2023 API 학회지 (유전자 ∙ RNA 치료제 동향 분석 : 척수성 근위축증을 중심으로 (1))

SMA란

척수성 근위축증 (Spinal Muscular Atrophy, SMA)이란 척수와 뇌간 운동신경세포의 퇴행 및

소실로 인해 근육이 약화 혹은 위축되는 질환이

다. 대부분이 상염색체 열성 유전질환으로 전 세

계에서 10만 명 중 1명꼴로 발병하며 영유아 사

망원인 1위로 꼽힌다

SMA는 Survival of motor neuron(SMN) 유전

자의 이상으로 척수와 뇌간의 운동신경세포 내 에 정상 SMN 단백질이 결핍되어 발생한다 운

동신경세포와 근육 간의 연결이 약해지면 결국

앉기, 걷기, 머리와 목 조정 및 음식 삼키기에 필 요한 수의적 근 운동에 영향을 끼쳐 자발적인 운 동기능이 저하된다 게다가 1형과 같은 심각한

SMA 유형은 보통 흉곽과 호흡근의 쇠약으로 폐

렴과 같은 호흡기계 감염이 자주 일어나 전신이 쇠약해지고 일찍 사망에 이른다.

SMN 유전자는 SMN1과 SMN2로 구분되며,

SMN1 대립유전자의 exon 7이 결손 혹은 돌연

변이가 일어날 때 SMA가 발현한다. SMA의 발

병은 SMN1이 결정하지만, SMA의 중증도는

SMN2의 복제수에 달려있다 SMN2는 일부 정

상 SMN 단백질을 생성하기 때문에 SMN1 유전

자 이상에 의한 결핍을 보완할 수 있다 다만, SMN2가 생성하는 정상 SMN 단백질의 비율은

10%에 불과하다

따라서 복제수가 3개 이상이어야 발병이 늦고 증

상이 경미하며, 복제수가 적을수록 증상이 빠르

게 발현되어 달성 가능한 운동기능이 제한되고, 이른 나이에 사망할 확률이 높아진다

SMA는 발병 연령과 병의 진행 경과에 따라 4가 지 유형으로 분류되며, 구체적인 유형별 특징은 [그림1]과 같다

그림 1. SMA 분류 기준 (출처: NICE)

앞서 말했듯, SMA는 SMN1 유전자의 변이 확

인시 확진된다 이는 혈액을 통한 유전자 검사로

이루어지는데, SMA는 다양한 연령에서 다양한

임상증상을 보이기 때문에 관련 증상을 보인 후

유전자 검사뿐만 아니라 근전도 검사, 크레아틴

인산화효소 수치 측정 등을 진행하면 SMA 진단

에 도움이 될 수 있다

그뿐만 아니라 아기에게서 나타나는 늘어짐, 근

긴장저하 등의 증상으로도 진단할 수 있다 다만, 근 긴장저하는 다양한 유전자 질환에서도 보일

수 있으므로 SMA를 정확하게 진단하기 위해서

는 유전자 검사도 필요하다 추가로 최근에는

SMA의 조기 진단의 중요성이 대두되면서, 신생

아 선별 검사의 필요성에 대한 목소리도 높아지

고 있다

미국 FDA를 기준으로 현재까지 SMA의 치료제

로 승인받은 의약품에는 스핀라자, 졸겐스마, 에

브리스디가 있다

우선 스핀라자는 “최초”의 SMA 치료제이다. 2

종류의 SMN 유전자 중 SMN2를 표적으로 하는

ASO로서 세 약제 중 가장 먼저 개발되었다 다

음으로 졸겐스마는 “원샷” 치료제이다 세 약제

중 유일하게 SMN1 유전자를 표적으로 하는 유

전자치료제이며, 단 한 번의 투약만으로 치료가

가능한 것이 특징이다 마지막으로 에브리스디

는 세 약제 중 유일한 “경구(Per os, PO)”제제이

다 Small molecule로 스핀라자와 동일하게

SMN2 유전자를 표적으로 한다.

경구로 투여하기에 경막 내 투여(Intrathecal, IT), 정맥투여(Intravenous, IV) 투여를 해야 하

는 두 약제에 비해 투약 시 편의성이 있다

글로벌 의약품 시장에서 대표적인 규제기관이라

고 하면 흔히 미국의 FDA와 유럽의 EMA를 떠

올린다 이에 이어지는 파트에서는 세 약제가 한

국, 미국, 유럽에서 어떠한 내용으로 허가받았는

지 비교해 보았다.

또한 급여사항은 의료기술평가 (Health

Technology Assessment, HTA)1)를 수행하는

나라 중 영어권에 해당하는 영국, 호주, 캐나다를

선별하여, 국내와 세 국가 사이에는 어떠한 차이

가 있는지 분석해보았다

의료기술평가(Health Technology Assessment, HTA)1) : 보건의료기술(health care technology)의 특성, 효과, 영향을 체계적으로

평가하는 과정으로, 보건의료 내에서 근거 중심의 급여 여부를 결정하는 데에 필요한 정보를 제공한다

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1. 각론

스핀라자는 SMA 치료에 허가된 최초 약물로

Antisense oligonucelotide (ASO) 약물이자

RNA 치료제이다

스핀라자는 스플라이싱 이전인 SMN2 pre-

mRNA의 intron 7 내부에 있는 intronic

splicing silencer N1 (ISS-N1)에 결합한다 이

후 exon 7을 포함하는 full length SMN2

mRNA를 생성하여 온전한 SMN 단백질의 발현

을 촉진시켜 SMA 증상을 완화한다.

약물의 Blood Brain Barrier를 통과하지 못하는

특성 때문에 투여 시 요추천자로 경막내 투여

(Intrathecal injection) 하며 권장 용량

12mg(5mL)을 SMA 진단 후 0일, 14일, 28일, 63일에 4회 도입 용량(loading dose)으로 투여

를 시작한다 이후 4개월마다 유지용량으로 투여

하며, 첫 3회 투여 간격은 14일로 동일하나, 네

번째 도입 용량은 3회 투여 후 30일이 지난 후에

투여하는 점에서 차이가 있다

2. 허가

스핀라자는 2016년 12월 미국에서 ‘소아 및 성

인 SMA 환자의 치료’에 대해서 최초로 허가를

받았고, 17년 5월과 12월에 유럽과 한국에서

‘5q 척수성 근위축증(SMA)의 치료’에 대해 허가

를 받았다.

미국, 유럽, 한국 모두에서 나머지 두 치료제에

비해 넓은 범위로 허가를 받은 것을 확인할 수 있

는데 이는 SMA 질환 최초의 치료제이기 때문에

그 유효성을 인정해주었기 때문이라고 생각한다.

또한, 희귀질환인 SMA의 특성상 환자의 수가

적으며 낮은 연령대에서 주로 발생하기 때문에

지속적으로 그 효과를 관찰할 필요성이 있다고

판단되어 10년 기간의 재심사와 위해성 관리계 획의 대상이 되었다

3. 임상

스핀라자는 SMA의 증상발현 시기별 임상시험

인 ENDEAR, CHERISH, NURTURE를 토대로

허가받았다 ENDEAR는 영아기 발현(6개월 이

전 발현) SMA 환자를 대상으로, CHERISH는 후

기 발현 SMA 환자 대상, NURTURE는 유전자

진단받은 증상발현 전 영아인 SMA 환자를 대상

으로 하였다.

세 가지 임상시험은 모두 운동성 지표를 통해 임

상적 유효성을 입증하였는데, 각 임상시험마다

사용하는 운동성 지표에 약간씩 차이가 있다

ENDEAR는 6개월 이전에 증상이 나타난 생후 7

개월 이전의 SMA 환자를 대상으로 이루어졌으

며 1차 평가지표로 HINE-21)를 사용하였다

HINE-2 점수가 향상된 환자의 비율은 스핀라자

투여군은 51% (37/73), 위약 대조군은 0% (0/37)을 나타냈으며 스핀라자 투여군에서 유의

미한 성과를 나타내었다 또 다른 1차 평가지표

로는 무사고 생존율이 있는데 스핀라자 투여군

의 경우 61% 위약 대조군의 경우 32%로 (위험

비 0 53) 나타났다

스핀라자 (Spinraza, Nusinersen)

CHERISH의 경우 생후 6개월 이후에 증상이 발

현된 SMA 환자를 대상으로 이루어졌고 1차, 2 차 평가지표로 HFMSE2)가 사용되었다 환자들

의 HFMSE 점수가 15개월까지 유의미하게 향상

되는 것을 확인할 수 있었기 때문에 15개월 시점

에서 HFMSE의 점수 변화를 1차 평가지표로 설

정하였고 스핀라자 투여군은 +3 9점 (n=66)을

위약 대조군은 -1 0점 (n=34)을 나타내었다

2차 평가지표로 설정된 15개월까지 HFMSE 점

수가 최소 3점 이상 향상된 환자의 비율의 경우,

스핀라자 투여군은 56 8%, 위약 대조군은

26 3%로 , 1, 2차 평가지표 모두 임상적으로 유 효한 결과를 나타내었다

NURTURE는 SMA로 진단된 증상발현 전 생후

6주 또는 그 이전의 영아를 대상으로 이루어졌다

대상이 어린 영유아이기 때문에 1차 평가지표는

사망까지의 시간 또는 호흡 중재 (1일 6시간 이

상 지속적으로 연속 7일 이상 침습적 또는 비침

습적 호흡 보조기 사용 또는 기관절개술) 였으며, 이에 해당하는 환자는 없었다

그림 1. The Hammersmith Functional Motor Scale (출처: NICE)

1) HINE-2(Section 2 of the Hammersmith Infant Neurological Examination): HINE은 2-24개월의 영유아에게 사용하기 위해 개발되었으며, 그 중 section 2는 운동기능발달을 평가함. HINE-2는 8개의 항목(손 쥐기, 발차기, 머리 가누기, 구르기, 앉기, 기어가기, 서기, 걷기)으로 구성되어 있음 각 항목당 0-2점(머리 가누기), 0-3점(손 쥐기, 구르기, 서기, 앉기), 0-4점(발차기, 앉기, 기어가기)이며 전체 점수는 0-26점임 점수가 높을수록 운동기능이 더 좋음 2) 해머스미스 기능성 운동확대지수(Hammersmith Functional Motor Scale–Expanded, HFMSE): SMA 환자의 운동기능 평가를 위해 개발되었으며 33개의 평가항목(각 항목당 0-2점)으로 구성됨 전체점수는 0-66점이며, 점수가 높을수록 운동기능이 더 좋음

임상시험 목적 연구 디자인 시험대상자

스핀라자 (Spinraza, Nusinersen)

평가항목

(primary outcome)

motor-milestone response (defined according to results on the HINE-2)

: 37 of 73 infants [51%] vs. 0 of 37 [0%]

ENDEAR 유효성 및 안전성

3상, 무작위 배정, 이중눈가림, 위약 대조

SMN2 유전자 copy 2개 (생후 6개월 이전 증 상 발현) 생후 7개월 이하 환자

event-free survival (time to death or the use of permanent assisted ventilation)

: hazard ratio for death or the use of permanent assisted ventilation, 0.53; P=0.005

CHERISH

및 안전성

3상, 무작위 배정, 이중눈가림, 위약 대조

(생후 6개월 이후 증

상 발현) 2-12세 환자 SMN2 유전자 copy 3개 sit independently, but never walked independently

Change from baseline in HFMSE score at 15 months

3.9 (95% CI: 3.0, 4.9) p<0.001 vs -1.0 (95% CI: -2.5, 0.5)

NURTURE 장기 투약 시의 유효성 및 안전성

2상, 오픈라벨, 단일군

SMN2 유전자 copy 2-3개 (증상 발현 전) 생후 6주 이전 환자

time to death or respiratory intervention (Time to death or respiratory intervention)*

유효성

표 2. 주요 임상시험

* 2025년까지 진행 중인 임상시험으로 결과 없음

스핀라자 (Spinraza, Nusinersen)

2차 평가지표인 WHO의 운동지표의 경우 스핀

라자 투여군에서 각각 ‘도움 없이 앉기’ 100% (25/25), ‘도움 받으며 걷기’ 96% (24/25), ‘독립적으로 걷기’ 88% (22/25)에서 높은 임상

적 유효성을 보였다.

다음의 세 가지 임상시험을 보면 SMA 치료에서

스핀라자의 사용은 연령대가 낮을수록 운동평가

지표의 향상이 높다는 것을 확인할 수 있었다. 따

라서 효과적인 SMA 치료를 위해서는 빠른 진단

과 더불어 스핀라자의 접근성이 원활하게 이루

어지는 것이 필요하다

위의 3가지 임상시험뿐만 아니라 스핀라자를 투

여한 이력이 있는 환자(ENDEAR, CHERISH에 참여했던 환자들)의 경우 SHINE이라는 3상 임

상시험에서 지속적으로 부작용이나 임상적 유효

성을 확인하고 있다.

추가적으로 EMBRACE는 ENDEAR, CS4에 참

여가 부적절했던 영아기, 후기 증상 발현 SMA 환자를 대상으로 한 2상 임상시험이다. 평가지표

인 HINE Section 2에 대한 반응은 영아기 증상

발현 환자 중 스핀라자 투여군에서 78% (7/9), 후기 증상 발현 환자 중 스핀라자 투여군에서

80% (4/5)로 나타났다.

호주와 캐나다의 경우, 허가부터 첫 급여 등재까

지 다른 국가들보다 빠른 약 반 년 정도 소요되었

는데 이는 허가 시 EMBRACE, SHINE 등 추가적

인 임상시험 결과를 검토하였기 때문이라고 예 상된다

4. 안전성

스핀라자의 부작용으로 요추천자 시술에 의한

두통, 요통, 구토 등이 발생할 수 있다. 이를 평가

할 수 없는 영아 환자군에서는 위약 대비 하기도

감염과 변비 발생률이 5% 이상 높게 보고되었

다 시판 후 보고된 이상반응으로는 요추천자로

인한 수막염, 뇌수종 등이 포함된다 ASO 의약

품의 일반적 주의사항으로는 혈소판감소증, 응

고장애, 신장독성이 나타날 수 있으므로 필요시

투여 전 혈소판 및 응고 검사, 요단백 검사가 권

고된다

그림 2. Intrathecal administration (출처: spinraza.com)

5. 급여

스핀라자는 5q SMN-1 유전자의 결손 또는 변

이가 존재하며, 영구적 인공호흡기를 사용하고

있지 않은 경우에 한국과 영국, 호주, 캐나다에서

급여를 받았다 각 국가별로 증상 발현 시기에 차

이를 두고 급여를 받았으며, 모든 국가에서 증상

발현 시기가 성인인 환자에 대 한 급여 기준 개선

을 위한 노력이 이루어지고 있다.

한국의 경우 만 3세 이하에 SMA 관련 증상을 발

현한 환자에 한해서 급여를 인정하고 있으며, 영

국의 경우, 증상 발현 전, 1형, 2형, 3형 SMA 환

자에 대해서 MAA3) 계약 조건을 만족하는 경우 에 급여를 권고하고

일시적으로 사용하는 경우는 영구적 인공호흡기를 사용하는 경우에서 제외함) 또는

2) 운동기능의 유지 또는 개선주2을 2회 연속 입증하지 못하는 경우 (직전 평가시점의 운동기능평가와 비교)

각 환자의 SMA type에 따른 운동기능평가도구(HINE-2(Hammersmith Infant Neurological Exam Section 2) 또는

HFSME(Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded)를 사용하여 총점으로 평가함

** 성인 환자의 경우 별도의 총액제한형 RSA 적용됨.

*** CADTH 기준

영국은 MAA 계약 조건을 걷지 못하는 3형

SMA 환자에서 PROMs (patient-reported outcome measures)4)로 확대하였는데 이와 같

은 MAA 대상의 확대는 스핀라자를 더욱 광범위

하게 사용하기 위한 조치라고 생각되어진다.

호주에서는 19세 이전에 증상 발현이 나타난 성

인 SMA 환자(주로 SMA 2형과 3형)에 대한 급

여가 이루어지고 있고, 19세 이후에 증상을 발현

이 시작된 환자에 대한 급여는 불가하다 호주에

서 스핀라자의 급여 대상은 SMA 1, 2, 3a형 환

자에서 SMA 3형 소아 환자, 19세 전 SMA 증상

발현 성인 환자로 확대 권고되었다 여기서 다소

특이한 점은 최근 두 가지 급여 권고 결정은 소아 환자에서 먼저 이루어졌지만, 급여 확대가 적용

되는 시점은 19세 전 증상 발현 성인 환자

(2022 08)에서 먼저 등재된 뒤 SMA 3b형 소아

환자(2022.09)에서 급여가 시작되었다는 점이

다 이는 모든 소아 환자에 대한 급여 권고를 결

정할 당시 이전에 RSA에 적용되던 cap을 증가

시키지 않는 등의 조건이 있어야 비용효과적이

라고 주장하였기 때문에 급여를 보류하고 있다

가 성인 환자에 대한 긍정적인 급여 권고에 따라

SMA 3b형 환자 급여 등재 의향을 전한 것으로

보인다

캐나다는 증상 발현 전, 12세 이하 SMA 1,2,3 형 환자로 급여 기준을 제한하고 있다 하지만 특 징적으로 퀘백주와 온타리오주에서 급여기준이

다른데, 퀘백주의 경우 유일하게 모든 SMA 환

자에 급여를 권고하고 있다.

스핀라자 (Spinraza, Nusinersen)

바이오젠은 퀘백주의 INESSS5)에 새로운 임상시

험 결과를 제출하였고, 이에 대한 결과로 퀘백주

는 모든 연령과 유형의 SMA 환자에 대해 급여를

권고하고 있다 또한 온타리오주에서는 증상 발

현 전, 18세 미만 SMA 1,2,3형 환자로 급여를

확대하였다

위 네 나라를 보면 스핀라자의 사용이 어린 나이

에 증상이 발현한 환자에게는 비용효과성이 있

다고 인정하여 급여를 진행하고 있지만 여전히

증상이 18세 이상에 발현한 성인 환자들에게 급

여의 문을 닫고 있는 상황이다

4) PROMs: 환자들이 치료를 받은 후 개선 여부에 대해 환자 중심으로 평가하는 방법

5) INESSS: 퀘백주의 정부 의료기관

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졸겐스마(Zolgensma, Onasemnogene abeparvovec)

졸겐스마(Zolgensma, Onasemnogene abeparvovec)

1. 각론

졸겐스마는 SMN 유전자를 포함하는 아데노 관

련 바이러스(Adeno associated viral vector

serotype 9, AAV9) 플랫폼 형태의 치료제다

숙주 세포에서 에피좀(episome)으로 존재하며

SMN 단백질을 안정적으로 발현하여 SMN1 유

전자의 이중대립형질 돌연변이로 인해 유발된

SMA의 증상을 완화시켜 생존을 연장한다 단회

투여이며 1 1x1014개의 벡터게놈(vg/kg)을 60

분에 걸쳐 천천히 정맥 주입한다 투여 전 AAV9

항체 검사로 캡시드에 대한 면역 반응을 확인하

고 , 투여 전후로 전신 코르티코스테로이드 치료

를 한다

2. 허가

졸겐스마는 5q SMN1의 bi-allelic mutation이

있는 SMA type 1 환자에 대해 허가 받았으나, 국가별로 적응증의 세부사항은 차이를 보였다

미국과 호주는 각각 2세 미만, 9개월 미만이라는

연령을, 유럽과 한국은 21kg 상한 체중을 허가

기준에 포함시켰다. 유럽은 5세 이하의 SMA 환

자 대부분과 일부 6~8세 환자가 21kg 이하라는

점을 참고하여 미국에 비해 허가기준을 완화한

것으로 보인다 반면, 캐나다는 환자의 나이, 체

중이 졸겐스마의 효과 및 부작용과 관련됨을 뒷

받침하는 임상시험이 없음을 언급하며 위 두 조

건을 적응증에 포함시키지 않았다 한편, 유럽, 호주, 한국, 캐나다는 증상 발현 전이라도 SMN2 copy수가 3개 이하인 환자의 경우 졸겐스마의 사용을 승인하였다.

3. 임상

졸겐스마의 허가는 임상 1상 START(CL-101)과

임상 3상 STR1VE(CL-303), SPR1NT(CL-304)

의 결과에 기반하여 이루어졌다. START와

STR1VE는 생후 6개월 미만의 SMA 1형 환자를

대상으로 하였고, SPR1NT는 생후 6주 미만의

증상발현 전 환자를 대상으로 하였다

STR1VE은 무사고생존율과 최소 3초간 도움없

이 앉기(Bayley-Ⅲ)를 1차 평가지표로 하여 졸겐

스마의 유효성을 입증하였다 생후 14개월 때의

무사고생존율은 졸겐스마 투여군이 90.9%(20/22), PNCR 환자군이 26.1%(6/23)

로 나타나, 전례 없는 생존율의 향상을 보였다

또한 18개월 때 최소 3초간 도움 없이 앉기에 성

공한 환자는 59.1%(13/22)로 , 스스로 앉기가

불가능한 PNCR 환자군과 비교했을 때 유의미한

운동능력 향상을 나타냈다 SPR1NT는 증상발현

전 신생아에도 졸겐스마가 효과가 있음을 입증

함으로써, 신생아 선별검사를 통한 조기진단의

중요성을 뒷받침했다 코호트 1에서는 SMN2

copy 수가 2개인 환자 14명 모두가 최소 30초

간 도움없이 앉기(BSID GM)에 성공했고, 코호

트 2에서는 SMN2 copy 수가 3개인 환자 15명

전원이 최소 3초간 도움 없이 서기(BSID GM)에 성공했다

졸겐스마(Zolgensma, Onasemnogene abeparvovec)

한편, 유전자 치료제인 졸겐스마는 체내에 오랫

동안 남아 부작용을 나타낼 수 있어서 장기추적

조사(Long-Term Follow-Up, LTFU) 의약품으

로 지정되었다 이와 관련된 임상시험은 LT-001

과 LT-002로 노바티스는 15년간 대상자를 추적

해서 추가 발생한 이상반응을 허가 당국에 보고

해야 한다 지난 3월 20일에 발표된 중간 결과에

따르면 졸겐스마를 투여받은 환자들은 최대 7년

반까지 기존에 달성한 운동지표를 유지하였고, 사망과 중대한 약물 이상반응 (Serious treatment-emergent adverse events, TEAEs)

은 발생하지 않은 것으로 보고되었다 장기추적

조사는 졸겐스마의 장기간 유효성 및 안전성을

확인함으로써 기존의 임상시험이 갖는 한계점을

극복할 수 있을 뿐만 아니라, 허가와 급여기준의

변경 근거로 활용될 수 있을 것이다

- 안전성

졸겐스마는 AAV 기반 의약품으로, 간독성과 면

역원성이라는 안전성 이슈가 꾸준히 제기되었다

AAV는 혈청형(serotype)에 따라 조직 특이성이

다른데, 졸겐스마에 사용된 AAV9은 CNS뿐만

아니라 간도 표적으로 하므로 아미노전이효소의

상승은 흔한 약물이상반응으로 보고되었다 이

와 더불어, 최근에 러시아와 카자흐스탄에서 졸

겐스마 투여 후 2명의 어린이가 급성 간부전으로

사망하는 사건이 발생하면서 EMA는 졸겐스마

의 간독성에 더욱 경각심을 가지게 되었다

졸겐스마(Zolgensma, Onasemnogene abeparvovec)

한편, 면역원성은 졸겐스마 투여 전후로 혈액에

존재하는 항-AAV9 항체에 의해 나타난다 따라

서, 졸겐스마 투여 전 환자의 항-AAV9 항체역가

가 1:50이하임을 확인하는 것이 권장된다 이는

중화항체에 의해 약물의 효과가 저해되는 것을

방지하고 예상치 못한 안전성 문제를 예방하고

자 함이다 그러나, AAV에 대한 면역반응을 억

제하기 위한 다양한 전략들이 개발되고 있는 만

큼 졸겐스마의 면역원성 문제를 해결할 수 있을

것이라 생각한다 AAV의 면역원성을 일으키는

TLR9을 억제할 수 있는 짧은 DNA 서열을 벡터 에 삽입하여 면역반응을 감소시킨 연구가 진행 되었다 또한, 환자 체내에 이미 존재하는 중화항

체 IgG를 분해하는 효소가 개발되어 AAV 기반

치료제의 효능을 높이려는 시도도 이루어지고

있다

(Zolgensma, Onasemnogene abeparvovec)

졸겐스마 임상 시험

시험명 디자인 대상환자

bi-allelic mutation/deletion of SMN1

START (CL-101)

Phase I, Open-label, single-arm

SMN2 copy 3개 투여 당일 환자 연령 < 6개월

6.7E13 vg/kg (cohort 1): 3명

2.0E14 vg/kg (cohort 2): 12명

Survival (defined as time from birth dat e to death) or Permanent ventilation at 13.6 months of age

AVXS-101 15/15 (100) v.s PNCR 25% (p<0.001)

STR1VE (CL-303)

Phase III, Open-label, single-arm, Multi-Center

두 대립유전자 SMN1 돌연변이 (결실 or 점 돌연변이)

SMN2 copy 1-2개

투여 당일 환자 연령< 6개월 (< 180일)

22명

"증상 발현 전 (무증상) 투여 당일 환자 연령< 6주 SMN2 유전자 복제수 2-4

1) Event-free survival at 14 months AVXS-101 20/22 (90.9) v .s PNCR 6/23 (26.1) (p<0.0001)

2) AVXS-101 13/22 (59.1%) v.s PNCR 0/23 (0) (p<0.0001)

14/22 (63.6%) KR, EU (data cut off: 20 19.12.31)

1) Cohort 1: Number of Participants W ho Achieved Sitting Alone for at Least 30 Seconds 14/14 (100%)

SPR1NT (CL-304)

LTFU-001 (LT-001) Long term foll ow-up (15 yrs) , observational CL-101과 동일 13명 Safety ( assess incidence of SAEs and A dverse Events of Special Interest) 표 2.

4. 급여

졸겐스마는 5q SMN1의 bi-allelic mutation이

있고, SMN1의 임상적인 진단이 있거나 증상발

현전인 환자에 대해 급여를 인정받았다. 다만 국

가 별로 증상발현전 환자의 SMN2 copy 수와 투

여 연령에서 다소 차이가 있다

영국과 캐나다의 경우 노바티스가 제시한

SMN2 copy 수 3개 이하 기준을 받아들였지만, 한국과 호주는 SMN2 copy 수가 2개 이하인 증

상발현전 환자에만 급여를 인정했다

이는 SMN2 copy 수가 3개인 환자는 주로 SMA type 2로 발현하기 때문에 type 1 환자보다는

incremental benefit이 더 낮아, 비용효과성을

인정받지 못했기 때문이다. 영국 NICE에서도 동

일한 문제점을 지적하며, SMA type을 구분해서

economic modelling을 실시해야한다는 의견

을 내기도 했다

9개월 미만의

졸겐스마(Zolgensma, Onasemnogene abeparvovec)

투여 연령의 경우 졸겐스마는 임상시험에서 생

후 6개월 이하의 환아에서만 그 유용성을 입증하

였기 때문에 캐나다는 6개월 이하의 환아에만 엄

격하게 제한하여 투여하고 있다 하지만 영국, 한

국, 호주의 경우에는 임상전문가의 의견을 고려

하여 임상시험 결과와 유사한 임상적 유용성을

보일 수 있는 연령까지 급여를 주었다

호주는 9개월 미만의 환아로 확대 급여하였고,

한국도 동일하나 생후 9개월에서 12개월까지도

환자상태 등을 고려하여 이득이 있을 것으로 판

단되는 경우에만 급여 인정한다 영국의 경우 생

후 6개월 이하의 환아에게 급여하지만, 생후 7개

월에서 12개월까지의 환아는 ‘70% 확률로 도움

없이 앉기에 성공’할 수 있는 경우에만 national multidiscilpinary team이 동의하에 급여한다

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에브리스디

(Evrysdi, Risdiplam)

에브리스디

(Evrysdi, Risdiplam)

1. 허가

에브리스디는 미국, 한국, 유럽 모두에서 허가받

았다. 적응증의 세부 사항은 미국과 한국에서는

동일하지만 유럽과는 차이가 있다 미국과 한국

에서는 유형과 SMN2 복제 수에 무관하게 허가

받았지만, 유럽에서는 1,2,3형에 대해서만 허가

받았으며 SMN2 복제 수의 제한도 붙었다. 연령

에브리스디는 C22H23N7O의 분자식을 가지고 있

는 small molecule 치료제이다. 작용방식은

SMN2 pre-mRNA 스플라이싱 과정에서 형성되

는 transient double-strand RNA를 안정시키

는 것으로 이를 통해 exon 7을 포함하는 full length SMN2 mRNA를 생성, 온전한 SMN 단

백질의 발현이 촉진된다 에브리스디는 SMA의

세 약제 중 유일한 경구용 치료제로, 하루에 한

번 경구용 주사기를 사용해 투여한다 연령 및 체

중에 따라 용량을 달리하며 2세 이상(20kg이상)

의 환자에 대해서는 차이를 두지 않고 5mg을 투

여한다

에 따른 차이도 있는데, 한국과 미국에서는 모든

연령대에 허가받은 반면 유럽은 2개월 이상의

SMA 환자에 대해서만 적응증으로 승인했다

한국

적응증 임상시험 허가일자

에브리스디 (Evrysdi, Risdiplam)

2. 임상

미국, 한국, 유럽은 공통으로 임상시험 FIREFISH

와 SUNFISH를 바탕으로 허가 심사를 진행했다.

여기에 미국은 RAINBOWFISH의 중간 분석 결

과를, 한국은 RAINBOWFISH 중간 분석 결과와 추가자료로 JEWELFISH도 포함했다

FIREFISH는 2~7개월의 1형 SMA 환자를 대상

으로 진행된 single-arm 코호트 연구이다 2개

의 part로 나뉘며, part 1에서 용량 확인 후 선택

된 치료 농도의 유효성을 part 2에서 평가했다

Single-arm 이라는 점 때문에 다른 임상의 natural history 군과의 간접 비교를 통해 허가

심사가 진행되었다 Natural history 군에서는

도움 없이 독립적으로 앉기가 불가능하며, 환자

의 25%만이 생후 14개월 이후에 영구적인 호

흡 보조기 없이 생존할 것이라 예상되었다. 그러

나 FIREFISH에서는 29%(n=12/41)가 5초 동

안 도움 없이 앉기2)를 달성했고, 영구적인 호흡

보조기가 필요한 환자는 58명 중 4명에 불과했 다3) .

SUNFISH는 2~25세의 2, 3형 SMA 환자를 대

상으로 진행된 위약 대조군 연구이다 FIREFISH

와 마찬가지로 2개의 part로 나뉘며, 용량 확인 part인 part 1에서 선택된 치료 용량을 토대로 part 2에서 유효성을 평가했다

1차 평가변수인 MFM214) 점수 변화에서 에브

리스디 복용군이 위약 대조군에 비해 1 55점의

상승을 보였고, 이는 통계적으로나 임상적으로

나 유의미한 결과였다

RAINBOWFISH는 유전적으로 진단받은 영유아

와 증상 발현 전 SMA 환자를 대상으로 진행된

임상시험이다 한국은 최초 허가 때부터

FIREFISH, SUNFISH, RAINBOWFISH를 모두 포

함하여 심사를 진행하였기 때문에 type과 연령

에 무관하게 적응증을 획득한 것으로 보인다 반

면 미국의 경우 최초 심사 시에는 FIREFISH와

SUNFISH만을 가지고 심사가 진행되어 처음에는

2개월 미만의 SMA 환자에 대해서는 적응증을

받지 못했다 그러나 2022년에 RAINBOWFISH

에 대한 자료를 추가 제출하며 모든 연령대로 적

응증이 확대될 수 있었다

JEWELFISH는 이전에 치료받은 적이 있는 SMA

환자(생후 6개월~60세)를 대상으로 한 임상시

험으로, 에브리스디로의 스위칭 효과를 평가한

임상시험이다.

2) BSID-III, ITEM 22

3) 해당 수치는 FDA와 식약처를 기준으로 한 것이다. BSID-III에 대해서는 part 2를 분석, 영구적 호흡 보조기 없이 생존한 환자에 대해서는 part 1과 part 2를 pooled analysis를 진행하였다. EMA는 part 1과 part 2를 각각 평가하였다

4) 신경 근육질환으로 인한 운동기능을 평가하는 지표이다. 3가지 항목을 측정하여 총 0~100점으로 나타내며, 점수가 높을수록 운동기능이 더 좋다

에브리스디 (Evrysdi, Risdiplam)

표

3. 에브리스디 주요

임상시험 연구 디자인 시험 대상자 평가결과

기준치 점수로부터 12개월 시

SUNFISH

Part 2 치료적 확증

무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조군

2-25세의 보행 불가능한 제2형 및 제3형 SMA 환자

MFM 32 변화 risdiplam (n=120) 1.36 (0.61,2.11) 위약 (n=60) -0.19 (-1.22, 0.84)

위약과의 차이 추정: 평균과 1.55점 차이; p=0.0156

FIREFISH

영아기 발현 척수성 근위축증

RAINBOWFISH

증상 발현 전 척수성 근위축증

Part 2 치료적 확증 파트

공개 라벨, 무작위 배정 아님

1~7개월의 제1형 SMA 환자 (SMN2 유전자가 2개이며 유전 자 상으로 확인된 질병을 가지고 있음)

치료 12개월 후 최소 5초간 도 움없이 앉는 능력 (BSID-III 대

근육 운동 척도, 항목 22)의 환 자 비율

29% (n=12/41, 90% CI: 17.8%, 43.1%, p <0.0001)

공개 라벨, 단일군

유전적으로 SMA로 진단되었지 만, 아직 증상이 나타나지 않은

생후 6주까지 SMA 환자

12개월 후 적어도 5초 동안 도 움 없이 스스로 앉아있는 소아 환자의 비율

JEWELFISH

공개 라벨, 단일군

RG7800, 스핀라자, 졸겐스마 치료를 받아 본적이 있는 6개월

부작용 (AE) 비율 기준치 대비 혈중 SMN 단백 질 농도 등 표4 에브리스디 급여

에브리스디 (Evrysdi, Risdiplam)

3. 급여

에브리스디는 한국에서는 급여를 받지 못했으나

호주, 영국, 캐나다에서는 급여를 권고받았다. 영

국에서는 2개월 이상의 1, 2, 3형 그리고 증상

발현 전 환자에 대해서 급여를 권고 받았고, SMN2 복제 수의 제한도 붙었다 호주의 경우

18세 이하의 1, 2, 3a형에 대하여만 급여를 권

고했으며, SMN2 복제 수의 제한은 붙지 않았다.

캐나다에서는 SMN2 복제 수가 2~3개인 2개월

이상의 SMA 환자에게 권고되었다

세 국가 모두에서 스핀라자 혹은 졸겐스마와의

병용 치료는 인정하지 않았으며, 스위칭에 대한

것은 영국과 호주에서 스핀라자로 치료를 받았

던 환자가 에브리스디 치료로 바꿀 때도 급여를 인정해주었다

국가별로 급여 평가 시에 차이가 존재했다 영국

과 캐나다는 약제 자체를 두고 비교를 하였지만

호주에서는 기존 치료제인 스핀라자와 비교하였

다. 영국과 캐나다는 급여 경제성 평가 시

BSC(Best Supportive Care) 대비 비용-효과성

분석(cost-effectiveness analyses)을 실시했다

반면, 호주는 스핀라자 대비 비용-최소화 분석 (cost-minimisation analysis)를 실시한 것이다

다만, 에브리스디와 다른 두 약제를 비교한

head-to-head 임상은 없었기에 세 국가 모두

간접 비교 방식으로 평가를 진행할 수밖에 없었

다 호주에서는 3형 중에서도 3a에만 급여가 결

정되었는데, 이는 3b형에 대하여 데이터가 부족

했기 때문이다

또한 호주에서 2023년 3월 PBAC Meeting을

통해 급여기준 확대 심사 중이다 SMN 2 복제수

가 1~3개인 SMA 환자로 확대 심사중인데, 더

많은 SMA 환자들이 에브리스디 치료를 받을 수

있도록 하려는 노력의 일종이다. 또한, 기존에는

첫 치료 시작때 나이가 18세 이하인 SMA 환자

대상이였지만, 이제 첫 증상 발현이 19세 이하인

SMA 환자로 기준을 넓히는 중이다

각 국가에서는 에브리스디의 장기적 데이터 부

족으로 유효성과 비용효과성의 불확실성을 인정

했다 이로 인한 risk를 commercial agreement

와 리베이트를 통해 해소하고자 했음에도 불구

하고 ICER값이 임계점을 넘었다. 그러나 여전히

SMA 치료제에 대한 미충족 수요가 존재하기에

환자에게 새로운 치료 옵션을 제공하고자 급여

가 인정된 것으로 보인다.

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