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2018 FACULTAD DE MEDICINA U.T

UNIVERSIDAD AUTONOMA DE COAHUILA

APUNTES DE NUTRIGENOMICA MANUAL DEL ALUMNO

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SALUD

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FACULTAD DE MEDICINA UNIDAD TORREON Dr. Salvador Chavarría Vázquez Director General Dr. Rubén Darío Galván Zermeño Secretaria Académica Dr. Ernesto Posada Núñez Secretario Administrativo Dr. Daniel Campos Torres Jefe de Estudios de Posgrado e Investigación Dr. Francisco Carlos López Márquez Sub Director del Centro de Investigación Biomédica EDICIÓN: Departamento de Farmacología Facultad de medicina, Universidad Autónoma de Coahuila. Av. Morelos No. 900 Ote. C. P. 27000, Torreón, Coahuila, México. Tel. 7 13 67 83 Dirección. Conmutador 7 13 70 44. Fax 01 800 3478051

COMITÉ EDITORIAL

EDITOR EN JEFE Dra. Dealmy Delgadillo Guzmán dealmydelgadilloguz@uadec.edu.mx

DISEÑO Y EDICIÓN Ing. Francisco Macias Castillo Ing. Luis Emilio Vázquez Maya


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Contenido 1.

INTRODUCCIÓN ........................................................................................................................................ 4

2.

VÍA DE SEÑALIZACIÓN DE LA REELINA: NEURODESARROLLO................................................. 5

3. TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES DE LA CÉLULA CEBADA Y SU RELACIÓN CON EL ADENOCARCINOMA COLORECTAL METASTÁSICO Y NO METASTÁSICO .....................................11 4.

VÍA DE SEÑALIZACIÓN KLOTHO/FGF23-IP3K .............................................................................17

5. VÍA DE SEÑALIZACIÓN DE CITOCINAS IMPLICADA EN LA FORMACIÓN DE ANTICUERPOS .................................................................................................................................................21 6.

VÍA DE SEÑALIZACIÓN DE TGFΒ1-S/T KINASA Y SU RELACIÓN CON EL ION MAGNESIO 26

7.

ESTRÉS OXIDATIVO ASOCIADO A SÍNDROME METABÓLICO ..................................................32

8.

VÍA DE SEÑALIZACIÓN DE LA MAPK INDUCIDA POR ARSÉNICO ...........................................37

9. VÍA DE SEÑALIZACIÓN DEL FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMANTE BETA 1 (TGF- Β1) INVOLUCRADA EN EL DESARROLLO DE LA OSTEOARTRITIS DE RODILLA ...........44 10. TÉCNICAS DE ALTA TECNOLOGÍA PARA LA DETECCIÓN DE LA DISREGULACIÓN EPIGENÉTICA: RELACIÓN DEL ARSÉNICO CON EL MUC.....................................................................50 11. RESPUESTA INMUNE ANTE EL VIH POR PARTE DE HLA CLASE I DEPENDIENTE DE ATP 59 12.

VÍA DE SEÑALIZACIÓN DE LA RUTA DE GLUCOCORTICOIDES EN EL ESTRÉS ...............66

13. VÍA DE SEÑALIZACIÓN DE FGF21 COMO PROPUESTA DE HOMEOSTASIS METABÓLICA ...................................................................................................................................................73 14. FACTORES GENÉTICOS EN CYP2B6 AUMENTAN O DISMINUYEN SU ACTIVIDAD: VÍA DE SEÑALIZACIÓN CAR (RECEPTOR CONSTITUTIVO DE ANDROSTANO) ..................................77 15. VÍA DE SEÑALIZACIÓN Y MARCAJE PARA LA DETECCIÓN DE MODIFICADORES EN LA SÍNTESIS DE CYP2D6 ....................................................................................................................................82

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1. INTRODUCCIÓN

La nutrigenómica también es denominada genómica nutricional, y es la parte de la ciencia que estudia la interacción de los alimentos con el genoma. Es decir, estudia de que manera los nutrientes y otros componentes de los alimentos interaccionan o incluso modulan el material genético. Es el estudio del modo en que los alimentos afectan los genes de una persona y de la forma en que los genes afectan la reacción del cuerpo a los alimentos. La nutrigenómica se utiliza para aprender más acerca de cómo los genes y la alimentación en conjunto afectan la salud y el riesgo de presentar enfermedades, como el cáncer. También puede ayudar a encontrar nuevas formas de prevenir y tratar la enfermedad. La dieta es un factor ambiental que afecta al estado nutricional y esto se ve reflejado en la incidencia de varias enfermedades. Actualmente, la nutrición y la genética unen esfuerzos y se integran en un área de estudio, la denominada genética nutricional. En el presente artículo, se revisan conceptos como nutrigenómica y nutrigenética, y al mismo tiempo se trata la profunda interrelación existente entre alimentación, salud y genes. El presente documento contiene información elaborada con el fin de ejemplificar y mostrar los diferentes procesos biomoleculares involucrados en los problemas de salud actual, de una manera didáctica y sencilla de comprender.


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2. Vía de señalización de la reelina: neurodesarrollo Medina García A²., Moran Martínez J²., Castillo Cruz R. A³., Olivas Calderón E¹. 1. Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Juárez del Estado de Durango, Gómez Palacio, Durango. 2. Centro de Investigación Biomédica, Facultad de Medicina, 2. Universidad Autónoma de Coahuila. 3. Instituto Nacional de Pediatría, Departamento de Investigación Epidemiológico.

Resumen El neurodesarrollo es un proceso continuo de adquisición de habilidades, capacidades, conocimientos, actitudes y funciones que se presentan a lo largo de la vida. Se manifiesta como cambios sistemáticos en el individuo a través de sus conductas, pensamientos, sentimientos y expresiones verbales, la proteína que es la encargada del neurodesarrollo es la reelina, Es una molécula de secreción que está presente en el SNC de todos los vertebrados y su expresión sigue un patrón altamente conservado, ejerce una importante función en la migración neuronal durante el desarrollo embrionario del cerebro, fundamental para el desarrollo organizado de circuitos neuronales, esta mediada por receptores lipoproteinicos como ApoER2 y VLDLR. La ruta de señalización de la reelina está constituida de esta forma. Empezando por la a unión de reelina y sus receptores reclutando a la molécula adaptadora Dab1 e induce su fosforilación mediante la familia tirosina-quinasas SFK activando vías de señalización alternativas. La vía PI3K, Akt/PKB. Finaliza con la inhibición de la quinasa GSK-3β, una de las principales quinasas que fosforilan a la proteína estabilizadora de microtúbulos tau. Otras rutas alternativas activadas por Dab1, son las de las quinasas Crk, LIM1 y Lis1. Además la unión reelina-ApoER2 también puede regular la activación de los receptores NMDA. El dominio citoplasmático de ApoER2 interactúa con el receptor NMDA a través de la proteína post-sináptica PSD-95. Esta favorece la activación de receptores NMDA (NMDAR) regula los procesos neuronales involucrados en aprendizaje y memoria. Una deficiencia en esta vía está asociada a enfermedades neurodegenerativas como Alzheimer, Bipolaridad, Retraso mental severo, entre otras. Palabras clave: Reelina, neurodesarrollo, ApoER2 y VLDLR.


3. Transducción de señales de la célula cebada y su relación con el adenocarcinoma colorectal metastásico y no metastásico Flores de los Ríos, P.A1., Morán Martínez J.2., García Garza, Rubén1. 1. Departamento de Histología- Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Coahuila. 2. Departamento de Biología Molecular y Ultraestructura.fr Centro de Investigación Biomédica.

Resumen Introducción. La célula cebada juega un papel fundamental en el crecimiento tumoral y conocer las vías de señalización implicadas nos permitirá comprender mejor la forma en que impacta en el adenocarcinoma colorectal metastásico y no metastásico en la salud humana. Metodología. Se realizó una revisión bibliográfica sobre la vía de señalización de la célula cebada así como de algunos tipos de gránulos secretados por estas células. Resultados. La transducción de la célula cebada inicia con la activación del FcεRI mediante el reconocimiento del antígeno por la IgE en donde se ve involucrada la vía de MAPK y posteriormente, las vías de ERK2, JNK y p38 para la posterior degranulación. Se utilizan técnicas para evaluar las citosinas o factores liberados de las células cebadas, tales como Western blott o técnicas de inmunohistoquímica. Conclusión. Se aplicarán anticuerpos monoclonales anti-triptasa e histamina para identificar la cantidad de gránulos presentes en ambos grupos de estudio. No existe en la literatura un trabajo en donde se estudien las células cebadas en grupos metastásico y no metastásico por lo que el presente se considera único en su tipo, innovador y de gran impacto a futuro para el tratamiento oncológico de pacientes con esta patología. Palabras clave: Célula cebada, adenocarcinoma colorectal, anticuerpos.


4. Vía de señalización Klotho/FGF23-IP3K Miranda Pérez A.1., López Márquez F.1., Ruíz F. P1., Delgadillo Guzmán D1., Gutiérrez P.M2, Urraza R. I.2.

Resumen El componente de señalización de la familia de los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) está compuesto por dieciocho proteínas secretadas que interactúan con cuatro receptores de tirosina cinasa. Los FGFRs activados fosforilan residuos de tirosina específicos que median la interacción con las proteínas adaptadoras citosólicas y las vías de señalización intracelulares RAS-MAPK, PI3K-AKT, PLCγ y STAT[1]. FGF induce la dimerización y fosoforilación de los dominios de tirosina cinasa intracelular del receptor, los cuales funcionan como sitios de acoplamiento para otras proteínas de señalización (2). Dos principales proteínas de señalización que se asocian con FGFRs sobre la activación del receptor son fosfolipasa C (PLC γ) (3). PLCγ liga la activación de FGFR a los cambios posteriores en diacilglicerol (DAG), trifosfato de inositol (IP3), niveles intracelulares de Ca2 + y activación de la proteína cinasa Cs (PKCs). Las vías de señalización de flujo descendente inducidas por FGF y los cambios intracelulares concomitantes son dependientes del tipo de tejido y célula. (4) β-Klotho se regula negativamente en condiciones hiperglucémicas. Esto indica que la señalización de FGF no sólo está regulada por la expresión dependiente del tiempo y los tejidos de los ligandos, sino también por su maquinaria de señalización, que puede verse afectada por condiciones patológicas. Esto confirma aún más la intrincada interacción entre FGF, receptores y cofactores y su efecto sobre la homeostasis metabólica (5). Los adipocitos expresan tanto β-Klotho como FGFRs (principalmente FGFR1c y FGFR2c) y son por lo tanto objetivos putativos para FGFs (6). Β-Klotho funciona como correceptor de los FGF y activa a los FGFR para que FGF23 pueda entrar a la célula y activar a PI3K activando al factor de trascripción Fox01 llevando la activación de CYPA1 para iniciar la síntesis de ácidos biliares. La infección por VIH y la terapia antirretroviral de gran actividad provocan daño en el sistema de ubiquitnacion proteosomal generando especies reactivas de oxígeno el cual generará estrés oxidativo en el retículo endoplásmico, al existir estrés oxidativo se llevara a cabo una alteración de β-Klotho que no va a permitir que se activen los FGFR para la entrada de FGF23, al no existir la entrada de FGF23 no se activara la vía de IP3K esto provocará que el factor de transcripción Fox01 se vea afectado CYP7A1 y la síntesis de ácidos biliares no se lleve de manera adecuada. Palabras clave: FGFRs, Β-Klotho, terapia antirretroviral.


5. Vía de señalización de citocinas implicada en la formación de anticuerpos Barboza Herrera C1., Serrano Gallardo L. B1., Pedroza Escobar David1., Delgadillo Guzmán D1. 1. Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Coahuila.

Resumen Neem (Azadirachta indica) es un árbol, nativo de los climas semi-tropicales y tropicales, se encuentra en países como la India, pero actualmente se encuentra en México. Es utilizado como medicina tradicional para curar múltiples enfermedades humanas. Por ejemplo, se han demostrado tener efectos antifúngicos, antihelmínticos, antibacterianos, antivirales, antidiabéticos, anticonceptivo sedativos e inmunomodulador por lo tanto esta planta se pretende utilizarla como adyuvante inmunológico ya que es un producto natural con un menor riesgo de causar alguna alergia y la vía de señalización que esta se hipotetisa que intervendrá será la vía de señalización de las citosinas, conocida como la vía JAK / STAT. En esta vía la fosforilación de la proteína-tirosina afecta directamente a la localización y función del factor de transcripción JAK / STAT. Las proteínas STAT son factores de transcripción que contienen dominios SH2 que median su unión a secuencias que contienen fosfotirosina. En las células no estimuladas, las proteínas STAT son inactivas en el citosol. Estimulación de los receptores de citocinas Los elementos clave en esta vía son las proteínas STAT que fueron identificados originalmente en estudios de señalización de receptores de citocinas. Las proteínas STAT son una familia de factores de transcripción que contienen dominios SH2. Son inactivos en las células no estimuladas, donde se localizan en el citoplasma. La estimulación de los receptores de citoquinas conduce al reclutamiento de proteínas STAT, que se enlazan a través de sus dominios SH2 a secuencias que contienen fosfotirosina en los dominios citoplásmicos de los polipéptidos receptores. Después de su asociación con los receptores activados, las proteínas STAT son fosforiladas por miembros de la familia JAK de proteínas no reactivas tirosina quinasas, que están asociados con los receptores de citoquinas. La fosforilación de la tirosina promueve la dimerización de las proteínas STAT, que luego se trasladan al núcleo, donde estimulan la transcripción de sus genes diana, y para poder medir que este proceso se llevó a cabo en los linfocitos “B” se medirá la proteína de la gammaglobulina específica para medir anticuerpos y la técnicas utilizadas para medirla son por espectrofotómetro, Western blot, electroforesis y citómetro de flujo para medir el número de linfocitos. Palabras clave: Neem (Azadirachta indica), proteínas STAT, espectrofotómetro, Western blot, electroforesis.


6. Vía de señalización de TGFβ1-S/T Kinasa y su relación con el ion Magnesio Corvera Aispuro C. E1., Delgadillo Guzmán D1. 1. Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Coahuila.

Resumen Introducción. El Magnesio (Mg++) es el principal regulador de los procesos Bioquímicos implicados en el metabolismo de la glucosa. El estudio de la homeostasis del Mg++ en los últimos años, se ha beneficiado de las propuestas de genética molecular que han identificado nuevas clases de transportadores de magnesio. Objetivo. Analizar los blancos moleculares involucrados en la vía de señalización de TGFβ1-S/T Kinasa y las estrategias experimentales para su estudio como elementos básicos de una línea de investigación. Metodología. Se realizó un análisis bibliográfico sistemático, en búsqueda de los componentes moleculares de la vía de señalización TGFβ1-S/T Kinasa y de esta manera, obtener un constructo que facilite el estudio molecular o bioquímico mediante diversas técnicas especializadas. Conclusiones. 1.-La fosforilación es uno de los pasos principales en la vía de señalización S/T Kinasa. 2.- Se sugiere la importancia del Mg++ para la formación del estado de transición de la reacción de transferencia de fosfatos. 3.Los iones de Mg sirven como puentes electrostáticos para unir la cola de ATP al sitio activo de la Kinasa, mediante atracción electrostática.4.- Cuando las células identifican una concentración subóptima de Mg++ ya sea por deficiencia extracelular o por ausencia de TRPM7, ellas responden mediante sobre regulación transcripcional de MagT1, aumentando la captación de Mg++ en un esfuerzo de evitar su deficiencia intracelular. Palabras clave: TGFβ1, Mg++, Receptor S/T Kinasa.


7. Estrés oxidativo asociado a síndrome metabólico Gutiérrez Pérez M. E1., López Márquez F. C1., Urraza Robledo I1., Miranda Pérez A1. 1. Centro de Investigación Biomédica, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Coahuila.

Resumen Introducción. El estrés oxidativo, ocurre en el organismo por una producción excesiva de moléculas reactivas conocidas como radicales libres. Los agentes oxidantes pueden ser exógenos o endógenos, los más dañinos son las especies reactivas del oxígeno, moléculas altamente inestables en aislamiento y su alteración produce un estado de estrés oxidativo que contribuye a la aparición de condiciones patológicas como; obesidad central, dislipidemia, hiperglucemia e hipertensión arterial, lo que conduce a un síndrome metabólico. Objetivo. Identificar las vías que puede afectar el estrés oxidativo y relacionarlo con el síndrome metabólico. Metodología.   

ELISA: Uso de Ag-Ac marcados con una enzima. ORAC: Medición de la disminución en la fluorescencia de fluoresceína como resultado de la pérdida de su conformación ante daño oxidativo. Compuestos fluorescentes de la lipoperoxidación: Medir la lipofuscina producto de la degradación de los lípidos por ROS.

Resultados. La vía de señalización de ATM inducida por estrés oxidativo, es activada por la generación de ROS. La ATM activada puede regular los niveles de p21 a través de p53, o activar a vía PKCδ para la acumulación de Nrf2 que induce la respuesta antioxidante. También se activa Akt induciendo su fosforilación en la serina 473 disparando la acción de glut-4 que activa a Glucosa-6 fosfato deshidrogenasa para la generación de NADPH, un importante cofactor en el vía antioxidante. Fosforila directamente al factor inductor de hipoxia, que causa la inhibición del mTOR. Además, la activación directa e indirecta de AMPK por ATM activada resulta de la activación de TSC2, que también inhibe mTOR. Conclusión. La producción de radicales libres conduce un estado de estrés oxidativo, que altera distintas vías metabólicas involucradas en el desarrollo de SM y se puede determinar mediante: ELISA y ORAC. Palabras clave: Estrés oxidativo (EO), Síndrome metabólico (SM), Especies reactivas de oxígeno (ROS). Palabras clave: Estrés oxidativo (EO), Síndrome metabólico (SM), Especies reactivas de oxígeno (ROS).


8. Vía de señalización de la MAPK inducida por Arsénico Macías Castillo F1., Macías Corral M. A2., Betancourt Martínez N. D1., Viveros Valdez E3., Morán Martínez J1. 1. Departamento de Biología Celular y Ultraestructura, Centro de Investigación Biomédica, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Coahuila. 2. Centro de Investigación en Materiales Avanzados, Unidad Durango. 3. Departamento de Química, Facultad de Ciencias Biológicas, Universidad Autónoma de Nuevo León.

Resumen Introducción. La MAPK es una ruta de transducción de señal de proteínas quinasas muy conservadas en la evolución de las células eucariotas, que se sitúa corriente abajo de los receptores tirosina quinasas así como la mayoría de receptores para citosina. Por otro lado, el arsénico (As) es un metaloide, altamente toxico. Estudios en seres humanos expuestos a compuestos de As en agua de bebida, consumo de alimentos así como ocupacional, han demostrado que aumenta el riesgo de cáncer. El As tiene la capacidad de sustituir a un grupo fosfato, lo cual altera el funcionamiento del EGFR, aumentado dicha proteína y provoca un funcionamiento incorrecto del receptor. De esta manera se genera el sustrato que activara a EGFR, el cual a su vez está unido a las proteínas Grb2 y a SOS, quienes activarán a RAS y a la vez RAS es activado por GTP (donde puede tener influencia el As), ahora RAS fosforila a RAF, éste fosforila a MEK, mientras que MEK fosforila a la MAPK/ERK; fosforilando a distintos oncogenes y factores de trascripción como C-myc, C-Jun, NF-kβ, AP-1. Objetivo. Estudiar la influencia del As en la activación de la vía de señalización de la MAPK. Metodología.   

Inmunohistoquímica de expresión de EGFR. Ensayo de inmunoprecipitación de EGFR. Western blot para EPK.

Conclusión. El uso de la metodología de inmunohistoquímica para la expresión de EGFR fue utilizada con la justificación del aumento de dicho receptor debido a la interacción que se da debido al As; según la bibliografía, el metaloide modifica la actividad de EGFR y activa la vía de señalización de MAPK, también el As tiene una fuerte competencia con el grupo fosfato lo cual desestabiliza el correcto funcionamiento de la mencionada vía. Sin embargo, la interacción As-MAPK aún no está bien establecida, por lo que se encuentra una gran oportunidad de investigación para la dilucidación de múltiples patologías relacionadas con cáncer. Palabras clave: MAPK, Arsénico, EGFR, inmunohistoquímica, cáncer.


9. Vía de señalización del factor de crecimiento transformante beta 1 (TGF- β1) involucrada en el desarrollo de la osteoartritis de rodilla Aguilar Muñiz L.S1., Arellano Pérez Vertti R. D2., Argüello Astorga J. R3., González Galarza F. F3., Hernández Terán F4, Blanco García F. J5. 1,3. Departamento de Inmunobiología Molecular, Centro de Investigación Biomédica, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Coahuila. 2. Departamento de Ortopedia, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Coahuila. 4. Departamento de Investigación, Facultad de Ciencias Biológicas, Universidad Autónoma de Coahuila. 5. Instituto de Investigación Biomédica de la Coruña, España.

Resumen Introducción. La osteoartritis de rodilla (OAR) se caracteriza por la degradación del cartílago articular. El factor de crecimiento transformante beta 1 (TGF-β1) es sintetizado por condrocitos y a concentraciones elevadas en hueso subcondral inicia los cambios patológicos de la OAR. Objetivo. Mostrar la vía de señalización de TGF- β1 involucrada en el desarrollo de la OAR. Metodología. Se buscaron artículos de la fisiopatología de la OAR y se seleccionó a TGF-β1. Se realizó una revisión en PubMed, para identificar artículos que describen el papel de TGF-β1 en la OAR. Resultados. TGF-β1 se une a TβRII para formar un complejo activo con TβRI. El complejo tetramérico fosforila a las Smad 2 y 3, enseguida forman un complejo con la 4. El complejo de las Smads 2-3-4 es translocado al núcleo donde funciona como coactivador transcripcional y regula la transcripción de genes que responden al TGF-β1. El método de secuenciación de fosfopéptidos localiza los sitios de fosforilación de TGF-β1. Sus polimorfismos se determinan por medio de un microarreglo (Ilumina Golden Gate). Su concentración es determinada por ensayos por inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) (Cloud-Clone Corp, SEA124Hu, Wuhan, China). Conclusión. TGF-β1 se determina por medio de ELISA, ya que podría ayudar al diagnóstico temprano y su inhibición podría ser un enfoque terapéutico potencial para el tratamiento de la OAR. Palabras clave: OAR, TGF-β1, ELISA.


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10. Técnicas de alta tecnología para la detección de la disregulación epigenética: relación del arsénico con el MUC Nava-Rivera, L.E.1, Lozoya-Martínez, R.1, Morán-Martínez, J.1, Betancourt-Martínez, N.D.1 1Departamento

de Biología Celular y Ultrastructura, Centro de Investigación Biomédica, Facultad de Medicina de Torreón, Universidad Autónoma de Coahuila, Torreón, Coahuila, México

Resumen Las modificaciones epigenéticas principalmente las relacionadas con la metilación del ADN y su desregulación causada por la exposición a tóxicos ambientales o a los hábitos de vida de los individuos están siendo cada vez más relacionados con el desarrollo de diversas patologías. La exposición ambiental al arsénico, una problemática de salud a nivel mundial, se ha asociado con la generación de cambios en la metilación de genes, promoviendo su inhibición o activación anormal, esto, debido a su interacción con el metabolismo de un solo carbono (MUC). El grado de estas irregularidades causadas por este y otros factores ambientales puede ser cuantificable por diversas herramientas de última tecnología desarrolladas para la determinación de los niveles de metilación en un tejido específico brindándonos un panorama y un mejor entendimiento del papel que juegan estos mecanismos en el desarrollo de enfermedades involucrando el factor ambiental. Objetivo general: Describir la participación del arsénico en el metabolismo de un solo carbono y su implicación en las irregularidades de la metilación del ADN, así como las técnicas de alta tecnología implicadas en la detección de estas irregularidades. Metodología: Se realizó una revisión de artículos sobre las técnicas de alto rendimiento más utilizadas para la cuantificación de la metilación en la base de datos Pub Med. Resultados: Secuenciación de bisulfito de genoma entero (WGBS) nos brinda un análisis de metilación de citosina del genoma completo en una sola base, empleando secuenciación de nueva generación, la técnica de Reducción de la representación de secuencias de bisulfito (RRBS) está siendo empleada para el análisis específico de metilación a través de un gran número de líneas celulares, Illumina 24K/450K arrays que emplea la tecnología de BeadArray nos permite analizar miles de genes simultáneamente. Conclusión: La dinámica de metilación participa en importantes y diversos procesos biológicos y enfermedades. El empleo de técnicas de perfilado de metilación de alto rendimiento junto con herramientas computacionales eficaces nos permitirán comprender con mayor precisión las implicaciones de estos procesos epigenéticos y el diseño de biomarcadores y nuevas forma de tratamientos clínicos y medicina personalizada, aprovechando las características reversibles de estos mecanismos epigenéticos. Palabras clave: Metilación del ADN, técnicas de alta tecnología, arsénico.


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2018 11. Respuesta inmune ante el VIH por parte de HLA clase I dependiente de ATP Ortega-Rivera, Néstor Daniel1 1

Centro de Investigación Biomédica, Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Coahuila. Doctorado en ciencias Biomédicas.

Resumen El HLA clase I es el encargado de presentar péptidos del VIH a los receptores de linfocitos T CD8+, activando la respuesta inmune. Los procesos dependientes de ATP son fundamentales para ello. Objetivo: Describir el participación de ATP en respuesta inmune de HLA clase I ante la infección por VIH. Metodología: La búsqueda se realizó mediante el uso de bases de datos, librerías electrónicas y búsqueda directa en la web con el uso de las palabras clave. Resultados:. Proteínas virales intracelulares son degradadas por proteosomas en fragmentos peptídicos y transportados al retículo endoplásmico (RE) por TAP. NBD1 y 2 son cargados por ATP y el péptido es atrapado por las proteínas TAP, independientemente. Se inicia un reordenamiento estructural en los TMD, formando un dímero y permitiendo la entrada del péptido. Se hidroliza el ATP desprendiendo el fosforo inorgánico, primero del NDB1 y después del NBD2. Se liberan los ADPs, remplazándolos con ATPs. Dentro del RE se realiza la unión del péptido al HLA clase I. La molécula de HLA clase I con el péptido cargado pasa del RE al complejo de Golgi y es transferido a la superficie celular interaccionando con el linfocito T citotóxico que expresa el correceptor CD8+. Conclusión: Se desarrolló la vía de señalización dependiente de ATP para el transporte de péptidos en el proceso de la respuesta inmune por parte de HLA clase I en la infección por VIH. Técnicas como espectrofotometría, qPCR y cristalografía de rayos x, podrían utilizarse en el estudio de esta vía. Palabras clave: HLA class I, TAP, transporte de péptidos.

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2018 12. Vía de señalización de la ruta de glucocorticoides en el estrés Sharar-Núñez, Alfonso Ibrahim1 1 Universidad

Autónoma de Coahuila

Resumen El término “glucocorticoides” se refiere a la vez las hormonas esteroides naturales como por ejemplo el cortisol y las hormonas sintéticas por ejemplo la dexametasona. La acción fisiológica de los glucocorticoides implica dinamizar los recursos del organismo, para que se pueda adaptar a cambios internos o del medio ambiente que puedan perturbar la homeostasis. La liberación de glucocorticoides por las glándulas suprarrenales es la respuesta a dichos cambios, designada frecuentemente con el término de estrés. Diversas enfermedades psiquiátricas, como la depresión, y metabólicas como la diabetes, están directamente relacionadas con la presencia de agentes estresantes. Objetivo: Analizar los blancos moleculares involucrados en la vía de señalización de glucocorticoides y las estrategias experimentales para su estudio como elementos básicos de una línea de investigación. Metodología: Se realizó un análisis bibliográficos sistemático en donde buscamos los componentes moleculares de la vía glucocorticoides, además de entregar reportes bibliográficos científicos de estrategias metodológicas para el estudio genético molecular y bioquímico. Conclusión: Para un estudio que involucre la vía de señalización del cortisol puede ser útil la técnica de detección de cortisol o cualquier proteína intracelular por medio de la unión anticuerpo-proteína, midiendo cuantitativamente por espectrofotometría, y correlacionar sus niveles con alguna otra variable como el estrés y el sentimiento de culpa. Palabras clave: Respuesta inmune, VIH, HLA, ATP.

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2018 13. Vía de señalización de FGF21 como propuesta de homeostasis metabólica Urraza-Robledo, Arguiñe Ivonne1 1Centro

de Investigación Biomédica, Facultad de Medicina de Torreón, Universidad Autónoma de Coahuila

Resumen El FGF21 se ha reconocido farmacológicamente como un modulador de homeostasis de glucosa y lípidos, además se encuentra involucrado en la activación de otros factores transcripcionales, así como en la adipogenesis, síntesis de glucógeno, apoptosis y diferenciación celular, por lo tanto el objetivo del presente proyecto es describir la vía de señalización de FGF21, así como sus posibles activaciones y resultados, lo siguiente se realizó mediante la revisión sistemática de distintos artículos, que permitieron dilucidar la vía, como resultado, se obtiene una breve descripción de la misma, en la que se puede concluir que el presente factor es capaz de activar la transcripción de GLUT4 mediante el PI3K el cual va a permitir que la glucosa entre a la célula y pueda cumplir con su función de brindar energía, además mediante otras cascadas de señalización como las MAPK y FOXO, se podrá observar distintas funciones metabólicas involucradas en la diferenciación celular y adipogénesis, por lo que se pretende a futuro realizar mediciones de distintos marcadores como el transportador de glucosa, la proteína fgf21, así como su relación con la insulina y poder realizar asociaciones y correlaciones entre las mismas, que permitan dilucidar el mecanismo de señalización que se encuentra presente. Palabras clave: FGF21, vía de señalización, GLUT4, resistencia a la insulina.

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2018 14. Factores genéticos en CYP2B6 aumentan o disminuyen su actividad: Vía de señalización CAR (Receptor constitutivo de androstano) Varela-Marrufo, Ivonne Julieta 1 1 Centro

de Investigación Biomédica, Facultad de Medicina de Torreón, Universidad Autónoma de Coahuila

Resumen En la respuesta farmacológica intervienen, enzimas responsables de metabolismo de fármacos, proteínas transportadoras de fármacos y receptores terapéuticos en general, entre otros factores. Todos estos factores presentan variantes genéticas que determinan la eficacia terapéutica y/o la toxicidad de cualquier tratamiento. Efavirenz (EFV) es el inhibidor no nucleótido de transcriptasa reversa (INNTR) usado para el control viral en sujetos VIH+. El gen CYP2B6 es el principal metabolizador y dependiendo de los alelos presentes en algunos SNPs se puede categorizar al sujeto como metabolizador lento, medio, rápido y ultrarrápido provocando un aumento o disminución en la biodispnibilidad del fármaco, teniendo bajo efecto terapéutico o efectos secundarios graves. CYP2B6 es una proteína se localiza en el retículo endoplasmático y es conocido par metabolizar algunos xenobióticos. Es activado por CAR, miembro del receptor nuclear, es un regulador clave en el metabolismo de xenobióticos y endobióticos. La cascada de señalización para CAR comienza con la entrada de los ligandos al citoplasma, que se une, a al complejo CAR, CBRR y HSP90. En conjunto migran al núcleo celular que entra en contacto con RXR, formando un herero dímero. Este heterodimero se une a un complejo de anclaje para comenzar la traducción de RNA para la producción de proteínas. El estudio y compresión de estas vías de señalización puede ayudarnos a comprender mejor los blancos terapéuticos así como las posibles interacciones con otros xenobióticos que pudieran afectar su actividad. Palabras clave: CYP2B6, CAR, vía de señalización.

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15. Vía de señalización y marcaje para la detección de modificadores en la síntesis de CYP2D6 Vázquez-Maya, Luis Emilio.1 1 Centro

de Investigación Biomédica, Facultad de Medicina, Campus Torreón. Universidad Autónoma de Coahuila

Resumen CYP2D6 es uno de los genes más importantes en la farmacogenética porque metaboliza aproximadamente el 25% de los fármacos recetados sintetizados por el gen del mismo nombre (Buermans, H. et al, 2017). La biotransformación de los xenobióticos depende en gran medida de la actividad catalítica de la enzima, que influyen en el tiempo de acción de un compuesto y, en consecuencia, en el momento de la respuesta clínica (Murrelle, L, 2000). Las reacciones son cuantificables en suero y pueden arrojar el tipo de metabolismo que tiene el individuo de acuerdo a su concentración de metabolito, basado en lo que se denomina como metabolizador normal, extenso, pobre y ultra rápido. Un cambio en algún nivel que provoque una alteración en CYP2D6 influiría si se cierra la terapia clínica es o no es eficaz, evitando así envenenamiento moderado a grave, fracaso en terapias a corto y largo plazo, la pérdida económica e incluso la muerte (Ozdemir, V, 1998). Objetivo: El estudio cuidadoso de la vía de señalización de AHR permite que el proceso sea conocido por las diferentes enzimas y proteínas implicadas en la síntesis de proteínas que formarán CYP2D6. Encontrar los múltiples cambios y alteraciones que conducirían a una mala calidad o proteína no funcional. Esto tendría implicaciones para la conformación del complejo formado para la biotransformación de los xenobióticos Metodología: Se ha hecho una revisión bibliográfica sobre las vías principales implicadas en la síntesis del gen de CYP2D6, siendo la más cercana a la vía de señalización de AHR. A partir de ello se estudiaron los principales elementos asociados y en los que una modificación tendría un cambio en el resultado del producto, la proteína CYP2D6. Resultados: AHR (Aryl Hydrocarbon Receptor) es un miembro de la base Helix-loop- hélice PerARNT-Sim (bHLH-PAS), la familia de los reguladores transcripcionales que controlan una variedad de metabolismo xenobiótico de desarrollo. Los ligandos pueden ser diversos compuestos incluyen productos naturales pero el más importante en este caso de estudio es el ligando xenobiótico. AHR puede afectar a la señalización celular a través de interacciones con diversas proteínas reguladoras y de señalización, incluyendo los socios de heterodimerización de PAS ARNT (translocador nuclear de receptor de


hidrocarburo de arilo), chaperona y proteínas similares a inmunofilina (por ejemplo HSP90 (Heat Shock Protein 90), AIP (Aryl Hydrocarbon Receptor- Protein Kinase-C), y coactivadores (por ejemplo, SRC1 (receptor de esteroides Coactivator-1), RIP140, CBP (Protein Kinase-C), proteína cinasa y fosfatasas (por ejemplo, tirosina quinasas, CK2 (CREB-Binding Protein) / p300). Además, la AHR es también conocida por interactuar con vías de señalización que están mediadas por ESR (receptor de estrógeno) y otros receptores hormonales, hipoxia, NF-KappaB (Factor Nuclear-Kappa-B) y proteína Rb (Retinoblastoma). Conclusión: El estudio de la vía de síntesis más próxima a CYP2D6 permite conocer el panorama completo y todas las intervenciones que se tienen para lograr la proteína funcional. El cambio o alteración en cualquier proceso incluiría un producto que conduciría a una terapéutica no adecuada. Palabras clave: CYP2D6, AHR, proteína.


Laboratorio de Farmacología Facultad de Medicina Edición 2018©

2018

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