Pharmtivation 학회지 3호 (2024) - Semaglutide: GLP-1 RA for Diabetes and Obesity

Vol. 3

Nov 2024

Semaglutide GLP-1 RA for Diabetes and Obesity

Author ㅣ 중앙대학교 약학대학 신약개발 사례연구학회 김규원 김세은 김재민 맹지영 박규림 박주원

서수아 양경린 오정민 우시원 윤아영 이서진 인준서 장미나 정희윤 최은비 Thanks to 지도교수 이종혁 교수님 중앙대학교 약학대학 제약산업 및 사회약학 연구실

Contact 회장

인준서(injoonseo@naver.com)

부회장 오정민(dhwjdals1128@gmail.com)

Contents Introduction

01

Type 2 Diabetes & Obesity

1) 당뇨병

2

2) 비만

3

3) 당뇨병 및 비만 치료제

4

02

GLP-1 RAs (Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists)

1) GLP-1 RAs의 작용 기전

8

2) GLP-1 RAs의 기전 차이: liraglutide와 semaglutide를 중심으로

12

03 Semaglutide – Clinical Studies 1) 임상시험의 이해

15

2) SUSTAIN: 혈당 조절 유효성 및 안전성

19

3) STEP: 체중 조절 유효성 및 안전성

35

4) PIONEER: 경구용 semaglutide

57

Contents

04 GLP-1 RAs - Approvals 1) 각국의 허가 제도

88

2) NDA: semaglutide(Wegovy®)

92

3) 비만, 당뇨 치료제의 허가 현황

98

05 GLP-1 RAs – Reimbursements 1) 국내 당뇨병 및 비만 치료제 급여 현황

106

2) 국내 GLP-1 RA 급여 적정성 평가

109

3) 비용효과성 평가

112

06

Research Trends & Future GLP-1 RAs

1) GLP-1 RAs 개발 현황 및 연구 트렌드

119

2) GLP-1 RAs의 적응증 확대

133

Our Motivation

Introduction

Pharmtivation은 신약 개발의 전주기를 탐구하며 각 단계에 대한 주체적인 이해를 목표로 활동하는 중앙대학교 약학대학 신약개발 연구사례학회다. 이번 3기 활동은 "최신 신약의 임상적 가치를 이해하고 그 가능성을 조명한다"는 목표 아래, 글로벌 신약 트렌드에 초점을 맞춰 진행되었다. 지난 Pharmtivation 활동으로 알츠하이머 치료제 aducanumab과 항암 면역치료제인 CAR-T 세포 치료제를 다루었으며, 이번 3기 활동에선 GLP-1 수용체 작용제, 특히 semaglutide를 중심으로 연구를 진행했다. 우리는 단순히 semaglutide의 작용 기전과 효과를 넘어, 적응증의 이해, 주요 임상시험 설계와 결과 해석, 의약품 허가 및 급여 체계, 관련 신약 개발 동향 등 다양한 측면을 심층적으로 탐구하고 했다. 이를 통해 semaglutide가 단순한 치료제를

넘어 환자 치료의 패러다임을 어떻게 변화시킬 수 있는지 논의하고 조명하려 노력했다. 그리고 이러한 연구와 논의를 이 학회지에 담아 전달하고자 한다. 본 학회지는 2023년 12월부터 2024년 8월까지의 스터디를 기반으로 작성되었으며, 이에 따라 최신 정보를 완벽히 반영하지는 못했을 수 있다. Semaglutide를 비롯한 GLP-1 수용체 작용제는 현재 의약품 시장에서 가장 트렌드한 약물들 중 하나로, 관련 정보가 빠르게 갱신되고 있다. 예를 들어, 2024년 10월에 Wegovy®(semaglutide)가 한국에 출시되었으나, 이에 관한 이슈는 본 학회지에서 다루지 못하였다. 독자분들께서도 이러한 점을 염두에 두고 읽어주시기를 당부드리고 싶다. 그럼에도, 이 학회지가 semaglutide와 관련된 논의의 흐름을 이해하는 데 의미 있는 도움이 될 수 있을 것이라 생각한다.

당뇨병과 비만은 현대 사회에서 결코 간과할 수 없는 중요한 건강 문제다. 본문에서는 두 질환의 정의, 유병률, 치료제의 발전 및 시장 현황을 살펴보고, semaglutide와 관련된 주요 임상적 근거와 급여 체계를 다각도로 다루고 있다. 이 학회지가 한 신약의 개발 과정을 이해하고 관련 논의가 어떻게 뻗어나가는지 이해할 수 있는 데 도움이 되기를 바란다.

Pharmtivation 1

1. Type 2 Diabetes & Obesity

Summary Summary

당뇨병과 비만은 현대 사회에서 중요한 만성질환으로,그 유병률이 빠르게 증가하고 있다. 이는 생활습관 변화, 서구화된 식생활, 비만 인구 증가 등 다양한 요인에 기인하며, 두 질환은 서로 밀접하게 연결되어 복합적인 건강

문제를 초래한다. 본 학회지 PART 1에서는 당뇨병과 비만의 정의, 진단 기준, 유병률 및 관리 수준, 그리고 동반 질환들을 다룬다. 당뇨병의 경우, 제1형과 제2형 당뇨병의 차이점과 유병률 증가 문제를 분석하며, 비만은 정의와 주요 원인, 진단 방법, 유병률과 건강상의 위험 요소들을 조명하며 그 치료제에 관해서도 살펴보고자 했다. 이러한 내용의 이해는 향후 semaglutide를 비롯한 당뇨 비만 치료제의 임상 자료와 허가 및 급여 근거를 파악하는 데 기초적인 정보를 제공하며 당뇨병과 비만 치료제 시장에 대한 전반적 인식을 높이는 것을 목적으로 하였다.

Ⅰ. 당뇨병 1. 당뇨병의 정의 및 분류

은 인슐린 저항성 증가나 인슐린 분비 부족으로 인해

당뇨병(diabetes mellitus)은 인슐린의 분비 부족 또는

혈당이 상승하는 상태로, 중장년층에서 주로 발생하지만

인슐린 저항성으로 인해 혈당 조절에 이상이 생기는 만성

최근 비만율 증가로 인해 젊은 층에서도발병률이

대사질환으로, 제1형 및 제2형으로 구분된다[1]. 제1형

높아지고 있다. 제1형과 제2형 당뇨병의 구분에는 1C-

당뇨병은 췌장의 베타세포 파괴로 인해 인슐린이 거의

peptide 검사가 사용된다. 제1형 당뇨병 환자는 인슐린

분비되지 않는 상태로 주로 유소년기와 청소년기에

생성이 감소하여 제2형 환자보다 혈중 C-peptide 농도가

발병하며, 인슐린 주입이 필수적이다. 반면 제2형 당뇨병

낮게 나타난다.

1C-peptide: C-peptide는

프로인슐린이 절단되어 인슐린으로 전환될 때 생성되는 물질로, 말초혈관에서의 반감기가 인슐린 대비 길어 C-peptide

검사를 통해 인슐린 생성에 대한 정보를 얻을 수 있다.

Pharmtivation 2

1. Type 2 Diabetes & Obesity 2. 당뇨병 진단 기준

한국 내 당뇨병 관리 수준을 살펴보면, 유병자의 약 60-

당뇨병 진단은 다양한 혈당 검사 결과를 바탕으로 이루어진다[3]. 정상 혈당 상태는 공복 시 혈장포도당 수치가 100 mg/dL 미만이고, 75g 경구 포도당 부하 2시간 후 혈장포도당 수치가 140 mg/dL 미만일 때로 정의된다. 당뇨병 전단계는 공복 혈장포도당이 100-125 mg/dL이거나, 경구 포도당 부하 2시간 후 혈장포도당이 140-199 mg/dL, 또는 당화혈색소 수치가 5.7-6.4%

70%만이 자신의 질환을 인지하고 있으며, 치료율은

절반을 약간 상회한다. 당화혈색소가 6.5% 미만으로 조절된 환자는 전체의 약 40%에 불과하여 여전히 효과적인

질병

관리가

이루어지지

않는

상 황 이 다 ( 그 림 2)[5]. 이 와 같 은 낮 은 관 리 수 준 은 당뇨병의 장기적 합병증 발생 가능성을 높이며, 조기 진단과 적극적인 관리가 필요함을 시사한다고 볼 수 있다.

범위에 속할 때 해당된다. 당뇨병 진단 기준은 당화혈색소가 6.5% 이상이거나, 공복 혈장포도당이 126 mg/dL 이상, 경구 포도당 부하 2시간 후 혈장포도당이 200 mg/dL 이상일 때다. 또한, 주요 증상과 함께 무작위 혈 장 포 도 당 수 치 가 200 mg/dL 이 상 일 경 우 에 도

당뇨병으로 간주된다.

3. 당뇨병의 유병률과 관리 수준 전 세계적으로 당뇨병 유병률은 증가하고 있다. 2021년 기준 전 세계 당뇨병 환자는 약 5억 3700만 명으로 전체 인구의 약 10.5%에 해당하며, 2030년에는 6억 4300만 명 , 2045 년 에 는 7 억 8300 만 명 에 이 를 것 으 로

그림2. 국내 당뇨병 관리 수준 (출처: 대한당뇨병학회, 2022)

예상된다[4]. 국내에서도 2020년 기준 당뇨병 환자 수가 약 570만 명에 달하고 있으며, 코로나19로 인한 조사

당뇨병 환자는 비만, 고혈압, 고콜레스테롤혈증 등 여러

대상 감소에도 불구하고 국내 유병률은 오히려

만성 질환과 높은 상관관계를 보인다. 당뇨병 유병자의

증가했다는 점이 주목된다(그림1)[5].

절반 이상이 비만을 동반하고 있으며, 30세 이상 환자의 약 58.6%가 고혈압을, 76.1%가 고콜레스테롤혈증을 동반하고 있다. 당뇨병 환자는 심혈관 질환, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막증과 같은 합병증 발생 위험이 높으며, 이에 따라 당뇨병은 지속적이고 철저한 관리가 필요한 평생 질환인 것이다.

II. 비만 1. 비만의 정의 및 원인 비만은 신체에 과도한 지방이 축적되어 건강을 위협하는 상태를 의미한다. 세계보건기구(WHO)는 아시아태평양 지역에서 체질량지수(body mass index, BMI)가 23 그림1. 국내 당뇨병 환자 유병률 (출처: 대한당뇨병학회, 2022) Pharmtivation 3

1. Type 2 Diabetes & Obesity kg/m² 이상일 때 과체중, 25 kg/m² 이상일 때 비만으로

약물로 사용된다. 간에서 포도당 생성을 억제하고 말초

정의하며, 한국에서도 동일한 기준을 사용한다[6][7].

조직의 인슐린 감수성을 향상시켜 혈당을 낮추는 작용을

BMI 외에도 허리둘레가 남성 90cm, 여성 85cm 이상일

하는 것으로 알려져 있다[8].

경우 복부 비만으로 간주한다.

2) GLP-1 수용체 작용제와 DDP-4 억제제 비만의 원인은 크게 일차성과 이차성으로 나뉜다. 일차성

GLP-1 수 용 체

작 용 제 (glucagon-like peptide-1

비만은 고지방, 고열량 식단, 불규칙한 식습관, 좌식

receptor

생활습관과 유전적 요인이 결합되어 발생한다. 이차성

semaglutide와 같은 약물로 식후 혈당 상승을 억제하고

비만은 내분비질환, 유전적 장애, 약물 부작용 등 의학적

식욕을 줄여 체중 감소에도 기여한다. 인크레틴 호르몬인

요인으로 인해 발생한다[7].

GLP-1의 작용을 모방하여 혈당을 조절하는 약물이다.

agonists,

GLP-1

RA) 는

liraglutide,

대표적인 약물로는 liraglutide와 semaglutide가 있다. 이 약물들은 식후 혈당 상승을 억제하고 식욕을 줄여 체중

2. 비만의 진단

감소에도 기여한다. 포만감을 높이고, 췌장에서 인슐린 비만 진단에는 BMI 외에도 허리둘레 측정, 생체전기저항 분석법, 복부지방 CT 촬영이 사용된다. 생체전기저항 분석법은 지방과 근육에서의 전기 흐름 차이를 이용하여 체 지 방 률 을 계 산 하 고 , 복 부 지 방 CT 는 피 하 지 방 과 내장지방의 분포를 정확히 평가해 내장 지방 축적이 대사성 질환 위험을 높이는 지표로 활용된다[7].

분비를 촉진하며 글루카곤 분비를 억제하여 혈당 조절에 도움을 준다. GLP-1 RA는 주로 주사 제형으로 사용되며, 제2형 당뇨병과 비만을 동시에 관리할 수 있는 장점이 있다. 또한, 심혈관 보호 효과가 있어 심혈관 질환 위험이 높 은 환 자 에 게 도 유 용 하 다 . Dipeptidyl peptidase4(DPP-4) 억제제는 DPP-4 효소를 억제해 내인성 GLP1의 분해를 방지하여 인슐린 분비를 촉진하는 방식으로

3. 비만의 유병률과 동반질환

작용하며, metformin이나 설폰요소제와 함께 병용할 수

비만은 고혈압, 암, 당뇨병, 허혈성 심질환 발생 위험을

있다.

증가시키며, 제2형 당뇨병, 고지혈증, 관상동맥질환과 같은 질환의 발병 위험도 높인다. 또한 제한성 폐기능 장애,

3) SGLT-2 억제제

폐쇄성 수면무호흡증, 비알코올성 지방간 질환 및 위식도

Sodium-glucose cotransporter-2(SGLT-2) 억제제는

역류와 같은 소화기계 질환, 생식기계 문제를 유발하기도

신장에서 소변으로 과도한 포도당을 배출함으로써 혈당을

한다.

낮추 는 작용 을 한다. 주 요 약 물 로는 dapagliflozin, empagliflozin 등이 있다. 이 약물들은 체중 감소와 혈압 강하 효과가 있으며, 심혈관 질환과 신장 보호 효과가.

III. 당뇨병 및 비만 치료제

입증되어 제2형 당뇨병 환자 중 고위험군에서 널리

1. 당뇨병 치료제의 종류 및 원리

사용된다. 특히, 신장 기능이 감소된 환자에게도

당뇨병 치료제는 혈당 조절과 합병증 예방을 위해 다양한

효과적이며, 당뇨병성 신증 예방에도 기여한다.

기전을 가진 약물들이 개발되어 있다[3].

4) 인슐린 분비 촉진제 1) Metformin

인슐린 분비 촉진제로는 설폰요소제와 메글리티나이드가

Metformin은 주로 제2형 당뇨병 환자에게 1차 선택

있다. 설폰요소제의 대표적인 약물로는 glimepiride,

Pharmtivation 4

1. Type 2 Diabetes & Obesity gliclazide 등이 있으며, 췌장의 베타세포에서 인슐린 분비를 촉진하여 혈당을 낮추는 작용을 한다.

설폰요소제는 주로 제2형 당뇨병 초기 치료에 사용되지만, 체중 증가와 저혈당 위험이 있다. 메글리티나이드에는 repaglinide 와 nateglinide 가 있 다 . 식 사 와 관 련 된 인슐린 분비를 촉진하여 식후 혈당을 조절한다. 작용 시간이 짧아 식사 직전에 복용하며, 저혈당 위험이 상대적으로 적다.

3. 비만 치료제 종류 및 원리 비만 치료제는 주로 체중 감소를 목표로 작용하며, 다양한 기전을 통해 식욕 억제, 지방 흡수 억제 및 에너지 소비 증가 등을 유도한다. 식욕 억제제로는 phentermine과 topiramate 복합제가 있으며, 시상하부에서 식욕을 억제하며 단기간 사용이 권장된다. 두 약물의 결합으로 체중 감소 효과가 증가하며, 특히 체중 감량 속도를 가속화할 수 있다. 지방 흡수 억제제로는 orlistat가 있으며, 췌장 리파아제를 억제하여 섭취한 지방이

5) 인슐린

소화되지 않고 체외로 배출되도록 한다. 이 약물은 체중

인슐린은 제1형 당뇨병 및 제2형 당뇨병의 말기 단계에서 사용되며, 체내 인슐린 부족을 보충하여 혈당을 조절한다. 다양한 작용 시간에 따라 초속효성, 속효성, 중간형, 지속형 인슐린으로 구분되며, 환자의 상태와 필요에 따라 단독 또는 혼합하여 사용된다. 인슐린은 혈당 조절에 가장 효과적이지만, 체중 증가와 저혈당의 위험이 있으므로

감소 효과와 함께 혈중 지질 수치를 낮추는 효과도 나 타 낸 다 . GLP-1 RA 는 당 뇨 병 치 료 제 로 개 발 된 liraglutide와 semaglutide는 체중 감량에 유효한 효과를 보여 비만 치료제로도 사용된다. Semaglutide는 주 1회 주사로 편의성이 높아지면서 비만 치료제로 인기가 높아지고 있다.

적절한 용량 조절이 필요하다.

4. 비만 치료제 시장 2. 당뇨병 치료제 시장 비만 치료제 시장은 최근 몇 년간 급격한 성장을 보여주고 당뇨병 치료제 시장은 지속적인 성장을 기록하고 있으며,

있다. 비만 유병률 증가와 함께 체중 관리에 대한 수요가

특 히 GLP-1 RA 와 SGLT-2 억 제 제 시 장 이 빠 르 게

증가하면서 시장 규모가 크게 확장되고 있다. 전 세계 비만

확 장 되 고 있 다 . 전 세 계 시 장 규 모 는 2019 년 약

치료제 시장은 2020년 약 17억 5천만 달러에서 2026년

63,045백만 달러에서 연평균 성장률 1.1%로 성장하여,

약 46억 달러에 이를 것으로 예상되며, 역사상 가장

2029 년 에 는 약 70,300 백 만 달 러 에 이 를 것 으 로

빠르게 1,000억 달러 규모로 성장할 것으로 전망하는

예상된다[9]. GLP-1 RA는 2019년 시장 점유율의 약

시 각 도

32%를 차지하며 가장 높은 비중을 보였고, 2029년에는

semaglutide(Wegovy®)와 tirzepatide(Mounjaro®) 와

40% 이상으로 증가할 것으로 보인다[10]. 반면 DPP-4

같은 최신 GLP-1 및 GLP-1/GIP 이중 작용제의 높은 체중

억제제의 시장 점유율은 감소 추세를 보이고 있다.

감량 효과가 주목받고 있다(표1).

있 었 다 [11][12].

이

시 장 에 서

미 국 당 뇨 병 학 회 (American Diabetes Association, ADA)와 유럽당뇨병학회(European Association for the

국내 비만 치료제 시장은 OECD 국가 중 비만 유병률이

Study of Diabetes, EASD)의 2022년 진료 지침 개정

낮은 편임에도 불구하고 약물로 체중을 관리하려는

이후, 심혈관 질환과 신장 질환을 동반한 제2형 당뇨병

수요가 증가해 시장 규모가 빠르게 확장되고 있다.

환자에게 GLP-1 RA와 SGLT-2 억제제를 우선 사용하는

2018년 2분기 243억 원에서 2023년 상반기 967억

추세가 강화되고 있는 것으로 보인다.

원으로 5년간 약 115.2% 확대되었으며, 대표적인 약물로 삭센다®와 큐시미아®가 주요 매출을 차지하고

Pharmtivation 5

1. Type 2 Diabetes & Obesity 성분명

2016

2017

2018

2019

2020

증감률

Liraglutide

258

451

692

916

1,034

776

Orlistat

319

304

286

262

235

-84

Phentermine

157

164

168

166

160

3

Bupropion +Naltrexone

127

173

167

130

109

-18

Phentermine +Topiramate

76

66

62

49

56

-20

Cellulose +Sibutramine

25

32

34

35

30

5

Sibutramine

34

44

40

32

26

-8

Phendimetrazine

18

19

20

29

19

1

Total

1,202

1,439

1,645

1,783

1,753

551

표1. 글로벌 비만치료제 성분별 매출액, USD Millions (출처: IQVIA)

있다[11]. 주요 제약사인 노보 노디스크와 일라이 릴리가 이 시장의 85% 이상을 차지할 것으로 보이며, 후속 주자들도 경구형 비만 치료제를 통해 시장 점유율을 확보하려 하고 있다. 특히, 경구형 제제는 비만 치료의 접근성을 높이며 향후 시장 성장에 크게 기여할 것으로 예상된다. 국내외 당뇨 및 비만 치료제의 개발 동향에 관해서는 본 학회지 PART 6에서 보다 자세히 다루고 있다.

Pharmtivation 6

1. Type 2 Diabetes & Obesity Reference [1] Korean Diabetes Association. (n.d.). 당뇨병 정보.

https://www.diabetes.or.kr/general/info/info_01.php [2] Korea Disease Control and Prevention Agency. (n.d.). 일반 건강 정보. https://health.kdca.go.kr/healthinfo/biz/health/gnrlzHealthInfo/gnrlzHealthInfo/gnrlzHealthInfo View.do?cntnts_sn=5305 [3] 대한당뇨병학회. (2023). 2023당뇨병 진료지침 (제8판) [4] IDF Diabetes Atlas 10th Edition. (2021). International Diabetes Federation. https://diabetesatlas.org/atlas/tenth-edition/ [5] 대한당뇨병학회. (2022). Diabetes Fact Sheet in Korea 2022. https://www.diabetes.or.kr/bbs/?code=fact_sheet&mode=view&number=2499&page=1&code =fact_sheet [6] Obesity Overview. (n.d.). World Health Organization. https://www.who.int/healthtopics/obesity#tab=tab_1 [7] 대한비만학회. (n.d.). 비만상식. https://general.kosso.or.kr/html/?pmode=obesityDiagnosis [8] Pernicova, I., & Korbonits, M. (2014). Metformin—mode of action and clinical implications for diabetes and cancer. Nature Reviews Endocrinology, 10(3), 143–156. https://doi.org/10.1038/nrendo.2013.256 [9] 이준우. (2022). 당뇨병 치료제-성인발병 당뇨병 증가에 따른 제2형 당뇨병 치료제의 신규 사업기회와 추진 전략. Asti Market Insight.

[10] 한국보건산업진흥원. (2019). 당뇨병 치료제 시장. 연구개발특구진흥재단.

[11] 산업통상자원부. (2021, July). 비만치료제 (anti-obesity treatment) 동향 [바이오산업기술개발사업 정보 제공 보고서].

[12] 권혁진. (2023, November 27). 메가트렌드 비만치료제 역사상 최단 1000억 달러 시장 전망. 약업신문. Retrieved from http://m.yakup.com/news/index.html?mode=view&pmode=&cat=&cat2=&nid=287862

Pharmtivation 7

2. GLP-1 RAs

(Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists)

Summary Summary

글루카곤 유사 펩타이드-1(Glucagon-like peptide-1, GLP-1)은 인슐린 분비를 활성화하고, 췌장 β 세포의 세포 사멸을

감소시키는 역할을 하는 인크레틴 호르몬이다. GLP-1 RA는 GLP-1의 작용을 모방하여 제2형 당뇨병과 비만 치료제로 개발된 약물이다. 본 파트에서는 GLP-1과 GLP-1 RA가 어떻게 작용하는지 살펴보고, liraglutide와 semaglutide의 분자 구조 비교를 기반으로 약제들의 기전 차이를 설명하고자 한다.

Ⅰ. GLP-1 RAs의 작용 기전

A, PKA)를 활성시켜 ATP-의존적 칼륨 채널을 억제하고

1. GLP-1 수용체와 GLP-1 RAs

칼슘 채널의 활성을 증가시킨다. 그 결과 세포 외 신호 조 절 인 산 화 효 소 (extracellular signal-regulated

GLP-1은 인크레틴 호르몬으로 혈장 포도당 수치 상승 시 인슐린 분비를 활성화하고 췌장 β 세포의 세포 사멸을 감소, 증식을 증가시키는 역할을 한다. GLP-1이 이러한

kinases, ERK-1/2)와 세포 내 칼슘 수치가 증가함에 따라 탈분극이 일어나고 포도당에 대한 감수성이 증가하는 결과가 나타난다(그림 1의 2).

대사 경로를 활성화시키기 위해서는 GLP-1 수용체에 결합해야 한다. GLP-1이 수용체에 결합하면 크게 두 가지 경로로 작용한다[1].

두 번째는 AC를 통해 활성화된 cAMP가 인슐린을 포함한 소포의 방출을 증가시켜 췌장 β 세포에서 인슐린을 내보내는 것이다. 그 결과 포도당 의존적 인슐린 분비가

첫 번째는 아데닐사이클레이즈(adenylate cyclase,

증가한다(그림 1의 6).

AC)를 통한 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cyclic adenosine monophosphate, cAMP) 활성화이다.

활성화된 cAMP가 단백질 인산화 효소 A(protein kinase

이외에도 표피 성장 인자(epidermal growth factor, EGF)를 촉진하는 기전도 있다. GLP-1이 EGF를 자극해서

Pharmtivation 8

2. GLP-1 RAs phosphatidylinositol-3 kinase(PI3K)를 증가시키고, 그

중추신경계는 GLP-1 수용체를 자극하여 백색 및 갈색

결과 베타세포 증가와 관련된 전사인자가 활성화되어

지방 조직의 지질 대사를 조절하고 체중을 감소시키는 데

베타세포의 세포자멸자(apoptosis)가 억제된다(그림1의

중요한 역할을 한다. 특히, AMP-활성화 단백질

4).

키네이스(AMP-activated protein kinase, AMPK) 경로가 시상하부의 복측 중앙핵에서 활성화되며, 갈색 지방 조직의 발달에 관여하는 유전자들, 즉 PR 도메인을 포함하는 peroxisome proliferator-activated receptor γ(PPARγ), 그리고 peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α(PGC-1α)를 조절하여 갈색 조직의 활성화를 촉진한다.

갈색 지방 세포에서는 cAMP/PKA 경로가 활성화되어 유리 지방산의 방출이 증가하고, uncoupling protein 1(UCP1)의 발현이 상향 조절된다. 이는 지방 분해를 촉진시키며, UCP1과 미토콘드리아의 수가 증가함으로써 갈색 지방 조직에서의 지방 분해가 더욱 촉진된다. cAMP, cyclic adenosine monophosphate; PKA, protein kinase A; GLP-1, glucagon like peptide 1 receptor; ER, endoplasmic reticulum; IP3,

교감신경계는 교감신경계 활동의 증가를 통해 열 생성을 촉진하며, 이는 갈색 지방 세포의 열 생성을 증가시키고

phosphatidylinositol 3-phosphate; RYR, ryanodine receptor

백색 지방 조직의 갈변을 유도한다. 또한 갑상선 호르몬의

그림 1. 인슐린 분비를 자극하는 GLP-1의 세포 작용

증가에 따른 열 생성의 증가와 연계되며 열 생성과 에너지

(출처: Jens Juul Holst et al., 2007)

소비가 전반적으로 증가하게 된다.

2. 당뇨 및 비만에서의 역할 앞서 GLP-1의 분자생물학적 기전을 살펴보았다면,

2) 인슐린 분비

이번에는 당뇨와 비만에서 GLP-1의 역할을 살펴볼

GLP-1과 GLP-1 RA는 췌장 β세포에서 포도당 대사와

예정이다. 또한, GLP-1과 GLP-1 RA가 췌장 β세포에서

인슐린 분비를 촉진하는 중요한 역할을 수행한다. 이

인슐린 분 비를 촉진 하는 기전을 설 명하 며 , 당 뇨병

과정은 mammalian target of rapamycin(mTOR)에

치료에서 이들 약물이 가지는 중요한 역할을 뒷받침하는

의존적인 저산소증 유도인자-1α(hypoxia-inducible

생리학적 근거를 제공한다.

factor-1α, HIF-1α) 활성화 경로를 통해 이루어진다 (그림2).

1) 열 생성과 에너지 소모 먼저, GLP-1이 β세포의 수용체에 결합하면, AC가 GLP-1은 중추신경계와 교감신경계를 통해 체중 감소와

활성화된다. 이로 인해 세포 내 cAMP 농도가 증가하게

에너지 대사에 기여한다.

되고, 이는 PKA와 exchange protein activated by cAMP(EPAC)를 활성화시킨다.

Pharmtivation 9

2. GLP-1 RAs 의해 활성화되며, 그 결과 세포 내 소포에 위치한 포도당 수송체 4(GLUT4)가 세포막으로 이동하게 된다.

세포막에서 GLUT4의 수치가 증가하면 포도당 흡수가 자극되며, 이를 통해 포도당 항상성이 촉진된다.

4) 지질대사 다양한 신호 전달 경로에 의해 조절된다. 먼저, Wnt/βcatenin 신호 전달 경로는 지질 대사에 중요한 역할을 한다. 해당 경로가 활성화되면 de novo 지방 생성 관련 GSIS,

glucose-stimulated

triphosphate;

AC,

insulin

adenylyl

secretion;

cyclase;

cAMP,

ATP,

adenosine

유전자의 발현이 하향 조절되어, 그 결과 지방 생성은

cyclic

adenosine

감소한다. 하향 조절되는 주요 유전자로는 DGAT1,

monophosphate; mTOR, mammalian target of rapamycin; HIF-1 α , hypoxia-inducible factor-1α; GLP-1, glucagon-like peptide-1; GLP-1R,

SCD1, ApoB, FABP1, FOXA1 등 이 있 으 며 , 특 히

glucagon-like peptide-1 receptor

FABP1과 FOXA1 유전자의 발현 감소 시 유리 지방산의

그림2. mTOR-의존적 HIF-1α 활성에 따른 GLP-1 수용체 신호 전달 (출처: Kalinkova et al., 2023)

흡수가 줄어든다.

AMPK 경로 또한 지질 대사 조절에 핵심적인 역할을 활성화된 PKA는 phosphoinositide 3-kinase

한다. AMPK 경로는 지방 생성 유전자의 발현을 조절하여

(PI3K)지만 mTOR 경로를 촉진하여, HIF-1α의 활성을

지방 생성을 억제하며, 동시에 지방산 산화를 촉진하여

유도한다. HIF-1α는 저산소 상태나 다양한 성장 인자에

지방 대사를 개선한다.

반응하여 해당과정과 관련된 유전자의 발현을 증가시킨다. 이로 인해 시트르산 회로 활성화로 세포 내 ATP 농도가

지방 조직에서는 GLP-1 RA가 AMPK 경로를 자극하여

상승한다. ATP 농도의 증가는 칼륨 채널의 폐쇄와

Sirtuin 1을 활성화시킨다. 이로 인해 지방 분해 단백질의

세포막의 탈분극을 유발한다. 이로 인해 칼슘 이온이 세포

발현이 증가하며, 백색 지방 조직에서 트리글리세리드

내로 유입 되며 , 결과 적으 로 인 슐린 소포 의 방 출이

분해가 촉진되고 지방 축적이 감소하며, 에너지 소모가

촉진된다.

증가한다. 반면, GLP-1 RA는 PPAR의 발현을 억제하여, 지질 대사와 관련된 단백질들의 발현을 감소시킨다.

3) 포도당 항상성 포도당 항상성은 포도당 의존성 인슐린 분비, 인슐린 생합성, 그리고 글루카곤 조절과 같은 다양한 메커니즘에

5) 당뇨, 비만 관련 GLP-1의 장기별 기능 ① 췌장 기능의 조절

의해 유지된다. 이 과정에서 AMPK 경로가 중요한 역할을 췌장 β세포 내 GLP-1 수용체 신호 전달은 포도당

한다.

항상성과 GLP-1 RA의 약리적 작용에 필수적이다. GLPAMPK 경로는 인슐린 독립적인 메커니즘을 통해 포도당

1은 췌장 β세포의 사멸을 억제하고 증식을 촉진하여 β세포

항상성을 조절할 수 있다. 이 경로는 PI3K/AKT 경로에

질량을 확장하는 역할을 한다.

Pharmtivation 10

2. GLP-1 RAs 또한 α세포에서 글루카곤 분비를 억제함으로써 혈당

③ 후뇌에서의 작용

조절에 기여하고, 소마토스타틴 분비를 직접 자극하기도 후뇌에서 GLP-1은 음식 섭취의 생리적 조절을 매개한다.

한다(그림 3).

쥐의 제4 뇌실에 엑센딘-4를 직접 투여한 연구에서, PKA 의 활 성 화 와 함 께 ERK-1/2 의 인 산 화 증 가 를 확인했다. 이로 인해 AMPK의 억제가 나타났으며, 이는 음식 섭취의 급격한 감소와 밀접하게 관련된다. 이러한 결과를 통해 GLP-1 RA가 식욕 조절에 미치는 영향과 그

기전을 이해해 볼 수 있었다.

④ 염증 조절 효과 GLP-1 RA는 염증을 줄이는 데 중요한 역할을 한다.

GLP-1은 면역 세포를 통해 대사 작용에 관여하며, 불변 EEC, enteroendocrine cells; GLP-1, glucagon-like peptide-1; GLP-1R,

자 연 살 해 T 세 포 (invariant natural killer T cells,

glucagon-like peptide-1 receptor

iNKT)의 수와 활성을 증가시키고 섬유아세포 성장 인자

그림3. 췌장섬 및 세포에서 GLP-1의 내분비 및 외분비 작용 (출처: Drucker et al., 2018)

21(fibroblast growth factor 21)의 생성 및 체중 감소를

GLP-1 수용체 신호가 당뇨병 환자의 β세포에서 포도당

또 한 , 내 인 성 GLP-1 이 갖 는 장 내 염 증 반 응 을

민감성을 회복 시키는 메 커니즘은 완전 히 규명되 지

조 절 에 서 의 중 요 성 은 GLP-1 을 분 비 하 는 내 분 비

않았지만, 막 이온 채널, cAMP에 의존적인 신호 전달 및

장세포(enteroendocrine cells)가 영양소에 반응하며

세포 내 포도당 대사 간의 상호작용이 관련된 것으로

염증 센서 역할을 한다는 점에서 알 수 있다. GLP-1의

추정되고 있다.

분비는 사이토카인, 인터루킨-6, 박테리아 대사산물, 지질

유도할 수 있다.

아미드 및 단백질, 지질다당류, 허혈성 장 손상 등에 또한, GLP-1 RA 사용을 중단하면 개선된 β세포 기능이

반응하여 빠르게 증가한다.

유지되지 않는다는 보고가 있었다. 이는 GLP-1의 약리적 효과가 지속적으로 유지되지 않음을 시사하며, 장기적인

GLP-1 수 용 체 는 소 장 과 대 장 의 장 내 상 피 내

β세포 기능 개선을 위한 추가적인 연구가 필요하다

림 프 구 (intraepithelial lymphocytes) 에 도 발 현 되 어

여겨진다.

GLP-1이 여기에 국소적으로 작용하며 장 염증 반응을 조절하기도 한다[2].

② 위장관 및 간 기능 조절 GLP-1 RA는 위와 소장의 운동성을 억제하는 것으로 알 려 져 있 다 . 그 러 나 장 세 포 와 간 세 포 에 는 GLP-1 수용체가 발현되지 않으므로, 그 효과는 주로 신경 회로를 통한 간접적 기전에 의한 것으로 추정된다.

3. 기타 작용 앞선 단락에서 제2형 당뇨병과 비만과 관련된 GLP-1 수용체 작용제의 기전을 살펴보았다. 이에 더해 본 파트에서는 당뇨나 비만과 간접적으로 연관이 있는

Pharmtivation 11

2. GLP-1 RAs 적응증에 대한 기전을 살펴보며, GLP-1 RA의 부가적인

혈장 수치가 낮았고 심혈관 사망률이 증가했지만 C/C

작용에 대해 알아볼 것이다.

유전자형 보인자는 심혈관질환 사망률이 낮고 GLP-1

순환 수준이 증가했다.

1) 심혈관계 질환 제2형 당뇨병은 죽상경화증, 고혈압 및 심부전을 포함한

2) 비알코올성 지방간염

심혈관 질환과 밀접한 관련이 있다. GLP-1 RA와 관련된

비알코올성 지방간염(non-alcoholic fatty liver disease,

여러 심혈관 결과 시험(cardiovascular outcomes trials,

NASH)에서의 효과도 새로 주목받고 있다. GLP-1 RA는

CVOT) 결과 GLP-1 RA가 주요 심혈관 사건(major

전임상 결과 간 지방변성 감소, 간 염증 감소, 간세포 손상

adverse cardiovascular events, MACE) 의 위 험 을

완화 작용이 있다고 밝혀졌다. 이 효과는 체중 감소에 따른

감소시킨다는 점이 밝혀졌다.

것일 수도, 간세포 지질 합성과 산화, 염증이나 섬유증을 조절하는 다른 간접적인 메커니즘을 반영할 수도 있으며

2024년 3월 FDA는 심혈관 질환이 있고 비만 또는

아직 명확히 밝혀지지는 않았다.

과체중인 성인의 심혈관 사망, 심장마비 및 뇌졸중 위험을 줄이기 위해 semaglutide 주사에 대한 새로운 사용 적응증을 승인했다[3].

II. GLP-1 RAs의 기전 차이 : Liraglutide와 Semaglutide를 중심으로

GLP-1 RA 의 심 혈 관 보 호 효 과 에 는 여 러 분 자

GLP-1 RA는 GLP-1의 천연 구조를 일부 변형하여 GLP-

메커니즘과 신호 전달 경로가 관여한다. GLP-1 RA는

1 수용체와 상호작용할 수 있도록 설계된 약물이다. 본

혈관평활근세포에서 비정상적인 이동, 증식 및 세포

파트에서는 liraglutide와 semaglutide의 아미노산 분자

사멸을 약화시키는 동시에 내피세포 기능 장애를

구조를 기반으로 약제들의 기전 차이를 살피고, GLP-1

억제한다. 또 GLP-1 RA는 대식세포 염증을 감소시키고

RA가 어떻게 약물로서 활용되는지 고찰할 것이다.

nod-like receptor protein 3 인 플 라 마 좀 활 성 화 를 차단한다. GLP-1 RA는 혈관 노화를 방지하고 심근세포의

Liraglutide, semaglutide 의 구 조 를 보 면 GLP-1 의

대사 항상성을 유지하는 역할도 한다[4].

골격에서 크게 벗어나지 않고 몇 가지 아미노산이 치환된 형태임을 알 수 있다(그림4).

또, GLP-1 변이는 심장 대사 특성과 유전적인 연관성이 있다. GLP-1 수용체의 발현은 췌도와 췌장 외분비 세포,

천연 GLP-1은 혈류에 몇 분 동안만 남아있기 때문에

자율 신경계와 장 신경계, 혈관, 브루너선, 동방결절

당뇨나 비만 치료제로 사용하기 위해서는 작용 시간을

등에서 확인된다. GLP-1 수용체 유전자의 미스센스

연장해야 할 필요가 있다. GLP-1은 체내에서 dipeptidyl

변이는 공복 포도당과 제2형 당뇨병 위험 감소와 연관이

peptide-4(DPP-4) 효소에 의해 8번 아미노산과 9번

있으며, GLP-1 수용체의 공복 혈당 저하 대립유전자는

아미노산 사이가 절단되면서 GLP-1 (9-36) amide가

관상 동맥 심장병에 대한 보호와도 관련 있다.

되고 활성이 사라진다[5]. 이 DPP-4의 작용을 막고 작용 시간을 연장하기 위해 몇 가지 변형이 필요하다.

당뇨병의 심혈관 위험 조절을 위한 사후 유전자 분석을

진행한 결과, T/T 유전자형을 가진 대상자는 GLP-1의

Pharmtivation 12

2. GLP-1 RAs 두 약물 다 GLP-1과 동일하게 GLP-1 수용체에 결합할 수 있고 cAMP와 PKA 신호 전달 경로를 활성화하는 역할을

한다. 이는 췌장 베타세포의 인슐린 분비를 증가시키고 글루카곤 방출을 억제하며, 식욕조절, 위 배출 조절, 심혈관 효과와도 관련이 있어 제2형 당뇨병과 비만 치료에 사용되고 있다.

DPP-4, dipeptidyl peptidase-4; GLP-1, glucagon-like peptide-1

그림 4. GLP-1, Liraglutide, Semaglutide의 아미노산 구조 (출처: Yu et al. 2018)

Liraglutide는 인간 GLP-1과 97% 동일하지만 34번 위치의 라이신(K)이 아르지닌(R)으로 치환되고, 지방산 사슬이 26번 라이신에 부착된 형태이다. 지방산 사슬은 단백질의 여러 도메인을 분리하기 위한 짧은 아미노산 서 열 인 스 페 이 서 (spacer) 단 백 질 에 연 결 되 어 붙 어 있다[6]. 이러한 변형은 체내의 알부민과 결합하게 되어 DPP-4에 대한 감수성을 낮추게 해 약물의 반감기를 11~13시간으로 늘린다[7].

Semaglutide는 인간 GLP-1과 94% 동일한 약물로 8번과 34번 위치의 아미노산이 치환되고, 26번 라이신에 스페이서 단백질과 지방산 사슬이 부착된 형태이다. 8번 위 치 의 아 미 노 산 은 기 존 의 알 라 닌 (A) 에 서 2아미노이소부티르산(Aib)로 치환되었으며, DPP-4에 의한 분해 민감성을 감소시켜 작용 시간을 늘리는 역할을 한다.

34 번 위 치 의 아 미 노 산 은 liraglutide 와 동 일 하 게 라이신(K)이 아르지닌(R)으로 치환되었다.

Pharmtivation 13

2. GLP-1 RAs Reference [1] Aleksandrina Ruseva, Wojciech Michalak, Zhenxiang Zhao, Anthony Fabricatore, Bríain Ó .

Hartaigh, Devika Umashanker (2024). Molecular mechanisms of semaglutide and liraglutide as a therapeutic option for obesity. https://www.frontiersin.org/journals/nutrition/articles/10.3389/fnut.2024.1398059/full [2] Kalinkova, M., Kadiyska, T., & Handjieva-Darlenska, T. (2023). Pharmacogenetics of Glucagon-like-peptide-1 receptor in diabetes management. Pharmacia. https://doi.org/10.3897/pharmacia.70.e104481 [3]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatmentreduce-risk-serious-heart-problems-specifically-adults-obesity-or [4] Ma, X., Liu, Z. & Ilyas, I.(2021). GLP-1 receptor agonists (GLP-1RAs): cardiovascular actions and therapeutic potential. Int J Biol Sci. [5] Hoist, J. J. (1994). Glucagonlike peptide 1: a newly discovered gastrointestinal hormone.

Gastroenterology. 1994 Dec;107(6):1848-55.

[6] Chichili, V., Kumar, V. & Sivaraman, J (2013). Linkers in the structural biology of protein– protein interactions. Protein Sci. [7] 오승준 (2006). 글루카곤양펩티드-1(GLP-1) 유사체와 Dipeptidyl Peptidase-IV (DPP-IV) 억제제. 대한내분비학회지

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3. Semaglutide - Clinical Studies

Summary Summary Semaglutide는 미국 FDA, 유럽 EMA, 한국 식약처를 포함한 여러 국가에서 비만 및 당뇨병 치료제로 승인받으며, 그 임상적 근거가 공고히 입증된 약물이다. 이러한 배경에는 SUSTAIN, STEP, PIONEER 등 주요 임상시험이 자리하고 있다. 이러한 임상 연구에서 주사제 및 경구제 형태의 semaglutide가 당뇨병과 비만 환자에서 HbA1c 감소와 체중 감량에 미치는 유효성을 입증하였고, 위약 및 활성 대조군과의 비교를 통해 안전성 프로파일을 평가한 바 있다. 본 파트에서는 이러한 임상시험을 통해 semaglutide가 제시하는 혈당 조절 및 체중 감소 효과를 살펴보고, 환자 맞춤형 치료 옵션으로서의 가능성과 심혈관 보호 효과를 문헌을 기반으로 정리해보고자 한다.

Ⅰ. 임상시험의 이해 임상시험은 일반적으로 1상, 2상, 3상, 그리고 4상으로 임 상 시 험 / 임 상 연 구 (clinical trial/clinical study) 는

나뉜다. 제1상은 소수의 건강한 자원자를 대상으로

인간을 대상으로 신약의 임상적, 약리학적, 그리고

안전성과 용량을 평가하는 단계이다. 제2상은 환자를

약동학적 효과를 규명하거나, 의약품의 안전성과 유해

대상으로 효능과 안전성을 확인하며 최적의 용량을

반응을 평가하기 위해 수행하는 연구이다[1]. 임상시험은

탐색한다. 제3상은 대규모 환자를 대상으로 효과와

일반적으로 편향을 최소화하고 연구의 타당성과 신뢰성을

안전성을 검증하고 기존 치료제와 비교한다. 제4상은

확보하기 위한 다양한 설계를 포함한다. 이러한 특징들은

시판 후 장기적 안전성과 효과를 추적한다. 각 단계는

임상시험 결과의 신뢰도를 높이고, 새로운 의약품의

신약의 안전성과 유효성을 검증하기 위해 설계된다[2].

안전성과 유효성을 체계적으로 검증하는 데 중요한 역할을 한다.

Pharmtivation 15

3. Semaglutide - Clinical Studies 1. 무작위 배정과 눈가림

복용하는 피험자집단과 복용하지 않는 피험자집단을 각각

임상시험의 목표는 확증적 증거를 통해 유효성 및

따로 무작위배정 할 수 있다[3][4].

안전성을 입증하는 것이다. 따라서 타당성과 신뢰성을 확보하는 것이 중요하다. 이를 위해, 시험군과 대조군에

2) 눈가림

대한 잠재적 편향(bias)을 최소화해서 비교의 타당성을 보장해야 한다. 즉, 시험군과 대조군은 연구대상인 치료 자체를 제외하고는 모든 기본 전제와 결과에 영향을 미칠 수 있는 지속적인 변수들의 측면에서 유사해야 한다. 이를 위해 무작위배정(randomization)과 눈가림(blinding)을

눈가림은 임상시험에서 피험자에게 할당된 치료를 알지 못하게 하는 것이다. 이를 통해, 피험자 관리, 치료, 피험자의 평가, 결과의 해석 등에서 발생할 수 있는 의식적 및 무의식적 편향을 제한한다. 눈가림의 종류에는 공개 임상시험(open label), 단측 눈가림(single blind), 양측

한다[3].

눈 가 림 (double blind), 삼 측 눈 가 림 (triple blind) 이 있다[3].

1) 무작위배정 무작위배정은 대조군과 시험군을 임의로 나누는

방법으로, 시험 초기 두 집단 간 구조적 차이를 최소화하여 유사성을 보증한다. 무작위배정의 종류에는 단순 무작위배정, 묶음단위 무작위배정, 계층화 무작위배정

가장 최적의 눈가림 방법은 양측 눈가림이다. 양측 눈 가 림 은 피 험 자 (subject) 와 시 험 자 (investigator) 모두에게 눈가림을 실시하는 방법이다. 여기서 시험자에는 치료에 관련된 의료인 뿐 아니라 임상 평가, 피험자 적격 판정, 평가변수 평가, 임상시험계획서 준수

등이 있다.

평가에 관련된 이들과 데이터 수집가 등이 포함된다. 양측 단순 무작위배정은 컴퓨터 프로그램에서 난수를 발생시켜서 나온 일련의 수열로 피험자 명단을 치료집단군에 완전하게 무작위로 배정하는 방법이다. 표본크기가 작은 경우 집단 간에 피험자 수가 불균형해질

수 있다. 묶음단위 무작위배정은 이러한 한계를 극복할 수 있는 방법으로, 묶음단위 크기를 결정한 후, 각 묶음

눈가림이 불가능한 경우에는 단측 눈가림 또는 공개

임상시험을 실시한다. 여기에는 수술과 약물 요법과 같이 치료 양상이 완전히 다르거나, 약물 제형 또는 투여 패턴이 다른 경우 등이 있다[5]. 삼측 눈가림은 양측 눈가림에서 추가적으로 시험군과 대조군의 결과자료를 분석하는 통계학자가 두 군의 정체를 모르게 하는 것이다[6].

내에서 피험자를 무작위로 배정하여 각 치료집단에 동일한 수가 할당되도록 한다. 계층화 무작위배정은

2. 임상시험의 대조군

연구결과에 맞닿아 영향을 미칠 수 있는 예후인자가 있는 경우, 해당 예후인자의 우연한 집단 간 불균형으로 인해 결과에 영향이 미치지 않도록 하는 방법이다. 예후인자에 따라 계층을 만 들어, 그 층 안에서 따로 묶음단위

임상시험에서는 약물의 효능 및 안전성을 비교하기 위해 다양한 대조군이 활용된다. 대조군은 위약 동시대조군 , 어떠한 치료제도 사용하지 않는 동시대조군, 용량 반응 동시대조군, 활성 1동시대조군, 외부대조군으로 분류할 수

무작위배정을 하는 것이다.

있다[7]. 예를 들어, 임상시험의 표본이 metformin을 복용하거나 복용하지 않는 제2형 당뇨병 환자인 경우, metformin을

위약 동시대조군은 물리적 요소 측면에서 시험약과 가능한 한 동일한 위약을 투여 받는 대조군이다. 위약 대비

1동시대조군: 임상시험에서 서로 다른 개입을 동시에 받는 대조군

Pharmtivation 16

3. Semaglutide - Clinical Studies 시험약의 약효와 안전성에 대한 명확한 정보를 제공하고,

문제가 감소하고, 참여자의 중도탈락 가능성이 감소한다.

다른 형태의 동시대조군에 비해 더 작은 표본크기를

그러나 시험약과 활성대조약 간의 예상되는 약효의

사용할 수 있다. 또한, 임상시험 결과가 좋아질 것이라는

차이는 시험약과 위약 간의 예상되는 약효의 차이보다

기대로 인해 발생하는 개선 효과의 양이 감소한다는

항상 작기 때문에 더 큰 표본크기가 필요하다. 또한,

장점이 있다. 그러나, 피험자는 증상이 개선되지 않을

비열등성 임상시험과 동등성 임상시험에서

경우 위약을 투여받고 있다고 생각할 수 있기 때문에

sensitivity 가 확인되어야 한다.

2assay

조기에 중도 탈락할 가능성이 있다. 또한 시험약과 활성대조약의 비교 효능에 대한 정보를 제공하지

외부대조군은 임상시험 외부의 피험자군이다. 과거에

못한다는 한계가 있다.

치료된 피험자들을 대조군으로 하는 과거대조군, 같은 시간대에 다른 병원과 같은 다른 세팅에서 치료된

어떠한 치료제도 사용하지 않는 동시대조군은 아무런

피험자군이 외부대조군에 해당된다. 시험약에 대해 더

치료제 도 투여 받지 않기 때문에 맹 검이 불가 하다.

많은 정보를 얻을 수 있기 때문에 희귀질환의 연구에서

중도탈락의 가능성이 증가하며, 피험자 또는 연구자의

유용하다.

편의가 발생할 가능성이 증가한다. 따라서 위약대조군 임상시험이 수행될 수 있는 상황 중 맹검이 불가능한

3. 유효성 평가변수(endpoints)

경우에 사용하는 것이 적절하다.

유효성 평가변수는 임상시험의 목적과 관련된 주요 용량 반응 동시대조군은 피험자들이 시험약의 여러

지표로, 임상시험의 성공 여부를 결정하는 핵심

용량에 무작위 배정되는 용량반응시험의 대조군이다.

기준이다[8]. 이러한 변수는 임상적 관련성이 높고,

위약군이 포함되는 경우도, 포함되지 않는 경우도 있다.

타당하며 과학적으로 인정받아야 하며, 측정 가능하고

임상시험 에서 시험약 의 효능을 입 증하 기 위해서 는

환자의 건강과 밀접하게 연관되어야 한다. 평가변수는

시험약의 용량 중 가장 효과가 있는 용량군을 위약과

임상적 중요도에 따라 1차와 2차 평가변수로, 유형에 따라

비교하는 것이 가장 효과적이기 때문에, 용량 반응

복합변수, 종합평가변수, 다중 일차변수, 대리변수,

동시대조군을 사용하여 원하는 용량군을 더 집중적으로

범주화된 변수로 구분된다.

비교할 수 있다. 용량이 증가함에 따라 독성도 증가하는 약물의 경우, 저용량을 투여할 수 있는 용량 반응 시험이

1차 평가 변 수는 임상 시 험의 주목 적 과 직 접적 으 로

윤리적인 측면에서 장점일 수 있다. 그러나, 여러

관련되며, 일반적으로 하나의 1차 평가변수를 선정한다.

용량군에서 시험약의 효능에 차이가 없는 경우 시험약의

1차 평가변수는 임상시험계획서에 명확히 기술되어야

효능 여부를 알 수 없으며, 시험약의 효능이 존재하는 용량

하며, 기존 연구 결과와 경험에 기반해 선정의 타당성이

범위가 알려지지 않은 경우 비효율적이라는 점이

입증되어야 한다. 2차 평가변수는 주목적과 관련된 보조

한계이다.

지표이거나 이차적 목적의 효과를 평가하는 변수로, 확증적 2차 평가변수와 탐색적 2차 평가변수로 나뉜다.

활성 동시대조군은 별도의 임상시험을 통해 효능이

확증적 2차 평가변수는 명확한 가설 검증을 목표로 하며,

있음이 입증된 활성대조약과 시험약을 비교한다. 효과가

연구 계획 단계에서 명시적으로 설정되고 통계적 검증을

없는 치료제(위약)를 사용하지 않기 때문에 윤리적인

통해 결론 도출에 사용된다. 반면 탐색적 2차 평가변수는

2 assay sensitivity: 효과가 없는 치료제와 효과가 있는 치료제를 구별해낼 수 있는 능력으로 시험에서의 변별력과 유사한 개념. 예를 들어, 시험 문제가

너무 쉬워서 전교 1등과 최하등수가 모두 100점을 받는 경우, 해당 시험 문제는 assay sensitivity가 떨어진다고 볼 수 있다.

Pharmtivation 17

3. Semaglutide - Clinical Studies 추가 가설을 탐색하거나 예비 정보를 제공하기 위해

계획서 위반 피험자, 결측치가 포함된 피험자까지 모두

사용되며, 통계적으로 검증되지 않았기 때문에 결과 해석

포함하여 분석이 이루어지기 때문이다.

시 신중히 접근해야 한다.

Per protocol(PP) 분석 집단은 FAS의 부분집합으로, 여러 측정치 중 꼭 단 하나만을 선택하여 1차 평가변수로

다음 세 가지 요건을 충족하는 피험자들로 구성된다. 첫째,

사용하기 어려운 경우도 존재하며, 이런 경우 다양한

사전에 설정된 일정 비율 또는 용량만큼 약물을 투여받은

형태의 평가변수를 사용할 수도 있다.복합평가변수는

피험자, 둘째, 1차 유효성 평가변수가 측정된 피험자, 셋째,

여러 측정치를 통합해 하나의 평가변수로 사용하는

주요 임상시험 계획서 위반이 없는 피험자이다. PP

방식이다. 대표적인 예시로 심혈관계 질환 임상시험에서

분석에서는 이러한 요건을 충족하지 않는 피험자를

사용되는

major adverse cardiovascular events

분석에서 제외하므로, 편향 발생 가능성이 존재한다.

(MACE)가 있다. 종합평가변수는 객관적인 변수 외에

따라서 PP 분석에서는 제외된 피험자의 구체적 제외

연구자의 주관적 판단을 포함하여 평가를 수행한다. 다중

사유를 명확히 기록하는 것이 필수적이다.

일차변수는 하나 이상의 변수를 주요 유효성 변수로 설정해 치료 효과의 다양한 측면을 반영하며, 각각의 변수 해석 방법과 오류 통제를 위한 조정 방법이 계획서에 명확히 기술되어야 한다. 대리변수는 임상적 효과를 직접 평가하기 어려울 때 간접적인 기준을 사용하는 변수이다. 그러나 대리변수는 궁극적인 임상 결과를 완전히 반영하지 못할 수 있으므로 신중한 해석이 필요하다. 범주화된 변수는 연속형 변수를 특정 기준으로 구분한 평가변수로, 예를 들어 혈압을 '성공/실패'로 이분화하는 것이 대표적이다. 범주화는 임상적 기준이 명확할 때 유용하지만, 범주화로 인한 정보 손실이 발생할 수 있으므로 주의가 필요하다.

4. 분석대상군 Intention to treat(ITT) 원칙은 임상시험에서 무작위 배정된 모든 피험자를 실제 약물 투여 여부나 연구 중 발생한 위반 사항과 관계없이 최초 배정된 군에 속한 것으로 간주하여 분석하는 원칙이다[9]. Full analysis set(FAS) 는 ITT 원 칙 을 최 대 한 준 수 하 며 최 소 한 의 피험자만을 제외하는 분석 집단이다. FAS 분석 결과는 주로 보수적인 경향을 보이며, 실제 약효보다 상대적으로 작은 효과 크기를 나타낸다. 이는 순응도가 낮은 피험자,

Pharmtivation 18

3. Semaglutide - Clinical Studies II. SUSTAIN: 혈당 조절 유효성 및 안전성

분석하며 semaglutide의 당뇨병에 대한 유효성 및 허가 근거를 알아보았다(표1).

SUSTAIN 임상시험은 semaglutide의 혈당 유효성 평가 및 심혈관계 영향 평가를 목적으로 진행되었다. 우리는 그 중 세 개의 SUSTAIN 임상 시험을 세부적으로 탐색,

임상시험

목적

디자인

대상자

1차 유효성 평가변수

주요 2차 유효성 평가변수

기 준 선 에 서 30 주 차 까 지 의 기 준 선 에 서 30 주 차 까 지 의 평균 HbA1c 변화 평균 체중 변화 3상

위약 대비 semaglutide 0.5mg 위약 대비 semaglutide 0.5mg 우월성: 우월성:

무작위배정

SUSTAIN 1

위약 대비 semaglutide의 유효성 및 안전 성 평가

이중맹검 위약대조군 평행설계

다국가

약물치료 경험 -1.43% (95% CI -1.71 ~ -1.15; -2.75 kg (95% CI -3.92 ~ -1.58; 이 없는 p<0.0001) 제2형 당뇨병 p<0.0001) 성인 환자 위약 대비 semaglutide 1.0mg 위약 대비 semaglutide 1.0mg 우월성: 우월성:

다기관

-1.53% (95% Cl -1.81 ~ -1.25; -3.56 kg (-4.74 ~ -2.38; p<0.000 p<0.0001) 1)

기 준 선 에 서 109 주 차 까 지 의 비치명적 심근경색:

3상 무작위배정

SUSTAIN 6

위약 대비 Semaglutide의 심혈관안전성 평가

이중맹검 위약대조군 평행설계

심혈관 질환의 위험이 있는 제2형 당뇨병 성인 환자

HR=0.74 (95% Cl 0.51 ~ 1.08; p =0.12)

기 준 선 에 서 109 주 차 까 지 의 비치명적 뇌졸중: MACE의 첫번째 발생:

HR=0.74 (95% Cl 0.58 ~ 0.95; HR=0.61 (95% Cl 0.38 ~ 0.99; p =0.04) p<0.001)

다국가

심혈관 사망의 위험:

다기관

HR=0.98 (95% Cl 0.65 ~ 1.48; p =0.92) 3상

SUSTAIN 10

일 1회 liraglutide 대비 주 1회 Semaglutide의 유효성 및 안정 성 평가

무작위배정 개방형 활성대조군 평행설계 다국가

경구용 항당뇨제를 복용 중인 제2형 당뇨병 성인 환자

기 준 선 에 서 30 주 차 까 지 의 기 준 선 에 서 30 주 차 까 지 의 평균 HbA1c 변화 평균 체중 변화

Liraglutide 대비 semaglutide Liraglutide 대 비 semaglutide 우월성: 우월성: -0.69% (95% CI -0.82 ~ -0.56; -3.83 kg (95% CI -4.57 ~ -3.09; p<0.0001) p<0.0001)

다기관 표1. SUSTAIN 임상 연구

Pharmtivation 19

3. Semaglutide - Clinical Studies 1. SUSTAIN 1

인젝터에 미리 채워져 제공되었으며, 모양, 맛, 냄새 모두 동일하게 제작되었다. 이에 따라 이중맹검으로 시험이 진

1) 연구 목적 및 디자인

행될 수 있었다.

① 목적 및 개요 SUSTAIN 1은 GLP-1 RA인 semaglutide의 유효성과 안

④ 시험 방법

전성을 평가하고, 제2형 당뇨병 성인 환자에서 주 1회 투

연구는 총 37주 동안 진행되었으며, 2주간의 스크리닝 기

여하는 semaglutide 단독 요법이 위약 대비 혈당 조절 및

간을 거쳐, 30주의 치료 기간 및 5주의 추적 관찰 기간으

체중 감량에 어떤 영향을 미치는지 확인하는 것을 목적으

로 구성되었다(그림1)[11]. 약물의 증량은 아래와 같이 이

로 시행되었다[10].

루어졌다.

해당 임상은 다국적, 다기관, 무작위배정, 위약대조, 평행 그룹, 이중맹검의 제3a상 임상시험으로, semaglutide 0.5 mg 및 1.0 mg을 주 1회 피하 주사로 30주 동안 투여 한 후 위약과 비교했다. 연구는 총 72개 기관에서 진행되 었으며, 캐나다, 이탈리아, 일본, 멕시코, 러시아, 남아프 리카공화국, 영국, 미국 등 다양한 국가의 병원 및 임상연

- semaglutide 0.5 mg 군: 초기 4주 동안 0.25 mg 투여 후, 유지 용량인 0.5 mg으로 증량 - semaglutide 1.0 mg 군: 초기 4주 동안 0.25 mg 투여, 이후 4주간 0.5 mg 투여 후, 최종 유지 용량인 1.0 mg으 로 증량 - 위약군: semaglutide 용량에 맞추어 증량

구소에서 시행되었다.

② 대상자(inclusion criteria) 임상 시험 대상자는 만 18세 이상의 제2형 당뇨병 환자로 서, HbA1c가 7.0-10.0% (53-86 mmol/mol) 범위에 속 하는 환자들로 선정되었다. 대상자들은 연구 시작 최소 30 일 전부터 혈당강하제 없이 식이 및 운동 요법만을 유지한

상태였다.

③ 무작위배정 및 눈가림 그림1. SUSTAIN 1의 시험 디자인 (출처: Ozempic(semaglutide) clinical review, FDA)

실험군으로는 semaglutide 0.5 mg, 1.0 mg이 사용되 었으며, 대조군으로는 위약 0.5 mg, 1.0 mg이 사용되었

다. 대상자들은 semaglutide 0.5 mg : semaglutide 1.0

⑤ 평가 변수

mg : 위약 0.5 mg : 위약 1.0 mg이 2:2:1:1의 비율로 무

본 연구의 1차 유효성 평가변수는 0주차부터 30주차까지

작위 배정되었으며, 사람의 개입 없이 자동화된 음성 또는

의 평균 HbA1c 변화였다. 확증적 2차 유효성 평가변수로

웹 인식 시스템을 통해 무작위로 배정되었다.

는 0주차부터 30주차까지의 평균 체중 변화가 포함되었 다. 기타 2차 유효성 평가변수로는 공복 혈장 포도당 변화,

Semaglutide 및 위약 모두 동일한 1.5 mL PDS290 펜

체질량지수 등이 있었다. 안전성 평가 변수로는 치료에

Pharmtivation 20

3. Semaglutide - Clinical Studies 의해 발생한 이상반응의 수, 저혈당 에피소드 수, 그리고

semaglutide,

나 머 지

129 명 은

위 약 을

맥박수 등이 포함되었다.

투여받았다(그림2). 환자들의 평균 연령은 53.7세였으며,

평균 BMI는 32.93 kg/m²이었다. Semaglutide 군에서 ⑥ 통계 분석

주요 부작용으로 인해 각각 17명(0.5 mg)과 16명(1.0

연구의 유효성 평가는 modified intention-to-treat으로

mg) 이 조 기 탈 락 하 였 으 며 , 위 약 군 에 서 는 14 명 이

수행되었다. 3Mixed model for repeated measures 을

탈락했다.

사용하여 주요 유효성 평가 변수인 HbA1c 및 체중 변화를 분석하였으며, 분석 시 치료, 국가, 기저값, 방문

② 유효성 결과 - 1차 유효성 평가변수(평균 HbA1c 변화)

횟수를 고려했다. 결측값 처리를 위해 4위약 기반 다중

초 기 HbA1c 평 균 치 는 8.05% 였 으 며 , 30 주 후

대 체 법 (placebo-based multiple imputation) 을

semaglutide 0.5 mg 군에서는 평균 1.45% 감소하였고,

사용하였으며, 민감도 분석을 통해 결과의 견고성을

1.0 mg 군에서는 평균 1.55% 감소했다. 반면, 위약군에

평가했다. 통계적 검정력은 80%로 설정하였으며, 단측

서는 평균 0.02%의 변화만 있었다. 두 semaglutide 군

α값은 2.5%로 설 정되 었 다 . Semaglutide 군에서 는

모두 위약군 대비 유의미한 HbA1c 감소 효과를 보였다(p

20%의 누락된 데이터를 고려하고, 위약군에서는 30%의

< 0.0001)(그림3-B).

누락 데이터를 고려하였을 때 샘플 크기가 390명이 필요하였으며, 이러한 샘플 크기에 맞추어 시험자 모집 및

③ 유효성 결과 - 2차 유효성 평가변수(평균 체중 변화)

연구 진행이 이루어졌다.

초 기 평 균 체 중 은 91.93 kg 이 었 으 며 , 30 주 후 semaglutide 0.5 mg 군 에 서 평 균 3.73 kg 감 소 ,

2) 연구결과

semaglutide 1.0 mg 군에서 평균 4.53 kg 감소가 관찰

① 환자 분포

되었다. 반면, 위약군에서는 0.98 kg 감소가 관찰되었다. 체중 감소에서도 semaglutide은 위약 대비 유의미한 효

과를 나타냈다(p < 0.0001)(그림3-D).

그림2. SUSTAIN 1의 환자 분포 (출처: Sorli, C. et al., 2017)

총 388명의 환자가 무작위로 할당되었으며, 그 중에서 128명은 0.5 mg semaglutide, 130명은 1.0 mg

그림3. SUSTAIN 1에서의 HbA1c 및 체중 변화 양상 및 최종 변 화량 (출처: Sorli, C. et al., 2017))

3Mixed model for repeated measure: 여러 시점에서 같은 사람에게서 측정된 데이터를 분석할 때, 개인별 차이와 시간에 따른 변화를 모두

반영하여 결과를 평가하는 통계 방법[12] 4임상 연구에서 결측된 데이터를 위약군의 패턴을 바탕으로 여러 번 예측해 대체하여, 분석 결과의 편향을 줄이고 신뢰성을 높이는 통계적 기법[13]

Pharmtivation 21

3. Semaglutide - Clinical Studies ④ 안전성 결과

3) 결론 및 고찰

Semaglutide군과 위약군 모두에서 사망자가 보고되지

본 연구에서 30주 동안 주 1회 투여된 0.5mg 및 1.0mg

않았으며, 대부분의 부작용은 경미하거나 중간 정도의 수

의 semaglutide는 위약과 비교하여 치료받지 않은 제2형

준이었다. 두 semaglutide 군에서 가장 자주 보고된 부작

당뇨병 성인 환자의 혈당 조절과 체중을 크게 개선했다. 미

용은 위장 관계 부작용이었다. 리파아제와 아밀라아제 농

국 당뇨병 협회(American Diabetes Association, ADA)

도는 위약군에서 감소한 것에 비해 0.5mg, 1.0mg

가 권장하는 HbA1c 목표인 7.0% 미만에 semaglutide

semaglutide 군에서 유의하게 증가했다. 하지만, 췌장염

군 참가자의 거의 4분의 3이 도달했으며, 거의 60%가 미

은 모든 군에서 보고되지 않았으며 담석증은 0.5mg

국 임 상 내 분 비 학 자 협 회 (American Association of

semaglutide 군 3명, 1.0mg semaglutide 군 1명이 보

Clinical Endocrinology, AACE)/국립보건의료우수연구

고되었으며, 위약군에서 담석증 사례는 보고되지 않았다.

소(National Institute for health and Care Excellence,

평균 맥박수는 위약군에 비해 두 semaglutide 군 모두 유

NICE)의 목표인 6.5% 이하를 달성했다.

의하게 증가했다(표2)[10].

0.5mg semaglutide

1.0mg semaglutide

(N=128)

(N=130)

placebo (N=129)

n(%)

Episodes

n(%)

Episodes

n(%)

Episodes

모든 부작용

82(64%)

364

73(56%)

269

69(53%)

224

위장 관계 부작용

49(38%)

141

50(38%)

115

19(15%)

42

8(6%)

16

7(5%)

11

3(2%)

5

조기 치료 중단에 이른 부작용

대표 용어(preferred term, PT) 별 부작용 (환자의 5% 이상에서 발생) 오심

26(20%)

44

31(24%)

46

10(8%)

12

설사

16(13%)

27

14(11%)

19

3(2%)

3

두통

15(12%)

43

9(7%)

18

8(6%)

13

리파아제 증가

8(6%)

10

5(4%)

5

5(4%)

5

변비

8(6%)

9

5(4%)

5

1(<1%)

2

소화불량

7(5%)

13

5(4%)

5

3(2%)

3

비인두염

6(5%)

7

6(5%)

9

7(5%)

9

구토

5(4%)

11

9(7%)

15

2(2%)

2

췌장염

0

0

0

0

0

0

담석증

3(2%)

3

1(<1%)

1

0

0

악성신생물

2(2%)

2

2(2%)

2

0

0

양성신생물

3(2%)

3

2(2%)

2

0

0

기타 부작용

표2. 안정성 결과 (출처: Sorli et al, 2017) Pharmtivation 22

3. Semaglutide - Clinical Studies 사전 지정된 민감도 분석에서 HbA1c의 감소는 0.5mg

다. 또한, 작은 표본 크기로 인해 그룹 간에 완전히 균형 잡

semaglutide 군보다 1.0mg semaglutide 군에서 일관

힌 기준선 특성을 갖지 않았을 수 있다. 또 다른 한계는 구

되게 더 두드러졌다. 하지만, semaglutide의 용량에 따른

조 약물을 자주 사용하였고, 이로 인해 위약군 참가자의

혈당 조절 차이가 뚜렷하게 나타나지 않았다. 이에 대한 이

30% 이상에서 데이터가 누락되었다는 것이다. 장점은 부

유를 추정해보면, 첫째, 치료 종료 시점에 두 용량 모두

피가 일치하는 위약을 사용하면 임상의와 환자 모두에게

7.0% 미만의 HbA1c를 달성한 참여자 수가 많아 용량에

각 용량 내에서 마스킹할 수 있어, 편향의 위험을 줄였다는

따른 치료 차이가 명확하게 드러나지 않았을 수 있다. 둘째,

것이다.

전체 표본 크기가 작았다. 실험에서 13명의 혈장 내 semaglutide 농도를 감지할 수 없었다. 이는 약물을 일상

현재 당뇨병에 대한 많은 치료법들이 체중 변화가 없거나

적으로 투여하지 않았음을 의미하며, 이로 인해 용량과 반

체중 증가와 관련이 있기 때문에, 체중 감소를 나타내는 당

응 간의 관계가 왜곡되었을 가능성이 있다. 특히, 13명 중

뇨병 치료제인 semaglutide에 대한 연구는 중요한 발견

10명이 1.0mg 군이었기 때문에 이들 중 일부의 HbA1c

이라고 할 수 있으며, semaglutide를 당뇨병 환자에 대한

수치가 증가하여 1.0mg 군의 평균 HbA1c 감소 효과도

잠재적인 치료 방법으로 고려해볼 수 있다. 잠재적인 차이

낮게 나타났을 수 있다.

에 대한 확고한 결론을 도출하기 위해서는 semaglutide 를 다른 GLP-1 RA와 비교한 정면 시험이 필요하다[10].

체중 감소에서도 semaglutide 두 용량 모두 유의한 결과 를 나타냈다. 앞서, 용량별 HbA1c 변화가 명확하지 않은 결과와 대조적으로, semaglutide 1.0mg 군의 체중 감소

2. SUSTAIN 6 1) 연구 목적 및 디자인

는 semaglutide 0.5mg 군보다 더 높았다. 혈당 조절은 주로 췌장 GLP-1 수용체에 의해 매개되지만, 체중 감소는

SUSTAIN 6의 1차 목표는 제2형 당뇨병 성인 환자에서

뇌 GLP-1 수용체에 의해 매개된다. 이에 따라 GLP-1 RA

위약과 비교하여 semaglutide를 사용한 치료가 심혈관

가 혈당 조절과 체중에 미치는 영향은 독립적인 것으로 보

위험의 증가로 이어지지 않는지 확인하는 것이다. 이는

인다.

주 요 MACE 가 처 음 발 생 한 시 간 과 비 교 할 때 , semaglutide 대 위약의 위험 비율의 양측 95% 신뢰

본 연구의 결과를 다른 유사한 GLP-1 RA의 단일 요법 시

구간(CI)의 상한이 1.8 미만임을 입증함으로써 확인할 수

험 결과와 간접적으로 비교하면, 혈당 조절과 체중 개선 효

있다. 2차 목표는 심혈관 사건의 위험이 높은 제2형

과가 비슷하거나 더 컸다. 부작용은 다른 GLP-1 RA에서

당뇨병 성인 환자에서, 위약과 비교하여 semaglutide

와 유사했다. 다른 GLP-1 RA와 함께 언급된 수축기 혈압

0.5mg과 1.0mg의 장기 안전성과 효능 평가이다.

의 감소는 통계적으로 유의하지 않았지만 위약에 비해 맥 박이 약간 증가한 것은 다른 GLP-1 RA에 대한 연구 결과

SUSTAIN 6는 20개국 230개의 지역에서 실시한 장기간,

와 일치했다. 또한 제2형 당뇨병 환자에서 위약에 비해

무작위배정, 이중맹검, 위약대조, 다국적, 다기관

semaglutide의 심혈관 위험이 크게 감소한 것으로 나타

임상시험이다. 환자는 1:1:1:1 비율로 무작위 배정되어

났다.

0.5mg 또는 1.0mg의 피하 semaglutide 또는 부피가 같은 위약을 주 1회 투여 받았다. 모든 환자에 대해

본 연구의 한계는 짧은 기간으로, 특히 체중에 대한

109주의 계획된 관찰 기간(5주 추적 기간이 있는 104주

semaglutide의 전체 효과를 평가하기에는 충분하지 않았

치료 기간)으로 구성되었으며, 여기에는 치료를 조기에 중단한 환자도 포함되었다(그림4)[10].

Pharmtivation 23

3. Semaglutide - Clinical Studies (98.0%)의 환자가 임상시험을 완료했으며, semaglutide 군과 위약군의 분포는 유사하다.

치료 완료자는 치료를 영구적으로 중단하지 않은 환자로 정의되었다. 치료를 완료한 환자는 2636명(80.0%)으로, 위약군에 비해 semaglutide 군이 약간 적었다. 본 연구에 그림 4. 신약 허가신청 절차 (출처: APEC 규제조화센터,

서 영구적으로 치료를 조기에 중단한 약 20%의 환자 중

미국의약품허가제도)

위약 0.5mg 군(1.2%) 및 1.0mg 군(1.0%)에 비해 semaglutide 0.5mg 군(5.7%) 및 1.0mg 군(9.4%)에

2) 연구결과

서 위장관 내약성이 더 빈번하게 발생했다. ① 환자 분포 검사를 받은 4346명의 환자 중 1049명의 환자가 검사에

Semaglutide 환자 7명, 위약 환자 8명이 치료 중단 또는

실패했다. 대부분의 스크리닝 실패는 스크리닝 시 7% 이

그 이후에 임상시험을 중단했다. Semaglutide 환자 18명

상의 HbA1c 포함 기준을 충족하지 못한 환자로 인한 것

과 위약 환자 32명 중 추적 관찰이 중단된 환자가 있었다.

이었다.

환자가 임상시험을 완료하지 않고 동의를 철회하지 않은 경우 추적관찰이 중단된 것으로 간주했다. 바이탈 상태를 배 정 (1:1:1:1) 하 여

얻지 못한 환자는 바이탈 상태에 대한 추적조사에서 손실

semaglutide 0.5mg(826명), semaglutide 1mg(822

된 것으로 간주했다. 따라서 무작위로 배정된 3297명의

명), 위약 0.5mg(824명) 또는 위약 1.0mg(825명)을 투

환자 중 총 13명의 환자(semaglutide 투여 환자 6명, 위

여했다. 이 중 3286명(99.7%)의 환자가 시험 제품에 노

약 투여 환자 7명)의 마지막 생체 상태가 알려지지 않았다

출되었고, 1642명의 환자는 semaglutide에, 1644명의

(그림5)[14].

3297 명 의

환자를

무작위

환자는 위약에 노출되었다. 임상시험 완료자는 마지막 추 적 방문에 참석했거나, 활성 임상시험 참여자로 간주되는

기준 시점에서의 환자들의 특성은 다음과 같다 (그림

동안 사망한 환자로 정의했다. 이 정의에 따르면 3232명

6)[15].

그림5. 환자 분포 (출처: Clinical Review Ozempic (Semaglutide), 2017) Pharmtivation 24

3. Semaglutide - Clinical Studies

그림6. 기준 시점의 환자 특성 (출처: Marso, S. P., et al., 2016)

② 유효성 결과 - 1차 유효성 평가변수

semaglutide 군 에 서 47(2.9%), 위 약 군 에 서 64 명

SUSTAIN 6에서 1차 유효성 평가변수는 MACE의 첫 번째 발생으로 설정되었다[15]. 시험 결과, MACE의

(3.9%)로 확인되었으나 통계적으로 유의한 차이가 없었다 (P=0.12). 비치명적 뇌졸중은 semaglutide 군에

첫 번 째 발 생 은 semaglutide 군 에 서 108 명 (6.6%), 위약군에서 146명(8.9%)으로 확인되었다(표1)(그림7). 통계적으로 유의한 차이(P<0.001)를 보여, 위약 대비 semaglutide의 비열등성이 검증되었다.

MACE에 따른 세부적 결과는 다음과 같다(표3). 심혈관 원인으로 인한 사망은 semaglutide 군에서 44명(2.7%), 위약군에서 46명(2.8%)로 확인되었으나 통계적으로 유의한 차이가 없었다(P=0.92). 비치명적 심근경색은

그림7. Primary Outcome (출처: Marso, S. P., et al., 2016)

Pharmtivation 25

3. Semaglutide - Clinical Studies 서 27명(1.6%), 위약군에서 44명(2.7%)로 확인되었고,

추가 복합 결과, 복합 결과의 개별 구성요소, 망막병증 합

통계적으로 유의한 차이를 보였다(P=0.04).

병증, 새로 발생하거나 악화된 신병증으로 설정되었다. 연

구의 2차 목적을 확증하는 2차 유효성 평가변수는 기준선 Semaglu tide (N=164 8)

Placebo (N=164 9)

no. (%)

no. (%)

108 (6.6 )

146 (8.9 )

Hazard Ratio

에서 104주차까지의 체중 변화, 30주차까지의 사전 혼합

P Value

인슐린을 사용하는 환자의 HbA1c 변화, 30주차까지의 SU 단일 요법을 사용하는 환자의 HbA1c 변화로 설정되

(95% CI)

었다.

1차 복합 결과

0.74 (0.

58-0.95)

<0.001 for non inferiori ty

본 논문에서 미세혈관 관련 결과로 망막병증 합병증과 신 병증만 P value가 명시되었다. 망막병증 합병증이 새로 발 병하거나 악화된 환자 수는 증가했다. 최종적으로 semaglutide 군에서 50명(3.0%), 위약군에서 29명

심혈관 원인으로 인한 사망

44 (2.7)

비치명적 심근경색

47 (2.9)

64 (3.9)

0.74 (0.

51-1.08)

0.12

비치명적 뇌졸중

27 (1.6)

44 (2.7)

0.61 (0.

38-0.99)

0.04

46 (2.8)

0.98 (0.

65-1.48)

0.92

(1.8%)로 확인되었고, 통계적으로 유의한 차이를 보였다 (P=0.02). 신병증이 새로 발병하거나 악화된 환자 수는 감소했다. 최종적으로 semaglutide 군에서 62명(3.8%), 위약군에서 100명(6.1%)로 나타났으며, 통계적으로 유 의한 차이를 보였다(P=0.005)(표4).

이 외의 망막 광응고 필요 환자 수, 유리체내 주입술, 유리 체 출혈, 실명 등 모든 미세혈관 관련 항목에서

표3. 1차 유효성 평가변수 시험결과 (출처: Marso, S. P., et al.

2016)

semaglutide 군에 위약군보다 발병 환자수가 많이 나타 났다.

Semagl utide (N=164 8)

심혈관 결과는 민감도 분석 결과에 의해 뒷받침되며, 심혈관 약물을 추가로 투여받은 환자는 semaglutide 군 보 다 placebo 군 에 서 더 많 았 음 에 도 불 구 하 고 , 망막병증 합병증을 제외한 모든 심혈관 결과 비율은 semaglutide 군 과

placebo 군 에 서

Placebo (N=164 9)

Hazard Ratio (95% CI)

P Value

no. (%)

비슷하거나

semaglutide 군에서 더 낮았다.

③ 유효성 결과 - 2차 유효성 평가변수(평균 체중 변화) SUSTAIN 6의 2차 유효성 평가변수는 연구의 51차 목적

망막병증 합병증

50 (3.0)

29 (1.8)

1.76 (1.

11-2.78)

0.02

새로 발 병하거나 악화된 신병증

62 (3.8)

100 (6.1 )

0.64 (0.

46-0.88)

0.005

과 62차 목적에 따라 구분된다[15]. 연구의 1차 목적을 지 지하는 2차 유효성 평가변수는 확장된 복합 심혈관 결과,

표4. 2차 유효성 평가변수 중 망막병증 합병증과 신병증 (출처 : Steven p. marso, m.d., stephen c. bain, m.d., et al., 2016)

5semaglutide를 사용한 치료가 심혈관 위험의 증가로 이어지지 않는 것 6심혈관 사건의 위험이 높은 제2형 당뇨병 성인 환자에서 유효성과 안전성

Pharmtivation 26

3. Semaglutide - Clinical Studies 기 준 선 에 서 104 주 차 까 지 의 평 균 체 중 변 화 는

시험 기간 동안, 위약군에서 semaglutide 군보다 훨씬 더

semaglutide 군과 위약군 모두 용량별로 분석되었다.

많은 환자들이 2배 이상 빈번하게 인슐린을 포함한 추가

기준 평균 체중인 92.1kg였으며, semaglutide 0.5mg

항혈당제를 투여받았음에도 불구하고, semaglutide 군의

군에서 3.6kg, semaglutide 1.0mg군 군에서 4.9kg,

혈당 감소 효과가 더 좋았다.

위 약 0.5mg 군 에 서 0.7kg, 위 약 1.0mg 군 에 서 0.5kg 만 큼 감 소 했 다 ( 그 림 8). 즉 , 0.5mg 군 에 서 는

④ 안전성 결과

2.9kg의 평균 체중 변화, 1.0mg 군에서는 4.3kg의 평균 체중 변화가 나타났으며, 두 경우 모두 통계적으로 유의한

위장관 장애는 semaglutide 군에서 위약군보다 더 빈번

히 일어났다[15]. 시험 결과, semaglutide 0.5mg 군에서

차이를 보였다(P<0.001).

419명(50.7%), semaglutide 1.0mg 군에서 430명 (52.3%), 위약 0.5mg 군에서 294명(35.7%), 위약 1.0mg 군에서 290명(35.2%)로 나타났다(표5). 대부분 의 위장관 사건은 초반 30주 동안 발생했으며, 경증 또는 중증도에 해당했다.

부작용으로 인해 치료가 중단된 환자 수는 semaglutide 군에서 위약군보다 더 많았다. 치료 중단 원인 역시 주로

위장관 장애가 차지했다. 그림8. 체중 변화 (출처: Marso, S. P., et al., 2016)

기타 안전성 결과로, 심각한 부작용 및 심장 장애의 빈도 기 준 선 에 서 104 주 차 까 지 의 평 균 HbA1c 변 화 는

및 비율은 semaglutide 군에서 위약군보다 더 낮았다. 리

semaglutide 군에서만 용량별로 분석되었다. 기준 평균

파아제와 아밀라아제 농도는 위약군보다 semaglutide 군

HbA1c는 8.7%였으며, semaglutide 0.5mg 군에서

에서 유의하게 높았고, 췌장암은 semaglutide 군에서 1

1.1%, semaglutide 1.0mg 군에서 1.4%, 위약군에서

명, 위약군에서 4명으로 나타났다.

0.4% 만 큼 감 소 했 다 ( 그 림 9). 즉 , 0.5mg 군 에 서 는 0.7%의 평균 HbA1c 변화, 1.0mg 군에서는 1.0%의

Semaglutide에 대한 항체는 semaglutide 군에서 30명

평 균 HbA1c 변 화 가 나 타 났 으 며 , 두 경 우 모 두

나타났다. 항체 형성은 대부분의 환자에서 일시적이었으

통계적으로 유의한 차이를 보였다(P<0.001).

나, 14명은 44주차에 양성 반응이 발생했고, 4명은 follow-up 기간동안 양성 반응이 발생했다.

혈장 포도당 검사에서 확인된 심각한 저혈당 episode 및 저혈당과 유사한 사건은 semaglutide 0.5mg 군에서 177명(21.5%), semaglutide 1.0mg 군에서 191명 (23.1%), 위약 0.5mg 군에서 173명(21.0%), 위약 1.0mg 군에서 178명(21.7%)으로 나타났다. 그림9. HbA1c 변화 (출처: Marso, S. P., et al., 2016) Pharmtivation 27

3. Semaglutide - Clinical Studies semaglutide 0.5mg (N=826)

semaglutide 1.0mg (N=822)

placebo 0.5mg (N=824)

placebo 1.0mg (N=825)

no. (%)

부작용

740 (89.6)

732 (89.1)

748 (90.8)

736 (89.2)

위장관계 부작용

419 (50.7)

430 (52.3)

294 (35.7)

290 (35.2)

조기 치료 중단 에 이른 부작용

95 (11.5)

119 (14.5)

47 (5.7)

63 (7.6)

급성 췌장염

6 (0.7)

3 (0.4)

3 (0.4)

9 (1.1)

담낭 장애

32 (3.9)

26 (3.2)

38 (4.6)

23 (2.8)

악성 신생물

26 (3.1)

40 (4.9)

35 (4.2)

35 (4.2)

표5. 안전성 결과 (출처: Steven p. marso, m.d., stephen c. bain, m.d., et al., 2016)

위약군에서 더 많은 항혈당 치료를 강화했음에도

3) 결론 및 고찰

불구하고, HbA1c 수치의 군 간 차이는 변하지 않았다.

SUSTAIN 6은 semaglutide가 위약 대비 비열등하다는 가설을 입증했다[15]. 1차 유효성 평가변수인 MACE 발생 위험률이 semaglutide 군에서 위약군보다 26% 낮았다. 심혈관 사망률은 크게 차이나지 않았지만,

비치명적 심근경색 발생률이 26%, 비치명적 뇌졸중이 39%로 현저히 감소함으로써 큰 영향을 준 것으로 분석된다.

2년 이후, 임상적으로 의미 있고 지속적인 체중 감소와 수 축 기 혈 압 감 소 는 semaglutide 군 에 서 더 많 이 발생했다. 이는 심혈관 사건 발생률과 관련있는 인자들이기에 비치명적 심근경색과 비치명적 뇌졸중의 큰 감소, 동맥경화증의 진행 지연 모두에 영향을 미쳤을 것으로

판 단 된 다 . SUSTAIN 6 이 전

연구들은

empagliflozin과 liraglutide가 심혈관 발생률 위험을 낮춰준다는 사실을 입증했는데[16][17], 본 연구를 통해

Semaglutide 군은 위약군보다 신병증 발생 및 악화

semaglutide의 심혈관 발생률 감소 효과를 확인했다.

위험은 낮았으나, 당뇨병성 망막병증 합병증의 위험은 더 높았다. SUSTAIN 6 이전 연구 중, 제1형 당뇨병 환자에서 빠른 혈당 수치 감소와 당뇨병성 망막병증의 악화 간 연 관 성 이 보 고 된 바 있 다 [16]. 그 러 나 이 번 임 상 시험에서는 혈당 수치와 당뇨병성 망막병증 간 연관성이 명 확 하 지 않 으 며 , semaglutide 의 직 접 적 인 효 과 를 배제할 수 없다. 망막병증 합병증을 제외한 다른 안전성 profile은 다른 GLP-1 RA와 유사했다.

특히 동맥경화증의 경우, 2024년 3월, GLP-1 유사체의 효과 중 죽상동맥경화증 발생과 관련된 염증 메커니즘에 관한 결과가 새롭게 발표되었다. 심혈관 질환이 있는 비만 및 제2형 당뇨병 환자의 항동맥경화 효과를 확인하는 무작위 대조 시험 데이터를 통해 GLP-1 RA의 항염증성 사이토카인, 단핵구 유착 및 플라크 형성 감소 효과가 항죽상동맥경화 효과를 나타낸다는 것이 밝혀졌다[18]. 이를 통해 semaglutide의 효과가 죽상동맥경화증 진행

HbA1c 수치는 지속적으로 감소했다. 시험 기간 동안

변화와 연관된 사실이 입증되었다.

Pharmtivation 28

3. Semaglutide - Clinical Studies 본 연구의 한계는 위약 대비 semaglutide의 비열등성은

liraglutide는 가장 빈번하게 처방되는 용량으로 임상을 진

확인할 수 있었으나, 우월성은 검증하기 어려웠다는

행했다.

것이다. 본 임상시험은 식약처가 정한 사전 승인 안전성 마진 1.8을 배제하기 위한 비열등성 시험으로 검정력을 얻었는데, 이는 우월성을 위해 설정된 것이 아니었기

② 연구 디자인

때문이다. 또한, 비교적 짧은 2.1년 동안 시행되었으므로

본 임상은 30주를 기준으로 무작위배정, 개방형, 다기관,

다른 모집단과 더 긴 치료 기간에 대해 일반화가

다국적, 활성대조군, 평행그룹, 2/3b상시험으로 설계되었

불가능하고, semaglutide의 치료 효과와 예상보다 많은

다[19]. 불가리아, 체코, 핀란드, 프랑스, 헝가리, 이탈리

사건의 발생으로 인해 semaglutide 군에서 1차 유효성

아, 폴란드, 슬로베니아, 스페인, 스웨덴, 영국 총 유럽 11

평가변수의 위험성이 낮아지는 결과가 초래했을 가능성이

개국을 대상으로 진행했다. 범국가적으로 진행된 임상과

존 재 한 다 . 마 지 막 으 로 , semaglutide 군 에 서 더 큰

달리 유럽에만 집중하여 semaglutide와 liraglutide의 유

HbA1c 감소가 시험의 결과에 어느 정도 기여했는지도

효성 및 안정성을 평가했다.

알려져 있지 않다.

그러나 본 연구는 심혈관계 위험이 높은 제2형 당뇨병 성인 환자를 대상으로 진행되어 심혈관계 원인, 비사망성 심근경색, 비사망성 뇌졸중으로 처음 사망한 비율이 semaglutide 군이 위약군 대비 유의하 게 낮았 다는 결과를 통해 비열등성을 확인했다는 의의가 있다.

③ 기간 임 상 시 험 의 환 자 는 주 1 회 1.0mg 을 투 여 하 는 semaglutide 군과 매일 1.2mg을 투여하는 liraglutide 군을 1:1 비율로 무작위 배정했다. 두 군 모두 2주의 스크 리닝 기간, 30주의 치료 기간, 5주의 후속 조사 기간을 합 해 37주의 시험 기간을 거쳤다(그림10). 이 기간 동안 두 군 모두 용량 증량 방식을 적용했다.

3. SUSTAIN 10 - semaglutide 1.0 mg 군: 초기 4주 동안 0.25 mg 투

1) 연구 목적 및 디자인

여, 이후 4주간 0.5 mg 투여 후, 최종 유지 용량인 1.0 ① 목적

mg으로 증량

본 임상의 목표는 제2형 당뇨병 성인 환자에서 주 1회 투 여하는 semaglutide1.0mg과 매일 1회 투여하는

- liraglutide 1.2mg 군: 초기 1주 동안 0.6mg 투여, 이 후 최종 유지 용량인 1.2mg으로 증량

liraglutide 1.2mg의 유효성과 안정성을 비교 및 평가하 는 것이다[19]. 2019년 미국 당뇨병 학회(American

만약, liraglutide의 위장관 이상 반응이 나타날 경우 0.6

Diabetes Association, ADA) 치료 지침에서 metformin

mg에서 1.2 mg으로 증량을 2주 걸쳐 연장하도록 했다.

이후의 선호 치료제인 GLP-1 RA 또는 SGLT-2 억제제가 권장된 이후 세계적인 규모의 임상이 진행되었다. 본 임상

두 약물 모두 식사와 관계없이, 하루 중 언제든지 허벅지,

은 타 임상과 달리 유럽을 기반으로 용량을 설정했다.

복부, 팔뚝에 주사로 투여했으며 semaglutide는 가급적

Semaglutide는 가장 빈번할 것으로 예상되는 용량을,

같은 요일에, liraglutide는 매일 같은 시간에 투여했다.

Pharmtivation 29

3. Semaglutide - Clinical Studies

그림10. 약물 투여 기간 및 용량 증량 방식 (출처: Capehorn et al., 2020)

④ 평가 변수

번째는 semaglutide 1.0mg 대비 liraglutide 1.2mg의

1차 평가변수는 시작일부터 30주차까지의 평균 HbA1c

HbA1c 우월성이다. 세 가설을 시험하기 위해 1종

변화이다. 두 번째 평가변수는 시작일부터 30주차까지의

오류(α)를 2.5%로 유지하였으며 90% 이상의 검정력

평균 체중 변화이다. 이 외에도 공복 혈장 포도당(fasting

달 성 을 위 해 피 험 자 를 각각 288 명 씩 총 576 명 을

plasma glucose, FPG), 평균 식후 증가량 및 자가측정

모집했다. 시험 도중 데이터 누락이 발생했을 경우,

혈당, 공복 혈중 지질, 체질량 지수(body mass index,

누락이 랜덤하게 발생했다는 가정 하에 다중 대입

BMI), 허리 둘레, 수축기 및 이완기 혈압의 변화를

방식으로 처리했다. 누락된 데이터를 마르코프 체인

기준으로 평가를 진행했다. 안전 평가변수는 치료 중

몬테카를로

발생한 이상 반응, 중증 또는 혈당 확인 증상 저혈당

method)을 이용해 간헐적인 값으로 추정하고 그 값을

에피소드 수 혈액학, 생화학, 칼시토닌, 맥박수, 심전도

분석 결과와 결합했다.

방 법 (Markov Chain Monte Carlo

범주, 신체 검사 범주, 안구 검사 범주 등을 기준으로 평가했다. 1차 평가변수인 HbA1c가 ADA 기준으로 7%

2) 연구 결과

이하 또는 미국 임상 내분비학회 기준으로 6.5% 이하를 ① 환자 분포

달성하는 것을 목표로 진행되었다.

2017년 6~11월에 767명의 스크린을 진행했고 그 중 ⑤ 통계 분석

577명을 무작위 배정하여 총 576명이 치료에 노출되었다.

모든 피험자가 치료를 완료하고 구조 약물을 시작하지

576 명

않은 경우, 모든 피험자에 대해 30주차 semaglutide와

liraglutide 군으로 1:1 무작위 배정되었으며 각각 249명,

liraglutide 간의 치료 차이를 비교하기 위해 세가지 확인

261명의 피험자가 치료를 마쳤다.

중

287 명 은

semaglutide 군 , 282 명 은

가설 시험을 진행했다. 두 군으로 무작위 배정된 피험자의 기본적인 특징은 유사 첫 번째는 HbA1c의 비열등성이다. semaglutide 1.0mg

했다. HbA1c는 8.2%, 체중은 96.9kg이었으며 전체 인

대비 liraglutide 1.2mg이 HbA1c 측면에서 비열등성을

원의 94.8%가 비구아니드를 처방받고 있었으며 46.8%

가진다는 가설을 설정했다. 두 번째는 semaglutide

는 설포닐우레아(sulfonylurea, SU), 24.6%는 나트륨-

1.0mg 대비 liraglutide 1.2mg의 체중 우월성이다. 세

포도당 공동수송체 억제제 (SGLT-2 inhibitor)를

Pharmtivation 30

3. Semaglutide - Clinical Studies 처방받고 있었다.

시험 설계 과정에서 HbA1c의 목표치로 설정된 7%와 6.5%의 도달 정도 또한 semaglutide 군에서 더 우위를

② 유효성 결과 - 1차 유효성 평가변수(평균 HbA1c 변화)

차지했으며 유의미한 결과이다(p<0.0001)(그림12-f, g).

평균 HbA1c는 semaglutide 군과 liraglutide 군 모두 감 소했다. 시험 전 모든 피험자의 평균 HbA1c는 8.2%이었 다. 37주간의 치료 후 semaglutide와 liraglutide 두 집단 에서의

HbA1c 는

모두

유의미하게

감소했다

(p<0.0001)(그림11-a). Semaglutide 군에서는 1.7%의 감소를 보였으며 liraglutide 군에서는 1.0% 감소를 보였

③ 유효성 결과 - 2차 유효성 평가변수(평균 체중 변화) 평균 체중은 semaglutide 군과 liraglutide 군 모두 감소 했다(그림13-a). 시험 전 모든 피험자들의 체중 평균은 96.9kg 이 였 다 . Semaglutide 군 은

5.8kg 감 소 ,

liraglutide 군은 1.9kg 감소했다(그림13-b).

다(그림11-b).

그림11. HbA1c 평가변수 결과 (출처: M.S. Capehorn et al., 2020)

ADA, American Diabetes Association; AACE, American Association of Clinical Endocrinologists

그림12. 자가 혈당 측정 결과 (출처: Capehorn et al., 2020) Pharmtivation 31

3. Semaglutide - Clinical Studies

그림13. 체중 감소 평가 변수 결과 (출처: M.S. Capehorn et al., 2020)

5% 이상 또는 10% 이상 체중 감소를 달성한 피험자의 비율 비교를 통해 semaglutide가 liraglutide 대비 체중

감소에서도 우월성을 입증했다. 5% 이상의 체중 감량을 달성한 피험자의 비율은 semaglutide 군에서 56%, liraglutide 군에서 18%이며(그림13-c), 10% 이상의

3) 결론 및 고찰 SUSTAIN 10은 제 2형 당뇨병 성인 환자를 대상으로 매일 1회 투여하는 liraglutide 1.2mg 대비 주 1회 투여하는 semaglutide 1.0mg의 유효성과 안정성을 평가하는 임상시험이다.

체중 감량을 달성한 피험자의 비율은 semaglutide 군에서 19%, liraglutide 군에서 4%이다(그림13-d).

유효성 측면에서 semaglutide는 liraglutide보다 혈중 HbA1c와 체중 감소 측면에서 더 우월했다. 두 약물 간의

④ 안전성 결과

효능 차이는 미세한 분자 구조 차이 때문으로 예상된다.

이상 반응은 semaglutide와 liraglutide를 각각 주입한

Liraglutide는 8번 위치에 알라닌(alanine, Ala)이 있고,

후 시작되거나 악화되고 있는 치료유발 이상사례

26번 위치에 감마 글루타메이트(gamma glutamate,

(treatment emergent adverse event, TEAE) 로

γGlu)가 연결되어 있는 C-16 지방산 사슬을 가지고 있다.

정의했다. TEAE는 시험 약물의 첫 번째 투여일(0주)부터

반면, semaglutide는 8번 위치에서 알라닌(alanine,

치료 종료일(30주)까지 및 치료 후 42일간의 추적

Ala) 이

관찰했다. 두 그룹 모두 사망자가 보고되지 않았으며,

aminoisobutyric acid, α- Aib)으로 치환되었으며, 26번

TEAE는 주로 경증 및 중등도로 나타났다. 가장 흔하게

위 치 에 γGlu-2xOEG 연 결 체 가 있 는 C-18 지 방

보고된 이상 사례는 위장관계 장애였으며 자세한 안정성

이 산 화 물 (fatty

결과는 다음과 같다(표6).

있다(그림14)[20].

Pharmtivation 32

알 파

아 미 노 이 소 부 티 르 산 (alpha

diacid)

곁 사 슬 을

가 지 고

3. Semaglutide - Clinical Studies Semaglutide 1.0 mg (N=289)

Liraglutide 1.2 mg (N=287)

n (%)

Episodes

n (%)

Episodes

204 (70.6)

758

190 (66.2)

691

경증

175 (60.6)

564

168 (58.5)

512

중등도

84 (29.1)

168

83 (28.9)

152

중증

17 (5.9)

26

15 (5.2)

27

심각한 부작용

17 (5.9)

22

22 (7.7)

31

조기 치료 중단

33 (11.4)

54

19 (6.6)

26

조기 치료 중단으로 이어진 위장관계장애

22 (7.6)

34

11 (3.8)

13

위장관계장애

127 (43.9)

315

110 (38.3)

219

오심

63 (21.8)

89

45 (15.7)

54

설사

45 (15.6)

56

35 (12.2)

44

구토

30 (10.4)

44

23 (8.0)

33

변비

17 (5.9)

17

10 (3.5)

13

복통

15 (5.2)

18

6 (2.1)

6

Adverse events

치료유발 이상사례 심각도

표6. 안정성 결과 (출처: Capehorn et al, 2017)

그림14. Liraglutide와 semaglutide의 구조 (출처: Lau et al., 2015)

Pharmtivation 33

3. Semaglutide - Clinical Studies 안정성 측면에서 semaglutide와 liraglutide 모두 경미한 부작용을 보였고 그 정도가 유사했다. 위장관계 부작용이

가장 많이 보고되었으며, 일반적으로 치료 초기 12주 내에 발생되었고 경증이 많았다.

SUSTAIN 10 은 semaglutide 와 liraglutide 를 직 접 비교한 유럽 최초의 임상이다. 환자가 기존에 투여하던 약물의 종류와 선정 기준을 폭넓게 설정하여, 의사들이 GLP-1 RA 처방할 가능성이 높은 환자군을 광범위하게 연구대상에 포함시킬 수 있도록 했다. 또한, 유럽에서 가장 흔히 처방되는 liraglutide 1.2 mg와 가장 흔하게 처방될 것으로 예상되는 semaglutide 1.0 mg 용량을 선택해서 비교함으로써 Real world로 설계했다. 이는 임상시험 결과가 의사 및 약물 관리팀의 판단에 직접적으로 영향을 줄 수 있도록 수행되었다는 점에서 의미를 갖는다.

하지만, 개방형으로 진행되었으며, 임상기간이 짧고, semaglutide와 liraglutide의 용량이 각각 한 가지로 제한적이었다는 semaglutide 와

점에서

한계가

liraglutide 의

있다. 다만,

투여빈도가

달라

이중맹검으로는 진행이 불가능했으며, 가장 일반적으로 처방되는 혹은 처방이 예상되는 용량을 선택해서 진행했기 때문에 의사결정에는 도움을 줄 것으로 기대된다.

Pharmtivation 34

3. Semaglutide - Clinical Studies III. STEP: 체중 조절 유효성 및 안전성

이 연구들은 Wegovy®가 기존 치료제 대비 체중 관리에

STEP 임상연구에서는 다양한 비만 환자 집단을 대상으로 semaglutide의 체중 감량 효과와 대사 건강 개선에 대한

영향을 조사하였다. 기존의 체중 관리 치료 옵션과 비교하여 임상적 유용성을 평가하는 것을 목표로 하였다.

임상시험

trial 4153 (phase 2)

목적

디자인

글에서는 그 중 세 개의 Wegovy®의 임상시험을 면밀히 살피며 semaglutide의 비만 치료에서의 적용 가능성을 소개하고자 한다(표7).

1차 유효성 평가변수

주요 2차 유효성 평가변수

주 1회 semaglutide 2.4mg 피하주사 체중감량 효과에 대한 유효성과 안전성을 평가

무작위배정 이중맹검 위약대조군 평행설계 다국가

기저치에서 68주차까지의 체중 변화율 위약 대비 semaglutide 10% 또는 15% 이상의 체중 감 2.4mg의 우월성: 18세 이상의 성인 소를 달성한 피험자의 비율 이고, 제2형 당뇨 -6.21 (p-value<0.0001, 기저치로부터 68주차까지의 평 병 가진 BMI 27 CI: [-7.28 ; -5.15]) 균 허리둘레, 당화혈색소, 수축 이상 비만 환자 semaglutide 1mg 대비 기 혈압의 변화 2.4mg의 우월성:

다기관

trial 4081 (STEP Teens)

순응도에서 어떤 변화를 가져오는지 분석하였다. 본

기저치의 5% 또는 10% 이상 2상 의 체중 감소를 보인 피험자 비 활성 대조군인 무작위배정 18세 이상의 성인 율 liraglutide 및 이고, 당뇨병 및 이중맹검 위약과 비교해 내분비계 질환 없 기저치에서 52주차까지의 허리 둘레 · 허리-엉덩이 비율 semaglutide 위약/활성대조군 는 상대적인 체중변화 백분율 · BMI의 변화 피하주사의 체중 BMI 30 이상 비만 평행설계 감량 효능과 포도당 대사(당화혈색소, 공복 환자 다국가 안전성을 평가 혈당) · 심혈관계 위험요소(혈압, 지질, C 반응성 단백질)의 변화 다기관

3상

trial 4374 (STEP 2)

대상자

얼마나 효과적인지, 그리고 환자의 대사적 개선과 약물

청소년 체중관리를 위한 식이/운동요법의 보조제로서 위약 대비 semaglutide 2.4mg 피하주사 의 효과를 평가

-2.65 (p-value<0.0001, CI: [-3.66 ; -1.64])

3상 무작위배정 이중맹검 위약대조군

평행설계

12세 이상 18세 미만의 청소년이 고, 과체중 또는 비만인 환자

기저치에서 68주차까지의 BMI 변화율 위약 대비 semaglutide 2.4mg의 우월성: -16.75 (p-value<0.0001, CI: [-20.27 ; -13.23])

표7. STEP 임상 연구

Pharmtivation 35

기저치에서 68주차까지 5% 이상의 체중 감소를 달성한 피 험자의 비율

3. Semaglutide - Clinical Studies 1. Trial 4153

판단되었기 때문이다. 각 능동 치료군에는 각각 대응되는 위약군이 존재하여 연구 목적에 적합한 비교가 가능했다.

1) 임상 디자인

또한, 연구 설계 상 눈가림 자체가 불가능한 디자인이었기

① 목적

때문에, 눈가림 없이 진행되었다.

본 임상 시험의 목적은 52주 동안 비만 환자에게 semaglutide를 하루에 한 번 다양한 용량으로 투여하고, 이를 활성 대조군인 liraglutide 및 위약과 비교하여

semaglutide의 체중 감량 효능과 안전성을 평가하는 것이다. Liraglutide 는 GLP-1과 유사한 약물로, 체중 관리 및 제 2형 당뇨병 치료에 사용된다. semaglutide는 지속형 GLP-1 유사체로, 최근 제 2형 당뇨병 치료에서

시험 절차 본 임상시험은 다기관, 다국적 시험으로, 무작위 배정 방법과 이중 맹검 방법을 사용한 연구이다. 전체 기간은 60주로, 1주간의 선별 기간을 거친 후 52주간 치료 관찰이 이루어졌으며, 이후 7주간 후속 추적 관찰이 진행되었다.

체중 감소 효과가 입증된 약물이다[21]. 연구 방문은 스크리닝 단계와 기저치에서 무작위 방문 후 20주차까지는 2주마다, 치료 종료인 52주차까지는 ② 디자인

4주마다 이루어졌다. 또한, 59주차에 후속 방문도

시험 설계 개요

진행되었다. 각 방문 시에는 체중, 활력 징후, 이상사례를

본 연구는 무작위, 이중 맹검, 위약 및 능동 대조군,

측정하였으며, 허리와 엉덩이 둘레는 선별 검사 시,

다기관, 병렬군, 용량 범위 지정의 2상 임상시험으로

4주마다, 그리고 후속 방문 시 측정되었다. 실험실 매개

설 계 되 었 다 . 연 구 는 8 개 국 , 총 71 개 의 임 상 시 험

변 수 는 0 주 , 4 주 , 16 주 , 28 주 , 40 주 , 52 주 차 에

사 이 트 에 서 수 행 되 었 으 며 , 국 가 별 로 는 호 주 (n=5),

측정되었다. 항고혈압제 및 지질 강하제 사용에 대한

벨기에(n=5), 캐나다(n=9), 독일(n=6), 이스라엘(n=7),

기저치 대비 변화 는 16주, 28주, 40주, 52주차 에

러시아(n=10), 영국(n=8), 미국(n=21)에서 진행되었다.

평가되었다. 영어 사용 참가자들은 36-Item Short Form

이러한 연구 설계는 다양한 지역에서 semaglutide의

Survey (SF-36) 설문지를 통해 0주(기저치), 28주,

효과와 안전성을 평가하는 데 있어 신뢰할 수 있는

52주차에 평가를 받았다.

데이터를 확보하기 위함이다. 용량 및 투여 스케줄 설계 성별과 관련해서는 여성 모집을 전체 모집 인원의

시험은 semaglutide, liraglutide, 그리고 위약군으로

70%로 제한하였다. 이는 체중 감소 효과가 여성에서 더

구성된 위약 대조군 시험으로, 일 1회 피하 주사 방식으로

두드러지게 나타날 수 있으며, 이러한 현상이 연구 결과

진행되었다. Semaglutide는 5가지 다른 용량군(0.05mg,

분석에 영향을 미칠 수 있음을 고려한 조치이다[22]. 또한

0.1mg, 0.2mg, 0.3mg, 0.4mg)에서 4주마다 증량하는

남성의 충분한 등록을 보장하여 성별 간 균형 잡힌 결과를

방 식 으 로

얻기 위함이다.

semaglutide군은 탐색적 연구로 2주마다 증량된다(Fast

진 행 되 며 , 0.3mg 및

0.4mg 의

Escalation). 또한, liraglutide 3.0mg은 활성 비교군으로 용량과 관련해서는 본 연구에서는 용량에 대한 눈가림은

포함되었으며, 위약군은 각 활성 치료군과 동일한 주사

진행되지 않았다. 그 이유는 눈가림의 필요성이 없다고

용적과 증량 계획에 따라 진행되었다(그림15).

Pharmtivation 36

3. Semaglutide - Clinical Studies

그림 15. trial 4153 용량 증량 계획 (출처: Neil et al., 2018)

Semaglutide 투여군은 하루 0.05mg으로 시작하여

5주 이내에 목표 용량인 3.0mg에 도달해야 하는 조건이

최종 용량에 도달할 때까지 4주마다 증량하는 방법으로,

있었다.

0.05mg, 0.1mg, 0.2mg, 0.3mg, 0.4mg 의 용 량 이 있었다. 또한, 급속 증량 그룹은 0.3mg 및 0.4mg으로 설정되어 2주마다 증량하 는 방식으로 투여되었다. 이상사례, 특히 견딜 수 없는 위장관 이상사례가 발생할 경우에는 용량 증량을 연기할 수 있었다. 4주마다 증량하는 군에서는 최대 7일까지 연기 가능하며, 전체적으로 5주까지 연기할 수 있었다. 반면, 2주마다 증량하는 군에서는 최대 4일까지 연기할 수 있으며,

전체적으로 2주 + 4일까지 연기할 수 있었다. 이상사례가 지속되는 경우에는 투여를 중단해야 했다.

③ 적격/제외 기준 본 연구의 적격 기준은 당뇨병이 없는 18세 이상의 성인을 대상으로 하였으며, 체질량지수가 30kg/m² 이상이어야 하고, 쿠싱증후군과 같은 내분비 이상이 없는 경우에만 참여할 수 있었다. 또한, 대상자의 체중 변화는 스크리닝 90일 전 기준으로 5kg 이하로 유지되어야 했다. 참가자들은 최소한 한 번의 비수술적 체중 감량 방법을 시도한 경험이 있어야 했으며, 주요 우울 증상이 없는 상태여야 했다. 우울 증상 평가는 환자 건강 설문지9(Patient Health Questionnaire-9, PHQ-9)을 통해

Liraglutide 투여군은 하루 0.6mg으로 시작하여 주당 0.6mg씩 증량하여 최종 용량인 3.0mg에 도달하도록 하였다. 이상사례, 특히 견딜 수 없는 위장관 이상사례가 발생할 경우에는 용량 증량을 연기할 수 있으며, 최대

이루어졌으며, 그 점수가 15 미만인 경우에만 적격으로 간주되었다. 추가적으로, semaglutide의 효능이 남성에게 더 뛰어나게 나타날 수 있다는 점을 고려하여, 연구에서 여성 참가자의 비율은 최대 70%로 제한되었다.

7일까지 연기가 가능하다. 모든 피험자는 무작위 배정 후

Pharmtivation 37

3. Semaglutide - Clinical Studies 이는 임상적 효과를 성별에 따라 편향되지 않게 평가하기

임상시험의 우월성 검정에서는 FAS가 주 분석으로

위한 조치였다.

권장되며, 이는 FAS 분석 결과로 얻어진 시험약과 대조약

간의 약효 추정치가 실제 참값보다 작아질 가능성이 높기 무작위 배정 및 눈가림과 관련해서는 본 연구에서는 성에

때문이다. 이러한 이유로 본 임상시험은 liraglutide에

따 른 층 화 무 작 위 배 정 법 을 적 용 하 였 다 [23]. 즉 ,

대한 semaglutide의 우월성을 평가하는 시험으로 FAS

참가자들은 성별에 따라 층으로 나뉘어 각 층에 대해

분석을 사용했을 것이라 생각된다[24, 25].

최대값을 설정한 후, 이를 기반으로 샘플을 추출하였다. 최대값은 각 층의 샘플 수 비중에 따라 결정되거나 샘플

통 계 분 석 방 법 으 로 공 분 산 분 석 (Analysis of

수와 무관하게 설정될 수 있다. 활성 치료군은 6:1 비율로

Covariance, ANCOVA) 모델을 사용하여 1차 및 연속

배정되었으며, 이는 임상시험의 대상 약물인

2차 평가 변수를 분석하였다. 이 모델에서 치료, 지역,

semaglutide와 대조약인 liraglutide 간의 비율을 6으로

성별을 요인으로 설정하고, 평가변수의 기준값인 기저치

설정하고, 위약군은 1로 설정하는 방식이다. 블록

체중을 공변량으로 고려하였다. 이후 두 번째 단계에서는

크 기 (block size) 는 56 로 설 정 되 었 으며 , 이 는 치 료

치료군에서의 체중 변화(kg)에 대해 지역과 성별을

수(number of treatments)의 배수여야 한다. 총 치료

요인으로 하고 기저치 체중을 공변량으로 하는 ANCOVA

수는 6(semaglutide와 liraglutide) + 1(위약군)으로 7이

모델을 적합시켰다. 이때, 기저치 및 52주차에 체중

되므로, 블록 크기는 7의 배수인 56으로 지정되어 이

측정값이 있는 위약군의 피험자만을 대상으로 분석하였다.

기준을 만족한다. 또한, 용량에 대한 눈가림은 진행되지 않았다. 각 활성 치료군에는 위약군이 존재하여, 눈가림의

⑤ 평가변수

필요성이 없다고 판단하였다.

1차 평가변수는 기저치에서 52주차까지의 상대적인 체중 변화 백분율이다. 2차 평가변수로는 기저치의 5%

④ 통계분석

이상 또는 10% 이상의 범주형 체중 감소를 보인 피험자 통계 분석은 치료의향분석(Intention to treat, ITT)

비율, 체중, 허리 둘레, 허리-엉덩이 비율 및 BMI의 절대

원칙을 사용하여 수행되었다. ITT 원칙은 무작위 배정된

변화, 포도당 대사의 변화(당화혈색소, 공복 혈당),

모든 대상자를 임상시험 종료까지 처음 무작위 배정된

심혈관계 위험 요소(혈압, 지질, C 반응성 단백질), SF-36

치료군에 속한 것으로 간주하며, 계획서 준수 여부에

점수의 변화, 영양 상담 순응도, 항고혈압제 또는 지질

관계없이 평가하고 분석해야 한다는 원칙이다. 이를 통해

강하제 사용의 변화, 이상사례의 수, 기저치로부터 15%

치료군과 대조군 간의 예후 인자의 균형을 유지할 수

이상 또는 20% 이상의 범주형 체중 감소를 보인 피험자

있으며, 선택 편향이나 교란 요인의 영향을 최소화할 수

비율이 포함되었다.

있다. 이 중 모든 분석 대상자군(Full Analysis Set, FAS)는 ITT 원칙을 최대한 준수하면서, 무작위 배정된 피험자들 중 분석에서 제외되는 피험자의 수를 최소화한 집합이다. FAS 분석은 순응도가 낮거나, 계획서를 위반한

2) 연구 결과 ① 피험자 분포

피험자, 결측치가 있는 피험자가 모두 포함되어 있기 때문에 보수적인 결과를 나타낸다. 일반적으로 시험 결과의 약효 크기가 실제 약효보다 작아지는 경향이 있다.

총 1111명을 대상으로 선별 검사가 진행되었고 이 중 9 5 7 명 이 무 작 위 배 정 되었 다 . 총 7 7 7 명 ( 81 % ) 의

Pharmtivation 38

3. Semaglutide - Clinical Studies 피험자가 52주 간의 치료 기간을 완료하였고,

균형이 잘 잡힌 것으로 나타났다.

180명(19%)는 조기에 치료를 중단했다. 중단 원인은

이상사례, 후속 조치 상실, 피험자 선택 또는 프로토콜 ② 유효성 결과-1차 유효성 평가변수

위반이었다. 957명 중 52주차 체중에 대한 데이터는 891명(93%)으로부터 얻을 수 있었고, 66명(7%)에

1차 유효성 평가변수인 기저치에서 52주차까지 평균

대한 데이터는 1차 분석에서 대체되었다. 임상시험에

체중 감소율에 대해, ANCOVA(Analysis of

등록된 피험자들에 대한 주요 인구학적 특징은 다음과

Covariance)분석을 이용한 1차 분석과 MMRM(Mixed

같다(표8). 기저치에서 피험자들의 특성은 각 군 간

나이 (세)

성별; 남성

몸무게 (kg)

BMI (kg/m2)

허리둘레 (cm)

당화혈색소 (%)

공복 혈당 (mmol/L)

semaglutide 0.05mg (n=103)

47

36(35%)

111.3

39.1

117

5.5

5.5

semaglutide 0.1mg (n=102)

45

36(35%)

111.3

39.6

117.1

5.5

5.5

semaglutide 0.2mg (n=103)

44

37(36%)

114.5

40.1

119.1

5.4

5.4

semaglutide 0.3mg (n=103)

47

37(36%)

111.5

39.6

118.1

5.5

5.4

semaglutide 0.4mg (n=102)

48

36(35%)

113.2

39.9

119

5.5

5.4

semaglutide 0.3mg FE (n=102)

47

36(35%)

108.1

38.2

117.1

5.5

5.4

semaglutide 0.4mg FE (n=103)

46

36(35%)

109.6

38.5

116.8

5.5

5.5

liraglutide 3.0mg (n=103)

49

36(35%)

108.7

38.6

116.2

5.5

5.5

placebo (pooled;n=136)

46

48(35%)

114.2

40.1

119.5

5.5

5.5

total (n=197)

47

338(35%)

111.5

39.3

117.8

5.5

5.4

FE,fast escalation

표8. 기저치에서 피험자들의 주요 특성에 대한 각 군의 평균값(O’Neil PM et al., 2018)

Pharmtivation 39

3. Semaglutide - Clinical Studies Model for Repeated Measures) 모델을 이용한 2차

liraglutide 투여군에서는 7.8%(SE 0.85), 위약군에서는

분석이 수행되었다.

2.3%(SE 0.74)로 나타났다(그림16). 관찰된(observed)

평균 체중 감소율은 추정된 결과와 유사하나, 52주차에 (1) 1차 분석

치료군(on-treatment)이 전체 시험군(in-trial)보다 약간 큰 감소를 보였다(그림17).

52주의 치료 기간 동안 추정된(estimated) 평균 체중 감소율은 semaglutide에 대해 용량 의존성을 보였다.

4주 간격 투여군에 대해서는 0.05 mg 군이 6.0%(SE 0.85), 0.4 mg군이 13.8%(SE 0.83)로 나타났으며, 2주 간격 투여군에 대해서는 0.3 mg 군이 11.4%(SE 0.85), 0.4 mg 군이 16.3%(SE 0.83)으로 나타났다.

투여군과 위약군을 비교한 결과, 모든 용량의 투여군에서 위약군보다

유의미한

체중

감소를

보였다.

Semaglutide 와 liraglutide 투 여 군 을 비 교 한 결 과 , 0.05mg semaglutide 군 을 제 외 한 4 주 간 격 증 량 semaglutide 투여군에서 3.0mg liragutide 투여군보다 더

큰

체중감소를

나타냈다. 그러나

0.1mg

semaglutide 를 투 여 받 은 피 험 자 모 두 가 3.0mg liraglutide 투여군 보다 더 큰 체중 감소를 보이지 는 않았다(그림18). P 값이 0.47로 유의성이 없었으며, 용량 masking이 이루어지지 않았고, liraglutide의 용량이 3.0 mg으로 한 가지뿐인 점이 신뢰성과 일관성에 영향을 미쳤을 것으로 판단하였다.

그림16. 52주의 치료 기간 동안 추정된(estimated) 평균 체중 감소율(O’Neil PM et al., 2018)

그림18. (A)치료군과 위약군의 체중 변화 차이의 추정값; (B) 그림17. 52주의 치료 기간 동안 관찰된(observed) 평균 체중

semaglutide 4주 간격 증량군과 3.0mg liraglutide군의

감소율(O’Neil PM et al., 2018)

체중 변화 차이의 추정값 (O’Neil PM et al., 2018)

Pharmtivation 40

3. Semaglutide - Clinical Studies

그림19.기저치 대비 체중 측정 시점별 체중 변화의 백분율; (A)ANCOVA 분석으로 결측치를 처리한 결과; (B)결측치 대체 없이 관찰된 데이터의 평균(O’Neil PM et al., 2018)

2주 간격으로 증량한 군과 4주 간격으로 증량한 군을

③ 유효성 결과-2차 유효성 평가변수

비교한 결과, 증량 속도에 따른 체중 감소 효과 차이에는 일관성이 없었다. 0.4 mg semaglutide 투여군에서는 2주 간격 투여군이 더 우수한 결과를 보였고, 0.3 mg semaglutide 투여군에서는 큰 차이를 보이지 않았다. 한편, 최고 용량인 0.4 mg semaglutide의 경우, 2주 간격 투여군과 4주 간격 투여군 모두 치료 52주 내내 체중

(1) 5%, 10%, 15%, 20% 체중 감소 달성 환자의 비율 5%, 10%, 15%, 20% 의 체 중 감 소 를 보 인 추 정 된 (estimated) 피 험 자 의 비 율 은 semaglutide 투여군에서 위약군과 liraglutide 투여군 모두에 비해 높았으며, 용량 의존적인 결과를 보였다(표9).

감소가 지속되었다(그림19). 이를 통해 용량 의존성을 다시 확인할 수 있었으며, 0.4 mg이 체중 감소에 가장

5% 이상 감량한 비율

10% 이상 감량한 비율

15% 이상 감량한 비율

20% 이상 감량한 비율

Semaglutide (4-weekly, 0.05-0.4mg)

54~83%

19~65%

7~41%

4~27%

분석에서 1결측치 처리 방식 차이에 기인한 것으로, 조기

Placebo

23%

10%

5%

2%

중단으로 인한 치료 효과 손실의 차이로 해석할 수 있다 .

Liraglutide

66%

34%

15%

4%

효과적일 가능성이 제시되었다.

(2) 2차 분석 MMRM 으 로 추 정 한 평 균 체 중 감 소 율 은 1 차 분석에서보다 약간 더 크게 나타났다. 이는 1차와 2차

표9. 5% 이상의 체중 감소를 보인 피험자의 비율 (O’Neil PM et al., 2018)

11차 분석은 치료 여부 준수와 관계없이 ITT(intention-to-treat)원칙에 기반하였고, 2차 분석은 모든 참가자가 전체 기간 동안 치료를 완료하였다는

가정 하에 MMRM 모델에 기반하였다.

Pharmtivation 41

3. Semaglutide - Clinical Studies (2) 체중, 허리 둘레, 허리 대 엉덩이 비율 및 BMI의 절대 변화,

2포도당 대사 변화, 심혈관 위험 요인

semaglutide 투 여 군 에 서

–4.9% (SD 6.2; 0.05

mg)에서 –13.5% (7.9; 0.4 mg)까지, 2주 간격 증량한

semaglutide 투여군에서는 –12.0% (7.9; 0.3 mg) 및 – 일부 지질 대사 및 허리 대 엉덩이 비율을 제외한 2차

15.5% (9.3; 0.4 mg) 였 으 며 , 3.0 mg liraglutide

평가변수에서 semaglutide 투여 시 일관된 용량 의존적

투 여 군 에 서 는 –7.7% (6.9), 위 약 군 에 서 는 –1.8%

개선을 보였다. LDL 등 지질 수치는 유전적인 영향을

(5.5)로 나타났다. 52주 차까지 치료를 받은 피험자 중

배제할 수 없으며, 허리 대 엉덩이 비율은 절대적인 허리와

59주 차 결과값이 있는 경우를 분석한 결과, 치료 중단 후

엉덩이의 둘레가 아닌 상대적인 비율이기 때문에 개인의

체중 증가량과 기저치에서 52주 차까지의 체중 감소량

체형과 관련이 깊었을 것이라 판단하였다.

간에 비례 관계를 보였다. 체중 감소율이 높을수록 체중 회복(regain) 비율이 더 높게 나타난 것으로 보아, 해당

(3) 3기타

피험자들은 치료에 더 민감하게 반응했음을 확인할 수 있었다.

총 259명의 피험자(각 치료군 당 23~33명, 위약군에서 38명)가 기저치와 52주차에 SF-36 설문지를 완료하였다.

Semaglutide 투 여 군 은 위 약 군 에 비 해 신 체 기 능

④ 안전성 결과

점수에서 용량 의존적인 향상을 보였으나, 정신 구성 요소 점수에서는 차이나 경향성이 관찰되지 않았다. 영양 순응도에는 뚜렷한 차이가 없었으나 총 점수는 치료군이 위 약 군 보 다 약 간 높 게 나 타 났 다 . 또 한 , 52 주 차 에 항고혈압제 또는 지질 저하제 사용 여부의 변경에서는

치료 기간 전반에 걸친 이상사례 비율과 4 노출 환자 1,000 년 당 발 생 빈 도 (per 1000 patient-years of exposure)는 semaglutide 투여 범위에 따라 증가했으며, 전체 치료군에서 위약군보다 높았다. 가장 흔한 이상 반응은 위장관 관련 이상사례였고, 대부분 경증(5986건

명확한 차이를 보이지 않았다.

중 4125 [69%]) 또 는 중 등 도 (5986 건 중 1665 각 치료군 당 75명에서 88명, 위약군에서 102명의 피험자가 7주 후 추적 방문에 참여하였다. 기저치에서 59주차까지 관찰된 체중 변화 분석 결과, 치료군의 평균 체중 감소율은 52주차보다 약간 작았으며, 이는 치료 중단(off-treatment)으로 인한 체중 증가에 기인하였다.

59주차의 평균 변화는 4주 간격으로 증량한

[28%]) 이 였 다 . 용 량 의 존적 으 로 발 생 하였고 , 최종 용량에 도달하였을 때보다는 주로 용량 증량 과정에서 발생하였다. 이상사례로 인한 중단은 일반적으로 낮았으나, 대부분의 원인은 위장관 관련 사건이었다. 고용량 semaglutide 투여군에서 가장 높았으며, 모든 치료군에서 위약군보다 높게 나타났다.

2포도당 대사 변화는 당화혈색소, 공복 혈당을 포함하며, 심혈관 위험 요인은 혈압, 지질, C 반응성 단백질을 포함한다.

3SF-36 점수의 변화, 영양 상담 순응도, 다음과 같은 참가자의 비율 항고혈압제 또는 지질 저하제의 변화를 포함한다.

41 patient year는 한 환자가 1년 동안 연구에 참여한 경우를 의미하며, 여러 환자가 다양한 기간 동안 참여할 경우 이들의 참여 기간을 합산하여 총

patient years를 계산한다. 이 지표는 이상 반응 발생률을 분석함으로써 위험 수준의 정도와 추세를 알 수 있으며, 일반적으로 심각한 이상 반응이 1000 patient years당 1회 발생하는 경우, 이는 수용 가능한 위험 수준으로 간주된다. 예를 들어, 15명의 환자가 심장 마비 연구에 20년 동안 참여하면, 총 patient years는 15 × 20 = 300 patient years이다. 연구 기간 중 6명의 환자에게 심장마비가 발생했다면, 300 patient years를 6으로 나누어 50 patient years마다 1번의 심장마비가 발생한 것으로 해석할 수 있다[26].

Pharmtivation 42

3. Semaglutide - Clinical Studies 위장 장애 외에 semaglutide 투여와 연관성이 있는

다만, 투여량과 용량 증가 기간의 차이로 인해 피험자 및

것으로 보이는 유일한 이상사례는 담낭 질환이었다.

임상시험 관계자들을 지정된 용량으로 masking하는 것이

담석증 또는 담낭염은 semaglutide 투여 범위 전반에

불가능하다는 한계가 있었다. 이로 인해 고용량에서의

걸쳐 증가하였으며, 2~7%로 발생하였고, liraglutide

이상사례 발생이나 저용량 투여 시 치료 중단 사례에서

투여군에서는 담낭질환이 보고되지 않았으며,

편향이 발생했을 수 있다. 또한, 식단 권장 사항 준수

위약군에서는 4%였다. 췌장염, 간/갑상선/신장 이상

여부는 매월 평가되었으나, 운동 활동에 대한 체계적인

반응, 주사 부위 또는 알레르기 반응, 심혈관 질환, 정신

평가는 이루어지지 않았고, 체중 감소의 원인을 규명하기

건강, 신생물의 경우 semaglutide 용량과 연관성을

위한 체성분 평가도 미비했다. 이러한 한계점을 보완하고,

보이지 않았다. 사망은 1건으로 보고되었으나, 폐렴과

기존 항비만 약물에 대비한 가능성을 바탕으로,

전이성 난소암의 복합 원인에 의한 것으로, 연구와의

semaglutide의 치료 효과를 완전히 입증하기 위한 후속

관련성은 없는 것으로 나타났다.

연구가 필요할 것으로 보인다.

Semaglutide 용량 증량 속도가 안전성에 미치는 영향은

결론적으로, 본 연구는 고용량 semaglutide의 체중 감소

효능에서와 마찬가지로 일관성을 보이지 않았다.

효과와 그 용량 의존성을 확인하였으며, 생활 습관 개입과

Semaglutide를 하루 0.3 mg과 0.4 mg으로 각각 2주

함 께 체 중 관 리 를 위 한 semaglutide 의 타 당 성 을

간격과 4주 간격으로 증량하여 투여한 빠른 증량(fast

뒷 받 침 한 다 . semaglutide 는 일 반 적 으 로 내 약 성 이

escalation, FE) 그 룹

빠른

우수하며, 제2형 당뇨병 연구와 비교했을 때 안전성에서

증 량 군 (exploratory fast escalating group) 에 대 한

예상치 못한 결과는 없었다. 따라서 semaglutide는 매우

비교에서 안정성과 효능에 대해 확실한 결론을 내리기

유망한 효용성(benefit-risk profile)을 보여주었으며,

어려웠다. 0.3 mg의 경우, 2주 간격 투여군과 4주 간격

특히 고용량에서 효과적인 체중 감소를 나타냈다. 이러한

투여군의 효능은 비슷했으나 2주 간격 투여군에서

데이터는 체중 관리를 위한 semaglutide의 추가 연구와

이상사례가 더 많았다. 반면, 0.4 mg에서는 2주 간격

관련 53상 시험 진행의 근거를 제시한다 .

분석

결과, 탐색적

투여군이 4주 간격 투여군보다 높은 효능을 보였고 이상사례는 더 적었다.

2. Trial 4374 (STEP 2) 3) 결론 및 고찰

1) 연구 목적 및 디자인

임상적으로 승인된 기존 항비만 약물들과 비교했을 때,

① 목적

고 용 량 의 semaglutide 투 여 는 Orlistat, lorcaserin, phentermine-topiramate, naltrexone-bupropion보다 더 높 은 체 중 감 소 율 을 보 였 다 . 또 한 , liraglutide, lorcaserin, naltrexone-bupropion의 치료 반응이 초기 단계에서 정체된 것과 달리, 고용량 semaglutide에서 나타난 체중 감소는 52주 치료 기간 동안 지속되었다.

STEP 2의 1차 목적은 과체중 또는 비만인 제 2형 당뇨병 환 자 를 대 상 으 로 semaglutide 2.4mg 을

주 1회

피하주사 했을 때 유효성과 안전성이 보장될 수 있는지를 확인하는 것이다. 2차 목적은 semaglutide가 심혈관 위험 인자, 임상 결과 평가, 혈당 조절에 미치는 영향에 대해 평가하는 것이다[27], [28].

5진행된 3상 시험에는 NCT03548935, NCT03552757, NCT03611582, NCT03548987이 있다.

Pharmtivation 43

3. Semaglutide - Clinical Studies ② 임상시험 설계

0.25mg에서 0.5mg, 1mg으로 8주에 걸쳐 용량을 증량했고 2.4mg군은 0.25mg에서 0.5, 1mg, 1.7mg,

STEP 2는 무작위 배정, 이중 맹검, 대조 실험, 3시험군의

2.4mg 으 로

방식으로 다국적, 다기관에서 진행된 semaglutide의 3상

투여했다(그림20).

16 주 에

걸쳐

용량을

증량해

임상시험이다. 68주간 치료를 진행하며 관찰했으며 이후 7주간 후속 관찰 기간이 있었다.

③ 시험 대상자 조건

시 험 군 은 semaglutide 2.4mg, semaglutide 1mg,

시 험 대 상 자 조 건 은 18 세 이 상 이 며 과 체 중 또 는

위약군으로 총 3가지의 시험군으로 나뉘었고, 피험자

비만(체질량지수 27kg/m^2 이상)인 제 2형 당뇨병 환자

1210 명 을 각 각 1:1:1 의 비 율 로 무 작 위 배 정 하 여

중에서 운동, 식이요법으로만 치료 중이거나

진행했다. 각 시험군의 용량이 다르기 때문에, 모든

경 구 약 (OADs; metformin, SU, SGLT2i, glitazone)

피험자는 용량 눈가림을 위해 6이중 위약 방법을 사용하여

단일요법 또는 최대 3제 병용 치료 중인 환자였다. 또한

매주 2회 블라인드 주사를 투여받았다.

무작위화를 위해

7 우 울 증 평 가 점 수 (Patient

Health

Questionnaire-9, PHQ-9) 가 15점 미만인 환자들만 또한 주 1회 0.25mg으로 시작해 4주마다 증량하는

시험 대상에 포함했다.

방식으로 단계적으로 용량을 증량해 투여했다. 1mg군은 선별 전 90일 이내에 체중 변화가 5kg 이상이거나, 사구체여과율(glomerular filtration rate, GFR) 수치 30mL/min/1.73m2 미 만 의 신 장 장 애 가 있 거 나 , 당뇨병성 망막증 또는 황반병증 가능성이 있는 피험자는 제외되었다.

④ 평가 변수 본 임상시험에서는 2가지의 평가변수를 공동 1차 평가변수로 설정하였다. 평가 변수는 semaglutide 2.4mg 군과 위약군 간 비교 시 기저치로부터 68주차까지 그림20. STEP 2의 3-arm 용량 증량 일정

체중 변화율, 그리고 기저치로부터 68주차까지

6이중 위약(double dummy): 두 치료 방법의 용량이나 제형이 다를 때 눈가림을 유지하기 위해 사용하는 방법이다. 치료 A에 대한 위약과 치료 B에

대한 위약을 준비해 각 피험자에게 치료 A와 위약 B 또는 위약 A와 치료 B 두 가지 경우의 조합 중 하나를 배정하게 된다.

7우울증평가점수, Patient Health Questionnaire-9, PHQ-9: 우울증 검사. 0~27의 점수가 있고 점수가 높을수록 중증이다. 10 이상이면 우울증으로

진단한다.

8SF-36(Short Form 36 Health Survey Questionnaire): 특정 인구의 건강 상태를 나타내고, 임상 및 사회적 개입의 영향을 측정하는데 사용한다.

9IWQOL-Lite-CT

(Impact of Weight on Quality of Life-Lite-CT): 의약품 시험을 포함한 체중 감량 평가에 널리 쓰이는 설문이다. 임상시험

버전으로, FDA의 환자 보고 결과에 대한 지침에 따라 개발 검증되었다.

Pharmtivation 44

3. Semaglutide - Clinical Studies 5% 이상의 체중 감소를 달성한 피험자의 비율이었다.

예상 피험자 수인 1200명(각 군별 400명)을 고려했을 때 계층적 시험 절차에서 각 평가변수에 대한 가정과

2차 평가변수는 68주간의 10% 이상의 체중감량을

검정력은 다음과 같다(표10). 1차 평가변수인 68주간의

달성한 피험자의 비율, 15% 이상의 체중감량을 달성한

체중

피험자의 비율, 허리둘레 변화, semaglutide 1mg와

평 균 값 (Assumed mean) 은 11.6, 위 약 군 의 가 정 된

2.4mg 군 간 체중변화율 비교, 당화혈색소 및 수축기혈압

평균값은 1.7이었다. 또한 semaglutide 2.4mg군의

변화, 일반 건강 관련 설문인 8SF-36(Short Form-36

기대치는 10.2였다. 68주간 5% 이상의 체중 감소를

Health Survey)

달성한 피험자의 비율에 대해서 semaglutide의 가정된

점수의 변화, 비만 관련 설문인

9IWQOL-Lite-CT(Impact

of Weight on Quality of

Life-Lite Clinical Trials) 점수의 변화 등이 있었다.

변화율에

대 해 서 semaglutide 의

가정된

평균값은 75%, 위약군은 37%였으며 semaglutide 2.4mg군의 기대치는 69%였다.

2) 연구 결과

⑤ 통계 분석 계획

① 피험자 분포 1차 추정대상모수는 치료순응도, 기타 항비만치료와 관계없이 모든 피험자들에게서 semaglutide의 치료

본 임상시험에서는 총 1595명의 피험자가 선별되었고,

효과를 수치화했다. 추정대상모수(Estimand)는 임상시험

적격성 기준을 충족하지 못한 385명을 제외한 1210명의

목표에서 정량화할 치료 효과에 대한 체계적인 설명을

피험자가 무작위배정 되었다(full analysis set, FAS)(그림

말한다.

21). Semaglutide 2.4mg 투 여 군 에

404 명 ,

semaglutide 1mg 투여군에 403명, 위약군에 403명이 1차 추정모수를 다루는 분석 접근 방식에서 회수된

배정되었다. 실제로 치료를 받은 1207명의 피험자(safety

대상(retrieved subject)의 68주차 평가가 사용되었다.

analysis set)에서, 이상사례 발생으로 인해 치료를 중단한

이 데 이 터 는 회 수 되 지 않 은 대 상 (non-retrieved

환자의 비율은 semaglutide 2.4mg 투여군에서 6.4%,

subjects)에 대한 68주차 누락 측정값을 대입하는 데에도

semaglutide 1mg 투 여 군 에 서 4.7%, 위 약 군 에 서

사용되었다. 대입은 각 치료군 내에서 별도로 수행되었다.

3.2%로 나타났다. 임상시험을 완료한 피험자의 비율은 세 개 군 간에 거의 차이를 보이지 않았다.

표10. 예상 피험자 수인 1200명을(각 군별 400명) 고려했을 때 계층적 시험 절차에서 각 평가변수에 대한 가정과 검정력 Pharmtivation 45

3. Semaglutide - Clinical Studies 본 임상시험의 FAS 피험자 1210명의 주요 인구학적 특성은 다음과 같다(표11). 전체적으로 피험자들의 기본

특성은 세 개 군 간에 균등하게 분포되었다. 여성의 비율은 616명(50.9%), 평균 연령은 55세였다. 인종 비율은 백인이 751 명(62.1%) 로 가장 많 았으며 , 아시안 이 317명(26.2%)로 그 다음으로 많았다. 질병 관련 특성에 대해서, 평균 체중은 99.8kg, 평균 BMI는 35.7kg/m2, 평균 허리 둘레는 114.6cm이었다. 당뇨 관련 특성으로는 평균 당화혈색소는 8.1%으로, 피험자들은 평균적으로 8년 동안 당뇨를 가지고 있었다.

② 유효성 결과 - 1차 유효성 평가변수 본 임상시험에서 설정한 2개의 공동 1차 유효성 그림21. STEP 2 임상시험의 피험자 분포 (출처 : Davies, M. et

평가변수는 기저치로부터 68주차까지의 체중 변화율과

al, 2021)

5% 이상 체중 감량율을 달성한 피험자의 비율이다. FDA Clinical Review에 따르면, 두 유효성 평가변수 모두에서

semaglutide 2.4mg (N=404)

semaglutide 1mg (N=403)

placebo (N=403)

여성

223 (55.2)

203 (50.4)

190 (47.1)

나이(세) (SD)

55 (11)

56 (10)

55 (11)

Race or ethnicity White

237 (58.7)

272 (67.5)

242 (60.0)

Asian

112 (27.7)

97 (24.1)

108 (26.8)

Black or African American

35 (8.7)

28 (6.9)

37 (9.2)

질병 관련 특성 체중, kg (SD)

99.9 (22.5)

99.0 (21.1)

100.5 (20.9)

BMI, kg/m2 (SD)

35.9 (6.4)

35.3 (5.9)

35.9 (6.5)

허리 둘레, cm (SD)

114.5 (14.3)

113.9 (14.0)

115.5 (13.9)

당화혈색소, % (SD)

8.1 (0.8)

8.1 (0.8)

8.1 (0.8)

공복 혈당, mg/dL (SD)

152.7 (40.9)

155.7 (41.5)

157.9 (42.1)

표11. STEP 2 참여 피험자의 인구학적 특성 (출처 : FDA Clinical Review) Pharmtivation 46

3. Semaglutide - Clinical Studies semaglutide 2.4mg 투여가 위약에 대해 체중 감량

③ 유효성 결과-2차 유효성 평가변수

효과에서 우월성을 입증하였다. 기저치로부터 68주차까지의 체중 변화율에서, semaglutide 2.4mg 투여군은 기저치에서 평균 체중이 99.9kg이고 68주에 89.6kg 으 로 -9.64% 의 체 중 변 화 율 이 나 타 났 다 . semaglutide 1mg 투여군은 -99.0kg에서 92.3kg으로 6.99%, 위약군은 100.5kg에서 96.8kg으로 -3.42%의 체중 변화율이 나타났다(표12).

본 임상시험의 주요한 2차 유효성 평가변수는 10% 또는 15% 이상의 체중 감량율을 달성한 피험자의 비율과, 기저치로부터 68주차까지의 평균 허리둘레, 당화혈색소, 수축기 혈압의 변화이다. 먼저, 10%, 15% 이상의 체중 감량율을 달성한 피험자의 비율은 semaglutide 2.4mg 투여군에서 각각

또다른 공동 1차 유효성 평가변수인 5%이상 체중 감량율을 달성한 피험자의 비율은 semaglutide 2.4mg

투여군이 68.8%, semaglutide 1mg 투여군이 57.1%, 위약군이 28.5%로 나타나 semaglutide 2.4mg 투여의

45.6%, 25.8%로 가장 높았으며, semaglutide 1mg 투여군에서는 각각 28.7%, 13.7%, 위약군에서는 각각 8.2%, 3.2%로 semaglutide의 용량에 비례하는

경향성을 보였다(표13).

체중감량 효과에 대한 우월성을 확인하였다(표13).

Treatment

Baseline Mean (SD)

Week 68 Mean (SD) In-trial

% Change from Baseline ANCOVA RD-MI

semaglutide 2.4mg (N=404)

99.9 (22.5)

89.6 (21.0)

-9.64

semaglutide 1mg (N=403)

99.0 (21.1)

92.3 (20.7)

-6.99

placebo (N=403)

100.5 (20.9)

96.8 (20.3)

-3.42

Between treatment difference (95% CI)

p value

semaglutide 2.4mg vs. placebo

-6.21 (-7.28, -5.15)

<0.0001

semaglutide 2.4mg vs. semaglutide 1mg

-2.65 (-3.66, -1.64)

<0.0001

표12. 기저치로부터 68주차까지의 체중 변화율 (출처 : FDA Clinical Review)

체중감량율 ≥5%

체중감량율 ≥10%

체중감량율 ≥15%

semaglutide 2.4mg (N=404)

267/388 (68.8%)

177/388 (45.6%)

100/388 (25.8%)

semaglutide 1mg (N=403)

217/380 (57.1%)

109/380 (28.7%)

52/380 (13.7%)

Placebo (N=403)

107/376 (28.5%)

31/376 (8.2%)

12/376 (3.2%)

표13. 5%, 10%, 15% 이상 체중 감량율을 달성한 피험자의 비율 (출처 : FDA Clinical Review)

Pharmtivation 47

3. Semaglutide - Clinical Studies 평균 허리둘레의 변화에서, semaglutide 2.4mg군은

평균 수축기혈압 변화에서, semaglutide 2.4 mg군은

114.5cm에서 104.4cm로 9.4cm 감소했고,

위약대비 -3.43 mmHg (95% CI -5.57, -1.30,

semaglutide 1mg 군은 113.9cm에서 107.2cm로

p=0.0016), semaglutide 1 mg군 대비 -1.04 mmHg (-

6.72cm 감소, 위약군은 115.5cm에서 111.0cm로

3.33, +1.24, p=0.3713)로 가장 큰 수축기혈압의

4.52cm 감소하여 semaglutide 2.4mg 투여군에서 가장

감소를 보였다(그림24).

높은 허리둘레 감소를 보였다(그림22).

그림22. 기저치로부터 68주차까지의 평균 허리둘레 변화 (출처 : Davies, M. et al, 2021)

평균 당화혈색소 변화에서, semaglutide 2.4mg

그림24. 기저치로부터 68주차까지의 평균 수축기 혈압 변화 (출처 : Davies, M. et al, 2021)

3) 결론 및 의의

투여군은 -1.6%, semaglutide 1mg 투여군은 -1.45%,

본 임상시험에서는 제2형 당뇨병을 가진 성인 과체중

위약군은 -0.37%로 semaglutide 2.4mg 투여군에서

또는 비만 환자의 체중 관리에 대해 주 1회 피하주사

가장 높은 당화혈색소의 감소를 보였다. Semaglutide

semaglutide 2.4mg의 효능과 안전성을 평가했다.

2.4mg군은 위약군 대비 1.23%포인트 차,

비교군으로는 기존 당뇨병 치료에 사용했던 용량인

p=0.0016으로 통계적으로 유의미한 결과를 보이지만

semaglutide 1mg과 위약군이 설정되었다. 임상시험

semaglutide 1mg군 대비 0.15%포인트 차, p=0.3713

결과, semaglutide 2.4mg의 투여는 임상적으로

으로 유의미한 차이가 있다고 보기 어렵다(그림23).

유의미한 체중 감소 효과를 보였다. 1차 평가변수로 설정된 기저치로부터 68주차까지의 체중 변화율과 5% 이상 체중 감량율을 달성한 피험자의 비율 모두에서 semaglutide 2.4mg 투여군이 semaglutide 1mg과 위약군에 비해 우월한 결과를 보였다. 2차 평가변수와 탐색적 평가변수에서도 대부분의 지표에서 semaglutide

2.4mg 투여군이 가장 좋은 결과를 보였다.

Semaglutide 2.4mg는 본 글에서 다룬 STEP 2를 그림23. 기저치로부터 68주차까지의 평균 당화혈색소 변화 (출처 : Davies, M. et al, 2021)

포함하여 총 4개의 3상 임상시험(STEP 1-4) 모두에서

Pharmtivation 48

3. Semaglutide - Clinical Studies 체중감량 효과에 있어 통계적 및 임상적으로 유의미한 변화를 보였다. 1년 동안 유지 용량으로 semaglutide를 투여한 비당뇨 환자군에서는 위약 대비 기저치에서 10.312.4%의 체중 감소가 나타났으며, 제2형 당뇨병(T2D)

② 환자 모집 기준 본 임상은 과체중 및 비만이 있는 12~18세 청소년을

대상으로 진행하였다. 이외의 주요 환자 모집 기준은 다음과 같다(표14).

환자군에서는 6.2%의 감소가 나타났다. Semaglutide 선정 기준

2.4 mg를 투여한 대상자 중 대다수(68.8-86.6%)가 임상시 험 종 료 시 점에 서 최소 5 % 의 체 중 감소 를 달성했 으며 , 이 는 위 약에 무작 위 배 정된 대상 자의 비율보다 2~ 3배 높은 수 치이다. 본 프로그 램에서 semaglutide로 관찰된 통계적으로 유의미한 치료 효과는 현재 승인된 만성 체중 관리 약물에서 관찰된 것보다 더 큰

규모이다. Semaglutide로 인한 체중 감소는 대부분의 임상시험에서 혈당, 혈압 및 지질 개선과 연관이 있었다.

Semaglutide 2.4 mg는 특히 비당뇨와 당뇨병 환자 모두에서 안정적이고 지속적인 체중 감량을 유도한다는 점에서, 장기적인 체중 관리의 새로운 표준이 될 가능성이 있다. 또한, 임상시험에서 다수의 환자가 5% 이상의 체중 감량을 달성한 것은 semaglutide가 다양한 체형과 건강 상태에 걸쳐 일관된 효과를 발휘할 수 있음을 보여준다.

체중 감량과 동시에 혈당, 혈압, 지질 수치도 개선된다는

제외 기준 - PHQ-9≥15, 자살 시도

- BMI 95%이상 또는 체중

병력, 30일 이내 자살

관련 동반 질환(ex: 고혈압,

행동/생각, 신경성 폭식증,

이상지질혈증, 폐쇄성

사춘기전(Tanner) 환자

수면 무호흡증 또는 제2형 당뇨병)이 1개 이상 있는

- 췌장염 병력, MEN2 또는

BMI 85% 이상인 경우

MTC가 있는 개인 또는 1촌 친척, 제1형 당뇨병,

- 제2형 당뇨병 피험자는

신장 기능 장애, 심장 질환

식이요법과 운동만으로

병력, 임신 및 모유 수유

치료를 받거나

병력이 있는 환자.

metformin을 이용한 안정적인 치료를 받으며

- 90일 이내에 혈당강하제

HbA1c가 10% 이하인

(메트포르민 제외) 또는

환자

180일 이내에 GLP-1

점은 단순한 체중 감소를 넘어, 전반적인 대사 건강 개선에

RA로 치료받은 환자

기여할 수 있음을 시사한다.

표14. STEP TEENS의 환자 모집 기준 (출처: Golden et al., 2022)

3. Trial 4081 (STEP TEENS) ③ 유효성 평가 변수

1) 연구 목적 및 디자인

1차 유효성 평가변수는 기저치에서 68주차까지의 BMI

① 기본적 디자인

변화율이었다. BMI는 아동기와 청소년기를 거쳐 나이가 본 임상시험은 68주간의 이중 맹검, 무작위, 병행 그룹, 위약 대조 시험으로 미국을 포함한 8개국 37개 현장에서 진행되었다. 과체중 또는 비만인 청소년의 체중 관리에 대한 식이요법과 운동요법의 보조제로서 위약 대비 semaglutide에 대한 효과를 1차적으로 평가하고자 하였다. 또한, 심혈관 위험인자, 포도당 대사, 안전성과 내약성에 대한 효과를 2차적으로 평가하고자 하였다[29].

들수록 증가하기 때문에 BMI 변화는 1년 동 안 임상적으로 관련된 변화를 평가하는 데 사용되었다. 2차 주요 유효성 평가변수는 68주차까지 기저치 대비 5% 이상의 체 중 감 소를 달성 한 피 험자 의 비 율이 었다 . 추가적인 2차 유효성 평가변수는 기저(baseline)에서 68주차까지의 체중 감소와 체중 감소율의 변화, 체중 범주의 변화였다. 탐색적 평가 변수로는 혈당 관련 지표,

Pharmtivation 49

3. Semaglutide - Clinical Studies 혈압 관련 지표, 지질이 측정되었다.

Semaglutide N (%)

④ 통계 분석법 효능 분석은 치료 의도 원칙에 따라 전체 분석세트(Full Analysis Set, FAS)를 사용하여 수행하였다. 1차 및 2차 평가변수에 대한 semaglutide 2.4mg 위약 대비 우월성 테스트는 고정 순서통계전략에 의해 수행되었다. 이는 기저치에서 68주차까지의 BMI 변화(%)에 대한 1차 평가변수를 유의 수준 5%에서 테스트를 한 이후에 우월성이 확인되면(양측 p-value값 5% 미만) 5% 이상의 체중 감소를 달성한 피험자를 확인하는 2차 평가변수 테스트 진행하는 것이다. 결측치는 설문인 10 R D - M I 를

사용한 다중 대체 접근법을 사용하여

Placebo N (%)

Screened

229

Screening failures

21

Withdrawn before randomization

7

Randomized(FAS)

134(100)

67(100)

Randomized in violation of inclusion, exclusion criteria

2(1.5)

1(1.5)

Exposed(SAS)

133(99.3)

67(100)

해결하였다.

표15. STEP TEENS의 환자 성향 (출처: Golden et al., 2022)

2) 연구 결과 -14주 (Screening)

0주 (Randomization)

평균 체중

106.3kg

107.5kg

BMI

36.9kg/m2

37.0kg/m2

① 환자 성향 본 연구에서 는 229명 이 스크리닝되 었고 , 21명 은 스크리닝을 실패하였다. 이 중 13명은 우울증 및 자살 관련 배제 기준으로 실패하였다. 7명의 추가적인 참가자들은 무작위 추출 전에 제외되었다. 총 201명의 무작위 피험자 중 200명은 trial product에 노출되었다.

표16. STEP TEENS의 screening과 randomization 평균 체중, BMI 비교 (출처: Golden et al., 2022 )

Semaglutide 군에 무작위 배정된 1명의 피험자는 정신 건강 관련된 적격성 기준을 위반하여 trial product를 단

한 번도 받지 못하였다. 위 피험자는 Off-treatment로 trial에 남아있게 되었다 (표15). 스크리닝 기간(-14주)과

② 유효성 결과- 1차 유효성 평가 변수

무작위배정(0주) 사이에 평균 체중과 BMI에 유의한

본 임상시험에서 설정한 1차 유효성 평가변수는

차이는 보이지 않았다(표16).

기저치에서 68주차까지의 BMI 변화율이었다. 위약군 대비 semaglutide군의 BMI 변화율이 -16.8로 우월성이 확인되었다(표 17).

10RD-MI: multiple imputation approach using retrieved subjects

Pharmtivation 50

3. Semaglutide - Clinical Studies Treatment

Baseline Mean BMI (SD)

Percent Change from Baseline

Semaglutide (N=134)

37.7(6.7)

-16.14

Placebo (N=67)

35.7(5.4)

+0.61

Between treatment difference

Difference in LS means (95% CI)

p value

Semaglutide vs. Placebo

-16.75 (-20.27, -13.23)

<0.0001

표 17. 기저치 대비 68주차 BMI 변화 (출처: Golden et al., 2022)

BMI 변화율의 치료 효과는 평가된 다양한 하위 그룹에서 대체로 일관되게 나타났으며 하위 그룹 간 유의미한 상호작용은 존재하지 않았다(그림25, 그림26). 인종에 따른 치료 효과를 비교하면, 남아메리카군에서 치료 효과의 포인트 추정치가 약간 약화되었다(그림27).

그림25. 여성과 남성의 치료 효과 비교

(출처: Golden et al., 2022)

그림27. 인종에 따른 치료 효과 비교 (출처: Golden et al., 2022)

그림26. 나이에 따른 치료 효과 비교 (출처: Golden et al., 2022)

Pharmtivation 51

3. Semaglutide - Clinical Studies ③ 유효성 결과- 2차 유효성 평가 변수 본 임상에서 확증적 2차 유효성 평가변수는 ‘5% 이상의 체중감소율을 보인 피험자의 비율’이다. 각각 5%, 10%, 15%, 20% 이상의 체중 감소율을 보인 피험자의 비율을

측정하였을 때 위약과 비교해 semaglutide의 우월성이 확인된다(그림28).

그림29. 중요한 하위 그룹 상호 작용 요약, 2차 확증적 평가변수 (68주차에 기저치 대비 체중 5% 이상 감소할 확률) (출처: Golden et al., 2022)

본 임상에서 추가적으로 살펴본 2차 유효성 평가변수로 ‘기저치에서 68주차까지의 체중 감소와 체중 감소율의 변화’, ‘체중 범주의 변화’가 있다. 기저치와 비교해 그림28. 68주차에서 체중 감량 반응 기준을

68주차에서 피험자들에게서 유의한 체중 감소가

달성한 피험자의 비율

관찰되었으며, 거의 선형적인 체중 감소를 보였다(표18).

(출처: Golden et al., 2022)

지역별로 확증적 2차 유효성 평가 변수를 측정한 결과,

Treatment

Baseline Mean Weight (kg)

Change from Baseline

Semaglutide (N=134)

109.9

-15.34

-14.67

Placebo (N=67)

102.6

+2.39

+2.75

Between treatment difference

Difference in LS means(kg) (95% CI)

Difference in LS means (%) (95% CI)

Semaglutide vs. Placebo

-17.73 (21.76, 13.70)

-17.42 (-21.08, 13.75)

남아메리카에서는 semaglutide의 체중감소 효과가

Percent Change from Baseline

부정적으로 나타났다(그림29). 또한, 유럽과 미국에서는 위약군에서 약간의 체중 증가가 나타난 것에 비해, 남아메리카 위약군에서는 -9.5%의 체중감소를 보였다. 이는 남아메리카 지역 중 설문인 11 멕시코에 위치한 하나의 기관에서 오직 18명의 피험자를 대상으로 시험이

진행되어 표본 수가 적었기 때문으로 보인다.

표18. 기저치에서 68주까지 체중 변화 (출처: Golden et al., 2022) 11 Mexico = Site 701

Pharmtivation 52

3. Semaglutide - Clinical Studies 과체중과 비만의 정도를 4가지 범주로 분류하였을 때

본 임상에서 탐색적 평가 변수로 혈당 관련 지표, 혈압

obesity class III, II, I, overweight 순으로 체중 감소를

관련 지표, 지질이 측정되었다.

나타낼 수 있다. 위약군과 비교했을 때 semaglutide 군에서 더 많은 피험자에서 체중이 감소하는 방향으로 범주의 이동이 나타났다(표19). 두가지 2차 유효성

먼저, 혈당 관련 지표로 당화혈색소, 공복혈당, 공복 혈중

평가변수에서 체중감소에서 위약군 대비 semaglutide의

인슐린, 12 HOMA-IR과 13 HOMA-B가 측정되었다.

우월한 체중 감소 효과를 확인할 수 있다.

HOMA-IR의 증가와 HOMA-B의 감소는 당뇨병 발생률 증가와 관련이 있다[30]. 당화혈색소, 공복 혈당, 공복 혈중 인슐린, HOMA-IR은 스크리닝 시 제2형 당뇨병이

기저치 Overwei ght n (%)

Obesity class I n (%)

없는 피험자들에게서 semaglutide군이 위약군보다

Obesity class II n (%)

Obesity class III n (%)

감소하는

긍정적인

나타났다(그림30, 31, 32). 평균 HOMA-B는 제2형

불리한 결과가 나타났다. HOMA-B에서 나타나는 위약

1 (100)

22 (53.7)

6 (14.0)

3 (6.5)

0

9 (22.0)

13 (30.2)

2 (4.3)

평가 변수의 양호한 변화를 고려할 때 임상적 의미는

0

10 (24.4)

13 (30.2)

9 (19.6)

불분명하다.

0

0

9 (20.9)

16 (34.8)

0

0

2 (4.7)

16 (34.8)

대비 변화는 명목상 통계적으로 유의미하지 않고, 다른

Placebo (N=62) Normal weight Overwei ght Obesity class I Obesity class II Obesity class III

결과가

당뇨병이 없는 semaglutide 치료 피험자에게서 감소하는

Semaglutide (N=131) Normal weight Overwei ght Obesity class I Obesity class II Obesity class III

각각의 지표들이

0

1 (3.8)

0

0

0

6 (23.1)

1 (4.2)

0

0

17 (65.4)

3 (12.5)

0

0

2 (7.7)

17 (70.8)

2 (16.7)

0

0

3 (12.5)

10 (83.3)

표19. 체중 범주 변화

그림30. 주차별 평균 당화혈색소 (스크리닝 시

(출처: Golden et al., 2022)

제2형 당뇨병이 없는 피험자) (출처: Golden et al., 2022)

12HOMA-IR: 혈장 공복혈당과 기저 인슐린 농도를 측정하여 인슐린 저항성 평가 방법 13HOMA-B: 혈장 공복혈당과 기저 인슐린 농도를 측정하여 베타세포 기능 평가 방법

Pharmtivation 53

3. Semaglutide - Clinical Studies Semaglutide의 청소년 임상인 본 임상에서는 수축기와 이완기 혈압이 모두 감소하였다(그림33)(그림34).

그림31. 주차별 평균 공복 혈당 (스크리닝 시 제2형 당뇨병이 없는 피험자) (출처: Golden et al., 2022) 그림33. 방문 시 수축기 혈압 (출처: Golden et al., 2022)

그림32. 주차별 평균 공복 혈장 인슐린 (스크리닝 시 제2형 당뇨병이 없는 피험자) (출처: Golden et al., 2022) 그림34. 방문 시 이완기 혈압 (출처: Golden et al., 2022)

다음으로, 혈압 관련 지표로는 수축기 혈압, 이완기 혈압이 측정되었다. Semaglutide의 성인 대상 임상에서는 수축기, 이완기 혈압이 모두 소폭 감소하는

마지막으로, 지질 관련 지표로 총 콜레스테롤, HDL, LDL,

결과를 보였다. 14 Liraglutide의 청소년 임상에서는

15VLDL,

수축기 혈압은 감소, 이완기 혈압은 증가하였다.

semaglutide군과 위약군이 비슷했고, liraglutide

triglyceride를 측정되었다. 기저 지질 수치는

임상과도 유사했다. Semaglutide는 VLDL 콜레스테롤과

14삭센다 임상

Pharmtivation 54

3. Semaglutide - Clinical Studies triglyceride의 감소와 관련성이 있는 것으로

임상시험 종료 시점은 68주였지만, 참가자들은

나타났다(그림35). Semaglutide군을 위약군과 비교했을

75주차까지 시험에 참여하였다. 68주차 결과에 비해

때 HDL 콜레스테롤이 증가하였지만 통계적으로 유의하지

효과의 일부 약화가 관찰되었지만, 참가자들은 75주차에

않았고, 기저치로부터의 백분율 변화 및 위약과의 상대적

임상적으로 유의미한 평균 16 BMI 변화를 보였다.

차이는 성인 모집단과 유사했다.

그림35. 68주차에서 기저치 대비 지질 비율

그림36. 16주차에서의 용량

(출처: Golden et al., 2022)

(출처: Golden et al., 2022)

④ 기타 결과 본 임상에서 피험자는 주 1회 semaglutide 0.25mg 투여로 치료를 시작하였고, 4주마다 0.5mg, 1.0mg, 1.7mg, 2.4mg 순서로 용량을 증량하는 고정 용량 증가 요법을 따랐다. 피험자의 89.9%는 계획된 용량 증가 요법 따랐으며, 치료 종료 방문(68주)에서 피험자의 86.7%는 semaglutide 2.4mg의 유지용량을 복용하였다(그림36). 또한, Semaglutide의 효과는 52주차부터 정체되었고, 위약군에서는 시험 내내

상대적으로 BMI의 평균 변화율이 변하지 않았다(그림37). 그림37. 주차별 기저치로부터의 평균 BMI 백분율 변화 (출처: Golden et al., 2022)

15VLDL: very low-density lipoprotein. 초저밀도 지질단백질. 간에서 생성되는 지질 단밸질의 일종.

16semaglutide -13.20, placebo +1.24

Pharmtivation 55

3. Semaglutide - Clinical Studies 3) 결론 및 고찰 STEP TEENS 연구는 semaglutide 2.4 mg가 청소년 비만 환자에게서도 성인과 유사한 체중 감소 효과를 나타낸다는 중요한 결과를 보여준다. 비만 관리가 어려운 청소년기에 평균 BMI 16.1% 감소는 상당히 큰 임상적 성과로, 이로 인해 약물 치료가 필요했던 기존 체중 관리 접근에 대한 대안이 될 가능성이 높다. 특히 73%의 참가자가 5% 이상의 체중 감소를 달성했는데, 이는 일반적인 생활 습관 변화만으로는 달성하기 어려운 수치다. 이러한 결과는 단순한 체중 감소를 넘어 장기적으로 청소년의 대사 건강과 관련된 긍정적인 변화를 유도할 가능성을 시사한다. Semaglutide의 체중 감소 효과는 또한 혈당 조절, 혈압 개선 등과도 연관되어 있으며, 이는 장기적으로 청소년 비만과 관련된 다양한 건강 문제를

예방할 가능성을 시사한다. 다만, 위장 장애와 같은 부작용 발생률이 상대적으로 높았다는 점은 중요한 고려 사항이다. 청소년에게서 약물 복용의 순응도와 안전성은 특히 중요한데, 이는 추가적인 연구와 안전성 검토가 필요함을 시사한다. 결론적으로, STEP TEENS 연구는 청소년 비만 관리에서 약물 치료의 필요성과 효과를 보여주며, 향후 청소년 비만 치료에 있어 semaglutide가 중요한 치료 옵션으로 자리잡을 가능성을 열어주었다.

Pharmtivation 56

3. Semaglutide - Clinical Studies IV. PIONEER: 경구용 semaglutide

이 연구들은 경구용 제제가 기존 치료 옵션에 비해 어떤

PIONEER 연구는 경구용 semaglutide인 Rybelsus®의 임상적 효능과 안전성을 평가하기 위해 수행된 일련의

임상시험이다. PIONEER 임상시험 시리즈에서는 다양한 용량과 환자 집단을 대상으로 HbA1c 조절 및 체중 감소에 대한 유효성을 평가하였으며, 위약 및 활성

작용을 보이는지, 그리고 주사제 대비 환자 순응도와 치료

지속성에서 어떤 장점이 있는지를 중점적으로 다루고 있었다. 본 파트에서는 세 개의 PIONEER 임상시험 결과를 바탕으로 Rybelsus®의 임상적 가치와 제2형 당뇨병 치료에서의 가능성을 살펴보고자 한다(표20).

대조군과 비교하여 안전성 프로파일도 분석하였다.

임상시험

목적

디자인

3상

PIONEER 1

위약 대비 경구 semaglutide 우월성 검정

무작위배정 이중맹검 위약대조군 다국가

대상자

1차 유효성 평가변수

기저치에서 26주차까지의 당화혈색소 수 기저치에서 26주차까지의 체중 변화 치 변화 위약 대비 semaglutide 3mg 우월 위약 대비 semaglutide 3mg 우월성: 성: -0.1% (p-value=0.87, CI: [-0.9 ; 식이요법과 0.8]) 운동으로만 -0.6% (p-value<0.001, CI: [-0.8 ; -0.4]) 위약 대비 semaglutide 7mg 우월 관리하는 제2 위약 대비 semaglutide 7mg의 우월성: 성: -0.9% (p-value=0.09, CI: [-1.9 ; 형 당뇨병 환 자 -0.9% (p-value<0.001, CI: [-1.1 ; -0.6]) 0.1])

다기관

위약 대비 semaglutide 14mg의 우월성: -1.1% (p-value<0.001, CI: [-1.3 ; -0.9])

PIONEER 4

liraglutide및 위약 대비 semaglutide 우월성 및 비열등성 검 정

이중맹검 활성/위약 대조군 평행설계 다국가 다기관

PIONEER 6

수용할 수 없을 정도의 심혈관 위험 증가를 초래하지 않 음을 확인

위약 대비 semaglutide 14mg 우월 성 : -2.3% (p-value<0.001, CI: [3.1 ; -1.5)

기저치에서 26주차까지의 당화혈색소 수 치 변화 기저치에서 26주차까지의

3상 무작위배정

주요 2차 유효성 평가변수

체중 변

화

위약 대비 semaglutide 우월성: 메트포르민을 위 약 대 비 semaglutide 우 월 성 : 복용하고 있 -1.1% (p-value: <0.0001, CI: [-1.2;-0.9]) -3.8kg (p-value: <0.001, CI: [-1.2;는 liraglutide 대비 semaglutide 비열등성: 0.9]) 제2형 당뇨병 환자 -0.1% (p-value: <0.0001, CI: [-0.3;-0.0]) liraglutide 대비 semaglutide 우월 성: -1.2kg (p-value: 0.0003, CI: [liraglutide 대비 semaglutide 우월성: 1.9;-0.6]) -0.1% (p-value: 0.0645, CI: [-0.0;-0.0])

3상 무작위배정 이중맹검 위약대조군

다국가

심혈관 질병 위험이 높은 제 2형 당뇨 병 환자

주요 심혈관 사건(MACE)의 첫번째 발생 까지의 시간 HR=0.79 (95% CI, 0.5–1.11)

다기관 표20. PIONEER 임상 연구

Pharmtivation 57

주요 심혈관 사건(MACE), 입원을 초래한 불안정적 협심증, 또는 입 원을 초래한 심장마비의 첫번째 발 생까지의 시간

HR=0.82 (95% CI, 0.61–1.10)

3. Semaglutide - Clinical Studies 1. PIONEER 1

③ 약물 투여 및 관리 방법

1) 연구 목적 및 디자인

시험군에게 경구 semaglutide는 3mg으로 투여하기

① 목적 및 개요

시작하여, 목표용량에 도달할 때까지 4주마다 용량을 증가시켜, 4주차부터는 7mg, 8주차부터는 14mg을

PIONEER 1은 식이요법과 운동으로만 관리하는 제2형 당뇨병 환자를 경구형 semaglutide만으로 치료했을 때, 약물의 유효성과 안전성을 대조군(위약)과 비교하는 시험이다[31][32]. 시험군인 경구 semaglutide(3mg, 7mg, 14mg)과 위약 대조군에 피험자를 1:1:1:1의 비율로 무작위 배정했다. 추가로 일본인인지의 여부에 따라 계층화해 무작위 배정하였다. 또한 이중눈가림법, 평행설계, 다기관, 다국가 임상시험으로 93개의 기관과

투여하였다 [31][그림38]. Semaglutide를 투여할 때 낮은 용량에서 시작하는 것은 위장장애의 발생을 줄이기

위함이다[35]. 약물을 투여할 때는 매일 아침 1회, 첫 식사를

하기

30 분

전에

투여하였다. 또한

4/8/12/14/20/26 주 에 는 직 접 방 문 하 여 환 자 를 관찰하였다. 직접 방문 시 환자는 최소 8시간 동안 음식과 액체를 섭취하지 않은 금식 상태여야 했지만, 방문 시에 진행된 채혈 2시간 전까지 물은 허용되었다[31].

9개의 국가(알제리, 불가리아, 체코, 일본, 멕시코, 러시아,

세 르 비 아 , 튀 르 키 예 , 미 국 ) 에 서 수 행 하 였 다 [31]. 임상시험의 치료기간은 26주였고, 추적 기간은 5주로 계획되었다[33].

경구 semaglutide를 투여할 때의 주의사항은 다음과 같다. 경구 semaglutide의 생체이용률은 음식과 위액에 크게 영향을 받기 때문에 생체 이용률이 감소될 수 있어 음식 섭취를 제한했다. 다른 경구 약물은 약을 투여하고

② 피험자 선정기준

30분 후부터 사용하도록 하였다. 채혈을 하는 주에는 PIONEER 1은 식이요법과 운동으로만 관리하는 제2형 당뇨병 환자를 17 대상으로 하였다. 따라서 피험자는

시험약과 다른 주사약물은 채혈 후에 사용하도록 하였다[31][35].

스크리닝 90일 전부터 당뇨병 약물치료를 받지 않은 환자여야 하였다[31]. 또한 18세 이상이고, 당화혈색소가 7.0-9.5%(53-80mmol/mol) 범 위 이 며 , 기 존 에 항 당뇨약을 투여한 경험이 없고, 최소 30일 동안 식단과 운동만으로 관리한 제2형 당뇨병 환자여야 하였다[31]. 임상시 험은 총 704 명으 로 계 획되 어 , 각 실험 군 과 대조군에 176명씩 배정하기로 계획되었다[35]. 실제 임상에서 포함 기준을 만족하는 환자는 총 703명이었기 때 문 에 , 경 구 semaglutide 3, 7, 14mg 군 에 각 각 175 명 을

배정하였고, 위약군에는

178 명 을

배 정 하 였 다 [31]. 각 각 의 군 에 176 명 의 피 험 자 를 할 당 하 면 , 모 든 용 량 수 준 에 서 당 화 혈 색 소 에 대한 우 월 성 을 90% 이 상 의 검 정 력 으 로 확 인 할 수

임상 시험 중 구조약물은 미국당뇨병학회(America Diabetes Association, ADA) 와

유럽당뇨병학회

(European Association for the study of Diabetes guidelines, EASD)를 기준으로 시험자의 판단에 따라

투여하였다. 시험약만으로는 치료가 안되는 고혈당 환자와 시험약 중단일로부터 8주가 지난 환자에게 구 조 약 물 의 사 용 을 허 락 하 였 다 . 8-13 주 차 에 는 240mg/dl(13.3mmol/L) 이 상 , 14 주 차 부 터 는 200mg/dl(11.1mmol/L)이상의 혈당을 구조약물 투여 기 준 으 로 하 였 다 . 구 조 약물 을 제 외 한 다 른 당 뇨 병 치료제와 GLP-1 수용체에 영향을 줄 수 있는 약물의 사용은 금지되었다[31][35]

있었다[31][36].

17제외기준: 선별 전 90일 이내에 항당뇨제, 포도당 저하제를 사용한 치료를 한 환자, 췌장염 병력이 있는 환자, 사구체 여과율<6ml/min/1.74m인 환자,

무작위 추출 전 90일 이내에 급성 관상동맥 또는 뇌혈관 사건이 있었던 환자, 수질 갑상선 암종이나 제2형 다발성 내분비 신증후군의 개인 또는 가족력이 있는 환자, 급성 치료가 필요한 증식성 망막병증, 황반병증을 가진 환자는 제외[1][35]

Pharmtivation 58

3. Semaglutide - Clinical Studies 저혈당 횟수 등을 안전성 평가변수의 지표로 사용하였다. 대부분의 안전성 평가는 20시험약 치료기간를 사용했으나,

사망이나 발병과 진단 사이의 기간이 긴 사건의 경우 18임상시험관찰기간를 사용하기도 하였다[31].

⑤ 표본 크기 및 가설 검정

그림38. PIONEER 1의 약물 용량 증량 (출처 : ADA, PIONEER 1 supplementary data, figure 1)

- 표본 크기

④ 평가변수

다음으로 PIONEER 1의 통계분석에 사용된 평가변수에

1차 평가변수는 기저치부터 26주차까지의 당화혈색소

대해 살펴보았다. 1차 평가변수는 치료정책 관심모수로

변화를 측정하였고, 18임상시험관찰기간와

19구조약물

분석하였고, 2상 임상시험을 바탕으로 임상철회나 추적

사용없이

기간에서

중단으로 인해 발생할 결측치 비율을 최대 10%로

시험약으로만

치료 받는

예측하였다. 2차 평가변수는 시험약 사용 관심모수

평가하였다[31].

집단을 바탕으로 하였으며, 결측지는 최대 20%로 평 가 변 수 (confirmatory secondary

예상하였다. Semaglutide 3mg 군에서는 주로 구조 약물

endpoint)는 기저치부터 26주차까지의 체중 변화를

사 용 시 작 으 로 인 해 결 측 치 가 발 생 하 였 고 , 14mg

측정하였고, 1차 유효성 평가변수와 같은 관찰 기간으로

군에서는 주로 치료 중단으로 인해 결측치가

평가하였다. 추가적인 2차 평가변수의 경우, 기저치부터

발생하였다[31][36].

확증적

2차

26주차까지의 혈당 조절 인자의 변화여부를 평가하였다. 또다른 평가요소로는 공복 혈당, C-펩티드, 인슐린, 프로인슐린, 자가혈당측정 프로파일, 당화혈색소 7%(53mmol/mol)또는 6.5%(48mmol/mol) 이하의 달 성 여 부 가 있 다 . 기 저 치 부 터 26 주 차 까 지 의 콜레스테롤과 중성지방의 양을 측정해 공복 시 지질 변화 여부를 측정하였다[31].

검정력을 보장할 수 있도록 표본수를 설정하였다(표21). 표본수는 R package와 gMCP(graph based multiple test procedure) 의

calcPower fuction 을

이용한

10000번의 시물레이션으로 계산하였다[36].

1차 추정대상 모수를 추정할 때는 구조약물의 균등화

안전성 평가변수는 무작위 배정 이후 시험제품을 1회 이상 복용한 모든 피험자를 대상으로 평가하였다. 이때 평가대상을 안전성 분석대상군(Safety Analysis Set, SAS)이 라 한다. 안전성 평가변수는 치료로 유발된 이 상 사 례 (Treatment-emergent

당화혈색소 우월성을 확 인하기 위한 90% 이상의

adverse event,

TEAE)의 발생 횟수, 31주차까지 중증 혹은 혈당 관련

효과를 포함하고, 결측치에 대해 보수적인 접근 방식을 취하기로 계획하였다. 이를 위해 ‘시험을 중단하거나 구조약물을 사용할 것으로 예상되는 10%의 피험자’와 ‘임상시험 중단 또는 추적 중단으로 인한 결측치가 예상되는 10%의 피험자’에 대한 보정으로 조정된 치료효과를 이용해 표본수를 계산하였다. 우월성 검정을 위해 조정된 치료효과의 계산 식은 다음과 같다[36].

18임상시험 관찰 기간(In trial observation period): 무작위배정부터 최종 방문 예정일 까지의 전체 기간으로 치료개시전, 구조약물 투여, 복용 조기

중단 이후의 기간까지 포함하는 기간 19구조약물 사용없이 시험약으로만 치료받는 기간(On treatment without rescue medication observation period): 환자가 시험약으로만 치료받는 기간으로 구조약물 투여 후의 기간은 제외한다.

20추정대상 모수(estimand): 추정대상 모수는 임상시험 목표에 의해 제기된 임상질문을 반영하는 치료효과에 대한 정밀한 설명으로, 다양한 관점에서 약물의 치료효과를 평가할 때 사용[34] -1차 추정대상 모수: 치료정책 모수(treatment policy estimand)로 치료중단이나 구조약물의 사용과 관계없이 모든 피험자의 치료효과를 평가[34] -2차 추정대상 모수: 시험약 사용 모수(trial product estimand)로 모든 피험자가 치료중단 없이 계획된 기간을 마치고 구조약물을 사용하지 않았음을 가정해 치료효과를 평가[34]

Pharmtivation 59

3. Semaglutide - Clinical Studies 통계적 시험

당화혈색소 우월성

체중변화 우월성

치료 용량

14mg

7mg

3mg

14mg

7mg

3mg

검정력(%)

>99%

>99%

90%

>99%

96%

46%

표21. PIONEER 1의 1차, 2차 평가변수의 검정력 (출처: Novo Nordisk, stastistical analysis plan, table 2-2)

우월성 검정을 위한 조정된 치료 효과 = 0.8×TE + 0.2×TE×0.25 (TE=치료효과)

- 가설 검정 PIONEER 1은 전체 1종 오류를 제어하기 위해 본페로니 검정법을 사용하였다. 이는 기저치부터 26주차까지 당화혈색소와 체중변화에 대한 효능을 확인할 수 있는 다중검정 방법이다. 그리고 폐쇄 시험 방법을 사용해 양측 유 의 수 준

5% 에 서

전 체

1 종

오 류 를

제어하였다[36][그림39].

통계 분석 시 고려해야 할 사항은 두가지가 있다. 첫째, 각 용량에서 1차 평가변수를 먼저 검증한 뒤 2차 평가변수를 검증해야 한다. 따라서 각 용량에서 체중 우월성을 시험하기 전에 당화혈색소에 대한 우월성을 먼저

그림39. PIONEER 1의 본페로니 폐쇄 시험 검정(출처 : Novo Nordisk, statistical analysis plan, figure 2-1)

확립하였다. 둘째, 시험약의 낮은 용량에 대한 가설 테스트를 하기 전에 더 높은 용량 범위에서의 당화혈색소 우월성을 먼저 확립해야 한다. 더 높은 용량의 가설검정에

⑥ 통계 분석 기법

실패하면 이후의 가설 검정은 진행할 수 없다[36]. 가설 검정 순서는 (그림39)에 나타난 것과 같이, 먼저 최고

PIONEER 1 에 서 는 결 측 치 를 임 의 결 측 (missing at

용량에서의 당화혈색소 우월성을 검정하고 첫번째 가설이

random, MAR)으로 가정하여 분석하였고, 시간에 따른

확증되면 화살표를 따라 유의수준을 재할당하며 가설을

네 군의 호전 정도가 통계적으로 유의한 차이가 있는지

검정한다. 모든 가설이 확증되거나 어떤 가설도 더 이상

확인하였다. 1차 평가변수 통계분석 시 결측치는

확증이 되지 않을 때까지 화살표를 따라 검정한다[36].

1000개의 완전히 대치된 데이터 세트를 다중대치-패턴 혼합모델(multiple imputation-pattern mixture model)

Pharmtivation 60

3. Semaglutide - Clinical Studies 로 분석해 처리하였다. 그리고 루빈의 규칙(Rubin’s rules)를 사용해 다중치 데이터의 분석 결과를 종합하였고,

공 분 산 분 석 (analysis of covariance, ANCOVA) 를 이용해 독립된 네 개의 군을 비교분석하였다.

2차평가변수는

21반복측정자료분석(mixed model for

repeated measurement, MMRM)을 이용해 결측치를 그림40. PIONEER 1의 피험자 무작위 배정 (출처 : ADA, PIONEER 1 supplementary data, figure 2)

처리하고 통계 분석을 하였다[36].

중단한 피험자의 비율이 커졌다. 시험자체를 완수한

2) 연구 결과

피험자의 수 또한 4개의 군에서 유사하게 나타났다.

① 환자분포

시험을 중단하거나 예정과 다른 양의 약을 복용한 경우와 같이 프로토콜을 위반한 피험자가 존재하지만, 미국

- 표본 수 계산 임상시험을 위해 모집된 피험자는 총 1006명이었으나, 303명은 당화혈색소 기준을 만족하지 못해 제외되었고, 703 명 이 경 구 용 semaglutide 3, 7, 14mg 군 과

식품의약청(Food and Drug Administration, FDA)는 해당 위반사항들이 시험의 결과에 영향을 미쳤을 가능성은 적다고 판단했다[31][37](표22)(표23).

위 약 군 에 각 각 175, 175, 175, 178 명 씩 무 작 위

시험약으로

배정되었다. 각 그룹의 피험자 중 시험약을 받지 못해

치료를 완수한

시험에서 제외된 피험자는 없었으며, 703명의 피험자

피험자들

모두가 무작위배정임상시험대상자군(full analysis set, FAS)와 SAS에 포함되었다[31](그림40).

semaglutide

이었고, 마지막 예정된 방문에 참여한 피험자(시험자체를 trial

completers) 는

총

163 (93.1)

12 (6.9)

157 (89.7)

18 (10.3)

151 (86.3)

24 (13.7)

위약

159 (89.3)

19 (10.7)

합계

630 (89.6)

73 (10.4)

3mg

피 험 자 들 (treatment completers) 는 630 명 (89.6%)

피 험 자 ,

조기중단

경구

임상시험 종료 양식에 따라 시험약으로 치료를 완수한

완 수 한

시험약

경구

semaglutide

663 명 (94.3%) 였 다 . 시 험 약 복 용 을 중 단 했 어 도

7mg

임 상 시 험 은 끝 까 지 수 행 하 는 경 우 가 있 어 trial 경구

completers 의 숫 자 가 treatment completers 보 다

semaglutide

많았다[31].

14mg 시험약으로 치료를 완수한 피험자의 수는 4개의 군에서 유사하게 나타났지만, 이상사례로 인해 치료를 중단한

피험자의 비율은 위약군에 비해 약물투여군에서 높게 나타났다. 또한 투여한 약물의 농도가 클수록, 치료를

표22. PIONEER 1에서 시험약으로 치료를 완수한 피험자들 (출처 : NDA, PIONEER 1 clinical review)

21반복측정자료분석: 결측치를 대치하지 않고 처리하는 방법으로 연속형 결과변수를 시간에 따라 반복측정한 자료에 적용할 수 있는 모델

Pharmtivation 61

3. Semaglutide - Clinical Studies 경구 semaglutide

경구 semaglutide

경구 semaglutide

3mg

7mg

14mg

163 (93.1)

157 (89.7)

151 (86.3)

159 (89.3)

12 (6.9)

18 (10.3)

24 (13.7)

19 (10.7)

위약

합계

시험약으로 치료를 완수한 피험자들 시험약 조기중단

630 (89.6)

73 (10.4)

표23. PIONEER 1에서 시험 자체를 완수한 피험자들 (출처 : NDA, PIONEER 1 clinical review)

- 인구통계학적 특징

한편, eGFR 수치는 네 군에서 모두 유사했지만,

피험자의 50.8%는 남성, 49.2%는 여성으로 성비는

경증신장장애를 가진 환자의 수는 7mg 군에서 약간 더

고르게 분포되었으며, 평균 나이는 55세였다. 당뇨를

높게 나타났다. 하지만 시험 결과 시험약의 유효성이

앓은 기간은 평균적으로 3.5년이고, 당뇨를 상대적으로

신장기능 수준에 의한 영향을 받지는 않았다. 또한

최근에 진단받은 환자들을 대상으로 하였다. 당화혈색소

이상지질혈증, 비만, 위장관 장애, 심혈관 장애와 같이

수치는 평균 8.0%, BMI는 평균 31.8kg/m2이었다. 네

당뇨와 임상적 연관성이 있는 질환을 가진 환자의 비율을

군의 인구통계학적 특징은 유사했기 때문에, 각 군간

살펴보았는데, 모든 군에서 이러한 질환들의 비율이

비교의 타당성이 확보됐다고 볼 수 있다.

비슷해 군 간 균형이 잘 잡혔다고 볼 수 있다(표24).

표24. PIONEER 1에서 피험자들의 인구통계학적 특징 (출처 : Vanita R. Aroda. et al. 2019 ; PIONEER 1) Pharmtivation 62

3. Semaglutide - Clinical Studies

구조약물 사용 피험자 수(%)

경구 semaglutide

경구 semaglutide

경구 semaglutide

3mg (n=175)

7mg (n=175)

14mg (n=175)

13(7.4)

4(2.3)

2(1.1)

27(15.2)

16(9.1)

8(4.6)

7(4.0)

35(19.7)

위약 (n=178)

추가적인 혈당강하약물 사용 피험자 수(%) 표25. 구조약물 사용 피험자 (출처 : NDA, PIONEER 1 clinical review)

피험자가 사용한 병용약물은 임상적으로 연관이 있을

패턴혼합모델(pattern mixture model)로 분석했고,

만큼의 군 간 차이는 없었다[37]. 마지막으로 추가적으로

위약군 대비 당화혈색소 수치 감소율은 3, 7, 14mg이

혈당을 낮추기 위해 구조약물로 항 당뇨병약을 사용한

순서대로 0.6, 0.9, 1.1%였다. 시험약 사용 모수는

환자의 수는 위약군이 약물 투여군보다 높게

MMRM 방 법 으 로 분 석 했 으 며 , 위 약 군 대 비 경 구

나타났다(표25).

semaglutide의 당화혈색소 수치 감소율은 3, 7, 14mg이 순 서 대 로 0.7, 1.2, 1.4% 였 다 . 각 시 험 의 P 값 이

② 유효성 평가변수 – 1차 유효성 평가변수

0.001보다 작았기 때문에 시험의 결과는 통계적으로 유의하다고 볼 수 있다[38]. PIONEER 1 논문에서는

1차 평가변수인 당화혈색소의 수치 변화를 통해 혈당

치료정책 모수로 분석 시 임상적으로, 시험약 사용 모수로

조절 결과를 분석하였다. 임상시험 결과, 26주 후 모든

분석 시 통계적으로 유의미한 당화혈색소 감소 효과가

용량에서 당화혈색소 수치 변화에 대한 위약 대비 경구

있다고 분석했다(그림41)[표26].

semaglutide의 우월성이 확인되었다. 치료정책모수는

3mg – 위약

7mg – 위약

14mg – 위약

치료정책모수: 패턴혼합모델 – 우월성시험 Estimate [95% CI]

-0.6 [-0.8 ; -0.4]

-0.9 [-1.1 ; -0.6]

-1.1 [-1.3 to -0.9]

P-value

<0.001

<0.001

<0.001

결론

확증됨

확증됨

확증됨

시험약 사용모수: MMRM – 우월성시험 Estimate [95% CI]

-0.7 [-0.9 ; -0.5]

-1.2 [-1.5 ; -1.0]

-1.4 [-1.7 to -1.2]

P-value

<0.001

<0.001

<0.001

결론

확증됨

확증됨

확증됨

표26. 1차 평가변수 통계 분석 표 (출처 : Vanita R. Aroda. et al. 2019 ; PIONEER 1) Pharmtivation 63

3. Semaglutide - Clinical Studies 추가적으로 혈당조절효과를 확인하기 위해, 당화혈색소의

semaglutide 의

목표량 달성 비율, 도달확률에 대한 내용도 시험하였다.

체중감소효과를 확인할 수 있었다. 하지만 14mg을

피험 자의 당 화혈 색소 목 표치 달성 비율 (<7.0% 및

제외한 나머지 군에서는 적절한 p값이 나오지 않아

≤6.5%)은 위약군보다 약물투여군에서 더 높게 나타났다.

결과가 유의하지 않았다. 시험약 사용 모수 분석 결과는

또한 p<0.001을 통해 각 당화혈색소 목표치에 도달할

치료정책 모수와 같은 경향성을 보였으며, 보다 더 큰 감소

확률도 경구 semaglutide가 통계적으로 유의미하게 더

폭을 보였다. 하지만 위약군과 3mg에서는 적절한 p값이

높았음을 알 수 있었다. 공복 시의 혈당 수치 비교 결과,

나오지 않아 결과가 유의하다고 볼 수 없다. 따라서 경구용

시험약 사용 모수에서는 모든 용량에서 위약군 대비 경구

semaglutide의 모든 용량에서 체중감소가 관찰되었지만,

semaglutide 가

위약 대비 체중감량의 우월함은 14mg에서만 통계적

공복

혈당

수치를

유의미하게

감소시켰음을 확인할 수 있었다. 치료정책 모수에는 7,

모든

용량에서

용량의존적

타당함이 증명되었다[31](그림42).

17mg 에 서 만 유 의 미 한 공 복 혈 당 수 치 감 소 가 있었다[31](표27).

체중 외의 2차 평가변수로는 저혈당, 체중 증가와 같은 이상사례 없이 당화혈색소 수치가 7% 이하로 내려간

③ 유효성 평가변수 – 2차 유효성 평가변수

피험자의 비율 등이 있다. 해당 피험자의 비율은 위약군 대비 약물 투여군에서 더 크게 나타났다. 당화혈색소가

다음으로 2차 평가변수 체중 변화에 대해 살펴보았다.

1% 이상 감소함과 동시에 체중이 3%이상 감소한 경우도

치료정책 모수 분석 결과 위약군과 비교했을 때 경구

약물투여군에서 더 컸다[37].

표27. 추가적인 혈당 관련 평가변수(출처 : Vanita R. Aroda. et al. 2019 ; PIONEER 1)

그림41. 1차 평가변수 통계분석 (출처 : Vanita R. Aroda. et al. 2019 ; PIONEER 1)

Pharmtivation 64

3. Semaglutide - Clinical Studies

그림42. 2차 평가변수 분석 (출처 : Vanita R. Aroda. et al. 2019 ; PIONEER 1)

④ 안전성 평가

안전성 평가에서는 췌장효소, 혈압, 심전도 평가,

안전성은 한번이라도 시험약에 노출된 모든 피험자인 SAS를 대상으로 분석했다. 대부분의 안전성평가는 구조약물 사용기간을 제외한 기간을 평가하였다. 하지만 사망이나 발병에서 진단까지 긴 시간이 필요한 경우와 같은 일부 예외상황에서는 전체 임상기간을 평가하였다. 안전성 평가는 약물과 약물 타겟 간의 가역적 상호작용을 확인하기 위해 시험제품 사용이 끝난 뒤 3일 동안의 관찰기간을 가진 후에 종료되었다[31][38].

신체검사, 안구 검사 결과, 항 semaglutide 항체 여부, 젖산, 저혈당 등에 대한 정보를 평가하였다. 그러나 PIONEER 1 에 서 얻 은 이 상 사 례 의 수 가 너 무 작 아 유의미한 분석을 하기 어려웠다[31].

가장 빈번한 이상사례는 메스꺼움, 설사였고 메스꺼움은 경증에서 중증도로 일시적인 경우가 대부분이었다. 7, 14mg 투여 군에서 위장장애와 같은 이상사례로 조기 중단하는 환자가 많았다. 전반적인 이상사례 발생률은

안전성 평가 내용은 다음과 같다(표28). 시험약을 투여한 환자에서 나타난 이상사례와 치료 시 함께 일어난 모든 비의료적 상황을 조사하여, 이상사례가 사라지거나 후속조치가 끝날 때까지 추적하였다.

위 약 과 경 구 semaglutide 가 유 사 했 고 , 대 부 분 은 경증에서 중증 수준의 이상사례가 나타났다. 시험약을 쓰는 동안 사망자는 없었지만, 14mg 환자 한 명이 시 험 제 품 을 중 단 하 고 42 일 후 에 심 인 성 쇼 크 로

사망하였다. 추가적인 안전성 평가 결과, 경구

이 상 사 례 의 정 도 는 경 증 (mild), 보 통 (moderate), 중증(severe)의 3단계로 분류하였고, 마지막으로 시험 제 품 의 노 출 된 31 주 (on treatment observation period)동안 발생한 TEAE의 수를 분석하였다. 모든

semaglutide 복용 시 위약과 비교해 리파아제의 수준이 유의하게 증가하였고, 14mg 투여군에서 평균 맥박수가 증 가 했 다 . 급 성 췌 장 염 이나 혈 압 변 화 는 나 타 나 지 않았다[31].

이상사례는 국제의약용어사전(Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA)를 이용해 분석하였고, 회 복 여 부 와

후 유 증 에

따 라

5 가 지 로

분류하였다[31][38][39].

Pharmtivation 65

3. Semaglutide - Clinical Studies

표28. 임상 중 나타난 이상사례 (출처 : Vanita R. Aroda. et al. 2019 ; PIONEER 1)

3) 결론 및 고찰

일 치 하 였 다 [40]. 경 구 용 semaglutide 의 안 전 성 프로파일은 피하 주사 제형 및 다른 GLP-1 RA 계열

PIONEER 1은 제 2형 당뇨병 환자를 대상으로 경구용

약물과 유사하였으며, 가장 흔한 이상 반응은 경증에서

semaglutide의 유효성과 안전성을 평가한 임상시험으로,

중등도 정도의 메스꺼움과 같은 위장관 장애였다. 본

일차 유효성 평가변수는 기저치 대비 26주차의

시험에서는 이러한 이상 반응을 경감하기 위해 용량

당화혈색소(HbA1c) 변화였으며, 주요 이차 유효성

증량(dose-escalation) 방식을 채택하여 위장 장애의

평가변수는 기저치 대비 26주차의 체중 변화이다. 시험

발생 비율과 해당 이상 반응으로 인한 임상시험 중단율이

결과, 26주 동안 경구용 semaglutide를 1일 1회

낮았다.

투여받은 환자들은 위약군에 비해 당화혈색소 및 체중이 유의미하게 감소된 것으로 나타났다. 특히 최고 용량인

본 임상시험의 의의는 식이요법과 운동만으로 관리하는

14mg 투여군에서는 HbA1c가 8.0%에서 6.5%로

당뇨병 환자들을 대상으로 하여 경구용 semaglutide의

1.5%만큼 감소하였고, 평균 체중 감소는 4.1kg에

1차 치료제로서의 효능을 명확하게 평가할 수 있었다는

달하였다. 이러한 결과는 semaglutide의 피하 주사

점이다. 또한, 시험 설계에는 치료 순응도 및 구제 약물의

제형을 대상으로 한 SUSTAIN 1 임상시험과

사용을 반영하기 위해 치료정책 모수와 시험약 사용

Pharmtivation 66

3. Semaglutide - Clinical Studies 모수로 구분해 결과를 분석하였다. 두 모수 간 결과 차이는

metformin 용량(≥1500mg 또는 최대 허용량)을 복용

일부 있었으나, 전반적인 유효성 결과는 일치하였다.

중인 제2형 당뇨병 환자였다. 주요 제외 기준에는

결론적으로, PIONEER 1 임상시험은 제 2형 당뇨병

스크리닝 90일 이내에 metformin, Sodium Glucose

환자에서 경구용 semaglutide가 위약 대비 당화혈색소와

Co-Transporter 2 (SGLT2) 억제제, 14일 이내의 단기

체중 감소 측면에서 임상적으로 유의미한 개선을

인슐린을 제외한 당뇨병 또는 비만에 대한 약물을 복용한

나타냈으며, 그 안전성 프로파일은 기존 GLP-1 RA 계열

경우, 신장 장애, 급성 치료가 필요한 증식성 망막병증

약물과 일치함을 확인하였다.

또는 황반병증, 급성 또는 만성 췌장염 병력이 포함되었다. 피험자들은 대화형 웹 응답 시스템을 사용하여

2. PIONEER 4

semaglutide 경 구 투 여 군 , liraglutide 피 하 주 사 군 , 위약군에 2:2:1로 무작위 배정되었다. 또한, SGLT-2

1) 연구 목적 및 디자인

억제제의 병용 여부 및 출신 국가(일본인 및 비일본인)에 따라 계층화되었다[42].

① 목적 및 개요 PIONEER 4 는 제 2 형 당 뇨 병 환 자 를 대 상 으 로 semaglutide 경구투여군을 liraglutide 피하주사군 및 위약군과 비교하기 위해 실시되었다. 본 연구는 12개국(크로아티아, 체코, 독일, 헝가리, 일본, 라트비아, 폴란드, 슬로바키아, 남아프리카공화국, 우크라이나, 아랍에미리트, 미국)의 100개의 기관에서 52주간 진행된 무작위 배정, 이중 맹검, 이중 위약 대조, 활성 대조 및 위약 대조 방식의 3a상 시험이다[41].

③ 용량 증량 계획 Semaglutide 경구투여군은 3mg으로 치료를 시작하여 4주차에 7mg, 8주차에 14mg으로 용량을 늘렸고 시험 종료 시점인 52주차까지 이를 유지했다. Liraglutide 피하주사군은 0.6mg으로 치료를 시작하여 1주 후 1.2mg, 2주 후 1.8mg으로 용량을 늘렸고 52주차까지 이를 유지했다(그림43). 위에 음식과 체액이 있는 경우

경구용 semaglutide의 흡수가 방해될 수 있으므로 피험자들은 아침에 공복 상태에서 정제를 최대 반 잔의

② 피험자 선정 기준

물과 함께 복용했다. 또한, 식사 및 다른 음료와 경구 약물

시험 대상자는 18세 이상이었으며, 당화 혈색소 수치가

복용까지 30분 이상 기다리도록 지시받았다.

7.0‒9.5%(53‒80.3 mmol/mol)이고, 안정적인

그림43. PIONEER 4의 용량 증량 (출처 : Novo Nordisk, PIONEER 4 Protocol)

Pharmtivation 67

3. Semaglutide - Clinical Studies ⑤ 평가변수

대비 semaglutide의 혈당 조절 효과를 검정하기에 앞서, 위 약 대 비 semaglutide 의 혈 당 조 절 우 월 성 이

본 연구의 1차 평가변수는 기준선에서 26주차까지의

확립되어야 한다. 둘째, liraglutide 대비 semaglutide의

당화혈색소 수치의 변화이다. 이를 통해 위약군 대비

혈 당 조 절 우 월 성 및 위 약 과 liraglutide 대 비

semaglutide 경 구 투 여 군 의 우 월 성 과 liraglutide

semaglutide의 체중 감소 우월성에 대한 추가 검정을

피하주사군

semaglutide 경 구 투 여 군 의

실시하기 이전에 liraglutide 대비 semaglutide의 혈당

비열등성(마진: 0.4%) 및 우월성을 확인하고자 했다.

조절 비열등성이 확립되어야 한다. 본 연구의 가설 검정

확증적 2차 평가변수는 기준선에서 26주차까지의 체중

과정을 정리하면 다음과 같다(그림44). 위약 대비 경구용

변화이며 이를 통해 위약군 및 liraglutide 피하주사군

semaglutide의 혈당 조절 우월성에 대해서는 전체 유의

대비 semaglutide 경구투여군의 우월성을 확인하고자

수준 5%에서 먼저 검정을 실시했고, 이후 나머지 가설에

했다. 보조적(Supportive) 2차 평가변수에는 기준선에서

0%의 국소 유의 수준을 할당했다. 앞선 가설이 확인될

52 주 차 까 지 의 당 화 혈 색 소 수 치 와 몸 무 게 의 변 화 ,

경우, 다음 가설에 유의 수준을 재할당하여 남은 가설

기준선에서 26주차와 52주차의 공복 혈당, 자가측정 혈당,

각각을 국소 유의 수준(α-local)에서 검정했으며 더 이상

공복상태 지질, 혈압의 변화, 26주차의 당화혈색소 7.0%

가설을 확인할 수 없을 때까지 이 과정을 반복했다.

대비

미만 달성 여부, 52주차의 당화혈색소 6.5% 미만 달성 여부 등이 있었다. 평가변수에 대한 시험 결과의 분석은 treatment

policy

estimand 와

estimand 의 두 가 지

trial

⑥ 통계 분석 기법

product

22 추 정 대 상 모수 (estimand) 를

활용하여 이루어졌다.

Treatment policy estimand 를 사 용 한 분 석 에 서 는 결측값을 MAR으로 가정하고 다중 대치된 패턴 혼합 모델을 사용해 결측치를 처리했다. 연속적인 평가변수에 대해서는 24ANCOVA을, 이진적인(binary) 평가변수에

⑥ 표본 크기 및 가설 검정

대해서는 로지스틱 회귀 분석을 통해 분석을 실시했다. 표본 크기는 liraglutide 대비 경구용 semaglutide의 혈당 감소 우월 성을 제외 한 모든

23 가설을

연구 약물을 최소 1회 이상 복용한 모든 피험자에 대해

동시에

안전성 평가를 실시했으며, 완건성을 추정하기 위해

확 인 하 기 위 해 최 소 90% 의 검 정 력 을 보 장 하 도록

민감도 분석을 수행했다. Trial product estimand를

계산되었다. 표본 크기 계산에는 R 패키지의 calcPower

사용한 분석에서는 결측치를 대치하지 않고 MMRM

함수와 gMCP2가 사용되었다.

방식으로 처리했다. 또한 로지스틱 회귀 분석 시, 무작위 표본의 모집단 모수를 추정하는 방법인 제한된 최대우도

통계 분석에는 가중된 본페로니 폐쇄 테스트

분 석 법 (REstricted Maximum Likelihood, REML) 을

전략(weighted Bonferroni closed-testing strategy)을

이용했다[43].

사용했다. 1종 오류를 통제하기 위해 통계적 검정 전략에 대해 다음의 두 가지 원칙을 설정했다. 첫째, liraglutide 22Treatment policy estimand는 연구 약물의 중단 또는 구제 약물의 사용과 무관하게 시험 결과를 분석하는 것이다. Trial product estimand는 모든

참가자가 구제 약물의 복용 없이 연구 약물을 복용한다고 가정하여 시험 결과를 분석하는 것이다. 따라서 연구 약물의 중단이나 구조 약물 사용 이전의 데이터만을 바탕으로 분석을 진행한다.

23위약 대비 semaglutide의 혈당 감소 우월성, liraglutide 대비 semaglutide의 혈당 감소 비열등성(마진 0.4%), 위약 대비 semaglutide의 체중 감소

우월성, liraglutide 대비 semaglutide의 체중 감소 우월성이 이에 해당한다.

24공분산분석이란, 세 개 이상의 독립그룹 평균 사이의 통계적 차이를 분석하는 통계 기법이다. 공변량이란 집단의 평균 비교 시, 집단 간의 차이 외에

영향을 주는 요인인데, 본 연구에서는 당화혈색소 수치를 공변량으로 설정하여 공분산을 수행했다.

Pharmtivation 68

3. Semaglutide - Clinical Studies

그림44. PIONEER 4의 가설 검정 절차 (출처 : Novo Nordisk, PIONEER 4 Protocol)

2) 연구 결과

한 편 , 26 주 까 지 구 조 약 물 을 사 용 한 피 험 자 는

semaglutide 경구투여군에서 10명(4%), liraglutide ① 환자 분포

피하투여군에서 9명(3%), 위약군에서 11명(8%)이었다.

52주차까지는 semaglutide 경구투여군에서 20명(7%),

2016년 8월 10일부터 2017년 2월 7일까지 950명의 환자를 스크리닝하였고, 그중 711명이 PIONEER 4 임상시험에

등록됐다. 그리고

semaglutide 의

liraglutide의 피하주사군에서 18명(6%), 위약군에서 43명(30%)이었다. 구조약물을 사용하지 않은 피험자의 비율은 위약군에서 가장 적었다(그림46)[44].

경구투여군과 liraglutide의 피하주사군에 각각 284명, 위약군에 142명으로 2:2:1의 비율로 무작위배정 했다.

② 유효성 결과 – 1차 유효성 평가변수

시험 기간동안 모든 피험자들은 적어도 한 번 이상 시험약물을 투여받았다. 52주차의 임상기간을 완료한 피험 자는 semaglutide 경 구투 여군 이 277 명(97%), liraglutide의 피 하주 사군 이 274 명(96%), 위 약 군 이 134명(94%)이었다. 이때 구조약물을 사용하지 않고 시험을 완료한 피험자는 semaglutide 경구 투여군에서 223 명 (78%), liraglutide 의

피 하 주 사 군 에 서

231명(81%), 위약군에서 83명(58%)이었다(그림45) [41].

PIONEER 4 임상의 일차 평가변수는 기저치로부터 26주차까지의 당화혈색소의 평균 변화량이다. 먼저 treatment policy estimand를 적용한 경우 당화혈색소 변 화 량 은 semaglutide 의 경 구 투 여 군 에 서 -1.2%, liraglutide의 피하주사 군에서 -1.1%, placebo 군에서 0.2% 로

나 타 났 다 ( 표 29). 해 당

estimand 를

패 턴 혼 합 모 델 로 통 계 분 석 한 결 과 , semaglutide 의 경구투여는 liraglutide의 피하주사에 비해 비열등하였고,

Pharmtivation 69

3. Semaglutide - Clinical Studies

그림45. PIONEER 4 시험의 환자 분포 (patient disposition) (Pratley, R. et al. 2019 ; PIONEER 4.)

-1.2%, placebo 군에서 -0.1%의 당화혈색소 감소를

Treatment Policy Estimand

나타내었다(표30). 해당 estimand에 대한 통계 분석은 Oral semaglutide

-1.2% (0.9)

Liraglutide

-1.1% (0.9)

MMRM 모 델 을 사 용 해 이 루 어 졌 다 . 그 결 과 , semaglutide의 경구투여는 liraglutide의 피하주사 및 위약 모두에 대해 우월성을 입증했다.

Placebo

-0.2% (0.7)

표29. Treatment policy estimand를 적용한 일차 평가변수 결과

Trial Product Estimand

placebo 에 대 해 서 우 월 했 다 . 반 면 liraglutide 의 피하주사에 대한 semaglutide 경구투여의 우월성은

Oral semaglutide

-1.4% (0.9)

Liraglutide

-1.2% (0.9)

Placebo

-0.1% (0.7)

입증되지 못했다.

Trial product estimand를 적용한 결과, semaglutide의 경구투여 군에서 -1.4%, liraglutide의 피하주사 군에서

표30. Trial policy estimand를 적용한 일차 평가변수 결과

Pharmtivation 70

3. Semaglutide - Clinical Studies

그림46. 각 군의 중도탈락 및 구조약물 사용 비율 (Pratley, R. et al. 2019 ; PIONEER 4 supplementary appendix)

그림47. 52주간 당화혈색소 수치의 변화 양상 (Pratley, R. et al. 2019 ; PIONEER 4.)

Pharmtivation 71

3. Semaglutide - Clinical Studies Treatment policy estimand를 적용한 경우와, trial product estimand 를

적용한

경우

위약에 대한 우월성이 입증됐다(표31).

모두에서

semaglutide와 liraglutide의 당화혈색소 감소 효과를

Trial product estimand을 적용한 결과, semaglutide의

확인할 수 있었다. 하지만, 그 양상에서 일부 차이를

경구투여 군에서 -4.7kg, liraglutide의 피하주사 군은 -

나 타 냈 다 . 두 약 물 모 두 투 여 14 주 ~26 주 까 지 는

3.3kg, placebo 군은 -0.7kg의 평균 체중 변화량을

당화혈색소 수치가 계속 감소하였지만, 26주~52주

나타 냈다. MMRM 모 델 을 통 해 분석 한 결과, trial

구간에서 semaglutide 투여군의 당화혈색소 수치는

product estimand에서도 semaglutide의 경구투여 군의

평탄하게 유지된 반면, liraglutide 투여군의 당화혈색소

liraglutide 피 하 주 사 및 위 약 에 대 한 우 월 성 이

수치는 소폭 증가하였다(그림47).

입증됐다(표32).

Trial Product Estimand

③ 유효성 결과 – 2차 유효성 평가변수

PIONEER 4의 확증적 이차 평가변수는 기저치로부터

Oral semaglutide

-4.7kg (4.3)

Liraglutide

-3.3kg (3.7)

Placebo

-0.7kg (3.1)

26 주 차 까 지 의 체 중 변 화 량 이 다 . Treatment policy estimand를 적용한 결과를 살펴보면, semaglutide의 경구투여 군에서 -4.4kg, liraglutide의 피하주사 군은 -

표32. Trial product Estimand를 적용한 확증적 이차성 평가변수 결과

3.1kg, placebo 군은 -0.5kg의 평균 체중 감소량을 보였다. 결과는 패턴혼합모델로 분석됐으며, 체중 감소에

Treatment policy estimand를 적용한 경우와, Trial

있어서 경구 semaglutide의 liraglutide 피하주사 및

product estimand 를

적용한

경우

모두에서

semaglutide와 liraglutide의 체중 감량 효과를 확인할 수 있었다 (그림48).

Treatment Policy Estimand Oral semaglutide

-4.4kg (4.4)

즉, PIONEER 4 시험 결과 당화혈색소 감소에 대해서

Liraglutide

-3.1kg (3.7)

semaglutide의 경구투여는 liraglutide의 피하주사에

Placebo

-0.5kg (3.1)

대한 비열 등성 이 입 증됐 고, 체 중 감 소에 대해 서 는

표31. Treatment policy estimand를 적용한 확증적 이차성 평가변수 결과

우월성이 입증됐다(표33).

그림48. 52주간 체중 수치의 변화 양상 (Pratley, R. et al. 2019 ; PIONEER 4.)

Pharmtivation 72

3. Semaglutide - Clinical Studies Endpoint

Estimate [95% CI]

P-value

Alpha

Hypothesis

Conclusion

Primary endpoint: Change from baseline at week 26 in HbA1c (%) Oral semaglutide –

Placebo Oral semaglutide – liraglutide Oral sema – liragutide

-1.1 [-1.2;-0.9]

<0.0001

Superiority

Confirmed

-0.1 [-0.3;0.0]

<0.0001

Noninferiority

Confirmed

-0.1 [-0.0;0.0]

0.0645

Superiority

Not confirmed

0.05

Secondary confirmatory endpoint: change from baseline at week 26 in body weight (kg) Oral semaglutide –

Placebo Oral semaglutide – liraglutide

-3.8 [-4.7;-3.0]

<0.0001

Superiority

Confirmed

-1.2 [-1.9;-0.6]

0.0003

Superiority

Confirmed

표33. PIONEER 4 시험의 결과 요약

일차 평가변수와 확증적 이차 평가변수 이외에도 보조적

52주차까지의 당화혈색소 변화량에 대해서는 우월성이

이차 평가변수로 기저치 대비 52주 후 당화혈색소 변화와

확인됐다(그림49). 한편, liraglutide의 피하주사 군의

체중 변화를 측정하여 분석하기도 하였다. 일차

경우 26주차에 비해 52주차의 당화혈색소가 소폭 증가한

평가변수에 해당하는 26주 후 당화혈색소 변화량에

반면 semaglutide의 경구투여 군의 당화혈색소는 비교적

대해서는 liraglutide 투여군에 대한 우월성을 입증하지

일정했는데, 이는 semaglutide의 약효가 장기적으로

못했던 반면(p>0.05), 보조적 이차 평가변수인

지속됨을 보여준다.

그림49. 26주 및 52주 후 당화혈색소 수치의 변화. 좌측은 treatment policy estimand로, 우측은 trial product estimand로 분석한 결과 (출처: Pratley, R. et al. 2019 ; PIONEER 4.)

Pharmtivation 73

3. Semaglutide - Clinical Studies

그림50. 26주 및 52주 후 체중의 변화. 좌측은 treatment policy estimand로, 우측은 trial product estimand로 분석한 결과 (출처: Pratley, R. et al. 2019 ; PIONEER 4.)

52주 후 체중 변화의 경우, 확증적 이차 평가변수인 26주

위약군에서 각각 11%, liraglutide의 피하주사 군에서

후 체중변화와 마찬가지로, liraglutide의 피하주사 군과

8%로 나타났다. 그리고 이상사례로 인해 시험을

위약군에 대한 semaglutide의 경구투여 군의 우월성이

조기중단한 환자의 비율은 semaglutide의 경구투여

확인됐다(그림50).

군에서 11%, 위약군에서 4%, liraglutide의 피하주사 군에서 9%로 나타났으며 주요 원인은 위장관

④ 안전성 평가

이상사례였다(그림51).

PIONEER 4에서 이상사례를 보고한 환자의 비율은 semaglutide의 경구투여 군에서 80%, liraglutide의 피하주사 군에서 74%, 위약군에서 67%로

나타났다(그림51). Semaglutide의 경구투여 군에서 liraglutide의 피하주사 군보다 이상사례의 발생이 약간 더 높게 나타난 주된 요인은 위장관 이상사례였으며, 주로 경증에서 중증의 일시적 메스꺼움과 설사가 이에 해당했다.

이상사례로 메스꺼움을 보고한 환자들의 비율을 나타낸 그래프(그림52)를 참고하면, 그래프가 최고점에 달하는 시점은 liraglutide의 피하주사 군이 대략 2주,

semaglutide의 경구투여군이 대략 8주임을 확인할 수 있다. 이는 용량 증량 시점과 일치하며 이를 통해 메스꺼움이 용량 의존적인 이상사례임을 확인할 수 있다(그림53).

심각한 이상사례(Serious Adverse Event, SAE)를 보고한 환자의 비율은 semaglutide의 경구투여군과 Pharmtivation 74

그림51. PIONEER 4 시험 도중 나타난 이상 반응 (출처: Pratley, R. et al. 2019 ; PIONEER 4.)

3. Semaglutide - Clinical Studies

그림52. PIONEER 4 시험 도중 메스꺼움을 보고한 환자 비율 (출처: Pratley, R. et al. 2019 ; PIONEER 4 supplementary appendix)

그림53. PIONEER 4 임상시험의 용량 증량 계획 (출처: Pratley, R. et al. 2019 ; PIONEER 4 supplementary appendix)

한편 임상시험이 진행중인 기간동안 사망한 환자의 수는

이외에도 심각한 저혈당은 semaglutide의 경구투여

총 8명으로 semaglutide의 경구투여 군에서 3명,

군에서 1%, 위약군에서 2%, liraglutide의 피하주사

liraglutide의 피하주사 군에서 4명, 위약군에서 1명으로

군에서 2%로 나타난 흔하지 않은 이상사례였으며,

보고됐다. 하지만 이 8명의 사망원인 전부 임상시험의

심각한 저혈당 이외에도 당뇨병성 망막병증, 췌장염 등이

약물요법과는 연관이 없는 것으로 밝혀졌다(표34).

흔하지 않은 이상사례로 나타났다.

Pharmtivation 75

3. Semaglutide - Clinical Studies

표34. PIONEER 4 임상시험 도중 사망한 환자의 사례 (출처: Pratley, R. et al. 2019 ; PIONEER 4 supplementary appendix)

3) 결론 및 고찰

감소는 treatment policy estimand 분석과 trial

PIONEER 4의 1차 평가변수인 26주 후 당화혈색소 수치

product estimand 분석 모두에서 semaglutide

감소는 treatment policy estimand를 적용하여 분석한

경구투여군의 liraglutide군과 위약군 모두에 대한 상당한

결과, semaglutide의 경구투여군은 liraglutide 피하주사

우월성이 입증됐다(표35).

군에 대한 비열등성을, 위약군에 대한 우월성을 입증했으며, trial product estimand를 적용하여 분석한

확증적 이차 평가변수인 26주 후 체중감소와 보조적 이차

결과에서는 liraglutide군과 위약군 모두에 대해 상당한

평가변수인 52주 후 체중감소의 경우 treatment policy

우월성이 입증됐다.

estimand와 trial product estimand 분석 모두에서 semaglutide 경구투여군의 상당한 우월성이 입증됐다(표36).

보조적 이차 평가변수인 52주 후 당화혈색소 수치

Treatment policy estimand 26주 후 당화혈색소 수치 감소

52주 후 당화혈색소 수치 감소

Trial product estimand

liraglutide 군에 대해 비열등, 위약군에 대해 우월

liraglutide군, 위약군과 비교 시

liraglutide군, 위약군과 비교 시

두 군 모두에 비해 상당한 감소

두 군 모두에 비해 상당한 감소

(significantly greater decrease)

(significantly greater decrease) 표35. 일차 평가변수의 시험 결과 요약

Treatment policy estimand 26주 후 체중 감소 52주 후 체중 감소

Trial product estimand

liraglutide, placebo군에 비해 모두 상당한 감소 (significant decrease) 표36. 이차 평가변수의 시험 결과 요약 Pharmtivation 76

3. Semaglutide - Clinical Studies 가장 흔한 약물 이상사례는 메스꺼움 등의 위장관계

환자의 장기적인 심혈관 합병증을 줄이는 것은 질병

이상사례였다. Semaglutide 경구투여 군은 liraglutide의

관리의

피하주사 군에 비해 더 많은 이상사례와 시험 중단을

유럽의약품청(European Medicines Agency, EMA)는

보였지만, 다른 GLP-1 RA들과 유사한 정도였기 때문에

새로운 항당뇨병 치료가 심혈관 위험의 수용할 수 없을

약물의 안전성에는 문제가 없다.

정도로 증가시키지 않음을 확인하는 것이 목적이다.

Liraglutide의 피하주사는 경구 semaglutide보다

본 시험은 21개국(아프리카 2개국, 아시아 4개국, 유럽

당화혈색소 개선 속도가 더 빨랐는 데, 이는 liraglutide의

10개국, 캐나다, 미국, 남미 3개국) 214개의 기관에서

용량 증량 속도가 더 빠르기 때문으로 보인다. 26주차에

진행된 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 시험이다.

경구 semaglutide는 liraglutide보다 유사한 혈당 감소

시험은

효과를 보였으며, 52주차에는 liraglutide보다 더 큰 혈당

설계되어, 주요

감소 효과를 나타내었다. 또한, liraglutide 군에서 위장관

cardiovascular events, MACE)이 최소 122건 나타날

장애가 더 일찍 나타났는데 이 역시 경구 semaglutide의

때까지 시험을 진행할 것으로 계획했다. 이에 치료 기간은

용량 증량이 liraglutide에 비해 더 천천히 이루어졌기

12-19개월이 될 것으로 예상되었다[46].

중요한

목표가

되어야

한 다 . FDA 와

사건 기반 방식(event-driven approach)으로 심혈관

사 건 (major adverse

때문으로 생각된다. ② 피험자 선정 기준 이를 종합할 때, PIONEER 4 임상시험을 통해 semaglutide의 경구투여는 동일한 기전을 가진

시험 대상자는 심혈관 위험이 높은 제 2형 당뇨병 환자로,

liraglutide의 피하주사에 비해 유의미한 당화혈색소 개선

당화혈색소 수치가 7% 이상이면서 1) 50세 이상이며

및 체중감량 효과를 가졌음을 증명했다.

확립된 심혈관 질환 또는 만성 신장 질환이 있거나, 또는 2) 60세 이상이며 심혈관 위험 요인이 있는 환자였다. 조건의 자세한 항목은 다음과 같이 정리할 수 있다(표37)[46].

3. PIONEER 6 주요 제외 기준으로는, 스크리닝 90일 이내에 GLP-1 RA, 1) 연구 목적 및 디자인

dipeptidyl

peptidase

4(DPP4)

억 제 제 ,

또 는

pramlintide를 사용한 치료 전적; NYHA 클래스 IV ① 목적 및 개요

심부전; 관상동맥, 경동맥, 또는 말초동맥의 계획된 혈관재통술; 스크리닝 60일 이내에 불안정형 협심증,

PIONEER 6는 심혈관 질환 위험이 높은 제 2형 당뇨병

일시적 허혈 발작, 또는 불안정한 협심증 또는 일시적인

환자를 대상으로 경구용 semaglutide의 심혈관 안전성을

허혈 발작으로 인한 입원; 장기간 또는 간헐적 혈액 투석

평가하기 위한 임상시험이다. 심혈관 질환은 제 2형

또는 복막 투석; 중증 신부전; 신속한 치료가 필요한

당뇨병 환자의 주요 사망 원인이며, 당뇨병

26증식성 망막병증 또는 황반병증이 있다.

26집중적인 당뇨병 치료를 시작한 후 일부 당뇨병 환자에서는 당뇨성 망막병증의 일시적 악화가 발생할 수 있다. 이는 혈당이 단기간에 크게 감소했기

때문일 수 있다. 그러나 장기적으로는 집중적인 당뇨병 치료가 망막병증 진행을 감소시키는 데에 유익한 효과가 있는 것으로 입증되었다. 다만, SUSTAIN 6 에서 위약군에 비해 semaglutide군에서 당뇨성 망막병증 관련 사건 위험이 증가했다. 따라서 본 임상에서는 예방 차원에서 관련 제외

기준이 마련되었다[46].

Pharmtivation 77

3. Semaglutide - Clinical Studies 50세 이상이며 확립된 심혈관 질환 또는 만성 신장 질환이 있는 환자 (아래의 조건을 적어도 하나 충족) • • • • •

• •

•

이전의 심근경색 이전의 뇌졸중 또는 일과성 뇌허혈발작 이전의 관상동맥, 경동맥, 말초동맥 재형성술 관상동맥, 경동맥 또는 하지동맥의 협착률이 50% 이상인 관상동맥 혈관조영술 또는 영상 검사 결과 양성 운동 스트레스 검사, 심장 영상검사, 또는 불안정 협심증에 대한 심전도 변화에 의해 문서화된 증상성 관상동맥 질환의 과거력 양성 핵의학 검사, 운동 검사, 스트레스 에코 검사, 또는 심장 영상검사로 문서화된 무증상 심근 허혈 뉴욕 심장협회(New York Heart Association, NYHA) 만성 심부전 분류 II-III (일상적인 활동에서 또는 활동량이 증가하면 호흡 곤란이나 피로감이 발생하는 정도) 만성 신장 장애

60세 이상이며 심혈관 위험 요인이 있는 환자 (아래의 조건을 적어도 하나 충족)

• • • •

미세알부민뇨증 또는 단백뇨 심전도 또는 심장영상검사에서 나타나는 고혈압 또는 좌심실 비대 심장 영상 검사에서 나타나는 좌심실 수축기 기능 장애 또는 이완기 기능 장애 발목/상완지수 < 0.9

표37. PIONEER 6의 피험자 포함 기준 (Novo Nordisk. Protocol of PIONEER 6)

③ 시험 설계

경구 semaglutide와 위약은 하루 한 번 투약하며, 경구 semaglutide의 목표 용량은 14mg이었다. 위장관

피 험 자 는 경 구 semaglutide 군 과 위 약 군 에 1:1 로

이상사례를 예방하기 위해, 경구 semaglutide군에서

무작위배정되었다. 무작위 배정은 스크리닝 당시의

3mg으로 치료를 시작하여 4주차에 7mg으로 증량하고

심혈관 질환의 증거에 따라, 즉 확립된 심혈관 질환이나

8주차 이후로는 14mg으로 용량을 유지했다(그림54).

만성 신장 질환을 가지고 있는지 또는 심혈관 위험 인자만 가지고 있는지에 따라 계층화함으로써, 두 환자 유형이 두 군에 균등하게 분포되도록 보장하였다.

그림54. PIONEER 6 시험 설계 (Novo Nordisk. Protocol of PIONEER 6)

Pharmtivation 78

3. Semaglutide - Clinical Studies ④ 평가변수

심장마비의 첫번째 발생까지의 시간, 2) 무작위배정 으로부터 확장된 평가변수의 개별 요소의 첫번째

- 1차 유효성 평가변수

발생까지의 시간, 3) 무작위배정으로부터 원인 무관 사망, 비치명적 심근경색, 또는 비치명적 뇌졸중의 첫번째

본 임상의 1차 유효성 평가변수는 무작위 배정으로부터

발생까지의 시간이다.

MACE 의 첫 번 째 발 생 까 지 의 시 간 이 다 . MACE 에 해당하는 사건은 심혈관계의 복합적 원인에 의한 사망 및

2차 유효성 평가변수에 대해서는 제 1종 오류를 통제하지

원인 불명의 사망, 비치명적 심근경색, 그리고 비치명적

않았다. 즉, 다중 비교를 하지 않았기 때문에 2차 유효성

뇌졸중이다.

평가 결과는 탐색적인 의미를 지니며 통계적 유의성을 다룰 수 없다.

1차 유효성 평가변수에 대해서 위약 대비 비열등성을 검정함으로써, 경구 semaglutide의 80% 초과 위험도를

- 안전성 평가변수

배제하기 위해 이를 평가하는 것이이 본 임상의 목적이다. 두 군 간의 1차 유효성 평가변수는 위험비(hazard

본 임상의 안전성 평가변수는 semaglutide군 또는

ratio)를 이용하여 비교되었다. 즉, 두 군 간의 MACE

위약군에서 치료 중단을 초래하는 이상사례, 심각한

발생 확률의 상대적인 차이를 보는 것이다.. 따라서

이상사례, 특별히 관심을 가지는 이상사례 (당뇨성

비열등성 검정은 위험비의 95% 신뢰구간의 상한이

망막병증, 심각한 저혈당 증상 등)이다. 심혈관 및 기타

비열등성 마진인 1.8을 초과하지 않는지를 검정하는

선별된 사건은 독립적인 외부 사건 심사위원회에서

것이다. 임상시험은 최소 27122건의 사건이 발생할

평가하였다.

때까지 계속 진행하면서, MACE를 집계하였다. ⑤ 표본 크기 설정

이 에 층 화 콕 스 비 례 위 험 모 형 (stratifired Cox proportional hazards model) 을 통 해 1 차 유 효 성 평가변수의 통계적 분석이 이루어졌다. 이때 고정요인은 치료군(경구 semaglutide군, 위약군)이고, 층화 요인은 스크리닝 당시의 심혈관 질환의 증거(확립된 심혈관 질환

임상시험의 표본 크기는 연구 문제에 신뢰할 수 있는 답을 제공할 정도로 충분히 커야 한다. 본 시험의 표본 크기는 1차 평가변수에 대한 확증적 가설을 검정하기 위해 90%의 검정력을 보장하도록, 임상시험의 진행은 첫 MACE가 최소 122건이 발생할 때까지로 설정했다.

또는 만성 신장 질환, 심혈관 위험)였다.

122개의 사건 발생이 무작위 배정일로부터 마지막 방문일까지 19개월 이내가 되도록 계산하였다. 이때

- 2차 유효성 평가변수

MACE 발생은 1년에 100명의 환자 당 3%로 가정됐으며, 본 임상의 주요 2차 유효성 평가변수는 1) 1차 유효성

표본 모집은 7개월로 예상되었다. 또한 충분한 수의

평가변수의 확장으로, 무작위배정으로부터 MACE,

MACE를 보장하기 위해, 최대 20%의 환자가 심혈관계

입원을 초래한 불안정적 협심증, 또는 입원을 초래한

위험 인자만 가져도 무작위 추출에 포함되도록 하였다[46].

27로그-순위 검정(log-rank test)에 기반하여, 귀무가설로 ‘실제 위험비=1.0’이라고 가정할 때, 위험비가 1.8을 초과하는지 확인하고자 하는 비열등성

검정시험에서, 90%의 검정력이 확보되려면 총 122건의 사건이 필요하기 때문이다[46].

Pharmtivation 79

3. Semaglutide - Clinical Studies 2) 연구 결과

분석이 진행되었다. 총 99.7%의 환자가 임상시험을 완료했으며, 미완료자의 수는 두 군에서 유사했다. 경구

① 환자 분포

semaglutide와 위약 복용을 완료한 환자는 각각 84.7%, 90.1%였다.

3418명을 대상으로 스크리닝을 진행했으며, 그 중 3183명이 1:1 비율로 경구 semaglutide군과 위약군으로 무 작 위 배 정 되 어

이 를

대 상 으 로

유 효 성

무작위배정

당시

환자들의

기저치

특성이

조사되었으며(표38), 전반적으로 두 군 간에 기저치 특성이 유사했다. 총 환자에서, 50세 이상이면서

Total (N=3183) Age (year)

66±7

Female sex (no. (%))

1007 (31.6)

Body weight (kg)

90.9±21.2

Body-mass index

32.3±6.5

Total (N=3183) Race White Cardiovascular risk factors Systolic/ Diastolic

blood pressure (mm Hg) Geometric mean LDL

Type 2 diabetes

cholesterol (mg/dl)

Duration (year)

14.9±8.5

Glycated hemoglobin (%)

8.2±1.6

2300 (72.3)

Current smoker (no. (%)) mean estimated GFR (ml/min/1.73 m2)

136±18 / 76±10

78

349 (11.0)

74±21

Cardiovascular risk stratum (no. (%)) Age ≥50 year and established CVD or chronic kidney disease

2695 (84.7)

established CVD only

1797 (56.5)

chronic kidney disease only

354 (11.1)

both

544 (17.1)

Age ≥60 year and cardiovascular risk factors only

488 (15.3)

±, 표준편차; CVD, cardiovascular disease; GFR, glomerular filtration rate; LDL, low density lipoprotein

표38. PIONEER 6 기처지에서의 환자 특성 (출처: Husain, M., et al., 2019; Rybelsus (semaglutide) [package insert], 2021) Pharmtivation 80

3. Semaglutide - Clinical Studies 확립된 심혈관질환이나 만성신장질환을 앓는 환자는

발생이 있은 환자는 경구 semaglutide군에서 3.8%,

84.7%, 60세 이상이면서 심혈관 위험요인을 갖고있는

위약군에서

환자는 15.3%였다. 체중은 평균 90.9kg였고, 제 2형

0.79였다(그림55). 95% 신뢰구간의 상한은 1.8 미만인

당뇨병을 앓은 기간은 평균 14.9년으로 상대적으로

1.1으로, 심혈관 안전성과 관련하여 위약 대비 경구

길었으며, 당화혈색소 수치는 평균 8.2%였다.

semaglutide의 비열등성이 확인되었다(p<0.001). 95%

시험 기간 동안, 위약군보다 경구 semaglutide군에서 더

신뢰구간의 상한은 1.0 초과로, 우월성은 확인되지

많은 환자가 SGLT-2 억제제를 포함하여 혈당강하치료를

않았다(p=0.17).

4.8% 이 었 다 . 따 라 서

위험비는

시작하거나 강화하였다. 심혈관 관련 치료제의 사용을 시작하거나 강화한 비율은 경구 semaglutide군에서 조금

③ 유효성 결과- 1차 유효성 평가변수

더 낮았다.

MACE, 입원을 초래한 불안정적 협심증, 또는 입원을 ② 유효성 결과- 1차 유효성 평가변수

초래한

심장마비의

첫번째

발생은

경구

semaglutide군에서 5.2%, 위약군에서 6.3% 발생했고, 30시험 기간의 중앙값은 15.9 개월이었다.

MACE의 첫

따라서 위험비는 0.82였다. 이 종합 평가변수의 개별 구성 요소 또한 평가되었다(표39). 주요 2차 유효성

그림54. PIONEER 6 시험 설계 (Novo Nordisk. Protocol of PIONEER 6)

28심혈관 질환이 아니라 심혈관 위험만 가지는 환자는 최대 20%로 모집할 것으로 계획되었었다.

29SGLT-2 억제제는 심혈관계 이익이 입증된 약물이다[47].

30시험기간은 환자 개개인에서 MACE가 발생하여 그때 해당 환자의 시험이 종료되거나 마지막 관찰일에 중도절단(censoring)되었을 때까지의 기간을

의미한다.

Pharmtivation 81

3. Semaglutide - Clinical Studies Outcome

Oral Semaglutide

Placebo (N=1592)

Hazard Ratio

(N=1591)

no. (%)

(95% confidence

no. (%)

interval)

Expanded composite outcome

83 (5.2)

100 (6.3)

0.82 (0.61–1.10)

Death from any cause

23 (1.4)

45 (2.8)

0.51 (0.31–0.84)

Death from cardiovascular causes

15 (0.9)

30 (1.9)

0.49 (0.27–0.92)

Nonfatal myocardial infarction

37 (2.3)

31 (1.9)

1.18 (0.73–1.90)

Nonfatal stroke

12 (0.8)

16 (1.0)

0.74 (0.35–1.57)

Unstable angina resulting in

11 (0.7)

7 (0.4)

1.56 (0.60–4.01)

21 (1.3)

24 (1.5)

0.86 (0.48–1.55)

hospitalization Heart failure resulting in hospitalization

표39. 주요 2차 유효성 평가변수 및 개별 구성 요소의 결과 (출처: Husain, M., et al., 2019)

평가변수와 그 개별 구성 요소는 대부분 위험비의 95%

자체가 심혈관 질환 또는 위험이 있는 환자를 대상으로

신뢰구간 상한이 1.8보다 작았다. 다만, 2차 유효성

했기 때문으로 생각되며, 다른 사망 원인은 고르게

평가변수는 제 1종 오류 하에 통제되지 않았기 때문에

분포하였다. 당뇨성 망막병증 사건의 발생은 두 군 간 큰

통계적 유의성은 없다. 특히 원인이 무관한 사망의

차이가 없었고, 대부분 초기 단계이며 그 중 75.7%는

위험비는 0.51으로 명목상 좋은 결과이지만, 시험 기간이

새로운 치료를 필요로 하지 않았다.

짧아서 사망을 다루기에는 그 의미가 명확하다고 볼 수 없다[48].

3) 결론 및 고찰

④ 안전성 결과

PIONEER 6 임상시험은 경구용 semaglutide가 심혈관 안전성 면에서 위약에 비해 비열등함을 확인한 연구이다.

SAE 의 발 생 횟 수 는 경 구 semaglutide 군 18.9%,

본 연구는 80% 이상의 심혈관 위험 증가를 배제하여

위약군 22.5%로 위약군이 더 높았다. 치료 중단을

비 열 등 성 을 입 증 하 였 으 며 ( 위 험 비 : 0.79; 95% CI:

유발한 이상사례 횟수는 6.5%인 위약군보다 경구

0.57~1.11), 이는 심혈관 위험 증가가 없음을 보인

semaglutide군이 11.6%로 높았으며, 이는 메스꺼움,

LEADER[49], Harmony Outcomes[50], SUSTAIN-

구토 및 설사와 같은 위장관 이상사례에 의한 것이었지만,

6[51] 등 타 GLP-1 RA 임상시험의 결과와 일관된 결과를

대부분 심각하지 않은 정도였다. 심각한 이상사례로 인한

나타내었다. PIONEER 6 시험에서 타 시험에 비해 발생한

치료 중단은 오히려 위약군에서 더 높았다.

심혈관 사건 수는 적었으나, 유사한 위험비를 보여 semaglutide의 심혈관 효과가 투여 경로에 관계없이

사망의 가장 흔한 원인은 심혈관 질환이었는데, 이는 시험

나타날 수 있음을 시사하였다.

Pharmtivation 82

3. Semaglutide - Clinical Studies 하위 그룹 분석 결과 심혈관 질환이나 만성 신장 질환을 동반한 환자들에서도 유의미한 치료 간 상호작용은

발견되지 않았으며, 경구 semaglutide는 위약군에 비해 추가적인 혈당 개선 효과를 보였다. 시험 중 예상하지 못한 이상사례는 발견되지 않았고, 시험의 주요 중단 이유는 위장 관련 이상사례였는데 이는 다른 GLP-1 RA 시험에서 보고된 결과와 일치하였다. 심각한 이상사례 및 사망은 경구 semaglutide 군에서 위약군 대비 더 적은 빈도수로 보고되었고, 위약군에서 발생한 사망의 대부분은 심혈관 원인으로 인한 것이었다.

한편, SUSTAIN-6 임상시험에서는 피하 주사 제형의 semaglutide 가 당 뇨 병 성 망 막 병 증 합 병 증 위 험 을 증가시켰다는 결과를 보고하였다[51]. 이를 바탕으로 PIONEER 6 시 험 에 서 는 증 식 성 망 막 병 증 환 자 를 제외하였는데, 시험 결과 실험군과 위약군 간에 당뇨병성 망막병증 발생에 있어 유의미한 차이는 발견되지 않았다. 전반적으로 PIONEER 6 임상시험은 높은 순응도를 보였으며, 예상하지 못한 이상사례 없이 경구 semaglutide의 심혈관 안전성을 확인하였다.

Pharmtivation 83

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Pharmtivation 87

4. GLP-1 RAs - Approvals Summary Summary 이 장에서는 의약품 허가제도와 허가된 당뇨 및 비만치료제들의 사례를 살펴볼 것이다. 의약품의 허가 제도 및 허 가사항은 규제 당국마다 차이를 갖기 때문에, 규제 당국 간 차이점에 주목하여 의약품의 허가를 이해하고자 한다.

또한 대표적인 GLP-1 RA인 semaglutide를 성분으로 하는 Rybelsus®, Ozempic®, Wegovy® 간 허가 내용의 차 이점을 살펴봄으로써 GLP-1 RA에 대한 이해를 고양시키고자 한다.

Ⅰ. 각국의 허가 제도

1) 임상시험계획 승인선청

1. 국내 허가 제도

임 상 시 험 계 획 승 인 신 청 (investigational new drug

식품의약품안전처(Ministry of Food and Drug Safety,

application, IND)은 사람을 대상으로 의약품의 안전성과

MFDS)는 식품, 건강기능식품, 의약품, 마약류, 화장품,

유효성을 확인하기 위한 목적으로 임상시험을 실시하고자

의약외품, 의료기기 등 다양한 제품의 안전을 관리하는 기

할 때, 신청자가 식품의약품안전처의 승인을 받기 위해 진

관이다. 이 기관에 속한 식품의약품안전평가원은 의약품,

행하는 과정이다. 신약 개발 중이거나, 기존 의약품의 새

식품, 화장품, 의료기기 등에 대한 심사, 시험, 분석, 연구,

로운 조성, 투여 경로, 효능, 용법·용량 등이 포함된 경우

위해 평가 등의 업무를 수행하며, 의약품심사부는 의약품

임상시험계획 승인이 필요하다.

허가 및 심사와 관련된 자료 검토, 지침서 제정 등의 업무 를 담당한다[1].

임상시험계획 승인신청은 5단계로, (1) 서류 접수, (2) 심 사부서 협의 요청, (3) 안전성 등 제출 자료 심사, (4) 심사

국내 식품의약품안전처는 의약품 개발 단계에서 임상계

결과 통보, (5) 보완 요청 또는 최종 처리의 순서로 진행된

획 승인 심사부터 허가 신청 시 품질, 안전성, 유효성 검토,

다. 심사는 제출 자료의 종류와 심사 유형에 따라 식품의약

허가 후 재평가와 재심사 등을 거쳐 의약품이 안전하게 공

품안전평가원 또는 지방 식품의약품안전청에서 진행된다.

급될 수 있도록 전 과정을 관리하고 있다[2].

Pharmtivation 88

4. GLP-1 RAs - Approvals 지방청에서 심사하는 품목을 제외한 의약품의 제조 · 판매

의약품은 원료의약품과 완제의약품으로 나뉘며, 신약

또는 수입 허가와 허가 변경은 식품의약품안전평가

또는 식약처장이 정한 원료의약품은 별도로 원료의약품

원에서 담당하며, 동등성 입증이 필요한 품목의 허가 및

등록이 필요하다. 접수된 원료의약품 등록 신청은

신고는 지방 식품의약품안전청에서 심사한다(그림 1).

의약품심사부 각 과와 의약품품질과에서 심사한 후, 의약품심사조정과가 등록을 담당한다. 원료의약품 등록(drug master file, DMF)이 포함되지 않은 심사는 90일, 포함된 경우에는 120일이 소요된다. 허가 신청 시 제출 자료는 국제공통기술문서 양식으로 작성해야 한다.

3) 제네릭의약품 허가·신고신청 제네릭의약품의 경우, 지방청에서 접수를 하고 의 약 품 심 사 부 와 함 께 심사 를 하 며 , 허 가 과 정 까 지 담당한다(그림 3)[1]. 그림 1. 임상시험계획 승인 절차 (출처: APEC 규제조화센터, 한국의약품허가제도)

2) 신약 허가신청 및 자료 제출 의약품 제조업자, 위탁제조판매업자, 수입자는 신약의 제조·판매 허가를 받기 위해 식품의약품안전평가원에 품목허가 신청을 해야 하며, 이 과정은 의약품심사부에서 담당한다. 신청서 접수 후 의약품심사조정과에서 자료 요건을 검토하고 예비 심사를 진행한 뒤 해당하는 과에 그림 3. 제네릭의약품 허가·신고신청 절차

배정된다. 각 과에서 심사한 자료를 종합하여 검토한 후

(출처: APEC 규제조화센터, 한국의약품허가제도)

결과를 신청자에게 회신한다(그림 2).

2. 미국 허가 제도 미 국 식 품 의 약 국 (Food and Drug Administration, FDA)은 인체 및 동물용 의약품, 생약제, 의료기기, 국가 식량 공급, 화장품, 방사선 제품의 안전성과 효능을 보장함으로써 공중 보건을 보호하는 기관이다[3].

비처방 의약품은 일반적으로 over the counter(OTC) 의약품으로 불리며, 처방전 없이 소비자가 직접 구입하여

사용한다. OTC 의약품은 연방행정규칙(code of federal 그림 2. 의약품 제조판매 허가 심사 절차

regulations of the United States, CFR) 내의 OTC

(출처: APEC 규제조화센터, 한국의약품허가제도)

모노그래프(OTC monograph)에 부합하여 적절한 시설 Pharmtivation 89

4. GLP-1 RAs - Approvals 에서 법적 요구 사항을 준수해 제조되면 FDA의 별도 승인

FDA와 소통하는 방법으로는 특정임상계획평가(special

없이도 시판할 수 있다. 반면, 처방 의약품은 의료인의

protocol assessment, SPA) 가 있 는 데 , 이 는 특 정

처방이 있어야 구입할 수 있으며, OTC 의약품 기준에

임상시험 계획서(protocol)에 대해 공식적으로 검토하고

해당하지 않는 모든 의약품이 이에 속한다. 이러한 처방

합의하는 절차로, 45일 이내에 평가 결과가 제공된다[5].

의약품은 반드시 FDA의 승인을 받아야 판매가 가능하다.

2) 신약 허가신청 미국에서 의약품을 시판하기 위한 신청은 크게 '신약 신 청 (new drug application, NDA)' 과 ' 약 식 신 약 신청(abbreviated new drug application, ANDA)'으로 나뉜다. 그 외에도 임상시험계획승인신청(investigational new drug, IND)이 존재한다.

연방 식품, 약품 및 화장품법(Federal Food, Drug & Cosmetic Act, FD&C Act) 505(b)에 근거한 NDA는 신약 또는 혁신 의약품의 안전성과 효능을 입증하는 자료를 제출하여 FDA 승인을 받기 위한 과정이다. 이 과정에서 전임상 및 임상 자료, 성분 목록, 제조 공정과 품질 관리 절차, 의약품 샘플, 표시 문구 등의 자료가

1) 임상시험계획 승인신청

제출되며, 이는 의학, 생물약리학, 약리학, 통계학, 화학,

임 상 시 험 계 획 승 인 신청은 상 업 적 시 판 승 인 이 전

미생물학 등 다양한 분야의 전문가들이 심사한다. 특히

단계이거나 비상업적 연구 목적으로 임상시험을

혁신적인 신약일 경우, 외부 전문가로 구성된

수행하고자 할 때 FDA에 제출해야 한다. IND 신청은

자문위원회의 의견을 구하는 경우도 있다[4].

전문가들에게만 허용되며, 신청 시 임상시험 계획서, 독성 관 리 (chemistry,

NDA는 의약품 허가를 받기 위해 의뢰자가 수행하는

manufacturing & control, CMC), 선행 임상시험 자료

공식적인 절차이며, 신약이 체내에서 어떻게 작용하고

등을 포함한 연구 자료를 제출해야 한다. FDA는 이를

제조되는지에 대한 모든 동물 및 인체 데이터와 분석

수령한 후 30일 이내에 환자에게 위험이 없는지 평가하며,

정보를 포함한다. 이 과정은 먼저 신약 허가신청 전 사전

문제가 발견되면 심사 기간이 연장되고 수정이 요구될 수

회의를 거친 후, NDA가 제출되면 FDA는 60일 이내에

있다[4].

해당 신청이 심사 대상으로 적합한지 여부를 결정한다.

임상시험계획 승인 신청서를 제출하면 FDA는 신청

NDA가 공식적으로 접수되면 FDA 심사팀은 제출된 시험

접수일을 확인하는 문서를 발송한다. 특별한 문제가

결과를 검토하여 해당 의약품이 제안된 용법에서

발견되지 않으면 신청 접수 후 30일 이내에 시험을 시작할

안전하고 효과적인지 평가한다. 여기서 "안전성"은 그

수 있 는 효 력 을 갖 게 된 다 . 이 기 간 동 안 FDA 는

약물이 가진 위험성보다 이익이 더 크다는 것을 의미한다.

임상시험이 안전하게 진행될 수 있는지 검토하며, 시험이

심사팀은 시험 결과의 신뢰성, 시험 방법의 한계 등을

적합한 승인 없이 시작되지 않도록 해야 한다[3].

검토하고, 추가적인 정보가 필요한지 판단한다. 각

및

약리

정보, 제조

품질

심사자는 결론과 권장 사항을 포함한 서면 보고서를 임상시험 중에도 필요시 의뢰자는 언제든지 FDA에

작성하며, 이 보고서는 팀장, 부서장, 실장의 검토를

회의를 요청할 수 있다. 일반적으로 진행되는 회의로는

거친다.

IND 이전 단계에서의 Pre-IND 회의, 2상과 3상 사이에 진행되는 End-of-Phase 2 회의, NDA 제출 전에 이루어

이후 적응증, 용량, 투여 경로 및 방법에 대한 정보가

이루어지는 Pre-NDA 회의 등이 있다. 또한 의뢰자가

의약품의 라벨에 적절히 포함되었는지 확인하고, 시설 등

Pharmtivation 90

4. GLP-1 RAs - Approvals 에 대한 실사를 거친 후 의약품 허가가 이루어진다(그림

입증한 제네릭 의약품의 판매 승인을 받기 위한 과정이다.

4).

제네릭 의약품은 이미 시판 중인 신약과 동일한 유효 성분,

함량, 제형 등을 가지고 있기 때문에, ANDA 과정에서는 제네릭 의약품의 안전성과 유효성은 이미 입증된 것으로 간주된다. 따라서 기존 신약과 동등한 치료 효과를 보장하기 위한 생물학적 동등성에 관한 자료만을 제출하면 된다[4].

ANDA의 절차는 다음과 같다. 신청자가 FDA에 ANDA를 제출하면, FDA는 신청서가 실질적인 심사를 받을 수 있는지 여부를 검토한다. 신청서가 충분히 완전하다고 판단되면 접수가 승인되고, 그렇지 않을 경우 접수 거부 통지가 발행된다. 그 후 여러 심사 과정을 거치는데, 생물학적 동등성 심사 외에도 화학적, 미생물학적 심사, 표시사항 검토, 시설에 대한 실사를 포함한 심사가 이루어진다. 모든 과정이 완료되면 제네릭 의약품의 승인 여부가 결정된다(그림 5).

CDER, center for drug evaluation and research

그림 4. 신약 허가신청 절차 (출처: APEC 규제조화센터, 미국의약품허가제도)

의약품 평가연구센터는 접수 후 10개월 이내에 표준 심사 의약품의 90%에 대해 심사 및 결정을 완료해야 한다. 초기 심사 기간은 주요 수정 사항에 따라 FDA와 신청자 간

협의를

통해

조정될

수

있 다 . NDA 는

국제공통기술문서(common technical document, CTD) 양식을 사용하여 종이 또는 전자 형식으로 제출할 수 있다.

신약 신청서에는 임상시험에서 발생한 모든 정보, 원료, 동물 실험 결과, 체내 작용 메커니즘, 제조 및 포장 방법 등의 내용이 포함되어야 하며, 화학, 약리학, 의학, 생물약제학적 관점에서의 전문적 자료도 반드시 포함되어야 한다[3].

OGD, office of generic drugs

3) 약식신약신청 ANDA는 FD&C Act 505(j)에 근거한 승인 절차로, 참조 목록 의약품(reference listed drug, RLD)과의 동등성을 Pharmtivation 91

그림 5. 제네릭의약품 허가신청 절차 (출처: APEC 규제조화센터, 미국의약품허가제도)

4. GLP-1 RAs - Approvals 심사 초기 단계는 주요 사항에 따라 FDA와 신청자 간의

의 약 품 은 모 든 EU 국 가 에 서 단 일 판 매 허 가 (single

상호 합의를 통해 조정될 수 있다. 생물학적 동등성이

marketing authorization, single MA)를 받게 된다.

입증된 제네릭 의약품은 NDA 과정을 거치지 않고도 승인을 받을 수 있으며, 승인된 제네릭 의약품은 FDA의 승 인 의 약 품 목 록 인 ' 오 렌 지 북 (Orange Book)' 에 등재되어 참조 의약품과의 동등성을 인정받는다. 특히 최초로 ANDA 승인을 받은 제네릭 의약품 신청자는 180일간의 독점권을 부여받을 수 있다[3].

2) 상호인정절차(mutual recognition procedure, MRP) 상호인정절차는 동일한 의약품에 대해 여러 회원국에서 시판허가를 받고자 할 때, 이미 한 회원국에서 시판허가를 받은 경우 적용된다. 이 절차에서 처음 시판허가를 받은 국가는 참조국(reference member state, RMS)으로 지정되며, 그 허가를 기반으로 다른 회원국, 즉

3. 유럽 허가 제도

관련국(concerned member state, CMS)이 해당 허가를

유럽경제지역(European economic area, EEA) 내에서

인정해 의약품의 시판을 승인한다. 이를 통해 불필요한

의약품을 판매하려면, 각국의 규제당국으로부터

중복 심사를 피하고 시장 진입이 용이해진다.

시판허가를 받거나 유럽연합(European union, EU) 차원에서 승인된 허가를 받아야 한다. 유럽경제지역은 EU 25개국과 노르웨이, 아이슬란드, 리히텐슈타인 등 총 28개국으로 구성되어 있다.

3) 분산절차(decentralized procedure, DP) 분산절차는 여러 EU 회원국 또는 유럽경제지역에서

동시에 동일한 의약품에 대해 시판허가를 얻기 위한 절차이다. 아직 어떤 국가에서도 시판허가를 받지 않은

유럽의약품청(European medicines agency, EMA)은 EU의 의약품 규제 기관으로, 인간 및 동물용 의약품의

평가와 감독을 담당한다. EMA는 7개의 부서로 이루어져 있 으 며 , 그 중 약 물 사 용 자 문 위 원 회 (committee for

의 약 품 이 대 상 이 된 다 . 시 판 허 가 를 원 하 는 국 가의 규 제 기 관 에 각 각 신 청 하며 , 한 국 가 가 참 조 국 으 로 지정되어 제출된 자료의 과학적 평가를 수행한다. 이후 다른 관련국이 이를 참조하여 허가를 부여한다.

medicinal products for human use, CHMP)가 비임상 및 임상 데이터를 기반으로 의약품 허가와 관련된

4) 국가별 허가절차(national procedure, NP)

핵심적인 결정을 내린다. 국가별 허가절차는 개별 회원국에서 의약품 시판허가를 EU의 의약품 허가 제도는 통합절차, 상호인정절차,

받기 위한 절차이다. 주로 공동체 허가의 대상이 되지 않는

분산절차, 국가별 허가절차로 나눌 수 있다[6].

일반 의약품이 해당된다. 제조사는 해당 회원국의 규제기관에 시판허가신청서를 제출해 승인을 받아야 시장에 진출할 수 있다[7][8].

1) 통합절차(centralized procedure, CP) 통합절차에 따라 승인된 의약품은 모든 EU 회원국에서

Ⅰ. NDA: Semaglutide(Wegovy® )

공통적으로 판매될 수 있다. 재조합 DNA 의약품, 단일

클론 항체와 같은 생명공학 기술 기반 의약품은

1. NDA란?

통합절차의 대상이 된다. 제조사가 EMA에 신청하면

NDA는 신약 허가 심사 신청(new drug application)의

약물사용자문위원회가 평가를 진행하며, 평가 완료 후

약자로 미국에서 의약품을 판매하고 마케팅하기 위해,

67일 이내에 유럽위원회에서 최종 결정을 내린다. 승인된

임상 3상이 완료된 후 미국 식품의약국(Food and Drug

Pharmtivation 92

4. GLP-1 RAs - Approvals Administration, FDA)로 허가심사를 신청하는 것을

Summary Review for regulatory action) 는 NDA

말 한 다 . FDA 는 제 출 된 NDA 를 통 해 해 당 신 약 이

제출날짜, 신청자에 대한 정보, 약의 성분명과 상품명,

안전하고 효과적인지, 약물의 제조법과 보관법, 라벨이

제형, 적응증 등 신청서의 내용을 한눈에 알아볼 수 있도록

적절한지를 평가해 신약 판매 허가여부를 결정한다

간략하게 정리한 표이다[12].

[9][10].

① Benefit-Risk Assessment FDA에서 제공하는 NDA 지침서(가이드라인)와 21 CFR Part 314를 통해 NDA 승인에 필수적인 정보와 관련 절차를 확인할 수 있다. NDA 지침서는 약물의 설계, 생산, 제조 등 NDA 검토자와 신청자가 고려해야 할 내용을 다룬다[9]. 21 CFR Part 314는 안전함과 효과가 입증된 신약의 FDA 승인은 돕고, 안전하지 못한 약물은 승인

NDA에는 약에 대한 정보를 종합적으로 요약해서 전달하는 파트가 있어야 한다. 요약 파트에는 검토자가 약물의 정보를 이해할 수 있을 만큼 충분한 내용이 있어야 하며, NDA를 재제출하는 경우 새롭게 추가된 내용에 대한 요약이 필요하다[11].

거부하기 위한 규정이다[11].

Wegovy® NDA summary 의 챕 터 ① Benefit-Risk Assessment는 신청 약물의 적응증과 약의 필요성, 치료

2. Wegovy® NDA 요약본을 통해 알아보는 NDA

효과, 일어날 수 있는 부작용들을 표로 요약하고 있다[12].

NDA에는 약의 성분, 동물시험, 임상시험 등과 같은

이 챕터는 FDA가 연방 식품, 의약품 및 화장품법 (FD&C

약 물 에 관 한 모 든 정 보 가 포 함 되 어 야 한 다 [9]. 더

Act)에 근거해 시판 전후의 규제에 대한 결정을 내릴 수

구체적으로 신청서, 목차, 요약내용, 기술에 관한 파트,

있게 도와준다[13].

환자 데이터의 사례를 정리한 표, 약물의 샘플과 라벨을 포함해야 하며, 필요한 경우 약물 가이드도 포함해야

② Background

한다[11]. NDA 승인을 위해 필요한 내용들을 Wegovy® 챕터 ② Background는 적응증의 유병률, 적응증의 특성

NDA 요약본의 목차를 통해 알아보았다(그림 6).

등 약물의 배경정보에 대해 다룬다. 또한 해당 적응증에 대해 승인된 치료약물과 약물에 대한 규제 및 정책을 언급하며 약물을 개발하게 된 배경을 설명한다[12].

③ Product Quality NDA에 필요한 기술적 내용으로는 화학, 제조, 공정과정 그림 6. Wegovy® NDA 요약본의 목차

통제 방법, 비임상시험 자료, 미생물 관련 자료, 임상시험

(출처: CDER, Wegovy® NDA Summary)

자료, 통계 등이 있다. 챕터 ③ Product Quality는 약물의

1) Division Director Summary Review for regulatory action

기술적인 부분에 대한 전반적인 내용을 다룬다.

이 챕터에서는 약물 성분의 물리화학적 특징과 해당

Wegovy®의 NDA Summary에 가장 먼저 나오는

성분을 합성, 정제하는 방법, 약물을 제조하고 포장하는

규제조치에 대한 책임자의 요약검토(Division Director

과정에서 사용된 공정과정을 통제하는 방법을 다룬다. 각

Pharmtivation 93

4. GLP-1 RAs - Approvals 과정이 약물의 품질을 보장하고 있는지, 생물학적 이용

약동학적 요소와 약물의 면역원성, 약물 간 상호작용과

가능성이 충분한지 증명해야 하기 때문에, 전체 공정

같은 약리학적 요소들을 다루었다[12].

과정과 제어 방법을 상세하게 설명해야 한다. 또한 약물에 사용된 모든 성분에 대한 목록과 구성이 포함되어야 한다[11].

⑥ Clinical Microbiology

챕터 ⑥ Clinical Microbiology는 미생물 한도, 멸균법 등 미생물학적 품질과 관련된 항목을 평가해 미생물학적

약물의 품질을 증명하기 위해, 신청자는 약의 성분,

통제 방법이 semaglutide에 적합한지 평가했다[12].

분석방법, 규제 방법, 정확성 등을 다양한 관련 부서에서 평가해 NDA에 포함시켜야 한다. 평가를 위해, 신청자는

⑦ Clinical/Statistical-Efficacy

약물 샘플을 FDA가 요청한 기관에 제출하고, 해당 기관은 신청자의 분석 절차를 검증하는 모든 테스트를

임상시험 분석결과는 제안된 적응증에 대한 약물의

수행한다[11].

효과를 입증하는 데이터를 종합적으로 제공할 수 있어야 하며, 복용량과 투여를 뒷받침하는 내용이 있어야 한다.

Wegovy®의 경우, 약리활성을 나타내는 물질, 완제품의

신청자가 어떤 출처로든 약물의 안전성 및 효과와 관련된

상태, 약리물질 외에도 부형 물질과 보관 용기를 평가했다.

데이터를 얻었다면 성별, 인종, 연령으로 나누어 상세하게

또한 미생물 한도시험 등을 통해 미생물학적으로 적합한

보고해야 한다. 필요하다면 질병의 심각도가 다르거나

상태인지를 평가했고, 약의 전체적인 공정과정이 품질

신부전 환자에 관한 데이터도 제출해야 한다. 또한 약물의

유 지 에 적 합 한 지 평 가 했 다 [4]. Wegovy® 의 경 우 ,

임 상 연 구 를 분 석 하 고 , 임 상 시 험 계 획 서 (protocol)

미 생 물 과 관 련 된 기 술 적 내 용 은 챕 터 ⑥ Clinical

단계에서 사용된 통계 방법에 대해 설명해야 한다.

Microbiology에서 평가하였다.

임상연구 중에 중단자가 있거나 시험이 완료되지 못한 경우, 이유를 자세히 분석해 기록해야 한다[11].

④ Nonclinical Pharmacology/Toxicology 챕터 ⑦ Clinical/Statistical-Efficacy는 임상시험 결과를 챕터 ④

Nonclinical Pharmacology/Toxicology 는

통계적으로 분석하여, 약물의 효능을 분석한 챕터이다.

동물시험(비임상시험)에서 나타난 Wegovy®의 약효와

임상시험 설계 방법을 설명하고, 대상 환자를 선정한

독성을 평가하는 챕터이다. 약물의 약리학적 작용이

이유와 선정 방법에 대해 설명하였으며, 통계 분석 모델을

적응증에 미치는 영향과 있을 수 있는 부작용을 연구한

제시하였다. 또한 시험을 중단하는 기준에 대해서도

내용을 포함해야 하고, 사용된 동물에서의 약동학적

설명하였다[12].

연구자료가 있어야 한다[11][12]. ⑧ Safety ⑤ Clinical Pharmacology

안전성 파트는 임상시험 결과를 통해 알 수 있는 약물의

NDA에는 임상시험을 통해 약물이 인체 내에서 이용될

부작용 또는 잠재적 부작용, 다른 약물과의 상호작용 등과

가능성이 있음을 보여주어야 한다. 챕터 ⑤ Clinical

관련된 내용을 종합적으로 제공해야 한다. 따라서 임상 중

Pharmacology는 Wegovy® 임상시험 결과의 약리학적

사망하거나 부작용으로 임상을 중단한 환자에 대한 개별

평가이다. 주로 약물 이상반응들을 확인하고 분석했으며,

사례를 보고하는 보고서를 포함해야 한다. 남용 가능성이

약물의

있는 약물은 남용 관련 연구와 과다복용 시에 관한 연구도

흡수,

분포,

제거,

복용량과

같은

Pharmtivation 94

4. GLP-1 RAs - Approvals 필요하다. 위의 내용들을 종합적으로 정리해 약물을

받 았 고 , 6-18 세 미 만 의 소 아 는 시 판 후 보 고 로

사용했을 때의 이득이 위험성보다 크다는 것을 증명해야

연기되었다(그림 7).

한다[11].

챕터 ⑧ Safety는 임상시험 결과를 통계적으로 분석하여, 안전성에 대한 정보를 제공했다. Semaglutide의 주된 부작용인 위장관 장애부터 갑상선 C세포 종양의 위험성, 급성신장 손상, 저혈압, 소아 관련 안전성 문제 등에 대해 다루었다[12].

⑨ Advisory Committee Meeting 챕 터 ⑨ Advisory Committee Meeting 은 FDA 와

그림 7. Wegovy®의 시판 후 소아 관련 임상시험 일정

독립적인 자문 위원회의 회의를 통해 허가를 과학적,

(출처: CDER, Wegovy® NDA Summary)

제도적 관점으로 심사한 내용을 다룬다. FDA는 최적의 판단을 내리기 위해 외부 단체에 자문을 요청하기도 한다.

⑪ Other Relevant Regulatory Issues

Wegovy®의 경우, FDA가 추가 자문을 필요로 하지

챕 터

⑪ Other Relevant Regulatory Issues 는

않아서 회의가 소집되지 않았다[12].

임 상 시 험 관 리 기 준 (good clinical practice, GCP) 등 허가와 관련된 사항들을 감사해 신청약물의 승인이

⑩ Pediatrics

적절한지를 평가한다.

챕터 ⑩ Pediatrics에서는 소아에 대한 임상시험 결과를 다루었다. 소아 관련 자료는 약물의 제안된 적응증이 소아에게서 안전한지, 어떤 효과를 보이는지, 약물 용량은 적정한지에 대한 근거를 설명할 수 있어야 한다. 약물의

Wegovy®는 연구의 GCP 준수 여부에 대한 평가를 통해 연구의 신뢰도를 평가받았다. 또한 상품명이 적절한지와 스폰서와의 금전적 이해관계 등에 대해서도 다루었다[12].

효과가 성인과 소아에게서 비슷하다면, 소아의 데이터는 성인의 연구 데이터로 포함될 수 있어, 소아에 대한 연구가

⑫ Labeling

따로 필요하지 않다. 신청자가 요청한다면, 소아 관련

챕터 ⑫ Labeling은 약물에 대한 설명서인 라벨이

연구자료의 제출은 시판 이후로 연기될 수 있다. 해당

적절한지 평가한 내용을 담고 있다.

약물이 소아에게 사용될 가능성이 없거나, 환자의 숫자가 너무 적어 임상 연구가 불가한 경우 또는 약이 안전하지

라벨은 제품의 안전하고 효과적인 사용을 위한 필수

않음이 확실한 경우 소아 관련 연구 자료 제출이

정보를 전달하는 문서이다. 라벨에는 처방정보, 활성성분,

면제되기도 한다[11].

FDA에서 승인한 적응증, 약물 사용 가이드, 부작용에 대한 경고, 약물용기에 대한 정보 등이 포함되어야 한다.

Wego vy ® 의 경우, 소아 연구 관련 법(Pediatric

라벨의 종류는 처방정보가 담긴 라벨, 환자를 위한 약물

Research Equity Act, PREA)에 따라 소아 연구를 계획해

라벨, 약물 용기의 라벨이 있다[14][15].

진행하고 있다. 6세 미만의 소아는 Wegovy®를 사용할 가능성이 낮다고 판단해 부분적으로 NDA 제출을 면제를

처방정보는 두가지 형식으로 작성될 수 있는데 Physician

Pharmtivation 95

4. GLP-1 RAs - Approvals and labeling rule(PLR) 형식과 비 PLR 형식이다[6].

환자를 위한 라벨은 약물 가이드, 환자에게 제공될 삽입물,

PLR은 의약품에 대한 처방정보의 내용과 형식을 정하는

약물 사용설명서를 말한다. 환자가 직접 읽을 라벨이기

규정으로 2001년 6월 이후에 승인된 새로운 처방약은

때문에 사용자에게 친숙한 언어로 작성되어야 하며,

PLR 형식의 라벨링으로 처방정보를 제공해야 한다. 처방

사용방법과 제품의 위험성을 주로 다룬다. 약물 가이드는

의약품의 안전하고 효과적인 사용을 위해 처방정보는 PLR

환자가 약물 사용지침을 준수하게 도와주어, 약물의

형식을 준수해야 한다[16].

효과는 증가시키고 부작용은 예방할 수 있게 도와준다. 약물 사용설명서는 환자가 약을 사용하는 방법(투여, 보관,

PLR 형식의 라벨은 처방자가 가장 중요하게 생각하는

폐기)을 자세하게 단계별로 설명해준다[17].

정보를 요약한 하이 라이 트 , FPI 목차(그 림 8), Full prescribing information(FPI) 3가지 파트로 나뉜다[16].

Wegovy®의 경우, FPI 파트가 끝나면 약물 가이드가

하이라이트는 대상 적응증, 복용법, 주된 부작용, 약물

이어진다. 약물 가이드에는 Wegovy® 사용을 중단해야

상호작용에 대해 다룬다. FPI가 시작될 때는 중요한

하는 증상, 환자의 지병, 사용법, 부작용, 주사기의 실제

부작용을 박스 형태의 경고문으로 알려야 한다. 이어진

모양 등이 나온다[19].

FPI 파 트 에 서 는 약 의 적 응 증 과 사 용 법 , 금 기 사 항 , 부작용에 대한 경고 및 예방 방법, 약물 간 상호작용, 특정

⑬ Postmarketing

인구 집단에서의 사용법, 임상과 비임상의 시험 분석, 약을 보관하는 방법 등이 있어야 한다(그림 8).

시판 후 보고는 신청자가 FDA로부터 NDA 승인을 받은 후에 진행한 연구를

보고하는 것을 말한다.

임상시험만으로는 약물의 모든 부작용을 예측할 수 없어서, FDA는 시판 후 감시 프로그램을 통해 새롭게

발견된 부작용을 파악하고자 한다. 따라서 신청자는 약물의 시판 후에 알게 된 모든 약물 부작용을 즉시 검토해 FDA에 제출해야 한다. 시판 후 보고는 의무적으로 수행해야 하는 postmarketing requirements와 의무는 아닌 postmarketing commitment가 있다. 신청자는 시판 후에 예상치 못한 부작용을 보고받은 날로부터 15일 이내에 후속보고서를 FDA로 제출해야 하며, 약물 신청 승인일로부터 3년 동안은 분기별로, 3년 후에는 매년 보고해야 한다. 그리고 연구가 끝나면 최종보고서를 FDA로 제출해 평가받는다. FDA는 최종보고서를 보고 해당 연구에 대한 승인 여부를 결정한다. 시판 후 연구는 신청자가 연구 약속을 모두 이행하거나, 연구 진행이 불가하다는 것을 FDA가 동의할 때까지 매년 보고해야 한다[11][14].

시판 후 보고는 부작용뿐만 아니라 약의 안전성 및 효능에 그림 8. Wegovy® 처방 라벨의 FPI 목차 (출처: FDA Wegovy® prescribing information)

대한 추가 정보를 얻기 위해서 시행하기도 한다. 약물의 Pharmtivation 96

4. GLP-1 RAs - Approvals 특성이나 제조, 제어 과정 중 안전성과 효과에 영향을 미칠

시판 후에 약물에 변동사항이 생기면, FD&C Act에 따라

수 있는 정보가 새롭게 발견된 경우에는 해당 내용에 관한

변동사항이 약물에 부정적인 영향을 미칠 가능성을

보고서가 필요하다. 시판 후 상태 보고서에는 시판 후

평가해 FDA에 보고해야 한다. 만일 변동사항이 약에

연구의 목적, 대상 환자, 연구할 적응증과 같은

영향을 미친다면, FDA는 NDA 승인을 재검토한다[18].

연구약속과 시판 후 연구 일정, 연구의 진행 상태를 보고해야 한다(그림 9).

약물 변동사항은 약품의 품질과 효능에 부정적인 영향을 줄 가능성에 따라 4가지 경로로 보고된다(그림 10). 약의 성분이나 멸균법 등과 같은 중요한(major) 변화가 있는 경우, 사전허가(Prior Approval Supplement, PAS)가 요구된다. 제조장비 변경 등과 같은 경미한(moderate)한 변화는 변동이 바로 적용되는지, 30일 후에 적용되는지에 따라 change being effected CBE-0, CBE-30로 나뉜다. 유통업체 이름 추가, 편집 방법 변경과 같이 품질에 영향이 없는 변동(minor)은 매년 보고하면 된다[14]. 약품라벨의

그림 9. Wegovy® NDA 요약본의 시판 후 연구 일정 예시

변동사항도 변동의 정도에 따라 세가지로 분류되어

(출처: CDER, Wegovy® NDA Summary)

FDA에 보고된다. 중요한 변동의 경우, 변경한 라벨을 배포하기 전에 FDA에 PAS를 신청하고 승인받아야 한다.

Wegovy® 경우 소아(12세 이상 18세 미만, 6세 이상

연간 보고해도 되는 작은 변동의 경우, FDA의 승인 없이

12세 이하)에 관한 연구, 임산부와 태아에 관한 연구,

바로 라벨에 반영해 배포해도 된다[14].

갑상샘 수질암 연구, 췌장·신장·위장관 질환에 대한 연구는 시판 후 보고로 미루어졌다[12].

그림 10. 약물의 변동사항에 따른 4가지 보고 경로 (출처: RAPS publication, Fundamentals of Pharmaceutical and Biologics Regulation third edition 1 volume) Pharmtivation 97

4. GLP-1 RAs - Approvals FDA (US)

EMA (유럽)

MFDS (대한민국)

2019.09.20

2020.04.03

2022.05.02

Ⅰ. 비만, 당뇨 치료제의 허가 현황 1. Semaglutide의 허가 Semaglutide 는 글 루 카 곤 유 사 펩 타 이 드 -1 수 용 체

최초 허가

제2형 당뇨병 조절이 충분하지 않은 성인에서 식이요법과 운동요법의 보조제로서 투여

작 용 제 (Glucagon-like peptide-1 receptor agonist, GLP-1 RA)로서, 체중 조절 목적으로 주로 사용된다.

적응증

Semaglutide를 성분으로 허가된 약물로는 Rybelsus®, Ozempic®, Wegovy®가 있으며, 이 세 약물은 투여 방식과 적응증 등에서 차이를 갖는다.

Rybelsus®는 하루에 1정 씩 복용하는 경구용 정제

허가 변동 사항

형태의 약물로, 제2형 당뇨병 환자의 혈당 조절에 대한 적응증을 갖는다. Ozempic® 은 주 1회 피하주사로

투여하는 약물로, 제2형 당뇨병 환자의 혈당 조절과, 제2형 당뇨병 환자들의 심혈관계 위험을 낮춰주는

2023.01.12) 제2형 당뇨 병 환자에 대한 firstline 옵션으 로 사용 가 능하다는 label update

-

용량

3mg, 7mg, 14mg

허가 연령

만 18세 이상

-

적 응 증 을 갖 는 다 . Wegovy® 는 주 1 회 피 하 주 사 로 투여하는 약물로, 비만 환자의 체중감량과 심혈관계 위험을 낮춰주는 적응증을 갖는다.

표 1. Rybelsus® 허가 현황

세 약물은 허가 당국 별로 승인 시점이나, 용량 혹은 대상에서 일부 차이점을 갖는다.

2) Ozempic®

Ozempic®은 미국, 유럽 및 국내에서 허가를 획득하였다

1) Rybelsus®

(표2)[23][24][25].

Rybelsus®는 미국, 유럽 및 국내에서 허가를 획득하였다 (표1)[20][21][22].

세 당국 간 가장 큰 차이점은 최대 사용 용량이다. FDA와 EMA는 제2형 당뇨병 환자의 혈당 감량 목적으로 사용 시,

세 당 국 간 가 장 큰 차 이 점 은 1 차 (first-line)

최대 2mg 용량까지 증량할 수 있도록 허가한 반면,

치료제로서의 사용가능 여부이다. FDA는 Rybelsus®를

대한민국 MFDS는 주1회 1mg 이상 투여하는 것을

제2형 당뇨병 환자의 혈당 감량에 있어 1차(first-line)

권장하지 않는다. 또한, 심혈관계 사건 관련 적응증의

치 료 제 로 권 고 하 는 반 면 , EMA 는 단 독 투 여 시

경우, FDA와 MFDS는 직접 명시하고 있지만, EMA의

metformin을 사용할 수 없는 경 우에 사용 할 것을

적응증에서는 명시된 바 없다.

권고하고 있다.

Pharmtivation 98

4. GLP-1 RAs - Approvals

최초 허가

적응증

FDA(US)

EMA(유럽)

MFDS(대한민국)

2017.12.05

2018.02.08

2022.04.28

1. 제2형 당뇨병 조절이 충 분하지 않은 성인에서 식이 요법과 운동요법의 보조제로 서 투여 (단독투여 혹은 다른 당뇨병 치료제와 병용 투여

1. 제2형 당뇨병 조절이 충 분하지 않은 성인에서 식이 요법과 운동요법의 보조제로 서 투여 (단독투여 혹은 다른 당뇨병 치료제와 병용 투여

1. 제2형 당뇨병 조절이 충 분하지 않은 성인에서 식이 요법과 운동요법의 보조제로 서 투여 (단독투여 혹은 다른 당뇨병 치료제와 병용 투여

2. 제2형 당뇨병과 확증된 심혈관계 질환 성인환자에서 주요 심혈관계 사건(심혈관 계 질환 사망, 비치명적 심근 경색 또는 비치명적 뇌졸중) 위험성을 감소시키기 위해 투여

2. 제2형 당뇨병과 확증된 심혈관계 질환 성인환자에서 주요 심혈관계 사건(심혈관 계 질환 사망, 비치명적 심근 경색 또는 비치명적 뇌졸중) 위험성을 감소시키기 위해 투여

2020.01.16)

허가 변동 사항

심혈관계 질환을 갖는 제2형 당뇨병 환자의 심혈관계 위험 감소 적응증 승인 2022.03.28)

2021.11.12) 제2형 당뇨병 적응증에 대한 2mg 용량사용 승인

-

0.25mg, 0.5mg, 1mg, 2mg

0.25mg, 0.5mg, 1mg

제2형 당뇨병 적응증에 대한 2mg 용량사용 승인 사용 허가 용량

0.25mg, 0.5mg, 1mg, 2mg

허가 연령

만 18세 이상 표 2. Ozempic® 허가 현황

3) Wegovy®

한 편 , EMA 의 경 우 최 근 (2024.07.24) Wegovy® 의

Wegovy®는 미국, 유럽 및 국내에서 허가를 획득하였다

심혈관계 효과에 대한 적응증 확대와 관련해서 긍정적인 의견(positive recommendation)을 보여 조만간 적응증

(표3)[26][27][28].

확대가 이루어 질 가능성도 있어 보인다. 보통 positive 세 당국 간 가장 큰 차이점은, 적응증과 허가 연령에 있다. 먼저 EMA의 경우, FDA와 MFDS와 달리 Wegovy®의

recommendation을 받으면, 몇 달간 검토 후 업데이트가 이루어진다고 한다.

심혈관계 목적에 대한 적응증을 승인하지 않았다. 그리고, FDA와 EMA가 만 12세 이상의 연령부터 허가한 반면, MFDS는 만 18세 이상의 연령부터 허가하였다.

Pharmtivation 99

4. GLP-1 RAs - Approvals

최초 허가

적응증

FDA(US)

EMA(유럽)

MFDS(대한민국)

2021.06.04

2022.01.06

2023.04.27

[성인]

[성인]

[성인]

1. 아래와 같은 환자의 체중 감량 및 체중 유지를 포함한 체중관리를 위해 칼로리 저감 식이요법 및 신체 활동 증대의 보조제로서 투여

1. 아래와 같은 환자의 체중 감량 및 체중 유지를 포함한 체중관리를 위해 칼로리 저감 식이요법 및 신체 활동 증대의 보조제로서 투여

1. 아래와 같은 환자의 체중 감량 및 체중 유지를 포함한 체중관리를 위해 칼로리 저감 식이요법 및 신체 활동 증대의 보조제로서 투여

- 초기 체질량지수 (BMI)가 30 kg/m2 이상인 비만 환자, 또는

- 초기 체질량지수 (BMI)가 30 kg/m2 이상인 비만 환자, 또는

- 초기 체질량지수 (BMI)가 30 kg/m2 이상인 비만 환자, 또는

- 한 가지 이상의 체중 관련 동반질환[예, 이상혈당증 (당 뇨병 전단계 (pre-diabetes) 또는 제2형 당뇨병), 고혈압, 이상지질혈증, 폐쇄성 수면 무호흡 또는 심혈관 질환]이 있으면서 초기 체질량지수 (BMI)가 27 kg/m2 이상 30 kg/m2 미만인 과체중 환자

- 한 가지 이상의 체중 관련 동반질환[예, 이상혈당증 (당 뇨병 전단계 (pre-diabetes) 또는 제2형 당뇨병), 고혈압, 이상지질혈증, 폐쇄성 수면 무호흡 또는 심혈관 질환]이 있으면서 초기 체질량지수 (BMI)가 27 kg/m2 이상 30 kg/m2미만인 과체중 환자

- 한 가지 이상의 체중 관련 동반질환[예, 이상혈당증 (당 뇨병 전단계 (pre-diabetes) 또는 제2형 당뇨병), 고혈압, 이상지질혈증, 폐쇄성 수면 무호흡 또는 심혈관 질환]이 있으면서 초기 체질량지수 (BMI)가 27 kg/m2 이상 30 kg/m2 미만인 과체중 환자

2. 이 약은 확증된 심혈관계 질환이 있으면서 초기 체질 량지수 (BMI)가 27 kg/m2 이상인 과체중 또는 비만 환자에서 주요 심혈관계 사건 (심혈관계 질환 사망, 비치명적 심근경색 또는 비 치명적 뇌졸중)의 위험을 감소시키기 위해 투여

2. 이 약은 확증된 심혈관계 질환이 있으면서 초기 체질 량지수 (BMI)가 27 kg/m2 이상인 과체중 또는 비만 환자에서 주요 심혈관계 사건 (심혈관계 질환 사망, 비치명적 심근경색 또는 비 치명적 뇌졸중)의 위험을 감소시키기 위해 투여

[12세 이상 청소년]

[12세 이상 청소년]

BMI 백분위가 95% 이상인 비만 환자

BMI 백분위가 95% 이상인 비만 환자

표 3. Wegovy® 허가 현황 (계속)

Pharmtivation 100

4. GLP-1 RAs - Approvals FDA(US)

EMA(유럽)

MFDS(대한민국)

2022.12.23)

12세 이상 청소년에 대한 비만 치료 적응증 승인 허가 변동 사항

2023.03.30) 12세 이상 청소년에 대한 비만 치료 적응증 승인

2024.03.08)

-

심혈관계 질환을 가진 비만 환자에서, 심혈관계 위험 감 소에 대한 추가 적응증 승인 0.25mg, 0.5mg, 1.0mg, 1.7mg, 2.4mg

사용 허가 용량 허가 연령

만 12세 이상

만 12세 이상

만 18세 이상

표 3. Wegovy® 허가 현황

Semaglutide 각 제품들은 2017년 FDA의 첫 허가 이후,

FDA, EMA 및 MFDS의 허가승인 업데이트가 이루어지고 있다(그림11)(그림12).

그림 11. Rybelsus®, Ozempic®, Wegovy®의 FDA 기준 허가 및 허가 변동사항 타임라인

그림 12. Rybelsus®, Ozempic®, Wegovy®의 EMA 및 MFDS 기준 허가 및 허가 변동사항 타임라인 Pharmtivation 101

4. GLP-1 RAs - Approvals 계열

2. 당뇨, 비만 치료제 허가 현황 국 내 (MFDS) 에 서 품 목 허 가 를 획 득 한 당 뇨 , 비 만 치료제들은 아래 표와 같이 정리할 수 있었다(표4)(표5) [29]. 계열

약물

Sulfonyl urea 계

Glibenclamide

(인슐린 분비 촉진)

Gliclazide Glimepiride

계열

약물

약물

계열

Dapagliflozin

α-glucosi dase 억제제

Acarbose

(소화관 흡수 억제)

Voglibose

Miglitol

Empagliflozin SGLT2 저해제

Ipragliflozin

Alogliptin

Exenatide

Glipizide

Anagliptin

Liraglutide Lixisenatide

Enavogliflozin Ertugliflozin

Dulaglutide GLP-1 유사체

약물

Evogliptin

Semaglutide

DPP4 저해제

(1) 휴먼 인슐린

(인슐린 분비 촉진)

Gemigliptin Linagliptin Saxagliptin

(2) 초속효성

Sitagliptin

Insulin Aspart

Tenegliptin

Insulin Glulisine

Vildagliptin

Insulin Lispro

Meglitini de 계 (인슐린 분비 촉진)

Mitiglinide Nateglinide Repaglinide

표 4. 국내 허가 당뇨 치료제

(3) 장시간형 Biguani de 계 (인슐린 작용 증강)

Metformin

인슐린 주사제

Insulin Degludec

계열

Insulin Detemir

Bupropion

Insulin Glargine

Diethylpropion

(4) 인슐린 유사체 혼합형

Mazindol 중추성

Insuline aspart protamine/ Insulin aspart Insulin lispro protamine/ Insulin lispro TZD(thi azolidi nedion e) 계 (인슐린 작용 증강)

Lobeglitazone Pioglitazone

혈당 억제제

약물

Naltrexone

계열

약물

말초성

Orlistat

Phendimetrazin e Phentermine

GLP-1 유사체

Tirzepatide

Pharmtivation 102

Liraglutide Semaglutide

다이어트 보조제

표 5. 국내 허가 비만 치료제

녹차 추출물 (Green Tea) 식이섬유 제제(Alginic acid)

4. GLP-1 RAs - Approvals 미 국 (FDA) 에 서 품 목 허 가 를 획 득 한 당 뇨 , 비 만

계열

약물

계열

치료제들은 아래 표와 같이 정리할 수 있었다. 국내의 허가 α-glucosi dase 억제제

목록과는 일부 차이를 갖는다(표6)(표7)[30][31]. 계열

약물

계열

약물 Dulaglutide

Sulfonyl urea 계 (인슐린 분비 촉진)

Bexagliflozin Acarbose

Miglitol

Canagliflozin SGLT2 저해제

GLP-1 유사체

Ertugliflozin

Glipizide

Meglitin ide 계

Liraglutide Lixisenatide Semaglutide Albiglutide (1) 휴먼 인슐린

Amylin 유사체

Pramlintide

Bile acid sequestra nts

Colesevelam

(2) 초속효성

Dapagliflozin Empagliflozin

Exenatide

Glyburide

Glimepiride

(소화관 흡수 억제)

약물

(인슐린 분비 촉 진) 도파민 효능제

Repaglinide Nateglinide

Bromocriptine

표 6. 미국 허가 당뇨 치료제

Insulin Aspart

Insulin Glulisine Insulin Lispro

Biguanide 계 (인슐린 작용 증강)

Metformin

인슐린 주사제

계열

(3) 장시간형

Amphetamine

Insulin Degludec

Benzphetamine

중추성

(인슐린 분비 촉진)

Saxagliptin

말초성

Orlistat

멜라노 코르틴 수용체 효능제

Setmelanotide

Phentermine Methamphetami ne

Insulin lispro protamine/ Insulin lispro

Naltrexone Liraglutide GLP-1 유사체

혈당 억제제

Fenfluramine Phendimetrazine

Insuline aspart protamine/ Insulin aspart

Linagliptin

약물

Diethylpropion

Insulin Glargine

Alogliptin

계열

Bupropion

Insulin Detemir

(4) 인슐린 유사체 혼합형

DPP4 저해제

약물

Semaglutide tirzepatide

Tirzepatide

Sitagliptin

Pharmtivation 103

표 7. 미국 허가 비만 치료제

4. GLP-1 RAs - Approvals Reference [1] APEC 규제조화센터. (2016, December). 한국의약품허가제도.

[2] 식품의약품안전처 의약품심사부. (2017, July). 의약품 품목 허가·심사 절차의 이해.

[3] APEC 규제조화센터. (2016, June). 미국의약품허가제도.

[4] 김주영. (2008). 미국의 의약품 허가와 특허권. 한국법제연구원.

[5] Raps. (2020). Fundamentals of Pharmaceutical and Biologics Regulations.

[6] 식품의약품안전평가원 신속심사과. (2023, December). 유럽 신속심사제도 정보집.

[7] European Medicines Agency. (2024). Presentation - centralized procedure at the European Medicines Agency. centralized procedure.

[8] European Medicines Agency. (2020, February 10). Authorization of medicines. Authorization of medicines | European Medicines Agency. https://www.ema.europa.eu/en/about-us/what-we-do/authorisation-medicines [9] https://www.fda.gov/drugs/types-applications/new-drug-application-nda [10] https://www.khidi.or.kr/board/view?pageNum=1&rowCnt=10&menuId=MENU01871&maxInde x=00205311629998&minIndex=00205311499998&schType=0&schText=&categoryId=&contine nt=&country=&upDown=0&boardStyle=&no1=6&linkId=20531160 [11] https://www.ecfr.gov/current/title-21/chapter-I/subchapter-D/part-314 [12] Center for Drug Evaluation and Research. (2021). CDER Deputy Division Director Summary Review NDA 215256 Wegovy (semaglutide) injection, for subcutaneous use [13] https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/benefit-risk-

assessment-new-drug-and-biological-products [14] Fundamentals of Pharmaceutical and Biologics Regulation third edition 1 volume. RAPS publication [15] https://www.fda.gov/drugs/laws-acts-and-rules/fdas-labeling-resources-humanprescription-drugs [16] https://www.fda.gov/drugs/fdas-labeling-resources-human-prescription-drugs/prescribinginformation-resources [17] https://www.fda.gov/drugs/fdas-labeling-resources-human-prescription-drugs/patientlabeling-resources

[18] https://www.fda.gov/drugs/guidance-compliance-regulatory-information/postmarketingrequirements-and-commitments-introduction [19] Food and Drug Administration. (2023). Wegovy® label

Pharmtivation 104

4. GLP-1 RAs - Approvals Reference [20] Food and Drug Administration. (2024.09.13). FDA Drug databases “Rybelsus”.

https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo= 213051 [21] European Medicines Agency. (2024.09.13). “Rybelsus” https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/rybelsus [22] 의약품안전나라. (2024.09.13). 의약품상세정보 “리벨서스정” https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetailCache?cacheSeq=202201785aupdateTs 2024-08-13%2018:43:12.0b [23] Food and Drug Administration. (2024.09.13). FDA Drug databases “Ozempic”.

[24] European Medicines Agency. (2024.09.13). “Ozempic” https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/ozempic [25] 의약품안전나라. (2024.09.13). 의약품상세정보 “오젬픽프리필드펜” https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetailCache?cacheSeq=202201737aupdateTs 2024-08-13%2018:48:58.0b [26] Food and Drug Administration. (2024.09.13). FDA Drug databases “Wegovy”.

[27] European Medicines Agency. (2024.09.13). “Wegovy” https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/wegovy [28] 의약품안전나라. (2024.09.13). 의약품상세정보 “위고비프리필드펜2.4” https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetailCache?cacheSeq=202301384aupdateTs 2024-09-03%2014:17:16.040389b

[29] 약학정보원. (2024.09.13). KPIC약효분류 “호르몬&대사관련 질환 – 당뇨병치료제, 비만치료제” https://www.health.kr/searchIngredient/KPICeffect.asp [30] drugs.com. (2024.09.13). treatment options “diabetes” https://www.drugs.com/condition/diabetes-mellitus-type-ii.html [31] drugs.com. (2024.09.13). treatment options “Weight Loss Medications” https://www.drugs.com/condition/obesity.html

Pharmtivation 105

5. GLP-1 RAs - Reimbursements Summary 이 장에서는 국내 당뇨병 및 비만 치료제의 급여 Summary 체계 및 semaglutide의 급여 관련 이슈들을 보다 심층적으로 다루고자 한다. 당뇨병과 비만은 긴밀하게 연관된 만성 질환으로, 적절한 치료가 이루어지지 않을 경우 심각한 합병증을 유발할 수 있다. 이에 따라 국내 의료 제도는 환자들의 치료 접근성을 높이고 경제적 부담을 완화하기 위해 다양한 치료제에 대한 급여 기준을 마련해 왔다.

최근 글루카곤 유사 펩타이드-1 RA(glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1 RAs)는 당뇨병과 비만 치료에서 그 중요성이 점차 확대되고 있으며, 급여 여부 또한 핵심 이슈로 다루어지고 있다. 더불어 급여 결정의 근거가 되는 비용 효과성 또한 중요하게 다루어지고 있다. 본 장에선 국내 당뇨병 치료제의 급여 기준과 semaglutide를 비롯한 GLP-1 RA의 비용 효과성을 중점적으로 다루며, 비만 치료에 대한 급여 적용의 현황과 한계 또한 분석하여 개선의 방향을 제시하고자 한다.

Ⅰ. 국내 당뇨병 및 비만 치료제 급여 현황

1. 당뇨병 치료제의 급여

당뇨병과 비만은 국내에서 주요한 만성 질환으로, 두

1) 경구용 당뇨병 치료제

질환은 서로 긴밀히 연관되어 있으며 동반질환으로

경구용 당뇨병 치료제는 국내에서 가장 널리 사용되는

진전될 가능성이 크다. 특히 당뇨병의 경우 적절한 혈당

치료제로, 급여 기준은 환자의 혈당 수치 및 치료 단계에

조절이 이루어지지 않으면 심각한 합병증을 초래할 수

따라 세분화된다. 경구제는 단독요법과 병용요법으로

있다. 이에 따라 국내에서는 다양한 당뇨병 치료제에 대한

구분되며, 각각의 급여 조건은 다음과 같다.

급여 제도를 통해 환자들의 치료 접근성을 개선하고, 경제적 부담을 덜어주고자 하고 있다. 본 학회지에서는

① 단독요법

국내 당뇨병과 비만의 치료에 대한 급여 현황을 중심으로

단독요법으로 인정받기 위해서는 환자가 다음 중 하나

그 적용 기준과 한계점에 대해 논의하고자 한다[1].

이상의 기준을 충족해야 한다: Pharmtivation 106

5. GLP-1 RAs - Reimbursements ● HbA1c ≥ 6.5%

SGLT-2 억제제 + DPP-4 억제제 조합은 급여로 인정되는

● 공복 혈당 ≥ 126mg/dL

대표적인 3제 요법이다

● 당뇨의 전형적인 증상과 임의 혈장 혈당 ≥ 200mg/dL ● 75g 경구당부하검사 후 2시간

2) 인슐린 요법

혈장 혈당 ≥ 200mg/dL 인슐린은 혈당 관리에 어려움이 있는 환자나 초기부터 이와 같은 기준에 따라, 환자는 메트포르민 (metformin)을 1차 치료제로 사용한다. 메트포르민을 사용할 수 없는 경우(금기사항 또는 부작용)에는

고혈당을 보이는 환자들에게 필수적인 치료법이다. 급여가 인정되는 인슐린 요법은 다음과 같은 상황에서 시행된다:

설포닐유레아(sulfonylurea) 계열 약물을 대체할 수 ● 초기 HbA1c ≥ 9.0%인 경우

있으며, 이때 투여 소견을 첨부해야 한다.

● 성인의 지연형 자가면역 당뇨병(latent autoimmune diabetes in adults, LADA)이나

② 병용요법 (2제 및 3제 요법)

제1형 당뇨병과의 감별이 어려운 경우 2제 병용요법은 단독요법으로 혈당 조절이 충분하지 않은 환자에게 적용된다. 2-4개월 동안 단독요법을 시행한 후에도 다음 중 하나 이상을 충족하는 경우, 다른 기전의 약제를 추가하여 병용요법을 시행할 수 있다:

● 고혈당과 관련된 급성 합병증 (신장, 간 손상, 심근경색증, 뇌졸중 등)을 동반한 경우 ● 경구용 당뇨병 치료제를 병용 투여해도 HbA1c ≥ 7.0%인 경우

● HbA1c ≥ 7.0%

인슐린과 경구용 당뇨병 치료제의 병용요법도 가능하며,

● 공복 혈당 ≥ 130mg/dL

이 경 우 에 도 HbA1c ≥ 7.0% 인 환 자 에 게 급 여 가

● 식후 혈당 ≥ 180mg/dL

적용된다. 인슐린과 경구용 당뇨병 치료제 2종까지

병용요법을 인정하나, 경구용 당뇨병 치료제 2제 병용요법에서 급여가 인정되는 성분으로는 메트포르민,

요법에서 인정되지 않는 약제의 조합은 제외된다.

설 포 닐 유 레 아 , 메 글 리 티나 이 드 , 알 파 - 글 루 코 시 다제 억 제 제 , 티 아 졸 리 딘 디 온 , DPP-4 억 제 제 , SGLT-2

3) GLP-1 RA

억제제가 있다.

GLP-1 RA는 당뇨병 치료에 있어 중요한 치료 옵션으로 자리 잡고 있으며, 국내에서도 급여 적용 범위가 확대되고

2제 요법을 2~4개월 이상 사용한 후에도 혈당 조절이

있는 추세이다. 메트포르민과 같은 경구용 치료제 또는

충분하지 않은 경우, 추가로 다른 계열의 약물을 병용하는

인슐린과 병용하여 사용될 수 있으며, 그에 따른 급여

3제 요법이 인정된다. 이 경우, 다른 기전의 당뇨병

기준이 설정되어 있다.

치료제를 추가로 투여하여 HbA1c ≥ 7.0%인 환자에게 급여가

인정된다. 예외적으로

cotransporter-2(SGLT-2)

sodium/glucose

억 제 제 와

dipeptidyl

peptidase-4(DPP-4) 억제제, 또는 SGLT-2 억제제와

① 경구용 치료제와의 병용요법 GLP-1 RA는 경구용 당뇨병 치료제와 병용할 수 있으며, 다음과 같은 조건을 충족하는 경우 급여가 인정된다:

티 아 졸 리 딘 디 온 (thiazolidinediones) 의 병 용 도 일 부 조합에서 급여로 인정된다. 예를 들어, metformin + Pharmtivation 107

5. GLP-1 RAs - Reimbursements 메트포르민과 설포닐유레아 병용 투여로도 충분한 혈당

현재 국내에서 시행되는 당뇨병 치료제 급여 제도는 혈당

조절이 되지 않는 환자 중

조절이 어려운 중증 환자를 대상으로 하며, 이에 따른

경제적 부담 경감을 목적으로 한다. 그러나 치료제별 급여 ● 체질량지수(body mass index, BMI) ≥ 25kg/m2인 환자 또는

기준이 비교적 엄격하게 적용되며, 약물의 병용에 따른 제한 사항이 많다. 첫째, 급여 적용을 위한 혈당 수치

● 인슐린 요법이 불가능한 환자

기준이 고정적이어서, 개별 환자의 상태에 맞는 유연한 적용이 부족하다. 둘째, 일부 최신 약물 및 치료법은 급여

경구제와

병용하는

경우, 기본적으로

3종

기준에 포함되지 않아 환자들이 최신 치료법을 충분히

병 용 요 법 (metformin+sulfonylurea+GLP-1 RA) 이

활용하기 어렵다. 예를 들어, SGLT-2 억제제와 같은

인정된다. 3종 병용요법에서 혈당 조절이 현저하게

새로운 기전의 약물은 급여 인정 여부가 제약되기도 한다.

개선된 경우에는 2종 병용요법(metformin + GLP-1

또한, GLP-1 RA의 경우 체질량지수 기준으로 제한되어

RA)도 급여로 인정된다.

있어, BMI가 낮은 당뇨병 환자는 급여 혜택을 받기 어려운 현실이 있다.

② 인슐린과의 병용요법 GLP-1 RA는 효과적인 혈당 조절과 체중 관리 효과로 GLP-1 RA는 인슐린과 병용할 수 있으며, 특히 기저 인슐린(insulin glargine)과 병용하는 경우에도 급여가 적용된다. 인슐린과 병용할 수 있는 조건은 다음과 같다:

인해 당뇨병 치료에 있어 중요한 역할을 한다. 특히 경구용 치료제와 인슐린과의 병용요법에서 급여가 인정되는 기준을 충족할 경우, 환자는 경제적 부담을 덜고 더 나은 치료 효과를 기대할 수 있다. 국내 급여 제도에서 GLP-1

● 기저 인슐린 또는 인슐린 단독 투여에도

RA의 사용 확대가 이루어지면, 당뇨병 관리에 있어

HbA1c ≥ 7.0%인 경우

중요한 치료 옵션이 될 것으로 기대된다.

● GLP-1 RA(단일제)와 메트포르민 병용 투여에도

HbA1c ≥ 7.0%인 경우

2. 비만 치료의 급여

복합제는 GLP-1 RA와 기저 인슐린을 함께 사용하는

비만에 대한 진료는 기본적으로 비급여 대상에 속하지만,

경우로, 기저 인슐린과 메트포르민을 병용하면서 혈당

비만 관련 합병증이 있는 경우 일부 치료에 대해 급여가

조절이 충분하지 않을 때 주로 사용된다. 이 경우, GLP-1

인정된다. 특히 비만 수술과 관련된 진료는 급여 적용이

RA를 추가하여 더욱 효과적인 혈당 관리를 도모할 수

가능하며, 체질량지수가 높거나 합병증이 있는 경우

있다. GLP-1 RA 복합제의 급여가 인정되는 조합은

제한적으로 급여가 적용된다. 그 적용 기준은 아래와 같다:

다음과 같다. ● BMI ≥ 35kg/m2: 3단계 고도 비만에 해당하는 경우 ● insulin glargine + lixisenatide: 단독으로 투여하거나

● BMI ≥ 30kg/m2이면서 고혈압, 당뇨병 등 합병증을

메트포르민과 병용할 경우 급여 적용이 가능하다.

동반한 경우

● insulin degludec + liraglutide: 메 트 포 르 민 과

● BMI 27.5kg/m2 ≤ BMI < 30kg/m2 이면서 기존

병용하는 경우에만 급여가 인정된다.

내과적 치료 및 생활 습관 개선으로도 혈당 조절이 어려운 제2형 당뇨병 환자에게도 일부 수술이 제한적으로 급여 적용 가능 Pharmtivation 108

5. GLP-1 RAs - Reimbursements 비만 수술 후에는 체중 관리와 건강 상태 유지를 위한

또는 합병증을 동반하지 않은 비만 환자에 대해서도

추가적인 치료가 필요하다. 그러나 수술 전 검사비와 수술

관리가 필요하다고 여겼다. 이를 위해서는 비수술적 치료

후 관리, 약물 치료, 영양 및 운동 상담 등은 대부분

방법에 대한 급여 적용이 필수적이다. 운동 요법, 식이

비급여로 처리되고 있다. 이는 장기적인 체중 관리와 치료

관리, 약물 치료 등 다양한 비수술적 접근이 포함되어야

효과 유지에 경제적 부담을 가중하는 요인으로 작용할 수

한다. 또한, 소아·청소년 비만 환자를 위한 치료 지원이

있다.

거의 이루어지지 않고 있기 때문에, 이들의 치료 접근성을 높이기 위한 제도적 장치가 필요하다. 현재 유일하게

현재 국내에서 비만 치료에 대한 급여는 고도 비만 환자

급여가 적용되고 있는 비만대사 수술의 경우에도 수술 후

또는 합병증을 동반한 비만 환자에게만 적용된다. BMI가

환자들이 꾸준히 체중을 관리하고 건강을 유지할 수

낮거나 합병증이 없는 일반 비만 환자들은 급여 혜택을

있도록 수술 전후의 관리 비용 및 약물 치료의 지원이

받을 수 없기 때문에 예방적 치료나 조기 치료가 제한된다.

필요할 수 있을 것이라 보았다.

이에 따라, 비만이 악화되기 전에 필요한 치료를 받지 못하는 상황이 발생할 수 있다.

국내 비만 치료에 대한 급여 제도는 비만 환자들의 치료 접근성을 높이기 위한 중요한 제도적 장치이지만, 아직

또한, 비수술적 치료에는 급여가 적용되지 않기 때문에

개선이 필요한 부분이 있다고 여겨진다. 고도 비만 환자와

운동 요법, 식이 조절, 약물 치료 등 비수술적 치료를

합병증 동반 환자들에게만 급여가 제한적으로 적용되며,

필요로 하는 환자들이 비만 치료에 대한 지원을 받기

비수술적 치료나 소아·청소년 비만 치료에 대한 지원은

어려운 상황이다. 이는 조기 치료와 예방적 관리가

부족하다. 더 넓은 급여 적용과 관련 정책적 변화가

중요함에도 불구하고, 치료 접근성이 제한되는 문제를

이루어진다면, 비만 환자들이 적절한 시기에 효과적인

발생시킨다.

치료를 받을 수 있도록 하여, 궁극적으로 국가적 보건 문제인 비만과 그 합병증을 줄일 수 있을 것이다.

기존의 비만 진료 급여 기준을 충족하더라도, 현재 급여 대상은 성인 환자로 제한되어 있어 소아·청소년 비만 환자에 대한 급여 지원이 매우 부족한 실정이다. 게다가, 비만 수술은 성장기에 있는 소아·청소년에게 적합하지 않아 약물 치료나 비수술적 치료에 의존할 수밖에 없다. 이에 따라, 해외에서는 이미 소아·청소년 환자의 비만 치료 목적으로 GLP-1 RA 사용을 허가하는 등 비수술적 치료 옵션이 확대되고 있다. 그러나 이 역시 국내에서는 급여 적용이 되지 않아 소아·청소년 비만 환자들의 치료

접근성이 매우 낮다.

II. 국내 GLP-1 RA 급여 적정성 평가 GLP-1 RAs 는 최 근 제 2 형 당 뇨 병 치 료 에 서 가 장 주목받고 있는 약물군이지만, 국내에서의 급여 적용 여부가 가장 큰 관건이다. 본 학회지에선 dulaglutide, liraglutide (Victoza®, Xultophy®), semaglutide에 대한 건강보험 심사평가원의 급여 적정성 평가 결과를 바탕으로 이들의 진료상 필수 여부, 임상적 유용성, 비용 효과성, 재정 영향 및 제외국 약가 수재 현황을 종합적으로

현재 급여 적용 기준에 대한 한계에 따라, 적용 범위를

살펴본다 [2][3][4][5].

확대해야 할 필요성이 있는지에 대해 추가로 논의하였다. 먼저, 비만 예방과 조기 치료를 위해서는 낮은 단계의 비만

Pharmtivation 109

5. GLP-1 RAs - Reimbursements 1. Dulaglutide 0.75mg/0.5ml, 1.5mg/0.5ml

2. Liraglutide

(트루리시티 일회용펜, 한국릴리(유))

1) 빅토자펜주 liraglutide 6mg/ml

평가 결과 Dulaglutide는 제2형 당뇨병 환자의 혈당 조절을 위한

평가 결과

약물로, 투여 횟수의 감소와 비용 효과성 덕분에 급여

Liraglutide는 성인 제2형 당뇨병 환자에서 혈당 조절을

적정성이 인정되었다.

위한 약제로 사용되며, 임상적 유용성은 인정되었으나 높은 비용으로 인해 급여 적정성이 불분명하다는 평가를

진료상 필수 여부

받았다. 대체 약제의 가중평균가 이하로 가격을 수용할

Dulaglutide는 혈당 조절을 목적으로 식이 요법 및 운동

경우 급여 적정성이 인정될 수 있는 조건부 평가를 받았다.

요법을 보조하기 위해 성인 제2형 당뇨병 환자에게 투여된다. 그러나 동일한 적응증에 허가된 대체 가능한

진료상 필수 여부

약제(exenatide, lixisenatide)가 있어, 진료상 반드시

Liraglutide는 동일한 적응증에 허가받은 dulaglutide,

필요한 약제에 해당하지는 않는다.

exenatide, albiglutide 등 대체 가능한 약제들이 이미 등재되어 있어 진료상 반드시 필요한 약제에 해당하지

임상적 유용성

않는다.

Dulaglutide는 주 1회 투여하는 1회용 펜 제제로, 기존 GLP-1 RA 약제들에 비해 환자의 편의성이 개선되었다.

임상적 유용성

임상시험 결과, dulaglutide는 exenatide 대비 HbA1c를

Liraglutide 는 다 른 GLP-1 RA 약 제 와 마 찬 가 지 로

유의하게 더 감소시키며, liraglutide와 비교해도 비열등한

HbA1c 감 소

혈당 강하 효과를 보였다.

dulaglutide와 비교했을 때 비열등하거나 우수한 결과를

효과를

보 였 으 며 , exenatide 및

나타냈다. 특히 HbA1c 감소 효과는 대체 약제들과 비용 효과성

유사하거나 더 우수한 것으로 평가되었다.

Dulaglutide는 대체 약제인 exenatide 및 lixisenatide 대비 비용이 다소 높았으나, 투여 횟수가 줄어들어 임상적

비용 효과성

유용성이 개선되었기 때문에 비용 효과성이 인정되었다.

Liraglutide는 임상적 유용성은 충분히 인정되었으나,

비용-최소화 분석 결과, 연간 총 소요 비용이 exenatide

대체 약제 대비 소요비용이 고가로 평가되었다. 1일

대비 절감되는 것으로 평가되었다.

투약비용이 다른 GLP-1 RA 약제보다 높기 때문에 비용 효과성이 불분명하다는 결과를 받았다.

재정 영향 Dulaglutide는 대체 약제인 exenatide와 lixisenatide를

재정 영향

대체할 경우 재정 소요금액이 증가할 것으로 예상되었다.

Liraglutide의 재정 소요금액은 대체 약제를 사용할

특히 고함량(1.5mg) 사용이 증가할 경우, 재정 영향이 더

때보다 더 증가할 것으로 예상되었다. 이에 따라 제약사가

클 것으로 예상된다.

가중평균가 이하로 약가를 조정할 경우 급여 적정성이 인정될 가능성이 있다.

제외국 약가집 수재 현황 Dulaglutide는 미국, 영국, 독일, 일본 등 A7 국가의 약가집에 등재되어 있으며, 국제적으로 널리 사용되고 있는 약제이다.

Pharmtivation 110

5. GLP-1 RAs - Reimbursements 제외국 약가집 수재 현황

따라 재정 부담이 변동될 수 있다.

Liraglutide는 미국, 프랑스, 독일, 영국 등 A7 국가 중

다수의 약가집에 등재되어 있다.

제외국 약가집 수재 현황 미국, 영국, 일본, 이탈리아 등 A7 국가 중 6개국의

2) 줄토 피플렉스터 치주 insulin degludec 300IU +

약가집에 등재되어 있다.

liraglutide 10.8mg 3. Semaglutide 2mg/1.5mL, 4mg/3mL 평가 결과

(오젬픽프리필드펜, 노보노디스크제약(주))

Liraglutide와 insulin degludec의 복합제인 줄토피®는

평가 결과

대체 약제 대비 임상적 유용성은 유사하지만 소요 비용이

Semaglutide는 임상적 유용성이 충분히 입증되었으나,

고가로 평가되었다. 제약사가 평가 금액 이하를 수용할

소요 비용이 고가로 평가되어 급여 적정성이

경우 급여 적정성이 인정될 수 있는 조건부 평가를 받았다.

불분명하다는 평가를 받았다. 대체 약제의 가중평균가로 가격을 수용할 경우 급여 적정성이 인정될 수 있다는

진료상 필수 여부

조건부 평가를 받았다.

줄토피®는 기존 치료로 혈당 조절이 충분하지 않은 성인 제 2 형 당 뇨 병 환 자에 게 경 구 혈 당 강 하 제 와 병 용

진료상 필수 여부

투 여 하 도 록 허 가 받 았 다 . 그 러 나 insulin glargine 과

Semaglutide는 다른 GLP-1 RA 약제(dulaglutide 등)가

lixisenatide 복합제가 이미 등재되어 있어, 진료상 반드시

이미 등재되어 있어, 진료상 반드시 필요한 약제로

필요한 약제로 평가되지 않았다.

평가되지 않았다.

임상적 유용성

임상적 유용성

해당 약제는 체중 증가를 일으키지 않으며, 공복 혈당은

임상 연구(SUSTAIN 시리즈)에서 semaglutide는 다른

유지하고 식후 혈당을 조절하는 효과가 입증된 약제이다.

GLP-1 RA와 비교해 HbA1c 및 체중 감소 효과에서

기저 인슐린 단독 치료보다 우수한 HbA1c 감소 효과를

비열등하거나 더 우수한 결과를 보였다. 특히 체중

보였으며, 체중 감소도 대조군보다 유의하게 더 우수했다.

감소에서 통계적으로 유의한 차이를 나타내며, 제2형 당뇨병 환자에서의 치료 유용성이 입증되었다.

비용 효과성 비용 측면에서 줄토피®는 대체 약제인 insulin glargine

비용 효과성

및 lixisenatide 복합제와 비교했을 때 소요 비용이 더

Semaglutide는 임상적 유용성은 인정되었으나, 소요

높은 것으로 평가되었다. 그러나 제약사가 약가 조정을

비용이 고가로 평가되어 비용 효과성에 대한 불분명한

수용할 경우 비용 효과성이 인정될 수 있다는 조건부

결과를 얻었다. 제약사가 대체 약제의 가중평균가 이하로

평가를 받았다.

가격을 수용할 경우 급여 적정성이 인정될 수 있다.

재정 영향

재정 영향

줄토피®는 대체 약제를 사용할 때보다 재정 소요가

Semaglutide의 도입으로 인해 재정 소요금액이 증가할

증가할 것으로 예상되었다. 특히 사용량과 시장 점유율에

것으로 예상되며, 환자 수와 투여 기간, 사용량에 따라

Pharmtivation 111

5. GLP-1 RAs - Reimbursements 재정 영향이 달라질 수 있다.

환자 중 집중 주사 요법이 필요한 환자들을 대상으로 실세계(real-world)에 기반한 1GLP-1 RA와 인슐린의

제외국 약가집 수재 현황

비용 효과성 분석 논문은 제3자 지불자 관점, 의료기관

Semaglutide는 미국, 일본, 프랑스, 스위스 등 A7 국가

관점, 사회적 관점에서 임상에서의 GLP-1 RA의 비용

중 6개국의 약가집에 등재되어 있다.

효과성을 입증한다[6].

4. 결론 Dulaglutide, liraglutide, semaglutide는 모두 제2형

당뇨병 환자에서 유용한 GLP-1 RA 약제이지만, 비용 효과성 및 재정 영향에서 차이를 보인다. Dulaglutide는 비용 효과성이 우수하다는 평가를 받아 급여 적정성이 인 정 되 었 으 나 , liraglutide 와 semaglutide 는 높 은 소요비용으로 인해 조건부 급여 적정성 평가를 받았다. 각 약제의 가격 조정 및 약가 협상 과정이 중요한 역할을 할 것으로 보인다.

인슐린 치료 대비 GLP-1 RA의 사용에서 모든 원인 사망(all-cause death)과 입원 저혈당증(hospitalized hypoglycemia) 발생률이 유의미하게 낮게 나타났다 (표 1). ICER(incremental cost-effectiveness ratio)은 GLP-1 RA의 인슐린 대비 임상 사건을 예방하는 데 드는 추가 비용을 추정한다. 2ICER 분석 결과, 모든 원인 사망, 입원 저혈당증 각각을 예방하기 위해, 지불자 관점에서는 US$54,851, US$29,115의 비용이 들었으며, 의료기관 관점에서는 각각 US$19,351, US$10,293의 비용 절감 효과가 나타났다(표 2).

III. 비용효과성 평가 1. 당뇨병 치료제로서 GLP-1 RA의 비용 효과성 분석 약제의 급여적정성 평가를 위해서는 임상적 유용성을 반영하는 비용 효과성 평가가 수반된다. 제2형 당뇨병

Incidence rate per 1000 personyears

제2형 당뇨병 환자에 대한 GLP-1 RA와 인슐린의 비용 효과성들의 기존 연구들을 종합하였을 때, exenatide, liraglutide, lixisenatide, dulaglutide, semaglutide는

GLP-1 RAs

Insulin

Mean follow-up time in years (overall)

Composite CVD

50.94

55.05

2.15

1.19 (0.91, 1.57)

N/A

Outcome

HR and 95% CI

NNT

MACE

13.73

17.89

2.26

1.13 (0.68, 1.89)

N/A

Fatal CVD

2.53

3.83

2.31

1.66 (0.55, 5.51)

N/A

All-cause death

3.81

13.88

2.28

0.40 (0.18, 0.91)

56.63

Hospitalized hypoglycemia

10.73

25.75

2.26

0.43 (0.27, 0.69)

30.06

GLP-1 RAs: glucagon-like peptide-1 receptor agonists; HR: hazard ratio; CI: confidence interval; NNT: number needed to treat; CVD: cardiovascular disease; N/A: not applicable; MACE: major adverse cardiovascular events

표 1. 비용 효과성 분석을 위한 임상 결과에 대한 인슐린 치료 대비 GLP-1 RA와 관련된 효과의 세분화된 결과 (출처: Yang, CY. et al., 2021) 1exenatide,liraglutide, lixisenatide, dulaglutide, semaglutide, albiglutide 2대만 GDP의 3배(US$77,679)를 지불 의사 기준(willingness to pay, WTP)로 설정함.

Pharmtivation 112

5. GLP-1 RAs - Reimbursements ΔEffectiveness

Cost per case of event prevented (ICER)

ΔCost

NNT

Third-party payer perspective

Healthcare sector perspective

Third-party payer perspective

Healthcare sector perspective

All-cause death

56.63

969

-342

54,851

-19,391

Hospitalized hypoglycemia

30.06

969

-342

29,115

-10,293

NNT, number needed to treat; ICER, incremental cost effectiveness ratio

표 2. 인슐린 대비 GLP-1 RA의 비용 효과 분석 결과 (기저 사건 분석) (출처: Yang, CY. et al., 2021)

GLP-1 RAs: glucagon-like peptide-1 receptor agonists; TW: Taiwan; GDP: gross domestic product; USD: United States dollars; ICER: incremental costeffectiveness ratio; QALY: quality-adjusted life year.

그림 1. GLP-1 RA와 인슐린 치료의 비용 효과성에 대한 기존 연구 요약 (출처: Yang, CY. et al., 2021)

지 불 의 사 기 준 (willingness to pay, WTP) 역 치

2. 비만 치료제로서 GLP-1 RA의 비용 효과성 분석

US$50,000/QALY에서 비용 효과적이며, albiglutide는

1) 4 GLP-1 RAs

WTP 역치 US$100,000/QALY에서 비용 효과적이었다

성인 비만 환자를 대상으로 3 4가지 GLP-1 RA 약물

(그림 1). 이때 QALY는 질보정수명(quality adjusted

투여의 체중 감소에 대한 비용 효과성 분석 논문은 GLP-1

life year) 의 약 자 로 , 생 존 연 수 에 건 강 상 태 의 질

RA 중 semaglutide가 체중 감량에 가장 비용

점수(0~1)를 곱하여 얻음으로써 삶의 질과 연수를 모두

효과적이라고 말한다[7]. 4ICER 분석 결과, 치료 없음(no

고려하여 한 해의 삶의 가치를 측정하는 방식이다.

treatment)을 참조 전략(reference strategy)으로

3liraglutide, semaglutide, dulaglutide, exenatide. 피하주사.

42019년 미국 1인 GDP의 3배($195,000/QALY)를 WTP 역치로 설정.

Pharmtivation 113

5. GLP-1 RAs - Reimbursements 사용했을 때 exenatide와 semaglutide가 WTP 기준을

2) Semaglutide

충족하지는 못하지만 상대적으로 비용 효과적인 전략으로

이에 따라 semaglutide의 체중 감량과 관련된 더 넓은

나타났다(표3). 가장 낮은 비용의 exenatide를 참조

지표를 활용한 분석을 살펴 GLP-1 RA 중에서도

전략으로 사용했을 때는 semaglutide가 가장 비용

semaglutide의 비용효과성을 더 자세히 살펴보고자 했다.

효과적인 전략이었다.

해당 연구에서는 미국 성인 비만 환자(BMI≥30kg/m2) 및

Treatment

Total costs, $

ΔQALYs

ICER, $ /QALY

No treatment

0

-0.0002

-

Semaglutide

5137.32

0.0083

Dominated

Liraglutide

5772.30

0.0032

N/A

Exenatide

4674.57

0.0048

982,032

Dulaglutide

5052.33

0.0053

733,243

체중 관련 합병증이 있는 과체중 환자(BMI 2729. 9kg/m2 ) 를 대 상으 로 s e m a gl ut id e 2.4 m g의 비용효과성을 평가하였다[8]. 연구는 Markov 모델을 사용하여 semaglutide 2.4mg, 다른 항비만 치료제(liraglutide 3mg, phenterminetopiramate, naltrexone-bupropion), 그리고 식이요법 및 운동(Diet & Exercise)을 비교군으로 설정하였다. 이 모델은 환자의 BMI, 혈압, 콜레스테롤 수치, 급성 및 만성 비만 관련 합병증, 의료 비용 및 QALY를 시뮬레이션하여

ICER, incremental cost effectiveness ratio; QALY, quality-adjusted life year.

치 료 시 작 부 터 30 년 후 까 지 의 장 기 적 인 효 과 를 표 3. 4가지 GLP-1RA의 비용 효과 분석 결과 (기저 사건 분석)

분석하였다.

(출처: Hu, Y. et al., 2022)

GLP-1 RA는 고가의 약물이며, 체중 감량에 경제적인 전 략 은 아 니 다 . 특 히 , 가 장 최 신 의 GLP-1 RA 인 semalgutide는 exenatide보다 많은 비용을 필요로 한다. 하지만, GLP-1 RA는 가장 효과적이고 안전한 비만 치료 약물로 생각되며, semalgutide의 우수한 체중 감량 효과와 경구 제형 개발로 인한 사용 편의성을 고려해 보았을 때 임상적 유용성이 있을 것으로 판단되고 있다.

Semaglutide 2.4mg 은

모든

비교군에

대해

비용효과적인 결과를 보였다. 치료 후 semaglutide 2.4mg를 사용한 그룹은 QALY가 0.138에서 0.925까지 개 선 되 었 고 , 치 료 비 용 은 30 년 간 US$3,254 에 서 US$25,086 까 지

증 가 하 였 다 . ICER 은

QALY 당

US$23,556에서 US$144,296로 나타났으며, 이는 WTP 역치인 US$150,000/QALY 이하로 모두 비용효과적임을 의미한다.

비만과 당뇨병 치료제로서 GLP-1 RA의 임상적 유용성을

민감도 분석 결과, 치료 중단 후의 체중 반등률과 최대

종합해 보면 다음과 같다. GLP-1 RA는 고비용 약물로

치료 기간 등이 모델 결과에 중요한 변수로 작용하였다.

비만에 대해서는 경제적인 전략은 아니지만, 가장 비용

Semaglutide 2.4mg 은

효과적이라고 판단되는 semalgutide는 기존 항비만

비용효과적이었으며, 모델의 다양한 가정에서도

약물에 비해서 임상적 유용성이 있다고 판단된다. 제2형

67%에서 100%의 확률로 비용효과적인 결과를

당뇨병에 대해서 GLP-1 RA는 지불자 관점에서는 비용

유지하였다.

대부분의

시나리오에서

효과적, 의료기관 관점에서는 비용 절감 효과가 나타났다. 결론적으로 비만과 당뇨병 적응증에 대해서 GLP-1 RA는

이러한 연구들을 통해 GLP-1 RA와 semaglutide

비용 효과적이라고 평가할 수 있다.

2.4mg의 비만 치료에 대한 비용효과성을 평가한 결과,

5UKPDS-OM2: United Kingdom Prospective Diabetes Study Outcomes Model 2, 제2형 당뇨병 환자의 평생 건강 결과를 예측하는 시뮬레이션 도구

Pharmtivation 114

5. GLP-1 RAs - Reimbursements semaglutide가 가장 높은 비용효과성을 보이는 약물임을

이는 배경 치료 단독군의 $262,800, liraglutide의

확인하였다. 특히 semaglutide 2.4mg는 체중 감소

$298,600보다 높은 수치였다. 그러나 경구용

효과가 가장 뛰어나고, 장기적인 비용 절감 효과도 커서

semaglutide는 주요 심혈관 사건(major adverse

비만 관리에 있어 가장 적합한 약물로 평가된다. 민감도

cardiovascular events, MACEs) 발생률이

분석에서도 이러한 결과는 유효하게 유지되었으며,

0.643건/인당으로 가장 낮았으며, 심혈관 관련 사망률

다양한 임상 상황에서도 semaglutide는 비용효과적인

역시 0.073건/인당으로 다른 치료 옵션들보다 낮은 것을

치료 옵션으로 자리 잡았다고 볼 수 있다. 다만, 추가적인

확인할 수 있었다.

장기 연구와 실제 임상 데이터를 통해 이러한 결과를 더욱 생존 연수는 경구용 semaglutide가 8.43년으로, 배경

보강할 필요가 있다고 여겨진다.

치료 단독군의 7.76년, empagliflozin과 liraglutide의 3. 경구 semaglutide의 비용효과성 분석

8.29년보다 높았다. 또한 QALY 역시 경구용

경구 semalgutide 또한, 다른 제형의 semalgutide 및

semaglutide 는 4.11로 가장 높은 값을 기록했으며, 이는

GLP-1 RA와 같이 비용효과성이 연구되고 있다. 제2형

배경 치료 단독군의 3.70, empagliflozin의 4.03보다

당뇨병은 전 세계적으로 가장 흔한 만성 질환 중 하나로,

우수한 결과였다.

적절한 혈당 조절이 이루어지지 않으면 심혈관계 및 신장 질환을 포함한 다양한 합병증이 발생할 위험이 크다.

비용효과성

당뇨병 관리의 목표는 혈당 조절을 통해 이러한 합병증의

liraglutide와 비교했을 때 ICER US$40,100/QALY로

위험을 줄이고, 환자의 삶의 질을 향상시키는 데 있다.

비 용 효 과 적 이 었 다 .

경구용 semaglutide가 기존 항당뇨 치료에 추가되었을

US$145,200/QALY) 및 배 경 치 료 단 독 군 (ICER

때의 일생의 비용효과성을 평가하여, 다른 항당뇨제들과

US$117,500/QALY) 과 비 교 했 을 때 는 중간 정도 의

비교했을 때 경제적, 임상적 이점을 분석한 연구를

비용효과성을 보였다. 엠파글리플로진과 비교했을 때는

기 반 으 로 경 구 semalgutide 의 비 용 효 과 적 측 면 을

ICER US$458,400/QALY 로 , 경 구 용 semaglutide 의

알아보고자 했다[9].

비용효과성이 낮았다. 또한 MACE 예방 비용 측면에서도, 경구용

해당 연구는

5UKPDS-OM2를

기반으로 한 마이크로

시뮬레이션 모델을 사용하여 경구용 semaglutide를 기존

측면에서, 경구용

semaglutide 는

반 면 ,

semaglutide 는

sitagliptin(ICER

sitagliptin(US$782,500),

empagliflozin(US$997,600),liraglutide(US$650,700 )보다 높은 비용을 갖는 것으로 확인되었다.

항고혈당 치료에 추가했을 때의 생애 전반에 걸친 비용 및 효과를

추정하였다. 비교군으로

sitagliptin,

경구용 semaglutide는 제2형 당뇨병 환자들에게 있어

empagliflozin, liraglutide 각각의 치료제들이 동일한

주요 심혈관 사건 및 사망률 감소, 생존 연수 및 삶의 질

항당뇨 배경 치료에 추가되거나 항당뇨 배경 치료만이

향상 측면에서 긍정적인 임상적 이점을 제공했으나, 다른

진행되었을 경우의 결과를 분석했다.

치료제들과 비교했을 때 비용효과성이 일정하지 않았다. 특히, liraglutide와 비교했을 때는 비용효과적이었으나,

그 결과, 경구용 semaglutide를 사용하는 치료는 생애

empagliflozin과의 비교에서는 비용효과성이 떨어졌다.

전반에 걸친 총비용이 $311,300로 가장 높게 나타났다.

이러한 결과는 환자의 임상 상태와 경제적 상황을 고려한 맞춤형 치료 전략이 필요함을 시사한다. 경구용

5UKPDS-OM2: United Kingdom Prospective Diabetes Study Outcomes Model 2, 제2형 당뇨병 환자의 평생 건강 결과를 예측하는 시뮬레이션 도구

Pharmtivation 115

5. GLP-1 RAs - Reimbursements 심혈관계 보호와 더불어 환자의 치료 순응도를 높일 수

또한, 만 약 O z e m pi c ® 의 급여 화가 이루 어진 다면 ,

있는 중요한 치료 옵션이지만, 그 비용효과성을

비급여로 남아있던 동일 성분의 체중 감량 치료제인

극대화하기 위해서는 각 환자군에 맞는 적절한 사용

Wegovy®의 약가에도 영향을 미칠 가능성이 크다.

전략이 요구되는 것이다.

위고비가 체중 조절 목적으로 급여화되기는 어려운 상황이지만, Ozempic®의 급여화는 Wegovy®의 시장

4. Semaglutide 급여 전망 및 고찰

가격에 변화를 줄 것으로 본다.

Semaglutide는 제2형 당뇨병 및 비만 치료에 있어 강력한 효과를 입증한 GLP-1 RA이다. 특히 주사형

의료계에서는 semaglutide의 급여화가 의료진의 치료

제제(Ozempic®, Wegovy®)와 경구형 제제

전략에 큰 변화를 가져올 수 있다. 기존에 급여 적용되던

(Rybelsus®)가 각각 다양한 임상 결과를 통해 심혈관 보호

dulaglutide를 처방하던 의료진이 semaglutide로

및 체중 감량 효과를 나타냈다. 그러나 국내에서는 아직

환자를 전환할 가능성이 크며, 이는 환자들의 치료 결과에

semaglutide의 급여화가 이루어지지 않았으며, 이는

긍정적인 영향을 미칠 수 있다. 또한, 경쟁 제품인

환자와 의료계, 보험사, 사회 전반에 큰 영향을 미칠 수

Mounjaro®(tirzepatide) 의 국 내 출 시 및 급 여 화

있다. 따라서 우리는 semaglutide의 급여화가 국내에서

논 의 에 도 영 향 을 미 칠 수 있 다 . Mounjaro® 가

이루어질 가능성을 검토하고, 그에 따른 영향을

semaglutide와 경쟁하게 될 경우, 국내 GLP-1 RA

다방면에서 분석해 보고자 했다.

시장은 더욱 복잡해질 것이며, 이는 향후 가격 경쟁과 급여 조건의 변화로 이어질 수 있다.

Semaglutide는 전 세계적으로 당뇨병 및 비만 치료에 사용되고 있으나, 국내에서는 아직 급여화가 이루어지지

해외 사례를 살펴보면, 미국과 영국, 일본에서는 이미

않았다. 국내에서 가장 비슷한 기의약품으로는 노보

semaglutide 가 급 여 적 용 되 고 있 다 . 미 국 에 서 는

노디스크의

있는데

Medicare와 Medicaid에서 Ozempic®과 Rybelsus®를

liraglutide조차도 급여화가 이루어지지 않았으며, 이는

제2형 당뇨병 환자들에게 급여 적용하고 있으며, 체중

semaglutide 급여화의 어려움을 암시한다고 볼 수 있다.

감량 목적으로는 제한적으로 Wegovy®가 적용된다[9].

지난 약제급여평가위원회에서도 semaglutide의 급여

영국의 경우 NHS를 통해 semaglutide가 제2형 당뇨병

적정성은 평가되었으나, 평가 금액 이하 수용이

환자에게 급여 적용되고 있으며, 비만 환자에게는

이루어지지 않아 급여화가 성사되지 않았다[8]. 또한,

제한적인 조건 하에 처방이 가능하다[10]. 이러한 해외

국내에서 의 semaglutide 공급 자체 가 아직 원 활히

사례는 국내 semaglutide 급여 가능성을 뒷받침하기는

이루어지지 않은 상황이기 때문에, 급여화 논의는 공급

하나, 이것 만으로 급여화 여부를 점치기는 어렵다.

liraglutide 를

꼽을

수

문제 해결 이후에 본격화될 것으로 예상된다.

Semaglutide의 급여화는 국내 당뇨병 및 비만 치료에 큰

Semaglutide 급여화가 이루어질 경우, 환자와 의료계,

변화를 가져올 수 있다. 본 학회지의 전반에서 다루었던

보험사, 그리고 사회에 다양한 영향을 미칠 것이다. 우선

임상 시험 및 각종 경제성 평가 연구를 살펴보았을 때,

환자들에게는 기존에 급여 적용을 받던 dulaglutide

semaglutide를 통해 환자의 치료 접근성을 높이고, 더

외에도 새로운 치료 옵션이 제공됨으로써 치료 선택의

나아가 심혈관 보호 및 체중 감량 효과로 인해 장기적으로

폭이 넓어지게 된다. 특히 주사형 제제를 기피하는

의료 비용 절감에도 기여할 수 있을 것이다. 그러나

환자들이 경구형 제제를 선택할 수 있는 기회가 될 수 있다.

semaglutide 급여화가 현실화되기 위해서는 공급 문제의 해결과 더불어 정부 및 보험사의 적극적인 평가가

Pharmtivation 116

5. GLP-1 RAs - Reimbursements 필요하며, 지금까지의 당뇨 비만 치료제 급여 현황을 분석했을 때 급여권에 들어오기는 쉽지 않아 보인다.

또한, semaglutide가 효과적인 치료제이기는 하나 기존 대체약제 혹은 더 최근 허가된 tirzepatide 같은 신약 대비 뚜렷한 이점이 있다고 판단하기 어렵다. Semaglutide가 국내에서 급여화된다면 이는 기존 치료제들에 비해 더 나은 선택지를 제공하는 동시에, 시장 경쟁을 더욱 가열시킬 것이라 생각된다. 특히 Mounjaro®와 같은 후발 주자들이 빠르게 시장에 진입할 경우, 가격 경쟁과 급여 조건이 더 복잡해질 가능성이 크다. 또한, liraglutide의 특허 만료와 시밀러 제품의 등장도 semaglutide의 급여화에 영향을 미칠 수 있다. 따라서 semaglutide의 급여화 논의는 단순한 약가 결정뿐만 아니라, 환자의 치료 접근성과 시장 경쟁 구도를 모두 고려해야 할 복잡한 문제이다.

결론적으로, semaglutide의 급여화는 환자에게 더 나은 치료 옵션을 제공하겠지만, 과연 정말 semaglutide의 국내 급여화가 실현될 수 있을지, 이러한 급여 논의 및 급여화가 시장에 어떤 영향을 미칠지에 관해서는 쉽게 답을 내릴 수 없었다.

Pharmtivation 117

5. GLP-1 RAs - Reimbursements Reference [1] 건강보험심사평가원, <요양급여의 적용기준 및 방법에 관한 세부사항과 심사지침>, 2023.7

[2] 건강보험심사평가원, <약제 요양급여의 적정성 평가 결과 - dulaglutide 0.75mg, 1.5mg (트루리시티 0.75mg/0.5ml, 1.5mg/0.5ml 일회용펜, 한국릴리(유))>, 2015 [3] 건강보험심사평가원, <약제 요양급여의 적정성 평가 결과 - liraglutide 6mg/ml (18mg/3ml) (빅토자펜주6밀리그램/밀리리터(리라글루티드), 노보노디스크제약(주))>, 2017 [4] 건강보험심사평가원, <약제 요양급여의 적정성 평가 결과 - insulin degludec 300IU + liraglutide 10.8mg(줄토피플렉스터치주, 노보노디스크제약(주))>, 2020 [5] 건강보험심사평가원, <약제 요양급여의 적정성 평가 결과 - semaglutide 2mg/1.5mL, 4mg/3mL(오젬픽프리필드펜(세마글루티드)_(2mg/1.5mL) 등 2품목, 노보노디스크제약(주))>, 2023 [6] Yang, C. Y., Chen, Y. R., Ou, H. T., & Kuo, S. (2021). Cost-effectiveness of GLP-1 receptor agonists versus insulin for the treatment of type 2 diabetes: a real-world study and systematic review. Cardiovascular diabetology, 20(1), 21.

[7] Hu, Y., Zheng, S. L., Ye, X. L., Shi, J. N., Zheng, X. W., Pan, H. S., Zhang, Y. W., Yang, X. L., & Huang, P. (2022). Cost-effectiveness analysis of 4 GLP-1 RAs in the treatment of obesity in a US setting. Annals of translational medicine, 10(3), 152.

[8] 건강보험심사평가원, <약제 요양급여의 적정성 평가 결과 - semaglutide 2mg/1.5mL, 4mg/3mL(오젬픽프리필드펜(세마글루티드)_(2mg/1.5mL) 등 2품목, 노보노디스크제약(주))>, 2023 [9] Grossi, G. (2024, August 26). Medicare semaglutide coverage: Millions may gain access That could cost $145 billion. AJMC. https://www.ajmc.com/view/medicare-semaglutide-coveragemillions-may-gain-access-that-could-cost-145-billion

[10] National Institute for Health and Care Excellence. (2022). Semaglutide for managing overweight and obesity: Appraisal consultation document (TA875). NICE. https://www.nice.org.uk/guidance/ta875/documents/129

Pharmtivation 118

6. Research Trends & Future GLP-1 RAs Summary Summary 최근 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 작용제(glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1 RAs)는 당뇨병과 비만 치료를 넘어, 다양한 적응증과 제형으로 그 활용 범위를 확장하고 있다. 본 파트에서는 최신 GLP-1 RA의 개발 동향을 검토하며, 주사제에서 경구 및 패치 제형으로의 전환과 같은 제형 개선을 통해 환자 편의성을 높이려는 시도를 살펴본다. 또한, 심혈관 질환 및 알츠하이머와 같은 비대사성 질환에 대한 GLP-1 RA의 잠재적 적용 가능성을 평가하고자 한다. 최근 임상 연구들은 GLP-1 RA가 심혈관 사건의 위험을 감소시키고, 신경 보호 효과를 통해 알츠하이머 진행을 억제하는 가능성을 제시하고 있다. 이러한 연구는 GLP-1 RA가 전신적인 건강 개선에 기여할 수 있는 치료제로 발전하고 있음을 보여준다. 이전 파트들에서 지금까지의 GLP-1 RA 치료제들을 살펴보았다면, 여기선 앞으로의 발전 방향과 새로운 치료 전략이 환자 관리에 미칠 영향에 관해 논의하고자 한다.

Ⅰ. GLP-1 RAs 개발 현황 및 연구 트렌드

이를 통해 이러한 혁신적인 치료제들이 환자 치료에 미칠

1. 최신 GLP-1 RA 개발 동향: 새로운 제형과 차세대

영향과 미래의 치료 전략을 조망하고자 한다.

계열의 혁신 Semaglutide 는 당 뇨 병 및 비 만 치 료 에 필 수 적 인

옵션으로 자리 잡아 왔다. 최근에는 semaglutide를 포함한 기존 GLP-1 RAs의 치료 효과를 극대화하고 한계를 극복하기 위해 새로운 계열의 약물이 연구되고 있으며, 이러한 약물들은 다양한 제형과 함께 환자들에게 보다 향상된 치료 옵션을 제공할 가능성을 가지고 있다. 본 글에서는 현재 개발 중인 GLP-1 RA의 최신 동향을 종합적으로 살펴보고, 새로운 제형과 차세대 GLP-1 RA 계열의 혁신적 발전을 분석하려고 한다.

1) 새로운 제형의 등장 Semaglutide는 피하주사 제형으로, 장기적인 혈당 조절과 체중 감소 효과를 입증받아 널리 사용되고 있다. 그 효능에도 불구하고, 환자들의 편의성과 복약 순응도를 향상시키기 위한 노력이 계속되고 있다. 최근 연구와 개발에서는 경구 및 패취 등 다양한 제형의 GLP-1 RA를 개발하려는 활발한 시도가 이루어지고 있다. 이러한 제형 전환의 목표는 주사에 대한 부담을 줄이고, 환자들이 더 쉽게 치료를 지속할 수 있도록 하는 것이다.

Pharmtivation 119

6. Research Trends & Future GLP-1 RAs 노보

노 디 스 크 (Novo Nordisk) 는

2007 년 부 터

약물 농도가 크게 감소하지 않아 공복 혈당 조절에

Emisphere과 협업하여 경구 제제 변형 기술인 Eligen

뛰어나며, 당화혈색소 감소 효과도 크게 나타난다. 하지만,

기술을 활용한 GLP-1 RA 파이프라인을 구축하였으며,

GLP-1 RA가 지속적으로 활성화되면 위 배출 지연 효과에

2020년에는 Emisphere를 18억 달러에 인수하여 현재

대한 내성이 발생할 수 있어 효과가 서서히 감소할 수 있다.

이

기술은

그럼에도 불구하고, 두 작용제 모두 체중 감소 효과는

N-(8-[2-hydroxy

유사하게 유지된다. 따라서 개인의 필요에 따라 적절한

benzoyl]amino)caprylate) 이라는 화합물을 결합하여

제형을 선택할 수 있으며, 투여의 편의성을 높이기 위해

위에서의 분해를 방지하고, 정제가 위 점막에서 흡수될 수

반감기가 1주인 semaglutide보다 지속 시간이 긴 장기

있도록 한다[2]. 이 기술을 적용한 제품이 2019년에 FDA

지속형 주사제 개발이 계속되고 있다[3].

기술을

독점하고

semaglutide 와

있 다 [1]. Eligen

SNAC(Sodium

승인을 받은 Rybelsus이다. 노보 노디스크의 독점권으로 인해 새로운 경구용 GLP-1 RA를 개발하려는 후발 3) 새로운 적응증의 등장

주자들은 독자적인 플랫폼 기술을 개발하거나, 비펩타이드(non-peptide)성 GLP-1 RA를 개발해야 한다.

Semaglutide의 적응증은 당뇨와 비만을 넘어 심혈관

현재 일라이 릴리(Eli Lilly)는 저분자 합성 GLP-1 RA인

질환, 심근염, 말초혈액질환, 알츠하이머 등 다양한 질환

danuglifron과 orfoglipron을 개발 중이다. 주사 및 경구

분야에서도 효과를 확인하기 위한 임상시험이 진행

제형 외에도, 부착 가능한 패취 제형의 개발도 진행되고

중이다(표2). 노보 노디스크는 비만과 심혈관 질환이 있는

있으며, 대웅테라퓨틱스는 자체 기술을 활용하여

17,000 명 을 대 상 으 로 한 SELECT 임 상 3 상 에 서

마이크로니들 제형의 semaglutide를 개발하려는 시도를

semaglutide 가 심 혈 관 계 위 험 도 (major adverse

하고 있다.

cardiac events, MACE)를 20% 이상 감소시켰다고 발표했다. 또한, 박출률 보존형 비만 관련 심부전 환자를

2) 다양한 작용시간

대상으로 한 STEP-HFpEF 임상 3상에서는 심근병증

GLP-1 RA는 작용 시간에 따라 단기 지속형과 장기

증상을 개선하는 효과가 확인되었다. 심장 질환 외에도

지속형으로 크게 구분된다(표1). 단기 지속형 작용제는

semaglutide가 뇌 질환에도 긍정적인 영향을 미칠

피하주사 후 약 6시간 동안만 효과가 지속되지만, 위 배출

것으로 예상된다. 현재 알츠하이머 초기 환자를 대상으로

지연 효과가 뚜렷하여 식후 혈당 상승을 효과적으로

한 semaglutide 14mg의 임상 3상 EVOKE가 진행

방지한다. 반면, 장기 지속형 작용제는 투약 사이에 혈중

중이고, 1차 결과는 2025년에 발표될 예정이다[4].

지속 시간 단기 지속형

장기 지속형

성분명

반감기

Exenatide

3.3~4시간

Lixisenatide

2.7~4.3시간

Liraglutide

11~15시간

Dulaglutide

4일

Tirzepatide

5일

Semaglutide

1주

표1. 작용 시간에 따른 GLP-1 RA의 분류 (출처: Se Hee Min et al.,2015) Pharmtivation 120

6. Research Trends & Future GLP-1 RAs 적응증

연구

결과 발표일(예정일)

심혈관 질환

SELECT(P3)

2023년 7월

심부전

STEP-HFpEF(P3)

2023년 8월

말초동맥질환

STRIDE(P3)

2024년

비알코올성 지방간염

P3

2025년

알츠하이머

EVOKE(P3)

2025년 1월

표2. 노보 노디스크의 semaglutide 임상 현황 (출처:Novo Nordisk, 삼성증권 정리)

2. 해외 GLP-1 RA 개발 현황: Eli Lilly의 Orforglipron과 Novo Nordisk의 CagriSema를 중심으로

① 임상 디자인 본 연구는 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시 험으 로 비만이거나 당뇨병을 제외한 체중 관련 합병증이 한 개

1) Orforglipron

이상 동반된 과체중 성인 272명을 대상으로 하였다.

현재 개발 중인 경구용 비펩타이드 GLP-1 RA 중 가장

피험자들의 평균 BMI(Body Mass Index)는 37.9kg/m²,

많이

릴 리 (Eli Lilly) 의

체중은 108.7kg 이었다. 피험자들은 orforglipron 12,

orforglipron( 개 발 명 LY3502970) 이 다 . 반 감 기 는

24, 36, 45mg 용량 중 한 가지 또는 위약에 무작위로

29에서 49시간으로 1일 1회 투여가 가능한 경구제이다.

배정되어 1일 1회 36주간 투여하였다. 1차 평가변수는

공복 상태에서 복용해야 하는 펩타이드성 semaglutide인

기준선에서 26주차까지의 체중 변화 백분율이었고, 2차

Rybelsus®와 달리 음식 섭취와 관계없이 복용할 수

평 가 변 수 는 기 준 선 에 서 36 주 차 까 지 의 체 중 변 화

있다는 장점이 있다. GLP-1 수용체에 대한 강력한 부분

백분율이었다.

연구된

약물은

일라이

작 용 제 로 , β-arrestin 유 도 (recruitment) 보 다 cAMP(cyclic adenosine monophosphate) 신호전달에

② 결과

더 큰 영 향 을 미 치 는 데 , 이 는 완 전 작 용 제 (full

기준선 대비 26주차에서 체중 변화는 orforglipron

agonist)보다 수용체 탈감작이 더 낮게 나타난다는

투 여 군 전 체 에 서 -8.6%~-12.6% 였 고 , 위 약 군 은 -

장점을 시사한다[5]. 2021년 9월 시작되어 2022년 말에

2.0% 에 불 과 했 다 . 36 주 차 까 지 의 체 중 변 화 는

완료된

orforglipron 투 여 군 에 서

임상

2 상 (NCT05051579) 시 험 에 서

-9.4%~-14.7% 였 고 ,

경구제임에도 불구하고 주사형 제제와 거의 유사한

위약군은 -2.3%에 불과했다. 또한 36주차까지 15%

효과와 부작용 프로파일을 나타내는 것으로 확인되었다.

이상의 체중 감소를 보인 피험자 비율은 orforglipron

이제 장기적인 유효성과 안전성을 입증하기 위한 임상

군에서 22%~48%인 반면, 위약군은 1%에 불과했다.

3상이 필요한 상황이다. 2024년 5월, 릴리는 임상 3상인

아울러, 혈압과 지질 수치에서도 감소를 보였다. 그러나,

ATTAIN-1(NCT05869903)

ATTAIN-2

위약군에 비해 맥박이 5.0bpm~9.2bpm 증가된 결과가

(NCT05872620)에 대한 계획을 공개하였고, 2025년

나타났다. 가장 흔한 이상반응은 경증 또는 중등도의

중반 종료 예정임을 밝혔다[6]. 우리는 임상 2상에 대해

위장관계 반응으로, orforgllipron 투여군에서 10~21%,

간략히 다루고자 한다.

위약군에서 2%의 발생률을 보였다. 용량 증량 단계에서

과

Pharmtivation 121

6. Research Trends & Future GLP-1 RAs 발생하였고, 약물 복용을 중단한 피험자는 전체의 10%~17%였다. 안전성 프로파일은 기존의 GLP-1 RA

계열의 약제와 유사하였다.

2) Cagrisema GLP-1 RA의 가능성을 확장하기 위한 방법 중 하나는 아밀린(amylin) 유사체 기전을 도입하는 것이다. 노보 노디스크의 CagriSema는 GLP-1 RA인 semaglutide와

③ 결론

장기 지속형 아밀린 유사체인 cagrilintide의 복합제다.

결론적으로, 비펩타이드성 GLP-1 RA인 orforglipron을

아밀린은 영양소 섭취에 반응하여 인슐린과 함께

1일 1회 경구 투여한 결과, 체중 감소와 유의한 연관성이

분비되는 췌장의 β세포 호르몬으로, 중추신경계에 작용해

있었으며, 부작용은 주사제 GLP-1 RA와 유사했다. 임상

식욕을 억제한다. 위 체류시간을 지연시켜 음식 섭취를

2 상 에 서 orforglipron 의 체 중 감 소 효 과 는 경 구 용

줄임으로써 체중을 감소시키는 효과가 있다. 또한 식욕

semaglutide 최 고 용량 (50mg) 투여군 의 임상 3상

조절 호르몬인 렙틴(leptin)과 시너지 효과를 발휘한다[8].

시험에서 나타난 결과와 유사했다. 그러나 위장관계

CagriSema의 기존 semaglutide 단일제 대비 우월성은

부작용 이 위약 군에 비해 높은 것으 로 나 타났 으며 ,

CagriSema의 2상 임상시험을 통해 확인할 수 있다.

심박동수의 증가와 심방세동이 관찰되었다(표3). 비록 직접적인 비교는 아니었지만, 두 경구제 간의 비교는 임상적으로 의미가 있었다. 현재 더 많은 제2형 당뇨병 및 비만 환자를 대상으로 orforglipron의 효능과 안전성을 평가하는 임상 3상이 진행중이다. 3상에서는 심박수

변화와 부정맥을 이상반응 지표로 삼아 평가할 필요가 있으며, 심혈관계 이상반응과 사망률에 대해서도 장기적인

평가가

필요하다. 또한, 경구용

세마글루타이드와의 직접 비교를 위한 이중 맹검 시험도

① 임상 디자인 본 연구의 목적은 제2형 당뇨병 환자에서 cagrilintide 피하주사 2.4mg과 semaglutide 피하주사 2.4mg을 주 1회 동시 투여하는 것의 효과 및 안전성을 살펴보는 것 이 었 다 . 무 작 위 , 이 중 맹검 , 위 약 대 조 시 험 으 로 , 메트포르민을 복용하고 BMI가 27·0kg/m² 이상인 제2형 당뇨병 성인 92명을 대상으로 32주간 진행되었다.

수행되어야 한다[7].

Orforglipron

Oral Semaglutide

개발 단계

임상 2상, 36주 투여

임상 3상, 52~68주 투여

비만인 피험자들에게 가장 높은 용량 투여 시 기준선 대비 체중 감소 비율

-14.7%(위약군 -12.4%)

-15.1%(위약군 -12.7%)

위장관계 이상반응

70.4%(위약군 18.2%)

80%(위약군 46%)

안전성 우려(safety concerns)

심박수 증가(위약군 대비 7.7에서 9.2 bpm), 심방 세동

심박수 증가(위약군 대비 4.5bpm)

표3. Orforglipron과 Oral Semaglutide의 비교 (출처: Nasser Mikhail, 2023) Pharmtivation 122

6. Research Trends & Future GLP-1 RAs 신장 기능 장애(추정 사구체 여과율 <60 mL/min/1·73

③ 결론

m²) 및 당뇨망막병증 또는 황반변성에 해당하는 경우에는

CargiSema 의 비 만 및 제 2 형 당 뇨 병 환 자 에 서 의

시험에서 제외되었다. 1차 평가 변수는 기준선에서

당 화 혈 색 소 및 체 중 감 소 효 과 는 semaglutide 및

32주차까지의 당화혈색소 변화 백분율이었고, 2차 평가

tirzepatide의 효능에 필적한다. 또한 복합제과 단일제

변수는 기준선에서 32주차까지의 체중 변화 백분율과

사이의 상당한 효과 차이를 고려할 때, 복합제는 혈당

지속적인 혈당 모니터링 매개변수 등이었다.

조절과 체중 감소 모두에서 시너지 효과를 가진다. 따라서 복합제인 CagriSema는 semaglutide와 cagrilintide를 결합시켜 효과적으로 위 배출을 지연시키고, 글루카곤

② 결과

방출을 억제하며, 뇌의 식욕과 포만감을 조절하여 비만

기 준 선 대 비 32 주 차 에 서 의 당 화 혈 색 소 변 화 는

치료의 비수술적 다중 표적 접근법을 제공한다. 그러나,

CagriSema 군에서 -2.2%, semaglutide 군에서 -1.8%,

해당 연구의 표본은 92명으로 매우 작았고, 32주라는

cagrilintide 군 에 서

대비

짧은 기간동안 진행되었다는 한계가 있다. 또한

32주차에서의 체중 변화는 CagriSema 군에서 -15.6%,

기준선에서의 평균 당뇨병 지속 기간이 CagriSema 군은

semaglutide 군 에 서

6.4 년 , semaglutide 군 은 9.2 년 , cagrilintide 군 은

-0.9% 였 다 . 기 준 선

-5.1%, cagrilintide 군 에 서

10.7년으로 CagriSema 군에서 가장 짧았기 때문에,

-8.1%였다(표4).

보존된 β 세포의 기능으로 인해 당화혈색소 수치가 더 이상 반응은 CagriSema 군의 68%, semaglutide 군의

낮게 나왔을 가능성을 배제할 수 없다. 이러한 점을 보완한

71%, cagrilintide 군의 80%에서 발생했으며, 대부분

임상 3상 REDEFINE이 진행 중이며, 2026년 하반기에

용량 증량 단계에서 나타나는 경증 또는 중등도의

종료될 예정이다. 임상 2상의 결과를 바탕으로 1년 이상의

위장관계 반응이었다. 안전성 프로파일은 기존의 GLP-1

임상 3상 시험 결과를 예측해보았을 때, CagriSema는

RA와 아밀린 유사체 계열의 약제와 유사하였다.

semaglutide와 tirzepatide를 능가하며 비만 수술에 상응하는 치료 효과를 보일 것으로 전망된다[9][10].

1차 평가 변수

2차 평가 변수

기준선에서 32주차까지 당화 혈색소 변화 백분율

CagriSema 군과의 차이

기준선에서 32주차까지 체중 변화 백분율

CagriSema 군

-2.2%

-

-15.6%

Cagrilintide 군

-0.9%

1.3% -8.1% p<0·0001

Semaglutide 군

0.4% -1.8%

-5.1% p=0·075

표4. CagriSema 2상 임상시험의 결과 (출처: Frias et al., 2023)

Pharmtivation 123

6. Research Trends & Future GLP-1 RAs 3. 국내 GLP-1 RA 개발 현황: 한미약품의 Efpeglenatide 와 대웅제약의 Microneedle을 중심으로

당화혈색소의 기준을 10% 이하로 설정한 이유는, 당화혈

해외에서는 semaglutide를 비롯한 GLP-1 RA 개발이

아닌 다른 치료 방식을 사용했을 가능성이 높기 때문이라

활발히 진행되고 있다. 국내 제약사들도 이 분야에서

고 추정하였다.

색소가 9.5% 이상인 중증도 당뇨병 환자는 단독 요법이

뒤처지지 않고 자국의 제약산업 발전을 위해 지속적인 연구와 개발 노력을 기울이고 있다. 비록 해외에 비해 개발 규모와 시장은 작지만, 글로벌 경쟁에 대응하기 위해 다양한

신약

개발에

박차를

가하고

있다.

본 시험에서는 기타 혈당 강하 요법을 모두 중단한 상태에 서 진행되었으므로, 중증도의 환자가 기존 약물을 중단한 채 임상시험에 참여했을 경우 위험이 있었을 것이기 때문 이다. 1차 유효성 평가 변수는 기준선으로부터 30주차까

현재 한미약품과 대웅제약은 국내 GLP-1 RA 개발에 있어서

중요한

이정표를

세우고

있다.

한미약품은

efpeglenatide를 개발하고 있으며, 이는 당뇨 및 비만 치료에

대한

혁신적인

접근법을

제시하고

있다.

대웅제약은 마이크로니들(microneedle)기술을 활용한 GLP-1 RA 개발에 집중하고 있으며, 이는 투약 편의성을 극대화할 수 있는 잠재력을 가지고 있다. 이러한 연구들은 국내

제약산업의

경쟁력을

높이고,

향후

글로벌

지의 당화혈색소 변화였고, 2차 유효성 평가 변수는 기준 선으로부터 56주차까지 당화혈색소 변화, 30주차에 당화 혈색소 7% 미만 달성 여부, 기준선으로부터 30주차까지 공복혈당 수치의 변화, 기준선으로부터 30주차와 56주차 까지의 체중 변화였다. 안전성 평가변수는 저혈당과 이상 반응을 포함하며, efpeglenatide가 항체에 결합된 약물이 기 때문에 면역원성 측면에서 anti-drug antibody(ADA) 생성도 평가되었다.

시장에서의 입지를 강화하는 데 기여할 것으로 기대된다. ② 결과 1) Efpeglenatide

1차 평가 변수인 30주차까지의 당화혈색소 감소에서 모

Efpeglenatide는 exendin-4 유사체로, 비펩타이드

든 용량군의 efpeglenatide가 위약 대비 우월성을 보였다

링커를 통해 인간 항체 Fc(human antibody Fc region)

(그림 1). 2차 평가 변수에서는 4mg과 6mg 군에서 기준

부위에 결합된 GLP-1 RA이다. 현재 AMPLITUDE-

선으로부터 30주차까지 공복혈당과 체중 변화에서 유의

M이라는 임상 3상 시험이 진행 중이며, 이 연구는

한 우월성을 보였으며, 56주차까지의 체중 변화는 4mg

efpeglenatide의 최종 승인 여부를 결정하는 중요한

군에서만 유의미했다(그림 2). ADA 생성은 모든 치료군

단계이다. 따라서 efpeglenatide의 임상 3상 연구를

에서 20% 미만의 환자에서 발생했으며, 효능이나 안전성

살펴보고, 연구가 제시하는 주요 결과와 향후 전망을

에 영향을 미치지 않았다.

논의해보았다. ① 임상 디자인 5개국 54개 기관에서 진행된 다기관, 무작위, 이중맹검, 위약 대조 시험으로, 피험자들은 efpeglenatide 2mg, 4mg, 6mg 군과 위약군에 1:1:1:1로 무작위배정되어 56 주간 투여받았다. 주요 선정 기준은 당화혈색소 수치가

10% 이하인 제2형 당뇨병 환자였으며, 주요 제외 기준은 시험 전 3개월 이내에 다른 혈당 강하 요법을 받은 자였다. 그림 1. 시간 경과에 따른 당화혈색소의 평균 변화 (출처: Frias et al., 2022)) Pharmtivation 124

6. Research Trends & Future GLP-1 RAs

LS, least square; FPG, fasting plasma glucose; SE, standard error

그림 2. 공복혈당과 체중감소 변화 (출처: Frias et al., 2022)

③ 결론

그러나 기존의 혈당 강하 요법이 없었기에 efpeglenatide

Efpeglenatide는 투여 초기인 12주차부터 당화혈색소

의 영향을 직접적으로 평가할 수 있었다는 점에서 의의가

감소가 나타났으며, 전체 56주 치료 기간 동안 지속적인

있다.

효과를 보였다. 이번 연구 결과는 제2형 당뇨병 환자에서 단일 요법으로 사용된 다른 주 1회 GLP-1 RA의 효능과

2) Microneedle Patch

대체로 일치하였다. 특히, 6mg efpeglenatide의 당화혈

대웅제약은 비만 치료를 위한 혁신적인 방법으로 GLP-1

색소 감소는 SUSTAIN-1 연구에서 주 1회 피하 주사로 사

유사체를 이용한 마이크로니들 패치 형태의 신약을

용된 semaglutide와 유사한 수준으로 나타났다. 더불어

개발하고 있다. 이 첨단 기술은 약물 전달의 효율성을

AMPLITUDE-O 연구의 탐색적 분석 결과에 따르면, 6mg

극대화하고, 환자의 편의성을 높이기 위해 설계되었다.

efpeglenatide가 심혈관 질환에 이점을 제공한다는 결과

마이크로니들은 머리카락 두께의 약 3분의 1 수준의

가 있어, 이 용량의 사용이 선호되고 있다[11]. 다만 체중

미세한 바늘로 구성되어 있으며, 피부의 각질층을 통과해

감소 효과는 4mg과 6mg efpeglenatide에서만 위약군

미세혈관을 통해 약물을 전달하는 경피 약물 전달

에 비해 유의미하게 나타났으며, dulaglutide와 비교해 더

시스템이다. 대웅제약의 마이크로니들 패치 비만

큰 체중 감소를 보였고, semaglutide와 비교해서는 약간

치료제는 2024년 초에 임상 1상을 시작하였으며,

낮은 수준의 감소가 있었다[12] .

2028년 상용화를 목표로 하고 있다. 대웅테라퓨틱스의 CPM (continuous perme ation microneedle)

이번 임상 연구는 56주라는 긴 기간 동안 진행되었으며,

마이크로니들 기술 플랫폼을 적용하여, 개별 니들의 완전

당뇨 환자들이 3개월 이상 아무런 치료를 받지 않았다는

밀착 포장 방식을 통해 마이크로니들과 약물의 안전성을

점에서 현실적인 일반화에는 한계가 있다.

Pharmtivation 125

6. Research Trends & Future GLP-1 RAs

그림 3. 대웅테라퓨틱스의 차별화된 CPM 기술 (출처: 대웅테라퓨틱스, CPM Technology)

극대화했다(그림3). 이 기술은 신경세포를 자극하지 않아

존재한다. 따라서 이러한 한계를 극복하기 위한 다양한

통증이 없으며, 기존 주사제와 동일한 약효를 제공하면서

접근이 연구되고 있다.

도 약물의 전달 속도를 조절할 수 있다. 또한 기존의 주사 제보다 투여가 용이하고, 통증과 감염이 적으며, 빠른 회 복력을 제공한다. 이 혁신적인 약물 전달 시스템은 비만 치 료에 새로운 전환점을 제공할 것으로 기대되며, 환자들에 게 더 나은 치료 경험과 효율적인 약물 투여를 가능하게 하 여 비만 치료의 패러다임을 변화시킬 잠재력을 가지고 있 다[13].

2) 한계 극복 방안 ① 근육량 감소의 극복 Semaglutide의 투약으로 인한 근육량 감소를 해결하기 위해서는 약물과 운동, 식이 요법을 병행하는 것이 필요하 다. 근육 감소를 방지하기 위해 다양한 약물과의 병용 요법 또한 연구되고 있으며, 크게 세 가지 기전으로 구분할 수

4.GLP-1 RA의 확장성

있다.

Semaglutide는 당뇨 및 비만 치료에서 중요한 역할을 하 고 있지만, 몇 가지 한계가 존재한다. 이러한 한계를 극복

Myostatin 억제: Myostatin은 근육 성장과 분화를 저해

하고 치료 효과를 더욱 향상시키기 위한 GLP-1 RA의 확

하는

장성은 다음과 같이 살펴볼 수 있다.

Akt/mTOR 경로를 억제하여 근육 분해를 촉진하는 유전

단백질로,

Smad

복합체를

인산화하거나

자의 발현을 증가시킨다 (그림 4). Semaglutide로 인한

1) Semaglutide의 한계 Semaglutide의 투약은 근육량을 감소시켜 약물 투여 중단 이후 요요 현상이 나타날 수 있다. 또한 semaglutide 로 인한 급격한 체중 감소는 흔히 ‘Ozempic face’라고 불 리는 안면 지방 감소로 인한 피부 처짐과 주름을 유발할 수

근육량 감소를 극복하기 위해, myostatin의 기능을 억제 하는 약물에 대한 연구가 진행되고 있다. 대표적인 약물로 는 Roche의 RG6237과 Regeneron의 trevogrumab이 있다.

있다. 다른 비만 치료제 대비 제한적이긴 하지만,

Activin type 2 수용체 억제: Activin type 2 수용체는

semaglutide의 처방이 자살률을 증가시킨다는 우려도

myostatin과 결합하여 근육 분해를 촉진한다.

Pharmtivation 126

6. Research Trends & Future GLP-1 RAs

MSTN, myostatin; ActRIIA/B, activin receptor type IIA/B; ALK 4/5, activin receptor-like kinase 4/5; AKT, protein kinase B (also known as AKT serine/threonine kinase); FOXO, forkhead box O; MuRF: muscle RING finger protein

그림4. Myostatin의 근육 감소 유도 기전 (출처: Yang et al., 2023)

GIPR, gastric inhibitory polypeptide receptor; GLP-1, glucagon-like peptide

그림5. AMG-133의 구조 (출처: Véniant, M.M., Lu, SC., Atangan, L. et al., 2024)

이를 억제함으로써 근육량 감소를 방지할 수 있다. 일라이

임상 2상 연구가 진행되고 있다(그림5). 또한, 기존

릴리는 Versanis에서 개발한 bimagrumab을 인수하여

펩타이드 치료제의 약효 지속 시간을 늘리기 위한 기술적

semaglutide와

있으며,

접근도 연구되고 있다[14]. 예를 들어, 펩타이드 기반

Regeneron의 garetosmab도 현재 임상 연구 중에 있다.

신약 개발사 펩트론의 '스마트 데포' 기술이 있다. 스마트

병용

임상을

진행하고

데포는 반감기가 짧은 펩타이드 약물의 투여 주기를 선택적 안드로겐 수용체 조절: 선택적 안드로겐 수용체

늘려주는 플랫폼 기술로, 수술용 생분해성 실로 사용되는

조절 기전은 근육 소실을 방지하는 데 도움을 줄 수 있다.

PLGA(poly(lactic-co-glycolic acid))를 미세구체 형태로

Veru는 원래 암 환자에서 근육 소실 치료를 위해

만들어 약물 전달체로 활용한다(그림6). PLGA가 시간이

개발되었으나 임상에서 실패한 enobosarm을 인수하여,

지나며 분해됨에 따라, 그 안에 포함된 약물이 서서히

semaglutide와 병용 임상을 진행하고 있다.

방출되는 방식으로 작용한다[15]

이와 같은 접근 방법들은 semaglutide의 근육량 감소 문제를 해결하고, 보다 효과적인 치료를 제공할 수 있는 가능성을 열어준다. ② 반감기 개선 Semaglutide의 반감기는 약 일주일로 긴 편이지만, 투약의 편의성을 더욱 높이기 위해 투여 간격을 주 1회에서 월 1회로 늘리기 위한 제형 개발이 진행되고 있다. 대표적인 예로, Amgen의 AMG-133이 있다. 이 약물은 GLP-1/GIP 이중 작용제로 , GIP 수용체를 억제하는

그림6. PLGA를 약물전달체로 사용하는 미세구체 기술 (출처: ResearchGate, Degradation mechanism of PLGA microspheres)

항체가 포함되어 있다. 용량에 따라 반감기가 14일에서 25일로 길어지며, 현재 월 1회 주사 제형으로 Pharmtivation 127

6. Research Trends & Future GLP-1 RAs 3) 이중/삼중 작용제

노보 노디스크의 Wegovy®에 대응할 수 있는 주요

GLP-1 외의 인크레틴 호르몬과 복합제의 시너지 효과에

GLP-1 RA 계열의 비만 치료제는 일라이 릴리가 보유한

착안하여, 기존 단일제에 비해 체중 감소 효과가 뛰어난 이

Zepbound®이다. Zepbound®는 성분명 tirzepatide로,

중 작용제(GLP-1/GCG 또는 GLP-1/GIP) 및 삼중 작용제

2022 년

(GLP-1/GIP/GCG)의 개발이 활발히 진행되고 있다. 이들

출 시 되 었 으 며 , 2023 년 4 분 기 에 는 비 만 치 료 제 인

약물은 글로벌 제약사들에 의해 주목받고 있으며, 여러 가

Zepbound® 가

지 개발 사례가 있다.

Zepbound®는 7만7590건의 신규 처방을 기록한 반면,

2분기에 당뇨 치료제인

마운자로가

출 시 되 었 다 . 2024 년

3월

초,

Wegovy®는 7만1000건으로 6000건 감소했다. 미국 시 장 에 서 Zepbound® 의 처 방 이 증 가 한 이 유 로 는 Zealand Pharma의 dapiglutide는 GLP-1과 GLP-2의

가격적인 측면에서 매력적이기 때문이라고 현지

이중 작용제로, 비만과 경증 염증 치료를 목표로 하고 있다

전문가들은 분석하고 있다[21] .우리는 이러한 경제적인

[16]. Viking의 VK2735는 GLP-1과 GIP의 이중 작용제

측면 외에도 tirzepatide가 semaglutide에 비해 어떤

로, 비만 및 다양한 대사 질환 개선을 위해 피하주사와 경

특장점이 있는지 살펴보았다.

구 제형으로 개발 중이다[17]. Neurobo와 동아에스티의 DA-1726은 GLP-1과 글루카곤의 이중 작용제로, 임상 전 동물 모델에서 semaglutide와 비교하여 우수한 체중 감

1) Tirzepatide

소 효과를 보였으며, 대사이상관련 지방간염(metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH)에 대

Tirzepatide 는 39 개 의 아 미 노 산 으 로 구 성 된 변 형 펩타이드로, 20번째 탄소에 지방 이중산(fatty diacid)을

한 치료 가능성도 가지고 있다[18].

포함하고 있어 알부민과

결합하여

반감기가

연 장 된 다 [22]. 따 라 서 Zepbound® 는 Wegovy® 와 삼중 작용제의 개발 사례로는 일라이 릴리의 retatrutide 와 한미약품의

HM15275가 있다.

일라이

릴리의

retatrutide는 GLP-1/GIP/GCG의 삼중 작용제로, 임상 2 상에서 비만 또는 과체중 환자에게 최대 17.5%의 평균 체중 감소를 보였으며, 48주차에는 최대 24.2%의 체중 감소를 기록했다. 현재 임상 3상이 진행 중이다[19].

HM15275는 고도 비만, 2형 당뇨 및 이상지질혈증에 대 한 특화된 치료를 목표로 하고 있으며, 현재 임상 1상을 위

마찬가지로 주 1회 피하주사로 투여된다. 다만 GLP-1 수용체만

활성화시키는

semaglutide 와

달리,

tirzepatide는 GIP와 GLP-1 수용체를 모두 선택적으로 활성화시킨다. 전임상 데이터에 따르면, tirzepatide의 GIP 수용체에 대한 친화도는 원래 GIP와 동일하나, GLP-1 수용체에 대한 친화도는 원래 GLP-1보다 약 5배 낮았다. 그러나 GIP 활성화는 GLP-1 수용체 활성화와 시너지 효과를 발휘하여 GLP-1 수용체 단독 작용보다 쥐에서 더 큰 체중 감소를 유도하였다. 임상 2상

한 IND 제출을 완료했다[20].

연구에서는 제2형 당뇨병 환자들에게 임상적으로 유의미한 체중 감소를 보였으며, 비만 치료를 위한 추가 연구가 필요하다는 결론을 얻었다[23]. 이에 따라 임상 5. Wegovy®의 경쟁품, Zepbound®

3상 SURMOUNT-1에서는 당뇨병이 없는 비만 또는

노보 노디스크가 먼저 시장에 semaglutide를 선보이며

과 체 중 성 인 에 서 tirzepatide 의 효 능 과 안 전 성 을

2024년 첫 분기에만 43억 달러의 매출을 기록했다. 현재

평가하였다.

Pharmtivation 128

6. Research Trends & Future GLP-1 RAs 2) SURMOUNT-1

기준선에서 72주차까지 허리둘레, 수축기 혈압, 공복

① 임상 디자인

인슐린과 지질 수치, SF-36 신체 기능 점수 등이었다.

(a) 기본적 디자인

(d)안전성 평가변수

무작위, 이중맹검, 위약 대조 3상 시험으로, 9 개국,

안전성 평가변수는 치료 기간 중 발생한 이상반응과

119개의 기관에서 시행되었다. 피험자들은 tirzepatide 5,

중대한 이상반응을 포함했다.

10, 15mg과 위약군의 4가지 군에 1:1:1:1로 무작위 배정되었다. 2주 간의 검사 기간(screening period)를 거친 후 72주 간 1일 1회 피하주사를 받았고, 생활 습관에 대한 중재도 동반되었다. 2.5mg에서 시작하여 배정받은 용 량 까 지 4 주 간 격 으 로 2.5mg 씩 증 량 하 였 으 며 ,

(e)통계학적 분석 본 연구는 2400명의 표본 크기가 tirzepatide의 위약에 대 한 우 수 성 을 입 증 하 는 데 에 90% 이 상 의 효 과 검 정 력 (effective power) 을 제 공 할 것 이 라 고 판 단

20 주 차 부 터 는 배 정 된 용 량 을 유 지 하 였 다 . 아 울 러

하였고, tirzepatide군과 위약군 간의 72주 후 평균 체중

피험자들은 국가, 성별, 당뇨전단계 여부에 따라

감소 비율 차이는 최소 11%, 표준 편차는 10%, 중도

계층화되었다.

탈 락 률 (discontinuation rate) 은 25% 일 것 이 라 고

가정하였다. Intention to treat(ITT)원칙에 입각하여 (b)피험자 모집 기준

유효성과 안전성 결과는 무작위로 배정된 모든 참가자의

본 임상시험의 주요 모집 기준은 다음과 같이 정리할 수 있다(표5).

데이터를 사용하여 분석했다. 유효성은 두 가지 추정값을 사용하여 평가되었다.

(c)유효성 평가변수

치료 계획 추정값(treatment regimen estimand)

공동 1차 유효성 평가변수는 기준선에서 72주까지 체중

: 치료 중단 여부와 관계없이 모든 참가자에게서

변화 백분율과 72주차에서 5% 이상의 체중 감량을 보인

tirzepatide의 평균 치료 효과를 평가한다.

피험자 비율이다. 주요 2차 유효성 평가변수는 72주차에서 10%, 15%, 20% 이상의 체중 감량을 보인 피험자 비율, 기준선에서 20주차까지 체중 변화,

선정기준

제외기준

-18세 이상, BMI 30 이상인 자

-당뇨가 있는 자

-18세 이상, BMI 27 이상이거나 체중 관련 합병증을 1개 이상 가진 자

-검사 90일 이내에 5kg 이상의 체중변화를 보인 자 -비만 수술 경험이나 계획이 있는 자

(고혈압, 이상지질혈증, 수면무호흡증, 심혈관질환) -체중 감량 요법에 실패한 경험이 있는 자

-90일 이내에 체중 감량 약물을 복용한 자

표5. SURMOUNT-1 피험자 모집 기준 (출처: Ania M. Jastreboff et al., 2022) Pharmtivation 129

6. Research Trends & Future GLP-1 RAs 효능 추정값(efficacy estimand)

전체의 81.9%였다. 부작용으로 인한 치료 중단률은

: 치료가 계획대로 시행되었을 경우의 평균 치료 효과를

5 mg, 10 mg, 15 mg의 tirzepatide 군에서 각각 4.3%,

평가한다. 보고된 모든 결과는 특별한 명시가 없는 한 치료

7.1%, 6.2%였고, 위약군에서는 2.6%였다.

계획 추정값(treatment regimen estimand)을 기반으로

임상시험에 등록된 피험자들에 대한 인구학적 특징은

하였다. 제 1종 오류는 각 추정값에 대해 독립적으로

다음과 같다(표6). 평균 나이는 44.9세였으며, 대부분이

강력하게 통제되었다.

여성(67.5%)이고 백인(70.6%)으로 구성되었다. 평균 체중은 104.8 kg, 평균 BMI는 38.0, 평균 허리둘레는 114.1 cm였다. 피험자들은 평균적으로 14.4년동안 비만

② 결과

상 태 를 유 지 했 으 며 , 40.6% 는 기 준 선 에 서 당 뇨 (a) 피험자 분포

전단계였고, 3분의 2가 한 개 이상의 체중 관련 합병증을

총 2,539명의 피험자를 대상으로 스크리닝을 진행했고,

가지고 있었다.

전체적으로 86.0%의 피험자가 주요 시험 치료 기간을 완료했으며, 지정된 치료나 위약을 준수한 피험자는

Tirzepatide, 5mg (n=630)

Tirzepatide, 10mg (n=636)

Tirzepatide, 15mg (n=630)

Placebo(n=643)

Age(yr)

45.6+-12.7

44.7 12.4

44.9 12.3

44.4 12.5

Female sex(no.)

426

427

425

436

Race or ethnic group(no.)

White

447

452

443

450

Asian

68

71

66

71

Others

115

113

121

122

Duration of obesity (yr)

14.0 10.81

14.7 11.05

14.8 10.75

14.0 10.71

Body weight(kg)

102.9 20.71

105.8 23.32

105.6 22.92

104.8 21.37

Body-mass index category(no) <30

38

38

40

24

>=30 to <40

415

396

378

407

>=40

177

202

212

212

Weight circumference(cm)

113.2 14.25

114.8 15.80

114.4 15.59

114.0 14.92

Prediabetes(no)

247

262

253

270

표6. 피험자들에 대한 인구학적 특징 (출처: Ania M. Jastreboff et al., 2022) Pharmtivation 130

6. Research Trends & Future GLP-1 RAs (b)유효성 결과-1차 유효성 평가변수

두 번째 1차 유효성 평가변수인 72주 후 체중이 5% 이상

치료 계획 추정값(treatment-regimen estimand)을

감소한 피험자의 비율은 다음 표와 같다(표8).

기준으로, 첫 번째 1차 유효성 평가변수인 기준선에서

치료 계획 추정값 기준 체중 5% 이상 감소 피험자 비율

효능 추정값 기준 체중 5% 이상 감소 피험자 비율

Tirzepati de, 5mg

85% (95% CI, 82, 89)

89% (95% CI, 87, 92)

Tirzepati de, 10mg

89% (95% CI, 86, 92)

96% (95% CI, 95, 98)

Tirzepati de, 15mg

91% (95% CI, 88, 94)

96% (95% CI, 95, 98)

Placebo

35% (95% CI, 30, 39)

28% (95% CI, 24, 31)

72주차까지의 평균 체중변화율은 다음 표와 같다(표7). 평균 체중변화율

위약군 대비 차이

Tirzepati de, 5mg

−15.0% (95% CI −1 5.9, −14.2)

−11.9% (95% CI, − 13.4, −10.4)

Tirzepati de, 10mg

−19.5% (95% CI, − 20.4, −18.5)

−16.4%(95% CI, −1 7.9, −14.8)

Tirzepati de, 15mg

−20.9% (95% CI, − 21.8, −19.9)

−17.8% (95% CI, − 19.3, −16.3)

Placebo

−3.1% (95% CI, −4 .3 −1.9)

표8.72주 후 체중이 5% 이상 감소한 피험자의 비율 (출처: Ania M. Jastreboff et al., 2022)

표7. 기준선에서 72주차까지의 평균 체중변화율 (출처: Ania M. Jastreboff et al., 2022)

추 정 값 모 두 에 서 P 값 이 0.001 미 만 으 로 , 모 든 tirzepatide 용 량 군 이 위 약 군 에 비 해 통 계 적 으 로

모든 tirzepatide 용량군이 위약군보다 우수한 결과를 보였으며, P 값이 0.001 미만으로 나타나 통계적으로 매우 유의미한 차이를 보였다. Tirzepatide 투여군 간에는

유의미하게 높은 비율을 보였으며, 효능 추정값을 사용할 때 tirzepatide가 위약에 비해 체중 감소 효과가 훨씬 더 크게 나타남을 확인할 수 있었다.

용량 의존적인 체중 감소가 나타났으며, 20주 차부터는 위약군에 비해 유의미하게 더 큰 체중 감소를 기록했다

(c)유효성 결과-2차 유효성 평가변수

(그림7).

72주 후 모든 용량의 tirzepatide 군에서 기준선 대비 체중 감소가 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상인 비율과 허리 둘레 감소 정도가 위약군보다 더 높았다(표9). 특히,

72주 후 tirzepatide를 복용한 피험자들 중 상당수가 체중 감소 목표를 달성한 반면, 위약군에서는 목표 달성 비율이 매우 낮았다. 다른 주요 2차 유효성 평가변수에 대한 결과 또한 전체적으로 tirzepatide 군이 위약에 비해 우월한 효과를

보 였 다 .72 주 차 에 는

1tirzepatide

군의

기준선에서 당뇨 전단계 상태였던 참가자들 중 95.3%가 정상 혈당으로 돌아온 반면, 위약군에서는 61.9%가 정상 혈 당 으 로 회 복 되 었 다 . SF-36 신 체 기 능 점 수 는 tirzepatide 군에서 위약군보다 더 큰 증가를 보였으며, 그림7. 기준선에서 72주차까지의 평균 체중변화율 (출처: Ania M. Jastreboff et al., 2022)

이는 참가자들이 신체 기능에 대한 인식이 tirzepatide 투여로 인해 개선될 가능성이 더 높다는 것을 의미한다.

1각 용량의 tirzepatide군에서 데이터를 통합하여, pooled tirzepatide group을 대상으로 결과값을 산출하였다.

Pharmtivation 131

6. Research Trends & Future GLP-1 RAs Tirzepatide, 5mg

Tirzepatide, 10mg

Tirzepatide, 15mg

Placebo

체중 감소가 10% 이상인 피험자 비율

68.5

78.1

83.5

18.8

체중 감소가 15% 이상인 피험자 비율

48.0

66.6

70.6

8.8

체중 감소가 20% 이상인 피험자 비율

30.0

50.1

56.7

3.1

허리 둘레 변화(cm)

-14.0

-17.7

-18.5

-4.0

표9. 주요 2차 유효성 평가 결과 (출처: Ania M. Jastreboff et al., 2022)

pooled tirzepatide groups

placebo

수축기 혈압-mmHg

-7.2

-1.0

공복 인슐린 수치-mIU/L

-42.9

-6.6

SF-36 신체 기능 점수

3.6

1.7

표10. 주요 2차 유효성 평가 결과 (출처: Ania M. Jastreboff et al., 2022)

(d)안전성 결과

최근 연구 결과에 따르면, semaglutide 2.4mg는

치료 기간 동안 최소 하나의 이상반응을 경험한 피험자의

위약보다 12.4% 더 뛰어난 체중 감소 효과를 보였으며,

수는 tirzepatide 5mg, 10mg, 15mg 군에서 각각 510,

전체 피험자의 3분의 1이 20% 이상의 체중 감소를

520, 497명으로 나타났다. 이는 위약군의 463명에 비해

경험했다. 한편, tirzepatide 5mg은 위약보다 11.9% 더

많은 수이지만 큰 차이를 보이지는 않았다. 이상반응의

효과적인 체중 감소를 보였고, 전체 피험자의 30%가

대부분은 위장관계 부작용으로, 대체로 일시적이고

20% 이상의 체중 감소를 나타냈다. 두 연구는 표본과

경 증 에 서 중 등 도 정 도 였으 며 , 용 량 증 량 과 정 에 서

임상 디자 인이 달라 직접 적인 비교 는 아 니었 지만 ,

발생했다. 중대한 이상반응의 비율은 tirzepatide 군과

tirzepatide 5mg 의 체 중 감소 효과 는 semaglutide

위약군에서 유사했으며, 이 중 약 21%는 코로나19와

2.4mg과 유사하다는 결론을 내릴 수 있었다. 또한,

관련이 있는 것으로 추정되었다.

tirzepatide 10mg, 15mg 군은 tirzepatide 5mg군보다 더 뛰어난 체중 감소 효과를 보였으나, 안전성 평가 결과

③ 결론

용량별로 큰 차이는 없었다. 따라서 15mg 용량이 일부

Tirzepatide는 다른 체중 감소 약물의 임상 3상 연구

환자들에게 추가적인 이점을 제공할 가능성이 있으며,

결과와 비교했을 때 매우 높은 체중 감소 효과를 보였다.

최적의 용량을 선택하면 semaglutide보다 더 우수한

특히 tirzepatide 15mg군의 36.2%가 25% 이상의

체중 감소 효과를 나타낼 것으로 예상된다.

체중감소율을 달성하였는데, 이는 약 25%에서 30%의 체중 감소를 초래하는 비만 수술과 유사한 수치이다. 이는

3) GLP-1 RA의 새로운 기준: Zepbound®의 차별성

tirzepatide의 이중 작용기전 때문인 것으로 생각되는데,

Zepbound®의 우수성은 다음과 같은 몇 가지 주요

복합적인 호르몬 경로의 자극이 추가적인 이점을 제공할

요소에서 두드러진다. Zepbound®는 이중 작용 기전을

가능성이 있기 때문이다.

통해 뛰어난 체중 감량 효과를 나타내며, 체중 감소율이

Pharmtivation 132

6. Research Trends & Future GLP-1 RAs 20.9% 로 , 가 장 효 과 적 인 체 중 감 소 를 보 였 던

associated steatotic liver, MASL)은 가벼운 염증을

Wegovy®의 16%를 능가하고 있다. 또한, GLP-1 RA의

동반하는 거대수포성 지방증이 특징이다. 대사이상관련

한계인 근육량 감소를 Zepbound®는 비교적 효과적으로

지 방 간 염 (metabolic

극복할 수 있을 것으로 보인다. Semaglutide의 STEP1 및

steatohepatitis,

SUSTAIN8 임상 시험에서는 약 40%의 근육량 감소가

(ballooning)와 같은 세포 손상이 추가적인 특징이며,

관 찰 된 반 면 , tirzepatide 가 포 함 된 SURMOUNT-1

섬유화(fibrosis)가 동반될 수도, 동반되지 않을 수도 있다.

시험에서는 근육량 감소가 약 15%로 나타나 그 가능성을

간 경 화 (cirrhosis) 는 섬 유 성 격 막 (fibrous septa) 의

입 증 하 였 다 [24]. Zepbound® 는 요 요 현 상 에 서 도

띠들이 형성되어 간경화성 결절이 생기는 것이다.

긍정적인

결과를

MASH) 은

dysfunction-associated 염 증 과

풍 선 화

보 였 다 . SURMOUNT-4 임 상

시험에서는 36주 동안 tirzepatide를 사전 투여한 후,

MASLD 발병의 기본원리는 간세포에 지방이 축적됨에

참가자들을 두 그룹으로 나누어 하나의 그룹에는

따른 지방독성(lipotoxicity)에 의한 것이다. 에너지가

placebo 를 , 다 른 그 룹 에 는 계 속 해 서 tirzepatide 를

과잉 공급되면, 간세포는 신규지방합성을 통해 지방산을

투여하였다. 결과적으로, placebo 군에서는 체중이 다시

축적한다. 또한 지방조직은 지방 저장 능력이 초과되어서

증가하는 반면, tirzepatide 군에서는 꾸준한 체중 감소가

염증 경로 활성화 및 인슐린 저항성이 발생하고, 이에 따라

유지되었다[25] .이로 인해, Zepbound®가 요요현상을

증가한 혈중 지방산이 간세포에 축적된다. 이에 따른

효과적으로 극복할 수 있을 것이라는 기대가 커지고 있다.

간세포에서의 지방독성은 MASH을 유발한다. MASLD는 복부비만, 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 고혈압 등의

II. GLP-1 RAs의 적응증 확대

대사이상과 밀접한 연관이 있다[27]. 실제로, MASH 환자의 약 82%는 비만을, 약 48%는 제2형 당뇨병을

1. GLP-1RA의 NASH 치료제로서의 가능성

동반한다[29].

1) MAFLD/MASH란?

2 대사이상관련

비만과 대사성 동반 질환의 유병률 증가와 함께 전

지방간질환(metabolic dysfunction-

세계적으로 MASLD/MASH의 유병률이 증가하고 있다.

MASLD) 은

MASLD는 전세계적으로 가장 흔한 만성 간질환으로,

알코올을 거의 마시지 않거나 전혀 마시지 않는

유병률은 성인 인구의 25-30%로 추정되며, 대장암

개인(여성의 경우 20g/d 미만, 남성의 경우 30g/d

검진을 받고 있는 무증상 환자의 14%에서 MASH가

미만)에서

거대수포성

확인되기도 하였다[27]. MASLD, 특히 섬유화가 있는

지 방 증 (macrovesicular steatosis) 을 보 이 는 것 으 로

MASH는 심혈관 질환, 만성 신장 질환, 특정 간 외

정의된다. 지방증이 다른 원인에서 기인하는 경우

악 성 종 양 의 발 병 위 험 을 증 가 시 키 며 , MASH 관 련

MASLD 진단에서 배제되며, 여기에는 약물, 굶주림,

간경화는 향후 10년 동안 간 이식의 주요 원인이 될

단일유전자성 질환 등이 있다[27]. MASLD는 질병

것으로 전망된다[30].

associated

steatotic

간세포의

liver

disease,

5% 이 상 이

진행에 따른 스펙트럼이 존재한다(그림8)[28]. 그러나 현재 MASH의 약물학적 치료제는 2023년 FDA 대사이상관련 지방간(metabolic dysfunction-

승인된 resmetirom(Rezdiffra®) 하나뿐으로, 갑상선

2대사이상관련 지방간질환(MASLD)의 이전 명칭은 비알코올성 지방간질환(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)이었다. ‘비알코올성’이라는

단어가 질병의 원인을 정확히 설명하지 못하고 비알콜성이라는 특징이 강조되며 ‘fatty’라는 단어가 거부감을 유발하기 때문에, 2023년 국제적으로 명칭 변경에 대한 합의가 이루어졌다[26].

Pharmtivation 133

6. Research Trends & Future GLP-1 RAs

ER, endoplasmic reticulum; FFA, free fatty acid; HCC, hepatocellular carcinoma; HSCs, hepatic stem cells; LSECs, liver sinusoidal endothelial cells; NASH, nonalcoholic steatohepatitis; PRR, pattern recognition receptors; TGF-β, transforming growth factor-beta; TNFSF, tumor necrosis factor superfamily.

그림8. 대사이상관련 지방간질환(MASLD)의 스펙트럼(출처: Anstee, Q. M., et al., 2019)

호르몬 수용체 β의 작용제(agonist)로서 작용한다. 따라서

진행을 억제하며, 이는 5개의 콜라겐 유전자 중 3개의

MASH와 MASH 관련 간경화는 상당한 미충족 의료

발현 감소와 관련이 있다[32]. GLP-1 RA는 새로운

수요가 있으며, 현재 다양한 접근 방식의 치료제들이

콜라겐 생성을 억제하고 기존 섬유화 개선에 기여할 수

활발하게 연구되고 있다(그림9)[30].

있으나, 이미 형성된 섬유화를 제거하는 데는 더 많은 시간이 필요하다.

2) GLP-1 RA의 MASH 치료제로서의 작용 기전 그 외 간 세 포 인 슐 린 저 항 성 감 소 , Farnesoid X GLP-1 RA의 체중 감량 효과는 MASH 개선의 주요 작용

receptor(FXR) 신호 전달 경로 활성화, 항염증 기전이

기전이며, 이외에도 체중 감량과 무관한 작용 기전들이

MASH 개선에 영향을 미칠 것으로 예상된다[31].

MASH 치료제로서 가능성을 보여준다(그림3)[31].

GLP-1 RA의 작용기전들 이 MASLD 치료 에 실제 로

GLP-1 RA의 체중 감량 효과는 MASLD에 긍정적인

유효성이 있는지 확인하기 위한 임상연구들이 진행되고

영향을 준다. 적절한 식이요법과 규칙적인 운동을 통한

있다. 현재까지 GLP-1 RA 치료의 이점이 직접적인

체중 감량은 주요 치료법이며, 7-10% 이상의 체중 감량

작용에 의한 것인지, 아니면 약물로 인한 체중 감량의

시 질병의 진행을 막고 간 지방증, 염증 및 간 섬유화를

간접적인 작용에 의한 것인지에 대해서는 알려져 있지

개선한다[31]. 체중 감소는 간 내 중성지방 축적을 줄여

않았다. 복합적이고 다양한 작용 기전을 통해 유익한

간 지방증을 개선하며[32], 말초 인슐린 민감도를 높여 간

효과를 미치는 것으로 추정된다.

손상의 원인을 감소시킬 수 있다.

2. GLP-1RA의 NASH 임상 GLP-1 R A (exenatide[ 33], dulaglutide[34], liraglutide[35], semaglutide[36]) 를 투여했을 때 ALT

1) Semaglutide 2상 (NCT02970942)

수치가 감소했으며, 이를 통해 GLP-1 RA의 간 손상 개선 효과를 확인할 수 있었다. . GLP-1 RA는 간 섬유화

NCT02970942 임상시험은 MASH 및 3 F1/F2/F3 단계

3섬유화 단계(fibrosis stage)는 0단계(F0)부터 4단계(F4)로 구분된다. F0은 섬유조직이 증가하지 않은 상태, F1은 섬유화의 시작 단계, F2는 문맥

주의 섬유화, F3은 가교 섬유화(bridging fibrosis), F4는 간경화(cirrhosis)을 의미한다[39].

Pharmtivation 134

6. Research Trends & Future GLP-1 RAs

ACC, acetyl-CoA carboxylase; ER, endoplasmic reticulum; FXR, farnesoid X receptor; GIP, glucose-dependent insulinotropic polypeptide; GLP-1, glucagonlike peptide 1; JNK, c-jun N-terminal kinase; NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease; NASH, non-alcoholic steatohepatitis; NLRP3, NLR family pyrin domain containing 3; PPAR, peroxisome proliferator-activated receptor; ROS, reactive oxidative stress; SGLT-2, sodium-glucose linked transporter 2; THR-β, thyroid hormone receptor-β.

그림9. 대사이상관련 지방간염(MASH)의 병태생리학적 개념에 따른 현재 치료 목표들 (출처: Tilg, H., et al., 2023)

섬유화를 가진 환자를 대상으로 한 2상, 이중 맹검, 무작위

Semaglutide 투여군에서 가장 흔하게 관찰된 부작용은

배정, 위약 대조 임상시험이다[37]. 해당 임상시험에서

위장관 관련 이상 반응이었다.

참가자들은 1일 1회 피하 주사로 semaglutide 0.1mg, 0.2mg, 0.4mg 또는 위약을 72주간 투여받았으며, 일차

2) Semaglutide 2상 (NCT03987451)

평 가 변 수 는 72 주 차 시 점에 서 섬 유 화 의 악 화 없 이 MASH의 관해를 달성한 환자의 비율로 설정되었다. 시험

결과, 섬유화의 악화 없이 MASH 관해를 달성한 비율은 위약군에서 17%, semaglutide 0.1mg군에서 40%, 0.2mg 군 에 서

36%, 0.4mg 군 에 서

59% 로

확 인 되 었 으 며 , 0.4mg 군 에 서 위 약 군 과 비 교 시 통계적으로 유의한 차이를 보였다(P<0.001). 확증적 이차 평가변수인 MASH의 악화 없이 섬유화가 최소 한 단계 이 상 개 선 된 환 자 의 비 율 은 위 약 군 에 서 33%, semaglutide 0.1mg군에서 49%, 0.2mg군에서 32%, 0.4mg 군 에 서 43% 로 나 타 났 으 며 , 0.4mg 군 에 서 위약군과 비교 시 통계적으로 유의한 차이가 없었다(P=0.48).

NCT03987451 임상시험 은 체질량지수(body mass index)가 27㎏/㎡ 이상이고 F4 단계 섬유화에 해당하는 간경화를 동반한 MASH 환자를 대상으로 한 2상, 다국적, 다기관, 이중

맹검, 무작위

배정, 위약 대조

임상시험이다[38]. 해당 임상시험에서 참가자들은 주 1회 피하 주사로 semaglutide 2.4mg 또는 위약을 48주간 투여받았으며, 일차 평가변수는 48주 시점에서 MASH의 악화 없이 섬유화가 한 단계 이상 개선된 비율로 설정되었다. 시험 결과, MASH의 악화 없이 섬유화가 한 단계 이상 개선된 비율은 semaglutide 2.4mg군에서 11%, 위약군에서 29%로 확인되었고, 통계적으로

유의한 차이가 없었다(P=0.087). 주요 이차 평가변수는 Pharmtivation 135

6. Research Trends & Future GLP-1 RAs MASH의 관해를 달성한 참가자의 비율로 설정되었다.

tirzepatide 5mg 군 에 서 44%, 10mg 군 에 서 56%,

시험

34%,

15mg군에서 62%로 확인되었으며, 세 용량군 모두

위약군에서 21%로 나타났고, 통계적으로 유의한 차이가

위약군과 비교 시 통계적으로 유의한 차이(P<0.001)를

없었다(P=0.29). Semaglutide 투여군과 위약군에서

보였다. 주요 이차 평가변수인 MASH의 악화 없이

비슷한 비율의 환자가 부작용을 경험하였다.

섬유증이 최소 한 단계 이상 개선된 비율은 위약군에서

Semaglutide 투여군에서 가장 흔하게 관찰된 부작용은

30%, tirzepatide 5mg 군 에 서 55%, 10mg 군 에 서

위장관 관련 이상 반응이었으며, 대부분 경증 또는

51%, 15mg 군 에 서 51% 로 나 타 났 다 . Tirzepatide

중증도에 해당하였다.

투여군에서 가장 흔하게 관찰된 부작용은 위장관 관련

결 과 , semaglutide 2.4mg 군 에 서

이상 반응이었으며, 대부분 경증 또는 중등도에 3) Tirzepatide 2상 (NCT04166773)

해당하였다.

NCT04166773 임 상 시 험 은 MASH 및 F2/F3 단 계 섬유화를 가진 환자를 대상으로 한 2상, 용량 탐색, 다기관,

4) 3개의 임상 비교 및 결론 도출

이중 맹검, 무작위 배정, 위약 대조 임상시험이다[40].

세 개의 임상시험을 비교한 결과, 섬유화의 악화 없이

해당 임상시험에서 참가자들은 주 1회 피하 주사로

MASH의 관해를 달성한 환자의 비율은 각각 2.4mg

tirzepatide 5mg, 10mg, 15mg 또는 위약을 52주간

semaglutide 주 1회, 0.4mg semaglutide 매일 1회,

투여받았으며, 일차 평가변수는 52주 시점에서 섬유화의

15mg tirzepatide 매일 1회 투여군에서 34%, 59%,

악화 없이 MASH의 관해를 달성한 환자의 비율로

62%로 나타났으며, 위약 대비 비율 차이는 각각 13%,

설정되었다. 시험 결과, 섬유화의 악화 없이 MASH

42%, 52%로 보고되었다. 이는 세 임상시험 간 유효성의

관해를 달성한 비율은 위약군에서 10%,

차이가 존재함을 시사하며, 그 이유에 대해 가설을 다음과 같이 제시할 수 있었다.

GLP-1 RA, glucagon-like peptide 1 receptor agonist; HbA1c, hemoglobin A1c; FA, fatty acid; AKT, protein kinase B; ER, endoplasmic reticulum; FAM3A, FAM3 metabolism regulating signaling molecule A; FXR, farnesoid X receptor; LXR, liver X receptor.

그림10. MASLD 치료에서 GLP-1 RA의 잠재적 작용 기전 (출처: Nevola et al., 2023) Pharmtivation 136

6. Research Trends & Future GLP-1 RAs 첫 번째로, MASH의 관해에 대한 유효성 입증에 실패한

정확한 비교는 불가능했으나, 수치상으로 MASH 관해에

NCT02970942 임상시험에서는 짧은 임상기간이 주요

대해 더 효과적임을 확인할 수 있었다. 이를 종합하면,

한 계 로 지 적 된 바 있 다 . 그 러 나 NCT04166773

GLP-1RA는 섬유화 개선보다는 MASH 관해에서 더

임상시험과 NCT02970942 임상시험은 용량 증량 기간을

두드러진 효과를 보인다고 결론 내릴 수 있다.

제외한 치료 기간이 동일하게 32주였기 때문에, 두 임상 간의 결과 차이는 기간의 영향보다는 다른 요인에

그 이유는 GLP-1RA의 체중 감소 효과가 MASH 관해를

기인했을 가능성이 크며, 환자군의 차이가 유효성 차이에

유발하지만, 섬유화 개선에는 상대적으로 효과가 적기

더 큰 영향을 미쳤을 것으로 판단된다. NCT03987451와

때문이라고 추정된다. GLP-1RA의 MASH에 대한 주요

NCT04166773 임상은 F2 및 F3 단계 섬유화 환자를

작용기전은 체중 감소에 의한 간접적 효과로 설명되며,

대상으로 한 반면, NCT02970942 임상은 F4 단계의

일부 직접적인 작용기전도 존재하지만, 여러 연구에서는

환 자 를 대 상 으 로 진 행 되었 기 때 문 에 , 보 다 진 행 된

체중 감소와 인슐린 저항성 개선이 GLP-1RA의 핵심

섬 유 화 를 가 진 환 자 군 이 포 함 된 NCT02970942

메커니즘이라고 보고하고 있다[31][37]. 체중 감소는

임상에서는 관해율이 상대적으로 낮게 나타났을 수 있다.

섬유화 개선보다는 MASH 관해와 더 밀접한 연관성을 가지는 것으로 알려져 있는데, 293명의 MASH 환자를

그러나

NCT03987451 임 상 과

NCT04166773

대상으로 실시한 전향적 연구에 따르면 체중 감소는

임상에서는 환자군이 거의 동일하고, NCT03987451

지방증 개선 및 NAFLD activity score(NAS) 점수 감소와

임상의 기간이 더 길었음에도 불구하고, NCT04166773

강 한 상 관 관 계 를 보 였 으나 , 섬 유 화 개 선 과 는 약 한

임상에서 더 우수한 결과가 나타난 것을 확인할 수 있었다.

연관성을 보였다[42]. 또한, 446명의 MASLD 환자를

이러한 결과는 두 임상 간의 차이가 사용된 약물의

대상으로 실시한 다른 전향적 코호트 연구에 따르면

차이에서 기인한 것으로 결론지을 수 있었다.

섬유화가 개선된 환자와 그렇지 않은 환자 간에 유의미한

NCT03987451 임상에서는 semaglutide가 사용된 반면

체중 변화가 없었다는 결과도 보고되었다[43]. MASH는

NCT04166773 임상에서는 tirzepatide가 사용되었다.

지방 축적과 더 밀접한 관련이 있는 반면, 섬유화는 복잡한

이미 혈당 조절 및 체중 감량 측면에서 tirzepatide가

과정이 추가로 관여하는 질환이기 때문에[44] GLP-

semaglutide보다 우수한 효과를 보인다는 연구 결과가

1RA의 단순한 체중 감소 효과로는 섬유화 개선에 미치는

보 고 된 바 있으 며 [41] NCT04166773 임 상에 서 더

영향이 제한적일 수 있다.

우 수 한 결 과 가 나 타 난 이 유 또 한 tirzepatide 가 semaglutide보다 더 높은 유효성을 갖기 때문이라는 추측이 가능하다.

또한

NCT02970942 임 상 에 서

semaglutide 는

MASH의 관해에는 유효성을 보였으나, 섬유화 개선에는 유효성을 입증하지 못했다. NCT03987451 임상에서는 오히려 실험군에서 섬유화 개선을 달성한 환자의 비율이 위약군보다 낮았으며, NCT04166773 임상에서는 이차 평가변수의 P값이 산출되지 않아

Pharmtivation 137

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[14] 삼성증권. (2024). 헬스케어 (NEUTRAL) 살 빼면서, 주가는 벌크업.

[15] https://pharm.edaily.co.kr/news/read?newsId=01459606638892200&mediaCodeNo=257 [16] https://www.zealandpharma.com/pipeline/dapiglutide/ [17] https://vikingtherapeutics.com/pipeline/metabolic-disease-program/vk2735/

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6. Research Trends & Future GLP-1 RAs Reference [18] https://www.neurobopharma.com/da-1726

[19]https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-phase-2-retatrutideresults-published-new-england-journal [20] https://www.hanmi.co.kr/science/pipeline/focused/hm15275.hm [21]https://www.pharmnews.com/news/articleView.html?idxno=241386 [22]Obesity pharmacotherapy: incretin action in the central nervous system, Boer, Geke Aline et al., Trends in Pharmacological Sciences, Volume 44, Issue 1, 50 - 63 [23]Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity, Ania M. Jastreboff et al. The New England Journal of Medicine, Volume 387, No.3 2022.7.21 [24]삼성증권. (2024). 헬스케어 (NEUTRAL) 살 빼면서, 주가는 벌크업.

[25]Aronne et al.,2024, 삼성증권 인용 [26] Rinella, M. E., Lazarus, J. V., Ratziu, V., Francque, S. M., Sanyal, A. J., Kanwal, F., ... & NAFLD Nomenclature Consensus Group. (2023). A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. Hepatology, 78(6), 1966-1986.

[27] Rinella, M. E., Neuschwander-Tetri, B. A., Siddiqui, M. S., Abdelmalek, M. F., Caldwell, S., Barb, D., ... & Loomba, R. (2023). AASLD Practice Guidance on the clinical assessment and management of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, 77(5), 1797-1835.

[28] Anstee, Q. M., Reeves, H. L., Kotsiliti, E., Govaere, O., & Heikenwalder, M. (2019). From NASH to HCC: current concepts and future challenges. Nature reviews Gastroenterology & hepatology, 16(7), 411-428.

[29] Younossi, Z., Anstee, Q. M., Marietti, M., Hardy, T., Henry, L., Eslam, M., ... & Bugianesi, E. (2018). Global burden of NAFLD and NASH: trends, predictions, risk factors and prevention.

Nature reviews Gastroenterology & hepatology, 15(1), 11-20.

[30] Tilg, H., Byrne, C. D., & Targher, G. (2023). NASH drug treatment development: challenges and lessons. The Lancet Gastroenterology & Hepatology, 8(10), 943-954.

[31] Nevola R, Epifani R, Imbriani S, Tortorella G, Aprea C, Galiero R, Rinaldi L, Marfella R, Sasso FC. GLP-1 Receptor Agonists in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Current Evidence and Future Perspectives. Int J Mol Sci. 2023 Jan 15;24(2):1703.

[32] Rakipovski, G.; Rolin, B.; Nøhr, J.; Klewe, I.; Frederiksen, K.S.; Augustin, R.; Hecksher-

Sørensen, J.; Ingvorsen, C.; Polex-Wolf, J.; Knudsen, L.B. The GLP-1 Analogs Liraglutide and Semaglutide Reduce Atherosclerosis in ApoE-/- and LDLr-/- Mice by a Mechanism That Includes Inflammatory Pathways. JACC Basic Transl. Sci. 2018, 3, 844–857.

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6. Research Trends & Future GLP-1 RAs Reference

[33] Sathyanarayana, P.; Jogi, M.; Muthupillai, R.; Krishnamurthy, R.; Samson, S.L.; Bajaj, M. Effects of combined exenatide and pioglitazone therapy on hepatic fat content in type 2

diabetes. Obesity 2011, 19, 2310–2315.

[34] Cusi, K.; Sattar, N.; García-Pérez, L.E.; Pavo, I.; Yu, M.; Robertson, K.E.; Karanikas, C.A.; Haupt, A. Dulaglutide decreases plasma aminotransferases in people with Type 2 diabetes in a pattern consistent with liver fat reduction: A post hoc analysis of the AWARD programme.

Diabet. Med. 2018, 35, 1434–1439.

[35] Armstrong, M.J.; Houlihan, D.D.; Rowe, I.A.; Clausen,W.H.; Elbrønd, B.; Gough, S.C.; Tomlinson, J.W.; Newsome, P.N. Safety and efficacy of liraglutide in patients with type 2 diabetes and elevated liver enzymes: Individual patient data meta-analysis of the LEAD program.

Aliment. Pharmacol. Ther. 2013, 37, 234–242.

[36] Newsome, P.; Francque, S.; Harrison, S.; Ratziu, V.; Van Gaal, L.; Calanna, S.; Hansen, M.; Linder, M.; Sanyal, A. Effect of semaglutide on liver enzymes and markers of inflammation in subjects with type 2 diabetes and/or obesity. Aliment. Pharmacol. Ther. 2019, 50, 193–203.

[37] Newsome PN, Buchholtz K, Cusi K, Linder M, Okanoue T, Ratziu V, Sanyal AJ, Sejling AS, Harrison SA; NN9931-4296 Investigators. A Placebo-Controlled Trial of Subcutaneous Semaglutide in Nonalcoholic Steatohepatitis. N Engl J Med. 2021 Mar 25;384(12):1113-1124. doi: 10.1056/NEJMoa2028395. Epub 2020 Nov 13. PMID: 33185364.

[38] Loomba R, Abdelmalek MF, Armstrong MJ, Jara M, Kjæ r MS, Krarup N, Lawitz E, Ratziu V, Sanyal AJ, Schattenberg JM, Newsome PN; NN9931-4492 investigators. Semaglutide 2·4 mg once weekly in patients with non-alcoholic steatohepatitis-related cirrhosis: a randomised, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023 Jun;8(6):511-522. doi: 10.1016/S2468-1253(23)00068-7. Epub 2023 Mar 16. PMID: 36934740; PMCID: PMC10792518.

[39] Theise ND. Liver biopsy assessment in chronic viral hepatitis: a personal, practical approach.

Mod Pathol. 2007 Feb;20 Suppl 1:S3-14. doi: 10.1038/modpathol.3800693. PMID: 17486049.

[40] Loomba R, Hartman ML, Lawitz EJ, Vuppalanchi R, Boursier J, Bugianesi E, Yoneda M, Behling C, Cummings OW, Tang Y, Brouwers B, Robins DA, Nikooie A, Bunck MC, Haupt A, Sanyal AJ; SYNERGY-NASH Investigators. Tirzepatide for Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis with Liver Fibrosis. N Engl J Med. 2024 Jul 25;391(4):299-310. doi: 10.1056/NEJMoa2401943. Epub 2024 Jun 8. PMID: 38856224.

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6. Research Trends & Future GLP-1 RAs Reference

[41] Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J, Pérez Manghi FC, Fernández Landó L, Bergman BK, Liu B, Cui X, Brown K; SURPASS-2 Investigators. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in

Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021 Aug 5;385(6):503-515. doi: 10.1056/NEJMoa2107519. Epub 2021 Jun 25. PMID: 34170647.

[42] Vilar-Gomez E, Martinez-Perez Y, Calzadilla-Bertot L, Torres-Gonzalez A, Gra-Oramas B, Gonzalez-Fabian L, Friedman SL, Diago M, Romero-Gomez M. Weight Loss Through Lifestyle Modification Significantly Reduces Features of Nonalcoholic Steatohepatitis. Gastroenterology.

2015 Aug;149(2):367-78.e5; quiz e14-5. doi: 10.1053/j.gastro.2015.04.005. Epub 2015 Apr 10. PMID: 25865049.

[43] Kleiner DE, Brunt EM, Wilson LA, Behling C, Guy C, Contos M, Cummings O, Yeh M, Gill R, Chalasani N, Neuschwander-Tetri BA, Diehl AM, Dasarathy S, Terrault N, Kowdley K, Loomba R,

Belt P, Tonascia J, Lavine JE, Sanyal AJ; Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network.

Association of Histologic Disease Activity With Progression of Nonalcoholic Fatty Liver Disease.

JAMA Netw Open. 2019 Oct 2;2(10):e1912565. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2019.12565.

PMID: 31584681; PMCID: PMC6784786.

[44] Heyens LJM, Busschots D, Koek GH, Robaeys G, Francque S. Liver Fibrosis in Non-alcoholic Fatty Liver Disease: From Liver Biopsy to Non-invasive Biomarkers in Diagnosis and Treatment.

Front Med (Lausanne). 2021 Apr 14;8:615978. doi: 10.3389/fmed.2021.615978. PMID: 33937277; PMCID: PMC8079659.

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Our Motivation

서수아

Team Ozempic 팀장

전공을 공부하면서 그저 정의로만 알았던 용어들을 임상 논문에 적용해보는 과정이 매우 뜻깊었습니다. 올해 학회에 처음

참여했을 때는 논문을 읽고 해석하는게 익숙하지 않아 시간이 많이 걸렸습니다. 그러나 반복적인 연습을 통해 점차 논문에 대한 거부감이 줄어들었고, 데이터를 단순한 수치로 보는 것이 아니라 그 의미를 이해할 수 있게 되었습니다. 덕분에 수업에서 임상 논문 관련 내용이 나올 때 이제는 반가운 마음이 들면서, 이를 통해 성장한 제 자신을 느낄 수 있었습니다. 학회에서의 경험은 앞으로 새로운 지식을 받아들이고 학업을 계속 이어가는 데 중요한 밑거름이 될 것이라 확신합니다.

인준서 올해 semaglutide가 크게 주목받은 만큼, 학회 외의 여러 자리에서도 GLP-1 RA에 대한 이야기를 자주 접할 수 있었습니다. 그때마다 semaglutide의 임상 근거에 대한 이해가 논의의 핵심을 파악하고 제 생각을 정리하는 데 중요한 기반이 되었음을 느꼈습니다. 또한, 이제는 단순히 기사나 타인의 의견을 그대로 수용하는 대신, 그 의견이 근거에 기반한 것인지, 또는

편향된 부분이 없는지 스스로 검토하게 됩니다. 팜티 3기 활동을 마치며, 이제는 제 의견을 제시할 때 그 의견이 더 신뢰성 높은 정보와 정확한 근거에 기반할 수 있도록 깊이 있게 공부하는 사람이 되고 싶습니다.

양경린 전공 수업 외에 주체적으로 현재 이슈가 되고 있는 적응증과 치료제들에 대해 깊이 탐구해보고자 pharmtivation 학회에 참여하게 되었습니다. 마침 관심이 많았던 당뇨병과 비만에 대해 중점적으로 다루게 되어, GLP-1 agonist의 기본적인 배경지식부터 시장조사, Ozempic 임상 논문 분석까지 단계적이면서도 심층적으로 공부할 수 있었습니다. 평소에는 당연하게 혹은 무분별하게 새로운 지식들을 그냥 받아들이는 경향이 있었는데, pharmtivation 활동을 하면서 다른 팀원들이 사소한 것까지 하나하나 뜯어보고 의문을 가지는 것을 보며 많이 배웠고, 저도 점점 그에 익숙해져 계속 물음표를 던지는 습관을 가지게 된 것 같아 뿌듯하고 뜻깊은 경험이었습니다. pharmtivation 1년간의 활동과 경험을 바탕으로 다른 여러 약업이슈에 대한 더 다양한 탐구를 이어가고 싶고, 처음 학회를 하려고 했을 때의 용기와 도전정신 등의 마음가짐이 불이 꺼지지 않고 쭉 이어졌으면 좋겠습니다.

장미나 의약 업계의 이슈를 알아보고자 참여했던 pharmtivation 3기 활동을 통해 올해 큰 주목을 받은 semaglutide의 임상에 대해 스터디를 진행해 왔습니다. 임상 용어가 매우 어색하여 처음엔 임상 근거를 이해하고, 논의의 핵심을 파악하는게 쉽지 않았습니다. 하지만 스터디를 통해 토의를 거치고, 반복적으로 논문을 접하다 보니 실험에 기반을 둔 임상 논문을 직접 읽는

것이 훨씬 익숙해졌습니다. Pharmtivation 3기를 통해 단순이 개념만 알고 있던 임상 과정을 접하고, 그 과정에서 학습한 내용이 수업에 나올 때 매우 반가워졌습니다. 아직 미숙하겠지만, 임상 논문이 설계된 배경과 진행된 임상 데이터를 분석할 수 있도록 열심히 공부하겠습니다.

맹지영 올해 초, 당뇨와 비만에 대한 스터디로 시작한 Pharmtivation 3기 활동이 임상 공부와 확장된 적응증 스터디를 거치고 어느덧 마무리되고 있습니다. 2024년 한 해 동안 학회 내외로 GLP-1 RA에 대해 많이 듣고, 배웠습니다. 그럼에도 그저 최근 동향으로만 지나칠 수 있었던 내용을 Pharmtivation 활동을 통해 팀원들과 함께 토의하고, 궁금증을 끈질기게 해결하며 직접 공부할 수 있었습니다. 그 과정에서 작년에는 많이 다루지 못했던 임상 논문들을 읽고, 3상 뿐만이 아닌 2상 임상 논문까지 분석하며 한층 더 성장했음도 느꼈습니다. 보다 넓어진 시야는 앞으로 접할 신약과 임상 논문에 있어 능동적인 공부를 가능하게 해 줄 것이라고 생각합니다.

박규림

Team Wegovy 팀장

일 년간의 활동으로 semaglutide가 당뇨와 비만 치료에 미친 혁신적 영향을 깊이 체감할 수 있었습니다. 특히 최근 우리나라에도 Wegovy가 출시되면서, 이 약물이 가지는 화제성과 필요성을 더욱 실감하게 되었습니다. 임상 자료를 직접 분석하며 약물의 유효성과 안전성에 대한 데이터를 어떻게 해석하고 판단하는지 배울 수 있었고, 이 과정에서 약물이 환자들에게 미치는 실질적인 효과를 확인할 수 있었습니다. 학회 활동을 마무리하면서 환자들의 삶의 질을 개선할 수 있는 연구에 더욱 뜻을 두고 참여하고 싶다는 의지를 다지게 되었습니다.

정희윤 팜티베이션 활동은 저에게 단순한 학술 경험을 넘어 큰 성장과 깨달음을 안겨준 소중한 시간이었습니다. 처음에는 영어 논문을 읽고 발표를 준비하는 과정이 어렵게 느껴졌지만, 시간이 지날수록 의문점을 제시하고 논리적으로 추론하며 팀원들과 함께 답을 찾아가는 과정에서 큰 보람과 자신감을 느꼈습니다. 특히, 임상시험 설계의 논리적 근거를 깊이 탐구하고 다른 사례들과 비교하며 논문의 내용을 단순히 받아들이는 것을 넘어 비판적으로 이해하려고 노력했던 점이 큰 도움이 되었습니다.

GLP-1을 비롯한 최신 제약 트렌드를 심도 있게 공부하며 신약 개발 과정이 보다 현실감 있게 다가왔고, 이를 통해 임상 결과의 의미를 더 깊이 이해할 수 있는 눈을 키울 수 있었습니다. 소그룹 활동을 통해 흥미로운 주제들을 다룬 경험은 저에게 학업의 연장선에서 벗어나 스스로 주체적으로 탐구하는 즐거움을 선사했습니다. 이제는 새로운 신약을 접할 때 전체적인

틀을 파악하고, 배운 지식을 바탕으로 능동적인 자세로 공부하는 데 멈추지 않겠다는 다짐을 하게 되었습니다. 팜티베이션 활동은 제약 분야를 더욱 진지하게 바라보는 계기가 되었고, 앞으로도 이러한 열정을 이어가고 싶습니다.

윤아영 신약 개발에 대한 이론적 지식을 넘어 실제 허가 및 개발 과정을 탐구하고자 pharmtivation 활동을 시작하게 되었습니다. 최근에는 국내에 출시된 비만 치료제 Wegovy의 임상시험 과정, 허가 자료, 그리고 급여를 위한 경제성 평가 자료를 심층적으로 분석하며 제약 시장의 흐름과 트렌드를 이해할 수 있는 시간을 가졌습니다. 학회 활동 초반을 돌아보면, 지난 1년간의 경험을 통해 의약 이슈를 주체적으로 사고하는 시각을 기를 수 있었던 점이 가장 큰 성과로 느껴집니다. 이를 기반으로 앞으로도 의약업계의 다양한 이슈에 꾸준히 관심을 가지며 학습과 성장을 이어갈 계획입니다.

김규원 올해 화제가 되었던 GLP-1 RA에 대해 주체적으로 탐구해 볼 수 있는 시간이어서 의미 있었습니다. 처음에는 논문을 읽는 것도, 임상의 내용을 파악하는 것도 막막하게만 느껴졌었는데 1년이 지난 지금 여러 방면에서 성장했음을 느낍니다. 어려운 부분을 공유하고 서로 독려해 준 팀원 분들이 있어서 더욱 뜻깊었던 1년이었던 것 같습니다. 활동을 통해 수업 내용을 받아들이기만 하는 게 아니라 필요한 내용을 직접 찾아보는 공부를 하며 새로운 열정을 찾을 수 있었습니다. 팜티에서 얻은 열정과 지식이 앞으로의 학업에 소중한 밑거름이 되었으면 좋겠습니다.

김재민 올해 Pharmtivation 활동을 하면서 많은 주목을 받았던 semaglutide의 의학적 중요성을 깊이 이해할 수 있었습니다. 단순히 체중 감소 효과에 그치지 않고, 대사 질환 치료의 혁신적인 가능성을 보여주는 약물인 semaglutide을 주제로 임상 자료를 분석하면서 GLP-1 agonist의 작용 기전, 평가변수를 설정, 측정 및 분석하는 방법에 대해 알아보는 의미있는 시간이었습니다. 앞으로도 Pharmtivation에서 얻은 많은 경험들을 가지고 비평적으로 임상 시험을 꾸준히 접하고 싶습니다.

박주원 약이 허가되기까지의 과정에 대해 깊이 이해하고 싶어서 Pharmtivation 활동을 시작하였습니다. 초반에는 약물 허가와 급여에 대한 기본적인 지식을 쌓았고, 전반적인 약의 허가 과정을 이해하는 데 많은 도움이 되었습니다. 이후 임상 스터디 활동을 통해 연구 설계에 대해 배우고, 논문을 읽는 능력도 키울 수 있었습니다. 처음에는 논문 읽기가 어렵게 느껴졌지만, 흥미가 생기면서 점차 장벽이 낮아지는 걸 경험했습니다. Pharmtivation에서의 1년간의 활동을 통해 학과 수업에서는 배울 수 없었던 새로운 내용을 접할 수 있어서 정말 뜻깊은 시간이었습니다.

김세은

Team Rybelsus 팀장

팜티베이션 2년차를 맞이하여 올해는 임상과 소그룹 스터디에서 팀장을 맡게 되어 학업적인 면뿐만 아니라 다양한 측면에서 성장할 수 있었습니다. 특히 팀원들이 단순히 주어진 자료를 공부하는 것에 그치지 않고 "이건 왜 그럴까?", "저건 왜 그럴까?" 하며 탐구하고 고민하는 모습에서 많은 자극을 받았습니다. 임상 공부에 더해 평소 관심 있던 GLP-1RA 및 semaglutide를 중심으로 팀원들과 함께 임상 논문 뒤에 숨겨진 의미를 찾으려 노력했던 점이 기억에 남습니다. 최근 위고비가 국내에서 허가를 받으면서, 학회에서 공부했던 내용이 뉴스에 나오는 것을 보았는데 이를 계기로 앞으로도 최신 약물과 임상에 대한 공부를 계속해야겠다고 다짐했던 것 같습니다.

우시원 처음에 학회에 입회할 때는 솔직히 임상 논문을 읽는 데 큰 흥미를 갖고있지 않았습니다. 학회 활동을 통해 임상 논문의 구성 요소들을 하나하나 자세히 뜯어 보다 보니, 신약개발이라는 과정이 하나하나 허투루 하는 것 없이 체계적, 유기적으로 구성돼있다는 점에서 감명을 받았고, 임상논문 공부에 흥미를 갖게 되었습니다. 또한, 고학년이 되어 여러 제약산업군을 직, 간접적으로 체험하다 보니 어떤 직무를 가더라도 임상논문을 읽을 줄 아는 능력은 엄청난 플러스 요인이 되겠다는 것을 느꼈습니다. 방학 세션을 이용하여 평소 관심이 있던 허가 분야의 공부를 자유롭게 할 기회가 있었습니다. 임상 공부 베이스가 있으니 공부가 훨씬 수월했고, 이에 탄력을 받아 관심분야인 허가 공부를 즐기면서 했던 기억이 있습니다. 팜티베이션을 통해 많은 지식을 배워갔고, 인사이트가 넓어지는 등 내적인 성장도 할 수 있었습니다. 자기개발에 대한

열정이 많은 당신, 팜티베이션으로 오세요 !

이서진 팜티베이션 활동을 통해 의약품의 임상부터 허가까지 의약품 개발의 전주기를 깊이 있게 배울 수 있었습니다. 처음에는 활동을 잘 따라가지 못할까 봐 걱정했지만, 겨울방학에 임상 설계, 통계 처리 등 임상에 관한 전반적인 내용을 다루며 기초지식을 충분히 쌓은 후 본격적으로 Rybelsus의 임상을 다루어서 수월하게 따라갈 수 있었습니다. 앞으로 팜티베이션 활동에서 쌓은 지식과 경험을 바탕으로 의약품 개발 과정에 대한 이해를 더욱 깊이 넓혀가며 전문성을 높이고자 합니다. 특히 GLP-1 agonist와 같은 혁신적 치료제 개발에 기여할 수 있는 역량을 갖추기 위해 꾸준히 공부하고 성장하겠습니다.

오정민 팜티베이션을 통해 학업 외에 주체적으로 궁금한 것을 탐구할 수 있어서 무척 보람찼고 환기가 되었습니다. 논문 내용을 그대로 받아들이기보다는, 타당하고 신뢰성 있는 결과를 얻기 위해서 임상시험을 왜 그렇게 설계하였을지 그 논리적 근거를 궁금해하고 다른 임상과 비교해본 것이 큰 즐거움과 도움이 되었습니다. 이제 신문기사에서 신약의 임상결과를 보아도, 그 의미를 더 깊이 이해할 수 있을 것입니다. 또한 소그룹 활동을 통해 약물에 얽힌 여러 흥미로운 주제를 다룸으로써 저에게는 신약개발이 더욱 현실감있게 느껴졌습니다. 앞으로도 어떠한 신약을 접했을 때 전체적인 틀을 생각할 수 있고 싶습니다.

최은비 2024년을 떠올리면, 팜티의 기억이 오래 남을 것 같습니다. 모든 것이 낯설고 어렵게만 느껴졌던 지난겨울과 달리 이제는 익숙하게 영어 논문을 읽고 발표를 준비하는 스스로를 보며, 팜티를 통해 많은 성장을 이뤘음을 깨닫습니다. 1년간 최근 제약 트렌드의 중심에 자리하고 있는 GLP-1을 심도 있게 공부할 수 있어 뜻깊었습니다. 단순히 주어진 데이터를 받아들이는 것을 넘어 의문점을 제시하고, 팀원들과 함께 추론하며 우리만의 답을 완성했을 때의 보람과 뿌듯함은 3기 활동의 원동력이었습니다. 임상 및 개발팀 활동을 통해 배운 지식을 바탕으로 앞으로도 능동적인 자세로 공부하는 데 멈춤이 없도록 노력하겠습니다.

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