Separata Poster Febrero 2021

Infecciones del tracto urinario inferior recurrentes en la menopausia.

Impacto del tratamiento local de la atrofia para su prevención

Dra. Montserrat Espuña Pons Consultora senior ICGON. Hospital Clínic.

Universitat de Barcelona

Introducción.

Definiciones

Las infecciones del tracto urinario inferior (ITU) suponen una de las principales causas de infección bacteriana a lo largo de la vida de las mujeres (1). Las ITU tienen un impacto negativo en la calidad de vida de las mujeres que las padecen, y suponen una importante demanda de atención al sistema sanitario y un alto coste. Dado que el tratamiento antibiótico es la principal forma de tratar las ITU, al impacto antes referido se le añaden los efectos adversos del tratamiento y el creciente problema que supone la resistencia a los antibióticos. En este contexto, la investigación de nuevas terapias y las estrategias de prevención son claves para controlar este problema de salud.

La mayoría de las ITU en la mujer son infecciones no complicadas, definidas como: «cistitis en una mujer que no está embarazada, no está inmunodeprimida, no presenta anomalías anatómicas ni funcionales del tracto urogenital y no tiene signos de invasión tisular e infección sistémica». La diferenciación entre UTI complicadas y no complicadas tiene implicaciones para el tratamiento, dado que las complicaciones y el fracaso del tratamiento aumenta para las pacientes con ITU complicada.

Las ITU recurrentes (ITUr) afectan a un número elevado de mujeres, con un gran impacto en su calidad de vida. Se considera que una mujer tiene ITUr cuando presenta tres o más episodios sintomáticos de UTI en 12 meses o dos episodios en 6 meses. Las ITUr ocurren con mayor frecuencia después de la menopausia. En este texto nos referiremos a las ITUr, centradas fundamentalmente en la etapa pre y posmenopáusica de la mujer.

Algunos datos sobre la epidemiología y fisiopatología de ITU en mujeres menopáusicas

Se estima que un 60% de las mujeres tendrán al menos un episodio de cistitis sintomática a lo largo de su vida (2). El 20-40% de las mujeres que han tenido un episodio previo de cistitis es probable que tengan otro en algún momento y el 25-50% de estas tendrán IUTIr (3,4).

A nivel poblacional, en un estudio hecho en Canadá se estima una incidencia anual de ITU en mujeres del grupo de 20 a 79 años del 3% al 5%, en las del grupo de 80 a 89 años del 12% y en el 2% de este grupo de edad tuvieron al menos 6 infecciones urinarias en 2 años (5). En un estudio en la población americana se encontró una tasa general de casos incidentes de ITUr de 102 por cada 100.000 mujeres por año, con las tasas más altas en mujeres de 18 a 34 años y de 55 a 66 años (6).

La mayor prevalencia de ITU en mujeres menopáusicas queda muy bien reflejada en los resultados de un estudio epidemiológico recientemente presentado en el 19.º Congreso anual de la International Society of Gynecological Endocrinology (ISGE-2020) (7). Uno de los objetivos principales de este estudio era cómo evaluar la prevalencia de las ITU en mujeres recién diagnosticadas de síndrome genitourinario de la menopausia (SGM) y compararla con la prevalencia en mujeres sin SGM. Se trata de un estudio de casos y controles, de una cohorte apareada procedente de una gran base de datos de mujeres que habían sido atendidas en una consulta médica en 2015-2019. Se compararon 413.207 mujeres diagnosticadas de SGM con la cohorte de 413.207 mujeres no diagnosticadas de SGM, apareadas por: mismo año natural de la consulta, edad, diabetes y región de residencia. La prevalencia total de ITU en las mujeres diagnosticadas de SGM fue del 22,5% en comparación con el 7,5% en las controles (n = 413.207). El riesgo relativo (RR) de ITU fue tres veces mayor (riesgo relativo [RR], 3,0; intervalo de confianza [IC] del 95%, 2,97-3,04) en las mujeres diagnosticadas de SGM que en las del grupo control. La metodología y los resultados detallados de este estudio están disponibles al final de esta monografía (Figura 1-Póster).

Los factores de riesgo para las ITUr que han sido identificados en estudios epidemiológicos son: antecedentes personales de ITU antes de los 15 años, antecedentes maternos de ITU y factores relacionados con la actividad sexual (nueva pareja sexual, frecuencia de las relaciones sexuales y el uso de espermicidas). Algunos estudios encuentran una asociación entre el residuo posmiccional de más de 50 ml y las ITUr. En las mujeres posmenopáusicas, la atrofia vulvovaginal, la diabetes insulinodependiente y la incontinencia urinaria se asocian de forma independiente a las ITUr (8).

La fisiopatología de las ITUr se relaciona con el reservorio de potenciales uropatógenos presentes en el intestino que colonizan la vagina con bacterias entéricas, aumentando el riesgo de ITU en la mujer de cualquier edad. La patogenia de las ITUr en mujeres menopáusicas está en parte relacionada con los cambios en la vagina asociados al hipoestrogenismo.

Infecciones del tracto urinario inferior recurrentes en la menopausia.

Impacto del tratamiento local de la atrofia para su prevención

Los niveles más bajos de estrógenos sistémicos y locales elevan el pH vaginal y disminuyen la flora vaginal dominante de lactobacilos, típica de las mujeres premenopáusicas. Estos factores aumentan la presencia bacterias con capacidad uropatógena (Escherichia coli y Enterococcus) en la vagina. Además de estos cambios en la microbiota vaginal, hay factores del huésped que tienen un papel importante, como son la anatomía genital, la actividad sexual, el estado hormonal y también actualmente sabemos que hay factores genéticos que es muy probable que modulen la susceptibilidad a las ITUr (9).

Diagnóstico del episodio agudo de ITU en las mujeres con ITUr

El diagnóstico de un episodio agudo de ITU en mujeres posmenopáusicas con ITUr se ha de basar en la evaluación conjunta del análisis de orina, los síntomas y la exploración física. La exploración física, con una evaluación detallada de la anatomía pélvica para descartar defectos anatómicos y/o funcionales, es recomendable en la evaluación inicial de las mujeres que consultan por ITUr, pero en los episodios agudos de una mujer en seguimiento por ITUr no siempre es necesaria. Aunque ni la cistoscopia ni la evaluación de vías urinarias superiores con técnicas de imagen no se consideran necesarias en la evaluación inicial de una mujer que consulta por ITUr, en pacientes con ITUr muy persistentes o con reinfecciones muy frecuentes, que no se controlan con las medidas preventivas, se recomienda el seguimiento con parámetros bioquímicos (urea, creatinina), cribado para hematuria y cistoscopia para descartar patología orgánica y ecografía renovesical para descartar anomalías morfológicas del tracto urinario (10).

La atención médica a las mujeres con ITUr cuando consultan por un episodio agudo supone, en primer lugar, la evaluación detallada de los síntomas, que es fundamental para el diagnóstico, y la indicación del tratamiento. En las mujeres posmenopáusicas, a medida que avanza la edad, los síntomas asociados con una UTI pueden ser menos claros. La disuria aguda sigue siendo un síntoma fiable, que puede asociarse al aumento de frecuencia miccional o urgencia de aparición reciente. En mujeres con incontinencia urinaria (IU), un episodio agudo de ITU puede manifestarse por un empeoramiento de la gravedad de la IU. Los síntomas menos habituales como el olor o el aspecto de la orina pueden ser un motivo de consulta en las mujeres con ITUr (11). En segundo lugar, hay que cursar con el menor retraso posible un urocultivo con antibiograma (recomendación moderada; nivel de evidencia: grado C) (10). Un aspecto importante en el manejo clínico de estas mujeres es que, aunque se recomienda un cultivo de orina para todas pacientes con ITUr, es aconsejable siempre que sea posible, posponer la terapia con antibióticos hasta que los resultados del antibiograma estén disponibles, aunque no debe ser una recomendación general, ya que las mujeres con ITUr muy sintomáticas en el episodio agudo deben ser tratadas lo antes posible. El médico responsable de la paciente con ITUr puede prescribirle un tratamiento antibiótico para que, en el caso de presentar un episodio agudo, lo inicie por su cuenta una vez haya cursado el urocultivo y en espera del resultado (recomendación moderada; nivel de evidencia: grado C) (10).

El urocultivo estándar, junto con el sedimento de orina, es el criterio generalmente aceptado para confirmar la sospecha de ITU. Si el informe del resultado indica que no es valorable por posible contaminación, se ha de repetir. Un cultivo positivo se caracteriza típicamente por bacteriuria de al menos 105 unidades formadoras de colonias (UFC)/ml, aunque de acuerdo con las guías clínicas de asociaciones médicas especializadas, un recuento de 103 UFC/ml en pacientes sintomáticos es suficiente para el diagnóstico (10).

Tratamiento y profilaxis antibiótica de la ITUr en la mujer menopáusica

Tanto la guía AUA/CUA/SUFU (American Urological Association/Canadian Urological Association/Society of Urodynamics, Female Pelvic Medicine & Urogenital Reconstruction) como la European Association of Urology (EAU) recomiendan nitrofurantoína y fosfomicina trometamol como antibióticos de primera línea para el tratamiento del episodio de ITU sintomática (recomendación fuerte; nivel de evidencia: grado B). Algunas guías también incluyen cotrimoxazol entre los antibióticos de primera línea, pero con el condicionante de las resistencias locales, aunque no queda claro si esto se refiere al antibiograma de la paciente individual o al patrón de resistencia local. El tratamiento antibiótico en las pacientes con ITUr que presentan episodios de cistitis aguda debe ser de corta duración, generalmente no más de 7 días (recomendación moderada; nivel de evidencia: grado B) (10).

Después de la terapia antimicrobiana, si persisten los síntomas se ha de repetir el urocultivo para poder guiar un nuevo tratamiento, pero si la paciente está asintomática no es preciso repetirlo. El paso siguiente es establecer, o continuar, el plan de profilaxis para prevenir nuevos episodios agudos de ITU y programar una reevaluación de la paciente en 3-6 meses.

El plan de profilaxis se ha de definir después de informar y discutir con la paciente sobre los riesgos y beneficios de las distintas medidas de profilaxis. La profilaxis se puede basar en medidas de modificación de hábitos y en tratamientos farmacológicos (no antibióticos y antibióticos). La profilaxis con antibióticos debe ser el último recurso después de que la modificación de los hábitos y la profilaxis no antibiótica (arándanos, D-manosa) no haya dado sus resultados. Se recomienda una pauta prolongada con antibióticos a baja dosis, con los antimicrobianos antes mencionados para el tratamiento, o con cefalexina (recomendación moderada; nivel de evidencia: grado B).

En el plan de profilaxis en las mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas con ITUr, si no existe contraindicación, se recomienda el tratamiento de la atrofia vulvovaginal con preparados hormonales vaginales (recomendación moderada; nivel de evidencia: grado B).

Prevención de las ITU con el tratamiento de la atrofia vulvovaginal con estrógenos vaginales

El hipoestrogenismo de la menopausia genera un aumento en el pH vaginal y una alteración en la microbiota vaginal caracterizada por la disminución o ausencia de lactobacilos y una alta diversidad microbiana. Tras varios estudios no controlados con resultados prometedores de los estrógenos en la prevención de las ITUr, Raz y cols. (12) publicaron el primer estudio aleatorizado, doble ciego, comparando el efecto sobre las ITUr del tratamiento tópico con estriol vaginal frente a placebo. La incidencia de ITU en el grupo tratado con estriol se redujo a 0,5 episodios por año, mientras fue de 5,9 episodios por año en el grupo de mujeres que recibieron placebo. Además, tras 1 mes de tratamiento con estrógenos locales, Lactobacillus aparecieron en el 60% de las mujeres tratadas con estriol vaginal y en ninguna del grupo placebo. Esto permitió el descenso del pH vaginal de 5,5 ± 0,7 antes del tratamiento a 3,6 ± 1,0 después del tratamiento. Una revisión sistemática publicada en 2021, en la que se incluyen el estudio de Raz y cuatro ensayos clínicos posteriores, concluye que en las mujeres posmenopáusicas con ITUr todos los preparados de estrógenos vaginales analizados comparados con el placebo reducen de forma significativa el número de episodios de ITU y también disminuyen en relación con el número de episodios de ITU antes de iniciar el ensayo clínico (RR, 0,42; IC del 95%, 0,30-0,59). Este efecto no ha podido ser demostrado con el tratamiento estrogénico por vía sistémica (13).

En resumen, podemos afirmar que el tratamiento de la atrofia vulvovaginal/síndrome genitourinario de la menopausia puede revertir los efectos del hipoestrogenismo, con la disminución del pH vaginal y una recuperación de la microbiota vaginal con aumento de lactobacilos y disminución de la diversidad microbiana.

Prevención de la ITU con el tratamiento de la AVV con prasterona vaginal

Prasterona es una deshidroepiandrosterona (DHEA) sintética biológicamente y bioquímicamente idéntica a la DHEA endógena (14). La DHEA es un precursor de los andrógenos y los estrógenos. El efecto terapéutico de la DHEA aplicada por vía vaginal para el tratamiento de mujeres con atrofia vulvovaginal sintomática se fundamenta en el hecho de que la DHEA es la única fuente de estrógenos y andrógenos en las mujeres menopáusicas y que, dado el efecto intracrino de la molécula, sus efectos son solo locales. La eficacia de la DHEA en el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con síntomas de vulvovaginitis atrófica (VVA) ha sido analizada en 5 ensayos clínicos y un análisis combinando 3 de estos ensayos clínicos independientes. Los tres estudios se hicieron con intención de tratar y tenían como objetivo el alivio de los síntomas de VVA (fundamentalmente sequedad vaginal y dolor) y la mejora de los parámetros analíticos (disminución del porcentaje de células parabasales, aumento porcentaje de células superficiales y reducción de pH vaginal). Estos objetivos se consiguieron con un tratamiento vaginal de 12 semanas de duración y con una dosis del 0,5% de DHEA que corresponden a 6,5 mg de prasterona. En función de este mecanismo de acción, el tratamiento en la posmenopausia con óvulos vaginales de DHEA (prasterona) supone una mejoría de los síntomas asociados a la atrofia vulvovaginal, sin que se observen efectos endometriales ni se detecte en sangre un aumento de los niveles de estrógenos o andrógenos o sus metabolitos (15).

Infecciones del tracto urinario inferior recurrentes en la menopausia.

Impacto del tratamiento local de la atrofia para su prevención

El segundo objetivo del estudio epidemiológico antes referido, presentado en el 19.º Congreso anual de la International Society of Gynecological Endocrinology (ISGE-2020), fue analizar el efecto de prasterona vaginal en la prevalencia de los nuevos episodios de ITU en comparación con la prevalencia en mujeres menopáusicas no tratadas. Para garantizar un perfil equilibrado de riesgo de IU en los distintos grupos de tratamiento, se emparejó a las mujeres tratadas con prasterona con las no tratadas en función del número de nuevos episodios de IU el año previo a la fecha índice, además de la edad, el antecedente de diabetes y la región. Se excluyeron las mujeres tratadas con estrógenos vaginales u ospemifeno. Los resultados muestran cómo las mujeres con SGM no tratado (n = 5.813) tuvieron mayor frecuencia de episodios de ITU en los 12 meses siguientes al primer diagnóstico de SGM (p < 0,05) en relación con la situación basal. Las mujeres con SGM no tratado (N = 5.813) tuvieron mayor frecuencia de episodios de ITU en los 12 meses posteriores al primer diagnóstico de SGM observado (p < 0,05) en relación con su línea de base. En comparación con las mujeres con SGM sin tratar, las tratadas con prasterona tuvieron una prevalencia de IU significativamente menor dentro de los 12 meses posteriores al primer surtido de la receta (RR, 0,62; IC del 95%, 0,56-0,68, p < 0,05). No tratar el SGM diagnosticado incrementó en un 61% la probabilidad de tener al menos un episodio de IU el año siguiente (7). Los resultados detallados se pueden ver al final de esta monografía (Figura 1-Póster).

Direcciones futuras sobre la prevención de las ITUr

Estamos viviendo la rápida expansión de bacterias resistentes a múltiples fármacos, lo que presagia implicaciones graves de la eventual ineficacia de muchos de nuestros agentes antimicrobianos de amplio espectro. En este contexto debemos ampliar nuestra perspectiva de la ITUr para incluir la prevención como fundamental, poder realizar ensayos controlados aleatorios para las terapias de prevención sin antibióticos, vacunas para patógenos urinarios, sustancias para prevenir la adhesión bacteriana al urotelio y, sin lugar a dudas, potenciar los estudios para investigar si, de manera similar a la respuesta de la vagina al estrógeno vaginal, la vejiga desarrolla una comunidad microbiana más favorable (lactobacilo dominante) que sea más capaz de defenderse de las IU. Dados los importantes efectos sobre el tracto urinario inferior del tratamiento hormonal vaginal tópico y la relación entre la urobioma y las ITUr, son necesarios más estudios para optimizar el potencial terapéutico del tratamiento hormonal en las mujeres posmenopáusicas con ITUr.

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