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indice N.º 4 • Junio 2010

2 - Editorial

20 - Diferencias en el tratamiento de la epilepsia en el siglo XXI

3 - Acetato de eslicarbacepina: un nuevo fármaco antiepiléptico

J. G. Burneo

23 - Estudio abierto, no comparativo, de dosificación flexible de zonisamida en el tratamiento de las crisis de inicio parcial en el adulto

B. G. Giráldez, J. M. Serratosa

5 - Desenlaces a largo plazo después de cirugía de epilepsia J. F. Téllez-Zenteno, L. Hernández Ronquillo

J. Sancho Rieger

12 - Epilepsias autoinmunes

27 - Noticias del Grupo

V. Villanueva Haba

15 - El transportador de glucosa tipo 1: un nuevo gen en las epilepsias

34 - Obituario

J. J. García Peñas

© 2009, los autores © 2009, Luzán 5, S. A. de Ediciones

COMITÉ EDITORIAL José Ángel Mauri LLerda

Realizado por: Luzán 5, S. A. Pasaje de la Virgen de la Alegría, 14 28027 Madrid http://www.luzan5.es ISSN: 1889-2035 Depósito legal: M. 56027-2008 Imprime: Egraf, S. A. El contenido de esta información refleja las conclusiones y los hallazgos propios de los autores, que no son necesariamente los de los editores, y se presenta como un servicio a la profesión médica. Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida ni transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las grabaciones en cualquier sistema de recuperación de almacenamiento de información, sin el permiso escrito del titular del copyright.

Coordinador del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Clínico Universitario Lorenzo Blesa. Zaragoza

Rosa Ana Sáiz Díaz Vocal del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

Jerónimo Sancho Rieger Vocal del Grupo de Epilepsia de la SEN Consorcio Hospital General Universitario. Valencia

Javier Salas Puig Vocal del Grupo de Epilepsia de la SEN Hospital Vall d´Hebron. Barcelona


editorial En este cuarto número de la Revista del Grupo de Epilepsia de la SEN, que tengo el honor de coordinar, vamos a revisar una serie de temas que, en mi opinión, son del máximo interés en estos momentos. En primer lugar, la Dra. González Giráldez y yo mismo revisamos las características más importantes del acetato de eslicarbazepina, el último fármaco antiepiléptico aprobado para su comercialización por la Unión Europea y que próximamente estará disponible en España. Es bien conocida la eficacia de la cirugía de la epilepsia para controlar algunas formas de epilepsia resistente a fármacos. Sin embargo, la mayoría de los estudios sólo valoran los resultados pocos años después de la intervención. Para informarnos de los resultados más reales, los Dres. Téllez-Zenteno y Hernández-Ronquillo revisan los últimos conocimientos sobre los resultados a largo plazo de la cirugía de la epilepsia. Investigaciones recientes demuestran el papel de la autoinmunidad en algunas formas de epilepsia siendo el área de la inmunología en epilepsia un tema de creciente interés en los últimos años. El Dr. Villanueva nos comenta los avances más recientes en el campo de las epilepsias autoinmunes. La genética de las epilepsias es una de las áreas más interesantes de la epileptología moderna y resulta apasionante comprobar cómo se van asociando mutaciones en diversos genes

a formas de epilepsia ya conocidas. Uno de los hallazgos más recientes en el área es el descubrimiento de que mutaciones en el gen que codifica para el transportador de glucosa GLUT1 resultan en una variedad de fenotipos epilépticos graves, un hallazgo relevante, ya que el tratamiento con la dieta cetogénica resulta muy eficaz, tal y como expone el Dr. García Peñas. El Dr. Burneo nos informa sobre las diferencias en el tratamiento de la epilepsia que existen en el mundo y concretamente sobre la llamada “brecha” o “treatment gap” . Para terminar, el Dr. Sancho resume los resultados de un estudio europeo de zonisamida en condiciones similares a las de la práctica clínica diaria. Esperamos que los lectores disfruten de este número de la revista del Grupo y que ésta se establezca como una publicación de lectura fácil para estar informados sobre avances recientes en nuestra subespecialidad. José M.ª Serratosa Fernández Unidad de Epilepsia Servicio de Neurología Fundación Jiménez Díaz. Madrid


Acetato de eslicarbazepina:

un nuevo fármaco antiepiléptico Beatriz G. Giráldez, José M. Serratosa Unidad de Epilepsia. Servicio de Neurología. Fundación Jiménez Díaz. Madrid

El acetato de eslicarbazepina es un fármaco antiepiléptico desarrollado hace aproximadamente diez años por investigadores en Portugal y recientemente aprobado en la Unión Europea para el tratamiento en terapia añadida de las epilepsias parciales farmacorresistentes en adultos. El acetato de eslicarbazepina es un antagonista de los canales de sodio dependientes de voltaje que pertenece a la misma familia que la carbamazepina y la oxcarbazepina. Sin embargo, a diferencia de la oxcarbazepina, el acetato de eslicarbazepina se transforma rápidamente en S-licarbazepina (conocida como eslicarbazepina), un compuesto más eficaz, con menos efectos adversos y con mayor capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica que la Rlicarbazepina (el otro enantiómero resultante de metabolismo de la oxcarbazepina). Otra ventaja del acetato de eslicarbazepina es que, contrariamente a lo que sucede con carbamazepina, no es metabolizada a CBZ-10,11-epóxido, por lo que no está sujeta a inducción enzimática o a autoinducción. La absorción por vía oral del acetato de eslicarbazepina es prácticamente completa y no se ve interferida por la presencia de alimentos en el tubo digestivo. Una vez absorbido, el acetato de eslicarbazepina es hidrolizado a eslicarbazepina y glucuronizado en el hígado. Tanto eslicarbazepina como sus conjugados glucuronizados son eliminados por vía renal y excretados en la orina1.

El acetato de eslicarbazepina no induce de forma significativa el sistema enzimático P450, lo cual reduce el riesgo de interacciones farmacológicas en comparación con carbamazepina y oxcarbazepina1. La vida media del acetato de eslicarbazepina es de 13-20 horas, lo que favorece la posibilidad de administrar el fármaco en una dosis única al día. Un ensayo de fase II ha demostrado la eficacia y seguridad de 400, 800 y 1.200 mg de acetato de eslicarbazepina administrado en dosis única diaria2. La eficacia y seguridad del fármaco como terapia añadida en pacientes adultos con epilepsia farmacorresistente han sido demostradas en tres ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo recientemente publicados3,4,5. La frecuencia de crisis fue significativamente menor en pacientes tratados con 800 mg y 1.200 mg de acetato de eslicarbazepina en una única dosis al día que en pacientes tratados con placebo (figura 1). El porcentaje de pacientes respondedores (aquellos que presentaron una reducción igual o superior al 50% en la frecuencia de crisis) fue del 30-40% (figuras 2 y 3). Es interesante remarcar que el fármaco concomitante más común fue la carbamazepina y que en este grupo de pacientes (50-60%) el porcentaje de reducción de crisis fue equiparable al resto. A pesar de que la incidencia de efectos adversos aumentó de forma proporcional a la dosis de acetato de eslicarbazepina empleada, en general los resultados respecto a la tolerabilidad REVISTA DEL GRUPO DE EPILEPSIA DE LA SEN • JUNIO 2010

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Figura 1. Reducción en la frecuencia de crisis (mediana) durante el periodo de mantenimiento en el ensayo BIA -2093-3033.

Figura 2. Porcentaje de respondedores (reducción de crisis igual o superior al 50%) durante la fase de mantenimiento (población son intención de tratar)4.

son prometedores, siendo los efectos adversos más frecuentes somnolencia, mareo, cefalea y náuseas, la mayoría de carácter leve o moderado (tabla I). La hiponatremia ocurrió de forma muy ocasional y generalmente en pacientes tratados con carbamazepina. La incidencia de rash fue baja (aproximadamente el 1%) y no se detectó un riesgo incrementado de alteraciones psiquiátricas asociadas al uso de eslicarbazepina.

Tabla I. Efectos adversos con acetato de eslicarbazepina 800 mg/día y 1.200 mg/día (datos extraídos de los tres ensayos de fase III)3,4,5 800 mg/día

1.200 mg/día

14-30% 9-17% 5-15% 6-12% 5-13% 2-13% 1-15% 2-8% 8% 5% 1%

14-44% 10-20% 10-20% 10-15% 7-10% 5-11% 3-10% 4-6% 7% 7% 0%

Mareo Somnolencia Cefalea Náuseas Vómitos Incoordinación Diplopía Vértigo Visión borrosa* Cansancio* Convulsiones* *Datos recogidos en un único estudio.

Figura 3. Porcentaje de respondedores durante el periodo de tratamiento doble ciego en la población intención de tratar (n.s= no significativo) en el ensayo BIA -2093-3025.

En resumen, el acetato de eslicarbazepina es un nuevo fármaco antiepiléptico perteneciente a la familia de la carbamazepina y la oxcarbazepina que aporta una serie de ventajas significativas respecto a estos dos fármacos. La ausencia de interacciones, la buena tolerabilidad y la posibilidad de administrar el fármaco en una dosis diaria hacen de este nuevo FAE una opción prometedora en el tratamiento de la epilepsia. Como siempre, habrá que esperar a la experiencia que se adquiera en la práctica clínica diaria para establecer la utilidad clínica de este fármaco.

Bibliografía 1. Almeida L, Potgieter JH, Maia J, Potgieter MA, Mota F, Soares-da-Silva P. Pharmacokinetics of eslicarbamazepine acetate in patients with moderate hepatic impairment. Eur J Clin Pharmacol. 2008; 64: 267-73. 2. Elger C, Bialer M, Cramer JA, Maia J, Almeida L, Soares-da-Silva P. Eslicarbazepine Acetate: A double-blind, add-on placebo-controlled exploratory trial in adult patients with partial-onset seizures. Epilepsia. 2007; 48: 497-504. 3. Gil-Nagel A, Lopes-Lima J, Almeida L, Maia J, Soares-da-Silva P, BIA-2093303 Investigators Study Group. Efficacy and safety of 800 and 1200 mg eslicarbazepine acetate as adjunctive treatment in adults with refrac-

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tory partial-onset seizures. Acta Neurol Scand. 2009; 120: 281-7. 4. Elger C, Halász P, Maia J, Almeida L, Soares-da-Silva P, BIA-2093-301 Investigators Study Group. Efficacy and safety of eslicarbazepine acetate as adjunctive treatment in adults with refractory partial-onset seizures: A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group phase III study. Epilepsia. 2009; 50: 454-63. 5. Ben-Menachem E, Gabbai AA, Hufnagel A, Maia J, Almeida L, Soares-daSilva P. Eslicarbazepine acetate as adjunctive therapy in adult patients with partial epilepsy. Epilepsy Res. 2010; 89: 278-85.


Desenlaces a largo plazo después

de cirugía de epilepsia José F. Téllez-Zenteno, Lizbeth Hernández-Ronquillo División de Neurología, Departamento de Medicina, Universidad de Saskatchewan, Saskatoon, Canadá

Resumen Los estudios en cirugía de epilepsia que reportan resultados quirúrgicos a largo plazo ofrecen resultados similares a los estudios con corto seguimiento, lo que indica que muchos de los resultados son duraderos. En resumen, aproximadamente el 60% de los pacientes con epilepsia temporal y del 25% al 40% de los pacientes con epilepsia extratemporal quedan libres de crisis a largo plazo después de la cirugía de epilepsia. También a largo plazo, aproximadamente el 20% de los pacientes suspenden el uso de medicamentos antiepilépticos, mientras que el 41% se mantienen en monoterapia y el 31% en politerapia. En lo que se refiere a la mortalidad, el impacto de la cirugía de epilepsia no es concluyente; sin embargo, algunos datos apoyan una reducción en el riesgo de muerte si los pacientes terminan libres de crisis después de la cirugía. La información con respecto a los resultados de los estudios midiendo los parámetros cognitivos de los pacientes después de la cirugía de epilepsia a largo plazo es limitada, pero similar a la derivada de los estudios a corto plazo. El deterioro de la memoria verbal se produce con frecuencia después de la resección del lóbulo temporal izquierdo y los mejores resultados en la memoria se han visto en los pacien-

tes que se encuentran libres de crisis. En todos los estudios no controlados a largo plazo se observa una mejoría en todos los aspectos psicosociales después de la cirugía de la epilepsia, incluyendo empleo, educación, capacidad de manejar automóviles, satisfacción y calidad de vida. Sin embargo, los resultados de los pocos estudios controlados son menos convincentes.

Introducción La cirugía de epilepsia se debe utilizar para tratar pacientes con epilepsia refractaria a tratamiento médico y evitar las graves consecuencias a largo plazo. La cirugía de epilepsia per se produce cambios estructurales permanentes con efectos a largo plazo. A pesar de que la cirugía de epilepsia se ha realizado por décadas, sólo en las dos últimas se han mostrado de manera más fidedigna los resultados quirúrgicos de una gran variedad de intervenciones procedentes de los diferentes centros de cirugía de la epilepsia en el mundo. Debido a que las intervenciones quirúrgicas para pacientes con epilepsia no han cambiado dramáticamente en los últimos años, este artículo se centra en la evidencia disponible en estudios con seguimiento a largo plazo, este último definido en estudios con

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más de cinco años de seguimiento. Existen algunas revisiones sistemáticas de la literatura en cirugía de epilepsia que revelan importantes problemas metodológicos que influyen en los resultados y en la interpretación de los estudios a largo plazo1-4. Por ejemplo, no existen ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECCA) con seguimiento a largo plazo que, aunque se reconoce que son difíciles de realizar, proporcionarían la tan necesaria evidencia en muchos aspectos. Ante la ausencia de ECCA se esperaría que los estudios prospectivos de cohorte tuvieran una buena evaluación de resultados, siendo estos mejor estandarizados y con reporte de desenlaces completos. Otro problema es que la mayoría de los estudio representan series de casos retrospectivas, que hacen los resultados propensos a la parcialidad y disminuyen su credibilidad. Aunque muchos estudios muestran resultados estandarizados, muchos de ellos no aplican de manera coherente las clasificaciones existentes, como por ejemplo la clasificación de Engel. Existe una gran variabilidad entre los centros de epilepsia con respecto a algunos aspectos específicos, como la evaluación prequirúrgica, la selección de candidatos para la cirugía de epilepsia y tipos de procedimientos quirúrgicos que se suman a la variabilidad de los resultados obtenidos. Por último, resumir la evidencia sobre los resultados quirúrgico a largo plazo requiere la evaluación de una plétora de estudios, una selección de estudios con un mínimo de criterios metodológicos, hacer estimaciones globales de la eficacia, de forma que se puedan utilizar en la práctica clínica, y la exploración de las posibles explicaciones para las variaciones observadas en los resultados. Teniendo en cuenta estas advertencias, este artículo evalúa la mejor evidencia disponible acerca de los desenlaces a largo plazo de la cirugía de epilepsia.

Desenlaces a largo plazo La mayoría de los resultados publicados sobre cirugía de la epilepsia se centran en la observación de la disminución del número de crisis convulsivas. Sólo durante los últimos 15 años se pueden identificar en forma sistemática estudios que informan de otro tipo de resultados clínicos importantes5, tales como: a) los resultados sociales como calidad de vida, satisfacción, capacidad para manejar automóviles y situación laboral, b) los desenlaces neuropsicológicos, c) la mortalidad, d) el uso de medicamentos antiepilépticos y e) las complicaciones de los procedimientos. Abordaremos cada uno de

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ellos en su momento. Dado que el número de publicaciones que describen los resultados en cirugía de la epilepsia es muy grande (estimado en más de 5.000 artículos), nuestro análisis se basa en los estudios científicamente más sólido y revisiones sistemáticas que sintetizan la evidencia.

Pronóstico de las crisis convulsivas después de la cirugía La eficacia a corto plazo y la seguridad de la cirugía de epilepsia del lóbulo temporal se han dado a través de un gran número de estudios de cohortes1 y un ECCA6. En este ECCA6 los pacientes con epilepsia del lóbulo temporal fueron asignados aleatoriamente a tratamiento médico o quirúrgico. Al final del primer año, el 58% de los pacientes en el grupo quirúrgico se encontraban libres de crisis, en comparación con sólo el 8% en el grupo con tratamiento médico. Este resultado altamente significativo (p < ,0001) dio un número necesario a tratar (NNT) de dos, lo que significa que uno de cada dos pacientes con epilepsia temporal tratados con cirugía de epilepsia quedará libre de crisis después de la cirugía. Sin embargo, este estudio se limita a los resultados en un solo año de seguimiento. En 2003 Engel et al.1 realizaron una revisión no sistemática sobre los resultados quirúrgicos de estudio con una duración intermedia de seguimiento de 1-5 años. Este estudio sintetizó los resultados de 32 estudios que incluían 2.250 pacientes (figura 1). En suma, el 65% de los pacientes con resecciones temporoanteromesiales quedaron libres de crisis después de cirugía, mientras que el 21% mejoraron y el 14% no tuvo cambios. Un sub-análisis de ese estudio encontró que los resultados fueron similares en pacientes con seguimiento de más de un año (2-5 años); el 63% (IC95 60-66) permanecieron libres de crisis. Los estudios que reportaban resultados en epilepsia extratemporal fueron pocos, por lo tanto la evidencia fue más inconsistente y las recomendaciones fueron más inciertas. En otra revisión sistemática de resecciones del lóbulo temporal7 las tasas de pacientes libres de crisis variaron ampliamente (33-93%), con una media del 70% (figura 1). Téllez-Zenteno et al.3 realizaron una revisión sistemática y un metaanálisis analizando los resultados quirúrgicos a largo plazo (cinco años o más) de la cirugía de la epilepsia (figura 1). La proporción media de pacientes libres de crisis a largo plazo fue del 66% (IC95 62-70) para la resección del lóbulo temporal, el 34% (IC95 2840) para las resecciones extratemporal en general, el 27% (IC95 23-30) para resecciones del lóbulo fron-


Desenlaces a largo plazo después de cirugía de epilepsia ß

tal, el 46% (IC95 35-57) para la resección del lóbulo parietal y occipital, el 16% (IC95 8-24) para transección sub-pial múltiple y el 35% (IC95 26-44) para callosotomía (pacientes libres de crisis atónicas). En contraste con la revisión reportada por Engel et al.1 y McIntosh et al.2, Téllez-Zenteno et al.3 encontraron que los estudios con mayor tiempo de seguimiento (más de diez años) tienden a reportar menor beneficio de la cirugía en cuanto al desenlace de crisis. Sin embargo, el hallazgo más importante es que, en general, los resultados a largo plazo fueron consistentemente similares a los de los estudios a corto plazo, incluyendo los del ECCA realizado por Wiebe et al6. Es importante mencionar que los estudios publicados recientemente después de la publicación del metaanálisis realizado por TéllezZenteno et al., muestra resultados similares8-11. Este metaanálisis apoya la idea de que los beneficios de la cirugía, en general, son duraderos.

Drogas antiepilépticas Schmidt y Löscher12 examinaron el empleo a corto plazo de fármacos antiepilépticos (FAE) después de cirugía de epilepsia del lóbulo temporal, haciendo énfasis en la proporción de pacientes curados, definidos como pacientes libres de crisis y sin FAE. Aproximadamente un tercio de los pacientes se curaron, un tercio fueron controlados en FAE y una tercera parte se encontraron sin cambios tanto en crisis convulsivas como con uso de FAE. Téllez-Zenteno et al.4 realizaron un segundo metaanálisis de los resultados a largo plazo de la cirugía de epilepsia explorando el uso de los FAE. Sus resultados fueron algo menos favorables que los de Schmidt et al.12. Para todos los tipos de cirugía, en el largo plazo un 22% (IC95 18-23) fueron curados (sin crisis y sin FAE); un 20% (IC95 18-23) estaban fuera de medicamento (con o sin crisis), mientras que el 41% (IC95 18-23) estaban en monoterapia y el 31% (IC95 18-23) estaban en politerapia. Los resultados con respecto al uso de FAE varían según el tipo de cirugía. En la cirugía del lóbulo temporal el 20% (IC95 17-23) se encontraban curados, el 14% (IC95 11-17) estaban libres de FAE, el 50% (IC95 45-55) fueron tratados en monoterapia y el 33% (IC95 29-38) estaban en politerapia. En los resultados del subgrupo de controles (pacientes que podrían ser candidatos para la cirugía pero que no fueron operados) el 0% de los pacientes estaba libre de crisis o fuera de los FAE, el 24% (IC95 1532) fueron tratados en monoterapia y el 75% (IC95 66-83) estaban en politerapia.

Figura 1. En esta gráfica se muestran los resultados del estudio aleatorizado realizado por Wiebe et al. y los resultados de tres metaanálisis reportando estudios de corto y largo seguimiento.

Es fundamental señalar que los datos publicados sólo pueden interpretarse como una representación de los patrones de una práctica en particular en grupos seleccionados de pacientes y que las prácticas varían mucho, porque actualmente no existen estándares para reducir o interrumpir los FAE después de la cirugía. Los estudios existentes no están diseñados para evaluar el efecto de la cirugía sobre el uso de FAE, por lo tanto esto sigue siendo una pregunta sin contestar y que requiere la evaluación en una ECCA. Los estudios controlados para evaluar el uso FAE son pocos y los resultados son variables. Por ejemplo, Schiller et al.13 evaluaron de forma retrospectiva el desenlace de las crisis convulsivas y su relación con los FAE en pacientes con cirugía de epilepsia exitosa. Las crisis se repitieron en el 26% a los cinco años en los pacientes que suspendieron los FAE, en comparación con el 7% en pacientes en los que no se suspendieron los FAE. Por el contrario, en un estudio prospectivo controlado por Berg et al.14 las convulsiones aparecieron en el 45% de los pacientes que continuaron con los FAE y en el 32% de los pacientes que redujeron o detuvieron los medicamentos esta diferencia fue estadísticamente significativa. Claramente, hay necesidad de ECCA para evaluar el impacto de la cirugía en los FAE. Sin embargo, las descripciones en la práctica clínica actual indican que en el largo plazo, y para todo tipo de cirugía, aproximadamente el 20% de los pacientes están libres de crisis y fuera de FAE, y del 20% al 30% están libres de crisis, pero aun en los antiepilépticos.

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Mortalidad La mortalidad es uno de los desenlaces con mayor impacto en médicos y pacientes15. Los estudios en poblaciones seleccionadas y los estudios epidemiológicos de poblaciones grandes muestran consistentemente un riesgo aumentado de muerte en epilepsia. En los hospitales o centros de la epilepsia, la tasa estandarizada de mortalidad (SMR) va de 1,9 a 3,616-18. En estudios basados en la población general, los rangos de SMR van de 1,6 a 4,119. Pocos estudios han analizado la mortalidad después de la cirugía de la epilepsia y los resultados no son consistentes. En el corto plazo se ha reportado una disminución de la mortalidad. Salanova et al.20 encontraron que los pacientes con crisis persistentes después de la cirugía del lóbulo temporal tenían una RME de 7,4, en comparación con 1,7 (similar a la población en general) en los que estuvieron libres de crisis. Por otra parte, Nilsson et al.17 no encontraron una tendencia hacia la disminución de la mortalidad en los pacientes libres de crisis después de la cirugía. En su revisión sistemática, Téllez-Zenteno et al.4 identificaron sólo seis estudios que evaluaron la mortalidad en el largo plazo (más de cinco años). De estos, sólo tres estudios compararon la mortalidad en pacientes quirúrgicos vs. no quirúrgicos21-23 y en dos no se encontraron diferencias22, 23, mientras que en uno se observa una reducción de la mortalidad en los pacientes intervenidos 23. Esta divergencia de resultados puede explicarse por diferencias en la metodología y las poblaciones de estudio. Por ejemplo, los estudios utilizaron diferentes metodologías para evaluar las tasas de mortalidad y, más importante, los desenlaces usados para las crisis convulsivas fueron diferentes, dando lugar a poblaciones no comparables. Los otros tres estudios identificados en este metaanálisis muestran información diferente. Hennessy et al.24 encontraron que la cirugía de la epilepsia reduce la mortalidad, pero no alcanza el rango de la población general. Por último, Salanova y Sperling20,25 compararon pacientes, después de la cirugía de epilepsia, con crisis vs. libres de crisis, encontrando una reducción en la tasa de mortalidad en pacientes libres de crisis. En resumen, la información disponible sugiere, pero no demuestra, que a largo plazo la cirugía de la epilepsia reduce el riesgo de muerte en pacientes operados. Es posible que los pacientes que quedan libres de crisis después de la cirugía presenten una menor tasa de mortalidad, sin embargo, se necesita más investigación en el área.

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La función cognitiva La epilepsia crónica se acompaña de cambios cognitivos y alteraciones en el pensamiento relacionado con la reorganización funcional y la conducta de compensación. Muchos pacientes desarrollan trastornos en la función cognitiva con el inicio temprano de la epilepsia, la larga duración de la epilepsia y con el pobre control de las crisis26. Sin embargo, los pacientes que pueden beneficiarse de la cirugía de la epilepsia pueden ser disuadidos para no someterse a esta, debido al posible deterioro cognitivo postoperatorio. Reportes de estudios a corto plazo muestran que la función cognoscitiva se mantiene relativamente estable después de la resección del lóbulo temporal derecho y que la disminución de la memoria verbal se observa con frecuencia después de la resección temporal izquierdo. Sin embargo, el déficit puede ser mitigado, en cierta medida, por el buen control de las crisis convulsivas27. Pocos estudios han evaluado a largo plazo los resultados cognitivos postoperatorios. Una de las observaciones más sólidas sobre el resultado cognitivo en el largo plazo es el de Helmstaedter et al.28. Este estudio controlado de 249 pacientes encontró que la disminución de la memoria fue más pronunciada en los pacientes con resección del lóbulo temporal izquierdo, pero los pacientes libres de crisis estuvieron menos afectados y la cirugía no tuvo ningún efecto sobre la inteligencia. Es importante destacar que este estudio también sugiere que los pacientes no operados tienen deterioro cognitivo significativo con el tiempo. Aunque los efectos de la práctica clínica y los efectos del uso de antiepilépticos en la función cognitiva no son adecuadamente evaluados en este estudio, se plantean importantes consideraciones y señala el camino para futuros análisis. Téllez-Zenteno et al.4 encontraron sólo seis estudios en los que exploraron a largo plazo la función cognitiva postoperatoria. Cuatro estudios evaluaron la inteligencia después de la resección del lóbulo temporal, sin encontrar cambios29-32. Tres evaluaron la memoria después de la resección del lóbulo temporal dando resultados inconsistentes. Helmstaedter et al.28 y Paglioli et al.33 encontraron disminución de la memoria verbal en el corto plazo después de la cirugía del lóbulo temporal izquierdo27. Por otra parte, Alpherts et al.34 evaluaron recientemente los resultados neuropsicológicos en 85 pacientes sometidos a resección del lóbulo temporal. En este estudio se encontró una mayor disminución en la memoria verbal en pacientes con cirugía y que además tenían esclerosis temporal mesial (ETM), en compara-


Desenlaces a largo plazo después de cirugía de epilepsia ß

ción con aquellos sin ETM. Pero a diferencia de otros estudios, ellos no encontraron mejoría en los resultados de memoria en pacientes libres de crisis convulsivas. Por otra parte, Kirpatrick et al.32 no encontraron diferencias en la memoria después de las resecciones temporales izquierdas o derechas. Esto se explica probablemente por la forma de selección de los pacientes, ya que todos tenían cirugía de epilepsia relacionada con la resección de tumores. En resumen, la información sobre los resultados cognitivos a largo plazo es escasa y los resultados son similares a los reportados en el corto plazo, pero sólo parcialmente. Resecciones temporales izquierdas tienen un riesgo mayor de deterioro posoperatorio de la memoria verbal, y junto con la ausencia de crisis implicaría mejores resultados en la memoria. Sin embargo, los estudios futuros deben evaluar cuidadosamente los posibles factores de confusión, como los efectos de las diferentes prácticas clínicas, los efectos cognitivos de los FAE, el tipo y extensión de la cirugía y la duración del seguimiento.

Aspectos psicosociales Las personas con epilepsia parcial resistente a medicamentos sufren importantes dilemas psicosociales. La incapacidad para manejar, las restricciones de empleo, su función dentro de la misma familia, la satisfacción de vida, el estigma y el decremento general de la calidad de vida acompañada con el deterioro su salud son algunas de las dificultades a que se enfrentan estos pacientes5,35. En los estudios de cirugía de epilepsia, en general, la evaluación psicosocial es poco reportada y existe poca información sobre resultados a largo plazo35. Téllez-Zenteno et al.4 identificaron 11 estudios que informaron de aspectos psicosociales postoperatorios a largo plazo; sin embargo, todos fueron series de casos, sin controles33,36-45. Estos estudios, a excepción de dos, se centraron en la epilepsia del lóbulo temporal, mientras que uno reporta resultados de callosotomía42 y otro de hemisferectomía40. Todos informaron resultados positivos psicosociales después de la cirugía, incluyendo una mejor situación de empleo33,36,41,42,44,45, mejor calidad de vida38,41,45, mejoría en la capacidad para conducir automóviles43,45, mejoría en el nivel educativo33,36,40,41,45 y una gran satisfacción con los resultados de la cirugía de la epilepsia40. Otro estudio reciente no controlado46 describe una mejoría en los diversos resultados psicosociales. Es importante destacar que la ausencia de controles disminuye

la validez de los resultados y no permite hacer inferencias acerca de los verdaderos efectos de la cirugía. Es muy probable que los beneficios reportados sean sobreestimados en estos estudios no controlados. Por ejemplo, uno de los dos estudios controlados con seguimiento a largo plazo28 observó una mejoría en algunas áreas (calidad de vida y la depresión), pero no en otras (aspectos sociales). El otro estudio controlado no encontró diferencias en lo social o la calidad de vida23.

Conclusiones Desenlace de crisis convulsivas En la actualidad el número de crisis convulsivas es, por mucho, el desenlace que se reporta con mayor frecuencia, pero los datos sobre otros desenlaces se reportan con mayor frecuencia en los últimos años. En general los estudios con seguimiento a largo plazo muestran que los resultados a corto plazo de la cirugía de la epilepsia son duraderos; alrededor del 60% de los pacientes con epilepsia temporal y del 35% al 40% de los pacientes con epilepsia extratemporal logran la ausencia de crisis convulsivas a largo plazo después de cirugía de epilepsia.

FAE En el largo plazo, aproximadamente el 20% de los pacientes dejan los FAE después de la cirugía, el 41% permanecen en monoterapia y el 31% están en politerapia.

Mortalidad Aunque la evidencia sobre el impacto de la cirugía de la epilepsia en la mortalidad no es concluyente, algunos datos apoyan una reducción en el riesgo de muerte si los pacientes terminan libres de crisis después de la cirugía.

Resultados cognitivos La limitada información con respecto a los resultados cognitivos a largo plazo es similar a la derivada de los estudios a corto plazo. En éstas se observa una disminución de la memoria verbal, que se produce con frecuencia después de la resección del lóbulo temporal izquierdo; mejores resultados con respecto a la memoria se encuentran en pacientes libres de crisis. Por otra parte, el deterioro de la memoria se ha descrito también en pacientes no

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operados con epilepsia intratable. Sin embargo, hay factores de confusión que no se han manejado debidamente en estos estudios.

Desenlaces psicosociales Todos los estudios no controlados publicados con seguimiento a largo plazo han reportado la mejoría en los desenlaces psicosociales después de la cirugía de la epilepsia, incluidos el empleo, la educación, la capacidad de conducir automóviles, la satisfacción y la calidad de vida, etc., pero los resultados de los pocos estudios controlados no son tan convincentes.

Ideales y futuro Los resultados a largo plazo de los desenlaces de la cirugía de epilepsia son esenciales para ayudarnos a comprender no sólo el efecto de estas intervenciones, sino también el curso natural de la enfermedad en este grupo de pacientes. El estudio

ideal para valorar los resultados a largo plazo implicaría un estudio controlado aleatorizado comparando a los pacientes con epilepsia tratados con cirugía y con medicamentos. Sin embargo, los ECA a largo plazo generalmente no son viables, a menos que el cegamiento de las intervenciones quirúrgicas persista durante cierto tiempo. Por lo tanto, se deben aceptar fuentes alternativas de evidencia como estudios prospectivos de cohorte bien diseñados, con la evaluación adecuada de los desenlaces, planificados de antemano y de forma independiente, comparando con controles concurrentes similares pero no operados. Este tipo de estudios son escasos en la literatura. El seguimiento de las normas metodológicas es esencial para reducir la gran variabilidad en los métodos y los resultados observados en la literatura. Dr. Téllez-Zenteno recibe apoyos económicos de la Fundación del Hospital Universitario en Saskatoon, Saskatchewan y la Universidad de Saskatchewan.

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Epilepsias autoinmunes Vicente Villanueva Haba Unidad de Epilepsia. Servicio de Neurología. Hospital Universitario La Fe. Valencia

Desde la descripción realizada en Neurology en 1958 por Thomas Rasmussen1 sobre el síndrome que lleva su nombre hasta el momento actual, la relación entre la epilepsia y la inmunología ha sido creciente, constituyendo en el momento actual un campo de estudio emergente en la epilepsia. Actualmente podemos identificar múltiples entidades en las cuales se asocian procesos autoinmunes y epilepsia. Esta relación se observa en diferentes contextos: 1) Enfermedades autoinmunes sistémicas que afectan al sistema nervioso central (SNC) y que producen epilepsia en un número limitado de pacientes (lupus, sarcoidosis, enfermedad de Chron y algunos tipos de vasculitis). 2) Enfermedades con una base inmunológica de predominio en el SNC en las cuales la epilepsia se asocia con escasa frecuencia en comparación con otras manifestaciones neurológicas (vasculitis, esclerosis múltiple y encefalitis aguda diseminada) 3) Enfermedades del SNC con un origen inmunológico en las cuales la epilepsia es una manifestación predominante (encefalitis límbica paraneoplásica y no paraneoplásica, enfermedad de Rasmussen y otras encefalitis mediadas por autoanticuerpos). Algunas entidades como la denominada “encefalopatía de Hashimoto” quedarían en un grupo intermedio. 4) Epilepsias en las cuales se describe un mecanismo inmunológico como explica-

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ción etiopatogénica en algunos pacientes (síndrome de West, síndrome de Landau Kleffner, esclerosis temporal mesial, epilepsia lóbulo del temporal no lesional asociada a anticuerpos antitiroideos)2. Aspectos que más interés científico generan en la actualidad en las denominadas “epilepsias autoinmunes”: en primer lugar, la búsqueda de una explicación fisiopatológica convincente de cuáles son los mecanismos inmunitarios que pueden producir epilepsia, aspecto todavía sin resolver. Resulta evidente que la afectación en el SNC producida de forma aguda por un proceso inflamatorio puede producir un insulto en el cerebro similar a una encefalitis y desencadenar una epilepsia focal. Sin embargo, el problema radica en determinar en qué individuos el proceso inicial se seguirá de una cascada de disregulación del sistema inmune en el cerebro, en especial de su máximo representante, la microglía, que puede dar lugar a un proceso crónico inflamatorio de muerte neuronal y epilepsia no controlada. Otro de los aspectos emergentes en los últimos años es el hallazgo de marcadores biológicos asociados a diferentes tipos de encefalitis inmunomediadas y epilepsia. Cabe destacar, en este sentido, que los anticuerpos antineuronales descritos en la encefalitis límbica paraneoplásica, tales como los anti-Hu, anti


Epilepsias autoinmunes ß

CV2, anti Ma 2..., han permitido tanto tipificar con un marcador biológico dichas entidades como buscar algunos tipos de cáncer asociados (testicular, pulmonar...). Por otra parte, se han de mencionar los anticuerpos anticanales de potasio asociados con algunas formas de encefalitis límbicas no paraneoplásicas, que producen epilepsia del lóbulo temporal. No obstante, este marcador también se han observado en un 6% de pacientes con epilepsia crónica y en otras enfermedades neurológicas (corea fibrilar Morvan)3. Otros marcadores encontrados en algunas formas de encefalitis límbica son los anticuerpos contra la decarboxilasa del ácido glutámico (anti-GAD), que también han sido descritos en otros pacientes con epilepsia, fundamentalmente temporal, en un porcentaje significativamente mayor que en controles4. En cualquier caso, su papel exacto en la fisiopatología de la epilepsia es desconocido y también se encuentran en otras enfermedades neurológicas que no asocian epilepsia (síndrome del hombre rígido). Finalmente, hay que mencionar la encefalitis asociada a anticuerpos antirreceptores NMDA, en la cual se observan crisis epilépticas en ocasiones refractarias asociadas a síntomas psiquiátricos, alteración de consciencia, hipoventilación y discinesias. Los cuadros producidos pueden ser muy graves y se describe la presencia de teratomas en un 60% de los casos. Algunos marcadores clásicos asociados a procesos autoinmunes y epilepsia como los anti-Glu-3 observados en el Síndrome de Rasmussen, resultan cuestionados en el momento actual. La importancia de estos marcadores radica en que permiten precisar el diagnóstico de entidades en las cuales los datos clínicos son, en ocasiones, el único hallazgo específico y permiten una elección más adecuada del tratamiento. Así, es posible el diagnóstico y tratamiento de algunos tumores asociados y el empleo de tratamiento inmunomodulador e incluso inmunosupresor. En este sentido, la presentación de un cuadro psiquiátrico asociado a crisis del lóbulo temporal en un paciente joven debe poner en la pista de alguno de estos procesos dentro del diagnóstico diferencial e iniciar un tratamiento precoz, tanto con el empleo de fármacos antiepilépticos como de inmunomoduladores o inmunosupresores. La obtención de los marcadores biológicos implicados hará ser más agresivos con el tratamiento e incluso plantear en algunos casos un tratamiento prolongado ante la posibilidad de un cuadro polifásico o en brotes. La descripción de algunos casos con un patrón clínico típico que responden a inmunomoduladores, aún en ausencia de anticuerpos típicos, puede hacer reflexionar sobre el empleo de dicho tratamiento de

forma precoz en aquellos pacientes con cuadros clínicos típicos, en los que la exclusión de otras etiologías sitúa la inmunomediada como más probable, en el periodo de espera de determinación de los anticuerpos5. No obstante uno de los aspectos que hay que debatir al respecto es cuál constituye el tratamiento de elección en estos cuadros dentro de las múltiples opciones existentes, inmunomoduladoras (corticoides o inmunoglobulinas) e inmunosupresoras (azatiprina, ciclosporina, micofenolato, ciclosfosfamida o rituximab), así como el tiempo en que se ha de mantener dicho tratamiento. Otro tipo de tratamiento empleado en epilepsia, que hay que considerar en algunas epilepsias autoinmunes, es la cirugía. Así, en el síndrome de Rasmussen el tratamiento farmacológico ha de seguirse en una elevada proporción de pacientes de una hemisferectomía para conseguir erradicar las crisis. No obstante, permanecen muchas incógnitas por resolver al respecto, tales como cuándo realizar la hemisferectomía, qué hacer en los pacientes mayores y cómo indicar su realización en el caso de afectación del hemisferio dominante. La valoración cuidadosa y la discusión con la familia es fundamental. Otro tipo de proceso, como la esclerosis mesial temporal secundaria a encefalitis límbica con afectación unilateral, también se asocia a un buen pronóstico quirúrgico y se ha de considerar en el caso de que los pacientes sean refractarios a la medicación6. Resulta especialmente atractiva la implicación de la inmunolgía en la etiopatogenia de algunos síndromes

Figura 1. Paciente que debutó con un cuadro psiquiátrico y estatus epiléptico de crisis del lóbulo temporal. Fue diagnosticado de encefalitis por anticuerpos anti-NMDA. No se observaron anomalías en la prueba de neuroimagen, salvo leve captación meníngea.

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à V. Villanueva Haba

habituales en la práctica clínica, tales como la esclerosis mesial temporal. Esta “teoría inmunológica” adquirió un mayor interés fundamentalmente a partir de la publicación por Bien et al. de un trabajo en el cual se estudiaron 38 pacientes con esclerosis de hipocampo de inicio tardío (media de 37,8 años). Un 53% de pacientes describieron como causante del proceso una encefalitis límbica con diferentes grados de certeza (asociada a autoanticuerpos típicos o a cambios en RM en forma de engrosamiento del hipocampo seguido de atrofia). La presencia de un patrón bilateral de afectación del hipocampo fue el hallazgo más típico en este grupo7. Algunas críticas que se han realizado a dicho trabajo son la ausencia de un grupo control que permita ver la prevalencia real de los autoanticuerpos descritos en las encefalitis límbicas en pacientes con epilepsia y la posibilidad de observar cambios radiológicos similares en el hipocampo en pacientes tras estatus o crisis febriles8. No obstante, plantea una interesante “hipótesis inmunológica” para explicar la fisiopatología de una entidad como la esclerosis mesial temporal, cuyo verdadero origen no es conocido. Así, una serie de pacientes consecutivos con esclerosis mesial temporal estudiados en nuestro centro mostró la presencia de anticuerpos antineuronales atípicos en un 20% de casos y autoinmunidad o cáncer sistémico en un 25% de los pacientes. Todos estos datos plantean un interesante camino por trabajar sobre el estudio de aquellos pacientes con esclerosis mesial temporal en los cuales no existe ningún insulto cerebral precipitante de la misma (especialmente aquellos de inicio más tardío), e incluso en aquellos en los que se describe algún insulto, sobre la posible mediación de mecanismos inmunológicos en el proceso. Otra entidad que merece algún comentario es la encefalopatía de Hashimoto, que puede cursar con episodios recurrentes de crisis temporales (documentados en algunos trabajos con vídeo-EEG) y encefalopatía, en la cual se han descrito títulos elevados de anticuer-

pos antitiroideos9. Esta entidad es infrecuente en una consulta de epilepsia; sin embargo, en la epilepsia del lóbulo temporal no lesional, común en la práctica clínica, especialmente en pacientes con inicio en edad adulta y trastornos de memoria, cuadro que no cumpliría todos los criterios de una encefalopatía de Hashimoto, también es posible encontrar positividad en dichos anticuerpos. El empleo de tratamiento inmunomodulador o inmunosupresor, similar al empleado en las formas de Hashimoto más típicas, es planteable en estos pacientes, sin embargo hasta el momento existe información insuficiente para establecer unas pautas claras del mismo. Finalmente cabe plantear una reflexión sobre el empleo de esteroides o inmunoglobulinas en algunas formas de epilepsia, tales como el síndrome de West, el síndrome de Lennox-Gastaut o Landa-Kleffner10. Aun sin existir evidencias claras en la fisiopatología de dichas entidades en relación con un origen inmunológico, la existencia de algunas evidencias en la literatura de respuesta a dichos tratamientos nos hace pensar en origen inflamatorio o inmunomediado en su patogénesis. Sin embargo, tal y como sucede con la mayoría de enfermedades descritas en este artículo, carecemos de la suficiente evidencia científica para plantear unas pautas aplicables de forma general. En resumen, resulta evidente y cada vez más patente la relación de la epilepsia con la inmunología. La creciente descripción de marcadores biológicos asociados a procesos autoinmunes en diferentes formas de epilepsia y la aplicación de tratamientos inmunomoduladores e inmunosupresores con buenos resultados en estos pacientes resulta evidente. Todo ello nos ha de hacer estar atentos ante la presentación de pacientes con formas clínicas sugestivas de ser inmunomediadas. No obstante, se ha de seguir trabajando en la fisiopatología de estos casos así como en la estandarización de pautas de tratamiento mediante el estudio de series más largas de pacientes.

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El transportador de glucosa tipo 1:

un nuevo gen en las epilepsias Juan José García Peñas Sección de Neurología Pediátrica. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid

INTRODUCCIÓN Transportadores de glucosa El transportador de glucosa tipo 1, también conocido como GLUT1 o SLC2A1 (“Solute carrier family 2”, o “facilitated glucose transporter, member 1”), es una proteína que, en la especie humana, se codifica por el gen SLC2A11. El GLUT1 se incluye en el grupo de proteínas transportadoras de glucosa denominadas genéricamente como GLUT o familia SLC2A. Estas proteínas de membrana se caracterizan por facilitar el transporte de glucosa a través de las membranas plasmáticas de las células de los mamíferos1-4. Los GLUT son una familia de transportadores de glucosa que catalizan la difusión de este glúcido a través de las membranas celulares mediante un mecanismo de transporte pasivo (figura 1) independiente de los procesos de producción de energía celular ligados al ATP. Esta peculiaridad los diferencia radicalmente de los denominados “transportadores activos de glucosa o cotransportadores” que funcionan mediante un gradiente electroquímico ligado a corrientes de sodio para concentrar la glucosa intracelularmente1-3.

Los GLUT son proteínas de membrana que contienen 12 dominios helicoidales transmembrana con los extremos aminoterminal y carboxiterminal dirigidos hacia la vertiente citoplasmática de la membrana celular2. Estas estructuras proteicas transportan glucosa y otras hexosas similares siguiendo un modelo de configuración alternante. Este modelo supone que el transportador exhibe un punto de ligazón de sustrato hacia el interior o hacia el exterior de la célula. La fijación de la glucosa a este punto o locus produce un cambio en la configuración estructural del GLUT asociado con el transporte celular y va a liberar el azúcar al otro lado de la membrana celular (figura 1). Estos puntos de ligazón de glucosa del GLUT se localizan específicamente en los segmentos o dominios transmembrana números 9, 10 y 111-3. Por otra parte, el segmento 7 parece relacionarse con la selección y afinidad específica por un determinado sustrato glucídico3. Se describen diversos tipos o isoformas de los transportadores GLUT. Cada isoforma desempeña un papel bien definido en el metabolismo de la glucosa determinado por su patrón de expresión tisular, especificidad por un sustrato determinado, cinética y regulación funcional según disponibilidad de sustrato y respuesta al ayuno2,3. En la actualidad se conocen al menos 13 miembros de la familia GLUT/SLC2. Según

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à J. J. García Peñas

Figura 1. Mecanismo funcional de los transportadores pasivos de glucosa tipo GLUT. Modificado de: Augustin R. The protein family of glucose transport facilitators: It's not only about glucose after all. IUBMB Life 2010; Mar 5 [Epub ahead of print].

las similitudes existentes en su secuencia de aminoácidos, podemos dividir estos transportadores en tres subclases3. Así, la clase I comprende los transportadores GLUT1 (glucemia-dependiente), GLUT2 (isoforma de baja afinidad), GLUT3 (isoforma de alta afinidad) y GLUT4 (isoforma regulada por insulina); la clase II incluye los denominados GLUT5 (transportador de fructosa), GLUT7 (isoforma del retículo endoplasmático celular), GLUT9 y GLUT11, mientras que la clase III agrupa a GLUT6, GLUT8, GLUT10, GLUT12 y GLUT13 (transportador de mioinositol).

Transportador de glucosa GLUT1 Fue el primer transportador de glucosa tipo GLUT en ser descubierto y caracterizado, en el año 1985, por el grupo de Mueckler et al4. Esta proteína se distribuye ampliamente por todos los tejidos fetales. En el niño se expresa principalmente en los eritrocitos y en las células endoteliales, que constituyen un mecanismo de barrera funcional; por ejemplo, la barrera hematoencefálica (BHE)1-4. Este transportador es el responsable del sistema de captación celular basal de glucosa necesario para mantener los mecanismos de respiración celular en las neuronas4. La expresión de GLUT1 en las membranas celulares aumenta en relación con la presencia de niveles bajos de glucosa circulante en sangre y disminuye en la situación inversa1-4. Por otra parte, GLUT1 es el mayor receptor celular implicado en la recaptación de vitamina C, principalmente en aquellos mamíferos que no producen vitamina C endógena, mientras que en aquellos que sí producen ácido ascórbico va a expresarse en su lugar el GLUT43. Además, es importante recordar que GLUT1 es el receptor celular que utiliza el virus HTLV para acceder a sus “células diana”4. El GLUT1 funciona como una enzima con cinética tipo Michaelis-Menten, con 12 alfahélices transmembrana, cada una de las cuales contiene 20 residuos de aminoácidos4. Estas hélices tienen un

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comportamiento anfipático, con un lado hidropolar y otro hidrofóbico. Hasta un total de 6 de estas alfahélices, los dominios números 2, 4, 5, 7, 8 y 10, se agrupan en la membrana celular para constituir un canal polar central por el que puede discurrir el transporte pasivo de la glucosa3,4. El síndrome de deficiencia de GLUT1 es el prototipo de las enfermedades que comparten un fallo en la producción y/o consumo de energía cerebral. Este trastorno neurometabólico se caracteriza por una hipoglucorraquia como expresión final identificable de una neuroglucopenia que va a originar un amplio espectro de manifestaciones clínicas, incluyendo epilepsia, trastornos del movimiento, retraso mental, etc5.

El gen SLC2A1 Este gen se localiza en el brazo corto del cromosoma 1 (región 1p34.2), tiene 35 kb de longitud y está constituido por 10 exones1,3,5. La formación de un transportador GLUT1 aberrante puede resultar por la presencia de mutaciones que abrevian la proteína o por cambios genéticos localizados que afectan exclusivamente a las zonas ligadoras de sustrato, o bien por una deleción que ocasione una ausencia de proteína GLUT15. La mayoría de las mutaciones de este gen se producen de novo. En las formas familiares esta deficiencia parece seguir un modelo de herencia autosómica dominante, con una expresividad fenotípica muy variable, lo cual puede dificultar mucho su categorización como formas hereditarias.

ESPECTRO CLÍNICO DE LA DEFICIENCIA DE GLUT1 Conceptos generales En el año 1991, De Vivo6 fue el primer autor en describir la deficiencia de GLUT1 en dos lactantes con


El transportador de glucosa tipo 1: un nuevo gen en las epilepsias ß

retraso psicomotor, epilepsia, movimientos anormales, microcefalia adquirida, ataxia, espasticidad y retraso de mielinización en los estudios de neuroimagen. En ambos casos el análisis de líquido cefalorraquídeo (LCR) mostró una hipoglucorraquia persistente, en presencia de una glucemia normal, con un cociente entre glucorraquia y glucemia menor de 0,40 (valores normales entre 0,40-0,65) y con un lactato también disminuido en el LCR. Este autor sugirió la presencia de una alteración del transporte de glucosa neuronal mediado por GLUT y diseñó un tratamiento empírico con dieta cetogénica para proporcionar un combustible energético alternativo a las neuronas, consiguiendo con esta terapia el control total de las crisis. Posteriormente se pudo identificar una alteración en la captación celular de glucosa en los eritrocitos y se comprobó una mutación definida en el gen GLUT1/SLC2A1 como causa de la enfermedad7. Desde entonces se ha descrito un espectro cada vez más amplio de signos de disfunción neurológica asociados con la deficiencia del transportador GLUT1, incluyendo5 diversas formas de epilepsia refractaria, epilepsia ausencia infantil de debut precoz, retraso mental, ataxia, movimientos anormales, microcefalia adquirida y discinesia paroxística inducida por el ejercicio.

Fenotipo clásico de la deficiencia de GLUT1 (síndrome de De Vivo) Desde la descripción original de De Vivo6 se han publicado más de 50 casos de la forma clásica de deficiencia GLUT1 en la última década5. Estos pacientes presentan distintas combinaciones de síntomas y signos neurológicos como5,6 epilepsia de difícil control, retraso psicomotor, microcefalia adquirida, mioclonías, ataxia recurrente, debilidad episódica, parálisis periódicas, cefalea recurrente y trastorno del sueño. Todos los pacientes comparten la presencia de una epilepsia refractaria al tratamiento habitual con fármacos antiepilépticos, con un espectro variado de crisis que incluye ausencias, mioclonías, crisis tónico-clónicas generalizadas, crisis parciales y/o espasmos epilépticos5. En el examen neurológico todos estos niños muestran diversos grados de retraso mental, microcefalia, ataxia y espasticidad. En todos estos casos el examen del LCR en ayunas permite orientar el diagnóstico5,6. Es característica la presencia de una hipoglucorraquia (cifras menores de 40 mg/dl), con glucemia nor-

mal (mayor o igual de 50 mg/dl), un cociente entre glucorraquia y glucemia disminuido (en torno a 0,33-0,37) y un lactato también disminuido en LCR (con cifras de 0,5-0,9 mmol/l, para un rango normal entre 1,0-1,6 mmol/l). El EEG interictal en estos casos puede ser normal o bien mostrar anomalías focales o descargas generalizadas de punta-onda lenta5,8. Los estudios de resonancia magnética cerebral suelen ser normales en estos pacientes, aunque también se han descrito casos con diversos grados de atrofia córtico-subcortical, retraso de mielinización o leucoencefalopatía con afectación de las fibras subcorticales “en U” 5,9. Los estudios de tomografía de emisión de positrones con glucosa marcada (PET-FDG) objetivan una disminución de la captación cortical cerebral de glucosa, principalmente en las áreas mesiales temporales y en los tálamos5,10.

Fenotipo neurológico glucodependiente En 1999 Brockmann et al.11 publican el caso de dos hermanos, de 8 y 16 años de edad, con retraso motor, hipotonía, ataxia, movimientos anormales, distonía y epilepsia con debut en periodo de lactante. En estos dos pacientes se objetivó una correlación clínica llamativa entre el ayuno y la gravedad de la clínica neurológica, principalmente en cuanto a la frecuencia y gravedad de las crisis epilépticas, las cuales empeoraban claramente en las primeras horas del día, antes del desayuno. Por otra parte, existía una diferencia notable en la actividad epileptiforme del EEG, la cual mejoraba claramente tras la ingesta. El estudio de LCR mostró, en los dos casos, un descenso de las cifras de glucosa y lactato. En estos dos hermanos y en su madre se detectó una mutación en el gen GLUT1/SLC2A1 y se definió un patrón de posible herencia autosómica dominante para la deficiencia de GLUT1. Se ha propuesto realizar un EEG antes y después de una dosis intravenosa de glucosa como prueba de detección sencilla inicial en los casos en que se sospeche una deficiencia de GLUT con fenotipo glucodependiente5.

Movimientos anormales sin epilepsia En el año 2003, Overweg-Plandsoen et al.12 publicaron el primer caso de deficiencia de GLUT1 con trastorno del movimiento pero sin epilepsia en un niño de 9 años con retraso mental, ataxia, disartria

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à J. J. García Peñas

y distonía. Posteriormente, se han publicado diversos casos con variadas combinaciones de hipotonía, ataxia, disartria, retraso mental, microcefalia, coreoatetosis y distonía5,13.

Discinesia paroxística inducida por el ejercicio físico En el año 2008, Weber et al.14 describen los primeros casos familiares de discinesia paroxística inducida por el ejercicio físico (DPIE) y epilepsia de difícil control asociados con deficiencia de GLUT1. En estas familias el espectro clínico incluía retraso psicomotor, epilepsia, coreoatetosis, distonía, balismo, migraña, anemia hemolítica y deformidad eritrocitaria tipo equinocitos. Los movimientos involuntarios se desencadenaban tras realizar ejercicio físico mantenido y afectaban sólo a los miembros del cuerpo que realizaron el esfuerzo. En muchos de estos pacientes destacaba que la relación entre glucorraquia y glucemia estaba próxima al rango normal, a diferencia de lo descrito en el fenotipo clásico o síndrome de De Vivo tradicional.

Formas atípicas del síndrome de deficiencia de GLUT1 En los últimos años se han descrito casos inhabituales de deficiencia de GLUT1, incluyendo15-17 epilepsia con debut en el niño mayor, fenotipo de epilepsia generalizada idiopática, epilepsia ausencia infantil de debut precoz, ausencia de retraso mental y relación entre glucorraquia y glucemia cercana al rango normal (0,47-0,59).

Fenotipo clínico de epilepsia ausencia de debut precoz Los últimos estudios atribuyen un papel cada vez más importante a la deficiencia de GLUT1 como causante del fenotipo clínico de epilepsia ausencia infantil de debut precoz en niños de menos de 4 años de edad15-17. Así, en el trabajo de Suls et al.15, publicado en el año 2009, se estudiaron 34 pacientes con epilepsia ausencia infantil de debut precoz, analizando la presencia de mutaciones del gen SLC2A1 y encontrando cuatro casos (12%) con mutaciones claramente patogénicas, siendo dos de estas mutaciones de novo y el resto de tipo familiar. Todos los pacientes publicados con este fenotipo ligado a GLUT1 comparten la existencia de una epilepsia con debut antes de los 4 años de edad, con ausencias como tipo único o predominante de crisis y con un desarrollo psicomotor ini-

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cial normal15-17. La epilepsia responde fácilmente al tratamiento con fármacos de amplio espectro como valproato sódico o bien se muestra totalmente refractaria15-17. El cociente intelectual es normal o existe un retraso mental de grado leve o moderado15. Algunos de estos pacientes pueden asociar ataxia y discinesias de grado variable15. Es interesante recalcar además que los dos primeros pacientes publicados por De Vivo et al.6 en el año 1991 y hasta el 18% de los casos de deficiencia de GLUT1 con epilepsia presentan ausencias17, por lo cual este tipo de crisis podría ser uno de los marcadores semiológicos más característicos de este síndrome neurometabólico. Dada la importancia que reviste conocer este diagnóstico genético específico por las implicaciones para el pronóstico, el tratamiento específico con dieta cetogénica y la orientación de un consejo genético, algunos autores, como Suls et al.15, sugieren realizar un estudio de mutaciones del gen SLC2A1 en todos aquellos niños con epilepsia ausencia con debut antes de los 4 años de edad.

Correlación entre genotipo y fenotipo Los estudios del grupo de Wang y De Vivo18 han permitido establecer un posible correlato entre el fenotipo clínico y el genotipo de mutaciones de SLC2A1. Así, el fenotipo clásico o síndrome de De Vivo parece relacionarse con formas homocigotas con mutaciones truncadas o “sin sentido”, mutaciones en la zona de ensamblaje y mutaciones en el marco de lectura del gen, originando una pérdida de un 50% o más de la funcionalidad de la proteína GLUT1. Por otra parte, las formas heterocigotas con mutaciones “aberrantes” o de cambio local de un aminoácido producen un fenotipo más leve en relación con el mantenimiento de un 50-70% de la función de GLUT1. También se han descrito formas graves ligadas a mutaciones heterocigotas con preservación de tan sólo un 25-50% de la función de GLUT1. Sin embargo, como ya se ha comentado, existe una marcada heterogeneidad fenotípica que sugiere la presencia de otros factores genéticos o epigenéticos implicados como modificadores de la mutación patogénica primaria. Entre los posibles candidatos se ha especulado con el papel de otros GLUT neuronales como GLUT3 y con el grupo de los MCT (transportadores de monocarboxilatos, como el lactato, a nivel neuronal o glial), especialmente el MCT1 y el MCT23,5,18.


El transportador de glucosa tipo 1: un nuevo gen en las epilepsias ß

TRATAMIENTO DEL SÍNDROME DE DEFICIENCIA DE GLUT1

metro craneal en lactantes y niños pequeños5,19. Sin embargo, el efecto sobre la alteración neurocognitiva y conductual es mucho menos evidente, incluso en los pacientes con un control total de su epilepsia. Algunos autores5,18,19 sugieren que los resultados globales sobre el neurodesarrollo parecen mejorar al suplementar la DC con L-carnitina, a dosis de 50-100 mg/kg/día, en lactantes y niños pequeños afectos de deficiencia de GLUT1, aunque no existen estudios aleatorizados al respecto.

El papel de la dieta cetogénica Es interesante conocer que uno de los factores más importantes para realizar un correcto y precoz diagnóstico de este cuadro neurometabólico de deficiencia de GLUT1 es que este trastorno tiene un tratamiento específico y claramente eficaz como es la dieta cetogénica (DC).

Otras alternativas terapéuticas Esta DC es una dieta rica en grasa y pobre en proteínas y carbohidratos, diseñada para remedar los cambios bioquímicos asociados con el ayuno y conseguir el efecto que éste ejerce en el control de las crisis epilépticas en algunas epilepsias refractarias infantiles. Esta terapia va a producir cuerpos cetónicos como combustible alternativo neuronal utilizando un transportador de ácidos monocarboxílicos y evitando así el transportador GLUT1 deficiente. La DC en estos casos, que suelen ser refractarios a los fármacos antiepilépticos habituales, va a ser eficaz tanto en el control de crisis como en la mejoría del trastorno del movimiento, así como en cuanto a la recuperación de la curva de crecimiento del perí-

Los estudios in vitro y la experiencia inicial en grupos reducidos de pacientes sugieren que el ácido tióctico, o ácido alfalipoico, es un antioxidante que podría ser una eficaz alternativa terapéutica potenciando los efectos del transportador GLUT15. Sin embargo, la ausencia de estudios controlados al respecto aconseja ser muy prudentes en cuanto a la recomendación de este tipo de terapia. Por otra parte, es importante conocer los fármacos que alteran la función de GLUT1 y que deben evitarse siempre en estos niños, incluyendo5,18 cafeína y derivados xantínicos, fenobarbital, diazepam, hidrato de cloral y antidepresivos tricíclicos.

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11. Brockmann K, Korenke GC, von Moers A, Weise D, Klepper J, De Vivo DC, et al. Epilepsy with seizures after fasting and retardation: the first familial cases of glucose transporter protein (GLUT1) deficiency. Eur J Pediatr Neurol. 1999; 3: A90-1. 12. Overweg-Plandsoen WC, Groener JE, Wang D, Onkenhout W, Brouwer OF, Bakker HD, et al. GLUT1 deficiency without epilepsy - an exceptional case. J Inherit Metab Dis. 2003; 26: 559-63. 13. Friedman JR, Thiele EA, Wang D, Levine KB, Cloherty EK, Pfeifer HH, et al. Atypical GLUT1 deficiency with prominent movement disorder responsive to ketogenic diet. Mov Disord. 2006; 21: 241-5. 14. Weber YG, Storch A, Wuttke TV, Brockmann K, Kempfle J, Maljevic S, et al. GLUT1 mutations are a cause of paroxysmal exertion-induced dyskinesias and induce hemolytic anemia by a cation leak. J Clin Invest. 2008;118: 2157-68. 15. Suls A, Mullen SA, Weber YG, Verhaert K, Ceulemans B, Guerrini R, et al. Early-onset absence epilepsy caused by mutations in the glucose transporter GLUT1. Ann Neurol. 2009; 66: 415-9. 16. Roulet-Perez E, Ballhausen D, Bonafe L, et al. Glut-1 deficiency syndrome masquerading as idiopathic generalized epilepsy. Epilepsia. 2008; 49:1955-8. 17. Rotstein M, De Vivo DC. Childhood absence epilepsy as a manifestation of GLUT1 deficiency. Ann Neurol. 2010; 67: 272-3. 18. Wang D, Pascual JM, Yang H, Engelstad K, Jhung S, Sun RP, et al. Glut1 deficiency syndrome: clinical, genetic, and therapeutic aspects. Ann Neurol. 2005; 57: 111-8. 19. De Vivo DC, Leary L, Wang D. Glucose transporter 1 deficiency syndrome and other glycolytic defects. J Child Neurol. 2002; 17(Suppl. 3): 3S15-23.

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Diferencias en el tratamiento

de la epilepsia en el siglo XXI Jorge G Burneo Assistant Professor of Neurology, Biostatistics and Epidemiology, University of Western Ontario Programa de Epilepsia, London Health Sciences Center, Ontario, Canadá

De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), “salud” se define como “un estado de bienestar físico, mental y social y no simplemente como la ausencia de enfermedad”. Una alteración en la salud puede afectar sólo a un componente de esta definición o a todos. Por otro lado, “tratamiento” se refiere a cualquier intervención que intenta restaurar la salud. Por lo tanto, como cuando uno diagnostica una enfermedad y establece si la salud está alterada, este paso también se convierte en parte del tratamiento. En vista de lo mencionado, cuando se hace referencia a la diferencia entre el número de personas tratadas y el de las personas que deberían ser tratadas (de acuerdo con estándares internacionales), estamos hablando tanto de deficiencias en el diagnóstico como en la terapia. El término técnico que estima o mide esta diferencia se conoce como “brecha en el tratamiento” (treatment gap). En epileptología, la brecha en el tratamiento de las crisis epilépticas se define como el “número de personas con epilepsia activa que no reciben tratamiento, o que lo reciben pero de manera inadecuada, y se expresa como un porcentaje del número total de personas con epilepsia activa, definiendo

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esta última como dos o más crisis discapacitantes en el transcurso de un año1”. Epilepsia es el desorden neurológico crónico más común y afecta aproximadamente a 50 millones de personas en el mundo, 40 millones de las cuales viven en países en vías de desarrollo. Existen actualmente más de 100 compuestos químicos con propiedades antiepilépticas en la base de datos de la Liga Internacional de lucha contra la epilepsia (ILAE, sus siglas en inglés) (www.ilae.org), con un promedio de 20 fármacos antiepilépticos (FAE) comercialmente disponibles para el tratamiento de los diferentes tipos de epilepsia en América del Norte y Europa. Lamentablemente muy pocas personas con epilepsia tienen acceso a este tipo de fármacos en la mayor parte del mundo. Diversos estudios en la materia han descubierto que cerca del 90% de personas con epilepsia que viven en países en vías de desarrollo no reciben un tratamiento adecuado. Es decir, la brecha en el tratamiento es del 90%, a pesar del lanzamiento de la campaña out of the shadows o “salir de las tinieblas”, que se inicio en 1997 y que fue un esfuerzo conjunto de la OMS, la ILAE y el Buró Internacional de Epilepsia (IBE).


Diferencias en el tratamiento de la epilepsia en el siglo XXI ß

Una reciente revisión sistemática encontró que la brecha en el tratamiento es del 56% y no del 90%2 y que a pesar de no presentar estudios latinoamericanos en los cuales se ha estudiado el problema3, esta revisión es lo más actualizado que se tiene y resume de manera importante la magnitud del problema. Así mismo, esta revisión encontró una falta de entusiasmo, ya que no fueron muchos estudios los que se obtuvieron en la búsqueda. Los autores de este trabajo encontraron también una alta variabilidad entre los estudios realizados en África, la cual fue mucho mayor entre aquellos realizados en áreas rurales. En la tabla I se presentan los resultados por región geográfica. Es importante indicar que cuanto más amplio es el intervalo de confianza, mayor es la variabilidad. En este manuscrito también se discuten las posibles causas de la brecha en el tratamiento. Entre las causas más comunes a todas las regiones geográficas encontramos el costo en el que incurren los pacientes al buscar atención especializada: el coste de los fármacos antiepilépticos, la falta de médicos especializados, la falta de fármacos, etc. Las supersticiones y creencias culturales no fueron tan comunes, pero juegan un rol muy importante. En la tabla II se enumeran las causas encontradas en este estudio. Finalmente, este estudio hace un llamado para mayor investigación en el tópico. Pero estos estudios deberían enfocarse en otras regiones en desarrollo, de las cuales no hay información alguna. Además, los autores sugirieron el desarrollo de intervenciones que ayuden a mejorar esta brecha con intervenciones que sean duraderas. Existe también un déficit en la literatura respecto a la brecha en el tratamiento de las causas de la epilepsia, que al fin y al cabo repercutirían en el tratamiento de la epilepsia. Con esto se hace alusión a la neurocisticercosis (NCC), la causa más común de epilepsia en el mundo. Existen pruebas indican un beneficio del tratamiento antiparasitario en pacientes con epilepsia debido a NCC4,5, pero lamentablemente no todo paciente que lo necesita lo recibe. El coste del albendazol y del praziquantel muchas veces no está al alcance del bolsillo de los pobladores de las regiones endémicas. Esto también se extrapolaría a malaria cerebral, hidatidosis y otras enfermedades tropicales e infecciosas causantes de epilepsia en países en vías de desarrollo.

Tabla I. Magnitud de la brecha en el tratamiento por región geográfica y ubicación (rural versus urbana) Ubicación

Número de estudios

Gap (%)

Intervalo de confianza (95%)

Latinoamérica

7

55,4

39-78,6

Asia

4

64,3

34-100

África

3

48,9

14,3-100

Zonas urbanas

7

46,8

34,1-64,2

Zonas rurales

7

73,3

49,5-100

Tomada de: Mbuba C, et al. Epilepsia. 2008; 49(9): 1491-503.

Todos los manuscritos publicados en el tópico de la brecha en el tratamiento provienen de países en vías de desarrollo. La situación en países desarrollados es desconocida. Se asume que no existe una brecha, ya que en estos países generalmente se cuenta con todos o muchos de los FAE, pero a veces la distribución de estos fármacos no es homogénea de frontera a frontera. En países con sistemas de salud social ciertos hospitales no cuentan con un amplio petitorio de medicinas y ciertas medicinas no están disponibles para su uso comercial, particularmente las de nueva generación. En aquellos países con medicina de seguro, ciertos seguros no cubren el costo de algunas medicinas y por lo tanto la variedad de fármacos antiepilépticas es limitada. Si bien todos los estudios que evalúan la brecha en el tratamiento se han dedicado a investigar la brecha en el tratamiento médico (uso de FAE), no existen estudios que evalúen la brecha en el tratamiento quirúrgico. Al respecto Neurology publicó en el año 2005 un estudio realizado en Alabama (EE.UU.) en el cual se encontró que los pacientes de origen afroamericano no recibían tratamiento quirúrgico en la misma proporción que los pacientes de origen caucásico6. Un estudio más reciente,

Tabla II. Causas de la brecha en el tratamiento Causas de la brecha

Estudios

Mediana % (rango)

Coste del tratamiento

8

62 (11-90)

Supersticiones/creencias culturales

5

40 (7-65)

Falta de disponilidad de fármacos

5

53 (18-44)

Facilidades médicas lejanas

3

18,5 (18-19)

Uso de tratamientos tradicionales

3

44 (6-82)

Falta de médicos/personal especializado 3

70 (64-76)

Tomada de: Mbuba C, et al. Epilepsia. 2008; 49(9): 1491-503.

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à J, G Burneo

presentado en la reunión anual de la Sociedad Americana de Epilepsia (AES, por sus siglas en inglés), demostró que probablemente lo mismo se repite en el ámbito nacional7. Para complicar aún más la situación, ciertos seguros médicos no cubren el costo de la evaluación prequirúrgica, y aún peor, el de la cirugía de la epilepsia. Existe, pues, una pasividad también a este nivel, lo cual es de preocupar. El tratamiento quirúrgico de la epilepsia es mundialmente aceptado. Si bien está reservado para casos de epilepsia intratable, su eficacia y efectividad en la epilepsia del lóbulo temporal ha sido ya demostrada en un estudio controlado y aleatorio. En países desarrollados, con centros de cirugía reconocidos y de muchos años de existencia, aún se ven pacientes que llegan después de muchos años con crisis difíciles de controlar con fármacos8, lo cual constituiría una brecha en el tratamiento de la epilepsia.

En Brasil, por ejemplo, el gobierno federal reconoció (varios años atrás) la necesidad de la creación de un programa nacional de cirugía de la epilepsia. Para esto se establecieron centros de referencia para casos “complicados’ (investigación con electrodos intracraneales, etc.), mientras que muchos centros grandes, sobre todo en el sur del país, ya llevan haciendo lobectomías temporales y lesionectomías durante bastante tiempo9. Es importante, pues, que los gobiernos reconozcan que la epilepsia es un problema crónico que afecta a la población joven, que es parte de la fuerza laboral del país y que su solución rápida ayudaría a reincorporar a este grupo de personas a la sociedad, contribuyendo positivamente a la economía local. Finalmente, existen muchos países sin programas de cirugía de epilepsia. En estas zonas del mundo es donde los esfuerzos de ILAE, OMS e IBE, deberían concentrarse.

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in Peru. A trial of antiparasitic treatment to reduce the rate of seizures due to cerebral cysticercosis. N Engl J Med. 2004;350(3):249-58. 6. Burneo JG, Black L, Knowlton RC, et al. Racial disparities in the use of surgical treatment for intractable temporal lobe epilepsy. Neurology. 2005; 64(1): 50-4. 7. McClelland III S, Guo H, Okuyemi K. Racial disparities in the surgical management of intractable temporal lobe epilepsy in the United States: A population-based analysis. Epilepsia 2009; Suppl 0, abstract B03, Annual Meeting of the American Epilepsy Society. 8. Burneo JG, McLachlan RS. When should surgery be considered for the treatment of epilepsy? CMAJ. 2005; 172(9): 1175-7. 9. Arruda F, Ragazzo PC, Melo-Souza SE. Epilepsy Care in Developing World Should the Brazilian Surgery Program Be Replicated to Other Countries? Neurology. 2010; 74(Suppl 2 ): Abstract P01.141.


Estudio abierto no comparativo de dosificación flexible de zonisamida en el

tratamiento de las crisis de inicio parcial en el adulto Los ensayos clínicos proporcionan un alto nivel de evidencia sobre la eficacia de un fármaco pero tienen un valor limitado cuando se aplican a la práctica clínica diaria. Tienen que satisfacer unos criterios regulatorios estrictos que hacen que se restrinjan a poblaciones especiales de pacientes, que las dosis no sean flexibles, usándose protocolos rígidos de dosificación. Por otra parte, el seguimiento evolutivo de los pacientes está limitado en el tiempo, pudiendo ocurrir que algún efecto adverso del fármaco que se produzca a largo plazo pueda no mostrarse en la fase de ensayo clínico1. Los estudios observacionales sirven de complemento de los ensayos clínicos, permitiendo obtener datos de un amplio rango de pacientes con dosificaciones flexibles y durante más largos periodos de seguimiento, lo que favorece una mayor aproximación a la práctica clínica diaria.

Jerónimo Sancho Rieger Jefe de Servicio de Neurología Consorcio Hospital General Universitario de Valencia

ESTUDIO ZEUS Material y métodos Recientemente se ha publicado el estudio ZEUS (Zonisamide in the European Union Study)2. Se trata de un estudio abierto no comparativo sobre la eficacia y tolerabilidad de la zonisamida en terapia añadida en adultos con crisis de comienzo parcial, que se ha realizado en 76 centros de 9 países europeos. El protocolo fue aprobado por los comités éticos locales/nacionales de todos los centros

para cumplir las normas de buena practica clínica basadas en la declaración del Helsinki. Los pacientes acudieron a la visita basal con un diario de crisis que recogía las 8 semanas previas y firmaron el consentimiento informado. Se inicio tratamiento con zonisamida 50 mg/día, elevando 50 mg/día cada semana hasta llegar a la sexta semana con una dosis de 300 mg/día. A partir de la sexta semana la dosis puede ser reducida a 200 mg/día. En la semana 8 existe la posibilidad de subir la dosis hasta 400 mg/día, a juicio del investigador. De la semana 10 a la 13 se produciría un periodo de

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à J. Sancho Rieger

dosis fija en el que no se permitían cambios de dosis. Después se permitía una segunda opción de elevación de dosis hasta 500 mg/día y de la semana 16 a la 19 se producía un segundo periodo de dosis fija. Al final del estudio, después de la semana 19, los pacientes seguían con zonisamida o se les retiraba, disminuyendo 100 mg/día cada semana. Se incluyeron 317 pacientes de edades comprendidas entre 18 y 75 años, con una media de al menos 4 crisis en las 4 semanas previas a la visita basal. Ninguno de los pacientes debía haber tenido un estado de mal epiléptico en los 5 años previos. El end-point primario fue el cambio en la frecuencia mensual de crisis desde el periodo basal hasta el periodo 2 de dosis fija. Los end-point secundarios fueron el cambio de la frecuencia mensual de crisis desde el periodo basal hasta los dos de dosis fijas, la tasa de respondedores y de disminución del 75% y 100% de crisis, la impresión clínica global (CGI), la calidad de vida medida por el QOLIE-31, la gravedad de las crisis medida por la escala de Liverpool (LSSS) y la tolerabilidad del fármaco (figura 1).

Resultados De los 317 pacientes incluidos, 281 recibieron al menos una dosis de zonisamida y fueron incluidos

en el estudio por intención de tratar (ITT) y para valoración de seguridad. Completaron el estudio 207 pacientes (73,7% de los ITT) y 74 (26,3%) abandonaron el estudio antes de su finalización. Las razones de abandono del estudio fueron 43 pacientes (15,3%) por acontecimientos adversos, 13 pacientes (4,6%) por fallo de beneficio terapéutico y 8 pacientes (2,8%) por desviaciones del protocolo. • Dosis de zonisamida. La dosis media de zonisamida fue de 246 mg/día, con una mediana de 255 mg y un rango de 50 a 369 mg. La dosis media durante el periodo 1 de dosis fija fue de 315 mg y en el periodo 2 de 346 mg. • Reducción en la frecuencia de crisis. En el endpoint primario la reducción de crisis fue del 41% (OC análisis) y del 33,3% (LOCF análisis), comparando el periodo basal con el periodo fijo 2. Los datos de reducción de crisis entre el periodo basal y el periodo 1 de dosis fija fueron similares, 33,5% y 32,1%. • Porcentaje de respondedores. Desde el periodo basal al periodo de dosis fija 2, mas de un 40% de los pacientes fueron respondedores (disminución mayor del 50% de las crisis) y un 15% de los pacientes quedaron libres de crisis. • Escala de valoración global (CGI) y calidad de vida. De los 167 pacientes que finalizaron el estudio y se pudo hacer una valoración final 7 días

Figura 1. Diseño del estudio ZEUS. Las líneas continuas representan la dosis recomendada durante el estudio. Las líneas discontinuas indican ajustes adicionales de dosis a juicio del investigador. Después de la visita basal y la inclusión del paciente había un periodo de titulación obligatorio hasta llegar a 300 mg/día. Después de este periodo se permitía al investigador subir la dosis a 400 mg/día o disminuir a 200 mg/día. Entre la semana 10 y el final de la semana 13 había un primer periodo de dosis fija, después del cual se permitía aumentar la dosis hasta 500 mg/día, produciéndose otro segundo periodo de dosis fija entre la semana 16 y el final de la semana 19.

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Estudio abierto no comparativo de dosificación... ß

después de la semana 19, en 124 pacientes (74,3%) se demostró una mejoría en la escala de CGI. Al considerar la población ITT en el análisis OC se mostró una tendencia a la mejoría en la escala QOLIE-31 entre el periodo basal y la semana 19, con una media de mejoría de 1,95 puntos. No se encontraron variaciones al analizar la población según protocolo (PP). • Gravedad de las crisis. Se observó una disminución en la gravedad de las crisis, medida por la escala LSSS, entre el periodo basal y la semana 19, con una media de -2.77. • Seguridad y tolerabilidad. El 74,4% de los pacientes (204 pacientes) refirieron efectos adversos, siendo los más frecuentes fatiga (16,7%), somnolencia (15,3%) y cefalea (3,2%). De ellos, un 15,3% (43 pacientes) abandonaron el estudio por acontecimientos adversos, por somnolencia (3,2%), por fatiga (1,8%) y por insomnio (1,8%). La mayoría de los efectos adversos ocurrieron durante la fase de titulación (62,6%, 176 pacientes). En un 2,5% (7 pacientes) ocurrieron acontecimientos adversos graves que se consideraron relacionados con el fármaco, crisis en 2 pacientes, alteraciones psicóticas en 2 pacientes, toxicodermia en 1 paciente (atribuida a carbamazepina), estado de mal epiléptico en 1 paciente y vértigo, vómitos y diplopía en 1 paciente (tabla I).

DISCUSIÓN El estudio ZEUS es un estudio observacional realizado sobre pacientes con crisis parciales, pero en una población menos refractaria que en los ensayos clínicos, en condiciones de uso semejantes a las de la práctica clínica diaria. Por otra parte, se ha estudiado la eficacia y seguridad de zonisamida a dosis flexibles, siendo la dosis media utilizada de 300 mg/día. En el estudio de eficacia se consiguió una reducción del 41,1% en la frecuencia mensual de crisis desde el periodo basal hasta el periodo de dosis fija 2, que era el end-point primario del estudio. El porcentaje de respondedores fue del 44,2% y un 16% de los pacientes quedaron libres de crisis. Estos datos son mejores que los encontrados en los ensayos clínicos pivotales de zonisamida3,4,5. Los resultados también son consistentes con un estudio abierto no controlado con levetiracetam, en que la mejor respuesta al tratamiento con respecto a los ensayos clínicos se atribuyó a una población de pacientes epilépticos menos graves6.

Es de resaltar la mejoría en la escala de gravedad entre el periodo basal y el final del estudio, demostrando que además de una diferencia cuantitativa en el número de crisis, se produce una diferencia cualitativa en la gravedad de las crisis que puede ser de gran importancia para el paciente. En cuanto a la tolerabilidad, la zonisamida en general fue bien tolerada, observándose un perfil de seguridad semejante al de los ensayos clínicos. La mayoría de los efectos adversos se consideraron relacionados con el fármaco, hecho más frecuente en los estudios abiertos, y se relacionaron con la fase de titulación. No se observaron muertes durante el estudio y sólo 6 pacientes presentaron efectos adversos graves relacionados con zonisamida, ya que otro efecto adverso grave se relacionó con carbamazepina.

CONCLUSIÓN El estudio ZEUS nos aporta información sobre el uso de zonisamida a dosis flexible en condiciones que se asemejan a la practica clínica diaria. En estas condiciones, zonisamida se ha mostrado como un fármaco eficaz en terapia añadida frente a crisis parciales refractarias a otros fármacos antiepilépticos, obteniendo una disminución global del 41,1% en la frecuencia mensual de crisis, con una tasa de respondedores del 44,2% y un 16% de pacientes libres de crisis. La dosis media usada fue de 300 mg/día, información que nos puede servir de ayuda para alcanzar una dosis diana en la

Tabla I. Efectos adversos (EA) más frecuentes (más del 5%) Zonisamida (n = 281 pacientes) N (%) Cualquier EA

209 (74.4)

Fatiga

47 (16,7)

Somnolencia

43 (15,3)

Cefalea

25 (8,9)

Astenia

24 (8,5)

Náusea

21 (7,5)

Insomnio

17 (6,0)

Mareo

16 (5,7)

Vértigo

14 (5,0)

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à J. Sancho Rieger

práctica habitual; en algunos pacientes se alcanzaron dosis de 400 y 500 mg/día. También hay que resaltar en este estudio la disminución tanto cuantitativa como cualitativa en la gravedad de las cri-

sis. A pesar de la frecuencia de efectos adversos, casi todos se produjeron en la fase de escalado y fueron transitorios. Los efectos adversos graves fueron muy escasos y todos ellos reversibles.

Bibliografía 1. Joannidis JP, Haidich AB, Pappa M et al. Comparison of evidence of treatment effects in randomized and nonrandomized studies. JAMA. 2001; 286: 821-30. 2. Dupont S, Striano S, Trinka E, Springub J, Giallonorado AT, Smith P, et al. Flexible dosing of adjunctive zonisamide in the treatment of adult partial-onset seizures: a non-comparative, open-label study (ZEUS). Acta Neurol Scand. 2010; 121(3): 141-8. Epub 2009 Dec 28. 3. Brodie MJ, Duncan R, Vespignani H, Solyom A, Btenskyy V, Lucas C. Dose-dependent safety and efficacy of zonisamide: a randomi-

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zed, double-blind, placebo-controlled study in patients with refractory partial seizures. Epilepsia. 2005; 46: 31-41. 4. Faught E, Ayala R, Montourius GG, Leppik IE. Zonisamide 922 trial group. Randomized controlled trial of zonisamide for the treatment of refractory partial-onset seizures. Neurology. 2001; 57: 1774-9. 5. Sackellares JC, Ramsay RE, Wilder BJ, browne TR III, Schellemberger MK. Randomized controlled clinical trialof zonisamide as adjunctive treatment for refractory parial seizures. Epilepsia. 2004; 45: 610-7.


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II Reunión Extraordinaria de Epilepsia del Grupo de Estudio de la Sociedad Española de Neurología Málaga, 2-3 de octubre de 2009

“Optimización del tratamiento antiepiléptico en determinadas situaciones clínicas” Los días 2 y 3 de octubre de 2009 se celebró en Málaga la II Reunión Extraordinaria del Grupo de Epilepsia de la Sociedad Española de Neurología, dedicada a la puesta al día del tratamiento médico de la epilepsia en determinadas situaciones clínicas. Esta Reunión contó con el aval docente de la Sociedad Española de Neurología y estuvo organizada por los Dres. Juan M.ª Mercadé Cerdá y José Ángel Mauri Llerda (Coordinador del Grupo de Estudio de Epilepsia de la SEN). Presentaron las ponencias expertos en epilepsia, dirigidas a médicos del campo de las neurociencias. La reunión se estructuró en tres apartados: I. Enfermedades médicas como causa de epilepsia. II. Comorbilidad asociada a epilepsia. III. Situaciones especiales. En cada una de ellos se realizó una puesta al día en los respectivos temas y a continuación se estableció un debate entre los asistentes coordinado por los moderadores. Los resúmenes y principales conclusiones sobre cada una de las ponencias presentadas se enumeran a continuación.

I. Enfermedades médicas como causa de epilepsia Moderadores:

J. Á. Mauri Llerda. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza J. M.ª Mercadé Cerda. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga

Los moderados establecieron la importancia de la clasificación temporal de las crisis epilépticas (CE) en las patologías que se iban a revisar según su proximidad en el tiempo a la causa de las mismas. Esta clasificación establece como crisis sintomáticas agudas (CSA) las que se presentan en estrecha relación temporal con la patología causal, generalmente durante la acción de la causa o en la primera semana tras la misma, y crisis sintomáticas remotas (CSR) en las que dicha relación temporal es más lejana. Esta división presenta tanto implicaciones pronósticas como terapéuticas. La presencia de CSA aumenta la probabilidad de sufrir CSR o una epi-

lepsia futura. El tratamiento de las CSA está limitado al tiempo en que la causa actúa o durante un tiempo corto y en las CSR el tratamiento generalmente suele ser bastante más prolongado o permanente. ICTUS A. Molins Albanell. Hospital Josep Trueta. Gerona La enfermedad cerebrovascular es la causa más frecuente de epilepsia en la población anciana. Alrededor del 10% de los pacientes con ictus sufre una o más crisis epilépticas y un 2-4% desarrollan epilepsia vascular.

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Este riesgo es más elevado en el primer año de seguimiento que en los siguientes. Los mecanismos fisiopatológicos son distintos según las crisis sean precoces (trastornos metabólicos/bioquímicos ligado) con la isquemia aguda o tardías, debidas a reorganización de circuitos neuronales con predisposición a la hiperexcitabilidad. Los factores de riesgo para el desarrollo de CE son los ictus hemorrágicos, la localización cortical y el grado de deterioro neurológico. Las crisis precoces suelen presentarse en las primeras horas tras el ictus, suelen ser de origen parcial, motor con generalización secundaria y aumentan el riesgo de mortalidad. La respuesta terapéutica generalmente es buena y sólo debe instaurarse después del debut de las CE. En los últimos años se ha demostrado la eficacia de lamotrigina y levetiracetam en monoterapia, que controlaron las crisis en el 70-80% en monoterapia y a dosis bajas. Queda por dilucidar si los infartos lacunares son causa de CE, el papel de la trombólisis en la prevención de CE y deben señalarse las dificultades de diagnóstico diferencial entre algunos accidentes isquémicos transitorios (AIT y CE) especialmente con las inhibitorias. TRAUMATISMOS CRANEOENCEFÁLICOS J. C. Sánchez Álvarez. Hospital Universitario San Cecilio. Granada Los traumatismos craneoencefálicos (TCE) son una de las causas más frecuentes de crisis sintomáticas agudas y la epilepsia postraumática supone alrededor del 20% de la epilepsia sintomática. Las crisis agudas post-TCE pueden ser divididas en inmediatas o de impacto (minutos-horas tras el TCE) y en precoces diferidas (en días subsiguientes); las primeras se deben a cambios bioquímicos agudos y las segundas a cambios estructurales transitorios. Las crisis postTCE remotas o tardías aparecen tras la primera semana del TCE y son debidas a daño estructural permanente. Tanto las precoces diferidas como las tardías son más frecuentes a mayor gravedad del TCE, existiendo relación directa con la afectación grave y/o prolongada del grado de consciencia, contusión cortical, hemorragia subdural o parenquimatosa, fractura craneal deprimida o cuerpos extraños intracraneales. Las crisis precoces constituyen un factor de riesgo para el desarrollo posterior de epilepsia. Los depósitos de hemosiderina y el desarrollo de gliosis que progresa en la RM constituyen un factor predictivo de epilepsia post-TCE.

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Existe un alto grado de evidencia de que la prevención primaria con fenitoína en los TCE graves durante la primera semana disminuye la aparición de crisis precoces, aunque no previene el desarrollo de epilepsia tardía. Se están comunicando series de casos de que levetiracetam puede ser útil en esta prevención primaria, aunque todavía con escaso nivel de evidencia. Cuando aparezcan crisis precoces deben ser tratadas con un FAE parenteral, debiendo ser retirado el tratamiento cuando se sobrepase la situación aguda, si bien en los TCE graves es conveniente mantenerlo hasta que se considere que el riesgo de recidiva es bajo. El tratamiento de la epilepsia postraumática no difiere del tratamiento convencional de la epilepsia. TUMORES DEL SNC J. Ruiz Giménez. Hospital Universitario Virgen de la Nieves. Granada Para optimizar el tratamiento antiepiléptico en pacientes con tumores cerebrales se deben tener presentes las interacciones farmacológicas entre FAE y fármacos antineoplásicos y corticoides. En un estudio retrospectivo en pacientes con glioblastoma multiforme tratados con quimioterapia convencional, se comunicó una supervivencia menor entre los pacientes tratados con un FAE inductor enzimático que en los pacientes tratados con un FAE no inductor enzimático. Es importante tener presente la tolerabilidad de los FAE que se emplean en estos pacientes, ya que parecen sufrir más efectos secundarios que la población general. Las erupciones cutáneas son más frecuentes en pacientes con tumores cerebrales que en la población general y se han comunicado casos de reacciones cutáneas graves en pacientes tratados con carbamazepina (CBZ), fenitoína (PHT) o fenobarbital (PB) que recibieron radioterapia craneal. Se ha comprobado que la respuesta a los FAE clásicos es variable; así, en el 70% de pacientes con tumores cerebrales tratados con CBZ, en el 51% con PHT y en el 44% con valproato (VPA) persisten las crisis. Lamotrigina (LTG) es un tratamiento bien establecido en epilepsia focal, aunque se requiere tiempo para alcanzar dosis terapéuticas y tiene un riesgo aumentado de exantema. Levitaracetam (LEV) ha demostrado su efectividad y seguridad en pacientes con tumores cerebrales. En conclusión, para el tratamiento de la epilepsia en pacientes con tumores cerebrales debería evitarse el uso de FAE inductores enzimáticos. Los FAE más recomendables son VPA y LEV.


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INFECCIONES DEL SNC Y EPILEPSIA P. J. Serrano Castro. Hospital Torrecárdenas. Almería Los países en vías de desarrollo tienen cifras de incidencia de epilepsia infecciosa 2-3 veces superiores a las de los países desarrollados. Esta diferencia obedece a factores relacionados con la salud pública. Sin embargo, los grandes flujos migratorios actuales pueden hacer cambiar este statu quo en un futuro próximo y no es descartable que las causas infecciosas de epilepsia adquieran un protagonismo mayor en nuestro medio. La epileptogénesis de las infecciones del SNC obedece a acontecimientos que ocurren durante todas las fases de la infección. En las primeras fases se produce un daño en la barrera hematoencefálica que abre el paso de citocinas proinflamatorias al parénquima cerebral y una desregulación de los flujos de agua mediada por la aquaporina 4. Ambas circunstancias incrementan la excitabilidad neuronal. En la fase subaguda acontecen fenómenos de gliosis que involucran a los cuatro tipos de células gliales con fuerte potencial epileptogénico. En las fases crónicas se puede producir la calcificación de las lesiones. Estas lesiones calcificadas reproducen los eventos fisiopatológicos característicos de las fases agudas de la enfermedad. Aunque este esquema es aplicable a todas las infecciones del SNC, la importancia de cada mecanismo será distinta en los diferentes agentes. El 20-30% de los supervivientes de abscesos generan epilepsia en el transcurso de los cinco años siguientes; este porcentaje es menor en las encefalitis virales, excepto la herpética, con gran potencial epileptogénico intrínseco; la infección por VIH genera crisis en un 3-17% de los afectos, generalmente a través de las infecciones oportunistas; la neurocisticercosis explica el 50% de las epilepsias de debut adulto en países endémicos; los supervivientes a un episodio de malaria cerebral aumentan cuatro veces su probabilidad de ser epilépticos en el futuro. TRASTORNOS DEL DESARROLLO M. Rufo Campos. Instituto Hispalense de Pediatría. Sevilla La “incapacidad mental” se define como “un trastorno del aprendizaje en el que están deterioradas las capacidades del cerebro necesarias para la memoria, el pensamiento y el razonamiento y con mucha frecuencia se asocia con el retraso en las fases de maduración del cerebro”. El interés de esta patología, estriba en que es necesario detectar a los grupos de riesgo, realizar un diagnóstico precoz individual y estudiar sus causas orgánicas o biológicas.

Por otra parte, la “deficiencia mental”, en los trabajos del profesor Cruz Hernández, ha sido definida como una pérdida de potencial cognitivo con evidente incapacidad para adoptar soluciones eficientes a los problemas presentes en nuestras vidas. Por último, como “retraso mental”, conocemos una situación similar a la deficiencia mental pero que ocurre durante el periodo del desarrollo, de manera que los niños están más retrasados en las adquisiciones que deficientes en sus capacidades. No obstante, el retraso mental debe incluir tanto una inteligencia deficiente como una incapacidad para aprender, ya que el conjunto de procesos cognitivos comprende la incorporación de nueva información (aprendizaje), el almacenamiento de la misma (memoria) y finalmente su aplicación para resolver los problemas. Como “inteligencia” se define la “habilidad para aprender y comprender las experiencias y resolver los problemas de forma eficiente y adecuada”. Por “desarrollo cognitivo” entendemos aquel “proceso de adquisición y utilización de nuevos conceptos para ir ampliando la información acerca del mundo que nos rodea”. Se considera que hay un “retraso intelectual” cuando la puntuación alcanzada en los test correspondientes de valoración del coeficiente del desarrollo se encuentran al menos dos desviaciones estándar por debajo de la media. La etiología del retraso mental está íntimamente ligada con la epilepsia y las crisis epilépticas y se relaciona con factores prenatales, perinatales y postnatales, en muchos casos difíciles de demostrar. No obstante, en el retraso mental grave puede ser identificada su causa hasta en el 40-50% de los casos. Entre las causas de deficiencia mental patológica u orgánica hay que incluir todas las genopatías, bien como anomalías congénitas del metabolismo, como endocrinopatías congénitas, facomatosis, miopatías, malformaciones aisladas del SNC, algunas craneoestenosis y el síndrome de Rett. También se incluyen las cromosomopatías, las embriopatías y las fetopatías, la mayoría de los trastornos perinatales y neonatales y todas las causas postnatales precoces, en las que se incluyen todas las encefalopatías epilépticas. La asociación de epilepsia con un retraso del desarrollo se presenta en dos grandes bloques que a su vez están íntimamente ligados entre sí: la presencia de un niño con retraso del desarrollo que a lo largo de su vida puede o va a sufrir de una manifestación crítica o va a tener una epilepsia; pero por otro lado, hay muchas epilepsias que posteriormente en su evolución pueden generar un retraso en el desarrollo.

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En el primer grupo se encuadran las encefalopatías sintomáticas y entre ellas el síndrome hipoxoisquémico del recién nacido, los errores innatos del metabolismo, las distintas malformaciones, todas las comosomopatías, etc. Dentro del grupo de las epilepsias que van a desarrollar un retraso mental nos vamos a encontrar las encefalopatías epilépticas, todos los estados de mal, las epilepsias disfásicas, las epilepsias con trastornos de la conducta, etc. Tienen como características comunes su comienzo en edades tempranas de la vida, una actividad paroxística electroencefalográfica a menudo agresiva, la presencia de crisis polimorfas y refractarias, el desencadenamiento de déficits cognitivos, conductuales y neurológicos y, en ocasiones, la muerte precoz. AUTISMO C. Casas-Fernández. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia Los trastornos del espectro autista se consideran en el DSM-IV dentro de un grupo que comprende cinco entidades: el autismo, el síndrome de Asperger, el trastorno desintegrativo infantil, el trastorno generalizado del desarrollo (TGD) no especificado y el síndrome de Rett, teniendo este último un marcador genético específico que lo excluye conceptualmente de este grupo. Son procesos heterogéneos que comparten unas características: deterioro de la interacción social, anomalías en la comunicación verbal y extraverbal, problemas para procesar información proveniente de los sentidos y patrones restringidos y repetitivos de comportamiento (estereotipias).

La relación etiológica de la asociación autismo-epilepsia es múltiple, así como las diferentes variaciones cronológicas, con inicio en unos casos de la epilepsia y posterior aparición del autismo y viceversa. Mayoritariamente se considera que la epilepsia aparece en los casos de autismo que sufren el fenómeno de regresión autista, esto es, una regresión precoz de las habilidades sociales y lingüísticas entre el primer y tercer año de la vida presente entre el 20% y el 40% de todos los casos Amiet8 (2008) hace un metaanálisis de las publicaciones sobre autismo y epilepsia aparecidas de 1963 a 2006 y concluye que la asociación autismo-epilepsia aparece en porcentajes más elevados cuando se asocia déficit mental. Posteriormente, Spence y Schneider9 (2009) analizan esta relación y concluyen con dos preguntas que dejan abiertas, ¿existe sólo una relación casual entre las descargas epilépticas y el autismo? y ¿Son las descargas epileptiformes del electrocardiograma simplemente un epifenómeno del proceso neuropatológico responsable del autismo? Finalmente, Tuchman, Moshé y Rapin10 (2009) abren una nueva vía de investigación aceptando la existencia de un nuevo fenotipo que denominan “epilepsia-autismo”, relacionándolo con alteraciones de las redes neuronales e introduciendo consideraciones específicas sobre las anomalías genéticas y moleculares. Concluyen con la teoría de un cerebro infraconexionado como responsable de todo ello, diferenciando la incidencia de epilepsia en el paciente con autismo en la edad infantil y en los adultos, defendiendo en los últimos la existencia de una disfunción like del metabolismo mitocondrial.

II. Comorbilidad asociada a epilepsia Moderadora:

M. Carreño Martínez. Hospital Clínic. Barcelona

INSUFICIENCIA RENAL. DIÁLISIS RENAL CRÓNICA E. Pita Calandre. Hospital Universitario San Cecilio. Granada La insuficiencia renal no afecta únicamente a la eliminación de aquellos fármacos que se excretan por la orina, sino que puede también alterar la cinética de

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medicamentos que se metabolizan extensamente a nivel hepático y también causar cambios en la biodisponibilidad oral y la distribución tisular. Obviamente, el impacto de estas modificaciones variará en función del grado de insuficiencia renal padecido. En consecuencia, es importante estudiar el perfil farmacocinético y farmacodinámico de cada fármaco en el pacien-


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te con afectación renal. No obstante, quizá porque la comorbilidad entre la epilepsia y la insuficiencia renal es baja, muchos antiepilépticos no han sido estudiados a este respecto. Sólo las fichas técnicas de cinco antiepilépticos (gabapentina, LEV, pregabalina, rufinamida y tiagabina) ofrecen pautas sobre la dosificación y el intervalo de administración de los mismos en la insuficiencia renal. Las de la lamotrigina y la oxcarbazepina, haciendo referencia a estudios publicados, recomiendan ajustar la dosis con precaución aunque sin proporcionar una orientación posológica específica. Respecto a los restantes antiepilépticos, no se dispone de datos publicados ni recogidos en ninguna ficha técnica que faciliten datos al respecto.

nistración, especialmente en situaciones agudas. En los pacientes en los que se realiza un trasplante las causas más frecuentes de las crisis son las alteraciones tóxicometabólicas, electrolíticas, infecciones, fármacos (inmunosupresores) y enfermedad cerebrovascular (fundamentalmente en los casos de trasplante cardiopulmonar). El empleo de tratamiento a largo plazo en estos pacientes vendrá determinado por la causa de las crisis, requiriendo un tratamiento crónico sobre todo aquellos que asocian lesión cerebral. El empleo de FAE seguirá unos principios similares a los de los pacientes oncológicos, esto es, fármacos eficaces, con perfil de efectos adversos bajos y sin interacciones con los inmunosupresores empleados en estos pacientes.

En relación con la hemodiálisis, es importante conocer si el fármaco se elimina parcialmente durante la misma y, en caso afirmativo, qué dosis suplementaria debe administrarse posteriormente. Sin embargo, sólo se encuentran datos disponibles sobre la hemodiálisis en relación con gabapentina, con levetiracetam, con pregabalina y con topiramato.

TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS J. Sancho Rieger. Consorcio Hospital General Unversitario de Valencia

En resumen, la información disponible en relación con el ajuste de la posología de la mayoría de los antiepilépticos en el paciente con insuficiencia renal es escasa e insuficiente, lo que obliga a extremar las precauciones para tratar a estos enfermos.

TRASPLANTE DE ÓRGANOS, CÁNCER, QUIMIOTERAPIA E INMUNOSUPRESORES V. E. Villanueva Haba. Hospital Universitario La Fe. Valencia Tanto los pacientes con cáncer como los trasplantados pueden presentar crisis epilépticas y requieren una valoración diagnóstica cuidadosa. Los pacientes con cáncer pueden presentar CE en relación con la existencia de tumores del SNC o tumores externos al SNC que pueden producir metástasis o asociar trastornos metabólicos, eventos cerebrovasculares, infecciones, quimioterápicos, radioterapia o síndromes paraneoplásicos. Respecto al tratamiento antiepiléptico en estos pacientes, se han de considerar los principios generales del tratamiento de una epilepsia, control de crisis sin efectos adversos, con las particularidades habituales se realizará un tratamiento multidisciplinar (Oncología, Neurocirugía, Radioterapia...) en una población muy especial y susceptible. Por dicho motivo se han de buscar fármacos eficaces, con un perfil farmacocinético adecuado, sobre todo con las interacciones, con un perfil de efectos adversos bajos, sobre todo cognitivos y cutáneos, y que permitan diferentes formulaciones y vías de admi-

Se suele denominar “comorbilidad” a la asociación de varias enfermedades en una misma persona. En este sentido, la epilepsia y los trastornos psquiátricos presentan una frecuente comorbilidad. Se identifican trastornos psiquiátricos en el 25-50% de los pacientes con epilepsia, variando las cifras según el tipo de población estudiada, las características sociodemográficas, el tipo de epilepsia y la gravedad de las crisis. Por otra parte, los pacientes con depresión mayor o suicidio tienen de 4 a 7 veces mayor riesgo de desarrollar epilepsia y los niños con TDH hasta 3,7 veces. En el estudio Lince, realizado por el Grupo de Epilepsia de la SEN en epilepsia refractaria, un 44% de los pacientes tenían ansiedad y un 32% depresión, estando relacionados los costes totales con la gravedad de estos trastornos. Las patologías psiquiátricas asociadas a epilepsia son los trastornos de ansiedad, los trastornos depresivos, incluyendo el suicidio, los trastornos psicóticos y otros trastornos, como el TDH. Estas alteraciones, siguiendo a Kanner, las podemos dividir en trastornos periictales, interictales y postictales. Revisamos brevemente algunos de los trastornos psiquiátricos más característicos en pacientes con epilepsia. Se ha descrito un trastorno disfórico atípico caracterizado por un estado crónico distímico, síntomas intermitentes, episodios eufóricos, irritabilidad explosiva, ansiedad, sentimientos paranoides y síntomas somatomorfos. No es infrecuente encontrar una labilidad afectiva entre las tres semanas y los seis meses después de una lobectomia anterior, siendo persistentes estos síntomas en un 30% de los pacien-

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tes. En epilepsia del lóbulo temporal el riesgo de suicidio es de 9 a 25 veces más frecuente que en población general, y los pacientes que asocian epilepsia y comorbilidad psquiátrica tienen un riesgo de suicidio hasta 20 veces mayor. La psicosis se presenta hasta en un 10% de pacientes con epilepsia. Se presenta a veces con formas esquizomorfas similares a las de la población general, pero otras veces con patrones más específicos como la psicosis ictal o postictal, la psicosis alternativa o normalización forzada y las psicosis iatrógenas. DOLOR NEUROPÁTICO J.L. López-Trigo Picho. Consorcio Hospital General Unversitario. Valencia La comorbilidad de la epilepsia con el dolor es extremadamente rara. En una serie de 267 pacientes sólo 6 mostraron auras dolorosas y sólo 1 presentó una crisis motora focal seguida de dolor intenso. Se ha estudiado la comorbilidad entre estas dos afecciones desde tres puntos de vista: el primero, la llamada “epilepsia dolorosa” o las crisis dolorosas ictales, el segundo desde los mecanismos de producción de las crisis epilépticas y de los diferentes síntomas del dolor neuropático y por último el tratamiento desde el punto de coincidencia del tratamiento con FAE. En el primero de los puntos las crisis dolorosas tienen una frecuencia del 2,8% del total de crisis y se pueden dividir en tres grupos: dolor unilateral de cara, brazo, tronco o pierna (unilaterales), dolor restringido al cuero cabelludo (cefálico) y dolor abdominal (abdominal). Las crisis unilaterales suelen tener origen parietal, aunque se han apreciado otros posibles orígenes como regiones centrales por supresión o disminución de los mecanismos inhibitorios talámicos. Las del grupo cefálico son de origen temporal y algunos autores incluyen en este apartado las migrañas. El dolor abdominal es de localización temporal y se define como dolor abdominal paroxístico asociado a alteración de consciencia, anormalidades en el EEG y buena respuesta a FAE. En el segundo de los puntos los mecanismos del dolor neuropático en sus dos vertientes, dolor independiente del estímulo y dolor provocado, presentan muchos puntos y vías comunes a los mecanismos que originan

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las CE, en especial en lo que se refiere a la participación en los mismos de los diferentes canales iónicos. Por último, dados los mecanismos comunes entre las dos patologías, la utilización razonada por síntomamecanismo-FAE a utilizar debe tenerse en consideración a la hora de establecer los tratamientos adecuados para ambas patologías. ALTERACIONES DEL SUEÑO J. Salas Puig. Hospital Universitario Vall d´Hebron. Barcelona Existe una interrelación posible y compleja entre los trastornos del sueño y la epilepsia, en lo que se refiere a la aparición de crisis epilépticas exclusivamente durante el sueño (crisis morfeicas), como la influencia sobre el sueño de las alteraciones emocionales y psicosociales asociadas a la epilepsia o los efectos de los FAE. Por otra parte, y en sentido inverso, la falta de sueño o los trastornos de su arquitectura pueden contribuir a un empeoramiento en el control de las crisis. Las crisis de inicio parcial perturban el sueño nocturno comparativamente con la epilepsia de crisis generalizada, demostrando los estudios EEG de sueño nocturno que hay menos tiempo total de sueño, latencia de sueño prolongada y disminución del sueño REM. Estos hallazgos sugieren que las crisis parciales perturban el sueño, resultando en un mayor número de despertares y provocando somnolencia diurna. Las bases fisiológicas que explican la relación epilepsia-sueño son la mayor sincronización del EEG y el mayor tono gravitatorio presente en la fase no REM, contrariamente a lo que ocurre en la fase REM, desincronizada y con menor tono gravitatorio. Durante la fase no REM la sincronía del EEG permite la aparición de descargas epileptiformes y el mayor tono gravitatorio facilita su traducción clínica. Los distintos FAE, pueden afectar tanto a las latencias de sueño como a sus estadios, tanto REM como no REM, y alterar la calidad del sueño o provocar una hipersomnia diurna como efecto adverso por neurotoxicidad. Los pacientes epilépticos consultan con cierta frecuencia a las Unidades de Sueño por hipersomnia diurna, que en muchas ocasiones, y en especial en pacientes adultos, está asociada a un síndrome de apnea obstructiva y cuyo tratamiento adecuado mejora tanto la hipersomnia como la epilepsia.


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III. Situaciones especiales Moderadores:

P. Peña. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid J. Gómez. Hospita General Cíes. Vigo

TRATAMIENTO MÉDICO TRAS CIRUGÍA DE LA EPILEPSIA J.M. Serratosa Fernández. Fundación Jiménez Díaz. Madrid

incluye valproato y es superior en las mujeres en tratamiento con VPA en comparación con carbamacepina o lamotrigina.

Alrededor del 20-30% de los pacientes con síndromes epilépticos focales no responden de forma adecuada a los FAE. El 50% de ellos son candidatos potenciales al tratamiento neuro-quirúrgico que entre el 30-85% de los pacientes intervenidos, dependiendo de la causa se mantenga libre de crisis.

Es probable que exista un efecto dosis-respuesta tanto para el VPA como para lamotrigina.

En las patologías neuroquirúrgicas en las que la epilepsia constituye una de sus manifestaciones clínicas principales, como son la epilepsia temporal mesial, las malformaciones vasculares y las alteraciones del desarrollo cortical, constituyen las indicaciones paradigmáticas de la cirugía de la epilepsia cuando cursan con epilepsia crónica farmacorresistente. Los mejores resultados en cuanto al control de las crisis y la posibilidad de retirar FAE se dan en aquellas epilepsias farmacorresistentes intervenidas, como son la esclerosis mesial temporal y algunas malformaciones vasculares. Seguimientos recientes postquirúrgicos prolongados en todo tipo de cirugía de la epilepsia promedian un 20% de pacientes sin necesidad de tratamiento con FAE. El riesgo de recurrencias de las CE tras la retirada de FAE puede alcanzar al 37% de los pacientes, a los que se debe informar de que en algunos casos puede ser refractaria al tratamiento médico. No se han identificado factores de riesgo de recurrencia. El protocolo de retirada se inicia al cabo de 1-2 años sin crisis y con un EEG prolongado (24 horas) en el que no se registren crisis eléctricas. La reducción de FAE debe ser lenta y secuencial. EMBARAZO. REGISTRO EURAP M. Martinez Ferri. Hospital Nuestra Señora de Meritxell. Principat d´Andorra. Hospital Mutua de Terrassa El riesgo de malformaciones congénitas en madres epilépticas tratadas con FAE es de doa a tres veces mayor que en las no tratadas. En el estudio EURAP el 94% de los recién nacidos de mujeres en monoterapia y el 91,6% de mujeres con politerapia fueron normales. Aumenta el riesgo con politerapia, particularmente si

Es probable que existan tipos específicos de malformaciones para los diferentes FAE, por ejemplo fenobarbital para malformaciones cardiovasculares, fenitoína y lamotrigina para malformaciones orofaciales. La teratogénesis cognitiva es de imposible detección prenatal, con un riesgo superior en mujeres tratadas con VPA respecto a carbamacepina y lamotrigina. El uso de acido fólico preconcepcional reduce el riesgo de malformaciones, pero no está determinada la dosis óptima. CRISIS AUTONÓMICAS R. A. Saiz Díaz. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Las CE autonómicas son episodios paroxísticos consistentes en alteración de la función autonómica de cualquier tipo predominantes o como única manifestación de una CE. Habitualmente, en estos últimos casos, al tratarse de crisis parciales simples su diagnóstico es difícil y tardío. Son consecuencia de la activación del córtex límbico y sus múltiples conexiones subcorticales, desde el hipotálamo hasta los centros autonómicos de la médula. Las manifestaciones autonómicas de la epilepsia son más habituales en epilepsias temporales, sobre todo mediales. En general tienen escaso valor localizador o lateralizador por sí solas y no sólo comprenden sintomatología ictal, sino también interictal, como sucede con la disfunción autonómica cardiaca encontrada en el 35-50% de pacientes con epilepsia refractaria. Entre los síntomas ictales más frecuentes están las auras abdominales y los cambios cardiovasculares (frecuencia cardiaca y tensión arterial principalmente). Otros síntomas posibles son los de tipo respiratorio (disnea, taquipnea-apnea, reflejo tusígeno, edema pulmonar neurogénico, etc.), cambios cutáneos o de temperatura (piloerección, enrojecimiento y palidez), pupilares (midriasis con más frecuencia que miosis),

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Síntomas autonómicos que tienen cierto valor localizador en el curso de una crisis son las auras epigástricas, la taquicardia, la hiperventilación y la tos postictal, más frecuentes en epilepsias temporales. Como datos que orientan a lateralización están el vómito ictal y la urgencia urinaria hacia el hemisferio no dominante y los escalofríos-piloerección al dominante.

sinusal que aparece en el 60-100% de las CE. En general predomina en crisis del hemisferio no dominante y parece más frecuente con focos temporales mediales que laterales o extratemporales. Las bradiarritmias aparecen en menos del 5% de las crisis. En estudios con EEG de superficie son más frecuentes en epilepsias temporales con una lateralización incierta, que suele ser algo más izquierda en registros ictales e interictales, pero que habitualmente es bilateral en el momento de la bradiarrtimia.

En cuanto a las manifestaciones cardiovasculares, parece existir una lateralización del control cardiovascular con un predominio del simpático en la ínsula derecha y del parasimpático en la ínsula izquierda. Con mucho, la manifestación más habitual es la taquicardia

PRESENTACIÓN DE VÍDEOS-EEG J. Iriarte Franco. Clínica Universitaria de Navarra. Pamplona. R. A. Saiz Díaz. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.

gastrointestinales (auras abdominales, vómito, diarrea...) y urogenitales.

Obituario

María Gudín Ciudad Real

Conocí a Carmen Díaz Obregón en los años ochenta, cuando yo estudiaba la carrera de Medicina en el Hospital Clínico San Carlos, en Madrid. La recuerdo bien en esa época, una figurilla rubia, hiperactiva, que transmitía su entusiasmo al explicar las crisis parciales y las complejas, los cuatro fármacos antiepilépticos con los que contábamos entonces y la posibilidad de la cirugía. No creo que ninguno de los de nuestra promoción, con el paso del tiempo, la haya olvidado. Más tarde, ya neurólogo, volví a coincidir con ella en 1992 cuando obtuve el Premio Alberto Rábano, del que ella era jurado. Rábano había sido su maestro y Carmen le recordaba no sólo con veneración, sino también de modo activo y anual, ya que era una de las promotoras del premio que lleva el nombre del ilustre neurólogo. Fue en la comida después del premio cuando se inició nuestra amistad: nos hicimos amigas, y es que de Carmen no se podía ser más que amiga o enemiga, para ella no había nadie indiferente. La Dra. Díaz Obregón era una personalidad hispánica, muy visceral y entregada en todo lo que se metía. Vivía en una actividad incesante, multiforme y saltatriz que pasaba de una cosa a otra sin clara solución de continuidad. Sus pacientes la adoraban porque ella ejercitaba una especie de maternidad neurológica sobre ellos. Fruto de las relaciones personales que sostenía con sus enfermos nació la Asociación de Ayuda al Epiléptico, que posteriormente transformó en el Buró en España. Fue así hasta el final; poco antes de la intervención que la conduciría a la muerte hablaba de mil proyectos que iniciaría cuando saliese de aquel mal trago. Carmen era joven de espíritu y su fallecimiento fue para ella un acontecimiento inesperado y, por ello, más doloroso para los que la queríamos, para los que ella había introducido en el mundo de la Epileptología. Y es que muchos neurólogos y neurofisiólogos nos formamos con ella y aprendimos muchas cosas de su cálida humanidad. Conocida más fuera de nuestro país que en él, Carmen en su mal inglés y su mejor francés conseguía hacerse entender por todas las grandes figuras de la Epileptología intenacional. Para ella la epilepsia era una aldea global en la que Andermann, Lüders, Berkovic o Brodie eran unos colegas a los que trataba con afecto y confianza. Cada día que pasa me acuerdo más de Carmen, me parece tan raro ir a la Liga Americana o a la española; estar en el Mundial de Epilepsia o en la SEN y no ver a aquella figurilla rubia y guerrera, alegre y divertida, entrañable y perspicaz, a la que muchos otros y yo debemos el habernos dedicado a este complejo mundo del diagnóstico y tratamiento de los enfermos epilépticos.

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Revista de epilepsia numero 4  

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