La Dipirona Presenta Grandes Ventajas en Clínica, a Pesar de las Alarmas por su Uso Junio 2015
Este documento se ha basado ampliamente en el artículo de Buitrago T.P, Calderón C.A, Vallejos A. Dipirona: ¿Beneficios subestimados o riesgos sobredimensionados? Revisión de la literatura. Rev. Colomb. Cienc. Quím. Farm., Vol. 43 (1), 173-195, 2014.
Introducción La Dipirona (Denominación Común Internacional (DCI): Metamizol sódico) es un antiinflamatorio no esteroideo ampliamente utilizado por sus propiedades analgésicas, antipiréticas, antiinflamatorias y espasmódicas. En algunos países europeos y agencias regulatorias es considerada como un activo peligroso y se retiró del mercado en 25 países (según la lista consolidada de la ONU), por el riesgo de presentar agranulocitosis y otros trastornos sanguíneos con su uso. Los antecedentes del medicamento generan desconfianza en los tratamientos a pesar de su eficacia, lo que lleva a la revisión de literatura para concluir sobre su perfil de seguridad en los países latinoamericanos [1]. La dipirona pertenece al grupo de las pirazolonas introducidas en el mercado a finales del siglo XIX. Inició su comercialización en Alemania en 1922, y la FDA (Food and Drug Administration) la prohibió en 1977 por su asociación con agranulocitosis y anemia aplásica [2]. Aun así, se sigue utilizando en varios países por su eficacia, bajo costo y posibilidad de administración por varias vías. En Colombia se cuenta actualmente con 83 registros sanitarios vigentes para dipirona en diferentes presentaciones e indicaciones [3].
¿Cuáles son las indicaciones de la dipirona? Entre las indicaciones de la dipirona se encuentran: el manejo del dolor agudo, especialmente postoperatorio; cólicos renales y espasmos musculares; migraña y cefalea primaria aguda; dolor crónico en particular de tipo oncológico, y manejo de episodios febriles y fiebre refractaria, observándose que en todos los casos el balance
costo/efectividad es favorable [1]. La dipirona presenta una ventaja frente a los analgésicos opioides en manejo del dolor postoperatorio, porque aunque estos son eficaces, ocasionan también efectos adversos marcados, como lo son las náuseas, emesis (vómito), sedación, retención urinaria y depresión respiratoria. La combinación de dipirona con opioides débiles como el tramadol ha mostrado mayor eficacia que la monoterapia con el opioide en estos casos. Con respecto al uso de la dipirona para crisis de migrañas, se ha observado en los pacientes que reciben el medicamento, una baja tasa de recurrencia y una reducción de la necesidad de medicación de rescate. Adicionalmente la dipirona produce alivio de la fonofobia, fotofobia, náuseas y aura (sensación o fenómeno subjetivo que precede y señala el comienzo de un ataque paroxístico, como puede ser el epiléptico), en pacientes con migraña. Como antipirético es altamente eficaz. Se ha observado incluso un mejor control de la fiebre con dipirona, en comparación al tratamiento con acetaminofén e ibuprofeno. Por esta misma razón es un medicamento de elección cuando el cuadro febril no responde a estos dos medicamentos. No obstante, la dipirona se usa sólo como segunda línea de tratamiento, tanto en analgesia (después de otros AINES y opioides), como en el manejo de la fiebre (después de acetaminofén e ibuprofeno), por el temor que se tiene a la ya mencionada agranulocitosis [1].
Su mecanismo de acción y una ventaja significativa La acción de la dipirona se da por una reducción en la actividad nociceptora a nivel periférico. A nivel central actúa sobre la sustancia gris periacueductal, activando las vías inhibitorias del dolor. Al igual que otros AINES inhibe de manera reversible la ciclooxigenasa, bloqueando la síntesis de tromboxano y prostaglandinas. Sin embargo hay que resaltar una diferencia marcada de la dipirona frente a otros AINES. Al contrario del ácido acetilsalicílico y sus análogos, la dipirona no presenta efectos adversos gastrointestinales significativos. El riesgo de hemorragia intestinal es mucho más bajo con dipirona frente a otros AINES. Teniendo en cuenta que la incidencia de hemorragia intestinal es de aproximadamente 400 casos por millón de pacientes al año, que el 38% de estos casos son atribuibles a AINES, y que este evento presenta una alta morbimortalidad, es evidente la importancia de esta ventaja de la dipirona [1].
ADME y Efectos Adversos La dosis usual de dipirona en adultos está entre 0,5 y 1,0 g. tres veces al día. La dosis máxima diaria es de 3-4 g. En niños se recomiendan dosis de 20 mg/Kg hasta 4 veces al día. Respecto a su metabolismo, de la dipirona se derivan 4 metabolitos, dos activos y
dos inactivos. Se ha observado también que induce las enzimas hepáticas CYP3A4 y CYP2B6. Esto puede reducir la concentración plasmática de otros fármacos sustratos de las enzimas, cuando estos se administran concomitantemente con dipirona, como es el caso de la ciclosporina. La eliminación en pacientes con insuficiencia renal crónica no está afectada [1].
Hablemos de Agranulocitosis. Los Las discrasias sanguíneas (se refiere a cualquier enfermedad o trastorno de la sangre o hemopatías), en particular la agranulocitosis y la anemia aplásica, son la principal razón por la que se restringe el uso de la dipirona. Sin embargo, resulta curioso observar que muchos autores reportan estas reacciones como raras, con tasas de incidencia de entre 1 y 25 casos por cada millón de pacientes al año. La agranulocitosis es una forma severa de neutropenia, en la que se observa ausencia de neutrófilos en el torrente sanguíneo. Usualmente aplica para casos en los que el recuento absoluto de neutrófilos es menor a 100 células/µL. Niveles tan reducidos de neutrófilos dejan al paciente extremadamente vulnerable a infecciones, siendo la mortalidad de entre 3 y 25% [4]. La agranulocitosis es una reacción adversa tipo B. Es decir, es de tipo inmunológico, independiente de la acción farmacológica, no predecible, de baja incidencia y alta morbimortalidad. La frecuencia de la agranulocitosis por dipirona ha sido bastante controvertida. Existen artículos que concluyen que la incidencia de la reacción está sujeta a variabilidad geográfica, patrones de uso, dosis, duración del tratamiento, medicamentos concomitantes y predisposición genética. No se trata de un evento aislado, como hacían ver los primeros reportes de la reacción por dipirona. Se cree que el riesgo de agranulocitosis aumenta con la duración del tratamiento, y que parte de los casos presentados pueden deberse al empleo de dosis altas, durante largos periodos de tiempo. Se recomienda no superar la dosis máxima recomendada y que la duración del tratamiento sea la mínima posible [1]. El estudio LATIN, realizado entre 2002 y 2005, en diferentes hospitales de Brasil, Argentina y México, mostró que la tasa de incidencia de agranulocitosis por dipirona en América latina es extremadamente baja (0,38 casos por millón de habitantes al año), sugiriendo que no se justifican las medidas sanitarias tomadas contra la dipirona [1]. El estudio internacional de agranulocitosis y anemia aplásica (Boston Study) que abarcó una población de 22,8 millones de pacientes en 7 ciudades europeas por 6 años, reveló una incidencia de 1 caso por cada millón de pacientes al año, para la reacción de agranulocitosis relacionada con dipirona. Un metaanálisis de estudios epidemiológicos realizados entre 1975 y 1995 estimó que el número
de muertes por millón de habitantes, por agranulocitosis adquirida en la comunidad, anemia aplásica, anafilaxis y complicaciones serias del tracto gastrointestinal, fue de 592 para el diclofenaco, 185 para el ácido acetilsalícilico, 25 para dipirona y 20 para acetaminofén. Es decir, de acuerdo con estos datos, el riesgo de reacciones adversas por dipirona es similar al del acetaminofén. Lo que es más, los estudios actuales han evidenciado que durante la época de los 70’s, el riesgo de agranulocitosis por dipirona fue sobreestimado [5]. El uso de la dipirona en el embarazo no ha mostrado aumento del riesgo de anomalías congénitas en el feto u otros eventos adversos. Su perfil de seguridad durante este periodo es semejante al del acetaminofén. En la lactancia, la dipirona es ventajosa frente a los opiáceos para el alivio del dolor, porque estos últimos producen somnolencia, lo que no es deseable para la madre que necesita estar alerta mientras está amamantando [1].
La Dipirona en Colombia Desde el año 2000 el INVIMA ha evaluado la toxicidad potencial de la dipirona sola o en combinación. Se establecieron márgenes de comercialización y uso, con el fin de racionalizar la prescripción y prevenir el abuso del medicamento, en cuanto a dosis y duración del tratamiento. El INVIMA recomendó el uso de dipirona sólo bajo fórmula médica, como segunda línea en el tratamiento del dolor o en episodios febriles que no han cedido a otras alternativas farmacológicas. Se restringió el uso de la forma parenteral en EPS, IPS y ARS, en las cuales debe ser prescrita por un especialista en dolores músculo esquelético agudos, postquirúrgicos, cáncer, quemaduras o cólicos viscerales. Si su uso parenteral se prolonga por más de 7 días, debe realizarse control con hemograma para asegurar un monitoreo continuo a la aparición de agranulocitosis [6].
Conclusiones Al comparar la dipirona con otros antiinflamatorios no esteroideos, debería hacerse un paralelo entre el riesgo de agranulocitosis y las reacciones potencialmente mortales de los AINES, como el sangrado intestinal. Desde el punto de vista estadístico resulta ser que por esta y otras razones, el perfil de seguridad de la dipirona es muy similar al de otros AINES. Además la dipirona no es el único medicamento que provoca agranulocitosis. Esta reacción adversa se reporta también con la administración de penicilina G, procainamida, rituximab, sulfasalazina, fenilbutazona, entre otros fármacos. Pero irónicamente ninguno de estos medicamentos presenta las restricciones en uso que tiene la dipirona. Lo anterior permite preguntarse si la
situación actual del antiinflamatorio, no es consecuencia de un desafortunado proceso histórico, por uso indebido de un medicamento con buenos resultados clínicos. Curiosamente mientras en Brasil, la dipirona es un analgésico ampliamente utilizado, en Estados Unidos, su uso no está aprobado por la FDA. ¿Por qué estas diferencias en el patrón de uso del medicamento? Esta revisión plantea además una cuestión fundamental: la posibilidad de reevaluar el uso de la dipirona en Colombia, teniendo en cuenta la baja incidencia de agranulocitosis por dipirona en América latina, las ventajas en eficacia analgésica y antipirética del medicamento, y el rápido efecto que puede obtenerse con su administración intravenosa. Resulta particularmente importante seguir la dosis y duración recomendadas para el tratamiento. Está en manos de los profesionales de la salud usar racionalmente la dipirona, en las indicaciones aprobadas, sin desconocer sus efectos adversos y sin crear alarma en la sociedad.
Referencias 1. Buitrago T.P, Calderón C.A, Vallejos A. Dipirona: ¿Beneficios subestimados o riesgos sobredimensionados? Revisión de la literatura. Rev. Colomb. Cienc. Quím. Farm., Vol. 43 (1), 173-195, 2014 [Citado: April 11, 2015]. 2. Edwards J, McQuay H. Dipyrone and agranulocytosis: what is the risk?. Lancet [En línea]. (2002, Nov 9), [Citado: April 11, 2015]; 360(9344): 1438. Disponible en: MEDLINE with Full Text. 3. Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos-INVIMA. Base de datos de Registros Sanitarios. Dipirona. [En línea]. [Consultado: 11-Abr2015]. Disponible en: http://web.sivicos.gov.co:8080/consultas/consultas/c onsreg_encabcum.jsp
4. Lee GR, Foerster J, Lukens J, et al, eds. Wintrobe Clinical Hematology. Vol 2. 10th ed. Philadelphia; 1999: 1862-82. 5. OMS. Boletín de noticias No. 1, 2002. [En línea]. [Consultado 13 abril 2015]. Disponible en: http://www.who.int/medicines/publications/newslet ter/en/news2002_1.pdf 6. Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos-INVIMA. Actas de medicamentos: Dipirona, Acta No. 17 diario Oficial No. 44088, del 18 de julio de 2000. [En línea]. [Consultado: 11-Abr2015]. Disponible en: http://www.icbf.gov.co/cargues/avance/docs/circula r_invima_civ00200.htm