MARCADORES DE NEUROPLASTICIDADE E CORRELATOS

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BMC Neurosci.2014 Mar 19;15:42. doi: 10.1186/1471-2202-15-42. Association of anxiety with intracortical inhibition and descending pain modulation in chronic myofascial pain syndrome.

Vidor LP,Torres IL1,Medeiros LF,Dussán-Sarria JA,Dall’agnol L,Deitos A,Brietzke A,Laste G,Rozisky JR,Fregni F,Caumo W.

BACKGROUND: This study aimed to answer three questions related to chronic myofascial pain syndrome(MPS):1) Is themotor cortex excitability, asassessedbytranscranial magnetic stimulationparameters (TMS), related to state-trait anxiety? 2) Does anxiety modulate corticospinal excitabilitychanges after evokedpainby Quantitative Sensory Testing (QST)? 3) Does the state-trait anxiety predict the response topainevoked by QST if simultaneously receiving a heterotopic stimulus [ConditionalPainModulation (CPM)]? We included females withchronicMPS(n = 47) and healthy controls (n = 11), aged 19 to 65 years.Motor cortexexcitabilitywasassessedby TMS, and anxiety wasassessedbased on the State-Trait Anxiety Inventory. The disabilityrelatedtopain(DRP) wasassessedby the Profile ofChronic Painscale for the Brazilian population (B:PCP:S), and the psychophysicalpainmeasurements were measured by the QST and CPM. RESULTS: In patients, trait-anxiety was positively correlated to intracortical facilitation (ICF) at baseline and after QST evokedpain(β = 0.05 and β = 0.04, respectively) and negatively correlated to the cortical silent period (CSP) (β = -1.17 and β = -1.23, respectively) (P <0.05 for all comparisons). After QST evokedpain, the DRP was positively correlated to ICF (β = 0.02) (P < 0.05).Painscores during CPM were positively correlated with trait-anxiety when it was concurrently with high DRP (β = 0.39; P = 0.02). Controls’ corticalexcitabilityremained unchanged after QST. CONCLUSIONS: These findings suggest that, inchronicMPS, the imbalance between excitatory and inhibitory descending systems of the corticospinal tract is associated with higher trait-anxiety concurrent with higher DRP. No: 21 FI: 2.17 Citações: 32

Clin J Pain.2015 Nov;31(11):959-67. doi: 10.1097/AJP.0000000000000194. Clinical Value of Serum Neuroplasticity Mediators in Identifying the Central Sensitivity Syndrome In Patients With Chronic Pain With and Without Structural Pathology.

Deitos A1,Dussán-Sarria JA,Souza Ad,Medeiros L,Tarragô Mda G,Sehn F,Chassot M,Zanette S,Schwertner A,Fregni F,Torres IL,Caumo W.

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Central sensitivity syndrome (CSS) encompasses disorders with overlapping symptoms in a spectrum of structural pathology from persistent somatic nociception (eg, osteoarthritis) to absence of tissue injury such as in fibromyalgia, chronic tension-type headache, and myofascial painsyndrome. Likewise, thespectrumof the neuroplasticity mediators associated withCSSmight present a pattern of clinical utility. METHODS: We studied the brain-derived neurotrophic factor (BDNF), tumor necrosis factor-α (TNF-α), and interleukins 6 (IL-6) and IL-10 in female patients withCSSabsent of structural pathology (chronic tension-type headache [n=30], myofascial pain syndrome [n=29],

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fibromyalgia [n=22]); with CSS due to persistent somatic/visceral nociception (osteoarthritis [n=27]

and endometriosis [n=32]); and in pain-free controls (n=37). RESULTS: Patients with CSS

absent ofstructuralpathologypresented higher serum TNF-α (28.61±12.74 pg/mL) and BDNF (49.87±31.86 ng/ mL) than those withpersistentsomatic/visceralnociception(TNF-α=17.35±7.38 pg/mL; BDNF=20.44±8.30 ng/mL) and controls (TNF-α=21.41±5.74 pg/mL, BDNF=14.09±11.80 ng/mL). Moreover,CSSpatients absent ofstructuralpathologypresented lower IL levels. Receiver operator characteristics analysis showed the ability of BDNF to screenCSS (irrespective of the presence ofstructural pathology) from controls (cutoff=13.31 ng/mL, area under the curve [AUC]=0.86, sensitivity=95.06%, specificity=56.76%);

and its ability to identify persistent nociception in CSS

patients when experiencing moderate-severe depressivesymptoms(AUC=0.81; cutoff=42.83 ng/mL,sensitivity=56.80%,specificity=100%). When the level of pain measured on the visual analog scale was <5 and moderate-severe depressivesymptomswere observed TNF-α discriminatedstructuralpathologyin the chronic pain conditions (AUC=0.97; cutoff=22.11 pg/mL,sensitivity=90%,specificity=91.3%). CONCLUSION: Neuroplasticity mediators could play a role as screening tools for pain clinicians, and as validation of the complex and diffusesymptomsof these patients. No: 22 FI: 3.20 Citações: 31

Front Hum Neurosci.2016 Jul 15;10:357. doi: 10.3389/fnhum.2016.00357. eCollection 2016. Motor Cortex Excitability and BDNF Levels in Chronic Musculoskeletal Pain According to Structural Pathology.

Caumo W1,Deitos A2,Carvalho S3,Leite J3,Carvalho F2,Dussán-Sarria JA2,Lopes Tarragó Mda G2,Souza A4,Torres IL5,Fregni F6.

The central sensitization syndrome (CSS) encompasses disorders with overlapping symptoms in a structural pathology spectrum ranging from persistent nociception [e.g., osteoarthritis (OA)] to an absence of tissue injuries such as the one presented in fibromyalgia (FM) and myofascial pain syndrome (MPS). First, we hypothesized that these syndromes present differences in their cortical excitability parameters assessed by transcranial magnetic stimulation (TMS), namely motor evoked potential (MEP), cortical silent period (CSP), short intracortical inhibition (SICI) and short intracortical facilitation (SICF). Second, considering that the presence of tissue injury could be detected by serum neurotrophins, we hypothesized that the spectrum of structural pathology (i.e., from persistent nociception like in OA, to the absence of tissue injury like in FM and MPS), could be detected by differential efficiency of their descending pain inhibitory system, as assessed by the conditioned pain modulation (CPM) paradigm. Third, we explored whether brain-derived neurotrophic factor (BDNF) had an influence on the relationship between motor cortex excitability and structural pathology. This cross-sectional study pooled baseline data from three randomized clinical trials. We included females (n = 114), aged 19-65 years old with disability by chronic pain syndromes (CPS): FM (n = 19), MPS (n = 54), OA (n = 27) and healthy subjects (n = 14). We assessed the serum BDNF, the motor cortex excitability by parameters the TMS measures and the change on numerical pain scale [NPS (0-10)] during CPM-task. The adjusted mean (SD) on the SICI observed in the absence of tissue injury was 56.36% lower than with persistent nociceptive input [0.31(0.18) vs. 0.55 (0.32)], respectively. The BDNF was inversely correlated with the SICI and with the change on NPS (0-10)during CPM-task. These findings suggest greater

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disinhibition in the motor cortex and the descending pain inhibitory system in FM and MPS than in OA and healthy subjects. Likewise, the inter-hemispheric disinhibition as well as the dysfunction in the descending pain modulatory system is higher in chronic pain without tissue injury compared to a structural lesion. In addition, they suggest that a greater level of serum BDNF may be involved in the processes that mediate the disinhibition of motor cortex excitability, as well as the function of descending inhibitory pain modulation system, independently of the physiopathology mechanism of musculoskeletal pain syndromes. No: 23 FI: 2.87 Citações: 37

Pain Med.2016 Jan;17(1):122-35. Effect of Deep Intramuscular Stimulation and Transcranial Magnetic Stimulation on Neurophysiological Biomarkers in Chronic Myofascial Pain Syndrome.

Medeiros LF,Caumo W,Dussán-Sarria J,Deitos A,Brietzke A,Laste G,Campos-Carraro C,de Souza A,Scarabelot VL,Cioato SG,Vercelino R,de Castro AL,Araújo AS,Belló-Klein A,Fregni F,Torres IL.

The aim was to assess the neuromodulation techniques effects (repetitive transcranial magnetic stimulation [rTMS] and deep intramuscular stimulation therapy [DIMST]) on pain intensity, peripheral, and neurophysiological biomarkers chronic myofascial pain syndrome (MPS) patients. Randomized, double blind, factorial design, and controlled placebo-sham clinical trial. Clinical trial in the Laboratory of Pain and Neuromodulation at Hospital de Clínicas de Porto Alegre (NCT02381171). We recruited women aged between 19- and 75-year old, with MPS diagnosis. Patients were randomized into four groups: rTMS + DIMST, rTMS + sham-DIMST, sham-rTMS + DIMST, sham-rTMS + sham-DIMST; and received 10 sessions for 20 minutes each one (rTMS and DIMST). Pain was assessed by visual analogue scale (VAS); neurophysiological parameters were assessed by transcranial magnetic stimulation; biochemical parameters were: BDNF, S100β, lactate dehydrogenase, inflammatory (TNF-α, IL6, and IL10), and oxidative stress parameters. We observed the pain relief assessed by VAS immediately assessed before and after the intervention (P < 0.05, F(1,3)= 3.494 and F(1,3)= 4.656, respectively); in the sham-rTMS + DIMST group and both three active groups in relation to sham-rTMS + sham-DIMST group, respectively. There was an increase in the MEP after rTMS + sham-DIMST (P < 0.05). However, there was no change in all-peripheral parameters analyzed across the treatment (P > 0.05). Our findings add additional evidence about rTMS and DIMST in relieving pain in MPS patients without synergistic effect. No peripheral biomarkers reflected the analgesic effect of both techniques; including those related to cellular damage. Additionally, one neurophysiological parameter (increased MEP amplitude) needs to be investigated. No: 24 FI: 2.78 Citações: 9

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Front Hum Neurosci. 2017; 11: 270. Published online 2017 May 23.doi:10.3389/fnhum.2017.00270 Editorial: The Role of Primary Motor Cortex as a Marker and Modulator of Pain Control and Emotional-Affective Processing

Jorge Leite,1,2,3Sandra Carvalho,1,2Linamara R. Battistella,4Wolnei Caumo,5,6andFelipe Fregni1,*

In the 1940–50’s Wilder Penfield and colleagues applied cortical electrical stimulation to patients undergoing epilepsy surgery to define what has become one of the landmarks on neuroscience: a map of the anatomical divisions of the body, divided in two cortical homunculi: sensory and motor (Penfield and Boldrey,1937). Ever since, the development of new tools to investigate brain function non-invasively increased knowledge about the structure and functions of the primary motor Cortex (M1) beyond motor control in both humans and animals. For instance, the role of M1 in visuomotor transformations, mental imagery, or mental rotation has been shown in studies dating more than 30 years ago (Georgopoulos and Pellizzer,1995; Kosslyn et al.,1998). Also, M1 seems to be activated during memory retrieval of sensory information or finger tapping sequences after a short delay (Kaas et al.,2007), suggesting the M1 involvement with memory processes; as well as involved in language processing of action related words (de Lafuente and Romo,2004; Hauk et al.,2004; Pulvermuller,2005for review). Furthermore, the involvement of the M1 region in higher cognitive functions has also been demonstrated in emotional processing. There seems to be a correlation between sensorimotor activation and empathy (Lamm et al.,2007), as well as relationship between sensorimotor activation and emotional processing in silent reading of emotionally laden words (Papeo et al.,2012). Moreover, M1 seems to be asymmetrically modulated by here emotionally laden sounds, with unpleasant sounds resulting in higher facilitation of motor evoked potentials in the left hemisphere, whereas pleasant sounds resulted in higher excitability in the right side (Komeilipoor et al.,2013). The involvement of the M1 region in higher cognitive functions was also supported by a recent meta-analysis of neuroimaging findings in which an activation likelihood estimation was used to determine topographic convergence (Tomasino and Gremese,2016). In the meta-analysis, the M1 sub region 4a was commonly activated during motor imagery and working memory, emotion/empathy, and language. But the potential role of M1 in higher cognitive functions is not limited to the activation of specific brain regions during task performance. By understanding how M1 modulates distant neural structures and its relationship with respective brain behavior, M1 can also be used as a potential marker for clinical applications, as well as to guide neuromodulatory therapeutic options (DaSilva et al.,2012; Carvalho et al.,2015). It is well known, for instance, that M1 has connections with several areas of the brain, and the stimulation of the motor cortex can induce changes in other systems (e.g., pain: Fregni et al.,2006; Castillo-Saavedra et al.,2016). Moreover, stimulation of motor cortex may actually improve cognitive functioning by the activation of cortico–striatal–thalamo–cortical loops (CSTC) (Leite et al.,2011). Considering the role of M1 in cognitive functioning that surpass the motor processing, we proposed a research topic about the relationship between M1 and behavior, namely those related to pain and emotional-affective processing. We were interested in both theoretical and empirical contributions related to electrophysiological, pharmacological, neuroimaging, and neuromodulatory studies. This special topic comprises 15 articles from a diverse group of scientists that provide a robust contribution for the development to the field. We also want to acknowledge the invaluable help that all reviewers provided during this process—many of them leaders in their field—whose contribution improved significantly the manuscripts. The reviews in this special issue investigate the role of motor cortex when using stimulation techniques to M1 to investigate pain modulation (Brasil-Neto) and how noninvasive brain stimulation can be used for reverting abnormal neuroplasticity associated with chronic pain (Naro et al.). This focus of M1 neuromodulation on pain modulation is also the focus of original studies in different types of

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pain, such as chronic musculoskeletal and post stroke pain, pain related to chemotherapy, fibromyalgia, or neuropathic pain (Botelho et al.;Caumo et al.;Hu et al.;Luu et al.;Mendonca et al.;O’Brien et al.). Additionally, a framework addressing the contralateral inhibition of the impaired hemisphere following stroke and its potential relationship with central post stroke pain is proposed (Morishita and Inoue). A second common theme was the use of EEG to understand changes in M1, and correlate this neural signal with pain and emotional processing in stroke patients (Doruk et al.) and chronic pain secondary to rheumatoid arthritis (Meneses et al.). Furthermore, the use of neuroimaging was also the topic of one study assessing connectivity alterations in patients with rheumatoid arthritis and correlating increased pain perception with increased connectivity for the supplementary motor areas, mid-cingulate cortex, and the primary sensorimotor cortex (Flodin et al.). Finally roles of the motor cortex on other cognitive domains were also explored, namely M1 activation with real or mental imagery (Galdo-Alvarez et al.), kinematic changes associated with pain in patients with fibromyalgia (Costa et al.), or changes in motor cortex activity following observation of emotionally laden pictures (Nogueira-Campos et al.). This special topic highlights the role of the motor cortex that goes way beyond motor functioning. Also that we need to expand our knowledge about this particular region, it’s cortico–cortical and cortico–subcortical interactions, and how it can modulate or be modulated by different bottom-up (such as median nerve stimulation) or top down (such as TMS or tDCS) interventions. Despite that, this special topic clearly emphasizes methods to probe and neuromodulate motor cortex functioning and its potential impact for comprehensive rehabilitation (such as pain). But those are only a few examples of how motor cortex is involved in pain processing and higher order cognitive processing. No: 25 FI: 2.87 Citações: 4

PainRep.2017 Apr 18;2(3):e594. doi: 10.1097/PR9.0000000000000594. eCollection 2017 May. Corticospinal excitability as a biomarker of myofascial pain syndrome.

Thibaut A1,Zeng D1,2,Caumo W3,Liu J2,Fregni F1.

INTRODUCTION: Myofascialpainsyndrome(MPS) is a common chronicpaindisorder that lacks effective diagnostic criteria. To better understand neurophysiological changes in chronic pain, several trials exploring corticospinal excitability in different populations of patients with chronic pain have been performed. OBJECTIVES: In this systematic review, we aimed to investigate the current literature on MPS and intracortical disinhibition, by means of increased intracortical facilitation and decreased intracortical inhibition (ICI). METHODS: We performed a search on PubMed to identify clinical trials on MPS and transcranial magnetic stimulation measurements. We then applied the Harford Hill criteria to the identified studies to assess the possible causal relationship between intracortical disinhibition measurements and MPS. Finally, we compared our findings on MPS with other chronicpainconditions. RESULTS: Four studies assessingcorticospinalexcitabilityin patients with MPS were found. Although the amount of trials available is limited, all the reported studies indicated an increased intracortical disinhibition in patients with MPS. Importantly, these measurements were also correlated with psychological factors, such aspaincatastrophism, or anxiety. However, based on the Harford Hill criteria, we could not assert a strong causal relationship between these markers and MPS. Although intracortical disinhibition has been consistently found in patients having MPS, this lack of cortical inhibition was not only observed in this specific chronicpainsyndromebut also in fibromyalgia and neuropathicpainconditions. CONCLUSION: Intracortical disinhibition seems to be

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a marker that has been consistently observed in MPS. Future prospective cohort studies could provide new insights in the development of neoplastic and maladaptive changes occurring in chronicpainsyndromesand help the development of new therapeutic options. No: 26 FI: ND Citações: 4

J Pain Res.2019 Jan 31;12:545-556. doi: 10.2147/JPR.S176857. eCollection 2019. Melatonin is a biomarker of circadian dysregulation and is correlated with major depression and fibromyalgia symptom severity.

Caumo W1,2,3,Hidalgo MP4,5,Souza A6,Torres ILS1,7,Antunes LC8.

OBJECTIVE: This study compared urinary 6-sulfatoxymelatonin (aMT6s) over 24 hours amongfibromyalgia(FM),majordepressiondisorder (MDD), and healthy control (HC) groups, and examined whether rhythm iscorrelatedwith depressivesymptoms. To answer this question we compared the rhythm of urinary aMT6s secretion among each group in four time series: morning (06:00-12:00 hours), afternoon (12:00-18:00 hours), evening (18:00-24:00 hours), and night (24:00-06:00 hours). In the FM subjects, we assessed if the rhythm of urinary aMT6s secretion is associated with painseverity, sleep quality, number of trigger points (NTPs), and the pain pressure threshold (PPT). PATIENTS AND METHODS: We included 54 women, aged 18-60 years with diagnosis of FM (n=18), MDD (n=19), and HC (n =17). The 24-hour urinary aMT6s was evaluated according to four standardized periods. The assessment instruments were the HamiltonDepression Rating Scale (HDRS), Pittsburgh Sleep Quality Index, andFibromyalgiaImpact Questionnaire. RESULTS: A generalized estimating equation revealed no difference in the daily load of aMT6s secretion among the three groups (P=0.49). However, at the daily time (06:00-18:00 hours), the load secretion of aMT6s reached 41.54% and 60.71% in the FM and MDD, respectively, as compared to 20.73% in the HC (P<0.05). A higher score in the HDRS was positivelycorrelatedwith the amount of aMT6s secretion during daytime (06:00-18:00 hours). Also, multivariate linear regression revealed that in FM subjects, the aMT6s secretion during daytime (06:00-18:00 hours) was negativelycorrelatedwith the PPTlog(partial η2=0.531,P=0.001). However, it was positivelycorrelatedwith depressivesymptoms(partial η2=0.317,P=0.01); PQSI (partial η2=0.306,P=0.017), and NTPs (partial η2=0.23,P=0.04). CONCLUSION: A more significant load of aMT6s secretion during daytime hours was observed in MDD and FM subjects compared to HC. These findings help to comprehend the biological basis of these disorders and show how disruption inmelatoninsecretion is positivelycorrelatedwith clinicalsymptoms No: 28 FI: 2.64 Citações: 2

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Front Hum Neurosci.2018 Nov 19;12:406. doi: 10.3389/fnhum.2018.00406. eCollection 2018. Novel Insights of Effects of Pregabalin on Neural Mechanisms of Intracortical Disinhibition in Physiopathology of Fibromyalgia: An Explanatory, Randomized, DoubleBlind Crossover Study.

Deitos A1, Soldatelli MD1, 2,Dussán-Sarria JA1,Souza A2,3,da Silva Torres IL4,Fregni F5, 6,Caumo W1, 2, 7,8.

Background: The fibromyalgia (FM) physiopathology involves an intracortical excitability/inhibition imbalance as measured by transcranial magnetic stimulation measures (TMS). TMS measures provide an index that can help to understand how the basal neuronal plasticity state (i.e., levels of the serum neurotrophins brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and S100-B protein) could predict the effectof therapeutic approaches on the cortical circuitries. We used an experimental paradigm to evaluate ifpregabalincould be more effective than a placebo, to improve thedisinhibitionin the cortical circuitries in FM patients, than in healthy subjects (HS). We compared the acute intragroupeffectofpregabalinwith the placebo in FM patients and healthy subjects (HS) on the current silent period (CSP) and shortintracorticalinhibition (SICI), which were the primary outcomes. Pain scores and the pain pressure threshold (PPT) were secondary outcomes.Methods:Thisstudyincluded 27 women (17 FM and 10 HS), with ages ranging from 19 to 65 years. In a blinded, placebo-controlled clinical trial, participants wererandomizedto receive, in a cross-over manner, oralpregabalinof 150 mg or a placebo. The cortical excitability pain measures were assessed before and 90 min after receiving the medication.Results:A generalized estimating equation (GEE) model revealed that in FM,pregabalinincreased the CSP by 14.34% [confidence interval (CI) 95%; 4.02 to 21.63] and the placebo reduced the CSP by 1.58% (CI 95%; -57 to 25.9) (P= 0.00).Pregabalinreduced the SICI by 8.82% (CI 95%, -26 to 46.00) and the placebo increased it by 19.56% (CI 95%; 8.10 to 59.45;P= 0.02).Pregabalinalso improved the pain measures. In the treatment group, the BDNF-adjusted index was positively correlated and the serum S100-B negatively correlated with the CSP, respectively. However, in the HS,pregabalinand the placebo did not induce a statistically significant effect in either intracortical excitability or pain measures.Conclusion:These results suggest thatpregabalin’seffecton corticalneuralnetworks occurs, particularly under basal neuronal hyperexcitability, because its impact on the cortical excitability and the pain measures was observed only in the FM group. This indicates thatpregabalinincreased the CSP to induce inhibition in specificneuralnetworks, while it increased the SICI to improve the excitability in other neurobiological systems. Trial registration in clinicaltrials.gov Identifier:NCT02639533. No: 29 FI: 2.87 Citações: 37

Sleep Health.2018 Dec;4(6):572-578. doi: 10.1016/j.sleh.2018.10.002. Epub 2018 Oct 15 PER3 gene regulation of sleep-wake behavior as a function of latitude.

Leocadio-Miguel MA1,Carneiro BT2,Ximenes-da-Silva A3,Caumo W4,Grassi-Kassisse D5,Pedrazzoli M6.

OBJECTIVES: We searched for interactions betweenPER3geneVNTR polymorphism,latitude, sleep duration, diurnal sleepiness, and social jetlag. DESIGN: We selected samples from 3 distinct cities along the latitudinal range of Brazil and comprising the same time zone. SETTING: Undergraduate universities located in 3 major cities of Brazil. PARTICIPANTS: A total of 980 undergraduate students: 276 from Maceio (latitude9°), 358 from Campinas (latitude22°), and 346 from Porto Alegre (latitude30°). MEASUREMENTS: PER3variable number of tandem repeats genotyping, diurnal sleepiness, sleep duration (weekdays and weekend),

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chronotype, and social jetlag. RESULTS: Latitudeis associated with a differential expression of circadian and sleep profiles. We observed a shift toward eveningness with increasedlatitudeand increased social jetlag and diurnal sleepiness atlatitude30°. Moreover, our results suggest that thePER3variable number of tandem repeats polymorphism has a modulatory effect on these circadian and sleep profiles: the variantPER34/4is associated with a smaller difference in the sleep duration on weekdays among differentlatitudesand is associated with longer sleep duration on weekends just atlatitude30°, even when compared to both other genotypes at the samelatitude. On the other hand, irrespective of the genotype, volunteers fromlatitude30° expressed increased social jetlag and diurnal sleepiness. CONCLUSIONS: The seasonal variation in the light/ dark cycle, tied tolatitude, together with the tight social time constraints that young adults are subjected to during weekdays, generates differences in the sleep phenotypes. Volunteers with thePER34/4variant who live farther from the equator have a greater increase in their weekend sleep duration. No: 30 FI: 5.44 Citações: 1

PainMed.2018 Aug 1;19(8):1578-1586. doi: 10.1093/pm/pnx297. Higher cortical facilitation and serum BDNF are associated with increased sensitivity to heat pain and reduced endogenous pain inhibition in healthy males

Dussán-Sarria JA1,2,da Silva NRJ1,2,Deitos A1,2,Stefani LC1,2,3,Laste G1,2,Souza A2,4,Torres ILS1,5,Fregni F6,Caumo W1,2,3,7.

BACKGROUND: Although the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) has been intensively investigated in animal models of chronicpain, its role in humanpainprocessing is less understood. OBJECTIVE: To study the neurophysiology ofBDNFmodulation on acute experimentalpain, we performed a cross-sectional study. METHODS: We recruited 20healthymalevolunteers (19-40 years old) and assessed theirserumBDNFlevels, quantitative sensory testing, andcorticalexcitability parameters using transcranial magnetic stimulation. RESULTS: Linear regression models demonstrated that the BDNF (β = -5.245, P = 0.034) and intracorticalfacilitation(β = -3.311, P = 0.034) were inversely correlated withheatpainthreshold (adjusted R2 = 44.26). TheBDNF(β = -3.719, P ≤ 0.001) was also inversely correlated with conditionedpainmodulation (adjusted R2 = 56.8). CONCLUSIONS: Our findings indicate that higher serum BDNF and intracorticalfacilitationof the primary motor cortex areassociatedwithincreasedsensitivitytoheatpainand highserumBDNFwithreducedpaininhibitionduring noxious heterotopic stimulation. No: 31 FI: 2.78 Citações: 3

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INTERVENÇÕES TERAPÊUTICAS: ESTUDOS EM HUMANOS

Estimulação elétrica: um método para contra regular neuroplasticidade mal adaptativa no tratamento da dor

Na introdução deste capítulo apresento um breve histórico sobre o uso de corrente elétrica no tratamento da dor. É importante entender como aconteceu a evolução da ciência nesta área do conhecimento ao longo da história. Embora o registro de seu uso no tratamento da dor remonta às primeiras décadas da era cristã, quando acidentalmente a dor da gota foi aliviada pelo choque elétrico ao contato com um peixe torpedo. A partir deste evento o tratamento com torpedos passou a ser recomendado para tratar dor em geral. Mas seu uso no contexto

da ciência ocorreu em 1780, quando Galvani demonstrou a contração elétrica do músculo da rã. Décadas após, Fritsch e Hitzig demonstraram que o estímulo do córtex motor de cães produzia movimento dos membros. Embora existam estes registros, a documentação da primeira estimulação elétrica do cérebro humano num indivíduo acordado foi em 1874, quando o córtex motor foi exposto durante o desbridamento de um foco de osteomielite em uma área do couro cabeludo. Foi observado contração muscular a estimulação elétrica, mas não a estimulação mecânica. Posteriormente surgiu a estimulação elétrica intraoperatória e no início do século XX surgiu o primeiro estimulador elétrico projetado especificamente para aliviar a dor. Posteriormente, surgiu a estimulação nervosa elétrica transcutânea (TENS) e os procedimentos estereotáxicos. No final da década de 1940, surgiu a estimulação para o tratamento da dor crônica por meio de eletrodos implantados. Foi também quando descreveram que a alteração da frequência de estimulação poderia aumentar a inibição e reduzir a facilitação. No entanto, o efeito da frequência no tratamento da dor passou a ser considerado a partir da definição de que frequências baixas são aquelas entre 6 e 60 Hz e frequências altas entre 50 e 100 Hz. Enquanto que no ano de 1982 foi publicada a estimulação computadorizada do tálamo humano. O uso da estimulação elétrica do hipocampo, em estudos pré-clínicos, fez com que Olds e Milner em 1954 levantasse a hipótese que as áreas envolvidas no prazer e na dor se coadunam. Esta hipótese recebeu

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maior credibilidade após ter sido demonstrado em um paciente com câncer que 15 minutos de estimulação da zona do septo do hipocampo produzia alívio da dor. Nesse ínterim, avanços significativos foram feitos no entendimento do processamento e percepção da dor. O conceito que forneceu maior ímpeto para a introdução da neuromodulação no tratamento da dor foi a introdução da teoria do portão de Melzack e Wall em 1965. Na mesma linha, em 1969 Reynolds demonstrou que a estimulação da área periventricular de ratos produziria analgesia profunda a ponto de permitir que fossem operados. Estimulação similar produziu alívio da dor crônica e este efeito foi relacionado à liberação de endorfina. A partir de então a neuromodulação vinha sendo usada tão extensivamente que em 1977, a Food and Drug Administration (FDA) patrocinou um simpósio sobre segurança e eficácia. O consenso sugeriu que o uso da neuromodulação para dor havia sido documentado, mas a FDA, que nesta época foi encarregada de regulamentar os dispositivos e os medicamentos, propôs as três empresas que fizeram os sistemas de estimulação cerebral profunda, que realizassem um estudo para comprovar o potencial benefício. No entanto, as empresas não realizaram os estudos, os dados não foram fornecidos a FDA e o uso de dispositivos para estimulação cerebral profunda para controle da dor foi desautorizado, como permanece até hoje. Em 1991, Tsubokawa relatou que a estimulação do córtex motor aliviou a dor central. Em 1995, Migita usou a estimulação magnética extra-craniana do córtex motor com a finalidade de produzir analgesia. Felizmente, nas últimas três décadas, o uso da estimulação cerebral não invasiva tem precipitado um interesse renovado no tratamento da dor crônica. Percebe-se que ao longo da história o uso de estímulos elétricos para o alívio da dor foi tímido e utilizado como técnica paralela. Com a evolução das terapias farmacológicas, exemplificadas pelos antidepressivos, anticonvulsivantes e opióides, o estudo das técnicas com estímulo elétrico foram menosprezados. Após a euforia inicial da farmacoterapia para o alívio da dor, começou a ser detectado, já nas últimas décadas do século passado, que as terapias farmacológicas eram frequentemente ineficazes e seu uso concorria como muitos efeitos adversos. Adiciona-se a este fato a escassez de novas moléculas e o fenômeno da tolerância e dependência observadas com o uso contínuo de opióides. Esta preocupação com o uso indiscriminado de opióides tem acionado as entidades governamentais americanas, porque a prescrição destes fármacos triplicou entre 2002 e 2012. O alarme dessa epidemia disparou em 2016, quando mais de quarenta mil americanos perderam a vida por overdose de opióides. Estes fatos corroboram o crescente interesse nas técnicas de neuromodulação para o tratamento da dor crônica. Aliado a este contexto histórico, está a evolução do conhecimento sobre os processos de neuroplasticidade

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da dor crônica, que perpassam o estado de disfunção e chegam a reorganização das áreas de representação cortical.

Como mencionado, o córtex motor primário (M1) tem sido relacionado a modulação do sistema somatossensorial, isso explica o porquê tem sido um dos alvos principais para aplicar corrente elétrica transcraniana no tratamento da dor. Além disso, o M1 tem sido uma janela de acesso ao cérebro, também no campo diagnóstico, para avaliar as disfunções dos sistemas neurobiológicos corticais e da via cortico-espinhal por meio de parâmetros de EMT. Essas medidas permitem avaliar a integridade anátomo funcional da via cortico-espinhal, a inibição inter-hemisférica, a facilitação inter-hemisférica e o período silente.

O Laboratório de Dor e Neuromodulação tem produzido conhecimento tanto na esfera do diagnóstico por meio desses parâmetros quanto do ponto de vista terapêutico. No campo terapêutico temos estudado a estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC, do inglês tDCS), que utiliza corrente contínua de baixa intensidade (1-2 mA) direcionada ao escalpo via dois eletrodos (cátodo e ânodo). A corrente se dissipa por meio de esponjas embebidas em solução fisiológica com 35 cm2. As orientações e recomendações sobre a técnica podem ser obtidas em guidelines. E também temos produzido conhecimento com o uso da estimulação magnética transcraniana (TMS), tanto como meio diagnóstico quanto para o tratamento.

O mecanismo de ação da ETCC é multifatorial e induz alterações fisiológicas em diferentes sistemas, localizados próximos à área da estimulação e o efeito pode atingir redes neurais distantes da área estimulada por um efeito tipo default. Seus efeitos dependem da polaridade: a estimulação anódica induz excitabilidade cortical, e a estimulação catódica a reduz. Os efeitos são explicados pela modulação do potencial da membrana neuronal vinculado à área estimulada, e a redução da excitabilidade neuronal ocorre pela redução da atividade espontânea celular. Esse efeito perdura mesmo após o término da estimulação. A duração das alterações depende do tempo e da intensidade de estimulação e estima-se que seja aditivo à repetição dos cursos de estimulação. O efeito duradouro da ETCC é mediado por processos de long term potentiation (LTP) e long-term depression (LTD). As mudanças de longa duração na excitabilidade se assemelham à potenciação ou à depressão da intensidade das sinapses glutamatérgicas. Evidências sugerem que a aplicação da ETCC no córtex motor primário M1 modula a dor por meio de efeitos corticais diretos nos núcleos talâmicos anterior e ventrolateral, tálamo medial,

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giro cingulado anterior e tronco. Ensaios clínicos, ainda com reduzido número de pacientes, que avaliaram o efeito durante e imediatamente após o curso do tratamento têm demonstrado que ETCC anodal do M1 é eficaz no tratamento de síndromes dolorosas crônicas, como fibromialgia, lesão medular e dor pélvica crônica. Além disso, a ETCC produziu aumento nos limiares de dor em modelo de dor experimental. Em estudos pré-clínicos, observou-se, observou-se que a ETCC reverteu a hiperalgesia induzida pelo estresse crônico e pela dor inflamatória articular. Os efeitos adversos da ETCC apresentam baixa incidência e caracterizam-se por serem de baixa gravidade e transitórios, como: cefaleia, tontura, náusea, sensação de coceira, eritema ou irritação cutânea no local de aplicação dos eletrodos. Por ser uma técnica não invasiva, apresenta baixo custo, é de fácil aplicação em comparação com outras técnicas de neuroestimulação e, sobretudo, pelo seu potencial de promover a contrarregulação as alterações neuroplásticas mal-adaptativas associadas à dor crônica. A ETCC vem galgando espaço no meio clínico e apresenta-se como alternativa não farmacológica com grande potencial de benefício no tratamento da dor.

A estimulação magnética transcraniana (EMT) é uma técnica não invasiva de neuromodulação e neuroestimulação que tem sido utilizada para examinar a fisiologia do córtex motor em seres humanos. Este método é baseado no princípio eletromagnético de indução, descoberto por Michael Faraday em 1838. Uma bobina magnética, mais comumente em forma de oito, conectada a um aparelho de estimulação magnética promove uma mudança constante da orientação da corrente elétrica dentro da bobina, gerando um campo magnético, usualmente de 2 teslas, o qual atravessa alguns materiais, relativamente, isolantes como a pele e os ossos. Esse campo magnético ocasiona uma corrente elétrica dentro do crânio, restrita a pequenas áreas dependendo da geometria e forma da bobina. A corrente induzida despolariza neurônios, que estão em uma orientação apropriada ao campo magnético. Dependendo da relação entre o campo elétrico induzido e a orientação dos elementos neuronais, os axônios piramidais podem ser ativados diretamente (mecanismo-D), na substância branca ou cinzenta, ou indiretamente (mecanismo-I) via interneurônios, na substância cinzenta. Além da ótima orientação da bobina, os limiares entre os mecanismos diferem, o que torna possível ajustar as contribuições relativas aos dois mecanismos. A base teórica para diferenciar entre os mecanismos D e I provêm de: I) estudos fisiológicos mostram que os axônios são maximamente ativados, quando estão, pelo menos, parcialmente paralelos ao campo elétrico; e se estes axônios são particularmente sensíveis ao hot spot; II) Tipos de estudos em que o hot spot é definido pela posição da bobina sobre o M1. Esta medida visa identificar a menor intensidade de estímulo para induzir uma

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resposta aceitável em 50% dos potenciais evocados motores (LM). Esta medida permite definir o limiar motor de cada indivíduo. As medias de excitabilidade cortical podem ser obtidas por meio de pulsos únicos ou pareados. Os principais parâmetros são: o limiar motor (LM), potencial evocado motor (PEM), período silente (OS) e inibição intracortical curta e longa e facilitação intracortical curta e longa.

HARVARD MEDICAL SCHOOL: A ABERTURA DE NOVOS HORIZONTES

Neuromodulação como instrumento diagnóstico e terapêutico – uma janela de acesso ao cérebro.

O estudo destas técnicas no Laboratório de dor e Neuromodulacção tiverem seu embrião no segundo Simpósio Internacional de Neuromodulação realizado em São Paulo no ano de 2010. Na ocasião buscava avançar no estudo de técnicas de neuromodulacao, além das modalidades periféricas com o uso de agulhas. Na ocasião tive a felicidade de

conhecer o professor Felipe Fregni, paulista radicado nos Estados Unidos na cidade de Boston, professor da universidade Harvard. O professor Fregni tinha seu laboratório no

Spaulding Reahbilitation Hospital. Na ocasião solicitei um estágio de 20 dias como pesquisidor vistante. Paguei todas as despesas com recursos próprios e lá fui. Embora já tivesse viajado bastante, meu inglês era pobre para desenvolver com desenvoltura às atividades num Laboratório onde tinha fellows de diferentes lugares do mundo. Mas tive vergonha de me comunicar ainda que fosse com dificuldade. Fui muito bem recebido e o ambiente era bastante amigável.

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O estágio foi muito produtivo, aprendi bastante, e retornei ao Brasil com um projeto em construção. No ano seguinte fiz mais cursos sobre as técnicas de ETCC e EMT e já havia submetido um projeto ao edital Pesquisador Gaúcho para uso da EMT combinada a estimulação elétrica periférica: uso diagnostico e terapêutico na síndrome dolorosa miofascial do complexo crânio-mandibular. Fomos contemplados. Paralelamente adquiri três aparelhos de ETCC com recurso próprio.

Parceria com o Spaulding Neuromodulation Center, um divisor de águas.

A parceria com o Spaulding Neuromodulation Center da Harvard Medical School foi um divisor de águas. Sou grato ao professor Fregni, grande parceiro, veio várias vezes ao nosso Laboratório e eu faço missões de trabalho ao centro sob sua coordenação em Boston anualmente. Temos vários projetos em parceria, e existe intensa mobilidade mobilidade acadêmica de alunos de doutorado e pós-doutorado. Este intercambio entre os centros permitu que seis estudantes do lado brasileiro fizessem seu doutorado saunduiche em Boston. Assim como recebemos uma launa do lado americano por um periodo de três meses. Desde 2012 até o presente publicamos em conjunto 48 artigos em jornais de impacto.

Temos contribuído para este campo da ciência demonstrando que a eficácia dessas técnicas em diferentes condições, tais como osteoartrite, síndrome dolorosa miofascial e fibromialgia. Além disso, temos contribuído com a geração de conhecimento com o uso isolado da ETCC e da

EMT e combinadas às outras intervenções. Dentre as intervenções não farmacológicas combinadas à ETCC citamos: tarefa cognitiva, estimulação elétrica periférica e hipnoterapia. Em um estudo experimental, demonstramos que, em indivíduos saudáveis, o efeito da melatonina no limiar da dor não apresenta efeito adicional quando combinado com ETCC. Além disso, mostramos que os efeitos do ETCC impedem a resposta do tipo somação induzida pelo remifentanil e bloqueia o desengate do sistema modulador da dor descendente produzido pelo remifentanil. Esses achados podem ter implicações fisiológicas para apoiar a