Nuevas propuestas terapéuticas en el combate contra la resistencia a antibióticos

RESUMEN

Desde que las bacterias han creado resistencia a múltiples fármacos, tanto clínicos como farmacéuticos, se ha hecho lo posible por hacerle frente a estas nuevas cepas con un éxito que cada año se ve más reducido. Los avances en otras áreas como la nanotecnología han llevado a la innovación y mejora de la forma en que se aplica la medicina. Prueba de ello son las nanopartículas, que son utilizadas tanto en dispositivos implantables y otro tipo de suministros, como en el más recientemente estudiado sistema de entrega de medicamentos anticancerosos y antimicrobianos; respecto a estos últimos los resultados han sido muy favorecedores tanto en bacterias grampositivas como gramnegativas y cepas multirresistentes. Investigaciones recientes han encontrado en las balsas lipídicas o “lipid-rafts” un gran rol en la resistencia de múltiples bacterias resistentes a meticilina, por lo que atacar estos microdominios de la membrana con hipolipemiantes parece ser una excelente propuesta. En cuanto a los péptidos antimicrobianos de igual manera se encontró respuesta frente a organismos como E. coli y S. aureus, sin embargo, se sigue investigando la especificidad de cada uno de éstos con el propósito de modificar y encontrar el adecuado, los cuales parecen indicar tener mayor sensibilidad de resultado en los estudios realizados ex vivo.

Palabras clave: Resistencia, antibióticos, nanopartículas, balsas lipídicas, péptidos.

INTRODUCCIÓN

Las infecciones bacterianas son sin duda una de las causas más frecuentes de morbilidad en el mundo, además, representan uno de los principales motivos de consulta en el primer nivel de atención y una de las grandes complicaciones a nivel quirúrgico e intrahospitalario, representando un enemigo constante para el sector salud que nos acompañará mientras habitemos la Tierra al estar presentes en prácticamente cualquier medio o superficie (Belloso, 2009).

Sin embargo, desde Fleming y la llegada de los antibióticos la humanidad ha tenido con qué defenderse (hasta ahora), dándonos armas para combatir procesos infecciosos que en tiempos pasados resultaban complicados, incurables y que cobraban la vida de millones de personas; ha sido tal el impacto de estos medicamentos, que desde su llegada la esperanza de vida general del humano se incrementó en las décadas del último siglo, por lo que su eficacia y vigencia representan una piedra angular para la supervivencia de nuestra especie, en especial si buscamos mantener la estabilidad y el estilo de vida de la sociedad actual (Belloso, 2009).

Los antibióticos son varios y actúan de diversas formas cumpliendo funciones específicas según el agente infeccioso que se busca combatir, de ahí que sean clasificados de acuerdo con su composición química y uso terapéutico, actuando en diferentes sitios y niveles estructurales o funcionales de la bacteria para su erradicación (Tabla 1).

Sin embargo, a lo largo del tiempo las bacterias han logrado adaptarse a estos medicamentos disminuyendo la eficacia terapéutica de los mismos, fenómeno al que conocemos como resistencia bacteriana, una de las más grandes amenazas y retos para la humanidad en el corto y mediano plazo.

En la presente se compilan algunas de las propuestas más innovadoras y significativas hasta el momento, ventajas e información básica de las mismas de cara al futuro.

Tabla 1.- Familias de antibióticos: acción y mecanismos de resistencia. Obtenido de: Wang et al., 2019 & Daza, 2019.

NANOPARTÍCULAS (NP)

Uno de los principales campos de acción de la nanotecnología ha sido la medicina. Desde su uso en sistemas de entrega de medicamentos anticancerosos hasta su potencial antimicrobiano en el tratamiento de infecciones, las nanopartículas se han convertido en uno de los centros de estudio más prometedores en las últimas décadas.

Si se define “nanopartícula” se diría que es un nanoobjeto que tiene lugar en las tres dimensiones y que su tamaño puede ir desde 1 hasta 100 nanómetros. En otras palabras, son partículas más pequeñas que un grano de arena o que el diámetro de un alfiler (Lee et al., 2015).

Unas de las NP más estudiadas son las nanopartículas de plata, las cuales son ampliamente utilizadas en gasas para quemaduras, revestimiento de dispositivos implantables y materiales dentales (Pelgrift et al., 2013). Otras muy prometedoras son las nanopartículas de óxido de hierro, las cuales han demostrado su actividad bacteriostática contra la E. coli (Gabrielyan et al., 2020).

Ahora bien, los estudios muestran que la morfología de estas nanopartículas es especialmente importante para su actividad antimicrobiana. El estudio de AyalaNúñez et al. (2009) reportó que el efecto citotóxico con NP menores a 10 nm era más efectivo contra S. aureus meticilino resistente (MRSA) que con tamaños mayor de 30-40 o 100 nm. Otros como el de Gao et al. (2013) revelaron que las nanoesferas de plata mostraban mayor actividad contra bacterias que en su forma triangular. Aunque no son antibióticos, podemos decir que actúan tanto en bacterias grampositivas como gramnegativas, no obstante, la interacción con bacterias grampositivas es más fuerte, pues su pared celular es más delgada y más negativa, lo que atrae más a las NP (Wang et al., 2017). Se han realizado estudios con bacterias muy comunes como St. aureus, E. coli, Salmonella typhimurium y cepas multirresistentes y los resultados obtenidos han sido muy alentadores, por lo que se les considera el futuro de la medicina para la resistencia bacteriana (Gabrielyan et al., 2020).

En 2020 Gabrielyan et al. muestran que con dosis de 10 μg mL−1 de estas NP de plata hay una considerable actividad bactericida contra la E. coli. Incluso algunos estudios reportaron que ciertas nanopartículas tienen efectos antifúngicos, como el quitosano, que inhibe el crecimiento de micelios y la germinación de esporas de Colletotrichum gloeosporioides y especies de Alternaria (Barrera-Necha et al., 2018).

Hasta ahora los estudios sobre los mecanismos de acción de las diferentes nanopartículas han presentado evidencia del daño a la pared celular bacteriana y aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) que produce estrés oxidativo y muerte celular (Wang, 2017). Así también intervienen en la transcripción de DNA, inhibición de la síntesis de proteínas y de la cadena de transporte de electrones (Pelgrift et al., 2016). Un estudio reciente demostró que las NP de plata afectaron a la enzima FOF1-ATPasa en la membrana de E. coli al no detectarse actividad de la misma. La interrupción de la actividad le confiere efectos bactericidas a esta nanopartícula (Gabrielyan, 2020).

Dentro de los atributos de las NP hasta ahora reportados se encuentra la capacidad de hacer sinergia con los antibióticos convencionales. Railean-Plugaru et al. (2016) biosintetizó NP de plata que utilizó en combinación con antibióticos comerciales en bacterias como K. pneumonia, S. aureus, P. aeruginosa, S. infantis y P. mirabilis y concluyeron que hubo una mejoría en el efecto con esta sinergia.

Así como se han estudiado sus muchas propiedades, las NP de plata también han mostrado algunos efectos adversos, principalmente en la línea celular de queratinocitos humanos, empero las dosis bajas tienen un perfil seguro para estas células (Nakamura, 2019). De igual manera, otros estudios in vitro han reportado que el incremento de las ROS que son tan importantes en el mecanismo de acción contra las bacterias puede afectar a ciertas células del cuerpo e inducirlas a apoptosis por la citotoxicidad que se genera (Akter et al., 2017). De cualquier forma, hay que recordar que los resultados son en estudios in vitro y que es necesario realizar más en seres humanos en el futuro.

BALSAS LIPÍDICAS

Se tratan de micro dominios hechos a partir de fosfolípidos propios de la bicapa de la célula, aprovechando la propiedad de la bicapa como solvente neutro bidimensional favoreciendo su movilidad de los lípidos y proteínas de membrana, variando en su composición para formar glucolípidos, esfingolípidos y gangliósidos a partir una base esfingoide, un ácido graso, una cabeza de polisacárido de carácter neutro y, según trabajos recientes de Dalton, una o más unidades de ácido siálico (Rodríguez, 2014).

Esta característica ha sido bien adaptada por parte de diferentes bacterias para resistir a los ataques de antibióticos contra membrana. Trabajos recientes por parte de CNB, CSIC y organizaciones españolas han estudiado la intervención de estos microdominios (balsas lipídicas) presentes en la bacteria Straphylococcus aureus meticilin-resistente (Aguayo-Reyes, 2018) , mediante los cuales activan a la proteína PBP2a a nivel de membrana, la cual es la principal transpeptidasa responsable de esta resistencia por parte de la bacteria, al favorecer el entrecruzamiento de hebras de peptidoglicano (PG), particularmente entre las cadenas laterales de naturaleza aminoacídica con unión al ácido N-acetilmurámico, impidiendo su lisis osmótica y compromiso de membrana.

Tras estos estudios una nueva perspectiva terapéutica sale a la luz: el uso de hipolipemiantes (estatinas) para hacer vulnerable al patógeno y posteriormente usar en combinación el agente antibiótico (oxacilina). El panorama ha resultado favorecedor en ensayos con ratones, quienes pudieron combatir de manera eficiente al patógeno e incrementar su sobrevida (García-Fernández, 2017).

PÉPTIDOS

Los péptidos antimicrobianos (AMPS) son definidos como péptidos producidos por el sistema inmunológico para protección general del cuerpo humano para el combate de bacterias gram-positivo y gram-negativo, además de hongos y virus, que pueden encontrarse en distintas secuencias y formas de vida, formados, generalmente, por un lado hidrofílico y otro hidrofóbico. Y pueden llegar a propagar la activación de células de defensa por medio de la inducción de moléculas en el caso de una infección potente (Sharma et al., 2018).

De acuerdo con un estudio realizado en el año 2019 en el que se evaluaron distintos péptidos ordenados de mayor a menor por nivel de hidrofobicidad por alumnos de la facultad de bioquímica y ciencias biológicas de la UNL se pudo demostrar la efectividad del péptido Hcl-15 para la inhibición de dos cepas de bacterias muy importantes dentro de la clínica actual: E. Coli y S. Aureus, en el que además se valoraron características específicas de dicho péptido. También, se llegó a la conclusión de que puede ser utilizado en cepas grampositivas y gramnegativas resistentes, lo cual resulta de gran avance para las tecnologías de la disminución de la resistencia bacteriana (Simonutti, 2019).

Muchos de los péptidos se encuentran en estudio constante para valorar la eficacia y eficiencia frente los mismos y los distintos patógenos existentes, por ejemplo, el péptido 25 fue investigado frente a casos resistentes de C. albicans y Trychophyton rubrum en estudios in vivo y ex vivo. Se demostró mayor actividad en los estudios ex vivo. Sin embargo, existen factores que se deben tomar en cuenta de acuerdo con los estudios que se lleven a cabo como toxicidad, problemas de estabilidad del estudio y los costos de manufactura. Se puede decir que los péptidos antimicrobianos cortos sintéticos son un gran campo de investigación e innovación de las tecnologías actuales con gran potencial (Sharma et al., 2018).

CONCLUSIÓN

Se ha descrito brevemente el potencial efecto antimicrobiano tanto de nanopartículas como de las balsas lipídicas y péptidos. Cada una de estas nuevas tecnologías presenta diferentes retos que aún son estudiados y que, sin embargo, la perspectiva sigue siendo alentadora para el presente y el futuro con las cepas altamente resistentes que día a día se van formando. Se esperan estudios más detallados respecto a sus efectos adversos, mecanismos de acción y espectro antimicrobiano.

Dr. en C. Tonatiuh González Heredia

Coordinador del Doctorado de Investigación Multidisciplinaria en Salud, Profesor Investigador Titular “A”, Centro Universitario de Tonalá, Universidad de Guadalajara.

Montaño Sánchez David Alejandro

Estudiante de medicina del CUTonalá, actual subdirector de instrucciones de laboratorio de Bioquímica del CUTonalá.

Gaeta Tinoco Andrea Neftalí / Acosta Lemus Cecilia Isabel

Ambas estudiantes de la carrera de Médico Cirujano y Partero de la UdeG, campus CUTonalá, Coordinadoras académicas del Refuerzo Intersemestral para Alumnos de Pregrado, RIAP; Coordinadoras de logística del Congreso de Urgencias Médico Quirúrgicas, CUMEQ y Coordinadoras de logística de Ciclo de Integración Clínico – Médica, CICMED.

Referencias

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