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PUBLICACIÓN OFICIAL DE LA SOCIEDAD URUGUAYA DE CARDIOLOGÍA

CONSEJO EDITORIAL Editor Jefe Walter Reyes Caorsi Editores asociados María del Pilar Aguilar Passano Victor Dayan Eidlin Jorge Estigarribia Passaro Horacio Vázquez Nosiglia Editoras adjuntas Agustina Bonino Lando Florencia Cristar González Pasantes Sofía Noria Balarini Florencia Di Landro Mas Natalia Esmite Porto Corrector de Estilo Científico Carlos E. Romero Larrechea Secretarios de redacción Roberto Aguayo Rabuñal Julia Medina Av. Garibaldi 2593 Montevideo, Uruguay Teléfono (598) 2480 6567 Telefax (598) 2487 2565 Edición regular con tres números al año. Revista arbitrada e indexada por Lilacs Esta revista integra el proyecto SciELO Incluida en Latindex La Revista Uruguaya de Cardiología adhiere a los principios éticos del Grupo Heart Edición para internet: http://www.suc.org.uy suc@adinet.com.uy bibliosuc@adinet.com.uy Diagramación y armado: Editorial VESALIUS Corrección: Heber Artigas

Volumen 31 - Número 3 - Diciembre 2016 Editoriales Momento de decisiones en la Revista Uruguaya de Cardiología Walter Reyes Caorsi· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · 371 2016, balance positivo Andrea Simeone · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · 374 Artículo de opinión Bicentenario de un símbolo: el estetoscopio. Nacimiento y agonía del examen físico Baltasar Aguilar Fleitas· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · 375 Artículos originales Utilidad del score SAMe-TT2R2 en el control de la anticoagulación oral con warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular Andreina Gómez, Stephania Peixoto, María Azcúnaga, Natalia Lluberas, Gabriela Silvera, Pablo Álvarez, Gabriela Ormaechea, Ricardo Lluberas · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · 381 Desempeño del ecocardiograma estrés con fármacos como herramienta pronóstica en pacientes con enfermedad coronaria conocida o sospechada Alejandra Musacco, Natalia Moreira, José Pérez Arrarte, Roberto Ricca-Mallada, Enrique Domínguez, Sergio Giovanetti, Horacio Vázquez Nosiglia · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · 390 Prescripción de estatinas, adherencia y nivel de lípidos dos años después de una hospitalización por enfermedad coronaria Gerard Burdiat, Horacio Vázquez Nosiglia, Edgardo Sandoya, Carlos Olalde, Jorge Tejada · · · · · · · · 398 Controversias en cardiología ¿Cuál debe ser la presión arterial objetivo, £ 140/90 mmHg o £120/80 mmHg? La presión arterial objetivo debe ser £ 120/80 mmHg Óscar Bazzino · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · 405 La presión arterial objetivo debe ser £ 140/90 mmHg Edgardo Sandoya· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · 408 Artículo de revisión Lo mejor del Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología 2016 Agustina Bonino, Florencia Cristar, Florencia Di Landro· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · 414 Comentarios editoriales Guía de actualización del ACC y de la AHA sobre la duración de la doble antiagregación plaquetaria en pacientes con enfermedad coronaria Óscar Bazzino · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · 420 Guías sí, vías no. Comentarios sobre las actualizaciones de las guías de la ESC y la AHA/ACC para el diagnóstico y manejo de la insuficiencia cardíaca Pablo Álvarez Rocha · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · 427 Sección del Comité de Cardiólogos en Formación Ergometría positiva en paciente asintomático. Revisión del tema a partir de un caso poco frecuente Sebastián Lorenzo · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · 435 Artículos seleccionados European Heart Journal El año 2015 en cardiología: imagenología Oliver Gaemperli, Victoria Delgado, Gilbert Habib, Philipp A. Kaufmann, Jeroen J. Bax · · · · · · · · · · 440 El año 2015 en cardiología: arritmias y tratamiento con dispositivos Jan Steffel, Pierre Jais, Gerhard Hindricks· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · 452 Heart Almanac 2015: investigación sobre fibrilación auricular en Heart Muhammad Jawad-Ul-Qamar, Paulus Kirchhof· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · 461 Especial diabetes (I) Prólogo Washington Vignolo, Bernardo Layerle · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · Prevención cardiovascular en el diabético Washington Vignolo, Bernardo Layerle · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · Diabetes y enfermedad cardiovascular en Uruguay Edgardo Sandoya· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · Neuropatía autonómica cardiovascular en diabetes José Aníbal Manfredi Carabetti · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · Actualización en medicamentos antidiabéticos y riesgo cardiovascular María del Pilar Serra Sansone · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

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Volume 31 - Number 3 - December 2016 Lista de avisadores ANTIAMOLL ASTRAZENECA BAYER BOEHRINGER INGELHEIM CELSIUS CONAPROLE GADOR LAZAR NOAS OMROM PHILIPS ROEMMERS SAINT JUDE MEDICAL SERVIMEDIC TEVA TRESUL URUFARMA

Editorials Decisions time at the Uruguayan Journal of Cardiology Walter Reyes Caorsi· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · 371 2016, a positive evaluation Andrea Simeone · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · 374 Opinion article Bicentennial of a symbol: the stethoscope. Birth and agony of physical examination Baltasar Aguilar Fleitas· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · 375 Artículos originales Usefulness of the SAMe-TT2R2 score in the control of oral anticoagulation with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation Andreina Gómez, Stephania Peixoto, María Azcúnaga, Natalia Lluberas, Gabriela Silvera, Pablo Álvarez, Gabriela Ormaechea, Ricardo Lluberas · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · 381 Pharmacologic stress echocardiography as a prognostic tool in patients with known or suspected coronary artery disease Alejandra Musacco, Natalia Moreira, José Pérez Arrarte, Roberto Ricca-Mallada, Enrique Domínguez, Sergio Giovanetti, Horacio Vázquez Nosiglia · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · 390 Prescription of statins, adherence and lipid levels two years after hospitalization for coronary disease Gerard Burdiat, Horacio Vázquez Nosiglia, Edgardo Sandoya, Carlos Olalde, Jorge Tejada · · · · · · · · 398 Controversies in cardiology What should be the target blood pressure, £ 140/90 mmHg or £ 120/80 mmHg? Target blood pressure should be £ 120/80 mmHg Óscar Bazzino · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · 405 Target blood pressure should be £ 140/90 mmHg Edgardo Sandoya· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · 408 Review article The best of the 2016 Congress of the European Society of Cardiology Agustina Bonino, Florencia Cristar, Florencia Di Landro· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · 414 Editorial comments ACC and AHA update guidelines on the duration of double antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease Óscar Bazzino · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · 420 Guidelines yes, tracts no. Comments on the updates of the ESC and AHA / ACC guidelines for the diagnosis and management of heart failure Pablo Álvarez Rocha · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · 427 Cardiologists in Training Committee section Positive ergometric test in asymptomatic patient. Topic review from an infrequent case Sebastián Lorenzo · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · 435 Selected articles European Heart Journal The year in cardiology 2015: imaging Oliver Gaemperli, Victoria Delgado, Gilbert Habib, Philipp A. Kaufmann, Jeroen J. Bax · · · · · · · · · · 440 The year in cardiology 2015: arrhythmias and device therapy Jan Steffel, Pierre Jais, Gerhard Hindricks· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · 452 Heart Almanac 2015: Atrial fibrillation research in Heart Muhammad Jawad-Ul-Qamar, Paulus Kirchhof· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · 461 Special diabetes (I) Prologue Washington Vignolo, Bernardo Layerle · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · Cardiovascular prevention in the diabetic patient Washington Vignolo, Bernardo Layerle · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · Diabetes and cardiovascular disease in Uruguay Edgardo Sandoya· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · Autonomic cardiovascular neuropathy in diabetes José Aníbal Manfredi Carabetti · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · Update on antidiabetic drugs and cardiovascular risk María del Pilar Serra Sansone · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

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Editorial Rev Urug Cardiol 2016; 31:371-373

Walter Reyes Caorsi Editorial

Momento de decisiones en la Revista Uruguaya de Cardiología “En cualquier momento de decisión, lo mejor que puedes hacer es lo correcto, lo segundo lo equivocado, y lo peor que puedes hacer es nada” Theodore Roosevelt (1858-1919)

La Revista Uruguaya de Cardiología (RUC) ha transitado en los últimos años por un período de crecimiento formal y de contenidos. Esta evolución ha sido, de diferentes maneras, valorada por todos. Como debe ser, pues la RUC es un producto de todos y para todos.

Las razones no son únicas. Una suma de factores, propios y externos, al coincidir y ser aprovechados determinaron los cambios. Intentaremos resumir nuestro punto de vista respecto a algunos de estos factores, informar a los lectores sobre aspectos no conocidos y plantear los riesgos y desafíos que la RUC enfrenta en este momento.

Hace ya más de cinco años, con un grupo de colegas del Consejo Editorial, todos con años de trabajo en el mismo y profundo conocimiento de la realidad de nuestra RUC, trabajamos durante meses elaborando un plan para el desarrollo de la misma. Releyendo el mismo constatamos que la mayoría de los puntos se han ido progresivamente cumpliendo. También quedan otros por cumplir y somos conscientes de que ese plan requiere de una actualización. Lo que deseo resaltar es la importancia de tener un plan. Si de algo debemos congratularnos es de haber generado esa instancia de discusión de la realidad de nuestra RUC, sus fortalezas y debilidades, sus desafíos y sus potencialidades, y poder definir una “hoja de ruta” que ha sido nuestra guía imperceptible durante estos años. Más allá de circunstanciales altas y bajas en la integración del Consejo Editorial.

Durante el proceso se generó un aumento progresivo del interés de autores nacionales y extranjeros en presentar sus investigaciones en la RUC. El proceso editorial habitual, con la participación cada vez más frecuente de árbitros internacionales de habla hispana, ha sido mejor aceptado y comprendido su objetivo: optimizar la presentación de los artículos. En algunas ocasiones las decisiones con respecto a diferentes trabajos se han interpretado como personales, y aunque parezca obvio, me parece necesario aclarar que luego de recibir un trabajo la tarea de este Consejo Editorial se limita a revisar aspectos formales de redacción y de adecuación a las normas de publicación; luego es enviado a dos o tres árbitros. De ahí en adelante, nos atenemos a los comentarios y las recomendaciones de estos y a la interacción que se genera con los autores.

Finalmente, se agrega la corrección del Prof. Romero, siempre útil, viendo lo que nadie vio. El rechazo de un trabajo es un hecho excepcional.

Simultáneamente hemos vivido un proceso de inserción internacional de la RUC desde varios puntos de vista, de los cuales mencionaremos algunos. Desde hace tres años, a propuesta de la Revista Española de Cardiología y su editora en ese momento, la Dra. Magda Heras(†), y de Archivos de Cardiología de México, tenemos el honor de ocupar el cargo de coordinador de la Red Iberoamericana de Revistas Cardiovasculares, una iniciativa de la Revista Española con el objetivo de fomentar los vínculos y potenciar nuestras publicaciones. Los logros han sido quizá limitados, pero algunos son importantes. Por ejemplo, ha permitido que nuestra revista llegue a todas las sociedades de cardiología iberoamericanas, siendo en algunos países distribuida electrónicamente a todos los socios. Se ha reglamentado y consolidado el otorgamiento anual del Premio Magda Heras, distinción al mejor trabajo original de cada año calendario de las revistas iberoamericanas, que además de la distinción implica un premio en metálico para los investigadores financiado por la Revista Española y la Sociedad Interamericana de Cardiología. Los trabajos de nuestra RUC siempre han sido muy bien calificados aunque aún no hemos logrado acceder al premio. Además, la vinculación con esta Red nos ha permitido, por iniciativa personal, vincularnos a la Red de Editores de Revistas de la Sociedad Europea de Cardiología, participando de sus reuniones anuales. De esta actividad han surgido iniciativas y materiales de interés para nuestra RUC, como el proyecto Almanac (que culmina este año) y hacer posible la traducción y publicación de artículos de actualización de Europace EP y de European Heart Journal, co371

Editorial Walter Reyes Caorsi

Revista Uruguaya de Cardiología Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016

mo lo hacemos actualmente. También nos ha permitido participar en la discusión y publicación de documentos como el que se publicará próximamente, en conjunto con las revistas europeas, titulado Data Sharing: A New Editorial Initiative of the International Committee of Medical Journal Editors. Implications for the Editors´ Network. Aspectos éticos vinculados a los conflictos de intereses y temas vinculados a la disponibilidad de los datos han sido centrales en las discusiones de esta Red. Estas relaciones también generan oportunidades. Hace 20 años se fundó en el Reino Unido, por un pequeño grupo de editores de revistas, la organización COPE (Committee On Publication Ethics), que actualmente tiene un alcance mundial e integran más de 10.000 miembros de los más diversos ámbitos académicos. Es una organización dedicada a todos los aspectos éticos de las publicaciones y dispone de un foro de asesoramiento para casos complejos. Sus miembros deben seguir el Código de Conducta para Editores de Revistas (www.publicationethics.org). Ser miembro del COPE no es sencillo, existiendo un nivel de requisitos muy exigente y tiene costos. COPE está orientado por un Consejo de 40 miembros elegidos por la totalidad de los miembros por sus méritos y basados en su propuesta. Este año ha sido elegida como miembro del Consejo de COPE la Sra. Iria del Río, directora editorial de la Revista Española de Cardiología. Es la primera vez que alguien de habla hispana e integrante de nuestra Red Iberoamericana accede a una posición de esta jerarquía. Como ella misma lo ha presentado en su propuesta, es una oportunidad abierta a las revistas de Latinoamérica para integrarse a este movimiento y seguir el camino de la optimización de los aspectos éticos de la publicación científica, tema crítico de rigurosa actualidad.

En otro orden, recientemente nuestra RUC ha sido invitada a integrar la base de datos REDALYC (www.redalyc.org, Red de Revistas Científicas de América Latina y el Caribe, España y Portugal). Se trata de una base de datos llevada adelante por la Universidad Autónoma del Estado de México y que incluye en este momento 1.153 revistas científicas de todo el mundo y de diferentes temáticas. Esta invitación constituye indudablemente una distinción. Estamos en proceso de firmar los acuerdos necesarios y empezar a trabajar para procesar nuestra revista de acuerdo a las normas exigidas, un proceso que llevará quizá un año.

Sin duda, esto contribuirá a aumentar la visibilidad de nuestra publicación, pero exige del equipo editorial, miembros del Consejo y grupo de apoyo, secretarios de redacción, diseñador, corrector, traductor, etcétera, una responsabilidad adicional. Y aprovecho la mención para resaltar el soporte incondicional de este “grupo de apoyo” sin el cual nada de lo que estamos hablando hubiera sido posible.

Volviendo a lo local, nuestra revista ha participado como socio fundador de AURA (Asociación Uruguaya de Revistas Académicas [www.aura.edu.uy]), un instrumento necesario en el país. Destacamos algunos de sus objetivos: universalización de la producción científica y académica, difusión de las publicaciones arbitradas, promoción de la profesionalización de la actividad editorial, observancia de los principios y reglas éticas, impulsar la adopción de estándares internacionales, fomentar la cooperación y coordinación. En este momento ocupan a AURA, entre otras, las siguientes iniciativas: derechos de autor en entorno digital (CreativeCommons), uso de la plataforma OJS (Open Journal System) de gestión y edición electrónica, incorporación del DOI (Digital Object Identifier). Esto significa costos adicionales y sobre todo trabajo.

Como es conocido, nuestra RUC integra el proyecto SciELO. Las revistas que integran el sitio uruguayo son cargadas en el SciELO Citation Index. El Centro Nacional Coordinador de este proyecto nos ha comunicado recientemente que se ha logrado la categoría de Sitio SciELO Certificado. Esto se ha alcanzado debido a un nivel de cumplimiento de la periodicidad en la actualización del 100%. El mantenimiento de esta certificación implica una gran responsabilidad para el grupo editorial que debe continuar respondiendo en tiempo y forma al equipo coordinador nacional.

Respecto a las formas, el Programa SciELO comenzará a instrumentar en el año próximo el lenguaje XML para la edición, publicación e interoperabilidad de la documentación en la web. Esto permitirá definir reglas que especifican el marcado de las partes significativas de un texto, palabras, frases, fórmulas, etcétera, haciendo posible extraer metadatos del artículo y construir su referencia bibliográfica. Este desarrollo implica el aprendizaje por nuestro equipo editorial, participando en cursos y demás, de la metodología XML de “markup” de los artículos para acompañar el cambio.

Esto significa costos y trabajo.

Finalmente, aunque no menos importante, debemos ser conscientes de que las publicaciones científicas están en un proceso de evolución y cambio. Las nuevas tecnologías, que permiten un amplio acceso a la información en forma electrónica, progresivamente van ocupando su lugar y limitando (sin eliminar) el rol de las publicaciones impresas. Las redes sociales también ocupan un lugar en nuestras posibilidades de acceso a la investigación y en el aprendizaje y educación médica. No podemos permanecer ajenos a esta evolución a riesgo de desaparecer. Debemos potenciar nuestra presencia en la web con una página propia, potenciar 372

Revista Uruguaya de Cardiología Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016

Editorial Walter Reyes Caorsi

nuestra presencia on line y también tener una activa presencia en las redes sociales. Única manera no solo de sobrevivir, sino de aumentar nuestro impacto educativo.

Con respecto al impacto educativo, uno de los objetivos de este Consejo Editorial ha sido ampliar el mismo tratando que el material de nuestra revista llegue a colegas de otras especialidades, o incluso a nivel de pregrado. En esta línea se han creado los Especiales en el número de fin de año, que como pasó hace unos años con el de Infarto, fue difundido en fascículos a miles de médicos. El último Especial sobre Fibrilación Auricular reúne una información excepcional con artículos de referentes internacionales en el tema que merece una mayor difusión. Con el apoyo del laboratorio Bayer y a través de la Oficina del Libro de la Facultad de Medicina este material (más algún trabajo nacional adicional) será publicado en formato libro y estará disponible en los primeros meses del año próximo.

Pecando de reiterativo, esto significa costos y más trabajo.

La RUC ha gozado siempre del apoyo de las sucesivas comisiones directivas de nuestra Sociedad. Y vale reconocerlo. Pero es de orden aclarar que la RUC no implicó nunca ningún costo para la SUC. La RUC se ha autofinanciado y sus balances han sido siempre positivos para la Sociedad. En este rubro el apoyo de la industria ha sido clave. Pero esta se encuentra en un proceso de transición que genera interrogantes respecto al futuro, sobre todo pensando en que los costos de la RUC, por lo mencionado anteriormente, se incrementarán.

Queda claro, a partir de esta breve actualización de la situación de nuestra revista, que los desafíos son muchos, varios los riesgos, pero el camino está lleno de oportunidades. Está en nosotros la respuesta.

Pero, ¿quiénes somos nosotros?

El Consejo Editorial está en un proceso de renovación. Varios de sus integrantes, por diversas razones (particulares, familiares, laborales), han dejado de participar. Esto ha motivado una sobrecarga de trabajo no razonable para un pequeño grupo, cuya tarea debo especialmente reconocer. Pero debemos incorporar nuevos integrantes, colegas con ganas e interés en trabajar en este proyecto educativo y formativo, para afuera y para adentro. A cambio, trabajo es todo lo que podemos ofrecer, pero un trabajo estimulante, compartido, enriquecedor, con posibilidades de desarrollo personal y en un ambiente de camaradería. Estamos comprometidos en esa búsqueda y abiertos a las iniciativas de los interesados.

Además, estoy convencido de que el cargo que ocupo merece también una renovación. No es sano perpetuarse en una posición, cualquiera esta sea. Nuestra Sociedad me distinguió nombrándome editor de la RUC y creo haber cumplido con compromiso y responsabilidad. Con la ayuda de mis colegas en el Consejo, el soporte incondicional del grupo editorial y el apoyo de todas las comisiones directivas hemos podido todos lograr esta evolución. Pero la tarea nos ha desbordado y sería beneficioso contar con un nuevo impulso. Por otra parte, nos parece claro que a cinco años de aquel plan, es necesario discutir nuevamente objetivos a mediano y largo plazo en la realidad actual. Esto hará que sean quienes sean los integrantes futuros de este Consejo y sea quien sea su editor jefe, el camino a transitar esté trazado.

En este nuevo final de año brindo para que las decisiones que tomemos sean las correctas.

Dr. Walter Reyes Caorsi, FACC, FHRS Editor jefe Revista Uruguaya de Cardiología

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Editorial de la Comisión Directiva Rev Urug Cardiol 2016; 31:374

Revista Uruguaya de Cardiología Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016

2016, balance positivo

Finaliza el 2016 y con el año nuestra presidencia en la Sociedad Uruguaya de Cardiología (SUC). En este último editorial queremos hacer un balance de lo acontecido y plantear los desafíos para el tiempo que viene.

En particular desarrollaremos uno de los objetivos centrales de nuestra presidencia: la defensa de las fuentes laborales, de la calidad laboral y la remuneración de las mismas expresada a través de laudos y aranceles.

Ya teníamos definido el concepto de la defensa del trabajo médico del cardiólogo general y de las subespecialidades cardiológicas junto al resto de los médicos del país y a través del Sindicato Médico del Uruguay (SMU).

En diferentes directivas y sucesivas asambleas se definió establecer laudos en el trabajo cardiológico y subespecialidades. Finalizamos el año con un documento que establece laudos y aranceles en distintas áreas de la cardiología, lo cual incluye por primera vez a los institutos de medicina altamente especializados.

Definir el trabajo cardiológico y su justa remuneración en todas las áreas de la cardiología sin exclusión lo valoramos como un gran logro de la SUC. Es una decisión que brinda respaldo a los colegas a la hora de definir su trabajo y remuneración, cualquiera sea su relación laboral con la empresa, ya que el laudo establece un piso adecuado a partir del cual se fija el valor de nuestro trabajo.

A partir de nuestras ideas, conceptos y definiciones, se trabajará en conjunto con el SMU (representante de los médicos en los Consejos de Salarios) para negociar con las empresas y el gobierno el laudo y finalmente convertirlo en ley.

Compartimos el objetivo de lograr un laudo único nacional para el sector privado y público para todo el país. Entendemos que es un parámetro de importancia al considerar la igualdad de atención médica para todos los uruguayos.

Creemos que se debe profundizar el cambio de modelo de atención cardiológica multisegmentada hacia los cargos de alta dedicación, que ofrecen no solo mejorar la calidad de asistencia de los pacientes, sino seguridad laboral, condiciones de trabajo y salario adecuado, y desestimulan el multiempleo. Estos cargos de alta dedicación plasmados en documentos redactados en la SUC en el año 2013, serán flexibles, adaptables a la formación y grado de subespecialización del cardiólogo, siendo una opción más que atractiva en pro de la calidad de vida del profesional y por lo tanto de su desempeño.

Todo cambio genera resistencia. Se necesita de una SUC fuerte y participativa para poder defender el lugar adecuado del cardiólogo en el mapa de actuación laboral.

Ha llegado la hora de traspasar la responsabilidad de la conducción de la SUC a la nueva directiva. El 2017 nos encontrará trabajando por estos objetivos desde otro lugar. La concreción final de estos avances y también de los proyectos que hemos trabajado a lo largo del año, como el tratamiento del infarto agudo de miocardio, la modernización de la SUC a partir de la aprobación del nuevo estatuto y el desarrollo de objetivos como la recertificación, requiere del aporte y sobre todo de la participación lo más amplia posible, lo cual nos da legitimidad y fuerza.

Sigamos construyendo una mejor cardiología para todos.

Dra. Andrea Simeone Presidente SUC 2016

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Artículo de opinión Rev Urug Cardiol 2016; 31:375-380

Bicentenario Baltasar Aguilar de un Fleitas símbolo: el estetoscopio

Bicentenario de un símbolo: el estetoscopio.

Nacimiento y agonía del examen físico Dr. Baltasar Aguilar Fleitas1 Palabras clave:

ESTETOSCOPIO LAENNEC EXAMEN FÍSICO

Este es un año de conmemoraciones trascendentes en el campo de la cultura. En algunos casos los aniversarios han merecido cierta difusión y popularidad: 400 años de la muerte de Shakespeare, Cervantes y Garcilaso, 500 años de la muerte del pintor flamenco El Bosco, 100 años de la muerte del excelso poeta nicaragüense Rubén Darío. Con tal motivo se han realizado numerosos eventos destinados a homenajear a estas excepcionales figuras del espíritu humano.

Pero otras evocaciones han quedado ocultas, silenciadas por el ajetreo cotidiano. Es el caso de la invención del estetoscopio por René Laennec en 1816. Los médicos, creo, tenemos la responsabilidad de rescatar del silencio este acontecimiento tan trascendente. Y lo tenemos que hacer no solo por una consideración de justicia, sino también porque se trata de un descubrimiento simple, sencillo, que injustamente puede pasar desmerecido en una época donde parece valorizarse solo la compleja tecnología.

El estetoscopio (griego stéthos, pecho, y skopé, observar), además de ser un valioso instrumento para la práctica clínica, es un símbolo: es el símbolo de la medicina y especialmente de la cardiología. El estetoscopio colgando del cuello o asomando en el bolsillo del guardapolvo identifica a su portador como perteneciente a nuestra profesión. Un símbolo es precisamente eso: un signo que establece una relación de identidad, que dialoga permanentemente con una realidad a la que evoca o representa. Al nombrar al símbolo se sugiere, se señala inmediatamente la realidad representada. Ni Groucho Marx ni el Dr. House habrían sido relacionados con la me-

Key words:

STETHOSCOPE LAENNEC PHYSICAL EXAMINATION

dicina en sus recordados papeles artísticos si no lucieran bien visible este instrumento en sus representaciones.

El estetoscopio vino a ocupar el lugar que con el transcurso de la historia fue dejando vacante la vara de Esculapio: una serpiente entrelazada alrededor de una vara que representa al dios griego Asclepio (o Esculapio para los romanos), hijo de Apolo y practicante de la medicina. La vara es de ciprés, un árbol de larga duración, y la serpiente representa la sabiduría. No debe confundirse la vara de Esculapio con el caduceo que representa a Hermes para los griegos, Mercurio para los romanos, dios del comercio, que consiste en dos serpientes alrededor de una vara, con alas que completan la imagen, utilizadas por el dios para realizar sus viajes.

La medicina, como todo producto de la cultura, avanza apoyada en hombros de gigantes, de aquellos hombres y mujeres que mediante su producción intelectual han forjado el camino del conocimiento y la sensibilidad. Uno de esos hombres fue René Laennec.

Sumergirse en la historia de la medicina es una experiencia apasionante y desafiante, y esta es, muy resumidamente, la historia del gran médico francés.

Laennec, el inventor René Théophile Hyacinthe Laennec (firmaba sin diéresis) nació el 17 de febrero de 1781 en Quimper, Bretaña, Francia, y falleció el 13 de agosto de 1826.

Vivió solo 45 años y murió de tuberculosis, una en-

1. Médico Cardiólogo. Co-coordinador y docente del curso de Humanidades Médicas “Pensando en lo que hacemos” para estudiantes de medicina. Facultad de Medicina, UdelaR. Correo electrónico: baltasaraguilarfleitas@gmail.com

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Bicentenario de un símbolo: el estetoscopio Baltasar Aguilar Fleitas

Vara de Esculapio y estetoscopio, los símbolos más importantes de la medicina hasta ahora.

fermedad cuya semiología y anatomía patológica contribuyó a describir de manera brillante.

Esto quiere decir que, con apenas 8 años, comenzó a vivir los acontecimientos de la Revolución Francesa. Al morir tempranamente su madre, enferma de tuberculosis, el pequeño René quedó al cuidado de dos tíos, uno de ellos médico, radicado en Nantes. El momento histórico que le tocó vivir se expresa elocuentemente en el hecho que su tío decidió mudarse de la casa que habitaba frente a la Place du Bouffai, para que su sobrino no contemplara las ejecuciones que se llevaban a cabo en la guillotina ubicada allí. Se dice que en tres meses el futuro médico presenció 50 ejecuciones.

René era pequeño, muy delgado, pálido, todo lo que, según sus biógrafos, le daba un aspecto enfermizo similar al de los pacientes que trataba. Sin embargo, en contraste con esa imagen física, era un hombre dinámico e incansable: su vida transitó por la música, la medicina, la filología, practicó la caza y fue jinete, estudió química, física, inglés, alemán y latín, y llegó a componer una poesía de tinte humorístico, si bien de mediocre calidad, sobre unos acontecimientos militares en los que participó. Curiosamente esta obra la firmó como Docteur Cenneal (Laennec al revés).

A los 19 años se trasladó a París a estudiar medicina. Fue alumno de Corvisart y Dupuytren. Dupuytren describió la enfermedad que lleva su nombre, y Corvisart fue un famoso cardiólogo francés que llegó a ser médico personal de Napoleón. Recibió, además, enseñanzas de Marie Bichat y Gaspard Laurent Bayle, entre otros.

Laennec tuvo una corta vida pero muy rica en experiencias de la más variada naturaleza. Merecen destacarse dos hechos muy significativos en su trayectoria académica y profesional: en 1822, cuatro años antes de su muerte, sucedió a Corvisart como profesor de Medicina en el College Royal, y antes, el 4 de setiembre de 1816, había sido nombrado jefe de servicio en el Hôpital Necker. Fue precisamente en este hospital, que pocos días después, el 13 de 376

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setiembre, sucedió el hecho que marca la invención del estetoscopio.

Existe acuerdo en atribuir a René Laennec tres contribuciones muy importantes a la medicina universal: 1) el descubrimiento del estetoscopio en 1816; 2) el impulso del método anátomo-clínico que consiste en buscar en el cadáver las pruebas de los hallazgos clínicos, y 3) la descripción minuciosa de los signos y las lesiones de la tuberculosis y otras enfermedades pulmonares y cardíacas.

Sobre este último punto cabe recordar que Laennec no creía que la tuberculosis fuera una enfermedad contagiosa, sino que sostenía, acorde con el paradigma de la época sobre esta enfermedad, que se originaba en las condiciones desfavorables de la vida urbana del momento. Recordemos que el descubrimiento del bacilo de la tuberculosis se produjo recién 60 años después, en 1882, por parte del médico alemán Robert Koch (1843-1910).

Quizá por eso fue que nunca tuvo cuidado al trabajar con piezas anatómicas de tuberculosos. En 1802, al manipular vértebras afectadas por esta enfermedad, se cortó la mano izquierda con una sierra y eso le provocaría la patología que lo llevaría a la muerte.

El estetoscopio: circunstancias de la invención Según una historia muy conocida, Laennec, ese día de setiembre de 1816, durante su visita a los enfermos del Hôpital Necker, debió examinar a una paciente cuya gordura le impedía oír con claridad los ruidos cardíacos. Entonces, enrolló unas hojas de papel en forma de cilindro, aplicó uno de sus extremos al pecho de la paciente y el otro a su oído. Eso le permitió escuchar con claridad los ruidos cardíacos mejor que lo que se escuchaba hasta entonces a través de la auscultación inmediata. Otras versiones atribuyen el invento a la timidez de Laennec y su preocupación por salvaguardar el pudor de la dama, que le impedía aplicar su oído directamente al pecho de la paciente.

Según lo que escribió Jacques Le Jumeau de Kergaradec, médico francés amigo y discípulo de Laennec, citado por el Dr. Venturini en su magnífico artículo de la revista Alma(1): “Laennec pasó por el patio del Louvre donde estaban jugando unos niños con tablas que yacían junto a escombros. Habían inventado un juego: uno aplicaba un oído a un extremo del tablón y otro golpeaba la punta de la tabla. De inmediato apuró el paso al hospital, pidió un papel, lo enrolló como un tubo, puso un extremo en el tórax de un paciente y el otro en su oído y auscultó. Se oía mucho mejor”.

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René Laennec, según un busto de Adolphe Toulmouche (1844). Fuente: revista Alma

Cuando en 1816 realiza la primera comunicación de su invento a la Academia de Ciencias de París, René Laennec dice: “En 1816 fui consultado por una mujer joven que aquejaba síntomas de una enfermedad cardíaca y en cuyo caso la palpación y percusión eran de poca utilidad por la obesidad. El otro método antes mencionado (auscultación inmediata) era inadmisible por la edad y sexo de la paciente. Recordando el simple y conocido hecho acústico de que el raspón de un alfiler aplicado en el extremo de un pedazo de madera se oye claramente en el otro extremo, pensé que podía ser de utilidad en la presente ocasión. Inmediatamente, con esta sugestión, enrollé un papel formando un cilindro y apliqué uno de sus extremos a la región cardíaca y el otro a mi oído y encontré, sorprendido y complacido, que podía percibir la acción del corazón de una manera mucho más clara y distinta de lo que había sido capaz de hacerlo mediante la aplicación directa del oído. Desde ese momento me imaginé que la circunstancia podría brindar medios que nos permitirían establecer el carácter, no solo de la actividad cardíaca, sino de cualquier especie de sonido producido por el movimiento de las vísceras torácicas y, consecuentemente, para la exploración de la respiración, la voz, el roncus y, quizá aún la fluctuación del líquido extravasado en la pleura o el pericardio”.

“El primer instrumento que usé fue un cilindro de papel, formado por tres pliegos enrollados en forma compacta y unidos por medio de pasta. La aber-

Bicentenario de un símbolo: el estetoscopio Baltasar Aguilar Fleitas

René Laennec con toga académica, según retrato póstumo de Paul Dubois (1854). Fuente: Wikimedia Commons

tura longitudinal que siempre queda en el centro del papel así enrollado me llevó accidentalmente a un importante descubrimiento. Esta abertura es esencial para la exploración de la voz. Un cilindro sin ninguna clase de abertura es mejor para explorar el corazón: el mismo tipo de instrumento es suficiente para la respiración y el roncus; pero éstos se perciben más distintamente por medio de un cilindro perforado a su través y excavado en uno de sus extremos en forma de embudo…”(1).

El trabajo en el que comunicó masivamente este descubrimiento se publicó tres años después, en 1819, con el título De l’auscultation médiate, ou Traité du diagnostic des maladies des poumons et du coeur, fondé principalement sur ce nouveau moyen d’éxploration. En 1826, año de su muerte, se publicó la segunda edición de esta obra, de 1.450 páginas(2).

Los primeros estetoscopios eran monoauriculares, de madera, de unos 30 cm de largo y 4 de diámetro, con un orificio central de 8 mm de diámetro(3).

Firma de Laennec, sin diéresis. Fuente: revista Alma

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Bicentenario de un símbolo: el estetoscopio Baltasar Aguilar Fleitas

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Hospital Necker de París, donde Laennec inventó el estetoscopio. Fuente: revista Alma

Estetoscopio de Laennec, 1820. Fuente: Wikimedia Commons

Primera edición de la obra de Laennec, 1819. Fuente: Wikimedia Commons

La invención del estetoscopio demuestra, como lo evidencia la historia de la ciencia y de la medicina, que la idea de que los avances se producen luego de una larga y rigurosa aplicación del método científico, por parte de esforzados hombres duchos en metodología y epistemología, es una leyenda que no se aplica a todos, ni siquiera a los más trascendentes descubrimientos. A veces se trata de hallazgos casuales, que aparecen en el contexto de una investigación diseñada con otros propósitos (a este fenómeno se le denomina serendipia). De estos encuen378

tros con la fortuna está llena la historia de la medicina y de la ciencia en general: para citar solo algunos ejemplos, en 1922, Alexander Fleming descubrió la penicilina mientras analizaba un cultivo de bacterias que se contaminó con un hongo; Arquímedes, según cuenta la leyenda, descubre su conocido principio hidrostático en una bañera; el descubrimiento de América por Colón es también un caso de serendipia…Obviamente no todo espíritu es apto para sacar provecho de estas casualidades: la mayor parte de las oportunidades se pierden por restarle trascendencia a hechos que encierran un mensaje.

Como decía Pasteur: “En el campo de la investigación, el azar no favorece más que a los espíritus preparados”.

En otros casos de trata de fulgurantes intuiciones e inspiraciones, como lo fue la determinación de la estructura hexagonal de la molécula de benceno por un sueño que tuvo Kekulé o, como lo es este caso, el de René Laennec con la invención del estetoscopio, al sacar conclusiones trascendentes de una observación tan trivial como el juego de unos niños en el patio del Louvre.

El descubrimiento del estetoscopio, pese a demostrar rápidamente sus notables ventajas sobre la auscultación inmediata, no fue unánimemente bien recibido. Tuvo sus defensores, es cierto, como el médico estadounidense Austin Flint (1812-1886), profesor del hospital de Bellevue de Nueva York, que describiera el soplo de la insuficiencia aórtica severa que lleva su nombre, y que perfeccionó el instrumento inventado por Laennec. Entre sus detractores, además de muchos representantes de la escuela inglesa, hubo algunos en la propia Francia. Entre ellos cabe mencionar a Francois-Joseph-Victor Broussais (1772-1838), el enemigo personal de Laennec durante largo tiempo. Este había criticado la propuesta de Broussais de que las inflamaciones o flegmasías tenían un rol fundamental en el origen

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Bicentenario de un símbolo: el estetoscopio Baltasar Aguilar Fleitas

El examen físico ¿ha muerto?

El diagnóstico es un proceso inferencial que se dispara desde un conjunto de datos clínicos que se recogen mediante la anamnesis y el examen físico.

En lo que respecta a este, aunque parezca extraño, la invención del estetoscopio por Laennec, hace tan solo 200 años, vino a completar una serie histórica de contribuciones, todas muy recientes, que hicieron posible la realización del examen físico de los pacientes en mejores condiciones, tal como lo conocemos hoy.

En efecto, si bien la observación, más conocida por inspección en el ámbito médico, data de tiempos inmemoriales, la palpación, la percusión y la auscultación fueron adquisiciones relativamente recientes en la historia de la medicina.

El diagnóstico se basó durante siglos en la anamnesis y en la observación.

La percusión fue descrita por Leopold Auenbrugger (1722- 1809), un médico austríaco, antes que Laennec descubriera el estetoscopio. Auenbrugger, que también era músico (escribió el libreto de la ópera cómica Der Rauchfangkehrer para el famoso Salieri), poseía un gran “oído musical”, lo que, unido a la experiencia con los toneles en el comercio de su padre, a los que examinaba externamente para comprobar la cantidad de vino que contenían, lo llevó a describir este método en una obra de 1761 llamada Inventumnovum ex percussionethoracishumani ut signo abtrusosinternipectoris morbos detegendi. También describió el frémito.

La exploración del corazón y los vasos sanguíneos registró como aportes tecnológicos fundamentales el descubrimiento de los rayos X por Wilhelm Conrad Röentgen (1845-1923) en 1895, y el electrocardiograma por Willem Einthoven (1860-1927) en 1901-1906. Por estos descubrimientos recibieron ambos sendos premios Nobel, Einthoven el de Medicina en 1924, y Röentgen el primer premio Nobel de Física en 1901.

A todos estos avances hay que agregar los métodos bioeléctricos e invasivos como el cateterismo cardíaco, ya en pleno siglo XX. Frente a este panorama, no debe llamar la atención que en los últimos años haya proliferado la literatura acerca de la pérdida de utilidad y vigencia del examen físico. ¿A qué realizar maniobras semiológicas en el cuerpo del enfermo si las técnicas modernas de exploración nos brindan la información estructural y funcional que buscamos con mayor exactitud que la vista, el oído y la mano? ¿Sigue siendo válida la sentencia de nuestros maestros: “La clínica es soberana”?(6).

Robert A. Thom (1915-1979). Laennec auscultando a una niña bajo la atenta mirada de su madre (1960). Fuente: WikimediaCommons tinados a la salud, dirigiéndolos fundadamente hacia aquellas personas que realmente los necesitan.

El examen físico permite aportar a la construcción de síndromes, a la elaboración y ponderación del cheklist del diagnóstico diferencial, y a la argumentación que da base a la confección del diagnóstico presuntivo y de certeza de enfermedad. En el razonamiento clínico se van refinando (confirmando o refutando) las hipótesis que van surgiendo permanentemente en el proceso diagnóstico, y allí, el examen físico tiene un rol preponderante. Quien menosprecia el examen físico no solo realiza una medicina cara y riesgosa sino que, además, se priva del placer intelectual de arribar a un diagnóstico bien construido.

La exploración del cuerpo del paciente tiene una alta potencia simbólica: el médico es el único ser humano a quien el paciente le abre el acceso a su cuerpo sufriente, al único que le permite conocer todo lo milagroso y repulsivo que encierra y emana… El examen es el único contacto físico que los médicos tenemos con el paciente luego del saludo y es bueno recordar que la "droga llamada doctor", como denominaba Balint a la relación médico-paciente, está compuesta por dos principios activos: las manos y la palabra(7).

La respuesta no puede ser otra: no solo se reafirma la vigencia del examen físico para un buen diagnóstico, sino que en los tiempos que corren es más necesario que nunca.

Y ello por dos razones fundamentales, primero porque los exámenes complementarios basados en un cierto nivel de complejidad tecnológica son en general costosos, no siempre disponibles y no exentos de riesgos para el paciente, y segundo, porque el examen físico tiene un alto valor simbólico y sanador.

En lo que tiene que ver con el primer orden de razones descrito, el examen físico permite seleccionar los pacientes que tienen indicados los estudios en una gradación lógica de complejidad, costos, eficiencia y riesgos, y salvaguardar (actitud de prudencia ética) los recursos (siempre escasos) des-

Théobal Chartrán (1849-1907). Laennec auscultando a un tísico en el Hospital Necker de París (1889). Pese a que practica la auscultación inmediata, se observa el estetoscopio de su invención en la mano izquierda.

Fuente: Wikimedia Commons

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Bicentenario de un símbolo: el estetoscopio Baltasar Aguilar Fleitas

de las enfermedades. Más que a la auscultación y al estetoscopio, Broussais contravino el método anátomo-clínico para describir y clasificar las alteraciones del cuerpo humano.

De las investigaciones de Laennec se derivó gran parte del lenguaje médico actual. Términos como estertores, roncus, frémito, soplo, broncofonía, pectoriloquia, hipertrofia, etcétera, nacen con este excepcional médico francés. Laennec también analizó los dos ruidos cardíacos que había mencionado William Harvey en su obra De motus cordi de 1628, en la que describió la circulación de la sangre, uno de los avances más trascendentes de la historia de la ciencia(5). Pero, sobre todo, continuó el proceso de conformación y transformación de la mirada clínica atenta o regard de la que habla Foucault en su libro El nacimiento de la clínica(6). Laennec consolida la nueva enseñanza de la medicina al lado del enfermo yacente, pero al jerarquizar el método anátomo-clínico establece el viaje permanente entre el lecho de enfermedad y el laboratorio de anatomía patológica como forma de acercamiento a la verdad.

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El examen físico ha muerto: ¿debemos abandonarlo en un museo junto a la rueca y el hacha de bronce?.

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Thierer J. Acerca de Laennec, el estetoscopio y nosotros.

Sociedad Argentina de Cardiología. Buenos Aires: SAC; 2016 [consulta 7 Nov 2016]. Disponible en www.sac. org.ar/institucional/acerca-de-laennec-el-estetoscopioy-nosotros/ Tavel ME. Cardiac auscultation: a glorius past and it does have a future! Circulation 2006;113(9):1255-9.

Artículo original Rev Urug Cardiol 2016; 31:381-389

Utilidad Andreinadel Gómez, score SAMe-TT Stephania en el control Maríade Azcúnaga la anticoagulación y colaboradores 2R2Peixoto,

Utilidad del score SAMe-TT2R2 en el control de la anticoagulación oral con warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular Dres. Andreina Gómez, Stephania Peixoto, Lic. Enf. María Azcúnaga, Dres. Natalia Lluberas, Gabriela Silvera, Pablo Álvarez, Gabriela Ormaechea, Ricardo Lluberas Resumen Antecedentes: la prevención de eventos tromoboembólicos mediante anticoagulación oral es uno de los principales objetivos en el tratamiento de la fibrilación auricular (FA) no valvular, pudiendo utilizarse tanto fármacos antivitamina K (AVK), como warfarina y anticoagulantes orales directos (ACOD). La warfarina ofrece su mayor eficacia y seguridad cuando el porcentaje de tiempo en rango terapéutico (TTR) es mayor de 65%-70%. El score SAMe-TT2R2 fue desarrollado como herramienta para intentar predecir la respuesta al tratamiento anticoagulante con fármacos AVK. Los pacientes con un puntaje favorable (0-1 punto) tendrían una buena respuesta al tratamiento y por lo tanto un TTR adecuado, mientras que un puntaje desfavorable (³2 puntos) permitiría predecir un TTR inadecuado, identificando pacientes que requieren intervenciones adicionales para optimizar la calidad de anticoagulación o que serían mejores candidatos a ACOD. Objetivo: evaluar la utilidad del score SAMe-TT2R2 en el control de la anticoagulación oral con warfarina en pacientes portadores de FA no valvular.

Método: estudio retrospectivo de 115 pacientes ambulatorios con FA no valvular, anticoagulados con warfarina entre el 1° de junio de 2012 y el 31 de junio de 2014. Las variables analizadas fueron: edad, sexo, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), comorbilidades, fármacos concomitantes, score CHA2DS2-VASc y HAS-BLED. Se calculó el TTR individual mediante método de Rosendaal y se calculó el score SAMe-TT2R2. Se utilizó el test de t para comparación de medias y el test de chi2 para análisis de variables categóricas. Se consideró significativo un valor p<0,05.

Resultados: la media de edad fue de 71,0±9,8 años, sexo masculino 52,2%. Comorbilidades asociadas fueron: hipertensión arterial (HTA) 82,6%, cardiopatía isquémica 24,3%, diabetes mellitus 18,3%, ataque cerebrovascular previo 10,4%, tabaquismo 6,1% y ex tabaquista 30,4%, consumo concomitante de tres o más fármacos 87,0%. La media de FEVI fue de 48,3±12,4%, score CHA2DS2-VASc 3,6±1,2 puntos y score HAS-BLED 1,8±0,9 puntos. La media de TTR calculada fue de 54,9±21,6% y solamente 37 pacientes (32,2%) tuvieron un TTR ³65%. El score SAMe-TT2R2 tuvo una media de 1,8±1,0 puntos, 45 pacientes (39,1%) tuvieron un puntaje favorable a warfarina (0-1 punto) y 70 pacientes (60,9%) un puntaje desfavorable (³2 puntos). No hubo diferencia significativa en la media de TTR según la categoría de SAMe-TT2R2 (53,0±23,7% vs 56,2±20,2%, p=0,447). Tampoco se encontró asociación entre un score SAMe-TT2R2 favorable a warfarina y un TTR ³65% (33,3% vs 31,4%, p=0,831).

Conclusión: en la población estudiada no hubo diferencia en la calidad de la anticoagulación oral con warfarina entre las categorías (favorable y desfavorable) del score SAMe-TT 2R2.

Palabras clave:

FIBRILACIÓN ATRIAL WARFARINA ANTICOAGULANTES VITAMINA K/uso terapéutico VITAMINA K/antagonista & inhibidores SAME-TT2R2

Centro Cardiovascular Universitario y Unidad Multidisciplinaria de Insuficiencia Cardíaca. Hospital de Clínicas.

Montevideo, Uruguay.

Correo electrónico: andreinagomezeli@gmail.com Recibido Mar 1, 2016; aceptado Set 21, 2016

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Utilidad del score SAMe-TT2R2 en el control de la anticoagulación Andreina Gómez, Stephania Peixoto, María Azcúnaga y colaboradores

Revista Uruguaya de Cardiología Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016

Usefulness of the SAMe-TT2R2 score in the control of oral anticoagulation with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation Summary Background: prevention of thromboembolic events is the main objective of oral anticoagulation treatment in non-valvular atrial fibrillation (AF) and either oral anticoagulation with vitamin K antagonists (VKA), like warfarin, or direct oral anticoagulants (ACOD) can be used. When warfarin is used, a time in therapeutic range (TTR) >65- 70% offers the best efficacy and safety. The SAMe-TT2R2 score has been developed as a tool to predict the response to VKA. A favorable SAMe-TT2R2 score (0-1 point) can identify patients that respond adequately to VKA and will have a better TTR, whilst a not favorable SAMe-TT2R2score (³2 points) associates with poor TTR, needing additional therapies to optimize anticoagulation quality control or would be better candidates to direct oral anticoagulants (ACOD) Objective: assess SAMe-TT2R2 score value in anticoagulation quality control of patients with non-valvular AF treated with warfarin.

Method: retrospective study of 115 ambulatory patients with non-valvular AF receiving oral anticoagulation treatment with warfarin, from June 1st 2012 to June 31st 2014. Analyzed variables were age, sex, left ventricle ejection fraction (LVEF), comorbidities, number of concomitant drugs, CHA2DS2-VASc and HAS-BLED scores. Rosendaal method was used to calculate the individual TTR. Student T test was used to compare mean values and X2 test for categorical variables. P < 0.05 was considered statistically significant.

Results: mean age was 71.0 ± 9.8 years, 52.2% were male, most frequent comorbidities were: hypertension 82.6%, ischemic heart disease 24.3%, diabetes mellitus 18.3%, cerebrovascular disease 10.4%, smoking 6.1% and former smoking 30.4%, concomitant use of 3 or more drugs 87%. Mean LVEF was 48.3 ± 12.5 %, CHA2DS2-VASc Score 3.6 ± 1.2 points and HAS-BLED Score 1.8 ± 0.9 points. Mean TTR was 54.9 ± 21.6% and only 37 patients (32.2%) had a TTR ³ 65%.

Mean SAMe-TT2R2 score was 1.8 ± 1.0 points, a warfarin-favorable score (0-1 point) was found in 45 patients (39.1%) and 70 patients (60.9%) had a non-favorable score (³2 points). No significant mean TTR difference was found among SAMe-TT2R2 categories (53.0 ± 23.7% vs. 56.2 ± 20.2%, p=0.447). No association between a favorable SAMe-TT2R2 Score and a high TTR (³65%) was found (33.3 vs. 31.4%, p=0.831).

Conclusion: no difference in anticoagulation quality control was found among favorable and non-favorable SAMe-TT2R2 score categories.

Key words:

ATRIAL FIBRILLATION WARFARIN ANTICOAGULANTS VITAMIN K/therapeutic use VITAMIN K/antagonists & inhibitors SAME-TT2R2

Introducción La fibrilación auricular (FA) es la arritmia más frecuente, con una prevalencia en la población general de 1%-2%, siendo en torno a 6% en personas ³65 años y de 10% en personas ³80 años(1-3). Datos similares han sido obtenidos en nuestro país(4).

El riesgo de ataque cerebrovascular (ACV) es cinco veces mayor en pacientes portadores de FA y uno de cada cinco ACV son atribuidos a esta arritmia(5). El riesgo anual de ACV en pacientes portadores de FA no valvular no es homogéneo y puede estimarse a través del score CHA2DS2VASc(6,7). La necesidad de terapia antitrombótica debe ser reevaluada periódicamente en base a la estimación del riesgo tromboembólico y riesgo de sangrado individual(8,9).

El tratamiento anticoagulante representa la estrategia que genera mayor reducción de los eventos tromboembólicos en pacientes con FA. En el metaanálisis de Hart y colaboradores(10), el tratamiento 382

con warfarina estuvo asociado a una reducción del riesgo relativo de ACV de 64%, correspondiendo a una reducción de riesgo absoluto anual de 2,7% en todos los ACV. La reducción de riesgo fue similar tanto para prevención primaria como secundaria y en ACV invalidante y no invalidante. La prevención de eventos tromoboembólicos puede realizarse utilizando fármacos antivitamina K (AVK), como warfarina y anticoagulantes orales directos (ACOD)11-16). El principal dilema que se plantea es la selección del tipo de anticoagulante oral en un escenario de igual accesibilidad para ambos.

La warfarina presenta conocidas limitaciones vinculadas a un estrecho rango terapéutico, múltiples interacciones farmacológicas y dietéticas así como también a una amplia variabilidad en su respuesta anticoagulante inter e intraindividuo(17). Para disminuir la incidencia de complicaciones trombóticas y hemorrágicas se debe mantener el INR (International Normalized Ratio)

Revista Uruguaya de Cardiología Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016

dentro del rango terapéutico indicado para cada patología(18-20). La calidad de la anticoagulación oral con warfarina ha sido evaluada en múltiples estudios a través del cálculo del porcentaje de tiempo en que el INR se encuentra dentro del rango terapéutico, expresado como la sigla en inglés TTR (Time in Therapeutic Range)(17,18,20-23) y calculado mediante interpolación lineal por el método de Rosendaal(24). La warfarina ofrece su mayor eficacia y seguridad cuando el TTR es mayor de 65%-70%(25-28), valores inferiores se han asociado a eventos adversos (ACV, hemorragias y mortalidad)(29,30). El score de riesgo hemorrágico HASBLED define a los pacientes con un INR lábil como aquellos con TTR <60%(31,32).

Los ACOD no requieren ajuste de dosis en base a un test de coagulación específico, pero la adherencia al tratamiento es crucial, ya que estos fármacos tienen una vida media menor que la warfarina. Sus limitaciones se vinculan a su mayor coste económico y eliminación renal en grado variable, desaconsejando su uso en presencia de enfermedad renal severa (clearance de creatinina [ClCr] <30 mL/min/1,73 m2) y con necesidad de ajuste de dosis en presencia de enfermedad renal moderada (ClCr 30-49 mL/min/1,73 m2)(8,9). Tienen metabolismo hepático, estando contraindicada su administración en pacientes con disfunción hepática severa (Child-Pugh C), requiriendo ajuste de dosis o discontinuación en presencia de terapia concomitante con inductores o inhibidores moderados y potentes del CYP3A4 (citocromo P450) y P-gp (glicoproteína de permeabilidad).

Finalmente, el acceso limitado a idaracizumab (antídoto de dabigatrán) recientemente aprobado por la FDA (Food and Drug Administration)(33)y la EMA (European Medicines Agency)(34)y la ausencia de antídoto específico comercializado hasta la fecha para los inhibidores del factor Xa representan también una limitación(8,35-38).

La selección del mejor anticoagulante oral para cada paciente particular es un desafío. El score SAMe-TT2R2(39) (sexo femenino, edad menor de 60 años, historia médica [dos o más comorbilidades], tratamiento [drogas que interaccionen, por ejemplo, amiodarona], tabaco [doble], raza no caucásica [doble]) (tabla 1) se ha desarrollado como herramienta para intentar predecir la respuesta al tratamiento anticoagulante con fármacos AVK. Aquellos pacientes con puntaje favorable a warfarina (0-1 punto) tendrían una buena respuesta al tratamiento y por lo tanto un TTR adecuado; mientras que un puntaje desfavorable (³2 puntos) permitiría predecir un TTR inadecuado y en consecuencia mayores posibilidades de eventos ad-

Utilidad del score SAMe-TT2R2 en el control de la anticoagulación Andreina Gómez, Stephania Peixoto, María Azcúnaga y colaboradores

versos, identificando pacientes que requieren intervenciones adicionales para la optimización de la calidad de la anticoagulación con AVK o mejores candidatos a ACOD. Este score fue validado en diversos estudios(40-42) y su utilización se recomienda en una publicación reciente de la Sociedad Europea de Cardiología(26) y en un documento de consenso del NICE (National Institute for Health and Care Excellence)(28), sin embargo su reproducibilidad no ha sido consistente(43-46).

El objetivo de este estudio fue evaluar la utilidad del score SAMe-TT2R2 en el control de la anticoagulación oral con warfarina en pacientes portadores de FA no valvular.

Material y método Se realizó un estudio retrospectivo de una cohorte de 366 pacientes anticoagulados con warfarina que se asistían de forma ambulatoria en la Policlínica de Cardiología (283) y en la Unidad Multidisciplinaria de Insuficiencia Cardíaca (UMIC) (83) del Hospital de Clínicas entre el 1° de junio de 2012 y el 31 de junio de 2014.

Se incluyeron pacientes de ambos sexos mayores de 18 años que se encontraban bajo tratamiento anticoagulante por diagnóstico de FA no valvular de acuerdo con las guías de práctica clínica actuales(11).

Fueron excluidos aquellos que presentaban al menos uno de los siguientes criterios: (1) indicación adicional de anticoagulación por trombosis venosa profunda/tromboembolismo pulmonar (TVP/TEP) o trombo intracardíaco; (2) anticoagulación con ACOD; (3) inicio de anticoagulación menor a tres meses; (4) intervalo mayor a 60 días entre resultados de INR; (5) ausencia de cinco registros consecutivos.

Las variables analizadas fueron: edad, sexo, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), comorbilidades y fármacos concomitantes.

Se evaluó el riesgo de ACV mediante el score CHA2DS2-VASc y el riesgo inicial de sangrado mediante el score HAS-BLED(31,32). Se evaluó la calidad de anticoagulación a través del cálculo individual del TTR mediante el método de Rosendaal (interpolación lineal)(24) y luego se determinó el resultado global expresado como la media de TTR. Se definió como adecuada calidad de anticoagulación un valor de TTR ³65%.

El score SAMe-TT2R2 (tabla 1) fue calculado como la suma de 1 punto para cada uno de los siguientes elementos: sexo femenino, edad menor de 60 años, dos o más de las siguientes condiciones (HTA, diabetes, enfermedad arterial coronaria/infarto de miocardio, enfermedad arterial periférica, insufi383

Utilidad del score SAMe-TT2R2 en el control de la anticoagulación Andreina Gómez, Stephania Peixoto, María Azcúnaga y colaboradores

ciencia cardíaca congestiva, ACV previo, enfermedad pulmonar, hepática o renal), tratamiento (drogas que interaccionen, por ejemplo, amiodarona) y 2 puntos para tabaquismo y raza no caucásica. Se definió como favorable al tratamiento con warfarina un puntaje de 0-1 punto, mientras que un puntaje desfavorable, ³2 puntos, se asociaría con mala respuesta al tratamiento con warfarina y un pobre TTR. Los datos clínicos se obtuvieron de las historias clínicas. El valor de anticoagulación se obtuvo a través del sistema informatizado del laboratorio del Hospital de Clínicas, expresado como INR y obtenido a partir de muestras de sangre extraídas por venopunción, analizadas con un equipo Sysmex 500, Laboratorio Enol.

Las características de los pacientes son presentadas como porcentajes y medias ± desviación estándar (DE). La normalidad fue evaluada mediante el test de Kolmogorov-Smirnov. Se utilizó el test de

Revista Uruguaya de Cardiología Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016

Tabla 1. Acrónimos y definiciones del score SAMe-TT2R2 Acrónimo

Definición

Puntos

S

Sexo (femenino)

1

A

Edad (<60 años)

1

Me

Historia Médica*

1

T

Tratamiento (drogas que interaccionen, por ejemplo amiodarona)

1

T

Tabaco (durante los últimos dos años)

2

R

Raza (no caucásico)

2

* Dos o más de las siguientes: HTA, diabetes, enfermedad arterial coronaria/infarto de miocardio, enfermedad arterial periférica, IC congestiva, ACV previo, enfermedad pulmonar, hepática o renal. Modificado de Apostolakis et al(39)

Tabla 2. Características de la población según la categoría del score SAMe-TT 2R2 Variable

Total N=115

Favorable 0-1 punto (n=45)

Desfavorable ³2 puntos (n=70)

Valor p

Sexo masculino

60 (52,2)

27 (60,0)

33 (47,1)

0,178

Edad (años)

71,0±9,8

73,7±8,3

69,3±10,3

0,019*

Edad ³75 años

45 (39,1)

22 (48,9)

23 (32,9%)

0,086

48,3±12,4

51,2±11,5

46,5±12,8

0,049*

HTA

95 (82,6)

33 (73,3)

62 (88,6)

0,035*

DM

21 (18,3)

6 (13,3)

15 (21,4)

0,273

ACV

12 (10,4)

5 (11,1)

7 (10,0)

0,849

Cardiopatía isquémica

28 (24,3)

5 (11,1)

23 (32,9)

0,008*

7 (6,1)

0 (0)

7 (10)

0,029*

35 (30,4)

12 (26,7)

23 (32,9)

0,481

Fármacos concomitantes ³3

100 (87,0)

33 (73,3)

67 (95,7)

0,001*

Score CHA2DS2-VASc (puntos)

3,62±1,2

3,1±1,0

3,9±1,2

0,000*

Score HAS-BLED (puntos)

1,8±0,9

1,9±1,0

1,7±0,8

0,288

Score SAMe-TT2R2 (puntos)

1,8±1,0

0,8±0,4

2,5±0,7

0,000*

TTR ³ 65%

37 (32,2)

15 (33,3)

22 (31,4)

0,831

54,9±21,6

53,0±23,7

56,2±20,2

0,447

FEVI (%) Comorbilidades

Tabaquismo Ex tabaquismo

TTR (%)

Los datos son presentados como n (%) o media ± DE. HTA: hipertensión arterial; DM: diabetes mellitus; ACV: ataque cerebrovascular; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; CHA2DS2-VASc=insuficiencia cardíaca, hipertensión arterial, edad ³75 años, diabetes mellitus, ACV/AIT/tromboembolia previa, enfermedad vascular, edad 65-74 años y sexo femenino; HAS-BLED=hipertensión arterial, falla renal o hepática, ACV previo, historia o predisposición a sangrados, INR lábil, edad avanzada (>65 años), consumo de alcohol o drogas; TTR: Time in Therapeutic Range; INR: International Normalized Ratio; SAMe-TT2R2= (sexo femenino, edad <60 años, historia médica [dos o más comorbilidades], tratamiento [drogas que interaccionen, por ejemplo amiodarona], tabaco [doble], raza no caucásica [doble]) * p<0,05.

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Utilidad del score SAMe-TT2R2 en el control de la anticoagulación Andreina Gómez, Stephania Peixoto, María Azcúnaga y colaboradores

chi2 para el análisis de variables dicotómicas, test de t para comparación de medias y test de Krustal-Wallis para comparar los valores de TTR en los diferentes puntajes del score SAME-TT2R2. Se consideró significativo un valor p<0,05. El análisis estadístico se realizó utilizando GNU PSPP Statistical Analysis Software versión 0.7.9.

Resultados En el período considerado se seleccionaron 115 pacientes que cumplían con los criterios propuestos, 45 (39,1%) provenientes de UMIC y 70 (60,9%) de la Policlínica de Cardiología. Las características de los pacientes se muestran en la tabla 2. La media de edad fue de 71,0±9,8 años y sexo masculino 52,2%.

Las comorbilidades más frecuentes fueron: HTA 82,6%, cardiopatía isquémica 24,3% y diabetes mellitus 18,3%. El 87,0% de los pacientes consumía tres o más fármacos concomitantes. La media de FEVI fue 48,3±12,4%, el score CHA2DS2-VASc fue 3,6±1,2 puntos y el score HAS-BLED fue 1,8±0,9 puntos.

La calidad de la anticoagulación no fue óptima, siendo la media de TTR calculada 54,9±21,6% y solamente 37 pacientes (32,2%) tuvieron un TTR ³65%. La media de días entre resultados de INR fue de 29,4±7,8 días. No se encontró asociación entre un TTR ³65% y las variables estudiadas.

El score SAMe-TT2R2 tuvo una media de 1,8±1,0 puntos, 45 pacientes (39,1%) tuvieron un puntaje favorable a warfarina (0-1 punto) y 70 pacientes (60,9%) tuvieron un puntaje desfavorable (³2 puntos). La relación entre la categoría del score SAMe-TT2R2 y las diferentes variables se muestra en la tabla 2.

No hubo diferencia significativa en la media de TTR según la categoría del score SAMe-TT2R2 (53,0±23,7% vs 56,2±20,2%, p=0,447). En la categoría SAMe-TT2R2 favorable, solamente 15 pacientes (33,3%) tuvieron un TTR ³65% (p=0,831). La puntuación del score SAMe-TT2R2 fue similar en los pacientes con TTR ³65% y <65% (1,81±0,96 vs 1,81±1,1M; p=0,496). Tampoco se encontró diferencia entre la calidad de anticoagulación y un puntaje creciente en el score SAMe-TT2R2 (p=0,359) (figura 1).

Discusión Considerando el score SAMe-TT2R2 como variable dicotómica (tabla 2) o como variable ordinal (figura 1) no se encontraron diferencias en la calidad de anticoagulación. La media de TTR no fue significativamente diferente entre los pacientes con un score

Figura 1. Tiempo en rango terapéutico según el score SAMe-TT2R2

SAMe-TT2R2 favorable a warfarina y uno desfavorable.

Los pacientes con score SAMe-TT2R2 favorable a warfarina tuvieron menor consumo de fármacos concomitantes y menor prevalencia de algunos factores de riesgo cardiovascular (HTA y tabaquismo) y de enfermedad cardiovascular definida (cardiopatía isquémica). Estos elementos pueden estar vinculados al hallazgo de una mayor FEVI y un menor score CHA2DS2-VASc. Sin embargo, ninguna de estas variables se asoció a un TTR ³65%.

El score SAMe-TT2R2 (39), es propuesto como un score simple, conformado por variables clínicas y de fácil aplicación, siendo esa su principal fortaleza.

Sin embargo, su utilidad es cuestionada por diversos estudios(43-45). En pacientes con FA no valvular e insuficiencia cardíaca, este score no permitió predecir el TTR tras un ingreso por descompensación(46).

Es importante considerar que el estudio inicial de Apostolakis y colaboradores(39) incluyó a todos los pacientes con indicación de anticoagulación oral del estudio AFFIRM(48), utilizándose en la fase de validación la misma cohorte de pacientes y existiendo 11% de pacientes con FA valvular(49). En dicho estudio se demostró que utilizando como punto de corte una media de TTR de 65%, el score SAMe-TT2R2 permitiría identificar a los pacientes con respuesta favorable a warfarina.

Sin embargo, en nuestra cohorte, de los pacientes con puntaje favorable a warfarina (0-1 punto) solamente el 33% tuvo un TTR ³65%. La incapacidad de detectar una diferencia se podría explicar debido a que la media de TTR calculada en nuestra población (54,9%) fue inferior al valor óptimo (>65%-70%). Este hallazgo de anticoagulación subóptima coincide con el obtenido en el registro GARFIELD-AF que muestra una media de TTR de 55,8% en pacientes tratados con warfarina provenientes de la “vida real”(50). Una pregunta a responder es si este score tiene utilidad en poblacio385

Utilidad del score SAMe-TT2R2 en el control de la anticoagulación Andreina Gómez, Stephania Peixoto, María Azcúnaga y colaboradores

nes con anticoagulación subóptima. La publicación de Abumuaileq y colaboradores(42), que evalúa la calidad de anticoagulación calculando el porcentaje de INR dentro del rango terapéutico (PINRR), no utilizando el TTR, pone en evidencia que el rendimiento del score varía de acuerdo al punto de corte de PINRR utilizado. En pacientes con PINRR ³70%, el 82,1% tenía un puntaje del score SAMETTR favorable (0-1 punto) y este porcentaje se reducía de forma significativa al considerar un punto de corte de PINRR <70% (70,9% para un PINRR ³65% y 70,7% para un PINRR ³60%, p<0,001).

Existe además cierta disparidad en la literatura con respecto al punto de corte utilizado para definir las diferentes categorías. En la publicación de Apostolakis y colaboradores(39) se considera que los pacientes con un puntaje de 0-1 tendrían una respuesta favorable al tratamiento con warfarina, mientras que aquellos pacientes con ³2 puntos tendrían una respuesta desfavorable. Numerosos estudios utilizan este criterio(42-46). Por otro lado, algunas publicaciones consideran un resultado de 0-2 puntos como favorable a warfarina (0-1 punto: riesgo bajo y 2 puntos: riesgo intermedio) mientras que un puntaje mayor de 2 puntos sería desfavorable, con alto riesgo de pobre TTR(40,41,51,52). Es necesaria información adicional para definir adecuadamente las diferentes categorías del score y evaluar su validez en diferentes poblaciones.

Las guías de práctica clínica para la prevención de eventos tromboembólicos en pacientes con FA no valvular avalan la utilización de fármacos AVK y nuevos anticoagulantes orales (NACO)(8,9). Sin embargo, en el estudio ROCKET-AF(14) (rivaroxabán), el grupo control tratado con AVK tenía una media de TTR de 55%, en el estudio RE-LY(15) (dabigatrán) 64% y en el estudio ARISTOTLE(16) (apixabán) fue de 62%, reflejando niveles subóptimos de anticoagulación incluso en poblaciones “controladas”. Debemos considerar que si bien los ACOD ofrecen ciertas ventajas, su superioridad en poblaciones con TTR mayor a 70% no ha sido evaluada.

La selección del anticoagulante oral debe ser individualizada de acuerdo a la presencia de comorbilidades, tolerancia, costo, interacciones, riesgo de sangrado y TTR. El principal dilema surge en el paciente portador de una FA no valvular de reciente diagnóstico, que nunca ha recibido tratamiento anticoagulante con AVK y desconocemos, por lo tanto, si su TTR es adecuado. Se podría considerar realizar una “prueba de warfarina” durante los seis meses iniciales para documentar la calidad de anticoagulación y facilitar la elección del tipo de anticoagulante.

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Implicancias Este estudio nos permite conocer la calidad de la anticoagulación y las características de los pacientes con FA no valvular, siendo el TTR el parámetro recomendado para evaluarla(21) y con criterios de inclusión que aseguran que el TTR calculado realmente refleje la calidad de la anticoagulación. La media de TTR obtenida es inferior al valor óptimo, siendo similar al resultado obtenido en un estudio previo realizado en Uruguay (56,6%)(53). Un incremento absoluto en la media de TTR mayor a 5% representaría una diferencia significativa y clínicamente relevante(54). Debemos, por lo tanto, estimular el desarrollo de nuevas estrategias educativas y de control de anticoagulación para optimizar el nivel de la misma.

Limitaciones Están vinculadas principalmente a su pequeño tamaño y ser unicéntrico, siendo sus resultados, por ende, no generalizables. Desconocemos cuál es la calidad de la anticoagulación de los pacientes con FA no valvular de otros centros de tercer nivel así como en policlínicas de atención primaria. Se han excluido aquellos pacientes con FA no valvular que no reciben tratamiento anticoagulante oral o que reciben ACOD, lo cual puede representar un sesgo de selección. Dichos pacientes deberían ser considerados en estudios futuros.

Al ser retrospectivo, no se ha evaluado la incidencia de eventos tromboembólicos, hemorrágicos y muerte cardiovascular. El registro de dichos eventos permitiría evaluar si existe asociación con el puntaje de los scores CHA2DS2-VASc y HAS-BLED, media de TTR obtenido y la categoría del score SAMe-TT2R2. En un estudio reciente de Lip y colaboradores(51) un score SAMe-TT2R2 >2 se ha visto asociado con un riesgo incrementado de INR lábil (p=0,004), ACV/tromboembolismo (p=0,007), sangrado grave (p<0,0001) y muerte (p=0,002) en el seguimiento.

Es necesaria la información de un estudio prospectivo, multicéntrico y de mayor tamaño para evaluar la utilidad del score SAMe-TT2R2 como predictor de calidad de anticoagulación con warfarina y su asociación con eventos tromboembólicos y hemorrágicos.

Conclusión En la población estudiada no hubo diferencias en la calidad de la anticoagulación oral con warfarina entre las categorías (favorable y desfavorable) del score SAMe-TT2R2.

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Artículo original Rev Urug Cardiol 2016; 31:390-397

Desempeño Alejandra Musacco, del ecocardiograma Natalia Moreira, estrés José con Pérez fármacos Arrarte como y colaboradores herramienta pronóstica

Desempeño del ecocardiograma estrés con fármacos como herramienta pronóstica en pacientes con enfermedad coronaria conocida o sospechada Dres. Alejandra Musacco, Natalia Moreira, José Pérez Arrarte, Roberto Ricca-Mallada, Enrique Domínguez, Sergio Giovanetti, Horacio Vázquez Nosiglia Resumen Antecedentes: el ecocardiograma de estrés (ES) es una herramienta bien establecida para el diagnóstico y la estratificación de riesgo de la enfermedad coronaria. Este método permite identificar las situaciones de alto riesgo que requieren intervenciones, así como las de bajo riesgo que no las necesitan.

Objetivo: establecer el valor pronóstico en nuestro medio del ES con fármacos en pacientes con enfermedad coronaria conocida o sospechada para predecir eventos cardíacos adversos mayores.

Material y método: se evaluó en forma retrospectiva un grupo de 344 pacientes menores de 81 años sometidos a ES con fármacos para detección de isquemia miocárdica en forma consecutiva durante el período comprendido entre enero de 2011 y diciembre de 2012. Se realizó un seguimiento promedio de 3,4 ± 0,6 años mediante historia clínica electrónica y entrevista telefónica para consignar la ocurrencia de eventos cardíacos mayores incluyendo muerte de causa cardiovascular (CV), infarto agudo de miocardio (IAM) o necesidad de revascularización mediante angioplastia transluminal coronaria (ATC) o cirugía de revascularización miocárdica (CRM). Las variables cualitativas se analizaron mediante test exacto de Fisher y las cuantitativas mediante test t de Student o Mann-Whitney, según correspondiera. Se valoró la sobrevida libre de eventos mediante curvas de Kaplan Meier.

Resultados: se completó el seguimiento en 300 pacientes, con una media de edad de 65 ± 10 años, 163 (54%) de sexo femenino y 137 (46%) de sexo masculino. Se presentaron eventos cardíacos mayores en 31 (10%), 3 con IAM, 28 con necesidad de revascularización y ninguna muerte de causa CV. Fueron positivos para isquemia 44 (14,7%) estudios y negativos 256 (85,3%).

Los pacientes de sexo masculino tuvieron más del doble de riesgo de presentar resultado positivo (p=0,0050, OR 2,649, IC95% 1,354 a 5,183). La frecuencia de eventos cardiovasculares adversos fue mayor en aquellos que tenían ES positivo (29,5%) respecto a los negativos (7,0%), p<0,0001. La sensibilidad para predecir eventos fue de 41,9%, con una especificidad de 88,5%. Se encontró un valor predictivo positivo (VPP) de 29,5%, mientras que el valor predictivo negativo (VPN) fue de 93,0%.

Conclusión: el ES con fármacos resultó una herramienta efectiva para la predicción de eventos cardíacos adversos mayores a largo plazo. El alto VPN permite definir un grupo de pacientes de bajo riesgo para eventos cardiovasculares mayores.

Palabras clave:

ECOCARDIOGRAFÍA DE ESTRÉS ENFERMEDAD CORONARIA ESTUDIO OBSERVACIONAL

Servicio de Cardiología. Asociación Española. Montevideo.

Correspondencia: Dr. Horacio Vázquez. Correo electrónico: hvazquez@asesp.com.uy Recibido Ago 1, 2016; aceptado Oct 12, 2016.

390

Revista Uruguaya de Cardiología Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016

Desempeño del ecocardiograma estrés con fármacos como herramienta pronóstica Alejandra Musacco, Natalia Moreira, José Pérez Arrarte y colaboradores

Pharmacologic stress echocardiography as a prognostic tool in patients with known or suspected coronary artery disease Summary Background: stress echocardiography (SE) is a well-established tool for the diagnosis and risk stratification of coronary artery disease. This method allows to identify high risk situations requiring interventions, as well as those of low risk that do not need them.

Objective: to establish the prognostic value of pharmacologic SE in our hospital in patients with known or suspected coronary artery disease to predict major adverse cardiac events.

Materials and methods: a group of 344 patients under 81 years old who underwent pharmacologic SE for detection of myocardial ischemia, consecutively between january 2011 and december 2012 was retrospectively evaluated. An average follow-up of 3,4 ± 0,6 years using electronic medical records and telephone interview to evaluate the occurrence of major cardiac events including cardiovascular (CV) death, acute myocardial infarction (AMI) or need of revascularization through coronary transluminal angioplasty (PTCA) or coronary artery by pass graft (CABG) was performed. Qualitative variables were analyzed using Fisher exact test and quantitative variables were determined using Student t-test or Mann-Whitney test, as appropriate. The event-free survival was assessed using Kaplan Meier curves.

Results: the follow-up was completed in 300 patients, with a mean age of 65 ± 10 years, 163 (54%) female and 137 (46%) male. Major cardiac events presented in 31 (10%), 3 with AMI, 28 requiring revascularization and no CV death. 44 (14,7%) studies were positive for ischemia and 256 (85,3%) were negative. Male patients had more than twice the risk to present a positive result (p = 0,0050, OR 2,649, 95% CI 1,354-5,183). The frequency of adverse cardiovascular events was higher in those who had SE positive (29,5%) than negative ones (7,0%), p <0.0001. The sensitivity to predict events was 41,9%, with a specificity of 88,5%. Positive predictive value (PPV) was 29,5%, while negative predictive value (NPV) was 93,0%.

Conclusion: pharmacologic SE was an effective tool for predicting major adverse long-term cardiac events. The high NPV allows to define a low risk group of patients for major cardiovascular events.

Key words:

ECHOCARDIOGRAPHY, STRESS CORONARY DISEASE OBSERVATIONAL STUDY

Introducción El electrocardiograma de esfuerzo (ergometría) es la técnica más extensamente utilizada para el diagnóstico y la evaluación del riesgo en pacientes con enfermedad coronaria conocida o sospechada. Sin embargo, muchos pacientes no pueden realizar una ergometría técnicamente satisfactoria y, si bien es un estudio de bajo costo y amplia disponibilidad, tiene reconocidas limitaciones para un diagnóstico preciso de enfermedad coronaria(1).

El ecocardiograma de estrés (ES) con ejercicio o estimulación con fármacos (cronotrópicos o vasodilatadores) fue introducido en la clínica en la década de 1980 como una forma de superar las limitaciones de la ergometría. Se ha aplicado a un amplio grupo de pacientes, que incluye a quienes no pueden ejercitar o tienen un electrocardiograma (ECG) basal anormal, pero también aquellos en los que la prueba electrocardiográfica tiene un pobre desempeño diagnóstico (por ejemplo, mujeres y pacientes con hipertrofia ventricular izquierda). La amplia disponibilidad de la ecocardiografía, así como la mejoría en la calidad de imágenes, sobre todo luego de la introducción de las armónicas tisulares, ha llevado a muchos cardiólogos a utilizar el ES como la técnica

no invasiva de elección para detectar enfermedad coronaria. Por diversos motivos, en nuestro medio el ES con ejercicio ha tenido poco desarrollo, por lo que la técnica más utilizada ha sido el ES con fármacos, la cual ha demostrado ser efectivo y seguro en diferentes reportes publicados(2-7).

En el diagnóstico de enfermedad coronaria el ES con fármacos, tanto dobutamina como dipiridamol, ha mostrado una sensibilidad y especificidad promedio entre 80% y 85% en numerosos estudios, realizados con varios miles de pacientes a lo largo de un período de casi 40 años(8,9). Ha ganado un lugar como indicación clase I en las guías de práctica clínica, para la detección y estratificación de riesgo en la enfermedad coronaria conocida o sospechada, en aquellos pacientes con imposibilidad de realizar actividad física(10).

Las técnicas de perfusión miocárdica con radioisótopos han tenido un desarrollo paralelo y, cuando han sido comparadas con el ES, el desempeño diagnóstico ha resultado bastante similar. Las ventajas del ES incluyen una especificidad diagnóstica algo mayor, disponibilidad más amplia y menor costo, evitando además la utilización de radiaciones ionizantes. Las ventajas de las técnicas de perfusión con 391

Desempeño del ecocardiograma estrés con fármacos como herramienta pronóstica Alejandra Musacco, Natalia Moreira, José Pérez Arrarte y colaboradores

radioisótopos, en cambio, son una sensibilidad ligeramente mayor, especialmente para enfermedad de un solo vaso, mayor precisión cuando existen anomalías extensas de la motilidad basal del ventrículo izquierdo, obtención de imágenes satisfactorias en pacientes con mala ventana ultrasónica y menor dependencia del operador(11-14).

Además de su valor diagnóstico, el ES ofrece valiosa información pronóstica pues los pacientes que tienen un estudio normal muestran una tasa de eventos cardíacos adversos muy baja en el seguimiento, sobre todo cuando se consideran eventos “duros” como muerte cardíaca o infarto no fatal.

Esto permite utilizar el ES en la selección de los pacientes que serán sometidos a angiografía y eventual revascularización, pues un estudio negativo permite evitar intervenciones y continuar con seguridad el manejo médico y las medidas preventivas(13,15).

En nuestro medio el ES con fármacos se utiliza ampliamente en el diagnóstico y la estratificación de riesgos de la enfermedad coronaria. Sin embargo, existen pocos estudios que validen los resultados obtenidos con este método. El principal objetivo del presente estudio es establecer el valor pronóstico del ES con fármacos en nuestra práctica clínica, en pacientes con enfermedad coronaria conocida o sospechada, para predecir nuevos eventos cardíacos adversos mayores.

Material y método Población Se realizó un estudio retrospectivo unicéntrico, en el que se incluyeron 344 pacientes menores de 81 años sometidos a ES farmacológico para detección de isquemia miocárdica, durante el período comprendido entre enero de 2011 y diciembre de 2012.

Previo a la realización del estudio se registró el motivo por el que se solicitaba el mismo, los síntomas del paciente, la existencia de antecedente de enfermedad coronaria, así como algunos factores de riesgo cardiovascular (CV). Se definió enfermedad coronaria como infarto de miocardio previo, angina de esfuerzo, estudio funcional previo positivo para detección de isquemia o haber sido sometido a un procedimiento de revascularización. Los factores de riesgo CV consignados fueron tabaquismo, hipertensión arterial (HTA) y diabetes mellitus (DM).

Se consideró al paciente como fumador si cumplía con el hábito al momento del estudio o este había sido abandonado en un período menor a seis meses previos.

392

Revista Uruguaya de Cardiología Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016

La DM fue considerada un factor de riesgo si los valores de hiperglicemia requerían tratamiento con hipoglucemiantes orales o insulina.

La HTA fue considerada un factor de riesgo si estaba previamente establecido el diagnóstico médico o el paciente tomaba medicación antihipertensiva.

No se consignó el antecedente de dislipemia por la dificultad en estandarizar criterios diagnósticos y no disponer de datos cuantitativos en todos los pacientes.

Protocolos de ecocardiograma con estrés farmacológico A todos los pacientes se les efectuó un ecocardiograma Doppler basal, así como un ECG basal de 12 derivaciones en posición supina.

Los estudios fueron realizados por tres operadores diferentes, utilizando un mismo ecocardiógrafo con sistema de digitalización de imágenes (Siemens Acuson Sequoia). El cálculo de fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) fue efectuado por método de Simpson. Se utilizó un protocolo estándar para ES con fármacos, tanto dobutamina como dipiridamol.

Protocolo con dobutamina La infusión de dobutamina fue realizada a dosis crecientes desde 5 a 40 mg/kg/min, con apoyo o no de atropina, hasta alcanzar el 85% de la frecuencia cardíaca (FC) máxima teórica calculada para la edad o la aparición de trastornos segmentarios de contractilidad, ECG con infradesnivel del segmento ST igual o mayor a 2 mm, mala tolerancia del paciente por síntomas como ángor, disnea o diaforesis, arritmia ventricular compleja o HTA severa(11,16).

Cada etapa duró tres minutos, en cada una se registró ECG de 12 derivaciones, se midió presión arterial (PA) y se obtuvieron imágenes en cuatro vistas ecocardiográficas (paraesternal eje largo, paraesternal eje corto, apical cuatro cámaras y apical dos cámaras).

Luego de finalizada la infusión del fármaco se controló al paciente hasta recuperar la frecuencia cardíaca basal, en forma espontánea o con el uso de bolos de 1 mg IV de atenolol.

Protocolo con dipiridamol La infusión de dipiridamol utilizada fue de 0,84 mg/kg en seis minutos, obteniéndose imágenes en las siguientes instancias: inmediatamente al finalizar la inyección, a los dos minutos de finalizada la misma, y en recuperación después de la administración de 250 mg IV de aminofilina. Cada registro de imágenes se acompañó del correspondiente registro de PA y un ECG de 12 derivaciones(11,16).

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Desempeño del ecocardiograma estrés con fármacos como herramienta pronóstica Alejandra Musacco, Natalia Moreira, José Pérez Arrarte y colaboradores

Tabla 1. Características de la población Características

n (%)

Pacientes

300

Edad (años)

65±10

Hombres

137 (46,0)

Mujeres

163 (54,0)

HTA

230 (76,7)

DM

69 (23,0)

Tabaquismo

44 (14,7)

Enfermedad coronaria

102 (34,0)

FEVI basal (%)

58,4±8,4

HTA: hipertensión arterial; DM: diabetes mellitus; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo.

El estudio finalizaba al completar la dosis de dipiridamol ya mencionada o frente a la aparición de ángor o síntomas intolerables para el paciente, infradesnivel significativo del segmento ST (igual o mayor de 2 mm), arritmia ventricular compleja, bloqueo auriculoventricular mayor que primer grado, alteraciones de la motilidad parietal en dos o más segmentos, descenso de la PA sistólica ³ a 40 mmHg.

Criterios de positividad El estudio se consideró positivo si se detectaron nuevas alteraciones de la motilidad parietal en dos o más segmentos constatadas en al menos dos vistas ecocardiográficas.

No se realizó en forma sistemática una estratificación adicional de riesgo según parámetros obtenidos en los estudios positivos (precocidad de aparición del trastorno de motilidad parietal, su extensión, etcétera).

Seguimiento Los pacientes fueron contactados en el período comprendido entre noviembre de 2014 y mayo de 2015, a partir de un mínimo de 2,4 años y un máximo de 4,4 años después de efectuado el estudio. La media de seguimiento fue de 3,4 ± 0,6 años. Se investigó la ocurrencia de eventos mayores como muerte de causa CV, IAM, procedimiento de revascularización con angioplastia transluminal coronaria (ATC) o cirugía de revascularización miocárdica (CRM). Se consideró muerte de causa CV en los casos de muerte súbita (MS), IAM, edema agudo de pulmón (EAP), insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) refractaria; computándose un solo evento por paciente en quienes presentaron más de un evento. Asimismo se registró también la mortalidad por cualquier causa.

Los datos se obtuvieron por entrevista telefónica directa a los pacientes o familiares cercanos y análisis de los registros médicos en historia clínica electrónica.

Análisis estadístico Los datos fueron analizados con el programa estadístico GraphPad InStat©.

Las variables categóricas fueron comparadas con test de chi cuadrado o test exacto de Fisher. Las variables continuas fueron descritas con el valor promedio ± DE, y comparadas con el test de Student o Mann-Whitney. Se consideró significativo un valor de p <0,05 con dos colas. La sobrevida libre de eventos fue valorada mediante curvas de Kaplan Meier.

Resultados Del grupo inicial de 344 pacientes, se logró completar el seguimiento en 87,2% de los casos (300 pacientes).

De estos, 163 fueron de sexo femenino (54%) y 137 de sexo masculino (46%), el rango etario fue entre 31 y 80 años, con una media de edad de 65 ± 10 años.

En cuanto a los factores de riesgo, la prevalencia de HTA, tabaquismo y DM fue 230 (76,7%), 44 (14,7%) y 69 (23,0%), respectivamente. Presentaban enfermedad coronaria previa 102 pacientes (34,0%).

La media de la FEVI obtenida en el ecocardiograma basal fue 58,4% ± 8,4%, mientras que solo 18 pacientes tenían una FEVI menor de 40% (tabla 1).

Se presentaron eventos CV mayores en 31 pacientes (10%), 3 con IAM, 28 con necesidad de revascularización, y ninguna muerte de causa cardíaca.

La mortalidad por todas las causas fue de 4%, correspondiente a 12 pacientes.

Se encontraron 44 estudios positivos (14,7%) y 256 negativos (85,3%), en la tabla 2 se comparan las características de cada grupo. Los pacientes de sexo masculino tuvieron más del doble de riesgo de presentar resultado de ES positivo (p=0,0050, OR 2,649, IC 95% 1,354 a 5,183). No se observaron diferencias significativas en el resto de las características demográficas de la población (HTA, DM, tabaquismo, edad) entre los pacientes con resultados de ES positivo o negativo.

La frecuencia de eventos CV fue significativamente mayor en aquellos que tenían ES positivo respecto a los negativos (29,5% vs 7,0%; p<0,0001, OR 5,545, IC 95% 2,477 a 12,412). La sensibilidad para predecir eventos fue 41,9% (IC 95% de 0,2453 a 0,6092), con una especificidad de 88,5% (IC 95% de 0,8406 a 0,9202). Se encontró un valor predictivo positivo (VPP) de 29,5% (IC 95% de 0,1675 a 0,4517), mientras que el valor predictivo negativo (VPN) fue 93,0% (IC 95% de 0,8913 a 0,9577).

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Desempeño del ecocardiograma estrés con fármacos como herramienta pronóstica Alejandra Musacco, Natalia Moreira, José Pérez Arrarte y colaboradores

Revista Uruguaya de Cardiología Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016

Tabla 2. Características de la población y ocurrencia de eventos en relación con el resultado del ES. Positivos – n (%)

Negativos – n (%)

OR

IC 95%

Total

44 (14,7)

256 (85,3)

Femenino

15 (9,2)

148 (90,8)

Masculino

29 (21,2)

108 (78,8)

Edad

66,16±9,87

65,02±10,09

0,9910

HTA

33 (75)

197 (76,9)

0,8471

0,8985

0,4278 a 1,887

DM

13 (29,5)

56 (21,8)

0,3314

1,498

0,736 a 3,054

Tabaquismo

7 (15,6)

37 (14,5)

0,8180

1,120

0,4645 a 2,700

EC

20 (45,4)

82 (32)

0,0877

1,768

0,9240 a 3,384

55,23±11,65

58,96±7,62

0,0279

Eventos

13 (29,5)

18 (7,03)

<0,0001

5,545

2,477 a 12,412

IAM

0

3 (1,2)

1

0,8138

0,04129 a 16,038

ATC

7 (15,9)

11 (4,3)

0,0083

4,214

1,536 a 11,557

CRM

8 (18,2)

5 (2,0)

<0,0001

11,156

3,459 a 35,978

0

0

0

0

0

3 (6,8)

9 (3,5)

0,3939

2,008

0,5216 a 7,732

FEVI

Muerte CV Muertes

p

HTA: hipertensión arterial; DM: diabetes mellitus; EC: enfermedad coronaria; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; IAM infarto agudo de miocardio; ATC: angioplastia transluminal coronaria; CRM: cirugía de revascularización miocárdica; CV: cardiovascular.

Al discriminar los eventos de los pacientes con ES positivo, ninguno presentó IAM, por lo que todos los eventos consistieron en necesidad de revascularización, 7 ATC (15,9%) y 8 CRM (18,2%).

Entre los pacientes con ES negativo no hubo muertes de causa cardíaca, se registraron 3 IAM (1,2 %), 11 ATC (4,3 %) y 5 CRM (1,9 %). Frente a un ES positivo se encontró un mayor riesgo de necesidad de revascularización por CRM (vs ATC), en comparación con los que tuvieron un ES negativo (OR 11,156 vs OR 4,214).

No se encontraron diferencias significativas en la mortalidad por todas las causas de acuerdo al resultado del estudio.

En la figura 1 se presentan las curvas de Kaplan-Meier, donde se observa el porcentaje de pacientes libre de eventos a lo largo del seguimiento.

Discusión El objetivo del presente trabajo consistió en validar el significado pronóstico del ES en nuestra práctica habitual. Estudiamos una población con enfermedad coronaria conocida o sospechada, con una edad media de 65 años, una prevalencia alta de mujeres y una carga de factores de riesgo menor que en un reporte previo de pacientes de nuestra institución hospitalizados por enfermedad coronaria confirma394

da(17). Solo el sexo estuvo relacionado al resultado del ES, no así los factores de riesgo presentes, lo cual puede deberse al pequeño número de pacientes con ES positivo.

Un total de 44 pacientes (14,7%) tuvo un ES positivo para isquemia miocárdica y ese grupo recibió intervenciones en casi el 30% de los casos. Es interesante el hecho de que en este pequeño número de pacientes con alta tasa de intervenciones no se registraron casos de infarto ni muerte de causa cardíaca en el seguimiento, lo que puede estar relacionado a la oportunidad de la intervención y a una prevención secundaria adecuada.

Los eventos consignados entre los pacientes con ES positivo consistieron en revascularización en la totalidad de los casos y los mismos se concentran tempranamente luego de realizado el estudio.

Esto se explica por el sesgo impuesto por el resultado positivo hacia la realización de una coronariografía seguida de intervención. Como se observa en nuestras curvas de Kaplan-Meier, luego de los primeros meses las mismas son paralelas para ambos grupos y la incidencia de eventos ulteriores es muy baja.

Un estudio realizado en nuestro país, publicado en 2000, había obtenido un resultado similar en cuanto a una alta tasa de intervenciones precoces entre los pacientes con ES positivo(7).

Revista Uruguaya de Cardiología Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016

Desempeño del ecocardiograma estrés con fármacos como herramienta pronóstica Alejandra Musacco, Natalia Moreira, José Pérez Arrarte y colaboradores

Figura 1. Curvas de sobrevida libre de eventos de Kaplan-Meier para toda la muestra analizada, de acuerdo a si el ES fue positivo o negativo para isquemia. Se observa una mayor incidencia de eventos en la evolución inicial de los pacientes con ES positivo, en todos los casos revascularización, que está relacionado a la indicación temprana de coronariografía en este grupo.

La sensibilidad del método para predecir eventos fue relativamente baja (41,9%), aunque comparable a otros estudios, en cambio la especificidad resultó alta (88,5%). El VPP del ES farmacológico fue de 29,5%. Comparativamente a otros estudios el VPP fue similar, dependiendo del tipo de eventos considerados en cada uno de ellos(15,18-20).

Entre los 256 pacientes (85,3 %) con ES negativo se registraron 3 IAM y ninguna muerte cardíaca durante el seguimiento (1,2% de eventos “duros”), lo que da una tasa anualizada de 0,35%. Cuando se analizaron todos los eventos, incluyendo revascularización, la frecuencia fue de 7%, lo que da una tasa anualizada de 2,1%.

En estudios pioneros de ES con dobutamina el análisis de los eventos en el grupo con resultado normal mostró tasas en torno a 1% por año cuando solo se analizó muerte cardíaca o IAM(21,22). En estudios que utilizaron ES con ejercicio, un resultado normal tiene una tasa de eventos aún más baja que el ES farmacológico, pues el solo hecho de no poder ejercitar es un factor que agrega riesgo(23).

En nuestro estudio el VPN fue de 93,0% para el punto final combinado de todos los eventos adversos, incluyendo revascularización. Este valor es comparable con un reporte previo publicado en nuestro medio en 2000(6). Una revisión de numerosos estudios de ES farmacológico muestra valores predictivos negativos entre 87% y 99%, aunque cabe consignar que la mayoría de ellos solo considera eventos “duros” (muerte cardíaca o

IAM no fatal), lo que tiende a aumentar el VPN(15).

Un metaanálisis reciente de estudios de ES con ejercicio mostró un VPN de 98,4% para muerte cardíaca o infarto no fatal y ligeramente menor para todos los eventos adversos, lo cual pone de manifiesto nuevamente la ventaja de utilizar ejercicio como método de estrés cuando ello es posible(24).

Entre los pacientes que fueron revascularizados en nuestra serie, el tipo de procedimiento utilizado fue significativamente distinto según el resultado del ES farmacológico. Los pacientes con ES farmacológico positivo recibieron cirugía con mayor frecuencia que angioplastia, lo cual indica que tenían una enfermedad coronaria más severa. Ello se relaciona al mejor desempeño diagnóstico del ES farmacológico en pacientes con enfermedad de múltiples vasos que en grados menores de enfermedad coronaria.

Limitaciones Se trata de un estudio observacional y retrospectivo que posee las limitaciones inherentes a los mismos.

Por sus características tiene sesgo de selección, o sea que los pacientes que tienen ES positivo tienen más posibilidades de ser estudiados con coronariografía y revascularizados.

El hecho de ser un estudio realizado en un solo centro limita la capacidad de extrapolar los datos al resto de la población.

395

Desempeño del ecocardiograma estrés con fármacos como herramienta pronóstica Alejandra Musacco, Natalia Moreira, José Pérez Arrarte y colaboradores

Hubo un porcentaje de pacientes perdidos en el seguimiento similar a otros estudios analizados, lo que puede justificarse por el largo período de seguimiento. No es posible conocer la influencia que la inclusión de estos pacientes hubiera podido tener en los resultados.

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El ES farmacológico resultó una herramienta efectiva para la predicción de eventos cardíacos adversos mayores a largo plazo, sobre la base de ausencia o presencia de isquemia miocárdica inducible.

En los pacientes con ES positivo hubo una mayor incidencia de eventos, la que consistió en su totalidad en necesidad de revascularización y ocurrió en el período cercano a la realización del estudio.

Posteriormente, la ocurrencia de eventos en estos pacientes fue baja, similar a la de aquellos con ES negativo, probablemente determinada por una revascularización oportuna y adecuadas medidas de prevención secundaria.

El alto VPN encontrado permite catalogar a los pacientes con ES farmacológico negativo como de bajo riesgo para eventos CV mayores (en particular muerte cardíaca o IAM no fatal), evitando someterlos a tests invasivos innecesarios.

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397

Estatinas, adherencia y nivel de lípidos después de hospitalización por enfermedad coronaria Artículo original Gerard Burdiat, Horacio Nosiglia, Edgardo Sandoya y colaboradores Rev Urug Cardiol 2016; Vázquez 31:398-404

Revista Uruguaya de Cardiología Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016

Estatinas, Gerard Burdiat, adherencia Horacio y nivel Vázquez de lípidos Nosiglia, después Edgardo de hospitalización Sandoya y colaboradores por enfermedad coronaria

Prescripción de estatinas, adherencia y nivel de lípidos dos años después de una hospitalización por enfermedad coronaria Dres. Gerard Burdiat1, Horacio Vázquez Nosiglia1, Edgardo Sandoya2, Carlos Olalde1, Lic. Enf. Jorge Tejada1 Resumen Antecedentes: los pacientes que padecen enfermedad coronaria deberían recibir un tratamiento de alta intensidad con estatinas. Si bien estos fármacos se prescriben a la casi totalidad de ellos, las dosis indicadas, la adherencia y los niveles de lípidos obtenidos son muy dispares.

Objetivo: realizar un relevamiento del tratamiento con estatinas en un grupo de pacientes coronarios de nuestra institución, conocer dosis prescritas, cumplimiento y resultados del perfil lipídico en un seguimiento a dos años.

Material y método: se realiza un análisis retrospectivo de pacientes £80 años hospitalizados en forma consecutiva por enfermedad coronaria incluidos en un programa de prevención secundaria entre el 1/8/2009 y el 31/7/2012. El cumplimiento con la medicación se obtuvo por entrevista telefónica. Los niveles de lípidos surgen del primer lipidograma luego del alta y el último realizado en el período de seguimiento. Los resultados se analizaron mediante prueba de chi cuadrado o prueba t, según correspondiera.

Resultados: de un total de 1.375 pacientes hospitalizados en el período, se incluyeron 1.208. El seguimiento promedio fue de 2,1 años. Sexo masculino 71,3%. La edad promedio fue de 68,6 ± 10,2 años, en hombres 66,9 ± 10,1 años y en mujeres 72,9 ± 9,0 años. El 98,6% recibía una estatina al momento del alta y el 89,8% la tomaba dos años después. El 73,2% reportó buena adherencia; 16,6% adherencia parcial, y 10,2% fueron no adherentes. La dosis promedio de estatina inicial fue de 17,3 mg/día de atorvastatina (o equivalente) y de 17,5 mg/día en el seguimiento (p=0,66). Los valores promedio de colesterol total (Col T) en la población fueron de 164,3 ± 39,1 mg/dl al inicio y 158,6 ± 36,4 a los dos años (p=0,004), mientras que los de LDL-colesterol (LDL-C) fueron 89,3 ± 31,2 y 83,3 ± 34,7 respectivamente (p=0,005). El 36,7 % de los pacientes obtuvo un valor de LDL-C <70 mg/dl, mientras que en el 75,0% fue <100 mg/dl.

Conclusiones: la prescripción de estatinas se realizó en la casi totalidad de los pacientes y dos años después la tomaban casi el 90% de los mismos, la dosis promedio fue de rango moderado y no varió en el seguimiento. Casi tres de cada cuatro pacientes reportaron buena adherencia. Los niveles de Col T y LDL-C de la población mejoraron en forma leve pero significativa a los dos años. Más de un tercio de los pacientes obtuvo LDL-C <70 mg/dl.

Palabras clave:

ENFERMEDAD CORONARIA ESTATINAS PERFIL LIPÍDICO

Prescription of statins, adherence and lipid level two years after hospitalization for coronary disease Summary Background: coronary artery disease patients should receive high intensity treatment with statins. While these drugs are prescribed to almost all of them, the doses, adherence and obtained lipid levels are quite different.

Objectives: to survey statin therapy in a group of coronary patients in our institution, meet prescribed doses, compliance and lipid profile results of a 2 years follow-up.

Methods: a retrospective analysis of patients £80 years consecutively hospitalized for coronary disease and included in a secondary prevention program, between 08/01/2009 and 07/31/2012 was performed. Medication compliance was obtained by telephone interview. Lipid levels were obtained from the first lipid profile after patient discharge and the last re-

1. Servicio de Cardiología. Asociación Española.

2. Facultad de Medicina. CLAEH. Servicio de Cardiología. Asociación Española.

Correspondencia: Dr. Horacio Vázquez. Correo electrónico: hvazquez@asesp.com.uy Recibido Set 19, 2016; aceptado Nov 8, 2016.

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Revista Uruguaya de Cardiología Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016

Estatinas, adherencia y nivel de lípidos después de hospitalización por enfermedad coronaria Gerard Burdiat, Horacio Vázquez Nosiglia, Edgardo Sandoya y colaboradores

gistered in the follow-up period. Results were analyzed by chi2 test or t test as appropriate.

Results: from a total of 1375 patients hospitalized in the period, 1208 were included. Mean follow-up was 2,1 years.

71,3% male. The mean age was 68,6 ± 10,2 years, men 66,9 ± 10,1 years, women 72,9 ± 9,0 years. 98,6% of patients received a statin after discharge and 89,8% took it two years later. Initial statin mean dose was 17,3 mg/day of atorvastatin (or equivalent) and 17,5 mg/day at the follow-up (p = 0,66). Total cholesterol (Col T) average values in the population were 164,3 ± 39,1 mg/dl at baseline and 158,6 ± 36,4 after two years (p= 0,004), while LDL-cholesterol (LDL-C) were 89,3 ± 31,2 and 83,3 ± 34,7 respectively (p= 0,005). In 36,7 % of patients LDL-C was <70 mg/dl, while in 75 % it was <100 mg/dl.

Conclusions: the prescription of statins was performed in almost all patients and two years later was taken by almost 90% of them, the average dose was on moderate range and was unchanged in the follow-up. Nearly three of every four patients reported good compliance. Col-T and LDL-C population levels improved slight but significantly after two years.

More than a third of patients achieved LDL-C <70 mg/dl.

Key words:

CORONARY DISEASE STATINS LIPID PROFILE

Introducción Las enfermedades cardiovasculares constituyen la principal causa de mortalidad y discapacidad del planeta, siendo responsables de más de 17 millones de muertes cada año, la enfermedad coronaria es la cardiopatía que aporta la mayor contribución a ese resultado(1,2).

En nuestro país, al igual que en la mayor parte del mundo occidental, en los últimos años se verifica una tendencia lentamente decreciente de la mortalidad cardiovascular y un paralelo aumento de la expectativa de vida(3). Asimismo se observa una disminución de la mortalidad en la fase aguda de la enfermedad coronaria, lo que lleva a un incremento de la población que está en alto riesgo cardiovascular, que puede obtener un beneficio máximo de las medidas dirigidas a disminuirlo(4,5).

Existen diversas intervenciones efectivas para la prevención secundaria cardiovascular, pero su impacto se ve limitado por un control subóptimo de los pacientes, en gran parte condicionado por una pobre adherencia al tratamiento(6,7).

Los lípidos sanguíneos constituyen una parte significativa del riesgo cardiovascular modificable(8). La mayor parte de este riesgo es atribuible a las partículas de lipoproteínas asociadas con el depósito de colesterol en la pared vascular, evaluadas clínicamente por los niveles de colesterol total (Col T) y LDL colesterol (LDL-C)(9). Numerosos estudios han demostrado que la reducción del LDL-C con drogas inhibidoras de la 3-hidoxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (estatinas) disminuye significativamente los eventos y la mortalidad cardiovascular en pacientes de cualquier nivel de riesgo, pero que su impacto es más importante en quienes tienen un mayor riesgo absoluto, en particular los que ya padecen enfermedad vascular(10). Es así que

las estatinas se han convertido en el principal instrumento para el control del colesterol y uno de los pilares en el manejo de la prevención secundaria(11).

El nivel de control de los lípidos y la modalidad del uso de estatinas es objeto de un continuo debate, con importantes divergencias entre las guías de práctica clínica. A partir de la publicación del ATP III en 2002, en los pacientes con enfermedad vascular se recomendaron objetivos de LDL-C <100 mg/dl, que se ajustaron poco después a <70 mg/dl(12,13).

Estas recomendaciones han sido cuestionadas en los últimos años por falta de evidencia directa, pues los ensayos clínicos de los que derivan esos objetivos estaban diseñados para la comparación de diferentes dosis e intensidades del tratamiento con estatinas, no para obtener cifras de LDL-C por debajo de determinado límite. Por este motivo, la guía de American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) 2013 propone, en prevención secundaria, simplemente utilizar estatinas en un régimen de alta intensidad que permita obtener una disminución ³50% respecto a los niveles previos de LDL-C. En este nuevo enfoque las cifras obtenidas sirven a efectos de evaluar la efectividad y adherencia al tratamiento, pero ya no son el objetivo primario del mismo(14). Sin embargo, un consenso de expertos del ACC, que analizó más recientemente los tratamientos farmacológicos adicionales a estatinas, vuelve a considerar cifras objetivo para LDL-C(15). Por su parte, la nueva versión de la guía europea sobre lípidos mantiene incambiados los objetivos de <100 mg/dl para los pacientes de alto riesgo y <70 mg/dl para los de muy alto riesgo, entre los que están incluidos los que ya padecen enfermedad vascular(16).

En la práctica clínica la amplia mayoría de los pacientes hospitalizados por enfermedad coronaria 399

Estatinas, adherencia y nivel de lípidos después de hospitalización por enfermedad coronaria Gerard Burdiat, Horacio Vázquez Nosiglia, Edgardo Sandoya y colaboradores

recibe una prescripción de estatinas al alta. Sin embargo, tanto las dosis indicadas, como el control ulterior y el nivel de adherencia, son muy dispares. En nuestro país existe poca información sobre las modalidades de tratamiento y los resultados obtenidos por el mismo. El presente estudio se propuso evaluar, luego de una hospitalización de causa coronaria, el nivel de prescripción de estatinas, la adherencia al tratamiento y los niveles de lípidos obtenidos en un seguimiento a dos años.

Material y método Se realizó un estudio observacional de tipo descriptivo en base a información recolectada de forma prospectiva.

El estudio se realizó en un solo centro. La Asociación Española es una institución de asistencia médica colectiva prepaga y forma parte del Sistema Nacional Integrado de Salud, ofreciendo cobertura universal a 186.000 usuarios. Cuenta con un centro de hospitalización terciario con cobertura de hemodinamia y cirugía cardíaca y participa de la formación de posgrado a través del sistema de residencias médicas.

Criterios de inclusión y exclusión Se incluyó a todos los pacientes de hasta 80 años de edad hospitalizados de manera consecutiva en nuestra institución con el diagnóstico principal de enfermedad coronaria entre el 1/8/2009 y el 31/7/2012. Se excluyeron del análisis los pacientes que fallecieron antes del segundo control de seguimiento.

Operativa Antes del alta hospitalaria los pacientes fueron incluidos en un programa de prevención secundaria, ingresando a una base de datos para su seguimiento. Asimismo, fueron invitados a reuniones de carácter educativo sobre su enfermedad y los cuidados en prevención secundaria. Los pacientes siguieron bajo control habitual con su cardiólogo tratante y, de manera paralela, fueron seguidos telefónicamente en forma semestral por un cardiólogo del programa. En cada contacto se les interrogó acerca de la prescripción y dosis de estatina empleada y su cumplimiento, se realizaron recomendaciones sobre cuidados en prevención secundaria y se actualizó la evolución en la base de datos, ingresando la información de Col T y LDL-C proveniente del laboratorio de análisis clínicos.

La dosis de una estatina específica indicada se estandarizó a su equivalente en atorvastatina. Se consideró equivalente 40 mg de simvastatina, 20 mg de atorvastatina o 10 mg de rosuvastatina. En la 400

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consideración de la intensidad del tratamiento para las distintas drogas se siguió lo establecido en la guía de ACC/AHA 2013(14).

En cada caso se estableció la adherencia al tratamiento, considerando adherente a quien tomaba la estatina indicada ³5 días por semana, adherente parcial a quien la tomaba <5 días por semana y no adherente a quien no la tomaba.

Los registros de Col T y LDL-C se recogieron de la base de datos de laboratorio en dos momentos, los obtenidos en la primera muestra realizada después del alta (inicial) y los más próximos al final del período de seguimiento. Se analizaron tanto los valores absolutos como la obtención de los niveles definidos como objetivo en las guías de práctica clínica.

Análisis estadístico Las variables cualitativas se expresaron de forma numérica mediante porcentajes y sus intervalos de confianza, siendo comparadas mediante la prueba chi cuadrado cuando ello fue apropiado. Las variables cuantitativas continuas fueron expresadas como promedios y sus desvíos estándar y comparados con la prueba t, según correspondiera. Se consideró significativo el valor de p<0,05 a dos colas para todos los cálculos comparativos.

Resultados En el período considerado ingresaron 1.375 pacientes al programa de prevención secundaria, de los cuales 93 fallecieron antes del segundo control, por lo que 1.282 fueron candidatos a ser incluidos en la presente investigación. Hubo 74 pacientes (5,8%) a los que no fue posible contactar, por lo que finalmente se incluyeron 1.208 casos (94,2% del total de casos posibles). El período de seguimiento promedio fue de 2,1 años (rango 1,6-2,6 años).

El 71,4% de los pacientes fue de sexo masculino y 28,6% de sexo femenino. La edad media fue de 68,6 ± 10,2 años (rango 37-80 años), siendo la edad de los hombres significativamente menor a la de las mujeres (66,9 ± 10,9 vs 72,9 ± 9,0, p<0,001).

El motivo de ingreso hospitalario fue un síndrome coronario agudo en 857 casos (70,9%), de los que 411 (34,0%) fueron infarto de miocardio y 446 (36,9%) angina inestable. Los restantes 351 pacientes (29,0%) ingresaron por otras situaciones clínicas relacionadas a su enfermedad coronaria. En 941 pacientes (77,9%) se realizaron procedimientos de revascularización miocárdica; 609 (50,4%) recibieron angioplastia coronaria; 303 (25,1%) cirugía de revascularización, y 29 (2,4%) ambos procedimientos.

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Estatinas, adherencia y nivel de lípidos después de hospitalización por enfermedad coronaria Gerard Burdiat, Horacio Vázquez Nosiglia, Edgardo Sandoya y colaboradores

Tabla 1. Distribución de la población según valores de Col T y LDL-C (mg/dl) por sexo, iniciales posalta y finales del seguimiento.

Todos

Hombres

Mujeres

1.208

862 (71,4%)

346 (28,6%)

68,6 ± 10,24

66,9 ± 10,9

72,9 ± 9,0

<0,001

Colesterol total

164,3 ± 39,3

161,1 ± 36,9

169,7 ± 32,2

0,011

LDL colesterol

89,3 ± 31,2

87,2 ± 29,2

92,3 ± 32,3

0,016

Colesterol total

158,6 ± 36,4

157,1± 36,8

160,8 ± 33,4

0,98

LDL colesterol

83,3 ± 34,7

82,2 ± 36,4

85,4 ± 32,4

0,76

N Edad (años)

Valor p H vs M

Cifras iniciales

Seguimiento

Tabla 2. Dosis promedio de atorvastatina (o equivalente) indicadas al inicio y en el seguimiento (mg), divididas por sexo.

Dosis de estatinas

Hombres

Mujeres

Promedio total

Control inicial

18,2 ± 0,8

16,1 ± 0,7

17,3 ± 0,7

Control final

18,4 ± 0,7

16,3 ± 0,6

17,5 ± 0,6

0,78

0,85

0,66

Valor p

Los valores promedio de Col T y LDL-C iniciales posalta y en el seguimiento para el total de pacientes y discriminados por sexo se presentan en la tabla 1.

Los valores promedio de Col T fueron de 164,3 ± 39,1 mg/dl al inicio y 158,6 ± 36,4 a los dos años (p=0,004), mientras que los de LDL-C fueron 89,3 ± 31,2 y 83,3 ± 34,7 respectivamente (p=0,005).

Las mujeres tuvieron valores de lípidos más altos que los hombres en el control inicial, pero esa diferencia disminuyó y no alcanzó significación estadística en el seguimiento ulterior.

Al momento del alta 1.191 pacientes (98,6%) tenían indicada una estatina, siendo adherentes 884 (73,2%), adherentes parciales 201 (16,6%) y no adherentes 123 (10,2%).

La dosis promedio de atorvastatina (o su equivalente) indicada a los 1.085 pacientes adherentes o adherentes parciales en el primer contacto era de 17,3 ± 0,7 mg/día, mientras que en el seguimiento final era de 17,5 ± 0,6 mg/día (p=0,66). El análisis discriminado por sexo no mostró una diferencia estadísticamente significativa (16,3 ± 0,6 en mujeres vs 18,4 ± 0,7 en hombres en el control final, p=0,061). En 54 casos (5,5%) la dosis de atorvastatina era ³40 mg/día, mientras que 653 (60,2%) recibían 20 mg/día y 378 (32,2 %) recibían 10 mg/día.

Los valores de Col T y LDL-C para cada grupo de cumplimiento se presentan en la tabla 3, observándose cifras menores cuanto mejor fue la adherencia.

Cuando se compararon las cifras de LDL-C en la muestra de seguimiento, entre el grupo adherente y el resto de la población (adherente parcial y no adherente) se obtuvo una diferencia significativa a favor de los primeros, 72,9 ± 38,8 mg/dl vs 106,3 ± 39,2 mg/dl p <0,0001.

En la tabla 4 se dividen los pacientes según franjas de valores de LDL-C obtenidos en el seguimiento, observándose que el 36,7% obtuvo valores <70 mg/dl, mientras que el 75,0% obtuvo valores <100 mg/dl.

Discusión En la presente investigación se ha estudiado la prescripción de estatinas, niveles de adherencia y resultados sobre niveles de lípidos, en una población de pacientes hospitalizados en forma consecutiva por enfermedad coronaria en nuestra institución. La internación estuvo relacionada a un síndrome coronario agudo en la mayoría de los casos y los pacientes recibieron un elevado número de procedimientos intervencionistas. El amplio predominio del sexo masculino y una edad promedio más baja en 401

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Tabla 3. Resultados de COL T y LDL-C (mg/dl) según cumplimiento de la indicación de estatinas en el control de seguimiento.

Adherentes

Adherentes parciales

No adherentes

N

884 (73,2%)

201 (16,6%)

123 (10,2%)

Colesterol total

138,5 ± 32,6

177,4 ± 44,2

192,8 ± 44,5

LDL colesterol

72,9 ± 38,8

98,6 ± 39,6

117,2 ± 39,8

hombres, son hallazgos habituales en este tipo de población.

Entre los 1.208 pacientes incluidos en la investigación la casi totalidad tenía indicada una estatina en el primer contacto luego del alta. La dosis promedio fue de moderada intensidad, pues osciló en torno a 17 mg de atorvastatina (o su equivalente), y la misma no cambió entre el control inicial posalta y el control final de seguimiento. La dosis promedio de estatinas prescrita en mujeres fue ligeramente menor que en hombres, aunque la diferencia no alcanzó significación estadística. En otras series se ha reportado un peor control de los niveles de lípidos en mujeres, lo que podría obedecer a un tratamiento de menor intensidad(17,18).

En la intensidad del tratamiento con estatinas nuestra práctica usual se aleja de las recomendaciones de las guías, pues solo el 5,5% de los pacientes recibió dosis de alta intensidad y casi un tercio solo tomaba una dosis de baja intensidad. Además, parece existir una cierta inercia terapéutica pues la dosis promedio del control posalta se mantiene sin cambios en el seguimiento. Estos hallazgos confirman el concepto de que la prescripción intrahospitalaria de una estatina a dosis de alta intensidad es una oportunidad que debe ser aprovechada para que la misma se sostenga en el largo plazo(18,19).

Los niveles de Col T y LDL-C mejoraron significativamente en el conjunto de nuestra población entre el primer y segundo control. Aunque la diferencia es pequeña en términos absolutos, el resultado observado podría reflejar un esfuerzo sostenido en las medidas de prevención secundaria que va más allá de la dosis de estatina utilizada. Los niveles iniciales de lípidos fueron ligeramente mayores en mujeres, pero en el seguimiento la diferencia se atenuó y no alcanzó significación estadística.

La utilización de estatinas y las dosis de las mismas en prevención secundaria varían ampliamente en la práctica habitual, según diferentes publicaciones. En el Euroaspire III, un estudio multicéntrico realizado en 22 países europeos, publicado en 2009, el 78,1% de los pacientes recibía una estatina un año después de la hospitalización por enfermedad coronaria y solo 54% obtenía un LDL-C menor de 96 402

Tabla 4. Valores obtenidos de LDL-C por franjas en el control final de seguimiento para el total de la población.

LDL-C (mg/dl)

n

%

£69

443

36,7

70-99

463

38,3

100-129

210

17,4

130-159

52

4,3

³160

40

3,3

Total

1.208

100

mg/dl, aunque esto significó una mejoría respecto a relevamientos previos del mismo estudio(6).

El registro REPAR, un estudio realizado recientemente en España, reportó uso de estatinas en 95,3% de los casos y el empleo de dosis de alta intensidad en 45%, obteniendo un LDL-C <70 mg/dl en el 26% de los pacientes(20). Sin embargo, este registro definió como de alta intensidad tratamientos que se consideran de moderada intensidad según la definición adoptada por ACC/AHA que seguimos en nuestro estudio. En un trabajo que comparó dos registros españoles realizados en 2006 y 2014, se observó una mejoría en cuanto al nivel de adherencia y el uso de dosis más altas de estatinas y se concluye en que la dislipemia fue el factor de riesgo que más mejoró su control en dicho período(21). Por el contrario, en un registro multicéntrico realizado en Taiwán y publicado en 2015 se reporta uso de estatinas en solo el 70% de los casos y la mayoría de los pacientes recibía dosis bajas o muy bajas(22).

En nuestro trabajo el 90% de los pacientes adhería total o parcialmente a la estatina dos años después de la hospitalización y tres de cada cuatro la tomaban al menos cinco veces por semana. Estos pacientes adherentes alcanzaron niveles de Col T y LDL-C significativamente más bajos que los adherentes parciales y los no adherentes, con cifras promedio que se aproximaron a las recomendadas como objetivo en las guías de práctica clínica.

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Estatinas, adherencia y nivel de lípidos después de hospitalización por enfermedad coronaria Gerard Burdiat, Horacio Vázquez Nosiglia, Edgardo Sandoya y colaboradores

Los niveles de lípidos obtenidos en el total de esta población muestran una mejoría respecto a lo observado en nuestra institución anteriormente. En un estudio que publicamos en 2011, un año después de una hospitalización por enfermedad coronaria recibía tratamiento con estatinas el 80,5%, el Col T promedio era 168,7 mg/dl y el LDL-C 95,7 mg/dl, alcanzando un LDL-C <100 mg/dl en 62% de los casos y <70 mg/dl el 22%, todos valores peores que los que obtuvimos en la presente investigación (tablas 1 y 4)(23).

Nuestros resultados actuales son comparables a los observados en un programa intensivo de prevención secundaria para pacientes con intervenciones coronarias llevado a cabo en nuestro país a instancias del Fondo Nacional del Recursos. Sus resultados mostraron una adherencia a las estatinas de 91,2% a un año de seguimiento y se reportó un LDL-C promedio de 88 mg/dl, mientras que 73,2% de los pacientes obtuvo un LDL-C <100 mg/dl(24,25).

Sin embargo, existen dos diferencias importantes, en ese programa los datos se obtuvieron solamente sobre el 54% de los participantes y, durante su desarrollo, la estatina no tuvo costo para los pacientes, mientras que en nuestra institución deben realizar un copago para obtenerla(24,25).

La adherencia a los cambios de estilo de vida y al tratamiento farmacológico son los puntos débiles de la prevención secundaria cardiovascular, con tasas globales de abandono que se reportan en torno a 50%, lo que condiciona un pobre cumplimiento de los objetivos. Los planes integrales de prevención secundaria con énfasis en la educación y el seguimiento intensivo promueven la adherencia y permiten mejorar los resultados(7,26,27).

El presente estudio refleja la práctica asistencial en una institución que brinda cobertura de salud integral a una importante masa de usuarios. En el mismo, se han complementado los cuidados usuales con un esfuerzo educativo sobre los pacientes y un seguimiento telefónico sistemático, mejorando los resultados obtenidos previamente respecto al uso de estatinas y niveles de lípidos alcanzados.

Limitaciones Dado que el presente trabajo representa la experiencia de un solo centro, sus resultados no necesariamente reflejan la práctica usual en nuestro país.

Si bien hubo pérdida de pacientes en el seguimiento, la misma estuvo en el orden del 5%, lo que no afecta el resultado final. No se relevaron datos referentes a la indicación y el cumplimiento de una alimentación apropiada o de otros medicamentos empleados para el control de los lípidos que pudieron incidir en los niveles de Col T y de LDL-C alcanzados.

Conclusiones Estudiamos una serie consecutiva de pacientes luego de una hospitalización por enfermedad coronaria en cuanto a la prescripción de estatinas, adherencia al tratamiento y cifras de lípidos obtenidas en un seguimiento a dos años.

Si bien la casi totalidad de los pacientes recibieron una prescripción de estatinas al momento del alta, el 90% de ellos eran adherentes o parcialmente adherentes al tratamiento dos años después. Las dosis promedio de estatinas utilizadas fueron de intensidad moderada. Los niveles de Col T y LDL-C obtenidos en el total de la población, así como el número de pacientes con cifras de LDL-C menores de 100 y de 70 mg/dl son subóptimos, pero marcan una mejoría respecto a los registros de nuestra propia institución que fueron publicados en 2011. El 73,2% de los pacientes reportó buena adherencia y ese grupo obtuvo cifras de lípidos significativamente menores que el resto y con promedios que se acercan a los objetivos establecidos en las guías de práctica clínica.

El presente trabajo colaborará en la identificación de problemas y planificación de estrategias para mejorar el control de nuestros pacientes con enfermedad coronaria en un plan de prevención secundaria.

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Controversias en cardiología Rev Urug Cardiol 2016; 31: 405-413

Controversias ¿Cuál debe serenlacardiología presión arterial objetivo,£ 140/90 o £ 120/80?

¿Cuál debe ser la presión arterial objetivo, £ 140/90 mmHg o £ 120/80 mmHg? Viñeta clínica Mujer de 59 años, se asiste en el sector público, con antecedentes familiares por línea paterna de hipertensión arterial y accidente cerebrovascular. Hace tres años se realiza diagnóstico de hipertensión arterial por cifras reiteradas de 160/100 mmHg. Desde entonces abandonó tabaquismo y comenzó tratamiento antihipertensivo (valsartán 80 mg + hidroclorotiazida 12,5 mg). Las mediciones de presión arterial, tanto en domicilio como en consultorio, se encuentran entre 130/80 mmHg y 140/90 mmHg. En los últimos meses ha presentado cifras de glucemia en ayunas de hasta 115 mg/dl. Asintomática.

Examen físico: peso 70 kilos; talla 1,65 m; PA: 140/95 mmHg en ambos miembros superiores. Soplo eyectivo aórtico 2/6.

Exámenes paraclínicos: creatininemia 1,1 mg/dl, glucemia 110 mg/dl. Colesterol total 200 mg/dl, LDL-C 110 mg/dl, HDL-C 40 mg/dl.

ECG basal normal. Ecocardiograma transtorácico: VI: PP y septum 11 mm. Área de AI: 21 cm2. Válvula aórtica con cambios degenerativos, trivalva, sin elementos de estenosis. FEVI: 55%.

La presión arterial objetivo debe ser £ 120/80 mmHg Dr. Óscar Bazzino “Lo que hoy es verdad, mañana se discute, y pasado mañana es mala praxis” Antes de empezar deberíamos ponernos de acuerdo en que el tratamiento de la hipertensión arterial debe ser individualizado(1) en función del nivel de riesgo de la paciente en cuestión, a quien de ahora en más llamaremos María. Por esta razón, a modo de puntapié inicial, voy a realizar un análisis de cuál es la probabilidad que tiene María de presentar una enfermedad cardiovascular en los próximos diez años.

Si para el cálculo utilizamos el score de Framingham(2), María tiene un riesgo cardiovascular global a diez años de 18,5%, cifra que la ubica en un nivel de riesgo moderado, con una edad vascular estimada de más de 80 años.

Según el calculador de la Organización Panamericana de la Salud/Organización Mundial de la Salud(3), María parte de un riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular a diez años de entre 10% y 20% (riesgo moderado). Los cambios introducidos en el tratamiento, a saber, el abandono del tabaquismo y el inicio de tratamiento antihipertensivo farmacológico, con cifras de presión arterial sistólica en el rango de 130-140 mmHg, la reposicionan en un nivel de riesgo bajo (<10%).

Ahora bien, si utilizamos el calculador de la American Heart Association/American College of

Cardiollogy (AHA/ACC)(4), el riesgo de presentar una enfermedad cardiovascular durante los próximos diez años es de 6%, comparado a 2,1% que sería la probabilidad de un individuo de la misma edad con un nivel óptimo de factores de riesgo.

A este riesgo estimado deberíamos añadir más información que surge de la historia clínica de María. En primer lugar, el antecedente familiar de hipertensión arterial (HTA) y stroke. Luego, algunos hallazgos relevantes, como la presencia de sobrepeso (índice de masa corporal [IMC] de 25,71 kg/m2), niveles de glicemia en ayuno alterados, enfermedad renal crónica estadio 3, definida por un índice de filtrado glomerular de 54,53 ml/min, calculado en base al MDRD de cuatro variables(5), y una remodelación cardíaca establecida por uno de los hallazgos más precoces de cardiopatía hipertensiva, consistente en la dilatación de la aurícula izquierda(6).

Estos elementos, que no se introducen en los principales calculadores, confieren un riesgo adicional que debería ser atendido.

La primera pregunta que el clínico debe formularse, y que ya fue contestada afirmativamente en la viñeta, es la pertinencia de iniciar tratamiento antihipertensivo farmacológico. En esta pregunta se haya incluida la cuestión central del presente debate, esto es, cuál debería ser el nivel objetivo de presión arterial para María. Me ha tocado defender la posición de alcanzar una presión arterial objetivo 405

Controversias en cardiología ¿Cuál debe ser la presión arterial objetivo, £ 140/90 o £ 120/80?

inferior a 120/80 mmHg, en contraposición a una meta no tan estricta (menor a 140/80 mmHg).

Para iniciar la argumentación de la posición que me toca defender recurriré al estudio SPRINT(7), publicado en noviembre de 2015 en New England Journal of Medicine. En el estudio citado, Wright y colaboradores se plantean la pregunta de investigación que coincide con el foco del presente debate.

Para ello reclutan una población de 9.361 individuos con riesgo cardiovascular elevado y presión arterial superior a 130 mmHg, con el objetivo de comparar un régimen antihipertensivo intensivo (presión objetivo < 120/80 mmHg) con un tratamiento estándar (presión objetivo < 140/80 mmHg). Los criterios de inclusión definidos fueron: edad superior a 50 años, presión arterial sistólica entre 130 y 180 mmHg, y riesgo cardiovascular (CV) elevado, definido por la presencia de enfermedad CV clínica o subclínica, enfermedad renal crónica con un clearence de creatinina superior a 20 ml/min e inferior a 60 ml/min (excluida la enfermedad renal poliquística), una probabilidad de desarrollar enfermedad CV a diez años superior a 15% según el score de Framingham, o una edad superior a 75 años. Se excluyeron pacientes diabéticos o con antecedente de stroke.

El punto final primario fue la combinación de infarto de miocardio, síndromes coronarios agudos, stroke, insuficiencia cardíaca o muerte de causa CV. Como punto final secundario se incluyó a los componentes individuales del punto primario compuesto, muerte por cualquier causa y un punto combinado del primario o muerte por cualquier causa, o ambos.

La edad promedio de la población estudiada fue de 67,9 años, con 36% de los participantes de sexo femenino. La presión arterial sistólica promedio al inicio del estudio era de 139,7 mmHg. El estudio fue finalizado en forma prematura por el consejo de control de seguridad de la información, completándose un seguimiento de 3,26 años de los cinco planeados.

Al cabo de un año, el grupo con tratamiento intensivo alcanzó una presión arterial sistólica promedio de 121,4 mmHg, en comparación con 136,2 mmHg en el grupo de tratamiento estándar, resultando en una diferencia de 14,8 mmHg. Para lograr esta diferencia, el promedio de antihipertensivos recibidos en cada grupo fue de 2,8 y 1,8, respectivamente.

En 562 participantes ocurrieron eventos del punto final primario; 243 (1,65% por año) en el grupo de tratamiento intensivo y 319 (2,19% por año) en el grupo de tratamiento estándar (HR 0,75; 95% de intervalo de confianza, 0,64 a 0,89; p<0,001). Este resultado se obtuvo a expensas de 406

Revista Uruguaya de Cardiología Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016

una reducción estadísticamente significativa de insuficiencia cardíaca congestiva (HR 0,62; 95% IC, 0,45 a 0,84; p=0,002) y de la incidencia de muerte de causa cardíaca (HR 0,57; 95% IC, 0,38 a 0,85; p=0,005).

Se produjo un total de 365 muertes, 155 en el grupo de tratamiento intensivo frente a 210 en el grupo de tratamiento estándar (HR 0,73; 95% IC, 0,60 a 0,90; p=0,003). El riesgo relativo de muerte de causa CV fue 43% más bajo con el tratamiento intensivo respecto al tratamiento estándar (p=0,005).

El número necesario de tratar para prevenir un evento del punto final primario, una muerte de cualquier causa y una muerte de causa CV, durante el seguimiento de 3,26 años, fue de 61, 90 y 172, respectivamente.

La conclusión de los investigadores del SPRINT fue que en los individuos de alto riesgo de padecer un evento CV, excluyendo a los diabéticos, una presión arterial sistólica objetivo menor a 120 mmHg, en comparación con una menor a 140 mmHg, resultó en una menor tasa de eventos cardiovasculares mayores fatales y no fatales, así como en una reducción de muertes de cualquier causa.

En este momento debemos formularnos la siguiente pregunta: ¿Se puede inferir que estas conclusiones se cumplirían en el caso de María? La respuesta es afirmativa. María cumple con los criterios de inclusión, a saber, es mayor de 50 años, presenta una presión arterial sistólica entre 130 y 180 mmHg, un clearence de creatinina entre 20 y 60 ml/min, y un riesgo de padecer una enfermedad CV en los próximos diez años superior a 15%. Al mismo tiempo no presenta ninguno de los criterios de exclusión del ensayo citado.

Para sostener la afirmación de que los resultados del SPRINT se pueden replicar en María deberíamos reproducir las mismas condiciones del estudio, siendo esto una debilidad del mismo, puesto que a los pacientes del grupo de tratamiento intensivo se les realiza un seguimiento mensual, con un control de presión arterial por medio de un aparato automatizado (Omron 907), luego de 5 minutos de reposo, donde se tomaba como cifra índice el promedio de tres mediciones consecutivas, sin la presencia de un médico en el gabinete donde se realiza la medición. Estas condiciones son difíciles de reproducir en el mundo real de nuestro sistema de salud.

Otro aspecto negativo del enfoque intensivo es la tasa de eventos adversos. Eventos adversos serios, como hipotensión, síncope, alteraciones electrolíticas e insuficiencia renal aguda, ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo de tratamiento intensivo respecto al estándar. No obstante, no hubo

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diferencias en ambos grupos con respecto a lesiones traumáticas secundarias a caídas. El grupo de tratamiento intensivo presentó menos episodios de hipotensión ortostática.

Por último, y esto le compete a María, entre los pacientes de ambos grupos terapéuticos del SPRINT que tenían enfermedad renal crónica al momento de ser randomizados, no hubo diferencias significativas en la incidencia de descenso del índice de filtrado glomerular o en el desarrollo de enfermedad renal terminal.

Un aspecto que deberíamos considerar al momento de decidir una estrategia intensiva es el efecto J demostrado en los pacientes con enfermedad coronaria, en particular con la presión arterial diastólica, como se observó en el estudio INVEST(8). Este efecto desaparece cuando los individuos son revascularizados. Estos hallazgos fueron confirmados recientemente en un estudio del registro CLARIFY(9), donde los autores concluyen que en pacientes hipertensos con enfermedad coronaria, un objetivo de presión arterial sistólica y diastólica menor a 120 y 70 mmHg, respectivamente, se asocia a eventos cardiovasculares adversos (incluida la mortalidad).

Teniendo en cuenta estos hallazgos, sería prudente descartar la presencia de una enfermedad coronaria en nuestra paciente antes de iniciar una estrategia terapéutica intensiva.

Las guías canadienses para el manejo de hipertensión arterial del presente año(10) toman los resultados del SPRINT para realizar la recomendación (grado B) de iniciar un tratamiento antihipertensivo intensivo con el objetivo de alcanzar una presión arterial sistólica menor a 120 mmHg en pacientes con riesgo CV elevado, según los criterios utilizados en el estudio citado.

En síntesis, a la luz de los resultados analizados, la estrategia terapéutica que recomiendo para María es una aproximación intensiva, con una presión sistólica objetivo menor a 120 mmHg.

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Controversias en cardiología ¿Cuál debe ser la presión arterial objetivo, £ 140/90 o £ 120/80?

Revista Uruguaya de Cardiología Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016

La presión arterial objetivo debe ser £ 140/90 mmHg Dr. Edgardo Sandoya Así está bien tratada, no es necesario intensificar el tratamiento

Introducción Esta paciente de 59 años, asintomática, fumadora en cesación, es portadora de hipertensión arterial (HTA), por lo cual recibe tratamiento farmacológico, habiendo conseguido con ello (¿y restricción de sodio?) normalizar sus cifras de presión arterial (PA). Su IMC de 25,7 kg/m2 permite pensar que con pequeños ajustes de su estilo alimentario y actividad física, podría reducir dos kilogramos de peso y así alcanzar valores <25 kg/m2. Si bien presenta un soplo eyectivo aórtico, no tiene patología valvular excepto una ligera fibrosis.

El haber cesado en el consumo de tabaco habla de su capacidad de adoptar medidas de autocuidado de difícil concreción. Los valores de PA de los que partió en el momento del diagnóstico y los alcanzados con el tratamiento indicado demuestran que tiene adecuada adherencia al mismo.

ocurridos al cabo de nueve años de seguimiento fueron 2,5%, 6,5% y 5,0%, respectivamente. Dado que este nuevo score no ha sido validado para la población de Uruguay, no es posible saber si también puede sobreestimar el riesgo en las mujeres de nuestro país.

Si bien no se dispone de los datos de volumen de la aurícula izquierda ni de la masa ventricular izquierda, medidas de referencia en la ecocardiografía para evaluar el aumento del tamaño auricular(4) y la hipertrofia ventricular, respectivamente(5), el área auricular(6) de 21 cm2 y el grosor del septum y de la pared posterior del ventrículo izquierdo de 11 mm llevan a pensar en una ligera repercusión de la HTA sobre las cavidades izquierdas, lo que elevaría el riesgo de la paciente. Su fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) es normal.

El filtrado glomerular estimado por la fórmula de Levey es de 61,6 ml/min/1,73 m2 de superficie corporal, lo que le ubica dentro de lo normal.

Control de las cifras de presión arterial Riesgo cardiovascular El que haya cesado el consumo de tabaco ha contribuido a reducir de manera significativa su riesgo cardiovascular(1) (y tal vez puede explicar ese ligero exceso de peso que suele observarse en quienes dejan de fumar).

Su riesgo cardiovascular estimado mediante el score de Framingham para atención primaria totaliza 17 puntos (edad/8 puntos, HDL/1 punto, colesterol total/3 puntos y PA bajo tratamiento/5 puntos), lo que indica una probabilidad de eventos cardiovasculares* a diez años de 18,5%, es decir un riesgo moderado(2).

Este nivel de riesgo debe ser tomado con cautela porque empleando otra versión del score de Framingham en una población adulta de nuestro país, encontramos que si bien el mismo estimaba de manera adecuada el riesgo entre los hombres, lo sobreestimaba en las mujeres(3). Entre éstas, la incidencia de eventos esperada fue de 4,1%, 13,7% y 24,2% para las participantes de riesgo bajo, medio y alto, respectivamente, mientras que los eventos

* Muerte coronaria, IAM, ángor, ACV, AIT, arteriopatía periférica o insuficiencia cardíaca.

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Sus valores de PA habituales con el tratamiento actual se encuentran en un rango de normalidad siempre que el valor <140/90 mmHg referido haya sido registrado en consultorio, puesto que para que la PA determinada por el paciente en domicilio sea considerada normal debe ser inferior a 130/85 mmHg(7).

El valor de PA de la consulta actual de 140/95 mmHg merece varias consideraciones. Si la medida se realizó con un esfigmomanómetro aneroide (los de uso más frecuente)(8) o de mercurio, no es posible obtener un valor impar como 95 mmHg de diastólica, dado que la unidad de medida de estos equipos es de 2 mmHg, siendo en todo caso 94 o 96 mmHg. Asimismo, el valor de 140 mmHg de sistólica seguramente obedece al redondeo de las cifras que habitualmente se hace en nuestro medio(9). Como no se mencionan las condiciones ni la forma en que se obtuvo ese valor, es improbable que la medida haya sido realizada de manera apropiada, algo que hemos documentado que ocurre muy frecuentemente en la práctica habitual(8), por lo que seguramente no representa las verdaderas cifras de PA de la paciente.

La mayoría de las veces en que se constata PA ³140/90 mmHg no se realiza una segunda y eventualmente una tercera medida para tratar de obtener una mejor aproximación al valor basal de la PA del paciente(8). De hacerlo, en la mayoría de los casos se registran valores de PA menores en cada me-

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dida sucesiva, alcanzando en algunos casos diferencias de hasta 10-15 mmHg respecto al valor inicial(10). Además, es frecuente que la medida de la PA se realice sin atender a la circunstancia del paciente (reposo previo, ingesta de estimulantes reciente, presencia de dolor, ansiedad, etcétera), lo que eleva los valores obtenidos(8). En una investigación que comparó el valor de PA obtenido siguiendo las directrices de la American Heart Association y el obtenido en la medición habitual, el primero fue 12 mmHg más bajo para la PA sistólica y 6 para PA diastólica, p<0,05. En ese mismo estudio la medida con técnica apropiada mostró que más hipertensos tenían valores de PA en el rango objetivo que cuando se medía de manera usual (54% vs 26%, p<0,05), lo que ilustra acerca de la implicancia que tiene no seguir las recomendaciones para la medida(11).

En el caso que nos ocupa, es altamente probable que la medida de la PA en más de una oportunidad en esa última consulta hubiese mostrado cifras de PA normalizadas, como lo eran las de las consultas previas y las obtenidas en domicilio.

Riesgos de la presión arterial elevada La PA elevada aumenta el riesgo de complicaciones cardiovasculares, habiéndose comprobado que cuanto más baja es la PA habitual de manera espontánea y sin mediar tratamiento, al menos hasta un umbral de 115/75 mmHg, menor es el riesgo de desarrollar las mismas(12). No necesariamente ocurre así cuando el descenso se consigue mediante la administración de fármacos. Si bien más de 80 ensayos clínicos randomizados realizados en más de 300.000 hipertensos han comprobado que el descenso de su PA reduce la incidencia de eventos cardiovasculares(13), no queda claro que el mayor descenso farmacológico de la PA reduzca los eventos cardiovasculares de manera segura(14).

Presión arterial objetivo De acuerdo a las recomendaciones del JNC-8, el objetivo de PA a alcanzar en esta paciente sería <140/90 mmHg, recomendación que sus autores basaron en la evidencia derivada de los ensayos clínicos randomizados que evaluaron este aspecto(15).

Atendiendo a los valores observados en sus controles habituales de PA en consultorio y domicilio, y a las consideraciones formuladas referidas a la última cifra de PA, ese objetivo ha sido alcanzado, por lo que no creo necesario introducir modificaciones respecto al tratamiento farmacológico. Sería necesario evaluar su consumo de sodio, para, en caso de ser necesario, aconsejar la restricción del mismo.

Controversias en cardiología ¿Cuál debe ser la presión arterial objetivo, £ 140/90 o £ 120/80?

Por otro lado, la evidencia muestra que después de los 50 años la PA sistólica es un predictor de eventos de mayor valor que la PA diastólica, por lo que, si luego de una medición apropiada se confirmase ese valor de PA diastólica, ello tampoco implicaría la necesidad de incrementar el tratamiento(16).

Dados sus valores lipídicos y su nivel de riesgo, podría plantearse la indicación de estatinas luego de que una alimentación apropiada no consiguiese reducir los valores de los mismos(17).

Nueva evidencia indicaría que es necesario incrementar el descenso de la presión arterial Recientemente nueva evidencia ha venido a poner en cuestión el valor objetivo a alcanzar en las cifras de PA, pues el estudio SPRINT mostró reducción de eventos cardiovasculares cuando se realizó el tratamiento de pacientes hipertensos buscando un objetivo de PA <120/80 mmHg(18). Este resultado es discordante con el de tres estudios previos que exploraron una reducción de la PA por debajo de los 140/90 mmHg recomendados, los que no mostraron beneficio con esa estrategia(16), por lo que es necesario analizarlo con detención. El SPRINT fue realizado en 9.361 pacientes de alto riesgo con enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular clínica o subclínica o riesgo de acuerdo al score de Framingham para atención primaria ³15%. Para alcanzar los valores observados fue necesario un seguimiento cuidadoso y frecuente de manera de ajustar el régimen terapéutico y de monitorizar las complicaciones. En ese estudio el valor de PA se obtuvo a partir del promedio de tres medidas realizadas con un equipo automático, luego de que el paciente guardase 5 minutos de reposo sin la presencia de un observador. Esto hace que las cifras de PA registradas no se correlacionen con los valores de una única medida y sin atender a las circunstancias del paciente, como habitualmente es realizada en la clínica.

Los pacientes en el régimen intensivo tuvieron más consultas en emergencia por hipotensión, síncope, anormalidades electrolíticas y deterioro de la función renal, por lo que perseguir cifras de PA muy bajas no es inocuo y requiere un monitoreo cuidadoso(16).

Este estudio ha sido cuestionado por su finalización precoz, lo que pudo llevar a sobreestimar el beneficio. Si bien el mismo mostró reducción de eventos en su objetivo combinado, no hubo reducción de las tasas de accidente cerebrovascular ni de infarto agudo de miocardio, complicaciones directamente ligadas a los valores de PA, y que en múltiples estudios se han mostrado asociados al descenso de las cifras de PA(15). En SPRINT se observó, en cambio, reducción en mortalidad general, lo que puede ex409

Controversias en cardiología ¿Cuál debe ser la presión arterial objetivo, £ 140/90 o £ 120/80?

plicar que el resultado sea debido al azar. El otro evento que se redujo de manera importante fue la insuficiencia cardíaca, pero dado que se trató de un ensayo clínico abierto, el uso más intensivo de diuréticos puede haber minimizado la insuficiencia cardíaca incipiente dado el mayor empleo de diuréticos en el grupo de mayor descenso de la PA.Todo esto lleva a poner una nota de caución sobre la aplicabilidad de los resultados de este estudio a la asistencia real. Si bien un metaanálisis reciente(19) avalaría perseguir objetivos de PA sistólica más bajos, desde el momento que en el mismo están incluidos los resultados de SPRINT, las dudas persisten respecto a esto hasta que no se profundice el análisis de este tópico.

Revista Uruguaya de Cardiología Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016

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En conclusión Con el tratamiento indicado la paciente presenta su HTA controlada de acuerdo a lo que hoy indicaría la mejor evidencia disponible. Si el reanálisis de la evidencia disponible junto a la espera de estudios en curso mostrase que una menor PA sistólica se asocia a menor riesgo, podría ser necesario revisar esto. Pero, por otro lado, incrementar la intensidad del tratamiento para tratar de reducir sus cifras de PA, tal como en el estudio SPRINT, agregaría un problema adicional en su caso dado que se asiste a nivel público, donde hemos comprobado que el cuidado que se brinda es de menor calidad que a nivel privado(20). Esto haría que la posibilidad de detectar tempranamente eventuales complicaciones, como las que fueron frecuentes en SPRINT, sea improbable, por lo que en este caso, en que la paciente se encuentra asintomática, bajarle más la PA probablemente no reduciría su riesgo, mientras que la expondría a una probablidad más elevada de deteriorar su calidad de vida.

Por lo tanto, las medidas a adoptar son felicitarla por mantener la abstinencia en el consumo de tabaco y revisar, con apoyo de nutricionista de ser posible, su estilo alimentario y actividad física de manera de que pudiese reducir ligeramente su peso, y, por supuesto, medir de manera adecuada su PA, lo que de así hacerse, seguramente mostraría que sus cifras de PA son más bajas que las referidas.

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Controversias en cardiología ¿Cuál debe ser la presión arterial objetivo, £ 140/90 o £ 120/80?

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Respuesta al Dr. Sandoya “¿Tu verdad? no, la verdad; y ven conmigo a buscarla”.

Antonio Machado En la práctica de la cardiología moderna tratamos riesgo. Y en tal sentido, utilizando palabras de actualidad, a María, nuestra paciente, deberíamos asignarle un nivel de alerta naranja(1). Esta situación debe generar una estrategia terapéutica más agresiva, en términos de intensidad y velocidad, dejando de lado la falsa oposición de que es preferible el “cuanto antes mejor” sobre el “cuanto más bajo mejor”.

Analicemos algunas piezas de evidencia. En un metaanálisis(2) recientemente publicado por Costas Thomopoulos, que involucra a 52.235 pacientes, se comprobó que una estrategia intensiva de descenso de presión arterial reduce el riesgo de stroke (RR 0,71 [0,60-0,84]), la incidencia de eventos coronarios (0,80 [0,68-0,95]), y mortalidad cardiovascular (0,79 [0,63-0,97]). Cuando los estudios incluidos en el metaanálisis fueron estratificados de acuerdo al riesgo de muerte cardiovascular, se constató una mayor reducción de eventos en los niveles más altos de riesgo cardiovascular. La conclusión del autor es que una estrategia intensiva de descenso de presión arterial reduce la incidencia de stroke, eventos coronarios y muerte cardiovascular. Asimismo, refuerza la idea central de tratar niveles de riesgo, concepto en el que se incluye el valor inicial de la presión arterial sistólica (PAS), demostrando que todos los objetivos mayores se reducen al descender la PAS por debajo de 130 mmHg, pe-

ro que tal reducción es menor en los grupos que parten de cifras de PAS menores.

Estos hallazgos concuerdan con otro metaanálisis(3), con pacientes diabéticos, que demostró una reducción de eventos cardiovasculares solo en aquellos individuos con una PAS inicial superior a 150 mmHg, comparado a los beneficios modestos en el grupo de PAS entre 140 y 150 mmHg, y a una tendencia adversa en los que tenían una PAS menor a 140 mmHg. Y la orquesta sigue afinando cuando analizamos el estudio HOPE 3(4). En los pacientes del tercil superior (PAS > 143,5 mmHg), quienes recibieron tratamiento antihipertensivo activo presentaron una reducción significativa de los puntos finales primarios y secundarios en comparación con el grupo placebo. Por el contrario, en los terciles medio e inferior (PAS 131,6-143,5 mmHg y < 131,6 mmHg respectivamente) el efecto del tratamiento antihipertensivo fue neutro.

El estudio ACCORD(5) y el estudio SPS3(6), con un descenso promedio de la PAS de 14,2 mmHg y 11 mmHg, obtuvieron una reducción de riesgo relativo (RRR) de sus puntos finales primarios del orden de 12% y 16%, respectivamente. Mientras que el SPRINT(7), con un descenso promedio de la PAS de 14,8 mmHg, presentó un RRR de 25%. ¿A qué puede deberse esa diferencia?

Un aspecto polémico del diseño del SPRINT es el método de medición de la presión arterial. Si bien es un método validado, es muy posible que la PAS inicial fuera 10 a 15 mmHg superior a la reportada, lo que la colocaría en el entorno de los 150 a 155 mmHg. Este nivel 411

Controversias en cardiología ¿Cuál debe ser la presión arterial objetivo, £ 140/90 o £ 120/80?

de PAS es similar al del tercil superior del estudio HOPE 3, que coincidentemente presenta una RRR similar al del SPRINT (24% vs 25% respectivamente)(8).

Por último, en el estudio HOPE 3, la RRR de 24% de enfermedad cardiovascular se incrementó a 40% con la combinación de tratamiento hipolipemiante con estatinas(9).

A modo de conclusión y en función de la evidencia presentada, María, que tiene un perfil de riesgo SPRINT, debe ser tratada en forma enérgica para alcanzar un objetivo de PAS menor a 130 mmHg, de forma tal de lograr los beneficios alcanzados en los estudios citados (incluidos los del tercil superior del HOPE 3). Por otra parte, el calculador de American

Revista Uruguaya de Cardiología Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016

Heart Association/American College of Cardiollogy(10) le asigna una probabilidad de 6% de padecer una enfermedad cardiovascular en los próximos diez años, razón por la que se recomienda asociar un tratamiento con estatinas de intensidad moderada. Esta medida, según los hallazgos del HOPE 3, expande el beneficio de RRR de eventos cardíacos adversos. Estas acciones deben ser complementadas con una alimentación cardiosaludable y una actividad física regular con el objetivo de optimizar el índice de masa corporal, el perímetro abdominal y la grasa visceral, y mantener la promoción de la abstinencia del hábito tabáquico.

De esta forma estaremos tratando el riesgo hasta que pase la tormenta.

Dr. Óscar Bazzino

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Respuesta al Dr. Bazzino Ambos planteamos que esta paciente debe ser tratada en base a su riesgo cardiovascular. Más allá de matices y la ligera discordancia resultante del empleo de diversos scores para calcular diferentes aspectos de su riesgo, Óscar, un fino y experimentado clínico, introduce elementos que sin duda deben ser tenidos en cuenta a la hora de tomar decisiones. En 412

este aspecto, y de acuerdo a los objetivos definidos por los editores para estas controversias(1), creo que no queda sombra de duda de que siempre es necesario abordar el manejo del riesgo global del paciente.

Las diferencias surgen respecto a las cifras de presión arterial (PA) a alcanzar, en particular a las de presión arterial sistólica (PAS), único valor tenido

Revista Uruguaya de Cardiología Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016

Controversias en cardiología ¿Cuál debe ser la presión arterial objetivo, £ 140/90 o £ 120/80?

Figura 1

en cuenta en SPRINT, pues en individuos ³50 años ésta predice mejor el riesgo de eventos coronarios, accidente cerebrovascular (ACV), falla cardíaca y nefropatía terminal(2).

La búsqueda de la verdad en medicina es elusiva, y como él refiere, lo que hoy es verdad, mañana es una práctica inadecuada. Pero los pacientes están allí y requieren que aquí y ahora les ayudemos a tomar las mejores decisiones en base a la mejor evidencia disponible y atendiendo a sus valores y circunstancias. La aproximación a la verdad en medicina habitualmente se realiza de manera tortuosa, construyéndose cual rompecabezas con piezas que van encajando entre sí, hasta (tal vez) finalmente conseguir la imagen completa. El resultado de SPRINT es discordante con el de otros tres estudios que se propusieron conseguir una PA más baja (HOT[3] buscó presión arterial diastólica [PAD] <90 mmHg, ACCORD[4] buscó PAS <120 mmHg y SPS3[5] buscó PAS <130 mmHg), los que no mostraron beneficio con ello. Como habitualmente sucede en medicina, aunque todos buscaron una PA <140/90 mmHg, los cuatro tuvieron diseño, forma de medir la PA, características de los pacientes, tratamientos, duración y objetivos diferentes. Esto limita la interpretación de los resultados, y más importante aún, la traslación de ellos al paciente individual, pero es la información que hoy día se dispone respecto a este punto. Una forma de aproximarse a esa verdad difícil de aprehender es mediante el metaanálisis, una metodología estadística que se fun-

damenta en que existe una verdad común detrás de los estudios similares, pero medida con cierto grado de error en cada uno de ellos. El metaanálisis, al combinar sus resultados, estima de manera más precisa a esa verdad desconocida, por lo que es el tipo de evidencia al que actualmente se le asigna mayor valor. Realizando un metaanálisis de esos cuatro estudios (Review Manager 5.3, método de Mantel-Haenzel de efectos fijos para variables dicotómicas) utilizando como objetivo una variable “dura” compuesta de muerte de causa cardiovascular, infarto agudo de miocardio o ACV, no comprobé diferencia significativa entre valores menores y habituales de PA: OR 0,95; IC95% 0,87-1,04 (figura 1).

Entiendo que esta es la mejor evidencia de que hoy disponemos respecto a este punto, hasta que nueva información, proveniente de estudios hoy en marcha, contribuya a dibujar mejor ese puzle difícil de completar.

Hasta entonces lo dicho, felicitemos a la paciente por mantener la abstinencia en el consumo de tabaco y revisemos su estilo alimentario y actividad física. Por último, pero no por eso menos importante, midamos de manera adecuada su PA, lo que seguramente mostrará que sus cifras de PA son más bajas que las referidas.

PD: si un día viene diciendo que vio en TV que es mejor tener menos de 12, digámosle que se quede tranquila, que así está muy bien y que con menos de 12 podría sentirse peor, pero que si las cosas cambian, sin duda se lo haremos saber.

Dr. Edgardo Sandoya

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413

Artículo de revisión Rev Urug Cardiol 2016; 31:414-419

Lo mejor del Agustina Bonino, Congreso Florencia de laCristar, Sociedad Florencia Europea Di Landro de Cardiología 2016

Lo mejor del Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología 2016 Dras. Agustina Bonino1, Florencia Cristar1, Florencia Di Landro2

Del 27 al 31 de agosto, Roma se vistió de fiesta para recibir al mayor evento cardiovascular de Europa: el ESC CONGRESS 2016. A lo largo de los cinco días, 150 temas fueron discutidos en 500 sesiones por 30.000 profesionales de 106 países. El gran tópico fue la investigación original con un programa que contó con 28 estudios clínicos en sesiones Hot Line, 26 actualizaciones de estudios clínicos, 24 registros y 4.594 abstracts seleccionados de más de 11.000 enviados. El foco del ESC CONGRESS 2016 fue The Heart Team (El equipo cardiovascular), enfatizándose la importancia del trabajo en equipo de las diversas subespecialidades relacionadas en el tratamiento del paciente cardiovascular(1).

Y, por si todo esto fuera poco, el papa Francisco se hizo presente al cierre del congreso para brindar su palabra: “Ustedes cuidan el corazón. ¡Cuánto simbolismo encierra esta palabra! ¡Y cuántas esperanzas abraza este órgano del cuerpo humano! ¡En sus manos tienen ustedes el centro palpitante del ser vivo, por lo que su responsabilidad es enorme!... Pido al Señor que bendiga sus investigaciones y sus trabajos asistenciales, para que todos a quienes van dirigidos puedan notar el alivio de sus sufrimientos, la mejora de su calidad de vida y la plenitud de la esperanza”(2).

Realizaremos un breve resumen de algunos de los principales trabajos científicos presentados durante este evento que sin duda tendrán un impacto en nuestra práctica clínica diaria.

1. Defibrillator Implantation in Patients with Nonischemic Systolic Heart Failure. Danish

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Study to Assess the Efficacy of ICDs in Patients with Non-ischemic Systolic Heart Failure on Mortality. (DANISH).

CPAP for Prevention of Cardiovascular Events in Obstructive Sleep Apnea (SAVE).

Andexanet Alfa for Reversing Major Bleeding Associated With Factor Xa Inhibitors: (ANNEXA-4).

Cardiovascular event rates and mortality according to achieved systolic and diastolic blood pressure in patients with stable coronary artery disease: an international cohort study (CLARIFY).

Prasugrel versus Ticagrelor in Patients with Acute Myocardial Infarction Treated with Primary Percutaneous Coronary Intervention. Multicenter Randomized (PRAGUE-18).

1. Editoras Adjuntas, Revista Uruguaya de Cardiología.

2. Pasante, Consejo Editorial, Revista Uruguaya de Cardiología.

Correo electrónico: agusbonino@gmail.com Recibido Oct 24, 2016; aceptado Nov 7, 2016

414

Revista Uruguaya de Cardiología Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016

Lo mejor del Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología 2016 Agustina Bonino, Florencia Cristar, Florencia Di Landro

Defibrillator Implantation in Patients with Nonischemic Systolic Heart Failure.

Danish Study to Assess the Efficacy of ICDs in Patients with Non-ischemic Systolic Heart Failure on Mortality (DANISH Trial) El beneficio del desfibrilador automático implantable (DAI) en pacientes con disfunción sistólica sintomática de etiología isquémica ha sido ampliamente demostrado en la literatura, pero en el caso de la cardiopatía dilatada no isquémica (CDNI) los datos se han basado, fundamentalmente, en análisis de subgrupos de los grandes ensayos o metaanálisis de pequeños estudios(3).

Para poner luz en este tema, los autores se proponen analizar el impacto del implante de un DAI en prevención primaria en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica sintomática por disfunción sistólica severa (fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI] £35%) y niveles elevados de NT-proBNP, con o sin indicación de terapia de resincronización (TRC) de etiología no isquémica. El objetivo primario fue la mortalidad total. Los objetivos secundarios fueron la muerte súbita o la muerte de causa cardiovascular(3).

De un total de 1.116 pacientes, 556 fueron aleatorizados a implante de DAI y 560 a tratamiento habitual (grupo control). En ambos grupos, el 58% de los pacientes recibieron TRC. La etiología no isquémica generalmente fue comprobada mediante coronariografía (96% - 97% de la población estudiada), aunque también se aceptó tomografía computada o estudio isotópico de perfusión miocárdica. No hubo diferencias en cuanto a las características basales de la población: edad media 64 años, 27% sexo femenino, 53% CFII NYHA, 45% CFIII NYHA, 1% CFIV NYHA, 30% hipertensión, 20% fibrilación auricular, 20% diabetes. En cuanto al tratamiento de base, 96% recibía IECA/ARAII, >90% BB y 58% espironolactona(4).

Los resultados fueron presentados por el Dr. Lars Kober y publicados simultáneamente en New England Journal of Medicine, y muestran que tras un seguimiento medio de 67,6 meses no hubo diferencias significativas en cuanto al objetivo primario entre ambos grupos (murieron 120 pacientes [21,6%] en el grupo DAI vs 131 [23,4%] en el grupo control (hazard ratio [HR]: 0,87; intervalo de confianza 95% [IC95%]: 0,68 - 1,12, p=0,28). En cambio, sí evidenciaron diferencias significativas en la tasa de muerte súbita: 24 pacientes (4,3%) en el grupo DAI y 46 (8,2%) en el grupo control (HR: 0,5; IC95%, 0,31 0,82, p=0,005). No se encontraron diferencias en los análisis por subgrupos, salvo para la edad, donde

la mortalidad por cualquier causa sí fue significativamente más baja en los pacientes menores de 68 años (HR: 0,64; IC95%, 0,46 - 0,9, p=0,01), y especialmente en los menores de 59 años. En cuanto a la seguridad, a lo largo del estudio 27 pacientes en el grupo DAI (4,9%) y 20 en el grupo control (3,6%) presentaron infección del dispositivo (p=0,29). Un total de 33 pacientes sufrieron descargas inapropiadas (5,9%) en el grupo DAI, la mayoría por fibrilación auricular(3,4 ).

Los autores concluyen que el implante de un DAI profiláctico en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática por disfunción sistólica de etiología no isquémica no se asocia con una reducción de la mortalidad global con respecto al tratamiento médico, a pesar de la clara reducción de la muerte súbita a la mitad(3,4) .

Luego de la presentación, el Dr. Kober destacó lo fantástico de los DAI en aquellos pacientes que han sufrido una muerte súbita, pero no así si se padece de una cardiopatía de causa no isquémica, resaltando, sin embargo, el beneficio en los pacientes más jóvenes con una clara reducción de la mortalidad del orden del 30%(5).

En el mismo número que fue publicado el trabajo, el Dr. John McMurray se pregunta en su editorial “The ICD in Heart Failure - Time for a Rethink?”. Destaca que el grupo DAI tuvo un riesgo de muerte súbita que fue la mitad que en el grupo de terapia convencional, a pesar de lo cual no se alcanzó significación en la mortalidad global, y busca posibles explicaciones para estos hallazgos. La primera, el bajo riesgo de muerte súbita y cardiovascular en los pacientes incluidos en el estudio, que dificulta encontrar beneficio de una terapia adicional (aspecto también reseñado por los autores en la discusión). La segunda, la posibilidad de una respuesta diferente en función de la edad, con un beneficio potencial del DAI en la mortalidad por cualquier causa en los pacientes más jóvenes (<68 años). Como conclusión final, reflexiona sobre la necesidad de emplear el DAI en los pacientes con más beneficio potencial, aquellos con elevado riesgo de muerte súbita a pesar de tratamiento farmacológico optimizado, inclusive terapia de resincronización. Como siempre, lo difícil sigue siendo identificar adecuadamente a estos pacientes(6).

415

Lo mejor del Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología 2016 Agustina Bonino, Florencia Cristar, Florencia Di Landro

Revista Uruguaya de Cardiología Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016

CPAP for Prevention of Cardiovascular Events in Obstructive Sleep Apnea (SAVE) El síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS) se asocia a un mayor riesgo de eventos cardiovasculares. De hecho, la prevalencia de SAOS en pacientes con enfermedad cardiovascular es de 40%-60%.

La presión positiva continua en la vía aérea superior (CPAP) constituye el tratamiento de elección de esta entidad, sin embargo se desconoce si esta terapia es eficaz en la reducción de eventos cardiovasculares mayores(7).

Para dilucidar este hecho se diseñó el estudio SAVE, de prevención secundaria, internacional, multicéntrico, prospectivo, abierto y aleatorizado, en el que se seleccionaron 2.717 pacientes entre 45 y 75 años con SAOS moderada-severa y enfermedad coronaria o cerebrovascular a recibir tratamiento habitual con o sin CPAP asociada. Se los asignó de manera aleatoria a la rama intervención (n=1.359) vs control (n=1.358). El objetivo primario estudiado fue una combinación de mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebro vascular (ACV) u hospitalización por angina inestable, insuficiencia cardíaca o accidente isquémico transitorio (AIT). Los objetivos secundarios incluyeron otros eventos cardiovasculares, calidad de vida en relación con salud, ronquidos, somnolencia y humor(7).

La edad media de los pacientes fue de 61 años, siendo el 81% varones, con un índice de masa corporal (IMC) medio de 29 y diabetes mellitus no insulino requiriente 30%. Los pacientes estaban aleatorizados de manera equivalente en enfermedad coro-

naria (51%) o cerebrovascular (49%) subyacente, características del SAOS, raza, factores de riesgo cardiovascular y medicación administrada(7).

Los resultados presentados por el Dr. R. Doug McEvoy, y simultáneamente publicados en New England Journal of Medicine, demuestran que tras un seguimiento medio de 3,7 años y una adherencia a la CPAP de 3,3 horas por noche en el grupo de CPAP, un componente del evento primario ocurrió en 229 pacientes del grupo tratado y en 207 del grupo control (17% vs 15,4%, HR con CPAP, 1,10; IC95%, 0,91 - 1,32; p=0,34), por lo que ningún efecto significativo fue observado en los componentes del objetivo primario. En el análisis de los objetivos secundarios lo que demostró el uso de CPAP fue una disminución de ronquidos y somnolencia diurna, así como mejoría en la calidad de vida y el humor de los pacientes. De hecho, los pacientes en tratamiento con CPAP habían mejorado en todas las puntaciones de las subescalas físicas o mentales del cuestionario SF-36 y habían presentado menos ausentismo laboral que el grupo control(7,8).

Los autores concluyen que el uso de CPAP asociada al tratamiento habitual en los pacientes con SAOS moderada-severa y enfermedad coronaria o cerebrovascular no reduce eventos cardiovasculares, a pesar de que disminuye de manera significativa la somnolencia diurna, depresión, ansiedad, ausentismo laboral y mejora la calidad de vida del paciente(7,8).

Andexanet Alfa for Reversing Major Bleeding Associated With Factor Xa Inhibitors (ANNEXA-4) Los resultados preliminares con el fármaco andexanet alfa, el antídoto de los anticoagulantes directos que inhiben el factor Xa, fueron presentados por el Dr. S. J Connolly en una sesión Hot Line.

En 2009 se publicó el primero de los cuatro trabajos aleatorizados que han demostrado la superioridad de los anticoagulantes directos sobre la warfarina en la prevención de las embolias de los pacientes que padecen fibrilación auricular (FA). Desde entonces, el tendón de Aquiles de estos fármacos ha sido la ausencia de un antídoto que revirtiera su efecto, sobre todo de manera rápida, en aquellos pacientes que sufren un problema hemorrágico mientras los están utilizando. Ya está disponible para su uso clínico un antídoto eficaz y seguro para el dabigatrán (inhibidor directo de la trombina). Sin embargo, los fármacos anticoagulantes directos inhibi416

dores del factor Xa (rivaroxabán, apixabán, edoxabán y enoxaparina) no tienen hasta ahora un inhibidor que revierta sus efectos anticoagulantes(9).

Andexanet alfa es una proteína señuelo del factor Xa humano recombinante modificado que se ha demostrado que revierte la inhibición del factor Xa en voluntarios sanos. ANNEXA 4 es un estudio piloto, multicéntrico, prospectivo y abierto, diseñado para evaluar la utilidad clínica de andexanet alfa en un grupo de 67 pacientes que sufrieron una hemorragia aguda y grave dentro de las 18 horas tras la administración de un anticoagulante inhibidor del factor Xa(9,10).

El diseño del estudio consistió en que estos 67 pacientes recibieron un bolo de andexanet seguido de una infusión de dos horas del fármaco. To-

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dos los pacientes fueron seguidos posteriormente durante 30 días. La población en la que se realizó el estudio de eficacia fueron los 47 pacientes en los que se comprobó un valor de base para la actividad antifactor Xa de al menos 75 ng por mililitro y en los cuales se había confirmado la gravedad de la hemorragia(9,10).

La edad media de los pacientes fue de 77 años; la mayoría de los pacientes tenía enfermedad cardiovascular significativa. El sangrado era predominantemente gastrointestinal o intracraneal. El tiempo medio desde la presentación en el servicio de urgencias hasta la administración del fármaco fue de 4,8 ± 1,8 horas. Después de la administración del bolo, la mediana de la actividad antifactor Xa se redujo en 89% (IC95%, 0,58 - 0,94) a partir de la línea de base entre los pacientes que recibieron rivaroxabán y en 93% (IC95%, 087 - 094) entre los pacientes que recibieron apixabán. Estos niveles fueron similares durante las dos horas que duró la infusión. Doce horas después de la infusión, la hemostasia clínica obteni-

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da con andexanet fue calificada como excelente o buena en 37 (79%) de los 47 pacientes en el análisis de eficacia (IC95%, 0,64 - 0,89). Aparecieron eventos trombóticos en 12 de 67 pacientes (18%) durante los 30 días de seguimiento. Hubo 10 muertes (15%), seis de las cuales fueron de causa cardiovascular y cuatro de otro origen(9,10).

Los autores concluyen que siendo un análisis preliminar descriptivo, un bolo inicial con posterior infusión de dos horas de andexanet reduce sustancialmente la actividad antifactor Xa en pacientes con hemorragia aguda y grave asociada a inhibidores del factor Xa, con una hemostasia eficaz que ocurre en el 79% de los pacientes tratados(9,10).

En diálogo con el Dr. V. Fuster, reconocidos cardiólogos destacaron que es un gran avance contar con un antídoto rápido y eficiente como este, aunque destacaron el alto porcentaje de eventos trombóticos y el altísimo costo de este nuevo producto, aún no aprobado por la Food and Drug Adminstration (FDA)(11).

Cardiovascular event rates and mortality according to achieved systolic and diastolic blood pressure in patients with stable coronary artery disease: an international cohort study (CLARIFY) Este trabajo, que analiza el registro CLARIFY, fue presentado por el Dr. Philippe Gabriel Steg y simultáneamente publicado en la versión online de The Lancet. La presión arterial objetivo en la hipertensión arterial (HTA) sigue siendo objeto de debate, especialmente en pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC). Los resultados de este ensayo sugieren que se debe tener precaución en el tratamiento antihipertensivo de los pacientes con EAC, ya que tanto el aumento como el descenso extremo de la presión arterial se asociaron con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares (CV)(12).

El objetivo de este estudio, de cohorte observacional, fue estudiar la asociación entre la presión arterial alcanzada y los eventos CV en pacientes con EAC e HTA. Se analizaron los datos de 22.672 pacientes con EAC estable y tratamiento para HTA del registro CLARIFY (este incluyó a pacientes de 45 países, reclutados desde el 26 de noviembre de 2009 al 30 de junio de 2010). Las presiones arteriales sistólica (PAS) y diastólica (PAD) se promediaron y se clasificaron en incrementos de 10 mmHg antes de cada evento. El punto final primario fue la combinación de muerte por causa CV, infarto de miocardio o ACV. Los puntos finales secundarios fueron cada componente del punto final primario, mortalidad por todas las causas y hospitalización por insuficiencia cardíaca(12).

Después de una mediana de seguimiento de cinco años, el aumento de la PAS ³140 mmHg y de la PAD de ³80 mmHg fueron asociados con un mayor riesgo de eventos CV. La PAS inferior a 120 mmHg también se asoció con un mayor riesgo para el punto final primario (HR: 1,56; IC95%, 1,36 1,81). Del mismo modo, la PAD menor de 70 mmHg se asoció con un aumento en el punto final primario (HR: 1,41 [1,24 - 1,61] para la PAD de 60 a 69 mmHg y 2,01 [1,50 - 2,70] para la PAD menor de 60 mmHg) y todos los puntos finales secundarios, excepto ACV(12).

En conclusión, los autores refieren que en los pacientes de la práctica clínica habitual con HTA y EAC, la PAS menor de 120 mmHg y la PAD menor de 70 mmHg se asociaron a resultados CV adversos, incluida la mortalidad, estos hallazgos apoyan la existencia de un “efecto de curva en J”(12).

Luego de su presentación, el profesor Philippe Gabriel Steg, investigador principal del registro CLARIFY, destacó: “Algunos colegas sostienen que cuanto más bajo mejor, pero existe preocupación por los pacientes con EAC que pueden tener un flujo sanguíneo insuficiente si su presión arterial es demasiado baja”. “Hemos encontrado que la PAS menor a 120 mmHg se asoció con 56% más de riesgo del punto final primario compuesto de muerte CV, infarto de miocardio o ACV”, agregó el profesor Steg. “La PAD entre 60 417

Lo mejor del Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología 2016 Agustina Bonino, Florencia Cristar, Florencia Di Landro

y 69 mmHg se asoció con un aumento del riesgo del punto final primario de 41%, y aumentó al doble cuando la PAD cayó por debajo de 60 mmHg”. “Los resultados apoyan la existencia de un fenómeno de curva en J, donde la reducción de la presión arterial inicial es beneficiosa, pero disminuirla aún más es perjudicial”. El investigador concluyó: “Nuestros resultados sugieren que la recomendación de la ESC sigue siendo

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válida y los médicos deberían tener precaución con el tratamiento antihipertensivo en pacientes con EAC. Sin embargo, esto no debería disminuir nuestros esfuerzos para diagnosticar y tratar la HTA, que permanece masivamente subdiagnosticada y subtratada en todo el mundo”(13).

Prasugrel versus Ticagrelor in Patients with Acute Myocardial Infarction Treated with Primary Percutaneous Coronary Intervention. Multicenter Randomized PRAGUE-18 Study El estudio PRAGUE-18 fue presentado por el Dr. Petr Widimsky y publicado simultáneamente en Circulation.

Como antecedentes, estudios no aleatorizados de comparación directa de la eficacia y seguridad de ticagrelor frente a prasugrel han sido publicados en el transcurso de los siete años desde que se demostró la mayor eficacia de estos nuevos inhibidores P2Y12 en relación con clopidogrel.

Este estudio académico fue diseñado para comparar la eficacia y seguridad de prasugrel y ticagrelor en el infarto agudo de miocardio (IAM) tratados con intervención coronaria percutánea (ICP) primaria o inmediata. Un total de 1.230 pacientes de 14 diferentes centros fueron asignados al azar y recibieron prasugrel (n=634) o ticagrelor (n=596) antes de la ICP. La media de edad de los pacientes fue de 62 años. El 23% de sexo femenino y el 20% diabéticos. Casi el 4% estaban en shock cardiogénico y el 5,2% estaban en asistencia ventilatoria mecánica(14).

Los criterios de inclusión fueron pacientes con IAM con elevación del ST sometidos a ICP primaria y pacientes con IAM sin elevación del ST de alto riesgo sometidos a ICP emergente, y los criterios de exclusión fueron antecedentes de ACV, hemorragia grave en los últimos seis meses, indicación de anticoagulación, la administración de clopidogrel ³ 300 mg antes de la aleatorización, > 75 años de edad y < 60 kg de peso, enfermedad hepática grave y el uso actual de un fuerte inhibidor de CYP3A4(14).

El punto final principal fue definido como muerte, reinfarto, revascularización urgente del vaso diana, ACV, hemorragia grave que requiere transfusiones u hospitalización prolongada a los siete días. El estudio presenta el análisis de datos de los primeros 30 días (punto final secundario). El total de seguimientos es de un año para todos los pacientes y se completará en 2017. El estudio fue terminado prematuramente, dado que un análisis intermedio no mostró ninguna diferencia entre los grupos 418

que recibieron prasugrel y ticagrelor (4,0% y 4,1%, respectivamente; HR: 0,98; IC95%, 0,55 - 1,73, p = 0,939). No se encontraron diferencias significativas en cualquiera de los componentes del punto final principal. El punto final secundario, dentro de los 30 días, compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o ACV, no mostraron ninguna diferencia significativa entre prasugrel y ticagrelor (2,7% y 2,5%, respectivamente; HR:1,06; IC95%, 0,53 - 2,15, p = 0,864)(14).

Como conclusión, esta comparación directa de prasugrel y ticagrelor no soporta la hipótesis de que uno es más eficaz o más seguro que el otro en la prevención de isquemia y sangrados en el IAM tratados con ICP primaria. Los autores del estudio opinan que estas observaciones necesitan confirmarse en estudios más grandes(14).

“Nuestros hallazgos confirman los resultados de estudios anteriores de comparaciones indirectas, no aleatorizados, de estos dos fármacos basados en el análisis de diversos registros”, comentó el Dr. Petr Widimsky, MD, DSC, FACC, desde el Cardiocentro de la Universidad Charles, en Praga, República Checa. Además, agregó: “Por lo tanto, ambos fármacos son muy eficaces y seguros y contribuyen de manera significativa a los excelentes resultados de los pacientes con IAM en la cardiología moderna”(14).

El Dr. Keith A. A. Fox, del Edinburgh Centre for Cardiovascular Science, en una de las sesiones sobre enfermedad arterial coronaria y colocación de stents, en su rol de comentarista, mostró algunos aspectos discutidos sobre este estudio. En cuanto a los métodos, destacó que es un estudio puramente académico, sin apoyo de la industria. Los pacientes tenían que cubrir los costos de ticagrelor o prasugrel después del alta hospitalaria. El número previsto de pacientes a incluir en el estudio era de 2.600 en total, pero se interrumpió prematuramente por inutilidad. En cuanto a la conclusión de que ambos fármacos son eficaces y seguros, mencionó que “la

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potencia del estudio es insuficiente para esta conclusión”. Señaló que “en el punto final primario (siete días) para mostrar una diferencia del 25%, con una tasa de eventos de 4% y el 90% de potencia, serían necesarios 14.190 pacientes”(15).

Lo mejor del Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología 2016 Agustina Bonino, Florencia Cristar, Florencia Di Landro

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Comentario editorial Rev Urug Cardiol 2016; 31: 420-426

Guía sobre Óscar Bazzino doble antiagregación plaquetaria en pacientes con enfermedad coronaria

Guía de actualización del ACC y de la AHA sobre la duración de la doble antiagregación plaquetaria en pacientes con enfermedad coronaria Dr. Óscar Bazzino

“Lo bueno si breve, dos veces bueno.

Y aún lo malo, si poco, no tan malo” Baltasar Gracián

El objetivo de la presente guía(1) es alcanzar un consenso en torno a la duración de la doble antiagregación plaquetaria (DAP) en pacientes con enfermedad coronaria en escenarios clínicos específicos.

La propuesta surge del análisis de 11 estudios(2-13) de pacientes tratados con angioplastia coronaria con stents (predominantemente fármaco-activos), en quienes se comparó la duración mayor o menor de la DAP. Por otro lado, se realiza la revisión de un gran ensayo clínico(14), controlado y randomizado, en pacientes con infarto de miocardio previo de uno a tres años de evolución en quienes se compara la DAP con aspirina (AAS) como monoterapia.

Algunas puntualizaciones preliminares Aunque existen múltiples combinaciones posibles para el tratamiento antiagregante plaquetario, el acrónimo DAP es usado para referirse a la combinación de AAS con un inhibidor del receptor P2Y12 (clopidogrel, prasugrel o ticagrelor). En este punto, dejamos constancia que en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) tratados con DAP, con o sin tratamiento intervencionista, es razonable utilizar ticagrelor en preferencia a clopidogrel. Recomendación clase IIa, nivel de evidencia B. Asimismo, en pacientes con un SCA tratados con DAP luego del implante de stents, que no presentan riesgo elevado de complicaciones hemorrágicas, y que no tienen

Correo electrónico: obazzino@adinet.com.uy

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antecedentes de stroke o accidente isquémico transitorio (AIT), es razonable elegir prasugrel sobre clopidogrel como inhibidor del receptor P2Y12 (recomendación clase IIa, nivel de evidencia B).

Las recomendaciones sobre la duración de la DAP, la dosis de AAS en pacientes tratados con DAP, y la oportunidad de cirugía no cardíaca electiva en pacientes tratados con una intervención coronaria percutánea (ICP) bajo DAP, reemplazan a las preexistentes en seis guías previas(15-21).

Antes de tomar una decisión respecto a una DAP o triple terapia (asociación de anticoagulantes orales) se recomienda evaluar los riesgos isquémico y hemorrágico mediante scores validados (por ejemplo, CHA2DS2-VASC2 y HAS-BLED).

Cuando se utiliza terapia triple debe mantenerse por el tiempo más breve posible, mientras que la asociación dual de clopidogrel y un anticoagulante oral debe ser considerada en casos bien seleccionados.

Cuando se utiliza warfarina en el contexto de terapia triple o dual, el rango de INR objetivo recomendado es 2,0-2,5.

En el escenario de antiagregación plaquetaria asociada a anticoagulantes orales, el clopidogrel es el inhibidor P2Y12 de elección.

La dosis diaria de AAS recomendada en caso de DAP, terapia dual o terapia triple es de 81 mg (rango de 75 a 100 mg).

Para los pacientes con riesgo o antecedente de hemorragia gastrointestinal se recomienda la utilización de inhibidores de la bomba de protones.

Las propuestas acerca de la duración de la DAP se aplican a las nuevas generaciones de stents fár-

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Guía sobre doble antiagregación plaquetaria en pacientes con enfermedad coronaria Óscar Bazzino

maco-activos (stents liberadores de everolimus o zotarolimus).

Tres preguntas críticas Se plantean tres preguntas críticas acerca de la duración de la DAP: ·

·

·

En pacientes con enfermedad coronaria estable (ECE) o con un SCA, tratados con stents fármaco-activos de nueva generación, una duración de 3-6 meses de DAP, comparada con los 12 meses actualmente vigentes, ¿resulta tan efectiva para la prevención de la trombosis del stent, de eventos cardíacos adversos o para la reducción de las complicaciones hemorrágicas?

En pacientes tratados con stents fármaco-activos de nueva generación, una duración mayor de 12 meses (12 a 48) de DAP, comparada con los 12 meses actualmente vigentes, ¿resulta en una reducción de la mortalidad, de eventos cardíacos adversos, de trombosis del stent o en un incremento de hemorragias?

En los pacientes que padecieron un infarto de miocardio (con o sin elevación del ST) y que llevan más de 12 meses del evento, la continuación de la DAP, comparada con el tratamiento con AAS como monoterapia, ¿resulta en una reducción de la mortalidad, de infartos de miocardio recurrentes no fatales, de eventos cardíacos adversos, o en un incremento de hemorragias?

Duración de la DAP Estas tres preguntas quedan resueltas a través del análisis de las recomendaciones acerca de la duración de la DAP en individuos tratados con ICP. La DAP en pacientes tratados con stents coronarios reduce el riesgo de trombosis del stent y de eventos isquémicos. El riesgo de trombosis del stent en pacientes tratados con stents convencionales (no fármaco-activos) es mayor en los primeros días a semanas luego del implante. La interrupción de la DAP durante este período, particularmente en pacientes sometidos a una cirugía, resulta en niveles inaceptables de trombosis del stent, muy a menudo catastróficas. Por esta razón se recomienda una duración para la DAP, como mínimo, de un mes, luego del implante de stents convencionales (recomendación clase I, nivel de evidencia A). En la práctica actual se reserva la utilización de stents convencionales para aquellos pacientes que no pueden recibir DAP durante más de un mes por la presencia de un sangrado activo, por problemas de adherencia al tratamiento médico, o por una cirugía planificada.

La duración mínima de DAP recomendada en pacientes tratados con stents fármaco-activos de primera generación ha sido de 12 meses(15,22-25). Los stents fármaco-activos de nueva generación tienen menor riesgo de trombosis, y requerirían una menor duración de DAP(3,4,27,23,26,27) .Cinco ensayos clínicos randomizados (ECR)(3-7) en pacientes de bajo riesgo (sin SCA) tratados con stents de nueva generación, donde se compara una duración de DAP más breve (3 a 6 meses) con los 12 meses vigentes, no encontraron un aumento significativo de trombosis del stent. Lo mismo ocurrió con una serie de metaanálisis(28-31) y un análisis del Consejo de Revisión de Evidencia(32). Por esta razón, en pacientes con ECE tratados con stents fármaco-activos de nueva generación, la duración mínima recomendada de DAP ha descendido de 12 a 6 meses (recomendación clase I, nivel de evidencia B).

Asimismo, en aquellos pacientes con ECE tratados con DAP luego del implante de stents fármaco-activos de última generación, y que desarrollan un riesgo elevado de sangrado grave, es razonable la discontinuación del inhibidor P2Y12 una vez transcurridos los tres meses del implante (recomendación clase IIb, nivel de evidencia C)(5,6,28,30,31).

El análisis del PCI-CURE(22) demostró, en pacientes con síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST (SCAcST) tratados con stents convencionales, que una duración de DAP de 12 meses redujo la incidencia de eventos isquémicos, en comparación con AAS como monoterapia. Basados en este análisis, los autores de esta guía mantienen la recomendación de un mínimo de 12 meses de duración de DAP en pacientes con SCAcST tratados con ICP. Asimismo, se extrapola la recomendación a aquellos pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IAMcST), en base a la consideración de que SCAcST e IAMcST son parte del espectro de los SCA (recomendación clase I, nivel de evidencia B).

La DAP prolongada o extendida más allá de la duración mínima recomendada necesita de la evaluación del balance entre la reducción de riesgo de eventos isquémicos y el incremento de riesgo de hemorragias. El tratamiento prolongado de 18 a 36 meses en pacientes con implante de stents fármaco-activos produce un descenso absoluto de trombosis del stent y de eventos isquémicos en el entorno de 1% a 2%, y un incremento absoluto de complicaciones hemorrágicas del orden del 1%(2,8-13,29-31-33).

Los stents fármaco-activos liberadores de everolimus se asocian a bajas tasas de trombosis, razón por la cual se logra una reducción modesta de complicaciones isquémicas con una DAP prolongada en este escenario(39,106-109). La relación beneficio/riesgo con 421

Guía sobre doble antiagregación plaquetaria en pacientes con enfermedad coronaria Óscar Bazzino

Tabla 1 Variable

Puntos

Edad ³ 75 años

-2

Edad 65 a 75 años

-1

Edad < 65 años

0

Tabaquismo

1

Diabetes

1

Infarto agudo de miocardio

1

ICP o infarto previo

1

Stent con diámetro < 3 mm

1

Stent liberador de paclitaxel

1

FEVI < 30%

2

ICP de puente venoso

2

la DAP prolongada en pacientes tratados con ICP es más favorable en aquellos con infarto de miocardio previo en comparación con los que padecen una ECE(34-38). Las decisiones acerca de la duración de la DAP requieren una evaluación a conciencia de la relación riesgo/beneficio, de la integración de información actual y futura provenientes de ensayos clínicos, y de la consideración sobre las preferencias de los pacientes. De acuerdo a esta información, la guía establece que es razonable continuar la DAP entre los 12 y 36 meses luego del evento coronario agudo, siempre que no exista un riesgo elevado de sangrado (sangrado previo con DAP, coagulopatía o utilización de anticoagulantes orales) (recomendación clase IIb, nivel de evidencia A).

En la tabla 1 se presenta el score DAP, cuyo puntaje ³ 2 se asocia a una relación beneficio/riesgo favorable para una DAP prolongada, mientras que un puntaje < 2 desaconseja la prolongación de la DAP más allá de un año(1).

En un futuro no muy lejano, con la aprobación de stents bioabsorbibles, se podrán aplicar nuevos protocolos, como el de un estudio reciente en pacientes con riesgo elevado de hemorragias tratados con un nuevo stent fármaco-activo, sin soporte y libre de polímero, en quienes se mantuvo la DAP durante solo un mes(39).

Recomendaciones de DAP luego de cirugía de revascularización miocárdica La antiagregación con AAS aumenta la tasa de permeabilidad de los injertos durante el primer año luego de la cirugía y reduce la incidencia de eventos cardía422

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cos adversos(40-44). Una serie de ensayos randomizados y no randomizados, así como un análisis post hoc en pacientes tratados con cirugía de revascularización con circulación extracorpórea (CEC) no demostraron diferencias en la tasa de permeabilidad de los puentes entre monoterapia con AAS y DAP, en un seguimiento entre un mes y un año(45-48). Solo un ECR mostró una clara diferencia en favor de la DAP tres meses luego de la cirugía de revascularización miocárdica (CRM)(49). Dos metaanálisis y una revisión sistemática analizaron el beneficio potencial de la DAP luego de la CRM, revelando resultados ambiguos(50-52). El mayor de los metaanálisis, que incluyó cinco ECR y seis estudios observacionales, demostró que la DAP reduce la incidencia de oclusión de los puentes venosos y la mortalidad a 30 días, comparada con la AAS como monoterapia(50). Un metaanálisis de menores dimensiones mostró una reducción significativa en la oclusión de puentes venosos durante el primer año luego de la cirugía, sin diferencias en la tasa de permeabilidad de los puentes arteriales(51). Por otro lado, la incidencia de sangrados mayores fue más frecuente con la DAP(50-52). Los beneficios de la DAP en CRM sin CEC, en términos de permeabilidad de los puentes y de reducción de eventos, fueron demostrados en estudios observacionales de un solo centro(53,54) y en un ECR(55). Existe información parcial respecto de la supremacía de los nuevos antiagregantes inhibidores de la P2Y12. Toda la información se refiere a pacientes con SCA. En el TRITON-TIMI 38(56), aquellos pacientes que fueron a CRM(57), el tratamiento con prasugrel, comparado con clopidogrel, se asoció a una reducción significativa de la mortalidad a los 30 días, a costa de una mayor tasa de sangrados. Un análisis post hoc del estudio PLATO(58) mostró resultados similares en el punto final primario, aunque se observó una tasa de mortalidad significativamente menor en aquellos pacientes tratados con ticagrelor en comparación con los tratados con clopidogrel(59,60).

En esta información se apoyan las siguientes recomendaciones de la guía respecto a la DAP en pacientes tratados con CRM: ·

Aquellos pacientes que van a CRM, luego de haber sido tratados con ICP, deben recibir DAP según la recomendación de acuerdo al tipo de stent que hayan recibido (recomendación clase I, nivel de evidencia C).

·

Los pacientes que van a CRM en el contexto de SCA deben recibir DAP durante un año (recomendación clase I, nivel de evidencia C).

·

En aquellos pacientes que presentan una enfermedad coronaria estable y van a CRM es razonable el tratamiento con DAP durante 12 meses con el objetivo de mejorar la tasa de permeabili-

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Guía sobre doble antiagregación plaquetaria en pacientes con enfermedad coronaria Óscar Bazzino

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Comentario editorial Rev Urug Cardiol 2016; 31:427-434

Guías Álvarez Pablo sí, vías no Rocha

Guías sí, vías no Comentarios sobre las actualizaciones de las guías de la ESC y la AHA/ACC para el diagnóstico y manejo de la insuficiencia cardíaca Dr. Pablo Álvarez Rocha En el transcurso de este año la Sociedad Europea de Cardiología (ESC por sus sigla en inglés) con la contribución de su Asociación de Insuficiencia Cardíaca (HFA) por su parte y el grupo de tareas de la Sociedad Americana del Corazón (AHA) con el Colegio Americano de Cardiología (ACC) por la suya, han editado dos actualizaciones de las guías sobre manejo diagnóstico y terapéutico de la insuficiencia cardíaca (IC)(1,2). Mientras el trabajo europeo consiste en una revisión total de las guías previas, el estadounidense realiza una actualización enfocada en dos fármacos que se agregan a la panoplia de medicamentos útiles para los pacientes con esta patología.

Desde hace 30 años estas sociedades científicas nos han acostumbrado a las publicaciones periódicas de distintas guías o directrices dirigidas a la comunidad médica con el objetivo de ayudar en el proceso de la toma de decisiones(3). En el caso de las guías para IC en particular, si bien las europeas y estadounidenses siempre han sido publicadas y gestionadas de forma independiente y los métodos de clasificación del nivel de evidencia y de las recomendaciones difieren en algunos aspectos, se puede afirmar que es clara la similitud entre ellas(4).

A lo largo de estos años, cuando se evalúa el nivel de aplicación de las recomendaciones de las guías en la práctica clínica, los datos son diversos y han ido modificándose en mayor o menor medida de acuerdo a las regiones y los países que se analizan(5-8).

Si bien escapa al objetivo de este comentario editorial, es interesante remarcar la evolución que ha tenido la metodología de trabajo de los grupos de tareas, tanto europeos como norteamericanos, en la búsqueda de una mayor rigurosidad en las bases de la evidencia y las recomendaciones, abordando el problema de los conflictos de intereses casi siempre presentes. Esto es fruto de mayores exigencias institucionales como las establecidas, por ejemplo, por el Instituto de Medicina Americano, así como de dis-

tintas críticas a las que han sido sometidas durante estos años(9-12).

En todo caso quizá debemos tener claro que nuestra respuesta a las recomendaciones de las guías, en tanto cardiólogos clínicos, debe basarse en el concepto de la medicina basada en la “evidencia” y no basada en la “eminencia”; o de otra manera, como suele decir nuestro querido profesor Álvaro Lorenzo: “Las guías son guías, no vías”, y no deben generar miedo a “descarrilar” si prima el criterio clínico por sobre la –a veces rígida– recomendación.

Una novedad que creemos destacable es el trabajo en conjunto entre AHA/ACC y ESC con integrantes de las mismas participando en la redacción de ambos documentos, en una clara intención de acercar conceptos, lo cual hace pensar que estemos próximos a futuras guías conjuntas.

A efectos prácticos analizaremos las novedades que nos muestran las guías de ESC/HFA en su totalidad y las relacionaremos con los nuevos planteos farmacológicos que realizan las de AHA/ACC. La ESC plantea como principales cambios respecto a las guías del 2012: ·

Nueva denominación para la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) entre 40% y 49%: FEVI intermedia.

·

Claras recomendaciones en los criterios diagnósticos para la IC con FEVI reducida, FEVI intermedia, FEVI preservada.

·

Nuevo algoritmo para el diagnóstico de IC en situación no aguda en base a la probabilidad de IC.

·

Recomendaciones para prevenir o postergar el desarrollo de IC o la prevención de muerte antes del desarrollo de síntomas.

·

Indicaciones para el uso de la combinación valsartán/sacubitril.

·

Modificación en la indicación de terapia de resincronización.

Correspondencia: Pablo Álvarez Rocha. Correo electrónico: palvarezrocha@gmail.com

427

Guías sí, vías no Pablo Álvarez Rocha

·

·

El concepto de “tiempo a la terapia” tanto para la IC aguda (ICA) como en los eventos coronarios agudos.

Un nuevo algoritmo para el diagnóstico y tratamiento de la ICA basado en la presencia o ausencia de congestión o características de la perfusión.

Sin perjuicio de repasar estas novedades en particular, proponemos seguir la redacción de las guías deteniéndonos en aquellos aspectos que, a nuestro entender, resulten interesantes.

Ya en el capítulo de las definiciones, aspectos epidemiológicos y pronósticos (epígrafe 3) hay varias novedades, algunas más explícitas que otras, pero que es importante remarcar.

Si bien en las guías de 2012 se esboza el planteo de la disfunción sistólica asintomática, este concepto no se desarrolla en absoluto, mientras que en esta actualización el concepto de una alteración cardíaca, ya sea anatómica o funcional, que no determine síntomas, toma mayor relieve en lo que podemos considerar una alineación con el aporte de las guías estadounidenses con la clasificación en estadios A, B, C y D. Se trata de una concepción más abarcativa y epidemiológica del problema que se ve reflejada en el epígrafe 6: retrasar o prevenir el desarrollo de la IC o prevención de la muerte antes del inicio de los síntomas. Si bien esto es una novedad en la redacción de estas guías, tal como lo presentan los autores, no es una novedad para la evidencia médica actual y ya ha sido recogido en otras guías.

En lo que a terminología se refiere (subepígrafe 3.2) la novedad se establece en la intención de los redactores de poner nombre propio al grupo de pacientes que presentan una FEVI entre 40% y 49%, al cual, por encontrarse entre los pacientes con FEVI descendida (<40%) y los que presentan IC con FEVI preservada (>50%), han dado en denominar pacientes con FEVI intermedia. La única modificación que esto implica, por el momento, es resaltar la eventual importancia de dedicar la investigación a este grupo, hasta ahora considerado como en un “área gris”, dada la ausencia de evidencia al respecto. En este punto en particular nos permitimos ser algo escépticos, considerando la pobre evidencia que se ha logrado en el extremo de este posible tríptico conformado por los pacientes con FEVI preservada; parecería que generar una zona intermedia de investigación en este contexto podría ser, por lo menos, complicado.

En todo caso, si se aborda esta descripción en grupos, creemos que hubiera sido importante reconocer, como lo hacen las guías estadounidenses, un grupo de pacientes con FEVI recuperada, es decir, aquellos que teniendo FEVI previamente disminui428

Revista Uruguaya de Cardiología Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016

da presentarían una remodelación reversa con mejoría de su FEVI. Estudios de este grupo podrían llegar a echar luz sobre muchos hechos aún sin explicación en la IC. En el aspecto pronóstico de la IC, un concepto importante es que a pesar de la existencia de múltiples scores, ninguno ha mostrado superioridad respecto a la evaluación clínica, por lo cual estas guías no plantean ninguna recomendación al respecto.

En referencia al diagnóstico de la IC han habido pocas variaciones que se limitan a dejar de lado la radiografía de tórax en la evaluación inicial y a realzar el papel de los péptidos como herramienta para descartar el diagnóstico de IC. En este contexto el nuevo algoritmo diagnóstico planteado como una novedad, más allá de restringir la evaluación al paciente no agudo, parece limitarse a variaciones estéticas del flujograma pero sin cambios conceptuales importantes.

Donde sí se detectan novedades es en la propuesta de evaluación diagnóstica de la IC con FEVI preservada, ya que se introducen los péptidos natriuréticos como un elemento diagnóstico más a considerar en la definición y se introduce, con mayor énfasis que en la versión previa, el papel del ecocardiograma estrés en la dilucidación diagnóstica de esta entidad lo cual, a nuestro entender, podría tener una aplicabilidad en nuestra práctica diaria.

En el capítulo de recomendaciones para prevenir o postergar el desarrollo de IC o la prevención de muerte antes del desarrollo de síntomas, presentado como una de las novedades de esta actualización, los autores logran concretizar el acercamiento a la concepción preventiva, ausente en las guías previas y sí abordado, como se mencionó, en las guías estadounidenses.

Con respecto al tratamiento se presenta un reordenamiento de los epígrafes del tratamiento farmacológico, probablemente procurando solucionar un índice algo desprolijo de la edición 2012. En este reordenamiento, más allá de las novedades farmacológicas que ya comentaremos, es de destacar el desplazamiento de la digoxina a un subepígrafe de drogas con menos beneficios demostrados. Repasar la opinión del profesor Carlos Romero, en un artículo de 2015 en esta revista, puede contribuir a comprender las consideraciones actuales sobre esta clásica droga(13).

Quizá la novedad más importante de la actualización, tanto de las guías estadounidenses como de las europeas, esté en la inclusión del nuevo fármaco inhibidor de los receptores de la angiotensina y de la neprilisina generado a través de la mezcla de valsartán con sacubitril (inhibidor de la endopeptidasa neutra que degrada los péptidos natriuréticos) en una única

Revista Uruguaya de Cardiología Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016

droga denominada LCZ696 y cuyo nombre patentado por el laboratorio Novartis es Entresto.

En este punto ambas guías coinciden en plantear un nivel I de recomendación en la utilización de la combinación sacubitril/valsartán para reemplazar al inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), si este fue bien tolerado, en pacientes que se mantienen sintomáticos a pesar del tratamiento farmacológico óptimo, con el fin de reducir las hospitalizaciones, la morbilidad y la mortalidad.

Estas recomendaciones tienen nivel de evidencia B para las guías europeas y nivel B- subgrupo R (por estudio randomizado) en las estadounidenses.

El nivel de evidencia se basa principalmente en el ensayo de fase III PARADIGM-HF, quizá el más grande que se haya realizado en insuficiencia cardíaca (N=8.442). En dicho estudio se comparan resultados del punto final primario combinado de muerte cardiovascular y hospitalización en pacientes con disfunción sistólica (FEVI < 40%), síntomas de IC (clase II-IV NYHA), recibiendo la terapéutica óptima, que fueron randomizados a un grupo con LCZ696 y otro con enalapril a dosis óptimas. El estudio se interrumpió anticipadamente por recomendación del comité de monitorización de datos dada la evidencia convincente de la eficacia del LCZ696 en la reducción del end point primario (p=0,0000002) con una reducción del riesgo absoluto de 4,69% y un perfil de seguridad similar al del enalapril. Dos estudios de fase II proveen datos adicionales de eficacia y seguridad: el PARAMOUNT-HF, que incluyó pacientes con IC con fracción de eyección preservada y el TITRATION, un estudio de seguridad y tolerabilidad en pacientes con IC con fracción de eyección reducida(14-16).

El peso de esta evidencia es fuerte, si bien es de un solo estudio en fase III, pero muy bien diseñado, que generará cambios en la práctica, debiéndose tomar las precauciones correspondientes ante un nuevo fármaco. Al respecto, los autores europeos plantean una interrogante sobre un posible efecto en el aumento de depósito amiloideo a nivel cerebral (vinculado a la enfermedad de Alzheimer), hecho que no se pudo corroborar en un pequeño estudio realizado para ello(17).

El otro fármaco sobre el cual centran su atención las nuevas guías es ivabradina, un inhibidor de los canales If a nivel del nódulo sinusal que reduce su frecuencia. Mientras que la actualización estadounidense introduce por primera vez este fármaco, las guías europeas del 2012 ya lo incluían como una posible opción. Ambas guías proponen un nivel de recomendación IIa con un nivel de evidencia B para la utilización de ivabradina en pacientes con FEVI disminuida (<35%) y ritmo sinusal con frecuencia mayor a 70 ciclos por minuto que se mantienen sintomáticos bajo terapéutica óptima. Pero

Guías sí, vías no Pablo Álvarez Rocha

muestran algunas peculiaridades que las diferencian: mientras que las estadounidenses basan su recomendación en lograr una reducción de hospitalizaciones, las europeas agregan la reducción de muerte cardiovascular. Por otra parte, las guías europeas plantean la disquisición de que si la ivabradina es complemento de un tratamiento con betabloqueantes el nivel de evidencia es B, mientras que en el uso de ivabradina como sustituto de los betabloqueantes la evidencia es tan solo de nivel C. Estas recomendaciones se basan en el estudio SHIFT, publicado en el 2010, y que mostraba reducción del punto final de hospitalizaciones y muerte cardiovascular con predominio del efecto sobre las hospitalizaciones en el grupo intervención con ivabradina(18). No deja de llamar la atención que las guías estadounidenses introduzcan ahora la droga en sus recomendaciones, no habiéndose producido ninguna evidencia nueva desde su anterior publicación del año 2013. Puede presumirse una aproximación de ambas sociedades a lograr similitud de criterios en camino a documentos comunes.

En el epígrafe correspondiente a los dispositivos no quirúrgicos no hay novedades respecto a las indicaciones de los cardiodesfibriladores automáticos, mientras que en la terapia de resincronización (TRC) con marcapaso biventricular aparecen novedades dignas de tener en cuenta. Se homogeneiza el punto de corte para la FEVI (£ 35%) para la indicación de la TRC y también se flexibiliza la situación funcional de los pacientes para su recomendación, ya que no se distingue clase funcional y es suficiente que el paciente esté sintomático bajo tratamiento óptimo para su indicación. Esto tiene una implicancia clínica muy fuerte, ya que amplía el número de indicaciones. Además, en aquellos pacientes con indicación de implante de marcapaso definitivo por bloqueo auriculoventricular de alto grado, en los cuales se prevé un alto porcentaje de estimulación en el ventrículo derecho, sin importar la FEVI, se recomienda la TRC. En los pacientes con fibrilación auricular solo debería considerarse la TRC si la clase funcional es avanzada. Como contracara se restringe la indicación de TRC, con nivel de evidencia A, a aquellos pacientes con QRS mayor de 130 mseg de duración, subiendo el punto de corte en 10 mseg respecto al de 120 mseg planteado en las guías anteriores.

En el epígrafe correspondiente a arritmias en IC cabe detenerse en dos puntos: el recordatorio de ivabradina como un posible desencadenante de fibrilación auricular, hecho no frecuente pero a tener en cuenta, siendo una droga cuyo uso se promueve en ambas guías. Por otra parte, remarcar que llama la atención la posición adoptada por los autores de la guía europea en determinar que el tratamiento con antagonistas de la aldosterona, betabloqueantes y 429

Guías sí, vías no Pablo Álvarez Rocha

Revista Uruguaya de Cardiología Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016

valsartán/sacubitril debe ser indicado en pacientes con IC y arritmias ventriculares (indicación tipo I nivel evidencia A) para reducir el riesgo de muerte súbita; esto implicaría un motivo para descartar la utilidad de los IECA cuyo papel, es cierto, nunca estuvo claro en la prevención de la muerte súbita(19).

Si bien se considera que el motivo de este planteo se basa en el análisis de las causas de muerte en el estudio PARADIGM, se debe recordar que en los criterios de exclusión se encontraba la presencia de arritmias ventriculares y, además, el punto final primario era combinado de muerte cardiovascular e internación por IC(20,21).

En el capítulo de comorbilidades se realizan planteos muy importantes, pero imposibles de abarcar en un comentario editorial. Vale la pena destacar lo interesante de contar con evidencia de tipo A para el tratamiento con hierro carboximaltosa en los pacientes con déficit de hierro para mejorar la calidad de vida, la clase funcional y los síntomas.

En los últimos epígrafes sobre IC aguda, trasplante cardíaco y manejo multidisciplinario no se hallan mayores novedades. En lo correspondiente a la IC aguda, las recomendaciones son, quizá, más detalladas que en ediciones anteriores y los algoritmos son más simples y separados en dos. Uno para identi-

Tabla 1. Mensajes de las guías sobre qué hacer y no hacer en la insuficiencia cardíaca.

Traducida y reimpresa con el permiso de Oxford University Press (OUP) en nombre de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC). Ni OUP ni ESC son responsables de ninguna manera de la exactitud de la traducción. El Dr. Pablo Álvarez Rocha es el único responsable por la traducción en esta publicación Recomendaciones para estudios imagenológicos en pacientes con insuficiencia cardíaca sospechada o establecida

Clasea

Nivelb

ETT se recomienda para evaluar la estructura y función miocárdica en individuos con sospecha de IC con el objetivo de establecer el diagnóstico de ICFR, ICFM o ICFP

I

C

ETT se recomienda para evaluar la FEVI con el objetivo de identificar pacientes con IC que puedan recibir tratamiento farmacológico o colocación de dispositivos (CDAI, TRC) recomendados por la evidencia para ICFR

I

C

Recomendaciones destinadas a prevenir o postergar el desarrollo de insuficiencia cardíaca o prevenir la muerte antes de que se establezcan síntomas

Clasea

Nivelb

Se recomienda el tratamiento de la hipertensión para prevenir o postergar el desarrollo de IC y prolongar la vida

I

A

Los IECA se recomiendan en pacientes con disfunción sistólica del VI asintomática e historia de infarto de miocardio con el objetivo de prevenir o postergar el desarrollo de una IC y prolongar la vida

I

A

Los betabloqueantes se recomiendan en pacientes con disfunción sistólica asintomática e historia de infarto de miocardio con el objetivo de prevenir o postergar el desarrollo de una IC o prolongar la vida

I

B

Clasea

Nivelb

Se recomienda agregar un IECA al betabloqueante para pacientes sintomáticos con ICFR para reducir el riesgo de hospitalización por IC y muerte

I

A

Se recomienda agregar un betabloqueante al IECA para pacientes con ICFR sintomáticos pero estables para reducir el riesgo de hospitalización por IC y muerte

I

A

Se recomienda un ARM para pacientes con ICFR que se mantienen sintomáticos a pesar del tratamiento con IECA y betabloqueantes para reducir el riesgo de hospitalización por IC y muerte

I

A

Clasea

Nivelb

Se recomiendan diuréticos con el objetivo de mejorar síntomas y capacidad de ejercicio en pacientes con signos o síntomas de congestión

I

B

Se recomienda sacubitril/valsartán como reemplazo de un IECA para reducir el riesgo de hospitalización por IC y muerte en pacientes ambulatorios con ICFR que persisten sintomáticos a pesar del tratamiento óptimo con IECA, betabloqueante y un AA

I

B

Tratamientos farmacológicos indicados para pacientes con síntomas de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida C

Otros tratamientos farmacológicos recomendados en pacientes seleccionados con insuficiencia cardíaca sintomática con fracción de eyección reducida

Continúa en la página siguiente

430

Revista Uruguaya de Cardiología Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016

Guías sí, vías no Pablo Álvarez Rocha

Viene de la página anterior

Tratamientos (o combinación de tratamientos) que pueden causar daño en pacientes con clase insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida, sintomáticos (clase funcional II-IV de la NYHA)

Clasea

Nivelb

No se recomienda diltiazem o verapamil en pacientes con ICFR, ya que aumentan el riesgo de deterioro de la IC y de hospitalización por IC

III

C

No se recomienda agregar un ARAII (o inhibidor de la renina) a la combinación de IECA y ARM en pacientes con IC debido al riesgo aumentado de disfunción renal e hyperkalemia

III

C

Clasea

Nivelb

Prevención secundaria Se recomienda un CDI para reducir el riesgo de muerte súbita y mortalidad por cualquier causa en pacientes que se han recuperado de una arritmia ventricular que causó inestabilidad hemodinámica y que tengan una expectativa de vida ³ 1 año con buen estado funcional

I

A

Prevención primaria Se recomienda un CDI para reducir el riesgo de muerte súbita y mortalidad por cualquier causa en pacientes con IC sintomática (clase funcional II-II de la NYHA) y una FEVI £ 35% y en TMO ³ 3 meses con expectativa de sobrevida mayor a un año con buen estado funcional y que tenga:

I

A

CI (a menos que haya tenido un IAM en los 40 días previos) MD

I

B

III

A

Clasea

Nivelb

Se recomienda TRC para pacientes con IC sintomáticos en ritmo sinusal con un QRS ³ 150 mseg y morfología de BCRI , con una FEVI £ 35% a pesar de TMO con el objetivo de mejorar síntomas y reducir morbilidad y mortalidad

I

A

Se recomienda TRC para pacientes con IC sintomáticos en ritmo sinusal con duración del QRS entre 130-149 mseg y morfología de BCRI y FEVI £ 35% a pesar de TMO con el objetivo de mejorar síntomas y reducir morbilidad y mortalidad

I

A

Se recomienda TRC en lugar de marcapaso en VD para pacientes con ICFR independientemente de la clase funcional de la NYHA que tengan indicación para marcapaso ventricular y un bloqueo AV de alto grado, con el objetivo de reducir morbilidad. Esto incluye pacientes con fibrilación auricular

I

B

III

A

Clasea

Nivelb

No se recomienda servo-ventilación adaptativa en pacientes con ICFR y una apnea obstructiva del sueño predominante por aumento en mortalidad cardiovascular y por todas las causas

III

B

No se recomiendan las tiazolidinedionas (glitazonas) en pacientes con IC, ya que aumentan el riesgo de deterioro de la IC y hospitalización por IC

III

A

No se recomiendan AINE o inhibidores de COX-2 en pacientes con IC, ya que aumentan el riesgo de deterioro de la IC y hospitalización por IC

III

B

Clasea

Nivelb

I

A

Recomendaciones de cardiodesfibrilador implantable en pacientes con insuficiencia cardíaca

No se recomienda el implante de CDI en los 40 días posteriores a un IAM, ya que no mejora el pronóstico

Recomendaciones para terapia de resincronización en pacientes con insuficiencia cardíaca

La TRC está contraindicada en pacientes con QRS con duración < 130 mseg

Tratamientos no recomendados de comorbilidades en pacientes con insuficiencia cardíaca

Recomendaciones respecto a mediciones diagnósticas en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda sospechada Se recomienda la medición del nivel de péptido natriurético en plasma (BNP, NTproBNP o MR-pro ANP) en todos los pacientes que se presenten con disnea aguda y sospecha de ICA para ayudar a diferenciar ICA de causas no cardíacas de disnea aguda

Continúa en la página siguiente

431

Guías sí, vías no Pablo Álvarez Rocha

Revista Uruguaya de Cardiología Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016

Viene de la página anterior

Recomendaciones para el manejo de pacientes con insuficiencia cardíaca aguda-terapia farmacológica

Clasea

Nivelb

Se recomiendan diuréticos de asa para todos los pacientes con ICA admitidos con síntomas / signos de hipervolemia para mejorar síntomas. Se recomienda monitorizar síntomas, diuresis, función renal y electrolitos durante el uso de diuréticos intravenosos

I

C

En los pacientes con ICA de reciente comienzo o aquellos con IC crónica descompensada que no reciben diuréticos orales se recomienda una dosis inicial de 20-40 mg i/v de furosemide (o equivalente); para aquellos con terapia diurética crónica la dosis de diurético intravenosa debe ser por lo menos equivalente a la dosis oral

I

B

Se recomienda administrar diuréticos tanto como bolos intermitentes o infusión continua y la dosis y duración debe ser ajustada de acuerdo a los síntomas y el estado clínico de los pacientes

I

B

III

A

Clasea

Nivelb

En todos los pacientes con sospecha de shock cardiogénico se recomienda un ECG y un ecocardiograma inmediatos

I

C

Todos los pacientes con shock cardiogénico deben ser rápidamente transferidos a un centro de cuidados terciarios que tenga servicio de hemodinamia cardiovascular 24/7 y una UCC/UCI con posibilidades de apoyo circulatorio mecánico inmediato

I

C

Recomendaciones respecto a la modificación de la medicación oral basada en la evidencia en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda

Clasea

Nivelb

I

C

Recomendaciones para ejercicio, manejo multidisciplinario y monitoreo de pacientes con insuficiencia cardíaca

Clasea

Nivelb

Se recomienda alentar ejercicios aeróbicos regulares en pacientes con IC para mejorar su capacidad funcional y síntomas

I

A

Se recomienda alentar ejercicios aeróbicos regulares en pacientes con ICFR estables para reducir el riesgo de hospitalización por IC

I

A

Se recomienda que los pacientes con IC sean reclutados en un programa de manejo multidisciplinario para reducir el riesgo de hospitalización por IC y mortalidad

I

A

No se recomiendan agentes inotrópicos a menos que el paciente se encuentre con hipotensión sintomática o hipoperfusión periférica por riesgos de seguridad

Recomendaciones respecto al manejo de pacientes con shock cardiogénico

En el caso de deterioro de una ICFR descompensada debe intentarse continuar con la medicación oral basada en la evidencia que modifican la historia de la enfermedad en ausencia de inestabilidad hemodinámica o contraindicaciones

AINE: antiinflamatorios no esteroideos; ARAII: bloqueadores de receptores II de la angiotensina; ARM: antagonistas de los receptores de mineralocorticoides; AV: auriculoventricular; BCRI: bloqueo completo de rama izquierda; BNP: péptido natriurético tipo B; CDI: cardiodesfibrilador implantable; CI: cardiopatía isquémica; COX-2: ciclooxigenasa 2; ECG: electrocardiograma; ETT: ecocardiograma transtorácico; FEVI: fracción de eyección ventricular izquierda; IAM: infarto agudo de miocardio; IC: insuficiencia cardíaca; ICA: insuficiencia cardíaca aguda; ICFM: insuficiencia cardíaca con fracción de eyección media; ICFP: insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada; ICFR: insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida; IECA: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina; i/v: intravenosa; MD: miocardiopatía dilatada; MR-proANP: péptido natriurético tipo proA mediorregional; NtproBNP: porción aminoterminal del péptido natriurético tipo B; NYHA: New York Heart Association; QRS: ondas Q,R y S (la combinación gráfica de las tres deflexiones); TMO: tratamiento médico óptimo; TRC: terapia de resincronización cardíaca; UCC: unidad de cuidados coronarios; UCI: unidad de cuidados intensivos; VD: ventrículo derecho; VI: ventricular izquierda. a. Clase de recomendación. b. Nivel de evidencia. c. O ARAII si el IECA no es tolerado o está contraindicado.

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Revista Uruguaya de Cardiología Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016

ficar las causas más importantes de descompensación para un manejo urgente y el otro se focaliza en las opciones de manejo de la ICA según el perfil del paciente.

Guías sí, vías no Pablo Álvarez Rocha

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Con el objetivo de resumir muchos de los conceptos analizados se consideró útil transcribir la tabla presentada en el epígrafe 17 que aborda las recomendaciones sobre qué hacer o no hacer en los pacientes, como una manera de ver globalmente el abordaje diagnóstico y terapéutico de la IC (tabla 1).

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Sección del Comité de Cardiólogos en Formación Rev Urug Cardiol 2016; 31: 435-439

ErgometríaLorenzo Sebastián positiva en paciente asintomático

Ergometría positiva en paciente asintomático. Revisión del tema a partir de un caso poco frecuente Dr. Sebastián Lorenzo1 Palabras clave:

ERGOMETRÍA INFORMES DE CASOS FÍSTULA VASCULAR

Caso clínico Paciente de 56 años de edad, sexo masculino. Bronquítico crónico, estresado, tabaquista intenso, hipertenso en tratamiento con ARA II. En control con cardiólogo por su hipertensión arterial se le solicita una prueba ergométrica graduada (PEG). Examen físico normal. El electrocardiograma (ECG) basal es normal. El ecocardiograma muestra un ventrículo izquierdo (VI) de dimensiones normales con fracción de eyección del VI (FEVI) conservada e hipertrofia ventricular izquierda (HVI) leve; aurícula izquierda normal y alteración de la relajación ventricular izquierda.

El ECG basal de la PEG presenta infradesnivel del ST de 1 mm de V2 a V6 (figura 1). Se realiza PEG en cicloergómetro con carga progresiva y continua.

Al máximo esfuerzo (600 kg) se registra infradesnivel horizontal del segmento ST de 1 mm adicional de V2 a V6 y supradesnivel del ST de 1 mm en aVR (figura 2) que persiste a los 5 minutos del posesfuerzo. El paciente permaneció asintomático durante la prueba y no presentó arritmias; el test presor fue normal y alcanzó 9 Mets (clase funcional I). La prueba se informa como submáxima y positiva para el diagnóstico de cardiopatía isquémica. Riesgo moderado por score de Duke: -4.

Ante el resultado de la PEG se decide realizar centellograma de perfusión miocárdica MIBI sensibilizado con esfuerzo ergométrico. El ECG basal del estudio muestra una repolarización ventricular normal. El ECG al máximo esfuerzo (600 kg) evidencia un infradesnivel del ST de 3 mm horizontal de V3 a V6 y de 1,5 mm horizontal en cara inferior.

A los 3 minutos del posesfuerzo se observa infradesnivel del ST descendente de V3 a V6 de 2 mm a 80

Key words:

ERGOMETRY CASE REPORTS VASCULAR FISTULA

ms del punto J y supradesnivel de ST de 1 mm en aVR, que renivelan a los 12 minutos del posesfuerzo (figura 3). Test presor normal. El paciente no presentó ángor. Al máximo esfuerzo se inyectó el radiofármaco y a los 60 minutos se obtuvieron las imágenes posesfuerzo. A las 24 horas se reitera el estudio en condiciones basales. Se observa captación uniforme del radiofármaco en el VI, tanto en reposo como en esfuerzo. No hay evidencia centellográfica de isquemia. La FEVI en reposo fue de 61% y en luego del esfuerzo de 67%.

Por presentar una PEG de alto riesgo se consideró que el estudio no permitía descartar que el paciente presentara una patología de tres vasos con isquemia balanceada. Se decide realizar cineangiocoronariografía (CACG) de coordinación que informa ausencia de lesiones coronarias obstructivas significativas, observándose pequeñas fístulas arteriolo-ventriculares desde los ramos de la coronaria izquierda (figura 4).

Comentario Presentamos el caso de un paciente asintomático con ECG compatible con isquemia durante la prueba de esfuerzo. Sin embargo, el centellograma no evidenció áreas de isquemia, aunque no la descarta completamente, ya que puede ocurrir que se trate de un fenómeno de isquemia balanceada. Se decide ahondar en el diagnóstico realizando un estudio angiográfico, el cual no muestra alteraciones de los vasos epicárdicos, aunque sí hace evidente la presencia de microfístulas hacia la cavidad ventricular izquierda.

1. Cardiólogo en Formación, tercer año. Centro Cardiovascular Casa de Galicia Correo electrónico: lorenzoseba@hotmail.com Recibido Oct 21, 2016; aceptado Nov 2, 2016.

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Ergometría positiva en paciente asintomático Sebastián Lorenzo

Revista Uruguaya de Cardiología Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016

Figura 1. ECG basal de la PEG en ritmo sinusal, onda P y PR normales, QRS fino, infradesnivel del ST de 1 mm anterolateral y supradesnivel del ST de 1 mm en aVR.

Figura 2. ECG al máximo esfuerzo. Se observa infradesnivel del ST de 1 mm adicional anterolateral.

Frente a este caso se plantean una serie de interrogantes. ¿Es adecuada la indicación de estudios funcionales en pacientes asintomáticos? ¿Se trata de un falso positivo (FP)? ¿Presenta realmente isquemia subendocárdica a consecuencia de las microfístulas y, de ser así, tiene mayor riesgo cardiovascular que la población general? ¿Cuál es el tratamiento?

Indicación de prueba ergométrica graduada en asintomáticos La prevalencia de un resultado anormal en la PEG en hombres asintomáticos de mediana edad oscila entre 5% y 12%(1). Tanto en la guía referente al riesgo cardiovascular en adultos asintomáticos de la ACCF/AHA publicada en el 2010(2), como en la guía de prueba de esfuerzo de la Sociedad Española de Cardiología(3), la indicación de una PEG en pacientes asintomáticos es clase IIb, estableciéndose en la guía norteamericana un nivel de evidencia B. Esta última hace hincapié en la realización de la prueba con motivo de valorar el riesgo cardiovascular del paciente, teniendo en cuenta no solo el trazado electrocardiográfico sino también otros elementos como la capacidad funcional lograda y la respuesta cronotrópica. Tanto en la guía española como en la declaración científica de la AHA del 2005(4) respecto a este tema, se destaca la indicación sobre todo en pacientes con múltiples factores de riesgo cardiovascular (FRCV)(3,4), hombres mayores de 45 años y mujeres mayores de 55 años que planean comenzar 436

a realizar ejercicio vigoroso o desempeñan tareas de alto riesgo(4).

Si bien el hecho de no presentar síntomas cardiovasculares a priori se asocia a un pronóstico favorable, la presencia de infradesnivel del ST en la PEG se relaciona con resultados adversos. En un estudio finlandés publicado en 2001, con un promedio de seguimiento de diez años a 1.769 hombres asintomáticos entre 42 y 60 años (promedio de edad 52 años) sin enfermedad coronaria, el infradesnivel asintomático del ST, tanto en el esfuerzo como en el posesfuerzo durante la PEG, predijo eventos coronarios agudos y muerte cardiovascular(5). En otro estudio realizado con la misma población, publicado en 2009, con un promedio de seguimiento a 18,7 años, dicha alteración del ST fue un fuerte predictor de muerte súbita cardíaca en hombres con FRCV(6).

De acuerdo a las recomendaciones actuales, la realización de la PEG en este paciente podría tener lugar considerando los FRCV del paciente.

Sensibilidad, especificidad y falsos positivos de la prueba ergométrica graduada La sensibilidad (S) es el porcentaje de pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC) obstructiva que efectivamente tienen un resultado anormal en la PEG. La especificidad (E) es la proporción de individuos sin EAC obstructiva cuyo resultado del estudio es negativo(1,7). Ambas varían según los dife-

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Ergometría positiva en paciente asintomático Sebastián Lorenzo

Figura 3. ECG a los 3 minutos PE del esfuerzo ergométrico. Se observa infradesnivel del ST de 2 mm descendente, en cara anterolateral e inferior y supradesnivel del ST en aVR de 1 mm.

mero de derivaciones electrocardiográficas durante la prueba y los criterios de positividad aplicados(1,7).

En un metaanálisis que incluyó 147 publicaciones acerca de la exactitud diagnóstica de la PEG, publicado por Gianrossi y colaboradores, se determinó que la S era de 67% y la E de 72%(8).

La S puede aumentarse intensificando el estrés ergométrico aplicado, aumentando el número de derivaciones del registro electrocardiográfico, y descendiendo el valor del infradesnivel del ST necesario para considerarla positiva(7). Si se invierten estas condiciones, la E aumenta a expensas de la S (aumentan los falsos negativos y disminuye el número de falsos positivos)(7,9).

Con respecto a la severidad de la enfermedad epicárdica: la S variaba entre 25% y 60% en pacientes con enfermedad de un vaso, entre 38% y 91% en pacientes con enfermedad de dos vasos, y entre 73% y 100% en pacientes con enfermedad de tres vasos(2). Cuando el segmento ST en reposo se encuentra descendido 1 mm o más, el ECG de esfuerzo pierde especificidad y se deben considerar otras técnicas de imagen, tal como se procedió en este caso(1).

Figura 4. Cateterización selectiva de la arteria coronaria izquierda en proyección oblicua derecha (A), caudal anteroposterior (B) y craneal anteroposterior (C). Nótese la opacificación de la cavidad VI en todas las imágenes.

rentes trabajos publicados, ya que dependen de la población seleccionada, la prevalencia y el grado de severidad de la enfermedad en esa población, el nú-

Un FP se define como el resultado anormal de la prueba en un paciente sin el trastorno. En este caso serían pacientes con resultado anormal de la PEG y ausencia de EAC. Es sabido desde hace tiempo que la falsa positividad de la PEG puede deberse a variadas causas, desde alteraciones basales del ECG, tales como patrón de preexcitación, trastornos de la conducción intraventricular, cardiopatías (como la hipertrofia ventricular izquierda) y el uso de diver437

Ergometría positiva en paciente asintomático Sebastián Lorenzo

sos fármacos(3). Sin embargo, no debemos soslayar que la positividad o negatividad de la prueba fue establecida en base a la presencia o ausencia de lesiones obstructivas significativas detectadas en la coronariografía (es decir, según la presencia o no de enfermedad coronaria obstructiva significativa, y no específicamente a la existencia de isquemia)(9).

Como menciona Ellestad en su libro, muchos pacientes considerados FP o falsos negativos podrían ser verdaderos positivos y verdaderos negativos, respectivamente, si consideramos la perfusión miocárdica y no la anatomía coronaria(9). En otras palabras, muchos de los pacientes con resultados FP son verdaderos positivos cuando a isquemia nos referimos.

El resultado del estudio funcional en este paciente podría ser considerado un FP, ya que la PEG fue positiva y no presenta lesiones coronarias obstructivas significativas. ¿Podría existir alguna causa de isquemia con arterias epicárdicas sin obstrucciones significativas y, en consecuencia, explicar los hallazgos electrocardiográficos?

significativa eran asociados con buen pronóstico a corto plazo(12). En trabajos recientes, sin embargo, en pacientes con isquemia la EAC no obstructiva se asoció a resultados adversos en comparación con pacientes asintomáticos sin isquemia(13) y en comparación con pacientes con isquemia sin estenosis mayores a 20% en la angiografía(14).

En el trabajo elaborado por Bong-Ki Lee y colaboradores, publicado en Circulation en el año 2015(15), quienes estudiaron con métodos invasivos la circulación coronaria en pacientes con angina crónica en ausencia de EAC obstructiva, todos los pacientes tenían al menos aterosclerosis coronaria y un gran porcentaje presentaba enfermedad arterial oculta no diagnosticada en la coronariografía (definida como disfunción endotelial, disfunción microvascular y puentes miocárdicos).

Si este paciente presenta o no EAC no obstructiva es algo que desconocemos. Sin embargo, es portador de una anomalía a nivel de los vasos coronarios no epicárdicos. ¿Puede el hallazgo de microfístulas explicar los resultados de las pruebas funcionales?

Enfermedad arterial coronaria no obstructiva

Microfístulas

En consonancia con la presencia de isquemia sin EAC obstructiva, es oportuno poner sobre la mesa el concepto de EAC no obstructiva, con implicancias tanto pronósticas como terapéuticas.

Tal y como se menciona en una revisión del tema elaborada por Pepine y colaboradores, la EAC no obstructiva puede estar presente en pacientes con síntomas o signos de isquemia miocárdica en los cuales la enfermedad arteriosclerótica epicárdica no limita el flujo coronario a juzgar por la angiografía (estenosis menores a 50% o 70%, según qué definición de EAC no obstructiva se considere), pero en quienes otros procesos pueden entrar en juego y provocar isquemia(10).

Aunque años atrás fue aceptado que algunas condiciones fisiológicas distintas a la EAC obstructiva podían causar isquemia, la opinión prevalente de la época era que no tenía implicancias clínicas más allá de las propias asociadas a la condición subyacente (citando como ejemplos la estenosis aórtica y la cardiomiopatía hipertrófica). Este concepto actualmente ha cambiado(10). Recientes estudios ponen en evidencia isquemia sin EAC obstructiva. Por ejemplo, pacientes con angina crónica y tests funcionales positivos para isquemia no tenían enfermedad coronaria obstructiva demostrable en la angiografía, pero sí isquemia por resonancia nuclear magnética (RNM)(11). Asimismo, pacientes con pruebas funcionales positivas sin EAC obstructiva 438

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Las fístulas coronarias son consideradas una anomalía coronaria, de acuerdo a la definición de P. Angelini(16), porque están presentes en menos del 1% de la población. Consisten en la comunicación anormal entre una arteria coronaria y el lumen de alguna de las cuatro cavidades cardíacas, el seno coronario, vena cava superior, arteria pulmonar o venas pulmonares(17,18). Pueden ser de causa congénita (la gran mayoría) o adquirida (debidas a procedimientos invasivos como biopsia endomiocárdica, miomectomía septal, angioplastia coronaria o postraumáticas)(18,19). La incidencia angiográfica es de 0,02% a 2,1%(17).

Aunque no se mencionan en las publicaciones de Angelini, una entidad poco frecuente son las microfístulas hacia el VI, pequeñas fístulas que drenan a la cavidad ventricular izquierda. Su prevalencia es desconocida. De la base de datos de la Dutch Survey of coronary artery fistulas en la población adulta, de 71 pacientes con fístulas, 20 eran portadores de microfístulas múltiples desde las coronarias al VI(17).

El diagnóstico se realiza mediante angiografía, observando la rápida opacificación de la cavidad del VI a través de las fístulas(19).

La clínica es inespecífica. La mayoría de los pacientes son asintomáticos, pero pueden ser causantes de ángor e infarto sin EAC epicárdica(17). Algunos trabajos han reportado evidencia que apoya el fenómeno de robo coronario como causa de isquemia subendocárdica(20,21). Dada la característica di-

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fusa de la anomalía se plantea el tratamiento médico conservador(17). En pacientes sintomáticos se ha logrado alivio con el uso de betabloqueantes o calcioantagonistas, así como también con nitratos(22).

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Artículo de revisión Rev Urug Cardiol 2016; 31:440-451

El año Gaemperli, Oliver 2015 en cardiología: Victoria Delgado, imagenología Gilbert Habib y colaboradores

El año 2015 en cardiología: imagenología Oliver Gaemperli1, Victoria Delgado2, Gilbert Habib3, Philipp A. Kaufmann4, Jeroen J. Bax2* Traducido y publicado con autorización.

European Heart Journal (2016) 37, 667–75. doi:10.1093/eurheartj/ehv732

Preámbulo En 2015 se publicaron varios trabajos que analizan las implicancias pronósticas de una serie de técnicas imagenológicas no invasivas. La caracterización de los procesos ateroscleróticos y de las placas vulnerables por métodos no cruentos ha sido posible gracias a los avances de la resonancia magnética cardíaca y las técnicas de imagenología nuclear. Además, la ecocardiografía tridimensional y la tomografía computarizada multicorte de varios canales han mejorado nuestra comprensión de la valvulopatía cardíaca. Finalmente, se vienen acumulando datos en cuanto al papel clínico de la integración de técnicas de imagenología no invasivas (imagenología de fusión) y se espera que su uso aumente en los próximos años. El presente trabajo ofrece un resumen de una selección de artículos sobre el impacto pronóstico de las actuales técnicas de imagenología no invasivas y las innovaciones tecnológicas.

Ecocardiografía En 2015 se publicaron las nuevas recomendaciones para cuantificación ecográfica de las cámaras cardíacas en adultos, aportando los valores normativos actualizados para las cuatro cámaras cardíacas; para ello se utilizó la información recopilada en múltiples bases de datos de un gran número de sujetos normales(1). Además, este trabajo incluye valores de referencia para la cuantificación de las cámaras uti-

lizando ecocardiografía tridimensional (3D) y para la deformación miocárdica con imagenología de esfuerzo. Estos datos normativos permiten discriminar entre los hallazgos normales y los anormales.

Sin embargo, desde una perspectiva clínica, la definición del grado de anomalía (leve, moderada o severa) puede tener un mayor significado. El documento reconoce las dificultades para determinar los valores de corte que definen el grado de anomalía, y sugiere valores de corte con base empírica solo para el tamaño, función y masa del ventrículo izquierdo (VI) y para el volumen de la aurícula izquierda (AI). Se han ido acumulando datos que muestran el valor pronóstico de la deformación longitudinal global (GLS, por su sigla en inglés) del VI. Un reciente metaanálisis que reunió datos de 16 estudios (n=5.721), que abarcaban diferentescardiopatías (insuficiencia cardíaca, infarto agudo de miocardio [IAM] y valvulopatía cardíaca, entre otras) mostró que el valor pronóstico de la GLS del VI supera el valor de la fracción de eyección del VI (FEVI) (2). En el análisis de múltiples variables, cada cambio de una desviación estándar (DE) en la GLS del VI tuvo una asociación independiente con la mortalidad por todas las causas (cociente de riesgos instantáneos, o HR por su sigla en inglés: 0,50; IC95% 0,36-0,69) comparado con la FEVI (HR 0,81; IC95% 0,72- 0,92), indicando que el HR por cada cambio de una DE en la GLS del VI era 1,62 veces mayor que el de la FEVI (IC95% 1,13-2,33, p=0,009).

En pacientes con IAM, la deformación longitudinal

1. Imagenología Cardíaca, Centro Universitario del Corazón, Zúrich, Suiza.

2. Centro del Corazón y Pulmón, Centro Médico de la Universidad de Leiden, Albinusdreef 2, RC Leiden, 2300, Países Bajos.

3. Servicio de Cardiología, C.H.U. De La Timone, Bd Jean Moulin, Marsella, Francia.

4. Departamento de Medicina Nuclear, Imagenología Cardíaca, Hospital Universitario. Zúrich, Suiza.

Recibido el 23 de octubre de 2015; revisado el 17 de noviembre de 2015; aceptado el 10 de diciembre de 2015; publicación electrónica antes de la impresión: 3 de enero de 2016.

Publicado en nombre de la Sociedad Europea de Cardiología. Todos los derechos reservados. ã El Autor 2016. Por permisos por favor comunicarse con el correo electrónico: journals.permissions@oup.com.

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El año 2015 en cardiología: imagenología Oliver Gaemperli, Victoria Delgado, Gilbert Habib y colaboradores

regional del VI puede tener mayor relevancia clínica que la GLS. Un subanálisis del ensayo VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial), que incluía a 248 pacientes con disfunción sistólica del VI, insuficiencia cardíaca o ambas patologías, demostró que la deformación longitudinal regional del VI estaba significativamente alterada aun en segmentos con puntuación del movimiento de la pared normal comparado con controles sanos (-10,4 ± 5,2% vs -20,0 ± 7,6, p<0,001)(3). Se definieron los segmentos de deformación longitudinal anormal como aquellos que tenían un valor de deformación mayor (menos negativo) que el percentil 95% de los segmentos de control normales correspondientes.

El mayor número de segmentos del VI con deformación regional anormal se asoció con un aumento del riesgo de la mortalidad por todas las causas (HR 1,42; IC95% 1,06-1,90, p<0,001).

La valoración ecocardiográfica de los pacientes con insuficiencia cardíaca que son candidatos para terapia de resincronización cardíaca (TRC) no ha perdido su interés. Los resultados de un subestudio de EchoCRT (TRC en insuficiencia cardíaca con complejo QRS angosto) mostraron que 77% de los 614 pacientes con seguimiento ecocardiográfico a los seis meses tenían una disincronía del VI persistente o empeorando (³130 ms medido con speckle tracking echocardiography [STE] o ³80 ms utilizando imagenología de Doppler tisular)(4). La persistencia o el empeoramiento de una disincronía se acompañó de un aumento del riesgo de la mortalidad por todas las causas y de internación por insuficiencia cardíaca (HR=0,02). Estos resultados también se observaron en el gran registro multicéntrico PREDICT-CRT(5). El balanceo apical del VI y el flash septal observados en la ecocardiografía denotan una disincronía del VI inducida por un bloqueo de rama izquierda. En 1.060 pacientes tratados con TRC, la corrección del balanceo apical y del flash septal en la ecocardiografía tomada a los 6-12 meses se acompañó de una reversión de la remodelación del VI y una mejor supervivencia en el seguimiento a largo plazo. Por el contrario, los pacientes que siguieron presentando balanceo apical del VI o flash septal en la evolución mostraron menos reversión de la remodelación del VI y un peor resultado.

Varios estudios también evaluaron el valor pronóstico de la función del ventrículo derecho (VD)(6,7).

En 96 pacientes con insuficiencia cardíaca con FEVI preservada y 46 controles que fueron sometidos a cateterismo del corazón derecho por indicación clínica y ecocardiografía transtorácica, Melenovsky y colaboradores mostraron que el sexo masculino, la FEVI, la fibrilación auricular, la coronariopatía y la presión ar-

terial sistólica sistémica se asociaron de manera independiente con disfunción del VD (definida como un cambio del área fraccional del VD de 35%) luego de ajustar para las presiones de la arteria pulmonar del VD(6). Los pacientes con disfunción del VD mostraron una supervivencia a los dos años menor que los pacientes sin esa disfunción (56% vs 93%). En un modelo corregido para presión arterial pulmonar sistólica la disfunción del VD fue el factor que se asoció más fuertemente con la mortalidad por todas las causas (HR 2,2; IC95% 1,4-3,5, p=0,001). Los avances en la imagenología 3D de la deformación han permitido caracterizar la remodelación del VD en pacientes con hipertensión pulmonar(7). Los datos morfológicos y funcionales del VD de 92 pacientes con hipertensión pulmonar se analizaron utilizando la novedosa ecocardiografía 3D de seguimiento de marcas. Basado en las curvas presión-volumen obtenidas durante el cateterismo del VD, se dividió a los pacientes en tres grupos: VD adaptado, VD adaptado-remodelado y VD con remodelación adversa. Se observó un deterioro progresivo de la fracción de eyección del VD (FEVD) y de la deformación del área global en los tres grupos, siendo el grupo que presentaba remodelación adversa del VD el que tenía los peores valores. Los pacientes dentro del grupo de VD adaptado mostraron una mejor supervivencia a los seis meses en términos de hospitalización, muerte o trasplante cardíaco, comparado con los otros grupos (HR 0,15; IC95% 0,07-0,3, p<0,001), mientras que los pacientes con remodelación adversa del VD mostraron los peores resultados (HR 2,2; IC95% 0,91-5,39, p=0,004). La ecocardiografía 3D es utilizada cada vez más en las valvulopatías. Debonnaire y colaboradores demostraron que la ecocardiografía 3D transesofágica podría describir adecuadamente la remodelación de la valva de la válvula mitral en pacientes con disfunción del VI y con insuficiencia funcional de la válvula mitral(8). La remodelación insuficiente de la valva en relación con la dilatación anular y del VI produjo una menor coaptación, lo que se asoció independientemente con la gravedad de la insuficiencia mitral en pacientes con regurgitación funcional. La figura 1 ilustra diferentes ejemplos de remodelación de la válvula mitral en pacientes con y sin insuficiencia mitral funcional. Clavel y colaboradores evaluaron a 49 pacientes con valvulopatía mitral degenerativa con ecocardiografía 3D transesofágica(9), y lograron demostrar importantes diferencias en la remodelación del VI, de las dimensiones de la válvula y del anillo asociadas con diferentes gravedades de la insuficiencia mitral en pacientes con deficiencia fibroelástica y degeneración mixomatosa difusa.

Finalmente, Topilsky y colaboradores(10) demostraron el valor de cuantificar la insuficiencia tricus-

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El año 2015 en cardiología: imagenología Oliver Gaemperli, Victoria Delgado, Gilbert Habib y colaboradores

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Figura 1. Ejemplos de remodelación de la valva de la válvula mitral utilizando ecocardiografía transesofágica tridimensional. (A) Ejemplo de un individuo sin insuficiencia mitral funcional. (B) Ejemplo de dos pacientes con insuficiencia mitral funcional leve (B) y severa (C), ambas secundarias a infarto inferior. Nótese el área de la válvula mitral (AVM) más grande, así como el cociente entre el área de coaptación y el AVM en pacientes con insuficiencia mitral funcional leve comparado con pacientes con insuficiencia mitral funcional severa. A, anterior; AL, ántero-lateral; Ao, aorta; P, posterior; PM, posteromedial. Reproducido con permiso de Debonnaire y colaboradores(8).

pídea (IT) para predecir la supervivencia. En 353 pacientes con diferentes grados de IT funcional aislada se calculó el área efectiva del orificio regurgitante (EROA, por su sigla en inglés) con el método de convergencia de flujo proximal. Se definió como IT severa aquella con una EROA ³40 mm2; se la constató en 40% de los pacientes. Durante una media de seguimiento de 5,8 años fallecieron 82 pacientes. Hubo una asociación independiente entre EROA ³40 mm2 y mortalidad por todas las causas (HR 2,95; IC95% 1,67 -5,19, p<0,001) luego de ajustar por las características clínicas, FEVI, tamaño del VD, función del VD y presión sistólica del VD.

Tomografía computada Valenti y colaboradores publicaron datos pronósticos a muy largo plazo para la puntuación de calcio de la arteria coronaria (CACS, por su sigla en inglés) en 9.715 individuos asintomáticos seguidos durante 14,6 años: CACS resultó ser un importante predictor de muerte, independientemente de la puntuación de riesgo de Framingham (FRS) o de la categoría de riesgo del National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III(11). Un CACS=0 se asoció con una tasa de muerte invariablemente baja de 4,7% (a saber 0,3%/año como promedio), y, por lo tanto, extiende el período de garantía de CACS cero 442

durante un período de casi 15 años, particularmente en los pacientes de riesgo bajo e intermedio, e independientemente del sexo. En una publicación reciente del registro internacional COronary CT Angiography EvaluatioN For Clinical Outcomes: An InteRnational Multicenter registry, los investigadores estudiaron 3.217 sujetos asintomáticos y observaron que la angiografía coronaria por TC (CTCA) aportaba un mayor valor pronóstico con respecto a FRS solo en pacientes con un CACS >100 (mejora de reclasificación neta 0,62, p<0,001), pero no entre los que tenían un CACS £100(12). Sin embargo, en subgrupos con CACS alto y muy alto (es decir >400 y >1.000) se volvió a perder el valor incremental de la CTCA, probablemente debido a que su interpretación se hace menos confiable. Sin embargo, las conclusiones en estos subgrupos estuvieron limitadas debido a la pequeñez del tamaño de las muestras y las tasas de eventos.

El estudio VISION evaluó una cohorte de pacientes de cirugía no cardíaca y los eventos vasculares observados en la angiografía de tomografía computada coronaria (ATC) para determinar el valor de CTCA para predecir el riesgo de complicaciones cardiovasculares de la cirugía no cardíaca(13). Se incluyeron en total 955 pacientes con factores de riesgo vascular, de los cuales 74 (8%) sufrieron un evento perioperatorio (muerte cardiovascular/IAM). Los

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hallazgos de la angiografía coronaria por tomografía computada (TC) brindaron información pronóstica independientemente de los índices de riesgo cardíaco revisados, con aumento de los HR para enfermedad no obstructiva (HR 1,51, p=0,30), obstructiva (HR 2,05, p=0,076), y ampliamente obstructiva (HR 3,76, p<0,001). Sin embargo, el índice “c” aumentó solo de 0,62 a 0,66 al agregar CTCA a los modelos de predicción clínica de riesgo, fundamentalmente debido a la reclasificación del importante número de pacientes (~10%) en una categoría de riesgo más alta que no sufriría ninguna complicación evento posteriormente. Por lo tanto, los resultados de VISION CTA coronaria plantean la interrogante de si al usar CTCA no se estará sobreestimando el riesgo comparado con los índices clínicos de riesgo.

El rendimiento diagnóstico de la TC para triple descarte (TRO, por su sigla en inglés) de IAM, embolismo pulmonar (EP), y disección aórtica (DA) en pacientes con dolor de pecho agudo es un tema controvertido, y fue analizado en 12.834 pacientes de la base de datos del Advanced Cardiovascular Imaging Consortium(14). El rendimiento diagnóstico general fue similar para TRO TC comparado con CTCA solo (17,4 vs 18,3%, p=0,37) y fue determinado fundamentalmente por la detección de enfermedad arterial coronaria (CAD por su sigla en inglés) (15,5 vs 17,2%, p=0,093); no obstante ello, TRO TC arrojó más diagnósticos de EP (1,1 vs 0,4%, p=0,004) y DA (1,7 vs 1,1%, p=0,046), si bien a una mayor mediana de radiación (9,1 vs 6,2 mSv, p<0,0001) y mayor mediana de la dosis de contraste (113 ± 6 vs 89 ± 17 ml, p<0,0001), y mayor tasa de calidad de imagen no diagnóstica (9,4 vs 6,5%, p<0,0001). Por lo tanto, si bien es posible que TRO TC sirva para algunos pacientes seleccionados (luego de una cuidadosa consideración de los riesgos individuales para IAM/EP/DA), los resultados del estudio no justifican su uso indiscriminado en las salas de emergencia.

Se esperó con gran interés en 2015 el resultado de dos ensayos clínicos randomizados sobre TC: en el estudio de imagenología multicéntrico prospectivo para evaluación del ensayo del dolor de pecho se distribuyeron aleatoriamente 10.003 pacientes sintomáticos con probabilidad de CAD intermedia antes de la prueba a una estrategia de pruebas anatómicas iniciales con CTCA contra pruebas funcionales tradicionales (67% esfuerzo nuclear, 23% ecocardiografía de esfuerzo, y 10% de electrocardiograma [ECG] durante el ejercicio) (15). A los 25 meses de seguimiento no hubo diferencias en la variable evaluable primaria de muerte, IAM, hospitalización por angina inestable, o complicaciones mayores de

los procedimientos. Sin embargo, gracias a la CTCA fueron menos los cateterismos que mostraron CAD no obstructiva (3,4 vs 4,3%, p=0,02), si bien hubo más pacientes en el grupo CTCA que fueron sometidos a cateterismo (12,2 vs 8,1%) y que se revascularizaron dentro de los 90 días de la aleatorización (6,2 vs 3,2%, p<0,001). El ensayo The Scottish COmputed Tomography of the HEART asignó aleatoriamente a 4.146 pacientes a cuidados estándar (CE) (incluyendo la valoración clínica y ECG de esfuerzo) más CACS y CTCA vs CE solos(16). El uso de CTCA aumentó la certidumbre diagnóstica (riesgo relativo [RR] 1,79, p<0,001) para la variable evaluable primaria de angina debida a ACD, determinando la cancelación de 121 pruebas funcionales y 29 angiografías invasivas, y más cambios en la medicación antianginosa y el tratamiento de prevención.

En el seguimiento de 1,7 años hubo una reducción numérica (si bien no significativa) de 38% de la variable evaluable compuesta de muerte por CAD/IAM en el grupo CTCA (p=0,053).

La reserva de flujo fraccional obtenida por tomografía computarizada (FFRCT) mantuvo su interés en 2015 gracias a su última publicación, el estudio Prospective LongitudinAl Trial of FFRCT: Outcome and Resource IMpacts(17). En este ensayo se estudiaron 584 pacientes sintomáticos con probabilidad intermedia de presentar CAD previo a la prueba, asignándolos de manera prospectiva (pero no aleatoriamente) a recibir, ya fuera las pruebas habituales (n=287, es decir pruebas no invasivas o angiografía coronaria invasiva [ICA]) o CTCA (n=297) con FFRCT adicional en los casos en los que hubiera sido solicitada. Entre aquellos que tenían intención de CA (n=380), utilizando el dato de FFRCT se logró una importante reducción del número de cateterismos invasivos, mostrando que no había CAD obstructiva (de 73% a 12%) y logró evitar ICA en 117 (61%) de los pacientes, mientras que no se observaron diferencias en el grupo de pacientes en el que se pretendía hacer pruebas no invasivas (figura 2). Si bien el estudio PLATFORM no fue aleatorizado, brinda una instantánea contemporánea del uso actual de las “plataformas” diagnósticas para valoración de la coronariopatía y sugiere un exceso de uso de ICA en pacientes con probabilidad intermedia que podría reducirse si se hiciera un mayor uso de FFRCT. Es interesante destacar que el subestudio recientemente publicado de PLATFORM demostró que el uso de FFRCT se acompañaba de una reducción de costos de 3.391 dólares comparado con ICA, en tanto que las diferencias en los costos entre la estrategia FFRCT y los cuidados habituales (pruebas no invasivas) a partir de ese estudio no fueron significativas (US$ 7.047 vs US$ 8.422, respectiva443

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Figura 2. El estudio PLATFORM (Prospective LongitudinAl Trial of FFRCT: Outcome and Resource IMpacts) comparó FFRCT como seleccionador para angiografía coronaria invasiva con angiografía directa (panel de la derecha), así como FFRCT contra pruebas no invasivas de rutina como seleccionador para angiografía invasiva (panel de la izquierda). En los pacientes con angiografía coronaria invasiva planificada (panel derecho), el uso de FFRCT como seleccionador evitó una angiografía coronaria invasiva en 61%, y redujo el porcentaje de lesiones de la arteria coronaria no obstructivas de 73% a 12%, mientras que no hubo diferencias en el porcentaje de lesiones no obstructivas en la angiografía invasiva en los pacientes sometidos a pruebas no invasivas programadas (panel izquierdo). NI, no invasivo; ICA, angiografía coronaria invasiva; Obs CAD, coronariopatía obstructiva; FFRCT, reserva de flujo fraccional o cómputo de los datos de la angiografía tomográfica computada coronaria. Reimpreso de Douglas y colaboradores(17)

mente) (18). Sin embargo, en el brazo no invasivo los pacientes sometidos a FFRCT mostraron mejores puntuaciones en los cuestionarios de calidad de vida comparado con los pacientes sometidos a los cuidados habituales, en tanto que en el brazo de conducta invasiva no hubo diferencias entre FFRCT e ICA.

Resonancia magnética cardíaca La cateterización de las placas de la arteria coronaria con resonancia nuclear magnética (RNM) ponderada en T1 sin contraste nos brinda nuevas perspectivas de la fisiopatología de la lesión miocárdica vinculada a la intervención coronaria percutánea (ICP), una complicación del procedimiento que tiene importantes implicaciones pronósticas(19). Setenta y siete pacientes con angina estable y con lesiones importantes de las arterias coronarias (estenosis >70% en la angiografía invasiva) fueron sometidos a RNM 1,5T 48 horas antes del ICP y se valoró la composición de la placa coronaria con RNM ponderada en T1 sin contraste. La placa coronaria fue definida como de alta intensidad (considerada placa vulnerable) cuando el cociente de intensidad de la señal entre la placa coronaria y el miocardio era ³1,4. Se definió la lesión miocárdica vinculada a la intervención coronaria percutánea como una quintuplicación del valor percentil 99 del límite de 444

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referencia superior de la troponina T cardíaca de alta sensibilidad. Los pacientes con placas de alta intensidad (n=31) mostraron mayor carga de placas, mayor pool lipídico, mayor frecuencia de remodelación, atenuación en el ultrasonido y trombos intracoronarios y análisis de ultrasonido intravascular comparado con los pacientes sin placas de alta intensidad (figura 3). Es importante destacar que la presencia de las placas de alta intensidad se acompañó de una mayor frecuencia de lesiones miocárdicas relacionadas con ICP (58% vs 11%, p=0,001). Se precisan más estudios para ver cómo puede influir esta información en la toma de decisiones y en la estrategia de intervención(20).

En quienes sobreviven a un IAM con elevación del segmento ST (STEMI), la valoración del tamaño del infarto y la obstrucción microvascular observable en la RMC con contraste tiene un importante valor pronóstico. Es interesante destacar que los parámetros derivados de RMC sin contraste, tales como el mapeo de T1 nativo, permiten caracterizar el tejido del núcleo del infarto. Luego de un IAM hay un aumento del contenido de agua en el área isquémica que provoca prolongación de los tiempos T1 nativos. En 300 sujetos que sobrevivieron a un STEMI, Carrick y colaboradores investigaron la correlación entre el tiempo T1 nativo del núcleo del infarto, el tamaño del infarto y la obstrucción microvascular y las implicaciones pronósticas del tiempo nativo T1 en términos de la remodelación adversa del VI (aumento ³20% del volumen telediastólico a los seis meses de seguimiento), mortalidad por todas las causas y hospitalización por insuficiencia cardíaca(20).(21) Los pacientes sometidos a cine RMC, mapeo de T1 nativo, mapeo de T2, mapeo de T2* y secuencias tardías realzadas con contraste de gadolinio (LGE, por su sigla en inglés) dos días después del IAM índice y a los seis meses de seguimiento. Se midieron los tiempos T1 nativos en la zona del infarto, en el miocardio lesionado y en el miocardio lejano. La región de la zona del infarto fue definida como el miocardio con valores pixel (T1 o T2) >2 desviaciones estándar (DE) de la zona remota en las secuencias de RMC ponderadas en T2. El núcleo del infarto hipointenso se definió como aquellas áreas dentro de la zona del infarto con valores de pixel T1<2 DE de los valores observados en la periferia de la zona del infarto. El T1 nativo del núcleo del infarto se asoció significativamente con T2 nativo (r=0,42, p<0,001). Los valores de T1 nativos dentro del núcleo del infarto se asociaron con una remodelación adversa del VI en el seguimiento de los seis meses (odds ratio: 0,91 por cada 10 ms de reducción, p=0,061) y fueron predictores independientes de la mortalidad por todas las causas o de la

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Figura 3. Características de placas de arterias coronarias valoradas mediante imágenes de resonancia magnética cardíaca (RMC) ponderadas en T1 sin contraste. (A) Estenosis importante de la arteria coronaria media derecha (en la angiografía invasiva). En la RMC ponderada en T1 sin contraste (esquina izquierda superior) se puede observar una placa de alta intensidad (cociente de intensidad placa/miocardio de 3,09) que muestra atenuación y composición rica en lípidos en la ecografía intravascular. (B) Estenosis importante de la arteria coronaria derecha distal y placa de intensidad no alta en RMC. La ecografía intravascular con histología virtual muestra una placa fibrosa. Reproducido con permiso de Hoshi y colaboradores(19)

hospitalización por insuficiencia cardíaca (HR 0,73, p<0,001).

Se han utilizado muchas variables obtenidas de la RMC para definir y cuantificar la presencia de fibrosis miocárdica (focal o difusa). Mientras que la fibrosis macroscópica focal se valora habitualmente con RMC LGE, la fibrosis difusa puede definirse calculando el volumen extracelular (VEC), tras cebar la infusión de contraste o tras la administración de gadolinio en bolo, los valores de mapeo T1 poscontraste y los valores de mapeo T1 precontraste (nativo). Además, los cambios en la intensidad de la señal LGE ponderada en T1 se han asociado con lesión miocárdica. Estas medidas se han correlacionado con la función del VI y el pronóstico en varias enfermedades cardíacas(22-26). En 65 pacientes sometidos a quimioterapia potencialmente cardiotóxica, la FEVI disminuyó significativamente luego de tres meses de tratamiento (de 57±1% a 54±1%, p<0,001) mientras que aumentaba la intensidad de la señal miocárdica LGE ponderada en T1 (de 14,1±0,6 a 15,9±0,8, p<0,046) sin un aumento del edema miocárdico en las secuencias de RMC ponderadas en T2(22). Todavía no es posible afirmar si estos cambios pueden predecir un daño miocárdico irreversible luego de suspender la quimioterapia.

La presencia de fibrosis miocárdica difusa subclínica fue evaluada midiendo el VEC en 35 pacientes con insuficiencia mitral primaria asintomática moderada y severa y FEVI conservada(23). Comparados con los controles, los pacientes con insuficiencia mitral presentaron mayor VEC (0,32±0,07

vs 0,25±0,02, p<0,01). El aumento de VEC miocárdico se asoció significativamente con mayor índice de volumen telesistólico del VI (r=0,62, p<0,001) y menor índice de volumen de la aurícula izquierda (r=0,41, p<0,05), menor FEVI (r=20,6, p<0,001) y peor capacidad funcional medida por el consumo pico de oxígeno (r=20,51, p<0,005). En 139 pacientes con miocardiopatía hipertrófica (MH), Ellims y colaboradores estudiaron las correlaciones de la fibrosis miocárdica macroscópica (evaluada con RMC LGE) y la fibrosis miocárdica difusa (valorada con mapeo T1 poscontraste) con la función del VI y el genotipo(24). La presencia de LGE se asoció con FEVI y obstrucción del tracto de salida del VI, mientras que los valores de mapeo T1 poscontraste más breves (fibrosis más difusa) se asociaron significativamente con disfunción diastólica del VI y síntomas de disnea. Es interesante destacar que los pacientes con mutaciones genéticas de MH identificables mostraron un mayor grado de LGE (7,9±8,6 vs 3,1±4,3%, p=0,03), pero valores del mapeo T1 poscontraste más prolongados (498±81 vs 451±70 ms, p=0,03) comparados con pacientes sin mutaciones.

Utilizando RMC LGE, Nadel y colaboradores estudiaron a 106 pacientes con sarcoidosis cardíaca o extracardíaca comprobada por biopsia, y analizaron la asociación entre la presencia de fibrosis macroscópica focal y aparición de mortalidad por todas las causas como variable evaluable compuesta, muerte súbita cardíaca, taquiarritmia ventricular o fibrilación ventricular(25). Treinta y dos (30%) pacientes mostraron fibrosis miocárdica focal en la RMC LGE 445

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distribuida en parches en la mayoría de los pacientes (72%), seguida de distribución subepicárdica (59%) y de la mitad de la pared (25%). Durante una media de seguimiento de 37 meses, 16 pacientes alcanzaron la variable evaluable compuesta. La presencia de fibrosis miocárdica focal observada en la RMC LGE se asoció independientemente con la variable evaluable compuesta (HR: 12,52; IC95% 1,35-116,18, p=0,03).

En 100 pacientes con amiloidosis sistémica de cadena liviana, Banypersad y colaboradores evaluaron el valor pronóstico de VEC y de los valores de T1 precontraste (nativo) y poscontraste(26). Durante un seguimiento con una mediana de 23 meses, fallecieron 25% de los pacientes. Un valor de corte del VEC ³0,45 (HR 3,84; IC95% 1,53-9,61, p=0,004) y un valor de corte del tiempo T1 nativo ³1.044 ms (HR 5,39; IC95% 1,24-23,4, p=0,02) se asociaron independientemente con la mortalidad por todas las causas, mientras que los valores de mapeo T1 poscontraste no fueron predictivos de mortalidad.

Imagenología nuclear Se han hecho varios estudios utilizando imagenología nuclear en pacientes con factores de riesgo cardiovascular para caracterizar la inflamación y la acumulación de lípidos en la pared arterial(27,28).

Van der Falk y colaboradores trataron de valorar el papel de los leucocitos en la aterogénesis realizando tomografía computarizada de emisión de fotón único (SPECT)-TC con células mononucleares de sangre periférica (CMSP) marcadas con tecnecio 99(27).

En diez pacientes con patología cardiovascular conocida y cinco controles sanos se encontró una acumulación muy aumentada de CMSP en pacientes con lesiones ateroscleróticas avanzadas. Esto representa un enfoque imagenológico novedoso que permite visualizar la migración de los leucocitos y la acumulación de CMSP en el proceso de aterosclerosis en humanos potencialmente apoyando las estrategias que buscan atenuar el reclutamiento de los leucocitos como blanco terapéutico en pacientes con enfermedad cardiovascular. Van Wik y colaboradores demostraron que la aféresis de lipoproteínas produce una marcada reducción de la inflamación de la pared arterial en pacientes con hipercolesterolemia familiar (HF) caracterizado por niveles plasmáticos severamente elevados de lipoproteína colesterol de baja densidad(28). Se utilizó 18-F-fluorodesoxiglucosa (FDG) con tomografía de emisión de positrones (PET) para valorar la relación blanco/fondo (TBR) de la captación de FDG dentro de la pared arterial en 24 pacientes con HF conocida y en 14 controles normo lipidémicos. Se adquirió una segunda toma de PET después de tres días en 12 pa446

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cientes sometidos a aféresis de lipoproteínas, y se demostró una reducción significativa de TBR comparado con las imágenes de la línea de base (2,05±0,31 vs 1,91±0,33, p<0,02). Esto sugiere que las lipoproteínas que contienen apoproteína B intervienen en la inflamación de la pared arterial y apoyan el efecto beneficioso de la aféresis de las lipoproteínas.

Además, Moon y colaboradores investigaron el valor pronóstico agregado de FDG-PET comparado con FRS en el espesor de la íntima media carotídea (CIMT, por su sigla en inglés) para la predicción de eventos cardio-cerebrovasculares futuros(29). Se midió la captación carotídea de FDG y CIMT en 1.089 adultos asintomáticos evaluados con PET. Hubo eventos cardio-cerebrovasculares en 19 participantes (1,74%) durante una media promedio de seguimiento de 4,2 años. El análisis de regresión multivariada de Cox mostró que una alta captación de FDG a nivel carotídeo (HR 2,98; IC95% 1,17-7,62, p=0,022) y un alto CIMT (HR 2,82; IC95% 1,13-7,03, p=0,026) eran predictores independientes de estos eventos. Además, la captación carotídea de FDG permitió predecir mejor el riesgo al agregarse a FRS independientemente de CIMT. En pacientes en los que se sospecha síndrome coronario agudo y biomarcadores cardíacos negativos se recomienda hacer pruebas de ejercicio de rutina según las guías actuales(30). Se sabe poco del papel potencial de las imágenes obtenidas por perfusión miocárdica nuclear (PMN) en este contexto.

Cremer y colaboradores comunicaron el rendimiento de SPECT-PMN para detectar isquemia, su valor pronóstico para los eventos de corto plazo, y su impacto en la utilización de recursos(31). De 5.354 pacientes enviados del departamento de emergencia luego de pruebas de troponina T negativas y ECG no diagnósticos, solo 6,1% de los pacientes con una puntuación TIMI £2 presentaron >5% de miocardio isquémico, mientras que 19,6% de los pacientes con puntuaciones TIMI ³3 tuvieron >5%. Además, los eventos adversos a corto plazo fueron raros a los 30 días, con una mortalidad solo de 0,1%, y únicamente 0,1% de los pacientes tuvieron que ser revascularizados por IAM. Estos hallazgos sugieren que SPECT-PMN podría ser de ayuda antes de dar de alta a los pacientes que han tenido dos pruebas de troponina negativas y puntuaciones de TIMI ³3.

En el campo del IAM se ha demostrado que FDG-PET logra detectar inflamación en el miocardio infartado en agudo si se integra la información sobre la intensificación tardía de contraste (tejido cicatrizal) del RMC o TC concomitantes. Wollenweber y colaboradores han trasladado estos conceptos a 15 pacientes con IAM reciente, realizando PET y

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Figura 4. PET-TC de un caso con sospecha de infección del bolsillo del dispositivo. Ejemplo de una imagen de PET/TC F18-FDG en un paciente con dolor en el sitio del bolsillo del generador. (A) Aumento de la captación de FDG visible en la región del bolsillo prepectoral izquierdo en las vistas coronales (flechas amarillas). (B) En el plano sagital se puede observar un aumento de la captación de FDG en la cara muscular del generador prepectoral (flechas amarillas) y a lo largo de la porción proximal de las derivaciones (flechas rojas). (C) En la cara muscular del bolsillo generador se ve un aumento de la captación de FDG (flechas amarillas). Reproducido con permiso de Ahmed y colaboradores(37)

RMC dentro de los siete días del primer IAM(32). Todos los pacientes fueron sometidos a tratamiento previo con heparina para suprimir la captación de FDG en el miocardio distante. La tasa metabólica de glucosa aumentó de forma significativa en el miocardio infartado, comparado con el miocardio lejano (2,0 vs 0,4 mg/min por 100 ml; p=0,0001).

Regionalmente, la puntuación de FDG fue más elevada en segmentos con LGE vs edema solo y comparado con el miocardio lejano (2,0 vs 1,8 vs 0,4, p<0,0001). Por lo tanto, el aumento de la captación de FDG después de la supresión de la captación del miocito inducida por heparina parece reflejar actividad inflamatoria en el tejido miocárdico que sufre un infarto agudo.

Finalmente, la carga de radiación que entraña la resonancia magnética sigue siendo un tema de preocupación y fue el objetivo de estudio del grupo de investigadores de INCAPS que realizó un estudio transversal observacional de los protocolos de PMN nuclear en 308 laboratorios de cardiología nuclear en 65 países, determinando las dosis de radiación por paciente y el uso de las “mejores prácticas” que optimizan la radiación(33). La dosis de radiación efectiva por paciente varió entre 0,8 y 35,6 mSv (mediana 10,0 mSv). La dosis efectiva promedio de

los laboratorios varió entre 2,2 y 24,4 mSv (mediana 10,4 mSv) y solo 30% de todos los laboratorios lograron una dosis mediana efectiva de £9 mSv, tal como recomiendan las guías. La dosis efectiva mínima (mediana 8,0 mSv) se administró en Europa, coincidiendo con la tasa más elevada de adherencia a las mejores prácticas.

Integración o fusión de las diferentes modalidades imagenológicas Se han publicado cada vez más estudios sobre el uso de la imagenología de fusión o integrada, indicando un uso creciente de equipos integrados de PET-TC y PET-RMN, pero también la fusión de datos obtenidos independientemente a partir de (por ejemplo) SPECT y fluoroscopía. Zhou y colegas desarrollaron un kit de herramientas de fusión 3D para fusionar la anatomía venosa del VI (obtenida de fluoroscopía) con SPECT-PMN (para evaluar la cicatriz miocárdica) con el objetivo de orientar la colocación de las derivaciones en el VI en TRC(34).

Se realizó imagenología de fusión con PET-TC en pacientes con sospecha de CAD(35,36). Valenta y colegas evaluaron 24 pacientes con PET-TC utilizando amonio N13 para valorar diferentes variables 447

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Figura 5. Cuantificación del área de la válvula aórtica mediante imagenología de fusión en un caso de estenosis aórtica. En la práctica clínica actual se utilizan ecocardiografía Doppler y bidimensional para calcular el área de la válvula aórtica (paneles A, C, D y E): el diámetro del tracto de salida del VI (TSVI) se mide a partir del eje largo paraesternal, y el flujo de TSVI y el gradiente de la válvula aórtica se miden con Doppler de onda continua y pulsada. El área por fusión de la válvula aórtica se calcula introduciendo el área transversal verdadera del TSVI medido con MDCT (panel B) en la ecuación de Bernoulli (panel E). En este ejemplo en particular, un índice de área de la válvula aórtica de 0,58 cm2/m2 calculado con ecocardiografía (Echo AVAi) indica una estenosis aórtica severa, mientras que utilizando el área transversal de MDCT del TSVI, el índice del área de la válvula aórtica (fusión AVAi) aumenta a 0,79 cm2/m2, indicando una estenosis aórtica moderada. Reproducido con permiso de Kamperidis y colaboradores(38)

de flujo sanguíneo miocárdico (reserva de flujo y gradientes de flujo) que se relacionaron con CTCA, aclarando la significación hemodinámica de las estenosis coronarias(35). Dey y colaboradores informaron sobre los datos de PET-TC de 51 pacientes: CTCA (analizado cuantitativamente) se fusionó con la reserva de flujo miocárdico (derivado del PET con amonio N13 en reposo y esfuerzo)(36). La predicción de la reducción de la reserva de flujo miocárdico (que indica isquemia) fue óptima cuando la severidad de la estenosis por CTCA fue integrada con otras variables de CTCA, incluyendo la carga de placa total (no calcificada). Estos hallazgos indican que tal vez una puntuación integrada de CTCA (que incluya severidad de la estenosis, carga total de la placa y constitución de la placa) sea mejor predictor de la reserva de flujo miocárdica disminuida.

Ahmed y colaboradores exploraron la utilidad de F18-FDG-PET-TC en el diagnóstico de la infección del bolsillo del generador del dispositivo electrónico cardíaco implantable(37). Con este fin se estudiaron 46 pacientes con sospecha de infección del bolsillo del generador y 40 sin infección, realizándose PET; la actividad de FDG en la región del bolsillo 448

del generador (figura 4) se expresó como un cociente semicuantitativo (SQR), definido como el recuento máximo alrededor del generador dividido por la tasa de conteo entre el parénquima normal del pulmón derecho y el pulmón izquierdo. Los pacientes en los que se sospechaba infección del bolsillo del generador que necesitaron extracción de éste tuvieron una actividad de FDG significativamente superior comparado con los que no y con los controles (SQR 4,80 vs 1,40 vs 1,10, p<0,001). A partir del análisis de la curva ROC (receiver operator characteristic) los autores calcularon un valor de corte de SQR óptimo >2,0, lo que da una muy alta sensibilidad y especificidad, de 97% y 98%, respectivamente.

Estos resultados demuestran un rendimiento diagnóstico alto y destacan la potencial utilidad de FDG-PET para la detección de la infección temprana del bolsillo del generador de los dispositivos electrónicos implantables cardíacos.

La imagenología de fusión de TC y ecocardiografía en las valvulopatías cardíacas fue comunicada por Kamperidis y colaboradores(38). Los autores estudiaron el tema del bajo gradiente, pero con estenosis aórtica severa en pacientes con FEVI conser-

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vada; esta “incongruencia” entre el bajo gradiente de la válvula (lo que indica ausencia de estenosis) y un área valvular pequeña (lo que indica estenosis severa) puede estar relacionada con el supuesto de una forma circular del tracto de salida del VI con ecocardiografía bidimensional (que de hecho a menudo puede tener una forma elíptica). Dado que este parámetro contribuye de manera significativa al cálculo del área de la válvula aórtica (figura 5), esto puede llevar a errores en la clasificación de la gravedad de una estenosis aórtica. El tracto de salida del VI puede detectarse con mayor exactitud a partir de imágenes de TC (anatómicas) mediante planimetría directa, y la fusión del área del tracto de salida del VI derivada de la TC con los datos del eco Doppler pueden llevar a una importante reclasificación de la estenosis aórtica severa con calificación incongruente. En 191 pacientes con estenosis severa de la válvula aórtica (según el área de la válvula aórtica indexada por el área de superficie corporal 0,6 cm2/m2) y FEVI preservada (³50%) se aplicó este enfoque de fusión y se reclasificó a 52% de los pacientes con gradiente bajo pero con estenosis aórtica severa y FEVI preservada, pasando a estenosis aórtica moderada (figura 5).

Conflicto de interés. El departamento de Cardiología del Centro Médico de la Universidad de Leiden recibió subvenciones de investigación de Edwards Lifesciences, Medtronic, Biotronik, y Boston Scientific.

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Artículo de revisión Rev Urug Cardiol 2016; 31:452-460

El año Jan Steffel, 2015Pierre en cardiología: Jais, Gerhard arritmias Hindricks y tratamiento con dispositivos

El año 2015 en cardiología: arritmias y tratamiento con dispositivos Jan Steffel1, Pierre Jais2, Gerhard Hindricks3 Traducido y publicado con autorización.

European Heart Journal 37, 587–93. doi:10.1093/eurheartj/ehv725

Preámbulo Nuevamente el año 2015 estuvo cargado de novedades interesantes y de gran importancia en el campo de la electrofisiología intervencionista y los dispositivos cardíacos implantables. Los avances incluyen innovaciones técnicas, novedosas perspectivas moleculares y celulares, y la presentación de grandes ensayos clínicos aleatorizados, así como la publicación de importantes registros del “mundo real”.

Además, en 2015 aparecieron una serie de guías, por ejemplo aquellas destinadas al tratamiento de las arritmias ventriculares y la prevención de la muerte súbita cardíaca. Es virtualmente imposible cubrir todas las novedades que ameritarían análisis en este tipo de reseña general, por lo que los autores tuvieron que hacer una selección, concentrándose en varios avances importantes que tienen implicancias directas en la práctica clínica diaria.

Arritmias cardíacas y ablación por catéter Fibrilación auricular La ablación por catéter de la fibrilación auricular (FA) sigue siendo motivo de estudios clínicos y ensayos en gran escala. El uso de tecnologías de ablación con catéteres con sensores de contacto parece mejo-

rar la creación de lesiones auriculares duraderas; un metaanálisis fundamentalmente compuesto de ensayos no aleatorizados(1) demostró una reducción significativa de la aparición de FA luego de la ablación por catéter. En el futuro, esta tecnología será la norma para la ablación con catéter de la FA. Hay que advertir que va surgiendo cada vez mayor evidencia que muestra que la ampliación de la ablación a nivel auricular de por sí no mejora la evolución del ritmo luego de la ablación. El ensayo Minimax comparó dos estrategias de ablación para el aislamiento de las venas pulmonares (AVP) en 234 pacientes sometidos a ablación con catéter de FA paroxística: AVP antral circunferencial sola (mínima) vs AVP con ablación endovenosa del reborde para lograr una AVP individual (máxima). Luego de una media de seguimiento de 17 ± 8 meses, la ausencia de FA tras una ablación limitada mínima no resultó peor que la ablación más amplia máxima (70 vs 62%; p = 0,25)(2). Información que surge de estudios anteriores indica que la detección con adenosina de una reconducción quiescente de la vena pulmonar y el ulterior reaislamiento de las venas mejoran el resultado de la ablación de la FA con catéter(3). Sin embargo, un ensayo aleatorizado mucho mayor publicado en el European Heart Journal ahora cuestiona la utilidad de las pruebas con adenosina: en el ensayo

1. Unidad de Arritmias Cardíacas, Departamento de Cardiología, Hospital Universitario de Zúrich, Suiza.

2. Hospital Haut-l’évóque, Departamentos de Cardiología y Radiología, Centro Hospitalario Universitario (CHU) de Burdeos e Instituto LIRYC, Instituto Hospitalario-Universitario (IHU), Burdeos, Francia.

3. Departamento de Electrofisiología, Universidad de Leipzig-Centro del Corazón, Leipzig 04289, Alemania. * Las opiniones expresadas en este artículo no necesariamente reflejan las de los editores del European Heart Journal o de la Sociedad Europea de Cardiología.

Correspondencia: Gerhard Hindricks. Correo electrónico: gerhard.hindricks@medizin.uni-leipzig.de; hindg@medizin.uni-leipzig.de.

Publicado en nombre de la Sociedad Europea de Cardiología. Todos los derechos reservados. ãThe Author 2016. Por permisos, por favor, dirigirse a: journals.permissions@oup.com.

Recibido el 26 de octubre de 2015; revisado el 18 de noviembre de 2015; aceptado el 10 de diciembre de 2015; publicado en línea antes de la impresión: 3 de enero de 2016.

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japonés UNDER de estimulación antitaquicardia (ATP, por su sigla en inglés) se distribuyeron aleatoriamente 2.113 pacientes a un brazo con provocación con adenosina o un brazo control, y no se mostró ninguna diferencia en cuanto a la tasa de recidivas de la FA al cabo del primer año(4). A la fecha no hay explicación para los resultados contradictorios de estos dos ensayos multicéntricos aleatorizados, y el tema amerita una mayor investigación. En el ensayo EAST AF se demostró que el tratamiento con fármacos antiarrítmicos después de la ablación por catéter reducía la recidiva de la FA 90 días después de la ablación por catéter; sin embargo, un año después no hubo diferencia en la recurrencia de las arritmias entre el grupo control y el grupo con tratamiento(5). Estos resultados concuerdan en gran medida con los datos del ensayo AmioCat(6). En AmioCat los pacientes fueron aleatorizados a amiodarona o placebo durante ocho semanas después de la ablación de la FA con catéter. Si bien la amiodarona redujo las internaciones y las cardioversiones en el período de blanqueo de tres meses luego de la ablación, en el seguimiento a los seis meses no hubo diferencia en la tasa de recidivas de la FA (39 vs 48%; p = 0,18). Por lo tanto, los fármacos antiarrítmicos pueden evitar las recidivas tempranas de la FA luego de una ablación, pero tal vez no promuevan una mejor remodelación auricular que determine una mayor frecuencia de ritmo sinusal durante el seguimiento. Durante el congreso ESC en Londres se comunicaron los datos del seguimiento a cinco años del ensayo MANTRA-PAF; este comparó los efectos de la ablación de FA como primera opción terapéutica versus tratamiento antiarrítmico farmacológico. A los dos años de seguimiento no hubo diferencia en la carga acumulada de FA entre el grupo sometido a ablación y el grupo con antiarrítmicos, mientras que la carga de FA fue significativamente más baja en el grupo sometido a ablación (percentil 90,9 vs 18%; p = 0,007)(7). Sin embargo, en el seguimiento a los cinco años hubo una tasa significativamente superior de pacientes sin FA en el grupo sometido a ablación comparado con el que recibió terapia medicamentosa antiarrítmica (86 vs 71%; p = 0,001). Además, la carga de FA fue menor en el grupo sometido a ablación comparado con el grupo que recibió fármacos (p = 0,003). Es interesante destacar que los efectos sobre la calidad de vida fueron similares en ambos grupos. Estos datos indican que el beneficio sobre el ritmo que otorga la ablación por catéter puede aumentar con el tiempo; sin embargo, es importante comprender que el ensayo MANTRA-PAF fue demasiado pequeño como para evaluar el efecto de la ablación o de los fármacos antiarrítmicos sobre los parámetros de resultados duros tales como el acci-

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dente cerebrovascular o la mortalidad. Estas interrogantes permanecerán sin respuesta hasta que se publiquen los datos del ensayo EAST (punto final compuesto de muerte, accidente cerebrovascular e insuficiencia cardíaca) y el ensayo CABANA (punto final compuesto de muerte, sangrado grave, accidente cerebrovascular invalidante y paro cardíaco)(8,9). La estrategia de ablación de la FA persistente nunca ha tenido la madurez suficiente como para que surgiera un consenso, ni en el pasado ni en el año 2015. La ablación de los rotores por mapeos de fase de contacto ha sido cuestionada(10), y la ablación los CAFE (complex atrial fractionated electrograms) no es suficientemente específica como para resultar convincente, tal como surge de un gran metaanálisis(11). En contraste, la modificación del estilo de vida, como el adelgazamiento, es claramente muy eficaz en reducir la carga de la FA (un adelgazamiento del 10% se traduce en una reducción de seis veces la carga de la FA) y en reducir la remodelación inversa del tamaño de la aurícula izquierda y el grosor del tabique del ventrículo izquierdo(12).

Prevención de los accidentes cerebrovasculares Debido a los resultados de los ensayos clínicos a gran escala, los anticoagulantes orales no antagonistas de la vitamina K (NOAC, por su sigla en inglés) son el tratamiento de elección para la prevención de los accidentes cerebrovasculares en la FA no valvular, tal como reflejan las actuales guías de ESC(13). El cuarto NOAC –edoxabán– fue aprobado en 2015 en muchos países europeos, Estados Unidos y Suiza, sobre la base de los resultados del ensayo ENGAGE AF-TIMI 48(14). En el curso de 2015 surgieron varios análisis de subgrupos de los grandes ensayos con NOAC, como el manejo de los sangrados y los resultados con apixabán(15), el manejo de rivaroxabán en torno a la ablación por catéter para FA (VENTURE-AF)(16), y el resultado de la medicación conjunta con amiodarona en pacientes que recibían edoxabán, por mencionar algunos(17). Prácticamente todos los subgrupos de los grandes ensayos con NOAC arrojan un firme beneficio y muestran que estos fármacos son más seguros que la warfarina, subrayando además su superioridad general. Esto queda avalado por importantes datos del mundo real (incluyendo aquellos de un registro prospectivo con rivaroxabán, XANTUS)(18), lo que indica eficacia y seguridad, y concuerda con lo observado en los ensayos clínicos aleatorizados.

Tal vez la novedad más interesante con respecto a los NOAC proviene del desarrollo de agentes que revierten su acción específicamente (antídotos). En un estudio fase 1 en hombres sanos, el anticuerpo monoclonal idarucizumab (específico para dabiga453

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trán) fue bien tolerado y no aparecieron problemas inesperados o de seguridad clínicamente relevantes, y se asoció con la reversión inmediata completa y sostenida de la anticoagulación inducida por dabigatrán(19). Además, en un estudio fase 3 se demostró que idarucizumab era efectivo y que provocaba la reversión inmediata del efecto anticoagulante del dabigatrán en pacientes que se presentaban con sangrado grave o que requerían un procedimiento urgente(20). Como resultado, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos aprobó el fármaco en octubre del 2015; asimismo, el Comité para Productos Medicinales para uso Humano de la Agencia Europea del Medicamento también recientemente emitió un dictamen positivo, y se espera que lo apruebe antes de fin de año o a principios del 2016. Es importante destacar que idarucizumab no es efectivo contra los inhibidores del factor Xa. Se están desarrollando diferentes antídotos que actúan directamente, incluyendo andexanet alfa y PER977. Los primeros resultados también son positivos con estos agentes y se prevé realizar ensayos clínicos a mayor escala en el correr del año 2016.

Mientras que estas drogas claramente representan un agregado importante a nuestra cartera de productos, todavía quedan muchos aspectos por determinarse en el uso práctico, como el tipo de pacientes, las condiciones a revertir y el momento de reinstitución de la anticoagulación. Estos y otros temas están elegantemente descritos en la versión actualizada del 2015 de la guía práctica de la Asociación Europea del Ritmo Cardíaco(21), luego del gran éxito de la primera versión publicada en 2013(22). ¿La ablación de la FA con catéter incidirá sobre el riesgo de accidente cerebrovascular? Nuevos datos de un gran registro danés sugieren un muy bajo riesgo de accidente cerebrovascular en los pacientes que han sido sometidos a una ablación por catéter(23). Sin embargo, antes de poder cambiar la práctica clínica para la anticoagulación oral de los pacientes sometidos a ablación por catéter, estos datos deben validarse en un ensayo aleatorizado prospectivo(24).

Arritmias ventriculares y muerte súbita cardíaca La ablación por catéter de la taquicardia ventricular (TV) es uno de los campos de más rápido crecimiento en la electrofisiología intervencionista(25); la importancia de diagnosticar y clasificar correctamente la severidad de las TV, particularmente aquellas fácilmente pasibles de ablación por catéter (figura 1), es un desafío habitual que enfrentan los cardiólogos. En los últimos 12 meses se han comunicado varios estudios importantes que reflejan la importancia y la creciente utilización de la ablación de 454

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las TV. Pese a varias mejoras e innovaciones técnicas y tecnológicas notorias tales como el uso de la integración de imágenes(26), nuevos electrodos de ablación(27,28), tecnologías de sensores de contacto(29), o mapeo de ultraalta densidad(30), la tasa de recidivas de cualquiera de las TV luego de la ablación por catéter en pacientes con TV y cardiopatía estructural sigue siendo relativamente alta y constituye un importante desafío. Tal como surge de datos multicéntricos recientes, la imposibilidad de inducir una TV al terminar la ablación es probablemente el mejor punto final del procedimiento y esa debería ser la meta(31). Además, cuando se logra eliminar los potenciales anómalos, la imposibilidad de inducir una TV también podría reflejarse en la supervivencia(32,33). Lo más fascinante es el informe de la “ablación” exitosa del síndrome de Brugada. En un informe reciente de Brugada y colaboradores(34) los autores analizan en mayor detalle la idea de tratar a los pacientes con Brugada en riesgo de muerte súbita cardíaca con un procedimiento intervencionista de ablación. En su serie sometieron a 13 pacientes a mapeo epicárdico y en todos ellos identificaron electrogramas anómalos en el ventrículo derecho. La ablación por catéter de estos potenciales logró normalizar el electrocardiograma (ECG) y abolir los cambios electrocardiográficos típicos preexistentes inducidos por la flecainida. Sin embargo, pese al entusiasmo por esos resultados, no queda claro si los efectos de la ablación inciden o no en la TV espontánea, la fibrilación ventricular (FV) o el riesgo de muerte súbita cardíaca. En el congreso ESC en Londres se presentaron las nuevas guías de ESC para el tratamiento de las arritmias ventriculares y la prevención de la muerte súbita cardíaca(35). Estas guías ofrecen un resumen actualizado de lo más nuevo del conocimiento y de las mejores prácticas en este campo.

Dispositivos electrónicos cardíacos Marcapasos sin cables Una de las principales tendencias en dispositivos cardíacos en el año 2015 fue el gradual abandono de los cables endovasculares. Luego de una tórpida introducción, los marcapasos monocamerales sin cables finalmente han llegado a la práctica clínica diaria. Los primeros resultados de los 140 pacientes a los que se les colocó el sistema de marcapasos sin cables MICRA de Medtronic demostraron un perfil de eficacia y seguridad favorables(36). Durante una media de seguimiento de 1,9 ± 1,8 meses (que cubría fundamentalmente el período perioperatorio y el posoperatorio temprano), no se observaron eventos

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El año 2015 en cardiología: arritmias y tratamiento con dispositivos Jan Steffel, Pierre Jais, Gerhard Hindricks

Figura 1. Morfología de un electrocardiograma con 12 derivaciones de diferentes sitios de origen en la taquicardia ventricular idiopática. RVOT, tracto de salida del ventrículo derecho; RCC, cúspide de la coronaria derecha; R–L COM comisura de la cúspide de la coronaria derecha-izquierda; CC, cúspide de la coronaria izquierda; AMC, continuidad aortomitral; TV, anillo tricuspídeo; MV, anillo mitral; APM, PAP anterior; PPM, PAP posterior; LPF, fascículo posterior izquierdo; LAF, fascículo anterior izquierdo; GCV, vena cardíaca magna; AIV, vena interventricular anterior. Reproducido de Tanawuttiwat y colaboradores, reimpreso gracias a la generosidad de Tanawuttiwat y colaboradores (25)

adversos graves no previstos; no hubo desplazamientos del dispositivo y solo se informó un derrame pericárdico pero sin taponamiento (este caso dio lugar a una hospitalización prolongada). Es de destacar que este último episodio tuvo lugar en un paciente que requirió varios reposicionamientos del dispositivo (18×). Sin embargo, en la mayoría de los pacientes (81%) el dispositivo se colocó correctamente sin que hubiera que reposicionarlo nunca o requiriendo solo un reposicionamiento. Durante el seguimiento los parámetros eléctricos (umbrales de estimulación, impedancia y sensores) se mantuvie-

ron estables y favorables, gracias a lo cual se estimó que las baterías puedan durar 12,6 años (rango 8,6-14,4)(36). Como resultado de estos hallazgos se le adjudicó a MICRA la marca CE en el verano del 2015, y se introdujo cuidadosamente el sistema en ciertos centros y con operadores seleccionados tras una amplia capacitación in vivo y ex vivo. Luego de estos primeros resultados positivos se logró replicar los resultados en un grupo de mayor tamaño (725 pacientes), 719 (99,2%) de los cuales recibieron implantes con éxito(37). Los valores eléctricos (umbral, sensores e impedancia) fueron favorables en 292 de

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297 pacientes con datos apareados para seis meses.

Hubo 28 complicaciones mayores en 25 de los 725 pacientes (4,0%, incluyendo 11 [1,9%] perforaciones cardíacas traumáticas o derrames pericárdicos y una muerte [0,1%]). Estas cifras se compararon favorablemente con controles históricos de pacientes sometidos a implantes de marcapasos por vía venosa. Es importante destacar que ningún dispositivo migró de su lugar(37). Este año también se presentaron y publicaron los resultados del segundo sistema de estimulación monocameral transcatéter, el Nanostim (St Jude Medical) (38). De los primeros 526 pacientes, la implantación del sistema fue exitosa en 504 (95,8%). De los 300 pacientes controlados durante seis meses se alcanzó el resultado primario de eficacia (valores eléctricos aceptables) en 90%.

De la cohorte total de 526 pacientes, aparecieron eventos adversos graves vinculados al dispositivo en 6,5% de los pacientes, incluyendo taponamiento cardíaco en cinco (1,0%), desplazamiento del dispositivo en seis (1,5%), y migración del dispositivo durante el implante debido a fijación inadecuada en dos pacientes (0,4%). Se necesita más experiencia para comparar ambos sistemas de estimulación sin cables en poblaciones aún más grandes y en la práctica clínica diaria.

Los pacientes con indicación de marcapasos monocamerales típicos representan actualmente la población con indicación primaria para marcapasos sin cable; por ejemplo, FA permanente con bradicardia sintomática o bloqueo auriculoventricular.

Estudios futuros y la experiencia de la vida real permitirán ver el comportamiento de estos dispositivos a largo plazo (incluyendo el novedoso sistema de sensor adaptado a la frecuencia), pero las primeras experiencias personales son alentadoras. Se están desarrollando sistemas más avanzados, como marcapasos bicamerales, terapia de resincronización cardíaca y comunicación con el desfibrilador cardioversor implantable subcutáneo (ICD, por su sigla en inglés).

Desfibriladores cardioversores implantables y teleseguimiento basado en el implante Ya no se necesitan tests para probar el desfibrilador cardioversor implantable en los implantes de rutina y no complicados de ICD: en el ensayo Nordic ICD se asignaron 1.077 pacientes aleatoriamente para colocación de ICD por primera vez con (n = 540) o sin (n = 537) tests para detección del umbral de desfibrilación(39). La eficacia de la desfibrilación no difirió entre ambos grupos durante el seguimiento. De similar manera, en el ensayo SIMPLE, en el que se estudiaron 2.500 pacientes, las pruebas de desfibrilación de rutina no reduje456

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ron las muertes por arritmia durante un seguimiento medio de 3,1 años(40).

Casi todos los marcapasos y desfibriladores disponibles actualmente ofrecen la opción técnica de monitoreo a distancia(41). Los primeros resultados de los ensayos clínicos aleatorizados y el análisis de los conjuntos de grandes bases de datos indican que –bien aplicada– esta tecnología puede tener efectos beneficiosos(42). Sin embargo, en el Congreso de ESC en Londres se mostraron resultados decepcionantes del ensayo Optilink HF: en el ensayo se distribuyó aleatoriamente a 1.002 pacientes con insuficiencia cardíaca e indicación de implante de ICD, a algunos se les mantuvo la alerta a distancia de congestión pulmonar automatizada encendida –‘on’– (n = 505) y al resto apagada –‘off’– (n = 497). Luego de 18 meses de seguimiento no hubo diferencias significativas entre los grupos en el punto final primario, que fue una combinación de muerte por todas las causas y de internación por motivos cardiovasculares. El informe de seguimiento del ensayo CHAMPION, que valoró la eficacia de la medición automática de la presión pulmonar en pacientes con insuficiencia cardíaca para guiar y optimizar el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, mostró resultados más promisorios(43). La superioridad del grupo de tratamiento con respecto al grupo control se mantuvo 13 meses más hasta el final del período de acceso aleatorizado, con una reducción significativa (33%) de las internaciones relacionadas con la insuficiencia cardíaca y una disminución del 16% de las internaciones por todas las causas. En segundo lugar, los buenos resultados del grupo de tratamiento se mantuvieron durante un período de acceso abierto de 12 meses más, durante los cuales no se observó aumento de las hospitalizaciones. Lo más importante es que las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y las hospitalizaciones por todas las causas en el que había sido el grupo control se redujeron significativamente (48% y 21%, respectivamente) al disponerse de la información de la presión de la arteria pulmonar para guiar el tratamiento durante el período de acceso abierto. Por ende, el telemonitoreo del dispositivo a distancia parece ser sumamente promisorio para apoyar el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, y será solo cuestión de tiempo para que se combinen los sensores hemodinámicos con los marcapasos, los desfibriladores y los dispositivos de resincronización.

Desfibriladores cardioversores implantables subcutáneos Desde su aprobación en 2009, la atención y la atracción por el sistema de ICD subcutáneo (S-ICD) han ido aumentando. Ciertamente, al no colocarse elec-

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El año 2015 en cardiología: arritmias y tratamiento con dispositivos Jan Steffel, Pierre Jais, Gerhard Hindricks

Figura 2. Desfibrilador cardioversor portátil. Modelo de desfibrilador cardioversor portátil. Imágenes cortesía de IS, reimpreso con el generoso permiso y consentimiento del paciente.

trodos por vía intravascular podría lograrse una importante reducción de la morbilidad (y mortalidad) que responden a complicaciones de los electrodos utilizados con los sistemas actuales de ICD transvenosos clásicos. En 2015 se aprobó la nueva generación del sistema EMBLEMS-ICD, cuya principal característica es que son 20% más delgados y tienen una expectativa de vida 40% mayor que el sistema S-ICD anterior. Paralelamente, se están desarrollando nuevos algoritmos para resolver el problema de descargas eléctricas inadecuadas(44,45). Según surge de registros publicados recientemente, al ir aumentando la experiencia y el volumen se disminuiría el riesgo de complicaciones, de programación subóptima, y (en menor grado) de descargas indebidas(46). Además, los mismos registros demostraron una alta eficacia para la terminación de la TV y FV; 90,1% de los eventos (100/111) terminaron con una descarga y 98,5% (109/111) fueron interrumpidos con los cinco choques disponibles(47) . Como resultado de estos datos favorables, por primera vez se ha incorporado el uso de S-ICD en las guías para la prevención de la muerte súbita cardíaca como una indicación IIa (nivel de evidencia [NE] C) como alternativa al ICD estándar en pacientes que no tienen indicación para estimulación por bradicardia, resincronización cardíaca o ATP(35). Además, se puede considerar el S-ICD (IIb, NE C) en pacientes con difícil acceso venoso, luego de remoción de ICD transvenosos debido a infecciones o en pacientes jóvenes con indicación prolongada de terapia ICD(35). Ciertamente la falta de una posibilidad de administrar ATP o estimulación por bradicardia sigue siendo la principal desventaja de los dispositivos S-ICD actuales. La combinación de S-ICD con marcapasos sin cables sería claramente una de las soluciones más obvias para este problema. Sin embargo, si se aplica programación basada en la evidencia (zonas

en que se detecta alta frecuencia o larga duración), es posible que la cantidad de ATP disminuya como resultado tanto de la terminación espontánea de la TV como de las TV que se dan por debajo del límite de detección. Se encuentra en curso un ensayo prospectivo, aleatorizado (PRAETORIAN) que compara los ICD transvenosos y subcutáneos (sin posibilidad de ATP) disponibles actualmente.

Desfibrilador cardioversor portátil (Wearable Cardioverter Defibrillator) Además, por primera vez las nuevas guías de 2015 para la prevención de la muerte súbita cardíaca recomiendan el uso de los desfibriladores cardioversores portátiles (WCD, por su sigla en inglés; figura 2).

Con una recomendación clase IIa (NE C), se consideraría el WCD durante un período de tiempo limitado para pacientes con reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) que están en riesgo de muerte súbita cardíaca, pero que actualmente no pueden recibir un ICD, incluyendo pacientes a los que se les ha retirado el sistema por infección, pacientes con miocarditis activa, y pacientes con arritmias en la fase temprana posinfarto de miocardio(35). Al no haber ensayos clínicos aleatorizados, esta recomendación se basó fundamentalmente en grandes registros, tales como uno prospectivo publicado recientemente de pacientes que usaban un desfibrilador portátil (WEARIT-II).

En este estudio se siguió a 2.000 pacientes con WCD cuya mediana de uso fue 90 días(48). En este registro se observaron en total 120 taquiarritmias ventriculares sostenidas (TV/FV) en 41 pacientes. De estos pacientes, en 54% las descargas del WCD fueron apropiadas, mientras que solo en 10 pacientes (0,5%) fueron inapropiadas.

Es importante destacar que al final del período de tiempo en que cada individuo llevó puesto el 457

El año 2015 en cardiología: arritmias y tratamiento con dispositivos Jan Steffel, Pierre Jais, Gerhard Hindricks

WCD, se implantó solo un ICD en 840 pacientes (42%), siendo la mejora de la FEVI la causa más frecuente, por lo que se decidió no implantar el ICD. Dado el posible ahorro de costos de implantación de un ICD de novo, así como los (posibles) costos de seguimiento asociados y los costos de las complicaciones, esta estrategia puede también resultar conveniente desde el punto de vista de los costos, aunque aún faltan análisis completos en ese sentido.

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En el año 2015 aparecieron muchos estudios interesantes en el campo de la electrofisiología invasiva y los dispositivos cardíacos, la mayoría de los cuales pueden tener (o ya tienen) importantes implicancias para la práctica clínica diaria. Será crucial disponer de una confirmación y ampliación de estos datos con experiencias del mundo real para sustanciar su eficacia y seguridad en ese “mundo real”. Es imposible cubrir todas las novedades importantes en una revisión muy concisa, por lo que hubo que omitir varios métodos y tecnologías, como los resultados primarios sobre el uso de la estimulación en múltiples sitios y la comparación entre la ablación punto por punto y la ablación en un único punto. Si se mantienen el ritmo y la calidad de las innovaciones, no hay duda que el año 2016 será igualmente exitoso en el campo de las arritmias.

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Artículo seleccionado Rev Urug Cardiol 2016; 31: 461-473

Almanac 2015: Muhammad Jawad-Ul-Qamar, investigación1,2 sobre Paulus fibrilación Kirchhof auricular en Heart

Almanac 2015: las Revistas de las Sociedades Nacionales Europeas presentan investigaciones seleccionadas que han determinado recientes avances en la cardiología clínica

Almanac 2015: Investigación sobre fibrilación auricular en Heart Muhammad Jawad-Ul-Qamar1,2, Paulus Kirchhof1,2,3,4,5 Este artículo fue publicado en Heart 2016;102:573-580. doi:10.1136/heartjnl-2015-307809, y es reproducido y traducido con autorización. Se aplican restricciones de derechos de autor.

Resumen La fibrilación auricular sigue generando interés en la comunidad cardiovascular y en Heart. Más de 60 trabajos originales de investigación y revisiones fueron publicados en Heart en 2014-2015 abarcando diferentes aspectos de la fibrilación auricular, desde las condiciones asociadas y los factores precipitantes hasta nuevos enfoques del tratamiento. Aquí se presenta una reseña general de los artículos sobre fibrilación auricular publicados en Heart en 2014-2015, destacando lo nuevo, los conceptos que van surgiendo y los enfoques de tratamiento novedosos.

Introducción Los años 2014 y 2015 han sido muy activos en la investigación de la fibrilación auricular (FA), y los aportes de Heart en este tema han sido muy importantes. Los artículos reflejan la naturaleza diversa de los problemas que aquejan a los pacientes con FA y sus médicos, que van desde factores que permiten estimar el riego de complicaciones cardiovasculares y nuevas hipótesis sobre la relación de la FA con biomarcadores, hasta perspectivas sobre la mejor manera de enfocar la anticoagulación, control de la frecuencia y tratamiento de control del ritmo. En el presente artículo resumimos algunos de los hallazgos más interesantes sobre FA comunicados en Heart en los años 2014 y 2015.

Factores de riesgo para el desarrollo y progresión de la fibrilación auricular

ECG basal, frecuencia cardíaca y edad Un registro estadounidense (ORBIT - AF Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation) analizó a más de 6.000 pacientes, investigando el riesgo que la FA pasara de ser paroxística a persistente y luego a permanente(1). Se encontró que un aumento de la edad en diez años (OR 1,16) y la presencia de FA en el electrocardiograma (ECG) basal (OR 2,30) eran fuertes predictores de progresión de la FA. Entretanto, una disminución de la frecuencia cardíaca a menos de 80 (OR 0,84) surgió como un elemento de protección contra la progresión de la FA.

1. Instituto de Ciencias Cardiovasculares, Universidad de Birmingham, Birmingham, Reino Unido.

2. SWBH NHS Trust, Birmingham, Reino Unido.

3. UHB NHS Trust, Birmingham, Reino Unido.

4. Atrial Fibrillation NETwork (AFNET), Munster, Alemania.

5. Departamento de Medicina Cardiovascular, Hospital de la Universidad de Munster, Munster, Alemania.

Correspondencia: Professor Paulus Kirchhof, Institute of Cardiovascular Sciences, Institute for Biomedical Research, 1st floor, Room no. 136, Vincent Drive, Birmingham B15 27, UK; correo electrónico: p.kirchhof@bham.ac.uk PKirchhofPA@contacts.bham.ac.uk Recibido el 1° de octubre de 2015; revisado el 26 de noviembre 2015; aceptado el 26 de noviembre de 2015; publicado en línea por primera vez el 20 de enero de 2016.

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Almanac 2015: investigación sobre fibrilación auricular en Heart Muhammad Jawad-Ul-Qamar,1,2 Paulus Kirchhof

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Figura 1. Gráfico: fibrilación auricular con ivabradina(2). RR: riesgo relativo.

Disfunción diastólica Los resultados del subanálisis del estudio Tromsø en Noruega mostraron que el tamaño auricular severamente aumentado como marcador de disfunción diastólica solo constituía un marcador ecocardiográfico asociado con el riesgo de presentar FA (HR 4,2)(3). Ese hallazgo fue independiente de otros índices de Doppler de disfunción diastólica de la válvula mitral. El tamaño de la aurícula izquierda (AI) aumenta al incrementarse la disfunción diastólica como consecuencia de cambios prolongados de la dinámica de flujo del corazón izquierdo.

Hemodiálisis

Figura 2. Aparición de episodios de fibrilación auricular en relación con el inicio de hemodiálisis(4).

Ivabradina Un importante metaanálisis identificó un riesgo pequeño (riesgo relativo [RR] 1,15) pero relevante de desarrollar FA en pacientes tratados con ivabradina(2). Este efecto se observa incidentalmente en el mismo grupo de pacientes (frecuencia cardíaca basal >70) que se benefician más de la ivabradina por su disminución de las internaciones. Este RR de desarrollar FA podría atribuirse a cambios en la corriente If inducidos por ivabradina, una modificación del potencial de membrana de reposo auricular, o a posibles efectos pro arrítmicos de la bradicardia. Se necesitaría contar con estudios mecanicistas para identificar los mecanismos de inducción de la FA provocada por ivabradina (figura 1).

462

Un análisis “generador de hipótesis” de una cohorte de pacientes en diálisis con implante de marcapasos o desfibrilador sugirió que el procedimiento de hemodiálisis de por sí podría desencadenar FA(4). La aparición de episodios de eventos auriculares de alta frecuencia (AHRE, por su sigla en inglés) cercanos al momento de la diálisis puede considerarse como una medida sustituta de FA. Se considera que la asociación entre un mayor volumen extraído y una menor concentración de potasio dializado son un desencadenante de FA. Comparativamente los pacientes sometidos a diálisis peritoneal tienen menos episodios de FA. Estos hallazgos concuerdan con lo hallado en otros estudios, en los que se incluyen edad, sexo, enfermedad arterial coronaria y dimensiones auriculares como riesgos adicionales de presentar FA en pacientes sometidos a hemodiálisis (figura 2)(5,6).

Ejercicio Varios trabajos han valorado el impacto del ejercicio físico sobre el riesgo de presentar AF(7,8). Un intere-

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sante estudio sueco que registró más de 44.000 hombres adultos sanos demostró una relación en forma de U entre el ejercicio y el riesgo de FA(9). Los autores encontraron que un ejercicio de moderado a intenso en momentos de ocio, andar en bicicleta o caminar durante más de 60 minutos en un día se acompañaba de un RR de 1,17 y 1,04 de desarrollar FA más adelante en la vida. Es interesante destacar que esta tendencia se revierte al avanzar la edad, con una reducción del RR pese a niveles similares de ejercicio. Se observan tendencias favorables similares del ejercicio para las mujeres de edad mediana y avanzada(10) .

Es un hecho bien establecido que la capacidad de ejercicio se reduce en la FA, con o sin la presencia de deterioro de la función sistólica del ventrículo izquierdo(11,12). Se sugiere que la FA paroxística (FAP) podría agregarse al interjuego entre el ejercicio y las patologías heredadas tales como la miocardiopatía hipertrófica(13). Los pacientes con FAP tienen una tolerancia sustancialmente menor al ejercicio, aun manteniéndose en ritmo sinusal (RS) durante las pruebas de ejercicio. Luego de ajustar para edad, sexo e índice de masa corporal, la FAP siguió teniendo un RR independiente de 4,65 para reducción de la tolerancia al ejercicio.

Ausencia de beneficios por el cierre de una comunicación interauricular Un estudio danés sobre pacientes adultos con diagnóstico de comunicación interauricular (CIA) muestra que el cierre de la CIA aumenta el riesgo de nueva FA (HR 8,4) comparado con una cohorte apareada para edad y sexo con una incidencia acumulada a los 10 años de 11%(14). El riesgo de accidente cerebrovascular fue más alto en los pacientes con CIA con o sin cierre de la misma (HR 2 y 2,6 respectivamente), sugiriendo que el cierre de la CIA no evita la FA. Esta observación sugiere que hay otros factores aparte de la función hemodinámica alterada que determinan la aparición de FA en pacientes con CIA. Alternativamente, un cierre de la CIA más temprano quizá sea necesario para prevenir esta arritmia.

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contenido de partículas en suspensión de menos de 2,5 mm de diámetro se acompañó de un aumento de la mortalidad secundaria a FA, arritmia y embolia pulmonar.

Un estudio observacional para determinar el riesgo de presentar aleteo y FA en pacientes ingresados con pericarditis mostró una tasa de incidencia de 4,3%, y más de 90% presentaban un episodio de FA en las primeras 24 horas(16). Todos ellos revirtieron al ritmo sinusal. Sin embargo, en los pacientes que presentaron FA al inicio hubo una tasa de recurrencia de 35% a los tres meses. Los autores plantearon anticoagular a los pacientes de alto riesgo.

No se demostró un aumento del riesgo de taponamiento pericárdico con la terapia anticoagulante.

Biomarcadores en fibrilación auricular En los últimos tiempos los biomarcadores han generado mucho interés para la predicción, el diagnóstico y la estratificación de riesgo pronóstico de FA(17-20).

Niveles de troponina I, péptidos natriuréticos y noradrenalina Un subestudio del RE-LY (Randomized Evaluation of Longterm anticoagulant TherapY) sobre el valor pronóstico y la estratificación de riesgo de biomarcadores en la FA ha señalado un uso interesante de biomarcadores cardíacos(21). El estudio indica que los niveles seriados elevados de troponina I cardíaca (cTnI) y el propéptido natriurético cerebral N terminal (NT-proBNP) están asociados con una mayor incidencia de accidentes cerebrovasculares, embolia sistémica (HR 4,54) y muerte vascular (HR 8,62).

Otros encontraron ya antes una similar asociación entre estos biomarcadores y el pronóstico de FA(22-25).

Un estudio japonés mostró niveles más elevados de péptido natriurético auricular, péptido natriurético cerebral y noradrenalina (NA) en la FA persistente comparado con la FAP(26). Únicamente los niveles elevados de NA mostraron una asociación con el síndrome del disfunción sinusal (figura 3).

Enzimas hepáticas Otras asociaciones con fibrilación auricular generadoras de hipótesis En 2014 se publicó un análisis de la base de datos del Proyecto de Auditoría Nacional de Isquemia Miocárdica que cubre todos los procedimientos de intervención coronaria percutánea (ICP) en Inglaterra y Gales para ver los efectos a corto plazo de la contaminación aérea sobre los eventos cardiovasculares en esos dos países(15). Este estudio mostró un aumento del riesgo de ingresos hospitalarios debido a FA y arritmias con altos niveles de NO2. Un alto

En un gran estudio de cohorte comunitario prospectivo de más de 15.000 sujetos se encontró que un aumento de los niveles circulantes de enzimas hepáticas tiene una asociación moderadamente fuerte con un aumento de la incidencia de FA(27). La asociación fue lineal y más fuerte para la gama glutamil transferasa (GGT), viéndose que la duplicación de los niveles de GGT llevaban a un aumento de 20% del riesgo de FA luego de ajustar por factores de confusión. La asociación de la incidencia de FA y la aspartamo amino transferasa (AST) y en menor grado la 463

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Figura 3. Variables evaluables del estudio en relación con los niveles combinados de los biomarcadores cardíacos y la puntuación CHADS2. Accidente cerebrovascular o embolia sistémica (A), muerte vascular (B), y resultados tromboembólicos compuestos que consisten en accidente cerebrovascular isquémico, embolia sistémica, infarto miocárdico, embolia pulmonar y muerte vascular(C)(21). cTnI: troponina cardíaca. NT-pro BNP: N propéptido natriuretico cerebral N terminal. CHADS2: puntuación de accidente cerebro vascular (basado en un punto cada uno para insuficiencia cardíaca Congestiva, Hipertensión, Edad (Age) mayor a 75, Diabetes mellitus y dos puntos por antecedentes de accidente cerebrovascular o AIT).

alanino amino transferasa (ALT) mostraron una curva en U, con una incidencia máxima en los dos extremos. Esto se puede explicar por insuficiencia cardíaca derecha, la que provoca congestión hepática o enfermedad de hígado graso no alcohólica que aumenta el riesgo cardiovascular debido a su efecto sobre el metabolismo de la glucosa y los lípidos(28-30).

En un subanálisis del estudio de Framingham(31) se publicó también una correlación entre las alteraciones de las pruebas de funcionalidad hepática y el riesgo de enfermedad cardiovascular.

Adiponectina Se observó una asociación entre la elevación de los niveles circulantes de adiponectina y el riesgo de presentar FA en función del aumento de la edad(32).

Esto se contrapone a la creencia contemporánea de que los niveles elevados de adiponectina resultan 464

cardioprotectores. Se necesita más trabajo en este terreno para identificar una clara asociación con este nuevo biomarcador.

Epidemiología y factores de riesgo Aumento de la incidencia de fibrilación auricular en el Reino Unido Un gran estudio de cohorte poblacional analizó los registros de altas de 2,2 millones de individuos de 45 años y mayores, del Datalink de Investigación de Práctica Clínica del Reino Unido(33). Encontraron más de 91.000 casos incidentes de FA. La incidencia de FA ha aumentado de 5,9/1.000 personas-años en 2001 a 6,9/1.000 personas-años en 2013. La incidencia general en términos de 1.000 personas-años aumenta con la edad (25,1 para pacientes entre 80 y 89

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años), es más alto para caucásicos (8,1) comparado con asiáticos (5,4) y afroamericanos (4,6).

Valor predictivo de las puntuaciones CHADS2 y CHA2DS2Vasc para eventos cardiovasculares en pacientes sin fibrilación auricular Las puntuaciones CHADS2 y CHA2DS2Vasc han sido validadas para predecir el riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes con FA(34,35). En un estudio se utilizaron estas puntuaciones para evaluar el riesgo de nuevo accidente cerebrovascular/accidente isquémico transitorio (AIT) en ausencia de FA en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA)(36).

Ambas puntuaciones mostraron una razonable asociación entre el riesgo anual predicho de accidente cerebrovascular/AIT con una incidencia anual absoluta de 1% con CHADS2 ³3 y CHA2DS2Vasc ³ 4.

Esto concuerda con los resultados de otro estudio realizado por Poci y colaboradores(37), que encontraron asociación de CHADSS con mortalidad y accidente cerebrovascular. Otros autores han demostrado asociación de estas puntuaciones con mortalidad tras accidente cerebrovascular, riesgo de presentar nueva FA y riesgo de accidente cerebrovascular o muerte después de cirugía de revascularización coronaria(38-40).

Fibrilación auricular e insuficiencia cardíaca La FA y la insuficiencia cardíaca a menudo son “malas compañeras” y cada condición puede empeorar a la otra. Un estudio en Tanzania mostró que se atribuía a la FA al menos el 16% de los casos de insuficiencia cardíaca clínica que se presentaban en el hospital de cuidados terciario(41). Este es un hallazgo interesante si se compara con el estudio EPOCH (Epidemiology, Practice, Outcomes, and Costs of Heart Failure) realizado en Estados Unidos en 2004 que comparó las características epidemiológicas de los pacientes hospitalizados con insuficiencia cardíaca y la asociación de diversas comorbilidades con diferentes etnias, que mostraron una prevalencia de FA de 19,7% en afroamericanos con insuficiencia cardíaca, comparado con 38,3% en pacientes caucásicos con insuficiencia cardíaca(42). El informe ilustra el impacto global de la FA y de la insuficiencia cardíaca.

Fibrilación auricular como predictor de mortalidad aumentada en la estenosis aórtica de bajo gradiente La FA resultó ser un predictor independiente de mortalidad (HR 1,74) en pacientes con estenosis aórtica (EA) en un gran estudio observacional en un único centro, que registró pacientes con EA severa que recibieron tratamiento médico, reemplazo qui-

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rúrgico de válvula aórtica o implante transcatéter de válvula aórtica(43). En general el grupo que recibió tratamiento médico tuvo peor pronóstico, con una mortalidad por todas las causas de 81% a 3,9 años de seguimiento. Un estudio mostró a la FA como un determinante de estado de bajo flujo en la EA severa (OR 4,17)(44). En otro estudio los pacientes con EA severa de bajo gradiente, la FA también se asoció con mal pronóstico y un aumento de la mortalidad(45). Estas observaciones destacan la importancia de diagnosticar FA en pacientes con EA.

Prevalencia general de fibrilación auricular en pacientes internados Una interesante encuesta transversal realizada en un único día en un hospital belga de atención terciaria identificó una prevalencia total de FA de 16,8%(46). La presencia de FA se acompañó de mayor edad, hipertensión arterial y cardiopatía valvular.

Es interesante destacar que solo el 51% estaba siendo correctamente tratado con anticoagulación oral.

Pronóstico de fibrilación auricular silente luego de infarto de miocardio Un estudio observacional realizado por Stamboul y colaboradores muestra un peor pronóstico al año, con un aumento de los ingresos hospitalarios y empeoramiento de la insuficiencia cardíaca en los pacientes en los que se halló FA silente dentro de los primeros dos días del ingreso por infarto agudo de miocardio (IAM)(47). Previamente se ha sugerido que la FA silente era tres veces más frecuente que la FA sintomática luego de IMA(48). Esto destaca la importancia de un monitoreo continuo de ECG en todos los pacientes con IAM para detectar FA.

Tamizaje para la fibrilación auricular silente El diagnóstico temprano de FA es altamente deseable, ya que permite iniciar el tratamiento antes de la primera complicación(49). Un artículo de revisión arroja luz sobre técnicas emergentes para el tamizaje de la FA(50). Los monitores electrocardiográficos manejados por los propios pacientes o sensores con teléfonos celulares inteligentes pueden ser herramientas adecuadas para la detección de FA(51-54). En algunos pacientes seleccionados el tamizaje a largo plazo con registrador de eventos implantable permite detectar más episodios de FA(55). Queda mucho por comprender sobre la necesidad de programas de tamizaje de FA, su óptimo diseño y el mejor uso del tratamiento (fundamentalmente de la anticoagulación oral). Hay estudios en curso que evalúan cuándo iniciar la anticoagulación en pacientes con episodios de alta fre465

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Figura 4. Cambios en la función de la aurícula izquierda tras ablación con catéter. El grupo RS muestra una mejora en la función de reservorio de la aurícula izquierda. AF: fibrilación auricular; LA: aurícula izquierda; NS: no significativo.

Figura 5. Pacientes con fibrilación auricular considerados como no adecuados para anticoagulación oral T2 (A) y T2* (B) imagen a 1,5 T que demuestra la confluencia de hiperintensidades de sustancia blanca y microsangrados cerebrales en un paciente con fibrilación auricular con imágenes (C/D) de accidente isquémico transitorio reciente en 3,0 T, demostrando una hemorragia lobar aguda y múltiples microsangrados cerebrales en un paciente con fibrilación auricular con sospecha de angiopatía amiloide cerebral(59).

cuencia auricular (por ejemplo, ARTESiA o NOAHAFNET 6) y los programas de tamizaje en la comunidad tales como STROKESTOP(56,57) seguramente brindarán más información en el futuro.

Imagenología en fibrilación auricular

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mento del riesgo de tromboembolismo sistémico y accidente cerebrovascular. En la resonancia nuclear magnética (RNM) cardíaca (CMRI) los parámetros favorables se acompañaron de una disminución del riesgo de accidente cerebrovascular (OR 0,2). Además, la función de conducción de la AI medida por CMRI fue una importante medida de éxito luego de ablación por catéter (figura 4).

Factores pronósticos basados en parámetros imagenológicos

RNM cerebral para adaptar la anticoagulación

Un artículo de revisión destaca varias características pronósticas adversas en la imagenología para la FA(58). En la ecocardiografía bidimensional convencional la dilatación de la AI y la función sistólica del ventrículo izquierdo demostraron estar asociadas con un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca y mortalidad por todas las causas. La estenosis mitral y la miocardiopatía hipertrófica (MCH) también aumentan fuertemente el riesgo de accidente cerebrovascular en FA. En la ecocardiografía transesofágica (ETE), el contraste espontáneo, los trombos en la AI y las placas complejas en la válvula aórtica (VA) predicen un au-

Otro artículo de revisión analizó el valor de la imagenología cerebral con RNM para adaptar la terapia anticoagulante(59). Se encontró que es frecuente observar infartos cerebrales silentes en pacientes con FA(60,61), dependiendo de la edad del paciente y del tipo de FA. La presencia de microsangrados cerebrales (MSC), que se hallan frecuentemente en pacientes con FA sin antecedentes de accidente cerebrovascular, deben ser considerados como un riesgo de sangrado intracraneano en caso de anticoagular al paciente. Sin embargo, se necesitan estudios de gran tamaño para confirmar esta observación. El número y la ubica-

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ción de los MSC se ven afectados por las puntuaciones de CHADS2 y CHA2DS2Vasc. Esto es fundamentalmente debido al efecto de los factores de riesgo vascular (figura 5)(62).

Mapeo de potenciales en superficie corporal e imagenología ECG en la fibrilación auricular También se destacó el uso de imagenología ECG, una modalidad imagenológica novedosa de la fibrilación en la que se utiliza ECG de superficie combinado con TC/RNM cardíaca para evaluar la anatomía auricular y la complejidad de la FA(63). Más recientemente, el mapeo de potenciales de superficie corporal ha demostrado identificar fuentes de alta frecuencia en las aurículas sin una modalidad imagenológica que se midiera previamente con métodos cruentos(64). Tal vez esto permita seleccionar mejor a los pacientes previo al procedimiento de ablación de la FA basado en una mejor predicción de la respuesta a esta terapia.

Anticoagulación para prevención del accidente cerebrovascular ¿Qué terapia antitrombótica utilizar: NOAC, antagonistas de la vitamina K, terapia combinada?

Un gran metaanálisis de una red de 20 estudios que combinaban más de 78.000 pacientes demostró que los nuevos anticoagulantes orales (NOAC, por su sigla en inglés) daban mejores resultados en la reducción del riesgo de accidente cerebrovascular o de embolismo venoso. Otro metaanálisis con más de 100.000 pacientes mostró una reducción de las probabilidades de riesgo de 47% y 64% de sangrado fatal con NOAC comparado con antagonistas de la vitamina K (AVK) y heparina de bajo peso molecular (HBPM)(66).

Está bien establecido que la terapia antiplaquetaria combinada y la anticoagulación aumentan el riesgo de sangrado y que dicha “triple terapia” debería confinarse a períodos breves de tiempo en pacientes seleccionados con SCA o ICP reciente(67,68).

Un análisis de un gran conjunto de datos europeos identificó un error común en la terapia antitrombótica en pacientes con FA, es decir, la continuación de la terapia con aspirina en pacientes con enfermedad vascular estable(69). Mucho más de la mitad de los pacientes sometidos a terapia de combinación con aspirina y anticoagulación oral no tenían indicación de terapia de combinación, poniéndolos en un riesgo innecesario de sangrado.

El ensayo TIARA comparó la aspirina y anticoagulación en una cohorte de 238 pacientes con FA

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con riesgo moderado de accidente cerebrovascular y características imagenológicas “favorables” en la ETE, y sugirió que algunos pacientes pueden marchar bien sin anticoagulación(70). Encontraron que en ausencia de trombos en la AI en la ETE, la aspirina no fue inferior a AVK para la mortalidad por todas las causas, accidente cerebrovascular, síndrome coronario agudo y sangrado mayor. Es interesante destacar que no se incluyeron los AIT como punto final primario, y en el grupo de aspirina hubo siete pacientes que presentaron AIT. Esto destaca las dificultades cuando se considera una terapia de anticoagulación individualizada en pacientes con riesgo de bajo a moderado de presentar accidente cerebrovascular. Los resultados de este estudio piloto necesitan validación para un ensayo a mayor escala.

Anticoagulación en el flutter auricular Un artículo de revisión publicado en 2015, que consideró 52 artículos publicados, indicó que el flutter auricular entraña un mayor riesgo de complicaciones tromboembólicas(71). Las imágenes en el aleteo auricular también revelan alta prevalencia de contraste espontáneo y trombos en la orejuela de la aurícula izquierda (OAI). Pese a las limitaciones debidas a los pocos datos publicados, este análisis subraya la práctica actual de ofrecer anticoagulación a los pacientes con flutter auricular.

Ablación de fibrilación auricular Ablación quirúrgica Se ha publicado un metaanálisis que resume la información disponible sobre la ablación quirúrgica para FA(72). Este metaanálisis amplio y primero de su tipo sugiere que la ablación quirúrgica de la AI es un método seguro y eficaz de mantener el ritmo sinusal durante más de un año en pacientes con FA y sometidos a cirugía cardíaca concomitante comparado con la cirugía cardíaca sola.

NOAC o warfarina en la ablación por catéter Un metaanálisis de 14 conjuntos de datos observacionales comparó dabigatrán y warfarina en cuanto a los riesgos de eventos tromboembólicos y sangrados mayores(73). No hubo una diferencia significativa entre los grupos para ninguna de las dos variables evaluables. Sin embargo, se observó una diferencia numérica de más eventos tromboembólicos en el grupo de dabigatrán comparado con warfarina (0,55% para dabigatrán contra 0,17% para warfarina, RR 1,78, IC 95% 0,66 a 4,80, p=0,26).

Otro metaanálisis de estudios observacionales también mostró una tendencia no significativa pero 467

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Figura 6. VFG estimado en pacientes con y sin recurrencias a nivel basal y en el seguimiento. FA: fibrilación auricular.

superior de peores resultados neurológicos con dabigatrán comparado con warfarina(74). No se encontró diferencia significativa entre dabigatrán y warfarina en otros metaanálisis(75). Se necesitan ensayos controlados de esquemas de anticoagulación ininterrumpidos en pacientes sometidos a ablación de FA.

Cambios en la función renal asociados con la recurrencia de arritmia Un estudio alemán con una cohorte de 783 pacientes encontró una asociación entre la recurrencia de la FA y un empeoramiento de la función renal (VFG)(76). Se encontró que los pacientes con recurrencia tenían peor VFG a nivel basal y en el seguimiento. Cuanto más altos los puntajes de CHADS2 y CHA2DS2Vasc, peores eran las funciones renales.

Finalmente, aquellos pacientes que tenían una declinación de su VFG tenían mayores recurrencias de FA. Este efecto fue independiente del tipo de ACO utilizado. Se sabe que la FA disminuye la función renal(77). Esto podría ser debido al fenómeno embólico o a los mecanismos hemodinámicos vinculados con la FA. La ablación y restauración del ritmo sinusal generalmente mejoran la función renal(78). Sin embargo, un deterioro de la función renal puede contribuir a la recurrencia de FA. Claramente se necesitan otros estudios para validar esta novedosa observación (figura 6).

La imagenología periprocedimiento en la ablación por catéter Un estudio observacional halló una asociación entre la imagenología cardíaca periprocedimiento, tal como ETE, ecocardiografía intracardíaca (ECI), TC cardíaca y RNM, y mejores resultados en pacientes 468

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Figura 7. Tendencias temporales de imagenología utilizadas antes de la ablación (CT: tomografía computada; MRI: resonancia magnética nuclear; TEE: ecocardiografía transesofágica) y durante la ablación(79) (ICE: ecocardiografía intracardíaca).

sometidos a ablación de la FA por catéter(79). Encontraron que el uso de TC/MR cardíaca previo al procedimiento se acompañó de un menor riesgo de AIT/accidente cerebrovascular a los seis meses (0,4% vs 0,9%, HR ajustado 0,46). El uso de ECI resultó asociarse con un mayor riesgo de sangrado (1,1% vs 0,7%, HR ajustado 1,76), pero también con una menor incidencia de repetición de la ablación (5,7% vs 8,5%, HR ajustado 0,68). Es interesante destacar que no se halló que ETE afectara los resultados del procedimiento. Otros estudios(80,81) confirmaron la utilidad de la TC cardíaca y RNM para identificar trombos en la AI en pacientes sometidos a ablación, además de su beneficio para evaluar la anatomía cardíaca, el tamaño y ubicación de la vena pulmonar (82-84) y las probabilidades de resultados exitosos (figura 7)(85).

Descargas inapropiadas vinculadas con la fibrilación auricular en pacientes con CDI Se sabe que el monitoreo prolongado del ECG con marcapasos o CRT-D tienen mayores tasas de detección de episodios de alta frecuencia auricular (EAFA)(86,87), especialmente aquellos que monitorean al paciente en el hogar y que disminuyen el tiempo para detectar EAFA(88). La mayoría, pero no todos estos episodios, reflejan FA paroxísticas a menudo no diagnosticadas (silentes). En un estudio de 1.404 pacientes, se encontró que en un cuarto de los pacientes que recibieron CRT-D se detecta FA de más de 10 minutos de duración(89). En términos generales, tres cuartos de todas las detecciones inapropiadas de arritmia fueron debidas a FA, habiendo 60 pacientes (4% del total) que recibieron descargas inapropiadas debido a FA (2,69 pacientes/100 pacientes-años). La reprogramación de los criterios de descarga podría haber evitado muchas de estas

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Figura 8. Estimación de Kaplan-Meier de la probabilidad de descargas inapropiadas vinculadas a la fibrilación auricular (vinculados con FA)(89).

descargas inapropiadas. Otro estudio francés de informe de casos también explica el uso del monitoreo en domicilio para evitar las descargas inapropiadas vinculadas a FA (figura 8)(90).

En resumen, la FA sigue siendo uno de los principales temas de la investigación publicada en Heart. Si bien es verdad que hemos aprendido mucho, todavía queda mucho por aprender y estudiar para mejorar los resultados de los pacientes con FA en el futuro.

Autores. Ambos autores prepararon y revisaron el texto y buscaron documentos relevantes en Heart 2014 y 2015.

Fondos. La preparación de este artículo fue en parte apoyada por fondos de Charite Berlin (MonDAFIS), BHF (FS/13/32/30324), y la Fundación Leducq.

Declaración de intereses. Nada a declarar.

Origen y revisión de pares. Encargado; revisión interna.

Acceso abierto. Este es un artículo de Acceso abierto distribuido según los términos de la licencia Creative Commons Attribution (CC BY 4.0), que permite a terceros distribuir, mezclar, adaptar y seguir construyendo a partir de este trabajo para uso comercial siempre que el trabajo original sea correctamente citado. Ver: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

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Revista Uruguaya de Cardiología Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016

ESPECIAL

Diabetes (I) Editores invitados Washington Vignolo, Bernardo Layerle

Índice Prólogo Washington Vignolo, Bernardo Layerle· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · 475 Prevención cardiovascular en el diabético Washington Vignolo, Bernardo Layerle· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · 477 Diabetes y enfermedad cardiovascular en Uruguay Edgardo Sandoya · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · 505 Neuropatía autonómica cardiovascular en diabetes José Aníbal Manfredi Carabetti · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · 515 Actualización en medicamentos antidiabéticos y riesgo cardiovascular María del Pilar Serra Sansone · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · 522

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Revista Uruguaya de Cardiología Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016

Prólogo Washington Vignolo, Bernardo Layerle

Washington Vignolo, Bernardo Layerle Prólogo

ESPECIAL

Prólogo

DIABETES

Washington Vignolo1, Bernardo Layerle FACC, FESC2

La diabetes es una enfermedad cuyo estudio ha aumentado en forma exponencial en el último siglo, pero ya 1.550 años aC era mencionada en el papiro de Ebers (encontrado en 1862 en Tebas) por Hesy Ra, quien describe el aumento de la diuresis como un síntoma característico y plantea un tratamiento en base a ciertas decocciones(1,2).

Tal vez la primera prueba (600 aC) del compromiso vascular de la diabetes sea la prótesis de madera y cuero del primer dedo del pie de la momia egipcia que se exhibe en el museo de El Cairo(3).

En el pasado la diabetes era una enfermedad considerada como rara, pero ya Thomas Willis en 1674 anunció lo que actualmente se denomina “la epidemia de la diabetes”, destacando el aumento de la prevalencia de dicha afección: “…antiguamente esta enfermedad era bastante rara, pero en nuestros días, la buena vida y la afición por el vino hacen que encontremos casos a menudo…”(4).

Si bien la existencia de la diabetes y sus complicaciones metabólicas fueron sospechadas y estudiadas por largo tiempo, el compromiso cardiovascular inherente a esta enfermedad es de descubrimiento relativamente reciente. De hecho, fue con el advenimiento de los estudios epidemiológicos modernos que esta enfermedad quedó definitivamente definida como un factor de riesgo cardiovascular en las últimas décadas(5).

Esto no es menor ya que, como veremos en el capítulo correspondiente, la principal causa de muerte en los diabéticos es la enfermedad cardiovascular. Solo por ser diabético el riesgo cardiovascular es alto, en algunos estudios ha demostrado ser tan alto como el de un paciente no diabético que ya sufrió un infarto agudo de miocardio(6,7).

En Uruguay estamos acostumbrados a conocer los datos epidemiológicos correspondientes a este tema fundamentalmente a través de la literatura

internacional. Sin embargo, nos ha parecido de gran relevancia presentar información de nuestra realidad, por lo que en este número se dedica un capítulo a la revisión de los datos epidemiológicos de nuestro país.

En esta publicación intentaremos abordar el compromiso cardiovascular de la diabetes comenzando con las estrategias de prevención cardiovascular que han demostrado ser efectivas en dicha población. En este sentido, nuestra intención es presentar la evidencia que consideramos más relevante con nuestro análisis de la misma así como las recomendaciones que entendemos más razonables y aplicables que se desprenden de ésta. Abordaremos desde el análisis del beneficio del ejercicio en la prevención de eventos, que en algún estudio ha demostrado reducir el riesgo de muerte cardiovascular en el diabético a una tercera parte, igualándola a la del paciente no diabético sedentario(8), hasta la evaluación de los fármacos con impacto demostrado en la prevención de eventos como el ácido acetilsalicílico, los antihipertensivos y los hipolipemiantes con las estatinas como drogas paradigmáticas. En la práctica clínica diaria no siempre tenemos presente los diferentes aspectos de estos ítems, ya sea el momento de iniciar la medida así como la dosis y los controles de los fármacos, entre otros.

En capítulo aparte se analiza un tema muchas veces soslayado en la práctica clínica como es el de la eventual relación entre los diferentes tipos de hipoglucemiantes y el riesgo cardiovascular, lo que debería sopesarse en el momento de la selección de los mismos.

La diabetes impacta a nivel de cardiovascular causando alteraciones específicas variadas. Es así que la afectación neuroautonómica que desarrollan los diabéticos conlleva un compromiso cardiovascular que no siempre es bien conocido por el médico

1. Cardiólogo. Internista. Profesor Agregado Clínica Médica B. UDELAR. 2. Cardiólogo. Internista. Ex Profesor Adjunto de Medicina Interna. UDELAR. Correspondencia: Bernardo Layerle. Correo electronico: blayerle@gmail.com.

Washington Vignolo. Correo electrónico: wvignolo@gmail.com

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Prólogo Washington Vignolo, Bernardo Layerle

Revista Uruguaya de Cardiología Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016

aspectos concernientes a su potencial o real compromiso cardiovascular. Esperamos que así sea.

Bibliografía

tratante y que tiene connotaciones diagnósticas, terapéuticas y pronósticas que se deben tener en cuenta. Por eso dedicamos un capítulo aparte a este ítem.

En una publicación ulterior analizaremos con más profundidad el compromiso coronario de esta población, desde su tamizaje hasta las diferentes técnicas de revascularización con sus resultados e indicaciones, así como el rol de la afectación renal en el compromiso cardiovascular entre otros temas.

El objetivo principal de nuestra publicación es contribuir a optimizar los resultados de la atención médica de los pacientes diabéticos en los diferentes

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Artículo de revisión Rev Urug Cardiol 2016; 31:477-504

Prevención cardiovascular Washington Vignolo, Bernardo en elLayerle diabético

Prevención cardiovascular en el diabético

ESPECIAL

DIABETES

Washington Vignolo, Bernardo Layerle Resumen La diabetes es una enfermedad de alta prevalencia que constituye una verdadera pandemia. Se caracteriza por alteraciones metabólicas complejas que incluyen el desarrollo de hiperglucemia. A largo plazo ocurren complicaciones micro y macrovasculares. La enfermedad arterial ateromatosa explica tres cuartas partes de las muertes en diabéticos. Las medidas de cambio de estilo de vida, con aumento de la actividad física, y cesación del tabaquismo pueden reducir en forma marcada el riesgo de eventos cardiovasculares adversos. El control adecuado de la presión arterial y de los niveles de lípidos tiene un fuerte impacto positivo en el mismo sentido. Este artículo intenta revisar la evidencia disponible y formular recomendaciones para el manejo clínico de los pacientes diabéticos.

Palabras clave:

DIABETES MELLITUS EJERCICIO FÍSICO TABAQUISMO HIPERTENSIÓN ARTERIAL DISLIPEMIA PREVENCIÓN CARDIOVASCULAR

Summary Diabetes is a highly prevalent disease that has become a true pandemia. It is characterized by complex metabolic alterations including the development of hyperglycemia. In the long term micro- and macrovascular complications occur.

Arterial atheromatous disease explains three quarters of diabetic deaths. Life-style changes, with increased physical activity and smoking cessation, can markedly reduce the risk of adverse cardiovascular events. Adequate blood pressure and lipid levels control have a strong positive impact to that end. This paper tries to summarize the available evidence and to make recommendations for the clinical management of diabetic patients.

Key words:

DIABETES MELLITUS PHYSICAL ACTIVITY SMOKING HYPERTENSION DISLIPEMIA CARDIOVASCULAR PREVENTION

Introducción La diabetes es una enfermedad de origen metabólico con aumento de los niveles de glucemia que puede determinar alteraciones a nivel microvascular, macrovascular y neuropático. Si bien dichas alteraciones incluyen retinopatía, nefropatía, neuropatía periférica o neuropatía autonómica, el compromiso cardiovascular constituye su principal causa de muerte(1-3).

Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS)(4) en 2015 existían 415 millones de diabéticos en el mundo, lo que corresponde a una prevalencia global del 9,1%. Esta prevalencia está en aumento por motivos tales como el envejeci-

miento de la población, el aumento de la obesidad y del sedentarismo, estimándose que el número de diabéticos aumentará en más de 227 millones para el 2040 (642 millones). Vale decir que en el 2015 uno de cada 11 habitantes del mundo era diabético y para el 2040 uno de cada 10 habitantes del planeta será portador de esta enfermedad. En el año 2015 murió un paciente cada 6 segundos a causa de la diabetes.

Es de destacar que en 2014 el 46,3% (179.181.000 pacientes) de los diabéticos en el mundo no estaba diagnosticado y que el 77% de las personas con diabetes vivía en zonas con ingresos medianos a bajos.

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Prevención cardiovascular en el diabético Washington Vignolo, Bernardo Layerle

De acuerdo a la OMS, la prevalencia nacional de diabetes en Uruguay en el 2014 era de 6,58%.

Revista Uruguaya de Cardiología Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016

fermedades del páncreas exógeno (fibrosis quística), a drogas u otras cuya descripción no es objetivo de este trabajo.

Diagnóstico El diagnóstico de diabetes se puede establecer en base a la medición de la glucemia en ayunas o de la glucemia medida al cabo de dos horas de la administración por vía oral de una cantidad estándar de glucosa, o de la medición de una glucemia “al barrer” elevada asociada a síntomas clásicos de hiperglucemia, o de la medición de la hemoglobina glicosilada.

La glucemia postcarga oral de glucosa ha demostrado ser más sensible para el diagnóstico que la glucemia basal y la hemoglobina glicosilada(1).

Siguiendo a la American Diabetes Association (ADA), el diagnóstico de diabetes se establece cuando se cumple uno de los siguientes criterios(1): 1. Síntomas (polidipsia, poliuria, pérdida inexplicada de peso) y glucemia casual ³200 mg/dL. 2. Glucemia en ayunas (³8 horas de la última comida) ³126 mg/dL. 3. Glucemia dos horas después de una carga oral de 75 gr de glucosa ³200 mg/dL. 4. Hemoglobina glicosilada (HbA1C) ³6,5%.

En los criterios 2, 3 y 4, en ausencia de síntomas o cuadro clínico compatible con hiperglucemia inequívoca, los resultados deben ser confirmados repitiendo los estudios.

Etiología El trastorno metabólico determinante de la diabetes es un déficit de acción insulínica a nivel tisular.

Dicho déficit genera alteraciones en el metabolismo de glúcidos, lípidos y proteínas. La deficiencia de acción insulínica puede ocurrir por dos mecanismos diferentes: en los diabéticos tipo 1 existe una deficiencia absoluta en los niveles de insulina por déficit en la secreción de la misma, mayoritariamente mediada por destrucción inmunogénica de las células beta del páncreas; en cambio, en los diabéticos tipo 2 hay resistencia de los tejidos periféricos a la acción de la insulina e incapacidad del páncreas para aumentar la secreción de esta hormona en forma suficiente para compensar dicha resistencia periférica(1).

Existen otras formas de diabetes, como la diabetes gestacional, los síndromes de diabetes monogénica (Maturity Onset Diabetes of the Young [MODY] y diabetes neonatal), las secundarias a en-

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Pronóstico Como ya fue dicho, la causa más frecuente de muerte de un diabético es la enfermedad cardiovascular que explica aproximadamente las tres cuartas partes de las mismas. Tanto es así que algunos autores plantean que la diabetes es una enfermedad predominantemente cardiovascular.

Haffner y colaboradores(5) realizaron un estudio prospectivo en el que compararon la incidencia de infarto fatal y no fatal en 1.059 pacientes diabéticos versus 1.373 pacientes no diabéticos en una población finlandesa. Al cabo de siete años las tasas de incidencia de infarto de miocardio fatal en diabéticos sin infarto previo fueron similares a las de pacientes no diabéticos con infarto previo (aun luego de los ajustes por múltiples factores) (HR 1,2; IC95%, 0,6-2,4). En este estudio los pacientes diabéticos sin infarto de miocardio previo tuvieron un riesgo de infarto de miocardio fatal similar a los pacientes no diabéticos que ya habían sufrido un infarto de miocardio.

Schramm y colaboradores(6) estudiaron la población dinamarquesa con edad mayor o igual a 30 años (3,3 millones de personas), la que fue seguida durante cinco años. El riesgo de muerte coronaria fue similar en los pacientes diabéticos de sexo masculino que recibían hipoglucemiantes sin infarto de miocardio previo que en los varones no diabéticos que habían sufrido un infarto previo (HR 2,42; IC95%, 2,35-2,49 versus HR 2,42; IC95%, 2,39-2,49; p=0,6).

Sin embargo, el estudio ARIC(7) sugiere que este riesgo es mayor en los diabéticos que en los no diabéticos aunque no tan alto como en los no diabéticos infartados. De todas maneras lo cierto es que la diabetes confiere cerca del doble de riesgo para un amplio espectro de eventos cardiovasculares adversos: mortalidad coronaria y vascular de otra causa, infarto agudo de miocardio (IAM), ataque cerebrovascular (ACV) isquémico o hemorrágico, independientemente de otros factores de riesgo cardiovascular(8). Los tres estudios citados (Haffner, Schramm y ARIC) demostraron también que luego de un evento coronario la mortalidad coronaria fue claramente mayor en los pacientes diabéticos que en los no diabéticos.

Revista Uruguaya de Cardiología Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016

Prevención cardiovascular en el diabético Washington Vignolo, Bernardo Layerle

Prevención cardiovascular en el diabético El control de los factores de riesgo cardiovascular en el paciente diabético es de fundamental importancia para reducir su morbimortalidad. Numerosas medidas han demostrado disminuir el riesgo cardiovascular en estos pacientes. Analizaremos a continuación las más relevantes. Se analizará en otro capítulo el impacto de las drogas hipoglucemiantes y del control de la glucemia en la prevención cardiovascular.

masculino sin incapacidad física (n=2.803) con edad mayor o igual a 30 años incluidos en el Health Professionals’ Follow-up Study (HPFS). Analizaron el nivel de actividad física cada dos años con un seguimiento total de 14 años y observaron que el riesgo relativo de enfermedad cardiovascular, la mortalidad cardiovascular y la mortalidad total se redujeron significativamente en los diabéticos para niveles de ejercicio crecientes.

Las recomendaciones de la ADA 2016 sobre actividad física(12) son las siguientes:

Ejercicio físico

·

En la medicina moderna muchas veces no se jerarquizan las medidas no farmacológicas que tienen muchas veces un impacto en la morbimortalidad cardiovascular mayor que el de fármacos de alta eficacia. Un ejemplo paradigmático es el ejercicio físico, que, como veremos a continuación, puede reducir el riesgo de muerte cardiovascular en el diabético a una tercera parte, igualándola a la del paciente no diabético sedentario.

Destacamos a continuación algunos trabajos relevantes al respecto: En un análisis post hoc del estudio ADVANCE (seguimiento cinco años) se correlacionó el nivel de ejercicio físico realizado en la semana previa a la aleatorización con la tasa de eventos cardiovasculares en 11.140 diabéticos tipo 2. Se observó que los sujetos que realizaron ejercicio físico moderado o vigoroso durante al menos 15 minutos por semana tuvieron una incidencia más baja de eventos cardiovasculares mayores (HR 0,78; IC95%, 0,69-0,88; p<0,001), menos complicaciones microvasculares (HR 0,85; IC95%, 0,76-0,96; p=0,010) y menor mortalidad (HR 0,83; IC95%, 0,73-0,94; p=0,0044) que los pacientes que realizaron ejercicio físico leve o ninguna actividad física(9).

HUNT fue un estudio prospectivo observacional que incluyó a 56.170 personas mayores de 20 años residentes en el condado de Nord-Trøndelag (Noruega) que fueron seguidas durante una mediana de 12 años. El objetivo fue investigar el efecto de la actividad física desarrollada por los participantes durante su tiempo libre sobre la mortalidad cardiovascular y evaluar si la actividad física podría mitigar los efectos adversos de la diabetes sobre la misma. La diabetes se asoció con una mortalidad cardiovascular casi tres veces mayor en los pacientes físicamente inactivos. En cambio, el riesgo de muerte entre los diabéticos con actividad física moderada a intensa fue similar al de sujetos sedentarios sin diabetes(10).

Tanasescu y colaboradores(11) realizaron un estudio prospectivo de los pacientes diabéticos de sexo

·

·

Los diabéticos adultos deben realizar por lo menos 150 minutos semanales de ejercicio aeróbico de moderada intensidad (50% a 70% de la frecuencia cardíaca máxima calculada) distribuidos en por lo menos tres días de la semana sin que haya más de dos días sin ejercicio entre ellos.

Todos los pacientes, incluidos los diabéticos, deben ser alentados a reducir el tiempo que transcurren en forma sedentaria, en particular fraccionando los períodos prolongados (más de 90 minutos) que permanecen en posición sentada.

En ausencia de contraindicaciones los pacientes diabéticos tipo 2 deben ser alentados a desarrollar entrenamiento contra resistencia por lo menos dos veces por semana.

Si bien los estudios analizados previamente son concordantes con estas indicaciones, algunas de las mismas provienen de estudios sobre el control metabólico de la diabetes(13-16).

Cesación de tabaquismo El tabaquismo es un factor de riesgo cardiovascular particularmente letal para los diabéticos. El riesgo relativo (RR) de mortalidad cardiovascular de los diabéticos fumadores es casi el doble que el de los no diabéticos fumadores 2,2 vs 1,2)(17).

El tabaquismo aumenta el riesgo de coronariopatía en pacientes diabéticos de ambos sexos(18,19).

Un estudio en diabéticos fumadores mostró que la cesación de tabaquismo se asoció con mejoría de los parámetros metabólicos, albuminuria y presión arterial al año(20). Diferentes investigaciones han mostrado que los ambientes libres de humo de tabaco se asocian con la reducción del número de infartos, por lo que los diabéticos deben evitar exponerse a los mismos(21).

En general, para el paciente motivado a dejar de fumar, la autoayuda es de escasa utilidad en tanto que la consejería o el tratamiento farmacológico sí son efectivos(22). Sin embargo, un metaanálisis so479

Prevención cardiovascular en el diabético Washington Vignolo, Bernardo Layerle

bre cesación de tabaquismo en pacientes diabéticos no demostró beneficio de una intervención más intensiva (farmacológicas y no farmacológicas) en la cesación de tabaco frente a otra menos intensiva (cuidado usual con consejería y medicación opcional)(23).

Las guías 2016 de la ADA(12) dan las siguientes sugerencias: ·

Se aconseja a todos los diabéticos no consumir cigarrillos ni otros productos del tabaco, así como tampoco los cigarrillos electrónicos.

·

Incluir consejería y otras formas de intervención para evitar el tabaquismo como parte del cuidado rutinario de los diabéticos

Aspirina La aspirina (AAS) inhibe en forma irreversible la activación y la agregación plaquetaria. Este efecto depende de la inhibición irreversible de la actividad de ciclooxigenasa1 de la enzima prostaglandina endoperóxido reductasa por acetilación de un residuo serina. Se inhibe así la conversión de ácido araquidónico a tromboxano A2, que es esencial para el normal funcionamiento de las plaquetas. La inhibición de la activación y de la agregación plaquetaria es la responsable de la prevención de eventos vasculares trombóticos por parte del AAS. Si se aumenta la dosis de AAS se inhibe progresivamente la actividad de COX2 y la subsiguiente síntesis de prostaciclina, lo que eleva el riesgo de sangrado sin incrementar el efecto antitrombótico(24).

Prevención primaria El estudio ETDRS evaluó el efecto de 650 mg de AAS versus placebo durante cinco años en 3.711 diabéticos con y sin enfermedad cardiovascular(25).

El mismo no encontró reducción significativa del punto final combinado (muerte vascular, IAM no fatal o ACV no fatal) RR 0,91; IC95%, 0,75-1,11.

El estudio POPADAD incluyó a 1.276 pacientes diabéticos, con edad igual o mayor a 40 años, con índice de presión tobillo/brazo £0,99 y sin evidencia de enfermedad cardiovascular sintomática; fueron asignados en un diseño factorial 2x2 a AAS (100 mg/día) o placebo, y antioxidantes o placebo(26). Tras una mediana de seguimiento de 6,7 años el tratamiento con AAS no tuvo efectos sobre la incidencia del punto final primario de muerte por enfermedad coronaria o ACV, infarto y ACV no fatales o amputación por encima del tobillo por isquemia crítica (HR 0,98; IC95%, 0,76-1,26; p=0,86). Tampoco hubo efectos significativos en la incidencia de infarto 480

Revista Uruguaya de Cardiología Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016

no fatal (HR 0,98; IC95%, 0,68-1,43; p=0,93) o ACV no fatal (HR 0,71; IC95%, 0,44-1,14; p=0,15).

El estudio JPAD evaluó en forma abierta el tratamiento con AAS (81 a 100 mg/día) versus no tratamiento en 2.567 pacientes diabéticos en Japón, con edades entre 30 a 85 años y sin enfermedad cardiovascular conocida(27). La mediana de seguimiento fue de 4,4 años. El punto final primario fue la incidencia de eventos ateroscleróticos definidos como muerte súbita, muerte de causa cardiovascular o aórtica, infarto no fatal, angina inestable, angina de esfuerzo, ACV no fatal, ataque isquémico transitorio, enfermedad vascular periférica o enfermedad aórtica no fatal. El tratamiento con AAS no tuvo efecto significativo sobre la incidencia del punto final primario (HR 0,80; IC95%, 0,58-1,10; p=0,16).

No se detectaron diferencias entre los grupos en la incidencia de los componentes individuales del punto final primario, pero la incidencia combinada de muerte coronaria o cerebrovascular fue menor en el grupo AAS (un evento con aspirina versus diez en el control; HR 0,10; IC95%, 0,01-0,79; p=0,004).

Varios metaanálisis han intentado aclarar el papel de la AAS en la prevención primaria de eventos cardiovasculares en diabéticos(28-35). A modo de ejemplo: De Berardis y colaboradores realizaron un análisis en el que se incluyeron seis estudios con 10.117 participantes. El tratamiento con AAS no tuvo efectos significativos sobre la incidencia de eventos cardiovasculares mayores (RR 0,90; IC95%, 0,81-1,00); IAM (RR 0,86; IC95%, 0,61-1,21); ACV (RR 0,83; IC95%, 0,60-1,14), o muerte (RR 0,93; IC95%, 0,82-1,05). La incidencia de efectos adversos no fue estadísticamente mayor con AAS(32).

Younis y colaboradores analizaron seis estudios con un total de 7.374 pacientes con diabetes. No encontraron beneficio en los pacientes que recibieron AAS frente a los que no recibieron este fármaco con respecto a la mortalidad global (RR=0,96; IC95%, 0,78-1,18; p=0,71), eventos cardiovasculares mayores (RR=0,90; IC95%, 0,78-1,05; p=0,17) o IAM (RR=0,95; IC95%, 0,76-1,18; p=0,63). El riesgo de sangrado mayor no fue significativamente superior en el grupo asignado a AAS (RR=2,49; IC95%, 0,70-8,84; p=0,16) (30).

Stavrakis y colaboradores revisaron siete estudios de los cuales dos incluyen en forma exclusiva a diabéticos y cinco tenían un subgrupo de pacientes diabéticos. La AAS se asoció con una reducción no significativa en el HR de eventos cardiovasculares mayores comparado con la población control (HR 0,89; IC95%, 0,70-1,13; p=0,33). Asimismo, hubo una reducción no significativa en los objetivos individuales de IAM, ACV, mortalidad cardiovascular y

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mortalidad global. El riesgo de sangrado mayor aumentó en forma no significativa con AAS comparado con el control (RR=3,02; IC95%, 0,48-18,86; p=0,24) (31).

Zhang y colaboradores analizaron siete estudios que incluyeron 11.618 personas con diabetes. El uso de AAS no se asoció con una reducción estadísticamente significativa en eventos cardiovasculares mayores (RR 0,92; IC95%, 0,83-1,02; p=0,11). El uso de AAS tampoco redujo la mortalidad global (0,95, IC95% 0,85-1,06; p=0,33), ni la mortalidad cardiovascular (0,95, IC95% 0,71-1,27; p=0,71), ni los ACV (0,83, IC95% 0,63-1,10; p=0,20), ni el infarto de miocardio (0,85, IC95% 0,65-1,11; p=0,24).

Hubo un aumento no significativo en el riesgo de sangrado mayor con AAS (2,46, IC95% 0,70-8,61; p=0,16). Un análisis de metarregresión sugirió que la AAS podría reducir el riesgo de ACV en mujeres y de IAM en varones(33).

Butalia y colaboradores analizaron un total de 11.618 pacientes incluidos en siete estudios. El RR global de eventos cardiovasculares adversos mayores fue de 0,91 (IC95% 0,82-1,00) con poca heterogeneidad entre los estudios (I2 0,0%). Los eventos secundarios de interés incluyeron el infarto de miocardio (RR 0,85; IC95%, 0,66-1,10); ACV (RR 0,84; IC95%, 0,64-1,11); muerte cardiovascular (RR 0,95; IC95%, 0,71-1,27), y mortalidad por cualquier causa (RR 0,95; IC95%, 0,85-1,06). Hubo un aumento no significativo de las tasas de sangrado con AAS (RR 2,50; IC95%, 0,77-8,10). En términos absolutos por cada 10.000 pacientes tratados con AAS se podrían prevenir 109 eventos cardiovasculares mayores a expensas de 19 sangrados mayores. Los autores sugieren que los pacientes diabéticos sin enfermedad cardiovascular estarían en algún punto intermedio entre los pacientes en prevención primaria y secundaria en el espectro de riesgo y beneficio, por lo que sería de particular importancia considerar el riesgo individual de cada paciente(36).

Pignone y colaboradores analizaron nueve ensayos clínicos randomizados (ECR) que evaluaron el uso de AAS en diabéticos en prevención primaria.

No hubo un efecto estadísticamente significativo con el uso de AAS en la prevención de eventos adversos cardiovasculares. El uso de AAS se asoció con una disminución del riesgo de eventos coronarios de 9% (RR 0,91; IC95%, 0,79-1,05) en tanto que el riesgo de ACV se redujo 10% (RR 0,90; IC95%, 0,71-1,13). El riesgo de sangrado intracraneano quedó incluido en la estimación de riesgo de ACV. El riesgo de sangrados extracraneanos aumentó 54% con el uso de AAS (RR 1,54; IC95%, 1,30–1,82); el aumento de riesgo absoluto fue de unos 3 pacientes en 10.000 por año(35).

Prevención cardiovascular en el diabético Washington Vignolo, Bernardo Layerle

Hay que destacar que un análisis de metarregresión estadística(37) de 17 estudios aleatorizados de prevención primaria y secundaria evidenció que el beneficio en la prevención de eventos cardiovasculares con el uso de AAS estaba directamente vinculado al riesgo basal de eventos de los pacientes; a mayor riesgo, mayor beneficio. En el balance entre la prevención de eventos cardiovasculares y el riesgo de sangrado había beneficio cuando el riesgo basal de eventos era superior a 2 por 100 pacientes/año, había perjuicio cuando el riesgo cardiovascular basal era menor de 1 por 100 pacientes/año, en tanto que con un riesgo cardiovascular basal entre 1 y 2 por 100 pacientes/año, el beneficio de la reducción de riesgo cardiovascular y el perjuicio por sangrado con el uso de AAS resultaron similares.

En suma: por los resultados de los diversos metaanálisis citados se puede concluir que el uso de AAS en prevención primaria podría reducir el riesgo de eventos cardiovasculares adversos en el mejor de los casos cerca de un 10% (estadísticamente no significativo) a expensas de al menos una duplicación del riesgo de sangrado. Los resultados de los estudios ACCEPT-D y ASCEND, actualmente en curso, serán importantes para definir el papel de AAS en la prevención primaria en pacientes diabéticos.

Del análisis de esta evidencia se puede concluir que AAS no está indicado en los pacientes diabéticos en prevención primaria, aunque existe evidencia de menor peso para indicarlo en aquellos con mayor riesgo cardiovascular basal.

Las guías de la ADA 2016(12) sugieren las siguientes indicaciones: ·

·

·

Considerar tratamiento con AAS (75-162 mg/día) como estrategia de prevención primaria en sujetos con diabetes tipo 1 o 2 con riesgo cardiovascular aumentado (riesgo CV 10 años >10%). (C) Esto incluye a hombres y mujeres ³50 años con al menos un factor de riesgo CV adicional sin aumento del riesgo de sangrado.

La AAS no debe ser recomendada para la prevención de ECV en adultos con diabetes y bajo riesgo de ECV (riesgo CV <5%). (C) En general quedan incluidos hombres y mujeres <50 años sin factores de riesgo CV adicionales.

En los pacientes <50 años con múltiples factores de riesgo adicionales (riesgo ECV a diez años entre 5% y 10%), se requiere juicio clínico adecuado. (E)

Sin embargo, la guía europea 2016 sobre prevención de enfermedades cardiovasculares(38) no recomienda el uso de AAS en ningún paciente en prevención primaria por el aumento del riesgo de sangrado.

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Prevención cardiovascular en el diabético Washington Vignolo, Bernardo Layerle

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Una recomendación reciente de la American Heart Association (AHA)(39) en los pacientes diabéticos en prevención primaria incluyen la probable disminución de riesgo de cáncer de colon que se asocia a la ingesta crónica de baja dosis de AAS balanceándola con el riesgo cardiovascular y el de sangrado mayor de cada paciente.

Recomiendan el uso de AAS a dosis de 75 a 100 mg/día en los siguientes pacientes:

Un metaanálisis de los Antithrombotic Trialists Collaboration (ATT) estudió el efecto de fármacos antiplaquetarios versus control, sobre todo AAS, en 195 ECR que incluyeron 144.051 pacientes con enfermedad cardiovascular clínica (5.126 diabéticos).

El tratamiento antiplaquetario redujo en forma significativa (22%) el riesgo de eventos vasculares adversos (IAM no fatal, ACV no fatal o muerte cardiovascular)(40).

·

El clopidogrel ha demostrado reducir los eventos cardiovasculares en los diabéticos, por lo que constituye una alternativa en pacientes con intolerancia a AAS(41).

Las guías de la ADA 2016 sugieren las siguientes indicaciones:

·

Pacientes con antecedentes familiares de cáncer de colon sin alto riesgo de sangrado y que tengan un riesgo cardiovascular >5%, menores de 70 años.

Pacientes sin antecedentes familiares de cáncer de colon sin alto riesgo de sangrado de 50 a 59 años y con riesgo cardiovascular de 10% a 20%.

·

Utilizar AAS (75-162 mg/día) como estrategia de prevención secundaria en sujetos diabéticos con historia de ECV. (A)

·

Para los pacientes con ECV y alergia a la AAS documentada se debe usar clopidogrel (75 mg/día). (B)

·

La combinación de AAS (75-162 mg/día) y clopidogrel (75mg/día) es razonable durante un año después de un síndrome coronario agudo. (B)

Supeditan el uso de AAS de 75 a 100 mg/día al criterio clínico balanceando riesgo/beneficio en: ·

·

·

Algunos pacientes de 50 a 69 años con alto riesgo de sangrado pero con antecedentes familiares de cáncer de colon y con riesgo cardiovascular entre 10% a 20%. (Se aconseja asociar inhibidor de bomba de protones).

Algunos pacientes menores de 59 años sin alto riesgo de sangrado, sin antecedentes familiares de cáncer de colon pero con riesgo cardiovascular entre 5% a 10%, de 60 a 69 años con riesgo CV de 10% a 20% y de 70 o más años con riesgo CV >20%.

Algunos pacientes de 70 o más años con antecedentes familiares de cáncer de colon, sin alto riesgo de sangrado y riesgo CV >20%.

Aconsejan no usar AAS en el resto de los casos.

Prevención secundaria No hay discusión sobre la indicación formal del uso de AAS en prevención secundaria.

Las indicaciones de la guía europea son concordantes con las anteriores.

Número de dosis diarias La AAS administrada en dos dosis diarias podría ser útil en pacientes con alta tasa de trombosis. Si bien la evidencia al respecto es incipiente, dado que esta forma de administración determina mayor inhibición plaquetaria y menor pérdida de eficacia biológica en coronarios diabéticos con alto riesgo de resistencia, podría constituir una alternativa en diabéticos con alto riesgo trombótico(42-44).

Tratamiento de la hipertensión arterial En el abordaje del tema de la hipertensión arterial (HTA) en el diabético es conveniente intentar contestar las siguientes preguntas:

1. ¿Existe beneficio en tratar la hipertensión arterial en los diabéticos Está bien establecido el beneficio de tratar la HTA en el diabético. A modo de ejemplo, un metaanálisis de cuatro estudios aleatorizados que comparó tratamiento estándar de la presión arterial (PA) con cifras de PA sistólica (PAS) objetivo menores de 482

140-160 mm Hg o diastólicas (PAD) menores de 85-100 mmHg versus controles históricos mostró disminución significativa de la mortalidad total (RR 0,82; IC95%, 0,69-0,98), infarto de miocardio (RR 0;68, IC95%, 0,51-0,93) y ACV (RR 0,6; IC95%, 0,42-0,84)(45).

2. ¿Hasta qué cifras debemos descender la presión arterial en esta población?

Presión arterial sistólica. El estudio observacional UKPDS 38 mostró que hubo menor incidencia de

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complicaciones macro y microvasculares a medida que la PAS bajaba, sin existir un umbral por debajo del cual no hubiera beneficio o aparecieran efectos adversos significativos(46).

El estudio ACCORD BP(47) estudió la hipótesis de que un control intensivo de la PA podría reducir el riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 de alto riesgo (4.733). El estudio tuvo un diseño abierto, los pacientes fueron aleatorizados a tratamiento intensivo con el objetivo de mantener una PAS menor a 120 mmHg, o tratamiento estándar PAS menor a 140 mmHg. Los niveles de PA al año fueron de 119,3/64,4 mmHg y de 133,5/70,5 mmHg en los grupos intensivo y estándar respectivamente.

Tras un seguimiento de 4,7 años, no se detectaron diferencias entre los grupos en la incidencia del punto final primario combinado de muerte cardiovascular, IAM o ACV (1,87% por año en el grupo intensivo vs 2,09% por año en el grupo estándar (HR 0,88; IC95%, 0,73-1,06; p=0,20). Tampoco se detectaron diferencias en la incidencia de muerte (HR 1,07; IC95%, 0,85-1,35; p=0,55) ni de infarto de miocardio (HR 0,87; IC95%, 0,68-1,10; p=0,25). En contraste, el tratamiento intensivo redujo significativamente la incidencia de ACV total (HR 0,59; IC95%, 0,39-0,89; p=0,01; NNT 92), y el ACV no fatal (HR 0,63; IC95%, 0,41-0,96; p=0,03; NNT 114).

El grupo intensivo tuvo mayor frecuencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento antihipertensivo (77 vs 30; p<0,001). En particular, hubo un aumento de los valores de creatinina >1,50 mg/dL en hombres y >1,30 mg/dL en mujeres y caída del clearence de creatinina a <30 mL/min. Hay que destacar que la potencia estadística del estudio se vio francamente disminuida debido a que la tasa de eventos en el grupo control fue mucho menor a la esperada.

Con respecto a otros eventuales perjuicios causados por descenso de la PAS por debajo de 130 mmHg existen estudios de mucha menor jerarquía, como el subestudio de diabéticos (post hoc) del INVEST que sugieren un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares adversos con descensos de la PAS por debajo del límite referido (curva en J)(48).

En cuanto a los pacientes añosos cabe destacar que no hay estudios específicos en diabéticos que evalúen diferentes metas de PA. El estudio emblemático para la población de hipertensos añosos es el HYVET(49), que incluyó a pacientes mayores de 80 años, con escasas comorbilidades, y solo 7% de diabéticos. En este estudio hubo reducción de efectos adversos cardiovasculares con el descenso de la PA a menos de 150/80 mmHg. Presión arterial diastólica. El estudio HOT(50) mostró reducción de eventos adversos en el subgru-

Prevención cardiovascular en el diabético Washington Vignolo, Bernardo Layerle

po de pacientes diabéticos asignados a presiones diastólicas objetivo de menos de 80 mmHg comparados con aquellos en que el objetivo era menos de 85 y menos de 90 mmHg. La tasa mínima de eventos cardiovasculares adversos se logró con valores de PAD de 82,6 mmHg y la mortalidad fue mínima para valores de PAD de 86,5 mmHg. Varios metaanálisis han analizado el tema. Un metaanálisis de Reboldi y colaboradores(51) estudió los efectos de la reducción intensiva de la PA sobre el IAM y el ACV en diabéticos (79.913 pacientes provenientes de 31 estudios). El mismo mostró una reducción del riesgo relativo de ACV de 31% con el tratamiento antihipertensivo más intenso versus el menos intenso y una reducción de eventos cardiovasculares mayores (RR 0,75; IC95%, 0,61-0,94).

No hubo diferencias significativas con respecto al IAM (tendencia al beneficio no significativa) sin mostrar una curva en J. Debe aclararse que los estudios llegaron a diferentes presiones objetivo, por lo que no necesariamente avalan que la PA objetivo deba ser <130/80 mmHg. Mc Brien y colaboradores realizaron otro metaanálisis de cinco estudios y 7.313 pacientes con diabetes tipo 2 evaluando el impacto de control intensivo de la PA (<130/80 mmHg) versus control estándar (140-160/85-100 mmHg). No encontraron diferencia en mortalidad ni en infarto no fatal, pero sí una reducción significativa en la tasa de ACV (RR 0,65, IC95% 0,48-0,86), con una reducción de riesgo absoluto de 1,1%(45). Cabe destacar el enorme peso del estudio ACCORD que aportó casi el 65% de los pacientes.

Un metaanálisis de Bangalore y colaboradores incluyó ECR que compararon objetivos de PA así como estrategias terapéuticas. Se concluyó que un objetivo de PAS de 130-135 mmHg era aceptable. Con valores objetivo <130 mmHg hubo mayor reducción de ACV, pero no beneficio en otros eventos macro o microvasculares, observándose un aumento de los eventos adversos serios(52).

Otro metaanálisis de Emdin y colaboradores(53) analizó 40 estudios con 100.354 participantes diabéticos. Por cada 10 mmHg de descenso de la PAS se observó una reducción significativa del riesgo de 1) mortalidad (RR 0,87, IC95% 0,78-0,96), reducción de riesgo absoluto (ARR) de eventos por 1.000 pacientes/años 3,16 (IC95% 0,90-5,22); 2) eventos cardiovasculares (RR 0,89, IC95% 0,83-0,95); ARR 3,90 (IC95% 1,57-6,06); 3) enfermedad arterial coronaria (RR 0,88, IC95% 0,80-0,98), ARR 1,81 (IC95% 0,35-3,11); 4) ACV (RR 0,73, IC95% 0,64-0,83), ARR 4,06 (IC95% 2,53-5,40); 5) albuminuria (RR 0,83, IC95% 0,79-0,87), ARR 9,33 (IC95% 7,13-11,37), y 6) retinopatía (RR 0,87, IC95% 483

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0,76-0,99), ARR 2,23 (IC95% 0,15-4,04). Así, el descenso de la PA en los diabéticos tipo 2 se asoció con disminución de la mortalidad y de numerosos eventos clínicos adversos. Esta asociación se atenuó para la mayoría de los eventos considerados cuando los niveles de PAS inicial eran menores a 140 mmHg. Sin embargo, la reducción más intensa de la PAS por debajo de 130 mmHg redujo el riesgo de ACV, retinopatía y albuminuria. Esto generaría beneficios netos potenciales para muchas personas en alto riesgo de padecer dichos eventos.

En suma: consideramos que la evidencia es indiscutible para indicar un descenso de la PA a menos de 140/85 mmHg en la población general de diabéticos. Hay evidencia de ulterior beneficio, aunque de menor magnitud, en algunos eventos tales como el ACV cuando se utilizan metas más estrictas de PA por debajo de 130/80 mmHg. Si se opta por un control muy estricto de la PA como el antedicho se debe ser particularmente cauto con la posibilidad de deterioro de la función renal así como en los pacientes con cardiopatía isquémica. Con respecto a los añosos la meta de PA debe ser individualizada y menos exigente que en la población general, teniendo como meta estándar una PA menor de 150/80 mmHg.

3. ¿Hay fármacos mejores que otros en la prevención de eventos cardiovasculares mayores o que generen otros beneficios adicionales en los hipertensos diabéticos?

Prevención de eventos cardiovasculares adversos mayores Un subestudio preespecificado de ALLHAT(54) analizó los resultados de los 13.101 diabéticos aleatorizados a amlodipina, lisinopril o clortalidona. Al cabo de 4,9 años de seguimiento no hubo diferencia significativa en el objetivo primario de enfermedad coronaria fatal o IAM no fatal, observándose más insuficiencia cardíaca en los asignados a amlodipina que en los asignados a clortalidona (RR 1,39; IC95% 1,22-1,59), aunque este punto final no estaba definido con anterioridad y además, luego de la aleatorización, se suspendieron los diuréticos en aquellos pacientes que los venían recibiendo.

El estudio ASCOT incluyó a 19.257 hipertensos (5.135 diabéticos) con al menos tres factores de riesgo adicionales, a los que asignó en forma aleatoria a amlodipina (agregando perindopril si era necesario, n=9.639) o atenolol (agregando bendroflumetiazida y potasio según necesidad, n=9.618)(55). Entre los diabéticos, luego de 5,5 años de seguimiento, el régimen basado en amlodipina redujo el punto final secundario de eventos 484

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cardiovasculares totales y procedimientos (HR 0,87; IC95% 0,76-0,99). Sin embargo, el objetivo final primario de muerte por enfermedad arterial coronaria o IAM no fatal se redujo en forma no significativa (HR=0,92, IC95% 0,74-1,15). Cabe destacar además que los pacientes asignados a amlodipina/perindopril tuvieron un descenso de la PA significativamente mayor que la rama atenolol/bendroflumetiazida, lo que podría justificar la magnitud del descenso de eventos.

Un subestudio preespecificado de ACCOMPLISH(56) analizó los efectos de la combinación de un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) (benazepril) asociado a amlodipina o asociado a hidroclorotiazida sobre eventos adversos cardiovasculares mayores. Las presiones arteriales medias logradas en el grupo benazepril/amlodipina fueron 131,5/72,6 mmHg versus 132,7/73,7 mmHg en el grupo benazepril/hidroclorotiazida. Al cabo de un seguimiento de 30 meses la tasa de eventos primarios fue de 8,8% y 11,0% respectivamente (HR 0,79, IC95% 0,68-0,92; p=0,003), es decir, significativamente menor en el grupo asignado a IECA/amlodipina. A diferencia del análisis de subgrupos de ASCOT, el leve descenso de la PA en el grupo amlodipina/benazepril parecería no ser suficiente para explicar los beneficios.

En el estudio ADVANCE, 11.140 diabéticos tipo 2 mayores de 55 años fueron aleatorizados a perindopril/indapamida o placebo, tratamiento que se asoció al que ya recibían previamente(57). La PA promedio al ingreso en ambos grupos fue de 145/81 mmHg. La reducción promedio de la PAS en el grupo de tratamiento activo fue de 5,6 mmHg y de la PAD de 2,2 mmHg. Al cabo de 4,3 años con la combinación perindopril/indapamida se observó reducción del punto final primario (eventos macro y microvasculares: muerte cardiovascular, ACV no fatal, o IAM no fatal, y aparición o agravamiento de enfermedad renal u ocular diabética (HR 0,91; IC95% 0,83-1,00; NNT 73; IC95% 36-9.480). También hubo reducción de la muerte de causa cardiovascular (RR 0,82; IC95% 0,68-0,98; NNT 161, IC95% 64 -1.259) y de la mortalidad total RR 0,86; IC95% 0,75-0,98; NNT 89; IC95% 47-786). Los efectos del tratamiento no fueron condicionados por la PA inicial o los fármacos utilizados para el tratamiento de base.

Hay que destacar que a diferencia de los estudios anteriores este trabajo incluyó solamente a diabéticos. Además se trató de un estudio on top of, es decir que el tratamiento con perindopril-indapamida se realizó “además del” tratamiento antihipertensivo de base y no “en vez de” otros antihipertensivos. Por último, el descenso de cifras tensionales

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es concordante con la disminución de eventos cardiovasculares adversos observada.

Un metaanálisis de 27 ECR que evaluaron IECA, ARA2, calcioantagonistas y diuréticos/ ß-bloqueantes en 158.709 hipertensos (33.395 diabéticos) mostró reducción de eventos cardiovasculares mayores en diabéticos con cualquiera de los regímenes terapéuticos, sin diferencia entre los fármacos en la comparación directa(58). El metaanálisis ya citado de Emdin y colaboradores(53) sobre más de 100.000 diabéticos es ampliamente concordante con la excepción del beneficio sustancialmente mayor de los diuréticos para la insuficiencia cardíaca (dependiente sobre todo de los datos del ALLHAT).

En suma: el beneficio de las drogas antihipertensivas en los diabéticos depende fundamentalmente del descenso de la PA per se y es ampliamente independiente del tipo de fármaco empleado.

Beneficios adicionales de IECA y ARA 2 independientes del descenso de la presión arterial Nefroprotección. Se ha sugerido que algunas drogas del tipo de los IECA o los ARA 2 podrían tener un papel nefroprotector más allá de su efecto antihipertensivo. Limitaremos el análisis de la evidencia a los diabéticos tipo 2.

Normotensos con excreción normal de proteínas.

Hay poca evidencia que apoye el uso de IECA o ARA 2 en diabéticos tipo 2 normotensos con excreción urinaria normal de proteínas. El estudio ABCD(59) mostró beneficios de enalapril (y del antagonista cálcico nisoldipina) en términos de reducción de aparición de microalbuminuria. En cambio, DIRECT Protect-2(60) no mostró diferencias significativas con el uso de candesartán versus placebo si bien el estudio carecía de un adecuado poder estadístico.

Hipertensos con excreción normal de proteínas.

El valor de los IECA y de los ARA 2 en diabéticos tipo 2 hipertensos sin excreción aumentada de proteínas en la orina fue analizado en varios estudios.

BENEDICT(61) y ADVANCE(57) mostraron beneficio de dos IECA, trandolapril y perindopril, respectivamente, en la prevención de la aparición de microalbuminuria. ROADMAP(62) y DIRECT Protect-2(60) compararon olmesartán y candesartán, respectivamente, contra placebo y no detectaron beneficios con respecto al desarrollo de microalbuminuria.

Hipertensos con microalbuminuria. En pacientes con hipertensión y microalbuminuria, IDNT(63) mostró en 590 diabéticos tipo 2 que la administración de irbesartán a dosis de 150 o 300 mg por día disminuyó significativamente el desarrollo de ma-

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croalbuminuria al cabo de dos años (5,2% en el grupo irbesartán 300 mg, 9,7% en el grupo irbesartán 150 mg y 14,9% en el grupo placebo; HR no ajustado 0,30, IC95% 0,14-0,91, p<0,001 para irbesartán 300 mg versus placebo y 0,61, IC95% 0,34-1,08; p=0,08 para irbesartán 150 mg versus placebo). Los HR ajustados por nivel de microalbuminuria basal y PA alcanzada al final del estudio fueron 0,56 en el grupos irbesartán 150 mg (IC95% 0,31-0,99; p=0,05) y 0,32 en el grupo irbesartán 300 mg (IC95% 0,15-0,65; p<0,001).

Los IECA y los ARA 2 parecen tener una eficacia similar en diabéticos tipo 2 con microalbuminuria.

El estudio DETAIL(64) mostró que 80 mg de telmisartán o 20 mg de enalapril tuvieron similar efecto en la progresión de la nefropatía en diabéticos con nefropatía leve.

Hipertensos con macroalbuminuria. Dos ERC (IDNT y RENAAL) demostraron beneficios significativos de irbesartán y de losartán en pacientes con nefropatía diabética establecida que fueron mayores que los esperables por el descenso de la PA logrado.

IDNT(65,66) incluyó a 1.715 hipertensos con nefropatía (concentración media de creatinina sérica de 1,7 mg/dL) causada por diabetes tipo 2 que fueron asignados en forma aleatoria a irbesartán 300 mg/día, amlodipina 10 mg/día, o placebo, y seguidos durante una media de 2,6 años. El grupo asignado a irbesartán tuvo una disminución significativa del RR del objetivo combinado de duplicación de la creatininemia, desarrollo de enfermedad renal terminal, o mortalidad por cualquier causa: RR irbesartán versus amlodipina 0,77 (IC95% 0,63-0,93) p=0,006; RR irbesartán versus placebo 0,80 (IC95% 0,66-0,97), p=0,02.

Estos beneficios fueron independientes de la magnitud de la reducción de la PA entre los grupos(67,68). Los resultados renales fueron mejores a presiones sistólicas menores de 134 mm Hg(68).

En el estudio RENAAL(69), 1.513 diabéticos tipo 2 con nefropatía diabética y HTA (concentración media de creatinina sérica de 1,9 mg/dL) fueron asignados en forma aleatoria a losartán 50 a 100 mg por día o placebo manteniendo en ambos casos el tratamiento antihipertensivo habitual (excluyendo IECA). Losartán redujo la incidencia de la duplicación de la concentración de creatinina sérica (reducción de riesgo de 25%, p=0,006) así como de enfermedad renal terminal (reducción de riesgo de 28%, p=0,002). No hubo efecto en la mortalidad. El beneficio fue superior al esperable por los cambios en la PA. Metaanálisis. Un metaanálisis de 127 ECR evaluó el efecto de diferentes drogas antihipertensivas 485

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en la progresión de enfermedad renal incluyendo a 14.437 pacientes diabéticos(70). No se encontró beneficio de los IECA ni de los ARA 2 sobre otros antihipertensivos en el punto final de duplicación de la concentración de creatinina o insuficiencia renal terminal (necesidad de trasplante o diálisis): RR 0,89; IC95% 0,74-1,07. Lo mismo se observó entre los no diabéticos, donde ni IECA ni ARA-2 fueron superiores a otros antihipertensivos en la prevención de la falla renal. En los diabéticos los IECA redujeron la microalbuminuria en relación con los otros antihipertensivos: -12,2 mg/día; IC95% -21,7 a -2,7 mg/día.

En suma: la conclusión de mayor peso que se desprende de la evidencia previamente mencionada es que los IECA y los ARA 2 tienen un efecto antiproteinúrico en aquellos pacientes diabéticos hipertensos portadores de micro o macroalbuminuria.

Otros beneficios potenciales. Se ha planteado la posibilidad de efectos de protección cardiovascular más allá del descenso de la PA por parte de los IECA y los ARA 2.

El estudio MICRO-HOPE(71) estudió el efecto de ramipril en eventos cardiovasculares y renales en 3.577 pacientes diabéticos, con afección vascular u otro factor de riesgo asociado que formaron parte del estudio HOPE(72). La PAS promedio inicial en consultorio fue de 142 mm Hg. Se comprobó reducción del punto final combinado (IAM, ACV o muerte cardiovascular) en los pacientes asignados a ramipril: RR 0,77 (IC95% 0,67-0,89); NNT 22. También se observó reducción del IAM: RR 0,79 (IC 95% 0,66-0,95); NNT 37, ACV: RR 0,69 (IC95% 0,52-0,92); NNT 53, muerte cardiovascular: RR 0,63 (IC95% 0,51-0,80); NNT 28 y desarrollo de nefropatía: RR 0,77 (IC95% 0,61-0,97); NNT 51.

Este beneficio en la reducción de eventos solo podría ser explicado en forma parcial por el modesto descenso de medio de la PAS/PAD de 3/2 mmHg registrado en consultorio. Sin embargo, el descenso medio de la PAS/PAD en las 24 horas en un grupo de pacientes controlados con monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA) en dicho estudio fue de 10/4 mmHg, significativamente mayor que lo comprobado en consultorio y alcanzaría para explicar la reducción de eventos observada(73).

En cambio, el estudio DIABHYCAR(74), de diseño similar, realizado en 4.912 pacientes con diabetes 2 con excreción urinaria de albúmina ³20 mg/L y creatininemia <150 mmol/L, encontró que ramipril a dosis de 1,25 mg/día no fue mejor que el placebo para prevenir el desarrollo de eventos cardiovasculares y renales adversos.

El estudio PERSUADE(75) incluyó a 1.502 diabéticos con enfermedad coronaria y sin insufi486

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ciencia cardíaca que formaron parte de los 12.218 pacientes del estudio EUROPA. Estos diabéticos fueron aleatorizados a perindopril 8 mg por día o placebo. El 40% de ellos eran hipertensos y la PAS promedio inicial en consultorio fue de aproximadamente 140 mmHg. La mediana de seguimiento fue de 4,3 años. El objetivo primario (mortalidad cardiovascular, IAM no fatal y paro cardíaco resucitado) se redujo en forma no significativa de 15,5% a 12,6% con perindopril (reducción de RR de 19% [IC95% -7 a 38] p=0,13). La magnitud del efecto protector de perindopril fue similar al 20% observado en la población total del estudio EUROPA. Sin embargo, el descenso promedio de la PAS/PAD en consultorio de 4,6/1,8 mmHg podría explicar esta tendencia.

En el estudio ONTARGET(76), 25.620 pacientes con enfermedad coronaria, vascular periférica o cerebrovascular o con diabetes con daño de órgano blanco (38% de la población del estudio) fueron aleatorizados a ramipril (10 mg/día, n=8.576), telmisartán (80 mg/día, n=8.542) o la combinación de ambos (n=8.502). La mediana de seguimiento fue de 56 meses y la PAS media inicial fue de 141 mmHg. Telmisartán fue no inferior al ramipril con respecto al punto final primario de muerte cardiovascular, infarto, ACV o internación por insuficiencia cardíaca (HR 1,01; IC95% 0,94-1,09; p de no inferioridad = 0,004). El tratamiento combinado no fue superior al tratamiento con ramipril (HR 0,99; IC95% 0,92-1,07; p=0,38), a pesar de generar mayores reducciones en la PA. Además, el tratamiento combinado se asoció a mayor incidencia de eventos adversos.

El estudio TRANSCEND(77), la parte del programa ONTARGET que incluyó a pacientes con los mismos criterios de inclusión que este, pero que eran intolerantes a los IECA, aleatorizó a 5.926 pacientes a telmisartán 80 mg/día o placebo.

El 35,7% de la población era diabética. El seguimiento fue de 56 meses. El tratamiento con telmisartán tendió a reducir la incidencia del punto final primario de muerte cardiovascular, infarto, ACV o internación por insuficiencia cardíaca (15,7% vs 17%; HR 0,92; IC95% 0,81-1,05; p=0,22) y del punto final de muerte cardiovascular, infarto o ACV (13% vs 14,8%; HR 0,87, IC95% 0,76-1,00; p ajustada = 0,07). No hubo interacción entre el efecto del tratamiento y la presencia o no de diabetes.

En suma: del análisis de la evidencia previamente expuesta no se demuestra en forma inequívoca un efecto vásculo protector de los IECA o ARA II independiente del descenso de las cifras tensionales generado por dichas drogas.

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4. ¿Qué cantidad de fármacos se deben usar y cuáles?

El control adecuado de las cifras tensionales del diabético requiere a lo largo del tiempo del uso de varias drogas asociadas. A modo de ejemplo, en múltiples estudios randomizados se requirió un promedio de más de dos fármacos antihipertensivos para alcanzar las metas de PA objetivo respectivas: 2,7 fármacos para lograr una PAD promedio de 75 mmHg en ABCD(78); 2,8 fármacos para una PAD de 82 mmHg en UKPDS; 3,5 fármacos para una PAD de 74 mmHg en RENAAL(69), y 4 fármacos para lograr una PAD de 77 mmHg en IDNT(65). En ACCORD los pacientes en el grupo tratamiento intensivo requirieron una media de 3,4 drogas (PA 119,3/64,4 mmHg) para controlar la PA frente a 2,1 en el grupo tratamiento estándar (PA 133,5/70,5 mmHg).

La asociación de múltiples fármacos antihipertensivos en el diabético no está exenta de riesgos como lo demuestra el estudio ACCORD(47) y un reporte de ONTARGET(79) que mostraron un aumento en la incidencia de efectos adversos tales como hipotensión, síncope y deterioro de la función renal.

Sin embargo, un metaanálisis de Wald(80) demuestra que la asociación de dos fármacos a dosis estándar tiene un efecto antihipertensivos cinco veces mayor que el obtenido con la duplicación de la dosis estándar de un único fármaco con el beneficio de presentar menos efectos colaterales.

En suma: como suele ser necesario el uso de varias drogas para un adecuado control de la HTA en los diabéticos, el hecho de elegir un fármaco antihipertensivo frente a otro se puede transformar en una cuestión puramente semántica.

Si bien la evidencia apoya que el principal beneficio de las drogas antihipertensivas es el descenso de las cifras tensionales per se, es razonable incluir en el plan terapéutico un IECA o un ARA II, ya que su eficacia está demostrada en múltiples estudios con reducción de eventos y además existe la posibilidad de beneficio a nivel renal; su uso es obligatorio en aquellos pacientes diabéticos con micro o macroalbuminuria.

Las combinaciones más estudiadas y más recomendadas son las de IECA o ARA II con calcio antagonistas o diuréticos (tiazidas o indapamida), aunque también la asociación de betabloqueantes con IECA o ARA II, con diuréticos o con amlodipina son posibles. Se desconseja la asociación de IECA con ARA II porque no ha demostrado beneficio para el control de la PA y sí un aumento en el riesgo de efectos adveros serios como el deterioro de la función renal.

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Hay que destacar que se deben considerar las comorbilidades del paciente. Por ejemplo, el uso de betabloqueantes dentro del grupo de fármacos antihipertensivos es obligatoria en aquellos pacientes que sufrieron un IAM en los dos años previos.

La guía ESC/ESH(81) formula las siguientes recomendaciones para el manejo de la HTA en el diabético: ·

· ·

·

·

Es mandatorio iniciar drogas antihipertensivas cuando la PAS es ³160 mmHg y es fuertemente recomendada cuando es ³140 mmHg. Se aconseja un objetivo de PAS <140 mmHg y de PAD <85 mmHg. Todas las clases de drogas antihipertensivas son recomendables y pueden usarse en esta población aunque podría ser preferible el uso de bloqueantes del sistema renina angiotensina, especialmente si existe proteinuria o microalbuminuria.

Es recomendable que la opción individual del tipo de droga tenga en cuenta las comorbilidades del paciente.

La administración simultánea de dos bloqueantes del sistema renina angiotensina no es recomendable y debe ser evitada en este tipo de pacientes.

Las guías de la ADA 2016(12) son concordantes con estas recomendaciones, con algunas diferencias: · ·

La meta de PAD es de < 90 mmHg. En los pacientes jóvenes o con albuminuria, o con uno o más factores de riesgo asociados que no requieran tratamiento farmacológico “pesado” y no sean añosos, la meta de PA es de < 130/80 mmHg.

Otros elementos a tener en cuenta en el tratamiento farmacológico son los siguientes: ·

·

El análisis del subgrupo de diabéticos del estudio MAPEC(82) evidenció en un seguimiento a ocho años que aquellos pacientes que tomaban por lo menos uno de los antihipertensivos en la noche disminuyeron el riesgo de desarrollo de eventos cardiovasculares mayores con respecto a los que tomaban los antihipertensivos en la mañana.

La combinación de drogas a dosis fija en un mismo comprimido favorece la adherencia y la persistencia con el tratamiento cuando se la compara con la combinación libre de diferentes comprimidos(83), un mayor porcentaje de pacientes en las metas de PA en el registro NHANES(84), y una menor prevalencia del primer evento car487

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diovascular luego del inicio del tratamiento en un estudio de cohortes(85).

Es razonable entonces administrar al menos uno de los fármacos antihipertensivos en la noche, ya que puede disminuir la tasa de eventos e intentar usar combinación de fármacos a dosis fija en un comprimido, lo que mejora la adherencia, el cumplimiento y el logro de las metas de PA.

5. ¿Qué precauciones hay que tener para el control de la hipertensión en los diabéticos? (81) Los pacientes diabéticos, sobre todo aquellos con enfermedad de evolución prolongada y los añosos, suelen ser portadores de neuropatía autonómica cuyo compromiso a nivel cardiovascular se analiza en capítulo aparte. Además, los diabéticos hipertensos tienen un mayor riesgo cardiovascular y suelen padecer una aterogénesis más acelerada que los no diabéticos. Por lo tanto estos pacientes tienen una mayor incidencia de hipotensión ortostática y de episodios hipotensivos bajo tratamiento farmacológico, así como ateromatosis más extensa que la población general. Es por esto fundamental considerar los siguientes ítems: ·

En la primera consulta, y luego en forma periódica, se debe tomar la PA en ambos miembros superiores por la posibilidad de diferencias que sugieran enfermedad arterial periférica con

·

·

·

compromiso del territorio de la arteria subclavia. Este hecho tiene importantes connotaciones. Por un lado, una diferencia en la PAS de ambos miembros superiores mayor a 10 mmHg se correlaciona con enfermedad vascular periférica, y una diferencia en ambas PAS mayor a 15 mmHg con enfermedad cerebrovascular, mortalidad cardiovascular y mortalidad total(86). Para regular la terapéutica, la PA representativa de la que tiene el paciente es la mayor.

Siempre se debe tomar la PA sentado, y luego de pie al minuto y a los 5 minutos a los efectos de despistar la presencia de hipotensión ortostática. Si la misma está presente, en principio se ajustará el tratamiento según la PA en posición de pie.

El MAPA es particularmente útil en los diabéticos para detectar episodios hipotensivos vinculados a su neuropatía autonómica e HTA nocturna, cuya frecuencia es mayor que en otras poblaciones de hipertensos.

Por último cabe recordar que existe una mayor asociación con el SAOS en los pacientes diabéticos y que esta condición puede ser una causa de dificultad en el control de la HTA más allá de las otras consecuencias que conlleva. Por lo tanto es razonable despistar esta asociación por la clínica y con la paraclínica correspondiente cuando se considere indicado.

Tratamiento de la dislipemia en el diabético Fármacos hipolipemiantes Antes de analizar estas drogas conviene mencionar algunas características de la dislipemia del diabético(87).

Los pacientes diabéticos presentan una dislipemia particularmente aterogénica que a grandes rasgos incluye anormalidades tanto de las lipoproteínas como de los lípidos plasmáticos con un aumento de lipoproteínas ricas en triglicéridos (incluyendo VLDL y quilomicrones), partículas de LDL colesterol pequeñas y densas, y partículas de HDL colesterol pequeñas y densas ricas en triglicéridos(88). Asocian un aumento de la concentración de apolipoproteína B debido a un incremento del número de las partículas contenidas en ella.

La agresividad de esta dislipemia puede no ser evidente cuando uno analiza el perfil lipídico en la práctica clínica, ya que el LDL colesterol puede per488

manecer dentro del rango normal, siendo el colesterol no HDL el que puede evidenciar más claramente el riesgo.

Aproximadamente un 50% de los pacientes diabéticos tipo 2 presentan en el perfil lipídico una disminución de HDL colesterol asociada a un aumento de los triglicéridos. El aumento de triglicéridos es característicamente basal y posprandial En el análisis del manejo de los fármacos hipolipemiantes en los diabéticos debemos intentar contestar las siguientes preguntas: 1. ¿Hay beneficio en el tratamiento con estatinas en los pacientes diabéticos?

2. Si es así, ¿este beneficio se ve en todos los pacientes diabéticos?, ¿hay grupos donde el beneficio es mayor?

3. ¿Cómo ajustar el tratamiento con estatinas en los diabéticos según su riesgo vascular?, ¿con di-

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ferentes dosis o con diferentes metas de LDL colesterol?

4. ¿Hay beneficio en el uso de otro tipo de hipolipemiantes?

1. ¿Hay beneficio en el tratamiento con estatinas en los pacientes diabéticos?

Las estatinas reducen la síntesis hepática de colesterol por bloqueo de la hidroximetilglutarilcoenzimaA (HMGCoA) reductasa. La enzima cataliza la conversión de 3-hidroxi-3-metil glutaril CoA a ácido mevalónico. Esta reacción es la más lenta de todas las involucradas en la biosíntesis del colesterol, por lo que es su paso limitante. La caída de la concentración de colesterol dentro de los hepatocitos aumenta la expresión de receptores de LDL colesterol en la membrana hepatocítica, que ligan un mayor número de moléculas de esta lipoproteína y reducen sus concentraciones plasmáticas(87).

Prevención primaria El único ECR que analizó los beneficios de una estatina en una población constituida en forma exclusiva por diabéticos fue el estudio CARDS(89). En este estudio se evaluaron pacientes diabéticos tipo 2, entre 40 y 75 años, (n=3.838), sin enfermedad cardiovascular previa pero con riesgo cardiovascular aumentado por tener al menos una de las siguientes condiciones: retinopatía, albuminuria, tabaquismo o HTA. El LDL colesterol era menor o igual a 162 mg/dL, y los niveles de triglicéridos en ayunos eran menores o iguales a 54,2 mg/d. Los pacientes fueron aleatorizados a atorvastatina 10 mg por día o placebo. Los pacientes del grupo asignado a recibir atorvastatina tuvieron una reducción del 37% de su objetivo primario: la incidencia de eventos cardiovasculares mayores (p=0,001). En los objetivos secundarios se observó una reducción de 36% en la tasa de eventos coronarios agudos, 31% en la necesidad de nueva revascularización y 48% en la tasa de ACV. Dos estudios reportaron resultados en subgrupos significativos de diabéticos: ASCOT-LLA y HPS. En el estudio ASCOT-LLA(90), 10.305 hipertensos sin historia de enfermedad arterial coronaria, pero con al menos otros tres factores de riesgo cardiovascular, fueron asignados en forma aleatoria a recibir 10 mg de atorvastatina o placebo. En el subgrupo de diabéticos tipo 2 (2.532) la tasa de eventos cardiovasculares mayores o procedimientos fue de 9,2% en los asignados a atorvastatina contra 11,9% en el grupo placebo (HR 0,77, IC95% 0,61-0,98; p=0,036). El número de eventos de cada uno de los componentes individuales de este objetivo compuesto fue bajo, y por lo tanto, si bien hubo una re-

Prevención cardiovascular en el diabético Washington Vignolo, Bernardo Layerle

ducción de eventos coronarios y de ACV en el grupo tratado con atorvastatina, esta reducción no alcanzó significación estadística(91).

El estudio HPS(92,93) incluyó a personas con edad entre 40 y 80 años, niveles de colesterol total ³135 mg/dL, y que además eran diabéticos (5.963) o portadores de enfermedad arterial oclusiva, sin diagnóstico previo de diabetes (14.573), que fueron aleatorizados a recibir 40 mg de simvastatina por día o placebo. El objetivo primario fue el primer evento coronario mayor (IAM no fatal o muerte coronaria) y el primer evento vascular mayor (evento coronario mayor, ACV o revascularización). Tanto en los diabéticos como en los no diabéticos el grupo asignado a simvastatina mostró reducciones altamente significativas en torno al 25% en las tasas de primer evento coronario mayor, ACV y revascularización.

Entre los diabéticos, la incidencia de cualquiera de estos eventos vasculares mayores se redujo 22% (IC95% 13-30) (601 [20,2%] en el grupo asignado a simvastatina vs 748 [25,1%] en el grupo placebo, p<0,0001), similar a la observada en otros sujetos de alto riesgo estudiados. Hubo también una reducción altamente significativa de 33% (IC95% 17-46, p=0,0003) entre los 2.912 participantes diabéticos sin enfermedad arterial oclusiva al ingresar en el estudio, y de 27% (IC95% 13-40, p=0,0007) entre los 2.426 diabéticos cuyos niveles de LDL colesterol pretratamiento eran inferiores a 116 mg/dL. Un metaanálisis(94) evaluó a pacientes no diabéticos y diabéticos sin enfermedad cardiovascular establecida pero que asociaban otros factores de riesgo cardiovascular. Se incluyeron 10 ECR de tratamiento con estatinas (70.388 pacientes, 23% con diabetes). El seguimiento promedio fue de 4,1 años.

El tratamiento con estatinas se asoció con una reducción significativa del riesgo de muerte (OR 0,88; IC95% 0,81-0,96), eventos coronarios mayores (OR 0,70; IC95% 0,61-0,81) y eventos cerebrovasculares (OR 0,81; IC95% 0,71-0,93) en la población global.

No hubo heterogeneidad del efecto entre diabéticos y no diabéticos.

Prevención primaria y secundaria Un metaanálisis(95) incluyó 14 ECR que evaluaron el efecto de las estatinas tanto en prevención primaria como secundaria. Se incluyeron 18.686 diabéticos (1.466 tipo 1 y 17.220 tipo 2) y 71.370 no diabéticos. En este metaanálisis se analizó el grado de beneficio del tratamiento de las estatinas según el descenso logrado del LDL colesterol. Al cabo de 4,3 años, por cada mmol/L (38,5 mg/dL) de descenso del LDL colesterol la mortalidad vascular se redujo en 13% (RR 0,87; IC99% 0,76-1,00) y los eventos vasculares mayores (IAM, muerte coronaria, ACV o re489

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vascularización coronaria) en 21% (RR 0,79; IC99% 0,76-0,82). También se redujo en forma significativa la incidencia de IAM o muerte coronaria (RR 0,78; IC99% 0,69-0,87), revascularización coronaria (RR 0,75; IC99% 0,64-0,88) y ACV (RR 0,79; IC99% 0,67-0,93).

Los beneficios observados fueron de similar magnitud en diferentes subgrupos: prevención primaria o secundaria, niveles iniciales de lípidos altos normales o bajos, sexo, edad, presencia o no de HTA, índice de masa corporal o función renal.

Prevención secundaria La evidencia del efecto benéfico del uso de estatinas en diabéticos en prevención secundaria proviene de análisis de subgrupos de varios ECR que incluyeron tanto no diabéticos como diabéticos.

El estudio TNT reclutó pacientes con cardiopatía isquémica estable y niveles de LDL colesterol menores a 130 mg/dL (97). Los pacientes fueron asignados en forma aleatoria a dos dosis de atorvastatina: 10 vs 80 mg/día. De los 10.001 pacientes reclutados, 15% eran diabéticos (1.501 pacientes). Al cabo de 4,9 años de seguimiento la incidencia de eventos cardiovasculares mayores fue significativamente menor en el grupo tratado con la dosis más alta de atorvastatina, y esto se observó tanto en la población total del estudio como en el subgrupo de diabéticos. En particular, una dosis de 80 mg/día de atorvastatina (mediana de LDL colesterol al final del seguimiento de 77 mg/dL) fue superior a otra de 10 mg/día del mismo fármaco (mediana de LDL colesterol de 98,6 mg/dL) en la prevención del objetivo final combinado de muerte por enfermedad coronaria, IAM no fatal, muerte súbita abortada o ACV (HR 0,75; IC95% 0,58-0,97; p=0,026) (98).

Con respecto a ECR en prevención secundaria en pacientes con síndromes coronarios agudos se destaca el estudio PROVE IT-TIMI 22(96) con 23,5% de pacientes diabéticos. Este estudio incluyó a pacientes ingresados por síndrome coronario agudo en los diez días previos y los aleatorizó a atorvastatina 80 mg/día o pravastatina 40 mg/día (n=4.162 con 978 diabéticos). Al cabo de dos años la atorvastatina a dosis altas fue superior a la pravastatina a dosis estándar para prevenir un punto final combinado de muerte, IAM, internación por angina inestable, revascularización o ACV, determinando una reducción de riesgo significativa de 16% (p=0,005). Un subestudio preespecificado mostró beneficios similares en el grupo de pacientes diabéticos(97).

Es de destacar un análisis post hoc realizado dentro del subestudio de diabéticos que evidenció una reducción del RR de muerte, IAM y hospitaliza490

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ción por angina inestable de 34% (HR 0,66; IC95% 0,46-0,94; p=0,021) en aquellos diabéticos en los que se llegaba a un LDL menor 70 mg/dL y una PCR menor de 2 mg/L con respecto a los que no alcanzaban estos objetivos(97).

Efectos adversos En los ECR que utilizaron dosis habituales de estatinas no hubo efectos colaterales de relevancia. En los pacientes diabéticos del estudio TNT, la prevalencia de mialgia fue de 3,6% en el grupo de atorvastatina 10 mg y de 2,4% en el de atorvastatina 80 mg.

La elevación enzimática persistente (TGO y/o TGP tres veces por encima de lo normal) ocurrió en tres pacientes (0,4%) con atorvastatina 10 mg y en siete con atorvastatina 80 mg. No se reportó ningún caso de rabdomiólisis. En los pacientes diabéticos, el estudio PROVE IT-TIMI 22 no comunicó efectos secundarios relevantes.

En la práctica clínica habitual los efectos adversos más comunes(87) de las estatinas son los que se dan a nivel muscular. Los habituales son las mialgias y raramente la rabdomiólisis. Las mialgias inducidas por estatinas se ven entre el 5% y el 15% en estudios poblacionales. La rabdomiólisis ocurre entre 1 y 3 de cada 100.000 pacientes tratados con estatinas. El diagnóstico de toxicidad muscular por estatinas no siempre es fácil y exige la presencia de síntomas que desaparecen al suspender la estatina y reaparecen al reintroducirla. La administración simultánea de estatinas con algunos otros fármacos aumenta el riesgo de toxicidad muscular. Entre ellos se cuentan los antifúngicos de la familia de los azoles, los antibióticos del grupo de los macrólidos, algunos antirretrovirales como los inhibidores de la proteasa, los calcioantagonistas, la amiodarona, el gemfibrozil y la ciclosporina. En particular la asociación de estatinas y gemfibrozil aumenta mucho el riesgo de miopatía y debe ser evitada.

La toxicidad hepática es poco frecuente. Se pueden encontrar elevaciones leves de las enzimas hepáticas en 0,5% a 2% de los pacientes tratados con estatinas. Es excepcional la progresión a la insuficiencia hepatocítica severa de estos pacientes.

En suma: es claro que las estatinas tienen beneficios notorios sobre la mortalidad y sobre los eventos cardiovasculares adversos en los pacientes diabéticos. Su efectividad es mayor con dosis altas que con dosis más bajas, al costo de un ligero aumento de efectos secundarios. La reducción de riesgo relativo de eventos vasculares adversos con estatinas es similar en diabéticos que en no diabéticos, pero la reducción de riesgo absoluto es mayor en los diabéticos dada su mayor tasa de eventos.

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2. ¿Se benefician todos los pacientes diabéticos con el uso de estatinas?, ¿hay grupos donde el beneficio es mayor?

La evidencia es categórica en cuanto al beneficio indiscutible de las estatinas para la reducción de eventos vasculares mayores en la prevención secundaria del paciente diabético independientemente de los valores basales de LDL colesterol.

Dado el muy alto riesgo de los pacientes en prevención primaria cuyo LDL colesterol es ³190 mg/dL y el claro beneficio que ofrece el uso de estatinas en los pacientes de alto riesgo, no se discute la indicación de dichos fármacos en este grupo independientemente de que sean o no diabéticos.

En cuanto a los demás pacientes en prevención primaria hay que destacar que el riesgo cardiovascular no es homogéneo. Expertos estadounidenses plantean que existe una sólida evidencia de beneficio en la reducción de eventos en el paciente diabético entre 40 y 75 años cuyo LDL colesterol está entre 70 y 189 mg/dL sin otros factores de riesgo o lesión de órgano blanco y riesgo cardiovascular <7,5% (98,99). Los expertos europeos en los hechos actúan en forma concordante.

Sin embargo, los beneficios contundentes observados en los estudios de prevención primaria analizados anteriormente (CARDS, y subgrupo de diabéticos de ASCOT LLA y de HPS) ocurrieron en una población de diabéticos de alto riesgo, con tasas de eventos vasculares adversos superiores a 20% a diez años en el grupo placebo; estas tasas son mucho mayores que las observadas en cohortes poblacionales.

El número de pacientes menores de 40 años o añosos, sin otros factores de riesgo además de su diabetes incluidos en los ECR es escaso; se considera que la fuerza de la evidencia es menor para la recomendación en estos casos y la misma se basa sobre todo en la opinión de expertos.

Es probable que existan diabéticos de bajo riesgo que no obtengan mayores beneficios del uso de estatinas, en particular pacientes jóvenes, menores de 40 años, sin otros factores de riesgo vascular.

En suma: las estatinas benefician más allá de toda duda a los diabéticos en prevención secundaria y a muchos en prevención primaria. Estos últimos constituyen una población heterogénea en cuanto al grado de beneficio obtenido. Un grupo grande de diabéticos en prevención primaria tiene riesgo cardiovascular suficientemente grande como para justificar el uso de estatinas.

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3. ¿Cómo ajustar el tratamiento con estatinas en los diabéticos según su riesgo vascular?, ¿con diferentes dosis o con diferentes metas de LDL colesterol?

En este punto hay diferencias en el enfoque entre las guías de la AHA/ACC y las de la ESC/EAS. La guía estadounidense afirma basar sus recomendaciones en ECR. En este sentido los estudios disponibles compararon estatinas frente a placebo, o diferentes dosis de la misma estatina o de diferentes estatinas, y ningún estudio comparó grupos con niveles objetivo de LDL colesterol preespecificados.

Los ECR mostraron que las dosis más altas de estatinas más potentes lograron mayor reducción de eventos vasculares adversos que las dosis menores.

Este beneficio dependió de una mayor disminución del LDL-C, como lo demostró el metaanálisis del 2010 de los CTT(94). El descenso del RR de eventos cardiovasculares adversos en este metaanálisis fue constante entre 70 y 189 mg/dL de LDL-C. Los autores de la guía calcularon el porcentaje de reducción del LDL colesterol logrado en el grupo de pacientes beneficiados con la disminución de eventos en los ECR de este metaanálisis. Clasificaron los tratamientos con estatinas según la magnitud de la disminución del LDL-C en tres grupos: intensidad alta (descenso del LDL-C plasmático ³50%), moderada (descenso del LDL-C entre 30% y <50%) o bajo descenso de LDL-C <30%) (tabla 1). Esta guía concluye que el tratamiento con estatinas debe hacerse con dosis fijas de intensidad alta, moderada o baja, según el riesgo de eventos ateroscleróticos del paciente en cuestión.

Por todo lo dicho la guía estadounidense hace hincapié en dosis de estatinas a administrar y porcentaje de reducción de LDL a lograr, y no en un LDL objetivo determinado.

La guía identifica a los diabéticos de edad media como grupo de claro beneficio con el uso de estatinas. Sugiere usar intensidad de estatinas altas en prevención secundaria y en aquellos pacientes en prevención primaria con alto riesgo de eventos adversos (riesgo CV a 10 años > 7,5%). Si el riesgo CV es menor a 7,5%, sugiere el uso de tratamiento de intensidad moderada.

Concordamos en que en prevención secundaria dosis altas de estatinas lograron mayor beneficio que dosis moderadas (TNT[100] y PROVE IT TIMI 22[101]). En cuanto a la prevención primaria, el único estudio con altas dosis de estatinas excluyó a diabéticos (JUPITER[102]), por lo que no hay evidencia categórica al respecto. Por otro lado, el estudio CARDS, ya analizado, mostró beneficio claro con dosis moderadas de estatinas (atorvastatina 10 491

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Tabla 1. Tratamiento de alta, moderada y baja intensidad con estatinas.

Tratamiento de alta intensidad con estatinas

Tratamiento de moderada intensidad con estatinas

La dosis diaria baja el LDL colesterol en promedio aproximadamente ³ 50%

La dosis diaria baja el LDL La dosis diaria baja el LDL colesterol en promedio 30% a < 50% colesterol en promedio < 30%

Atorvastatina 40-80 mg Rosuvastatina 20-40 mg

Atorvastatina 10-20 mg Rosuvastatina 5-10 mg Simvastatina 20-40 mg Pravastatina 40-80) mg Lovastatina 40 mg Fluvastatina XL 80 mg Fluvastatina 40 mg bid Pitavastatina 2-4 mg

mg), lo mismo que ACCORD (simvastatina 20 a 40 mg) y HPS (simvastatina 40 mg). ¿Qué opinan los expertos europeos en este punto?

La guía europea concuerda con que el logro de niveles de LDL progresivamente menores se asocia a riesgo de eventos cardiovasculares adversos progresivamente menor. En ese sentido, el metaanálisis ya citado de los CTT del 2010(94) con 170.000 pacientes no diabéticos y diabéticos evidenció a cinco años una reducción de 23% de eventos mayores por cada mmol/L de descenso de LDL colesterol con estatinas independientemente del nivel de LDL colesterol inicial y de otras características basales de la población.

Además, la reducción de eventos parece depender más del descenso de LDL-C per se que del tipo de hipolipemiante utilizado, como lo sugiere el estudio IMPROVE IT(103), que se discute más adelante.

La guía europea ESC/EAS sugiere objetivos de LDL colesterol específicos a lograr, más allá de las dosis de estatinas. Reconoce la ausencia de ECR que aborden el tema. Fundamenta su utilización en: 1) la variabilidad de la respuesta individual al efecto de las estatinas, esto es, la misma dosis de una estatina puede provocar un impacto muy diferente sobre los niveles de LDL-C, por lo que el ajuste del tratamiento se favorece con la definición de objetivos terapéuticos; 2) el posible logro de una mejor comunicación entre el médico y el paciente, así como una mayor adherencia de éste al tratamiento.

Sin embargo, insistimos en que los umbrales elegidos específicamente no tienen evidencia contundente que los avale. Solo estudios post hoc del tipo del PROVE IT TIMI 22(101) ya analizado, mostró una reducción del RR de eventos de 34% en aquellos diabéticos en los que se llegaba a un LDL menor 70 mg/dL. 492

Tratamiento de baja intensidad con estatinas

Simvastatina 10 mg Pravastatina 10-20 mg Lovastatina 20 mg Fluvastatina 20-40 mg Pitavastatina 1 mg

Una actualización de la ACC de 2016 acerca un poco las recomendaciones norteamericanas al aceptar que se podría tomar en consideración valores meta de LDL-C a la hora de ajustar el tratamiento hipolipemiante.

En suma: las recomendaciones mencionadas no parecen ser excluyentes. Es razonable ajustar la intensidad del tratamiento hipolipemiante al riesgo vascular del paciente usando dosis de estatinas acordes a dicho riesgo, e intentando lograr porcentajes de reducción adecuados de LDL-C, así como también considerar metas de LDL-C objetivo que pueden ayudar a mejorar el éxito del tratamiento.

4. ¿Hay beneficio en el uso de otro tipo de hipolipemiantes?

Fibratos Los fibratos son sustancias químicas derivadas del ácido fíbrico (ácido clorofenoxiisobutírico). Su mecanismo de acción es complejo y continúa siendo aclarado. Se sabe que en el mismo está implicada la estimulación de receptores nucleares conocidos como receptores activados de proliferación de los peroxisomas (PPAR). Todos los fibratos estimulan los PPAR alfa. Esto tiene como consecuencia: 1) aumento de la producción y de la actividad de la lipasa de lipoproteínas, con el consiguiente descenso de los niveles de triglicéridos plasmáticos; 2) aumento de la síntesis de apolipoproteína A1 y A2 con aumento de los niveles de HDL colesterol plasmático, y 3) cambios en los niveles de LDL colesterol por mecanismos variables según el fenotipo lipídico y la naturaleza de la alteración metabólica de base(104).

Ensayos clínicos El fenofibrato fue evaluado en 9.795 diabéticos tipo 2 tanto en prevención primaria como secundaria en el estudio FIELD(105). Este ECR incluyó diabéticos

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con edades comprendidas entre 50 y 75 años, que no recibían tratamiento con estatinas en el momento del ingreso al estudio; 2.131 pacientes tenían enfermedad cardiovascular previa y 7.664 no la padecían.

Se incluyeron pacientes con concentraciones de colesterol total entre 116 y 238 mg/dL, relación CT/CHDL igual o mayor a 4,0 y concentraciones de triglicéridos de 89 a 443 mg/dL. Los pacientes fueron aleatorizados a fenofibrato 200 mg/día o placebo.

A cinco años no hubo beneficio en el objetivo primario de eventos coronarios (muerte de causa coronaria o IAM) (reducción de RR 11%; HR 0,89, IC95% 0,75-1,05; p=0,16). Sí evidenció un beneficio en el objetivo secundario de reducción tasa de eventos cardiovasculares totales (la suma de muerte cardiovascular, IAM, ACV, y revascularización coronaria o carotídea) (HR 0,89, IC95% 0,80-0,99; p=0,035) debido sobre todo a menos IAM no fatales y menos revascularizaciones.

Con respecto a otro fibrato, el gemfibrozil, el subestudio de diabéticos de VA-HIT(106) mostró un beneficio solo en varones con enfermedad arterial coronaria y niveles bajos de HDL colesterol, ya que el uso de esta droga se asoció con una reducción de eventos cardiovasculares mayores.

Metaanálisis Un metaanálisis(107) evaluó el impacto del uso de fibratos como única droga hipolipemiante en la tasa de eventos cardiovasculares mayores en diabéticos tipo 2. Incluyó a 11.590 pacientes de 6 ECR. El uso de fibratos no tuvo efecto significativo sobre la mortalidad global o cardiovascular, así como tampoco sobre el riesgo de ACV, angina inestable o necesidad de revascularización coronaria. En cambio, el riesgo relativo IAM no fatal se redujo en forma significativa con el uso de fibratos (RR acumulado 0,79; IC95% 0,67-0,93; p=0,006).

Efectos adversos Jun y colaboradores realizaron un metaanálisis de fibratos en diabéticos y no diabéticos(108) que incluyó a 45.058 pacientes. Hubo un aumento no significativo de efectos adversos serios con el uso de fibratos (RR 1,21; IC95% 0,91 a 1,61). Se observó, sin embargo, un aumento significativo de los valores de creatinina sérica (RR 1,99; IC95% 1,46 2,70).

Asociación de estatinas y fibratos El estudio ACCORD (rama de lípidos)(109) analizó los efectos de fenofibrato asociado a simvastatina versus la misma estatina como único hipolipemiante. Se incluyeron 5.518 pacientes con diabetes tipo 2, hemoglobina glicosilada ³7,5%, 40 a 79 años si presentaban enfermedad cardiovascular o 55 a 79 años y dos factores de riesgo adicionales: LDL coles-

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terol de 60 a 180 mg/dL, HDL colesterol <55 mg/dL en mujeres o <50 mg/dL en hombres y triglicéridos <750 mg/dL sin tratamiento hipolipemiante o <400 mg/dL con tratamiento. Tras 4,7 años de seguimiento no hubo diferencias significativas entre los dos grupos en la incidencia del punto final primario combinado de muerte cardiovascular, IAM o ACV (HR 0,92; IC95% 0,79-1,08; p=0,32), ni en la incidencia de los componentes individuales del mismo. En los análisis de subgrupos se detectó interacción cualitativa entre el sexo y el efecto del tratamiento (beneficio en hombres, tendencia a daño en mujeres; p=0,01), y una tendencia a mayor beneficio en los pacientes con HDL bajo y triglicéridos elevados (p=0,06).

Efectos adversos En ACCORD, el tratamiento con fenofibrato se asoció a un aumento leve pero significativo en los niveles de creatinina sérica, sin diferencias en la incidencia de insuficiencia renal terminal o requerimiento de hemodiálisis Considerando la evidencia analizada, no se recomienda el uso de fibratos como primera droga hipolipemiante en los pacientes diabéticos excepto en los casos de hipertrigliceridemia severa (>500 o 1000 mg/dL); el objetivo en esta situación es disminuir el riesgo de pancreatitis. En pacientes intolerantes a las estatinas, el uso de fibratos (especialmente si presentan hipertrigliceridemia) es una de las alternativas terapéuticas. En hombres con dislipemia aterogénica el uso de estatinas asociadas a fenofibrato podría proporcionar beneficio.

Asociación de estatinas y niacina El estudio AIM-HIGH(110) aleatorizó a 3.000 pacientes (33% diabéticos) con enfermedad cardiovascular, niveles bajos de HDL colesterol y triglicéridos elevados, a estatinas a dosis elevadas más niacina de liberación extendida o placebo. El estudio fue detenido debido a la ausencia de beneficio en el objetivo primario de eventos cardiovasculares y un posible aumento del ACV isquémico en el grupo de terapia combinada. El estudio HPS2-THRIVE(111) aleatorizó a 25.673 pacientes con enfermedad vascular aterosclerótica establecida (32,5% diabéticos) a recibir 2 g de niacina de liberación prolongada diaria (asociada a 40 mg de laropriprant para disminuir el flushing) o placebo. Todos los pacientes recibieron tratamiento con estatinas. Al cabo de una mediana de seguimiento de 3,9 años no hubo diferencias en la incidencia de eventos vasculares mayores entre los dos grupos. Además, el grupo tratado con niacina tuvo una incidencia significativamente mayor de eventos adversos: alteración seria en el control me493

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tabólico de la diabetes, trastornos gastrointestinales, musculares y cutáneos severos. Se observó también un aumento de la tasa de infecciones y sangrados con el uso de niacina.

Efectos colaterales

En función de estos resultados no se recomienda el uso de niacina asociado a estatinas.

Dada la evidencia analizada, la asociación de ezetimibe y estatinas a dosis moderadas puede tener un lugar en el tratamiento de aquellos diabéticos de alto riesgo que no toleren dosis altas de estatinas, o que no lleguen a las metas establecidas.

Asociación de estatinas con ezetimibe El ezetimibe inhibe la absorción intestinal de colesterol y disminuye la concentración de LDL colesterol alrededor de 15% a 20%. Su efecto se realiza actuando sobre la proteína NPC1L1 del ribete en cepillo del epitelio intestinal. La disminución del aporte de colesterol al hígado causa sobreexpresión de los receptores de LDL colesterol en la membrana hepatocítica y remoción aumentada del LDL colesterol plasmático con descenso de las concentraciones del mismo(87).

El estudio IMPROVE-IT(103) comparó el efecto de una estatina a dosis moderada (simvastatina 40 mg) asociada a ezetimibe 10 mg versus monoterapia con la misma dosis de simvastatina en 18.144 pacientes que habían padecido un síndrome coronario agudo en los diez días previos. Las concentraciones de LDL colesterol debían estar entre 50 y 100 mg/dL en los pacientes bajo tratamiento previo con hipolipemiantes o entre 50 y 125 mg/dL en pacientes sin terapia hipolipemiante precedente. El objetivo primario fue la suma de muerte CV, IAM no fatal, angina inestable que requirió rehospitalización, revascularización coronaria después del primer mes posaleatorización o ACV no fatal. Al cabo de una mediana de seguimiento de seis años hubo una disminución pequeña pero significativa de la incidencia de eventos adversos con la asociación simvastatina ezetimibe versus simvastatina aislada. La mediana de colesterol fue de 53,7 mg/dL en el grupo simvastatina ezetimibe versus 69,5 mg/dL en el grupo de monoterapia con simvastatina (p<0,001).

Un análisis de subgrupos preespecificado mostró que los diabéticos tenían un beneficio particularmente grande con el uso de simvastatina y ezetimibe.

Cabe destacar dos corolarios de este estudio. Por un lado, la demostración de un beneficio claro en la prevención de eventos incluyendo en el plan hipolipemiante una droga diferente de las estatinas. Además, IMPROVE-IT da apoyo a la hipótesis del LDL colesterol (cuanto menor es la concentración de esta lipoproteína menor es la tasa de eventos vasculares, más allá del fármaco utilizado) y sobre todo cuestiona la hipótesis estatínica (esto es, que solamente las estatinas son beneficiosas para la reducción de eventos vasculares).

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Se han reportado como efectos adversos del ezetimibe asociado a estatinas: nasofaringitis, mialgias, artralgias y diarrea(99).

Asociación de estatinas e inhibidores PCSK9 La proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) es una proteína sérica producida a nivel hepático y que se liga a los receptores de LDL colesterol promoviendo su degradación. Los inhibidores de la PCSK9 son anticuerpos monoclonales humanos que se unen a esta enzima y aumentan el número de receptores de LDL colesterol presentes en la membrana del hepatocito. Esto promueve la disminución de los niveles plasmáticos de dicha lipoproteína.

Se han realizado estudios controlados de dos inhibidores de la PCSK9, evolocumab y alirocumab, asociados a estatinas a las máximas dosis toleradas en pacientes de alto riesgo para el desarrollo de eventos cardiovasculares mayores. La asociación de estas nuevas drogas logró una reducción promedio del LDL colesterol entre 45% a 64% del valor promedio basal(112,113). Aún no están finalizados los estudios que evalúan el eventual impacto del agregado de estas drogas en la reducción de eventos(99). Por lo tanto, por el momento lo único demostrado es la reducción del LDL colesterol lograda.

Efectos colaterales Los anticuerpos monoclonales evolocumab y alirocumab presentaron como efectos colaterales: nasofaringitis, influenza, reacciones locales en el sitio de inyección (se administran por vía subcutánea). Se han reportado trastornos cognitivos en un porcentaje menor (evolocumab vs placebo, 0,9% vs 0,3% y alirocumab vs placebo, 1,2% vs 0,5%)(99).

Dada la evidencia analizada se debería considerar como terapia adyuvante en pacientes diabéticos con alto riesgo cardiovascular y que requieren reducción adicional de LDL colesterol luego de dosis máximas de estatinas o que lo requieren y no toleran las altas dosis de estatinas(12,99). .

Recomendaciones de las guías Por último analizaremos las recomendaciones más recientes de las principales guías internacionales.

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Recomendaciones guía ADA 2016 ·

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En adultos que no reciben estatinas es razonable obtener un perfil lipídico en el momento del diagnóstico de la diabetes, cuando se realiza la evaluación inicial y al menos cada cinco años.

(E) Se sugiere obtener un perfil lipídico al inicio de tratamiento con estatinas y luego en forma periódica, ya que puede ayudar a monitorizar la respuesta al tratamiento y a informar sobre la adherencia. (E) Se deben recomendar las siguientes medidas no farmacológicas para mejorar el perfil lipídico de los diabéticos: (A) • Descenso ponderal si es necesario.

• Reducción de la ingesta de grasas saturadas, grasas trans y colesterol.

• Aumento del consumo de ácidos grasos omega-3, fibra y estanoles/esteroles vegetales.

• Incremento de la actividad física.

Intensificar las medidas de cambio de estilo de vida y optimizar el control glicémico para los pacientes con niveles elevados de triglicéridos (³150 mg/dL [1,7 mmol/L]) y/o HDL colesterol bajo (<40 mg/dL [1,0 mmol/L] para los varones, <50 mg/dL [1,3 mmol/L] para las mujeres). (C) Para los pacientes con niveles de triglicéridos en ayunas ³500 mg/dL (5,7 mmol/L) se sugiere evaluar causas secundarias de hipertrigliceridemia y considerar tratamiento farmacológico para reducir el riesgo de pancreatitis. (C) Si las concentraciones de triglicéridos plasmáticos son ³1.000 mg/dL se sugiere iniciar inmediatamente tratamiento farmacológico con fibratos y/o aceite de pescado para reducir el riesgo de pancreatitis aguda. (C) Para los pacientes de cualquier edad con diabetes y enfermedad aterosclerótica se deben agregar estatinas a altas dosis a las medidas de cambio de estilo de vida. (A) Para los pacientes diabéticos <40 años con factores de riesgo cardiovascular adicionales se debe considerar el uso de estatinas a dosis moderadas o intensas además de cambio de estilo de vida. (C) Para los pacientes diabéticos con edad entre 40-75 años sin factores de riesgo adicionales para enfermedad cardiovascular aterosclerótica se sugiere considerar el uso de estatinas a dosis moderadas junto con medidas de cambio de estilo de vida. (A) Para los pacientes diabéticos con edad entre 40-75 años con factores de riesgo adicionales para enfermedad cardiovascular aterosclerótica se sugiere considerar el uso de estatinas a dosis

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altas junto con medidas de cambio de estilo de vida. (B) Para los pacientes diabéticos con edad >75 años sin factores de riesgo adicionales para enfermedad cardiovascular aterosclerótica se sugiere considerar el uso de estatinas a dosis moderadas junto con medidas de cambio de estilo de vida.

(B) Para los pacientes diabéticos con edad >75 años con factores de riesgo adicionales para enfermedad cardiovascular aterosclerótica considerar el uso de estatinas a dosis moderadas o altas junto con medidas de cambio de estilo de vida. (B) En la práctica clínica se debe ajustar la intensidad del tratamiento con estatinas en función de la respuesta de cada paciente individual a la medicación (efectos colaterales, tolerabilidad, niveles de LDL colesterol). (E) La adición de ezetimibe a tratamiento con estatinas de moderada intensidad ha demostrado proporcionar beneficios cardiovasculares adicionales comparado con tratamiento con estatinas de moderada intensidad aislada y puede ser considerado en pacientes con un síndrome coronario agudo reciente con LDL colesterol ³ 50 mg/dL (1,3 mmol/L) o para aquellos pacientes que no pueden tolerar tratamiento con estatinas de alta intensidad. (A) El tratamiento combinado (estatinas/fibratos) no ha demostrado mejorar los resultados en término de eventos cardiovasculares ateroscleróticos y en general no se recomienda. (A) Sin embargo, el tratamiento con estatinas y fenofibrato puede ser considerado para varones con niveles de triglicéridos ³204 mg/dL (2,3 mmol/L) y de HDL colesterol =34 mg/dL (0,9 mmol/L). (B) El tratamiento combinado (estatinas/niacina) no ha demostrado beneficio cardiovascular adicional respecto al tratamiento exclusivo con estatinas y puede aumentar el riesgo de ACV y en general no se recomienda. (A) El tratamiento con estatinas está contraindicado durante el embarazo. (B)

Las guías ACC 2016 son concordantes con las indicaciones de la ADA, aunque hay que hacer algunas puntualizaciones: ·

En los diabéticos de 40 a 75 años en prevención primaria con riesgo de eventos a 10 años <7,5% se plantean dosis moderadas de estatinas con el objetivo de reducir el LDLc >30% y £50% así como una vez lograda esta meta, un LDLc <100 mg/dL y un no HDLc <130 mg/dL. • Si estas metas no se logran, se sugiere intensificar las medidas de cambio de estilo de vida y 495

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valorar el riesgo/beneficio de pasar a altas dosis de estatinas.

• Si con las máximas dosis toleradas de estatinas no se logran las metas, se evaluará asociar a las estatinas otro tipo de drogas y en primer lugar el ezetimibe, en segundo lugar si los triglicéridos son menores de 300 mg/dL los quelantes de sales biliares (coletiramina u otros). ·

En los diabéticos de 40 a 75 años en prevención primaria con otros factores de riesgo asociados, riesgo de eventos a 10 años ³7,5%, retinopatía, enfermedad renal crónica, ateromatosis subclínica, elevación de lipoproteína A, o aumento de PCR, se plantea, dado el alto riesgo de eventos, altas dosis de estatinas con el objetivo de reducir el LDLc >50% y adicionalmente lograr un LDLc <100 mg/dl y un no HDLc < 130 mg/dl.

• Si las metas no se logran con las máximas dosis toleradas de estatinas se insistirá en cambio de estilo de vida y se evaluará asociar a las estatinas otro tipo de drogas y en primer lugar el ezetimibe; en segundo lugar, si los niveles de triglicéridos son menores de 300 mg/dL, los quelantes de sales biliares (colestiramina u otros).

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En los diabéticos en prevención secundaria se plantea dosis altas de estatinas con el objetivo de reducción del LDLc ³50% y adicionalmente LDLc <70 mg/dl y no HDLc <100 mg/dl.

• Si las metas no se logran se insistirá en cambio de estilo de vida y se evaluará asociar a las estatinas otro tipo de drogas, en primer lugar ezetimibe y en segundo lugar la asociación con los inhibidores de la PCSK9.

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Los inhibidores de la PCSK9 también se plantean como posible alternativa en los pacientes diabéticos en prevención primaria con LDLc ³190 mg/dl que no llegan a las metas con máximas dosis toleradas de estatinas luego de intentar la asociación con ezetimibe.

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Comentarios finales ·

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Con respecto a las guías europeas 2016(87) cabe señalar las siguientes indicaciones:

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En los pacientes con diabetes tipo 1 que asocian microalbuminuria y/o enfermedad renal disminuir al menos un 50% el LDLc con estatinas como primera opción, independientemente del LDLc basal. Nivel de recomendación IC.

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En los pacientes diabéticos con enfermedad cardiovascular o renal, o sin ellas pero mayores de 40 años, con otros factores de riesgo cardiovascular adicionales, o con marcadores de lesión de órgano blanco, el objetivo recomendado de LDLc es <70 mg/dl, el de no HDLC <100 mg/dl

y el de apoB <80 mg/dl. Nivel de recomendación IB. En los pacientes diabéticos tipo 2 sin otros factores de riesgo adicionales ni evidencia de lesión de órgano blanco se recomienda como primer objetivo el LDLc <100 mg/dl y como objetivos secundarios el no HDLc <130 mg/dl y la apo B <100 mg/dl. Nivel de recomendación IB.

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En pacientes diabéticos en prevención secundaria o de alto riesgo es razonable el tratamiento de alta intensidad con estatinas intentando lograr las metas de reducción en porcentaje y metas de LDLc, dentro de la tolerancia del paciente, a los efectos de reducir la morbimortalidad cardiovascular del mismo.

Parece razonable usar intensidad de dosis y metas de LDL en el tratamiento con estatinas. Si solo usamos metas puede pasar que con bajas dosis de estatinas lleguemos a las mismas y el paciente pierda el beneficio extra de usar dosis más altas, como se demostró en los estudios de prevención secundaria. Por otro lado, si usamos solo intensidad de dosis pueden quedar pacientes de alto riesgo con hipercolesterolemias significativas residuales que disminuirían su riesgo de eventos con un descenso mayor del LDL colesterol de acuerdo a la evidencia ya analizada.

Hay que tener especial cuidado en los pacientes añosos, especialmente aquellos con enfermedad renal crónica, que están más predispuestos a desarrollar efectos indeseables secundarios de las estatinas, y, por lo tanto, quizá haya que conformarse con dosis diferentes a las de alta intensidad.

La asociación de ezetimibe a las estatinas como primera droga a elegir es razonable en aquellos pacientes que no toleran la dosis de estatinas más altas o que no llegan a las metas, dado el beneficio demostrado en la reducción de eventos sin efectos indeseables significativos. Con respecto a la asociación con los inhibidores de la PCSK9, por un lado han demostrado beneficio en la reducción del LDLc, pero, por otro, aún están en curso los estudios que evalúan el eventual beneficio en la prevención de eventos. Por lo tanto, su uso se limitaría a las poblaciones de diabéticos en prevención secundaria o con LDLc ³190 mg/dL que no llegan a las metas luego de recibir la máxima dosis tolerada de estatinas asociada a ezetimibe.

Como ya se estableció, los fibratos no son drogas hipolipemiantes de primera elección en los pacientes diabéticos excepto, para algunos auto-

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res, en los casos de hipertrigliceridemia severa a los efectos de evitar la pancreatitis. Sí tienen un lugar como una de las drogas de alternativa en los pacientes intolerantes a las estatinas, especialmente aquellos con hipertrigliceridemia, o la asociación de fenofibrato con estatinas en aquel subgrupo con beneficio de varones con dislipemia aterogénica ya descrito en las guías de la ADA. En cuanto a la prevención primaria de los pacientes diabéticos que no son de alto riesgo, las indicaciones establecidas son razonables en vistas al riesgo intrínseco cardiovascular del diabético y a la mayor morbimortalidad que desarrollan en los eventos comparado con la población

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general y a los beneficios del descenso de LDLc con estatinas en las poblaciones analizadas en los ECR. Sin embargo, como ya se dijo, hay dos grupos en los que la evidencia es escasa, que son los pacientes menores de 40 años y los pacientes añosos.

En el primer grupo hay que balancear el eventual beneficio del desarrollo de eventos a largo plazo con el no estudiado riesgo de mantener las estatinas por lapsos muy prolongados (varias décadas). En el segundo grupo hay que balancear el beneficio en términos de reducción de eventos con los eventuales efectos indeseables a los que están más expuestos por la edad y las comorbilidades.

Control multifactorial Hasta ahora hemos analizado los beneficios en la prevención de eventos vinculada al uso de intervenciones en cada factor de riesgo. Cabe preguntarse si un abordaje multifactorial simultáneo podría mejorar el pronóstico de estos pacientes frente al tratamiento habitual.

Un estudio emblemático en este sentido es el Steno-2. Dicho estudio reclutó a pacientes diabéticos tipo 2 con microalbuminuria y los aleatorizó a tratamiento multifactorial intensivo basado en terapia de conducta, tratamiento farmacológico de la hiperglucemia, la hiperlipemia, la hipertensión y la microalbuminuria versus tratamiento habitual. Con un seguimiento medio de 7,8 años, el grupo de pacientes asignados a tratamiento multifactorial presentó una reducción significativa de eventos macro y microvasculares(114). Tras la finalización del estudio aleatorizado se sugirió una pauta de tratamiento intensiva a todos los pacientes y se los siguió por 5,5 años más (seguimiento total de 13,3 años) (115). Durante este período de seguimiento los pacientes inicialmente asignados a tratamiento intensivo experimentaron menor riesgo de muerte (HR 0,54; IC95% 0,32-0,89; p=0,02), de muerte cardiovascular (HR 0,43; IC95% 0,19-0,95; p=0,04) y de eventos cardiovasculares (HR 0,41; IC95% 0,25-0,67; p<0,001). Además, se registró menor incidencia de nefropatía, de insuficiencia renal terminal, de retinopatía y de neuropatía autonómica con el tratamiento intensivo.

Otros estudios han arrojado resultados concordantes, como el estudio de Yang, en el que luego de siete años de seguimiento los diabéticos tipo 2 aleatorizados a tratamiento multifactorial con control intensivo tuvieron una reducción del riesgo de desarrollo de enfermedad macrovascular subclínica

(medida por el aumento del espesor íntima- media y el desarrollo de placas ateroscleróticas) que pasó de 32% en el grupo de cuidado convencional a 10% en el grupo de control intensivo (p<0,05) (116).

También es concordante el estudio SANDS(117), en el que los pacientes diabéticos tipo 2 sometidos a tratamiento intensivo tuvieron una reducción del espesor íntima-media carotídeo frente a un incremento en el grupo tratamiento estándar (p<0,001), así como una mayor reducción de la masa ventricular izquierda.

Conclusiones globales de la prevención en el paciente diabético El paciente diabético es portador de un riesgo cardiovascular definitivamente mayor que la población general. Sin embargo, existen una serie de estrategias farmacológicas y no farmacológicas que han demostrado disminuir dicho riesgo con menor desarrollo de eventos adversos a futuro. Cada una de ellas es efectiva individualmente, pero se potencian en su beneficio cuando se aplican en forma concomitante en cada persona. Es el deber de todos aquellos médicos y profesionales de la salud que asistimos a este tipo de pacientes conocer las mismas e intentar aplicarlas de la forma más eficaz posible. Esto implica no solo el conocimiento de las estrategias, sino que también requiere tener la capacidad necesaria para poder convencer al paciente de su utilidad. Los mejores resultados se obtienen con el trabajo en equipo multidisciplinario con el objetivo de lograr los cambios de estilo de vida necesarios, la adhesión al tratamiento farmacológico y los controles correspondientes.

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Artículo original Rev Urug Cardiol 2016; 31:505-514

Diabetes Sandoya Edgardo y enfermedad cardiovascular en Uruguay

Diabetes y enfermedad cardiovascular en Uruguay

ESPECIAL

DIABETES

Dr. Edgardo Sandoya

Palabras clave:

DIABETES MELLITUS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES FACTORES DE RIESGO PREVALENCIA URUGUAY

Introducción La prevalencia de la diabetes está aumentando en todo el mundo como consecuencia del envejecimiento de la población, niveles crecientes de sedentarismo y obesidad, y mayor sobrevida de los diabéticos dado su mejor manejo(1). La diabetes impacta de manera negativa en todo el organismo (aparato circulatorio, ojos, riñones, nervios, piel, cerebro, hígado, esqueleto y sistema reproductor), existiendo una relación directa entre la magnitud de la hiperglucemia y el daño producido(2). La múltiple afectación deteriora la calidad de vida de quienes la padecen e impacta en su sobrevida, reduciendo la expectativa de vida en aproximadamente unos ocho años(3).

En los países desarrollados el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 aumenta progresivamente a lo largo de la vida, siendo los individuos ³65 años quienes dan cuenta de la mayoría de los casos, mientras que en los países en desarrollo la mayor cantidad de diabéticos tiene entre 45 y 64 años, con menos número de casos después de esa edad(4). En los individuos menores de 60 años, la diabetes tiene mayor prevalencia en los hombres, pero luego de esa edad la prevalencia es mayor en las mujeres, lo que obedece a una mayor probabilidad de muerte prematura de los hombres con diabetes(5).

Diversas investigaciones muestran que 25%-30% de los pacientes con diabetes en países desarrollados no son diagnosticados, pudiendo haber tenido la enfermedad hasta siete años antes que se realizara su diagnóstico clínico(6,7).

La presencia de diabetes guarda relación con el nivel de ingresos de los países, siendo la prevalencia ajustada por edad y sexo de 12,3% en los países de

ingresos bajos; entre 8,7% y 11,1% en los de ingresos medios, y de 6,6% en los de ingresos altos(8). Un metaanálisis de 23 estudios mostró que independientemente del nivel de ingreso del país, dentro de cada uno de ellos, los bajos niveles de educación, ingresos y ocupación se asociaron a mayor riesgo de diabetes: RR 1,41; IC 95% 1,28 a 1,51(9).

La incidencia de cardiopatía isquémica y otras enfermedades cardiovasculares es más elevada entre los diabéticos que entre quienes no padecen esa enfermedad. Una investigación que incluyó 102 estudios prospectivos que siguieron a 698.782 individuos, mostró que la diabetes aumenta el riesgo de enfermedad coronaria (RR 2,0; IC95% 1,83 a 2,19); accidente cerebrovascular (ACV) isquémico (RR 2,27; IC95% 1,95 a 2,65); ACV hemorrágico (RR 1,56; IC95% 1,19 a 2,05), y muerte vascular (RR 1,73; IC95% 1,51 a 1,98)(10).

La mortalidad por diabetes viene aumentando a nivel internacional, siendo actualmente responsable del 4,0% del total de muertes, con un elevado porcentaje de ellas ocurriendo de manera prematura. Estas últimas habitualmente son subestimadas, ya que pocos diabéticos mueren por cetoacidosis o hipoglucemia, aunque alrededor del 50% muere por enfermedad cardiovascular y el 10% por insuficiencia renal, patologías ambas atribuibles a la diabetes(11). En 2004, la diabetes ocupó el octavo lugar como causa de años de vida perdidos por muerte prematura, siendo responsable además de 1,3% de los años de vida ajustados por discapacidad(12), cifra que resulta de añadir a la muerte prematura anterior los años vividos con deterioro de salud ajustados por la gravedad del deterioro(13).

Facultad de Medicina CLAEH.

505

Diabetes y enfermedad cardiovascular en Uruguay Edgardo Sandoya

Diabetes en Uruguay Prevalencia En los últimos 30 años varias investigaciones han analizado la prevalencia de diabetes en diferentes grupos poblacionales, localidades, instituciones y ciudades del país. La presencia de diabetes se estableció a partir del reporte por parte del encuestado de padecer la enfermedad, del registro en la historia clínica, mediante la determinación de glucemia o combinando algunos de estos criterios. Hubo investigaciones realizadas sobre muestras seleccionadas al azar, mientras que en otras las muestras fueron seleccionadas por conveniencia. Los primeros datos publicados al respecto provienen de la encuesta de hipertensión arterial (HTA) de la Sociedad Uruguaya de Cardiología del año 1986(14), a la que poco después seguiría una en Paysandú(15) y otra en Rosario(16). En estos tres estudios, el diagnóstico de diabetes se realizó a partir lo que reportaba el encuestado. El primer estudio que determinó la prevalencia mediante la glucemia fue realizado en las Clínicas Preventivas, pero en ese caso se trató de una muestra seleccionada por conveniencia con un relativamente bajo número de individuos, lo que hace a sus resultados menos generalizables(17). Una investigación de HTA y factores de riesgo realizada en la Asociación Española (presencia de diabetes a partir del reporte del encuestado o su constancia en la historia clínica)(18), un estudio que evaluó obesidad y factores de riesgo (ENSO I, reporte del encuestado)(19) y finalmente un estudio referido a envejecimiento saludable (ENEVISA, reporte del encuestado), completa lo que se investigó acerca de este tema en el siglo pasado(20).

En el primer lustro del nuevo siglo se publicaron el estudio SABE (reporte del encuestado), realizado en mayores de 60 años(21); el seguimiento a la población encuestada en la Asociación Española (incorporando la glucemia al diagnóstico, datos no publicados); la encuesta de diabetes de Montevideo con determinación de glucemia(22), y una encuesta entre médicos afiliados al Sindicato Médico del Uruguay, quienes reportaron la presencia o no de diabetes(23).

En 2006 se publicó el estudio ENSO II, con similar metodología que el primero(24), y se dio a conocer el estudio STEPS, en el que se estableció la presencia de diabetes a partir del reporte del encuestado en una muestra que abarcó a ciudades de más de 10.000 habitantes de todo el país(25). Este estudio también pretendió realizar el diagnóstico mediante la glucemia, pero dado que tuvo una pérdida de 68% de la muestra inicial, sus resultados al respecto no son válidos, por lo que no fueron presentados por los autores del estudio. En 2008 se publicó un estudio 506

Revista Uruguaya de Cardiología Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016

entre afiliados de CUDAM (autorreporte)(26); en 2011 se publicaron los resultados del estudio CESCAS I (Centro para la Excelencia de la Salud Cardiovascular en América del Sur), en nuestro país realizado en la localidad de Barros Blancos, en el que la presencia de diabetes se estableció a partir de la glucemia(27), y el estudio de Clínicas Preventivas 2, realizado entre quienes concurrieron a solicitar el carné de salud, incluyendo 74.420 individuos (glucemia)(28). La última investigación fue la del estudio STEPS 2, realizado en 2013 en una muestra de todo el país, en el que se definió la presencia de diabetes mediante la glucemia, pero dado que tuvo una pérdida de 46% de los integrantes de la muestra original, sus resultados al respecto no son válidos(29).

En la tabla 1 se presenta una síntesis de todos los estudios, incluyendo año de publicación, población sobre la cual se realizó, tipo de muestra empleada, número de individuos incluido, edad de los participantes y prevalencia de diabetes.

De los cinco estudios que emplearon la determinación de glucemia para establecer la presencia de diabetes, en tres de ellos la prevalencia, ajustada por edad y sexo, se situó entre 6,8% y 7,5%(21,22,28).

En los otros dos estudios las cifras fueron superiores en un caso e inferiores en el otro. En el primer caso dos razones podrían explicar esta diferencia: en primer lugar, que se incluyeron individuos a partir de los 34 años de edad, mientras que los restantes incluían también individuos más jóvenes, y, en segundo lugar, la zona donde se realizó el estudio tiene un nivel de pobreza más elevado que el promedio. En el segundo caso se trató de un estudio con una muestra por conveniencia y un número de casos relativamente pequeño, lo que limita su representatividad.

En los estudios en los que la presencia de diabetes se estableció a partir del reporte del paciente, en cinco de ellos la prevalencia se situó entre 4,4% y 5,8%. En otros dos estudios la prevalencia fue mayor (7,1% y 9,2%), pero no se dispone de datos referidos a la composición de la muestra, por lo que esta diferencia podría obedecer a la edad de los pacientes incluidos. Otros cuatro estudios mostraron cifras situadas fuera de ese rango, pero todos se realizaron en poblaciones especiales. Dos de ellos, con prevalencia más elevada, se realizaron en población de mayor edad y un tercero en pacientes internados, situaciones donde era esperable mayor prevalencia de la enfermedad. Un estudio realizado entre médicos mostró una prevalencia más baja, no habiéndose reportado la edad de los encuestados. Por lo tanto, en los estudios en que la prevalencia se estableció a partir del reporte del paciente, la misma esta-

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Diabetes y enfermedad cardiovascular en Uruguay Edgardo Sandoya

Tabla 1. Estudios que estudiaron la prevalencia de diabetes en Uruguay Estudios en que el diagnóstico se realizó determinando glucemia o glucemia + reporte del paciente Estudio

Año

Lugar

Muestra

Clínicas Preventivas

1991

Montevideo

Por conveniencia

Asociación Española 2

2003

Afiliados

Encuesta de diabetes

2004

Clínicas Preventivas 2 CESCAS

N

Edad (años)

Diabetes

866

>18

5,4%

Al azar

1.764

>24

6,8%¶

Montevideo

Al azar

610

2011

Montevideo

Por conveniencia

2011

Barros Blancos

Al azar

74.420

20-79 >19

1.584

35-74

N

Años

7,4%¶ 7,5%¶ 14,1%

Estudios en que el diagnóstico se realizó en base a reporte del paciente Estudio

Año

Lugar

Muestra

Encuesta de HTA

1986

Montevideo

Al azar

1.392

>18

4,4%

Encuesta de HTA

1988

Paysandú

Por conveniencia

1.501

>18

7,1%

Estudio de HTA

1989

Rosario

Al azar

411

>15

9,2%

Asociación Española

1998

Afiliados

Al azar

2.070

>19

5,8%¶

ENSO I

1998

Ciudades > Al azar 10 mil habitantes

900

>18

4,7%

ENEVISA

1999

Ciudades > Al azar 5 mil habitantes

1.501

>54

7,6%

SABE

2001

Montevideo

Al azar

1.500

>60

Diabetes en internados

2003

CASMU/ Hospital Maciel

Por conveniencia

345

SMU

2004

Médicos

Al azar

603

STEPS I*

2006

Ciudades > Al azar 10 mil habitantes

2.008

ENSO II

2006

Ciudades > Al azar 10 mil habitantes

900

>18

5,4%

CUDAM

2008

Montevideo/ Canelones

400

>20

5,5%

Por conveniencia

6-96

Diabetes

14% 13,9%

SD

3,0%

25-64

5,0%

* La glucemia se realizó solo en 32% de los individuos de la muestra, por lo que su resultado no se reportó. ¶ Ajustada por edad SD: sin dato

ría entre 5,0% y 5,5% de acuerdo a los estudios más recientes (si bien en uno anterior la prevalencia fue de 5,8%, en ese caso la presencia de diabetes se definió por el reporte del paciente y que figurase en la historia clínica en diagnóstico de diabetes, lo que incrementó la prevalencia). Es decir, que estas cifras de prevalencia a partir de lo reportado por el encuestado son concordantes, cuando se les adiciona el porcentaje de desconocimiento de la enfermedad, con las observadas en los estudios donde el diagnóstico incluyó la realización de glucemia. A partir de la evidencia disponible se puede concluir, entonces, que la prevalencia de diabetes en adultos en Uruguay se situaría entre 6,8% y 7,5%.

Prevalencia por edad y por sexo En la tabla 2 se presenta la prevalencia de diabetes de acuerdo a edad y sexo. La misma se elaboró en base a los datos de la encuesta de diabetes de Montevideo y al análisis de datos disponibles de estudios previos(18,29). Puede apreciarse cómo la prevalencia se incrementa a medida que aumenta la edad. En general, la prevalencia fue mayor en hombres, excepto en menores de 40 años. En la encuesta de diabetes de Montevideo también se observó mayor prevalencia en mujeres luego de los 70 años, algo no comprobado en los otros estudios.

Este comportamiento es similar al observado en los países desarrollados, donde el riesgo de diabetes aumenta a lo largo de la vida, a diferencia de lo que 507

Diabetes y enfermedad cardiovascular en Uruguay Edgardo Sandoya

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Tabla 2. Prevalencia de diabetes por rango de edad y por sexo en Uruguay Rango de edad (años)

Asociación Española 2

Clínicas Preventivas 2

Encuesta de diabetes de Montevideo

Sexo

Sexo

Sexo

Mujer

Hombre

Ambos

20-29

0,0%

0,0%

0,0%

30-39

2,4%

1,9%

40-49

3,7%

50-59

Mujer

Hombre

Ambos

0,9%

0,7%

0,8%

2,2%

2,3%

2,3%

7,2%

5,2%

4,6%

8,3%

13,0%

10,0%

60-69

11,2%

14,5%

70+

15,4%

Todos Todos ajustado por edad

Hombre

Ambos

1,4%

0,0%

0,7%

2,3%

0,0%

0,0%

0,0%

6,2%

5,4%

1,5%

9,4%

5,1%

14,2%

12,6%

10,0%

10,1%

8,7%

9,6%

12,4%

14,0%

18,2%

16,2%

12,8%

22,6%

17,1%

22,1%

18,0%

14,3%

20,2%

17,3%

30,4%

21,7%

27,5%

8,7%

12,0%

10,0%

3,5%

4,6%

4,0%

8,2%

7,8%

8,0%

6,3%

7,8%

6,8% *

5,9%

9,1%

7,5%

7,2%

7,6%

7,4%

Tabla 3. Prevalencia de diabetes de acuerdo al índice de masa corporal Índice de masa corporal

<25 kg/m

2

25-29,9 kg/m

2

30-34,9 kg/m

2

³35 kg/m

2

Prevalencia de diabetes ENSO II

Asociación Española 2

Clínicas Preventivas 2

6%

4,5%

1,3%

8%

5,7%

3,3%

9%

8,9%

7,3%

11%

11,6%

11,9%

ocurre en la mayoría de los países en desarrollo, donde la mayoría de los diabéticos tiene entre 45 y 64 años, bajando tanto la prevalencia como el número absoluto de casos después de esa edad.

Prevalencia de acuerdo al índice de masa corporal Al igual que lo reportado a nivel internacional, la prevalencia de diabetes aumentó de acuerdo al índice de masa corporal (IMC) en los tres estudios en los que esto se reportó o pudo ser calculado a partir de los datos originales: ENSO I(24), Asociación Española 2(17) y Clínicas Preventivas 2(28). Tal como se aprecia en la tabla 3, a mayor IMC hubo mayor prevalencia de diabetes, siendo la misma superior a 11% entre quienes tenían un IMC ³35 kg/m2.

Prevalencia por nivel socioeconómico En la investigación de la Asociación Española, la prevalencia de diabetes entre quienes solo tuvieron educación primaria fue de 13,6%, siendo de 9,1% en508

Mujer

tre quienes tuvieron educación secundaria y de 6,9% entre quienes tuvieron educación terciaria (p<0,05)(18). En el estudio CESCAS(28), realizado en una zona con mayor tasa de pobreza (25,1%) que la de Montevideo (12,5%) de acuerdo a datos de la Encuesta Continua de Hogares, la incidencia de diabetes fue de 14,1%, mientras que entre individuos del mismo rango de edad del estudio de Clínicas Preventivas (n=31.171), la misma fue de 7,7%. Un estudio realizado entre 282 pacientes asistidos en una policlínica de atención primaria del Ministerio de Salud Pública, extraídos de una población con edad media de 67 años, mostró que el 22,7% era diabético(30). En la investigación realizada entre pacientes internados en el Hospital Maciel y en el CASMU la prevalencia fue de 19,1% a nivel público y de 13,9% a nivel privado, diferencia que no fue estadísticamente significativa, pero dado el promedio de edad mayor a nivel privado que a nivel público (66 versus 60 años), era esperable menor prevalencia entre estos últimos(22). El nivel educativo entre los pacientes del Hospital Maciel fue menor (71% solo educación primaria), cifra que fue de 44% entre los internados en CASMU, y el nivel de ingresos fue de 360 dólares y de 763 dólares en los pacientes de una y otra institución, respectivamente. Si bien el tipo de cobertura asistencial no es una medida directa del nivel socioeconómico, el análisis de la cobertura asistencial en Uruguay revela mayor cobertura por la Administración de los Servicios de Salud del Estado cuanto mayor es el nivel de pobreza del departamento, lo que se confirma por los menores años de estudio y menores ingresos de los pacientes asistidos a nivel público en esta investigación. Estas cuatro investigaciones permiten afirmar con relati-

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Tabla 4. Prevalencia de otros factores de riesgo cardiovascular en diabéticos Factor de riesgo

Prevalencia Clínicas Asociación Española(18) Preventivas 2(29)

Encuesta de diabetes(23)

HTA

66,3%

59,4%

71,8%

Dislipemia

42,5%

44,7%

38,5%

Tabaquismo

23,3%

20,3%

cional de Recursos (FNR) el 56,3% de los diabéticos tuvo glucemia <130 mg/dl(33), mientras que esa cifra fue de 35,1% en el estudio Asociación Española 2 y de 24,6% en la investigación de Clínicas Preventivas 2.

Diabetes y enfermedad cardiovascular en Uruguay

-

Incidencia de eventos cardiovasculares en diabéticos va certeza que existiría una mayor prevalencia de diabetes entre los individuos de menor nivel socioeconómico, algo similar a lo que ocurre con la HTA(31).

Factores de riesgo cardiovascular en diabéticos Los diabéticos tienen mayor riesgo cardiovascular debido a su patología, a lo que se suma una prevalencia más elevada de los otros factores de riesgo cardiovascular. En la tabla 4 se presentan datos al respecto, donde puede comprobarse que tanto la HTA como la dislipemia duplican las cifras de prevalencia en la población general. Las cifras de tabaquismo son similares a las encontradas en la población general, pero el criterio empleado en los dos estudios para establecer la presencia de tabaquismo subestima su presencia.

Conocimiento y control de la diabetes Se ha comprobado un porcentaje de diabetes no diagnosticada de mayor magnitud en los países en desarrollo, en donde entre 50% y 75% de los diabéticos estaría sin diagnosticar(32). En nuestro país tres estudios exploraron esto, comprobándose el desconocimiento de padecer la enfermedad en el 20,4% de los diabéticos en la encuesta de diabetes de Montevideo(22), el 39,8% en el estudio de la Asociación Española(28) y el 49,7% en el estudio de Clínicas Preventivas 2(28).

En la encuesta de diabetes en pacientes internados se exploraron conocimientos generales acerca de la enfermedad, comprobándose que la información que poseía el 67,8% de los pacientes del Hospital Maciel y 90,5% de los de CASMU era correcta, habiendo obtenido la misma de los medios de comunicación en 56% de los casos y del personal sanitario en 25% de ellos.

Tres investigaciones analizaron el grado de control de las cifras de glucemia en diabéticos. En el programa de prevención secundaria del Fondo Na-

En el estudio de la Asociación Española se realizó el seguimiento a nueve años de 1.110 participantes de la encuesta, de los cuales 6,3% era diabético(34). Al cabo de ese período la incidencia de eventos cardiovasculares (muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio [IAM], ACV, bypass coronario, ingreso por angina inestable, ingreso por insuficiencia cardíaca y arteriopatía de miembros inferiores) entre los diabéticos fue más elevada (24,3%) que entre los no diabéticos (7,9%), riesgo relativo (RR) 3,80; IC95% 1,94-4,89. La incidencia de eventos coronarios entre diabéticos y no diabéticos se presenta en la tabla 5.

Esos datos formaron parte del estudio IDACO (International Database on Ambulatory Blood Pressure Monitoring in Relation to Cardiovascular Outcomes), el que sobre 8.948 individuos de diez países (prevalencia de diabetes 6,9%) encontró que al cabo de diez años la incidencia de eventos cardiovasculares entre diabéticos fue más elevada que entre no diabéticos, también se comprobó aumento del riesgo, pero con RR menor (2,39) y un intervalo de confianza de 95% más estrecho (2,06 a 2,76), lo que obedece a una mejor estimación del mismo al aumentar el número de eventos(35).

Diabetes en pacientes con infarto agudo de miocardio Diferentes estudios acerca del IAM realizados en el país reportaron datos acerca de la prevalencia de diabetes: el Estudio Multicéntrico Uruguayo de Fibrinolíticos en el Infarto (EMUFI) destinado a difundir la trombolisis(36); el Registro Nacional del Tratamiento Intervencionsta del Infarto Agudo de miocardio (RENATIA), en que se realizó un registro de angioplastia primaria; el Estudio Multicéntrico de Estreptoquinasa en las Repúblicas de América del Sur (EMERAS), que estudió la trombolisis tardía en Argentina, Brasil, Chile, Paraguay, Uruguay y Venezuela(37); el estudio Ridogral Aspirin Patency Trial (RAPT) comparando esos dos fármacos en Argentina, Brasil y Uruguay(38); entre los pacien509

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Tabla 5. Eventos coronarios en diabéticos y no diabéticos Eventos*

Diabéticos (n=70)

No diabéticos (n=1.040)

N

%

Angina estable

2

2,9

22

2,1

NS

Angina inestable

7

10,0

20

1,9

<0,05

Infarto agudo de miocardio

3

4,3

13

1,3

NS

Revascularización coronaria

8

11,4

35

3,4

< 0,05

Muerte coronaria

1

1,4

3

0,3

NS

12

17,1

60

5,8

<0,05

Total

N

p

%

* Algunos participantes tuvieron más de un evento.

Tabla 6. Prevalencia de diabetes en el IAM Estudio

Año

N

Diabéticos

1998-90

309

31,0%

EMERAS

1994

4,354

16,7%

RAPT

1994

907

14,5%

2001-2

306

16,4%

CIET

2010

7,786

17,3%

INCI

1997-08

1,397

19,9%

FNR

2004-12

7,742

20,3%

EMUFI

RENATIA

tes con procedimientos intervencionistas del estudio del Centro para la Investigación de la Epidemia de Tabaquismo (CIET) que evaluó el impacto de la prohibición de fumar sobre los ingresos por IAM(39); el estudio del Instituto Nacional de Cardiología Intervencionista (INCI) de pacientes con angioplastia primaria(40), y un estudio que analizó, a partir de los datos del FNR, todos los pacientes tratados con angioplastia primaria entre 2004 y 2012(41). En la tabla 6 se presentan las características y la prevalencia de diabetes en cada uno de ellos, pudiendo apreciarse que en los estudios más recientes la diabetes estuvo presente entre el 16,4% y el 20,3% de los pacientes con IAM.

Diabetes en pacientes con enfermedad coronaria Entre 216 pacientes del programa de prevención secundaria de la Asociación Española, el 31,2% de ellos era diabético(42). En una serie de 5.450 pacientes coronarios revascularizados entre 2000 y 2005 en el Instituto Nacional de Cirugía Cardíaca (INCC), el 24,4% era diabético, siendo mayor su 510

prevalencia en menores de 80 años (24,8%) que en mayores de esa edad (14,3%)(43). En 13.412 pacientes tratados mediante angioplastia coronaria entre 1998 y 2009 en la misma institución, el 22% era diabético(44). En una serie de 3.269 pacientes a quienes se les realizó cineangiocoronariografía, la prevalencia de diabetes fue de 20,6% (26,6% en mujeres y 18,2% en hombres). En 900 pacientes del programa de prevención posrevascularización del FNR la prevalencia de diabetes fue de 26,6%(34). En un grupo de 539 pacientes a quienes se les realizó angioplastia coronaria con stent liberador de paclitaxel en 2005, la prevalencia de diabetes fue de 24,1%(45). Entre 162 pacientes internados por un evento coronario agudo o un procedimiento de revascularización, el 32,3% presentaba diabetes. En una serie de 90 pacientes que consultaron por ángor en la emergencia del Hospital Pasteur, el 15,5% era diabético. Estos datos muestran que entre las series más grandes, y por ende con menos peso del factor azar, la prevalencia de diabetes es mayor a 20%, alcanzando a 31% en una de las series más pequeñas. El porcentaje más bajo de prevalencia se vio entre pacientes que

Revista Uruguaya de Cardiología Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016

consultaron por ángor en la emergencia, de los cuales no todos eran portadores de patología coronaria.

Diabetes en pacientes con enfermedad coronaria o cerebrovascular Los resultados preliminares del estudio PREMISE de prevención secundaria en pacientes con ACV o IAM mostraron que entre 1.194 casos incluidos, el 28,8% de las mujeres y el 22,1% de los hombres tenía diabetes(46). En la encuesta de incidencia de ACV en la ciudad de Rivera, 8,4% de los 114 pacientes era diabético(47). Entre los 45 pacientes ingresados por ACV en un año al centro de ataque cerebrovascular de COMECA, el 20% tenía diabetes, siendo la prevalencia de 44% en pacientes con ACV hemorrágico y 16% entre aquellos con ACV isquémico(48).

En una serie de 148 pacientes con ACV ingresados al Hospital de Clínicas, el 16% era diabético(49). En este grupo heterogéneo, los datos primarios del estudio PREMISE mostraron cifras de prevalencia similares, mientras que en las tres pequeñas series de ACV agudo tuvieron cifras de diabetes entre 8,4% y 20%, rango que tiene una fuerte influencia del azar dado el limitado número de casos.

Diabetes en pacientes con insuficiencia cardíaca Entre 246 pacientes asistidos en la Unidad Multidisciplinaria de Insuficiencia Cardíaca (UMIC), la prevalencia de diabetes fue de 22,7%(50), mientras que en los 228 pacientes de Uruguay incluidos en el registro GUERNICA, rama uruguaya del registro de la Sociedad Europea de Cardiología, el 21,5% era diabético(51).

Diabetes en pacientes con valvulopatía Entre 60 pacientes sometidos a reemplazo valvular por estenosis aórtica con aorta bicúspide, el 19% era diabético(52).

Mortalidad y discapacidad vinculadas a la diabetes La mortalidad debida a la diabetes en nuestro país fue responsable de 2,3% del total de muertes de acuerdo a los últimos datos accesibles(53). En una serie del INCC de 13.412 pacientes con angioplastia, la presencia de diabetes aumentó el RR de muerte en 45%(45). En una serie de 129 pacientes con muerte súbita con posterior cineangiocoronariografía, el 17,8% padecía diabetes, siendo la presencia de la misma un factor de riesgo para muerte hospitalaria (OR 5,2)(54). El 2,3 de los años de vida vividos con discapacidad (AVAD) en Uruguay obedecen a la diabetes(55).

Diabetes y enfermedad cardiovascular en Uruguay Edgardo Sandoya

Conclusiones La diabetes en Uruguay tiene una prevalencia ajustada por edad y sexo que se sitúa entre 6,8% y 7,5% en la población adulta en general, lo que refleja su aumento en el tiempo, ya que en 1986 era 4,4%, aunque en ese caso su presencia se estableció a partir del reporte del encuestado y en los otros casos a partir de la glucemia. La prevalencia de diabetes es similar en ambos sexos hasta los 40 años, y a partir de allí es más elevada en hombres que en mujeres.

En ambos sexos su prevalencia se incrementa a medida que aumenta la edad de los individuos. Un menor nivel socioeconómico se asocia a una prevalencia más elevada de diabetes, lo que plantea un gran desafío, dado que lo mismo sucede con la HTA, el consumo de tabaco(56) y probablemente con otros factores de riesgo cardiovascular.

La prevalencia de diabetes se incrementa a medida que aumenta el IMC, lo que constituye otro problema, dado que la prevalencia de obesidad y sobrepeso viene en ascenso en nuestro país(19,25,57). La presencia de diabetes se asocia a una tasa más elevada de HTA y dislipemia que la observada en la población general, lo que aumenta aún más el riesgo cardiovascular de los diabéticos. Entre el 20% y el 50% de los diabéticos no conoce su condición de tales, lo que lleva a que muchos casos evolucionen desarrollando complicaciones que podrían haber sido evitadas de haber sido detectada y tratada la enfermedad. La presencia de diabetes aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares, el que al menos se duplica, traduciéndose esto en una incidencia más elevada de eventos coronarios y cerebrovasculares. En los pacientes con cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular o insuficiencia cardíaca la prevalencia de diabetes es dos o tres veces superior a la observada en la población general. Dado que el número de pacientes con diabetes se está incrementando en nuestro país, los costos asociados a esta patología y a sus complicaciones serán progresivamente mayores, por lo que identificar estrategias efectivas para su control, con particular énfasis en los individuos de más bajo nivel socioeconómico, constituye una importante prioridad de salud pública.

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Neuropatía autonómica cardiovascular en diabetes José Aníbal Manfredi Carabetti

Neuropatía José Aníbalautonómica Manfredi Carabetti cardiovascular en diabetes

Neuropatía autonómica cardiovascular en diabetes

ESPECIAL

DIABETES

Dr. José Aníbal Manfredi Carabetti Resumen La neuropatía autonómica cardiovascular (NACV), una de las manifestaciones de microangiopatía en pacientes con diabetes, es altamente prevalente tanto en diabetes tipo 1 como tipo 2. Sin embargo, está subdiagnosticada. El diagnóstico se establece mediante pruebas que inducen modificaciones en la frecuencia cardíaca y la presión arterial. La NACV es responsable de síntomas y manifestaciones clínicas severas tales como hipotensión arterial y síncope ortostático, hipotensión arterial posprandial, hipertensión arterial (HTA) nocturna, taquicardia en reposo y disminución de la variablidad de la frecuencia cardíaca, mala tolerancia al esfuerzo y a la anestesia, isquemia e infarto de miocardio silentes, intervalo QT prolongado, arritmias y muerte súbita. También puede empeorar el pronóstico del paciente al asociarse a las demás manifestaciones de microangiopatía diabética y de macroangiopatía como la aterotrombosis coronaria, entre otras, a apnea obstructiva del sueño y a mortalidad cardiovascular. El tratamiento intensivo multifactorial y personalizado de la diabetes y de las manifestaciones clínicas puede mejorar la calidad de vida y el pronóstico.

Palabras clave:

DIABETES MELLITUS NEUROPATÍAS DIABÉTICAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

Frecuencia La prevalencia de NACV se ha reportado de 16% a 65% en diferentes poblaciones de personas con diabetes tipo 1 y tipo 2(1,2). Aumenta con los años de enfermedad y la presencia de otras manifestaciones de microangiopatía diabética(3). Al momento del diagnóstico de diabetes, su prevalencia es mayor en diabetes tipo 2 que en diabetes tipo 1. Como la incidencia anual de nuevos casos de NACV es de 2% en diabetes tipo 2 y de 6% en diabetes tipo 1, luego de varios años de evolución su prevalencia es mayor en diabetes tipo 1(4). Son predictores de NACV y de su progresión: el pobre control glicémico y los otros factores de riesgo cardiovascular (CV), como obesidad, HTA, dislipemia y tabaquismo, así como la presencia de otras manifestaciones de microangiopatía: retinopatía, microalbuminuria y nefropatía diabética y polineuropatía diabética(3).

En el estudio randomizado de tratamiento Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) la incidencia de NACV de pacientes con diabetes tipo 1 fue la mitad en el grupo de control intensivo de la glicemia en un período de 6,5 años que en el grupo

de tratamiento convencional,(5) y ese beneficio se mantuvo luego de 14 años de concluido el estudio, a pesar de que habían desaparecido las diferencias en hemoglobina glicosilada(6).

En el Steno Study 1 la incidencia de NACV también fue menor (OR 0,37) en el grupo de tratamiento multifactorial intensivo con dieta, ejercicio, cesación de tabaquismo, estatinas, ácido acetilsalicílico (AAS) e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), que en el grupo de tratamiento multifactorial convencional, en diabéticos tipo 2 con microalbuminuria, durante 7,8 años de tratamiento(7), y dicho beneficio se mantuvo luego de 5,5 años de finalizado el estudio (OR 0,57 en el grupo de tratamiento intensivo) en el Steno Study 2, en el cual el tratamiento multifactorial intensivo también se asoció a menor incidencia de complicaciones cardiovasculares (OR 0,43) y de mortalidad total (0,54)(8).

Síntomas y manifestaciones En la mitad de los casos la NACV puede estar presente sin síntomas por varios años(9), o acompañarse de

Ex-Profesor Adjunto de Cardiología y Medicina Interna Correo electronico: joseanibalmanfredi@yahoo.com

515

Neuropatía autonómica cardiovascular en diabetes José Aníbal Manfredi Carabetti

síntomas y signos clínicos: taquicardia de reposo, hipotensión arterial ortostática sintomática con presíncope o síncope ortostático, hipotensión arterial posprandial, intolerancia al esfuerzo, HTA nocturna detectada por monitoreo ambulatorio de la presión arterial (MAPA), arritmias con intervalo QT corregido (QTc) prolongado (mayor de 0,44 s en el electrocardiograma basal o de esfuerzo y en el estudio Holter), intolerancia a anestesia y muerte súbita, isquemia e infarto silentes y también en el Holter disminución de la variabilidad de la frecuencia cardíaca(4).

La hipotensión ortostática, el intervalo QTc prolongado y el dipping inverso son específicos marcadores de NACV pero son poco sensibles. La taquicardia de reposo (más de 100 latidos por minuto en reposo de 10 minutos), si se descartan otras causas como fiebre, insuficiencia cardíaca o respiratoria e hipertiroidismo, permite plantear posible NACV. La disminución de la variabilidad de la frecuencia cardíaca detectada en el Holter puede pesquisar alteraciones autonómicas precoces. Estas alteraciones son debidas a predominio del tono simpático sobre el parasimpático.

La hipotensión ortostática se define como la disminución de la presión arterial sistólica de 20 mmHg o mayor en respuesta al pasaje del decúbito al ortostatismo. Puede ser sintomática con mareos, astenia, presíncope o síncope, incluso a veces con traumatismo grave. La hipotensión posprandial se detecta en especial por MAPA, es poco reconocida y puede ser muy severa si el paciente se mantiene en posición sentado.

La HTA nocturna se detecta por MAPA durante el reposo nocturno y puede configurar dipping inverso si el aumento de la presión arterial supera las cifras diurnas, o non dipper, si la presión arterial no disminuye con respecto a las cifras diurnas. La HTA nocturna es frecuente en pacientes con diabetes, en especial si asocian NACV o apnea obstructiva del sueño y se asocia a mayor incidencia de complicaciones cardiovasculares y mortalidad.

El intervalo QTc prolongado se asocia a mayor incidencia de arritmias y muerte súbita aun durante procedimientos con anestesia.

La inestabilidad hemodinámica cardiovascular intraoperatoria se debe a inadecuada compensación de la vasodilatación producida por la anestesia.

Puede ser mayor la incidencia de hipotermia intraprocedimiento.

La tolerancia al ejercicio en la NACV está disminuida por menor respuesta de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca y por disfunción sistólica y diastólica al esfuerzo. Si se sospecha NACV, se debe realizar una prueba ergométrica antes de comenzar un programa de ejercicios. La persona con diabetes 516

Revista Uruguaya de Cardiología Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016

y NACV puede experimentar isquemia miocárdica e infarto agudo de miocardio silentes: sin dolor o incluso sin otros síntomas. La denervación cardíaca en la NACV puede explicar que no experimenten dolor; la falta de reconocimiento de dichas situaciones puede implicar un mayor riesgo de muerte(4,9).

Pronóstico La mortalidad en pacientes con diabetes se incrementa en presencia de los siguientes factores: taquicardia de reposo, diagnóstico de NACV, hipotensión ortostática e intervalo QTc prolongado(4,9). La NACV en diabéticos se asocia a mortalidad y eventos cardiovasculares micro y macrovasculares(4). Tanto la presencia de NACV en diabéticos tipo 1 y tipo 2, como el intervalo QTc prolongado, deben ser investigados en diabéticos porque ambos se asocian en forma independiente a morbilidad y mortalidad(4,10,11).

La NACV es un marcador de riesgo de mortalidad CV y total, de accidente cerebrovascular, eventos coronarios, infarto de miocardio silente, insuficiencia cardíaca, arritmias, síncope, traumatismos, muerte súbita y progresión de nefropatía(4,9-13). La NACV diabética se asocia también a mayor incidencia de amputaciones(4).

En el estudio DIAD de pacientes sin antecedentes de enfermedad arterial coronaria, los factores más relacionados con incidencia de eventos primarios cardiovasculares –infarto de miocardio y muerte cardiovascular– fueron: presencia de enfermedad vascular periférica (OR 4,6) y disfunción autonómica cardíaca (OR 4,3). La disfunción autonómica cardíaca fue la que más se asoció a isquemia silente(13).

Pruebas diagnósticas La NACV se puede diagnosticar utilizando múltiples pruebas para valoración de reflejos autonómicos cardiovasculares(4,15), cinco respuestas clínicas de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial y dos determinaciones de variabilidad de la frecuencia cardíaca en el estudio Holter (en el dominio de la frecuencia y en el dominio del tiempo).

La respuesta de la frecuencia cardíaca a la respiración profunda y a la maniobra de Valsalva, así como las respuestas de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial al pasar de la posición decúbito a la posición vertical, son consideradas las reglas de oro de las pruebas clínicas para NACV(4,8) y se recomiendan para el estudio longitudinal del sistema autonómico cardiovascular(17-21).

La respuesta de la frecuencia cardíaca a la respiración profunda es la más comúnmente utilizada

Revista Uruguaya de Cardiología Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016

por su alta reproducibilidad y especificidad y ser fácil de realizar(4,16).

Pruebas para el estudio de reflejos autonómicos cardiovasculares 1. Respuesta de la frecuencia cardíaca a la respiración profunda: con una frecuencia de seis respiraciones por minuto, se calcula el promedio de la frecuencia cardíaca más alta durante la inspiración y la más baja durante la espiración en tres ciclos consecutivos. Se considera anormal si la diferencia entre los promedios es £10 latidos/minuto.

2. Maniobra de Valsalva: el paciente sopla mediante un conector acoplado a un tensiómetro de mercurio hasta ³40 mmHg durante 15 segundos. Se calcula el promedio del intervalo RR más largo después del procedimiento y el más corto durante el procedimiento, en tres ciclos consecutivos, y luego se obtiene la razón. Se considera anormal £1,10. Se recomienda no realizar la maniobra de Valsalva si el paciente tiene retinopatía proliferativa por el riesgo aumentado de hemorragia retiniana(4).

3. Respuesta de la frecuencia cardíaca al ortostatismo: durante monitoreo electrocardiográfico continuo se miden los intervalos RR al latido 15 y al latido 30 luego de adoptar la posición de pie.

Normalmente se registra taquicardia seguida de bradicardia. La razón 30/15 es normal >1,03.

4. Hipotensión ortostática: se considera anormal la caída de la presión arterial sistólica >20 mmHg, después de uno, tres y cinco minutos de pasar de la posición decúbito dorsal a la de pie.

La actividad parasimpática se explora midiendo la variabilidad de la frecuencia cardíaca en respuesta a la respiración profunda, bipedestación o maniobra de Valsalva. La integridad simpática se explora midiendo la presión arterial en respuesta a la bipedestación y al esfuerzo isométrico(9).

Se debe estandarizar la realización de las pruebas y pesquisar y minimizar la influencia de factores de confusión, intercurrencias o factores agregados que pueden alterar algunas manifestaciones como la taquicardia, la hipotensión ortostática, el dipping inverso y el intervalo QTc prolongado. Dichos factores agregados son la deshidratación, la hipovolemia, la anemia, las disionias y los fármacos(4).

El MAPA no debe ser empleado de rutina para el diagnóstico de NACV. Puede detectar ausencia de descenso nocturno de la presión arterial (patrón non dipper) o ascenso nocturno de la presión arterial (dipping inverso) que se asocian a mayor riesgo

Neuropatía autonómica cardiovascular en diabetes José Aníbal Manfredi Carabetti

cardiovascular, permiten sospechar la presencia de NACV y pueden orientar el ajuste del tratamiento antihipertensivo(4) y la distribución de dicho tratamiento en las 24 horas o “cronoterapia”.

La variabilidad de la frecuencia cardíaca en el Holter y la centellografía cardíaca pueden hacer posible el diagnóstico en etapa subclínica(22) y así permitir la instauración precoz de medidas de prevención de su progresión y de tratamiento(9). Mediante centellografía cardíaca con estudio multigatillado se han detectado, en forma precoz, alteraciones de la distribución de la inervación simpática cardíaca en personas con diabetes y NACV(22), pero su limitada disponibilidad y poca estandarización en pacientes con neuropatía autonómica determina que no se utilicen con fines diagnósticos(4).

Diagnóstico de neuropatía autonómica cardiovascular en diabetes El panel de consenso en Toronto, en 2010, estableció los siguiente criterios de diagnóstico y estadificación de la NACV diabética(4). ·

·

·

·

La presencia de una prueba cardiovagal anormal identifica posible o precoz NACV, que se debe confirmar en la evolución.

Dos pruebas cardiovagales anormales es el mínimo requerido para confirmar el diagnóstico de NACV. En el caso de que el diagnóstico se establezca por la presencia de hipotensión ortostática asociada al menos a una prueba anormal de respuesta de la frecuencia cardíaca, la NACV se considera severa o avanzada.

Si se detecta una progresiva anormalidad en las pruebas el pronóstico es peor.

Indicación de las pruebas diagnósticas de neuropatía autonómica cardiovascular Debido a la alta prevalencia de la NACV, su importancia pronóstica y su influencia en la conducción del tratamiento, se ha propuesto realizar pruebas para estudio de los reflejos autonómicos cardiovasculares en las siguientes situaciones clínicas(4). · · ·

En el momento del diagnóstico de diabetes tipo 2.

A los cinco años de diabetes tipo 1.

Si están presentes síntomas o manifestaciones compatibles con NACV, como taquicardia de reposo, hipotensión ortostática, intervalo QTc prolongado, patrón non dipper o dipping inverso en el MAPA.

Si las pruebas diagnósticas detectan alteración de la función autonómica se plantea repetirlas 517

Neuropatía autonómica cardiovascular en diabetes José Aníbal Manfredi Carabetti

anualmente para valorar su progresión, asociada a peor pronóstico como se mencionó(4). También se ha propuesto realizarlas en las siguientes situaciones(4,9): · · · · · · ·

·

·

Pacientes con historia de mal control glucémico(23,24).

Al inicio de la pubertad.

Presencia de otros factores de riesgo para neuropatía (HTA, tabaquismo, dislipidemia).

Existencia de microalbuminuria.

Al iniciar un programa de actividad física.

Pacientes con diabetes y neuropatía autonómica en otros territorios o neuropatía periférica.

En la valoración preoperatoria de pacientes con pobre control glicémico y enfermedad coronaria(9,10).

Como principal componente de un patrón específico de la diabetes para identificar en quienes la pesquisa de la enfermedad aterosclerótica coronaria es más efectiva(14).

Luego del infarto agudo de miocardio, para estratificación del riesgo de muerte súbita.

Algunos aspectos de la etiopatogenia El pobre control glicémico es uno de los factores determinantes de la progresión de la disfunción nerviosa autonómica en diabéticos(23). La variabilidad aumentada de la glicemia en diabéticos recién diagnosticados fue un predictor independiente de la presencia de NACV(24). Tanto el pobre control glicémico, como la variabilidad aumentada de la glicemia, pueden actuar junto a los productos de glicación avanzada, el estrés oxidativo y la disfunción endotelial(25) y microvascular(9), produciendo alteración de la perfusión neurovascular y disfunción y apoptosis celular(26). Participan del desarrollo de la NACV la resistencia a la insulina y la microangiopatía.

La NACV se asocia con frecuencia al desarrollo de la nefropatía diabética y de la enfermedad vascular aterosclerótica, en especial la enfermedad coronaria y la cardiomiopatía diabética.

Cuando se asocian NACV y apnea obstructiva del sueño, la severidad de ambas es mayor(9).

La NACV tiene un rol importante en el desarrollo de la cardiomiopatía diabética(27,28) y en la isquemia silente(9). La cardiomiopatía diabética se acompaña de alteración de la relación simpático/parasimpático, esto es de NACV. Predomina inicialmente la disfunción diastólica(29).

Más allá de que el diagnóstico de diabetes tipo 2 puede ser tardío y esto explicar por qué al momento del diagnóstico ya tiene éste daño de órgano blanco, se debe reconocer que la resistencia a la insulina y sus múltiples consecuencias metabólicas y vascula518

Revista Uruguaya de Cardiología Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016

res fisiológicas pueden determinar NACV, alteración funcional diastólica del ventrículo izquierdo y cardiomiopatía, aun antes del desarrollo de diabetes, lo que podría vincular a la obesidad con la cardiomiopatía, incluso en forma independiente de la diabetes.

Tratamiento El control intensivo de la glicemia en diabetes tipo 1(5,6) y el tratamiento multifactorial intensivo de los factores de riesgo CV y metabólico en diabetes tipo 2(7,8) han demostrado su poder para prevenir a mediano y largo plazo el desarrollo de NACV. Basado en ese beneficio y en la disminución de la incidencia de las demás complicaciones micro y macroangiopáticas que logran dichas estrategias, se debe implementar un plan de tratamiento integral e intensivo multifactorial de los factores de riesgo metabólico y cardiovascular(30).

El tratamiento debe dirigirse a lograr una nutrición con menor índice glicémico, mejorar y de ser posible optimizar la actividad física, el peso corporal y la grasa visceral(31), la resistencia a la insulina, la función endotelial, la presión arterial y los metabolismos glucídico(32) y lipídico.

La intervención sobre el estilo de vida hacia cambios saludables en nutrición y actividad física puede mejorar los índices de función autonómica en personas con obesidad, prediabetes o diabetes. Los cambios hacia hábitos saludables de vida pueden mejorar la variabilidad de la frecuencia cardíaca en personas con diabetes.

El ejercicio debe ser adecuado a la tolerancia personal al mismo y luego de una prueba de esfuerzo limitada por síntomas. En presencia de NACV severa ciertos tipos de ejercicios intensos isométricos pueden estar contraindicados o predisponer a lesiones(30).

Debe realizarse un tratamiento integral multifactorial de prevención de lesiones de órgano blanco(7,8) dirigido al control de la presión arterial, los lípidos, la hemoglobina glicosilada A1C(31), normalización de la presión arterial con cronoterapia personalizada y adaptada al MAPA. Cuando existe NACV, la determinación de las cifras de presión arterial debe realizarse no solo en posición sentado, sino también en decúbito y parado, y en el período posprandial y nocturno, lo que también se requiere para el ajuste del tratamiento antihipertensivo(4).

El tratamiento farmacológico integral de prevención cardiovascular debe incluir AAS, IECA, estatinas y fármacos para lograr los objetivos de control de la diabetes.

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El tratamiento farmacológico de control glucémico debe ser conducido por especialista endocrinólogo o diabetólogo. Sin embargo, es de destacar que la disminución de la incidencia de NACV en diabetes tipo 2 con el control intensivo de la glicemia no se ha demostrado aún(32).

La detección y el tratamiento dirigido a los hechos clínicos: taquicardia, hipotensión arterial ortostática, non dipper y QTc prolongado, podría mejorar el pronóstico de los pacientes. Dichos hechos clínicos pueden estar alterados o influenciados por intercurrencias o factores agregados como deshidratación, hipovolemia, anemia, disionias o fármacos asociados, cuyo tratamiento puede asociarse a mejoría sintomática y del pronóstico. Es el caso del soporte elástico en miembros inferiores (MMII) para la hipotensión ortostática y la cronoterapia en la HTA nocturna y la hipotensión posprandial.

Se debe evitar la utilización de fármacos con consecuencias autonómicas adversas como pindolol, clonidina y bloqueantes-a 1 y 2 que pueden empeorar el cuadro de disfunción autonómica(4). También se deben evitar, en la medida de que sea posible, los fármacos con potencial de prolongar el intervalo QTc(4).

Numerosas drogas pueden afectar el tono autonómico, con reducción de la variabilidad de la frecuencia cardíaca y el consecuente potencial efecto pro arrítmico. Se ha descrito, con alguna controversia, mejoría de la variabilidad de la frecuencia cardíaca en diabetes con IECA, ARA II, betabloqueantes cardioselectivos sin actividad simpaticomimética intrínsica (como metoprolol, nebivolol, bisoprolol), digoxina y verapamil. La taquicardia de reposo asociada a la NACV puede tratarse con betabloqueantes cardioselectivos(4). Betabloqueantes como el bisoprolol mejoraron la variabilidad de la frecuencia cardíaca en pacientes con insuficiencia cardíaca(33). El agregado de espironolactona a enalapril, furosemide y digoxina en pacientes con insuficiencia cardíaca mejoró la disfunción autonómica(34).

En la hipotensión ortostática se recomienda evaluar si existe deplección de volumen y corregirla.

Se deben suspender los psicotrópicos, diuréticos y otras drogas que agravan la hipotensión ortostática. Se recomienda la implementación de medidas no farmacológicas, como la elevación de la cabecera de la cama, el empleo de medias elásticas, la suplementación con cloruro de sodio y evitar los cambios posturales bruscos(4). En casos severos de hipotensión ortostática sintomática o si fracasan las medidas no farmacológicas, pueden utilizarse fármacos(4,35). La midodrina fue aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) para esta indicación(35). Si se

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utiliza la fluorhidrocortisona se debe pesquisar si produce HTA en decúbito(36). La eritropoyetina puede mejorar el cuadro clínico. Otros fármacos que han sido utilizados son la metoclopramida, la indometacina y un análogo de la somatostatina(37-39).

Existe evidencia del efecto beneficioso del ácido alfa-lipoico sobre la variabilidad de la frecuencia cardíaca(40). En pacientes con diabetes tipo 2, el antioxidante específico ácido alfa lipoico mejoró la NACV en un estudio randomizado controlado(40).

Mejoró la variabilidad de la frecuencia cardíaca y otros parámetros de disfunción autonómica(41-44).

La cafeína y el acarbose son útiles en atenuar la hipotensión arterial posprandial en la disfunción autonómica(35).

La implementación de las medidas diagnósticas y terapéuticas no farmacológicas y farmacológicas tiende a mejorar la función autonómica, la calidad de vida y el pronóstico del paciente.

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Revisión Rev Urug Cardiol 2016; 31:522-546

Actualización María del Pilaren Serra medicamentos Sansone antidiabéticos y riesgo cardiovascular

Actualización en medicamentos antidiabéticos y riesgo cardiovascular

ESPECIAL

DIABETES

Dra. María del Pilar Serra Sansone1 Resumen Diferentes clases de medicamentos con variados mecanismos de acción para el tratamiento de la hiperglicemia han sido investigados y se han desarrollado en las últimas dos décadas. Concomitantemente, algunas instituciones reguladoras, como la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos, han impulsado el estudio del impacto de las drogas antidiabéticas sobre el sistema cardiovascular. Las instituciones internacionales que se ocupan de la diabetes mellitus han señalado la necesidad de optimizar el buen control de los pacientes con el fin de disminuir las complicaciones micro y macrovasculares impulsando un uso cada vez mayor de medicamentos, frecuentemente en asociación, para lograr las metas recomendadas. El objetivo de este trabajo es actualizar los conocimientos que han surgido de la investigación y la evidencia actual sobre el tema diabetes mellitus 2 (DM2), drogas antihiperglucémicas y enfermedad cardiovascular (ECV).

Palabras clave:

DIABETES MELLITUS AGENTES HIPOGLUCEMIANTES ANTIHIPERGLUCEMIANTES CARDIOPATÍA ISQUÉMICA ISQUEMIA ENCEFÁLICA ENFERMEDAD ARTERIAL PERIFÉRICA

Importancia del tema La ECV es la causa de muerte más frecuente en los diabéticos, siendo la determinante en más del 70% de los casos(1). Según datos de la Federación Internacional de Diabetes (IDF) de 2015, existen 415 millones de diabéticos en el mundo, por lo que más de 290 millones fallecerán por causa cardiovascular (CV)(2). Estos datos de la epidemiología mundial ponen en evidencia la importancia de la enfermedad CV en diabetes.

El estudio de Prevención de Diabetes y Estilo de Vida de Da Qing, con un seguimiento de 23 años de personas que inicialmente presentaban intolerancia a la glucosa (ITG) –condición que conlleva aumento del riesgo CV– evidenció que la incidencia de ECV se duplicó (15 vs 28/1000 personas/año) en el grupo que evolucionó hacia la diabetes(3). El desarrollo de diabetes fue el factor de riesgo CV más importante en comparación con otros factores como edad, sexo, cifras de presión arterial sistólica (PAS),

cifras de colesterol total (CT), tabaquismo y antecedentes de ECV. El nexo entre diabetes y ECV ha sido reconocido desde hace más de ocho décadas(4,5). Ha sido y es motivo de estudio la variabilidad del riesgo CV con el uso de medicamentos para patologías asociadas a la diabetes (por ejemplo, dislipemia e hipertensión arterial) y también el que pueden determinar los medicamentos para tratar la hiperglucemia.

Relación entre grado de hiperglucemia y eventos cardiovasculares La DM2 se asocia a un aumento de dos a cuatro veces de riesgo de ECV con mayor tasa de eventos que se correlacionan con el grado de hiperglucemia(6,7).

Cada 18 mg/dl de aumento de la glucemia de ayuno, aumenta 17% el riesgo de eventos CV futuros o muerte de causa CV(8).

1 Profesora Agregada. Clínica de Endocrinología, Facultad de Medicina. Universidad de la República.

Correo electrónico: mserra@hc.edu.uy

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Revista Uruguaya de Cardiología Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016

Un aumento de 1% del valor de la hemoglobina glucosilada (HbA1c), luego de ajustar para otros factores de riesgo, se ha asociado a un incremento estadísticamente significativo del riesgo de eventos CV de 18%(9) y de 12% a 14% de aumento de mortalidad por cualquier causa(10,11).

La correlación entre hiperglucemia y enfermedad microvascular es mucho más estrecha que para la enfermedad macrovascular, presentando un aumento de 37% en el riesgo de retinopatía o enfermedad renal terminal (ERT) asociada a un aumento similar de HbA1c(12).

Descenso de glucosa en sangre y beneficio cardiovascular La primera evidencia científica que brindó certeza sobre el beneficio del buen control metabólico en relación con el desarrollo de complicaciones micro y macrovasculares fue el Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) y su seguimiento posterior, el estudio Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC)(13,14). Estos estudios realizados en población diabética tipo 1 hallaron que una disminución de 2% en el valor de la HbA1c evita el desarrollo de microangiopatía del tipo de la retinopatía en 66% (IC95%, 62%-85%; p <0,001), y una disminución de puntos finales compuestos de muerte cardiovascular o infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal o Stroke en 57% (IC 95%,12%-79%; p< 0,02) durante el seguimiento de 9 y 21 años respectivamente.

El estudio pionero en DM2 fue el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)(15), en el que pacientes con DM2 de reciente diagnóstico se dividieron en dos grupos: uno de tratamiento intensivo (objetivo de glucemias <110 mg/dl con tratamiento con sulfonilureas (glibenclamida; clorpropamida y glipizida o insulina) versus un grupo convencional (objetivo de glucemias 110 a 270 mg/dl y sin síntomas). En el grupo de tratamiento intensivo, específicamente en el subgrupo de tratamiento con insulina, se observó una reducción de 25% (IC95%, 7%-40%; p <0,0099) de complicaciones microvasculares y una disminución significativa de IAM, mediante una reducción de 0,9% del valor de la HbA1c comparado con el grupo que recibió tratamiento convencional.

El tratamiento intenso con metformina también redujo el riesgo de IAM. El efecto beneficioso del control metabólico glucémico temprano dejó su impronta a largo plazo, según lo demostrado en el seguimiento de los pacientes diez años después(16).

Otro estudio destacado en relación con el control metabólico intenso y riesgo de ECV fue el Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascu-

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lar Events (PROACTIVE), el cual encontró que la pioglitazona redujo uno de los puntos finales secundarios compuestos: muerte e IAM no fatal o stroke ([HR] = 0,84; IC95%, 0,72-0,98); p = 0,027), mientras que una leve reducción de puntos finales primarios, incluyendo amputaciones de miembros inferiores (MMII) y revascularizaciones, no logró significación estadística(17).

Hasta ese momento se podía concluir que existía un impacto positivo en la ECV mediante el control metabólico estrecho. Sin embargo, surgieron dudas a partir de los estudios Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE), y el Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT)(18-20). El estudio ACCORD fue suspendido prematuramente debido a un aumento de mortalidad CV en el brazo de manejo intensivo (HR=1,27; IC95%, 0,99-1,63; p=0,07).

A pesar de ello, el metaanálisis de Ray y colaboradores, publicado en 2009, analizó los cinco estudios mayores disponibles sobre el efecto del control estricto de glucemia en la ECV: UKPDS, PROACTIVE, ADVANCE, ACCORD y VADT, encontrando que se redujeron en 17% la mortalidad por cualquier causa y el IAM no fatal(21).

Es de resaltar que los beneficios de los primeros estudios se vieron contrapuestos con los hallazgos neutrales y en algunos aspectos negativos de los estudios posteriores, determinando controversias en el ambiente científico.

Varias han sido las hipótesis para dar una explicación de este hecho. Entre ellas, la observación de que existió una diferencia importante entre el UKPDS y estudios subsiguientes determinada por la falta de disponibilidad de drogas hipolipemiantes y antihipertensivas efectivas en la época en que se realizó el estudio. En los estudios siguientes, que analizaron el control de glucemia y su relación con ECV, se usaron medicamentos eficientes para hiperlipemia e hipertensión arterial, lo que probablemente hizo que los resultados del efecto hipoglucemiante sobre el desarrollo de ECV fueran menos aparentes. Otra de las hipótesis planteadas es la relacionada con efectos adversos de las drogas antidiabéticas, las que han sido usadas en altas dosis, solas o en combinaciones variadas, u otros factores aislados o asociados tales como: cortos períodos de seguimiento; falta de revisión de los puntos finales y poder insuficiente de los marcadores surrogados; estudios de poblaciones que ya presentaban daño CV; pocas comparaciones head to head con drogas disponibles; estudios impulsados por el mercado más que por la investigación académica, etcétera(22,23).

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Revista Uruguaya de Cardiología Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016

Tabla 1. Efectos adversos potenciales de las drogas antihiperglucemiantes Efecto adverso potencial

Agente farmacológico 1

2

Aumento de peso

Sulfonilureas, glinidas , tiazolidinadionas , insulinas

Efectos gastrointestinales

Biguanidas, inhibidores de alfa glucosidasas3

Hipoglucemias

Sulfonilureas, glinidas, insulinas

Acidosis láctica

Metformina, inhibidores del cotransportador sodio glucosa 2 4

Deficiencia de vitamina B12

Metformina

Disfunción renal

Metformina

Infección urinaria

Inhibidores del cotransportador sodio glucosa 2

Disfunción hepática

Glinidas, tiazolidinedionas, metformina

Pancreatitis

Inhibidores de la di peptidil peptidasa 4 , análogos de glp1

Fracturas

Tiazolidinedionas

Cardiovasculares

Tiazolidinedionas, sulfonilureas

5

6

1. En nuestro medio solo repaglinida disponible.

2. Se retiró del mercado rosiglitazona, disponible pioglitazona.

3. Acarbose fue la única de esta clase en nuestro medio, la que fue retirada hace varios años.

4. No disponible aún en nuestro medio.

5. Disponibles en nuestro medio: sitagliptina, linagliptina, vildagliptina, saxagliptina.

6. No disponible aún en nuestro medio.

Tabla modificada de Rydén L y colaboradores(23)

En la tabla 1 se pueden observar los potenciales efectos adversos de los medicamentos antihiperglucémicos.

Seguridad cardiovascular de las drogas hipoglucemiantes El tema de la seguridad de las drogas usadas para el tratamiento de la hiperglucemia surgió posteriormente a la publicación de Nissen y Wolski sobre el metaanálisis de rosiglitazona y eventos cardiovasculares(24). Este reporte refirió un aumento del riesgo de IAM de 43% y de muerte de causa CV de 64% al comparar el uso de rosiglitazona versus otros hipoglucemiantes que incluían: metformina, SU e insulina, generando múltiples debates y preocupación. En 2008, la FDA publicó una guía dirigida a la industria farmacéutica en la que recomendó la evaluación del riesgo CV de las drogas antidiabéticas que se habían lanzado recientemente al mercado y previo al lanzamiento de nuevas drogas para la diabetes. El criterio para la aceptación fue que los efectos no fuesen inferiores a las drogas ya existentes. Estas recomendaciones fueron adoptadas por la Agencia Europea de Medicinas(25), lo que dio lugar a múltiples estudios que incluyeron nuevas drogas: insulinas basales (lantus, levemir, degludec, etcétera); inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (-DPP4); análogos del péptido similar a glucagón tipo 1 (aGLP1); inhibidores del cotranspor524

tador sodio-glucosa tipo 1 (-SGLT2), de los cuales algunos ya han sido finalizados y publicados(26) (figura 1 y tabla 2). El número de pacientes que han involucrado estos estudios es muy grande, superando los 115.000 en 2016. Los costos para la industria farmacéutica destinados a la realización de los mismos también han sido considerables.

Las drogas antidiabéticas y riesgo cardiovascular: evidencias y conceptos actuales 1. Metformina La metformina tiene más de 50 años de uso en el mundo y más de 20 en nuestro país, algunos años antes de que se lanzara al mercado en Estados Unidos. Es la droga más prescripta y recomendada como de primera línea de tratamiento por la American Diabetes Association (ADA)(27), la European Association for the Study of Diabetes (EASD) y la IDF(28,29).

Como ya fue mencionado en el UKPDS, la metformina redujo la incidencia de IAM, muerte coronaria y por cualquier causa en pacientes con DM2 recién diagnosticada con bajo riesgo CV, cuyo peso corporal se encontraba en un promedio de 120% por encima del peso ideal(30). En el análisis que se llevó a cabo diez años después de finalizado este estudio, se mantuvo una reducción de 33% de IAM y muerte

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Figura 1. Estudios que evalúan el control metabólico glucídico con nuevas drogas hipoglucemiantes y enfermedad cardiovascular.

Datos extraídos de Nauck MA: Diabetes Treatments to reduce Cardiovascular events in Diabetes Type 2 (26)

por cualquier causa. El número necesario a tratar (NNT) para prevenir una muerte fue de 14 pacientes por diez años(16).

Hubo un segundo estudio con resultados claramente beneficiosos con el uso de metformina: el estudio SPREAD-DIDMCAD, el cual comparó el tratamiento por cinco años de metformina con glipizida en DM2 con ECV, encontrando una reducción de eventos CV del 10,1%(31). En este caso, el NNT para evitar una muerte o IAM no fatal, ACV no fatal o revascularización arterial, fue de 10 pacientes por cinco años, sin demostrar una reducción independiente de mortalidad por cualquier causa como en el UKPDS. Sin embargo, el metaanálisis de estudios controlados y randomizados con metformina versus dieta, placebo o no tratamiento, no encontró beneficio CV con el uso de esta droga(32). Es de destacar que este metaanálisis no incluyó el estudio SPREADDIDMCAD. Si bien existen muchos trabajos retrospectivos de grandes bases de datos que concluyeron que la metformina reduce eventos CV, en la mayoría de ellos fue comparada con diferentes sulfonilureas (SUs)(33-38). Según el juicio de Ralph de Fronzo y E. Ferranini, no es posible discernir si las SUs aumentan o la metformina desciende el riesgo de eventos CV(39).

Existen dos estudios retrospectivos de pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC) con y sin insuficiencia cardíaca que han concluido que la metformina mejora la sobrevida, independientemente del control glucémico(40,41).

Varios estudios han sido diseñados para evaluar la asociación de metformina con injuria miocárdica.

El estudio MetCABG, recientemente publicado, ha investigado si su uso en individuos no diabéticos, pretratamiento quirúrgico y por breve tiempo, limita la injuria miocárdica reflejada por las concentraciones de troponina y de puntos finales secundarios como la aparición de arritmias, requerimiento de inotrópicos y tiempo de desintubación. No se encontraron diferencias en ninguno de los puntos analizados, concluyendo los autores que aunque el uso de metformina fue seguro, no es una estrategia efectiva para reducir la injuria miocárdica periprocedimiento de revascularización coronaria(42).

Otro de estos estudios evaluó el efecto de metformina sobre subfracciones de lípidos circulantes e injuria isquémica miocárdica en 371 pacientes tratados por cuatro meses posteriores a la elevación del ST, denominado Glycometabolic Intervention as Adjunct to Primary Percutaneous Intervention in ST Elevation Myocardial Infarction Trial, GIPS-III. Al finalizar el período de cuatro meses encontraron una disminución de LDL colesterol y de las partículas grandes de LDL, las cuales se vieron afectadas precozmente desde el inicio de la intervención con metformina. El aumento precoz de HDL colesterol y de partículas medianas de VLDL se asoció a mejor función ventricular izquierda y a reducción de la injuria miocárdica(43).

Actualmente se está llevando a cabo un estudio randomizado y controlado en el Reino Unido (Glucose-Lowering in Non-diabetic Hyperglycaemia trial– GLINT)(44) que analizará a 12.000 individuos 525

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Tabla 2. Estudios ya publicados y por publicar que analizan el impacto del control glucídico y eventos cardiovasculares Estudio

Drogas estudiadas

Puntos finales

Estado

Insulina: ORIGIN

Insulina Glargine /AW3

Mort CV, IAM, ACV

P

DEVOTE

Insulina Degludec vs Glargine

Mort CV, IAM, ACV

NP

SAVOR-TIMI 53

Saxagliptina vs Plac

Mort CV, IAM, UA, ACV

P

EXAMINE

Alogliptina vs Plac

Mort CV, IAM, ACV

P

TECOS

Sitagliptina vs Plac

Mort CV, IAM, ACV

P

CAROLINA

Linagliptina vs Glime.

Mort CV, IAM, UA, ACV

NP

CARMELINA

Linagliptina vs Plac

Mort CV, IAM, UA, ACV

NP

OMNEON

Omarigliptina vs Plac

Mort CV, IAM, UA, ACV

NP

ELIXA

Lixisenatide vs Plac

Mort CV, IAM, UA, ACV

P

REWIND

Dulaglutide vs Plac

Mort CV, IAM, UA, ACV

NP

LEADER

Liraglutide vs Plac

Mort CV, IAM, ACV

NP

EXSCEL

Exenatide/sem. vs Plac

Mort CV, IAM, ACV

NP

SUSTAIN-6

Semaglutide vs Plac

Mort CV, IAM, ACV

NP

FREEDOM -CVO

Exenatide vs Plac

Mort CV, IAM, ACV

NP

EMPA REG OUTCOME

Empaglifozina vs Plac

Mort CV, IAM, UA, ACV

DECLARE-TIMI58

Dapaglifozina vs PLac

Mort CV, IAM, ACV

NP

CANVAS

Canaglifozina vs Plac

Mort CV, IAM, UA, ACV

NP

CREDENCE

Canaglifozina vs Plac

Mort CV Renal, Creax2

NP

-DPP4:

a GLP1 RAs:

-SGLT2: P

Cuadro modificado de Nauck MA(26) AW3= ácidos omega 3; Plac = placebo; vs = versus; Mort CV = mortalidad cardiovascular; IAM = infarto agudo de miocardio; UA = microalbuminuria; ACV = accidente cerebrovascular; Creax2 = creatinina x 2; P = publicado; NP = no publicado.

con prediabetes (disglucemia en rangos inferiores a diabetes) tratados por cinco años con metformina para establecer la efectividad y relación costo/efectividad de la metformina para prevenir eventos cardiovasculares.

Varios también son los estudios ya publicados y otros que proyectan estudiar el efecto de la metformina sobre la íntima media carotídea (IMC). Tres de ellos encontraron efectos positivos(45-47) y de significancia estadística, mientras que otro presentó resultados neutros. Sin embargo, este último se realizó en sujetos que estaban bajo tratamiento con estatinas, por lo que esta podría haber solapado los beneficios de la metformina(48).

En este año se publicó un adelanto del estudio Copenhagen Insulin and Metformin Therapy Trial 526

en más de 400 pacientes con DM2 que fueron asignados en forma aleatoria a insulina más placebo o metformina por 18 meses(49). Encontraron que el cambio en el grosor de la IMC no tuvo diferencias significativas, a pesar de que la HbA1c fue sensiblemente más baja, tuvieron menor ganancia de peso, presentaron menores hipoglucemias severas y usaron menor dosis de insulina que el grupo con placebo. Sin embargo, los autores finalizan el estudio refiriendo que se había llegado al 46% de la muestra proyectada y que la muestra analizada, al haber sido mucho menor, podría haber quitado poder a los resultados.

El estudio en curso sobre los efectos de la metformina en el grosor de la IMC en diabéticos tipo 1 es el REducing with MetfOrmin Vascular Adverse

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Lesions in Type 1 Diabetes (REMOVAL), el cual saldrá a la luz el próximo año(50).

Finalmente, en esta revisión de estudios sobre metformina, citamos el metaanálisis y revisión sistematizada recientemente publicado de Marathur NM y colaboradores(51), quienes analizaron más de 200 estudios en los que compararon el efecto y la seguridad de metformina en monoterapia o en combinación con otras drogas para diabetes (SUs; tiazolidinedionas [TZD]; -DPP4; -SGLT2; aGLP1). Concluyeron que la metformina presenta efectos beneficiosos sobre HbA1c, peso, y mortalidad cardiovascular comparada con SUs, lo que avala la indicación de esta droga como de elección o primera línea en el tratamiento de la DM2. Aunque menos evidentes, en las terapias combinadas con metformina los resultados son similares a los vistos en monoterapia.

Según los conceptos de la reciente revisión de los Profs. Ferranini y DeFronzo, varios son los mecanismos de acción de la metformina para ejercer sus efectos beneficiosos: mejora el control metabólico; reduce los niveles de metilglioxal; disminuye los niveles de VLDL, TG y lipemia posprandial; mejora la disfunción endotelial; reduce el PAI-1; desciende aunque modestamente el peso (por efecto anorexígeno, diarrea, disconfort abdominal y flatulencia). Los niveles de LDL y HDL colesterol pueden descender de forma mínima o tener un efecto neutro(39).

En cuanto al concepto de que la metformina es un insulino sensibilizador, recientes revisiones sistematizadas de estudios realizados con clamp euglucémico no soportan este concepto(52,53). Actualmente se considera que sus efectos se restringen a su acción en el hígado y tubo digestivo.

En suma, basándonos en evidencias científicas sobre metformina podemos aseverar que: · No presenta efectos adversos cardiovasculares en DM2. · Determina beneficios de varios factores de riesgo CV: disminución leve de peso o efecto neutro; disminución leve de lípidos aterogénicos; reduce marcadores inflamatorios vinculados con ECV. · No produce hipoglucemias usadas en monodroga.

Finalmente debemos agregar que la metformina, en nuestro medio, es una droga accesible y no cara.

2. Sulfonilureas (SUs) Las SUs han sido usadas por más de seis décadas.

Son drogas muy baratas comparadas con todo el ar-

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senal terapéutico disponible hoy día y son accesibles en todos los niveles asistenciales.

El mecanismo de acción principal es aumentar la secreción de insulina por las células beta pancreáticas. La hiperinsulinemia resultante vence, al menos en parte, la insulinorresistencia hepática y muscular disminuyendo la hiperglucemia. Hay estudios que avalan el concepto de que las SUs aceleran la falla de la célula beta(54-56); no tienen efecto sobre los factores de riesgo CV; determinan aumento de peso corporal e hipoglucemias, estando estos dos últimos factores asociados a mayor riesgo de ECV(57-59).

Las primeras sospechas sobre la asociación de SUs y mayor riesgo cardiovascular surgieron en la década de 1970 con el controvertido estudio University Group Diabetes Program UGDP(60), a partir de cuya publicación la FDA exigió a la industria el agregado de una etiqueta en los prospectos de las drogas, alertando sobre esa situación. Actualmente disponemos de múltiples estudios, la mayoría retrospectivos, de enormes bases de datos que han encontrado mayor mortalidad en DM2 con el uso de SUs(31,37,38,41,43,45,61-66).

Dentro de este grupo de drogas la que más se ha encontrado asociada a eventos cardiovasculares ha sido la glibenclamida(63-68). Sin embargo, existen otros trabajos que no han encontrado asociación de este grupo de drogas con mayor morbimortalidad(6,15,68,69). Metaanálisis recientes, diseñados para evaluar mortalidad(62,70,71), dieron resultados conflictivos; mientras que el estudio de Monami(61) reportó un aumento de mortalidad de causa CV, pero no de otros eventos. La asociación de metformina con SUs ha sido reportada en varios estudios como determinante de mayor riesgo CV(30,73). El estudio en curso Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin vs Glimepiride in Patients with Type 2 Diabetes (CAROLINA)(74), quizá pueda aclarar más estos conceptos.

Los Profs. Ferranini y De Fronzo, en su revisión del tema sobre las SUs, concluyen que dadas las evidencias de que la glibenclamida interfiere con el preacondicionamiento isquémico coronario(75,76), determina más hipoglucemias(77) y puede estar asociada a aumento del riesgo CV comparada con otras sulfonilureas(63-69), es recomendable elegir otra de su clase(39).

Desde hace varias décadas hay estudios que postulan el nexo entre SUs y riesgo CV, pero no hay unanimidad de resultados en estudios poblacionales. Si nos preguntamos cuál es el lugar de las SUs en el algoritmo terapéutico del paciente diabético, hay guías, como la de la American Diabetes Association (ADA)(27), que recomiendan las SUs como 527

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drogas de segunda elección, mientras que el resto de medicamentos constituirían una tercera opción.

Otras, como la de la American Association of Clinical Endocrinology (AACE)(78), o las de la National Institute of Clinical Excelence (NICE)(79) o de la Asociación Latino Americana de Diabetes (ALAD)(81), colocan a la metformina en primer lugar del algoritmo terapéutico y en segundo: -DPP4, TZD, acarbose, aGLP1, -SGLT2, glinidas, SUs, de manera que se seleccione la más apropiada según las características y el terreno del paciente.

Las diferencias en las recomendaciones medicamentosas para el manejo del paciente diabético 2 en las guías de práctica clínica internacionales demuestran que los criterios que fundamentan el lugar que ocupan este tipo de drogas en el algoritmo terapéutico no han sido unánimes. Por otra parte, existen fundamentos de variada índole: costos de los medicamentos, accesibilidad, experiencia de uso en años, forma de administración, efectos adversos, comodidad y adherencia del paciente, etcétera, para recomendar una u otra estrategia terapéutica medicamentosa.

Parece razonable que al elaborar guías de práctica clínica en países diferentes del origen de las guías anteriormente mencionadas, y al momento de la toma de decisiones del profesional sobre la estrategia frente a cada paciente en particular, es necesario pensar en los pros y los contras de cada uno de los medicamentos según el país, medio y circunstancias en que se encuentre el binomio médico-paciente diabético. Lo que no podemos olvidar en cualquiera de las circunstancias es que los mayores costos en diabetes son los determinados por la aparición de las complicaciones parenquimatosas asociadas a esta enfermedad.

Las evidencias demuestran que las SUs tienen las siguientes características: · · · ·

· ·

Son las drogas orales con más uso en la historia de la diabetes.

Son las más baratas.

Determinan aumento de peso.

No aportan beneficios adicionales sobre los factores de riesgo de ECV aparte de la que determina la disminución de la hiperglucemia.

Pueden inducir la claudicación anticipada de la masa de células beta pancreáticas.

Determinan como efecto adverso principal mayor riesgo de hipoglucemias, por lo que se pueden asociar a mayor riesgo de ECV.

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3. Glinidas En el mundo se comercializan dos de esta clase de drogas: repaglinida y nateglinida. Esta última nunca fue comercializada en nuestro país. Son secretaggos de insulina de corta acción que se unen al receptor de sulfonilurea y además en otro sector diferente de la célula beta pancreática. Este hecho le confiere un perfil farmacocinético diferente. Deben administrarse antes de las comidas principales.

A diferencia de las SUs, cuyo efecto más importante es descender la glucemia de ayuno, las glinidas disminuyen las excursiones glucémicas posprandiales(81). Debido a su corta acción, determinan menor riesgo de hipoglucemias y menor aumento de peso corporal(82,83).

No determinan beneficios sobre los FRCV clásicos. Existe un reporte relacionado con disminución de Lp(a) con repaglinida(84).

En cuanto a seguridad CV, se ha publicado un estudio en 740 pacientes DM2 tratados con repaglinida que ingresaron por enfermedad cardíaca isquémica y en un seguimiento a 30 días no se encontró mayor mortalidad CV en comparación con glibenclamida o gliclazida(85).

Podemos concluir que la repaglinida determina: · · ·

Menor aumento de peso que SUs. Menor riesgo de hipoglucemias que SUs. No determina mayor mortalidad en pacientes con isquemia miocárdica que las SUs.

4. Tiazolidinedionas (TZD) Estas drogas activan los receptores proliferadores de peroxisomas nucleares. Son verdaderos insulino sensibilizadores, actuando sobre el músculo esquelético y miocárdico, hígado y tejido adiposo. Actúan también sobre la célula beta aumentando la secreción de insulina y preservando su función(86-89).

En nuestro país solo se dispone de pioglitazona.

La FDA restringió el uso de rosiglitazona y fue retirada en Europa y otros países, entre ellos, Uruguay, en el año 2011. Posteriormente la FDA revisó el estudio RECORD(90) rectificando su dictamen anterior, y concluyendo que rosiglitazona no determinaba mayor riesgo CV, por lo que levantó su restricción. A pesar de ello, no se reinició su uso en Norteamérica ni en Europa. La pioglitazona ejerce efectos beneficiosos sobre múltiples factores de riesgo cardiovascular (FRCV) (tabla 3).

Tanto la rosiglitazona como la pioglitazona aumentan la reabsorción renal de agua y sodio, por lo que pueden determinar insuficiencia cardíaca (IC) –más frecuente con rosi que con pioglitazona–,

528

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Tabla 3. Efectos de la pioglitazona sobre FRCV Factor incidente en riesgo CV HDL colesterol

Efecto de la pioglitazona Aumenta

Triglicéridos y AGL

Reduce

LDL colesterol

Neutro

LDL pequeñas y densas Presión arterial

LDL grandes Desciende

Disfunción endotelial

Mejora

Insulinorresistencia

Mejora

Grasa visceral

Reduce

Adiponectina

Aumenta

PAI-1

Reduce

Proteína C reactiva

Reduce

TNF alfa

Reduce

Esteato hepatitis no alcohólica

Mejora

Modificado de E. Ferranini y R. De Fronzo(39)

especialmente en individuos con disfunción diastólica miocárdica(91). Sin embargo, existen evidencias de que la pioglitazona mejora la disfunción diastólica; aumenta la sensibilidad insulínica miocárdica y sería neutral en la función del ventrículo izquierdo(39,92).

Del estudio PROACTIVE, que ya fue mencionado, se destaca que la pioglitazona se asoció con un aumento de la incidencia de IC severa, sin aumento de la mortalidad CV por cualquier causa. En un subestudio del PROACTIVE se encontró que la pioglitazona redujo la incidencia de IAM subsecuente en 16% y en 47% la recurrencia de ACV(93,94).

Existen evidencias de que pioglitazona reduce la aterosclerosis en la ECV. El estudio PERISCOPE en DM2 se asoció con reducción del volumen de la placa de ateroma, mientras que en el grupo tratado con glimepiride progresó(90). Otros trabajos han evidenciado un efecto beneficioso sobre el grosor de la IMC asociado con aumento del HDL(95,96) o con mejoría de la sensibilidad a la insulina(97).

Hay publicados dos estudios poblacionales en DM2 con grandes números: el primero, llamado General Practice Database del Reino Unido, el cual tuvo un seguimiento de siete años. La pioglitazona comparada con metformina se asoció a una reducción del riesgo de mortalidad por cualquier causa del 39% al 31% (p=0,02; p<0,001); mientras que con SUs se constató un aumento de la mortali-

dad(98). El otro estudio, de Morgan y colaboradores, encontró que el uso de pioglitazona asociada a metformina determinó un HR de 0,70 para mortalidad por cualquier causa y HR de 0,75 para la asociación de end points que comprendieron eventos cardiovasculares mayores (MACE)(99).

La evidencia demuestra que la piolitazona: ·

· · · ·

Tiene efectos beneficiosos sobre algunos FRCV: reduce la grasa visceral; efecto beneficioso en las fracciones de lípidos, mejoría en la función endotelial, descenso leve de la presión arterial.

Reduce marcadores inflamatorios asociados a ECV. Puede disminuir la progresión de la aterogénesis.

Puede disminuir la incidencia de ECV y mortalidad.

Aumenta el riesgo para el desarrollo de IC.

5. Inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (-DPP4) Los inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa tipo 4 bloquean la degradación de incretinas: GLP1 y GIP, y, además, una variedad de otros péptidos que incluyen el péptido natriurético cerebral(100). A través del efecto incretinas determinan una estimulación de la secreción de insulina por parte de las células beta pancreáticas y una disminución de la secreción de glucagón (tabla 4).

Los -DPP4 tienen un efecto moderado en la reducción de la HbA1c y son neutros en relación con el peso(101,102). No han demostrado efecto hipotensor significativo(102,103). Determinan un modesto descenso de 6 mg/dl del colesterol total según un metaanálisis de 17 estudios que involucró varios -DPP4(104), pero no cambios en LDL, ni HDL, ni TG(105). Sin embargo, descienden la lipemia posprandial (descenso de niveles de TG, Apo B48 y 100) luego de una comida mixta(106,107).

Se ha evidenciado que la sitagliptina desciende PCR y mejora la disfunción endotelial al igual que la vildagliptina(108-110).

En estudios animales disminuyen el área de isquemia-reperfusión miocárdica(111). En estudios retrospectivos en humanos, que no fueron diseñados para analizar la incidencia de ECV, se encontró una reducción significativa de eventos CV y de ECV(112-119).

Recientemente han sido publicados tres estudios prospectivos, randomizados, diseñados para evaluar el impacto de drogas de esta clase sobre ECV: 1. Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in patients with diabetes mellitus-Thrombolysys In 529

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Tabla 4. Características particulares de los -DPP4.

Sitagliptina*

Vildagliptina*†

Saxagliptina*§

Linagliptina*¶

Alogliptina**

Januvia®

Galvus®

Onglyza®

Trayenta®

Vipidia®

Alta

Moderada

Moderada

Alta

Alta

87

85

67

~30

70

>80

<40 (~80 a las 12 h)

~70

<80

~5

Metabolismo

Mínimo

Hepático No x CYP 450 Metabolito inactivo

Hepático Vía CYP 3A4/5 Metabolito activo

Mínimo

Mínimo

Vía de eliminación

Renal >80% droga activa

Renal 22% droga original 55% inactivo

Renal 25% droga original 55% metabolito activo

Predominantemente biliar <6% renal

Predominantemente renal >70% droga activa

~12 h 30 min

~2 h

~2 h 30 min

~12 h

~21 h

100 mg 1 x día

50 mg 2 x día

5 mg 1 x día

5 mg 1 x día

25mg 1 x día

Dosis en ER FG >50 ml/min

Dosis habitual

Dosis habitual

Dosis habitual

Dosis habitual

Dosis habitual

Dosis en ER FG 30-49ml/min

50 mg/día

50 mg/día

2,5 mg/día

No requiere ajuste

12,5 mg/día

Dosis en ER < 30 ml/min‡

25 mg/día

50 mg/día

2,5 mg/día

No requiere ajuste

6,25 mg/día

Insuficiencia hepática leve a moderada

Sí

No***

Sí

Sí

Sí

Insuficiencia hepática severa

No estudiada

No***

Sí

Sí

No

Nombre comercial Selectividad sobre DPP4 % de biodisponibilidad % de inhibición a las 24 h

Vida media Dosis recomendada

* Presentes en Uruguay. Las cuatro drogas están en el mercado en comprimidos monodroga y asociadas con metformina. ** No presente en Uruguay. *** Incluye casos con valores de transaminasas = 3 veces su valor normal. ‡ Usar con precaución en pacientes con FG = 15 ml/min. † Reducir dosis a 50 mg/día si se usa asociado a SU. § Reducir dosis a 2,5 mg/día si se asocia a fármacos inhibidores de la CYP 3A4/5. ¶ Su efecto puede disminuir si se asocia a drogas inductoras de CYP 3A4/5.

FG: filtrado glomerular.

Modificado de Deacon CF y Lebovitz HE, 2016(103).

Miocardial Infarction (SAVOR-TIMI 53)(120). 2.

EXAMINation of cardiovascular outcomes with alogliptin versus standard of carE (EXAMINE)(121). 3. El Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS)(122) (tablas 5 y 6).

El estudio SAVOR TIMI 53 tuvo como hallazgo inesperado una mayor incidencia de hospitalización por IC, hecho que no se asoció con aumento de mortalidad(121). La causa de este hallazgo no está clara. En el estudio EXAMINE también se observó, aunque en menor incidencia, este hecho(121,123), mientras que en el estudio TECOS no se observaron diferencias entre los dos grupos (sitagliptina vs placebo)(122).

530

A diferencia de los estudios retrospectivos, en estos no se evidenció una disminución de los ECV. Obsérvese, sin embargo, que los tres estudios, a pesar de ser diseñados para evaluar incidencia de ECV, tuvieron un tiempo de seguimiento muy corto, por lo que posiblemente no hubo tiempo suficiente para el desarrollo de ECV. Otro hecho destacable es que la diferencia entre las incretinas estudiadas vs placebo fue pequeña (0,3%-0,4%), y que la mayoría de los pacientes estaban bajo tratamiento con estatinas, antiplaquetarios y antihipertensores, lo que puede haber atenuado las diferencias, según la opinión de los

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Tabla 5. Características iniciales de las poblaciones de los estudios SAVOR-TIMI, EXAMINE y TECOS. SAVOR-TIMI

EXAMINE

TECOS

Saxagliptina vs placebo

Alogliptina vs placebo

Sitagliptina vs placebo

16.492

5.380

14.671

Edad media

65

61

66

HbA1c % basal

8,0

8,0

7,2

Hipertensión %

82

83

86

Dislipemia %

71

No reportado

77

No reportado

14

11

13

28

18

-DPP4 N=

Tabaquismo % Insuficiencia cardíaca previa%

Datos extraídos de Scirica BM y colaboradores123), White WB y colaboradores(124) y Bethel M y colaboradores (125).

Tabla 6. Resultados principales de los estudios SAVOR-TIMI, EXAMINE y TECOS. SAVOR-TIMI 53

EXAMINE

TECOS

Seguimiento medio

2,1 años

18 meses

3 años

HbA1c%: -DPP4 vs placebo o diferencia media –DPP4 vs placebo

7,7%±1,4% vs 7,9%±1,5%

-0,36% p< 0,01 para alogliptina

-0,29%(IC95%:-0,32,-0,27) para sitagliptina

Puntos finales CV primarios (HR)

HR 1,0 (0,89-1,27) p: 0,99

HR: 0,96 (£1,16), p: 0,32

No inferior que placebo HR: 0,98 (£0,88-1,09), p: <0,001

Puntos finales CV Secundarios (HR)

HR 1,02 (0,94-1,11) p: 0,66 Mayor incidencia de hospitalización por insuficiencia cardíaca HR:1,27 p: 0,07

HR: 0,95 (£1,14), p: 0,26 Mayor incidencia de hospitalización por insuficiencia cardíaca HR:1,07 IC95%:0,79-1,46

HR: 0,99 (0,89-1,11), p: <0,001

Otros efectos adversos

No hubo diferencias en incidencia de pancreatitis

No diferencias en pancreatitis, cáncer, hipoglucemias severas, angioedema o insuficiencia renal

No diferencias en pancreatitis, cáncer, insuficiencia renal, hipoglucemias, infecciones, mortalidad no CV

Otros efectos favorables

Menor incidencia de cáncer de páncreas en el grupo de saxagliptina

-

-

Datos extraídos de Scirica BM y colaboradores (123), White WB y colaboradores(124) y Bethel M y colaboradores(125).

Profs. Ferranini y De Fronzo(39). Es posible concluir que los tres estudios muestran concluyentemente la no inferioridad frente a placebo de esta clase de medicamentos para determinar eventos cardiovasculares mayores (mortalidad CV; IAM y ACV no fatales).

Si bien no existe un aumento del riesgo CV, no se han comprobado resultados unánimes sobre beneficios asociados a su uso.

Los estudios CAROLINA(124), CARMELINA(125) serán finalizados en 2018 y el estudio OMNEON en 2020(126). Habrá que esperar si los resultados de linagliptina versus SUs en el primero, y con placebo 531

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Figura 2. Mecanismo de acción de los -SGLT2. Modificado de Sanz-Serra P y colaboradores(131)

en los siguientes, arrojan luz sobre los potenciales beneficios cardiovasculares de esta droga perteneciente al grupo de las incretinas.

De acuerdo con las evidencias actuales los -DPP4: · · · · ·

No aumentan el riesgo de hipoglucemia.

Tienen efecto neutro en el peso del paciente.

Poseen leve efecto beneficioso sobre FRCV: lipemia posprandial.

Mejoran disfunción endotelial.

No son inferiores que placebo en relación a eventos CV y ECV en general.

6. Inhibidores del cotransportador renal de Na/glucosa tipo 2 (-SGLT2) Representan la clase más nueva de agentes orales aprobados para el tratamiento de la DM2 en Estados Unidos y en Europa. Son medicamentos considerados de segunda o tercera línea según las guías de práctica clínica de la mayoría de las instituciones internacionales. La FDA ha aprobado el uso de tres de ellas: canaglifozina, dapaglifozina y empaglifozina. Aún no están disponibles en Uruguay. En los países en que han ingresado se dispone de presentaciones de la droga aislada y asociada a metformina. Actúan por inhibición del transportador SGLT2 y reducción del umbral de eliminación urinaria de glucosa, determinando glucosuria en un rango de 60 a 100 g/día(127-130) (figura 2).

La disminución de la glucosa circulante disminuye la gluco toxicidad, resultando en mejoría de la función de la célula beta pancreática y disminución 532

de la insulinorresistencia(131-134). Logran una disminución de HbA1c similar a metformina, que es del rango de 0,8% a 1,0%, si partimos de un valor de 8% durante dos años de tratamiento(135-138). Pueden ser asociados a cualquiera de las drogas orales e insulinas debido a su diferente mecanismo de acción. Los -SGLT2 se asocian a un bajo riesgo de hipoglucemias, similar a metformina, y al igual que con esta, aumenta el riesgo con el uso simultáneo de secretagogos de insulino secretores o insulina.

Además de disminuir la insulinorresistencia determinan otros efectos favorables sobre FRCV. Al inhibir la reabsorción de sodio del túbulo contorneado proximal (TCP), determinan una leve depleción del volumen intravascular, y por ello, una disminución de la presión arterial de aproximadamente 4-6/1-2 mmHg(128,129). Disminuyen el peso en los seis a doce meses posteriores a su inicio, en el orden de 2,5 a 3,0 kg, que persiste por más de dos años(133-138). Con dapaglifozina, canaglifozina y empaglifozina se ha visto un leve aumento de LDL y HDL colesterol y una leve disminución de TGs de significado clínico aún no claro.

Se asocian todos los de esta clase con un decremento de 0,8% a 1,0% de ácido úrico por ser este cotransportado con el sodio en el TCP(139).

En el metaanálisis de Ptaszynska y colaboradores de estudios clínicos en fase III/IV con dapaglifozina, que incluyó a más de 5.000 pacientes, y de ellos, más de 3.000 tratados con la droga, el HR de puntos finales compuestos de MACE más hospitalización por angina inestable fue de 0,82 favorable a dapaglifozina(140).

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Tabla 7. Características de las glifozinas -SGLT2

Canaglifozina

Dapaglifozina

Empaglifozina

Dosis recomendada

100/300 mg/d

5/10 mg/d

10/25 mg/d

Descenso de HbA1c (%)

-1,08 -0,73 + metformina

-0,52

-0,62 (10 mg) -0,66 (25 mg)

Pérdida de peso (kg)

-2,81

-2,10

-1,84

Descenso de PAS (mmHg)

-4,38

-3,78

-3,02

Ajuste de dosis en disfunción renal

FG=45-60 ml/min D. Máx. 100 mg/d

FG < 60 ml/min No recomendada

FG < 45 ml/min No recomendada

Ajuste de dosis en disfunción hepática

No

Sí severa D. Max = 5 mg/d

No

Modificado de (153)

Recientemente se publicó el estudio EMPAREG-OUTCOME(141), el cual encontró resultados cardiovasculares muy beneficiosos, siendo hasta el momento el más destacado en este tema. Fue un estudio doble ciego, controlado y randomizado que analizó los efectos de la droga sobre la morbimortalidad en DM2 con alto riesgo de ECV que recibían tratamiento estándar. El grupo tratado con empaglifozina redujo el riesgo de muerte de causa CV (HR=0,62 [0,49-0,77] p: < 0,001); de muerte por cualquier causa (HR=0,68 [0,57-0,82] p: < 0,001) y de hospitalizaciones por IC (HR=0,65 [0,50-0,85] p: < 0,002). Para prevenir un evento CV, el NNT fue de 46 pacientes por tres años. El riesgo de ACV no tuvo diferencias significativas, pero tendió a dirigirse en la dirección opuesta. Un hallazgo adicional del estudio fue la importante reducción de la progresión de enfermedad renal. Los efectos CV beneficiosos de esta clase de drogas se deberían a sus efectos pleiotrópicos, como la inducción de diuresis y el descenso de la presión arterial, entre otros mecanismos(144).

El efecto adverso más frecuente con el uso de las glifozinas es el de las infecciones micóticas genitales y urinarias, generalmente de intensidad leve a moderada que revierten con los tratamientos habituales(139,143,144).

En algunos estudios se encontró compromiso óseo asociado al uso de estas drogas(146-149), lo que determinó la publicación de un alerta por parte de la FDA y la recomendación de evaluar esta posible asociación en los estudios en curso(148). Sin embargo, en el estudio de EMPA-REG Outcome la incidencia de fracturas en el grupo tratado con empaglifozina fue igual a placebo.

También ha sido motivo de alerta por la FDA la posible asociación de cetoacidosis diabética (CAD) de presentación atípica con glucemias más bajas

que lo habitual(149-152). Posteriormente, un comité de expertos de la AACE/ACE realizó una revisión sobre esta asociación recomendando que dado que la ocurrencia de CAD es poco frecuente y que la relación riesgo/beneficio favorece su uso, es posible continuar con los estudios en curso y no realizar cambios en las indicaciones actuales(153).

En la tabla 7 se muestran algunas características específicas de las tres glifozinas: cana, dapa y empaglifozina.

Los estudios aún no finalizados que aportarán más datos sobre esta clase de drogas son: DECLARE TIMI58, CANVAS y CREDENCE(154-156).

En relación al impacto de los FRCV y ECV de estas nuevas drogas, podemos concluir que: · · · ·

Poseen bajo riesgo de producir hipoglucemias.

Determinan leve disminución de peso.

Brindan beneficios leves a moderados sobre FRCV. Determinan disminución de eventos y ECV (en mayor porcentaje de lo hallado con otras drogas).

7. Inhibidores de las alfa glucosidasas Esta clase de fármacos tiene tres representantes: acarbosa, miglitol y vogliboza, de los cuales solo la primera estuvo disponible en Uruguay, siendo discontinuada hace unos años atrás. En Europa y en Asia son drogas más usadas que en otros continentes. Actúan disminuyendo la absorción intestinal de hidratos de carbono simples, determinando un retraso en la absorción de los mismos, con la consecuente disminución de la hiperglucemia posprandial. Aumentan los niveles de GLP1 plasmáticos y alteran la microbiota del tubo digestivo(157-159).

No existen estudios a largo plazo que evalúen sus efectos CV. El estudio STOP-NIDDM analizó a 533

Actualización en medicamentos antidiabéticos y riesgo cardiovascular María del Pilar Serra Sansone

Tabla 8. Análogos del receptor GLP1 según duración de acción Duración de acción

Nombre

Corta

Exenatide Lixisenatide

Intermedia

Liraglutide

Prolongada

Exenatide LAR Dulaglutide Semaglutide

pacientes con intolerancia a la glucosa (ITG) y luego de un seguimiento de 3,3 años se redujo en 25% el riesgo de desarrollar DM e hipertensión arterial. En los tratados con la droga se evidenció una reducción del riesgo de eventos macrovasculares de 49% comparado con placebo(160). Sin embargo, el número de eventos fue bajo, y, por lo tanto, el estudio careció de poder suficiente para aseverar su capacidad cardioprotectora. Actualmente se está llevando a cabo un estudio para evaluar prevención secundaria cuando se agrega esta droga en pacientes con antecedentes de enfermedad coronaria e ITG(161).

Dada la carencia de estudios a largo plazo de este tipo de medicamentos sobre eventos CV, no podemos arribar a conclusiones sobre el tópico que nos ocupa. Por otra parte y como ya fuera mencionado, actualmente no se disponen en nuestro medio.

8. Agonistas del receptor de GLP1 Los análogos del receptor del péptido similar a glucagón tipo 1 (aGLP1) actúan de manera similar a GLP1, por lo que integran el grupo de drogas con efecto de incretinas. En la tabla 8 se pueden observar las drogas que corresponden a este grupo y su clasificación de acuerdo con la duración de acción.

No están disponibles aún en Uruguay.

Los aGLP1 mejoran la homeostasis de la glucosa a través de múltiples efectos: estimulación de la secreción de insulina; inhibición de la secreción de glucagón; supresión endógena de la producción de glucosa por mecanismos directos e indirectos; supresión del apetito; aumento de la sensibilidad de la insulina mediada por la pérdida del peso corporal y retraso en el vaciamiento gástrico resultantes en una disminución de la hiperglucemia posprandial(160,162). El efecto de reducción de la HbA1c excede los tres años de duración mantenida debido a su efecto sobre la célula beta pancreática de preservar la secreción de insulina(163). Se han encontrado receptores de GLP1 en los cardiomiocitos, riñones, endotelio vascular y células del músculo liso arterial, sugiriendo este hecho que la intervención so534

Revista Uruguaya de Cardiología Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016

bre ellos puede reducir el riesgo CV(164). Esta clase de medicamentos determinan efectos beneficiosos sobre varios FRCV tales como: descenso de peso y disminución de grasa visceral y subcutánea(164-167).

En estudios animales se han encontrado beneficios en la contractilidad miocárdica y del gasto cardíaco con reducción de la isquemia miocárdica pos-IAM y mejoría de los procesos moleculares involucrados en la apoptosis celular del miocardio isquémico(168-172).

En humanos con falla cardíaca, con y sin DM, se han realizado estudios pequeños y un gran estudio doble ciego controlado y randomizado en pacientes con IAM en que se les administró exenatide previo al inicio de la angioplastia, obteniendo resultados favorables(165,166,173,178). Recientemente, liraglutide ha sido aceptado por FDA para el tratamiento de la obesidad en diabéticos y no diabéticos(179). Se ha demostrado un efecto beneficioso sobre la presión arterial(180-182) y reducción de la lipemia posprandial y en ayunas(183-184). También se ha encontrado que tienen capacidad de reducir marcadores inflamatorios asociados a la enfermedad aterosclerótica cardiovascular, fundamentalmente el descenso de la proteína C reactiva (PCR), TNFa, PAI-1 y estimulan la síntesis de adiponectina(185-190).

Un estudio retrospectivo, que merece ser destacado, analizó la relación de exenatide con ECV, obteniendo información de LifeLink base de datos, de reclamaciones de seguros médicos y farmacéuticos, entre 2005 y 2009, de pacientes sin historia de IAM en los nueve meses anteriores. Se encontraron en el período mencionado 39.275 pacientes con DM2 tratados con exenatide y se compararon con 38.121 diabéticos tratados con drogas antidiabéticas de otra clase. El grupo tratado con exenatide presentó menos eventos CV (HR = 0,81), menor cantidad de hospitalizaciones de causa CV (HR = 0,88) y por cualquier otra causa (HR = 0,88)(191).

De los estudios prospectivos grandes y diseñados a largo plazo con el fin de evaluar el impacto cardiovascular de estas drogas, se conocen al día de hoy los resultados del estudio ELIXA (lixisenatide vs placebo) y el estudio LEADER (liraglutide vs placebo). El primero mostró resultados CV neutros versus placebo y no fue inferior en determinar o empeorar falla cardíaca(192). El estudio LEADER, recientemente publicado, con un seguimiento a 3,8 años, encontró en el grupo tratado con liraglutide menor mortalidad CV (HR = 0, 78, IC: 0,66-0,93, p=0,007), y menor mortalidad por cualquier causa (HR = 0,85, IC: 0,74-0,97, p=0,02); mientras que la incidencia de IAM, ACV no fatal y hospitalización por IC no alcanzó valores menores estadísticamente significativos(193). En ambos estudios los efectos

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adversos más frecuentes fueron digestivos, pero en ninguno de los dos se observó mayor incidencia de pancreatitis con el uso de estos aGLP1.

Ha sido publicado recientemente el metaanálisis y revisión sistematizada de Kim JY y colaboradores, cuyo objetivo fue evaluar el impacto de -DPP4 y aGLP1 (tratamientos basados en incretinas) sobre ECV en DM2 con bajo riesgo CV. Incluyó 75 estudios con más de 45.000 pacientes. Encontraron una disminución de ECV no estadísticamente significativa comparado con controles (OR=0,90, IC: 0,80-1,00), concluyendo que el tratamiento basado en incretinas no demostró un efecto protector claro sobre prevención primaria en ECV de DM2 con bajo riesgo CV(192).

Si bien los resultados de esta clase de drogas son muy alentadores, se esperan los resultados de varios estudios diseñados para la evaluación de este tópico: SUSTAIN 6, EXSCEL, REWIND, FREEDOM CVO y HARMONY, los cuales serán publicados en los próximos años (figura 1 y tabla 2), y que aportarán datos seguramente más concluyentes.

En el grupo de aGLP1 se puede concluir desde el punto de vista del impacto CV que: ·

· · ·

Determinan beneficios sobre FRCV: lipemia posprandial y en ayunas, presión arterial; marcadores inflamatorios asociados a ECV. Descenso de peso corporal.

Lixisenatide no es inferior desde el punto de vista CV a otras drogas.

Liraglutide disminuye mortalidad CV y por cualquier causa.

9. Insulina Existen múltiples preparados de insulina de diferentes rangos de inicio y duración de acción. A nivel internacional se dispone de varias preparaciones que aún no han llegado a nuestro país (tablas 9 y 10).

La insulina es la única droga que tiene la capacidad potencial de normalizar la HbA1c en prácticamente todo paciente con DM. La mejoría del control glucémico se acompaña generalmente de efectos secundarios, principalmente aumento de peso e hipoglucemias(195,196).

El estudio ORIGIN(197), ya publicado, y llevado a cabo con pacientes con DM2 de reciente diagnóstico, ITG o glucemia de ayuno alterada (GAA) que presentaban el antecedente de un evento CV o alto riesgo de ECV, no reportó reducción de eventos macrovasculares (HR = 1,0). Este resultado se obtuvo a pesar de mantener un excelente control glucémico, con HbA1c promedios de 6,2% a lo largo de los seis años que duró el estudio, usando una dosis media de insulina de 28 U/día.

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El estudio inicial del UKPDS y su revisión posterior no presentaron evidencias de que el uso de insulina estuviera asociado a mayor incidencia de ECV(14,15). Sin embargo, muchos estudios retrospectivos de casos-controles bajo tratamiento con insulina han encontrado esta relación(196,198,202). Por otra parte, otros estudios epidemiológicos controlados y randomizados no han podido determinar el nexo entre uso de insulina y riesgo de ECV. Según la revisión reciente de los Profs. Ferranini y DeFronzo, la biología de la acción de la insulina es ambivalente, ya que puede originar aterogénesis a través de varios mecanismos tanto en humanos como en animales(39). El balance neto de sus efectos anti y pro aterogénicos puede depender de circunstancias experimentales específicas o fisiológicas. La posible asociación entre insulina y aterogénesis se podría explicar por la naturaleza retrospectiva de corte transversal de muchos de los estudios publicados y por el hecho de que la insulina suele usarse fundamentalmente en personas diabéticas tipo 2 de larga data y con frecuentes complicaciones parenquimatosas(195,196,198-202).

Es necesario reconocer que los escasos estudios longitudinales, como el UKPS y el ORIGIN, no demostraron que la insulina, per se, sea aterogénica.

Este hecho podría explicarse mediante el supuesto de que cualquier acción pro aterogénica de la insulina exógena puede ser vencida ante el beneficio antihiperglucémico de la droga, disminuyendo a través de esta acción preponderante la incidencia de ECV y mortalidad, como ha sido visto en estudios en DM1, por ejemplo el DCCT/EDIC, en el grupo que se intervino usando tratamiento insulínico intensificado(202,203).

Sin duda que factores como el terreno CV del paciente, grado de insulinorresistencia, dosis de insulina, porcentaje de sobrepeso u obesidad, frecuencia de hipoglucemias y hasta el tipo de formulación de la estrategia de tratamiento insulínico, basal-bolo, fórmulas premezcladas, etcétera, determinen una variabilidad impredecible sobre la evolución CV. En suma, la insulina tiene los siguientes efectos sobre FRCV y ECV: · · ·

·

Determinan aumento de peso.

Es la droga que conlleva mayor riesgo de hipoglucemia.

Aun logrando un buen y mantenido control glucémico no hay resultados unánimes que demuestren efecto favorable de la insulina sobre ECV y tampoco estudios que demuestren inferioridad comparada con otras drogas.

Si bien son drogas alentadoras, aún no se ha encontrado en estudios de estas drogas una reducción de eventos CV estadísticamente significativa.

535

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Tabla 9. Insulinas disponibles en Uruguay Insulina (marca®)

Inicio de acción (~h)

Pico de acción (~h)

Duración de acción (~h)

Consideraciones

Lyspro (Humalog)

0,25

0,5-2,5

£5

Puede aplicarse antes o después de las comidas

Aspart (Novolog)

0,25

1-3

3-5

Puede aplicarse antes o después de las comidas

Glulisina (Apidra)

0,25

1

2,5-3

Puede aplicarse antes o después de las comidas

0,5-1

2,5-5

4-12

Aplicar 0,5 a 1 hora antes de las comidas

1-2

4-12

14-24

Mezclar bien antes de aplicar

6

-

24-36

Aplicar una vez al día

3-4

-

Dosis dependiente 6-23

Se puede aplicar dos veces al día

Acción rápida

Acción corta Regular o cristalina (Humulin R) (Actrapid) (Wosulin R) (Insubest R) Acción intermedia NPH (Humulin N) (Insulatard) (Wosulin N) (Insubest N) Larga acción Glargina 100/ml (Lantus ) Detemir (Levemir)

Modificado de Sterrett JJ y colaboradores(158)

Conclusiones finales Desde el descubrimiento de la insulina en 1921 por Frederick Grant Banting y Charles Best han pasado casi 100 años, y por primera vez tenemos el mayor arsenal de medicamentos para el tratamiento del paciente diabético que hayamos conocido, con diferentes formas de acción, administración y combinaciones de drogas hasta ahora no disponibles.

Ha sido también en las últimas tres décadas a partir del uso de la metformina y las drogas que han aparecido posteriormente, que tenemos la posibilidad de tratar la hiperglucemia y prevenir complicaciones parenquimatosas o su progresión aun en pacientes con alto riesgo CV o con complicaciones parenquimatosas ya establecidas.

La variedad a seleccionar exige que antes de prescribir los medicamentos conozcamos con precisión frente a qué tipo de paciente estamos y cuáles son sus complicaciones parenquimatosas y comorbilidades.

536

No es menor el aspecto económico, ya que muchas de estas drogas tienen un alto costo.

El futuro nos depara muchas novedades en materia de posibilidades para el manejo del paciente diabético. Nuevas drogas, nuevas formas de administración, sensores de glucosa adheribles a la piel que comunican al glucómetro la glucemia del paciente reduciendo de manera sensible el número de punciones digitales, hasta el páncreas artificial, por mencionar algunos de los adelantos que vendrán. Médicos y pacientes deseamos poder disponer de lo que seguramente facilitará la vida de aquellas personas que desarrollen diabetes en el futuro.

Mientras tanto, no debemos perder de vista que en diabéticos que recién comienzan con la enfermedad y se decide el inicio de farmacoterapia, debemos seleccionar la droga con el fin de ayudarlos a llegar en muy buenas condiciones al momento en que se dispongan los adelantos venideros. En los que ya

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Tabla 10. Nuevas insulinas aún no disponibles en Uruguay Insulina (marca®)

Inicio de acción (~h)

Pico de acción (~h)

Duración de acción (~h)

Consideraciones

0,25

1

2,5-3

Debe aplicarse antes de las comidas

0,5-1

2,5-5

4-12

2 o 3 veces al día 0,5 h antes de comidas

Glargina 300 UI/ml Toujeo

6

-

24-36

Aplicar 80% de la dosis diaria de NPH

Degludec Tresiba 100 UI/ml 200 UI/ml

3-4

-

> 42

Ambas concentraciones en lapicera de 3 ml

NPH/Aspart Novolog Mix

0,25

1-4

18-24

Mezclar antes de aplicar pre o poscomidas

NPH/Lyspro, Humalog Mix

0,25

1-5

14-24

Mezclar antes de aplicar pre o poscomidas

Degludec/ Aspart Ryzodec

0,25

1-4

>42

Aprobada por FDA en setiembre de 2015

Acción rápida Insulina humana inhalada (Afrezza) Acción corta concentrada Regular o cristalina Humulin R-500 Larga acción

Combinaciones

Modificado de Sterrett JJ y colaboradores(158)

tienen afectaciones o comorbilidades será necesario seleccionar la mejor estrategia terapéutica para lograr mejorar su calidad de vida y disminuir los riesgos futuros determinados por el paso del tiempo, la enfermedad y sus comorbilidades, y también por los medicamentos que indicamos. Este último concepto es el que debemos agregar a las consideraciones del quehacer médico actual en el tratamiento del paciente diabético.

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Revista Uruguaya de Cardiología Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016

Aclaración sobre Temas Libres Premiados del 31º Congreso Uruguayo de Cardiología 2015 En el Suplemento 1, volumen 30, de Diciembre 2015 de nuestra Revista se publicaron los siete Temas Libres premiados del 31º Congreso Uruguayo de Cardiología.

Deseamos informar que el Tema Libre identificado con el número 59 y titulado: "En niños y adolescentes una mala calidad alimenticia asocia menor función endotelial y mayor nivel de rigidez aórtica con independencia del peso corporal" presentado por los Dres. y Bachilleres Curcio, Arana, García Espinosa, Mattos, Estavillo, Chiesa, Giachietto, Zocalo y Bia, ha perdido su condición de tal debido a aspectos reglamentarios.

El Comité Cientifico del Congreso designó en consecuencia como mejor Tema Libre de Investigador Joven al No. 54: “Valor pronóstico del ecocardiograma estrés con fármacos” presentado por los Dres. Mussacco, Moreira, Perez Arrarte, Ricca y Vázquez.

Consejo Editorial Revista Uruguaya de Cardiología

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