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Produit : Revue d’Antibiotique

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le Journal des Anti-infectieux

Rédacteur en Chef B. Fantin (Paris) Comité de Rédaction P. Bourée (Kremlin-Bicêtre), S. Bretagne (Créteil), F. Caron (Rouen), F. Denis (Limoges), D. Descamps (Paris), O. Launay (Paris), G. Potel (Nantes), N. Veziris (Paris) Comité Scientifique Y. Aujard (Paris), H. Agut (Paris), F. Bricaire (Paris), P. Bégué (Paris), J. Carlet (Paris), C. Chidiac (Lyon), M. Danis (Paris), H. Drugeon (Nantes), F. Freymuth (Caen), D. Gendrel (Paris), B. Grenier (Tours), A. Lefort (Clichy), H. Portier (Dijon), P. Nordmann (Kremlin-Bicêtre), D. Raoult (Marseille), P. Renou (Le Mans), B. Schlemmer (Paris), M. Wolff (Paris) Comité Scientifique International P.-C. Appelbaum (Pennsylvanie, États-Unis), F. Baquero (Madrid, Espagne), A. Geddes (Birmingham, Royaume-Uni), G. Gialdroni-Grassi (Pavie, Italie), I.-M. Gould (Aberdeen, Royaume-Uni), E. Houang (Shatin, Hong Kong), H. Lode (Berlin, Allemagne), S. Morse (New York, États-Unis), K.-G. Naber (Munich, Allemagne), J.-C. Péchère (Genève, Suisse), E. Rubinstein (Toronto, Canada), G.-C. Schito (Gênes, Italie), K. Towner (Nottingham, Royaume-Uni), J. Verhoef (Utrecht, Pays-Bas), L. Young (San Francisco, États-Unis), S. Zinner (Boston) Secrétaire de Rédaction L. Vadot / A. Jeanson Elsevier Masson, 62, rue Camille-Desmoulins, 92442 Issy-les-Moulineaux cedex Tél. : + 33 (0)1 71 16 54 20. Fax : + 33 (0)1 71 16 51 91 E-mail : l.vadot@elsevier.com / a.jeanson@elsevier.com

Antibiotiques (ISSN 1294-5501) 2010 (volume 12), un an : 4 numéros. France : 246 euros (TTC). Voir tarifs complets sur la page d’abonnement insérée dans ce numéro. Adresser commande et paiement à Elsevier Masson SAS, Service Abonnements, 62, rue Camille-Desmoulins, 92442 Issy-lesMoulineaux cedex : paiement par chèque, carte de crédit (CB, MasterCard, EuroCard ou Visa : indiquer le n°, la date d’expiration de la carte, le cryptogramme et signer) ou par virement : « La Banque postale », Centre de Paris, n° RIB 20041 00001 1904540H020 95. Les abonnements sont mis en service dans un délai de 4 semaines après réception du paiement. Ils partent du premier numéro de l’année. Les numéros de l’année et les volumes antérieurs doivent être commandés à l’éditeur. Les réclamations pour les numéros non reçus doivent parvenir dans un délai maximal de 6 mois après la parution. Expédition par voie aérienne incluse. Responsable de la revue – Séverine Rolland. Tél. : + 33 (0)1 71 16 54 21. Fax : + 33 (0)1 71 16 51 67. E-mail : s.rolland@elsevier.com Publicité et responsable de marché – Noëlle Croisat. Tél. : + 33 (0)1 71 16 51 10. E-mail : n.croisat@elsevier.com Site web : www.compharma.fr Abonnements – Tél. : + 33 (0)1 71 16 55 99. Fax : + 33 (0)1 71 16 55 77. E-mail : infos@masson.fr Éditeur – Freya Weise. Tél. : + 33 (0)1 71 16 53 58. Fax : + 33 (0)1 71 16 51 84. E-mail : f.weise@elsevier.com Directeur de la publication – Daniel Rodriguez Les modalités d’abonnement, les recommandations aux auteurs, les sommaires de chaque numéro ainsi que les résumés des articles publiés dans cette revue sont disponibles sur le site internet d’Elsevier Masson SAS : www.em-consulte.com Imprimé en France par Jouve, 53101 Mayenne CPPAP : 0408T81578. Dépôt légal à parution ISSN 1294-5501


Antibiotiques (2010) 12, 1

E´DITORIAL

La revue Antibiotiques ĂŠvolue The journal ‘‘Antibiotics’’ evolves

Comme tous les organismes vivants, notre revue doit, pour survivre, Êvoluer, s’adapter, acquÊrir de nouvelles compÊtences. . . Je tiens tout d’abord à remercier Madame le Professeur EugÊnie Bergogne-BÊrÊzin, à l’origine de cette revue, pour le travail incommensurable qu’elle a consacrÊ à la direction de la rÊdaction, permettant d’atteindre un niveau de qualitÊ et de reconnaissance très respectable au plan national. Une nouvelle Êquipe se met en place dont j’ai la lourde charge d’assurer la direction. Le format Êditorial comprendra :  une section  infections bactÊriennes — antibiotiques  dirigÊe par Vincent Cattoir et moi-même ;  une section  infections virales — antiviraux  dirigÊe par Diane Descamps ;  une section  infections fongiques — antifongiques  dirigÊe par StÊphane Bretagne ;  une section  infections parasitaires — anti-parasitaires  dirigÊe par Patrice BourÊe ;  une section  infections mycobactÊriennes — antimycobactÊriens  dirigÊe par Nicolas VÊziris ;  une section  hygiène et infections nosocomiales — lutte contre les infections nosocomiales , dirigÊe par Jean-christophe Lucet ;

 et enfin, une section  vaccination  dirigÊe par Odile Launay. En consÊquence, le sous titre de notre revue sera dorÊnavant :  le journal des anti-infectieux , afin de mettre en avant le plus large caractère des sujets abordÊs que ne le laisse supposer le titre de la revue et de souligner l’importance donnÊe aux diffÊrentes approches thÊrapeutiques anti-infectieuses. La mission de cette revue est de propager la diffusion d’articles de synthèse en langue française, Êcrits par des auteurs rÊfÊrents dans leurs domaines. Le public est très large ; c’est celui des microbiologistes et des cliniciens, des chercheurs, des hospitaliers et hospitalouniversitaires (des internes aux PU-PH), qui souhaitent avoir des mises à jour de qualitÊ sur les diffÊrents sujets d’actualitÊ de pathologies infectieuses et de leur thÊrapeutique. Nous espÊrons que ce nouveau format continuera à rÊpondre à vos attentes. B. Fantin Ho ˆpital Beaujon, 100, boulevard du Ge´ne´ral-Leclerc, 92118 Clichy cedex, France Adresse e-mail : bruno.fantin@bjn.aphp.fr

1294-5501/$ — see front matter # 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits rÊservÊs. doi:10.1016/j.antib.2010.01.001


Antibiotiques (2010) 12, 3—16

INFECTIONS BACTE´RIENNES - ANTIBIOTIQUES

Épidémiologie des bêta-lactamases à spectre élargi : l’avènement des CTX-M Epidemiology of expanded-spectrum beta-lactamases: The rise of CTX-M E. Ruppé a,*,b a

´ riologie, centre national de re ´ fe ´ rence associe ´ « Re ´ sistance dans les flores commensales », Laboratoire de bacte ˆ pital Bichat Claude-Bernard, AP—HP, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France ho b ´ sistance bacte ´ rienne in vivo », universite ´ Paris-Diderot—Paris-7, site Bichat, EA3964 « ´Emergence de la re 16, rue Henri-Huchard, BP 416, 75870 Paris cedex 18, France

MOTS CLÉS BLSE ; CTX-M ; Résistance

Résumé Les b-lactamines sont les antibiotiques de première ligne dans le traitement des infections causées par les entérobactéries. Cependant, dès le début de leur utilisation de masse dans les années 1940, leur efficacité a été confrontée à la production d’enzymes les inactivant : les b-lactamases. Parmi elles, les b-lactamases à spectre élargi (BLSE) hydrolysent la majorité des b-lactamines en n’épargnant que les céphamycines (comme la céfoxitine) et les carbapénèmes. L’épidémiologie des BLSE au sein des entérobactéries a récemment changé avec la dissémination massive des enzymes de type CTX-M. Dans les années 1990, les principales BLSE étaient dérivées des enzymes de type TEM et SHV et diffusaient majoritairement au sein de clones hospitaliers de Klebsiella pneumoniae et d’Enterobacter sp. La diffusion de CTX-M au sein de l’espèce Escherichia coli a bouleversé cette situation. Les CTX-M constituent désormais la majorité des BLSE quelle que soit la région du monde à tel point qu’on qualifie leur diffusion de pandémique. Elles sont indifféremment isolées en milieu communautaire ou hospitalier et semblent endémiques dans les établissements de long séjour. La diversité génétique des E. coli les hébergeant est importante, même si l’étude des CTX-M a permis de mettre en évidence la diffusion de clones virulents. La prévalence croissante des BLSE en milieu communautaire pose un problème inédit qui est l’afflux de bactéries multirésistantes de la communauté vers l’hôpital, d’autant plus compliqué à anticiper que les facteurs de risque s’appliquant aux BLSE de type TEM et SHV sont peu efficaces dans la prédiction des CTX-M. Cette revue se focalisera particulièrement sur les nouvelles conditions épidémiologiques des BLSE provoquées par la pandémie des CTX-M (colonisation et infections), particulièrement à travers trois environnements distincts : la communauté, l’hôpital et les établissements de long séjour. # 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : etienne.ruppe@bch.aphp.fr. 1294-5501/$ — see front matter # 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.antib.2010.01.003


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E. Ruppé

KEYWORDS ESBL; CTX-M; Resistance

Summary b-lactam are the first-line antibiotic therapy for infections involving enterobacteria, yet as soon as they were large-scale used, they were challenged by the production of blactamases i.e. specific inactivating enzymes. Among them, extended-spectrum b-lactamases (ESBL) hydrolyze most of b-lactam in sparing only cephamycins (such as cefoxitin) and carbapenems. Epidemiology of ESBL-producing enterobacteria (ESBL-E) has recently changed with the emergence and rise of a certain type of ESBL named CTX-M. Unlike former TEM or SHV-derived ESBLs, CTX-M have massively spread over community environments especially through the E. coli host. The steadily increasing prevalence in the community led to an original situation in creating an influx of CTX-M carriers/infected patients from the community to healthcare structures. Plus, CTX-M prediction based on healthcare-related risk factors appears to be weakly effective. Aside community and hospital environments, CTX-M-type b-lactamases have successfully spread over long-term care facilities. The present review will focus on the origin of the ESBL switch, its consequences and the different epidemiological routes of CTX-M in the community, hospitals and long-term care facilities. # 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Introduction Depuis leur découverte en 1928 par Alexander Fleming et le début de leur utilisation extensive dès le début des années 1940, les antibiotiques de la famille des b-lactamines ont été confrontés au contre-point de la résistance. L’attente n’a pas été longue avant la description dès 1942 de la première souche de Staphylococcus aureus résistante à la « pénicilline » des années 1940 (soit la pénicilline G ou benzyl-pénicilline) [1]. Cette souche de S. aureus avait acquis un plasmide portant un gène codant pour une pénicillinase, soit une enzyme hydrolysant (et ainsi inactivant) la pénicilline, rendant la souche productrice résistante à cet antibiotique. Venait alors de s’engager une course contre la résistance dans laquelle les bactéries ont jusqu’ici toujours riposté. La méticilline, un dérivé de pénicilline résistant à l’hydrolyse de la pénicillinase de S. aureus, a été mise sur le marché en 1960. La première souche de S. aureus résistante à la méticilline (SARM) ne fut isolée que deux années plus tard en Écosse [2]. L’ampicilline, premier antibiotique actif contre les entérobactéries comme Escherichia coli, fut mise sur le marché en 1961. La première souche de E. coli productrice de pénicillinase fut écrite dès 1963 [3]. Cette course a été activement alimentée par les mises sur le marché de nombreuses familles de b-lactamines, devenues de plus en plus rares alors que se développent en permanence de nouveaux mécanismes de résistance comme les b-lactamases à large spectre.

Les b-lactamines possèdent toutes un noyau b-lactame nitré à quatre sommets (Fig. 1). Elles comprennent différentes familles, dont les principales utilisées en thérapeutique humaine sont brièvement présentées ci-après.

Les pénicillines Elles sont dérivées de l’acide amino-6-pénicillanique. Selon la nature de ses différents substituants, on a défini plusieurs sous-classes, dont les plus utilisées sont les aminopénicillines (ampicilline, amoxicilline), les carboxypénicillines (ticarcilline) et les uréidopénicillines (pipéracilline). Le pivmécillinam (prodrogue du mécillinam) est une amidinopénicilline indiquée dans le traitement des infections urinaires.

Les céphalosporines Les céphalosporines sont dérivées de l’acide 7-aminocéphalosporanique qui possèdent un atome de carbone de plus que l’acide amino-6-pénicillanique. On les classe en trois, voire quatre générations. Les céphalosporines de première génération (C1G : céfalotine, céfalexine) sont plutôt actives sur les bactéries à Gram positif. Les C2G (céfuroxime, céfamandole) ont un spectre étendu vers les bactéries à Gram négatif. Parmi les céphalosporines se situe une sous-famille que sont les céphamycines ou 7-a-méthoxy-céphalosporines, dont seule la céfoxitine est encore disponible en France. Les C3G ou oxyimino-céphalosporines (céfixime, céfotaxime, ceftazidime) ont un spectre étendu à la plupart des entérobactéries et sur P. aeruginosa pour la ceftazidime. Les C3G sont les antibiotiques de choix dans le traitement des infections sévères à entérobactéries. Les C4G (céfépime et cefpirome) sont des oxyimino-céphalosporines zwitterionniques relativement stables à l’hydrolyse des céphalosporinases de type AmpC.

Les carbapénèmes

Figure 1 Structure générale des b-lactamines. General structure of b-lactam.

Les carbapénèmes, dérivés de la thiénamycine, ont un spectre très large et sont très stables à l’hydrolyse de la plupart des b-lactamases. Ce sont des molécules utilisées en dernier recours, sur des bactéries multirésistantes ou alors


Épidémiologie des BLSE en traitement probabiliste large. Les molécules disponibles sont l’imipénème (en association avec la cilastatine, qui inhibe la dégradation rénale de l’imipénème), l’ertapénème et le méropénème. Le doripénème est le dernier carbapénème mis sur le marché en Europe.

Les monobactames Ce sont b-lactamines monocycliques, initialement découvertes dans des surnageants de culture de bactéries plutôt que de levures comme dans le cas des autres b-lactamines. L’aztréonam, seul monobactame commercialisé, n’est actif que sur les bactéries à Gram négatif.

Les inhibiteurs des b-lactamases Les inhibiteurs des b-lactamases : ce sont des b-lactamines de forte affinité pour certaines b-lactamases, mais qui ont une faible activité antibactérienne intrinsèque à l’exception de la bonne activité du sulbactam sur Acinetobacter baumannii. L’acide clavulanique est utilisé avec l’amoxicilline dans l’Augmentin1 et la ticarcilline dans le Claventin1, alors que le tazobactam est utilisé avec la pipéracilline dans la Tazocilline1. L’acide clavulanique, le sulbactam et le tazobactam ont un spectre d’inhibition limité aux pénicillinases mais une nouvelle molécule, le NXL104, inhibe également les céphalosporinases [4]. Ce nouvel inhibiteur devrait prochainement être commercialisé en association avec la ceftazidime.

b-lactamases Définition C’est le mécanisme prédominant de la résistance aux blactamines chez les entérobactéries. Ce sont des enzymes capables d’ouvrir le cycle b-lactame en créant un intermédiaire acyl-enzyme instable, menant au final à la perte d’un groupement carboxyle (Fig. 2). Deux systèmes de classification sont couramment acceptés, établis sur des bases fonctionnelles et moléculaires.

Classification des b-lactamases La classification d’Ambler [5] comporte quatre groupes A, B, C et D (Tableau 1). Les b-lactamases de classe A, C et D

5 comporte une sérine active responsable de l’ouverture du cycle b-lactame. À l’opposé, les b-lactamases de classe B ont besoin d’un ou deux atomes de zinc ionisé (Zn2+) pour hydrolyser leur substrat et sont ainsi couramment appelées sous le nom de « métalloenzymes ». Schématiquement, les b-lactamases de classe A sont sensibles à l’action de l’acide clavulanique, du sulbactam et du tazobactam. On y trouve la majorité des b-lactamases retrouvées chez E. coli, comme TEM, SHV, des b-lactamases à spectre élargi (BLSE) comme les CTX-M, et des carbapénèmases comme KPC et certains variants de GES (mutation Gly170Ser ou Gly170Asn). Pour l’origine de la dénomination des b-lactamases, voir www.microbes-edu.org. Les b-lactamases de classe B sont principalement des carbapénèmases comme IMP et VIM, elles sont inhibées par l’EDTA. Les b-lactamases de classe C sont les céphalosporinases de type AmpC, inhibées par la cloxacilline. Enfin les b-lactamases de classe D sont des oxacillinases, qui constituent une famille extrêmement composite en termes de spectre d’hydrolyse. La classification de Bush et al. est plus ramifiée [6] notamment par la présence de sous-classes pour les b-lactamases de classe A (Tableau 1). Le terme BLSE, qui recouvrait les enzymes de type TEM et SHV, a été lui-même étendu aux CTX-M qui ne dérivaient pourtant pas de b-lactamases à spectre étroit. Ainsi, « BLSE » a progressivement désigné les b-lactamases de classe A d’Ambler présentant un large spectre d’hydrolyse comprenant notamment les C3G. Récemment, un groupe de microbiologistes cliniques a proposé un élargissement de la définition de ce terme vers les céphalosporinases plasmidiques et les carbapénèmases (notamment KPC) [7]. La volonté des auteurs était de désigner par un terme communément accepté par les microbiologistes et compris par les cliniciens un type de résistance aux conséquences cliniques similaires (isolement du patient, traitement faisant le plus souvent appel aux antibiotiques de dernière ligne). En réponse, un autre groupe de microbiologistes a argumenté en faveur du statu quo en raison des raccourcis proposés et de la confusion générée chez le scientifique par la désignation d’une céphalosporinase plasmidique sous le terme générique de BLSE, ou encore pour le clinicien du risque de traiter par des carbapénèmes une infection impliquant une « BLSE » qui désignerait une carbapénèmase [8]. Si aucun consensus n’a été dégagé, ce débat apparaît comme légitime devant la diversité croissante des b-lactamases.

Figure 2 Mécanisme d’hydrolyse d’une b-lactamine par une b-lactamase. b-lactamase-mediated hydrolysis of a b-lactam.


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E. Ruppé Tableau 1 Classification des b-lactamines selon Bush et al. [6], Ambler [5] et proposition de Giske et al. [7]. b-lactam classification according to Bush et al. [6], Ambler et al. [5] and Giske et al. [7]. Type

Bush

Ambler

Giske

Inhibiteur

Exemple

Céphalosporinase de type AmpC

1

C

ESBLM-C

Cloxacilline

Pénicillinase des bactéries Gram positifs Pénicillinase à spectre étroit Bêta-lactamases à spectre élargi

2a

A

Clavulanate

AmpC des entérobactéries du groupe 3 et leurs dérivés plasmidiques Pénicillinase de Staphylococcus aureus

2b 2be

A A

— ESBLA

Clavulanate Clavulanate

2br

A

TEM-1, SHV-1 TEM-3, SHV-2, CTX-M, PER, VEB, GES (170Gly) TEM-30

2ber 2c 2d 2e 2f 3 4

A A D A A B —

ESBLA — — — ESBLCARBA-A ESBLCARBA-B —

— Clavulanate — Clavulanate Clavulanate EDTA —

TEM-50 PSE-1 OXA-1 Céphalosporinase de Proteus vulgaris KPC, GES (170Ser et 170Asn) VIM, IMP Pénicillinase de Burkholderia cepacia

Pénicillinases résistantes aux inhibiteurs Complex mutant TEM Carbénicillinases Oxacillinases Céfuroximases Carbapénémases Métallo-bêta-lactamases Autres bêta-lactamases non classées

b-lactamases à spectre élargi ou BLSE BLSE de type TEM et SHV La première b-lactamase plasmidique hydrolysant les C3G fut isolée en République Fédérale d’Allemagne en 1983 au sein d’une Klebsiella ozaenae [9]. Cette b-lactamase était dérivée de la b-lactamase à spectre étroit SHV-1, par une simple mutation [10] responsable de l’élargissement du spectre d’hydrolyse de cette enzyme. Elle fut ainsi nommée SHV-2. Un an plus tard, en France, une autre b-lactamase plasmidique hydrolysant le céfotaxime fut isolée de K. pneumoniae [11]. Cette fois l’enzyme en question était dérivée de la b-lactamase à spectre étroit TEM-1. Cette enzyme fut initialement nommée CTX-1, puis finalement renommée TEM-3. Ces BLSE étaient donc étroitement dérivées des b-lactamases à spectre étroit et conservaient ainsi la propriété d’être inhibées par les inhibiteurs de b-lactamase comme l’acide clavulanique, le tazobactam et le sulbactam. De par leur caractéristique de dériver de b-lactamases à spectre étroit (TEM et SHV), ces enzymes ont été désignées comme des b-lactamases à spectre élargi (BLSE) par Philippon et al. [12]. Ainsi jusqu’en 1989, les BLSE isolées étaient dérivées de TEM et SHV suite à des mutations ponctuelles, et les principales observations ont été effectuées en France et en Allemagne. C’est d’ailleurs en France qu’a été proposé le test de détection des BLSE par un test de synergie entre l’acide clavulanique et les C3G [13].

Premiers isolements des CTX-M En 1986, fut isolée au Japon une nouvelle b-lactamase à spectre large non-TEM non-SHV, dénommée FEC-1 pour « Fecal E. coli » [14], chez une souche de E. coli issue de la flore fécale d’un chien de laboratoire utilisé pour des

mesures de pharmacocinétique de b-lactamines. En 1989, en Allemagne, Bauernfeind et al. caractérisèrent chez une souche de E. coli résistante au céfotaxime une b-lactamase non-TEM non-SHV, qu’ils nommèrent CTX-M-1 (CTX-M pour « céfotaximase Munich ») en raison de son activité préférentielle marquée sur le céfotaxime par comparaison à la ceftazidime [15]. Enfin en 1989, en France, on isola chez un patient italien une souche de E. coli présentant le même profil de résistance qu’une b-lactamase non-TEM non-SHV, nommée cette fois MEN-1 (initiales du patient) [16]. Le premier séquençage des gènes encodant ces enzymes en 1992 montra que blaMEN-1 ne comportait que 39 % d’homologie avec blaTEM et blaSHV [17]. En 1995, Ishii et al. caractérisèrent une nouvelle b-lactamase non-TEM non-SHV chez une souche d’E. coli résistante au céfotaxime, dont la séquence nucléotidique montrera 83 % avec blaMEN-1. Cette enzyme fut appelée TOHO-1, en référence à son lieu d’isolement [18]. Le séquençage en 1996 de blaCTX-M-1 montra que CTX-M1 et MEN-1 étaient la même b-lactamase, qui s’avérait donc être un variant de TOHO-1 (83 % d’homologie) [19]. Dans la même étude, le séquençage de blaCTX-M-2 (isolée dans une souche de E. coli d’Argentine en 1990) montra plus de 99 % d’homologie avec blaTOHO-1. Dès lors, TOHO-1 fut renommée CTX-M-2, puis plus tard CTX-M-44. FEC-1, la première CTX-M décrite, n’a pas été renommée.

b-lactamases de type CTX-M Généralités Ce sont des b-lactamases de classe A qui tiennent leur nom de par leur hydrolyse préférentielle du céfotaxime par rapport à la ceftazidime (« CTX ») et « M » pour leur lieu d’isolement (Munich) puisque la dénomination CTX était déjà occupée (aujourd’hui TEM-3). Elles n’hydrolysent ni les céphamycines ni les carbapénèmes. On compte aujourd’hui plus de 90 CTX-M (www.lahey.org/studies, réparties en cinq familles. À


Épidémiologie des BLSE

7 9 comporte CTX-M-9, CTX-M-13, CTX-M-14, CTX-M-17, CTXM-19, CTX-M-21, CTX-M-27 et TOHO-2. Enfin le groupe 25 comporte CTX-M-25, CTX-M-26, CTX-M-41 et CTX-M-55 (Fig. 3). La croissance du nombre de publications portant sur les CTX-M est exponentielle. En 2009, plus de 160 études mentionnant les BLSE de type CTX-M ont été publiées, contre 10 en 2001 (Fig. 4).

Origine des CTX-M

Figure 3 Phylogénie des b-lactamases chromosomiques de Kluyvera sp. et des CTX-M. La CTX-M-64 est une CTX-M hybride entre CTX-M-14 et CTX-M-15 [100]. Phylogenetic tree of chromosomal Kluyvera sp. b-lactamases and CTX-M. CTX-M-64 is a hybrid CTX-M from CTX-M-14 and CTXM-15 recombination [100].

l’intérieur de ces groupes les gènes ont entre eux plus de 94 % d’homologie, alors que les familles entre elles ont moins de 90 % d’homologie. Le groupe CTX-M-1 compte notamment les CTX-M-1, CTXM-3, CTX-M-10 et CTX-M-15. Le groupe CTX-M-2 les CTX-M-2, CTX-M-4, CTX-M-5, CTX-M-6, CTX-M-7 et TOHO-1. Le groupe CTX-M-8 comporte CTX-M-8 et CTX-M-40. Le groupe CTX-M-

Il est désormais accepté que les CTX-M dérivent des bêtalactamases chromosomiques d’espèces du genre Kluyvera (entérobactéries non pathogènes dont le réservoir naturel est inconnu à ce jour). K. ascorbata (blaKLUA) serait à l’origine des CTX-M du groupe 2 [20]. De même, il a été observé chez une souche de K. ascorbata le gène blaCTX-M-3 (groupe CTX-M-1), avec la même organisation génétique en amont que celle observée que les autres blaKLU (une aspartate aminotranférase), et différente de celle de la plupart des CTX-M-3 plasmidiques, qui présentent en amont une séquence d’insertion IS431 [21]. Cependant, blaCTX-M-3 présente seulement 71 % d’homologie avec les différents allèles séquencés de blaKLUA [20]. K. georgiana (blaKLUG) serait à l’origine des CTX-M du groupe 8 [22], blaKLUG-1 montrant plus de 98 % d’homologie avec blaCTX-M-8. Cette espèce serait également à l’origine du groupe 9, selon Olson et al. qui ont caractérisé les gènes chromosomiques blaKLUY chez K. georgiana issus de portage digestif de populations guyanaises isolées [23]. Ces gènes montraient environ 98 % d’homologie avec blaCTX-M-9. Il est à noter que l’espèce putative à l’origine des CTX-M du groupe 25 n’a pas encore été identifiée et qu’aucune enzyme plasmidique de forte homologie avec les gènes blaKLUC de Kluyvera cryocrescens n’a encore été caractérisée.

Support génétique des CTX-M Chez Kluyvera, on ne trouve pas de système de régulation de l’enzyme de type ampR. Ces enzymes ne sont donc pas

Figure 4 Nombre de publications indexées sur le portail PubMed (www.ncbi.nlm.nih.gov) entre 1990 et 2009 après avoir entré « CTX-M » comme terme de la recherche. Number of indexed citations found in PubMed (www.ncbi.nlm.nih.gov) with ‘‘CTX-M’’ as keyword.


8 inductibles. La mobilisation des CTX-M est due à plusieurs éléments. Des séquences d’insertion comme ISEcp1 et ISEcp1-like ont été trouvées de façon répétée en amont de plusieurs gènes codant pour les CTX-M et en amont de certains gènes ampC en position plasmidiques [24,25]. Ces séquences codent pour une transposase et joueraient également un rôle dans l’expression de ces enzymes [26]. En effet, en séquencant CTX-M-17, on a trouvé des séquences 35 et 10 jouant un rôle de promoteur à la fin de la séquence 3’ de ISEcp1 [27]. En plus de jouer un rôle dans la transposition, ces séquences seraient donc impliquées dans le degré d’expression de blaCTX-M. D’autres séquences d’insertion ont été décrites, dont certaines en aval des CTX-M (IS903-like en aval de CTX-M-14 et CTX-M-17) [27,28]. On a également trouvé des CTX-M au sein d’intégrons, comme CTX-M-9 et CTX-M-2 qui ont été trouvées sur des intégrons de classe 1 [29,30]. Les gènes blaCTX-M ont été fréquemment isolés sur des plasmides de groupe d’incompatibilité F, dont la bonne diffusion au sein de l’espèce E. coli pourrait en partie expliquer le succès de ces b-lactamases au sein de cette espèce [31].

Phénotype conféré par les CTX-M Comme la majorité des BLSE de classe A, les CTX-M confèrent une résistance à toutes les b-lactamines hormis les céphamycines et les carbapénèmes. La plupart des CTX-M confèrent un haut niveau de résistance au céfotaxime et à la ceftriaxone. Le niveau de résistance au céfépime et cefpirome est variable. Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) à la ceftazidime augmentent de façon significative mais peuvent dans de nombreux cas amener une souche productrice de CTX-M à être caractérisée comme sensible. Le Comité de l’antibiogramme de la Société française de microbiologie (CA-SFM, www.sfm.asso.fr) recommande toutefois de rendre systématiquement la ceftazidime comme inactive en cas de présence de toute BLSE. Certains variants de CTX-M ont une activité augmentée sur la ceftazidime : les CTX-M-32, -15, -16 et -27 dérivent respectivement des CTX-M-1, -3, -9 et -14 suite à une mutation Asp240Gly [32—36]. Cette mutation augmente d’environ huit fois les CMI de la ceftazidime par rapport aux CTX-M « mères ». D’autres céfotaximases, comme BES-1 qui porte une glycine en 240, semblent présenter le même profil. PER1 porte une glycine en 242 et hydrolyse elle aussi efficacement la ceftazidime. De même pour les TEM et SHV, des acides aminés en 240 comme la lysine ou l’arginine (chargés positivement) ont tendance également à conférer une plus forte hydrolyse de la ceftazidime. De même, la CTX-M-19 dérive de CTX-M-18 (qui possède la même séquence en acides aminés que la CTX-M-14) par une substitution Pro167Ser, responsable d’un décalage de

E. Ruppé spectre vers la ceftazidime au détriment du céfotaxime [37,38]. Ce genre de mutation a déjà été observé pour des TEM et pour PSE-4 [39].

CTX-M et corésistances La plupart des souches productrices de CTX-M sont non seulement résistantes à la majorité des b-lactamines, mais également à de nombreuses familles d’antibiotiques comme les fluoroquinolones, les aminosides, le cotrimoxazole, les tétracyclines ou encore le chloramphénicol [40]. Si la résistance à haut niveau aux fluoroquinolones est médiée par des mutations ponctuelles au niveau des topoisomérases II et IV, les gènes de résistance mobiles qnr (allèles A, B et S) et surtout le gène aac(6’)-Ib-cr conférant la double résistance aminosides — pipérazinyl-amine-quinolones (norfloxacine et ciprofloxacine) sont fréquemment retrouvés au sein des souches productrices de CTX-M [41,42]. Les CTX-M sont également souvent associées à des aminosides-acétylases de type AAC(3) et/ou AAC(6’), conférant des tableaux de résistance variables pour la gentamicine et l’amikacine. La tobramycine et la kanamycine sont très fréquemment inactives. De même, les CTX-M peuvent être associées à la production d’une oxacillinase de type OXA-1, rendant inactives les associations de type Augmentin1. L’association des gènes blaTEM-1, blaOXA-1, tet(A), aac(6’)Ib-cr, aac(3)-II au sein d’une même région de multirésistance est très souvent retrouvée avec blaCTX-M-15 (Fig. 5) [43].

Traitement des infections à BLSE Les options thérapeutiques sont donc limitées dans les infections impliquant de telles souches multirésistantes et font appel dans la majorité des cas aux carbapénèmes. La bithérapie par l’adjonction d’un aminoside est compliquée par la résistance fréquente et souvent imprévisible à la gentamicine ou à l’amikacine, (voire aux deux). La sélection de souches de sensibilité diminuée voire résistantes aux carbapénèmes peut survenir in vivo, le plus souvent par diminution ou perte d’expression de porine [44,45]. La tigécycline est inconstamment active (en fonction de l’hôte) mais constitue une alternative intéressante notamment de par sa bonne diffusion tissulaire. Cependant, la tigécycline est bactériostatique. Il existe peu de données concernant l’activité des céphamycines dont la céfoxitine (Méfoxin1) qui est disponible en France et utilisée en prophylaxie chirurgicale. Son utilisation pourrait toutefois être limitée du fait de la sélection de mutants imperméables [46].

Figure 5 Représentation de la région de multirésistance du plasmide pC15-Ia [43]. Multidrug resistance of pC15-Ia plasmid [43].


Épidémiologie des BLSE

9

Figure 6 Évolution de l’incidence des entérobactéries productrices de BLSE pour 100 admissions à l’hôpital Bichat— Claude-Bernard (AP—HP, Paris) entre 1991 et 2008. Dynamics of the incidence of ESBL-producing enterobacteria for 100 admissions at the Bichat—Claude-Bernard Hospital (AP—HP, Paris) between 1991 and 2008.

(identification extensive et isolement des patients porteurs, utilisation de solutés hydroalcooliques) a conduit à la diminution rapide du nombre de BLSE isolées à l’hôpital. Cependant, cette baisse a été suivie d’une nouvelle augmentation lente et régulière d’un nouveau type de BLSE : les CTX-M (Fig. 6). Ensuite, alors que les BLSE de type TEM et SHV n’étaient que rarement isolées en milieu extrahospitalier, les CTX-M sont aujourd’hui isolées indifféremment en milieux hospitalier et communautaire. Enfin, alors que les BLSE de type TEM et SHV étaient préférentiellement retrouvées au sein de clones de K. pneumoniae ou Enterobacter sp., les CTX-M sont majoritairement isolées chez E. coli sous un mode polyclonal (Tableau 2). Ainsi, la colonisation et le maintien des CTX-M chez E. coli en l’absence de pression antibiotique majeure est à l’origine du succès de ces enzymes, sans que les déterminants moléculaires sous-tendant ces points clés soient parfaitement élucidés.

La globalisation des CTX-M

La colimycine, dont les résistances acquises sont encore rares, constitue la dernière ligne d’antibiotiques actifs contre ces souches.

Les CTX-M ont été isolées sur tous les continents à des fréquences variables en fonction de l’année de l’étude, le pays et le type de patients recrutés. Cette diffusion est qualifiée de pandémique [40] (Tableau 3).

Le « switch » épidémiologique des BLSE

Milieu communautaire

Les BLSE de type TEM ou SHV sont des enzymes produites par des souches majoritairement nosocomiales responsables pour certaines d’épidémies hospitalières [47,48] ou encore dans des structures de soin de long séjour [49,50]. Leur milieu hospitalier préférentiel peut être expliqué par les conditions favorables à l’émergence de souches multirésistantes à l’hôpital : consommation d’antibiotiques à large spectre, patients fragilisés ou encore manuportage par le personnel soignant. Peu après leur description à la fin des années 1980 au Japon, les CTX-M ont mondialement diffusé jusqu’à devenir les BLSE majoritaires. Plusieurs phénomènes ont contribué à ce phénomène. Premièrement les épidémies hospitalières impliquant des K. pneumoniae, E. cloacae ou encore E. aerogenes producteurs de BLSE de type TEM ou SHV ont largement motivé (à côté des épidémies impliquant des SARM) la lutte contre les infections nosocomiales et les bactéries mutilrésistantes. L’efficacité des mesures prises

Bauernfeind et al. ont décrit dès 1992 la présence de CTX-M2 chez des souches de S. typhimurium isolées de patients souffrant d’entérites, de méningites et de septicémies dans deux hôpitaux de Buenos Aires, Argentine [51]. Les premières souches communautaires productrices de CTX-M en Europe (un E. coli et un C. freundii producteurs de CTX-M-3) ont été rapportées en Pologne dès 1996 [52]. La première étude rapportée sur les BLSE communautaires en France a été réalisée sur une collection de 2599 entérobactéries décrites par ailleurs [53] et recrutées par huit laboratoires privés du réseau Aquitaine de janvier à mai 1999. Parmi ces souches, 1584 avaient été isolées en milieu communautaire, parmi lesquelles cinq (0,3 %), toutes isolées des urines, produisaient une BLSE (deux E. coli, deux E. aerogenes et un K. pneumoniae). Ces souches produisaient des BLSE de type TEM (TEM-21, TEM-21, TEM-15) et SHV-4. Aucune CTX-M n’était détectée, cependant seules les CTX-M du groupe 1 étaient recherchées (comprenant la CTX-M-15). En 2006,

Tableau 2 Caractéristiques des BLSE de type TEM/SHV et des CTX-M. Comparison of TEM/SHV-derived ESBL and CTX-M. BLSE de type TEM/SHV Période majoritaire Hote preferentiel Site isolement preferentiel Type d’infections Corésistances Diversité génétique Facteurs de risque liés aux soins

BLSE de type CTX-M

1980—2000 > 2000 Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sp. Escherichia coli Structures de soins Indifférent Infections liées aux soins Infections urinaires Fréquemment (> 50 %) cotrimoxazole, tétracyclines, fluoroquinolones. Aminosides (gentamicine et/ou amikacine) inconstamment sensibles Faible : clones hospitaliers Importante (polyclonal) Présents Inconstamment présents


10

E. Ruppé

Tableau 3 Différentes situations épidémiologiques des CTX-M. Various patterns of CTX-M epidemiology.

Densité population Consommation antibiotiques Niveau d’hygiène Prévalence CTX-M Épidémiologie CTX-M

Communautaire pays industrialisés

SSRLD/long séjour

Pays en voie de développement

Hôpital

Faible/moyenne Faible Bon + E. coli, polyclonal

Forte Forte Moyen +++ E. coli, pauciclonal

Faible/moyenne Faible Mauvais +++ E. coli, polyclonal

Forte Forte Bon ++ K. pneumoniae, Enteroabcter sp., clonal

le même réseau isolait 72 entérobactéries productrices de BLSE des urines de 71 patients consultants dans des laboratoires d’analyses biologiques privés communautaires, sur un total de 6450 souches [54]. Les souches en question étaient majoritairement E. coli (n = 48), qui produisaient principalement une BLSE de type CTX-M (n = 40). Pour 17 % des patients, aucun facteur de risque de portage de souches multirésistantes n’avait pu être retrouvé. Ces patients étaient principalement infectés par des souches de E. coli productrices de CTX-M. Ainsi, en France la fréquence des BLSE retrouvées en milieu communautaire est passée de 0,3 % en 1999 [53] à 1,1 % en 2006, principalement à cause de la diffusion des CTX-M. Malgré peu d’études publiées, il apparaît que les CTX-M ont plus largement diffusé dans les pays en voie de développement. Ainsi à Phnom Penh (Cambodge) entre 2004 et 2005, 93 patients souffrant d’infections urinaires à E. coli et consultant à l’Institut Pasteur du Cambodge ont été recrutés. Trente-sept pour cent des E. coli responsables d’infections urinaires communautaires produisaient une BLSE de type CTX-M, en majorité des CTX-M du groupe 9 [55]. Ces souches étaient par ailleurs résistantes aux fluoroquinolones dans plus de deux tiers des cas. Les zones urbaines des pays en voie de développement semblent cumuler les facteurs favorisant en cela qu’elles hébergent une haute densité de population à faible niveau d’hygiène (favorisant une circulation rapide des souches) et une consommation non contrôlée des antibiotiques. La diffusion des CTX-M semble n’avoir épargné aucune zone géographique, quel que soit son degré d’isolement. Récemment, dans un village extrêmement isolé du Sénégal et dont la consommation antibiotique devait être nulle sinon extrêmement faible, deux enfants portaient un clone de E. coli producteurs de CTX-M-15 [56]. Le gène blaCTX-M-15 était situé au sein d’une région de multirésistance très similaire à celle diffusant mondialement [43,56,57]. Le projet ANTRES (www.unifi.it/infdis/antres) est une collaboration entre l’Italie et deux pays d’Amérique du Sud : le Pérou et la Bolivie. Dans le cadre de ce projet, deux études espacées de trois ans se sont penchées sur la fréquence de portage de bactéries résistantes dans les flores d’enfants sains de ces deux pays, âgés de six mois à six ans [58,59]. En Bolivie comme au Pérou, deux zones urbaines étaient investiguées. La première étude a été réalisée entre août et novembre 2002, sur 3208 enfants sains. Quatre enfants (0,13 %) porteurs de E. coli CTX-M (trois CTX-M2 et un CTX-M-15) ont été identifiés, un dans chaque zone urbaine étudiée. La deuxième étude, respectant le même

protocole et couvrant la même population (permettant ainsi la comparaison des résultats obtenus), fut réalisée en 2005. Cinquante-quatre enfants porteurs de souches résistantes à la ceftriaxone ont alors été identifiés, soit une prévalence de 1,7 % (54/3193). Entre 2002 et 2005, la prévalence des souches résistantes avait donc été multipliée par 17. Sur les 54 souches, quatre montraient un profil de céphalosporinase à haut niveau (support moléculaire non exploré), six portaient une BLSE de type SHV (blaSHV-2 et blaSHV-12) et 44 portaient une CTX-M. Au Pérou, 18 CTX-M ont été identifiées, majoritairement CTX-M-14 (n = 8). En Bolivie (n = 26), CTX-M-2 (n = 14) et CTX-M-15 (n = 10) étaient les plus fréquemment isolées. Une autre étude en Espagne a comparé les prévalences de portage digestif de sujets hospitalisés et de sujets communautaires en 1991 et en 2003 [60]. En 1991, sur 544 patients communautaires, 0,7 % (n = 4) était porteur d’entérobactéries BLSE (trois E. coli, et un patient porteur de C. freundii et K. pneumoniae). Seules TEM-4 et CTX-M-10 étaient retrouvées. Ces patients étaient tous des hommes âgés (77, 75, 64 et 71 ans). En 2003, sur 293 patients communautaires, 5,5 % (n = 16) étaient porteurs de souches BLSE, toutes des E. coli. La diversité des BLSE était plus importante qu’en 1999 (SHV-12, CTX-M-9, CTX-M-10, et CTX-M-14). Les âges et le sexe des patients étaient plus variés (de deux à 80 ans). Cette étude montre que les CTX-M étaient déjà présentes en Espagne dès 1991 chez des patients ambulatoires. Elle illustre également deux spécificités espagnoles : la forte présence de CTX-M-14 en Espagne (par opposition au reste de l’Europe dans laquelle CTX-M-15 est majoritaire) et l’augmentation de souches productrices de SHV-12 [61]. En Italie, une étude nationale a été réalisée de septembre à décembre 2003, incluant 11 laboratoires hospitaliers répartis dans tout le pays et collectant 9076 souches (6850 hospitalières et 2226 considérées comme communautaires) [62]. La prévalence des BLSE au sein des souches hospitalières était de 7,4 % et de 3,5 % pour les souches communautaires, avec une variation importante en fonction des centres (0,9 % à 7,3 %). E. coli représentait 34,2 % des souches d’entérobactérie BLSE (n = 27), devant P. mirabilis. Ces souches étaient majoritairement isolées des urines (86,1 % des prélèvements). Si la distribution des BLSE n’était pas représentée en fonction de l’origine du patient, on remarque que les CTX-M étaient prédominantes chez E. coli (103/188), devant les BLSE de type TEM (50/188) et SHV (22), probablement isolées préférentiellement en milieu hospitalier. Il est intéressant de noter que, lors de l’étude nationale précédente réalisée en 1999, aucune souche communautaire


Épidémiologie des BLSE productrice de BLSE n’avait été isolée [63]. Ces données permettent de situer l’émergence des BLSE communautaires (très probablement des CTX-M) en Italie après 1999, ce qui en fait un phénomène récent. La comparaison de ces études montre également que la proportion de K. pneumoniae au sein des entérobactéries BLSE a diminué entre 1999 et 2002, au profit de E. coli. Enfin, si les prévalences d’isolements de BLSE à l’hôpital ne variaient pas sensiblement, les BLSE nonTEM non-SHV étaient proportionnellement en forte augmentation.

Milieu hospitalier Les BLSE de type TEM et SHV ont diffusé dans les hôpitaux à travers des épidémies de clones de K. pneumoniae ou encore d’Enterobacter sp. [48,64,65]. Les efforts engagés dans la lutte contre les infections nosocomiales, notamment l’usage massif de solutions hydroalcooliques (SHA) et les précautions contact mises en place lors de l’isolement d’une bactérie multirésistante (SARM, ERV ou BLSE) ont permis une diminution très importante de l’occurrence de telles épidémies [66]. Le switch épidémique causé par les CTX-M est également ressenti à l’hôpital. Si les épidémies hospitalières à E. coli CTX-M ont rarement été décrites [67], celles impliquant les germes nosocomiaux habituels que sont K. pneumoniae et Enterobacter sp. producteurs de CTX-M ont été et sont toujours rapportées notamment en France [68]. Les CTX-M empruntent donc les voies épidémiques à succès dans l’hôpital en diffusant à travers les souches les plus épidémiogènes. Si ces épidémies peuvent être jugulées à travers les mesures d’hygiène « classiques », il en est autrement de la menace extérieure des BLSE, soit l’afflux des CTX-M de la communauté vers l’hôpital [69,70]. La recherche de BMR n’étant pas systématique à l’entrée dans la plupart des services hospitaliers, cet afflux est probablement en grande partie silencieux. Les études ont tenté de déterminer les facteurs de risque de portage de CTX-M à l’admission à l’hôpital ont montré que le sexe féminin, l’antécédent de prise d’antibiotiques [69— 71], l’état de dépendance fonctionnelle, un traitement antibiotique en cours, l’insuffisance rénale chronique, une pathologie hépatique chronique et l’usage d’anti-ulcéreux de type anti-H2 étaient associés en analyse multivariée à ce portage [70]. La présence de ces facteurs pourrait conduire à élaborer des stratégies de dépistage ciblées dans lesquelles seuls les patients présentant un de ces facteurs de risque seraient dépistés [71]. Il est cependant probable qu’une part non négligeable de CTX-M ne soit pas détectée en raison du portage fréquent de ces enzymes chez des sujets ne présentant aucun de ces facteurs de risque.

Soins de suite/rééducation longue durée Si la diffusion des BLSE à l’hôpital est majoritairement associée à celle de K. pneumoniae et Enterobacter sp., leur diffusion dans les établissements de soins de suite- rééducation de longue durée (E-SSRLD) est plutôt assurée par E. coli [50,72—74]. Ces établissements offrent des conditions particulièrement favorables à la diffusion des BLSE en cela qu’ils hébergent une forte densité de patients présentant

11 de nombreux facteurs de risque : âge, dépendance fonctionnelle, sondage urinaire et prises fréquentes d’antibiotiques [75]. Aux États-Unis, Wiener et al. rapportaient dès 1992 que 18 résidents de E-SSRLD sur 39 étaient porteurs de E. coli résistants à la ceftazidime par la production de TEM-10 [50]. Certaines de ces souches étaient identiques au sein d’un même établissement. Aucun ne portait de K. pneumoniae BLSE. En France, Arpin et al. avaient observé en 1999 qu’un plasmide portant TEM-21 avait diffusé dans différentes espèces d’entérobactéries isolées de patients d’un même établissement de soins [76]. Cette épidémie de plasmide s’était ensuite maintenue et étendue à Pseudomonas aeruginosa [49]. L’AP-HP mène tous les ans une enquête de prévalence dans les établissements de court séjour et de long séjour (souches BLSE de portage ou responsables d’infection). Depuis le début des années 2000, la densité d’incidence des BLSE a augmenté en court et long séjour, avec une proportion plus importante de E. coli dans les longs séjours, pour certains appartenant au même clone [77]. La plupart produisaient CTX-M-15. En dehors du portage, une étude en Israël a étudié la présence de BLSE dans les urines des résidents d’un E-SSRLD : 22 % des E. coli et 41 % des K. pneumoniae produisaient une BLSE [78]. Au Canada, à la suite d’admissions dans des courts séjours de patients infectés par des souches de E. coli BLSE présentant le même profil de résistance, 3 E-SSRLD d’où étaient issus ces patients ont été par la suite identifiées comme étant elles-mêmes colonisées par cette souche de E. coli [79]. Le E-SSRLD de la région de York comprenait notamment 62 % de résidents et 15 % de personnel soignant colonisés. Le séquençage de ce plasmide désigné pC15-Ia montrera par la suite que le gène blaCTX-M-15 était localisé dans une région de de multidrug-resistance (MDR) de 28,4 kb comprenant les gènes blaTEM-1, blaOXA-1, tet(A), aac(6’)-Ibcr, aac(3)-II (Fig. 5) [43]. Plus récemment, une étude réalisée en Irlande sur plusieurs E-SSRLD a montré une prévalence globale de portage de 40,5 % de E. coli BLSE, dont la moitié appartenait au clone O25b:H4-ST131 [74]. Cette prévalence était de 75 % pour un des centres. En analyse multivariée, seuls la prise de fluoroquinolones et l’antécédent d’infection urinaire étaient associés à un tel portage. Enfin en Italie, une étude récente réalisée dans un seul ESSRLD a trouvé un portage de 64 % d’entérobactéries productrices de BLSE, dont la majorité était des E. coli producteurs de CTX-M-15 regroupés en trois groupes clonaux [73]. Cette même étude a trouvé dans le personnel soignant correspondant un portage de 15 % de souches BLSE, lesquelles souches étaient similaires à celles des résidents. Ainsi, les conditions particulières offertes par les E-SSRLD [75] ont permis la diffusion aujourd’hui très importante des E. coli producteurs de CTX-M sur un mode pauciclonal, probablement par échanges de souches entre les résidents par l’intermédiaire du personnel.

Facteurs de risque d’infections à E. coli CTXM en milieu communautaire De nombreuses études ont été réalisées sur les facteurs de risque d’infections à souches productrices de BLSE à l’hôpital [80—83] ou dans des structures de soins de suite [84], mais en


12 comparaison peu d’études se sont intéressées aux facteurs de risque d’infections communautaires à souches BLSE. Une première étude cas—témoins fut réalisée en Espagne par Rodríguez-Baño et al. [85]. Les patients inclus étaient des sujets non hospitalisés, souffrant de diverses infections. Quarante-neuf patients furent inclus, la majorité présentant une infection urinaire d’origine communautaire (IUC). Dans cette étude, les facteurs de risque d’infection à entérobactéries productrices de BLSE étaient en analyse multivariée le diabète, l’antécédent de prise de fluoroquinolones, la récurrence des infections urinaires, l’âge élevé (seulement chez les hommes) et l’antécédent d’hospitalisation. Les BLSE isolées furent majoritairement des CTX-M du groupe 9 (comprenant la CTX-M-14, alors très fréquemment isolée en Espagne). Une autre étude cas—témoin espagnole fut réalisée sur la période 2000—2003 [86]. Étaient inclus les sujets se présentant au service des urgences, sans antécédents d’hospitalisation récente (inférieur à un mois) et présentant une IUC à E. coli. Les cas étaient les patients présentant une IUC à E. coli BLSE durant la période janvier 2000 à janvier 2001, et sur la période octobre à décembre 2003. Les sujets témoins (trois témoins pour un cas) étaient choisis parmi les sujets à IUC causée par E. coli non BLSE et appariés sur les cas pour le sexe, l’âge, le lieu de résidence et la date d’isolement de la souche. La prévalence des infections à E. coli BLSE (toutes origines) à l’hôpital était de 0,47 % en 2000, et de 1,7 % en 2003, avec une part des BLSE communautaires de 50 % et 79,5 % respectivement en 2000 et 2003. En analyse univariée, les facteurs de risque d’IUC à E. coli BLSE étaient un traitement IV au domicile, un antécédent d’infection bactérienne, une anomalie de l’arbre urinaire et la prise de céfuroxime oral. En analyse multivariée, seule la prise de céfuroxime oral était associée avec une IUC à E. coli BLSE (OR 21,4, IC 5,4—85,2). Dans l’étude de Colodner et al. [87], 311 sujets non hospitalisés présentant une infection urinaire communautaire ont été inclus : 128 dont le germe responsable produisait une BLSE et 183 dont le germe responsable n’en produisait pas. En analyse multivariée, les facteurs de risque d’infection urinaire communautaire étaient l’hospitalisation dans les trois mois précédents, la prise d’antibiotiques dans les trois mois précédents (dont la prise de céphalosporines de troisième génération, de céphalosporines de deuxième génération, de fluoroquinolones et de pénicilline G), le sexe masculin, l’infection à K. pneumoniae, l’âge supérieur à 60 ans et le diabète. Dans une étude thaïlandaise [88], trois groupes de patients ont été recrutés : le groupe 1 était constitué de patients infectés par des E. coli BLSE, le groupe 2 par des sujets infectés par des E. coli non BLSE et le groupe 3 par des patients non infectés (groupe témoin). Tous ces patients provenaient de la communauté. En analyse multivariée, les facteurs de risque d’avoir une infection à E. coli BLSE (groupe 1) étaient le diabète, l’antécédent de colonisation à E. coli BLSE dans les 3 mois précédents, la prise d’antibiotiques (toutes familles) dans les 3 mois précédents, l’antécédent de prise de C3G et de fluoroquinolones. Hormis le diabète, on ne retrouvait pas ces facteurs de risque chez les sujets du groupe 2. En Nouvelle-Zélande, 107 souches d’entérobactéries productrices de BLSE et responsables d’infections ont été isolées

E. Ruppé de 107 patients communautaires et hospitalisés, majoritairement E. coli isolé des urines [89]. Les BLSE n’étaient pas toutes typées, seule CTX-M-15 fut identifiée dans une souche épidémique de E. coli. En analyse multivariée, par comparaison avec un groupe de patients infectés avec des entérobactéries non BLSE, les sujets étaient plus souvent souffrants de bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO) et avaient plus souvent fréquenté des structures de soins de suite de longue durée. Selon les auteurs, le fait de retrouver pour la première fois la BPCO comme facteur de risque d’infection à EBLSE était expliqué par les fréquentes hospitalisations et prises d’antibiotiques par ces patients lors des épisodes d’exacerbations. Enfin Ben-Ami et al. ont compilé six études portant sur les infections urinaires communautaires réalisées dans 5 pays entre 1999 et 2006 : Israël, France, Turquie, Espagne et Canada [90]. Un total de 983 patients dont 339 (34,5 %) souffraient d’une infection urinaire à EBLSE a ainsi été étudié. En analyse multivariée, la prise antibiotique récente, la résidence en E-SSRLD, l’hospitalisation récente, l’âge supérieur ou égal à 65 ans et le sexe masculin étaient retrouvés comme associés à la présence d’une BLSE. Cependant, la valeur prédictive positive de ces critères était moyenne, en raison de l’absence de contact récent avec une structure de soins pour les deux tiers des patients infectés par des EBLSE. En analyse multivariée pour ces patients, seuls l’âge supérieur ou égal à 65 ans, le sexe masculin et la prise récente de céphalosporines étaient associés à la présence d’une EBLSE, mais avec une faible valeur prédictive.

Diffusion de clones de E. coli CTX-M : exemple du O25b:H4-ST131 La diffusion des CTX-M au sein de l’espèce E. coli n’a pas épargné les souches pathogènes, en témoigne la fréquence croissante de ces enzymes dans les E. coli responsables d’infections urinaires. À ce titre, il est intéressant de constater que l’avènement des CTX-M a mis en lumière la diffusion de certains clones pathogènes comme le E. coli de sérotype O25b:H4 appartenant au sequence type 131 (technique de multilocus sequence typing [MLST]) [91]. Ce clone a été identifié au sein d’une collection de E. coli producteurs de CTX-M-15 et résistants aux fluoroquinolones provenant de huit pays : France, Portugal, Espagne, Suisse, Liban, Inde, Corée du Sud et Canada [92]. La caractérisation de ce clone a par la suite montré qu’en dépit de la présence de peu de facteurs de virulence connus, il était très virulent en test de létalité chez la souris [93]. Par ailleurs, ce clone ne produit pas exclusivement CTX-M-15 puisqu’il a été isolé des souches produisant des CTX-M-14 ou CTX-M-27 [94,95] ou ne produisant aucune BLSE [96,97]. À côté du E. coli O25b:H4-ST131, l’étude de la diffusion des CTX-M en Norvège a récemment montré la présence d’un autre clone O102:H6-ST964 [98].

Conclusion La résistance aux antibiotiques est un enjeu de Santé publique majeur et plus que jamais d’actualité avec la diffusion massive des BLSE de type CTX-M. Récemment, la Société américaine de maladies infectieuses a inscrit les


Épidémiologie des BLSE espèces E. coli et K. pneumoniae dans la liste des bactéries multirésistantes pour lesquelles de nouveaux antibiotiques sont nécessaires à courte échéance [99]. L’avènement des CTX-M a brouillé les certitudes épidémiologiques acquises sous l’ère des BLSE de type TEM et SHV. L’épidémiologie des CTX-M, bien différente de celle des autres BLSE, serait plutôt à rapprocher de celle de TEM-1 dont la diffusion ubiquitaire évoque celle dont nous sommes aujourd’hui témoins pour les CTX-M. Certains pays présentent d’ailleurs des prévalences de CTX-M comparables à celles que nous avons pour TEM1 dans les pays développés [55]. Les conditions d’hygiène défavorables dans les pays en voie de développement ont certainement accéléré un processus auquel aucune région du monde ne semble échapper. Si les recommandations concernant les schémas thérapeutiques des infections causées par les entérobactéries n’ont en France pas encore été modifiées en raison de prévalences encore faibles, il est fort probable qu’elles le soient dans les années à venir.

Conflit d’intérêt Aucun.

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Antibiotiques (2010) 12, 17—26

INFECTIONS BACTE´RIENNES - ANTIBIOTIQUES

Diagnostic et traitement des infections liées aux chambres implantables Totally implanted access port-related infections: Diagnosis and treatment D. Lebeaux a,*, V. Zarrouk b, V. Leflon-Guibout b, A. Lefort a a b

´ decine interne, ho ˆ pital Beaujon, AP—HP, 100, boulevard du Ge ´ ne ´ ral-Leclerc, 92110 Clichy, France Service de me ´ riologie, ho ˆ pital Beaujon, AP—HP, 100, boulevard du Ge ´ ne ´ ral-Leclerc, 92110 Clichy, France Service de bacte

MOTS CLÉS Chambre implantable ; Verrous d’antibiotiques ; Bactériémie ; Oncologie ; Staphylococcus aureus

KEYWORDS Totally implanted access port; Antibiotic lock therapy; Bloodstream infection; Oncology; Staphylococcus aureus

Résumé Les critères diagnostiques des complications infectieuses liées aux chambres implantables sont bien précisés mais il est nécessaire de procéder à une enquête clinique et microbiologique rigoureuse afin d’en définir le type : infection locale versus générale. La recherche de complications est indispensable, cette enquête doit être adaptée au terrain, au tableau clinique mais surtout au germe isolé. Ainsi, les complications endovasculaires secondaires à une infection à Staphylococcus aureus sont bien documentées. La présence de complications conditionne la durée de l’antibiothérapie systémique mais également la possibilité ou non de recourir à un traitement conservateur, sans ablation de la chambre implantable. Les données de la littérature plaident en faveur d’une efficacité des verrous d’antibiotiques associés à une antibiothérapie systémique en cas de bactériémie liée à une chambre implantable, en l’absence de complications locales ou générales et à l’exclusion de certains micro organismes (S. aureus, Candida spp., Pseudomonas aeruginosa). L’enjeu, à l’avenir, est de mieux définir les facteurs prédictifs de succès du traitement conservateur afin de sélectionner les patients nécessitant l’ablation précoce de leur chambre implantable. En effet, l’ablation inutile d’une chambre implantable est associée, potentiellement, à un retard dans le programme thérapeutique du patient et à un surcoût économique. # 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Summary Totally implanted access port-related infections are responsible for proper complications and mortality. Recent guidelines defined intravascular catheter-related infections but this classification relies on a clinical and microbiological workup including simultaneous culture of blood drawn from the catheter and from a peripheral vein. Clinical and, eventually, echographic evaluation are mandatory in order to assess local or general complications of this infection. Depending on the context and on the type of pathogen, this evaluation can be aggressive including transesophageal echocardiography and search for suppurative thrombosis in case of catheter-related bloodstream infection caused by Staphylococcus aureus. Catheter removal is mandatory in case of local complication (tunnel infection or port pocket abscess),

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : david.lebeaux@yahoo.fr (D. Lebeaux). 1294-5501/$ — see front matter # 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.antib.2010.01.004


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D. Lebeaux et al. septic thrombosis, infective endocarditis, osteomyelitis, septic shock or infection related to specific pathogens (S. aureus, Candida spp., Pseudomonas aeruginosa). Otherwise, retention of the catheter might be proposed given results from recent studies including antibiotic lock therapy associated with systemic antibiotic. Future prospects must focus on defining more precisely factors associated with salvage therapy failure including host, pathogens virulence factors and biofilm formation. # 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Abréviations BGN bacille à Gram négatif BGP bacille à Gram positif CCLIN centres de coordination de la lutte contre les infections nosocomiales CMB concentration minimale bactéricide CMI concentration minimale inhibitrice CGP cocci à Gram positif EI endocardite infectieuse ETO échocardiographie transœsophagienne ETT échocardiographie transthoracique IDSA Infectious Diseases Society of America ILCI infection liée aux chambres implantables SARM Staphylococcus aureus résistant à la méticilline SCN staphylocoque à coagulase négative TDM tomodensitométrie UFC unités formant colonies VIH virus de l’immunodéficience humaine

Introduction L’introduction des chambres implantables (port-à-cath1 ou PAC) remonte au début des années 1980 [1]. Elles sont constituées d’un cathéter veineux central relié à une chambre (ou réservoir) implantée chirurgicalement dans une loge sous-cutanée [2]. Ces chambres implantables ont pour principaux intérêts la possibilité d’un usage prolongé, l’absence d’extériorisation d’un cathéter [2] et semblent être associées à un risque infectieux moindre [3]. Compte tenu de leurs maladies sous-jacentes (cancer, hémopathie maligne, séropositivité pour le VIH, dénutrition) et de leurs traitements spécifiques (chimiothérapie, corticothérapie), les patients porteurs d’une chambre implantable sont particulièrement exposés aux complications infectieuses. Nous détaillerons ici les critères diagnostiques et la prise en charge des ILCI.

Physiopathologie Le mécanisme le plus fréquemment impliqué dans les infections liées aux cathéters est secondaire à la colonisation de la surface extraluminale du cathéter par des bactéries de la flore cutanée du patient ou du soignant [4—6]. De par leur implantation chirurgicale dans une loge hermétique souscutanée, les ILCI secondaires à une colonisation extraluminale sont moins fréquentes. Cependant, les injections itératives dans les chambres implantables après passage à travers la barrière cutanée sont responsables d’un risque accru de colonisation endoluminale du réservoir par la flore cutanée.

Ces deux mécanismes physiopathologiques expliquent l’épidémiologie des germes principalement responsables des complications infectieuses, à savoir les SCN de la flore cutanée. Chez le patient neutropénique, la translocation à point de départ digestif est possible avec surreprésentation des BGN et des levures [4]. L’étude de souches de Staphylococcus epidermidis responsables d’infections sur matériel étranger a permis de mettre en évidence sa capacité à produire une substance (ou matrice) extracellulaire [7] désormais dénommée biofilm. Ce biofilm joue un rôle majeur dans la physiopathologie des infections sur matériel étranger. Il est impliqué dans l’échec de l’antibiothérapie en interférant avec la réponse immunitaire (inhibition de la prolifération des cellules mononuclées [8]) et en induisant des augmentations majeures des CMI et des CMB des antibiotiques [9].

Épidémiologie microbiologique La principale étude prospective retrouve, pour les bactériémies liées au cathéter [3], une prédominance d’infections de chambres implantables à CGP (65,5 %) : SCN, Staphylococcus aureus, Streptococccus spp., Enterococcus spp. En deuxième position sont retrouvés les BGN (21 %) : entérobactéries et Pseudomonas aeruginosa. En troisième position sont retrouvés les BGP (10 %) puis les levures (3,5 %) : Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida glabrata [3]. Une étude rétrospective plus récente, en oncologie, trouvait une prédominance de BGN (40 %), suivis des staphylocoques (30 %) puis des levures (23 %) [10]. Cette évolution reflète en partie la modification des pratiques en oncologie : intensification des chimiothérapies et des soins de support (alimentation parentérale).

Critères diagnostiques Les critères diagnostiques des infections liées aux cathéters de longue durée (dont les chambres implantables) ont été précisés par les recommandations de l’IDSA actualisées en 2009 [4]. Les techniques microbiologiques de culture sont indispensables et constituent le pilier du diagnostic de l’infection liée au cathéter de longue durée.

Les cadres diagnostiques Trois cadres diagnostiques sont retenus. L’infection locale On distingue :


Infections liÊes aux chambres implantables  l’infection du site de sortie du cathÊter :  critères cliniques : induration, Êrythème, douleur à moins de 2 cm autour du site de sortie du cathÊter et/ ou Êcoulement purulent à l’orifice,  critères microbiologiques : Êcoulement positif à la culture ;  la tunnellite : induration, Êrythème, douleur à plus de 2 cm du site de sortie du cathÊter le long du trajet souscutanÊ ;  l’infection de la loge : liquide sous-cutanÊ avec culture positive plus ou moins nÊcrose sous-cutanÊe. L’infection liÊe au cathÊter de longue durÊe (dont chambre implantable) Deux mÊthodes microbiologiques peuvent être utilisÊes pour poser ce diagnostic et reposent sur la culture de l’extrÊmitÊ distale du cathÊter après ablation de la chambre implantable :  une mÊthode semi-quantitative : le cathÊter est roulÊ sur une gÊlose et les UFC sont comptÊes après 48 heures de culture [11]. Le seuil de significativitÊ pour une infection est de 15 UFC. La limite de cette technique est qu’elle ne permet d’analyser que la portion extraluminale du cathÊter (cf. physiopathologie) ;  une mÊthode quantitative : l’extrÊmitÊ du cathÊter est agitÊe (par vortex ou par sonication) dans un volume d’eau stÊrile dÊterminÊ puis 100 ml de cette suspension sont ÊtalÊs sur une gÊlose incubÊe 48 heures. Les colonies sont alors dÊnombrÊes et le seuil de significativitÊ pour une infection est 103 UFC/mL [4]. L’association d’un de ces critères microbiologiques pour la culture de l’extrÊmitÊ distale du cathÊter et d’un critère clinique d’infection, qu’elle soit locale ou systÊmique (fièvre, syndrome de rÊponse inflammatoire systÊmique, sepsis sÊvère) permet d’affirmer l’infection liÊe au cathÊter de longue durÊe. La bactÊriÊmie liÊe à une chambre implantable Pour une bactÊriÊmie liÊe à une chambre implantable, trois critères sont retenus :  des hÊmocultures quantitatives : cette mÊthode repose sur la comparaison du nombre de bactÊries dans deux hÊmocultures prÊlevÊes simultanÊment sur le cathÊter et en pÊriphÊrie. Un volume fixe de sang est prÊlevÊ à chacun des deux sites. Un aliquot de chacun de ces Êchantillons est mis en culture et le ratio du nombre de colonies dans le sang prÊlevÊ sur cathÊter/sang prÊlevÊ en pÊriphÊrie est calculÊ. Un ratio supÊrieur à 3 est prÊdictif d’une bactÊriÊmie liÊe au cathÊter [4] ;  un dÊlai diffÊrentiel de positivitÊ d’hÊmocultures qualitatives prÊlevÊes au même moment en pÊriphÊrie et sur le cathÊter. Une diffÊrence (dÊlai de positivitÊ de l’hÊmoculture pÊriphÊrique moins dÊlai de positivitÊ de l’hÊmoculture prÊlevÊe sur le cathÊter) supÊrieure ou Êgale à deux heures est prÊdictive d’une bactÊriÊmie liÊe au cathÊter central (spÊcificitÊ : 91 %, sensibilitÊ : 94 %) [12,13] et peut être appliquÊe au diagnostic de candidÊmie [4,13] ;

19  l’association d’une hÊmoculture pÊriphÊrique et d’une culture de l’extrÊmitÊ distale du cathÊter positives au même germe.

Place de la culture de la chambre implantable Dans une Êtude prospective incluant 170 chambres implantables, le contenu de la chambre (septum, dÊpôts) Êtait analysÊ microbiologiquement. La sensibilitÊ de cette technique Êtait meilleure que la culture de l’extrÊmitÊ distale du cathÊter. [14]. Une seconde Êtude mettait Êgalement en Êvidence une plus grande frÊquence de positivitÊ de la culture de la lumière interne du rÊservoir : 10/12 versus 6/12 comparativement à la culture de l’extrÊmitÊ distale du cathÊter [15]. Au regard de ces deux Êtudes, il est dÊsormais recommandÊ de cultiver le contenu de la chambre implantable [4]. Ainsi, le diagnostic d’une bactÊriÊmie liÊe à une chambre implantable peut être posÊ par l’association de la positivitÊ d’une hÊmoculture pÊriphÊrique et de la culture du rÊservoir de la chambre implantable au même microorganisme. L’analyse microbiologique de la chambre implantable prÊsente deux dÊfauts : l’absence de mÊthodologie standardisÊe et de seuils reconnus et la nÊcessitÊ de manipuler le rÊservoir, ce qui expose au risque de contamination.

Colonisation d’une chambre implantable Elle a ÊtÊ rÊcemment dÊfinie par l’association de la positivitÊ d’hÊmocultures prÊlevÊes sur la chambre implantable et de la nÊgativitÊ d’hÊmocultures pÊriphÊriques [4].

Complications MortalitÊ La mortalitÊ attribuable à cet Êvènement infectieux semble rare mais peu ÊtudiÊe, le suivi après complication Êtant rarement rapportÊ [16,17]. En revanche, une Êtude rÊtrospective analysant les bactÊriÊmies à S. aureus liÊes aux cathÊters de longue durÊe en hÊmato/oncologie rapportait 12 % (11/91) de chocs septiques compliquÊs de dÊcès [18].

MorbiditÊ La morbiditÊ associÊe aux ILCI peut être divisÊe en trois catÊgories. La thrombose de l’axe veineux dans lequel est implantÊ le cathÊter Une Êtude prospective [3] ne montrait pas de lien entre infection et thrombose mais la recherche de la thrombose n’Êtait pas systÊmatique. À l’inverse, une Êtude prospective dans une population de patients d’hÊmatologie (cathÊters tunnellisÊs) mettait en Êvidence une augmentation significative de l’incidence des thromboses en cas d’infection du cathÊter : 71 % versus 3,3 % chez les non-infectÊs [19]. En cas de bactÊriÊmie à S. aureus liÊe au cathÊter central, la prÊvalence de thrombose est de 71 % (34/48) avec une


20 mauvaise sensibilité des signes cliniques (au mieux, 24 % pour l’asymétrie de circonférence des membres supérieurs) [20]. Les seules données spécifiques aux patients d’hémato/oncologie sont limitées aux bactériémies liées à un cathéter veineux de longue durée à S. aureus et une étude rétrospective rapportait 16,4 % (15/91) de thromboses septiques [18]. Cette complication doit être recherchée en cas de bact��riémie persistante, de signes cliniques de thrombose ou en cas de bactériémie à S. aureus. Le diagnostic repose sur l’association d’une bactériémie et de la présence d’un thrombus à l’imagerie (TDM, échographie) [4]. Les complications hématogènes Il s’agit d’EI, d’arthrites septiques, d’ostéomyélites, d’abcès d’un organe plein. Dans ce cadre, les bactériémies à S. aureus à point de départ de cathéter ont été évaluées dans un travail prospectif [21]. Dans le sous-groupe des cathéters de longue durée (116 cathéters d’hémodialyse, 28 cathéters tunnellisés et 17 chambres implantables), 19 % de complications hématogènes ont été mises en évidence dont une majorité d’EI. Dans cette situation, l’ETO doit être réalisée, en l’absence de contre-indications [4] (indications et modalités de réalisation de l’ETO : Tableau 1). En se limitant aux patients d’hémato/oncologie, une étude rétrospective (91 épisodes de bactériémies à S. aureus) trouvait 16,5 % de complications hématogènes (15/91) : quatre abcès profonds, quatre embolies pulmonaires septiques, quatre arthrites septiques ou ostéomyélites et trois EI [18]. Le retentissement général de l’infection : sepsis sévère, choc septique La prévalence de ces complications est mal connue en cas d’infection liée à une chambre implantable. En hémato/ oncologie une étude rétrospective limitée aux bactériémies à S. aureus retrouvait 12/91 (13,1 %) chocs septiques compliqués de 11 décès [18].

D. Lebeaux et al.

Prise en charge thérapeutique Prise en charge préventive Hygiène Un protocole détaillant les modalités d’usage d’une chambre implantable est indispensable et peut être adapté des recommandations des CCLIN [22,23].

Prise en charge curative Antibiothérapie systémique Antibiothérapie probabiliste. Du fait de leur importance épidémiologique, la principale cible de l’antibiothérapie probabiliste correspond aux staphylocoques (S. aureus et SCN). L’utilisation d’un antibiotique actif contre le SARM est recommandée dans les régions à forte prévalence de la résistance la méticilline. Dans l’étude prospective évaluant le linézolide dans le traitement des bactériémies liées à un cathéter, 56 % (49/88) des S. aureus étaient résistants à la méticilline [24]. Dans une étude rétrospective portant sur les bactériémies liées aux cathéters centraux de longue durée à S. aureus en population d’hémato/oncologie, la prévalence de la résistance à la méticilline était de 34/91 (37 %) [18]. En France une étude trouvait, en cas d’infection liée à une chambre implantable à S. aureus, 28 % de souches résistantes à la méticilline [25]. La forte prévalence de la résistance à la méticilline chez les SCN doit également être intégrée : 75 % (39/52) des SCN en cas de bactériémie liée au cathéter [24]. L’adjonction d’une antibiothérapie active contre les BGN est nécessaire si le patient présente une immunodépression profonde (dont neutropénie), un cathéter fémoral, si l’infection est cliniquement grave ou s’il présente un autre foyer clinique à BGN [4]. L’extension du spectre contre les BGN multirésistants (entérobactéries et P. aeruginosa) avec bithérapie initiale est recommandée en cas de sepsis sévère ou de colonisation connue à l’un de ces germes.

Tableau 1 Indications et modalités de réalisation de l’échocardiographie transœsophagienne en cas de bactériémie liée à une chambre implantable. Indications and modalities of implementation of the transesophageal echocardiography in case of totally implanted access portrelated bloodstream infection. Indications de l’ETO en cas de bactériémie liée à une chambre implantable

Modalités de réalisation de l’ETO

Prothèse valvulaire, PM, défibrillateur implantable Bactériémie ou fongémie persistante (> 72 h après le début de l’AB adaptée et ablation de la chambre) Staphylococcus aureus : systématique pour éliminer l’EI et autoriser un traitement court Si suspicion d’EI (nouveau souffle, phénomènes emboliques) ou embolie pulmonaire septique S. lugdunensis : même bilan qu’une bactériémie à S. aureus. Sur 28 bactériémies à S. lugdunensis évaluées rétrospectivement, 13/28 (46 %) EI avec une mortalité de 23 % et embolies septiques dans 54 % des cas [43]

En l’absence de contre-indication À faire entre j5 et j7 en l’absence de signe clinique (réduction des faux-négatifs) À refaire ultérieurement si la première est négative et qu’il existe une forte suspicion d’EI

Selon Mermel et al. [4]. AB : antibiothérapie systémique ; BGN : bacilles à Gram négatif ; EI : endocardite infectieuse ; ETO : échocardiographie transœsophagienne ; PM : pacemaker.


Infections liées aux chambres implantables

21

L’adjonction d’antifongiques doit être discutée en présence de l’un de ces facteurs de risque : nutrition parentérale totale, utilisation prolongée d’antibiotiques à large spectre, hémopathie maligne, greffe de cellules souches hématopoïétiques ou d’organes solides, cathéter fémoral ou colonisation connue à Candida spp. en de multiples sites. L’antibiothérapie initiale sera intraveineuse. Après stabilisation clinique et détermination de la sensibilité aux antibiotiques, un relais per os est possible à adapter à l’existence de localisations secondaires (fluoroquinolones, sulfaméthoxazole/triméthoprime, linézolide) (Tableau 2). Durée du traitement. Le choix de la durée de l’antibiothérapie est fonction du germe retrouvé, de l’existence de complications et du terrain du patient (Fig. 1). En cas de bactériémie, le j1 correspond toujours au premier jour d’obtention d’hémocultures négatives [4]. En l’absence de bactériémie, la durée recommandée de l’antibiothérapie

systémique en cas de tunnellite ou d’infection de loge est de sept à dix jours. Si la bactériémie persiste plus de 72 heures après l’ablation du cathéter, il est recommandé de prolonger l’antibiothérapie pour un total de quatre à six semaines (recommandation forte pour S. aureus). S. aureus présente un cas particulier. Historiquement, du fait de la gravité des bactériémies à S. aureus, c’est-à-dire de son association fréquente à une EI, la durée de l’antibiothérapie recommandée était de quatre à six semaines [26]. Dans un second temps, le recours à l’échocardiographie a permis de définir plus précisément le sous-groupe de patients présentant effectivement une EI et justifiant donc d’une antibiothérapie prolongée. Il a été démontré que l’ETT était insuffisante dans cette situation [26,27]. Si l’ETO est réalisée à titre systématique (en l’absence de signes cliniques) il faut la faire cinq à sept jours après le début de la bactériémie (risque de faux négatifs) [28,29]. Dans un troisième temps, une étude prospective (324 bactériémies liées

Tableau 2 Antibiothérapie systémique recommandée en cas de bactériémie liée à une chambre implantable. Systemic antibiotic therapy recommended in case of totally implanted access port-related bloodstream infection. Pathogène

CGP S. aureus

SCN

IDSA 2009

Remarques

AB de référence

Alternative

Méti-S

Péni M

Méti-R

VAN

Céfazoline/Céfuroxime VAN si allergie vraie DAP, LZD, SXT VAN+ (RIF ou GEN),

Méti-S Méti-R

Péni M VAN

Céfazoline, VAN, SXT DAP, LZ, Q-D

Amox-S Amox-R Vanco-S VRE

AMX + GEN (x3/j) VAN + GEN ( 3/j) LZD, DAP

VAN LZD, DAP Q-D (inactif sur E. faecalis)

BLSE ( ) BLSE (+)

C3G Carbapénème Carbapénème Carbapénème Carbapénème ou AMP SXT [C3G, C4G, carbapénème, SXT ou carbapénème

CIP, LVX, aztréonam CIP, LVX, aztréonam FEP, LVX FEP, LVX

GEN à discuter GEN à discuter LZD pas en probabiliste Aminosides NR Aminosides NR

Enterococcus spp.

BGN E. coli, K. pneumoniae Enterobacter spp. S. marcescens Acinetobacter spp. S. maltophilia P. aeruginosa Burkhloderia cepacia BGP Corynebacterium (JK-1)

VAN

Champignons Candida spp.

Cf recommandations : [44]

 AMK a  AMK  AMK b

TIM TIC, PIP]+AMK

Péni G + Aminosides

Selon Mermel et al. [4]. AB : antibiothérapie systémique ; AMX : amoxicilline ; AMP : ampicilline + sulbactam ; AMK : amikacine ; BGP : bacilles à Gram positif ; BGN : bacilles à Gram négatif ; CGP : cocci à Gram positif ; BLSE : b-lactamase à spectre étendu ; C3G : céphalosporine de troisième génération ; C4G : céphalosporine de quatrième génération ; CIP : ciprofloxacine ; DAP : daptomycine ; FEP : céfépime ; GEN : gentamicine ; LVX : lévofloxacine ; LZD : linézolide ; NR : non recommandé ; Péni G : pénicillline G ; Péni M : pénicilline M ; PIP : pipéracilline ; Q-D : quinupristine-dalfopristine ; RIF : rifampicine ; SXT : sulfaméthoxazole/triméthoprime ; TIC : ticarcilline ; TIM : ticarcilline + acide clavulanique ; VAN : vancomycine a Une courte bithérapie avec aminosides (AMK) peut être proposée initialement du fait du risque de sélection de bactéries hyperproductrices de céphalosporinase (hors recommandations). b Une bithérapie avec AMK peut être proposée (hors recommandations).


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D. Lebeaux et al.

Figure 1 Prise en charge d’une bactÊriÊmie liÊe à une chambre implantable (selon Mermell et al., 2009 Clin Infect Dis). Management of a totally implanted access port-related bloodstream infection (according to Mermell et al., 2009 Clin Infect Dis).

à un cathÊter à S. aureus) a permis de dÊfinir les facteurs de risque de complications hÊmatogènes [21]. Parmi 42 (12 %) complications hÊmatogènes, on retrouve 31 EI, 11 arthrites septiques et sept spondylodiscites. Les facteurs de risque associÊs à ces complications Êtaient la durÊe prolongÊe entre le dÊbut des symptômes et le diagnostic, l’hÊmodialyse, la prÊsence d’un matÊriel Êtranger prolongÊ (cathÊter ou non), le diabète, l’infection par un SARM, la non-ablation du cathÊter et, en cas d’ablation du cathÊter, le dÊlai entre le dÊbut des symptômes et l’ablation du cathÊter. Depuis la publication de ces Êtudes, il est recommandÊ de traiter une bactÊriÊmie à S. aureus liÊe à une chambre implantable au moins quatre semaines sauf dans un groupe dÊfini de patients prÊsentÊs dans le Tableau 3 qui peuvent alors bÊnÊficier d’un traitement court de 14 jours [4]. Dans le cas des patients prÊsentant comme seul facteur de risque une immunodÊpression (dont le diabète), l’antibiothÊrapie prolongÊe est qualifiÊe de  prudente  par les auteurs des recommandations.

DÊcision d’ablation ou de conservation des chambres implantables Un arbre dÊcisionnel est prÊsentÊ sur la Fig. 1.

Contextes dans lesquels l’ablation de la chambre implantable est indiscutable Il existe plusieurs contextes dans lesquels l’ablation de la chambre implantable est inÊvitable :  l’infection locale : tunnellite ou infection de loge avec abcès ;  la thrombose septique, endocardite, ostÊomyÊlite ;  la persistance de la bactÊriÊmie malgrÊ une antibiothÊrapie systÊmique adaptÊe (> 72 heures) ;  le sepsis sÊvère, le choc septique ;  la candidÊmie. Une Êtude rÊtrospective mettait en Êvidence une amÊlioration du pronostic en cas d’ablation du cathÊter, surtout s’il Êtait retirÊ prÊcocement ( deux jours) [30]. D’autres Êtudes prospectives ont permis d’affirmer que la non ablation du cathÊter Êtait associÊe à une risque accru de mortalitÊ [4,31].

Contextes dans lesquels l’ablation de la chambre implantable est recommandÊe Dans d’autres contextes l’ablation de la chambre implantable est seulement prÊconisÊe :


Infections liÊes aux chambres implantables Tableau 3 Sous-groupe des patients prÊsentant une bactÊriÊmie liÊe au cathÊter à S. aureus pouvant bÊnÊficier d’une antibiothÊrapie de courte durÊe (14 jours). Subgroup of patients with totally implanted access portrelated bloodstream infection caused by S. aureus eligible for short-term antibiotic therapy (14 days). Patient non diabÊtique Patient non immunodÊprimÊ CathÊter central enlevÊ Pas d’autre matÊriel prothÊtique Diagnostic d’endocardite ÊcartÊ par l’Êchocardiographie transœsophagienne Absence de thrombophlÊbite à l’Êchographie Disparition de la fièvre et de la bactÊriÊmie dans les 72 h suivant l’ablation du cathÊter et le dÊbut de l’antibiothÊrapie Absence d’argument clinique ou paraclinique pour une localisation septique secondaire Selon Mermel et al. [4].

 bactÊriÊmie liÊe à S. aureus. En cas de maintien du cathÊter, les patients ont un risque de rechute ou de dÊcès 6,5 fois plus important que si le cathÊter est enlevÊ [28]. Mais, dans certains cas très sÊlectionnÊs (patients sans autres abords veineux de longue durÊe possible), en l’absence de complication, si l’Êvolution est rapidement favorable et l’ETO normale, il est possible de discuter le traitement conservateur avec verrous d’antibiotiques ;  P. aeruginosa : l’ablation est fortement recommandÊe [4] ;  Stenotrophomonas maltophilia et Pseudomonas non aeruginosa : deux Êtudes rÊtrospectives retrouvaient un meilleur taux de guÊrison et une amÊlioration du pronostic en cas d’ablation du dispositif [32,33]. Il semble donc justifiÊ de proposer l’ablation de la chambre implantable en cas de bactÊriÊmie à ces germes. NÊanmoins, dans ces deux Êtudes, le traitement conservateur n’Êtait pas optimisÊ (pas de verrous). C’est pourquoi le texte des recommandations laisse une place au traitement conservateur dans des cas limitÊs (absence de complication et difficultÊs à changer d’abord veineux) ;  germes peu virulents (Bacillus spp., Micrococcus spp., Propionibacterium spp., Corynebacterium spp.) : du fait du fort risque d’Êchec d’une stratÊgie conservative, l’ablation de la chambre implantable est recommandÊe, après avoir ÊliminÊ une contamination (plusieurs hÊmocultures positives dont au moins une prÊlevÊe en pÊriphÊrie).

Contextes dans lesquels la conservation de la chambre implantable peut être envisagÊe Enfin, le maintien de la chambre implantable peut être considÊrÊ dans les contextes suivants :  entÊrobactÊries : les donnÊes encourageantes des Êtudes rÊcentes Êvaluant les verrous d’antibiotiques suggèrent la possibilitÊ d’un traitement conservateur en l’absence de complication [34,35] ;  Enterococcus spp. : une Êtude rÊtrospective portant sur 61 bactÊriÊmies liÊes à un cathÊter veineux central

23 retrouvait un taux de guÊrison supÊrieur en cas d’ablation (83 % vs 38 % en cas de maintien) [36]. Dans cette Êtude, le meilleur traitement reposait sur l’association d’un antibiotique actif sur la paroi bactÊrienne (ampicilline ou vancomycine) et d’un aminoside. Lorsque les patients recevaient ce traitement, le taux de guÊrison Êtait de 100 % qu’il y ait ou non ablation du cathÊter central (cette situation ne concernant que cinq patients). Il peut donc être proposÊ de tenter un traitement conservateur dans cette situation ;  SCN : en l’absence de complication, le recours au traitement conservateur est possible. En cas d’ablation de la chambre implantable, il faut retarder l’implantation d’une nouvelle chambre implantable jusqu’à l’initiation d’une antibiothÊrapie adaptÊe et après obtention d’hÊmocultures de contrôle nÊgatives. IdÊalement, il faut attendre la fin du traitement antibiotique et le rÊsultat d’hÊmocultures rÊalisÊes cinq à dix jours après la fin de cette antibiothÊrapie [4]. En cas de maintien de la chambre implantable, le recours aux verrous d’antibiotiques est indispensable ainsi que la recherche de complications et la surveillance quotidienne de la nÊgativation des hÊmocultures prÊlevÊes sur la chambre implantable et en pÊriphÊrie [4].

Les verrous d’antibiotiques (Tableau 4) Le traitement conservateur standard (antibiothÊrapie systÊmique et maintien du cathÊter sans verrou) a ÊtÊ ÊvaluÊ dans 14 Êtudes ouvertes permettant de maintenir le cathÊter central dans 342 cas sur 514 (67 %) [4]. Ces Êchecs sont en partie expliquÊs par la prÊsence de biofilm. Pour être actif sur les bactÊries sessiles (au sein du biofilm) l’antibiotique doit être en contact continu [37] avec les bactÊries et à de fortes concentrations. Ainsi, lors d’un verrou, un volume restreint (correspondant au volume de la lumière du cathÊter et du rÊservoir) d’antibiotique dont la concentration est 100 à 1000 fois supÊrieure aux CMI [38] est maintenu en place entre 12 et 24 heures (idÊalement 24 heures) [4]. Sur 21 Êtudes ouvertes Êvaluant les verrous en cas de bactÊriÊmie liÊe au cathÊter, le sauvetage du cathÊter sans rechute a ÊtÊ possible dans 77 % des cas. Deux Êtudes comparatives incluant 92 patients retrouvaient 75 % versus 58 % de succès dans le groupe tÊmoin [39,40]. En cas d’infection à S. aureus, le taux d’Êchec est ÊlevÊ, renforçant le principe de proposer une ablation systÊmatique : deux rechutes parmi les trois patients traitÊs avec verrous [39] et neuf Êchecs sur 20 patients traitÊs avec verrous dont un dÊcès [34]. En revanche, pour P. aeruginosa, les rÊsultats semblent encourageants : deux succès sur deux [39] et quatre succès sur cinq (un Êchec du fait d’une tunnellite) [34]. Au moment de la publication des recommandations, 138/ 167 Êpisodes avaient ÊtÊ traitÊs avec succès par verrous d’antibiotiques (82,6 %) et amÊlioraient de manière significative l’Êvolution clinique par rapport au traitement parentÊral seul [34,39—41]. Les levures sont majoritairement exclues de ces Êtudes, tous les auteurs reconnaissant l’indication formelle à


24

D. Lebeaux et al.

Tableau 4 Modalités de réalisation des verrous d’antibiotique. Terms of achieving antibiotic lock therapy. Antibiotique

Concentration finale

Héparine ou sérum physiologique

Remarque

Vancomycine Ceftazidime Céfazoline Ciprofloxacine

5 mg/mL 0,5 mg/mL 5 mg/mL 0,2 mg/mL (risque de précipitation au-delà) 2 mg/mL 1 mg/mL 10 mg/mL

2500 UI/mL 100 UI/mL 2500 ou 5000 UI/mL 5000 UI/mL

Préféré pour les staphylocoques RM BGN [40] Préféré pour les staphylocoques SM [45] BGN

20 UI/mL 2500 UI/mL 10 ou 5000 UI/mL

Absent de l’IDSA [34] BGN (à noter, 2 mg/mL dans [39]) Enterococcus spp. sensibles à l’ampicilline

Amikacine Gentamicine Ampicilline

Selon Mermel et al. [4]. Modalités pratiques de réalisation du verrou de vancomycine à 5 mg/mL : — utiliser des flacons de vancomycine à 50 mg/mL ; — prélever 2 mL à diluer dans 8 mL de NaCl à 0,9 % : vancomycine à 10 mg/mL ; — puis prendre 1 mL d’héparine à 5000 UI/mL et 1 mL de solution de vancomycine à 10 mg/mL ; — In fine : héparine 2500 UI/mL et vancomycine à 5 mg/mL. Le volume total est fonction du type de dispositif : de 2 à 5 mL Possibilité d’apparition d’un précipita : agiter la solution permet d’obtenir une solution libre de précipitation plus de 24 heures et ne contre-indique pas son utilisation. BGN : bacille à Gram négatif ; IDSA : Infectious Diseases Society of America ; RM : résistant à la méticilline ; SM : sensible à la méticilline.

l’ablation du cathéter. Parmi les cas rapportés de tentative de traitement conservateur, on compte 20 échecs et trois succès [41]. Des données in vivo chez l’animal plaident en faveur d’un effet d’inhibition du biofilm produit par C. albicans par les échinocandines [42]. Ces données sont insuffisantes pour proposer leur utilisation mais offrent une voie de recherche dans cette indication. Dans l’actualisation des recommandations, le recours aux verrous est recommandé dès que la stratégie retenue est le sauvetage de la chambre implantable. En cas de bactériémie, l’association des verrous à une antibiothérapie systémique est nécessaire. Cette association doit être maintenue sept à 14jours. En l’absence d’hémoculture périphérique positive et s’il s’agit de SCN ou d’entérobactérie, un verrou seul peut être proposé, sans antibiothérapie systémique.

Conclusion Les complications infectieuses liées aux chambres implantables représentent de multiples situations cliniques. Elles ont toutes en commun la nécessité d’une évaluation clinique, microbiologique et éventuellement échographique afin de déterminer la meilleure stratégie thérapeutique. Compte tenu des résultats encourageants des études portant sur les traitements conservateurs associant verrous d’antibiotiques et antibiothérapie systémique, l’enjeu, à l’avenir sera de mieux préciser les facteurs prédictifs d’un échec de cette stratégie. L’analyse des facteurs de l’hôte mais également microbiologiques (facteurs de virulence, production de biofilm) participera probablement de cette évaluation.

Conflit d’intérêt Aucun.

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Antibiotiques (2010) 12, 27—41

INFECTIONS VIRALES — ANTIVIRAUX

Antagonistes du récepteur CCR5 et infection par le VIH-1 : bases et conséquences de cette approche thérapeutique CCR5 antagonists and HIV-1 infection: Bases and consequences of this therapeutic approach K.C. Psomas a,*,d, P. Corbeau a,b,c, J. Reynes c,d,e a

´ ne ´ tique humaine, CNRS, 142, rue de la Cardonille, 34396 Montpellier cedex 5, France Institut de ge ˆ pital Care ´ meau, place du Pr-Robert-Debre ´ , 30029 Nıˆmes cedex, France Fonctionnelle d’immunologie, ho c ´ de me ´ decine, universite ´ Montpellier 1, 2, rue ´Ecole-de-Me ´ decine, 34060 Montpellier cedex 2, France Faculte d Service des maladies infectieuses et tropicales, CHU Gui-de-Chauliac, 80, avenue Augustin-Fliche, 34295 Montpellier cedex 5, France e UMR 145, 911, avenue Agropolis, 34394 Montpellier cedex 5, France b

MOTS CLÉS Récepteur de chimiokines ; CXCR4 ; Corécepteur ; VIH-1 ; Coactivation ; Traitement antirétroviral ; Antagoniste CCR5

Résumé La molécule CCR5 est un récepteur de chimiokines qui joue un rôle important en pathologie infectieuse : corécepteur des souches du VIH-1 à tropisme R5, il est également impliqué dans la défense immunitaire contre certains agents transmissibles. Les antagonistes de CCR5 constituent une nouvelle approche thérapeutique antirétrovirale. Trois inhibiteurs du CCR5 ont atteint les phases IIb et III de développement clinique : aplaviroc (GlaxoSmithKine), vicriviroc (Schering-Plough) et maraviroc (Pfizer). Le développement de l’aplaviroc a été interrompu pour toxicité hépatique. Les essais ACTG 5211 et Motivate ont démontré une amélioration de la réponse antirétrovirale par l’addition respectivement de vicriviroc (actuellement en phase III) et de maraviroc (ayant déjà obtenu l’Autorisation de Mise sur le Marché) à un traitement optimisé chez des patients en échec thérapeutique. Le rôle de cette nouvelle cible thérapeutique dans les stratégies de traitement initial, de substitution ou de sauvetage reste à préciser, de même que leur intérêt chez des patients ayant une réponse immunovirologique dissociée, en immunodépresssion sévère ou infectés par des souches à tropisme non-R5. Plusieurs points sont également à éclaircir comme la tolérance à long terme, le risque d’induire une commutation R5-X4, en particulier dans les tissus, le risque d’interférer avec les réponses immunitaires, ainsi que l’impact d’une discordance de tropisme entre le plasma et les autres compartiments de l’organisme. # 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : kcpsomas@igh.cnrs.fr (K.C. Psomas). 1294-5501/$ — see front matter # 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.antib.2010.01.006


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K.C. Psomas et al.

KEYWORDS Chemokine receptor; CXCR4; Coreceptor; HIV-1; Coactivation; Antiretroviral therapy; CCR5 antagonist

Summary CCR5 molecule is a chemokine receptor with an important role in infectious diseases; not only is it the main coreceptor for HIV-1, but it has also been involved in the immune defense against various transmissible agents. CCR5 antagonists constitute a new class of antiretrovirals. Three molecules of this class have reached phases 2B and 3 of clinical development: aplaviroc (GlaxoSmithKine), vicriviroc (Schering-Plough) and maraviroc (Pfizer). The development of aplaviroc was stopped because of some cases of drug-induced hepatitis. In ACTG 5211 and Motivate trials, adding vicriviroc (in phase 3 trials) or maraviroc (now approved for clinical use) respectively to an optimized background regimen in treatment-experienced patients has resulted in a significant virologic benefit. The place of this new therapeutic class in strategies of initial, switch or rescue treatment needs further investigation, and its interest in immunological non-responders, in severe immunosuppressed patients or in subjects harbouring non-R5 HIV-1 strains, remains to be addressed. Major concerns about their use still remain, including long-term tolerability, the risk of inducing an R5 to X4 switch, particularly in compartments other than blood, and the risk of interfering with some immune responses. # 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Introduction Bien que la thérapeutique anti-VIH-1 comporte actuellement cinq classes antirétrovirales comprenant plus de 25 molécules, la recherche de nouveaux agents reste primordiale afin d’améliorer l’observance médicamenteuse, de limiter la toxicité et de garantir une activité efficace prolongée. Un certain nombre de molécules prometteuses sont en cours de développement, dans les classes déjà existantes (inhibiteurs de la transcriptase inverse, de la protéase virale et inhibiteurs de fusion) mais également dans de nouvelles classes (inhibiteurs de l’intégrase). Cependant, l’identification de traitements exploitant de nouvelles cibles du cycle antirétroviral demeure essentielle. En effet, la découverte du principal corécepteur du VIH-1, le récepteur de chimiokines CCR5 [1—5], a ouvert de nouvelles possibilités thérapeutiques, notamment des antagonistes de ce corécepteur. Dans cette revue, nous allons décrire brièvement les caractéristiques biologiques du CCR5, les conséquences virologiques et immunologiques de son blocage, ainsi que les caractéristiques des principales molécules antirétrovirales le ciblant.

Le CCR5, récepteur de chimiokines et corécepteur du VIH-1 En 1996, a été identifiée la molécule CXCR4, récepteur de chimiokines dont le seul ligand connu est la chimiokine CXCL12 (SDF-1), en tant que corécepteur des souches du VIH-1 à « tropisme lymphocytaire T » ou « tropisme X4 » [6] utilisé en complément du récepteur CD4 (Tableau 1). Peu après, a été identifiée la molécule CCR5 en tant que corécepteur des souches du VIH-1 à « tropisme macrophagique

M » ou « tropisme R5 » [1—5]. Le CCR5 est un récepteur membranaire couplé aux protéines G (RCPG) qui lie des chimiokines de la famille C-C, essentiellement le CCL3 (MIP-1a), le CCL4 (MIP-1b) et le CCL5 (RANTES) [7]. D’autres RCPG, notamment CCR3, CCR8 et CXCR1, peuvent être utilisés en tant que corécepteurs du VIH-1 in vitro, mais leur rôle reste incertain in vivo. Comme tous les RCPG, le CCR5 et le CXCR4 sont constitués d’un domaine N-terminal extracellulaire, de sept domaines transmembranaires (formant trois boucles extra- et trois boucles intracellulaires) ainsi que d’un domaine C-terminal intracytoplasmique (Fig. 1). Des études par mutagenèse, utilisation de peptides homologues, d’anticorps monoclonaux ou de molécules hybrides entre le CCR5 et d’autres récepteurs de chimiokines, ont montré que le domaine N-terminal (surtout les 20 premiers aminoacides) et les boucles extracellulaires du CCR5 (essentiellement la deuxième) participent à la liaison de la glycoprotéine rétrovirale gp120 avec le CCR5, la fusion membranaire entre la cellule et la particule virale et l’entrée du VIH-1 dans la cellule. Il est à noter qu’il existe une certaine variabilité dans la façon dont les souches virales interagissent avec la molécule de CCR5. En effet, des différences de sites de liaison ont été observées entre les souches à tropisme R5 ou dual (R5X4) [8], les souches VIH-1 des soustypes B ou non-B [9], ainsi que les souches des sous-types B entre elles. Le chevauchement du site de liaison de la gp120 avec le site de liaison des chimiokines est partiel, ce qui peut expliquer le fait que seuls certains antagonistes des CCR5 empêchent la liaison des chimiokines. D’un point de vue quantitatif, Kuhmann et al. [10] ont estimé que quatre à six molécules de CCR5 s’assemblent autour du virion afin de former un complexe permettant l’infection.

Tableau 1 Caractéristiques des souches R5 et X4. Characteristics of R5 and X4 strains. Souche VIH-1

Corécepteur

Principales chimiokines

Tropisme

Formation de syncitia

Cytopathogénicité

Stage/Patients

R5

CCR5

CCL3 CCL4 CCL5

Cellules T CD4+ Macrophages

+

+

Tout stage/ Tout patient

X4

CXCR4

CXCL12

Cellules T CD4+ Lignées T

++

++

Stages tardifs/ < 50 % patients


Antagonistes CCR5

29 la molécule CCR5 avec le récepteur CD4 [20], d’une affinité plus forte de la gp120 des souches R5 pour le corécepteur CCR5 [21] ou d’un pouvoir pathogène plus important des souches X4 [22].

Expression membranaire du CCR5

Figure 1 Expression de CCR5 à la surface de la cellule. Le gène sauvage avec expression membranaire normale du récepteur est représenté à gauche. À droite, le gène CCR5D32 code pour un récepteur tronqué qui n’est pas exprimé à la surface cellulaire. CCR5 expression at the cell surface. Wild-type gene is responsible for a normal level of expression of the receptor and is represented at the left part of the figure. At the right part of the figure is represented the deleted CCR5D32 gene, which encodes a truncated receptor that is not expressed at the cell surface.

Les molécules de CD4 et de CCR5 sont coexprimées sur les cellules T CD4+, les cellules dendritiques ainsi que sur les monocytes et macrophages. L’importance de la présence du CCR5 pour l’infection par le VIH-1 in vivo est démontrée par le fait que des sujets homozygotes pour l’allèle CCR5-D32 (défini par une délétion de 32 paires de bases responsable de l’apparition d’un codon stop prématuré), codant pour une protéine CCR5 tronquée qui n’est pas exprimée à la surface cellulaire (Fig. 1), sont habituellement résistants à l’infection par le VIH-1 [11,12]. Quel que soit le mode de transmission, les virus à tropisme R5 (souches de VIH-1 utilisant préférentiellement le corécepteur CCR5) peuvent être détectés à tous les stades de l’infection, tandis que les virus à tropisme X4 (souches utilisant le corécepteur CXCR4) ou dual R5/X4 (souches pouvant utiliser soit CCR5, soit CXCR4) sont isolés chez un tiers à la moitié des patients, surtout aux stades avancés de l’infection (Tableau 1) [13]. Ainsi, chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, une étude a rapporté que les souches R5 sont détectées de façon exclusive chez environ 90 % des sujets ayant un nombre de cellules T CD4+ supérieur à 200/mm3, chez environ 70 % des sujets ayant un nombre de cellules T CD4+ entre 25 et 200/mm3 et chez environ 45 % des sujets avec un nombre de cellules T CD4+ inférieur à 25/mm3 [14]. La prédominance des souches R5 dans les stades précoces de la maladie et l’émergence des souches X4 chez certains des patients dans les stades plus tardifs, qui est corrélée à une progression plus rapide de la maladie [15— 17], sont des phénomènes encore mal expliqués. De nombreux facteurs peuvent participer à la prédominance des souches R5 pendant la plus grande partie de la phase chronique de l’infection à VIH-1. Certains auteurs soutiennent l’idée que la réponse immunitaire humorale [18] ou cytotoxique [19] est plus efficace contre les souches X4, ainsi le système immunitaire devrait-il être affaibli par les souches R5 afin de permettre l’expansion des souches X4. D’autres pensent que cette prédominance est due à une plus grande capacité réplicative des souches R5. Cette dernière pourrait être le résultat d’une plus grande densité de CCR5 à la surface des cellules T CD4+, d’une proximité stérique de

Le récepteur CCR5 est exprimé à la surface de certaines cellules hématopoïétiques (cellules dendritiques immatures, monocytes et macrophages, cellules T CD4+ ou CD8+) [23,24], des cellules du système nerveux central (neurones, astrocytes et cellules microgliales), de certaines cellules épithéliales ou endothéliales, de cellules musculaires lisses vasculaires, ainsi que de fibroblastes [25]. Par cytométrie de flux, on a pu quantifier le nombre des molécules de CCR5 à la membrane de chaque cellule T CD4+ qui se situe entre 4000 et 24 000 en dehors des sujets homozygotes pour la mutation D32 [26]. Cette densité en CCR5 est constante pour un individu donné, ce qui permet de distinguer des sujets ayant une forte ou une faible densité membranaire en CCR5 [26]. Des polymorphismes génétiques dans le promoteur du gène CCR5 responsables d’une expression quantitativement différente du CCR5 à la surface cellulaire sont significativement corrélés à la progression plus ou moins rapide de l’infection par le VIH-1 [27—29]. Les chimiokines qui se lient au récepteur CCR5 induisent son endocytose au sein d’endosomes primaires, suivie du recyclage du récepteur à la surface cellulaire. Le fait que la densité membranaire en CCR5 sur les cellules T CD4+ soit inversement corrélée à la quantité d’ARN messager du CCL5 présent dans les cellules sanguines mononuclées périphériques [30] est en faveur d’un modèle où la concentration plasmatique des chimiokines liant CCR5 régulerait le niveau d’expression membranaire du CCR5. Dans le même sens, l’administration d’un antagoniste de CCR5 empêchant l’interaction CCR5-chimiokine à des volontaires sains a comme résultat l’augmentation de la densité membranaire en CCR5 à la surface des cellules T CD4+ [30]. En l’absence de ligand, il existe un cycle de renouvellement naturel du CCR5 qui a une demi-vie membranaire de quelques heures [31]. L’expression du CCR5 à la surface des cellules T CD4+ peut être influencée par différents facteurs. On observe une augmentation de la densité en CCR5 en présence de certaines cytokines (IL-2, IL-15, IFN-g) [32] ou à la suite de stimulations antigéniques [33]. Inversement, la densité en CCR5 diminue après stimulation via la molécule CD28 [34], en présence d’autres cytokines (IL-4, IL-10, IL-16) [32] ou de progestérone [35]. Il est à noter que la densité membranaire en CCR5 augmente pendant la primo-infection VIH-1, puis reste stable au cours du temps, au moins durant la phase asymptomatique de l’infection [26]. Inversement, le pourcentage des cellules T CD4+ exprimant le corécepteur CCR5 à leur surface n’est pas stable au cours du temps, aussi bien chez les sujets infectés par le VIH-1 que les sujets non infectés.

Rôle physiologique du récepteur CCR5 Le CCR5 n’est pas uniquement un récepteur responsable de phénomènes de chimiotactisme, mais également un récepteur responsable de phénomènes de coactivation cellulaire


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Figure 2 Le CCR5 en tant que molécule de coactivation cellulaire : il induit l’expression de marqueurs d’activation, il peut engendrer la prolifération cellulaire, la production de cytokines et la division cellulaire accrue. CCR5 is also a coactivation receptor: it induces the expression of activation markers, may induce cellular proliferation, cytokine production and active cell division.

(Fig. 2). En effet, la chimiokine RANTES est capable d’induire l’expression de marqueurs d’activation à la surface des cellules T primaires d’origine murine in vitro ; de plus, elle est capable d’engendrer une prolifération cellulaire T, une production cytokinique (CCL3, IFNg, IL-2) et une division cellulaire accrues en réponse à une stimulation antigénique in vivo chez la souris [36]. Plus spécifiquement, le CCR5 est un acteur de l’immunité cellulaire ; il est exprimé à la surface des cellules T CD4+ de type Th1, c’est-à-dire les cellules T produisant les cytokines de type 1 (IL-2 et IFNg) qui favorisent la réponse immunitaire de type cellulaire [37]. Pourtant la molécule CCR5 ne paraît pas être physiologiquement indispensable. Des souris ayant une délétion ciblée du gène CCR5 se développent normalement dans un environnement dépourvu d’agents pathogènes et présentent peu de perturbations de leur sécrétion cytokinique. De même, les sujets homozygotes pour l’allèle CCR5-D32, qui n’ont pas d’expression membranaire de CCR5, ne présentent pas de pathologie particulière, à part une prévalence plus importante d’hypertension artérielle [38,39]. Même si le récepteur CCR5 n’est pas indispensable dans des conditions physiologiques, il paraît être impliqué dans plusieurs situations pathologiques.

Le rôle du r��cepteur CCR5 en pathologie Le rôle du CCR5 en maladies infectieuses En dehors du rôle de corécepteur pour le VIH-1, la molécule CCR5 est impliquée dans la défense immunitaire contre un certain nombre d’agents transmissibles. Ainsi, la réponse immunitaire contre Listeria monocytogenes [40], Cryptococcus neoformans [41], Toxoplasma gondii [42], le virus Influenza A [43], Herpes simplex virus de type 2 [44], Trypanosoma cruzi [45] et Chlamydia trachomatis [46] est-elle compromise chez des souris déficientes en CCR5 ? Chez l’homme, des variations génétiques du promoteur de CCR5 sont associées à des formes sévères de bronchiolites dues au virus respiratoire syncytial [47], et le déficit complet

K.C. Psomas et al. en CCR5 confère un risque augmenté d’infection symptomatique sévère par deux Flaviviridae, le virus de la fièvre de West-Nile [48] et le virus de la méningo-encéphalite saisonnière européenne à tiques (Tick Born Encephalitis) [49]. De plus, certains auteurs ont rapporté que le phénotype homozygote CCR5-D32 est plus souvent rencontré chez les sujets infectés par le virus de l’hépatite C [50], et que dans ce cas les sujets ont des charges virales plasmatiques plus élevées [50], des niveaux plasmatiques de transaminases ALAT plus importants [39] et une réponse faible au traitement par IFNa [51]. Cependant, ces dernières observations sont controversées [52—56]. Inversement, le récepteur CCR5 pourrait jouer un rôle péjoratif dans d’autres pathologies impliquant la réponse immunitaire antimicrobienne elle-même. Par exemple, les souris CCR5 / paraissent moins susceptibles au neuropaludisme grâce à un défaut de l’accumulation leucocytaire dans le cerveau [57], présentent une démyélinisation moins sévère après infection par un coronavirus neurotrope (du fait d’une diminution de la mobilisation macrophagique dans le système nerveux central) [58] et semblent protégées contre le choc endotoxique induit par le lipopolysaccharide (LPS) [40]. Toutes ces observations prouvent que d’un côté le récepteur CCR5 participe à la défense immunitaire contre certains agents infectieux mais que, de l’autre, ce même récepteur est à l’origine de phénomènes immunitaires pathogènes induits par d’autres agents. Le rôle du récepteur CCR5 en pathologie non infectieuse Le CCR5 intervient probablement dans la réponse immunitaire et l’infiltration par des cellules mononucléées dans plusieurs pathologies auto-immunes, dont plus particulièrement la sclérose en plaques, le diabète de type I, les colites et la polyarthrite rhumatoïde. Par exemple, de multiples arguments plaident en faveur de la responsabilité du CCR5 dans le recrutement des monocytes et des cellules Th1 dans les articulations inflammatoires durant la polyarthrite rhumatoïde. De cette façon, des sujets hétérozygotes CCR5-D32 pourraient être partiellement protégés contre la polyarthrite rhumatoïde [59—61] et plus particulièrement contre les formes sévères de cette maladie [62]. L’expression de CCR5 paraît faciliter le développement de l’athérosclérose. Ainsi, chez des souris susceptibles de développer une athérosclérose, le déficit en CCR5 est protecteur [63,64] et les antagonistes de CCR5 réduisent la formation des plaques d’athérome [65]. Le CCR5 est également impliqué dans les mécanismes de rejet de greffe. Ainsi, Fischereder et al. ont remarqué qu’il y avait une augmentation de la survie des transplants rénaux chez les sujets homozygotes CCR5-D32 [66] ; Abdi et al. ont observé un risque de rejet aigu de greffe rénale diminué chez des sujets homozygotes pour la mutation CCR5-59029-A/G du promoteur de CCR5, résultant en une faible expression de CCR5 [67]. De plus, Hall et al. ont observé une association entre CCR5-D32 et un risque réduit d’asthme [68], cependant cette association n’a pas été retrouvée par d’autres auteurs [69—71]. Enfin, le CCR5 a un rôle ambivalent dans le cancer ; d’un côté, il pourrait être responsable de signaux de prolifération


Antagonistes CCR5

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[72], d’invasion et de métastase [73], ce qui a comme conséquence un effet protumoral, et de l’autre côté, il pourrait être à l’origine d’un effet antitumoral par l’intermédiaire des leucocytes infiltrant la tumeur et exprimant le CCR5 [74]. Un autre effet antitumoral plus direct a été rapporté par Mañes et al., qui ont mis en évidence une survie inférieure chez des patients ayant un cancer du sein et porteurs de l’allèle CCR5D32 [75].

Conséquences potentielles de l’usage des antagonistes CCR5 Conséquences virales Conséquences positives : effet anti-VIH-1. Les antagonistes de CCR5 sont classiquement décrits comme des inhibiteurs de l’entrée du VIH-1 dans la cellule. En réalité, ils possèdent trois effets antiviraux surajoutés. Premièrement, ils inhibent le développement de syncytia, résultat de la fusion entre cellules infectées et non infectées et ayant été considéré comme une des causes de la chute du nombre des lymphocytes T CD4+ chez les sujets infectés. Deuxièmement, ils inhibent l’apoptose induite par la gp120, qui constitue un autre mécanisme potentiel de destruction des cellules T CD4+. L’intensité de cette apoptose dépend de la densité membranaire de CCR5 [76]. Enfin, il a été démontré que les antagonistes de CCR5 sont capables d’agir en intracellulaire en prévenant l’interaction entre la gp120 et le CCR5 qui a également comme conséquence la lyse cellulaire [77]. Au total, les antagonistes de CCR5 inhibent non seulement la réplication du VIH-1, mais diminuent également la cytopathogénicité provoquée par la réplication virale. Enfin, il a été démontré in vitro que l’action des antagonistes CCR5 est synergique avec celle des autres traitements antirétroviraux [78]. Cette observation est concordante avec celle de Gervaix et al. et Vincent et al. qui mettent en évidence une réponse thérapeutique dépendante de la densité membranaire en CCR5 des cellules T CD4+ [79,80]. En cas d’utilisation des antagonistes CCR5, l’augmentation de l’efficacité thérapeutique antirétrovirale pourrait être due à une diminution de la densité fonctionnelle de CCR5 qui est occupé par les antagonistes. Cela est particulièrement vrai pour les inhibiteurs de fusion, dans la mesure où les antagonistes de CCR5 pourraient prolonger le temps de contact de la gp41 avec ces médicaments [81]. Les travaux d’Heredia et al. ont d’ailleurs suggéré que l’efficacité de l’enfuvirtide est inversement corrélée à la densité en CCR5 [82]. Commutation de R5 à X4. Chez un sujet infecté, il existe une compétition permanente entre les différentes souches de VIH-1. En ce qui concerne les souches R5 et X4, cette compétition pourrait être pour les cellules cibles, dans la mesure où 34 à 76 % des cellules T CD4+ coexpriment CCR5 et CXCR4 [83]. Cette compétition n’est pourtant que relative car jusqu’à 60 % des cellules T CD4+CXCR4+ sont CCR5, ce qui laisse sous-entendre que la prolifération des souches X4 pourrait ne pas être inhibée par la production des souches R5 [83]. Dans ce contexte, la question majeure est de savoir si l’utilisation des antagonistes de CCR5 risque de provoquer une commutation des souches R5 vers les souches X4 (Fig. 3), ce qui pourrait être à l’origine d’un échec virologique et aggraver la pathogénicité virale. En effet, comme on l’a

Figure 3 Conséquences virales de l’usage des antagonistes CCR5 : commutation des souches R5 vers les souches X4. Viral consequences of the use of CCR5 antagonists : R5 to X4 switch.

mentionné ci-dessus, les causes de la modification du tropisme des souches du VIH-1 au cours de l’évolution de la maladie ne sont pas élucidées. En particulier, un bas niveau d’expression du récepteur CCR5 peut-il favoriser cet évènement ? Selon la théorie de la compétition, une diminution de la densité en CCR5 pourrait induire la commutation en allégeant la pression sur les souches virales X4. De l’autre côté, on peut penser qu’une forte densité membranaire en CCR5 pourrait au contraire être à l’origine d’un haut degré de réplication des souches R5, et par conséquent d’une plus grande prévalence de mutations, qui pourraient engendrer cette commutation de R5 en X4. Enfin, la pression thérapeutique pourrait démasquer des populations virales à tropisme X4, préexistant à bas niveau et non détectées par les tests de tropisme standard. Cela est suggéré par le fait que les souches R5X4 et X4, détectées au moment de l’échec virologique sous antagoniste de CCR5, sont phylogénétiquement distinctes des souches R5 initiales [84]. Chez les patients hétérozygotes pour l’allèle CCR5-D32, ayant une faible densité membranaire en CCR5, une plus grande incidence de commutation R5!X4 n’est pas établie. En effet, de Roda Husman et al. ont rapporté que la commutation est plus tardive chez les patients hétérozygotes pour CCR5-D32 comparativement aux sujets homozygotes pour CCR5 wt [85]. Au contraire, D’Aquila et al. [86] et Zhang et al. [87] ont remarqué que le phénotype X4 était plus fréquent chez les sujets hétérozygotes pour CCR5-D32 que chez les homozygotes pour l’allèle sauvage. Par ailleurs, l’impact de l’utilisation des antagonistes de CCR5 sur le phénotype viral a déjà été analysé in vitro et in vivo, mais les conclusions ne sont pas concordantes. Des études in vitro ont suggéré que l’utilisation de petites molécules antagonistes de CCR5 induisait l’émergence de souches VIH-1 mutées résistantes qui utilisaient CCR5 comme corécepteur même en présence de l’inhibiteur, mais incapables d’utiliser le corécepteur CXCR4 [88—90]. Inversement, l’utilisation d’une molécule dérivée de RANTES, antagoniste de CCR5, chez des souris hu-PBL-SCID infectées par une souche R5, a induit l’apparition de souches X4 [91]. D’autres auteurs


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ont rapporté que des macaques infectés par deux souches R5 SIV et X4 SHIV ne présentaient pas d’augmentation significative de leur charge virale en X4 après traitement par inhibiteur de CCR5 [92]. Ainsi, il est difficile de conclure concernant l’effet de l’administration d’un antagoniste de CCR5 sur la commutation des souches virales, et le risque potentiel d’émergence des souches X4 après instauration d’un traitement par antagoniste CCR5 doit être considéré comme une possibilité.

par le C. neoformans, le T. gondii ou l’Herpes virus. Ces considérations avantagent par conséquent les antagonistes qui n’inhibent pas la fixation des chimiokines au CCR5. Inversement, ces mêmes antagonistes CCR5 inhibant la fixation des chimiokines pourraient être bénéfiques dans le cadre de pathologies dues à la réponse immune antimicrobienne, ou bien dans le cadre de pathologies non infectieuses, telle l’athérosclérose chez les patients infectés par le VIH-1 dans lesquelles CCR5 joue un rôle délétère.

Résistance aux antagonistes CCR5. Pour tout traitement antirétroviral, il existe un risque de résistance naturelle ou induite par le traitement. Ce risque provient du fait qu’il existe une certaine plasticité dans l’interaction entre gp120 et CCR5, ainsi que de la force variable de cette interaction. En effet, ont été identifiées des souches R5 :

Effets sur l’activation immune polyclonale et l’apoptose des cellules T. Si l’on considère le rôle du récepteur CCR5 dans l’activation des cellules T, ainsi que celui de l’activation T dans la progression de l’infection par le VIH1 [105], il est tentant de supposer que le CCR5 par l’intermédiaire de l’activation immunitaire cellulaire polyclonale pourrait être impliqué dans la destruction des cellules T. En effet, de nombreuses études plaident en faveur du rôle modulateur de CCR5 dans l’activation des cellules T et ainsi dans leur mort programmée [106,107]. Deux travaux en particulier vont dans le sens de cette hypothèse. D’une part, l’équipe d’Ahuja a démontré qu’il existait un rapport entre l’évolutivité de la maladie et la génétique des patients (génotype CCR5 et nombre des copies du gène CCL3-L1) indépendamment du niveau de réplication virale [108]. Par conséquent, on pourrait imaginer que l’axe formé par CCR5 et ses ligands pourrait être impliqué dans un mécanisme de destruction cellulaire ne faisant pas intervenir le virus. D’autre part, les travaux de Pandrea et al. chez les primates concluent que les primates infectés par le virus SIV qui évoluent vers le stade SIDA ont une forte expression de CCR5 à la surface de leurs cellules T CD4+, tandis que ceux qui ne possèdent pas une forte activation immunitaire et qui ne progressent pas malgré une forte virémie, sous-expriment CCR5 [109]. De plus, l’hypothèse d’une responsabilité immunologique de CCR5 dans la destruction des cellules T CD4+ indépendamment de sa responsabilité en tant que corécepteur, pourrait expliquer le fait que dans les études cliniques récentes, les sujets infectés par le VIH-1 et traités par des antagonistes du CCR5 présentent une augmentation inhabituelle de leur nombre de cellules T CD4+ par rapport aux sujets non traités par anti-CCR5. En effet, une méta-analyse des études cliniques de phase II/III chez des patients prétraités a prouvé que cette restauration immunologique était supérieure sous anti-CCR5 [110]. Il est à souligner que, dans ces mêmes études, l’augmentation de cellules T CD4+ est indépendante de l’efficacité virologique [111], concerne également les sujets infectés par des souches R5/X4 et X4 (+30 et +56 cellules T CD4+/ml respectivement dans les groupes d’une ou deux prises quotidiennes de MVC des études MOTIVATE) [112,113] et s’accompagne d’une augmentation du nombre des cellules T CD8+ circulant. Des études supplémentaires sont en cours afin de justifier cette observation et prouver si elle est secondaire à un véritable effet protecteur des antagonistes CCR5 sur les cellules T CD4+ et CD8+ et non pas juste à une redistribution cellulaire ; l’étude Maraviroc Immune Recovery Study (MIRS) évaluera le rôle du MVC dans la reconstitution immunitaire des patients ayant une CV indétectable et un nombre de CD4 inférieur à 200 ou 350 cellules/ml respectivement après

 qui grâce à des mutations au sein de la boucle V3 de la gp120 deviennent très affines (Fig. 4) pour CCR5 [10,93,94], de sorte que la gp120 devient capable d’interagir avec le CCR5 même en présence de l’antagoniste [95] ;  ou possédant des sites de liaison inhabituels (Fig. 4) [8,9,96—98] ;  ou étant peu inhibées par les modifications des boucles extracellulaires de CCR5 [99]. De plus, Karlsson et al. ont démontré qu’il existait au cours de l’infection par le VIH une évolution vers des souches R5 de moindre sensibilité à l’inhibition par RANTES [100]. Toutes ces souches pourraient exister naturellement [101] et émerger lors de l’administration des antagonistes CCR5 [102]. Ce qui n’est pas encore élucidé est de savoir si ces souches auront un pouvoir de réplication normal ou altéré [103,104]. Conséquences immunologiques Effets sur les réponses immunes spécifiques. Le chevauchement des sites de liaison de la gp120 et des chimiokines sur le CCR5 est responsable du fait que les antagonistes CCR5 bloquant le VIH-1 peuvent également empêcher la liaison des ligands physiologiques du CCR5. Même si cette éventualité n’a pas de conséquences néfastes en conditions physiologiques, elle pourrait favoriser la survenue des maladies infectieuses où le corécepteur CCR5 joue un rôle important, par exemple dans le cas des infections opportunistes

Figure 4 Différents mécanismes de résistance des souches R5. Different mechanisms of resistance of R5 viral strains to CCR5 antagonists.


Antagonistes CCR5

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un ou deux ans de traitement antirétroviral intensif. En France, l’étude Marimuno est une étude pilote évaluant le bénéfice immunologique d’une intensification de 24 semaines par MVC (Celsentri1) chez des patients sous traitement antirétroviral stable ( 24 mois) et efficace (CV < 50 copies/ml) mais avec restauration immunologique incomplète (CD4 < 350 cellules/mm3). Enfin, si les antagonistes de CCR5 sont capables de diminuer l’activation immunitaire globale, ils pourraient également être indiqués dans le cas du syndrome inflammatoire de restauration immunitaire (IRIS) où cette activation peut avoir des conséquences graves.

Molécules antagonistes du CCR5 en développement clinique avancé Seules trois molécules antagonistes du CCR5 ont fait l’objet d’essais cliniques randomisés. Aplaviroc Malgré une activité antirétrovirale similaire in vitro à celle du vicriviroc (VCV) et du maraviroc (MVC) [114], le laboratoire GlaxoSmithKline a interrompu tous les essais ainsi que le développement de cette molécule en 2005, devant la constatation de quatre cas de toxicité hépatique parfois fatale [115]. L’étude de phase IIb EPIC chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral et infectés par une souche R5 ou duale/mixte a rapporté une activité antirétrovirale du bras aplaviroc inférieure à celle du bras témoin lamivudine/zidovudine (chacun en association avec lopinavir/ritonavir), avec une grande variabilité interindividuelle de réponse virologique [116]. Vicriviroc (VCV) Le VCV (anciennement dénommé SCH417690 ou SCH-D) est une petite molécule antagoniste du CCR5, à biodisponibilité orale, efficace à des concentrations nanomolaires [117]. Il est métabolisé par le cytochrome CYP3A4 et ses concentrations plasmatiques se trouvent augmentées d’un facteur

allant de 2 à 6 s’il est coadministré avec 100 mg de ritonavir, ce qui lui confère une demi-vie plasmatique de plus de 24 heures, permettant une seule prise quotidienne [118]. Les études précliniques ont objectivé des crises convulsives chez des animaux recevant des doses élevées, cependant aucun effet secondaire neurologique central n’a été observé dans les études cliniques à ce jour. La première étude randomisée prouvant l’efficacité clinique du VCV a été effectuée chez des patients ayant un tropisme R5, naïfs ou n’ayant pas reçu de traitement antirétroviral pendant au moins huit semaines [119]. Le VCV a été administré en monothérapie de 14 jours versus placebo, avec des doses de 10, 25 ou 50 mg deux fois par jour, ce qui conférait une diminution de la charge virale plasmatique d’au moins un log chez respectivement 45, 77 et 82 % des patients. La tolérance des groupes sous VCV ou placebo a été similaire. Une étude randomisée de phase IIb chez des patients infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral a été interrompue avant la durée prévue de 48 semaines à cause des taux élevés d’échec virologique dans deux bras de VCV. Elle comparaît trois posologies de VCV à une prise quotidienne (QD) (25, 50 ou 75 mg) entre elles et avec le bras témoin d’efavirenz (EFV) (les patients ont reçu le VCV ou le placebo en monothérapie pendant 14 jours, puis le VCV ou l’EFV combinés à zidovudine-lamivudine dans une association ZDV/3TC à posologie fixe) (Tableau 2) [120]. Au moment de l’arrêt de l’étude, seul le bras sous 75 mg de VCV donnait un taux d’échec virologique qui n’était pas statistiquement différent par rapport au bras témoin d’EFV. Malgré le fait que dans cette étude le mécanisme précis d’échec virologique n’ait pas été identifié, le taux élevé d’émergence de la mutation M184 V chez tous les patients en échec virologique évoque une inhibition inadéquate de la réplication virologique par le VCV aux conditions d’administration utilisées pendant l’étude. Par ailleurs, l’absence de plateau dans la courbe dose-réponse lors de l’analyse posthoc, ainsi que la grande variabilité de la concentration inhibitrice 50 (IC50) suggèrent que des doses plus élevées de VCV sont nécessaires afin d’optimiser la suppression

Tableau 2 Résultats de l’étude IIb chez les patients naïfs. Outcomes of the phase IIb study in treatment-naive subjects. Bras de VCV, selon dosage a 25 mg QD

p

n = 23 Échec virologique défini par CV  400 copies/mL CV  50 copies/mL Risque relatif d’échec virologique (IC 95 %) Variation médiane CD4+ à 24 semaines (cellules/mm3) Diminution médiane de la CV à 24 semaines (log10 copies/mL)

9 (39 %) 13 (56 %) 21,6 (2,8—168,9)

50 mg QD

p

n = 22 < 0,001 < 0,001

2 (9 %) 9 (41 %) 11,7 (1,5—92,9)

75 mg QD

p

n = 23 NS 0,003

3 (13 %) 4 (17 %) 4,6 (0,5—41,4)

Bras témoin placebo/EFV n = 24

NS NS

0 1 (4 %)

n = 14 73  141

NS

n = 16 110  103

NS

n = 16 158  171

NS

n = 16 102  102

2,43  0,65

0,003

2,93  0,63

NS

2,65  0,80

0,02

3,20  0,57

VCV : vicriviroc ; EFV : efavirenz ; QD : une prise quotidienne ; CV : charge virale plasmatique ; IC : intervalle de confiance ; NS : non significatif. a Les valeurs de p se réfèrent aux comparaisons des bras de VCV avec le bras témoin.


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K.C. Psomas et al.

Tableau 3 Résultats ACTG 5211 à 48 semaines. ACTG 5211 48-week results. Dose VCV

10 mg (n = 30)

15 mg (n = 30)

Placebo (n = 28)

Variation médiane de la CV (log10 copies/ml) Taux patients < 400 copies/ml Taux patients < 50 copies/ml Variation médiane CD4 (cellules/ml) Échecs virologiques Changement tropisme

1,92 [3,06, 0,92] 57 % 37 % +130 [+45, +183] 8 (27 %) 4

1,44 [2,54, 0,62] 43 % 27 % +96 [+27, +218] 10 (33 %) 3

Pas fait a 14 % 11 % Pas fait a 24 (86 %) 3 (2 après cross over vers VCV)

VCV : vicriviroc ; CV : charge virale. a Seulement cinq patients sous placebo à 48 semaines.

virologique. En ce qui concerne les effets indésirables, les auteurs n’ont rapporté aucun cas de toxicité neurologique centrale ou de pathologie tumorale maligne dans les bras de VCV. L’étude de phase IIb ACTG 5211 a évalué l’efficacité et la tolérance du VCV chez des patients prétraités, en échec virologique et ayant un virus à tropisme R5 déterminé par le test Trofile1 [112]. Il s’agit d’un essai randomisé en double insu, qui comparaît quatre bras (VCV 5, 10 ou 15 mg/j versus placebo) associés à un traitement optimisé contenant 100— 800 mg de ritonavir, pendant 48 semaines (Tableau 3). Le bras de 5 mg a été arrêté précocement et augmenté à 15 mg à cause des échecs virologiques et du nombre augmenté de commutations de corécepteur. Un échec virologique a été observé chez 27 à 33 % des patients sous VCV versus 86 % des patients sous placebo, ce qui prouve une activité antirétrovirale soutenue à 48 semaines à partir de la dose de 10 mg de VCV par jour associée à un traitement optimisé. Chez 18 patients, on a observé un changement de corécepteur ; 15 de ces changements étaient sous VCV (dont huit sous 5 mg de VCV), mais seulement neuf d’entre eux se manifestaient par un échec virologique, ce qui correspond à 35 % d’échecs virologiques sous VCV. Une réanalyse des 116 échantillons disponibles par Reeves et al. à l’aide du test Trofile amélioré (ESTA ou Enhanced Sensitivity Trofile Assay) a reclassé 22 % (25/116) des souches R5 du screening en R5X4 ou X4, et 80 % (12/15) de celles d’entre elles ayant reçu du VCV ont été en échec virologique [121]. Même si cette analyse suggère de meilleurs taux de réponse si les souches ont un tropisme R5 inchangé aux visites de sélection et d’inclusion, son impact

sur la réponse virologique de 24 semaines paraît minime. Concernant les effets indésirables, huit cas de pathologie tumorale maligne ont été observés sous VCV versus deux cas sous placebo avec un lien de causalité qui a finalement été infirmé par l’étude Vicriviroc in Combination Treatment with Optimized ART Regimen (VICTOR-E1) [122]. L’étude VICTOR-E1 [118] est une étude randomisée, en double insu chez des patients prétraités avec les trois classes d’antirétroviraux, possédant au moins une résistance documentée aux inhibiteurs de protéase et aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Elle a évalué l’efficacité immunovirologique de 20 ou 30 mg de VCV par jour versus placebo, en association dans les trois bras à un traitement optimisé. La diminution de l’ARN VIH plasmatique observée sous VCV était en moyenne de 1,75 log versus 0,79 log sous placebo, indépendamment du nombre des molécules actives inclues dans le traitement optimisé (Tableau 4). Elle a également démontré la supériorité de la dose de 30 mg de VCV chez les patients avancés (charge virale plasmatique supérieure à 100 000 copies/ml) ou quand le traitement optimisé ne comprenait aucune ou seulement une molécule active. Une augmentation significative du nombre des cellules T CD4+ a été détectée uniquement dans le bras de 20 mg de VCV. La tolérance clinicobiologique a été comparable dans les trois bras et aucune pathologie tumorale maligne n’a été rapportée. Deux larges études de phase III, VICTOR-E3 et VICTOR-E4, sont actuellement en cours, comparant deux bras : le VCV à 30 mg QD versus placebo, en association avec un traitement optimisé chez des patients prétraités.

Tableau 4 Résultats à 48 semaines de l’étude VICTOR-E1. Week 48 results of the VICTOR-E1 study.

Taux patients < 50 copies/ml (valeur du p versus placebo) Augmentation CD4 (cellules/ml) CV initiale < 100 000 ayant < 50 copies/ml CV initiale  100 000 ayant < 50 copies/ml Arrêts dus à un échec virologique TO avec  3 molécules actives ayant < 50 copies/ml TO avec 1—2 molécules actives ayant < 50 copies/ml TO avec 0 molécules actives ayant < 50 copies/ml

VCV 30 mg QD + TO (n = 39)

VCV 20 mg QD + TO (n = 40)

Placebo + TO (n = 35)

22 (56 %) (0,0002) +102 18/27 (67 %) 4/12 (33 %) 5/39 (18 %) 14/22 (64 %) 2/7 (29 %)

21 (52 %) (0,0004) +136 19/28 (68 %) 2/12 (17 %) 3/40 (8 %) 5/6 (83 %) 15/26 (58 %) 1/8 (12 %)

5 (14 %) +63 4/25 (16 %) 1/10 (10 %) 14/35 (40 %) 0/6 (0 %) 5/22 (23 %) 0/7 (0 %)

VCV : vicriviroc ; QD : une prise quotidienne ; TO : traitement optimisé ; CV : charge virale.


Antagonistes CCR5

35

Tableau 5 Résultats poolés à 48 semaines des essais Motivate 1 et 2. Pooled 48-week results of Motivate 1 and Motivate 2 studies. Essais Motivate 1 et 2 Résultats poolés à 48 semaines (n = 1049)

Diminution moyenne de la CV à partir des valeurs à l’inclusion (log10 copies/ml) Différence versus placebo (IC 97,5 %) % de patients avec une CV < 50 copies/ml ( p versus placebo) Augmentation moyenne des taux de CD4 à partir des valeurs à l’inclusion (cellules/ml) Différence versus placebo (IC 95 %)

Placebo + TO (n = 209)

Maraviroc QD + TO (n = 414)

Maraviroc BID + TO (n = 426)

0,78

1,68

1,84

17

0,90 (1,17 ; 0,62) 43

1,05 (1,33 ; 0,78) 46

+61

+116

+124

55 (36 ; 74)

63 (44 ; 82)

TO : traitement optimisé ; QD : une prise quotidienne ; BID : deux prises quotidiennes ; CV : charge virale ; IC : intervalle de confiance.

Maraviroc (UK-427, 857, Celsentri1) Le maraviroc (MVC), développé par Pfizer, est le premier antagoniste du CCR5 ayant été commercialisé en Europe et aux États-Unis. Des expériences in vitro ont démontré son activité sur toutes les souches standard VIH1-R5 de différents sous-types [123]. Son mécanisme d’action passe par une liaison réversible au corécepteur CCR5 [124], à l’origine d’un changement conformationnel de ce dernier, ce qui empêche l’interaction de la gp120 avec la boucle V3. Sa demi-vie plasmatique est de 13,2 heures et la molécule est métabolisée par le cytochrome CYP3A4 et le substrat P-gp, sans pourtant induire ou inhiber les enzymes de ce cytochrome [125]. Des études de phase II chez des patients asymptomatiques ayant des souches à tropisme R5 ont été réalisées, avec administration de dix jours de MVC en monothérapie, et suivi jusqu’à j40 ; la réduction de la charge virale plasmatique était d’au moins 1,35 log à partir d’une dose journalière de 200 mg. Les données de pharmacocinétique ont suggéré que l’alimentation réduit la concentration maximale ainsi que l’aire sous la courbe [126]. L’efficacité et la bonne tolérance du MVC ont été démontrées chez des patients prétraités, en échec virologique et infectés par des souches R5, dans les études cliniques randomisées et en double insu Motivate-1 et Motivate-2 de phase IIb/III (Tableau 5) [127,128] comparant trois bras : placebo, MVC 150 mg en une ou deux prises quotidiennes (QID), chacun en addition à un traitement optimisé (randomisation selon un schéma 1 : 2 : 2). L’analyse « poolée » des résultats à 48 semaines de traitement ont montré une réponse virologique significativement supérieure aux bras avec MVC, aussi bien en termes de réduction moyenne de la charge virale plasmatique que de pourcentage des patients atteignant l’indétectabilité de l’ARN VIH-1 (Tableau 5). Cette réponse était d’autant plus prononcée que les patients avaient une charge virale de base inférieure à 100 000 copies/ml ou un chiffre de cellules T CD4+ élevé [129] ; de même, le pourcentage obtenu d’indétectabilité au seuil de 50 copies/ml était influencé par le nombre des molécules actives dans le traitement optimisé associé [125,129]. En effet :  on observait une amélioration des résultats virologiques avec un nombre croissant des molécules actives ;

 une différence apparaissait entre les deux bras de MVC en absence de molécule active (en faveur de la double prise quotidienne) ;  en présence d’au moins trois molécules actives le taux de succès paraissait similaire dans les trois bras. La réponse immunologique en termes de gain de cellules T CD4+ était également significativement supérieure dans les bras de MVC (même pour les patients en échec virologique) comparativement au placebo, et chez les patients avec un tropisme R5 conservé à l’échec ; le gain en cellules T CD4+ était pourtant moindre chez les patients ayant une résistance documentée aux trois classes antirétrovirales classiques (+108 cellules/ml versus +150 cellules/ml). D’ailleurs, ces derniers étaient également plus susceptibles à l’échec virologique (45,6 % versus 37,6 %) [125]. Le profil de tolérance était comparable dans les bras avec ou sans MVC [129], notamment sans différence significative du nombre d’interruptions thérapeutiques dues aux effets secondaires, de l’hépatotoxicité chez les patients co-infectés avec le virus de l’hépatite B et C [130], ou du taux des pathologies tumorales malignes associées ou non au VIH [129]. Lors de l’analyse des sous-groupes relativement aux modifications de tropisme, on a constaté que 8 % des 1042 patients ayant un tropisme R5 à la visite de sélection avaient un tropisme DM à la visite d’inclusion [127]. Parmi les patients en échec thérapeutique avec un tropisme initial R5, 57 % avaient un tropisme X4/DM à l’échec, dont la majorité avait reçu du MVC. Plus spécifiquement, van der Ryst et Westby [113] ont analysé les données des patients en échec virologique sous MVC. Chez ces 98 patients, 64 % avaient un virus à tropisme R5X4 ou X4 au moment de l’échec. Seuls 5 % des patients du bras placebo en échec avaient un virus X4. Les patients en échec virologique précoce étaient plus susceptibles d’avoir un virus X4, ce qui va dans le sens de la théorie du « démasquage » de virus déjà préexistants [84], tandis que les échecs virologiques avec des virus R5 (ayant probablement acquis une résistance) surviennent approximativement 30 jours plus tard. Les virus utilisant le CXCR4 obtiennent à nouveau un tropisme R5 après 16 jours en moyenne d’arrêt du MVC. Le MVC en addition à un traitement optimisé a également été évalué chez des patients infectés par des souches


36

K.C. Psomas et al.

Tableau 6 Efficacité à 24 semaines du MVC chez des patients infectés avec une souche D/M du VIH-1 au moment de la visite de sélection. Efficacy of maraviroc at 24 weeks in patients infected with dual- or mixed-tropic human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) at screening. Bras thérapeutique

Variation moyenne de la CV a ` partir des valeurs ` l’inclusion (log10 copies/ml) a CV plasmatique < 50 copies/ml (% des patients) Variation moyenne des cellules T CD4+/ml Sur le total des 167 patients Chez les patients interrompant l’étude pour échec thérapeutique

Placebo (n = 58)

Maraviroc QD (n = 57)

Maraviroc BID (n = 52)

0,97

0,91 ( p = 0,83)

1,20 ( p = 0,38)

16

21

27

+36 4 (n = 23)

+60 ( p = 0,06) 38 (n = 33)

+62 ( p = 0,04) 25 (n = 21)

QD : une prise quotidienne ; BID : deux prises quotidiennes ; CV : charge virale ; MVC : maraviroc.

de VIH-1 à tropisme non R5 (X4, dual-mixte R5/X4 ou impossible à déterminer) évalué par le test Trofile1 standard. Cet essai randomisé, en double insu, de phase IIb (Pfizer A400-1029), a été conduit sur 24 semaines (mais suivi des patients jusqu’à 48 semaines) et comportait trois bras : traitement optimisé (TO) + MVC 300 mg QD ; TO + MVC 300 mg BID ; TO + placebo, chez des patients prétraités et/ou infectés par des virus avec résistances multiples ( 2), étant en échec immunovirologique (CV moyenne > 5 log10 copies/mL, taux médian des cellules T CD4+ < 50/mm3) [131]. L’analyse initiale à 24 semaines, présentée dans le Tableau 6, évoquait une efficacité virologique similaire dans les trois bras. Cependant, une analyse optimisée de la diminution de la CV sous MVC + TO en fonction de la proportion de virus X4 évoquait que certains virus classés D/M par le test Trofile1 standard correspondant à un taux de souches X4 inférieur à 10 % en séquençage à haut débit, pourraient répondre au MVC [132]. Concernant la réponse immunologique, alors que l’augmentation moyenne du taux des cellules T CD4+ dans les deux bras de MVC semblait supérieure à celle observée avec le placebo, cela n’était en fait significatif que dans le bras de MVC à double prise quotidienne. Enfin, même si la majorité des patients en échec thérapeutique sous MVC présentaient un tropisme X4, il est à noter que le gain en cellules T CD4+ chez les patients en échec était similaire dans les trois bras et indépendant du tropisme au moment de l’échec. Enfin, le profil de tolérance a été comparable dans les trois bras thérapeutiques, notamment en ce qui concerne les pathologies tumorales malignes et l’hépatotoxicité ; aucun cas de lymphome n’a été rapporté durant l’étude. Malgré ses limites (plus de 50 % des patients sous MVC ont abandonné l’étude avant le terme prévu de 24 semaines et absence de stratification selon l’administration ou non de l’enfuvirtide), l’intérêt de cette étude consiste au fait qu’elle ne retrouve pas d’effet néfaste en l’utilisation d’un régime antirétroviral contenant du MVC chez des patients infectés par des souches non sensibles. Une dernière étude randomisée, de phase III et analysée en intention de traiter est l’étude MERIT [133], qui a évalué le rôle du MVC (300 mg une ou deux fois par jour) versus l’EFV, chacun en association avec le combivir (CBV), chez 721 patients naïfs porteurs de souches de tropisme R5. À 48 semaines, et après réanalyse à l’aide du test phénoty-

pique Enhanced Sensitivity Trofile1 Assay (ESTA) qui a reclassé 15 % des souches R5 de la visite d’inclusion (tropisme effectué à l’aide de l’essai Trofile1 standard) en souches R5/ X4, il a été démontré la non-infériorité du MVC par rapport à l’EFV, avec un niveau de non-infériorité prédéfini à 10 % [134]. En effet, la proportion des patients dont la CV était indétectable au seuil de 400 copies/ml était de 73,3 % dans le bras MVC versus 72,3 % dans le bras EFV (différence de 0,6 avec la limite inférieure de l’IC 97,5 % —6,4, mais pourtant avec un intérêt purement descriptif sachant qu’il ne s’agit pas de l’analyse primaire), tandis qu’au seuil de 50 copies/ml, les taux étaient de 68,5 % et de 68,3 % respectivement (différence de 0,2 avec limite de l’IC à 7,4). La restauration immunologique était meilleure dans le bras MVC comparativement au bras EFV (respectivement +174 cellules/mm3 versus +144 cellules/mm3, différence de 30 avec IC 95 % [10,51]) [135]. Enfin, plus de patients dans le bras MVC ont arrêté le traitement à cause d’un manque d’efficacité (9,3 % versus 4 %), tandis que plus de patients du bras EFV ont présenté des pathologies malignes ou ont arrêté le traitement à cause d’effets indésirables de grade 3 ou 4 (14,2 % versus 4,2 %).

Alternatives des antagonistes CCR5 Diverses études sont en cours concernant le développement d’approches qui visent à diminuer la fonctionnalité de CCR5 en tant que corécepteur du VIH. En ce qui concerne les approches extracellulaires, les travaux actuels portent essentiellement sur :  l’utilisation d’anticorps anti-CCR5 (PRO140, HGS 004, HGS 101) [111,136,137] ou d’autres petites molécules inhibant CCR5 (INCB009471, TAK-779 ou 652) [138,139] ;  la recherche de situations biologiques ou médicamenteuses pouvant induire l’augmentation plasmatique des chimiokines liant CCR5 (dans la mesure où ces dernières soit induisent l’internalisation des molécules CCR5, soit sont en compétition avec les virions pour la liaison au CCR5) [140] ;  la recherche d’autres RCPG qui pourraient interagir avec CCR5 (hétérodimérisation, internalisation et/ou hétérodésensibilisation) entraînant ainsi une interférence avec la fixation de la particule virale sur le CCR5 [141].


Antagonistes CCR5

37

Tableau 7 Résultats virologiques du PRO140 selon différents schémas thérapeutiques versus placebo. Virologic outcomes of three different doses of PRO140 comparatively to placebo.

Médiane de la réduction maximale de la CV (log10) Médiane D à j22 (log10)

Placebo

162 mg (j1, j8, j15)

324 mg (j1, j15)

324 mg (j1, j8, j15)

0,17

1,06

1,16

1,74

+0,21

0,75

1,20

1,51

En particulier, l’anticorps PRO140 (anticorps inhibant l’attachement du VIH sans inhiber les fonctions naturelles du CCR5) a été évalué lors d’une étude randomisée, en double insu versus placebo, chez des patients prétraités, en interruption thérapeutique depuis 12 semaines, ayant plus de 300 cellules T CD4+/mm3 et porteurs de souches virales de tropisme R5 [142]. Quarante-quatre patients ont ainsi été randomisés en quatre bras (monothérapie de PRO140 à trois posologies différentes en sous-cutané versus placebo) dont l’évolution virologique est représentée cidessous (Tableau 7). La tolérance semblait satisfaisante, y compris cutanée aux points d’injection. D’un point de vue intracellulaire :

Pierre Corbeau : interventions ponctuelles : activités de conseil pour Pfizer, BMS et GSK ; Jacques Reynes (dans les cinq dernières années) :  consultant ou membre d’un conseil scientifique ou intervenant dans un symposium ou investigateur principal d’un essai thérapeutique d’un laboratoire pharmaceutique : Abbott, Astellas, Boehringer-Ingelheim, BMS, GSK, Gilead, MSD, Pfizer, Roche, Schering-Plough, Tibotec,  parts sociales ou actions dans un laboratoire pharmaceutique : aucune.

Références  des molécules inhibant l’expression du gène CCR5 (rapamycine, prostaglandine E2, statines, thalidomide ou antioxydants) sont en cours d’étude [143—147] ;  le transfert de gènes interférant avec l’expression de CCR5 (plasmide codant pour l’anticorps intracellulaire ST6, vecteur lentiviral exprimant des micro ARN antiCCR5) semble prometteur in vitro mais d’application in vivo encore problématique [148,149].

Conclusion L’utilisation de CCR5 en tant que nouvelle cible de la thérapeutique antirétrovirale semble prometteuse. Les antagonistes de CCR5 bloquent le cycle de réplication du VIH-1 à un stade très précoce. L’efficacité virologique et la bonne tolérance des anti-CCR5 sont confirmées par toutes les études cliniques récentes, qui ne démontrent par ailleurs pas d’effets toxiques ou de résistance croisée avec les autres classes thérapeutiques. Cependant, plusieurs points restent encore à éclaircir comme la tolérance à long terme, le risque d’induction de la commutation R5-X4, le risque de diminuer certaines réponses immunitaires spécifiques, l’impact clinique d’un tropisme éventuellement discordant entre le plasma et les autres compartiments de l’organisme, ainsi que les interactions potentielles avec les autres antirétroviraux. Leur profil conférant une restauration immunologique supérieure suscite l’évaluation des antagonistes CCR5 chez les patients en immunodépression sévère ou ayant une réponse immunovirologique dissociée. En dehors de leur rôle en pathologie infectieuse, les antagonistes CCR5 pourraient avoir des indications d’utilisation dans les pathologies où le récepteur CCR5 est impliqué, comme le rejet des greffes et les maladies auto-immunes.

Conflit d’intérêts Katerina Christina Psomas : interventions ponctuelles : activités de conseil pour Pfizer ;

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Antibiotiques (2010) 12, 42—54

INFECTIONS VIRALES — ANTIVIRAUX

Résultats des essais thérapeutiques dans l’hépatite chronique B Chronic hepatitis B therapy: Results of clinical trials T. Asselah *, O. Lada, P. Marcellin ´ patologie, ho ˆ pital Beaujon, universite ´ Paris VII, Clichy, France Inserm U773 CRB3, service d’he

MOTS CLÉS Ténofovir ; Interféron pégylé ; Entécavir ; Telbivudine ; Clévudine ; Adéfovir ; Lamivudine

KEYWORDS Tenofovir; Pegylated interferon; Entecavir; Telbivudine;

Résumé Le traitement de l’hépatite chronique B a nettement progressé au cours des dernières années. Plusieurs molécules sont actuellement disponibles pour le traitement de cette infection : les interférons alpha 2a et 2b (IFN), l’interféron pégylé alpha 2a, la lamivudine, l’adéfovir, l’entécavir, la telbivudine et le ténofovir. Chaque traitement présente des avantages et des inconvénients. L’IFN et l’IFN-PEG a 2a peuvent induire une réponse virologique après une durée d’administration limitée. Cependant, ces traitements sont efficaces chez une minorité de patients et entraînent de nombreux effets secondaires qui vont limiter leur tolérance. Les analogues nucléosidiques ou nucléotidiques ont l’avantage d’être administrés par voie orale avec une excellente tolérance, de présenter un bon profil de résistance et une forte efficacité antivirale. Cependant, ces thérapies antivirales nécessitent une administration à long terme. En effet, l’interruption du traitement est associée à une réactivation virale et la réponse prolongée est rare hormis chez les patients Ag HBe positif qui ont développé une séroconversion HBe au cours du traitement. L’efficacité de la lamivudine est limitée par l’émergence de VHB résistants à cette molécule. L’incidence de la résistance à l’adéfovir est faible, mais son efficacité antivirale n’est pas optimale. La telbivudine semble montrer une efficacité antivirale supérieure et un taux de résistance inférieure à la lamivudine, cependant son taux de résistance reste sensiblement supérieur aux autres thérapies disponibles. L’entécavir et le ténofovir ont récemment été approuvés en Europe pour traiter l’hépatite chronique B. Ces molécules antivirales présentent une efficacité anti-VHB accrue, avec un profil de tolérance favorable et un taux d’incidence de la résistance très faible. # 2010 Publié par Elsevier Masson SAS. Summary In recent years, marked progress has been made in the treatment of chronic hepatitis B. Several agents are currently approved: interferon alpha (IFN), pegylated interferon alpha 2a (PEG-IFN a2a), lamivudine, adefovir, entecavir, tenofovir and telbivudine. Each agent has advantages and inherent limitations. IFN and PEG-IFN a2a have the advantage to induce a sustained virologic response after a defined, self-limited course of treatment. However, these agents are effective in a minority of patients and have frequent side effects that limit its

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : tarik.asselah@bjn.aphp.fr (T. Asselah). 1294-5501/$ — see front matter # 2010 Publié par Elsevier Masson SAS. doi:10.1016/j.antib.2010.01.008


Résultats des essais thérapeutiques dans l’hépatite chronique B Clevudine; Adefovir; Lamivudine

tolerability. Analogues have the advantages of oral administration and excellent safety profiles with very high antiviral effect. However, these drugs need to be indefinitely administered since withdrawal of therapy is generally associated with reactivation, and sustained response is uncommon except in HBe Ag positive patients who developed HBe seroconversion. In case of HBe seroconversion, it is generally recommended to prolonge therapy for at least 24 weeks before its withdrawal. The efficacy of lamivudine is limited by the emergence of lamivudineresistant HBV. Adefovir is associated with moderate incidence of resistance but its antiviral effect is not optimal. Telbivudine may have enhanced potency and lower rates of resistance than lamivudine but its resistance rate is significantly superior to other approved therapies. Entecavir and tenofovir which have recently been approved, showed an increased effectiveness against HBV with favourable safety profile and low incidence of resistance. # 2010 Published by Elsevier Masson SAS.

Abréviations VHB IFN PEG LAM PCR Ag Ac ETV

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virus de l’hépatite B interféron pegylé lamivudine polymerase chain reaction antigène anticorps entécavir

Introduction Avec 350 millions de porteurs chroniques dans le monde, soit environ 5 % de la population mondiale, le VHB est un problème majeur de santé publique. L’évolution de l’infection par le VHB est très variable selon l’âge auquel l’infection est contractée, la région géographique (zone de haute ou faible endémie) et l’état de santé du malade (co-infection avec d’autres virus, qualité de sa réponse immunitaire) [1]. La morbidité et la mortalité de l’hépatite B sont liées à l’infection chronique qui peut évoluer dans 20 à 25 % des cas vers une cirrhose avec le risque de complications mortelles (insuffisance hépatique grave ou cancer primitif du foie) responsables de plus d’un million de morts par an dans le monde. Le cancer primitif du foie (carcinome hépatocellulaire) est un des cancers les plus fréquents dans le monde et le VHB est responsable de 75 % de ces cancers [2]. Le traitement de l’hépatite chronique B a nettement progressé au cours des dernières années. L’objectif principal du traitement est d’obtenir une suppression durable de la réplication virale afin d’améliorer les lésions histologiques et donc de réduire le risque d’évolution vers la cirrhose, l’insuffisance hépatocellulaire et le carcinome hépatocellulaire. Afin d’évaluer l’efficacité du traitement et d’assurer le suivi des patients, différents marqueurs virologiques, biologiques, sérologiques et histologiques sont utilisés. La réponse virologique traduite par la diminution, voire la non-détectabilité (selon la méthode de détection utilisée) de la charge virale VHB est le reflet direct de l’efficacité antivirale du traitement. La normalisation des transaminases, la négativation de l’Ag HBe suivi ou non de la détection des Ac HBe (anti-HBe) et l’amélioration de l’histologie hépatique sont les autres critères permettant de juger de l’efficacité du traitement. Pour les patients infectés par un mutant

précore, la séroconversion HBe ne peut être un marqueur de l’efficacité thérapeutique. Le but optimal du traitement reste la séroconversion HBs, associée à la guérison de l’hépatite chronique B, mais celle-ci reste rare. Nous disposons actuellement de plusieurs molécules pour le traitement de l’hépatite B chronique : les IFN alpha 2a et 2b, l’IFN-PEG alpha 2a (IFN-PEG a2a), la lamivudine, l’adéfovir, l’entécavir, la telbivudine et le ténofovir. Par ailleurs, plusieurs autres molécules sont en développement (Tableau 1) [3]. Avec l’arsenal thérapeutique actuellement disponible, le choix du traitement pour un malade donné dépend de l’efficacité escomptée, résultat de l’efficacité antivirale de la molécule, d’une part, et de son profil de résistance, d’autre part [4,5]. Chaque traitement présente des avantages et des inconvénients. L’IFN a été le premier médicament disponible, mais son efficacité est inconstante et la durée d’administration est limitée par sa tolérance [6]. La pégylation de la molécule (IFN-PEG) a permis d’améliorer sa biodisponibilité [7], mais seulement environ un tiers des malades a une réponse prolongée après un an de traitement [8,9]. L’avantage de l’IFN-PEG est qu’il peut induire une réponse prolongée avec une durée limitée de traitement (un an) et qu’il entraîne plus souvent une séroconversion HBs. L’utilisation des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques constitue une véritable avancée dans le traitement de l’hépatite chronique B. Ces molécules ont une efficacité antivirale supérieure à celle de l’IFN, ont un meilleur profil de tolérance et sont administrées par voie orale [10]. Cependant, ces thérapies antivirales nécessitent une administration à long terme. En effet, lors de l’arrêt de la thérapie, on observe chez la majorité des patients une reprise de la réplication du virus. Le problème majeur lié à l’utilisation Tableau 1 Traitements de l’hépatite chronique B (molécules ayant l’AMM). Treatment of chronic hepatitis B. Nom commercial Interféron pégylé a2a Lamivudine Adéfovir Entécavir Telbivudine Ténofovir AMM : autorisation de mise sur le marché.

Pegasys1 Epivir1, Zeffix1 Hepsera1 Baraclude1 Tyzeka1 Viread1


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prolongée de ces traitements est l’émergence de virus mutants résistants. L’apparition de ces virus résistants constitue un facteur limitant pour l’utilisation de ces molécules antivirales. Par rapport à la lamivudine, l’incidence de la résistance est plus faible pour l’adéfovir et très faible pour l’entécavir et le ténofovir. Cette revue propose de faire une synthèse sur les traitements actuels de l’hépatite chronique B. Aussi, les résultats de plusieurs essais cliniques de combinaison thérapeutique seront reportés.

Traitements actuels de l’hépatite B chronique L’IFN standard L’administration de l’IFN se fait par voie sous-cutanée. Les doses recommandées pour l’adulte sont de 5 MU par jour ou 10 MU trois fois par semaine. De nombreux essais contrôlés portant sur l’efficacité de l’IFN chez des patients chroniquement infectés par le VHB ont été rapportés. La comparaison de ces études est difficile car les schémas thérapeutiques mis en place sont différents et les populations incluses sont hétérogènes. Hépatite chronique B Ag HBe positif Une méta-analyse incluant 15 essais randomisés contrôlés a montré qu’un pourcentage significativement plus important de patients traités par l’IFN (37 %) avait une réponse virologique, comparativement aux patients non-traités (17 %) [6]. La négativation de l’Ag HBe s’observe chez 33 % des patients traités versus 12 % des patients non traités et la négativation de l’Ag HBs chez 7,8 % versus 1,8 % (Fig. 1). L’un des avantages du traitement par l’IFN est la durée définie de traitement comparativement aux traitements utilisant des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques dont la durée n’est pas définie. De nombreuses études ont permis d’obtenir des données concernant la durabilité de la réponse antivirale après l’arrêt du traitement par l’IFN. La négativation de l’Ag HBe observée chez les patients traités par l’IFN et qui ont répondu est durable chez 80 à 90 % de ces patients après une période de suivi allant de quatre à huit ans après la fin du traitement [11—15]. Dans ces anciennes études, l’ADN du VHB était détecté par technique d’hybridation (technique peu sensible). Cependant, l’ADN du VHB reste détectable dans le sérum de la plupart de ces patients. Les études menées en Europe et aux États-Unis ont montré une négativation tardive de l’Ag HBs durant une période de cinq ans chez 12 à 65 % des patients ayant perdu l’Ag HBe à la fin du traitement par l’IFN [11,15,16]. Ce phénomène n’a pas été observé au cours des essais portant sur les patients asiatiques [14]. Malgré la négativation de l’Ag HBs, l’ADN du VHB reste détectable par PCR dans le foie des malades, reflétant la persistance d’une infection latente [17]. Cela explique la possibilité d’une réactivation en cas d’immunosuppression [18]. Hépatite chronique B AgHBe négatif Plusieurs études ont montré une réponse virologique chez 38 à 90 % des patients traités par l’IFN versus 0 à 37 % chez des patients non-traités [19,20]. Cependant, une perte de la

Figure 1 Méta-analyse de 15 essais cliniques du traitement par IFN de patients Ag HBe positif [6]. Cette méta-analyse qui inclue 15 essais contrôlés randomisés (publiés entre 1986 et 1992), permet de comparer l’effet de l’IFN versus placebo chez 837 patients atteints d’hépatite chronique B Ag HBe positif. L’efficacité antivirale de l’IFN par rapport au placebo a été montrée au niveau de l’indétectabilité de la charge virale B (détection par technique d’hybridation), la négativation de l’Ag Hbe et HBs. Meta-analysis of interferon trials in HBe Ag positive chronic hepatitis B [6]. In this meta-analysis including 15 randomized controlled trials (published between 1986 and 1992) comparing IFN versus placebo, including 837 patients with HBe Ag positive patients, the superiority of IFN versus placebo was shown for the rates of undetectable serum HBV DNA (hybridation assays), HBe Ag loss and HBs Ag loss.

réponse virologique s’observe chez la moitié des patients après l’arrêt du traitement et ce sur une période allant jusqu’à cinq ans [21]. Il semblerait qu’une plus longue durée de traitement (24 mois versus six à 12 mois) puisse augmenter le taux de réponses prolongées après l’arrêt du traitement [19,22].

L’interféron pégylé Plusieurs essais cliniques suggèrent que l’efficacité de l’IFNPEG est similaire, voire meilleure que celle de l’IFN standard avec un meilleur profil de tolérance. Hépatite chronique B Ag HBe positif Un essai de phase II a permis de comparer l’effet de trois différentes doses d’IFN-PEG a2a (90, 180 et 270 mg) à 4,5 MU d’IFN standard, sur une durée de traitement, puis de suivi de 24 semaines chacune [7]. À la fin du suivi, la réponse au traitement, définie par un niveau de charge virale VHB inférieur à 500 000 copies/mL, la négativation de l’Ag HBe et un taux de transaminases normal, est observée chez 19 à 28 % des patients traités par l’IFN-PEG a2a versus 12 % chez les patients traités par l’IFN standard. Néanmoins, les résultats de cette étude sont à relativiser car le nombre de malades est limité et que la dose d’IFN standard utilisée comme comparateur est plutôt faible. Trois grands essais randomisés et contrôlés incluant un grand nombre de patients ont permis de comparer


Résultats des essais thérapeutiques dans l’hépatite chronique B l’efficacité antivirale obtenue lors d’une monothérapie par l’IFN-PEG ou la lamivudine et une bithérapie IFNPEG-lamivudine [8,9,23]. Les résultats d’un premier essai incluant 814 patients randomisés en trois bras (180 mg/ semaine d’IFN-PEG a2a seul, 180 mg/semaine de IFN-PEG a2a plus 100 mg/jour de lamivudine en bithérapie, 100 mg/ jour de lamivudine seule, traités pendant 48 semaines avec un suivi de 24 semaines) sont rapportés ici [8]. À la fin du suivi, la diminution de l’ADN du VHB sérique est comparable entre les patients ayant reçu une monothérapie IFN-PEG a2a ou une combinaison IFN-PEG a2a/ lamivudine (respectivement 32 et 34 %). De même, le taux de séroconversions HBe est comparable entre ces deux groupes (respectivement 32 et 27 %). Cependant, ces taux de réponses virologiques et sérologiques sont supérieurs à ceux observé chez les patients traités par la lamivudine seule (respectivement 22 et 19 %). En somme, cette étude a montré qu’il n’y avait pas d’effet bénéfique de la combinaison IFN-PEG a2a/ lamivudine par rapport à la monothérapie IFN-PEG a2a. Des résultats similaires ont été rapportés dans deux autres essais cliniques utilisant l’IFN-PEG a2b chez des patients Ag HBe positif. Vingt-quatre semaines après l’arrêt du traitement, une étude a montré un taux de séroconversion HBe identique (29 %) chez les patients recevant de l’IFN-PEG a2b seul ou en combinaison avec la lamivudine [9]. L’autre étude rapporte un taux de séroconversion HBe significativement plus élevé chez les patients ayant reçu la combinaison IFNPEG a2b/ lamivudine versus ceux ayant reçu de la lamivudine en monothérapie (36 % versus 14 %) [23]. Il semble important de maintenir le traitement par IFNPEG trois à six mois après la séroconversion HBe (consolidation de la séroconversion). Hépatite chronique B Ag HBe négatif Une seule grande étude de phase III randomisée et contrôlée incluant 552 patients a permis d’évaluer l’efficacité de l’IFNPEG a2a utilisé seul ou en combinaison avec la lamivudine [24]. Dans cette étude, trois groupes de patients ont été traités pendant 48 semaines par 180 mg/semaine d’IFN-PEG a2a associé à un placebo oral, ou par 180 mg d’IFN-PEG a2a en combinaison avec 100 mg/jour de lamivudine ou par 100 mg/jour de lamivudine. Un suivi post-traitement de 24 semaines a été fixé pour une première analyse. À la fin de ce suivi, l’IFN-PEG a2a (seul ou en combinaison avec la lamivudine) a montré une efficacité supérieure à la lamivudine seule. En effet, une réponse virologique (charge virale B < 20 000 copies/mL détecté par PCR quantitative) a été observée chez 43, 44 et 29 % des patients traités respectivement par IFN-PEG a2a seul, IFN-PEG a2a plus la lamivudine ou lamivudine seule ainsi qu’une normalisation des transaminases chez respectivement 59, 60 et 44 % des patients. Il n’y avait pas de différence entre IFN-PEG a2a et IFN-PEG a2a plus lamivudine. Une seconde analyse réalisée à trois ans de suivi posttraitement a montré une réponse virologique chez 30 et 31 % des patients traités respectivement par IFN-PEG a2a seul ou en bithérapie et une réponse biochimique chez 31 % de ces patients [25]. En outre, la négativation de l’Ag HBs étant rarement observée chez les patients Ag HBe négatif, il est important de noter que dans cette étude, 4 et 3 % des patients traités respectivement par IFN-PEG a2a seul ou

45 en bithérapie avaient une négativation de l’Ag HBs versus 0 % pour les patients traités par la lamivudine au bout d’un suivi de 24 semaines. Après trois ans de suivi, chez les patients ayant répondu, le taux de négativation de l’Ag HBs était d’environ 10 % chez les patients traités par IFNPEG a2a seul ou en bithérapie [25]. À la fin des 48 semaines de traitement, l’incidence de la résistance à la lamivudine était plus importante dans le groupe de patients traités par la lamivudine seule, comparativement à ceux traités par la combinaison IFN-PEG a2a/ lamivudine, confirmant les données d’études précédentes qui suggéraient que l’IFN diminuait le risque de résistance à la lamivudine [26]. Facteurs prédictifs de la réponse au IFN-PEG Un niveau initial élevé de transaminases avant traitement semble être le principal facteur prédictif de la négativation de l’Ag HBe après traitement par l’IFN-PEG. D’autres facteurs comme une faible charge virale sérique, ou un score d’activité inflammatoire histologique important, doivent également être pris en compte. Récemment, plusieurs études ont montré une influence du génotype de la souche du VHB infectant le patient sur la réponse au traitement. Les patients infectés avec des génotype A ou B semblent mieux répondre au traitement que ceux avec génotypes C ou D [9,27,28]. Il faut cependant préciser que ces résultats sont controversés car les différences ne sont pas observées dans toutes les études. Effets secondaires L’IFN-PEG et L’IFN standard ont des profils d’effets indésirables similaires. Le syndrome pseudogrippal est l’effet secondaire le plus fréquent. D’autres effets secondaires comme la fatigue, l’anorexie, la perte de poids et la chute des cheveux ont été décrits. Les effets secondaires potentiellement graves sont d’ordre psychiatrique comme l’anxiété, l’irritabilité, la dépression et même parfois des tendances suicidaires. Ce traitement est contre-indiqué en cas de grossesse.

Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques Les analogues nucléosidiques ou nucléotidiques permettent d’inhiber la transcriptase inverse du VHB par l’intermédiaire de deux mécanismes différents : l’inhibition compétitive avec les nucléosides endogènes et la terminaison prématurée de la synthèse de la chaîne d’ADN naissante [29]. La mise en compétition des nucléosides naturels avec les analogues de nucléosides inhibe leur fixation au site de liaison de nucléotide de la transcriptase virale. Par la suite, les molécules antivirales sous forme triphosphate vont interagir avec le site catalytique YMDD de la polymérase virale, puis seront incorporées dans la chaîne d’ADN virale naissante. L’efficacité inhibitrice de ces molécules dépend de leur capacité à être captées par la cellule, à être phosphorylées par les kinases cellulaires, du degré de compétition avec les nucléosides cellulaires naturels et de leur efficacité de liaison avec l’enzyme virale. Cela explique les différences de spécificité et de sélectivité entre les différents analogues nucléosidiques.


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La lamivudine La lamivudine (2’ 3’-didéoxy-3’thyacytidine) inhibe l’activité de la polymérase du VHB par inhibition compétitive de l’incorporation des déoxycytidines dans la chaîne d’ADN virale naissante entraînant ainsi une terminaison prématurée de la synthèse d’ADN. La lamivudine est active sur la polymérase du VHB et du VIH. La dose de lamivudine recommandée est de 100 mg/jour, chez les adultes sans insuffisance rénale. Cette dose doit être adaptée à la fonction rénale chez les patients présentant une insuffisance rénale. L’efficacité clinique de la lamivudine a été montrée lors de nombreux essais cliniques. Cette molécule a un bon profil de tolérance. Hépatite chronique B Ag HBe positif Plusieurs essais cliniques ont montré l’efficacité de la monothérapie par la lamivudine, chez des patients naïfs [28,31,33,34]. Après un an de traitement, le taux de séroconversion HBe est de 16 à 18 % versus 4 à 6 % chez les patients non traités. Une amélioration histologique traduite par une diminution du score de nécro-inflammation s’observe chez 49 à 56 % des patients traités versus 23 à 25 % des patients non traités. Le taux de séroconversion HBe augmente avec l’allongement de la durée du traitement et peut atteindre 50 % après cinq ans de traitement [34]. Chez les patients ayant un taux de transaminases inférieur à deux fois la normale avant le début du traitement, le taux de séroconversion HBe est inférieur à 10 % après un an de traitement puis augmente à 19 % après trois ans [32—34]. Hépatite chronique B Ag HBe négatif De nombreuses études ont montré les bénéfices liés aux traitements par la lamivudine [35—39]. Plusieurs études ont montré une suppression de la réplication virale chez 60 à 70 % des patients après un an de traitement [35,36,38,40,41]. Cependant, une reprise de la réplication virale s’observe chez la majorité des patients (90 %) lors de l’arrêt du traitement [39]. Cirrhose La majorité des malades avec cirrhose, en raison de la durée de la maladie, sont HBe négatif. Les traitements par analogues, en cas de cirrhose compensée, sont aussi efficaces qu’en l’absence de cirrhose. L’objectif est d’obtenir un ADN du VHB indétectable par technique sensible. L’efficacité de la lamivudine a également été montrée chez des malades atteints de cirrhose décompensée pour lesquels une indication de transplantation hépatique était posée [37]. Elle a permis aussi de diminuer le risque de récidive de l’hépatite B sur le greffon grâce à son administration avant et après transplantation hépatique en association avec les immunoglobulines anti-HBs [42,43]. Enfin, des études à long terme ont montré que le traitement par la lamivudine diminuait globalement le risque d’évolution vers la cirrhose, la survenue de complications hépatiques et le développement du CHC [44]. Incidence de la résistance à la lamivudine L’un des problèmes majeurs liés à l’administration prolongée de la lamivudine est la sélection de virus mutants résistants.

Figure 2 Incidence de la résistance à la lamivudine (LAM), l’adéfovir (ADV), la telbivudine (LdT), l’entécavir (ETV), le ténofovir (TDF) chez des patients naïfs de traitements antiviraux atteints d’hépatite B chronique. Rates of antiviral resistance for lamivudin (LAM), adefovir (ADV), entecavir (ETV), telbivudine (LdT) and tenofovir (TDF) therapy in naïve patients with chronic hepatitis B.

Différentes études cliniques ont rapporté une prévalence moyenne de la résistance d’environ 20 % après un an de traitement et jusqu’à 60 à 70 % après cinq ans [26,30,34,45,46] (Fig. 2). Lors du suivi de patients traités pendant plusieurs années par la lamivudine, en monothérapie, le taux de réponse virologique (ADN du VHB indétectable) et biochimique (taux normal des transaminases) diminue dans le temps du fait de la sélection de VHB mutants résistants à la lamivudine [41,43,46]. L’échappement au traitement peut entraîner une exacerbation aiguë de la maladie hépatique, parfois associée à une décompensation hépatique qui peut être fatale [47]. Plusieurs facteurs prédictifs sont associés à un fort taux de résistance à la lamivudine : une charge virale B préthérapeutique élevée, une charge virale élevée à la 24e semaine de traitement, un indice de masse corporelle élevée, un index d’activité inflammatoire histologique élevé [46,48]. Le taux de résistance à la lamivudine est plus élevé chez les patients ayant un niveau de réplication virale supérieur à 10 000 copies/mL après six mois de traitement par rapport à ceux ayant une réplication virale inférieure à 10 000 copies/mL (respectivement 63 versus 13 %) [48].

L’adéfovir Le PMEA (9-[2-phosphonyl methoxypropyl]adénine) ou adéfovir, et sa prodrogue l’adéfovir dipivoxil, sont des analogues de type phosphonate de nucléosides acycliques. Ces molécules sont déjà monophosphorylées. L’adéfovir est actif sur des virus à ADN comme les Hepadnaviridae ou les Herpesviridae mais aussi sur des rétrovirus. Cette molécule agit comme inhibiteur compétitif de l’incorporation des molécules de dATP et empêche l’élongation de la synthèse du brin d’ADN viral. La dose recommandée d’administration d’adéfovir est de 10 mg/jour par voie orale chez l’adulte. L’intervalle d’administration de la dose doit être augmenté chez les patients ayant une insuffisance rénale. L’adéfovir utilisé à la dose de 10 mg/jour n’est pas actif sur le VIH.


Résultats des essais thérapeutiques dans l’hépatite chronique B Hépatite chronique B Ag HBe positif L’efficacité thérapeutique de l’adéfovir a été montrée dans un essai clinique randomisé de phase III incluant 515 patients ayant reçu, soit 10 mg soit 30 mg d’adéfovir, soit un placebo [49]. L’amélioration histologique (diminution de deux points de l’activité inflammatoire du score de Knodell) après 48 semaines de traitement, a été observée chez 53 % des patients traités par 10 mg d’adéfovir et 59 % des patients traités par 30 mg d’adéfovir versus 25 % des patients du groupe placebo. La diminution moyenne de la charge virale B a été de 3,5 et 4,8 chez les patients ayant reçu respectivement 10 et 30 mg d’adéfovir versus 0,5 log copies/mL pour les patients du groupe placebo. Le taux de séroconversion HBe est de 12 et 14 % versus 6 %. Une normalisation des transaminases a été observée chez 48 et 55 % versus 16 % des patients traités, respectivement par 10 mg, 30 mg d’adéfovir ou par le placebo. Ces trois groupes de patients ont montré un profil de tolérance similaire, mais 8 % des patients traités par 30 mg d’adéfovir ont eu des signes de néphrotoxicité (augmentation du niveau de la créatinine sérique). Ces résultats ont permis de montrer les effets bénéfiques de l’administration de 10 mg par jour (meilleur rapport bénéfice/risque) d’adéfovir pendant un an chez des patients Ag HBe positif. Après deux ans de traitement, le taux de séroconversion HBe augmentait (23 %) avec un taux initial de résistance à l’adéfovir restant très faible. Hépatite chronique B Ag HBe négatif Dans un essai clinique de phase III, 184 patients Ag HBe négatif ont été randomisés, avec un ratio 2:1, dans deux bras : adéfovir 10 mg/jour ou placebo [50]. Après 48 semaines de traitement, les patients traités par l’adéfovir, par rapport à ceux ayant reçu du placebo, avaient un meilleur taux de réponse au niveau de la réduction de l’ADN du VHB sérique de 3,9 versus 1 log copies/mL, une amélioration histologique dans 64 % versus 33 % des cas et une normalisation des transaminases de 79 % versus 29 %. L’ADN du VHB était indétectable par les tests sensibles de PCR chez 51 % des patients traités versus 0 % des malades non traités. Après 96 semaines de traitements par l’adéfovir, la proportion de patients ayant un ADN du VHB indétectable augmentait jusqu’à 71 % [51]. Après quatre et cinq ans de traitement par l’adéfovir, le pourcentage de patients ayant un ADN du VHB indétectable était respectivement de 65 et 67 %, et une normalisation du taux des transaminases était notée chez respectivement 70 et 69 % des patients. Patients résistants à la lamivudine L’efficacité de l’adéfovir chez des patients infectés par des VHB mutants résistants à la lamivudine a été montrée dans plusieurs essais cliniques. Une étude ouverte a été réalisée sur un total de 324 patients traités par 10 mg/jour d’adéfovir, en pré- et post-transplantation hépatique (respectivement n = 128 et 196) [52,53]. Pour ces deux groupes, une réduction de la charge virale B de 3 à 4 log copies/mL était observée. Une amélioration de l’histologie hépatique était observée ainsi que le taux de survie. La non détectabilité de l’ADN du VHB était maintenue chez la majorité des malades après 96 semaines de traitement [54]. L’efficacité de l’adéfovir a également été montrée chez un petit nombre de patients co-infectés par le VIH et des VHB résistants à la lamivudine [55]. Une baisse moyenne de 4 log

47 copies/mL de la charge virale B a été observée chez ces 35 patients et aucune résistance à l’adéfovir n’est apparue après 48 semaines de traitement. Incidence de la résistance à l’adéfovir Des taux d’incidence de la résistance à l’adéfovir de 0, 3, 11, 18 et 29 % ont été observés après respectivement un, deux, trois, quatre et cinq ans de traitement (Fig. 2) [51,56]. Plusieurs études ont montré que chez des patients porteurs de VHB résistants à la lamivudine, le changement de traitement par une monothérapie adéfovir était associé à une augmentation de l’incidence de la résistance à l’adéfovir, comparativement aux patients pour lesquels l’adéfovir était ajouté au traitement par lamivudine [57—60]. Il faut également noter que des phénomènes de résistances primaires (baisse de la charge virale B < 1 log copie/mL après 24 semaines de traitement) à l’adéfovir ont été décrits et seront certainement à prendre en compte dans le futur [61].

L’entécavir L’entécavir est un L-analogue de cyclopentylguanosine qui inhibe de manière spécifique la polymérase du VHB. La dose d’administration recommandée d’entécavir chez l’adulte naïf de traitement par analogues nucléosidiques est de 0,5 mg/jour. Hépatite chronique B Ag HBe positif Une étude randomisée de phase III incluant 715 patients traités par 0,5 mg/jour d’entécavir ou 100 mg/jour de lamivudine a montré après un an de traitement, que l’entécavir induisait un taux de réponse virologique (ADN du VHB indétectable) respectivement chez 67 % versus 36 % des patients, une réponse histologique dans 72 % versus 62 % des cas et une réponse biochimique dans 68 % versus 60 % des cas, significativement supérieurs à la lamivudine [62]. Il est surprenant, qu’avec cette puissance antivirale, le taux de séroconversion HBe était comparable entre les deux groupes de patients (21 versus 28 %). Parmi les patients dont l’ADN du VHB était indétectable, mais dont l’Ag HBe était positif, le prolongement des traitements sur une seconde année montrait un taux de séroconversion HBe de 11 % chez les patients sous entécavir versus 13 % chez les patients sous lamivudine. Après 96 semaines de traitement, 81 % des patients traités par l’entécavir versus 39 % des patients traités par la lamivudine avaient un ADN du VHB indétectable et 79 % versus 68 % avaient une normalisation du taux des transaminases [63,64]. Hépatite chronique B Ag HBe négatif Une étude clinique randomisée en double insu de phase III, incluant 648 patients Ag HBe négatif, traités par 0,5 mg/ jour d’entécavir ou 100 mg/jour de lamivudine a montré qu’après 48 semaines de traitement, l’entécavir entraînait un taux de réponse virologique (90 % versus 72 %), histologique (70 % versus 61 %) et biochimique (78 % versus 71 %) supérieur à la lamivudine [65]. Les patients traités par l’entécavir avaient une réduction moyenne de l’ADN du VHB sérique significativement plus importante (5 log copies/mL) que ceux traités par la lamivudine (4,5 log copies/mL).


48 Patients résistants à la lamivudine Chez les patients résistants à la lamivudine, compte tenu d’une résistance croisée partielle entre l’entécavir et la lamivudine, des essais cliniques utilisant des doses plus élevées d’administration d’entécavir (1 mg/jour) ont été rapportés [64,66]. L’entécavir a permis d’obtenir des réductions de charge virale après 24 ou 48 semaines de traitement, avec un bénéfice clinique portant sur la diminution du taux sérique des transaminases. Plusieurs études in vitro ont montré l’efficacité anti-VHB de l’entécavir sur des souches de VHB résistantes à l’adéfovir [29,67]. Une étude a rapporté un cas de traitement efficace par l’entécavir chez un patient infecté par des souches de VHB résistantes à l’adéfovir [57]. L’entécavir n’est pas recommandé chez les patients résistants à la lamivudine. L’incidence de la résistance à l’entécavir Les premières données cliniques, portant sur la résistance à l’entécavir chez les patients naïfs de traitements par analogues nucléosidiques, sont très encourageantes car la prévalence de la résistance déterminée reste inférieure à 1 % après un, deux, trois et quatre ans de traitement [68,69] (Fig. 2). L’incidence de la résistance à l’entécavir chez les patients résistants à la lamivudine montre des taux de 1, 10, 16 et 15 % après respectivement un, deux, trois et quatre ans de traitement [70]. Du fait de ces résistances croisées partielles avec la lamivudine, le traitement par entécavir de patients résistants à la lamivudine n’est pas recommandé.

La telbivudine La telbivudine est un L-nucléoside analogue de la thymidine qui possède une activité inhibitrice spécifique de la polymérase du VHB [71,72]. Cet antiviral n’est pas actif sur le VIH. Les premières études cliniques ont montré une efficacité antivirale de la telbivudine supérieure à celle de la lamivudine aussi bien chez les patients AgHBe positif que les patients AgHBe négatif [73,74]. Cependant, la telbivudine est associée à un taux d’incidence de la résistance élevé chez les patients Ag HBe positif et un profil de résistance croisée avec la lamivudine, ce qui pourrait limiter son utilisation en monothérapie pour le traitement de l’hépatite chronique B. La dose d’administration recommandée de telbivudine est de 600 mg/jour par voie orale. Hépatite chronique B Ag HBe positif Une étude clinique de phase III incluant 921 patients a montré qu’un nombre plus important de patients traités par telbivudine avait un ADN du VHB indétectable par rapport à ceux traités par lamivudine : 60 % versus 40 % après un an de traitement et 54 % versus 38 % après deux ans [75]. Le pourcentage de patients ayant une normalisation du taux sérique des transaminases est comparable chez les patients sous telbivudine et lamivudine après un an (77 % versus 75 %) mais légèrement plus élevé après deux ans de traitement (67 % versus 61 %). Enfin, le taux de négativation de l’Ag HBe est comparable entre les deux groupes de patients après un et deux ans de traitement (respectivement 26 % versus 23 % et 34 % versus 29 %). À la 24e semaine de traitement, plus la charge virale est faible plus le taux de séroconversion antiHBe est élevé au bout d’un an de traitement.

T. Asselah et al. Les résultats d’une étude multicentrique de phase III, visant aussi à comparer l’efficacité de la telbivudine par rapport à la lamivudine, et incluant 332 patients chinois dont 290 étaient AgHBe positif et 42 AgHBe négatif, ont récemment été publiés [74]. Chez les patients Ag HBe positif, une réduction plus importante de l’ADN du VHB sérique (6,3 versus 5,5 log UI/mL) et un pourcentage plus élevé de patients présentant un ADN du VHB indétectable (67 % versus 38 %) était observé chez les patients traités par la telbivudine au bout d’un an de traitement. Le pourcentage de patients ayant une normalisation du taux des transaminases était plus élevé chez ceux traités par telbivudine (87 % versus 75 %). Enfin, le taux de séroconversion HBe était également plus important dans le groupe de patients traités par la telbivudine comparativement à ceux traités par la lamivudine (31 % versus 20 %). Une autre étude clinique visant à comparer l’efficacité antivirale de la telbivudine par rapport à l’adéfovir a été publiée [76]. Cette étude clinique a inclu 135 patients randomisés en deux bras : 24 semaines de traitement par telbivudine 600 mg/jour ou adéfovir 10 mg/jour. À la 24e semaine, une seconde randomisation a eu lieu : soit les patients du bras adéfovir continuaient leur traitement, soit l’adéfovir était remplacé par 600 mg/jour de telbivudine. Les résultats préliminaires obtenus après 24 semaines de traitement, ont montré une réduction de l’ADN du VHB sérique plus importante chez les patients traités par telbivudine que ceux traités par l’adéfovir (6,3 versus 4,97 log copies/mL). Parmi les patients traités par adéfovir, 78 % présentent, à la 24e semaine de traitement, une réponse suboptimale (ADN du VHB supérieur à 3 log copies/mL). Ces patients ont alors reçu de la telbivudine en remplacement de l’adéfovir. Entre les semaines 24 et 52, chez ces patients, une réduction supplémentaire de la charge virale de 2,1 log copies/mL versus 0,9 log copies/mL pour les patients demeurant sous adéfovir a été observée. De façon similaire, les patients ayant une réponse suboptimale à l’adéfovir à la semaine 52 ont montré, après remplacement de l’adéfovir par la telbivudine entre les semaines 52 et 76, une réduction de la charge virale de 2,1 log copies/mL. Les patients du bras telbivudine ont montré une réduction de leur charge virale B de 6,3, 6,8 et 7,2 log copies/mL après 24, 52 et 76 semaines de traitement. Hépatite chronique B Ag HBe négatif Les résultats d’un essai clinique de phase III portant sur 446 patients ont montré qu’un pourcentage significativement plus élevé de patients traités par la telbivudine avait un niveau d’ADN du VHB sérique indétectable, comparativement à ceux traités par la lamivudine après un an (88 % versus 71 %), puis deux ans de traitement (79 % versus 53 %) [65,71,77]. La normalisation du taux sérique des transaminases a été observée chez 74 % versus 79 % des patients après un an de traitement par respectivement la telbivudine ou la lamivudine, puis chez 75 % versus 67 % des patients après deux ans de traitement. Incidence de la résistance à la telbivudine Les taux d’incidence de la résistance à la telbivudine sont inférieurs à ceux observés pour la lamivudine. Les données des études cliniques de phase III ont montré un taux de


Résultats des essais thérapeutiques dans l’hépatite chronique B résistance après un et deux ans de traitement respectivement de 4,4 % et 21,6 % chez les patients Ag HBe positif et de 2,7 % et 8,6 % chez les patients Ag HBe négatif (Fig. 2).

Le ténofovir Le ténofovir, comme l’adéfovir, est un analogue de la didéoxi-adénosine, ayant des structures comparables et une activité à la fois anti-VHB et anti-VIH. Deux grands essais cliniques récents, randomisés, en double insu, ont permis d’évaluer la tolérance et l’efficacité de 300 mg/jour de ténofovir versus 10 mg/jour d’adéfovir chez des patients avec hépatite chronique virale B Ag HBe positif (n = 266) ou négatif (n = 375) [78]. Après 48 semaines de traitement, tous les patients étaient mis sous ténofovir en monothérapie. Hépatite chronique B Ag HBe positif Les données obtenues après 72 semaines de traitement chez les patients Ag HBe positif, ont montré une efficacité virologique importante du ténofovir traduite par un niveau d’ADN du VHB sérique inférieur à 400 copies/mL chez 91 % des patients ayant initialement reçu du ténofovir et 88 % des patients chez qui l’adéfovir a été remplacé par du ténofovir après 48 semaines de traitement. Ces résultats ont montré un effet virosuppresseur additionnel du ténofovir après remplacement de l’adéfovir. Le taux de séroconversion HBe est de 22 %. Il faut noter, que malgré cet effet antiviral puissant, le taux de séroconversion HBe n’est pas très élevé. Une normalisation du taux sérique des transaminases a été observée chez 78 % des patients traités par ténofovir et 77 % des patients initialement traités par adéfovir. Enfin, une négativation de l’Ag HBs a été observée chez 5 % des patients traités. Hépatite chronique B Ag HBe négatif Chez patients Ag HBe négatif, des résultats similaires ont été obtenus : 79 % des patients ayant initialement reçu du ténofovir avaient un niveau d’ADN du VHB inférieur à 400 copies/mL après 72 semaines de traitement et 77 % des patients initialement traités par adéfovir. Les taux de réponse biochimique, traduite par la normalisation du taux sérique des transaminases ont été observés chez 77 % des patients traités par ténofovir et 61 % des patients ayant reçu du ténofovir en remplacement de l’adéfovir après 48 semaines de traitement. Aucune résistance au ténofovir n’a été détectée après 72 semaines de traitement. Cependant, ces études se déroulant sur cinq ans, il faut attendre les résultats du suivi à long terme pour connaître l’incidence de la résistance à ce traitement. Enfin, grâce au suivi du niveau de la créatinine dans les différents groupes de patients, ces deux études ont permis d’obtenir des données concernant la bonne tolérance de ces antiviraux, aux doses administrées, après 72 semaines de traitement. D’autres études cliniques portant sur un petit nombre de patients co-infectés VHB-VIH ont permis de montrer l’efficacité du ténofovir sur le VHB avec une diminution importante de la charge virale B [79—82]. Des études cliniques non contrôlées, sauf une étude prospective randomisée comprenant 52 patients co-infectés par les deux virus, ont suggéré une efficacité anti-VHB supérieure du ténofovir par rapport à l’adéfovir [80—83]. En effet, une réduction de la charge

49 virale B plus importante a été rapportée chez les patients traités par ténofovir versus adéfovir. Des résultats similaires ont été observés chez des patients mono-infectés par des VHB résistants à la lamivudine [84,85]. Une étude clinique de 20 patients infectés par des VHB résistants à la lamivudine, ayant une mauvaise réponse à l’adéfovir, traités par ténofovir a montré l’efficacité antivirale du ténofovir en remplacement de l’adéfovir, traduite par une indétectabilité de la charge virale B chez 95 % des patients et une normalisation du taux sérique des transaminases chez 80 % d’entre eux [86]. Ces données suggèrent que le ténofovir pourrait être utilisé comme traitement de recours en cas d’échec de traitement par la lamivudine ou l’adéfovir. Ces observations cliniques semblent confirmées par les résultats observés in vitro [87—89].

Conclusions et perspectives Au cours des dernières années, le traitement de l’hépatite chronique B a nettement progressé du fait du développement de nouvelles molécules antivirales. Les résultats des essais cliniques randomisés en monothérapie avec les différentes molécules disponibles sont indiqués sur la Fig. 3 (patients Ag HBe positif) et la Fig. 4 (patients Ag HBe négatif). On ne peut pas comparer directement ces études entre elles, car, d’une part, les groupes de patients étudiés sont différents, et, d’autre part, les tests de détection d’ADN du VHB utilisé ne sont pas les mêmes d’une étude à l’autre. Il s’agit d’une représentation indicative des résultats obtenus avec les différents antiviraux disponibles. Aujourd’hui, pour traiter des malades atteints d’hépatite chronique B, on peut distinguer deux stratégies thérapeutiques différentes. La première repose sur l’utilisation d’un traitement de durée limitée et vise à obtenir une réponse prolongée après la fin du traitement : c’est la stratégie proposée avec l’interféron qui possède deux mécanismes d’action, un effet antiviral et un effet immunomodulateur. Les inconvénients de l’interféron sont l’efficacité réduite et la survenue de nombreux effets secondaires. La seconde repose sur l’administration à long terme d’un traitement afin d’obtenir une réponse maintenue : c’est la stratégie utilisée avec les analogues nucléosidiques ou nucléotidiques qui n’ont qu’un seul mécanisme d’action, un effet antiviral qui est généralement supérieur à celui de l’interféron. Cette stratégie pose plusieurs problèmes : le risque de développement d’une résistance avec un phénomène d’« échappement » après l’arrêt du traitement et le risque de réactivation rapide (nécessité de traitement prolongé). Avec cette stratégie thérapeutique, l’adhérence du patient au traitement est un phénomène qu’il ne faut pas négliger, car l’application d’une pression antivirale constante est importante pour le maintien de l’inhibition de la réplication virale et pour prévenir la survenue de résistance. L’arrivée des nouvelles molécules antivirales comme l’entécavir ou le ténofovir, constitue une véritable avancée pour le traitement de l’hépatite chronique B car elles ont une activité antivirale plus puissante et/ou un profil de résistance meilleur. Cependant, l’évaluation à long terme de l’échappement à ces traitements doit encore être déterminée. Lors de l’initiation d’un traitement prolongé par un


50

T. Asselah et al.

Figure 3 Résultats à un an de traitement chez des patients Ag HBe positif de l’efficacité de différents antiviraux utilisés en monothérapie au niveau : de la nègativation de l’Ag HBe (A), de la réponse biologique traduite par une charge virale VHB indétectable (B), de la réponse biochimique traduite par la normalisation du taux sérique de l’alanine aminotransférase (ALAT) (C). Ces résultats proviennent des différents essais cliniques de traitements par l’interféron pegylé a2a (IFN-PEG a2a) [8] ; l’adéfovir (ADV) [49] ; l’entécavir (ETV) [62] ; la telbivudine (LdT) [75] ; le ténofovir (TDF) [78]. Results of 1-year course of antiviral drug monotherapy treatment in HBe Ag positive chronic hepatitis B patients. Different endpoints are used at 48 weeks. A. Loss of HBe Ag. B. Undetectable HBV DNA by PCR. C. Decrease in alanine aminotransferase levels to normal ranges (in patients with elevations before therapy). Data on antiviral responses came from comparative arm in recent trials of pegylated interferon a2a (PEG-IFN a2a) [8]; adefovir (ADV) [49]; entecavir (ETV) [62]; telbivudine (LdT) [75]; tenofovir (TDF) [78].

analogue nucléotidique ou nucléosidique, un suivi régulier et fréquent du patient doit être établi pour adapter au mieux la stratégie de traitement (Fig. 5). En effet, la mesure de l’ADN du VHB dès la 12e semaine de traitement, permet d’évaluer la réponse primaire au traitement. En cas de non réponse

primaire (pas de diminution > 1 log), le traitement doit être changé. La mesure de l’ADN du VHB à la 24e semaine de traitement permet d’évaluer si la réponse est complète (ADN non détectable), ou inadéquate (ADN détectable). En cas d’ADN détectable (technique sensible), le traitement doit

Figure 4 Résultats à un an de traitement chez des patients Ag HBe négatif de la réponse virologique (charge virale VHB indétectable) (A) et de la réponse biochimique (normalisation des ALAT) (B). Ces résultats proviennent des différents essais cliniques de traitements par l’interféron pegylé a2a (IFN-PEG a2a) [24] ; l’adéfovir (ADV) [50] ; l’entécavir (ETV) [65] ; la telbivudine (LdT) [77] ; le ténofovir (TDF) [78]. Results of 1-year course of antiviral drug monotherapy in patients withHBe Ag negative chronic hepatitis B. Different endpoints are used at 48 weeks. A. Undetectable HBV DNA by PCR. B. Decrease in alanine aminotransferase levels to normal range. Data on antiviral responses come from comparative arm in recent trials of pegylated interferon a2a (PEG-IFN a2a) [24]; adefovir (ADV) [50]; entecavir (ETV) [65]; telbivudine (LdT) [77]; tenofovir (TDF) [78].


Résultats des essais thérapeutiques dans l’hépatite chronique B

Figure 5 Adaptation de la stratégie thérapeutique par la mesure de l’ADN du VHB. Lors d’un traitement par un analogue nucléosidique ou nucléotidique, le suivi du patient est important et la mesure de l’ADN du VHB dès S12 et S24 permet d’évaluer l’efficacité antivirale du traitement et d’adapter la stratégie thérapeutique. HBV DNA as a decision-making tool during therapy with nucleoside or nucleotide analogues. HBV-DNA measurement at S12 and S24 are early predictors of treatment efficacy.

être modifié (Fig. 6). Il faut nuancer cette attitude en fonction de la charge virale initiale (surtout chez le malade HBe positif avec des charges virales élevées) et prendre en compte la cinétique (pente de décroissance). Si la charge virale demeure détectable à S24 mais qu’elle a très nettement dimunée, on peut maintenir le traitement. La survenue des résistances virales étant l’un des problèmes du traitement à long terme, il semble important d’évaluer les stratégies de traitement par des combinaisons d’antiviraux d’emblée ou d’addition très précoce d’un autre antiviral lorsque la charge virale B ne décroît pas, afin de prévenir l’apparition de la résistance clinique. D’un point de vu virologique, le meilleur choix serait l’association de novo d’antiviraux n’ayant pas de résistance croisée. Mais cela doit évidemment être évalué dans le cadre d’essais cliniques qui permettront de déterminer la meilleure stratégie thérapeutique en termes d’efficacité antivirale et de coût. Une association pourrait ne pas être nécessaire avec les

51

Figure 6 Stratégie de traitement en cas de résistance aux analogues nucléosidiques ou nucléotidiques (adaptée de EASL clinical guidelines management of chronic hepatitis B [4]). + : addition ; $ : switch. Treatment strategies in antiviral-resistant HBV (adapted from EASL clinical guidelines management of chronic hepatitis B [4]). +: addition; $: switch.

molécules actuelles si l’ADN du VHB n’est pas détectable par technique sensible. Surtout, la toxicité éventuelle de ces associations ne peut être exclue car on ne dispose pas de données précliniques ou cliniques. L’évaluation de stratégies thérapeutiques permettant de combiner l’IFN-PEG aux nouveaux analogues disponibles semble également très intéressante. En effet, cette stratégie permettrait de combiner l’effet antiviral et immunomodulateur de l’IFN-PEG à l’effet antiviral puissant associé à un meilleur profil de résistance des nouvelles molécules comme l’entécavir ou le ténofovir. Le but de cette stratégie serait d’améliorer l’effet antiviral, de diminuer la survenue de résistance et d’augmenter le taux de séroconversion HBs. Aussi, l’optimisation des traitements pourrait bénéficier (comme pour le VIH) du développement des tests phénotypiques permettant d’évaluer pour chaque malade grâce à des tests in vitro la meilleure stratégie thérapeutique possible. Grâce à de tels tests, l’efficacité de nombreuses molécules antivirales vis-à-vis du VHB sauvage ou de VHB mutants résistants à la lamivudine ou l’adefovir a pu être déterminée (Tableau 2) [89]. Au regard des résultats obtenus dans les études in vitro et in vivo, un choix de stratégie thérapeutique peut être proposé en cas de résistance aux

Tableau 2 Analyse in vitro de la résistance croisée (adaptée de EASL clinical guidelines management of chronic hepatitis B [4]). In vitro analysis of HBV cross-resistance (adapted from EASL clinical guidelines management of chronic hepatitis B [4]).

Analogues Nucléosidiques Lamivudine Emtricitabine Clévudine Telbivudine Entécavir Analogues Nucléotidiques Adéfovir Ténofovir

VHB sauvage

VHB résistant à la lamivudine

VHB résistant à l’adéfovir

+ + + + +

    

+ + + + +

+ +

+ +

 


52 analogues nucléosidiques et nucléotidiques comme la lamivudine, l’adéfovir, l’entécavir ou la telbivudine (Fig. 6). L’avenir repose aussi sur la recherche de nouvelles classes de médicaments capables d’agir sur d’autres cibles que la réplication virale afin de renforcer l’arsenal thérapeutique dont nous disposons. Le développement et l’utilisation des immunothérapies sont envisageables. En effet, l’utilisation des nouveaux analogues disponibles comme l’entécavir ou le ténofovir, capables d’inhiber très puissamment la réplication du VHB sans entraîner d’émergence de VHB résistant pourrait, couplée à une immunothérapie stimulatrice de système immunitaire ; laisser entrevoir la possibilité d’accéder à un plus grand nombre de séroconversion HBs et donc de guérison de l’hépatite chronique B ; objectif qui, il y a encore quelques années, n’était pas envisageable.

T. Asselah et al.

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Conflits d’intérêts [16]

Tarik Asselah a été orateur pour BMS, Schering Plought et Roche. Olivier Lada a été orateur pour Gilead. Patrick Marcellin est orateur et investigateur pour BMS, Gilead, Schering Plough et Roche.

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Antibiotiques (2010) 12, 55—60

INFECTIONS MYCOBACTE´RIENNES — ANTIMYCOBACTE´RIENS

Une pathologie tropicale en expansion : l’ulcère de Buruli An expanding tropical pathology: Buruli ulcer P. Bourée ´ des maladies parasitaires et tropicales, ho ˆ pital Bice ˆ tre, universite ´ Paris XI, 78, rue de Ge ´ ne ´ ral-Leclerc, Unite ˆ tre, France 94275 Kremlin-Bice

MOTS CLÉS Mycobacterium ulcerans ; Ulcère de Buruli ; Nodule ; Nécrose

KEYWORDS Mycobacterium ulcerans; Buruli ulcer; Nodule; Necrosis

Résumé L’ulcère de Buruli est dû à Mycobacterium ulcerans, isolé en 1948 en Australie. Il représente un important problème de santé publique, répertorié dans 30 pays, essentiellement tropicaux en zone rurale humide (Afrique de l’Ouest, Asie, Papouasie—Nouvelle Guinée, Australie), avec une augmentation de la prévalence due à la déforestation et aux modifications écologiques. L’affection atteint essentiellement les enfants de moins de 15 ans et les lésions sont localisées dans 80 % des cas sur les membres. M. ulcerans a été retrouvé chez les punaises d’eau. Le mode de contamination est mal connu (rôle d’une blessure locale). Les lésions sont des nodules, des ulcères cutanés, des œdèmes, qui évoluent vers de larges ulcérations avec une nécrose et des cicatrices invalidantes. Le diagnostic différentiel se fait avec leishmaniose cutanée, un ulcère phagédénique tropical, un noma ou encore une mycose profonde. Le diagnostic est confirmé par le frottis local ou une biopsie avec mise en culture sur milieu de Loewenstein à 30 8C. Les antibiotiques (rifampicine— streptomycine) et l’excision chirurgicale entraînent une guérison. Le savon pour nettoyer rapidement les plaies est une prévention utile contre M. ulcerans. L’intérêt du BCG a été évoqué. # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Summary Buruli ulcer is due to Mycobacterium ulcerans, described in 1948 in Australia. It is an important health problem in 30 countries, mostly in tropical areas in a humid and hot climate (West Africa, Asia, Papua — New Guinea, Australia). There is an increasing prevalence due to the deforestation and the ecological alterations. Children under fifteen years of age have a higher risk. In 80% of cases, lesions are in the limbs. M. ulcerans was found in aquatic insects. The mode of transmission of infection remains uncertain (mild traumatic injuries). Lesions in the skin are nodules, cutaneous ulcers, oedema, which evoluate to extensive ulcers, with necrosis and severe deformity. Diagnosis must be done with cutaneous leishmaniasis, tropical phagedenic ulcer, noma or mycosis. Diagnosis is based on ulcer swabs or biopsies and a culture in Loewenstein medium at 30 8C. Antibiotic therapy (rifampicin— streptomycin) and surgical excision are useful to the recovery. Regular use of soap for washing

Adresse e-mail : patrice.bouree@bct.aphp.fr. 1294-5501/$ — see front matter # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.antib.2009.09.007


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P. Bourée and treating injuries appeared protective against M. ulcerans. BCG vaccination has a mild protective effect. # 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Introduction L’ulcère de Buruli est une affection cutanée due à une bactérie, Mycobacterium ulcerans, de la même famille que celle responsable de la tuberculose (M. tuberculosis) ou de la lèpre (M. leprae). Cette affection chronique et récidivante se manifeste par un nodule qui va évoluer vers une ulcération massive mais indolore, aboutissant à des séquelles invalidantes. Le nom de Buruli vient du district du même nom, situé en Ouganda où ont été observés de nombreux cas vers le milieu du xxe siècle. Cette affection s’appelle aussi l’ulcère de Bairnsdale à Victoria ou encore l’ulcère de Daintree dans le nord du Queensland.

Une affection des zones marécageuses L’épidémiologie de l’ulcère de Buruli est mal connue, mais les cas ont toujours été constatés à proximité des zones marécageuses tropicales [1] ou après des perturbations météorologiques. En effet, les premiers cas d’ulcère de Buruli ont été décrits en Australie en 1939, quelques années après des inondations très importantes qui avaient coupé les communications routières et ferroviaires. Puis des cas ont été répertoriés en Ouganda au nord du lac Victoria en 1965 [2]. Là encore, des inondations étaient survenues les années précédentes. Au Nigéria, des cas ont été diagnostiqués dans le campus de l’université d’Ibadan en 1965, après la création d’un lac artificiel sur ce site [3]. En Côte d’Ivoire, le premier cas a été celui d’un jeune français de sept ans qui habitait à proximité du lac artificiel Kossou [4]. Au Liberia, des cas ont été décrits dans le nord du pays, après une submersion artificielle pour construction d’un barrage pour introduction de la riziculture [5]. En Papouasie—Nouvelle Guinée, cette maladie a été constatée après les inondations provoquées par l’éruption du Mont Lamington en 1951 [6]. Une épidémie en Australie (état de Victoria) est apparue après des travaux pour installation d’un marais [7]. Les cas ont disparu avec l’amélioration du drainage de la zone. Actuellement, la prévalence de l’ulcère de Buruli est devenu la troisième cause de morbidité après la tuberculose et la lèpre [8] et le nombre de cas ne cesse de s’accroître en Afrique de l’Ouest (Fig. 1a et b), en Australie et dans de nombreux pays. Dans certaines régions du Ghana, la prévalence atteint 22 % [9]. Dans le monde, 30 pays essentiellement tropicaux (Afrique, Asie) ont déclaré des cas d’ulcère de Buruli. Mais le nombre de cas est très probablement sousestimé, car ils peuvent être limités à certaines régions et beaucoup de patients se font soigner dans le secteur privé ou par les tradipraticiens. En outre, l’ulcère de Buruli ne fait pas partie des maladies à déclaration obligatoire. En 1940, Mc Callum découvre des bacilles acido-alcoolorésistants dans la biopsie d’un ulcère de jambe chez un enfant australien. Mais ces ulcères avaient déjà été remarqués en Afrique depuis longtemps et R. Cook avait décrit ces ulcères « tropicaux » dès 1897. Au début du xxe siècle, des ulcères contenant des bacilles acido-alcoolorésistants

avaient été observés au Congo [10]. Avant 1980, de nombreux cas ont été reportés en Afrique. Il semble qu’il y ait eu une extension des foyers depuis cette date (Tableau 1), ce qui a poussé l’OMS à réunir une conférence consacrée à cette pathologie, ayant abouti à la déclaration de Yamoussoukro sur l’ulcère de Buruli afin de stimuler les pays concernés pour dépister et traiter les patients atteints de cette pathologie, comme ils le font pour la tuberculose et la lèpre. Le mode de transmission est inconnu. L’étude des différents cas ont montré qu’ils survenaient à proximité des nappes d’eau, mais sans relation directe avec les activités nécessitant un contact avec l’eau (pèche, baignade, lavage). Des insectes aquatiques (punaises d’eau) ont été incriminés [11,12]. La porte d’entrée du bacille semble être un traumatisme, qui peut être minime (piqûre d’aiguille) ou important (plaie par arme à feu). En Australie, les koalas et les opossums ont été trouvés infestés. Il ne semble pas y avoir de transmission de personne à personne, les cas familiaux étant plutôt dus à une contamination commune. Les foyers d’endémie sont toujours proches des zones marécageuses des pays tropicaux [13]. Les facteurs environnementaux jouent certainement un rôle, qu’il s’agisse de phénomènes naturels (inondations) ou artificiels (déforestation, construction de digues, accroissement d’activités agricoles). Ainsi, au Bénin, la prévalence est de 180 pour 100 000 habitants dans les régions ayant subi des modifications

Figure 1 Courbe de prévalence en Côte d’Ivoire (1a) et au Bénin (1b). Curve of prevalence in Ivory Coast (1a) and in Benin (1b).


Une pathologie tropicale en expansion : l’ulcère de Buruli

57

Tableau 1 Augmentation des cas d’ulcères de Buruli (OMS). Increase of cases of Buruli ulcer. Côte d’Ivoire Bénin Ghana Australie

1988—2006 1989 — 2006 Depuis 1993 2004 2006

24 000 cas 7000 cas 11 000 cas 25 cas 72 cas

de l’environnement contre 20 pour 100 000 dans le reste du pays. Les patients sont essentiellement de condition socioéconomique modeste, avec des possibilités restreintes d’accès aux soins. Les enfants de moins de 15 ans sont plus fréquemment atteints, mais tous les âges sont touchés. Il n’y a pas de différence entre les sexes chez les enfants, mais chez l’adulte, la prédominance est plus élevée chez la femme. Toutes les régions du corps peuvent être concernées : crâne, face [14] thorax [15], tronc, membres supérieurs [9], os [16]. Mais les lésions sont surtout localisées sur les membres inférieurs, les récidives localisées au même endroit sont fréquentes, ce qui tendrait à prouver qu’il n’y a pas ou peu d’immunité induite par cette affection. Cela explique la difficulté de stimuler l’immunité par un vaccin.

Figure 3 Edema.

¨dème.

Une ulcération indolore L’ulcère de Buruli se manifeste par une papule indolore d’environ 1 cm de diamètre (Fig. 2) ou par un nodule prurigineux mais indolore de 1 à 2 cm de diamètre, souvent recouvert d’une peau dépigmentée. Du fait du caractère indolore, les patients consultent très tard. Des œdèmes localisés ou diffus sont possibles (Fig. 3). Le nodule évolue vers une ulcération cutanée importante, indolore (Fig. 4 et 5) (sauf en cas de surinfection) avec des complications invalidantes [17,18] (Fig. 6), telles que des déformations par contracture, des amputations de membres ou d’organes (œil, seins, organes génitaux) [19], des septicémies, des infections osseuses ou du tétanos d’évolution mortelle [8] (Tableau 2). En Côte d’Ivoire, les formes ulcérées sont

Figure 2 Papule : stade de début. Papule: Step of the beginning.

Figure 4 Ulcère de Buruli typique. A typical Buruli ulcer.

passées de 47 % en 1999 à 34 % en 2002 en raison des programmes de diagnostic et donc de traitement précoce [20]. La formation d’un abcès froid à M. ulcerans est possible [21]. L’aspect clinique peut parfois évoquer d’autres étiologies (Tableau 3). Ces évolutions seraient dues à une propagation directe à partir du nodule original ou par dissémination hématogène. La destruction tissulaire est provoquée par une toxine (mycolactone : C44 H70 09) qui aurait un effet immunosuppresseur et cytostatique [22,23]. Ches les patients VIH positifs, la prévalence de l’ulcère de Buruli est plus élevée, par exemple au Bénin 2,6 % chez les séropositifs contre 0,3 % chez les séronégatifs [24], et l’évolution de l’ulcère de Buruli n’est pas modifiée. L’association avec M. leprae a déjà été constatée [25], mais pas avec M. tuberculosis. M. ulcerans fait partie des mycobactéries opportunistes, potentiellement pathogène pour l’homme et l’animal. M. ulcerans a déjà été décelé dans des échantillons d’eau en Australie [26,27], dans des insectes récoltés sur des plantes aquatiques des régions marécageuses d’Afrique [11,28] mais ces divers prélèvements n’ont jamais pu être cultivés.


58

P. Bourée Tableau 2 Classification évolutive de l’ulcère de Buruli. Evolutionary classification of Buruli ulcer. Non ulcérative

Ulcération

Post-ulcérative

Nodule Papule

Stade précoce (< 2 cm) Stade tardif (> 2 cm)

Cicatrice sans séquelle

¨dème

Différents organes (œil)

Diffuse

Ostéomyélite

Cicatrice avec séquelle : déformation, amputation

Tableau 3 Diagnostic différentiel de l’ulcère de Buruli. Differential diagnosis of Buruli ulcer. Ulcère phagédénique tropical Actinomycose Noma Abcès mycobactérien Leishmaniose cutanée Nodule onchocerquien Lèpre

Figure 5 Ulcère de Buruli étendu du thorax. An extended Buruli ulcer of thorax.

Abcès à staphylocoques Streptococcie cutanée Kyste mycosique Morsures d’insectes Ulcères vasculaires, diabétiques Brûlures Tumeurs malignes

Le diagnostic est établi par le frottis d’une lésion coloré au Ziehl-Neelsen, montrant des amas de bacilles acido-alcoolorésistants. Cela nécessite un laboratoire équipé [29]. En culture, M. ulcerans a une croissance lente, les cultures primaires pouvant mettre six à huit semaines à pousser à 32 8C sur milieu de Loewenstein Jensen, mais est très sensible à la température et est identifié par les protocoles habituels (il est détruit à 41 8C). Il doit être ensemencé dans les heures suivant le prélèvement. En outre, ce germe est très sensible aux méthodes de décontamination.

Certains caractères phénotypiques permettent de différencier les souches africaines, américaines et australiennes. Une biopsie de nodule retrouve de nombreux bacilles acido-alcoolorésistants extracellulaires, une nécrose souscutanée étendue avec un œdème adjacent, une vascularite marquée avec occlusion des petits vaisseaux et une faible réaction inflammatoire. Une biopsie au niveau de l’ulcère retrouve des plages granulomateuses, du tissu nécrosé et de la fibrine mais peu de bacilles, essentiellement au niveau de la base nécrosée. Au stade de guérison, subsiste une fibrose cutanée et des infiltrats de nécrose avec une réaction granulomateuse épithélioïde et gigantocellulaire [9,30]. En outre, on retrouve du tissu nécrosé et des bacilles au niveau des ganglions satellites (Fig. 7).

Figure 6 Séquelle invalidante de l’ulcère de Buruli. After effect invalidating of Buruli ulcer.

Figure 7 Biopsie : nombreux bacilles acido-alcoolo-résistants. Biopsy: acid-alcohol-resistant bacilli.

Un diagnostic difficile


Une pathologie tropicale en expansion : l’ulcère de Buruli

59 chirurgicale [38], celle-ci pouvant être réalisée seule [39]. Des rechutes sont possibles [40]. Chez la femme enceinte, le traitement conseillé est l’association rifampicine—clarithromycine [41] et chez l’enfant l’association aminoside—macrolide [42]. La séquençage récent du génome de M. ulcerans a permis d’identifier les gènes responsables de la production de la mycolactone et va permettre la mise au point de tests diagnostiques et de traitements.

Prophylaxie : le savon

Figure 8 Lyse osseuse du pied. Bone lysis of foot.

En cas de lésion osseuse, la moelle est nécrosée et les travées osseuses sont amincies, voire détruites (Fig. 8). Les bacilles sont retrouvés dans la moelle. Les radiographies de la zone atteinte révèlent souvent une calcification de la graisse sous-cutanée ou des lésions d’ostéomyélite. La PCR est utilisée à partir soit d’un écouvillonnage du bord de l’ulcère, soit d’un fragment de tissu obtenu par biopsie [31—33]. Avec le frottis, la culture et la PCR, le diagnostic est affirmé dans 94 % des cas avec un seul de ces examens ou dans 83 % avec deux techniques sur trois [34]. Les traitements médicaux étant inefficaces sur les lésions étendues, la seule possibilité thérapeutique est l’intervention chirurgicale nécessitant une hospitalisation de plusieurs mois [35] car il faut une excision en bloc de la lésion puis des greffes cutanées. Un tel traitement est malheureusement impossible dans la plupart des pays concernés. Des essais par la chaleur à 40 8C ou l’oxygénothérapie n’ont pas donné les résultats escomptés. Cependant, des résultats prometteurs ont été obtenus avec l’association streptomycine i.m. (15 mg/kg par jour) — rifampicine p.o. (10 mg/kg par jour) [36] pendant huit semaines [37], parfois associée à l’excision

Tableau 4 Recommandations aux pays d’endémie (Conférence de Yamoussokro, 1998). Recommendations in Countries of endemic disease. Effectuer des enquêtes pour évaluer l’extension et la répartition de la maladie Repérer les disparités entre les ressources et les besoins (matériel de diagnostic et de traitement, prévention) Former des agents de santé communautaire au diagnostic précoce et des médecins et infirmiers à la prise en charge chirurgicale Obtenir la gratuité du traitement de la maladie qui doit être associé à celui de la lèpre Décentraliser les centres de soins Programmer une réadaptation et des mesures nationales de lutte contre cette affection Équiper les centres médicaux régionaux de services chirurgicaux simples pour traiter les lésions précoces Coopérer avec les autres pays concernés

La prévention est difficile, consistant à éviter les contacts avec l’environnement, en particulier pour les agriculteurs des régions d’endémie. En raison des aspects proches du BK et du M. ulcerans, le BCG a été préconisé, mais sans résultat probant. À titre d’exemple [43], l’ulcère de Buruli a été détecté dans 64,5 % des cas chez des patients ayant eu le BCG, contre 67 % dans le groupe non vacciné [44]. La prise en charge est basée sur un recensement des cas [45] et le traitement rapide de toutes les plaies, même minimes et sur l’éducation sanitaire, en insistant sur l’hygiène personnelle avec lavage au savon [46]. Le coût d’un traitement de l’ulcère de Buruli est d’environ 660 dollars US étant donné le caractère avancé des lésions. En cas de dépistage précoce, le traitement est de 150 dollars. Dans la plupart des pays d’endémie, le revenu moyen étant de 1 dollar US par jour, il est important de développer des programmes sociaux pour ces patients, d’autant plus que les enfants atteints abandonnent leur scolarité et seront handicapés par des séquelles invalidantes. Les mesures de lutte contre l’ulcère de Buruli ont été établies par la conférence de Yamoussoukro, consacrée à ce sujet (Tableau 4). Enfin, il est préférable d’éviter de créer des zones marécageuses artificielles par la construction de barrages sur les cours d’eau dans les zones d’endémie.

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P. Bourée

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Antibiotiques (2010) 12, 61—65

INFECTIONS FONGIQUES — ANTIFONGIQUES

Spondylodiscites à Candida spp. Candida spp. vertebral osteomyelitis C. Richaud, A. Lefort * ´ decine interne, ho ˆ pital Beaujon, 100, boulevard du Ge ´ ne ´ ral-Leclerc, 92110 Clichy, France Service de me

MOTS CLÉS Spondylodiscite ; Candida spp.

KEYWORDS Vertebral Osteomyelitis; Candida spp.

Résumé Les spondylodiscites à Candida spp. sont des affections rares et mal connues. Elles surviennent sur des terrains débilités ou chez des toxicomanes par voie intraveineuse. Leur présentation clinique est aspécifique : rachialgies, syndrome septique parfois absent. Le diagnostic est fait le plus souvent sur une biopsie discovertébrale. L’imagerie montre des lésions de spondylodiscite mais ne semble pas présenter de spécificités. Elles entrent habituellement dans le cadre d’une candidose disséminée, ce qui justifie la réalisation systématique d’un bilan à la recherche d’une autre localisation. Le traitement est d’abord médical et fait habituellement appel au fluconazole ou à un dérivé lipidique d’amphotéricine B. La prise en charge chirurgicale garde ses indications pour les complications urgentes (compression, instabilité) ou pour établir un diagnostic lorsque la biopsie sous contrôle radiologique est prise en défaut. Le pronostic est bon, dépendant du terrain sous-jacent. # 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Summary Candida spp. vertebral osteomyelitis is rare and remains poorly understood. Most patients have risk factors for candidemia or are intravenous drug addicts. Clinical presentation is unspecific: back pain, and sometimes fever. The microbiological diagnosis requires culture of a biopsy specimen. Radiological features are unspecific. Medical treatment is the first step of therapeutic management, based on prolonged courses of fluconazole or liposomal amphotéricine B. Surgery is indicated in case of complication (instable location, spinal cord impingement), or to obtain biopsy specimens. The prognosis is good in the absence of significant comorbidity. # 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Introduction Les infections fongiques ont pris une place épidémiologique croissante ces dernières années. Avec la multiplication des procédures invasives, du nombre de patients immunodé-

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : aglefort@gmail.com (A. Lefort).

primés et l’utilisation plus fréquente d’antibiothérapies à large spectre, les candidoses invasives sont devenues une des principales causes d’infection nosocomiale : aux États-Unis, la part des candidémies était estimée de 8 à 10 % des septicémies nosocomiales [1—4]. Si certaines atteintes telles que les candidémies ou les candidoses œsophagiennes ont été largement étudiées, d’autres comme les atteintes ostéoarticulaires en général et les spondylodiscites en particulier sont plus rares et bien moins connues.

1294-5501/$ — see front matter # 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.antib.2010.01.002


62 Ces affections n’ont fait l’objet que de petites séries souvent anciennes ou de cas cliniques isolés, la plus grosse série étant de six cas [5] et de revues de la littérature. Une revue Medline des publications depuis 1966 fait état de 87 cas rapportés.

C. Richaud, A. Lefort avoir de différence de durée d’évolution des symptômes entre ceux présentant un déficit neurologique et les autres. En conclusion, les patients présentant une spondylodiscite à Candida spp. sont soit lourdement immunodéprimés ou polypathologiques, soit toxicomanes IV. La symptomatologie est aspécifique et d’évolution subaiguë.

Épidémiologie Pathogénèse L’incidence des spondylodiscites à Candida spp. est mal connue. Celle des spondylodiscites en France est estimée à 2,0/100 000 habitants d’après les données du PMSI et parmi elles, les infections fongiques représenteraient 1 à 5 %. Les principaux agents fongiques responsables sont Candida spp. et Aspergillus spp. [6]. Parmi les spondylodiscites à Candida spp., Candida albicans est responsable de la majorité des cas (plus de 60 % des infections), suivi par Candida tropicalis (19 à 23 %), Candida glabrata (9 à 14 %) et Candida parapsilosis (5 %) [5,7]. Deux cas cliniques de spondylodiscites à Candida krusei [8,9] ont, par ailleurs, été rapportés.

Présentation clinique Deux études récentes se sont attachées à rapporter les caractéristiques des spondylodiscites à Candida spp. La première [7] excluait les usagers de drogue par voie intraveineuse, ce qui n’était pas le cas de la seconde [5]. Ces deux études avaient recensé l’ensemble des publications disponibles sur Medline sur ce sujet depuis les années 1970. Dans ces deux études, l’âge moyen des patients était respectivement de 55,8 ans (extrêmes, 17—88) et de 50 ans (extrêmes, < 1—88) avec, si l’on excluait les toxicomanes par voie IV, une majorité de patients âgés de 40 à 80 ans. Les toxicomanes constituaient un groupe à part : ils étaient âgés de 16 à 25 ans et l’injection de drogue par voie intraveineuse était quasi exclusivement leur seul facteur de risque de candidose invasive [5]. Le ratio homme-femme était de 1,4. Les facteurs de risque de candidémie (utilisation d’antibiotiques à large spectre, cathéter central, chirurgie abdominale, nutrition parentérale, neutropénie, traitement par stéroïdes, immunosuppresseurs ou radiothérapie, toxicomanie intraveineuse) sont très souvent retrouvés chez les patients pris en charge pour une spondylodiscite à Candida spp. Pour Hendrickx et al., 75 % d’entre eux avaient au moins deux de ces facteurs de risque [7] ; pour Miller et al., les plus fréquemment retrouvés étaient la présence d’une voie d’abord centrale (53 %), l’utilisation d’antibiotiques à large spectre (50 %) et une toxicomanie intraveineuse (20 %) [5]. Chez les patients qui n’avaient aucun de ces facteurs de risque prédéfinis, il existait le plus souvent de lourdes comorbidités (cirrhose, cancer, diabète, alcoolisme chronique) [5]. L’infection par le VIH ne semble pas être un facteur de risque. La nature nosocomiale ou communautaire des infections n’était pas précisée. Au diagnostic, tous les patients présentaient des rachialgies, 32 % de la fièvre et 19 % un déficit neurologique dans la série de Miller et al. Ces symptômes étaient présents chez les patients depuis plus d’un mois pour 83 % d’entre eux et depuis plus de trois mois pour 29 % [5]. Il ne semblait pas y

L’acquisition d’une spondylodiscite à Candida spp. se fait très probablement préférentiellement par voie hématogène. En effet, sur une série de 59 patients, seuls trois avaient un antécédent récent de chirurgie du rachis alors que 51 à 61 % des patients avaient une candidémie documentée au diagnostic [5,7]. Des localisations fongiques annexes étaient fréquemment retrouvées : endophtalmie pour 18 % des patients, atteinte cutanéomuqueuse pour 11 %, ostéomyélite au niveau d’un autre site pour 9 %, endocardite pour 3 %, emboles pulmonaires pour 3 %, thrombophlébite septique pour 2 % [7]. Il semble donc licite de rechercher systématiquement d’autres atteintes, en particulier cardiaque et oculaire, devant une spondylodiscite à Candida spp. et de réaliser des hémocultures répétées, une échographie cardiaque au moins par voie transthoracique, un examen ophtalmologique avec fond d’œil, une radiographie thoracique et une échographie abdominale ou un scanner thoraco-abdominopelvien. Inversement, une douleur rachidienne dans un contexte de candidose systémique doit faire évoquer le diagnostic de spondylodiscite candidosique et poursuivre les investigations.

Présentation radiologique Dans la série de Hendrickx et al., l’atteinte concerne le rachis lombaire chez 61 % des patients, thoracique bas (T8-T12) chez 41 %, thoracique haut chez 15 % et cervical chez 3 %. Plusieurs niveaux sont touchés chez 15 % des patients [7]. Miller et al. estiment, quant à eux, que 95 % des patients présentent une atteinte lombaire ou thoracique basse [5]. De rares études, réalisées à partir d’un nombre limité de cas, se sont intéressées aux caractéristiques radiologiques, plus particulièrement en IRM, des spondylodiscites à Candida spp. Les éléments notables pour une spondylodiscite infectieuse sont l’absence ou la faible intensité de l’hypersignal en T2 des corps vertébraux et des disques de même que la préservation du signe de la clé intradiscale et l’atteinte pédiculaire. Ces éléments aspécifiques sont plus fréquemment retrouvés dans les spondylodiscites infectieuses tuberculeuses [10—12]. Par ailleurs, comme pour les autres spondylodiscites infectieuses, on retrouve des érosions des plateaux vertébraux, des destructions des corps vertébraux, une diminution de hauteur de l’espace intervertébral. L’atteinte discale n’est pas obligatoirement associée à l’atteinte vertébrale. Une atteinte des parties molles est possible et la constatation d’une épidurite est fréquente. Il n’existe pas de données sur la supériorité d’un examen d’imagerie par rapport à l’autre. Comme dans toute spondylodiscite l’IRM reste recommandée de première intention, le scanner pouvant éventuellement permettre de mieux préciser l’importance


Spondylodiscites à Candida spp. de la destruction osseuse et d’évaluer la stabilité rachidienne ou la présence d’un recul du mur postérieur mais aussi de guider un geste de biopsie discovertébrale [6]. L’aspect radiologique des spondylodiscites à Candida spp. a été très peu décrit et semble présenter peu de spécificités. Il pourrait se rapprocher de celui des spondylodiscites tuberculeuses ; néanmoins, l’atteinte d’un grand nombre de corps vertébraux chez un même patient ne semble pas observée dans cette pathologie.

Moyens diagnostiques Dans les études publiées, le diagnostic était porté dans la quasi-totalité des cas par la présence de Candida spp. à la mise en culture d’un prélèvement vertébral, biopsie radioguidée ou chirurgicale, ou nécropsie. Dans quelques cas, l’examen anatomopathologique confirmait le diagnostic mais n’était jamais d’un apport décisif. Il n’existe pas de données sur la supériorité d’un prélèvement chirurgical par rapport à une biopsie radioguidée. Un cas clinique signale l’apport diagnostique de la mesure du ratio D-/L-arabinitol urinaire dans ce cadre diagnostique [13], un autre celui de la recherche couplée de la recherche d’antigène et d’anticorps [14]. Les méthodes diagnostiques indirectes, de même que la biologie moléculaire (PCR panfongique ou spécifique), n’ont néanmoins pas été évaluées dans ces infections.

Biologie Il n’existe pas de profil biologique spécifique. Il a été retrouvé une VS élevée (valeurs non précisées) chez 87 % des patients, mais une hyperleucocytose chez seulement 17 % [5,7].

Traitements La prise en charge thérapeutique est mal codifiée, en l’absence de séries importantes et repose sur l’analyse de cas cliniques ou sur l’expérience d’experts. Les données les plus nombreuses concernent l’emploi du fluconazole ou de l’amphotéricine B et de ses dérivés. Traitement médical Des succès thérapeutiques avec les premiers azolés (fluconazole [15—22], kétoconazole [23,24]) sont rapportés, ces molécules utilisées seules ou en association ayant montré une efficacité certaine dans le traitement des infections ostéoarticulaires à Candida spp. [25]. Parmi les nouveaux dérivés azolés, l’itraconazole a été beaucoup utilisé dans les atteintes osseuses aspergillaires et son utilisation a été rapportée pour le traitement d’ostéoarthrites candidosiques [26,27] mais jamais de spondylodiscites. Le voriconazole est le seul antifongique pour lequel il existe des données de pharmacologie. Quant à la pénétration intra-osseuse, une équipe a montré qu’aux doses habituellement recommandées, les dosages de voriconazole dans la synoviale et dans l’os (après amputation pour une ostéite digitale aspergillaire) étaient largement supérieurs à la CMI [28]. Néanmoins, les données cliniques dans son emploi pour

63 des atteintes osseuses à Candida spp. sont discordantes (à la différence des atteintes aspergillaires) : il est rapporté un échec thérapeutique [9] et deux succès pour le traitement de spondylodiscites à Candida spp., l’un en monothérapie [29] et l’autre en association à de la caspofongine [8]. L’utilisation de posaconazole en association avec la caspofongine a permis de traiter avec succès une spondylodiscite à C. krusei [9]. De nombreux succès thérapeutiques ont été rapportés sous amphotéricine B seule [15,30—35]. Plus récemment les dérivés lipidiques, comme l’amphotéricine B liposomale, ont été utilisés avec succès ou non, seuls ou associés à d’autres molécules notamment la flucytosine [14,22,36—40]. La caspofongine a été utilisée avec succès à plusieurs reprises, seule ou en association avec un dérivé azolé, pour des infections ostéoarticulaires, dont des spondylodiscites à Candida spp. [8,9,41—44]. Il n’existe pas de données concernant les autres candines. En conclusion, les dérivés azolés, du fait de leur profil de tolérance favorable, de leur biodisponibilité orale et de l’expérience de leur utilisation dans les atteintes osseuses fongiques (aspergillaires principalement, mais aussi candidosiques) restent une classe de choix dans le traitement des spondylodiscites à Candida spp. Leur emploi est néanmoins limité par l’augmentation du nombre d’infections à Candida non-albicans et de la possibilité de développement de résistances croisées chez des patients recevant préalablement une prophylaxie par azolé. Par ailleurs, les données cliniques sont limitées et discordantes quant à l’utilisation du voriconazole dans cette indication. L’intérêt de l’amphotéricine B, et de ses dérivés lipidiques, est son large spectre d’efficacité et l’expérience acquise dans le traitement des atteintes osseuses. Ses inconvénients sont le coup des dérivés lipidiques et la mauvaise tolérance de la forme déoxycholate. Traitement chirurgical La place de la chirurgie est défendue par certains auteurs, pour qui un débridement chirurgical doit être systématique dans les spondylodiscites à Candida spp. : Hendrickx et al., reprenant 62 dossiers de la littérature, constataient que sur 45 patients traités médicalement, 15 (33 %) requéraient secondairement une chirurgie [7]. Cette attitude était validée par les recommandations américaines de 2004 [45]. Néanmoins, plus récemment, l’accumulation d’expérience de succès avec un traitement médical seul a remis en question cette attitude et les recommandations de 2009 proposent une discussion au cas par cas [46]. Les indications en urgence restent néanmoins les mêmes que dans les spondylodiscites infectieuses liées à d’autres microorganismes : compression médullaire aiguë, lésions instables. Recommandations Les recommandations actuelles proposent en première intention le fluconazole à la dose (400 mg/j après une dose de charge de 800 mg) ou une formulation lipidique d’amphotéricine B (3 à 5 mg/kg par jour) pendant plusieurs semaines, avant un relais par le fluconazole. La durée totale recommandée est de six à 12 mois. Une échinocandine ou l’amphotéricine B déoxycholate peuvent être utilisées en alternative pendant plusieurs semaines, avant relais par le fluconazole. La prise en charge chirurgicale, non recommandée de façon


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C. Richaud, A. Lefort

systĂŠmatique, est Ă  discuter au cas par cas [46]. Lâ&#x20AC;&#x2122;utilisation dans ce cas de ciments contenant des antifongiques peut ĂŞtre discutĂŠe, mais leur efficacitĂŠ nâ&#x20AC;&#x2122;a pas ĂŠtĂŠ formellement ĂŠtablie [46,47].

MorbimortalitĂŠ Du fait des donnĂŠes parcellaires, il est difficile dâ&#x20AC;&#x2122;ĂŠvaluer la morbimortalitĂŠ de cette affection. La mortalitĂŠ est faible, ĂŠvaluĂŠe Ă  15 % toutes causes confondues et semblant non attribuable Ă  lâ&#x20AC;&#x2122;infection fongique dans la grande majoritĂŠ des cas [5].

Conclusion Les spondylodiscites Ă  Candida spp. sont des pathologies rares mais dont lâ&#x20AC;&#x2122;incidence croĂŽt avec le nombre de patients polypathologiques ou immunodĂŠprimĂŠs. Les facteurs de risque sont les mĂŞmes que pour les candidĂŠmies. Leur prĂŠsentation est aspĂŠcifique, leur ĂŠvolution subaiguĂŤ. Elles sâ&#x20AC;&#x2122;associent frĂŠquemment Ă  une autre atteinte viscĂŠrale et doivent conduire Ă  un bilan exhaustif Ă  la recherche dâ&#x20AC;&#x2122;autres localisations infectieuses. Le traitement mĂŠdical fait appel en première intention au fluconazole ou une formulation lipidique dâ&#x20AC;&#x2122;amphotĂŠricine B et prolongĂŠ ; la chirurgie se discute au cas par cas. Lâ&#x20AC;&#x2122;ĂŠvolution est liĂŠe au terrain sous-jacent. La guĂŠrison est le plus souvent la règle.

Points forts :    

comorbiditĂŠs/facteurs de risque de candidĂŠmie ; ĂŠvolution chronique ; pas de spĂŠcificitĂŠ radiologique ou biologique ; faible mortalitĂŠ.

Conflit dâ&#x20AC;&#x2122;intĂŠrĂŞt Les auteurs nâ&#x20AC;&#x2122;ont pas transmis de conflit dâ&#x20AC;&#x2122;intĂŠrĂŞt.

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Revue Antibiotique Vol 12 issue 01 [ www.clubscientifique.1s.fr]