Pharmtivation 학회지 4호 (2025) - Antisense Oligonucleotide & Small Interfering RNA: Regulation of Gene
Antisense
Oligonucleotide & Small Interfering RNA
Regulation of Gene Expression for Treating Various Diseases
Clinical Trials of Recent ASO and siRNA Drugs
1) Introduction
2) Eteplirsen (Exondys 51®)
3) Inclisiran (Leqvio®)
4) Vutrisiran (Amvuttra®)
5) Eplontersen (Wainua®)
6) Imetelstat (Rytelo®)
7) Olezarsen (Tryngolza®)
8) Plozasiran
Approval of ASO and siRNA Drugs
Pharmtivation은 신약 개발의 전주기를 탐구하며 각 단계에 대한 주체적인 이해를 목표로 활동하는 중앙대학교 약 학대학 신약개발 연구사례학회이다 이번 4기 활동은 "최신 신약의 가치를 이해하고 그 가능성을 조명한다"는 목표 아래 진행되었다 우리 학회는 매 기수에 글로벌 최신 신약을 선정해, 신약 개발과 규제 과정을 깊이 이해하고, 비판 적 사고를 바탕으로 떠오르는 의문과 궁금증을 주체적으로 해결해 나간다. Pharmtivation은 단순한 학습을 넘어, 미 래의 약학 전문가로서 새로운 가능성을 탐색하고 혁신을 이끄는 길을 함께 만들어간다
지난 Pharmtivation 활동으로 알츠하이머 치료제 aducanumab, 항암 면역치료제인 CAR-T 세포 치료제, GLP-1 수 용체 작용제 semaglutide를 탐구했다
안티센스 올리고뉴클레오타이드(antisense oligonucleotide) 및 소형 간섭 RNA(small interfering RNA) 치료제는 다 양한 질환에 대해 새로운 접근법을 제공해주는 새로운 치료 플랫폼으로서 매우 주목할 만하다 최근 해당 분야는 빠 르게 발전하고 있으며, 우리는 주요 치료제 7가지를 중심으로 연구를 진행하였다 여러 치료제를 탐구함으로써 안티 센스 올리고뉴클레오타이드(antisense oligonucleotide) 및 소형 간섭 RNA(small interfering RNA)가 적용되는 다양 한 질환에 대한 이해를 높였다 우리는 작용 기전과 효과를 넘어, 적응증의 이해, 주요 임상시험 설계와 결과 해석, 의약품 허가 및 급여 체계, 관련 제약 산업, 생산 방식, 연구 동향 등 다양한 측면을 심층적으로 탐구하였다 그리고 이러한 연구와 논의를 본 학회지에 담아 전달하고자 한다
안티센스 올리고뉴클레오타이드(antisense oligonucleo tide, ASO)와 소형 간섭 RNA(small interfering RNA, siRNA)는 핵산 기반 약물로, 표적 RNA에 서열 특이적으
로 결합하여 해당 유전자의 발현을 조절한다 기존의 소
분자 및 항체 등의 95%가 단백질을 표적으로 삼는 것과
달리[1], ASO 및 siRNA 치료법은 RNA 수준에서 작용한
다는 차이가 있다(그림 1)[2]
ON, oligonucleotide
그림 1. ASO 및 siRNA 치료제의 표적화 전략
(출처: Goyon, A et al., 2020)
이러한 새로운 치료 플랫폼은 뛰어난 정확성으로 유전자
를 표적화할 수 있으며, 단백질이 합성되기 이전 단계에
서 작용하기 때문에 이전에는 치료 불가능(undruggable)
으로 여겨졌던 단백질 질환 또한 다룰 수 있는 잠재력이
있다. ASO의 경우, RNA 스플라이싱(RNA splicing) 패턴
을 변경하는 전략도 가능하다 이에 따라 ASO 및 siRNA
는 가능한 표적화 범위를 크게 확장시키며, 새로운 치료
전략으로의 잠재력이 높게 평가되고 있다. 뿐만 아니라 합성이 용이하고, 효능이 장기간 지속된다는 강점을 지닌
다[3]
ASO는 단일 가닥의 변형 DNA 또는 RNA 구조이며, 표
적 RNA에 대해 상보적인 서열을 갖는다 길이는 뉴클레
오타이드(nucleotide) 약 15-20개이다. siRNA는 이중 가
닥의 변형 RNA 조각 구조이며, 표적 RNA에 대한 안티
센스 가닥(antisense strand)와 센스 가닥(sense strand)
으로 구성되어 있다 길이는 뉴클레오타이드 약 20-24개
이다. siRNA는 5’ 말단에 인산기, 3’ 말단에 하이드록시기
를 갖고 각 가닥의 3’ 말단에 2개의 돌출(overhang)된
뉴클레오타이드를 갖는다[4]
2. ASO
치료제의 작용기전
단일 가닥의 ASO는 표적 RNA와 상보적인 염기쌍을 형성하여 RNA의 발현을 조절한다 이러한 작용 기전은 크게 두 가지로 구분되며, 결합 매개 분해 기전 (occupancy-mediated degradation)과 단순 결합 기전 (occupancy-only mechanism)으로 나뉜다[5]
1) 결합 매개 분해 기전 (occupancy-mediated degradation)
결합 매개 분해 기전에서 ASO는 표적 messenger RNA(mRNA)와 결합한 뒤 세포 내 효소의 도움으로 mRNA를 절단한다[6] 효소적 RNA 분해(enzymatic RNA degradation)라고도 불리는 이 기전에 관여하는 대 표적인 효소는 ribonuclease(RNase) H1이다 내인성 엔 도뉴클레아제인 RNase H1는 RNA-DNA 이중체에서
RNA 부분을 선택적으로 절단한다. RNase H1은 핵과 세 포질 모두에서 널리 작용하여 다양한 전사체를 표적할 수 있다[7].
구체적인 기전은 다음과 같다 먼저, ASO가 표적 전사 체와 결합한다. ASO-전사체 이중체가 형성되면 RNase
H1에 의해 인식되어 표적 전사체 가닥이 선택적으로 절
단된다 표적 전사체가 분해되면 특정 유전자의 발현이 억제된다(그림 2A①). RNase H1 이외에도 리보자임
(ribozyme)도 결합 기반 분해 기전으로 RNA 발현을 조
절한다[8].
ESE, exonic splicing enhancer; ISS, intronic splicing silencer 그림 2. ASO 매개 유전자 발현 조절 (출처: Zhu, Y. et al., 2022)
2) 단순 결합 기전(occupancy-only mechanism)
단순 결합 기전에서 ASO는 표적 mRNA와 결합한 뒤
효소의 도움 없이 mRNA의 발현을 조절한다[6] 입체 장
애 기전(steric block mechanism)으로도 불리는 이 기전
은 다양한 방식으로 표적 mRNA의 발현을 조절한다. 가
장 대표적인 방식은 RNA 스플라이싱(RNA splicing) 조절
이다[9]
RNA 스플라이싱(RNA splicing)은 pre-mRNA에서 엑
손(exon)을 남기고 인트론(intron)을 제거하여 성숙
mRNA를 생성하는 과정이다. Pre-mRNA 상의 cis-작용
요소(cis-acting element)라 불리는 스플라이싱 인핸서 (enhancer) 또는 사일렌서(silencer)는 단백질인 trans-작
용 인자(trans-acting factor)를 모집하여 인접한 스플라 이싱 부위를 활성화하거나 억제한다
라이싱 사일렌서 서열과 결합하면 스플라이싱 억제 인자 가 결합하지 못해 엑손 인클루전(exon inclusion)이 유도 된다(그림 2A②).
이 외에 단순 결합 기전이 표적 mRNA 발현을 조절하 는 방식으로는 넌센스 매개 mRNA 분해(nonsensemediated mRNA decay, NMD) 유도, 번역의 억제 또는 촉진, 표적 mRNA 결합 microRNA(miRNA)의 차단이 있 다
3. siRNA 치료제의 작용 기전
RNA 간섭(RNA interference, RNAi)은 염기서열에 특 이적인 작은 RNA 분자들이 유전자 발현을 조절하는 내 인성 세포 기전으로, 이 과정에는 대표적으로 miRNA와 siRNA가 관여한다[10]. RNAi는 외부에서 침입한 바이러 스나 전이성 유전요소(transposable elements)에 대응하 는 세포 고유의 방어 기전으로 작용한다. 이 중 siRNA는 RNAi를 유도할 수 있는 구조를 가지며, 일반적으로 20~24개의 뉴클레오타이드로 이루어진 이중가닥 RNA(double strand RNA, dsRNA)이다.5’ 말단에는 인산 기, 3’ 말단에는 하이드록실기를 가지고 있으며, 각 가닥 의 3’ 말단에는 2개의 돌출된 리보뉴클레오타이드가 있다 (3’ overhang ribonucleotide)가 있다(그림 3)[4, 11] 이 러한 siRNA의 길이와 특징적인 말단 구조는 후에 특정 요소에 의해 효율적으로 인식되어 통합되기 위한 필수 조 건이다. RNAi가 활성화되기 위해서는 먼저 dsRNA가
RNase III family 중 하나인 Dicer에 의해 절단되어 짧은
siRNA 조각으로 가공되어야 한다 이러한 생리적 과정을
모방하여 siRNA 치료제는 Dicer 생성물의 구조적 특성을
기반으로 설계되며, 표적 유전자의 발현을 선택적으로 억
제하는 기전을 통해 치료 효과를 유도한다.
그림 3. siRNA의 구조
(출처: Carugo, S. et al., 2023)
siRNA는 표적 유전자를 인식하는 가이드 가닥 (antisense strand)과 이를 RNA 유도 침묵 복합체
(RNA-induced silencing complex, RISC)에 적절하게 로
딩되도록 하는 패신저 가닥(sense strand)으로 구성되어 있다. siRNA가 로딩되면 RISC 복합체는 가이드 가닥 (antisense strand)을 선택한 뒤 패신저 가닥(sense strand)을 분해하여 제거한다 이후 RISC는 가이드 RNA
를 사용해 왓슨-크릭(Watson-Crick)의 염기쌍 형성 방식
에 따라 상보적인 mRNA 서열을 탐색하고 결합하며(그림 4), RISC의 구성 요소인 Argonaute2(AGO2) 단백질에
어느 부위와 상보적으로 결합하는지에 따라 크게 달라질 수 있다 따라서 최적의 효과를 나타내는 siRNA 서열을 설계하는 것은 siRNA 기반 치료제 개발에서 핵심적인 연 구 과제로 여겨지고 있다. silencing 작용이 제대로 이루 어지기 위해서는 siRNA가 정확한 방향으로 RISC의 핵심 구성 요소인 AGO2 단백질에 로딩되어야 하며 이 과정에 서 패신저 가닥은 제거되고 가이드 가닥만이 활성화된
RISC에 남아 표적 mRNA를 정확히 인식해야 한다. 그러
나 이중 가닥 모두 가이드 가닥으로 탑재될 가능성이 있 기 때문에 이로 인해 의도하지 않은 패신저 가닥이 비표
적 mRNA에 결합해 오프 타겟 효과(off-target effect)가
일어날 수도 있다. 따라서 RISC가 정확한 가이드 가닥을
선택할 수 있도록 siRNA 서열을 정밀하게 설계되어야 한
다 정확한 siRNA 서열 설계를 위한 대표적인 전략들은
표 1에 정리되어 있다(표 1).
가닥 선택 비대칭성 규칙 적용 5’ 말단이 상대적으로 불안정한 가닥이 가이드 가닥으로 선택됨 5’ 말단 염기 선호 5’ 말단 첫 번째 염기에 U 또는 A가 위치한 가닥이 가이드로 선호됨
함
Off-target 효과 siRNA 농도 감소 최소한의 siRNA 농도를 사용하여 치료 효과를 달성해야 함 다중 siRNA 사용 동일한
를 표적으로 하는 다양한 siRNA 서열을 조합하여 사용 함 miRNA 유사 효과 miRNA
GUCCUUCAA UGUGU UGU UGGC
표 1. siRNA 서열 설계를 위한 전략 (출처: Lam, J. K. et al., 2015)
기존의 저분자 화합물(small molecule drug) 기반 치료
제들의 경우 높은 특이성을 갖고 있더라도 주로 세포 표
면의 수용체나 순환 단백질과 같은 제한된 표적에만 작용
할 수 있다. 이에 반해, siRNA 치료제는 거의 모든 유전
자 및 그 mRNA 전사체의 발현을 직접적으로 억제할 수
있다는 장점이 있다 많은 질병이 불필요하거나 돌연변이
된 유전자의 발현 또는 정상 유전자의 과발현으로 인해
발생하므로, siRNA는 질병의 원인 유전자를 직접적으로
조절할 수 있는 새로운 치료 전략이 될 수 있다[13]
4. ASO와 siRNA의 구별되는 점
ASO와 siRNA는 구조 및 작동 방식에 차이가 있으며, 이는 몇몇 약리학적 특성의 차이로 이어진다. ASO 중 결 합 매개 분해 기전(occupancy-mediated degradation)
을 갖는 것과 siRNA는 RNA 절단을 유도하는 한편, ASO 중 단순 결합 기전(occupancy-only mechanism)을 갖는 것은 RNA 스플라이싱 등을 조절하는 기능을 하여, 치료 범위를 확장할 수 있다.
RNA 절단 유도 기전의 경우, ASO에는 RNase H가, siRNA에는 RISC가 작용한다. siRNA는 RISC에 탑재되어 작용하므로, siRNA-RISC 복합체는 촉매적 기능을 통해 단 일 복합체가 여러 개의 표적 mRNA를 연속적으로 절단할 수 있으며, 이로 인해 상대적으로 적은 양의 siRNA로도
유전자 발현 억제 효과가 오래 지속될 수 있다 그러나 siRNA는 표적 mRNA의 결합 시 중심부 밖의 영역에서 결합 불일치(mismatch)가 있어도 RISC는 절단이 허용될 수 있기 때문에, 오프 타겟 효과(off-target effect) 효과
발생 위험이 ASO에 비해 더 높다[13]
표적 조직으로의 전달 측면에서는, 이중 가닥인 siRNA
의 전달이 더 어렵다. 그리고 표적 가능한 전사체의 범위
의 경우, 세포질에서만 작용하는 siRNA-RISC는 mRNA 전사체를 표적하는 반면, ASO는 핵막을 통과할 수 있고
RNase H가 핵과 세포질 모두에서 작용하기 때문에 premRNA나 비번역 RNA(non-coding RNA) 또한 표적할 수 있다[15]
3. 면역원성
외인성 올리고뉴클레오타이드는 면역 체계의 패턴 인
식 수용체에 의해 외인성 신호로 인식되어 면역 반응을
유발할 수 있다 특히 siRNA는 RNA 이중가닥 구조로 인 해 톨유사수용체(Toll-like receptor, TLR) 3 및 7 관련 면 역반응이 유도될 수 있으며, 뉴클레오타이드가 23개 이상
의 길이인 경우 인터페론 반응이 활성화되어 세포 사멸이
유발될 수 있다[15]
II. ASO 및 siRNA 치료제의 과제
ASO와 siRNA는 유망한 치료 플랫폼이지만, 현재 ASO
및 siRNA 약물을 효과적으로 개발하고 임상에 적용하는
데 있어서 여러 과제들이 존재하며 이들이 고려되어야 한
다
1. 생체 내 전달의 어려움과 구조의 불안정성
올리고뉴클레오타이드 골격은 음전하를 띤 친수성의 거
대분자로, 세포막 투과성이 낮다 특히 단일가닥인 ASO
와 달리 siRNA는 이중가닥이기 때문에 세포 내로의 전달
이 어렵다 또한, 올리고뉴클레오타이드는 쉽게 대사 및
배설된다 이들은 혈장과 조직에 존재하는 내인성
RNases에 의해 분해되거나 산화 및 가수분해에 의해 화
학적으로 쉽게 분해된다[14] 그리고 크기가 작고 수용성
이어서 빠르게 신장을 통해 배설된다 현재 충분한 농도
로 ASO 및 siRNA를 전달 가능한 조직은 제한적이다[15]
4. 엔도솜 탈출의 어려움
ASO 및 siRNA 치료제는 세포내이입(endocytosis)을 통해 세포 내로 유입되어 엔도솜(endosome) 내부에 포 획되며, 세포질에서 기능을 발휘하기 위해서는 효과적으 로 엔도솜을 탈출하는 것이 필수적이다 엔도솜 탈출이 충분하지 않으면 치료제의 효능이 감소하고 표적 외 독성 이 증가할 수 있다[15]. 그러나 실질적으로 ASO 및 siRNA가 엔도솜을 탈출하는 비율은 약 1%로 보고된 바 가 있다[16]
2. 의도하지 않은 표적 효과
표적 mRNA와 유사한 서열을 갖는 비-표적 서열에 ASO 또는 siRNA가 결합하여, 의도하지 않은 유전자 발 현의 억제 또는 활성화로 이어져 안전성
III. 화학적 변형 및 전달체 연구
1. 화학적 변형
변형되지 않은 올리고뉴클레오타이드는 뉴클레아제 (nuclease)에 민감하며 신장을 통해 빠르게 배설되기 때 문에 생체 내에서 매우 불안정하다[17]. 특히, 단일 가닥 형태의 RNA 또는 DNA는 더욱 쉽게 분해된다 반면, 변 형되지 않은 이중가닥 RNA는 구조적으로는 비교적 안정 하지만, siRNA의 생체 내 활성을 개선하기 위해 화학적 변형이 사용된다 이러한 화학적 변형은 ASO의 안정성을 높이기 위해 먼저 개발되었으며, 이후 siRNA에도 적용되
어 안정성과 효능을 개선하는 데 활용되고 있다.
1) ASO의 화학적 변형
인산다이에스터(phosphodiester) 결합을 포스포로티오
에이트(phosphorothioate, PS) 결합으로 대체할 경우
ASO의 뉴클레아제 저항성을 높일 수 있을 뿐 아니라, 생
체 내 혈청 단백질과의 결합력이 증가해 반감기가 연장되
고 활성 화합물이 조직에 더 잘 전달된다(그림 6A)[18]
2′-O-methyl (2′-O-Me), 2′-fluoro (2′-F), 2′-Omethoxyethyl (2′-MOE)와 같은 2’-변형 구조 또는
locked nucleicacid(LNA) 구조의 도입은 올리고뉴클레오
타이드의 상보 서열에 대한 결합 친화력을 높여 효능과
선택성을 향상시킨다(그림 6B). Gapmer 올리고뉴클레오
타이드는 DNA의 중심부의 8~10개 염기 갭(gap)과 양쪽
말단의 2~5개의 화학적으로 변형된 뉴클레오타이드로 구
성된다(그림 7). Gapmer 올리고뉴클레오타이드의 이러한
구조는 높은 뉴클레아제 저항성과 표적 서열에 대한 친화
력을 바탕으로 RNase H에 의해 인식되기 쉬운 RNADNA 이중체 구조를 형성한다
펩타이드 핵산(peptide nucleic acid, PNA)과 모르폴리
노 올리고머(phosphorodiamidatemorpholinooligomer, PMO) 구조의 도입은 ASO가 입체 장애 물질(steric blockers)로 작용하게 하여 리보솜의 작용을 차단한다. PNA는 염기들이 아마이드(amide) 결합으로 연결된 형태
그림 6. 화학적 변형 뉴클레오타이드의 구조 (출처: Watts, J. K. et al., 2011)
그림 7. ASO 구조에 따른 작용 방식의 차이 (출처: Tarn, W. Y., et al., 2021)
2) siRNA의 화학적 변형 화학적 변형은 siRNA의 뉴클레아제 안정성과 작용 지속 시간을 증가시키며, 생체 내 제거 속도를 개선하고 효능 을 증가시킨다. 이중가닥 RNA의 세포 내 도입은 선천면 역계의 활성화를 유발하는데 2′-O-Me와 같은 화학적 변 형 구조의 도입은 siRNA의 면역원성을 줄일 수 있다[19]
2. ASO와 siRNA의 전달캐리어
치료제에서 ASO와 siRNA는 효율적인 전달이 어렵다
신체에 들어가면 혈청 뉴클레아제 분해, 신장을 통한 빠
른 배출 또는 비장과 간에서의 격리, 세포 외 결합에서
느린 확산 및 특정 세포에 의한 비효율적인 세포내이입
(endocytosis) 등의 장벽을 깨지 못하는 경우가 많기 때
문이다 따라서 siRNA는 분해되기 쉽고, RNA이중체가 친
수성이어서 세포 투과성이 비교적 낮기 때문에 필수적으
로 전달캐리어를 사용하지만, ASO는 비교적 안전성과 전
달성 측면에서 더 나아 전달캐리어를 사용하기도 하고, 화학적 변형을 통해 전달캐리어 없이 작용하기도 한다 [20] 이들은 거의 공통적인 전달캐리어를 사용하며 그
종류에는 N-아세틸갈락토사민(N-acetylgalactosamine, GalNAc), 지질 나노입자, 펩타이드, 항체 및 압타머 (aptamer) 등이 있다(그림 8).
GalNAc, N-acetylgalactosamine; LAMP2, lysosomeassociated membrane protein 2; PEG, polyethylene glycol; PMO, phosphorodiamidate morpholino oligonucleotide; RVG rabies virus glycoprotein 그림 8. 올리고뉴클레오타이드 전달 전략
(출처: Roberts, T. C., et al., 2020)
1) 펩타이드 접합체
펩타이드는 치료용 올리고뉴클레오타이드 접합체에 세포 표적화, 세포 침투 또는 엔도솜 분해 특성을 부여할 수
있는 리간드(ligand)의 공급원으로 작용한다 세포 침투용
펩타이드는 일반적으로 짧은 양친매성 또는 양이온성 펩 타이드 단편으로, 자연적으로 존재하는 단백질 이동 모티 프(protein translocation motif)에서 유래된 경우가 많다 세포 침투용 펩타이드의 가장 유망한 응용 분야 중 하나 는 PMO 및 PNA와 같은 중성 전하인 ASO 부분에 해당 펩타이드를 직접 화학적으로 결합하는 것이다
2) 항체 및 압타머 전달체
항체는 다른 유형의 약물 전달에 사용되어 왔으나, 올리 고뉴클레오타이드 전달을 위한 항체의 활용은 아직 초기 개발 단계에 있다
압타머(aptamer)는 높은 친화력으로 각각의 표적 단백 질에 결합하여 기능을 조절하도록 설계된 단일 가닥 핵산 분자로, 제조가 간단하고 저렴하며 크기가 작고 면역원성 이 낮다. 3) 지질 접합체 siRNA에 지질을 결합하면 소수성이 증가한다. siRNA와 다양한 종류의 지단백질(lipoprotein)의 생체 내 결합은 지단백질-siRNA의 전체 소수성에 의해 결정된다. 소수성 이 더 큰 접합체는 저밀도 지단백질(low-density
lipoprotein, LDL)에 우선적으로 결합하고, 소수성이 덜한
접합체는 고밀도 지단백질(high-density lipoprotein, HDL)
에 우선적으로 결합한다
4) 지질 기반 입자
: 리포플랙스, 리포좀, 지질 나노입자
지질을 이용한 제형은 핵산 전달을 강화하는 가장 일반
적인 방법으로, 리포플렉스(lipoplex), 리포좀(liposome)
및 지질 나노입자(lipid nanoparticle, LNP) 등이 있다 다
수의 음전하를 띠는 핵산 약물을 지질과 혼합하면 핵산이
나노입자로 응축되며, 표면의 음전하가 감소하여 세포막
과 상호작용하기에 더 적절해진다 이 나노입자는 직경이
약 100nm로 세포내이입(endocytosis)에 의한 흡수를 유
발할 만큼 충분히 큰 크기이다 리포플렉스는 다중 음이
온성 핵산과 양이온 지질 간의 직접적인 정전기적 상호
작용의 결과로, 일반적으로 불안정한 복합체의 집단이다
따라서 리포플렉스 제형은 사용 직전에 준비해야 하고,
국소 전달 응용 분야에 성공적으로 사용되었다 반면 리
포좀은 지질 이중층으로 구성되어 있으며 핵산 약물은 캡
슐화된 수성 구획에 존재한다
4.1) 지질 나노입자
지질 나노입자(LNP)는 siRNA를 표적에 전달하기 위한
소형 핵산 전달체로, 표면이 중성 전하를 띠는 것이 주요 한 특징이다 중성 표면은 혈청 단백질로의 흡착과 표적
조직으로의 침투가 저해되는 것을 방지하는 역할을 한다 [21].
LNP 껍질은 총 네 가지의 구성 성분으로 이루어져 있
다 각 성분의 비율은 이온화가능 지질(ionizable lipid), 콜레스테롤, 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG)
화 지질, 보조 인지질 순으로 낮아진다(그림 9)[22]. 이온 화가능 지질은 LNP의 주성분으로 가장 양이 많으며, pH
변화에 반응하여 LNP 표면이 중성으로 유지될 수 있도록 도와준다 콜레스테롤과 보조인지질은 LNP 표면의 안정
성을 유지해주며, PEG화 지질은 혈액 내에서 LNP의 반감 기를 증가시켜 순환 기간을 연장한다[23]
그림 9. 지질 나노입자(LNP)의 구성 (출처: Fekete, S., et al., 2023)
5) GalNAc 접합체: 간으로의 전달
간 흡수를 용이하게 하는 방법은 간세포 표면에 고밀도 로 존재하는 아시알로글리코단백질 수용체(asialoglyco protein receptor, ASGPR)에 결합하는 갈락토스의 아미 노당 유도체인 N-아세틸갈락토사민(N-acetylgalactos amine, GalNAc)의 삼량체를 접합하는 것이다. GalNAc접합 ASO는 생체 내 간세포(hepatocyte)에 우선적으로 전달되는 반면, 비접합 ASO는 주로 간의 비 실질 세포 (non-parenchymal cell)에서 감지된다 이는 약물의 안정 성과 효능을 높이고 염증 반응을 줄이며 다른 변형에 비 해 저렴하다는 장점이 있다
5.1) GalNac의 정의 및 구조
GalNAc은 갈락토스(galactose)의 유도체로, 2번 탄소의 하이드록시기(–OH)가 아미노기(–NH₂)로 치환된 후 그 아
미노기에 아세틸기(–COCH₃)가 결합된 구조를 가진 아미
노당이다(그림 10)[23]. GalNAc은 단백질의 O-글리코실
화(O-glycosylation) 반응에서 Ser 또는 Thr 잔기의 하이
드록시기에 연결되는 초기 단당류 역할을 한다[24]
GalNAc은 간세포의 asialo 당단백질 수용체(ASGPR)에
특이적으로 결합할 수 있다는 성질을 바탕으로 올리고뉴
클레오타이드의 간 표적 전달체로 개발되어 왔으며, 이는
후속 절에서 자세히 논하고자 한다
그림 10. N-acetylgalactosamine(GalNAc) 구조 (출처: Ho Jin Kim et al., 2015)
5.2) GalNAc의 작용기전
GalNAc 접합체가 세포 내로 전달되는 과정은 크게 5가
지 단계로 나눌 수 있다(그림 11)[27]. 첫 번째 단계는
수용체 결합이다 간세포 표면에는 약 100만개의
ASGPR 수용체가 존재하는데, GalNAc 접합체는 ASGPR
에 특이적으로 결합하여 일차적으로 간 세포 표면에 도달 하게 된다.
두 번째 단계는 세포 내 흡수이다. GalNAc 접합체가
ASGPR에 결합하면 세포는 이를 세포 내 섭취 (endocytosis)를 통해 빠르게 내부로 끌어들인다
세 번째 단계는 엔도솜(endosome) 단계이다. 세포 내 로 GalNAc 접합체가 들어오면 엔도솜 내부의 pH가 낮아
지면서 ASGPR과 GalNAc 접합체가 분리되게 된다. 분리
된 ASGPR은 다시 세포 표면으로 돌아가 재활용된다
네 번째 단계는 GalNAc의 분해와 약물의 방출이다
GalNAc과 linker가 분해되고, 접합되어 있던 약물이 유
리되며 그중 극히 일부인 1% 미만가 아직 정확히 규명 되지 않은 메커니즘을 통해 엔도솜 막을 넘어 세포질로
이동한다
다섯 번째 단계는 세포질 내 작용이다 세포질에 도달한
siRNA는 Argonaute 단백질, 즉 Ago에 탑재되고, RISC
가 형성된다 이후 RISC에 탑재된 siRNA는 표적 mRNA 를 절단하여 강력하고 지속적인 RNA 간섭 반응, 즉
RNAi 효과를 유도하게 된다. siRNA 외에도 결합된 약물 이 종류에 따라 해당하는 약리적 효과를 나타내기 위한 작용을 시작하게 된다[25]
그림 11. GalNAc의 세포 내 전달 과정 (출처 : Springer, A. D. et al., 2018)
5.3) GalNAc과 ASGPR
GalNAc과 ASGPR이 결합하는 방식을 알기 위해서는 ASGPR의 구조를 파악해야 한다. ASGPR은 주 소단위체 H1과 부 소단위체 H2가 합쳐져 이루어져 있다 전체 수 용체는 기능에 따라 탄수화물 인식 영역, 세포 외 줄기 영역, 막 관통 도메인, 세포질 도메인 네 가지로 나누어진 다 이 중 GalNAc과 직접적인 결합을 하는 부분은 탄수
화물 인식 영역(carbohydrate recognition domain, CRD)
으로 , 칼슘이온과 결합하는 3개의 결합자리가 존재한다 (그림 12)[28]
그림 12. ASGPR의 구조 (출처 : Zhang, Y., et al., 2025)
칼슘이온은 CRD 내의 Asn, Asp, Gln 등의 아미노산과
결합하고, 갈락토스의 3번 탄소와 4번 탄소의 하이드록시
기와도 결합하며 CRD와 갈락토스를 이어주는 중간 매개
체 역할을 한다 따라서 ASGPR과 GalNAc의 결합을 위
해서는 칼슘이온이 필수적이다[26]
GalNAc이 갈락토스 보다 ASGPR에 더 큰 결합력을 가
지는 것은 CRD의 아미노산과 추가적인 결합을 형성할 수
있기 때문이다. GalNAc은 갈락토스의 2번 탄소에 있는
작용기가 아세트아미노기로 바뀐 것으로, 더 큰 사이즈의
분자구조를 가지도록 변화한 것이다 이는 CRD의 아미노
산과 더 많은 소수성 상호작용을 하고, 반데르발스 인력
을 통해 His과 Trp에 추가적인 인력을 가지게 하여
GalNAc이 수용체에 더 강하게 결합할 수 있게 한다[28]
GalNAc 접합 약물은 GalNAc 잔기와 잔기들을 연결하
는 linker, 접합부에 연결된 핵산 약물 세 부분으로 나눌
수 있다(그림 13)[28]. GalNac 접합 약물과 ASGPR 간
결합의 친화도를 높이기 위해서는 각 부위별 설계를 거쳐
야 한다 당의 종류는 ASGPR과 결합하는 Gal 또는 GalNAc을 선택할 수 있으며, 필요에 따라 변형을 가할
수 있다. 당 잔기의 개수, 즉 GalNAc 리간드의 개수는 ASGPR과 GalNAc 접합 약물 간 친화도를 결정하는 주 요 요인 중 하나이며 GalNAc 리간드의 개수에 따라 최
적의 약물체를 설계해가는 과정을 cluster optimization이 라 한다[27]. 일반적으로 GalNAc의 개수가 증가할수록 결합력이 강해진다고 알려져 있다 많은 연구에서 3가의
GalNAc은 1가나 2가보다 1000배 이상 강한 결합력을
가지고, 4가는 3가보다 조금 더 강하거나 큰 차이가 없다 고 알려짐에 따라 초기 GalNAc 접합 약물들은 대부분 3
가 구조를 선택하여 설계되었다[29]
그림 13. 3가 GalNAc 접합체의 구조 (출처 : Zhang, Y., et al., 2025)
당 사이의 거리도 설계를 위해 고려해야 할 사항 중 하
나이다 당 사이 거리가 20Å, 10Å, 4Å로 짧아질수록 결합
력이 낮아지고, 거리가 너무 멀어져도 하나의 ASGPR이
모든 GalNAc을 동시에 인식하기 어려워져 결합력이 낮
아지게 된다. 따라서 적당한 길이를 유지하여 linker를 설 계하는 것이 좋으며, 그 거리는 15~25Å정도이다(그림 14)[28]
그림14. ASGPR과의 적절한 결합을 위한 GalNac 리간드
사이의 거리 (출처 : Das, S., et al., 2019)
이외에도 생체 내에서 분해 속도 등을 고려하여 linker
의 친수성과 소수성 정도나 linker 접합부의 극성 정도를
결정하는 것이 중요하다[28]
5.4) 세대별 siRNA-GalNAc
1세대 siRNA-GalNAc은 standard template chemistry(STC)기반으로, 부분적으로 화학적 변형이 도입
된 siRNA이다 일부 2’-OMe, 2’-F 변형 및 PS 결합이 삽
입된 구조를 갖는다. STC 기반 약물로는 Revusiran이 있
었으나 임상 중 예상치 못한 사망률 증가로 개발이 중단
되었다
2세대 siRNA-GalNAc은 enhanced stabilization chemistry(ESC) 구조로, 완전 변형 siRNA에 해당한다
siRNA 전체에 걸쳐 2’-OMe, 2’-F 변형이 패턴화되어 있
거나 PS 결합 및 5’ vinyl phosphonate가 포함된다. 1세
대에 비해 연간 필요 용량이 감소하고, 안정성은 향상되
었다[29] 대표 약물로는 Vutrisiran(Amvuttra®)이 있다
3세대 siRNA-GalNAc은 ESC Plus(ESC+)로, ESC 구조
에 glycerol nucleic acid(GNA)를 삽입한 구조이다 이는
오프타겟(off-target) 효과를 더욱 감소시키며, 현재는 파
이프라인이 진행 중이다[29].
1. FDA 허가 약물 현황
2025년 9월까지 ASO 총 11개, siRNA 총 7의 약물이 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration, FDA)에서 승인되었다(표 2-3). ASO 치료제 제조회사
Exon 51 skipping으로
Eteplirsen (Exondys51) Sarepta Therapeutics
Nusinersen (Spinraza) Ionis & Biogen
근위축증(SMA) 소아 및 성인 환자
dystrophin pre-mRNA의 exon 51
SMN2(survival motor neuron-2) transcript exon 7 뒤에 위치한 intron 척수강 내 주사
표 3. siRNA 허가 약물 (출처: U.S. FDA, PRESCRIBING INFORMATION)
2. 동향
1) ASO 동향
1.1) ASO 치료제의 강점
ASO 치료제는 환자 맞춤형 치료제를 개발할 수 있고,
비정상적 스플라이싱(splicing)을 복원할 수 있다는
장점이 있다 또한 빠르게 약물을 개발할 수 있다 이러한
ASO의 장점은 Milasen의 개발에서 확인 가능하다
Milasen은 Major Facilitator Superfamily Domain
Containing 8(MFSD8)의 스플라이싱 이상을 치료하는
약물로, 오직 한 명의 환자를 위해 개발된 맞춤형
치료제이다. 6세 여아 환자는 원인불명의 잦은 넘어짐,
발작, 호흡곤란 등의 증상을 나타내고, 결국 실명하였다
그 후 병원에서 뇌파검사(electroencephalography),
전자현미경 (electron microscope) 분석 , 유전자 패널
검사(genetic panel test), 전장 유전체 분석 등 여러
검사를 통해 신경 세로이드 지방갈색소증 (neuronal
ceroid lipofuscinoses, NCL) 진단을 받았다 특히 전장
유전체 분석 결과 NCL과 연관된 MFSD8 유전자의 exon
6과 exon 7 사이에 돌연변이가 발생함을 확인했다
이러한 i6-SVA(SINE–VNTR–Alu) 삽입 돌연변이로 인해
MFSD8의 비정상적인 스플라이싱이 일어나 정지
코돈(stop codon)이 발생해 기능을 수행할 수 없는
단백질이 생성된다(그림 15)[30].
이러한 문제를 해결하기 위해 2’-OMe와 2’-MOE를
활용하여 SVA 영역을 물리적으로 막을 수 있는 ASO를
설계하였고, 총 9개의 서열 중 정상적인 splicing을
만드는 비율이 가장 높은 TY777 (2’-MOE)이 선정되었다
이후 임상시험이 진행되었다 독성 확인을 위해 매주
3.5mg부터 42mg까지 복용량 증가(dose escalation)가
진행되었고, 투여 119일부터는 42mg으로 300일까지
투여하였다 약동학 (Pharmacokinetics) 측면에서 복용
기간이 증가함에 따라 척수의 milasen의 농도가
그림 15. Milasen의 작용 기전 (출처: 박 et al., 2022 )
비례증가함을 확인하였고, 효능 측면에서도 하루 최고
30회 정도였던 발작이 10회 이하로 줄어들었다[31]
그림 16. Milasen 연구 타임라인 (출처: Modified from [Kim, J., et al., 2019])
Milasen은 환자의 병을 진단하고 첫 투약까지 총
15개월가량 걸렸으며 매우 빠르게 개발되었다(그림 16).
이에 따라 ASO의 환자 맞춤형 의약품에 대한 관심은
점점 커지고 있다 1.2) ASO 치료제의 개선방향
ASO 치료제의 한계점은 경구투여가 어렵다는 점, 낮은
세포투과성, 항-약물 항체(anti-drug antibody) 발생, RNA 불안정, 오프 타겟 효과(off-target effect)가 있다[31]. 큰 크기, 높은 친수성, 낮은 장 투과성은
ASO의 경구투여를 어렵게 한다 현재 승인된 ASO
치료제 중 경구투여가 가능한 치료제는 없다 최근
아이오니스 파마슈티컬(Ionis Pharmaceuticals)은
아스트라제네카(AstraZeneca)와 협력하여 고콜레스테롤
환자를 위한 ASO 경구 투여 치료제를 개발 중이다
카프레이트 나트륨(Sodium Caprate)과 GalNAc을
이용해 경구흡수율을 높이는 연구가 진행 중이다
ASO의 낮은 세포투과성은 나노제형이나 지질 기반으로
한 전달을 이용해 높일 수 있다 화학적 변형들이나
GalNAc 접합을 이용해 면역반응을 줄이고, RNA를
안정화시킬 수 있다 또한 GalNAc을 접합하면 간세포에
높은 선택성을 가져 오프 타겟 효과(off-target effect)를
줄일 수 있다
ASO는 환자 맞춤형 치료제를 빠른 시간 내에 개발할 수
있다는 장점을 가지지만, 여전히 약물 투여 방식과
간외조직으로의 전달이 제한적이라는 한계점을 가지고
있다[22]. 이런 ASO의 한계점을 극복하기 위해 표적
장기에 최대 유효용량의 ASO를 전달하는 방법과 오프
타겟(off-target) 결합 등을 고려한 ASO를 설계하는
방법 등에 대한 연구가 활발히 진행될 것으로 보인다
2) siRNA 동향
2018년 미국 FDA가 세계 최초의 siRNA 기반 치료제인 patisiran을 승인한 이후, siRNA 기술은 임상적 효능과
상업적 잠재력을 동시에 입증하며 빠르게 발전해왔다
이후 givosiran, lumasiran, inclisiran, vutrisiran, nedosiran 등이 연달아 승인되며, siRNA 치료제의 적용
분야는 희귀 유전 질환을 넘어 대사성 질환으로까지 확대되고 있다[33].
이러한 발전의 중심에는 전달 기술의 혁신이 있었다
초기에는 siRNA의 불안정성과 세포 내 전달의 어려움이
임상 개발의 가장 큰 장애물로 작용했으나, 최근 LNP 및
GalNAc 접합체 기반 전달 시스템의 도입으로 극복할 수
있게 되었다
현재까지 승인된 siRNA 치료제들은 모두 간을 표적으로
하고 있으며, siRNA는 간 질환 치료 분야에서 가장
선도적인 RNA 기반 플랫폼으로 자리 잡았다 최근에는
뇌, 눈, 폐, 신장, 피부 등 간 외 조직을 타깃으로 하는
연구 또한 진행되고 있으며, 흡입형, 점안형 등 다양한 투여 경로도 연구되고 있다[34].
또한 siRNA 기반 치료제는 병용 치료 전략이나 복합체
설계 전략으로도 주목받고 있다 CRISPR 기반 유전자 편집 기술과의 병용[35], siRNA와 항체를 결합한 복합체
설계[36] 등이 연구되고 있으며, siRNA의 적용 범위는
치료뿐 아니라 예방 및 진단 영역까지 확장되고 있다
최신 동향 중 또 하나 주목할 점은 인공지능 기반 서열
최적화 및 오프 타겟 예측 기술의 적극적 도입이다[37].
딥러닝 및 머신러닝을 활용한 siRNA 효능 예측은 후보물질의 탐색 및 개발 기간을 단축시키고 있으며, 보다 정밀한 치료제를 만들기 위한 기반 기술로 떠오르고 있다
결론적으로, siRNA 치료제는 초기의 간질환 중심의 한정된 타깃에서 벗어나 조직 특이적 전달 플랫폼의 고도화, 적응증의 다변화, 정밀한 설계 기술의 도입을 통해 RNA 치료제의 미래를 선도하고 있다 현재 전 세계적으로 200건 이상의 siRNA 기반 임상시험이 진행 중이며[38], 상업화된 약물의 증가와 함께 해당 분야는 단순한 가능성을 넘어 확립된 치료 영역으로 전환되고 있다
3. 시장규모 및 전망
FDA에 승인된 ASO 및 siRNA 치료제의 글로벌 매출 규모는 대체로 2021년부터 2023년까지 성장하는
추세였다(표 4). Global Market Insight의 산업 보고서에
따르면, ASO 및 siRNA 치료제 시장의 총 매출은
2023년 기준 약 44억 달러에 달했으며, ASO가 16억
달러, siRNA가 28억 달러를 각각 차지했다 앞으로의
전망은 2032년까지 연평균 18.2%의 지속적인 성장률을
보일 것으로 예상했다[39].FutureMarketInsight의 산업
보고서는 ASO 치료제의 시장 규모가 연평균 6.6%의
성장률로 2023년에는 55억 달러를 달성할 것으로
예상하였다[40].
ASO 및 siRNA 치료제의 FDA 승인 연도를 확인하면(표
2-3), 각각 첫 치료제 허가를 시작으로 여러 치료제가
꾸준히 나오고 있는 것을 통해 전망이 좋음을 예상할 수
있다. 2024년 3분기를 기준으로 임상 3상 단계의
파이프라인은 ASO 7개, siRNA 7개이다(표 5) 또한,
siRNA 연구는 미충족 수요가 많은 신경계 질환으로까지 적응증이 확대되고 있다 이에 따라 siRNA 치료제의
전망이 좋음을 확인할 수 있다[41]. 자세한 개발 현황은
본 학회지 07 Industry Landscape & Platform
Strategies에서 다룰 것이다
Research Nester에 따르면, 전세계적으로 암 발생률의
증가에 따른 수요 증가와 여러 제약회사들의 협업을
통해서 siRNA 시장규모는 2024년에는 149.7억
달러였고, 2025년에는 170.3억 달러, 2037년까지
1178.4억 달러로 17.2 %의 연평균 성장률을 보일 것으로 예측하였다 하지만 siRNA 치료제를 개발하기 위한 비용이 매우 높다는 점과 siRNA의 엄격한 허가 기준은 앞으로 극복하여야 할 점이다[42].
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Dystrophin은 X염색체의 p21에 위치하는 DMD 유전 자에 의해 암호화된다 DMD 유전좌위(locus)는 약
2.2Mb 정도로의 크기로, 인간 유전자 중 가장 큰 부분을 차지하고 있으며 많은 돌연변이가 일어난다 DMD는 DMD 유전자의 돌연변이로 인해 dystrophin 결핍이 일 어나는 질병으로, 가장 많이 일어나는 돌연변이로는 전체 엑손 결실(wholeexondeletion)(68%), 엑손 중복(exon duplication)(11%), 넌센스 돌연변이(nonsense mutation)(10%)가 있다 특히 전체 엑손 결실과 중복은
DMD 유전자의 엑손(exon) 총 79개 중 exon 3-19와 exon 45-55 주변에서 주로 일어나 DMD를 유발한다
DMD 환자마다 돌연변이 유형은 다양하며, 돌연변이 유 형에 따라 중증도에 차이를 보인다 유전자 돌연변이가 일어나면 단백질 번역이 조기에 종결되어서 길이가 정상 보다 짧고 기능을 하지 못하는 불완전한 dystrophin 조각
이 생성되고, 이는 구조가 불안정하여 곧이어 분해된다 (그림 1). 이러한 dystrophin의 결핍은 다양한 근육 기능 이상을 불러온다[1].
그림 1. 정상 디스트로핀 구조(b)와 DMD 유전자 돌연변이로 인해 생성된 비정상 dystrophin(c) (출처: Duan, D. et al., 2021)
2.2. Dystrophin 단백질의 역할
Dystrophin은 근섬유세포막(sarcolemma)의 세포 내 표면에 위치하며, 세포외기질과 액틴 세포골격 사이 기계
적 연결을 형성한다 Dystrophin의 각 분절은 각기 다른
세포분자와 결합하여 디스트로핀 연관 단백질 복합체 (Dystrophinassociatedproteincomplex,DAPC)를 형성 한다(그림 2). DAPC는 수축성 손상으로부터 근육을 보호 하고, 형태를 유지하며, DAPC 상호작용(DAPC interaction)을 통한 신호전달에 관여한다
1DAPC 상호작용(DAPC interaction)은 DAPC를 통한 근막, 세포 골격, 채널 단백질 간의 상호작용으로, nNOS를 통한 NO 신호전
달, MAP kinase 경로, MARK2 kinase 신호전달 등을 포함한다
nNOS, neuronal nitric oxide synthases 그림 2. 디스트로핀 단백질과 DAPC의 구조 (출처 : Davies, K. E. et al., 2006)
일어날 수 있다 근육에서 칼슘의 이동은 근막에 위치한 원형질막 칼슘이온 ATPase(plasma membrane Ca2+ ATPase, PMCA), 나트륨-칼슘 교환기(sodium-calcium exchanger, NCX)등을 통해 일어나며, dystrophin 결핍 시 비정상적인 신호전달로 인해 칼슘 이온의 과다 출입을 유발할 수 있다
이러한 dystrophin의 결핍으로 인한 근육 손상은 신체 전체에 걸친 영구적인 근육 퇴행과 근력 약화로 이어진다
DMD는 대표적인 퇴행성 질환으로, 빠른 질병의 발견과
치료가 중요하다[2]
3. DMD의 증상
2~3세경에는 계단을 오르기 어려워하거나, 어기적어기적 걷는 양상(waddling gait) 등의 초기 증상이 나타난다 시간이 지남에 따라 근육 세포의 사멸이 진행되며, 약 10세 전후에는 보행
능력(ambulation)을 상실하게 된다 또한, 섬유조직 및 지방의 축적으로 인해 종아리 거짓비대(calf pseudohypertrophy)가 관찰되기도 한다[3]
근력 약화는 몸통 근육뿐만 아니라 호흡 근육에도 영향을 미쳐 폐 기능 저하를 초래할 수 있으며, DMD에 의해 발생하는 척추측만증이 이를 심화시켜 결국
호흡부전으로 이어질 수 있다 이와 함께 심장 근육의 약화는 심근병증으로 진행될 수 있다
따라서 최적의 치료를 받는다 하더라도, 대부분의
DMD 환자는 20~40세 사이에 심장 또는 호흡부전으로 사망하게 된다[2]
4. DMD의 진단
가족 중 DMD 환자가 있거나, 가족력이 없더라도
DMD의 임상 징후가 나타난다면 DMD를 의심해보아야
한다 생후 16~18개월까지 걷지 못하거나, 5세 미만의
아동에게서 1고워스 징후(Gowers’ sign) 또는 2까치발
보행(toe walking)과 같은 증상이 관찰된다면, 혈장
크레아틴 카이네이즈(creatine kinase) 검사를 시행해야
한다
크레아틴 카이네이즈 수치가 상승한 경우, 유전자
분석(genetic sequencing)을 통해 디스트로핀 유전자
돌연변이 여부를 확인한다 돌연변이가 확인되면 DMD로
확진되며, 돌연변이가 발견되지 않을 경우에는 하지 근육
조직 생검(muscle biopsy)을 실시한다 이때 근육
조직에서 디스트로핀 단백질이 결핍되어 있는 것이
확인되면 DMD로 진단하게 된다 DMD 진단 순서를
정리한 그림은 다음과 같다(그림 4)[4]
DMD, Duchenne muscular dystrophy 그림 4. DMD의 진단 (출처: Birnkrant, D. J., et al., 2018)
1고워스 징후(Gowers sign)는 엉덩이와 허벅지 등의 하지 근육
5. DMD
의 돌연변이 및 표현형
DMD는 dystrophin 단백질의 유전자 돌연변이 위치와 그로 인한 dystrophin 단백질의 길이에 따라 표현형이 달라진다 이러한 연관성은 DMD와 베커 근육이영양증(Becker muscular dystrophy, BMD)의 임상 양상에서 확인할 수 있다[5] DMD는 기능성 dystrophin이 거의 생성되지 않는 돌연변이를 가져 증상이 일찍 시작되고 질환이 빠르게 진행된다 반면, BMD는 DMD와 동일한 유전자에서 돌연변이가
발생하지만 일부 기능을 유지하는 비정상 dystrophin이 생성되므로, DMD보다 증상이 경미하고 진행 속도도
느리다[6]
DMD 돌연변이는 해독 틀 규칙(reading frame rule), 특정 동형 디스트로핀(isoform) 침범 여부, 돌연변이 형태에 따라 분류할 수 있다[7]
해독 틀 규칙에 따른 돌연변이는 크게 두 가지로 나뉜다 해독 틀 유지(in frame) 돌연변이는 유전자 프레임이 유지되는 경우로 대부분 dystrophin기능이 일부 남아있어 증상이 경미하게 나타난다 반면, 해독 틀
소실(out of frame) 돌연변이는 프레임이 유지되지 않는 경우로 dystrophin이 생성되지 않거나 너무 짧아 기능이 없는 중증 표현형을 보인다
일부 돌연변이는 동형 dystrophin(Dp140, Dp71)을
침범하기도 한다 해당 dystrophin은 주로 뇌와 중추신경계에서 발현되므로 이 위치에 돌연변이가 발생하면 신경인지기능이 저하될 위험이 증가한다[7]
DMD 돌연변이는 전체 엑손 결실(whole exon deletion), 엑손 중복(exon duplication), 넌센스 돌연변이(nonsense mutation) 형태로 나타난다 전체 엑손 결실은 결실 이후의 프레임 유지 여부에 따라 표현형이 결정된다 특히 exon 44-53에서 결실이 많이 ㄹ
발생한다 엑손 중복은 exon 2 중복이 가장 많이
발생한다 중복 여부와 함께 프레임 유지 여부가 경증과
중증 표현형을 결정하는 중요한 요인이다 점
돌연변이(point mutation)가 조기 종결코돈을 유발해
넌센스 돌연변이로 발생하는 경우, dystrophin의 길이가
극단적으로 짧아져 중증 표현형이 나타날 수 있다
이러한 돌연변이 유형은 dystrophin의 기능 손실 정도와
관련되며, 그 결과 단백질의 길이에 따른 임상적 차이가
발생한다
6. DMD의 기존 치료법
6.1. 다학제적 관리
환자의 치료는 증상 완화를 목표로 하는 다학제적 관리 (multidisciplinary care)를 기본으로 한다[4]. 이러한 치
료방식은 ‘DMD 유전자의 돌연변이로 인한 dystrophin
단백질 결핍’ 이라는 궁극적인 원인을 제거하는 것 보다는, 질병의 자연경과를 지연시켜 환자의 삶의 질과 수명을 향
상시키는 것을 목표로 하는 방식이다 이러한 다학제적인 관리는 글루코코르티코이드(glucocorticosteroid) 투여, 물리치료, 심장 및 호흡기 관리 등의 관리가 포함되어 있 으며, 다양한 분야의 전문가들의 개입과 함께 생애 말기 까지 진행하게 된다 다음은 2018년에 《The Lancet Neurology》에 발표된 DMD 치료 가이드라인이다(표 1).
(a) 글루코코르티코이드 치료
글루코코르티코이드(glucocorticosteroid) 치료는
DMD 환자에서 사용되었을 때, 근력 및 운동기능 향상,
보행 상실 지연, 폐기능 유지, 척추 수술 필요성 감소, 심근병증 발병 지연 등의 유익한 효과가 보고되었다[8]
글루코코르티코이드가 DMD 환자의 질병진행을
지연시키는 기전에 대해서 명확히 밝혀지지는 않았으나, glucocorticoid 수용체의 활성화가 다양한 유익한 효과를
나타내는 것으로 여겨진다 이러한 효과에는 인슐린 유사
성장인자(insulin-like growth factor, IGF) 자극,
사이토카인 생성 감소, 림프구 반응 억제,
근아세포(myoblast) 증식 촉진, 시너지 분자의 발현 증가
등이 있으며, 이를 통해 염증을 줄이고 근육량과 근력을
증가시키는 것으로 보인다 글루코코르티코이드 치료는
2세 이전에는 시작하는 것을 권고하지 않으며, 보통 운동
발달이 저하되기 시작되는 4세~5세에 시작하는 것을 권고한다
최신 가이드라인에 따르면,prednisone0.75mg/kgper day 또는 deflazacort 0.9mg/kg per day 사용을 강력히
권고한다[9] 두 치료제 모두 스테로이드의 미네랄코르티 코이드(mineralcorticoid) 작용으로 인해, 고혈압, 부종,
체중 증가, 피부 위축 등의 부작용이 나타난다 이러한 부
작용을 막기 위해 연구된 항-미네랄코르티코이드의 효과
가 있는 비정형 글루코코르티코이드인 vamorolone이
2023년에 FDA에서 DMD 치료제로 승인되기도 하였다
[10] 아래는 글루코코르티코이드 사용의 고려사항과 주
의점을 정리한 표이다(표 2).
표 2. DMD 환자의 글루코코르티코이드(스테로이드) 투여
용법 및 주의 사항 (출처: Birnkrant, D. J., et al., 2018)
(b) 호흡기 관리
호흡기 관리는 DMD 환자에서 중요한 관리 영역 중 하나이다[11] 호흡기 합병증은 DMD 환자의 이환율과 사망률을 높이는 주요 원인으로, 대표적으로 호흡근 피로, 점액전색(mucus plugging), 무기폐, 폐렴, 그리고 진행성 호흡부전이 포함되며, 치료가 지연되거나 제공되지 않을 경우, 환자는 심한 호흡곤란, 장기 입원, 더 나아가 호흡정지나 호흡 관련 심장부정맥으로 인한 사망 위험에 직면하게 된다
이에 따라 최근에는 선제적이고 단계적인 호흡기 관리 접근이 강조되고 있다 여기에는 호흡근 기능의 정기적 모니터링과 폐렴 및 인플루엔자 백신 접종, 시기적절한
회복(lung volume recruitment), 보조 기침(assisted coughing), 야간 보조 환기, 그리고 필요
시 주간 환기의 도입이 포함된다 이러한 핵심 치료
전략들은 호흡기 합병증 발생을 줄이고, 삶의 질을
향상시키며, 환자의 생존 연장을 도울 수 있다
이러한 관리 원칙은 《The Lancet Neurology》에서
제시한 권고를 기반으로 하고 있으며, 다음 표는 환자의
진행 단계별 호흡기 평가방법과 개입 전략을 요약한 것이 다(표 3). DMD 환자의 호흡기 관리는 질환의 진행 단계 에 따라 평가와 개입 전략이 달라진다[8]
FVC, forced vital capacity; MEP, maximum expiratory pressure; MIP, maximum inspiratory pressure; PCF, peak cough flow; petCO2, end-tidal partial pressure of CO2; ptcCO2, transcutaneous partial pressure of CO2; SpO2, blood oxygen saturation by pulse oximetry.
표 3. DMD 환자의 호흡기 평가 및 단계별 개입 전략 (출처: Birnkrant, D. J., et al., 2018)
이산화탄소(petCO2/ ptcCO2)를 연 2회 측정하고, 수면다원검사를 통해 수면호흡장애를 조기에 발견해야
한다 개입 전략으로는 예방 접종을 지속하는 한편, 예측
폐활량이 60% 이하로 감소할 경우 폐용적 회복(lung volumerecruitment)을 시작해야 한다
(c) 심장 관리
심장 관리는 DMD 환자에서 점점 더 중요한 관리
영역으로 인식되고 있다 DMD 환자는 진행성
심근병증(cardiomyopathy), 부정맥(arrhythmia), 그리고 이로 인한 심부전이 발생할 위험이 높다 실제로 심장 합병증은 성인기에 주요 이환 및 사망 원인 중 하나로
자리잡고 있으며, 호흡기 합병증과 함께 환자의 예후를 결정하는 핵심 요인이다 따라서 조기부터의 정기적인 심장 평가와 단계별 개입은 환자의 삶의 질을 유지하고
생존을 연장하는 데 필수적이다[8] ① 보행기 및 초기 비보행기 단계
③ 후기 비보행기
후기 비보행기 단계에서는 평가 항목은 초기
비보행기와 동일하지만, 호흡부전의 위험이 높아지므로
더욱 면밀한 관리가 필요하다 노력성 폐활량(FVC)이
예상 50% 미만이거나 최대기침유량(PCF)이 270 L/min
이하, 최대호기압(MEP)이 60 cm H₂O 미만일 경우 보조
기침 요법이 필요하다 또한 수면 중 저환기 증상, 비정상
수면 검사 결과, FVC < 50%, MIP < 60 cm H₂O, SpO₂ < 95% 또는 pCO₂ > 45 mmHg가 관찰되면 야간 보조
환기(비침습적 선호)를 도입해야 한다 만약 야간
보조환기에도 불구하고 주간 SpO₂가 95% 미만이거나
pCO₂가 45 mmHg 이상, 또는 깨어 있는 상태에서 호흡곤란 증상이 지속된다면 주간 보조 환기도 추가해야 한다
이와 같이 DMD 환자의 호흡기 관리는 질환 단계별로
체계적인 평가와 적절한 개입을 통해 합병증을 최소화하고 삶의 질과 생존을 향상시키는 것을 목표로 한다
보행기 및 초기 비보행기 단계에서는 증상이 나타나지
않더라도 심장 손상은 이미 진행될 수 있으므로, 정기적인 선별검사가 필요하다 심장평가에는
심전도(electrocardiogram, ECG)와
심초음파(echocardiography)가 포함되며, 최근에는 더
민감한 심장 자기공명영상(cardiac magnetic resonance imaging, cardiac MRI)이 권장된다 이러한 검사를 통해 좌심실 박출률(left ventricular ejection fraction, LVEF), 좌심실 변형률(left ventricular strain) 등 좌심실 기능 등을 모니터링하고, 무증상기부터 심근 손상의 징후를 발견할 수 있다 개입 전략으로는 무증상 환자라 하더라도 안지오텐신 전환효소 억제제(angiotensinconverting enzyme inhibitors, ACE inhibitors) 또는 안지오텐신 수용체 차단제(angiotensin receptor blockers, ARBs)를 조기에 시작하는 것이 권장된다 이는 심부전 발생을 지연시키고 심장 기능을 보존하는 데 기여한다 필요 시 베타차단제(beta-blockers)도 병용할 수 있다
② 후기 비보행기 단계
후기 비보행기 단계에서는 심부전과 부정맥 발생 위험
이 뚜렷하게 증가하므로 더욱 면밀한 관리가 요구된다
이 시기에도 심전도, 심초음파, 심장 MRI를 정기적으로
시행하여 심장 기능 저하와 부정맥 여부를 추적한다 좌
심실 수축기능 저하(LVEF 감소)가 확인되면 ACE 억제제, ARBs, 베타차단제를 지속하고, 필요 시 알도스테론 길항
제(mineralocorticoidreceptorantagonists)를 추가할 수
있다 부정맥이 동반되는 경우 항부정맥제 투여, 이식형
제세동기(implantable cardioverter defibrillator, ICD) 또
는 심장재동기화치료(cardiacresynchronizationtherapy, CRT)가 고려된다 이와 같은 적극적인 관리 전략은 심장
합병증으로 인한 이환과 사망을 줄이고 환자의 장기 생존
을 도모한다
따라서 DMD 환자의 심장 관리는 증상이 발현되기 전
단계에서부터 조기 평가와 예방적 개입을 시행하고, 후기
단계에서는 심부전과 부정맥 관리에 집중하는 것이 핵심
이다 단계별 맞춤형 접근을 통해 환자의 기능적
독립성과 삶의 질을 유지하며, 장기 생존을 향상시키는 것이 궁극적인 목표라 할 수 있다
7.
DMD
의 새로운 치료 접근법
최근 들어 DMD 치료 패러다임은 단순한 증상 관리에서 한 단계 더 나아가, 질병의 근본 원인에 직접 접근하려는 시도로 확장되고 있다 특히 FDA의 가속승인 제도를 통해, 결핍된 dystrophin 단백질을 회복시키고자 하는 다양한 분자생물학적 치료전략들이 임상에 등장하였다[12] 이러한 접근은 기존의 다학제적 관리가
달리, 변이된 DMD 유전자를 직접 수정하거나 dystrophin 발현을 유도함으로써 질병 자체를 근본적으로 변화시키려는 점에서 차별성을 가진다 아래 그림은 dystrophin 회복을 목표로 하는 대표적인 치료 메커니즘을 보여주며, 이어지는 문단에서는 각 전략의 원리와 임상 적용 현황을 살펴보고자 한다(그림 5).
: Gatto, F., et al., 2024)
7.1. Exon Skipping 치료법: ASO 치료제
DMD는 dystrophin 단백질을 암호화하는 유전자에
돌연변이가 발생해 단백질이 제대로 생성되지 못하는
질환이다 정상인의 경우 엑손들이 올바르게
이어져(splicing) 번역이 이루어지면서 기능적인
dystrophin이 합성된다 그러나 DMD 환자에서 특정
엑손이 결손되면 읽는 틀이 깨져(out of frame) 단백질이
생성되지 못한다 예를 들어, exon 52가 결실된 경우 49-
50-51-53이 이어지면서 프레임이 맞지 않아 기능적
단백질이 생성될 수 없다
이러한 문제를 해결하기 위해 고안된 전략이 안티센스 올리고뉴클레오타이드(antisense oligonucleotide, ASO) 기반 엑손 스키핑(exon skipping) 치료제이다 ASO는 pre-mRNA의 특정 부위에 결합하여 스플라이싱 과정을 조절함으로써 의도적으로 해당 엑손을 건너뛰게 만든다 그 결과 깨져 있던 reading frame이 복원되고, 완전히 정 상은 아니지만 부분적으로 기능할 수 있는 ‘pseudodystrophin’ 단백질이 생성된다(그림 6). 예를 들어, exon 52가 결실된 환자에서 추가로 exon 51을 스킵하면 4950-53이 연결되어 in-frame 번역이 가능해진다[13]
그림 6. ASO 치료제의 dystrophin 단백질 회복 기전 (출처: Roberts, T. C., et al., 2023)
7.1.1. 돌연변이별 exon skipping 약물 사용
다만 이 접근법은 모든 환자에게 적용될 수 있는 것은 아니다 전체 DMD 환자 유형 중 약 68%를 차지하는
전체 엑손 결실(whole exon deletion) 환자군에서 주로
사용되며, 이들 중에서도 약 80% 정도만 적용 가능한
것으로 추정된다 또한 넌센스 돌연변이(nonsense mutation) 환자들 가운데 일부, 즉 해당 변이가 exon
skipping을 통해 프레임을 유지할 수 있는 경우에 한해
치료 가능성이 있다 따라서 환자 맞춤형 적용을 위해
치료 전 유전체 분석(genome sequencing)을 통해 결손 엑손 유형을 정확히
실제로 환자의 엑손 결손 양상에 따라 어떤 엑손 스키핑(exon skipping) 전략을 적용할 수 있는지가 달라진다 예컨대 exon 51 skipping 전략은 exon 51을 skipping했을 때 reading frame이 회복되는 돌연변이를 가진 DMD 환자에 한해 적용이 가능하다 이는 전체
DMD 환자의 약 14%에 해당한다. Exon 51 skipping이 가능한 돌연변이는 주로 exon 40번대와 50번대의 결실이다 반면, exon 52-58 또는 52-57 결실의 경우, exon 51 skipping시 종결코돈이 형성되거나 프레임이 회복되지 않아 해당 전략이 적합하지 않다[14]. Exon 53 skipping은 8%, exon 45는 8%, exon 44는 6%, exon 50은 7% 정도에서 적용 가능하다(표 4). 표에 나타난 것처럼 특정 엑손이 결실되었을 때 어떤 엑손을 스킵해야 readingframe이 복원되는지가 명확히 구분되며, 이러한
정밀한 분류에 근거해 맞춤형 치료제가 사용된다[15]
표 4. Exon skipping 치료가 가능한 유전자 돌연변이형 (출처 : Parent Project Muscular Dystrophy, Variantspecific therapies)
현재까지 FDA 승인을 받은 ASO 치료제는 총 4종으로, 그 중 가장 대표적인 것은 dystrophin pre-mRNA의 exon 51에 결합하는 eteplirsen(EXONDYS 51®)(2016년 승인)으로 exon 51 skipping이 적합한(amenable) DMD 유전자의 돌연변이가 확인된 환자가 치료 대상이며, 전체
DMD 환자의 약 14%에 적용 가능하다 이후 exon 53에 결합하는 golodirsen(Vyondys 53TM)(2019년 승인), exon 53에 결합하는 viltolarsen(ViltepsoTM)(2020년 승인), exon 45에 결합하는 casimersen(Amondys 45TM)(2021년 승인) 이 개발되며 치료 옵션이 점차 확장되고 있다 이처럼 ASO 기반 치료제는 특정 유전자 결손 유형에 따라 선택적으로
적용되는 한계가 있지만, 기능적 dystrophin을 부분적으로라도 복원할 수 있다는 점에서 현재까지 가장 현실적인 유전자 기반 치료법으로 평가된다
7.2. 벡터 매개 유전자 치료법
벡터 매개 유전자 치료법(vector mediated gene therapy)은 정상 dystrophin 유전자의 일부분을 제거하여 길이를 축약시킨 micro-dystrophin 이식유전자(transgene)을 아데노연관바이러스(adenoassociated virus, AAV) 벡터를 통해 환자의 핵 내로 도입하여 핵 내부에서 episomal chromatin 형태로
유지되는 micro-dystrophin 유전자로부터 길이가 짧지만 부분적으로 기능하는 dystrophin 단백질 발현을 유도하는 방식이다 해당 벡터는 정맥 주사 후 근육으로 이동하여 micro-dystrophin 이식유전자를 전달하며, FDA 승인을 받은 Sarepta Therapeutics의 delandistrogene moxeparvovec(Elevidys®)가 대표적인 사례이다
이 치료법의 장점은 돌연변이 유형과 무관하게 적용할
수 있다는 점이다 그러나 약물 적용에는 몇 가지 한계가
존재한다 우선, 약 40%의 사람들은 자연적인 AAV
노출에 의해 이미 항체를 보유하고 있어 면역반응으로
인해 치료 효과가 제한될 수 있다 또한 AAV 벡터의
최대 패킹 용량은 약 4.8 kb로 , 약 14kb의 full-length
DMD cDNA 그대로를 탑재할 수 없기 때문에, 비필수적
내부 도메인을 삭제한 ‘minigene’을 이용해야 한다 이
과정에서 발현되는 micro-dystrophin은 비자기 외부
항원으로 인식될 수 있으며, 이는 micro-dystrophin
단백질에 대한 면역반응으로 이어질 위험이 있다[10].
7.3. 세포 치료법
세포 치료 접근법은 dystrophin을 발현할 수 있는 근육
형성 전구세포(pro-myogenic cell) 등을 환자의 근육
조직에 이식(transplantation)하여 근육 내에 dystrophin
발현 세포 비율을 높이려는 전략이다 이 방식의 장점은
돌연변이 유형에 관계없이 적용 가능하다는 점이다 다만
현재까지는 동물실험 등 전임상 단계에서는 유망한
결과가 보고된 바 있지만, 인간 대상 임상시험에서는
기대만큼의 기능 회복 효과를 얻지 못한 경우가 많아
아직 FDA 승인된 치료제는 없다 예를 들어, Dystrophin
Expressing Chimeric (DEC) 세포 치료가 비보행 DMD
환자를 대상으로 소규모 연구가 진행된 바 있으며 안전성
및 일부 기능 개선이 보고된 바 있지만, 이는 아직 초기
임상 단계에 머무르고 있다[10]
7.4. 유전자 편집
유전자 교정은 CRISPR-Cas9 시스템을 비롯한 최신
유전자 편집 기술을 이용해 변이된 DMD 유전자를 직접 수정하는 전략이다 구체적으로는 엑손 제거(exon
excision), 동원 상동 재조합(homology-directed repair, HDR), 단일 뉴클레오타이드 수준의 수정을 하는 base editing, 또는 표적 유전체의 특정 부위에서 원하는 편집을 하는 prime editing 등의 접근 방식이 제안된다 그러나 이 방식은 AAV 벡터를 운반체로 사용하는 경우가 많기 때문에 앞서 언급한 벡터 사용의 한계 가 그대로 적용된다 또한 편집 과정에서 의도하지 않은
부위에서 유전자가 편집되는 오프 타겟 효과(off-target effect)가 일어날 위험성이 중요한 문제점으로 남아 있다 현재까지 DMD 치료를 위한 유전자 교정 기술은 동물모델 및 세포 수준에서의 연구는 활발하지만, 인간 대상에서 안전성과 효과성 입증이 충분치 않아 FDA 승인을 받은 유전자 교정 치료제는 아직 없다[10]
7.5. Utrophin 상향조절: dystrophin 기능 대체
유트로핀(upregulin, utrophin)은 dystrophin과 유사한 구조적 특징을 가진 단백질로, 근육 세포막에 결합할 수
있으며 부분적으로 dystrophin의 기능을 대체할 가능성이 있다 이 전략은 돌연변이 유형과 무관하게 적용될 수 있다는 강점을 지닌다 Utrophin 상향 조절은 유전자 발현 조절 기전(전사 조절, 억제요소 제거 등)을 통해 utrophin 단백질 양을 증가시키려는 접근이다 일부 전임상 및 초기 연구에서 utrophin 증가가 근육 보호 효과를 보였다는 보고가 있다 하지만 아직까지 utrophin
상향 조절 기반 치료제는 FDA 승인을 받은 것은
없다[10]
7.6. 후성유전학적 치료제: givinostat(DuvyzatTM)
이외에도 DMD의 병리학적 특징을 표적으로 하는 disease-modifying 접근법이 조사되어왔다 DMD 환자에서는 dystrophin의 결핍으로 인해 일산화질소
2.
신호전달(NO signaling)이 손상된 결과로, 근육에서
히스톤 탈아세틸화 효소(histone deacetylase, HDAC)
활성이 증가되어 있다 HDAC 활성 증가는 DMD 병리에
기여하는 유전자 발현의 광범위한 변화를 일으킨다
이러한 DMD의 병리를 억제하기 위해 HDAC를 억제하는
소분자 치료제로 givinostat(DuvyzatTM)가 2024년
FDA에서 승인되었다[10]
2.CurrentTherapeuticAreasof ASO&siRNATherapeutics
[1] oberts, T. C., Wood, M. J., & Davies, K. E. (2023). Therapeutic approaches for Duchenne muscular dystrophy. Nature Reviews Drug Discovery, 22(11), 917-934.
[2] Duan, D., Goemans, N., Takeda, S. I., Mercuri, E., & Aartsma-Rus, A. (2021). Duchenne Muscular dystrophy. NatureReviewsDiseasePrimers, 7(1), 13.
[3] Patterson, G., Conner, H., Groneman, M., Blavo, C., & Parmar, M. S. (2023). Duchenne muscular dystrophy: Current treatment and emerging exon skipping and gene therapy approach. EuropeanJournal ofPharmacology, 947, 175675.
[4] Birnkrant, D. J., Bushby, K., Bann, C. M., Apkon, S. D., Blackwell, A., Brumbaugh, D., ... & Weber, D. R. (2018). Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and neuromuscular, rehabilitation, endocrine, and gastrointestinal and nutritional management. TheLancet Neurology, 17(3), 251-267.
[5] MedlinePlus. (n.d.). Duchenne andBeckermuscular dystrophy. U.S. National Library of Medicine. https://medlineplus.gov/genetics/condition/duchenne-and-becker-muscular-dystrophy/#synonyms
[7] Darras, B. T., Urion, D. K., & Ghosh, P. S. (2022, January 20). Dystrophinopathies. In GeneReviews® [Internet]. University of Washington. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1119/
[8] Zhang, T., & Kong, X. (2021). Recent advances of glucocorticoids in the treatment of Duchenne muscular dystrophy. ExperimentalandTherapeuticMedicine,21(5), 447
[9] Rao, V. K. (2016). Guidelines for corticosteroid use in treatment of Duchenne muscular dystrophy. PediatricNeurologyBriefs,30(3), 21
[10] Santhera Pharmaceuticals. (2023, October 27). SantherareceivesU.S.FDAapprovalofAGAMREE® (vamorolone)forthetreatmentofDuchennemusculardystrophy
[11] Birnkrant, D. J., Bushby, K., Bann, C. M., Alman, B. A., Apkon, S. D., Blackwell, A., ... & Ward, L. M. (2018). Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: respiratory, cardiac, bone health, and orthopaedic management. TheLancetNeurology, 17(4), 347-361.
[12] Gatto F., Benemei, S., Piluso, G., & Bello, L. (2024). The complex landscape of DMD mutations: moving towards personalized medicine. FrontiersinGenetics, 15, 1360224
[13] Roberts, T. C., Wood, M. J., & Davies, K. E. (2023). Therapeutic approaches for Duchenne muscular dystrophy. NatureReviewsDrugDiscovery, 22(11), 917-934.
[14] Sarepta Therapeutics. (n.d.). Which mutations are amenable to exon 51 skipping?. Sarepta DMD. https://www.sareptadmd.com/exondys51/exon-skipping/
[15] Parent Project Muscular Dystrophy. (n.d.). Variant-specifictherapies. In AboutDuchenne:Typesof geneticvariants
II. 죽상경화성 심혈관질환
1. ASCVD의 원인
죽상경화성 심혈관질환(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)은 심장에서 전신으로 혈액과 산소를 운
반하는 혈관인 동맥에 영향을 미치는 질환이다 정상 동
맥에서는 혈액이 자유롭게 흐르며, 몸 전체에 산소와 영
양분을 공급한다[1]. 그러나 ASCVD에서는 동맥벽에 플
라크(plaque)가 쌓이면서 혈액 흐름이 줄어들고, 산소와
영양분의 공급도 감소한다 플라크가 쌓이면 일부가 떨어
져 나와 혈액 세포와 뭉쳐 혈전을 형성할 수 있다 혈전
은 점차 커져서 혈관을 완전히 막아버리고, 혈액이 전혀
흐르지 못하게 된다
동맥경화의 발생과 진행을 초래하는 원인은 아직 완전히
밝혀지지 않았지만, 동맥경화를 유발하고 진행을 촉진하
는 주요 위험 인자에는 저밀도 지단백 콜레스테롤(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)이 있다[1]. LDL-
C 가 동맥벽에 축적되면서 플라크가 생기기 시작하기 때
문에, 수치가 높을수록 ASCVD 발생 위험이 증가한다 이
외에도 흡연, 고혈압, 당뇨, 심혈관질환 가족력 등이 위험
인자로 작용한다
2. ASCVD의 증상
동맥이 막히는 위치에 따라 다양한 임상 증상이 유발된
다 경동맥이 막히면 뇌로 가는 혈류가 차단되어 뇌졸중
이 발생하고, 관상동맥이 막히면 심장 근육으로 가는 혈
류를 차단하여 협심증, 심장마비, 심부전 등이 발생할 수
말초동맥이
혈류를 차단하여 조직 괴사, 괴저가 발생할 수 있다[1].
3. ASCVD의 진단
증상이 나타나기 전에 조기에 확인하는 방법으로 경동맥
초음파, 복부 초음파 및 CT, 관상동맥 석회화 검사 등이 활용된다 경동맥 초음파는 경동맥 죽상동맥경화반과 혈
액순환 장애를 평가할 수 있다 복부 초음파 및 CT는 복
부 대동맥의 죽상동맥경화반과 혈전 형성, 대동맥 확장
여부를 확인하는 데 유용하다 관상동맥 석회화 검사는
심장 혈관 내 석회화된 죽상동맥경화반을 관찰할 수 있다
또한, 각 장기의 허혈 증상이 나타날 경우에도 ASCVD를
의심할 수 있다
ASCVD의 검사 및 진단 방법은 크게 네 가지로 구분할 수 있다 첫째, 허혈성 심장질환은 CT 검사로
여부를 알 수 있으며, 운동부하 심전도 혹은 심장혈관 조영술로 심장근육의 허혈성 병변을 확인할 수 있다 심 장혈관 조영술을 통해 심장혈관이 얼마나 좁아져 있는지 를 촬영하여 직접 관찰하는 방법도 있다 둘째, 말초혈관 질환 및 사지혈관 허혈성 질환의 경우, 하지혈관의 동맥 경화성 병변 여부를 팔과 발목의 혈압을 측정하여 짐작해
볼 수 있다 말초혈관폐쇄성 질환이 의심된다면,CT혈관조 영술이나 말초 혈관조영술로 확인한다 셋째, 경동맥 질환 은 경동맥 초음파, MRA 등으로 혈관에 침착된 죽상동맥 경화반 존재 여부를 확인해 볼 수 있다 넷째, 뇌졸중인 경우에는 뇌 MRI 및 뇌 MRA로 ASCVD를 검사한다[1].
4. ASCVD의 기존 치료법[2]
국내 가이드라인에서는 ASCVD 치료 시 생활습관 개선
과 약물 요법의 병행을 권고한다 스타틴(statin)이 주요
지질강하제로 권고되고 있으며, 목표 LDL-C 수치에 도달 하기 위한 1차 약제로 사용된다 최대 내약 용량의 스타 틴을 사용하더라도 목표 LDL-C 수치에 도달하지 못할 경
우 에제티미브(ezetimibe)를 병용하며, 스타틴과 에제티
&siRNATherapeutics
미브의 병용도 충분하지 못할 경우 proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) 억제제를 추
가한다(그림 1)[3].
1. ASCVD 치료 국내 가이드라인 (출처: 한국지질동맥경화학회, 이상지질혈증 진료지침, 2022)
4.1. 스타틴 계열 약물
스타틴 계열 약물로는 아토르바스타틴(atorvastatin), 로
수바스타틴(rosuvastatin) 등이 있다 이들은 콜레스테롤 합성 경로에 작용하는 hydroxymethylglutaryl coenzyme A(HMG-CoA) 환원효소를
흡수를 억제하는 에제티미브를 스타틴과 병용해서 사용한
다
4.2. PCSK9 억제제: 단일클론항체
PCSK9 억제제로는 알리로쿠맙(alirocumab)과 에볼로쿠
맙(evolocumab)이 있다 이들은 PCSK9를 차단하는 단
일클론항체로 작용하여 혈중 PCSK9 수치를 낮추고 LDL-
C 수치를 감소시킨다. PCSK9는 subtilisin serine protease family에 속하는 단백질 분해효소로, 간에서 생
성되어 혈중으로 분비된다. LDL 수용체와 결합하면 수용
체를 간 세포 내부로 함입시켜 리소좀에서 분해한다 이
로 인해 LDL 수용체 수가 감소하여 혈액 내 LDL-C을 제
거하는 능력이 저하된다 따라서 PCSK9 억제제는 LDL
수용체의 분해를 억제함으로써 혈중 LDL-C 제거를 촉진
한다 다만, 2~4주마다 피하주사가 필요해 연간 최대 26
회의 반복적인 주사가 필요하다는 단점이 있다
5. ASCVD의 siRNA 치료제: PCSK9 mRNA 표적
5.1. Inclisiran(Leqvio®)
Inclisiran(Leqvio®)은 siRNA 치료제로, 간에서 PCSK9
단백질 합성을 억제하여 혈중 LDL-C 수치를 감소시킨다
초기 승인 시, inclisiran은 혈중 LDL 감소가 필요한 성인
ASCVD 환자에서 식이요법과 최대 내약용량 스타틴 치료
에 대한 보조적 약물로 사용되었다 이후 2025년 7월 라
벨이 업데이트를 거치며 스타틴 병용을 하는 전제 조건이
삭제되고, 식이요법의 보조제로서 ASCVD 성인 환자의
LDL 감소를 위한 치료제로 적응증이 확대되었다 투여는
허벅지이다 한 임상시험에서 1일차와 90일차에 각각 284mg의 inclisiran을 투여한 결과,180일 시점에 LDL-C 수치가 52.6% 감소하였다 해당 환자들을 360일 동안
추적 관찰한 결과, 6개월마다 1회 투여만으로도 LDL-C
수치를 지속적으로 낮출 수 있었다. Inclisiran은 1년에 3 회의 적은 투여 횟수로 치료 가능하다는 점에서, 자주 투 여해야 했던 기존의 PCSK9 억제제와 비교해 장점을 가 진다[4].
Inclisiran은 siRNA에 세 개의 N-아세틸갈락토사민(Nacetylgalactosamine, GalNAc) 잔기를 포함하는 리간드 가 공유결합된 구조를 가진다(그림 2)[5].
GalNAc, N-acetylgalactosamine
그림 2. Inclisiran의 구조 (출처: Khvorova, A., 2017)
GalNAc은 간에서 풍부하게 발현되는 아시아알코올단 백질수용체(asialoglycoproteinreceptor,ASGPR)에 결합 하여 inclisiran의 간세포 내 유입을 매개한다 세포 내로 들어온 inclisiran은 RNA 유도 침묵 복합체(RNAinducedsilencingcomplex,RISC)와 결합하여 RNA 간섭 (RNA interference, RNAi)의 내인성 경로를 통해 PCSK9 mRNA를 특이적으로 절단하고 분해한다(그림 3)[5]. 이 로 인해 PCSK9 단백질 합성이 억제되고, 간세포 표면의 LDL 수용체 수가 증가하여 혈중 LDL-C 제거가 촉진된다 또한 단일 siRNA 결합 RISC는 촉매 작용으로 많은 전사 체를 절단할 수 있어 비교적 긴 작용 시간을 가진다[5].
초기 1회 투여 후 3개월째에 추가로 시행하며, 이후에는 6개월 간격으로 피하 주사한다 투여
[4] Ray, K. K., Stoekenbroek, R. M., Kallend, D., Nishikido, T., Leiter, L. A., Landmesser, U., ... & Kastelein, J. J. (2019). Effect of 1 or 2 doses of inclisiran on low-density lipoprotein cholesterol levels: one-year follow-up of the ORION-1 randomized clinical trial. JAMAcardiology, 4(11), 1067-1075.
[5] Khvorova, A. (2017). Oligonucleotide therapeutics a new class of cholesterol-lowering drugs. nEngl Jmed, 376(1), 4-7.
제한되어 협심증, 심근경색 등 허혈성 심장질환으로 이어질 위험이 매우 높다 따라서 FH 환자는 무증상 단계에서도 혈관 손상이 진행될 수 있음을 고려해, 조기 진단과 적극적인 치료가 필요하다[3].
3. FH의 진단
FH의
진단은 임상적 진단기준(Dutch lipid clinic
network)과 유전자 검사를 통해 이루어진다[4]. 그러나
FH는 유전성 질환임에도 불구하고 실제 환자의
30%에서만 원인 유전자의 변이가 확인되므로 임상적
진단기준과 유전자 검사를 병행하는 것이 중요하다 이는
FH의 발현이 단일 유전자 변이뿐만 아니라 다인성 변이, 생활습관, 환경적 요인 등 다양한 요인의 영향을 받기
때문이다 이로 인해 일부 환자에서는 유전적 변이가
확인되지 않더라도 임상적으로 FH로 진단될 수 있다
FH 진단에 널리 사용되는 대표적인 임상적 진단 기준은
Dutchlipidclinicnetwork(DLCN)이다 이 기준은 환자의
가족력, 개인의 과거 질환력, LDL 수치, 신체검사 소견,
유전자 분석 결과를 각각 점수화하여 합산한 뒤 FH의
가능성을 단계별로 분류한다 이러한 체계적 접근을 통해
유전적 변이가 확인되지 않더라도 FH를 임상적으로
진단하고 적절한 치료를 조기에 시작할 수 있다[5].
유전자 검사는 성인의 LDL 수치가 190mg/dl
이상이면서, 다른 이차성 원인이 배제된 경우에 시행한다 FH 진단을 위해 주로 활용되는 유전자 검사 방법으로는
차세대 염기서열 분석과 multiplex ligation dependent probe amplification(MLPA)가 있다 차세대 염기서열
분석은 FH의 주요 원인 유전자(LDLR, ApoB, PCSK9)의
돌연변이를 확인하는 데 사용되며, MLPA는 유전자 내
결손 또는 중복 여부를 검출해 진단의 정확도를 높인다[4].
FH가 진단된 경우, 환자의 가족(1차 친족) 및 친척(2차
친족)을
대상으로 가족 연쇄 검사가 권장된다 이는
혈액검사와 유전자 분석을 통해 FH 고위험 가족
구성원을 조기에 확인함으로써, 조기 진단과 치료 개입을
가능하게 하는 효과적인 예방 전략이다
4. FH의 돌연변이 및 표현형
FH는 환자의 유전자형의 접합 형태에 따라 서로 다른 표현형을 보인다 가장 흔히 관찰되는 형태는 이형접합 가족성 고콜레스테롤 혈증(heterozygous familial hypercholesterolemia, HeFH)으로 일반적으로 증상이 경미하게 나타난다. HeFH 환자는 고강도 스타틴(statin), 에제티미브(ezetimibe), PCSK9 억제제 등 기존의 치료제에 대해 충분한 치료 효과를 기대할 수 있으며, 최근 개발된 inclisiran과 같은 신약의 효과 또한 보고되고 있다[6].
반면, 동형접합 가족성 고콜레스테롤 혈증(homozygous familialhypercholesterolemia,HoFH)은 HeFH보다 발생 빈도가 낮으나 임상적으로 훨씬 중증의 양상을 보인다 HoFH 환자는 혈중 LDL 수치가 매우 높고 조기 심혈관질환 발생 위험이 크다 또한 스타틴이나 PCSK9 억제제와 같은 기존 약제의 효과가 제한적이라는 특징이 있다[6].
이어서, FH를 유발하는 세 가지 주요 유전자 변이(LDLR, ApoB, PCSK9)와 임상적 표현형을 중심으로 살펴보겠다 세 변이간 임상 양상에는 뚜렷한 차이가 없으나, 기존 문헌에서 보고된 일부 임상적 차이를 중심으로 간략히 기술하였다
먼저, LDLR 돌연변이는 FH 유전자 변이의 가장 큰
원인으로 전체 돌연변이 환자의 50%에서 발견된다
유전자 서열 분석을 통해 약 85%의 확률로 검출 가능하며, 중복/결실 검사에서는 15%의 확률로 확인할
수 있다. LDLR 기능을 완전히 상실한 돌연변이(loss of function mutation)의 경우, 혈중 LDL 수치가 현저히 높아지고 조기 관상동맥질환 위험이 크게 증가한다[7].
ApoB 돌연변이는 전체 돌연변이 환자의 5-10%에서 나타나며, 유전자 서열 분석만으로 대부분 확인이 가능하다 일반적으로 LDLR 돌연변이에 비해 혈중 LDL
상승 정도가 낮고 임상 증상 또한 비교적 경미한 편이다[7].
마지막으로, PCSK9의 기능 획득 돌연변이(gain of function mutation)은 환자의 1% 미만에서 관찰된다
대부분 유전자 서열 분석을 통해 확인되지만, 일부는
중복/결실 검사에서 확인된다 이 돌연변이는 LDLR
분해를 촉진하여 혈중 LDL 수치를 크게 증가시키며, 임상적으로 LDLR 돌연변이와 유사하거나 더 심각한
표현형을 나타낼 수 있다[7].
5. 기존 치료법[8]
5.1. 스타틴(statins)
국제 가이드라인에서 FH 환자의 1차 치료제로 최대
용량의 스타틴 사용을 권고한다 스타틴은 간에서
콜레스테롤 합성에 필수적인 HMG-CoA 환원효소(HMGCoAreductase)를 억제하여 LDL 수치를 감소시킨다
권고된다 이 약물은 PCSK9을 억제하여 간에서 LDL 수용체 분해를 억제하여 LDL 제거를 촉진한다 허가된 약물로 evolocumab (Repatha®)과 alirocumab(Praluent®)이 있다
5.2. 에제티미브(ezetimibe)
에제티미브(ezetimibe)는 FH 환자의 2차 치료제로
권고되며, 주로 스타틴과 병용하여 사용된다 소장에서
콜레스테롤 흡수를 억제함으로써 혈중 LDL 수치를
추가로 낮추고 심혈관 발생 위험을 감소시킨다
5.3. PCSK9 억제제: 항체
PCSK9 억제제인 PCSK9 표적 항체는 심혈관질환
위험이 높은 FH 환자 중 스타틴과 에제티미브(ezetimibe)
사용에도
6. FH의 siRNA 치료제: PCSK9 mRNA 표적
6.1. Inclisiran(Leqvio®)
Inclisiran(Leqvio®)은 FH 치료에 승인된 올리고뉴클레오타이드 치료제이다 초기 승인 시, inclisiran은 혈중 LDL 감소가 필요한 성인 HeFH 환자에서 식이요법과 최대 내약용량 스타틴 치료에 대한 보조적 약물로 사용되었다[9]. 이후 2025년 7월 라벨이 업데이트를 거치며 스타틴 병용 관련 문구가 삭제되고, 식이요법의 보조제로서 HeFH 성인 환자의 LDL 감소를 위한 치료제로 적응증이 확대되었다[10].
Inclisiran은 siRNA 약물로 간세포에서 PCSK9 mRNA의 분해를 유도한다. PCSK9은 LDLR을 분해하여 혈중 LDL을 상승시키는 단백질이므로, PCSK9을 억제를 통해 LDLR의 재활용과 발현이 증가하게 된다 결과적으로 혈중 LDL 수치를 효과적으로 낮출 수 있다[8].
7. FH의 돌연변이별 inclisiran 사용
Inclisiran은 유전자형과 접합 형태에 따라 약물 반응에서 차이를 보인다[7].
LDLR 기능에 문제가 있는 환자에서는 inclisiran의 효과가 제한적이다 예를 들어, 일부 LDLR 기능이 부분적으로 유지된 미스센스 돌연변이(missense mutation) 환자는 inclisiran에 반응을 보일 수 있으나,
LDLR 기능이 완전히 상실된 동형접합(null/null)
돌연변이 환자에서는 inclisiran뿐만 아니라 스타틴이나
PCSK9 억제제와 같은 LDLR 의존적 약물에도 반응이
나타나지 않는다[7].
ApoB 돌연변이 환자에서는 inclisiran이 효과적으로
작용한다. ApoB 단백질은 LDL 입자가 LDLR과 결합하는
것을 돕는 역할을 한다 돌연변이가 발생하면 LDL 입자의
결합력이 감소하지만, LDLR 자체는 정상 기능을
유지하므로 혈중 LDL 제거 능력은 보존된다. Inclisiran은
PCSK9을 억제하여 LDLR의 분해를 막고 수를
증가시킴으로써, 결합력이 약화된 LDL 입자의 제거를 보완하고 혈중 LDL을 효과적으로 감소시킬 수 있다[7].
PCSK9 돌연변이에서 inclisiran의 효과는 돌연변이
유형에 따라 달라진다 기능 획득 돌연변이에서는
PCSK9의 과발현으로 LDLR이 감소하고 LDL 수치가
상승하기 때문에, inclisiran이 효과적이다 반면, 기능
상실 돌연변이는 이미 PCSK9 활성이 낮고 LDL 수치가
정상 또는 낮은 상태이므로 Inclisiran은 사용되지
않는다[7].
위의 내용을 바탕으로 돌연변이의 접합형에 따른
inclisiran의 반응정도를 정리하였다(표 1).
현재 inclisiran은 HeFH 환자에서만 승인되었지만, HoFH
환자에 대한 반응도 돌연변이 유형과 LDLR 기능 정도를
고려해 예상해볼 수 있다
LDLR 돌연변이는 이형접합인 경우 LDL 수용체 기능이
일부 유지되어 inclisiran에 반응 가능하다 동형접합
환자에서는 기능이 거의 상실되어 inclisiran 효과가
제한적이다. ApoB 돌연변이는 이형접합과 동형접합
모두에서 inclisiran에 반응을 보이지만, 동형접합에서는
반응폭이 다소 제한될 것으로 예상된다. PCSK9 기능
획득 돌연변이의 경우, 이형접합과 동형접합 모두에서 inclisiran이 효과적일 것으로 예상된다[7].
변이 유형
LDLR
HeFH(허가 O) HoFH(허가 X)
반응 가능 (미스센스 돌연변이 등 부분적인 LDLR 기능이 유지된 돌연변이)
ApoB 효과적
PCSK9
(기능 획득 돌연변이)
제한적
(null/null: LDLR 기능을 완전히 상실한 돌연변이)
LDLR은 존재하므로 효 과 기대 가능하지만, 동형 변이로 반응폭이
작아질 수 있음 (데이터 부족으로
정확한 효과를
확인하기 어려움)
효과적
(기능 획득 돌연변이)
(데이터 부족으로
정확한 효과를 확인하기 어려움)
LDLR, low-density lipoprotein receptor; ApoB, apolipoprotein B; PCSK9, proprotein convertase subtilisin/kexin type 9; HeFH, heterozygous familial hypercholesterolemia; 허가 O, Inclisiran 허가된 적응증; HoFH, homozygous familial hypercholesterolemia; 허가 X, Inclisiran 허가 없는 적응증; null/null, 기능 상실 동형접합 돌연변이
표1. 돌연변이 유형별 Inclisiran 효과
(출처: Ison, H. E., et al., 2025)
2.CurrentTherapeuticAreasof ASO&siRNATherapeutics
[1] Shah, N. P., Ahmed, H. M., & Wilson Tang, W. H. (2020). Familial hypercholesterolemia: Detect, treat, and ask about family. ClevelandClinicJournalofMedicine, 87(2), 109-120.
[2] Ray, K. K., Wright, R. S., Kallend, D., Koenig, W., Leiter, L. A., Raal, F. J., Bisch, J. A., Richardson, T., Jaros, M., Wijngaard, P. L. J., & Kastelein, J. J. P., for the ORION-10 and ORION-11 Investigators. (2020).
Two phase 3 trials of inclisiran in patients with elevated LDL cholesterol. TheNewEnglandJournalof Medicine, 382(16), 1507–1519.
[4] Lee, C. J., Yoon, M., Kang, H.-J., Kim, B. J., Choi, S. H., Jeong, I.-K., & Lee, S.-H. (2022). 2022
Consensus statement on the management of familial hypercholesterolemia in Korea. KoreanJournalof Medicine, 97(6), 339–352.
[5] Ryou, I. S. (2023). When should familial hypercholesterolemia be suspected?: A case of dyslipidemia in young patient without coronary artery disease. ArchivesofObesityandMetabolism, 2(1), 29–35.
[6] Family Heart Foundation. (n.d.). Homozygousfamilialhypercholesterolemia. Family Heart Foundation. https://familyheart.org/homozygous-familial-hypercholesterolemia-2
[7] Ison, H. E., Clarke, S. L., & Knowles, J. W. (2025, January 30). Familialhypercholesterolemia.InV.A. McKusick(Ed.),GeneReviews®
[8] Novartis Pharmaceuticals Corporation. (2024, June). LEQVIO®(inclisiran)injection:Highlightsof prescribinginformation. U.S. Food and Drug Administration.
[9] Novartis Pharmaceuticals Corporation. (2024, June). LEQVIO®(inclisiran)injection:Highlightsof prescribinginformation. U.S. Food and Drug Administration.
[10] Novartis Pharmaceuticals Corporation. (2025, July). LEQVIO®(inclisiran)injection:Highlightsof prescribinginformation. U.S. Food and Drug Administration. https://www.novartis.com/usen/sites/novartis_us/files/leqvio.pdf
먼저 정량적 지표에 대해 살펴보면, NIS는 근력 약화, 반 사 반응, 감각 상실 반응을 바탕으로 신경근 기능을 평가 한다 검사 결과 각 항목의 점수를 합산하여 점수가 높을 수록 질병이 더 심한 것으로 간주한다. 20점 이상이면 TTR-FAP의 초기 신경병증을 의심할 수 있고, 70점 이상 이면 중증 신경병증을 의심할 수 있다.NIS+7은 NIS에 자 율신경장애 항목을 추가하여 보다 정밀하게 평가하는 지 표이다[9].
또다른 정량적 지표로는 심근 두께 측정이 있다 심근 두께가 12mm 이상인 경우 심근병증의 위험이 있으며
아밀로이드 침착도 의심할 수 있다 자기공명영상 (magnetic resonance imaging, MRI)의 T1 mapping 기
법을 통해 심근에 축적된 아밀로이드의 양을 정량적으로
평가할 수 있다[10].
(b) 바이오마커
다음으로 바이오마커에 대해 살펴보면, 심장 바이오마커
에는 뇌성나트륨이뇨펩타이드(brain natriuretic peptide, BNP)와 proBNP가 있다 이들은 심장 비대나 아밀로이드
침착으로 인해 수치가 증가하며, BNP는 400pg/mL 이상, proBNP는 2000pg/mL 이상일 경우 비정상으로 간주된
다 또 다른 심장 바이오마커인 트로포닌(troponin)은 심 근 손상이 발생했을 때 수치가 상승한다[11].
신티그래피도 진단에 활용되는 바이오마커 중 하나이다
방사성 동위원소를 이용해 장기나 조직의 상태를 영상화 하는 검사로 DPD, HMDP, 피로인산염 등에 테크네튬-
99m(99mTc)을 표지하여 사용한다 해당 물질이 심장 등
에 축적되는 경우 ATTR을 의심할 수 있다
그 외에 신경 손상의 지표로는 미엘린 축삭에서 발현되
는 NfL 단백질 수치가 있으며, 이 단백질이 증가하면 신
경 손상이 발생했음을 의미한다 추가적으로 아밀로이드
섬유나 변형된 TTR 수치의 증가 여부,TTR 유전자 변이의
존재 여부도 바이오마커로 활용된다[12].
(c) 증상
마지막 진단 기준인 증상에 대해 살펴보겠다 증상은
ATTR의 진행 과정에 따라 단계를 나눈 FAP 단계와 장애
정도에 따라 단계를 구분한 PND 단계로 표현할 수 있다 (표 4).
FAP 1단계는 PND 1에 해당하며 도움 없이 보행이 가능 한 단계이다.FAP2단계는 PND2,3에 해당하며 지팡이나 목발 등 보조기구가 필요한 상태이다. FAP 3단계는 PND 4에 해당하며 움직임이 어렵고 휠체어가 필수적인 상태로 대부분의 환자가 침대에 누워 생활하게 된다
FAP staging system 증상 PND score 증상
stage 1 -질병이 하지에 국한 -혼자 보행 가능 PND I - 사지의 감각 장애 - 보행능력은 보존된 상태
stage 2 - 보행 이상 - 말단 근위축증 - 손의 근육 약화 PND II PND III - 지팡이나 목발 없이 보행 어려움
TTR 유전자의 돌연변이에 인해 발생하는 hATTR은 현재 까지 140종 이상의 다양한 변이가 보고되어 있으며, 새
로운 돌연변이의 발견 가능성도 존재한다[13]. 이러한 변
이들은 질병의 발병 양상, 임상 증상, 예후 등에 서로 다
른 영향을 미치는 것으로 알려져 있다
Val42Ile 변이는 42번째 아미노산 잔기인 발린(valine)
이 이소류신(isoleucine)으로 치환된 형태로, 주로 아프리
카계 미국인에서 약 3~4%의 빈도로 관찰된다 이 변이 는 미국에서 가장 흔히 보고되는 TTR 변이 형태이며, 심 근병증의 형태로 주로 발현된다. Thr80Ala 변이는 아일랜
드계 후손 및 영국 지역에서 가장 흔한 변이로, 혼합형, 심근병증, 다발신경병증의 다양한 임상 표현형을 보인다
Val50Met 돌연변이는 전 세계적으로 가장 흔한 TTR 변
이로, 포르투갈, 스페인, 프랑스, 스웨덴, 일본 및 이들 지 역의 후손에서 주로 관찰된다[4]. 이 변이는 발병 연령에
따라 두 가지 임상 아형으로 구분된다 조기 발병형 (young onset type)은 주로 20세 이상의 젊은 연령에서 나타나며, 자율신경계를 주로 침범하는 다발신경병증 형 태로 진행된다 반면, 후기 발병형(late onset type)은 50 세 이상에서 발현되며, 혼합형, 다발신경병증, 안구 및 연 수막 침범 증상 등이 동반되는 양상을 보인다 (표 5)[14][15]
Thr80Ala Thr60Ala
Val50Met (late onset)
Val50Met (young onset)
6.1 간이식
Pn(AN), oculoleptomeningeal
AN, autonomic neuropathy; CM, cardiomyopathy; PN, polyneuropathy; TTR, transthyretin
ATTR의 1차 치료법은 간이식이다 간이식은 ATTR의 진
행을 막거나 늦출 수 있는 가장 효과적인 초기 치료 방법
으로 이는 ATTR의 원인인 돌연변이 TTR이 대부분 간에
서 생성되기 때문이다 간이식을 통해 돌연변이 TTR의 생
산을 최대 95%까지 줄일 수 있으며, 간이식 후 20년 생
존율은 55% 이상으로 보고되고 있다 다만, 간 공여자가
부족하고 장기간 면역억제 치료가 필요하다는 단점이 있 다[16].
6.2 경구 TTR 안정화제(Oral Stabilizers)
Tafamidis(Vyndamax®,Vyndaqel®),acoramidis (AttrubyTM), diflunisal(Dolobid®)은 TTR 사중합체 (tetramer)의 티록신(thyroxine) 결합 부위에 결합하여
구조를 안정화시키고, 동종사량체(homotetramer)의 해
리 속도를 감소시키는 약물이다(그림 2)[17]. Tafamidis
는 Val50Met 변이 환자와 비Val50Met 환자를 대상으로 한 임상시험에서 대부분의 환자에서 신경병의 진행을 억 제하는 효과를 보였다. Diflunisal은 비스테로이드성 소염 진통제(non-steroidalanti-inflammatorydrug,NSAID)로 , hATTR에 오프라벨로 사용되고 있으며, 2년간의 투여를 통해 신경병 진행 억제 및 삶의 질 유지 효과를 입증하였 다. Acoramidis는 차세대 TTR 안정화제로, ATTR-CM 환 자를 대상으로 한 3상 임상시험에서 유의한 임상적 유효 성이 확인되었으며, 2024년 11월 야생형 및 변이형 ATTR-CM 모두에 대해 승인되었다[4].
그림 2. 트랜스티레틴(TTR) 안정화제가 TTR 아밀로이드
생성을 막는 기전 (출처: Gillmore, J. D., et al., 2024)
7. 새로운 치료 접근법: mutant & wild-type TTR
mRNA 표적 ASO/siRNA 치료제
RNA 침묵(RNA silencing) 치료은 돌연변이 및 야생형
TTR mRNA를 표적으로 하여 이를 분해하는 치료 전략이
다 이를 통해 간에서 합성되는 돌연변이 TTR 단백질 및
정상 TTR 단백질의 양을 감소시킨다 ASO를 이용한 방법
과 siRNA를 이용한 방법이 있다(그림 3)(표 6).
그림 3. ASO 및 siRNA의 TTR mRNA 침묵을 통한
ATTR-PN 치료 기전 (출처: Gaetani, L., et al, 2021)
Inotersen (Tegsedi®)
Eplontersen (Wainua®) Patisiran (Onpattro®)
타겟 mutant & wild-type TTRmRNA
Vutrisiran (Amvuttra®)
작용기전 antisense oligonucleotide small interfering RNA
8. hATTR의 돌연변이별 약물 사용 hATTR의 치료는 유전자 변이의 유형보다는 임상적으
로 나타나는 증상의 형태에 따라 약물을 선택하는 것이 일반적이다. Patisiran (Onpattro®), Vutrisiran (Amvuttra®), Inotersen (Tegsedi®), Eplontersen (Waiuna®)은 hATTR의 다발신경병증의 진행을 멈추거 나 되돌리기 위해 사용될 수 있다 반면, Tafamidis (Vyndamax®, Vyndaqel®)는 TTR 단백질 사중합체를 안 정화시켜 비정상적인 TTR의 분리 및 조직 내 축적을 억 제함으로써 심근병증 치료에 사용될 수 있다 한편, vutrisiran은 ATTR-CM에 대해 최초로 승인된 유전자 침묵 치료제로, 간에서 TTR 단백질을 안정화시키는 TTR 안정화제와 달리 단백질의 생성을 차단하는 방식으로 작 용한다 이에 따라 ATTR-CM 환자들은 TTR 안정화제 또는 TTR 유전자 억제제 중에서 선택할 수 있게 되어, 보다 개인화된 치료 접근이 가능해졌다
[2] Rintell, D., Heath, D., Braga Mendendez, F., Cross, E., Cross, T., Knobel, V., ... Fox, J. (2021). Patient and family experience with transthyretin amyloid cardiomyopathy (ATTR-CM) and polyneuropathy (ATTRPN) amyloidosis: Results of two focus groups. OrphanetJournalofRareDiseases,16,Article 13.
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2.CurrentTherapeuticAreasof ASO&siRNATherapeutics
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감소증, 혈소판 감소증 등 범혈구감소증에 의한 증상이 나타난다 빈혈에 의한 피로감과 전신쇠약, 백혈구 감소
에 의한 발열 및 감염, 혈소판 감소에 의한 출혈과 쉽게
멍이 드는 현상이 있고, 환자에 따라 약간의 빈혈만 있는 상태로 십수 년을 안정적으로 생활하는 경우도 있 고 , 혈구 감소증이 심할 경우 치명적인 감염 또는 출혈 로 인한 합병증 또는 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML)으로 진행하여 수개월 이내 사 망할 수도 있다
AML으로의 진행은 클론성 전구세포(clonal hematopoiesis)의 세포자멸사를 회피하고 증식 능력을 획득하는 전환으로 인한 결과인데, 많은 경우 확장은 단 일 클론성보다는 올리고 클론성이며, 소수 하위 클론의 확장도 전환에 기여할 수 있다 골수 전구세포의 세포자 멸사는 BCL2 관련 단백질과 같은 내인성 요인에 의해 유발될 수 있으며, 이는 모세포 내 철 축적에 따른 미토 콘드리아의 탈분극으로 발생한다 또한 종양괴사인자 (tumornecrosisfactor)와 같은 사멸신호 또는 종양증식 인자(transforming growth factor β)와 같은 골수억제성 사이토카인 등의 외인성 신호에 의해 유발될 수 있다[3] 노화에 따른 유전적, 후성유전적, 그리고 면역 매개 조혈 줄기세포의 변화는 골수이형성줄기세포의 올리고클론성 증식을 초래하며, 이는 적혈구 및 골수 전구세포의 세포 자멸사증가를 동반한분화 결함을 동반한다 미세환경 변 화와 면역 조절 이상은 이러한 분화 결함에 기여한다(그 림 1).
2.
AML, acute myeloid leukemia; HSC, hematopoietic stem cell 그림 1. MDS의 발생 기전과 AML로의 진행 과정 (출처: Adès, L., et al., 2014)
3. MDS의 진단
MDS의 진단을 위해서는 말초 혈액 검사, 골수 검사, 염색체 검사가 필요하다 먼저 말초 혈액 검사를 진행하
TherapeuticAreasof ASO&siRNATherapeutics
는데, 이를 통해 백혈구, 적혈구, 혈소판 수치를 측정하 여 감소 여부를 확인하며, 비정상적인 형태의 세포의 모
양과 크기 등을 관찰한다 또한 기타 다른 요인으로 인 한 혈구세포 감소를 배제하기 위해 혈액세포를 만드는데 중요한 재료인 엽산, 비타민B12, 철분이 부족하지 않은 지 검사하고, 적혈구의 성장을 유도하는 물질인 적혈구
성장인자(에리트로포이에틴)(erythropoietin, EPO) 수치
확인이 동반된다 이후 MDS의 확진을 위해 골수검사를
진행한다 골수천자 및 골수조직 검사가 시행되며, 현미 경을 통해 골수세포의 형성 이상, 모세포의 수, 골수 세
포 밀도 등을 관찰하고 전체 혈구 중 10%이상의 세포 에서 형성 이상이 동반되는 경우 확진할 수 있다. MDS
때로 염색체 수 또는 구조 이상을 동반하므로, 염색 체 검사는 MDS 진단에 활용되며, 이는 예후 측정의 중 요 인자로 사용된다 세 가지 검사 결과, 혈구세포 수치 의 감소, 혈구세포 크기와 모양 이상, 전체 혈구 중 10% 이상의 세포에서 형성 이상이 동반되거나 염색체
5,7,20번 결실, 8번 삼염색체성 동반, 11번 염색체 이상 이 관찰되는 경우 종합적으로 MDS를 진단하게 된다 (표 1)[4].
말초 혈액 검사 • 백혈구, 적혈구, 혈소판 수치 측정하여 감소 여부 확인
• 비정상적인 형태 세포 관찰 (크기, 모양 등)
• 엽산, 비타민 B12, 철분 검사/ EPO 수치 확인
• 백혈구, 적혈구, 혈소판 수치의 감소
• 백혈구, 적혈구, 혈소판 크기와 모양 이상
골수 검사
• 말초 혈액검사 이후 확진을 위한 검사
• 골수천자 및 골수조직 검사 실시
• 골수세포의 형성이상, 모세포(blast) 수, 골수세포 밀도 등 관찰
• 전체 혈구 중 10% 이상의 세포에서 형성이상 동반
• 염색체 검사 동시 시행
염색체 검사
• 염색체 수 또는 구조의 이상을 검사
• 예후 측정의 중요 인자
• 염색체 5, 7, 20번 결실
• 8번 상염색체성 동반
• 11번 염색체 이상
표 1. MDS의 진단 (출처: 대한혈액학회, 2018)
4. MDS의 돌연변이 및 표현형
MDS는 돌연변이 유형에 따라 예후 및 표현형이 다르
게 나타난다. MDS의 발생에는 DNA 메틸화, 염변형, 전
사인자 조절, RNA 스플라이싱(RNA splicing), 신호전달
등에 관여하는 다양한 유전자들의 돌연변이가 관여한다
[5]. 이러한 유전자 변이는 백혈병으로의 이행 가능성,
저메틸화제에 대한 치료 반응, 그리고 환자의 전체 생존
율과 밀접한 관련이 있는 것으로 보고되고 있다
먼저, RUNX1는 혈소판 감소증, 혈소판 기능 이상과 밀
접하게 관련이 있다. RUNX1은 조혈, 거대핵세포 (megakaryocyte), 혈소판 기능에 필수적인 이종이합체
를 구성하는 전사 인자를 암호화한다. RUNX1 유전자의
결핍은 상염색체 우성으로 유전되는 가족성 혈소판 장애
의 주요 원인으로, 골수성 백혈병으로의 이행 가능성이
높은 것으로 알려져 있다 이러한 환자들은 일반적으로
경도에서 중등도의 혈소판 감소증을 보이며, 정상 크기
의 혈소판과 기능적 결함으로 인해 과도한 출혈 경향을
나타낸다 또한, MDS, AML, T세포 급성 림프구성 백혈
병 (T-acute lymphoblastic leukemia, T-ALL), B세포 악
성종양 등 림프성 악성 질환의 발생 위험을 증가시킨다 [6].
GATA2 전사인자 돌연변이는 매우 광범위한 임상적 스
펙트럼의 표현형을 보인다. GATA2는 조혈 줄기세포의
항상성 유지와 림프구 발달에 중요한 역할을 하는 아연
핑거 전사 인자를 암호화한다 이러한 변이는 단핵구 감
소증이 특징적인 모노맥(MonoMAC) 증후군이나, 림프
부종 골수이형성 백혈병이 복합적으로 나타나는 유전질환
인 엠버거(Emberger) 증후군과 연관될 수 있다
GATA2의 결핍은 골수의 저세포성(hypocellularity)을
유발하며, 미세핵 또는 분엽된 핵을 지닌 비정상적인 거
대핵세포(megakaryocyte)의 형태학적 이형을 특징적으
로 나타낸다 이와 함께 단핵구 감소증과 면역학적 이상
이 동반될 수 있다[7].
GATA1 전사인자 돌연변이는 골수 부전, 저신장, 심장
및 신장 기형 등의 임상적 표현형을 유발한다 또한 선
천성 저형성 빈혈인 다이아몬드-블랙팬 빈혈(DiamondBlackfananemia, DBA)의 원인 중 하나로 알려져 있다 대부분의 DBA는 적혈구 아데노신 탈아미노화 효소의
수조직 병리학적으로 정상 세포 밀도를 유지하면서 적혈 구 무형성증이 관찰된다 주요 이환 및 사망 원인은 치
료 관련 부작용과 더불어 MDS 및 고형암 등 장기적인
악성 종양 발생 위험과 관련된다 질병의 병태생리는 리
보솜 스트레스에 의해 유도된 p53 매개 세포사멸로 설 명되며, 지연된 글로빈 합성으로 인해 축적된 자유 헴 (heme)이 세포사멸을 촉진한다 또한 자가포식 작용의 증가 및 GATA1을 포함한 적혈구 특이적 전사체의 변형 된 번역 과정이 병리적 기전에 관여하는 것으로 보고되 고 있다[7].
5. MDS의 기존 치료법
5.1 국제 예후 점수 시스템
MDS의 치료 전략은 주로 국제 예후 점수 시스템 (InternationalPrognosticScoringSystem,IPSS)에 기반 한다. IPSS는 골수 아세포(blast) 비율, 염색체 이상, 혈 구감소증이라는 세 가지 요소에 각각 점수를 부여한 뒤, 이를 합산하여 환자의 예후 위험도를 평가하는 방식이다 (표 2). 해당 점수 체계에 따라, MDS 환자는 low risk, intermediate-1, intermediate-2, high risk의 네 가지 위험군으로 분류된다(표 3)[4].
표 2. IPSS 점수 체계 (출처: Adès, L., et al., 2014)
표 3. IPSS 예후 위험군에 따른 임상 결과 (출처: Adès, L., et al., 2014)
이러한 위험군에 따라 치료 목표 역시 달라진다 high risk 및 intermediate-2군 환자는 치료하지 않았을 경우
생존 년수가 매우 짧고, 예후가 좋지 않다 따라서 해당
위험군들의 치료 목표는 질병 진행 억제, 급성 골수성
백혈병(AML)으로의 전환 예방, 생존 기간을 연장에 중
점을 둔다.intermediate-1 및 lowrisk군 환자는 상대적
으로 예후가 좋고, AML으로의 진행 가능성이 낮아 혈액
세포 감소증과 수혈 결과 개선, 삶의 질 향상에 초점을
맞춘다[5].
한편, 2012년 개정된 Revised IPSS(IPSS-R)은 기존의
점수화 요소와 위험군을 더 세분화했다.IPSS-R에서는 골
수 아세포 비율, 염색체 분석, 혈색소 수치, 절대 중성구
수치, 혈소판 수치의 총 다섯가지 요소를 점수화하며, 이
에 따라 verylowrisk,lowrisk,intermediaterisk,high risk,veryhighrisk의 다섯 위험군으로 분류된다[7].
2022년에는 Molecular IPSS(IPSS-M)으로 개정이 한
번 더 이루어졌다. IPSS-M에서 환자들은 위험도에 따라 verylow,low,moderatelylow,moderatelyhigh,high, very high의 여섯 위험군으로 분류된다 그러나 IPSS-M
은 IPSS 및 IPSS-R과 비교하여, 보다 많은 임상 정보와
유전자 검사 결과를 반영해야 하므로 쉽게 점수화하여
위험도를 분류할 수 없다 따라서 여전히 임상 현장에서
는 IPSS-R이 많이 사용되고 있다[8].
5.2 치료 방법
MDS 치료 방법은 크게 다섯 가지 범주로 분류할 수
있다
첫 번째로 지지요법은 MDS를 진단받은 모든 환자에게 기본적으로 필요한 치료로, 적혈구 및 혈소판 수혈, 적혈 구성장인자(EPO) 투여, 수혈로 인한 철 과잉 치료 등을 포함한다[2].
두 번째로 면역억제요법은 주로 low risk군 환자의 빈 혈 치료를 위해 필요하다 대표적으로 항흉선세포 글로
세 번째로 저메틸화요법은 저강도 항암치료의 일종으로, 아자씨티딘(azactidine), 데시타빈(decitabine)이 대표적 인 약물이다[1]. low risk군 환자에서는 혈액 수치를 개 선하고 수혈 요구량을 감소시켜 삶의 질을 향상시키는 데 초점을 둔다 또한, high risk군 환자에게는 생존기간 을 연장하고, 백혈병 발생을 지연하려는 목표로 사용된
네 번째로 항암 화학요법은 AML 치료에 사용되는 항 암 치료를 MDS에 적용하는 방식이다 그러나 치료에 대한 반응률이 낮고 합병증에 대한 우려가 높다는 문제 점이 있어 제한적으로 사용된다
마지막으로 동종조혈모세포이식은 highrisk군 환자에서 완치를 기대할 수 있는 유일한 치료 방법이다 그러나 이식에 따르는 위험도가 높아 적절한 대상 환자를 결정 하는 것이 중요하다
한편, low risk군 환자에게는 1차 표준 치료제로 EPO 등의 적혈구 생성 자극제(erythropoiesis stimulating agents, ESA)가 사용된다 ESA는 빈혈을 개선하고 수혈
의존도를 줄일 수 있으나, 실제 임상에서는 많은 환자들 이 반응을 보이지 않거나, 2년 이내에 치료 효과를 상실 하는 경우가 많다 따라서 환자의 분자적 특성이나 예후 군 아형에 따라 다른 치료 전략을 선택해야 한다 그 중 하나는 luspartercept로 , 고리형 철적혈모구(ring sideroblast)가 존재하는 MDS 환자에서 효과가 있는 것 으로 보고되었다 다른 하나는 lenalidomide로 , 특히 5 번 염색체의 장완(5q) 일부가 결실된 환자에게 특이적으
로 반응하는 치료제이다(그림 2)[9][10]. 그림 2. MDS 치료 알고리즘 (출처: Steensma, D.P., 2018)
정상 골수 전구세포는 일시적인 텔로머레이스 (telomerase) 활성 증가를 통해 세포 분열을 촉진하고
세포사멸을 억제한다 반면, MDS 등에서 관찰되는 악성
클론은 telomerase 활성이 지속적으로 증가하여, 세포
는 불멸성을 획득하고 골수 내에서 클론 우위를 점하게 된다 이로 인해 비효율적인 조혈이 지속된다 이에 따라, 이러한 병리 메커니즘을 차단하기 위한 MDS의 치료 전 략 중 하나로 telomerase 억제가 제시되고 있으며, imetelstat는 해당 전략을 기반으로 개발된 약물이다(그 림 3)[11].
Imetelstat는 13개의 변형 뉴클레오타이드로 구성된 oligonucleotide로 , 인간 telomerase RNA template에 특이적으로 결합하여 telomerase의 활성을 경쟁적으로 억제한다(그림 4)[12]. 올리고뉴클레오타이드의 염기서
열은 5-TAGGGTTAGACAA-3이다. Imetelstat는특히 telomerase 활성이 높은 악성 조혈세포에 선택적으로
작용함으로써, 정상 조혈 전구세포는 보존하고 악성 세
세포만을 사멸로 유도할 수 있다[9]. 또한, imetelstat는
지질 작용기가 포함되어 있어 세포막 투과성이 높다는
그림 3. Imetelstat의 작용 기전 (Wang, X., et al., 2018)
그림 4. Imetelstat의 작용 (출처: Lennox, A. L.., et al, 2024)
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그림 2. ApoC2와 ApoA5의 작동 기전 (출처: Paragh. et al., 2022)
3. FCS의 증상
LPL의 결함이 발생하면 CM과 초저밀도
지질단백질(very low-density lipoprotein, VLDL) 내 중성지방이 유리지방산으로 분해되지 않는다 따라서
혈액에 킬로미크론과 중성지방이 축적되어
고킬로미크론혈증 및 고중성지방혈증이 나타난다
이로 인해 유발되는 FCS의 임상증상으로는, 발진성 황색종, 지질혈증 망막증, 급성 췌장염이 있으며, 간/비장 비대나 피로, 소화불량, 복부 팽만감 및 통증, 신경학적 증상 등이 발생한다[6] 고킬로미크론혈증에
의한 췌장염의 발병 기전은 다음과 같다 주요한
원인은 지단백질 축적에 의한 췌장 모세혈관 내 혈류
장애의 결과로 여겨지며, 췌장에서 혈류가 원활하지
않으면 저산소 상태가 발생하고, 이로 인해 느슨해진
모세혈관으로 췌장 리파아제가 방출되어 중성지방이
지방산과 글리세롤로 분해된다 이렇게 생성된 자유
지방산이 축적되면, 직접적으로 세포독성을 유발하고
염증 경로를 활성화시켜 결국 췌장염을 발생시킨다(그림 3)[7] 이는 체내에서의 지방의 이동
경로와 관련이 있는데, 섭취된 지방은 장에서 흡수되어
중성지방이 풍부한 CM으로 조립되고, 간은
중성지방이 풍부한 VLDL을 생성한다 이후 CM과 VLDL은 LPL에 의해 가수분해되며, 중성지방이 손실됨으로써 지단백 크기가 점점 감소하여 중간밀도
지질단백질 (intermediate-density lipoprotein, IDL), 저밀도 지질단백질(low-density lipoprotein, LDL), CM의 잔여물을 생성한다. IDL과 CM은 저밀도지단백 수용체 1(low-density lipoprotein receptor-related protein 1, LDLR1) 또는 VLDL 수용체 등을 통해 간에서 흡수된다 간에서 흡수된 CM 잔재는 이후 간 VLDL 생성을 위한 기질로 사용된다[7]
그림 3. 고중성지방혈증으로 인한 급성 췌장염의 발병 기전 (출처: Chzhyk. et al., 2020)
4. FCS의 진단
FCS의 진단은 참고한 논문 마다 약간 다른 알고리즘을 사용하였다 우선, 유럽의 진단 점수체계는 다음과 같은 순서로 FCS 여부를 판단한다 우선, 혈중 중성지방 수치가 1000mg이상이고, 공복 혈중 중성지방 수치, 2차 요인, 췌장염 병력, 가족력 등으로 점수를 매겨 FCS 점수가 10 이상이면 FCS 가능성이 매우 높고, 9 이상이면 높음, 8 이하면 낮음 등으로 판단한다 다음으로, BMI나 LDL 수치와 같은 FCS
판단의 추가 수치를 파악한 후, 마지막으로 유전자
검사를 시행한다. FCS는 유전질환이기 때문에,
유전검사를 통해 판단이 가능하지만, 일부 예외적인
경우도 존재한다[8]
다음으로, NORD(National Organization for Rare Disorders) 진단체계는 유럽 진단 점수 체계와 유사한
알고리즘을 따라 진단을 내린다 우선 고중성지방혈증
여부를 판단한다. 150mg 미만이 정상이며, 885 mg
이상일 때 심각한 고중성지방혈증으로 판단한다 특히
식사 후 14시간이 지나도 중성지방 수치가 885mg
이상 지속되면 FCS로 의심한다 이후, 과거 급성
췌장염 병력이나 복부 통증 등 임상증상 및 과거력을
참고하고, 2차원인의 여부를 조사하여 과도한 알코올
섭취나 통제 불가한 당뇨, 약물 및 임신, 비만 등의
병리적 상태에서 나타나는 고중성지방 혈증 상태와
구분한다 마지막으로, LPL, LMF1, GPIHBP1, ApoC2, ApoA5에 대한 유전자 염기서열 분석을 진행하여
돌연변이 여부를 판단하여 종합적으로 FCS를 진단한다[5]
FCS 환자는 LPL의 결핍에 의해 나타나기 때문에
지질단백질 분해효소 결핍증(lipoprotein lipase deficiency, LPLD)에 포함되며, LPLD 환자의 진단은
다음과 같은 절차를 거친다 우선, 임상증상을 통해
판단할 수 있으며, 이에 해당하는 임상 증상으로는
발진성 황색종, 지질혈증 망막증, 간/비장 비대, 급성
췌장염 등의 여러 증상이 포함된다 급성 췌장염에서는
정상에 비해 혈장 lipase가 3배 이상 증가한다
다음으로, 혈액검사를 통해 생화학적 특징에 의한
진단을 내릴 수 있다 공복 혈액 샘플을 밤새 냉각하면, 흰색의 킬로미크론 층을 관찰할 수 있으며, 혈중
중성지방 수치가 3번 연속적으로 높게 나타나면, FCS를 의심해 볼 수 있다 다음으로, 5가지 유전자 (LPL, LMF1, GPIHBP1, ApoC2, ApoA5)에 대한
유전자분석을 진행하며, 중증 고중성지방혈증과 같이
나타날 수 있는 이상 지방단백혈증의 일시적 분해를
배제하기 위해 ApoE sequencing을 진행하기도 한다[9]
5. FSC의
돌연변이 및 표현형
FCS의 돌연변이 유형은 주로 열성의 동형
접합체(homozygote) 돌연변이에서 발현된다 반면, 다요인적 킬로미크론 혈증 증후군(multifactorial chylomicronemia syndrome, MCS)은 이형접합 (heterozygote) 돌연변이나 여러가지 유전적 요인(polygenic)의 복합적인 영향에 의해 발생한다 FCS의 발병과 관련된 주요 유전자는 LPL과 그 활성을 조절하는 ApoC2, ApoA5, GPIHBP1, LMF1 등이 포함된다 동형접합체로 인한 FCS는 일반적으로 발병 시기가 이르고, 치료 중에도 혈중 중성지방 농도가 더 높게 유지되며, 급성 췌장염의 발생 위험이 높다 반면, 이형접합형 혹은 MCS의 경우 전반적인 예후가 FCS보다 양호하고, 식이 조절 및 약물 치료에 대한 반응성이 더 우수한 경향을 보인다[10] 이는 동형접합형 돌연변이에서는 LPL의 효소 기능이 거의 완전히 소실되는 반면, 이형접합형 돌연변이는 일부 LPL 활성이 잔존하기 때문이다
6. FCS의 기존 치료법
6.1. 식이요법
FCS의 병태생리는 중성지방(triglyceride, TG)의 혈장 내 축적과 이에 따른 급성 췌장염(acute pancreatitis)의 반복적 발생으로 귀결되며, 이에 따라 FCS의 치료 목적은 중성지방 수치를 조절함으로써 췌장염의 위험을 감소시키는 데 있다[11][12]
이러한 배경 하에서, 극저지방 식이요법(very low-fat diet)은 현재까지 FCS 환자에게 적용 가능한 유일한 1차 치료 수단으로 간주된다[10] 중성지방 수치를
1000 mg/dL 미만으로 유지하거나 기저 수치 대비 50% 이상 감소시키는 것을 치료 목표로 삼으며, 이는 급성 췌장염 위험이 중성지방 수치 100 mg/dL 증가당 약
4%씩 상승한다는 역학적 근거에 기반한다[10]
성인 환자의 경우 총 일일 섭취 에너지 중 지방 섭취
비율을 10–15% 이하로 유지하도록 권고되며, 성장
중인 소아 환자에서는 최대 20% 수준까지 허용되나,
이 경우 중성지방 조절 효과는 다소 제한적일 수
있다[9] 이는 섭취된 지방이 장에서 흡수된
후CM으로 조립되고(그림 4), 이들이 LPL에 의해
가수분해되지 못한 채 혈장 내에 잔존함으로써
고중성지방혈증이 지속되기 때문이다[13] 반면, 중쇄지방산(medium-chaintriglycerides)은 간문맥계를
통해 직접 흡수되며 CM으로 편입되지 않기 때문에
일부 환자에서 대체 지방원으로 제한적으로 사용될 수
있다[10]
대부분 중성지방 수치의 변동성과 진단상의 모호성에서 기인한 것으로 보인다[9]
이처럼 극단적인 지방 제한 식이는 이론적으로는 효과적이나, 현실적인 측면에서는 환자의 삶의 질을 심각하게 저해할 수 있다 실제 환자들은 만성적인 식이 제한으로 인해 사회적 고립감, 불안, 영양 불균형, 식이 불만족 등을 호소하며, 이러한 정서적인지적 스트레스는 장기적인 치료 순응도를 떨어뜨릴 수 있다[10] 따라서 FCS 환자에 대한 식이요법은 단순한
지침 전달에 그쳐서는 안 되며, 전문 영양사 및 다학제 팀의 정기적 개입을 통해 영양 균형과 정서적 지지를 함께 확보해야 한다
CETP: cholesteryl ester transfer protein, HDL: high density lipoprotein 그림 4. 킬로미크론의 구조 및 구성
(출처: Gugliucci, A., 2024)
또한, 알코올 및 단순당(특히 과당)의 섭취 제한은
필수적이다 알코올은 간에서의 중성지방 합성을
촉진하고 LPL 활성을 억제하며, 과당은 간 내 신규
지방합성을 증가시켜 중성지방 축적을 가속화한다[9]
따라서 이들 영양 성분은 FCS 환자에서 급성 증상 및
대사 상태를 악화시키는 주요 요인으로 작용한다
한편, 전통적인 중성지방 저하 치료제는 FCS
환자에게 효과가 미미하거나 무효한 것으로 평가된다
피브레이트(fibrate) 및 오메가-3 지방산(omega-3 fatty acid)은 다유전자성 중증
고중성지방혈증(multifactorial chylomicronemia syndrome,MCS) 환자에게는 일부 효과를 보이나,LPL
경로가 완전히 차단된 FCS 환자에서는 치료 반응이 거의 없거나 명확히 입증되지 않았다 고용량 오메가-3
지방산(3–4 g/일)은 오히려 지방 과잉 섭취로 작용할
수 있어 FCS 환자에서는 피해야 한다[10] 일부
임상에서 이러한 약물이 사용되는 사례는 있으나, 이는
궁극적으로, 식이요법은 FCS 치료의 기초이지만, 질환의 유전적 병태생리에 근본적인 개입이 불가능하다는 한계를 지닌다 이에 따라 최근에는 LPL 활성을 조절하는 단백질(예: ApoCIII, ANGPTL3)을 표적으로 하는 치료 전략과 함께, ASO 및 siRNA 기술을 활용한 차세대 치료제에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다[9]
7. FCS의 치료 표적 탐색: ApoCIII와 ANGPTL3
FCS의 병태생리에서 apolipoprotein CIII(ApoCIII)와 angiopoietin-like protein 3(ANGPTL3)는 LPL 활성을 억제하는 내인성 조절자로 작용함으로써, 중성지방 대사 이상을 심화시키는 주요 기전 단백질로 지목된다(그림 5)[9][10][14]
그림 5. ApoCIII와 ANGPTL3의 LPL 억제 효과 (출처: Spagnuolo, C. M., & Hegele, R. A., 2024)
ApoCIII는 중성지방이 풍부한 지단백의 구조적 구성
요소로서 혈장 내에서 순환하며, LPL의 활성을
촉진하는 보조 인자인 ApoC2 및 ApoA5의 작용을
방해하는 역할을 한다 이로 인해 LPL에 의한
중성지방 가수분해가 억제되고, 결과적으로 CM 및
VLDL의 분해가 지연된다[10] 더욱이 ApoCIII는
간에서 지단백 잔재의 흡수를 저해함으로써 혈중
중성지방 잔존시간을 연장시키는 작용도
갖는다[9] 실제로 ApoCIII의 유전적 결핍은 중성지방
수치를 현저히 낮추며, 급성 췌장염 위험도 감소시키는
것으로 보고된 바 있다[10]
ANGPTL3는 혈장에서 주로 비지단백 형태로
존재하며, 내피세포 표면에서의 LPL 및
내피지질분해효소(endothelial lipase)의 활성을
억제함으로써 지방분해를 저해한다[9]. ANGPTL3는
간에서 주로 발현되며, LPL의 구조적 안정성을
손상시키고, LPL 활성이 필요한 지단백 가수분해 경로
전체를 차단함으로써 중성지방 제거를 근본적으로
방해한다 이에 따라 ANGPTL3 억제는 LPL 비의존성 경로를 통한 중성지방 제거를 유도할 수 있는 중요한
치료 표적으로 부상하였다[9]
이러한 기전은 체내 중성지방 운반 경로와 밀접하게
연결된다 섭취된 지질은 장에서 흡수되어 중성지방이
풍부한 CM으로 조립되고, 간에서는 VLDL이 생성된다
이들 CM과 VLDL은 말초 조직에서 LPL에 의해 가수분해되어 중성지방을 손실하고, 이후 잔여물이
각각 CM 잔재 및 중간밀도지단백(intermediatedensity lipoprotein, IDL)로 전환된다. IDL과 CM
잔재는 간세포의 저밀도지단백 수용체 1(LDLR1) 또는
VLDL 수용체 등을 통해 간으로 재흡수된다 재흡수된
잔재는 다시 간에서 새로운 VLDL 합성을 위한 기질로
활용된다(그림 6)[9][10] 그러나 FCS 환자에서는
이러한 경로 자체가 LPL 기능 결손으로 인해 근본적으로 차단되어 있으므로, ApoCIII 및
ANGPTL3의 억제를 통한 보조적 지방분해 경로
복구가 이론적으로 중성지방 제거에 효과적일 수 있다
CE: cholesteryl ester, ApoAI: Apoprotein AI 그림 6. 체내 중성지방 대사 흐름의 개요 (출처: Badimon & Chiva-Blanch, 2018)
이와 같은 배경에서, ApoCIII 및 ANGPTL3를 표적으로 하는 치료 전략은 기존의 식이요법 및 전통적 지질 강하제(fibrate, omega-3 fatty acids 등)로는 조절되지 않는 FCS 환자에서 병태생리에 근거한 맞춤형 치료 접근으로 간주된다 특히 이러한 경로를 차단하는 약물의 경우, 향후 ASO 및 siRNA를 기반으로 한 차세대 유전자 표적 치료제로서의 개발 가능성이 활발히 논의되고 있다[9]
ANGPTL3 억제 요법의 경우, ASO 후보물질 vupanorsen은 임상적으로 충분히 유의미하지 않은 결과 및 용량 의존적 간지방 증가로 인해 임상 개발 프로그램을 중단했다. ANGPTL3 단백질에 결합하여 활성을 억제하는 단일클론항체인 evinacumab은 현재 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 (homozygous familial hypercholesterolemia, HoFH) 치료제로 승인된 약물이다 중증 고중성지방혈증과 급성 췌장암 병력이 있는 환자를 대상으로 evinacumab을 투여한 결과, FCS 환자군에서는 공복 중성지방이 유의미하게 감소하지 않았고, 이는 evinacumab이 혈장 중성지방 수치를 감소시키기 위해서는 최소한 부분적인 LPL 활성이 필요하다는 것을 시사했다 현재 zodasiran(ARO-ANG3)은 동형접합 가족성
고콜레스트롤혈증(HoFH) 환자를 대상으로 임상 3상
연구 중이다[11]. APOC3 억제 요법은 이어서
구체적으로 소개하겠다
8. FCS의 ASO/siRNA 치료제: APOC3 mRNA
표적
8.1. ASO 치료제: Olezarsen(Tryngolz®)
Olezarsen(Tryngolza®)은 ASO 기반 치료제로, ApoCIII의 간 특이적 발현을 억제함으로써 중성지방
대사를 조절하는 목적으로 개발되었다 이 약물은 특히
FCS을 가진 성인에서 중성지방을 감소시키기 위한
식이요법의 보조 치료제로 승인되었다 또한, FCS를
포함한 중증 고중성지방혈증 환자에서의 CM 제거
실패를 보완할 수 있는 병인 기반 치료제로 주목받고
있다[9][15]
구조적으로 olezarsen은 기존의 volanesorsen과 동일한 염기서열 및 핵산 골격을 가지며, 여기에
GalNAc3(triantennaryN-acetylgalactosamine) 잔기
를 부착하여 간 특이성을 크게 향상시켰다[12]
GalNAc3는 간세포 표면의 아시알로글리코단백질 수용체(asialoglycoprotein receptor, ASGPR)에
선택적으로 결합하며,olezarsen이 간세포 내로 효과적 으로 전달되도록 한다 세포 내로 진입한 후에는 ribonucleaseH1(RNaseH1)에 의해 APOC3mRNA의 이중가닥 중 sensestrand가 절단되고, 이로써 ApoCIII
단백질의 생합성이 억제된다(그림 7)[16]
ApoCIII는 LPL 활성을 억제하는 주요 내인성 인자로, 보조 인자인 ApoC2 및 ApoA5에 의한 효소 활성화도
방해하며, 간에서의 CM 잔재 및 VLDL 잔여물 흡수를
저해한다 따라서 olezarsen은 ApoCIII의 발현을
감소시킴으로써 LPL 의존적 경로를 통한 중성지방
제거를 촉진하고, 킬로미크론 혈증 및 관련 대사
이상을 완화할 수 있다[8][9]
2.
TherapeuticAreasof ASO&siRNATherapeutics
ASGPR, asialoglycoprotein receptor
그림 7. Olezarsen이 ApoCIII 단백질의 생합성을 억제하는 작용 기전 (출처: Jin et al., 2025)
한편, GalNAc3를 이용한 약물 전달 구조는 기존
ASO의 투여 용량을 줄이면서도 간 조직 선택성을 높이는 장점이 있다 이로 인해 전신 노출을 줄이며 이상반응 발생률도 감소시킬 수 있다[11] 실제 임상연구에서는 olezarsen 투여 후 ApoCIII 농도 감소와 함께 중성지방 수치가 위약 대비 약 40% 이상 감소하였으며, 급성 췌장염 발생률도 유의하게 낮아지는 경향을 보였다 이처럼 olezarsen은 병인에 기반한 정밀치료 전략으로서 ASO 기술의 확장 가능성을 시사하며, 향후 FCS 치료에 있어 중요한 치료 옵션으로 고려되고 있다
8.2.siRNA 치료제:Plozasiran(ARO-APOC3)
Plozasiran(ARO-APOC3)은 siRNA 기술을 기반으로 개발된 신규 중성지방 저하 치료제이며, ApoCIII 발현을 억제하여 FCS 및 지속성 킬로미크론혈증에서의 중성지방 제거를 유도한다[8][9][17] 이 약물은 olezarsen과 마찬가지로, LPL 경로에 기능적 결함이 있는 환자군에서도 ApoCIII를 차단함으로써 간 비의존적 대체 경로를 통한 중성지방 감소를 가능하게 한다는 점에서 새로운 작용기전의 치료제라 할 수 있다
Plozasiran은 이중가닥 RNA로 구성되며, 그 중
1가이드 가닥(guide strand)이 세포 내 RNA-induced silencing complex(RISC)에 탑재되어 APOC3
mRNA를 특이적으로 인식하고 절단한다 이로써 표적
mRNA의 번역이 차단되며, 결과적으로 ApoCIII
단백질의 합성이 억제된다 약물 구조에는 GalNAc3가
부착되어 있어, 간세포 표면의 ASGPR을 통해 간
특이적 흡수가 가능하다 이러한 구조적 특징은 약물의
조직 선택성과 효율성을 높이고, 전신 부작용을
최소화하는 데 기여한다(그림 8)[9][13]
그림 8. APOC3 발현 시 중성지방의 증가와 Plozasiran 투여 시 (APOC3 발현 억제) 중성지방이 감소되는 기전
(출처: Small Nucleic Acid Drugs Expected to Be Approved by 2025 | Biopharma PEG, n.d.)
작용기전상, siRNA는 세포질 내에서 작용하는 반면
ASO는 핵 내에서 작용하며, siRNA는 동일한 표적에
대해 더 낮은 용량으로 더 지속적인 유전자 억제
효과를 보일 수 있다 실제 임상시험에서는 단회
투여만으로도 8주 이상 ApoCIII 단백질이 90% 이상
억제되었고, 중성지방 수치 역시 평균 74%까지 감소하였다[13] 또한 이러한 약리 효과는 16주 이상
지속되었으며, 이상반응은 대부분 경증 또는 중등도에
해당하였다
Plozasiran은 구조적 특성과 작용기전에서 olezarsen과 유사점을 공유하지만, RNA 간섭(RNA interference, RNAi) 기술의 장점을 살려 보다 강력하고 지속적인 치료 효과를 기대할 수 있다 특히 ApoCIII 억제를 통해 CM 및 VLDL의 분해를 유도하고,
CM 잔재의 간 재흡수를 촉진함으로써, FCS의 병태생리에 기반한 정밀 치료 전략으로 활용될 수 있다[8][13]
9. 돌연변이별 약물 사용
FCS를 유발하는 유전적 결함을 확인하기 위해 차세대 염기분석법(next generation sequencing, NGS)이 활용된다 이를 통해 LPL 유전자의 동형접합 병원성 돌연변이 여부를 확인할 수 있다 추가적으로 유전자 스크리닝을 통해 특정 유전자를 증폭함으로써, 양쪽 부모 모두에서 이형접합인 돌연변이를 확인할 수 있다. FCS는 동형접합성 열성 유전 질환이므로 돌연변이 유형에 따라 약물 선택이 달라지지 않는다 반면, MCS로 진단된 경우에는 기존의 생활요법 및 지질 강하 약물에 대한 반응성이 높다 따라서 저칼로리 식단, 체중 감량, 섬유질이나 오메가-3
지방산 섭취 등의 비약물학적 치료와 함께, 기존의 일반적인 지질 강하 약물이 권고된다 유전자 진단 기술을 통해 FCS로 진단되면, ApoCIII mRNA을 표적하는 ASO/siRNA 기반 치료제가 사용될 수 있다
2.CurrentTherapeuticAreasof ASO&siRNATherapeutics
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03 ClinicalTrialsof RecentASOandsiRNADrugs
I. Introduction
II. Eteplirsen (Exondys 51®)
1. 연구 타임라인
2. Study 4685-us-201(201 시험)
3. Study 4685-301(301 시험)
4. Study 4685-102(102 시험)
III. Inclisiran (Leqvio®)
1. ORION 10&11
IV Vutrisiran (Amvuttra®)
1. hATTR-PN의 ASO 및 siRNA 치료제 비교
2. HELIOS-A
V. Eplontersen (Wainua®)
1. NEURO-TTRansform
VI Imetelstat (Rytelo®)
1. IMerge Phase 3 Study
VII. Olezarsen (Tryngolza®) 1. BALANCE Study
VIII. Plozasiran 1. PALISADE Study
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
I. Introduction
학회에서 FDA 허가에 핵심이 된 주요 임상시험을 심도
있게 다룬 안티센스 올리고뉴클레오타이드(antisense oligonucleotide, ASO) 및 소형 간섭 RNA(small interfering RNA, siRNA) 치료제는 7가지이다(표 1).
PCSK9 mRNA mutant and wild-type TTR (transthyretin)
있다 또한, Olezarsen과 Plozasiran은 동일한 표적을 갖 는 치료제로 각각 ASO, siRNA이다 이처럼 유사한 질환 에 대한 치료제의 임상시험을 다루는 것은 임상시험의 설 계 방식 및 결과를 비교 분석할 수 있다는 의의가 있으며, 해당 질환 및 ASO와 siRNA의 기전에 대한 이해를 높일 수 있다. Imetelstat은 최초의 텔로머레이스(telomerase)
억제 기전의 치료제라는 의의가 있다
이에 학회에서는 각 치료제의 핵심 임상시험을 심도 있게 다루었다(표 2). 이때, Eteplirsen은 3가지 시험을 다루었
다. 201 시험과 301 시험은 통합하여 Eteplirsen의 안정
성과 효능을 검증하는 핵심 임상시험이다. 201시험은 2상, 301시험은 3상시험으로 임상시험의 진행을 파악할 수 있 다는 의의가 있으며, 102시험을 통해서는 영아를 대상으 로 하는 임상시험의 특수성을 알 수 있다 한편 Inclisiran 은 핵심 임상시험 중 죽상경화성 심혈관질환(ASCVD) 환
DMD, Duchenne muscular dystrophy; ESA, erythropoiesis-stimulating agent; FCS, familial chylomicronemia syndrome; hATTR-PN, polyneuropathy of hereditary transthyretin amyloidosis; mBMI, modified body mass index; MDS, myelodysplastic syndrome; mNIS+7, modified Neuropathy Impairment Score +7; Norfolk QOL-DN, Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy questionnaire; PND, polyneuropathy disease; RBC-TI, red blood cell transfusion independence; R-ODS, Rasch-built Overall Disability Scale; SF-36 PCS, 36-Item short form survey physical component summary
표 2. 각 약물의 핵심 임상시험의 개요
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
II. Eteplirsen (Exondys 51®)
1. 연구 타임라인
Eteplirsen(Exondys51®)의 임상시험은 엑손 51 스키핑 (exon 51 skipping)이 가능한 환자를 대상으로
eteplirsen의 유효성과 안전성을 평가하기 위한 목적으로
진행되었다[1] 우리는 그 중 세 건의 eteplirsen 임상시
험을 대상으로 연구 설계, 환자 특성, 유효성 및 안전성
평가지표를 중심으로 살펴보았다 각 시험 결과를 개별적
으로 살펴보며 eteplirsen의 임상적 의미를 정리하였다
개별 임상시험을 본격적으로 살펴보기에 앞서, eteplirsen의 허가 과정과 주요 시점을 시간 순으로 정리
할 필요가 있다(그림 1). 이는 eteplirsen이 2상 시험 결
과를 근거로 가속 승인을 통해 조건부 허가를 받았기 때
문에 임상 단계와 승인 시점 사이에서 혼동이 발생할 수
있기 때문이다[2]
✔ 2010 년 이전:eteplirsen 임상연구 시작[3]
✔ 2011-2012 년:NCT01396239,201 시험 (효능 및
안전성 평가)[4]
✔ 2012-2017 년:NCT01540409,202 시험 (오픈라벨
연장연구)[1]
✔ 2014-2019 년:NCT02255552,301 시험 (효능 및
안전성 평가)[5]
✔ 2015 년:NDA 제출[2]
✔ 2016 년:FDA 가속 승인[2]
✔ 2017-2021 년:NCT03218995,102 시험 (영아 대상
효능 및 안전성 평가)[6]
✔ 2020 년-현재:NCT03992430,402 시험 (현재 진행 중인 확증 연구)[7]
Eteplirsen은 2010년 이전에 개발되어 듀시엔 근이영양 증(Duchennemusculardystrophy,DMD) 환자를 대상으 로 한 소규모 임상시험에서 처음 사용되었다[3] 이후
2011년부터 2012년까지 24주 동안 진행된 2상 임상시 험(NCT01396239, 201 시험)을 통해 eteplirsen의 효능 과 안전성이 최초로 평가되었다 해당 시험에서 참여자들 은 위약군과 eteplirsen 투여군에 배정되었으며, 주요 평 가 지표로는 디스트로핀(dystrophin) 단백질 발현 정도와 6분 보행 검사(6-minute walk test, 6MWT)가 사용되었 다[4]
그림 1. Eteplirsen 의 허가 타임라인
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
201 시험 종료 후, 총 12명의 참가자가 오픈 라벨 연장
연구(NCT01540409, 202 시험)에 참여하였다. 202 시험
에서는 201 시험의 위약군을 포함한 모든 참여자가
eteplirsen 투여군으로 전환되었으며, 201 시험 종료 시
점부터 2017년까지 장기간에 걸쳐 약물의 안전성, 내약
성, 그리고 디스트로핀 단백질 관련 지표를 평가하였다
[1]
Eteplirsen은 2016년 9월 19일, 미국 FDA로부터 가속
승인(acceleratedapproval)을 받았다 이를 위해 201 시
험 결과와 당시 진행 중이었던 3상 임상시험을 핵심 근거
로 하여 2015년에 신약허가신청서(new drug application, NDA)가 제출되었다 해당 신청은 가속 승인
프로그램을 통해 심사되었고, 그 결과 2016년에 미국 식
품의약국(Food and Drug Administration, FDA) 승인을
획득하였다[2]
가속 승인 프로그램은 충족되지 않은 의료적 수요를 해
결할 수 있다고 판단되는 약물을 신속하게 승인하기 위한
제도이다 치료적 필요성이 크고 일정 수준 이상의 효과
가 입증된 약물에 적용될 수 있다[8]. DMD는 어린 시절
부터 근육 기능이 점차 상실되어 30~40대에 사망에 이
르는 치명적인 진행성 질환이지만, 증상 완화 치료 외에
근본적인 치료법이 없었기 때문에 가속 승인 절차에 적합
한 질환으로 간주되었다[9] Eteplirsen은 엑손 스키핑 (exon skipping)을 통해 기능성 디스트로핀 단백질의 생
성을 촉진한다는 점에서 임상적 이점이 인정되었으며, FDA는 이를 고려하여 3상 임상시험의 완료 및 추가 확
증 시험 수행을 조건으로 가속 승인을 부여하였다[10]
이때 진행 중이던 3상 시험이 NCT02255552(301 시험)
이다.301시험은 2014년에 시작되어 2019년에 완료되었
으며 대조군 없이 자연 경과 데이터(naturalhistorydata)
와 비교하는 방식으로 eteplirsen의 효과와 안전성 결과
를 평가하였다[5]
2020년부터 현재까지 진행 중인 NCT03992430(402
시험)은 FDA가 가속 승인 후 조건부로 요구한 진정한 확
증 임상시험이다. 402 시험은 고용량 eteplirsen의 효능
과 안전성을 평가하는 것을 목적으로 한다[7] 아직 완료
되지 않은 상태이지만, 402 시험의 결과는 향후 eteplirsen의 최종 허가 여부를 결정하는 데 중요한 근거 가 될 것이다
추가로 2017년부터 2021년까지 6-48개월 영아, 유아 를 대상으로 한 2상 시험(NCT03218995, 102 시험)이 진행되었다 이 시험은 eteplirsen의 안전성과 내약성을 평가하기 위해 수행되었으며, 유전자 치료제를 매우 어린 연령대의 환자에게 적용했다는 점에서 의의가 크다[6]
우리는 eteplirsen의 임상시험 중 201,301,102 시험을 선정하여 분석하였다. 201 시험과 301 시험은 현재까지 eteplirsen의 안정성과 효능을 검증하는 핵심 임상시험으 로 FDA 허가 및 승인에도 직접적인 영향을 미쳤기 때문 에 선정하였다[10]. 201 시험은 위약 대조 설계로 진행되 어 연장 연구까지 함께 검토할 수 있었다는 점에서 의미
가 있었고,301 시험은 또 다른 형태의 핵심 시험(pivotal trial)으로서 연구 설계의 특성과 한계를 이해하는데 도움 이 되었다[5] 한편, 102 시험은 영아를 대상으로 수행된
시판 후 연구로 연령대의 특수성을 고려한 안전성 평가라 는 측면에서 의의가 있어 함께 분석할 대상으로 포함하였 다[6]
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
2. Study 4685-us-201(201 시험)
2.1. 연구 목적 및 디자인
(a) 목적
Eteplirsen은 이전 연구에서 DMD 환자의 디스트로핀
단백질 생성을 활성화하는 것으로 보고된 바 있다 이러 한 근거를 바탕으로 201 시험은 이중 맹검 위약 대조 (double-blind placebo-controlled) 임상시험을 통해
eteplirsen의 디스트로핀 단백질 발현 증가 효과를 확인 하고, 6MWT에서의 보행 거리 개선 여부를 평가하여 약 물의 임상적 유용성을 입증하고자 하였다[11] (b) 연구 설계
201 시험은 총 52주간 진행되었으며, 24주의 효능 평가
기간과 28주의 안전성 평가 기간으로 구성되었다 대상자
는 엑손 51 스키핑을 통한 유전자 교정이 가능한 7세에
서 13세 사이의 DMD남아 12명이었으며, 모든 참여자는
시험 등록 이전 최소 24주간 글루코코르티코이드 (프레드
니손(prednisone) 또는 데플라자포르트(deflazacort))를
복용한 이들로 제한하였다
환자들은 무작위 배정을 통해 세 군(각 군 n=4)으로 나
뉘어 24주 동안 주 1회 정맥 주사를 통해 eteplirsen을
투여받았다 시험군은 각각 eteplirsen 30mg/kg 또는 50mg/kg를 투여받았고, 대조군은 위약을 투여받았다 위
약군은 25주차에 eteplirsen30mg/kg 또는 50mg/kg(각
군 n=2)으로 전환되었으며, 이후 치료는 공개(openlabel) 방식로 진행되었다(그림 2).
모든 환자는 기저치(0주차)를 포함한 각 시점에서 근육
생검을 시행했으며, 주요 효능 평가 지표는 디스트로핀
양성 근섬유의 비율과 6MWT에서의 보행거리였다 구체
적으로, 12주차에는 eteplirsen 50mg/kg 투여군(n=4)과
위약군(n=2)을 대상으로 치료 기간 및 용량이 디스트로 핀 단백질의 발현에 미치는 영향을 평가하였다. 24주차에
는 eteplirsen 30 mg/kg 투여군(n=4)과 위약군(n=2)을
대상으로 동일한 평가를 수행하였다. 6MWT는 근육 생검
이 예정된 시점(기저치(0주차), 12주, 24주, 48주)에서는 이틀 연속으로 실시하였으며, 그 외 시점(4주, 8주, 16주, 20주,32주,36주)에는 단일 측정을 수행하였다[11]
그림 2. 201 시험의 연구 설계 (출처: Mendell, J. R., et al., 2013)
(c) 피험자 적격 기준
피험자 적격 기준은 다음과 같다(표 1).
기준 나이 및 성별 7~13세의 소년 엑손 51 스키핑을 통 한 치료 가능성 엑손 51 스키핑을
표 1. 201 시험의 피험자 적격 기준
(출처: Mendell, J. R., et al., 2013)
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
(d) 유효성 평가변수
①1차 유효성 평가변수 (PrimaryEfficacyEndpoint)
201 시험의 1차 평가변수는 근육 생검을 통한 디스트로
핀 양성 섬유의 수와 비율이었다 이를 위해 최소 200
㎛ 간격으로 분리한 3개의 조직 블록에서 10 ㎛ 크기의
동결 절편을 제작하여 면역조직화학
(immunohistochemistry, IHC) 염색을 시행하였다 디스
트로핀 단백질의 국소화 정도는1749–2248 아미노산 서
열을 인식하는 마우스 단일 클론 항체(MANDYS106NCL)
을 이용한 면역형광법으로 확인하였다 각 절편에서 디스
트로핀 양성 섬유와 전체 섬유 수를 계수해 비율을 산출
하였으며, 치료 효과 평가는 치료 전 기저치(0주차)의 디
스트로핀 단백질 mRNA 발현 수준을 보정하여, eteplirsen 투여 후의 순수한 변화량을 계산하는 방식으
로 이루어졌다
디스트로핀 발현 강도는 BIOQUANT 이미지 분석 소프 트웨어로 정량화하였으며, 시험군과 대조군의 근육 생검 결과 비교를 통해 평가되었다 동일한 조직 블록에서는
NCL-Dys1 항체를 이용한 웨스턴 블롯 분석을 병행하였
다
② 이차 유효성 평가변수 (SecondaryEfficacyEndpoint)
2차 평가변수는 6MWT 결과였으며 기존에 확립된 프로 토콜에 따라 시행하였다 검사는 시간 제한4단계 테스트
(timed4-stairclimbtest)로 구성되었고, 팔꿈치와 무릎의 굽힘과 폄 및 악력 측정을 포함하였다[11]
frame deletion)이 확인되었다 기저치(0주차)에서 측정
한 6MWT의 평균거리는 381.9m (범위: 261~456m)로
기존의 DMD 환자 연구에서 보고된 값과 유사하였다 한
편, 30mg/kg 투여군은 다른 두 군에 비해 평균 연령이 높고 신장과 체중이 더 컸으며, 6MWT의 평균 보행 거리
또한 약 40m 짧게 나타났다[11]
2.2. 연구 결과 (a) 피험자 분포
연구에 참여한 12명의 환자에게서 엑손 51 스키핑으로
교정할 수 없는
(b) 유효성 결과 – 1차 평가변수
12주차에 eteplirsen 50mg/kg 투여군을 기저치(0주차) 와 비교한 결과, 디스트로핀 양성 섬유의 비율은 치료 전 과 비교하여 유의한 증가를 보이지 않았으며, 위약군과의 변화량 차이 또한 통계적으로 유의하지 않았다(표 2). 반 면, 24주차에 eteplirsen 30mg/kg 투여군에서는 기저치 (0주차) 대비 평균 22.9%의 디스트로핀 양성 섬유 증가 가 관찰되었다 이는 디스트로핀 단백질 발현의 유의한 증가는 최소 12주 이상의 eteplirsen 투여가 필요함을 시 사한다[12]
48주차에는 eteplirsen 30mg/kg 및 50mg/kg 투여군 모두에서 디스트로핀 양성 섬유 비율이 유의하게 증가하 였다(그림 3) 위약을 투여받은 후 eteplirsen 30mg/kg
또는 50mg/kg으로 전환된 위약/지연군 4명에서도 유사 하게 유의한 증가가 확인되었다 그러나 시험군과 위약/ 지연군 간의 치료 효과를 비교한 결과, 두 군 간에는 통 계적으로 유의한 차이가 나타나지 않았다[12]
Tx, treatment 그림 3. 기간에 따른 디스트로핀 양성 섬유 비율 변화 (출처: Mendell, J. R., et al., 2013)
중 30mg/kg 투여군은 다른 두 코호트에 비해 기저치(0 주차) 평균이 약 40m 낮았는데, 이는 해당 군의 환자들
이 상대적으로 나이가 많고 신장과 체중이 컸기 때문이다
DMD가 진행성 질환임을 고려하면 차이는 자연스러운 현
상으로 해석된다
반복측정 분석방법 (Mixed model repeated measures, MMRM) 모델을 사용하여 기저치(0주차)부터 24주차까
지의 6MWT 변화에 대한 보정한 평균값을 산출하였다
위약군은 –25.8 m (±30.6), 30 mg/kg 투여군은 –128.2 m (±31.6), 50 mg/kg 투여군에서 –0.3 m (±31.2)를 보
였다 특히 30 mg/kg 투여군의 큰 감소는 빠른 질병 진
행을 보인 쌍둥이 환자(009, 010)의 영향이 컸다 이들을
제외하면, 30 mg/kg 투여군의 보정된 평균 변화는 –12.1 m(±14.4)였다
30mg/kg 투여군, 50mg/kg 투여군 그리고 위약/지연군 에서 일관되게 확인되었으며, 이는 디스트로핀 양성 섬유 비율에서 관찰된 결과와도 일치하였다[13]
48주차 변화는 위약/지연군 –68.4m(±37.6),30mg/kg 투여군 –153.4 m (±38.7), 50 mg/kg 투여군 +21 m (±38.2)였다. 30 mg/kg 투여군의 급격한 감소는 앞서 언 급한 두 환자 환자의 영향으로, 이들을 제외했을 때는 31.5m(±19.9)의 증가가 관찰되었다
보행 능력의 점진적 상실은 DMD의 전형적인 임상 양상 이며 대부분의 환자는 10~14세 사이에 휠체어를 사용하 게 된다 이번 시험에서도 위약/지연군 환자에서 약 70m
의 보행손실이 나타났는데, 이는 기존 자연 경과 연구와
일치했다 반면, 환자 009는 기저치(0주차) 346 m에서
시작하여 4주차에 112 m가 감소했고, 이후 184 m 추가
감소 후 보행 불가능 상태에 이르렀다 동일한 쌍둥이 형
제인 환자 010은 기저치(0주차)261 m에서 시작해 24주
차에 213 m 감소 후, 휠체어를 사용하게 되었다 두 환
자는 전체 12명 중 나이가 가장 많고 신장이 가장 컸으 며 상대적으로 낮은 기저치 값을 보여 보행 상실의 위험 요인으로 작용했을 가능성이 있다[11]
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
이들 쌍둥이의 데이터는 통계적으로 극단값(outlier)으로
간주되어, intent to treat(ITT) 모집단(n=12) 결과의 해석
을 제한하였다 따라서 변형된 ITT 모집단(n=10)에 대한
추가 평가가 필요했다 실제로 두 환자를 제외한 치료군
(30mg/kg 투여군(n=2;50mg/kg 투여군(n=4))의 보
행 평가 가능 환자 6명은 48주 동안 eteplirsen 투여받았
으며, 기저치(0주차) 대비 평균 7m 증가를 보여 안정적
인 보행능력을 유지하였다 이는 위약/지연군과 비교했을
때 유이한 차이(67.3 m 차이; p ≤ 0.001)를 나타냈다
[12](그림 4).
Tx, treatment
그림 4. 기간에 따른 디스트로핀 양성 섬유 비율 변화 (출처: Mendell, J. R., et al., 2013)
(d) 안전성 결과
48주 동안 eteplirsen은 전반적으로 양호한 내약성을 보
였으며, 치료와 관련된 이상반응은 보고되지 않았다 신체
징후(vital sign), 신체 검사(주사 부위 포함), 심전도, 심
초음파, 폐 기능 검사에서 임상적으로 유의한 변화는 없
었다 혈액검사, 신장 및 간 기능 검사에서도 특이사항은
관찰되지 않았다 위약군 환자 1명에서 경미하고 일시적
인 단백뇨가 나타났으나 임상적으로 의미 있는 이상반응
은 아니었다 또한 디스트로핀 단백질에 대한 T세포 면역
반응은 관찰되지 않았다. 12주차에 실시한 약동학 평가에 서 용량에 비례한 약물
군 간 유사하게 나타났다[13]
2.3. 결론 및 의의
Eteplirsen의 201 시험은 이중 맹검 위약 대조 설계로 진행되어 엑손 51 스키핑이 가능한 DMD 환자에서 약물 의 효능과 안전성을 평가하였다.1차 평가변수인 디스트로 핀 양성 섬유 비율 및 발현 강도는 환자 간 차이가 컸지 만, 12주 이상 eteplirsen을 투여 시 모든 환자에서 디스 트로핀 단백질의 증가가 관찰되었다. 24주 이후부터는 보 다 뚜렷한 상승세를 보였다 6MWT에서는 위약군 대비 평균 67.3m 증가가 확인되었는데, 이는 기존의 자연 경 과 연구 및 승인 목적의 연구에서 보고된 28-44m의 변 화보다 큰 수치였다[11] 다만, FDA는 6분 보행 검사 결 과가 201 임상시험의 초기 단계에서 탐색적 평가변수로 설정되었으나, 시험 도중 2차 평가변수로 격상되었다는 점, 연령, 질환 진행 정도에 따라 변동이 크다는 점, 분석 과정에서 적용된 modified intention-to-treat(mITT) 기
준이 사전에 정의되지 않았다는 점에서 편향 가능성이 있 다고 보아 확증적 근거로는 인정하지 않았다[13]
이후 진행된 202 시험에서 투여군과 위약/지연 투여군
간 디스트로핀 단백질 축적 양상을 비교하여, 반복 투여 시 시간에 따라 단백질 발현이 점차 증가한다는 점이 확 인되었다 이는 eteplirsen이 부분적으로 기능하는 디스트 로핀 단백질을 안정적으로 생성한다는 사실을 뒷받침한다 또한 안전성 측면에서는 전반적으로 양호한 내약성이 보 고되었으며, 심각한 이상반응은 관찰되지 않았다[14]
그럼에도 불구하고 201 시험은 총 12명의 소규모 환자 를 대상으로 한 단기 연구였다는 점에서 결과를 일반화하 는데 한계가 있다 특히 DMD는 환자 수가 적고 유전적 변이가 다양하여 본래부터 임상적 효과 해석이 어려운 질 환이다 따라서 201 시험 결과는 잠재적 치료 가능성을 제시할 수는 있지만 확증적 근거로는 부족하다[11]
Eteplirsen의 효과를 평가하기 위한 1차 평가 변수였던 디스트로핀 단백질의 발현 증가는 FDA 자문위원회 내에
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
서도 논쟁의 대상이었다. Eteplirsen은 엑손 스키핑을 통
해 부분적으로 기능할 수 있는 디스트로핀 단백질을
생성하지만, 어느 정도의 발현 증가가 실제 환자의 임상
적 개선으로 이어지는지에 대한 기준은 확립되어 있지 않
았다 또한 증가한 단백질의 양이 임상적으로 의미 있는
수준인지에 대해서도 이견이 존재했다[13]
이러한 논란이 발생한 것은 2010년대 초반 당시 DMD
임상시험에 대한 표준화된 대리 평가변수가 부재했기 때
문이다[11]. FDA 내부에서도 eteplirsen이 디스트로핀 단
백질의 생성을 유도한다는 점은 인정했지만, 201 시험 결
과가 정량적, 통계적으로 신뢰할 수 있는 확증적 근거인
지에 대해서는 의문이 제기되었다 그러나 DMD가 소아
기에 발병해 급격히 진행되는 치명적 질환이라는 점과 대
체할 치료제가 거의 없었다는 점을 고려하여 FDA는 201
시험의 평가변수를 조건부로 인정하였다[14] 그 결과
eteplirsen은 가속 승인을 받았지만 장기적인 안전성과
효능을 입증할 후속 확증 연구(402 시험)의 수행이 의무
화되었다[14]
종합하면, 201 시험은 eteplirsen의 디스트로핀 생성 효
과와 보행능력 개선 가능성을 보여주었으나, 근거 수준은
제한적이었으며 확증적 임상시험을 통한 추가 검증이 필
요하였다[11]
3. Study 4685-301(301 시험)
3.1. 연구 목적 및 디자인
(a) 목적
301 시험의 1차 목적은 엑손 51 스키핑으로 치료가 가
능한 DMD 환자를 대상으로 eteplirsen 투여 시의 보행
능력, 지구력 및 근기능 변화를 대조군과 비교하여 평가 하는 것이다 주요 평가지표는 기저치(0주차) 대비 96주
시점에서의 6MWT 결과 변화이다
2차 목적은 eteplirsen의 기전 및 임상적 효과를 다각도 로 평가하는 것이다 구체적인 평가지표는 (1) 근육 조직 생검을 통한 디스트로핀 발현 변화(면역 형광 염색 기반 의 디스트로핀 양성 섬유 비율 분석 및 웨스턴 블롯을 통 한 정량 분석), (2) 호흡근 기능 변화(기저치 대비 강제 폐활량 예측치 비율(Forced Vital Pressure % predicted, FVC% predicted), 최대 흡기압 및 최대 호기압 예측치 비율),(3)eteplirsen의 안전성과 내약성 평가가 포함된다
추가적으로, 301 시험은 최대 96주간의 eteplirsen 치료 가 나타내는 임상적약리역학적 효과를 종합적으로 규명 하는 것을 목적으로 한다[15]
(b) 연구 설계
301 시험은 총 96주간 진행된 다기관, 오픈 라벨 임상 연구로 엑손 51 스키핑이 가능한 유전자 변이를 보유한
DMD 환자를 대상으로 eteplirsen의 유효성과 안전성을 평가하기 위해 설계되었다 피험자는 eteplirsen 투여군과
무처치 대조군으로 구분되었으며, 무작위 배정은 적용되
지 않았다
연구 참여 환자는 최대 10주간의 선별(Screening) 및 기저치(Baseline) 평가 과정을 거쳐 적격 여부를 확인한
후 시험에 등록되었다 투여군은 주 1회 30 mg/kg의
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
eteplirsen을 정맥주사로 96주간 투여받으며, 필요 시 상
업적 제품 출시 이전까지 최대 48주간의 안전성 연장
(extension) 연구에 참여할 수 있었다 반면, 대조군 환자
는 eteplirsen 투여 없이 동일하게 96주간의 연구 평가
일정을 수행하였다
투여 용량인 주 1회 30 mg/kg 정맥주사는 이전에 수행
된 제2상 무작위배정, 위약대조, 다회 투여 임상시험
(Study 4658-us-201) 및 그 공개 연장 연구(Study 4658-us-202)의 결과를 근거로 결정되었다 해당 연구에
서 30mg/kg과 50mg/kg 두 용량의 유효성, 안전성, 내
약성 및 약동학적 특성이 평가되었으며, 24주간의 주 1회
30 mg/kg 투여는 위약 대비 유의하게 높은 디스트로핀
양성 근섬유 비율을 보였다 또한, 48주 시점 분석에서
30 mg/kg과 50 mg/kg 투여군 간 디스트로핀 발현 증가
율은 각각 52% 및 42%로 두 용량 간 차이는 크지 않
았다 이 결과는 두 용량 간에 뚜렷한 유효성 차이가 없
음을 시사하였다 장기 투여가 필요한 치료제의 특성을
고려하여, 301 시험에서는 보다 보수적인 접근으로 30
mg/kg 용량이 최종 선택되었다
유효성 평가는 정기적인 방문 시점에서 수행되었으며, 1
차 평가변수는 6MWT였다 평가의 객관성을 유지하기 위
해 모든 임상적 효능 평가는 맹검으로 진행되었다 또한
투여군 80명은 기저치 평가 이후,24주,48주,72주,96주
중 무작위로 지정된 시점에서 근육 생검을 시행하였으며,
배정 비율은 각 시점별 1:2:1:1이었다 확보된 조직은 면
역형광염색과 웨스턴 블롯을 통해 디스트로핀 단백질 발
현의 변화를 정량적으로 평가하였다 대조군 환자에서는
근육 생검이 시행되지 않았다
안전성 평가는 치료군과 대조군 모두에 대해 시험 기간
전반에 걸쳐 지속적으로 수행되었다 주요 항목에는 이상
반응 보고 , 병용 약물 사용 기록, 재활치료 여부, 임상병
리학적 검사, 심전도, 심초음파, 활력징후 측정 및 신체검
사 등을 포함되었다 약동학적 특성 평가는 최소 24명의
투여군 환자를 대상으로 수행되었다 혈장 내 eteplirsen
농도는 1주차와 이후 주요 시점(예:8,16,24,32,40,48
주 등)에서 반복적으로 채혈하여 측정하였으며, 이를 통
해 약물의 혈중 동태를 규명하였다[18]
(c) 피험자 적격 기준 피험자 적격 기준은 다음과 같다(표 3).
조건 기준 나이 및 성별 7~16세의 남아
엑손 51 스키 핑을 통한 치 료 가능성 투여군: 엑손 51 스키핑을 통한 치료가 가능한 환자 (e.g. 엑손 45-50, 47-50, 48-50, 49-50, 50, 52-63이 결실이 있는 환자) 대조군: 엑손 51 스키핑으로 치료가 불 가능하나, 다른 엑손 스키핑으로 치료 가 능한 환자
폐 기능
근육 상태
약물 사용
기능
FVC ≥ 50%, 인공호흡기(야간 환기) 불필요, 연구 기간 동안 폐 기능 악화 가능성이 낮다고 판단된 경우
오른쪽 및 왼쪽 상완 이두근(biceps)이
온전하거나,
그 외 상지 근육 2곳에서 생검 가능해야 함
연구 시작 전 최소 24주 동안 안정된 용 량의 경구용 스테로이드 사용
스크리닝 및 기저치 시점의 6MWT에서 두 번의 측정 모두 ≥ 300m, 두 결과가 ±15% 이내, 두 검사 간격 3~5주 보조기 사용 6MWT 수행 시 보조기구 사용 불가하기 때문에 보조기 없이 보행이 가능해야 함
FVC, forced vital capacity; 6MWT, 6-minute walk test
표 3. 301 시험의 피험자 적격기준 (출처: Mercuri, E., et al., 2023)
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
(d) 유효성 평가변수
①1차 유효성 평가변수 (PrimaryEfficacyEndpoint)
301 시험의 1차 유효성 평가변수는 기저치(0주차) 대비
96주 시점에서의6MWT 거리 변화였다. 6MWT는 환자가
6분 동안 자발적으로 걸을 수 있는 거리를 측정하는 검사
로 DMD 환자의 운동 기능 및 일상생활 수행 능력을 반
영하는 대표적 지표이다 본 검사는 간단하면서도 재현성
이 높아, 근위축이 진행되는 환자에서 기능 저하 속도를
추적하는 데 널리 활용된다 본 시험에서는 96주간의 변
화를 주요 평가변수로 설정함으로써, eteplirsen 투여가
장기적으로 보행 능력 유지 또는 개선에 미치는 영향을
객관적으로 검증하고자 하였다[18]
② 이차 유효성 평가변수 (SecondaryEfficacyEndpoint)
이차 유효성 평가변수(Secondary efficacy endpoints)는
치료군 환자의 근육 생검을 통해 얻은 조직을 기반으로
평가되었으며, 디스트로핀 단백질 발현을 정량화한 웨스
턴 블롯 결과와 면역형광염색을 통한 디스트로핀 발현 강
도의 변화가 포함되었다 이러한 분석은 대조군에서는 수
행되지 않았다 추가적으로, 환자가 외부 도움 없이 바닥
에서 일어날 수 있는 능력을 평가하는 North Star
Ambulatory Assessment(NSAA) 척도, 보행 상실 여부,
FVC%의 변화, NSAA 총점 변화 등이 주요 이차 지표로
설정되었다 이와 같이 설정된 변수들은 환자의 기능적
개선뿐 아니라 분자 수준에서의 약효를 종합적으로 검증
하기 위해 고안되었다[18]
③ 사후 분석(posthocanalysis)
301 시험은 엑손 51 스키핑이 가능한 대조군의 부재로
추가적인 사후분석을 필요로 했다 사후 분석은 외부 자
연 경과 대조군(Italian DMD Telethon Registry, Leuven NMRCRegistry),201/202 시험,PROMOVI 데이터의 일
부 중 유전자형과 기본특성이 301 시험과 일치하는 것을
선별해 시행하였다
3.2. 연구 결과 (a) 피험자 분포
301 시험에는 총 109명의 피험자가 등록되었으며, 이 중 30명은 비치료군, 79명은 eteplirsen 치료군에 배정되 었다 비치료군의 평균 연령은 8.8±1.8세(범위: 7.0–13.0 세)였으며, 평균 체중은 30.6±9.9 kg, 평균 신장은 122.8±9.0 cm였다 기저 시점에서 DMD 진단까지의 기 간은 평균 54.7±31.6개월이었으며, 전원이 코르티코스테 로이드 치료를 받고 있었다 이 중 70.0%는 deflazacort, 30.0%는 prednisone을 복용하였고, 투여 스케줄은 80.0%가 연속 요법, 20.0%가 간헐 요법이었
eteplirsen 치료군의 평균 연령은 9.1±2.0세(범위: 7.0–16.0세)였으며, 평균 체중은 34.2±11.3 kg, 평균 신장은 125.5±9.0 cm였다 진단까지의 기간은 평균 53.3±33.3 개월(범위: 5.5–147.1개월)이었으며(표 4), 치료군 역시 전원이 코르티코스테로이드를 투여받았다 이 중 27.8%
는 deflazacort, 72.2%는 prednisone을 복용하였으며, 투여 스케줄은 연속 요법이 82.3%, 간헐 요법이 17.7% 였다[16]
DMD 진단까지 의 평균 기간
53.3±33.3개월 (범위: 5.5–147.1개 월)코르티코스테로 이드 치료 여부 모든 피험자가 치료받음 표 4. 301 시험의 피험자 분포 (출처: Mercuri, E., et al., 2023)
치료군에서는 79명 중 78명(98.7%)이 임상시험을 완수
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
하였고, 비치료군에서는 15명이 중도 탈락하여 상대적으 로 낮은 유지율을 보였다 모든 환자는 연구 등록 시점에
서 보행이 가능한 상태였으며, 이는 주요 평가변수 측정
을 위한 필수 조건이었다[18]
(b) 유효성 결과 - 1차 평가변수
1차 평가변수인 6MWT 결과, eteplirsen 투여군의 보행
거리는 기저치(0주차)에서 평균 374.6±44.1m였으나,96 주 시점에는 256.2±148.7 m로 유의하게 감소하였다
(n=65, p<0.05). 이러한 결과는 DMD의 진행성 특성과
일치하며 장기간 추적 관찰 시 보행 능력이 점진적으로
저하됨을 확인하였다[19]
(c) 유효성 결과 - 2차 평가변수
2차 평가변수 분석 결과, 96주 시점에 전체 환자의
17.9%(12명)가 보행 능력을 상실하였으며, 독립적 기립
이 가능한 비율 역시 기저치(0주차) 86.6%에서 54.1% 로 감소하였다 NSAA 총점은 기저치(0주차) 평균
21.4±6.9점에서 96주 시점 14.9±8.8점으로 저하되어, 전반적인 운동기능의 약화를 보여주었다 또한 폐기능 지 표인 FVC%p는 90.4±16.0%에서 87.3±16.3%로 감소 하여, 호흡기 기능의 점진적 저하 역시 확인되었다(표 5).
2차 평가변수 기저치 (0주차) 96주차 n
보행능력 상실, n (%) 0 (0%) 12 (17.9%) 67
독립적 기립 가능, n (%) 58 (86.6%) 33 (54.1%) 61
NSAA 종합 점수, 평균 ± SD (범위)
FVC%p, 평균 ± SD (범위)
21.4 ± 6.9 (4.5–34.0) 14.9 ± 8.8 (0–34.0) 67
± 16.0 (50.0–126.0)
± 16.3 (56.0–128.4) 67
FVC, forced vital capacity; NSAA, north star ambulatory assessment
표 5. 2차 평가 변수 결과 (출처: Mercuri, E., et al., 2023)
(d) 사후 분석 결과
301 시험은 엑손 51 스키핑이 가능한 대조군이 없었기
때문에 보행 능력 악화 속도의 감소가 eteplirsen 처리로
인한 것인지 확인할 수 없었기 때문에 사후 분석을 필요 로 했다. 6MWT 의 결과를 PROMOVI와 201/202 시험 데이터와 비교하였다 96주 시점에서 eteplirsen 치료군은
자연 경과 대조군 대비 보행 능력과 폐 기능 저하 속도가 약 절반 수준으로 낮았으며, LOA 발생 비율 또한 PROMOVI 연구(17.9%)와 201/202 연구(17%)에서 유
사하게 보고되어 결과의 일관성이 확인되었다[18]
(e) 안전성 결과
안전성 분석 결과, 보고된 대부분의 치료 유발 이상반응 (treatment-emergent adverse event, TEAEs)은 경미하 거나 중등도였으며, 이로 인해 임상시험을 중단한 사례는 없었다 실험실 검사, 활력징후, 심전도, 심초음파에서도 임상적으로 의미 있는 이상 변화는 관찰되지 않았다
IRR은 전체 79명 중 45명에서 발생하였으며, 두통과 구 토가 가장 흔한 증상이었다 대부분의 반응은 경미하였고 모두 회복되었다 주사 후 약 15–20분 뒤 두드러기가 발 생한 1건의 중대한 이상반응이 보고되었으나, 스테로이드
와 항히스타민제 투여 후 1시간 이내 회복되었으며 이후
에도 코르티코스테로이드 병용 없이 eteplirsen 투여를
지속할 수 있었다 이 반응은 약물 과민증 가능성과 관련 된 것으로 평가되었다
또한 8명의 환자에서 단백뇨 형태의 신장 관련 TEAE가
보고되었으나, 대부분은 자연 회복되었고 1명을 제외한
모든 환자에서 해소되었다 혈청 화학적 검사, 혈액학 및 요 검사 수치는 기저치와 유사하였으며, ECG 및 ECHO 결과에서도 임상적으로 유의한 평균 변화는 확인되지 않 았다 이 외에 감염된 정맥 포트와 관련된 중대한 이상반
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
응 1건이 보고되었으나, 이는 치료와 직접적 연관은 없었
고 환자는 포트 제거와 항생제 치료 후 회복되었다[18]
3.3. 결론 및 의의
301 시험은 현재까지 보고된 phosphorodiamidate
morpholino oligomer(PMO) 계열 약물 중 가장 큰 규모
의 임상시험으로 eteplirsen의 치료 효과와 안전성을 평
가하는 데 중요한 근거를 제공하였다 이를 통해 기존 연
구에서 관찰된 치료 효과와 안전성 프로파일을 장기간에
걸쳐 재확인할 수 있었다
301 시험의 1차 평가 변수였던 디스트로핀 단백질의 양
과 근육 섬유량은 96주차에 기저치(0주차) 대비 뚜렷한
증가를 보였으며, 이러한 결과를 통해 엑손 51 스키핑과
디스트로핀 발현 간의 양의 상관관계도 확인되었다 또한
2차 평가변수인 보행 및 폐 기능 저하 속도가 유의미하게
완화되었다 장기간 투여에도 중대한 이상 반응이 보고되
지 않아 전반적으로 양호한 안전성을 입증하였다[18]
그러나 연구 설계에는 본질적인 한계가 있었다. 301 시
험은 설계 단계에서 엑손 51 스키핑 가능군과 불가능군
을 비교군으로 설정하였다 하지만 유전자 변이의 차이에
따라 질병 진행 속도가 달라 직접 비교가 불가능하다는
점이 밝혀졌다 이에 따라 외부 자연 경과 연구 데이터를
대조군으로 활용했으나, 연령, 보행 상태 등과 같은 기저
치(0주차)의 특성 차이로 인한 잠재적 편향이 통계적 확
증력을 약화시켰다 당시 DMD는 윤리적 이유로 위약 대
조군 설정이 어려운 질환이라는 점을 고려하면 자연 경과
데이터의 활용이 불가피했으나, 여전히 근거 수준이 제한
적일 수밖에 없었다[19]
외부 자연 경과 대조군과 비교했을 때 약물군은 보행능
력과 폐 기능 저하속도가 완화되는 경향성을 보였다 하
지만 대조군의 한계로 증상개선이 eteplirsen의 약효 때
문인지는 확정적으로 판단하기 어려웠다 또한 301 시험
은 이미 보행 능력이 감소하기 시작한 환자를 대상으로
진행되어 질병의 초기 단계에 있는 환자에서 eteplirsen
이 어떤 효과를 보이는지 충분히 평가하지 못했다는 한계
가 있다.DMD는 발병 후 빠른 속도로 진행되는 질환이므 로 치료효과를 정확히 파악하려면 초기 환자군에 대한 연
구도 중요하다
결론적으로, 301 시험은 장기간 추적을 통해 eteplirsen
의 효능과 안전성을 뒷받침하는 중요한 데이터를 제공했
으나, 적절한 대조군의 부재와 질병 초기 환자에 대한 평 가 부족으로 확증적 시험으로 인정되지는 못하였다. FDA
역시 이 시험이 확증 임상으로서의 요건을 충족하지 못한
다고 판단하였으며, 그 결과 현재 402 시험이 후속 확증
임상으로 진행되고 있다[18]
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
4. Study 4685-102(102 시험)
4.1. 연구 목적 및 디자인
(a) 목적
102시험의 목표는 eteplirsen의 안전성, 내약성, 약동학
적 특성 및 효능을 종합적으로 평가하는 것이다 이를 통
해 향후 확증적 임상시험 설계와 적정 용량 설정에 근거
를 제공하고자 하였다[17]
(b) 연구 설계
102 시험은 유럽을 포함한 5개 지역에서 수행된 다기관
시험으로 오픈 라벨, 단계적 용량 증량 설계로 진행되었
다 전체 참가자는 연령에 따라 두 군으로 나뉘었다 첫
번째 군(코호트 1)에는 24~48개월의 남아 9명, 두 번째
군(코호트 2)에는 6~24개월의 남아 6명이 배정되었다
시험은 단계적으로 진행되었다 먼저, 코호트 1의 피험
자 3명이 12주간 eteplirsen을 투여받은 뒤, 외부 독립적
안전성 심의위원회(Data Monitoring Committee, DMC)
가 환자들의 안전성 데이터를 검토하여 코호트 2의 시험
진행을 승인하였다 이후 나머지 환자 12명이 순차적으로
등록되어 총 15명이 시험에 참여하였다 연구는 96주간
의 치료 기간,2주간의 스크리닝 기간, 그리고 4주간의 추
적 관찰 기간으로 구성되었다(그림 5)
그림 5. 102 시험의 연구 설계
(출처: Mercuri, E., et al., 2023)
용량 증량 방식은 eteplirsen을 10주 동안 단계적으로
증량하여 목표 용량인 30mg/kg에 도달하도록 하였다
이후 연구 종료 시까지 주 1회 정맥주사로 동일 용량을
유지 투여하였다[15]
(c) 피험자 적격 기준
피험자 적격 기준은 다음과 같다(표 6). 조건 기준 나이 및 성별 만 6개월 이상 48
표 6. 102 시험의 피험자 적격 기준 (출처: Mercuri, E et al., 2023)
추가적으로, 시험 등록 전 12주 이내에 성장호르몬이나 동화 스테로이드 등 근력 및 기능에 영향을 미칠 수 있는 약물을 사용한 환자와 과거 또는 현재 실험적인 치료를 받은 환자는 제외하였다 단, DMD 치료를 위한 antisense oligonucleotide인 disapersen의 경우, 마지막 투여가 시험 시작 최소 6개월 이전에 이루어진 경우는 허 용하였다[15] (d) 유효성 평가변수
102 시험은 eteplirsen의 안전성과 내약성을 평가하고, 다양한 용량에서의 약동학적 특성을 확인하는 것을 주요 목적으로 하였다 이에 따라 안전성 평가변수가 1차 평가 변수로 설정되었고 약동학적 지표가 2차 평가변수로 설정 되었다 안정성 평가를 위한 1차 평가변수로는 이상반응 의 발생, 기준선에서 벗어난 비정상적인 변화, 비정상적인 신체 징후(vitalsign), 악화된 신체검사결과, 심전도나 심초음파 결과가 있다(표 7).
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
1차 평가변수
(안전성 평가변수)
이상반응의 발생
비정상적 변화
비정상적 신체 징후
설명
신독성, 간독성, 주사 관련 반응, 혈
소판 감소, 횡문근 융해증 발생, 과
민반응 확인
혈액학적 지표(전혈 검사), 화학적
지표, 응고 지표(프로트롬빈 시간, international normalized ratio),
요 분석 지표 확인
혈압, 심장 박동, 호흡, 체온 등 신
체 징후 확인
신체검사결과 악화 키, 몸무게, 주요장기, 골격계, 신경 계 검사 결과 확인
심전도, 심초음파 악화 심전도, 심초음파, 좌심실 박출량 등 측정 결과 확인 표 7. 안전성 평가변수 (출처: Mercuri, E. et al., 2023)
이상반응 발생을 확인하기 위한 세부적인 기준은 다음과 같이 설정하였다(표 8).
부작용 기준
단백뇨 > 500mg/24hr
신독성
간독성
주사관련반응
GFR< 60ml/min/1.73m2
GGT or GLDH > 8 × ULN
GGT or GLDH > 5 × ULN(2주 이상)
GGT or GLDH > 3 × ULN +총 빌리루빈 >2 × ULN or international normalized ratio > 1.5)
기준선에서 벗어난 비정상적 변화는 실험실 검사를 통해 혈액학적, 화학적, 응고, 요분석 지표를 통해 확인하였다 감마글루타밀전이효소, 글루타메이트 탈수소효소 등의 간
독성 지표가 비정상적으로 상승한 경우, 안정화될 때까지 주 2-3번 반복 측정을 시행하였다 신장 기능 평가는 24
시간 소변 수집을 통해 크레아티닌, 혈중 요소 질소, 혈청
시스타틴 C 수치 등을 분석하여 사구체여과율을 산출하
고 정기적으로 확인하였다 이와 더불어 체내 이온 및
알부민 등 화학적 지표를 수집하였으며, 이상 발견 시 보 고하였다 혈액학적 지표는 전혈구 계산으로 확인하였고, 혈액 응고 이상 반응 평가는 프로트롬빈 시간 등 응고지 표를 통해 이루어졌다[15] 비정상적인 신체 징후(vital sign)는 약물 투여 시점마다 정맥주사 1시간 전, 정맥주사 후 5분, 30분, 60분에 각각 측정하였다 단, 투여 후 최초 48주 동안 주사 관련 반응 이 관찰되지 않은 경우에는 측정 시점을 약물 투여 전
30분과 약물 투여 후 30분으로 조정하였다[18]
또한 약물 용량 결정을 위해 기록된 신장과 체중 정보를 활용하였으며, 이전 방문 대비 측정치가 10% 이상 차이 를 보일 경우 정확도를 위해 재측정하였다
2차 평가변수는 최대 혈장 농도(�������� ), 최대 혈장 농도 도달 시간( �������� ), 농도-시간 곡선하면적(AUC), 소변으로 약물이 배출된 양(AmountExcreted,Ae), 소변으로 배출 되는 용량의 비율 (Fraction Excreted, Fe%) 총 5가지의 약동학적 지표를 2mg/kg, 10mg/kg, 20mg/kg, 30mg/kg 용량에서 각각 확인하였다 추가로 정상상태에 서의 겉보기 분포 용적(Vss), 청소율, 제거 반감기에 대한
정보를 수집하였다[16]
약동학 지표는 수집된 데이터를 용량 및 연령별로 비교
분석한 후, 1비구획 분석(non-compartmentanalysis)과 2
집단 약동학을 이용해 해석하였다 이어 혈중 농도-시간
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
성을(doseproportionality) 평가하였다[19]
4.2. 연구 결과
(a) 피험자 분포
전체 피험자의 평균 연령은 28.5개월, 평균 체중은
14.0kg이었다 비교적 나이가 많은 코호트 1의 피험자들
은 평균 12.33개월에 DMD 진단을 받았으며, 코호트2의
피험자들은 평균 7.83개월에 진단을 받았다 특이사항으
로 코호트1에 속한 환자 2명에게는 시험 시작 시점부터
코르티코스테로이드를 투여했으며, 평균 2.5개월간 지속
적으로 투약하였다(표 9).
평균 투여 횟수 95회 91회
IVAD 삽입 환
자 수
eteplirsen 평균
4명(시험 시작
후 5, 65, 135, 259일에 삽입)
투여 기간 96.5주(=1.85년)
환자 2명: 시험
초기부터 코르티
코스테로이드를
투여(평균 2.5개
특이사항
5명(시험 시작 후 5, 13, 16, 104, 209일에 삽입)
(b) 안전성 결과 - 1차 평가변수
모든 치료 유발 이상반응(TEAEs)은 경미하거나 중등도
의 심각도를 보였다 전체 15명의 피험자에서 TEAE가 보
고되었으나, 약물 관련 TEAE는 3명에서만 확인되었다
심각한 TEAE로는 코호트 2에서 발생한 경증 기관지염 1
건이 있었으나, 약물과의 관련성은 없는 것으로 결론지어
졌다(표 10). TEAE가 ≥ 1인 환자 수, n(%) 코호트 1 (n=9)
모든 TEAE 9 (100) 6 (100) 15 (100) 약물 관련 TEAE 2 (22.2) 1 (16.7) 3 (20.0)
TEAE, treatment-emergent adverse event 표 10. 102 시험의 안전성 평가 결과 (출처: Mercuri, E. et al., 2023)
가장 흔하게 보고된 TEAEs는 발열, 기침, 비인두염, 구 토 , 설사, 인두염으로 전체 피험자의 50% 이상에서 보고 되었다(표 11). 치료 관련 국소 부종과 홍조는 3명(20%)
에서 보고되었으나 모두 경미한 수준이었다 코호트 1 (n=9) 코호트 2 (n=6)
월 간 투여), 이
후 각각 14개월, 21개월 후에 재
투여 시작.
IVAD, implantable venous access device
표 9. 102 시험에 참여한 피험자의 기초 특성
(출처: Mercuri, E. et al., 2023)
표 11. 50% 이상의 환자에서 발견된 TEAEs (출처: Mercuri, E. et al., 2023)
관련 반응(infusion-related reaction, IRR)은 전체
80%에서 최소 1건 이상 보고되었으나, 콧물, 설 사, 기침과 같은 경미한 증상에 국한되었다 대부분의
것으로 판단되었다
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
신장 독성, 단백뇨 등 신장 관련 이상반응은 보고되지
않았으며, 이상반응으로 인해 투여가 중단되거나 누락된
사례도 없었다
(c) 유효성 결과 - 2차 평가변수
두 코호트에서 약동학적 지표는 전반적으로 일관된 경향
을 보였다 그러나 모든 용량군에서 변동 계수(geometric coefficient of variation, GCV)가 비교적 높게 관찰되어,
약동학적 변동성이 큰 것으로 확인되었다
최대 혈중 농도 도달 시간( �������� )은 0.4~0.6시간이었으
며, 최대 혈중 농도와 AUC는 20mg/kg까지는 용량 증가
에 따라 상승하는 경향을 보였으나, 30mg/kg에서는 일정
하게 유지되는 양상을 나타냈다
또한 투여 용량이 증가할수록 소변으로 배설되는 약물의 양이 증가하는 경향을 보였으며, 소변으로 배설된 약물의
비율은 6.81~52.5%로 확인되었다(표 12).
기하평균 (GCV, %)
AUC, μg*h/ml
기하평균 (GCV, %)
et al., 2023)
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
4.3. 결론 및 의의
102 시험은 6~48개월 DMD 남아를 대상으로
eteplirsen을 주 1회 30mg/kg의 용량으로 투여했을 때
의 안전성과 내약성을 평가한 연구이다 그 결과, 전반적
으로 양호한 안전성과 내약성이 확인되었으며, 약동학 지
표 또한 더 나이가 많은 소아 환자에서 관찰된 결과와 일
관성을 보였다 이는 eteplirsen이 더 어린 연령대의 환자
에게도 안전하게 적용될 수 있음을 증명한 것이다
DMD는 발병 초기부터 근육 손상과 기능 저하가 빠르게
진행되므로 조기 진단과 치료적 개입이 환자의 예후를 결
정하는 핵심 요소이다 특히 eteplirsen은 질병의 근본 원
인에 직접 작용하는 치료제이기 때문에 조기 투여 시 근
육 손상 예방과 장기적 예후 개선에 기여할 가능성이 크
다
또한 102 시험은 소아 희귀질환 환자를 대상으로 안전
한 임상시험을 수행하는 방법을 제시했다는 점에서도 의
의가 있다 연구진은 환자의 안전을 최우선으로 하기 위
해 소아 환자의 특성을 고려한 시간차 투여법, 용량 증가
설계, IVAD 사용 등의 방법을 적용하였다 이러한 경험은
향후 소아 대상 임상시험 설계에 있어 유용한 참고 사례
가 될 수 있다
그러나 이 시험은 오픈 라벨 방식으로 진행되었다는 점
에서 한계가 있다. DMD는 조기 사망률이 높은 희귀질환
이기 때문에 피험자 선정 기준에 부합하는 피험자를 모집
하는 것이 쉽지 않다 이러한 이유로 연구는 오픈 라벨
설계를 택할 수밖에 없었다[15]
또한 이 시험에 참여한 환자들은 대부분 가족력, 임상적
징후, 혈중 크레아티닌 키나아제 상승 등 실험실 검사 결 과를 근거로 비교적 이른 시기에 DMD 진단을 받은 환자
렵다 따라서 선택 편향이 발생할 가능성이 있어 결과 해
석에 주의가 필요하다 그럼에도 불구하고 102 시험에
등록된 모든 환자가 임상시험 종료 시점까지 참여하였고 프로토콜을 충실히 이행했기 때문에 실제 편향은 적었을 것으로 기대된다
추가적으로, 광범위한 신장 검사 시행의 필요성에 대한
논의가 있었다. 201 시험은 Phosphorodiamidate morpholino oligomer(PMO) 계열 antisense oligonucleotide(ASO) 치료제를 소아 환자에게 적용한
최초의 연구였기 때문에 초기에는 안전성 검증을 위한 포 괄적인 신장 검사가 요구됐다 그러나 이러한 검사는 비 용 증가, 환자의 부담 증가, 검사 소요 시간 증가 등의 문
야기했음에도 의미 있는 이상 소견은 관찰되지 않았
이에 따라 일부 연구진은 PMO 치료제에 전면적인
검사가 반드시 필요하지는 않다는 의견을 제시하였 다[16]
결론적으로 이번 연구는 최초의 영유아 대상 eteplirsen 임상시험으로 더 어린 연령대까지 적용 가능 한 안전성, 내약성 및 약동학적 지표를 객관적으로 제시 했다 다만 희귀질환 연구의 특성상 충분한 피험자 모집 이 어려워 오픈라벨 방식으로 진행되었기 때문에 편향 가 능성을 배제할 수 없다는 점이 한계이다
어
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
III. Inclisiran (Leqvio®)
1. ORION 10&11[1].
1.1. 연구 목적 및 디자인
(a) 목적
ORION-10과 ORION-11의 연구 목적은 최대 내약 용
량의 스타틴 치료를 받고 있음에도 LDL 콜레스테롤(LDLC) 수치가 높은 심혈관 질환 고위험군 환자에서
inclisiran의 18개월간의 효능, 안전성, 이상반응 프로파일
을 평가하는 것이다
최대 내약 용량이란, 환자가 용인할 수 없는 이상 반응
없이 정기적으로 복용할 수 있는 스타틴의 최대 용량을
의미한다 최대 내약 용량은 먼저 동물 실험을 통해서 결
정되며, 안전성과 내약성을 평가하는 임상 1상 시험에서
허용 가능한 부작용을 동반하는 최고 용량이 발견될 때까
지 다양한 군의 사람들을 대상으로 용량을 늘리는 시험을
진행하며 최종 결정된다[2][3].
약물을 고용량 투여하면 큰 효과를 볼 수 있지만, 동시
에 부작용의 위험도 증가하여 치료의 이점보다 부작용으
로 인한 위험이 커질 수 있다 이러한 점을 고려하여,
ORION-10과 ORION-11 연구에서는 스타틴과 같은 지질
강하요법 약물을 최대 내약 용량으로 투여하고 있음에도
지질 수치가 조절되지 않는 환자를 대상으로 시험을 진행
하였다 스타틴 치료가 불가한 환자의 경우, 두 종류 이상
의 스타틴 약물과 관련된 이상 반응이 발생하였다는 과거
기록이 출처 문서와 임상시험 보고서에 명시되어 있어야
했다
(b) 연구설계
ORION-10과 ORION-11은 inclisiran의 LDL-C 저하 효과를 평가하기 위해 수행된 3상 임상
험은 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 평행 설계로 진 행되었다 피험자는 죽상동맥경화성 심혈관질환 (atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) 또는 동등한 수준의 ASCVD 위험 환자군으로, inclisiran sodium300mg이 피하 주사로 투여되었다
ORION 연구 프로그램은 ASCVD 또는 ASCVD 고위험 군 환자, 가족성 고콜레스테롤혈증 환자들을 대상으로 inclisiran의 LDL 콜레스테롤 강하 효과, 안전성, 유효성 등을 평가하기 위해 설계된 일련의 임상시험이다(그림 1)[5]. 이 중 ORION-10과 ORION-11은 실제
(pivotal study)이었다 해당 결과에
inclisiran은 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration, FDA)으로부터 ASCVD 환자의 LDL-C
ASCVD, atherosclerotic cardiovascular disease; DB, double-blinded; HeFH, heterozygous familial hypercholesterolemia; HoFH, homozygous familial hypercholesterolemia; MACE, major adverse cardiac events; PC, placebocontrolled; RE, risk equivalent 그림 1 ORION
주제 및 세부 사항 (출처: Xu, J. et al, 2021)[4]
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
배정 및 시험 약물의 투여를 시작하였다 치료 단계는 약
물투여 및 약물 투여 없이 여러 검사 등 후속조치
(follow-up)를 위한 추가 의원 방문으로 구분된다 약물
투여는 1일차와 90일차에 두 번 실시하고, 90일 이후부
터는 6개월 간격으로 270일과 450일에 진행되었다 추
가 의원 방문은 30일, 150일, 330일, 510일에 진행되었
다 시험의 종료를 위한 방문은 마지막 주사 후 90일 뒤
인 540일에 시행되었다(그림 2).
그림 2 ORION 10, ORION 11의 연구 설계 (출처: ORION-10 study protocol, 2019)
무작위 배정에는 계층화가 적용되었다 이는 1종 오류
를 줄이고, 교란요인의 영향을 감소시키는 작업이다 기준
은 두 임상시험 모두에서 현재 스타틴이나 지질 수치 변
화 약물 사용 여부이며, 2개 이상의 국가에서 진행된
ORION-11에서는 임상시험의 국가가 추가 기준으로 작용
한다 환자들은 1:1 비율로 무작위 배정되며, 총 1500명
을 각 750명씩 배정한다 배정 방식은 자동화된 무작위
배정(automated Interactive Response Technology, automated IRT)으로 진행하는데, 이는 사전에 정해진 기
준에 따라 참가자를 치료 그룹에 배정하는 컴퓨터 시스템
이다 이를 통해 인적 오류를 제거하고 효율성을 향상시
킨다 유효 약물 투여군은 Inclisiran 284mg와 동등한
Inclisiran sodium 300mg을 투여받는다 위약으로는
saline solution 300mg 1.5mL를 사용하였다 눈가림 상
태에서 피하주사로 1.5mL를 투여받으며, 각 환자에게 inclisiran 혹은 위약을 4회 주사한다
치료 시작 전에 수행되어야 할 절차들은 다음과 같다 환자 포함, 배제 기준에 대한 평가, 임신검사, 무작위 배
정, 신경학적 검사, 활력 징후, 항-약물 항체(anti-drug antibody, ADA) 평가 등이 있다 Inclisiran은 최기형성을 유발할 수 있으므로 임신한 사람은 본 연구에서 제외되며, 시험 중간에 임신이 확인되면, 약물 투여를 중단한다 주
사 후에는 활력징후, 병용약물, 이상반응, 심각한 이상반 응 보고 등을 수행하여야 한다
추가 투여를 위해 방문하는 90, 270, 450일에 치료 전
수행하는 절차는 첫 주사 투여 전 절차와 유사하게 진행
되며, 치료 과정 중 임신 검사를 하여 임신이 확인될 시
투여를 중단하여야 한다 이외에도, 지질 상태를 확인하고, 이상사례 등을 주기적으로 확인해야 한다 매 치료 60일 후에는 약물을 투여하지는 않지만, 추가 방문을 하여 후
속조치를 진행한다 이 때 평가할 사항으로 150, 330일
에는 지질 상태, 항-약물 항체(ADA) 평가, 실험실 수치
등이 있으며, 510일에는 추가로 임신 검사와 약동학 샘플
링을 진행한다 마지막으로 투여 90일 후에는 시험의 마
지막 방문을 실시하는데, 치료 전에 평가한 항목들과 유
사한 여러 데이터에 대한 평가를 진행한다
병용약물 평가에 대한 약물들을 살펴보면, 동반 복용이 불가한 약물로는 1차 평가변수인 LDL 콜레스테롤 수치를 감소시킬 수 있는 여러 약물들이 포함된다 반면, 같이 복 용 가능한 약물로는, 호르몬 대체 요법 약물 (폐경 후 여 성 대상 폐경으로 인해 감소하는 에스트로겐, 프로게스테 론 등의 호르몬을 보충하여 폐경 증상 완화에 도움을 주 는 치료법), 스크리닝 30일 보다 이전부터 복용하여 이미
안정상태에 도달한 지질 강하 치료제의 경우가 있다 다 만, 임상시험이 진행되는 동안 기존 프로토콜 용량을 유 지해야 한다 추가적으로 병용가능 약물로는 당뇨나 고혈 압 등의 이미 존재하는 질환의 치료를 위해 처방받은 약
물과 이상사례를 치료하기 위해 사용되는 처방 및 비처방 약물이 있다
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
(c) 피험자 적격 기준
ORION 10과 ORION 11의 피험자에 대한 선정 및 제외
기준은 다음과 같다(표 1)(표 2). 두 임상시험의 차이점으
로는 실시 지역, 연구 대상, 환자의 LDL 수치가 있다
ORION-10 시험은 미국에서 실시되었고,ORION-11 시험
은 미국, 유럽과 남아프리카에서 실시되었다. ORION-10
환자 선정 기준
만 18세 이상 남녀
ORION-10: ASCVD 병력 (관상동맥질환, 뇌혈관질환, 말초동
맥질환)
ORION-11: ASCVD 병력 또는 ASCVD 위험군 (2형 당뇨병, 가족성 고콜레스테롤혈증 , 10-years risk of a CV event > 20%)
ASCVD 대상자: 스크리닝 시 혈청 LDL-C ≥1.8mmol/L(≥70mg/dL) ASCVD 위험군: 스크리닝 시 혈청
LDL-C ≥2.6mmol/L(≥100mg/dL)
스크리닝 시 공복 중성지방 <4.52mmol/L (<400mg/dL)
eGFR >30 mL/min/ 1.73 m2 (Cockcroft–Gault 방식)
스타틴 복용 피험자는 최대 내약 용량을 복용 중이어야 함
스타틴 치료가 불가능한 complete intolerance 피험자는 최
소 2가지 이상의 다른 스타틴의 모든 용량에 대한 내성 (intolerance) 증거 필요
지질 저하 요법 (스타틴* 혹은 에제티미브)을 받는 피험자
는 연구 참여 기간 동안 계획된 약물 복용이나 용량 변경
없이 스크리닝 전 30일 이상 안정적인 용량을 유지해야 함
*지질 저하 치료는 고효과 스타틴인 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴
중 하나를 투여받고 있어야 한다 또한 다음의 지정된 일일 복용량과 안정적인
복용량으로, 바람직하게는 6주 동안, 최소 30일 동안 치료를 받고 있었어야 한
다. (아토르바스타틴은 40 또는 80mg를 하루에 한 번 복용, 로수바스타틴은
20mg 또는 40mg를 하루에 한 번 복용, 심바스타틴은 40mg를 하루에 한 번
시험은 성인 ASCVD 환자를 포함하였고,ORION-11 시험
은 성인 ASCVD 환자 및 성인 ASCVD 위험군을 포함하
였다 또한, ORION-10 시험은 스크리닝 시 LDL 콜레스
테롤 수치가 70mg/dL 이상인 환자를 대상으로 하였고, ORION-11 시험은 ASCVD 환자의 경우 ORION-10 시험 과 LDL 수치 기준이 동일하였지만, ASCVD 고위험 환자 는 LDL 콜레스테롤 수치가 100mg/dL 이상이었다
환자 제외 기준
통제되지 않거나 심각한 질병 또는 의학적·외과적 상태가 있어, 연구 참여를 방해하거나 환자에게 심각한 위험이 될 수 있는 경우
연구 결과 해석에 영향을 줄 수 있는 기저 질환, 수술, 의학적
상태가 있는 경우
NYHA 심부전 등급 IV 또는 좌심실 박출률(LVEF) < 25%인 경우
무작위 배정 전 3개월 이내에 약물이나 절제술로 조절되지 않는
심장 부정맥이 있는 경우
무작위 배정 전 3개월 이내에 주요 심혈관계 부작용이 발생한 경우
조절되지 않는 고혈압: SBP >180 mmHg 또는 DBP >110 mmHg
활성 간 질환, 기대 수명이 2년 미만으로 단축될 위험이 있는 중증 비심혈관 질환
무작위 배정 3년 이내 수술(국소 절제 제외), 방사선 또는 전신 항암 치료가 필요한 악성종양 병력
임신 또는 수유 중인 여성, 가임 여성 중 시험 기간 내내 효과 적인 피임법 2가지 이상을 사용하지 않는 경우, 연구 기간 동안 피임을 하지 않으려는 남성 PCSK9 표적 단클론항체를 90일 이내에 투여받은 경우
복용 혹은 1년 동안 해당 용량을 복용한 경우 80mg을 하루에 한 번 복용한다.) 표 1 ORION 10과 ORION 11의 환자 선정 기준 표 2 ORION 10과 ORION 11의 환자 제외 기준
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
(d) 유효성 평가변수
해당 임상시험의 1차 평가변수 지표는 2가지로 먼저
기저치로부터 510일에서의 LDL 콜레스테롤 변화율(%)이
있다 Inclisiran의 작용 기전인 PCSK9 감소가 실제로 혈
중의 LDL 콜레스테롤 감소에 미친 영향을 검증하기 위함
이다 다음으로, 90일부터 540일까지 기저치 대비 시간
조정된 변화율(%)이다 해당 지표는 마지막 투여일인
450일로부터 90일 후인 540일까지의 수치까지 반영하였
는데, 이는 LDL 콜레스테롤 수치가 일정한 정상 상태에서
의 영향을 반영하기 위함이다 따라서 이 분석은 보다 장
기적인 투여 요법에서 나타나는 LDL 콜레스테롤 수치에
대한 영향을 평가하는 것이라고 볼 수 있다
다음으로, 주요 2차 평가변수에는 기저치로부터 510일
까지의 LDL 콜레스테롤의 절대 변화량,LDL 콜레스테롤의
시간 조정된 절대 변화량, 기저치로부터 510일까지의
PCSK9, 총 콜레스테롤, 아포지단백질 B (apolipoprotein B, apoB), non-HDL 콜레스테롤의 변화율(%)이 있다 이
때 non-HDL 콜레스테롤은 LDL 콜레스테롤과 VLDL 콜레
스테롤을 합한 것으로, LDL 콜레스테롤뿐만 아니라 VLDL
콜레스테롤 또한 동맥경화를 유발하기 때문에, non-HDL
콜레스테롤이 동맥경화 위험을 더 잘 반영하는 지표이다
따라서 LDL 콜레스테롤 수치는 약물의 기전과 직접적으
로 연관된 지표이고, 2차 평가변수는 임상적인 동맥경화
위험 지표를 나타낸다 추가적으로, apoB는 LDL과 VLDL
를 구성하는 주요 단백질로, LDL 콜레스테롤의 단독 수치
보다 동맥경화 위험을 강력하게 반영하는 지표이다
이외에도, 기타 2차 평가변수들은 다음과 같다 개별
환자의 LDL 콜레스테롤의 최대 변화율(%)의 평균, 510
일까지 LDL 콜레스테롤이 각각 25mg/dL,50mg/dL,70 mg/dL, 100 mg/dL 미만을 달성한 피험자 수에 대한 개
별의 반응성, 각 그룹별 ASCVD 위험 수준에 따른 글로
벌 지질 목표치를 달성한 피험자 비율 등이 있다 이에
더하여, 안전성 및 내약성 프로파일 평가에서, 이상반응, 심각한 이상반응, 활력징후, 실험실 측정치, 심전도,
siRNA에 대한 항체 생성 여부가 있다
본 임상에서 탐색적으로 확인한 평가변수로는 심혈관
사건이 있다 이는 심혈관 질환으로 인한 사망, 심정지 후
소생된 경우, 비치명적인 심근경색, 비치명적인 허혈성 및
출혈성 뇌졸중 등이 포함된다. Inclisiran의 적응증인
ASCVD의 임상적인 치료 목표는 궁극적으로 심혈관 사건
을 줄이는 것이기 때문이다 이와 관련하여, 주요 심혈관 계 부작용 (majoradversecardiovascularevent,MACE)
을 1차 평가변수로 설정해서 진행 중인 임상시험으로
ORION-4가 있다(그림 1).
시험이 진행됨에 따라 발생하는 결측치 데이터를 처리 하기 위해, 통계적 보정은 다음과 같은 방법을 사용하였 다 우선 washout-imputation은 치료 효과가 치료가 중 단된 시험 이후에 사라진다고 보고 , 중단 이후 데이터를 ‘효과 없음’으로 처리했다 혼합효과 반복 측정 모델 (mixed model for repeated measurement, MMRM)을 통한 분석법에서는 결측은 무작위로 발생한다고 보고 , 효 과는 반복 측정모델로 추정했다 패턴 혼합 모델(pattern mixture model)은 치료 중단 이후에는 위약군의 패턴을 따른다고 가정하며 위약군의 평균을 반영하여 효과를 추 정한다. Rubin 방법은 다중 대체법의 표준 통계 방법으 로 , 각 분석에서 나온 추정치의 평균과 분산을 고려한 결 합 통계량을 생성한다 이를 적용하여 PMM으로 불완전 한 데이터를 100개의 완전한 imputed dataset으로 생성 하고, MMRM을 이용하여 반복 측정된 수치인 LDL 콜레 스테롤 수치 변화를 분석한다 최종적으로 Rubin 방법을 사용하여 100개 결과를 통합하여 분석해 결측값을 보정 하여 분석을 진행할 수 있다 즉, 결측값 대체에서 발생하
는 불확실성까지 반영한 최종 치료 효과의 추정이 가능하 다
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
1.2. 연구 결과
(a) 피험자 분포
ORION-10의 경우, 총 2,329명을 등록하였고, 이 중
1,561명이 무작위 배정되었다 치료 의도 집단은 inclisiran 투여군이 781명, 위약군이 780명으로 구성되
었으며, 시험 종료일인 540일차까지 환자의 활동 완료
비율은 90.6%였다. ORION-11의 경우, 총 2,381명을
등록하였고, 이 중 1,617명이 무작위 배정되었다 치료
의도 집단은 inclisiran 투여군이 810명, 위약군이 807명
으로 구성되었다 시험 종료일인 540일차까지 환자의 활
동 완료
비율은 95.2%였다(그림 3).
ITT, intention-to-treat analysis
그림 3 ORION-10, 11의 피험자 분포 (출처: Ray, K. K. et al, 2020)
모집된 집단의 인구 통계학적 및 임상적 환자 특성으로
는 ORION-10과 ORION-11 모두 연령 및 남성 등록 비 율 구성 측면에서 유사하며, 두 시험 모두 죽상경화성 심
혈관 질환 환자를 등록하였다 두 시험의 차이점으로는 ORION-10은 백인 비율이 낮고, 당뇨병, 고혈압, 이형접 합체 가족성 고콜레스테롤혈증 환자 비율이 높았고, ORION-11은 죽상경화성 심혈관 질환 환자 외에도 위험 동등군 환자 204명을 포함하였다 이 중 132명이 당뇨 병,30명이 이형 접합체 가족성 고콜레스테롤혈증,41명이 10년 내 심혈관 질환 위험이 20% 이상이었다
흡연자는 ORION-10의 경우 시험군 / 대조군이 15.7% / 14.2%, ORION-11의 경우 19.8% / 16.4%로 ORION-11의 흡연율이 조금 더 높았다 고혈압 환자의 경우는 ORION-10에서 약 91%, ORION-11에서 약 80%로 ORION-10에서의 고혈압 환자 비율이 더 높았으 며, 당뇨병의 경우 ORION-10에서 약 47.5% / 42.4%, ORION-11에서 36.5% / 33.7%로 ORION-10에서 당뇨 병 환자비율이 더 높았다 이형 접합 가족성 고콜레스테 롤혈증 환자는 ORION-10의 경우 1.0% / 1.5%, ORION-11의 경우 1.7% / 1.7%로 ORION-11에서 약간 더 많았다
지질 개선 치료 병용과 관련하여 스타틴을 사용하는 경 우는 ORION-10이 약 89%, ORION-11이 약 95%로 ORION-11이 더 높았다 그 중에서도 고강도 스타틴을 사용하는 경우는 ORION-10이 67.2%/68.8%,ORION11이 79.0% / 78.2%로 ORION-11이 더 높았음을 알 수 있고, 에제티미브 사용과 관련해서는 ORION-10에서 10.2%/9.5%,ORION-10에서 6.3%/7.7%로 두 시험
모두에서 상대적으로 낮은 비율을 보였으며, ORION-10에 서 약간 높은 사용률을 보였다
지질 수치(mg/dL)와 관련하여 LDL 콜레스테롤은 ORION-10의 경우 104.5±39.6 / 104.8±37.0, ORION11의 경우 107.2±41.8/103.7±36.4로 네 그룹 모두 비 슷한 수치를 나타냈다. Non-HDL 콜레스테롤 수치도 ORION-10에서 약 134, ORION-11에서 약 137로 비슷 한 수치를 보였다. HDL 콜레스테롤은 ORION-10에서 약 46.6 / 45.9, ORION-11에서 약 49.7 / 49.3로 ORION-
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
11에서 더 높았다 마지막으로 apolipoprotein B 수치는
ORION-10에서 약 94, ORION-11에서 약 96으로
ORION-11에서 조금 더 높았다 총 콜레스테롤은
ORION-10에서 180.6±46.1/180.6±43.6,ORION-11에
서 187.4±38.2 / 183.3±42.2로 ORION-11에서 다소 높
은 수치를 나타냈다
(b) 유효성 결과 – 1 차 평가변수
본 연구의 1차 평가변수는 두 가지로, LDL-C의 변화율
과 시간보정된 LDL-C의 평균 변화율이다(그림 4). 먼저
510일째 LDL-C 변화율은, ORION-10의 경우 Placebo
군에서 1.0%, Inclisiran 군에서 -51.3%, ORION-11의
경우 Placebo 군에서 4.0%, Inclisiran 군에서 -45.8%
로 두 시험 모두에서 Inclisiran은 위약 대비 LDL-C를 약
50% 이상 감소시켰음을 알 수 있다 다음으로 90일에서
540일 사이 LDL-C 시간 보정 평균 변화율인데, 시간 보
정은 투여 90일 후인 day 90부터 day 540까지의 기간을
대상으로 하며, 시간 간격을 고려한 평균 LDL 콜레스테롤
수치로 보정한 값을 의미한다 ORION-10의 경우
Placebo 군에서 2.5%, Inclisiran 군에서 -51.3%, ORION-11의 경우 Placebo 군에서 3.4%, Inclisiran 군
에서 -45.8%로 Inclisiran은 위약 대비 LDL-C를 약
50% 이상 감소시켰고, 두 평가변수 모두에서 p값은
0.0001 이하로 통계적으로 유의한 차이를 가졌다
그림 4 ORION-10, 11의 1차 평가변수 그래프 추이 (출처: Ray, K. K. et al, 2020)
(c) 유효성 결과 – 2 차 평가변수
2차 평가변수로는 LDL-C의 baseline부터 510일까지의
절대 변화량, LDL-C의 baseline부터 540일까지의 시간보
정된 절대 변화량, Baseline부터 Day510까지의 PCSK9의 퍼센트 변화율이다 먼저 LDL-C의 baseline부터 510일까
지의 절대 변화량은 ORION-10의 경우 Placebo 군에서
-2.1 mg/dL, Inclisiran 군에서 -56.2 mg/dL, ORION-11 의 경우 Placebo 군에서 +1.0 mg/dL, Inclisiran 군에서
-50.9 mg/dL으로 통계적으로 유의한 정도의 차이가 남을 알 수 있다 추가적으로 ORION-10에서 그래프를 보면 inclisiran군에서, 90일째의 투여 이후부터 LDL-C 수치가 안정적으로 유지되는 것을 볼 수 있다 다음으로 LDL-C 의 baseline부터 540일까지의 시간보정된 절대 변화량은, ORION-10의 경우 Placebo 군에서 -0.4 mg/dL, Inclisiran 군에서 -53.7 mg/dL, ORION-11의 경우 Placebo 군에서 +0.3 mg/dL, Inclisiran 군에서 -48.6 mg/dL으로 통계적으로 유의한 정도의 차이가 남을 알 수 있다 마지막으로 Baseline부터 Day510까지의 PCSK9의 퍼센트 변화율인데, ORION-10에서 Placebo 군은 13.5%, Inclisiran 군에서 -69.8%, ORION-11에서 Placebo 군은 15.6%,Inclisiran 군에서 -63.6%으로 , 두 시험 모두에서 inclisiran의 PCSK9 감소율은 상당하며 placebo와 비교하여 유의미한 감소를 나타냈다. 2차 평가 변수의 결과는 1차 평가변수에서 LDL-C 감소가 나타난 것과 결과가 일관되며, 이를 뒷받침해준다 이는 예상된 바인데, 그 이유는 LDL-C가 total cholesterol과 nonHDL-C의 주요 구성 요소이며, apoB는 LDL-C의 주요 apolipoprotein이며, PCSK9 수치의 감소는 inclisiran이 LDL-C를 낮추는 작용을 하기 때문이다
다음으로 하위그룹 분석인데, 약물의 자체의 효과뿐만 아니라 환자들의 기저특성들이 결과에 영향을 미칠 수 있 기 때문에 이러한 추가적인 분석이 진행된다. LDL-C의 baseline부터 510일까지의 퍼센트 변화율을 분석한 결 과, 아래 그림과 같이 성별, 연령, BMI, 인종, baseline
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
statin treatment 여부, statin 강도, 대사질환, 신장 기능
과 같이 다양한 subgroup에 걸쳐 LDL-C 감소 결과는 일
관되게 나타났다(그림 5).
그림 5 ORION-10, 11의 하위그룹 분석
(출처: Ray, K. K. et al, 2020)
(d) 안전성 결과
먼저 이상반응 발생률이다 ORION-10의 경우 Placebo 군에서 778명 중 582명으로 74.8%, Inclisiran 군에서 781명 중 574명으로 73.5%, ORION-11의 경우 Placebo 군에서 804명 중 655으로 81.5%, Inclisiran 군에서 811명 중 671명으로 82.7%로 대부분의 환자에 게서 이상반응이 발생했고, 대부분의 사건은 경증 또는
중등도의 심각성을 보고했으며 inclisiran과 Placebo 그룹 에서 가장 흔하게 발생한 부작용은 비슷한 빈도로 나타났
다 기타 이상반응으로는 당뇨병, 기관지염, 호흡곤란, 고 혈압, 요통, 관절통, 상기도 감염 등이 있었다
다음은 주사부위 이상반응으로, 두 시험 모두 주사부위 이상반응이 inclisiran이 Placebo 보다 더 자주 발생했다 대부분의 반응은 경증이었고, 심각하거나 지속적인 반응 은 없었다 주사 부위 반응은 Inclisiran 투여 후 평균 약
3.5일 경과 후 발생했고, 반응을 보고한 환자들에서 평균
약 5.6일 지속되었으며 ORION-10의 경우 Inclisiran과 Placebo 두 그룹 사이 1.7%의 차이가 난다. ORION-11 의 경우 Inclisiran과 Placebo 두 그룹 사이 4.2%의 차
이가 났고, Placebo를 투여받은 경우 반응의 지속 기간은 1.5일로 훨씬 짧았다
대부분의 심각한 이상 반응은 치료 그룹 간 비슷한 결
과를 보였다 가장 많이 보고된 심각한 이상 반응은 심장 질환에 있었으며, 그 다음으로 감염과 신경계 질환이 보
고되었다 심장 질환에서 가장 많이 보고된 질환은 관상
동맥 질환과 허혈성 관상동맥 질환이었다. ORION-10의
경우 SAE는 Placebo 군에서 205명으로 26.3%, Inclisiran 군에서 175명으로 22.4%, ORION-11의 경우
SAE는 Placebo 군에서 181명으로 22.5%, Inclisiran 군
에서 181명으로 22.3%이었다 사망자는 ORION-10의
경우 Placebo 군에서 11명으로 1.4%, Inclisiran 군에서
12명으로 1.5%, ORION-11의 경우 Placebo 군에서 15
명으로 1.9%, Inclisiran 군에서 14명으로 1.7%이었다
Inclisiran의 가장 흔한 사망 원인은 심장 장애범주로, 이
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
는 ASCVD 환자라는 주어진 연구 집단에서 예상되는 결
과이다
1.3. 결론 및 의의
Inclisiran은 주사 4시간 후 혈중 최대 농도에 도달하며,
대부분 신장으로 배출되는 약물이다 이중 가닥 구조의 inclisiran은 GalNac구조를 가져 간세포 특이적으로 분포
되어 작용한다 흡수된 inclisiran은 간세포 세포질에서
RISC와 결합하여 작용하며, RISC와 결합하기 때문에 긴
시간 동안 작용할 수 있게 된다 긴 작용 시간으로 비가
역적인 부작용에 대한 우려가 있지만, 단 1회 투여만으로
도 LDL-C 감소 효과가 약 2년간 유지되고 안전성 프로파
일이 위약과 유사하다는 장점을 가진다
Inclisiran은 1일차, 90일차, 이후 6개월마다 1회 피하
주사로 투여되며, 최대 내약 용량의 스타틴 치료에 추가
되는 add-on therapy로 투여된다. 1차 평가 변수로 평가
되었던 17개월 시점의 LDL-C 수치와 3~18개월의 LDL-
C 수치는 50% 이상 감소하여 유의미한 효과가 나타남을
확인할 수 있었다 이는 모든 하위군에서 일관되게 나타
났다. 2차 평가 변수로 평가되었던 PCSK9 수치는 inclisiran 투여군에서 위약군 대비 감소하여 이를 통해서
도 PCSK9의 합성을 억제하는 inclisiran의 효과를 확인할
수 있었다 또한 ORION-10과 ORION-11의 결과는 inclisiran의 FDA 및 EMA 승인에 주요한 역할을 했다
RNAi 치료제는 트랜스티레틴 아밀로이드증, 포르피린
증과 같은 희귀질환에서 효과 입증하였지만, inclisiran 연
구는 이러한 희귀질환 뿐만 아니라 일반 질환으로 RNAi
치료제의 확장 가능성을 제시했다 또한 지속적, 장기적으
로 LDL-C를 감소시키며 안전성 프로파일이 양호하여 다
른 RNA 기반 치료제에 비해 적은 투여 횟수로도 효과를
지속할 수 있으며, 드문 투여 일정으로 LDL-C를 감소시
키기 때문에 환자의 약물 순응도를 개선시킬 수 있음에
의의가 있다
Ⅳ Vutrisiran (Amvuttra®)
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
1.hATTR-PN 의 ASO 및 siRNA 치료제 비교
유전성 트렌스레틴 아밀로이드성 다발신경병증 (polyneuropathy of hereditary transthyretin-mediated amyloidosis, hATTR-PN)에 대한 치료제로서 ASO와
다 적격 환자는 vutrisiran군과 patisiran 참조군으로 3:1 계층화 무작위 배정되었으며, 계층화 요인은 트랜스티레 틴(TTR) 유전자형(1V30M 대 비-V30M) 및 신경병증 손
상 점수(neuropathy impairment scale. NIS) 기저치(<50 대 ≥50)였다
Vutrisiran군은 25mg 피하주사를 3개월마다 1회, patisiran 참조군은 0.3mg/kg 정맥주사를 3주마다 1회 투여했다. patisiran 참조군은 주입 관련 반응의 위험을 최소화하기 위해 60분 전에 사전 투약을 받았는데, 이는 patisiran의 나노 지질입자(lipid nanoparticle, LNP) 제형 에 포함된 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol, PEG) 지질이 면역반응을 유도할 수 있기 때문이다
9개월과 18개월에 효능 및 안전성이 평가되었으며, 19 개월부터 시작하는 치료 연장기간동안 patirisan 참조군의 모든 피험자는 vutrisiran으로 전환하여 치료받았으며, 이 는 36개월까지 지속되었다 이후 추적 기간은 최대 1년 을 가졌다
- 카르노프스키 수행 상태(KPS) 점수 ≥ 60% *KPS 60%; 어느 정도 도움이 필요하지만, 대부분 혼자 생 활 가능
(d) 유효성 평가변수
이전에 유전자 침묵 요법을 받은 경우 - 이전에 간 이식을 받았거나 18 개월의 치료 기간 동안 간 이식을 받을 가능성이 있는 경우 - 뉴욕심장협회 심부전 등급 > II - TTR 안정화제를 복용 중인 경우. 단, 과거에 복용 이력이 있는 경우에는 투약 시작일 이전에 약물 중단(wash-out) 기간을 가지면 허용; tafamidis (14 일), diflunisal (3 일)
NIS, neuropathy impairment score; PND, polyneuropathy disability; KSP, Karnofsky performance statue 표 2 HELIOS-A의 피험자 적격 기준 (출처: Adams, D., et al., 2023)
1차 유효성 평가변수는 9개월차에 측정한 개편 신경병
증 손상 점수 +7(modified Neuropathy Impairment
Score+7,mNIS+7)의 기저 대비 변화였다.mNIS+7은 근
력 약화(NIS-weakness), 근육 반사(NIS-reflex), 신경전도
검사, 정량적 감각 검사, 그리고 기립성 혈압, 총 5가지
요소를 가중 평균하여 평가하는 지표이다 점수 범위는
0~304점이며, 점수가 높을수록 신경병증 손상 정도가 큼
을 의미한다[2].
2차 유효성 평가변수로는 다양한 요인들의 기저 대비
변화 정도가 평가되었다 hATTR-PN의 여러 측면의 질병
부담을 평가하기 위함이었다 여기에는 1) 광범위한 신경
병 증상에 대한 환자의 인식을 평가하는, 9개월차 및 18 개월 차의 Norfolk 당뇨병성 신경병증의 삶의 질 설문지 (Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy questionnaire,NorfolkQOL-DN) 총점(범위:-4~136점,
높은 점수일수록 낮은 삶의 질), 2) 보행 속도를 평가하는, 9개월차 및 18개월차의 10미터 걷기 검사 결과, 3) 18개
월차의 mNIS+7 점수, 4) 영양상태를 평가하는, 18개월차 의 개편 체질량지수(modified body mass index, mBMI), 5) 활동 및 사회적 참여 제한 정도를 평가하는 Rasch 전
반적 장애 척도(Rasch-built Overall Disability Scale, RODS) 총점(범위: 0~48점, 낮은 점수일수록 심한 장애)이 포함되었다 모든 유효성 평가변수는 APOLLO 연구의 위
약군과 비교되었다 추가로, 18개월차의 혈청 TTR 감소율 이 patisiran 참조군과 비교하여 비열등성이 평가되었다
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
2.2 연구 결과
(a) 피험자 분포
피험자는 총 164명이 무작위로 vutrisiran군에 122명, patisiran군에 42명이 배정되었으며, 각각 117명 (95.9%), 38명(90.5%)가 18개월의 치료기간을 완료했
다 조기 시험 중단의 주된 원인은 사망이었다. Vutrisiran
군 2명의 사망 원인은 각각 COVID-19 감염으로 인한 중
증 호흡 부전을 동반한 다엽성 폐렴, 그리고 속엉덩동맥
및 바깥엉덩동맥 폐색이었다. Patisiran군 3명의 사망 원
인은 각각 급사 가능성 높은 심장 부정맥, COVID-19 감
염으로 인한 폐렴, 삼중 혈관 관상동맥 질환이었다 이러
한 사망이 조사 약물에 의해 발생했을 가능성을 낮아보였
다[3].
연구에 등록된 피험자들의 기저치에서의 인구학적 특징
과 질병 특성은 HELIOS-A 치료군과 APOLLO 위약군 간
에 유사했으며, 광범위한 질병 중증도를 포함했기 때문에
이 질병을 앓고 있는 전 세계 인구를 대표했다고 볼 수
있었다 전체적으로 피험자의 64.6%가 남성이었으며, 나
이의 중앙값은 60세였다. hATTR 진단 후 평균 경과 시간
은 2.22년, 중앙값은 4.15년이었다 피험자의 45.1%는
V30M TTR 변이가 있었으며, 전체 피험자의 TTR 변이
종류는 26개였다. Vutrisiran군 61.5%를 포함하여 대다
수의 환자가 이전에 TTR 안정화제로 치료를 받은 적이
있었다 그리고 vutrisiran군은 과거 위약 대조군보다
PNDI/II 및 NIS<50 환자의 비율이 더 높았지만, 두 집단
은 특성이 크게 중복되고 임상적으로 유사했습니다
(b) 유효성 결과 – 1 차 평가변수
9개월 시점에서 vutrisiran 투여군은 APOLLO 시험의
외부 위약군 대비 mNIS+7 점수가 통계적으로 유의하게
* mNIS+7 점수가 높을수록 신경병증 손상 정도가 큼 (점수 범위: 0~304)
CI, confidence interval; LS, least squares; LSMD, least squares mean difference; mNIS+7, modified Neuropathy Impairment Score +7; SE, standard error
그림 2. Vutrisiran 투여와 nNIS+7 점수 변화 (출처: Adams, D. et al., 2022)
(c) 유효성 결과
– 2 차 평가변수
18개월 시점에서 vutrisiran 투여군은 외부 위약군에 비해 mNIS+7 점수의 유의하게 개선되었다 기저치 대비 최소 제곱(LS) 평균 변화는 vutrisiran 투여군에서 -0.46, 위약군에서 +28.1으로 나타나 9개월 시점과 동일하게 외 부 위약군이 신경병증 손상 정도가 더 컸다(그림 2).
Vutrisiran 투여군은 외부 위약군과 비교했을 때 Norfolk QOL-DN 총점이 유의하게 개선되었다. 9개월 시 점에서 기저치 대비 최소 제곱(LS) 평균 변화는 vutrisiran 투여군에서 -3.3였으며, 외부 위약군에서 +12.9였다. 18개월 시점에서는 vutrisiran 투여군에서1.2였으며, 외부 위약군에서 +19.8으로 외부 위약군에서 삶의 질이 더 크게 악화되었다(그림 3b). mNIS+7 점수와 Norfolk QOL-DN 총점은 모든 사전 지정된 환자 하위군 에서 vutrisiran의 외부 위약군 대비 개선 효과를 나타내 었다
그 외의 2차 평가변수인 9개월 및 18개월 시점의 10MWT, 18개월 시점의 mBMI 및 R-ODS에서 vutrisiran
기저치 대비 최소 제곱(LS) 평균 변화는 vutrisiran 투여군에서 -2.24, 위약군은 +14.76으로 나타 나 외부 위약군이 신경병증 손상 정도가 더 컸다(그림 2).
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
투여군은 일관되게 외부 위약군 대비 유의한 개선을 보였
다
Vutrisiran 투여군은 3주 이내에 빠른 혈청 TTR 감소
를 유도하였으며, 이후 18개월동안 지속적으로 유지되었
다 이는 연구 내 patisiran 투여군과 유사했으며, vutrisiran이 patisiran과 비교했을 때 비열등함을 입증한
다(그림3c)
† Norfolk QOL-DN 점수가 높을수록 삶의 질이 더 나쁨 (점수 범위: -4~136)
CI, confidence interval; LS, least squares; LSMD, least squares mean difference; Norfolk QOL-DN, Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy; SE, standard error; TTR, transthyretin
그림 3. Vutrisiran 투여와 Norfolk QOL-DN 점수, 혈청 TTR
수치 변화 (출처: Adams, D. et al., 2022)
(d) 안전성 결과
18개월의 치료 기간동안 vutrisiran 투여군의 97.5%
에서 이상반응이 보고되었다 대부분의 이상반응은 경증
또는 중등도 수준이었다(그림 4). Vutrisiran 투여군에서
3명(2.5%)은 이상반응으로 인해 치료 및 시험 참여를 중
단했지만, 이들은 vutrisiran과 관련없다고 생각된다
Vutrisiran 투여군의 10% 이상에서 낙상, 사지 통증, 설사, 말초 부종, 요로감염, 관절통, 현기증이 이상반응으 로 관찰되었지만 외부 위약군과 비슷한 수준이었다
Vutrisiran 투여군의 4.1%에서 주사 부위 반응(ISR), patisiran 투여군의 23.8%에서 주입 관련 반응(IRR)이 발생했지만 투여 방식 차이로 인한 결과로 생각된다
Vutrisiran 투여군의 4명(3.3%)에서 항약물항체(antidrug antibody, ADA)가 발생했지만 역가가 낮고 일시적 이었으며, vutrisiran의 약동학, 안전성 또는 효능에 영향
을 미치지 않는다고 판단된다
AE, adverse event
그림 4. HELIOS-A 이상반응 (출처: Adams, D. et al., 2022)
2.3 결론 및 의의
HELIOS-A 임상시험에서 vutrisiran은 1차 평가변수와
모든 2차 평가변수를 만족했다.APOLLOstudy의 외부 위
약군에 비해 신경병증 손상, 삶의 질, 보행 속도, 영양 상 태, 장애 정도에서 유의한 개선 효과가 관찰되었다 특히 mNIS+7 점수와 Norfolk QOL-DN 총점에서는 vutrisiran 투여군의 약 절반에서 기저치 대비 개선이 나타나 큰 의 미를 가진다 안전성 측면에서 vutrisiran은 양호한 내약
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
성과 수용 가능한 안전성 프로파일을 가진다
Vutrisiran은 혈청 TTR 감소에서 기존 hATTR-PN 치
료제인 patisiran과 비교해 비열등성을 입증하였다
Patisiran은 리포솜 구조가 정맥으로 투여되어 면역 반응
을 일으킬 수 있기 때문에 사전 투약이 필요하며, 3주에
한 번 투여된다 반면, vutrisiran은 사전 투약이 필요 없
고, 3개월에 한 번 피하 투여되어 환자의 약물 순응도 개
선이 기대된다 또한 TTR 감소의 최대-최소 변동폭이 더
적고, injection site reaction 이상반응이 거의 없다는 장
점이 있다
HELIOS-A는 APOLLO 연구의 외부 위약군을 사용해
오픈 라벨로 설계되었다는 한계점이 존재한다 하지만
APOLLO 연구와 HELIOS-A의 환자 모집 기준은 유사했
으며, 기저 특성은 성향 점수를 이용해 분석되어 분석을
보완할 수 있었다
따라서 vutrisiran은 hATTR-PN 환자에서 질병 진행 억
제와 삶의 질 개선을 동시에 달성할 수 있는 효과적이고
안전한 치료 옵션으로 제시될 수 있다
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
V Eplontersen (Wainua®)
Eplontersen 는 유전성 트랜스티레틴 아밀로이드성
다발신경병증(polyneuropathy of hereditary transthyretin-mediated amyloidosis, hATTR-PN)
치료제로, 트랜스티레틴(transthyretin, TTR) mRNA 에 결합하여 이를 분해하는 안티센스
올리고뉴클레오타이드(ASO)이다 간세포에서 TTR 단백질
합성이 주로 이루어지는 점을 고려하여, 기존 hATTR-PN
치료제인 inotersen 의 구조에 3 개의 Nacetylgalactosamine(GalNAc) 리간드를 결합해 간세포
흡수를 강화하였다 이 약제는 야생형과 변이형 TTR
mRNA 모두를 표적으로 하여 TTR 단백질 및 아밀로이드
침착을 감소시키고, 결과적으로 신경병증의 진행을
억제한다
1. NEURO-TTRansform
1.1 연구 목적 및 디자인
(a) 목적
NEURO-TTRansform 은 hATTR-PN 환자를 대상으로 한
3 상 임상시험으로,eplontersen 의 치료 효과를 혈청 TTR
농도,mNIS+7 점수,Norfolk 삶의 질 총점의 기저치 대비
변화를 주요 지표로 평가한다
(b) 연구 설계
NEURO-TTRansform 은 3 상, 다기관, 글로벌, 공개
라벨(open-label) 임상시험으로, 2019 년 12 월부터
2023 년 4 월까지 수행되었다 연구는 6 주의 스크리닝
그림 1. NEURO-TTRansform 연구설계 (출처: Coelho T, et al., 2023)
기간, 84 주의 치료 기간, 그리고 20 주의 치료 후 평가 또는 오픈 라벨 연장 연구로 구성되었다(그림 1). 본 시험에서는 대조군으로 과거 위약 대조군(historical placebo)이 사용되었다 해당 대조군은 hATTR-PN 환자에서 inotersen 의 효과를 검증한 NEURO-TTR 3 상연구의 위약군으로, 일반적인 임상시험 설계에서는 드문 접근이다 그러나 hATTR-PN 이 생명을 위협하는 진행성 질환이라는 점, NEURO-TTRansform 과 NEUROTTR 의 피험자 적격 기준과 평가 변수가 유사하게 설계되었다는 점, 분석 과정에서 데이터 편향을 최소화하기 위한 통계적 조정이 이루어졌다는 점, 그리고 기존 개발된 치료제를 투여하지 않는 것이 비윤리적이라는 점 등이 고려되어 채택되었다 또한, inotersen 참조군(reference group)을 설정하여, NEURO-TTR 의 inotersen 투여군과의 cross-trial 비교를 통해 두 임상 연구에서 질병 진행 및 치료 반응 패턴에
있어서 큰 차이가 없음을 보장했다
피험자는 eplontersen 군과 inotersen 참조군에 6:1 로
무작위 배정되었다. Eplontersen 군은 81 주차까지 4 주 간격으로 45mg 피하 주사를 투여받았다. Inotersen
참조군은 초기 34 주간 매주 300mg inotersen 을 피하
주사받은 후, 37 주차부터 81 주차까지는 eplontersen 45mg 을 4 주 간격으로 투여받았다 과거 위약 대조군의 피험자들은 매주 위약 주사를 투여받았다
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
(c) 피험자 적격 기준
연구 대상은 18 세에서 82 세 사이의 성인 환자 중, FAP
단계 또는 Coutinho 단계의 1 기 혹은 2 기 hATTRPN 으로 진단된 경우였다 또한 TTR 유전자 변이가
확인되고, hATTR-PN 에 부합하는 임상 증상과 징후가
있어야 등록이 가능하였다(표 1). 주요 포함 기준 및
제외 기준은 다음과 같다[1]. 포함 기준 제외 기준 - 연령 : 18-82 세 성인 - 다음 3 가지 기준을 모두 충족하는 hATTR-PN 환자: 1 FAP 또는 Coutinho 단계의 1 기 혹은 2 기 2 TTR 유전자에서
⚫ Inotersen, Patisiran, ASO 혹은 siRNA - 현재 다음 치료제를 복용 중인 환자 (이전 치료는 연구 1 일차 기준 2 주 이내에 중단해야 함)
3 hATTR-PN 의 증상과 징후 (10 ≤ NIS ≤ 130) - 간 이식 병력, NYHA 기능 분류 ≥ 3, 말초신경병증을 유발하는 다른 원인 - 현재 혹은 과거의 다음 치료를 받은 환자:
ASO, antisense oligonucleotide; eGFR, estimated glomerular filtration rate; FAP, familial amyloid polyneuropathy; hATTR-PN, hereditary transthyretinmediated amyloid polyneuropathy; NIS, Neuropathy Impairment Score; NYHA, New York Heart Association; siRNA, small interfering ribonucleic acid; TTR, transthyretin; UPCR, urine protein/creatinine ratio
표 1. NEURO-TTRansform의 피험자 적격 기준 (출처: Coelho T, et al., 2021)
(d) 유효성 평가변수
연구 프로토콜에 따라 65 주차와 66 주차 방문에서 최종
분석이 수행되었다 1 차 유효성 평가변수로는
65 주차에서 혈청 TTR 농도의 기저 대비 변화율,
66 주차에서 mNIS+7(modifiedNeuropathyImpairment
Score) 점수의 기저 대비 변화, 66 주차에서 Norfolk
당뇨병성 신경병증의 삶의 질 설문지(Norfolk Quality of
Life-Diabetic Neuropathy questionnaire, Norfolk QOLDN) 총점 변화가 측정되었다
66 주차에서 혈청 TTR 농도를 측정하기 위해 NEUROTTRansform trial 에서는 맞춤형 전기화학 발광면역검사 방법이 사용되었다 과거 위약군이 속한 NEURO-TTR trial 에서는 면역혼탁법을 이용해 혈청 TTR
NEURO-TTR
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
전기화학 발광 면역검사를 사용하여 생성된 데이터와
비교할 수 있도록 조정되었다
mNIS+7은 미국의 Mayo 클리닉에서 제시된 운동 능력
및 감각 손상 정도를 평가하는 보조 척도이다.NISmotor
subscale 점수는 팔벌림, 팔꿈치굽힘, 손목신전, 엉덩이굽
힘, 무릎신전, 발등굽힘으로 총 양측 6곳에서 등급을 매
기어 이를 모두 더하여 점수를 산정하게 되는데, 근력 위
약의 정도에 따라 운동 손상이 없는 0점부터 가장 심한
운동 손상을 의미하는 48점까지 값을 가지게 된다.NIS
sensorysubscale 점수는 촉각, 통증, 진동감각과 관절위
치감각을 점수화하여 측정하고 더하여 점수를 산정하게
되는데, 감각 손상의 정도에 따라 정상 감각인 0점부터
가장 심한 감각 이상을 의미하는 32점까지의 값을 가지
게 된다. nMIS+7은 NIS의 motor 및 sensorysubscale
측정 항목을 그대로 사용하면서, 신경병증 손상을 보다
정확하게 평가하고 정량화하기 위해 추가적인 7가지 평가
항목을 포함한 척도이다 신경전도검사 평가항목 5가지와
진동 감지 역치, 심박수 변화의 추가적인 2가지 평가항목
이 추가적으로 평가되어 점수가 산정된다[2]
Norfolk QOL-DN 설문지는 hATTR-PN 환자들을
대상으로 하는 임상 시험에서 검증되어 사용된 신경병증
특화 도구를 자기보고 방식으로 평가되어 신경병증 증상
전반에 대한 환자의 인식을 반영한다 신경병증 증상의
유무를 기록하게 되어있으며, 5 개의 영역으로 나누어
평가되며, -4~136 점 사이의 범위를 가지며 점수가
높을수록 삶의 질이 저하되어있음을 의미한다[3].
2 차 유효성 평가변수로는 35 주차와 66 주차에서
신경병증 증상 및 변화 총점, 65 주차에서 다발신경병증
장애(polyneuropathy disease, PND) 점수, 65 주차에서 SF-36 PCS(36-Item short form survey physical componentsummary) 점수,65 주차에서 수정된 BMI 가 측정되었다 각 환자에 대해 기저에서 66 주차까지
보고된 안정성 평가변수는 치료로 인한 임상반응과 특별 관심 이상반응이 있다
치료로 인한 이상반응(treatment emergent adverse events, TEAEs)는 심각도에 따라 3 가지로 분류되어 평가되었고, 특별 관심 이상반응(adverse events of special interest, AESI)은 혈소판 감소증, 사구체신염, 비타민 A 결핍과 관련된 안구 이상이 있었다 이외에도 주사 부위 반응, 독감 유사 증상, 간 기능 이상과 관련된
TEAEs 등이 기타 이상반응으로 평가되었다 탐색적 평가변수는 최종 투여 4 주 후인 85 주차에서 사후 분석되었다 이는 1 차 유효성 평가변수의
1.2 연구결과
(a) 피험자
분포
환자 217 명을 스크리닝했고, 168 명을 무작위
배정하였다. safety analysis set 은 최소 1 번 이상의
치료를 받은 모든 환자들을 포함하였고, eplontersen group144 명,placebogroup60 명이었다
Efficacy analysis set은 eplontersen 그룹 141명, placebo group 59명이었다 이는 eplontersen에서는 3 명이, placebo에서는 1명이 any postbaseline mNIS+7
또는 Norfolk QOL-DN 평가를 받지 않았기 때문이다 최 종적으로 66주차까지 시험을 완료한 환자는 eplontersengroup144명 중 136명,placebogroup에서 는 60명 중 52명이었다 스크리닝에서 제외된 환자 중
적격기준 충족 못 한 45명은 hATTR-PN 징후 및 증상에 대한 최소한의 기준 만족하지 못했거나, 소변검사에서 blood 양성이거나, 혈청 vitamin A가 정상 수준 아래이 거나, TTR유전자 돌연변이 검증이 되지 않은 경우 등이 있다 환자의 기저치 특성을 비교한 결과, eplontersen 군과 placebo군은 baseline 특성이 일반적으로 유사하였
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
다 예를 들어, mBMI는 체중을 신장의 제곱으로 나눈
값에 혈청 알부민을 곱하여 평가했으며, 두 그룹간의
mBMI 수치는 거의 동일했다 트렌스티레틴 유전자 변이
의 여부는 eplontersen군에서는 V30M (59%), A97S (15%)이었고, placebo군에서는 V30M (55%), T60A (13%)으로 , 두 그룹간 트렌스티레틴 변이 유형이 크게
다르지 않았다. eplontersen군과 위약군의 차이는 다음과 같다. eplontersen군의 나이가 살짝 더 어렸고, eplontersen군의 병의 심각도가 덜했지만,mNIS+7score
은 더 높았다. Eplontersen군이 과거에 안정제를 이용한
치료를 받은 경우가 많았고, eplontersen군이 V30M변이
를 더 많이 가지고 있는 경향을 보였다. Inotersen군에서
혈청 트랜스티레틴 농도의 변화는 NEURO-TTR의 inotersen군에서 볼 수 있었던 것과 마찬가지로 급격한
초기 감소 후 기울기가 수평을 이루는 질적으로 유사한
궤적을 보여주었다
(b) 유효성 결과 – 1 차 평가변수
1 차 유효성 평가변수 분석 결과, 65 주차에서 관찰된
혈청 TTR 농도 변화율은 eplontersen 군에서 -81.7%, 위약군에서 -11.2%로 관찰되었다. Eplontersen 의 투여는 -70.4 의 차이로 상당히 유의한 TTR 감소 효과를 나타냈다(그림 2). 66 주차에서 관찰된 mNIS+7 점수는 eplontersen 군에서 0.3 점이 증가해 신경병증 손상
정도에 거의 변화가 없었지만, 위약군에서는 25.1 의
점수 증가가 관찰되어 신경병증의 악화가 관찰되었다 이를 통해 eplontersen 의 신경병증 진행 억제 효과를 확인할 수 있었다(그림 3). 66 주차에서 관찰된 Norfolk QOL-DN 총점 변화는 위약군에서는 14.2 점이 증가해 삶의 질이 악화된 반면, eplontersen 군에서는 5.5 점의 감소가 관찰되었고 이는 환자 입장에서 삶의 질이 개선되었음을 의미한다(그림 4). 이를 통해 eplontersen 이 삶의 질을 현저히 개선함을 확인할 수 있다
그림 2. 혈청 TTR 농도 변화 (출처: Coelho T. et al., 2023)
그림 3. mNIS+7 점수 변화 (출처: Coelho T. et al., 2023)
그림 4. Norfolk 삶의 질 총점 변화 (출처: Coelho T., et al. 2023)
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
본 시험에서는 연령, 지역, 성별, 유전자 변이, 이전
치료 여부, 질병 상태 등을 기준으로 하위 그룹 분석이
시행되었다. Eplontersen 은 성별, 연령, 지역, 유전형,
질병 단계에 관계없이 모든 하위 그룹에서 트랜스티레틴
농도를 효과적으로 감소시켰다 또한, 대부분의 하위
그룹에서 Eplontersen 은 mNIS+7 점수를 감소시켜 신경
기능을 개선시켰다 모든 하위 그룹에서 Eplontersen 이
위약군보다 Norfolk QOL-DN 점수를 유의미하게
감소시켜 삶의 질을 향상시켰다 결론적으로 모든 1 차
유효성 평가변수에 대해서 66 주차에 진행된 하위그룹
분석에서 eplontersen 의 일관된 치료효과가 관찰되었다
(c) 유효성 결과 – 2 차 평가변수
신경병증 증상 및 변화 총점 변화(NSC)는 점수가
높을수록 증상이 안 좋다는 것을 의미한다. 35 주차에는 eplontersen 군이 0.8 점, 위약군이 4.7 점으로 -3.9 점
차이가 났으며, 66 주차에는 eplontersen 군이 -0.03 점,
위약군이 8.2 점으로 -8.2 점 가량 차이가 났다 이를 통해 eplontersen 군의 신경병증 진행 억제 효과를 확인할 수
있었다
SF-36 PCS 점수는 신체 건강 상태 평가로, 점수가
높을수록 신체 건강 관련 삶의 질이 좋다는 것을
의미한다. eplontersen 군은 0.9 점, 위약군은 -4.5 점으로
5.3 점 가량의 차이가 났다 이를 통해 eplontersen 군의
신체 건강 유지 효과를 확인할 수 있었다
PND 변화는 I 에서 IV 로 점수가 높아질수록 장애 정도가
나쁘다는 것을 의미한다. PND 점수 I 는 감각 장애는
있지만, 보행 능력은 유지되는 상태이다 eplontersen 군은 39.6% 로 기준선과 변화가 없었지만, 위약군은 37.3%에서 29.4%로 감소했다 즉, 더 심한
장애로 진행되는 비율이 늘어났다. PND 점수 IIIa 는
1 개의 지팡이 또는 목발의 도움으로만 걸을 수 있는
상태이다. eplontersen 군은 10.4%에서 12.4%로
증가했으며, 위약군은 25.5%
증가했다. PND 점수 IIIb 는 2 개의 지팡이 또는 목발의 도움으로만 걸을 수 있는 상태이다. eplontersen 군: 6.7%에서 6.0%로 소폭 감소했으며, 위약군은 5.9%에서 11.8%로 증가했다.PND 점수 IV 는 휠체어나 침대에 누워 있는 상태이다 양쪽 그룹 모두 0% → 2% 가량 증가했다 전체적인 PND 점수 비율 변화를 통해 eplontersen 의 장애 진행을 억제하는 효과를 확인할 수 있다
mBMI 는 BMI 와 SerumAlbuminLevel 을 곱한 값으로, 값이 높을수록 영양 상태가 좋다는 것을 의미한다 eplontersen 군은 -8.1, 위약군은 -90.8 으로 82.7 점 가량의 차이가 났다 이를 통해 eplontersen 군의 영양
상태 유지 효과를 확인할 수 있다
(d) 안전성 결과
TEAE 는 첫 시험약물 투여 이후 66 주차까지 처음 발생하거나 악화된 이상사례를 본 것이다 전체적으로
TEAE 빈도는 eplontersen 군과 위약군이 각각 97%, 100%였고, Eplontersen 군에서 51%는 경증으로 평가되었다 심각한 수준의 TEAE 는 15% 대
20%였으며, 이 TEAE 가 study drug 투여와 관련이 있다고 판단된 경우는 eplontersen 군에서 없었다 Eplontersen 군에서 가장 빈번하게 보고된 TEAE 는 COVID-19, 설사, 요로 감염, 비타민 A 결핍, 메스꺼움이었다. 66 주차까지 사망한 환자는 eplontersen 군에서 2 명이었다 각각 뇌내출혈과 심장 부정맥으로 사망하였다 뇌내출혈 환자는 eplontersen 10 회 투여 이후 사망하였으며, 혈소판 수와 응고 매개변수는 정상범위로 보고되었다 심장 부정맥 환자는 트렌스레틴 아밀로이드성 심근병증(cardiopathy of hereditary transthyretin-mediated amyloidosis, ATTR-
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
CM)이 있었으며, eplontersen 4 회 투여 이후 치명적인
심장 부정맥을 경험했다
TEAE 중 특별히 관심을 갖고 관찰한 이상사례들은 다음
과 같다 혈소판 감소증은 eplontersen 투여군에서 3명,
위약군에서 1명 발생했다. Eplontersen군 3명 모두 경미
한 정도였으며, 혈소판 감소가 출혈로 이어지지 않았고,
투여를 변경하거나 중단하지 않고 후유증 없이 회복되어
큰 영향은 없었다 사구체신염은 eplontersen군에서 0건,
위약군에서 2건의 가능성이 보고되었다 주사 부위 반응
은 각각 8%, 12% 발생했다 독감과 유사한 증상은 "인
플루엔자 유사 증상" 또는 "열감" 그리고 오한, 근육통,
관절통, 불쾌감, 피로, 두통, 메스꺼움 중 최소 1개 이상
이 있는지 본 것이며, 각각 0명, 2명에서 발생했다 비정
상적인 간 기능과 관련된 TEAE는 각각 9명, 4명에서 발
생했으며, 이 중 약물로 인한 중증 간 손상인 경우는 두
군 모두 없었다
1.3 결론 및 의의
Eplontersen 으로 치료한 유전성 트랜스티레틴
아밀로이드성 신경병증 환자와 과거 위약군을 비교한
결과, eplontersen 군이 혈청 TTR 수치가 상당히
낮아졌으며, 신경학적 손상이 덜했으며, 삶의 질이 더
좋아졌다
Eplontersen 투여 이후 발생한 TEAE 결과는
GalNAc 이 결합한 ASO 약물 6 개에 대한 2 상 임상시험
데이터 7 개를 통합한 class 안전성 분석과 일치했다
Inotersen 은 처방정보에 warning box 로 혈소판
감소증과 사구체신염이 있다 혈소판 감소증의 경우, 본
임상의 eplontersen 군은 3 명에서 경미한 정도로
발생했고 투여 변경 및 중단은 없는 반면, 과거 NEUROTTR 임상시험에서의 inotersen 을 투여받은 군에서는 13%, 15 명에서 발생했다 이렇게 eplontersen 이
inotersen 에 비해 중대한 이상사례 위험이 적은 것은
GalNAc 결합 구조를 가졌기에 예상된 이점이었다 GalNAc 결합 구조는 ASO 가 간으로 표적되도록 했으며, 이에 따라 inotersen 에 비해 더 낮은 용량으로 투여될 수
있었다. Eplontersen 은 4 주마다 45mg 투여된 반면, inotersen 은 매주 300mg 투여되었다
본 시험은 66 주차까지의 효과와 안전성을 본 시험으로, eplontersen 의 더 장기적인 안전성과 내약성은 현재 진행 중인 오픈 라벨 연장 연구에서 평가되고 있으며, 이는 추가 데이터를 제공할 것이다 이 연구는 유전성 ATTR 다발신경병증 환자들을 위한 TTR 유전자 침묵화와
더
, 유전성 ATTR 다발신경병증 환자에서 eplontersen 치료 그룹은 과거 위약에 비해 혈청 트랜스티레틴 농도가 현저히 낮아지고 신경병증 장애가 적으며, 삶의 질이 향상되는 등 일관된 변화를 보였다
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
VI. Imetelstat (Rytelo®)
1. IMerge Phase 3 Study
1.1 연구 목적 및 디자인
(a) 목적
본 연구의 목적은 저위험
골수이형성증후군(myelodysplastic syndrome, MDS)
환자에서 Imetelstat 의 유효성과 안전성을 평가하는
것이다 기존 치료 전략(적혈구생성촉진제(ESA), Luspatercept, Lenalidomide 등)의 한계를 보완하고, 새로운 치료 접근법의 가능성을 탐색하는 것을 주요
목표로 한다[1].
(b) 연구 설계
본 연구는 이중 맹검, 무작위 배정, 위약 대조,
다기관다국가 임상 3 상 시험으로 설계되었다 시험은 전
세계 17 개국, 총 118 개 기관에서 진행되었으며,
대학병원·암센터·외래 진료소 등이 포함되었다 피험자는
총 317 명 가운데 178 명이 적격 기준을 충족하여 최종
등록되었다
무작위 배정은 층화 변수를 두 개 설정하여 시행하였다
첫째, 8 주간 RBC 수혈 부담 (4–6 단위 vs 6 단위 초과),
둘째, IPSS 위험군(Low vs Intermediate-1)으로 계층화한
뒤, 치료군과 위약 대조군(이하 위약군)에 2:1 비율로
배정하였다 배정은 컴퓨터 기반 스케줄 및 interactive web 응답 시스템을 통해 연구자와 후원자로부터
독립적으로 수행되었다
투여 방법은 Imetelstat 7.5 mg/kg 을 4 주 간격으로 정맥 주사하며, 2 시간 동안 일정 속도로 주입하였다
Grade 3–4 독성 발생 시 투여를 중단하고, Grade 2 이하로 회복되면 필요 시 감량 후 재개하였다
Crossover 는 허용되지 않았다
시험 기간 동안 환자는 첫 투여 후 72 주까지 12 주 간격으로, 이후에는 24 주 간격으로 평가를 받았다 치료
종료 후 30 일 이내 추가 평가가 가능하였으며, 종료
후에도 환자 상태는 12~16 주 간격으로, 수혈, 질병 상태는 4~6 주 간격으로 추적 관찰이 진행되었다[1]
(c) 피험자 적격 기준 피험자 적격 기준은 다음과 같다(표 1).
연령 만 18 세 이상 진단
무작위 배정 전 12 주 이내
독립적 중앙 실험실에서 골수 흡인 또는 생검으로 확인된 MDS 진단
위험군 IPSS 기준 Low 또는 Intermediate-1
수혈 의존성
적혈구생성촉진제(ESA)
치료 상태)
기타 치료 경험
무작위 배정 전 16 주 이내, 8 주간 적어도 4 단위 이상의
적혈구 수혈 의존(RBC-TD)
재발, 불응성, 또는 부적합 중 하나 이상 해당
Lenalidomide 또는 hypomethylating agent 치료 경험 없음
염색체 이상 5q 결실 (del(5q)) MDS 아님
표 1. Imetelstat 3상 임상시험(IMerge)의 피험자 적격 기준 (출처: Platzbecker, U., et al., 2024)
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
(d) 유효성 평가변수
본 임상시험의 일차 평가변수(primary endpoint)는
8 주 이상 연속된 적혈구 수혈 독립 (red blood cell transfusion independence, RBC-TI)을 달성한 환자의 비율이다
이차 평가변수(secondary endpoints)로는 24 주 RBC-
TI 달성률, RBC-TI 의 지속 기간, 조혈 반응률이
설정되었다 추가적인 이차 평가변수에는 RBC-TI
달성까지 소요된 시간, 수혈 단위 총량과 그 상대적
변화율, 안전성 평가가 포함되었다
또한 미성숙 이차 평가변수(immaturesecondary endpoints)로는 무진행 생존율, 전체 생존율, 급성 골수
성 백혈병으로의 진행률이 제시되었다 탐색적 평가변수 (exploratoryoutcomes)에는 1년 RBC-TI 달성률, 돌연변
이 대립유전자 빈도, 염색체 이상 변화가 포함되었으며,
추가적으로 환자 보고 피로도와 생체 지표도 탐색적 평가
변수로 분석되었다
안전성 평가변수(safety outcomes)는 치료 관련 이상 반응, 중대한 이상 반응, 관심 이상 반응으로
구성되었으며, 용량 조정 및 치료 중단 사례 또한 안전성
평가의 범주에 포함되었다[1]
1.2 연구 결과
(a) 피험자 분포
총 178 명의 환자가 임상시험에 참여하였으며, 무작위
배정을 통해 Imetelstat 군 118 명, 위약군 60 명으로
배정되었다 추적 관찰 기간의 중앙값은 Imetelstat 군
19.5 개월, 위약군 17.5 개월이었으며, 치료 주기의
중앙값은 두 군 모두 8 주기였다. Imetelstat 군의 시작
용량 대비 상대 용량 강도는 97%로 유지되어 약물 순응도가 높음을 확인할 수 있었다 데이터 컷오프 시점에서 여전히 치료를 받고 있던 환자는 Imetelstat 군
27 명, 위약군 14 명이었으며, 두 군 간 유사한 중단률을 보였다
참여 환자의 기저 특성을 살펴보면, 전체 환자 집단의
중앙 연령은 72 세였고, 남성 비율은 62%로 확인되었다
이는 MDS 가 일반적으로 남성에서 더 높은 발병률을 보인다는 기존 보고와 일치하는 수치이다 성별 비율은
두 군 간 유의한 차이가 없었다
치료 시작 전 평균 혈색소 수치는 7.9 g/dL 로 , 대부분의 환자가 중등도 이상의 빈혈 상태에 해당하였다 평균 혈청 EPO 수치는 약 399 mU/mL 로 측정되었으며, 이는 ESA 에 대한 반응성이 낮은 환자군이 상당수 포함되어 있음을 시사한다 일반적으로 혈청 EPO 수치가 낮을수록 ESA 치료에 반응성이 높으나, 본 연구 대상자들의 경우 수치가 높음에도 불구하고 빈혈 상태를 보였기 때문에 ESA 치료에 대한 반응성이 떨어질 가능성이 크다[1]
(b) 유효성 결과 –1차 평가변수
8 주 이상 RBC-TI 를 달성한 환자의 비율은 Imetelstat 군에서 40%, 위약군에서 15%였다 Imetelstat 군은 위약군 대비 통계적으로 유의미한 차이를 보였다(p=0.0008)(그림 1)[1]
해당 결과를 환자 특성에 따라 분류하면, ring sideroblast(RS) 유무와는 관계없이 Imetelstat 군에서 더 높은 RBC-TI 달성률을 보였다 환자의 이전 수혈량에 따라서도 4-6 단위, 6 단위에서 모두 Imetelstat 군의 달성률이 높았고,IPSS 위험군 중 lowrisk,intermediate1 군 모두 동일한 결과였다[1].
(c) 유효성 결과 – 2 차 평가변수
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
24 주 이상 지속적인 RBC-TI 달성한 환자의 비율은
Imetelstat 군에서 28%, 위약군에서 3%였으며, 이는
통계적으로 유의한 차이로 나타났다(p = 0.0001)(그림
1)[1] 1 차 평가변수 결과와 마찬가지로, RS 유무에
관계없이 Imetelstat 군에서 더 높은 RBC-TI 달성률을
보였다
RBC-TI 의 지속기간은 수혈 독립 상태가 얼마나
유지되었는지를 의미한다. 8 주 이상 RBC-TI 를 달성한
환자들을 대상으로 분석한 Kaplan-Meier 결과를 보면
Imetelstat 군의 중앙값은 51.6 주였으나, 위약군의
중앙값은 13.3 주로 두 군 간 큰 차이가 존재한다(그림
2)[1]
조혈 반응률은 IWG 기준에 따른 적혈구 조혈 개선(HIE) 비율로, MDS 환자에서 빈혈이 얼마나 호전되었는지를
평가하는 지표이다. IWG 2018 기준에 따른 HI-E 반응은 Imetelstat 군에서 50 명(42%), 위약군에서 8 명(13%)이 관찰되었다[1]
사망의 경우, 대부분 치료 후 추적 기간 중에 발생하였으나 Imetelstat 군에서 19 명, 위약군에서 8 명
보고되었다[1]
1. 8주, 24주 이상 지속된 적혈구 수혈 독립(RBC-TI) (출처: Platzbecker, U., et al., 2024) 그림 2. 8주 이상 적혈구 수혈 독립(RBC-TI)을 달성한 환자들 을 대상으로 분석한 Kaplan-Meier 결과 (출처: Platzbecker, U., et al., 2024)
1.3 결론 및 의의
표 2. 전체 인원의 10% 이상이 겪은 이상반응 (출처: Platzbecker, U., et al., 2024)
본 연구는 ESA 치료에 실패했거나 반응하지 않았던 환 자, 치료 대상이 아닌 빈혈 및 저위험-MDS 환자 중 적혈
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
구 수혈 의존(red blood cell transfusion dependence, RBC-TD) 환자를 대상으로 Imetelstat과 위약군의 유효성
및 안정성을 비교했다 Imetelstat는 1차 유효성 평가변수
인 8주 이상 RBC-TI 반응이 지속적이고 연속적인 것으로
보고되었고, 위약군보다 25% 높았다
2 차 유효성 평가변수였던 1 년 이상의 RBC-TI
달성률에서도 Imetelstat 는 위약군보다 25% 높은
결과를 기록했으며, RS 의 유무와 상관없이 저위험-MDS
환자들로부터 유의미한 RBC-TI 개선 효과 및 헤모글로빈
농도 증가를 보였다
본 연구의 한계는 명확한 헤모글로빈 기준 값이
정의되지 않았던 것이다 이에 따라 헤모글로빈 기준
값은 지역별 검사기관의 재량으로 설정되었고, 해석의
편차가 발생할 여지가 있었다 또한, 이전에
Luspatercept 를 사용했던 환자의 수가 적어 Imetelstat 의 부수적인 효과를 평가하기 어려웠고, telomere 를 표적으로 한 항암치료는 telomere 에
생물학적 이상을 가진 환자들의 치료에 제약이 될 수도
있는데 본 연구는 telomere 에 생물학적 이상을 가진
환자들에 대한 연구가 아직 이루어지지 않은 채로
진행되었다
그러나 본 연구는 위약군 대비 Imetelstat 의 지속적인
적혈구 수혈 독립(RBC-TI), 수혈 부담 감소, 헤모글로빈
농도 증가를 보였고, 수혈 부담이 높은 저위험-MDS
환자군에 임상적으로 의미 있는, 뚜렷한 이점을
제공하였다는 의의가 있다[1]
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
VII. Olezarsen (Tryngola®)
1. BALANCE Study
1.1 연구 목적 및 디자인
(a) 목적
본 연구는 가족성 킬로미크론혈증(Famailial
Chylomicronemia Syndrome, FCS) 환자에서 4주에 1회
씩 투여하는 Olezarsen의 유효성과 안전성을 평가하기
위해 시행되었다[1]
FCS 환자에서 중성지방의 수치가 상승한다는 것을 바
탕으로, 본 연구는 약을 복용했을 때 중성지방과
Apolipoprotein C-III(ApoC-III) 수치의 감소 정도를 확인
하고자 했다 또한, FCS에 의해 발현되는 주요 증상 중 하
나인 급성 췌장염의 발생 빈도 감소 평가하는 것을 목표
로 시행되었다
(b) 연구 설계
본 연구의 전체적인 설계는 다음과 같다 임상 3상은
이중 맹검, 무작위 배정 방식으로 진행되었다 시험 대상
은 18세 이상의 FCS 환자였으며, 2020년 11월부터
2023년 10월까지 11개국 28개 센터에서 진행되었다
먼저, 임상시험의 전체 진행 과정과 기간은 다음과 같
다(그림 1)[2] 임상시험은 크게 Screening period, Treatment period, Follow-up period의 세 단계로 진행
되었다 피험자 선별 검사 기간인 Screening Period에서
는 최소 2주간의 식이 안정화 및 Run-In Period와 약 2
주간의 Qualification Period가 진행되었다 이 기간은 대
략 4주, 최대 8주까지 소요되었다 이후 Treatment Period에서는 4주에 1번씩 약물을 투여하였으며, 총 53
주가 소요되었다 마지막으로 Follow-up Period에서는 치 료 후 약 13주 동안의 평가기간을 가졌으며, 기관에서 하 는 오픈라벨 임상에 참여하는 것을 선택하지 않은 환자들
을 대상으로 진행되었다 전체 임상시험 기간은 약 74주 였다[2]
그림 1. Olezarsen 3상 임상시험(BALANCE)의 전체 도식 (출처: Ionis pharmaceuticals, 2025)
다음으로, 대조군 설정은 다음과 같다. Olezarsen은 투 여 용량에 따라 50 mg 투여군과 80 mg 투여군을 각각 코호트 A, 코호트 B로 지정하였고 1:1 비율로 무작위 배 정했다 위약 대조군(이하 위약군)은 각 코호트별 동일한 용량으로 투여되었으며, 각 그룹의 위약군이 전체 위약군 을 구성하도록 설계되었다
무작위 배정 결과 50 mg 용량 투여군은 21명, 80 mg 용량 투여군은 22명, 전체 위약군은 23명으로 배정되었 고, Olezarsen을 1주차부터 49주차까지 4주마다 피하 주
사했다 무작위 배정은 결과 해석 시에 영향을 미칠 수 있는 임상적 특징을 고려하여 층화 무작위 배정으로 진행 했다 즉, 10년 이내 급성 췌장염 발생 경력을 가진 그룹 과 기존에 Volanesorsen를 경험했던 그룹으로 계층화를
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
정한 결과, 50 mg 및 80 mg 투여군, 위약군 내에서 ‘급
성췌장염 발생 병력 인원’과 ‘Volanesorsen 유경험 인원’
이 거의 동일한 비율로 배정된 것을 확인할 수 있었다
(c) 피험자 적격 기준
주요 선정 및 제외 기준은 다음과 같다(표 1)[3] 주요
선정 기준에는 유전적으로 확진된 FCS 환자, 공복 중성지
방 수치가 880 mg/dL 이상인 환자가 포함되었다 췌장염
병력과 관련하여 병력이 없는 환자의 등록 비율은 전체의
35%로 제한하였다 안정적인 용량의 지질 저하제 치료
경험이 있어도 선정 기준에 포함되었다
주요 제외 기준으로는 Screening 기준 6개월 이내 급
성 관상동맥 증후군의 발생, 3개월 이내 주요 수술 이력이
있는 경우가 포함되었다 이 밖에도 연구자가 판단하기에
연구 참여가 부적절하거나 연구 수행에 지장을 줄 수 있
는 기타 질환을 보유한 환자는 제외되었다
선정 기준 제외 기준
유전적으로 확진된
FCS 환자
공복 중성지방이
880 mg/dL 이상
췌장염 병력 보유자
안정적인 용량의
지질 저하제 치료 경험
Screening 6개월 이내 급성 관상동맥 증후군 발생
Screening 3개월 이내
주요 수술 이력
연구자가 판단하기에
부적절한 참여
연구 수행에 지장을 줄 수
있는 기타 질환 보유
(d) 유효성 및 안전성 평가변수
연구의 가장 중요한 결과이자 임상시험의 주된 목표를 평가하는 변수인 주요 평가 변수는 Olezarsen 그룹과 위 약군의 6개월 간 공복 중성지방 변화율 차이이며, 이때 Olezarsen 그룹은 80mg과 50mg으로 용량에 따라 나누 어 평가되었다
보조 평가변수에는 12개월 시점에서의 공복 중성지방 변화율, 6개월 및 12개월 시점에서의 ApoC-III, ApoB-48, non-HDL cholesterol의 변화율, 6개월 시점에서 중성지방 수치가 40% 이상 또는 70% 이상 감소한 비율, 급성 췌장염 발생 여부, 그리고 6개월 시점에서의 공복 중성지 방 수치가 880 mg/dL 이하 또는 500 mg/dL 이하로 감 소한 환자 비율이 포함되었다
특히 급성 췌장염 발생 여부는 1~53주간 모든 환자들
을 대상으로 사례 평가를 진행했고, 추가적으로 13~53주
차 동안 과거 10년 이내 급성 췌장염 병력이 있는 환자 들과 과거 5년 이내 급성 췌장염을 2회 이상 경험한 환 자들을 대상으로 발생률을 따로 평가했다
이 외로도 유효성 평가변수에는 FCS 관련 증상, 건강 관련 삶의 질, 식이 및 인지 기능 등이 포함되었다 한편, 안전성 평가변수에는 부작용, 임상 실험실 검사, 심전도, 동반 약물 사용, 독립적으로 평가된 주요 심혈관 부작용 발생률이 포함되었다[1]
1.2 연구결과 (a) 피험자 분포
임상시험에 참여한 환자들의 주요 특성은 다음과 같다 (표 2). 총 144명의 환자에 대해 screening이 진행되었 고 , 이 중 66명의 환자가 trial group에 배정되었다 연구 표 1. 주요 선정 기준 및 제외 기준 (출처: ClinicalTrials.gov, 2025)
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
를 완료한 환자수는 60명으로, 6명은 중도 이탈하였으며
이에 대한 세부 내용은 안전성 결과 부분에 자세히 기술 했다. 66명의 환자들 중 22명은 80 mg 군, 21명은 50 mg 군, 나머지 23명은 위약군에 배정되었다 환자들의
나이는 세 그룹 모두 평균적으로 40대였고, 환자들은 주
로 백인과 여성이었다
본 임상시험에 참여한 환자들의 임상적 특징은 다음과
같다(표 3). 대부분의 환자들은 정상 BMI 수치를 가지고
있었고, 평균 중성지방 농도는 2630 ±1315 mg/dL였다
전체 환자 중 47명은 임상시험 참여 전에 평균 4.1 ~ 6.6
회의 급성 췌장염을 경험한 이력이 있었으며, 가장 많이
경험한 환자는 79번이었다 또한, 임상시험 전
Volanesorsen 치료 경험이 있는 환자는 총 26명이었다
(b) 유효성 평가변수 - 1차 평가변수
1차 평가변수는 공복 중성지방 농도의 퍼센트 변화량으
로 Olesarsen 80 mg 투여군(이하 80 mg 실험군)과 위약 군을 비교하였다 변화량을 측정한 기간은 baseline부터 6개월이었다 분석방식으로는 최소 제곱 평균 변화량 (least square mean changes)을 사용했다 80 mg 실험군
은 31.99% 감소, 위약군은 11.52% 증가의 결과가 관 찰되었고, 이는 80 mg 실험군이 위약군에 비해 공복 중 성지방 농도가 43.5%p 더 감소했음을 의미한다(표 4) 이는 통계적으로도 유의한 결과였다(p < 0.001).
Olezarsen 50 mg 투여군(이하 50 mg 실험군)과 위약 군의 공복 중성지방 농도 역시 Olezarsen 80 mg 실험군 의 측정과 기간 및 방식이 동일했으며, 50 mg 실험군이 위약군에 비해서 22.4%p 더 감소했다(표 4). 그러나 통 계적으로 유의미한 차이가 나타나지 않았다(p = 0.08)
표 2. 피험자 분포 (출처: Erik S.G. Stroes et al., 2024) 표 4. 1차 평가변수에 대한 데이터 (출처: ClinicalTrials.gov, 2025)
대상 환자수 23 21
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
1차 평가변수와 관련하여 진행한 추가적인 분석 결과는 다음과 같다(그림 2). 본 임상시험에서는 ‘nonprespecified exploratory analysis’를 진행했다 그 결과, 80 mg 및 50 mg 실험군 모두에서 위약군과 비교했을 때 중성지방 수치에서 명확한 차이가 나타났다 또한, 80 mg 및 50 mg 실험군과 위약군 간 53주 동안의 중성지 방 변화율 평균에 차이가 존재했다 표 3. 임상시험 참여자의 임상적 특징 (출처: Erik S.G. Stroes et al., 2024)
그림 2. 80 mg 군과 50 mg 군의 중성지방(TG) 수치의 변 화 (출처: Erik S.G. Stroes et al., 2024)
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
또한, 본 임상시험에서는 ‘respecified subgroup analysis’를 진행했다. FCS의 다른 치료제인
Volanesorsen 투여 경력이 있는 환자 집단을 하위 그룹
으로 두어 분석한 결과, 1차 평가변수로는 Volanesorsen
투여력이 중성지방 수치 변화에 미치는 영향이 입증되지
않았다 이를 통해 이전의 Volanesorsen 투여가 임상시
험의 결과에 영향을 미치지 않았음을 알 수 있다[1]
(c) 유효성 평가변수 - 2차 평가변수
본 임상시험의 이차 평가변수는 여러 개였으므로 원칙
적으로는 다중성 보정을 적용해 통계적 유의성을 판단해
야 한다 그러나 일차 평가변수 중 두 번째 평가변수가
유의하지 않다는 결론이 나왔기 때문에, 이차 평가변수의
결과는 가설 검증의 근거로 해석할 수 없다 따라서 본
임상시험에서는 다중성을 보정하지 않아 통계적 유의성을
적용하지 않고 분석을 진행했다[1]
먼저, 12개월 시점에서의 공복 중성지방 수치 변화율은
다음과 같다. Olezarsen 80 mg 투여군과 위약군 사이에
서는 중성지방 감소율 평균이 -59.4%p로 나타났고, 95%
신뢰구간은 -90.7에서 -28.1%p까지였다. Olezarsen 50 mg 투여군과 위약군을 사이에서는 중성지방 감소율 평균 이 -43.8%p로 나타났다(p < 0.0001).
다음으로, ApoC-III 수치 변화는 기간별로 도출되었다 Olezarsen 80mg 투여군과 위약군 사이에서 6개월 시점
에서의 ApoC-III 감소율 평균은 -73.7%p였고, 12개월
시점에서는 -81.3%p로 나타났다. Olezarsen 50 mg 투여 군과 위약군 사이에서는 6개월 시점에서의 감소율 평균은 -65.5%p, 12개월 시점에서는 -77.1%p로 나타났다(p < 0.0001).
자는 모두 연구 시작 전 2회 이상의 급성 췌장염 병력이 있었다 급성 췌장염이 발생하지 않은 환자들의 비율은 위약군, Olezarsen 50 mg 투여군, Olezarsen 80 mg 투여 군 순으로 첫 급성 췌장염이 발생하였고, Olezarsen 80 mg 투여군에서 가장 예방 효과가 좋았음을 알 수 있다 (그림 3).
그림 3. 급성 췌장염과 관련한 각 군의 Kaplan-Meier 곡선 (출처: Erik S.G. Stroes et al., 2024)
(d) 안전성 결과
Olezarsen은 80 mg과 50 mg 용량 모두에서 전반적으 로 양호한 안전성 프로파일을 보였다 치료 기간 중 가장 흔한 이상반응은 코로나19 감염, 복통, 설사였으며, 이는 위약군에서도 비슷하거나 더 높은 빈도로 나타났다(표 5). 중대한 이상반응은 Olezarsen 80 mg 투여군에서 18%, Olezarsen 50 mg 투여군에서 19%, 위약군에서 39%의
Adverse event no. of patients/no. of events (% of patients)
Adverse event related to the trial drug or placebo
이 포함되었다 또한, Olezarsen 80 mg 투여군 2명, Olezarsen 50 mg 투여군 1명에서 이상반응으로 인한 치 료 중단이 보고되었다 사망은 Olezarsen 50 mg 투여군 에서 1명 발생했으나, 연구자에 의해 해당 사례는 본 임 상시험의 치료와는 무관한 것으로 평가되었다[1]
event†
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
표 5. 임상시험 중 발생한 이상반응 (출처: Erik S.G. Stores et al., 2024)
주사부위 반응은 Olezarsen 80 mg 및 50 mg 투여군
에서 각각 14%, 위약군에서 9% 보고되었으며, 모두 경
미한 수준이었다 이전에 Volanesorsen을 투여받았던 환
자와 그렇지 않은 환자 간 안전성 차이는 확인되지 않았
다 또한, 간, 신장 및 혈소판과 관련하여 임상적으로 의
미 있는 검사실 이상반응은 세 군 간 불균형 없이 관찰되
었다
간 기능 평가는 알라닌 아미노전이효소(alanine aminotransferase, ALT), 아스파테이트 아미노전이효소 (aspartate aminotransferase, AST), 총 빌리루빈(total bilirubin) 수치를 통해 이루어졌으며, 이는 간세포 손상, 담도계 이상, 용혈성 질환에서 변화를 보이는 대표적 지
표이다. ALT와 AST는 간세포 손상 시 혈중 농도가 상승
하는 효소로 , Olezarsen 투여군과 위약군 간 의미 있는
차이는 없었으며, 빌리루빈 수치도 정상 범위 내에서 유
지되었다
신장 기능을 반영하는 혈청 크레아티닌(creatinine) 및
사구체여과율(glomerular filtration rate, GFR) 지표 역시
세 군 간 차이를 보이지 않았다 또한, Volanesorsen에서
문제로 지적되었던 혈소판 감소는 Olezarsen 투여군에서
특별한 불균형이나 임상적 문제로 이어지지 않았다[1]
Olezarsen은 FCS 환자에서 혈중 중성지방 수치를 유의 하게 감소시키고, 급성 췌장염의 발생 위험을 현저히 줄
이는 것으로 나타났다 특히 80 mg 용량은 위약 대비 뚜 렷한 효과를 보였으며, 안전성 측면에서도 중대한 우려 없이 관리 가능한 수준의 이상반응만 보고되었다[1]
이러한 결과는 Olezarsen이 기존 치료제에 반응하지 않거나 제한적인 효과만 보이는 FCS 환자군에서 새로운 치료 대안이 될 수 있음을 시사한다 더불어, Volanesorsen과 비교하여 주사 간격이 길고 혈소판 감소 증 발생 위험이 낮다는 점에서 임상적 유용성이 높을 것 으로 기대된다
다만, 본 임상시험은 대상자 수가 적고 참여자가 주로 백인으로 한정되었다는 한계가 있다 급성 췌장염 위험도 를 정의하기 위해 사용한 공복 중성지방 수치는 FCS 환
자의 급성 췌장염 위험도를 온전히 반영하지 못할 수 있 다는 것도 한계점으로 볼 수 있다 또한, 본 임상시험에
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
뿐만이 아니라, 본 임상시험에는 지단백질 분해효소인
lipoprotein lipase(LPL) 활성이 유전적으로 결핍된 FCS
환자들만 참여했다 정상적인 사람의 경우 중성지방 제거
에는 LPL과 간이 모두 관여하므로, LPL이 정상이거나 부
분 활성을 보이는 사람들에 비해 더 적은 효과가 나타났
을 수도 있다 따라서 향후 더 큰 규모와 다양한 인종군
을 포함한 추가 임상 연구가 필요하다 특히, 고중성지방
혈증 환자에서 ApoC-III 합성을 감소시켜 중성지방 수치
를 낮추면 급성 췌장염 예방에 효과적인지를 확인하는 연
구가 더 많은 환자군을 대상으로 진행되어야 한다 또한, 심각한 고중성지방혈증 환자이면서 FCS는 앓고 있지 않
은 사람들을 대상으로 하는 연구에서 환자 수를 늘려
Olezarsen이 급성 췌장염 발생을 줄일 수 있는지 확인해
야 할 필요가 있다
그럼에도 불구하고 본 임상시험은 FCS 환자의 중증 합
병증 예방과 삶의 질 개선을 위해 Olezarsen이 중요한
치료 옵션으로 자리매김할 수 있음을 보여주었다
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
VII. Plozasiran
1. PALISADE Study
1.1. 연구 목적 및 디자인
(a) 목적
Plozasiran은 간세포에서 Apolipoprotein C-
III(ApoC-III) 합성을 억제하는 small interfering RNA(siRNA) 치료제로, 혈중 중성지방을 감소시키고
급성 췌장염의 위험을 줄이는 것을 목표로 개발되었
다 본 연구의 목적은 가족성 킬로미크론혈증
(Familial Chylomicronemia Syndrome, FCS) 또는
증상이 동반된 지속성 킬로미크론혈증 환자를 대상
으로 Plozasiran의 효능과 안전성을 평가하는 것이
다[1]
(b) 연구 설계
본 연구는 다국가, 다기관,3상, 무작위 배정, 이중 눈가
림, 위약 대조 임상시험으로 진행되었다. 2022년 1월부터 2024년 4월까지 총 21개국, 58개 기관에서 수행되었다
총 75명의 환자가 선별 및 식이 안정화 과정을 거쳐 무
작위 배정되었으며,2:1:2:1 비율로 25mgPlozasiran, 해
당 용량의 위약,50mgPlozasiran, 해당 용량의 위약군으
로 배정되었다 따라서 최종적으로 25mg 용량군, 50mg
용량군, 위약군의 인원 비율이 1:1:1이 되었다
피험자는 3개월마다 피하 주사로 12개월간 치료를 받
았으며, 1차 평가변수는 10개월 시점에서의 공복 중성지
방 수치 변화였다 또한, 데이터 모니터링 위원회가 안전
성을 정기적으로 검토하였으며, 급성 췌장염
독립
적이고 눈가림된 평가 위원회에서 Atlanta 분류 기준에
따라 판정했다
임상시험의 전체 진행과정은 다음과 같다 최대 8주간
Screening을 진행한 뒤, 총 12개월 간 본 연구를 진행한
다 이후 추적 관찰 기간인 Follow-up을 통해 참여자들
은 동의 후 오픈라벨 연장 연구에 참여할 수 있었다 연
장 연구에서는 위약군에 속했던 참가자들을 활성 약물 투 여로 전환하여 진행했다[1] (c) 피험자 적격 기준
본 연구에는 FCS 유전자 변이가 확인된 환자뿐만이 아 니라 임상적으로 증상이 있는 지속성 킬로미크론혈증 환 자도 포함되었다 주요 포함 기준 및 제외 기준은 다음과 같다(표 1).
구분 세부 기준
주요 포함 기준
연령 만 18세 이상 진단
기존 저지방 식이요법에 반응하지
않는 중증도 고중성지방혈증 진단 중성지방 기준 최소 3회 이상 공복 중성지방 ≥ 1000 mg/dL
임상∙유전적 기준
(하나 이상 만족)
- 유전적으로 확인된 FCS - Heparin 투여 후 LPL 활성 < 정상의 20% - 음주나 담석과 무관한 급성 췌장염 병력 - 원인 불명의 반복적 중증 복통 으로 입원한 병력 - 소아기 췌장염병력 - 가족력: 고중성지방혈증 관련 췌장염
주요 제외 기준 - 조절되지 않는 당뇨병
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
- 코르티코스테로이드 또는 단백
동화 스테로이드 사용 - 만성 신질환 등
표 1. 피험자 적격 기준 (출처: Gerald F. Watts et al., 2025)
(d) 유효성 평가변수
1차 평가변수는 10개월 시점에서의 공복 중성지방 농
도의 기저치 대비 변화율(%)의 중간값이었다 주요 2차
평가변수에는 ①10개월 및 12개월 후 공복 중성지방 평
균의 기저치로부터의 변화율(%), ②10개월 및 12개월 후
공복 ApoC-III 수치 변화, ③양성으로 평가된 급성 췌장염
발생이 포함되었다 또한, 기타 지표로 비HDL 콜레스테
롤, HDL 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, ApoB 수치 등이
탐색적으로 분석되었다[1]
1.2. 연구 결과
(a) 피험자 분포
본 임상실험에서는 스크리닝을 진행한 123명의 환자들
중 75명이 무작위 배정되어 시험군에 등록되었고, 이 중
64명이 임상시험을 완료했다 등록 환자 중 여성이 51%, 백인이 73%이었으며, 체질량지수의 중앙값은 약 25였다
총 75명의 환자 중 37명(49%)은 유전적 확진을 근거로
등록되었고, 유전자형이 확인되지 않은 환자 중 34명 (45%)은 급성 췌장염 병력을 근거로 등록되었으며, 이들
중 76%에서 재발성 췌장염이 보고되었다[1]
(b) 유효성 결과 - 1차 평가변수 1차 평가변수는 10개월 시점의 기저치 대비 공복 중성
지방 수치 중앙값 변화율이었다 그 결과 Plozasiran 25 mg 투여군(이하 25 mg 투여군)은 -80%, Plozasiran 50 mg 투여군(이하 50 mg 투여군)은 -78%, 위약군은 -17% 의 감소를 보였다(그림 1A)[1] 위약군 대비 변화는 25 mg 투여군 -59%p(95% CI, -90 ~ -28; P<0.001), 50 mg 투여군 59%p(95%CI,-83~ –22;P<0.001)로 통
계적으로 유의했다(그림 1A)[1]
(c) 유효성 결과 - 2차 평가변수
첫 번째 주요 2차 평가변수는 10개월과 12개월 시점 에서 평균 중성지방 수치 변화율이었다. 25 mg 투여군과 50 mg 투여군은 각각 -60%p(95% CI, 92 to 28; P<0.001),-51%p(95%CI, 84to 18;P<0.001) 만큼 감소해 위약 대비 유의한 차이를 보였다(그림 2). 이러한 중성지방 감소 효과는 투여 1개월 시점부터 관찰되었으며, 12개월간 안정적으로 유지되었다
두 번째 주요 2차 평가변수는 10개월과 12개월 시점 에서의 ApoC-III 중앙값 변화율이었다. 10개월 시점에서 의 ApoC-III 중앙값 변화율의 경우, Plozasiran 25 mg 투 여군에서는 -93%, Plozasiran 50 mg 투여군에서는96%, 위약군에서는 -1%로 나타났다(그림 1B)[1] 그러 나 12개월 시점에서의 ApoC-III 중앙값 변화율의 경우, Plozasiran 25 mg 투여군에서는 -89%, Plozasiran 50 mg 투여군에서는 -88%, 위약군에서는 8%로 보고되었 다(그림 1B)[1]
마지막으로, 양성으로 평가된 급성 췌장염 발병률은 Plozasiran 전체 50명 중 2명에게 각각 1건씩 발생했고, 위약군 25명 중에서는 5명에게 총 7건 발생했다(그림 2). 급성 췌장염이 발병한 7명의 환자 중 3명은 FCS 환자였 으나, 급성 췌장염 발병률이 통계적으로 유의한 결과는 아니었다(p=0.03).
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
그림 1. 공복 중성지방 및 ApoC-III 수치 변화
(출처: Gerald F. Watts et al., 2025)
(d) 안전성 결과
안전성 분석에서 투여군과 위약군 간의 전반적인 이상
반응 발생률은 유사했다[1] 가장 흔한 이상반응은 복부
통증,COVID-19, 비인두염, 두통, 메스꺼움, 상기도 감염,
설사였다. 12개월간 평균 당화혈색소 수치는 세 군에서
모두 비슷하게 유지되었지만 기저에 당뇨 또는 당뇨 전단
계가 있었던 일부 환자에서 당화혈색소의 상승이 관찰되
었다 이에 따라 신규 혈당강하제 투여는 25 mg 투여군
2명,50mg 투여군 5명, 위약군 6명에서 이루어졌다
치료 중단율은 25mg 투여군 3명,50mg 투여군 2명,
위약군 6명이었는데, 위약군 6명 중 3명은 급성 췌장염
으로 인해 치료 중단 후 오픈라벨 단계로 전환되었다
간 효소 수치의 경우 약물 투여군에서 경미한 일시적
평균 상승이 관찰되었는데, 정상 상한치를 초과한 비율은
25 mg 투여군 23%, 50 mg 투여군 46%, 위약군 4% 였다
1.3. 결론 및 의의
본 임상실험의 한계는 표본수가 적고 눈가림 추적 관찰 기간이 1년으로 제한되었다는 점이다 그러나, FCS 및 지 속성 킬로미크론혈증은 극히 드문 질환으로, 현재 Plozasiran의 안전성과 유효성은 연계된 오픈라벨 연장
연구를 통해 추가로 평가 중이다[1]
또한 유전학적으로 FCS 배경이 없는 환자에서도 높은 이환율과 사망률이 보고되고 있어, 무작위 배경 이전에 FCS에 대한 유전학적 확진이 이루어지지 않았다 따라서
부분에 대해서는 앞으로 보다 통일되고 보편적으로 받 아들여질 수 있는 진단 기준 및 명칭의 개정이 필요할
이번 임상시험을 통해 Plozasiran이 중증 킬로미크론혈 증과 유전적으로 판정된 FCS를 포함해 중성지방 및 Apo-CIII 수치를 현저히 감소시키고 급성 췌장염 발생률 을 감소시켰음을 확인했다 결론적으로 Plozasiran이 FCS 및 기타 원인에 의한 지속성 킬로미크론혈증 치료에 있어 유망한 치료제로서 개발 가능성을 보여준다
또한, 중성지방이 풍부한 지단백이 죽상동맥경화증성 심혈관 질환 및 대사성 질환에 병태생리학적으로 관여할 가능성도 있어, 이러한 가설은 Plozasiran에 대한 후속 연구를 정당화하는 배경이 된다 다만 장기적인 유효성, 안전성, 비용 대비 효과 및 환자에 대한 접근성 확보가 추가로 검증되어야 할 것이다
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
II. Eteplirsen (Exondys 51®)
Pivotal study 1
ClinicalTrials.gov 고유번호: NCT01396239
임상연구 별칭: Study 4658-us-201
공개 논문: Mendell, J. R., Rodino-Klapac, L. R., Sahenk, Z., Roush, K., Bird, L., Lowes, L. P., Alfano, L., Gomez, A. M., Lewis, S., Kota, J., Malik, V., Shontz, K., Walker, C. M., Flanigan, K. M., Corridore, M., Kean, J. R., Allen, H. D., Shilling, C., Melia, K. R., Sazani, P., Saoud, J. B., Kaye, E. M., & the Eteplirsen Study Group. (2013). Eteplirsen for the treatment of Duchenne muscular dystrophy. AnnalsofNeurology, 74(5), 637–647.
Pivotal study 2
ClinicalTrials.gov 고유번호: NCT02255552
임상연구 별칭: Study 4658-301
공개 논문: Mercuri, E., Seferian, A. M., Servais, L., Deconinck, N., Stevenson, H., Ni, X., ... & Trucco, F. (2023). Safety, tolerability and pharmacokinetics of eteplirsen in young boys aged 6–48 months with Duchenne muscular dystrophy amenable to exon 51 skipping NeuromuscularDisorders,33(6), 476–483. 6~48 개월 대상 study
ClinicalTrials.gov 고유번호: NCT03218995
임상연구 별칭: Study 4685-102
공개 논문: Mercuri, E., Seferian, A. M., Servais, L., Deconinck, N., Stevenson, H., Ni, X., ... & Trucco, F. (2023). Safety, tolerability and pharmacokinetics of eteplirsen in young boys aged 6–48 months with Duchenne muscular dystrophy amenable to exon 51 skipping NeuromuscularDisorders,33(6), 476-483.
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3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
[07] ClinicalTrials.gov. (2024, December 20). AStudytoCompareSafetyandEfficacyofHighDosesof EteplirseninParticipantsWithDuchenneMuscularDystrophy(DMD)(MIS51ON)(MIS51ON). Identifier NCT03992430. U.S. National Library of Medicine. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03992430
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Medicalreview(s):Exondys51(eteplirsen),NDA206488,SareptaTherapeutics. Division of Neurology Products. Reviewer: Christopher D. Breder, MD, PhD; Project Manager: Yuet (Fanny) Choi.
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3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
III. Inclisiran (Leqvio®)
Pivotal study
ClinicalTrials.gov 고유번호: ORION-10 & ORION-11
임상연구 별칭: NCT03399370 & NCT03400800
공개 논문: Ray, K. K., Wright, R. S., Kallend, D., Koenig, W., Leiter, L. A., Raal, F. J., ... & Kastelein, J. J. (2020). Two phase 3 trials of inclisiran in patients with elevated LDL cholesterol. NewEnglandjournalof medicine,382(16), 1507-1519.
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IV. Vutrisiran (Amvuttra®)
Pivotal study
ClinicalTrials.gov 고유번호: NCT03759379
임상연구 별칭: HELIOS-A
공개 논문: Adams, D., Tournev, I. L., Taylor, M. S., Coelho, T., Planté-Bordeneuve, V., Berk, J. L., ... & HELIOSA Collaborators. (2023). Efficacy and safety of vutrisiran for patients with hereditary transthyretin-mediated amyloidosis with polyneuropathy: a randomized clinical trial. Amyloid,30(1), 18-26.
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3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
V. Eplontersen (Wainua®)
Pivotal study
ClinicalTrials.gov 고유번호: NCT04136184
임상연구 별칭: NEURO-TTRansform
공개 논문: Coelho, T., Marques, W., Dasgupta, N. R., Chao, C. C., Parman, Y., França, M. C., ... & NEUROTTRansform Investigators. (2023). Eplontersen for hereditary transthyretin amyloidosis with polyneuropathy. Jama,330(15), 1448-1458.
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VI. Imetelstat (Rytelo®)
Pivotal study
ClinicalTrials.gov 고유번호: NCT02598661
임상연구 별칭: IMerge phase 3 study
공개 논문: Platzbecker, U., Santini, V., Fenaux, P., Sekeres, M. A., Savona, M. R., Madanat, Y. F., ... & Zeidan, A. M. (2024). Imetelstat in patients with lower-risk myelodysplastic syndromes who have relapsed or are refractory to erythropoiesis-stimulating agents (IMerge): a multinational, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. TheLancet,403(10423), 249-260.
[01] Platzbecker, U., Santini, V., Fenaux, P., Sekeres, M. A., Savona, M. R., Madanat, Y. F., ... & Zeidan, A. M. (2024). Imetelstat in patients with lower-risk myelodysplastic syndromes who have relapsed or are refractory to erythropoiesis-stimulating agents (IMerge): a multinational, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. TheLancet,403(10423), 249-260.
3.ClinicalTrialsofRecentASOandsiRNADrugs
VII. Olezarsen (Tryngolza®)
Pivotal study
ClinicalTrials.gov 고유번호: NCT04568434
임상연구 별칭: BALANCE study
공개 논문: Stroes, E. S., Alexander, V. J., Karwatowska-Prokopczuk, E., Hegele, R. A., Arca, M., Ballantyne, C. M., ... & Tsimikas, S. (2024). Olezarsen, acute pancreatitis, and familial chylomicronemia syndrome. New EnglandJournalofMedicine,390(19), 1781-1792.
[01] Stroes, E. S., Alexander, V. J., Karwatowska-Prokopczuk, E., Hegele, R. A., Arca, M., Ballantyne, C. M., ... & Tsimikas, S. (2024). Olezarsen, acute pancreatitis, and familial chylomicronemia syndrome. New EnglandJournalofMedicine, 390(19), 1781-1792.
[02] Ionis pharmaceuticals. (2023). A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Study of AKCEA-APCIII-LRx Administered Subcutaneously to Patients With Familial Chylomicronemia Syndrome (FCS). Protocol
[03] ClinicalTrials.gov. (2025, March 06). AStudyofOlezarsen(FormerlyKnownasAKCEA-APOCIII-LRx) Administered to Patients With Familial Chylomicronemia Syndrome (FCS) (BALANCE) Identifier NCT04568434. U.S. National Library of Medicine. https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT04568434
VII. Plozasiran
Pivotal study
ClinicalTrials.gov 고유번호: NCT05089084
임상연구 별칭: PALISADE Study
공개 논문: Watts, G. F., Rosenson, R. S., Hegele, R. A., Goldberg, I. J., Gallo, A., Mertens, A., ... & PALISADE Study Group. (2025). Plozasiran for managing persistent chylomicronemia and pancreatitis risk. New EnglandJournalofMedicine,392(2), 127-137.
[01] Watts, G. F., Rosenson, R. S., Hegele, R. A., Goldberg, I. J., Gallo, A., Mertens, A., ... & PALISADE Study Group. (2025). Plozasiran for managing persistent chylomicronemia and pancreatitis risk. New EnglandJournalofMedicine,392(2), 127-137.
04 Approvalof ASOandsiRNADrugs
I. ASO, siRNA 치료제의 미국 허가 분석
1. FDA 허가 전략의 기본 개념
2. 허가 현황 개요
3. 약물별 허가 전략
1) Inclisiran
2) Olezarsen
3) Eteplirsen
4) Vutrisiran
5) Eplontersen
6) Imetelstat
7) Plozasiran
4. 결론
II. ASO, siRNA 치료제의 한국 허가 분석
1. 국내 허가 현황
1) ASO 치료제
a) Nusinersen
2) siRNA 치료제
a) Vutrisiran
b) Inclisiran
2. 국내 승인 관련 제도
4.ApprovalofASOandsiRNADrugs
I. ASO, siRNA 치료제의 미국 허가 분석
1. FDA 허가 전략의 기본 개념
1) FDA 의약품 허가 경로
미국 식품의약국(U.S.FoodandDrugAdministration, FDA)의 의약품 허가 경로는 505(b)(1),505(b)(2),505(j)
경로로 구분된다 505(b)(1)는 일반적인 신약 허가
경로로, 개발자가 직접 안전성 및 효능에 대한 임상,
비임상 자료를 제출하여 허가를 받는 경로이다[1].
505(b)(1) 신약 허가 신청(New Drug Application, NDA)은 신규 화합물(New Chemical Entity, NCE) 또는
기존 물질의 완전히 새로운 적응증 및 투여 경로를
대상으로 한다 예를 들어, inclisiran과 같이 새로운 타겟
치료제가 이에 해당한다. 505(b)(2) NDA는
자료제출의약품으로, 약간 변형된 신약이다 기존 약물에
기반하지만 새로운 투여 경로를 이용하거나, 용량, 제형
등을 일부 변경한 신약을 대상으로 한다 일부 자료는
공공 문헌이나 기존 허가 약물을 활용하며, 나머지
자료는 직접 제출한다[1]. 예시로는 기존 약물을
피하주사로 변경하거나, 복합제를 개발하는 것 등이 있다
마지막으로 505(j) 약식 신약 신청(Abbreviated New
Drug Application, ANDA)은 제네릭 의약품을 허가받는
경로이다 오리지널 약물과 성분, 제형, 경로가 동일한
신약을 대상으로 한다 생물학적 동등성 자료를 제출해야
하며, 그 예로는 제네릭 atorvastatin 등이 있다[1]
2) FDA 신속 승인 제도
미국 FDA의 신속 승인 프로그램으로는 패스트트랙(Fast Track), 혁신 치료제(Breakthrough Therapy), 신속심사(Accelerated Approval), 우선심사(Priority Review)가 있다 패스트트랙은 개발을 촉진하기 위한 프로세스로, 중대한 상태의 치료를 위한
의약품의 심사를 신속히 함으로써 그 미충족 의료수요를 충족하는 절차이다[2]. 중요한 신약을 환자에게 보다 빨리 공급하며 폭넓은 범위의 중대한 질환을 다루기 위해 도입되었다 혁신 치료제는 중대한 상태를 치료하기 위한 의약품의 개발 및 심사를 신속하게 처리하기 위한 프로세스이다[2]. 예비 임상 근거가 해당 의약품이
임상적으로 유의한 평가변수에 대해 기존의 치료법보다
큰 개선점을 나타내는 경우에 지정된다 신속심사는 의약품이 환자에게 영향을 주기까지 오랜 시간이 걸릴 경우에 중대한 상태에 대해 미충족 의료수요를 채우는
의약품이 대리 결과 변수에 근거하여 허가되도록 허용하는 것이다[2]. 우선심사는 FDA가 6개월 이내에(표준심사의 10개월과 비교 시) 신청에 대한 결정을 내리기 위해 지정된다[2]. 중대한 상태의 치료, 진단 또는 예방의 안전성 및 유효성에 있어 유의적인 개선을 줄 수 있는 의약품에 대한 신청 평가에 전체적인 관심과 역량을 집중시키기 위해 도입되었다
현재 FDA 승인된 ASO 및 siRNA 치료제는 대부분 미충족 수요가 질환을 대상으로 개발되었으며, 신속 승인 프로그램이 적용된 경우가 많다 예를 들어, olezarsen은 우선심사로 심사되었고, 2023년 1월에 패스트트랙으로 지정되었다[3]. 그리고 olezarsen은 가족성 고킬로미크론혈증(familial chylomicronemia syndrome, FCS)의 first-in-class 치료제로, 혁신 치료제로 지정되었다 또한, eteplirsen은 2007년 11월 27일 패스트트랙으로 지정되었으며, 2016년 9월 19일에 신속심사 지정, 2015년 8월 25일에는 우선심사 지정을 받았다
3) 희귀의약품 제도
희귀의약품(Orphan Drug)은 희귀 질환이나 질병 치료를 위한
의약품이다[4] 이때 희귀질환 또는 증상은
미국에서 20만 명 미만의 사람들에게 영향을 미쳐야
하며, 미국에서 20만 명보다 많은 사람들에게 영향을
미치는 경우, 해당 질환 또는 증상을 위한 의약품을
미국에서 판매함으로써 그 개발 및 이용 가능하게 하는
비용을 회수할 수 있다는 합리적인 기대가 없는 질환과
증상을 말한다[4]. 희귀의약품 및 희소의료기기로 지정된
의약품 및 의료기기는 패스트트랙 의약품 개발 프로그램,
우선심사, 신속심사의 대상이 된다[2]. FDA의
희귀의약품법에 의하면, 희귀의약품으로 지정된 약물은
임상 시험에 대한 세액 공제, 보조금, 특정 행정 수수료
면제 등의 인센티브를 부여받으며, 약물 승인 후 7년간
시장 독점권을 가진다[5] 예를 들어, eteplirsen은
2007년 10월 23일 FDA로부터 희귀의약품 지정을
받았으며, 2015년 8월 21일에는 희귀 소아질환으로
지정되었다[6]. 이때 희귀 소아질환은 미국 내 주로
출생부터 18세까지의 인구 중, 20만 명 미만에게 영향을
미치는 질환을 말한다 희귀 소아질환 우선심사 바우처
프로그램에 따라 희귀 소아질환에 대한 NDA 또는
생물학적 제제 허가 신청(BLA)의 승인을 받은 후원자는
4.ApprovalofASOandsiRNADrugs
바우처를 받을 수 있다[7]. 이 바우처는 다른 제품에 대한 후속 마케팅 신청에 대한 우선심사를 받기 위해 사용할 수 있다 이렇게 다른 제품에 대한 우선심사권을
주는 이유는 희귀 소아질환 치료제에 대한 개발을 촉진하기 위해, 개발한 회사가 직접 사용하거나, 판매해서 수익화할 수 있는 보상 차원에서 부여된다 이 희귀
소아질환 치료제 개발 장려를 위한 우선심사 바우처 프로그램은 입법 당시에 있던 일몰조항(sunset clause)에 따라 2024년 12월 20일부로 종료되었으며, 프로그램이
연장되지는 않았다
2. 허가 현황 개요
최근 개발된 주요 ASO 및 siRNA 치료제 7종의 허가 현황을 살펴보면, 다양한 적응증에서 사용되고 있으며
대부분 505(b)(1) NDA 경로를 통해 승인되었다(표1). 이들 약물 중 상당수는 희귀위약품 지정을 받았으며, 패스트트랙, 우선심사, 혁신 치료제 등 신속 승인 프로그램이 적용되었다
심혈관질환(arteriosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) 치료 또는 이형접합 가족성
고콜레스테롤혈증(heterozygous familial hypercholesterolemia, HeFH)을 가진 성인 환자 중
추가적인 LDL-C 저하가 필요한 경우에 사용된다[9]. 최대
내약용량 스타틴 병용 조건은 2025년 7월 라벨에서
삭제되었다 간의 PCSK9 단백질 생성을 억제하여 순환
중 LDL-C 수치를 낮추는 간의 자연적인 능력을
향상시키는 기전을 갖는다[9].
Inclisiran은 2017년 11월 6일 임상 3상 시험 시작을
발표했고, 2020년 8월 30일에 임상시험에서 개별 반응에
따른 LDL-C 감소 효과의 높은 일관성을 입증하였다[10].
허가일은 2021년 12월 22일로, LDL-C 감소를 위한 first-in-class siRNA로 승인되었다[10]. 2023년 7월
10일에는 FDA가 inclisiran의 적응증 확대를 승인하여
심장병의 위험이 증가된 고LDL-C 성인 환자 치료가
추가되었다[10]. 허가 경로는 505(b)(1)경로를 따라
자체적인 비임상 및 임상자료를 바탕으로 허가를
신청하였다 임상 ORION-9/10/11 등의 대규모 임상
3상 데이터를 직접 제출하였다
Inclisiran은 ASCVD 치료 또는 심혈관 고위험 환자의
LDL-C 저하 등 일반적인 만성질환이 대상으로, 희귀의약품으로 지정되지 않았다. FDA 기준 희귀의약품
지정은 미국 내 환자 수 20만 명 미만이어야 하지만 해당 질환은 수백만 명에 해당하는 만성 질환이다 또한
HeFH은 전세계적으로 250명당 1명꼴로 있는 가장 흔한
유전성 대사 질환이므로 희귀의약품 지정의 대상이 아니다 다만, 2018년 1월 22일, 동형가족성 고콜레스테롤혈증(homozygous familial hypercholesterolemia, HoFH) 적응증에 대해서는 희귀의약품으로 지정되었고, 해당 적응증으로는 아직 FDA 허가를 받지 않았다[11]. Inclisiran은 FDA 신속 승인 프로그램이 사용되지 않았다
Inclisiran에 대한 benefit-risk 판단의 주요 내용은 다음과 같다 먼저 benefit으로는 임상
3상(ORION 9,10,11)에서 LDL C 수치가 약 48–52% 감소하였다 일차 스타틴 치료에 추가로 2차 예방을 위해 inclisiran을 복용한 기존 ASCVD 환자에서 inclisiran은 위약에 비해 LDL 수치가 510일에 -51%에서 -52%로 감소하였다 일차 스타틴 치료에 추가로 inclisiran을 복용한 HeFH 환자에서는 inclisiran은 위약에 비해 LDLC가 510일에 -48% 감소하였다. Risk 측면에서, 주사
부위 반응으로 인한 중단 비율이 높았으며, 관절통, 요로 감염, 설사, 기관지염 등이 나타났다[12].
Inclisiran 승인 당시에 FDA가 중요하게 본 요소는 다음과 같다 먼저, 기존 스타틴 치료에도 LDL-C가 충분히 감소하지 않는 환자 다수 존재하며, 특히 ASCVD 및 HeFH 환자군은 심혈관 사건 재발 위험이 높다는 점이다 또한, 연 2회 투여로 복약순응도 향상 가능성이 있다 자가 투약이 아닌 의료인에 의한 피하주사 형태이기 때문에, 복약 이행이 어려운 환자에게 유리할 것이다 마지막으로, PCSK9 단백질의 생성 자체를 억제하는 간접적이고 지속적인 새로운 작용기전의 약물이라는 점과 양호한 안전성 프로파일을 보이는 점을 주목하였다
4.ApprovalofASOandsiRNADrugs
2) Olezarsen
Olezarsen(Tryngolza®)은 가족성 킬로미크론혈증
증후군(familial chylomicronemia syndrome, FCS)
성인의 중성지방을 줄이기 위한 식단 조절 치료의 보조
약물로 사용한다 Apolipoprotein C-III(apoC-III)에
직접적인 ASO 치료제이며, 성인 FCS 환자의 중성지방을
유의하게 감소시키고, 급성 췌장염 발생을 실질적으로
줄이기 위한 최초이자 유일한 FDA 승인 치료제이다
간에서 생성되는 apoC-III 단백질의 생성을 억제하여
작용한다. ApoC-III 단백질은 중성지방 대사의 핵심
조절자로, 이를 억제함으로써 중성지방을 효과적으로
감소시킬 수 있다. 80 mg 월 1회 자가 주사 가능한
자동주입기로 투여한다[13].
Olezarsen에 대한 임상 3상 시험인 BALANCE 시험은
FCS가 확인되고 공복 중성지방 수치가 ≥880 mg/dL인
성인을 대상으로 진행되었다. 12개월 시점 기준 중성지방
수치가 위약 대비 57% 감소하였고, 급성 췌장염
발생률도 위약군에 비해 낮았다 전반적으로 양호한
안전성 프로파일을 보였으며, 주요 이상반응으로는
주사부위 반응, 혈소판 감소, 관절통이 있었다 심각한
과민반응이 보고되었기 때문에 알레르기 반응 이력
환자에게는 금기이다[14]. Olezarsen은 2023년 1월 31일 패스트트랙 지정을 받았으며, 2024년 12월 19일 FDA는 가족성 고콜레스테롤혈증인 환자의 중성지방 수치
완화를 위한 olezarsen치료가 승인되었다[15].
허가 경로는 505(b)(1)의 일반적인 신약(New Molecular Entity, NME) 승인 경로를 따랐다[16].
Olezarsen은 2024년 2월 14일에 희귀의약품으로
지정되었다[17]. 또한, 우선심사, 혁신 치료제, 패스트트랙의 신속 승인 프로그램이 사용되었다[18].
Olezarsen 승인에 있어 benefit-risk 판단의 근거는 다음과 같다 우선 benefit 측면은 BALANCE 임상 3상
시험에서 핵심 임상 데이터의 결과 지표인 중성지방이 6개월에서 -42.5% 감소한 것과, 급성 췌장염 발생이 완전 차단 혹은 상당히 감소하여 위약군 대비 의미 있는
임상적인 이득이 확인되었다는 점이 있다 또한, FCS는
매우 희귀하고 약물이 승인된 적 없는 질환이라는 치료성 필요성과 엄격한 저지방 식이에도 중성지방 수치가
증가하기 때문에 급성 췌장염 위험이 높다는 치료적
중요성이 고려되었다 Risk 측면에서 olezarsen은 ASO 계열에서 보고된 바 있는 과민성 반응이 있지만, 이는 주의사항 라벨링으로 관리 가능하다고 판단되었다
추가적으로 혈소판 감소의 문제가 있을 수 있지만 심각한 수준은 아니다[19]. 결론적으로, FCS는 현재 승인된 치료법이 없는 희귀한 질환이라는 점과 만성 합병증으로 이어질 수 있어 미충족
의료 수요가 매우 높다. FDA는 이러한 질환의 특성과 현재 치료 옵션의 부재를 중요한 승인 근거로 삼았다
3) Eteplirsen
Eteplirsen(Exondys 51®)은 엑손 51 스키핑이 가능한 변이가 확인된 뒤시엔 근이영양증(Duchenne muscular dystrophy, DMD) 환자에 승인을 받은 ASO 치료제이다[20]. 미국에서 최초로 승인된 DMD 치료제이며, 스플라이싱 조절을 목적으로 승인된 최초의 올리고뉴클레오타이드이자, 아주 제한된 임상 데이터를 바탕으로 승인된 최초의 올리고뉴클레오타이드이다 이 약물은 스플라이싱 과정을 방해함으로써 해독 틀을 회복시켜 비기능성 DMD형 디스트로핀 대신 부분적으로 기능하는 베커형 디스트로핀을 생성하여 DMD를 치료한다 체중 1 kg당 30 mg을 주 1회, 35~60분 동안 정맥 주사로 투여하며, 투여 전 희석 필요하다
Eteplirsen은 2016년 9월 19일 가속승인을 통해
DMD 치료제로 FDA 승인되었다 2007년 10월 23일
4.ApprovalofASOandsiRNADrugs
희귀의약품 지정되었으며, 2015년 8월 21일에는 희귀
소아질환 지정되었다 또한, 2007년 11월 27일에
패스트트랙 지정, 2015년 8월 25일에는 우선심사
지정되었다
Eteplirsen의 FDA 승인과 관련되는 대표적인
임상시험은 Study 201, 202와 PROMOVI Trial이다
Study 201/202에서 6분 보행 검사 결과 eteplirsen군이
운동 기능 유지 면에서 우수한 경향을 보였다 하지만
대조군으로 동시 위약군이 아닌 과거 대조군을 사용하여
객관성 및 통계적 유의성에 논란의 여지가 있으며, 환자
수가 매우 적어 통계력이 부족했다 디스트로핀 발현에
대해서도 발현량은 증가했지만, 임상적으로 유의한
수준인지에 대해 FDA 자문위원회에서 과학적 합의가
부족했다 실제로 eteplirsen 승인 라벨에는 eteplirsen의
임상적 유익성, 즉 운동 기능 개선 효과는 확립되지
않았고, 질병 진행 지연 효과를 입증하기 위한 확증
시험을 Sarepta가 수행해야 한다고 명시되어 있다[21].
Eteplirsen은 전반적으로 양호한 내약성을 가지며, 흔한
부작용으로는 주사 부위 통증, 두통, 구토, 발진 등이
있었고, 심각한 이상반응이나 치료 중간 및 용량 조절은
필요 없었다
승인 이후 진행된 확증적 임상시험인 PROMOVI
Trial에서 6분 보행 검사 결과 96주 동안 eteplirsen을
투여한 환자들은 보행 기능을 일부 유지했다[22]. 또한
디스트로핀 발현 증가가 관찰되었지만 모든 환자에서
디스트로핀 증가가 관찰되지는 않았으며, 일부
환자에서는 증가가 거의 없거나 매우 미미했고, 일부에서는 1% 이상 증가했다 안전성 측면에서는
기존의 안정성이 유지되었다
Eteplirsen의 FDA 승인 과정은 논란이 많았다.2015년
8월 25일, Sarepta Therapeutics는 FDA에 NDA를
제출하였으며, FDA는 eteplirsen에 대해 우선심사를
지정했다 그러나 2016년 2월 8일, FDA는 eteplirsen의
NDA 심사 기간 연장을 발표했다 그 이유는 임상 4년차 자료에서 6분 보행 검사 및 보행 상실 결과가 과거 대조군과 비교된 점이었다 2016년 4월 25일, FDA 자문위원회는 eteplirsen의 디스트로핀 발현 증가 정도가 임상적 유효성을 입증하기에 부족하다며 6대 7로 승인 반대 표결했다 또한, 과거 대조군을 사용한 단일 임상시험만으로는 임상적 유효성을 입증하기 충분하지 않다고 판결했다 이에 따라 2016년 6월 6일, FDA는 Sarepta에 웨스턴블롯 기반의 생검 디스트로핀 측정 데이터를 추가 제출할 것을 요청했다. 2016년 9월 19일, FDA는 eteplirsen을 뒤시엔 근이영양증 치료제로 공식 승인했다
승인 과정에 논란이 있었지만, DMD 치료제가 전무했던 상황에서 미충족 의료 수요가 크고 , 질환의 치명성과 진행성이 심각하다는 점이 긍정적으로 작용했다
또한, 환자의 성명서 제출과 같은 강한 요구와 미국 FDA 산하의 의약품 평가 및 연구 센터 (Center for Drug Evaluation and Research, CDER)와 커미셔너의 승인 의지가 있었기 때문에 확증 임상 시험 시행 조건으로 FDA 승인이 되었다
4) Vutrisiran
Vutrisiran(Amvuttra®)은 유전성 트렌스티레틴 매개 아밀로이드증의 다발신경병증(hereditary ATTR amyloidosiswithpolyneuropathy, hATTR-PN)과 성인의 유전성 또는 야생형 트렌스티레틴 매개 심근병증(transthyretin amyloid cardiomyopathy, ATTRCM)에 승인을 받은 치료제이다 이 약물은 hATTR-PN과 ATTR-CM을 모두 치료할 수 있는 유일한 FDA 승인 치료제로, 트렌스티레틴(transthyretin, TTR) 단백질을 빠르게 억제한다 25 mg을 3개월에 한 번, 연 4회
4.ApprovalofASOandsiRNADrugs
피하주사로 투여하며, 반드시 의료 전문가에 의해
투여되어야 한다
Vutrisiran은 HELIOS-A의 결과를 바탕으로 2022년
6월 13일, hATTR-PN 치료제로 505(b)(1) 경로를 통해
FDA 승인을 받았다 또한, HELIOS-B의 결과를 바탕으로
2025년 3월 20일, ATTR-CM 성인 환자에서 심혈관
사망, 입원 및 심부전 응급 방문 감소 효과를 보인
최초의 RNA 간섭 치료제로 FDA 승인을 받아 적응증이
확대되었다. 2018년 5월 25일에 hATTR-PN에 대해
희귀의약품 지정을 받았으며, 2020년 4월 3일에
패스트트랙 지정을 받았다 또한, ATTR-CM에 대해
2021년 5월 6일 패스트트랙 지정을 받았으며, 2024년
희귀 소아질환 우선심사 바우처를 사용해 우선심사를
받았다
HELIOS-A에서 변형된 신경병증 손상 평가
척도(modified Neuropathy Impairment Score +7, mNIS+7), 당뇨병성 신경병증 삶의 질 점수(Norfolk Quality of Life Diabetic Neuropathy, Norfolk QoL-DN),
10미터 보행 속도 검사(10-Meter Walking Test, 10MWT) 등에서 위약 대비 유의한 개선을 보였고, 50%
이상 환자에서 신경병증 증상 호전을 보였으며, 양호한
내약성과 수용 가능한 안전 프로파일을 보였다[23].
하지만, 비타민 A 감소 관련 주의가 필요해 FDA
라벨에서는 비타민 A 보충을 권장하고 있다
HELIOS-B에서는 사전 정의된 1차 및 2차 평가 변수
총 10개에서 위약 대비 통계적으로 유의한 효과를
보였고, 심혈관 사망 및 재입원 위험을 28~36%
감소시켰다 또한, 기능 및 삶의 질 유지, 바이오마커(NTproBNP, troponin I)에서 조기 개선을 나타냈다[24].
새로운 안전성 문제는 발견되지 않았다
이처럼 vutrisiran은 질병의 근본 원인인 트렌스티레틴
단백질의 합성 억제라는 기존 치료와 차별화된 기전과
위약군과 유사한 안전성 프로파일 및 이상반응 발생률로 긍정적으로 평가되었다 또한, 적응증 확대로 인해 단일 약물로 다발신경병증과 심근병증을 동시에 관리할 수 있다는 점을 고려하여 승인되었다
5) Eplontersen
Eplontersen(Wainua®)은 성인 hATTR-PN 환자에게 사용되는 치료제로, TTR mRNA에 결합하여 돌연변이 및
야생형 TTR mRNA의 분해를 유도하는 ASO 치료제이다
이 약물은 2023년 12월 21일 FDA의 승인을 받았다 hATTR-PN 치료제로서 2022년 1월 희귀의약품 지정을 받았으며, 신속 승인 프로그램으로는 2020년 4월 패스트트랙 지정을 받았다[25]. 다발신경병증 이외에도, ATTR-CM 치료제로서 패스트트랙 지정을 받았으며, 현재 ATTR-CM 환자를 대상으로 CARDIO-TTRansform 3상 임상시험이 진행 중이다[26].
Eplontersen의 승인에 있어 benefit-risk 판단의 근거는 다음과 같다. NEURO-TTRansform 3상 임상시험 결과, eplontersen 투여군에서 혈청 TTR 농도가 유의미하게 감소했으며, 신경병증성 질환 진행을 측정하는 mNIS+7와 삶의 질을 평가하는 Norfolk QoLDN가 유의미하게 개선되었다. Eplontersen의 안전성 프로파일은 승인을 뒷받침하는 데 적합하였으며, 주요 이상반응은 비타민 A 혈청 수치 감소와 구토였다 이에 따라 비타민 A 보충이 권고되며, 관련 안과 증상이 모니터링되어야 한다[27]. 이처럼 임상적 유효성과 안전성을 입증한 NEURO-TTRAnsform 결과는 승인의 근거가 되었다
기존에도 hATTR-PN 치료제로 patisiran, vutrisiran, inotersen이 존재했지만, 환자가 투여하기에도 편리한, 안전하고 효과적인 치료제에 대한 임상적 필요성이 여전히 남아 있었다. Eplontersen은 자가주사기를 통한
4.ApprovalofASOandsiRNADrugs
자가투여가 가능한 유일한 치료제라는 점에서 주목할 만하다[28].
6) Imetelstat
Imetelstat(Rytelo®)은 수혈 의존성 빈혈이 있으며 8주
동안 적혈구 수혈이 4회 이상 필요하고, 적혈구 생성
자극제(erythropoiesis-stimulating agents, ESA)에
반응하지 않거나 반응을 상실했거나, ESA를 사용할 수
없는 저-중간-1 위험
골수형성이상증후군(myelodysplastic syndromes, MDS)
성인 환자에게 사용되는 치료제이다 이 약물은 인간
텔로머레이스(telomerase)의 RNA 주형 영역에 결합하여
텔로머레이스 효소 활성을 억제하고 텔로미어(telomere)
결합을 방지하는 올리고뉴클레오타이드로 작용한다[29]
Imetelstat은 2024년 6월 6일 FDA의 승인을 받은
최초의 텔로머레이스 억제 치료제이다 주요 연구
적응증은 두 가지로, 2015년 골수섬유증(myelofibrosis, MF)과 MDS 치료제로서 각각 희귀의약품 지정을 받았다
신속 승인 프로그램으로는 2017년 10월 del(5q)이
아니며 ESA에 불응성/저항성이 있는 저-중간-1 위험
MDS로 인한 수혈 의존성 빈혈 치료제로 패스트트랙
지정을 받았다 또한, 2019년 9월 JAK 억제제
재발/난치성 중간-2 또는 고위험 MF 치료제로
패스트트랙 지정을 받았다[30].
Imetelstat의 승인에 있어 benefit-risk 판단의 근거는
다음과 같다. IMerge 3상 임상시험 결과, imetelstat
투여군은 위약군 대비 8주 이상 적혈구 수혈 독립 및
24주 이상 수혈 독립을 달성한 비율에서 유의하게 높은
우월성을 달성했다 일부 환자들은 수혈 독립의
임상적으로 의미 있는 지속 기간을 보였다 다만, 완전관해/부분관해와 같은 질병 조절 효과를 반영하는
2차 평가 지표에서는 유의미한 차이가 없었다. Imetelstat
투여군의 안전성 프로필에 대해서는 우려가 있으며, 특히 3-4등급의 호중구 감소증과 혈소판 감소증을 포함한 혈구감소증 비율이 높았다[30].
이러한 불확실성에도 불구하고, Oncologic Drugs Advisory Committee(ODAC) 회의에서 imetelstat의 잠재적 이점이 위험을 초과한다고 평가되었다. Imetelstat 환자 집단은 빈혈을 치료하기 위한 현재의 치료법이 불충분하고 시급히 새로운 대안이 필요한 상황이다 FDA는 이러한 높은 미충족 수요 또한 고려하여 imetelstat를 승인했다[30].
Imetelstat은 MDS 외에도 추가 적응증에서의 잠재력을 탐구하고 있다 현재 JAK 억제제 재발/난치성 골수섬유증(MF)에 대한 IMpactMF 3상 시험을 진행하고 있다 또한, MF의 표준 치료법과 imetelstat를 병용하는 요법을 평가하는 ImproveMF 1상 임상시험 및 저메틸화
약물에 재발/불응/내성을 보이는 급성 골수성 백혈병
또는 고위험 MDS 환자를 대상으로 imetelstat의 효능을 평가하는 IMpress 2상 임상시험에서 피험자를 모집
중이다[31]
7) Plozasiran
Plozasiran은 중성지방 대사의 핵심 조절자인 apoC-III
생성을 억제하는 RNA 간섭(RNAi) 치료제이다 ApoC-III
는 중성지방이 풍부한 지질단백질(TRLs)의 분해를 담당하는 지단백분해효소(lipoprotein lipase, LPL)의 활성을 억제하고, TRL 잔여물이 간 수용체를 통해
제거되는 과정을 방해하여 혈중 중성지방 수치를 증가시킨다[32].
Plozasiran은 3개월마다 25 mg (또는 임상시험 조건에 따라 50 mg) 피하주사로 투여하며, FCS 환자를 대상으로 한 PALISADE 3상 연구에서 유의한 효능과 양호한
4.ApprovalofASOandsiRNADrugs
내약성을 입증하였다 이에 따라 2024년 11월 FDA에
NDA를 제출하였으며, 2025년 허가를 목표로 하고
있다[33]. 또한, FCS 치료제로서 미국 FDA로부터
희귀의약품, 혁신 치료제, 패스트트랙 지정을 받았다
PALISADE 3상 연구에서 plozasiran 25 mg 투여군은
중성지방 수치가 기준 대비 중앙값 80% 감소하였으며, plozasiran 25 mg 및 50mg 투여군에서는 급성 췌장염
발생 위험이 위약군 대비 83% 유의하게 감소하였다[32].
전반적으로 양호한 내약성이 확인되었으며, 가장 흔한
이상반응은 복통, COVID-19, 비인두염, 오심, 두통,
상기도 감염, 제2형 당뇨병 등이었다 이상반응은 대부분
연구 대상자의 기존 질환 및 합병증과 관련되었다[32].
현재 FCS에 대해 FDA 승인된 약물은 2024년 12월
허가된 olezarsen이 유일하다. FCS가 치료제가 부재한
희귀 중증 질환인 점을 고려할 때, 다양한 신속 개발
프로그램 지정으로 FDA와 긴밀한 협력 하에 진행 중인 plozasiran의 승인 가능성 또한 검토되어야 한다
Plozasiran은 FCS 환자를 대상으로 한 PALISADE 3상
연구뿐만 아니라, 중증 고중성지방혈증(severe hypertriglyceridemia, SHTG) 환자 대상 SHASTA 연구,
혼합 고지혈증(hyperlipidemia) 환자 대상 MUIR 및
CAPITAN 연구 등 SUMMIT 임상 프로그램 전반에서
평가되고 있으며, 이를 통해 적응증 확대를 기대해볼 수
있다[34].
4. 결론
본 파트에서는 ASO 및 siRNA 치료제의 FDA 허가
전략을 약물별로 상세히 분석하였다 각 약물은
희귀질환을 중심으로 신속 승인 제도(Fast Track, Breakthrough Therapy, Orphan Drug 등)를 적극 활용하여 임상 개발 기간을 단축했으며, 효과성과 안전성
프로파일을 균형 있게 입증하여 FDA 승인을 획득하였다
특히, 희귀 및 중증 질환에서 혁신적 치료제로서의 가치를 입증하는 점이 승인 과정의 핵심 요소로
작용하였다
공통적으로 FDA는 핵산 치료제에 대해 명확한 바이오마커 기반 효능 증거, 장기적 안전성 데이터 확보, 그리고 환자 중심의 임상 설계를 중시하는 경향을 보이고 있다 또한, 신속 승인 제도와 희귀의약품 지정 등 규제적 지원 프로그램을 활용하는 전략이 신약 개발 성공에
중요한 역할을 하였다
향후 핵산 치료제의 FDA 평가 방향은 엄격한 안전성
, 다기관/다인종을 아우르는 임상시험 설계 강화, 그리고 희귀질환을 넘어 적응증 확대를 위한 다각적 임상 개발 전략으로 진화할 것으로 예상된다 이에 따라 제약사와 연구자는 FDA와의 지속적 소통과 규제 요구 사항에 선제적으로 대응하는 전략 수립이 필요하다 구체적으로, 신속 승인 프로그램의 적절한 활용, 명확한 효능 및 위험 관리 계획 수립, 다양한 환자군에 대한 실질적 근거 확보, 그리고 환자 및 이해관계자와의 협력 강화를 통해 시장 수용성과 장기 성공 가능성을 높이는 전략적 접근이 필요하다
4.ApprovalofASOandsiRNADrugs
II.
ASO, siRNA 치료제의 한국 허가 분석
1. 국내 허가 현황
한국은 아직 미국에 비해 허가된 ASO 및 siRNA
치료제가 현저히 적다 이는 글로벌 제약사가 대체로
미국 FDA 허가를 가장 먼저 추진하고, 한국 시장은 이후
추가 고려 대상으로 분류되기 때문이다 또한 국내
규제기관인 식품의약품안전처에서 허가 절차를 거쳐야
하기 때문에, 국내 도입까지 시간이 더 소요된다. 2025년
10월 기준, 국내에 도입된 ASO 치료제로는
Nusinersen(Spinraza®), siRNA 치료제로는
Inclisiran(Leqvio®)과 Vutrisiran(Amvuttra®) 이 있다
1) ASO 치료제
a) Nusinersen
Nusinersen(Spinraza®)은 척수성 근위축증 (Spinal
Muscular Atrophy, SMA)의 치료를 위해 개발된 최초의
ASO 계열 약물이다. SMA는 운동신경세포의 생존에
필수적인 SMN1 유전자의 결손이나 돌연변이로 인해
발생하는 희귀 유전성 신경근육질환으로, SMN 단백질이
결핍되어 운동신경세포가 점차 소실되고 근육 위축과
운동 기능 저하가 나타난다 유사 유전자인 SMN2는
대부분 exon 7이 스플라이싱 과정에서 제외되어
정상적인 SMN 단백질을 충분히 생산하지 못한다
Nusinersen은 SMN2 pre-mRNA의 intron 7에서
발견되는 ISS-N1에 결합하여 exon 7이 포함되도록
유도함으로써 정상 SMN 단백질의 합성을 증가시키고,
질환이 진행되는 것을 지연시키는 작용 기전을 갖는다
이 약물은 환자의 운동신경세포 보존과 기능 개선에
기여함으로써 SMA 치료에 혁신적인 전환점을
마련하였다
국내에서는 2017년 12월 29일 식품의약품안전처로부터 5번 염색체에 SMN1 유전자의 결손이나 돌연변이로 인해 발생하는 5q SMA의 치료제로
정식 허가받았다 허가는 ENDEAR, CHERISH 등 주요 국제 다기관 임상시험에서 입증된 안전성과 유효성 데이터를 근거로 이루어졌다 약물은 요추천자를 통한 경막내 주사로 투여하도록 승인되었으며, 용량은 1회 12
mg (5 mL)으로 초기 투여를 4회(0, 14, 28, 63일) 진행하고 이후 4개월 간격으로 유지 투여하는 방식이다 임상시험 결과, 특히 영아기 발병 SMA 환자에서는
생존율 향상과 운동 기능 개선이 뚜렷하게 확인되었고, 소아 환자군에서도 운동 기능 점수가 개선되는 효과가 나타났다[35].
참고로 nusinersen은 2019년 4월 8일 건강보험심사평가원에서 요양급여 대상으로 등재되었다 5q SMN-1 유전자의 결손 또는 변이의 유전자적 진단, 만 3세 이하에 SMA 관련 임상 증상과 징후 발현, 영구적 인공호흡기를 사용하고 있지 않는 경우를 모두 만족할 때 급여가 적용된다 급여 적용을 받기 위해서는 SMA 진단과 유전자 검사 결과를 제출해야 하며, 치료는 전문 의료기관에서 요추천자 시술이 가능한 경우에 한해 진행된다 치료 효과 모니터링을 위한 정기적인 임상 평가도 권장되고 있다[36]. 건강보험 급여 적용으로 치료 접근성이 향상되면서, 국내 SMA 환자의 치료율과 생존율 향상에 긍정적인 영향을 미쳤다
2) siRNA 치료제
a) Inclisiran
Inclisiran(Leqvio®)은 2024년 6월 20일 국내에서 최초로 허가받은 siRNA 제제로, 내인성 siRNA을 활용해
환자에서 식이요법에 대한 보조요법으로 승인되었으며, 최대내약용량의스타틴으로충분히 LDL-콜레스테롤
이조절되지않는환자에서스타틴또는스타틴과다른지질
저하요법과병용투여하거나 스타틴 불내성 환자 또는
스타틴 금기환자에서 단독 또는 다른 지질 저하요법과
병용 투여한다. Inclisiran은 1일 1회 inclisiran 284mg
프리필드시린지를 피하투여하며, 최초 3개월 후, 이후
6개월 마다 투여하며, 투여는 의료진에 의해 수행되어야 한다[37]. 연 2~3회 투여하는 약물 순응도가 높은
용법으로, 환자에게 새로운 치료 기회를 제공할 수
있다는 장점이 있다[38].
b) Vutrisiran
Vutrisiran(Amvuttra®)은 아밀로이드성 신경병증을
동반한 가족성 트랜스티레틴 아밀로이드증(hereditary transthyretin amyloidosis, hATTR amyloidosis) 치료를 위해 개발된 siRNA 계열의 치료제이다
국내에서는 2024년 11월 15일 식품의약품안전처 로부터 1단계 또는 2단계 다발신경병증 치료제로 허가받았다[39]. 허가는 주요 국제 임상시험인 HELIOS-A
및 HELIOS-B 연구의 결과를 바탕으로 이루어졌으며, 1회 25mg 용량을 3개월마다 피하주사로 투여한다[40]
2. 국내 승인 관련 제도
식품의약품안전처는 해당하는 조건을 만족하는 치료제의 활발한 개발과 원활한 공급을 지원하기 위해 다양한 승인 관련 제도들을 운영하고 있으며, 이를 소개하고자 한다
1) 신속(우선) 심사 제도
신속심사는 의약품 및 의료기기의 허가 신청 시
의료제품보다 우선하여 신속하게 심사하는 것을 말한다 신속심사의 모든 접수는 의약품통합정보시스템
전자민원창구를 통해 이루어지고, 대상 품목은 의약품과 첨단바이오의약품으로 구분된다[41]
의약품의 신속심사 지정 절차는 다음과 같다(그림1)[41] 민원인이 신속심사 지정 신청을 하면 신속심사과에서 지정신청 접수 및 심사를 진행한다 총 처리기한은 30일이지만 희귀의약품으로 동시 신청을 할
경우, 20일로 감소한다 신청 자료가 미흡할 경우, 보완기간은 1차 30일, 2차 10일로 주어지며 해당 과정을 거쳐 신속심사 지정 여부가 결정된다[42].
첨단바이오의약품의 신속심사 지정 절차는 의약품과
거의 비슷하나, 해당 부서와 처리기간에 조금 차이가
있다 민원인이 신속심사 지정 신청을 하면
바이오의약품정책과에서 지정신청 및 접수를 하고, 세포유전자치료제과에서 지정신청을 심사한다 이후
바이오의약품정책과에서 신속처리 지정 여부를 결정한다
총 처리기한은 60일이며, 자료미흡 시 보완기간은 의약품과 동일하다[41]
국내에서는 신속심사 제도 내에 글로벌 혁신제품에
대한 신속심사 활성화 지원체계(Global Innovative productsonFastTrack,GIFT)를 수행 중이다[43].
GIFT는 새로운 치료 영역을 개척할 수 있는
혁신적이고, 혜택받은 의약품 또는 신속 심사를 통해
빠른 치료 기회를 선물 같이 부여할 수 있다는 뜻을 담고
있는 용어이다 즉, 생명을 위협하는 암 등의 중대한 질환
또는 희귀질환 치료제로서 혁신성이 뛰어난 의약품을
신속하게 시장에 출시하고 환자에게 빨리 공급하기 위한
제도를 의미한다
GIFT는 2022년 8월부터 일반 심사기간 대비 25%
단축(근무일 기준 120일에서 90일로 단축)을 목표로
시행 중이며, 선정 시 임상개발 초기부터 신속심사
대상으로 지정되어 안전에 직접적인 관련이 없는 일부
자료는 시판 후 제출할 수 있어 편리하다 또한, 준비된
자료부터 먼저 심사하는 rolling reivew, 빠른 해외
진출이 가능하여 심사 기간을 더욱 단축할 수 있다[42].
허가하는 제도이다[44].
조건부 허가제도의 대상은 2가지로, 의약품과 첨단
바이오 의약품으로 나눌 수 있다 의약품의 경우는
생명을 위협하는 암 등 중대한 질환의 치료를 목적으로 하는 의약품과 희귀 의약품이 대상이다 첨단 바이오
의약품의 경우는 대체 치료제가 없고 중대한 질환의
치료를 목적으로 하는 경우, 희귀질환관리법이나 감염병의 예방 및 관리에 관한 법률에 따른 경우가
조건부 허가제도의 대상이다
조건부 허가제도를 받기 위해서는 2가지 제출 자료가 필요하다 의약품의 경우는 약사법 제 35조 2항 각호에 따라 객관적으로 효능/효과 또는 임상적 유의성을 확인할 수 있는 임상적 평가변수, 임상적 효과를 합리적으로 예측할 수 있는 대리 평가변수가 포함된 임상시험 자료 중 하나를 제출하는 것이 필요하다[45]. 첨단 바이오 의약품의 경우에도 위와 같다
조건부 허가제도의 여러 사항에 대해서 알아보면 다음과 같다 먼저, 품목 허가 단계이다 심사는 중앙약사심의위원회에서 실시한다 또한, ‘조건부 품목’임을 알 수 있도록 품목에 기재 해야하고, 국내, 국외 임상시험이 승인되지 않은 경우, 허가 후 임상시험 계획서를 제출해야 한다 다음으로는 허가 조건 이행 관리이다 매년 3/31일까지 투약자 대상의 임상시험의 실시 상황 보고를 정기적으로 하여야 하고 허가 조건 기간 내에 결과 보고서를 제출해야 한다 마지막으로는 허가 조건의 변경이다 최종 임상시험 제출 기한, 시험
대상 환자수 등은 허가 후에도 변경 가능하지만 임상시험
진행 불성실 품목은 그 연장이 불가능하다고 하다[46].
2) 조건부 허가 제도
희귀의약품 관련 제도 중 하나는 ‘조건부 허가제도’이다
이 제도의 목적은 항암제, 생명을 위협하는 희귀한
질환이나
2012년부터 2021년까지 조건부 허가를 받은 의약품은 총 35개이다[47]. 앞으로도 희귀의약품이 이 제도를 통해 허가를 받고 사용될 수 있을 것이라 예측된다
3) 희귀의약품 지정 제도
3.1) 희귀의약품의 정의
희귀의약품은 「약사법」과 식품의약품안전처 고시인
「희귀의약품 지정에 관한 규정」에 따라 지정된 의약품을
말한다 구체적으로는 국내 유병인구가 20,000명 이하인
질환에 사용되는 의약품 또는 적절한 대체 치료가 없거나
기존 치료제보다 현저히 안전성유효성이 개선되는 것이
기대되는 의약품이 해당된다 국내 지정 현황은 공고를
통해 정기적으로 발표된다[48].
3.2) 희귀의약품 지정 규정
희귀의약품 지정의 법적 근거는 약사법 및 동법의
시행령고시이다 지정 기준은 원칙적으로 다음 사항을
충족해야 한다. (1) 국내 유병인구(환자수)가 20,000명
이하인 질환에 사용되는 의약품, (2) 적절한 치료방법
또는 대체 의약품이 존재하지 않거나, 기존 치료제에
비해 현저한 개선(안전성유효성)이 기대되는 경우 (3) (1)에도 불구하고 현 의약품 수급체계에 비추어
제한적으로 공급되는 경우 환자의 치료에 큰 지장을
초래할 우려가 있다고 식품의약품안전처장(이하 "처장"이라고 한다)이 인정하는 의약품 등이다[47].
또한 법령과 고시는 다음 사항에 해당하는 의약품을
별도로 ‘개발단계 희귀의약품’으로 규정하여 지정할 수
있음을 명시한다. (1) 시판 전 단계의 의약품 가운데, 국내 환자수(유병인구)가 20,000명 이하인 질환에
사용되는 의약품, (2) 다음 각 목 중 하나는 해당할 것 ((가) 적절한 치료방법과 의약품(희귀의약품으로
지정허가된 의약품은 제외한다)이 개발되지 않은 질환에
사용하기 위해 개발하는 경우, (나) 약리기전이나 비임상
시험등으로 볼 때 기존 대체의약품(희귀의약품으로
지정허가된 의약품은 제외한다)보다 현저히 안전성 또는
유효성 개선이 예상되는 경우), (3) 국내에서 희귀의약품으로서 개발 계획(임상시험 실시 계획을 포함한다)의 타당성이 인정될 것
제약사(제조업자수입자위탁제조판매업자 등)는 지정 신청서를 식약처에 제출해야 하며, 신청서에는 환자 수 추정 근거, 국내외 자료(해외 희귀지정 증빙, 학회자료 등), 대체치료 유무에 관한 근거를 포함해야 한다 개발단계 희귀의약품에 대해서는 비임상임상(임상 포함)의 진행상태, 대체치료 가능성, 임상적 기대효과 등을 평가하여 지정 여부를 결정한다 지정 절차와 제출서류, 갱신 및 공고 방식은 관련 고시에 상세히 규정되어 있으며, 최근 개정안에서는 지정갱신절차와 제출서류의 현실화를 목적으로 일부 요건을
조정하였다[47].
3.3) 희귀의약품 지정 시 혜택
희귀의약품 지정은 규제행정적 인센티브를 통해 개발도입 장벽을 낮추는 목적을 가진다 주요 혜택은 다음과 같다
우선, 식약처는 희귀의약품에 대해 우선심사(신속심사) 대상 지정을 허용하며, 우선심사 대상 지정 시 심사기간 단축 혜택을 부여한다 신속심사우선심사와 희귀의약품 지정을 동시에 신청할 수 있다 또한 일부 심사자료(예: 임상자료의 범위, 보완 제출 일정 등)에 대해 유연성을 인정하는 사례가 있어, 제한된 환자풀로 인한 근거 확보의 어려움을 일부 완화한다[49].
다음으로, 희귀의약품으로 지정된 의약품은 품목허가 유효기간 및 재심사 기간이 연장될 수 있다 구체적으로 품목허가재심사 관련 행정 처리는 일반 제품보다 연장(예: 재심사 기간 10년 부여 등)되어 장기간 시장 보호를 받을 수 있다 소아 적응증 추가 시 재심사 기간을 추가
연장하는 조항도 운영된다 이로 인해 사실상 일정 기간
경쟁 제품의 진입이 제한되어 상업적 보호 효과가
발생한다[50].
또한, 수수료제출요건 완화 등 행정적 지원으로, 일부
평가검토 수수료 면제 또는 감면, GMP 사전검토 수수료
면제 등 행정적 비용 경감 조치가 적용될 수 있다
개발단계 희귀의약품에 대해서는 비임상임상 단계의
특수성을 반영한 허가 경로(예: 조건부허가 또는 시판 후
제출 조건 부여)가 활용될 수 있으며, 이는 국내외에서
제한된 임상 근거로도 조기 도입을 가능하게 한다[51].
4.ApprovalofASOandsiRNADrugs
경우가 많다 경제성평가의 생략유예 또는 사후평가 병행 등 보완책이 논의되지만, 사후관리·재평가 및
위험분담계약(RSA) 등 제도적 장치가 충분히 작동하지
않으면 재정적정책적 불확실성은 지속된다[53].
(산정특례상병코드 연계 문제) 제도 간 연계가 부족하다는 것도 문제이다 희귀의약품의 보험 적용 경로에는 ‘희귀질환 산정특례’ 지정 여부가 중요한 영향을 미친다 그러나 희귀의약품 지정 제도와 산정특례 지정, 상병코드 부여 및 급여평가 절차가 충분히 연계되어 있지 않아 환자 부담 경감·급여 적용까지 여러 행정 장벽이 남아 있다 이로 인해 지정된 의약품이라도 산정특례 미대상인 경우 보험 보장이 제한된다[54].
3.4) 관련 쟁점 및 한계
희귀의약품 지정 제도는 개발도입을 촉진하는 효과가
있으나 현실적으로 여러 제약과 쟁점이 상존한다 아래에
주요 쟁점과 한계를 측면별로 기술한다
(허가·급여 연결의 단절) 우선, 지정과 보험급여는 별도의
절차이다 희귀의약품 지정은 규제상 혜택을 부여하지만, 지정만으로 건강보험 급여가 자동 인정되지는 않는다
급여 등재를 위해서는 건강보험심사평가원의
급여평가(경제성임상적 유용성 검토)와
국민건강보험공단과의 약가협상이 필요하다 이 과정에서
자료 부족비용효과성 미충족 등으로 급여 등재가
지연되거나 불허되는 사례가 빈번하다 실제로
국내에서는 희귀의약품 허가 후 급여 등재까지 평균
수년(예: 통계상 1~2년 또는 더 길게 소요)으로 보고되어
환자 접근성이 저해되는 문제가 있다[52].
(경제성 평가의 한계) 비용효과성 평가 방식의 경직성
문제 또한 존재한다 희귀질환 치료제는 환자 수가 극히
적고, 무작위대조시험(RCT) 확보가 어렵기 때문에 표준적
비용효과성 분석에서 불리하다 이로 인해 기존의 경제성평가 기준을 충족시키지
(비용형평성 문제) 초고가 치료제의 재정적윤리적 문제
또한 무시할 수 없다 희귀의약품 중 일부는 연간 수천만~수억 원에 이르는 높은 치료비를 요구한다 국가
재정 관점에서 고가 약제의 보편적 급여화는 큰 재정
부담을 초래할 수 있으며, 반대로 비급여 상태로 방치하면 환자 개인의 치료 포기불평등이 발생한다 따라서 가격협상, 위험분담계약, 우선치료군 선정 등 세부적 정책 수단이 필수적이나 현행 절차는 여전히 개선 여지가 크다[55].
(공급 불안정성과 시장 실패) 소수 공급자 및 수급 불안정성도 개선해야 하는 문제이다 희귀의약품은 국내 수요가 작아 단일 또는 소수 공급자에 의존하는 경우가 많다 이로 인해 생산 중단수급 불안 시 환자 치료 공백이 발생할 위험이 크다 이를 보완하기 위해 정부는 희귀필수의약품센터 등 공급 안전망을 운영하나, 실제 운영예산제도적 연계 측면에서 보완이 필요하다[56].
4.ApprovalofASOandsiRNADrugs
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4.ApprovalofASOandsiRNADrugs
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[33] Judith Stewart, BPharm. (2025). Plozasiran: What is it and is it FDA approved? Drugs.com. https://www.drugs.com/history/plozasiran.html
[34] David Bautz, PhD. (2024). ARWR: Moving Plozasiran Forward in Phase 3 CVOT…. Zacks.com. https://scr.zacks.com/news/news-details/2024/ARWR-Moving-Plozasiran-Forward-in-Phase-3-CVOTarticle/default.aspx
[35] 식품의약품안전처. (n.d.). 스핀라자주(뉴시너센나트륨) 품목허가 정보 의약품통합정보시스템
[38] 식품의약품안전처. (2024). 이상지질혈증환자의치료기회확대 의약품허가총괄과 보도 참고 자료 [39] 식품의약품안전처. (2017). 식약처, 새로운 다발신경병증 희귀 치료제 허가 의약품허가총괄과 보도 참고 자료. https://nedrug.mfds.go.kr/bbs/119/1039/ [40] 식품의약품안전처. (n.d.). Vutrisiran 임상시험 승인 현황 의약품통합정보시스템 https://nedrug.mfds.go.kr/search?page=1&searchYn=true&collection=drug&searchSort=RANK&keyword =vutrisiran&searchDateStart=&searchDateEnd=&reQuery=&noQuery=
[47] 데일리메디. (2022.12.12). 임상시험 3상 제출 '조건부 허가' 유명무실, 35개 의약품 허가 받았지만 15개 자료 '미제출'…3개는 10년 경과됐어도 깜깜 최봉영 기자 https://www.dailymedi.com/news/news_view.php?wr_id=891938
[51] KoreaBio / 관련 보고서. (2023). 국내외 희귀질환 정책 및 규제동향 (정책 브리프). https://www.koreabio.org/board/download.php?bo_table=brief&file_name=b_file_1697072704uyczh7n ny2.pdf (조건부허가 재심사기간 등 제도 비교) [52]
[53] 헬스조선. (2025, 7월 14일). 소아희귀질환 치료제 국내 도입 시급… 유연한 급여 평가 필요 헬스조선 https://m.health.chosun.com/svc/news_view.html?contid=2025071402422
[54] 건강보험심사평가원(HIRA). (2025). 건강보험급여관리관련자료/보고서 (예: 고비용의약품 급여관리 비 교 연구). https://repository.hira.or.kr/ [55] DailyPharm / 관련 언론. (2024). 경제성평가의 유예생략 논의 및 문제점 (기사). https://m.dailypharm.com [56] 법제처 의약품센터 관련 자료. (2020–2024). 희귀필수의약품센터 관련 제도 및 공급 안전망 자료 https://www.moleg.go.kr/ https://www.mfds.go.kr [57]
05
Reimbursements
of ASOandsiRNADrugs
I. ASO, siRNA 치료제의 미국 급여 분석
1. 미국 급여 현황
2. 미국 급여 분석: list price
3. 메디케어(Medicare),
메디케이드(Medicaid)
4. 위험분담제
II. ASO, siRNA 치료제의 한국 허가 분석
1. 국내 급여 현황
2. 국내 급여 가능성
1) Olezarsen
2) Plozasiran
3) Imetelstat
4) Vutrisiran
5) Eplontersen
6) Inclisiran
7) Eteplirsen
I. ASO, siRNA
치료제의 미국 급여 분석
1. 미국 급여 현황
Centerfor Medicare& Medicaid Services(CMS)는 미 국 보건복지부 산하의 연방 기관으로 주로 메디케어 (Medicare) 및 메디케이드(Medicaid) 프로그램을 운영하 고 관리하며, 의료 서비스와 관련된 다양한 정책 및 규정 을 수립하고 시행한다. CMS에 등재된 약물은 Olezarsen, Plozasiran, Imetelstat, Eplontersen, Vutrisiran, Inclisiran, Eteplirsen 총 7개의 약물 중 Olezarsen과 Plozasiran을 제외한 5개이며 Imetelstat, vutrisiran, inclisiran,Eteplirsen은 메디케어 파트 B(의료보험) 적용
대상에 포함된다. Eplontersen은 일부 지역보험급여결정
(Local Coverage Determination, LCD)에 따라 적용되거 나 메디케어 파트 B(의료보험)에 포함된다 지역 보험 급
여 결정은 특정 약물이나 의료서비스를 특정 지역에서 급
여로 인정할지 여부를 지역 담당 기관이 결정하는 문서로, 전국적인 기준은 아니지만 중요한 평가 기준으로 작용한 다
국내에서는 lnclisiran과 Vutrisiran이 허가된 약물이며 현재 급여가 결정된 약물은 없다
경우가 많다 정가와 반대되는 개념으로는 submitted price가 있다 submitted price란 제약사가 정부나 보험
당국에 제출하는 약가 제안액으로 협상 내용을 반영한 가
격이다 이는 급여 협상이나 보험 등재를 위해 최초로 제
출하는 가격을 의미하며 정가는 제약사가 책정한 기준 가
격으로 협상 내용을 반영하지 않은 가격이다
이러한 정가는 주로 도매 구입 가격(Wholesale
Acquisition Cost, WAC)과 거의 유사하거나 동일하다
도매 구입 가격은 제약 회사가 도매 업체에 제안하는 가 격으로, 정가와 비슷한 의미로 사용된다 그러나 현재 조
사한 7가지 약물은 희귀의약품이자 신약이라는 특성상,
WAC 정가가 공식적으로 공개되지 않았다
Olezarsen의 연간 정가는 59만 5천 달러로 설정되었
으며, 이는 해당 약물이 가진 혁신성과 치료 효과를 반영 한 가격으로 평가된다 높은 가격 책정에 따라 제약사는
희귀 질환을 앓고 있는 환자들의 접근성을 향상시키기 위
해 보험사와의 협력을 강화하고, 환자 지원 프로그램을
제공할 계획임을 밝혔으며, 이는 환자들의 경제적 부담을
완화하려는 노력의 일환으로 이해될 수 있다
Plozasiran의 경우, 아직 승인이 이루어지지 않아 정가
는 공개되지 않았다
Imetelstat의 연간 평균 정가는 36만 5천 달러로 책정
되어 있다 그러나 Institute for Clinical and Economic
Review(ICER)의 분석에 따르면, 이 약물이 연간 94,800
달러에서 113,000달러 사이의 가격으로 설정될 경우, 일
반적인 비용효과성 기준을 충족할 수 있을 것으로 보인다
이에 따라 제조사는 개별 환자와 보건 시스템이 이 약을 공정한 가격으로 인식할 수 있도록 정가를 인하할 것을
제안하였다
Eplontersen의 경우, 미국에서는 공식적인 가격 발표가 없으나, 영국에서의 연간 정가는 383,449.44파운드로 보 고되었다
Inclisiran은 1년에 두 번만 투여하는 치료하므로 다른 약물들에 비해 상대적으로 정가가 낮은 6,500달러로 설 정되어 있다
다음은 위의 7개의 약물의 연간 정가를 정리한 표이다 (표 2).
Olezarsen[2] $595,000
PlozasiranImetelstat[3] $365,000
Eplontersen £383,449.44
Eplontersen[4] £383,449.44
Vutrisiran[5] $463,500
Eteplirsen[6] $300,000
표 2. 7개의 약물의 연간 정가
3. 메디케어(Medicare), 메디케이드(Medicaid)
3.1. 메디케어
메디케어는 미국 정부가 운영하는 건강보험 프로그램으
로 65세 이상의 노인,65세 미만이지만 장애를 가진 사람, 그리고 연령과 상관없이 말기 신장질환이나 루게릭병을
가진 환자에게 제공된다
메디케어는 보험을 제공하는 기관에 따라 오리지널 메 디케어(OriginalMedicare)와 민간 보험으로 구분된다[7]. 국가가 보장하는 오리지널 메디케어는 대부분의 경우 보 험료가 세금에 포함된 형태이며, 보장 내용에 따라 파트 A(입원 보험)와 파트 B(의료 보험)로 나뉜다 반면, 민간 보험회사에서 운영하는 보험은 파트 C(메디케어 어드밴티 지,MedicareAdvantage)와 파트 D(약품 보험)으로 구성 된다(표 3).
메디케이드는 소득이 제한된 저소득층을 대상으로 각 주에서 시행하는 건강 보험 프로그램이다 안과, 청각, 치 과 관련 의료 서비스처럼 메디케어에서 부분적으로 부담 하거나 부담하지 않는 서비스를 보장하고, 지역 사회의 서비스나 의료 서비스로 가기 위한 교통편, 요양시설 간 호 서비스 지원, 개인 간병 비용 지원 등 부가적인 서비 스까지 담당하고 있다 메디케이드는 주와 보험회사에 따 라 기준과 급여에 큰 차이가 있다[7].
메디케이드의 대상이 되기 위해서는 관할 주의 거주자이 며 미국 시민이어야 한다 메디케이드 보장 대상이 되는 경우, 자동으로 약품 비용 지불에 대한 추가적인 지원을 받을 수 있게 된다[7].
메디케이드 혜택(환자가 필요한 경우 받을 수 있는 의료 서비스)[7].
● 의사 방문 서비스
● 입원
● 장기간 의료 서비스 지원
● 주사, 백신, 대장 내시경 등을 포함하는 예방적 진료
● 산전 및 출산 관리
● 정신 건강 관리
● 필요 약품 제공 지원
● 안과와 치과 관련
3.3. 사전 승인(Prior Authorization, PA)
사전 승인은 메디케어와 관련하여 반드시 알고 있어야
하는 개념이다 PA는 환자에게 특정 치료에 대해 보험을
제공하기 전에 그 치료가 실제로 필요한 상황인지를 확인
하는 절차를 말한다 일반적으로 오리지널 메디케어에 해
당하는 파트 A와 파트 B는 PA가 필요하지 않지만, 민간
보험 형태인 파트 C와 파트 D는 PA가 요구되는 경우가
많다
따라서 급여 등재된 약물이나 치료가 필요한 상황에서
의료 제공자가 보험사에 환자가 이 약물을 실제로 필요로
하는지와 해당 치료가 타당한지에 대한 평가를 요청하는
PA를 제출하게 된다 이 과정을 통해 보험사가 PA를 검
토한 뒤 약물이 적절하다고 판단되면 급여가 적용된다
신약의 경우 대부분 PA가 요구된다 신약은 의료적 적절
성을 검토하는 절차가 필요하고, 고가 약물에 대한 재정
약물명 파트 A 파트 B[9] 파트
적 관리와 대체 치료제를 우선적으로 사용하도록 하기 위
해 PA를 거치도록 되어 있다 또한, FDA 승인 범위를 넘
어선 과도한 처방을 방지하기 위해서도 PA 검토가 요구
된다
예를 들어, 고지혈증 신약인 inclisiran은 혈중 LDL 농
도와 기존 치료 이력에 대한 자료를 제출하여 PA를 통해
검토받아야 한다 최고 용량의 스타틴을 투여했음에도 효
과가 없었다는 점이 확인된 경우에만 약물 투여가 허용되
며, 이에 따라 약물의 적합성이 인정될 수 있다[8].
3.4. 팜티베이션에서 다룬 약물의 메디케어와 메디
다룬
드 적용 현황에 대해 살펴보고자 한다(표 4).
Olezarsen X X O O(PA 필요) O(PA 필요) 자가주사제
Plozasiran X X X X X FDA 승인 X
Imetelstat[12] X O(PA 필요) O(PA 필요) X O(PA 필요)
Eplontersen[13] X O(PA 필요) O(PA 필요) X O(PA 필요)
Vutrisiran[14] X O O(PA 필요) X O(PA 필요) 파트 B에 PA가 필요하지 않음
Inclisiran[15] X O(PA 필요) O(PA 필요) X O(PA 필요)
Eteplirsen[15] X O(PA 필요) O(PA 필요)[16] X O(PA 필요)
PA: Prior Authorization 표 4. 7가지 약물의 메디케어, 메디케이드 적용 현황 (출처: 표에 각주 형태로 표시)
7개의 약물 모두 입원 시 사용하는 약물이 아니라 외래 또는 자가주사제 약물이기 때문에 파트 A에는 해당되지 않는다(표 4).
Olezarsen은 자가주사제로 입원 시 사용되는 약물이 아니기 때문에 파트 A와 파트 B에서는 제외되었지만, 파 트 D에는 사전 승인을 조건으로 포함되었다(표 4).
Plozasiran은 아직 FDA에서 승인받지 않은 약물이기 때문에 원칙적으로 메디케어와 메디케이드 급여 자체가
다 이는 Centers for Medicare & Medicaid Services(CMS)의 정책상, 정맥주사치료제와 같은 외래
약물에 대해 사전 승인을 의무로 정하지 않았기 때문에
가능하다 주기적인 주사나 잦은 병원 방문을 요구하는
다른 파트 B 약물들과 달리, Vutrisiran은 소량만을 긴 간
격으로 피하주사하는 형태이기 때문에 파트 B에서 사전
승인 없이 급여될 수 있었다 반면, 파트 D, C, 메디케이
드에서는 사전 승인을 조건으로 급여될 수 있다(표 4).
이를 통해 파트 B에는 의료진의 도움이 필요한 약물이
포함되며 대부분의 경우 사전 승인이 필요하다는 것을 알
수 있다 또한 파트 C와 D는 민간 보험을 기반으로 하기
때문에 사전 승인 요구 비율이 매우 높으며, 메디케이드
는 신약이나 고가 치료제의 경우 사전 승인을 요구한다
4. 위험분담제
4.1. 위험분담제의 정의
위험분담제는 약제의 효과와 건강보험 재정에 미칠 영 향에 대해 알 수 없는 신약에 대해 제약회사가 이러한 불 확실성(risk)을 일부 분담하는 조건으로 급여를 적용하는
제도이다 건강보험에서 신약을 선별 등재하기 위해서는
약제의 효과와 효능이 충분히 입증되어야 한다 그러나 고가 신약의 경우 치료 효과가 아직 명확히 확인되지 않 았거나 그 효과를 입증하기 어려운 경우가 많아 보험 적 용이 어려웠고, 이러한 문제를 해결하기 위해 위험분담제
도입을 통해 의약품 선별등재 원칙을 유 지하면서도 중증 질환 치료제에 대한 환자들의 접근성을 향상시키고 이로 인해 환자들의 의료비 부담을 줄이고자 하였다[17].
4.2. 위험분담제 대상
위험분담제가 적용되기 위해서는 다음 2가지 조건을 충 족해야 한다
첫째, 생존을 위협할 정도의 중증 질환에 대한 약물이 어야 한다 대체 가능한 약물이 없는 제품, 치료적 위치가 동등한 제품이 없는 경우, 치료법 자체가 존재하지 않는 암에 대한 항암제, 희귀질환 치료제 등이 이에 해당한다
둘째, 기타 위원회에서 질환의 중증도, 보건의료 및 사 회적 영향 등을 종합적으로 고려하였을 때 부가적인 조 건들에 대한 추가적인 합의가 필요하다고 평가되는 경우 에도 위험분담제를 적용할 수 있다 단, 지출 총액 제한 형태의 위험분담제를 적용하는 경우, 제약사와 건강보험 공단 양측의 합의에 따라 항암제와 희귀질환 치료제를 대 상으로 적용할 수 있다[17].
4.3. 위험분담제 유형
위험분담제는 조건부 지속치료(conditional treatment continuation), 총액 제한(expenditure cap), 리펀드 (refund), 환자 단위 사용량/지출 제한(utilization cap/fixed cost per patient)로 4가지 유형으로 나눌 수
있다[17].
(a) 조건부 지속 치료
조건부 지속 치료는 약물을 일정 기간 투약한 뒤, 치료
반응이 있는 환자에게만 투약을 지속하고 반응이 없는 환
자에게는 환급해주는 방식이다 실제 효과가 입증된 환자
에게만 약물 투여를 지속함으로써 임상적 불확실성을 줄
일 수 있다[17].
(b) 총액 제한
총액 제한은 국가 전체를 기준으로 정해진 한도 금액을
초과하는 약제 청구액에 대해 제약사가 건강보험공단에
일정 비율을 환급하는 방식이다 이는 예상보다 약물 사
용량이 급증하여 급여 비용이 증가할 경우 국가 재정 부
담을 통제하기 위한 제도이다[17].
(c) 리펀드
리펀드는 보험 청구액의 일정 비율을 제약사가 건강보
험공단에 되돌려주는 방식이다 이를 통해 고가의 신약이
시장에 진입할 수 있도록 하고 재정 부담을 간접적으로
분담할 수 있다[17].
(d) 환자 단위 사용량/지출 제한
환자 한 명이 사용하는 약물의 사용량이나 청구 금액에
상한을 설정하고, 그 한도를 초과하는 비용에 대해 제약
사가 일정 비율을 공단에 환급하는 방식이다 이 제도는 환자 단위로 적용되기 때문에 개별 환자의 약물 사용 패 턴을 모니터링해야 한다 특정 환자가 약물을 과도하게
사용할 경우 발생할 수 있는 재정적 부담을 분산하기 위 한 목적이 있다[17].
한편, 팜티베이션에서 다룬 7가지 약물은 모두 위험분담
제에 해당되지 않는 약물이다 이들 약물은 신약이며 고 가이지만, 효과의 불확실성이 충분하지 않거나 사회적 기
준(질환의 중증도, 대체 치료 유무 등)을 충족하지 못한 경우가 있어 위험분담제 적용 대상에서 제외되었다 또한 일부 약물의 경우, 제약사가 위험분담제 대신 선별급여 등의 다른 등재 전략을 선택한 것으로 보인다
1. 국내 급여 현황
Olezarsen은 미국의 제약회사 아이오니스 파마슈티컬
스(Ionis pharmaceuticals)에 의해 개발되었으며, 2024년 12월 FDA 승인을 받았다 가족성 킬로미크론혈증 (familiar chylomicronemia syndrom, FCS)에 대해 FDA 승인을 받은 첫 ASO 신약으로[18],FCS 환자들에게 기대 가 되는 신약이 될 것으로 보인다 하지만 아직 국내에서 는 식약처 승인도 받지 못했으며, 이에 따라 국내 허가와
(Exondys 51®) X[27]
승인 거절 후 재승인, 연구 진행중[27] 표 5. 약물의 국내 허가 여부와 국내 급여 등재 여부 정리
Plozasiran은 미국의 제약회사 애로우헤드 파마슈티컬스 (Arrowhead pharmaceuticals)에 의해 개발되었으며, 2025년 1월 FDA에 NDA(신약허가신청)를 신청했다
FDA는 ‘처방의약품 1신청자수수료법(PDUFA)’에 따라 오
는 2025년 11월까지 Plozasiran에 대한 승인 여부를 결
정할 것이라고 밝혔다[19]. 아직 개발 당국에서 FDA 승
인 여부가 결정되지 않은 상황이고, 이에 따라 국내 허가
와 급여도 등록되지 않았다
Imetelstat은 2024년 6월 FDA승인을 받았으며[20],
현재 한국 내 임상 3상을 진행중이다 이는 2025년 12
월 종료 예정이며, 3상의 결과에 따라 국내 식약처 승인
여부가 결정될 것으로 추측된다[21].
Eplontersen은 영국의 제약회사 아스트라제네카 (Astrazeneca)와 미국의 아이오니스가 공동 개발 중인 약물로, 2023년 3월 NDA를 신청했고[28], PDUFA에 의 해 2023년 12월 FDA 승인을 받았다[23]. 하지만 현재 까지 한국 내 진행중인 임상시험은 없으며(2025년 7월 기준), 국내 사용 허가와 급여 등록도 없는 것으로 확인 된다[21].
Vutrisiran은 미국의 제약회사 앨나일남 파마슈티컬스 (Alnylam pharmaceuticals)에 의해 개발되었으며, 2022 년 6월 hATTR-다발신경증에 대한 신약으로 FDA 승인을 받았다 이후 2024년 11월 국내 식약처 허가를 받았으나 [25], 현재까지 보험급여는 등록되지 않은 것으로 확인된 다 이는 hATTR-다발신경증을 적응증으로 하는 기존 약
1 처방의약품 신청자 수수료법(Prescription Drug User Free Act, PDUFA) : FDA가 의약품 심사 기간을 단축하기 위해 제약사가 추가 자금을 제공 하는 것으로, 현재 신청자 수수료가 FDA 예산의 46%를 차지하고 있다
품인 tafamidis meglumine이 이미 보험급여에 등재되어
있으며, 경구제로서 피하주사제인 Vutrisiran에 비해 투약
이 쉬운 점 등 Vutrisiran 대비 장점이 있기 때문인 것으
로 추측된다[23]. 하지만 Vutrisiran또한 2025년 3월
hATTR-심근병증에 대한 신약으로 추가승인되며 기대를
높이고 있다[30].
Inclisiran은 앨나일남 파마슈티컬스(Alnylam pharmaceuticals)에 의해 개발되었으며, 이후 스위스의
문제로 듀시엔 근이영양증(Duchenne muscular dystrophy, DMD)에 대한 연구가 지속되지 않을 것을 우
려한 FDA 국장의 판단에 의한 것이었다 이러한 FDA의
결정은 초기 거절에 대한 협의점(결과 분석의 불확실성
등)과 맞물려 약물의 안전성에 대한 의심을 불러일으켰지
만[35], 2025년 현재까지 확인시험이 이루어지며 신뢰도
를 높이고자 노력하고 있다 아직까지 국내 허가와 급여
여부는 결정되지 않았으며, 국내 도입 허가 여부는 올해
10월에 종료되는 국내 임상 3상(SRP-4045, SRP-4053)
의 유효성 입증 결과에 따라 갈릴 것으로 보인다[27].
2. 국내 급여 가능성
다음으로 지금까지 다루었던 일곱 개의 약물에 대해 각 각 향후 국내 급여 가능성에 대해서 살펴보고자 한다. ‘국
민건강보험 요양급여의 기준에 대한 규칙’ 제1조의 2에 따르면 국내에서는 요양급여대상의 여부를 결정할 때, 임 상적가치와 경제적 가치가 높은 의약품을 선택하여 급여
하는 선별등재방식(positivelist)을 사용한다
임상적 가치를 판단할 때는 ‘치료 필요성’과 ‘대체 가능 성’을 고려한다[36]. 치료 필요성이 높고, 대체 가능성이 낮은 치료제일수록 임상적 가치가 높은 것으로 본다 치 료 필요성이 높다는 것은 희귀 질환이거나 질환의 중증도 가 높은 것을 의미한다 대체 가능성이 낮다는 것은 대체 치료제가 없거나 기존 치료제에 비해 확실하게 효과가 좋 거나 안전한 경우를 의미한다
경제적 가치를 판단할 때는 ‘비용 효과성’과 ‘재정 영향
성’을 고려한다 비용 효과적이고, 재정 영향이 낮은 치료 제일수록 경제적 가치가 높은 것으로 본다 비용 효과적 이다는 것은 기존 치료 대비 효과가 비슷하거나 좋으면서 가격이 합리적인 경우를 의미한다 재정 영향성은 건강보 험공단 재정의 지속 가능성으로 평가하게 되는데, 환자가 많을수록, 약가가 고가일수록, 긴 복용기간이 요구될수록 예산이 커져 재정의 지속 가능성에 악영향을 주게 된다
치료제의 비용효과성을 고려할 때는 점증적 비용효과비 (incremental cost-effectiveness ratio, ICER)라는 비율을 사용하게 된다[37]. ICER 값은 기존 약제 대비하여 효과
지표가 삶의 질 보정 생존연수(quality-adjustedlifeyear, QALY)이다. QALY는 단순히 환자가 얼마나 오래 사는지 를 넘어서, 그 기간 동안의 삶의 질을 반영한다는 점에서
중요한 개념이다 예를 들어, 환자가 새로운 치료제로 인
해 1년을 더 생존하더라도 삶의 질이 0.5(즉, 건강한 상
태의 절반 수준)라면, 이는 0.5 QALY에 해당한다 반면,
동일하게 1년 생존을 연장하더라도 삶의 질이 완전히 정
상 수준(1.0)이라면 1 QALY로 평가된다 따라서 ICER는
‘추가 비용 대비 몇 QALY를 더 제공하는가’를 수치로 보
여주는 지표이며, 이를 통해 새로운 치료제가 기존 치료
제 대비 ‘비용 효과적(cost-effective)’인지 판단할 수 있
다 일반적으로 각 국가별 보건의료 시스템에서는 수용
가능한 ICER 기준치(Threshold ICER)를 설정하여, 이 기
준치 이하일 경우 급여 등재 가능성이 높아진다
한국에서는 국내 도입된 신약에 대해 공식적으로 고정 된 ICER 기준값을 제시하고 있지 않다 다만 실제 급여
평가 과정에서 통상적으로 5,000만 원/QALY 수준을 상 한선으로 삼아 비용효과성을 판단해 온 것으로 알려져 있 다[38].
그러나 최근 보건복지부에서 발표한 '신약의 혁신가치
반영 약가제도 개선방안'에 따르면 혁신성이 입증된 신약
에 대해서는 비용효과성 평가 결과(ICER 값)를 보다 탄력
적으로 적용하겠다는 방침을 밝혔다 여기서 말하는 혁신
성은 대체 가능 또는 치료적 위치가 동등한 제품이 없거
나, 생존기간의 연장 등 최종 결과지표에서 현저한 임상
적 개선이 인정된 우수한 치료제 이거나, ‘약사법 제 35조
의4제2항’에 해당하여 신속심사로 허가된 신약에 해당한
다 이는 생명을 위협하는 중증·희귀질환 치료제의 경우
지나치게 엄격한 비용효과성 기준 때문에 환자들이 치료
기회를 놓치지 않도록, 환자 치료 접근성을 개선하려는
취지로 해석할 수 있다 이러한 정부의 기조 변화는 일반
적으로 고가의 가격대를 형성하고 있는 올리고뉴클레오타 이드 치료제의 비용효과성을
게 작용될 것으로 보인다 국내 급여 가능성을 검토할
약물을 대상으로 하는 것이 타당하다 그러나 본 분석에 서는 아직 국내에 허가되지 않은 약물도 포함되어 있기 때문에, 미허가 약물에 대해서는 허가가 이루어졌다고 가
정한 상태에서 급여 가능성을 평가하고자 한다 이는 향 후 해당 약물이 국내 시장에 진입할 경우 예상되는 급여
등재 가능성을 선제적으로 살펴보기 위함이다 따라서 다
음 문단부터는 앞서 언급한 일곱 개 약물 각각에 대해 국
내 급여 가능성을 검토하고자 한다
1) Olezarsen
: Olezarsen은 현재 국내에서 아직 허가되지 않은 치료제 지만, 허가되었다고 가정하여 치료제의 급여가능성을 판 단하였다 급여 가능성 평가 요소에 따라 Olezarsen의 국 내 급여 가능성을 살펴보면, 먼저 임상적 가치측면에서 판단하자면, Olezarsen의 승인된 적응증인 가족성 킬로미 크론혈증 증후군(FCS)의 알려져 있는 유병률은 1/1,000,000~10/1,000,000[39] 으로 국내에서도 극히 드문 환자만 존재하여, 희귀질환 치료제로서 치료의 필요
성이 매우 높은 약제이다 또한 현재 국내에 FCS 환자에 대한 대체 약제는 존재하지 않는다. Olezarsen은 6개월 투여시 위약군 대비 FCS 환자의 TG 수치를 42.5% 감소 시켰다는 점에서 혁신성이 인정되었다고 볼 수 있다[4]. 종합적으로 급여에 있어서 Olezarsen의 임상적 가치는 높다고 판단할 수 있다 하지만 2025년 하반기에 동일 적응증을 대상으로 출시될 예정인 Plozarsiran이 국내에 서 허가되는 경우 Olezaren의 급여에 있어 리스크가 생 길 수 있다 두 치료제 중에 더 비용효과적인 약물이 급 여가 될 가능성이 높다 다음으로 경제적 가치 측면에서 판단하자면, Olezarsen에 대한 직접적인 ICER 분석은 존 재하지 않아, 동일 제약사에 출시했던 동일한 메커니즘을 가진 FCS 치료제, Volanesorsen의 ICER 값 £481,508/QALY으로 대신하여 판단하고자 한다[40].
이는 희귀질환 치료제로 허용하는 통상적 기준인 £100,000/QALY를 상회하며, Volanesorsen은 비용효과 적으로 간주되지 않았다 따라서 Olezarsen 역시 비용 효
과적인 약물이 아닐 것으로 간주된다
2) Plozasiran
: Plozasiran은 현재 국내에서 아직 허가되지 않은 치료
제지만, 허가되었다고 가정하여 치료제의 급여가능성을
판단하였다 급여 가능성 평가 요소에 따라 Plozasiran의
국내 급여 가능성을 살펴보면, 먼저 임상적 가치 측면에
서 판단하자면, Olezarsen과 마찬가지로 FCS를 적응증으
로 하여 희귀의약품으로 분류되며, 치료의 필요성이 매우
높은 약제이다 또한 현재 국내에 대체 약제는 존재하지
않는다 임상시험에서는 10개월 이상 25mg을 투여받은
환자에서 중성지방 수치가 80% 이상 현저히 감소하는
등 혁신성이 인정된다고 볼 수 있다[41]. 종합적으로 현
재는 급여에 있어서 Plozasiran의 임상적 가치는 높다고
판단할 수 있다 하지만 미국에서는 이미 승인된
Olezarsen이 국내에서 허가되는 경우 Plozarsiran의 급여
에 있어 리스크가 생길 수 있다 두 치료제 중에 더 비용
효과적인 약물이 급여가 될 가능성이 높다 다음으로, 경
제적 가치 측면에서는 Plozasiran은 아직 미국에서도
FDA 승인을 기다리고 있는 약물이기 때문에, 시판가격이
공개되지 않아 판단할 수 없었다
3) Imetelstat
: Imetelstat은 현재 국내에서 아직 허가되지 않은 치료
제지만, 허가되었다고 가정하여 치료제의 급여가능성을
판단하였다 급여 가능성 평가 요소에 따라 Imetelstat의
국내 급여 가능성을 살펴보면, 먼저 임상적 가치 측면에
서 판단하자면, Imetelstat의 승인된 적응증인 골수형성이
상증후군(Myelodysplastic syndromes)는 2022년 기준
7580명의 환자가 보고되었으며[42], 국내에서는 ‘희귀의
약품 지정에 관한 규정’ 제 2조에 따라 환자 수가 2만명
미만인 질환에 대한 치료제를 희귀의약품으로 분류한다 Imetelstat은 희귀질환 치료제로서 치료의 필요성이 매우
높은 약제이다 대체 치료방법은 존재하는데, 적혈구 생성
자극제를 투여하여 개선하거나, 수혈을 통해 치료할 수 있다 임상적 가치는 존재하나, 급여에 결정적이지는 않은 것으로 보인다 다음으로, 경제적 가치 측면에서는 ICER 보고서에 따르면, Imtelstat의 치료비가 비용 효과적이려 면 연간 94,800달러에서 113,000 달러에서 가격대가 형성되어야하지만, 실제로는 연간 365,000달러의 약가가
책정되어 비용 효과적이지 않은 약물로 판단이 된다[43].
4) Vutrisiran
급여 가능성 평가 요소에 따라 Vutrisiran의 국내 급여 가능성을 살펴보면, 먼저 임상적 가치 측면에서 Vutrisiran은 희귀질환 치료제로서 치료의 필요성이 매우 높은 약제이다 다만, 기존의 Patisiran, Tafamidis meglumine 등 대체 약제가 존재하기 때문에 대체 가능 성은 높은 편이다 다음으로 경제적 가치 측면에서는, Vutrisiran은 Patisiran 대비 40년 기준 QualityAdjustedLifeYear(QALY)가 0.40 증가하였으나, 일반적 인 비용효과성 기준인 ICER의 $100,000–150,000/QALY에 비해, Vutrisiran의 ICER은 $2,811,102/QALY로 나타나 Patisiran 대비 매우 비효율 적인 약제임을 알 수 있다
5) Eplontersen
급여 가능성 평가 요소에 따라 Eplontersen의 국내 급여 가능성을 살펴보면, 먼저 임상적 가치 측면에서
Eplontersen은 Vutrisiran과 마찬가지로 치료 필요성이
매우 높은 약제이다[44]. 대체 가능성 측면에서는, 기존 에 승인된 Patisiran 및 Tafamidismeglumine과 같은 경 쟁 약제가 존재한다 다만, Eplontersen은 Vutrisiran보다 투여 빈도가 낮고, 효능 및 안전성 측면에서도 기존 치료 제 대비 개선된 것으로 알려져 있어 경쟁력이 있을 수 있 다 다만, 이러한 임상적 우월성에 대한 근거는 아직 충분
히 확립되지 않은 상태이다 경제적 가치 측면에서는, 현
재까지 ICER 보고서나 국내외에서 제출된 경제성 평가
자료가 없어 비용효과성에 대한 판단은 어려운 상황이다
재정 영향성의 경우, 질환 자체가 희귀하여 환자 수가 적
다는 점에서 제한적인 재정적 부담이라는 장점이 있으나, 연간 약 45만~50만 달러에 달하는 높은 약가로 인해 오
히려 재정적 장점이 크지 않을 수 있다
6) Inclisiran
급여 가능성 평가 요소에 따라 Inclisiran의 국내 급여
가능성을 살펴보면, 먼저 임상적 가치 측면에서 Inclisiran
은 고콜레스테롤혈증 및 ASCVD 고위험군 환자에게 사용
되는 치료제로, 해당 질환의 유병률이 높아 치료 수요가
큰 편이다[45]. 다만, 이 약제는 희귀질환 치료제는 아니
다 대체 가능성의 측면에서는, PCSK9를 표적으로 하는
단일클론 항체 치료제인 Alirocumab, Evolocumab 등
기존 경쟁약이 이미 존재한다[46]. 그러나 Inclisiran은 기
존 치료제가 2주~1개월 간격으로 반복 투여되어야 하는
반면, 6개월에 한 번만 투여하면 되는 장점이 있어 투약 편의성과 순응도 측면에서 차별성이 있다
경제적 가치 측면에서, 영국 NICE에서는 재발 위험이 있
는 환자나 보조요법이 필요한 환자를 대상으로, ezetimibe 또는 고강도 스타틴 최대 용량과 비교한 결과 Inclisiran이 비용효과적인 치료제로 평가되었으며, ICER
값은 £20,000/QALY 미만으로 보고되었다[47]. 재정 영
향성의 경우, 대상 환자 수가 많은 편이지만, 투약 간격이
길어 관리 비용이 상대적으로 적기 때문에, 건강보험 재
정에 미치는 부담은 크지 않을 것으로 예상된다
7) Eteplirsen
급여 가능성 평가 요소에 따라 Eteplirsen의 국내 급여
가능성을 살펴보면, 먼저 임상적 가치 측면에서
Eteplirsen은 희귀질환인 DMD의 치료제로, 치료 필요성
은 존재하나 특정 exon 변이를 가진 일부 환자에게만 적 용 가능하다는 제한이 있다 또한, ICER 보고서에 따르면 환자의 중요한 임상적 결과를 개선한다는 설득력 있는 근
거가 부족하다는 지적이 있다[48] 대체 가능성은 Golodirsen, Vyondys45 등 유사한 기전을 갖는 경쟁 약
제들이 이미 존재하여 높다고 볼 수 있다
경제적 가치 측면에서, 미국에서 Eteplirsen의 연간 치료
비용은 약 100만 달러에 달할 정도로 매우 고가이며, 비
용효과성은 낮은 것으로 평가된다[49] 재정 영향성은
DMD 환자 수가 많지는 않지만, 단일 환자에 대한 연간
치료비가 수억 원에서 수십억 원에 이르는 수준이기 때문 에, 극소수의 환자만을 대상으로 하더라도 건강보험 재정
[2] China Medicine Wholesaler. (2025, April 28). IonislaunchesTryngolza™ (Olezarsen)forFCSwith positivePhase3dataand$595,000annuallistprice. China Medicine Wholesaler.
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06 IndustryLandscape&PlatformStrategies
I. 개요
1. 파이프라인의 구성과 파이프라인 분석이 중요한 이유
2. RNA 플랫폼 기술별 대표 기업 활동
3. LNP 관련 제약사의 활동 예시
4. 기업 간 전략적 협력
II. 대표 기업
1. IONIS
2. Alnylam
3. 에스티팜(ST pharm) : CDMO 기업
I. 개요
1. 파이프라인의 구성과 파이프라인 분석이 중요한
이유
신약을 개발하는 데에는 막대한 비용과 시간이
소요되며 그에 따른 성공 확률은 매우 낮다 따라서 한
기업의 파이프라인을 분석하는 것으로 미래의 산업적
경쟁력과 연구 방향을 가늠할 수 있는 지표가 된다
우선, 파이프라인은 재정적 영향을 예측하는 데에
유용하다 새로 출시되는 약이 고가이거나 기존의 저가
대체약보다 비쌀 경우, 제약사가 쿠폰이나 할인 등을
통해 환자 접근성을 높이고 더 많은 처방을 유도할 수
있다 이러한 변화는 약제 예산이 증가로 이어지므로
파이프라인 분석은 미래의 재정 부담을 미리 대비하는
근거가 된다
또한, 파이프라인은 환자 관리 및 운영 준비에도
도움이 된다 예를 들어, 주사제와 같이 전문 모니터링 및
특수 유통이 필요한 약이 출시된다면 약제 구입, 보관,
투여 인력까지 병원 운영 전반에 영향을 미친다
파이프라인 정보를 통해 이러한 조달 및 관리 절차를
사전에 준비할 수 있다
마지막으로, 파이프라인은 대체약 출시도 대비에도
중요하다 동일 계열에서 더 편리하거나 저렴한 약이
출시될 경우, 현재 사용 중인 약의 조건을 조정하거나
교체 계획을 미리 세울 수 있기 때문이다[1].
2. RNA 플랫폼 기술별 대표 기업 활동
먼저, mRNA 분야를 선도하는 기업이다. Moderna 은
코로나 19 mRNA 백신 개발로 주목받았으며, 현재는
소아
mRNA 전문 기술을 확장하고 있다 또한 유전성 대사 장애 치료제와 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)를 포함한
3 종의 백신을 출시할 계획이다. BioNTech 는 mRNA 기반 암 면역치료제를 개발 중이며 새로운 암 또는 종양 특이적 표적을 식별하고 이를 플랫폼에 통합함으로써 다양한 단계의 암 치료에서 효과를 개선하고자 한다
다음으로 siRNA/ASO 분야 기업이다. Alnylam 은 RNA 치료제 개발을 주력으로 하며, 지질나노입자(lipid nanoparticle, LNP)와 GalNAC(N-acetylgalactosamine) 결합체 등 다양한 플랫폼을 활용해 정확하고 효율적인
siRNA 를 전달 기술을 보유하고 있다. Ionis 는 안티센스 올리고뉴클레오타이드(antisense oligonucleotide, ASO) 기술에 강점을 지니며, 세포 내 RNA 처리 및 분해 기전을 이용하여 여러 질환에 맞춘 치료제를 개발하고 있다
RNA 편집 분야의 대표 기업으로는 ProQR Therapeutics 가 있다 이 기업은 Axiomer 라는 RNA 편집 플랫폼을 기반으로 희귀 유전질환 등 다양한 적응증에 적용 가능한 RNA 편집 치료제를 연구하고 있다
circRNA/saRNA 분야에서는 Orna Therapeutics 가 있다 독자적 플랫폼을 통해 안정성이 향상되고 번역 효율이 높은 원형 RNA 분자를 생성하며 지질 나노입자(LNP) 전달 시스템의 개발 및 고도화에도 주력하고 있다
마지막으로 lncRNA 및 tRNA 분야에서는 Arcturus
Therapeutics 가 있다. LUNAR® LNP 전달 기술과
STARR™ sa-mRNA(자가 복제 mRNA) 플랫폼을 개발하였으며 이를 바탕으로 간 및 호흡기 희귀 질환 분야의 감염 질환 백신을 개발하였다
3. LNP 관련 제약사의 활동 예시
Intellia Therapeutics 는 CRISPR/Cas9 기반의 암 및
자가면역질환 치료법 개발하였고, 자체 LNP 를 사용하여
Cas9 mRNA 와 단일 가이드 RNA 를 간세포에
전달하였다 그 결과, 쥐 모델에서 TTR 단백질 수치를 약
97%까지 감소시켰고 이 효과가 최소 12 개월 이상
지속됨을 보고하였다 이는 LNP 를 통한 유전자 편집
치료의 장기적 효능을 입증한 사례로 평가된다
에스티팜(ST Pharm)은 이화여대 산학협력단과 함께
신규 유전자 약물 전달체 플랫폼 기술의 공동 개발
협약을 체결하였다 이를 통해 mRNA, siRNA 등 RNA
백신과 치료제에 활용되는 지질 나노입자 플랫폼을
고도화하고 있다 또한 자체적으로 5 프라임-캡핑 기술인
‘스마트캡(Smart Cap)’을 보유하고 있어 LNP 기반 치료제
및 백신 개발 경쟁력을 갖추고 있다 특히 공동 개발을
통해 약물의 온도 안정성이 개선될 경우, mRNA 백신의
가장 큰 한계인 냉동 보관 문제를 극복할 수 있을 것으로
기대된다 4. 기업 간 전략적 협력
제약사는 기업 간 전략적인 협력을 통해 기술 및
사업의 경쟁력을 강화하는 개방형 혁신 전략을 활발히
활용한다 협력 방식에는 크게 라이선스 인아웃(Licensein/out), 인수합병(merger and acquisition, M&A), 공동개발이 있다. ASO 및 siRNA 치료제 개발 시장의
현황을 알아보겠다
4.1. 라이선스 인아웃의 개념
라이선스 인(License-in)이란, 다른 회사의 기술 및
파이프라인을 들여오는 것으로 자체적으로 개발하는 것보다는 외부 혁신 기술을 가져와 개발하는 것을 말한다 주로 빅파마들이 RNA, 유전자치료와 같은 새로운 모달리티를 빠르게 확보하려고 사용한다 반대로
라이선스 아웃(License-out)이란, 자기 회사 기술 및 파이프라인을 다른 회사에 넘겨주는 것으로 개발 중인 신약 후보물질, RNA 플랫폼 기술, 특허 등을 제약사, 바이오테크에 기술을 이전하여 상대방이 임상, 상업화를 진행하는 것을 말한다
제약기업이나 대기업에서의 신약 및 제약 관련 라이선스 아웃 사례는 많으나, 바이오 기업의 경우는 일부만 이루어지고 있다 글로벌 신약의 개발 경험과 보유 기술이 부족한 국내기업의 경우 신약후보물질의 라이선스 아웃 전략은 후속 파이프라인 확보하는 기반을 만들어 새로운 수익을 창출할 기회가 되기도 한다 라이선스 계약 시 유망하고 가치가 높다고 판단되는 임상 단계 약물일수록 계약금 규모 및 비율이 높은 경향이 있다 한 사례로, 버텍스(Vertex)의 CRISPR 치료제 후보물질 CTX001 는 계약금으로 9 억 달러를
지급해 총 11 억 달러 규모 대비 계약금 비율이 82%에
달한다 이와 대조적으로 국내 회사의 경우 계약금 규모는 1,000 만 달러 이하가 15 곳, 1,000~2,000 만
달러 이하가 3 곳, 2,000 만 달러 이상은 1 곳으로
전반적으로 낮았으며, 총 기술이전 규모 대비 계약금 비율은 0.48~5.8%로 나타났다 이는 초기 단계 약물에 해당하는 경우가 많고 성공 여부의 불확실성으로 인하여 제대로 된 가치를 인정받지 못하고 있는 현실이다 기존에 존재하는 라이선싱에 관한 견해로는, 라이선싱은 보통 기술을 가진 회사가 기술을 사용하는 회사에게 권리를 팔고 돈을 받는 거래로 설명된다 이렇게 되면 라이선싱 회사는 단기적으로 돈을 벌지만,
장기적으로는 경쟁자를 키워서 자기 이익이 줄어드는
위험이 있다 하지만 Kelchtermans 의 논문에서 제기된
새로운 주장으로는 실제 라이센스 계약은 단순히 권리만
넘기는 것이 아니라 기술이 제대로 전달되도록 협의체, 기술지원, 협력 프로그램 같은 조직적 장치가 붙어있는데
이런 과정에서 licensor 도 licensee 한테 배울 수 있다는
것이다 이것을 역학습이라고 부른다[2]. 이러한 주장은
1995~2015 년 동안 제약, 바이오 기업 254 개가 맺은 1861 건의 라이센싱 데이터를 분석한 것을 바탕으로
제기되었는데, 라이센싱 체결 이후 licensor 가 licensee 의
특허를 인용하는 비율을 추적하였다 그 결과 라이센싱 한 뒤 licensor 가 해당 licensee 의 특허를 인용할 확률이
146% 증가하였다 즉, 라이센싱을 통해 지식이
거꾸로도 흘러간다는 점을 알 수 있다
4.2. 라이선스 인아웃, 인수합병, 공동개발 사례
첫 번째로, 에이비엘바이오(ABL Bio)의 Grabody-B
플랫폼의 라이선스 인아웃 사례이다.2025 년 4 월 7 일에
GSK, 에이비엘바이오 사이에 퇴행성뇌질환 치료를 위한
복수의 신약 개발 계약이 체결되었다. Grabody-B 는
뇌혈관장벽(blood-brain barrier, BBB)를 통과하기 어려운
기존 약물의 한계를 극복하기 위해 개발됐으며, 인슐린
유사 성장 인자 1 수용체를 통해 약물이 BBB 를
효과적으로 통과하고, 뇌로 전달될 수 있도록 한다
계약금 및 단기 마일스톤으로 약 1480 억원을
수령하였고, 개발, 허가 및 상업화 마일스톤으로 최대
3 조 9623 억원와 함께 순매출에 따른 단계별 로열티를
획득할 수 있다고 한다
두 번째로, Dicerna, Novo Nordisk 의 M&A 사례이다
2021 년 11 월 18 일, Dicerna 의 독자적 GalXC 기술
플랫폼을 활용한 RNAi 치료제 개발을 가속화 및
확장하기 위한 Novo Nordisk 의 인수가 진행되었다
GalXC 기술로 개발된 후보물질은 GalNAc 기반의 이중가닥 RNA 구조를 활용한다 이 구조는 간세포 표면의 특정 수용체와 선택적으로 결합하여 간세포 내
RNAi 기전에 접근하게 만든다. GalXC plus 는 대체 RNA 구조 및 합성 리간드를 활용해 간 외 다른 조직과 세포를 표적화하는 새로운 응용 기술을 탐구하는 것이다. Novo
Nordisk 가 Dicerna 의 지분을 주당 38.25 달러 현금으로
인수하기로 하는 최종 계약에 합의했다고 발표하였고, 이는 총 33 억 달러의 기업가치를 의미한다. Dicerna 의
RNAi 플랫폼 기술은 간 및 간외조직의 세포 내 질병
타깃에 접근할 수 있어, Novo Nordisk 의 기존 기술 포트폴리오를 보완할 수 있다
마지막으로 Alnylam 의 C16 conjugation 공동개발 사례이다. 2019 년 4 월 8 일, Regeneron Pharmaceuticals, Alnylam 사이에 중추신경계 질환
치료제 개발을 위한 공동개발 계약이 체결되었다. C16 conjugation 은 siRNA 에 C16 을 결합시켜 간외조직으로의 전달률을 높이는데, LNP 와 달리 단일분자형으로 제조과정이 쉽고, 항체치료제와 달리 뇌혈관 손상 위험이 없다는 것이 장점이다 알츠하이머 치료제 후보인 ALN-APP 은 Alnylam 의 독자적 C16siRNA 접합 플랫폼을 적용한 최초의 중추신경계 전달 프로그램이며, 인체 뇌에서 유전자 침묵을 입증한 최초의 RNAi 치료제 후보이다 이러한 치료제의 공동개발은 양사가 공동으로 참여하며, 이후 주도권을 가진 기업이 글로벌 개발 및 상용화를 담당하게 된다 나머지 한 기업은 후보물질 도출에 대한 선택권을 가질 수 있고, 추후 프로그램을 통해 얻게 되는 이익을 동등하게 받을 수 있다
II. 대표 기업
1. IONIS
아이오니스는 1989 년 창립된 ASO 기반 신약 개발
전문 회사로 미국 캘리포니아 칼즈배드에 본사가
위치하고 있다 주요 치료 영역으로는 희귀질환, 심혈관
질환, 신경질환이며, 공동개발 및 라이선스 아웃 중심
전략을 가지고 있다 2025 년 TTM 매출은 약 9 억 4 천만
달러를 기록하였다
1.1. IONIS 의 SWOT 및 재정상황 분석
먼저, SWOT 중 S 에 해당하는 장점으로는, 여러 후기
단계 후보자를 보유한 강력한 파이프라인과 가족성
킬로미크론혈증 증후군(familial chylomicronemia syndrome, FCS)용 Olezarsen(Tryngolza)의 성공적인
상업적 출시, RNA 표적 치료제 분야의 전문성 및
긍정적인 산업 전망이 있다 다음으로 W, 약점인데, 향후
회계연도에 대한 부정적인 주당순이익(Earnings Per Share, EPS) 예측, 특정 시장에서의 상업적 성장이
느리다는 점과 Hereditary Angioedema(HAE)와 같은
일부 치료 영역에 대한 경험이 제한적이라는 점이다
다음으로 O 에 해당하는 기회로는, Tryngolza 와 함께
Severe Hypertriglyceridemia(sHTG)로 확장하는 것과
같은 새로운 적응증으로의 확장, 파이프라인
제품으로부터 상당한 수익 성장 가능성, 정밀 의학과 표적 치료에 대한 추세가 확대되는 중이라는 점, 그리고
새로운 파트너십 또는 라이선스 거래 가능성이 있다
마지막으로 T 에 해당하는 위험으로는 HAE, Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy(ATTR-CM)
같은 주요 시장에서의 치열한 경쟁, 규제 위험 및 잠재적
임상 시험 실패, 제약 산업의 가격 압박, 그리고 후기
임상 시험의 성공적인 결과에 대한 의존성 등이 존재한다
2025 년 1 분기에 아이오니스는 예상에 부합하는 실적을 발표했으며, 두 건의 라이선스 계약 체결을 계기로 2025 년 실적 전망치를 약 1 억 4 천만 달러로 상향조정하였다 지난 12 개월 동안 7 억 1,725 만 달러의 매출을 달성했지만, 적자 이익과 낮은 매출 총이익률 등 수익성 측면에서 지속적인 어려움을 겪고 있다고 한다
아이오니스는 2025 년 매출이 6 억 달러를 돌파할 것으로 예상하면서 업데이트된 가이던스를 제공했다 여기에는 Tryngolza 와 Donidalorsen(DAWNZERA™)의
상업적 매출 증가를 기대하는 내용이 포함되어 있다
일부 분석가들은 더 높은 매출을 예상하는데, 그 중 하나인 BMO 캐피털 마켓은 2025 년 총 매출이 약 8 억 달러에 이를 것으로 예측한다 이러한 긍정적인 매출 전망에도 불구하고, 아이오니스의 향후 회계연도 주당순이익은 여전히 마이너스이며, 1 분기에는 -3.07, 2 분기에는 -3.40 을 기록할 것으로 예상된다 그러나 9.66 의 유동자산비율로 높은 유동성을 유지하고 있어 단기적으로는 건전한 재무 상태를 유지 중이라고 볼 수 있다[3].
1.2. IONIS 의 파이프라인 및 개별 약물 분석
IONIS 의 파이프라인으로는 FDA 승인이 된 가족성 킬로미크론혈증 증후군(FCS)을 적응증으로 하는 Tryngolza, ATTR 아밀로이드증을 적응증으로 하는 Wainua®(eplontersen)가 있고, FDA 심사 중인 유전성 혈관부종 치료제 Donidalorsen, 임상 3 상 중인 Lp(a) 관련 심혈관질환 치료제인 Pelacarsen, 알렉산더병 치료제인 Zilganersen 이 있다
그 중에서 먼저 척수성 근위축증(SMA)을 적응증으로 하는 nusinersen(Spinraza®) 2016 년 12 월 미국
FDA 에서 승인을 받았고, 2017 년 6 월, 유럽 EMA 에서
승인을 받았다 미국과 유럽 모두에서 희귀의약품을
지정받았다. SPINRAZA 출시 이전의 시장상황을 보자면,
척수성 근위축증에 대한 치료제가 존재하지 않아 미충족
수요가 컸다, 이때 Spinraza®가 척수성 근위축증에 대한
First-indrug 로서 출시 3 년만에 매출이 17 억을 돌파하여
RNA 치료제 중 처음으로 블록버스터 약물이 되었다
현재는 경쟁약물의 출시로 SMA 시장의 경쟁이 심화되어
2019 년 이후로 매출이 우하향중이며, 2030 년에는
매출이 12 억 달러까지 감소할 것으로 전망하고 있다
2024 년 기준으로 SMA 시장의 규모는 44 억달러이며, 이 중 미국이 60% 이상을 차지한다 아시아 지역에서
SMA 시장은 연평균 성장률을 25%로 전망하며, 헬스케어 인프라나 SMA 같은 희귀질환에 대한 인지도
상승이 성장동력으로 예측되고 있다
Spinraza 의 경쟁 약물은 Onasemnogene abeparvovec(Zolgensma®), Risdiplam(Evrysdi®)가 있다
Zolgensma 는 2019 년 5 월 24 일 FDA 승인을 받은
일회 투여형 SMN1 유전자 대체 AAV9
유전자치료제이다 단회투여로 치료를 끝낼 수 있다는
장점이 있지만 20 억원이 넘는 가격을 가지고 있다는
단점이 있다. Evrysdi 는 2020 년 8 월 7 일 FDA 승인을
받은 경구용 SMN2 스플라이싱 조절 소분자 경구제이다
이는 척수강 투여가 필요한 Spinraza 에 비해 편리성이
높다는 장점이 있다. Spinraza 와 Evrysdi 의 연간
투여비용은 크게 차이 나지 않는다 가장 먼저 출시된
만큼, Spinraza 는 장기간 투여에 대해 검증된 안전성
프로파일이 경쟁력이다. Spinraza 는 2019 년에 매출
피크를 찍고 내려가고 있는데, 이는 경쟁제품인
Zolgensma,Evrysdi 의 출시 영향이라고 볼 수 있다
Spinraza 는 아이오니스가 원개발한 ASO 로 , 바이오젠이 판권을 보유하고 상업화하였다 선급
라이선스료는 7,500 만 달러이고, 개발, 승인, 판매
과정의 성취에 따라 단계적으로 받는 마일스톤은 최대
1 억 5,000 만 달러를 지급한다 또한 로열티의 경우, 매출에 따라 비율이 달라지는
이에 따라 아이오니스는 2021 년까지 약 12 억을
로열티로 지급받았다고 한다[4]. Spinraza 의 기회요인으로는, 2024 년 미국 내 50 개 주 모두에서
신생아에 대한 SMA 스크리닝을 진행하는 것이 확정됨에
따라 SMA 에 대한 진단율과 유병률이 높아서 시장자체가
커질 가능성이 존재한다는 점이다 또한 2025 년
바이오젠에서 기존의 12mg 용량에서 28mg 로 증량하여, 약물의 효능을 늘리는 임상시험을 진행하였고 추후
FDA 와 EMA 에서 이 추가 신약허가 신청이 승인되면, 더 좋은 효능을 지닌 치료제로 자리잡을 수 있다 하지만
FDA 에서 희귀의약품으로 지정되어서 얻었던 독점판매 권리가 2023 년 12 월에 해제되면서, 제네릭의 출시가능성이 생김에 따라 스핀라자의 매출이 감소할 수 있다 현재도 제네릭 ASO 에 대한 논의는 계속되고 있다 다음으로, 가족성 킬로미크론혈증을 적응증으로 하는
Olezarsen(Tryngolza®)는 2024 년 12 월 19 일 FDA 에서 성인형 FCS 에 대한 최초 치료제로 승인을 받았다 2024 년 2 월 14 일 희귀의약품 지정이 완료되어 2031 년 12 월 19 일까지 독점판매 권리를 가진다 Tryngolza 는 미국 FDA 허가 최초 FCS 치료제로 first-in-class 약물이며, 현재까지도 FDA 의 승인을 받은 유일한 FCS 치료제이다 Tryngolza 의 개발 이전에는 식이제한이 유일한 방법이었고, 치료법이 없었기 때문에 미충족 수요가 컸다. FCS 는 미국에서 5,000 명 이하의 초희귀질환으로, 시장규모가 작아 최고 매출을 3 억 4,100 만 달러로 추산할 수 있다
FCS 치료제 시장은 현재 미국에서는 Tryngolza 가 독점하고 있고, EU 에서는 이미 volanesorsen 이 출시된 상태이다 또한 Roche/Arrowhead 의 plozasiran 은 FCS 를 적응증으로 하는 NDA 를 제출한 상태이다 승인이 된다면 Tryngolza 의 매출이 감소할 우려가 있다 plozarsiran 은 Tryngolza 에 비해 3 개월이라는 긴 투여간격을 가진다는 점이 강점이고, plozasiran 은 Tryngolza 에 비해 중성지방을 더 많이 감소시키지만,
급성췌장염 발병율은 Tryngolza 에서 더 많이 감소했다
Tryngolza 은 미국, 캐나다, 중국에서 아이오니스의 단독
상업화가 이루어졌고, 그 이외 지역에서는 Sobi 와
Tryngolza 의 상업화 권리에 대한 라이선스 계약을
체결했다. Tryngolza 의 기회요인으로는, 중증 고중성지방혈증 치료제로 적응증을 확장하기 위한 임상
3 상인 SHASTA-3 와 SHASTA-4 진행 중이라는 점이다
sHTG 환자는 미국 내 340 만명으로 추산되어 FCS 에
비해 큰 시장이다 또한 희귀의약품으로 지정받아 FCS
시장에서 ASO 치료제에 대해 2031 년 12 월 19 일까지
독점 권리를 가진다 위험요인으로는, 시판 후 안전성 및
보험급여는 확정되지 않았다는 점이고, 연간 치료비용이
595,000 달러로 고가 치료제인 만큼 접근성이 낮다는
것이다 또한 2025 년 11 월에 경쟁약물인 plozarsiran 의
FDA 승인가능성이 존재한다
2. Alnylam
앨나일람은 RNA 간섭(siRNA) 기반 치료제 개발 및
상업화를 선두하고 있는 바이오텍으로, 2002 년에
창립되어 미국 매사추세츠주 케임브리지에 소재지를 두고
있다 2018 년에는 ONPATTRO®(patisiran)라는 제품으로 전 세계에서 최초로 siRNA 치료제의 승인에 성공하여, siRNA 치료제 플랫폼의 지평을 열었다고 할 수 있다 그
이후로도 희귀질환과 만성질환에 대해서 siRNA 플랫폼을 활용하여 새로운 기전의 치료제를 개발하고자 하는 회사이다[5].
SWOT 중에서 강점에 해당하는 S (strength)는 Alnylam 이 siRNA 치료제 시장에서 선두주자에 해당한다는 것이다 Amvuttra®(vutrisiran)과 같이 회사
자체 역량만으로 siRNA 치료제를 성공적으로 출시한 경험이 있으며, 그 밖에도 여러 빅파마들과의 협업을 통해 ONPATTRO, GIVLAARI, OXLUMO 등 이미 많은
상업화 제품을 확보하여 시장 내에서 전문성이 높은
바이오텍으로 포지셔닝 되어있다고 볼 수 있다 또한 회사 자체가 GalNAc 전달 기술, LNP 전달체 기술 등을
보유하고 있어 개발 역량이 우수하다는 점을 강점으로 볼 수 있다
다음으로는 약점에 해당하는 W(Weakness)이다 siRNA 치료제를 개발하는 데에 소모되는 높은 R&D 비용이 단기 수익성에 부정적 영향을 줄 수 있다는 점이다 또한 siRNA 치료제는 일반적으로 고가 약제로
분류되기 때문에, 보험 급여 승인과정이나 국가 보건
정책 변화에 민감하며, 가격 인하 압박이나 비용효과성 평가 요구 등이 수익성에 부담을 줄 수 있다 또한
아직까지 Alnylam 은 미충족 수요가 큰 CNS 와 같은
새로운 치료영역에 대한 경험이 제한적이라는 것이다
다음으로는 기회에 해당하는 O(opportunity)이다.RNA
치료제 시장 자체가 희귀질환에서 만성질환, 혈관질환
등으로 빠르게 확장됨에 따라 투자자들의 관심이 몰리고 있는데 이에 따라 Alnylam 역시 수혜를 받고 있다 또한
Amvuttra®(vutrisiran)의 경우 ATTR-CM(심근병증)
적응증에서의 최초 및 현재 유일한 RNAi 치료제로서 심혈관 영역으로 발판을 마련했으며, 아직 상업화는 끝나지 않았지만 고혈압용 siRNA 후보물질인
2.1. Alnylam 의 SWOT 및 재정상황 분석
Alnylam 에 대한 SWOT 분석을 팀내에서 진행해보았다
Zilebesiran 이 시장에 진출한다면, 대규모 만성질환 시장에 진입할 가능성이 열려 있다[6]
다음으로는 위협에 해당하는 T(Threat)이다.Alnylam 은 siRNA 치료제에서는 선두주자이지만, ASO, 유전자 편집, mRNA 치료제 등 경쟁 플랫폼들이 병행 발전하고 있기
때문에 시장 내 기술적 우위를 유지하는 데에 난이도가
있을 것으로 보인다 또한 상대적으로 siRNA 치료제는
신규 약물 기전이기 때문에 장기 안정성, 면역 반응,
비표적 효과 등의 우려가 존재하는데, 이와 관련하여
부정적 결과를 밝히는 대규모 임상시험이 진행될 경우
규제기관의 허가 조건 강화 및 시장의 선호도 감소가
나타날 수 있다 각국 정부 및 보험 당국의 가격 인하
압력도 위협 중에 하나이다
재무적인 관점에서는 Alnylam 은 순손실 상태, 즉 주당
순이익인 EPS 가 음의 수준을 벗어나지 못하고 있다
2024 년 기준으로 기본 EPS 값이 -2.17904 달러이다[7].
이처럼 수익성 전환이 아직 이루어지지 않았다는 점은
투자자 입장에서 불확실요소이기 때문에, 자금유입에
대한 장벽으로 작용할 수 있다 물론 이는 비단
Alnylam 의 문제라기보다는, 바이오텍 회사들의 일반적인
패턴이기는 하다 다만 2022 년 기준으로 기본 EPS 가 -
9.29547 달러였던 것을 고려하면, 수익성 개선이 많이
진행되었으며, 멀지 않은 시기에 흑자 전환을 기대할
만하다
2.2. Alnylam 의 파이프라인 및 개별 약물 분석
Alnylam 은 2025 년 10 월 공시기준 FDA 승인된
약물로만 놓고 보면, hATTR 관련 말초신경병증을
적응증으로 하는 ONPATTRO® , 급성 간헐성
포르피리아을 적응증으로 하는 GIVLAARI® , 원발성
고옥살산뇨증을 적응증으로 하는 OXLUMO®, hATTR
말초신경병증 뿐만 아니라 심근병증까지 적응증이 승인된
Amvuttra®까지, 총 4 개의 상업화된 파이프라인을 가지고 있다
Vutrisiran (Amvuttra®)은 hATTR-PN(다발신경병증), ATTR-CM(심근병증) 을 적응증으로 하며, Alnylam 에서 단독으로 상업화까지 진행한 제품이다 기존에는 hATTR-
PN 만 적응증으로 승인되었다가, 2025 년 3 월 ATTRCM 에 대해서도 적응증을 FDA 에서 승인받게 되어 최초 및 유일한 ATTR-CM 에 대한 siRNA 치료제가 되었다[8]
ATTR-CM 은 과소진단 치명률이 높은 희귀질환으로, 임상적 미충족 수요가 큰 질환이었다 기존 미국 시장에서는 경구 TTR 안정화제와 같이 TTR 을 안정화시키는 데에 그치는 임시방편의 치료가 진행되었으나, vutrisiran (Amvuttra®)는 질병을 유발하는 단백질의 생성단계에서 억제하여 기전 차별화를 통해 근원적 치료의 길이 열리게 되었다 이미 vutrisiran (Amvuttra®)은 hAATR-PN 적응증만으로도 2024 년 기준 970 백만 달러 매출로 블록버스터 약물에 가까웠으나, 올해 초 적응증 확대로 인해 매출 확대의 잠재력이 크며, LSEG 가 수집한 데이터에 따르면, 분석가들은 2029 년까지 vutrisiran(Amvuttra®) 매출이 50 억 달러에 가까워질 것으로 예상된다고 한다[9]
다만 현재 ATTR-CM 시장의 경쟁환경을 살펴보았을 때, Tafamidis, Acoramidis, Inotersen 등 다수의 경쟁약물이 존재하는 상황이다. vutrisiran (Amvuttra®)은 first-in-class 약물은 아닐뿐더러 고가의 치료제인만큼 가격적인 경쟁력이 아쉬운 상황이지만, 질병의 근원적 영역에서 치료를 시도한다는 점, HELIOS-B 데이터에서 vutrisiran 이 심혈관 사망 입원 감소 등 심장결과를 유의하게 개선한 점 등 효과 및 안정성에서 파이프라인의 경쟁력을 갖춘 것으로 판단된다[10]
다음으로, 혈우병 A 또는 혈우병 B 을 적응증으로 하는 치료제 Qfitlia™ (fitusiran)로 2025 년 3 월 28 일 FDA 에서 승인을 받았다[11]. 이 치료제는 제약회사 Sanofi 에서 상업화 권리를 갖는 약물인데, 2014 년 Alnylam 과 Sanofi 가 라이선스 및 협력 계약을 체결하였기 때문이다 따라서 약물자체는 Sanofi 의 파이프라인으로 분류되지만, Alnylam 은 계약에 따라 순매출의 15~30%에 해당하는 단계적 로열티를 수취할
수 있다[12]. 이와 같이 Alnylam 은 자체 파이프라인뿐만
아니라 타사로 라이센스 계약을 체결하여 마일스톤 혹은
로열티를 수취하는 등 매출구조를 다각화하고 있다
혈우병의 경우 시장규모는 2024 년-2025 년 기준으로
약 140-150 억 달러로 추산된다고 한다 미국의 혈우병
유병남성은 약 33,000 명이며, 진단기술과 치료접근성이
향상됨에 따라 유병률은 높아질 것으로 예상된다[13]
혈우병의 경쟁환경을 살펴보았을 때,Qfitlia™ (fitusiran)
외에 Hemlibra, 유전자치료(Roctavian/Hemgenix) 등의
약물이 있는데, 이 약물들 간에 작용기전이 달라 한쪽이
다른 한쪽을 대체한다기보다는 환자 임상 상황 접근성에
따라 선택지가 갈라질 수 있어 어느 하나의 치료제가
과점하는 환경이 되지 않을 것으로 판단된다
3. 에스티팜(ST pharm) : CDMO 기업
에스티팜은 2008 년 설립된 동아쏘시오그룹 계열의
CDMO(Contract Development Manufacturing Organization) 전문기업으로, 신약 원료의약품 및 제네릭
원료의약품을 판매를 하며, 그 중에서도
올리고핵산치료제(oligonucleotide) 원료가 가장 큰
매출을 차지하고 있는 기업이다. COVID-19 이전까지만
해도 제네릭 원료의약품이 매출의 가장 큰 비중을
차지하였으나, COVID-19 이후로 RNA 치료제 시장이
빠르게 성장하는 시대적 흐름에 발 빠르게
올리고핵산치료제 CDMO 기업으로 전환하는 데에
성공하였고, 2018 년 기준 약 143 억 원에 불과하던
올리고핵산치료제 CDMO 매출은 CAGR 64%라는
경이로운 성장률을 바탕으로 2023 년도 약 1696 억 원
매출을 달성하였다[14] 이렇듯 올리고뉴클레오타이드
CDMO 산업은 RNA 치료제 시장의 성장에 따라 매우
탄력적으로 영향을 받기 때문에, RNA 치료제 생태계를
이해하고자 할 때 에스티팜이라는 기업을 함께 다룰 필요성이 있다
3.1. CDMO 산업
CDMO 은 의약품의 위탁생산개발기업의 약자로, 다른 기업의 수주를 받아 의약품의 생산과 개발을 대행하는 기업을 의미한다
이렇게 제약회사의 일부 기능을 다른 회사에 위탁하는 현상은 비교적 최근에서야 등장한 개념이다. 1990 년대 이전의 제약회사의 구조를 살펴보면, Vertical Integration 구조가 일반적이었는데, 이러한 구조에서는 신약개발에 필요한 원재료의 공급업체나 생산초기업체를 인수하여 원가를 절감하고, 원재료가 타 경쟁회사로 공급되지
않도록 공급망을 통제하는 전략이 주로 이루어졌다 그러나 이러한 구조는 기업체의 규모가 커져 통제비용과 관리난이도가 높아진다는 단점이 있었다
이러한 제약회사의 패러다임이 변화되기 시작한 것은 1990 년대 후반에 이르러서였는데, 이 시기부터 규제당국의 규제강화로 인하여 신약승인 감소에 따라 연구개발의 생산성 저하되었고 전세계적 약가 인하압력이 강해졌다 이러한 배경에서 제약회사들은 사업체의 크기를 다운사이징하고, 비용절감을 위해 신약개발의 밸류체인의 일부단계, 즉 생산단계, 개발 단계 등을 외부기업으로 위탁하는 현상이 나타나기 시작했다
산업초기에는 빅파마들의 내부제조시설만으로는 시장수요를 충족할 수 없을 때, 추가필요량 생산을 의뢰받는 단순생산기능만 수행하던 CDMO 기업들은, 이제는 약품 개발에서 제조에 이르는 기능이 통합되어 제약산업에서는 없어서는 안 될 중요한 영역으로 자리잡게 되었다
이러한 CDMO 산업은 높은 진입장벽을 갖춘 것이
특징이다 규제 당국으로부터 완제의약품 제조사와
동일한 수준의 시설 및 관리 능력을 요구되는데, current
Good Manufacturing Practice(cGMP) 시설 운영 및
관리 능력, 신약 개발 프로세스에 참여할 수 있는
수준급의 연구능력이 갖춰져야 한다 설령 이러한 모든
것이 갖추어져 있더라도 과거 CDMO 를 수행한 경험이
없는 신규 원료의약품 제조사는 글로벌 거대
제약사로부터 CDMO 방식으로 협업하기란 거의
불가능에 가깝다 즉, 회사 자체의 역량도 높은 수준으로
갖춰질 필요성이 있고, 이미 여러 차례 수주를
성공적으로 마무리하여 높은 신뢰도를 갖춘 CDMO 가
계속해서 수주를 받기 때문에, 새로운 CDMO 의 등장은
쉽지 않다고 볼 수 있다
수주를 맡긴 빅파마에서 상업화에 성공을 할 경우,
안정적인 매출처를 확보할 수 있다는 것이 CDMO 의
또다른 주요 특징이다 원료의약품 제조사가 개발
초기부터 참여한 완제의약품에 대해서는 상업화 초기부터
특허만료 혹은 시장 축소 등으로 인한 생산 종료시점까지
1 차 공급자로서 기능하는 것이 일반적이기 때문이다
다만, 특허만료나 경쟁약 출시로 인해 공급물량이 감소할
우려가 있어, CDMO 기업 입장에서도 여러 파이프라인을
구축할 필요성이 요구된다
3.2. 에스티팜의 올리고뉴클레오티드 CDMO
국내 기업인 에스티팜은 세계적으로 경쟁력을 갖춘
CDMO 기업 중 하나이다 2022 년 5 월, 미국
FDA 로부터 반월캠퍼스의 올리고 생산설비에 대한 PAI
(Pre Approval Inspection) 실사를 받았고, 최고등급인
NAI (No Action Indicated, 발견된 지적사항 없음)의
cGMP 인증을 받았는데, 이는 올리고 생산설비에 대한
아시아 최초의 cGMP 인증 CDMO 라는 의의를 갖는다
품질관리로 경쟁력을 갖추고자하는 경영진들의 노력이
엿보이는 대목이다 또한 RNA 치료제에 우호적인 시장상황에 따라 2020 년 부터 올리고 생산설비 증설로
현재는 연간 6.4 몰(mol)을 생산가능한 수준인데, 이러한
큰 생산규모는 현재 기준 세계 3 위 수준으로
대형제약사의 대규모 수주에 있어 1 차 공급자, 2 차
공급자로 선정가능성 높다고 볼 수 있다 실제로 2024 년
기준, 에스티팜은 9 건의 수주를 계약하였고,20 건 이상의 올리고 원료의약품(API) 연구과제를 수행하였다[15].
품질관리와 생산규모 증설에 투자를 아끼지 않는 경영전략, 미국의 중국 CDMO 기업 견제로 인한
반사이익, RNA 치료제에 우호적인 시장상황
에스티팜은 앞으로의 성장이 더욱 기대가 되는 기업이다
6.IndustryLandscape&PlatformStrategies
[1] Walker S. Knowing What Is Coming: The Importance of Monitoring the Pharmaceutical Pipeline. Hosp Pharm. 2017 Dec;52(11):721-722.
[2] Kelchtermans, S., Leten, B., Rabijns, M., & Riccaboni, M. (2022). Do licensors learn from out-licensing? Empirical evidence from the pharmaceutical industry. Technovation, 112, 102405.
[6] Desai, A. S., Webb, D. J., Taubel, J., Casey, S., Cheng, Y., Robbie, G. J., Foster, D., Huang, S. A., Rhyee, S., Sweetser, M. T., & Bakris, G. L. (2023). Zilebesiran, an RNA interference therapeutic agent for hypertension. TheNewEnglandJournalofMedicine,389(3), 228-238.
[7] Alnylam Pharmaceuticals, Inc. (n.d.). Financialstatements
[8] Alnylam Pharmaceuticals, Inc. (2025, March 20). AlnylamannouncesFDAapprovalofAMVUTTRA® (vutrisiran),thefirstRNAitherapeutictoreducecardiovasculardeath,hospitalizationsandurgentheart failurevisitsinadultswithATTRamyloidosiswithcardiomyopathy(ATTR-CM)
[9] Satija, B., & S K, S. (2025, March 20). USFDAexpandsapprovalforAlnylam’sdrugtotreatrareheart disease. Reuters
[10] Fontana, M., Berk, J. L., Gillmore, J. D., Witteles, R. M., Grogan, M., Drachman, B., Damy, T., GarciaPavia, P., Taubel, J., Solomon, S. D., Sheikh, F. H., Tahara, N., González-Costello, J., Tsujita, K., Morbach, C., Pozsonyi, Z., Petrie, M. C., Delgado, D., Van der Meer, P., Jabbour, A., Maurer, M. S. (2025). Vutrisiran in patients with transthyretin amyloidosis with cardiomyopathy. TheNewEnglandJournalof Medicine,392(1), 33-44.
[11] U.S. Food and Drug Administration. (2025, March 28). FDAapprovesnoveltreatmentforHemophilia AorB,withorwithoutfactorinhibitors[Press release].
[12] Alnylam Pharmaceuticals, Inc. (2025, March 28). FDAapprovesQfitlia™(fitusiran),thefirstsiRNA (RNAitherapeutic)forthetreatmentofHemophiliaAorB[Press release].
[13] Data Bridge Market Research. (2025, July 18). Qfitlia’sFDAapproval:Anewfrontierinhemophilia prophylaxisandmarketopportunity[Case study].
[15] 에스티팜 주식회사. (2025, 3월 21일). 사업보고서 (제17기,2024.01.01–2024.12.31) 금융감독원 전자 공시시스템(DART).
I. ONT 합성 원리 및 방법
1. Solid phase phosphoramidite 합성법
2. Microarray 기반 합성법
3. 효소 기반 합성법
II. ONT 합성 후 변형 전략
1. 리보스 변형
2. 골격 변형
3. 말단 변형
III. 실무 적용 사례
IV. ONT 품질 검증
1. ONT 합성 과정에서의 불순물 형성
2. 불순물 및 분해 산물의 분석 기술
3. 합성 서열의 오류 수정 및 교정
V. 결론
7.ProductionofTherapeuticOligonucleotides
I. ONT 합성 원리 및 방법
올리고뉴클레오티드(oligonucleotide, ONT)의 전반적인 합
성과정은 다음과 같다 올리고뉴클레오티드 합성의 기본 원
리는 약 250-2000bp 길이의 단일 가닥 DNA 조각을 단계
적으로 합성하는 것이다 합성 DNA 올리고뉴클레오타이드
의 치료적 및 경제적 효율성을 확보하기 위해서는 유전자
합성 과정의 비용 절감이 핵심적이다. 이는 유전자를 구축
에 소요되는 비용을 낮추어 보다 대규모의 데이터 세트 생
성 및 다양하고 대량의 구조체가 합성되는 것을 가능하게
한다 나아가, 더 많은 표본을 확보할 수 있어 설계 과정의
최적화 및 성공률 향상에 기여할 수 있다
ONT 합성 방법에는 대표적으로 solid phase
phosphoramidite 합성법, microarray 기반 합성법, 및 효
소 기반 합성법이 있으며, 현재 산업에서 널리 사용되는 방
법은 solidphasephosphoramidite 합성법이다
1. Solid phase phosphoramidite 합성법
1.1. 기본 원리 및 합성 사이클
먼저, phosphoramidite는 올리고뉴클레오타이드 합성에
사용하는 단량체로, 염기와 당에 특수한 인산기가 붙은 형 태를 가진다. 5’ 말단에는 보호기로 작용하는 4,4'dimethoxytrityl (DMT)가 결합하고, 3’ 말단은 고체 지지체
에 결합한다 이후, 인산기 부분은 다음 뉴클레오타이드의 5’ -OH와 반응해 결합을 형성하여 두 개의 뉴클레오타이이드
가 이어진다 해당 합성 방법은 CPG 비드와 같은 고체 지
지체에 뉴클레오타이드를 부착해 합성을 시작하고, 각 사이 클 마다 염기를 1개씩 추가하며, 자동화가 가능하다는 특징 을 가진다 또한,96-1536개의 서로 다른 서열을 동시에 합 성이 가능하다[1].
ONT의 합성의 과정은 다음과 같다(그림 1)[2]
DMT, 4,4'-dimethoxytrityl
그림 1. ON의 합성 주기 (출처: Glazier, D. A., et al., 2020).
합성의 첫번째 단계인 detritylation은 중합 반응 (polymerization)을 방지하기 위한 보호기로 작용하는 DMT 를 제거하는 과정이다 고체 지지체에 부착된 뉴클레오사이 드 5’ 말단 DMT를 제거하여 다음 염기와 결합 가능한 수 산화기 형태로 전환한다
두번째 단계인 결합 과정(coupling)은 phosphoramidite 형태로 다음 염기와 결합한다 이 때, phosphoramidite는
이전 염기의 5’ 말단 OH와 반응한다
세번째 단계인 캡핑(capping)은 반응하지 않은 5’ 수산화
기와 들어오는 phosphoramidite의 결합 반응을 막기 위해
5’ 수산화기를 캡핑하는 과정이다 이는 ‘n-1 deletion’의 생
성을 방지하는 의의를 가진다 ‘n-1 deletion’은 전체 목표 길이 n개보다 1개 적은(n – 1) 길이의 올리고뉴클레오타이 드가 생성되는 것이다 결합에 성공하지 못한 소량의 사슬 이 자유 5’-OH를 가져 결합 반응을 통해 계속 연장된다면, n-1 deletion의 사슬이 생성되기 때문에 캡핑하여 해당 사
슬의 연장을 매 단계마다 중단시켜야 한다
7.ProductionofTherapeuticOligonucleotides
네번째 단계는 산화과정으로, 산에 안정한 형태로 만들어
주기 위해 인산기를 산화시키는 과정이다 다음의 뉴클레오
타이드 phosphoramidite와 반응하기 위해 DMT를 제거한
후 위의 4가지 과정을 반복하여 원하는 서열과 길이의 올
리고뉴클레오티드를 제작한다 마지막으로, 탈보호 및 분리
과정을 진행하여 올리고뉴클레오티드에 추가적인 특성을 부
여할 수 있다 이후, 역상 고성능 액체 크로마토그래피
(Reversed-Phase High-Performance Liquid
Chromatography, RP-HPLC) 및 기타 크로마토그래피를 통
해 생성물을 정제하여 최종 올리고뉴클레오티드를 분리한다 [2]
및 염기 변형에 필요한 다양한 링커를 미리 준비해야 한다 반면, universal 링커의 경우에는 첫번째 뉴클레오티드의 염 기가 결합되어 있지 않고 특수한 화학구조로 구성되어 있기
때문에, standard 링커와 달리 염기에 따라 각기 다른 링커 를 제작할 필요가 없이 나중에 염기를 추가하거나 특성을
부여할 수 있다. Universal 링커의 절단 및 연장과정은 standard 링커와 유사한 조건과 과정을 거친다 강염기 조 건에서 링커가 끊어지며 내부의 두번째 수산화기가 활성화 되어서 3’-phosphate를 공격하고, 3’ 탈인산화 반응이 발생 하여 링커가 절단된다
1.2. 고상 지지체 및 링커의 역할
올리고뉴클레오티드 합성과정에서 이를 고정시키는 고체
지지대인 고상 지지체가 사용된다 가장 빈번하게 사용되는 고상 지지체는 제어 다공성 유리와 대공성 폴리스타이렌이
있다 고상 지지체의 구멍 크기는 합성 가능한 올리고뉴클
레오티드 길이에 영향을 미친다 시작 뉴클레오사이드 (starting nucleoside)를 고정시키기 위해서는 지지체에 아
민(amine) 기능기를 도입하여 링커 (linker)와 반응할 수 있
도록 하여야 한다[2]
링커는 시작 뉴클레오사이드를 지지체에 고정해 합성을 가
능하게 하는 역할을 한다 링커의 종류에는 standard 링커
와 universal 링커가 존재한다(그림 2). Standard 링커는 3′
O-숙신산 및 5′ DMT로 보호된 수산화기로 구성된 뉴클레
오사이드로 구성되며, 이는 링커와 합성하고자 하는 서열의
첫번째 뉴클레오사이드 역할을 한다 강염기에 의해 가수분
해되어 연결이 끊어진 후, 3’ 말단 수산화기가 자유롭게 노
출되어 다음 뉴클레오티드와 반응할 수 있다 그러나, 첫번
째 뉴클레오티드의 염기가 결합되어 있는 구조인 standard
링커에는 두 가지 문제점이 존재한다 먼저 서열이 시작하
는 부분마다 별도의 링커를 합성해야 한다 그리고 2’ 위치
B, base; DMT, 4,4'-dimethoxytrityl; Ph, phenyl 그림 2. 고상 지지체에서 올리고뉴클레오티드를 고정하는 두 가지 종류의 링커 (출처: Glazier, D. A., et al., 2020)
1.3. Phosphoramidite의 합성
Phosphoramidite는 고상 올리고뉴클레오티드 합성에서 보호된 뉴클레오티드 구조체로, 올리고뉴클레오티드의 자동 화된 화학 합성에 사용되는 변형된 뉴클레오티드이다(그림 3). 이는 보호된 뉴클레오사이드로부터 다양한 방법을 거쳐 생성된다 가장 대표적인 방법은 scheme 3로, 보호된 뉴클 레오사이드는 phosphor- diamidite과 약산의 환경에서 반 응하여 뉴클레오사이드 phosphoramidite를 생성한다 다른
7.ProductionofTherapeuticOligonucleotides
합성법들은 불안정한 시약인 phosphorochloridite을 사용
하기 때문에 scheme 3의 방법이 선호된다 비산성 조건에
서 안정하고, 산 존재 하에서 반응성 친전자체(electrophile)
로 전환될 수 있기 때문에, 저장 및 취급이 용이하다는 장
점을 가진다.
그림 3. Phosphoramidite가 결합된 뉴클레오티드의 구조 (출처: Magritek.com)[4]
2. Microarray 기반 합성법
2.1. 원리 및 합성 메커니즘
마이크로어레이 기반 뉴클레오타이드 합성법은 칩 형태의
고상 지지체 위에서 여러 올리고뉴클레오타이드를 동시에
합성할 수 있어, 기존의 합성법의 비용과 규모 한계를 보완
할 수 있다 주요 방식은 다음과 같다[1].
⚫ Affymetrix 방식: 광활성 보호기를 사용하여 특정 위
치에 빛을 쪼이면, 해당 위치에서만 보호기가 제거되
어 선택적인 화학반응을 유도한다 칩 표면의 서열별
합성 위치를 사전에 설계해야 한다
⚫ NimbleGen,LCscience 방식: 수천-수만 개의 작고
정밀한 마이크로 거울을 배열하고, 거울 각도를 조절
해 빛을 특정 위치에만 정밀하게 조사한다 이를 통해
원하는 위치에서만 화학반응을 유도할 수 있다
⚫ Agilent 방식: 시약을 잉크처럼 분사하여 합성하는 방 식으로 고가의 광학 장비가 필요하지 않다는 장점이 있다
⚫ CombiMatrix 방식: 반도체 칩에서 발생하는 전기화학 반응을 이용하여 선택적으로 올리고뉴클레오타이드를 합성한다
2.2. 장점 및 한계점
마이크로어레이 합성법의 첫번째 장점은 비용 효율성이다 일반적인 컬럼 기반 합성법에서는 뉴클레오타이드 당 0.05-0.1달러가 필요하지만, 마이크로어레이 합성법은 뉴클 레오타이드 당 0.00001-0.001달러로 합성 비용을 크게 절 감할 수 있다 두번째 장점은 동시에 합성 가능한 서열의 수이다. 하나의 칩에서 수만 개의 다른 올리고뉴클레오타이 드를 동시에 합성할 수 있어 대규모 라이브러리나 유전자자 탐침(probe) 제작에 적합하다 마지막으로, 소량 합성되기 때문에 시약 낭비가 적다 일반적으로 올리고뉴클레오타이 드 합성을 이용해서 유전자 라이브러리, 유전자 탐침 제작 을 수행한다 올리고뉴클레오타이드 합성 시 각 서열이 대 량으로 필요하지 않은 경우가 많다 마이크로어레이 합성법 을 이용하면 필요한 만큼만 소량으로 합성하여 낭비를 줄일 수 있다 합성 후 필요한 경우 중합효소 연쇄반응 (polymerase chain reaction, PCR) 등의 후처리를 통해 원 하는 양을 충분히 증폭할 수 있다[1]
한편, 마이크로어레이 합성법에는 몇 가지 한계점이 있다 먼저, 오류율이 높고 정확도가 떨어져 품질이 낮은 올리고 뉴클레오타이드가 생성될 수 있다 또한, 합성 과정에서 산 성 탈보호제에 장시간 노출되면 아데닌 탈퓨린화가 발생할
7.ProductionofTherapeuticOligonucleotides
3. 효소 기반 합성법
3.1. 기존의 DNA 중합효소 기반 방법과 그 한계
효소를 이용해 올리고뉴클레오타이드를 합성할 수도 있다
기존에는 DNA 중합효소를 이용해 고상 지지체에서 뉴클레
오타이드를 합성하는 방식이 많이 사용되었다 이 방식은
상보적 염기쌍 형성을 이용하여 서열을 합성하기 때문에 주
형 가닥이 반드시 필요하다 또한 합성 과정 중 주형 가닥
의 결합 실패로 인한 오류가 발생하기도 한다[5]
3.2. TdT 기반 합성법의 원리 및 장단점
기존 DNA 중합효소 방식의 한계를 극복하기 위해 terminal deoxynucleotidyl transferase(TdT)를 이용한 합
성법이 새롭게 등장하였다. TdT는 주형 가닥 없이 단일 가
닥 DNA에 뉴클레오타이드를 직접 첨가할 수 있는 효소이
다 합성과정은 다음과 같다 먼저 고상 지지체에 짧은 단일
가닥을 고정한다. TdT를 이용해 뉴클레오타이드를 원하는
서열대로 첨가한다 합성된 올리고뉴클레오타이드를 지지체
에서 분리하여 최종 서열을 얻는다 다음으로 TdT 기반 합
성법의 장점과 한계점을 살펴보았다[5]
장점
⚫ 주형 가닥 없이 합성이 가능하기 때문에 임의 서열 설
계가 용이하다
⚫ 기존 DNA 중합효소 방식에 비해 유연성과 확장성이 높다
한계점
⚫ TdT는 어떤 염기든 무작위로 첨가할 수 있어, 원치 않는 다양한 서열이 동시에 합성될 수 있다
⚫ 서열 특이적 오류 가능성이 높다
⚫ 이중 가닥에는 작동하지 않아 올리고뉴클레오타이드 합성 효율이 감소한다
⚫ 사용한 금속 이온에 따라 염기 삽입 경향성이 달라진 다
이러한 문제를 해결하고 최종 산출물의 정확도와 수율을 향상시키기 위한 추가 연구가 필요하다
II. ONT 합성 후 변형 전략
올리고뉴클레오타이드의 합성 후 변형 방법은 앞선 파트에 서 다룬 합성 원리와 연결하여, 실제로 승인된 올리고뉴클 레오타이드에서 주로 사용된 리보스 변형, 골격 변형, 말단 변형을 중심으로 간략히 정리하였다[2]
1. 리보스 변형
리보스 변형은 표적 RNA와의 결합 친화력을 높이고, 핵산 분해효소에 대한 저항성을 증가시키며, 일부 경우 면역원성 을 감소시킨다. 대표적인 리보스 변형으로는 2’-Omethoxyethyl(2’MOE), 2’-O-methyl(2’OMe), 2’Fluoro, locked nucleic acid(LNA)가 있다. 2’MOE는 2’OMe보다 결 합력과 안정성이 우수하며, ONT의 결합 친화도를 증가시키 는 효과가 있다 그러나 구조가 자연적인 핵산 구조와 크게 다를 경우 일부 효소에 의해 비활성화 될 수 있어, 주로 안 티센스 올리고뉴클레오타이드(antisense oligonucleotide, ASO) 약물에 제한적으로 사용된다[6]. 2’Fluoro는 자연적인 2’OH와 유사한 구조로 핵산 분해 효소에 대한 저항성을 높 여준다[7]. LNA는 고정된 구조를 이용해 결합력과 안정성을 증가시키며, 역시 ASO 약물에서 활용된다 리보스 변형은 핵산 분해 효소 내성 증가와 표적 특이성 향상에 직접적인 영향을 준다[2]
2. 골격 변형
골격 변형은 핵산분해효소에 대한 저항성을 높이고, 세포 흡수 및 생체 이용률 향상, 결합친화도 개선을 목적으로 한
7.ProductionofTherapeuticOligonucleotides
다 일반적으로 사용되는 방법으로는 phosphorothiate(PS), phosphonamidate(PN), phos- phoramidate(PM), phosphonodiamidite morpholino oligos(PMO)가 있다. PS
변형은 산소를 황으로 치환한 변형으로 이성질체의 형태에
따라 다른 효과가 나타낸다. R형은 더 단단한 이중가닥을
형성하고, S형은 핵산분해효소에 대한 저항성을 증가시킨다
PN과 PM은 세포독성이 낮고 안정성과 친화도가 높은 ASO
에서 PS 대신 활용된다.PMO는 입체장애를 이용한 엑손 스
키핑 등 스플라이싱 조절 목적으로 사용된다 골격 변형은
핵산의 구조적 안정성과 약물 전달 효율을 높이는 핵심 전
략이다[8]
3. 말단 변형
말단변형은 표적으로의 약물 전달 효율을 개선하고 약물의
체내 안정성을 증가시키는 데 주로 사용된다 대표적인 예
로 간세포로의 전달을 강화하는 Nacetylgalactosamine(GalNAc) 변형과 RNA-induced silencing complex(RISC) 로딩을 돕는 5’-말단 phosphonate 변형이 있다 말단 변형은 조직 특이적 전달 과 세포 내 중요한 전략으로 siRNA 및 ASO 약물 설계에서 필수로 고려된다[2]
종합하면, 이러한 변형 전략을 적절히 조합함으로써 올리 고뉴클레오타이드 기반 약물의 효능과 안정성을 최적화할 수 있다
III. 실무 적용
사례
2020년도 초반에 허가된 11개의 ONT 치료제들의 구조적
특징은 다음과 같다(표 1). Eteplirsen은 30개의 뉴클레오타
이드로 구성된 ASO 치료제로, 모든 뉴클레오타이드의 당 부분이 morpholine 고리로 치환되어 있다[2] 이러한 변형 은 약물에 완전한 핵산분해효소 저항성을 부여하며, 동시에
표적 RNA에 대한 높은 결합 친화도를 나타낸다.
Inotersen은 20개의 뉴클레오타이드로 이루어진 ASO 치 료제로, 모든 뉴클레오타이드의 인산 골격이 PS 구조로 변 형되어 있다[2] 이 PS 변형은 핵산분해효소에 대한 저항성 을 향상시키고, 세포 내 흡수율 및 생체 이용률을 증가시키 는 효과를 갖는다 또한, 갭머(gapmer) 구조를 가져 양쪽 말단의 5개 뉴클레오타이드는 2′-MOE 변형을 통해 결합 친화도와 핵산분해효소 저항성이 강화되어 있다 반면, 중앙 부의 10개의 뉴클레오타이드는 RNase H 의존적 절단을 유 도하여 표적 mRNA를 선택적으로 절단한다
Patisiran은 21개의 뉴클레오타이드로 구성된 이중가닥 siRNA 치료제로, sense strand의 피리미딘 염기와 antisense strand의 두 개의 uridine이 2′-O-Me 변형을 갖는다 이러한 부분적 변형은 결합 친화도와 핵산분해효소 저항성을 향상시키는 동시에, 면역원성을 감소시켜 체내 안 정성을 높인다[2]
7.ProductionofTherapeuticOligonucleotides
표 1. 올리고뉴클레오타이드 치료제의 구조 변형 사례 및 변형에 따른 특성 (출처: Glazier, D. et al, 2020)
IV. ONT 품질 검증
최근 ONT가 다양한 질환의 유전자 조절 치료제로 부상함
에 따라, 고도의 품질 관리(Quality Control, QC)의 중요성이
점차 커지고 있다. ONT는 생리적 조건 하에서 비효소적 자
발 분해를 겪을 수 있는 화학적 불안정성을 지니며, 이러한
불안정성은 약동학적 특성, 조직 분포, 단백질 결합, 세포
독성 등 여러 약물학적 매개변수에 영향을 미친다 따라서
일정한 품질과 재현성을 확보하기 위해서는 ONT의 화학적
안정성 평가 및 불순물 관리가 필수적이다
1. ONT 합성 과정에서의 불순물 형성
ONT는 일반적으로 고상합성(solid-phase synthesis) 방식
으로 제조되며, 사슬 길이가 증가할수록 합성 단계가 복잡
2. 불순물 및 분해 산물의 분석 기술
치료용 ONT와 관련된 다양한 불순물과 분해 산물의 검출, 특성 규명 및 식별에는 크로마토그래피 기술이 핵심적인 역 할을 한다 대표적으로 이온쌍 역상 고성능 액체 크로마토 그래피(IP-RP-HPLC)와 이온 교환 HPLC(ion-exchange HPLC)가 널리 활용된다[9]
해지고 이에 따라 불순물의 종류와 함량도 증가하는 경향을 보인다 합성 과정에서 결합 효율 저하, 불완전한 캡핑 (capping), 디트리틸화(detritylation) 등이 발생할 경우, shortmer 분자(n–1, n–2 등)가 형성될 수 있다 반대로 과 도한 커플링 반응이나 절단 및 탈보호 단계의 비효율성은 longmer 분자(n+1, n+x 등)의 생성을 유도한다[9] 이 외에 도 탈퓨리네이션(depurination), 탈아민화(deamination), 열 스트레스, 황 손실, 클로랄(chloral) 및 아크릴로니트릴 (acrylonitrile)과 같은 부가물 형성 등 다양한 화학 반응으 로 인해 여러 유형의 불순물이 생성될 수 있다 이러한 불 순물은 약효 저하뿐 아니라 안전성 문제를 초래할 수 있으 므로, 정밀한 분석과 모니터링이 요구된다
7.ProductionofTherapeuticOligonucleotides
이온쌍 역상 HPLC는 이동상에 이온쌍 시약을 포함시키며, 질량분석기(mass spectrometry, MS)와 결합하여 ONT의 불순물과 분해 산물 분석에 가장 널리 사용되는 기법이다
IP-RP-HPLC와 MS의 결합은 크로마토그래피 분리능과 질
량분석 감도를 극대화하여, 복잡한 혼합물 내 불순물에 대
한 심도 있는 분석을 가능하게 한다. MS 분석을 통해 변형
이 일어난 위치를 직접 규명하는 것은 어렵지만, 질량 변화
에 따른 변형 종류의 식별은 비교적 용이하다
한편, 이온 교환 HPLC는 올리고뉴클레오타이드의 음전하
특성을 기반으로 불순물을 효과적으로 분리할 수 있는 방법
으로, 일반적으로 자외선(UV) 검출기와 함께 사용한다 이때
핵산의 높은 흡광 특성을 활용하여 260 nm 파장에서의 흡
광도를 측정한다
3. 합성 서열의 오류 수정 및 교정
ONT 서열 합성 과정에서 불완전한 합성 부산물, 조립 중
발생한 오류가 섞이기 때문에 서열 오류 제거가 필수적이다
이러한 오류를 제거하기 위해 효소 기반 오류 수정 방법과
차세대 염기 서열 분석(next generation sequencing, NGS)
기반 오류 검증 방법이 사용된다[1]
효소 기반 오류 수정 방법은 MutS 단백질 또는 DNA 절
단 효소를 이용해 오류가 있는 이중 가닥을 선택적으로 제
거하는 방법이다 조립된 DNA는 이중가닥을 형성하며, 이때
오류가 있는 부위는 불완전하게 결합된다. MutS 단백질은
이러한 불일치 염기쌍에 특이적으로 결합하고, 절단 효소가
이를 제거함으로써 정상 서열만을 남긴다
NGS 기반 오류 검출 방법은 합성된 DNA를 NGS 방식으
로 시퀀싱하여 정확한 서열을 가진 조각만을 선별하고 증폭 하는 방식이다 이를 위해 긴 DNA 서열을 짧은 조각으로
절단하여 라이브러리를 제작하고, 각 조각의 양 끝에 프라
이머 부착 부위(adapter)를 추가하여 증폭 및 시퀀싱이 가 능하도록 한다. DNA 합성 과정에서 삽입된 염기는 시퀀싱
과정 중 나타나는 형광 신호를 통해 검출되며, 이를 기반으 로 염기 서열을 정확히 확인할 수 있다.NGS 기술은 수천에 서 수백만 개의 서열을 동시에 분석할 수 있어, 대규모 직 접 검증을 통한 높은 수준의 오류 제거 효율을 제공한다
V. 결론
ONT의 합성 방법은 크게 세 가지로 구분된다 첫째,solid phase phosphoramidite 합성법, 둘째, 마이크로어레이 기 반 합성법, 셋째, TdT 등을 이용한 효소 기반 합성법이다
ONT 합성 후에는 리보스, 인산 골격 및 말단의 화학적 변 형을 통해 핵산분해효소 저항성, 결합 친화도, 생체 이용률, 면역 원성, 세포 흡수 정도를 조절한다 이러한 과정을 거쳐 제작된 ONT 치료제는 품질 검증 절차와 적합 환자 선별 과정을 거쳐 임상적으로 적용된다 핵산 기반 치료제는 자
동화 과정의 발전과 효율성 향상으로 인해 합성이 용이해졌
으며, 유전자 분석 및 증폭 기술의 발전으로 정밀한 생산이 가능해지고 있다.
그러나 여전히 ONT 합성에는 여러 분석학적 도전과제가 존재한다 첫째, 합성 과정에서 n-1 deletion, 염기 결실 및 오류가 발생할 수 있다 이는 ONT의 서열에 정확성을 저하 시켜 치료 효능을 감소시키며, 치료제의 순도 저하를 초래 한다 둘째, 화학적 변형 단계에서 효소 활성 저하, 면역원 성의 증가 및 비특이적 결합(off-targeteffect)과 같은 부작 용이 발생할 가능성이 있다 이러한 문제는 치료 효과의 감
소뿐 아니라 안전성 저하로도 이어질 수 있다 마지막으로, 합성 후 품질 검증 및 정확한 서열 확인이 필수적이다 올 리고뉴클레오티드 치료제는 유전자 치료제의 특성상 염기 서열의 정확성이 치료 효과에 직결되므로, 불순물을 철저히 제거하여 높은 순도를 확보해야 한다
이러한 문제점들에 대한 개선 방안으로는 다음과 같은 접 근이 제시될 수 있다 우선,HPLC, MS,NGS 등의 분석 기술 을 활용하여 합성 정확성을 정밀하게 검증하고, 결함이 있 는 생산물을 조기에 제거해야 한다 또한, 환자의 유전적 변
7.ProductionofTherapeuticOligonucleotides
이 특성에 맞추어 ONT 서열 및 화학적 변형을 최적화하는
개인 맞춤형 합성 전략을 고려할 수 있다 다만, 이 방법은
비용 및 생산성 측면에서 실용화에 제약이 존재한다 마지
막으로, GalNAc 결합이나 RISC 기반 구조와 같은 말단 변
형을 활용하여 생체 내 안정성 및 세포 흡수율을 향상시킴
으로써 표적 특이성과 치료 효율을 극대화할 수 있다
7.ProductionofTherapeuticOligonucleotides
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&FutureDirections
I. 간 외 조직 표적 전략
1. LNP 튜닝
2. Antisense Oligonucleotide Conjugate
3. 지질/소수성 conjugate
4. 부록: LNP-mRNA 백신의 세포내이입 및 감시 회피
II. 기능성 화장품으로의 가능성 : 피부노화, 색소침착, 안드로겐성 탈모
1. 피부노화
2. 색소침착
3. 안드로겐성 탈모
III. 치료 전략의 확장 : Gene- and RNA-based Approaches
1. 유전자 편집 치료
2. 유전자 대체 요법
3. RNA 기반 접근법
8.ResearchTrends&FutureDirections
I. 간 외 조직 표적 전략
안티센스 올리고뉴클레오타이드(antisense oligonucleotide, ASO)와 소형간섭 RNA(small interfering siRNA)는 그 물리화학적 특성상 주로
비특이적으로 간과 신장에 축적된다 이는 간과 신장
이외의 조직으로의 유효한 농도의 전달을 제한한다 간
관련 질환에서 간세포를 표적하기 위한 방법으로 N-
아세틸갈락토사민(N-acetylgalactosamine, GalNAc)을
결합하는 기술은 성공적이었지만, 간 외의 조직은
표적화가 어려워 전달 효율이 제한적이라는 한계가
남아있다 이에 간 외의 조직을 표적화하기 위한
전략들이 활발히 연구되고 있다
1. LNP 튜닝
1.1. LNP 의 한계
LNP 는 엔도솜에 진입한 뒤, 양전하를 띠는 이온화
지질과 음전하를 띠는 엔도솜 내부 막 지질의 상호작용을
통해 RNA 가 세포질로 탈출하는 기전으로 작용한다
그러나 RNA 의 세포질 전달 과정은 엔도솜 막 손상과
밀접한 관련이 있다
히트율(hit rate)은 검출 가능한 RNA 화물을 포함한
소낭의 비율을 의미한다. mRNA 와 siRNA 의 히트율을
비교한 결과, mRNA 의 경우 대부분의 소낭에서 RNA
화물이 검출되지 않았다 siRNA 는 mRNA 에 비해 다소
높은 히트율을 보여주었으나, 그 비율은 약 70%에
머물렀다(그림 1)[1] 이는 LNP 에 의해 유도된 엔도솜
손상의 상당 부분이 검출 가능한 RNA 화물을 포함하지
않은 소낭에서 발생했음을 시사한다
그림 1. 검출 가능한 siRNA 또는 mRNA 관련 손상된
소낭의 비율 (출처: Johansson, J. M. et al., 2025)
이러한 결과를 바탕으로, 연구진은 엔도솜 내부에서 RNA 와 지질이 서로 다른 구획으로 분리될 가능성을 검토했다. LNP 가 분해되면서 남은 양이온성 지질이 RNA 화물 분해 및 분리에 관여할 가능성을 확인하고자 forster resonance energy transfer(FRET)을 분석했다 FRET 은 두 형광 분자가 가까이 있을 때, 한 분자의 에너지가 다른 분자로 전달되는 현상으로, FRET 신호의 소실은 LNP 분해를 의미한다[1] 실제로 핵 주변
영역에서 FRET 신호가 소실되었다는 결과는 LNP 가
엔도솜 성숙 과정 중 분해되었음을 보여준다(그림 2)[1] 이는 RNA 화물이 거의 없는 소낭에서의 엔도솜 손상이 지질과 RNA 가 분리 이후, 양이온성 지질 단독 존재에 의해 발생했을 가능성을 시사한다
8.ResearchTrends&FutureDirections
그림 2. FRET 신호 측정 결과 (출처: Johansson, J. M., et al., 2025)
또한, 핵산-LNP 복합체는 핵산 전달 효율이 낮아 정맥
투여 시 대부분 간에 축적되는 한계를 가진다 이러한
특성은 간 외 조직이나 종양 등에서의 활용을 제한하며,
이를 극복하기 위한 LNP 튜닝에 대한 다양한 연구가
진행되고 있다 그 중 하나의 접근법으로 selective organ
targeting(SORT) 전략이 주목받고 있다
1.2. LNP 튜닝 - SORT
SORT 는 기존 LNP 의 4 가지 핵심 구성 성분의 비율을
유지하면서, 다섯 번째 구성 성분으로 SORT 분자를
추가하여 새로운 조성을 형성하는 방법이다 이러한 조성
변화는 LNP 의 표면 특성과 전하 분포를 조절함으로써,
기존에 간으로 제한되었던 핵산 전달을 비장이나 폐 등
다른 장기로 확장할 수 있게 한다[2] (a) 항상 양전하를 띠는 지질
항상 양전하를 띠는 지질에는 DOTAP 과 DODAP, C12-200 가 대표적이다 LNP 조성에 DOTAP 의 양을
점진적으로 증가시킨 결과, 단백질 발현은 점차 간에서
비장, 폐로 이동하는 경향을 보였다 특히 DOTAP 의
비율이 10~15%일 때는 비장으로의 전달이 우세하게
나타났고, 50%에서는 폐 전달이 가장 효율적으로
이루어졌다(그림 3)[2] 다만, DOTAP 비율이 증가함에
따라 전체 핵산 전달 효율은 다소 감소하는 경향을
보였다 한편, DODAP 과 C12-200 을 20% 비율로
추가했을 경우, 간으로의 전달이 10 배 이상 증가했다[2]
이는 SORT 가 간외조직 타겟팅뿐만이 아니라 간 타겟팅
LNP 의 전달 효율도 향상시킬 수 있음을 의미한다
그림 3. DOTAP 의 장기별 전달 효율
(출처 : Cheng, Q. et al., 2020)
(b) 항상 음전하를 띠는 지질
항상 음전하를 띠는 지질에는 18PA 가 대표적이다
18PA 를 10~40%의 비율로 추가했을 때, 단백질 발현은 비장에 선택적으로 국한되어 나타났다(그림 4)[2] 또한, 다른 종류의 LNP 조성이나 양전하 및 음전하 지질을 사용했을 때에도 동일한 결과가 도출되었다[2]
그림 4. 18PA 의 비장 전달 효율
(출처: Cheng, Q. et al., 2020)
8.ResearchTrends&FutureDirections
(c) 유전자 편집 유도 능력
SORT LNP 의 유전자 편집 가능성을 평가하기 위해
형광 수용체 mouse 모델을 이용한 실험이 진행되었다
본 모델은 tdTom 유전자 발현을 억제하는 stop cassette 를 포함하고 있으며, cre mRNA 의 발현에 의해
stop cassette 가 제거되어 형광이 활성화되는 구조를
갖는다
SORT LNP 를 정맥 투여 후, tdTom 유전자의 활성화를
장기별로 정량화한 결과, 간에서는 약 93%, 폐에서는
상피세포 40%, 내피세포 65%, 비장에서는 B 세포 12%, T 세포 10%, 대식세포 20% 수준의 전달 효율을
보였다(그림 5)[2]
그림 5. SORT LNP 의 특정 세포 유형별 전달 정도 (출처: Cheng, Q. et al., 2020)
또한, 야생형 mouse 에 Cas9 mRNA 와 sgPTEN 을
탑재한 SORT LNP 를 정맥 투여한 결과, 간과 폐 뿐
아니라 비장에서도 PTEN 유전자의 편집이 명확히 확인되었다 더불어, PCSK9 유전자에서도 유사한 편집
ADC 는 표적을 인식하는 항체, linker, 약효를 나타내는 payload 세 부분으로 나누어져 있는데, AOC 는 payload 자리에 siRNA 와 같은 핵산 약물을 사용한다
기존의 ADC 는 주로 암 치료에 사용하는데, 대부분이
혈액 암 치료에 집중되어 있었다 뿐만이 아니라
면역원성 문제나 표적이 정상 세포에서도 발현하여
목표가 아닌 곳에서 효과가 나타나는 off-target 현상이
나타나는 한계가 있었다 반면, AOC 는 근질환과 같은 고형암에 작용을 할 수 있도록 설계되었고, 희귀 유전질환을 타겟으로 작용하기도 한다
이런 차이점이 나타나는 이유는 AOC 가 항체 기술
등의 발달로 좀 더 세분화된 인식 범위를 가질 수 있게 되었고, 암세포에서만 나타나는 neo epitope 등의 발견으로 정확성을 올릴 수 있었기 때문이다 또한 FcRn 매개 경내피 운송과 같은 매커니즘을 이용하여 좀 더 좋은 치료효과를 기대할 수 있게 되었다[3]
근육을 표적으로 하는 많은 AOC 는 transferrin
receptor 1(TfR1)을 이용하여 개발되고 있다. TfR1 은 근육 세포에 존재하고, 암세포에서 과발현되는 수용체이다. TfR1 을 표적으로 하면 골격근으로의 전달이 다른 수용체가 표적일 때보다 더 잘 일어나고, 콜레스테롤 접합체보다 최소 10 배 큰 성공적인 약리활성을 보였다고 한다 이런 TfR1 의 이용은 AOC 와 더불어 약물 전달의 새로운 방법을 제시하였고, 근육을 표적으로 한 약물 개발이 가능하게 만들었다 현재 많은 약물이 TfR1 매개 전달을 이용하여 개발되고 있다[4]
8.ResearchTrends&FutureDirections
2.2. 항체 디자인 전략
AOC 설계를 위해서 먼저 전달부위 인식의 모체가
되는 항체 부위를 설계하해야 한다 항체 설계는 높은
표적 항원 특이성, 효율적인 세포 내재화 유도, 낮은
면역원성, 유리한 PK 안정성 등을 고려하여 진행한다 AOC 의 모체로 사용할 수 있는 항체에는 IgG
단일클론항체, Fab 와 scFv, 이중항체, nanobody 등이 있다(그림 6)[3]
그림 6. 다양한 형태의 항체 모체들 (출처: Meng, Q. et al., 2025)
특히 IgG 단일클론항체는 생체 내 항체의 모습을
그대로 활용하는 것으로, 높은 친화도의 항원 결합, 긴
전신 반감기, 이미 상용화되어있는 대규모 제조 공정,
균형 잡힌 조직 침투 특성을 가지고 있어 개발에
편리함이 있어 많이 사용되고 있다.Fab 와 scFv 는 크기가
작아 조직 침투력이 높다는 장점이 있다 이중항체는 2 개
이상의 항원인식부위를 가져 여러 개의 항원을 동시에
인식할 수 있다는 특징이 있다 따라서 표적화 능력을
향상하고 정밀한 전달이 필요할 때 이중항체를 사용할 수
있다. nanobody 의 경우 낙타나 기타 동물의 중쇄
가변부위 도메인에서 유래한 것으로, 크기가 작으면서도
IgG 와 유사한 항원 결합력을 유지할 수 있다는 장점이
이외에도
2.3. 접합 전략
항체와 약물을 연결하는 기술은 크게 비공유 접합 전략과 위치 특이적 접합 두 가지로 나눌 수 있다 비공유 접합 전략은 공유결합이 아닌, 양전하와 음전하 간의 정전기적 상호작용을 이용하는 것으로, prostatespecificmembraneantigenantibody-protamine based delivery system(PSMA)과 비오틴-스트레타비딘 결합이 있다[3]
PSMA 은 음이온 인산골격과 항체의 Arg 포함 모티프 간 정전기적 상호작용을 이용하는 것이다 화학적 변형
없이 siRNA 를 효율적으로 연결 가능하고, 다양한 ASO 를 다중 양이온성
8.ResearchTrends&FutureDirections
비오틴-스트레타비딘 결합은 비오틴 단백질과
스트레타비딘 단백질이 둘을 구성하는 아미노산 간
생성되는 수소결합이나 소수성 상호작용 등을 통해
강력한 비공유 결합을 형성한다는 성질을 이용한 것이다
ASO 를 비오틴화 시킨 후, 스트레타비딘이 연결된 항체와
접합시키는 방식으로 강력한 결합으로 순환 중 구조적
안정성을 잘 유지한다는 장점이 있다 그러나 비오틴화
전처리와 같은 준비과정이 필요하다는 단점이 있다[3]
위치 특이적 접합은 항체 중 특정 아미노산을 표적하여
공유결합을 형성하는 것으로, 활용하는 아미노산의
종류에 따라 Cys 과 Lys 접합이 대표적이다 Cys 지향
접합은 항체 대 ASO 결합 비율(OAR)이 2~4 정도로
정밀한 제어가 가능하지만, 합성에 엄격한 환원 조건이
필요하다는 단점이 있다. Lys 접합은 OAR 을 8~12 로
높게 합성할 수 있지만, 특유의 결합 패턴 때문에
이질성을 유발할 수 있다는 단점이 있다 이외에도
비공유 접합 전략과 위치 특이적 접합을 모두 이용하는
이중 접합 시스템이나 PEG 를 결합시켜 안정성을 높이는
방식 등이 사용되고 있다[3]
3. 지질/소수성 conjugate
3.1. Cholesterol
콜레스테롤은 3 개의 6 원자 고리와 1 개의 5 원자
고리가 융합된 핵 구조를 가지는 대표적인 소수성
분자로서(그림 7), 혈중 HDL 또는 LDL 입자와의
상호작용을 통해 운반체 역할을 할 수 있다 콜레스테롤-
ONT 복합체는 ScavengerReceptorClassBTypeI(SR-BI)
및 Low-Density Lipoprotein Receptor(LDLR) 등의
수용체에 의해 세포 내 유입될 수 있다. SR-BI 는 HDL
입자를, LDLR 은 LDL 입자를 인식하여 그 내부에 포함된
콜레스테롤 에스터 등의 물질을 세포 내로 전달하는
역할을 한다[5] 이와 같이 콜레스테롤 접합을 통해 혈중
안정성과 특정 조직으로의 전달을 향상시킬 수 있으며, 올리고뉴클레오타이드(oligonucleotide, ONT)에 콜레스테롤을 도입할 경우 신장, 근육, 뇌, 피부 등에서 유의한 유전자 침묵 효과를 낼 수 있다[6]
그림 7. Cholesterol 의 구조 (출처: Tran et al., 2022)
3.2. Fatty acids
지방산을 접합한 ONT 는 간 외 조직에서의 축적 및 분포가 우수한 것으로 나타났다 docosanoic acid(DCA)siRNA 의 조직별 축적량은 콜레스테롤-siRNA 대비 심장, 근육, 지방 조직에서 약 3~4 배, 피부에서는 약 6 배, 폐에서는 약 9 배까지 증가했다(그림 8)[6]
그림 8. 조직별 Chol-siRNA 대비 DCA-siRNA 축적량 비율 (출처: Biscans, A. et al,, 2019)
다양한 지방산 유도체를 ONT 에 공유 결합시킨 경우, 비접합 ONT 대비 심장, 폐, 근육, 지방 조직 등 다양한
8.ResearchTrends&FutureDirections
간 외 조직에서 상대적으로 높은 축적량을 나타냈다(그림
9)[6] 특히 docosanoic acid(DCA) 및 phosphocholine-docosanoic acid(PC-DCA)를 접합한
따라 분포 특성이 달라질 수 있다 미리스토일(myristoyl) 지방산을 ONT 의 5' 말단에 1 개(Myr-s), 2 개(Myr-d), 3 개(Myr-t) 접합한 구조를 비교하여 간 외 조직 내 축적 양상을 분석한 결과, Myr-s 및 Myr-d 접합체는 비접합 ONT 및 Myr-t 접합체에 비해 간 외 조직에서의 축적이
유의하게 증가했다(그림 10)[6] 특히 Myr-s 는 방광과 피부에서 높은 축적을 보였으며, Myr-d 는 폐로의 전달이 두드러지게 향상되었다[6] 이러한 결과는 지방산의 종류뿐만이 아니라 접합 수의 조절을
: Biscans, A. et al., 2019)
8.ResearchTrends&FutureDirections
3.3. Squalene
Squalene 은 C30 구조의 트리테르페노이드 계열
소수성 분자이다(그림 11). 생체 내에서 콜레스테롤
생합성의 전구체로 작용하며 다양한 생리적 기능을
수행한다. Squalene 을 ONT 에 접합하면, 양친성 특성을
갖는 분자 구조를 형성하게 된다 Squalene 은 소수성
꼬리 부분을, ONT 는 친수성 머리 부분을 구성함으로써,
수용액 환경에서 자발적으로 나노 입자를 형성한다[7]
이는 ONT 의 물리화학적 안정성 및 체내 전달 효율을
향상시키는 데 기여하며, 종양이나 좌골 신경 등을
타겟으로 선택적 축적 및 치료 효과를 기대할 수 있다[8]
그림 11. Squalene 의 구조 (출처: Tran et al., 2022)
3.4. α-Tocopherol
α-Tocopherol(vitaminE)은 항산화 기능으로 잘 알려진
지용성 분자이다(그림 12). α-Tocopherol 접합 ONT 는
근육 조직 타겟팅에서 주목받고 있다 비임상 단계의 한
연구에서 원숭이를 모델로 하여 α-tocopherol 접합
ASO 의 생체 내 분포 및 유전자 억제 능력을 평가하였다
그 결과, 심장, 대퇴사두근, 경골근 등 다양한 골격근
조직에서 유의미한 수준의 유전자 발현 억제 증가가
관찰되었다[9] 이러한 결과는 α-tocopherol 접합이 근육
조직으로의 전달을 선택적으로 향상시킬 수 있음을
보여주며, 뒤쉬엔 근이영양증(Duchenne muscular dystrophy, DMD)과 같은 근육 질환을 대상으로 한 근육
특이적 치료 전략 개발의 가능성을 제시하는 유망한 접근법으로 평가된다
그림 12. α-Tocopherol 의 구조 (출처: Tran et al., 2022)
4. 부록: LNP-mRNA 백신의 세포내이입
감시 회피[10]
ASO 및 siRNA 이외에 핵산 기반 치료제로는 messenger RNA(mRNA)가 있다. mRNA 는 단일 가닥 RNA 로 , 길이가 수천 뉴클레오타이드이며, 구조적 특징으로 5’cap과 poly(A)tail 을 가진다 짧은 단일 가닥 핵산인 ASO, 짧은 이중 가닥 RNA 인 siRNA 와 유사하게, mRNA 는 그 자체로는 세포 내로의 전달이 어렵다 또한 외부 유래 RNA 이기 때문에 내인적인 방어 기전의 영향을 받을 수 있다 현재까지 연구된 mRNA 백신은 LNP 에 둘러 쌓인 형태를 통해 전달 효율을 높이고,5’cap, poly(A) tail, N1 -methylpseudouridine (m1Ψ) 변형을 통해 단백질 합성을 향상시켰다. ASO 및 siRNA 의 전달캐리어로 LNP 가 연구되고 있는 맥락에서, LNPmRNA 의 경우에는 어떻게 세포내이입이 되는지 그 기전을 소개하고자 한다 또한 LNP-mRNA 백신에 대한 외인성 RNA 에 대한 감시 시스템의 기전과 이를 회피할 수 있는 전략을 소개하고자 한다
본 내용은 해당 기전을 연구한 ‘Kim,M.,Pyo,Y.,Hyun, S. I., Jeong, M., Choi, Y., & Kim, V. N. (2025). Exogenous RNA surveillance by proton-sensing TRIM25.Science,388(6742), eads4539.’를 기반으로 한다 해당 연구에서는 어떤 조절자가 LNP-mRNA 단백질 합성에 영향을 미치는지 규명하기 위해, CRISPRCas9 시스템을 이용하여 유전체 전반에 걸쳐 유전자들을 녹아웃(knockout)시켜 기능을 탐색하는 스크리닝을
8.ResearchTrends&FutureDirections
진행했다 이후, 규명된 각 조절자의 역할을 확인 및
검증했다 본 연구에서 사용한 LNP-mRNA 의 mRNA 는
mRNA-1273(Spikevax) COVID-19 백신과 유사하게, 5’
cap1, 120 개의 poly(A) tail, 합성한 5’ 비번역영역, 인간
알파글로빈 3’ 비번역영역을 갖는 구조로 설계되었다
m1Ψ 변형이 구체적으로 어떠한 영향을 미치는지
알아보기 위해, 염기를 변형하지 않은 mRNA 과 m1Ψ
변형을 한 mRNA 각각을 만들었다. LNP 는
BNT162b2(Tozinameran) COVID-19 백신에서 사용한
것과 동일하게, 이온화 가능한 지질, 인지질, 콜레스트롤, 및 폴리에틸렌글라이콜화된 지질로 구성하였다(그림 13).
그림 13. 연구에서 사용한 LNP-mRNA 구조 (출처: Kim, M. et al., 2025)
4.1. LNP-mRNA 백신의 세포 유입에 중요한 조절자: HSPG, V-ATPase
LNP-mRNA 발현을 돕는 양성조절자는 헤파란 황산
프로테오글리칸(heparan sulfate proteoglycan, HSPG)과
액포성 아데노신 삼인산분해효소(vacuolar adenosine triphosphatase, V-ATPase)로 규명되었다. HSPG 는
mRNA 의 세포로의 내재화(internalization)를, VATPase 는 엔도솜 탈출(endosomal escape)을
매개한다(그림 14).
HSPG 는 공유 결합된 헤파란 황산 사슬을 가진 세포 표면 당단백질이다 이 헤파란 황산은 세포 표면과 세포외기질에 존재하는 강한 산성을 띤 다당류로, 외부 리간드를 부착해 세포 내로의 진입을 촉진하는 기능을 한다. HSPG 의 넓은 조직 분포와 다양성을 고려할 때, HSPG-LNP 상호작용을 이해하고 활용하는 것은 LNP 기술을 향상시킬 수 있을 것이다
V-ATPase 는 양성자 펌프로, 엔도솜을 산성화한다 이는 LNP 가 엔도솜을 벗어나 효율적으로 세포질로
그림 14. LNP-mRNA 를 조절하는 세포 경로 및 m1Ψ 변형의 기능 (Kim, M. et al., 2025)
방출되도록 돕는다. LNP 의 이온화 가능한 지질은
엔도솜이 산성화되면 양성자화되며, 이는 음전하를 띤
엔도솜 막에 결합해서 이를 붕괴시키기 때문이다 이처럼
HSPG 와 V-ATPase 는 mRNA 의 LNP 매개 전달에
필요하다
4.2. 세포내이입으로 유입된 외인성 RNA 를
감지하고 억제하는 조절자: TRIM25
LNP 매개로 세포내이입(endocytosis)이 되고
엔도솜에서 방출된 외인성 mRNA 는 TRIM25 에 의해
감지되어 빠르게 분해된다(그림 14). 엔도솜 붕괴 시
양성자도 함께 방출되며 국소적으로 산성 환경이
조성된다. RNA 에 직접적으로 결합하는 E3 ubiquitin ligase 인 TRIM25 는 산성 환경에서 RNA 결합 친화도가
향상된다 따라서 TRIM25 는 세포내이입(endocytosis)를
통해 세포로 유입되는 외인성 RNA 를 특이적으로 표적할
수 있다 또한 TRIM25 는 기존에 RNA 바이러스에 대한
선천 면역 방어에 중요하다고 알려져 있었다
TRIM25 가 궁극적으로 LNP-mRNA 로부터 합성되는 단백질을 감소시키는 기전을 규명하기 위해 일렬의
실험이 진행되었다 번역 조절에는 관여하지 않고, RNA 발현량을 빠르게 감소시키는 데에 관여하는 것이 밝혀졌다 그 기전은 일반적인 mRNA 분해 기전인 탈아데닐화가 아니었으며, 두 엔도리보핵산 분해효소인 N4BP1 과 KHNYN 이 관여함이 밝혀졌다
TRIM25 의 활성화를 유도하는 mRNA 의 특정 서열이나 구조적 특징은 없었다 또한 LNP-mRNA 에는 강한 억제 작용을 보이지만 구조가 거의 동일한 내인성 mNRA 에는 작용하지 않았다 따라서 TRIM25 의 인식은 mRNA 자체의 염기서열이 아니라, 세포 내 유입 경로에 따른 것이라고 추측했다. LNP 경로와 달리, 산성화 과정이 없는 리포펙타민(lipofectamine) 경로 및
전기천공 경로를 통해 유입된 외부 mRNA 에 대해서는 TRIM25 가 영향을 미치지 않았다 이로써 엔도솜의 산성화가 TRIM25 활성에 영향을 미친다고 추측했으며, 실험 결과 TRIM25 는 pH 6.5 에서 가장 강한 RNA 결합력을 보였고, pH 7.2 에서 pH 7.0 으로 변화할 때 결합력 변화율이 가장 컸다 따라서 작은 pH 변화도 TRIM25 와 RNA 와의 결합을 유도할 수 있다고 결론 지었다
8.ResearchTrends&FutureDirections
4.3. LNP-mRNA 백신의 감시 회피 전략: m1Ψ 염기
변형
mRNA 의 m1Ψ 염기 변형에서 m1Ψ 는 TRIM25 가
RNA 와 결합하는 것을 직접적으로 감소시키며 TRIM25 의 유비퀴틴화 활성을 감소시킨다(그림 14).
이로써 mRNA 는 TRIM25 의 감시를 회피하여 무사히
발현될 수 있다 4 가지의 mRNA 염기 변형으로 m1Ψ, pseudouridine(ψ), 5-methoxyuridine (mo5U), 5-
methylcytidine(m5C)에 대해, TRIM25
녹다운(knockdown) 여부에 따른 단백질 발현량의
차이를 확인한 결과, m1Ψ 와 ψ 변형은 TRIM25 녹다운
여부에 따른 단백질 발현량의 차이가 상대적으로
미미했다 따라서 m1Ψ 와 ψ 변형은 TRIM25 의
억제효과를 강하게 회피하는 것으로 나타났고, 염기 변형
종류에 따라 TRIM25 억제 여부가 다르다는 것을 확인했다
8.ResearchTrends&FutureDirections
II. 기능성 화장품으로의 가능성: 피부노화,
색소침착, 안드로겐성 탈모
ASO 및 siRNA 는 표적 유전자의 발현을 선택적으로
조절하는 새로운 작용기전을 바탕으로, 현재 의약품
분야뿐만 아니라 기능성 화장품 영역으로의 응용 가능성
또한 활발히 연구되고 있다 최근 피부 노화, 색소침착,
안드로겐성 탈모 등을 위한 연구가 보고되고 있다
1. 피부노화
1.1 ASO, siRNA 약물의 항노화 화장품으로의
가능성
항노화 화장품에 ASO, siRNA 를 적용하기 위해서는
여러가지 제약 요인을 고려해야 한다 첫째, 피부투과성
문제이다 표피의 각질층은 크고 음전하를 띠는 핵산
약물이 통과하기 어렵기 때문에, 단순히 크림에 혼합하여
바르는 수준으로는 효과가 거의 없다 둘째, 안정성 및
분해 문제가 존재한다 핵산 분해 효소 , 자외선, 산화 등
외부환경에 의해 불안정성이 유발되므로, 화학적
변형이나 제형적 안정화 과정이 필수적이다
셋째, 표적 특이성 확보가 필요하다 피부 내 섬유아
세포, 각질형성세포 등 다양한 세포 유형에 따라 맞춤형
표적화가 필요하며 비특이적 면역 자극이나 오프타겟
유전자 억제는 위험효소로 작용할 수 있다
넷째, 효과적 전달 측면에서도 고려해야 한다 변형되지
않은 ASO 는 핵산 분해효소에 의해 빠르게 분해되기
때문에 화학적 변형이나 운반체가 필요하다 또한, siRNA 는 이중가닥 구조와 음전하로 인해 인지질
이중층을 통과하기 어렵고, 세포막 투과와 엔도좀 탈출이
제한적이다 따라서 세포질 내 도입 및 목표 위치까지의
정밀한 전달이 관건이다
이를 해결하기 위해서는 이온성 액체, 리포좀, 지질나노입자(lipdi nanoparticle, LNP), 폴리퍼 및 펩타이드 나노입자, 마이크로니들, 패치 등의 침투 보조 기술이 요구된다 이러한 접근을 통해 안정성, 표적 특이성, 전달 효율성을 모두 고려한 제형화가 이루어질 때, ASO 및 siRNA 의 항노화 화장품 응용 가능성이 열릴 수 있다
피부노화의 정의 및 발생기전
피부노화란 시간이 지남에 따라 피부 구조와 기능이 점진적으로 변하고, 피부의 탄력, 두께, 수분 유지 능력
저하되는 생물학적 과정을 의미한다[11]
피부 노화는 내인성 요인과 외인성 요인에 의해 발생한다 내인성 노화는 유전적 요인과 생리적 시간
경과에 따른 자연스러운 현상으로, 표피의 세포 회전율
감소와 진피 내 콜라겐 및 엘라스틴의 감소로 이어진다 이로 인해 혈관 밀도가 저하되고, 피지선 및 땀샘의 기능도 점차 약화된다 반면 외인성 노화는 광노화, 대기 오염, 흡연, 영양 불균형, 스트레스와 같은 환경적 요인에 의해 가속된다 특히 광노화에서는 진피 콜라겐 분해 효소인 MMPs(matrix metalloproteinases)가 증가하여 비정상적인 탄성섬유가 축적된다 피부 노화의 진행은 단계적으로 설명할 수 있다[12] 1 단계인 초기 분자 손상에서는 내인성 요인으로 ROS(reactive oxygen species)의 생성이 증가한다 미토콘드리아 호흡 과정에서 발생한 ROS 는 DNA, 단백질, 지질을 산화시켜 손상을 일으키며, 노화가 진행됨에 따라 항산화 효소 발현이 감소해 ROS 제거 능력이 떨어진다 또한 DNA 손상 축적과 텔로미어 단축이 발생하여 세포 노화가 유도된다 외인성 요인으로는 자외선이 중요한데, UVA 는 진피 깊숙이 침투해 ROS 생성을 유발하고 MMP 발현을 증가시키며, UVB 는 DNA 에 직접적인 손상을 일으켜 CPD, 6-4
8.ResearchTrends&FutureDirections
photoproducts 등을 형성하여 돌연변이와 세포 사멸을
초래한다 여기에 더해 대기오염, 흡연, 당화(AGEs) 역시
ROS 생성을 증가시키고 염증을 유발하여 콜라겐과
엘라스틴의 교차결합 이상을 통해 탄력 저하를
가속화한다
2 단계는 세포 반응(cellular response) 단계이다
DNA 손상 반응(DDR)이 활성화되면서 p53, p21, p16
경로가 작동하고 세포 주기의 영구 정지가 유도된다
노화 세포는 SASP(senescence-associated secretory phenotype)를 나타내어 염증성 사이토카인(IL-6, IL-8),
성장인자, MMP 를 분비한다 이 과정에서 섬유아세포의
기능이 저하되고, 콜라겐 합성이 감소하며, TGF-β 신호가
약화된다 또한 히알루론산 합성 감소로 수분 보유력이
떨어진다
3 단계는 세포외기질 구조 붕괴이다 MMP-1, MMP-3, MMP-9 등이 활성화되어 콜라겐과 엘라스틴의 분해가
증가하고, 재생은 억제된다. ROS 와 염증 신호가 TGFβ/Smad 경로를 억제하여 섬유아세포의 합성 능력이 더욱
저하된다
4 단계에서는 조직 및 장기 수준 변화가 나타난다 진피
두께와 탄력섬유가 감소하고, 콜라겐 파괴가 심화된다
모세혈관 밀도가 감소해 혈관 변화가 일어나며, 영양과
산소 공급이 저하된다 이로 인해 피부 장벽이 약화된다
최종적으로 5 단계인 가시적 피부 노화로 이어진다 이
단계에서는 주름 형성, 피부 처짐, 색소 불균형, 상처
치유 지연과 같은 외관상의 노화 현상이 뚜렷하게
나타난다
1.3. MMP 유전자 관련 메커니즘
피부 노화 과정에서 MMP 의 발현 증가는 중요한
기전을 이룬다 우선, UV 조사는 세포 내에서 ROS 의 과도한 생성을 유도한다[13] 이때 생성되는
활성산소에는 싱글렛 산소(1O2), 초산화물 음이온(O2–), 과산화수소(H2O2), 하이드록실 라디칼(OH·) 등이 포함된다 이러한 ROS 는 MAPK(Mitogen-Activated Protein Kinase) 경로를 활성화시키며, 이는 전사 인자
AP-1 을 형성하는 데 관여한다 이어서 AP-1 활성화는 TGF-β 신호전달을 억제하여 프로콜라겐 합성을 감소시키는 동시에, MMP 의 상향 조절을 유도한다 또한
NF-κB 역시 진피 섬유아세포에서 MMP 발현 조절에 중요한 역할을 담당한다 최종적으로, MMP-1, MMP-3, MMP-9 등의 발현이 증가한다 이들 효소는 ECM
단백질을 분해하거나 pro-MMP 를 활성화시켜 콜라겐과 엘라스틴의 분해를 촉진한다 그 결과, 진피 내 구조적 손상이 누적되면서 피부 탄력이 저하되고 광노화(photodamage)가 가시화된다(그림 1).
ROS: reactive oxygen species , MAPK: Mitogen-Activated Protein Kinase, TGF-β: transforming growth factor-beta MMP: Matrix Metalloproteinas 그림 1. MMP 관련 피부노화 발생 기전 (출처: Pittayapruek et al., 2016)
8.ResearchTrends&FutureDirections
1.4. PNA 제제 설명
펩타이드 핵산(Peptide nucleic acid, PNA)는 DNA 의
당-인산 골격을 펩타이드 골격으로 대체한 합성 핵산
유사체이다 PNA 는 DNA 또는 RNA 와 결합할 때 동종
핵산 이종가닥보다 더 안정한 이중가닥을 형성할 수 있기
때문에 대사적으로 안정성이 높아 antisense 치료제로서
주목을 받아왔다 또한 PNA 는 전하를 띠지 않기 때문에
전기적 반발이 적고, 수소 결합과 염기 쌓음 (base stacking)에 의해 더 강한 하이브리드 결합을 형성할 수
있다[14] 일반적인 siRNA 와 ASO 제제와 비교했을 때
중성 골격 (backbone)을 가지고 있기 때문에 DNA 나
RNA 분해효소에 저항성 가지며 전기적 반발이 적어
RNA 서열과 더 강하게 결합해 안정적인 이중결합을
형성할 수 있다 하지만 분자량이 커서 세포막 투과성이
낮고 세포 내 전달이 어려워 이를 개선하기 위해 세포 내
함입 (endocytosis)을 촉진하는 화학적 변형, 접합 및
제형화가 추가적으로 필요하다[15] 현재는 이러한
결합력을 더 높이기 위해 다양한 backbone 변형을
연구중이다(그림 2)[14]
그림 2. PNA 의 backbone 변형 (출처: Saarbach, A., et al., 2019)
1.5 PNA-20 CEF 연구 PNA-20 CEF 임상시험에는 눈가 주름이 뚜렷한
40 세에서 50 세 사이의 건강한 여성 22 명이
참여했다[16] 참가자 선정에서 제외된 기준은
병력이 있는 경우, 시험 부위에 병변이 있는 경우, 약물이나 화장품, 일상적인 광 노출에 부작용을 경험한 경우, 본 연구 제품과 유사한 약물 사용 이력이 있는 경우, 그리고 연구 시작 전 3 개월 이내에 피부과 시술을 받은 경우는 제외되었다
MMP-1 mRNA 발현수준은 정량적 역전사 pcr 을 통해
측정하였다 1 µM 또는 10 nM 의 PNA-20 CEF 로
처리했을 때, MMP-1 유전자 발현 수준이 대조군 대비
유의하게 감소하였다(그림 3).
그림 3. MMP-1 mRNA 의 발현 수준 (출처: Lee, Y. I. et al., 2023)
MMP-1 단백질 농도는 효소 결합 면역 흡착제 분석(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)를 통해 측정하였고,1 µM 의 PNA-20CEF 로 처리하였을 때 MMP-1 농도가 대조군 대비 유의하게 감소하였다(그림 4).
그림 4. MMP-1 단백질 농도 (출처: Lee, Y. I. et al., 2023)
8.ResearchTrends&FutureDirections
MMP-1 단백질 수준은 웨스턴블롯(western blot)
분석을 통해 측정하였다 48 시간 동안 1 µM 또는 10nM
처리했을 경우에도 MMP-1 수준이 유의하게
감소하였다(그림 5).
그림 5. MMP-1 단백질 농도 (출처: Lee, Y. I. et al., 2023)
배지에서의 콜라겐 1 발현은 웨스턴 블롯으로
측정하였으며,24 시간 동안 10nM,1pM 의 PNA-20CEF
처리시와 48 시간동안 1 µM, 10nM, 10fM 처리시에도
콜라겐 1 발현이 증가하였다(그림 6). 즉, PNA-20 CEF
크림 처리가 콜라겐 1 분해를 감소시켰다
그림 6. 배지에서의 콜라겐 1 발현 (출처: Lee, Y. I. et al., 2023)
세포 추출물에서의 콜라겐 1 발현은 웨스턴 블롯을
통해 측정하였고,24 시간 또는 48 시간 동안 1 µM 또는
10 nM 처리시 콜라겐 1 발현이 유의하게
증가하였다(그림 7). 추가적으로 48 시간 후 100pM
처리에서도 콜라겐 1 발현이 증가하였다. 3D 피부 조직
흡수는 형광 이미지를 통해 측정하였고, 1 µM 처리시
시간이 지남에 따라 표피에서 상부 진피까지 흡수되었다
이러한 연구 결과를 바탕으로, PNA-20 CEF 크림은 농도
의존적으로 MMP–1 유전자와 단백질 발현을 억제하며
노화 억제에 기여함을 확인할 수 있었다 배지와 세포 내
콜라겐 1 발현을 증가시키며 콜라겐 분해가 감소하여 피부 구조 유지에 도움을 주었고, 3D 인공 피부 실험에서 진피까지 도달할 수 있음을 증명하였다
그림 7. 세포 추출물에서의 콜라겐 1 발현
( 출처: Lee, Y. I. et al., 2023)
본 연구의 한계점은 다음과 같다 첫째, 표본 수가 제한적이고 추적 기간이 짧았다 따라서 더 큰 표본 크기와 더 긴 추적 기간을 가진 추가적인 전향적 대조 연구가 필요하다 둘째, 시험관 내 연구와 임상 연구 설계 모두에서 충분한 대조 데이터를 포함하지 않았다 양성 대조군으로 UV 조사군을 사용하면 PNA-20 CEF 가 MMP-1 과 콜라겐 I 발현에 미치는 영향을 더 명확하게 평가할 수 있다 셋째, 이번 연구에서는 콜라겐 I 발현만을 관찰하여 PNA-20 CEF 의 노화 방지 효과를 확인했다 하지만 MMP-1 은 콜라겐 I 뿐만 아니라 콜라겐 III 도 분해하기 때문에, 콜라겐 III 발현 수준에 대한 추가 조사가 필요하다 또한 세포 노화의 마커로 알려진 IL-6, p53, p16 과 같은 분자의 변화를 관찰하는 시험관 내 및 생체 외 연구가 필요하다
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2. 색소침착
2.1. 색소침착 기전 및 질환
자외선에 의한 피부 색소 침착 기전은 다음과 같다(그림 8). 자극 요인으로 자외선, 그중에서도 UVB 가 피부 각질세포에 닿으면 DNA 손상이 일어나고, 이에
따라 p53 단백질이 활성화된다. p53 은 Proopiomelanocortin (POMC) 유전자의 전사를 증가시킨다 POMC 는 여러 호르몬의 전구체로, 멜라닌세포자극호르몬(α- Melanocyte Stimulating Hormone, α-MSH)과 부신피질 자극 호르몬(Adrenocorticotropic Hormone)이 만들어진다
색소침착(Post-InflammatoryHyperpigmentation), 기미, 일광흑자(Solar lentigos) 등이 있다[17] 염증 후
색소침착의 원인은 다음과 같다 피부에 염증이나 자외선
자극이 발생하면, 여러 염증 매개체들이 멜라닌 합성을
자극한다 이로 인해 진피에 멜라닌이 침착되고
멜라닌탐식세포(melanophage)가 형성되며, 색소 침착이
발생하고, 오래 지속되게 된다 기미는 주로 얼굴에
대칭적으로 나타나며, 여성이나 피부색이 진한 사람에서
흔하게 발생한다 기미는 자외선 과민성과 호르몬 요인, 특히 임신이나 피임약 사용과 관련된 호르몬이 중요한
역할을 한다 이 과정에서 각질형성세포(keratinocyte)와
섬유모세포(fibroblast)에서 멜라닌 자극 인자가
과발현되고, 결과적으로 표피와 진피 모두에 멜라닌이 과다하게 축적된다 일광흑자는 만성적인 자외선 노출이 원인이다 그 결과 POMC 나 티로시나아제(tyrosinase, TYR) 같은 멜라닌 관련 유전자 발현이 증가하고, 피부 구조에도 변화가 일어난다 또한 멜라닌탐식세포가 축적되면서 피부에 색소 반점이 생기고, 이 역시
2021 년에 과색소침착 질환의 치료제로 사용할 수 있는 ASO 기반 구형핵산(spherical nucleic acids, SNA)
치료제 관련 연구가 진행되었다[19] 기존 치료법으로
쓰이는 약물인 TYR 억제제 코지산, 페닐에틸 레조르시놀, 하이드로퀴논 등은 시험관 내에서는 좋은 효과를 보이지만, 실제로는 피부 자극이나 낮은 흡수율과 같은 부작용이 있다 낮은 수용성 때문에 피부 흡수와 전반적인 효능이 제한된다는 단점도 있다 이러한 한계점으로 본 연구가 진행되었다 본 연구에서는 구형 핵산, 즉 SNA 라는 새로운 접근법을 시도하였다. SNA 란 나노입자
구형을
배열된 구조이다. SNA 는 세포
8.ResearchTrends&FutureDirections
흡수율이 높아 세포막의 진입 장벽을 효과적으로 넘을 수
있기 때문에, 전통적인 선형 핵산보다 훨씬 높은 세포 내
전달 효율을 보여준다 또한, SNA 는
올리고뉴클레오티드가 고밀도로 배열된 구조를 가지고
있어서, 핵산 분해효소에 대한 저항성이 크게 향상된다
뿐만 아니라 SNA 는 유전자 조절 능력이 좋아 siRNA 나
ASO 같은 유전자 조절 물질을 효과적으로 전달해서,
목표 유전자의 발현을 억제하거나 조절하는 데 매우
효과적이다
본 연구에서는 ASO-PR₁₀구조를 활용하였다. PR₁₀는
짧은 양이온성 펩타이드, 즉 폴리아르기닌(polyarginine, PR)을 의미한다.PR₁₀는 음전하를 띠는 ASO 와 결합할 수
있어서, 자기조립이 가능하다 이렇게 결합된 ASOPR₁₀는 ASO-PR₁₀ SNA 를 형성하며 피부의 각질층을
통과해 내부로 침투한다 그 후 세포 안에서 유전자
발현을 조절해 TYR 을 억제한다 이 과정에서 두 가지
메커니즘이 동시에 작동한다 첫째, ASO 는 MC1R
mRNA 를 타겟으로 하여 TYR 발현을 억제한다 둘째, PR 은 프로드럭 형태로 세포 내 환원 환경에서
활성화되어 TYR 효소를 직접 억제한다 결과적으로 이중
기전을 통해 멜라닌 합성이 감소한다
SNA 관련 연구 방법과 그 결과들은 다음과 같다 먼저,
ASO-PR 10 나노입자의 세포 흡수도를 조사하는 연구를
진행하였다. B16F10 흑색종 세포를 DNA 기준 0.2~2
μM 농도
범위의 Cy5 표지 나노입자 또는 유리 DNA 로
처리하고, 공초점 레이저 주사 현미경을 통해 결과를
확인하였다 그 결과, ASO-PR 10 으로 처리한 세포는
유리 ASO 로 처리한 세포보다 약 100 배 더 높은 세포
흡수를 보였다 따라서서 ASO-PR 10 나노입자는 높은
흡수율을 나타내었다(그림 9).
그림 9. ASO-PR 10 과 유리 ASO 의 세포 흡수율 (출처: Fang, Y. et al., 2021)
다음으로, ASO-PR 10 의 항멜라닌 효과 연구이다
B16F10 세포에 멜라닌 형성을 자극하기 위해 α-MSH
200 nM 를 처리한 후, 티로시나아제 억제 및 멜라닌 함량을 측정하여 ASO-PR 10 나노입자, 자유 PR, 스크램블된 시퀀스를 갖는 DNA-PR 10 나노입자 및 PR 이 없는 ASO 미셀의 시험관 내 항멜라닌 생성 효능을 비교하였다 그 결과, ASO-PR 10 나노입자와 동량의 자유 PR 을 첨가했을 때 α-MSH 의 효과는 용량 의존적으로 감소하였으며, ASO-PR 10 과 PR 모두에서 강력한 항멜라닌 효과가 관찰되었다(그림 10).
그림 10. α-MSH 의 효과 (출처: Fang, Y. et al., 2021)
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ASO-PR 10 SNA 의 안티센스 활성 측정은 B16F10
세포 용해물의 MC1R 수치를 웨스턴 블롯으로 측정하는
방식으로 이루어졌다 측정 결과, SNA 는 MC1R 수치를
용량 의존적 방식으로 감소시켰으며, 최대 감소 수준인
83%는 2μMASO(20μMPR)에서 달성되었다(그림 11).
그림 11. B16F10 세포 용해물의 MC1R 수치 (출처: Fang, Y. et al., 2021)
조직 수준에서 ASO-PR 10 의 효과를 더 자세히
연구하기 위해 멜라닌 분포를 확인하는 연구는 FontanaMasson 염색을 통해 C57BL/6 생쥐 귀 피부 표피층의
멜라닌 분포를 시각화하는 방법으로 이루어졌다 그 결과,
운반체로 처리한 생쥐의 왼쪽 귀의 표피에는 멜라닌
수치가 확실히 더 높았지만, PR 또는 ASO-PR 10 으로
처리하면 표피의 멜라닌 함량이 처리하지 않은 대조군과
비슷한 수준으로 감소했다(그림 12).
UVB: ultraviolet B
그림 12. C57BL/6 생쥐 귀 피부 표비층의 멜라닌 분포 (출처: Fang, Y. et al., 2021)
마지막으로, MC1R 발현을 억제하는 SNA 의 안티센스 효능을 테스트하기 위해 MC1R 단백질 검출 시험을 진행하였다 연구는 면역조직화학 염색을 통해 MC1R 단백질을 검출하는 방식으로 이루어졌다 그 결과, 운반체와 SNA 로 처리한 조직 모두 MC1R 과 관련된 형광을 나타내지만, ASO-PR 10 의 강도는 운반체로 처리한 대조군의 약 50%로, SNA 가 MC1R 발현을 효과적으로 억제하였다(그림 13).
그림 13. MC1R 발현 검출 (출처: Fang, Y. et al., 2021)
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3. 안드로겐성 탈모
3.1. 머리카락의 성장 주기
모발은 피부와 비슷하게 줄기세포의 빠른 분열과 분화
과정을 통해 형성된다 모낭의 성장은 주기를 반복하며
이루어지는데, 모발이 빠르게 성장하고 길어지는 시기와
세포 사멸에 의한 휴지기와 퇴화기가 번갈아 나타난다
이 주는 크게 3 가지 성장기 (anagen), 퇴행기 (catagen), 휴지기 (telogen)으로 구분할 수 있다
먼저 성장기는 모낭이 양파 모양의 구조를 띠며 활발히
모발을 생성하는 단계이다 모낭이 모발 전구세포를
증식시키며 분화과정을 시작하면서 피부 표면 위로
새로운 모발 줄기가 나타난다 이 단계는 전체적으로
수년에 걸쳐 지속될 수 있다[20] 어느 시점에서든
머리의 90%는 이 단계에 해당한다 이 단계에 머무는
기간은 유전의 영향을 받게 되는데, 선천적으로 성장기가
길다면 모발이 매우 길게 자랄 수 있고, 성장기가 짧다면
일정 길이 이상 자라지 않게 된다[21] 다음으로
퇴행기는 성장기의 종료와 함께 시작되며, 모낭이 정지
상태로 전환되는 시기이다 수주 동안 지속될 수 있고,
세포 사멸에 의해 모낭이 퇴화하면서 전체 지름의 약
1/6 정도가 축소된다[20] 모발이 혈액 공급으로부터
분리되면서 바깥 뿌리초 (outer root sheath)가 수축하여
모발의 뿌리에 달라부터 성장이 멈춘 완전한 형태의 클럽
헤어(club hair)를 형성한다[21] 짧은 퇴행기 이후
휴지기 상태로 들어가게 되는데, 휴지기 상태에서 모낭은
비활성 상태에 있으며, 모발은 더 이상 성장하지 않는다
약 3 개월이 지나면 모낭은 다시 성장기로 돌아가 새로운
모발의 생성을 시작하며 인체의 모든 모발의 약
10~15%가 항상 이 단계에 해당하는데, 지속 기간은
모발의 위치에 따라 다를 수 있다[18]
3.2. 탈모의 발생 원인 및 종류
탈모가 발생하는 첫번째 이유로는 호르몬적인 요인을 꼽을 수 있다 안드로겐 (androgen)은 남성과 여성 모두에서 모발 성장을 촉진하는 가장 중요한 요인 중 하나라고 할 수 있는데, 그 중에서도 테스토스테론(testosterone)과 5α디하이드로테스토스테론(5α-dihydrotestosterone, DHT)이 가장 주요하다. DHT 는 테스토스테론이 5α환원효소(5α-reductase)에 의해 말초 조직에서 전환되어 생성되는데, 과도한 DHT 는 모낭의 미세화를 유발하고, 성장기 기간을 단축시키며, 휴지기를 연장시켜 결과적으로 모발 탈락과 모발 밀도 감소를 초래한다[22]
두번째로는 염증과 면역에 관련된 점을 생각해볼 수 있다(그림 14). 원형 탈모증 (Alopecia areata, AA)는 모낭의 면역이 약해지면서 발생하는 자가면역 질환으로도
볼 수 있는데, 면역이 손상되면서 모낭 세포가 다양한 사이토카인과 케모카인을 분비하여 CD4+ T cell 과 NK cell 을 유입시키며, 이 과정에서 IFN-γ 와 같은 사이토카인들이 염증 반응을 증폭시킨다[23]
그림 14. 정상 모낭과 원형탈모증 모낭의 면역학적 비교 (출처: Olayinka, J.J.T. et al., 2021)
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세번째로 혈류나 성장인자가 감소하면 탈모가 유발될
수 있다 모낭의 성장과 발달은 다양한 신호전달 분자와
성장인자에 의해 조절되고, 이들의 불균형에 의해서 모발
주기의 이상이 초래된다 대표적인 성장인자로는
상피세포 성장인자(epidermal growth factor), 형질전환
성장인자(transforming growth factor), 케라티노사이트
성장인자(keratinocyte growth factor) 그리고 혈관내피
성장인자(vascular endothelial growth factor)가 있다
특히 상피세포 성장인자의 과발현은 모낭 성장의 마지막
단계에서 형태형성 정지를 유발해서 성장기 개시를
억제하고 모발의 신장 길이를 단축시킬 수 있다 또한
상피세포 성장인자의 유전적 다형성은 면역 관련 분자
발현 조절과 염증 반응 유도에 관여해 모낭의 정상적인
주기 회복을 방해하고 탈모를 유발할 수 있다[24]
3.3. cp-asiRA 연구
asiRNA 란 길이가 긴 가이드 (guide) 가닥과 짧은
패신저(passenger) 가닥으로 이루어진 비대칭적인
siRNA 를 말한다(그림 15). 기존의 siRNA 이 경우
구조적으로 대칭적인 이중가닥을 가지기 때문에 가이드
가닥와 페신저 가닥 모두가 비특이적 유전자 억제를
유발할 수 있는데, 이때 siRNA 의 구조에 화학적 변형을
가해 이를 방지할 수 있다 즉 기존의 siRNA 는 이중가닥
모두가 RISC(RNA-induced silencing complex)에 들어갈
수 있으므로 오프타겟 (off-target) 효과가 발생할 수
있지만, asiRNA 의 경우 한쪽 가닥만 RISC 에 들어가도록
설계할 수 있으므로 특이성과 안전성을 높일 수 있다[25]
이러한 asiRNA 의 장점을 이용해 탈모를 효과적으로 치료하는 치료제에 대한 논문을 살펴보았다 세포 투과형
침묵시키는 세포 투과형 asiRNA 로 , 안드로겐성 탈모 (Androgenetic Alopecia, AGA) 치료를 위해 개발되었다 RNAi 기술을 사용할 경우 특정 mRNA 서열에 상보적으로 결합하는 siRNA 를 이용해 특이적으로 표적 유전자 발현을 억제할 수 있으므로, AGA 의 원인과 밀접하게 관련된 AR 신호전달을 직접 조절할 수 있는 치료 전략으로 기대된다
현재 AGA 의 대표적인 치료제로는 5α-환원효소 억제제 (5α-reductase inhibitor)가 있다 가장 표준적인 치료법으로 사용되고 있으며 테스토스테론에서 DHT 로의 전환을 억제하는 원리를 사용한다 하지만 성기능 장애, 여성형 유방 등과 같은 부작용이 보고되었으며, 여성에서는 적응증 제한으로 사용이 어렵다는 한계가 있다 또한 미녹시딜(minoxidil)의 경우 현재 FDA 의 승인을 받은 유일한 국소 치료제인데, 임상적으로는 효과가 있지만 단독 용법으로는 환자 만족도가 낮으며, 그림 15. 비대칭 siRNA 의 구조 (출처: Grimm, D. et al., 2009)
8.ResearchTrends&FutureDirections
작용기전이 명확하지 않다는 한계가 존재한다 이러한
점에서 모낭 내 AR 발현을 선택적으로 억제할 수 있는
새로운 치료제의 필요성이 제기되었다. siRNA 기반
기술은 유전자 수준에서 표적을 직접 조절할 수 있을 뿐
아니라 비특이적 작용을 최소화할 수 있는 장점을
지니므로, AGA 치료의 새로운 접근법으로서 높은
잠재력을 가진다고 판단된다
가장 먼저 AR 의 발현을 효율적으로 억제할 수 있는 asiRNA 후보군을 탐색하기 위해, AR 전사체를
표적하도록 설계된 총 88 종의 asiRNA 라이브러리를
제작하여 인간 A549 세포주에 도입하였다. AR 발현이
검증된 A549 세포에서 mRNA 발현 억제 효율을 평가한
결과, asiAR-072 가 가장 우수한 억제 활성을 보여 해당
서열을 기반으로 화학적 변형을 도입하여 세포 투과형
cp-asiRNA 를 제작하였다 최종 후보 cp-asiAR 은 패신저
가닥의 3′ 말단 콜레스테롤 결합 (cholesterol conjugation), 인산티오에이트 (phosphorothioate)
backbone 변형, 그리고 양 가닥의 리보오스에 2′-O-
메틸 및 플루오로 (fluoro) 변형을 포함하도록
설계되었다. cp-asiAR 은 트랜스펙션제 없이도 농도
의존적으로 AR 발현을 억제하였고, T98G 세포주에서도
동일한 결과가 재현되어 이후 in vivo 실험의 기반을
마련했다(그림 16).
그림 16. Cp-asiAR 의 최종 후보 서열 (출처: Moon I. J. et al., 2023)
다음으로 cp-asiAR 의 in vivo 유전자 침묵 효능을
평가하기 위해 마우스의 등 피부에 0.125–1.0 mg
범위의 용량으로 피내 주사(intradermal injection)
하였다. 24 시간 후 채취한 조직을 RT-qPCR 로 분석한 결과, AR mRNA 및 단백질 발현이 용량 의존적으로 50%
이상 억제되었다 또한 단일 0.5 mg 주사로도 3 주간 50%
이상의 단백질 억제 효과가 지속되었으며, 저용량(0.125–0.25 mg)에서도 최대 2 주간 유의한 억제 효과가 관찰되었다 (그림 17). 이를 통해 cp-asiAR 이 in vivo
상에서 장기간 안정적으로 AR 발현을 억제할 수 있음을 확인했다
그림 17. AR mRNA 와 단백질 발현 감소 (출처: Moon I. J. et al., 2023)
세번째로 cp-asiAR 의 치료 효능을 평가하기 위해 저용량 DHT 를 매일 투여하여 AGA 마우스 모델을 만들고 vehicle 과 다양한 농도의 cp-asiAR 또는 flutamide(AR 억제제)를 주 1 회 주사했다 그 결과 모든 cp-asiAR 투여군에서 flutamide 투여군과 유사한 수준의 뚜렷한 모발 재생 효과가 관찰되었다 재생된 모발의 중량 측정과 영상 분석 했을 때 용매 대조군 (vehicle)
투여군 대비 유의한 증가가 확인되었으며, H&E 염색을 통한 조직학적 분석에서도 진피 내 성장기 모낭의 비율이 유의하게 증가하였다 또한 flutamide 및 cp-asiAR
투여군 모두에서 AR 단백질 발현이 감소해 cp-asiAR 이
기존 AR 억제제와 유사한 효능을 가진 새로운 AGA 치료 후보물질로의 가능성을 가질 수 있음을 확인했다(그림 18).
8.ResearchTrends&FutureDirections
그림 18. 각 실험군에 대한 AR 단백질 발현 억제 결과 (출처: Moon I. J. et al., 2023)
네번째로 AGA 환자의 두피 조직을 이용해 cpasiAR 의 효과를 평가하였다. DHT 처리로 AR 과발현 환경을 유도한 후 cp-asiAR(3–6 μM) 또는 flutamide 를
병용 처리한 결과 telogen 단계로의 전환이 현저히 억제되었고, 모낭의 직경 감소 또한 완화되었다 특히 DHT 단독 처리군에서는 휴지기 모낭 비율이 크게
증가했으나, cp-asiAR 처리군에서는 거의 관찰되지
않았다 이는 cp-asiAR 이 인체 모낭에서도 AR 발현을 효과적으로 억제하여 AGA 관련 모발 위축을 방지함을
보여준다(그림 19).
그림 19. 모발 주기 및 두께 개선 결과 (출처: Moon I. J. et al., 2023)
마지막으로 안드로겐 자극에 반응하여 염증성
사이토카인을 분비하는 1 차 인간 진피 유두세포(DP cells)를 이용해 cp-asiAR 의 AR 신호 억제 효과를
평가하였다. DHT 처리 시 AR mRNA 발현이 2 배
증가하였으나, cp-asiAR 병용 처리군에서는 농도
의존적으로 감소하였다. Western blot 과 면역형광
분석에서도 AR 단백질 발현의 유의한 감소가 확인되었다
또한 AGA 발병과 관련된 DKK-1,IL-6,TGF-β1의 발현이
cp-asiAR 처리 48 시간 후 현저히 감소하였다 세포 독성 평가 결과, cp-asiAR 은 모든 농도에서 DP 세포 생존율에
영향을 주지 않아, 해당 억제 효과가 비독성이며 표적 특이적인 작용임을 입증했다(그림 20).
그림 20. 사람 진피유두세포에서 AR 발현 억제 결과
(출처: Moon I. J. et al., 2023)
8.ResearchTrends&FutureDirections
따라서 cp-asiRNA 는 AGA 병리 기전에 특화된 국소적
RNAi 치료제로서 AR 발현을 효과적으로 억제하고
염증성 인자를 감소시키며 모발 성장 촉진 효과를 가지고
있음을 입증했다 하지만 본 연구는 in vitro 및 ex vivo
수준에서 실험이 진행되었으므로, 오프타겟(off-target)
효과에 대한 평가가 제한적이며, AGA 의 발병 요인으로
DHT 단일 요인만을 설정했다는 점에서 한계가 있다
또한 약물 투여 시 국소 주사 방식을 사용했는데, 이는
약물 분포의 불균일성을 초래할 수 있어 다른 투여
경로에 대한 추가 연구가 필요하다 그럼에도 불구하고
cp-asiAR 국소 주사는 피부 내 고농도를 유지하면서도
혈중 농도는 낮게 유지되어 안전성 확보가 가능하며,
약물의 혈중 반감기가 짧아 전신 부작용 최소화할 수
있다는 장점이 있다 이러한 점들로 미루어 볼 때 cpasiAR 은 효과적이면서도 안전한 차세대 탈모 치료제로서
사(transcription) 단계의 조절, mRNA 안정성 조절, 번역 (translation) 단계의 조절 등이 있다
유전자 편집은 편집이 이루어지는 장소에 따라 크게 ex vivo와 invivo 방식이 있다 Exvivo 방식은 세포 추출 후
체외에서 유전자 편집 후 환자에게 재주입하는 방식으로
조혈모세포((hematopoietic stem cell)를 주로 활용한다 이때 유전자 편집 시스템을 세포로 전달하는 방법에는 전
기천공법, 미세주입, 지질 전달체를 이용하는 등 바이러스
를 사용하지 않는 방법과 바이러스 벡터(vector)를 활용
하는 방법이 있다 Invivo 방식은 치료 물질을 체내에 직 접 전달하는 방식으로 다양한 바이러스성, 비바이러스성 전달체가 연구되고 있다 바이러스 벡터로는 adenoviral, adeno-associated virus(AAV), lentiviral vector 등이 있 고 , 비바이러스성 전달체로는 지질나노입자(lipid nanoparticle,LNP) 등이 있다[29]
유전자 편집 치료 기술은 발전 과정에 따라 세대별로 구 분할 수 있다. 1세대 기술은 징크 핑거 뉴클레이즈(zinc finger nuclease, ZFN), 2세대는 탈렌(transcription activaor-likeeffectornuclease,TALENs),3세대 CRISPRCas9라고 불리는데 이 글에서는 현재 주로 사용되고 있 는 3세대에 집중해서 보고자 한다
1. 유전자 편집 치료
Genome Editing이라고 불리는 유전자 편집 기술은
DNA의 특정 염기 서열을 원하는 대로 제거하거나, 삽입
하거나, 교체하는 기술로, 질병의 유전자 수준 원인을 직
접 교정할 수 있다 세포 수준에서 정밀한 교정이 가능하
고 , 다양한 유전질환에 응용이 가능하다는 장점이 있지만,
오프 타겟 효과 (off-target effect), 전달의 어려움, 윤리
적인 문제가 존재한다[27]. 유전자 편집 치료시에 주의해
야 할 사항이 있다 먼저, 유전자 편집 기술을 수행한 후
에는, 편집이 올바르게 진행되었는지 확인하는 과정이 필
요하다 또한, 비임상 연구에서 예상한 비표적 편집이나, 표적 편집에서 발생할 수 있는 의도치 않은 결과, 이상반
응(비정상적인 세포 변화, 염색체 이상, 면역 반응, 종양
발생 가능성 등)에 대해서도 모니터링 하여야 한다[28]
1.1. CRISPR-Cas9 시스템
(a) CRISPR-Cas9을 통한 유전자 편집
① 기원
CRISPR-Cas9이라 불리는 유전자 편집 기술은 세균의 적응 면역 시스템에서 유래했다 바이러스가 세균에 침입 하면, 세균은 그 바이러스 유전자의 일부를 잘라서 spacer DNA로 저장한다 이렇게 저장된 유전자 조각들은 일정한 간격으로 배열된 반복 서열 사이에 차곡차곡 쌓이 는데, 이를 clustered regularly interspaced short palindromic repeats(CPISPR) array라고 한다 이후 같은 바이러스가 다시 침입하면, 세균은 CRISPR에 저장된 정
8.ResearchTrends&FutureDirections
보를 CRISPR RNA(crRNA)로 전사한다 그러면 crRNA에
의해 안내되어 CRISPR 연관 엔도뉴클레이스(CRISPR associated endonuclease, Cas)가 해당 바이러스 유전자
를 정확히 인식하고 절단한다 CRISPR/Cas family는 유전
체 및 단백질 구조 정보를 기반으로 두 가지 범주로 나뉘
며, 가장 잘 알려진 단백질인 Cas9은 Class II
CRISPR/Cas 시스템에 속한다. Class I은 DNA 가닥을 절
단하는 대형 Cas 단백질 복합체가 특징인 반면,ClassII는
단일 단백질만으로 DNA 절단이 가능하다[27]
이때 세균은 프로토스페이서 인접 모티프(protospaceradjacent motif, PAM) 서열 인식을 통해 자기 DNA와
비자기 DNA를 구분할 수 있다. PAM은 외부 바이러스
DNA에는 존재하지만, 세균의 CRISPR array에는 없기 때
문에, Cas 단백질은 자기 DNA는 인식하지 않고 외부
DNA만 절단할 수 있다
② 작동 원리
CRISPR-Cas9 시스템이 유전자를 편집하는 원리는 다음
과 같다(그림 1)[30].singleguide(sgRNA)는 표적 DNA
에 대한 특이성을 가지는 crRNA와 Cas9 단백질을 활성 화하는 tracrRNA가 결합된 RNA이다 이때, Cas9은 2개
의 엔도뉴클레이스 도메인인 histidine-asparaginehistidine(HNH), recombination UvrC-like(RuvC)를 가지 고 있다. sgRNA는 protospacer adjacent motif(PAM)
서열이 있는 위치에서 멈추는데, 이때 절단부위는 PAM
서열의 3bp 위쪽에 존재한다 절단 시에는 Cas9이 DNA
를 이중가닥으로 자르고, 세포는 이를 인식해서 손상된 DNA를 복구한다. DNA 복구과정에는 non-homologous endjoining(NHEJ)이나,homology-directedrepair(HDR)
방식을 사용한다(그림 2)[31]
PAM, protospacer adjacent motif; NHEJ, non homologous end joining; tracrRNA, trans-activating CRISPR RNA
그림 1. CRISPR-Cas9의 작동 원리 (출처 : TaKaRa, Introduction to the CRISPR/Cas9 system)
그림 3. Base editing의 작용 기전 (출처 : Volke, D. C., et al., 2022)
(c) Prime Editing: CRISPR-Cas9의 응용 (2)
CRISPR-Cas9 기술을 응용한 또다른 편집 방법에는 프 라임 편집(prime editing)이 있다 프라임 편집(prime editing)이란 DNA를 절단하지 않고, 치환, 작은 삽입, 및 작은 결실 등 다양한 원하는 편집을 할 수 있는 기술이다 [35][36]. 이는 Cas9 nickase와 역전사효소(reverse transcriptase)를 융합한 단백질, prime editing guide RNA(pegRNA)로 구성된다 이 기술의 작용 기전은 다음 과 같다(그림 4)[35] 먼저, guide RNA와 상보적인 DNA
8.ResearchTrends&FutureDirections
서열이 결합하고, 반대편 DNA에 틈(nick)이 형성되면서
그 DNA의 3‘ 말단 서열이 들뜨게(flap) 되면서 pegRNA
와 상보적 결합을 한다 그 뒤, pegRNA를 따라 역전사효
소가 3’ 말단부터 DNA 가닥을 합성하고, 편집된 3’ flap
가닥이 uneditied 5’ flap가닥을 대신해서 들어가고, 뉴클
레이스(nuclease)에 의해서 5’ flap가닥은 제거된다 결과
적으로, 편집된 가닥과 편집되지 않은 가닥 사이에 불일
치(mismatch)가 발생하며, 내인성 수정 기작이 작동한다
이때 두 가닥 중 하나를 주형(template)으로 삼아서 수
정을 하는데, 비편집 가닥이 주형이 될 위험이 있다 이를
개선하는 2가지 방식이 있다 먼저, 또다른 sgRNA을 넣
어서, pegRNA가 만든 첫 번째 nick 외에, 상보 가닥에
두 번째 nick을 유도해DNA 수선 과정이 편집된 서열을
기준으로 일어나도록 유도하는 방식이다 다른 방식은, 내
재된 불일치 수정 기전(mismatch repair system)에 의해
서 원래의 서열이 template으로 하여 수정이 일어나 버
릴 수 있기 때문에, engineered dominant-negative MLH1mutant(MLH1dn)을 추가함으로써 불일치 수정에 관여하는 MLH1을 방해해서, 정상 복합체의 기능을 방해
할 수 있다[35][36]
MMR, mismatch repair; PBS, primer binding site; PE, prime editing; pegRNA, prime editing guide RNA; RT, reverse trascriptase; RTT, reverse transcriptase template
그림 4. Prime editing의 작용 기전 (출처 : Doman, J. L., et al., 2022)
1.2. 유전자 편집 치료제 허가 현황
현재 유일하게 승인된 CRISPR-Cas9 치료제로는 Casgevy®(exagamglogene autotemcel)가 있다 이 치료
제의 적응증은 겸상적혈구질환과 베타지중해성 빈혈로
CRISPR Therapeutics와 Vertex pharmaceuticals가 공동
개발한 치료제이다. Casgevy는 2023년에 겸상적혈구 빈
혈증에 대해 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받았고, 2024
년에는 베타지중해성 빈혈까지로 확대하여 승인되었다 유럽의약품청(EMA)에서는 둘 다에 대해 2023년에 승인
되었고,2025년에는 일본에서도 승인되었다
겸상적혈구 빈혈증이란 헤모글로빈 β글로빈 소단위체인 HBB 유전자 돌연변이에 의해 발생하는 질환으로,HBB 유
8.ResearchTrends&FutureDirections
전자에서 6번째 코돈인 GAG가 GTG로 치환됨에 따라
번역되는 아미노산도 글루탐산에서 발린으로 바뀌고, 따
라서 정상 헤모글로빈 대신 낫모양 헤모글로빈이 생성된
다 상염색체 열성 유전이며, 출생 후 태아 헤모글로빈
(fetal hemoglobin, HbF)이 정상 성인 헤모글로빈
(hemoglobin A, HbA)로 -전환되며 증상이 발현된다 저
산소 상태에서는 낫모양 헤모글로빈(hemoglobinS,HbS)
끼리 결합하여 폴리머 구조를 형성하여 적혈구가 낫모양
으로 변형된다
베타 지중해성 빈혈 또한 HBB 유전자의 돌연변이에 의
해 발생하는 질환으로, 크게 β⁰ mutation과 β⁺ mutation
으로 나뉜다. β글로빈 두개, α1글로빈, α2글로빈 이렇게 4
개의 소단위체가 합쳐져서 하나의 헤모글로빈이 되는데,2
개의 β글로빈 각각에 어떤 돌연변이가 생겼는지에 따라
병의 중증도도와 양상이 달라지게 된다.β⁰ mutation은 베
타글로빈 단백질 생산이 전혀 일어나지 않는 돌연변이이
고, β⁺ mutation은 베타글로빈 단백질 생산이 부분적으로
줄어든 돌연변이로 β⁰ mutation이 β⁺ mutation보다 심각
한 증상을 나타내게 된다 베타적혈구빈혈증은 상염색체
열성 유전이며, 발생 시 적혈구의 모양이 오른쪽 그림과
같이 변형되어 정상적 헤모글로빈이 감소된 상태이므로 산소 운반능력도 저하되고 빈혈이 발생하게 된다
Casgevy는 환자 본인의 조혈모세포(hematopoietic stem cell)를 체취하여, exvivo에서 CRISPR-Cas9 시스템
이 BCL11A 유전자의 인핸서(enhancer) 영역에 DNA 이
중가닥 절단을 유도하게 하여 BCL11A 유전자의 발현을
영구적으로 억제하도록 편집하는 치료제이다 Casgevy는 BCL11A 발현 억제를 통해 기능적 헤모글로빈인 HbF 발 현을 증가시킨다(그림 5)[38] HbF는 태아 시기에 주로
존재하고 성인에게서는 극히 일부만 발견되는 헤모글로빈
으로 , 산소 결합력이 높아 산소를 효율적으로 운반하는데,
BCL11A는 이 HbF가 성인 헤모글로빈인 HbA로 전환되
는 과정의 핵심 조절자로 작용한다. BCL11A가 높이 발현
되면 HbF는 줄고 HbA는 증가하므로, 이를 억제함으로써 HbA를 감소시키고 대신 HbF 양을 증가시켜 적혈구가 정
상 기능을 하도록 하는 것이다[37][38] 겸상적혈구 빈혈
증 대상 임상 결과, casgevy 치료를 받은 환자의 90% 이상이 1년 이상 혈관막힘위기(vaso-occlusive crisis, VOC)를 경험하지 않았다는 뛰어난 효과를 나타냈다[39]
HBB, hemoglobin subunit beta; HBF, high-fidelity base editor; HbA, hemoglobin A; HbF, hemoglobin F ; HbS, hemoglobin S
그림 5. Casgevy®의 작용기전 (출처 : Kerwash, E., et al., 2024)
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2. 유전자 대체 요법
유전자 대체 요법(genereplacementtherapy)이란 기능
이 상실되었거나 결함이 있는 유전자의 대체 사본 (functional copy)을 살아 있는 세포에 도입하여, 정상 유
전자 기능을 회복하거나 질환의 증상을 완화시키는 치료
적 전략을 말한다 이때 유전자의 도입은 치료 유전자
(transgene)를 포함하는 벡터를 통해 이루어진다 유전자
전달 벡터의 선택 및 전달 방식은 치료 효율성과 안전성
을 좌우하는 핵심 요소이다[40]
유전자 대체 요법의 주요 목적은 다음과 같다:
첫번째로, 결함 유전자의 기능 복원이다 돌연변이 또는
결손이 존재하는 경우, 정상 유전자로 대체하여 그 기능
을 회복시킨다 두번째로, 유전자 이상으로 인한 질환의
근본 치료가 목적이다 단순히 증상을 억제하는 수준이
아니라, 유전적 원인을 직접 다룸으로써 질병의 진행을
막거나 완전한 치유 가능성을 모색한다 세번째로, 장기적
치료 효과를 유지하는 것이다 한 번의 치료로 장기간 혹
은 평생 지속적인 효과를 확보하려는 것이며, 특히 비분
열 세포 혹은 조직에서 안정적인 유전자 발현을 유도하는 것이 중요하다 네번째로, 표적 조직 특이성 및 안전성 확
보이다 유전자가 도입될 조직 또는 세포의 특성과 유전
자 도입 방식에 따라 면역 반응, 삽입 돌연변이 등의 위
험을 최소화해야 한다[41][42]
유전자 대체 요법은 치료를 전달하는 방식과 유전자 전 달체(vector)의 유형에 따라 여러 가지로 나눌 수 있다(그 림 6)[43]
우선 invivo 방식이다 Invivo는 치료 유전자를 포함한 벡터를 환자에게 직접 투여하는 방식이다 벡터는 정맥, 국소 투여 또는 조직 내 주사를 통해 표적 조직에 전달된 다 이 방식은 특히 신경, 간 등 특수한 기능을
Exvivo 방식은 환자로부터 세포 또는 동종 동물 유래 (allogeneic) 세포를 추출하여 invitro 조건에서 치료
전자를 포함한 벡터를 이용해 유전자를 변형한 후, 선별 및 증식하여 조작된 세포를 다시 환자에게 재도입하는 방 식이다 조혈모세포(hematopoietic stem cell), T세포 등 세포가 invitro에서 증식 가능하고 조작된 유전자 변형이 체내에서 유지될 가능성이 있는 경우에 주로 사용된다 [40]
CAR-T, chimeric antigen receptor-T cell
그림 6. 유전자 치료제의 치료 전달 방식 (출처: van der Walle, C. F., et al., 2022)
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2.1. viral vector의 유전자 전달 기전
바이러스 유래 벡터(viral vectors)는 자연적으로 숙주 세
포에 유전 물질을 전달하는 바이러스의 특성을 이용하여, 치료 유전자를 목표 세포에 효과적으로 전달하는 수단이
다 각 바이러스 벡터는 유전체 구조, 캡시드 특징, 세포
감염 및 전사역전사 기전, 통합 가능성(integration capability), 면역원성(immunogenicity) 등에 따라 전달 효율과 안전성이 달라진다 이하 표와 각론에서는 대표적
인 바이러스 벡터인 adenovirus, adeno-associated virus(AAV), (gamma) retrovirus, lentivirus를 중심으로 각각의 특성과 유전자 전달 기전을 요약한다(표 1).
종류
형질도입 분열하는 세포 및 분열 하지 않는 세포
분열하는 세포 및 분열하 지 않는 세포 분열하는 세포 분열하는 세포 및 분열 하지 않는 세포
형질도입 효율 높음 중간
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(a) Adenovirus 벡터
Adenovirus 벡터는 이중가닥(double-stranded DNA, dsDNA) 바이러스이다 자연형 adenovirus의 게놈 크기
는 약 30–45 kilobase(kb) 수준이며, 유전자 치료용으로
변형된 벡터는 최대 수십 kb의 외부 유전자를 수용할 수
있는 경우도 존재한다. Adenovirus 벡터의 전달 기전은
다음과 같다 벡터가 숙주 세포의 세포막에 부착하면, fiber 단백질이 세포표면의 수용체와 결합하고, 이를 통해
세포 내로 유입된다 이후 엔도좀에서 탈출한 뒤 핵 내로
전달되며, 바이러스 유전자는 비통합 형태로 존재하면서
전사가 이루어진다 따라서 벡터 유전자는 숙주 게놈에
삽입되지 않고 episomal(숙주 세포의 게놈에 통합되지
않고 세포질 내에서 독립적으로 존재하며 자체적으로 복
제하고 증식하는 DNA 조각) 상태로 존재한다
Adenovirus는 분열 세포 및 비분열 세포 모두에 대한 감
염(transduction) 효율이 높다 또한 대용량 유전자를 삽
입할 수 있어 치료 유전자 크기가 큰 경우 유리하다 숙
주 면역계가 벡터 성분을 인지하고 강한 면역 반응을 유
발할 수 있어 강한 면역원성을 갖는다 주로 invivo 방식
에 적합하며, 빠른 발현이 필요한 경우 또는 일시적으로
유전자를 발현시켜야 하는 경우에 사용된다[44][45][46]
숙주 핵 내로 전달된 rAAV 유전자는 컨케터머 (concatemer, 동일한 DNA 서열이 여러 개 직렬로 연결
된 길고 연속적인 DNA 분자) 구조로 배열되거나 원형화
되어 안정적으로 유지되며, 이로 인해 비교적 장기 발현 이 가능하다. AAV 벡터는 다양한 조직 향성(tropism)을
가지는 여러 혈청형이 존재하며, 캡시드 변경을 이용한
조직 특이성 조절이 가능하다. AAV는 주로 invivo 유전
자 치료에 많이 활용된다 특히 신경 조직, 간세포, 망막
등에서 높은 효율을 보인다 대부분 비통합(nonintegrating)이며, 삽입 돌연변이 위험은 상대적으로 낮다
면역원성은 낮거나 중등도 수준으로 간주되며, 반복 투여 시 기존 항체가 작용할 수 있다[44][45][46]
(b) AAV 벡터
AAV는 단일가닥 DNA (single-stranded DNA, ssDNA)
바이러스이며, 자연형 바이러스의 게놈 크기는 약 4.7–4.8 kb 수준이다 재조합 rAAV 벡터는 바이러스의 일부
유전자(rep, cap)를 제거하고, 치료 유전자를 삽입하여 외
래 유전자를 운반한다. AAV는 helper virus (예: 아데노바
이러스 또는 헤르페스바이러스)의 도움 없이 독립적으로
복제되지 못하는 바이러스이다.rAAV 벡터 유전자는 숙주
세포 내에서 주로 episomal 형태로 존재하며, 극히 낮은
빈도로 통합이 발생할 수 있으나 통합 빈도는 매우 낮다
(c) γ-Retrovirus 벡터
γ-Retrovirus 벡터는 RNA 바이러스로, 단일가닥 RNA (single-stranded RNA, ssRNA)를 기초로 하며, 역전사를 거쳐 이중가닥 DNA로 전환된다 삽입 가능한 외래 유전
자 크기는 일반적으로 수 kb 범위이다 벡터가 숙주 세포 에 감염하면 역전사효소가 RNA를 dsDNA로 역전사하고, 그 DNA는 숙주의 유전체에 영구적으로 통합된다 통합은
세포 분열 시에도 자손 세포에 전달된다 주로 exvivo 방 식에서 사용되며, 혈액세포나 조혈모세포와 같이 분열 가 능성이 있는 세포에서 유전자 삽입 후 다시 체내로 복귀 시키는 전략이 주로 활용된다 또한, γ-Retrovirus 벡터는 통합성(integrating)이므로 삽입 돌연변이 위험이 있다 면역원성은 일반적으로 중등도 수준이다[44][45][46]
(d) Lentivirus 벡터 Lentivirus는 retrovirus 계열에 속하지만, HIV 유래 벡터 등이 대표적이다 기본 유전체는 ssRNA이고, 숙주 내에 서 역전사되어 dsDNA 상태가 된 후 통합된다 역전사효
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소가 RNA를 dsDNA로 전환하며, 통합효소에 의해 숙주
유전체에 삽입된다 삽입된 유전자는 이후 영구적으로 발
현된다.Lentivirus는 비분열 세포에서도 유전자 삽입이 가
능하다는 특징을 가진다 즉 비분열 세포에서도 유전자
전달 효율이 높다 따라서 exvivo 및 invivo 방식 모두
활용 가능하다 다만, 통합성 벡터로 삽입 돌연변이 위험
이 있어 주로 ex vivo 방식에서 많이 사용된다 면역원성
은 비교적 낮거나 중등도 수준이다[44][45][46]
2.2. vector별 특징
AAV vector, lentiviral vector, 그리고 non-viral vector
의 장점, 단점 및 과제, 그리고 최초로 FDA 승인을 받은
치료제에 대해 정리하면 다음과 같다
(a) AAV vector
AAV 벡터는 다양한 혈청형 및 캡시드 변형을 통해 광
범위한 조직 친화성을 갖는 것이 특징이다 면역원성이
낮아 반복 투여가 가능한 장점이 있으나, 실제 임상에서
는 재투여 시 항체 형성으로 인한 효율 저하가 문제로 지
적되고 있다 또한 약 4.7 kb 수준의 작은 유전자 탑재
용량으로 인해 대형 유전자의 치료에는 제약이 따른다
특히 분열 중인 세포에서는 비통합성 특성으로 인해 장기
적인 발현 유지가 어렵다 그럼에도 불구하고 AAV 벡터
는 안전성과 발현 지속성 측면에서 우수하여 현재까지 가
장 널리 활용되는 유전자 전달 플랫폼 중 하나로 평가된
다 대표적인 예로, 2017년 FDA에서 허가된 Luxturna
®(oretigene neparvovec-rzyl)는 첫 번째 AAV 기반 유전
자 치료제이며, 망막 색소상피 세포 내 RPE65 유전자의
발현 회복을 통해 망막 이영양증을 치료한다[47]
한편, AAV의 작은 유전자 탑재 한계를 극복하기 위한
전략으로, micro-dystrophin 유전자를 탑재한 AAV 기반
듀시엔 근이영양증(Duchenne muscular dystrophy, DMD) 치료제 개발이 활발히 진행 중이다 이는 AAV 벡
터가 대형 유전자 질환에서도 적용 가능함을 시사하는 대 표적 사례이다
(b) Lentiviral vector
Lentivirus는 retrovirus 계열에 속하며, RNA를 역전사를 통해 DNA로 전환하여 숙주 게놈에 통합시키는 능력을 가진다 이 특성으로 인해 도입된 유전자의 영구적 발현 이 가능하다는 장점이 있다 또한 AAV에 비해 큰 유전자 (최대 약 8–10 kb)의 탑재가 가능하여, 복잡한 치료 유전 자나 조절 서열을 포함한 치료 전략에 적합하다 그러나 게놈 통합 과정에서 삽입 돌연변이가 발생할 위험이 존재 하며, 특정 조직 특이성을 정밀하게 조절하기는 상대적으 로 어렵다 2017년 FDA 승인을 받은 Kymriah® (tisagenlecleucel)은 최초의 렌티바이러스 기반 세포치료 제이며, T세포에 항-CD19 키메라 항원 수용체(chimeric antigen receptor, CAR) 유전자를 도입하는 CAR-T 기술 을 적용하여 B세포 급성 림프모구백혈병을 치료한다
(c) Non-viral 벡터
Non-viral 벡터는 일반적으로 플라스미드 DNA, 리포좀, 또는 양이온성 고분자 기반 전달체를 이용한다 바이러스 벡터에 비해 면역원성이 낮고, 제조비용이 저렴하며, 대형 유전자 탑재가 가능하다는 장점이 있다 그러나 세포 내 유입 효율이 낮고, 생체 내 분포 및 표적조직 특이성이 제한적이라는 한계가 존재한다 현재까지 FDA가 승인한 비바이러스 기반 유전자 치료제는 없으며, 효율 향상을 위한 나노입자(nanoparticle) 기반 전달체 연구가 활발히 진행되고 있다[48]
8.ResearchTrends&FutureDirections
2.3. 유전자 대체 요법 허가 현황
유전자 대체 요법 중 lentiviral vector를 이용해서 치료
용 유전자를 ex vivo로 형질 도입한 치료제 및 AAV vector를 이용해서 치료용 유전자를 invivo로 도입한 치 료제의 허가 현황은 다음과 같다(표 2-3). 예외로 Vyjuvek®은 herpes-simple virustype 1(HSV-1)vector를 이용한 치료제이다
약물 적응증 제약사 허가/철회 비고 (철회 사유 등)
Zynteglo 베타 지중해성 빈혈 bluebird bio Inc. - 2022 FDA 승인 - 2019 EMA 조건부 승인 → 2022 철회 회사 요청:
Lenmeldy 이색성 백질이영양증 Orchard Therapeutics - 2024 FDA 승인 - 2020 EMA 승인 -
Skysona 대뇌 부신백질 이영양증 bluebird bio Inc. - 2022 FDA 승인 → 2025.8 특정 환자에게만 사용 제한 - 2021 EMA 승인 → 2021.11 철회 - 사용 제한 사유 : 혈액암 발생 위험 유의미 증가 관찰 - 회사 요청: 동일 사유
Lyfgenia 겸상적혈구질환 bluebird bio Inc. - 2023 FDA 승인 (Casgevy와 동시)표 2. Gene transfer – lentiviral vector를 이용한 유전물질의 exvivo 형질 도입 치료제
사유 등)
Luxturna 유전성 망막 질환 Novartis - 2017 FDA, 2018 EMA, 2023 일본 승인 - 2021 식약처 허가 국내 최초 승인 유전자 치료제
Elevidys 듀시엔 근이영양증 Sarepta Therapeutics - 2023 FDA 조건부 승인 → 최근 사용 일시중단 요청 - EMA 승인 취득 실패 중단 요청 사유: 투여 후 급성 간부 전으로 3명 사망
Vyjuvek 이영양성 수포성 표피박리증
Krystal Biotech - 2023 FDA, 2025 EMA, 2025 일본 승인 -
Zolgensma 척수성 근위축증 소아 환자
8.ResearchTrends&FutureDirections
Novartis - 2019 FDA, 2020 일본, 2021 식약처 승인 - 2020 EMA 조건부 허가 → 정식 허가 전환 -
Kebilidi AADC 결핍증 PTC Therapeutics - 2024 FDA 승인 - 동일 성분 ‘Upstaza’ EU 2022 승인 -
Roctavian A형 혈우병 BioMarin Pharmaceutical - 2023 FDA 승인 - 2022 EMA 승인표 3. Gene transfer – AAV vector를 통한 유전물질의 invivo 도입 치료제
3. RNA 기반 접근법
3.1. RNA 기반 접근법의 개요
RNA 기반 접근법은 전사(transcription), 전사 후(posttranscription), 번역(translation) 단계 등 유전자 발현의
다양한 수준에서 조절이 가능하다는 점에서 기존의 DNA
중심 유전자 치료법과 차별화된다 전사 수준에서는
CRISPR 간섭, 전사 인자 조절, RNA polymerase의 활성
을 조절하는 방법 등이 시도되고 있다 이러한 전략은 DNA 염기서열을 직접 변형하지 않고도 표적 유전자의
전사 개시 또는 억제를 유도할 수 있다는 점에서 비교적 안전한 접근으로 평가된다
전사 후 단계에서는 short hairpin RNA(shRNA), microRNA(miRNA) 또는 mRNA 3’-비번역 부위(3’untranslatedregion,3’-UTR)의 조작을 통해 mRNA의 안 정성(stability)을 조절함으로써 단백질 발현량을 세밀하게
조절할 수 있다 마지막으로 번역 수준에서는 RNA aptamer, upstream open reading frame(uORF) 조절, 번역 개시인자의 조절 등을 통해 단백질 합성 과정 자체
를 직접적으로 제어하는 방법이 제시되고 있다 이러한
RNA 기반 조절 기술들은 아직 개념적
있 으나, 일부 기전은
[49] 3.2. RNA 기반 접근법 예시 (a) 간접적인 방식의 전사인자 조절제: daprodustat, vadadustat
Daprodustat 및 Vadadustat은 저산소유도인자 프롤릴 하이드록실화효소(hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase, HIF-PH) 억제제 계열로, 만성 신장질환 (chronic kidney disease, CKD) 환자의 빈혈 치료를 위해 개발되었다 CKD 환자는 신장에서 생성되는 에리트로포 이에틴(erythropoietin, EPO) 감소로 인해 빈혈이 흔하게 발생한다
HIF-PH 억제제는 효소 활성을 차단하여 HIF-α 전사인자 의 분해를 억제하고, 이를 핵 내에 안정적으로 축적시킨 다 결과적으로 EPO 유전자 발현 증가를 유도하고, 적혈 구 생성을 촉진함으로써 헤모글로빈 농도를 상승시킨다
이러한 접근은 산소 농도 변화에 따른 생리적 반응을 약
물로 모방한 대표적인 전사 조절 기반 치료 전략이다[50]
8.ResearchTrends&FutureDirections
(b) 번역 조절제: ataluren
Ataluren은 듀시엔 근이영양증(DMD) 환자의 넌센스 돌
연변이(nonsense mutation)에 의해 발생하는 조기 종결
코돈(premature termination codon, PTC)을
“readthrough”시키는 기전으로 개발된 번역 조절제이다
DMD 유전자의 넌센스 돌연변이는 비정상적인 절단 단
백질 생성을 유도하고, nonsense-mediated mRNA decay(NMD) 경로를 통해 mRNA의 안정성을 저하시킨
다
Ataluren은 리보솜이 PTC에서 번역을 멈추지 않고 오변
역(miscoding)을 통해 대체 아미노산을 결합하게 하여,
번역이 종결 코돈을 넘어 지속되도록 유도한다 이로써
부분적으로 기능을 회복한 단백질의 생성을 가능하게 하
지만, 임상적 효능의 일관성 부족으로 인해 이후 시장에
서 철회되었다[51]
(c) miRNA 표적 ASO 치료제: miravirsen
Miravirsen은 miR-122를 표적으로 하는 안티센스 올리
고뉴클레오타이드(antisense oligonucleotide, ASO) 기반 후보물질로,C형 간염(hepatitisC,HCV) 치료를 목적으로
직 임상시험 단계에 있으나 향후 항바이러스 및 종양학적 질환 치료로의 확장이 기대된다[52]
HCV, hepatitis C Virus; 5’ UTR, 5’ untranslated region
그림 7. HCV 5’ UTR 부위의 두 표적 부위에 결합해서 HCV 바
이러스 복제를 촉진하는 miR-122
(출처: Shibata, C., et al., 2013)
HCV, hepatitis C Virus; 5’ UTR, 5’ untranslated region
그림 8. miR-122에 상보적인 서열의 miravirsen 작용 기전
(출처 : Shibata, C., et al., 2013)
8.ResearchTrends&FutureDirections
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Contribution
겨울방학 1 조: 적응증(FCS, MDS), 전임상(PK/PD), 임상 기초, FDA 가이드라인
2 조: 적응증(ATTR-PN), 전임상(일반독성시험), 임상 기초, FDA 가이드라인
3 조: 적응증(DMD), 전임상(체내분포시험), 임상 기초, FDA 가이드라인
임상 1 조: olezarsen, plozasiran, imetelstat
2 조: eplontersen, vutrisiran, inclisiran
3 조: eteplirsen (연속된 임상 3 개)
허가급여 1 조: 국내 허가급여
2 조: 미국 허가
3 조: 미국 급여
소그룹 A 조: ONT 치료제의 과제 및 개선방안
B 조: ASO/siRNA 제약사 분석
C 조: ONT 의 항노화, 화장품으로의 활용 가능성
D 조: 유전자 치료제
E 조: ONT 합성법, 돌연변이 유형에 따른 표현형 및 적격 환자 선별
Our Motivation
류다연 겨울방학 3 조 ∙ 임상 및 허가급여 3 조 ∙ 소그룹 A 조
신약개발 과정을 1 년이라는 시간동안 구체적인 예시와 함께 공부할 수 있어 좋았습니다 특히나 임상 과정에 대해 자세하게 알아보고, 허가급여 절차와 함께 알아본 것이 신약개발 과정에 대해 자세히 이해하는 것에 큰 도움이 된 것 같습니다 논문을 읽고, 받아들이는 것을 넘어 스스로 분석하는 것은 전공 수업을 통해서는 얻을 수 없는 경험이었습니다 또한 선배님들과 함께 활동하며 학술적 지식뿐만 아니라, 논문의 내용에 질문하며 읽는 관점을
이번 Pharmtivation 활동은 ASO/siRNA 치료제의 작용기전부터 적응증, 임상시험, 국내 허가급여, 간외조직 표전전략까지 여러 주제를 스스로 선택해 깊이 파고들 수 있었던 시간이었습니다 겨울방학 1 조를 비롯한 여러 팀 활동을 이끌며, 복잡한 내용을 팀원들과 함께 분석하고 해석하는 과정 자체가 제게 큰 동기부여가 되었습니다 특히 2 기 당시, 임상시험의 기본 구조에도 익숙하지 않았던 제가 이제는 부학회장과 팀장을 맡아 팀을 이끌게 되었다는 점이 가장 큰 성취감으로 다가왔습니다 이러한 성장은 앞으로도 단순한 지식 습득을 넘어 더 넓은 시야와 책임감을 가지고 성장해야겠다는 자극이 되었고, 우리 학회가 새로운 영역을 두려움 없이 탐구할 수 있도록 기여하고 싶다는 동기를 만들어주었습니다
박승빈 겨울방학 2 조 ∙ 임상 및 허가급여 1 조 ∙ 소그룹 D 조
팜티베이션 활동을 하면서 ASO, siRNA 라는 새로운 분야에 대해서 공부할 수 있었습니다. ASO 와 siRNA 에 대한 개념부터 허가 급여 그리고 추가 스터디까지 진행하면서 신약 개발과정을 이해할 수 있어서 매우 값진 경험이었습니다 아직 2 학년이라 약에 대한 지식보다는 유기화학 같은 기초 이론 등에 대해 공부하고 있지만, 팜티베이션 활동을 통해서 신약 개발 과정에 대해서 자세하게 파고들 수 있었고 더 넓은 시야를 가질 수 있어서 좋은 시간이었습니다
박주원 겨울방학 2 조 ∙ 임상 3 조 ∙ 허가급여 3 조 팀장 ∙ 소그룹 C 조 팀장
이번 팜티베이션 활동을 하며 ASO, siRNA 치료제를 깊이 있게 공부하고, 실제 치료제가 시장에 나오기까지 거쳐야 하는 허가 및 급여 절차까지 직접 살펴보았습니다 또한 소그룹 활동을 통해 탈모, 피부 치료제처럼 결이 다른 주제도 탐구하며 분야 간 연결성을 체감했습니다 올해는 작년과는 또 다른 방향으로 성장할 수 있었던
Our
Motivation
박주현 겨울방학 3 조 ∙ 임상 및 허가급여 3 조 ∙ 소그룹 B 조
올해 처음으로 학회 활동을 하면서 논문도 제대로 읽어보고 수업시간에는 다루지 않았던 임상 관련 내용들도 공부해보았습니다 겨울방학에는 논문 한 단락 읽는 것조차 벅차게 느껴져 이해하는 데 많은 시간을 소비했는데, 꾸준히 하다보니 점점 익숙해졌고 학회원들 간 스터디를 통해 어려웠던 내용을 하나씩 이해해갈 수 있었습니다 그 결과, 아직 부족한 부분이 많지만 학회를 마무리하는 현 시점에서 되돌아보았을 때 전보다 성장한 제 모습을 발견할 수 있었습니다 훌륭한 학회원들 덕분에 많이 배우고 발전할 수 있어서 감사했습니다 학회에서의 경험을 바탕으로 앞으로도 전문적 지식을 깊이 있게 탐구하고, 스스로 부족하다고 느끼는 부분을 적극적으로 보완하며 성장해 나가고 싶습니다
겨울방학 1 조 ∙ 임상 및
Pharmtivation 활동을 통해 희귀의약품인 RNA 치료제의 인체 적용 시 효능과 안전성 프로파일을 분석하며, 다양한 지표를 종합적으로 해석하는 능력을 기를 수 있었습니다 특히 최근 생물학적 치료제로 중요한 유전자 치료제인 ASO 와 siRNA 약물에 대해 탐구하며 신약의 동향을 파악하고, 해당 치료제들이 가진 한계와 이를 해결하기 위한 방향성에 대해 깊이 고찰하였습니다 특히 이번 주제를 통해 희귀의약품에 대한 깊은 이해와 관심을 갖게 되었고, 의약품 전문가로서의 책임감과 사명감을 느낄 수 있었습니다 무엇보다 학회원 간의 끊임없는 질문과 학문적 교류가 서로의 성장을 이끈다는 점에서, Pharmtivation 은 저에게 지속적인 성장을 가능하게 하는 동력이라고 말하고 싶습니다 다양한 주제에 대해 깊이 있는 학회활동을 함께한 4 기 학회원들에게 모두 깊이 감사드립니다
송현빈 겨울방학 3 조 ∙ 임상 및 허가급여 3 조 ∙ 소그룹 B 조 팀장
Pharmtivation 활동을 하게 된 이유는 제약산업에 종사하겠다는 마음으로 규제산업의 시스템을 피부로 느껴보고자 가입한 것이었습니다 이번에 RNA 치료제라는 플랫폼을 공부해보면서, 임상부터 허가 급여, 동향, 재무적 분석까지 전 영역에 걸쳐서 공부할 수 있었는데 하나의 산업을 이렇게까지 공부했던 경험은 분명 고되었지만, 추후 제가 산업체에서 종사할 때의 기반이 되었으리라고 생각합니다. Pharmtivation 을 고민하는 분들이 계시다면 진심으로 가입을 추천합니다 제가 혼자서 플랫폼을 공부했다면 작은 인사이트에 만족하고 더 정진하지 못했을 것입니다 함께 하는 훌륭한 학회원분들이 많고, 제가 못 떠올린 인사이트를 도출해내는 모습에서 자극을 많이 받았습니다
Our Motivation
학회장 ∙ 겨울방학 3 조 팀장 ∙ 임상 및 허가급여 2
D 조 팀장 평소 관심이 있었지만 대략적으로만 알고 있던 ONT 를 팜티베이션을 통해 1 년간 진득하게 발전적으로 탐구할 수 있어서 무척 좋았습니다 이를 학회원들과 함께함으로써 더욱 탐구 의지를 다질 수 있었습니다 4 기 회장을 맡으며 ONT 의 본질 즉 작동방식이 갖는 의의를 느낄 수 있고 다양한 임상 설계를 접할 수 있도록, 팀별 주제 선정을 많이 고민해봄으로써, 치료제가 어떤 의미를 갖는지 심층적으로 인식할 수 있었습니다 특히 다양한 질환 분석, 유전자 치료제와의 차이점 탐구, 과거 위약대조군 설계 탐구가
인상 깊었습니다 팜티베이션 활동은 앞으로도 새로운 치료제를 접했을 때 구체적인 적응증, 임상 설계 및 결과, 허가 및 급여 가능성 등 치료제를 자연스럽게 다면적으로 바라볼 수 있게 성장할 기반이 되었습니다
겨울방학 1 조 ∙ 임상
올해 처음 Pharmtivation 활동을 하면서, 전공수업에서 간단하게 배웠던 siRNA 와 ASO 치료제에 대해 탐구해보는 시간을 가졌습니다 처음엔 임상 용어가 낯설고, 임상 수치의 의미를 이해하는 과정이 어려웠지만, 임상 스터디를 통해 팀원들의 다양한 의견을 듣고 논문을 해석하며 의문점을 공유하는 과정에서 많은 것을 배웠습니다 또한 반복적으로 논문을 접하면서 임상 논문을 읽는 것이 점차 익숙해졌고, 자연스럽게 이 분야에 대한 흥미도 가지게 되었습니다 이번 Pharmtivation 에서의 활동은
전공수업에서는 접하기 어려운 새로운 내용을 배우고, 시야를 넓힐 수 있었던 뜻깊은 경험이었던 것 같습니다
윤수진 겨울방학 2 조 ∙ 임상 및 허가급여 1 조 ∙ 소그룹 A 조
이번 학회 주제인 ONT 를 공부하며, 빠르게 발전하고 있는 핵산 기반 치료 분야의 연구 동향과 제약 산업 변화를 이해할 수 있었습니다 학부에서 배운 이론이 실제 임상과 어떻게 연결되는지 확인하고, 허가 급여 제도까지 함께 학습하며 신약이 환자에게 도달하기 위해 필요한 조건을 폭넓게 파악할 수 있었습니다. ONT 는 특히 희귀질환 치료에서 높은 잠재력을 지닌 만큼 앞으로 더욱 활발한 연구가 이루어지기를 기대합니다 끝으로, 학구열 높은 동기 및 후배님들과 함께한 활동은 큰 동기부여가 되었으며, 학문적 의지를 북돋는 계기가 되었습니다. 4 기 학회원 모두에게 감사 인사를 전합니다 윤아영 겨울방학 1 조 ∙ 임상 및 허가급여 2
E 조 학부 과정에서는 약물의
치료에 대해 깊이 이해할 수 있었습니다. 1 년간 oligonucletide 라는 주제에 대해서 저희가 어떤 인사이트를 쌓고, 어떤 생각의 흐름으로 주제에 대해 탐구했는지를 4 기 학회지를 통해 함께 즐겨주시면 감사하겠습니다. 2 년간 함께 고민하고 탐구하며 뜻깊고 재미있는 경험을 만들어 준 팀원들과 학회원들에게 깊이 감사드립니다
이서진 겨울방학 2 조 팀장 ∙ 임상 3 조 팀장 ∙ 허가급여 3 조 ∙ 소그룹 E 조
1 년차에는 임상 논문을 읽을 때마다 많이 헤매었지만, 2 년차가 되니 시야도 넓어지고 이해하는 속도도 빨라졌음을 느꼈습니다 이번 학기에는 Eteplirsen 임상을 중심으로 공부하며, 희귀질환 연구 설계나 surrogate endpoint 와 같은 낯선 개념들을 직접
분석해볼 수 있었습니다 스터디를 통해 팀원들과 함께 자료를 정리하고, 이해하기 어려운 내용은 함께 고민해볼 수 있어 더욱 의미 있는 시간이었습니다 팜티베이션 활동을 통해 임상 논문을 단순히 읽는 것을 넘어, 데이터가 담고 있는 의도와 맥락을 스스로 해석하는 방법을 터득할 수 있었습니다 이러한 경험은 앞으로 제약 분야의 진로를 고민하는 데 도움이 될 것이라 생각합니다 팜티베이션에서 보낸 시간들은 저에게 꾸준히 배우고 성장할 수 있는 소중한 동력이 되었습니다
이준서 겨울방학 1 조 ∙ 임상 및 허가급여 1 조 ∙ 소그룹 D 조
임상스터디에서 FCS 치료제 두 가지인 Olezarsen 과 Plozasiran 에 대해 공부해보며 siRNA 와 ASO 치료제의 구체적인 메커니즘을 알게될 뿐 아니라 임상시험이 어떻게 이루어지는지, 어떤 평가변수들이 존재하며 어떤 식으로 유효성 및 안전성 평가를 하는지 겉핥기식이 아니라 직접 해당 논문을 스터디하며 알 수 있어서 좋았습니다 소그룹 활동을 통해서는 유전자 편집에 좀 더 초점을 맞추어 공부해보았는데, 흥미가 있던 분야를 공부해볼 수 있는 기회여서 의미있었습니다 관심분야에 대해 공부하고 함께 의견을 공유하며 그 과정을 담은 학회지를 만드는 pharmtivation 활동을 통해 올해 많이 성장하게 되어 학회원분들께 모두 감사의 말씀을 드리고 싶습니다
정지원 겨울방학
siRNA, ASO 치료제의 메커니즘과 종류를 알아보고 관련 약물의 임상 연구에 대해 조사하면서 연구 설계와 결과를 해석하는 방법을 파악하는 능력을 키웠습니다 나아가 소그룹 활동으로 siRNA, ASO 의 항노화 및 화장품으로 발전가능성을 분석해보고 현재 동향을 살펴봄으로써 siRNA, ASO 의 응용 분야를 탐구하였습니다 그룹별로 활동한 내용을 전체 세션을 통해 공유함으로써 탐구한 내용을 다시 정리하고, 새로운 내용을 알게 되고 점차 신약 개발에 대한 흥미를 키워나갈 수 있는 유익한 활동이었습니다 지수민 겨울방학 3 조 ∙ 임상 및 허가급여 1 조 ∙ 소그룹 C 조
이번 팜티베이션 활동을 통해서 교과서 속 내용만이 아닌 실제 현장에서 사용되고 있는 약들, 기전들에 대해서 깊게 공부해볼 수 있어서 정말 의미있는 시간이었던 것 같습니다 또한 약의 개발 과정에 있어서 전 과정에서의 논문들을 살펴보면서 단순히 단편적인 부분이 아니라 다양한 분야의 논문들을 접할 수 있었던
조절하며, 임상에서 어떤 제한점과 가능성을 갖는지 깊이 이해하기 어려웠습니다 하지만 이번 활동을 통해 관련 논문들을 직접 찾아보고 기전, 전달기술, 임상적용 사례까지 차근히 살펴보면서, 기존에 표면적으로만 알고 있던 내용을 훨씬 입체적으로 이해할 수 있었던 것 같습니다
