API 학회지 2호 (2023) - 유전자 ∙ RNA 치료제 동향 분석 : 척수성 근위축증을 중심으로

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2023.05

2023 API 학술지 : 척수성 근위축증의 세 약제를 중심으로

중앙대학교 제약산업학회 API

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API

의약품의 개발부터 사용까지 제약산업 전반에 대한 이해를 통해 새로운 인사이트를 얻고자 모였습니다 *주성분 (active pharmaceutical ingredient, API)

<활동내용> [2022년 상반기] 면역항암제 동향 분석 : 면역관문억제제를 중심으로

[2022년 하반기] 유전자 ∙ RNA 치료제 동향 분석 : 척수성 근위축증을 중심으로 [2023년 상반기] 자가면역질환 치료제 동향 분석 : 아토피와 건선을 중심으로

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2023.05

유전자 ∙ RNA 치료제 동향 분석 : 척수성 근위축증을 중심으로

중앙대학교 제약산업학회 API caupharmapi@gmail.com 1기 박수연, 이경진,이병주,이소은,이주원, 장윤지

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Contents

Contents

>> SMA란

>> 각 약제별 각론 (스핀라자, 졸겐스마, 에브리스디)

>> 의약품 접근성 향상을 위한 제도들

>> 유전자 치료제 동향과 결론

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SMA란

SMA란 척수성 근위축증 (Spinal Muscular Atrophy,

SMN 유전자는 SMN1과 SMN2로 구분되며,

SMA)이란 척수와 뇌간 운동신경세포의 퇴행 및

SMN1 대립유전자의 exon 7이 결손 혹은 돌연

소실로 인해 근육이 약화 혹은 위축되는 질환이

변이가 일어날 때 SMA가 발현한다. SMA의 발

다. 대부분이 상염색체 열성 유전질환으로 전 세

병은 SMN1이 결정하지만, SMA의 중증도는

계에서 10만 명 중 1명꼴로 발병하며 영유아 사

SMN2의 복제수에 달려있다. SMN2는 일부 정

망원인 1위로 꼽힌다.

상 SMN 단백질을 생성하기 때문에 SMN1 유전

SMA는 Survival of motor neuron(SMN) 유전 자의 이상으로 척수와 뇌간의 운동신경세포 내 에 정상 SMN 단백질이 결핍되어 발생한다. 운

자 이상에 의한 결핍을 보완할 수 있다. 다만, SMN2가 생성하는 정상 SMN 단백질의 비율은 10%에 불과하다.

동신경세포와 근육 간의 연결이 약해지면 결국

따라서 복제수가 3개 이상이어야 발병이 늦고 증

앉기, 걷기, 머리와 목 조정 및 음식 삼키기에 필

상이 경미하며, 복제수가 적을수록 증상이 빠르

요한 수의적 근 운동에 영향을 끼쳐 자발적인 운

게 발현되어 달성 가능한 운동기능이 제한되고,

동기능이 저하된다. 게다가 1형과 같은 심각한

이른 나이에 사망할 확률이 높아진다.

SMA 유형은 보통 흉곽과 호흡근의 쇠약으로 폐 렴과 같은 호흡기계 감염이 자주 일어나 전신이 쇠약해지고 일찍 사망에 이른다.

SMA는 발병 연령과 병의 진행 경과에 따라 4가 지 유형으로 분류되며, 구체적인 유형별 특징은 [그림1]과 같다.

그림 1. SMA 분류 기준 (출처: NICE) 5

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SMA란

앞서 말했듯, SMA는 SMN1 유전자의 변이 확

경구로 투여하기에 경막 내 투여(Intrathecal,

인시 확진된다. 이는 혈액을 통한 유전자 검사로

IT), 정맥투여(Intravenous, IV)를 해야 하는 두

이루어지는데, SMA는 다양한 연령에서 다양한

약제에 비해 투약 시 편의성이 있다.

임상증상을 보이기 때문에 관련 증상을 보인 후 유전자 검사뿐만 아니라 근전도 검사, 크레아틴 인산화효소 수치 측정 등을 진행하면 SMA 진단 에 도움이 될 수 있다. 그뿐만 아니라 아기에게서 나타나는 늘어짐, 근

긴장저하 등의 증상으로도 진단할 수 있다. 다만, 근 긴장저하는 다양한 유전자 질환에서도 보일 수 있으므로 SMA를 정확하게 진단하기 위해서 는 유전자 검사도 필요하다. 추가로 최근에는 SMA의 조기 진단의 중요성이 대두되면서, 신생 아 선별 검사의 필요성에 대한 목소리도 높아지

글로벌 의약품 시장에서 대표적인 규제기관이라 고 하면 흔히 미국의 FDA와 유럽의 EMA를 떠 올린다. 이에 이어지는 파트에서는 세 약제가 한 국, 미국, 유럽에서 어떠한 내용으로 허가받았는 지 비교해 보았다. 또 한 급 여 사 항 은 의 료 기 술 평 가 (Health Technology Assessment, HTA)1)를 수행하는 나라 중 영어권에 해당하는 영국, 호주, 캐나다를 선별하여, 국내와 세 국가 사이에는 어떠한 차이 가 있는지 분석해보았다.

고 있다. 미국 FDA를 기준으로 현재까지 SMA의 치료제

로 승인받은 의약품에는 스핀라자, 졸겐스마, 에 브리스디가 있다. 우선 스핀라자는 “최초”의 SMA 치료제이다. 2 종류의 SMN 유전자 중 SMN2를 표적으로 하는 ASO로서 세 약제 중 가장 먼저 개발되었다. 다 음으로 졸겐스마는 “원샷” 치료제이다. 세 약제 중 유일하게 SMN1 유전자를 표적으로 하는 유 전자치료제이며, 단 한 번의 투약만으로 치료가 가능한 것이 특징이다. 마지막으로 에브리스디 는 세 약제 중 유일한 “경구(Per os, PO)”제제이 다. Small molecule로 스핀라자와 동일하게 SMN2 유전자를 표적으로 한다.

의료기술평가(Health Technology Assessment, HTA)1) : 보건의료기술(health care technology)의 특성, 효과, 영향을 체계적으로 평가하는 과정으로, 보건의료 내에서 근거 중심의 급여 여부를 결정하는 데에 필요한 정보를 제공한다.

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스핀라자 (Spinraza, Nusinersen)

스핀라자 (Spinraza, Nusinersen) 1. 각론

2. 허가

스핀라자는 SMA 치료에 허가된 최초 약물로

스핀라자는 2016년 12월 미국에서 ‘소아 및 성

Antisense oligonucelotide (ASO) 약물이자

인 SMA 환자의 치료’에 대해서 최초로 허가를

RNA 치료제이다.

받았고, 17년 5월과 12월에 유럽과 한국에서

스핀라자는 스플라이싱 이전인 SMN2 premRNA의 intron 7 내부에 있는 intronic

‘5q 척수성 근위축증(SMA)의 치료’에 대해 허가 를 받았다.

splicing silencer N1 (ISS-N1)에 결합한다. 이

미국, 유럽, 한국 모두에서 나머지 두 치료제에

후 exon 7을 포함하는 full length SMN2

비해 넓은 범위로 허가를 받은 것을 확인할 수 있

mRNA를 생성하여 온전한 SMN 단백질의 발현

는데 이는 SMA 질환 최초의 치료제이기 때문에

을 촉진시켜 SMA 증상을 완화한다.

그 유효성을 인정해주었기 때문이라고 생각한다.

약물의 Blood Brain Barrier를 통과하지 못하는 특성 때문에 투여 시 요추천자로 경막내 투여 (Intrathecal injection)하며 권장 용량 12mg(5mL)을 SMA 진단 후 0일, 14일, 28일, 63일에 4회 도입 용량(loading dose)으로 투여

또한, 희귀질환인 SMA의 특성상 환자의 수가 적으며 낮은 연령대에서 주로 발생하기 때문에 지속적으로 그 효과를 관찰할 필요성이 있다고 판단되어 10년 기간의 재심사와 위해성 관리계 획의 대상이 되었다.

를 시작한다. 이후 4개월마다 유지용량으로 투여 하며, 첫 3회 투여 간격은 14일로 동일하나, 네 번째 도입 용량은 3회 투여 후 30일이 지난 후에 투여하는 점에서 차이가 있다.

표 1. 스핀라자 허가 사항 적응증

임상시험

허가 일자

한국

5q SMA

ENDEAR, CS3A, CHERISH, NURTURE

2017.12.29.

미국

소아 및 성인 SMA

ENDEAR, CHERISH, NURTURE, SHINE*

2016.12.23.

유럽

5q SMA

ENDEAR, CS3A, CHERISH, NURTURE, SHINE*, EMBRACE*

2017.05.30.

* SMA 1,2,3형을 아우르는 임상시험

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스핀라자 (Spinraza, Nusinersen)

CHERISH의 경우 생후 6개월 이후에 증상이 발

3. 임상 스핀라자는 SMA의 증상발현 시기별 임상시험 인 ENDEAR, CHERISH, NURTURE를 토대로 허가받았다. ENDEAR는 영아기 발현(6개월 이 전 발현) SMA 환자를 대상으로, CHERISH는 후 기 발현 SMA 환자 대상, NURTURE는 유전자 진단받은 증상발현 전 영아인 SMA 환자를 대상 으로 하였다. 세 가지 임상시험은 모두 운동성 지표를 통해 임 상적 유효성을 입증하였는데, 각 임상시험마다 사용하는 운동성 지표에 약간씩 차이가 있다.

ENDEAR는 6개월 이전에 증상이 나타난 생후 7 개월 이전의 SMA 환자를 대상으로 이루어졌으 며 1차 평가지표로 HINE-2 1) 를 사용하였다.

HINE-2 점수가 향상된 환자의 비율은 스핀라자 투여군은 51% (37/73), 위약 대조군은 0% (0/37)을 나타냈으며 스핀라자 투여군에서 유의 미한 성과를 나타내었다. 또 다른 1차 평가지표 로는 무사고 생존율이 있는데 스핀라자 투여군 의 경우 61% 위약 대조군의 경우 32%로 (위험

현된 SMA 환자를 대상으로 이루어졌고 1차, 2 차 평가지표로 HFMSE2)가 사용되었다. 환자들 의 HFMSE 점수가 15개월까지 유의미하게 향상 되는 것을 확인할 수 있었기 때문에 15개월 시점 에서 HFMSE의 점수 변화를 1차 평가지표로 설 정하였고 스핀라자 투여군은 +3.9점 (n=66)을 위약 대조군은 -1.0점 (n=34)을 나타내었다.

2차 평가지표로 설정된 15개월까지 HFMSE 점

수가 최소 3점 이상 향상된 환자의 비율의 경우, 스핀라자 투여군은 56.8%, 위약 대조군은 26.3%로, 1, 2차 평가지표 모두 임상적으로 유 효한 결과를 나타내었다.

NURTURE는 SMA로 진단된 증상발현 전 생후 6주 또는 그 이전의 영아를 대상으로 이루어졌다. 대상이 어린 영유아이기 때문에 1차 평가지표는 사망까지의 시간 또는 호흡 중재 (1일 6시간 이

상 지속적으로 연속 7일 이상 침습적 또는 비침 습적 호흡 보조기 사용 또는 기관절개술) 였으며, 이에 해당하는 환자는 없었다.

비 0.53) 나타났다.

그림 1. The Hammersmith Functional Motor Scale (출처: NICE) 1) HINE-2(Section 2 of the Hammersmith Infant Neurological Examination): HINE은 2-24개월의 영유아에게 사용하기 위해 개발되었으며, 그 중 section 2는 운동기능발달을 평가함. HINE-2는 8개의 항목(손 쥐기, 발차기, 머리 가누기, 구르기, 앉기, 기어가기, 서기, 걷기)으로 구성되어 있음. 각 항목당 0-2점(머리 가누기), 0-3점(손 쥐기, 구르기, 서기, 앉기), 0-4점(발차기, 앉기, 기어가기)이며 전체 점수는 0-26점임. 점수가 높을수록 운동기능이 더 좋음.

2) 해머스미스 기능성 운동확대지수(Hammersmith Functional Motor Scale–Expanded, HFMSE): SMA 환자의 운동기능 평가를 위해 개발되었으며 33개의 평가항목(각 항목당 0-2점)으로 구성됨. 전체점수는 0-66점이며, 점수가 높을수록 운동기능이 더 좋음.

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스핀라자 (Spinraza, Nusinersen)

표 2. 주요 임상시험 임상시험

목적

연구 디자인

시험대상자

평가항목 (primary outcome) motor-milestone response (defined according to results on the HINE-2) : 37 of 73 infants [51%] vs. 0 of 37 [0%]

ENDEAR

유효성 및 안전성

3상, 무작위 배정, 이중눈가림, 위약 대조

SMN2 유전자 copy 2개 (생후 6개월 이전 증 상 발현) 생후 7개월 이하 환자

event-free survival (time to death or the use of permanent assisted ventilation) : hazard ratio for death or the use of permanent assisted ventilation, 0.53; P=0.005

CHERISH

유효성 및 안전성

(생후 6개월 이후 증 상 발현) 2-12세 환자 3상, 무작위 배정, SMN2 유전자 copy 이중눈가림, 3개 위약 대조 sit independently, but never walked independently

NURTURE

장기 투약 시의 유효성 및 안전성

2상, 오픈라벨, 단일군

SMN2 유전자 copy 2-3개 (증상 발현 전) 생후 6주 이전 환자

Change from baseline in HFMSE score at 15 months 3.9 (95% CI: 3.0, 4.9) p<0.001 vs -1.0 (95% CI: -2.5, 0.5) time to death or respiratory intervention (Time to death or respiratory intervention)*

* 2025년까지 진행 중인 임상시험으로 결과 없음

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2차 평가지표인 WHO의 운동지표의 경우 스핀 라자 투여군에서 각각 ‘도움 없이 앉기’ 100% (25/25), ‘도움 받으며 걷기’ 96% (24/25), ‘독립적으로 걷기’ 88% (22/25)에서 높은 임상 적 유효성을 보였다.

스핀라자 (Spinraza, Nusinersen)

4. 안전성 스핀라자의 부작용으로 요추천자 시술에 의한 두통, 요통, 구토 등이 발생할 수 있다. 이를 평가 할 수 없는 영아 환자군에서는 위약 대비 하기도 감염과 변비 발생률이 5% 이상 높게 보고되었

다음의 세 가지 임상시험을 보면 SMA 치료에서

다. 시판 후 보고된 이상반응으로는 요추천자로

스핀라자의 사용은 연령대가 낮을수록 운동평가

인한 수막염, 뇌수종 등이 포함된다. ASO 의약

지표의 향상이 높다는 것을 확인할 수 있었다. 따

품의 일반적 주의사항으로는 혈소판감소증, 응

라서 효과적인 SMA 치료를 위해서는 빠른 진단

고장애, 신장독성이 나타날 수 있으므로 필요시

과 더불어 스핀라자의 접근성이 원활하게 이루

투여 전 혈소판 및 응고 검사, 요단백 검사가 권

어지는 것이 필요하다.

고된다.

위의 3가지 임상시험뿐만 아니라 스핀라자를 투 여한 이력이 있는 환자(ENDEAR, CHERISH에 참여했던 환자들)의 경우 SHINE이라는 3상 임 상시험에서 지속적으로 부작용이나 임상적 유효 성을 확인하고 있다.

추가적으로 EMBRACE는 ENDEAR, CS4에 참 여가 부적절했던 영아기, 후기 증상 발현 SMA 환자를 대상으로 한 2상 임상시험이다. 평가지표 인 HINE Section 2에 대한 반응은 영아기 증상 발현 환자 중 스핀라자 투여군에서 78% (7/9),

그림 2. Intrathecal administration (출처: spinraza.com)

후기 증상 발현 환자 중 스핀라자 투여군에서 80% (4/5)로 나타났다. 호주와 캐나다의 경우, 허가부터 첫 급여 등재까 지 다른 국가들보다 빠른 약 반 년 정도 소요되었 는데 이는 허가 시 EMBRACE, SHINE 등 추가적 인 임상시험 결과를 검토하였기 때문이라고 예 상된다.

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스핀라자 (Spinraza, Nusinersen)

5. 급여

한국의 경우 만 3세 이하에 SMA 관련 증상을 발

스핀라자는 5q SMN-1 유전자의 결손 또는 변

현한 환자에 한해서 급여를 인정하고 있으며, 영

이가 존재하며, 영구적 인공호흡기를 사용하고

국의 경우, 증상 발현 전, 1형, 2형, 3형 SMA 환

있지 않은 경우에 한국과 영국, 호주, 캐나다에서

자에 대해서 MAA3) 계약 조건을 만족하는 경우

급여를 받았다. 각 국가별로 증상 발현 시기에 차

에 급여를 권고하고 있다.

이를 두고 급여를 받았으며, 모든 국가에서 증상 발현 시기가 성인인 환자에 대 한 급여 기준 개선 을 위한 노력이 이루어지고 있다.

표 3. 스핀라자 급여 사항 적응증(허가)

급여기준

한국*

5q SMA

SMN1 유전자의 결손 또는 변이가 있으며, 1~3a형 SMA

영국

5q SMA

증상발현 전, 1~3형 SMA 또는 MAA의 상황인 환자

MAA

2019.07.24.

2022.12.15.

5q SMA

증상발현 전, 3세 이전 증상발현한 18세 이하 의 소아 1~3형 SMA 또는 18세 이전 증상발현한 성인 2,3형 SMA

RSA**+SPA

2018.06.01.

2022.09.01.

5q SMA

SMN2 유전자 복제수 2~3개인 증상발현 전 SMA 또는 SMN2 유전자 복제수 2개인 1형 SMA 또는 12세 이하의 독립적으로 걷지 못하는 2,3형 SMA

-

2017.12.22.

2019.02.27.

호주

캐나다***

급여방식

급여날짜

경제성 평가 면제 대상 RSA(환급형, 총액제한형) 2019.04.08. 사전승인형

* 중단기준 1) 영구적 인공호흡기주1 사용이 필요한 경우(1일 16시간 이상, 연속 21일 이상 인공호흡기를 사용하는 경우. 다만, 폐렴 등 급성기 질환으로 인해 인공호흡기를 일시적으로 사용하는 경우는 영구적 인공호흡기를 사용하는 경우에서 제외함) 또는 2) 운동기능의 유지 또는 개선주2을 2회 연속 입증하지 못하는 경우 (직전 평가시점의 운동기능평가와 비교) 각 환자의 SMA type에 따른 운동기능평가도구(HINE-2(Hammersmith Infant Neurological Exam Section 2) 또는 HFSME(Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded)를 사용하여 총점으로 평가함. ** 성인 환자의 경우 별도의 총액제한형 RSA 적용됨. *** CADTH 기준

3) MAA(Managed Access Agreement): 영국에서 시행되고 있으며, 새롭게 등재되려는 의약품에 임상적 불확실성이 존재하여 routine recommendation이 어려운 경우 시행될 수 있는 제도

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스핀라자 (Spinraza, Nusinersen)

영국은 MAA 계약 조건을 걷지 못하는 3형

바이오젠은 퀘백주의 INESSS5)에 새로운 임상시

SMA 환자에서 PROMs (patient-reported

험 결과를 제출하였고, 이에 대한 결과로 퀘백주

outcome measures)4)로 확대하였는데 이와 같

는 모든 연령과 유형의 SMA 환자에 대해 급여를

은 MAA 대상의 확대는 스핀라자를 더욱 광범위

권고하고 있다. 또한 온타리오주에서는 증상 발

하게 사용하기 위한 조치라고 생각되어진다.

현 전, 18세 미만 SMA 1,2,3형 환자로 급여를

호주에서는 19세 이전에 증상 발현이 나타난 성

확대하였다.

인 SMA 환자(주로 SMA 2형과 3형)에 대한 급

위 네 나라를 보면 스핀라자의 사용이 어린 나이

여가 이루어지고 있고, 19세 이후에 증상을 발현

에 증상이 발현한 환자에게는 비용효과성이 있

이 시작된 환자에 대한 급여는 불가하다. 호주에

다고 인정하여 급여를 진행하고 있지만 여전히

서 스핀라자의 급여 대상은 SMA 1, 2, 3a형 환

증상이 18세 이상에 발현한 성인 환자들에게 급

자에서 SMA 3형 소아 환자, 19세 전 SMA 증상

여의 문을 닫고 있는 상황이다.

발현 성인 환자로 확대 권고되었다. 여기서 다소 특이한 점은 최근 두 가지 급여 권고 결정은 소아 환자에서 먼저 이루어졌지만, 급여 확대가 적용 되는 시점은 19세 전 증상 발현 성인 환자 (2022.08)에서 먼저 등재된 뒤 SMA 3b형 소아 환자(2022.09)에서 급여가 시작되었다는 점이

다. 이는 모든 소아 환자에 대한 급여 권고를 결 정할 당시 이전에 RSA에 적용되던 cap을 증가 시키지 않는 등의 조건이 있어야 비용효과적이 라고 주장하였기 때문에 급여를 보류하고 있다 가 성인 환자에 대한 긍정적인 급여 권고에 따라 SMA 3b형 환자 급여 등재 의향을 전한 것으로 보인다. 캐나다는 증상 발현 전, 12세 이하 SMA 1,2,3 형 환자로 급여 기준을 제한하고 있다. 하지만 특 징적으로 퀘백주와 온타리오주에서 급여기준이 다른데, 퀘백주의 경우 유일하게 모든 SMA 환 자에 급여를 권고하고 있다.

4) PROMs: 환자들이 치료를 받은 후 개선 여부에 대해 환자 중심으로 평가하는 방법 5) INESSS: 퀘백주의 정부 의료기관

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SMA RESEARCH

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SMA RESEARCH

졸겐스마(Zolgensma, Onasemnogene abeparvovec)

졸겐스마(Zolgensma, Onasemnogene abeparvovec) 1. 각론

2. 허가

졸겐스마는 SMN 유전자를 포함하는 아데노 관

졸겐스마는 5q SMN1의 bi-allelic mutation이

련 바이러스(Adeno associated viral vector

있는 SMA type 1 환자에 대해 허가 받았으나,

serotype 9, AAV9) 플랫폼 형태의 치료제다.

국가별로 적응증의 세부사항은 차이를 보였다.

숙주 세포에서 에피좀(episome)으로 존재하며

미국과 호주는 각각 2세 미만, 9개월 미만이라는

SMN 단백질을 안정적으로 발현하여 SMN1 유

연령을, 유럽과 한국은 21kg 상한 체중을 허가

전자의 이중대립형질 돌연변이로 인해 유발된

기준에 포함시켰다. 유럽은 5세 이하의 SMA 환

SMA의 증상을 완화시켜 생존을 연장한다. 단회

자 대부분과 일부 6~8세 환자가 21kg 이하라는

투여이며 1.1x1014개의 벡터게놈(vg/kg)을 60

점을 참고하여 미국에 비해 허가기준을 완화한

분에 걸쳐 천천히 정맥 주입한다. 투여 전 AAV9

것으로 보인다. 반면, 캐나다는 환자의 나이, 체

항체 검사로 캡시드에 대한 면역 반응을 확인하

중이 졸겐스마의 효과 및 부작용과 관련됨을 뒷

고, 투여 전후로 전신 코르티코스테로이드 치료

받침하는 임상시험이 없음을 언급하며 위 두 조

를 한다.

건을 적응증에 포함시키지 않았다. 한편, 유럽, 호주, 한국, 캐나다는 증상 발현 전이라도 SMN2 copy수가 3개 이하인 환자의 경우 졸겐스마의 사용을 승인하였다.

표 1. 졸겐스마 허가 사항 국가

적응증

허가시 참고한 임상시험

허가날짜

한국

type 1 SMA 또는 SMN2 유 전자 복제수 3개 이하인 환자

START, STR1VE-US, SPR1 NT, LTFU-001

21.05.28

미국

2세 미만의 SMA 환자

START, STR1VE-US, SPR1 NT, LTFU-001

19.05.24

유럽

type 1 SMA 또는 SMN2 유 전자 복제수 3개 이하인 SMA 환자

START, STR1VE-US, SPR1 NT, LTFU-001

20.05.18 조건부 허가

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SMA RESEARCH

졸겐스마(Zolgensma, Onasemnogene abeparvovec)

3. 임상

한편, 유전자 치료제인 졸겐스마는 체내에 오랫

졸겐스마의 허가는 임상 1상 START(CL-101)과 임상 3상 STR1VE(CL-303), SPR1NT(CL-304) 의 결과에 기반하여 이루어졌다. START와 STR1VE는 생후 6개월 미만의 SMA 1형 환자를 대상으로 하였고, SPR1NT는 생후 6주 미만의 증상발현 전 환자를 대상으로 하였다.

동안 남아 부작용을 나타낼 수 있어서 장기추적 조사(Long-Term Follow-Up, LTFU) 의약품으 로 지정되었다. 이와 관련된 임상시험은 LT-001 과 LT-002로 노바티스는 15년간 대상자를 추적 해서 추가 발생한 이상반응을 허가 당국에 보고 해야 한다. 지난 3월 20일에 발표된 중간 결과에 따르면 졸겐스마를 투여받은 환자들은 최대 7년

STR1VE은 무사고생존율과 최소 3초간 도움없

반까지 기존에 달성한 운동지표를 유지하였고,

이 앉기(Bayley-Ⅲ)를 1차 평가지표로 하여 졸겐

사 망 과 중 대 한 약 물 이 상 반 응 (Serious

스마의 유효성을 입증하였다. 생후 14개월 때의

treatment-emergent adverse events, TEAEs)

무사고생존율은

투여군이

은 발생하지 않은 것으로 보고되었다. 장기추적

90.9%(20/22), PNCR 환자군이 26.1%(6/23)

조사는 졸겐스마의 장기간 유효성 및 안전성을

로 나타나, 전례 없는 생존율의 향상을 보였다.

확인함으로써 기존의 임상시험이 갖는 한계점을

또한 18개월 때 최소 3초간 도움 없이 앉기에 성

극복할 수 있을 뿐만 아니라, 허가와 급여기준의

공한 환자는 59.1%(13/22)로, 스스로 앉기가

변경 근거로 활용될 수 있을 것이다.

불가능한 PNCR 환자군과 비교했을 때 유의미한

- 안전성

졸겐스마

운동능력 향상을 나타냈다. SPR1NT는 증상발현 전 신생아에도 졸겐스마가 효과가 있음을 입증 함으로써, 신생아 선별검사를 통한 조기진단의 중요성을 뒷받침했다. 코호트 1에서는 SMN2 copy 수가 2개인 환자 14명 모두가 최소 30초 간 도움없이 앉기(BSID GM)에 성공했고, 코호 트 2에서는 SMN2 copy 수가 3개인 환자 15명 전원이 최소 3초간 도움 없이 서기(BSID GM)에 성공했다.

졸겐스마는 AAV 기반 의약품으로, 간독성과 면 역원성이라는 안전성 이슈가 꾸준히 제기되었다.

AAV는 혈청형(serotype)에 따라 조직 특이성이 다른데, 졸겐스마에 사용된 AAV9은 CNS뿐만 아니라 간도 표적으로 하므로 아미노전이효소의 상승은 흔한 약물이상반응으로 보고되었다. 이 와 더불어, 최근에 러시아와 카자흐스탄에서 졸 겐스마 투여 후 2명의 어린이가 급성 간부전으로

사망하는 사건이 발생하면서 EMA는 졸겐스마 의 간독성에 더욱 경각심을 가지게 되었다.

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SMA RESEARCH

졸겐스마(Zolgensma, Onasemnogene abeparvovec)

한편, 면역원성은 졸겐스마 투여 전후로 혈액에 존재하는 항-AAV9 항체에 의해 나타난다. 따라 서, 졸겐스마 투여 전 환자의 항-AAV9 항체역가 가 1:50이하임을 확인하는 것이 권장된다. 이는 중화항체에 의해 약물의 효과가 저해되는 것을 방지하고 예상치 못한 안전성 문제를 예방하고 자 함이다. 그러나, AAV에 대한 면역반응을 억 제하기 위한 다양한 전략들이 개발되고 있는 만

큼 졸겐스마의 면역원성 문제를 해결할 수 있을 것이라 생각한다. AAV의 면역원성을 일으키는 TLR9을 억제할 수 있는 짧은 DNA 서열을 벡터 에 삽입하여 면역반응을 감소시킨 연구가 진행 되었다. 또한, 환자 체내에 이미 존재하는 중화항 체 IgG를 분해하는 효소가 개발되어 AAV 기반 치료제의 효능을 높이려는 시도도 이루어지고 있다.

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SMA RESEARCH

졸겐스마(Zolgensma, Onasemnogene abeparvovec)

표 2. 졸겐스마 임상 시험 시험명

START (CL-101)

디자인

대상환자

평가항목

bi-allelic mutation/deletion of SMN1 Phase I,

Survival (defined as time from birth dat e to death)

SMN2 copy 3개

Open-label,

or Permanent ventilation

투여 당일 환자 연령 < 6개월

at 13.6 months of age

6.7E13 vg/kg (cohort 1): 3명

AVXS-101 15/15 (100) v.s PNCR 25%

2.0E14 vg/kg (cohort 2): 12명

(p<0.001)

single-arm

1) Event-free survival at 14 months AVXS-101 20/22 (90.9) v .s PNCR 6/23 (26.1)

Phase III,

두 대립유전자 SMN1 돌연변이 (결실 or 점 돌연변이)

STR1VE

Open-label,

SMN2 copy 1-2개

(CL-303)

single-arm,

투여 당일 환자 연령< 6개월 (< 180일)

2) AVXS-101 13/22 (59.1%) v.s PNCR 0/23 (0)

22명

(p<0.0001)

Multi-Center

(p<0.0001)

14/22 (63.6%) KR, EU (data cut off: 20 19.12.31) "증상 발현 전 (무증상) Phase III, SPR1NT

Open-label,

(CL-304)

single-arm, Multi-Center

투여 당일 환자 연령< 6주 SMN2 유전자 복제수 2-4의 SMA를 발현할 것으로 예측되는 신생아 환자" 2 SM2 copies (cohort 1): 14명 3 SM2 copies (cohort 2): 15명

LTFU-001 (LT-001)

Long term foll ow-up (15 yrs) , observational

CL-101과 동일 13명

1) Cohort 1: Number of Participants W ho Achieved Sitting Alone for at Least 30 Seconds 14/14 (100%) 2) Cohort 2: Number of Participants W ho Achieved Standing Alone for at Leas t 3 Seconds 15/15 (100%) Safety ( assess incidence of SAEs and A dverse Events of Special Interest)

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SMA RESEARCH

졸겐스마(Zolgensma, Onasemnogene abeparvovec)

4. 급여

투여 연령의 경우 졸겐스마는 임상시험에서 생

졸겐스마는 5q SMN1의 bi-allelic mutation이 있고, SMN1의 임상적인 진단이 있거나 증상발 현전인 환자에 대해 급여를 인정받았다. 다만 국 가 별로 증상발현전 환자의 SMN2 copy 수와 투 여 연령에서 다소 차이가 있다. 영국과 캐나다의 경우 노바티스가 제시한 SMN2 copy 수 3개 이하 기준을 받아들였지만, 한국과 호주는 SMN2 copy 수가 2개 이하인 증 상발현전 환자에만 급여를 인정했다.

후 6개월 이하의 환아에서만 그 유용성을 입증하 였기 때문에 캐나다는 6개월 이하의 환아에만 엄 격하게 제한하여 투여하고 있다. 하지만 영국, 한 국, 호주의 경우에는 임상전문가의 의견을 고려 하여 임상시험 결과와 유사한 임상적 유용성을 보일 수 있는 연령까지 급여를 주었다. 호주는 9개월 미만의 환아로 확대 급여하였고,

한국도 동일하나 생후 9개월에서 12개월까지도 환자상태 등을 고려하여 이득이 있을 것으로 판 단되는 경우에만 급여 인정한다. 영국의 경우 생

이는 SMN2 copy 수가 3개인 환자는 주로 SMA

후 6개월 이하의 환아에게 급여하지만, 생후 7개

type 2로 발현하기 때문에 type 1 환자보다는

월에서 12개월까지의 환아는 ‘70% 확률로 도움

incremental benefit이 더 낮아, 비용효과성을

없이 앉기에 성공’할 수 있는 경우에만 national

인정받지 못했기 때문이다. 영국 NICE에서도 동

multidiscilpinary team이 동의하에 급여한다.

일한 문제점을 지적하며, SMA type을 구분해서 economic modelling을 실시해야한다는 의견 을 내기도 했다. 표 3. 졸겐스마 급여 사항 국가

급여기준

급여방식

급여날짜

한국

9개월 미만의 type 1 SMA 또는 SMN2 유 전자 복제수 2개 이하

RSA: 환급형, 총액제한형,

영국

6개월 이하의 type 1 SMA 또는 SMN2 유 전자 복제수 3개 이하

MAA + PAS

호주

9개월 미만의 type 1 SMA 또는 SMN2 유 전자 복제수 2개 이하인 증상발현전 SMA

22.01.05

캐나다

6개월 이하의, 증상발현후 또는 SMN2 유 전자 복제수 3개 이하인 증상발현전 SMA

21.03.24

경제성평가 면제, 22.08.01

환자 단위 성과기반형 21.07.07

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SMA RESEARCH

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SMA RESEARCH

에브리스디 (Evrysdi, Risdiplam)

에브리스디 (Evrysdi, Risdiplam) 1. 허가

에브리스디는 미국, 한국, 유럽 모두에서 허가받 았다. 적응증의 세부 사항은 미국과 한국에서는 동일하지만 유럽과는 차이가 있다. 미국과 한국 그림 1. 에브리스디 (출처: Roche)

에브리스디는 C22H23N7O의 분자식을 가지고 있 는 small molecule 치료제이다. 작용방식은 SMN2 pre-mRNA 스플라이싱 과정에서 형성되

에서는 유형과 SMN2 복제 수에 무관하게 허가 받았지만, 유럽에서는 1,2,3형에 대해서만 허가 받았으며 SMN2 복제 수의 제한도 붙었다. 연령 에 따른 차이도 있는데, 한국과 미국에서는 모든 연령대에 허가받은 반면 유럽은 2개월 이상의 SMA 환자에 대해서만 적응증으로 승인했다.

는 transient double-strand RNA를 안정시키 는 것으로 이를 통해 exon 7을 포함하는 full

표1. 에브리스디의 연령 및 체중에 따른 투여 용량1) (출처: 의약품안전나라)

length SMN2 mRNA를 생성, 온전한 SMN 단 백질의 발현이 촉진된다. 에브리스디는 SMA의 세 약제 중 유일한 경구용 치료제로, 하루에 한 번 경구용 주사기를 사용해 투여한다. 연령 및 체 중에 따라 용량을 달리하며 2세 이상(20kg이상) 의 환자에 대해서는 차이를 두지 않고 5mg을 투 여한다.

연령 및 체중

1일 권장 용량

생후 16일 이상 2개월 미만

0.15mg/kg

2개월 이상 2세 미만

0.20mg/kg

2세 이상 (20kg 미만)

0.25mg/kg

2세 이상 (20kg 이상)

5mg

표2. 에브리스디 허가 적응증

임상시험

허가일자

한국

SMA

FIREFISH, SUNFISH, RAINOWFISH, JEWELFISH(중간분석)

2020.11.02

미국

소아 및 성인 SMA

FIREFISH, SUNFISH, RAINOWFISH

2020.08.07

유럽

2세 이상의 제 1,2,3 형 SMA 환자 (SMN2 copies: 1~4)

FIREFISH, SUNFISH

2021.03.26

1) FDA와 식약처 기준 투여 용량이며, EMA에서는 2개월 미만에 대해선 허가하지 않았다.

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SMA RESEARCH

2. 임상 미국, 한국, 유럽은 공통으로 임상시험 FIREFISH 와 SUNFISH를 바탕으로 허가 심사를 진행했다. 여기에 미국은 RAINBOWFISH의 중간 분석 결

에브리스디 (Evrysdi, Risdiplam)

1차 평가변수인 MFM214) 점수 변화에서 에브 리스디 복용군이 위약 대조군에 비해 1.55점의 상승을 보였고, 이는 통계적으로나 임상적으로 나 유의미한 결과였다.

과를, 한국은 RAINBOWFISH 중간 분석 결과와

RAINBOWFISH는 유전적으로 진단받은 영유아

추가자료로 JEWELFISH도 포함했다.

와 증상 발현 전 SMA 환자를 대상으로 진행된

FIREFISH는 2~7개월의 1형 SMA 환자를 대상 으로 진행된 single-arm 코호트 연구이다. 2개 의 part로 나뉘며, part 1에서 용량 확인 후 선택 된 치료 농도의 유효성을 part 2에서 평가했다.

Single-arm 이 라 는 점 때 문 에 다 른 임 상 의 natural history 군과의 간접 비교를 통해 허가 심사가 진행되었다. Natural history 군에서는 도움 없이 독립적으로 앉기가 불가능하며, 환자 의 25%만이 생후 14개월 이후에 영구적인 호 흡 보조기 없이 생존할 것이라 예상되었다. 그러

임상시험이다. 한국은 최초 허가 때부터 FIREFISH, SUNFISH, RAINBOWFISH를 모두 포

함하여 심사를 진행하였기 때문에 type과 연령 에 무관하게 적응증을 획득한 것으로 보인다. 반 면 미국의 경우 최초 심사 시에는 FIREFISH와 SUNFISH만을 가지고 심사가 진행되어 처음에는 2개월 미만의 SMA 환자에 대해서는 적응증을 받지 못했다. 그러나 2022년에 RAINBOWFISH 에 대한 자료를 추가 제출하며 모든 연령대로 적 응증이 확대될 수 있었다.

나 FIREFISH에서는 29%(n=12/41)가 5초 동

JEWELFISH는 이전에 치료받은 적이 있는 SMA

안 도움 없이 앉기2)를 달성했고, 영구적인 호흡

환자(생후 6개월~60세)를 대상으로 한 임상시

보조기가 필요한 환자는 58명 중 4명에 불과했

험으로, 에브리스디로의 스위칭 효과를 평가한

다3).

임상시험이다.

SUNFISH는 2~25세의 2, 3형 SMA 환자를 대 상으로 진행된 위약 대조군 연구이다. FIREFISH 와 마찬가지로 2개의 part로 나뉘며, 용량 확인 part인 part 1에서 선택된 치료 용량을 토대로 part 2에서 유효성을 평가했다.

2) BSID-III, ITEM 22 3) 해당 수치는 FDA와 식약처를 기준으로 한 것이다. BSID-III에 대해서는 part 2를 분석, 영구적 호흡 보조기 없이 생존한 환자에 대해서는 part 1과 part 2를 pooled analysis를 진행하였다. EMA는 part 1과 part 2를 각각 평가하였다.

4) 신경 근육질환으로 인한 운동기능을 평가하는 지표이다. 3가지 항목을 측정하여 총 0~100점으로 나타내며, 점수가 높을수록 운동기능이 더 좋다.

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SMA RESEARCH

에브리스디 (Evrysdi, Risdiplam)

표3. 에브리스디 주요 임상시험 임상시험

SUNFISH 후기 발현 척수성 근위축증

연구 디자인

Part 2 무작위 배정, 치료적 확증 이중 맹검, 파트 위약 대조군

시험 대상자

평가결과

2-25세의 보행 불가능한 제2형 및 제3형 SMA 환자

기준치 점수로부터 12개월 시 점의 MFM 32 변화 risdiplam (n=120) 1.36 (0.61,2.11) 위약 (n=60) -0.19 (-1.22, 0.84) 위약과의 차이 추정: 평균과 1.55점 차이; p=0.0156

FIREFISH 영아기 발현 척수성 근위축증

공개 라벨, 무작위 배정 아님

치료 12개월 후 최소 5초간 도 움없이 앉는 능력 (BSID-III 대 근육 운동 척도, 항목 22)의 환 (SMN2 유전자가 2개이며 유전 자 비율 자 상으로 확인된 질병을 가지고 29% (n=12/41, 90% CI: 있음) 17.8%, 43.1%, p <0.0001)

공개 라벨, 단일군

유전적으로 SMA로 진단되었지 만, 아직 증상이 나타나지 않은 생후 6주까지 SMA 환자

12개월 후 적어도 5초 동안 도 움 없이 스스로 앉아있는 소아 환자의 비율

공개 라벨, 단일군

RG7800, 스핀라자, 졸겐스마 치료를 받아 본적이 있는 6개월 ~60세, SMA 1형~3형, SMN2 유전자 복제수 1~4인 환자

부작용 (AE) 비율 기준치 대비 혈중 SMN 단백 질 농도 등

1~7개월의 제1형 SMA 환자

Part 2 치료적 확증 파트

RAINBOWFISH 증상 발현 전 척수성 근위축증

JEWELFISH

표4. 에브리스디 급여 나라

급여기준

급여방식

날짜 (최초/최종)

한국

x

영국

2개월 이상의 증상 발현 전, 제 1, 2, 3형 SMA 환자 (SMN2 copies: 1~4)

MAA+CAA

2021.12.16

호주

18세 이하의 제 1,2,3a 형 SMA 환자 (SMN2 copies: 제한 없음)

SPA

2021.08.01

캐나다

2개월 이상의 SMA 환자 (SMN2 copies: 2~3) *8~25세 non-ambulatory

2021.08.26

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SMA RESEARCH

3. 급여 에브리스디는 한국에서는 급여를 받지 못했으나 호주, 영국, 캐나다에서는 급여를 권고받았다. 영 국에서는 2개월 이상의 1, 2, 3형 그리고 증상 발현 전 환자에 대해서 급여를 권고 받았고, SMN2 복제 수의 제한도 붙었다. 호주의 경우 18세 이하의 1, 2, 3a형에 대하여만 급여를 권 고했으며, SMN2 복제 수의 제한은 붙지 않았다.

에브리스디 (Evrysdi, Risdiplam)

반면, 호주는 스핀라자 대비 비용-최소화 분석 (cost-minimisation analysis)를 실시한 것이다. 다만, 에브리스디와 다른 두 약제를 비교한 head-to-head 임상은 없었기에 세 국가 모두 간접 비교 방식으로 평가를 진행할 수밖에 없었 다. 호주에서는 3형 중에서도 3a에만 급여가 결 정되었는데, 이는 3b형에 대하여 데이터가 부족 했기 때문이다.

캐나다에서는 SMN2 복제 수가 2~3개인 2개월

또한 호주에서 2023년 3월 PBAC Meeting을

이상의 SMA 환자에게 권고되었다.

통해 급여기준 확대 심사 중이다. SMN 2 복제수

세 국가 모두에서 스핀라자 혹은 졸겐스마와의 병용 치료는 인정하지 않았으며, 스위칭에 대한 것은 영국과 호주에서 스핀라자로 치료를 받았 던 환자가 에브리스디 치료로 바꿀 때도 급여를 인정해주었다. 국가별로 급여 평가 시에 차이가 존재했다. 영국 과 캐나다는 약제 자체를 두고 비교를 하였지만 호주에서는 기존 치료제인 스핀라자와 비교하였 다. 영국과 캐나다는 급여 경제성 평가 시 BSC(Best Supportive Care) 대비 비용-효과성 분석(cost-effectiveness analyses)을 실시했다.

가 1~3개인 SMA 환자로 확대 심사중인데, 더 많은 SMA 환자들이 에브리스디 치료를 받을 수 있도록 하려는 노력의 일종이다. 또한, 기존에는 첫 치료 시작때 나이가 18세 이하인 SMA 환자 대상이였지만, 이제 첫 증상 발현이 19세 이하인 SMA 환자로 기준을 넓히는 중이다.

각 국가에서는 에브리스디의 장기적 데이터 부 족으로 유효성과 비용효과성의 불확실성을 인정 했다. 이로 인한 risk를 commercial agreement 와 리베이트를 통해 해소하고자 했음에도 불구 하고 ICER값이 임계점을 넘었다. 그러나 여전히 SMA 치료제에 대한 미충족 수요가 존재하기에 환자에게 새로운 치료 옵션을 제공하고자 급여 가 인정된 것으로 보인다.

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SMA RESEARCH

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SMA RESEARCH

의약품 접근성 향상을 위한 제도들

의약품 접근성 향상을 위한 제도들 의약품 접근성이란 '지역 사회에서 환자에게 꼭 필요한 약이 신뢰할 수 있는 보건 시스템을 통해 제공될 수 있는 상태'를 의미한다. 접근 가능성

1. 허가제도

- 희귀의약품 지정

(accessibility), 이용가능성(availability), 수용성

스핀라자, 졸겐스마, 에브리스디 모두 한국, 미국,

(acceptability)

지 불 가 능 성

유럽에서 희귀의약품으로 지정되었다. 희귀의약

(affordability)으로 나누어 접근할 수 있으며, 그

품은 소수의 환자가 앓는 희귀질환 치료제로 시

중에서도 이용가능성과 지불가능성이 중요하다.

장의 크기가 작고, 환자 수가 적어 임상시험이 어

이중 이용가능성은 의약품의 허가와 관련이 있

렵기 때문에 제약사들의 개발 동기가 낮다.

다. 의약품이 규제기관의 허가를 받았는지, 그 과

이에 각 국가에서는 연구개발 단계에서부터 희

정에서 지연은 없는지 등이 영향을 준다. 지불가

귀의약품을 지정함으로써 직간접적 지원을 통해

능성은 급여와 밀접하다. 의약품의 가격이 책정

개발을 촉진하고 있다. 희귀의약품 지정 시에 미

되었는지, 적절한 보험 혹은 정부의 지원을 통해

국에서는 임상시험 세액공제, 신약 허가 검토에

급여가 지급되었는지 그리고 그 과정에서 지연

필요한 수수료 면제, 7년 간 시장 독점권을 부여

은 없는지 등의 측면에서 바라볼 수 있다. 의약품,

(일반 신약은 5년)하는 혜택을 제공하고 있다.

그중에서도 신약에 대한 접근성이 올라가면 환

유럽에서는 미국과 유사하게 허가신청 비용을

자의 건강 증진과 함께 환자와 보호자의 삶의 질

감면해주고 동일계열 제품 중 최초로 시판 허가

을 높일 수 있다. 또한 장기적으로는 의료비 절감

승인 시 10년간 독점권을 부여하는 등의 혜택을

의 효과도 있다는 연구가 있다. 앞서 살펴보았던

제공한다. 국내에서는 희귀의약품에 지정되면

국가들에서는 의약품 접근성 향상을 위해 어떠

임상시험, 허가, 생산 및 유통, 시판 후 안전관리

한 노력들을 하고 있는지, SMA의 세 약제를 중

단계에서 각종 혜택을 받을 수 있다. 수수료 감면

심으로 허가와 급여 측면에서 살펴보았다.

등의 재정적 지원과 가교시험1) 면제, 임상과 허

그 리 고

가 시 필요한 일부 자료 제출 등도 생략 가능하다. 또한 세 약제에는 적용되지 않았으나 우선심사 나 신속심사 등의 대상도 될 수 있어 시판까지의 기간이 단축될 수 있다,

1): 의약품의 안전성ㆍ유효성에 관한 민족적 요인에 차이가 있어 외국임상자료를 그대로 적용하기가 어려운 경우 국내에서 한국인을 대상으로 가교자료를 얻기 위하여 실시하는 시험

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SMA RESEARCH

- 미국의 신속 프로그램 미국 FDA는 신속 프로그램들을 운영함으로써 치료학적으로 중요한 의약품의 시장 진입을 빠

의약품 접근성 향상을 위한 제도들

이를 토대로 세 약제 모두 우선심사 대상이 되었 고, 추가로 에브리스디와 졸겐스마는 rolling review의 대상이 되었다.

르게 하여 환자들의 의약품 이용가능성을 높이

우선심사는 중대한 질환에서 안전성 및 유효성

고 있다. 해당 제도들의 대상에 희귀의약품을 명

의 유의한 개선이 입증된 의약품에 대하여 6개월

시하지는 않지만, 희귀의약품의 특성상 신속 프

이내 허가심사를 목표로 하는 절차이다. 표준심

로그램의 대상 조건에 부합하는 경우가 많아, 적

사가 10개월 이내라는 점을 고려하면, 우선심사

용될 가능성이 크다.

지정 시 빠르게 허가를 받을 수 있다는 장점이 있

개발을 포함한 허가심사 절차를 가속하는 제도 에는 패스트트랙(Fast Track)과 혁신의약품 지 정(Breakthrough Therapy Designation)이 있 으며, 허가심사를 가속하는 제도에는 우선심사 (Prior Approval) 와 신 속 심 사 (Accelerated

다. Rolling review는 전체 임상시험 자료를 일 괄적으로 제출해야 하는 통상적인 허가신청 절 차와 달리, 완성한 부분부터 단계적으로 제출할 수 있도록 하는 제도로서 일반적으로 보다 빠르 게 허가받을 수 있다는 장점이 있다.

Approval)가 있다.

- 유럽의 신속프로그램

SMA의 세 약제는 모두 패스트트랙에 지정되었

유럽에서도 마찬가지로 신속 프로그램들을 운영

고, 더불어 졸겐스마는 혁신의약품 지정도 되었

함으로써 환자들의 의약품 이용가능성을 높이고

다.

있다. EMA(European Medicines Agency)의

패스트트랙은 중대한 질환 및 의학적 미충족을 해결하는 신약 “개발”을 가속화하고, 심사 기간 을 단축하는 절차이다. 신약 개발 단계에서 FDA

신속 프로그램에는 예외적 허가(MAEC), 프라임 (PRIME) 제 도 , 신 속 심 사 (AA, Accelerated Assessment), 조건부 허가(CMA)가 있다.

와 소통을 자주 할 수 있어 승인을 받을 확률이

그중 신속심사(AA)는 허가심사 기간을 기존

증가하며, 가속승인이나 우선심사 신청이 가능

210일에서 150일로 단축하는 제도로, 스핀라자

하다. 또한 rolling review 신청도 가능하다.

와 졸겐스마 그리고 에브리스디 모두 신속심사

혁신의약품 지정은 임상시험 결과에서 기존 치 료법 대비 상당한 개선을 보이는 의약품의 개발 과 심사 절차 가속화를 위한 절차로 패스트트랙 에서 받을 수 있는 혜택과 더불어 FDA와의 원활 한 소통을 위한 추가 혜택을 받을 수 있다.

를 통해 허가가 진행되었다. 또한 에브리스디와

졸겐스마는 프라임제도의 대상이 되었는데, 프 라임제도는 개발 초기부터 개발자와 규제기관이 협력하여 품목허가를 위한 임상 시험 설계를 강 화하는 것을 목표로 한 제도이다.

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SMA RESEARCH

의약품 접근성 향상을 위한 제도들

2. 급여제도

2) HST와 ICER값 탄력평가

1) 희귀질환치료제

급여 적정성 평가에서는 임상적 유용성, 비용효

국내의 희귀의약품과 희귀질환치료제는 이름은 비슷하지만 다소 다른 개념이다.

과성, 재정 영향, 제외국의 등재 여부 및 가격 등 을 종합적으로 고려하여 의약품의 급여 여부를 결정한다. 그중 핵심 평가요소는 단연 임상적 유

희귀의약품으로 지정받아도 그 대상 질환이 희

용성과 비용 효과성이다. 특히 비용 효과성은 점

귀질환으로 지정된 경우에만 희귀질환치료제로

증 적

인정을 받을 수 있으며, 이 경우에만 혜택을 받

Cost/Effectiveness Ratio, ICER)라는 개념을

을 수 있다. 희귀질환은 유병인구가 2만 명 이하

사용하여 의약품의 경제적 가치를 환산한다.

이거나 진단이 어려워 유병인구를 알 수 없는 질

ICER은 비교대안 대비 신약이 효과2) 1단위를 증

환 그리고 「본인일부부담금 산정특례에 관한 기

가시키기 위해 얼마의 비용이 추가 소요되는지

준」의 ‘희귀질환자 산정 특례 대상’에 해당하는

를 나타낸다. 이 ICER 값이 특정 임계값 이하인

질환을 말하며, SMA의 경우 희귀질환으로 인정

신약은 비교대안에 비해 적은 비용으로 동일한

받았다. 희귀질환치료제로 인정되면 급여 및 약

효과를 낼 수 있기 때문에 비용효과적인 것으로

가 결정 시에 진료상 필수약제 지정, 경제성평가

해석한다.

면제, ICER 임계값 탄력적용, RSA, 평가 기간 단 축 등이 적용될 수 있다. 또한 약가 사후관리와 사용 시에도 약가 인하로부터 보호받거나, 재정 적으로 지원받을 수 있다.

비 용 - 효 과 비 (Incremental

각국은 자국의 의료환경과 경제수준(1인 GDP)

을 고려하여 적당한 수준의 ICER 임계값을 결정 하는 것으로 알려져 있다. 다만 SMA와 같은 희 귀질환의 경우 고가의약품이라는 특성상 일반 약제와 동일한 ICER 임계값을 적용하면, 급여가 사실상 불가능하다. 따라서 현재 한국을 비롯해 영국, 호주, 캐나다 모두 희귀질환 치료제의 ICER 임계값을 탄력적으로 상향 조정하여 급여 등재의 원칙을 고수하면서도 환자의 접근성을 보장하고 있다.

2): 심평원을 비롯한 대다수의 급여기관에서는 경제성 평가 시 비용-효용 분석(Cost-Utility Analysis, CUA)방법을 채택하는데, 이 때 효용은 질보정수명(Qality adjusted life year, QALY)으로 측정한다. QALY는 의약품 복용 후 환자가 추가적으로 얻게되는 삶을 질적·양적으로 평가한 수치이다.

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SMA RESEARCH

의약품 접근성 향상을 위한 제도들

SMA는 희귀질환으로서 스핀라자, 졸겐스마, 에

영 국 NICE 의 경우 STA(Single Technology

브리스디 모두 네 나라에서 ICER 임계값을 탄력

Appraisal) 대상 약제 중 생애말기 질환 치료제

적용 받았다. 그중 한국과 영국의 경우를 좀 더

이 자 , 고 가 인 경 우 에 £30,000/QALY 와

살펴보자면, 먼저 심평원은 질병의 위중도, 사회

£50,000/QALY 사이의 ICER 임계값7) 을 인정

적 질병 부담, 삶의 질에 미치는 영향, 혁신성 등

하고 있다. 스핀라자와 에브리스디는 생애말기

을 고려해 ICER 임계값을 확대 적용하고 있다.

질환 치료제로 인정받아 ICER 임계값을 탄력 적

SMA는 해당 기준을 충족하기 때문에, 스핀라자

용 받았다.

와 졸겐스마 모두 상향된 임계값을 적용받아 급 여되었다.

표 1. 국가별 일반약제와 중증 및 희귀질환 약제의 ICER 비교

국가

일반약제 ICER 임계값

중증 및 희귀질환 ICER 임계값

한국3)

2,500만원

~ 5,000만원

영국 (NICE)4)

STA: £30,000/QALY ~ £50,000/QALY £20,000/QALY ~ £30,000/QALY HST: £100,000/QALY ~ £300,000/QALY

호주 (PBAC)5)

AUD$45,000/QALY ~ AUD$60,000/QALY

~ AUD$75,000/QALY

캐나다 (CADTH)6)

CAD$50,000/QALY & CAD$100,000/QALY

CAD$400,000/QALY

[표1] 각국의 급여 기관에서는 ICER 임계값을 명시하기보다는 다음과 같은 암묵적인 판단기준을 갖고 있다. 하지만 비용효과성만으로 급여 여부를 결정하는 것은 아니므로 ICER 임계값을 뛰어넘는 약제 또한 급여를 받을 수 있다.

3): 한국 심평원은 기존의 ‘1인당 GDP’ 기준에 따라 2,500만원을 임계값으로 비용효과성을 판단한 것으로 알려졌으나, 2021년 9월 해당 기준을 삭제하고 ‘기존 심의결과' 기준을 추가하였다. 그리고 2021년 12월 의약품 선별등재제도 도입 이후 15년간의(2007년~2021년) 경제성평가 제출 약제의 비용효과성 평가결과(ICER)를 최초로 공개하였다. 심평원에 따르면 이 평가결과(ICER)는 명시적 임계값이 없는 우리나라에서 대안적 참조값의 의미를 갖는다고 설명하였으며 2021년까지 중증 및 희귀질환 치료제의 ICER값은 5,000만원을 넘지 않았다.

4): 영국 NICE는 ‘The guidelines manual’에서 ICER 임계값을 명시하고 있다.

5): 호주 PBAC는 임계값을 명시하지 않는다. 다만 제약 업계에서 통용되는 일반 약제의 임계값은 AUD$45,000/QALY ~ AUD$60,000/QALY로 알려져 있다. 그리고 학계에 따르면 중증 및 희귀질환 ICER 임계값은 AUD$75,000/QALY 이하인 것으로 추정된다.

6): 캐나다 CADTH에서는 약제 급여를 위한 가격 절감의 기준으로 CAD$50,000/QALY 혹은 CAD$100,000/QALY를 제시하기 때문에 이것이 CADTH의 암묵적인 임계값으로 받아들여진다. 중증 및 희귀질환에서의 ICER 임계값은 달리 적용한다는 근거는 없지만, CADTH는 스핀라자에 대해서는 CAD$400,000/QALY를 적용했다.

7): 추가적인 QALY 가중치를 최대까지 적용하면 ₤300,000/QALY 가능하다.

32

SMA RESEARCH

다만

영국에는

의약품 접근성 향상을 위한 제도들

HST(Highly Specialised

Technologies) Programme8) 이 별도로 존재하 는데, 세가지 조건을 만족하는 고가의약품 및 초 희귀의약품(Ultra-orphan drug)에는 ICER 임 계값을 더 높여서 적용하고 있다. 영국에서는 SMA의 세 약제 중 졸겐스마만 유일하게 HST programme을 적용받았으며, 노바티스 측에서 는 QALY 가 중 치 를 고 려 해 임 계 값 으 로

£1.86*100,000를 제시하였다.

표 2. 영국의 HST 대상 요건 및 기준9) HST 대상 요건

기준

환자 수가 매우 적은 경우 (very rare disease)

유병률 50,000명 중 1명 미만, 또는 전체 환자 수 약 1,100명 미만인 경우. 다만, 예외적인 경우 유병률이 50,000명 당 1명 이상인 질환인 경우에도 가능함 주 적응증에 해당되는 환자 수 총 300명 이하이고, 모든 적응증에 대해서는 500명 이하인 경우 - 대상 환자가 300명 이상인 경우 질병의 심각성, 대체 치료법의 유용성 등을 고려함

중증질환인 경우

생명을 위협하거나 삶의 질을 크게 저하시키는 경우

대체 치료방법이 없거나 미흡한 경우

만족스러운 다른 치료 방법이 없거나, 기존 치료 방법보다 상당한 추가 이점을 제공 해야 함

8): HST programme은 고가의약품 및 초희귀의약품(Ultra-orphan drug)을 대상으로 2013년 4월부터 시행된 급여평가 프로그램이다.

STA(Single Technology Appraisal)보다 ICER 임계값의 한도를 늘리고, 심사 기간을 크게 단축해서 기존 programme으로는 권고(Recommend)가 어려웠던 고가희귀의약품에 대한 환자 접근성을 보장한다.

9): 출처: NICE health technology evaluation topic selection the manual (NICE, 2022 01.31.)

33

SMA RESEARCH

의약품 접근성 향상을 위한 제도들

3) RSA와 유사 제도들

- SPA(Special Pricing Arrangement): 호주

- RSA(Risk Sharing Agreement): 한국 & 호주

호주는 RSA뿐만 아니라 SPA도 적용하고 있다.

한국과 호주에서는 스핀라자와 졸겐스마에 대하 여 Risk Sharing Agreement(RSA)를 적용하고 있다.10) RSA란 신약의 효능, 효과나 보험 재정 영향 등에 대한 불확실성(risk)을 제약회사가 일 부 분담하는 제도로, 일정한 조건을 둠으로써 해 당 의약품이 급여 받을 수 있도록 하고 있다.

SPA는 의약품의 비용 효과성이 입증되지 못할 때(불확실성이 존재하는 경우)에 시행될 수 있는 제도로, 스핀라자와 에브리스디에 적용되었다. 운영은 환급형 RSA와 유사하다. 공시가격과 보 험 협상가를 다르게 설정하고 그 차액을 리베이 트 형식으로 관리한다. 외국 약가 참조국(ERP)에

서 주로 사용하는데, 공시가격을 낮게 설정하면

RSA는 크게 재정 기반 RSA와 성과기반 RSA로

다른 국가의 의약품 시장에 영향을 줄 수 있기에

구분할 수 있다. 재정 기반에는 환급형, 총액제한

비공개 계약으로 체결한다. 이로써 다른 시장에

형, 환자단위 사용량 제한형이 있고, 성과기반에

는 영향을 미치지 않으면서도 비용 효과적으로

는 조건부 지속치료+환급 혼합형이 있다. 추가

약가를 관리할 수 있다.

적으로 4가지 중 2가지 이상을 복합적으로 적용 할 수도 있고, 최근에는 초고가 유전자∙세포치료

- MAA: 영국

제의 등장에 따라 환자 단위 성과기반형이라는

RSA와 유사한 제도로, 영국에서는 SMA의 세

새로운 유형의 RSA도 만들어졌다.

약제에 대하여 MAA와 PAS혹은 CAA를 실시하

한국에서는 스핀라자와 졸겐스마에 환급형, 총

고 있다.

액제한형이 공통으로 적용되었으며, 졸겐스마는

영국 NICE는 스핀라자, 졸겐스마, 에브리스디에

환자 단위 성과기반형도 적용되었다. 호주에서

대 하 여

는 스핀라자에 대해서는 총액제한형이, 졸겐스

Agreement(MAA) 조건에서 권고했다. MAA

마에는 환자 단위 성과기반형이 권고되었다.

란 새롭게 등재되려는 의약품에 임상적 불확실

모 두

Managed

Access

성이 존재하여 routine recommendation이 어 려운 경우 시행될 수 있는 제도이다. 기존의 데이 터만으로는 불확실성이 존재하여 추가적인 데이

터 수집이 필요하거나, 회사가 제시한 경제성 평 가 모델에 부적절성 등이 있는 경우가 이에 포함 된다.

10): 에브리스디는 한국에서 급여 받지 못했고, 호주에서는 급여는 받았으나 RSA 대상이 되지는 않았다.

34

SMA RESEARCH

의약품 접근성 향상을 위한 제도들

예를 들어 졸겐스마의 경우 SPR1NT 데이터 수

이들은 MAA의 일부로 보기도, MAA와 별개의

집이 임상시험이 진행 중이던 때에 이루어져 불

개념으로 분류하기도 한다. NICE는 SMA의 세

확실성이 존재했다. 또한 에브리스디의 경우

약제 모두에 위의 제도를 적용하여 재정적 불확

FIREFISH가 MAIC으로 평가되었는데, NICE는

실성을 관리하고 있다.

이러한 모델링 과정에서 부적절성이 존재한다고 보았다.

먼저 PAS는 Simple discount scheme(simple PAS)와 Complex scheme(complex PAS)의

회사에서는 이러한 불확실성을 해소하기 위하여

두 가지 유형으로 분류된다. Simple PAS는 환급

급여가 시행되는 일정 기간 동안 추가 자료를 수

형 RSA와 유사한 유형이며 제약사는 등재 가격

집, 제출해야 한다. 예를 들어 노바티스(졸겐스

에 x% 의 할인율을 적용하여 모든 적응증에 동

마)는 완전한 SPR1NT 데이터를 추가해야 하며,

일한 고정 가격을 제안한다. Simple PAS는 심사

로슈(에브리스디)는 평가 모델을 보완하여 새로

기간이 짧아, complex PAS보다 우선 고려된다.

운 모델링을 제시해야 한다.

Complex PAS는 환급형 외의 모든 재정기반, 성

MAA의 구체적인 내용들은 한번 정해지면 고정

과기반 RSA 유형을 포함한다.

되는 것이 아니라 변형될 수도 있는데, 스핀라자

CAA는 PAS의 complex scheme과 유사하나

가 그 예이다.

그 내용이 기밀이라는 차이점이 있고 특정 상황

스핀라자는 첫 MAA 이후 총 3번의 변화가 있었 고, 그 과정에서 기존에는 급여를 받지 못했던 혼 자서 걷지 못하는 3형 SMA 환자도 급여를 받을

에서만 도입을 검토한다. 현재 스핀라자와 에브

리스디는 CAA를, 졸겐스마는 PAS와 CAA를 모 두 적용받았다.

수 있게 되었다. 또한 코로나19로 인한 데이터 수집의 어려움을 인정받았고, 이에 데이터 수집 기준이 완화되었다.11) 이 덕분에 더욱 넓은 범위 의 환자들이 스핀라자를 사용할 수 있게 되었다.

MAA가 임상적 불확실성을 보완하기 위한 것이 라 면 , PAS(Patient Access

Scheme) 와

CAA(Commercial Access Agreement)는 재 정적 불확실성을 낮추기 위한 목적이다.

11): 특히 환자와 보호자의 삶의 질 측면을 평가하는 PROMS 데이터 수집 기준을 완화했다..

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SMA RESEARCH

의약품 접근성 향상을 위한 제도들

- PLA: 캐나다

Clinical

캐나다에서는 특정 주를 제외한 주 대부분에서 급여목록에 있는 의약품에 Product Listing Agreement (PLA) 를 적용하며 SMA의 세 약제 에도 마찬가지로 적용되었다. PLA는 RSA의 개 념을 포함하고 있으며, 주 정부와 제약사 사이의

agreement 에 는

Conditional

Coverage Agreements와 성과 기반 환급제가 있는데, Conditional Coverage Agreements 는 RWE(Real world evidence) 데이터를 요구 하며, 스핀라자의 경우 이에 해당하여 RWE를 제 출하는 조건으로 급여가 권고되었다.

계약을 통해 의약품 구매력을 증가시키고 급여

이러한 RSA 그리고 유사 제도들을 통해 각 국가

로 인한 위험은 분산시키고 있다.

에서는 세 약제에 존재하는 임상적, 재정적 불확

크게는

financial agreement 와

clinical

agreement로 나뉜다. Financial agreement의 내용은 기밀이며, 리베이트 계약과 사용량에 따

실성을 관리하고 있다. 이로 인해 이해관계자들 의 부담을 줄이면서도 환자의 접근성은 향상되 고 있다.

라 약가를 인하하는 Price-Volume agreement 로 분류된다.

표 3. RSA 분류 유형 환급형 (Refund)

재정기반

적용방법 약제의 전체 청구액 중 일정 비율에 해당되는 금액을 업체가 공단에 환급

총액제한형 (Expenditure Cap)

약제의 연간 청구액이 미리 정해 놓은 연간지출액을 초과할 경우 초과분의 일정 비율을 업체가 공단에 환급

환자단위 사용량 제한형 (Utilization cap)

약제의 연간 청구액이 미리 정해 놓은 연간지출액을 초과할 경우 초과분의 일정 비율을 업체가 공단에 환급

조건부지속치료와 환급혼합형

성과기반

(Conditional Treatment Continuation + Money Back Guarantee) 환자 단위 성과기반형

환자 당 사용 한도를 미리 정해 놓고 이를 초과할 경우 초과분의 일정 비율에 해당하는 금액을 업체가 공단에 환급

환자별 약제치료성과를 5년간 매년마다 추적관찰하여 치료 실패 시 일정 비율에 해당하는 금액을 제약사가 공단으로 환급

36

SMA RESEARCH

의약품 접근성 향상을 위한 제도들

4) 경제성평가면제제도

5) 사전승인제

한국에서는 경제성평가면제제도를 운영하여 환

고비용임에도 불구하고 스핀라자와 졸겐스마가

자에게 필요한 신약이지만, 비용효과성을 입증

한국에서 급여 적용될 수 있었던 데에는 사전승

하지 못해 급여 받지 못하는 경우를 보완하고 있

인제도의 덕도 있다. 사전승인제의 대상은 고위

다. 경제성평가면제제도는 2015년에 도입되었

험 고비용 약제 혹은 행위 중 의학적 타당성 등을

으며, 대체재가 없거나 환자 수가 적어 상대적으

고려하여 선정된다. 선정된 해당 약제는 치료받

로 통계적 근거 생성이 어려운 희귀질환 치료제

기 전 심평원 진료심사평가위원회에서 승인을

와 항암제 등에 적용된다. 대상 약제는 경제성 평

받아야 급여혜택을 받을 수 있다. (사전적 심사)

가 자료를 제출하는 대신에 A7 국가의 최저가

또한 투여하는 요양기관에서는 4개월마다 모니

이하로 가격을 협상한다. 대신에 최초 등재 후 4

터링 보고서를 작성해 제출하여야 하며 심평원

년간 총액제한형 혹은 환급형 RSA를 적용받게

은 지속적인 모니터링을 통해 급여 중단과 급여

된다. 스핀라자와 졸겐스마는 임상적 필요도와

인정 여부를 결정하게 된다. (동시 심사) 즉, 효

근거 생산의 어려움을 인정받아 경제성 평가 면

과가 있는 환자만 지속해서 투여할 수 있는 것이

제 대상이 되었고, SMA 환자들은 신약에 대한

다. 이를 통해 고가 의료서비스의 오남용을 방지

접근성이 향상되었다.

하고, 건강보험재정을 보호할 수 있다. 그와 동시 에 고비용의 항목이 사전승인제도를 통해 급여 가 가능해지면서 환자 접근성 향상에 도움이 되

고 있다. 여러 국가에서는 각종 허가 제도를 통해 의약품 에 대한 환자의 이용가능성을 높이고자 하고 있 다. 또한 의학적 미충족 수요를 고려하여, 환자의 의약품 접근성 향상을 위해 각종 급여 제도들을 운용하고 있다. SMA의 세 약제가 고가의 치료 제임에도 불구하고 급여 권고를 받을 수 있었던 것 역시 이 덕분이라 생각된다. 그러나 이러한 제 도들은 완전하지 않아 개선안들에 관한 연구도 끊임없이 이루어지고 있는데, 이로 인해 환자들 이 좀 더 넓은 치료 선택의 폭을 가질 수 있기를 기대해 본다.

37

SMA RESEARCH

의약품 접근성 향상을 위한 제도들

표 4. 약제별 제도 적용 현황 유형

허가

국가

스핀라자

졸겐스마

에브리스디

한국

희귀의약품지정

희귀의약품지정

희귀의약품지정

희귀의약품지정

희귀의약품지정

희귀의약품지정

미국

패스트트랙

혁신의약품 지정

패스트 트랙

신속심사

신속심사

프라임제도

프라임제도

신속심사

신속심사

프라임제도

프라임제도

희귀질환치료제

희귀질환치료제

희귀질환치료제

RSA (환급형, 총액제한형)

RSA (환급형, 총액제한형, 환자단위 성과기반형)

경제성평가면제 대상

경제성평가면제 대상

사전승인제

사전승인제

ICER값 탄력평가

ICER값 탄력평가

MAA

MAA

MAA

CAA

PAA+CAA

CAA

우선심사

유럽

패스트트랙

신속심사

한국

급여 영국

ICER값 탄력평가 RSA(총액제한형) 호주

캐나다

ICER값 탄력평가 HST programe

ICER값 탄력평가

SPA

RSA(환자단위 성과기 반형)

SPA

ICER값 탄력평가

ICER값 탄력평가

ICER값 탄력평가

PLA

PLA

PLA

ICER값 탄력평가

ICER값 탄력평가

ICER값 탄력평가

38

SMA RESEARCH

3. 의약품 접근성을 제한하는 사례 1) 중단기준을 변경하려는 시도

의약품 접근성 향상을 위한 제도들

실례로 HINE-2로 평가하던 한 환자는 만 2세를 초과하자 HFMSE로 평가를 시행하게 되었다. 그 러나 몸통 및 사지의 큰 관절은 이미 구축이 진행

급여가 되더라도 중단 기준이 존재하며, 이에 해

되었기 때문에 큰 근육을 위주로 평가하는

당하는 환자의 경우 급여가 중단될 수 있다. 졸겐

HFMSE 적용 시 점수를 유지하는 것이 쉽지 않

스마 급여 이후, 한국에서는 스핀라자의 급여 중

았다. 그뿐만 아니라 상대적으로 덜 구축이 진행

단 기준을 강화하려는 시도가 이루어지고 있다.

된 근력12)은 호전이 되었음에도 해당 지표로는

이는 졸겐스마 급여로 인한 추가적인 재정 부담

이러한 부분을 평가할 수 없었고 심평원에서 인

을 줄이고자 한 것으로 판단된다.

정받지도 못했다. 이에 급여가 중단되는 결과로

현재 스핀라자의 중단 기준은 [표 5]와 같다. 심

이어졌다.

평원은 이중 2. 운동기능의 “유지 또는 개선”에

한국과 달리 영국의 NICE는 스핀라자의 치료 중

서 운동기능의 “개선”으로 강화하려는 입장이다.

단을 결정하는 기준으로 HINE-2, HFMSE 외에

그러나 SMA는 퇴행성 질환이기 때문에 운동기

도 CHOP-INTEND가 함께 쓰이며, 유럽 국가에

능이 “유지”되는 것만으로도 약이 효과가 있다고

서는 RULM이나 6MWT 등도 쓰고 있다. 국내에

봐야 한다는 의견이 나오고 있다. 이에 비추어 중

서도 이처럼 여러 운동 평가 지표들을 통해 치료

단 기준을 강화하는 것은 환자들에게 너무 가혹

효과를 평가한다면 다양한 SMA 환자에게 합리

하며, 약에 대한 접근성을 제한한다고 볼 수 있을

적으로 급여를 지급해줄 수 있으리라 생각된다.

것이다. 또한 운동기능을 평가하는 기준이 HINE-2와 HF MSE에 한정되어 있어 이것만으로는 환자들의 진정한 운동기능을 반영하지 못한다는 주장도 제기되고 있다.

표 5. 스핀라자의 국내 급여 중단기준 1. 영구적인 인공호흡기13) 사용이 필요한 경우 2. 운동기능의 유지 또는 개선14)을 2회 연속 입 증하지 못하는 경우 (직전 평가 시점의 운동기 능평가와 비교)

12): 손, 호흡 기능 13): 1일 16시간 이상, 연속 21일 이상 인공호흡기를 사용하는 경우. 다만, 폐렴 등 급성기 질환으로 인해 인공호흡기를 일시적으로 사용하는 경우는 영구적 인공호흡기를 사용하는 경우에서 제외함.

14): 각 환자의 SMA type에 따른 운동기능평가도구(HINE-2 또는 HFMSE)를 사용하여 총점으로 평가함.

39

SMA RESEARCH

의약품 접근성 향상을 위한 제도들

2) 스핀라자 급여확대 시도가 에브리스디에 미

치는 영향 세 약제 중 에브리스디는 아직 한국에서 급여를 받지 못하고 있다. 이는 스핀라자의 급여 확대 시 도와 관련이 있는데, 스핀라자와 동일하게 급여 심사를 진행함으로써 에브리스디의 약가를 낮게 책정하기 위한 것이다. 로슈에서는 심평원이 스 핀라자의 급여기준 개선을 기다리기보다는 현재 급여를 기준으로 심사를 우선 진행해 달라고 요 구한 상황이지만, 여전히 진전은 없다. SMA 환 자들은 이러한 급여 심사 지연으로 인해 약물에 대한 접근성이 침해되고 있다고 주장하고 있다. 위의 두 사례처럼 의약품의 허가 과정은 과학적 증거에 기반한다고 할지라도 심평원의 보험 적 용 여부는 정치적인 요소가 포함된다. 심평원은 한정된 공단의 예산을 고려해야 하며, 제약사는 이윤 추구가 일차적인 목표일 수밖에 없다. 이처 럼 견해 차이가 존재하기에 각자의 자리에서 최 선의 선택과 주장을 하는 것은 당연하다. 그러나 그로 인해 의약품 접근성이 제한되고 있는 환자 들은 이러한 지연이 답답할 뿐이다. 이러한 이해 관계를 충족시킬 수 있도록 각종 제도의 개선과 함께 관련 논의들이 활발해질 필요가 있다고 생 각된다.

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SMA RESEARCH

RNA, 유전자 치료제의 동향

RNA, 유전자 치료제의 동향 1. 유전자 치료: 희귀질환 환자들의 희망

이 방식은 환자 맞춤형 치료가 가능하지만, 조혈 줄기세포와 같이 분리와 재주입이 가능한 세포

유전자 및 RNA 치료제는 3세대 바이오 의약품

에만 적용될 수 있는 한계점을 갖는다. 반면, 생

으로 떠오르며, 희귀질환 치료의 패러다임을 바

체 내(in vivo) 치료제는 재조합 유전자가 포함된

꾸고 있다. 대부분의 희귀질환은 유전성이라고

전달체를 환자에게 직접 투여하는 방법을 이용

밝혀진 만큼 유전자 치료는 질병의 근본적인 해

한다. 이 방식은 환자의 세포를 채취하여 배양할

결책으로서 환자의 삶의 질을 크게 향상시킬 것

필요가 없기 때문에 시간과 비용이 절약되지만,

이다. 더욱이, NGS 기반 유전자 검사가 발전함

표적세포가 아닌 다른 세포에 유전자가 전달 될

에 따라 불가능하던 희귀질환의 진단도 신속 정

가능성이 있다. 하지만, 유전자 전달체의 표적화

확하게 이루어지고 있어 치료제의 개발도 가속

기술이 활발히 개발되고 있어서 생체 내 치료제

화될 전망이다. 본 칼럼에서는 유전자 및 RNA

의 효능은 점차 좋아질 것으로 예상된다.

치료제의 종류 및 기전과 함께 각 치료제의 개발 동향을 소개하면서 초고가약제의 환자접근성을

2) 유전자 전달체

높이기 위한 기술적 과제를 제안해보려 한다. 바이러스성 벡터는 유전자 도입효율 및 발현율 유전자 치료는 기전에 따라 유전자 대체(gene

이 높아서 대부분의 DNA 치료제 전달체로 활용

replacement), 유 전 자 편 집 (gene editing),

된다. 아데노바이러스(ADV)와 아데노부속바이

RNA 치료로 나눌 수 있다. 이와 같은 치료는 생

러스(AAV)는 주로 생체 내(in vivo), 렌티바이러

체 내(in vivo) 또는 생체 외(ex vivo)로 이루어

스(LVV)는 생체 외(ex vivo) 방식의 유전자 전달

지며, 유전자 전달체로는 바이러스성 벡터 또는

체로 사용된다 (표1). ADV는 크기가 큰 DNA를

비바이러스성 벡터를 사용한다.

전달할 수 있지만 유전자 발현이 일시적이고 세 포 특이성이 없어 고용량 투여시 심각한 면역반

1) 생체 내(in vivo) 방식 vs 생체 외(ex vivo)

응을 일으킬 수 있다. 반면, AAV는 대부분 에피

방식

솜(episome) 형태로 존재하여 상대적으로 오랫 동안 유전자를 발현할 수 있지만, 운반 가능한

생체 외(ex vivo) 치료제는 환자로부터 채취한

DNA의 크기가 제한적이다. LVV는 크기가 큰

세포에 유전자를 도입하여 증식시킨 뒤 다시 환

DNA를 숙주의 염색체에 삽입하여 장기간 유전

자에게 주입하는 방법을 이용한다.

자 발현이 가능하지만, DNA의 무작위적 삽입에

따른 돌연변이가 발생할 수 있다.

45

SMA RESEARCH

RNA, 유전자 치료제의 동향

비바이러스성 벡터는 운반 가능한 유전자 크기 에 제한이 없으며, 독성 및 면역원성이 낮아 안전 한 유전자 전달체이다. 특히, RNA 치료제는 핵 막을 통과하지 않고 세포질까지만 전달되면 되 므로, 바이러스성 벡터보다 안전한 비바이러스 성 벡터가 유전자 전달체로 많이 사용되고 있다 (표2, 표3). 음전하로 대전된 RNA는 세포막을 투과하기 어렵고, RNase에 의해 쉽게 분해되므

로 양이온성 지질나노입자(LNP)와 같은 유전자 전달체를 사용하거나 RNA 자체의 화학적 변형 을 통해 안정성을 높여 약물 전달체 없이 치료제 로 개발되기도 한다.

2. 유전자 및 RNA 치료제의 기전 및 FDA 허가 유전자 대체 치료제는 세포 내로 DNA를 전달하 여 결함있는 원래 유전자의 영향을 상쇄하고 정

상적인 기능을 하는 단백질을 생성하도록 한다. 유전자 전달체로 AAV를 많이 사용하는데, 이는 AAV의 혈청형(serotype)에 따라 조직 특이성이 달라서 치료 유전자를 표적조직에 전달하기 용

그림1. 3, 4세대 가위 비교 (출처 Matsoukas)

이하기 때문이다. 럭스터나가 2017년에 희귀질 환 유전자 대체 치료제로서 최초로 FDA의 허가

CRISPR/Cas9은 유전자 절단 기능을 가지는

를 받은 뒤, 졸겐스마, 진테글로, 스카이소나, 헴

Cas9 단백질과 서열 선택성을 가지는 sgRNA로

제닉스가 차례로 허가를 받았다.

구성된다. sgRNA가 표적 염기서열에 상보적으 로 결합하면 Cas9 단백질이 DNA 두 가닥을 모

유전자 편집은 잘못된 유전자를 교정하는 기술

두 절단하고 세포 자체의 DNA 수선 기전을 통해

로, DNA를 삽입, 제거, 치환하여 영구적인 변화

유전자 편집을 완성한다. 현재는 4세대 기술인

를 유발할 수 있다. 3세대 유전자 편집 기술인

프라임 에디터(prime editor)가 개발되면서,

CRISPR/Cas9은 2020년 노벨화학상을 수상한

CRISPR/Cas9에 비해 더 정밀한 유전자 편집이

기술로, 그 혁신성을 인정받았다.

가능해졌다.

46

SMA RESEARCH

RNA, 유전자 치료제의 동향

프라임 에디터는 Cas9 단백질, 역전사효소,

RNAi의 RISC 복합체 결합 부위는 안정성을 높이

pegRNA로 구성된다. pegRNA가 상보적인 서

기 위한 화학적 변형을 가하기 힘들기 때문에

열에 결합하면, Cas9 단백질이 DNA 한가닥을

ASO보다 변형의 종류나 범위가 제한적이다. 한

절단하고 역전사효소가 pegRNA를 주형으로 하

편, ASO는 세포 내 이입(endocytosis)으로 들어

여 DNA를 합성함으로써 결함있는 DNA를 대체

간 뒤, 비교적 쉽게 엔도좀 지질층을 빠져나와 세

한다. 프라임 에디팅은 표적이 아닌 염기서열을

포질이나 핵 내에서 작용가능하므로, LNP와 같

절단할 가능성이 높은 CRISPR/Cas9의 문제점을

은 약물 전달체가 필수적이지 않다. 그러나,

상당히 줄였으며, 단일 염기만 치환할 수 있어 희

RNAi는 엔도좀 지질층을 잘 빠져나오지 못하므

귀질환 치료에 더 범용적으로 사용될 수 있을 것

로, LNP를 이용하거나 GalNAc과 같이 수용체

이라 전망하고 있다. 유전자 대체 치료제보다 정

매개 세포내 이입을 유도하는 표지를 연결하기

교한 기술이 요구되는 만큼 아직 FDA에서 허가

도 한다.

받은 유전자 편집 치료제는 없다.

스핀라자와 온파트로가 각각 ASO 치료제, RNAi

RNA 치료제로는 mRNA 서열에 상보적으로 결

치료제로서 최초로 FDA의 허가를 받은 후 많은

합하는 RNAi와 ASO가 있으며, RNA의 3차원

RNA 치료제가 승인받아 사용되고 있다. 최근에

구조로 단백질을 비롯한 다양한 표적분자에 결

FDA에서 승인받은 Covid-19 백신은 mRNA 기

합하는 RNA 압타머가 있다. ASO는 단일가닥의

반 의약품으로, 체내에서 코로나 바이러스의 항

짧은 DNA로서, RNase H를 활성화하여 mRNA

원단백질을 발현하여 항체생성을 유도한다는 점

를 분해하거나 mRNA의 스플라이싱을 조절함으

에서 앞서 설명한 RNA 치료제와 다른 기전을 갖

로써 단백질 발현을 변화시킨다. ASO와 달리,

는다 (표3).

RNAi는 이중가닥 RNA로서 세포 내에서 RISC 복합체에 결합한 후 표적 mRNA를 분해한다.

그림2. ASO와 RNAi 비교 (출처 박도현) 47

SMA RESEARCH

RNA, 유전자 치료제의 동향

표1. Replacement 유전자 치료제 유전자 치료 구분 (replacement /editing/RNA)

Replacement

약물명

제약사

적응증

허가 일시 (FDA)

ex vivo /in vivo

유전자 전달체

Luxturna

Spark Therapeutics

RPE65 변이 망막형성 장애

2017.12

in vivo

AAV2

Zolgensma

Novartis Gene Therapies

척추성 근위축증

2019.05

in vivo

AAV9

Zynteglo

bluebird bio

수혈 의존성 베타-지중해 빈혈

2022.09

ex vivo

LVV

Skysona

bluebird bio

대뇌 부신백질이영양증

2022.09

ex vivo

LVV

Hemgenix

CSL Behring LLC

B형 혈우병

2022.11

in vivo

AAV5

약물명

제약사

적응증

허가 일시 (FDA)

ex vivo /in vivo

유전자 전달체

Kynamro

Genzyme

동질접합성 가족성 고콜레스테롤 혈증

2013.01

in vivo

LICA

Spinraza

Biogen

척수성 근위축증

2016.12

in vivo

LICA

Exondys 51

Sarepta

뒤센 근위축증

2016.09

in vivo

PMO

Tegsedi

Ionis

신경질환 (hATTR 아밀로이드증)

2018.10

in vivo

MOE

Vyondys 53

Sarepta

뒤센 근위축증

2019.12

in vivo

PMO

Viltepso

Nippon Shinyaku

근위축증

2020.08

in vivo

PMO

Amondys 45

Sarepta

근위축증

2021.02

in vivo

PMO

표2. RNA (ASO) 유전자 치료제 유전자 치료 구분 (replacement /editing/RNA)

RNA(ASO)

48

SMA RESEARCH

RNA, 유전자 치료제의 동향

표3. RNA 유전자 치료제

유전자 치료 구분 (replacement /editing/RNA)

약물명

제약사

적응증

허가 일시 (FDA)

ex vivo /in vivo

유전자 전달체

RNA(Aptamer)

Defitelio

Jazz Pharmaeuticals

간정맥폐쇄증

2016.03

in vivo

•

Onpattro

Alnylam

신경질환

2018.08

in vivo

LNP

Givlaari

Alnylam

포르피린증

2020.11

in vivo

GalNAc ligand

Oxlumo

Alnylam

신장결석

2020.11

in vivo

GalNAc ligand

Leqvio

Norvatis & Alnylam

고지혈증

2021.12

in vivo

PMO

Amvuttra

Alnylam

신경질환 (hATTR 아밀로이드증)

2022.06

in vivo

GalNAc ligand

Comirnaty

Pfizer – BioNTech

COVID-19

2021.08

in vivo

LNP

Spikevax

Moderna

COVID-19

2022.01

in vivo

LNP

RNA(RNAi)

RNA(mRNA)

*LVV: Lenti Viral Vector *AAV: Adeno-associated Virus Vector *LNP: Lipid nanoparticle *LICA(Ligand-Conjugated Antisense): 리간드를 ASO에 결합하여 세포표면의 수용체에 특이적으로 결합할 수 있다. *PMO(Phosphordiamidate morpholino oligomer): PMO는 핵산의 5각형 ribose ring이 6각형의 methylenemorpholine ring으로 대체 되고, phosphate가 phosphorodiamidate로 변형된 형태이다. 이러한 변형은 RNase H를 포함하는 nuclease에 저항성을 만들고 표적 RNA 에 대한 결합력을 증가시킨다. *GalNAC: GalNAC이 연결된 ASO 또는 RNAi는 간세포에서 발현이 높은 수용체에 결합하고 세포 내 이입을 통해 세포 안으로 들어간다. *MOE: 핵산의 ribose ring의 2번 탄소에 잔기를 붙인 형태이다. 이러한 변형은 nuclease에 의한 공격을 막아주고 표적 mRNA과의 결합을 높인다.

49

SMA RESEARCH

3. 유전자 치료제 전문 바이오텍의 부상

RNA, 유전자 치료제의 동향

크리스퍼 테라퓨틱스는 노벨화학상을 수상자인 엠마누엘 샤르팡티에가 설립한 회사로 Intellia

1) 혈액질환 유전자 치료제: 유전자 대체 치료

Therapeutics, Editas Medicine과 비슷한 시기

vs 유전자 편집 치료

에 출발했지만, 그 중 가장 앞서가고 있다. 엑사 셀은 버텍스(Vertex)와 파트너십을 맺어 개발한

최근 혈액질환은 유전자 대체 치료와 유전자 편

ex vivo 약물로 자가 CD34+ 조혈줄기세포의

집 치료 개발의 핵심 타겟 질환으로 부상하고 있

BCL11A 유전자를 교정해 태아헤모글로빈(HbF)

다. 그 중 수혈 의존성 베타 지중해 빈혈

의 생산을 늘린다. 기전 상 TDT와 SCD 환자를

(Transfusion-dependent β-thalassemia,TDT)

모두 치료할 수 있기 때문에 진테글로와 로보셀

과 낫 적혈구 빈혈(Sickle cell disease, SCD)은

의 강력한 경쟁품이 될 것으로 예상된다.

블루버드 바이오(bluebird bio)와 크리스퍼 테 라퓨틱스(CRISPR Therapeutics)의 경쟁이 예상

앞서 소개한 세 치료제는 모두 ex vivo 치료제로

되는 질환군이다.

단회 투여하고, 임상 결과는 뚜렷한 차이가 없기 때문에 결국 허가 후 급여 진입 여부가 시장 점유

블루버드 바이오는 LVV 기반의 ex vivo 유전자

율을 결정할 것으로 보인다. 과연 엑사셀이 미국

대체 치료제를 개발하는 바이오텍으로, 자사 제

과 유럽 허가 당국의 승인을 받을 수 있을지, 그

품 인 진 테 글 로 (Zynteglo) 와 스 카 이 소 나

리고 진테글로에 비해 가격 경쟁력을 갖출 수 있

(Skysona)가 FDA 허가를 받았다. TDT 치료제

을지 귀추가 주목되는 바이다.

인 진테글로는 2019년 유럽 시장에 먼저 시판되 었으며, 그 후 2022년에 FDA 허가를 받았다. 연

2) 신경질환 RNA 치료제: ASO vs RNAi

이어 SCD 치료제인 로보셀(Lovo-cel)을 개발하 였고, 올해 1분기 내로 FDA에 허가를 신청할 예

RNA 치료제에서 연구 개발이 가장 활발한 분야

정이다. 두 치료제 모두 환자의 자가 CD34+ 조

은 ASO와 RNAi이다. 각 두 분야를 선도하고 있

혈줄기세포를 채취하여 변형된 베타-글로빈(βA-

는 아이오니스(Ionis Pharmaceuticals)와 앨나

T87Q-globin) 유전자를 도입한 후 다시 환자에

일람(Alnylam Pharmaceuticals)은 현재 유전

게 단 1회 투여한다.

성 트랜스티레틴 매개 아밀로이드 다발성 신경 병 증 (Hereditary transthyretin amyloidosis

블루버드 바이오의 두 치료제와 경쟁할 유력한

with polyneuropathy, hATTR-PN)1 다발성 신

후보는, 유전자 편집 치료제로서 최초로 FDA 허

경병증에서 치열하게 경쟁중이다.

가에 진입한 엑사셀(exa-cel)이다.

1) 트렌스티레틴 아밀로이드증은 혈액 내에서 자연적으로 순환하는 운반 단백질인 트랜스티레틴(TTR)의 기능 장애로 인해 아밀로이드가 여러 조직이나 장기에 침착하는 질병이다. 아밀로이드가 말초신경에 침착되면 ATTR 다발성신경병증, 심장에 침착되면 ATTR 심근병증이 발생한다.

50

SMA RESEARCH

RNA, 유전자 치료제의 동향

아이오니스는 ASO 치료제 개발 전문기업으로,

4. 오픈이노베이션: 대형 제약사와 바이오텍의

2016년 스핀라자의 성공 이후 자사의 플랫폼 기

윈윈(win-win) 전략

술과 다수의 희귀질환 후보물질를 기반으로 총 3 개의 치료제를 출시하였다. 앨나일람은 2018년

바이오텍들의 뛰어난 연구 역량에도 불구하고,

8월 RNAi 치료제로서 최초로 FDA 허가를 취득

신약의 상업화를 위해 거쳐야 하는 임상시험, 규

한 벤처사로, hATTR-PN 치료제인 온파트로

제당국의 허가, 마케팅 영역은 그들에게 큰 부담

(Onpattro)가 그 주인공이다. 같은해 10월에 아

으로 작용할 수 밖에 없다. 따라서, 바이오텍들은

이오니스가 ASO 치료제인 테그세디(Tegsedi)

자체기술을 여러 대형제약사들에게 라이선스 아

를 개발하면서 두 제품 간의 경쟁 구도가 본격적

웃하거나, 그들이 보유한 신약 후보물질에 대한

으로 형성되었다. 하지만 2019년 화이자(Pfizer)

가치를 인정받아 대형제약사에 의해 높은 가격

가 개발한 경구제인 ‘빈다켈’(다발성신경병증)과

에 인수되기도 한다. 대형제약사 입장에서는 후

‘빈다맥스’(심근병증)가 FDA 승인을 받았고, 경

보물질 발굴과 초기 임상시험에 들어가는 시간

구제라는 특장점을 앞세워 주사제인 두 RNA 치

과 비용을 줄일 수 있고, 바이오텍 입장에서는 연

료제를 시장에서 단숨에 압도하였다.

구개발에 더욱 집중할 수 있다는 점에서 오픈이 노베이션2은 서로에게 이익이 되는 전략이다.

이후 앨나일람과 아이오니스는 저조한 매출에 대한 대응으로, 편의성과 임상적 유효성을 개선

1) 유전자 대체치료: 노바티스(Novartis)와 화이

한 2세대 치료제를 출시하였다. 먼저 앨나일람의

자(Pfizer)의 전략

앰부트라(Amvuttra)는 약효지속시간을 늘려 3 주마다 정맥주입해야 하는 온파트로와 달리 3개

많은 바이오텍들은 유전자 대체 치료제의 핵심

월마다 피하주사하도록 개발되어, 2022년 FDA

인 AAV 플랫폼 기술을 구축하여 자체적으로 후

의 허가를 받았다. 아이오니스의 에플론터센

보물질을 개발하기도 하고 AAV 기술에 대해 라

(Eplontersen)은 기존 적응증인 유전성 ATTR-

이선스 아웃 계약을 체결하기도 한다. 예를 들어,

PN 뿐만 아니라 모든 유형의 ATTR-PN을 포괄

보이저(Voyager Therapeutics)는

하는 치료제로 개발되었고, 투여주기 또한 1주에

드 선별 기술인 TRACER를 개발하여, 노바티스,

서 1개월로 연장해 투약편의성을 높였다. 다만

화이자와 기술제휴를 맺었다. 이 기술은 조직특

올해 3월에 FDA 허가를 신청했기 때문에 허가

이성이 높아 두 제약사가 개발 중인 다양한 질환

승인 전까지는 앰부트라가 화이자의 경구제와

의 유전자 전달체로서 활용가능성이 높다. 특히,

겨루어 유의미한 매출을 거둘 것으로 보인다.

기존의 AAV9보다 뇌혈관장벽 침투력이 좋아

AAV 캡시

CNS을 표적으로 하는 치료제 개발에 더욱 박차 를 가할 수 있을 것이다.

2) 오픈이노베이션(Open-innovation)은 제약사의 신약 연구개발(R&D) 과정에서 기업 자체의 역량에만 의존하지 않고, 외부기관·기업과 기술을 공유하거나 협업하는 방식이다. 그 유형으로는 라이선스 인/아웃, 공동개발, 조인트 벤처, 인수합병 등이 있다.

51

SMA RESEARCH

RNA, 유전자 치료제의 동향

대형 제약사는 바이오텍을 인수합병하거나 혁신

2) 유전자 편집: 노바티스(Novartis)와 바이엘

적인 후보물질을 라이선스 인함으로써 연구개발

(Bayer)의 전략

보다 상업화에 집중하였다. 노바티스(Novartis) 는 특히 신경질환과 안질환 영역에서 두각을 보

CRISPR/Cas9 치료제의 잠재력을 높이 평가한

였 다 . 2018 년 에 SMA 치 료 제 후 보 물 질 인

노바티스(Novartis)와 바이엘(Bayer)은 자체 유

AVXS-101을 개발한 아벡시스(AveXis)를 인수

전자 편집 치료제를 개발을 위해 여러 벤처사와

함으로써 졸겐스마를 상업화하는데 성공하였다.

꾸준히 협업 중이다. 처음에는 CRISPR/Cas9 선

이와 더불어, 아벡시스의 AAV9 플랫폼 기술을

도기업과의 협업을 통해 개발 후기단계의 유망

다른 신경질환 치료제를 개발하는데 적용하여

한 후보물질을 발굴하여 자사의 파이프라인에

파이프라인을 확장할 수 있었다. 한편, 노바티스

신속히 도입하고자 했다. 하지만 유전자 편집 기

는 2018년에 스파크(Spark Therapeutics)로부

술의 정교함이 낮은 관계로 후보물질의 임상진

터 유전성 망막질환 치료제인 럭스터나의 미국

입에 실패하면서, 최근에는 특정 플랫폼 기술을

외 상업화 권리를 넘겨받았으며, 이후 여러 안질

도입하여 자체 치료제 개발에 집중하고 있다.

환 전문 바이오텍을 인수하였다. 그 중 한 기업인 자이로스코프(Gyroscope Therapeutics)의 황

먼저 바이엘은 크리스퍼 테라퓨틱스의 우수한

반변성 치료제를 확보함으로써, 현재 임상 2상을

연구기반을 활용하고자 2016년에 조인트 벤처

진행 중이다.

(Joint Venture)인 Casebia Therapeutics를 설

립하였다. 바이엘은 혈액질환, 안질환, 선천성 심 화이자(Pfizer)는 혈우병 유전자 치료제 개발을

장질환 치료제 개발을 목표로 300만 달러를 투

위해 2014년부터 스파크와 협력하고 있다. 특히,

자하였지만, 2019년에 조인트 벤처 경영에서 물

B형 혈우병 유전자 치료제인 피다나코진

러나며 해당 협업은 종료되었다. 이후 2022년,

(Fidanacogene)이 성공적으로 시판될 수 있도

바이엘은 자체 in vivo 유전자 치료제 개발에 집

록 두 기업은 역할을 분담했다. 스파크는 임상 1

중하기 위해 Mammoth Biosciences와 전략적

상 및 2상에 참여하기로 했고, 화이자는 임상 3

인 협업을 맺었다. 앞으로 바이엘은 초소형 Cas

상과 신약허가 그리고 상업화를 맡기로 했다. 최

효소 toolkit 기술을 활용하여 5개의 적응증에

근에 피다나코진이 임상 3상에서 좋은 결과를 보

대한 치료제 개발 및 상업화에 도전할 예정이다.

이자, 2023년 상반기에 NDA를 제출 할 예정이 라고 밝혔다. 이로써, B형 혈우병에 대해 최초로

노바티스 또한 바이엘과 비슷한 시기에 유사한

승인받아 사용 중인 헴제닉스(Hemgenix)와 치

전략으로 CRISPR/Cas9 치료제 개발에 뛰어들었

열한 경쟁이 이루어질 것으로 예상된다.

다.

52

SMA RESEARCH

RNA, 유전자 치료제의 동향

먼저 2015년 Intellia Therapeutics와 협업 및

또한 바이오젠은 SMA 뿐만 아니라 루게릭병

라이센스 계약을 체결하여 ex vivo CAR-T와 혈

(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS) 등 다수

구질환 치료제 연구를 진행하였다. 노바티스는

의 신경질환 신약 후보물질을 도입해 임상시험

협업의 결과물인 ex vivo SCD 후보물질의 임상

을 추진하고 있다. ALS 치료제인 BIIB078의 경

1, 2상을 실시했으나, 해당 후보물질의 개발을

우 임상 1상에 실패하여 개발이 중단되었으나,

포기하고 in vivo SCD 치료제 개발로 방향을 선

바이오젠은 앞으로도 라이센스 인 전략을 고수

회하였다. in vivo 치료제 개발을 위해서 노바티

하여 신경질환 신약 개발에 전념할 것으로 보인

스는 Precision BioSciences의 custom ARCUS

다. 아스트라제네카(AstraZeneca) 또한 아이오

nuclease의 독점 사용권에 대한 라이선스 계약

니스와 여러 질환에 대해 라이센스 계약을 체결

을 체결하였다.

하여 개발중에 있다. 상업화에 성공한 대표적인

3) RNA 치료: 바이오젠(Biogen)과 아스트라제 네카(AstraZeneca)의 전략

치료제는 hATTR-PN 치료제인 에플론터센이다. 에플론터센은 임상 3상에서 유의미한 임상 효과 를 달성했으며, 현재 FDA 허가 심사가 진행 중

RNA 치료제 중 ASO 분야에서는 업계를 선도하

이다. 아스트라제네카는 또한 2015년에 아이오

는 아이오니스(Ionis Pharmaceuticals)와 글로

니스와 전략적 파트너십을 체결해 심혈관질환,

벌 제약사 간의 협업에 주목해야 한다. 아이오니

대사질환, 신장 질환에 대한 ASO를 발굴 및 개

스 의 대 표 플 랫 폼 기 술 인 ‘ LICA(Ligand-

발 중이다. 이는 희귀질환에 집중되었던 RNA 치

Conjugated Antisense)’는 세포 표면의 수용체

료제 시장을 확장하기 위함이다. 양사는 고콜레

를 특이적으로 인식할 수 있어 타겟 조직으로의

스테롤

전달을 용이하게 해준다. 아이오니스는 이 기술

AZD8233(ION449) 을 공 동 개 발 하 였 으 나 ,

을 바탕으로 대형 제약사와 다수의 희귀질환 신

2022년에 임상 2상에서 효능 기준을 달성하지

약후보물질에 대해 라이선스 계약을 체결하고

못해 개발을 중단하였다.

혈증

치료제로

PCSK9 ASO 인

있다. 특히 바이오젠(Biogen)은 아이오니스의 후보물 질을 도입하여 최초의 SMA 치료제인 스핀라자

의 상용화에 성공하였다. 이 성공 경험을 기반으 로 2022년에 스핀라자의 후속 약물로 기대되는 후보물질 BIIB115을 공동개발하기로 결정하였 다.

53

SMA RESEARCH

RNA, 유전자 치료제의 동향

5, 초고가 유전자 치료제: 환자접근성을 높이기

실제로 현재 RNA 치료제 분야의 선두주자인 앨

위한 기술적 해결책

나일람, 아이오니스, 그리고 사렙타(Sarepta Therapeutics)는 고유의 RNA의 표적 전달 기술

앞서 소개한 유전자 및 RNA 치료제가 성공적으

을 계속 발전시키고 있다. 예를 들면, 사렙타는

로 글로벌 시장에 안착하기 위해서는 허가를 기

효율적인 표적세포 내 전달을 위해 PMO를 사용

본으로, 반드시 각국의 보험 급여를 받아야 한다.

하고 있는데, 최근에는 PMO보다 조직 투과력이

하지만 유전자 및 RNA 치료제의 높은 약가는 환

개선된 PPMO(Peptide phosphorodiamidate

자 접근성을 막는 가장 큰 장벽이 되고 있다. 실

morpholino oligomers)를 개발하였다.

제로 진테글로의 경우 2022년 FDA 허가에 앞서 2019년에 유럽에서 조건부 승인을 받고 독일에

유전자 대체 치료제의 경우 낮은 전달 효율을 보

서의 급여 진입을 시도했지만, 157만 5000유로

완하고자 고용량의 바이러스 벡터가 필요하므로

에 달하는 고가의 약가로 인해 결국 유럽시장에

제조 비용이 높다. 실제로 뒤센근이영양증

서 철수한 바 있다. 또한 유전자 편집 치료제로서

(Duchenne muscular dystrophy, DMD) in-

첫 허가가 기대되는 엑사셀은 400만 달러에서

vivo 유전자 대체 치료제는 인체 세포수의 몇 배

600만 달러 사이로 책정되었으며, 이는 기존의

에 달하는 2 × 10^14 vg/kg의 바이러스 벡터를

최고가를 가뿐히 경신하여 급여 과정이 험난할

체내로 직접 투여해야 한다. 고용량의 벡터 사용

것으로 우려된다.

은 치료제의 제조단가를 높일 뿐만 아니라 부작

용 발생으로 이어지기 때문에, 벡터의 전달효율 유전자 및 RNA 치료제는 희귀질환 치료제로 개

을 획기적으로 개선할 플랫폼 기술 개발이 시급

발되어 대상환자수가 적고 정교한 개발 공정이

하다. 다만, RNA 치료제와는 다르게 아직 적용

요구되어 약가가 높다. 약가 절감을 위해 유전자

가능한 기술이 없는 상황이다.

및 RNA 치료제가 해결해야할 과제는 다음과 같 다.

지난 10년간 유전자 및 RNA 치료제는 희귀질환 시장을 성공적으로 공략하며, 그동안 치료제 없

먼저 RNA 치료제는 체내에서 nuclease에 의해

이 고통받던 환자들의 희망으로 떠올랐다. 유전

분해되기 쉬운 RNA 특성 때문에 표적기관으로

자 치료제는 단 1회 투여로 완치가 가능하고,

의 전달 효율이 낮아 일정한 주기로 투여해야 한

RNA 치료제는 가역적인 치료제로서 유전자 치

다. 따라서 RNA의 불안정성을 효과적으로 개선

료제의 단점을 보완할 수 있다는 점에서 두 치료

하여 투여 용량은 줄이고, 복용주기는 늘리는 것

제 모두 꾸준히 그 수요가 증가할 것으로 보인다.

이 약가 절감의 핵심 과제라고 할 수 있다.

54

SMA RESEARCH

RNA, 유전자 치료제의 동향

여전히 희귀질환은 많은 미충족 수요가 존재하 므로 이를 해결하기 위한 제약사들의 꾸준한 투 자와 연구가 필요하다. 이 때 신속한 치료제 개발 과 더불어, 합리적인 가격으로 급여를 받아 환자 접근성을 높이는 것이 중요하다. 따라서, 앞으로 유전자 및 RNA 치료제의 약가 절감을 위한 기술 개발이 활발히 이루어져, 진정으로 많은 환자들 이 그 혜택을 누릴 수 있기를 바란다.

55

SMA RESEARCH

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결론: SMA 시장의 현황과 미래

SMA 시장의 왕좌는 누가 차지할 것인가? 표 1. 세 약제의 장단점 스핀라자

졸겐스마

에브리스디

- 최초로 허가된 SMA 치료제로, - 원샷 치료제로, 추가 투여를 위 - 경구 치료제로, 복용이 편리하고 다양한 환자군에서 임상데이터를 한 병원 방문이 필요 없음. 장점

단점

척수강 치료가 어려운 환자에도

가장 많이 보유 & 다양한 RWE 발 - SMN1 유전자를 대체하는 근본 적용 가능. 표됨.

적인 해결법으로, 다른 두 약제에 - 상대적으로 낮은 약가

- 부작용 발생 시 투여 중단하면 비해 임상시험 결과가 뛰어남.

- 부작용 발생 시 투여 중단하면

wash out 가능.

wash out 가능.

- 투약방법이 불편하고, 병원을 방 - AAV9 벡터에 의한 간독성 문제

- 2세 이상의 환자에는 체중과 무

문하여 전문가를 통해 투약 받아 - 고비용

관하게 5mg을 투여하여 체중이

야 함.

많이 나가는 환자에게서는 효과가

- 고비용

떨어질 수 있음.

2011년 FDA에서 스핀라자가 SMA 치료제로

에브리스디의 매출이 가장 빠르게 늘어난 이유

최초 허가된 이후, 졸겐스마와 에브리스디로도

로는 상대적으로 저렴한 가격과 경구 치료제라

치료 옵션이 늘어났지만 아직은 선발주자인 스

는 점이 가장 크다. 특히 코로나19로 인한 격리

핀라자가 시장을 이끄는 상황이다. 하지만 미국

상황 중에 출시가 이루어진 것이 에브리스디가

시장 분석에 따르면 에브리스디가 FDA 허가를

시장 점유율을 높이는 데에 큰 영향을 주었다. 입

받은 2020년 8월 이후로, 에브리스디의 매출이

원 치료가 어려운 상황에서 집에서 쉽게 투여할

가장 빠르게 늘어나고 있다.

수 있어 미국 내에서 에브리스디 처방 비중이 빠

이러한 흐름의 이유는 무엇일까? 약물의 유효성

르게 늘었다는 분석이다.

부분에서 세 약제 중 어느 것이 더 좋다고 말하기 는 어렵다. 객관적 데이터가 부족하기 때문이다. 아직 충분한 임상데이터가 쌓이지 않았고, head-to-head 임상시험도 부족한 상황이다.

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결론: SMA 시장의 현황과 미래

1. 시장의 규모 확대

에브리스디의 성장세와 함께, 단기적으로는 각 회사가 가져가는 파이가 줄어들 수는 있으나 장

바이오젠에 이어 노바티스와 로슈까지, 글로벌

기적으로는 시장 규모의 확대로 인해 해당 질환

제약사들이 SMA 시장에 뛰어듦으로 인해서

의 치료제에 대한 연구는 더욱 증가할 것이라 예

SMA에 관한 관심이 증가하고, 이에 따라 환자

상된다. 그에 따라 더 많은 환자들이 치료받을 수

수와 SMA 시장 규모는 매년 증가하는 추세이다.

있고, 치료제 선택의 폭 역시 넓어지게 되리라고

증상이 비슷한 희귀 신경 근육질환 사이에서

예상해본다.

SMA의 진단이 활발해질 것이기 때문이다. 글로

벌 SMA 치료제의 시장 규모는 2021년에 USD 38억 8200만 달러로 평가되며, 2022년부터 2030년까지 연평균 복합성장률은 18.6%에 이 를 것으로 예측된다. 앞선 SMA 소개 파트에서도 언급하였듯, 최근에 는 SMA의 조기진단의 중요성이 강조되고 있다.

SMA는 일찍 치료할수록 예후가 좋아 많은 국가 에서 신생아 유전자 스크리닝을 보편화하려고 시도하고 있으며, 실제로 미국, 캐나다, 호주, 유 럽 등의 나라에서는 신생아 선별검사를 통해 SMA를 조기 발견하고 있다. 노바티스, 로슈와 함께

‘ European Alliance for Newborn

Screening in SMA’는 2025년까지 모든 유럽 국가에서 모든 신생아를 위한 SMA 유전자 검사 를 제공하는 것을 목표로 하고 있다. 2021년을 기준으로, SMA 유형 중 1형이 SMA 시장의 63.1%를 차지하는데, 신생아 스크리닝이 보편

화되면 해당 유형에 대한 파이프라인 강화와 연 구 활동이 더욱 활발히 이루어질 것으로 생각된 다.

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결론: SMA 시장의 현황과 미래

2. 다른 시장으로의 영향 또한 SMA 시장뿐 아니라 치료제까지도 긍정적 인 영향을 끼칠 수 있으리라 생각된다. 예를 들면 약물 재창출 효과이다. 약물 재창출이란, ‘시장에 서 판매 중이거나 임상시험 단계에서 안전성 이 외의 원인으로 상업화에 실패한 약물의 새로운 적응증을 발굴, 추가하는 신약 개발 방법’이다. 기존에 승인받은 약이라면, 이미 인체 안전성이

검증되었기에 임상 1상 단계를 생략할 수 있으며, 임상시험을 진행 중이던 약이었다면, 후보물질 탐색 단계를 생략할 수 있다. 실례로 졸겐스마와 함께 경구용 SMA 치료제인 브라나플람을 개발 중이었던 노바티스는 동일한 경구투여제인 에브 리스디에게 시장에서 밀리자 브라나플람의 타겟 적응증을 헌팅턴병으로 바꾸었다. 물론 브라나 플람은 지난 2022년 8월, 헌팅턴병을 타겟으로 한 2상 임상시험에서 안전성 문제가 불거졌고, 이에 현재는 임상시험을 중단한 상태이다. 그러 나, 관련 연구들이 활발하게 이루어지고, 이에 따 라 환자 입장에서는 신속하게 의약품을 사용할 수 있으리라는 측면에서 SMA 시장의 확대가 앞 으로 다른 치료제 시장과 궁극적으로는 환자에 게 미칠 영향력이 기대된다.

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