Page 1


PRÓLOGO

PRÓLOGO La Revista “Salud Militar” publica su número 31 realizando un nuevo aporte a profesionales y técnicos de la Salud. A través de sus páginas se trasmiten los avances que se van dando en el mundo de la medicina para mejorar la atención de pacientes y usuarios mediante el uso de nuevas tecnologías o un mejor empleo de las ya existentes. La variedad de temas que en esta Revista se presentan son el fruto del esfuerzo de sus autores, que en base a estudios serios y fundamentados transmiten sus conocimientos técnicos o científicos, permitiendo a los lectores enriquecer su acervo cultural y mantenerse actualizados en lo profesional. Este trabajo de investigación prestigia a quienes lo realizan y a nuestra Institución, y contribuye a la mejora en la preparación de nuestros recursos humanos, condición básica para cumplir de la mejor manera con nuestra misión. A ellos se agrega el esfuerzo de quienes, con sus tareas de recopilación, diagramación y coordinación, hicieron posible la publicación de este nuevo número, un jalón más en el largo camino ya recorrido, y que contribuye a mantener vigente la idea de la actualización permanente. La Dirección Nacional de Sanidad de las Fuerzas Armadas felicita a quienes hicieron posible esta publicación y los exhorta a continuar contribuyendo al aumento de las capacidades de nuestros profesionales y técnicos, como elemento de superación imprescindible para afrontar los desafío que estos tiempos nos imponen.

El Director Nacional de Sanidad de las FF.AA. General Guido MANINI RÍOS

The Journal “Salud Militar” is currently publishing its 31st volume, with a new contribution for health professionals and technicians. Through its pages advances are transmitted in order to improve health care for patients and users, by applying new technologies or with a better use of the already existing ones. The wide array of subjects appearing in this Journal are the result of the effort of their authors, who, based on serious and grounded studies, share their technical or scientific knowledge and allow their readers to enrich their cultural background and remain professionally updated. This investigation work honours its authors and our Institution and makes a contribution towards an improved training of our human resources, which is a basic condition for the best fulfilment of our mission. To all of the above, it is added the effort of those who, by means of their compilation, layout and coordination, made it possible to publish this new number, another landmark on the long path already started. This becomes a contribution in order to keep the idea of permanent updating in force. The Armed Forces National Health Direction congratulates all those who made this publication possible and encourages them to keep making contributions so as to enhance the capabilities of our professionals and technicians, as an essential improvement element to face challenges set by our times.

The Armed Forces National Health Director Gen. Guido Manini Ríos

Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

3


EDITORIAL

EDITORIAL Estimados lectores Con gran satisfacción nos reencontramos con Ustedes en este nuevo número de la Revista. El profundo agradecimiento a la comunidad de autores, cuyos artículos altamente competentes y siempre interesantes han sido fundamentales para el alto estándar de nuestra publicación, así como al equipo de trabajo que permite la edición. Continuamos en el camino . . . Recientemente se rehabilitó la Biblioteca Biomédica. Totalmente recompuesta su estructura edilicia y dotada de modernos gabinetes móviles, que pueden ser accionados por los lectores para mejorar y agilitar su búsqueda, ofreciendo un acogedor ambiente, apto para la investigación y la lectura, o el ocasional encuentro entre colegas. Partidarios del sistema “sírvase usted mismo”, el usuario puede buscar por sí, o mediante ayuda del personal especializado, el libro, la revista o el artículo que le interesa. Y si no está en el acervo de la Biblioteca Biomédica, se le buscará gracias a que está integrada en red con sus pares. Un sector destinado a la búsqueda informática está a disposición de los usuarios, pudiendo obtener copia de los artículos ubicados. Y como novedad . . . ! La Comisión de la Biblioteca está abocada a la adquisición de las publicaciones editadas por la ya clásica Oficina del Libro de nuestra Facultad de Medicina. El objetivo es poner en las manos de los usuarios la bibliografía médica nacional. Sin desmedro de mantener al día las suscripciones a las revistas sobre ciencias de la salud hasta ahora elegidas. Alertamos sobre la puesta al día de la importantísima obra Enciclopedia Médico Quirúrgica francesa, de la que se dispone en su totalidad y que ahora ha comenzado a actualizarse también en castellano para mayor comodidad de los lectores de habla hispana. El órgano de expresión en ciencias de la salud de la Dirección Técnica, la revista Salud Militar desde el año 2011 se encuentra incluida en el catálogo de LATINDEX, un sistema de información sobre revistas de investigación científica, técnico-profesional y de divulgación científica y cultural que se editan en los países de América Latina, el Caribe, España y Portugal. Para determinar nuestro ingreso a este catálogo se tomaron en cuenta ciertos criterios de calidad del contenido, características técnicas, determinados requisitos formales, y el uso por parte de la comunidad científica o impacto de la misma. Estos requisitos que ha cumplido la Revista Salud Militar nos permiten desarrollarnos dentro del concepto de libre acceso (Open Access) que se caracteriza por utilizar la red de Internet para que las bases de datos estén a disposición de quien las quiera utilizar. En todos los casos, el libre acceso no quiere decir que en las bases de datos “cabe de todo”, sino que también se realiza un proceso de selección, tanto o más riguroso, dependiendo de los objetivos que les dieron origen. El libre acceso es una corriente que actualmente ha venido “in crescendo” y está siendo permanentemente estimulada por las universidades y profesionales, que es donde se encuentran los principales usuarios de estas bases de datos. Finalmente, la Dirección Técnica, ha comenzado a recibir en custodia y previa selección, la biblioteca de los grandes médicos y profesionales de la salud que una vez formaron parte del plantel de nuestro Hospital Central. En el entendido que los anaqueles llenos de libros y revistas son también expresión de la personalidad de aquellos que honraron con su intelecto, su moral y su lealtad, el Hospital al que sirvieron día a día. Exhortamos a todos a mantener el grado de compromiso, lo que nos permitirá la continuidad de éste medio de difusión, así como optimizar la calidad del cuidado médico.

4


HOMENAJE

Tte.Cnel.(M) (R) JOSE GRUNBERG Ac. Prof. ex-Jefe del Departamento de Pediatría del Hospital Militar. Dirección Nacional de Sanidad de las FF.AA. Su

recepción al asumir como

Académico

de la

Academia Nacional de Medicina (Uruguay). En oportunidad de ingresar como Académico de Número, el 8 de marzo de 2012 fue presentado por el Ac. Roberto Quadrelli, un resumen de cuyas palabras insertamos aquí gracias a la amabilidad del colega y de la Dra. Elena Pichelli. A continuación, el Ac. Grunberg pronunció un discurso, cuyo interés va más allá de una mera nota de agradecimiento por la distinción recaída en su persona. Contiene esa pieza, importantes datos históricos sobre el desarrollo de la nefrología pediátrica en nuestro país, y su papel pionero en la extensión de sus conocimientos y resultados a la nefrología en general. Agradecemos al Ac. Grunberg, quien fuera el primer jefe del Departamento de Pediatría (1976-1984) que haya autorizado la publicación de su discurso.

Comité Editorial

PRESENTACIÓN POR EL AC. ROBERTO QUADRELLI

Fue becario del Gobierno Francés en el Servicio de Nefrología del

Señor Presidente de la Academia Nacional de Medicina

Hospital de Niños en Paris (Hospital Necker Enfants Malades), a

Ac. José Luis Peña

cargo en aquel entonces del Profesor Pierre Royer (1966).

Señores Académicos

Desempeñó todos los cargos docentes y asistenciales del escalafón

Señoras y Señores

universitario: Practicante externo, Ayudante de Clase de Fisiología,

La Academia Nacional de Medicina nos ha conferido el honor y con ello una inmensa alegría, de presentar a Uds. en este acto de iniciación Académica a un nuevo integrante: el Académico José Grunberg. En un currículum vitae abreviado podemos destacar : Recibió su título de médico el 4 de setiembre de 1959 en la Facultad de Medicina de la Universidad de la República. Su título de Especialista en Pediatría en abril de 1964 y de Especialista en Nefrología en diciembre de 1982, estos últimos otorgados por la Escuela de Graduados de la misma Facultad de Medicina.

Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

Practicante Interno, Jefe de Clínica Pediátrica y Asistente de Clínica Pediátrica. Todos puestos de trabajo obtenidos por concurso de oposición y méritos. Fue Profesor Agregado Titular de Medicina Infantil (1978), Profesor Director Titular del Departamento de Medicina (1982), Profesor Director de Clínica Pediátrica (1983-1985) y Encargado Titular de la Unidad de Nefrología del Hospital Pereira Rossell (1986). Fuera del ámbito universitario fue Jefe del Departamento de Pediatría del Hospital Central de las Fuerzas Armadas por un período de 9 años (1976-1985) sucediendo al Prof. Carlos Escande.

5


Publicación de la DNSFFAA

Gran Premio Nacional de Medicina 1979 de la Academia Nacional

contribuir a la sociedad en la difícil tarea de lograr un mundo más

de Medicina por el trabajo “Las dificultades de acceso a los servicios

justo, con acceso universal y equitativo a los aportes del progreso

de prestación de salud”.

científico y tecnológico. En realidad somos fruto de la educación de

Segundo Premio en el Gran Premio Nacional de Medicina de 1987 por el trabajo “Diálisis peritoneal continua ambulatoria en niños y adolescentes”. Fue Secretario General de la Asociación Latinoamericana de Nefrología Pediátrica por dos períodos consecutivos, abarcando un lapso de cuatro años, y en representación de ésta Asociación fue Consejero de la Asociación Internacional de Nefrología Pediátrica

aquellos que tanto nos aportaron, y aportan, en el aula, el Maestro, el Profesor, pero también, de quienes nos enseñan con su vida, en la informalidad de sus reflexiones y enseñanzas, los amigos, colaboradores, familias, pacientes, y contertulios de ámbitos varios como el que os relato a continuación. El Ac. Celso Silva, me autorizó a relatar una enseñanza que me dio su padre, Don Joaquin. Ciego desde niño por un accidente de pesca con granadas, frecuente en España, fue pianista, afinador de pianos de nivel internacional. Me

por un período de seis años.

insistía en la importancia de estudiar, de acceder al conocimiento.

En esta línea del accionar, se le tributó un homenaje “En

como el que no ve”. Me contestó enfáticamente ¡“mucho peor, yo sé

reconocimiento a su contribución pionera en el campo de la Diálisis Peritoneal en la América Latina”, organizado por el Capítulo Latino Americano de la Sociedad Internacional de la Diálisis Peritoneal,

En la conversación “se me deslizó” un exabrupto: “el que no sabe es lo que le digo”! Recibí una gran lección de vida. Sepan disculpar que mi exposición será basada en mi experiencia

durante el Congreso en Foz de Iguazú en julio del 2009.

personal, similar en sus desafíos, logros y frustraciones, a la de mis

No enseñó sólo medicina sino también otros valores, entre ellos,

contemporánea, es el tsunami científico tecnológico, su aplicación a

el respeto por los pacientes; no realizaba distinción alguna en la prioridad y atención desde la cama, la sala o la medicación a administrar, su actitud perfeccionista lo llevó a implantar en nuestro medio la diálisis peritoneal en pacientes pediátricos con insuficiencia

colegas de generación. Lo más destacado de nuestra medicina la práctica médica, que cambió, nuestra vida personal y profesional, la de nuestras familias, y la de los pacientes y sus familias. Charlotte, mi señora, con su historia de resiliencia y creatividad

renal crónica, técnica que luego se derivó a los pacientes adultos.

para sobrevivir con su familia los riesgos inimaginables, de los años

Instaló el 2do. Centro de Tratamiento Intensivo Pediátrico en el País

para sustentar mi carrera profesional. Con su visión de ejecutiva y

ubicado en el Hospital Militar. Y creó el Primer programa de diálisis peritoneal crónica en Uruguay en l983, con posterior aprobación por parte del Fondo Nacional de Recursos, como IMAE (Servicio de

de la segunda guerra mundial, constituyó un apoyo invalorable educadora me ayudó siempre a pensar por sistemas y centrarme en la calidad como criterio de éxito de los proyectos.

Nefrología de Niños y Adolescentes – SENNIAD), 1987.

Aún practicante de medicina, formamos una familia, ya me instaba

Académico Grunberg, la Academia Nacional de Medicina Uruguaya

conocer otros horizontes y culturas.

lo recibe a Ud. con el mayor de los entusiasmos. DISCURSO DEL AC. JOSÉ GRUNBERG Srs. Académicos, colegas, colaboradores, familiares, pacientes y

a una pasantía familiar en Paris, a estudiar, a especializarme y, a

El Maestro y amigo Ramón Guerra, una persona decisiva en mi vida científica, me relacionó con el Prof. Pierre Royer, del Hôpital Enfants Malades.

amigos:

Llegamos con un hijo de cinco años, a un gélido Paris en enero de

Es un honor mi incorporación a la Academia Nacional de Medicina.

1963. En el hospital puse en acción “mi” francés; mera ilusión. Los

Agradezco a los Académicos Jose Luís Peña y Roberto Quadrelli,

colegas destinatarios de mi dialéctica, dudaban cual era el idioma

por sus palabras, y a Roberto por haber impulsado mi membresía

que hablaba.

como Miembro Titular.

Comprobé, estupefacto, que el famoso servicio de Pierre Royer era

Esta distinción, amerita una reflexión inicial. Es una distinción a una

pobre en recursos materiales, con ostensible precariedad edilicia.

persona, que trata de entender al complejo mundo que habitamos

El equipamiento tecnológico, era muy inferior al que disponíamos

en su incesante y dinámico cambio, valerse de la metodología

en Montevideo. Un ejemplo; carecían de laboratorio con micro

científica aplicada a nuestra propia experiencia personal,

métodos. ¡En Montevideo estudiábamos el equilibrio ácido base en

comunicar los resultados, exponerlo a juicio de nuestros pares y

una gota de sangre, en Paris requerían 10 ml.! Reconocí la pujanza

6


Tte.Cnel.(M) (R) JOSE GRUNBERG

y visión de Ramón Guerra en la introducción de la tecnología de

ciencia en cualquier idioma es un aporte de valor universal. Pero,

punta a nuestro medio, con un colaborador, Sarandi Bidegain, que

para participar en el mundo científico y tecnológico, el inglés es una

llevaba ideas y tecnología a la práctica corriente, inolvidable por su

herramienta básica”.

generosidad y entrega.

El acto médico, la consulta médica, las enfermedades agudas, las

El microscopio de la patóloga, la Dra. Renée Habib, que revolucionó

crónicas para las cuales teníamos mínimos recursos, (la cortisona

la taxonomía internacional de la anatomía patología renal moderna,

se anunciaba como una novedad para el futuro), era para lo que

no era diferente del nuestro.

habíamos estudiado. El progreso científico tecnológico, generó una

Mas allá de lo que aprendí de la nefrología pediátrica en Servicio de Pierre Royer, fui testigo y alumno del desarrollo de un modelo de generación de conocimiento, de la motivación por la investigación y

nueva medicina, nuevos pacientes, inéditos, cuyas vidas dependen en el largo plazo de tecnologías complejas, de las destrezas del equipo de salud en la aplicación práctica de conocimientos.

la innovación, del valor del “full time” geográfico y de la dinámica y

La diálisis crónica es un arquetipo, de la nueva medicina, una

organización del trabajo en equipo.

oportunidad de vida para aquellos que estaban condenados a

La estadía en Paris tuvo enseñanzas no vinculadas con el objetivo principal, la nefrología pediátrica. Ratifiqué que las limitaciones de los recursos materiales, no son un impedimento para el desarrollo de la medicina de alta calidad, tanto en la asistencia como en la investigación médica. El determinante de nuestro destino científico y personal, son los proyectos, nuestra organización, la atmósfera y actitud proclive a la innovación y creatividad, la integración de equipos con nuevos protagonistas y los tradicionales con funciones que han cambiado en importancia e impacto. El equipo de salud, vive un cambio dramático, en la integración de equipos. Ingenieros, informáticos, estadígrafos, especialistas en logística, son los nuevos “inmigrantes”

acompañar con la suya la muerte renal. Introdujimos al Uruguay la diálisis peritoneal crónica pediátrica en la década de 1980. Pocos años después nos asociamos con colegas de adultos, los Drs. Nelson Caporale y Daniel Pérez, creando el primer servicio en el país de diálisis peritoneal ambulatoria crónica, integral, de niños y adultos. En estas casi tres décadas de convivencia aprendimos mucho recíprocamente. La diálisis peritoneal crónica es una alternativa especialmente importante a los niños, cuyas venas y arterias “finitas” y frágiles, de difícil acceso, son un capital de vital importancia fácilmente agotable, que limita la eficiencia de hemodiálisis como recurso de sustitución de la función.

al equipo. Simultáneamente se ha redimensionado la importancia

En el año 1983, un niño en sus primeros meses de vida,“el Beto”,

de la telefonista y de los receptores de consultas telefónicas, la

fue nuestro primer paciente. Sus padres que nos honran con su

secretaría, el cadete que traslada al domicilio del paciente los

presencia en este evento, nos enseñaron mucho. Aprendimos

insumos de diálisis.

de ellos, su destreza para el manejo de la diálisis domiciliaria, de

En su concepción el Fondo Nacional de Recursos (FNR), es un ejemplo democratizador, creativo e innovador, condicionando el acceso universal y equitativo a la medicina altamente especializada, compleja en tecnología y recursos humanos. El FNR estimuló e impulsó no solo asistencia de alta calidad sino permitió la investigación, respetada y admirada internacionalmente. El Fondo es un precursor del Plan Ceibal de la medicina, llevar a la realidad lo aparentemente imposible. Otra sorpresa me deparaba el servicio, una tarde plomiza y gris de intensa nevada, escenario acorde con mi estado de ánimo, la secretaria me anunció, “el Prof. Royer lo espera para una entrevista personal!” Así comenzó: “Dos noticias Monsieur Grünberg. Una buena, su francés ya se entiende o mejor dicho se intuye lo que quiere decir. La otra no tan buena. Tiene que aprender inglés. La

Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

su resiliencia ante la adversidad y la importancia decisiva de la armonía de la dinámica familiar. Su casa, fue el primer ámbito de diálisis peritoneal continua domiciliaria ambulatoria en el Uruguay. En esta nueva medicina, el hogar, aún en pequeños y lejanos poblados rurales, se adapta para incorporar aparatos de diálisis con electrónica sofisticada, que la manejan los familiares, el paciente o sus familiares. El cuidado en el largo plazo es imprevisible

en duración y

requerimientos, para afrontar la nueva epidemiología y demografía, la longevidad y la enfermedad crónica. El proceso del cuidado continuo y prolongado, involucra altos riesgos de fatiga, el “burnout”, ocasionalmente la depresión de los cuidadores. Las personas involucradas en el cuidado, se confrontan con dilemas morales y prácticos secundarios, a incompatibilidades entre el tiempo y energía que le insume el cuidado, con las necesidades de satisfacer

7


Publicación de la DNSFFAA

sus obligaciones familiares y personales y, con sus propios avatares

Es de recibo el agradecimiento por el invalorable apoyo que me

de salud, laborales y otras contingencias.

dieron, mis padres, que vinieron desde Galicia, y encontraron

La complejidad del cuidado a personas con distintos grados de dependencia de la tecnología y del entorno impulsa una nueva ciencia “La Ciencia del Cuidado”. Una ciencia orientada

en Tacuarembó el sueño americano. Admiración por su tesón y perseverancia para que su pobreza material no fuera también espiritual y del conocimiento de sus hijos.

a la búsqueda de respuestas racionales, accesibles, factibles,

El Prof. Dimitrios Oreopoulos, de Toronto Canadá, mi mentor en las

imaginativas, eficientes, que tomen en consideración el complejo

últimas publicaciones.

sistema de interdependencia entre cuidados y cuidadores. En investigaciones de nuestro equipo, recientemente publicadas (“Una perspectiva de aspectos similares en la atención de personas en las edades extremas de la vida. Propuestas de acciones integradas de personal de servicios pediátricos y geriátricos” Can. Pediatr., 2012,34:7-13) hemos comprobado diferencias marcadas en la funcionalidad y eficiencia del cuidado en niños y en adultos. El niño que requiere cuidado en el largo plazo, hijos de padres jóvenes, tienen dificultades mayores para afrontar el desafío del cuidado. La consecuencia más dramática es el abandono del padre, dejando a la madre con todas las responsabilidades de sostén familiar y de cuidado del niño. El cuidado del adulto, difiere sustancialmente con el del niño. Ha tenido el tiempo en su vida de mantener y organizar un entorno familiar resiliente, adecuado al cuidado, además de la posibilidad de auto cuidado. El cuidado recíproco en el que los adultos ejercen simultáneamente los roles de cuidador y cuidado es un factor estabilizador y gratificante. Los familiares del equipo de salud en su totalidad, comparten nuestros logros pero también las frustraciones; las reconocen

El Prof. Dr. Michael Freundlich, de La Universidad de Miami, quien nos enseñó a navegar en las oscuridades de la cavidad peritoneal. El Maestro Ac. Carlos Gianantonio, de Argentina, amigo entrañable, que alertó al mundo que estaba ante un riesgo, el síndrome hemolítico urémico. El Maestro Ac. Gustavo Gordillo de México. Especial reconocimiento a los nefrólogos de adultos, Profesores y Drs. Dante Petruccelli, Nelson Mazzuchi, Juan Fernández Cean, Sergio Orihuela, Lilian Curi, Nelson Dibello, que nos ayudaron en tiempos de crisis y, en la transición de nuestros niños ya adultos a vuestros servicios . La Enfermera Yolanda Farias que me acompañó durante los primeros cuarenta años de mi carrera, A los Profesores Julio R. Marcos y José Ma. Portillo, que desde el Hospital Pedro Visca dieron impulso a las especialidades pediátricas. Al Dr. Jorge Pouso, que me ayudó a utilizar rigurosamente la estadística en nuestro trabajo de investigación.

en nuestra actitud, en la abrumadora comunicación telefónica

Al Dr. Alejandro Nogueira que nos enseñó la interdependencia entre

tradicional, o en la moderna, inalámbrica, con los pacientes. El

la nefrología y la urología pediátrica.

escenario y el drama de la nueva medicina se expanden al hogar del paciente, pero también la del equipo de salud. El reconocimiento a mi señora e hijo, extensivo a las familias de los integrantes del equipo de salud en estos tiempos de muchas luces, también de muchas sombras. La

medicina moderna, de cambios vertiginosos navega en

estructuras burocráticas obsoletas, perimidas, ancladas en la rutina, lo que el ingenio llama el “palo en la rueda” o” la máquina de frenar”, ambos extraordinariamente eficientes. Estimo como una misión abatir el absurdo de las barreras burocráticas. Al inicio, los trámites para la aceptación burocrática de la diálisis peritoneal, fueron un desafío mayor aún que atender a nuestros pacientes.

8

A las nurses Gabriela Hekimian y Mariela Vieira. A la Trabajadora Social, Carmen Amaral, a la Psic Elena González cuya dedicación y excelencia profesional, son un pilar de nuestro trabajo. A mis alumnos, que en realidad fueron docentes, de los cursos para médicos del interior del país, que iniciamos en el años 1968, Drs. Vignolo de Artigas, Oscar Mourelle de Durazno, Riva de Florida, Stagno y Francolino de Paysandú, Graña de Rocha y muchos más. Ningún hombre libre está eximido de la expectativa de una recompensa al trabajo, a la labor que estima llevada a término. Hay muchos tipos de recompensa, dicen que Bertold Brecht recibió en 1928 un automóvil a cambio de un poema. Mi infancia y adolescencia transcurrieron en un baluarte de poetas, Tacuarembó. Escribí poemas pero, no solo no hubo coche, tampoco lectores. He recibido


Tte.Cnel.(M) (R) JOSE GRUNBERG

en cambio una recompensa muy valiosa, mi familia, Charlotte, Jorge

También tengo una descendencia nefrológica, Cristina Verocay,

y Carolina, que me han apoyado, y soportado en los días soleados,

Anabella Rebori, Elena Pichelli, Virginia Ramela y Mary Velasco.

pero también en los tornados en esta aventura de incorporarme a la

No puedo eludir la vanidad, compruebo semanalmente que ya

nueva medicina de pocos logros y muchas frustraciones, en la difícil

comienzan a tener su propia descendencia nefrológica, y que me

migración hacia los nuevos tiempos tecnológicos. No sólo no he

han superado en los conocimientos. Pero, mi autoestima se rebeló,

tenido cien años de soledad, no tuve ninguno, nunca me sentí solo.

auto indulgente, postulé la hipótesis de que el grupo femenino,

A la edad de mis años disfruto de tres nietos biológicos, Victoria,

con mi única excepción, tiene la habilidad de mantener varias

Florencia con quienes compartimos sus avatares de la adolescencia

conversaciones simultáneas, hablan todas al mismo tiempo de

y Matías, mi compañero de muchas tardes, que supo soportar,

tópicos diferentes. Sería la razón de por qué quedaba marginado de

estoicamente la disminución cuantitativa de la logística alimentaria

la discusión. Pedí una versión de lo discutido en formato adecuado

de su menú habitual. A su pregunta reiterada, recién ayer volvió a la

para entenderlo.

calma, éste discurso había terminado.

Mi hipótesis era falsa, ratifiqué: me habían superado ampliamente en conocimientos.

Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

9


ARTÍCULO ORIGINAL 99m

Tc-Tocilizumab un nuevo agente de imagen molecular en Mieloma Múltiple

E. Gutiérrez a, X.Camacho a, V. Calzada a, M. Fernández a, M.F. García a, W. Porcal c, N. Oddone d, M. Moreno e, J. Benech d, J A. Chabalgoity e, A. Pandiellaf, E. Riva b, P. Cabral a. a) Departamento de Radiofarmacia, Centro de Investigaciones Nucleares, Facultad de Ciencias, Universidad de la República, Montevideo, Uruguay. b) Clínica Hematológica, Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina, Montevideo, Uruguay. c) Grupo de Química Medicinal, Laboratorio de Química Orgánica, Facultad de Ciencias-Facultad de Química, Universidad de la República, Montevideo, Uruguay. d) Señalización celular y nanobiología, Instituto de Investigaciones Biológicas Clemente Estable, Montevideo, Uruguay e) Biotecnología, Instituto de Higiene, Facultad de Medicina, Montevideo, Uruguay. f) Centro de Investigación del Cáncer-Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer, CSIC-USAL, Salamanca, España.

Resumen

La interleucina 6 (IL-6) es una molécula clave en la patogénesis del Mieloma Múltiple (MM). La sobre-expresión de su receptor, IL6R, en las células de MM se puede utilizar como blanco para el desarrollo de potenciales agentes moleculares para su diagnóstico. El Tocilizumab (Actemra®) es un anticuerpo monoclonal contra IL6R. El objetivo de este trabajo es el desarrollo y evaluación, a través de distintos métodos químicos y biológicos, la marcación de 99mTc-Tocilizumab utilizando dos agente quelantes, Succidinimyl-hidrazinonicotinamida (HYNIC) y tricarbonilo. En primer lugar se derivatizó el Tocilizumab (Roche) con HYNIC y se marcó utilizando 99mTc/tricina/Sn2Cl a temperatura ambiente. La marcación del anticuerpo con [99mTc(CO)3(OH2)3]+ se llevó a cabo incubando 45 min a 37ºC. La pureza radioquímica (PQR) fue evaluada por ITLC-SG y HPLC. Se realizaron estudios in-vitro de unión y competencia con células de MM U266 hasta 120 minutos. Se obtuvieron imágenes fluorescentes y por microscopía de fuerza atómica de las células U266. Se realizaron estudios in-vivo en ratones CD1 normales (n=3). Se observó una PRQ mayor a 90% con ambos quelantes utilizados, siendo estable y sin mostrar transquelación significativa al menos durante 24 hs. La microscopía confocal mostró la capacidad del Tocilizumab-FITC para reconocer IL6R en las células U266. Los experimentos in-vitro de unión y desplazamiento confirman la especificidad de reconocimiento del

99m

Tc-Tocilizumab

por IL6R. Los estudios de biodistribución mostraron absorción hepática y eliminación renal principalmente. De los resultados obtenidos se concluyó que ambos marcados del Tocilizumab con 99mTco4-, vía HYNIC y vía tricarbonilo, podrían ser potenciales agentes de imagen para el diagnóstico de Mieloma Múltiple. Palabras claves:

MIELOMA MÚLTIPLE TOCILIZUMAB; IL-6 RECL; IL-6 FAMILY CYTOKINE TRICARBONILO HYNIC

INTRODUCCIÓN El Mieloma Múltiple (MM) es una neoplasia de la línea linfoide B que se caracteriza por la proliferación clonal

de todas las neoplasias malignas hematológicas en los caucásicos y el 20% en los afroamericanos (2,3), el 1% de los tumores malignos.

de células plasmáticas malignas en la médula ósea y

Una de las principales moléculas involucradas en la

se asocia con presencia de componente monoclonal

patogenia del MM es la interleucina 6 (IL-6). Esta es

o proteína M en sangre y/o suero (1). Representa la

un polipéptido perteneciente a la clase de las citocinas

segunda neoplasia hematológica en frecuencia, el 10%

helicoidales, secretada por un amplio rango de células.

Recibido: Junio 2012 Aceptado: Agosto 2012

10


99m

Tc-Tocilizumab un nuevo agente de imagen molecular en Mieloma Múltiple

Posee actividad antiinflamatoria y proinflamatoria,

El HYNIC se ha empleado para el marcado de Ac

además

monoclonales con

es

capaz

de

estimular

la

producción

99m

Tc así como para de proteínas,

hipofisaria de ACTH. Interviene en la producción de

pequeñas biomoléculas, liposomas y péptidos. Entre

inmunoglobulinas, en la diferenciación de linfocitos B,

las ventajas de utilizarlo como BFC se encuentra su alta

activa linfocitos T citotóxicos, las células plasmáticas,

eficiencia de marcado y las altas actividades específicas

modula la hematopoyesis y es la responsable junto

obtenidas. Debido a que el HYNIC sólo ocupa uno de

con la IL-1, de la síntesis de proteínas de fase aguda

los dos sitios de coordinación, es necesario para la total

en el hígado, siendo uno de los mediadores más

complejación del Tc, utilizar un coligando como la tricina.

importantes de la fiebre y de la respuesta de fase

La conjugación se produce entre el HYNIC y el grupo

aguda (4-6). La desregulación de su producción causa

amino épsilon de los residuos de lisina de las proteínas,

diferentes situaciones patológicas, como enfermedades

dando así un conjugado HYNIC-proteína. Finalmente se

autoinmunes, inflamatorias, y linfoproliferativas. Se ha

obtiene un conjugado coordinado por dos moléculas de

demostrado que la IL-6 está implicada en enfermedades

Tricina y por el átomo N-terminal del grupo hidracina del

tales como artritis reumatoide (RA), enfermedad de

HYNIC que posteriormente es marcado con

Castleman, artritis idiopática juvenil (AIJ), y enfermedad

17)

de Crohn (7). La IL-6 también se ha identificado como un factor crucial para el crecimiento, supervivencia y proliferación de las células de MM, tanto in-vivo como in-vitro. (4,8,9)

99m

Tc. (14-

Por otro lado la síntesis de rutina de compuestos organometálicos acuosos de iones [99mTc(CO)3(H2O)3]+, se realiza directamente a partir de [99mTcO4]- en solución de NaCl 0,9% bajo atmósfera de CO. La posterior

Se sabe que los anticuerpos anti-IL6 bloquean el

sustitución de los ligandos lábiles de agua por un ligando

crecimiento in-vitro de células en plasma y la proliferación

bifuncional conectable a las biomoléculas permite la

tumoral, en líneas celulares de mieloma y en pacientes

introducción del complejo carbonilíco. Se ha visto que

tratados con estos anticuerpos (10). El Tocilizumab

utilizando este ligando se obtiene altas actividades

(TCZ) es un anticuerpo monoclonal humanizado de

específicas y complejos muy estables (18,19).

la clase de IgG1, producido por tecnología del ADN recombinante. Esta dirigido contra el receptor tanto soluble (IL-6s), como de membrana (IL-6m), de la IL-6 bloqueando la señalización mediada por estos (11-13).

El objetivo del presente trabajo es el desarrollo de la marcación y evaluación radioquímica y biológica del Tocilizumab con TCZ con

99m

99m

Tc. La posibilidad de marcar el

Tc permitiría determinar la topografía en

Actualmente al menos el 80% de los radiofármacos

donde se observa un aumento de la expresión de IL-

utilizados en Medicina Nuclear para diagnóstico son

6, con la consecuente posibilidad que esté asociado

compuestos marcados con Tecnecio 99 metaestable

a un proceso infeccioso u neoplásico. De esta forma

(

Tc). Su elección para su uso en Medicina se basa

se podría emplear como un potencial agente imagen

en las características fisicoquímicas del mismo, como

molecular para evaluar localización y extensión de la

su tiempo de vida media (T1/2) de 6.04 hs, su modo

lesión, así como para el seguimiento de pacientes con

de decaimiento por transición isomérica y una emisión

Mieloma Múltiple.

99m

de radiación gamma de 140 keV de energías (14). El mismo es fácilmente obtenido a partir de generadores 99

Mo-99mTc en una forma estéril, apirógeno y libre de

portador (9,10). Existen varias estrategias de marcación de péptidos y proteínas con

99m

Tc. Para el desarrollo de este

trabajo se realizará la marcado a través de distintos agentes quelantes bifuncionales (BFC), utilizando el Succidinimyl-hidrazinonicotinamida (HYNIC) y el compuesto organometálico [(CO)3(H2O)3]+ (CO3). Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

METODOLOGÍA

Derivatización, con 99mTc

marcación y controles de calidad

HYNIC-TCZ

Tocilizumab (Actemra®) 20 mg/mL producido por Genentech, Inc., fue proporcionado por Laboratorios Roche. La reacción de conjugación se inició por adición de 33 µL de NaHCO3 1M a 0.067 µmol de TCZ. Luego se añadió 0.33 µmol de Suc-HYNIC en 7.1 μL DMSO (J. T. Baker). La mezcla se incubó a 18 – 25 ºC por 30 11


Publicación de la DNSFFAA

minutos en oscuridad, pH 8. El conjugado se purificó,

hirviendo durante 20 minutos. Después de enfriar a

para separar el HYNIC libre, por cromatografía de

temperatura ambiente la solución se ajusta a pH 7,0

exclusión molecular utilizando una columna Sephadex

con HCl 0,2 N. Para el marcado se agregan 74 MBq de

G-25 (SEC) (PD-10, Amersham Biosciences). Se realizó

[99mTc(CO)3(OH2)3]+ a 1 mg de TCZ, se incubó la mezcla

MALDI-TOF/TOF 4800 (Abi Sciex) para determinar la

en solución a temperatura ambiente durante 40 minutos

relación de conjugación de HYNIC con el TCZ.

a 37 ° C.

Para lograr óptimas condiciones de marcado, se disolvió

En este caso la PRQ fue evaluada igualmente por SEC

44.6 µmol de tricina (N-[Tris(hidroximethil)-metiyl]glicina,

y HPLC. Se utilizó el sistemas cromatográfico ITLC-SG y

Sigma) en 0.8 mL de agua, se ajustó el pH a 4.5 - 5 con

NaCl 0,9 % (Rf=0, [99mTc(CO)3-TCZ], Rf=1, [99mTc(CO)3)]

0,05 mL de HCl 2.0 M (solución A). En un segundo vial

como fases estacionarias y móviles respectivamente.

se disolvió 44.3 µmols de SnCl2.2H2O (J. T. Baker) en

Las condiciones de medida y de HPLC utilizadas fueron

0.5 mL HCl 2.0 M y 0.05 mL de esta solución se adicionó

las mismas que para el marcado vía HYNIC.

al vial de tricina. Finalmente se ajustó el volumen a 10 mL con solución NaCl 0,9 % (solución B). 25 μL de la solución B se adicionó a 0.067 µmol de HYNICtocilizumab, e inmediatamente se adicionó Na99mTcO4 (Generador TecnoNuclear

99

Mo-99mTc), no más de 1

mL. La mezcla se incubó a temperatura ambiente (2025 °C) durante 30 minutos.

cromatografía de exclusión molecular (SEC). Se utilizaron sistemas cromatrográficos ITLC-SG (Pall Corporation) y NaCl 0,9 % ([Rf=0, 99m

99m

Tc-tricina y

TcO2.H2O y

99m

99m

Tc-

TcO4-]); ITLC-SG

embebido en albúmina de suero bovino (BSA, SigmaAldrich) y EtOH:NH3:H2O (2:1:5) ([Rf=0, [Rf=1

99m

Tc-tricina,

99m

TcO4- y

99m

99m

TcO2.H2O],

Tc-HYNIC-TCZ]), y

papel Whatman Nº1 (Whatman International Ltd) y MEK ([Rf=0, [Rf=1,

99m

TcO2.H2O,

99m

Para estudiar la estabilidad de los radiomarcados se realizaron estudios in-vitro desafiando la transquelación del

99m

Tc a distintas condiciones. Para ambos casos

los estudios fueron analizados por HPLC, con las condiciones mencionadas anteriormente, a 1, 4 y 24 H.

La pureza radioquímica (PRQ) fue evaluada utilizando

HYNIC-TCZ], [Rf=1,

Estudios de estabilidad in-vitro

Tc-tricina y

99m

Tc-HYNIC-TCZ],

Para el conjugado

99m

Tc-HYNIC-TCZ se estudió la

estabilidad en solución de NaCl 0.9 %, suero fetal bovino (SFB), PBS y L-Cisteína a dos concentraciones diferentes, 0.1 y 1 mM a 37 ºC. Para el radiomarcado 99m

Tc(CO)3-TCZ se realizó una comparación de la

estabilidad en solución NaCl 0.9 % a 25 y 37ºC. También se analizó la estabilidad en SFB a 37ºC.

Caracterización farmacológica en ratones normales Balb/C.

TcO4-]) como fases estacionarias y móviles

Todos los protocolos de trabajo utilizados con ratones

respectivamente. Los niveles de actividad se midieron

fueron sometidos previamente a aprobación por el

luego de la incubación en un contador de centelleo

Comité Nacional de Experimentación Nacional (CHEA,

sólido Capintec CRC7 con detector de cristal “3x3” de

Uruguay). Se utilizaron ratones Balb/C normales de seis

NaI(Tl) asociado a un analizador multicanal ORTEC.

semanas (n = 3 por grupo), los cuales fueron inyectados

99m

También se evaluó la PRQ por HPLC (Agilent 1200, Agilent Technologies, Italia) utilizando una columna Protein-Pak SEC, 300 Å, µm, 7.5mm X 300 mm, 10K-500K (Waters Corporation), modo isocrático, con buffer fosfato 0,1 M, pH 7,0, flujo 1ml/min, equipado con detectores UV y NaI (TI).

Marcación con 99mTc

99m

TCZ

a través de

(CO)3

TcO4- al kit de Isolink TM

(Mallincrodt, USA).Se calentó en baño de agua 12

99m

Tc-TCZ, para ambos agentes quelantes. Los animales

fueron sacrificados por dislocación cervical después de las 4, 16 y 24 h de inyección para el radiomarcado 99m

Tc-HYNIC-TCZ y a 1, 4 y 24 hs para el radiomarcado

99m

Tc-(CO)3-TCZ. Se seleccionaron los tejidos: corazón,

hígado, pulmones, bazo, tiroides, riñones, músculos,

y controles de calidad de

Se adicionó 1 ml de

por la vena de la cola con aproximadamente 1,8 MBq de

huesos, estómago, tracto intestinal (TI) y vejiga). Se enjuagó la sangre residual y se midió su actividad en un detector de NaI (Tl). La orina y la sangre, también se recogieron y se midió su actividad. Se expresó la


99m

Tc-Tocilizumab un nuevo agente de imagen molecular en Mieloma Múltiple

captación como porcentaje de dosis inyectada (% DI) y

a 3000g, el sobrenadante es aspirado y el pellet

dosis inyectada por gramo de tejido (% DI/g).

conteniendo las células es lavado dos veces con PBS 0,5 M. Cada ensayo se llevó a cabo por triplicado.

Imágenes de Microscopía Confocal

Finalmente se midieron todas las muestras juntas por

Esta técnica se utilizó para observar la unión del TCZ

detección gamma al finalizar el ensayo en el contador

a los antígenos de la membrana plasmática de células

PICKER COMPAC 120 CPM.

U266. Para obtener imágenes de fluorescencia se

Análisis Estadístico

realizó primero la conjugación FITC-Tocilizumab y luego se analiza en el microscopio de florescencia.

Los resultados se expresaron como media ± error estándar. El análisis estadístico se realizó mediante la

Estudios In-vitro de unión celular

prueba no apareada t. Fue considerado significativo un

Los estudios de unión se llevaron a cabo utilizando la línea celular de MM U266 (ATCC) que sobre-expresan el receptor de IL-6. Las células fueron cultivadas en medio de cultivo PBS (7.4) durante dos semanas. El número de células se determinó por citometría de flujo, 1x106 células/ml de medio de cultivo se fraccionaron de a 1ml. Luego se adicionan 20 µl de radiomarcado (1 µCi/ tubo) y se incubaron a 37 ºC durante 30, 60 y 120.

valor de p ≤ 0,05. RESULTADOS Derivatización, marcación y controles de calidad HYNIC-TCZ con 99mTc Suc-HYNIC fue conjugado con TCZ a temperatura ambiente por 30 min. Se utilizó una columna PD10 para separar el HYNIC-TCZ conjugado del HYNIC libre. Más del 90% de la cantidad inicial de anticuerpo fue

Paralelamente se realizó un ensayo de desplazamiento

recuperado según lo que se monitoreo por absorbancia

para poder determinar la unión específica del TCZ a

UV a 280 nm usando un coeficiente de extinción molar

los antígenos, IL-6R, expresados en la membrana de

de 1.4.

las células. Dicho ensayo se llevo a cabo incubando conjuntamente durante 120 minutos 1x106 células/ml con 1 ml (20 µg/ml) de TCZ no marcado y con 20 µl de radiomarcado a una concentración final de 55 nM.

La relación m/z para el HYNIC-TCZ (MH+)2+ fue de 148.590 y para el TCZ (M+) fue de 147.626. Con las masas obtenidas por MALDI-TOF y usando como referencia la masa de HYNIC, se determinó que están

Una vez transcurridos los tiempos de incubación, las

unidos, un promedio de cuatro moléculas HYNIC por

células fueron centrifugadas tres veces por 3 minutos

molécula de anticuerpo (Figura 1A y 1B).

Figura 1. A. Espectrometría de masa MALDI-TOF de Tocilizumab, se observa el pico correspondiente al anticuerpo a los 147.626 Da. B. MALDI-TOF de HYNIC-Tocilizumab, se observa el pico correspondiente al conjugado a los 148.590 Da.

Las condiciones óptimas de marcado de HYNIC-TCZ fueron determinados examinando diferentes concentraciones de tricina y SnCl2.2H2O en la reacción de marcado. La eficiencia de marcado de anticuerpo obtenido fue de 92.0 ± 4 % con una relación de radio molar de tricina/SnCl2 9:10. El rendimiento de marcado fue confirmado por SEC y HPLC. El 99m

Tc-HYNIC-TCZ se eluyó a 3 – 4 mL y el 99mTcO4- y 99mTc-Tricine libre a 7 – 8 mL en una columna PD-10 con solución

salina. Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

13


Publicación de la DNSFFAA

La caracterización por HPLC mostrada como tiempo

HYNIC y tricina libre mostrando Rut de 13,15, 7,17

de retención (Rt) para el Tocilizumab sin marcar fue

y 12,38 min, respectivamente. Por tanto los picos

de 7.73 min determinado por detección UV (Figura 2).

observados corresponden a tricina y

A su vez se determinó el Rt para

Tc-HYNIC-TCZ,

determinada por el área del pico correspondiente

el cual fue de 7,83 min, tanto por detección UV como

al conjugado marcado fue de 92%, repitiéndose el

gamma (Figura 3A y 3B). Se observaron además, en

porcentaje de PRQ obtenido mediante SEC.

99m

el espectro gamma, pequeños picos con Rt 11,85 y 13,18 min. A fin de determinar las identidades de estos picos se realizaron controles de

99m

TcO4-, TCZ-

99m

TcO4-. La PRQ

Posteriormente el marcado se purificó y se obtuvo un único pico con un Rt de 7,85.

Figura 2. Espectro UV obtenido por HPLC para el Tocilizumab sin marcar, Rt = 7.73 min.

Figura 3A y 3B. En la fig 3A - Espectro UV obtenido por HPLC de 99mTc-HYNIC-TCZ Rt = 7.83 min. En la fig 3B - Espectro gamma obtenido por HPLC de de 99mTc-HYNICTCZ, Rt = 7.83 min. También se observan pequeños picos con Rt = 11.85 y 13.18 min, correspondientes a tricina y de 99mTcO4- sin conjugar

Marcación y controles de calidad de TCZ con 99mTc(CO)3 La eficiencia de marcado del anticuerpo fue determinada por SEC y HPLC. La PRQ obtenido por SEC fue de 95 ± 5 %. La caracterización por HPLC mostrada como tiempo de retención para el

99m

Tc(CO)3-TCZ fue de 7,93 min, en el

espectro UV y gamma (Figura 4A y 4B). Para este marcado se realizó control de [99mTc(CO)3]+ mostrando un Rt de 12,38. (Figura 5)

14


99m

Tc-Tocilizumab un nuevo agente de imagen molecular en Mieloma Múltiple

Figura 4A y 4B. Espectro UV y gamma respectivamente obtenido por HPLC de 99mTc-(CO)3-TCZ, Rt = 7,93 min

Figura 5. Espectro gamma obtenido por HPLC de [99mTc-(CO)3]+, Rt = 12.38 min.

Estudios de estabilidad in-vitro

de la temperatura, siendo mayormente favorecido

Los estudió de estabilidad in-vitro para el sistema 99mTc-HYNIC-TCZ en solución de NaCl 0.9% a 37 ºC muestran que un 96 % del 99mTc permanece unido al anticuerpo hasta 24 hs post incubación. Respecto a la transquelación del 99mTc con concentraciones de L-cisteína de 0.1 mM y 1 mM los resultados muestran que hasta 94% y 83% respectivamente del 99mTc

cuando el marcado se realiza a 37ºC, comparada a la marcación realizada a temperatura ambiente (25ºC), especialmente a cortos períodos de incubación. Para una hora de incubación la PRQ fue de 94% a 37ºC y 49% a 25ºC. Sin embargo al transcurrir 24 hs las PRQ son equiparables, siendo de 97 y 93 % para 37 y 25ºC respectivamente.

permanece unido al anticuerpo. Los resultados para

Los resultados en suero a 37ºC muestran una

la incubación con SFB y PBS no revelaron niveles de

disminución de la PRQ conforme avanza el tiempo,

transquelación significativos, en este caso un 96% del

reduciéndose la misma en un 18%, al compararla con

radionucleido permanece unido (Tabla 1).

las condiciones ideales de NaCl 0.9% a 37ºC.

Estudio por HPLC de estabilidad in-vitro de 99m

Tiempo

NaCl 0.9 %

(hs)

37º

1

100

4 24

Tc-HYNIC-Tocilizumab

Estudio de estabilidad de [99mTc(CO)3(OH2)3]-TCZ en solución

L-Cisteína

L-Cisteína

0,1 mM

1 mM

97

90

91

100

96

96

94

89

100

98

--

--

83

96

PBS

SFB

Tabla 1

En la tabla 2 se muestran los resultados del estudio de estabilidad para el marcado vía tricarbonilo. De esto se

salina a 37°C y 25°C y en suero (SFB) a 37°C NaCl 0.9 %

NaCl 0.9 %

37º

25º

1

94

49

91

2

94

34

85

3

95

79

84

24

97

93

71

Tiempo (hs)

SFB

Tabla 2

observó que la reacción de marcado es dependiente

Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

15


Publicación de la DNSFFAA

Caracterización farmacológica en ratones normales Balb/C.

Estudios farmacocinéticos de 99mTc-HYNIC-Tocilizumab en ratones Balb/C normales.

Los resultados de la caracterización farmacológica se muestran en la tabla 3 y 4 para 99m

99m

Tc(CO)3-TCZ respectivamente.

En primer lugar para

99m

4h

Tc-HYNIC-TCZ,

Tc-HYNIC-TCZ se observó

captación hepática y una lenta depuración sanguínea, con eliminación renal y hepática. La retención de conjugado se observó tanto en hígado como en riñón, lo que sugiere un metabolismo mixto hepatobiliar/renal de

16 h

24 h

Porcentaje de dosis inyectada/gramo (%ID/g)* SANGRE

8,65 ± 0,64

6,59 ± 2,53

7,31 ± 0,57

HÍGADO

3,02 ± 0,12

5,31 ± 0,39

7,13 ± 1,50

CORAZÓN

2,65 ± 0,07

1,50 ± 0,31

2,45 ± 0,50

PULMON

2,54 ± 0,39

3,08 ± 0,81

3,52 ± 1,44

BAZO

2,49 ± 0,03

1,26 ± 0,18

2,75 ± 0,64

RIÑONES

5,16 ± 0,36

3,24 ± 0,66

3,62 ± 0,59

TIROIDES

2,23 ± 0,11

1,42 ± 0,38

2,36 ± 0,28

MUSCULO

0,51 ± 0,07

0,32 ± 0,10

0,57 ± 0,16

respectivamente. Estos datos fueron acompañados por

HUESO

0,69 ± 0,15

0,87 ± 0,16

0,81 ± 0,37

ESTOMAGO

1,43 ± 0,37

2,53 ± 1,08

2,13 ± 1,21

un alto porcentaje de dosis inyectada en intestino y orina.

TI

2,15 ± 0,25

2,73 ± 0,65

3,38 ± 0,69

este radiotrazador. La actividad en el riñón fue de 5,16 ± 0,36, 3,24 ± 0,66, y 3,62 ± 0,59 % DI/g a 4, 16 y 24 h,

A las 24 h, 32,80 ± 2,41 %DI de

99m

Tc-HYNIC-TCZ fue

Porcentaje de dosis inyectada (%ID)*

eliminado en la orina, que incluye orina recogida y vejiga,

INTESTINO

3,08 ± 1,42

2,87 ± 0,50

7,70 ± 0,90

y el 7,70 ± 0,90 %DI fue detectado en los intestinos. Los

ORINA + VEJIGA

10,93 ± 5,93

26,72 ± 7,49

32,80 ± 2,41

niveles de radiactividad en sangre fueron 8,65 ± 0,64, 6,59 ± 2,53, y 7,31 ± 0,57 % DI/g a 4, 16 y 24 horas

Tabla 3 (* Los datos se presentan como %ID/g (o %ID) desviación estándar (n=3) TI=Tracto Intestinal)

seguidas, lo que indica una depuración de la sangre 24 horas después de la inyección del anticuerpo marcado. En el caso del conjugado

99m

Estudios farmacocinéticos de [99mTc(CO)3(OH2)3]-Tocilizumab en ratones Balb/C normales.

Tc(CO)3-TCZ los tiempos

1h

evaluados fueron de 1, 4 y 24 horas. Los resultados

4h

24 h

Porcentaje de dosis inyectada/gramo (%ID/g)*

muestran un comportamiento similar al derivatizado vía

SANGRE

28,23 ± 4,10

5,63 ± 1,23

4,49 ± 0,48

HYNIC. La actividad en el riñón fue de 10,51 ± 4,04, 3,78

HÍGADO

9,03 ± 2,44

2,80 ± 0,92

3,41 ± 0,37

± 1,43 y 2,72 ± 0,66 % DI/g a 1, 4 y 24 h, respectivamente.

CORAZÓN

10,10 ± 3,46

1,59 ± 0,58

1,53 ± 0,24

A las 24 h, 59,95 ± 6,48 %DI de radiotrazador fue

PULMON

10,28 ± 2,98

1,90 ± 0,31

1,88 ± 0,45

eliminado en la orina y el 4,73 ± 0,63 %DI se detectó en

BAZO

0,85 ± 0,51

1,21 ± 0,41

1,29 ± 0,24

los intestinos. Los niveles de radiactividad sanguínea

RIÑONES

10,51 ± 4,04

3,78 ± 1,43

2,72 ± 0,66

fueron 28,23 ± 4,10, 5,63 ± 1,23 y 4,49 ± 0,48 % DI/g a 1, 4 y 24 horas, lo que confirma una adecuada depuración sanguínea después de 24 horas. A pesar de las altas actividades en sangre detectadas para

TIROIDES

2,12 ± 1,58

1,17 ± 0,47

1,77 ± 0,45

MUSCULO

0,78 ± 0,16

0,57 ± 0,70

0,46 ± 0,18

HUESO

1,71 ± 0,29

1,02 ± 1,26

0,65 ± 0,23

ESTOMAGO

1,75 ± 0,74

1,40 ± 0,76

0,73 ± 0,14

2,21 ± 0,47

0,98 ± 0,41

1,77 ± 0,17

TI

Porcentaje de dosis inyectada (%ID)*

ambos radiomarcados, se verificó la baja acumulación en varios tejidos no específicos. Menos del 4 % DI/g se ha detectado en bazo, tiroides, músculos, huesos, estómago y tracto intestinal en todos los tiempos analizados para ambos conjugados marcados.

INTESTINO ORINA + VEJIGA

4,59 ± 1,11

2,08 ± 0,79

4,73 ± 0,63

10,85 ± 3,38

13,88 ± 3,82

59,95 ± 6,48

Tabla 4 (* Los datos se presentan como %ID/g (o %ID) desviación estándar (n=3) TI=Tracto Intestinal)

16


99m

Tc-Tocilizumab un nuevo agente de imagen molecular en Mieloma Múltiple

Imágenes de Microscopia Confocal

DISCUSIÓN

En la Figura 6 se muestran las imágenes del ensayo

El Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal que se

de unión de FITC-TCZ a los antígenos de membrana de las células U266. Se puede observar la unión eficaz del anticuerpo a los mIL-6R y

también se observa

anticuerpo internalizado.

une a los receptores de IL-6. La IL-6 es una de las principales moléculas involucradas en la patogenia del MM. se han encontrado que niveles elevados de IL-6 están directamente relacionados con el crecimiento, supervivencia y proliferación de células de MM. De esta forma la marcación del Tocilizumab con un emisor gamma, como el 99mTc, se podría emplear como método diagnóstico para evaluar localización de la lesión y extensión, así como para el seguimiento de pacientes con MM. El objetivo del presente trabajo fue la marcación de Tocilizumab con bifuncional

99m

HYNIC

Tc mediante dos vías; agente y

el

organometálico

(CO3).

Posteriormente se realizó la evaluación radioquímica y Figura 6. Imágenes obtenidas por microscopia de fluorescencia confocal, se

biológica a través de diferentes ensayos.

observa la unión de FITC-Tocilizumab a las membranas de las células U266, las

Es muy importante en la marcación de moléculas blanco

cuales expresan el mIL-6R.

con radionucleidos metálicos que retengan la actividad

Estudios In-vitro de unión celular.

biológica de la biomolécula. El grupo 6-hidrazinonicotinil, conocido como HYNIC, es uno de los agente quelantes

Los resultados in-vitro realizados muestran la unión

bifuncionales más utilizados (19). A su vez el 99mTc(CO3)

de ambos marcados a las células U266 a 60 y 120

representa un excelente precursor para el marcado de

min para

biomoléculas, como los anticuerpos, resultando

99m

99m

Tc-HYNIC-TCZ y 30, 60 y 120 min para

en

un complejo muy estable y compacto que no causa

Tc(CO)3-TCZ.

En los ensayos de desplazamiento, de ambos radiomarcados, se registró una disminución de más del 50% de la actividad como resultado del bloqueo eficaz de del anticuerpo (Figura 7A y 7B).

impedimento estérico con los sitios de unión del anticuerpo (20). Como se mencionó la mayoría de los radiofármacos que están clínicamente disponibles en Medicina Nuclear son complejos de

99m

Tc debido a las favorables

características fisicoquímicas de este radionucleido para la realización de imágenes centellográficas. Además, el 99m

Tc es fácilmente disponible y a bajos costos a partir

de generadores de 99Mo-99mTc. Inicialmente los resultados obtenidos por espectrometría de masa MALDI-TOF, confirman la derivatización del anticuerpo y nos permiten estimar el número de moléculas de BFC por anticuerpo. Al evaluarse los pesos moleculares (M+) para el Tocilizumab y HYNICFigura 7A y 7B. Ensayo en células de unión y desplazamiento para 99m

Tc-HYNIC-Tocilizumab y

99m

Tc(CO)3-Tocilizumab respectivamente

Tocilizumab, se obtuvo una relación anticuerpo:HYNIC de aproximadamente 1:4. Estos resultados significan una alta conjugación por parte del anticuerpo al quelante bifuncional, lo que posibilitaría obtener altas actividades

Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

17


Publicación de la DNSFFAA

específicas.

a los antígenos de membrana de las células U266, las

Ambas marcaciones con

99m

Tc se desarrollaron de

forma rápida y sencilla, presentado altas purezas radioquímicas, según se pudo evaluar por distintos sistemas cromatográficos. Complementariamente los

cuales expresan mIL-6R. Además se observa que FITCTCZ internalizado por lo que probablemente el mIL-6R es un receptor de membrana internalizable una vez se une al anticuerpo.

resultados obtenidos por HPLC muestran un marcado

Finalmente en los ensayos de unión en células U266,

estable que no parece afectar la integridad del anticuerpo

para ambos radiomarcados, se observó la efectiva

y sin presencia de agregados proteicos.

unión de los radiomarcados a la línea celular de MM.

La estabilidad in-vitro de los radiomarcados, evaluadas como porcentaje de PRQ, mostraron altos niveles de pureza en todas las condiciones estudiadas. Para el marcado vía HYNIC, el estudio realizado con el agente de competencia L-Cisteína mostró una disminución de la estabilidad en un 15% para concentraciones de 1mM, mientras que a 0,1mM no se observo cambio en la PRQ. Estos resultados son esperados dado que la L-Cisteína es un agente de competencia que a concentraciones altas resulta un competidor muy potente por el radionucleido

99m

Tc formando complejos muy

estables con el mismo. Por otro lado se pudo apreciar, comparando la PRQ obtenida a 25 y 37ºC, como se ve favorecida la marcación para el agente organometálico, con el aumento de temperatura. Finalmente se estudió la estabilidad de ambos marcados en suero; para el marcado vía HYNIC se observó que se mantiene una alta estabilidad hasta 24 hs, mientras que vía tricarbonilo la estabilidad disminuye en un 18% transcurrido el mismo tiempo de incubación.

perfil farmacocinético del Tocilizumab marcado mediante la realización de biodistribución con ratones Balb/C 99m

Tc-HYNIC-TCZ se realizaron a

4, 16 y 24 H y para 99mTc(CO)3-TCZ a 1, 4 y 24 hs. Ambos radioconjugados presentaron el mismo perfil farmacocinético, se observó una lenta depuración sanguínea, con eliminación hepática principalmente y en menor medida renal, y ausencia de captación apreciable en otros órganos. La eliminación renal, se sabe que es debido a productos de metabolización del anticuerpo los que pueden ser filtrados por el glomérulo renal unidos a radionucleido. Las imágenes obtenidas mediante microscopía láser confocal muestran la efectiva unión entre el FITC-TCZ

18

observó más del 50 % del marcado desplazado por el anticuerpo frío (bloqueo). Estos resultados nos indican la alta especificidad de unión que existe de los marcados y nos permiten concluir que luego de derivatizado y marcado el anticuerpo por ambas vías, sigue manteniendo su actividad biológica y no se ve afectada la capacidad de unión al antígeno de membrana en las células ensayadas. CONCLUSIONES Tocilizumab fue marcado con

99m

Tc a través de

ambas estrategias obteniéndose buena estabilidad, PQR 99m

y

especificidad

in-vitro

Tc(CO)3-Tocilizumab como

99m

e

in-vivo.

Tanto

Tc-HYNIC-Tocilizumab

pueden ser potenciales agentes de imagen molecular en MM. AGRADECIMIENTOS Los autores quisieran agradecer a G. Arroyo y a Roche®

Por otro lado, se realizaron estudios para determinar el

normales. Para el

Adicionalmente en el ensayo de desplazamiento se

por

proporcionarnos

el

Tocilizumab

(Actemra®).

Este trabajo fue apoyado por la Agencia Nacional de Investigación e Innovación (ANII, Uruguay) por una beca a E. Gutiérrez. No existen conflictos de intereses. SUMMARY Il6 is a key molecule in the pathogenesis of MM. Tocilizumab is a monoclonal antibody against IL6R. In our work we conjugate 99mTc-Tocilizumab using two different chelators (HYNIC and tricarbonyl). Tocilizumab was derivatized with HYNIC and labeled using 99mTc/ tricine/SnCI2 at room temperature, incubated during 45 min. PQR was assessed by ITLC-SG and HPLC. In vitro studies were carried out up to 120 min. Fluorescent and atomic force microscopy images were obtained with U266 MM cells. In vivo studies were carried out in


99m

Tc-Tocilizumab un nuevo agente de imagen molecular en Mieloma Múltiple

normal Cd1 mice (N=3). Radiochemical purity was >90% using both chelators,

con relación a la de la interleucina 6 salvaje. IT patent 2,145,819. 2000 Abr 19.

remaining stable with no significant transchelation

(6) Samuel J M, Kelberman D, Smith A J P, et al.

during 24 h. Confocal microscopy showed the ability of

Identification of a novel regulatory region in the

TCZ-FITC to recognize IL6R in U266 cells. Specificity of

interleukin-6 gene promoter.

union of 99mTc-Tocilizumab to IL6R was demonstrated

256–264.

by in vitro competitive experiments. Biodistribution studies showed liver uptake and renal elimination. We conclude that labeling 99mTc-TCZ is performed by booth strategies with high RQP and specificity of binding, so the could become potential imaging agents for diagnosis of MM.

TOCILIZUMAB; IL-6 RECL; IL-6 FAMILY CYTOKINE TRICARBONILO

(7) Nishimoto N, Terao K, Mima T, et al. Mechanisms and pathologic significances in increase in serum interleukin-6 (IL-6) and soluble IL-6 receptor after administration

of

an

anti–IL-6

receptor

antibody,

tocilizumab, in patients with rheumatoid arthritis and Castleman disease. Blood 2008; 112(10 ):3959-3964.

Key Words: MULTIPLE MYELOMA

Cytokine 2008; 42 (2):

HYNIC

(8) Dacha LR. Mieloma múltiple quiescente: Historia Natural y caracterización clínica y citogenética del tipo progresivo. Tesina de Doctorado en Medicina, Universitat de Barcelona, 2006. (9) Chatterjee M, Honemann S, Lentzsch S, et al. In the presence of the bone marrow stromal cells human multiple myeloma cells become intependent of the IL-6/ gp130/STAT3 pathway. Blood 2002; 100(9): 3311-3318.

BIBLIOGRAFÍA (1) Hideshima T, Mitsiades C, Tonon G, et al. Undestanding multiple myeloma pathogenesis in the bone marrow to identifey new therapeutic targets. Naturale Publishing Group 2007; 7: 585-598. (2) Katzel J A, Hari P, Vesole D H. Multiple Myeloma: Charging Toward a Bright Future. CA Cancer J Clin 2007; 57: 301-318. (3) Conte G, Figueroa G, Lois V, et al. Mieloma múltiple en Chile. Características clínicas y sobrevida. Rev Méd Chile 2007; 135: 1111-1117. (4) Kishimoto T, Hibi M, Murakami M, et al. The molecular biology of interleukin 6 and its receptor, discución 16. En: Polyfuctional citokines: IL-6 and LIF. Ciba Foundation Symposium 167. England, 1992. p.523 (5) Gennaro C, Rocco S, inventors. Instituto di Ricerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A., assignee. Interleucina 6 mutante de actividad biológica mejorada

Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

(10) Sans-Sebrafen J, Besses C, Vives J. Hematología Clínica. 5a ed. España: Elsevier, 2006. (11) Mihara M, Kasutani K, Okazaki M, et al. Tocilizumab inhibits signal transduction mediated by both mIL-6R and sIL-6R, but not by the receptors of other members of IL-6 cytokine family. International Immunopharmacology 2005; 5(12):1731–1740. (12) Blanco Alonso R, Agudo Bilbao M. La inhibición de la interleucina-6, una nueva opción terapéutica en la artritis reumatoide. Reumatol Clin 2009; 5(3): 121–127. (13) Genovese MC, McKay JD, Nasonov EL, et al. Interleukin-6 Receptor Inhibition With Tocilizumab Reduces Disease Activity in Rheumatoid Arthritis With

Inadequate

Response

to

Disease-Modifying

Antirheumatic Drugs. Arthritis & Rheumatism 2008; 58(10): 2968–2980. (14) Liu S. The role of coordination chemistry in the development of targetspecific radiopharmaceuticals. Chem Soc Rev 2004; 33(7): 445-461.

19


Publicación de la DNSFFAA

(15) Verdera ES, Gomez de Castiglia S, editores.

(18) Alberto R, Schibili R, Egli A, et al. A novel

Radiofármacos terapéuticos. Comité de Radiofarmacia,

organometallic aqua complex of technetium for the

Asociación Latinoamericana de Sociedades de Biología

labeling of biomolecules: synthesis of [99mTc (OH2)3

y Medicina Nuclear; 2007.

(CO)3]+ from [99mTcO4]- in aqueous solution and its

(16) Kenji Yoshihara. Recent Studies on the Nuclear Chemistry of Technetium. Topics in Current Chemistry

reaction with bifunctional ligand. J Am Chem Soc 1998; 120: 7987–7988.

1996; 176, Technetium and Rhenium Thei Chemistry

(19) Alberto R, Schibili R, Waibel R, et al. Basic aqueous

and Its Application, p.1-16

chemistry of [M(OH2)3(CO)3]+ (M=Re, Tc) directed towards radiopharmaceutical application. Coord Chem

(17) Wynn A,

Voikert, Jurisson S. Technetium-99m

Chelates as Radiopharmaceuticais. Topics in Current Chemistry 1996; 176: 124-145.

20

Rev 1999; 190–192: 901–919.


CASOS CLÍNICOS

Miasis Oral May (O) Marisa Raffo Lirios a, Cap (O) (R). Richard Torresb. a) Jefa del Servicio de Cirugía BMF del HCFFAA b) Ex integrante Servicio de Cirugía BMF del HCFFAA.

Resumen

El término miasis, es utilizado para definir la infección por larvas o pupas de moscas de los tejidos en humanos y animales. La miasis oral es una condición rara que suele asociarse a bolsas periodontales, alvéolos postextracción, heridas abiertas en general. El diagnóstico se basa en el cuadro clínico. El tratamiento de esta patología consiste en la remoción total de las larvas y la administración de quimioterápicos. Se presenta un caso de miasis en un paciente con parálisis cerebral severa.

Palabras claves:

MIASIS LARVA PARÁLISIS CEREBRAL

INTRODUCCIÓN La miasis (del griego myia, mosca) es la infestación del tejido vivo o necrótico de humanos y otros vertebrados, por larvas de moscas dípteras (1). Hay más de 80 especies de dípteros, siendo las más comunes Sarcophaga, Calliphora, Lucilia, Gasterophilus, Dermatobia hominis,

cuando se alimentan de tejidos vivos y en secundarias o necrofiófagas cuando se alimentan de tejidos necróticos. Éstas últimas son las más comunes en el humano (3). Aunque es un fenómeno mundial, se han reportado mayor cantidad de casos en zonas tropicales y subtropicales de América y África.

Cochliomya hominivorax, Anchimerongia, Chrisonja,

La infestación es más común en hombres que en

Megaselia, Oestrus bovis. De éstas la más frecuente y

mujeres, viéndose afectados principalmente pacientes

considerada endémica en Sudamérica es la Dermatobia

con alguna condición médica o anatómica predisponente,

hominis. La mosca pone aproximadamente 500 huevos,

como puede ser neoplasias de la cavidad bucal (4),con

los cuales completan su ciclo en dos semanas. Las

lesiones como noma (5), pacientes con alteraciones

larvas obtienen los nutrientes de los tejidos, infiltran

neuromotoras que impiden el correcto cierre labial,

los mismos, cavan túneles, separan el mucoperiostio

enfermedad periodontal severa. Otros factores que

del hueso, pudiendo producir severa destrucción de los

predisponen

tejidos. En cuanto a la clasificación de las miasis, ésta se

indigencia y escasa higiene oral.

puede realizar teniendo en cuenta la relación parásitohospedero o la topografía de la misma. En el primer caso puede ser específica u obligatoria (la larva se desarrolla en tejidos vivos), semiespecífica o facultativa (la larva se desarrolla en materia orgánica muerta) o accidental (las larvas son ingeridas). De acuerdo a la localización la miasis puede ser cutánea o mucosa, cavitaria, intestinal, generalizada (2).

a

la

enfermedad

son

alcoholismo,

El tratamiento está dirigido a la remoción total de las larvas. Para su retiro se emplean distintas sustancias para forzar la salida de las larvas al exterior. Se han utilizado éter, cloroformo, sustancias grasas, empastes de albahaca (6) lo cual debe ser complementado con la administración de antihelmínticos, como la ivermectina y antibióticos de amplio espectro a fin de prevenir una infección secundaria (7,8).

Las larvas se clasifican como primarias o biófagas

Recibido: Junio 2012 Aceptado: Agosto 2012

Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

21


Publicación de la DNSFFAA

CASO CLÍNICO Paciente de sexo masculino de 11 años de edad,

El paciente se ingresa a sala de pediatría para comenzar

cuadriplégico

por parálisis cerebral post meningitis

tratamiento. Se comenzó el retiro manual de larvas, las

a los tres meses de edad, que consulta en el Servicio

cuales se enviaron al Departamento de parasitología

de Emergencia del Hospital Central de las Fuerzas

de la Facultad de Medicina para su estudio. Fig 3. Se

Armadas, porque “salían cosas blancas entre los

informó que las larvas se correspondían con Cochliomya

dientes”.

hominivorax.

Al examen clínico se constata: parálisis motora

Se complementó el tratamiento local con la aplicación

generalizada,

presenta

de gluconato de clorhexidina al 0,11 %, lo cual producía

gastrostomía. Buen estado de higiene general y buen

una importante salida de larvas de las lesiones. Se

estado de hidratación. Fig 1. Al exámen bucal se

observó la expulsión de larvas por la gastrostomía,

constata total imposibilidad de efectuar el cierre labial,

por lo cual se interconsultó con gastroenterología. El

protrusión severa de piezas dentarias anteriores,

consultante constató que las larvas estaban muertas y

múltiples malposiciones dentarias, persistencia de

que habían sido deglutidas.

imposibilidad

de

deglutir,

piezas temporarias, así como gran inflamación gingival en parte medicamentosa y en parte debido a la presencia de abundante placa microbiana. Fig 2. Medicado con

Se removieron larvas durante tres días, en un número aproximado de 300. Fig 4.

anticonvulsivantes.

Figura 1

Figura 2

22

Figura 3

Figura 4


Miasis Oral

Desde el punto de vista general se administró amoxicilina 500mg no pudiéndose administrar ivermectina, ya que el paciente se encontraba en tratamiento con anticonvulsivantes. En el momento del alta hospitalaria, a la semana de ingresado, el paciente había mejorado sustancialmente su estado de salud oral. DISCUSIÓN El caso presentado se corresponde con la literatura consultada en lo que tiene que ver con los factores predisponentes de la enfermedad, preferencia de

Figura 5

sexo así como el agente etiológico. El diagnóstico se estableció por la observación directa de las larvas en la cavidad oral. El paciente presentaba un importante agrandamiento gingival en parte medicamentoso y en parte inflamatorio por presencia de abundante placa microbiana, que ofició de nicho para la proliferación de las larvas. El tratamiento que se instauró fue fundamentalmente la remoción manual de las larvas. Se utilizaron enjuagues de gluconato de clorhexidina al 0,11 % con la finalidad de controlar la placa bacteriana, y se observó un efecto sobre las larvas muy similar a lo que sucede con otras sustancias reportadas en la literatura.

Figura 6

Desde el punto de vista farmacológico se prefirió no administrar ivermectina, en virtud de que la misma está contraindicada en pacientes que presentan afectación

CONCLUSIONES

del sistema nervioso central o consumen drogas

En nuestro país hay escasa difusión de esta patología,

que deprimen al mismo. Se administró antibioterapia (amoxicilina 500 mg cada 8 hs) para prevenir una infección secundaria. Se otorgó alta hospitalaria al paciente y se coordinó para realizar, bajo anestesia general, la extracción de todas las piezas dentarias, en virtud de que las mismas no cumplían función masticatoria y eran potenciales focos sépticos así como sitios pasibles de nueva colonización

encontrándose muy pocas publicaciones al respecto, lo que demuestra su baja incidencia y prevalencia. Condiciones

socioeconómicas

deficientes,

climas

húmedos y cálidos, son condiciones predisponentes. El riesgo se incrementa con ciertas condiciones individuales como alcoholismo, enfermedad mental, incompetencia labial y heridas bucales.

Fig 5 y 6.

Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

23


Publicación de la DNSFFAA

SUMMARY

(3) Shinohara EH, Martini MZ, Oliveira HG, TakahashiA.

The term Myasis is used to define an infection in the human or animal tissue caused by maggots or fly eggs.

Oral myasis treated with Ivermectin: case report. Braz Dent J 2004; 15(1):79-81.

Oral myasis is a rare condition that is usually related to

(4) Sousa M, Medeiros C, Hernández C, et al. Miasis facial

periodontal pockets, post-extraction wounds, and open

asociada a carcinoma espinocelular en estado terminal.

wounds in general. The treatment for this pathology

Rev Cubana Estomatol 2005;(42)3. Disponible en: http://

consists in completely removing the maggots along with

scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-

the administration of chemotherapy agents.

75072005000300010&lng=es [Consulta: 30/07/2012].

In this report we present a case of myasis in a patient

(5) Aguiar AM, Enwonwu CO, Pirez FR. Noma (cancrus

with severe brain paralysis.

oralis) associated with oral myasisin an adult. Oral Dis

Key Words: MYIASIS

2003; 9(3) :158-9

LARVA

(6) Espinosa A, Quiñones – Silva J ,Garay O. Miasis

CEREBRAL PALSY

en cavidad oral por Cloclhiomya hominivorax: Reporte de un caso Rev Peru Med Exp Salud Pública 2009;

BIBLIOGRAFÍA (1) Millikan LE. Myiasis. Clin Dermatol 1999; 17(2): 19195. (2) Manchini T, Fulgueiras P, Fente A. Miasis Oral: a propósito de un caso clínico. Odontoestomatología 2009; 11(12):38-43

24

26(4):573-76. (7) Shinohara Hitoshi E. Treatment of oral myasis with ivermecrin. Br J Oral Maxilllofac Surgery 2003; 41(6):421-22. (8) Rodrigues D, Zava I, Domínguez A, et al. Miasis Bucomaxilofacial: reporte de un caso. Acta Odontológica Venezolana 2007; 45(4):564-567.


REVISIÓN

Fiebre Chikungunya Amenaza para la Región de las Américas Cap.(M) Lilián Porta a. a) Jefa del Estado Mayor Especialista. Magíster en epidemiología. Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria.

Resumen

En los últimos años se está observando una franca emergencia y reemergencia de las arbovirosis, enfermedades transmitidas por picaduras de artrópodos hematófagos, lo que se visualiza como una amenaza de globalización. Los mosquitos culícidos ocupan un lugar preferente como vectores de arbovirus debido a su hematofagia obligada, su máxima adaptabilidad a múltiples ambientes en diferentes latitudes y altitudes, y una gran variabilidad de hospedadores preferentes de los que alimentarse y en los que diseminar los virus. La patología importada constituye en nuestro medio un reto para los clínicos, los epidemiólogos y las autoridades sanitarias ya que representan un riesgo para la comunidad. En este artículo se realiza una actualización de la Fiebre Chikungunya, arbovirosis, transmitida por vectores del género Aedes, que tiene gran riesgo de ser introducida en la región de las Américas, debido a la distribución y densidad de los vectores transmisores en la región y la susceptibilidad de la población.

Palabras claves:

ARBOVIROSIS INFECCIONES POR ARBOVIRUS VIRUS CHIKUNGUNYA EPIDEMIOLOGÍA

INTRODUCCIÓN El presente artículo fue elaborado en base a una revisión bibliográfica, con el objetivo de brindar a los trabajadores de la salud, los conocimientos epidemiológicos y clínicos sobre esta arbovirosis emergente, que presenta un importante riesgo de introducción en la región de las Américas a través de viajeros portadores del virus. Para situarse en el tema se abordan algunas características generales e históricas de la enfermedad.

Finalmente se plantean los elementos prioritarios vinculados a la vigilancia epidemiológica y entomológica, prevención y control de la enfermedad, así como las principales recomendaciones a viajeros que visiten zonas de circulación viral. CARACTERÍSTICAS GENERALES E HISTORIA La Fiebre Chikungunya (CHIK) es una enfermedad viral poco estudiada. Es otra de las enfermedades denominadas “olvidadas

Posteriormente se describe la cadena epidemiológica,

o desatendidas” que están empezando a emerger

los mecanismos de transmisión, las principales formas

y reemerger, como consecuencia de los cambios

de presentación clínica, los métodos diagnósticos y el

climáticos determinados por el calentamiento global

tratamiento.

de la tierra, la globalización de vectores, la evolución

Se analiza la importancia del tema en función de su magnitud, trascendencia y vulnerabilidad.

viral y la deficitaria prevención en los países en vías de desarrollo.

Recibido: Junio 2012 Aceptado: Julio 2012

Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

25


Publicación de la DNSFFAA

El creciente movimiento de las poblaciones, por cambios

Estudios filogenéticos apoyan la teoría de que el virus

migratorios y el aumento de los viajes internacionales,

es originario de África central/oriental y posteriormente

constituyen los principales factores determinantes de

se propagó a Asia.

expansión de esta patología.

Estos estudios utilizando la secuenciación genética de

Debido a las grandes epidemias actuales de CHIK en

la proteína de la envoltura E, identificaron tres linajes

África, Asia y el sub-continente Indio, se corre el riesgo

independientes de CHIKV que surgieron en forma casi

de importar el virus a otras regiones, donde existe

simultánea:

infestación vectorial, a través de viajeros infectados,

Linaje de Asia

Linaje de África occidental

El virus Chikungunya (CHIKV), es transmitido al hombre

Linaje de cepas africanas del este, centro y sur

por vectores del género Aedes, los mismos que están

(ECSA) (5,9)

como es el caso de la región de las Américas.

involucrados en la transmisión del Dengue.

El genotipo viral que afectó a las islas del Océano Índico

Los primeros datos sobre esta enfermedad se remontan

y a la India procede del linaje ECSA, desplazando al

a 1770- 1788, cuando se describieron epidemias

genotipo autóctono de Asia (1,5)

clínicamente compatibles con esta enfermedad en la India y el sudeste de Asia. (1,2, 3) Pero la enfermedad recién es conocida en 1952- 1953 a partir de los trabajos de Robinson y Lumsdem, cuando aislaron el virus de suero humano y de mosquitos de campo, en un brote ocurrido en una aldea en la meseta de Makonde entre Tanzania y Mozambique (África). (1, 2, 4, 5) Etimológicamente la palabra “chikungunya” proviene del Makonde (dialecto hablado por un grupo étnico del sureste de Tanzania y norte de Mozambique), significa “el hombre que camina encorvado”, por el aspecto que presentan los pacientes como consecuencia de su artritis. En India se conoce como Aakydia que significa “hombre rígido” (6) CADENA EPIDEMIOLÓGICA • Agente: El virus chikungunya (CHIKV) es pequeño ,(60-70nm de diámetro) envuelto, de genoma ARN, monocatenario, del género Alphavirus, grupo A de arbovirus ,de la familia Togaviridae. (7) El CHIKV es parte del complejo antigénico Semliki Forest SF de alphavirus del Viejo Mundo. (8)

• Vector: existen dos vectores principales del CHIKV: Aedes aegypti y Aedes albopictus. Ambos están presentes en los trópicos y zonas templadas. El Aedes aegypti es originario de África. En el continente americano existe una alta infestación vectorial. Es una especie urbana y peridomiciliaria. El Aedes albopictus (tigre asiático) es originario de Asia . En el continente americano está presente en los Estados Unidos, México, Guatemala, Bolivia, República Dominicana, Argentina y Brasil. Habita fundamentalmente en áreas suburbanas y rurales. En el continente europeo el Aedes albopictus

se

identificó en Italia en 1990. (10) Desde entonces se ha extendido rápidamente a otros territorios con altitudes de 500 a 600 metros: Albania, Bélgica, Córcega, Cerdeña, Eslovenia, España, Francia, Grecia, Holanda, Montenegro, Serbia y Suiza. (1) El Aedes aegypti siempre ha sido el principal vector transmisor de esta enfermedad, mientras que el Aedes albopictus fue un vector secundario. La mutación identificada en un gen de la envoltura viral llamado E1 (E1-Alanina226Valina), ha permitido que el virus se adapte satisfactoriamente al Aedes albopictus,

Este virus está relacionado con otros Alphavirus, como

el cual es el vector principal de la mayoría de los brotes

los virus O’nyong-nyong, Mayaro, del Río Ross, Sindbis,

recientes, facilitando la transmisión a la población

y el virus de encefalitis equina Venezolana. (5, 6)

humana expuesta. (3, 5, 11)

26


Fiebre Chikungunya Amenaza para la Región de las Américas

Distribución geográfica de Aedes aegypti

al picar a una persona infectada en periodo de viremia, se produce dentro del vector el periodo de incubación extrínseco mencionado. En ese momento se alcanza una concentración infectante del virus en las glándulas salivales del vector. Al picar a un humano susceptible transmite la enfermedad. La transmisión vertical se ha descrito en el 50 % de los casos de mujeres embarazadas infectadas, durante el intraparto. (1, 2, 8, 12) No hay evidencia de que el virus

Distribución geográfica de Aedes albopictus

se transmita a través de la leche materna. (12) En un brote reciente, una enfermera que atendía a un paciente con CHIK también contrajo la enfermedad , lo cual sugiere que puede ocurrir transmisión de persona a persona sin mediación por mosquitos vectores.(6) Otro mecanismo de transmisión descrito ocurre en trabajadores de laboratorio que contrajeron la infección después de manipular sangre infectada. (2) • Susceptibilidad e inmunidad: todos los individuos no

Fuente: Adv Parasitol 2006; 62. : 181-220.

Los picos de actividad máxima de estos vectores es durante el día, especialmente en las primeras horas de la mañana y al atardecer. En el ciclo selvático se identificó la participación de Aedes furcifer y Aedes africanus. • Reservorio: Durante los períodos epidémicos el principal reservorio es el hombre. En los períodos interepidémicos se identificaron como reservorios

infectados previamente por el virus son susceptibles de adquirir la infección y desarrollar la enfermedad. Después de infectados la inmunidad es prolongada, pensándose actualmente que es de por vida. (2) FORMAS

DE

PRESENTACIÓN

CLÍNICA

Y

DIAGNÓSTICO (2, 7, 8) En aproximadamente el 3 al 28% de las personas infectadas son asintomáticas, pero contribuye a la diseminación de la enfermedad.

primates no humanos, roedores, aves y mamíferos

En las formas sintomáticas las manifestaciones clínicas

pequeños. (2)(9)

pueden ser:

• Período de incubación: El período de incubación

a) Aguda: Fiebre alta de más de 39º C axilar, de comienzo

extrínseco (se produce en el vector) tiene una duración

brusco y dolores articulares severos, de 3 a 10 días de

de 10 días. (2)

duración. Se acompaña de cefaleas , dolor de espalda

A partir de ese momento el mosquito puede transmitir el virus al picar a un humano susceptible. El periodo de incubación intrínseco es el que se produce en el humano y tiene una duración promedio de 3 a 7 días. • Mecanismo de transmisión: El mecanismo de transmisión más importante es el biológico, en el cual el virus se multiplica en el vector. Luego de la ingestión de sangre por el mosquito hembra del género Aedes,

Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

difuso, mialgias, fatiga, náuseas, vómitos, poliartritis migratoria y conjuntivitis. Los síntomas articulares son simétricos y ocurren fundamentalmente en manos y pies, pero pueden estar presentes en articulaciones más proximales. Esta afectación articular obliga a los pacientes a permanecer postrados. Una vez que desciende la fiebre, aproximadamente a los 2 o 3 días, puede aparecer rash máculo-papular en tronco y extremidades. (1) En los niños, se presentan

27


Publicación de la DNSFFAA

ampollas similares a las quemaduras. Pueden tener

encefalopatía, convulsiones, neuropatía, síndrome de

petequias y gingivorragias puntuales.

Guillain-Barré, síndrome cerebeloso, paresia y parálisis.

En esta fase existe una ligera trombocitopenia (<100.000

En la esfera ocular las manifestaciones más frecuentes

mm3), leucopenia, así como enzimas hepáticas,

son: neuritis óptica, retinitis, uveítis, entre otras. (8)

velocidad de eritrosedimentación y proteína C elevadas. (1,2) En la primera semana de la enfermedad, cuando el paciente está en fase virémica es necesario tomar medidas preventivas para evitar que sea picado por mosquitos.

Las manifestaciones cardiovasculares descriptas son miocarditis, pericarditis, insuficiencia cardiaca, arritmias. También se han descrito manifestaciones dermatológicas como

hiperpigmentación

fotosensible,

úlceras

intertriginosas similares a úlceras aftosas, dermatosis vesiculo-bullosas; renales como nefritis e insuficiencia

En general el cuadro es autolimitado. La etapa aguda

renal aguda y respiratorias, siendo la más frecuente la

dura unos pocos días a un par de semanas. (5)

insuficiencia respiratoria.

b) Subaguda: Como se mencionó, la mayoría de los

PATOGENIA

pacientes a los 10 días evolucionan a la mejoría clínica. Sin embargo a los 2 o 3 meses los síntomas pueden reaparecer y presentar síntomas reumáticos como poliartritis distal, exacerbación del dolor en huesos previamente lesionados y tenosinovitis hipertrófica subaguda de muñecas y tobillos. Algunos pacientes pueden desarrollar trastornos vasculares periféricos transitorios (Síndrome de Raynaud), así como síntomas depresivos, fatiga general y debilidad. c) Crónica: Esta forma de presentación se define cuando los síntomas se mantienen por más de tres meses; y pueden permanecer durante un año o más . El síntoma más frecuente es la artralgia inflamatoria persistente en las articulaciones afectadas en la etapa aguda. También los pacientes presentan fatiga y depresión. Los factores de riesgo para las formas crónicas de la enfermedad son: edad menor de 5 años y mayor a 65 años, cuadro agudo severo y enfermedades articulares subyacentes. Estudios realizados en Sudáfrica, reportan que 12 a 18% de los pacientes infectados persisten con síntomas hasta 3 años después de contraer la enfermedad. (13) MANIFESTACIONES ATÍPICAS Las manifestaciones atípicas por virus chikungunya se deben a efectos directos del virus, la respuesta inmunológica frente al virus o la toxicidad de los medicamentos. (2,7) A nivel neurológico se describieron: meningoencefalitis, 28

Aún

permanece

inmunohistoquímicos

de

desconocida.

Estudios

biopsias

pacientes

de

infectados demostraron la presencia del antígeno viral exclusivamente dentro de las células del músculo esquelético. El fibroblasto es la principal célula diana de este virus. (5) DIAGNÓSTICO El diagnóstico es clínico, de laboratorio y epidemiológico. Para el diagnóstico de laboratorio se utilizan tres tipos de pruebas: • Aislamiento viral. Se realiza en muestras de suero en fase aguda o en mosquitos de campo, antes de los 8 días del inicio de la enfermedad. (2) • RT- PCR ( reacción en cadena de la polimerasa con trasncriptasa reversa), para detección del ARN del CHIKV. Se recomienda para la confirmación de casos en suero, desde el 1er al 7º día de la aparición de los síntomas. (8) • Pruebas serológicas: - ELISA de captura del anticuerpo IgM ( MAC- ELISA), es positivo a partir del 6º día de la enfermedad y persiste durante dos meses; posteriormente cae a niveles no detectables. La sensibilidad es de 93% y la especificidad de 95%. -ELISA para Ig G permanece positivo durante toda la vida.


Fiebre Chikungunya Amenaza para la Región de las Américas

La reactividad cruzada de las pruebas de ELISA con otros Alphavirus es muy baja. (8) - Otros métodos serológicos utilizados para detectar IgM e IgG son: inhibición de la hemoaglutinación, fijación del complemento e inmunofluorescencia indirecta. (5) (PRNT). Son muy específicas para Alphavirus y son el estándar de oro para confirmar el resultado de MACELISA. Esta prueba se realiza en laboratorios de tercer nivel de seguridad que actúan como estructuras de referencia. (2) (5) (8)

existe

un ni

• Dengue: ambas enfermedades pueden ocurrir al mismo tiempo en un mismo paciente, lo que puede determinar • Leptospirosis • Infección por el virus de O´nyong nyong, el cuadro clínico es muy similar: artritis, fiebre y erupciones cutáneas. Esta enfermedad se encuentra limitada a algunos países africanos. (8) • Fiebre reumática

TRATAMIENTO: específico

• Malaria

que exista un subdiagnóstico de CHIK.

- Prueba de neutralización por reducción de placas

No

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL (2)

• Artritis reumatoidea juvenil tratamiento vacuna

farmacológico

comercializada

antiviral

para

esta

enfermedad. (2) Las vacunas aún se encuentran en fase de experimentación. (5) El tratamiento es sintomático. En la enfermedad aguda se indica reposo, abundantes líquidos y paracetamol. En pacientes con dolor severo se aconseja valorar la indicación de corticoides o narcóticos a corto plazo. En la fase subaguda y crónica se utilizan corticoides orales o intraarticulares, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tópicos. En cualquiera de las presentaciones clínicas de la enfermedad la respuesta a los AINE es lenta. (14) También se puede tratar con fosfato de cloroquina 200mg/día. (8) Estas medidas terapéuticas se deben de acompañar de fisioterapia suave para disminuir la rigidez matinal. Los ejercicios intensos pueden exacerbar los síntomas reumáticos. (6) AISLAMIENTO DE PACIENTES: los pacientes en la fase virémica deben ser aislados para evitar que sean picados por mosquitos y continuar el ciclo de transmisión. (8) CRITERIOS DE INTERNACIÓN: embarazo, neonatos, adultos mayores de 65 años, pacientes con comorbilidad, presencia de sangrado clínico significativo, hipotensión arterial. Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

IMPORTANCIA DEL TEMA Radica en tres aspectos fundamentales: 1. Magnitud Desde la primera comunicación de la enfermedad en 1955, el virus causó varias epidemias en África, India y Sudeste asiático, con períodos interepidémicos de 4 a 30 años. Entre 1960 y 1982 los brotes de Chikungunya se registraron en África y Asia. En 1960 se describieron grandes brotes en Tailandia, Bangkok, Calcuta y Vellore (India). En los años siguientes se extendió a Camboya, Vietnam, Malasia y Taiwán. (2) (4) El brote ocurrido en la India y Sri Lanka en 1962 infectó a más de 100.000 personas y causó 200 muertes. (5) En Indonesia se produjo un brote en 1982. Luego de un período interepidémico de 17 años se volvieron a registrar casos en 1999. (4) Un brote de gran magnitud se produjo en Kinshasa, República Democrática del Congo (RDC) entre 1999 y 2000, que afectó a 50.000 personas. (9) En junio del 2011 se reportaron 480 casos de CHIK en Brazzaville (RDC). (10) Desde el año 2004 se produce una emergencia del CHIKV que ha infectado en el mundo a 6,5 millones de personas. (3)

29


Publicación de la DNSFFAA

En ese año se reportó una epidemia en la costa de Kenia

casos sospechosos, se confirmaron 9,4% positivos para

que produjo un cambio epidemiológico en la expresión

CHIKV de los pacientes estudiados. (15)

de la enfermedad, expandiéndose desde el 2005 al 2007 en forma intensa a las Islas del Océano Índico (Rémarriage,

Comores,

La

Reunión,

Seychelles,

Mauricio, Madagascar y Mayotte ). (5) En estos dos años fueron infectadas más de 500.000 personas. (2)

En España en el año 2006 se diagnosticaron 7 casos de personas procedentes de Guinea Ecuatorial, Camerún, Mauricio e India. (14) Entre el 1º de abril del 2005 y el 28 de febrero de 2006 se identificaron 307 casos importados en Francia. (15) En Italia, el sistema nacional de vigilancia de

En la isla La Reunión, los primeros casos se identificaron

enfermedades infecciosas, notificó entre enero de 2006

en personas que llegaron de Comores en marzo del

y marzo de 2007, 22 casos importados de CHIK en

2005. (9) Entre el 28 de marzo de 2005 y el 17 de febrero

viajeros que habían retornado de las islas del Océano

de 2006, los médicos de la red centinela de la Isla de la

Índico. (5)

Reunión notificaron 266.000 casos de Chikungunya (1/ 3 de la población de la Isla),de los cuales 284 fallecieron. (5, 15)

En agosto del 2007 se detectó un brote autóctono en el norte de Italia, región Emilia-Romagna, al ser introducido el virus por un viajero virémico procedente de la India.

En la Isla Mauricio se reportaron 206 casos y en

Se confirmaron 214 casos, 35 casos fueron probables y

Seychelles 1255 casos. (9)

se produjo la muerte de un anciano de 83 años. (14) (15)

En el año 2006 esta misma epidemia se propagó a

La llegada del caso índice en fase virémica a esa región

17 estados de la India, en donde no había circulación

de Italia, coincidió con una elevada densidad de Aedes

viral desde hacía 32 años, afectando a 1,39 millones

albopictus, lo que favoreció la rápida propagación local

de personas en menos de un año. (2) (15) En algunos

del CHIKV.

estados la tasa de ataque fue de 45% (4). Fallecieron en esta epidemia 25 personas. (1) (18)

La fuente de infección se identificó en un depósito de una empresa de reciclado/trituración de neumáticos

Hasta el año 2010 se había propagado a las islas de

usados importados de Georgia que estaban infestados

Andamán y Nicobar, Sri Lanka, las Maldivas, Singapur,

por huevos de mosquitos Aedes albopictus. (5)

Malasia e Indonesia, a través de viajeros en fase virémica. (2)

El 24 de setiembre de 2010 se notificaron 2 casos autóctonos en Francia (Frejús) y 4 casos importados en las regiones de Paca y Corse. El vector transmisor en Europa fue Aedes albopictus. En el año 2010 resurgió en la isla La Reunión y se identificaron casos importados de Taiwán. En las Américas actualmente no se ha detectado transmisión autóctona. Sin embargo el riesgo es mayor que el esperado, ya que el control de las arbovirosis en el continente no es exitoso, existiendo una alta infestación de Aedes aegypti y Aedes albopictus. Desde 2006 a la fecha, ciento de personas que han

En un estudio realizado en España en 2006 y 2007, en que se realizaron pruebas diagnósticas de detección molecular y serológicas en pacientes considerados como

30

viajado de América a África y Asia se infectaron por el CHIKV. En 2009 se reportaron casos en Guyana Francesa (3 casos), Martinica ( 3 casos) , Guadalupe ( 3 casos) y más recientemente en Brasil. (2)


Fiebre Chikungunya Amenaza para la Región de las Américas

En los Estados Unidos, entre 2006 y 2010, se reportaron

Las arbovirosis están cada vez más globalizadas,

más de 106 casos en turistas que regresaron de zonas

considerándose un problema de salud pública.

endémicas.(2) Brasil informó tres casos de CHIK entre agosto y octubre de 2010, dos casos en San Pablo y uno en Río de Janeiro. Dos de ellos contrajeron la enfermedad en Indonesia y uno en la India. (16) 2. Trascendencia Las enfermedades infecciosas importadas constituyen un reto diagnóstico para el clínico, el epidemiólogo y las autoridades sanitarias. En los países afectados los brotes determinan un severo impacto en los sistemas de salud pública. El virus posee un potencial de producir importante número de casos en periodos relativamente cortos de tiempo y cuantiosas pérdidas económicas. Si bien la letalidad es baja, produce síntomas de incapacidad prolongada debido a dolor articular severo y artritis. Con respecto a la repercusión económica del CHIK, Italia destinó un millón de euros para apoyar el plan de lucha para reducir las poblaciones de Aedes albopictus y reforzar los sistemas de vigilancia (17) 3. Vulnerabilidad En ausencia de tratamiento específico y de una vacuna, los métodos efectivos para su control son el fortalecimiento de los Programas de Vigilancia Epidemiológica y Entomológica. La amplia distribución de vectores competentes y la susceptibilidad general de la población, pone en riesgo a la región de introducción y diseminación de la enfermedad. Sus consecuencias serían desorganización social y colapso de los sistemas de atención de la salud, además de pérdidas económicas para los países afectados. (4) Hasta el momento ninguno de los casos importados detectados en América han producido transmisión autóctona , pero estos casos constituyen la puerta de entrada y diseminación autóctona de esta arbovirosis.

Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

PREPARACIÓN Y RESPUESTA Sin entrar a profundizar en estos aspectos, la región de las Américas tiene que prepararse para dar respuesta a la eventual producción de brotes autóctonos de la enfermedad. Las intervenciones más importantes se ubican en el terreno de la vigilancia y control. a) Vigilancia epidemiológica activa y pasiva de síndromes febriles. Frente a síndromes febriles inespecíficos es fundamental interrogar al paciente sobre antecedentes de viaje o de haber estado en contacto con viajeros procedentes de áreas endémicas. También se debe de conocer la definición de casos de CHIK para la vigilancia. (2) - Caso sospechoso: paciente con fiebre >38,5ºC y artralgia severa o artritis de comienzo agudo, que no se explican por otras condiciones médicas y que reside o ha visitado áreas epidémicas o endémicas durante las dos semanas anteriores al inicio de los síntomas. - Caso confirmado: caso sospechoso confirmado con cualquiera de las siguientes pruebas específicas para CHIK: • Aislamiento viral. • Detección de ARN viral por RT-PCR. • Detección de IgM en una sola muestra de suero (recogida durante la fase aguda o convaleciente). • Aumento de cuatro veces en el título de anticuerpos específicos para CHIK (muestras recogidas con al menos dos a tres semanas de diferencia). b) Vigilancia laboratorial :Se hace necesario desarrollar planes de triaje para evitar la sobrecarga de los laboratorios durante un brote y de capacitación del personal de laboratorio para la detección de CHIKV. c) Vigilancia Entomológica: vigilar y lograr el control del vector a gran escala es fundamental para definir intervenciones en forma adecuada y oportuna. La eliminación de los criaderos de mosquitos es una medida clave para la prevención.Para ello es necesaria la integración interinstitucional y el compromiso de la comunidad. 31


Publicación de la DNSFFAA

d) Comunicación de riesgo a la comunidad: es esencial

Fever, arbovirosis, transmitted by the Aedes species

para evitar confusión y desinformación, y promover

vectors, with a high risk of being introduced into the

cambios de conducta.

region of the Americas, due to the distribution and density

Los casos autóctonos e importados deben ser reportados de acuerdo al Reglamento Sanitario

of transmitting vectors in the region and susceptibility of the population.

Internacional y al Código Nacional de Enfermedades

Key Words: ARBOVIRUSES

y Eventos de Notificación Obligatoria (Decreto 41/012

ARBOVIRUS INFECTIONS

CHIKUNGUNYA VIRUS

EPIDEMIOLOGY

año 2012) al Departamento de Vigilancia en Salud (DEVISA) a través de las siguientes vías : Teléfono: 24091200, Fax: 24085838 o E-mail. vigilanciaepi@ msp.gub.uy Recomendaciones al viajero a áreas endémicas A Las personas que viajan a zonas endémicas se recomienda: - Uso de prendas de vestir adecuadas: pantalón largo y camisa o blusa de manga larga. - Uso de repelentes en las zonas de piel expuesta. El repelente debe contener DEET (N,N- dietil-3metilbenzamida) en concentración de 10 a 30%, IR3535 (3-[N- acetil-N- butil]- aminopropiónico éster etílico) o icaridin (1 piperidinocarboxílico,2- (3-hidroxietil)-1methylpropylester) - Espirales contra mosquitos o insecticidas - Fundamentalmente los niños y ancianos deben dormir protegidos con mosquiteros. SUMMARY During the last few years we have been noticing a clear appearance and reappearance of arboviruses, they are diseases transmitted by hematophagous insects bites, which is considered as a globalization threat. Culicidae mosquitoes are ranked in a preference position as vectors for arboviruses due to their mandatory hematophagy, their maximum adaptability to multiple environments in different latitudes and altitudes, and a great variability of preferred hosts to feed on and to

BIBLIOGRAFÍA (1) Martin Farfán AM, Calbo-Torrecillas F, Pérez de Pedro I. Fiebre importada por el virus de Chikungunya. Enferm Infecc Microbiol Clin 2008;26(6):343-4 (2) CDC. OPS/OMS Preparación y respuesta ante la eventual introducción del virus ChiKungunya en las Américas. Washington, D.C.: OPS, 2011. 159p. (3) Tsetsarkin KA, Chen R, Leal G, Forrester N, et al. Chikungunya virus emergence is constrained in Asia by lineage- specific adaptive landscapes. Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108(19):7872-7. (4) World Health Organization. Communicable Diseases Departament. European Center For Disease Prevention And Control.

Chicungunya Fever.

Disponible En:

http:// www.searo.who.int/en/section10/section2246.htm [Consulta 26/06/12]. (5) Martínez FN, González LJ, Fino G, Rossi L, Troncoso A. Amenaza del virus Chikungunya: la globalización de las enfermedades transmitidas por insecto vector. Pren Méd Argent 2009;96:671-680. (6) Rey Jorge R, Connelly C, Mores N, Smartt T, Tabachinick

J. La Fiebre Chikungunya. ENY-736S

(IN729),FAS. University of Florida Disponible en: http://edis.ifas.ufl.edu/pdffiles/IN/IN72900.pdf [Consulta: 25/06/2012 ].

whom they communicate the virus.

(7) OPS. Zoonosis y enfermedades transmisibles

In our environment, the imported pathology constitutes a

rickettsiosis y virosis. 3° ed. Vol II. Washington D.C.:

challenge for clinicians, epidemiologists and health care authorities, since it present a risk for the community. On this paper we update information on the Chikungunya 32

comunes al hombre y los animales: Clamidiasis, OPS, 2003. Publicación Científica y Técnica N° 580. p. 240-251.


Fiebre Chikungunya Amenaza para la Región de las Américas

(8) Chikungunya Virus Net.com. Disponible en:

manejo de enfermos por dengue y chikungunya; 2011

http://www.chikungunyavirusnet.com/treatment.html

ago 23-25; Ciudad de Asunción, Paraguay.

[Consulta 05/07/12].

(13) Brighton SW, Prozesky OW, de la Harpe, et al.

(9) Schuffenecher I, Item I, Michault A, Murni S, Frangeul

Chikungunya virus infection. A retrospective study of 107

L, et al. Genome Microevolution of Chicungunya visuses

cases. S Afr Med J 1983; 63(9):313- 315.

causing the indian Ocean Outbreack. PloS Med 2006; 3(7): e263.

Semin Fund Esp Reumatol 2010;11(1): 28-36.

(10) Boletín Situación Epidemiológica Internacional Nº 394: p.6. Vigilancia en Salud. Chikungunya República Democrática del Congo (Brazaville).

(14) Richi Alberti P. Patología reumatológica importada.

Disponible en:

http://files.sld.cu/vigilancia/files/2011/07/sei240611.pdf. [Consulta 02/07/2012]. (11) Instituto Pedro Kourí. Virus Chikungunya, mutaciones, expansión geográfica. Boletín Epidemiológico Semanal 2007; 17(48): 380. Disponible en: http://files.sld.cu/ipk/files/2010/04/bol4807.pdf [Consulta 02/07/2012]. (12) Pleités E, Montoya R. Presentación de los principales aspectos clínicos y epidemiológicos de chikungunya. Pleitees E. Presentación de los aspectos básicos contenidos en la guía de la región. Da Cunha R. Diagnóstico de laboratorio y diagnóstico diferencial de chikungunya. OPS/OMS Primer Taller

(15) Sanchez-Seco M, Negrado A, Puente S, Pinazo M, et al. Diagnóstico microbiológico del virus chikungunya importado en España (2006- 2007): detección de casos en viajeros. Enferm Microbiol Clin 2009; 27(08):457-61 (16) Brasil registra sus primeros casos de fiebre de chikungunya. Disponible en: http://actualidad.rt.com/ciencias/view/20793-Brasilregistra-sus-primeros-casos-de-fiebre-de-chikungunya [Consulta 03/07/2012]. (17) Rezza G, Nicoletti L, Angelini R, Romi R, Finarelli AC, et al. Infection with Chikungunya virus in Italy: an outbreak in a temperate region. Lancet 2007; 370(9602): 1840-6. (18) World Health Organization. Situation of Chikungunya Fever in de World. India : WHO, 2006.

Subregional de aplicación de las guías clínicas en el

Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

33


REVISIÓN

Angiogénesis Tumoral: estrategias diagnósticas y terapéuticas Ximena Camacho Damataa, Pablo Cabralb. a) Departamento de Radiofarmacia, Centro de Investigaciones Nucleares,Facultad de Ciencias, Universidad de la República (UdelaR). b) Departamento de Radiofarmacia, Centro de Investigaciones Nucleares, Facultad de Ciencias, Universidad de la República (UdelaR). Laboratorio Farmacéutico, D.N.S.FF.AA.

Resumen

La angiogénesis es fundamental para el desarrollo tumoral, y el período durante el cual se produce la transición de la fase tumoral avascular a la fase vascular, se encuentra regulado por la expresión de factores pro-angiogénicos como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Esta sustancia es una glicoproteína que es producida ya sea por las células normales como las neoplásicas, y juega un rol muy importante tanto en situaciones fisiológicas como las patológicas. La unión del VEGF a sus receptores conduce al reclutamiento de señales moleculares intracelulares responsables de la supervivencia, permeabilidad vascular, migración y proliferación celular. Muchos estudios han descripto la relación que existe entre la expresión del VEGF y el pronóstico de los pacientes en patologías oncológicas. Tanto el VEGF como sus receptores han sido blancos para el desarrollo de numerosos agentes terapéuticos y de diagnóstico. En el presente trabajo se hace una descripción de algunos de estos agentes, así como sus estrategias y/o mecanismos para visualizar o inhibir la angiogénesis tumoral. Palabra clave:

INHIBIDORES DE LA ANGIOGÉNESIS VEGF

INTRODUCCIÓN

como objetivos minimizar la toxicidad y mejorar la

La angiogénesis, definida como el proceso de formación de nuevos vasos a partir de la vasculatura preexistente (1), es fundamental en el crecimiento tumoral y la progresión y formación de metástasis. Más allá de garantizar un soporte adecuado de oxígeno y nutrientes a las células neoplásicas, la formación de una compleja red de microcapilares que irriga al tumor favorece a la formación de una ruta para el drenaje eficiente de

sobrevida de los pacientes con cáncer. Las células neoplásicas están insertadas en un microambiente que incluye otras células, una matriz extracelular y los elementos del estroma, tales como vasos sanguíneos. Son justamente estos vasos sanguíneos que están asociados con la progresión de esta que es una de las enfermedades más prevalentes y de elevada mortalidad de la población humana.

metabolitos y para la diseminación de células tumorales

El término de angiogénesis fue difundido a partir de 1787

vía corriente sanguínea o linfática para los órganos a

por el cirujano británico John Hunter (3), que describió la

distancia (2).

apariencia de los vasos sanguíneos del tejido conectivo

Por décadas la terapia antitumoral estuvo restringida apenas a procedimientos quirúrgicos, radioterapéuticos o una quimioterapia citotóxica, que presentan elevada toxicidad y eficacia variable, siendo apenas moderada para

fracciones

significativas

de

pacientes.

El

reconocimiento del tumor como un órgano complejo ha proporcionado el desarrollo de abordajes más específicos para el tratamiento del cáncer. Estos abordajes tienen Recibido: Junio 2012 Aceptado: Agosto 2012

34

formados en una herida. La investigación de la angiogénesis tumoral cobró impulso un siglo después, cuando Virchow llama la atención, en 1863, reconociendo que el estroma de los tumores posee una distintiva red capilar.(4) En 1907, la vascularización tumoral fue por primera vez estudiada de modo sistemático por Goldman, el cual describió la respuesta vasoproliferativa responsable del órgano en el cual el tumor se desarrolla de la siguiente manera: “los vasos sanguíneos normales


Angiogénesis Tumoral: estrategias diagnósticas y terapéuticas

de los órganos en los que el tumor se está desarrollando

constituyen una serie de eventos complejos que son

se ven perturbados por el crecimiento caótico; hay una

regulados por factores micro y macroambientales en

dilatación y una espiralización de los vasos afectados,

un aparente estado de flujo dinámico del tumor. Su

un notable brotamiento capilar y formación de nuevos

producción es dependiente del sitio del tumor primario,

vasos, particularmente hacia el frente de crecimiento del

más allá de poder ser alterados a lo largo de la progresión

tumor” (5). Cuando Clark et al. (6,7) perfeccionaron la

tumoral y durante el curso de la terapia antitumoral.

implantación de cámaras transparentes en la oreja de un conejo, las características morfológicas de los vasos sanguíneos lograron estudiarse in vivo. En 1939 Ide et al. (8) fueron los primeros en sugerir que los tumores liberan factores específicos los cuales estimulan el crecimiento de los vasos sanguíneos, mientras que en 1945 Algire y Chalkley (9) concluyeron que el crecimiento tumoral está relacionado con el desarrollo de una red vascular intrínseca.

Más de 25 años pasaron hasta

que Folkman sugirió, en 1971, que la inhibición de la angiogénesis podría ser una estrategia interesante para inhibir el crecimiento tumoral y la formación de nuevas metástasis (10). Folkman observó que los tumores se desarrollaban hasta alcanzar un tamaño de 1-2 mm3, a partir del cual se estabilizaban y detenían su crecimiento (10,11).

Hay dos tipos de factores estimuladores de la angiogénesis: a) factores específicos, liberados por numerosos tipos celulares, que se unen de forma específica a los receptores de las células endoteliales, y b) factores inespecíficos, que se unen a las células endoteliales pero también a otras células que infiltran el tumor, las cuales incluyen las células endoteliales, fibroblastos, células musculares lisas, plaquetas, células inflamatorias y células tumorales. Entre los factores específicos se destacan el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y las angiopoyetinas. Los factores pro-angiogénicos inespecíficos son numerosos y afectan al crecimiento de la célula endotelial y de muchas otras. Algunos de los más importantes son los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF: ácido y básico), factor de crecimiento transformante (TGFα), factor de

A partir de ahí, numerosos esfuerzos fueron puestos con

crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento

el objetivo de entender los mecanismos moleculares

derivado de plaquetas (PDGF), angiogenina, etc. Estas

de la angiogénesis, así como desarrollar estrategias

y otras moléculas angiogénicas, juntamente con sus

antiangiogénicas para el tratamiento del cáncer.

mecanismos de acción, se encuentran sistematizados

La angiogénesis es un proceso complejo que involucra

en la Tabla 1.

a distintas células, componentes solubles y factores de

El VEGF es la molécula mejor caracterizada y más

la matriz extracelular y tiene gran importancia en una

importante del proceso angiogénico. Fue identificado en

gran variedad de procesos fisiológicos y patológicos

los años 80s como un factor de permeabilidad vascular

del organismo. Así, para el desarrollo embrionario, la

(VPF) (13), y como un factor de crecimiento específico

curación de las heridas y el ciclo menstrual, procesos

de las células endoteliales vasculares (14).

que podemos considerar fisiológicos, los tejidos normales precisan la formación de nuevos vasos que aporten los nutrientes y el oxígeno necesarios y, a su vez, retiren los productos de desecho. La regulación de la angiogénesis se lleva a cabo mediante un perfecto equilibrio entre la producción y la liberación de diversos factores estimulantes e inhibidores, que varían en función de las necesidades y el tipo de tejido (12). En general, la angiogénesis es un proceso controlado por el equilibrio entre factores proangiogénicos y antiangiogénicos, que pueden coexistir en un mismo tejido. Estos factores pueden ser circulantes o actuar localmente como factores parácrinos. Estas moléculas

Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

Se han encontrado siete isoformas del VEGF-A en seres humanos, las cuales contienen 121, 145, 148, 165, 183, 189 y 206 residuos de aminoácidos, generados como resultado del procesamiento alternativo del ARNm (2-15,16), que difieren tanto en su masa molecular como en sus propiedades biológicas. El VEGF-A165 es la isoforma predominante del VEGF, es la isoforma que es capaz de traducir las señales de forma más potente entre los distintos tipos de VEGFs; además de ser un potente factor de permeabilización vascular (1). Asimismo, se conocen tres receptores del VEGF: 35


Publicación de la DNSFFAA

VEGF-R1 (Flt-1) (17), VEGF-R2 (KDR/Flk-1) (15) y VEGFR3 (KDR/Flt-1) (1). Los dos principales receptores, Flt-1 y KDR, son expresados en las células endoteliales cuando se encuentran en fase de proliferación. La unión del VEGF con sus receptores, de tipo tirosina kinasa (RTKs)(18), activa diversas vías de señal que intervienen en diferentes pasos en la angiogénesis. Así, el VEGF

génica, la secreción y la activación proteolítica. Otras clases de angioinhibidores incluyen a factores solubles, como interferones (IFN), interleucinas (ILs) y la angiostatina, así como productos de fragmentos de metabolitos hormonales, de factores de coagulación o de proteínas del sistema inmune (Tabla 2).

contribuye a la vasodilatación inicial mediada por óxido nítrico y aumenta la permeabilidad de las células endoteliales, estimula la proliferación y migración de las

Moléculas involucradas en la angiogénesis tumoral

células endoteliales y disminuye la apoptosis. Además,

Factores

a través del estímulo de la síntesis de los activadores

proangiogénicos

del plasminógeno, interviene en el remodelado de la matriz perivascular (19).

Mecanismo de acción Estimula la proliferación, motilidad e

Familia del factor

interacción de células endoteliales (CE),

de crecimiento

interferiendo en la permeabilidad vascular.

Las angiopoyetinas representan otra familia importante

endotelial vascular

Reclutamiento de células del sistema

de factores proangiogénicos. Las más decisivas son

(VEGF)

inmune promotoras del crecimiento tumoral

la Ang-1 y Ang-2, que se unen al receptor de tipo

y de la angiogénesis.

tirosina kinasa Tie2 presente en las células endoteliales y favorecen la estabilización y maduración de los vasos neoformados. En presencia del VEGF, la Ang-2 antagoniza los efectos estabilizadores o antiapoptóticos de la Ang-1 sobre las células endoteliales y promueve

VEGF-C, -D PIGF

Estimulan la linfoangiogénesis tumoral. Induce la angiogénesis tumoral Tie2 es sobreexpresada en diversos

Angiopoietina

carcinomas. Induce la migración de CE,

(Ang)/Tie2

actúa en el remodelamiento y maduración

Factor de creci-

Actúan en el remodelamiento de la matriz

Sin embargo, el proceso angiogénico no está producido

miento de fibro-

extracelular y en la proliferación y migración

por una sola molécula o familia de moléculas, sino que

blastos 1 y 2 (FGF-1

de las CE. Es sobreexpresada en diversos

depende de la cooperación e integración de varios

y -2)

la proliferación y migración de las células endoteliales. Sin embargo, en ausencia del VEGF, la Ang-2 puede conducir a la apoptosis y a la regresión vascular (20).

de la red vascular tumoral.

factores que contribuyen a la proliferación, migración, invasion y diferenciación de la célula endotelial.

tipos tumorales. Mitógeno y quimioatrayente de los pericitos,

PDGF/PDGFR

fibroblastos u otras células mesenquimales, regula la angiogénesis indirectamente a

Opuestos a la actividad de los proangiogénicos, un

través de la inducción del VEGF.

gran número de agentes antiangiogénicos endógenos

Estimula la producción de la matriz

también, han sido funcionalmente caracterizados (Tabla

extracelular y expresión de integrinas

2). Al menos 27 proteínas diferentes y otras pequeñas moléculas actúan como inhibidores endógenos de la

y de VEGF; modula la proliferación y TGF-alfa/beta

migración de CE; participa en la formación

angiogénesis, mucha de las cuáles son fragmentos

de los tubos capilares; interfiere en la

derivados de la matriz extracelular, tales como la

estabilización de los vasos sanguíneos y en

endostatina, un producto del clivaje proteolítico del

la interacción CE-pericito.

colágeno XVIII, y la canstatina y tumstatina, dos

Estimula la angiogénesis y diferenciación

fragmentos proteolíticos de colágeno IV. (21) Estos fragmentos son liberados por proteólisis de la matriz y de la membrana vascular basal por enzimas, como las metaloproteinasas de la matriz (MMPs), catepsinas y elastasas. La actividad de este grupo heterogéneo de antiangiogénicos es regulada a nivel de la expresión

36

TNF-alfa

celular.

COX-2

Estimula la angiogénesis y la vasodilatación vía Tromboxano A2; regula la apoptosis.

Delta-like ligant 4 (DDL4)/vía de Notch

Sobrexpresado en vasos sanguíneos tumorales. Su inhibición compromete a la vascularización y crecimiento tumoral.


Angiogénesis Tumoral: estrategias diagnósticas y terapéuticas

Moléculas involucradas en la angiogénesis tumoral Factores

Inhibidores endógenos de la angiogénesis

Mecanismo de acción

Inhibidor Fragmento de

Efrinas (Eph)

Sobrexpresadas en linajes de tumor mamario metastásico; ejercen un papel importante en la formación de vasos sanguíneos.

Endotelina (ET-1)

Sobreexpresa la expresión de VEGF por estabilización de HIF-1; interfiere con la secreción de proteasas por las células tumorales.

proangiogénicos

Óxido nítrico sintasa (NOS)

Estimula la angiogénesis y vasodilatación.

Citocinas/ quimiocinas

Papel pleiotrópico en la angiogénesis

Integrinas

Afectan la motilidad, mecano-transducción y proliferación celular, interfiriendo con un amplio espectro de procesos angiogénicos.

VE-caderinas

Estabilizan las uniones de CE en las paredes de los vasos; aumentan la sobrevida de CE por la transmisión de una señal anti-apoptótica de VEGFs.

Activadores de plasminógeno

Remodelación de la matriz extracelular; liberación de la activación de factores de crecimiento.

MMPs

Degradan proteínas de la matriz extracelular y activan factores proangiogénicos; interfieren en la migración de CE y en el remodelamiento de la red vascular.

Blanco angiogénico

MMP-2 que contiene el dominio

MMP-2

hemopexina C-

Función

Supresor de la angiogénesis

terminal Imunomodulatorio, IL-12

VEGF, MMP-9

antitumoral y antimetastásica. Inhibición de la migración, proliferación

Arrestina

Integrina α1ß1

de células endoteliales e induce apoptosis de células endoteliales/ tumorales Inhibe la síntesis

Tumstatina

Integrina αvß3 y

proteica. Atenúa la

αvß1

proliferación de células endoteliales Inhibe migración e

Canstatina

Integrina αvß3 y

induce la apoptosis

αvß1

dependiente de CD95 en células endoteliales.

Tabla 1. Ejemplos de moléculas proangiogénicas involucradas en la

Inhibe la

neovascualrización tumoral y sus mecanismos de acción

migración celular Endorepelina

Integrina α2ß1

vía desorganización del citoesqueleto de actina y de adhesiones

Inhibidores endógenos de la angiogénesis Inhibidor

Blanco angiogénico

Función

focales. Tabla 2. Ejemplos de inhibidores endógenos de la angiogénesis

Actúa en diversas vías asociadas a Endostatina

VEGFR, integrina α5ß1

la sobrevivencia y migración de células endoteliales. Induce la apoptosis de células endoteliales

Angiomotina, Angiostatina

Integrina αvß3, ATP sintasa

Supresor de la angiogénesis tumoral,

Hace ya más de un siglo que se observó que la proliferación de los vasos sanguíneos era necesaria para el crecimiento tumoral, pero fue en la década de los setenta, a partir de los trabajos de Folkman, cuando se

actuando en varias vías

introdujo el concepto de angiogénesis. Folkman observó

de señalización celular.

que los tumores se desarrollaban hasta alcanzar un

Inhibición de diversas

tamaño de 1-2 mm (3), a partir del cual se estabilizaban

vías intracelulares.

y detenían su crecimiento. (22) La proliferación activa de

Inhibe la migración, TSP-1

ANGIOGÉNESIS EN CÁNCER Y METÁSTASIS

MMP-9, CD36,

crecimiento, adhesión y

Integrina αvß3

sobrevivencia de células endoteliales. Inhibe

células tumorales, que habitualmente acompañaba el crecimiento inicial de los tumores, se equilibraba con el proceso de muerte celular producido por el alejamiento

proteasas asociadas a

del aporte sanguíneo de las células tumorales. Mediante

la matriz extracelular.

la observación directa del tumor se ha demostrado que el rápido crecimiento exponencial no ocurre hasta

Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

37


Publicación de la DNSFFAA

que hay una neovascularización y que el proceso de

Una cuestión pendiente es cómo, cuándo y por qué

angiogénesis es paralelo al proceso de formación de

una célula tumoral durmiente o silente activa el fenotipo

metástasis. (23)

angiogénico. En 1996, Hanahan y Folkman propusieron

Se han propuesto dos vías por las que los nuevos vasos se pueden formar: a) sprouting o formación de brotes, y b) non-sprouting o por inserción de tejido intersticial en la luz del vaso preexistente. (24) Además de estos dos mecanismos, la angiogénesis tumoral puede estar también sustentada por la movilización e incorporación funcional de los precursores de las células hematopoyéticas, que se trasladarían desde la médula ósea para integrarse en los nuevos vasos formados. (25) Actualmente se reconocen varias fases para la formación de los vasos. Durante la fase inicial de la angiogénesis se produce una vasodilatación de los vasos preexistentes (capilares y vénulas) mediada por el VEGF, que aumentan su permeabilidad y activan sus células endoteliales (se incrementan las organelas del citoplasma y se reducen las uniones intercelulares). Posteriormente, mediante la acción de diversas enzimas proteolíticas denominadas metaloproteasas, se produce

que este “encendido” era el resultado de un desequilibrio entre los factores estimuladores de la angiogénesis y los inhibidores, con un predominio de los primeros de forma sostenida. (26) El encendido angiogénico puede estar influido por situaciones ambientales, fundamentalmente la hipoxia, y otros factores del microambiente tumoral, tales como la acidosis y la inflamación. También es importante la base genética del huésped, puesto que pueden ocurrir mutaciones genéticas con activación de protooncogenes (bcl2, K-ras, H-ras, c-myc, etc.) e inhibición de genes supresores de tumor (p53), que amplifican la expresión de factores proangiogénicos. (27) Los tumores de gran tamaño durante su crecimiento pueden experimentar fenómenos de hipoxia y necrosis por compresión de los vasos. La presencia de un pH y una concentración de glucosa bajos en el seno tumoral puede estimular la producción de los factores angiogénicos, especialmente el VEGF. (23)

la degradación de la membrana basal y su rotura. En una

Si bien la mayoría de los trabajos apuntan en este

segunda fase se promueve la proliferación y migración

sentido, algunos datos preclínicos muestran que la

de las células endoteliales para formar los nuevos brotes

hipoxia y la angiogénesis en el tumor no siempre

que penetran entre las redes de las células tumorales

progresan paralelamente. Aunque la falta de oxigenación

en crecimiento. Las células endoteliales migradas se

es un fuerte estímulo para la angiogénesis del tumor,

alinean en cordones y brotes sueltos formando una

la patogenia de la hipoxia del tumor es mucho más

luz en el brote de avance. Cuando todos los brotes se

complicada y puede que no sea necesaria para que se

conectan se restablece el flujo. (22)

produzca la neovascularización. (28)

Folkman propuso que la inhibición de la angiogénesis

Teniendo en cuenta que el oxígeno debe ser distribuido

podría ser una estrategia terapéutica efectiva en el

por la sangre a todas las células del cuerpo de

tratamiento del cáncer e inició una búsqueda dirigida

un organismo, es necesario que las células estén

hacia la purificación de los factores angiogénicos

localizadas entre 100 a 200 µm de un vaso sanguíneo

tumorales. (23)

para poder sobrevivir, (24-29) por lo que si un grupo

ACTIVACIÓN DE LA ANGIOGÉNESIS En la actualidad está ampliamente aceptada la idea del “encendido o interruptor angiogénico” del tumor que, mientras está en la posición “off”, el tumor se encuentra en una fase quiescente o dormido, con un tamaño microscópico de 0,2-3 mm (3) de diámetro. La fase rápida de crecimiento ocurre cuando éste activa su fenotipo angiogénico. (23)

38

de células tumorales necesita evadir la inanición, requiere promover el proceso normal de la angiogénesis para formar su propia fuente sanguínea mediante el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos y así, superar la falta de distribución de oxígeno y nutrientes, de modo de propiciar el crecimiento tumoral más allá del límite de difusión de oxígeno (entre 100 a 200 µm) de la distancia de los vasos sanguíneos. (30,31) Mediante este sistema vascular se logra remover los residuos metabólicos y suministrar el oxígeno y los nutrientes que


Angiogénesis Tumoral: estrategias diagnósticas y terapéuticas

son necesarios para los tejidos y órganos distantes del

más permeables de lo normal. No siempre están

organismo. (32,33)

conectados a otros vasos, no se organizan en

Ambos tipos de angiogénesis se diferencian (fisiológica y patológica) por los tipos de vasos sanguíneos que las inducen.

vénulas, arteriolas y capilares definitivos, sino que tienen características de todos los tipos de vasos y presentan una expresión anómala de antígenos de superficie celular en las células endoteliales. (35)

• Angiogénesis fisiológica, caracterizada por vasos sanguíneos que poseen una estructura básica, la cual consta de un lumen central que se encuentra recubierto de células endoteliales rodeadas por una membrana basal. Para satisfacer las demandas locales, la red se remodela por medio de recortes, ampliaciones y ramificaciones de la vasculatura. Según el tipo de vaso, esta estructura básica puede estar rodeada por células de soporte, células de músculo liso y una matriz extracelular. Esto provoca la formación de un sistema muy vascularizado que suministra los nutrientes a los tejidos sanos. Esta angiogénesis normal comienza en el desarrollo fetal y continúa luego del nacimiento, es esencial para el crecimiento y desarrollo normales del embrión y de los niños, pero la función fisiológica de la angiogénesis en los adultos está limitada a la curación de heridas y al ciclo reproductor femenino. (2-33,34)

Como resultado de esta estructura el flujo sanguíneo en los vasos tumorales es generalmente irregular. La estructura caótica provoca que el flujo sanguíneo circule lentamente y los capilares pueden dejar de funcionar. La activación de la angiogénesis conduce a la neovascularización del tumor, dando como resultado su rápido crecimiento. (34) En contraste, los tumores latentes no tienen la capacidad de expandirse más allá de un tamaño microscópico menor a 0.5 mm. (36) Se ha propuesto el bloqueo de la angiogénesis como el mecanismo para explicar este comportamiento, ya que se ha observado que pueden permanecer latentes por meses, hasta que ocurre la activación de la angiogénesis. Esto resulta cuando los reguladores pro-angiogénicos sobrepasan el balance contra los reguladores anti-angiogénicos secretados por las células del microambiente tumoral a favor de los promotores de la angiogénesis (36), evento conocido como el cambio

• Angiogénesis tumoral o patológica, al igual que en los tejidos sanos depende de una extensa red de vasos sanguíneos para crecer y sobrevivir. Además, la capacidad de un tumor para producir metástasis depende del desarrollo de su propio aporte sanguíneo. Por esto la angiogénesis patológica es esencial para la progresión maligna de los tumores sólidos.

angiogénico (en inglés, angiogenic switch). Diversas señales pueden activar el cambio angiogénico en los tumores, los cuales incluyen el estrés metabólico (por ejemplo, el pH bajo y la baja presión de oxígeno), el estrés mecánico (debido a la proliferación de las células tumorales), respuesta inflamatoria y eventos genéticos y epidemiológicos. De hecho, la angiogénesis

Los tumores pequeños, con un diámetro inferior a 0.5 mm, son estructuras latentes (durmiente) y reciben nutrientes por simple difusión. Pero, para desarrollarse, el tumor depende de la vasculatura del huésped y de la generación de su propio aporte

no participa en la

carcinogénesis pero sí promueve la progresión tumoral (32) y es un elemento esencial para la formación de metástasis al proveer un sitio de entrada a la circulación de los vasos sanguíneos, así como de oxígeno y nutrientes por la neo-angiogénesis. (31)

Además,

sanguíneo. (2)

el tumor puede secretar factores que promueven

Los vasos tumorales difieren de los de los tejidos

de factores angiogénicos, influyendo en la ruta de

sanos y su estructura y función es anormal. Son de forma irregular, dilatados y de un diámetro desigual, sinuoso, con fugas y propenso a hemorragias, están

imperfectamente

recubiertos

de

células

endoteliales que poseen múltiples aberturas y son Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

reacciones linfáticas de manera similar a la producción diseminación metastásica dado que los vasos linfáticos pueden ser invadidos por las células tumorales; de hecho, para los patólogos, tanto la invasión vascular como la linfática son factores pronósticos en las

39


Publicación de la DNSFFAA

enfermedades malignas. (15)

quimioterapéutico in vivo.

Considerando todo lo anterior, queda claro que el

El tratamiento antiangiogénico realiza una acción

bloqueo de la angiogénesis es actualmente considerado

antitumoral de forma indirecta mediante la inhibición

como una estrategia clave para atacar el crecimiento

de la vascularización del tumor e impidiendo de esta

tumoral y el desarrollo de metástasis.

forma que se le aporten los nutrientes necesarios para

Una secuencia de eventos iniciados por la expresión de los factores proangiogénicos y la subsecuente ligadura a sus receptores de unión conduce a la neovascularización del tejido neoplásico. Entre las

su crecimiento y desarrollo. Con este nuevo concepto, la terapéutica antitumoral no se centra únicamente en la célula cancerígena, sino también en su entorno y, sobre todo, en el proceso de formación de nuevos vasos.

múltiples etapas de este proceso, lleva: (a) activación

El desarrollo de tratamientos antiangiogénicos contra

de la señalización angiogénica a través de la interacción

cáncer ha avanzando de manera rápida. El primer

del

células

inhibidor selectivo de la angiogénesis utilizado en

endoteliales presentes en el microambiente tumoral;

factor

angiogénico-receptor

en

las

ensayos clínicos fue el TNP-470. (37) Actualmente

(b) secreción de proteasas (enzimas proteolíticas) y

se han descubierto más de 300 inhibidores de la

subsecuente degradación de la membrana basal de los

angiogénesis, muchos de ellos en ensayos clínicos en

vasos parentales y de la matriz extracelular del tejido

diferentes fases y otros ya aprobados para su utilización

en el cual el tumor se está desarrollando; (c) migración,

clínica. (38)

reclutamiento y proliferación de las células endoteliales circulantes en el medio ambiente angiogénico, con la subsecuente formación de brotamientos vasculares; (d) interconexiones de los brotes capilares para la formación de redes vasculares del tejido; (e) estabilización de los capilares a través del reclutamiento de células de soporte (pericitos y células musculares lisas, por ejemplo) y de la formación de una membrana basal. (32,33) Aparentemente simple, el proceso de la angiogénesis está lejos de ser trivial como se planteó anteriormente y sus complejos mecanismos moleculares han sido estudiados extensamente. No hay duda en cuanto el papel central de la angiogénesis que es conferido a la célula endotelial, sino también es importante comprender a todas aquellas complejas interrelaciones que existen entre receptor-factor de crecimiento, célulacélula y célula-matriz que caracterizan este proceso, con una intensa participación no sólo de las células tumorales sino también del estroma circundante, la cual incluye a fibroblastos, células musculares lisas y células del sistema inmune por ejemplo.

Las ventajas teóricas de los fármacos antiangiogénicos son las siguientes: 1. Estos agentes pueden acceder fácilmente a las células endoteliales del tumor, a diferencia de los fármacos cistostáticos, que tienen que penetrar en grandes masas tumorales. 2.

Los

fármacos

antiangiogénicos

no

producen

citopenias ni toxicidad medular y gastrointestinal, por lo que podemos evitar muchas de las toxicidades asociadas con la quimioterapia estándar. 3. Estos fármacos pueden ser muy específicos, por ejemplo, cuando actúan contra moléculas expresadas en la superficie de la célula endotelial activada, pero no en la célula endotelial quiescente u otras células. Sería el ejemplo de los receptores del VEGF, las angiopoyetinas y algunas moléculas de adhesión (integrinas). 4. En teoría no están sujetos a fenómenos de resistencia al tratamiento al actuar sobre las células endoteliales, que son estables genéticamente y son menos probables

TERAPÉUTICA ANTIANGIOGÉNICA

de acumular mutaciones que permitan la adquisición

En los últimos 50 años, la estrategia predominante

las nuevas células endoteliales son estructural y

del tratamiento del cáncer se ha centrado en la célula tumoral. De este modo, cualquier fármaco o sustancia capaz de matar a las células tumorales in vitro era, por definición, un candidato para el tratamiento 40

de resistencia a drogas antitumorales. Sin embargo, funcionalmente anormales y hace poco se ha descrito que pueden adquirir alteraciones citogenéticas en el microambiente tumoral. (39) El gen supresor de tumor


Angiogénesis Tumoral: estrategias diagnósticas y terapéuticas

p53 se encuentra inactivado en la mayoría de los

avanzadas de ingeniería genética, de modo que el

cánceres humanos y las células tumorales deficientes

anticuerpo resultante conserve la especificidad de la

en p53 experimentan una reducción en la tasa de

molécula original. La vida media plasmática de esta

apoptosis bajo condiciones hipóxicas, circunstancia que

proteína es de 17-21 días. (43)

podría disminuir su dependencia del soporte vascular y la respuesta al tratamiento antiangiogénico. De este modo, se ha mostrado que las alteraciones genéticas que disminuían la dependencia vascular de las células tumorales (p.ej., células deficientes en p53) podían influir en la respuesta de los tumores al tratamiento antiangiogénico. (40)

Numerosos ensayos clínicos demostraron que su uso intravenoso potencializa el efecto antineoplásico de los esquemas terapéuticos convencionales. En estudio en fase III delineado por Hurwitz y col., la adición de bevacizumab en combinación citotóxica irinotecan /5-fluorouracilo administrado en bolo/leucovorina en portadores de cáncer colorrectal (CRC) metastásicono

5. Su espectro de acción puede ser amplio, al no

tratado previamente, resultaron en un aumento de la

depender del tipo de célula tumoral ni de su fase del

tasa de respuesta a la quimioterapia. (2)

ciclo celular. Se ha diseñado una amplia gama de estrategias terapéuticas dirigidas a bloquear uno o más pasos del proceso angiogénico.

El término fármaco

antiangiogénico se utiliza para describir un grupo diverso de agentes que afectan al crecimiento de nuevos vasos. Las estrategias anti-angiogénicas pueden dividirse en: A) Anticuerpos anti-VEGF Dado que el VEGF es uno de los factores clave en la

Resultados promisorios también han sido obtenidos en el carcinoma renal (RCC) metastásico, en el cual la combinación de bevacizumab con interferón alfa aumenta en 5 veces la sobrevida media libre de progresión. Además de CRC y RCC metastásico, bevacizumab está reglamentado por la FDA para su uso en casos de cáncer de mama, pulmón y en glioblastoma. B) Anticuerpos contra VEGFRs

promoción de la angiogénesis, se han llevado a cabo

La señalización del VEGFR-1 ha sido ligada a la

distintas estrategias para inhibirlo, mediante el uso de

inducción de MMP9 (metaloproteinasas de matriz-9)

anticuerpos. En el 2004 se aprobaron los siguientes

y a la facilitación de la metástasis por lo que es

compuestos inhibidores del VEGF: el Pegaptinib,

considerado como un blanco de inhibición en la

un aptámero que bloquea dicho factor, utilizado para

terapeútica anti-tumoral. (2) De hecho, se ha observado

el tratamiento de cáncer colorrectal metastático en

que

combinación con regímenes de quimioterapia basada

como el DC101 pueden inhibir la angiogénesis y el

en 5-fluorouracilo; el Ranibizumab, que es un

crecimiento de distintos xenotransplantes tumorales

fragmento molecular de un anticuerpo monoclonal (Fab)

humanos. (45) También el VEGFR-3 es un marcador

que neutraliza a todas las isoformas del VEGF, para el

útil y potencial blanco terapéutico anti-angiogiogénico/

tratamiento de degeneración macular relacionada con

linfoangiogénico, para la identificación de neoplasias

la edad (AMD) y el Bevacizumab (Avastin®), que es

endoteliales malignas dado que se encuentra expresado

un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado

ampliamente en la mayoría de los tumores vasculares

contra el VEGF-A165 (rhu Mab VEGF). (41)

humanos benignos y malignos. (15)

los

anticuerpos

monoclonales

anti-VEGFR-2

La terapia antiangiogénica se convirtió en una realidad a partir de la aprobación de Bevacizumab en febrero de 2004 por la FDA, para el tratamiento de primera línea de cáncer metastático colorrectal (CRC). (42) El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal (Mab) humanizado recombinante que es capaz de unirse y neutralizar la actividad biológica del VEGF-A. (43,44) Desarrollado a partir del Mab anti-VEGF murino A4.6.1, el bevacizumab fue humanizado a través de técnicas Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

C) Moléculas pequeñas inhibidoras de VEGFR-TKs La angiogénesis es promovida a través de citocinas que se unen a receptores de las células endoteliales y desencadenan una cascada de señales. La mayoría de estos receptores son del tipo tirosina kinasa y tras su unión con el factor de crecimiento determinado, son

41


Publicación de la DNSFFAA

fosforilados y transducen señales proangiogénicas,

MMP-9 y la movilización del VEGF. Y otros inhibidores

tales como la vía de las MAPK (mitogen activated protein

endógenos de la matriz extracelular como la tumstatina,

kinase), FAK (focal adhesión kinase) y AKt. Se han

vasostatina y vasoinhibina. (36)

desarrollado pequeñas moléculas capaces de inhibir la transducción de señal de la célula endotelial, con la finalidad de detener el crecimiento tumoral, al bloquear la cascada de señalización de los VEGFRs. Algunas de estas moléculas inhibidoras son: SU6668 que bloquea tanto al VEGFR-2 como al PDGFR-ß (14), SU11248 o malato de sunitinib, que interfiere con el VEGFR-2, PDGFR, c-kit y Flt-3 (46), Bay 43-9006 o sorafenib, que bloquea al VEGFR- 2 y -3 (5), además de PTK787/ ZK 222584 o vatalanib. (47) D) Esteroides angiostáticos Algunos esteroides incluyendo a la progestina, acetato de medroxi-progesterona y glucocorticoides como la dexametasona y cortisona fueron las primeras moléculas reconocidas en contar con actividad anti-angiogénica (47); algunos metabolitos de los corticoesteroides como el tetrahidrocortisol han mostrado también actividad anti-angiogénica y han guiado el camino para el

F) Inhibidores de metaloproteinasas de la matriz La matriz extracelular es un complejo entorno compuesto de proteínas como el fibrinógeno, el colágeno y la gelatina, que aporta el andamiaje de soporte de los tejidos. La matriz continuamente experimenta procesos de remodelado en situaciones fisiológicas y patológicas. Su degradación es producido por un grupo de proteínas denominadas metaloproteasas de la matriz (MMP). Las MMP constituyen una familia de al menos 26 enzimas que se dividen en matrizlisinas, estromalisinas y gelatinasas, de las cuales la MMP-2 (o gelatinasa-A) y la MMP-9 (o gelatinasa B) son las más importantes. Hay una serie de inhibidores naturales tisulares de las MMP que se denominan TIMP e inhiben la angiogénesis, así como el crecimiento tumoral y la metástasis. Se ha observado en estudios pre-clínicos que el BB94 y batimastat, inhibidores sintéticos de proteasas, resultan

descubrimiento de otros inhibidores endógenos. (36)

en anti-angiogénesis, inhibición del crecimiento tumoral

Otro esteroide, la escualamina, interrumpe significati-

estrategia ha tenido una eficacia pobre y con efectos

vamente la proliferación y progresión tumoral en estudios in vitro, mientras que en estudios pre-clínicos, ha mostrado beneficios aditivos en el retraso del crecimiento tumoral al combinarse con cis-platino, paclitaxel, ciclofosfamida, genisteína o radioterapia. Sin embargo, el único esteroide antiangiogénico que ha sido evaluado en estudios clínicos es la Medroxiprogesterona. (47)

y actividad anti-metastásica (31), sin embargo, esta secundarios. (49) G) Modificadores de la respuesta biológica Son sustancias sintéticas como el interferón-α (citosina) que se han utilizado para tratar distintos tumores, empleando su capacidad para estimular al sistema inmune y afectar el suministro sanguíneo. (36)

E) Inhibidores endógenos

H) Péptidos anti-adhesivos

Consisten en fragmentos de proteínas grandes, que

Anticuerpos que reconocen a la integrina (familia de

pueden actuar como inhibidores endógenos de la angiogénesis a manera de precursores latentes activados por la proteólisis, únicamente cuando son requeridos (31), por ejemplo la angiostatina, que resulta de la degradación de plasminógeno y fue el primer agente antiangiogénico descubierto, inhibe la migración de la

receptores de la superficie celular expresados por las células endoteliales) así como péptidos antagonistas, han mostrado la capacidad de bloquear la interacción de las integrinas con sus ligandos en la matriz extracelular. (31) La vitaxina, es un anticuerpo humanizado (LM609) dirigido contra la molécula de adhesión integrina α-v-β-3

célula endoteliales e induce su apoptosis.

que inhibe la angiogénesis inducida por el FGF-β y

La endostatina que es un fragmento críptico de la

pero no de la célula endotelial quiescente. (50)

colágena XVIII, inhibe la proliferación y migración de las células endotelial a través de la inhibición de la

42

favorece la apoptosis de la célula endotelial activada,


Angiogénesis Tumoral: estrategias diagnósticas y terapéuticas

I) Otros agentes Los

como la angiogénesis y la apoptosis.

oligonucleótidos

antisentido

(2),

así

como

anticuerpos de fragmento variable de una sola cadena (scFv), inmunotoxinas, inmunoliposomas (50), anticuerpos fúngicos como la fumagilina y sus análogos sintéticos como el TNP-470, e inhibidores de canales de calcio que bloquean la proliferación y migración de las células tumorales, así como el carboxiamidotriazol (CAI), que inhibe la angiogénesis (31), han sido utilizados exitosamente contra el crecimiento tumoral, principalmente al inhibir la actividad angiogénica. J) Estrategias combinatorias Como ya hemos visto, el dirigir las estrategias contra el VEGF, aunque es el principal factor angiogénico, por sí sólo no es suficiente para erradicar tumores malignos debido a que muchos factores angiogénicos además de éste, contribuyen para el cambio hacia la angiogénesis patológica. (32)

Para atacar este problema, se han

realizado distintos esfuerzos que combinan estrategias, obteniendo así efectos anti-tumorales mayores al combinar por ejemplo la terapia antiangiogénica particularmente contra el VEGFR y VEGFR-2 con la radioterapia así como quimioterapia, respectivamente.

Las tecnologías involucradas son: Tomografía de Emisión de Positrones (PET) Explora procesos moleculares y el metabolismo tisular de la glucosa, mediante la inyección endovenosa de un radiofármaco (positrones), que luego son rastreados por los detectores fotosensibles del equipo PET. radioisótopo más empleado en la PET es el

18

El

F (FDG)

con el cual se marca la glucosa, molécula que participa en el metabolismo de numerosos tejidos normales y patológicos. Además del FDG también se pueden producir otros isótopos emisores de positrones como el

13

N, el

15

O y el 11C, que tienen una vida media más

corta que la FDG y ello dificulta su manejo y aplicación clínica. Tiene aplicaciones en oncología, en los procesos inflamatorios e infecciosos, en cardiología, en neurología y psiquiatría se utiliza en investigación sobre el cerebro y en el estudio del mapa de las funciones cerebrales. Pre-clínicamente ha sido particularmente útil en el monitoreo de la expresión de receptores extracelulares y la eficacia de vectores de terapia genética. (52,53) Tomografía por Emisión de Fotón Simple (SPECT)

(2) Además, la intervención de otras células pro-

Es una técnica en la cual después de la administración al

angiogénicas como las células murales, células del

paciente de un radiofármaco (99mTc,

estroma y hematopoyéticas podría mejorar en un futuro

o varias gamma cámaras rotan alrededor del paciente

el desempeño de las estrategias antiangiogénicas al

para obtener y reconstruir los datos obtenidos por la

incrementar la eficacia y disminuir la resistencia a la

emisión de un fotón simple en forma de rayos gamma,

inhibición de la angiogénesis. (32)

produciendo una imagen en forma de cortes que puede

IMAGEN MOLECULAR DE LA ANGIOGÉNESIS TUMORAL: NUEVAS ESTRATEGIAS DIAGNÓSTICAS La imagenología molecular es definida como la caracterización y medición de los procesos biológicos a nivel celular y molecular en los seres vivientes, empleando técnicas de imagen mínimamente invasivas. (51) Las aplicaciones en los organismos in vivo incluyen: (a) Visualización de los mecanismos de expresión y entrega genética. (b) La evaluación de los procesos celulares. (c) El desarrollo de nuevas técnicas de imagen. (d) La facilitación del desarrollo de nuevas drogas. (e) El diseño de nuevos métodos para el monitoreo terapéutico y la visualización de diferentes mecanismos moleculares Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

In,

111

123

Iy

125

I), una

ser presentada en cualquier plano incluyendo en 3D. La SPECT es una técnica poderosa que se ha usado para obtener la imagen de varios procesos moleculares, se ha usado para rastrear moléculas y células incluso radiotrazadores de annexin-V como un marcador temprano de apoptosis. (54,55) Potencialidades Es posible que el desarrollo de la imagenología molecular promueva al descubrimiento más temprano y a la caracterización de las enfermedades, en la comprensión de la biología tanto de los procesos fisiológicos como fisiopatológicos. La aparición de tratamientos con mejores resultados así como la evaluación y monitoreo de su acción, por lo que ya se prevé una

43


Publicación de la DNSFFAA

mayor especificidad en el diagnóstico y pronóstico de

También se ha marcado del anticuerpo bevacizumab con

las enfermedades. La imagenología molecular in vivo

99m

podría permitir el estudio de la patogénesis en el micro

melanoma como un posible agente de imagen molecular

ambiente intacto de los sistemas vivientes. Tiene el

y se han obtenidos muy buenos resultados hasta el

potencial para proporcionar información mucho más

momento (61).

rápidamente que la que actualmente es posible con las técnicas convencionales invasivas y laboriosas como el análisis histológico, juega un importante rol en el desarrollo y aplicación de las técnicas de imagen para las manipulaciones genéticas, realiza el “screening” in vivo de las nuevas drogas y permite entender los eventos moleculares funcionales en los organismos vivientes a los niveles celulares y moleculares. La imagenología molecular permitirá el descubrimiento de las bases de las enfermedades mediante su caracterización molecular y la detección de las fases tempranas de las enfermedades como el Alzheimer y el cáncer antes de que aparezcan síntomas claros. Para las compañías farmacéuticas, la imagenología acelerará la llegada de los fármacos al mercado, ya que permite a los científicos ver, en sólo unos días, si los medicamentos funcionan, sin tener que esperar mucho tiempo.

asociada con la progresión tumoral y pobre pronóstico en varios estudios clínicos del cáncer (56). Están en desarrollo agentes que prevengan la unión del VEGF-A a sus receptores, anticuerpos que bloquean directamente el VEGFR-2 y pequeñas moléculas que inhiban la actividad quinasa del VEGFR-2 que bloquean la señalización VEGF/VEGFR. Con este fin se ha Tc para imágenes SPECT, y

64

111

In y

Cu para imagen PET

de la angiogénesis tumoral y expresión de VEGFR(56) También se ha marcado con

123

I el VEGF165 como un

posible marcador tumoral en pacientes con carcinoma pancreático. (57)

124

I para imagen

PET. (58) Otro anticuerpo, el HuMV833, la versión humanizada del anticuerpo MV833, fue marcado con 124I en pacientes con cáncer en Fase I. (59) A su vez, se han marcado péptidos antagonistas del VEGFR con 11C o 18F. (60)

44

de la matriz intersticial, ácido aspártico-arginina-glicina (RGD), es sobreexpresada sobre el endotelio vascular durante la angiogénesis tumoral pero no en aquellos tejidos quiecentes. La inhibición de la actividad de dicha integrina αvβ3 por anticuerpos monoclonales, péptidos antagonistas RGD cíclicos y peptidomiméticos, se ha visto que son capaces de inducir la apoptosis de la célula endotelial, de inhibir la angiogénesis e incrementar la permeabilidad de la monocapa endotelial. Los péptidos RGD han sido marcados con

111

In/90Y y

99m

Tc para

imágenes SPECT de la expresión de la integrina αvβ3 (62-63) y con 125I, 18Fy con

64

Cu para imágenes PET y

se han logrado considerables resultados. (64-66)

ha marcado con 64Cu y se encuentra en ensayo clínico para el tratamiento del cáncer. (67) Imagen molecular de la expresión MMP Las MMPs juegan un rol importante en la angiogénesis tumoral, en particular las gelatinasas MMP-2 y la MPP-9. Un número de inhibidores MMP han sido desarrollados como agentes citostáticos y antiangiogénicos y están en la actualidad en ensayo clínico. Se han desarrollado marcaciones de la expresión de inhibidores de las MMPs con

123

I,

125

I,

111

In,

99m

Tc,

11

C,

18

F y/o

64

Cu para

investigación clínica y bilógica in-vivo utilizando SPECT y PET. 68-71 CONCLUSIONES

Un anticuerpo monoclonal IgG1, el VG76e, que se une al VEGF humano, fue marcado con

La integrina αvβ3, la cual se une a los componentes

Abegrin (MEDI-522, también denominado VITAXIN), se

La sobreexpresión de VEGFR y de VEGF-A está

99m

Imagen molecular de la expresión de la integrina αvβ3

Un anticuerpo humanizado contra esta integrina, el

Imagen molecular de la expresión VEGF/VEGFR.

marcado el VEGF121 recombinante humano con

Tc el cual ha sido evaluado en modelos preclínicos de

Los procesos angiogénicos son de vital importancia ya sea para el crecimiento tumoral, la invasividad y formación de posibles metástasis. Tanto la identificación de los factores que la promueven, así como de sus receptores asociados, han sido blancos para la creación de numerosas drogas cuya finalidad es la inhibición de tal proceso. El diseño de nuevos métodos para el monitoreo


Angiogénesis Tumoral: estrategias diagnósticas y terapéuticas

terapéutico y la visualización de diferentes mecanismos

(4) Virchow R, Die. Krankhaften Geschwulste. Berlin :

moleculares de la angiogénesis, han sido claves para la

August Hirschwald, 1863.

compresión e identificación de nuevas estrategias antiangiogénicas actuales. Los autores consideran que este es uno de los procesos más importantes en el desarrollo tumoral y a su vez, que se encuentra muy estrechamente vinculado a su microambiente, y por lo cual el estudio conjunto de estos dos fenómenos podría ayudar a la compresión y al mejoramiento de las terapias actuales contra el cáncer.

(5) Goldman E. The growth of malignant disease in man and the lower animals with special reference to the vascular system. Lancet 1907; 2:1236-40. (6) Clark ER, et al. General observations on the ingrowth of new blood vessels into standardized chambers in the rabbit’s ear, and the subsequent changes in the newly grown vessels over a period of months. Anat Rec 1931;

SUMMARY

50:129-67.

Angiogenesis is basic for tumor development, and

(7) Clark ER, Clark EI. Microscopic observations on

the period during which the transition from the tumor avascular to the vascular phase is regulated by the expression of pro antiogenic factors such as the vascular

the growth of blood capillaries in the living mammals. Am J Anat 1939; 64:251-301.

endothelial growth factor (VEGF). This substance is a

(8) Ide AG, Baker NH, Warren, et al. Vascularization of

glycoprotein produced either by normal or by neoplasic

the Brown-Pearce rabbit epithelioma transplant as seen

cells and it plays a significant role in physiologic and

in the transparent ear chamber. Am J Roentgenol 1939;

pathologic situations as well. The union of the

32:891-9.

VEGF to its receptors, leads to the recruiting of intracellular

(9) Algire GH, Chalkley HW. Vascular reactions of

molecular signals, responsible for cell survival, vascular permeability, migration and proliferation. Many studies have described the relationship existing between the

normal and malignant tissue in vivo. J Natl Cancer Inst 1945; 6:73-85.

expression of VEGF and prognosis for the patients with

(10) Folkman J. Tumor angiogenesis: Therapeutic

oncologic pathologies. Both the VEGF and its receptors

implications. N Engl J Med 1971; 285:1182–1186.

have been the target for the development of various therapeutic and diagnostic agents.

(11) Figg WD, Folkman J. Angiogenesis: an integrative

This paper describes a few of these agents, as well

2008.

as their strategies and/or mechanisms towards the visualization or inhibition of tumor angiogenesis. Key Work: ANGIOGÉNESIS INHIBITORS

VEGF

BIBLIOGRAFÍA (1) Dvorak HF. Angiogenesis update 2005. Thromb Haemost 2005; 3:1835-1842. (2) Ferrara N, Gerber HP, LeCounter J. The biology of

approach from science to medicine. New York: Springer,

(12) Folkman J. Angiogenesis research: from laboratory to clinic. Forum (Geneva) 1999; 9:3 (3 Suppl):59-62. (13) Dvorak HF, et al. Vascular permeability factor/ vascular endothelial growth factor and the significance on microvascular hyperpermeability in angiogenesis. Curr Top Microbiol Inmunol 1999; 237:97-132. (14) Shibuya M. Structure and fuction of VEGF/VEGFreceptor system involved in angiogenesis. Cell Struct

VEGF and its receptors. Nat Med 2003; 9(6): 669-676.

Funct 2001; 26:25-35.

(3) Hunter J. Lectures on the Principles of Surgery in

(15) Partanen TA, Paavonen K. Lymphatic versus blood

the Works of John Hunter, ed. J. F. Palmer, vol.1, p.220. London : Longman, sf. p 220.

Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

vascular endothelial growth factors and receptors in humans. Microsc Res Tech 2001; 55:108-121.

45


Publicaciรณn de la DNSFFAA

(16) Houck KA, et al. The vascular endothelial growth

(29) Semenza G. Angiogenesis in ischemic and

factor family: identification of a fourth molecular species

neoplastic disorders. Annu Rev Med 2003; 54:17-28.

and characterization of alternative splicing of RNA. Mol Endocrinol 1991; 5:1806-1814.

(30) Goodsell D. The molecular perspective: VEGF and angiogenesis. Stem Cells 2003; 21: 118-119.

(17) De Vries C, et al. The fms-like tyrosine kinase, a receptor for vascular endothelial growth factor. Science

(31) Zetter B. Angiogenesis and tumor metastasis. Annu

1992; 255: 989-991.

Rev Med 1998; 49:407-424.

(18) Veikkola T, et al. Regulation of angiogenesis via

(32) Carmeliet P. Angiogenesis in life, disease and

vascular endothelial growth factor receptors. Cancer Res 2000; 60:203-212.

medicine. Nature 2005; 438:932-36. (33) Risau W. Mechanism of angiogenesis. Nature

(19) Ferrara N. The role of VEGF in the regulation of physiological and pathological angiogenesis. EXS 2005; 9:209-31.

1997; 386:671-74. (34) Ferrara N. Role of vascular endothelial growth factor in physiologic and patholgic angiogenesis: therapeutic

(20) Holash J, et al. Vessel cooption, regression, and growth in tumors mediated by angiopoietins and VEGF. Science 1999; 284:1994-8.

implications. Semin Oncol 2002; 29(6):10-14. (35) Dvorak HF, Rons-Whipple A. How tumors make bad blood vessels and stroma. Am J Pathol 2003;162:1747-

(21) Ruhrberg C. Endogenous inhibitors of angiogenesis. J Cell Sci 2001; 114:3215-6.

57. (36) Folkman

(22) Folkman J. Anti-angiogenesis: new concept for therapy of solid tumors. Ann Surg 1972; 175:409-16. (23) Folkman J. What is the evidence that tumors are angiogenesis dependent? J Natl Cancer Inst 1990; 82:46.

J.

Fundamental

concepts

of

the

angiogenesis process. Curr Mol Med 2003, 3: 643-51. (37) Ingber D, et al. Synthetic analogues of fumagillin that inhibit angiogenesis and suppress tumour growth. Nature 1990; 348:555-7. (38) Hurwitz H, et al. Bevacizumab plus irinotecan,

(24) Carmeliet P; Jain RK. Angiogenesis in cancer and

fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal

other diseases. Nature 2000; 407:249-57.

cancer. N Engl J Med 2004; 350: 2335-42.

(25) Ribatti D. The involvement of endothelial progenitor

(39) Hida K, et al. Tumor-associated endothelial cells

cells in tumor angiogenesis. J Cell Mol Med 2004; 8:294-

with cytogenetic abnormalities. Cancer Res 2004;

300.

64:8249-55.

(26) Hanahan D, Folkman J. Patterns and emerging

(40) Yu JL, et al. Effect of p53 status on tumor response

mechanisms

of

the

angiogenic

switch

during

tumorogenesis. Cell 1996; 86:353-64. (27) Folkman J, et al. Angiogenesis research: guidelines for translation to clinical application. Thromb Haemost 2001; 86:23-33. (28) Moeller BJ, et al. The relationship between hypoxia and angiogenesis. Semin Radiat Oncol 2004;14:215-21.

46

to antiangiogenic therapy. Science 2002; 295:1526-8. (41) Ferrara N, Kerbel R. Angiogenesis as a therapeutic target. Nature 2005; 438: 967-74. (42) Ferrando NH, Hurwitz HI. Targeted therapy of colorectal cancer: clinical experience with bevacizumab. The Oncologist 2004; 9(1): 11-18.


Angiogénesis Tumoral: estrategias diagnósticas y terapéuticas

(43) Presta LG, et al. Humanization of an anti-vascular

tumour vascularity: which protocol? British Journal of

endotelial growth factor monoclonal antibody for the

Radiology 2003; 76: 36-42.

therapy of solid tumors and other disorders. Cancer Res 1997; 57:4593-99.

Pharmacol Res 2001; 44:151–9.

(44) Lee CG, et al. Anti-vascular endothelial growth factor treatment augments tumor radiation response under normoxic or hypoxic conditions. Cancer Res 2000; 60:5565-70.

factor receptor (fetal liver kinase 1) monoclonal antibody inhibits tumor angiogenesis and growth of several mouse and human tumors. Cancer Res 1999; 59: 5209-18. In vivo antitumor activity of

SU11248, a novel tyrosine kinase inhibitor targeting vascular

endothelial

(55) Eleta F, et al. Imágenes moleculares: morfología y función. Rev Argent Radiol 2004; 68: 201-22. (56) Cai W, et al. Positron emission tomography

(45) Prewett M, et al. Antivascular endothelial growth

(46) Mendel DB, et al.

(54) Maria Moresco R, et al. PET in psychopharmacology.

growth

factor

and

platelet-

derived growth factor receptors: determination of a pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship. Clin Cancer Res 2003; 9(1):327-37. (47) Wood JM, et al. PTK787/ ZK 222584, a novel and potent inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases, impairs vascular endothelial growth factor-induced responses and tumor growth after oral administration. Cancer Res 2000; 60:2178-89. (48) Pietras R, Weinberg O. Antiangiogenic Steroids in Human Cancer Therapy. ECAM 2005; 2(1): 49–57. (49) Bikfalvi A, Bicknell R. Recent advances in angiogenesis, anti-angiogenesis and vascular targeting. Trends Pharmacol Sci 2002; 23(12): 576-82. (50) Zhu Z, Witte L. Inhibition of tumor growth and metastasis by targeting tumor-associated angiogenesis with antagonists to the receptors of vascular endothelial growth factor. Invest New Drugs 1999; 17: 195-212. (51) Weissleder R, Mahmood U. Molecular Imaging. Radiology 2001; 219:316- 33.

imaging of vascular endothelial growth factor receptor expression. J Nucl Med 2006; 47 (12): 2048-56. (57) Cornelissen B, et al. In vitro and in vivo evaluation of [123I]-VEGF165 as a potential tumor marker. Nucl Med Biol 2005; 32:431–6. (58) Cornelissen B, et al. In vitro and in vivo evaluation of [123I]-VEGF165 as a potential tumor marker. Nucl Med Biol 2005; 32:431–6. (59) Jayson GC, et al. Molecular imaging and biological evaluation of HuMV833 anti-VEGF antibody: implications for trial design of antiangiogenic antibodies. J Nat Cancer Inst 2002; 94:1484–93. (60) Goncalves M, et al. Design, synthesis, and evaluation of original carriers for targeting vascular endothelial growth factor receptor interactions. Pharm Res 2005; 22:1411–21. (61) Camacho X, et al. [99mTc(CO)3]-Radiolabeled Bevacizumab: In vitro and in vivo evaluation in a Melanoma model. Oncology, “in press”; DOI: 10.1159/000338961. (62) Janssen ML, et al. Tumor targeting with radiolabeled avh3 integrin binding peptides in a nude mouse model. Cancer Res 2002; 62:6146–51. (63) Line BR, et al. Targeting tumor angiogenesis: comparison of peptide and polymer-peptide conjugates. J Nucl Med 2005; 46:1552–60.

(52) Blankenberg FG, et al. In vivo detection and imaging

(64) Haubner R, et al. Noninvasive imaging of avh3

of phosphatidylserine expression during programmed

integrin expression using 18F-labeled RGD-containing

cell death. Proc Natl Acad Sci 1998; 95:6349–54.

glycopeptides and positron emission tomography.

(53) Miles K A. Perfusion CT for the assessment of

Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

Cancer Res 2001; 61:1781–5.

47


Publicación de la DNSFFAA

(65) Chen X, et al. MicroPET and autoradiographic

(69) Giersing BK, et al. Synthesis and characterization

imaging of breast cancer av-integrin expression using

of 111In-DTPA-N-TIMP-2: a radiopharmaceutical for

18F- and 64Cu-labeled RGD peptide. Bioconjug Chem

imaging matrix metalloproteinase expression. Bioconjug

2004;15:41–9

Chem 2001; 12:964–71.

(66) Chen X, et al. Pegylated Arg-Gly-Asp peptide: 64Cu

(70) Oltenfreiter R, et al. New radioiodinated carboxylic

labeling and PET imaging of brain tumor avh3-integrin

and hydroxamic matrix metalloproteinase inhibitor tracers

expression. J Nucl Med 2004; 45:1776–83.

as potential tumor imaging agents. Nucl Med Biol 2004;

(67) Cai W, et al. In vitro and in vivo characterization of

31:459–68.

64Cu-labeled Abegrin2, a humanized monoclonal antibody

(71) Sprague JE, et al. In vitro and in vivo investigation of

against integrin αvβ3. Cancer Res 2006; 66:9673–81.

matrix metalloproteinase expression in metastatic tumor

(68) Furumoto S, et al. Tumor detection using 18F-labeled matrix metalloproteinase-2 inhibitor. Nucl Med Biol 2003; 30:119–25.

48

models. Nucl Med Biol 2006; 33:227–37.


REVISIÓN

Hacia una Medicina Integral: Homeopatía Clínica en el Hospital Central de las FF.AA., Uruguay.

Tte. Cnel. (M). Alberto Galasso a-b , May. (M).(R) Alvaro Laens b-c-f, May. (M). Silvia Díaz c-g. a) Sub-Director Técnico de la D.N.S.FF.AA. Médico Internista. Encargado de Pol. de Homeopatía. b) Jefe de Servicio de Toxicología. H.C.FF.AA. c) Médico Homeópata Clínico f) Especialista en Acupuntura. Ex - Jefe de Servicio de Acupuntura, H.C.FF.AA. g) Jefa del Servicio de Acupuntura del H.C.FF.AA . Especialista en Acupuntura y Anatomía Patológica

“El Dr. Hahnemann, fundador de la Homeopatía, era un hombre de un extraordinario poder intelectual, que dio a la humanidad una ciencia médica que salva y vigoriza. Yo me inclino ante su hercúlea, diestra y humanitaria labor. Su memoria nos reanima como a sus seguidores, pero los oponentes odian los principios y las prácticas de la Homeopatía, la cual cura realmente un porcentaje mayor de casos que cualquier método terapéutico y es, fuera de toda duda, la más saludable, económica y completa ciencia médica.” Mahatma Gandhi. “La homeopatía se basa en la experiencia. Imítame, dice ella en voz alta, pero imítame bien y verás, en cada paso, la confirmación de lo que anticipo.”

S. Hahnemann. “Espíritu de la nueva Medicina” 1813.

Resumen

La Homeopatía es un método terapéutico creado por el médico alemán Samuel Hahnemann (1755-1843), que aplica el principio de semejanza. La sustancia capaz de provocar determinados síntomas en un individuo sano, administrada en dosis diluidas, infinitesimales y dinamizada, puede curar al paciente que padece de síntomas similares. La Homeopatía no es reconocida aún como especialidad médica en Uruguay. Desde 2010 el H.C.FF.AA. cuenta con la primera unidad de asistencia homeopática en una institución pública de salud. Se comentan los conceptos básicos de esta práctica, el método de la Homeopatía Clínica aplicado en nuestra Policlínica, las posibilidades como terapéutica complementaria y se delinea una breve descripción de la situación internacional.

La Medicina Clásica o Alopática: INTRODUCCIÓN Con la finalidad de realizar un estudio en paralelo de las características que definen a la Medicina Homeopática con las que se aplican en la Medicina clásica o Alopática, es útil analizar en forma comparada la trayectoria terapéutica seguida en ambas.

•Identifica los síntomas y signos del paciente, •Establece en base a ellos un diagnóstico clínico, •Define la existencia de una enfermedad y su forma clínica, •Concluye en una prescripción: •La cual implica: * Terapia con fármacos, supresiva o sustitutiva: * Dieta. * Cirugía. * Quinesiterapia.

Recibido: Julio 2012 Aceptado: Agosto 2012

Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

* Psicoterapia.

49


Publicación de la DNSFFAA

La Medicina Homeopática: •Es una práctica terapéutica basada en la observación clínica completa y rigurosa.

armonía y por tanto, a la salud. “Primum non nocere”. Es importante distinguir que esta terapéutica no es sustitutiva, coercitiva ni supresiva y que busca estimular, modular o iniciar reacciones individuales adaptadas

•Evalúa signos reaccionales del paciente y signos

del individuo. Sin efectos tóxicos ni secundarios, sin

valorados, jerarquizados.

contraindicaciones, carece de interacciones con la

•Conduce

a

la

prescripción

de

medicamentos

homeopáticos.

medicación alopática (4). ORÍGENES DE LA HOMEOPATÍA

•Estos proceden de una farmacología original, que utiliza sustancias naturales y derivada de una constatación experimental en el hombre sano y de estudios toxicológicos. •Estimula, modula o inicia reacciones individuales adaptadas, mejorando las defensas del paciente. La Medicina Homeopática, método terapéutico que aplica el principio de la similitud o semejanza es mencionada

Samuel Hahnemann

desde la antigüedad. En el “Corpus hippocraticum” ya se mencionan dos métodos terapéuticos: “Similia

La doctrina homeopática es obra exclusiva de Christian

similibus curentur” y “Contraria contrarius curentur”. La

Friedrich Samuel Hahnemann, nacido en Meissen,

evolución posterior, dominada por el galenismo, condujo

Alemania en 1755 y fallecido en París en 1843.

a la terapéutica basada exclusivamente en el segundo principio: la curación por los contrarios.

En 1779 luego de estudios de Medicina en Leipzig

En el primer procedimiento terapéutico, el medicamento

- 1789 ejerce su profesión en diversas ciudades y

produce un cuadro clínico similar al que se observa

publica una serie de trabajos, realizando una búsqueda

en el enfermo. Se exalta además el concepto de

permanente de mejores medios de tratamiento. Al final

individuo enfermo y no de órgano enfermo. Habiendo

de este período interrumpe su práctica, decepcionado

sido Hahnemann, fundador de la Homeopatía, un gran

totalmente de sus resultados: “Es mejor no tener ningún

admirador de Hipócrates, la Homeopatía tomó del

médico ni ningún medicamento que dejarse tratar con

método hipocrático:

los métodos de la antigua escuela”. Se dedica desde

* La observación total: el médico debe emplear todos sus sentidos en el estudio del paciente. * El estudio del paciente y no de la enfermedad. No clasifica las enfermedades según el órgano afectado. Estudia el modo de vida, hábitos, alimentación, lenguaje y pensamientos.

y Viena, presenta su tesis de doctorado. Desde 1779

entonces exclusivamente a traducciones de textos médicos. En 1790 en tanto realiza la traducción de la obra “Lectures on the Materia Medica” de 1772, del escocés William Cullen, afamado médico de la época, en donde se efectúan comentarios sobre los efectos de la corteza de quina, llegará a la conclusión de que

* La honesta evaluación, que significa ser real, veraz y

dicho medicamento cura las fiebres intermitentes en

objetivo.

el enfermo porque posee la capacidad de producir, en

* Ayudar a la naturaleza (“Vix medicatrix naturae”). La principal función del médico es crear condiciones propicias para que las fuerzas naturales lleguen a la

50

dosis bastante elevadas, una fiebre semejante en el sujeto sano. Fue este el primer enunciado del principio de similitud, que se constituirá en la base teórica de toda la doctrina homeopática.


Hacia una Medicina Integral: Homeopatía Clínica en el Hospital Central de las FF.AA., Uruguay.

El año 1796 verá surgir las bases de la Homeopatía ,

3) Ley de la experimentación pura. El tratamiento

en ese entonces Hahnemann expresa que para curar

homeopático

radicalmente ciertas afecciones crónicas, se deben

procedentes de todos los reinos, que, para ser efectivas

buscar los remedios que provoquen normalmente en

deben ser previamente ensayadas en sujetos sanos

el organismo humano una enfermedad lo más análoga

procedimiento que recibe el nombre de patogenesia.

posible.

se

basa

en

sustancias

4) Ley del medicamento único. Los

naturales,

síntomas

En 1810 el principio se transforma en doctrina médica con

patogenésicos del medicamento deben concordar con

la publicación del “Organon der rationellen Heilkunde” u

los observados en el individuo enfermo. Ley aplicada

Organon de la Medicina. En 291 párrafos Hahnemann

por Hahnemann, (Organon, párrafo 273) “en ningún

explica su concepción sobre las enfermedades, la forma

caso en tratamiento es necesario y por consiguiente

de actuar de los medicamentos homeopáticos y la

no es tolerable administrar a un enfermo más de un

prescripción y conducta terapéutica.

medicamento solo y simple, en una sola vez...”; hoy

Desde

1812

Hahnemann

inicia

su

enseñanza

existen otras corrientes de la práctica homeopática.

homeopática en Leipzig y de allí en más enfrentará

La Homeopatía llamada unicista, utiliza medicamento

una oposición frontal del ambiente médico de la

único acorde al citado párrafo 273, en tanto existen

época, enfrentamiento que ha persistido con distintas

prácticas

intensidades hasta nuestro siglo.

medicamentos e incluso varios medicamentos juntos

A su muerte, sus sucesores continuarán su obra, se incorporarán numerosos medicamentos nuevos, pero

homeopáticas

que

emplean

múltiples

en una misma presentación (Homeopatía pluralista y complejista).

también muchas y no siempre felices, serán las variantes

Hoy, debe distinguirse además el sistema que se

sugeridas a su método.

denomina Homeopatía Clínica. Esta surge a mediados

PRINCIPIOS FUNDAMENTALES DE LA HOMEOPATÍA. LA HOMEOPATÍA CLÍNICA.

del Siglo XX, por impulso de médicos homeópatas franceses, que decidieron someter a una depuración estricta, todos los conocimientos de la Homeopatía

Constituyen 4 pilares de este método terapéutico.

derivados de experiencias clínicas. Derivó esta decisión

1) Ley de la Similitud. De acuerdo a Hahnemann, “en

acumulado decenas de tratados de diferentes autores

el organismo vivo, una afección dinámica más débil es extinguida permanentemente por una más fuerte, si esta última es muy semejante a la primera en sus manifestaciones.” (Organon, par. 26). El medicamento homeopático

debe

producir

una

enfermedad

de

intensidad superior al proceso patológico, lo que se logra por dilución y dinamización. Al no poder coexistir dos enfermedades similares, la enfermedad producida por el medicamento, más potente, hace desaparecer a la natural. 2) Ley de las dosis infinitesimales. Para que un remedio sea homeopático debe estar altamente diluido por un procedimiento especial de trituración y/o diluciones sucesivas y por sucusión o dinamización. Las dosis más diluidas (9 CH y mayores) se distinguen por la ausencia

del hecho evidente de que hasta la fecha se habían que enunciaban síntomas contradictorios provocados por las mismas sustancias. La intención declarada fue la de revisar y filtrar, comprobar clínicamente los efectos curativos de todas esas sustancias a la luz de los conocimientos desarrollados por la Medicina moderna. Esta ingente tarea llevó a un “Corpus” de la Materia Médica desprovisto de dogmas y doctrinas, basado en la evidencia clínica de curación del paciente. Esta Escuela está representada internacionalmente por el Centro de Enseñanza y Desarrollo de la Homeopatía (C.E.D.H.), con sede en Francia y en nuestro país por el Instituto Médico Uruguayo de Formación Homeopática (I.M.U.H.F.). Es el método aplicado en la Policlínica del H.C.FF.AA.

de moléculas del medicamento original al superar el número de Avogadro (número de moléculas en 1 Mol= 6.06 x 1023. Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

51


Publicación de la DNSFFAA

LA CURACIÓN

SEMIOLOGÍA HOMEOPÁTICA

Son condiciones necesarias para esperar el éxito de un

El interrogatorio y examen médico habitual identifica

tratamiento homeopático:

los síntomas patognomónicos de la enfermedad y conduce al Diagnóstico Nosológico y del mismo a la

* Lesión reversible o síndrome funcional.

terapéutica. El interrogatorio homeopático agrega la búsqueda de matices particulares individuales propios

* Posibilidad de reacción del organismo. * Existencia de una sustancia que pueda provocar una enfermedad semejante en la persona sana

y

desencadenar la reacción curativa en el enfermo. (remedio homeopático) “El ideal más elevado de una curación es restablecer la salud de manera rápida, suave y permanente, o quitar y destruir toda la enfermedad por el camino más corto, más seguro y menos perjudicial, basándose en principios de fácil comprensión”. (3)

del comportamiento del enfermo en el curso de su enfermedad. De manera que la semiología homeopática no sustituye a la semiología clásica sino que la complementa: es el conjunto de cambios en la manera de sentir o de actuar con motivo de la enfermedad; conduce al diagnóstico del medicamento homeopático adecuado. Del interrogatorio asimismo surgirán los datos que orientan a la etiología de la enfermedad, factores que han podido provocar la aparición de los síntomas del paciente: infecciosos, traumáticos, climáticos, alimentarios, impacto emocional.

EL MEDICAMENTO HOMEOPÁTICO La adecuada fabricación del medicamento homeopático, en Farmacias especializadas y siguiendo rigurosamente los estándares de la Farmacopea Homeopática, es un punto fundamental en el éxito de la terapéutica. La Homeopatía obtiene sus medicamentos de todos los reinos naturales. A partir de dichas cepas se prepara la primera dilución líquida o “tintura madre”, efectuándose luego las sucesivas diluciones que pueden seguir habitualmente el sistema de dilución centesimal o “hahnemaniano”

Fig.3

(CH), preparaciones con diluciones decimales (DH) o por el método de Korsakov (K). Con estas diluciones se impregnan glóbulos de lactosa o se efectúan soluciones alcohólicas o acuosas que se administran en gotas, siendo éstas las formas más

La

semiología

homeopática

52

sustituye

a

la

matices particulares, personales de cada enfermo, que conducen a la elección del medicamento homeopático

frecuentes de administración.

Presentaciones de remedios homeopáticos

NO

semiología clásica, sino que la complementa con

Fig.4


Hacia una Medicina Integral: Homeopatía Clínica en el Hospital Central de las FF.AA., Uruguay.

2.Seguridad, eficacia y calidad. Calificación

de profesionales y técnicos. Uso correcto de productos de buena calidad. Provisión de información y directivas científicas para el público en general. Correcta comunicación entre proveedores de MCA., de Medicina Alopática y pacientes.

3.Acceso. Aumentar la disponibilidad de la

MCA según sea apropiado, enfatizando el acceso para

Fig.5

las poblaciones más pobres. Reforzar y aumentar la

Situación internacional de la Homeopatía

organización de la MCA.

Las poblaciones de África, Asia y Latinoamérica utilizan

la medicina tradicional no alopática, que incluye la Homeopatía, como medio auxiliar para satisfacer sus necesidades sanitarias primarias, teniendo en cuenta que es accesible y asequible económicamente. Entre tanto, en Australia, Europa y Norteamérica, la medicina complementaria y alternativa que también incluye la Homeopatía, se emplea cada vez más en paralelo con la Medicina alopática, en especial para el tratamiento y el control de enfermedades crónicas. La preocupación sobre los efectos adversos de los medicamentos

4.Uso racional. Asegurar que los proveedores

de MCA cuenten con formación y calificación adecuada. Fomentar el uso terapéuticamente sólido de la MCA por parte de los proveedores y de los consumidores. Asegurar

que

los

proveedores

de

MCA y

los

profesionales de la sanidad alopática comprendan y aprecien la complementariedad de los tipos de atención sanitaria que ofrecen.(5) Se estima que 300 millones de pacientes en el mundo utilizan la Homeopatía de manera habitual.

alopáticos, la aspiración de recibir una atención sanitaria más personalizada y un mayor acceso a la información sanitaria, estimulan este uso más difundido. Según informes gubernamentales enviados a la Organización Mundial de la Salud (O.M.S.) este incremento en el uso crea nuevos retos en la sanidad pública. Frente a esta realidad la O.M.S. ha formulado una

amplia

estrategia

práctica

sobre

Medicina

Complementaria y Alternativa (MCA), planteada para el período 2002-2005 . (Policy Perspectives on Medicines, Nº 2, May 2002, WHO, Geneva). Esta ofrece un marco de trabajo para que la OMS y sus asociados actúen a fin de permitir que la MCA llegue a desempeñar un papel más importante a la hora de reducir el exceso de mortalidad y morbilidad entre las poblaciones más empobrecidas.

Fig.6 (SNS.: Sistema Nacional de Salud)

En Suiza se ha dado base constitucional al método. El 17 de mayo de 2011, se aprobó un nuevo artículo de la Constitución, Art. 118, que expresa que “la Confederación y los Cantones procederán, dentro de

Los objetivos establecidos son:

los límites de sus competencias respectivas, a tener

1.Político. Integrar la Medicina no alopática,

reconoce así como legítimas e indispensables para el

Medicina Complementaria y Alternativa en los sistemas

Sistema de Salud a cinco métodos complementarios:

nacionales de salud según sea lo apropiado, mediante

la Homeopatía, la Medicina Antroposófica, la Terapia

el desarrollo e implementación de políticas y programas

neural, la Fitoterapia y la Medicina Tradicional China

nacionales.

(incluye a la Acupuntura).

Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

en cuenta las Medicinas Complementarias”. Este país

53


Publicación de la DNSFFAA

Situación de la Homeopatía en Uruguay

Servicio de Acupuntura (esta última también pionera en

En 1882, seis años después de la fundación de la Facultad de Medicina de la Universidad de la República, se crea la Cátedra de Homeopatía a cargo del Dr.

el Hospital Central de las Fuerzas Armadas). Se busca con ello reafirmar la complementariedad de los distintos tipos de atención sanitaria.

Ramón Valdéz García, de origen cubano. Existirá

“La verdad solo opera en una sociedad en proporción

durante 4 años, hasta la expulsión de su catedrático y

directa a la madurez, civilización, entendimiento y grado de

cierre de la Cátedra. Luego de un largo período oscuro,

evolución de su gente.

debe mencionarse el primer curso de formación en Homeopatía a cargo del Prof. argentino

Francisco

Xavier Eizayaga de la escuela Homeos. Ese mismo año se crea la Asociación de Medicina Homeopática del Uruguay, que ha dictado cursos, los primeros con apoyo de Homeos y A.M.H.A. de la Argentina. En 1993 se crea la Escuela Uruguaya de Homeopatía que también

Tal sociedad, en la cual todas las cosas asuman su verdadero valor y en la que el hombre viva una correcta relación con el mundo y consigo mismo, optará de manera natural por la Homeopatía.”

George Vithoulkas.

SUMMARY

desarrolla cursos de Postgrado. (1) Finalmente en 2005

Homeopathy is a therapeutic method created by the

se crea el Instituto Médico Uruguayo de Formación

German doctor Samuel Hahnemann (1755 – 1843),

Homeopática (I.M.U.F.H) auspiciado por el Centre pour

applying the principle of similarity. The substance

l’Enseignement et le Dévéloppement de l’Homéopathie

capable of causing certain symptoms in a healthy

(C.E.D.H.), Francia. El Instituto desde entonces brinda

individual, administered in diluted and minute doses

formación en Homeopatía Clínica. En 2011 se crea la

and in a dynamic manner, can cure the patient suffering

Sociedad de Homeopatía Clínica del Uruguay.

from similar symptoms. Homeopathy has not yet been

En cuanto a la legislación de la Medicina Homeopática en Uruguay, hasta el 2009 existía solamente un reconocimiento indirecto a la Homeopatía, estando regulados los medicamentos

homeopáticos por el

Ministerio de Salud Pública según la Ley 15.703, Ordenanza 9/85, capítulo II (de los establecimientos farmacéuticos) , que en su Art. 9 hace referencia a que la “…farmacia homeopática es el establecimiento

acknowledged as a medical specialty in Uruguay. Since 2010, the Armed Forces Central Hospital has the first attending homeopathy unit in a public health institution. Here we comment on the basic concepts of this practice, the Clinical Homeopathy method applied in our Clinic, its possibilities as a supplementary therapeutic tool and it is presented a brief description of the international situation.

comercial dedicado exclusivamente a la elaboración,

BIBLIOGRAFÍA

fraccionamiento y dispensación de los productos

(1) Brea L. Homeopatía en el Mundo. Informe Anual de

propios de la Medicina Homeopática.” Recientemente por Decreto

del

Poder Ejecutivo

No.447/ 009 de 25 de setiembre de 2009, se regula el ejercicio de la Medicina Homeopática: “ Establécese que la Homeopatía como Técnica Médica, sólo puede

OMHI, 2003. (2) Eisenberg DM, Kessler RC, Foster C, Norlock FE, Calkins DR, Delbanco TL. Unconventional Medicine in the United States. Prevalence, costs, and patterns of

ser realizada por profesionales Médicos y Odontólogos

use. N Engl J Med 1993; 308: 246-52.

con título expedido por la Universidad de la República

(3) Hahnemann S. Organon de la Medicina. Buenos

o Universidades Privadas habilitadas y debidamente

Aires : Albatros, 1991.

registrado ante el MSP.” La Dirección Nacional de Sanidad de las Fuerzas Armadas, atendiendo a la realidad internacional y las necesidades de sus usuarios, inauguró en setiembre de 2010 la primera Policlínica de Homeopatía Clínica en una Institución pública del país, instalada en el

54

(4) Icasuriaga A. Homeopatía Hoy. Montevideo : Instituto Médico Uruguayo de Formación Homeopática, 2011. (5) World

Health

Organization.

Perspectivas on Medicines.

W.H.O.

Policy

Traditional Medicine

Growing Needs and Potential, Nº 2; Geneva : WHO, 2002. 6p.


ARTÍCULO ESPECIAL

Utilización de Modelos animales en investigación del Cáncer Marcelo Fernández Lomónaco a. a) Laboratorio de Experimentación Animal del Centro de Investigaciones Nucleares Facultad de Ciencias. Universidad de la República. URBE Unidad de Reactivos y Biomodelos de Experimentación Facultad de Medicina. Universidad de la República.

Resumen

Paralelamente con el desarrollo del conocimiento de las diferentes fisiologías y patologías en el área humana y animal, se descubrieron y/o crearon modelos animales, que resultaron ser una herramienta fundamental para el conocimiento y comprensión de la fisiología, la patogénesis de diferentes enfermedades y las posibles terapias. El siguiente trabajo tiene como finalidad hacer una breve reseña sobre los modelos animales en experimentación e investigación del cáncer, su definición, clasificación, los pro y los contra sobre su utilización, el manejo de los animales así como el monitoreo de los mismos, aspectos éticos y criterios de punto final.

INTRODUCCIÓN

fragmentarias, al converger, incrementen la significación

El desarrollo de las ciencias médicas y biológicas va de la mano con el desarrollo de la ciencia de los animales de laboratorio, más comúnmente conocida como experimentación animal. La experimentación animal es una actividad que tiene como misión evidenciar o

aclarar

fenómenos

biológicos

sobre

especies

animales determinadas. Pero también como todo acto experimental o científico, que entrañe al estado de bienestar del animal debe tratar de evitar o disminuir en lo posible causar dolor, sufrimiento, angustia o agravio. El por qué de la elección o uso de los roedores como modelos de investigación en cáncer. Los roedores de laboratorio son las especies más utilizadas no solo en área oncológica sino en el estudio de infinidad de patologías. Existen dos ideas básicas: la primera es que la interpretación de los resultados y la extrapolación de estos de una especie a otra dependen del modelo experimental utilizado; ésta sería la noción de competencia o actuación, es decir de que fenómenos se trata y cómo los queremos explicar. La

biológica del fenómeno observado. En este sentido el modelo animal experimental debe reproducir un efecto proveniente del sujeto original, poseer una estructura, una lógica propia y realizar actos determinados. Los diferentes tipos de modelos se establecen sobre la base de la multiplicidad de especies zoológicas, sistemas metabólicos y fisiológicos, malformaciones espontáneas, mutaciones patológicas obtenidas por selección y patologías provocadas o experimentales Festing en 1987 ha descrito más de 4500 modelos de animales de laboratorio en el mundo, y el número se ha incrementado sustancialmente con la aparición en el último decenio de los animales transgénicos e inmunodeprimidos. Si bien los resultados obtenidos en los animales de laboratorio no son directamente extrapolables al humano, ofrece una serie de ventajas como ser: 1. El tratarse de un mamífero, salvando las diferencias lógicas, gran parte de los procesos bioquímicos y fisiológicos son muy similares.

segunda idea es que no existe un modelo perfectamente

2. Tiene un tiempo generacional muy corto y un

extrapolable al hombre, pero puede haber una

alto índice reproductivo, su talla es pequeña y son

infinidad de modelos experimentales cuyas respuestas

relativamente dóciles.

Recibido: Junio 2012 Aceptado: Agosto 2012

Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

55


Publicación de la DNSFFAA

3. Se puede controlar con relativa facilidad las

LA PRODUCCIÓN DE TUMORES EN RATONES Y

variables ambientales, más precisamente

RATAS

el macro

y microambiente, fundamentales para el desarrollo correcto de los experimentos, permitiendo su fácil reproductividad, su mantenimiento en cautiverio es fácil y económico .

Tanto la generación como la implantación tumoral en los animales de investigación son actividades experimentales de vital importancia que requieren la consideración del efecto del tumor o tumores en el animal.

4. Dentro de los mamíferos, junto con la especie humana

Es importante también implementar sistemas eficaces

es de las más estudiadas.

de vigilancia y criterios de punto final los cuales deben

5. Existe una gran cantidad de líneas definidas genéticamente, como las consanguíneas y congénicas además de cientos de mutaciones y un gran número de rearreglos cromosómicos disponibles, podemos producir líneas de individuos genéticamente idénticos. 6. Se conocen los mapas genéticos así como la secuencia completa del genoma; al publicarse el primer mapa detallado del genoma del ratón se halló que al menos el 80% del ADN de los ratones es idéntico al de los humanos. (1)

incluir los límites de la carga tumoral en sí y la gravedad de la enfermedad asociada al tumor. Es importante para ello el estudio de las posibles alteraciones fisiológicas, bioquímicos, y de los biomarcadores que se proponen como o potencialmente más objetivos y reproducibles que los signos clínicos. Estas pautas tiene como fin el de limitar la carga tumoral de un animal experimental para que no le cause dolor o angustia excesiva, además vigila lo que es la carga acumulativa de tumor por animal. Si el protocolo requiere una carga múltiple de tumores, la misma no puede exceder los parámetros que se indican a continuación.

TIPOS DE MODELOS Por implantación de células, se obtendrán xenotransplantados o alotransplantados. En el primer caso se inoculan líneas celulares tumorales de origen humano y para ello es indispensable usar animales genéticamente

(3). DIRECTRICES Producción e implantación de los tumores:

modificados o mutados, para evitar el rechazo del tumor,

Subcutáneo o intradérmico: los mismos deben ser

que por lo general son organismos inmunodeprimidos.

inoculados en lugares donde no interfieran con

La definición médica de xenotrasplante es el trasplante de órganos, tejidos o células de una especie a otra. A diferencia de los primeros encontramos los modelos alotransplantados en los que se le introducen células tumorales de origen murino.

estudio experimental del cáncer, abarcando distintas consanguíneas,

mutaciones

espontáneas,

ratones transgénicos y Knock-Out (KO). Las ventajas más importantes que ofrecen estos modelos es la posibilidad de estudiar el efecto de las mutaciones que predisponen al cáncer en un fondo genético uniforme y la posibilidad de llevar a cabo todo tipo de estudios básicos y ensayos terapéuticos in vivo. Modelos generados por inoculación de sustancias químicas, como por ejemplo la N Nitroso Metil Urea, que genera cáncer de mama.(1, 2)

56

movimientos, el alimentarse o tomar agua, la defecación y/o la micción.

Los sitios recomendados para la

inoculación son la región escapular o en el flanco, ya que en principio son los lugares donde causan menores molestias. Están contraindicados sitios relacionados con

Existe un abanico enorme de modelos murinos para el cepas

las funciones normales del cuerpo, como ser los

los órganos de los sentidos. La inyección intramuscular no es recomendada por la posterior distención muscular con el consiguiente dolor. Mayor atención se debe tener si se usan múltiples sitios de inoculación. Está contraindicado la implantación de más de cuatro tumores por animal. En modelos metastásicos tumorales se deben evaluar además todos los posibles efectos adversos producidos por la metástasis en sí y los métodos propuestos para controlar la gravedad ( ej. anestesia, analgesia, etc.). Así como la definición e implementación de criterios de punto final humanitarios.


Utilización de Modelos animales en investigación del Cáncer

Si el crecimiento del tumor es rápido en los días previos

Tamaño tumoral: Un observador debe realizar todas las mediciones de tumores en un estudio determinado, y esa sola persona

a la terminación, puede necesitarse el doble de la supervisión diaria. (6)

debe cumplir estas maniobras siempre. Deben usarse

VARIABLES Y SIGNOS CLÍNICOS OBSERVABLES

calibres con el fin de evitar discrepancias. El tamaño

QUE

tumoral no debe exceder los 20mm (2.0 cm) en el

PROGRESIÓN DEL TUMOR SON:

diámetro más largo en los ratones y 40 mm (4.0 cm) en las ratas. Tumores más grandes deberían justificarse en el protocolo experimental elevado a los respectivos comités de ética. Pueden también aparecer limitantes de salud en el animal previo al alcance del tamaño máximo tumoral, como ser restricción del movimiento,

PUEDEN

ESTAR

ASOCIADOS

CON

LA

Apariencia general, incluidos los ojos opacos o de cierre. Disminución de la ingesta de los alimentos / agua. Deshidratación. Pérdida de peso (evaluar por el peso) y / o condición

imposibilidad de llegar a los accesos de agua o

corporal (BCS, por su sigla en inglés).

comida, aumento de la presión o compresión interna de

Depresión de la actividad, inquietud o agresión anormal.

órganos o en lugares sensibles o el llegar a un puntaje bajo en el BCS (Body Condition Score) < 2. Animales que presenten signos tales deben ser sacrificados independientemente de que se llegara o no al tamaño tumoral máximo permitido. (7, 8).

Deformidad craneal / signos neurológicos. Pelo áspero y / o postura encorvada lordosis, xifosis. Patología de piel, pelo irsuto.

MONITOREO Además de las observaciones

Vocalizaciones o dificultad respiratoria.

Restricción de la movilidad. mediciones y / o

palpación será necesario vigilar de deterioro del estado

Cambios en las heces / orina y / o suciedad perianal.

clínico. Técnicas especiales de exámenes pueden

Agresión y cambios en la conducta.

ser necesarias para sitios específicos (por ejemplo,

Descargas oculares y nasales.(7, 8).

tasa respiratoria de la afectación pulmonar, trastorno neurológico de los tumores cerebrales, y recuento de células sanguíneas). Registros y seguimiento: Los ratones y ratas con tumores en vías de desarrollo, deben ser observados por lo menos tres veces a la semana hasta que un nódulo tumoral sea palpable, (5-7.5mm de diámetro), luego se debe implementar un seguimiento diario. Si los tumores se encuentran en una ubicación que no es palpable, un programa de monitoreo debe ser establecida con base en estudios piloto. Los estudios piloto se pueden utilizar para familiarizar al investigador de los animales con los posibles efectos adversos y para definir la escala de tiempo crítico de los efectos adversos. Las características que debe tener en cuenta

CRITERIOS DE PUNTO FINAL El bienestar general del animal tiene prioridad sobre las mediciones precisas de tumores en las decisiones relativas a las intervenciones de la eutanasia o de otra índole. Los tumores inducidos en las cavidades del cuerpo (cráneo, órbita, el abdomen o el tórax) pueden tener limitaciones adicionales en cuanto al tamaño máximo aceptable. Estos animales deben ser monitoreados muy de cerca por cualquier deterioro grave de la función fisiológica o neurológica y ser sacrificados tan pronto como tales signos se hacen evidentes. Animales portadores de tumores que presentan estos signos deben ser sacrificados según la gravedad de los síntomas clínicos: BCS <2, atrofia muscular o emaciación

son el sitio del tumor, la tasa de crecimiento, la invasión,

Hipotermia

la distensión, la ulceración, la metástasis y la producción

Descarga de sangre o mucopurulenta de cualquier

de factores caquécticos.

Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

orificio.

57


Publicación de la DNSFFAA

Dificultad respiratoria, sobre todo si se acompaña de

(3) Attia M, Weiss DW. Immunology of Spontaneous

secreción nasal o cianosis. Tumores ulcerados, la

Mammary Carcinomas in Mice V. Acquired Tumor

ulceración puede ser aceptable para algunos tumores

Resistance and Enhancement in Strain A Mice Infected

de la piel. Esta condición y el tratamiento debe ser

with Mammary Tumor Virus. Cancer Research 1966; 26

discutido en el protocolo.

(8 part 1), 1787-1800.

Distensión abdominal significativa.

(4) Foltz, Charmine J. et al. Guidelines for assessing

Incontinencia, falta de apetito o diarrea prolongada (9,10).

the health condition of mice. Lab Animal 1999; 28 (4): 28-32. (5) Irwin S. Comprehensive observational assessment:

SUMMARY

In: A systematic, quantitative procedure for assessing

Along with the development of knowledge about different physiologies and pathologies in the human and animal areas as well, it has been discovered and/ or created animal models. These models have become a fundamental tool for the knowledge and understanding

the behavioral and physiologic state of the mouse. Psychopharmacology 1968; 13:222-257. (6) Morton, DB. A Systemic Approach for Establishing Humane Endpoints. ILAR J 2000; 41(2):80-86.

of the physiology and pathogenesis of different disorders

(7) Public Health Service. Policy on humane care and

and possible therapies. The following paper intends to

use of laboratory animals. Olaw, 2002. Disponible en:

present a brief description of animal models in cancer

http://grantsl.nih.gov/grants/olaw/ references / phspol.

experimentation

htm [Consulta: 30/07/2012].

and

investigation,

its

definition,

classification, the benefits and shortcomings of their utilization, animal handling as well as their monitoring, ethical aspects and endpoint criteria.

(8) Tomasovic SP, Coghlan LG, Gray KN, et al. IACUC Evaluation of Experiments Requiring Death as an End Point: A Cancer Center’s Recommendations. Lab Animal

BIBLIOGRAFIA

1988; 17(1):31-34.

(1) Benavidez F, Genet JL. Modelos murinos de

(9) United Kingdom Coordinating Committee on Cancer

enfermedades humanas. Medicina 2001; 61(2): 215-

Research. Guidelines for the Welfare of Animals in

231.

Experimental Neoplasia. British Journal of Cancer 1998;

(2) Euhus, et al. Tumor

Measurement in the Nude

Mouse. Journal of Surgical Oncology 1986; 31:229-234.

77 (1): 1-10. (10) Wallace, J. Humane Endpoints in cancer research. ILAR J 2000; 41(2): 87-93.

58


HISTORIA DE LA MEDICINA

La Fiebre Amarilla, el Lazareto y el Médico Román Bergalli Dr. AUGUSTO SOIZA LARROSA a, b a) Académico del Instituto Histórico y Geográfico del Uruguay b) Miembro de Honor y expresidente de la Sociedad Uruguaya de Historia de la Medicina

Resumen

En 1993, en el pasillo central del Hospital Militar de Montevideo el cirujano, Jefe del Servicio de Cirugía poco después y luego Profesor de Clínica Quirúrgica Luis Bergalli Campomar (1939 – 2000) me entregó una carpeta conteniendo un libro y documentos varios. Por mi afición a los hechos del pasado intuyó que “seguramente me interesarían del punto de vista histórico”. Su ascendiente, el también médico Román Bergalli, había ejercido en el Lazareto de la Isla de Flores y recibido de manos de uno de los cuarentenados en esa isla, un libro de recuerdos con una dedicatoria autógrafa. La investigación sobre el motivo de ese libro y la dedicatoria que contenía, que Luis Bergalli me había proporcionado, dio lugar a este artículo, que en primera instancia y en menor extensión presenté hace años a la Sociedad Uruguaya de Historia de la Medicina pero por razones que ignoro no fue publicado. Trata sobre la fiebre amarilla, el lazareto uruguayo de la Isla de Flores y el médico Román Bergalli. Lo dedico en homenaje al distinguido colega desaparecido (1).

Palabras claves: FIEBRE AMARILLA URUGUAY - ISLA DE FLORES

Fechado en Montevideo el 28 de setiembre de 1893,

1855). Fueron sus padres Manuel García de la Sienra

recién salido de la prensa, Rafael

Sienra, el autor,

Alonso y Manuela Fernández Félix (2, 3, 4). El abuelo

estampó de puño y letra en un ejemplar de su libro

paterno, Juan García De La Sienra Alonso, poblador de

Recuerdos de Carola la siguiente dedicatoria

Montevideo desde 1781 y con estancia, había pasado

   “Ruego a mi distinguido amigo, el Doctor Don Román

con su familia al solar Josefino.

Bergalli, Médico del Lazareto de la Isla de Flores, se

Manuel García de la Sienra Alonso se casó en San José

digne aceptar estas páginas íntimas; que (en merecida

en 1841 con Manuela Fernández Félix, unión de la que

excepción) le entrego en testimonio de la imborrable

nació Rafael.

gratitud que guarda mi corazón, por las deferentes atenciones y cuidados prodigados a mí y a mis hijitas durante nuestra estadía de cuarentenarias [sic], de regreso de nuestro tristísimo viaje a Río de Janeiro.”

Rafael Sienra procedía de una familia con fortuna y fue un prolífico escritor romántico y narrador costumbrista, muy a la época en que vivió. Aníbal Barrios Pintos (2) lo califica acertadamente como “costumbrista romántico”,

El autor, su curioso libro, las peripecias del viaje a Río de

un profundo conocedor del San José finisecular, con

Janeiro, el destinatario, el lazareto se conjugaron para

calles de tierra, alumbradas con algún que otro farol

profundizar en ese drama con connotaciones médicas.

sin electricidad, sin “clubes de caballeros” y en donde la trastienda del comercio (el padre de Rafael era

EL AUTOR Rafael

Sienra

comerciante) o la rebotica, o la confitería local eran los Fernández

había

nacido

en

el

Departamento de San José (Uruguay) en 1857 (aunque en la Biblioteca Nacional consta como nacido en

ambientes habituales para la reunión social. En ellos las horas se gastaban jugando a los naipes o al billar. Toda actividad cesaba invariablemente a la medianoche, al anunciar su llegada la voz del centinela de la guarnición.

Recibido: Mayo 2012 Aceptado: Junio 2012

Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

59


Publicación de la DNSFFAA

Dedicatoria de Rafael Sienra en su libro al Dr. Román Bergalli “Ruego a mi distinguido amigo, el Doctor Don Román Bergalli, Médico del Lazareto de la Isla de Flores, se digne aceptar estas páginas íntimas; que (en merecida excepción) le entrego en testimonio de la imborrable gratitud que guarda mi corazón, por las deferentes atenciones y cuidados prodigados a mí y a mis hijitas durante nuestra estadía de cuarentenarias [sic], de regreso de nuestro tristísimo viaje a Río de Janeiro.”

60


La Fiebre Amarilla, el Lazareto y el Médico Román Bergalli

Recuerdos de Carola, 1893, portada del ejemplar entregado al Dr. Román Bergalli

Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

61


Publicación de la DNSFFAA

Joven todavía, con 24 años, Rafael integró la Comisión

en 1905 Bocetos de San José antiguo en el periódico

fundadora de la Biblioteca Popular. Fue juez de paz

montevideano “El Siglo”. No citado por sus biógrafos,

ya entrado el siglo XX. Su casa, distinguida, alojó al

Sienra, que entre 1918 y 1923 fue cónsul de Uruguay en

presidente de la república Claudio Williman en 1909

España, con cargo desempeñado en Barcelona, publicó

y al ministro Baltasar Brum. De gustos refinados

en 1922 El Uruguay, su progreso, su riqueza, su cultura,

administró en Montevideo a fines del siglo XIX un

que como conferencia dictó en el Salón de Ciento del

bazaar de arte ubicado en la calle Sarandí y Cámaras

Palacio del Ayuntamiento de la ciudad condal (5).

(Juan Carlos Gómez). Hoy llamaríamos al comercio de ese ramo, botica de arte y diseño. Eran años de fuerte especulación y el país se atiborró de bienes suntuarios, venidos de Europa (particularmente Francia) donde agentes introductores compraban para los comercios locales y las ricas familias del Río de la Plata. Son esos artículos que vemos hoy salir a la venta en remates y ferias domingueras, que asombran algunos por su refinamiento y despiertan nuestra curiosidad por saber cuándo y quienes los adquirieron. El país, en un va y viene, se vacía hoy de ellos para enriquecer los hogares

Entre 1909 y 1912, por su impulso y en calidad de copropietario, se erigió en la ciudad de San José el Teatro Macció, así bautizado como homenaje a su fallecido suegro, Bartolomé Macció, padre de su segunda esposa. En 1918, Cónsul de Uruguay en España, se radicó en Barcelona, donde murió en 1923. LOS VIAJES DE RAFAEL SIENRA A RIO DE JANEIRO Tal vez como consecuencia de la crisis financiera y la quiebra del Banco Nacional en 1890, el negocio de

de los nuevos ricos de otros continentes, ávidos de

Rafael Sienra en Montevideo hizo crisis.

poseer piezas de artesanía manufacturada de los siglos

Los años

XVIII y XIX (cuándo no de antes), raras o de alto precio en sus países de origen. Rafael Sienra fue escritor y hombre adinerado, que pudo darse el lujo de imprimir obras salidas de su pluma a costa del propio bolsillo, incluso en tiradas fuera de comercio. Sus biógrafos citan el año 1895 como inicio de su obra édita con el folleto Impresiones, seguido del artículo, Llagas sociales. La calle Santa Teresa, de 1896, una descripción del “barrio bajo” de Montevideo que le dio popularidad. Sin embargo, cronológicamente le corresponde a Recuerdos de Carola, de 1893, la primacía. Es el libro que nos entregara Luis Bergalli y que seguramente nadie o muy pocos han leído; y nadie de sus biógrafos parece haber leído. Entre 1908 y 1917 redactó manuscritos bajo los títulos de El terruño. Historias y tradiciones de San José y su pago, Juvenilia, Visiones de Italia, Montevideo y España, que han sido parcialmente publicados y en su mayoría permanecen inéditos. En biblioteca privada hay un ejemplar mecanografiado titulado Mi Aldea. Las últimas alcaldadas, fechado en 1918 y con dedicatoria autógrafa al Licenciado Peralta (el Dr. Domingo González) en

1885-86 de la Administración del general

Máximo Santos fueron de ahorro, restricción del consumo y aumento del stock metálico. Superando las exportaciones a las importaciones quedaron en la plaza 19 y ½ millones de pesos. La gran masa de los fondos públicos estaba en el país, y lo menos depositado en Londres. Sobre la base de esos ahorros y de esos fondos públicos se desarrolló en Uruguay un gran movimiento de expansión especuladora encabezado por casi dos centenares de empresas e instituciones. El precio de la propiedad territorial se infló hasta casi duplicarse, las ventas territoriales crecieron, como las hipotecas, la construcción de edificios, el consumo, y se abusó del crédito. Hubo una impresión optimista en la plaza impulsada por la inflación generalizada. Entre 1887 y 1889, administración del general Máximo Tajes, el movimiento de capitales se invirtió y las importaciones superaron a las exportaciones; se fue del país el metálico. Debe tenerse presente que el grueso de lo que entraba por el puerto eran artículos de consumo personal y menos de materias primas o capitales de trabajo. Entre esos artículos importados estaban los que ofrecía el bazaar de Rafael Sienra y que alhajaban las

enero de 1919, en San José con una caricatura del

residencias de los prósperos uruguayos.

autor sentado sobre el Teatro Macció de esa localidad.

El movimiento diario de las ventas al contado y de las

En 1900 publicó Fragmentos de un manuscrito, al cual nos referiremos particularmente mas adelante, y

62

ventas a plazo en la Bolsa de Montevideo revelaba que allí, en la rueda bursátil estaba el foco principal de la


La Fiebre Amarilla, el Lazareto y el Médico Román Bergalli

inflación que se tragó los caudales del Banco Nacional

Magdalena Navarro de Vellozo y Josefina Martins de

y arrastró a la ruina a muchos orientales. Para ayudar

Bulhóes, abnegadas enfermeras de mi esposa y mis

al desastre, en 1889, apogeo del inflacionismo, murió el

hijos (6). Fragmento de un manuscrito es un diario

30% del ganado ovino, se perdieron casi totalmente las

íntimo, en base a cartas remitidas a su esposa desde

cosechas de agricultura debiendo importarse granos,

Río de Janeiro, adornado con múltiples grabados en

y descendieron

persistentemente los precios de los

que figura su autor, su madre, su esposa y dibujos

productos exportados, en especial cueros. La Argentina

alegóricos al drama fluminense, prologado por Luis

también entró en crisis.

Piñeyro del Campo. En cambio, el libro cedido por el

Fue en este ambiente inflacionario que se incubó la

Dr. Luis Bergalli, Recuerdos de Carola, editado algunos

crisis de 1890, que arrastró al Banco Nacional y a la casa financiera Baring-Brothers, sepultada por montañas de

años antes, Montevideo, 1893, es un relato desgarrador teñido por el cercano dolor de la pérdida de esposa e

papeles (bonos) incobrables de Argentina y Uruguay.

hija (7).

En 1887 se había fundado en nuestro país el Banco

¿Porqué demoró una década en reescribir ese diario,

Nacional con enormes privilegios y diez millones de

Fragmentos de un manuscrito?. Fue el hallazgo de las

pesos oro. Sus acciones de 100 y 200 pesos pagaban

cartas que había enviado a su esposa desde Río de

un interés del 12% anual, muy atractivo. El 5 de julio

Janeiro y que ésta guardaba en Montevideo. En las

de 1890 en la puerta principal del banco apareció un

páginas iniciales de la obra refiere que “Impulsada [su

cartel que rezaba “Aplazada la conversión”. El metálico

esposa Carolina] por no sé que extraños presentimientos,

en reserva del banco había desaparecido en gran parte

antes de embarcarse para Río de Janeiro, donde yo me

y los papeles y billetes no podían convertirse, unos siete

hallaba, apartó ella del cofrecito de su correspondencia

millones de pesos oro. Fue el resultado del desordenado

las cartas que aquí figuran dejándolas cuidadosamente

movimiento inflacionario de los tres años anteriores en

guardadas en nuestra casa del Miguelete entre las

que se habían inflado artificialmente todos los valores,

páginas de una obra de Lamartine, recuerdo de

especialmente los territoriales y de bolsa. Seis días

nuestros primeros días de amores, junto a su retrato

antes del derrumbe tenía el Banco Nacional un monto

querido y a un libro de oraciones que había sido de

circulante en papeles de casi 7 millones de pesos con

mi madre. Después de varios años me encuentro

encaje de algo más de 2 millones; al finalizar el mes del

impensadamente con esos recuerdos y temblando,

desastre (julio), la circulación de billetes era casi similar

dejando sobre él pedazos de mi alma, me pongo a

pero el encaje había disminuido a 594 mil pesos; y un

escribir estas páginas para entregarlas a mis hijas

mes después (agosto) el encaje era de apenas 256 mil

cuando tengan edad de comprenderlas”.

pesos. Una ley de inconversión de los billetes emitidos por el Banco Nacional dejó en la ruina a los inversores. Seguramente la crisis de 1890 llevó también a la ruina el negocio de Rafael Sienra que, acuciado por las deudas de importación contraídas, y sin poder convertir sus papeles en el Banco Nacional buscó continuarlo en Río de Janeiro. Este fue el motivo de su viaje, y la causa de su drama, pues como dijo fue “para defender su nombre”. Para no quedar como deudor “por compromisos por desastres comerciales”... El viaje a Río de Janeiro fue minuciosamente descrito en Recuerdos de Carola y en Fragmentos de un manuscrito. Escribió este último en su retiro campestre (está datado en la “Estancia en Pintos, 12 de mayo” de 1900), dedicado a Margarita Lasala de Matzon,

Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

El 6 de diciembre de 1890, a seis meses de la quiebra del Banco Nacional, Rafael Sienra se embarcó en el navío Portugal con destino a Río de Janeiro. Aunque no lo dice a texto expreso, sabemos que llevó voluminosa carga y fue acompañado por empleados de su negocio montevideano. Iba un cuantioso capital de artículos valiosos, decorativos, con destino a la venta en la capital brasileña. Esperaba sin duda rehacer su capital y pagar sus deudas. En la noche del 9 de diciembre el navío fondeó en la bahía de Río de Janeiro y al siguiente día desembarcó en la Praia do Peixe con un calor abrasador. Al pisar tierra en el Largo do Paço, el aire sofocante, los mosquitos y la bullanga del barrio portuario le produjeron un sensible malestar y el inmediato rechazo de la vistosa ciudad. Comenzó un periplo que narró como una crónica vigorosa y amena, muy colorida de aquella ciudad de

63


Publicación de la DNSFFAA

fines del siglo XIX. Por entonces Río de Janeiro era una

Carolina era hija del primer matrimonio de Carlos

populosa urbe de 800.000 almas, capital de un enorme

Casaravilla Ortiz con Herminia Vidal. Carlos Casaravilla

país de 14 millones abrazada por una espléndida y

(1832-1916) fue Escribano de Gobierno y Archivero

maravillosa bahía, rodeada de frondosa vegetación y

Nacional, presidente de la Comisión Departamental

enormes elevaciones conocidos como morros.

de Instrucción Pública, director de la Usina Eléctrica

Comparado con nuestra pequeña ciudad montevideana,

y hombre de negocios. Su propiedad del Prado, la

era una plaza atractiva comercialmente pues tenía una acaudalada clase señorial que vivía en espléndidas mansiones en las afueras del casco antiguo, ávida de tener artículos finos y mobiliario de estilo en sus salas de recibo. No importando que se le vendieran antigüedades legítimas aunque fueran burdas imitaciones. Gracias a las cartas de presentación que llevó desde Montevideo, pudo arrendar por 800 pesos un magnífico local en un barrio distinguido -Lapa- el Casino Fluminense. Un palacio que la corte del emperador del Brasil, Don Pedro, destinaba para bailes, conciertos y banquetes, y que fue clausurado a la caída de la monarquía e instauración de la República. Allí Sienra acumuló y expuso sus cuadros, mármoles, bronces,

magnífica “quinta de los Casaravilla”, fue sede de los más recordados fastos sociales en su época. Fue este hombre un ejemplo de longevidad y fecundidad, pues tuvo dos matrimonios más luego de enviudar de la madre de Carolina y una larga sarta de hijos, en total 22. De su impulso y bolsillo se deben algunas construcciones de Montevideo: la Escuela Argentina y la Parroquia de la Inmaculada Concepción “Paso de las Duranas”, de 1889 (10), ubicada en el antiguo Camino Millán al 4772 y la calle que lleva su nombre. Su hija Carolina, según testimonio familiar acostumbraba oir misa en la Iglesia del Paso del Molino (aún no estaba edificada la de Duranas) a la que iba montada en caballo si no llovía, pues era “cristiana de buen tiempo”(8).

filigranas, sedas y muebles. Una verdadera exposición

De la unión de Rafael Sienra con Carolina Casaravilla

de arte decorativo de origen europeo que había

nacieron cuatro hijas: María Carolina, María Margarita,

importado directamente a través de su casa introductora

María Angélica y la menor, Elita.

que estaba en la calle Rincón. Y que ponía en venta ahora según anunció por la prensa. La exposición contó con el apoyo del Embajador uruguayo en Río de Janeiro, Francisco Bauzá. Algún beneficio obtuvo por el remate de los artículos, regresando a Montevideo. Quiebras sucesivas de su bazaar de Sarandí y Cámaras le obligaron a buscar nuevamente beneficios en Río de Janeiro. Volvió pues a embarcar lo que restaba del bazaar, unos 200 cajones de mercancías; agregó bronces y muebles que tenía depositados en Buenos Aires y expuso en Río ese rico material, ahora en el Teatro de San Pedro, el mejor de la ciudad, que arrendó por seis meses. En este último viaje, ya en 1891, se producirá el drama infeccioso. MUERTE DE SU ESPOSA E HIJA POR FIEBRE AMARILLA Rafael Sienra se había casado en 1885 con Carolina Casaravilla Vidal que fue su primera esposa, Carola en su libro, boda que celebró en Montevideo. Podemos conocer el rostro de Carolina, que reprodujo Rafael en su libro Fragmentos de un manuscrito. 64

Esposa e hijas quedaron en Montevideo al viajar Rafael a Río de Janeiro por segunda vez. En fecha que, en Fragmentos de un manuscrito el esposo no aclara, recibió una carta de Carolina en la que, angustiada por la separación y respondiendo el clamor de las hijas por su padre, le comunica su determinación: viajará con ellas a Río de Janeiro a reunirse con Rafael. Lo había decidido y estaba por embarcarse en el navío “Norte América”. Por telegrama aquel le contestó que accedía al viaje. No podía hacer otra cosa que aceptar la firme determinación de su esposa. Brasil era un centro endémico de la enfermedad infecciosa

llamada

fiebre

amarilla.

Apenas

desembarcado en su primer viaje, Rafael Sienra contó que el día anterior esa enfermedad había arrasado con la tripulación de un barco holandés, incluyendo a su capitán y al médico. La fiebre amarilla estaba pues activa y todos los días se cobraba víctimas sin reparar en clases sociales. La morgue de la ciudad exhibía los cadáveres de los afectados y en alguna oportunidad Rafael visitó ese local, al que describe minuciosamente en su libro, así como las circunstancias en que habían


La Fiebre Amarilla, el Lazareto y el Médico Román Bergalli

contraído la enfermedad las víctimas que allí yacían.

de Walter Reed, de 1900, quedó firme esa teoría. Y

Esta situación de endemia es la que seguramente

el mosquito Stegomya fasciata (ahora Aedes aegypti)

motivaba a Rafael a mantener alejada a su familia en

quedó como el victimario, y la lucha contra el insecto

Montevideo. Curiosamente su esposa le decía en la

se convirtió en la primera medida segura de control

carta ya citada que “Dios está en Río de Janeiro lo

epidemiológico.

mismo que en Montevideo, y ahí como aquí, él cuidará de nuestras hijitas y de nosotros”.

En el año en que enfermó Carolina y sus hijas, 1892, murieron en Río de Janeiro por fiebre amarilla 4.312

En noviembre de 1891 Carolina y sus hijas se reunieron

personas, de las cuales algo más de la mitad eran

por fin con Rafael en Río de Janeiro. La familia se alojó

residentes con menos de un año de establecidos.

en el Hotel de Santa Teresa, en el morro del mismo

Los que eran más antiguos enfermaron en menor

nombre, fuera de la ruidosa urbe y de la enfermedad.

proporción, fenómeno que se conocía como “resistencia

Descreían que la fiebre amarilla les atacara. Pero

a la enfermedad por aclimatación”, al desconocerse los

en enero de 1892 Carolina y dos de sus hijas, María

mecanismos de la inmunidad, que recién comenzarían

Angélica y Elita, la más pequeña, enfermaron del mal.

a discutirse a fines del siglo XIX.

La enfermedad en plenitud se presentaba súbitamente

La enfermedad de Carolina evolucionó en forma

luego de 2 a 5 días de fiebre alta y chuchos, que seguían

maligna. Su esposo describe la terrible fiebre combatida

a la picadura del mosquito e inoculación del mortífero

con baños helados, y el período confusional y delirante.

virus. El afectado comenzaba entonces con síntomas

La piadosa complicidad del dueño del hotel, de sus

de excitación, confusión y delirio (que Sienra describe

huéspedes y de los médicos, contraviniendo las

minuciosamente en su esposa), intensos dolores en

obligaciones sanitarias, evitaron el traslado de las

la cabeza y a lo largo de la columna vertebral.

La

enfermas al hospital o una Casa de Sanidad, de las

enfermedad no siempre era mortal, pues tras pocos días

establecidas en los barrios donde la fiebre amarilla

en esa situación, podía suceder una progresiva mejoría,

se cobraba más víctimas. De resultas de la infección,

anunciada por el descenso de la fiebre y finalmente

Carolina murió el 12 de enero de 1892 y fue sepultada

curación. Pero a la inversa, al tinte amarillento de la

en el camposanto de San Francisco Javier, cerca de la

piel y las mucosas de ojos y boca (la ictericia que dio

playa Cajú. Sus hijas fueron llevadas apuradamente

nombre a la fiebre como “amarílica”), se agregaban

junto al padre al Teatro de San Pedro, donde se había

las hemorragias que anunciaban el curso maligno de

montado la exposición de arte decorativo; allí quedó

la enfermedad y la segura muerte (el ominoso “vómito

María Angélica, enferma, al cuidado de su tío José

negro”). En un tercio de los enfermos, la muerte era

Sienra. Salvaría su vida. Las otras hermanas, María

rápida, precedida de un colapso circulatorio, shock

Carolina, María Margarita, y Elita, siempre escapando

y pérdida de la conciencia. Es cierto que habían

al flagelo infeccioso se trasladaron junto con el padre

medidas sanitarias pero, desconocido el agente viral

a la ciudad balnearia imperial de Petrópolis, donde se

que producía el mal y su forma de transmisión por el

alojaron en el Hotel Orleans. Pese a los cuidados la

mosquito Aedes Aegypti, que pululaba en las aguas

menor de las hermanas, Elita, enfermó y murió. Otro

encharcadas, en un ambiente tropical, y picaba a su

de sus tíos, Manuel Sienra también enfermó (aunque

víctima durante la noche, sin existencia de vacunas,

sobrevivió), así como algunos de los empleados que de

aquellas medidas únicamente obligaban a denunciar los

Montevideo había llevado Rafael, que no tuvieron igual

casos de enfermedad, aislar los afectados y desinfectar

suerte, muriendo todos.

la vivienda. La “teoría del mosquito como vector de la enfermedad”, si bien se conocía por las experiencias del médico cubano Carlos Juan Finlay, de 1880-81, no era difundida ni aceptada por la comunidad científica; recién luego de la contundente demostración del aserto de Finlay por la Comisión norteamericana e informe

Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

En plena epidemia y en menos de 48 horas, para agravar la situación, hubo un crack financiero-bursátil y cerca de 300 sociedades anónimas y casas bancarias de Río de Janeiro quebraron. Una sola compañía quebró en 23 millones de libras esterlinas. Este desastre llevó al cierre definitivo de la exposición en el Teatro de San Pedro y al

65


Publicación de la DNSFFAA

remate público de los artículos que no habían sido aún

CUARENTENA EN EL LAZARETO DE LA ISLA DE

vendidos.

FLORES

El 20 de febrero de 1892 Rafael Sienra con sus hijas se

En 1873, se realizó en Montevideo la Primera

embarcó en el navío “Sorata” con destino a Montevideo. Pero aún debía sufrir el calvario de la cuarentena.

Convención Sanitaria Internacional de América, en la que participaron representantes de Argentina, Brasil y Uruguay. Tenía como objetivo primordial uniformizar las reglamentaciones sanitarias del tráfico de viajeros y cargas, que incluían cuarentena y tratamiento para enfermedades que pudieran transmitirse por las conexiones marítimas y fluviales. Representaron a Uruguay los Dres. Gualberto Méndez y Pedro Visca. En esta primera Convención americana se acordaron medidas sanitarias y de aislamiento de buques infectados por cólera, peste y fiebre amarilla (9). Se estableció una cuarentena de 10 días de duración para las tres enfermedades, contados desde el momento que el buque abandonaba el puerto infectado y si durante el viaje no se producían alteraciones de su estado sanitario. De producirse enfermos a bordo, los 10 días se contarían desde la fecha de muerte o alta del enfermo, o de la época del desembarco del afectado en el lazareto. La cuarentena sería de dos tipos: “de observación”, aplicable a los barcos de aquello puertos no preservados de estas enfermedades en forma segura (“puertos peligrosos”), o a las embarcaciones en mal estado de higiene, y se cumpliría en sitio aislado y bajo vigilancia de guardias sanitarios. O bien “de rigor”, si el buque procedía de puerto infectado, exigiéndose desinfección de equipajes, limpieza y aereación del buque y aislamiento en el lazareto. Para el caso

Rafael Sienra

específico de la fiebre amarilla la cuarentena duraría 7 días entre 1º de mayo y el 31 de octubre ya que entre esas fechas la enfermedad epidémica no existía en lo puertos de Brasil. Ningún barco con pasajeros podía ser rechazado, medida humanitaria que no siempre fue respetada. Uruguay se comprometió a construir un lazareto para cuarentena y tratamiento sanitario de los buques con patente sucia y lugar para el visado de la documentación sanitaria de otros. Nuestro país ya había decidido construir el lazareto en 1868, y cuando se reunió la Convención ya estaban inaugurados los primeros edificios en la Isla de Flores, lugar elegido para esas instalaciones. Lamentablemente, no hubo sanción

Carolina Casaravilla, Carola

legislativa en los respectivos gobiernos, y cada Estado continuó rigiéndose por criterios propios.

66


La Fiebre Amarilla, el Lazareto y el Médico Román Bergalli

Roces y conflictos declarados por la apreciación de

general Venancio Flores (1866 a 1868) ante la epidemia

situaciones puntuales con navíos procedentes de

de cólera morbus de 1867-1868. Flores fue asesinado

puertos sucios desembocaron en el Convenio Sanitario

en febrero de 1868 y no pudo asistir a su inauguración,

de Montevideo de 1884, entre Argentina y Uruguay. El

que fue en febrero de 1869, en la presidencia del general

médico chileno Adolfo Olaechea, que tuviera destacada

Lorenzo Batlle.

gestión en nuestro país, representó a la Junta de Sanidad de Montevideo. Para los navíos procedentes de puertos con fiebre amarilla (caso típico de Río de Janeiro), la cuarentena sería “de rigor” por 10 días contados desde la salida del puerto infectado, o desde el día de desembarco en el lazareto de un enfermo. Esta Convención lamentablemente tampoco fue ratificada aunque sirvió para orientar criterios sanitarios. Mejor suerte tuvo la Convención Sanitaria Internacional entre Argentina, Brasil y Uruguay de Rio de Janeiro en 1887 ya que tanto la Convención como el Reglamento acordado y firmado en Río de Janeiro el 25 de noviembre, fueron sancionados por nuestra Asamblea General y se canjearon las ratificaciones de estilo entre los países contratantes en Montevideo el 3 de agosto de 1889. En esa Convención, cuya intención fue más comercial que sanitaria (pues se atribuía a la carne vacuna y a la carne tasajo uruguaya ser vehículo del cólera y se impedía su importación por Brasil) tuvo un brillante desempeño el químico vizcaíno José Arechavaleta y Balparda, representando a Uruguay junto al médico y profesor de Medicina Legal e Higiene Elías Regules (10). La fiebre amarilla tuvo una especial consideración, admitiéndose un período de incubación de 10 días, lo que explicaba el lapso de cuarentena. Los puertos se clasificaron en “infectados” y “sospechosos”; la forma de aislamiento siguió siendo “de rigor” o “de observación” respectivamente. Los puertos no se clausurarían ni se rechazarían los navíos. Con motivo de esta Convención, se instaló un hospital flotante en el Río de la Plata que Uruguay no utilizó pues le era suficiente con el lazareto de Isla de Flores. Sus instalaciones fueron mejoradas y ampliadas. Se creó el Cuerpo Sanitario de Inspectores

La isla de Flores (en realidad un archipiélago de tres pequeñas islas sin playa, denominadas hasta hoy primera, segunda y tercera) a nueve millas de la costa montevideana y visible desde ella a simple vista, es un angosto afloramiento rocoso de unos dos kilómetros de longitud, cuyo mayor ancho es de sólo trescientos a quinientos metros, y cuyo punto mas alto está sobre diecisiete metros sobre el nivel del mar. El sitio fue ideal para lazareto, distante de Montevideo y en la ruta de tráfico naviero desde puertos sucios (Río de Janeiro) a puertos del Río de la Plata (Montevideo y Buenos Aires). En febrero de 1869 se inauguraron sus primeras construcciones en la 1ª isla bajo la dirección del ingeniero Ignacio Pedralbes; tres grandes cuerpos que en años sucesivos fueron completándose a medida que las circunstancias de orden epidemiológico lo lo impusieron. El primer médico, por decreto del 12 de febrero de 1869 fue Julio Jurkowski. En enero de 1870 se habilitó un camposanto en la 2ª isla. El 1º de marzo de 1878, por decreto (bajo la presidencia del coronel Lorenzo Latorre) se nombró a un médico como Director General de la isla, Luis Palacios, a cuyo estímulo pese al breve período de desempeño se debieron la habilitación del pequeño hospital o lazareto sucio de la tercera isla; el tendido del cable telegráfico submarino, y la creación del archivo del lazareto comenzando por reunir los papeles dispersos desde 1869. Luego de la epidemia de cólera de 1895 hubo reformas y se construyeron más dependencias. Sólo los enfermos o sospechosos de serlo se alojaban en el hospital de la 1ª o la 2ª isla (según la naturaleza del mal que los aquejaba); los sanos eran simplemente vigilados y se alojaban en las

de Navío. La Convención rigió hasta 1892. Fue bajo esta

dependencias del lazareto limpio. Hoy todo es ruina.

reglamentación que Rafael Sienra y sus hijas tuvieron

Cuando escribimos nuestro artículo en su versión

que cumplir cuarentena en Isla de Flores. El lazareto de la Isla de Flores, en sustitución del que hubo en la Isla de la Libertad o del Cerro, frente al puerto de Montevideo, fue autorizado en el gobierno del

Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

original (1994) las dos principales fuentes bibliográficas sobre el lazareto de Isla de Flores provenían del médico Antonio Martín Galindo, divulgado en la obra de Orestes Araújo (11) y del capellán presbítero Celestino Cúneo (12). Pero desde entonces, atraída la atención de

67


Publicación de la DNSFFAA

investigadores y curiosos sobre aquellas ruinas, se han

principios del siglo XX. Las baldosas de cerámica roja

sucedido trabajos de mayor envergadura, entre los que

guardan inscripciones grabadas por los cuarentenados .

sobresale el de Langguth y Varese (13). La Facultad de Medicina a través de su Departamento de Historia tiene en proceso un proyecto de investigación sobre el lazareto y su impacto social. Todo esto nos exime de entrar en detalles sobre el mismo, aunque conocimos por inspección in situ su lamentable estado como ruina en dos oportunidades. La primera con colegas del Departamento de Historia de la Medicina en el año 2000, y la segunda con personal del Hospital Militar en el 2004 obteniendo numerosa documentación fotográfica. Ante la visión de aquella destrucción no podemos resistir transcribir el acápite del capítulo 12º del libro de Langguth y Varese, capítulo que gráficamente titulan El viento entre las ruinas (pág. 215): “Llanto, dolor, rabia siento cuando veo todas estas piedras derrumbadas, estas puertas y ventanas arrancadas. El hombre destruye sus propias obras sin darse cuenta de lo que pueden llegar a ser como testimonio del pasado. Y cuando llegan los lamentos, es demasiado tarde” (Anónimo).

La Comisión Nacional del Patrimonio tiene pues la palabra.

Debe tenerse presente que la función de todos estos edificios podía cambiar según las condiciones epidemiológicas o el número de alojados; e incluso según la situación política, pues hubo allí también prisión. Muchos políticos y médicos partícipes de la revoluciones de fines del siglo XIX y principios del XX estuvieron allí forzosamente alojados. Los pasajeros de los navíos procedentes de puertos infectados debían ser trasladados a la isla en lanchas o botes (“guadaños”); un muelle facilitó el desembarco de estas embarcaciones secundarias desde 1873. Los equipajes, siempre voluminosos eran transportados en vagonetas sobre rieles hasta los alojamientos. La segunda isla albergó un hospital para enfermos “no pestilenciales” “ni de enfermedades exóticas”, y a su lado el camposanto. La tercera isla (“lazareto sucio”), habilitada en 1878 presentó

dificultades

para

su

acceso

(quedaba

inaccesible desde las dos primeras por la crecida del mar). Se edificó allí un hospital para pestilenciales,

Las dos primeras islas fueron las inicialmente ocupadas

patologías exóticas y enfermos terminales. Capilla

(el faro, desde 1828 ya estaba presente en la primera).

y crematorio desde 1903 se destacan por una alta

La primera isla (“lazareto limpio”) es la que dispuso de la

madera, estaba precisamente en esa isla, aunque no

mayor obra edilicia, para administración, comandancia, sucursal de correos y estación telegráfica, alojamiento de los pasajeros con amplia terraza, hospital de observación,

y un centro de desinfección de ropas,

cartas y equipaje a vapor, de la cual disponemos de abundante documentación gráfica . Además los servicios propios para cocina, incluyendo vajilla sellada, despensa, lechería, lavadero, y depósito de agua de lluvia (pues no la había surgente). En ocasión de esta puesta al día de mi trabajo, encuentro ofertado en Internet con su correspondiente fotografía una “cuchara sopera y cucharita de té que tiene en su mango grabado en el anverso Lazareto de Isla de Flores- Montevideo, y

chimenea. El alojamiento del médico, inicialmente de parece que hubiera sido siempre así. En efecto, en 1881 el médico comunicó al director de la isla (Comandante de Marina) que no había podido pasar al “lazareto sucio” por la crecida de las aguas; por tanto no se alojaba en la isla 3ª. Para los que no han probado los sinsabores de la vida del médico en el mar (y en esa isla era igual) advierto al lector que el que escribe, como médico de Marina que fue por años, tuvo guardias de venticuatro horas que se extendieron por días, cuando fue requerida su presencia a bordo del buque de guardia, para salir en operativo de “Búsqueda y Rescate” (Operativo BYR), en ocasión de un

en su reverso 2º y 3º Cuerpo”.

naufragio, pedido de auxilio o extravío de embarcaciones

Un hotel de dos plantas con explanada hacia

Así que sabemos cómo se debió sentir aquel colega,

Montevideo servía para alojar visitantes en su planta alta, y la guarnición en la baja, pero fue edificado a

68

de pesca o deportivas. Y habitualmente con mal tiempo. aislado por días en aquella inhóspita isla.


La Fiebre Amarilla, el Lazareto y el Médico Román Bergalli

El lazareto tuvo su reglamento interno, decretado el 19

pues es el único lazareto importante en América del

de enero de 1888 por el Presidente Tajes y su Ministro

Sur, se fueron destruyendo por la acción de la violenta

de Gobierno Julio Herrera y Obes (14). El alojamiento

naturaleza o la mano del hombre que se apropió de lo

de los “cuarentenados”, se hacía según la clase en que

poco que era útil, enajenable o reciclable, cuando no por

viajaban (1ª, 2ª y 3ª) y las condiciones de convivencia de

instinto vandálico (18).

todos fue muy problemática: falta de agua para higiene personal; temperaturas muy altas en verano y bajísimas en invierno; temporales y vientos fuertes; hacinamiento; falta de distracciones; demora en reanudar el viaje; comida rutinaria. Y aún el pago por la estadía, ya que el Estado no costeaba la permanencia en el lazareto, so pena de confiscación del equipaje. La “cuarentena” no significaba “cuarenta días”; podía serlo por más breve lapso, incluso algunos días, lo que dependía de las condiciones sanitarias del navío o la calidad del puerto de salida. El concepto de “cuarentena” fue el aceptado por la Conferencia Sanitaria de Roma de 1885, en el sentido de “observación sanitaria, aislamiento de varios días”, pudiendo variar según el período de incubación aceptado para cada enfermedad. El lazareto albergó miles de pasajeros anualmente. En el período de dieciocho años entre 1873 y 1891 pasaron por él 57.907 personas entre pasajeros y tripulación. El año tope fue 1884, con 7.400 pasajeros por el riesgo de cólera. Sin embargo sólo se registraron 76 defunciones en la isla, de los cuales 14 por enfermedades transmisibles (seis de fiebre amarilla, cinco de viruela, tres de fiebre tifoidea)(15). El último caso conocido de fiebre amarilla en nuestro país e ingresado en el lazareto fue comunicado por el infectólogo y epidemiólogo compatriota Enrique Claveaux en 1929, siendo el enfermo un capitán de marina mercante que en viaje a Buenos Aires había tocado puerto en Rio de Janeiro, y estaba en el período de ictericia. Murió en la Isla de Flores (16). Como lugar de cuarentena, el lazareto cumplió su último destino en 1934 ante una epidemia de viruela. El cese oficial fue en 1935, pero recién en 1961 las autoridades del Ministerio de Salud Pública decidieron vaciarlo y trasladar lo que era de utilidad a Montevideo con destino a la Colonia Etchepare. La documentación administrativa se perdió, o quedó en el Ministerio o fue cedida al Archivo General de la Nación (17). Solo quedó en la isla la pequeña guarnición de servicios del faro. En tanto los edificios, que debieron ser conservados como patrimonio cultural,

Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

En 1996, por decreto, las islas de Flores (con Lobos, Cabo Polonio, Castillos y La Coronilla) fueron declaradas “Parque Nacional”, e integra el Sistema Nacional de Áreas Protegidas de la DINAMA (Dirección Nacional de Medio Ambiente). Su única población es hoy la dotación del faro, que depende del SERBA (Servicio de Balizamiento) de la Armada Nacional. En la isla de Flores recaló el barco que trasladaba a Rafael Sienra y sus hijas, aún aquejados por el drama de la fiebre amarilla de Río de Janeiro; y en convalecencia una de sus hijas que había contraído la fiebre amarilla. Siendo el período de incubación de la enfermedad de seis días, y como el viaje desde Río de Janeiro insumía tres, podría suceder que al arribo a Montevideo hubiera pasajeros infectados. Debían cumplir entonces vigilancia sanitaria en el lazareto para un diagnóstico precoz

de

la

infección.

Seguramente

ocuparon

dependencias en la 1ª isla, ya que si bien procedían de “puerto sucio” no estaban enfermos. Sin duda que la estadía no fue agradable. Por las condiciones de la vida de aislamiento, el ocio, el clima intemperante, las incomodidades de habitación compartida, la convivencia obligada con pasajeros de clases sociales con hábitos diferentes (recordemos que los Sienra pertenecían a un estamento aristocrático), el retrete colectivo y el rígido menú con comida de olla (invariablemente puchero, arroz o fideos). Y todo ello en un período de duelo y sufrimiento moral por la muerte de esposa e hija. Debe de haber deambulado en aquel páramo rocoso, con su pensamiento fijo en la mujer querida y la pequeña hija enterradas en Río de Janeiro, y la mirada ansiosa hacia la cercana Montevideo donde le aguardaba su familia. La hija aún convaleciente requería cuidados médicos. Y fue entonces que encontró a un hombre sensible, que además era en ese momento el médico de la isla y su lazareto: Román Bergalli.

69


Publicaciรณn de la DNSFFAA

Dr. Romรกn Bergalli, dibujo firmado por Grezzi, 1978

70


La Fiebre Amarilla, el Lazareto y el Médico Román Bergalli

EL MÉDICO ROMÁN BERGALLI No hay muchos datos biográficos de este médico. Mencionado en el folleto del Presbítero Celestino Cúneo, es en el diccionario biográfico de María Díaz de Guerra donde se encuentran algunos datos (19). Un documento que nos cediera el Dr. Luis Bergalli, nos permite acrecentar su biografía (20). Un dibujo a la carbonilla que firma Grezzi 1958, tal vez copia de un retrato de época del médico Román Bergalli, enriquece

que demandaba algunos días. Román Bergalli y Rafael Sienra habrían intimado durante la obligada permanencia en la isla, que según el Reglamento Sanitario sería de varios días; y aquel de alguna forma facilitó la estadía de éste y sus hijas, y tal vez las asistió médicamente, ya que una de ellas, María Angélica había enfermado de fiebre amarilla y estaba aún convaleciente. Es explicable la deuda de gratitud que Sienra le expresó al médico al dedicarle un ejemplar de su libro.

esta crónica pues es inédito. Y es de las pocas imágenes

Recorriendo aquel hoy desolado y ruinoso paisaje,

que se conservan del galeno.

donde sólo se escucha el bramar del viento, el rumor

Román Bergalli nació en Montevideo el 9 de agosto de 1862, lo que contradice a sus biógrafos que dan el año de 1863. Hijo de Juan Bautista Bergalli y de Filomena Bargoni. Se recibió como médico en el Reino de Italia, con diploma de la Universidad Real de Turín el 21 de noviembre de 1888. De regreso a Uruguay revalidó su título ante la Junta de Higiene Pública el 2 de marzo de 1891. El Presbítero Celestino Cúneo, que evidentemente pudo examinar la documentación del lazareto durante su ejercicio pastoral en la isla, fecha la designación de Bergalli como médico el 12 de mayo de 1891, sucediendo al Dr. Jaime Garau. Desempeñó el cargo hasta 1893 cuando, a instancias del entonces Jefe Político fernandino, coronel Melchor Maurente, y ante la ausencia del médico de San Carlos Andrés Ceberio, le estimuló a radicarse en San Fernando de Maldonado, designándolo el Superior Gobierno - a instancias de Maurente - como médico de policía. Román Bergalli fue además Inspector Departamental de Higiene, forestador que transformó en una década treinta hectáreas de médanos y bañados en hermosos

de las olas y el graznido de la gaviota cocinera (lorus dominicanus) que nidifica masivamente en las islas, nuestro pensamiento se retrotrae al momento en que Rafael Sienra, tal vez llevando de la mano a sus hijas y acompañado del médico Román Bergalli, “mataban el tiempo” discurriendo sobre los temas obligados del momento. O tal vez el anecdotario de Bergalli sobre su estadía en Turín, durante los estudios médicos. O las peripecias de Sienra durante sus dos viajes a la capital brasileña y la enfermedad y muerte de su esposa y pequeña hija. Sin duda que aquella obligada estadía en isla de Flores debió representar para padre e hijas algo así como un inmerecido calvario. Que Román Bergalli quizá pudo aliviar en algo dentro de sus menguadas posibilidades, lo que Rafael Sienra no olvidó. La dedicatoria autógrafa a Román Bergalli que Rafael Sienra estampó en un ejemplar de su libro Recuerdos de Carola, y que hemos transcripto al inicio de esta crónica, fue un testimonio de gratitud hacia el médico de la isla con el que había compartido las ingratas jornadas de forzosa cuarentena.

predios arbolados, educador y latinista dictando un curso

El libro, presumiblemente fuera de comercio, fue una

en el liceo gratuito que co-fundó con Antonio Camacho y

suerte de testimonio o recordatorio para los íntimos pues

José Dodera en la Escuela Ramírez de Maldonado. En

habría carecido de interés para el vulgo a excepción de

1898 fue designado miembro de la Junta Económico-

considerarlo una pieza bibliográfica rara. Pero hoy, a los

Administrativa fernandina. En 1899, diputado por

ojos del cronista adquiere un valor testimonial de primera

Maldonado se radicó en Montevideo. Al terminar su

mano. Y es un precioso documento, cuanto doloroso

período legislativo en 1902 retornó a Maldonado.

de revisarlo, sobre una época en que la enfermedad

Entre el 12 de mayo de 1891 y en fecha imprecisa de 1893, Román Bergalli estuvo a cargo de la sanidad de la isla de Flores y su lazareto. El 20 de febrero de 1892 Rafael Sienra con sus hijas se había embarcado en Río de Janeiro con destino a Montevideo, travesía

Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

infecciosa mataba a discreción. Y en que al pisar tierra extraña, no se sabía si al día siguiente estaría aún con vida o ya con pase al necroterio (21). Afortunadamente fue conservado por los descendientes de Román Bergalli, y de ellos ha llegado a nosotros. El ejemplar que conserva la Biblioteca Nacional de Montevideo

71


Publicación de la DNSFFAA

duerme el sueño eterno en los anaqueles. Hoy revive

ago, but it was not published, for reasons unknown to

en estas páginas a más de cien años de acontecidos

me. It deals with yellow fever, the Uruguayan leprosary

los hechos que narra y que motivaron su edición. No sin

at the Flores island and Dr. Román

emoción se recorren sus folios (16).

Bergalli. I dedicate it as an homage to this distinguished

Román Bergalli murió joven aún, inopinadamente

colleague, now deceased.

a la edad de 48 años, el 24 de mayo de 1911 y en Montevideo, adonde había viajado por exigencias de su cargo de Inspector Departamental de Higiene. Una crónica del periódico fernandino “La Reforma”, firmado por Rómulo Muñoz Zeballos, dijo: “Con su sombrero de amplias alas, que hacía las veces de quitasol en verano y de paraguas en invierno. Con su robusto bastón que los amigos de su poseedor denominaban en tono amistoso <el garrote del Dr. Bergalli>; con su paso lento y pesado, y con una mueca insinuante dibujada invariablemente en la comisura de sus labios; con estos atributos que constituían las aristas de su personalidad exterior, se le ha visto durante veinte años al compatriota que desaparece, cruzar las calles de Maldonado por

Key Words: YELLOW FEVER

URUGUAY FLORES ISLAND

BIBLIOGRAFIA (1) Soiza Larrosa A. Recuerdos de Carola de Rafael Sienra. Ejemplar con dedicatoria autógrafa al Dr. Román Bergalli. Montevideo, 1893. Presentado en la sesión científica de la Sociedad Uruguaya de Historia de la Medicina el 3 de mayo de 1994. Inédito. (2) Barrios Pintos A. San José. De la prehistoria a nuestros días. Montevideo : Ministerio de Educación y Cultura vol 1: 123, 1986. (3) Goldaracena R. El libro de los linajes. Montevideo :

la mañana, por la tarde, a la noche, siempre, siempre

Arca, 1978, vol 2: 217.

en la misión impuesta por la noble profesión de

(4) Olazábal

médico, que tiene mucho de apóstol y de víctima de la

Montevideo : Sandino, 1968: 105.

ingratitud de los hombres”. Su cadáver fue trasladado

(5) El Catálogo Alfabético de la Biblioteca Nacional de

en tren expreso hasta Maldonado y allí recibido por una imponente manifestación popular. El comercio cerró ese día sus puertas siendo sepultado en el cementerio local. Una calle de San Fernando de Maldonado lleva hoy su nombre. SUMMARY In 1993, on the central hall of the Military Hospital of Montevideo, Dr. Luis Bergalli

H. Cronistas del San José antiguo.

Montevideo describe como obras de Rafael Sienra: (5.1) Recuerdos de Carola. Montevideo, Imprenta El Siglo Ilustrado, 1893, 78 p., 1 foto, 1 grabado y facsímiles. Es una cuidada edición, con el texto marginado por líneas de fantasía, hoja de gran formato, viñetas y facsímiles de cartas. Este fue el ejemplar que nos entregó el Dr. Luis Bergalli. (5.2) Impresiones. Montevideo: Imprenta y Litografía Oriental, sin fecha [1895], 108 p.

Campomar, Surgeon, who soon became Chief of the

(5.3)

Surgery Service and later Professor of Surgical Clinics

Montevideo : Latina, 1896, 58 p. [Hay 2ª, 3ª y 4ª ed.,

(1939 – 2000) handed me a folder holding a book and

todas en Montevideo, Establecimiento Tipo-Litográfico

several documents. From my fondness for facts from

Oriental, 1896, 62 p., lo que habla de la repercusión

the past, he sensed that “I would surely be interested

que tuvo este libro. Recientemente ha sido reeditado en

form the historic point of view”. His predecessor, Román

Memorias del Novecientos, Montevideo : Ediciones de

Bergalli, also a doctor, had practiced at the leprosary

la Banda Oriental, 2007, compilación de varios autores

of the Flores island and had received, from one of the

de fines del siglo XIX, con prólogo y notas por Heber

quarantined patients in this island, a book of memories

Raviolo, p 363-380].

with an autographed signature. The investigation about

(5.4) De un paseo por Italia (Hojas de cartera).

the reason for the book that Luis Bergalli had given to me

Montevideo : Dornaleche y Reyes, 1899, 69 p.

and the inscription written on it, gave rise to this article,

(5.5) Fragmentos de un manuscrito. Montevideo:

which I first presented, but in a shorter version, to the

Dornaleche y Reyes, Impresores, 1900, 201 p. 8 láminas.

Uruguayan Society of History of Medicine a few years

Un ejemplar encuadernado se encuentra en la Biblioteca

72

Llagas

sociales:

la

calle

Santa

Teresa.


La Fiebre Amarilla, el Lazareto y el Médico Román Bergalli

Nacional de Madrid donado por la de Montevideo en

“Diccionario Geográfico del Uruguay”, 1ª ed. Montevideo

1930 en ocasión de la Exposición del Libro Uruguayo

: Dornaleche y Reyes, 1900. p. 291-95.

en el año del centenario. En tirada nada despreciable

(12) Cúneo, C. (Capellán de la Isla): La Isla de Flores.

de 1000 ejemplares numerados, la edición fue donada a la Sociedad de Beneficencia de la ciudad de San José. Disponible en:

http://bibliotecadigitalhispanica.bne.es

[Consulta: 10/02/2012]. (5.6) Mi libro: reviviendo el pasado. Fechado en San José 1916, es un texto mecanografiado, sin numerar, compuesto de 3 volúmenes. Vol. 1: El terruño. Un idilio en la sombra del campanario. La iglesia nueva. Vol. 2: Juvenilia. Vol. 3: Un viaje a Italia. La vuelta al terruño. De todas estas crónicas ha sido editada El Terruño. Historia de San José y su pago. Montevideo : Ediciones de la Banda Oriental, 1983, 110 p.

Reseña histórico-administrativa. 2ª ed. Montevideo: Artes GráfIcas Covadonga, 1944. 75 p. (13) Langguth E, Varese JA. Historias y leyendas de la isla de Flores. Montevideo : Torre del Vigía, 2000. 300 p., ilus. (14) Alonso Criado M. Lazareto de Isla de Flores. Su Reglamento. Colección Legislativa, tomo XII, 1890, Montevideo : Pedro Ortiz, 1890. p 21-32. (15) Langguth E, Varese JA. El Lazareto. En su: Historias y leyendas de la isla de Flores, cit.; p.134 en que transcriben datos numéricos extraídos del “Libro

(5.7) El Uruguay. Su progreso. Su riqueza. Su cultura.

diario del médico del lazareto”.

Conferencia dada en la Feria Internacional de Muestras,

(16) Claveaux E. Sobre el último caso de fiebre amarilla

que con la representación de S.M., el Rey de España

aparecido en el Uruguay. Ministerio de Salud Pública,

fue inaugurada el día 15 de abril de 1922 en el Salón

Temas de Salud Pública, Montevideo : MSP, 1965. p 70-

de Ciento del Palacio del Exmo. Ayuntamiento de

73 (Publicaciones de la Biblioteca del M.S.P).

Barcelona. Barcelona : Dalmau, Yuste y Bis, [1922]. 14

(17) Archivo General de la Nación: Inventario de los

p., ilus. Disponible en: http://bibliotecadigitalhispanica. bne.es [Consulta: 10/02/2012].

fondos documentales del Archivo General de la Nación. Montevideo, 1971. La documentación indexada como

(6) Sienra R. Fragmentos de un manuscrito. Montevideo

“Isla de Flores. Lazareto” está en los libros Nº4163 a

: Dornaleche y Reyes, 1900. citado.

4203. Además, se conservan los libros diarios de la

(7) Sienra R. Recuerdos de Carola. Montevideo : El

Comandancia (Libros Nº 4204 a 4208) y los libros de

Siglo Ilustrado, 1893, citado.

notas de la estación telegráfica (Libros Nº 4209 a 4243).

(8) Goldaracena R. El libro de los linajes. Montevideo

(18) Hubo un lazareto en la Isla de Martín García que

: Arca, 1978. Tomo 2º: 63-64. Yorio, Ana Mª: Parroquia Inmaculada Concepción. Un testimonio vivo. Disponible en:

www.raícesuruguay.com/2012_01/manda_yorio.

html [Consulta: 10/02/2012]. (9) Saralegui J. Historia de la Sanidad Internacional. Montevideo: Ministerio de Salud Pública, 1958. p. 131136. (10) Soiza Larrosa A. José Arechavaleta, el cólera y la crisis del tasajo en el Uruguay (1887). Ses. Soc. Urug. Hist. Medicina, Montevideo, vol. III: 69-100, 1987. El Reglamento en Matías Alonso Criado, Colección

se habilitó entre fines del siglo XIX hasta 1915 para enfermos de Buenos Aires. Se conserva la llamada “Casa de los médicos”, donde se refugió el poeta Rubén Darío cuando visitó la isla, hoy “Centro de Divulgación Ecológica”. (19) Diaz de Guerra M. Diccionario biográfico de la ciudad de Maldonado (1755-1900). Montevideo: Imprenta Cooperativa, 1974. 104 p. (20) Anónimo.

Recuerdos . . . Manuscrito sin fecha

ni firma, 54 páginas de 270 x 230 mm, sin numerar. Contiene datos del Dr. Román Bergalli. En poder de sus

Legislativa de la República Oriental del Uruguay, tomo

descendientes; cortesía del Dr. Luis Bergalli.

XII, Montevideo, 1890, p 21-32; lleva fecha 19 de enero

(21) Benchimol JL. Fiebre amarilla: miasmas, microbios

de 1888.

y mosquitos. Una historia a vuelo de pájaro vista

(11) Martín Galindo A. Informe del director médico

desde el Brasil. Rev. Biomed 2010, 21 (3): 247-266.

[AMG] del lazareto de Isla de Flores. Memoria del Consejo Nacional de Higiene, 1896. En: Orestes Araújo,

Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

Disponible en: www.revbiomed.uady.mx/pdf/rb1021312. pdf [Consulta: 10/08/2012].

73


JURISPRUDENCIA MÉDICA

El reclamo por medicamentos y el derecho a la salud Compilación Dr. Augusto Soiza Larrosa - Médico Legista Doctrina Dr. Guillermo García Duchini - Abogado Dr. Pedro J. Montano Gómez - Abogado Resumen

Reclamar por la vía judicial tratamientos de diferente naturaleza, incluyendo naturalmente los medicamentos es hoy frecuente, y una de las dos principales causas por las cuales los médicos clínicos van a los tribunales. Unos por negar y otros por indicar tales tratamientos. Aquellos para explicar su negativa; éstos para fundar su prescripción. La otra gran causa para comparecer es por mala praxis. El problema que se le ha creado a las instituciones prestadoras de servicios médicos por la indicación de medicamentos de alto costo o de reciente aparición en el mercado, así como el de los “genéricos” va entrando en su primera década. Y se prevé un incremento en los juicios por ese tema. Hay una relación directa entre medicamentos de alto costo y reclamaciones jurídicas. El núcleo del problema radica entonces en su aspecto económico: la financiación de esos fármacos conspira contra la estabilidad contable de las instituciones, aunque estén incluídos en el Formulario Terapéutico de Medicamentos (FTM) del Ministerio de Salud Pública. Recurren para financiarlos a un organismo que integra el sistema sanitario nacional, el Fondo Nacional de Recursos (FNR), que se hace cargo tanto de tratamientos complejos como de medicamentos de alto costo. Este organismo dispone para ello de protocolos de tratamiento periódicamente actualizados, elaborados por una Comisión Técnica Asesora de integración multidisciplinaria. Como la que asesora al MSP para la actualización de su FTM. Y accede o no al financiamiento, según se adecue (o no) a sus estudios y guías de tratamiento, lo que le viene impuesto por su marco normativo de rango legal. La negativa desemboca frecuentemente en la reclamación por la vía judicial esgrimiendo el paciente como contrapartida su derecho a la salud como un derecho fundamentalísimo de la persona, de superior jerarquía que el derecho a prescribir o negar por protocolos o por costos. El problema se complejiza al serle imposible al FNR cubrir todas las eventualidades de tratamiento mediante sus propios protocolos, porque su actualización no es tan rápida como la industria farmacéutica. Siendo el tratamiento de una enfermedad un asunto que no admite dilaciones, el recurso judicial a que se echa mano es una acción de amparo, recurso de excepción, juicio rápido, que se dilucida en días o semanas, a cargo de un juez de primera instancia. Negado el amparo, puede tramitarse una acción de nulidad contra la resolución denegatoria del FNR ante un tribunal de apelaciones en lo civil, formado por tres jueces. La sentencia en este grado debe librarse por unanimidad, lo que puede llevar a demoras por convocatoria mediante sorteo de un cuarto (o quinto miembro) en caso de discordia. Se comprende la dificultad en el análisis del caso planteado para aquellos jueces, habitualmente compleja y erizada de discrepancias, la perentoriedad de su tratamiento, y la tremenda responsabilidad en dar un fallo negativo como positivo, pues se está frente a un tema de salud y de vida. El presente caso reúne un conjunto de particularidades que lo hacen un caso índice de valor jurisprudencial. Es una enfermedad oncológica cerebral donde hubo un peritaje médico dispuesto por el tribunal (un médico oncólogo, un farmacólogo, un médico legista) y una sentencia con discordia. Como nota de especial interés agregamos el tratamiento doctrinario del derecho a la salud por los abogados Guillermo García Duchini y Pedro Montano Gómez, precisamente quienes patrocinaron el reclamo del enfermo. Estos prestigiosos profesionales autorizaron la publicación de su trabajo aún inédito en esta Revista, que se complace por albergar en sus páginas a profesionales de este nivel académico, mereciendo nuestro profundo reconocimiento. Es comprensible la dificultad para incorporar en los médicos la trama jurídica en que se desarrolló el drama de este paciente. Pero en una hora en que la judicialización de la medicina se ha impuesto “para quedarse”, bueno es que los colegas reconozcan que estamos ejerciendo en una época diferente a la de nuestros mayores. Y que la actividad médica ya no sólo comprende la dupla médico–paciente; ahora hay un tercer integrante que ha ingresado con una fuerza irresistible: la judicatura. Y por ello, la medicina legal tiende un puente entre el médico clínico y el magistrado, como lo demuestra cristalinamente la sentencia que estamos analizando, que tuvo en el peritaje médico, su apoyo fundamental. Palabras claves: NEOPLASIAS ENCEFÁLICAS QUIMIOTERAPIA JURISPRUDENCIA MÉDICA. Recibido: Mayo 2012 Aceptado: Junio 2012

74


El reclamo por medicamentos y el derecho a la salud

CASO CLINICO. RECURSO JUDICIAL. PERITAJE

FNR y su “Resolución” que había rechazado financiar

MÉDICO. SENTENCIA

el tratamiento quimioterápico para su caso específico.

I. Antecedentes Se trata de un hombre joven, de 35 años, con un tumor del sistema nervioso central, localizado en el hemisferio cerebral izquierdo, operado, parcialmente extirpado e identificado por la anatomía patológica como un oligodendroglioma de bajo grado proliferativo con

En el FNR se cumplieron los asesoramientos técnicomédicos para evacuar el recurso, y previo informe de su Asesoría Letrada, la Comisión Honoraria Administradora del FNR emitió una Resolución: “No hacer lugar al recurso interpuesto, manteniéndose la resolución impugnada”. Un 23 de marzo le había sido indicado el fármaco; la Resolución del FNR le fue notificada el 13 de

particularidades genéticas.

julio: habían transcurrido casi cuatro meses.

La evolución postoperatoria fue buena. La médica

El fracaso en obtener la financiación del medicamento

oncóloga tratante, luego de consultas neurooncologicas, consideró que la biología del tumor era favorable para el tratamiento postoperatorio con el quimioterápico temozolamida sin radioterapia, indicándolo durante los próximos dos años. El enfermo comenzó a recibir el fármaco sin inconvenientes, pero aún de alto costo, lo pagó de su bolsillo con ayuda de sus familiares. Enfrentado a la importante erogación que demandaría el tratamiento, y estando el fármaco incluído en el FTM, se hizo el trámite ante el Fondo Nacional de Recursos mediante solicitud de la médico oncóloga para lograr la cobertura financiera del medicamento temozolamida. La solicitud fue rechazada argumentando que el enfermo “no se adecua a los requisitos técnicos del protocolo” y “el FNR financia esta medicación en el marco de tratamiento estándar con quimioradioterapia”. II. Recurso judicial Ante esa negativa, el mismo día el paciente accionó ante el Juzgado Letrado de su localidad promoviendo una acción de amparo contra su mutualista, el Ministerio de Salud Pública y el FNR aduciendo lesión de sus derechos por la omisión de no recibir el medicamento

le condujo a interponer la acción de nulidad ante un Tribunal de Apelaciones en lo Civil, procesalmente prevista en la Ley 16.343 artículo 11, contra la Resolución del FNR y contra su Protocolo de uso de la temozolamida. En el marco de esta acción, y por mandato del Tribunal se desarrolló un peritaje por una Junta Médica cuya integración por especialistas fue ya citada. III. Peritaje médico Elevado el informe pericial por unanimidad, favorable al empleo del fármaco reclamado sin radioterapia previa, el Tribunal de Apelaciones emitió sentencia dando la razón a los médicos tratantes y obligando al FNR a suministrarlo de manera distinta a como indicaba su protocolo. La sentencia se expone en forma resumida a continuación, dejando en el anonimato la identificación del enfermo. IV. Sentencia del Tribunal de Apelaciones en lo Civil de 7º Turno La sentencia Nº 192 / 2010 del 08/09/2010 anuló la Resolución de la Comisión Honoraria Administradora del FNR impugnada por el paciente.

indicada por su oncóloga tratante. La sentencia no hizo

Hubo discordia entre los tres ministros, debiéndose

lugar al recurso de amparo entendiendo que “ . . . existe

incluir un cuarto, arribándose entonces a la mayoría

un procedimiento regulado por el artículo 11 de la Ley

requerida.

Nº 16.343, que le permite al actor obtener la tutela de su derecho, así como modificar la Resolución del FNR en un plazo razonable . . .” . Se trata de una acción de anulación.

La cuestión examinada se consideró opinable y particularísima, escapando a la generalidad de los casos; y ese particularismo fue el que guió la sentencia. El tema nuclear que debió decidir el tribunal fue “si la

El paciente interpuso entonces un recurso de

decisión del FNR violó o no un derecho: el derecho a

reposición contra la “Normativa de Cobertura” del

la salud del peticionante”, ya que sólo podía anularse

Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

75


Publicación de la DNSFFAA

la Resolución (la negativa de cobertura) por razones

Además, el FNR no disponía de un protocolo actualizado

de legalidad (ilicitud de la Resolución), y no por estar

para el tipo de tumor del paciente; y según la pericia

médicamente indicado el fármaco, tema técnico que

médica debía tenerlo.

escapaba a las competencias de los jueces (siéndolo específico de los médicos). ¿Fue entonces o no violatoria

Y el medicamento temozolamida no tenía los efectos

de un derecho fundamental la Resolución del FNR?.

colaterales de la radioterapia, tratamiento que exigía el

El tribunal consideró que el principio que debía regir en

años por delante para experimentar efectos cerebrales

estos casos era a favor del derecho a la salud, y que la actitud mas diligente del FNR hubiera sido consultar

FNR, y que debía ser suministrada a un sujeto joven, con adversos de lenta evolución.

a su Comisión Técnica Asesora ante las opiniones

No obstante, el FNR tenía razón cuando alegaba que

de los médicos del paciente, y que aún sin obligar a

debía guiarse por su marco legal y tener presente a la

Resolución del FNR, éste no hizo. Optó en cambio por

generalidad, y no casos particulares. Sin embargo el

una vía de menor jerarquía: recabar el asesoramiento de

tribunal dijo que siendo un caso particularísimo debía

técnicos individuales. Si bien este aspecto no invalidaba

priorizarse el derecho a la salud, porque éste era de

la Resolución, permitía enfocar el tema desde otro

rango jurídico mayor, constitucional (Constitución de

ángulo, pues ¿los informes recabados por el FNR de

la República, artículos 7, 72, 332) y aún supranacional

los técnicos consultados habían tenido en cuenta

(definición de salud por la O.M.S). Y el FNR omitía

el caso particular, o sólo se habían expedido para

incorporar esa medicación a su protocolo, medicación

casos generales?.

que estaba en el Formulario Nacional de Medicamentos,

Véase el giro que imprimió al caso el tribunal: los asesoramientos recabados por el FNR no habrían tenido en cuenta la situación particular de este enfermo, con un tumor de bajo grado proliferativo y características genéticas favorables al tratamiento con temozolamida. El enfoque como un caso particularísimo (“lo destaca la pericia”, sic) hacía injustificable la negativa del FNR, y violentaba el derecho a la salud. Y no importaba el argumento esgrimido por el FNR en cuanto a que no había evidencia basada en estudios científicos en Fase III que avalara la indicación de la droga para ese tumor, porque la infrecuencia del oligodendroglioma dentro del contexto de los neurotumores (otra de las “particularidades” de este caso) no permitían estudios en número suficiente para extraer conclusiones en tal fase investigativa. Siendo esto imposible, entonces la evidencia basada en estudios en Fase II, que sí existían, era suficiente. El concepto de medicina personalizada fue definido en la sentencia como “ofrecer a un paciente el mejor tratamiento posible según las características de su enfermedad y el tratamiento disponible e idóneo”, no importando la forma en que esa indicación terapéutica se hubiere habilitado.

76

escudándose en problemas de financiación, y en carencia de estudios Fase III, y en guías internacionales. Ello era discriminatorio de la propia normativa que había creado el Sistema Nacional Integrado de Salud (ley 18.211, especialmente el artículo 4). Finalmente, la pericia médica por los tres especialistas convocados había sido contundente (y sus conclusiones ratificadas por los peritos en audiencia, exhaustivamente interrogados por el FNR), afirmando que se trataba de un caso clínico de excepción, debidamente demostrado, lo que ameritaba ser considerado en forma particular, fuera de la generalidad, como no lo había hecho el FNR En base a estos fundamentos, los ministros por mayoría consideraron que la protección del derecho a la salud era motivo para anular la negativa del FNR, acogiendo la demanda del paciente, por ser un bien jurídico protegido por normas de rango superior a la ley (Constitución y normas supranacionales), en un caso con características particulares, inusuales, debidamente comprobadas (que escapaba a la consideración de la generalidad de los casos), avalado por una pericia médica contundente. Y sin dejar de reconocer que el FNR había aplicado en el caso concreto su marco normativo, éste era para la generalidad y no


El reclamo por medicamentos y el derecho a la salud

para casos particulares como el que exhibía este enfermo.

1. El derecho humano fundamental a la protección de la salud.

Hubo una ministra en discordia sosteniendo que el

No hay dudas de que la salud es un derecho humano

caso debía dilucidarse teniendo en cuenta si el FNR

fundamental con protección constitucional (arts. 7; 72),

había cumplido o no con su marco normativo, sin

y con expreso reconocimiento legal, a partir del art. 1º

entrar a considerar el “derecho a la salud”, porque

de la ley 18.211.

esas consideraciones escapaban a su competencia y el tribunal sólo podía anular por razones de formalidad legal, y no por argumentos que estaban en otra órbita, como la Suprema Corte de Justicia. Lo que obligó a designar por sorteo un cuarto ministro, obteniéndose la mayoría requerida. LA OBTENCIÓN DE MEDICAMENTOS POR VIA JUDICIAL. ANÁLISIS DE UN CASO CONTRA EL FONDO NACIONAL DE RECURSOS DR. GUILLERMO GARCÍA DUCHINI DR. PEDRO J. MONTANO GÓMEZ ABOGADOS

Un paciente joven, trabajador, casado y con hijos, fue

En el mismo sentido el Prof. Carlos DELPIAZZO y colaboradores, “Régimen Jurídico de la Asistencia de la Salud”, que comienza con el capítulo titulado el “Derecho Fundamental a la Salud” (FCU, julio 2009, págs. 9 y ss) Por su parte el profesor Daniel OCHS sostuvo que “Existen múltiples precedentes judiciales argentinos, españoles y colombianos en los que se ha decidido que no cabe negar protección judicial al paciente, mediante la invocación del carácter cerrado de un listado o vademécum

administrativo”

(Daniel

OCHS,

Una

encrucijada jurídica y bioética por un encomiable fallo de amparo sanitario, in Estudios Jurídicos, Universidad Católica del Uruguay, pág. 293, nota 14 citando a Celia Weingarten).

afectado por un tumor en el cerebro diagnosticado el

En uno de los fallos citados, por el autor mencionado,

año 2008. Para controlarlo, su médico tratante en la

perteneciente

mutualista le indicó un fármaco que está incluido en

Administrativo de La Plata, redactada por el ilustre

el Formulario Terapéutico de Medicamentos (FTM). El

magistrado argentino Leopoldo Schiffrin, se sostiene:

protocolo técnico que maneja el FNR impone que sea

“El derecho a la salud es reconocido en documentos

administrado luego de tratamiento de radioterapia.

internacionales ratificados por nuestro país (art. 75

Los médicos tratantes entendieron que ese protocolo

inc. 22 de la Constitución Nacional

de aplicación del fármaco era contraproducente para

Americana de Derechos y Deberes del Hombre, art.

el paciente, pues la radioterapia en pacientes jóvenes

XI; Declaración Universal de Derechos Humanos, art.

puede producir más daños neurológicos que beneficios.

25.1; Convención Americana de Derechos Humanos,

Además, la aplicación del medicamento estaba dando

art. 29.c; Pacto Internacional de Derechos Económicos,

excelentes resultados.

Sociales y Culturales, art. 12.1 y 12.2d). Además, es

Se entabló una acción de amparo en mayo de 2009 que fue rechazada porque a criterio de la Sede, el asunto requería una discusión tal que no era propia de esta vía procesal excepcional. Se acudió entonces a la acción anulatoria especialmente prevista en la ley 16.343, art. 11 para ante el Tribunal de Apelaciones en lo Civil, que con fecha 8 de setiembre de 2010 acogió la demanda, dando la razón a los médicos tratantes y obligando al FNR a suministrar el fármaco de manera distinta a como indicaba su protocolo (1).

a

la

Cámara

de

lo

Contencioso

y Declaración

doctrina de la Corte Suprema de Justicia de la Nación; fallos 323.3229, consid. 16 y sus citas (321:1684 y 323:1339) y 324.3569 consid. 11 y sus citas, entre otros … entiendo que el derecho a la salud no forma parte simplemente de una declaración de derechos como principios de mera voluntad, sino que debe interpretarse como el compromiso del Estado a su tutela, dictando las normas necesarias y velando por su cumplimiento a fin de asegurar la real existencia de este derecho”. Continúa mas adelante: “En este sentido, la declaración de derechos efectuada en nuestra Constitución no puede quedar en mera retórica, sino que es deber de

Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

77


Publicación de la DNSFFAA

la judicatura ejercer plenamente su función que no se

una atención integral que comprenda todas aquellas

agota en la letra de la ley, sino que debe velar por la

acciones destinadas a la promoción, protección,

efectiva y eficaz realización del derecho.”

recuperación, rehabilitación de la salud y cuidados

El autor cita a Luigi FERRAJOLI, quien sostiene que “La incorporación de los derechos fundamentales, en el nivel constitucional, cambian la relación entre el juez y la ley y asignan a la jurisdicción una función de garantía del ciudadano frente a las violaciones de cualquier

paliativos, de acuerdo a las definiciones que establezca el MSP (art. 6º). Y que todo paciente tiene derecho a una atención en salud de calidad… y a acceder a medicamentos de calidad, debidamente autorizados por el MSP e incluidos por éste en el FTM (art. 7º).

nivel de la legalidad por parte de los poderes públicos.

El art. 10º de esta ley es especialmente importante

En efecto, la sujeción del juez ya no es, como el viejo

porque el Estado debe garantizar en todos los casos

paradigma positivista, “sujeción a la letra de la ley”,

el acceso a los medicamentos incluidos en el FTM. Y

cualquiera fuese su significado, sino “sujeción a la ley en

agrega que “todas las patologías, agudas o crónicas,

cuanto válida”, es decir coherente con la Constitución”

transmisibles o no, deben ser tratadas, sin ningún tipo

(Derechos y garantías. La ley del más débil, pág. 26.).

de limitación, mediante modalidades asistenciales

El Tribunal, garante del ciudadano, ante lo que a nuestro criterio constituye una violación de los derechos humanos, (la negativa a suministrar un medicamento indicado), debe tener en cuenta que en este caso concreto, se encuentra en el vademécum, y que lo que se aduce es una discrepancia en el tratamiento. Y ese tratamiento, no sólo no es un medio apto para un

científicamente válidas que comprendan el suministro de medicamentos y todas aquellas prestaciones que componen los programas integrales definidos por el MSP según el art. 45 de la ley 18.211. Y agrega in fine que “Los servicios de salud serán responsables de las omisiones en el cumplimiento de estas exigencias”. 2. El fármaco y el protocolo.

fin, sino que además es atentatorio del derecho a la vida

Las leyes 15.181, 18.211 (art. 3, C) y 18.335 (arts. 6 y 7),

y a la salud por los daños que produce.

reconocen el

“La negación de un tratamiento farmacológico prescripto

derecho a recibir una atención completa

e integral, sin discriminación alguna (ley 18.335, art. 2º).

a un paciente grave… configura un supuesto de trato

Siguiendo lo expuesto por Daniel OCHS, en el trabajo

cruel e inhumano subsumible en el concepto de tortura

citado, ello significa que de acuerdo al sentido natural

psicológica [OCHS, op. cit.]”, contrariando expresamente

y obvio, “siendo completo lo que está lleno o colmado

el art. 3º lit F) ley 18.211.

sin dejar vacíos, no tienen cabida las restricciones

“La doble naturaleza de tortura (física y psicológica

unilateralmente impuestas…”

fue expresamente reconocida por el Comité de

“En orden a los artículos 6 y 7 de la ley 18.335, cabe

Derechos Humanos, órgano de 18 expertos creado

anotar que cuando se consigna el derecho de los

en cumplimiento del Pacto Internacional de Derechos

pacientes a acceder a los medicamentos incluidos en el

Civiles y Políticos para vigilar la aplicación de dicho

vademécum del Ministerio de Salud Pública, que dicha

tratado (del que Uruguay es parte), que concluyó, en

Secretaría de Estado debe mantener debidamente

una interpretación oficial del pacto, que las aflicciones

actualizado, no podrá interpretarse a contrario como

espirituales profundas y angustiantes configuran un

negando el derecho a acceder a prestaciones o fármacos

hecho que contraviene el artículo 7, que prohíbe tratos

no incluidos. La norma de recorte o restricción del

crueles e inhumanos [asunto Elena Quinteros Almeida

gasto sanitario debe ser legal expresa.” (op. cit., pág.

vs. Uruguay. Comunicación nº 107/1981, opinión del

293, destacado nuestro).

Comité de Derechos Humanos de 21 de julio de 1983]” (citado por OCHS, op. cit., nota 15 pág. 293).+ La ley 18.335 también reitera estos conceptos cuando dice que toda persona tiene derecho a acceder a

78

3. La situación económica del paciente. Durante la larga tramitación del proceso, el paciente debió conseguir el medicamento acudiendo a familiares


El reclamo por medicamentos y el derecho a la salud

que lo apoyaron de manera heroica, incluso vendiendo bienes para conseguir el medicamento, abonar peritajes y afrontar gastos judiciales.

4. Ilegalidad por violación del principio de eficacia Según, Carlos DELPIAZZO en su trabajo “Recepción de los Principios Generales de Derecho por el Derecho

Esto fue interpretado como que el paciente es una

Positivo Uruguayo” in “Los Principios en el Derecho

persona económicamente pudiente y se tuvo que probar

Administrativo Uruguayo”: “el principio de eficacia

que es una persona que vive de su sueldo y que tiene

supone determinar bien los fines y elegir los medios

una familia a su cargo.

adecuados para su consecución. Por lo tanto, apela a

Sin embargo, como sostuvo RODRÍGUEZ GALUSSO, “El alcance del Derecho Fundamental a vivir una vida digna”, in Estudios Jurídicos de la UCUDAL, págs. 304 y ss: “Entiendo necesario detenerme en la terminología constitucional: el Estado debe proporcionar los medios de prevención y asistencia no solo a los indigentes sino también a aquellas personas que carecen de los recursos necesarios. Esto implica entonces que una persona que en la mayoría de los casos no sería catalogada como indigente sino lo contrario, una vez

la racionalidad en el empleo del tiempo, los medios y las formas…” (pág. 54). En el mismo sentido, DURÁN MARTINEZ en su “Principio de eficacia y el Estado Subsidiario” en el Liber Amicorum Discipulorum Prof. José Anibal CAGNONI (pág. 146). Agrega que “el hecho de que el término eficacia contenido en el literal e) del artículo 2 del decreto No 500/991 tenga un alcance más restringido que el de tipo sustantivo que adoptamos en este trabajo no quiere decir que sea incompatible con éste” (pág. 147).

que demuestre que carece de los recursos necesarios

“El concepto de eficacia en el literal e) del artículo 2 del

para afrontar los costos de un tratamiento médico,

decreto 500/991, así como economía y celeridad, los

puede exigirle al Estado que le proporcione los medios

tres de tipo procedimental, se encuentran subsumidos

de prevención y asistencia que la enfermedad de que se

en el concepto de eficacia de tipo sustantivo ya aludido”

trate requieran” (op. cit., pag. 305, destacado nuestro).

(pág. 148). “Eficacia en este último sentido - como bien

Esto ya había sido mencionado por la sentencia del Tribunal Apelaciones Civil 5º nº 101/07 que establece: “… son bienes de rango superior el derecho a la protección del goce de la vida y la salud, los que no pueden ceder frente a consideraciones económicas; debe hacerse aplicación coordinada de las normas de los artículos 7, 44, 72, 332 de la Constitución con el decreto 265/06 que también reconoce el derecho de todos los habitantes a la asistencia integral de la salud en condiciones de igualdad”. El mencionado decreto establece en los considerandos

lo advirtió GUARIGLIA - “constituye un derecho deber de la administración que fundamentalmente forma parte de los derechos inherentes a la persona humana o que derivan de la forma republicana de gobierno, conforme lo dispone el artículo 72 de la Carta”. “Y por cierto que, continúa DURÁN MARTÍNEZ, este principio de eficacia que, como todo principio, integra el concepto de regla de Derecho a los efectos del artículo 309 de la Constitución, tal como reza el literal a) del artículo 24 del decreto ley 15.524, de 9 de enero de 1984 - es por lo dicho de máximo valor formal en nuestro Derecho Positivo”.

que “la asistencia a la salud comprende la prescripción

CAJARVILLE

y dispensación de medicamentos necesarios para

administrativa, en cuanto medio para la obtención de

el tratamiento, mitigación o prevención de una

un fin, debe ser apta o idónea para obtenerlo, y esta

enfermedad”.

es una cuestión de legalidad y no de mérito, porque

La ley 18.335 prohíbe toda discriminación en su art. 2º, y el art. 1º de la ley 18.211 establece como único requisito para acceder al Sistema Nacional Integrado de Salud (SNIS) el hecho de ser “habitante residente en el país”, sin distinguir entre ricos y pobres, y mucho menos, sin formular una distinción entre indigentes y asalariados (art. 3º, C).

Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

PELUFFO

expresó:

“La

actividad

la vinculación de la administración al bien también es cuestión de legitimidad y no de mera buena administración o de moralidad administrativa”…(pág. 150), “…el poder jurídico de la administración para elegir entre conductas posibles…debe concretarse en el acto útil para el fin.” “La consecuencia ineludible de la admisión del fin como elemento jurídico del acto administrativo es la juridicidad de su aptitud o utilidad

79


Publicación de la DNSFFAA

para el primero”, citando a BRITO (pág. 152). “Nuestra Constitución no recoge a texto expreso el principio de eficacia como uno de los principios rectores de la Administración Pública, como lo hacen las Constituciones de España y Brasil. Pero al igual que lo afirmado por GABARDO con relación a la Constitución brasileña, se puede afirmar que implícitamente nuestra Constitución reconoce el principio de eficacia, en su más amplio sentido, como uno de los principios rectores de la actividad de la Administración Pública. Lo expresado al analizar la noción de buena administración contenida en el artículo 311 de nuestra Constitución, y la concepción personalista recogida en el art. 72 de la Carta avalan

intraprocesal -, debería ser implementado con urgencia para subsanar esta carencia”. 6. Ilegalidad

por

violación

del

principio

de

racionalidad. La ley 18.211 establece que la política nacional de medicamentos tendrá por objetivo proveer su uso racional y sustentable… (art. 7º, inc. 1º). Entendemos que esa racionalidad de la que habla la ley, habilita el control del acto que niega un medicamento a un paciente que lo necesita y que –por su evolución demuestra que es el indicado.

esta afirmación.”

De acuerdo al Diccionario de la Real Academia,

Concluye DURÁN MARTÍNEZ: “Es que el Estado es un

es el “acto de discurrir”, “criterio de justicia, rectitud en

ser instrumental finalizado al logro del bien común; es decir, está al servicio de la persona humana en toda su dimensión. Si su accionar no sirve para esto, es ineficaz y por tanto ilegítimo” (pág. 159). Tal como lo ha dicho el TAC 5º, en caso análogo, aunque refiriéndose a la vía del amparo: “La Administración frente al requerimiento de inclusión de nuevos medicamentos en el FTM debe pronunciarse sin dilaciones, en plazo que puede ser variable según las circunstancias, pero que a vía de ejemplo, a lo sumo, no podría superar unas pocas semanas contadas a partir de la solicitud o promoción de oficio, so pena de conculcar el derecho a la protección de la salud íntimamente vinculado a la protección de la vida y a la calidad de vida de los ciudadanos, en omisión que “en forma actual o inminente” “lesiona” “con ilegitimidad manifiesta” ese derecho, viabilizando así la procedencia

“racional” es “perteneciente o relativo a la razón”, y ésta las operaciones, o derecho para ejecutarlas”. Y cuando define su contrario, lo irracional, expresa “que carece de razón. Apl. a animales”. Quiere decir que ahora, los jueces -más que antespueden apreciar la racionalidad del uso “racional” de los medicamentos, porque lo impone esta ley. ¿Y no es acaso “racional” suministrar el medicamento que está demostrado que hace bien al paciente y que tiene -además- respaldo científico? Véase también que el control de la legalidad va más allá, desde que el art. 8º pone a cargo del MSP el respeto a principios de bioética y a los derechos humanos de los usuarios y que “será aplicable a la incorporación y uso de tecnologías y medicamentos”.

de la acción de amparo”. (LJU 15.510) De otra manera,

Aunque la obligación recae sobre el MSP, la Comisión

obviamente, no sería eficaz.

Técnica Asesora (CTA) que debe pronunciarse sobre

5. Medicina personalizada La cobertura completa e integral, sólo puede lograrse a través de la “medicina personalizada”. Esta implica “ofrecerle al paciente el mejor tratamiento para la

nuevos medicamentos y técnicas funciona bajo su órbita y es la que asesora también al FNR (art. 10º ley 16.343), de ahí que se impugnó por ilegalidad un acto de éste y la normativa de cobertura que invocó (el protocolo). Su órgano asesor, la CTA debió actuar tomando en

condición específica propia e individual de su tumor”.

consideración dichos principios, en virtud del art. 8º

Se demostró en el juicio que el protocolo del FNR no

verificar que realmente se hayan cumplido con los

es abarcativo de la patología que presenta el paciente. Resultó que “El FNR no tiene un protocolo terapéutico para estos tumores... y que un protocolo para ellos, -a criterio de la Junta Médica que realizó el peritaje

80

citado. El control de legitimidad supone hoy también dictados bioéticos y el respeto a los derechos humanos del paciente.


El reclamo por medicamentos y el derecho a la salud

7. Los usos y prácticas en la medicina, y la racionalidad. Hay casos en que el apartarse de los usos y prácticas considerados habituales conforma la lex artis. La culpa no sólo puede existir cuando se viola un uso o una práctica aceptada, sino también cuando ésta no existe; porque la ausencia de usos no releva al deudor del deber de comportarse con prudencia y diligencia, de acuerdo con los principios generales (art. 1324 inc. final y 1344 Código Civil; GAMARRA, Responsabilidad Civil Médica, FCU, 2001, pág. 45). Pueden existir casos en los cuales esté justificado apartarse de la práctica o costumbre señalada, violando una regla técnica, y por consiguiente no toda desviación configura automáticamente culpa. Esto sucede cuando se está en presencia de nuevos tratamientos, porque si así no fuera, estaríamos poniendo vallas al progreso como el que tuvo lugar en materia de injertos o transplantes de órganos. Si bien la regla existe, se debe verificar el porqué de la transgresión (GAMARRA, pág. 51). Sobre el profesional de la medicina pesa gravemente la obligación de tener los conocimientos necesarios para el ejercicio de su profesión; y como ya precisó HIPÓCRATES, “todo médico tiene no sólo la obligación de conservar los conocimientos que el estudio le ha proporcionado, sino también la de completar y aumentar estos conocimientos, de acuerdo con los progresos de la ciencia médica”. El médico tiene la obligación de estar al tanto de los conocimientos científicos, no sólo en el pasado y en el momento de sus estudios, sino en el presente, a la hora

tengan lugar, así como las incidencias inseparables en el normal actuar profesional: es el criterio valorativo de la corrección del concreto acto médico ejecutado por el profesional de la medicina -ciencia o arte médica- que tienen en cuenta las especiales características de su autor, de la profesión, de la complejidad y transcendencia vital del paciente, y, en su caso, de la influencia de otros factores endógenos -estado e intervención del enfermo, de sus familiares o de la misma organización sanitaria-, para calificar dicho acto conforme o no a la técnica requerida” (FERNANDEZ HIERRO, José Manuel, Sistema de responsabilidad médica, Edit. Comares, Granada 1997, pág. 205 y ss.). 8. ¿Es admisible el control judicial sobre los usos y prácticas médicas? GAMARRA se hace esta pregunta y llega a la conclusión de que “el juicio de culpabilidad quedaría reducido a examinar la conformidad o no del comportamiento incriminado con la práctica habitual (la que es acreditada por otra fuente de origen médico: el dictamen pericial), y por consiguiente los tribunales estarían automáticamente aprobando conductas (por el solo hecho de ajustarse al uso) sin someterse al examen del derecho… Lo que acaba de decirse ya está indicando que la solución debe buscarse… confiriendo a los jueces la última palabra en la materia”. Y cita jurisprudencia francesa de acuerdo a la cual “un uso imprudente o insuficiente puede provocar una declaración de responsabilidad” (pág. 48, el destacado así aparece en el texto). En caso Hilley v. Carey (1974), la Suprema Corte de Washington determinó la responsabilidad del médico. Se trataba de una paciente de 32 años que fue tratada por un oftalmólogo durante los 10 años anteriores a

del ejercicio de la medicina.

la diagnosis de glaucoma sin que recurriera al test

La lex artis supone que “todo acto médico curativo, por

consuetudinaria no lo aplicaba en personas debajo de

ser tal, debe ser actualizado de acuerdo a determinadas reglas que, en consonancia con el estado del saber de la ciencia médica, marcan las pautas dentro de las cuales ha de desempeñarse el técnico” (GAMARRA, op.

[control de presión intraocular], ya que la práctica los 40 por la baja incidencia del glaucoma (1/25.000). (GAMARRA, cit., pág. 47). La postura de GAMARRA ya habilitaba de por

cit., pág. 43).

sí la valoración judicial de la prueba pericial por

Y la lex artis ad hoc es la que rige el caso concreto en

responsabilidad y, como ésta está regulada legalmente,

que se produce la actuación e intervención médica y las circunstancias en que las mismas se desarrollen y

Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

quedar incluido en el ámbito de la determinación de supone también un control de legalidad del acto técnico (art. 1324 inc. final y 1344 CC).

81


Publicación de la DNSFFAA

9. La ilegalidad formal. El art. 10º de la ley 18.335 es especialmente importante

la atención integral y de calidad adecuada a todos los habitantes”.

porque el Estado debe garantizar en todos los casos

El Fondo Nacional de Recursos (FNR) es precisamente

el acceso a los medicamentos incluidos en el FTM. Y

uno de esos servicios y por lo tanto, sus actos están

agrega que “todas las patologías, agudas o crónicas,

sometidos al control de legalidad también en el marco

transmisibles o no, deben ser tratadas, sin ningún tipo

creado por la legislación que lo incorporó al SNIS,

de limitación, mediante modalidades asistenciales

que integró el sector público con el privado, sin hacer

científicamente válidas que comprendan el suministro

excepciones en cuanto a su naturaleza jurídica de

de medicamentos y todas aquellas prestaciones que

persona pública no estatal (art. 4º ley 16.343).

componen los programas integrales definidos por el MSP según el art. 45 de la ley 18.211. Y agrega in fine que “Los servicios de salud serán responsables de las omisiones en el cumplimiento de estas exigencias”. El Fondo Nacional de Recursos (FNR) es precisamente uno de esos servicios y por lo tanto, sus actos están sometidos al control de legalidad. 10. La integración formal del FNR en el SNIS

Además, en la duda, por los principios que desarrolla e incorpora la legislación, obliga claramente a interpretar la normativa en favor del usuario del sistema de salud. 11. Los artículos 5 y 10 de la ley 16.343 En el caso, debió darse intervención preceptiva a la Comisión Técnica Asesora que crea la última disposición citada, porque su “asesoramiento será preceptivo en los siguientes casos: a) Introducción y desarrollo de nuevas

Si bien el FNR conserva aun su autonomía administrativa

técnicas y tecnología de alto costo y complejidad a

(art. 73), en lo técnico debe regirse por los principios

cargo del FNR”. Y el art. 5, en su redacción dada por

establecidos en la ley 18.211, porque a su vez integra

el art. 313 de la ley 17.930 dice que “Para la inclusión

el SNIS.

de nuevas afecciones e introducción de nuevas técnicas

En efecto, el art. 34 de la ley 18.211 explicita el principio de la atención de la salud por niveles de atención según las necesidades de los usuarios y la complejidad de las prestaciones. El art. 38 refiere a las patologías del tercer nivel que son las que requieren tecnología diagnóstica y de tratamiento de alta especialización. Por eso el Formulario Terapéutico Único de Medicamentos (FTM) debe contemplar “los niveles de atención médica” (art. 7º), y el SNIS tiene por objetivo organizar la prestación de servicios según niveles de complejidad (art. 3º D). Véase que la ley 18.211 reglamenta el derecho a la protección de la salud que tiene todo habitante residente en el país (art. 1º) y establece principios como el de cobertura universal (art. 3º C) y pone como primer objetivo del SNIS, “Alcanzar el más alto nivel posible de salud de la población”. Por su parte, la ley 17.930 en su art. 264 pone por objetivo del SNIS “la atención integral de todos los habitantes residentes en el país, garantizando su cobertura equitativa y universal”... “El sistema complementará los servicios públicos y privados de forma de alcanzar

82

y medicamentos, se requerirá el asesoramiento de la Comisión Técnico Asesora que se crea por el art. 10 de la presente ley”. 12. El art. 7 del decreto 265/2006 También debió intervenir preceptivamente la Comisión Asesora del Formulario Terapéutico Nacional, a los efectos de revisar, actualizar y ampliar el protocolo de uso del fármaco. Este principio de necesaria actualización “…habilita el control del acto que niega un medicamento a un paciente que lo necesita y que -por su evolución- demuestra que es indicado”. La evidencia -incluso en este caso para el saber común- no puede estar por encima de requisitos procedimentales. Estos, si acaso, están dados para un mejor funcionamiento del sistema, pero no pueden transformarse en un instrumento en contra de su beneficiario (el paciente). La Dra. Alicia RODRIGUEZ GALUSSO, en “El alcance del Derecho Fundamental a vivir una vida digna”, Estudios Jurídicos de la UCUDAL, págs. 304 y 306, comentando la sentencia del Tribunal Apelaciones Civil


El reclamo por medicamentos y el derecho a la salud

2º, Nº 159/08, dijo “…que los pacientes tienen derecho

prescription. The other main cause for their summons is

a conocer qué tratamiento es el más indicado para

malpraxis.

prevenir una enfermedad, limitar su agravamiento o sanarlo una vez que esté diagnosticado…”. El FNR no cumplió con esta obligación porque no estuvo, en este caso, a la vanguardia de la medicina en el Uruguay. Este argumento fue ratificado por el art. 4º A de la ley 18.211.

The problem created for health care institutions by the prescription of expensive medicines or those which have recently appeared in the market, as well as “generic drugs”, is reaching its first decade. And it is foreseen an increase of trials due to these causes. There is a direct

Es el paciente quien ha tenido que hacer todo el esfuerzo

relationship between expensive medicines and legal

para demostrar su desactualización, haciéndole lo que

claims.

debería ser su trabajo. La evidencia parecía no contar para nada, y la persona no parece tener sentido si no es un colectivo.

The core of the problem lies, then, on their economic aspect: financing these drugs plots against the financial stability of the institutions, although they are included in

13. Consideraciones finales

the Therapeutic Medicines Form (FTM) of the Ministry

Como afirmó el Tribunal de Apelaciones en el

organism which is part of the national health system, the

of Public Health. For this financing, they resort to an

Considerando VI: “Entonces, ante casos de excepción debidamente demostrados (en autos con una pericia contundente) existen bienes de rango superior que deben priorizarse sobre consideraciones formales y técnicas médicas en tanto imponen cumplir

la

indicación médica so pena de restringir los derechos del paciente, y al Estado garantir el igual acceso de cada persona a los cuidados necesarios acordes al estado de salud, lo que implica en definitiva el derecho de acceso a los medicamentos necesarios como parte esencial del derecho a la misma adoptando una actitud activa como expresara el homólogo de 5º Turno en sentencia aludida” (2). En una primera instancia nos vino a la mente la oposición que plantea COUTURE en sus “Mandamientos” entre la Justicia y el Derecho, y no tuvimos duda en optar por la primera, como el Maestro lo prescribía. Pero a poco que

National Resources Fund (FNR). It assumes the costs of complex treatments as well as expensive medicines. For this purpose, this organism has periodically updated treatment protocols, prepared by a multidisciplinary integrated Technical Counseling Commission, such as that counseling the MSP on the update of its FTM. It agrees or denies the financing, as long as it adapts (or not) to their studies and treatment guidelines, imposed by the legal frame. Denial frequently turns into a legal claim, where the patient states his right to receive health care as a fundamental right of the human being, hierarchically superior to the right to prescribe or deny due to protocols or costs. The problem becomes even more complex because the FNR cannot cover all the treatment’s possibilities with its own protocols, because their update is not as fast as that of the pharmaceutical industry.

estudiamos el asunto nos convencimos que teníamos,

Since the treatment of a disease is an urgent matter,

además, razón desde el punto de vista médico y legal.

the judicial resource followed is an action of protection,

Así lo entendió también el Tribunal.

an exception resource, a fast trial that is decided within

SUMMARY Judicial claims for treatments of different nature, naturally including medicines, are frequent nowadays, and one of the two main causes for clinicians to attend legal courts. Some of them are summoned for denying and others for prescribing such treatments; the former have to explain the reason for their denial; the latter, the grounds for their Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

days or weeks, where a first instance judge is in charge. Once this protection measure is denied, an invalidity action can be started against the denial resolution from the FNR before an appeal court in civil matters, which is formed by three judges. Sentence at this level must be reached unanimously, which can cause delays since a fourth (or fifth) member’s name must be drawn from a list in case of disagreement. It is clearly understood the difficulty in the analysis of the case set forth to these

83


Publicación de la DNSFFAA

judges, frequently it is a complex and discrepancy-filled

of our elders. And also, medical actitities do no longer

matter, that must be urgently treated and it is a great

comprise the duo formed by doctor and patient; there is

responsibility to give a negative as well as a positive

now a third member who has arrived with an irresistible

sentence, because they are dealing with a health and

force: judicature. Therefore, legal medicine builds a

life subject.

bridge between the clinician and the magistrate, as it is

This case comprises a group of particular features that turn it into a reference case with a jurisprudential value. It is a brain oncology disease with a medical

clearly shown by the sentence we are analyzing, which had the medical expert report as a fundamental support. Key Words: BRAIN NEOPLASMS

examination report ordered by the court (an oncology doctor, a pharmacologist, a coroner) and a sentence with

DRUGS THERAPY MEDICAL JURISPRUDENCE

disagreement. As a note of special interest, it is included the doctrine treatment of the right to health care by lawyers Guillermo García Duchini and Pedro Montano Gómez, precisely those lawyers who legally represented the claim of the patient. This

prestigious

professionals

BIBLIOGRAFIA Tribunal de Apelación en lo Civil de 7º turno, Sentencia Nº 192 / 2010 del 8 de setiembre de 2010. Sentencia de amparo Juzgado Letrado. de Rosario de 2º Turno Nº

the

64 del 18/05/2009. Se trata de un oligodendroglioma de

publication of their yet unpublished work in this journal,

authorized

bajo grado proliferativo (Ki 67 de 4%), con alteraciones

which is pleased to have on its pages such highly

genéticas tipo delección en los cromosomas 1 (pérdida

academic professionals, who deserve our deepest

de su brazo corto 1p) y 19 (pérdida de su brazo largo

acknowledgement.

19q), y con la forma metilada del promotor del gen

It is understandable that we find it difficult to integrate doctors to the legal network where the drama of this patient developed. But, in this time of history when legalization of medicine has “come to stay”, it is

MGTM. Sin amplificación de los genes EGFR, CDKN2A (p16) ni P53, biología favorable para el tratamiento posoperatorio con el quimioterápico temozolamida sin radioterapia.

advisable that our colleages realize that we are carrying

Tribunal de Apelación en lo Civil de 5º turno, Sentencia

out our practice in a period that is different from that

Nº 101 / 2007 del 17 de agosto de 2007.

84


POSTER E INFORMACIÓN

Curso Básico de Protección contra Armas Químicas Tte.2o (Lic.Química) Andrea García Centurión a a)Laboratorio Farmacéutico, D.N.S.FF.AA

Resumen

Entre el 7 y el 11 de mayo del corriente, se dictó el curso Básico de Protección contra Armas Químicas en el Batallón de Ingenieros de Combate No 6. Esta Unidad militar cuenta con una Escuadra Q.B.R.N.(químico, biológico, radiológico y nuclear) que recibió asistencia formal de la Organización para la Prohibición de Armas Químicas (O.P.A.Q.) durante el período 2005-2007. El objetivo del curso fue dar capacitación teórica y práctica sobre los tipos y efectos de los productos químicos de la Lista 1 (Clasificación de O.P.A.Q. para las sustancias (o precursores) que se han desarrollado, producido, almacenado o empleado como armas químicas y sustancias que tienen escasa o nula utilidad para fines no prohibidos por la Convención) y tóxicos de uso industrial, equipos de protección individual, reconocimiento y detección de áreas contaminadas, procedimientos de descontaminación y primeros auxilios en pacientes afectados por estos agentes químicos. Como ejercicio de evaluación final se simuló un accidente carretero de un vehículo transportando productos químicos no autorizados, con explosión y derrame de los mismos. En el ejercicio participaron los alumnos del mencionado curso y los alféreces de la Escuela de Sanidad de las Fuerzas Armadas. Con la realización de este curso Básico de protección contra armas químicas se generaron condiciones para la futura implementación del Curso Avanzado y del Curso Especialista, con los cuales se completarían los niveles requeridos por la O.P.A.Q. en ésta área.

Palabras claves: ARMAS QUÍMICAS

COMPUESTOS QUÍMICOS

AGENTES QUÍMICOS

La Organización para la Prohibición de Armas Químicas

El curso se focalizó en brindar información teórica y

brindó asistencia a nuestro país durante el período 2005-

entrenamiento sobre los tipos y efectos de los productos

2007, siendo uno de sus objetivos capacitar instructores

químicos de la Lista 1 y tóxicos de uso industrial, equipo

para continuar con la preparación y entrenamiento del

de protección individual, actividades de reconocimiento

personal militar a cargo de esta especialización. El

y detección de áreas potencialmente contaminadas,

Centro de Instrucción del Arma de Ingenieros organizó

procedimientos de descontaminación y conocimientos

el Curso Básico de Protección contra Armas Químicas

básicos de primeros auxilios en pacientes afectados por

del 7 al 11 de mayo del corriente. El mismo se desarrolló

agentes químicos.

en predios del Batallón de Ingenieros de Combate No 6, siendo esta Unidad la que cuenta dentro de su organización con una Escuadra Q.B.R.N. acorde lo establecido en el Anexo 6 del Plan de Operaciones Nº 04/05 “Seguridad” para el empleo de la Brigada de Ingenieros No 1 en tiempo de paz y conmoción interior Se contó con la participación de quince alumnos (un jefe, cinco oficiales y nueve subalternos), siendo sus instructores cuatro oficiales de la Brigada de Ingenieros No 1 y dos oficiales de la Dirección Nacional de Sanidad de las Fuerzas Armadas.

Foto 1.- Entrenamiento en colocación del equipo de protección individual.

Recibido: Junio 2012 Aceptado: Agosto 2012

Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

85


Publicación de la DNSFFAA

Foto 2.- Equipo de detección inspeccionando el terreno próximo al incidente

Foto 4 .- Procedimiento de descontaminación seca.

El personal participante demostró sumo interés en la

El ejercicio evaluatorio final consistió en un accidente

temática en cuestión, alcanzándose con satisfacción los

carretero simulado de un vehículo transportando

objetivos teóricos-prácticos trazados por el equipo de

productos químicos no autorizados, con explosión y

instructores.

derrame de los mismos. Los alumnos pudieron poner en

Cabe destacar que se aunaron esfuerzos con la

práctica los conocimientos teórico-prácticos adquiridos

Escuela de Sanidad de las Fuerzas Armadas (Curso

en el tema, arribando al lugar del incidente con los

de alféreces de los Servicios Generales), realizándose

equipos y materiales de instrucción disponibles. Dentro

un ejercicio final conjunto, que resultó muy positivo

del grupo Q.B.R.N., en primer lugar actuó el equipo

para ambos Centros de Instrucción. En particular para

de reconocimiento y detección, dando aviso al Jefe

el Ejército acional la posibilidad de ejercitar el “triage

de incidente la situación encontrada, tipo de incidente,

(palabra que proviene del francés “trier” que significa

número primario de víctimas y posible agente químico

sortear o elegir algo. Se define como la evaluación y

encontrado.

categorización de los pacientes basado en la necesidad y los recursos disponibles para el tratamiento y la evacuación) médico” con clasificación y traslado de víctimas, y para los alféreces de la Escuela de Sanidad de las Fuerzas Armadas la oportunidad de observar el desarrollo de la intervención del grupo Q.B.R.N. luego de un incidente.

Dicho equipo es responsable de la marcación del terreno en diferentes zonas (roja, amarilla y verde), así como la detección e identificación de posibles agentes contaminantes. Su trabajo es básico y fundamental para que el equipo de descontaminación pueda ser desplegado rápidamente con el objetivo de aplicar el tratamiento adecuado a las víctimas involucradas en el menor tiempo posible. El Jefe de incidente desde su puesto Comando, con la información recibida y sus asesores (químico, médico y otros profesionales), toma la decisión del tipo de descontaminación a utilizar y va realizando coordinaciones con autoridades de Transporte, Centros de Salud, Prensa y Autoridades Públicas. En el ejercicio se trabajó con simuladores químicos de agentes nerviosos, y se entrenó a diez víctimas del propio Batallón para que actuaran con síntomas de intoxicación debido a compuestos organofosforados y

Foto 3.- Evacuación de las víctimas hacia el puesto de descontaminación

algunos con traumatismos propios de accidentes con explosivos. La médica de la Unidad Militar (alumna)

86


Curso Básico de Protección contra Armas Químicas

en colaboración con los instructores de la Escuela de Sanidad realizó el triage primario y clasificó a las víctimas para ordenar su evacuación y descontaminación. Por último el equipo de descontaminación realizó los procedimientos de neutralización del agente químico derivando a las víctimas ya descontaminadas para su tratamiento médico convencional. Durante el ejercicio de evaluación final y clausura del curso se contó con la presencia del Profesor Daniel Coira Cabrera (asesor del Ministerio de Defensa Nacional) y el

Foto 5.- Instructores del curso explicando al grupo de alféreces el desarrollo del

Segundo Comandante de la Brigada de Ingenieros No 1

ejercicio.

Coronel Rafael Agoglia. Con la materialización de este curso básico de protección contra armas químicas se generan condiciones para la futura implementación a corto y mediano plazo del Curso Avanzado y del Curso Especialista, con los cuales se completarían los niveles requeridos por la O.P.A.Q., lo cual aspiramos sea complementado por cursos de especialización y actualización en el exterior. Así mismo, se encuentran avanzadas las gestiones de incorporación de nuevo equipamiento de instrucción y

Foto 6.- Clausura del curso con las autoridades presentes.

operativo, lo que de concretarse optimizaría la capacidad del personal especializado en esta área.

SUMMARY

first aid procedures in patients affected by these chemical

Between May 7 and 11 of the current year, the Basic

agents.

Course on Protection Against Chemical Weapons

As a final assessment exercise, a road accident was

took place at the Combat Engineers Battalion N .6.

simulated with a vehicle transporting non authorized

This military unit has a Q.B.R.N. (chemical, biological,

chemical products, which exploded and spilt. Students

radiological and nuclear) Squadron, which received

from the above mentioned course took part in this

formal assistance from the Organization for Prohibiyion

exercise as well as 2nd. Lieutenants from the Armed

Chemical Weapons (O.P.C.W.) during the period

Forces Health School.

2005 – 2007).

This Basic Course on Protection Against Chemical

The purpose of the course was to offer theoretical and

Weapons opened the way for the future implementation

practical training about the types and effects of chemical

of the Advanced Course and the Specialist Course,

products appearing on List N .1 (O.P.C.W. Classification

which would fulfill the levels required by the O.P.C.W.

for substances (or precursors) developed, produced,

in this area.

th

st

o

o

stored or used as chemical weapons and substances with low or no use for purposes rich are not forbidden

Key Words: CHEMICAL WARFARE AGENTS

by the Convention) and industrial use toxic substances,

CHEMICAL COMPOUNDS

individual protection equipament, identification and

CHEMICAL AGENTS

detection of contaminated areas, decontamination and

Salud Militar Vol. 31 Nº 1 Año 2012

87

VOLUMEN 31 NÚMERO 1 AÑO 2012  

MEDICINA - QUÍMICA - ODONTOLOGÍA

VOLUMEN 31 NÚMERO 1 AÑO 2012  

MEDICINA - QUÍMICA - ODONTOLOGÍA

Advertisement