Nombre del estudiante: David Angel Ortega. PT. MsC.
Instituto de Estudios Superiores de Ingeniería Educativa
Doctorado en: CIENCIAS DE LA INVESTIGACIÓN DE LA ACTIVIDAD FÍSICA Y DEL DEPORTE
Asignatura: Genéticas y Deporte
Nombre del profesor: DR. JAVIER EDUARDO ROJAS FIGUEROA MD. ETFRI. MSc. PhD.
El ejercicio exhaustivo suprime el ritmo circadiano REV-ERB-α y cambia la vía de la kinurenina a un perfil neurotóxico en ratones
Aunque el ejercicio regular de intensidad moderada proporciona beneficios no farmacológicos para el manejo de varias enfermedades, el ejercicio exhaustivo prolongado (EEP) está asociado con varias maladaptaciones periféricas y centrales, lo que sugiere una posible desregulación molecular que contribuye a la disminución del rendimiento inducida por el EEP.
En particular, el EEP no es exclusivo de los atletas de élite, también ocurre en la población general, manifestando a menudo como una adicción conductual asociada con trastornos cognitivos y metabólicos. Aunque los mecanismos moleculares subyacentes al deterioro metabólico crónico inducido por EEP aún no se comprenden completamente, Woldt et al. (2013) demostraron que la eliminación global (KO) de REV-ERB-α, codificada por la subfamilia de receptores nucleares 1, grupo D, gen miembro 1 (Nr1d1), reduce la capacidad de ejercicio y el consumo máximo de oxígeno (VO2max) en ratones.
Un efecto destacado de el EEP es la inflamación crónica de bajo grado, a menudo caracterizada por niveles elevados de interleucina-6 (IL-6) en varios tejidos. La IL-6 y otras citocinas proinflamatorias activan la indoleamina 2,3-dioxigenasa 1 (IDO1), mientras que las señales relacionadas con el estrés pueden activar la triptófano dioxigenasa 2 (TDO2), promoviendo la degradación del triptófano (TRP) a través de la vía de la kinurenina (KYN).
Esto conduce a la producción de LKYN, que puede convertirse en ácido KYN (KYNA) por KYN aminotransferasas (KAT) o en 3hidroxi-KYN (3-HK) por KYN 3monooxigenasa (KMO). 3-HK puede metabolizarse aún más en ácido picolínico (PIC) o ácido quinolínico (QUIN), este último de los cuales se convierte en nicotinamida (NAM), un precursor esencial de NAD.
La inflamación sesga esta vía hacia la rama KMO, generando metabolitos neuroactivos que contribuyen a la neuroinflamación y la neurodegeneración. Varias regiones del SNC pueden verse afectadas por estas moléculas neuroactivas; sin embargo, el hipocampo parece ser el más influenciado en el contexto del ejercicio físico. El deterioro inducido por la inflamación de la neurogénesis del hipocampo puede contribuir a los trastornos cognitivos y conductuales.
Se ha demostrado que los genes del reloj circadiano regulan las enzimas de la vía KYN y que la respuesta proinflamatoria inducida por el lipopolisacárido (LPS) interrumpe la expresión circadiana de las enzimas Nr1d1 y KYN en la glándula pineal, el corazón y el hígado de las ratas. REV-ERB-α regula la autofagia en el músculo esquelético y modula selectivamente las citocinas proinflamatorias en los macrófagos de ratones.
Estos hallazgos sugieren que el EEP puede suprimir Nr1d1, desplazando la actividad de la vía KYN hacia un perfil neurotóxico y vinculándolo a una inflamación de bajo grado. El análisis utilizando la base de datos MetaMEx confirmó que el ejercicio agudo reduce la expresión de NR1D1 en el músculo esquelético humano dentro de 2 a 6 h, destacando cambios circadianos significativos que pueden influir en las adaptaciones musculares
Por lo tanto, después de un EEP agudo y crónico, realizamos análisis del curso de tiempo del ARNm de la vía REV-ERB-α y KYN y los niveles de proteínas en el músculo esquelético y el hipocampo. Los metabolitos de KYN también se evaluaron en estos tejidos y suero. Después de un protocolo de sobreentrenamiento (OT) de 8 semanas, identificamos fuertes correlaciones entre
REV-ERB-α y KMO, lo que provocó experimentos in vitro para evaluar las respuestas de la enzima de la vía KYN a REV-ERB-α KO, sobreexpresión y modulación farmacológica.