Vivere bene con la talassemia

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In Italia vivono circa 6.000 talassemici. Persone che hanno diversi problemi di salute in comune, ma che vivono la malattia in maniera differente tra loro. Infatti, essendo le talassemie diverse per tipo, gravità, esigenze terapeutiche, sensibilità ai ferrochelanti, ogni paziente ha il diritto di conoscere cosa è più importante nella sua specifica situazione e imparare a gestire nel quotidiano i piccoli e grandi problemi di ogni giorno.

Infatti è stato dimostrato già da anni che la buona ‘compliance’ al trattamento, ossia la precisione con cui ogni persona applica il proprio piano di terapia, è la via più importante per migliorare le proprie condizioni cliniche ed avvicinarsi sempre più al traguardo della guarigione!

Questo traguardo, da sempre ritenuto possibile dalla Fondazione Giambrone, che appunto si chiama Fondazione per la guarigione dalla talassemia, oggi è sempre più vicino.

Dopo le guarigioni ottenute con l’utilizzo del trapianto di midollo o di cellule placentari, oggi si guarda con sempre più speranza alla terapia genica che potrà essere usata anche laddove il trapianto non è applicabile o consigliabile.

Nel frattempo che fare? È necessario mantenere l’organismo nelle migliori condizioni possibili evitando le complicanze e la progressione della malattia, utilizzando al meglio tutte le terapie disponibili a seconda delle proprie personali esigenze seguendo il criterio di personalizzare la terapia perché risulti ottimale.

Raggiungere questi obiettivi è compito del medico e della struttura sanitaria così come del paziente. Continuità della cura, patto terapeutico, ‘empowerment’, ossia capacità di influenzare le decisioni mediche da parte del paziente, sono tappe fondamentali di questo percorso. Esse si basano sulla conoscenza, sulla trasparenza delle informazioni, sulla disponibilità di strumenti per accedere in maniera critica e scientificamente corretta ai risultati della ricerca.

A questi risultati contribuisce anche il progetto DEEP, il quale è finalizzato a rendere accessibile per tutti i bambini una nuova formulazione di deferiprone (Ferriprox®) in sciroppo.

Obiettivi e metodologia Il progetto informativo, sviluppato dalla Fondazione per la Ricerca Farmacologica Gianni Benzi Onlus, si pone l’obiettivo di favorire la diretta conoscenza da parte del paziente dei numerosi problemi connessi alla cura della malattia. Esso non si propone di dare informazioni di tipo generale già disponibili in altre pubblicazioni e fonti (incluso il web), ma di entrare nel concreto, fornendo risposte ai quesiti che più comunemente i pazienti si pongono. Le risposte che forniremo ai quesiti cercheranno di eliminare pregiudizi e luoghi comuni sulla malattia e di essere sempre fondate su evidenze scientifiche riconosciute e controllabili.

Ci auguriamo che questo progetto possa contribuire a fare in modo che ogni talassemico: - possa conoscere più a fondo gli aspetti che maggiormente lo riguardano - impari come e dove poter trovare risposte ai propri dubbi - si eserciti a diventare un interlocutore consapevole ed informato per i propri medici e per i servizi sanitari.

Abbiamo selezionato alcuni quesiti di comune riscontro nella pratica clinica quotidiana; ci siamo consultati con medici, genitori e talassemici ‘esperti’ e abbiamo cercato di dare risposte accurate e al tempo stesso semplici sulla base di quanto ad oggi conosciuto sull’argomento.

È VERO CHE LA DIAGNOSI DI TALASSEMIA È UGUALE PER TUTTI? FALSO. Le talassemie sono molto diverse tra loro sia per il tipo di difetto genetico presente nei globuli rossi sia, e soprattutto, per le manifestazioni cliniche e la gravità delle diverse forme!

Le talassemie sono un gruppo di malattie genetiche ereditarie trasmesse dai genitori ai figli attraverso i geni. Non sono trasmesse attraverso sangue, aria e acqua, contatti fisici o sessuali.

Quando la diagnosi di una forma lieve diventa importante: il caso della delta talassemia La delta-talassemia è una condizione innocua dal punto di vista ematologico, poiché interessa l’emoglobina A2 (l’emoglobina costituita dalle catene delta), che rappresenta solo il 2-3 % dell’emoglobina adulta normale.

Diagnosticare la delta talassemia però è di particolare importanza per il counselling genetico, perché un bambino nato da genitori con delta talassemia ha una possibilità su quattro di aver ereditato e manifestare la talassemia major.

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Nelle talassemie la produzione di emoglobina normale è soppressa, in parte o completamente, a causa di un difetto di sintesi di una o più catene globiniche che rappresentano i componenti dell’emoglobina. Le catene globiniche possono essere di tipo alfa, beta, gamma o delta. Talora il difetto colpisce più catene contemporaneamente come nel caso delle delta-beta talassemie.

Beta-talassemie. Le beta-talassemie sono determinate da alterazioni del gene delle catene beta. Si possono osservare i seguenti casi:

- l’alterazione di entrambe le copie del gene (materna e paterna), con assenza pressoché totale delle catene beta nella talassemia major, o morbo di Cooley, determina una grave anemia dovuta alla distruzione precoce dei globuli rossi nel midollo. Se questa anemia non è curata si osservano modificazioni scheletriche, perché il midollo osseo, nel quale vengono prodotti i globuli rossi, aumenta di volume per cercare di compensare la perdita. I globuli rossi prodotti sono poveri di

emoglobina e vengono presto distrutti causando ingrossamento anche della milza (splenomegalia). Se non viene curata, la talassemia major può portare alla morte anche prima dei 20 anni di età; - mutazioni minori e/o silenti del gene delle catene globiniche beta allo stato omozigote o di doppia eterozigosi, comportano la talassemia intermedia, forma attenuata di talassemia, che si manifesta in modo estremamente variabile. I sintomi più tipici sono anemia, ingrossamento della milza e calcolosi biliare; - l’alterazione di una sola copia del gene (soggetti eterozigoti) delle catene globiniche beta, infine, causa la beta talassemia minor che in genere non provoca alcun sintomo, o sintomi molto lievi (leggera anemia microcitica). Coloro che presentano questo tipo di alterazione sono in genere portatori sani della malattia.

Alfa-talassemie. Le alfa-talassemie sono disordini ereditari caratterizzati da ridotta o soppressa produzione di catene alfaglobiniche. I geni umani alfa-globinici sono quattro. Si possono osservare le seguenti forme: - l’alterazione di tutti e quattro i geni delle catene globiniche alfa determina un quadro gravissimo di idrope fetale, spesso letale per il feto o subito dopo la nascita. Tuttavia, nei neonati che sopravvivono, è possibile intervenire immediatamente con trasfusioni regolari, di modo da consentire una vita simile a quella dei pazienti colpiti da beta-talassemia; - nelle forme cosiddette di malattia da emoglobina H, l’alterazione è a carico di tre geni delle catene globiniche alfa e si determina un’anemia microcitica (scarso contenuto di emoglobina e globuli rossi di dimensioni ridotte) spesso associata a un ingrossamento della milza (splenomegalia). La malattia di solito si manifesta durante l’infanzia o la prima età adulta; - anche nel caso dell’alfa-talassemia se la mutazione coinvolge un solo gene o due soli geni dei quattro geni alfa, si ha una talassemia alfa minor rispettivamente di tipo 2 o di tipo 1, le cosiddette forme silenti, senza alcun sintomo.

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LA TRASFUSIONE DI SANGUE RESTA TUTTORA IL PRIMO RIMEDIO PER LA TALASSEMIA? VERO. La terapia trasfusionale appropriata e la sicurezza ottimale del sangue trasfuso rappresentano gli elementi chiave del protocollo terapeutico nei pazienti talassemici. E’ bene conoscere quando va fatta, con quale frequenza e quantità e quali sono i rischi legati alla trasfusione.

Quando?

La terapia trasfusionale dovrebbe essere iniziata solo quando la diagnosi di talassemia major è stata confermata attraverso test di laboratorio ed esami genetici per identificare la natura della mutazione. L’inizio precoce della terapia trasfusionale ha fatto progressivamente ridurre e talora scomparire quadri clinici del passato caratterizzati da alterazioni facciali, ritardo dell’accrescimento, fratture ossee ed importante attività di ematopoiesi extramidollare (produzione di globuli rossi in sedi diverse dal midollo).

Calcolo della quantità di sangue necessaria per innalzare il livello di emoglobina (Hb)

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Frequenza e Quantità

La quantità di sangue e la frequenza delle trasfusioni dipendono dall’età 2.5 ml x Kg peso x [Hb post e dalla condizione clinica del paziente, (desiderata) - Hb pre (attuale)] nonché dai livelli di emoglobina che si voEmatocrito (%) gliono raggiungere. I regimi trasfusionali ESEMPIO: attualmente in uso sono quelli che prevePeso paziente (Kg)=20; Hb pre (attuale)=9.5 g/dl; Hb post (desidono di mantenere un’emoglobina prederata)= 13.5 g/dl; Ht%=65% trasfusionale compresa tra 9 g/dl e 10,5 g/ Risultato: (50x4)/65%= 308 ml dl ed una post-trasfusionale mai superiore a 14-15 g/dl. Questo regime trasfusionale permette una crescita normale, assicura un’attività fisica normale, sopprime adeguatamente l’attività del midollo osseo e riduce l’accumulo trasfusionale di ferro. Esistono appositi grafici e formule che consentono

ai clinici di calcolare la quantità di sangue da trasfondere: il volume non dovrebbe superare i 10-20 ml/Kg, mentre nei cardiopatici i 5 ml/Kg. Ma quali sono i rischi legati alle trasfusioni?

Le trasfusioni possono portare ad effetti indesiderati che assumono un ruolo importante perché possono cronicizzarsi e innescare alcune delle più gravi ‘complicanze’ della talassemia quali ad esempio la malattia epatica.

Infezioni Le infezioni nei talassemici possono essere causate sia dalle trasfusioni di sangue, sia da alterazioni dei meccanismi di difesa immunitaria provocati dall’ipersplenismo, dall’anemia, dal sovraccarico di ferro e dalla terapia chelante.

Tra le infezioni virali gravi più comuni vi sono l’epatite B, l’epatite C, il Citomegalovirus, il virus dell’immunodeficienza umana (HIV) e il Parvovirus B19 che può causare un ampio spettro di patologie quali il megaloeritema infettivo o quinta malattia nei bambini, crisi aplastiche e miocarditi.

Tra gli agenti batterici si annoverano Yersinia enterocolitica, la cui virulenza è incrementata dal sovraccarico di ferro, così come avviene per altri batteri quali Klebsiella spp, Escherichia coli, Streptoccocus pneumonia, Pseudomonas aeruginosa e Listeria monocytogenes.

Virus dell’Epatite B (HBV): nei pazienti talassemici di molti Paesi in via di sviluppo resta una causa significativa di epatite cronica e di epatocarcinoma (gravi complicanze dell’infezione cronica). La presentazione più comune è l’epatite acuta con un periodo di incubazione di 4-20 settimane. Nei Paesi occidentali, la maggior parte dei pazienti portatori di HBV sono anziani, infettati prima dell’entrata in vigore delle pratiche di vaccinazione e dell’introduzione dei test virologici specifici sui donatori di sangue. Nei Paesi in via di sviluppo, tuttavia, pazienti di tutte le età continuano ad essere infettati dal virus HBV. La terapia per l’epatite B acuta è solo di sup-

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Prevenzione Epatite B I programmi di vaccinazione e lo screening nei donatori di sangue, insieme ad altre misure di salute pubblica hanno portato ad una riduzione significativa dell’infezione nella maggior parte dei Paesi Europei, dell’America del Nord e in altre parti del mondo. Tuttavia l’epatite B resta un grave problema di salute, specialmente nei Paesi in via di sviluppo.

porto, mentre nei pazienti con epatite cronica B candidati ad un trattamento la terapia prevede l’uso di interferone pegilato, nucleosidi e nucleotidi inibitori della transcrittasi inversa (NUC) quali lamivudina, adefovir, entecavir e tenofovir.

Ricordiamo che la trasmissione dell’HBV avviene anche per via verticale (madre-figlio), per cui se la madre è portatrice è necessaria la somministrazione al neonato di vaccino e di immunoglobuline specifiche anti-HBV entro 12 ore dalla nascita, riducendo il rischio di trasmissione dell’infezione di oltre il 90%. La migliore arma di prevenzione nei confronti dell’epatite B è in ogni caso la profilassi vaccinale.

Virus dell’Epatite C (HCV): ad oggi ancora non è stato sviluppato alcun vaccino nei confronti del virus. L’infezione attiva è diagnosticata dalla presenza di HCV-RNA nel sangue e l’infezione da HCV è una delle principali cause di malattia epatica grave. Il decorso clinico è estremamente variabile e i fattori determinanti la gravità, la cronicità della malattia e la risposta al trattamento, includono l’età, lo stato immunitario, la specificità del virus e la co-morbilità.

La terapia standard si basa sull’uso di interferone pegilato e ribavirina (terapia autorizzata anche per uso pediatrico) a cui rispondono circa il 40-80% dei pazienti. Nei pazienti “non responders” le opzioni di trattamento non sono state chiaramente definite e sono considerate tuttora sperimentali.

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Cirrosi: la sua insorgenza nei soggetti affetti da HCV è molto variabile. La cirrosi epatica è suddivisa in tre stadi valutati con lo score Child-Pugh, lo score (o punteggio) più largamente usato per la valutazione della gravità e della prognosi della malattia epatica. Si distinguono:

Score A: assenza di ascite; bilirubina <1,5 mg %; albumina >3,5 g %; grado 0 di encefalopatia.

Score B: ascite trattabile; bilirubina 1,5-2,3 mg %; albumina 2,8-3,5 g %; grado 1-2 di encefalopatia.

Score C: ascite non trattabile; bilirubina >2,3 mg %; albumina <2,8 g %; grado 3-4 di encefalopatia.

Carcinoma epatocellulare (HCC): si può sviluppare nel 1-5% dei soggetti infetti da HCV da almeno 20 anni, ed è più probabile che insorga dopo lo sviluppo della cirrosi, con un incremento del 1-4% ogni anno.

La prevenzione e la diagnosi precoce dell’HCC sono più efficaci dei tentativi di cura, per cui i pazienti con cirrosi devono effettuare dei controlli regolari ogni sei mesi, con ecografia epatica e dosaggio dell’alfa feto proteina (marker di tumore epatico conseguente all’aumentata rigenerazione delle cellule epatiche) per la precoce identificazione del carcinoma.

Come proteggersi?

Al fine di evitare i rischi associati alle trasfusioni di sangue è necessario rivolgersi sempre a centri trasfusionali noti e qualificati ed evitare le trasfusioni di emergenza. Ricordiamo che i centri trasfusionali dotati di tutte le caratteristiche di sicurezza previste dalla legge ormai sono la norma nel nostro Paese, ma alcuni pazienti hanno ricevuto trasfusioni negli anni in cui ancora queste garanzie non esistevano e nel loro caso è necessario un attento monitoraggio di eventuali danni da trasfusione.

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QUELLE INFETTIVE SONO LE PRINCIPALI COMPLICANZE DELLA TERAPIA TRASFUSIONALE? FALSO. L’accumulo di ferro è una delle problematiche maggiori legate alla trasfusione di sangue. Il ferro contenuto nei globuli rossi trasfusi si libera e se non rimosso può danneggiare gravemente organi anche vitali.

Accumulo di ferro In condizioni fisiologiche il ferro introdotto con la trasfusione è ‘mantenuto sicuro’ perché viene legato a molecole come la transferrina, ma in condizioni di sovraccarico di ferro la capacità della transferrina di legare il ferro viene superata e si forma ferro ‘libero’ o ‘non legato’ (NTBI), tossico ed in grado di danneggiare i tessuti organici, in particolare, fegato, milza, miocardio ed organi endocrini, con numerose conseguenze cliniche anche severe, che possono aumentare la morbilità e la mortalità dei pazienti.

La tossicità del ferro non legato è in parte dovuta al fatto che esso facilita la Strutture di natura chimica estreproduzione di radicali liberi che dannegmamente reattive con tendenza giano alcune strutture cellulari (tra cui a danneggiare particolarmente tre componenti della cellula: i lipimitocondri, lisosomi e membrane celluladi, le proteine e gli acidi nucleici. ri). Anche se l’organismo appronta una serie di meccanismi per difendersi contro il danno prodotto dai radicali liberi, in pazienti con ingenti depositi di ferro, questi meccanismi possono non essere in grado di funzionare adeguatamente. In conclusione, poiché nell’uomo non esiste un meccanismo per eliminare il ferro in eccesso, è necessario far ricorso in caso di sovraccarico a sostanze che portino via il ferro, ossia ad una ‘terapia chelante’, che quindi nel talassemico assume un’importanza pari a quella della terapia trasfusionale.

Cosa sono i Radicali liberi?

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IL SOVRACCARICO DI FERRO NELL’ORGANISMO SI VERIFICA SOLO A LIVELLO EPATICO? FALSO. La terapia trasfusionale, la principale causa di sovraccarico di ferro nella talassemia major, comporta un aumento dei depositi di ferro in vari organi e tessuti del corpo.

Tutti gli organi possono essere interessati dall’accumulo di ferro ed un aspetto da considerare è che tale accumulo può distribuirsi nell’organismo a ‘macchia di leopardo’ (in maniera non uniforme), per cui è necessario ricercarlo attentamente con mezzi diagnostici organo-specifici per poterlo controllare.

La gravità del quadro clinico dipenderà dall’entità del sovraccarico di ferro, dalla sua durata e dagli organi colpiti. Gli organi più frequentemente interessati sono il fegato, il cuore e gli organi endocrini.

Sovraccarico di ferro trasfusionale Se non trattato è letale nella seconda decade di vita, generalmente per le complicanze cardiache che ne derivano.

Fegato: il sovraccarico di ferro si manifesta tipicamente con epatomegalia da lieve a moderata. La principale manifestazione clinica dei depositi di ferro in eccesso nel fegato è la fibrosi che può evolvere in cirrosi. Nei pazienti sottoposti a trasfusioni regolari, la fibrosi portale può insorgere entro 2 anni dalla prima trasfusione, mentre la cirrosi epatica può svilupparsi entro i primi 10 anni di vita se l’eccesso di ferro non viene eliminato.

Cuore: l’accumulo di ferro non trattato provoca complicanze che possono incidere sulla sopravvivenza del paziente. La cardiomiopatia da sovraccarico di ferro è caratterizzata da disfunzione diastolica con conservata funzione sistolica nelle fasi più precoci. La deposizione di ferro nel miocardio

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si accompagna all’ipertrofia e dilatazione con fenomeni di degenerazione e più raramente di fibrosi. La malattia sintomatica in genere si sviluppa non prima di 10 anni dall’inizio delle trasfusioni. Nelle fasi più tardive si può instaurare un’insufficienza cardiaca progressiva con grave deficit di funzione sistolica e dilatazione ventricolare. La compromissione cardiaca può essere aggravata da miocarditi intercorrenti e ipertensione polmonare.

Rari casi di lesioni tipiche da pseudoxantoma elastico (PXE) in pazienti talassemici Non sono state evidenziate correlazioni con la gravità del quadro ematologico, i valori di Hb, il numero di trasfusioni, il grado di emosiderosi, la chelazione con deferoxamina. Ancora poco si conosce sulla epidemiologia, sull’eziopatogenesi e sulla storia naturale delle alterazioni da PXE nella talassemia, ma la presenza di queste lesioni induce ad un comportamento di prevenzione verso le complicanze che possono generare. PXE colpisce molti organi e apparati con riscontro di micro-calcificazioni in tutti gli organi.

Organi endocrini: il sovraccarico di ferro nel tempo può condurre ad alterazione della funzionalità endocrina. Le alterazioni più comuni sono:

- Ritardo della crescita, dato dal deficit dell’ormone della crescita (GH), con riduzione o completa assenza di produzione di questo ormone da parte della ghiandola ipofisaria. Il difetto di produzione dell’ormone della crescita determina una bassa statura ed un rallentamento della maturazione ossea. La crescita è normale sino a 9-10 anni, successivamente è possibile osservare un rallentamento della sua velocità. La diagnosi richiede un’attenta valutazione della velocità di crescita staturale espressa in cm/anno per età e sesso e della bassa statura al di sotto del 3° percentile per età e sesso, attraverso una misurazione regolare ed accurata dell’altezza.

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- Ipotiroidismo, diminuita capacità della ghiandola tiroide di produrre la quantità di ormoni tiroidei richiesta dall’organismo. In caso di ipotiroidismo si può determinare un ritardo della crescita, una diminuita attività fisica, pelle secca e in alcuni casi insufficienza cardiaca. Il suo esordio solitamente è nella seconda decade di vita ed è raro nei pazienti ben trattati. L’alterata funzione tiroidea può essere reversibile in

uno stadio precoce attraverso la ferro chelazione e la buona ‘compliance’ al trattamento.

- Ipoparatiroidismo, la ridotta produzione del paratormone, è causa di ipocalcemia e generalmente si manifesta dopo i 16 anni di età.

- Alterata tolleranza glucidica e diabete mellito, comprendono un gruppo di disturbi metabolici accomunati dal fatto di presentare una persistente instabilità del livello glicemico del sangue, passando da condizioni di iperglicemia (eccessiva quantità di glucosio nel sangue), più frequente, a condizioni di ipoglicemia (basso livello di zuccheri nel sangue).

Possono essere la conseguenza della distruzione delle cellule beta pancreatiche secondaria ad accumulo di ferro.

- Ritardo puberale/ipogonadismo, sono tra le più frequenti complicanze secondarie del sovraccarico di ferro. Il ritardo puberale è definito come l’assenza completa dello sviluppo puberale nelle femmine di 13 anni e nei maschi di 14 anni.

L’ipogonadismo è definito nei maschi come assenza di un aumento del volume testicolare e nelle femmine come assenza di sviluppo mammario all’età di 16 anni. Il trattamento dipende dall’età, dalla gravità del sovraccarico di ferro, dal danno dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonade, dalla malattia epatica cronica e dalla presenza di problemi psicologici.

- Osteopenia/osteoporosi, sono malattie metaboliche dello scheletro, caratterizzate da una ridotta massa ossea e da un’alterata microarchitettura scheletrica. La manifestazione più comune è il dolore osseo e al rachide, ma i pazienti possono essere anche asintomatici. La diagnosi è confermata dalla densitometria ossea. Le linee guida generali nel trattamento comprendono la prescrizione di farmaci, il corretto stile di vita, l’esercizio fisico e la dieta.

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È VERO CHE IL MONITORAGGIO DEL FERRO È MOLTO IMPORTANTE? VERO. Un monitoraggio continuo è necessario per valutare in modo accurato il sovraccarico di ferro al fine di istituire regimi di ferro chelazione efficaci e adeguati alle esigenze specifiche del singolo paziente.

L’accurata valutazione del carico di ferro corporeo è necessaria non solo per diagnosticare il sovraccarico di ferro ma anche per gestire efficacemente la terapia. Distinguiamo test sierologici e test strumentali.

Ferritina e accumulo epatico La ferritina sierica ha un andamento parallelo a quello del ferro intra-epatico ed è anche il metodo più comodo e facilmente utilizzabile in campo clinico.

Il più comune test sierologico utilizzato in clinica per seguire l’andamento del ferro nell’organismo è il dosaggio della ferritina che si può definire un test di screening rapido, sufficientemente preciso e non invasivo, per il sovraccarico di ferro.

Accanto a questi indubbi vantaggi va considerato che:

1) il dosaggio della ferritina non è sempre attendibile in quanto i risultati possono essere influenzati da diversi fattori, come le infiammazioni, l’aumento della temperatura corporea e la presenza di alterazioni epatiche; 2) i valori aumentati o diminuiti di ferritina non corrispondono ad analoghi aumenti o diminuzioni del ferro accumulato in tutti i tessuti. Una buona correlazione esiste sicuramente con il ferro epatico ma non con quello cardiaco.

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Tra i test strumentali va segnalata una vasta gamma di test per valutare il carico di ferro e i suoi effetti funzionali. Poiché la maggior parte del ferro in eccesso si deposita nel fegato, le tecniche più diffuse misurano i livelli di ferro epatico (LIC) e

li interpretano come valori accurati della concentrazione in tutto l’organismo. Tra questi: la Biopsia Epatica (metodologia che Risonanza Magnetica nella consiste nel prelievo di un frammentalassemia to di fegato) ha rappresentato fino ad Studi preliminari indicano una anni recenti l’unico metodo considesensibilità e una specificità molto elevata anche per bassi depositi rato attendibile per quantificare il ferro di ferro. intra-epatico e per calcolare la quantità totale di ferro nell’organismo. In anni più recenti la biopsia è stata progressivamente sostituita da metodi non invasivi e maggiormente correlati al deposito di ferro cardiaco, quali la suscettometria biomagnetica epatica per mezzo SQUID e la risonanza magnetica per immagini (RMI). Solo per i pazienti con sovraccarico di ferro diagnosticato o fortemente sospettato la biopsia epatica rimane il test quantitativamente più preciso, sensibile e specifico per misurare la concentrazione di ferro nel fegato. La biopsia epatica oggi si svolge in condizioni tecniche ottimali, ma resta una procedura invasiva e dolorosa non esente da rischi, fortunatamente rari; il Superconducting QUantum Interference Device (SQUID) è uno strumento che misura variazioni molto piccole di flusso magnetico, come quelle provocate dal ferro immagazzinato sotto forma di ferritina nell’organismo, la cui diffusione è stata limitata dagli alti costi e da una imperfetta corrispondenza con i risultati ‘standard’ ottenibili con la biopsia epatica. Inoltre lo SQUID non è applicabile alla misurazione del ferro cardiaco; la Risonanza Magnetica per Immagini (RMI) è una tecnica non invasiva, estremamente sensibile nel valutare la concentrazione e la distribuzione del ferro in tutto l’organismo e, dopo le numerose pubblicazioni che ne confermano la validità e la riproducibilità, sta diventando la tecnica di comune impiego sia per il monitoraggio del ferro epatico sia di quello cardiaco e di altri organi come il pancreas e l’ipofisi.

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È VERO CHE IL MONITORAGGIO DEL FERRO A LIVELLO EPATICO È SUFFICIENTE NELLA GESTIONE DELLA MALATTIA? FALSO. Poiché il ferro può distribuirsi a macchia di leopardo non basta conoscere quanto ferro è presente nel fegato, ma bisogna ricorrere ad un monitoraggio organo-specifico.

Per ottenere un monitoraggio organo-specifico la RMI si sta rivelando un metodo affidabile ed efficace che sta progredendo molto rapidamente.

Per la valutazione della concentrazione di ferro epatico (LIC) attraverso RMI in pediatria RMI, recentemente è stata descritta una E’ un esame utilizzabile anche in ambito pediatrico perché offre metodica detta ‘tecnica Ferriscan’, reil vantaggio dell’alta risoluzione gistrata sia negli USA sia in Europa, che diagnostica e della non invasività ha dimostrato una buona sensibilità e poiché a differenza di altre metodiche radiologiche (TC, radiospecificità misurando concentrazioni di logia convenzionale, medicina LIC di 15 mg/g di tessuto epatico secco. nucleare, ecc) non espone il paziente ai raggi X. Tuttavia, requisiUn particolare vantaggio di questa tecto essenziale per la buona riuscita nica è la possibilità di essere applicata, della RMI è la completa immobilità del paziente e per questo per i dopo una breve formazione, in qualsiasi più piccoli può essere necessario centro che abbia a disposizione un’apl’intervento farmacologico per l’induzione del sonno con monitoparecchiatura di RMI sufficientemente raggio continuo. recente. Anche la valutazione del ferro a livello del miocardio con la RMI è diventata sempre più accessibile attraverso la valutazione del T2*. La sua stima è ottenuta dalle immagini acquisite da una macchina standard di RMI. Il sovraccarico di ferro causa cambiamenti nelle proprietà magnetiche dei tessuti, che riducono i valori di T2*, per cui il valore T2* si riduce nei tessuti quando la concentrazione di ferro aumenta.

La riduzione di T2* del miocardio inferiore a 20 millisecondi (che implica aumento di ferro nel miocardio) è associata ad

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una maggiore riduzione della funzione ventricolare sinistra.

La possibilitĂ di valutare il ferro a livello cardiaco permette un ulteriore modo di stratificare il rischio consentendo nuove opportunitĂ diagnostiche. Tuttavia i fattori che riguardano il rischio di sviluppare insufficienza cardiaca in condizioni di sovraccarico di ferro a livello miocardico sono complessi, e non solo direttamente collegabili alla misurazione del T2*.

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IL FERRO ACCUMULATO NEI TESSUTI PUÒ DIMINUIRE ANCHE DA SOLO NEL TEMPO? FALSO. Per far diminuire il ferro in eccesso è necessario ricorrere alla terapia ferrochelante, i cui obiettivi sono quelli di mantenere livelli di sicurezza del ferro corporeo e protezione costante nell’arco delle 24 ore dagli effetti tossici del ferro.

Come già detto, il corpo umano non ha meccanismi di eliminazione attiva dell’eccesso di ferro, quindi il sovraccaL’obiettivo primario della terapia rico di ferro è un’inevitabile conseguenferrochelante è quello di manteza della terapia trasfusionale cronica. Al nere i livelli di ferro nell’organismo al di sotto della soglia di tossicità. fine di eliminare questo eccesso di ferro La durata della terapia risulta esdall’organismo sono utilizzati farmaci che sere più importante rispetto alla sono in grado di legarsi al metallo presendose, indicando che è essenziale massimizzare la lunghezza dell’ete nell’organismo per formare un ‘chelasposizione alla terapia chelante. to’, con perdita dell’effetto tossico del metallo ed escrezione. Tuttavia solo una piccola parte del ferro accumulato è disponibile per la ferrochelazione per cui la rimozione risulta lenta e scarsa, infatti in un paziente con sovraccarico di ferro sono necessari mesi o anni per ridurre il ferro corporeo a livelli di sicurezza anche con il trattamento più intensivo.

Rimozione del ferro all’organismo: terapia ferrochelante

Nella pratica corrente la ferrochelazione viene intrapresa dopo le prime 10-20 trasfusioni o quando i livelli di ferritina si aggirano attorno a 1000 mg/dl. Durante il trattamento diventa necessario monitorare diversi parametri vitali per valutare l’efficacia del trattamento stesso e l’eventuale insorgenza di effetti avversi. Tra questi assumono maggior importanza la valutazione della ferritina sierica, dei parametri di funzionalità epatica, dei parametri di funzionalità renale, della vista e dell’udito, della crescita e dello sviluppo nei bambini.

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LE TERAPIE CHELANTI SONO TUTTE UGUALI? FALSO. La scelta fra i farmaci, da soli o in combinazione, e le nuove tecniche di monitoraggio del ferro, che permettono di misurare con precisione e in modo non invasivo la quantità di ferro negli organi, fanno si che sia possibile ritagliare terapie su misura per il paziente. La terapia ferrochelante può essere modificata a seconda del tipo e della quantità di ferro accumulato, delle eventuali complicanze e della qualità di vita.

Ad oggi sono disponibili tre farmaci per la ferrochelazione: Deferoxamina (Desferal®) La deferoxamina è un sideroforo (trasportatore di ferro) capace di rimuovere il ferro proveniente dalla ferritina, quello presente nel fegato e in altri organi, compreso il cuore; l’eliminazione avviene tramite le urine e le feci.

Il farmaco deve essere somministrato a dosi adeguate per essere efficace nel controllo del ferro epatico e del ferro corporeo totale.

Come stabilire il dosaggio di deferoxamina I livelli di ferritina possono essere usati per stabilire il dosaggio ideale di deferoxamina per ogni paziente, attraverso l’equazione: ‘Indice Terapeutico’ IT = dose giornaliera media (mg/Kg)/ ferritina sierica Lo scopo della ferro chelazione è mantenere l’indice terapeutico inferiore a 0,025.

Date le grosse dimensioni della molecola il metodo standard raccomandato è l’infusione sottocutanea per 8-12 ore di una soluzione al 10% di deferoxamina, per un minimo di 5 notti a settimana, usando una pompa di infusione. Il processo di chelazione del ferro cessa subito dopo la sospensione dell’infusione del farmaco. Il trattamento con deferoxamina determina, se somministrato regolarmente e in dosi adeguate, un ottimo impatto sulla sopravvivenza e sulle complicanze del sovraccarico di ferro a livello cardiaco e di altri organi. Inoltre la regolare terapia migliora la sopravvivenza dei pazienti e se iniziata prima dei dieci anni riduce l’incidenza dell’ipogonadismo e di altri disturbi endocrini. Il principale svantaggio del trattamento è dato dalla somministrazione parenterale.

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Deferiprone (Ferriprox®) Il deferiprone è il primo ferrochelante orale autorizzato all’uso clinico in grado di chelare sia il ferro legato alla transferrina, alla ferritina e all’emosiderina, sia il ferro libero. Si tratta di una molecola piccola che viene assorbita dopo somministrazione orale Deferiprone (in compresse o sciroppo, da assumersi 3 Dalla sua introduzione nell’uso clivolte al giorno) e che viene rapidamennico è stato dimostrato in svariati studi che l’incidenza delle malatte metabolizzata nel fegato attraverso tie cardiache indotte dal ferro si glucuronidazione di uno dei siti di legaè ridotta progressivamente, con un fattore chiave rappresentato me del ferro. L’eliminazione del ferro ad dall’età di inizio della terapia. opera del farmaco avviene quindi quasi esclusivamente attraverso le urine.

Secondo l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), il deferiprone può essere usato come farmaco di seconda linea, in pazienti che non sono in grado di utilizzare la deferoxamina.

La stessa EMA ha d’altro canto riconosciuto che il deferiprone è più efficace della deferoxamina nell’eliminare il ferro cardiaco e che il suo utilizzo ha ridotto la mortalità per cause cardiache. Questa informazione è stata inserita nei documenti rilasciati dall’EMA e nel foglio illustrativo per renderla disponibile ai pazienti.

L’uso del deferiprone nella pratica clinica è andato consolidandosi nel corso degli anni, confermando un favorevole profilo rischio/beneficio di questo chelante.

Deferasirox (Exjade®)

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Il deferasirox è un chelante del ferro sviluppato per via orale in anni recenti il quale, utilizzato una volta al giorno, assicura una chelazione non inferiore alla deferoxamina. In questo senso rappresenta un’opzione di massimo comfort anche quando la terapia deve essere incominciata precocemente nell’infanzia. La possibilità di personalizzare la terapia per ogni singolo paziente sulla base dell’obiettivo terapeutico da raggiungere e dell’apporto di ferro trasfusionale

è un aspetto innovativo del deferasirox che sta servendo da modello anche per gli altri chelanti.

Trattamento combinato con Deferoxamina e Deferiprone Deferoxamina e deferiprone possono essere utilizzati in un trattamento combinato in caso di severo sovraccarico di ferro o qualora il risultato ottenuto con l’uso di un solo farmaco non sia adeguato per problemi di compliance o a causa di effetti collaterali. Il deferiprone, essendo una molecola ‘piccola’, è in grado di entrare negli organi e trasportare il ferro nel sangue dove viene ceduto alla deferoxamina e successivamente eliminato dall’organismo. Questo processo di trasferimento del ferro tra i due farmaci viene definito ‘effetto navetta/shuttle’.

I due agenti chelanti possono essere somministrati sia in associazione (somministrazione dei due farmaci nello stesso giorno) sia in modalità alternata o sequenziale (somministrazione dei due farmaci in giorni diversi). Usando la terapia associata si hanno 24 ore di esposizione al ferrochelante e quindi il vantaggio teorico è una protezione di 24 ore dagli effetti del ferro labile. Questo tipo di somministrazione d’altro canto può provocare anche un aumento delle reazioni avverse.

L’uso combinato non è al momento previsto dalla scheda tecnica e dal foglio illustrativo dei due farmaci e rappresenta pertanto un uso ‘off-label’ che può essere effettuato solo sotto la diretta responsabilità del medico che lo prescrive.

Ciò dipende dal fatto che, nonostante e soprattutto in Italia questo uso sia piuttosto diffuso, non sono stati svolti i necessari studi registrativi per valutarne sia gli effetti che i rischi. Solo a seguito di tali studi potremo disporre con precisione delle informazioni sulle dosi raccomandate, le modalità di somministrazione e i casi in cui tale uso è da preferire rispetto alla terapia standard.

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È POSSIBILE DEFINIRE IL MIGLIOR CHELANTE? FALSO. Non esiste una definizione di ‘miglior chelante’, ma è possibile conoscere le caratteristiche di ognuno di essi, inclusi gli effetti avversi, per poter discutere col proprio medico qual è la scelta più adeguata.

Deferoxamina Tra gli effetti indesiderati più comuni legati alla somministrazione di deferoxamina si annoverano Deferoxamina e microrganismi le reazioni cutanee locali, tra cui prurito, Tra i batteri che possono virueritema e indurimenti, che possono dilentarsi durante la terapia ricorpendere da inadeguata diluizione del diamo Yersinia enterocolitica, farmaco. L’infusione intradermica del farche possiede un recettore sulla membrana esterna in grado di maco può essere causa di ulcere nel sito legarsi efficacemente alla defedi infusione. Altra importante conseguenroxamina. In tal caso, e in caso di febbre in generale, il trattamento za della somministrazione della deferoxadovrebbe essere sospeso tempomina è la possibilità di infezione da batraneamente. teri che usano i siderofori naturali come fonte di ferro per diventare più virulenti.

In seguito a sovradosaggio in pazienti che non hanno eccessivo deposito di ferro si possono osservare: - Deficit uditivi di tipo neurosensoriale (quelli lievi sono reversibili), tinniti e sordità (di solito permanente), in particolare in bambini con sovraccarico di ferro ridotto. Per questo motivo è consigliabile il monitoraggio audiometrico annuale.

- Disturbi oculari come cecità notturna, alterata visione dei colori, riduzione dei campi visivi, ridotta acuità visiva.

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- Ritardo di crescita il cui fattore di rischio non solo è dato dal sovradosaggio, ma anche dall’età di inizio del trattamento (<3 anni). La velocità di crescita migliora abbassando

il dosaggio di deferoxamina. Lesioni ossee, come rachitismo e genu valgum, possono essere associate ad alterazioni metafisarie, in particolare a livello vertebrale. E’ necessario un monitoraggio periodico per prevenire tali alterazioni, perché irreversibili.

Deferiprone L’evento avverso più temuto è la neutropenia (calo dei globuli bianchi neutrofili sotto la soglia dei 1.500/mm3) che nei casi più gravi può diventare agranulocitosi (diminuzione del numero dei granulociti neutrofili inferiore a 500/mm3), il cui periodo di insorgenza è molto variabile da pochi mesi a nove anni. Durante il trattamento con deferiprone quindi è raccomandato il controllo settimanale della conta dei globuli bianchi soprattutto nei primi mesi di terapia, o più spesso se vi sono segni di infezione, e vanno evitati trattamenti concomitanti che Chelanti orali e nascite possano ridurre il numero di globuli bianNegli ultimi anni si è registrata una chi. Se si verifica una neutropenia grave ripresa nel numero di nascite di bambini talassemici rispetto al il farmaco va sospeso e la riassunzione recente passato. Questo aumendel farmaco è controindicata. to non è dovuto ad un presunto Questa condizione può associarsi a trombocitopenia. Altro effetto collaterale è l’artropatia, la cui incidenza è variabile. I sintomi vanno da una lieve artropatia non progressiva, di solito alle ginocchia, ad una grave artropatia erosiva (più raramente).

In alcuni pazienti è stato osservato deficit di zinco durante la terapia, specialmente nei diabetici.

fallimento delle politiche di prevenzione, ma è stato per lo più legato ad una decisione consapevole dei genitori certi che con la talassemia oggi si possa convivere mantenendo un buono stato di salute ed una buona qualità di vita. Uno dei fattori decisivi per questo mutamento è stato l’avvento dei chelanti orali che hanno aumentato la compliance dei pazienti alla terapia, migliorandone quindi l’efficacia.

Deferasirox Tra gli effetti indesiderati della terapia con deferasirox si annoverano soprattutto aumento della creatinina sierica (36% dei pazienti) con tendenza a normalizzarsi spontaneamente

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senza necessità di riduzione del dosaggio, disturbi gastrointestinali (15% dei pazienti) che possono ridurre la compliance al farmaco ed orticaria (11% dei pazienti).

Il rischio più temuto è però l’insorgenza di tossicità renale che ha indotto sia l’FDA (l’agenzia americana con competenza sui farmaci) sia l’EMA a raccomandare l’esecuzione di specifici controlli urina/sangue soprattutto nel primo mese di terapia e poi ogni mese.

Dopo la commercializzazione sono stati evidenziati casi di insufficienza epatica, riguardanti prevalentemente pazienti con morbilità significative come per esempio cirrosi e casi di leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia o aggravamento di queste citopenie. In pazienti che sviluppano citopenia non attribuibile a nessuna causa, deve essere considerata l’interruzione del trattamento.

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I FERROCHELANTI ORALI OFFRONO VANTAGGI RISPETTO AL DESFERAL? VERO. Soprattutto in termini di compliance e quindi migliorando complessivamente la fiducia del paziente nei confronti della terapia.

I chelanti orali hanno cambiato totalmente la vita dei pazienti talassemici. Come precedentemente detto il primo chelante orale è il deferiprone, in compresse o sciroppo, che va assunto 3 volte al giorno; il secondo è il deferasirox, in soluzione somministrabile una sola volta al giorno. Naturalmente si tratta di farmaci non scevri da possiDesferal si o no? bili effetti collaterali specifici, come già Nonostante i vantaggi dei chevisto, e come tali devono essere attenlanti orali il ‘vecchio’ desferal (per tamente monitorati. La loro introduzione via sottocutanea o endovenosa) attualmente rimane uno dei farnella terapia della talassemia ha favomaci ferro-chelanti più efficaci se rito una certa regolarità nell’assunzioassunto correttamente e costantemente. Pazienti adulti che hanne della terapia di chelazione del ferro no trovato un equilibrio ottimale migliorando sostanzialmente la sopravcon questo farmaco non dovrebvivenza dei pazienti, considerando che bero abbandonarlo. un’inadeguata compliance alla terapia ferrochelante rappresenta uno tra i principali fattori di rischio per una morte precoce. La compliance rappresenta perciò una questione chiave, un fenomeno che non si può trascurare, se ci si pone come obiettivo una gestione efficace della patologia dai punti di vista medico e psicosociale. I chelanti orali sono anche più gestibili quotidianamente dai pazienti, basti pensare alle numerose esigenze legate a spostamenti, attività notturne, ecc.. tutte da organizzare in modo che non interferiscano con una buona terapia di chelazione.

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POSSO ASSUMERE INDIFFERENTEMENTE UNO DEI FERROCHELANTI DISPONIBILI? FALSO. La scelta del ferrochelante dipende da diversi fattori, e tra questi devono essere sempre tenuti in considerazione le eventuali controindicazioni.

La possibilità di poter assumere un ferrochelante piuttosto che un altro, avendo quindi una più ampia scelta, come in realtà avviene per tutti i farmaci, è sicuramente un importante vantaggio per il paziente.

La scelta del chelante peraltro non è casuale ma rappresenta il risultato di L’esperienza del singolo pazienuna decisione medica basata su consite, discussa e approfondita con il derazioni cliniche e scientifiche oltre che medico, può essere di fondamentale importanza per scegliere la sull’approfondita conoscenza del singolo terapia più adeguata, modulanpaziente. Quindi da un lato i criteri princidola sui bisogni e le complicanze pali da considerare per la scelta del ferdel paziente. rochelante sono l’efficacia, la sicurezza a lungo termine e le controindicazioni che possono essere diverse da paziente a paziente, dall’altro la preferenza del singolo paziente insieme alla reale possibilità/ capacità di aderenza al trattamento.

Scelta della terapia

Altro elemento chiave è la quantità da utilizzare per i diversi ferrochelanti. Infatti la conoscenza del calcolo della quantità di ferro introdotto con le emotrasfusioni ha raggiunto livelli elevati di precisione, per cui è possibile oggi stabilire in maniera esatta la quantità di terapia ferrochelante più appropriata in base all’età e all’accumulo di ferro in relazione al singolo chelante.

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Quindi i criteri principali da considerare per la scelta del ferrochelante sono l’efficacia, la sicurezza a lungo termine e le controindicazioni.

POSSO PRENDERE UN DOSAGGIO MAGGIORE SE DIMENTICO DI PRENDERE LA MIA DOSE GIORNALIERA O LA PRENDO IN MANIERA INCOMPLETA? FALSO. Perché si rischierebbe un sovradosaggio. In tal caso è necessario contattare il proprio medico o l’ospedale.

I ferrochelanti sono massimamente efficaci se presi con regolarità senza saltare le dosi prescritte. Infatti la dose giornaliera di deferasirox e le tre dosi giornaliere di deferiprone garantiscono una copertura chelante continua e costante nelle 24 ore.

Sovradosaggio di Desferal Il sovradosaggio è per lo più involontario, e può determinare ipotensione, tachicardia e disturbi gastrointestinali. Non è noto un antidoto specifico. La somministrazione di desferal deve essere interrotta e devono essere intrapresi idonei trattamenti sintomatici.

Deferasirox: se ci si dimentica di prendere il farmaco all’orario previsto, lo si può assumere a qualsiasi altra ora nell’arco della stessa giornata mentre se ci si dimentica di assumere la dose giornaliera per compensare la dimenticanza non si deve assumere una dose doppia del farmaco il giorno seguente.

Deferiprone: se ci si dimentica di assumere il farmaco all’orario previsto, lo si può assumere il prima possibile e quindi proseguire con la dose successiva regolarmente. Se si saltano più dosi, non si deve assumere una dose doppia per compensare la dimenticanza ma si deve proseguire assumendo regolarmente la dose successiva.

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È NECESSARIO INTERROMPERE IN OGNI CASO LA TERAPIA FERROCHELANTE DURANTE LA GRAVIDANZA? FALSO. L’interruzione della terapia ferrochelante dipende dal tipo di farmaco assunto e dalla necessità di rimozione del ferro dai tessuti.

La deferoxamina può essere usata in gravidanza. Deve essere sospesa durante il primo trimestre e può essere utilizzata nel secondo e terzo trimestre nelle pazienti con accumulo di ferro severo o ad alto rischio di complicanze cardiache. È stato dimostrato che non va somministrata durante la gravidanza in pazienti che non hanno accumulo di ferro considerevole e che hanno una funzionalità cardiaca normale prima della gravidanza.

Gravidanza e trasfusione Durante la gravidanza si ha un incremento delle trasfusioni per mantenere la concentrazione di emoglobina pre-trasfusionale intorno a 10 g/dL.

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Il deferiprone e il deferasirox, invece, devono essere interrotti durante la gravidanza e si raccomanda l’uso di contraccettivi durante l’assunzione di questi farmaci.

SE NON ASSUMO ALCUN FERROCHELANTE O INTERROMPO L’ASSUNZIONE POSSONO MANIFESTARSI COMPLICANZE? VERO. Il sovraccarico di ferro secondario alla terapia trasfusionale è uno dei principali fattori coinvolti nell’eziopatogenesi di svariate complicanze nei pazienti talassemici.

I chelanti garantiscono i loro effetti benefici solo se impiegati con continuità, poiché la mancata assunzione o l’interruzione del farmaco causerebbe una mancata rimozione dell’eccesso di ferro dall’organismo con conseguente sviluppo delle complicanze, già descritte precedentemente.

Ricordiamo sempre che la precisione con cui si esegue la terapia (aderenza al trattamento o compliance) è risultata la prima causa di riduzione della mortalità e di tutte le complicanze collegate alla talassemia!

Aderenza al trattamento o Compliance L’aderenza al trattamento rappresenta uno dei principali problemi per medici e pazienti. I fallimenti terapeutici derivano non tanto dalla mancata protezione da parte del farmaco quanto dall’impossibilità del paziente a raggiungere un’adeguata adesione al regime terapeutico. È necessario incoraggiare il paziente ad aderire al trattamento.

La costante assunzione del ferrochelante determina la prognosi della malattia.

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È NECESSARIO UN REGOLARE MONITORAGGIO DELLE COMPLICANZE? VERO. Tutti i pazienti affetti da talassemia dovrebbero sottoporsi con regolarità ad analisi cliniche per valutare lo stato della malattia al fine di prevenire le complicanze da sovraccarico di ferro.

- Epatite da virus dell’epatite C: devono essere sottoposti ad analisi i pazienti con presenza confermata di HCV-RNA, livelli di ALT moderati-elevati e istologia epatica anormale.

- Epatite da virus dell’epatite B: devono essere sottoposti ad analisi i pazienti con presenza confermata di HBV e livelli di transaminasi elevati.

Esenzione dal ticket Secondo la normativa italiana esiste un elenco ben definito (allegato D.M. 279/2001) di malattie rare per le quali il Sistema Sanitario Nazionale riconosce l’esenzione. Per la talassemia gli esami necessari alla diagnosi sono eseguiti gratuitamente e godono di esenzione dal ticket, purché il medico curante esegua una prescrizione sulla quale devono essere scritte le prime tre cifre del codice della malattia, indicate sulla tessera di esenzione.

- Cardiopatie: è importante che i pazienti si sottopongano a un monitoraggio costante anche in assenza di segni clinici, per individuare tempestivamente eventuali alterazioni della funzione cardiaca ed iniziare un’opportuna terapia. I pazienti ben chelati devono affrontare la prima valutazione alla pubertà, seguita da controlli annuali. I pazienti asintomatici con qualche segno di scompenso cardiaco devono effettuare i controlli ogni 3-6 mesi.

- Ritardo della crescita: deve essere valutata in pazienti in cui si riscontra ridotta velocità di crescita.

- Ipotiroidismo: lo studio della funzionalità tiroidea deve essere effettuato annualmente a partire dai 12 anni.

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- Ipoparatiroidismo: le indagini comprendono la calcemia, la fosforemia e il bilancio dei fosfati a partire dai 16 anni di età.

- Alterata tolleranza glucidica e diabete mellito: le analisi devono essere effettuate nei pazienti di etĂ superiore a 11 anni con frequenza semestrale o annuale.

- Ritardo puberale/ipogonadismo: le analisi vanno effettuate su ragazze di etĂ superiore ai 13 anni e ragazzi di etĂ superiore ai 14 anni con assenza/arresto dello sviluppo puberale.

- Osteopenia/osteoporosi: devono essere sottoposti ad analisi i pazienti ipogonadici, diabetici, ipotiroidei, ipoparatiroidei e con sintomatologia dolorosa.

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A VOLTE DEVO ASSUMERE ALTRI FARMACI OLTRE I FERROCHELANTI. SONO VERAMENTE NECESSARI? VERO. In caso di complicanze da sovraccarico di ferro si rende necessaria una strategia terapeutica globale, con un trattamento specifico volto a limitare i danni provocati dall’insorgenza di altre patologie.

Cardiopatie. La terapia fondamentale deve essere la chelazione intensiva per neutralizzare rapidamente la ferro tossicità e rimuovere i depositi di ferro. Negli ultimi anni i pazienti con disfunzione ventricolare moderata vengono trattati con farmaci che migliorano la funzionalità del miocardio, quali gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitori). Altri farmaci che possono essere usati sono: - Digossina. Non deve essere usata nei primi stadi della cardiomiopatia, ma può avere un ruolo specifico nel mantenimento di una frequenza cardiaca soddisfacente nei pazienti con fibrillazione atriale stabile.

- Beta bloccanti. Vanno introdotti con cautela se la malattia cardiaca si è stabilizzata.

Controllo delle complicanze da accumulo di ferro In questi ultimi anni si è assistito a notevoli progressi nel controllo delle complicanze da sovraccarico di ferro nelle sindromi talassemiche grazie anche ad una stretta collaborazione tra i medici delle diverse discipline.

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- Diuretici. Vanno usati con cautela controllando la funzionalità renale.

- Anticoagulanti. Nei pazienti portatori di catetere venoso centrale, o affetti da fibrillazione atriale cronica, per prevenire la complicanza potenzialmente fatale della formazione di un trombo intra-atriale con embolizzazione e sviluppo di ipertensione polmonare.

Ipotiroidismo. Il trattamento dipende dalla gravità della malattia. Nella forma conclamata si usa L-tiroxina, mentre nell’ipotiroidismo preclinico o compensato si intensifica la te-

rapia chelante ed eventualmente si somministrano piccole dosi di L-tiroxina.

Ipoparatiroidismo. La terapia si basa sulla somministrazione di vitamina D o analoghi per via orale. La calcemia deve essere monitorata attentamente, poiché l’ipercalcemia può essere una complicanza comune. Nei pazienti con iperfosforemia persistente può essere considerato l’uso di un chelante del fosforo (senza alluminio). La tetania e l’insufficienza cardiaca dovute ad ipocalcemia grave richiedono la somministrazione endovenosa di calcio e vitamina D per via orale.

Alterata tolleranza glucidica. Può essere migliorata da una dieta con ridotto apporto di carboidrati, dalla riduzione del peso e dalla terapia chelante intensiva. Nei pazienti sintomatici è richiesta la terapia insulinica.

Ritardo della crescita. Oltre ad essere associato al sovraccarico di ferro va ricordato che la deferoxamina è una causa importante di ritardo della crescita. La terapia consta della somministrazione dell’ormone della crescita, integrato da zinco solfato nei pazienti con carenza di zinco.

Ritardo puberale/ipogonadismo. Nelle femmine si consiglia etinil-estradiolo per via orale, mentre nei maschi testosterone-depot per via intramuscolare una volta al mese.

Occorre considerare che anche questi trattamenti hanno molteplici complicanze associate, pertanto ogni paziente deve essere valutato individualmente.

Osteopenia/osteoporosi. Non esistono protocolli ben codificati per il trattamento terapeutico di queste complicanze. Dovranno essere considerati: mantenimento di adeguati livelli di emoglobina (Hb) pre-trasfusionale, l’integrazione di calcio per via orale, la terapia sostitutiva con steroidi sessuali (pazienti con ipogonadismo) e con bifosfonati.

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DISPONIBILITÀ DI FARMACI PER LE COMPLICANZE: CI SONO AGEVOLAZIONI? VERO. Tuttavia non sono definite tutte le prestazioni erogabili in esenzione, perciò ne consegue che i pazienti talassemici non godono della completa copertura della spesa farmaceutica da loro sostenuta nel corso del trattamento.

Nel 1999 il Ministero della Sanità ha incluso le anemie emolitiche ereditarie nell’elenco delle malattie croniche e invalidanti per Per la disponibilità dei farmaci pediatrici abitualmente impiegati le quali sono previste esenzioni dalla partenel trattamento della talassemia cipazione al costo delle spese sanitarie per è stata evidenziata una limitata disponibilità di prodotti medicinali le relative prestazioni (Decreto Ministeriaspecifici per i bambini. Inoltre, cale del 28 maggio 1999 n. 329; successivategorie importanti come quelle rimente aggiornato dal Decreto 21 maggio guardanti gli antitrombotici, il trattamento delle malattie delle ossa 2001 n. 296). Ulteriori modifiche sono state e gli immunostimolanti, risultano apportate dal Decreto 18 maggio 2001 n. assolutamente prive di medicinali per la popolazione pediatrica.

279, secondo il quale alcune delle malattie già esenti ai sensi del regolamento delle Per quanto riguarda la terapia cardiaca e i diuretici sono dispomalattie croniche rientrano nelle malattie nibili per l’età pediatrica rispettirare, tra queste le talassemie, per le quali vamente la digossina e lo spironolattone, mentre per farmaci è prevista una più ampia tutela. Tale Depiù moderni, come l’amiodarone creto prevede l’istituzione di un registro nao gli ACE-inibitori, non è previsto zionale delle malattie rare e regola l’esenl’impiego in pediatria o esso viene espressamente controindicato. zione della partecipazione al costo delle Non va inoltre dimenticato che spese sanitarie disponendo le modalità di anche i prodotti il cui impiego è erogazione e prescrizione delle prestazioni. previsto nei bambini non sempre A causa della varietà e complessità delle coprono tutte le fasce d’età. manifestazioni cliniche di ciascuna malattia il Decreto non definisce puntualmente le prestazioni erogabili in esenzione, ma prevede che siano erogate in esenzione tutte le prestazioni appropriate ed efficaci per il trattamento e il monitoraggio della malattia rara accertata e per la prevenzione degli ulteriori aggravamenti.

Farmaci disponibili per l’età pediatrica

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I medicinali correntemente impiegati nella terapia domiciliare dai pazienti talassemici possono essere classificati in appartenenti a: - Medicinali di Classe A rimborsati dal Sistema Sanitario Nazionale (SSN): si tratta di farmaci per il diabete (insulina, repaglinide, acarbosio), vitamine (calcitriolo, calcifediolo), integratori minerali (calcio carbonato, potassio cloruro), antitrombotici (es. warfarin), farmaci antianemici (es. cianocobalamina), cardiologici (es. digossina, chinidina, propafenone), diuretici (furosemide, spironolattone), sostanze ad azione sul sistema renina-angiotensina (enalapril), ormoni sessuali e modulatori del sistema sessuale (es. testosterone undecanoato, etinilestradiolo, estradiolo), corticosteroidi sistemici (prednisone), farmaci per la terapia tiroidea (levotiroxina sodica), antibatterici per uso sistemico (es. benzatinica), antineoplastici (idrossiurea), antigottosi (es. piperazina).

- Medicinali di Classe A rimborsati dal SSN ma la cui prescrizione è regolata da nota AIFA: si tratta di farmaci per disturbi correlati alla secrezione acida (es. ranitidina), inibitori della pompa, immunostimolanti (interferone) e sostanze per il trattamento delle malattie delle ossa (es. acido clodronico, statine) - Medicinali di Classe C per i quali non è prevista alcuna rimborsabilità da parte del SSN: tra questi vi sono farmaci usati nel diabete (acarbosio), vitamine (es. vit. A, vit. E, vit.

B6, vit. C), integratori minerali (zinco solfato), ormoni sessuali e modulatori del sistema sessuale (levonorgestrel), anestetici (lidocaina+prilocaina).

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È VERO CHE UNO STILE DI VITA CORRETTO PUÒ SVOLGERE UN’AZIONE SINERGICA ALLA TERAPIA? VERO. Oltre alla terapia ferrochelante per il sovraccarico di ferro da dipendenza trasfusionale, i pazienti possono seguire quotidianamente alcune indicazioni per migliorare la loro qualità di vita.

Nutrizione Generalmente non è necessario un regime dietetico particolare, tranne nei casi in cui non vi siano prescrizioni specifiche.

Durante la crescita si raccomanda una Vitamina E normale assunzione energetica con un adeguato contenuto in grassi e zuccheri.

Il suo fabbisogno è elevato nella talassemia, ma l’efficacia e l’inNell’adolescenza e nella vita adulta può nocuità della sua assunzione non essere utile una dieta povera di carboidrati sono state formalmente dimostrate e attualmente non se ne racraffinati per prevenire o ritardare l’insorgencomanda l’uso. za di una ridotta tolleranza al glucosio o il diabete.

L’aumentato assorbimento di ferro gastrointestinale è caratteristico della talassemia, perciò una diminuzione dell’assorbimento di ferro assunto con la dieta attraverso il consumo di alimenti a basso contenuto di ferro, può essere di aiuto nei soggetti talassemici. Il ferro è presente nella maggior parte degli alimenti, tuttavia la dieta può essere modificata assumendo quegli alimenti che ne riducono l’assorbimento rispetto a quelli che l’aumentano: gli alimenti ricchi in calcio, come il latte e i prodotti caseari, sono in grado di diminuire l’assorbimento del ferro, per questo sarebbe preferibile un’assunzione di latte giornaliera, utile anche per la prevenzione contro l’osteoporosi.

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Anche i cereali sono in grado di ridurre l’assorbimento di ferro a livello gastrointestinale e contrastano l’effetto della vitamina C, che invece ne aumenta l’assorbimento.

Cure di supporto La somministrazione di sostanze supplementari deve essere eseguita con particolare attenzione sotto continuo monitoraggio per prevenire gli effetti tossici.

Calcio: nei soggetti talassemici diversi sono i fattori che comportano perdita di calcio, e la somministrazione di supplementi dovrebbe essere fatta solo su precisa indicazione. La vitamina D può essere somministrata per stabilizzare il bilancio del calcio, specialmente se presente ipotiroidismo.

Acido folico: i pazienti con talassemia non trasfusi o a basso regime trasfusionale hanno un consumo di folati aumentato e possono sviluppare un deficit di folati. Se necessario possono essere prescritti supplementi di acido folico (1 mg/die).

Vitamina C: il sovraccarico di ferro provoca una maggiore percentuale di ossidazione della vitamina C causando in alcuni pazienti un suo deficit. La vitamina C aumenta il ferro disponibile per la chelazione aumentando quindi l’efficacia della deferoxamina, ma aumenta anche l’assorbimento gastrointestinale del ferro e quindi la tossicità.

Pertanto il supplemento deve essere assunto solo dai pazienti in trattamento con deferoxamina, qualora necessario. E’ opportuno evitare farmaci, come aspirina o compresse per la gola, così come certi alimenti nutricentrici contenenti vitamina C. Zinco: durante la terapia chelante può instaurarsi un deficit di zinco. I supplementi vanno somministrati sotto stretto monitoraggio clinico e di laboratorio.

Sostanze di abuso Alcool: il suo uso deve essere scoraggiato nei pazienti talassemici poiché potenzia il danno ossidativo del ferro e aggrava gli effetti dei virus dell’epatite sul tessuto epatico. La contemporanea presenza di questi tre fattori aumenta la probabilità di sviluppare cirrosi ed epatocarcinoma. L’eccessivo consumo di alcool

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provoca anche diminuita formazione ossea che rappresenta un fattore di rischio di osteoporosi. Inoltre non è da sottovalutare l’interazione dell’alcool con svariati farmaci.

Fumo: il fumo di sigaretta può avere direttamente un effetto negativo sul rimodellamento osseo che è associato ad osteoporosi e ha numerosi effetti nocivi sulla salute, in generale.

Droghe: in molti Paesi, il loro uso è comune tra gli adolescenti e i giovani adulti, ma per un individuo con malattia cronica possono essere un serio pericolo per una condizione che è già compromessa, sconvolgendo il delicato equilibrio dei fattori che regolano la salute fisica e mentale. Il personale medico deve aiutare il paziente a mantenere questo punto di vista, tenendo in considerazione le sfide che un adolescente si trova ad affrontare durante la crescita. Vi è il rischio, come per ogni adolescente, che l‘assunzione di droghe possa essere un modo per adattarsi ai loro comportamenti.

Per un giovane con una forma di malattia cronica, sentimenti di dipendenza, differenza e ansietà possono “motivare” il paziente a cercare la “normalità” attraverso un comportamento di abuso.

Sport In generale l’attività fisica deve essere sempre incoraggiata e non c’è alcuna ragione per impedire ad un paziente talassemico di impegnarsi in attività fisiche nei limiti di quello che è interessato o capace di fare, a meno che non vi sia una precisa indicazione medica.

Le condizioni che impongono particolare attenzione sono: - splenomegalia (evitare sport con rischio di trauma addominale) - cardiopatia (moderare l’attività fisica)

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- osteoporosi (evitare sport da contatto, che espongono al rischio di fratture).

È VERO CHE È SCONSIGLIABILE PER I PAZIENTI TALASSEMICI AVERE FIGLI? FALSO. I miglioramenti dei protocolli terapeutici nei Paesi industrializzati rende oggi possibile la genitorialità per i pazienti talassemici.

I fattori che hanno rappresentato ostacoli alla genitorialità sono stati, sia nell’uomo sia nella donna, l’assenza o il ritardo dello sviluppo sessuale, vissuto dai pazienti come particolarmente frustante e la possibile Gravidanza e rischi trasmissione di infezioni virali. Ad oggi La gravidanza non altera la storia questi ostacoli risultano ampiamente naturale della talassemia. I rischi superati, ma resta il problema di pianifimaggiori associati alla gravidancare le gravidanze in maniera responsaza di una paziente talassemica sono un aumento delle possibilità bile allo scopo di evitare ogni situazione del ritardo di crescita fetale ed il di rischio. Una stretta collaborazione tra parto pre-termine. l’ematologo e l’ostetrico-ginecologo rappresenta il presupposto per gestire la gravidanza al meglio.

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È POSSIBILE EVITARE LA NASCITA DI FIGLI TALASSEMICI? VERO. Per favorire la prevenzione dovrebbe essere previsto uno screening per la talassemia in ogni programma di prevenzione nazionale a partire dalla pubertà, prima della gravidanza o all’inizio della stessa.

I programmi di prevenzione esistenti in Italia hanno ottenuto grandi risultati già nel passato. Poiché viviamo in un Paese in cui la talassemia è endemica, per essere realmente efficaci tali programmi dovrebbero essere estesi a tutti i giovani, con ampi screening non limitati solo alle coppie a rischio.

Cifre… per avere un’idea Ogni anno in tutto il mondo nascono circa 300.000-500.000 bambini affetti da talassemia, numero ancora troppo elevato. Per cui ancora molto c’è da fare per adeguare le misure di prevenzione, soprattutto nei Paesi in via di sviluppo.

D’altro canto se una coppia, in cui uno o entrambi i genitori sono malati/ portatori di talassemia, decide di avere dei figli deve innanzitutto essere informata del rischio di avere un figlio malato e anche della possibilità di chiedere diagnosi prenatale, elemento importante di prevenzione che consente ai genitori di decidere se continuare la gravidanza o

interromperla.

La diagnosi di talassemia prima della nascita del feto può avvenire attraverso la biopsia dei villi coriali, l’amniocentesi, la cordocentesi o con la tecnica innovativa della celocentesi. La scelta del tipo di esame dipende dal periodo di gravidanza al momento della osservazione e dal risultato di indagini preliminari dei genitori.

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La biopsia dei villi coriali può essere eseguita in un periodo molto precoce di gravidanza, a partire dalla 10a settimana.

Attraverso l’estrazione del DNA dal tessuto placentare del feto è possibile valutare la presenza di mutazioni geniche.

L’amniocentesi è una procedura che si esegue dopo la 15a settimana di gravidanza la quale consente il prelievo di liquido amniotico dalla cavità uterina tramite un sottile ago introdotto attraverso l’addome materno.

La cordocentesi è un prelievo, sotto controllo ecografico, di alcune gocce di sangue cordonale effettuato con un ago molto sottile, che non entra a contatto con il feto. Questo esame si può svolgere dalla 8a alla 22a settimana di gravidanza.

La celocentesi è una tecnica nuova di diagnosi prenatale che ha dimostrato di poter dare risultati certi già dal 2° mese di gravidanza, uno prima della villocentesi, e questo è il principale, ma non l’unico, vantaggio. Il prelievo del liquido dal celoma, che contiene cellule fetali, avviene, infatti, attraverso la vagina, senza dover perforare il sacco amniotico e la placenta, con ridotti rischi di provocare malformazioni al feto.

Celocentesi La precoce diagnosi offerta da questa tecnica consente alle coppie che scelgono l’interruzione di gravidanza di ricorrere all’interruzione volontaria di gravidanza (IVG) e non all’aborto terapeutico, con parziali benefici per la donna sia dal punto di vista fisico che emotivo.

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ESISTONO STUDI CHE CONTEMPLANO LA POSSIBILITÀ DI INTERVENIRE SU UN FETO AFFETTO DA TALASSEMIA? VERO. Vi è una linea di ricerca molto promettente che potrebbe dare una svolta alla terapia prenatale di talassemia.

Il trapianto ‘in utero’ consiste nella correzione in utero della talassemia attraverLa ricerca va ancora potenziata so l’infusione di cellule staminali nel core sostenuta affinché un bambino talassemico che nasce oggi abdone ombelicale. Attualmente vengono bia una possibilità non trascurabiutilizzati diversi protocolli e recenti studi le di poter ricevere una cura dehanno ottenuto l’evidenza di attecchifinitiva entro l’arco della sua vita. mento di cellule staminali paterne in feti affetti da talassemia trapiantati durante il secondo trimestre di gravidanza.

Sosteniamo la ricerca!

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SI PUÒ GUARIRE DALLA TALASSEMIA? VERO. Con il trapianto di cellule staminali midollari effettuato in bambini o pazienti molto giovani, si riesce a raggiungere fino al 90% di guarigione, ed anche i risultati di trapianti non da fratelli o che utilizzano cellule di cordone ombelicale sono incoraggianti. Solo nei pazienti trapiantati in età adulta permane un rischio elevato di ritorno della malattia che compromette il risultato finale.

Il trapianto di midollo osseo nella talassemia dovrebbe essere preso in considerazione per i pazienti in età precoce o prima che si siano sviluppate le complicanze dovute al sovraccarico marziale. Il medico, il paziente e i familiari devono comunque valutare i relativi vantaggi e svantaggi del trapianto e della terapia convenzionale.

La possibilità di eseguire il trapianto di midollo osseo è legata alla disponibilità di un donatore compatibile familiare o non.

Un po’ di numeri…

Dal 1981 è stata acquisita una notevole esperienza clinica con più di 1500 trapianti di midollo osseo effettuati nei centri di tutto il mondo.

Sono state individuate tre classi di pazienti sulla base di tre fattori di rischio (terapia ferrochelante inadeguata, presenza di fibrosi epatica, epatomegalia), che hanno un’importanza notevole sui risultati post-trapianto: i pazienti in ‘classe I’ non hanno nessuno di questi fattori di rischio, i pazienti in ‘classe II’ ne hanno uno o due, i pazienti in ‘classe III’ presentano tutti e tre i fattori di rischio.

Il follow-up clinico in seguito al trapianto di midollo osseo è particolarmente importante. Nel corso del primo anno è essenziale l’accurato monitoraggio dei parametri ematologici per valutare l’attecchimento, le complicanze infettive e la malattia da trapianto contro l’ospite.

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ESISTONO ALTRE TERAPIE ‘NON FARMACOLOGICHE’ OLTRE AL TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO? VERO. Il trapianto da cordone ombelicale. Con questa tecnica, che offre diversi vantaggi rispetto al trapianto di midollo, si è avuta una riduzione notevole della mortalità, ma un incremento delle possibilità di mancato attecchimento e di ritorno della malattia.

Un tipo di trapianto che negli ultimi anni ha suscitato notevole interesse è Ad oggi sono stati eseguiti in tutquello da cordone ombelicale. L’uso di to il mondo circa 6000 trapianti con cellule staminali da cordone cellule staminali ottenute dal sangue di ombelicale. Il primo trapianto è cordone ombelicale raccolto al momenstato eseguito a Parigi nel 1988, in un bambino affetto da una grato del parto offre diversi vantaggi tra cui ve forma di anemia, utilizzando il la possibilità di avere un pool più ampio cordone ombelicale della secondi donatori e la facilità con cui si ottengoda gravidanza della mamma. no le cellule staminali alla nascita, spesso in quantità sufficiente per una valida donazione, evitando i tempi di attesa per la disponibilità di un donatore. …e ancora

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E IN CAMPO FARMACOLOGICO LA RICERCA FA SPERARE IN PROSPETTIVE FUTURE? VERO. Tra le terapie ‘sperimentali’ rientrano le terapie farmacologiche con blandi chemioterapici, sostanze che agiscono sul ciclo cellulare determinandone un rallentamento o addirittura un’interruzione, e consentono l’attivazione della sintesi di emoglobina fetale.

Uno dei farmaci più utilizzati sperimentalmente è l’idrossiurea, farmaco sperimentato ormai da anni nella policitemia vera e nella leucemia mieloide cronica, senza grossi effetti collaterali. L’idrossiurea si è ormai affermata come farmaco di scelta nella anemia falciforme e nella talassodrepanocitosi determinando in queste patologie una riduzione notevole nel numero delle crisi di vaso-occlusioIdrossiurea ne. Risultati non sempre ottimali si sono Probabilmente nella talassemia raggiunti con l’uso dello stesso farmaco non ha gli stessi esiti positivi risconnella talassemia intermedia e nella tatrati nella drepanocitosi, perché la maggior parte dei pazienti lassemia major.

L’unico farmaco che ha determinato un notevole incremento dell’emoglobina è la deossi-aza-citidina, ma questa sostanza se somministrata per molto tempo risulta essere cancerogena.

con talassemia sono trasfusionedipendenti: le frequenti trasfusioni deprimono o sopprimono l’eritropoiesi endogena, particolarmente di quelle cellule che rispondono all’idrossiurea.

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UNA VITA SENZA TALASSEMIA, SARÀ POSSIBILE CON LA TERAPIA GENICA? VERO. Il successo e i progressi nel campo scientifico della cura della talassemia fanno si che questa rappresenti una concreta possibilità in un futuro non troppo lontano. Tuttavia è necessario ancora un maggior numero di studi per valutarne efficacia e sicurezza.

I globuli rossi sono continuamente prodotti a livello delle cellule staminali emoIl futuro è la terapia genica? poietiche del midollo osseo. Quindi un Alla fine del 2006 sono stati trattati due pazienti con beta talassemia trasferimento stabile di una copia normamajor. È ancora presto per sapere le funzionante di una globina beta nelle se vi sono i benefici attesi. cellule staminali del paziente attraverso la terapia genica determinerebbe la produzione di globuli rossi normali per tutta la vita.

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GLOSSARIO ARTROPATIA: malattia di un’articolazione in genere, sia di natura infiammatoria (artrite), sia di natura degenerativa (artrosi).

BETA-BLOCCANTI: farmaci che bloccano gli impulsi nervosi elettrici che stimolano il cuore, diminuendo l’attività cardiaca.

CARDIOMIOPATIA (o miocardiopatia): malattia del muscolo cardiaco primitiva (essenziale, da causa sconosciuta) o secondaria a varie cause (infettive, da accumulo di sostanze tossiche come il ferro, nel corso di malattie generali come l’ipertensione, il diabete, l’obesità ecc).

CIRROSI E FIBROSI EPATICA: malattia del fegato consistente in una degenerazione progressiva delle cellule epatiche, con aumento di volume e indurimento connettivali del tessuto connettivo che sta tra le cellule (fibrosi) e sua successiva retrazione, per cui l’organo subisce gravi alterazioni strutturali, si deforma, si indurisce e si atrofizza.

CITOPENIA: diminuzione del numero delle cellule del midollo osseo o del sangue.

COLLAGENE: proteina che entra nella composizione delle strutture organiche di supporto e di connessione (tessuto connettivo), quali per esempio i tendini, le cartilagini, i legamenti, la matrice organica delle ossa, ecc.

CRISI APLASTICA: sospensione dell’attività produttiva del midollo osseo che provoca la forte riduzione o la scamparsa di tutti gli elementi midollari (globuli rossi, globuli bianchi e piastrine) o anche solo dei globuli rossi determinando anemia.

DIASTOLE: fase di dilatazione delle cavità cardiache, sia atriali sia ventricolari.

DISFUNZIONE DIASTOLICA: ostacolo nel riempimento cardiaco (fase della diastole).

DISPNEA: difficoltà, permanente o occasionale, della respirazione, dovuta a restrizione delle via respiratorie con ostacolo alla circolazione dell’aria oppure a malattie dell’apparato circolatorio, a cause di origine nervosa o stati tossinfettivi.

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DIURETICI: sostanze che favoriscono la diuresi (escrezione di urina).

EPATOMEGALIA: aumento di volume del fegato, sintomo di malattie proprie dell’organo o di altri apparati (scompenso cardiaco, leucemie, ecc.), o di malattie infettive (epatite virale, malaria, tifo e altre).

EPISTASSI: perdita di sangue dal naso, più o meno intensa, unica o ripetuta, dovuta a cause locali (congestione o erosione della mucosa, traumi del naso, ecc.) o generali (difetti della coagulazione su base genetica, ipertensione, infezioni).

EMIVITA PLASMATICA: parametro che indica il tempo necessario perché si verifichi il dimezzamento della quantità di farmaco nel sangue.

ETEROZIGOSI: condizione genetica di una cellula o di un organismo costituita dalla presenza di una coppia di alleli diversi per un dato gene.

FOLLOW-UP: termine inglese utilizzato per indicare l’insieme dei controlli clinici e di laboratorio, eseguiti per un certo tempo, allo scopo di valutare il decorso di una patologia oppure l’efficacia di una terapia.

FUNZIONE SISTOLICA: contrazione ritmica della muscolatura degli atri e dei ventricoli del cuore, che si ripete alternativamente durante l’attività cardiaca.

GLUCURONIDAZIONE (o glucoronazione): reazione enzimatica che avviene nel fegato in cui i farmaci o le sostanze tossiche esogene o endogene vengono combinati con acido glucuronico per formare prodotti inattivi e più facilmente eliminabili dal rene (con le urine) o dal fegato (con la bile).

IDROPE FETALE: sindrome che insorge nel feto caratterizzata da un forte accumulo di liquidi (edama) e che può comparire in presenza di una grave forma di anemia emolitica (per esempio alfa-talassemia, incompatibiltà da fattore Rh).

HCV-RNA: indicatore più sensibile per individuare le persone infette da herpes virus C, il quale dimostra la presenza dell’RNA del virus attraverso la tecnica di laboratorio chiamata PCR (Polymerase Chain Reaction). L’HCVRNA può essere dimostrato già pochi giorni dopo l’esposizione al virus, molto prima della comparsa degli anticorpi.

IMMUNOGLOBULINE: famiglia di proteine distinte in base alla struttura molecolare. Ne fanno parte molecole che hanno funzione di difesa immunitaria (anticorpi).

IPERSPLENISMO: sindrome caratterizzata da aumento di volume della milza, primitiva (da cause sconosciute) o secondaria a varie malattie del midollo osseo.

ISTOLOGIA: disciplina che studia la struttura della materia vivente a livello microscopico e submicroscopico e in particolare l’organizzazione e le funzioni dei tessuti.

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LISOSOMA: organulo presente all’interno della cellula in grado di idrolizzare pressoché tutte le macromolecole biologiche.

MEGALOERITEMA INFETTIVO: eritema infettivo o quinta malattia. Malattia esantematica benigna dell’infanzia, causata dal Parvovirus umano B19. Inizia con un intenso eritema (rossore) alle guance, non febbrile, che poi si estende alle gambe e alle braccia. L’eritema impallidisce di solito in 1-2 giorni. La malattia può dare complicazioni articolari (artriti e artralgie).

MEMBRANA CELLULARE: struttura complessa che delimita la cellula.

MIOCARDITE: processo infiammatorio a carico del miocardio. Può derivare da una infezione (soprattutto delle vie aeree superiori, delle tonsille e dei denti) ma anche da malattia reumatica, radiazioni ionizzanti, agenti chimici o fisici, farmaci. Nella maggioranza dei casi, le manifestazioni cliniche iniziali sono aspecifiche. Il decorso dipende, in genere, dalla tempestività della diagnosi (clinica e di laboratorio) e da cure adeguate. Nella gran parte dei casi, la malattia guarisce in 4-6 settimane.

MITOCONDRIO: organello contenuto nel citoplasma di ogni cellula. Contengono rilevanti sistemi enzimatici, che rappresentano le centrali energetiche della cellula.

OMOZIGOSI: condizione caratterizzata dalla presenza parti di DNA/RNA identiche in punti specifici (loci) corrispondenti di una coppia di cromosomi.

SCREENING: termine inglese usato per indicare l’esame di un gran numero di unità elementari dello stesso tipo (individui di una popolazione, eventi, ecc) alla ricerca di quelle provviste di una particolare caratteristica o qualità.

SCOMPENSO CARDIACO: disfunzione miocardica sintomatica che provoca un definito modello di risposte compensatorie emodinamiche, renali e neuro-ormonali. Comporta incapacità da parte del miocardio ad assicurare una portata cardiaca adeguata alle necessità dell’organismo, con conseguente diminuzione dell’apporto di sangue ai tessuti e ristagno venoso nel circolo polmonare e sistemico. Le manifestazioni cliniche possono riflettere una compromissione del ventricolo sinistro o destro (insufficienza).

SPLENOMEGALIA: aumento di volume della milza.

TRANSFERRINA: glicoproteina in grado di catturare il ferro (quello per es. di provenienza alimentare, assorbito dalla mucosa intestinale, e quello di derivazione emoglobinica, dopo la dissoluzione dei globuli rossi) e di trasportarlo per via ematica verso i tessuti vascolarizzati (soprattutto al midollo osseo, dove lo rilascia in modo che il ferro possa legarsi a punti specifici (recettori) della membrana degli eritroblasti.

TROMBOCITOPENIA: presenza nel sangue di un numero di piastrine inferiore a 100000/mm3.

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Fondazione Italiana “Leonardo Giambrone” per la Guarigione dalla Thalassemia

redazione dei contenuti: Dr.ssa Rossella Conte revisione dei contenuti: Dr.ssa Giusi Calvaruso, Dr.ssa Maria Cavallo, Dr.ssa Mariagrazia Felisi, Dr.ssa Viviana Giannuzzi coordinamento scientifico: Prof.ssa Adriana Ceci, Dr.ssa Angela Iacono, Prof. Aurelio Maggio, Dr. Loris Brunetta

Realizzato nell’ambito del Settimo Programma Quadro per la Ricerca e lo Sviluppo Tecnologico HEALTH-F4-2010 - SP1 - Cooperation - G.A. n° 261483 Progetto DEEP - Coordinatore Consorzio per Valutazioni Biologiche e Farmacologiche Responsabile del Progetto Dr. Donato Bonifazi

In conclusione dopo aver letto queste pagine speriamo di averti dato qualche informazione in pi첫 per vivere meglio con la talassemia, comprendere la cura ed evitare le complicanze!

Ma in fin dei conti, cosa volete che vi dica? Sto imparando la vita, come tutti.

(Andrea Mucciolo)

ELABORAZIONE GRAFICA A CURA DI PUGLIA LAVORO E COMUNICAZIONE SCRL - INFO@PUGLIALAV.COM