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Mise au point

L’IRM-TEP hybride Quelles applications en neurologie ? n La neuroimagerie a sans aucun doute révolutionné la pratique de la neurologie. Deux des techniques les plus utilisées sont l’IRM et la TEP. Il était donc souhaitable et logique de les combiner dans une seule machine, tout comme la combinaison d’une machine TEP avec un scanner X (TEP/TDM) avait révolutionné l’oncologie dans les années 2000.

Les machines hybrides IRM-TEP ouvrent de toutes nouvelles voies dans la recherche neurologique, mais aussi pour la prise en charge, le diagnostic et le pronostic des maladies neurologiques.

Alexander Hammers*

Introduction et réflexions générales

• L’IRM, basée sur le recueil d’un écho de radiofréquence dans un champ magnétique intense (> 1 T), permet tout d’abord la visualisation de l’anatomie cérébrale grâce à son excellent contraste dans les tissus mous.

Des séquences spécialisées comme le FLAIR [1] trouvent leur utilité dans la visualisation d’un grand nombre de pathologies.

La microstructure du tissu cérébral, ainsi que les connexions entre différentes régions peuvent être mises en évidence grâce à l’imagerie du tenseur de diffusion (DTI).

Des investigations plus fonctionnelles sont aussi possibles : la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire permet d’analyser la composition chimique moléculaire dans des régions cérébrales. Des agents de contraste sont capables de rehausser le signal des tumeurs ou d’étudier la perfusion cérébrale, tout comme le marquage de spin artériel (ASL) qui se pratique sans *Chaire d’Excellence de Neuroimagerie Fonctionnelle, Fondation Neurodis, Lyon.

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Figure 1 - Intérêt et complémentarité d’une imagerie combinée IRM-TEP. Exemple d’une épilepsie focale pharmacorésistante. La TEP FDG seule ne montre pas d’asymétrie nette.

L’IRM seule ne montre qu’une gyration inhabituelle (flèche). La superposition des deux examens suite à une co-registration post hoc permet de déceler une zone d’hypométabolisme restreint à un fonds de sillon. La patiente est restée libre de crises pendant trois ans après une résection limitée à ce gyrus.

Données mises à disposition par F. Chassoux (SHFJ, CEA, Orsay).

agent de contraste. Finalement, l’imagerie fonctionnelle (IRMf) exploite l’effet de désoxygénation du sang (BOLD) pour démontrer une activation neuronale à l’échelle de quelques millimètres et quelques secondes.

Cependant, la sensibilité de l’IRM reste millimolaire, ce qui restreint les substances pouvant être mises en évidence à celles de concentration plus que millimolaire [2].

• La TEP [3] utilise des atomes instables émetteurs de positons incorporés dans des molécules traceuses.

Les positons émis s’annihilant avec des électrons libres de la matière donnent naissance à des paires de photons détectables par la caméra TEP. Les isotopes les plus utilisés sont le fluor 18 (18F, demi-vie ~ 2h), notamment dans le fluorodéoxyglucose (FDG) qui permet la visualisation de la consommation de glucose des Neurologies • Octobre 2013 • vol. 16 • numéro 161

L’IRM-TEP hybride

tissus, et le carbone 11 (11C, demi-vie ~ 20 min) qui permet en principe de marquer tout molécule organique, par exemple des neurotransmetteurs.

Alors que la résolution spatiale de la TEP - quelques millimètres - reste inférieure à celle de la plupart des séquences IRM cliniques, sa sensibilité est meilleure de 6 ordres de grandeur, permettant la visualisation de concentrations nanomolaires de radiotraceur. En conséquence, on peut même imager la disponibilité de récepteurs pour leurs neurotransmetteurs et déduire le rôle d’un neurotransmetteur dans une tâche physiologique [p.ex. : 4], ou un phénomène pathologique [p.ex. : 5].

Comme les deux examens, IRM et TEP, apportent des informations complémentaires, ils sont souvent utilisés de façon conjointe, ce qui améliore d’ailleurs le rendement diagnostique [p.ex. : 6] (Fig. 1).

Il était donc souhaitable et logique de les combiner dans une seule machine, tout comme la combinaison d’une machine TEP avec un scanner X (TEP/TDM) avait révolutionné l’oncologie dans les années 2000.

En revanche, un composant essentiel d’une machine TEP conventionnelle, les photomultiplicateurs qui amplifient le signal des cristaux scintillateurs, est incompatible avec un champ magnétique intense ; il a donc fallu développer, pour combiner TEP et IRM, des solutions alternatives.

Les solutions techniques disponibles sur le marché en automne 2013 sont des machines soit “hybrides”, mais qui ne permettent pas l’acquisition simultanée de données, soit des machines hybrides et simultanées (voir encadré et Fig. 2).

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• Solutions techniques pour la combinaison IRM et TEP Le champ magnétique fort d’une IRM empêche le bon fonctionnement des photomultiplicateurs (PM), amplificateurs de lumière provenant des cristaux détecteurs de photons dans un imageur TEP. Trois grands types de solutions, toutes basées sur des IRM 3 T, ont été proposées par les trois constructeurs d’IRM-TEP destinées à l’Homme.

• Rapprocher deux machines existantes C’est la solution choisie pour la Trimodality de la société GE [7] .

Une TEP/TDM de série est installée dans une salle, et une IRM de série dans une salle adjacente ; le patient passe d’une salle à l’autre sur un brancard utilisant le même support de lit. Du fait de la distance, il n’y a pas d’influence d’une machine sur le bon fonctionnement de l’autre. Les machines peuvent travailler indépendamment pour maximiser le nombre de patients imagés, et la correction de l’atténuation, cruciale pour une bonne quantification de la TEP, est assurée par la TDM. Les limites sont que l’imagerie est sérielle et non simultanée, la position du patient peut changer entre les deux examens, et deux salles sont nécessaires.

• Lier les deux machines à une distance qui permet leur fonctionnement sans artefacts Cette solution a été adoptée par la société Philips pour sa Ingenuity TF. En pratique, l’IRM se trouve à une extrémité de la salle, et la TEP (sans TDM) à l’autre. L’IRM est blindée de façon que les lignes de champ ne perturbent pas les PM de la TEP. Pour un examen neurologique, on acquiert l’une puis l’autre modalité de façon séquentielle ; le lit une fois sorti pivote, de sorte que le patient entre toujours la tête en premier. Le risque de mouvement entre les deux examens est un peu réduit par rapport à deux machines dans des salles adjacentes.

La correction de l’atténuation doit se faire à l’aide de mesures IRM car la TEP ne contient ni TDM, ni source radioactive [8]. L’acquisition ne peut être simultanée, et deux patients ne peuvent pas être simultanément imagés avec l’une ou l’autre des modalités. Une seule grande salle suffit pour l’installation.

• Intégrer une TEP dans une IRM Dans une première version, Siemens a créé des inserts TEP (BrainPET) [p.ex. : 9] qui pouvaient être placés dans une IRM 3T, et retirés après usage.

Les PM avaient été remplacés par des photodiodes à avalanches (APD) insensibles au champ magnétique. Le diamètre interne ne permettait que des applications neurologiques, mais les performances TEP étaient excellentes.

Plus récemment, le Siemens Biograph mMR a été commercialisé.

Cette machine intègre une TEP dans le design d’une IRM (Fig. 1) laissant un diamètre utile de 60 cm qui permet des études corps entier. La correction de l’atténuation doit se faire à l’aide de mesures IRM. Les acquisitions IRM et TEP peuvent être simultanées, ouvrant de toutes nouvelles pistes en recherche.

L’acquisition simultanée permet, en principe, d’obtenir des données jusqu’à deux fois plus vite si les deux examens spécifiques sont de durée comparable, mais les gains sont moindres dans le cas d’acquisitions de longueur différente.

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Mise au point Contrairement à la situation dans l’imagerie corps entier, le cerveau se comporte essentiellement comme un corps rigide, tant que le crâne reste intact. Des solutions fiables pour la co-registration d’images TEP et IRM ont été disponibles depuis la fin des années 1990 [p.ex. : 10, 11], hormis les problèmes dus aux distorsions spatiales de l’IRM, surtout à partir de 3 tesla.

A première vue, on pourrait se demander où réside une plusvalue dans l’imagerie hybride IRM-TEP pour la neurologie (voir section Perspectives ci-dessous), comparé à des solutions existantes : • co-registration après acquisition ; • exploitation des avantages évidents de la multi-modalité, notamment grâce aux systèmes d’archivage d’images (PACS) ; • collaboration plus étroite entre neurologues, radiologues et médecins nucléaires.

De plus, il existe de nombreuses situations où les échelles temporelles sembleraient rendre inutile l’imagerie simultanée.

Par exemple, la maladie d’Alzheimer a une progression sur environ deux décennies [12] : qu’une imagerie métabolique par TEP avec le [18F]FDG et une imagerie morphologique par IRM soient acquises en simultané ou différées de quelques heures, voire semaines ou mois, paraît peu pertinent.

Perspectives scientifiques Logiquement donc, plus le changement de mesure dans les deux modalités est rapide, plus l’acquisition simultanée a d’intérêt.

Est-ce que ces cas existent ?

L’exemple le plus évident est celui de l’artéfact de mouvement.

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Figure 2 - Principe de l’intégration de détecteurs TEP dans une IRM. Vert : parties de l’IRM ; bleu : parties de la TEP. Magnet shielding coil : bobine d’autoblindage ; Primary magnet coil : bobine magnétique primaire ; Gradient coil : bobine de gradients ; PET detector : détecteur TEP ; RF body coil : bobine de radiofréquence corps entier ; Magnet cryostat : cryostat pour l’aimant.

Figure modifiée issue de Quick et al. [24], avec permission de l’auteur.

Lors d’acquisitions longues, les sujets bougent dès les premières minutes d’une acquisition, et le déplacement par rapport à la position originale atteint plusieurs millimètres au cours d’une acquisition de 30-60 minutes, qu’il s’agisse de patients ou de sujets sains [13]. Une acquisition IRM-TEP simultanée offre la perspective d’utiliser l’acquisition IRM pour la correction du mouvement [14], correction potentiellement meilleure que des méthodes existantes basées sur une co-registration des frames de la TEP [p.ex. : 15], surtout si la mesure du mouvement par IRM sert à la répartition des frames a posteriori (Fig. 3).

Une autre situation dans laquelle les changements dans les deux modalités sont rapides est la libération de neurotransmetteurs.

Un exemple relativement bien étudié est celui de la disponibilité des récepteurs des opiacés en réponse à une crise d’épilepsie.

Les changements sont rapides, c’est-à-dire qu’une baisse de la disponibilité, censée traduire une augmentation de la concentration des opiacés dans la fente synaptique, peut être observée en quelques minutes lors d’une crise [16]. Les changements sont aussi bidirectionnels, avec une baisse initiale [17] et une surcompensation après quelques heures [15] (Fig. 4).

Jusqu’alors, les changements d’activité neuronale ou de perfusion qui devraient accompagner ces changements de neurotransmission n’ont jamais été observables : l’IRM/TEP simultanée permettra d’étudier ce phénomène. Comme pour tout phénomène survenant de façon soudaine et légèrement différente Neurologies • Octobre 2013 • vol. 16 • numéro 161

L’IRM-TEP hybride

Figure 3 - Correction du mouvement à base de mesures d’IRM. A gauche : TEP FDG sans correction pour des mouvements (le sujet avait été instruit de bouger ; les mouvements atteignaient 25 mm) (A) ; correction par recalage de frames (B) et par repositionnement des lignes de réponse (C).

A droite : meilleure correction du mouvement induit par ré-échantillonnage si début et fin des frames sont déterminés a posteriori en fonction du mouvement (rouge), plutôt qu’avec une grille de frames fixée a priori (bleu).

Figure modifiée de Ullisch et al. [14], avec permission de l’auteur.

à chaque fois - crises d’épilepsie, crises de migraine, apprentissage, réaction émotionnelle - seule l’étude simultanée des différentes mesures permettra d’établir des liens de causalité.

La neurotransmission est sans doute l’exemple le plus pertinent de phénomènes rapides, mais on trouve de nombreux autres exemples où l’état du cerveau change sur quelques heures, et où une mesure simultanée ou quasisimultanée sera bénéfique. Cela concerne les systèmes de neurotransmetteurs qui montrent une variation diurne ou en réponse à la prise alimentaire, p. ex. l’adénosine 1 ou la sérononine 2A [18, 19].

D’une façon plus générale, la simultanéité de l’acquisition permet d’utiliser le temps de l’examen le plus long - quasiment toujours la TEP avec 60-90 minutes pour une mesure quantitative pour l’acquisition de données avec l’autre modalité. Concrètement, une fois l’acquisition des Neurologies • Octobre 2013 • vol. 16 • numéro 161

séquences IRM “standard” achevée, du temps se trouve disponible pour des mesures additionnelles comme l’IRMf de repos ou la perfusion, pour n’en nommer que deux.

La disponibilité de données multimodales avec une bonne correspondance temporelle et spatiale devrait améliorer la valeur diagnostique et pronostique des examens d’imagerie [20].

La simultanéité va aussi faciliter l’étude longitudinale et multimodale dans les modèles précliniques où le nombre d’anesthésies nécessaires pourra être fortement réduit.

neuro-oncologie [p.ex. : 21], autre exemple d’une pathologie où les changements peuvent être rapides et où les modalités sont très complémentaires. La combinaison permet, entre autres, de démontrer l’activation des aires fonctionnelles ou le décours des fibres par tractographie [9].

Perspectives pratiques et cliniques Les machines IRM-TEP faciliteront largement la gestion des rendezvous pour les indications doubles, c’est-à-dire pour les patients qui auront besoin des deux examens.

Comme mentionné dans l’encadré, en principe, une machine simultanée peut aussi diviser par deux le temps nécessaire pour les deux examens ; cependant ce gain maximal ne peut être réalisé que si les examens IRM et TEP sont de la même longueur, ce qui est rarement le cas.

En pratique les premières machines installées ont souvent été utilisées pour des indications doubles en

Les machines simultanées n’ont été disponibles que très peu de temps, et ont été largement utilisées pour

Les doubles indications pourraient également concerner des patients avec un déficit de mémoire ou encore une épilepsie focale pharmacorésistante. Le confort d’un seul examen bénéficiera également aux accompagnateurs des patients.

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Mise au point des études de validation, souvent des simples répétitions d’un examen TEP/TDM oncologique, bénéficiant de la demi-vie d’environ 2 heures de la [18F]FDG et enchaînant un examen IRM-TEP juste après l’examen TEP/TDM [p.ex. : 22].

A ce jour, aucune indication clinique formelle n’existe pour un examen IRM-TEP qui exploiterait la simultanéité de la mesure discutée dans la section précédente.

En principe, l’absence de TDM dans les machines IRM-TEP hybrides (voir encadré), la correction de l’atténuation étant réalisée par des mesures IRM, permet de réduire la dose radiologique administrée aux patients. Il faut noter que cet avantage n’est avéré que pour les investigations corps entier où la dose TDM dépasse très largement la dose TEP, mais moindre en neurologie où la TDM est souvent non diagnostique mais juste utilisée pour la mesure de l’atténuation, ne contribuant que ~ 0,2 mSv à la dose totale (~ 2 mSv). Par contre, dans l’état actuel des méthodes, la correction de l’atténuation par IRM est encore moins fiable que les méthodes conventionnelles (voir section Enjeux).

Les enjeux

Un enjeu majeur reste le coût de la machine hybride, supérieur au coût de deux machines autonomes.

De plus, pour la neurologie notamment, il s’agira, dans les années à venir, de démontrer une plus-value qui ira au-delà de la co-registration de données disponibles à travers de systèmes PACS. En raison de la complexité technologique, les performances des machines “hybrides” n’atteignent 286

Figure 4 - Neurotransmission après crise d’épilepsie étudiée par TEP comme exemple de phénomènes rapides qui bénéficieront de la simultanéité des mesures IRM et TEP. a : réponse hypothétique des opiacés dans la fente synaptique. Augmentation immédiate, temps de l’augmentation inconnu. b : réponse observable de la disponibilité des récepteurs aux opiacés, mesurée par TEP avec le traceur [11C]diprenorphine. Première zone grise, diminution de la disponibilité pendant la crise [4, 16]. Dernière zone grise, surcompensation en moyenne 10,5 heures après la crise [5]. Zone grise du milieu, absence de changement majeur 4h après une crise.

D’après Hammers et al. (en préparation).

pas toujours celles des systèmes séparés de dernière génération. La gestion du flux de patients risque de devenir plus complexe - autant un gain de temps est envisageable lors d’examens simultanés, autant des examens IRM et TEP d’une durée très différente peuvent à l’inverse faire perdre du temps, l’acquisition d’une modalité bloquant l’utilisation de l’autre modalité pour un autre patient (voir encadré).

posent pas de système de correction d’atténuation par mesure de densité du tissu, c’est-à-dire par source radioactive rotative ou via TDM. Les différentes stratégies pour obtenir une correction de l’atténuation - essentielle pour la quantification en neurologie - de façon indirecte par des mesures IRM sont encore insatisfaisantes [p.ex. : 23] et font l’objet de travaux importants en cours.

Aussi, des développements importants restent à mener.

Pour l’économie de la santé, il sera important de maîtriser le coût des examens et éviter les examens inutiles (par exemple une IRM suivie d’une IRM-TEP), et de bien définir les indications. Cette tâche pourra être facilitée par l’opération en mode recherche des premières

En instrumentation, cela concerne notamment les antennes IRM pour machines simultanées. Les machines intégrées (“liées” ou simultanées, voir encadré) ne dis-

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machines. Il conviendra d’évaluer lors de ces études le bénéfice économique éventuel.

Finalement, la disponibilité physique des machines est encore très faible, avec juste quelques douzaines de machines installées au monde. En France, les premières installations seront à Lyon (projet Equipements d’Excellence LILI) et à Orsay.

Conclusions La disponibilité de machines hybrides IRM-TEP, et surtout celle de machines simultanées, ouvre de toutes nouvelles voies dans la recherche neurologique, un confort augmenté pour le patient, et l’es-

poir que dans le futur les données multimodales qui peuvent être acquises améliorent la prise en charge, le diagnostic et le pronostic des patients avec une maladie neurologique. n Remerciements Je voudrais remercier Nicolas Costes (CERMEP, Lyon) pour la relecture attentive du manuscrit.

Correspondance Pr Alexander Hammers CERMEP Imagerie du Vivant Hôpital Neurologique Pierre Wertheimer 59, Boulevard Pinel, - 69003 Lyon E-mail : alexander.hammers@ fondation-neurodis.org

Conflits d’intérêts Alexander Hammers est, avec Olivier Bertrand, le coordinateur du projet ”Equipements d’Excellence” ”LILI-Lyon integrated live imaging-MRI-PET”, ainsi que le responsable du workpackage IRM-TEP de l’Institut CESAME (Cerveau et Santé Mentale ; coordinateur François Mauguière), et a donc de fait une vision positive de l’intérêt de l’IRM-TEP pour la neurologie.

Mots-clés : Imagerie, IRM, TEP, IRM-TEP, Simultanéité, Epilepsie, Sciences cognitives, Pathologies neurodégéneratives, Démences, Maladie d’Alzheimer, Troubles du mouvement

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