API 학회지 2호 (2023) - 유전자 ∙ RNA 치료제 동향 분석 : 척수성 근위축증을 중심으로

2023 API 학술지

의약품의 개발부터 사용까지 제약산업 전반에 대한 이해를 통해 새로운 인사이트를 얻고자 모였습니다

*주성분 (active pharmaceutical ingredient, API)

<활동내용>

[2022년 상반기]

면역항암제 동향 분석 : 면역관문억제제를 중심으로

[2022년 하반기]

유전자 ∙ RNA 치료제 동향 분석 : 척수성 근위축증을 중심으로

[2023년 상반기]

자가면역질환 치료제 동향 분석 : 아토피와 건선을 중심으로

SMA란

척수성 근위축증 (Spinal Muscular Atrophy, SMA)이란 척수와 뇌간 운동신경세포의 퇴행 및

소실로 인해 근육이 약화 혹은 위축되는 질환이

다. 대부분이 상염색체 열성 유전질환으로 전 세

계에서 10만 명 중 1명꼴로 발병하며 영유아 사

망원인 1위로 꼽힌다

SMA는 Survival of motor neuron(SMN) 유전

자의 이상으로 척수와 뇌간의 운동신경세포 내 에 정상 SMN 단백질이 결핍되어 발생한다 운

동신경세포와 근육 간의 연결이 약해지면 결국

앉기, 걷기, 머리와 목 조정 및 음식 삼키기에 필 요한 수의적 근 운동에 영향을 끼쳐 자발적인 운 동기능이 저하된다 게다가 1형과 같은 심각한

SMA 유형은 보통 흉곽과 호흡근의 쇠약으로 폐

렴과 같은 호흡기계 감염이 자주 일어나 전신이 쇠약해지고 일찍 사망에 이른다.

SMN 유전자는 SMN1과 SMN2로 구분되며,

SMN1 대립유전자의 exon 7이 결손 혹은 돌연

변이가 일어날 때 SMA가 발현한다. SMA의 발

병은 SMN1이 결정하지만, SMA의 중증도는

SMN2의 복제수에 달려있다 SMN2는 일부 정

상 SMN 단백질을 생성하기 때문에 SMN1 유전

자 이상에 의한 결핍을 보완할 수 있다 다만, SMN2가 생성하는 정상 SMN 단백질의 비율은

10%에 불과하다

따라서 복제수가 3개 이상이어야 발병이 늦고 증

상이 경미하며, 복제수가 적을수록 증상이 빠르

게 발현되어 달성 가능한 운동기능이 제한되고, 이른 나이에 사망할 확률이 높아진다

SMA는 발병 연령과 병의 진행 경과에 따라 4가 지 유형으로 분류되며, 구체적인 유형별 특징은 [그림1]과 같다

그림 1. SMA 분류 기준 (출처: NICE)

SMA

앞서 말했듯, SMA는 SMN1 유전자의 변이 확

인시 확진된다 이는 혈액을 통한 유전자 검사로

이루어지는데, SMA는 다양한 연령에서 다양한

임상증상을 보이기 때문에 관련 증상을 보인 후

유전자 검사뿐만 아니라 근전도 검사, 크레아틴

인산화효소 수치 측정 등을 진행하면 SMA 진단

에 도움이 될 수 있다

그뿐만 아니라 아기에게서 나타나는 늘어짐, 근

긴장저하 등의 증상으로도 진단할 수 있다 다만, 근 긴장저하는 다양한 유전자 질환에서도 보일

수 있으므로 SMA를 정확하게 진단하기 위해서

는 유전자 검사도 필요하다 추가로 최근에는

SMA의 조기 진단의 중요성이 대두되면서, 신생

아 선별 검사의 필요성에 대한 목소리도 높아지

고 있다

미국 FDA를 기준으로 현재까지 SMA의 치료제

로 승인받은 의약품에는 스핀라자, 졸겐스마, 에

브리스디가 있다

우선 스핀라자는 “최초”의 SMA 치료제이다. 2

종류의 SMN 유전자 중 SMN2를 표적으로 하는

ASO로서 세 약제 중 가장 먼저 개발되었다 다

음으로 졸겐스마는 “원샷” 치료제이다 세 약제

중 유일하게 SMN1 유전자를 표적으로 하는 유

전자치료제이며, 단 한 번의 투약만으로 치료가

가능한 것이 특징이다 마지막으로 에브리스디

는 세 약제 중 유일한 “경구(Per os, PO)”제제이

다 Small molecule로 스핀라자와 동일하게

SMN2 유전자를 표적으로 한다.

경구로 투여하기에 경막 내 투여(Intrathecal, IT), 정맥투여(Intravenous, IV)를 해야 하는 두

약제에 비해 투약 시 편의성이 있다

글로벌 의약품 시장에서 대표적인 규제기관이라

고 하면 흔히 미국의 FDA와 유럽의 EMA를 떠

올린다 이에 이어지는 파트에서는 세 약제가 한

국, 미국, 유럽에서 어떠한 내용으로 허가받았는

지 비교해 보았다.

또한 급여사항은 의료기술평가 (Health Technology Assessment, HTA)1)를 수행하는

나라 중 영어권에 해당하는 영국, 호주, 캐나다를

선별하여, 국내와 세 국가 사이에는 어떠한 차이

의료기술평가(Health Technology Assessment, HTA)1) : 보건의료기술(health care technology)의 특성, 효과, 영향을 체계적으로

평가하는 과정으로, 보건의료 내에서 근거 중심의 급여 여부를 결정하는 데에 필요한 정보를 제공한다

References

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1. 각론

스핀라자는 SMA 치료에 허가된 최초 약물로

Antisense oligonucelotide (ASO) 약물이자

RNA 치료제이다

스핀라자는 스플라이싱 이전인 SMN2 pre-

mRNA의 intron 7 내부에 있는 intronic

splicing silencer N1 (ISS-N1)에 결합한다 이

후 exon 7을 포함하는 full length SMN2

mRNA를 생성하여 온전한 SMN 단백질의 발현

을 촉진시켜 SMA 증상을 완화한다.

약물의 Blood Brain Barrier를 통과하지 못하는

특성 때문에 투여 시 요추천자로 경막내 투여

(Intrathecal injection) 하며 권장 용량

12mg(5mL)을 SMA 진단 후 0일, 14일, 28일, 63일에 4회 도입 용량(loading dose)으로 투여

를 시작한다 이후 4개월마다 유지용량으로 투여

하며, 첫 3회 투여 간격은 14일로 동일하나, 네

번째 도입 용량은 3회 투여 후 30일이 지난 후에

투여하는 점에서 차이가 있다

2. 허가

스핀라자는 2016년 12월 미국에서 ‘소아 및 성

인 SMA 환자의 치료’에 대해서 최초로 허가를

받았고, 17년 5월과 12월에 유럽과 한국에서

‘5q 척수성 근위축증(SMA)의 치료’에 대해 허가

를 받았다.

미국, 유럽, 한국 모두에서 나머지 두 치료제에

비해 넓은 범위로 허가를 받은 것을 확인할 수 있

는데 이는 SMA 질환 최초의 치료제이기 때문에

그 유효성을 인정해주었기 때문이라고 생각한다.

또한, 희귀질환인 SMA의 특성상 환자의 수가

적으며 낮은 연령대에서 주로 발생하기 때문에

지속적으로 그 효과를 관찰할 필요성이 있다고

판단되어 10년 기간의 재심사와 위해성 관리계 획의 대상이 되었다

3. 임상

스핀라자는 SMA의 증상발현 시기별 임상시험

인 ENDEAR, CHERISH, NURTURE를 토대로

허가받았다 ENDEAR는 영아기 발현(6개월 이

전 발현) SMA 환자를 대상으로, CHERISH는 후

기 발현 SMA 환자 대상, NURTURE는 유전자

진단받은 증상발현 전 영아인 SMA 환자를 대상

으로 하였다.

세 가지 임상시험은 모두 운동성 지표를 통해 임

상적 유효성을 입증하였는데, 각 임상시험마다

사용하는 운동성 지표에 약간씩 차이가 있다

ENDEAR는 6개월 이전에 증상이 나타난 생후 7

개월 이전의 SMA 환자를 대상으로 이루어졌으

며 1차 평가지표로 HINE-21)를 사용하였다

HINE-2 점수가 향상된 환자의 비율은 스핀라자

투여군은 51% (37/73), 위약 대조군은 0% (0/37)을 나타냈으며 스핀라자 투여군에서 유의

미한 성과를 나타내었다 또 다른 1차 평가지표

로는 무사고 생존율이 있는데 스핀라자 투여군

의 경우 61% 위약 대조군의 경우 32%로 (위험

비 0 53) 나타났다

스핀라자 (Spinraza, Nusinersen)

CHERISH의 경우 생후 6개월 이후에 증상이 발

현된 SMA 환자를 대상으로 이루어졌고 1차, 2 차 평가지표로 HFMSE2)가 사용되었다 환자들

의 HFMSE 점수가 15개월까지 유의미하게 향상

되는 것을 확인할 수 있었기 때문에 15개월 시점

에서 HFMSE의 점수 변화를 1차 평가지표로 설

정하였고 스핀라자 투여군은 +3 9점 (n=66)을

위약 대조군은 -1 0점 (n=34)을 나타내었다

2차 평가지표로 설정된 15개월까지 HFMSE 점

수가 최소 3점 이상 향상된 환자의 비율의 경우,

스핀라자 투여군은 56 8%, 위약 대조군은

26 3%로 , 1, 2차 평가지표 모두 임상적으로 유 효한 결과를 나타내었다

NURTURE는 SMA로 진단된 증상발현 전 생후

6주 또는 그 이전의 영아를 대상으로 이루어졌다

대상이 어린 영유아이기 때문에 1차 평가지표는

사망까지의 시간 또는 호흡 중재 (1일 6시간 이

상 지속적으로 연속 7일 이상 침습적 또는 비침

습적 호흡 보조기 사용 또는 기관절개술) 였으며, 이에 해당하는 환자는 없었다

그림 1. The Hammersmith Functional Motor Scale (출처: NICE)

1) HINE-2(Section 2 of the Hammersmith Infant Neurological Examination): HINE은 2-24개월의 영유아에게 사용하기 위해 개발되었으며, 그 중 section 2는 운동기능발달을 평가함. HINE-2는 8개의 항목(손 쥐기, 발차기, 머리 가누기, 구르기, 앉기, 기어가기, 서기, 걷기)으로 구성되어 있음 각 항목당 0-2점(머리 가누기), 0-3점(손 쥐기, 구르기, 서기, 앉기), 0-4점(발차기, 앉기, 기어가기)이며 전체 점수는 0-26점임 점수가 높을수록 운동기능이 더 좋음 2) 해머스미스 기능성 운동확대지수(Hammersmith Functional Motor Scale–Expanded, HFMSE): SMA 환자의 운동기능 평가를 위해 개발되었으며 33개의 평가항목(각 항목당 0-2점)으로 구성됨 전체점수는 0-66점이며, 점수가 높을수록 운동기능이 더 좋음

임상시험 목적 연구 디자인 시험대상자

스핀라자 (Spinraza, Nusinersen)

평가항목

(primary outcome)

motor-milestone response (defined according to results on the HINE-2)

: 37 of 73 infants [51%] vs. 0 of 37 [0%]

ENDEAR 유효성 및 안전성

3상, 무작위 배정, 이중눈가림, 위약 대조

SMN2 유전자 copy 2개 (생후 6개월 이전 증 상 발현) 생후 7개월 이하 환자

event-free survival (time to death or the use of permanent assisted ventilation)

: hazard ratio for death or the use of permanent assisted ventilation, 0.53; P=0.005

CHERISH

및 안전성

3상, 무작위 배정, 이중눈가림, 위약 대조

(생후 6개월 이후 증

상 발현) 2-12세 환자 SMN2 유전자 copy 3개 sit independently, but never walked independently

Change from baseline in HFMSE score at 15 months

3.9 (95% CI: 3.0, 4.9) p<0.001 vs -1.0 (95% CI: -2.5, 0.5)

NURTURE 장기 투약 시의 유효성 및 안전성

2상, 오픈라벨, 단일군

SMN2 유전자 copy 2-3개 (증상 발현 전) 생후 6주 이전 환자

time to death or respiratory intervention (Time to death or respiratory intervention)*

유효성

표 2. 주요 임상시험

* 2025년까지 진행 중인 임상시험으로 결과 없음

스핀라자 (Spinraza, Nusinersen)

2차 평가지표인 WHO의 운동지표의 경우 스핀

라자 투여군에서 각각 ‘도움 없이 앉기’ 100% (25/25), ‘도움 받으며 걷기’ 96% (24/25), ‘독립적으로 걷기’ 88% (22/25)에서 높은 임상

적 유효성을 보였다.

다음의 세 가지 임상시험을 보면 SMA 치료에서

스핀라자의 사용은 연령대가 낮을수록 운동평가

지표의 향상이 높다는 것을 확인할 수 있었다. 따

라서 효과적인 SMA 치료를 위해서는 빠른 진단

과 더불어 스핀라자의 접근성이 원활하게 이루

어지는 것이 필요하다

위의 3가지 임상시험뿐만 아니라 스핀라자를 투

여한 이력이 있는 환자(ENDEAR, CHERISH에 참여했던 환자들)의 경우 SHINE이라는 3상 임

상시험에서 지속적으로 부작용이나 임상적 유효

성을 확인하고 있다.

추가적으로 EMBRACE는 ENDEAR, CS4에 참

여가 부적절했던 영아기, 후기 증상 발현 SMA 환자를 대상으로 한 2상 임상시험이다. 평가지표

인 HINE Section 2에 대한 반응은 영아기 증상

발현 환자 중 스핀라자 투여군에서 78% (7/9), 후기 증상 발현 환자 중 스핀라자 투여군에서

80% (4/5)로 나타났다.

호주와 캐나다의 경우, 허가부터 첫 급여 등재까

지 다른 국가들보다 빠른 약 반 년 정도 소요되었

는데 이는 허가 시 EMBRACE, SHINE 등 추가적

인 임상시험 결과를 검토하였기 때문이라고 예 상된다

4. 안전성

스핀라자의 부작용으로 요추천자 시술에 의한

두통, 요통, 구토 등이 발생할 수 있다. 이를 평가

할 수 없는 영아 환자군에서는 위약 대비 하기도

감염과 변비 발생률이 5% 이상 높게 보고되었

다 시판 후 보고된 이상반응으로는 요추천자로

인한 수막염, 뇌수종 등이 포함된다 ASO 의약

품의 일반적 주의사항으로는 혈소판감소증, 응

고장애, 신장독성이 나타날 수 있으므로 필요시

투여 전 혈소판 및 응고 검사, 요단백 검사가 권

고된다

그림 2. Intrathecal administration (출처: spinraza.com)

5. 급여

스핀라자는 5q SMN-1 유전자의 결손 또는 변

이가 존재하며, 영구적 인공호흡기를 사용하고

있지 않은 경우에 한국과 영국, 호주, 캐나다에서

급여를 받았다 각 국가별로 증상 발현 시기에 차

이를 두고 급여를 받았으며, 모든 국가에서 증상

발현 시기가 성인인 환자에 대 한 급여 기준 개선

을 위한 노력이 이루어지고 있다.

한국의 경우 만 3세 이하에 SMA 관련 증상을 발

현한 환자에 한해서 급여를 인정하고 있으며, 영

국의 경우, 증상 발현 전, 1형, 2형, 3형 SMA 환

자에 대해서 MAA3) 계약 조건을 만족하는 경우 에 급여를 권고하고

일시적으로 사용하는 경우는 영구적 인공호흡기를 사용하는 경우에서 제외함) 또는

2) 운동기능의 유지 또는 개선주2을 2회 연속 입증하지 못하는 경우 (직전 평가시점의 운동기능평가와 비교)

각 환자의 SMA type에 따른 운동기능평가도구(HINE-2(Hammersmith Infant Neurological Exam Section 2) 또는

HFSME(Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded)를 사용하여 총점으로 평가함

** 성인 환자의 경우 별도의 총액제한형 RSA 적용됨.

*** CADTH 기준

영국은 MAA 계약 조건을 걷지 못하는 3형

SMA 환자에서 PROMs (patient-reported outcome measures)4)로 확대하였는데 이와 같

은 MAA 대상의 확대는 스핀라자를 더욱 광범위

하게 사용하기 위한 조치라고 생각되어진다.

호주에서는 19세 이전에 증상 발현이 나타난 성

인 SMA 환자(주로 SMA 2형과 3형)에 대한 급

여가 이루어지고 있고, 19세 이후에 증상을 발현

이 시작된 환자에 대한 급여는 불가하다 호주에

서 스핀라자의 급여 대상은 SMA 1, 2, 3a형 환

자에서 SMA 3형 소아 환자, 19세 전 SMA 증상

발현 성인 환자로 확대 권고되었다 여기서 다소

특이한 점은 최근 두 가지 급여 권고 결정은 소아 환자에서 먼저 이루어졌지만, 급여 확대가 적용

되는 시점은 19세 전 증상 발현 성인 환자

(2022 08)에서 먼저 등재된 뒤 SMA 3b형 소아

환자(2022.09)에서 급여가 시작되었다는 점이

다 이는 모든 소아 환자에 대한 급여 권고를 결

정할 당시 이전에 RSA에 적용되던 cap을 증가

시키지 않는 등의 조건이 있어야 비용효과적이

라고 주장하였기 때문에 급여를 보류하고 있다

가 성인 환자에 대한 긍정적인 급여 권고에 따라

SMA 3b형 환자 급여 등재 의향을 전한 것으로

보인다

캐나다는 증상 발현 전, 12세 이하 SMA 1,2,3 형 환자로 급여 기준을 제한하고 있다 하지만 특 징적으로 퀘백주와 온타리오주에서 급여기준이

다른데, 퀘백주의 경우 유일하게 모든 SMA 환

자에 급여를 권고하고 있다.

스핀라자 (Spinraza, Nusinersen)

바이오젠은 퀘백주의 INESSS5)에 새로운 임상시

험 결과를 제출하였고, 이에 대한 결과로 퀘백주

는 모든 연령과 유형의 SMA 환자에 대해 급여를

권고하고 있다 또한 온타리오주에서는 증상 발

현 전, 18세 미만 SMA 1,2,3형 환자로 급여를

확대하였다

위 네 나라를 보면 스핀라자의 사용이 어린 나이

에 증상이 발현한 환자에게는 비용효과성이 있

다고 인정하여 급여를 진행하고 있지만 여전히

증상이 18세 이상에 발현한 성인 환자들에게 급

여의 문을 닫고 있는 상황이다

4) PROMs: 환자들이 치료를 받은 후 개선 여부에 대해 환자 중심으로 평가하는 방법

5) INESSS: 퀘백주의 정부 의료기관

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졸겐스마(Zolgensma, Onasemnogene abeparvovec)

졸겐스마(Zolgensma, Onasemnogene abeparvovec)

1. 각론

졸겐스마는 SMN 유전자를 포함하는 아데노 관

련 바이러스(Adeno associated viral vector

serotype 9, AAV9) 플랫폼 형태의 치료제다

숙주 세포에서 에피좀(episome)으로 존재하며

SMN 단백질을 안정적으로 발현하여 SMN1 유

전자의 이중대립형질 돌연변이로 인해 유발된

SMA의 증상을 완화시켜 생존을 연장한다 단회

투여이며 1 1x1014개의 벡터게놈(vg/kg)을 60

분에 걸쳐 천천히 정맥 주입한다 투여 전 AAV9

항체 검사로 캡시드에 대한 면역 반응을 확인하

고 , 투여 전후로 전신 코르티코스테로이드 치료

를 한다

2. 허가

졸겐스마는 5q SMN1의 bi-allelic mutation이

있는 SMA type 1 환자에 대해 허가 받았으나, 국가별로 적응증의 세부사항은 차이를 보였다

미국과 호주는 각각 2세 미만, 9개월 미만이라는

연령을, 유럽과 한국은 21kg 상한 체중을 허가

기준에 포함시켰다. 유럽은 5세 이하의 SMA 환

자 대부분과 일부 6~8세 환자가 21kg 이하라는

점을 참고하여 미국에 비해 허가기준을 완화한

것으로 보인다 반면, 캐나다는 환자의 나이, 체

중이 졸겐스마의 효과 및 부작용과 관련됨을 뒷

받침하는 임상시험이 없음을 언급하며 위 두 조

건을 적응증에 포함시키지 않았다 한편, 유럽, 호주, 한국, 캐나다는 증상 발현 전이라도 SMN2 copy수가 3개 이하인 환자의 경우 졸겐스마의 사용을 승인하였다.

3. 임상

졸겐스마의 허가는 임상 1상 START(CL-101)과

임상 3상 STR1VE(CL-303), SPR1NT(CL-304)

의 결과에 기반하여 이루어졌다. START와

STR1VE는 생후 6개월 미만의 SMA 1형 환자를

대상으로 하였고, SPR1NT는 생후 6주 미만의

증상발현 전 환자를 대상으로 하였다

STR1VE은 무사고생존율과 최소 3초간 도움없

이 앉기(Bayley-Ⅲ)를 1차 평가지표로 하여 졸겐

스마의 유효성을 입증하였다 생후 14개월 때의

무사고생존율은 졸겐스마 투여군이 90.9%(20/22), PNCR 환자군이 26.1%(6/23)

로 나타나, 전례 없는 생존율의 향상을 보였다

또한 18개월 때 최소 3초간 도움 없이 앉기에 성

공한 환자는 59.1%(13/22)로 , 스스로 앉기가

불가능한 PNCR 환자군과 비교했을 때 유의미한

운동능력 향상을 나타냈다 SPR1NT는 증상발현

전 신생아에도 졸겐스마가 효과가 있음을 입증

함으로써, 신생아 선별검사를 통한 조기진단의

중요성을 뒷받침했다 코호트 1에서는 SMN2

copy 수가 2개인 환자 14명 모두가 최소 30초

간 도움없이 앉기(BSID GM)에 성공했고, 코호

트 2에서는 SMN2 copy 수가 3개인 환자 15명

전원이 최소 3초간 도움 없이 서기(BSID GM)에 성공했다

졸겐스마(Zolgensma, Onasemnogene abeparvovec)

한편, 유전자 치료제인 졸겐스마는 체내에 오랫

동안 남아 부작용을 나타낼 수 있어서 장기추적

조사(Long-Term Follow-Up, LTFU) 의약품으

로 지정되었다 이와 관련된 임상시험은 LT-001

과 LT-002로 노바티스는 15년간 대상자를 추적

해서 추가 발생한 이상반응을 허가 당국에 보고

해야 한다 지난 3월 20일에 발표된 중간 결과에

따르면 졸겐스마를 투여받은 환자들은 최대 7년

반까지 기존에 달성한 운동지표를 유지하였고, 사망과 중대한 약물 이상반응 (Serious treatment-emergent adverse events, TEAEs)

은 발생하지 않은 것으로 보고되었다 장기추적

조사는 졸겐스마의 장기간 유효성 및 안전성을

확인함으로써 기존의 임상시험이 갖는 한계점을

극복할 수 있을 뿐만 아니라, 허가와 급여기준의

변경 근거로 활용될 수 있을 것이다

- 안전성

졸겐스마는 AAV 기반 의약품으로, 간독성과 면

역원성이라는 안전성 이슈가 꾸준히 제기되었다

AAV는 혈청형(serotype)에 따라 조직 특이성이

다른데, 졸겐스마에 사용된 AAV9은 CNS뿐만

아니라 간도 표적으로 하므로 아미노전이효소의

상승은 흔한 약물이상반응으로 보고되었다 이

와 더불어, 최근에 러시아와 카자흐스탄에서 졸

겐스마 투여 후 2명의 어린이가 급성 간부전으로

사망하는 사건이 발생하면서 EMA는 졸겐스마

의 간독성에 더욱 경각심을 가지게 되었다

졸겐스마(Zolgensma, Onasemnogene abeparvovec)

한편, 면역원성은 졸겐스마 투여 전후로 혈액에

존재하는 항-AAV9 항체에 의해 나타난다 따라

서, 졸겐스마 투여 전 환자의 항-AAV9 항체역가

가 1:50이하임을 확인하는 것이 권장된다 이는

중화항체에 의해 약물의 효과가 저해되는 것을

방지하고 예상치 못한 안전성 문제를 예방하고

자 함이다 그러나, AAV에 대한 면역반응을 억

제하기 위한 다양한 전략들이 개발되고 있는 만

큼 졸겐스마의 면역원성 문제를 해결할 수 있을

것이라 생각한다 AAV의 면역원성을 일으키는

TLR9을 억제할 수 있는 짧은 DNA 서열을 벡터 에 삽입하여 면역반응을 감소시킨 연구가 진행 되었다 또한, 환자 체내에 이미 존재하는 중화항

체 IgG를 분해하는 효소가 개발되어 AAV 기반

치료제의 효능을 높이려는 시도도 이루어지고

있다

졸겐스마 임상 시험

bi-allelic mutation/deletion of SMN1

START (CL-101)

Phase I, Open-label, single-arm

SMN2 copy 3개 투여 당일 환자 연령 < 6개월

6.7E13 vg/kg (cohort 1): 3명

2.0E14 vg/kg (cohort 2): 12명

Survival (defined as time from birth dat e to death) or Permanent ventilation at 13.6 months of age

AVXS-101 15/15 (100) v.s PNCR 25% (p<0.001)

STR1VE (CL-303)

Phase III, Open-label, single-arm, Multi-Center

두 대립유전자 SMN1 돌연변이 (결실 or 점 돌연변이)

SMN2 copy 1-2개

투여 당일 환자 연령< 6개월 (< 180일)

22명

"증상 발현 전 (무증상) 투여 당일 환자 연령< 6주 SMN2 유전자 복제수 2-4

1) Event-free survival at 14 months AVXS-101 20/22 (90.9) v .s PNCR 6/23 (26.1) (p<0.0001)

2) AVXS-101 13/22 (59.1%) v.s PNCR 0/23 (0) (p<0.0001)

14/22 (63.6%) KR, EU (data cut off: 20 19.12.31)

1) Cohort 1: Number of Participants W ho Achieved Sitting Alone for at Least 30 Seconds 14/14 (100%)

SPR1NT (CL-304)

LTFU-001 (LT-001) Long term foll ow-up (15 yrs) , observational CL-101과 동일 13명 Safety ( assess incidence of SAEs and A dverse Events of Special Interest) 표 2.

4. 급여

졸겐스마는 5q SMN1의 bi-allelic mutation이

있고, SMN1의 임상적인 진단이 있거나 증상발

현전인 환자에 대해 급여를 인정받았다. 다만 국

가 별로 증상발현전 환자의 SMN2 copy 수와 투

여 연령에서 다소 차이가 있다

영국과 캐나다의 경우 노바티스가 제시한

SMN2 copy 수 3개 이하 기준을 받아들였지만, 한국과 호주는 SMN2 copy 수가 2개 이하인 증

상발현전 환자에만 급여를 인정했다

이는 SMN2 copy 수가 3개인 환자는 주로 SMA type 2로 발현하기 때문에 type 1 환자보다는

incremental benefit이 더 낮아, 비용효과성을

인정받지 못했기 때문이다. 영국 NICE에서도 동

일한 문제점을 지적하며, SMA type을 구분해서

economic modelling을 실시해야한다는 의견

을 내기도 했다

9개월 미만의

졸겐스마(Zolgensma, Onasemnogene abeparvovec)

투여 연령의 경우 졸겐스마는 임상시험에서 생

후 6개월 이하의 환아에서만 그 유용성을 입증하

였기 때문에 캐나다는 6개월 이하의 환아에만 엄

격하게 제한하여 투여하고 있다 하지만 영국, 한

국, 호주의 경우에는 임상전문가의 의견을 고려

하여 임상시험 결과와 유사한 임상적 유용성을

보일 수 있는 연령까지 급여를 주었다

호주는 9개월 미만의 환아로 확대 급여하였고,

한국도 동일하나 생후 9개월에서 12개월까지도

환자상태 등을 고려하여 이득이 있을 것으로 판

단되는 경우에만 급여 인정한다 영국의 경우 생

후 6개월 이하의 환아에게 급여하지만, 생후 7개

월에서 12개월까지의 환아는 ‘70% 확률로 도움

없이 앉기에 성공’할 수 있는 경우에만 national multidiscilpinary team이 동의하에 급여한다

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에브리스디

(Evrysdi, Risdiplam)

에브리스디

(Evrysdi, Risdiplam)

1. 허가

에브리스디는 미국, 한국, 유럽 모두에서 허가받

았다. 적응증의 세부 사항은 미국과 한국에서는

동일하지만 유럽과는 차이가 있다 미국과 한국

에서는 유형과 SMN2 복제 수에 무관하게 허가

받았지만, 유럽에서는 1,2,3형에 대해서만 허가

받았으며 SMN2 복제 수의 제한도 붙었다. 연령

에브리스디는 C22H23N7O의 분자식을 가지고 있

는 small molecule 치료제이다. 작용방식은

SMN2 pre-mRNA 스플라이싱 과정에서 형성되

는 transient double-strand RNA를 안정시키

는 것으로 이를 통해 exon 7을 포함하는 full length SMN2 mRNA를 생성, 온전한 SMN 단

백질의 발현이 촉진된다 에브리스디는 SMA의

세 약제 중 유일한 경구용 치료제로, 하루에 한

번 경구용 주사기를 사용해 투여한다 연령 및 체

중에 따라 용량을 달리하며 2세 이상(20kg이상)

의 환자에 대해서는 차이를 두지 않고 5mg을 투

여한다

에 따른 차이도 있는데, 한국과 미국에서는 모든

연령대에 허가받은 반면 유럽은 2개월 이상의

SMA 환자에 대해서만 적응증으로 승인했다

한국

적응증 임상시험 허가일자

에브리스디 (Evrysdi, Risdiplam)

2. 임상

미국, 한국, 유럽은 공통으로 임상시험 FIREFISH

와 SUNFISH를 바탕으로 허가 심사를 진행했다.

여기에 미국은 RAINBOWFISH의 중간 분석 결

과를, 한국은 RAINBOWFISH 중간 분석 결과와 추가자료로 JEWELFISH도 포함했다

FIREFISH는 2~7개월의 1형 SMA 환자를 대상

으로 진행된 single-arm 코호트 연구이다 2개

의 part로 나뉘며, part 1에서 용량 확인 후 선택

된 치료 농도의 유효성을 part 2에서 평가했다

Single-arm 이라는 점 때문에 다른 임상의 natural history 군과의 간접 비교를 통해 허가

심사가 진행되었다 Natural history 군에서는

도움 없이 독립적으로 앉기가 불가능하며, 환자

의 25%만이 생후 14개월 이후에 영구적인 호

흡 보조기 없이 생존할 것이라 예상되었다. 그러

나 FIREFISH에서는 29%(n=12/41)가 5초 동

안 도움 없이 앉기2)를 달성했고, 영구적인 호흡

보조기가 필요한 환자는 58명 중 4명에 불과했 다3) .

SUNFISH는 2~25세의 2, 3형 SMA 환자를 대

상으로 진행된 위약 대조군 연구이다 FIREFISH

와 마찬가지로 2개의 part로 나뉘며, 용량 확인 part인 part 1에서 선택된 치료 용량을 토대로 part 2에서 유효성을 평가했다

1차 평가변수인 MFM214) 점수 변화에서 에브

리스디 복용군이 위약 대조군에 비해 1 55점의

상승을 보였고, 이는 통계적으로나 임상적으로

나 유의미한 결과였다

RAINBOWFISH는 유전적으로 진단받은 영유아

와 증상 발현 전 SMA 환자를 대상으로 진행된

임상시험이다 한국은 최초 허가 때부터

FIREFISH, SUNFISH, RAINBOWFISH를 모두 포

함하여 심사를 진행하였기 때문에 type과 연령

에 무관하게 적응증을 획득한 것으로 보인다 반

면 미국의 경우 최초 심사 시에는 FIREFISH와

SUNFISH만을 가지고 심사가 진행되어 처음에는

2개월 미만의 SMA 환자에 대해서는 적응증을

받지 못했다 그러나 2022년에 RAINBOWFISH

에 대한 자료를 추가 제출하며 모든 연령대로 적

응증이 확대될 수 있었다

JEWELFISH는 이전에 치료받은 적이 있는 SMA

환자(생후 6개월~60세)를 대상으로 한 임상시

험으로, 에브리스디로의 스위칭 효과를 평가한

임상시험이다.

2) BSID-III, ITEM 22

3) 해당 수치는 FDA와 식약처를 기준으로 한 것이다. BSID-III에 대해서는 part 2를 분석, 영구적 호흡 보조기 없이 생존한 환자에 대해서는 part 1과 part 2를 pooled analysis를 진행하였다. EMA는 part 1과 part 2를 각각 평가하였다

4) 신경 근육질환으로 인한 운동기능을 평가하는 지표이다. 3가지 항목을 측정하여 총 0~100점으로 나타내며, 점수가 높을수록 운동기능이 더 좋다

에브리스디 (Evrysdi, Risdiplam)

표

3. 에브리스디 주요

임상시험 연구 디자인 시험 대상자 평가결과

기준치 점수로부터 12개월 시

SUNFISH

Part 2 치료적 확증

무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조군

2-25세의 보행 불가능한 제2형 및 제3형 SMA 환자

MFM 32 변화 risdiplam (n=120) 1.36 (0.61,2.11) 위약 (n=60) -0.19 (-1.22, 0.84)

위약과의 차이 추정: 평균과 1.55점 차이; p=0.0156

FIREFISH

영아기 발현 척수성 근위축증

RAINBOWFISH

증상 발현 전 척수성 근위축증

Part 2 치료적 확증 파트

공개 라벨, 무작위 배정 아님

1~7개월의 제1형 SMA 환자 (SMN2 유전자가 2개이며 유전 자 상으로 확인된 질병을 가지고 있음)

치료 12개월 후 최소 5초간 도 움없이 앉는 능력 (BSID-III 대

근육 운동 척도, 항목 22)의 환 자 비율

29% (n=12/41, 90% CI: 17.8%, 43.1%, p <0.0001)

공개 라벨, 단일군

유전적으로 SMA로 진단되었지 만, 아직 증상이 나타나지 않은

생후 6주까지 SMA 환자

12개월 후 적어도 5초 동안 도 움 없이 스스로 앉아있는 소아 환자의 비율

JEWELFISH

공개 라벨, 단일군

RG7800, 스핀라자, 졸겐스마 치료를 받아 본적이 있는 6개월

부작용 (AE) 비율 기준치 대비 혈중 SMN 단백 질 농도 등 표4 에브리스디 급여

에브리스디 (Evrysdi, Risdiplam)

3. 급여

에브리스디는 한국에서는 급여를 받지 못했으나

호주, 영국, 캐나다에서는 급여를 권고받았다. 영

국에서는 2개월 이상의 1, 2, 3형 그리고 증상

발현 전 환자에 대해서 급여를 권고 받았고, SMN2 복제 수의 제한도 붙었다 호주의 경우

18세 이하의 1, 2, 3a형에 대하여만 급여를 권

고했으며, SMN2 복제 수의 제한은 붙지 않았다.

캐나다에서는 SMN2 복제 수가 2~3개인 2개월

이상의 SMA 환자에게 권고되었다

세 국가 모두에서 스핀라자 혹은 졸겐스마와의

병용 치료는 인정하지 않았으며, 스위칭에 대한

것은 영국과 호주에서 스핀라자로 치료를 받았

던 환자가 에브리스디 치료로 바꿀 때도 급여를 인정해주었다

국가별로 급여 평가 시에 차이가 존재했다 영국

과 캐나다는 약제 자체를 두고 비교를 하였지만

호주에서는 기존 치료제인 스핀라자와 비교하였

다. 영국과 캐나다는 급여 경제성 평가 시

BSC(Best Supportive Care) 대비 비용-효과성

분석(cost-effectiveness analyses)을 실시했다

반면, 호주는 스핀라자 대비 비용-최소화 분석 (cost-minimisation analysis)를 실시한 것이다

다만, 에브리스디와 다른 두 약제를 비교한

head-to-head 임상은 없었기에 세 국가 모두

간접 비교 방식으로 평가를 진행할 수밖에 없었

다 호주에서는 3형 중에서도 3a에만 급여가 결

정되었는데, 이는 3b형에 대하여 데이터가 부족

했기 때문이다

또한 호주에서 2023년 3월 PBAC Meeting을

통해 급여기준 확대 심사 중이다 SMN 2 복제수

가 1~3개인 SMA 환자로 확대 심사중인데, 더

많은 SMA 환자들이 에브리스디 치료를 받을 수

있도록 하려는 노력의 일종이다. 또한, 기존에는

첫 치료 시작때 나이가 18세 이하인 SMA 환자

대상이였지만, 이제 첫 증상 발현이 19세 이하인

SMA 환자로 기준을 넓히는 중이다

각 국가에서는 에브리스디의 장기적 데이터 부

족으로 유효성과 비용효과성의 불확실성을 인정

했다 이로 인한 risk를 commercial agreement

와 리베이트를 통해 해소하고자 했음에도 불구

하고 ICER값이 임계점을 넘었다. 그러나 여전히

SMA 치료제에 대한 미충족 수요가 존재하기에

환자에게 새로운 치료 옵션을 제공하고자 급여

가 인정된 것으로 보인다.

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의약품 접근성 향상을 위한 제도들

의약품 접근성이란 '지역 사회에서 환자에게 꼭

필요한 약이 신뢰할 수 있는 보건 시스템을 통해

제공될 수 있는 상태'를 의미한다. 접근 가능성 (accessibility), 이용가능성(availability), 수용성 (acceptability) 그리고 지불가능성 (affordability)으로 나누어 접근할 수 있으며, 그

중에서도 이용가능성과 지불가능성이 중요하다

이중 이용가능성은 의약품의 허가와 관련이 있

다 의약품이 규제기관의 허가를 받았는지, 그 과 정에서 지연은 없는지 등이 영향을 준다 지불가

능성은 급여와 밀접하다 의약품의 가격이 책정

되었는지, 적절한 보험 혹은 정부의 지원을 통해

급여가 지급되었는지 그리고 그 과정에서 지연

은 없는지 등의 측면에서 바라볼 수 있다 의약품, 그중에서도 신약에 대한 접근성이 올라가면 환

자의 건강 증진과 함께 환자와 보호자의 삶의 질

을 높일 수 있다. 또한 장기적으로는 의료비 절감

의 효과도 있다는 연구가 있다 앞서 살펴보았던

국가들에서는 의약품 접근성 향상을 위해 어떠

한 노력들을 하고 있는지, SMA의 세 약제를 중

심으로 허가와 급여 측면에서 살펴보았다.

1. 허가제도

- 희귀의약품 지정

스핀라자, 졸겐스마, 에브리스디 모두 한국, 미국, 유럽에서 희귀의약품으로 지정되었다. 희귀의약

품은 소수의 환자가 앓는 희귀질환 치료제로 시

장의 크기가 작고, 환자 수가 적어 임상시험이 어

렵기 때문에 제약사들의 개발 동기가 낮다

이에 각 국가에서는 연구개발 단계에서부터 희

귀의약품을 지정함으로써 직간접적 지원을 통해

개발을 촉진하고 있다 희귀의약품 지정 시에 미

국에서는 임상시험 세액공제, 신약 허가 검토에

필요한 수수료 면제, 7년 간 시장 독점권을 부여

(일반 신약은 5년)하는 혜택을 제공하고 있다.

유럽에서는 미국과 유사하게 허가신청 비용을

감면해주고 동일계열 제품 중 최초로 시판 허가

승인 시 10년간 독점권을 부여하는 등의 혜택을

제공한다 국내에서는 희귀의약품에 지정되면

임상시험, 허가, 생산 및 유통, 시판 후 안전관리

단계에서 각종 혜택을 받을 수 있다 수수료 감면

등의 재정적 지원과 가교시험1) 면제, 임상과 허

가 시 필요한 일부 자료 제출 등도 생략 가능하다

또한 세 약제에는 적용되지 않았으나 우선심사

나 신속심사 등의 대상도 될 수 있어 시판까지의

기간이 단축될 수 있다,

1): 의약품의 안전성ㆍ유효성에 관한 민족적 요인에 차이가

의약품 접근성 향상을 위한 제도들

- 미국의 신속 프로그램

미국 FDA는 신속 프로그램들을 운영함으로써

치료학적으로 중요한 의약품의 시장 진입을 빠

르게 하여 환자들의 의약품 이용가능성을 높이

고 있다 해당 제도들의 대상에 희귀의약품을 명

시하지는 않지만, 희귀의약품의 특성상 신속 프

로그램의 대상 조건에 부합하는 경우가 많아, 적

용될 가능성이 크다.

개발을 포함한 허가심사 절차를 가속하는 제도

에는 패스트트랙(Fast Track)과 혁신의약품 지

정(Breakthrough Therapy Designation)이 있

으며, 허가심사를 가속하는 제도에는 우선심사

(Prior Approval) 와 신속심사 (Accelerated Approval)가 있다

SMA의 세 약제는 모두 패스트트랙에 지정되었

고 , 더불어 졸겐스마는 혁신의약품 지정도 되었

다.

패스트트랙은 중대한 질환 및 의학적 미충족을

해결하는 신약 “개발”을 가속화하고, 심사 기간

을 단축하는 절차이다 신약 개발 단계에서 FDA

와 소통을 자주 할 수 있어 승인을 받을 확률이

증가하며, 가속승인이나 우선심사 신청이 가능

하다 또한 rolling review 신청도 가능하다

혁신의약품 지정은 임상시험 결과에서 기존 치

료법 대비 상당한 개선을 보이는 의약품의 개발

과 심사 절차 가속화를 위한 절차로 패스트트랙

에서 받을 수 있는 혜택과 더불어 FDA와의 원활

한 소통을 위한 추가 혜택을 받을 수 있다

이를 토대로 세 약제 모두 우선심사 대상이 되었

고 , 추가로 에브리스디와 졸겐스마는 rolling review의 대상이 되었다.

우선심사는 중대한 질환에서 안전성 및 유효성

의 유의한 개선이 입증된 의약품에 대하여 6개월

이내 허가심사를 목표로 하는 절차이다 표준심

사가 10개월 이내라는 점을 고려하면, 우선심사

지정 시 빠르게 허가를 받을 수 있다는 장점이 있

다 Rolling review는 전체 임상시험 자료를 일

괄적으로 제출해야 하는 통상적인 허가신청 절

차와 달리, 완성한 부분부터 단계적으로 제출할

수 있도록 하는 제도로서 일반적으로 보다 빠르

게 허가받을 수 있다는 장점이 있다.

- 유럽의 신속프로그램

유럽에서도 마찬가지로 신속 프로그램들을 운영

함으로써 환자들의 의약품 이용가능성을 높이고

있다 EMA(European Medicines Agency)의

신속 프로그램에는 예외적 허가(MAEC), 프라임 (PRIME) 제도 , 신속심사 (AA, Accelerated Assessment), 조건부 허가(CMA)가 있다

그중 신속심사(AA)는 허가심사 기간을 기존 210일에서 150일로 단축하는 제도로, 스핀라자

와 졸겐스마 그리고 에브리스디 모두 신속심사

를 통해 허가가 진행되었다. 또한 에브리스디와

졸겐스마는 프라임제도의 대상이 되었는데, 프

라임제도는 개발 초기부터 개발자와 규제기관이

협력하여 품목허가를 위한 임상 시험 설계를 강

화하는 것을 목표로 한 제도이다

2. 급여제도

1) 희귀질환치료제

국내의 희귀의약품과 희귀질환치료제는 이름은

비슷하지만 다소 다른 개념이다

희귀의약품으로 지정받아도 그 대상 질환이 희

귀질환으로 지정된 경우에만 희귀질환치료제로

인정을 받을 수 있으며, 이 경우에만 혜택을 받

을 수 있다 희귀질환은 유병인구가 2만 명 이하

이거나 진단이 어려워 유병인구를 알 수 없는 질

환 그리고 「본인일부부담금 산정특례에 관한 기

준」의 ‘희귀질환자 산정 특례 대상’에 해당하는

질환을 말하며, SMA의 경우 희귀질환으로 인정

받았다. 희귀질환치료제로 인정되면 급여 및 약

가 결정 시에 진료상 필수약제 지정, 경제성평가

면제, ICER 임계값 탄력적용, RSA, 평가 기간 단

축 등이 적용될 수 있다 또한 약가 사후관리와

사용 시에도 약가 인하로부터 보호받거나, 재정

적으로 지원받을 수 있다.

의약품

2) HST와 ICER값 탄력평가

급여 적정성 평가에서는 임상적 유용성, 비용효

과성, 재정 영향, 제외국의 등재 여부 및 가격 등

을 종합적으로

고려하여 의약품의 급여 여부를

결정한다 그중 핵심 평가요소는 단연 임상적 유

용성과 비용 효과성이다 특히 비용 효과성은 점

증적 비용 - 효과비 (Incremental

Cost/Effectiveness Ratio, ICER)라는 개념을

사용하여 의약품의 경제적 가치를 환산한다

ICER은 비교대안 대비 신약이 효과2) 1단위를 증

가시키기 위해 얼마의 비용이 추가 소요되는지

를 나타낸다 이 ICER 값이 특정 임계값 이하인

신약은 비교대안에 비해 적은 비용으로 동일한

효과를 낼 수 있기 때문에 비용효과적인 것으로

해석한다.

각국은 자국의 의료환경과 경제수준(1인 GDP)

을 고려하여 적당한 수준의 ICER 임계값을 결정

하는 것으로 알려져 있다 다만 SMA와 같은 희

귀질환의 경우 고가의약품이라는 특성상 일반

약제와 동일한 ICER 임계값을 적용하면, 급여가

사실상 불가능하다. 따라서 현재 한국을 비롯해

영국, 호주, 캐나다 모두 희귀질환 치료제의

ICER 임계값을 탄력적으로 상향 조정하여 급여

등재의 원칙을 고수하면서도 환자의 접근성을

보장하고 있다.

2): 심평원을 비롯한 대다수의 급여기관에서는 경제성 평가 시 비용-효용 분석(Cost-Utility Analysis, CUA)방법을 채택하는데

SMA는 희귀질환으로서 스핀라자, 졸겐스마, 에

브리스디 모두 네 나라에서 ICER 임계값을 탄력

적용 받았다 그중 한국과 영국의 경우를 좀 더

살펴보자면, 먼저 심평원은 질병의 위중도, 사회

적 질병 부담, 삶의 질에 미치는 영향, 혁신성 등

을 고려해 ICER 임계값을 확대 적용하고 있다.

SMA는 해당 기준을 충족하기 때문에, 스핀라자

와 졸겐스마 모두 상향된 임계값을 적용받아 급

여되었다

의약품 접근성 향상을 위한 제도들

영국 NICE의 경우 STA(Single Technology

Appraisal) 대상 약제 중 생애말기 질환 치료제

이자 , 고가인 경우에 £30,000/QALY 와

£50,000/QALY 사이의 ICER 임계값7)

영국 (NICE)4) £20,000/QALY ~ £30,000/QALY

STA: £30,000/QALY ~ £50,000/QALY

HST: £100,000/QALY ~ £300,000/QALY

호주 (PBAC)5) AUD$45,000/QALY ~ AUD$60,000/QALY ~ AUD$75,000/QALY

캐나다 (CADTH)6) CAD$50,000/QALY & CAD$100,000/QALY CAD$400,000/QALY

표1] 각국의 급여 기관에서는 ICER 임계값을 명시하기보다는 다음과 같은 암묵적인 판단기준을 갖고 있다 하지만 비용효과성만으로 급여 여부를 결정하는 것은 아니므로 ICER 임계값을 뛰어넘는 약제 또한 급여를 받을 수 있다

3): 한국 심평원은 기존의 ‘1인당 GDP’ 기준에 따라 2,500만원을 임계값으로 비용효과성을 판단한 것으로 알려졌으나, 2021년 9월 해당

기준을 삭제하고 ‘기존 심의결과' 기준을 추가하였다 그리고 2021년 12월 의약품 선별등재제도 도입 이후 15년간의(2007년~2021년) 경제성평가 제출 약제의 비용효과성 평가결과(ICER)를 최초로 공개하였다 심평원에 따르면 이 평가결과(ICER)는 명시적 임계값이 없는 우리나라에서 대안적 참조값의 의미를 갖는다고 설명하였으며 2021년까지 중증 및 희귀질환 치료제의 ICER값은 5,000만원을 넘지 않았다

4): 영국 NICE는 ‘The guidelines manual’에서 ICER 임계값을 명시하고 있다

5): 호주 PBAC는 임계값을 명시하지 않는다 다만 제약 업계에서 통용되는 일반 약제의 임계값은 AUD$45,000/QALY ~ AUD$60,000/QALY로 알려져 있다 그리고 학계에 따르면 중증 및 희귀질환 ICER 임계값은 AUD$75,000/QALY 이하인 것으로 추정된다

6): 캐나다 CADTH에서는 약제 급여를 위한 가격 절감의 기준으로 CAD$50,000/QALY 혹은 CAD$100,000/QALY를 제시하기 때문에 이것이 CADTH의 암묵적인 임계값으로 받아들여진다 중증 및 희귀질환에서의 ICER 임계값은 달리 적용한다는 근거는 없지만, CADTH는 스핀라자에 대해서는 CAD$400,000/QALY를 적용했다

7): 추가적인 QALY 가중치를 최대까지 적용하면 ₤300,000/QALY 가능하다

다만 영국에는 HST(Highly Specialised Technologies) Programme8) 이 별도로 존재하

는데, 세가지 조건을 만족하는 고가의약품 및 초

희귀의약품(Ultra-orphan drug)에는 ICER 임

계값을 더 높여서 적용하고 있다. 영국에서는

SMA의 세 약제 중 졸겐스마만 유일하게 HST programme을 적용받았으며, 노바티스 측에서

는 QALY 가중치를 고려해 임계값으로

£1.86*100,000를 제시하였다.

HST

대상 요건 기준

환자 수가 매우 적은 경우 (very rare disease)

유병률 50,000명 중 1명 미만, 또는 전체 환자 수 약 1,100명 미만인 경우. 다만, 예외적인 경우 유병률이 50,000명 당 1명 이상인 질환인 경우에도 가능함 주 적응증에 해당되는 환자 수 총 300명 이하이고, 모든 적응증에 대해서는 500명 이하인 경우 - 대상 환자가 300명 이상인 경우 질병의 심각성, 대체 치료법의 유용성 등을

8): HST programme은 고가의약품 및 초희귀의약품(Ultra-orphan drug)을 대상으로 2013년 4월부터 시행된 급여평가 프로그램이다 STA(Single Technology Appraisal)보다 ICER 임계값의 한도를 늘리고, 심사 기간을 크게 단축해서 기존 programme으로는

권고(Recommend)가 어려웠던 고가희귀의약품에 대한 환자 접근성을 보장한다 9): 출처: NICE health technology evaluation topic selection the manual (NICE, 2022 01.31.)

3) RSA와 유사 제도들

- RSA(Risk Sharing Agreement): 한국 & 호주

한국과 호주에서는 스핀라자와 졸겐스마에 대하

여 Risk Sharing Agreement(RSA)를 적용하고

있다. 10) RSA란 신약의 효능, 효과나 보험 재정

영향 등에 대한 불확실성(risk)을 제약회사가 일

부 분담하는 제도로, 일정한 조건을 둠으로써 해

당 의약품이 급여 받을 수 있도록 하고 있다

RSA는 크게 재정 기반 RSA와 성과기반 RSA로

구분할 수 있다. 재정 기반에는 환급형, 총액제한

형, 환자단위 사용량 제한형이 있고, 성과기반에

는 조건부 지속치료+환급 혼합형이 있다 추가

적으로 4가지 중 2가지 이상을 복합적으로 적용

할 수도 있고, 최근에는 초고가 유전자∙세포치료

제의 등장에 따라 환자 단위 성과기반형이라는

새로운 유형의 RSA도 만들어졌다

한국에서는 스핀라자와 졸겐스마에 환급형, 총

액제한형이 공통으로 적용되었으며, 졸겐스마는

환자 단위 성과기반형도 적용되었다. 호주에서

는 스핀라자에 대해서는 총액제한형이, 졸겐스

마에는 환자 단위 성과기반형이 권고되었다.

- SPA(Special Pricing Arrangement): 호주

호주는 RSA뿐만 아니라 SPA도 적용하고 있다

SPA는 의약품의 비용 효과성이 입증되지 못할

때(불확실성이 존재하는 경우)에 시행될 수 있는

제도로, 스핀라자와 에브리스디에 적용되었다.

운영은 환급형 RSA와 유사하다 공시가격과 보

험 협상가를 다르게 설정하고 그 차액을 리베이

트 형식으로 관리한다. 외국 약가 참조국(ERP)에

서 주로 사용하는데, 공시가격을 낮게 설정하면

다른 국가의 의약품 시장에 영향을 줄 수 있기에

비공개 계약으로 체결한다 이로써 다른 시장에

는 영향을 미치지 않으면서도 비용 효과적으로

약가를 관리할 수 있다.

- MAA: 영국

RSA와 유사한 제도로, 영국에서는 SMA의 세

약제에 대하여 MAA와 PAS혹은 CAA를 실시하

고 있다

영국 NICE는 스핀라자, 졸겐스마, 에브리스디에

대하여 모두 Managed Access Agreement(MAA) 조건에서 권고했다. MAA

란 새롭게 등재되려는 의약품에 임상적 불확실

성이 존재하여 routine recommendation이 어

려운 경우 시행될 수 있는 제도이다 기존의 데이

터만으로는 불확실성이 존재하여 추가적인

접근성 향상을 위한 제도들

예를 들어 졸겐스마의 경우 SPR1NT 데이터 수

집이 임상시험이 진행 중이던 때에 이루어져 불

확실성이 존재했다. 또한 에브리스디의 경우

FIREFISH가 MAIC으로 평가되었는데, NICE는

이러한 모델링 과정에서 부적절성이 존재한다고 보았다.

회사에서는 이러한 불확실성을 해소하기 위하여

급여가 시행되는 일정 기간 동안 추가 자료를 수 집, 제출해야 한다 예를 들어 노바티스(졸겐스

마)는 완전한 SPR1NT 데이터를 추가해야 하며, 로슈(에브리스디)는 평가 모델을 보완하여 새로

운 모델링을 제시해야 한다.

MAA의 구체적인 내용들은 한번 정해지면 고정

되는 것이 아니라 변형될 수도 있는데, 스핀라자

가 그 예이다

스핀라자는 첫 MAA 이후 총 3번의 변화가 있었

고 , 그 과정에서 기존에는 급여를 받지 못했던 혼

자서 걷지 못하는 3형 SMA 환자도 급여를 받을

수 있게 되었다. 또한 코로나19로 인한 데이터

수집의 어려움을 인정받았고, 이에 데이터 수집

기준이 완화되었다. 11) 이 덕분에 더욱 넓은 범위

의 환자들이 스핀라자를 사용할 수 있게 되었다

MAA가 임상적 불확실성을 보완하기 위한 것이

라면 , PAS(Patient Access Scheme) 와

CAA(Commercial Access Agreement)는 재

정적 불확실성을 낮추기 위한 목적이다.

이들은 MAA의 일부로 보기도, MAA와 별개의

개념으로 분류하기도 한다 NICE는 SMA의 세

약제 모두에 위의 제도를 적용하여 재정적 불확

실성을 관리하고 있다.

먼저 PAS는 Simple discount scheme(simple PAS)와 Complex scheme(complex PAS)의

두 가지 유형으로 분류된다 Simple PAS는 환급

형 RSA와 유사한 유형이며 제약사는 등재 가격

에 x% 의 할인율을 적용하여 모든 적응증에 동

일한 고정 가격을 제안한다 Simple PAS는 심사

기간이 짧아, complex PAS보다 우선 고려된다

Complex PAS는 환급형 외의 모든 재정기반, 성

과기반 RSA 유형을 포함한다.

CAA는 PAS의 complex scheme과 유사하나

그 내용이 기밀이라는 차이점이 있고 특정 상황

에서만 도입을 검토한다. 현재 스핀라자와 에브

리스디는 CAA를, 졸겐스마는 PAS와 CAA를 모 두 적용받았다.

- PLA: 캐나다

캐나다에서는 특정 주를 제외한 주 대부분에서

급여목록에 있는 의약품에 Product Listing Agreement (PLA) 를 적용하며 SMA의 세 약제

에도 마찬가지로 적용되었다. PLA는 RSA의 개

념을 포함하고 있으며, 주 정부와 제약사 사이의

계약을 통해 의약품 구매력을 증가시키고 급여

로 인한 위험은 분산시키고 있다.

크게는 financial agreement 와 clinical agreement로 나뉜다 Financial agreement의

내용은 기밀이며, 리베이트 계약과 사용량에 따

라 약가를 인하하는 Price-Volume agreement

로 분류된다

Clinical agreement 에는 Conditional Coverage Agreements와 성과 기반 환급제가

있는데, Conditional Coverage Agreements

는 RWE(Real world evidence) 데이터를 요구

하며, 스핀라자의 경우 이에 해당하여 RWE를 제

출하는 조건으로 급여가 권고되었다.

이러한 RSA 그리고 유사 제도들을 통해 각 국가

에서는 세 약제에 존재하는 임상적, 재정적 불확

실성을 관리하고 있다. 이로 인해 이해관계자들

의 부담을 줄이면서도 환자의 접근성은 향상되

고 있다.

유형 적용방법 재정기반

성과기반

환급형 (Refund)

약제의 전체 청구액 중 일정 비율에 해당되는 금액을 업체가 공단에 환급

총액제한형 (Expenditure Cap) 약제의 연간 청구액이 미리 정해 놓은 연간지출액을 초과할 경우 초과분의 일정 비율을 업체가 공단에 환급

환자단위 사용량 제한형 (Utilization cap)

조건부지속치료와

(Conditional Treatment Continuation + Money Back Guarantee)

약제의 연간 청구액이 미리 정해 놓은 연간지출액을 초과할 경우 초과분의 일정 비율을 업체가 공단에 환급

4) 경제성평가면제제도

한국에서는 경제성평가면제제도를 운영하여 환

자에게 필요한 신약이지만, 비용효과성을 입증

하지 못해 급여 받지 못하는 경우를 보완하고 있

다 경제성평가면제제도는 2015년에 도입되었

으며, 대체재가 없거나 환자 수가 적어 상대적으

로 통계적 근거 생성이 어려운 희귀질환 치료제

와 항암제 등에 적용된다. 대상 약제는 경제성 평

가 자료를 제출하는 대신에 A7 국가의 최저가

이하로 가격을 협상한다 대신에 최초 등재 후 4

년간 총액제한형 혹은 환급형 RSA를 적용받게

된다 스핀라자와 졸겐스마는 임상적 필요도와

근거 생산의 어려움을 인정받아 경제성 평가 면 제 대상이 되었고, SMA 환자들은 신약에 대한 접근성이 향상되었다.

의약품 접근성 향상을 위한 제도들

5) 사전승인제

고비용임에도 불구하고 스핀라자와 졸겐스마가

한국에서 급여 적용될 수 있었던 데에는 사전승

인제도의 덕도 있다. 사전승인제의 대상은 고위

험 고비용 약제 혹은 행위 중 의학적 타당성 등을

고려하여 선정된다 선정된 해당 약제는 치료받

기 전 심평원 진료심사평가위원회에서 승인을

받아야 급여혜택을 받을 수 있다. (사전적 심사)

또한 투여하는 요양기관에서는 4개월마다 모니

터링 보고서를 작성해 제출하여야 하며 심평원

은 지속적인 모니터링을 통해 급여 중단과 급여

인정 여부를 결정하게 된다 (동시 심사) 즉, 효

과가 있는 환자만 지속해서 투여할 수 있는 것이

다 이를 통해 고가 의료서비스의 오남용을 방지

하고, 건강보험재정을 보호할 수 있다 그와 동시

에 고비용의 항목이 사전승인제도를 통해 급여

가 가능해지면서 환자 접근성 향상에 도움이 되

고 있다

여러 국가에서는 각종 허가 제도를 통해 의약품

에 대한 환자의 이용가능성을 높이고자 하고 있

다. 또한 의학적 미충족 수요를 고려하여, 환자의

의약품 접근성 향상을 위해 각종 급여 제도들을

운용하고 있다 SMA의 세 약제가 고가의 치료

제임에도 불구하고 급여 권고를 받을 수 있었던

것 역시 이 덕분이라 생각된다. 그러나 이러한 제

도들은 완전하지 않아 개선안들에 관한 연구도

끊임없이 이루어지고 있는데, 이로 인해 환자들

이 좀 더 넓은 치료 선택의 폭을 가질 수 있기를

기대해 본다.

영국

RSA (환급형, 총액제한형)

RSA (환급형, 총액제한형, 환자단위 성과기반형)

경제성평가면제 대상 경제성평가면제 대상

사전승인제 사전승인제

ICER값 탄력평가 ICER값 탄력평가

희귀질환치료제

3. 의약품 접근성을 제한하는 사례

1) 중단기준을 변경하려는 시도

급여가 되더라도 중단 기준이 존재하며, 이에 해

당하는 환자의 경우 급여가 중단될 수 있다 졸겐

스마 급여 이후, 한국에서는 스핀라자의 급여 중

단 기준을 강화하려는 시도가 이루어지고 있다

이는 졸겐스마 급여로 인한 추가적인 재정 부담

을 줄이고자 한 것으로 판단된다

현재 스핀라자의 중단 기준은 [표 5]와 같다 심

평원은 이중 2. 운동기능의 “유지 또는 개선”에

서 운동기능의 “개선”으로 강화하려는 입장이다.

그러나 SMA는 퇴행성 질환이기 때문에 운동기

능이 “유지”되는 것만으로도 약이 효과가 있다고

봐야 한다는 의견이 나오고 있다. 이에 비추어 중

단 기준을 강화하는 것은 환자들에게 너무 가혹

하며, 약에 대한 접근성을 제한한다고 볼 수 있을

것이다

또한 운동기능을 평가하는 기준이 HINE-2와 HF

MSE에 한정되어 있어 이것만으로는 환자들의

진정한 운동기능을 반영하지 못한다는 주장도

제기되고 있다

의약품 접근성 향상을 위한 제도들

실례로 HINE-2로 평가하던 한 환자는 만 2세를

초과하자 HFMSE로 평가를 시행하게 되었다 그

러나 몸통 및 사지의 큰 관절은 이미 구축이 진행

되었기 때문에 큰 근육을 위주로 평가하는

HFMSE 적용 시 점수를 유지하는 것이 쉽지 않

았다 그뿐만 아니라 상대적으로 덜 구축이 진행

된 근력12)은 호전이 되었음에도 해당 지표로는

이러한 부분을 평가할 수 없었고 심평원에서 인

정받지도 못했다. 이에 급여가 중단되는 결과로

이어졌다

한국과 달리 영국의 NICE는 스핀라자의 치료 중

단을 결정하는 기준으로 HINE-2, HFMSE 외에

도 CHOP-INTEND가 함께 쓰이며, 유럽 국가에

서는 RULM이나 6MWT 등도 쓰고 있다. 국내에

서도 이처럼 여러 운동 평가 지표들을 통해 치료

효과를 평가한다면 다양한 SMA 환자에게 합리

적으로 급여를 지급해줄 수 있으리라 생각된다

표 5. 스핀라자의 국내 급여 중단기준

1. 영구적인 인공호흡기13) 사용이 필요한 경우

2. 운동기능의 유지 또는 개선14)을 2회 연속 입 증하지 못하는 경우 (직전 평가 시점의 운동기 능평가와 비교)

12): 손, 호흡 기능 13): 1일 16시간 이상, 연속 21일 이상 인공호흡기를 사용하는 경우 다만, 폐렴 등 급성기 질환으로 인해 인공호흡기를 일시적으로 사용하는

또는 HFMSE)를 사용하여 총점으로 평가함

2) 스핀라자 급여확대 시도가 에브리스디에 미

치는 영향

세 약제 중 에브리스디는 아직 한국에서 급여를

받지 못하고 있다. 이는 스핀라자의 급여 확대 시

도와 관련이 있는데, 스핀라자와 동일하게 급여

심사를 진행함으로써 에브리스디의 약가를 낮게

책정하기 위한 것이다 로슈에서는 심평원이 스

핀라자의 급여기준 개선을 기다리기보다는 현재

급여를 기준으로 심사를 우선 진행해 달라고 요

구한 상황이지만, 여전히 진전은 없다 SMA 환

자들은 이러한 급여 심사 지연으로 인해 약물에

대한 접근성이 침해되고 있다고 주장하고 있다

위의 두 사례처럼 의약품의 허가 과정은 과학적

증거에 기반한다고 할지라도 심평원의 보험 적

용 여부는 정치적인 요소가 포함된다 심평원은

한정된 공단의 예산을 고려해야 하며, 제약사는

이윤 추구가 일차적인 목표일 수밖에 없다 이처

럼 견해 차이가 존재하기에 각자의 자리에서 최

선의 선택과 주장을 하는 것은 당연하다 그러나

그로 인해 의약품 접근성이 제한되고 있는 환자

들은 이러한 지연이 답답할 뿐이다. 이러한 이해

관계를 충족시킬 수 있도록 각종 제도의 개선과

함께 관련 논의들이 활발해질 필요가 있다고 생

각된다.

의약품 접근성 향상을 위한 제도들

References

1. 건강보험심사평가원 보험인정기준 고시 Nusinersen sodium 주사제(품명: 스핀라자주).

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RNA, 유전자 치료제의 동향

RNA, 유전자 치료제의 동향

1. 유전자 치료: 희귀질환 환자들의 희망

유전자 및 RNA 치료제는 3세대 바이오 의약품

으로 떠오르며, 희귀질환 치료의 패러다임을 바

꾸고 있다 대부분의 희귀질환은 유전성이라고

밝혀진 만큼 유전자 치료는 질병의 근본적인 해

결책으로서 환자의 삶의 질을 크게 향상시킬 것

이다. 더욱이, NGS 기반 유전자 검사가 발전함

에 따라 불가능하던 희귀질환의 진단도 신속 정

확하게 이루어지고 있어 치료제의 개발도 가속

화될 전망이다 본 칼럼에서는 유전자 및 RNA

치료제의 종류 및 기전과 함께 각 치료제의 개발

동향을 소개하면서 초고가약제의 환자접근성을

높이기 위한 기술적 과제를 제안해보려 한다

유전자 치료는 기전에 따라 유전자 대체(gene replacement), 유전자 편집 (gene editing),

RNA 치료로 나눌 수 있다 이와 같은 치료는 생

체 내(in vivo) 또는 생체 외(ex vivo)로 이루어

지며, 유전자 전달체로는 바이러스성 벡터 또는

비바이러스성 벡터를 사용한다.

1) 생체 내(in vivo) 방식 vs 생체 외(ex vivo)

방식

생체 외(ex vivo) 치료제는 환자로부터 채취한

세포에 유전자를 도입하여 증식시킨 뒤 다시 환

자에게 주입하는 방법을 이용한다

이 방식은 환자 맞춤형 치료가 가능하지만, 조혈

줄기세포와 같이 분리와 재주입이 가능한 세포

에만 적용될 수 있는 한계점을 갖는다. 반면, 생

체 내(invivo) 치료제는 재조합 유전자가 포함된

전달체를 환자에게 직접 투여하는 방법을 이용

한다 이 방식은 환자의 세포를 채취하여 배양할

필요가 없기 때문에 시간과 비용이 절약되지만,

표적세포가 아닌 다른 세포에 유전자가 전달 될

가능성이 있다 하지만, 유전자 전달체의 표적화

기술이 활발히 개발되고 있어서 생체 내 치료제

의 효능은 점차 좋아질 것으로 예상된다

2) 유전자 전달체

바이러스성 벡터는 유전자 도입효율 및 발현율

이 높아서 대부분의 DNA 치료제 전달체로 활용

된다. 아데노바이러스(ADV)와 아데노부속바이

러스(AAV)는 주로 생체 내(invivo), 렌티바이러

스(LVV)는 생체 외(exvivo) 방식의 유전자 전달

체로 사용된다 (표1) ADV는 크기가 큰 DNA를

전달할 수 있지만 유전자 발현이 일시적이고 세

포 특이성이 없어 고용량 투여시 심각한 면역반

응을 일으킬 수 있다 반면, AAV는 대부분 에피

솜(episome) 형태로 존재하여 상대적으로 오랫

동안 유전자를 발현할 수 있지만, 운반 가능한

DNA의 크기가 제한적이다 LVV는 크기가 큰

DNA를 숙주의 염색체에 삽입하여 장기간 유전

자 발현이 가능하지만, DNA의 무작위적 삽입에

따른 돌연변이가 발생할 수 있다

RNA, 유전자 치료제의 동향

비바이러스성 벡터는 운반 가능한 유전자 크기

에 제한이 없으며, 독성 및 면역원성이 낮아 안전

한 유전자 전달체이다 특히, RNA 치료제는 핵

막을 통과하지 않고 세포질까지만 전달되면 되

므로 , 바이러스성 벡터보다 안전한 비바이러스

성 벡터가 유전자 전달체로 많이 사용되고 있다

(표2, 표3) 음전하로 대전된 RNA는 세포막을

투과하기 어렵고, RNase에 의해 쉽게 분해되므

로 양이온성 지질나노입자(LNP)와 같은 유전자

전달체를 사용하거나 RNA 자체의 화학적 변형

을 통해 안정성을 높여 약물 전달체 없이 치료제 로

2. 유전자 및 RNA 치료제의 기전 및 FDA 허가

유전자 대체 치료제는 세포 내로 DNA를 전달하

여 결함있는 원래 유전자의 영향을 상쇄하고 정

상적인 기능을 하는 단백질을 생성하도록 한다.

유전자 전달체로 AAV를 많이 사용하는데, 이는

AAV의 혈청형(serotype)에 따라 조직 특이성이

달라서 치료 유전자를 표적조직에 전달하기 용

이하기 때문이다. 럭스터나가 2017년에 희귀질

환 유전자 대체 치료제로서 최초로 FDA의 허가

를 받은 뒤, 졸겐스마, 진테글로, 스카이소나, 헴

제닉스가 차례로 허가를 받았다

유전자 편집은 잘못된 유전자를 교정하는 기술

로 , DNA를 삽입, 제거, 치환하여 영구적인 변화

를 유발할 수 있다 3세대 유전자 편집 기술인

CRISPR/Cas9은 2020년 노벨화학상을 수상한

기술로, 그 혁신성을 인정받았다.

그림1. 3, 4세대 가위 비교 (출처 Matsoukas)

CRISPR/Cas9은 유전자 절단 기능을 가지는

Cas9 단백질과 서열 선택성을 가지는 sgRNA로

구성된다. sgRNA가 표적 염기서열에 상보적으

로 결합하면 Cas9 단백질이 DNA 두 가닥을 모

두 절단하고 세포 자체의 DNA 수선 기전을 통해

유전자 편집을 완성한다. 현재는 4세대 기술인

프라임 에디터(prime editor)가 개발되면서,

CRISPR/Cas9에 비해 더 정밀한 유전자 편집이

가능해졌다

RNA, 유전자 치료제의 동향

프라임 에디터는 Cas9 단백질, 역전사효소, pegRNA로 구성된다 pegRNA가 상보적인 서

열에 결합하면, Cas9 단백질이 DNA 한가닥을

절단하고 역전사효소가 pegRNA를 주형으로 하

여 DNA를 합성함으로써 결함있는 DNA를 대체

한다 프라임 에디팅은 표적이 아닌 염기서열을

절단할 가능성이 높은 CRISPR/Cas9의 문제점을

상당히 줄였으며, 단일 염기만 치환할 수 있어 희

귀질환 치료에 더 범용적으로 사용될 수 있을 것

이라 전망하고 있다 유전자 대체 치료제보다 정

교한 기술이 요구되는 만큼 아직 FDA에서 허가

받은 유전자 편집 치료제는 없다

RNA 치료제로는 mRNA 서열에 상보적으로 결

합하는 RNAi와 ASO가 있으며, RNA의 3차원

구조로 단백질을 비롯한 다양한 표적분자에 결

합하는 RNA 압타머가 있다 ASO는 단일가닥의

짧은 DNA로서, RNase H를 활성화하여 mRNA

를 분해하거나 mRNA의 스플라이싱을 조절함으

로써 단백질 발현을 변화시킨다 ASO와 달리, RNAi는 이중가닥 RNA로서 세포 내에서 RISC

복합체에 결합한 후 표적 mRNA를 분해한다.

RNAi의 RISC 복합체 결합 부위는 안정성을 높이

기 위한 화학적 변형을 가하기 힘들기 때문에

ASO보다 변형의 종류나 범위가 제한적이다 한

편, ASO는 세포 내 이입(endocytosis)으로 들어

간 뒤, 비교적 쉽게 엔도좀 지질층을 빠져나와 세

포질이나 핵 내에서 작용가능하므로, LNP와 같

은 약물 전달체가 필수적이지 않다 그러나, RNAi는 엔도좀 지질층을 잘 빠져나오지 못하므

로 , LNP를 이용하거나 GalNAc과 같이 수용체

매개 세포내 이입을 유도하는 표지를 연결하기

도 한다

스핀라자와 온파트로가 각각 ASO 치료제, RNAi

치료제로서 최초로 FDA의 허가를 받은 후 많은

RNA 치료제가 승인받아 사용되고 있다 최근에

FDA에서 승인받은 Covid-19 백신은 mRNA 기

반 의약품으로, 체내에서 코로나 바이러스의 항

원단백질을 발현하여 항체생성을 유도한다는 점

에서 앞서 설명한 RNA 치료제와 다른 기전을 갖

는다 (표3)

그림2. ASO와 RNAi 비교 (출처 박도현)

표1. Replacement 유전자 치료제

RNA, 유전자 치료제의 동향

*LVV: Lenti Viral Vector

*AAV: Adeno-associated Virus Vector

*LNP: Lipid nanoparticle

*LICA(Ligand-Conjugated Antisense): 리간드를 ASO에 결합하여 세포표면의 수용체에 특이적으로 결합할 수 있다

*PMO(Phosphordiamidate morpholino oligomer): PMO는 핵산의 5각형 ribose ring이 6각형의 methylenemorpholine ring으로 대체 되고, phosphate가 phosphorodiamidate로 변형된 형태이다 이러한 변형은 RNase H를 포함하는 nuclease에 저항성을 만들고 표적 RNA 에 대한 결합력을 증가시킨다

*GalNAC: GalNAC이 연결된 ASO 또는 RNAi는 간세포에서 발현이 높은 수용체에 결합하고 세포 내 이입을 통해 세포 안으로 들어간다

*MOE: 핵산의 ribose ring의 2번 탄소에 잔기를 붙인 형태이다 이러한 변형은 nuclease에 의한 공격을 막아주고

RNA, 유전자 치료제의

3. 유전자 치료제 전문 바이오텍의 부상

1) 혈액질환 유전자 치료제: 유전자 대체 치료 vs 유전자 편집 치료

최근 혈액질환은 유전자 대체 치료와 유전자 편

집 치료 개발의 핵심 타겟 질환으로 부상하고 있

다 그 중 수혈 의존성 베타 지중해 빈혈 (Transfusion-dependent β-thalassemia,TDT)

과 낫 적혈구 빈혈(Sickle cell disease, SCD)은

블루버드 바이오(bluebird bio)와 크리스퍼 테

라퓨틱스(CRISPR Therapeutics)의 경쟁이 예상

되는 질환군이다

블루버드 바이오는 LVV 기반의 ex vivo 유전자

대체 치료제를 개발하는 바이오텍으로, 자사 제

품인 진테글로 (Zynteglo) 와 스카이소나

(Skysona)가 FDA 허가를 받았다. TDT 치료제

인 진테글로는 2019년 유럽 시장에 먼저 시판되

었으며, 그 후 2022년에 FDA 허가를 받았다 연

이어 SCD 치료제인 로보셀(Lovo-cel)을 개발하

였고, 올해 1분기 내로 FDA에 허가를 신청할 예

정이다. 두 치료제 모두 환자의 자가 CD34+ 조

혈줄기세포를 채취하여 변형된 베타-글로빈(βAT87Q-globin) 유전자를 도입한 후 다시 환자에

게 단 1회 투여한다.

블루버드 바이오의 두 치료제와 경쟁할 유력한

후보는, 유전자 편집 치료제로서 최초로 FDA 허

가에 진입한 엑사셀(exa-cel)이다

크리스퍼 테라퓨틱스는 노벨화학상을 수상자인

엠마누엘 샤르팡티에가 설립한 회사로 Intellia Therapeutics, Editas Medicine과 비슷한 시기

에 출발했지만, 그 중 가장 앞서가고 있다 엑사

셀은 버텍스(Vertex)와 파트너십을 맺어 개발한

ex vivo 약물로 자가 CD34+ 조혈줄기세포의

BCL11A 유전자를 교정해 태아헤모글로빈(HbF)

의 생산을 늘린다 기전 상 TDT와 SCD 환자를

모두 치료할 수 있기 때문에 진테글로와 로보셀

의 강력한 경쟁품이 될 것으로 예상된다

앞서 소개한 세 치료제는 모두 exvivo치료제로

단회 투여하고, 임상 결과는 뚜렷한 차이가 없기

때문에 결국 허가 후 급여 진입 여부가 시장 점유

율을 결정할 것으로 보인다 과연 엑사셀이 미국

과 유럽 허가 당국의 승인을 받을 수 있을지, 그

리고 진테글로에 비해 가격 경쟁력을 갖출 수 있

을지 귀추가 주목되는 바이다.

2) 신경질환 RNA 치료제: ASO vs RNAi

RNA 치료제에서 연구 개발이 가장 활발한 분야

은 ASO와 RNAi이다. 각 두 분야를 선도하고 있

는 아이오니스(Ionis Pharmaceuticals)와 앨나

일람(Alnylam Pharmaceuticals)은 현재 유전

성 트랜스티레틴 매개 아밀로이드 다발성 신경

병증 (Hereditary transthyretin amyloidosis with polyneuropathy, hATTR-PN)1 다발성 신

경병증에서 치열하게 경쟁중이다

RNA, 유전자

아이오니스는 ASO 치료제 개발 전문기업으로, 2016년 스핀라자의 성공 이후 자사의 플랫폼 기

술과 다수의 희귀질환 후보물질를 기반으로 총 3 개의 치료제를 출시하였다 앨나일람은 2018년

8월 RNAi 치료제로서 최초로 FDA 허가를 취득

한 벤처사로, hATTR-PN 치료제인 온파트로

(Onpattro)가 그 주인공이다 같은해 10월에 아

이오니스가 ASO 치료제인 테그세디(Tegsedi)

를 개발하면서 두 제품 간의 경쟁 구도가 본격적 으로 형성되었다 하지만 2019년 화이자(Pfizer)

가 개발한 경구제인 ‘빈다켈’(다발성신경병증)과 ‘빈다맥스’(심근병증)가 FDA 승인을 받았고, 경 구제라는 특장점을 앞세워 주사제인 두 RNA 치

료제를 시장에서 단숨에 압도하였다.

이후 앨나일람과 아이오니스는 저조한 매출에

대한 대응으로, 편의성과 임상적 유효성을 개선

한 2세대 치료제를 출시하였다. 먼저 앨나일람의

앰부트라(Amvuttra)는 약효지속시간을 늘려 3

주마다 정맥주입해야 하는 온파트로와 달리 3개

월마다 피하주사하도록 개발되어, 2022년 FDA

의 허가를 받았다. 아이오니스의 에플론터센

(Eplontersen)은 기존 적응증인 유전성 ATTR-

PN 뿐만 아니라 모든 유형의 ATTR-PN을 포괄

하는 치료제로 개발되었고, 투여주기 또한 1주에

서 1개월로 연장해 투약편의성을 높였다. 다만

올해 3월에 FDA 허가를 신청했기 때문에 허가

승인 전까지는 앰부트라가 화이자의 경구제와

겨루어 유의미한 매출을 거둘 것으로 보인다

4. 오픈이노베이션: 대형 제약사와 바이오텍의

윈윈(win-win) 전략

바이오텍들의 뛰어난 연구 역량에도 불구하고, 신약의 상업화를 위해 거쳐야 하는 임상시험, 규

제당국의 허가, 마케팅 영역은 그들에게 큰 부담

으로 작용할 수 밖에 없다 따라서, 바이오텍들은

자체기술을 여러 대형제약사들에게 라이선스 아

웃하거나, 그들이 보유한 신약 후보물질에 대한

가치를 인정받아 대형제약사에 의해 높은 가격

에 인수되기도 한다 대형제약사 입장에서는 후

보물질 발굴과 초기 임상시험에 들어가는 시간

과 비용을 줄일 수 있고, 바이오텍 입장에서는 연

구개발에 더욱 집중할 수 있다는 점에서 오픈이

노베이션2은 서로에게 이익이 되는 전략이다

1) 유전자 대체치료: 노바티스(Novartis)와 화이

자(Pfizer)의 전략

많은 바이오텍들은 유전자 대체 치료제의 핵심

인 AAV 플랫폼 기술을 구축하여 자체적으로 후

보물질을 개발하기도 하고 AAV 기술에 대해 라

이선스 아웃 계약을 체결하기도 한다. 예를 들어, 보이저(Voyager Therapeutics)는 AAV 캡시

드 선별 기술인 TRACER를 개발하여, 노바티스, 화이자와 기술제휴를 맺었다. 이 기술은 조직특

이성이 높아 두 제약사가 개발 중인 다양한 질환

의 유전자 전달체로서 활용가능성이 높다 특히,

기존의 AAV9보다 뇌혈관장벽 침투력이 좋아

RNA, 유전자 치료제의 동향

대형 제약사는 바이오텍을 인수합병하거나 혁신

적인 후보물질을 라이선스 인함으로써 연구개발

보다 상업화에 집중하였다 노바티스(Novartis)

는 특히 신경질환과 안질환 영역에서 두각을 보

였다 . 2018 년에 SMA 치료제 후보물질인

AVXS-101을 개발한 아벡시스(AveXis)를 인수 함으로써 졸겐스마를 상업화하는데 성공하였다

이와 더불어, 아벡시스의 AAV9 플랫폼 기술을

다른 신경질환 치료제를 개발하는데 적용하여

파이프라인을 확장할 수 있었다 한편, 노바티스

는 2018년에 스파크(Spark Therapeutics)로부

터 유전성 망막질환 치료제인 럭스터나의 미국

외 상업화 권리를 넘겨받았으며, 이후 여러 안질

환 전문 바이오텍을 인수하였다. 그 중 한 기업인

자이로스코프(Gyroscope Therapeutics)의 황

반변성 치료제를 확보함으로써, 현재 임상 2상을

진행 중이다

화이자(Pfizer)는 혈우병 유전자 치료제 개발을

위해 2014년부터 스파크와 협력하고 있다 특히, B 형 혈우병 유전자 치료제인 피다나코진 (Fidanacogene)이 성공적으로 시판될 수 있도

록 두 기업은 역할을 분담했다. 스파크는 임상 1

상 및 2상에 참여하기로 했고, 화이자는 임상 3

상과 신약허가 그리고 상업화를 맡기로 했다 최

근에 피다나코진이 임상 3상에서 좋은 결과를 보

이자, 2023년 상반기에 NDA를 제출 할 예정이

라고 밝혔다 이로써, B형 혈우병에 대해 최초로

승인받아 사용 중인 헴제닉스(Hemgenix)와 치

열한 경쟁이 이루어질 것으로 예상된다

2) 유전자 편집: 노바티스(Novartis)와 바이엘

(Bayer)의 전략

CRISPR/Cas9 치료제의 잠재력을 높이 평가한

노바티스(Novartis)와 바이엘(Bayer)은 자체 유

전자 편집 치료제를 개발을 위해 여러 벤처사와

꾸준히 협업 중이다 처음에는 CRISPR/Cas9 선

도기업과의 협업을 통해 개발 후기단계의 유망

한 후보물질을 발굴하여 자사의 파이프라인에

신속히 도입하고자 했다 하지만 유전자 편집 기

술의 정교함이 낮은 관계로 후보물질의 임상진

입에 실패하면서, 최근에는 특정 플랫폼 기술을

도입하여 자체 치료제 개발에 집중하고 있다

먼저 바이엘은 크리스퍼 테라퓨틱스의 우수한

연구기반을 활용하고자 2016년에 조인트 벤처

(Joint Venture)인 Casebia Therapeutics를 설

립하였다. 바이엘은 혈액질환, 안질환, 선천성 심

장질환 치료제 개발을 목표로 300만 달러를 투

자하였지만, 2019년에 조인트 벤처 경영에서 물

러나며 해당 협업은 종료되었다 이후 2022년, 바이엘은 자체 invivo유전자 치료제 개발에 집

중하기 위해 Mammoth Biosciences와 전략적

인 협업을 맺었다 앞으로 바이엘은 초소형 Cas

효소 toolkit 기술을 활용하여 5개의 적응증에

대한 치료제 개발 및 상업화에 도전할 예정이다.

노바티스 또한 바이엘과 비슷한 시기에 유사한

전략으로 CRISPR/Cas9 치료제 개발에 뛰어들었

다

먼저 2015년 Intellia Therapeutics와 협업 및

라이센스 계약을 체결하여 ex vivoCAR-T와 혈

구질환 치료제 연구를 진행하였다. 노바티스는

협업의 결과물인 ex vivoSCD 후보물질의 임상

1, 2상을 실시했으나, 해당 후보물질의 개발을

포기하고 invivoSCD 치료제 개발로 방향을 선

회하였다 invivo치료제 개발을 위해서 노바티

스는 Precision BioSciences의 custom ARCUS

nuclease의 독점 사용권에 대한 라이선스 계약

을 체결하였다

3) RNA 치료: 바이오젠(Biogen)과 아스트라제

네카(AstraZeneca)의 전략

RNA 치료제 중 ASO 분야에서는 업계를 선도하

는 아이오니스(Ionis Pharmaceuticals)와 글로

벌 제약사 간의 협업에 주목해야 한다. 아이오니

스의 대표 플랫폼 기술인 ‘ LICA(LigandConjugated Antisense)’는 세포 표면의 수용체

를 특이적으로 인식할 수 있어 타겟 조직으로의

전달을 용이하게 해준다. 아이오니스는 이 기술

을 바탕으로 대형 제약사와 다수의 희귀질환 신

약후보물질에 대해 라이선스 계약을 체결하고

있다

특히 바이오젠(Biogen)은 아이오니스의 후보물

질을 도입하여 최초의 SMA 치료제인 스핀라자

의 상용화에 성공하였다 이 성공 경험을 기반으

로 2022년에 스핀라자의 후속 약물로 기대되는

후보물질 BIIB115을 공동개발하기로 결정하였

다

또한 바이오젠은 SMA 뿐만 아니라 루게릭병 (Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS) 등 다수

의 신경질환 신약 후보물질을 도입해 임상시험

을 추진하고 있다 ALS 치료제인 BIIB078의 경

우 임상 1상에 실패하여 개발이 중단되었으나, 바이오젠은 앞으로도 라이센스 인 전략을 고수

하여 신경질환 신약 개발에 전념할 것으로 보인

다 아스트라제네카(AstraZeneca) 또한 아이오

니스와 여러 질환에 대해 라이센스 계약을 체결

하여 개발중에 있다 상업화에 성공한 대표적인

치료제는 hATTR-PN 치료제인 에플론터센이다

에플론터센은 임상 3상에서 유의미한 임상 효과

를 달성했으며, 현재 FDA 허가 심사가 진행 중

이다. 아스트라제네카는 또한 2015년에 아이오

니스와 전략적 파트너십을 체결해 심혈관질환, 대사질환, 신장 질환에 대한 ASO를 발굴 및 개

발 중이다 이는 희귀질환에 집중되었던 RNA 치

료제 시장을 확장하기 위함이다. 양사는 고콜레

스테롤 혈증 치료제로 PCSK9 ASO 인

AZD8233(ION449) 을 공동개발하였으나 , 2022년에 임상 2상에서 효능 기준을 달성하지

못해 개발을 중단하였다.

RNA, 유전자 치료제의 동향

RNA, 유전자 치료제의 동향

5, 초고가 유전자 치료제: 환자접근성을 높이기

위한 기술적 해결책

앞서 소개한 유전자 및 RNA 치료제가 성공적으

로 글로벌 시장에 안착하기 위해서는 허가를 기

본으로, 반드시 각국의 보험 급여를 받아야 한다

하지만 유전자 및 RNA 치료제의 높은 약가는 환

자 접근성을 막는 가장 큰 장벽이 되고 있다 실

제로 진테글로의 경우 2022년 FDA 허가에 앞서

2019년에 유럽에서 조건부 승인을 받고 독일에

서의 급여 진입을 시도했지만, 157만 5000유로

에 달하는 고가의 약가로 인해 결국 유럽시장에

서 철수한 바 있다 또한 유전자 편집 치료제로서

첫 허가가 기대되는 엑사셀은 400만 달러에서

600만 달러 사이로 책정되었으며, 이는 기존의

최고가를 가뿐히 경신하여 급여 과정이 험난할

것으로 우려된다

유전자 및 RNA 치료제는 희귀질환 치료제로 개

발되어 대상환자수가 적고 정교한 개발 공정이

요구되어 약가가 높다 약가 절감을 위해 유전자

및 RNA 치료제가 해결해야할 과제는 다음과 같

다.

먼저 RNA 치료제는 체내에서 nuclease에 의해

분해되기 쉬운 RNA 특성 때문에 표적기관으로

의 전달 효율이 낮아 일정한 주기로 투여해야 한

다 따라서 RNA의 불안정성을 효과적으로 개선

하여 투여 용량은 줄이고, 복용주기는 늘리는 것

이 약가 절감의 핵심 과제라고 할 수 있다

실제로 현재 RNA 치료제 분야의 선두주자인 앨

나일람, 아이오니스, 그리고 사렙타(Sarepta Therapeutics)는 고유의 RNA의 표적 전달 기술

을 계속 발전시키고 있다 예를 들면, 사렙타는

효율적인 표적세포 내 전달을 위해 PMO를 사용

하고 있는데, 최근에는 PMO보다 조직 투과력이

개선된 PPMO(Peptide phosphorodiamidate morpholino oligomers)를 개발하였다

유전자 대체 치료제의 경우 낮은 전달 효율을 보

완하고자 고용량의 바이러스 벡터가 필요하므로

제조 비용이 높다 실제로 뒤센근이영양증

(Duchenne muscular dystrophy, DMD) invivo유전자 대체 치료제는 인체 세포수의 몇 배

에 달하는 2 × 10^14 vg/kg의 바이러스 벡터를

체내로 직접 투여해야 한다 고용량의 벡터 사용

은 치료제의 제조단가를 높일 뿐만 아니라 부작 용 발생으로 이어지기 때문에, 벡터의 전달효율

을 획기적으로 개선할 플랫폼 기술 개발이 시급

하다 다만, RNA 치료제와는 다르게 아직 적용

가능한 기술이 없는 상황이다

지난 10년간 유전자 및 RNA 치료제는 희귀질환

시장을 성공적으로 공략하며, 그동안 치료제 없

이 고통받던 환자들의 희망으로 떠올랐다 유전

자 치료제는 단 1회 투여로 완치가 가능하고, RNA 치료제는 가역적인 치료제로서 유전자 치

료제의 단점을 보완할 수 있다는 점에서 두 치료

제 모두 꾸준히 그 수요가 증가할 것으로 보인다

RNA, 유전자 치료제의 동향

여전히 희귀질환은 많은 미충족 수요가 존재하

므로 이를 해결하기 위한 제약사들의 꾸준한 투

자와 연구가 필요하다 이 때 신속한 치료제 개발

과 더불어, 합리적인 가격으로 급여를 받아 환자

접근성을 높이는 것이 중요하다. 따라서, 앞으로

유전자 및 RNA 치료제의 약가 절감을 위한 기술

개발이 활발히 이루어져, 진정으로 많은 환자들

이 그 혜택을 누릴 수 있기를 바란다

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결론: SMA 시장의 현황과 미래

SMA 시장의 왕좌는 누가 차지할 것인가?

표 1. 세 약제의 장단점

스핀라자 졸겐스마 에브리스디

- 최초로 허가된 SMA 치료제로, 다양한 환자군에서 임상데이터를

가장 많이 보유 & 다양한 RWE 발

- 원샷 치료제로 , 추가 투여를 위

한 병원 방문이 필요 없음

- SMN1 유전자를 대체하는 근본

- 경구 치료제로 , 복용이 편리하고

척수강 치료가 어려운 환자에도

적용 가능

장점

표됨.

- 부작용 발생 시 투여 중단하면

wash out 가능

- 투약방법이 불편하고, 병원을 방

문하여 전문가를 통해 투약 받아

적인 해결법으로, 다른 두 약제에

비해 임상시험 결과가 뛰어남

- 상대적으로 낮은 약가

- 부작용 발생 시 투여 중단하면

wash out 가능

단점

야 함 - 고비용

- AAV9 벡터에 의한 간독성 문제 - 고비용

2011년 FDA에서 스핀라자가 SMA 치료제로

최초 허가된 이후, 졸겐스마와 에브리스디로도

치료 옵션이 늘어났지만 아직은 선발주자인 스

핀라자가 시장을 이끄는 상황이다. 하지만 미국

시장 분석에 따르면 에브리스디가 FDA 허가를

받은 2020년 8월 이후로, 에브리스디의 매출이

가장 빠르게 늘어나고 있다.

이러한 흐름의 이유는 무엇일까? 약물의 유효성

부분에서 세 약제 중 어느 것이 더 좋다고 말하기

는 어렵다 객관적 데이터가 부족하기 때문이다

아직 충분한 임상데이터가 쌓이지 않았고, head-to-head 임상시험도 부족한 상황이다.

- 2세 이상의 환자에는 체중과 무

관하게 5mg을 투여하여 체중이

많이 나가는 환자에게서는 효과가

떨어질 수 있음.

에브리스디의 매출이 가장 빠르게 늘어난 이유

로는 상대적으로 저렴한 가격과 경구 치료제라

는 점이 가장 크다 특히 코로나19로 인한 격리

상황 중에 출시가 이루어진 것이 에브리스디가

시장 점유율을 높이는 데에 큰 영향을 주었다 입

원 치료가 어려운 상황에서 집에서 쉽게 투여할

수 있어 미국 내에서 에브리스디 처방 비중이 빠

르게 늘었다는 분석이다

결론: SMA 시장의 현황과 미래

1. 시장의 규모 확대

바이오젠에 이어 노바티스와 로슈까지, 글로벌

제약사들이 SMA 시장에 뛰어듦으로 인해서

SMA에 관한 관심이 증가하고, 이에 따라 환자

수와 SMA 시장 규모는 매년 증가하는 추세이다

증상이 비슷한 희귀 신경 근육질환 사이에서

SMA의 진단이 활발해질 것이기 때문이다. 글로

벌 SMA 치료제의 시장 규모는 2021년에 USD

38억 8200만 달러로 평가되며, 2022년부터

2030년까지 연평균 복합성장률은 18 6%에 이

를 것으로 예측된다

앞선 SMA 소개 파트에서도 언급하였듯, 최근에

는 SMA의 조기진단의 중요성이 강조되고 있다

SMA는 일찍 치료할수록 예후가 좋아 많은 국가

에서 신생아 유전자 스크리닝을 보편화하려고

시도하고 있으며, 실제로 미국, 캐나다, 호주, 유

럽 등의 나라에서는 신생아 선별검사를 통해

SMA를 조기 발견하고 있다 노바티스, 로슈와

함께 ‘ European Alliance for Newborn

Screening in SMA’는 2025년까지 모든 유럽

국가에서 모든 신생아를 위한 SMA 유전자 검사

를 제공하는 것을 목표로 하고 있다 2021년을

기준으로, SMA 유형 중 1형이 SMA 시장의

63.1%를 차지하는데, 신생아 스크리닝이 보편

화되면 해당 유형에 대한 파이프라인 강화와 연

구 활동이 더욱 활발히 이루어질 것으로 생각된

에브리스디의 성장세와 함께, 단기적으로는 각

회사가 가져가는 파이가 줄어들 수는 있으나 장

기적으로는 시장 규모의 확대로 인해 해당 질환

의 치료제에 대한 연구는 더욱 증가할 것이라 예

상된다. 그에 따라 더 많은 환자들이 치료받을 수

있고, 치료제 선택의 폭 역시 넓어지게 되리라고

예상해본다

결론: SMA 시장의 현황과 미래

2. 다른 시장으로의 영향

또한 SMA 시장뿐 아니라 치료제까지도 긍정적

인 영향을 끼칠 수 있으리라 생각된다. 예를 들면

약물 재창출 효과이다. 약물 재창출이란, ‘시장에

서 판매 중이거나 임상시험 단계에서 안전성 이

외의 원인으로 상업화에 실패한 약물의 새로운

적응증을 발굴, 추가하는 신약 개발 방법’이다

기존에 승인받은 약이라면, 이미 인체 안전성이

검증되었기에 임상 1상 단계를 생략할 수 있으며, 임상시험을 진행 중이던 약이었다면, 후보물질

탐색 단계를 생략할 수 있다 실례로 졸겐스마와

함께 경구용 SMA 치료제인 브라나플람을 개발

중이었던 노바티스는 동일한 경구투여제인 에브

리스디에게 시장에서 밀리자 브라나플람의 타겟

적응증을 헌팅턴병으로 바꾸었다 물론 브라나

플람은 지난 2022년 8월, 헌팅턴병을 타겟으로

한 2상 임상시험에서 안전성 문제가 불거졌고, 이에 현재는 임상시험을 중단한 상태이다 그러

나, 관련 연구들이 활발하게 이루어지고, 이에 따

라 환자 입장에서는 신속하게 의약품을 사용할

수 있으리라는 측면에서 SMA 시장의 확대가 앞

으로 다른 치료제 시장과 궁극적으로는 환자에

게 미칠 영향력이 기대된다

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