REVISTA DE ONCOLOGIA MEDICA 2015

Revista de

Oncología Médica Servicio de Oncología Clínica | Instituto Nacional del Cáncer

Consejo editorial

Contenido

Dra. Cecilia Castillo Dr. Mauricio Cuello Dra. Lucía Delgado Dr. Gabriel Krygier Dr. Álvaro Luongo Dr. Luis Ubillos Dr. Mario Varangot

2 EDITORIAL

Nueva etapa, nuevo comienzo

3 Cáncer de Páncreas

Dra. Noelia Silveyra, Dr. Sebastián Ximénez

7 Vitaminas y cáncer

Publicación Oficial:

Dra. María Noel Massia, Dra. Ana Laura Revello, Dr. Gabriel Krygier

Cátedra de Oncología Clínica Instituto Nacional del Cáncer (INCA)

11 Sarcomas intracardíacos

Apoya:

A propósito de tres casos

Comisión Honoraria de Lucha Contra el Cáncer (CHLCC)

Dra. Sonia Acuña, Dr. Wally Mushtaq

Dirección General: 15 Hipersensibilidad al carboplatino en pacientes

Dra. Lucía Delgado, Dr. Álvaro Luongo

tratadas por cáncer de ovario

Redactor Responsable: Dr. Diego Touya Secretaria de Redacción: Mercedes Achard (CHLCC)

©

22 Injuria pulmonar aguda secundaria a oxaliplatino.

Cátedra de Oncología Clínica • Instituto Nacional del Cáncer Diciembre 2015. Montevideo, Uruguay.

Dra. Veronica Terzieff

Reporte de dos casos

Publicación de distribución gratuita, sin valor comercial, entre Oncólogos y médicos relacionados a la Oncología.

Larroca M., Millán P., Silveyra N., Leyes F., Pedetti P., Ubillos L.

DEPARTAMENTO DE ONCOLOGÍA Hospital de Clínicas «Dr. Manuel Quintela» Avenida Italia s/n. Montevideo, 11.600. Uruguay.

Telefax: (598) 2487 2075 Correo electrónico: onco_cli@hc.edu.uy Sitio web: www.oncologiamedica.hc.edu.uy

26 Reformulación del trabajo médico en Oncología Médica

Sociedad de Oncología Médica y Pediátrica del Uruguay

INSTITUTO NACIONAL DEL CÁNCER Juanicó 3265 Montevideo - Uruguay (+58) 2486 0098 direccion.inca@asse.com.uy

29 Translational Research in Oncology (TRIO) en Uruguay

Edición: dedos.uy@gmail.com Impresión: Iconoprint | Fanelcor SA. Impreso en Montevideo, Uruguay [Printed in Montevideo, Uruguay] Depósito Legal: 344.572/15 ISSN 1688–6623

Dr. Pablo Millán, Dr. Rodrigo Fresco

33 Normas de publicación

La medicina es una ciencia en permanente cambio. Los autores han revisado todo el contenido de sus presentaciones y han procurado brindar una visión actualizada en la misma. No obstante, los conceptos vertidos en cada artículo son responsabilidad directa de los colaboradores que han participado en su elaboración.

Es responsabilidad del médico tratante la adecuación de las decisiones diagnósticas y terapéuticas a la realidad de cada paciente. Los editores, los autores y los colaboradores deslindan toda responsabilidad por daños inflingidos a terceros a causa decisiones adoptadas en base a interpretaciones de esta publicación.

Siempre se agradece la difusión del contenido de esta revista y se permite su reproducción parcial únicamente cuando lo autoricen por escrito los autores, no sea con fines de lucro o comerciales y se envíe copia de lo publicado a la Dirección editorial.

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EDITORIAL

Nueva etapa, nuevo comienzo

La Revista de Oncología Médica nació bajo el impulso de la Prof. Dra. Graciela Sabini en el 2009, con el objetivo de ser instrumento de comunicación y difusión de contenidos en investigación, docencia, actividades de formación permanente e información científica vinculada a la Oncología nacional e internacional. En total se han publicado 9 números, con 350 ejemplares cada uno, llegando a todos los profesionales de la salud e instituciones relacionados con la Oncología. A esto se agrega la publicación electrónica de la misma en la página de la Catedra de Oncología, lo que hace su acceso universal.

Para el quinquenio 2015–2020, la Revista de Oncología se propone continuar siendo una publicación científica estable, ajustada a los objetivos académicos, de alcance nacional e internacional en Oncología y especialidades vinculadas, y constituirse en una revista arbitrada. Se trabajará para lograr publicar dos números al año, ser indexada y referida en los principales sitios y repositorios de publicaciones médicas y sumar revisores internacionales de primer nivel. Por otra parte, se procurará generar cursos de formación y actualización para autores, editores y postgrados, permitir el acceso online a texto completo de los artículos publicados en la revista y optimizar los procesos de edición y producción de contenidos.

La integración del Instituto Nacional del Cáncer como co–editor y de la Comisión Honoraria de Lucha Contra el Cáncer como soporte logístico y estratégico del futuro crecimiento, son claves para alcanzar los cambios propuestos.

El crecimiento exponencial de la información en oncología hacen necesario contar con un medio de comunicación crítico y responsable pero a la vez nacional, que permita al médico permanecer actualizado pero con la visión de la realidad de nuestro entorno.

Como siempre, gracias por vuestro apoyo.

Un abrazo fraterno,

DRA. LUCÍA DELGADO

DR. ÁLVARO LUONGO CÉSPEDES

DR. DIEGO TOUYA

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REVISTA DE ONCOLOGÍA MÉDICA | 2015; 7 (1) | Pautado de Oncología Médica. Cáncer de páncreas N. SILVEYRA, S. XIMÉNEZ

PAUTADO DE ONCOLOGÍA MÉDICA

Cáncer de Páncreas Dra. Noelia Silveyra, Dr. Sebastián Ximénez

INTRODUCCIÓN

ESTADIFICACIÓN

El adenocarcinoma de páncreas es una enfermedad con una incidencia en nuestro país de 9,4 casos x 100.000 habitantes para los hombres, y 6,84 casos x 100.000 habitantes para las mujeres. La mortalidad se encuentra en 9,14 casos x 100.000 habitantes y 6,63 casos x 100.000 habitantes para hombres y mujeres, respectivamente. La incidencia similar a su mortalidad refleja la baja curabilidad y alta letalidad de esta patología. (Comisión honoraria de lucha contra el cáncer 2002–2006).

Si bien la cirugía es el único tratamiento potencialmente curativo, solo del 15 al 20% es candidato a ella al diagnóstico.

1.1. Sistema TNM de estadificación del Cáncer de Páncreas

El Sistema de Estadificación del cáncer de páncreas está basado en el sistema TNM, cuya última edición (7ma) fue publicada en el año 2010.

T: Tumor primario Tx Tumor primario no evaluable T0 Sin evidencia de tumor primario Tis Carcinoma in situ T1 Tumor limitado al páncreas menor o igual a 2 cm en su diámetro mayor T2 Tumor limitado al páncreas mayor a 2 cm en su diámetro mayor T3 El tumor se extiende más allá del páncreas pero sin compromiso del eje celíaco o de la arteria mesentérica superior T4 El tumor compromete el eje celíaco o de la arteria mesentérica superior (tumor irresecable)

DIAGNÓSTICO Aunque no se requiere de una biopsia histológica en los candidatos a cirugía, ésta es fundamental previo a los tratamientos neoadyuvantes o frente a una enfermedad irresecable o diseminada.

Las opciones son: • Punción–aspiración con aguja fina guiada por ecografía endoscópica (de elección de estar disponible la técnica) (Am J Gastroenterol 2004 May; 99(5):844–50).

• Laparoscopia diagnóstica.

• Laparotomía diagnóstica.

• Punción percutánea guiada por TC (más alejado por riesgo de siembra peritoneal).

N: Ganglios linfáticos regionales Nx Ganglio linfáticos regionales no evaluables N0 Sin metástasis en ganglios linfáticos regionales N1 Metástasis en ganglios linfáticos regionales M: Metástasis a distancia M0 Sin metástasis a distancia M1 Metástasis a distancia Estadio 0 TisN0M0 Estadio IA T1N0M0 Estadio IB T2N0M0 Estadio IIA T3N0M0

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REVISTA DE ONCOLOGÍA MÉDICA | 2015; 7 (1) | Pautado de Oncología Médica. Cáncer de páncreas N. SILVEYRA, S. XIMÉNEZ

Estadio IIB T1N1M0; T2N1M0; T3N1M0 Estadio III T4N0–1M0 Estadio IV Cualquier T Cualquier N M1

La metastasectomía es una opción en pacientes con M1 detectada en la cirugía en un cáncer resecable, sin embargo, el beneficio de la resección de metástasis y de recurrencias debe aclarase con estudios randomizados.

1.2. Valoración clínica y paraclínica con fines estadificadores

Opciones Quirúrgicas • Procedimiento de Whipple: (resección pancreato– duodenal) • Pancreatectomía distal: en tumores de cuerpo o cola.

• Pancreatectomía total: para lograr márgenes negativos.

• Anamnesis y examen físico.

• Tomografía (TC) de tórax, abdomen y pelvis trifásica con cortes finos (eficacia del 80% para definir la resecabilidad). (J Gastrointest Surg 2004;8(3):280– 8) • Ecografía endoscópica (mayor sensibilidad para T y N, permite de estar disponible obtención de punciones biópsicas).

• Resonancia nuclear magnética (RNM) abdominal en caso de dudas con la TC. • CA19.9.

• Funcional y enzimograma hepático.

• Otros según situación o sospecha clínica.

• PET–CT Aún no está definido su papel en la valoración inicial, puede ser una herramienta útil en caso de lesiones dudosas por otras técnicas. (Ann Surg Oncol 2008 Sep;15(9):2465–71).

Tratamiento adyuvante La mayoría de los estudios randomizados muestran que la adyuvancia con quimioterapia (QT) es superior en sobrevida libre de recaída y sobrevida global a la cirugía sola (JAMA. 2013; 310(14):1473). Datos que se confirman en dos metaanálisis recientes (Am J Clin Oncol 2013, Lancet Oncol 2013; 14:1095.) Se recomienda en pacientes con buen P.S. El 5 Fu con leucovorin por 6 ciclos es uno de los planes considerados para el tratamiento adyuvante (N Engl J Med. 2004 Mar 18; 350(12):1200–10).

El gemcitabine tiene iguales resultados en sobrevida que el 5 Fu con mejor tolerancia por lo que el plan semanal por 6 ciclos es el estándar en adyuvancia. (ESPAC3 V2 JAMA, Sep 8, 2010; 304 (10)). En una actualización del estudio ESPAC3 V2 se deja en evidencia que la eficacia de la adyuvancia está relacionada con el cumplimiento de los 6 ciclos de tratamiento y con el inicio precoz del mismo, siendo un tiempo promedio estimado para la recuperación post quirúrgica de 12 semanas.

Si bien existen razones lógicas para emplear la Radioquimioterapia (RT+QT) en la adyuvancia del cáncer de páncreas, el nivel de evidencia es aún insuficiente para su recomendación sistemática.

La RT+QT puede ser considerada en pacientes con alto riesgo de recaída local como son los que presentan compromiso ganglionar o resecciones R1.

TRATAMIENTO 1.1. Enfermedad Resecable T1–3 N0 M0 T1–2 N1 M0 Cirugía La cirugía es el único tratamiento curativo del cáncer de páncreas, sin embargo, solo un 20% de los casos es candidato a la misma.

Los pacientes con R0 tienen una sobrevida mediana (SVM) 15–19 meses y sobrevida global (SVG) 5 a 20%. Las recaídas locales son tan altas como 70% y las metástasis ganglionares son precoces y ocurren tanto en los ganglios peri–pancreáticos como en los para–aórticos.

Las técnicas quirúrgicas han progresado y eso ha aumentado la SV del cáncer de páncreas resecado de 24 a 41% en estadios con ganglios negativos.

El compromiso ganglionar y la infiltración venosa son factores de pronóstico adverso pero no constituyen una contraindicación para la cirugía; sin embargo la infiltración arterial si lo es. (Ann Surg 1995 Nov; 222(5):638–45; Ann Surg 2000 Dec;232(6):786– 95; CMAJ 1999 Mar 9;160(5):643–8) Las cirugías con linfadenectomía ampliada no han demostrado beneficios en sobrevida (SV). (Pancreas 37:19, 2008)

Planes de Tratamiento adyuvante

• QT: – Gemcitabine 1000 mg/m2 D1, 8 y 15 c/28 días x 6 ciclos.

– 5Fu: 425 mg/m2 + LV 20 mg/m2 D1–5 c/28 días x 6 ciclos • RT/QT: en pacientes de alto riesgo (compromiso ganglionar o de márgenes) Las opciones son: – Capecitabine 1600 mg/m2/día de lunes a viernes durante la radioterapia (RT).

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REVISTA DE ONCOLOGÍA MÉDICA | 2015; 7 (1) | Pautado de Oncología Médica. Cáncer de páncreas N. SILVEYRA, S. XIMÉNEZ

1.3. Enfermedad Diseminada

– 5FU 350 mg /m2 D1–5 i.v. en la 1º y 5º sem. de la RT. – 5FU 500 mg/m2 i.v. en bolo D1–3 en la 1ª y 5ª sem. de la RT. – 5FU 200–225 mg/m2 i.c. durante la RT. Luego de la RT es planteable completar la adyuvancia sistémica con gemcitabine por 3 ciclos.

El tratamiento sistémico constituye un pilar en el manejo de los pacientes portadores de cáncer metastásico. En relación al cáncer pancreático, los resultados son poco alentadores.

Un trabajo publicado en 2011 muestra un beneficio significativo en tasas de respuesta, sobrevida libre de progresión y sobrevida global con el uso de Folfirinox en pacientes portadores de adenocarcinoma pancreático PS 0–1, comparado con el estándar gemcitabine, (TR 31.8 vs 9%, SVLP 6.4 vs 3.3meses y SVG 11.1 vs 6.8 meses) a expensas de una mayor toxicidad (incluido mayor grado de neutropenia grado 3, 4, neutropenia febril, trombocitopenia, neuropatía periférica, vómitos, fatiga y diarrea). (N Engl J Med;2011 May 12; 364(19): 1817–25). Este plan sería la primera opción en pacientes debidamente seleccionados.

La combinación de Gemcitabine con nab–Paclitaxel representa una alternativa al FOLFIRINOX. Puede ser considerada, de estar disponible, en primera línea en pacientes con adenocarcinoma de páncreas metastásico con buen índice de desempeño (ECOG P.S 0 o 1). Esta recomendación surge del estudio MPACT, fase 3 randomizado que comprara nab–paclitaxel 125 mg/m2 + gemcitabine 1000 mg/m2 D1–8–15 c/28 d vs gemcitabine monodroga. Se demostró un beneficio en tasa de respuesta, sobrevida global y sobrevida libre de progresión (TR 23 vs 7%, SVG 8.5 vs 6.7 meses y 5.5 vs 3.7 en SVLP), a expensas de una mayor toxicidad grado 3 y 4. (N Engl J Med 2013; 369:1691–703).

Entre los planes de QT que combinan gemcitabine con otras drogas, sólo dos de ellos han mostrado beneficio en SVM: gemcitabine combinado con fluoropirimidinas o con sales de platino en pacientes con buen PS (J Clin Oncol 2010 Apr 1;28 (10):1645, 51, J Clin Oncol. 2009 Aug 10;27(23):3778–85, J Clin Oncol. 2009 Nov 20;27(33):5513–8, J Clin Oncol. 2007 Jun 1;25(16):2212–7).

Dado que los estudios tienen bajo número de pacientes y la mayoría no muestran ventajas en SVG, se ha recurrido a los meta análisis con los estudios mencionados. (BMC Cancer 2008,8:82, BMC Cancer 2014, 14:471) Las combinaciones de gemcitabine + oxaliplatino y gemcitabine+fluopirimidinas aumentan la SVM con respecto al gemcitabine monodroga, siendo observado este beneficio solo en pacientes con buen PS. Dado el beneficio observado con el plan folfirinox, estos planes han quedado relegados a las situaciones en que exista alguna contraindicación para realizar flfirinox.

Es recomendable dado la alta incidencia de com-

1.2. Enfermedad Irresecable T3–T4, N0–1 M0

La conducta en pacientes con enfermedad irresecable no metastásica, no es estándar. La QT es considerada por algunos grupos como el tratamiento de elección al igual que en los estadios metastásicos. Sin embargo para otros grupos, la RT es considerada una opción particularmente útil en estos pacientes.

La comparación del tratamiento combinado de RT+QT con QT exclusiva (gemcitabine), no ha mostrado beneficio a favor de ninguna de las opciones siendo necesarios mayor número de estudios clínicos.

Los tratamientos de inducción o neoadyuvancia han demostrado resultados contradictorios. Recientemente, un meta–análisis evidenció que aquellos pacientes irresecables que se lograban ser resecados luego de un tratamiento de inducción mostraban un pronóstico similar a aquellos que podían ser resecados de inicio y luego realizaban adyuvancia. Aproximadamente 1/3 de los pacientes irresecables de inicio se hace resecable luego del tratamiento de inducción.

(Plos medicine 2010; 7:4 e1000267) Sin embargo la gran heterogeneidad de tratamientos evaluados en el meta–análisis no permite recomendar un tratamiento neoadyuvante en particular existiendo opciones con RT–QT o QT aislada.

• Capecitabine 1600 mg/m2/día de Lunes a Viernes durante la RT. • 5Fu 200–225 mg/m2 i.c. durante la RT • 350 mg /m2 D1 al D5 i.v. la 1º y 5º semana. de la RT • Planes de PQT utilizados para la enfermedad diseminada sin RT. Si bien no ha sido comparado como tratamiento adyuvante, las altas respuestas con el plan Folfirinox (31,8% para la enfermedad diseminada) hacen que este plan pueda ser considerado una opción en casos bien seleccionados (ver enfermedad diseminada).

Las potenciales indicaciones de neoadyuvancia serían: • Pacientes con enfermedad localizada y resecabilidad marginal.

• Pacientes con invasión vascular venosa y/o arterial, con el objetivo de tener cirugías R0.

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REVISTA DE ONCOLOGÍA MÉDICA | 2015; 7 (1) | Pautado de Oncología Médica. Cáncer de páncreas N. SILVEYRA, S. XIMÉNEZ

SEGUIMIENTO

plicaciones tromboembólicas la anticoagulación profiláctica salvo que existan contraindicaciones.

• Historia clínica y examen físico cada 3–6 meses por 2 años.

• CA 19.9 y TAC (no hay consenso) cada 3–6 meses por 2 años.

Primera línea. Opciones terapéuticas: • Buen PS: o Folfirinox (primera opción en pacientes cuidadosamente seleccionados): Oxaliplatino 85 mg/m2 en 2 hs seguido de leucovorin 400 mg/ m2 en 2 hs a los 30 min Irinotecán 180 mg/m2 (conector Y), seguido de 5FU 400 mg/m2 en bolo y luego 5FU 2400 mg/m2 en IC por 46 hs c/15 días. o Gemcitabine–nab–Paclitaxel (Una alternativa en primera línea en pacientes seleccionados con buen PS) nab–Paclitaxel 125 mg/m2 + Gem 1000 mg/m2 D1–8–15 c/28d o Gemcitabine/Capecitabine: Gemcitabine. 1000 mg/m2 D1 y 8 + Capecitabine 1300 mg/m2/d D1–14 c/21 días. o Gemcitabine 1000 mg/m2 D1 + Oxaliplatino 100 mg/m2 D2 c/15 días.

• Regular PS: o Gemcitabine monodroga 1000 mg/m2 semanal x 7 semanas, luego de una semana se realiza D1, 8 y 15 c/28 días.

• Mal PS: Tratamiento de Soporte (opiáceos, derivación biliar, alcoholización percutánea del plexo celíaco, etc.).

Tratamiento de segunda línea Para los pacientes que son refractarios a un régimen con gemcitabine, hay datos limitados que sugieren que la terapia de segunda línea puede mejorar la supervivencia, y es razonable considerar un régimen de segunda línea en aquellos pacientes que mantienen un buen estado general (Ann Oncol 00: 1–8, 2013, J Clin Oncol 2014;32:2423–2429) Ningún régimen es estándar en este contexto. Opciones apropiadas incluyen planes con una fluoropirimidina solo o en combinación con oxaliplatino.

No hay datos sobre el tratamiento de segunda línea tras el fracaso de FOLFIRINOX, la monoterapia con gemcitabine es una opción razonable.

Opciones terapéuticas: o Gemcitabine en pacientes que no lo han recibido o Xelox o Folfox o Capecitabine o 5Fu monodroga

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REVISTA DE ONCOLOGÍA MÉDICA | 2015; 7 (1) | Artículo original. Vitaminas y cáncer M. N. MASSIA, A. L. REVELLO, G. KRYGIER

ARTÍCULO ORIGINAL

Vitaminas y cáncer Dra. María Noel Massia*, Dra. Ana Laura Revello†, Dr. Gabriel Krygier ‡

Resumen

INTRODUCCIÓN

Actualmente el enfoque sanitario en Uruguay se basa en el tamizaje y la prevención de patologías crónicas como el cáncer.

Con el advenimiento de una gran variedad de productos farmacéuticos multivitamínicos, no es infrecuente que se nos consulte; ¿las vitaminas previenen el cáncer? Nuestro propósito es valorar el uso de las vitaminas B y D, y su efecto en la prevención del cáncer. Múltiples estudios sugieren que concentraciones séricas altas de vitamina D (> 100 nmol/ml) se asocian a disminución del riesgo cáncer colo–rectal (CCR), desarrollo de pólipos y cáncer de mama. No se ha demostrado ese beneficio en próstata, ni pulmón. En cuanto a la vitamina B6, múltiples estudios demostraron asociación inversa en el desarrollo de CCR y pulmón, no evaluando si la suplementación con complejos vitamínicos protegería a dicha población.

Guías internacionales: no indican ni contraindican el uso de complejos vitamínicos.

El cáncer es una de las principales causas de morbimortalidad en todo el mundo; en 2012 se constataron unos 14 millones de nuevos casos y 8,2 millones de muertes relacionadas con el cáncer. En 2012, los cánceres diagnosticados con más frecuencia en el hombre fueron los de próstata, pulmón, colon y recto, estómago e hígado.

En la mujer fueron los de mama, colon y recto, cuello uterino, pulmón y estómago.

De forma similar a las estadísticas mundiales, en Uruguay las muertes por cáncer constituyen el 25% del total de muertes. El cáncer de pulmón, mama, próstata y colo–recto, ocupan los primeros lugares en incidencia y mortalidad, tanto en hombres como mujeres.(1) A pesar de las altas tasas tanto en incidencia como mortalidad, las tasas de supervivencia están mejorando, ello se atribuyen en gran parte a campañas de prevención y tamizaje, que permiten cambios en estilo de vida y detección precoz de la enfermedad.

Se estima que el 50% de los cánceres es prevenible. Se han identificados múltiples factores de riesgo modificables como el tabaquismo, sobrepeso, desnutrición, sedentarismo, consumo de alcohol, dieta pobre en vegetales y frutas. Es así que la nutrición y cáncer tienen una relación causa–efecto.(2–5) Las vitaminas son compuestos orgánicos esenciales para el metabolismo interno, inmunidad, hematopoyesis, funcionamiento y crecimiento celular.

De las 13 vitaminas que existen nos centraremos en la vitamina D (colecalciferol) y del complejo B en las vitaminas B1 (Tiamina), B6 (Piridoxina) y B12 (Cobalamina).

Se agrupan en dos categorías, las hidrosolubles y liposolubles, el complejo B es hidrosoluble y debe ser ingerido en la dieta, la vitamina D es liposoluble, se in-

*, †. Residentes del Servicio de Oncología Médica. Facultad de Medicina. Universidad de la República Oriental del Uruguay. ‡Profesor Agregado, del Servicio de Oncología Médica. Facultad de Medicina.

Universidad de la República Oriental del Uruguay.

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REVISTA DE ONCOLOGÍA MÉDICA | 2015; 7 (1) | Artículo original. Vitaminas y cáncer M. N. MASSIA, A. L. REVELLO, G. KRYGIER

giere en la dieta y también es producido por el organismo. Sus niveles séricos normales son 30,0 a 74,0 nanogramos por mililitro (ng/mL).

En cuanto a la relación con el cáncer, varios estudios observacionales y prospectivos que evaluaron el uso de complejos multivitamínicos y minerales para la prevención de cáncer han sido inconsistentes. Hasta la fecha los resultados negativos se piensan son atribuidos a variación interpersonal en el metabolismo de las vitaminas y en los sesgos del diseño de los estudios.

Sin embargo la ingesta de vitamina D y/o los niveles séricos altos de la misma (> 100 ng/ml), se asocian a disminución estadísticamente significativa, del riesgo de CCR y mama.

De igual manera, bajos niveles de vitamina B6 podrían incrementar el riesgo de CCR a través de la reparación, metilación y síntesis aberrante de ADN. Actualmente hay ensayos clínicos en curso para establecer recomendaciones.

género y cáncer específico, estudio ambicioso encargado de valorar el riesgo relacionado a la concentración basal de la vitamina D sérica y mortalidad por cáncer, llevo a demostrar asociación entre mortalidad por cáncer y la concentración de vitamina D sérica. Tampoco mostró asociación entre región geográfica, raza–etnia.

En el análisis de subgrupo, el cáncer de pulmón en hombres tiene riesgo aumentado a mayor concentración de vitamina D sérica, y cáncer colo–rectal tiene riesgo disminuido (p 0.09, no estadísticamente significativa).

Estos resultados no apoyan la hipótesis de que vitamina D sérica este asociada a reducción de mortalidad por cáncer. Se debe tener cautela en la recomendación de los complejos multivitamínicos.(7)

Vitamina B6 y riesgo de cáncer colo rectal (CCR)

La vitamina B6, una coenzima involucrada en cerca de 100 reacciones enzimáticas, podría reducir el riesgo de CCR. En un metaanálisis de estudios prospectivos, que se tomó de la base de datos de Medline y Embase hasta febrero 2010, se evaluó la asociación del consumo de vitamina B6 o los niveles séricos de la forma activa de la vitamina B6 (Piridoxal 5 fosfato –PLP–) con el riesgo de cáncer colorectal.

Se incluyeron estudios prospectivos que reportaran RR (con un IC del 95%) para la asociación de consumo de Vit B 6 o nivel sérico de PLP y riesgo de cáncer colorectal.

Fueron incluidos 9 estudios con consumo de Vit B6 (8 cohortes, 1 caso–control) y 4 estudios con niveles séricos de PLP, publicados entre 2002 y 2009.

Los resultados muestran RRs para cáncer colorectal para las categorías altas vs. bajas de consumo de vitamina B6 y niveles séricos de PLP de 0.90 (95% CI, 0.75–1.07) y 0.52 (95% CI, 0.38–0.71), respectivamente.

Hay heterogeneidad entre los estudios del consumo de vitamina B6 (P=.01), pero no entre los estudios de los niveles de PLP en sangre (P=.95).

Omitiendo el estudio que contribuyó sustancialmente a la heterogeneidad entre los estudios del consumo devitamina B6, se vio un RR de 0.80 (95% CI, 0.69–0.92).

Se concluye que el riesgo de cáncer colorectal disminuyó en un 49% por cada incremento de 100– pmol/mL de PLP en sangre, lo que demuestra una asociación inversa del riesgo de cáncer colorectal con el consumo de vitamina B6 y los niveles séricos de 5 fosfato piridoxal.

MATERIAL Y MÉTODOS Analizamos los datos de bases Medline, Embase, Cochrane y Pubmed para actualizar información en la asociación entre el desarrollo de las neoplasias más frecuentes y las vitaminas B6 y D.

RESULTADOS El articulo pionero, nutrición y prevención, publicado en Oxford en el año 2009, no logró impactar en la prevención de neoplasias malignas con ingesta de complejos multivitamínicos. Hay múltiples estudios que se destacan.(6) El ensayo clínico de Women Health´s Initiative (WHI) fue negativo para demostrar prevención de cáncer de mama con la ingesta de complejos multivitamínicos, incluida la vitamina D y B. El mismo sugiere a la diferencia interindividual en el metabolismo vitamínico, y sesgos del mismo, como probable respuesta al resultado negativo; para ello, en la primera instancia maneja como opciones centrarse en la genética y la medicina personalizada y en la segunda realizar estudios con metodología estricta en la selección de pacientes para evitarlo.

Estudio NHANES III; estadounidense, prospectivo, observacional de largo seguimiento desde 1988 a 2006, con reclutamiento de 16.819 pacientes, de distintas etnias–razas, región geográfica, con análisis de

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REVISTA DE ONCOLOGÍA MÉDICA | 2015; 7 (1) | Artículo original. Vitaminas y cáncer M. N. MASSIA, A. L. REVELLO, G. KRYGIER

complementos de calcio por un promedio de 7 años, no tuvieron una menor incidencia de CCR.(11) Actualmente hay dos estudios del National Cáncer Institute (NCI), Fase I, aleatorizados para valorar eficacia de vitamina D en la prevención del cáncer. Uno de ellos para valorar prevención de enfermedades CV, neoplasias gastrointestinales y próstata en pacientes afrodescendientes;(12–14) el otro para valorar prevención de cáncer de pulmón en pacientes con alto riesgo de desarrollarlo (displasia, metaplasia, fumadores).

El estudio Vitamina D y Omega 3 (VITAL), se encuentra actualmente reclutando pacientes (hombres y mujeres sanos, mayores de edad); se piensa que para 2016 tendrían 20.000 mil pacientes. Su objetivo es valorar la ingesta de vitamina D y el riesgo de desarrollar pólipos colo–rectales.(12)

Sin embargo, no se conoce si la suplementación con vitamina B6 disminuiría el riesgo de cáncer, por lo que es un campo para explorar.(8)

Niveles séricos de vitamina B y riesgo de cáncer de pulmón

El estudio “Serum B Vitamin Levels and Risk of Lung Cancer” con 8 años de seguimiento, con más de 500.000 participantes, mostró que el nivel sérico aumentado de vitamina B6 se asoció con menor riesgo de cáncer de pulmón.

El estudio se propuso investigar si factores involucrados en el metabolismo del carbono (vitamina B2, B6, folato, B12, metionina y homocisteína) están asociados con el desarrollo de cáncer de pulmón.

Para ello, se reclutaron 519.978 pacientes de 10 países entre 1992 y 2000, de los cuales 385.747 donaron sangre. En 2006, 899 casos de cáncer de pulmón fueron identificados y 1770 controles fueron apareados por país, sexo, edad, y los datos de la muestra sanguínea. Los niveles séricos fueron medidos para determinar los 6 factores involucrados en el metabolismo del carbón, mencionados previamente. Concluyeron que el nivel sérico aumentado de Vit B6 y metionina se asoció con menor riesgo de cáncer de pulmón, en fumadores y no fumadores.

Se observó menor riesgo de cáncer de pulmón en fumadores (actuales o pasados) con mayores niveles de folato, pero no en los no fumadores. (9)

Vitamina D y prevención de Cáncer de Mama

A partir del estudio CAMA, un estudio caso–control, de una larga población de mujeres mexicanas, en el año 2012, surgió sub–análisis mediante estudio: Serum 25–hydroxyvitamin D and risk of breast cáncer: results of a large population–based case–control study in Mexican women. Reclutó 2.074 mil mujeres, 573 casos de reciente diagnóstico y 639 mujeres sanas, pre y postmenopáusicas. Se valoró el nivel sérico de vitamina D. El objetivo fue evaluar relación de vitamina D sérica y riesgo de cáncer mamario. Los resultados fueron que los niveles circulantes de vitamina D altos (> 30 ng/ ml) fueron asociados con disminución en Odds Ratio (OR=0.60, 95% IC, IC 0.28–1.00), tanto en mujeres premenopáusicas como postmenopáusicas, por lo tanto, una relación inversa entre los altos niveles de vitamina D sérica y el desarrollo de cáncer de mama.(4, 15)

Vitamina D y Prevención de Cáncer Colo– Rectal (CCR)

El estudio European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC); estudio cohorte, prospectivo, multicéntrico, internacional, actualmente en curso, que inició en 1993, reclutando 521.468 pacientes, cuyo objetivo era valorar la asociación entre conductas nutricionales y carcinogénesis. De dicho estudio se pudo realizar subanálisis entre el riesgo de desarrollar CCR y vitamina D sérica pre–diagnóstica, de la ingesta de vitamina D y calcio. Los resultados mostraron asociación entre el nivel sérico alto de vitamina D y disminución de riesgo CCR. Hubo una fuerte asociación inversa en aumento lineal de vitamina D sérica y riesgo de desarrollar CCR (HR 0.77 IC 95%, para valores > 100 ng/ml). Bajos niveles séricos (< 25 nmol/l) fueron asociados a mayor riesgo de CCR, HR: 1.32, IC95%.(10) Sin embargo, el estudio 2006 WHI, doble ciego, aleatorizado, caso–control, encontró que las mujeres sanas postmenopáusicas, que tomaron vitamina D y

Prevención de cáncer de próstata

Aunque hay base teórica de como la vitamina D puede afectar la carcinogénesis de la próstata, hay al menos dos estudios que la rechazan. La hipótesis se basa en que productos dietarios como la carne y las harinas han demostrado aumentar el riesgo de cáncer de próstata. A su vez, ellos se asocian a disminución sérica de la vitamina D. Uno de los estudios fue el Serum Vitamin D Concentration and Prostate cáncer Risk: A Nested Case–Control Study. Surge como sub–análisis del proyecto de próstata, pulmón, colo–recto, ovario, del Screening Trial Project Team, con diseño caso–control, donde 749 son casos y 781 controles. No encontró significancia estadística en afectar el riesgo de cáncer de próstata.(16)

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REVISTA DE ONCOLOGÍA MÉDICA | 2015; 7 (1) | Artículo original. Vitaminas y cáncer M. N. MASSIA, A. L. REVELLO, G. KRYGIER

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES

5.

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Actualmente la discusión se centra en la validez de los resultados de dichos estudios, en cómo han sido diseñados para demostrar las hipótesis, que asocian tanto a la vitamina B como a la vitamina D en la disminución del riesgo de desarrollar neoplasias.

Analizando los estudios de referencia sobre la asociación de los distintos complejos multivitamínicos, podemos inferir que para la vitamina B existe una asociación inversa del riesgo de cáncer colorectal con el consumo de vitamina B6 y los niveles séricos de 5 fosfato piridoxal (la forma activa de VitB6).

Sin embargo, no se conoce si la suplementación con Vit B6 disminuiría el riesgo de cáncer.

Los niveles séricos de vitamina B6 y metionina están inversamente asociadas con el riesgo de cáncer de pulmón, y para la vitamina D varía dependiendo del tipo de neoplasia estudiada. En cuanto al CCR y mama, hay evidencia científica que demuestra que la vitamina D y su nivel sérico aumentado (> 100 ng/ml) actuarían como un factor protector, sin embrago dichos resultados no se encontraron en estudios de cáncer de próstata ni de pulmón.

Por ello, tanto para la vitamina B6 y vitamina D, los estudios pioneros demuestran que niveles séricos elevados de ambos serían protectores en cáncer colorectal. En el cáncer de mama sólo sería protectora los niveles séricos elevados de vitamina D. Sin embargo la adición de suplementos vitamínicos no fue evaluada.

No podemos promover ni desalentar el uso de complejos vitamínicos basados en la evidencia actual.

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REVISTA DE ONCOLOGÍA MÉDICA | 2015; 7 (1) | Caso clínico comentado. Sarcomas intracardíacos S. ACUÑA, W. MUSHTAQ

CASO CLÍNICO COMENTADO

Sarcomas intracardíacos A propósito de tres casos Dra. Sonia Acuña1, Dr. Wally Mushtaq2

CASO CLÍNICO

se realiza TC en la que se evidencia tumoración intracardiaca, hepatizaión de base pulmonar(figura 2) la paciente se com­ plica por su foco neumológico con sepsis por lo que fallece.

Caso 1.

Mujer de 21 años, de Riobamba (Ecuador) con antecedente personal de anemia crónica sin otro antecedente que des­

Caso 2.

tacar.

Mujer de 47 años, procedente de Esmeraldas (Ecuador). Sin antecedentes personales a destacar .

Consulta por disnea progresiva llegando hacer clase fun­ cional II en el último mes, agrega dolor precordial opresivo in­

Consulta en emergencia por cuadro de epigastralgia irra­

termitente, cefalea holocraneana, taquicardia y perdida de pe­

diada a hombro izquierdo, disnea, nausea, vómito y diafore­

so de 15Kg.

sis. En TC tórax: se destaca tumoración mediastinal. Ecocar­

Al examen físico: PS 1, adelgazada, de la ausculatación

diograma: taponamiento cardíaco. Se realiza toracotomía de

cardiaca se destaca soplo sistólico grado II/VI en foco mi­

emergencia para drenaje y biopsia. Con resultado positivo pa­

tral, desdoblamiento de R2, choque de punta desplazado a

ra malignidad se realiza cirugía y resección completa masa

izquierda. Presenta un EKG: normal. Ecocardiograma (figura

cardiaca cuya. HP: informa Liposarcoma de corazón. Pacien­

1): dilatación de aurícula izquierda con masa adherida al sep­

te con evolución favorable sin complicaciones en el postqui­

to interauricular de 4.7 x 4.1cm, válvula mitra estenosis leve.

rúrgico.

Se reseca tumor sólido cardíaco que infiltra cavidad auri­

Se realiza QT adyuvante en base a: Ifosfamida + Doxoru­

cular y se extiende a desembocadura de venas pulmonares

bicina por 6 ciclos con buena tolerancia y adherencia al trata­

derechas y atrio ventricular izquierdo; no se logra resección

miento. La paciente se mantiene en controles

completa. Histopatológico: Sarcoma Cardiaco Primario. IHQ: Leiomisarcoma.

Caso 3.

En post quirúrgico la paciente presenta fibrilación auricu­

Hombre de 47 años, procedente de Montevideo, Uruguay,

lar por lo que requiere ingresar a Unidad de Terapia Intensiva

con antecedente personal de fumador intenso, sin otro an­ tecedente a destacar.

Consulta por tumoración en región cervical baja izquier­ da de 3 meses de evolución, disfagia para sólidos, agregán­ dose en las últimas semanas disnea de pequeños esfuerzos (CF III), sialorrea, disfonía, astenia, adinamia y adelgazamien­ to de aprox. 3 Kg en 1 mes. Al examen físico destaca BEG, PS: 1, adelgazado, presencia de circulación colateral en región to­ rácica anterior izquierda. LG: adenopatía supraclavicular iz­ quierda 5x6 cm pétrea, fija a planos profundos, no dolorosa.

Servicio de Oncología Clínica – Hospital Eugenio Espejo Quito–Ecuador

FGC: informa a 32cm de la arcada dentaria y extendiéndose

1y2: Médico Oncólogo Hospital de Especialidades Eugenio Espejo (Quito –

de manera distal hasta los 38 cm lesión vegetante ulcerada que toma 2/3 de la circunferencia estenosando parcialmen­

Ecuador).

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REVISTA DE ONCOLOGÍA MÉDICA | 2015; 7 (1) | Caso clínico comentado. Sarcomas intracardíacos S. ACUÑA, W. MUSHTAQ

Tumores que se hallan en la aurícula izquierda; causan síntomas de obstrucción del flujo sanguíneo con la consiguiente regurgitación mitral. Puede presentarse como enfermedad valvular mitral y producir falla cardíaca e hipertensión pulmonar. Los síntomas que suelen presentar los pacientes son disnea, ortopnea, disnea paroxística nocturna, edema pulmonar, tos hemoptisis, edema y fatiga.

Tumor en la aurícula derecha, producen obstrucción del flujo sanguíneo produciendo cambios hemodinámicos similares a los que se presentan en la estenosis tricuspídea presentandoce síntomas como falla cardiaca derecha dada por edema, hepatomegalia, ascitis.

Tumor en el ventrículo derecho, suele presentarse como falla cardíaca derecha.

Tumor en ventrículo izquierdo, suele presentarse intramural produciendo defectos en la conducción manifestado como arritmias.

te la luz esofágica. Valorado con TC (figuras 1 y 2) identifi­ ca discreto engrosamiento circunferencial del esófago distal, nódulos pulmonares en lóbulo inferior derecho e izquierdo y conglomerados ganglionares supraclavicular, retro y perieso­ fágicos. Biopsia de lesión esofágica: carcinoma de células pe­ queñas con patrón neuroendocrino.

INTRODUCCIÓN Los sarcomas cardiacos primarios son extremadamente raros en la literatura se reporta alrededor de 5 a 15% en la incidencia, el 95% se describe como metastásicos o secundarios. Los tumores primarios cardiacos se dividen en benignos el 75% siendo los más frecuentes los mixomas, rabdomiomas, fibroma, lipoma los cuales predominan en cavidades cardiacas izquierdas.

El 25% es maligno y la histología más frecuente son los sarcomas seguidos de los linfomas, timomas, los cuales suelen presentarse en cavidades cardiacas derechas Los tumores cardiacos pueden ser sintomáticos o encontrados incidentalmente en estudios imagenológicos, como es el ecocardiograma, resonancia magnética o tomografía.

Si bien algunos presentan síntomas estos pueden ser enmascarados con cuadros cardiológicos.

DIAGNÓSTICO ANATOMOPATOLÓGICO Se han reportado distintas histologías de sarcomas en el corazón descritos en casos aislados, dentro de los cuales se encuentran: – Angiosarcomas: histológicamente se observan como células malignas y abundantes vasos sanguíneos por lo que se podría confundir con sarcoma de Kaposi se localiza en el miocardio predominante en la aurícula derecha.

– Rabdomiosarcomas: es el más frecuente de los sarcomas cardiacos, se presenta sobre todo en adultos su ubicación es en el miocardio, sin tener un sitio especifico de localización en el corazón.

– Fibrosarcomas este tumor tiende a infiltrar el miocardio de manera extensa, suele ser muy agresivo.

– Leyomiosarcomas. Se presenta como tumores de alto grado, se localizan en la aurícula izquierda.

PRESENTACIÓN CLÍNICA Es una enfermedad poco frecuente, en cuanto al cuadro clínico que pueden presentar cada paciente depende de la localización tamaño movilidad y extensión del tumor en el corazón.

FISIOPATOLOGÍA DE LOS SÍNTOMAS – Por embolización del tumor sobre todo aquellos que se localizan en la valvula aortica y en la aurícula izquierda. La embolización la mayoría de veces es sistémica y en algunas ocasiones es por via pulmonar – Por obstrucción de la circulación produciendo falla cardiaca.

– Por interferencia a nivel de las válvulas cardiacas causando regurgitación – Por invasión al miocardio produciendo alteración en la contractibilidad causando arritmias, derrame cardiaco etc.

– Por invasión hacia los pulmones causando sintomatología en la esfera respiratoria.

DIAGNÓSTICO Ante la sospecha de una tumoración cardiaca el estudio que debe utilizarce debe ayudar en determinaar la localización de la lesión dentro del corazón y la extensión de la misma.

Ecocardiograma transesofágico es el más utilizado por su accesibilidad ya que permite visualizar de manera directa el corazón en estos tumores dado que es una técnica que provee imágenes de la tumoración, ubicación, movilidad. Este estudio permite visualizar de manera clara el tumor intracardiaco dado la cerca-

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TRATAMIENTO Estos tumores suelen tener un crecimiento rápido y causar la muerte por infiltración del miocardio, obstrucción del flujo sanguíneo.

Dentro de los tratamiento como en todo sarcoma el mas importante es la cirugía y es la única arma terapéutica que ha demostrado mejoría en la mediana de sobrevida. Aunque se debe tener en cuenta que estos tumores suelen desarrollar recaídas tempranas, sobre todo en aquellos tumores de alto grado.

En aquellos pacientes que no presentan enfermedad extracardiaca y tengan tumores de bajo grado se podría recomendar trasplante cardiaco, aunque sólo contamos con un reporte de serie de casos que evaluaron este tratamiento.

En cuanto a la terapia adyuvante solo contamos con reporte de casos que lo recomiendan tanto la quimioterapia como la radioterapia.

La quimioterapia mas utilizada en los estudios es ifosfamida, taxanos y antraciclinas tanto para adyuvancia como tratamiento paliativo.

FIGURA 1.

Ecocardiograma: dilatación de aurícula izquierda con masa adheri­ da al septo interauricular de 4.7 x 4.1cm, válvula mitral con esteno­ sis leve

PRONÓSTICO La mediana de sobrevida es de 9 a 16 meses, es decir el pronóstico de SV a los dos años: 5%.

FIGURA 2.

TC masa intracardiaca aurícula derecha y hepatización de base pul­ monar

CONCLUSIONES Los sarcomas cardíacos primarios es una patología rara y con comportamiento agresivo. Si bien existe escasa evidencia sobre su manejo, se recomienda tratamiento con cirugía en cuanto a la quimioterapia y radioterapia pueden ser empleadas mas no han demostrado beneficio en sobrevida.

nía del transductor y la no presencia de órganos que impidan la caracterización de la tumoración.

Resonancia magnética (RM) cardíaca y tomografía computarizada. Estos dos estudios junto con el ecocardiograma se suelen utilizar de manera conjunta para la evaluación y manejo de masa cardiacas Dentro de estos dos estudios la RM es la mas sensible en cuanto a la caracterización de tejidos blandos.

La tomografía tiene su indicación en aquellos pacientes que tiene contraindicación para realizarce RM y no se pueda obtener imágenes claras con el ecocardiograma.

Coronarioangiografía ayuda en el mapeo de los vasos que nutren al tumor este estudio es muy importante en aquellos pacientes que se propone la cirugía de la tumoración.

En cuanto a la biopsia transvenosa no siempre se aconseja debido a las complicaciones que pueden producirse (embolización de la tumoración).

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REVISTA DE ONCOLOGÍA MÉDICA | 2015; 7 (1) | Artículo original. Hipersensibilidad al carboplatino en pacientes tratadas por cáncer de ovario V. TERZIEFF

ARTÍCULO ORIGINAL

Hipersensibilidad al carboplatino en pacientes tratadas por cáncer de ovario Dra. Veronica Terzieff1

Resumen

Sumário

res de risco para a aparição da hipersensibilidade e se analizam as estratégias possíveis para o seu tratamento.

Carboplatino es un fármaco ampliamente usado en el tratamiento del cáncer de ovario. El desarrollo de hipersensibilidad al carboplatino es un problema creciente, que plantea nuevos desafíos al oncólogo. Uno de los intentos por superar este problema son los llamados protocolos de desensibilización. En el trabajo se examinan los factores de riesgo para la aparición de la hipersensibilidad, y se analizan las posibles estrategias para su manejo

Summary

Carboplatin is a widely used drug in the treatment of ovarian cancer. The development of hypersensitivity to carboplatin is an increasing problem, which poses new challenges to the oncologist. Desensitization protocols have been proposed in an attempt to overcome the problem.

In this paper, risk factors for the development of hypersensitivity are reviewed, and possible strategies for its management are analyzed.

Palabras clave: Cáncer de ovario, carboplatino, hipersensibilidad, desensibilización.

A carboplatina é ampliamente utilizada no tratamento do câncer do ovário. O desenvolvimento de hipersensibilidades a carboplatina é um problema que cresce, e que coloca novos desafíos ao oncologista. Os chamados protocolos de dessensibilização são uma das tentativas para superar o problema. Neste trabalho se examinam os fato-

1.

Dra. Veronica Terzieff

Oncóloga Médica

Departamento de Oncología - CASMU

Montevideo, Uruguay

Palavras-chave: câncer de ovário, carboplatina, hipersensibilidade, dessensibilização

Keywords: Ovarian cancer, carboplatin, hypersensitivity, desensitization

EL PROBLEMA El carboplatino es, al día de hoy, la base del tratamiento sistémico en la mayoría de las pacientes con cáncer de ovario (CO) que reciben quimioterapia (QT). En los casos avanzados, es posible que la droga se introduzca varias veces a lo largo de las sucesivas líneas de tratamiento.

En este contexto de uso masivo de carboplatino, las reacciones de hipersensibilidad al fármaco son un problema que se encuentra en la literatura en forma creciente.

Av Centenario 2995/402 Email: veronicaterzieff@me.com

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La incidencia de hipersensibilidad en el total de pacientes se estima en 9-27% (1). A diferencia de lo que sucede con otros antineoplásicos, las reacciones no son frecuentes en los primeros ciclos, sino que suelen aparecer en el curso de tratamientos más prolongados. Según los reportes recientes, durante los primeros 5 ciclos el riesgo de una de estas reacciones se estima alrededor de 1% (2), pero aumenta a 27% luego del 7º ciclo. Con el uso de carboplatino en 3ª línea la incidencia podría ser tan alta como 44%. Es esperable un aumento significativo de las reacciones luego de 6-8 ciclos. (3,4) Esto significa que, si no desarrollamos estrategias para evitar o al menos minimizar estas reacciones, es posible que una proporción significativa de nuestras pacientes no pueda recibir el tratamiento adecuado para su enfermedad.

basófilos, con el subsiguiente aumento de citoquinas e histamina, que provocan la reacción anafiláctica.(5) La desgranulación aumenta los niveles de triptasa sérica; en un estudio de desensibilización, durante la infusión de carboplatino se evidenció un aumento de entre 2 y 5 veces los valores normales, demostrando que en esas pacientes se estaba produciendo una reacción de tipo I. (1,6)

Reacciones tipo IV (hipersensibilidad retardada)

Los síntomas que comienzan algo más alejado de la infusión, luego de las 24 horas, pueden ser originados por una reacción tipo IV. Puede haber edema, rubor, dolores inespecíficos, síntomas digestivos incluyendo vómitos. Dado lo poco característico del cuadro, puede ser difícil vincularlo a una reacción de hipersensibilidad.

En la reacción tipo IV, la unión de un antígeno de la molécula de carboplatino al complejo de histocompatibilidad (CMHC) de células T previamente sensibilizadas provoca una liberación de citoquinas, con reacciones inflamatorias más alejadas del momento de la infusión.(6) Debería considerarse siempre la posibilidad de una reacción de hipersensibilidad retardada cuando síntomas no esperables por la QT o por la enfermedad aparecen a los pocos días de la infusión.

FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERSENSIBILIDAD El carboplatino es un derivado de 2ª generación del cisplatino, en el cual dos cloros son sustituidos por un grupo dicarboxilato. (Figura 1).

La molécula resultante es más hidrosoluble, y los efectos biológicos clínicos de la modificación son bien conocidos.

El mecanismo exacto por el cual se genera una reacción de hipersensibilidad a los compuestos de platino no se conoce. Clínicamente hay dos grupos de reacciones, que tienen un origen diferente.

IDENTIFICACIÓN PRECOZ DE LAS PACIENTES EN RIESGO

FIGURA 1.

Estructura química cisplatino y carboplatino

Factores de riesgo

Al día de hoy no es posible predecir con certeza cuáles pacientes presentarán una reacción de hipersensibilidad al carboplatino al inicio del tratamiento. Algunos factores sin embargo, parecen asociarse a un aumento del riesgo: – Historia de alergia. En el trabajo de Castells y col., 76.5% de las pacientes tenía antecedentes de alergia.(5) – Tipo de antineoplásico con el que se combina. Los datos del estudio CALYPSO hallaron mayor incidencia de estas reacciones cuando carboplatino se combinó con paclitaxel, que cuando se hizo con adriamicina liposomal (18.8% vs 5.6%).(6,7) – Exposición previa a carboplatino. El riesgo persiste aún cuando el fármaco se reintroduce luego de un intervalo relativamente largo.(8)

Reacciones tipo I (anafiláctica)

Las reacciones alérgicas precoces se inician en el momento o a los pocos minutos de la infusión, con rubor, prurito y edema. En los casos moderados se agregan disnea y síntomas digestivos: náusea, vómitos, diarrea.Los cuadros graves pueden incluir convulsiones, síncope y paro cardiorrespiratorio.

En la paciente sensibilizada, la nueva exposición al fármaco ocasiona una reacción alérgica mediada por IgE, que estimula la desgranulación de mastocitos y

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Prueba intradérmica

Cambio del esquema de infusión

La prueba intradérmica ha sido sugerida como una herramienta útil para predecir reacciones alérgicas en pacientes expuestas anteriormente a carboplatino.

Se realiza una inyección subcutánea de una dilución del fármaco a concentración de 0.1 y 1mg/ml — con control positivo de histamina y negativo de suero fisiológico— se evalúa a los 20 minutos; se considera positiva la aparición de una pápula >5mm, rodeada de halo. (3) Se ha reportado un valor predictivo negativo de 92-99% (8), pero es necesario tener en cuenta varios elementos: – La posibilidad de una reacción alérgica seria a pesar de una prueba negativa existe.

– La dinámica de la prueba rápida no es apropiada para evaluar las reacciones de hipersensibilidad retardada (tipo IV).

– La sensibilidad de la prueba baja sustancialmente cuando el intervalo de exposición es largo. En el trabajo de Hesterberg hubo pruebas positivas en 83% de las pacientes con reacciones recientes (<3 meses), pero sólo en 36% con reacciones anteriores a los 9 meses.(8) Sabiendo que el riesgo de una nueva reacción no disminuye con el tiempo transcurrido, está claro que la prueba tiene limitaciones, dadas probablemente por la fisiopatología compleja.

A la luz de estos datos puede decirse que la prueba es una manera relativamente sencilla y rápida de identificar a la mayoría de las pacientes con alto riesgo de una reacción alérgica. Sin embargo, una prueba negativa no descarta la posibilidad de una reacción de hipersensibilidad, especialmente en las pacientes que son reexpuestas al carboplatino tras un intervalo largo. (6,8)

Un estudio reciente con 777 pacientes encontró que prolongar la infusión de 30 minutos a 3 horas bajó significativamente la incidencia de reacciones alérgicas: 3.4% vs 21%. (9) La infusión larga también aumentó el tiempo libre de reacciones de hipersensibilidad: 16 ciclos vs 9 ciclos. (Tabla 1).

TABLA 1 Incidencia de reacciones alérgicas de acuerdo al ritmo de infusión de carboplatino, en dos regímenes (9) Infusión de 3 horas

Infusión de 30 minutos

Reacciones alérgicas (%)

3.4

21

Numero de ciclos de QT hasta aparición de reacción de hipersensibildad

16

9

No existen más estudios, pero la evidencia que surge de los protocolos de desensibilización, que en esencia aumentan significativamente el tiempo de exposición, de alguna manera apoyan esta idea.

MANEJO DE LA SENSIBILIZACIÓN Una vez se ha producido una reacción de hipersensibilidad al fármaco, existen al día de hoy dos estrategias básicas para el manejo: – evitar la ulterior exposición, – intentar una estrategia de desensibilización, que reintroduce el fármaco con esquemas modificados para tratar de lograr una tolerancia. Son los llamados protocolos de desensibilización.

POSIBLES ESTRATEGIAS DE PREVENCIÓN Premedicación

Sustitución del carboplatino

Algunos autores sugieren que el uso de rutina de una premedicacion antialérgica puede disminuir el riesgo de reacciones de hipersensibilidad. (6,9) La mayoría de las pacientes reciben carboplatino en combinación con taxanos, por lo que de hecho ese tratamiento se realiza. La idea sería considerar al carboplatino también una droga potencialmente alergénica, extendiendo la premedicación a todas las pacientes. Esto podría ser de mayor relevancia en los estadíos avanzados platino sensible, donde la droga se administrará durante más tiempo.

La sustitución de carboplatino puede hacerse en la clínica por cisplatino con resultado equivalente comprobado. Evidencia reciente sugiere un rol similar para oxaliplatino, aunque se necesita más estudio.(10) Aunque se trata de compuestos diferentes, dado lo similares de las moléculas y que, en realidad, no está claro cuál es la porción más antigénica, surge la posibilidad de sensibilidad cruzada. Es decir: ¿cuán seguro es usar cisplatino, en caso de reacción alérgica a carboplatino?

Esto no está claro, dado que no existen casos sufi-

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cientes descritos. Ottaiano sugiere que 25% de las pacientes podrían experimentar reacciones al cisplatino en estas condiciones.(11) En el trabajo de Callahan y col. (12), 24 pacientes con reacciones de hipersensibilidad al carboplatino fueron rotadas a un esquema con cisplatino, en 18 (75%) el tratamiento fue sin incidentes. En las 5 restantes, el promedio de ciclos hasta la aparición de reacciones fue de 3.5. Sin embargo, hay una muerte reportada en estas condiciones (13) por lo que algunos autores desaconsejan de plano esta estrategia. (1,13) Con estos datos, no es posible una conclusión sólida, pero parece claro que la posibilidad de la sensibilidad cruzada es real y debe tenerse en mente si se hace una rotación, que probablemente debería hacerse en un ámbito muy controlado.

Aún cuando se infunde sin incidentes, el problema del cisplatino es su perfil de mayor toxicidad global, lo cual dificulta muchas veces su uso.

Por esta razón, varios trabajos van en otra dirección: intentar una “desensibilización” al carboplatino, para poder prolongar el tiempo de uso de la droga.

TABLA 2.

Premedicación en algunos de los protocolos de desensibilización Corticoides

Antihistamínicos

Rose et al (2003) (16)

Dexametasona 20 mg v.o. (6 h antes) Dexametasona 20 mg i.v.

Difenidramina i.v.

Markman et al (2004) (17)

---------

Difenidramina

Famotidina i.v.

Lorazepam v.o.

ConfinoCohen et al (2005) (3)

Dexametasona 8-12 mg i.v.

---------

Ondansetrón

Difenidraminavo o Hidrozicina v.o.

Famotidina i.v. o Ranitidina i.v. Lorazepam

Castells et all (2008) (18)

Hesterberg et al (2009) (8)

Takase et al (2014) (19)

PROTOCOLOS DE DESENSIBILIZACIÓN Todos los protocolos de desensibilización utilizan básicamente el mismo principio: una reexposición gradual, iniciando con una dosis muy baja y procediendo a infundir concentraciones progresivamente mayores, en un tiempo bastante más largo que en los planes usuales de QT. La base teórica para el uso de esta modalidad es múltiple. Se supone que una exposición paulatina comenzando con dosis muy bajas podría modular una reacción de hipersensibilidad de varias maneras: – el bajo nivel de antígeno permitiría a las IgG bloquear la reacción por unión directa, antes de que se produzca la unión a IgE;(14) – la ocupación parcial de los receptores FcεRI (que en la reacción se agregan y reclutan las moléculas blanco) ocasionaría la ulterior internalización de los receptores y eventualmente la depleción de los mediadores.(15) Existen varias propuestas de protocolos, con dosis iniciales variando entre 1/100 – 1/1000 de la dosis original; los tiempos de infusión también varían.

---------

Dexametasona 10 mg v.o.

Otros

Fexofenadina v.o. o Desloratadina v.o.

Dexametasona 24 mg i.v.

Ranitidina iv Granisetron i.v.

no son un efecto adverso común del carboplatino, la mayoría no los incluye.

Todos incluyen algún tipo de premedicación antialérgica, la mayoría con corticoides (Tabla 2).

El uso de antiácidos i.v. parece apropiado dado las dosis de corticoides a usar y el estrés esperable. Por esta misma razón algunos protocolos incorporan benzodiacepinas a baja dosis.

El inicio: protocolo largo

Rose y col.(16) publicaron en 2003 un trabajo con 33 pacientes que habían desarrollado hipersensibilidad al carboplatino.

Se realizó una infusión en suero fisiológico (SF) en 4 pasos, con un total de 16.5 horas (Tabla 3).

Con ese protocolo 88% de las pacientes pudieron continuar el tratamiento con carboplatino. Sólo 9% de los casos que toleraron el nuevo protocolo desarrollaron posteriormente una nueva reacción de hipersensibilidad. (16) Este tipo de esquema insume mucho tiempo, y además más recientemente ha surgido la idea de que la escala de dosis, más que la duración real de la infu-

Premedicación

La premedicación es variable según los autores. Algunos utilizan antieméticos, pero dado que los vómitos

18

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TABLA 3.

Esquema del protocolo de Rose y col. (16)

TABLA 5.

Esquema del protocolo de Confino–Cohen y col.(3)

Concentración de carboplatino

Tiempo de infusión

1

1/1000

90 min

2

1/100

90 min

Volumen

Concentración de carboplatino

1

150 ml

1/1000

2

150 ml

1/100

3

1/10

90 min

3

150 ml

1/10

4

Resto de la dosis total

12 horas

4

150 ml

Resto de la dosis total

sión, podría ser la clave del proceso de desensibilización.(15,18) Las propuestas más recientes tienden a la generación de esquemas más cortos y prácticos.

TABLA 6.

Esquema del protocolo de 12 pasos de Castells y col.

(5)

Protocolos cortos

1

Varios autores presentaron desde 2003 reportes con éxito de al menos 60%, pero con muy pocos pacientes tratados (17,20,21), por lo que es difícil evaluar su valor. (Tabla 4).

2

Volumen Concentración de carboplatino

Ritmo de infusión (ml/h)

Tiempo de infusión (minutos)

250 ml

2

15

5

15

10

15

20

15

5

15

10

15

20

15

250 ml

1/100

1/10

TABLA 4.

Primeros estudios con protocolos cortos de desensibilización 2003–2009

Jones (20) Markman Gómez

(17)

(21)

40

15

10

15

60

20

15

90 minutos

80

40

15

2 horas

71

75

186

No de pacientes

Tiempo total de infusión

Tasa de éxito (%)

5

2 horas

5 7

3

250 ml

Resto de la dosis

TABLA 7.

Esquema del protocolo de Takase y col. (19)

El trabajo de Confino–Cohen y col. , en 2005, fue el primero con mayor número de pacientes y una alta tasa de éxito.

En el protocolo, 23 pacientes habían presentado reacciones de hipersensibilidad y tenían una prueba cutáneo positiva.

La dosis de carboplatino se diluyó en 4 volúmenes de 150 ml de SG5% (Tabla 5).

Cada volumen se administró secuencialmente en 90 minutos, en un total de 6 horas. En total, 95% de las pacientes toleró bien el protocolo.

Castells y col. publicaron en 2008 un trabajo con 98 pacientes que habían desarrollado hipersensibilidad a varios antineoplásicos, entre ellos carboplatino.

(5) El protocolo administra 3 volúmenes de concentraciones crecientes, en 4 pasos cada uno, que implican un ritmo de infusión también creciente (Tabla 6).

En este trabajo, 67% de las pacientes no experimentó reacciones y 27% presentó reacciones leves. La mayoría de las reacciones (51%) apareció en las fases (3)

Volumen

Concentración de carboplatino

250 ml

1/1 (original)

250 ml

1/10

250 ml

1/100

250 ml

1/100

finales.(5) El esquema de 12 pasos de Castells se completa en menos de 6 horas, y a la fecha es el protocolo más usado a nivel clínico.

Un protocolo más sencillo ha sido propuesto recientemente por Takase y col.(19), en un trabajo con 20 pacientes, con un tiempo total de 4 horas y en un esquema similar al de Confino-Cohen.

La dosis de carboplatino se diluye en 250 ml de SG5%. Una alícuota de 25 ml de esa solución se diluye en 225 ml de SG 5%, para una concentración del 0,001%.

19

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CONCLUSIONES

El proceso se repite dos veces, con el mismo volumen extraído de las soluciones resultantes diluyéndose en 225 ml de SG5%. El resultado son cuatro soluciones de concentraciones decrecientes (Tabla 7).

Las soluciones se administran en orden creciente de concentración, cada una durante una hora, completando la infusión en 4 horas.

En este trabajo 75% de las pacientes pudo recibir el tratamiento planeado; 12 pacientes experimentaron algún tipo de reacción, que no impidió completar la infusión. De un total de 83 ciclos, 67 pudieron administrarse completamente.

Al igual que en los trabajos anteriores, la mayoría de las reacciones (45%) ocurrió en la fase tardía del proceso. Sin embargo, tres de las cuatro reacciones severas que obligaron a discontinuar el tratamiento ocurrieron con las diluciones más bajas. (19) Debe quedar claro por lo tanto que, a pesar de los buenos resultados reportados, no se trata de un procedimiento inocuo en ninguna de sus fases.

En suma, puede decirse que existen varias propuestas de protocolo de desensibilización. Es una estrategia a tener en cuenta dado los datos favorables de los reportes, que sin embargo son con bajo número de pacientes y no se han comparado entre sí.

La desensibilización es un procedimiento que conlleva riesgo de reacciones graves, y no parece adecuado implementarlo en el hospital de día.

El tiempo de infusión se ha acortado en los protocolos más recientes, sugiriendo que la gradualidad de la dosis, más que el mismo tiempo, es el factor determinante del éxito.

El manejo global de la hipersensibilidad al carboplatino es un tema complejo. Sin embargo, de los estudios parece desprenderse que: – Existen a la fecha múltiples propuestas de protocolo de desensibilización, de resultado variable.

No hay comparación entre ellos.

– El protocolo “ideal” es probablemente el que se ajusta mejor a las condiciones de la paciente y de la institución.

– Parece aconsejable realizar una premedicación con corticoides ± antihistamínicos (varios esquemas posibles).

– La desensibilización es un procedimiento que conlleva riesgos, y el mejor lugar para llevarlo a cabo es una unidad especializada en hemato-oncologia; de no contar con un sector de esas características, el lugar debe tener posibilidad de tratar una eventual reacción grave.

– De no poder continuar la administración de carboplatino, podría sustituirse por otro compuesto de platino, sabiendo que existen posibilidades tanto de sensibilidad cruzada como de desarrollo ulterior de hipersensibilidad a este otro fármaco también.

– Parece necesario cambiar la manera en que se encara la quimioterapia prolongada con carboplatino: pensar en el fármaco siempre como un alérgeno potencial a largo plazo, aumentar la duración de la infusión, uso de premedicación antialérgica.

– El uso de terapias dirigidas a modular directamente las reacciones podría abrir nuevas perspectivas en el manejo de este complejo problema.

PERSPECTIVAS

Bibliografia El desarrollo de las terapias dirigidas abre una posibilidad para un enfoque nuevo: la modulación directa de la reacción de hipersensibilidad.

En un trabajo reciente (22) se reporta un caso en el que se usó omalizumab, un anticuerpo que se une a la porción FcεRI de la IgE soluble, bloqueando directamente la unión a sus células blanco.

Omalizumab se administró cada 15 días, comenzando el carboplatino luego de la 3ª dosis. Se administraron un total de 9 dosis del anticuerpo, y la quimioterapia fue bien tolerada.

El carboplatino se administró en un protocolo de desensibilización de 48 hs, no en la infusión corriente de 30 minutos.

Se trata solamente de un reporte, pero la concepción teórica es muy interesante y podrían esperarse nuevos estudios en ese sentido.

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21

REVISTA DE ONCOLOGÍA MÉDICA | 2015; 7 (1) | Caso Clínico. Injuria pulmonar aguda secundaria a oxaliplatino LARROCA M., MILLÁN P., SILVEYRA N., LEYES F., PEDETTI P., UBILLOS L.

CASO CLÍNICO COMENTADO

Injuria pulmonar aguda secundaria a oxaliplatino. Reporte de dos casos Larroca M., Millán P., Silveyra N., Leyes F., Pedetti P., Ubillos L.

INTRODUCCIÓN

Valorado mediante radiografía de tórax (RxTx), se informa “infiltrado intersticio nodular bilateral”. Se realiza

Entre las toxicidades conocidas inducidas por el esquema CapeOx (capecitabine + oxliplatino), se encuentran las neurológicas (parestesias y disestesias a nivel de manos, pies y región peri–oral), hipersensibilidad de tipo I, así como la toxicidad hematológica y gastrointestinal, entre otras1, 2, 3, 6, 7, 8.

La toxicidad pulmonar asociada a este régimen, así como a otros que contienen oxaliplatino (FOLFOX por ejemplo) es infrecuente, pero documentada en diferentes reportes de casos 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15.

Presentamos dos casos en los que se desarrolló toxicidad pulmonar bajo tratamiento con esquema CapeOx, uno de ellos con desenlace fatal.

angio tomografía de tórax que descarta trombo embolismo pulmonar; evidencia “enfisema bilateral, patrón en mosaico difuso. asocia engrosamiento reticular de tipo intersticial con áreas extensas en vidrio deslustrado a predominio de lóbulos inferiores”, alteraciones que se informan como compatibles con neumonitis secundaria a poliquimioterapia.

Se realiza fibrobroncoscopía (FBC) con lavado bronco alveolar (LBA), enviándose muestras para realización de cultivos de gérmenes especifico, inespecíficos y micológico, sin resultados patológicos. No se observan células con atipías en el LBA. Con planteo de probable infección respiratoria baja en inmunodeprimido ingresa a centro de tratamiento intensivo (CTI), iniciándose antibioticoterapia, así como tratamiento corticoideo. Test rápido para VIH: No reactivo.

CASO 1

Durante la internación en CTI, deterioro del intercambio gaseoso bajo ventilación no invasiva a permanencia. Agrava

Sexo masculino, 58 años, fumador, portador de Hepatitis B

cuadro respiratorio, requiriendo intubación oro traqueal y

y C bajo seguimiento clínico y humoral. Enfermedad trom­

conexión a asistencia respiratoria mecánica.

boembólica venosa bajo tratamiento médico. Tuberculosis

Mala evolución. A pesar de la ausencia de actividad

pulmonar en 2011 para el cual recibió tratamiento antibió­

infecciosa, se rota antibioticoterapia y se inicia tratamiento

tico completo.

para BK. Se solicita al Departamento de Imagenología del Hospital

Portador de un adenocarcinoma de recto medio, cT3 cN2

de Clínicas – Dr. Manuel Quíntela la revisión de las imágenes

cM1; E IV hepático.

Se realiza colostomía proximal a la lesión con criterio

y la confección de un reinforme de carácter clínico–evolutivo,

paliativo por síndrome oclusivo y se deriva paciente al Servicio

para conocer sus sospechas diagnósticas con respecto a la

de Oncología Clínica, donde se propone el inicio de plan

insuficiencia respiratoria instalada por el paciente. Adjuntamos

CapeOx con criterio paliativo, sin el agregado de bevacizumab

informe e imágenes.

dadas las comorbilidades del paciente. Completado el 5º ciclo

“En este caso en la tomografía inicial se destaca la

concurre a control, refiere disnea CF III–IV sin elementos

presencia en el lóbulo superior derecho proceso focal con

toxinfecciosos ni signosintomatología cardiovascular. Se

las características de atelectasia cicatrizal probablemente

constata polipnea de 35 rpm, estertores subcrepitantes

vinculada a su antecedente Bk.

difusos, hemodianamia estable. La paraclínica evidenciaba

En los posteriores estudios, observamos la aparición de

una insuficiencia respiratoria tipo I. Plaquetas 102.000 /mm3 y

extensas áreas bilaterales en vidrio deslustrado sobreimpuesto

Glóbulos blancos 7700 /mm3.

a engrosamiento regular de los septos interlobulillares,

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bronquiectasias

y

bronquiolectasias

periféricas

CASO 2

como

hallazgos que nos plantean fibrosis y ocupación subtotal del

Sexo femenino, 61 años, sin antecedentes familiares ni per­

espacio aéreo.

sonales patológicos a destacar.

Descartando proceso infeccioso agudo creemos que dichas alteraciones, y dado el contexto de tratamiento oncoespecífico,

puedan

corresponder

a

toxicidad

Hemicolectomía derecha por vía laparoscópica por un

por

adenocarcinoma de colon, infiltrante, moderadamente dife­

fármacos sin establecer patrón radiológico específico”.

renciado pT3 pN2b (7/15) M0– Estadio IIIc. Valorada mediante TC TAP (14/5/2014): A nivel pleuropul­ monar, a destacar en informe inicial, “áreas en virio deslustra­ do apical derecha; pequeños granulomas calcificados bilate­ rales y difusos; ganglios hiliares derechos calcificados”. No se observa diseminación a distancia.

Inicia tratamiento sistémico adyuvante en base esquema CapeOx por 8 ciclos. Buena tolerancia durante los primeros 5 ciclos.

Concurre a control post sexto ciclo; marcado deterioro fun­ cional. Regular estado general. Performance Status de 2. Re­ lata astenia, adinamia y anorexia. Adelgazamiento de 2 kg en un mes. Disnea de reposo. No disnea de decúbito ni paroxísti­ ca nocturna. No dolor torácico. No expectoración. En apirexia.

Refiere tos seca de dos semanas de evolución. Al examen físi­ co, a destacar, a nivel pleuropulmonar, estertores crepitantes bibasales gruesos tipo “velcro”. Polipnea de 23 respiraciones por minuto. No elementos de insuficiencia cardiaca.

Se realiza angio TC que informa: “Sin evidencia de trom­ boembolismo pulmonar. Alteraciones pulmonares subpleura­ les ya presentes en estudio previo sin cambios. Áreas en vi­ drio deslustrado y consolidadas. En estudio previo presentaba patrón de neumonia intersticial usual (NIU). Actualmente ele­ mentos fibrorectractiles que sugieren cronicidad y áreas en vi­ drio deslustrado que sugieren agudización”. Ecocardiograma trans–torácico normal.

Se inicia tratamiento corticoideo en base a prednisona vía oral, con planteo de probable Enfermedad Pulmonar Intersti­ cial Difusa (EPID) secundaria a poliquimioterapia, con mejoría

FIGURA 1.

Imagen estadificadora (arriba).

Imagen obtenida durante ingreso por disnea (abajo).

lenta y progresiva de su sintomatología respiratoria.

Alta a domicilio; paciente presenta disnea CF II, sin tos ni expectoración, sin elementos de actividad infecciosa ni ele­ mentos de falla cardiaca. Funcional respiratorio que informa “patrón restrictivo severo”. FBC con LBA: sin lesiones. Citoló­

Paciente que presenta agravación de su signosintoma­ tología, agregando compromiso hemodinámico, instalan­ do shock con requerimientos de altas dosis de vasopreso­ res. Estudios bacteriológicos sin identificación de germen causal. Fallece en CTI.

gico en LBA, negativo para malignidad. Estudio micológico y bacteriológico en líquido de LBA, sin desarrollo. Baciloscopías negativas. TC TAP de control: “Sin evidencia de recidiva local ni a distancia”. VIH no reactivo. Serología para hepatitis B y C no reactivos. VDRL no reactivo.

Se decide suspender tratamiento sistémico por probable toxicidad pulmonar secundaria a la administración de oxalipla­ tino e iniciar controles.

Se solicita Departamento de Imagenología Hospital de Clínicas – Dr. Manuel Quíntela la revisión de las imágenes y la confección de un reinforme de carácter clínico–evolutivo, pa­ ra conocer sus sospechas diagnósticas. Adjuntamos informe e imágenes.

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Actualmente, la paciente se encuentra bajo seguimiento clínico–imagenológico y humoral en el Servicio de Oncología Cínica, con un aceptable estado general, disnea de esfuer­ zo CF I, PS 1.

DISCUSIÓN El oxaliplatino se ha convertido en una droga de uso estándar para el abordaje de CCR con ganglios positivos o metastásico en diferentes esquemas de quimioterapia 2, 4, 5, 6, 18. Los estudios realizados para evaluar la toxicidad del oxaliplatino, no demostraron en primera instancia toxicidad pulmonar, a excepción de crisis bronco–obstructivas por hipersensibilidad a sales de platino, especialmente de tipo I. No existe evidencia clara acerca de la ocurrencia de fibrosis pulmonar inducida por la administración de oxaliplatino más allá de reportes de casos, que apoyan la hipótesis de que no solo es una toxicidad probable, sino que la gravedad de la misma puede llevar a el deceso de los pacientes que la padecen. Si bien en los pacientes aquí mencionados, no se obtuvo biopsia pulmonar, la ausencia de elementos infecciosos clínicos y paraclínicos que expliquen la insuficiencia respiratoria, su rápida evolución y su relación temporal con la administración del oxaliplatino, apoyada en los informes imagenológicos proporcionados por el Departamento de Imagenología Hospital de Clínicas, la buena respuesta al tratamiento corticoideo en el caso de la paciente 2 y los reportes de casos hallados en la búsqueda bibliográfica, justifican la alta sospecha de que los pacientes presentaron este raro pero probable efecto adverso al tratamiento sistémico propuesto.

Vale la pena mencionar, para el caso de la paciente número 2, en quien los estudios imagenológicos evidenciaron una fibrosis pulmonar pre existente, la cual se hizo rápidamente progresiva durante el tratamiento, que existen reportes en los que se concluye que la preexistencia de fibrosis pulmonar puede estar asociada a una agravación de la misma en pacientes que se traten con oxaliplatino16, razón por la cual, la indicación de tratamiento con oxaliplatino deberá realizarse con mucha cautela y bajo un seguimiento clínico e imagenológico muy estrecho, cuando no, contraindicarse en dichos pacientes.

La fisiopatología de dicha toxicidad, se plantea sea debido a la depleción del glutatión en el parénquima pulmonar debido a la administración de oxaliplatino.

El glutatión es una molécula antioxidante presente en el parénquima pulmonar, cuya función es contrarrestar el daño oxidativo, y su depleción parece estar asociada al desarrollo de neumonitis intersticial y la con-

FIGURA 2.

Imagen estadificadora (arriba).

Imagen obtenida durante ingreso por disnea (abajo).

“Se destaca, en la primera tomografía estadificadora, a ni­ vel pleuropulmonar, la presencia de patrón reticular subpleural a predominio de los lóbulos inferiores, con gradiente cefálico.

Este no presento modificaciones en los cortes obtenidos en decúbito prono (hallazgo tomográfico sugerentes de fibrosis).

Dicho patrón se da sin asociación con otros hallazgos como vidrio deslustrado, bronquiectasias o panalización así como tampoco compromiso de los fondos de saco costo frénicos.

En los estudios posteriores se reconoce un aumento de la extensión de las alteraciones antes descritas agregando vi­ drio deslustrado y bronquiectasias periféricas.

Interpretamos que la paciente presento en su estudio ini­ cial elementos de un proceso subpleural crónico sugerente de neumonia intersticial usual (NIU) y como diferencial neumonía intersticial no específica (NINE).

También creemos que existió una rápida evolución de las alteraciones pulmonares y basándonos en la ausencia de ele­ mentos clínicos y paraclínicos de infección, ausencia de se­ miología de proceso tumoral secundario y estrecha vincula­ ción temporal a la administración de terapia sistémica, las alteraciones antes descritas podrían corresponder a toxicidad vinculada a fármacos”.

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secuente fibrosis pulmonar. Esta hipótesis surge como extrapolación de un estudio que evidencia que el daño hepático por daño perivascular y endotelial con consecuente obstrucción de los sinusoides hepáticos, secundario a la administración de oxaliplatino, está dado por la depleción de glutatión a dicho nivel 17.

Si bien el manejo de estos pacientes no se encuentra estandarizado dado el bajo número de casos, según los reportes publicados parecen responder al menos parcialmente a tratamiento corticoideo, tal lo observado en la paciente número 2.

7.

Pasetto LM, et al: Is acute dyspnea related to oxaliplatin administration?

World J Gastroenterol 2006; 12:5907–8.

8.

Ramanathan RK, et al. Safety and toxicity analysis of oxaliplatin combined with fluorouracil or as a single agent in patients with previously treated advanced colorectal cancer. J ClinOncol 2003;21: 2904–11).

9.

Trisolini R, et al: Acute lung injury associated with 5–fluorouracil and oxaliplatinum combined chemotherapy. Eur Respir J 2001; Jul 18 (1): 243–245.

10. Usui K, et al: Interstitial Lung Disease During Chemotherapy Combined with Oxaliplatin and/or Bevacizumab in Advanced Colorectal Cancer Patients. Jpn J Clin Oncol. 2011 Apr;41(4):498–502.

11. Park CK, et al: Multiple Cancers in a Patient with Systemic Sclerosis and Aggravated Interstitial Lung Disease by Chemotherapy. Tuberc Respir Dis (Seoul). 2013 Sep;75(3):111–5.

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17. Rubbia–Brandt L, et al: Severe hepatic sinusoidal obstruction associated

Cancer Ther 2002; 1:227–35.

5.

with oxaliplatin–based chemotherapy in patients with metastatic colorec-

André T, et al: Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant

tal cancer. Ann Oncol2004;15:460–6.

treatment for colon cancer. N Engl J Med 2004; 350:2343–51.

6.

18. Andre T, et al: Improved Overall Survival With Oxaliplatin, Fluorouracil, and

Feliu J, et al: Xelox (capecitabine plus oxaliplatin) as first line treatment for elderly patient over 70 years of age with advanced colorectal carcinoma. Br

Leucovorin As Adjuvant Treatment in Stage II or III Colon Cancer in the MO-

J Cancer 2006;94:969–75.

SAIC Trial. JCO July 1, 2009 vol. 27 no. 19 3109–3116.

25

SOMPU

Reformulación del trabajo médico en Oncología Médica Sociedad de Oncología Médica y Pediátrica del Uruguay

REFORMULACIÓN DEL TRABAJO MÉDICO EN ONCOLOGÍA MÉDICA

Estimados Colegas Oncólogos: Tenemos el agrado de informarles que el proyecto para Car­ gos de Alta Dedicación (CAD) en nuestra especialidad, en

1. Antecedentes

el ámbito público y privado, que oportunamente fuera pre­

La presente propuesta del régimen de trabajo para Oncolo­

sentado y aprobado por la Unidad de Negociación Colectiva

gía Médica, se enmarca en los lineamientos generales de

(UNC) del SMU, ingresó a la Comisión Inter institucional de

acuerdo a lo aprobado y suscrito ante el Consejo de Sala­

los Consejos de Salarios de la Salud.

rios de Fecha 5 de Noviembre de 2012.

Queremos destacar y agradecer las acciones que pre­ cedieron a esta directiva en tal sentido y reconocer lo fructí­ fero del intercambio de opiniones con los servicios y depar­

2. Ambito espacial de la aplicación

tamentos de oncología de diversas IAMS (Instituciones de

En todas los centros tanto Públicos como en los de Asisten­

Asistencia Médica).

cia Médica Colectiva en donde se practique esta especiali­

Realizaremos un seguimiento estricto del tema a nivel

dad y haya por lo menos 20 mil afiliados.

gremial para que la teoría se pueda concretar y a corto pla­ zo podamos contar con colegas oncólogos que desempe­

3. Definición y descripción de tareas

ñen cargos de alta dedicación.

Transcribimos el proyecto presentado por la SOMPU, en

Este nuevo sistema de integración del trabajo en Oncología

el entendido que siempre podrá ser ampliado y mejorado en

Médica, se basa en la creación y desarrollo de Cargos de

el transcurso de su implementación.

Alta Dedicación (CAD)

Cordiales saludos.

Definimos al CAD como un régimen de trabajo médico caracterizado por:

Dra. ALICIA CARNELLI

– Realizaran su labor de Lunes a Viernes y entendiéndo­

Presidenta de Sompu

se que los feriados no laborables se consideran como fin de semana.

Dr. ESCANDOR EL TERS

– La carga horaria será también según las necesidades del servicio. Estas pueden ser desde 32 horas hasta 48

Secretario Gremial

horas por semanales.

– Con los CAD se garantiza y optimiza la asistencia del paciente oncológico haciendo del diagnóstico, trata­ miento y evolución un acto continuo .

Sus actividades y competencias deben comprender 3 aspectos que involucran lo asistencial, lo docente formati­ vo y la gestión clínica.

26

REVISTA DE ONCOLOGÍA MÉDICA | 2015; 7 (1) | SOMPU. Reformulación del trabajo médico en Oncología Médica SOCIEDAD DE ONCOLOGÍA MÉDICA Y PEDIÁTRICA DEL URUGUAY

4. En lo Asistencial

tratante quiere saber las posibilidades terapéuticas

Asistencia y atención directa al paciente en base a:

ya sean médicas o quirúrgicas, el pronóstico del pa­

a) Asistencia en policlínica esta será según las necesi­

ciente y en que etapa evolutiva de su enfermedad se encuentra.

dades del servicio de entre 3 o 4 horas por día de lunes

a viernes. Lo que nos daría una carga horaria entre 15 a

Este trabajo se realiza de lunes a viernes y depende

20 horas semanales.

del volumen de pacientes al igual que en el ítem an­

En dicha policlínica se realiza:

terior. Conlleva entre 1 y 3 horas diarias.

1. Diagnóstico.

2. Solicitud de paraclínica.

3. Registro y documentación completa de la HC del Paciente.

4. Escribir las indicaciones terapéuticas.

5. Responsabilidad directa en el vínculo con el pacien­ te y sus familiares, brindándole la información co­ rrespondiente de su patología, el tratamiento, los efectos secundarios del mismo, el pronóstico y la comunicación evolutiva necesaria.

6. Seguimiento y evolución de los pacientes.

7. Registro en la historia clínica de los consentimientos informados para el tratamiento. b) Asistencia al HOSPITAL DE DÍA

Esta consta de la visita al hospital de día en donde los pacientes se realizan 1. Poliquimioterapia i.v., s.c.

2. Tratamiento de complicaciones derivadas del tra­ tamiento: diarrea severa, mucositis, alergia en piel o respiratorias, rehidratación, reposición hidroelec­ trolítica, transfusiones por anemia severa y por pla­ quetopenia.

3. Inyección subcutáneas de mejoradores de colonia de granulocitos, realización de análisis de sangre ur­

5. Calidad y Gestión

gentes derivados de la consulta en el Hospital de

a) Comité de Tumores

Día.

Reunión semanal, obligatoria por ley, en todas las ins­

4. Tratamiento del dolor.

tituciones asistenciales en donde participan profesiona­

La hora carga del Hospital de Día depende del volumen

les de las diferentes especialidades: oncólogo, anato­

de pacientes asistidos que a su vez depende del número de

mopatólogo, cirujano, internista, ginecólogo, médicos

afiliados en la Institución. Esto generalmente se realiza en 1

tratantes de los pacientes a analizar en este Ateneo.

o 2 horas/día de lunes a viernes.

c) Visita sanatorial de pacientes Internados.

En esta reunión se evalúa la patología y el tratamiento a indicar, por lo que integrando los diferentes involucrados

1. Pacientes que requieren tratamiento de infusión

mejora la calidad asistencial, la seguridad del paciente,

contínua, ya sea de 3 o 5 días.

enriquece los conocimientos de los diferentes especia­

2. Tratamiento de afecciones derivadas de la poliqui­

listas y mejora el costo beneficio tanto en salud como en lo económico.

mioterapia que no se pueden solucionar en el hospi­

tal de día.

Esta reunión se realiza 1 vez / semana y como mínimo lleva 2 horas de intercambio continuo y de aprendizaje.

3. Pacientes que son derivados por otros especialistas

b) EPC (educación profesional continua)

para la asistencia oncológica y que por su estado no pueden concurrir a policlínica. En este caso se le ex­

– Participación en la producción y creación de Proto­

plica al paciente y a la familia su diagnóstico, posibi­

colos Asistenciales (terapéuticos y diagnósticos) se­

lidades terapéuticas o no y se inicia el tratamiento.

gún la evidencia disponible.

4. Interconsulta de otras especialidades, ya sea para

– Participación en investigación y producción científi­

diagnóstico de enfermedad oncológica; o cuando el

ca.

paciente esta internado por enfermedades intercu­

– Participación en tareas de capacitación del personal médico y no médico.

rrentes no derivadas de la quimioterapia y el medico

27

REVISTA DE ONCOLOGÍA MÉDICA | 2015; 7 (1) | SOMPU. Reformulación del trabajo médico en Oncología Médica SOCIEDAD DE ONCOLOGÍA MÉDICA Y PEDIÁTRICA DEL URUGUAY

– Planificación e implementación de actividades de

realizar un resumen de la Historia Clínica, el llenado

lectura de revistas, puesta al día, discusión de nue­

del formulario, la solicitud de toda la paraclínica tan­

vos artículos y conocimiento de nueva tecnología.

to de laboratorio como imagenológica. Luego el pro­

Para realizar todas estas tareas se dedicarán dos ho­

tocolo terapéutico a realizar y la justificación de por­

ras por semana.

que lo pedimos.

c) Médico administrativo

– Pedidos de PET (Tomografía por Emisión de Posi­

– Protocolos terapéuticos y solicitudes diagnósticas y

trones). El llenado del formulario se realiza a través

terapéuticas institucionales.

de la web.

– Realización de solicitudes de medicación de alto

– Juntas médicas.

costo al Fondo Nacional de Recursos. Esto conlleva

– Actuar como especialistas en audiencias judiciales de Amparo.

28

TRIO

Translational Research in Oncology (TRIO) en Uruguay Dr. Pablo Millán*, Dr. Rodrigo Fresco**

¿Qué es TRIO?

TRIO participa en dos tipos de estudios clínicos:

Translational Research in Oncology (TRIO) es una organi­

– Estudios patrocinados por la industria farmacéutica: se

zación académica de investigación clínca, sin fines de lucro,

trata usualmente de estudios fase II–III con nuevas dro­

dedicada a la investigación oncológica clínica y traslacional.

gas, en los que TRIO participa desde la concepción del

TRIO resulta de la fusión de CIRG (Cancer International Re-

estudio, su ejecución, análisis de datos y comunicación de resultados.

search Group, previamente conocido como BCIRG), TORI (Translational Oncology Research International) y un grupo

– Estudios académicos patrocinados por TRIO: se trata

de investigadores clínicos y pre–clínicos del Jonsson Com-

de estudios fase I–III concebidos, diseñados, patrocina­

prehensive Cancer Center de la Universidad de California

dos y ejecutados por TRIO, usualmente junto a investi­

en Los Ángeles (UCLA). Los Directores Ejecutivos de TRIO

gadores de la UCLA.

son el Prof. Dennis Slamon (Director de Investigación Clíni­ ca/Translacional y del Programa de Investigación en Cánce­

titute de la Universidad de Alberta).

¿A que nos referimos cuando hablamos del modelo de investigación traslacional de TRIO?

TRIO cuenta con:

Este modelo permite asociar y trasladar la investigación

• Tres oficinas: en Paris, Francia; Edmonton, Canadá y

básica a la investigación clínica. Dicho concepto esta muy

Montevideo, Uruguay, además de personal trabajando

bien desarrollado en TRIO ya que se cuenta con laborato­

res de la Mujer de la UCLA) y el Prof. John Mackey (Director de la Unidad de Investigación Clínica del Cross Cancer Ins-

desde el hogar (home–based) en Estados Unidos, Ca­

rios asociados, principalmente en la UCLA pero también

nadá, Polonia y España.

en el Cross Cancer Institute y en la Universidad del Sur

•

Alrededor de 250 empleados.

de California, donde se evalúan nuevas moléculas en fa­

•

Diez departamentos (uno de ellos con todo su personal

se preclí­nica. Estos estudios permiten trasladar a la fase clí­

basado en Uruguay).

nica aquellas moléculas con potencial eficacia e identificar

Una red de 500 centros de investigación distribuidos en

aquel subgrupo de pacientes/tumores que tengan las mayo­

45 países.

res chan­ces de beneficio/respuesta. Asimismo, los estudios

Estudios en cáncer de mama, ovario y estómago.

de TRIO incluyen la recolección de muestras biológicas que

• •

permiten el análisis de factores predictivos, pronósticos, en­ tre otros, los cuales a su vez pueden generar nuevas hipóte­ *

sis para investigar a nivel preclínico o clínico.

Postgrado en Oncología Clínica, Universidad de la República, Facultad de

Algunos ejemplos exitosos de este modelo de TRIO son:

Medicina. Especialista en Validación de Datos, TRIO **

•

Médico Líder, Gerente de la Oficina Uruguay, TRIO

El desarrollo clínico del trastuzumab por parte del equi­ po del Prof. Slamon en la década de 1990.

Autor responsable:

•

Dr. Rodrigo Fresco

El reciente desarrollo de una molécula innovadora, pal­

TRIO

bociclib (Ibrance, Pfizer Inc.), un inhibidor de la actividad

Luis Alberto de Herrera 1248, World Trade Center 2, Oficina 1806

de las quinasas dependientes de ciclinas 4 y 6, inicial­

Tel: 598.26222120 int. 1

mente evaluada en la UCLA en estudios con líneas celu­

Email: rodrigo.fresco@trioncology.org

lares. Estos estudios, y al contrario de lo que inicialmen­

29

REVISTA DE ONCOLOGÍA MÉDICA | 2015; 7 (1) | Translational Research in Oncology (TRIO) en Uruguay P. MILLÁN, R. FRESCO

te se postulaba, evidenciaron que las líneas celulares

son el BCIRG 001 ³, BCIRG 006 4 y el PALOMA–1/TRIO–18

positivas para receptor de estrógeno, eran las más sen­

². (Tabla 1).

sibles al palbociclib¹. Esto llevó a la conducción de un estudio académico fase II por parte de TRIO (PALO­ MA–1/TRIO–018²) y posteriormente en base a los resul­

¿Qué hace TRIO Uruguay?

tados del mismo, un estudio fase III actualmente en cur­

TRIO instaló su oficina en Uruguay en 2009 (con un único

so (PALOMA–2/ TRIO–022). TRIO–018² y TRIO–022

empleado), luego de gestiones lideradas por el Prof. Agdo.

evaluaron el beneficio en términos de sobrevida libre de

Gabriel Krygier con los Directores Ejecutivos de TRIO. A fi­

progresión (SLP) de la combinación de palbociclib–le­

nes de 2014, al haber alcanzado la capacidad máxima de di­

trozole vs. letrozole en el tratamiento de primera línea

cha oficina, mudó sus operaciones a un nuevo local con una

de pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama

capacidad para 20 empleados. Actualmente TRIO Uruguay

avanzado receptor de estrógeno positivo y Her2–nega­

cuenta con siete empleados:

tivo. El estudio fase II PALOMA–1/TRIO–18², evidenció

– Siete de ellos son parte del Departamento de Gerencia­

una duplicación en la SLP en pacientes que recibieron

miento de Proyecto.

palbociclib; (10,2 meses (95% CI 5,7–12,6)) para el bra­

– Cuatro de ellos integran además el Departamento

zo de letrozole vs. 20,2 meses (13,8–27,5) para el bra­

Médico, del cual todos sus integrantes están en Uru­

zo de palbociclib–letrozole (HR 0,488, 95% CI 0,319–

guay, incluido su Director.

0,748; p=0,0004).

La tabla 2 muestra aquellos estudios en los que la ofici­

Estos resultados llevaron a la aprobación del palbociclib

na de Uruguay está involucrada.

por parte de la FDA en febrero de 2015.

Uruguay le ha brindado a TRIO un grupo de oncólogos y residentes/posgrados de Oncología altamente capacitados, lo cual llevó a TRIO a instalar su Departamento Médico en

¿Cuáles fueron los estudios más importantes en los que participó TRIO?

nuestro país. Dicho Departamento está a cargo del diseño de estudios clínicos, monitoreo médico, farmacovigilancia,

Dentro de alrededor de 25 estudios clínicos fase I–III que

entrenamiento médico del personal e investigadores, comu­

condujo o conduce TRIO, tres de ellos se destacan por ha­

nicaciones médicas, desarrollo de artículos/resúmenes, en­

ber impulsado un cambio en la práctica oncológica, como

tre otras tareas.

TABLA 1.

Estudio

N

Fase

Descrpición

Endpoint primario

Resultados/Comentarios

BCIRG 001 ³

1491

III

TAC vs. FAC en adyuvancia en cáncer de mama temprano de alto riesgo

SLE

Disminución del riesgo de recaída y del riesgo de muerte a favor del brazo de TAC. Este fue uno de los estudios que llevaron a la aprobación del docetaxel adyuvante

BCIRG 006 4

3222

III

AC à T vs. AC à TH vs. TCH en adyuvancia en cáncer de mama temprano de alto riesgo Her2+

SLE

Se confirma el beneficio de trastuzumab en las dos combinaciones evaluadas. Menor tasa de eventos adversos cardiovasculares en el brazo de TCH. Este fue uno de los 5 estudios pivotales que llevaron a la aprobación del trastuzumab adyuvante

PALOMA-1/ TRIO-18 ²

165

II

Palbociclib + letrozole vs. letrozole en primera línea en pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado RE+, Her-2-

SLP

Casi duplicación de la SLP con la combinación. Este estudio llevo a la aprobación en USA del palbociclib. Fase III en curso

AC à T: Adriamicina + Ciclofosfamida seguido de Docetaxel; AC à TH: Adriamicina + Ciclofosfamida seguido de Docetaxel + Trastuzumab; FAC: 5-Fluoracilo + Adriamicina + Ciclofosfamida; SLE: Sobrevida libre de enfermedad; SLP: Sobrevida libre de progresión; TAC: Docetaxel + Adriamicina + Ciclofosmida; TCH: Docetaxel + Carboplatino + Trastuzumab.

30

REVISTA DE ONCOLOGÍA MÉDICA | 2015; 7 (1) | Translational Research in Oncology (TRIO) en Uruguay P. MILLÁN, R. FRESCO

TABLA 2.

Estudio

Patrocinador

N

Fase Descripción

Endpoint primario

Status actual Resultados/Comentarios

ROSE/ TRIO-0126

Eli Lilly and Company

1144

III

Ramucirumab-placebo vs. Ramucriumab-Docetaxel en 1a línea cáncer de mama avanzado Her2-

SLP

Abierto; en seguimiento

Sin beneficio en SLP. Actualmente en seguimiento sobrevida global. Este estudio está supervisado desde TRIO Uruguay

BOLERO-1/ TRIO-0197

Novartis

719

III

Everolimus-paclitaxel-trastuzumab vs. Placebo-paclitaxel-trastuzumab en 1a línea cáncer de mama avanzado Her2+

SLP

Abierto, en seguimiento

Sin beneficio en SLP

TRIO-020

TRIO

150

II

Letrozole-afatinib vs. letrozole en en 1a línea cáncer de mama avanzado ER+, Her2-

SLP

Reclutando

Estudio académico patrocinado por TRIO. TRIO Uruguay a cargo, entre otras tareas, del monitoreo médico del estudio

KRISTINE/ TRIO-021

Roche

432

III

TDM-1-pertuzumab vs. TCH-pertuzumab en neoadyuvancia cáncer de mama temprano o localmente avanzado Her-2

pCR

Abierto; en seguimiento

TRIO Uruguay a cargo, entre otras tareas, del monitoreo médico del estudio

PALOMA-2/ TRIO-022

Pfizer

666

III

Palbociclib + letrozole vs. letrozole en primera línea en pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado RE+, Her-2-

SLP

Abierto; en seguimiento

pCR: respuesta completa patológica; SLP: Sobrevida libre de progresión; TCH: Docetaxel + Carboplatino + Trastuzumab.

¿Cuáles son los planes a futuro para TRIO Uruguay?

ver los estudios de TRIO en la región. Es uno de los prin­

En primer lugar, TRIO Uruguay planea continuar y expan­

que el Uruguay y la región sean protagonistas de la investi­

dir sus operaciones actuales e incrementar su personal.

gación clínica oncológica a nivel mundial.

cipales objetivos de TRIO Uruguay entonces, poder hacer

Asimismo, los estudios de TRIO incluyen la recolección de muestras biológicas que permiten el análisis de facto­

Referencias

res predictivos, pronósticos, entre otros, los cuales a su vez

¹

pueden generar nuevas hipótesis para investigar a nivel pre­

Finn, R et al, PD 0332991, a selective cyclin D kinase 4/6 inhibitor, preferentially inhibits proliferation of luminal estrogen receptor–positive human

clínico o clínico.

breast cancer cell lines in vitro, Breast Cancer Research 2009, 11:R77.

En el momento de su instalación en Uruguay hace ya 6

²

Finn, R et al, The cyclin–dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in com-

años, uno de los principales objetivos de nuestra oficina era

bination with letrozole versus letrozole alone as first–line treatment of oes-

la promoción y gerenciamiento de estudios clínicos en Amé­

trogen receptor–positive, HER2–negative, advanced breast cancer (PALO-

rica Latina. Por una serie de elementos, principalmente las

MA–1/TRIO–18): a randomised phase 2 study, Lancet Oncol 2015; 16: 25–35.

barreras existentes para la investigación clínica en la región,

³

la oficina de Uruguay ha tenido un papel global no necesa­

Mackey, J et al, Adjuvant docetaxel, doxorubicin, and cyclophosphamide in node–positive breast cancer: 10–year follow–up of the phase 3 randomi-

riamente enfocado en la región. Recientemente y luego de

sed BCIRG 001 trial, Lancet Oncol. 2013 Jan;14(1):72–80.

una visita a Uruguay del Prof. Dennis Slamon, se ha decidi­

⁴

do reforzar las operaciones en Uruguay en vistas a promo­

Slamon, D et al, Adjuvant Trastuzumab in HER2–Positive Breast Cancer, N Engl J Med 2011; 365:1273–1283 October 6, 2011.

31

REVISTA DE ONCOLOGÍA MÉDICA | 2015; 7 (1) | Translational Research in Oncology (TRIO) en Uruguay P. MILLÁN, R. FRESCO

⁵

⁶

Fresco, R et al. Imaging Radiation Doses and Associated Risks and Benefits

⁷

Hurvitz, S et al, Phase 3, Randomized, Double–blind, Placebo–controlled

in Subjects Participating in Breast Cancer Clinical Trials. Oncologist. 2015

Multicenter Trial of Daily Everolimus Plus Weekly Trastuzumab and Paclita-

Jul;20(7):702-12.

xel as First–line Therapy in Women With HER2+ Advanced Breast Cancer:

Mackey, J et al, Primary Results of ROSE/TRIO–12, a Randomized Pla-

BOLERO–1/TRIO 019, San Antonio Breast Cancer Symposium – December

cebo–Controlled Phase III Trial Evaluating the Addition of Ramuciru-

9–13, 2014, Friday, December 12, General session 6.

mab to First–Line Docetaxel Chemotherapy in Metastatic Breast Cancer, JCO.2014.57.1513.

32

Normas de publicaciรณn

REVISTA DE ONCOLOGÍA MÉDICA Normas de publicación

GENERALIDADES

En general, aunque no necesariamente, constará de: Introducción

La Revista adoptará la licencia Creative Commons: Reconoci­

– Revisión de la literatura – Material y Método – Resultados – Dis­

miento-NoComercial-SinObraDerivada

cusión – Conclusiones. En artículos muy extensos podrán ser ne­

http://creativecommons.org/

cesarios más subtítulos.

que permite al usuario acceder, compartir y distribuir el material

Introducción.

con fines no comerciales.

Se exponen con claridad la naturaleza, los fundamentos y los ob­

Las opiniones o declaraciones expresadas en la revista reflejan

jetivos del estudio, dando una idea de su alcance e importancia

los puntos de vista de los autores y no representan la opinión ofi­

así como de las limitaciones. Los objetivos deben figurar al final

cial del Consejo Editorial, a menos que se lo señale expresamen­

de la introducción.

te.

Revisión de la literatura.

Debe basarse en una revisión lo más exhaustiva posible que per­

Presentación del trabajo

mita actualizar los conocimientos en los asuntos que tengan re­

Los trabajos deben presentarse de acuerdo a las siguientes nor­

lación directa y específica con el trabajo en cuestión. Es conve­

mas:

niente evitar el exceso de citas, sometiéndolas previamente a una

Las páginas deben numerarse consecutivamente abajo y al cen­

selección que asegure coherencia y unidad temática.

tro.

Material y método.

Tablas y figuras: debe señalarse en el texto el lugar donde referir

Se describen los procedimientos utilizados de forma que el lec­

la tabla o a la figura. (No incluir ni tablas ni figuras en el texto).

tor pueda juzgar sobre la propiedad de los métodos y el grado de

Cada tabla o ilustración debe imprimirse en papel por separado

precisión de las observaciones. Se identifican los métodos, apa­

con el título y la leyenda correspondiente y debe guardarse en el

ratos (nombre y dirección del fabricante entre paréntesis) y proce­

CD, pendrive o documento electrónico en un archivo separado,

dimientos en forma detallada, para permitir la reproducción de los

siempre identificadas en los textos.

resultados. Se darán referencias sobre métodos establecidos, in­

Página del título. Debe incluir:

cluyendo además, en este caso, una breve descripción. Se des­

•

Título del artículo redactado en forma concisa pero informa­

cribirán los métodos nuevos o modificados sustancialmente, ex­

tiva, con subtítulos si corresponde.

plicando las razones de su uso y evaluando sus limitaciones. Los

Nombre completo de cada autor, con la mención del grado

procesos químicos y fármacos utilizados se mencionan por princi­

académico más alto.

pio activo, incluyendo dosis y forma de administración. No deben

Cargos docentes o científicos que ocupa (n), nombre del de­

mencionarse nombres de pacientes, iniciales o número de ingre­

partamento, institución o dependencia de actúa (n).

so a los hospitales.

•

Nombre del departamento o institución responsable.

Normas éticas.

•

Nombre, dirección, teléfono, fax o e–mail del autor respon­

Cuando se presenten experimentos sobre seres humanos se in­

sable de la correspondencia acerca del manuscrito.

dicará si los procedimientos que se siguieron estaban de acuer­

La fuente o apoyo en forma de subvenciones, equipos, fár­

do con las normas éticas del comité responsable (institucional o

macos o todos ellos.

regional) o con la declaración de Helsinki en la versión revisada

• •

•

Resúmenes y palabras clave:

de 1996.

La segunda página del manuscrito debe contener un resumen en

Estadística.

español, portugués e inglés, de no más de 250 palabras or-

Describir los métodos estadísticos con suficiente detalle como pa­

denado de la siguiente manera: Introducción, Material y Méto­

ra permitir al lector preparado el acceso a los datos originales y

do, Resultados, Conclusiones, donde se establezcan los objeti­

que verifique los resultados que se presentan.

vos del estudio o investigación, los procedimientos básicos, los

Cuantificar los hallazgos siempre que sea posible y presentarlos

principales descubrimientos y las conclusiones finales. Deben en­

con los indicadores apropiados de medición de error o de incerti­

fatizarse los aspectos nuevos e importantes del estudio y las ob­

dumbre (como los intervalos de confianza).

servaciones.

Se debe evitar el fiarse exclusivamente de comprobaciones de hi­

Se debe usar la forma impersonal, omitiendo juicios críticos o

pótesis estadísticas, como el uso de valores de p, que no permiten

comentarios sobre el valor del artículo y se evitarán las citas de

transmitir una información cuantitativa importante.

autores y las referencias a tablas, cuadros e ilustraciones.

Se debe discutir la elegibilidad de los sujetos de experimentación.

Palabras clave: se utilizará un máximo de 10, que se colocarán

Se deben dar detalles sobre la aleatorización.

a continuación de los resúmenes. Deberán describir el contenido

Se describirán los métodos y el éxito de cualquier tipo de técnica

del artículo y facilitar su inclusión en índices, dentro de lo posible

para observar a ciegas. Se deberá informar sobre complicaciones

de acuerdo a los descriptores MeSH.

del tratamiento, así como precisar el número de observaciones.

Se mencionarán los casos perdidos de la observación (como los

Texto.

abandonos en un ensayo clínico). Las referencias para el diseño

Comenzará en la página 3.

del estudio y los métodos estadísticos se deberán remitir, cuando

34

REVISTA DE ONCOLOGÍA MÉDICA Normas de publicación

sea posible, a trabajos estándar (con páginas consignadas), en lu­

sulin and proinsulin in participants with impaired glucose toleran­

gar de remitir a los trabajos donde los diseños o métodos fueron

ce. Hypertension. 2002; 40(5):679-86.

originalmente publicados.

Especificar cualquier programa de computadora de uso general

Libros y otras monografías.

utilizado.

Los datos bibliográficos se ordenan, en general, de la siguiente

Resultados.

forma: Autor. Título. Subtítulo. Edición. Lugar de publicación (ciu­

Es el informe riguroso de la observación experimental. Debe pre­

dad): editorial. Año; páginas o volumen.

sentarse en forma clara, concisa y lógica, utilizando cuadros, es­

Ejemplos de referencias a libros

tadísticas gráficas y otras ilustraciones que permitan una mejor

Autor personal

interpretación de los hechos que se quieren demostrar. Deben

Gómez Sancho M. Cuidados paliativos en niños. Palmas de Gran

ajustarse a los objetivos planteados en la introducción.

Canaria: Gafos, 2007.

Discusión.

Editor/es como autor

Se abre juicio sobre los resultados obtenidos; se explica, discute

Di Saia Pj, Creasman WT, eds. Clinical gynecologic oncology. 7th

y puntualiza su idoneidad y sus limitaciones, comparándolos con

ed. Philadelphia: Mosby, 2007

los de otros autores. Se debe mostrar cómo los datos obtenidos

Capítulo de libro

en los resultados pueden llevar al planteo inicial.

Creasman WT. Preinvasive disease of the cervix. En: Di Saia Pj,

Conclusiones.

Creasman WT, eds. Clinical gynecologic oncology. Philadelphia:

Se destacan los descubrimientos o aportes importantes del traba­

Mosby, 2007. p. 1-36.

jo, los que deben estar íntegramente respaldados por los resulta­

Harnden P, Joffe JK, Jones WG, eds. Germ cell tumous. V Proce­

dos y ser una respuesta los objetivos de la investigación.

edings of the 5th Germ Cell Tumour Conference; 2001 sep 13-15;

Agradecimientos.

Leeds, UK. New York, Springer; 2002.

Se dirigen solamente a aquellas personas que han contribuido sustancialmente al estudio.

Por ampliación de información se puede consultar las indicacio­ nes del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas:

BIBLIOGRAFÍA

“Requisitos uniformes para preparar los manuscritos que se pro­

Las referencias bibliográficas se numerarán consecutivamente,

porcionan para publicación en revistas biomédicas”, disponibles

en el orden en que aparecen mencionadas en el texto. Las re­

en:

ferencias que sólo se citan en tablas o figuras deben numerar­

http://www.metodo.uab.cat/docs/Requisitos_de_Uniformidad.pdf

se según la aparición de las mismas en el texto. Se redactarán de acuerdo con la forma adoptada por la Biblioteca Nacional de

Tablas

Medicina de los EE.UU., empleada en el Index Medicus. Los títu­

Deben hacerse y presentarse siempre en hoja aparte, respe­

los de las revistas se abreviarán de acuerdo con el estilo adopta­

tando el doble espacio, referidas en los textos, numeradas con-

do por el Index Medicus, para lo que deben consultarse las pu­

secutivamente con números arábigos y con un título breve.

blicadas anualmente en el número de enero. Para las revistas

Cada columna debe llevar un encabezamiento corto o abreviado.

latinoamericanas se utilizarán las abreviaturas del Index Medicus

Las notas explicativas irán al pie de la tabla, lo mismo que la expli­

Latinoamericano. Debe evitarse el uso de observaciones no

cación de las abreviaturas no conocidas utilizadas en cada una de

publicadas.

ellas. Las tablas SIEMPRE se citarán en el texto en orden con-

El autor debe verificar las referencias en las publicaciones

secutivo. Si se emplean datos de otras fuentes, debe ser mencio­

originales.

nado el agradecimiento y el permiso.

Artículos de publicaciones periódicas.

Fotografías

Ejemplos de referencias de publicaciones periódicas:

Serán bien nítidas, para ser impresas a color, en blanco y negro o

Autor personal

escalas de grises, en alta resolución, adjuntando un archivo co­

Viola Alles, A. Cáncer de próstata resistente a castración. Viejos

rrespondiente a cada imagen a incluir con una resolución de sa­

desafíos ¿Nuevas soluciones?. Rev Oncol Med. 2014; 6(1):29-37.

lida de 300 dpi, en un tamaño no mayor al de una foto de 14 x 21

Mas de seis autores

cm, en extensión .tif o .jpeg. Las letras, números o símbolos

Giglio J, Rey A, Cerecetto H, Pirmettis I; Papadopoulos M, León

serán los suficientemente grandes (cuerpo 10) para que sean

E et al. Design and evaluation of “3 +1 “ mixed ligand oxorhenium

legibles después de la reducción. Los títulos y las explicacio­

and oxotechnetium complexes bearing a nitroaromatic group with

nes detalladas irán aparte, en las leyendas para ilustraciones. To­

potential application in nuclear medicine oncology. Eur J Med

das las ilustraciones deberán ir numeradas y referidas en el texto.

Chem. 2006; 41(19):1144-52.

Cuando se trate de microfotografías, se señalará la técnica utili­

Organización como autor

zada, así como la escala. Los símbolos u letras deben contrastar

Diabetes Prevention Program Research Group. Hypertension, in­

con el fondo. En caso de enviar ilustraciones o fotografías a co-

35

REVISTA DE ONCOLOGÍA MÉDICA Normas de publicación

lor, los gastos de publicación en un lugar específico de la revista irán por cuenta del autor o de un patrocinante si se considera im­ prescindible la inclusión de las mismas a color.

Leyendas de las ilustraciones Las leyendas deben escribirse a doble espacio, cada una en pá­ gina separada, con el número correspondiente a la ilustración.

Cuando se utilicen símbolos, números o letras para identificar parte de la ilustración, debe explicarse claramente en la leyenda.

Unidades de medida Las medidas de longitud, peso y volumen se deben informar en unidades métricas (metro, kilogramo, litro) o sus múltiplos deci­ males. Las temperaturas se deben consignar en grados centígra­ dos. La presión arterial se debe dar en milímetros de mercurio. En las mediciones hematológicas y bioquímicas se ha de emplear el sistema métrico según el sistema internacional de unidades (SI).

Los editores pueden solicitar que las unidades alternativas o que no sean del SI sean añadidas por autor antes de la publicación.

Abreviaturas y siglas Utilizar sólo la abreviatura estándar.

Evitar las abreviaturas en el título y en el resumen. El término completo que está representado por una abreviatura o sigla debe preceder a su primer uso en el texto, a menos que sea una unidad estándar de medida.

Envío de trabajos a publicar: Redactor Responsable: Dr. Diego Touya Departamento de Oncología Hospital de Clínicas «Dr. Manuel Quintela» Avenida Italia s/n. Montevideo, 11.600. Uruguay.

Telefax: (598 2) 487 2075 Correo electrónico: onco_cli@hc.edu.uy Sitio web: www.oncologiamedica.hc.edu.uy Contactos para publicar es la Revista: Administración + Edición: DeDos – Productora Editorial.

Email: dedos.uy@gmail.com

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