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29-05-2012
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73° CONGRESSO INTERNAZIONALE MULTISALA SCIVAC RIMINI, 8-10 GIUGNO 2012
Terapie antiblastiche nel mastocitoma: vecchie, attuali e nuove Laura Marconato Med Vet, Dipl ECVIM-CA Oncology, Bologna (I)
La terapia per il mastocitoma varia moltissimo in funzione di stadio clinico, grado istologico e sede d’insorgenza. Le terapie considerate efficaci includono: chirurgia, chemioterapia, radioterapia, terapia a bersaglio molecolare, immunoterapia, o le loro combinazioni.
INIBITORI TIROSIN-CHINASICI L’evidenza che le mutazioni di proto-oncogene c-Kit giocano ruolo importante nell’eziopatogenesi del mastocitoma canino pone le basi per l’utilizzo a scopo terapeutico degli inibitori tirosin-chinasici. Le chinasi sono dei recettori che giocano un ruolo critico nel regolare crescita, differenziazione e morte cellulare, pertanto una loro alterazione genera un segnale errato che si traduce in crescita cellulare incontrollata.12-14 La prima mutazione ad essere riconosciuta è stata la duplicazione interna a tandem (esone 11) che interessa il dominio transmembranario di KIT, la quale determina attivazione costitutiva del recettore in assenza di ligando. Più recentemente sono state identificate mutazioni puntiformi attivanti in corrispondenza di dominio extracellulare a livello di esoni 8 e 9. Rispetto ai wild-type, i mastocitomi che mostrano la mutazione sono biologicamente più aggressivi, con tendenza a metastatizzare. Gli studi in medicina veterinaria sono stati condotti valutando efficacia antitumorale e tossicità di 3 molecole in modo particolare: imatinib, masitinib e toceranib.15
CHEMIOTERAPIA Tra le terapie mediche, la chemioterapia rappresenta l’arma più antica. Generalmente la chemioterapia è indicata se il mastocitoma si è sviluppato in un’area anatomica considerata “maligna” (e quindi a rischio di metastatizzazione), se il grado istologico è elevato (grado III secondo Patnaik; oppure grado II con fattori prognostici negativi), se il tumore è inoperabile per ottenere un downstaging, se si riscontrano metastasi regionali e/o a distanza, in caso di mastocitomi multipli. Un’ulteriore indicazione è rappresentata dall’utilizzo adiuvante di chemioterapia dopo un intervento chirurgico non radicale, con la finalità di sterilizzare i margini, se una seconda chirurgia o la radioterapia curativa non sono possibili o vengono rifiutate dal proprietario. Il prednisone è senza dubbio il farmaco più utilizzato nel trattamento di MCT del cane, tuttavia la remissione ottenuta è breve e parziale con tasso di risposta di 20-70%.1,2 È riportato in letteratura l’utilizzo intralesionale di corticosteroidi a lunga durata d’azione, come ad esempio triamcinolone, con risultati tuttavia aneddotici. Da un punto di vista biologico, la somministrazione topica di triamcinolone favorisce la riduzione di edema peritumorale e flogosi, mostrando inoltre effetto citolitico su mastociti. La combinazione di prednisone somministrato per via sistemica e farmaci citotossici sembra dare i risultati migliori, prolungando la durata di remissione e, in genere, anche la sopravvivenza. I chemioterapici più efficaci nel trattamento del mastocitoma sono vinblastina e lomustina.3-9 La vincristina, un altro alcaloide della vinca, non sembra essere efficace;10 al contrario, la vinorelbina ha recentemente mostrato attività antitumorale. Clorambucile, se somministrato con prednisone (sinergismo), mostra attività antitumorale nei confronti di mastocitomi e può essere utilizzato in pazienti non candidati per forme terapeutiche locali (chirurgia e/o radioterapia).11
Imatinib16,17 è una piccola molecola ad attività inibente, che compete con ATP per il legame in corrispondenza di recettore tirosin-chinasico KIT, prevenendo la cascata di eventi all’interno della cellula. La presenza di mutazioni interne a tandem non sembra essere condizione imprescindibile per ottenere una risposta ad imatinib. Infatti, sia mastocitomi mutati sia mastocitomi wild-type rispondono al trattamento. Masitinib18,19 è un nuovo inibitore tirosin-chinasico, ideato per la medicina veterinaria, che in uno studio prospettico, randomizzato, controllato da placebo (trial clinico di fase 3) migliorava tempo a progressione, soprattutto se utilizzato come farmaco di prima linea, in cani con mastocitoma di grado II o III (recidiva o tumore non operabile). La mutazione di c-kit non era requisito fondamentale per osservare risposta a masitinib, ad indicare che il farmaco inibisce altri bersagli (come PDGF) o che KIT wild-type possa essere indirettamente coinvolto nella progressione o sopravvivenza di mastociti. Il controllo del tumore (remissione o malattia stabile) a 6 mesi era predittivo di sopravvivenza a lungo termine. Per-
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