusal frecuente

Dr. Andrés Munyo. Dr. Matías López Paullier* Médicos Especialistas en Otorrinolaringología. Centro Asistencial del Sindicato Médico del Uruguay *Asistente de la Cátedra de Otorrinolaringología. Hospital de Clínicas. Facultad de Medicina. UDELAR. Montevideo. Uruguay.

Resumen: Las rinosinusitis y las epistaxis constituyen

Abstract: Within rhinosinusal pathology, rhinosinusi-

las dos causas de consulta más frecuentes en la urgencia dentro de la patología rinosinusal. La endoscopía nasal con ópticas rígidas ha determinado importantes avances, tanto en el diagnóstico, como en el manejo quirúrgico de estas dos entidades. Se realiza una actualización diagnóstica y terapéutica de estas frecuentes patologías en la consulta del otorrinolaringólogo.

tis and epistaxis, are the two most common causes of consultation on the urgency. The rigid nasal endoscopy, has resulted in significant advances in diagnostic, as in the surgical management of these two diseases. We will present an update of diagnostic and therapeutic entities in these frequent consultation of the otolaryngologist.

Palabreas clave: patología rinosinusal, epistaxis, rinosinusitis.

Key words: rhinosinusal pathology, epistaxis, rhinosinusitis.

Introducción Las fosas nasales y los senos paranasales son cavidades aéreas presentes en el interior del macizo facial, que se comunican a través de los ostium de drenaje de dichos senos. Las fosas nasales forman la parte más proximal de las vías respiratorias, acondicionando el aire que va a llegar al alvéolo, además de asentar en ellas los terminales del nervio olfatorio. Los senos paranasales ofrecen protección al endocráneo frente a los traumatismos, y participan en la resonancia de la voz. (Ver Figura 1).

Epistaxis La epistaxis se define como la hemorragia que se localiza en las fosas nasales o senos paranasales y se exterioriza a través de los orificios nasales o la boca. Es fundamental diferenciarla de la hemoptisis, hemorragia digestiva y/o de otras causas de sangrado que por allí se exteriorice, lo que lleva al otorrinolaringólogo a una completa evaluación inicial del paciente(1). La epistaxis es una de las urgencias otorrinolaringológicas más prevalente, y causa frecuente de hospitalización. Aproximadamente el 60% de la población sufre un episodio de epistaxis en su vida, de los cuales solo el 6% requiere tratamiento médico(2). E-mail: andresmunyo@gmail.com

Su incidencia se incrementa en los hombres mayores de 50 años, y en los meses de frío. Es fundamental que los médicos de urgencia tengan adecuada capacitación en esta patología para disminuir la morbimortalidad, y evitar que evolucione a cuadros más graves que puedan afectar el pronóstico vital del paciente, ya sea por la cuantía del sangrado con repercusión hemodinámica, como por posibles complicaciones respiratorias(3). Debemos destacar que la epistaxis es un signo, objetivable debido a la gran riqueza vascular de esta región anatómica, y no una enfermedad. Con respecto a la topografía de las epistaxis, las dividimos en dos grandes tipos, según el origen del sangrado: • Epistaxis anterior. Constituyen entre el 80(4) y el 95%(5) de los sangrados, este procede del área de Kiesselbach, que se sitúa en la porción ánteroinferior del septum, por lo cual con una rinoscopia anterior se logra el diagnóstico en la mayoría de los casos. Es en esta región donde confluyen los vasos procedentes tanto de la carótida externa como de la interna, como son las ramas de las arterias etmoidales anteriores y posteriores así como la arteria derivada de las ramas terminales de la arteria facial. (Ver Figura 2) • Epistaxis Posterior. Corresponde a la minoría de los casos, se manifiesta con abundante sangrado por orofaringe, y suele provenir de la arteria es-

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Patología rinosinusal frecuente

fenopalatina o sus ramas. Son cuadros graves que requieren tratamiento rápido y agresivo por parte del otorrinolaringólogo La evaluación clínica del paciente debe centrarse en tres aspectos básicos: • determinar el origen del sangrado, • evaluar la repercusión de la epistaxis (secundaria a la pérdida sanguínea) y • pesquisar la existencia de factores patológicos de base que puedan influir en su curso.

Figura 1

Diagnóstico etiológico El diagnóstico debe abordarse una vez haya sido controlado el sangrado o concomitantemente a la realización de maniobras para detener el sangrado. Sus causas son múltiples, pudiendo dividirlas en locales o generales. En un porcentaje elevado su etiología es desconocida, epistaxis esenciales o idiopáticas, sobre todo en pacientes jóvenes. Causas locales La mayoría de las epistaxis corresponden a una causa local, identificable, como ser la presencia de una rinitis, un área de Kiesselbach congestiva con pequeñas dilataciones vasculares, estafilococia en el vestíbulo nasal o una pequeña malformación vascular como ser un granuloma. Los traumatismos nasales leves, como el legrado digital en los niños, también puede producir una epistaxis anterior. Los traumatismos cráneo faciales más extensos pueden presentar sangrados severos con gran repercusión, que requieren medidas más agresivas como taponamientos nasales anteriores y posteriores Causas generales La hipertensión arterial junto con la arterioesclerosis (en ancianos provoca sangrados más posteriores y de peor control). Las alteraciones de la coagulación (anticoagulantes y antiagregantes, enfermedad de Von Willebrand, hemofilia, tumores hematológicos) o alteraciones hormonales (embarazo, pubertad, menstruación). La enfermedad de Rendu-Osler: enfermedad hereditaria con múltiples telangiectasias en mucosas de fosas nasales, vía aerodigestiva superior y piel, genera epistaxis reiteradas de muy difícil control.

Pared Externa de las fosas nasales. Es a nivel del meato medio donde se encuentran los ostium de drenaje de los senos maxilar, frontal y etmoidal anterior

La primer medida a realizar, en cualquier tipo de sangrado, es la compresión digital del tercio inferior de la pirámide nasal durante 10 a 15 minutos, medida suficiente para detener la mayoría de las epistaxis anteriores.

Si en la rinoscopia anterior se logra identificar el origen del sangrado, la cauterización (con nitrato de plata, ácido tricloracético o eléctrica) visualizando el vaso sangrante, es la medida más efectiva. En caso de no poder identificar el origen, se realizará un taponamiento anterior, que se mantendrá por 48-72 horas. Los materiales que en la actualidad se cuentan para dicho procedimiento son: • Material hemostático reabsorbible (surgicel, gelfoam). • Gasa cortada en tiras o mecha iodoformada. • Esponjas deshidratadas (merocel/ultracel). Figura 2

Manejo de una epistaxis En primer lugar, la posición que debe adoptar el paciente con un sangrado activo, es mantenerse sentado con la cabeza hacia abajo, para evitar el pasaje de sangre y o coágulos hacia la vía digestiva o aérea. Nunca colocar la cabeza hacia atrás. 110

Rinoscopia anterior, evidenciando la mancha vascular de Kiesselbach, origen de la mayoría de las epistaxis anteriores en Medicina • Agosto 2014; Año IX Nº 9: 109-114

Encare Clínico

Munyo A, López Paullier M

Figura 3

Otra alternativa terapéutica frente a los sangrados severos constituye la embolización (maxilar interna) y/o ligaduras arteriales (etmoidales, maxilar interna, carótida externa).

Rinosinusitis

Opticas rígidas con diferentes angulaciones para realizar endoscopia nasal

Si con el taponamiento anterior el paciente continúa sangrando se debe efectuar un taponamiento posterior con gasa, sonda Foley o sonda camello, debiendo internar al paciente con una hospitalización de 5 a 7 días. Hoy en día, en los sangrados posteriores graves, la cauterización endoscópica de la arteria esfenopalatina bajo anestesia general, es el gold standard para la resolución de esta patología. Disminuye en gran medida la morbilidad de los taponamientos posteriores clásicos, reduce la estancia hospitalaria y evita secuelas nasales por taponamientos prolongados.

La rinosinusitis se define como el proceso inflamatorio de la mucosa que tapiza las fosas nasales y los senos paranasales. Habitualmente la rinitis precede a la sinusitis, una sinusitis sin rinitis es realmente muy rara, por lo que el término apropiado es el de rinosinusitis. Los senos paranasales tienen una cronología de desarrollo diferente, estando presentes en el momento del nacimiento solamente los senos etmoidales(6). No todos los senos se van a afectar por igual, siendo el etmoidal y el maxilar los más afectados, seguidos del frontal y el esfenoidal.

Clasificación Según la Academia Americana en función de la duración del proceso infeccioso y los cambios subyacentes de la mucosa nasosinusal, las rinosinusitis se dividen en • Aguda: duración hasta 4 semanas, con cambios en la mucosa reversibles. • Subaguda: duración entre 4 y 12 semanas, término en desuso y poco preciso. Otros autores prefieren hablar de rinosinusitis aguda recurrente.

Index Apracur

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Patología rinosinusal frecuente

• Crónica: duración mayor a 12 semanas, en los cuáles vamos a encontrar cambios patológicos irreversibles a nivel de la mucosa rinosinusal, que eventualmente pueden requerir la realización de una cirugía endoscópica nasosinusal.

Diagnóstico diferencial El diagnóstico de la rinosinusitis se basa en cuatro pilares: clínico, endoscópico, radiológico y evolutivo.

Se debe diferenciar una rinosinusitis del resfrío común (rinitis aguda inespecífica), enfermedad autolimitada, donde la causa es viral, y el Rinovirus es el agente etiológico más frecuente. Los síntomas son cortos, transitorios y el tratamiento es puramente sintomático. Cuando el único síntoma es el dolor se debe tener presente causas de algias faciales, como ser, neuralgia de origen dentario, neuralgia del trigémino y cefaleas de tipo migrañoso. Cuando se está frente a un adulto y los síntomas son unilaterales y persistentes no se deben olvidar los procesos tumorales rinosinusales, y frente a un niño con rinorrea fétida unilateral la principal causa son los cuerpos extraños.

Etiopatogenia La rinosinusitis se produce en la mayoría de los casos debido a la obstrucción o bloqueo del ostium de drenaje, siendo este el evento más importante como iniciador de esta patología. El bloqueo lleva a la acumulación de secreciones, dificultando la ventilación y su drenaje, lo que provoca una disminución de la presión de oxígeno en la cavidad y favorece el crecimiento bacteriano. Microbiología Varios estudios han mostrado que no existe correlación entre la flora bacteriana nasal y el cultivo del seno afectado, por lo que los exudados nasales no tienen ningún valor en las rinosinusitis. Si se quiere aislar el germen se debe extraer la muestra directamente desde el seno afectado, por punción o endoscopia, maniobra que habitualmente se indica en infecciones intrahospitalarias, mala evolución, o complicaciones. En la rinosinusitis aguda aunque en su comienzo el proceso es viral (rinovirus, influenza, parainfluenza, adenovirus) posteriormente los gérmenes que proliferan son bacterianos (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, y Moraxella catarrhalis). En la rinosinusitis crónica, participa una flora mixta polimicrobiana, además de las micosis rinosinusales(7).

Localización En pediatría se debe tener presente la cronología del desarrollo de los senos paranasales. • En el lactante sólo existe la etmoiditis, • a partir de los 2-3 años se agrega la sinusitis maxilar, • a los 5–8 años la sinusitis frontal y • a los 12–14 años la sinusitis esfenoidal. 112

En el niño el seno más afectado es el etmoidal, ya que es el primero en desarrollarse. En el adulto se pensaba que el seno maxilar era el más afectado, pero desde el advenimiento de la endoscopía se ha demostrado que el etmoides es el mayormente afectado, seguido en frecuencia por el maxilar, el frontal y el esfenoidal. Si la sinusitis afecta más de un seno, como es habitual, se habla de poli o pansinusitis.

Clínica La rinosinusitis aguda suele ir precedida de un resfrió común, que en lugar de ir a la curación en 5 a 7 días empeora y agrega síntomas que deben sugerir el diagnóstico. Los dos síntomas más importantes (mayores) para el diagnóstico son: • la rinorrea purulenta en el lado afectado y • la obstrucción nasal. Otros síntomas frecuente son las cefaleas o algias faciales, tipo pesadez, que se concentran en la región afectada y empeoran con las maniobras que aumentan la presión intrasinusal, la halitosis, fiebre y las alteraciones en el olfato. La sinusitis crónica, por el contrario, no es tan florida y suele cursar con rinorrea persistente acompañada de insuficiencia respiratoria nasal. En lo que refiere a la exploración física en la rinoscopia anterior se observa una mucosa congestiva y edematosa, que junto a la presencia de secreciones purulentas en meato medio confirman y sellan el diagnóstico. En la actualidad, el otorrinolaringólogo, puede realizar de forma rápida y sencilla una endoscopia nasal con ópticas rígidas, la cual le va a permitir ver con lujo de detalle la mucosa, así como los ostium de los diferentes senos y hacer un diagnóstico mucho más preciso. La palpación puede brindar una aproximación, ya que puede despertar dolor a la presión digital en los senos contiguos a la superficie de la cara. En la sinusitis etmoidal anterior el dolor está localizado en la raíz de la nariz (punto de Grunwald); en la sinusitis maxilar a nivel de la fosa canina y en la frontal en el punto de Ewing (ángulo superointerno del ojo). La diafanoscopía (sistema de transiluminación), en la actualidad en desuso, constituía un método clásico, no invasivo, que informaba sobre la opacidad de un seno. Complicaciones Las complicaciones de la rinosinusitis son las siguientes: • Orbitarias: las más frecuentes, y el origen suele estar en el etmoides, debido a su localización anatómica. Se distinguen cinco cuadros clínicos que se ordenan de menor a mayor en gravedad: la celulitis preseptal, la celulitis orbitaria, el absceso en Medicina • Agosto 2014; Año IX Nº 9: 109-114

Imporfar Broncho Vaxom impar

Patología rinosinusal frecuente

subperióstico, el absceso orbitario y la trombosis del seno cavernoso. En caso del absceso orbitario, el riesgo de ceguera es elevado, por lo que la cirugía debe ser inmediata(8). • Intracraneales: la meningitis es la más frecuente y su origen suele ser etmoidal o esfenoidal. El absceso epidural constituye la segunda complicación intracraneal más habitual, y suele ocurrir tras una sinusitis frontal. Otras posibles complicaciones son la osteomielitis, el absceso cerebral y el empiema subdural. Utilidad de la radiología en el diagnóstico Con respecto a la radiología simple, su utilidad radica en conseguir solamente una aproximación inicial inespecífica a la patología inflamatoria rinosinusal AGUDA; la cual sólo permite una valoración de los grandes senos (maxilar y frontal), determinando si existe ocupación (nivel hidroaéreo). Debido a la superposición de imágenes tanto la sensibilidad como la especificidad son muy bajas; de todas maneras por su simplicidad y carácter no invasor, puede ser una herramienta útil cuando en la urgencia quedan dudas diagnósticas y no se cuenta con la posibilidad de realizar una endoscopía nasal. Se destacan 2 proyecciones básicas: enfoque de Waters (valoración fundamentalmente de los senos maxilares) y el enfoque de Caldwell (valoración fundamentalmente de los senos frontales). En la sinusitis crónica se debe obtener una clara imagen de todas las estructuras anatómicas, la radiología simple no tiene ninguna utilidad, ha quedado obsoleta, y se debe solicitar una Tomografía Computada de fosas nasales y senos paranasales, la cual constituye el gold standard para estos pacientes.

Tratamiento El objetivo del tratamiento es restablecer la ventilación y el correcto drenaje de los senos paranasales, manteniendo permeable y bien aireado los ostium de drenaje de los senos involucrados. El tratamiento de toda rinosinusitis es médico, reservándose la Cirugía

Endoscópica para las sinusitis complicadas, sinusitis agudas con mala evolución con tratamiento médico y para sinusitis crónicas. Los antimicrobianos y los corticoides tópicos nasales (utilizados solos o en asociación con antimicrobianos) son los tratamientos que han demostrado utilidad terapéutica a través de ensayos clínicos rigurosos y controlados(9). Desde el punto de vista local se indica: • Lavados con suero fisiológico para arrastrar secreciones y ayudar a permeabilizar las fosas nasales (2–3 veces al día los primeros 3 días de tratamiento). • Vasoconstrictores nasales, tipo oximetazolina, ya que la retracción mucosa ayuda a permeabilizar los ostium de drenaje. No se debe indicar por más de 48 – 72 horas, ya que de lo contrario pueden generar un efecto rebote, contraproducente en la mucosa rinosinusal. • Corticoides tópicos, tipo fluticasona o budesonide, son fármacos muy importantes por su potente efecto antiinflamatorio; a diferencia de los vasoconstrictores son fármacos que deben mantenerse por lo menos por 2 a 3 semanas. Con respecto a la antibioticoterapia, se comienza un tratamiento empírico, siendo el antibiótico de primera elección la amoxicilina, mantener un mínimo de 15 días. En caso de plantear gérmenes resistentes utilizar amoxicilina/clavulánico o cefuroxime axetil, y frente a pacientes alérgicos a los betalactámicos recurrir a los macrólidos. Se añaden también analgésicos y antiinflamatorios(10). La Cirugía Endoscópica no es considerada una terapia de primera elección para el tratamiento de la rinosinusitis aguda, se indica para las complicaciones, evoluciones tórpidas y las sinusitis crónicas. Los abordajes externos clásicos (muy radicales y agresivos), como ser un Ermiro de Lima (celdillas etmoidales), o un Caldwell Luc (seno maxilar), han dado paso a la Cirugía endoscópica nasosinusal, siempre con un objetivo funcional(11). Recibido: 12/09/13 Aprobado: 2/10/13

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en Medicina • Agosto 2014; Año IX Nº 9: 109-114

Puesta al día

Alopecia con patrón femenino

– Herramientas diagnósticas y terapéuticas actuales – Dra. Fátima Agüero de Zaputovich. Médica Dermatóloga. Auxiliar de la enseñanza, Cátedra de Dermatología. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Asunción. Directora de DERMALASER. Asunción, Paraguay.

Resumen: La alopecia con patrón femenino es una afección frecuente y muy angustiante en mujeres. Un correcto diagnóstico y la exclusión de otras patologías concomitantes son indispensables para la instauración de un correcto tratamiento que nos permitirá los mejores resultados. Se realizó una revisión exhaustiva acerca de los métodos de diagnóstico disponibles y las opciones terapéuticas existentes en la actualidad. Palabras clave: alopecia femenina, diagnóstico, minoxidil, antiandrógenos.

Introducción La caída de pelo es un motivo de consulta bastante frecuente en mujeres y la mujer que consulta por ello por lo general se presenta muy angustiada y en busca de tratamientos rápidos y efectivos, ya que desde el punto de vista social y psicológico, nos encontramos mejor preparados para ver a un hombre calvo que a una mujer con pelo escaso y ralo. Se realizó una revisión exhaustiva de los más recientes artículos publicados en revistas científicas indexadas en PubMed con respecto al diagnóstico y posibilidades terapéuticas ante la alopecia con patrón femenino (FPHL por sus siglas en inglés: female pattern hair loss), una de las causas más frecuentes de caída de pelo difusa en mujeres, las que son resumidas a continuación junto con algunos aportes en base a la experiencia del autor.

Etiopatogenia Varias son las causas de caída de pelo en mujeres, pero entre las principales se encuentra los efluvios y la FPHL. Llamamos efluvio a una caída difusa y brusca de pelo frecuentemente secundaria a causas sistémicas o a un evento estresante para el cuerpo (drogas, post-quimioterapia, post-cirugías o enfermedades febriles, post-parto, enfermedades carenciales como la anemia, descenso brusco E-mail: fatima@dermalaser.com.py

Abstract: Female pattern hair loss is a frequent and very distressing condition in women. A correct diagnosis and exclusion of other concomitant pathologies are indispensable for the establishment of a proper treatment that will allow us the best results. A comprehensive review of available diagnostic methods and therapeutic options currently available was performed.

Keywords: female alopecia, diagnosis, minoxidil, antiandrogens.

de peso, deprivación de anticonceptivos orales por citar algunas de sus causas) y que por lo general tiende a resolverse espontáneamente al cabo de un tiempo o una vez tratada la causa desencadenante (1). Por otro lado, nos encontramos con la FPHL, afección en mujeres similar a la alopecia androgenética masculina, aunque cada vez más evidencia asegura que éstas son entidades diferentes y que la FPHL no es la contraparte femenina de la MAGA (alopecia androgenética masculina) (2,3), sino que se trata de una condición genética que predispone a la sensibilidad especial de los folículos pilosos a hormonas circulantes (herencia poligénica, en la que están comprometidos el gen receptor de andrógenos y el gen de la aromatasa), la que se inicia en mujeres en la pubertad pero recién suele evidenciarse alrededor de los 30 a 40 años de edad, con una prevalencia de 6-12% en mujeres menores de 50 años y del 30-40% en mujeres entre 60 y 70 años (2,3). Aún no se han comprendido del todo los mecanismos etiopatogénicos pero hay consenso en que están implicados de algún modo los andrógenos y los estrógenos, a pesar de que en el 70% de los casos las mujeres no presentan evidencia de exceso de andrógenos. En las mujeres con FPHL la historia familiar de afectación no resulta tan clara como en el hombre y muchas veces esta afección se pone en evidencia espontáneamente o al asociarse con otra patología que acelere el proceso de disminución difusa del pelo a nivel del cuero cabelludo (2). La FPHL se caracteriza por la miniaturización progresiva de folículos pilosos a nivel del cuero cabelludo con el

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Alopecia con patrón femenino

Fases del folículo piloso

Proceso de miniaturización del folículo piloso

Figura 2 Esquema representativo de la miniaturización folicular por acción de la DHT a nivel de los folículos pilosos.

Figura 1 Cada folículo piloso pasa consecutivamente por una fase de crecimiento y de reposo: fase anágena (de crecimiento), fase catágena (fase de transición) y fase telógena (fase de reposo), en la que el pelo se desprende de su anclaje al folículo para luego ser desprendido, mientras un nuevo pelo anágeno inicia su crecimiento en el folículo.

acortamiento de la fase de crecimiento de los mismos (anágeno) la consiguiente disminución del diámetro, longitud y coloración de los pelos (sustitución de pelos terminales por vellos) hasta que se llega a la pérdida total de los mismos (2,4) (Ver Figura 1 y 2). La responsable de todo este proceso es la enzima 5 alfa reductasa ubicada a nivel de los folículos en el cuero cabelludo y encargada de transformar testosterona en DHT (dihidrotestosterona) a este nivel, siendo ésta última la responsable de estos cambios de miniaturización y acortamiento del ciclo del folículo piloso. A diferencia de los hombres, la distribución de esta enzima en el cuero cabelludo de las mujeres es más escasa y difusa, razón por la cual la FPHL difiere de las clásicas alopecias masculinas en las que vemos un raleamiento del pelo a nivel parieto-temporal y en el vertex, preservando la zona occipital (2, 3). Un diagnóstico correcto y temprano es fundamental para evitar la progresión de esta afección y para lograr los mejores resultados posibles en cuanto a su reversión ya que debido al carácter progresivo de ella, a menor estadio mejor respuesta tras el inicio del tratamiento (5).

Estadificación El patrón de la alopecia es diferente al del hombre debido a un menor número de receptores androgénicos, una menor cantidad de 5 α reductasa II, así como una mayor cantidad de aromatasa a nivel del cuero cabelludo en las mujeres, enzima encargada de transformar andrógenos en estrógenos (4). Existen 3 patrones principales de alopecias femeninas diferentes entre sí y cada una de ellas puede estadificarse según su gravedad (Ver Figura 3) (1,6). De estos patrones 116

sólo el patrón de Hamilton, similar al de los hombres, se considera vinculado a hiperandrogenia circulante y obliga la pesquisa de trastornos hormonales (3), mientras que los demás, el patrón de Ludwig y el de Olsen, no se encuentran precisamente vinculados a ella y salvo otros indicios, no implican la búsqueda de un trasfondo hormonal (2,7).

Diagnóstico El diagnóstico de la FPHL muchas veces es clínico, basado en la observación de un raleamiento a nivel del cuero cabelludo de mujeres adolescentes, adultas, pre o postmenopáusicas que consultan por disminución del volumen y la cantidad del pelo, acompañada o no de otros signos de hiperandrogenia y en la que se observa una disminución de la densidad pilosa a nivel frontal, interparietal o difusa, que preserva la primera línea de implantación y cuya pérdida de pelo no es aguda ni muy llamativa sino más bien lenta y gradual (2,3,4). A la observación más cercana lo llamativo suele ser la diversidad del diámetro de los tallos pilosos, por la consiguiente miniaturización, siendo mayor el número de folículos miniaturizados conforme avanza la afección. El diagnóstico de la FPHL es predominantemente clínico, aunque varias herramientas están al alcance de nuestras manos hoy en día ante casos dudosos o cuando deseamos realizar el seguimiento de esta afección o valorar su respuesta al tratamiento (2,3).

Tricoscopía o Dermatoscopía Es un método de diagnóstico no invasivo que nos permite apreciar estructuras a nivel del cuero cabelludo y de los tallos pilosos que no son apreciables a simple vista por medio de un sistema óptico de amplificación de imagen (lentes de aumento) y una fuente de luz convencional o polarizada. Para disminuir la reflexión o refracción de la luz por parte de la epidermis se usa una interfase liquida (agua, aceite o alcohol) lo que permite ver estructuras anatómicas de la epidermis o de la dermis papilar que no son visibles a simple vista. A nivel del cuero cabelludo de las pacientes con FPHL lo más llamativo a ser observado y de hecho, lo que nos da el diagnóstico, es la variación del grosor y tamaño de los tallos pilosos mayor al 20%, es decir, observamos tallos pilosos de diferente grosor entre sí en una misma zona (3, 5, 8, 9). Otras alteraciones que en Medicina • Agosto 2014; Año IX Nº 9: 115-123

Puesta al día

Agüero F

podemos observar son: la presencia de puntos amarillos a nivel de las aperturas foliculares (tapones de queratina y sebo a nivel de dichas aperturas), los cuales son abundantes en casos de alopecia areata focal o difusa, sin embargo en FPHL son escasos. Además es frecuente observar la presencia de una hiperpigmentación de color marrón grisáceo a nivel perifolicular (5). La tricoscopía nos ayuda a descartar los diagnósticos diferenciales cuando la clínica no nos es suficiente (1, 8, 9) . Si observamos puntos blancos a nivel de las aperturas foliculares, estos indican cicatrización y fibrosis folicular, lo que podemos observar en FPHL en estadios ya muy avanzados y con imposibilidad de recuperación del pelo en dicha zona o de lo contrario, pueden significar que nos encontramos ante alopecias cicatriciales como la alopecia fibrosante frontal o un lupus discoide entre otras patologías y nos obliga a realizar una biopsia para confirmar el diagnóstico (5). También podemos encontrarnos con otras estructuras como los puntos negros: los puntos negros a nivel de las aperturas foliculares nos indican la rotura del tallo piloso a nivel de su emergencia, no son compatibles con la FPHL y más bien nos indican caída de pelo asociadas con tricotilomania, rotura por tracción, tiñas, o alopecia areata (1, 5, 8, 9). Alteraciones del tallo piloso: a la dermatoscopia también podemos observar alteraciones congénitas o adquiridas del tallo piloso, las congénitas se presentan desde edades muy tempranas y no nos van a presentar dificultad diagnóstica, mientras que la tricorrexis nodosa adquirida es una expresión de injuria química o física a dicho nivel y produce caída de pelo por su rotura, dejando a nivel de donde se produjo el trauma, el extremo distal desmechado y desflecado (8, 9). Existen ciertos dispositivos que se basan en las observaciones tricoscópicas y por medio de un software pueden facilitar y mejorar el conteo de los folículos y la observación de las características de los mismos (videodermatoscopio, fototricograma) dando imágenes con aumento de hasta 70 o 160 veces el tamaño real y almacenando

información, lo cual resulta muy útil para el diagnóstico y el seguimiento (2).

Pull test Es una clásica maniobra exploratoria de afecciones del pelo y cuero cabelludo, consiste en la tracción suavemente pero en forma firme de un grupo de 50 a 60 pelos a fin de comprobar si estos se desprenden espontáneamente, lo cual hablaría de una caída activa. Se realiza por lo general a nivel de la región frontal y la región occipital. Se considera positivo cuando tras la tracción se desprenden más de 5 pelos (tener en cuenta que si la paciente se lavó recientemente el pelo, el resultado puede ser falsamente negativo) (1). En mujeres con FPHL puede ser levemente positivo a nivel frontal pero por lo general es negativo a nivel occipital (4, 5). Un pull test muy positivo y en varias zonas del cuero cabelludo indica la presencia o la asociación de un efluvio telógeno o anagénico agudos (1, 2, 3, 4).

Tricograma Es un método de diagnóstico poco invasivo, sencillo, económico y rápido que consiste en la observación de bulbos y tallos pilosos de distintas zonas del cuero cabelludo a fin de observar sus características y valorar la relación existente entre los bulbos en fase de crecimiento y aquellos en fase de caída. La utilidad del tricograma depende de una correcta preparación del paciente y una buena toma de la muestra. El paciente debe ser instruido a no lavarse ni cepillarse enérgicamente el pelo 3 días antes a la toma de muestra. Una buena muestra implica la realización de un pull test y posteriormente, la tracción enérgica y rápida de un grupo de 20 a 30 pelos de las diferentes zonas a estudiar, las que en casos de sospecha de FPHL son la zona frontal, parietal, vertex y región occipital. La observación de los bulbos y tallos se realiza con microscopio óptico (1). Al observar los bulbos podemos estimar la relación entre pelos anágenos (en fase de crecimiento) y pelos telógenos (en fase de caída). La relación normal entre ellos es de 9:1, es decir que consideramos normal la presencia de 80% de anágenos o más y de menos de 20% de telógenos (2). Si esta relación está alterada con un aumento de telógenos, nos encontramos con una real caída de pelo. La relación entre

Diferentes patrones de alopecia en mujeres

Tipo Hamilton

Tipo Ludwig

Tipo Olsen

Tipo Hamilton: tipo masculino, con recesión frontoparietal y del vertex, Tipo Ludwig: disminución de densidad capilar a nivel coronal, respetando línea de implantación capilar frontal, Tipo Olsen; con afectación triangular de base abierta hacia la región frontal, “árbol de navidad”. Figura 3 Los mismos patrones presentan diferentes estadios según la progresión de la alopecia.

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Alopecia con patrón femenino

anágenos y telógenos en la FPHL suele estar levemente alterada, con telógenos ocupando entre el 20 al 25% de la muestra, valores por encima de este porcentaje nos indican que debemos investigar otras alteraciones concomitantes como efluvios telógenos (3). Por otro lado, la observación de los tallos pilosos también podrá ayudarnos al diagnóstico de la FPHL, ya que la miniaturización es bastante fácil de observar y objetivar: una relación entre pelos terminales y vellos (pelos miniaturizados y que a los pocos centímetros de crecimiento se vuelven telógenos como respuesta al proceso de miniaturización existente a nivel del cuero cabelludo) de 4:1 nos da el diagnóstico de FPHL en mujeres. No obstante, la presencia de otras alteraciones a nivel del bulbo como por ejemplo la distrofia, nos obliga a descartar alteraciones concomitantes como la alopecia areata incógnita, efluvio anágeno por quimioterapia sistémica, déficit de hierro, hipotiroidismo, hipoproteinemia entre otros (5).

Biopsia La toma de biopsia para estudio anatomopatólogico por lo general no es necesaria para el diagnóstico de FPHL, salvo en ciertos casos en que la clínica no es muy clara, no hay respuesta al tratamiento o se sospecha de alguna patología concomitante que no puede diagnosticarse por otro método. Para el correcto diagnóstico se debe realizar la toma de 2 muestras de la zona central del cuero cabelludo, con un punch de 4 mm de diámetro o de lo contrario, dos pequeñas cuñas cutáneas. Los mismos parámetros descritos anteriormente (miniaturización, relación entre pelos terminales y vellos 4:1) confirman el diagnóstico, además se puede observar una reducción del número de pelos por unidad de área (menos de 30-50 pelos por punch de 4mm), lo cual sólo sería observada en estadios más avanzados, además de un leve infiltrado linfohistiocitario y cierta fibrosis perifolicular (2, 4).

Análisis laboratoriales Ante una mujer que acude a consultar por caída difusa de pelo, siempre es importante descartar alteraciones tiroideas, niveles bajos de ferritina y de vitamina D, anticuerpos antinucleares y VDRL para excluir factores que

pueden estar produciendo la caída de pelo, o agravando la causa subyacente (2, 3, 4, 5, 10, 11). A las pacientes con signos de hiperandrogenia como seborrea, acné, hirsutismo, ciclos menstruales irregulares, con un índice de masa corporal elevado o en aquellas con inicio muy temprano, se les debe solicitar un perfil hormonal que excluya alteraciones hormonales acompañantes principalmente el síndrome de ovario poliquístico o SAHA (seborrea, acné, hirsutismo y alopecia) (Ver Tabla 1) (2, 3, 5).

Tratamientos disponibles Es importante recalcar a la paciente que va a iniciar su tratamiento que hoy por hoy no existe cura para el FPHL, que los tratamientos van dirigidos a frenar el proceso, retrasarlo y revertirlo en la medida que sea posible, lo cual es más factible en estadios tempranos y que los tratamientos combinados son más efectivos que la monoterapia (12). Otro concepto que se debe saber es que los resultados empiezan a aparecer recién a los 3 a 6 meses, por lo que no deben desanimarse al inicio del mismo y deben tener constancia y paciencia para ver y mantener resultados. De todos los tratamientos disponibles en la actualidad, sólo uno es el aprobado por la FDA (Food and Drug Administration, ente que regula el uso de medicamentos en Estados Unidos de América), el Minoxidil, los demás tienen indicación off-label y cuentan con mayor o menor respaldo de estudios científicos según el caso (4, 13, 14, 15, 16) (Ver Tabla 2).

Minoxidil Es un fármaco cuyo metabolito activo es el sulfato de minoxidil, el cual abre canales de potasio a nivel celular. Su exacto mecanismo de acción aún es desconocido, pero se sabe que actúa como vasodilatador, angiogénico e inmunomodulador, prolonga el anágeno en los pelos, evita la apoptosis y aumenta la síntesis de ADN, lo que da como resultado el mantenimiento y engrosamiento de los pelos terminales y su aumento en cantidad (2, 3, 16). Es el fármaco que presenta mejores resultados en mujeres sin otros signos de hiperandrogenia (16). Está aprobado para uso en mujeres a una concentración de 2% en loción dos

Análisis laboratoriales a ser solicitados en la consulta ante una mujer con FPHL (2, 3, 4) Bioquímica sanguínea

Perfil hormonal ante sospecha de hiperandrogenismo

• Hemograma completo

• FSH/LH (hormona folículo estimulante/hormonaluteinizante)

• Funcional hepático

• 17 OH progesterona

• Glucemia

• DHEAs (dehidroepiandrosterona sulfato)

• Perfil férrico

• Δ 4 androstenediona

• Perfil tiroideo

• Testosterona total y libre

• Vitamina D, Zinc, ácido fólico.

• SHBG (sex hormone binding globulin)

• ANA (anticuerpos antinucleares)

• Prolactina

VDRL (venereal disease research laboratory) 118

Tabla 1

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Index Peitel

Coomecipar SPS - 2ÂŞ mitad

Puesta al día

Agüero F

Resumen de las principales opciones terapeúticas para FPHL (2, 3, 4, 6, 7, 14, 15, 16, 18, 20) Medicamento

Evidencia científica

Posología

Modificadores de la respuesta biológica • Minoxidil 2-5%

2% 2 x d loción, 5% 1 x d espuma aprobados x FDA p FPHL.

1 ml 2/d, loción, espuma

Anti andrógenos centrales • Ciproterona

100 mg/d 5-15 + 50 mcg etinilestradiol 5-25 d/c

• Espironolactona

100-200 mg/d

• Flutamida

62.5-250 mg/d

No en USA, utilizado en Europa. Ca de próstata/ Acné, hirsutismo, alopecia, POS. Aprobado x FDA como diurético y p hiperaldosteronismo 19 e idiop. Aprobado x FDA p Ca Próstata. Hirsutismo+Alopecia

Anti andrógenos periféricos • Finasteride

2.5-5 mg/d

Aprobado x FDA p HPB y MAGA

• Dutasteride

0.5 mg/d

Aprobado x FDA p HPB

• Analog. PGF2a

Bimatoprost, Travoprost, Latanoprost 0.1% 1 x día

Bimatoprost aprob x FDA p Hipotric. Estudios en MAGA.

• Antag. Recept PGD2

Ramatroban

Aprob en Japón p MAGA.En estudio en USA

• LLLT

2-3-7/sem 15-18 min

HairMax comb aprobado x FDA. Otros: pocos estudios, MAGA y FPHL.

• Transplante capilar

Una vez estabilizada la alopecia

Técnicas. Mejor en MAGA

Misceláneas

veces por día, o en espuma al 5% una vez por día y tras 12 meses de uso se puede valorar su eficacia (5). Entre sus efectos colaterales podemos citar a la hipertricosis transitoria (2), la cual cede al descontinuar el fármaco, dermatitis de contacto, la cual puede ser tanto por el minoxidil como por sus excipientes como el propilenglicol (4), prurito, eritema difuso, xerosis. La taquicardia e hipotensión están descritas pero son muy infrecuentes, no obstante se debe valorar su uso en nefrópatas e hipertensos. Es de categoría C para uso en el embarazo (2).

Antiandrógenos Son utilizados para bloquear la unión de andrógenos a sus receptores.

Acetato de Ciproterona Antiandrógeno con acción progestágena. Los estudios sobre su efectividad son controversiales, y los mejores resultados se observan en mujeres con FPHL y otros signos de hiperandrogenismo (4). Su uso detiene la caída del cabello pero no actúa sobre el diámetro del mismo. La dosis recomendada es de 100 mg/d, los días 5-15 del ciclo junto con un método anticonceptivo (por ejemplo la combinación de etinilestradiol+acetato de ciproterona, la dosis de ciproterona contenida en los anticonceptivos es insuficiente para tratar la alopecia) (2). Entre sus efectos colaterales se citan astenia, disminución de la libido, mastodinia, hipertensión arterial, aumento de peso, edema, náuseas, depresión. No necesita control laboratorial

Tabla 2

aunque a dosis muy altas podría ocasionar hepatitis y su uso está contraindicado en el embarazo (3).

Flutamida Antiandrógenono esteroideo que inhibe la unión de andrógenos a sus receptores, utilizado en cáncer de próstata y con varios estudios que hablan de su efectividad en el hirsutismo hormonal suprarrenal, en el acné hormonal y en las alopecias (4,16). El gran inconveniente que presenta es su hepatotoxicidad, al parecer relacionada a la dosis (2) (aunque un estudio reportó hepatotoxicidad incluso a dosis muy bajas (17)). Es por ello que se la utiliza a dosis de 250 mg/d, 125 mg/d o 62,5 mg/d, con la recomendación de controles laboratoriales mensuales al menos los primeros 6 meses y luego semestrales para monitorizar la funcionalidad hepática. Está contraindicada en el embarazo (3, 14, 16).

Espironolactona Es un diurético ahorrador de potasio con efecto antiandrogénico con buenos resultados en el tratamiento del hirsutismo, acné y en el POS (síndrome de ovario poliquístico). La dosis recomendada es de 100-200 mg/ día x 6 meses o más, considerando óptima la dosis de 150mg/d. Existen pocos estudios que respalden su uso en FPHL, uno de los cuales iguala su eficacia con la de la ciproterona (14). Aunque es bastante seguro, entre sus efectos adversos se describen la hipotensión postural, desequilibrio electrolítico (hiperpotasemia), irregularidades

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Alopecia con patrón femenino

menstruales, tensión mamaria, disminución de la libido, fatiga, cefaleas, nauseas, y escasos reportes de urticaria, erupción liquenoide, eritema multiforme, vasculitis y melasma (2, 3, 4).

Inhibidores de la 5 alfa-reductasa Finasteride Es un potente antiandrógeno no esteroideo, inhibidor de 5 α reductasa tipo II, aprobado por la FDA para el tratamiento para la HPB (hiperplasia prostática benigna) y de la MAGA (alopecia androgenética masculina) (4). La asociación con minoxidil ha mejorado los resultados y en las mujeres tiene la ventaja de no necesitar control laboratorial, aunque se debe descartar la existencia de hepatopatías. La dosis estandarizada para los hombres es de 1mg/d, sin embargo, en mujeres los estudios que demostraron efectividad, lo hicieron con dosis de 2,5 a 5 mg/día, tanto en menopáusicas como en pre menopáusicas (junto con un método anticonceptivo seguro) (2, 3, 4, 15). Entre sus escasos efectos adversos se describen náuseas, cefaleas, flushing ocasional y depresión. Está contraindicado en el embarazo y además, se debe utilizar con precaución en mujeres con historia de cáncer de mama (3). Dutasteride Es un inhibidor de 5 α reductasa tipo I y II, más potente que el finasteride, aprobado por la FDA para HPB, no para MAGA, aunque para esta última afección se la utiliza a dosis de 0.5 mg/día (2). Entre sus efectos adversos se citan los mismos que poseen el finasteride y la ginecomastia. En mujeres existe muy poca evidencia científica que respalde su uso, aunque algunos estudios hablan de su efectividad a dosis de 0.5 mg/d, 0.25 mg/d o incluso asociada a finasteride, en pacientes en las que este último no resultaba efectivo por sí solo (2, 3, 4, 15, 16).

Otros tratamientos disponibles LLLT (low level light therapy) Los tratamientos con laser de longitudes de onda del espectro rojo a infrarrojo (650 a 1200 nm) logran el estímulo del crecimiento del folículo piloso activando la producción de ATP mitocondrial, aunque el mecanismo exacto que implica liberación de prostaglandinas, citoquinas y factor de necrosis tumoral, la activación de células quiescentes y un aumento en el flujo sanguíneo no se encuentra del todo dilucidado. Existe cierta evidencia científica acerca del uso de estos equipos en alopecia androgenética con resultados muy prometedores e incluso algunos dispositivos están aprobados por la FDA para ello, aunque no se encuentra en la bibliografía internacional muchos estudios específicos relacionados con FPHL (2, 3, 4, 18).

Productos naturales o botánicos Cada vez son más numerosas las ofertas acerca de productos derivados de plantas naturales o vitaminas que prometen el crecimiento del pelo. Entre los más citados 122

encontramos a la Serenoa repens, esta es un producto botánico extraído de un tipo de palmera que se ha comprobado inhibe la conversión de testosterona en DHT y ha sido utilizado en casos de MAGA moderada con buenos resultados. Los fitoestrógenos (isoflavonas y lignanos entre otros) son plantas con acción similar a los estrógenos y se cree que podrían tener un papel benéfico en las alopecias androgénicas, aunque no encontramos estudios que respalden esta hipótesis (4, 7, 19).

Análogos de la prostaglandina Los análogos de las prostaglandinas como el latanoprost, travoprost y bimatoprost, todos fármacos antiglaucomatosos, han demostrado efectividad en el crecimiento, oscurecimiento y el engrosamiento de pestañas al ser utilizados en forma tópica 1 vez al día, siendo el bimatoprost ya aprobado por la FDA para tal efecto (2, 19). El mecanismo de acción es debido a la inducción de la fase anágena. Escasos estudios están reportando resultados positivos moderados en los casos de alopecia androgenética (3, 4). Entre los efectos adversos se citan foliculitis, enrojecimiento y ardor (2). En Japón ha sido aprobado el uso del ramatroban, un antagonista de los receptores de prostaglandinas D2 en el tratamiento de MAGA, el uso del mismo todavía está en estudio en otros países (20).

Stemoxydine Se trata de una molécula que por medio de un estímulo similar al que produce la hipoxia tisular a nivel del folículo piloso, tiene el potencial de cambiar a células madre a nivel de los mismos de una fase de reposo a una fase activa, de esta manera, aumenta el número de folículos capilares activos y por ende la densidad capilar. Se comercializa en forma de ampollas para uso tópico y se encuentran disponibles estudios científicos que avalan su uso en diferentes tipos de alopecia (20).

Mesoterapia La aplicación mediante punciones intradérmicas de dutasteride o finasteride, minoxidil y de complejos vitamínicos con biotina, piridoxina, zinc, cobre, hierro y antioxidantes está descrita en escasos reportes en la literatura y en todos ellos con buenos resultados (2, 4). La falta de estandarización de los productos aplicados nos obliga a comentar sin profundizar en la técnica y en los resultados, no obstante, tanto el estímulo mecánico de las punciones como la administración de los productos al sitio anatómico en donde queremos que actúen sinergizan los resultados convirtiendo a la mesoterapia en un procedimiento adyuvante por demás interesante, siempre que sean tomados todos los recaudos de la buena técnica mesoterápica.

Plasma Rico en Plaquetas La aplicación de plasma rico en plaquetas a nivel de cuero cabelludo a través de inyecciones intradérmicas genera la liberación de factores de crecimiento como por ejemplo el PDGF (factor de crecimiento derivado de las plaquetas), TGF-β (factor de crecimiento transformante Beta), FGF (factor de crecimiento fibroblástico), VEGF en Medicina • Agosto 2014; Año IX Nº 9: 115-123

Puesta al día

Agüero F

(factor de crecimiento vascular endotelial) y otros que van a activar la circulación, la angiogénesis, la síntesis de proteínas, el crecimiento y el metabolismo celular a dicho nivel. Este es el motivo que explicaría los beneficios de este tratamiento en las alopecias, no obstante, no se han publicado muchos estudios científicos al respecto (2, 4, 19) ni se encuentra estandarizada la frecuencia de aplicación, aunque un esquema bastante utilizado es el de 3 a 4 sesiones mensuales y luego sesiones semestrales o anuales de mantenimiento. Estas sesiones no reemplazan al tratamiento médico diario, sino lo potencian.

Células Madre Actualmente existen varios centros de investigación avocados a estudios sobre la aplicación de células madre provenientes del tejido graso a nivel del cuero cabelludo para lograr su diferenciación y lograr así la creación de nuevos folículos pilosos y la reversión de las alopecias androgenéticas. Estos estudios aún no han sido del todo publicados (2, 4, 19).

Trasplante capilar El trasplante capilar es una alternativa válida para mujeres con FPHL en las que el tratamiento médico local y vía oral ha conseguido una estabilización en la evolución de la afección pero un resultado cosmético no del todo aceptable. Debido a la diferente disposición de los receptores androgénicos en las mujeres en relación a los hombres (las mujeres los tienen distribuidos más difusamente), es de vital importancia considerar el área donante antes de hablar de las expectativas (generalmente en las mujeres con FPHL avanzados la región occipital está más afectada que en los hombres). No obstante, las técnicas actuales

de trasplante de unidades foliculares (FUE), permiten obtener folículos de zonas distintas al cuero cabelludo con lo cual se pueden obtener mejores resultados (2, 3). Es importante recalcar que el trasplante no es la primera opción y que debe ir precedido del tratamiento médico a fin de estabilizar la evolución de la alopecia y que el mismo tratamiento debe ser continuado post trasplante (4).

Camuflaje En estadios avanzados y ante situaciones psicológicamente incómodas, se debe alentar el uso de pelucas, peluquines o el camuflaje del raleamiento capilar con polvos, sprays o fibras sintéticas. El tinte del cabello no empeorará la situación y no perjudicará el tratamiento (2, 4, 7).

Conclusión La alopecia en patrón femenino es una afección común en mujeres, bastante angustiante para quienes la padecen. Es imprescindible el conocer y utilizar correctamente las herramientas diagnósticas que están a nuestro alcance en estos días para un diagnóstico correcto y la exclusión de otras afecciones concomitantes que impedirían una buena respuesta al tratamiento. A pesar de los avances en genética, en el conocimiento de la patogenia y en la terapéutica, el ideal de un tratamiento efectivo, rápido, definitivo y de bajo costo todavía no fue alcanzado. Hoy por hoy nuestra opción sigue siendo el diagnóstico precoz, la instauración de tratamientos que han demostrado efectividad a nivel científico, combinados y realizados con constancia. Recibido: 12/05/2014 Aprobado: 30/06/2014

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Puesta al día

Fotoeducación y fotoprotección Médico Dermatólogo. Asistente de la Cátedra de Dermatología Médico-Quirúrgica. Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela” - Universidad de la República. Montevideo - Uruguay.

Resumen: El aumento de la incidencia de cáncer de piel durante las últimas décadas es considerado como una expresión de hábitos de mayor exposición solar. Hasta el 80 % de la exposición solar de nuestra vida tiene lugar antes de la edad de 18 años, por lo tanto la protección solar es de suma importancia durante la infancia y la adolescencia. Se podría reducir la incidencia de desarrollar carcinomas cutáneos en aproximadamente el 78 %. Se considera fotoprotección a aquellas medidas que permiten limitar los daños cutáneos acumulativos inducidos por la radiación solar, y fotoeducación como aquellas políticas que pretenden disminuir la exposición y evitar o reducir sus efectos(10).

Palabras Clave: neoplasias cutáneas, rayos ultravioletas, protectores solares.

Introducción El aumento de la incidencia de cáncer de piel durante las últimas décadas es considerado como una expresión de hábitos de mayor exposición solar(1). Este incremento también puede estar relacionado con el uso de fuentes artificiales de radiación ultravioleta (RUV), como las camas solares. Esto ha aumentado el interés para el tratamiento preventivo creando iniciativas destinadas a reducir la exposición al sol y en la comprensión de los factores fundamentales que afectan a la conducta de un individuo con respecto al sol. Además de la mayor exposición a la RUV, factores fenotípicos como el tipo de piel, color de pelo y el número de nevos melanocíticos (NM) también afectan el riesgo individual de desarrollar cáncer de piel(2). Existen tres formas de cáncer de piel: el carcinoma basocelular, el carcinoma espinocelular y el melanoma(3). Los dos primeros son los más comunes y altamente curables(4,5). En cambio el melanoma maligno, es de alta mortalidad si no es diagnosticado tempranamente, siendo uno de los cánceres más prevalentes entre los adultos jóvenes(6). En Estados Unidos durante 1970 la tasa de incidencia de melanoma aumentó rápidamente por cerca de 6% cada año. Esto coincide con los cambios de comportamiento de la población frente al sol, como se expondrá más adelante. E-mail: juliomagliano@gmail.com 124

Abstract: The increased incidence of skin cancer in recent decades is considered as an expression of increased sun exposure habits. Up to 80% of our lifetime sun exposure occurs before the age of 18 years, so sun protection is very important during childhood and adolescence. This could reduce the incidence of skin carcinomas develop in approximately 78%. Photoprotection is considered to measures that limit the cumulative skin damage induced by solar radiation and Photo education as policies that aim to reduce exposure and avoid or reduce its effects (10).

Keywords: cutaneous neoplasia, ultraviolet radiation, sun protection.

El melanoma es principalmente una enfermedad de personas de piel clara con escasa capacidad de bronceado; las tasas son más de 10 veces mayores en estas personas que para la de piel oscura con buena capacidad de bronceado(7). Según los datos de la Comisión Honoraria de Lucha Contra el Cáncer, que registra la incidencia de melanoma, se establece en el período 2005-2009 un promedio anual de 206 casos (5.15 casos en hombres por 100.000 y en mujeres de 3.73 casos por 100.000)(8). Con respecto a la mortalidad en el año 2011 se registra un promedio anual de 122 fallecimientos (2.48 casos en hombres por 100.000 y en mujeres de 1.70)(9). Existen dos conceptos importantes para definir, por un lado el de fotoprotección y por otro el de fotoeducación. Se considera fotoprotección a aquellas medidas que permiten limitar los daños cutáneos acumulativos inducidos por la radiación solar, y fotoeducación como aquellas políticas que pretenden disminuir la exposición y evitar o reducir sus efectos(10).

Comportamientos y actitudes relacionados con el sol A fines de 1970, la mayoría de la población tenía poco conocimiento sobre su susceptibilidad personal a desarrollar cáncer de piel y se consideraba que el bronceado mejoraba en Medicina • Agosto 2014; Año IX Nº 9: 124-129

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Magliano J

Indice Ultravioleta solar mundial. ÍNDICE

ÍNDICE

UV UV

UV UV UV UV UV

NO NECESITA PROTECCIÓN

NECESITA PROTECCIÓN

NECESITA PROTECCIÓN EXTRA

PUEDE PERMANECER EN EL EXTERIOR SIN RIESGO

MANTENERSE A LA SOMBRA DURANTE LAS HORAS CENTRALES DEL DÍA UTILICE ROPA, LENTES, SOMBRERO PROTECTOR SOLAR

EVITE SALIR DURANTE LAS HORAS CENTRALES DEL DIA BUSQUE LA SOMBRA SON IMPRESCINDIBLES ROPA, LENTES SOMBRERO PROTECTOR SOLAR

UV UV UV UV

12 34567 89 Figura 1

la apariencia y se lo asociaba con el goce de buena salud(11). Es así como padres y madres creen que un bronceado es un signo de buena salud o que toman como única medida de prevención el uso de protector solar(12), o más grave aún: utilizan protección solar en sus hijos de forma incorrecta e incongruente (por ejemplo, sólo después de que un niño ha sufrido una dolorosa quemadura de sol)(13). Una encuesta sobre conocimientos, creencias, actitudes y prácticas respecto al cáncer realizada en nuestro país en 1993, evidenció que las principales razones para exponerse al sol durante el verano eran estéticas, de recreación y de salud. Por otra parte, si bien se comenzaban a tomar medidas de protección, estas eran muy escasas, preferentemente centradas en el uso del protector en el caso de la exposición en verano y del uso

Signos guía de melanoma. Figura 2

Asimetría, una mitad es distinta a la otra.

Bordes irregulares, festoneado o poco delimitados.

Color variado, presencia de distintos colores, marrón, negro, rojo, azul, blanco.

Diámetro mayor de 6 mm (parte de atrás de un lápiz).

de ropa para el caso de exposición durante todo el año, siendo elevado el porcentaje de población que no usaba ningún tipo de protección ni siquiera ocasionalmente. Asimismo se verificaba el uso de medidas que son ineficaces para la protección como el bronceador y la exposición progresiva(14). Así como con la mayoría de los hábitos, el uso de protector solar por parte de los niños se correlaciona positivamente con el uso por sus padres(15). Esto se agrava más considerando que los niños y adolescentes pasan una cantidad considerable de tiempo al aire libre, especialmente los fines de semana y durante el verano. Las medidas que se toman para reducir el riesgo frente a la exposición a las radiaciones solares no deben interferir en la participación de los escolares en actividades al aire libre como jugar o realizar deportes(16). El planteo posible es reorganizar los horarios de actividades. Igualmente, algunos centros escolares presentan dificultades para realizar actividades en horarios de mayor riesgo en locales cerrados y los realizan al aire libre. Estas escuelas pueden centrar sus esfuerzos en otras medidas de seguridad al sol (por ejemplo, exhortar al uso de sombrero y protección solar). Por otra parte, un argumento que se maneja a favor de la exposición solar es el papel que juega la radiación ultravioleta en la síntesis de vitamina D, de tal forma que la limitación de la exposición podría ser de cierta preocupación. Esta limitación podría dar lugar a una disminución en los niveles de vitamina D y aumentar la probabilidad de raquitismo(17). Sin embargo, la edad media de presentación de raquitismo es de 18 meses, y la preocupación de los grupos de edad suelen ser bebés y niños pequeños, no los niños en edad escolar. Además se recomienda en general exposiciones de 15 minutos en cara y manos diariamente, para conseguir niveles óptimos de vitamina D(18,19).

Exposición solar en la infancia Hasta el 80 % de la exposición solar de nuestra vida tiene lugar antes de la edad de 18 años. La infancia es un momento particularmente vulnerable para los efectos carcinogénicos de las RUV, por lo tanto la pro-

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Fotoeducación y fotoprotección

Autoexamen de Piel. Figura 3

Observar la cara, incluyendo la naríz, los ojos, la boca y las orejas.

Revisar cuero cabelludo, u�lizando un peine, separe el cabello en capas. Hombres: en el caso de la calvicie, compruebe su cuero cabelludo, por todas partes

Observar sus manos delante, detrás y entre los dedos.

Doblar el codo para comprobar la parte superior del brazo y la axila.

Siguiente, centrarse en el cuello, pecho y parte superior del torax. Mujeres: observe entre y debajo de los senos.

U�lizar un pequeño espejo para revisar la parte posterior del cuello y la espalda.

Observar los glúteos y la parte posterior de las piernas. Para terminar, observe las plantas y entre los dedos de los pies.

tección solar es de suma importancia durante la infancia y la adolescencia(20). El riesgo de desarrollar melanoma se relaciona en gran medida a una historia de más de una quemadura solar intensa (uno de los indicadores de la excesiva exposición a los rayos UV) en la infancia o la adolescencia(21). Otro factor de riesgo en el desarrollo de melanoma es la presencia nevos melanocíticos (MN), el desarrollo de éstos también esta vinculado directamente a los altos niveles de exposición a la RUV en la primera infancia(22). Por lo tanto una correcta fotoprotección durante la infancia y la adolescencia podría reducir la incidencia de desarrollar carcinomas cutáneos en aproximadamente el 78%(20). Como se mencionó anteriormente la primera infancia es un período vulnerable, no sólo biológicamente , sino también en su comportamiento ya que los lactantes y niños son incapaces de decidir sobre la aplicación de medidas de fotoprotección. Por lo tanto, es importante proporcionar los conocimientos sobre hábitos de fotoprotección a los padres y supervisores, para que implementen medidas seguras frente a la exposición solar de sus niños(22). Con respecto a la adolescencia, este es un grupo de edad en particular, de más difícil acceso para implementar las medidas de prevención de cáncer de piel. Por lo tanto, es de vital importancia para establecer dichas medidas comenzar antes de la pubertad. Los patrones de comportamiento aprendidos en la primera infancia se puede mantener en la adolescencia, si se criaron en familias que enfatizan la importancia de la protección solar(23,24). Los pediatras pueden involucrar a los padres en el proceso de adopción de las medidas de protección solar, haciendo que tomen conciencia sobre el riesgo de desarrollo de cáncer de piel ante la exposición a la RUV(25).

Recomendaciones para la fotoexposición.

Figura 4

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Magliano J

Protectores solares Los protectores solares son un importante complemento a otros tipos de protección contra la RUV y su uso es una de las prácticas más comúnmente realizadas para la prevención del cáncer de piel. De todas maneras hay algunas controversias sobre si el uso de protectores solares reduce la incidencia de carcinoma basocelular o melanoma(26,27,28). Los ensayos clínicos han demostrado que los protectores solares son eficaces para reducir la incidencia de queratosis actínicas, que se consideran los precursores de carcinoma espinocelular28. Se ha demostrado que, entre los niños que tienen un alto riesgo de desarrollar melanoma, los protectores solares son eficaces en la reducción de los nevos melanocíticos(29,30). Existe un importante problema relacionado con el uso de protector solar, se relaciona con que el mismo se usa como medida para permanecer más tiempo expuesto al sol y así evitar el uso de otras medidas para fotoprotección –por ejemplo, ropas adecuadas, lente de sol– lo que supone que la radiación solar recibida será mayor que la que hubiese recibido en una corta exposición sin protector(27,31). Por ello debe insistirse en que esta es una medida conceptualmente accesoria en relación a la protección solar. Para ser eficaces los protectores solares deben utilizarse correctamente. Las personas deben aplicarse protector solar y permitir que se seque al aire libre antes de obtener toda exposición a RUV(32). Del mismo modo, los usuarios se deben volver a aplicar protector solar después de salir del agua, en caso de sudor o de secado con una toalla. El uso de cantidades insuficientes de protector solar o el uso de un producto con protección insuficiente son otros motivos de preocupación(33).

Roslym Disminugras impar

Índice de radiación ultravioleta El índice UV (IUV) solar mundial es una medida de la intensidad de la RUV solar en la superficie terrestre. Este índice se expresa como un valor superior a cero, y cuanto más alto, mayor es la probabilidad de lesiones cutáneas y oculares (Ver figura 1). El IUV es un vehículo importante para aumentar la concientización de la población sobre los riesgos de la exposición excesiva a la RUV y para advertir a las personas de la necesidad de adoptar medidas de fotoprotección. Si se impulsa a las personas a que reduzcan su exposición al sol, pueden reducirse los efectos perjudiciales para la salud(34).

Signos que orientan a la detección temprana del cáncer de piel Existen signos guía sobre todo para alertarnos de un melanoma, que se resumen con la nemotecnia ABCD(35,36) (ver Figura 2), para simplificar: • Asimetría: indica si el nevo (lunar) tiene asimetría, una mitad debe ser igual a la otra, trazando una línea imaginaria. Los nevos son circulares y simétricos. El melanoma generalmente presenta forma asimétrica. en Medicina • Agosto 2014; Año IX Nº 9: 124-129

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Fotoeducación y fotoprotección

• Borde: el contorno del nevo es irregular. Tiene una apariencia desigual o borrosa. • Color: el color del nevo no es uniforme. Pueden aparecer zonas más oscuras de color marrón o negro. También se pueden apreciar ciertas áreas del nevo de color rojo, blanco, gris o azul. • Diámetro: el tamaño del nevo es superior a los 6 milímetros (parte de atrás de un lápiz). Otros signos sospechosos de cáncer de piel: una lesión nueva o una erosión que no se cura, una mancha, nevo o herida que pica o duele, un nevo que presenta un crecimiento y/o que sangra.

• Examinar los antebrazos después de doblar los brazos por los codos, luego revisar las manos. • Observar por el frente y por detrás de ambas piernas. • Observar los glúteos y el área entre ellos. • Examinar el área genital. • Observar la cara, el cuello, la nuca y el cuero cabelludo. • Revisar los pies, incluyendo las plantas y el espacio entre los dedos. • Solicitar a una persona de confianza que le ayude a examinar las áreas difíciles de ver.

Autoexamen de piel

Recomendaciones para la exposición solar(39,40) (Ver Figura 4)

Es la autorevisión regular de la piel en búsqueda de tumoraciones anormales o cambios inusuales como fueron mencionados anteriormente(37,38). Este examen ayuda a encontrar cualquier problema cutáneo sospechoso. Es necesario un espejo de mano y otro de cuerpo entero para realizar el autoexamen. Recomendaciones para el autoexamen de piel (Ver Figura 3); • Observar minuciosamente todo el cuerpo en el espejo, tanto de frente como por detrás. • Revisar abajo de los brazos y en ambos lados de cada brazo.

• Evitar la exposición al sol de 11 y 17 horas donde la RUV es más perjudicial para la piel. • En caso de que no fuera posible debería de usar medidas de fotoprotección. • Permanecer a la sombra, para una protección óptima (aunque no completa). • La RUV rebota en las superficies reflectantes, como la arena, el pavimento, la nieve o el agua. • Evitar las camas solares, ya que como se mencionó, el cáncer de piel, incluyendo el melanoma, están relacionados con el uso de camas de bronceado.

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Puesta al día

Magliano J

• Usar ropa adecuada, camisas de manga larga y pantalones largos para cubrir la piel expuesta a las RUV. • Se deben elegir los colores oscuros, tejidos estrechos y las telas gruesas, donde la RUV es menos capaz de penetrar. Los colores claros, tejidos sueltos y telas finas permiten un mayor pasaje de RUV hacia la piel. • En cuanto a los tipos de tejidos, existen ropas etiquetadas con factor de protección ultravioleta (UPF), lo ideal es que tengan un UPF de 40 o superior. • Usar lentes para el sol en combinación con un sombrero de ala ancha para que brinde protección además a los ojos y la cara. • Eligir los lentes de sol con filtro para RUV con el 99% y el 100% de protección UVA / UVB. De esta manera se reduce la cantidad de radiación que llega a la superficie del ojo y protege el ojo de la RUV que entra desde la periferia de los lentes de sol mal ajustados.

• Aplicar protector solar con la piel seca 30 minutos antes de salir al aire libre, etiquetado con un factor de protección solar (SPF) mayor de 30. • El protector solar debe ser de amplio espectro para proteger contra el cáncer de la piel y no sólo las quemaduras solares. Para que un producto sea etiquetado como de ‘’amplio espectro’’ debe ofrecer protección contra los rayos UVA y UVB. • Volver a aplicar el protector solar cada 2 horas o inmediatamente después de nadar o transpirar, incluso si está usando un protector “resistente al agua“. • Los niños menores de 2 años no deberían exponerse al sol y en menores de 6 meses no se recomienda el uso de protectores solares. Fecha de recibido: 02/09/2013 Fecha de aceptado: 01/10/2013

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Relleno

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Obesidad en el niño y en el adolescente

– Prevalencia, diagnóstico y etiopatogenia – Dra. Karina Machado Médico Pediatra. Profesora Adjunta de Clínica Pediátrica Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay.

Resumen: La obesidad infantil es una enfermedad crónica que predispone a numerosos trastornos, en la niñez y en la edad adulta. Su prevalencia ha aumentado dramáticamente en los últimos años, tanto en países desarrollados como en vías de desarrollo, sobre todo en éstos últimos. Se define por el incremento de la masa grasa corporal, la que se estima a través del índice de masa corporal (IMC). La etiopatogenia de la obesidad es compleja, con múltiples factores implicados. En la mayoría de los casos es multifactorial, teniendo como factor determinante principal un desequilibrio entre ingesta y gasto energético. Este equilibrio está modulado por una predisposición genética que canaliza la energía hacia el almacenamiento en forma de tejido adiposo y por influencias del medio ambiente. El objetivo de esta presentación es resumir las diferentes problemáticas vinculadas a la obesidad infantil, realizando una extensa revisión de la bibliografía Palabras Clave: Sobrepeso, obesidad, factores de riesgo, obesidad infantil.

Importancia del tema La obesidad infantil debe ser considerada como una enfermedad crónica, por su persistencia en el tiempo, las implicancias para la salud que determina y su asociación con otras enfermedades crónicas. Predispone, tanto en la niñez como en la edad adulta, a otros trastornos crónicos como dislipemias, hipertensión arterial (HTA), diabetes mellitus tipo 2 (DM2), resistencia a la insulina, síndrome metabólico, enfermedad coronaria, síndrome de ovario poliquístico, esteatosis hepática y algunas neoplasias.(1, 2) Además, los adolescentes obesos sufren discriminación por sus pares, que puede causar baja autoestima, disminución de la calidad de vida y problemas sicológicos y siquiátricos.(3) E-mail: kmachado@adinet.com.uy

Abstract: Childhood obesity is a chronic disease that predisposes to numerous disorders. Its prevalence has increased dramatically in recent years both in developed countries and in developing countries, especially in the latter. The etiology of obesity is complex, with multiple factors involved. In most cases it is multifactorial, with the principal determinant an imbalance between energy intake and expenditure. This balance is modulated by a genetic predisposition that channels power to the storage as adipose tissue and environmental influences. The aim of this presentation is to summarize the various issues related to childhood obesity, performing an extensive review of the literature.

Keywords: Overweight, obesity, risk factors, childhood obesity.

Determina un importante costo social y económico, por lo que ha sido reconocida por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como un problema de Salud Pública.(4) La prevalencia de obesidad en niños y adolescentes ha aumentado en los últimos 30 años en relación con cambios en la dieta y el estilo de vida.(5) También se ha constatado el aumento de las enfermedades crónicas no transmisibles asociadas a obesidad.(6) En muchos países se ha logrado descender la prevalencia de algunas enfermedades, como infecciones y algunos factores de riesgo de enfermedades no transmisibles tales como tabaquismo, hipercolesterolemia e HTA. Sin embargo, en ningún país se registró descenso en la prevalencia de obesidad.(7) Actualmente es el trastorno nutricional más prevalente a nivel mundial, aunque en algunos países coexiste con desnutrición.(8) El gran aumento del número de casos ha llevado a considerarla una pandemia mundial.(9)

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Nipro Medical TrueResult y 2go

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Criterios diagnósticos para la obesidad en la infancia La obesidad se define por el aumento en la grasa corporal. Diversas técnicas estiman el contenido de grasa del organismo, como la antropometría, la pletismografía por desplazamiento de aire, la absorciometría dual de rayos X y la impedanciometría, entre otras. En la práctica clínica el método más utilizado es la antropometría. El índice antropométrico que mejor traduce este incremento es el índice de masa corporal (IMC).(10) La principal limitación de este índice es la no diferenciación entre masa grasa y masa libre de grasa. Sin embargo, en individuos obesos aumentan ambos tipos de tejidos.(11) Además de cuantificar la grasa corporal es importante conocer su patrón de distribución, ya que algunas anomalías metabólicas se correlacionan con acumulación central de tejido adiposo. Este patrón de distribución del tejido graso está presente desde la infancia y adolescencia y es hereditario. Puede determinarse utilizando distintos índices antropométricos como el índice cintura/cadera y relación pliegue tricipital/pliegue subescapular.(11) El IMC ha sido utilizado por diferentes grupos, con diferentes poblaciones de referencia, diferentes formas de comparación con esta población y distintos puntos de corte. El Center for Disease Control and Prevention (CDC) recomienda el uso de las gráficas publicadas por el National Center for Health Statistics (NCHS) de Estados Unidos, para lactantes de 0 a 36 meses y para niños mayores de 2 a 20 años.(12) Estas gráficas tienen percentiles específicos para sexo y edad. Se diagnostica sobrepeso cuando el IMC se encuentra entre los percentiles 85 y 94, y obesidad cuando está en el percentil 95 o lo sobrepasa. En el año 2000 el International Obesity Task Force (IOTF) publicó un estudio internacional incluyendo niños y adultos de hasta 25 años, de ambos sexos, de varios países. Recomendaba como punto de corte, a la edad de 18 años, un valor de IMC de 25 y 30 kg/m para diagnosticar sobrepeso y obesidad respectivamente.(13) La OMS en el año 2006 publicó los estándares de crecimientos para menores de 5 años, desarrollados en un

estudio multicéntrico. En el año 2007 se publicaron los correspondientes para niños y adolescentes de 5 a 19 años. Constan de curvas y tablas específicas para sexo y edad.(14) Se define sobrepeso cuando el puntaje Z del IMC se encuentra entre 1 y 2, y obesidad cuando es igual o mayor a 2.

Prevalencia En niños preescolares (menores de 5 años) de países en desarrollo, se estima una prevalencia actual de sobrepeso y obesidad de 6.7%.(15) En países desarrollados la prevalencia es mayor (11.7%), pero en los primeros se encuentra la gran mayoría de niños afectados. La prevalencia mundial actual de sobrepeso/obesidad en niños en edad escolar y adolescentes (5 a 19 años) es de 10%.(2) Las cifras son muy altas en la mayoría de países en desarrollo y varían ampliamente, desde 5.7% en Pakistán a más de 40% en Méjico.(2) En Argentina, Kovalskys et al reportaron una prevalencia de 35.5% de sobrepeso y obesidad en niños de 10-11 años, usando los puntos de corte del CDC.(16) En Brasil, De Assis et al en 2005 informaron una prevalencia de sobrepeso/obesidad de 22.1% para niños entre 7 y 10 años, utilizando los puntos de corte del IOTF.(17) En Uruguay, el estudio ENSO realizado en el año 2000 con niños entre 9 y 12 años, de todo el país, utilizando los puntos de corte del CDC, reveló una prevalencia de sobrepeso de 17% y de obesidad de 9%.(18) La Encuesta sobre estado nutricional, prácticas de alimentación y anemia en niños de 0 a 2 años, realizada por el Ministerio de Salud Pública entre agosto de 2010 y junio de 2011 reveló una prevalencia de obesidad de 9.5%.(19)

Evolución de la prevalencia de la obesidad En los países de altos ingresos la epidemia de obesidad comenzó durante la década de 1970. En los años posteriores tuvo lugar un aumento en los países de medianos ingresos y algunos de los de bajos ingresos. En 2008 se estimaba que a nivel mundial había 170 millones de niños (menores de 18 años) con sobrepeso/obesidad.(7)

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Obesidad en el niño y en el adolescente

En los últimos años, la prevalencia mundial de sobrepeso/ obesidad en niños preescolares aumentó de 4.2% en 1990 a 6.7% en 2010 y la previsión para 2020 es de 9.1%. Este incremento es mayor en países en desarrollo (+65%) que en países desarrollados (+48%).(15) En escolares y adolescentes también se constató un incremento alarmante en la prevalencia de sobrepeso/ obesidad, sobre todo en países en desarrollo. Por ejemplo, en Brasil, entre los años 70 y 90, la prevalencia de sobrepeso/obesidad en niños de 6 a 18 años aumentó de 4.1% a 13.9%.(2)

Etiopatogenia La etiopatogenia de la obesidad es compleja, con múltiples factores implicados. En la mayoría de los casos es multifactorial, teniendo como factor determinante principal un desequilibrio entre ingesta y gasto energético. La obesidad se produce cuando existe un balance energético positivo, por la ingestión de más calorías de las que se consumen. Este equilibrio está modulado por una predisposición genética que canaliza la energía hacia el almacenamiento en forma de tejido adiposo y por influencias del medio ambiente. Se considera que en la historia del hombre, a través de mecanismos regulatorios y para proteger la especie y evitar su extinción, se ha contribuido con el desarrollo de obesidad. El “genotipo ahorrador”, en poblaciones primitivas, era muy eficiente para utilizar la energía de los alimentos, acumular peso y depositar grasa en períodos de abundancia y ahorrar energía para sobrevivir en períodos de escasez.(20) Por efecto de este “genotipo ahorrador” los humanos estamos adaptados biológicamente para acumular grasa corporal cuando existe consumo excesivo de energía. En la actualidad, por efecto de la industrialización, existe alta disponibilidad de alimentos, con productos de alta densidad energética, que se suma a una importante reducción de la actividad física, y constituyen los principales determinantes de un ambiente obesigénico.(21, 22) El “genotipo ahorrador” actúa desde la vida fetal, con programación de órganos y tejidos como hígado, músculo y grasa que se hacen resistentes a la acción de la insulina y aumentan la disponibilidad de glucosa para el cerebro.

Mecanismos endógenos de regulación del peso corporal Los factores que determinan el peso corporal están estrechamente relacionados entre sí y regulados por un sistema muy sensible que controla la homeostasis energética y mantiene el peso corporal entre determinados umbrales. La obesidad se produce cuando estos mecanismos se alteran. El paciente obeso parece tener alterados los umbrales específicos entre los cuáles el sistema funciona en forma eficiente. El sistema de control endógeno está integrado por el tejido adiposo, el tubo digestivo, el sistema nervioso 136

central (SNC) y las conexiones neuroendócrinas que existen entre ellos. El tejido adiposo secreta hormonas denominadas adipocitoquinas, como la leptina, que actúan a nivel del SNC, controlando ingesta y gasto energético. La leptina es segregada a la sangre en cantidad proporcional al contenido total de grasa corporal, actúa a nivel de núcleos hipotalámicos, desencadenando respuestas neuroendócrinas que resultarán en disminución de la ingesta y aumento del gasto energético. La disminución de los niveles de leptina produce efecto contrario: aumento de la ingesta y disminución del gasto energético.(23, 24, 25) El aparato digestivo regula la ingesta a corto plazo a través de mecanismos de regulación mecánicos (distensión gástrica), neurológicos (estimulación vagal), químicos (presencia de nutrientes en el lumen intestinal) y endocrinológicos (hormonas de acción parácrina y sistémica), que se intrincan entre sí. Algunas hormonas digestivas actúan a nivel del SNC, con acción anorexigénica u orexigénica. La única hormona periférica orexigénica proviene del tubo digestivo, es la ghrelina. Esta hormona tiene un importante papel en la regulación de la masa corporal, aumentando la adiposidad por aumento de la ingesta y disminución del gasto energético.(25) Los niveles de ghrelina disminuyen en individuos obesos y aumentan en pacientes con malnutrición. Una excepción a esto lo constituyen pacientes con síndrome de Prader Willi, que presentan niveles muy elevados de ghrelina. Las acciones a nivel del hipotálamo de la ghrelina son antagónicas a las de la leptina. Alteraciones a nivel de la secreción de estas hormonas o sus receptores son fundamentales para el desarrollo de fenotipos obesos.

Gasto energético El gasto energético se distribuye en varios componentes: mantenimiento del funcionamiento corporal, actividad física, y adaptación a cambios en la dieta o la temperatura (termogénesis adaptativa). La energía que no se utiliza se deposita. La termogénesis adaptativa es la más regulada y sujeta a variaciones entre los individuos. Esta forma de termogénesis podría tener relación con el desarrollo de obesidad.(25) En el organismo existen numerosos mecanismos de control del gasto energético. La eficacia en el uso de la energía para crear depósitos es diferente entre los individuos. Esto podría explicar en parte por qué algunas personas engordan más que otras. Habría grupos en la población resistentes a la obesidad, con mayor termogénesis adaptativa y menor depósito de energía.

Causas secundarias de obesidad Solamente 5% de los casos de obesidad son secundarios a enfermedades endocrinológicas o genéticas. Las principales endocrinopatías que pueden determinar sobrepeso son: • el hipercortisolismo, • el hipotiroidismo y • el déficit de hormona de crecimiento.(25) en Medicina • Agosto 2014; Año IX Nº 9: 133-142

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Obesidad en el niño y en el adolescente

Existen síndromes que se acompañan de obesidad, en general tienen signos clínicos que aparecen desde la etapa neonatal. Los principales síndromes son el Prader-Willi, el pseudo-hipoparatiroidismo, el de Bardet-Biedl y el de cromosoma frágil.(25) Los desórdenes genéticos monogénicos que causan obesidad son raros. Entre éstos se encuentran: mutaciones en el receptor de la melanocortina, deficiencia de leptina, deficiencia de proopiomelanocortina. Algunos fármacos pueden inducir obesidad: antidepresivos tricíclicos, anticonceptivos orales, antipsicóticos, anticonvulsivos, glucocorticoides.(26)

Factores de riesgo para el desarrollo de obesidad En la actualidad se han identificado múltiples factores de riesgo para el desarrollo de obesidad. Existe una fuerte interrelación entre ellos, que impide poder separarlos totalmente. Es habitual la identificación de varios factores de riesgo en cada niño/adolescente obeso. Pueden esquematizarse en factores de riesgo dependientes del individuo, de los alimentos que consume y del ambiente donde se desarrolla. (Ver Tabla 1)

Factores dependientes del individuo Son todas aquellas características individuales que se asocian con más probabilidad de desarrollar obesidad:

edad, sexo, genética, influencias prenatales, factores fisiológicos, estilo de vida, nivel de actividad física. Individuos expuestos al mismo ambiente y con dietas similares tienen variaciones en su IMC, lo que indica la presencia de características individuales que participan en el desarrollo de obesidad.(7) Esta variabilidad entre los individuos podría ser atribuida a interacciones entre los genes, el medioambiente y el comportamiento, incluyendo interacciones en el ambiente intrauterino.(27, 28) Esta interacción podría explicar la contribución de mecanismos epigenéticos que modifican la expresión de los genes.

Sexo En los países en desarrollo las escolares y adolescentes de sexo femenino realizan más actividades dentro del hogar y menos deportes o juegos que determinan más actividad física. Diversos estudios han constatado una prevalencia más alta de obesidad en el sexo femenino, si bien estos datos no han sido confirmados por otros autores.(2) Edad Se han identificado períodos de la infancia y adolescencia de mayor riesgo de desarrollar obesidad.(1) En el primer año de vida la alimentación con fórmula o leche de vaca predispone a sobrepeso. A los 5-6 años tiene lugar un incremento fisiológico de la masa grasa corporal, que se ha denominado rebote adiposo.

Factores de riesgo para el desarrollo de sobrepeso/obesidad en niños/adolescentes Tabla 1

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Algunos estudios encontraron relación entre un adelanto de este fenómeno y el desarrollo de obesidad.(29) La adolescencia es una etapa de riesgo, lo que se relaciona con el cambio en los hábitos, conductas oposicionistas, búsqueda de autonomía, etc. El 80% de los adolescentes obesos serán adultos obesos.

Genética Se ha identificado la participación de 600 genes, marcadores y regiones cromosómicas, asociados o ligados a fenotipos de obesidad. La acción de estos genes está fuertemente influida por el medio ambiente. Algunos de estos genes tienen relación con el control del hambre y la saciedad, con la regulación del gasto energético y con la adipogénesis. El riesgo de obesidad aumenta cuando el padre, la madre o ambos son obesos. El riesgo es mayor si la madre es la afectada, con respecto al padre. Si ambos progenitores son obesos el riesgo es mayor que la suma de los riesgos separados. Influencias prenatales El retraso de crecimiento, así como el exceso de crecimiento intrauterino se asocian a obesidad en etapas posteriores. El tabaquismo materno se relaciona a mayor probabilidad de obesidad.

Actividad física El rápido incremento de la obesidad de las últimas décadas podría estar relacionado con un cambio en el tipo de actividades de escolares y adolescentes, que pasaron de ser entretenimientos al aire libre a juegos adentro de la casa. Estos últimos, además se caracterizan por determinar muy poca actividad física. En la mayoría de las comunidades existen pocos espacios abiertos para juegos y entretenimientos deportivos. La inseguridad en las ciudades impide actividades al aire libre como caminar o andar en bicicleta. La mayoría de los escolares y adolescentes se traslada en vehículos al colegio.(2) Estilo de vida Dedicar muchas horas a ver la televisión o a los videojuegos configura un estilo de vida que va más allá del sedentarismo.(31) La televisión ha contribuido en forma importante al incremento de la obesidad en niños y adolescentes, ya que dedicarle mucho tiempo implica dejar de hacer actividades que determinan mayor gasto energético como juegos o deportes. Además, la publicidad que acompaña los programas infantiles estimula el deseo y la necesidad de consumir alimentos, sobre todo los de mayor contenido calórico. Actualmente la TV forma parte de todos los hogares y la mayoría de los niños y adolescentes la considera una actividad rutinaria que ocupa gran parte de su tiempo de ocio.(32)

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Obesidad en el niño y en el adolescente

Factores que contribuyen al ambiente obesigénico Figura 1

Factores dependientes de los alimentos Las características de los alimentos que consumen actualmente las poblaciones favorecen el sobrepeso: bajo costo, alta palatabilidad, alta densidad energética. La industria ha mejorado la distribución de los alimentos, haciéndolos más accesibles y convenientes, y la promoción y el marketing son más persuasivos.(7) Muchos estudios han demostrado que el aumento de energía proveniente de los alimentos que consumen las poblaciones es suficiente para explicar el aumento de la prevalencia de la obesidad en los diferentes países.(7) Aunque la diferencia entre la ingesta y el gasto energético juega un rol muy importante en el desarrollo de la obesidad, el balance energético del organismo es más complejo que la simple diferencia entre estos procesos. La sola reducción de la cantidad de energía consumida no siempre determina el descenso de peso en niños y adoles140

centes obesos. Son necesarios más estudios para entender el verdadero rol de la dieta en la patogenia de la obesidad.(33)

Alimentación materna Los hábitos dietéticos y el estado nutricional de la madre pueden ser factores de riesgo de obesidad en el niño. Alimentación en los primeros años de vida La leche materna es un elemento protector contra el desarrollo de sobrepeso. Su efecto protector es proporcional a la duración de la lactancia e independiente de los hábitos dietéticos y la actividad física en años posteriores.(34) La composición lipídica y proteica de las fórmulas lácteas industrializadas son importantes factores en la génesis de la obesidad infantil.(35, 36) La alimentación complementaria, su inicio en forma muy precoz, así como un aporte excesivo de hidratos de carbono y/o proteínas, puede predisponer al sobrepeso. en Medicina • Agosto 2014; Año IX Nº 9: 133-142

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Alimentación durante la niñez y adolescencia

de obesidad. Las proteínas de origen animal tienen mayor relación con el sobrepeso que las de origen vegetal.(33)

• Composición de la dieta El rol de los diferentes macronutrientes en la patogenia de la obesidad no se conoce con exactitud. El consumo de carbohidratos simples se ha propuesto como probable determinante de obesidad, mientras que los de absorción lenta serían protectores, lo que tendría relación con la menor saciedad que producen los primeros. También parece ser importante el índice glucémico de los alimentos.(33) El consumo de grasas siempre se relacionó al aumento de peso corporal, de la masa grasa y del contenido total de grasa corporal. Estudios recientes confirmaron esta relación en varones pero no en niñas; otros estudios no pudieron confirmar una relación significativa entre cantidad de grasa consumida y desarrollo de obesidad. El rol de los diferentes tipos de grasa de la dieta como determinantes tempranos de obesidad no se comprende totalmente. Se piensa que es altamente probable que el contenido total de grasas y de determinados lípidos en la dieta guarden relación con el desarrollo de obesidad(33). Se ha observado que los individuos obesos prefieren alimentos con mayor contenido graso; en ellos la ingesta de lípidos no causa el grado de saciedad que causa en individuos delgados. Con respecto a las proteínas, se ha sugerido una relación positiva entre su alto consumo y el desarrollo posterior

• Frecuencia de comidas El número de comidas diarias tiene relación inversa con el riesgo de obesidad. Se observó que adolescentes que se alimentan más de 3 veces al día tienen puntaje Z de IMC más bajos.(37) Es probable que los individuos que se alimentan en forma más frecuente practiquen más actividad física y prefieran dietas más sanas.(33) • Desayuno El hábito de saltearse el desayuno ha sido sugerido como factor de riesgo de obesidad. Diversos estudios demostraron que los niños y adolescentes que se alimentan a la mañana tienen un riesgo menor de sobrepeso/obesidad y tienen un IMC menor (38). Los niños que se saltean el desayuno, habitualmente consumen alimentos con mayor densidad energética y mayor cantidad de lípidos. Estos niños tienen más apetito durante el día, lo que determina mayor ingesta. • Tipo y cantidad de alimentos El consumo de comidas rápidas, con alta densidad energética, alto contenido en grasas saturadas y grasas trans, gran carga de azúcar y bajo contenido en fibras puede causar sobrepeso.(33) Las colaciones frecuentes también se asocian a sobrepeso.

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Obesidad en el niño y en el adolescente

Factores ambientales Diversas características del ambiente que rodea a niños y adolescentes favorecen el desarrollo de la obesidad, lo que se ha denominado “ambiente obesigénico” (Ver Figura 1). Están relacionadas a cambios en los hábitos alimentarios, disminución en la actividad física y condiciones sociales que las favorecen. Diversas características del ambiente contribuyen en forma importante con el desarrollo de obesidad en la población: ciudades altamente edificadas, gran oferta de sistemas de transporte, escasas oportunidades de recreación, gran oferta y bajo costo de alimentos poco sanos en comparación con los alimentos sanos.

Medio socio-económico En los países desarrollados el medio socio-económico tiene una relación inversa con el desarrollo de obesidad en la infancia, mientras que en los países en desarrollo es más alta la prevalencia en familias de mejor poder adquisitivo.(2) Si bien los grupos más carenciados en los países en desarrollo parecen estar más expuestos por consumir dietas de mala calidad y no realizar actividad física, los de mayor poder adquisitivo tienen estilos de vida que predisponen a sobrepeso. Estos niños consumen alimentos de alta densidad energética, ricos en grasas y azúcares simples y bebidas azucaradas en forma muy frecuente; pueden adquirirlos

en el colegio ya que tienen dinero en efectivo. Además, tienen estilos de vida muy sedentarios, con muchas horas de pantalla, traslado en vehículos y escasa práctica de deportes.(2)

Area de residencia El estilo de vida, las actividades de niños y adolescentes y el tipo de dieta varían en las diferentes áreas de residencia en los países en desarrollo. En las grandes ciudades existen condiciones que favorecen el desarrollo de obesidad.

Conclusiones Varios son los aspectos que el pediatra debe conocer en profundidad sobre esta enfermedad. La bibliografía que existe al respecto es muy vasta, por lo que el objetivo de esta presentación es resumir las diferentes problemáticas vinculadas a la obesidad infantil, realizando una extensa revisión. Para hacer más práctica la actualización, el tema se presenta en dos partes: “Prevalencia, Diagnóstico y Etiopatogenia” y “Consecuencias sobre la Salud, Evaluación y tratamiento” que se publicará en el próximo Volumen Nº 43 de Tendencias en Medicina. Se recomienda la lectura de ambas partes, ya que están muy relacionadas y los conceptos no se reiteran, sino que se complementan. Recibido: 10/02/2013 Aprobado: 25/04/2013

Bibliografía la primera infancia. www.msp.gub.uy. Consulta Abril, 16, 2013. 20. Roth C, Reinehr T. Roles of gastrointestinal and adipose tissue peptides in childhood obesity and changes after weight loss due to lifestyle intervention. Arch Pediatr Adolesc Med 2010: 164 (2): 131-138. 21. Bellisari A. Evolutionary origins of obesity. Obes Rev 2008; 9 (2): 165-80. 22. Komlos J, Breitfelder A, Sunder M. The transition to post-industrial BMI values among US children. Am J Hum Biol 2009; 21 (2): 151-60. 23. Flier J. Obesity wars: molecular progress confronts an expanding epidemic. Cell 2004: 116: 337-50. 24. López M, Tovar S, Vázquez MJ. Peripheral tissue brain interactions in the regulation of food intake. Proc Nutr Soc 2007; 66: 131-55. 25. López M, Varela L y Vidal-Puig A. Homeostasis energética: regulación de la ingestas y el gasto. En: Pombo M y cols. Tratado de Endocrinología Pediátrica. 4º ed. McGraw-Hill-Interamericana. Madrid 2009.

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26. De Godoy-Matos A, Paniago E, Lopes L, Farage M. Management of obesity in adolescents: state of art. Arq Bras Endocrinol Metab 2009; 53 (2): 252-61. 27. Bouchard C. Gene-environment interactions in the etiology of obesity: defi ning the fundamentals. Obesity (Silver Spring) 2008; 16 (suppl 3): S5–10. 28. Yajnik CS. Fetal programming of diabetes: still so much to learn! Diabetes Care 2010; 33: 1146–48. 29. Dietz WH. Adiposity rebound: Reality or epiphenomenon? Lancet 2000; 569: 69-79. 30. Popkin B. The nutrition transition and obesity in the developing world. J Nutr 2001; 131: 871S-73S. 31. Gortmaker S, Must A, Sobel A, Peterson K, Colditz G, Dietz W. Television viewing as a cause of increasing obesity among children in the United States. Arch Pediatr Adolesc Med 1996; 150: 356-62. 32. Durá Travé T, Sánchez Valverde F. Obesidad infantil: ¿un problema de educación individual, familiar o social? Acta Pediatr Esp 2005; 63: 204-07. 33. ESPGHAN Committee on Nutrition. Role of dietary factors and food habits in the

development of childhood obesity: a commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition. JPGN 2011; 52: 662-669. 34. Owen C, Martin R, Whincup P, Smith G, Cook D. Effect on infant feeding on the risk of obesity across the life course: A quantitative review of published evidence. Pediatrics 2005: 115; 367-77. 35. Ailhaud G, Guesnet P. Fatty acid composition of fats is an early determinant of childhood obesity: A short review and opinion. Obes Rev 2004; 5: 21-6. 36. Parizkova J, Rolland-Cachera M. High proteins early in life as a predisposition for later obesity and further health risks. Nutrition 1997; 19: 818-9. 37. Franko D, Striegel-Moore R, Thompson D. The relationship between meal frequency and body mass index in black and white adolescent girls: more is less. Int J Obes (London) 2008; 32: 23-9. 38. Szajewska H, Ruszczynski M. Systematic review demonstrating that breakfast consumption influences body weight outcomes in children and adolescents in Europe. Crit Rev Food Sci Nutr 2010; 50: 113-9.

en Medicina • Agosto 2014; Año IX Nº 9: 133-142

Tendencias en Medicina – Normas de publicación – Tendencias en Medicina es una publicación científica independiente con el propósito de aportar información técnica al día, confiable y objetiva sobre temas de medicina para promover la excelencia de las competencias clínicas, para mantener una actualización continua y de utilidad para la práctica profesional y sostener la calidad de la atención de los pacientes. Se aceptan para publicar artículos inéditos, originales realizados por profesionales vinculados a la medicina, nacionales y extranjeros, los cuales deberán ceñirse para su redacción por la presente norma basada en la establecida por el Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (Normas de Vancouver, abril 2010). También se aceptan para su publicación traducciones o resúmenes de artículos científicos de interés cuyos autores lo permitan relacionados al objetivo de Tendencias en Medicina.

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También se aceptarán para su publicación: Actualización en técnicas de diagnóstico y tratamiento, noticias, cartas al editor y entrevistas a destacados científicos: se detalla que la extensión máxima será de 750 palabras, el número de citas bibliográficas no será superior a 10 y se admitirá una figura y una tabla o 2 figuras.

Estructura de los artículos Los trabajos deben ser redactados en español, en forma clara empleando un vocabulario académico sencillo, donde conste: Página titular: Debe presentarse en un documento separado del resto del texto y deberá tener los siguientes datos: • Título principal. Título en español y en inglés. Deberá ser lo más explícito posible sobre el contenido del artículo y en cualquier caso de una extensión no superior a 85 letras. Se prefiere un título breve y conciso acompañado de un subtítulo aclaratorio. • Autores: Deben figurar los autores con sus nombres y apellidos completos, en el mismo orden en que aparecerá en la publicación, sus títulos científicos y académicos. Nombre y dirección de la institución académica o asistencial en la que se desempeñan. Si el trabajo ha sido ﬁnanciado debe incluirse el origen y numeración de dicha ﬁnanciación. Se requerirá una foto de los autores. Nombre, dirección, número de teléfono y e-mail del autor al que debe dirigirse la correspondencia. Fecha de envío. • Resumen: (en español e inglés). Incluir un resumen (hasta 700 caracteres) con los conceptos básicos destacando objetivos, procedimientos básicos, resultados y conclusiones principales. • Palabras clave: (español e inglés) servirán para su indexación y clasificación temática. Emplear palabras o frases cortas, descriptivas de los contenidos más importantes. Utilizar los términos listados en el Medical Subject Heading (MeSH9, del Index Medicus). Texto principal del trabajo. • Revisiones, puestas al día, monografías, encares clínicos. Los artículos contarán con: introducción, revisión y el método utilizado para la obtención de los datos, desarrollo, discusión, conclusiones, resumen y referencias bibliográficas. • Manuscritos de investigaciones clínicas o básicas originales. El texto debe presentarse con introducción y antecedentes, material y métodos, resultados, discusión, conclusiones y referencias bibliográficas. Deberá figurar el lugar de realización. • Comunicación de casos clínicos, actualización de técnicas diagnósticas y tratamiento. Su presentación se organizará en: introducción, antecedentes, descripción, discusión, conclusiones y referencias bibliográficas. Para cada sección del trabajo podrán utilizarse hasta tres niveles de subtítulos que deberán identificarse de forma precisa en el texto, utilizando los estilos predeterminados de Word: Título 1; Título 2; Título 3. Ilustraciones. Las imágenes, esquemas, gráficos, tablas, dibujos o fotografías deberán venir por separado en su

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Tendencias en Medicina - Normas de Publicación

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Todos los artículos deben finalizar con las Referencias Bibliográficas. Es responsabilidad del autor la veracidad y verificación de las citas con las publicaciones originales. Solo pueden citarse referencias publicadas o en prensa. Datos no publicados o comunicaciones personales deben minimizarse, pero pueden citarse, entre paréntesis y cuando su relevancia lo justifique. Las referencias en el texto deben ser numeradas consecutivamente siguiendo el orden de aparición en el texto mediante números arábigos, entre paréntesis como superíndice, separadas por comas y en estricto orden de aparición, inmediatamente luego de la idea o texto referido, ejemplo: (1, 2). El cuadro de bibliografía se publicará ordenado numéricamente según el orden de aparición de las referencias. Bibliografía Consultada o Recomendada: se publicarán las referencias en orden alfabético. Las citas se redactarán de acuerdo con la forma adoptada por la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos, usada en el Index Medicus.

Artículo de Revista. Apellido e inicial del nombre de los autores (hasta los 6 primeros, los restantes se reemplaza por la abreviatura “et al”). Título del artículo. Abreviatura internacional de la revista. Año de publicación; volumen o fascículo entre paréntesis y número de página inicial y final. Ejemplo: 1. Ylarri EM. Tratamiento de la hipertensión arterial en el adulto mayor. ¿Qué cambia? Tend en Med 2010; XX (38) :113-118. Libro. Autor. Título y subtítulo del libro. Número de edición. Lugar de publicación (ciudad). Editorial y año de publicación. Capítulo de libro. Autor del capítulo. Título del capítulo. Elemento de enlace “en” o “in”, seguido de la referencia completa del libro, se termina con el número de la primer y última página consultada del capítulo. Ejemplo: 2. Chouza C. Neurología. En: Farmanuario Uruguay. Guía Fármacoterapéutica. 15º ed. Montevideo. Informédica, 2005: 537565. Congresos, Conferencias, Reuniones. Se ingresan los autores y título de la presentación, luego el título del congreso, seguido del número, lugar de realización y fecha. Ejemplo: Pérez J. Lactancia. Congreso Uruguayo de Pediatría, X. Montevideo, 1965. Medios electrónicos. Artículo de revista científica, libro, capítulo en línea o CD-ROM. Comenzar con Autor(es). Título del artículo electrónico, designar el tipo de recurso. Título de la revista abreviado [designación del tipo de recurso]. Año y mes (si es aplicable) de la publicación; Volumen (número de revista, si es aplicable). Número de pantallas o páginas. Obtenido de: Dirección URL, y fecha de consulta, si corresponde. Ejemplo: 3. Morse S. Factors in the emergence of infectious disease (artículo en línea) Emerg Infect Dis [serial online] 1995 Jan-Mar; 1(1): [24 screens]. Available from: URL: http://www/cdc/gov/ncidoc/ EID.eidhtm (consultado x/xx/2002).

Nómina de espacios promocionales en Tendencias en Medicina Nº 9 Almos:

Institucional.......................... 2

Bioethic:

AstraZeneca - Oncología..... 19 LKM.................................... 33

Boehringer Ingelheim:

Pradaxa............................... 94 Trayenta............................ 132

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b-Cuorex............................ 67 Lustone............................... 57

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ADN...................................... 4

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TamsulonDuo.................24-25

Delivery............................... 93

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Index:

Nipro Medical:

Broncho-Vaxom................ 113 Apracur............................. 111 Avonex................................ 21 Drusa - Drusa 20................ 40 Hidrasec............................. 72 Matydol............................... 29 Nucleo................................ 26 PediaSure Complete.......... 137 Peitel................................ 119 Pravidel............................... 64 Smith Worldwide Medical Products.............. 81 Somazina............................ 10

Nestum - Alfaré..........130-131

División Cardiopulmonar - División Renal............... 105 TRUEresult - TRUE2go....... 134

NL Pharma:

PanPure.............................. 77

Radio Ñandutí:

Institucional........................ 60

Roemmers:

Amoxidal C12 Plus............ 108 Sertal.................................. 35

Farmacia Mayo:

Laboratorio Sixto Villalba:

Roslym:

Hotel Excelsior:

Medicina del Nuevo Milenio:

Trebol:

Institucional........................ 71 Institucional.......................... 6

Institucional........................ 45 Institucional.................39-102

Disminugras...................... 127 Bio Liberate......................... 59

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