Clasificación molecular y tratamiento dirigido del cáncer de mama

Unidad de Oncología

Dr. José Álvarez Gallego

CLASIFICACIÓN MOLECULAR

Y TRATAMIENTO DIRIGIDO DEL CÁNCER DE MAMA

CLASIFICACIÓN MOLECULAR

El cáncer de mama es el resultado de mutaciones, o cambios anómalos en genes que regulan el crecimiento de las células a nivel del epitelio de los conductos galactóforos o los lobulillos de la mama. La célula modificada adquiere la capacidad de dividirse sin ningún control, generando un acumulo de células iguales, y que posteriormente adquieren la capacidad de metastatizar.

Tradicionalmente, se ha considerado al cáncer de mama como una entidad única, clasificándose los diferentes tipos desde un punto de vista histológico, mediante técnicas de inmunohistoquímica, y de acuerdo con el tipo celular en el que se originaba dentro del órgano mamario, ya fuera el epitelio del ducto glandular, el lobulillo o el estroma mamario.

En la actual era de la genómica y desde que disponemos de la posibilidad de terminar mutaciones en los genes, mediante técnicas de secuenciación masiva o microarrays, disponemos de una clasificación genómica del cáncer de mama que lo divide en subtipos genómicos intrínsecos, o subtipos moleculares, definidos por la carga mutacional de los distintos genes tumorales.

Dentro de cada subtipo, los tumores presentan factores epidemiológicos similares, comportamiento evolutivo parecido y similar respuesta a los tratamientos sistémicos y locales, así como una supervivencia específica para cada subtipo.

De acuerdo con el análisis de expresión génica de los tumores, se han identificado cuatro

subtipos intrínsecos de cáncer de mama1: Luminal A, Luminal B, HER2- enriched y Basal like.

Estos cuatro subtipos pueden identificarse mediante el análisis de la expresión génica de cada tumor por técnicas de microarrays o estableciendo una aproximación diagnóstica mediante las técnicas de inmunohsitoquimica tradicionales, ya que existe un cierto paralelismo entre el subtipo molecular intrínseco y la expresión de tres biomarcadores establecidos: receptor de estrógeno (ER), receptor de progesterona (PR) y el receptor HER2.

Características generales de los diferentes subtipos:

• Subtipos luminal A y B: el Luminal A tienden a ser tumores que expresan ER+, PR+, HER2- Ki67 <15%, y el Luminal B son tumores típicamente ER+, PR+/- y HER2- Ki67>15%. - Son los más frecuentes (65-70%). - Asocian mejor pronóstico que los ER y PR (-). - La recaída puede ocurrir muchos años después del diagnóstico inicial. - La base del tratamiento es la hormonoterapia. - La quimioterapia inicial no ha demostrado ser más efectiva que la terapia hormonal. - En la práctica diaria, la QT de inicio se utiliza en los casos que necesitan una reducción inmediata del tumor o con enfermedad agresiva que amenaza la vida. - Dentro de éste grupo, los tumores Luminal A son clínicamente menos agresivos y están asociados con un mejor pronóstico.

• Subtipo Basal like: tienden a ser triple negativos: ER:-, PR:-, HER2: - o gen no amplificado por FISH. - Suponen 10-15 % de todos los cánceres de mama. - Más frecuente en jóvenes (<40 años), con sobrepeso y presentación en estadios avanzados. - Variaciones étnicas: más frecuente en raza negra e hispanos (26% y 17% vs 11%). - Alta proporción de “cáncer de mama de intervalo” en la mamografía de screening. - Subtipo frecuente en cáncer hereditario por mutaciones BRCA 1 y 2. - Alto riesgo de recurrencia y pobre supervivencia, especialmente por recidiva visceral en los primeros cinco años. - El tratamiento es fundamentalmente a base de quimioterapia.

• HER2 enriched o subtipo HER 2: son tumores usualmente ER-/+, RP-/+, HER2:+++ o amplificación de más de 5 copias del gen. - Supone el 15-20% de todos los cánceres de mama. - Comportamiento más agresivo. - Se asocia con una reducción de la supervivencia.1 - Menor respuesta a las terapias estándar. - Buena respuesta a los tratamientos biológicos dirigidos antiHER2.

TRATAMIENTO DIRIGIDO DEL CÁNCER DE MAMA

El tratamiento personalizado o más propiamente “dirigido” en el cáncer de mama hace referencia a aquellas terapias selectivas, que se dirigen a bloquear una diana específica dentro de una vía de señalización o vía de proliferación que hace que la célula no se pueda dividir y secundariamente muera por un mecanismo de apoptosis, sin provocar destrucción celular indiscriminada. En el subtipo Luminal: • Además del tratamiento antiestrogénico clásico: Tamoxifeno, Fulvestrant y los Inhibidores de Aromatasa. • Existen nuevos agentes que actúan en el mecanismo molecular de resistencia endocrina como son los Inhibidores de

las Kinasas de Ciclinas CDK4 y CDK6:

Palbociclib, Ribociclib y Abemaciclib.

Existen tratamientos dirigidos a dianas presentes en todos los subtipos de cáncer de mama y que se emplean en todos ellos: los fármacos antiangiogénicos dirigidos contra el receptor VEGF, como el anticuerpo monoclonal Bevacizumab, que impiden la proliferación de los vasos que nutren al tumor.

Y tratamientos dirigidos a dianas específicas de cada uno de los tres subtipos de tumores más frecuentes, y que han supuesto avances revolucionarios recientemente en el tratamiento de la enfermedad: En el subtipo HER2: • Diversos anticuerpos monoclonales

simples y conjugados dirigidos contra

el Receptor de Membrana HER2: Trastuzumab, Pertuzumab y TDM1, que impiden el estímulo proliferativo de esta vía cuando se encuentra sobreexpresada.

En el subtipo Triple Negativo: • El agente más prometedor dirigido son los Inhibidores de PARP como el Olaparib, que impide la reparación del DNA cuando éste sufre daños por diferentes motivos.