Nanomateriales en Medicina by DIEB_UNAL

- B O L E T Í N T E C N O L Ó G I C O -

NANOMATERIALES EN MEDICINA Mayo de 2019

BOLETÍN TECNOLÓGICO

NANOMATERIALES EN MEDICINA Mayo de 2019 Equipo de Transferencia del Conocimiento División de Extensión Sede Bogotá Dirección de Investigación y Extensión Universidad Nacional de Colombia

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NANOMATERIALES EN MEDICINA

- CONTENIDO 1. Presentación ...................................................................... 5 2. Análisis tecnológico .......................................................... 5 2.1 Tendencia ........................................................................ 6 2.2 Países líderes ................................................................... 9 2.3 Principales Solicitantes .................................................. 11 3. Clasificación de la tecnología ........................................... 13 3.1 Diagnóstico ..................................................................... 13 3.2 Terapéutica ...................................................................... 19 3.3 Ingeniería de tejidos ....................................................... 28 4. Conclusiones ..................................................................... 35 5. Referencias ........................................................................ 36

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- LISTA DE FIGURAS Fig 1: Tendencia científica y tecnológica a nivel mundial relacionada con nanomateriales en medicina ............................ 6 Fig 2: Tendencia tecnológica mundial relacionada con nanomateriales en medicina según aplicación ........................... 7 Fig 3: Patentes concedidas y solicitadas según aplicación médica de los nanomateriales ..................................................... 8 Fig 4: Actividad inventiva según tipo de nanomaterial en la jurisdicción de Estados Unidos .................................................... 9 Fig 5: Países líderes en producción científica y tecnológica relacionada con nanomateriales en medicina ............................ 10 Fig 6: Tipos de solicitantes de patentes relacionadas con nanomateriales en medicina ........................................................ 11 Fig 7: Top 20 de solicitantes de patentes relacionadas con nanomateriales en medicina ........................................................ 12

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1. - PRESENTACIÓN Según la UNESCO, la nanotecnología se ha convertido en una prioridad de investigación para muchos países debido al sinnúmero de aplicaciones potenciales de este campo en diversos sectores industriales [1]. Hoy en día, la nanotecnología es un campo prioritario para los países líderes en innovación encabezados por Suiza, República de Corea, Alemania, Francia, Estados Unidos y Japón, que se destacan como los mayores productores de artículos científicos y patentes [1]. La nanotecnología plantea una nueva frontera en ciencia y tecnología con influencia en prácticamente todos los sectores socioeconómicos, desde salud hasta energía pasando por manufactura, comunicaciones, aeronáutica, informática, construcción, medio ambiente, etc [2]. Los nanomateriales son elementos indispensables en todo el campo de la nanotecnología ya que son considerados el enlace entre la investigación y los productos comercializables [3]. Los nanomateriales son sustancias químicas o materiales cuyas partículas tienen al menos una de sus dimensiones externas a escala nanométrica (1-100 nm) [4], [5]; y dependiendo si tiene una, dos o tres dimensiones a escala nanométrica se clasifican nanoplacas, nanofibras y nanopartículas respectivamente [5]. Estos materiales se caracterizan por poseer propiedades funcionales nuevas y radicalmente diferentes a los materiales convencionales, ya que a escala nanométrica los materiales presentan un gran aumento en el área superficial relativa y nuevos efectos cuánticos que conducen a una mayor reactividad química y nuevos comportamientos ópticos, eléctricos y magnéticos [6]. Debido a sus propiedades físicas y químicas únicas, los nanomateriales muestran un gran potencial de uso en numerosos sectores industriales, por ejemplo, en la sustitución de materiales existentes o haciendo posibles nuevas funcionalidades para desarrollar nuevos productos. Actualmente se utilizan nanomateriales en diferentes aplicaciones y, en particular, en la medicina abrieron un nuevo horizonte para mejorar la calidad de atención a los pacientes. Los nanomateriales pueden estimular, responder e interactuar controladamente con las células y tejidos objetivo con el fin de generar las respuestas fisiológicas deseadas con un mínimo de efectos no deseados, propiedades altamente atractivas para ser aprovechadas en aplicaciones médicas [3]. En medicina ya se están usando nanomateriales con fines de diagnóstico, imágenes y administración de medicamentos [7], sin embargo, el diseño de nuevos nanomateriales y sus aplicaciones en este campo se encuentra en constante desarrollo. Con el uso de nanomateriales en la medicina se podría revolucionar la forma de prevención, detección y tratamiento de enfermedades en el cuerpo humano, apuntando a un futuro brillante para el bienestar de la humanidad. 5

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2 . -ANÁLISIS TECNOLÓGICO 2.1 - TENDENCIA El diseño, fabricación y aplicación de nanomateriales en el sector médico es un área de la nanotecnología de gran interés para los científicos a nivel mundial, debido al potencial para mejorar e innovar la forma en que se diagnostican y tratan las enfermedades en el cuerpo humano. En la Figura 1 se muestra la tendencia creciente de producción científica (artículos, libros) y tecnológica (patentes solicitadas y concedidas) en el área de nanomateriales para medicina desde el año 2000. Las tasas de crecimiento anual compuesta del 28% y 25% para la producción científica y tecnológica respectivamente (no se incluyen datos del 2018 debido a que aún se encuentra en curso). Cabe resaltar que la cantidad de productos científicos supera drásticamente la cantidad de productos tecnológicos

Fig. 1. Tendencia científica y tecnológica a nivel mundial relacionada con nanomateriales en medicina (2000-2018). Fuente: Elaboración propia basada en datos de Lens y Scopus. ¹ ¹ Datos obtenidos en Diciembre del 2018 usando la ecuación de búsqueda: nano* AND ( health OR medicine ) en título, resumen, palabras clave y reivindicaciones.

2.1

- TENDENCIA -

Dados los resultados obtenidos sobre patentes (solicitadas y concedidas) en el área de nanomateriales para medicina, se decide clasificar las patentes en tres grupos según su aplicación médica:

Diagnóstico

Terapéutica

Ingeniería de tejidos

Nanomateriales usados para la identificación o detección de enfermedades.

Nanomateriales empleados para el tratamiento de las enfermedades después de realizado el diagnóstico

Nanomateriales que sirven como estructuras biológicas funcionales para sustituir, reparar o regenerar tejidos dañados u órganos completos

En la Figura 2 se observa la tendencia de patentes (solicitadas y concedidas) sobre nanomateriales en medicina, según su aplicación. Las tres aplicaciones presentan una tendencia de crecimiento en los últimos 18 años, lo que demuestra el interés en éstas, sin embargo, se observa que terapéutica es la aplicación de mayor crecimiento.

Fig. 2. Tendencia tecnológica mundial relacionada con nanomateriales en medicina según aplicación (2000-2018). Fuente: Elaboración propia basada en datos de Lens. ² ² Datos obtenidos en diciembre del 2018 usando la misma ecuación de búsqueda anterior y agregándole un AND con diagnos*, therap* o tissue, según corresponda.

2.1

- TENDENCIA -

Con el fin de conocer la actividad inventiva y de patentamiento para cada una de las aplicaciones médicas de los nanomateriales, se discriminan los datos anteriormente obtenidos por patentes concedidas y solicitadas, los resultados se muestran en la Figura 3. Se observa que terapéutica e ingeniería de tejidos son las aplicaciones con mayor actividad inventiva (patentes concedidas), sin embargo, esta actividad es baja respecto a su respectiva actividad de patentamiento (patentes solicitadas).

Fig. 3. Patentes concedidas y solicitadas según aplicación médica de los nanomateriales (2000-2018). Fuente: Elaboración propia basada en datos de Lens.

Los nanomateriales con la mayor actividad inventiva (patentes concedidas) en la jurisdicción de Estados Unidos se muestran en la Figura 4. Se observa que entre el 2011 y el 2017 las nanopartículas, los nanotubos y el grafeno son los materiales que tienen la mayor tasa de crecimiento, con el 22%, 23% y 48% respectivamente. Las nanopartículas son los materiales con la mayor actividad inventiva, este tipo de material posee sus tres dimensiones a nivel nanométrico, característica que aumenta la variedad de aplicaciones potenciales para este material. En el 2010 la cantidad de patentes sobre el grafeno empezó a aumentar drásticamente y para el 2017 ya era el tercer material con la mayor actividad inventiva; el gran interés en el grafeno se debe a que es una lámina de carbono puro altamente resistente, con alta dureza, ligero, flexible, conductor, biocompatible y ecológico, características únicas que lo hacen atractivo para una amplia gama de aplicaciones.

2.1

- TENDENCIA -

Entre el 2016 y 2017 el aereogel fue el nanomaterial que presentó la mayor tasa de crecimiento, demostrando el reciente interés en éste por investigadores debido a sus sorprendentes características tales como apariencia fantasmagórica, baja densidad (ultra liviano), alta resistencia y aislante de calor debido a su alta porosidad.

Fig. 4. Actividad inventiva según tipo de nanomaterial en la jurisdicción de Estados Unidos (2001-2017). Fuente: Elaboración propia basada en datos de Statnano.

2.2 - PAÍSES LÍDERES En la figura 5 se muestran los países líderes en producción científica y tecnológica relacionada con nanomateriales en medicina. Se observa que Estados Unidos es el país con la mayor cantidad de productos científicos publicados a nivel mundial, superando notablemente a China e India, países que ocupan el segundo y tercer puesto en producción científica, respectivamente. Este resultado se debe a la gran inversión que ha hecho el gobierno de Estados Unidos desde el 2001 para impulsar el desarrollo de la nanotecnología mediante la Iniciativa Nacional de Nanotecnología (NNI) [8]. 9

2.2 - PAÍSES LÍDERES -

Patentes

Libros y artículos científicos

Fig. 5. Países líderes en producción científica y tecnológica relacionada con nanomateriales en medicina (2000-2018). Fuente: Elaboración propia basada en datos de Scopus y Lens.

Aunque China no es el país líder en producción científica, si es la jurisdicción con la mayor cantidad de solicitud de patentes relacionadas con nanomateriales en medicina, superando a Estados Unidos (ver Figura 5). Lo anterior indica que los solicitantes de patentes consideran a China y Estados Unidos como mercados objetivo, en donde sus desarrollos tecnológicos podrían proporcionales beneficios económicos. Cabe señalar que, según la WIPO, China es la jurisdicción que recibe la mayor cantidad de solicitudes de patentes a nivel mundial desde el 2012 [9]. Este liderazgo es gracias a que el gobierno impulsa a universidades, empresas e inventores para transformar el país en una potencia autosuficiente mediante la innovación, otorgando subsidios e incentivos para realizar solicitudes de patentes. Sin embargo, estos incentivos solo están orientados a realizar la solicitud en lugar de asegurar la utilidad de la patente, razón por la cual el volumen de invenciones no se traduce en calidad [10], además, una excesiva cantidad de patentes reprime la innovación posterior. 10

2.3 - PRINCIPALES SOLICITANTES Las universidades y centros de investigación son las entidades que lideran la solicitud de patentes relacionadas con nanomateriales en medicina durante los últimos 18 años. La Figura 6 muestra que, para los primeros 100 solicitantes, el 67% corresponde a universidades y centros de investigación, el 23% a empresas y el 10% a personas naturales.

Personas naturales

10%

Universidades y centros de investigación

Industrias

23%

67%

Fig. 6. Tipos de solicitantes de patentes relacionadas con nanomateriales en medicina (2000-2018). Fuente: Elaboración propia basada en datos de Lens.

2.3 - PRINCIPALES SOLICITANTES Con el fin de analizar más a fondo el tipo de solicitantes de patentes sobre nanomateriales en medicina, se toman los primeros 20 de éstos y se grafican en la Figura 7. Se puede observar que 14 de los solicitantes son universidades, de las cuales 13 son chinas y solo 1 es estadounidense. Existen 3 solicitantes pertenecientes al sector industrial, donde 2 son empresas de origen estadounidense y 1 de origen chino. Y solo 3 solicitantes son personas naturales, 2 de ellas son rusas y una china.

Fig. 7. Top 20 de solicitantes de patentes relacionadas con nanomateriales en medicina (2000-2018). Fuente: Elaboración propia basada en datos de Lens.

Dentro de los solicitantes de patentes sobre nanomateriales en medicina destacan las empresas Nanobiotix y Nantong Snake Treatment Institute, las cuales ocupan el primer y segundo lugar respectivamente, cada una con 102 solicitudes en los últimos 18 años. Nanobiotix de origen estadounidense-frances, es una compañía de nanomedicina dedicada al desarrollo de nuevos tratamientos para el cáncer basados en la aplicación combinada de nanotecnologías y biotecnologías. Nantong Snake Treatment Institute es una pequeña organización en la industria de compañías de preparación farmacéutica ubicada en China.

3. - CL ASIFICACIÓN DE L A TECNOLOGÍA -

3.1 - DIAGNÓSTICO Los nanomateriales juegan un papel importante en la mejora de las diferentes modalidades de diagnóstico como son los ensayos in vitro, biosensores e imágenes, asimismo en la creación de nuevos métodos de diagnóstico [11]. Los ensayos in vitro los realizan laboratorios especializados usando una muestra del paciente y son ampliamente usados para diagnosticar enfermedades e infecciones; cuando se integran nanomateriales a estos ensayos se logra aumentar la rapidez y sensibilidad en la detección de enfermedades. Para realizar diagnóstico POC (point of care) o diagnóstico en tiempo real se usan biosensores, instrumentos que miden parámetros biológicos o químicos y están constituidos por un bioreceptor y un transductor; en estos dispositivos los nanomateriales son usados para mejorar los mecanismos de transducción (óptica, eléctrica, magnética o mecánica), logrando así aumentar la eficiencia de éstos [12]. En el diagnóstico por imágenes médicas se usan las nanopartículas como agentes de contraste con el fin de aumentar la sensibilidad de detección, lo que conlleva a un diagnóstico temprano de enfermedades. A continuación, se presentan algunas invenciones destacadas, en los últimos dos años, relacionadas con nanomateriales para diagnóstico médico. 13

3.1 - DIAGNÓSTICO Patente:

WO2018182372A1

Medio de contraste específico del tejido hepático para imágenes diagnósticas que comprende nanopartículas de silicato de manganeso

Título en inglés: Diagnostic imaging hepatic tissue-specific contrast medium comprising manganese silicate nanoparticle Oficinas de destino: República de Corea, OMPI Solicitante: Research & Business Foundation Sungkyunkwan University [República de Corea] Contexto: Los agentes de contraste que son específicos para el hígado se agrupan en aquellos captados por las células de Kupffer (moléculas superparamagnéticas de ferumóxidos de Fe) y en aquellos que son captados por hepatocitos funcionales. La búsqueda de nuevos materiales en agentes de contraste se basa en los esfuerzos para mejorar los tiempos, la capacidad de diagnóstico y en conseguir un diagnóstico diferencial. Adicionalmente, los agentes de contraste comunes presentan problemas de toxicidad y limitaciones en la diferenciación de los tumores. Resumen de la tecnología: Agente de contraste para imágenes de resonancia magnética (IRM) que incluye la liberación controlada de wnanopartículas de silicato de manganeso y de iones manganeso en una condición ácida. Estos iones de manganeso se acumulan específicamente en el tejido del hígado para crear un patrón de cambio en la resonancia magnética. La velocidad de liberación de los iones de manganeso se puede controlar ajustando el espesor de la capa, así como los poros de la nanopartícula. Las nanopartículas presentan baja toxicidad, efecto de contraste rápido y mejoran la captación de las células de Kupffer, permitiendo distinguir entre el tumor y el tejido hepático normal, y diferentes tipos de tumores hepáticos.

La Figura presenta una vista esquemática de las imagen en T1 y el mecanismo de acción, después de la inyección intravenosa de silicato de manganeso en el carcinoma hepatocelular (HCC).

Link al documento: https://worldwide.espacenet.com/publicationDetails/biblio?CC =WO&NR=2018182372A1&KC=A1&FT=D 14

3.1 - DIAGNÓSTICO Patente:

CN106442972A

Aplicación de nanopartículas superparamagnéticas que sirven como marcador en la preparación del papel de prueba para diagnóstico de PJI

Título en inglés: Application of superparamagnetic nano-particles serving as marker in preparation of PJI diagnosis test paper Oficinas de destino: China Solicitante: Chen Jiying [China] Contexto: Luego de implantar una prótesis la infección de la articulación periprotésica hace parte de las peores complicaciones que pueden presentarse, siendo el motivo más frecuente de fracaso en prótesis total de rodilla y la tercera causa más frecuente en prótesis total de cadera. Con el aumento anual en todo el mundo de éste tipo de prótesis, la frecuencia de este padecimiento ha aumentado también. Actualmente no se cuenta con una prueba diagnóstica 100% precisa para descartar la infección periprotésica, los métodos tradicionales presentan altos costos u otras limitaciones, el papel reactivo de diagnóstico promete facilitar la detección de las nanopartículas superparamagnéticas y superar algunos de estos problemas. Resumen de la tecnología: Las nanopartículas superparamagnéticas reemplazan al oro coloidal tradicional para servir como marcador, formando un complejo en el papel de prueba diagnóstico reactivo junto con compuestos y biomarcadores como elastasa de neutrófilos (ELA-2), proteína bactericida aumentadora de permeabilidad (BPI), Iactoferrina, α-defensina y oleosina asociada a gelatinasa de neutrófilos (NGAL), dando paso a una nueva tecnología de inmunocromatografía magnética. La aplicación tiene las ventajas de que el papel de prueba de diagnóstico de la infección de la articulación periprotésica (PJI), presenta un grado alto de sensibilidad y especificidad, además de corto tiempo de detección con posibilidades cuantitativas y cualitativas.

La Figura presenta una vista esquemática del principio del diagnóstico cuantitativo de nanopartículas superparamagnéticas como un marcador nuevo en técnicas de inmunocromatografía

Link al documento: https://worldwide.espacenet.com/publicationDetails/biblio?CC=CN&NR=106442972A&KC=A&FT=D 15

3.1 - DIAGNÓSTICO Patente:

CN107807111A

Aplicación del sensor de resonancia de plasma tridimensional con cavidad resonante nano-óptica integrada para biopsia líquida de marcador de proteína de cáncer Título en inglés: Application of three-dimensional plasma resonance sensor with integrated nano optical resonant cavity for liquid biopsy of cancer protein marker Oficinas de destino: China Solicitante: LIANGZHUN SHANGHAI IND CO LTD [China] Contexto: Los métodos de detección tradicionales como el inmunoensayo de polarización fluorescente, el radioinmunoensayo o el ensayo de inmunoabsorción ligado a enzima (ELISA), son sensibles, efectivos hasta cierto punto y técnicamente exigentes, requieren mucho tiempo y cada uno presenta sus propias limitaciones. Actualmente, la detección de una baja concentración de moléculas biológicas, marcadores tumorales, ha puesto atención en nuevos fármacos y en las aplicaciones de diagnóstico instantáneo. Los dispositivos ópticos como el cristal fotónico, el resonador en anillo, el interferómetro y el sensor de resonancia de plasmón superficial (SPR), debido a su detección sensible, prometen reemplazar métodos tradicionales. Resumen de la tecnología: El sensor de resonancia de plasma presenta un resonador óptico que comprende nanoestructuras tridimensionales huecas con forma de copa y está estructurado en multicapas con una capa metálica de oro depositada y una capa aislante de sulfuro de cadmio, dióxido de silicio o dióxido de titanio. El uso de las nanoestructuras permite obtener nuevas propiedades ópticas y espectrales. Este sensor permite detectar marcadores de proteínas de cáncer, sin ningún uso de marca fluorescente o quimioluminiscente, evita el uso de anticuerpos secundarios en la unión con los marcadores permitiendo una detección real en un solo paso. La Figura presenta un diagrama estructural esquemático de una integración tridimensional de tipo resonador nano óptico del sensor de resonancia. Se aprecia la estructura multicapa y el sensor de resonancia de plasmón en la dirección de iluminación, la luz incidente como se muestra en M, la luz transmitida se muestra en N.

La figura presenta una vista esquemática del funcionamiento en la superficie del sensor de resonancia tridimensional con el ácido mercaptoundecanoico (MUA) y el antígeno carcinoembrionico (CEA).

Link al documento: https://worldwide.espacenet.com/publicationDetails/biblio?CC=CN&NR=107807111A&KC=A&FT=D 16

3.1 - DIAGNÓSTICO Patente:

US10012645B2

Detección rápida del virus zika utilizando un sistema de detección electroquímico nano-habilitado

Título en inglés: Rapid zika virus detection using nano-enabled electrochemical sensing system Oficinas de destino: Estados Unidos Solicitante: KAUSHIK AJEET; NAIR MADHAVAN; FLORIDA INTERNATIONAL UNIVERSITY [Estados Unidos] Contexto: Debido al hecho de que el virus del Zika es difícil de identificar y monitorear en las etapas iniciales, las agencias internacionales de salud han declarado el estado de emergencia en las áreas muy afectadas por el virus. Los métodos de laboratorio principales disponibles para la detección toman entre 3 y 10 días posteriores al inicio de los síntomas, tienen problemas de límites de detección bajos y especifidad. Por lo tanto, el desarrollo de un inmunosensor económico, rápido, sensible y selectivo para detectar el virus es de gran importancia en vista del importante brote de Zika en distintas áreas. Resumen de la tecnología: Los electrodos interdigitados del dispositivo de inmunoensayo electroquímico incluyen oro, platino y/o carbono vítreo, están funcionalizados con una o más plataformas de nanoestructuras seleccionadas de monocapas autoensambladas (SAM), nanopartículas metálicas, de óxido metálico, nanopolímeros funcionalizados, nanocompuestos híbridos y películas delgadas nanoestructuradas, y además se inmovilizan con ligandos de unión específicos para el virus Zika y/o las células infectadas con el virus. El dispositivo es capaz de detectar niveles picomolares (pM) del virus presente en una muestra y la detección se puede lograr en 40 minutos o menos sin requerir el uso de pruebas de laboratorio.

La Figura es un esquema de una realización ejemplar del dispositivo de inmunodetección de la presente invención. El virus de Zika (Zv), el anticuerpo del virus anti-Zika (An-Zv-Abs), el electrodo interdigitado de oro (IDE-Au) y la plataforma nanoestructurada (NP) son varios componentes del dispositivo sensor.

Link al documento: https://worldwide.espacenet.com/publicationDetails/biblio?CC=US&NR=10012645B2&KC=B2&FT=D 17

3.1 - DIAGNÓSTICO Patente:

FR3037581A1

Preparación apirogénica que contiene nanopartículas sintetizadas por bacterias magnetotácticas para aplicaciones médicas o cosméticas

Título en inglés: Apyrogenic preparation containing nanoparticles synthesised by magnetotactic bacteria for medical or cosmetic applications Oficinas de destino: Estados Unidos, Canadá, Francia, China, Japón, República de Corea, Oficina Europea de Patentes, OMPI Solicitante: NANOBACTERIE [Francia] Contexto: Las bacterias magnetotácticas sintetizan nanopartículas de óxido de hierro, llamadas magnetosomas. Estas nanopartículas bacterianas exhiben propiedades magnéticas ventajosas en comparación con la síntesis química de nanopartículas y cuando se someten a la aplicación de un campo magnético alterno inducen actividad antitumoral. Las suspensiones de cadenas de magnetosomas extraídas a partir de bacterias magnetotácticas emiten más calor que las nanopartículas químicas comúnmente utilizadas en el tratamiento de hipertermia magnética, una terapia experimental contra el cáncer en la que partículas magnéticas estratégicamente colocadas en los tumores se convierten en fuente de calor. Resumen de la tecnología: Las nanopartículas consisten en una porción mineral cristalizada central que comprende principalmente un óxido de hierro (magnetita, maghemita o intermediario), sintetizado por un organismo vivo, se encuentra libre de pirógenos y puede tener un recubrimiento periférico que no comprende material procedente de bacterias magnetotácticas. La nanopartícula sintética posee propiedades magnéticas mejoradas y puede ser usada como medicamento o agente de diagnóstico, particularmente en el tratamiento de un tumor, por ejemplo por hipertermia magnética.

La Figura presenta un corte ultrafino de bacterias magnetotácticas, en algunas de las cuales se puede llegar a ver los magnetosomas (nanopartículas de magnetita) que estas bacterias generan en su interior. Imagen tomada por microscopía electrónica de transmisión [La patente no presenta imágenes, imagen tomada de http://www.ehu.eus/SGIker/fotos/picture.php?/1259 ]

Link al documento: https://worldwide.espacenet.com/publicationDetails/biblio?CC=WO&NR=2016203121A1&KC=A1&FT=D# 18

3. - CL ASIFICACIÓN DE L A TECNOLOGÍA -

3.2 - TERAPÉUTICA El uso de nanopartículas en la medicina está abriendo rutas innovadoras en la administración de fármacos y terapias intrínsecas dirigidas, no invasivas, indoloras y eficientes. Las nanopartículas son especialmente diseñadas para que sean atraídas a las células enfermas, lo que permite un tratamiento directo de esas células, minimizando efectos secundarios en el tejido sano [13]. Debido a su tamaño, los nanomateriales pueden introducirse en los tumores y destruir las células cancerosas localmente por medio de calor o aplicación de medicamento que puede ser inducido por campos magnéticos, rayos X o luz [14]. Por ejemplo, se han desarrollado nanobarras de oro que llevan encapsulado medicamento de quimioterapia que es liberado solo cuando se induce calor a las nanobarras por medio de una excitación de luz infrarroja [15], logrando un suministro localizado eficiente que reduce significativamente la cantidad de fármaco absorbido por el paciente para un impacto igual. A continuación, se presentan algunas invenciones destacadas, en los últimos dos años, relacionadas con el uso de nanomateriales en medicina con fines terapéuticos.

3.2 - TERAPÉUTICA Patente:

WO2018181866

Anticuerpos de Norovirus

Título en inglés: Norovirus antibody Oficinas de destino: Japón, Convención sobre patentes de Europa Solicitante: University of Tokyo [Japón] Contexto: El norovirus humano es responsable del 50% de los brotes de gastroenteritis por intoxicación alimentaria en los Estados Unidos, mientras que en Japón y otros países, los casos de brotes en establecimientos como jardines infantiles y geriátricos, han cobrado la vida de varias personas dada la vulnerabilidad de este sector de la población, generando además grandes pérdidas económicas. Actualmente, no se cuenta con una terapia antiviral eficaz contra el norovirus humano, sólo está en curso el desarrollo de una vacuna, por lo cual el desarrollo y la aplicación práctica de agentes activos en el tratamiento y la prevención del norovirus humano se torna un problema urgente en el campo médico de las infecciones. Resumen de la tecnología: Anticuerpo capaz de inhibir la infección de una célula epitelial intestinal con un norovirus. El nano anticuerpo contiene un polipéptido útil en el tratamiento y/o prevención de la infección y los síntomas asociados con la infección del norovirus humano, evitando la invasión y replicación del virus. Como principio activo estos anticuerpos de cadena pesada pueden ser implementados como productos farmacéuticos en diferentes formas de dosificación y tener administración por vía oral o por vía parenteral. Los nanocuerpos son altamente resistentes al calor, a la digestión, a temperatura ambiente estable y pueden ser desarrollados fácilmente mediante técnicas de ingeniería genética.

La Figura 1 presenta partículas de tipo virus (VLPs) GII.6 (7K), que no solo se une a las células epiteliales humanas, sino que se confirmó que las partículas invaden su citoplasma (la flecha en la Figura muestra la fluorescencia de la VLP). A partir de los resultados se confirmó que los nanocuerpos de acuerdo con una realización de la presente invención inhiben eficazmente la entrada del Norovirus VLP en células epiteliales de la monocapa del intestino humano.

Link al documento: https://worldwide.espacenet.com/publicationDetails/biblio?DB=EPODOC&II=0&ND=3&adjacent=true&locale=en_EP&FT=D&date=20181004&CC=WO&NR=2018181866A1&KC=A1 20

3.2 - TERAPÉUTICA Patente:

WO2017113030

Proceso de preparación de materiales acrílicos dentales y ortopédicos con propiedades antimicrobianas mediante tecnología de nanopartículas de cobre Título en inglés: METHOD FOR PRODUCING ORTHOPAEDIC AND DENTAL ACRYLIC MATERIALS HAVING ANTIMICROBIAL PROPERTIES, USING COPPER NANOPARTICLE TECHNOLOGY Oficinas de destino: Chile, Convención sobre patentes de Europa Solicitante: Universidad de Chile [Chile] Contexto: A diferencia de la actual terapia antimicótica orientada a tratar la enfermedad, el uso de una prótesis antifúngica tendría el doble efecto de prevenir y tratar dichas patologías. Las propiedades antifungicas del nuevo material a base de nanopartículas de cobre, controlarían la proliferación de microorganismos en la superficie de la prótesis (efecto fungicida) además de reducir su adhesión (efecto antifouling). Los usuarios que manifiesten la patología podrían reemplazar la prótesis convencional por el dispositivo antimicrobiano, como una nueva alternativa de tratamiento sin los inconvenientes causados por la terapia antimicótica tradicional. Resumen de la tecnología: Nuevo biomaterial para la fabricación de dispositivos dentales antimicrobianos utilizado en el control del crecimiento de microorganismos en la cavidad bucal. El material es un nanocompósito CuNP/PMMA antimicrobiano a base de nanopartículas de cobre (CuNP) y polimetilmetacrilato (PMMA). Estas prótesis dentales removibles (PDR) con tecnología de nanopartículas de cobre presentan propiedades antimicrobianas frente a patógenos dentales como Candida albicans, patógeno responsable de la estomatitis subprótesica, Streptococcus mutans patógeno responsable por el inicio y progresión de la formación de caries, así como para Staphylococcus aureus, el cual genera infecciones periprotésicas.

La Figura muestra una imagen de microscopía SEM de las nanopartículas de cobre (CuN P) sintetizadas in situ en el monómero acrílico, en donde el tamaño promedio de las CuNP es de 40 nm y su naturaleza nanométrica fue también confirmada mediante el plasmón de resonancia superficial detectado por la característica banda de absorción a 593 nm.

Link al documento: https://worldwide.espacenet.com/publicationDetails/biblio?DB=EPODOC&II=0&ND=3&adjacent=true&locale=en_EP&FT=D&date=20170706&CC=WO&NR=2017113030A1&KC=A1 21

3.2 - TERAPÉUTICA Patente:

US 9572834 B2

Complejo de sistema de administración de nano fármaco de células madre, uso y método de preparación del mismo Título en inglés: Use of carbon nanomaterials with antioxidant properties to treat oxidative stress Oficinas de destino: Estados unidos, OMPI Solicitante: Baylor College of Medicine William Marsh Rice University [Estados Unidos] Contexto: Los métodos actuales usados para el tratamiento del estrés oxidativo presentan numerosas limitaciones en términos de eficacia y especificidad para dirigirse a los sitios deseados. Además, existen pocas terapias antioxidantes para estas condiciones que se encuentren aprobadas por la FDA (Food and Drug Administration). Es por ello que existe la necesidad de desarrollar métodos más efectivos y específicos que permitan tratar el estrés oxidativo considerando también mínima toxicidad y menores efectos secundarios. Resumen de la tecnología: Métodos para tratar el estrés oxidativo administrando una composición terapéutica que comprende un nanomaterial de carbono con actividad antioxidante, el cual puede incluir nanotubos de pared simple ultra cortos funcionalizados con una pluralidad de grupos solubilizantes, un grupo de carbono hidrófilo (HCC) o un grupo de carbono hidrófilo funcionalizado con polietilenglicol (PEG-HCC). La composición terapéutica reduce los niveles de especies reactivas de oxígeno y permite tratar diferentes enfermedades y afecciones isquémicas. Las composiciones terapéuticas administradas además pueden incluir un agente activo o un agente de direccionamiento que se encuentra asociado con el nanomaterial de carbono.

La Figura presenta imágenes de células b.End3 (células endoteliales de cerebro de ratón), que se sometieron a estrés oxidativo mediante tratamiento con histamina o diluyente 1 × PBS. Las células se expusieron al vehículo, PEG-HCC o PEG-HCC que contenían anticuerpos anti-p-selectina (ps/ PEG-HCC). Las células se tiñeron luego para detectar la presencia de PEG y DAPI (marcador fluorescente). Existe una unión considerablemente mejorada del anticuerpo anti-PEG después del tratamiento con histamina, lo que indica mejor unión de ps/PEG-HCC a las células b.End3 estimuladas. Link al documento: https://worldwide.espacenet.com/publicationDetails/biblio?DB=EPODOC&II=0&ND=3&adjacent=true&locale=en_EP&FT=D&date=20140501&CC=US&NR=2014120081A1&KC=A104 22

3.2 - TERAPÉUTICA Patente:

US20180303954A1

Complejo de sistema de administración de nano fármaco de células madre, uso y método de preparación del mismo

Título en inglés: Stem cell-nano drug delivery system complex, use thereof and method for preparing the same Oficinas de destino: Estados unidos, OMPI Solicitante: Gachon University of Industry Academic Cooperation Foundation [Republic of Korea] Contexto: En la actualidad, aunque el tratamiento quirúrgico, la radioterapia y el tratamiento mediante la administración de medicamentos contra el cáncer están disponibles como métodos para tratar el cáncer, éstos presentan efectos secundarios o los procedimientos se limitan según el grado de progresión del cáncer. Para agentes terapéuticos que pueden curar el cáncer de manera eficiente y con menores efectos secundarios, se está llevando a cabo una investigación sobre fármacos que utilizan nanopartículas de oro, polímeros biodegradables y nanotubos de carbono, debido a las nuevas propiedades obtenidas con el uso de estos materiales.

Resumen de la tecnología: Complejo de fármaco anticancerígeno de células madre en el que se carga un fármaco anticanceroso basado en nanotubos de carbono (CNT) y nanopartículas de oro (Au) en la superficie de éstas células, el cual puede superar efectos secundarios en células madre convencionales, limitaciones de direccionamiento de nanofármacos convencionales y maximizar la eficacia de este tipo de fármacos. Este complejo puede administrarse en una cantidad terapéuticamente eficaz para el tratamiento de diferentes tipos de cáncer.

La figura presenta una imagen de microscopía confocal que confirma el daño de las células MSC del complejo de fármaco de células madre-nano anticáncer. Link al documento: https://worldwide. espacenet.com/ publicationDetails/biblio?CC=US&NR=2018303954A1&KC =A1&FT=D 23

3.2 - TERAPÉUTICA Patente:

CN108187072A

Nanomaterial de MnO2 estabilizado con albúmina, método de preparación y aplicación

Título en inglés: Albumin-stabilized MnO2 nanomaterial as well as preparation method and application Oficinas de destino: China Solicitante: Army Medical University [China] Contexto: En el campo biomédico las nanoláminas de MnO2 se han utilizado ampliamente como un transportador de administración de fármacos, sin embargo el proceso de síntesis tradicional requiere condiciones de reacción severas y tiempos prolongados, además de complejos pasos de modificación de ligando de la fase acuosa y alta toxicidad. Debido a esto se hace necesario un método simple, económico y eficiente para preparar este nanomaterial, que permita obtener biocompatibilidad en la fase acuosa como portador de fármacos para la administración de medicamentos y la terapia de tumores. Resumen de la tecnología: El nanomaterial de dióxido de manganeso estabilizado con albúmina es un nanocompuesto multicomponente (BMnHNCs) con buena dispersión en agua y se forma cargando un fotosensibilizador (HPPH) en una nanolámina de albúmina de suero bovino y MnO2. El nanocompuesto permite obtener una respuesta de imagen bimodal NIRF y MRI para el microentorno tumoral y la terapia fotodinámica mejorada. El nanocompuesto presenta biocompatibilidad, biodegradabilidad, mejorando significativamente el problema de hipoxia y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en el área del tumor, posibilitando la regulación integral del microentorno del tumor, una mejorar en el diagnóstico y la capacidad de tratamiento.

La figura presenta una vista esquemática de la aplicación de tratamiento de tumores con el nanocompuesto BMnHNCs, cuando éste entra vía endocitosis en las células tumarales, en respuesta de la liberación del fotosensibilizador (HPPH) en el microambiente tumoral.

Link al documento: https://worldwide. espacenet.com/ publicationDetails/biblio?DB=EPODOC&II=0&ND=3&adjacent=true& locale=en_EP&FT=D&date=20180622&CC=CN&NR=1 08187072A&KC=A 24

3.2 - TERAPÉUTICA Patente:

WO2017075531A1

Nuevas formulaciones de lípidos y nanopartículas de lípidos para la administración de ácidos nucleicos Título en inglés: Novel lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids Oficinas de destino: Estados Unidos, Canadá, Convención sobre patentes de Europa, Japón, China, OMPI Solicitante: Acuitas Therapeutics, Inc. [Canadá] Contexto: El uso de oligonucleótidos en contextos terapéuticos presenta dos problemas principales: la susceptibilidad de los ARN libres a la digestión de nucleasas en plasma y la capacidad limitada de estos para acceder al compartimento intracelular donde reside la maquinaria de traducción relevante. Actualmente sigue existiendo la necesidad de lípidos catiónicos mejorados y nanopartículas lipídicas para el suministro de oligonucleótidos, considerando además que estas deben ser bien toleradas y proporcionar un índice terapéutico adecuado para el paciente. Resumen de la tecnología: Se desarrollaron nuevos lípidos catiónicos que incluyen estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables o tautómeros de los mismos, que al ser usados solos o en combinación con otros componentes lipídicos (lípidos neutros, cargados, conjugados con polímeros o esteroides), forman nanopartículas lipídicas con oligonucleótidos que facilitan la administración intracelular de ácidos nucleicos terapéuticos tanto in vitro como in vivo. Estas nanopartículas pueden usarse para administrar ácidos nucleicos como el ARN antisentido y/o mensajero, así como para el tratamiento de diversas enfermedades o afecciones, como las causadas tanto por entidades infecciosas como por la insuficiencia de una proteína.

La Figura proporciona datos comparativos de actividad de luciferasa para lípidos seleccionados. La actividad relativa se determinó midiendo la expresión de luciferasa en el hígado de ratones 4 horas después de la administración a través de una inyección en la vena de la cola.

Link al documento: https://worldwide.espacenet.com/publicationDetails/biblio?CC=WO&NR=2017075531A1&KC=A1&FT=D 25

3.2 - TERAPÉUTICA Patente:

CN108635588A

Nanopartículas de metal noble modificadas con pequeñas moléculas de fármacos y su método de preparación y aplicación Título en inglés: Small drug molecule-modified noble metal nanoparticles and its preparation method and application Oficinas de destino: China Solicitante: Centro Nacional de Nanociencia y Tecnología [China]

Contexto: Las nanopartículas de metales nobles como el oro, la plata y el platino, son utilizadas en una amplia gama de aplicaciones en biomedicina, sin embargo debido a su escasa biocompatibilidad presentan algunas limitaciones en el campo de aplicación. La nanopartícula combinada con la molécula pequeña de fármaco no solo puede mejorar la biocompatibilidad, mejora también el paso por la barrera hematoencefálica, con capacidad antimicrobiana y de inhibición de la agregación de placas. Resumen de la tecnología: Las nanopartículas fueron desarrolladas mediante la ablación por láser pulsado de metales nobles (Au, Ag, Pt y/o Ir) con pequeñas moléculas de fármaco en solución como el galato de epigalocatequina (EGCG). Algunas de las nanopartículas de metales nobles atraviesan la barrera hematoencefálica y al ser suministradas inhiben significativamente el efecto de agregación de Aβ amiloide, proporcionando oportunidades de aplicación en el desarrollo de fármacos para el tratamiento y la prevención de la enfermedad de Alzheimer. El proceso de producción presenta una reacción simple, es eficiente, fácilmente controlable, ambientalmente amigable y proporciona uniformidad en el tamaño del producto, además de una buena dispersión.

La figura presenta la imagen obtenida por microscopio electrónico de transmisión (TEM) de las nanopartículas de plata modificadas con galato de epigalocatequina (EGCG).

Link al documento: https://worldwide.espacenet.com/publicationDetails/biblio?FT=D&date=20181012&DB=EPODOC&locale=en_ EP&CC=CN&NR=108635588A&KC=A&ND=4 26

3.2 - TERAPÉUTICA Patente:

WO2018065860A1

Nanopartículas de puntos cuánticos polimerizables y su uso como agentes terapéuticos, de ablación y de tatuaje Título en inglés: Polymerizable quantum dot nanoparticles and their use as therapeutic, ablation and tattooing agents Oficinas de destino: Estados unidos, OMPI Solicitante: Nanoco Technologies Ltd. [Reino Unido] Contexto: La ablación es uno de los métodos terapéuticos utilizados para tratar el cáncer, esta técnica recurre al uso de agentes de láser, calor, microondas, radiofrecuencia o compuestos químicos. Sin embargo, estos métodos son limitados en cuanto a especificidad y frecuentemente tienden a dañar los tejidos sanos circundantes. Las nanopartículas por sí solas no pueden inducir la muerte o la ablación de tejidos, pero si están funcionalizadas con la conjugación de ligandos pueden cumplir este objetivo. Adicionalmente, a diferencia de los tintes fluorescentes normales, las propiedades únicas de los nanocristales pueden permitir la administración de medicamentos dirigidos y la terapia fotodinámica. Resumen de la tecnología: Se desarrollaron nanopartículas de punto cuántico (nanocristales) en las que cada nanopartícula está conjugada a un ligando polimerizable. Estas nanopartículas son fluorescentes y poseen propiedades ópticas únicas como excitación de amplio rango, emisión de tamaño ajustable, ancho de banda de emisión reducido, brillo mejorado (debido al alto coeficiente de extinción), fotoestabilidad, capacidad de multiplexación y múltiples emisiones simultáneas usando una única fuente de excitación. Debido a estas propiedades las nanopartículas pueden usarse como agentes terapéuticos, agentes de ablación y agentes de tatuaje.

La figura representa un mecanismo ejemplar para la captación y polimerización de nanopartículas de puntos cuánticos en células cancerosas.

La figura representa un ejemplo que muestra la polimerización de nanopartículas de punto cuántico conjugadas a un ligando polimerizable y captadas por las células antes y después de la exposición a la luz UV.

Link al documento: https://worldwide. espacenet.com/ publicationDetails/biblio?CC=WO&NR=2018 065860A1&KC=A1&FT=D 27

3. - CL ASIFICACIÓN DE L A TECNOLOGÍA -

3.3 - INGENIERÍA DE TEJIDOS Recientemente se ha reconocido que los nanomateriales desempeñan un papel central en la ingeniería de tejidos, ya que éstos permiten una mejor regeneración tisular. La ingeniería de tejidos tiene como objetivo desarrollar sustitutos biológicos funcionales que puedan utilizarse para sustituir, reparar o regenerar tejidos u órganos dañados [16], proceso en donde se requieren de andamios (estructuras tridimensionales) que proporcionen el soporte necesario para que las células se adhieran, proliferen y mantengan sus funciones específicas. Actualmente el uso de nanoestructuras como andamios es cada vez mayor debido a que éstos materiales son capaces de imitar de cerca los entornos bilógicos naturales y poseen características funcionales superiores en comparación con los materiales macroescalados [17]. Al incorporar nanoestructuras en los materiales de los andamios se logra simular microentornos similares a los reales, ya que compensan limitaciones como propiedades mecánicas débiles, falta de conductividad eléctrica, topografía inadecuada (macro porosidades) y baja adhesión [19]. Por ejemplo, la integración de nanotubos de carbono al material de los andamios se aumenta la conductividad eléctrica de éste, característica necesaria para promover el cultivo de neuronas y su supervivencia a largo plazo [18]. Las invenciones relacionadas con nanomateriales para ingeniería de tejidos se enfocan principalmente en fabricación de andamios con nanoestructuras incorporadas y nanomateriales que estimulen mecanismos de reparación innatos del cuerpo o que mejoren la proliferación, diferenciación y ensamblado celular para reparación tisular. A continuación, se presentan algunas invenciones destacadas de los últimos dos años. 28

3.3 - INGENIERÍA DE TEJIDOS Patente:

CN106075568A

Material de nanofibra corta degradable para la reparación de tejidos, así como el método de preparación y aplicaciones de material de fibra nano-corto degradable

Título en inglés: Degradable nano-short fiber material for tissue repair as well as preparation method and applications of degradable nano-short fiber material Oficinas de destino: China Solicitante: Medprin Regenerative Medical Tech Co Ltd [China] Contexto: Mientras que los nanomateriales de fibra corta tradicionales pueden formar una película, e incluso bloquear un fluido inyectable, el presente desarrollo permite la interacción y mezcla con otros materiales, resultando una ventaja ya que pueden ofrecer mejor capacidad de reparación. El método de síntesis supera problemas de los métodos tradicionales como las altas temperaturas o reactivos orgánicos, que son perjudiciales para la biocompatibilidad. Este material presenta mejores propiedades de dispersabilidad, superando el ataque de macrófagos, lo cual le hace especialmente adecuado para una pequeña área de reparación de defectos en tejidos profundos. Resumen de la tecnología: El material está compuesto por nanofibras cortas, con diámetro entre 200-800 nm y su longitud menor de 500 µm. Dependiendo del material, la longitud de las nanofibras se reduce, el rendimiento de dispersión y el rendimiento de reparación de las nanofibras mejoran, además de expandir el rango de aplicación del material. Adicionalmente este nano material se destaca por biocompatibilidad y biodegradabilidad, lo que junto con mayor proliferación y diferenciación de células, permite la reparación del tejido defectuoso. El material puede aplicarse en un tejido o en artículos de aplicación de reparación de tejido. Los resultados de la observación anatómica se muestran en (a) y (b), mientras que los resultados experimentales (c) y (d). Los resultados en (a) y (c) se refieren al grupo experimental (material de fibra nanométrica de la invención), por otra parte (b) y (d) muestran los resultados obtenidos para el grupos de control (película comercial de reparación de tejido patológico). Los grupos experimental y de control mostraron una buena actividad biológica, la fibrosis y proliferación capilar aparecen, mostrando que se ha iniciado el proceso de reparación de tejidos, los resultados del grupo experimental fueron ligeramente mejores que el grupo de control. En la imagen anatómica mostrada, en comparación con el grupo de control, el grupo experimental tenía mejores propiedades de resistencia a la deformación y de soporte.

Link al documento: https://worldwide.espacenet.com/publicationDetails/biblio?CC=CN&NR=106075568A&KC=A&FT=D 29

3.3 - INGENIERÍA DE TEJIDOS Patente:

WO2017164661A1

Nanoestructura autoensamblada de polipéptido de bloque basado en elastina y resilina, con capacidad de respuesta al estímulo y elasticidad para la administración de fármacos, ingeniería de tejidos y medicina regenerativa, y método de preparación y aplicación de los mismos Título en inglés: Self-assembled nanostructure of block polypeptide based on elastin and resilin, having stimulus responsiveness and elasticity for drug delivery, tissue engineering and regenerative medicine, and preparation method and application thereof Oficinas de destino: República de Corea, OMPI Solicitante: Industry-University Cooperation Foundation Hanyang University Erica Campus [KR] Contexto: Por su capacidad de biocompatibilidad, durante décadas han sido estudiadas las propiedades de la estructura de hidrogel autoensamblada. El autoensamblaje de polipéptidos en bloques peptídicos de micelas recubiertas basados en núcleo-proteínas ha recibido una atención considerable como sistema de administración de fármacos, en particular, el sol de polipéptidos de bloques triples causados por cruzamiento físico o químico en aplicaciones de ingeniería de tejidos porque se producen cuando ocurre la transición de gel . Además, se ha desarrollado una variedad de materiales basados en proteínas como aplicaciones de administración de tejidos e ingeniería de tejidos. Resumen de la tecnología: La nanoestructura de polipéptidos de bloque basada en elastina y resilina, es una estructura autoensamblada capaz de cambiar de manera reversible con estímulos de temperatura, mientras que el hidrogel preparado utilizando estos polipéptidos realiza una transición reversible sol-gel con estímulos de temperatura y mejora la resistencia mecánica mediante reticulación química entre residuos de tirosina. Dadas estas propiedades, la presente invención se puede usar como un portador de administración de fármacos, como soporte para la ingeniería de tejidos y como un kit para la regeneración de tejidos u órganos. El comportamiento de transición sol-gel reversible de polipéptidos basados en elastina se muestra en la Figura 1. El polipéptido tricíclico comienza en un estado solubilizado, y a medida que la temperatura aumenta la red se transforma en un agregado y la red se reticula. A medida que la temperatura bajaba, se modifica de nuevo. Esto indica la reversibilidad del hidrologel.

Link al documento: https://worldwide. espacenet.com/ publicationDetails/biblio?CC=WO&NR=2017164661A1 &KC=A1&FT=D 30

3.3 - INGENIERÍA DE TEJIDOS Patente:

CN108559236A

Una cánula de ingeniería de tejidos micro y nanoestructuras y su método de preparación

Título en inglés: A stent tissue engineering micro- and nanostructures and preparation method Oficinas de destino: China Solicitante: Zhenhao Xi, East China University of Science and Technology [China] Contexto: Actualmente los materiales poliméricos sintéticos biodegradables se preparan mediante hilado por fusión o electrospinning. Sin embargo, la presencia de tal hilado no genera un soporte de fibra con la resistencia a las propiedades de compresión y el proceso puede causar la degradación por cizallamiento del material del tornillo, lo que reduce las propiedades mecánicas del producto terminado. En el proceso de electrospinning una solución de polímero preparada utilizando un disolvente orgánico, puede afectar la actividad celular. Por esto el desarrollo de nuevos métodos para preparar material de andamiaje de ingeniería de tejidos para obtener una estructura controlada de soporte es de gran interés. El método de producción de la presente invención es simple, muy respetuoso con el medio ambiente y adecuado para la producción a gran escala. Resumen de la tecnología: Se desarrollaron micro y nanoestructuras tridimensionales de espuma, con superficie controlada, usando materiales poliméricos sintéticos degradables. La sincronización al preparar la espuma porosa y la superficie de la estructura celular de la presente invención se realiza mediante un fluido supercrítico que forma espuma con un agente de soplado físico y diferentes estructuras de superficie construidas sobre una estructura tridimensional. Las diferentes células mejoran selectivamente la adhesión y la proliferación, logrando la reparación en diferentes partes del tejido u órgano.

La Fig. 1 es una vista SEM en sección transversal interna del producto después de la espumación

Link al documento: https://worldwide.espacenet.com/publicationDetails/biblio?CC=CN&NR=108559236A&KC=A&FT=D 31

3.3 - INGENIERÍA DE TEJIDOS Patente:

US 2018/0207319

Hidrogel para la regeneración del tejido de cartílago Título en inglés: Hydrogel For Cartilage Tissue Regeneration Oficinas de destino: Estados Unidos, OMPI Solicitante: Eslahi Niloofar, Simchi Abdolreza [Irán] Contexto: El cartílago articular es un tejido conectivo flexible, el cual tiene una baja capacidad de autoreparación. Cualquier daño al cartílago debido a lesión, trauma, enfermedad o tumor es un gran problema actual en la ortopedia. Por esta razón, la ingeniería de tejidos ha tenido en cuenta a los hidrogeles en sus investigaciones, debido a sus propiedades, las cuales pueden imitar las características biológicas y fisicoquímicas de la matriz extracelular ordenada e hidratada de cartílago. En los años recientes, se ha realizado investigaciones sobre hidrogeles inteligentes nanoestructurados que tienen una similitud aún mayor a esta matriz de cartílago, y puede regular las interacciones entre células y materiales para una regeneración de cartílago más rápida. Resumen de la tecnología: Los hidrogeles presentados son redes poliméricas hidrofóbicas con una alta capacidad de retención de agua, manteniendo su estructura. Al inyectarse el compuesto propuesto, el hidrogel se forma en el lugar de aplicación en cuestión de minutos (in-situ), debido al uso nanomateriales termosensibles. Estos nanomateriales mejoran significativamente las características fisicoquímicas de los hidrogeles y permite que el proceso sea poco invasivo. Además, el hidrogel que se forma es homogéneo y alineado con los tejidos adyacentes. Método: Sintetizar un copolímero activado funcionalizando un copolímero (1)

Sintetizar un copolímero conjugado insertando el copolímero activado a polisacárido (2)

Se sintetiza un nanocomposito añadiendo nanopartículas a la proteína anterior conjugada con el copolímero (3)

Formar el hidrogel por una técnica de transición vía sol-gel, incrementando la temperatura a 37ºC (4)

Se forma el hidrogel en el cartílago

FIG. 4D ilustra una imagen de microscopía electrónica de barrido (SEM) de una muestra de hidrogel con nanopartículas de silicato con la incorporación de otros materiales mencionados en la patente.

Link al documento: https://www.lens.org/lens/patent/144-044-907-167-332 32

3.3 - INGENIERÍA DE TEJIDOS Patente:

WO/2012/028620

Soporte de polisacárido poroso que contiene nano-hidroxiapatita y su uso para la formación ósea Título en inglés: Porous polysaccharide scaffold comprising Nano-hydroxyapatite and use for bone formation Oficinas de destino: Estados Unidos, Japón, Oficina Europea de Patentes, OMPI Solicitante: INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale), Universite de Bordeaux II Victor Segalen, Universite Paris Diderot [Francia] Contexto: Los soportes en tres dimensiones se han explorado para reparar tejidos que no lo hacen espontáneamente; objetivo importante en la medicina regenerativa. Es importante para la ingeniería de tejidos, debido a que su estructura porosa permite la colonización celular y la formación de tejidos dentro del mismo soporte. Además, utilizar hidroxiapatita como material tiene la ventaja de ser un material bioactivo y biocompatible, puede unirse al hueso, promueve el crecimiento óseo y en algunos casos, reemplaza huesos que han sido amputados. Resumen de la tecnología: Se trata de un método para preparar un soporte de un polisacárido poroso (pululano:dextrano:fucoidano en relación 73:22:5 w/w) que contiene nano-hidroxiapatita, capaz de ofrecer un soporte para la formación de nuevo tejido óseo e inducir la mineralización en un tejido óseo y no óseo, en ausencia de células madre o factores de crecimiento. El trabajo se ha enfocado en el interés de reemplazar el hueso natural por implantes preparados sintéticos. Para obtener la nano-hidroxiapatita, se obtiene de una solución de ácido fosfórico 0.6M con hidróxido de calcio 1M, por el método de precipitación química al medio ambiente. Al final, se obtiene un material cuyo tamaño de poro está entre 1 μηι y 500 μηι, el cual no presenta riesgo de rechazo y la regeneración del tejido depende del tamaño y localización del hueso. Método: Preparación de solución alcalina que contiene al menos poliscárido y agente porógeno (1)

Se añade agente de entrecruzamiento y se congela la solución anterior a 4ºC (2)

Formación de hidrogel. Se sublima la solución a 80ºC (3)

Se sumerge el hidrogel en una solución alcalina y se realizan lavados (4)

Se añade nano-hidroxiapatita (5)

Figure 1: Andamio de polisacárido poroso. Vista macroscópica de discos híbridos porosos con n-HA antes (Fifure 1A) y después (Figure 1B) de la rehidratación con un buffer salino de fosfato (PBS). La barra de la escala corresponde a 1 mm. Figure 2: Microscopía electronica de un soporte congelado y seco. La morfología del soporte congelado y seco fue analizado por microscopía electrónica de barrido (Figure 2A).

Link al documento: https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2012028620&tab=PCTBIBLIO&queryString=%28ET%2Fnano%29+&recNum=70&maxRec=1293 33

3.3 - INGENIERÍA DE TEJIDOS Patente:

WO/2018/214808

Película cerámica biológicamente activa a base de nano-óxidos Título en inglés: Biologically active nano oxide ceramic film Oficinas de destino: China Solicitante: Zhenhao Xi, East China University of Science and Technology [China] Contexto: El autoensamblaje es la asociación espontánea de entidades pequeñas, un término científico más utilizado en los últimos años, ya que puede formar varias estructuras biológicas complejas, con excelentes propiedades mecánicas y puede encontrarse la microestructura que se encuentra normalmente en tejidos biológicos. El autoensamblaje es una nueva estrategia para la síntesis química y la nanotecnología. Otros estudios han demostrado que los crstales de hidroxiapatita tienen un diámetro de 70 a 100 nm. Los materiales preferidos en la ingeniería biomédica es la alúmina y zirconia. Resumen de la tecnología: Se presenta una película cerámica biológicamente activa a base de nano-óxidos, a base de zirconia, la cual tiene una alta resistencia y tenacidad de fractura, con una amplia aplicación en el campo de la bioingeniería de materiales en los años recientes, debido a su biocompatibilidad y es químicamente inerte. Sin embargo, la zirconia no tiene actividad biológica. El presente invento exhibe una película con una biocompatibilidad y actividad biológica mejorada. Método:

1) Se desarrolla el diseño de la pieza con ayuda de un modelo a computador. El diseño se realiza de acuerdo con la aplicación en la que se requiera 2) Se prepara un precursor líquido inorgánico para recubrimiento, y se le puede añadir un agente porosígeno. Este precursor del recubrimiento es una suspensión líquida de óxido de aluminio en nanoescala (slurry), la cual puede agregarse itrio y zirconio para mejorar sus propiedades de biocompatibilidad. Este óxido de aluminio se puede preparar por medio de coprecipitación (fase líquida) o por hidrólisis hidrotérmica. 3) El líquido anterior se recubre en la superficie de la estructura (1). Se sinteriza a altas temperaturas y se deja enfriar de forma, obteniendo una película delgada con nano-poros (autoensamblaje). Sin embargo, se puede obtener en la capa interna microporos y en la externa nanoporos.

La figura 5 es un diagrama esquemático de estructuras con micro-nano poros, donde la figura 5a es una estructura con poros nanométricos. En la figura 5b, se muestra la vista de un lado de la estructura con un gradiente de tamaño de poros (micro-nano). En la figura 5C, se presentan poros con una morfología de nanoalambres y en la figura 5D se presenta una combinación de poros.

Link al documento: https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2018214808&tab=FULLTEXT&maxRec=1000 34

-BOLETÍN

T E C N O L Ó G I C O -

NANOMATERIALES EN MEDICINA

4 . - CONCLUSIONES -

Desde el 2000 la actividad científica y tecnológica en el campo de nanomateriales en medicina ha venido en aumento, tendencia que se atribuye al interés mundial en impulsar la investigación, innovación y desarrollo en nanotecnología. Hoy en día la nanotecnología y su aplicación en los diferentes sectores industriales se ha convertido en una prioridad de investigación para muchos países. A nivel mundial Estados y China son los líderes en la producción científica y tecnológica respectivamente, resultado que era de esperarse debido a los niveles de financiación de estos gobiernos en nanotecnología. Aunque Estados Unidos duplica la producción científica de China, su producción tecnológica es diez veces menor, indicando que China es considerada, por los solicitantes de patentes, como el mayor mercado para las invenciones relacionadas con nanomateriales en medicina. Las nanopartículas, nanotubos y el grafeno son los nanomateriales de mayor interés por inventores de Estados Unidos. Las solicitudes de patentes relacionadas con nanopartículas y nanotubos han presentado la mayor tasa de crecimiento desde el 2003, mientras que las relacionadas con grafeno empezaron a aumentar rápidamente desde el 2010. El aereogel es otro nanomaterial de interés reciente ya que entre el 2016 y 2017 presentó la mayor tasa de crecimiento. El sector académico es el líder en las solicitudes de patentes relacionadas con nanomateriales en medicina con un 67 % de participación a nivel mundial, seguido por el sector industrial con un 23% y solo un 10% de las solicitudes son de personas naturales.

5. - REFERENCIAS -

[1] UNESCO, “UNESCO Science Report:Towards 2030,” 2016. [Online]. Available: https://unesdoc.unesco.org/ ark:/48223/pf0000235406 [2] Interagency Working Group on and Nanoscience Engineering and Technology, “NATIONAL NANOTECHNOLOGY INITIATIVE: Leading to the Next Industrial Revolution,” 2000. [3] I. Firkowska, S. Giannona, J. A. Rojas-Chapana, K. Luecke, O. Brüstle, and M. Giersig, “Biocompatible Nanomaterials and Nanodevices Promising for Biomedical Applications,” in Nanomaterials for Application in Medicine and Biology, 2008, pp. 1–15. [4] European Chemicals Agency, “Nanomateriales.” [Online]. Available: https://echa.europa.eu/es/regulations/nanomaterials. [5] ISO, “ISO/TS 80004-2:2015 , Nanotechnologies-Vocabulary-Part 2: Nano-objects,” 2015. [Online]. Available: https://www.iso.org/obp/ui/#iso:std:iso:ts:80004:-2:ed-1:v1:en. [6] A. Alagarasi, Chapter - INTRODUCTION TO NANOMATERIALS. 2011. [7] T. Tumillo, A. Roy, S. Pentyala, P. Mysore, and S. N. Pentyala, “Nanomaterials in Healthcare,” in Translational Research in Environmental and Occupational Stress, 2014, pp. 57–68. [8] Executive Office of the President, President’s Council of Advisors on, and Science and Technology, “REPORT TO THE PRESIDENT AND CONGRESS ON THE FIFTH ASSESSMENT OF THE NATIONAL NANOTECHNOLOGY INITIATIVE,” 2014. [9] World Intellectual Property Organization(WIPO), “Indicators 2017 Patents,” 2017. [10] J. Dang and K. Motohashi, “Patent statistics: A good indicator for innovation in China? Patent subsidy program impacts on patent quality,” China Econ. Rev., vol. 35, pp. 137–155, Sep. 2015. [11] C. Kumar, Nanomaterials for medical diagnosis and therapy. Wiley-VCH, 2007. [12] T. C. Jackson, B. O. Patani, and D. E. Ekpa, “Nanotechnology in Diagnosis: A Review,” Adv. Nanoparticles, vol. 6, no. 3, pp. 93–102, Aug. 2017. [13] M. O. Güler and A. B. Tekinay, Therapeutic nanomaterials. 2016. [14] M. M. Alvarez et al., “Emerging Trends in Micro- and Nanoscale Technologies in Medicine: From Basic Discoveries to Translation,” ACS Nano, vol. 11, no. 6, pp. 5195–5214, Jun. 2017. [15] R. Vankayala, Y.-K. Huang, P. Kalluru, C.-S. Chiang, and K. C. Hwang, “First Demonstration of Gold Nanorods-Mediated Photodynamic Therapeutic Destruction of Tumors via Near Infra-Red Light Activation,” Small, vol. 10, no. 8, pp. 1612–1622, Apr. 2014. [16] A. Atala, “Tissue Engineering and Regenerative Medicine: Concepts for Clinical Application,” Rejuvenation Res., vol. 7, no. 1, pp. 15–31, May 2004. [17] N. J. Kim, S. J. Lee, and A. Atala, “Biomedical nanomaterials in tissue engineering,” Nanomater. Tissue Eng., pp. 1–25, Jan. 2013. [18] F. J. O’Brien, “Biomaterials & scaffolds for tissue engineering,” Mater. Today, vol. 14, no. 3, pp. 88–95, Mar. 2011. [19] T. Dvir, B. P. Timko, D. S. Kohane, and R. Langer, “Nanotechnological strategies for engineering complex tissues,” Nat. Nanotechnol., vol. 6, no. 1, pp. 13–22, Jan. 2011. 36

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T E C N O L Ó G I C O -

NANOMATERIALES EN MEDICINA