59° Congresso Internazionale Multisala SCIVAC
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DESCRIZIONE DI DUE SCHEMI DI POSOLOGIA DEL CEFTRIAXONE IV O IM MEDIANTE INTEGRAZIONE DEL MODELLO FARMACOCINETICO E FARMACODINAMICO NEL CANE Area di interesse: Medicina Interna Roberto Rabozzi Med Vet Ambulatorio Veterinario Adriatico, Vasto, Italy Scopo del lavoro. È descrivere due schemi terapeutici sviluppati con l’integrazione del modello farmacocinetico(PK) e farmacodinamico(PD) del ceftriaxone nel cane, capaci di raggiungere e mantenere una concentrazione efficace di farmaco nel sangue in modo semplice per l’operatore, in assenza di sovradosaggi o sottodosaggi pericolosi; e paragonarne l’efficacia predetta con le posologie pubblicate in letteratura veterinaria. L’efficacia clinica delle cefalosporine è condizionata dal tempo di permanenza della concentrazione plasmatica al di sopra della Concentrazione Minima Inibitoria (T>MIC 24h)1 in quanto possiedono un effetto battericida “tempo-dipendente” con assente o limitata attività residua post-antibiotica. Nel caso del ceftriaxone, un picco plasmatico (Cmax) molto superiore alla MIC è considerato nell’uomo inutile e/o potenzialmente dannoso2. Viceversa una T>MIC 24h <50%, oltre a causare una ripresa del processo di crescita dei batteri, può comportare sviluppo di resistenza batterica. Un ideale schema di somministrazione prevederebbe quindi una Cmax poco superiore alla MIC, T>MIC 24h da un minimo del 50% al valore ideale del 90-100%1. Nell’uomo una emivita di eliminazione (t1/2β) moderatmente lunga (6,5 h) per l’alto valore del volume di distribuzione allo steady state (VDSS) e la bassa clearance metabolica (Clm), permette agevolmente di ottenere un soddisfacente schema terapeutico con somministrazione SID-BID3. Nel cane un tempo t1/2β ridotto per i bassi valori di VDSS ed alta Clm 4 pongono invece maggiori difficoltà nella scelta della dose e frequenza di somministrazione a causa del rapido decremento della concentrazione plasmatica dopo la somministrazione IV o IM. Materiali e metodi. Grazie all’uso di un software di calcolo farmacocinetico (Kinetica™-ThermoCorp), implementato con le microcostanti farmacocinetiche di un modello bicompartimentale pubblicato nel cane nel 19844 e confermato nel 20025, sono stati sviluppati schemi di somministrazione secondo lo schema Bolus-Elimination-Transfer (BET); metodologia già pubblicata per alcuni farmaci anestetici nel cane. Il livello farmacodinamico usato è stato scelto prendendo in considerazione la MIC90 (2 µg ml–1) di un pool di patogeni gram negativi in terapia intensiva umana3, la concentrazione per ottenere una risposta cumulativa del 93% (1 µg/ml–1) di stipiti uropatogeni di E. coli di cane6, e la MIC90 (4 µg ml–1) per lo Staphylococcus aureus isolato da gatto7. Considerando la possibile variabilità interindividuale del modello farmacocinetico in ambito clinico, il target plasmatico prescelto è stato calcolato del 25% superiore alla massima MIC riportata. Uno schema BET ottenuto con somministrazioni ripetute (BET-SR) ed uno ottenuto con bolo di carico ed infusione continua (BET-INF), sono stati paragonati ad un protocollo pubblicato e largamente diffuso in Italia da 20 mg kg–1 BID (20mgBID)8 ed a due schemi di somministrazione da 50 mg kg–1 BID (50mgBID)5 o SID (50mgSID)5. Risultati. I migliori risultati nello schema BET-BR sono stati ottenuti somministrando 10 mg kg–1 ogni 4 h., e nello schema BET-INF con bolo di 1 mg kg–1 seguito da un’infusione di 1,4 mg kg–1 h–1. Le Cmax nelle 24 ore raggiunte nel protocollo BETINF, BET-SR, 20mgBID, 50mgBID, 50mgSID sono state rispettivamemente di 11.4, 76, 149, 365, 365 µg ml–1. La %-T>MIC 24h è stata rispettivamente del 100%, 50%, 25%, 33,3%, 16,6% e la concentrazione plasmatica minima (Cmin) sulle 24 ore di 5.02, 1.01, 0.005, 0.01, <0.005 µg ml–1. L’esposizione giornaliera totale è risultata essere rispettivamente di 34.6, 60, 40, 100, e 50 mg kg–1 die. I risultati ottenuti con la somministrazione intravenosa sono stati considerati equivalenti alle somministrazioni intramuscolari, in quanto non esiste differenza significativa tra le macrocostanti di decadimento pubblicate5. Conclusioni. L’analisi dell’andamento delle concentrazioni plasmatiche rispetto alle dosi somministrate, evince come solo con schemi di somministrazione farmacologicamente corretti con l’integrazione Pk/Pd, si ottiene una soddisfacente efficacia clinica predetta (T>MIC 24h >50%), in assenza di sovradosaggio nelle concentazioni del picco plasmatico e nell’esposizione giornaliera totale. Bibliografia 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.
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Indirizzo per la corrispondenza: Roberto Rabozzi, Med Vet c/o Ambulatorio Veterinario Adriatico Via Ciaccarone, 250 - 66054 Vasto (Ch) E-mail: rob_rab@libero.it