Issuu on Google+

INDICE DE TEMAS VOLUMEN 4

INDICE DE TEMAS VOLUMEN 4 CAPITULO 1: FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LA HORMONA ERITROPOYETINA Química y estructura de la Ep Eritropoyetina recombinante humana. La unidad de Ep Sitios de elaboración de Ep Mecanismos de acción de la eritropoyetina Receptores de eritropoyetina Usos terapéuticos de la Ep Efectos adversos de la Ep CAPITULO 2 FARMACOLOGÍA DE LAS ANEMIAS CARENCIALES; Anemia por deficiencia de hierro Fisiopatología de la anemia por carencia de hierro. Fisiopatología de la anemia por necatoriasis. Principios terapéuticos de la anemia por déficit de hierro. Preparados terapéuticos de hierro. Antagonistas del Fe: deferoxamina. Anemias megaloblásticas Deficiencia de B12. Farmacología del ácido fólico. Farmacología de la vitamina B12 CAPITULO 3 FARMACOLOGÍA GÁSTRICA: Aspectos farmacocinéticos. Drogas que afectan la acidez gástrica. Antiácidos Antagonistas H2 de la histamina. Inhibidores de la bomba de hidrogeniones Bloqueantes muscarínicos. Antieméticos y procinéticos. Metoclopramida Domperidona. Cisaprida. Antidiarreicos. Laxantes CAPITULO 4 Farmacología pediátrica. Farmacocinética pediatrica CAPITULO 5 Farmacología geriátrica CAPITULO 6 Prostaglandinas y productos relacionados Usos clínicos de eicosanoides CAPITULO 7 Analgésicos antipiréticos y antiinflamatorios no esteroides. Clasificación. Mecanismo de acción. Efectos farmacológicos.Aspirina y otros


INDICE DE TEMAS VOLUMEN 4

salicilatos. Usos terapéuricos. Paracetamo.Dipirona. Indometacina. Ibuprofeno. Piroxicam. Ketorolac CAPITULO 8 Farmacología de los opiodes. Clasificación. Péptidos opiodes endógenos. Mecanismo de acción. Acciones farmacológicas. Tolerancia, dependencia. Intoxicación aguda. Farmacocinética.Usos terapéuticos. Difenoxilato, loperamida. Propoxifeno y otros opiodes.Antagonistas Capitulo 9,10 y 11 Anestésicos Generales.Anestésicos inhalatorios. Anestésicos intravenosos. Medicación preanestésica CAPITULO 10 Anestésicos locales.Otras acciones farmacológicas.Indicaciones terapéuticas CAPITULO 11 Bloqueadores neuromusculares. Efectos indeseables.Indicaciones terapéuticas CAPITULO 12: Fármacos que regulan el tono muscular: Fármacos que actúan contra la espasticidad: Dantroleno, tizanidina, toxina botulínica tipo A, clorzoxazona, progabide. Riluzol, carisoprodol, pridinol, orfenadrina, canabinoides, memantina. Fármacos que pueden inducir síntomas de miastenia gravis.


FARMACOLOGÍA DE LA HEMATOPOYESIS CAPÍTULO 1: FARMACOLOGÍA CLINICA DE LA HORMONA ERITROPOYETINA Dr. Luis A. Malgor - Dra. Mabel E.Valsecia

de la tecnología del DNA recombinante, ha permitido su franca incorporación como un agente terapéutico mas, útil para el tratamie nto de la anemia de la insuficiencia renal crónica (IRC), su principal indicación en el presente, o para el tratamiento de varias otras anemias hipoproliferativas y otros padecimientos hematológicos del ser humano que afectan básicamente la producción de los glóbulos rojos (6,7,8).

Introducción La hormona eritropoyetina (Ep) es el principal factor regulador de la producción de los glóbulos rojos. Esta hormona, químicamente una glicoproteina, es elaborada primariamente por el riñón aunque una pequeña fracción tiene un origen extrarenal (principalmente hepático) en el adulto. La Ep fue el primer factor de crecimiento hematopoyético reconocido como tal. Su producción se relaciona estrechamente con la demanda y oferta de O 2 por los tejidos, de tal manera que la hipoxia activa un sensor de O 2 en los sitios celulares de elaboración de la Ep, promoviendo su biosíntesis y secreción, mientras que la hiperoxia inhibe estos procesos. Constituye un típico mecanismo de retroalimentación (1,2,3).

QUIMICA Y ESTRUCTURA DE LA ERITROPOYETINA. La hormona Ep es una glucoproteina de 165 aminoácidos. Su PM ha sido estimado utilizando en gel de poliacrilamida-dodecyl sulfato sódico. Numerosos estudios demo straron variaciones en dicha estimación entre un PM de 27.000 a 39.000 daltons. La Ep urinaria humana purificada posee una actividad específica de 74.000 U/mg de proteína y su PM es de 34.000 daltons. La Ep recombinante humana alcanza una potencia mucho mayor, 210.000 U/mg de prote ína y su PM es de 30.400 daltons (9,10).

La Ep interactúa sobre las células progenitoras eritroides de la médula ósea, a través de la unión con receptores específicos de membrana estimulando la proliferación y diferenciación celular. Actua principalmente sobre los progenitores celulares terminales, de mayor maduración, de la cascada celular eritropoyética. Al contrario de otros factores de crecimiento, la Ep es altamente específica actuando casi exclusivamente sobre las células eritroides medulares. (4,5).

El contenido de carbohidratos de la molécula de Ep es del 35 % para la Ep urinaria y del 39 % para la rEp humana. Se ha sugerido que una parte de la bioactividad de la molécula de Ep urinaria se altera o inactiva en los procesos de extracción, recolección y purificación. Los carbohidratos de la glucoproteina son princ ipalmente ácido siálico (11 %) , hexosas, Nacetilglucosamina, N-acetilgalactosamina y ácido N-acetilneuramínico (11,12).

El conocimiento de la farmacología de esta hormona se ha incrementado progresivamente en la última década, sobre todo a raíz de sus actuales usos terapéuticos y su potencialidad en tal sentido. Además, la posibilidad actual de contar con cantidades abundantes y suficientes de Ep humana, gracias a la aplicación 1


dada. Poseen 192 aminoácidos y aunque muchos de ellos son comunes con la Ep humana, existen diferencias en la secuencia y en la composición, capaces de generar respuestas inmunológicas (19).

Los estudios químicos y de purificación inicial de la Ep urinaria humana llevados a cabo en las Cátedras de Bioquímica y Fisiología de la Facultad de Medicina de Corrientes, Argentina, por Espada y Gutnisky, fueron pioneros en el área y posibilitaron en gran parte los progresos posteriores ( 13, 14, 15, 16).

La molécula de Ep humana posee 4 cisteinas ligadas por puentes internos de disulfuro entre las cisteinas 29-33 y 7-161, cuya conservación es necesaria para el mantenimiento de la actividad biológica. En tal sentido, la alkilación de los grupos sulfhidrilos produce una pérdida irreversible de la actividad eritropoyética. Lo mismo ocurre con una extensa iodinación o luego de la sustitución de aminoácidos de la cadena glicoproteica (12,20)

La estructura y composición de los carbohidratos de la molécula de Ep son importantes para el mantenimiento de la hormona en circulación. El ácido siálico es necesario para el mantenimiento de la actividad biológica “in vivo” (17). La remoción química o enzimática del ácido siálico, desialación, expone un residuo galactosílico en la molécula que puede entonces ligarse rápidamente a receptores de galactosa en los hepatocitos, lo que determina su metabolización casi inmediata en hígado. Por eso la Ep desialidada es eliminada del plasma a un ritmo 20 veces mayor que la hormona inalterada, “in vivo” y se acumula en hígado. La desialación de la molécula de Ep no interfiere sin embargo, con su actividad “in vitro”. En los cultivos celulares de progenitores eritroides, la actividad eritropoyética específica de la hormona se mantiene y el estímulo para la producción de colonias eritroides es similar al que produce la Ep inalterada.

Eritropoyetina Recombinante Humana. El gen de la Eritropoyetina. El aislamiento, purificación y el conocimiento de la secuencia de aminoácidos de la molécula de Ep, facilitó la identificación del gen responsable de la síntesis de la misma. El gen de la Ep humana está presente como una copia simple en el cromosoma 7, en la región q 11-q 22 del genoma. El gen humano posee 5 exones y 4 intrones y codifica una proteína de 193 aminoácidos, de los cuales los primeros 27 representan la secuencia hidrofóbica líder y los 166 restantes la proteína madura. Existe una elevada homología entre el gen de Ep del mono (90 %) y del ratón (80 %) con el gen humano (21,22).

La glicosilación de la Ep parece ser también necesaria para el transporte plasmástico de la hormona y para el pasaje de la misma desde la sangre a la médula ósea a través de las células endoteliales de la barrera sangremédula ósea (18).

La identificación, aislamiento y clonación del gen de la Ep humana impulsó su elaboración en forma recombinante, por ingenieria genética. Luego de varios intentos, (la Escherichia Coli produce una hormona carente de carbohidratos y sin actividad biológica “in vivo”) , se incorporó el gen de la Ep humana al aparato genético de células ováricas de un hámster de origen chino. Estas células cultivadas “in vitro”, producen en el medio de cultivo abundantes cantidades de la hormona que posteriormente se purifican por cromatografía

La secuencia de los aminoácidos de la molécula de Ep ha sido plenamente dilucidada en la actualidad. La Ep humana es sintetizada con 166 aminoácidos pero la molécula activa posee sólo 165 amminoácidos. Una arginina carboxilada terminal se pierde posiblemente por acción de una carboxipeptidasa intracelular. La secuencia de los aminoácidos de la Ep del mono y del ratón también ha sido diluci2


secuencial (23). Este procedimiento ha permitido la provisión de grandes cantidades de Ep para su uso clínico terapéutico y para completar los estudios químicos y biofarmacológicos.

La concentración plasmá tica de Ep , ha sido determinada por radioinmunoensayo. En personas normales la concentración de Ep en plasma es de 10-20 U/L (o 10-20 mU/mL); o 1-2 picomoles/L (25,26). Estas pequeñas cantidades son las necesarias para estimular la producción diaria de glóbulos rojos, que reemplazan fisiológicamente a los que constantemente desaparecen. En casos de anemia, la secreción de Ep aumenta marcadamente. La hipoxia producida por una reducción del hematocrito al 20 % (normal 40-45 %), incrementa la concentració n plasmática de Ep en 100 veces, aproximadamente.

La eritropoyetina recombinante humana (rEpH) es idéntica a la Ep humana natural. Posee la misma secuencia y composición de aminoácidos, la misma estructura de carbohidratos y oligosacaridos, idéntica fa rmacocinética, actividad biológica y actividad específica. La administración a pacientes de rEpH no induce la producción de anticuerpos por lo que uso terapéutico se extendió a partir de 1989, año del primer ensayo clínico controlado, básicamente para pacientes anémicos por IRC, y posteriormente para otras varias patologías hematológicas.

Determinación de la concentración plasmática de Eritropoyetina. Bioensayo de la Ep: La identidad de la Ep, originariamente negada o discutida por algunos hematólogos, sólo pudo ponerse de manifiesto al principio en experimentos en los que la muestra conteniendo la supuesta hormona eritropoyética, se inyecta a animales (principalmente el ratón o la rata) en los que la eritropoyesis fisiológica ha sido suprimida por transfusiones repetidas o por permanencia de los animales en cámaras de hipoxia, a 0.45 atmósferas, por 3 o mas semanas. El bloqueo de la eritropoyesis normal se produce por un marcado incremento de la masa de glóbulos rojos circulantes (hematocritos de 70-80 %) , lo que ocasiona una desaparición casi total de las células eritroides reconocibles de la médula ósea y de los reticulocitos circulantes. En estas condiciones, si en la muestra inyectada existe actividad de Ep, la misma puede ser detectada por su capacidad para inducir una rápida aparición de nuevos eritroblastos y nueva síntesis de hemoglobina. Estos efectos biológicos pueden a su vez mensurarse con precisión determinando la incorporación de Fe 59 (radioactivo) en los glóbulos rojos de neoformación. El nivel de la captación del Fe 59 producido, se compara con el que produce el Standard Inte rnacional aprobado,

La Unidad de Eritropoyetina. International Reference Standard B. Una Unidad de Ep corresponde a la actividad eritropoyética contenida en 1.48 mg del mencionado Standard Internacional. Es una preparación de Ep urinaria humana, disponible en ampollas de 10 U en la Division of Biological Standards, National Institute for Medical Research, Holly Hill, Hampstead , London NW3 6RB , United Kingdom (Inglaterra). También se ha estimado que 1 U produce una estimulación de la eritropoyesis similar a la que se observa con la administración de 5 µmol de cobalto. Es una unidad arbitraria, como otras muchas unidades de medida, que sin embargo ha sido de gran utilidad para la determinación y el manejo de la actividad eritropoyética de la hormona. La unidad de Ep, es aceptada internacionalmente en estudios biológicos y para estimaciones para el uso clínico (24).

NIVELES NORMALES DE ERITROPOYETINA EN PLASMA.

3


calculándose la cantidad de Unidades presentes en la muestra (27).

noensayo, que fue desarrollado en plenitud. El radioinmunoensayo de la Ep cuenta con una elevada sensibilidad para la determinación de los niveles plasmáticos normales de la hormona (30,31).

El bioensayo de la Ep no es un método muy sensible para las mediciones de esta hormona. Los niveles plasmáticos de personas normales hematológicamente, son indetectables con este método. Sólo se puede determinar y dosar la Ep en plasma, si los niveles sanguíneos de la misma se han elevado marcadamente. Aún así, el bioensayo de la Ep ha sido de enorme utilidad en los procesos iniciales de la investigación de esta hormona y para el conocimiento de sus principales acciones biológicas. Aún sigue utilizándose .

Recientemente se desarrolló un enzimoinmunoensayo para la Ep utilizando la metodología ELISA, de mas fácil ejecución, reproducible y seguro.

SITIOS DE ELABORACIÓN DE ERITROPOYETINA. EL RIÑÓN. Desde los trabajos originales de Jacobson y col., en 1957, (32) se aceptó que el riñón es el órgano primario en la elaboración y secreción de la Ep. En 1960, Zangheri y col., demostraron que extractos renales normales e hipóxicos, ejercen una clara acción eritropoyética (33). Experimentalmente fue demostrado que ratas con una nefrectomia bilateral son incapaces de incrementar eficientemente la producción de Ep, ante diversos estímulos hipóxicos (34). De la misma manera, pacientes con IRC desarrollan una anemia de lenta evolución, pero progresiva y de grave pronóstico, a raíz de una inadecuada e insuficiente producción de Ep. Justamente, la administración de rEpH, en dosis apropiadas a pacie ntes anémicos con IRC, corrige completamente la anemia, lo que constituye una clara evidencia de la etiología de la misma y del rol de los riñones en la producción primaria de Ep (35).

Otros métodos de determinación de la Ep. Cultivos celulares. Radioinmunoensayo. El desarrollo de la metodología de los cultivos celulares de progenitores hematopoyéticos y su generalización en los últimos años, ha incorporado nuevos sistemas para el dosaje de la Ep. De particular importancia son los cultivos de células eritroides para observar la incorporación de timidina tritiada al DNA de progenitores eritroides (28) o de deoxiuridina tritiada al RNA (29) por la aplicación del estímulo hormonal específico. Los ensayos “in vitro” se llevan a cabo con células de hígado fetal del ratón, de progenitores eritroides del bazo y médula ósea del mismo animal y de la rata. Estos ensayos son menos específicos que los ensayos in vivo. En los últimos años, como ya fuera mencionado, se ha conseguido la purificación de la Ep humana y la determinación completa de la secuencia de los aminoácidos que la componen. Ello a su vez , ha permitido el aislamiento y la clonación del gen de la Ep y su expresión para la producción de una hormona recombinante activa. A partir de entonces, contándose con una molécula de Ep humana pura, se pudo elaborar anticuerpos a la Ep, con suficiente especificidad y capacidad de bloqueo como para ser utilizados en un radioinmu-

Los estudios llevados a cabo para determinar qué células o tejidos del riñón son los responsables de la producción de Ep, fueron numerosos empleándose una tecnología de investigación compleja a nivel celular y subcelular y recién en los últimos años pudieron concretarse resultados positivos.

4


La utilización de RNAm de Ep, marcados radioactivamente, en 2 tipos de estudios combinados (hibridización “in situ” y autoradiografias), demostró recientemente que las células productoras de Ep en el riñón son las células intersticiales peritubulares. Están localizadas por fuera de la membrana basal de los túbulos renales, específicamente en la corteza renal y la parte mas externa de la médula renal. Se relacionan con capilares sanguíneos y probablemente sean células endoteliales (36).

induce la transcripción del gen de Ep y se promueve la producción de la hormona. En condiciones normales, sólamente un pequeño número de células activan la síntesis de Ep, suficientes para mantener la eritropoyesis fisiológica. En caso que la hipoxia o la anemia se incrementen, un número progresivamente mayor de células peritubulares se incorporan a la produción de Ep, de tal manera que una pequeña reducción de hematocrito determina una respuesta proporcional en la elaboración de la hormona (37, 38).

En las células intersticiales peritubulares de las regiones renales mencionadas, se demostró la presencia de RNAm de Ep tanto en condiciones basales, normales, como en cantidades mucho mayores después del estímulo hipóxico. Utilizando ratas, en un modelo experimental, se observó que la Ep renal y plasmática, determinada por radioinmunoensayo, y el RNAm de Ep nuclear en las células peritubulares, se incrementan marcada, rápidamente y en forma proporcional por el estímulo anémico-hipóxico aplicado. Ello indica que la mayor parte de la Ep circulante es de novosíntesis. Cuando la hipoxia se suprime, el RNAm de Ep disminuye rápidamente, llegando a ser indetectable en 3 horas aproximadamente, indicando que su vida media es relativamente corta.

Los estudios que involucran a las células intersticiales peritubulares como sitios de la síntesis de Ep, han adquirido trascendencia y aceptación en los últimos años. Sin embargo, aun no existe un acuerdo total. Otros estudios sugieren también a otras células renales como posibles sitios de elaboración de Ep: células glomerulares epiteliales, células tubulares, células mesangiales en los glomerulos y otras. Algunos investigadores postulan finalmente que podría existir mas de un tipo celular renal para la elaboración de la Ep, involucrando a varias de las células mencionadas (5, 39). Sitios de elaboración extrarenal de Eritropoyetina. Se ha demostrado repetidamente en pacientes anéfricos, y en varios animales de experimentación con nefrectomia bilateral total, que aún en esas circunstancias persiste una capacidad productora de Ep, que se calcula en un 10-15 % de la producción normal. En el hombre esta pequeña cantidad residual de Ep no alcanza para mantener una eritropoyesis normal, pero demuestra la existencia de sitios extrarenales de elaboración de la hormona.

Se ha estimado que el 20-30 % de las células intersticiales peritubulares de la corteza renal y de la médula adyacente, son productoras de Ep. Serían células especializadas para la biosíntesis de Ep, que se agrupan principalmente en las adyacencias de los túbulos contorneados proximales. El estímulo hipóxico sería detectado o percibido por un sensor de O2 presente en dichas células. La presencia de anemia puede desencadenar una vasoconstricción de las arteriolas proximales, o también un mayor consumo de O 2 por las células del túbulo proximal, lo que ocasiona un estado de hipoxia distal. Cuando la hipoxia alcanza cierto nivel umbral en las células peritubulares se

El hígado es el órgano principal en la producción extrarenal de Ep (40). Debe considerarse que el hígado es el órgano elaborador de Ep durante la vida fetal y muy posiblemente conserva un remanente de esa actividad en la vida adulta, que sólo se pone de manifiesto 5


ante la falta de producción renal de Ep y por intensos estímulos para la secreción de la hormona. Las células responsables de la producción hepática de Ep no fueron aún claramente determinadas habiéndose incriminado, por evidencias experimentales varias, principalmente a los hepatocitos, (específic amente a los hepatocitos que rodean la vena hepática) y también a las células de Kupfer.

Sensor de O2 : Los mecanismos por medio de los cuales la hipoxia desencadena el estímulo para la síntesis de Ep aún no fueron totalmente determinados. Existe sin dudas, una reacción sensible a los cambios en la concentración de O 2 que activa la producción de la hormona y que se ha dado en llamar Sensor de O2 (45). La hipoxia puede ocurrir por los siguientes mecanismos y a través de cualquiera de ellos puede incrementarse la secreción renal de Ep :

La producción de Ep ha sido también demostrada en algunos extractos de tejidos, particularmente extractos de glándulas submaxilares (39 ,41). Actualmente se ha cuestionado la elaboración de Ep por las glándulas submaxilares, considerándose que el hallazgo puede ser un artefacto producido por fragmentación de moléculas preexistentes de Ep, por proteasas de las submaxilares (42).

- Reducción de la presión parcial de O2 ambiental (elevada altitud, hipobaria). - Disminución de la capacidad de transporte de O2 en la sangre (anemia). -Disminución del pasaje de O2 a través de los alvéolos pulmonares (enfermedad pulmorar obstructiva).

Los macrófagos fetales que colonizan el hígado, formando “unidades eritropoyéticas funcionales”, que consisten en un macrófago rodeado de eritroblastos en desarrollo, han sido también postulados como células productoras de Ep (43). Estos macrófagos expresan el gen de Ep y es posible que en la vida adulta actúen en la médula ósea, en contacto con progenitores eritroides, generando una elaboración local de la hormona o producción paracrina de Ep, que puede desempeñar un rol importante en la regulación de la eritropoyesis (44). En condiciones normales ha sido estimado que el 0.2 % de los macrófagos de la médula ósea pueden expresar el gen de la Ep. Se ha postulado que producen una secreción basal de la hormona y que la misma puede incrementarse hasta 5 veces por un severo estímulo hipóxico (39). Sólo ento nces y si el stress eritropoyético no ha desaparecido, comenzaría a operar el riñón incrementado a su vez la secreción de Ep.

- Disminución del flujo sanguíneo renal (vasoconstricción arteriolas renales, ateromas, trombosis). - Disminución de la utilización del O2 por los riñones (cobalto). Ha sido postulado que el sensor de O2 se encuentra localizado en la misma célula productora de Ep (46). Ultimamente se ha incriminado a una proteina-Hem, el Citocromo P 558 , como el Sensor de O2 . En tal sentido, el cobalto y el nickel producirían un incremento en la elaboración de Ep, reemplazando al Fe en dicha proteina (47). El incremento de la elaboración de Ep ocurre paralelamente con un incremento previo, de 50 a 100 veces más, en la síntesis de RNAm de Ep en las células productoras de la hormona (48). Los mecanismos intracelulares de la biosíntesis de Ep fueron principalmente estudiados en modelos experimentales “in vivo” y en cultivos líneas celulares productoras de Ep, células de un carcinoma hepatocelular, conocidas

MECANISMOS INTRACELULARES DE SÍNTESIS DE ERITROPOYETINA.

6


como Hep 3 B y Hep G2 . Estas células constituyen un buen sistema de análisis del mecanismo de la síntesis de Ep. En los medios de cultivo, responden a la hipoxia con una marcado incremento de la elaboración de Ep. La incorporación de cobalto al medio, también determina una respuesta similar (49).

En general, se acepta que la hipoxia desencadena en las células productoras de Ep, un incremento del AMPc que a su vez activa a una protein- kinasa A la que produce la fosforilación de varias proteínas (fosfoproteinas), las que son necesarias en la transcripción del DNA y el proceso de translación para la síntesis final de la molécula de Ep. Como para corroborar esta postulación, la administración de AMPc a ratones produjo un marcado incremento de la producción de Ep y de la masa globular roja (50).

En condiciones normales, el O 2 es transportado por la hemoglobina hasta la intimidad de los tejidos, donde difunde hacia las células . La producción de Ep y por ende el mantenimiento de una eritropoyesis normal depende de la PO 2 a ese nivel. La PO 2 en los capilares es normalmente de 30 a 45 mm de Hg. A medida que el O2 difunde, la PO 2 disminuye. Debido a este gradiente de O2 en la médula ósea la PO 2 es posiblemente de 25 a 35 mm de Hg, que corresponde a una concentración de 3.5 % de O2 . Esta es la concentración que fue encontrada como la óptima para el desarrollo de las colonias eritroides CFU-E y BFU-E, en los cultivos. Con dicha concentración de O2 el número de colonias CFU-E fue incrementado significativamente con cantidades de Ep tan pequeñas como 0.023 mU/ ml (39).

Fue también demostrado que este mecanismo básico se desarrolla con la participación de varios segundos mensajeros y proteínas reguladoras. Concretamente, la hipoxia produciría la liberación de varios autacoides los que activan receptores de membrana en las células productoras de Ep. Como consecuencia se activan proteínas G estimuladoras (Gs) , las que activan a su vez a la adenilciclasa para incrementar la concentración de AMPc (51). Los segundos mensajeros involucrados son: eicosanoides, PGE 2 , PGI2 , la 6-keto-PGE1 , adenosina, agentes agonistas adrenérgicos beta 2 , y peróxido de hidrógeno (H 2 O2 ) que se genera por la acción del ión superóxido (O2 ) en la hipoxia (52).

Receptor de eritropoyetina EPO

Apoyando la postulación acerca del rol del AMPc y algunos segundos mensajeros, fue demostrado que la hipoxia y la vasoconstricción de las arteriolas renales produce un incremento de la PGE 2. Asimismo, la administración previa de indometacina, que bloquea la síntesis de las PGs, inhibe el incremento de Ep, después de la hipoxia.

S--S MEMBRANA

Jak2

CELULAR

P

P

Jak2

Existen también varios mecanismos de retroalimentación negativa, que se ponen de manifiesto en la producción de Ep. El AMPc producido por la hipoxia, produce secundariamente una reducción del Ca++ intracelular. Por eso, se observó en cultivos de células Hep 3 B, que bloqueadores de los canales de

Sustratos fosforilados Iniciación de la señal intracelular

7


Ca+ + , como el cobalto, verapamilo o diltiazem, incrementan la producción de Ep ”in vitro”. El IP3 (inositol trifosfato), produce un aumento de la movilización del Ca+ + intracelular a partir del retículo endoplásmico. El aumento del Ca+ + intracelular, posiblemente aumente los niveles de una fosfoproteina inhibitoria, que ocasiona una disminución de la síntesis de Ep.

ciales y bipotenciales, que involucran , estos últimos, a 2 líneas celulares. En relación con la línea celular eritroide se han identific ado los progenitores bipotenciales CSF-EMeg (Unidad formadora de colonias eritroidemergacariocítica), CSF-EEo (eritroideeosinófilos) y CSF-EP (eritroide-células plasmáticas). Todos estos progenitores tienen capacidad de autorenovación o autoreplicación y diferenciación hacia mas de una línea celular. Es generalmente aceptado que el proceso proliferativo y diferenciativo de los stem cells mas primitivos es de tipo stocástico, (ramdomizado o al azar). Estos progenitores celulares mas primitivos , generan finalmente los llamados stem cells o progenitores comprometidos hacia una línea celular. Estos progenitores se llaman así porque tienen capacidad proliferativa y de diferenciación pero sólo hacia una única línea celular, que puede ser de granulocítos, macrófagos, megacariocitos, linfocitos o eritrocitos (54).

El DAG (Diacilglicerol) puede también jugar un rol en los mecanismos de retroalimentación negativa de la secreción de Ep. En algunos experimentos con membranas neuronales fue observado que la hipoxia isquémica incrementa marcadamente los niveles del DAG, lo que ocasiona la activación de la proteinkinasa C y la fosforilación de proteínas inhibitorias para la síntesis de Ep (53). MECANISMOS DE ACCIÓN DE LA ERITROPOYETINA. La Hematopoyesis. La hematopoyesis es un complejo sistema de multiplicación celular que involucra mecanismos de proliferación, diferenciación y maduración . Incluye a todas las líneas celulares que originan a todos los componentes celulares de la sangre (compartimientos megacariocítico, linfoide, granulocítico, de macrófagos, plasmocitos, y eritrocítico). Todas la líneas celulares hematopoyéticas se originan en una célula madre, llamado “stem cell” troncal o célula progenitora troncal totipotencial.

Los progenitores celulares eritroides comprometidos hacia la línea celular eritrocítica o de los glóbulos rojos, se generan siguiendo la cascada proliferativa hemátopoyética, con la intervención de algunos factores de proliferación no específicos como la Interleukina 3 (IL 3) y el factor estimulante de colonias granulocitos macrófagos (CSF-GM), y posteriormente a medida que las células se diferencian y expresan receptores , con la intervención también de la Ep. De acuerdo con la teoría stocática estos factores de proliferación glicoproteicos, regulan y facilitan la proliferación y diferenciación, pero no lo dirigen.

El “stem cell” hemátopoyético totipotencial da origen a otros pogenitores celulares pluripotenciales , que originan a varias líneas celulares hematopoyéticas. Un progenitor multipotencial reconocido es el CSF-GEMM, Unidad formadora de colonias de granulocitos-eritrocitos-megacariocitos-macrófagos, que dá origen a dichas líneas celulares. Los progenitores multipotenciales a su vez originan a “stem cells” o progenitores oligopoten-

La Eritropoyesis. Progenitores celulares eritroides. La existencia de células progenitoras de la progenie eritrocítica, no reconocibles en los frotis o extendidos de médula ósea prepara8


dos con los métodos habit uales de colo ración, se ponen en evidenvia “in vitro”, en cultivos utilizando medios semisólidos de agar, fibrina o mas comunmente de metilcelulosa (Iscove y col. ,55). También se los puede observar en medios líquidos (56), o “in vivo” utilizando la técnica del desarrollo de colonias esplénicas (57), en cámaras de difusión o por la incorporación del hierro radioactivo. Cada uno de estos sistemas tiene ventajas e inconvenientes. Un problema común en los medios de cultivo es la presencia de ingredientes complejos, a veces impurezas y la utilización frecuente de suero sanguineo fetal en diferentes concentraciones con el aporte de numerosas moléculas definidas y no definidas, que pueden influenciar el desarrollo de las colonias celulares.

BFU-E Primitivos o “Early Burst Forming Units Erythroid”. Son las primeras células progenitoras comprometidas hacia la línea eritroide. Provienen de la proliferación y diferenciación de progenitores hematopoyéticos oligo o bipotenciales. Como ya mencionaramos, han sido identificados varios progenitores bip otenciales, como el progenitor eritroide-megacariocitico, o el eritroide-eosinófilos y el eritroideplasmocitos, que dan origen a estos progenitores eritroides. Los BFU-E Primitivos son células que en su estado inicial mas inmaduro carecen de receptores para Ep. En ese estado son dependie ntes de otros factores de proliferación hematopoyéticos, principalmente de la IL-3 y del CSF-GM que inducen progresivamente su diferenciación (58,59). También se ha postulado que la IL-9 tendría acciones estimulantes similares. El CSF-GM, aparte de efectos directos, potencia o facilita la acción de la IL- 3.

Los progenitores celulares eritroides, así como también los progenitores de otras líneas celulares, pueden distinguirse de acuerdo a sus propiedades físicas, por sedimentación diferencial; de acuerdo a su sensibilidad a factores diversos de proliferación y a la Ep; previa determinación del estado del ciclo celular, o de acuerdo a la cinética y morfología de las colonias de células que los progenitores dan origen, “in vitro” o “in vivo”. De acuerdo a la cinética y morfologia de las colonias eritroides desarrolladas en medios semisólidos, pueden distinguirse los siguientes progenitores eritroides (6, 4):

Ha sido demostrado que la mayoría de los BFU-E Primitivos no están en ciclo celular y que la hipoxia aguda o la hipertransfusión sólo producen efectos transitorios y poco evidentes sobre la proliferación de los mismos. Sin embargo, cuando la demanda eritropoyética es sostenida, la proliferación de los BFU-E Primitivos se incrementa claramente (60). Estos progenitores son también encontrados en la sangre, desde donde pueden obtenerse y aislarse en forma eficiente. También son obtenidos a partir del hígado fetal y de la médula ósea.

1. BFU-E Primitivos, Unidades Formadoras de “Burst” Eritroides Primitivos o “Early Burst Forming Units Erythroid”. 2. BFU-E Tardios o Maduros, Unidades Formadoras de “Burst” Eritroides Tardios o Maduros, o Late Burst Forming Units Erythroid”.

A medida que maduran y se diferencian aumenta la sensibilidad de los BFU-E Primitivos a la Ep. Justamente , la maduración y diferenciación de estas células se caracteriza por la adquisición progresiva de receptores a Ep. Se ha observado en cultivos de BFU-E Primitivos humanos, que el 90 % de los mismos es dependiente de IL-3 en las primeras 48 horas de incubación. La sensibilidad y dependencia

3. CFU-E , Unidades Formadoras de Colonias Eritroides o “Colony Forming Units Erythroid”.

9


a Ep aparece recién a las 72 horas y aumenta a medida que se diferencian y maduran. En el medio de cultivo estos progenitores producen grandes colonias de células eritroides reconocibles maduras (eritroblastos), de 500 o mas células, producto de las sucesivas mitosis , a los 7 dias (médula ósea de ratas o ratones) o a los 14 dias (médula osea humana).

cada para facilitar su estudio. En los medios de cultivo semisólidos de metilcelulosa, requieren la presencia de pequeñas cantidades de albúmina libre de lípidos, transferrina, ácido oleico, ácido linoleico, fosfatidilcolina, colesterol, concentraciones fisiológicas de IGF-1 o insulina, y Ep. Luego de 48 horas de incubación producen colonias de eritroblastos reconocibles (61).

BFU-E Maduros o Tardios o “Late Burst Forming Units Erythroid”.

Ha sido observado que en casos de anemia por deficiencia de hierro los CFU-E aumentan su número mientras que los eritroblastos disminuyen ante la dificultad para la síntesis de hemoglobina (62). De la misma manera, los CFU-E se acumulan en casos de una anemia experimental secundaria a IRC, posiblemente por la insuficiente o inadecuada producción de Ep, que inhibe su diferenciación y maduración hacia eritroblastos maduros (63).

Estos progenitores son progresivamente dependientes de Ep. Expresan receptores a la hormona en número creciente a medida que maduran para convertirse en CFU-E. Constituyen un estado intermedio entre los progenitores mas primitivos y los de mayor maduración. Forman colonias menos numerosas que los progenitores precedentes. Los BFU-E maduros producen colonias de células eritroides reconocibles a los 3-4 dias de incubación, en los medios de cultivos semisólidos (médula ósea de ratas o ratones). Los progenitores BFU-E tambien poseen receptores para otros agentes farmacológicos y hormonales, cuyo rol no está aún claramente definido. Se destacan en tal sentido los receptores de la superfamilia para esteroides, hormonas tiroideas, y retinoides.

Siguiendo la cascada proliferativa eritropoyética, los CFU-E dan origen a los pronormobla stos, primeras células eritroides reconocibles de la médula ósea, éstos a los eritroblastos basófilos y siguiendo la diferenciación a eritroblastos policromáticos, ortocromáticos, reticulocitos, los que ya pasan a la circulación y finalmente a los glóbulos rojos maduros de la sangre. En el proceso de diferenciación las células eritroides completan la síntesis de hemoglobina y progresivamente pierden el núcleo. A medida que los eritroblastos ava nzan en su diferenciación van perdiendo progresivamente los receptores a Ep, de tal manera que los reticulocitos y posiblemente los poli y ortocromáticos, ya no necesiten la presencia de la hormona para continuar su diferenciación.

CFU-E , Unidades Formadoras de Colonias Eritroides, “Colony Forming Units Erythroid”. Representan los progenitores eritroides mas maduros. Son los mas dependientes de la Ep y los que expresan los receptores para la hormona en mayor densidad. La mayoria de los CFU-E están en ciclo celular y no pueden sobrevivir en los medios de cultivos sin Ep. Son una interface entre los progenitores eritroides y las células eritropoyéticas reconocibles como eritroblastos de la médula ósea. Los CFU-E son una población celular que ha sido purifi-

Receptores de la Eritropoyetina. Mecanismos de señalización y transducción. La Ep interacciona en las células eritroides con un receptor de membrana, específico y saturable. Forma parte de una superfamilia de receptores para citoquinas , de la que parti10


cipan los receptores para IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, CSF-GM, CSF-G, LIF (Leukemia Inhibitory Factor), GH (Growh Hormone, somatotrofina), Prola ctina, y otros. Estos receptores comparten varias similaridades en su estructura, como idénticas cadenas en secuencias de aminoácidos, sugiriendo que desencadenan similares mecanismos de señalización.

desencadenando mecanismos de regulación en descenso (“down regulation”) o de regulación en ascenso (“up regulation”), de acuerdo con el número de moléculas de Ep presentes en el medio extracelular. La vida media de los receptores fué estimada en 1 a 4 horas. En los cultivos, la unión de la Ep a sus receptores se facilita por la desialación de la molécula, o por la presencia de neuraminidasa o de agentes reductores, lo que sugiere que ni el ácido siálico ni los residuos sulfidrílicos son necesarios para la unión.

El receptor de Ep es un polipéptido de 507 aminoácidos que posee 3 dominios: un dominio extracelular de unión a la Ep que tiene 223 aminoácidos; un dominio transmembrana de 24 aminoácidos y un dominio citoplasmático de 236 aminoácidos. Como otros miembros de la superfamilia de receptores para citoquinas, poseen 4 cisteinas y un “motif” triptofanserina-X-triptofan-serina (WSXWS), en el que X es un aminoácido cualquiera, en el dominio exoplasmático. El receptor de Ep posee además un quinto residuo de cisteina, del que carecen los otros miembros de la superfamilia. La cola citoplasmática del receptor de Ep posee 2 regiones de funciones opuestas. Una región próxima a la membrana de 103 aminoácidos, que transduce las señales proliferativas, y una región carboxi-terminal de 40 aminoácidos, que las inhibe o regula en descenso (64).

Ha sido postulado un modelo que incluye la formación de un complejo Ep-receptor y transducción de señales, mediante el cual una molécula de Ep, se une en el dominio extracelular a dos moléculas de receptor, formando un dímero. Como consecuencia , se generan interacciones proteina-proteina en el dominio transmembrana y reacciones que involucran a protein-kinasas en la región citoplasmática del receptor. Ello produce la fosforilación de ambos receptores y de sustratos adicionales, principalmente tirosin-fosforilaciones en varias proteinas celulares que fueron identificadas. Ep también induce la actividad de una protein-kinasa C nuclear, en los progenitores eritroides.

El gen responsable de la síntesis del receptor de Ep ha sido identificado y clonado, lo que ha facilitado el conocimiento de su estructura y funciones. Posee 8 exones, 5 de los cuales codifica la región extracitoplasmática, 1 la región transmembrana y los 2 restantes la región citoplasmática. El PM del receptor de Ep ha sido estimado en 66.000 daltons (65)

La fosforilación del receptor de Ep, que a su vez induce otras fosforilaciones de proteinas de membrana o citoplasmáticas, es el mecanismo inicial de los eventos bioquímicos desencadenados por la hormona. Sin embargo, la secuencia de otros mecanismos que finalmente determinan la proliferación y diferenciación de los progenitores eritroides, está aún lejos de ser bien conocido (66, 67).

En los cultivos, las células eritroides expresan de 300 a 1000 sitios de unión por célula, 20 % de los cuales son receptores de alta afin idad y 80 % de baja afinidad. En la evolución de la cascada eritroide los sitios de alta afinidad alcanzan su máxima expresión a nivel de los CFU-E. La Ep regula sus receptores

Se puede hipotetizar afirmando que la Ep, por sus efectos estimulantes de proliferación celular, debería inducir genes cuyos productos proteicos activen la replicación del DNA, la división celular, el crecimiento y mantenimie nto de las células rojas. Además, como la hormona es también un agente de diferenciación, 11


debería inducir genes específicos de la línea eritroide como los que determinan la síntesis de la hemoglobina y la glicoforina A.

todos, en ciclo celular activo. Su efecto sería entonces promotor inicial del las mitosis (posiblemente BFU-E inmaduros) y el mantenimiento del estímulo proliferativo posterior sobre los CFU.E.

Otros segundos mensajeros han sido también involucrados en el mecanismo de acción de la Ep. El AMPc y el GMPc probablemente juegen un rol modulatorio en la señalización producida luego de la activación del receptor de Ep. El AMPc intracelular se incrementa posiblemente via adenilciclasa. También se activaría la fosfolipasa A2 y la C con la producción de DAG (diacilglicerol) y ácido araquidónico y la subsecuente formación de metabolitos del araquidonato, via lipoxigenasa. Otro efecto descripto es el rápido influjo del Ca++ al medio intracelular luego de la interacción Epreceptor.

Diferenciación eritroide: La Ep, (y posiblemente otros factores actuando en etapas mas tempranas) al mismo tiempo que estimula la proliferación celular, induce en los progenitores un programa de diferenciación hacia la línea eritroide. El mismo consiste en la incorporación progresiva de elementos específicos de la línea celular, como espectrinas eritroides, globinas, la hemoglobina y el mismo receptor de Ep, que se realiza en diferentes etapas de la diferenciación. Posiblemente participen también en el programa algunos factores de transcripcion asociados. En el proceso de diferenciación también es necesaria la presencia de nutrientes específicos como el ácido fólico, la vitamina B12 , el hierro y posiblemente algunos otros factores de proliferación como IGF-1 y el Stem Cell Factor (69).

ACCIONES FISIO - FARMACOLÓGICAS DE LA ERITROPOYETINA. LA RESPUESTA CELULAR ERITROIDE La producción de Ep y el desarrollo de sus acciones se cumpliría de acuerdo a un modelo o mecaqnismo que ha sido aceptado en general. De acuerdo a dicho modelo, el estado hipóxico produce la activación del Sensor de O2 (cit. P558 ) con lo que se induce la transcripción del gen de Ep y elaboración del RNAm de la hormona. El aumento consecutivo de la secreción de Ep, resulta en una síntesis de productos proteicos que inducen proliferación y diferenciación celular en los progenitores eritroides.

Mantenimiento y viabilidad celular eritroide: La Ep es también necesaria para el mantenimiento y buen estado funcional de los glóbulos rojos. Los progenitores BFU-E tardios, que ya expresan receptores para Ep, los CFU-E, proeritroblastos y eritroblastos basófilos son absolutamente dependientes de Ep para su supervivencia. Los normoblastos policromáticos, ortocromáticos y reticulocitos, aunque continuan con su diferenciación y maduración, pierden progresivamente los receptores y se compromete su supervivencia. A medida que los progenitores pierden la dependencia a Ep se induce progresivamente la muerte celular programada o apoptosis. Esto demuestra de la Ep es una hormona trófica para la línea celular eritroide .

Proliferación eritroide: Consiste fundamentalmente en un estímulo a mitosis celulares (68). Para ello, la Ep parece actuar sobre una población de células que estan en un estado latente, es decir en la fase G0 del ciclo celular. El efecto proliferativo básico de la Ep sería promover la incorporación de dichas células al ciclo celular. Para ello, la hormona debería actuar sobre progenitores mas precoces que los CFU-E, ya que estos están, casi

Apoptosis: Consiste en un proceso de muerte celular programada en el compartimiento eritroide. Como se mencionara, los progenito12


res eritroides son dependientes de Ep para su supervivencia. En ausencia de Ep, o a medida que desaparecen los receptores, las células se deterioran, disminuye el tamaño celular, la cromatina nuclear se condensa homogéneamente, la envoltura nuclear se fragmenta , cesa la síntesis de hemoglobina y la célula muere (70). Por el contrario, en presencia de Ep, los progenitores continuan su diferenciación, la síntesis de hemoglobina, desarrollan la enucleación y se convierten en reticulocitos y glóbulos rojos funcionales.

máxima. La presencia de receptores de alta afinidad sería entonces responsable de las diferencias de sensibilidad a la Ep. La existencia de receptores de alta o baja afinidad puede ser determinada por otros factores de crecimiento. Se ha mencionado que la IL3 podría inducir en las células eritroides señales de transducción que generan receptores de alta afinidad. La sensibilidad de los receptores puede también estar en relación con el dominio carboxi-terminal citoplasmático del receptor que induce una regulación negativa en la respuesta eritroide, dependiendo de la fosforilación del dominio.

Apoptosis y diferenciación parecen formar parte de un mismo proceso para mantener la eritropoyesis dentro de los límites normales. La célula progenitora eritroide está destinada a seguir estos 2 caminos, o se diferencia hacia células eritroides maduras o sufre el proceso de apoptosis. Los progenitores eritroides necesitan de ciertos niveles de Ep para evitar la apoptosis y a su vez la producción de Ep depende del estado de oxigenación de la corteza renal a nivel de las células intersticiales peritubulares.

En resumen, la eritropoyesis normal es un proceso en el que millones de glóbulos rojos se producen diaramente en reemplazo de los que desaparecen. La respuesta eritroide a los requerimientos de glóbulos rojos depende de la secreción de Ep y de los progenitores CFU-E , principalmente. De acuerdo a las demandas estos progenitores inician el camino hacia la diferenciación, o van hacia la apoptosis. En casos de anemia o hipoxia, aumenta la secreción de Ep, aumenta en número de CFU-E en la médula ósea y su sensibilidad a la hormona (posiblemente por un aumento de la densidad de receptores de alta afinidad). Como consecuencia, un número mayoritario de progenitores van hacia la diferenciación eritroide. Si hay hiperoxia, o en casos de hipertransfusión por ejemplo, disminuye la secreción de Ep, disminuye el número de CFU-E y su sensibilidad a Ep, y un número mayoritario de los mismos van hacia la apoptosis(71).

Para mantener el delicado control de la eritropoyesis, se ha postulado que podría existir una heterogeneidad de los progenitores eritroides, sobre todo en los CFU-E. La heterogeneidad se refiere a diferencias en la sensibilidad de las células a la Ep. Se ha demostrado que algunos progenitores CFU-E sólo necesitan la presencia de 25 mU de Ep para desarrollar colonias. En cambio otros CFU-E requieren de 1000 mU o mas para formar colonias. Ambos poseen la misma capacidad potencial de diferenciación, pero requieren cantidades muy diferentes de Ep para desarrollar ese potencial. El mecanismo de las diferencias de sensibilidad no es bien conocido. Pueden existir diferencias en el número total de receptores por célula o en la presencia o no de receptores de alta afinidad. El número de receptores podría descartarse, ya que la activación de un número pequeño de receptores es capaz de generar una respuesta

INTERACCIONES HORMONALES, ENTRE CITOQUINAS, Y FARMACOLÓGICAS EN LA ERITROPOYESIS. La Ep es el factor primario en la proliferación y diferenciación de las células eritroides. Su falta, como en la IRC o en el estado anéfrico, determina la aparición de una anemia hipo13


sentido están involucrados, el TNF- α (“tumor necrosis factor”- α ) , la IL1, el IFN - γ (Interferon- γ) y el TGF-β (“transforming growth factor”- β ) , citoquinas que se producen en los procesos inflamatorios agudos y crónicos y en enfermedades degenerativas. Estas citoquinas inhiben la producción de Ep renal y también la proliferación de los progenitores eritroides de la médula ósea. Esta parece ser la patogenia de la anemia , conocida como anemia hipoproliferativa de enfermedades crónicas, que se observa en enfermedades como la artritis reumatoide, en graves infecciones crónicas, o en enfermedades oncológicas de larga evolución, en el SIDA y en quemaduras de gran extensión y explica el eficaz efecto terapéutico de la administración de Ep que corrige este tipo de anemia y puede mejorar la calidad de vida de estos pacie ntes (73).

crómica, normo o microcítica de evolución progresiva, finalmente incompatible con la vida, salvo la aplicaciión de medidas terapéuticas adecuadas. Pero aún así no es el único factor en la regulación de la producción de los glóbulos rojos. La IL3 y el CSF-GM regulan positivamente la proliferación de los BFU-E mas inmaduros, pero no actuan sobre la diferenciación terminal de los progenitores eritroides. Otros 2 factores, el SCF (“stem cell factor, c-kit ligand) y la IL6 parecerían actuar, tambien positivamente, a niveles aún mas precoces de la eritropoyesis (4, 72). Otros factores tambien parecen ejercer un efecto directo o indirecto en la regulación de la eritropoyesis. Por ejemplo, ha sido identificada una una linfoquina, obtenida de una línea celular de linfoblastos T, llamada EPA (“erythropoieisis promoting activity”), actividad promotora de la eritropoyesis, que incrementa la proliferación eritroide “in vitro”, y se presume tambien “in vivo”, aunque su mecanismo se desconoce. Otro factor fué hallado en el medio condicio nante de células esplénicas, de naturaleza proteica, PM 20.000 daltons, designado EpLA (“erythropoietinlike activity”), que actúa con menor actividad que la Ep sobre los CFU-E “in vitro”. Otra proteina interesante es la EDF (“erithroid differentiating factor”) que fué aislada de cultivos de una línea celular de leucemia humana que produce una forma de eritroleucemia en ratas. En medios semisólidos este factor potencia los efectos de la Ep sobre los CFU-E. Del intestino fetal bovino fueron aislados varios péptidos. 2 de ellos, designados como eritrotropinas, sobre todo la eritrotropina II, producen un efecto eritropoyético ya que inducen un incremento de la incorporación de timidina en precursores eritroides fetales hepáticos (4, 6).

Los factores mencionados no son los únicos agentes que interactúan en la eritropoyesis. Numerosas hormonas y autacoides también han demostrado intervenir en la modulación de la proliferación eritroide. La testosterona y esteroides androgénicos relacionados demostraron poseer acciones eritropoyéticas. Ha sido postulado que su mecanismo de acción se relaciona con un incremento de la producción renal de Ep o con un efecto directo sobre los progenitores celulares eritroides, o ambas cosas. Anterio rmente, nosotros demostramos que la testosterona estimula la producción de Ep en riñones posthipóxicos de perro, aislados y perfundidos por 6 horas (74). Además, en ratas infundidas con testosterona, via i.v., en forma contínua por 8 horas se observó un claro efecto eritropoyético a nivel medular, que sin embargo desaparece en ratas con nefrectomia bilateral o si se administran conjuntamente anticuerpos a la Ep (75). Estos resultados, y otros similares, parecerian indicar que la testosterona al menos parcialmente, estimula la eritropoyesis via incremento de la producción

También han sido detectados factores de regulación negativos de la eritropoyesis. En tal 14


renal de Ep. Sin embargo, éste no sería el único mecanismo en juego. Ha sido también demostrado que los esteroides androgénicos actuan, aparentemente en forma directa, sobre los progenitores eritroides medulares estimulando su proliferación (76). En los cultivos, la testosterona y los derivados del 5-Hadrostano estimulan la producción de colonias eritroides. Los progenitores eritroides de la médula ósea y del bazo poseen receptores para andrógenos, que podrían desencadenar el efecto eritropoyético tras su activación. Nosotros observamos que la testosterona estimula principalmente la producción de colonias BFU-E y que el efecto es directo, por activación de su propio receptor, ya que si los progenitores celulares provienen de ratas que previamente han sido tratadas con ciproterona, un antagonista competitivo de la testosterona, el efecto desaparece completamente (77). La población celular de BFU-E, pero no la de CFU-E, se incrementa por la administración de testosterona en ratones policitémicos. Estos resultados sugieren que la testosterona y los esteroides androgénicos, modularian la eritropoyesis incrementando la proliferación de los BFU-E induciendo su entrada al ciclo celular y su diferenciación, a fin de permitir que la Ep actúe plenamente sobre la población de CFU-E, progenitores de máxima sensibilidad a la hormona (78).

que en estas condiciones las hormonas tiroideas estimulan directamente la eritropoyesis medular. Este efecto no fué suprimido por la administración conjunta de anticuerpos a la Ep (82). Las hormonas tiroideas también estimulan la formación de colonias eritroides BFU-E tardias y CFU-E, en los cultivos a partir de progenitores celulares provenie ntes de animales de experimentación y del hombre ( 83) . En estos progenitores se demostró la presencia de receptores citosólicos y nucleares para las hormonas tiroideas (84,85). Estos hallazgos indicarían que estas hormonas también pueden ejercer efectos eritropoyéticos directos. Una interesante interacción con agonistas β adrenérgicos ha sido además propuesta (86), luego de observar que los efectos de las hormonas tiroideas sobre la formación de las colonias eritroides fueron suprimidos por el propanolol, antagonista β . Este hallazgo parecería indicar que el receptor β es necesario para la expresión de las acciones eritropoyéticas de T3 y T4. Nosotros también observamos que T3 estimula sigificativamente la formación de colonias BFU-E y CFU-E en cultivos de médula ósea de ratas (81 ) y que una mayor cinética proliferativa de los CFU-E fué demostrada si los progenitores eritroides medulares provienen de ratas con anemia secundaria a una IRC experimental (87). Aparentemente, estos progenitores se acumulan en la médula ósea de las ratas con IRC por la insuficiente o inadecuada secreción de Ep y generan un mayor número de colonias en los cultivos, ante el estímulo de la Ep y de T3. Otros estudios sugieren que las homonas tiroideas ejercerían sus efectos eritropoyéticos a través de la participación de células acesorias en la médula ósea (88).

Por el contrario, los estrógenos inhiben la ertitropoyesis “in vivo”, y no tienen acciones sobre la formación de las colonias eritroides (79). Las hormonas tiroideas, T3 yT4 estimulan la eritropoyesis in “in vivo” e “in vitro” (80, 81) . Los efectos eritropoyéticos en animales de experimentación y en el hombre fueron relacionados con los conocidos efectos calorigénicos de T3 y T4 y la acción se relacionaría con un incremento de la producción renal de Ep . Nosotros demostramos, en ratas nefrectomizadas bilateralmente sometidas a una infusión i.v. continua por 8 horas con T3 y T4,

Los glucocorticoides, en concentraciones fisiológicas, también incrementan la formación de colonias BFU-E y CFU-E, en los cultivos (89,90 ) . Sin embargo, la proliferación de colonias CFU-E resulta inhibida si se utilizan altas dosis (91) . La presencia de receptores para los glucocorticoides fué demostrada en 15


progenitores eritroides (92). Nosotros observamos el efecto eritropoyético de la dexametasona en ratas normales, efecto que desaparece en ratas nefrectomizadas bilateralmente (93), lo que parece indicar la existencia de un estímulo de la producción de Ep renal. En los cultivos también observamos una mayor cinética proliferativa en respuesta a la dexametasona, si los progenitores provienen de ratas anémicas con IRC, efecto que tambien ocurre, como mencionamos, con Ep y testosterona (94).

mo posiblemente involucrado en el aumento de la producción de Ep (96). Las hormonas hipotálamo-hipofisarias también estimulan la esritropoyesis. En tal sentido, el ACTH, TSH, GH, gonadotrofinas, prolactina y ADH producen dicho efecto, posiblemente por un estímulo previo de la producción renal de Ep (5).. Los agentes vasoactivos angiotensina, noradrenalina y 5-hidroxitriptamina (5-HT o serotonina), han demostrado estimular la producción de Ep. Nosotros demostramos que estos agentes, primariamente la angiotensina II, producen dicho efecto por una marcada disminución del flujo sanguineo renal y la hipoxia consecutiva. (97).

Puede afirmarse que estas hormonas, andrógenos, glucocorticoides y T3-T4, modulan colaborativamente con Ep, la eritropoyesis, aunque la Ep sea el factor regulador fundamental. Es interesante destacar que las hormonas mencionadas en primer término, ejercen sus acciones activando sus receptores y que estos forman parte de una superfamilia de receptores intracelulares para hormonas esteroides, tiroideas y retinoides, cuya activación desarrolla algunos efectos comunes. La modulación de la eritropoyesis podría ser uno de estos efectos.

USOS TERAPÉUTICOS DE LA ERITROPOYETINA. Implicancias clínicas de la determinación de los niveles plasmáticos de Ep. La determinación de los niveles plasmáticos de Ep puede ser de gran utilidad en el diagnóstico de enfermedades hematológicas que cursan con alteraciones de la producción de la ho rmona y para establecer la terapéutica adecuada.

Otros agentes con influencia sobre la eritropoyesis son las prostaglandinas . La PGE1 , la PGE2 , y la prostaciclina PGI2 incrementan al eritropoyesis “in vivo”. Sus efectos se relacionan aparentemente con un estímulo a la liberación de Ep por el riñón (95). Se ha demostrado que la contricción de las arterias renales del perro produce un marcado incremento de la producción de Ep y PGE pero si se administra previamente indometacina, inhibidor de la ciclooxigenasa, este efecto desaparece. Las Pgs estimulan la elaboración de Ep en cultivos de células mesangiales renales. Podría postularse que las prostaglandinas incrementan la oferta de O2 a los tejidos por vasodilatación y estimulación de la eritropoyesis. El mecanismo por el cual las PGs incrementan la elaboración de Ep no es bien conocido. Se ha postulado que el incremento del AMPc que producen las Pgs , es un mecanis-

En la policitemia vera o primaria, los niveles de Ep plasmática están reducidos o son indetectables. Por el contrario, en casos de policitemias secundarias el incremento de la masa globular se asocia a incrementos de los niveles de Ep. Los niveles séricos de Ep se encuentran e levados en las siguientes enfermedades: anemia aplástica (pueden detectarse niveles de 800 a 15.000 mU/ml de Ep), anemia por deficiencia de hierro, algunas anemias megaloblásticas, talasemia, y algunos sindromes mielodisplásicos.

16


En cambio los niveles plasmáticos de Ep se encuentran disminuidos, absoluta o relativamente, en los siguientes padecimientos: anemia de la IRC, anemia del cáncer, anemias de graves infecciones crónicas, del SIDA, de la artritis reumatoidea, anemia de la malnutrición, de la prematuridad y anemia del hipotiroidismo.

3. Previamente debe excluirse otras causas de anemia, principalmente la ferropénica. 4. No administrar Ep a pacientes con ferritina sérica menor de 100 ug/L (algunos prefieren 200ug/L). 5. No administrar Ep a pacientes con saturación de transferrina plasmática menor del 20 %. 6. No padecer de hipertensión arterial no controlada. 7. No recibir tratamiento inmunosupresor o antineoplásico. 8. No recibir tratamiento con drogas quelantes de los metales pesados (pueden disminiuir el hierro circulante). 9. No padecer de intoxicación alumínica, frecuente en pacientes dializados ya que la anemia puede ser por aluminio. 10. No padecer insuficiencia hepática. 11. No padecer infecciones graves.

Indicaciones terapéuticas actuales de la Eritropoyetina.

1. Anemia de la Insuficiencia Renal Crónica (IRC). La anemia de la IRC fué el primer padecimiento eficazmente tratado con Ep (35). La anemia acompaña a la insuficiencia renal cuando la función de los riñones cae por debajo del 30 %. El 90 % de los pacientes en plan de dialisis desarrolla anemia, usualmente severa, con hematocritos por debajo del 25 %, y antes de contarse con rEp un importante porcentaje debía recibir frecuentes transfusiones, con los graves inconvenientes emergentes como el desarrollo de anticuerpos citotóxicos, sobrecarga de férrica, disfunciones orgánicas, posibilidad de contagios de enfermedades infecciosas o virales (hepatitis, Sida ), alto costo. Es importante fijar pautas acerca de las condiciones que debe tener un paciente con IRC para aceptar la prescripción de Ep (7, 8).

Evaluación de Pretratamiento con Hierro La causa mas común de resistencia a la Ep es la deficiencia de Fe(98). En caso de una relativa deficiencia de Fe (ferritina menor a 200 ug/L, o una saturación de transferrina menor al 15 %) se puede suplementar la dieta con sulfato ferroso, 300 mg ,1 a 3 veces por dia via oral. Si hay intolerancia se puede administrar Fe parenteral, Fe-dextran, 100 mg, i.v., 3 veces por semana postdialisis. La administración del Fe debe continuar hasta superar los valores mencionados de ferritina y saturación de transferrina.

Condiciones que deben reunir los pacientes anémicos con IRC, para ser tratados con rEpH.

Dosis de rEpH: Las primeras dosis aprobadas por la FDA en USA fueron muy elevadas en comparación a las actuales. La Ep se administra por via i.v. o por via s.c.. Por via i.v., ,es usual una dosis de inducción que puede es de 100/150 U/kg , 3 veces por semana, postdialisis. No es conveniente producir una mejoria muy rápida de los valores hematológicos, por ejemplo no pasar de un incremento de 1 g/dl de hemoglobina, o 4 puntos del hematocrito, cada 15 dias. El desarrollo de

1. Hematocrito menor del 30 % y Hemoglobina menor de 10 g/dl. 2. Comenzar el tratamiento 4 meses despues de iniciar regularmente las dialisis. La aplicación de dialisis puede por sí corregir inicialmente la anemia .

17


efectos adversos (ver mas adelante) limita la rapidez de la mejoria. Actualmente se tiende a preferir dosis menores, de 50 U/kg con una frecuencia de 3 veces por semana. O 35 U/kg , via s.c., también 3 veces por semana. Por esta via, la absorción es mas lenta y los niveles plasmáticos, aunque menos elevados son mas sostenidos. La dosis de ma ntenimiento se debe fijar luego de alcanzado un hematocrito de 30/33 % o un valor fde 10/11 g/dl de hemoglobina. Esta dosis es variable de enfermo a enfermo y debe ser encontrada.

En tal sentido ,se han demostrado niveles elevados del Factor de Necrosis Tumoral alfa, α TNF, de la Interleukina 1, IL1, y del Interferon gamma, γ INF, en pacientes con cáncer, artritis reumatoidea, infecciones parasitarias y bacterianas, en pacientes con SIDA o con complejos relacionados con SIDA. La administración experimental de estas citoquinas a animales produce anemia. Además inhiben el desarrollo de colonias eritroides BFU-E y CFU-E en cultivos de medula ósea.

La Ep ha sido también administrada, utilizando similar dosificación, para el tratamiento de la anemia en enfermos renales crónicos en la etapa previa al ingreso al plan de dialisis. De la misma manera que los enfermos anémicos en dialisis permanente, el resultado del tratamiento demuestra un aumento de la energia, del apetito, de la capacidad laboral, bienestar y mejor calidad de vida(99).

Otras citoquinas involucradas en la respuesta inflamatoria e inmune y que también inhiben la eritropoyesis son el β INF, el TGFβ (Transforming Growth Factor beta) . La anemia de enfermedades crónicas es eficazmente tratada con rEpH, en dosis similares a las mencionadas anteriormente(101). 3. Anemia de Recien Nacidos Prematuros.

2. Anemia de enfermedades crónicas. Esta patología se define habitualmente como la anemia que aparece en pacientes con infecciones crónicas, o portadores de enfermedades inflamatorias de larga duración o en pacientes oncológicos. En esta anemia, la médula ósea es normal (no ha sido invadida por el tumor, no hay hemorragias ni hemólisis), generalmente evoluciona con hipoferremia y depósitos de Fe normales (ferritina sérica normal). Es de moderada intensidad, normocrómica y normocítica y los reticulocitos circulantes no se incrementan en proporción al grado de la anemia. Se la define como de tipo hipoproliferativa y se la puede observar en pacientes neoplásicos crónicos, con artritis reumatoide o infecciones graves como tuberculosis, pielo nefritis crónica y otras(100).

Esta anemia observada con cierta frecue ncia en prematuros, se debe a una deficiente producción de Ep, posiblemente por una demora en el cambio de producción de Ep, de hepática en el feto, a renal en el recién nacido. La administración de rEpH, en dosis de 250U/kg, s.c., 3 veces por semana, corrige la anemia y permite la aparición de los mecanismos normales de producción renal de Ep(102). 4. Anemia de Enfermedades Hematológicas Crónicas. En numerosas enfermedades hematológicas crónicas se observa el desarrollo de una anemia refractaria a tratamientos conve ncionales. Ello ocurre por ejemplo en patologías linfoproliferativas, linfomas malignos, mielofibrosis idiopática, leucemia mieloide, mieloma múltiple y en sindromes mielodisplásicos. En el último caso es habitual la presencia de otras varias citopenias, aparte de la anemia (103).

La fisiopatología de esta anemia se relacio na con la presencia de varias citoquinas inhibidoras de la eritropoyesis “in vitro” e “in vivo” (73). 18


donación de las unidades sin provocar el descenso del hematocrito al tiempo de la cirugía(107).

La administración de rEpH en las dosis mencionadas previamente corrige en un alto porcentaje la anemia refractaria de estas enfermedades crónicas, mejorando la calidad de vida de los pacientes. El tratamiento es generalmente bien tolerado. En los sindromes mielodisplásicos en tratamiento combinado de Ep recombinante con Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos (CSF-G) produce una mejoría de la anemia y de la neutropenia(104, 105).

La Ep está siendo también utilizada como una alternativa a la transfusión de sangre autóloga, en periodos perioperativos. La Ep administrada en dosis de 600 U/kg los dias 1 y 10 produce en personas normales, un marcado incremento del hematocrito, que llega al nivel máximo a las 3 semanas. En un estudio controlado, 24 pacientes tratados de esa manera incrementaron el hematocrito en 6.2 puntos a las 3 semanas, lo que corresponde aproximadamente a 2 unidades de sangre. Este incremento permite la realización de una cirugía sin transfusiones. Es importante la determinación de la ferritina sérica y la saturación de la transferrina que deben estar en niveles normales. Aún en el caso que se administre concomitantemente Fe por via oral o i.v., los valores de la ferritina y tranferrina disminuyen significativamente durante el periodo de administración de Ep, retornando a los niveles normales 2 semanas después de terminar el tratamiento con Ep.

5. Anemia de la Quimioterapia Antineoplásica y del SIDA. La quimioterapia antineoplásica de distintos protocolos y la administración de Azidothimidina para los pacientes con SIDA, habitualmente se limita por la aplasia o hipoplasia medular o anemia aplástica que producen los tratamientos. La administración concomnitante de rEpH, mejora o disminuye la reacción adversa, permite un mantenimiento de dosis mayores y determina una mejor calidad de vida de los pacientes(101, 106).

La administración de rEpH permite también una mas frecuente donación de sangre de personas donantes, portadores de grupos sanguineos raros, lo que puede ser consid erado en bancos de sangre. como una alternativa interesante(106).

6. Usos de Ep para la Donación de Sangre Autóloga y para producir un aume nto de la Masa Globular Roja. Las transfusiones de sangre, aunque bien toleradas por la mayoria de las personas, se asocian sin embargo con algunos riesgos inevitables como el contagio del SIDA, o la transmisión del virus de hepatitis, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr y otras virosis. Estos riesgos han determinado que la donación de sangre autóloga para cirugías programadas sea cada vez mas frecuente. Una persona normal puede donar 3 ó 4 unidades de sangre, que se conserva para su uso posterior, en un periodo de aproximadamente 4 semanas, y su hematocrito desciende a 33 %, aproximadamente. La administración de 600 U/kg de rEpH, i.v. ó s.c., 2 veces por semana durante ese periodo, permite habitualmente la

La Ep ha sido usada para el tratamiento de hipotensión ortostática grave por neuropatía autonómica que cursa con un descenso de la masa globular y anemia. La administración de 50 U/kg, s.c., 3 veces por semana, durante 6 a 10 semanas, incrementa la masa globular y elimina la hipotensión ortostática (108). Una utilización irracional de Ep se ha observado en atletas que deben realizar grandes esfuerzos físicos, ciclistas, maratonistas, corredores de cross-country y otros, quienes podrían beneficiarse con un moderado incre19


mento del hematocrito y de la masa globular. En estos casos es posible que el incremento de la masa globular, unida a la deshidratación propia del esfuerzo físico, produzca un aumento de la viscosidad sanguinea que es perjudicial para el funcionamiento muscular y lo que es mas grave, capaz de producir trombosis.

mayor masa globular y puede afectar al 25/30 % de los pacientes tratados con Ep. La Ep, aparte de sus efectos sobre los progenitores eritroides, también estimula el compartimiento megakariocítico y eleva el número de plaquetas circulantes. Este efecto parece ser responsable de algunos fenómenos de trombosis observado en pacientes tratados con Ep. Durante la hemodialisis puede ser necesario establecer una terapia anticoagulante con heparina, para evitar la formación de coágulos en el acceso vascular. Otros accidentes trombóticos tambien han ocurrido, como tromb osis coronaria, cerebral , en vasos periféricos y episodiios agudos transitorios de isquemia.

EFECTOS ADVERSOS DE LA ERITROPOYETINA. Los pacientes anémicos tratados con rEpH, al mismo tiempo que incrementan la masa globular, experimentan una mejoria general, una sensación de bienestar antes no observada, disminuye la fatiga y la astenia, aumenta el apetito y la capacidad laboral. Algunos pacie ntes mejoran su función sexual a medida que aumenta el hematocrito. No se ha detectado la formación de anticuerpos a la Ep y la necesidad de recibir transfusiones desaparece. Es decir que los efectos son en general, muy favorables para una mejor calidad de vida de los pacientes. Sin embargo, la Ep también puede desencadenar efectos adversos, algunos graves (109).

Como dijimios anteriormente, los pacientes en tratamiento con Ep experimentan frecuentemente una deficiencia de Fe. Luego de varias semanas de tratamiento, aproximadamente el 40 % de ellos demuestran un descenso de los niveles normales de la ferritina sérica menos de 100 ug/L, y de la saturación de transferrina circulante a menos del 20 %. Como consecuencia el incremento de hematocrito se detiene. La administración de sulfato ferroso, via oral, o Fe-dextran i.v., es necesaria en estos casos para continuar la administración de Ep y la mejoría hematológica.

Algunos pacientes padecen dolores óseos, mialgias, fiebre, dolores abdominales y síntomas de tipo gripal.También diarrea, vómitos, nauseas, cefaleas y mareos. Algunos pacientes experimentan una congestión de las conjuntivas y de la mucosa respìratoria. En general, estos efectos tienden a desaparecer con el tiempo.

Convulsiones y encefalopatia hipertensiva fueron tambien oibservadas en pacientes en tratamiento con Ep, durante los 3 primeros meses (99). Se relaciona aparentemente con la rapidez del incremento del hematocrito, que como dijimos debe ser lento y progresivo de tal manera de no sobrepasar un aumento de 1 g/dl de hemoglobina o de 4 puntos del hematocrito, cada 15 dias En algunas estadísticas, afecta al 5 % de los pacientes.

Los efectos adversos mas importantes son de tipo vascular (7, 110). Frecuentemente se desarrolla hipertensión arterial, sobre todo diastólica, y si el paciente ya padecia de hipertensión, que no es infrecuente, la misma tiende a agravarse debiendose incrementarse el tratamiento instituido. El incremento de la tensión arterial parece relacionarse con el aumento de la viscosidad sanguinea por la

BIBLIOGRAFIA. 1. Fisher, J.W. Erythropoietin: Pharmacology, Biogenesis and Control of Production. Pharmacol. Rev. 24: 459508, 1972.

20


2. Erslev, A.J. Humoral Regulation of Red Cell Production. Blood 8: 349-357, 1953.

16. Espada, J., Brandan, N., Dorado, M. Molecular heterogeneity of human erythropoietin. Biochim. Biop hys. Acta 359: 369-378, 1974.

3. Goldwasser, E. Erythropoietin and red cell differentiation. En: Cunningham, D., Goldwasser, E., Watson, J., Fox, C.F. (Eds). Control of Cellular Division and Development. Alan R. Liss, N.Y. pag. 147, 1981.

17. Lukowsky, W.A. , Painter, R.H. Studies on the role of sialic acid in physical and biological properties of erythropoietin. Can. J. Biochem. Cell. Biol. 50: 909-917, 1972.

4. Spivak, J.L. The mechanism of action of erythropoietin: Erythroid cell response. En: J.W. Fisher (Ed.) Biochemical Pharmacology of Blood and Bloo-Forming Organs. Springer-Verlag Berlin. Handbook of Experimental Pharmacology. 101: 49-114, 1992.

18. DubĂŠ, S., Fisher, J.W., Powell, J.S. Glycosylation at specific sites of erythropoietin is essential for biosynthesis, secretion and biological function. J. Biol. Chem. 263: 1751-17521,1988.

5. Jelkmann, W. Renal Erythropoietin: Properties and Production. Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 104: 139-205, 1986.

19. Recny, M.A. Structural and characterization of nat ural human urinary and recombinant DNA-derived erythropoietin.. J.Biol. Chem. 262: 17156-15163, 1987.

6. Krantz, S.B. Erythropoietin. Blood 77: 419-434, 1991.

20. Sytkowski, A. J. Denaturation and renaturation of human erythropoietin. Biochem. Biophys. Res. Commun. 96: 143-145, 1980.

7. Nimer, S.D. Molecular biology and hematology of erythropoietin. En : Nissenson A.R. Recombinant human erythropoietin and renal anemia. Ann. I ntern. Med. 114: 402-416, 1991.

21. Jacobs, K., Shoemaker, C., Rudesdorf, R., Neill, S.D., Kaufman, R.J., Mufson, A., Seehra, J., Jonwes, S.S., Hewick, R., Fritsch, E.F., Kawakita, M., Shimizu, T., Mikaye, T. Isolation and characterization of genomic and cDNA clones of human erythropoietin. Nature 313: 806-809, 1985.

8. Adamson, J.W., Eschbach, J.W. Treatment of the anemia of chronic renal failure with recombinant human erythropoietin. Ann. Rev. Med 41: 349 -360, 1990.

22. Powell, J.S. Human erythropoietin gene: high level expression in stably transfected mammalian cells and chromosome localization. Proc. Natl. Acad. Sci. 83: 64656469, 1986.

9. Mikaye, T., Kung, C.K., Goldwasser, E. Purification of Human Erythropoietin. J. Biol. Chem. 252: 55585564, 1977. 10. Zucali, J.R. Sulkowski E. Purification of human uri nary erythropoietin on controlled -pore glass and silicic acid. Exp. Hematol. 13: 833-837, 1985.

23. Davis, J., Arakawa, t., Strikland, T.W., Yphantis D.A. Characterization of recombinant human erythrop oietin produced in chinese hamster ovary cells. Biochemistry 26: 2638-2641, 1987.

11. Dordal, M.G., Wang, F.F., Goldwasser, E. The role of carbohydrate in erythropoietin action. Endocrinology 116: 2293-2299, 1985.

24. Annable, L., Cotes, P.M., Musset, M.W. The second international reference preparation of erythropoietin, human urinary, for bioassay. Bull WHO 47: 99-112, 1972.

12. Wang, F.F., Kung, C.K., Goldwasser, E. Some chemical properties of human erythropoietin. Endocrinology 116: 2286-2292, 1985.

25. Erslev, A., Caro, J., Kansu, E., Miller, O. Cobbs, E. Plasma erythropoietin in polycythemia. Am. J. Med. 66: 243-247, 1979.

13. Gutnisky, A., Malgor, L.A., Nohr, M.L. Van Dyke, D. Colection of erythropoietin from urine of patients with anemia secondary to hookworm. Ann. New York Acad. Sci. 149: 564-568, 1968.

26. Rege, A . B.Brookins, J., Fisher, J.W. A radioimmunoassay for erythropoietin: serum levels in normal human subjects and patients with hem opoietic disorders. J. Clin. Lab. Clin. Med. 100: 829-843, 1982.

14. Espada, J. Gutnisky, A. PurificaciĂłn de eritropoyet ina humana. Acta Physiol. Latinoam. 20: 122.129, 1970.

27. Cotes, P.M., Bangham, D.R. Bioassay of erythrop oietin in mice made polycythemic by exposure to air at a reduce pressure. Nature (London) 191: 1065-1067, 1961.

15. Espada, J. Chemistry and purification of erythropoietin. En : Fisher, J.W. (De.) Kidney Hormones, vol II. Academic, London. pag. 37-71, 1977.

28. Brandan, N. Cotes, P. M., Espada, J. In vitro assay of erythropoietin in fetal mouse liver cultures. II. Effects of

21


human transferrin bound iron and of serum on the sit umualtion of incorporation of H -thymidine into DNA. Br. J. Haematol. 47: 469-478, 1981.

of immunoreactive erythropoietin from the rat submaxillary gland. Exp. Hematol. 16: 122-126, 1988. 42. Vidal, A., Carcagno, N., Criscuolo, M., Leal, T., Allippi, R.M., Barcelo, A., Bozzini, C.E. Interference in the estimation of immunoreactive erythropoietin in mouse submaxillary gland homogenates. (Abstract). Exper. Hematol. 17: 160, 1989.

29. Dunn, C.D. Jarvis, J.H., Greenman, J.M. A Quantitative assay for erythropoietin using mouse fetal liver cells. Exper. Hemat. 3: 65-78, 1975. 30. Garcia, J.F., Ebbe, S.N., Hollander, H. O., Cutting, M.G., Miller, M.E., Cronkite, E.P. Radioimmunoassay of erythropoietin : circulating levels in normal and poly cythemic human beings. J. Lab. Clin. Med. 99: 624-635, 1982.

43. Bessis, M. L’ilot erythroblastique, unite fonctionnelle del la moelle osseuse. Rev. Hematol. 13: 8-11, 1958. 44. Wang, C. Q., Kodetthoor, B., Lipschitz, D. A. The role of macrophages in the regulation of erythroid colony growth in vitro. Blood 80: 1702-1709, 1992.

31. Lértora, J.J.L., Dargon, P. A.,Rege, A.B., Fisher, J.W. Studies on a radioimmunoassay for human erythropoietin. J. Lab. Clin. Med. 86: 140-141, 1975.

45. Bauer, C. The physiology of oxygen sensing and erythropoietin formation. Ann. N.Y. Acad. Sc. 178: 7071, 1994.

32. Jacobson, L.O., Goldwasser, E., Friend, W., Plzak, L. Role of the kidney in erythropoiesis. Nature (London) 179: 633-634, 1957.

46. Tan, C.C., Eckardt, U., Firth, J.D., Ratcliffe, P.J. Feddback modulation of renal and hepatic erythropoietin mRNAin response to graded anemia and hypoxia. Am. J. Physiol. 263: F474-F481, 1992.

33. Zangheri, E.O., Suarez, J.R., Fernandez, F.O.,Campana, H., Silva, J.C., Ponce, F.E. Erythropoietic action of tissue extracts. Nature 194: 938-929, 1962.

47. Goldberg, M.A., Dunning, S.P., Bunn, H.F. Regulation of the eryhropoietin gene: Evidence of that the oxy gen sensor is a heme protein. Science 242: 1412-1415, 1988.

34. Fisher, J.W., Nelson, P.K., Beckman,B., Burdowski, A. Kidney control of erythropoietin produ ction. En: Renal Endocrinology. Dunn, M. (De). William and Wilkins , pag. 142-180,1982.

48. Acker, H. Cellular Oxygen Sensors. Ann. N.Y. Acad. Sci. 178: 3-12, 1994.

35. Eschbach J.W., Egrie, J.C., Downing, M.R., Browne, J.K., Adamson, J.W. Correction of the anemia of endstage renal disease with recombinant human erythropoietin. N. Engl. J. Med. 316: 73-78, 1987.

49. Goldberg, M.A., Gloss, G.A., Cunningham, J.M.,Bunn, H.F. The regulated expression of erythrop oietin by two hepatoma cell lines Proc. Natl. Acad. Sci. 84: 7972-7978, 1988

36. Koury, S.T. Bondurant, M.C.., Koury, M.J. Localization of erythropoietin synthesizing cells in murine kidneys by in situ hybridation. Blood 71: 524-529, 1988.

50. Rodgers, G.M., Fisher, J.W., George, W.J. Increse in hemoglobin, hematocrit and red cell mass in normal mice after treatment with cAMP. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 148: 380-382, 1975.

37. Lacombe, C., Da Silva, J.L., Bruneval, P. Peritubular cells are the site of erythropoietin synthesis in the murine hypoxic kydey. J. Clin. Invet. 81: 620-629, 1988.

51. Hagiwara, M., Pincua, S.M ., Chen, Y.L., Beckman, B.S., Fisher, J.W. Effects of dibutyryl adenosine 3¨-5¨monophosphate on erythropoietin production in human renal carcinoma cultures. Blood 66: 714-717, 1985.

38. Koury, S.T. Koury, M.J. Bondurant, M.C., Caro J., Graber, S.E. Quantitation of erythropoietin producing cells in kidneys of mice by in situ hybridation: Correlation with hematocrit, renal erythropoietin mRNA and serum erythropoietin concentration. Blood 74: 645-651, 1989.

52. Schooley, J.C., Malhmann, L.J. Stimulation of erythropoiesis in the plethoric mouse by prost aglandins and its inhibition by antierythropoietin Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 138: 523-524, 1971.

39. Rich, I.N. Erythropoietin production: A personal view. Exp. Hematol. 19: 985-990. 1991.

53. Hagiwara, M., Nagakura, K., Ueno, M., Fisher, J.W. Inhibitory effects of tetradecanoylphorbol acetate and diacylglycerol on erythropoietin pr oduction in human renal carcinoma cell cultures. Exp. Cell Res. 173: 129-136, 1987.

40. Fisher, J.W. Extrarenal erythropoietin production. J. Lab. Clin. Med. 93: 695-699,1979. 41. Clemons, G.K., Elverdin, J.C., Allippi, R.M., Barcelo, A.C., Stefano, J.F., Bozzini, C.E. Exocrine secretion

22


54. Eaves, C.J., Eaves, A.C. Fundamental Control of Hematopoiesis. En J.W. Fisher (Ed.) Biochemical Pharmacology of Blood and Bloodforming Organs. Handbook of Experimental Pharmacology. Vol. 101, pag. 5-31, 1992.

66. Barber, D,L., D’Andrea, A.D. The erythropoietin receptor and the molecular basis of signal transduction. Seminars in Hematology 29: 293-304,1992. 67. Noguchi, C.T., Bae, S.K., Chin, K., Wada, Y., Schechter , A.N., Hankins, D. Cloning of the human erythropoietin r eceptor gene. Blood 78: 2548-2556, 1991.

55. Iscove, N.N., Sieber, S., Erythroid colony formation in cultures of mouse and human bone marrow: analysis of the requirement for erythropoietin by gel filtration and affinity chomatography on agarose concanavalin. A. J. Cell. Physiol. 83: 309 -320, 1974.

68. Malgor, L.A., Gutnisky, A., Torales, P.R., Klainer, E., Barrios, L. Blockade of the effects of erythropoietin on marrow erythroid cells, in vivo, by immune serum against erythropoietin. Acta Physiol. Latinoam. 23: 293298, 1973.

56. Krantz, S.B., Jacobson L.O. Erythropoietin and the regulation of erythropoiesis. University of Ch icago Press, Chicago.

69. Koury, M.J., Kelley, L.L., Bondurant, M.C. The fate of erythroid progenitor cells. Ann. N.Y. Acad. Sci. 718: 259-270, 1994.

57. Gregory C.J. Transient erythropoietic spleen colonies: effects of erythropoietin in normal and genetically anemic W/W V mice. J. Cell Physiol. 86: 1-83, 1975.

70. Kelley, L.L., Koury, M.J., Bondurant, M.C., Koury, S.T., Sawyer, S.T., Wickrema, A. Survival or death of individual proerythroblasts results from different erythropoietin sensitivities : a mechanism for controlled rates of erythrocytes. Blood 84: 2340-2352, 1993.

58. Goldwasser, E. The effects of Interleukin-3 on hemopoietic precursor cells. En Normal and Neoplastic hematopoiesis, Alan R. Liss, New York. Pag. 301-309, 1983. 59. Metcalf D., Direct stimulation by purified GM -CSF on the proliferation of multipotential and erythroid precursor cells. Blood 55: 138-147, 1980.

71. Koury, M.J., Bondurant, M.C. The maintenence by erythropoietinof viability, proliferation and mat uration of murine erythroid precursor cells. J. Cell Physiol. 137: 6574, 1988

60. Iscove, N.N. The role of erythropoietin in regulation of population size and cell cycling of early and late erythroid precursors in mouse bone marrow. Cell Tissue Kinet. 10: 323-334, 1977.

72. Metcalf, D., Johnson, G.R. Interactions between purified GM-CSF, purified eryrthropoietin and spleen conditioned medium on hemopoietic colony formation in vitro. J. Cell. Physiol. 99:159-174, 1979.

61. Gregory, C.J., Eaves, A.C. Three stages of erythr opoietic progenitor cell differentiation distinguished by a number of physical and biologic propert ies. Blood 512: 527-537, 1978.

73. Jelkmann, W.E.B., Fandrey, J., Frede, S., P agel, H. Inhibition of erythropoietin production by citokines. Ann. N.Y. Acad. Sci. 178: 300-311, 1994.

62. Kimura, H. Hematopoiesis in the rat: Quantitation of hematopoietic progenitors and the response to iron deficiency anemia. J.Cell Physiol. 126: 298-306, 1986.

74. Malgor, L.A., Fisher, J.·W. Effects of testost erone on erythropoietin production in isolated perfused kidneys. Am. J. Physiol. 218: 1732-1736, 1970.

63. Valsecia, M., Malgor, L.A., Verges, E., de Markow sky, E.E. Effects of erythropoietic agents on kinetics of erythroid progenitor cells from marrows of rats with hipo andhiperprolifferative types of anemia. (Abst.) Rev. Farmacol. Clin. Exper. 7: 356, 1992.

75. Malgor, L.A. , Barrios, L., Blanc. C.C. Effects of testosterone on bone marrow erythroid cells of normal and nephrectomized rats. Acta Physiol. Latinoam. 25: 179-187, 1975. 76. Fisher, J. W., Samuels, A.I., Malgor, L.A. Androgens and erythropoiesis. Israel J. Med. Sci. 7: 892-900.1971.

64. Youssoufian, H., Longmore, G., Neumann, D., Yoshim ura, A., Lodish, H. Structure, function and activation of the erythropoietin receptor. Blood 81: 2223-2236, 1993.

77. Malgor, L.A., Valsecia, M., Vergés, E., de M arkowsky, E.E. Effects of testosterone on bone marrow erythroid cell kinetics. (Abst.) Can. J. Physiol. Pharmacol. 72: 227, 1994.

65. D’Andrea, A.D., Lodish H.F., Wong, G.G. Expression cloning of the murine erythropoietin receptor. Cell 57: 277-285, 1989.

78. Malgor, L.A., Valsecia, M., Vergés, E. , de Markow sky E. Efectos del pretratamiento con ciproterona in vivo sobre las acciones eritropoyéticas de la testosterona in

23


vitro. (Abst.) Acta Physiol. Pharmacol. Therap. Latinoam. 44: 158, 1994

91. Leung, P., Gidari, A. S. Glucocorticoids inhibit erythroid colony formation by murine fetal liver erythroid progenitor cells in vitro. Endocrinology 108: 17871794, 1981. 92. Billat, C.L. In vitro and in vivo regulation of hepatic erythropoiesis by erythropoietin and glucocorticoids in the rat fetus. Exper. Hematol 10: 133-140, 1982.

79. Peschle, C. Erythroid colony formation and erythropoietin activity in mice trated with estradiol benzoate. Life Sci. 21: 1303-1310, 1977. 80. Bozzini, C.E., Niotti, H.F., Barrio Rendo, M.E. The erythropoietic actions and calorigenic effects of isomers of triiodothyronine. Acta Physiol Latinoam. 19: 309-316, 19

93. Malgor, L.A., Torales, P.R., Klainer, E., Barriios, L., Blanc, C.C. Effects of dexamethasone on bone marrow erythropoiesis. Hormone Res. 5: 269-277, 1974.

81. Valsecia, M. Malgor, L.A., Vergés, E., de M arkowsky, E.E., Barrios, L. Direct effects of erythropoietic hormones on CFU-E and BFU-E colony growth. Acta Physiol. Pharmacvol. Latinoam. 38: 259, 1988.

94. Valsecia, M., Malgor, L.A., Vergés, E., de M arkow sky, E.E. Kinetics of erythroid progenitors cells in cultures from bone marrow of rats with different types of anemia. Response to erythropoietic agents. (Abst.) Acta Physiol. Pharmacol. Latinoam. 38: 86, 1989.

82, Malgor, L.A., Blanc, C.C., Klainer, E., Irizar, S., Torales, P.R., Barrios, L. Direct effects of thyroid hormones on bone marrow erythroid cells of rats. Blood 45: 671- 679, 1975.

95. Paulo, L.G., Wilkerson, R.D., Roh, B.L., George, W.J., Fisher, J.W. The effects of prostaglandin E 1 on erythropoietin production. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 142: 771-775, 1973.

83. Malgor, L.A., Valsecia, M., Vergés, E., de Markowsky, E.E. Demostration of direct erythropoietic actions of T3 in bone marrow cell cultures. Acta Phy siol. Pharmacol. Latinoam. (Abst.) 39: 85, 1989.

96. Gross, D.M., Fisher, J.W. Erythropoietic effects of PGE 2 and 2 endoperixide analogs. Exp erientia 36:458459, 1980.

84. Osty, J. Characterization of triidothyronine transport and accumulation on rat erythrocytes. Endocrinology, 123: 2303-2311, 1988.

97. Malgor, L.A., Fisher, J.W. Antagonism of angiotensin by hydralazine on renal blood flow and erythropoietin production. Am. J. Physiol. 216: 563-566, 1969.

85. Yoshida K., Davis, P.J. Binding of thyroid hormone by erythrocyte cytoplasmic proteins. Biochem. Biophys. Res. Comm. 85: 1799- 1809, 1977.

98. Koury, M.J. Investigating erythropoietin resitance. N.Eng. J. Med. 328: 205-206, 1993. 99. Lim, V.S., DeGowin, R.L., Zabala, D., Kirchner, P.T., Abels, R., Perry, P., Fangman, J. Recombinant human erythropoietin treatment in Pre-Dialysis patients. Ann. Inter. Med. 110: 108 -114, 1989.

86. Popovic, W.J. The influence of thyroid hormones on in vitro erythropoiesis. J.Clin. Invest. 60: 907-913, 1977. 87. Malgor, L.A., Valsecia, M., Vergés, E., de Markow sky, E.E. Enhancement of erythroid colony growth by triiodothyronine in cell cultures from bone marrows of anemic rats with chronic renal failure. Acta Physiol Pharmacol. Ther. Latinoam. (enviado a publicación), 1995.

100. Means, R.T. Krantz, S.B. Progress in understanding the pathogenesis of the anemia of chronic disease. Blood 80: 1639-1647,, 1992. 101. Leitgeb, C., Percherstorfer,, M., Fritz, E., Ludwig, H. Quality of life in chronic anemia of cancer during treatment with recombinant human erythropoietin. Cancer 73: 2535-2542, 1994.

88. Dainiak, N., Sutter, D.,Krezco, S. L-triiodothyronine augments erythropoietic growth factor release from p eripheral blood and bone marrow leukocytes. Blood 68: 1289-1297,1986.

102. Maier, R.F et al. (For the European multicentre erythropoietin study group). The effect of epoietin beta (recombinant human erythropoietin) on the need for transfusion en very low birth weight infants. N. Eng. J. Med. 330: 1173-1178, 1994.

89. Golde, D.W., Bersch, N., Chopra, I.J., Cline, M.G. Thyroid hormones stimulate erythropoiesis in vitro- Br. J. Haemat. 37: 173-177, 1977. 90. Valsecia, M., Malgor, L.A., Vergés, E., de Markow sky, E.E. , Barrios, L. Direct effects of erythropoietic hormones on CFU-E and BFU-E colony growth. (Abst.) Acta Physiol. Pharmacol. Latinoam. 38:259, 1988.

103. Cazzola, M., Ponchio, L., Beguin, Y., Bergamaschi, G., Liberato, N.L., Fregoni, V., Nalli, G., Barisi, G., Ascari, E. Subcutaneous erythropoietin for treatment of refractory anemia in hematologic disorders. Results of Phase I/II clinical trial. Blood 79: 29-37, 1992

24


107. Rutherford, C.J., Schneider, T.J., Demsey, H., Kirn, R.H., Brugnaras, C., Goldberg, M.A. Efficacy of different dosing regimens for recombinant human erythropoietin in a simulated perisurgical setting: the importance of iron availability in optimazing response. Am. J. Med. 96: 139-145, 1994.

104. Negrin, R.S., Stein R., Verdiman, J., Doherty, K., Cornwell, J., Krantz, S., Greenberg, P.L Treatment of the anemia of myelodisplastic sindromes using recombinant human granulocyte-colony stimulating factor in combination with erythropoietin. Blood 882: 737-743, 1993. 105. Ludwig, H., Fritz, E., Kotzmann, H., Hรถcker, P., Gisslinger, H., Barnas, U. Erythropoietin treatment of anemia associated with multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 322: 1693-1699, 1990.

108. Hoeltdke, R.D., Streeten, H.P. Treatment of orthostatic hypotension with erythropoietin. N. Eng. J. Med. 329: 611-615, 1993. 109. Erslev, A.J. Erythropoietin. N. Eng. J. Med. 324: 1339-1344, 1991.

106. DaCosta, N.A., Hultin, N.B. Effective therapy of human immunodeficiency virus-associated anemia with recombinant human erythropoietin despite high endogenous erythropoietin. Am. J. Hematol. 36: 71-72, 19912.

110. Hambley, H., Mufti, G.J. Erythropoietin: an old friend revisited. Br. Med. J. 300: 621 -622, 1990.

25


FARMACOLOGÍA DE LA HEMATOPOYESIS CAPÍTULO 2: FARMACOLOGÍA DE LAS ANEMIAS CARENCIALES 1. ANEMIA POR DEFICIENCIA DE HIERRO: Anemias ferroprivas o ferropénicas. 2. ANEMIAS POR DEFICIENCIA DE VITAMINA B12 y ÁCIDO FÓLICO: Anemias megaloblást icas. Malgor- Valsecia Anemia puede definirse como una disminución del número normal de glóbulos rojos circulantes y de la concentración de hemoglobina en la sangre, que produce un estado de hipoxia tisular. El estado anémico puede tener varias etiologías siendo las mas importantes las siguientes:

dades crónicas (cáncer, graves infecciones crónicas, artritis reumatoidea, malnutrición del SIDA, y otras), anemia de endocrinopatías como el hipotiroidismo). Son anemias de tipo hipoproliferativo, normocrómicas, normocíticas por insuficiente producción de eritropoyetina en la insuficiencia renal crónica.

Anemias aplásticas o hipoplásticas: pueden ser congénitas o adquiridas y se caracterizan por un déficit o detención de la proliferación y maduración de los progenitores celulares hematopoyéticos. Las anemias adquiridas de este tipo se relacionan frecuentemente con sustancias químicas o fármacos (cloramfenicol, AINES, hipoglucemiantes orales, fenitoina, y otros) que desarrollan la anemia como un grave efecto adverso.

Anemias secundarias a Quimioterapia Antineoplásica o anti-SIDA: La quimioterapia antineoplásica de distintos protocolos o el tratamiento del SIDA con agentes como el AZT (azidotimidina), produce una anemia de tipo hipoplásica o aplástica por bloqueo de la proliferación de los progenitores eritroides, que frecuentemente limita la dosificación y el tratamiento de los mencionados padecimientos. Anemias por enfermedades crónicas: o por producción anormal de citoquinas inhibitorias de la eritropoyesis como el Factor de Necrosis Tumoral alfa, la Interleukina 1, el Interferón gamma.

Anemias hemolíticas, por destrucción excesiva de glóbulos rojos: estas anemias ocurren por anormalidades constitutivas del glóbulo rojo, alteraciones primarias o secundarias de la membrana eritrocítica, a veces determinadas genéticamente, como en la deficiencia congénita de glucosa-6fosfato deshidrogenasa, “sickle cell anemia”, esferocitosis o eliptocitosis hereditaria, la hemoglobinuria paroxística nocturna o microangiopática. Las anemias hemolíticas también pueden ser producidas por la acción adversa de fármacos, o de origen autoinmune, por enzimopatías o hemoglobinopatías.

Anemias carenciales (ferropénicas y m egaloblásticas): Ocurren por déficit de constituyentes esenciales para la formación del glóbulo rojo, como el hierro, la vitamina B12 y el ácido fólico. Las anemias que serán consideradas son las más frecuentes, relacionadas con un déficit de hierro o de componentes esenciales en el proceso de la producción de gl óbulos rojos como la vitamina B12 y el ácido fólico.

Anemias por pérdida de sangre: hem orragias agudas o crónicas.

ANEMIA POR DEFICIENCIA DE HIERRO

Anemias por déficit o producción inadecuada de eritropoyetina: en este grupo de anemias se incluyen la anemia de la insuficiencia renal crónica, anemias de enferme-

26


El hierro (Fe) cumple importantes funciones en numerosos proceso celulares y sistémiccos vitales relacionados con:

En la deficiencia profunda de Fe también se afecta la regulación de la temperatura corporal y la producción de calor, posiblemente por trastorno del metabolismo de las hormonas tiroideas, en especial la triiodotironina. La capacidad de trabajo disminuye acompañada de debilidad y fatiga fácil. Estos últimos signos se han relacionado con enzimas mitocondriales dependientes de Fe, como algunas deshidrogenasas y otras que afectan funciones mitocondriales también Fedependientes.

a)Transporte y liberación de O2 a los tejidos como componente esencial de la hem oglobina del eritrocito. b) Síntesis de otras hemoproteínas, como mioglobina molecular relacionadas con funciones específicas de depósitos c) Regulación de la síntesis mitocondrial del hem . d) Utilización celular de O2: Como componente de citocromos y oxidasas mitocondriales como el citocromo P450, citocromo-oxidasa, catalasas, peroxidasas. e) Regulación de funciones metabólicas diversas formando parte de flavoproteínas con hierro no hem, como oxidasas, deshidrogenasas, glicerofosfato deshidrogenasa, NADH deshidrogenasa y otras). O como componente de la ribonucléotido reductasa que explica la importancia que tiene el Fe en la síntesis de ácidos nucleicos.

Importancia del hierro en el funcionamiento normal del organismo La concentración de hiero normal en el organismo humano es de 50 mg/kg en el hombre y 38 mg/kg en la mujer. Podemos distinguir al hierro en: Hierro esencial: (ligado a compuestos hem como mioglobina o hemoglobina, enzimas con complejos Fe-sulfuro y otras) Hierro no esencial: (o de almacenamiento) que se encuentra unido a la ferritina o hemosiderina (este Fe-no esencial es mayor en el hombre (26%) que en la mujer (13%).

La deficiencia de Fe, si es severa, afecta en primer lugar a la producción de glóbulos rojos, con la aparición de anemia de características propias: la anemia ferropénica. En el primer escalón de esta patología carencial que determina la instauración de la terapia férrica y la corrección de la misma.

En diversos estudios se ha estimado que aproximadamente 500 millones de personas en el mundo poseen depósitos férricos disminuidos y que aproximadamente el 20% de mujeres en edad fértil presentan déficit de hierro. Se ha relacionado la disminución de depósitos férricos en mujeres grávidas con una mayor incidencia de prematuridad y de recién nacidos de bajo peso y como vimos, los niños deficientes de hierro presentan menor desarrollo psicomotor y capacidad cognoscitiva muchas veces no reversibles completamente.

Si la anemia inicial no es corregida y la pérdida de Fe es sostenida en el tiempo se interfiere progresivamente con las demás funciones celulares enzimáticas y metabólicas del metal y entonces el impacto sobre la salud llega a ser mucho más grave que la anemia. La carencia crónica de hierro afecta el metabolismo del músculo, independientemente de la hipoxia tisular por la anemia, e induce alteraciones importantes del SNC. Si la carencia de Fe ocurre en niños puede desarrollarse con el tiempo una disminución de la capacidad cognoscitiva, trastornos del aprendizaje, disminución de la memoria y problemas de conducta y comportamiento; también síntomas neurológicos como cefaleas, irritabilidad y otros como alteraciones en el metabolismo de las catecolaminas y de funciones dopaminérgicas en el SN. Otras funciones alteradas por la deficiencia crónica de Fe, involucran al tejido epitelial con producción de koiloniquia, estomatitis angular y atrofia papilar de la lengua, entre otros síntomas.

Depósitos y biotransformación del hierro En el organismo existen aproximadamente 3500-4000 mg de Fe, el 66% del total, es decir, 2200 mg se encuentran en los glóbulos rojos, formando parte de la hemoglobina. Un 30% (aproximadamente 1000 mg) es Fe de depósito, localizado en el sistema retículo endotelial (SRE) y en los hepatocitos, el resto, es decir un 4% (450 mg) corresponde al hierro tisular, formando parte de enzimas, cofactores, Fe mitocondrial y otras hemoproteínas.

27


El hombre normal pierde fisiológicamente 0.6 a 1 mg de Fe por día, principalmente por vía intestinal (66%), en forma de pequeñas pérdidas de eritrocitos extravas ados, en la bilis y exfoliación mucosa y por la piel (33%), en la perspiración, descamación de células epiteliales y pérdida de pelos. En la mujer en edad fértil, las pérdidas se incrementan a 1.2-1.6 mg/día.

recién después de los 25-30 años, a partir de esta edad y con una dieta normal, los requerimientos de Fe son de 0.9 a 1 mg/día., un cantidad similar se pierde diariamente. En estas condiciones los depósitos cuentan con aproximadamente 100 mg de Fe y la ferritina plasmática alcanza 100 ug/L. Se estima que cada 1 ug/L de ferritina en plasma equivale a 8-10 mg de Fe en los depósitos.

El Fe se ahorra muy eficientemente. En condiciones normales ingresa la misma cantidad de Fe que se pierde y el balance se mantiene, este delicado equilibrio se rompe en la carencia o déficit de Fe.

En el hombre en crecimiento y en la adolescencia y en la mujer menstruante, los requerimientos se incrementan a 1.5-1.6 mg/Fe/día, un requerimiento incrementado similar es necesario en un adulto donador de sangre (1 U de 500ml al año). La donación de sangre en esas condiciones provoca una pérdida extraordinaria de Fe y una disminución progresiva de los depósitos, que recién retorna a los valores normales luego de varios as de la supresión de la donación de sangre. En la mujer el balance de hierro se estabiliza después de la menopausia, lo requerimientos disminuyen y los depósitos se normalizan, aunque a un nivel inferior que el hombre. Los depósitos de hierro pueden disminuir rápidamente pero su recuperación es muy lenta si se cuenta únicamente con el Fe de una dieta normal. A fin de ejemplificar este fenómeno se realizaron experimentos en hombres adultos normales, en los cuales se agotaron totalmente los depósitos de Fe por flebotomías repetidas. Después de un año con una alimentación normal, con contenido de Fe normal, los depósitos solo alcanzaron a 200 mg de Fe, es decir que el balance férrico fue positivo en aproximadamente 0.5 mg/día y se estima que el máximo de recuperación diaria no excede 1 mg/día, siempre con una dieta normal. Por supuesto la recuperación de los depósitos es mucho más rápida con la administración terapéutica de Fe, pero aún así , con dosis habituales por vía oral, la recuperación de los depósitos requiere 6 o más meses de tratamiento.

Depósitos de Fe: Los sitios más importantes de depósitos de Fe son el hígado y el SRE. Se almacena como ferritina . La proteína precursora es la apoferritina que tiene un peso molecular de 450.000 daltons y contiene 24 subunidades polipeptídicas derivadas de la expresión de 2 genes diferentes. La apoferritina forma un complejo soluble con 4500 átomos de Fe por moléc ula. El Fe se combina como un agregado polinuclear de fosfato de óxido férrico hidratado. La ferritina tiene una vida media de unos pocos días por lo que el hierro de los depósitos sufre un continuo proceso de incorporación y liberación para formar nuevas moléculas de ferritina. Reacciones de oxidación y reducción son necesarias para la captación y liberación del hierro de la ferritina. El hierro ferroso se une a la apoferritina, es oxidado y pasa al estado férrico. Inversamente la liberación del Fe de la ferritina implica la reducción al estado ferroso. La hemosiderina , que constituye un tercio de la reserva normal de Fe, es la otra forma de depósito. En este caso el Fe se libera mucho más dificultosamente. La hemosiderina es ferritina en forma de agregados con acúmulos de Fe, formando un complejo insoluble. Posiblemente la hemosiderina se forma por degradación proteolítica de la ferritina en lisosomas secundarios. La determinación de la ferritina plasmática es un proceso indicador del estado de los depós itos de Fe en el organismo . De la mis ma manera la medición de la saturación de la transferrina plasmática y de la misma manera la medición de la protoporfirina de los glóbulos rojos es una indicación del estado de la eritropoyesis sobre todo en la deficiencia de Fe. En el hombre los depósitos de Fe y el balance férrico alcanzan un equilibrio estable

El mismo depósito de Fe actúa como un primer regulador de la cinética férrica. Si el depósito de Fe es normal, es decir alcanza a1000 mg aproximadamente, la absorción férrica se reduce aunque la dieta sea muy rica en Fe. La ferritina plasmática no sufre cambios ni los depósitos se incrementan aunque la situación persista en el tiempo y aún en el caso que se administre Fe en forma terapéutica. Si los depósitos se n i crementan obligadamente encima de los niveles

28


normales, merced a la administración parenteral de 1500 mg de Fe dextran por ejemplo, la absorción se reduce marcadamente y persiste reducida durante mucho tiempo (por lo menos 600 días en dicho experimento). El segundo regulador de la cinética férrica es la eritropoyesis. En casos de anemia por deficiencia de Fe la absorción se incrementa significativamente y persiste aumentada mientras exista anemia. Cuando la anemia se corrige la absorción de Fe se reduce y vuelve a los niveles normales recién cuando los depósitos se normalizan. La hormona eritropoyetina juega un rol trascendente en el incremento de la absorción de Fe. La adm inistración de eritropoyetina a individuos no anémicos con depósitos de Fe normales produce un incremento similar en la absorción férrica.

facilitada por el ácido ascórbico, ácido gástrico, lactoferrina o alimentos carneos. En la dieta habitual existen aproximadamente 12 a 20 mg de hierro de los cuales se absorbe aproximadamente el 10%, en un paciente con deficiencia se absorbe aproximadamente un 25%, es decir 3-4 mg, que es el máximo que puede absorber isi f ológicamente el ser humano. Si diariamente se pierde más que esa cantidad, se hace negativo el balance férrico y disminuyen los depósitos. El mecanismo exacto de absroción no está todavía aclarado, pero se sabe que la mucosa intestinal juega un importante papel regulador de la absorción del Fe que está en el intestino. El Fe ferroso es del intestino se une a la transferrina mucosa y se transforma por medio de enzimas oxidasas en férrico y se une a la ferritina de la mucosa intestinal. El Fe es absorbido de acuerdo a las nec esidades, es transportado directamente al plasma sanguíneo para su distribución o se combina en la mucosa duodenal o yeyunal con apoferritina y se almacena como ferritina. Si existe un exceso de Fe en el organismo ocurre un “bloqueo” parcial de la absorción de Fe por saturación de apoferritina de la mucosa, de este modo no solo no se absorbe Fe sino que se excreta el Fe al desacamarse las células de la mucosa digestiva. Este bloqueo solo opera con el Fe de las comidas. En casos de intoxicación, las grandes cantidades de Fe superan el bloqueo fisiológico y se absorbe masivamente por difusión pasiva aparentemente.

Farmacocinética El aporte de hierro se relaciona con la ingesta calórica siendo de unos 7 mg/1000 kcal., en un adulto normal se absorben 5-10% y en un ferropénico aproximadamente un 25%, la mayor absorción ocurre en duodeno y prim era porción del yeyuno. Absorción La absorción depende de la forma que se administre el hierro. El Fe hem (hierro ligado a porfirinas, en carnes principalmente) se absorbe en un 20-40% y el Fe no hem (constituyente de alimentos vegetales) en un 5%. El Fe-no hem se absorbe mejor en forma ferrosa y en presencia de ácido ascórbico y lactoferrina y a pH gástrico ácido. La absorción de hierro se ve disminuida por antiácidos, fosfatos, tanatos, fitatos (de la leche de soja) y la fibra de la dieta.

Transporte plasmático del Fe El Fe es transportado en sangre por la transferrina, glucoproteína beta 1, de un PM de 76.000 que posee dos sitios de unión para el Fe férrico. Es sintetizada en los hepatocitos y es esencial para una efectiva entrega del Fe a los progenitores eritroides. Normalmente solo el 30-35% de la transferrina se halla saturada con Fe. Su determinación analítica constituye un elemento importante para el conocimiento del estado funcional de Fe. El Fe plasmático total es de 100 a 150 ug/100ml.

La absorción del Fe hem es más rápida, sobre todo en presencia de comidas en el aparato digestivo , sin embargo el Fe no hem representa la mayor cantidad del Fe de la dieta. El Fe que llega con los alimentos generalmente se encuentra en estado férrico, trivalente, poco soluble y poco absorbible por su tendencia a formar óxidos, hidróxidos o sales de tamaño molecular elevado con aniones orgánicos o inorgánicos como fosfatos, carbonatos, oxalatos, fitatos y fibras vegetales.

Normalmente el SRE es el principal suministrador del Fe a la transferrrina y los progenitores eritroides medulares su principal utilizador. Se ha determinado la presencia de

Para absorberse mejor debe reducirse al estado ferroso, bivalente, acción que se ve

29


receptores específicos para transferrina en la membrana celular. Una vez unido al receptor, el complejo receptor transferrina-Fe es internalizado por un proceso de endocitosis y el Fe se disocia en los endosomas y el receptor y la apotransferrina retornan a la membrana celular, donde la transferrina es liberada al plasma para iniciar un nuevo ciclo de transporte. La síntesis de receptores de transferrina y la ferritina intracelular son regulados por la concentración de Fe. Cuando el Fe es abundante la expresión de los receptores de trasnferrina disminuye y al mismo tiempo se incrementa la síntesis de ferritina intracelular. Inversamente en la deficiencia de Fe, las células aumentan la síntesis de los receptores para trasnferrina y la captación de Fe y se reduce la concentración de ferritina. El Fe se destina principalmente a la producción de hemoglobina en las células eritroides y se reduce o evita su desvío a los depósitos. Actualmente se han aislado los genes determinantes de los receptores de trasnferrina y de la ferritina humana y se demostró la acción del Fe para controlar la traducción de los RNAm que codifican a la ferritina y a los receptores de trasnferrina.

En el medio intracelular el Fe al estado ferroso es liberado de la transferrina y forma complejos uniéndose con proteínas de bajo PM o aminoácidos, nucleótidos, algunos azúcares o grupos sulfhidrilos. La reincorporación del Fe a la circulación requiere una reoxidación. En el proceso intervienen 2 enzimas llamadas ferroxidasas 1 y 2, que contienen cobre. Por eso la deficiencia de cobre produce entre otros efectos, una disminución de Fe plasmático y anemia por deficiencia de Fe. El Hem grupo prostético de muchas proteínas que contienen Fe, se sintetiza en las mitocondrias a partir del Fe ferroso y la protoporfirina IX. El Fe de la ferritina puede ser también utilizado en la síntesis del Hem. La disponibilidad de Fe , regula la síntesis mitocondrial del Hem y de las hemoproteínas. Estas son necesarias para el transporte y depósito de O2 como en la hemoglobina y mioglobina., el transporte de electrones (citocromos) y numerosas reacciones de oxidación (citocromo-oxidasas, citocromo P450, peroxidasas, catalasas, aldehido oxidasas, etc.) Excreción de Fe

Una característica importante del metabolismo férrico es la reutilización efectiva del metal. Como ya se mencionara solo se pierde alrededor de 1 mg de Fe diariamente, el 80% del Fe plasmático se utiliza en la eritropoyesis, los glóbulos rojos tiene una vida de aproximadamente 120 días y luego son catabolizados por el SRE. El Fe de los eritrocitos destruídos vuelve a la circulación y es efectivamente reutilizado. Solamente el Fe de los depósitos o el Fe circulante ligado a la transferrina y no el de las enzimas y cofactores es utilizado en la eritropoyesis. El rol esencial de la transferrina en el metabolismo del Fe resulta claramente evidenciado en la atransferrinemia congénita. En esta patología la ausencia de transferrina produce una anemia por deficiencia de Fe caracterizada además por falta de depósitos de Fe en el SR y sobrecarga de Fe en los hepatocitos. Este raro tipo de anemia no se corrige con Fe, sino con la administración de transferrina i.v. . También se han descripto raros casos de anemia por la producción de anticuerpos anti-transferrina y antireceptores de transferrina.

Como ya mencionaramos, la capacidad del organismo para excretar Fe es muy limitada, la mayor excreción se realiza por descam ación de células que contienen Fe en la mucosa digestiva y la epidermis. Una situación especial existe en el embarazo, donde la madre cede al feto y a los tejidos placentarios el Fe necesario para el des arrollo de la gestación. También existe una pérdida m i portante en la hemorragia del parto y con la leche durante la lactancia. Se estima que el feto necesita 300 mg durante los nueve meses, la placenta, el cordón umbilical 100 mg, con la sangre en el parto se pierden otros 100 mg y durante 6 meses de lactancia otros 100 mg más de Fe, todo suma un total de 600 mg, como un “costo de Fe del embarazo” que requiere un tratamiento específico para no generar una deficiencia férrica.

Contenido de Fe en los alimentos Los alimentos con contenido elevado de Fe (5 mg de Fe /100g) son en general los de origen animal, como el hígado, corazón, vísceras, carnes, yema de huevo, ostras. También algunos alimentos vegetales como

Rol del Fe intracelular

30


las habas, legumbres, frutas secas, germen de trigo y levadura de cerveza. Tienen contenido de Fe moderado (entre 1-5 mg/100g) los pescados, las aves, los vegetales verdes en general y los cereales. Encambio alimentos deficientes en Fe, menos de 1 mg/100mg, son la leche, derivados lácteos y los vegetales no verdes.

a. Rápido creimiento: infancia, adolescencia b.Embarazo c. Eritropoyesis inefectiva

III. Déficit de la utilización del Fe Fisiopatología de la anemia por care ncia de Fe La anemia por carencia de Fe tiene numerosas causas etiológicas. Su intensidad es generaalmente moderada a leve. Sin embargo existe en el nordeste argentino una etiología que adquiere importancia sanitaria especial por sus consecuencias no solo médico-patológicas sino taambién por su trascendencia social. Nos referimos a la anemia ferropénica parasitaria, por necatoriasis o anquilostomiasis. Esta parasitosis existe en otros países latinoamericanos (Brasil, Paraguay, Venezuela, Colombia, entre otros) y afecta a gran número de personas. Dada la importancia de esta paras itosis en nuestro país nos referiremos a su fisiopatología, tomandola como un ejemplo comparable e otras etiologías.

a. Déficit funcional de la transferrina: -atransferrinemia hereditaria -atransferrinemia adquirida: anticuerpos anti-transferrina, anticuerpos antirreceptor de transferrina. b. Déficit de la liberación del Fe delos depósitos del SRE: Inflamación, deficiencia de cobre. IV. Déficit de la absorción del Fe a. Enfermedades gástricas: gastritis atrófica, bloqueadores de los receptores H2, gastrectomía. b. Enfermedades intestinales: enferm edad celíaca, sprue, enteritis regional, resección quirúrgica.

Las causas más importantes de anemias por deficiencia de Fe están especificadas en la siguiente tabla:

c. Por fármacos: antiácidos, quelantes o formadores de complejos: colestiramina, tetraciclinas y otros.

Etiologías de la anemia por deficiencia de Fe

d. Algunas dietas vegetarianas pobres en Fe

I. Incremento de la pérdida de Fe FISIOPATOLOGÍA DE LA ANEMIA POR NECATORIASIS

a. Hemorragia gastrointestinal: gastritis hemorrágica (fármacos tipo aspirina), úlcera péptica, neoplasias, malformaciones arteriovenosas.

El Necator Americano es un helminto de 810 mm de largo que posee una cápsula bucal con dientes rudimentarios y láminas cortantes. Las hembras de 15 mm aprox imadamente tienen el extremo posterior aguzado; los machos en cambio terminan con el extremo ensanchado por la bolsa copulatriz. El Necator tiene una configuración externa con dos curvaturas (cuerpo arqueado en S itálica) mientras que el Anquilostoma Duodenalis posee una sola curvatura (cuerpo arqueado en C) En nuestro país predomina la infección por Necator Americano.

b. Necatoriasis o anquilostomiasis c. Hemorragia menstrual incrementada d. Hemorragias urinarias e. Hemólisis intravascular: Prótesis va lvular aórtica, hemoglobinuria paroxística noctura, anemia hemolítica autoinmune, sickle cell anemia. II. Incremento de los requerimientos de Fe

La localización en el hombre es el intestino delgado principalmente el duodeno.

31


40%del hem es reabsorbido recuperandose así parte del hierro perdido. Una parte importante (60-70%) sigue su curso en la luz intestinal y se excreta con las heces. Por este mecanismo y dependiendo del número de parásitos adultos presentes en el duodeno e intestino delgado dela paciente, se va produciendo una pérdida crónica de Fe , Tienen menor importancia en la génesis dela anemia, las toxinas hemolíticas que poseen los parásitos adultos. La pérdida de Fe se n icrementa en casos de superinfección y reinfección. Roche y colaboradores, en Venezuela, han demostrado que la pérdida de sangre que puede causar cada Anquilostoma o Necator es aproximadamente es de 0,001 a 0,04 ml diarios. Layrisse y col. calcularon la pérdida de sangre en relación al número de huevos del parásito por gramo de materia fecal, determinando que por cada 1000 huevos/por gramo de materia fecal, se pierden diari amente 2,15 ml de sangre. Los mismos investigadores demostraron que en pacientes fuertemente parasitados existe además un exceso de hemólisis que agrava aún más el cuadro de pérdida sanguínea.

Evolución: a partir del huésped inicial se eliminan los huevos juntamente con las materias fecales, los huevos son de forma elíptica recubiertos por una membrana transparente, conteniendo de 2 a 4 blastómeras. En contacto con la tierra que debe tener una determinada porosidad, grado de humedad y oxigenación, pH adecuado y temperatura entre 25 y 30 o C, se forma el embrión que atraviesa la membrana y pasa a la tierra con caracteres de larva rahbiditoides (no infectante). Luego de la formación de los órganos genitales da origen a la larva estrongiloides (560 micras de largo aproximadamente) y a la larva estrongiloide enquistada que ya es infectante. Cuando se pone en contacto con la piel del hombre la atraviesa activamente dejando su vaina , y por la vía hemática venosa llega al corazón derecho y los pulmones. Atravesando los capilares alveolares llega a la luz bronquial y arrastrada por las secreciones bronquiales llega a la tráquea, de allí, la larva pasa al esófago y por éste desciende hasta el estómago y duodeno donde se fija y alcanza el estado adulto. Se estima que el tiempo total que requiere el parásito para llegar al estado adulto, desde que atraviesa la piel es de 30 días. Al atravesar la piel pueden aparecer manifestaciones como prurito, erupciones papulosas y de urticaria. A nivel pulmonar pueden observarse bronquitis y signos irritativos. La necatoriasis es una enfermedad de la pobreza y bajo nivel de vida. El parásito puede atravesar la piel si previamente el huésped infectado ha defecado en el suelo y si el mismo u otro ser humano camina descalzo en ese mismo suelo. Es decir que la falta de un baño adecuado y la carencia de calzados, constituyen causales necesarias para la difusión de la parasitosis. Acción patógena. Anemia por de hierro

Cuando la pérdida excede los 7 a 8 ml de sangre diarios (3000-4000 huevos/gr de materia fecal) que equivalen a 3-4 mg de hierro, la situación del paciente se vuelve crítica, porque con una dieta normal esa será la cantidad máxima de Fe absorbida. En el nordeste argentino pueden encontrarse parasitados con 10.000 a 20.000 huevos /gr de materia fecal con lo que la pérdida sanguínea puede estimarse en 25-45 ml/día. Desarrollandose lentamente la anemia ferropriva que puede ser de gran intensidad. Secuencia de la anemia por deficiencia de Fe La primer etapa en la producción de la anemia comienza con la disminución del Fe de los depósitos, debido a la pérdida permanente. El balance de Fe se hace negativo, pero aún no se observa dis minución de los glóbulos rojos. Es decir que mientras la provisión de Fe a la médula ósea sea suficiente, la anemia no se produce. Si el balance se mantiene negativo, los depósitos se van vaciando lentamente y cuando estos se agotan ya no hay suficiente aporte de Fe para una eritropoyesis normal. La ferremia desciende y la proporción de transferrina saturada con Fe baja, cuando desciende al 15% , se compromete la síntesis de hem oglobina. Al comienzo la anemia es normocí-

pérdida

En la mucosa intestinal el parásito ejerce acción exfoliativa provocando pequeñas y continuas hemorragias por succión y expulsando pequeñas cantidades de sangre a la luz intestinal. Una parte importante de la sangre pasa al intestino del parásito, siendo luego expulsada por su extremo distal y parte se vierte por los lados de inserción de la cabeza en la mucosa intestinal. Este es el principal mecanismo de la anemia que ocasionan crónicamente. Los glóbulos rojos que caen a la luz intestinal se lisan, 30-

32


tica y normocrómica, pero gradualmente va haciendose microc ítica e hipocrómica, a medida que la pérdida de Fe va intensificandose. La disminución del Fe circulante como hemoglobina se hace cada vez mayor. En la etapa final de la deficiencia de Fe se afecta el Fe tisular y el enzimático.

cual la eritropoyesis está limitada por la deficiencia del aporte de Fe a la médula ósea eritroide. Con esa base fisiopatológica se debe encarar el tratamiento. En la actualidad el mejor nivel de vida, la difusión del conocimiento fisiopatológico de la parasitosis, la rapidez de las comunicaciones y el inicio del tratamiento adecuado, ha producido una mejoría en la incidencia de la enfermedad y sobre todo en la evolución de la misma, de tal manera que es difícil que se llegue a la severidad de la anemia observada hace algunos años.

Tan profunda alteración metabólica y anemia se traduce por una grave afectación funcional de todo el organismo en su esfera psíquica y orgánica, observandose disnea intensa, taquicardia con soplo sistólico funcional, apatía, desgano, glositis, queilosis, fragilidad de mucosas, en especial la esofágica, alteraciones funcionales gástricas, etc.

En el tratamiento de las anemias ferroprivas el médico debe resolver 3 problemas: 1) Descubrir la causa de la carencia de Fe, 2) eliminar esta causa en lo posible y 3) Corregir el déficit de Fe.

En conclusión, la anemia por necatoriasis o anquilostomiasis es una anemia por pérdida de sangre y Fe, crónica a nivel intest inal, que trae como consecuencia un vaciamiento progresivo de los depósitos de Fe en la Diagnóstico diferencial de la anemia por deficiencia de hierro Anemia por deficiencia de Fe

Hemoglobina Ferri tina en pla sma Ferremia Saturación de transferrina Protoporfirina del glóbulo rojo Depósito de Fe Eritroblastos en médula ósea VCM HCM Respuesta al tr atamiento con Fe

Anemia de enfe rmedades crónicas

Con depósitos no vacíos Normal ↓

Anemia de reciente comie nzo ↓ ↓

Anemia crónica ↓ ↓

↓ ↑

Normal Normal

↓ ↓

↓ ↓

↓ ↓

Normal

Normal

Normal o ↑

↓ Normal

Ausente ↓

Ausente ↓

Normal ↓

Normal Normal + o-

Normal Normal +

↓ ↓ +

Normal o ↓ Normal o ↓ -

VCM: Volumen corpuscular medio HCM: Hemoglobina corpuscular media PRINCIPIOS TERAPÉUTICOS ANEMIA POR DEFICIT DE Fe

DE

LA

diarias y por largos períodos de tiempo, induce el desarrollo de una anemia de muy lenta evolución, con la apariciónde cambios adaptativos también porogresivos que permiten llegar a las cifras mencionadas. Estas cifras serían imposibles de alcanzar, incompatiblescon la vida, si la anemia se desarrollará en forma aguda o subaguda. Lasa nemias por deficiencia de Fe por otras causas etiológicas son generalmente de moderada

La anemia ferropénica puede alcanzar en algunos casos gran intensidad, con cifras de hemoglobina de 2-3 g/100 ml y hematocritos de 8-10%. Esto ocurre principalmente en la anemia ferropénica de la necatoriasis amer icana o anquilostomiasis, ya que la progresiva pérdida de Fe, en pequeñas cantidades

33


intensidad y no comprometen tan seriamente la vida del paciente.

compromete aunque la concentración de Ep plasmática sea elevada, ya que la producción se detiene por carencia de un componente esencial del glóbulo rojo. y no por falta de estímulo proliferativo y diferenciativo de la Ep sobre los progenitores eritroides. Por eso, a medida que la anemia se intensifica, aumenta proporcionalmente la secreción de Ep, que llega a niveles muy altos. Esta situación se especifica en el siguiente cuadro que resume algunos resultados obtenidos anteriormente en nuestro grupo de trabajo, en Corrientes, Argentina:

En todos los casos debe considerarse que la hormona reguladora de la producción de glóbulos rojos, la eritropoyetina (Ep), se incrementa en la circulación en respuesta a la anemia. Las células peritubulares del riñón responsables de la secreción de la Ep, aumentan su producción en forma proporcional a la intensidad de la anemia. Como la síntesis de la hemoglobina se encuentra comprometida por la carencia de Fe, la producción de glóbulos rojos aunque también se

Diagnóstico

Necatoriasis Necatoriasis Necatoriasis Necatoriasis Anemia hemolítica Pérdida de sangre Necatoriasis

Hb ml

g/100 He matocrito

reticulocitos

2.2 2.4 2.6 3.3 3.1

10 12 16 14 14

2.8 7.0 2.1 2.0 2

Recuento de huevos necator/ g/materia fecal 17.000 19.800 38.000 37.200 ----

Actividad Ep U/mg proteína *

3.7

15

14

----

28

3.6

12

3.6

46.200

12.2

de de

13.2 34.3 16.8 6.1 6.1

*En condiciones normales no se detecta con este método eritropoyetina en plasma.

La situación creada en el paciente con deficiencia de Fe tiene características únicas, coexiste una anemia de intensidad progresiva (que puede ser de gran severidad en el caso de la necatoriasis) con elevados o muy elevados niveles plasmáticos de Ep. Eso explica la respuesta espectacular que se obtiene habitualmente cuando el paciente anémico ferropénico, se le administra Fe en dosis suficientes. La corrección de la anemia ocurre muy rápidamente, impulsada por el estímulo proliferativo de la Ep unido a la necesaria provisión de Fe. Como ya se mencionara anteriormente, aunque en 30-45 días se alcanzan los niveles normales de hemoglobina y hematocrito., la administración de Fe debe continuar como mínimo 6 meses, a fin de recargar los depósitos férricos del SRE.

La determinación de la ferritina sérica, luego de ese tiempo, indicará o no la necesidad de continuar la administración de Fe . La ferritina plasmática es un fiel indicador del estado de los depósitos de Fe. Una concentración normal de ferritina sérica (100 ug/L) indica que los depósitos son normales y puede suspenderse la terapia férrica.. Valores inferiores a esa cifra indican la necesidad de continuar con la administración terapéutica de Fe. PREPARADOS TERAPÉUTICOS DE HIERRO -Preparaciones de Fe para administración oral: El hierro utilizado en terapéutica es en general, componente de sales inorgánicas, compuestos solubles de sales ferrosas para

34


administración oral. Los más importantes Fármaco Sulfato ferroso (20% de Fe) Sulfato ferrosos anhidro (30% de Fe) Fumarato ferroso (33% de Fe) Gluconato ferroso (12% de Fe) Polisacarato ferroso Carbonato ferroso

son los siguientes:

Dosis inicial (anemia ferropénica severa) 300 mg/ 2-3 veces/día 200 mg/ 2-3 veces/día 200 mg/ 2-3 veces/día 300 mg/ 2-3 veces/día 150 mg/ 2 veces/día 400 mg/ 2 veces/día

Existen además numerosas formas farmacéuticas de Fe en combinaciones en general, irracionales, ya que combina en una sola forma farmacéutica, Fe y otros metales, vitaminas, cofactores, minerales y otros. La anemia de la deficiencia de Fe, correctamente diagnosticada debe ser tratada exclusivamente con sales ferrosas, que son las más solubles y las de mejor absorción. En general no existen diferencias farmacocinéticas importantes entre las distintas sales ferrosas.

un 30% si se lo administra con 200 mg o más de ácido ascórbico. En este último caso el marcado incremento de los efectos adversos, sobre todo locales, prácticamente hacen desaconsejable la combinación. En realidad no es necesario estimular la absorción del Fe ya que la fracción absorbida con las dosis especificadas cubre habitualmente todas las necesidades metabólicas y de síntes is del hem. Como vimos, la reposición de los depósitos es lenta, puede llevar meses, pero no depende de una mayor absorción, que se alcanza sobradamente con las dosis terapéuticas recomendadas.

La anemia ferropénica es normocítica y normocrómica, pero cuando los depósitos de Fe se agotan se hace microcítica e hipocrómica.

Las dosis recomendadas en el cuadro de preparados de Fe son las iniciales, de ataque, de una severa anemia por deficiencia de Fe. Las dosis de mantenimiento pueden ser reducidas a 2-3 mg de Fe/kg de peso, es decir 200 mg de Fe aproximadamente/día.

Acciones farmacológicas y usos tera péuticos La cinética férrica sigue los parámetros ya explicados en la sección de metabolismo del Fe. Las sales ferrosas son absorbidas a lo largo del aparato GI, sobre todo en la pr imera porción del intestino delgado. Los preparados de Fe con cubierta entérica, dificultan la absorción del metal por lo que no son recomendables. De la misma manera la biodisponibilidad delos preparados de liberación prolongada, es limitada y su efectividad es dudosa. Es aconsejable la administración de las sales ferrosas en ayunas o alejadas de las comidas. Los alimentos reducen la biodi sponibilidad de Fe, de tal manera que la absorción puede reducirse a la mitad. Sin embargo los efectos adversos locales, náuseas y dolor epigástrico pueden ser de tal magnitud que para reducirlos se hace necesario adm inistrar el Fe después de las comidas, ajustando las dosis.

El Fe absorbido en el intestino delgado pasa a la sangre y se liga inmediatamente a su transportador, la transferrina, que transporta el Fe hasta la médula ósea donde es incorporado a los progenitores celulares de la línea eritroide. En casos de anemia ferropénica este proceso es realizado con rapidez y eficacia. La proliferación y diferenciación de los progenitores más maduros de la línea roja, es especialmente estimulada por los niveles elevados de Ep circulantes y como resultado, los glóbulos rojos de neoformación pasan en cantidades abundantes a la circulación . El acelerado proceso eritropoyético produce también un incremento de los reticulocitos en sangre periférica, que es máximo entre los 5 y 10días de iniciado el tratamiento, pudiendo alcanzar porcentajes de 5-8% en ese tiempo.

La absorción del Fe también se reduce, como vimos, si se lo administra con antiácidos, productos lácteos, agentes alcalinizantes, fosfatos, fitatos y se incrementa hasta

Al mismo tiempo se incrementa el número de glóbulos rojos circulante, la hemoglobina y el hematocrito. Se produce habitualmente una rápida mejoría sintomática, desapare-

35


ciendo la palidez, la disnea, la astenia, inapetencia y poco a poco se reduce la frecuencia cardíaca y tiende a desaparecer el soplo sistólico funcional que acompaña frecuentemente al estado anémico. La normalización del cuadro hematológico y la mejoría clínica se logran rápidamente (20-30 días de tratamiento) pero la reposición total de los depósitos de Fe lleva un tiempo mucho mayor (4-6 meses). La normalidad hematológica solo se alcanza cuando los depósitos de Fe llegan a las cifras normales, lo que puede monitorearse con la determinación de la ferritina plasmática, recordando que 100 ug/L de ferritina corresponden a 1000 mg de Fe en los depósitos, cifras estas normales. Cuando se aproximan a estas cifras el tratamiento con Fe debe suspenderse ya que la continuación puede significar sobredosificación y eventual intoxicación con Fe.

La vía parenteral está indicada solamente cuando existen enfermedades que dificultan la absorción como el sprue, diversos síndromes de malabsorción o en casos de pacientes sometidos a alimentación parenteral o cuando existe una severa intolerancia gástrica o digestiva del Fe. También en casos especiales como en pacientes psiquiátricos inhábiles para la medicación oral. El Fe sorbitol se absorbe rápidamente por v.i.m., siguiendo el drenaje linfático. Un alto porcentaje (aproximadamente el 40%) de lo que pasa a la sangre se elimina inalterado por vía renal. El Fe dextrán puede administrarse también por v.i.v. Dosis elevadas de Fe dextrán por vía i.v. (500 mg o más) producen incremento constante de los depósitos de Fe en el SRE de 10 a 20 mg/hora. Se evita por esta vía un depósito de Fe en el sitio de la inyección como oc urre en la vía i.m. y puede persistir por varias semanas. La administración de Fe parenteral, sobre todo si se usa la v.i.v. puede producir importante efectos adversos, lo más importante es la reacción anafiláctica generalizada, dolor en el sitio de la inyección, cefaleas, hipotensión, mareos, reacciones alérgicas varias, urticaria y episodios tromboembólicos. Algunos de estos efectos son graves ya que ocurren al circular libremente el Fe en la sangre, al superar la capacidad de saturación de la transferrina. En resumen:

Uso preventivo del Fe La profilaxis de la pérdida de Fe en la mujer embarazada o en la deficiencia férrica leve puede ser manejada terapéuticamente con dosis relativamente pequeñas de Fe. El requerimiento diario en los últimos 6 meses de gestación, se eleva a 3-6 mg. Este requerimiento puede cubrirse fácilmente con la administración de 30 mg de sulfato ferroso en ayunas. Otro uso profiláctico del Fe puede darse en niños durante el primer año, niños nacidos a término y con peso normal, poseen depósitos de Fe que cubren sus necesidades fácilmente durante 3 meses. Si la alimentación es exclusivamente de leche materna, puede ser necesaria la suplementación de Fe oral después de los 3 meses hasta el primer año. En niños con bajo peso al nacer (m enos de 2,5 kg) la suplementación férrica puede iniciarse a los 2 meses.

1. Las preparaciones de Fe deben ser exclusivamente utilizadas para la prevención o el tratamiento de la anemia de la deficiencia de Fe 2. La administración por vía oral es de elección para la terapéutica con sales de Fe.

-Preparados de Fe parenterales: Fe sorbitol o Fe sorbitex (Yectafer) v.i.m. Fe dextrán v.i.m. o v.i.v.

3. Las sales ferrosas son las de elección. 4. La administración de Fe con otros minerales y otras vitaminas no ha demostrado ser superior a la administración de Fe solo.

Existen muy pocas indicaciones para el uso de Fe parenteral. La respuesta en la deficiencia de Fe es similar a la que se obtiene utilizando la vía oral, pero es más peligrosa por sus efectos adversos. Por ejemplo, puede producirse una hemosiderosis ia trogénica ya que al no existir un control de la absorción, el Fe en exceso tiende a depositarse como hemosiderina.

5. Aunque la respuesta clínica a la terapia férrica se obtiene rápidamente (1-2 meses) la duración del tratamiento debe ser más prolongada (4-6 meses) a fin de er poner

36


haciéndose en forma espontánea o en respuesta al tratamiento. Esta etapa que dura 8-16 horas puede anunciar el comienzo de una mejoría progresiva, aunque a menudo esta atenuación de síntomas se ve interrumpida por la siguiente etapa.

los depósitos de Fe. 6. La administración de Fe por vía parenteral tiene indicaciones excepcionales y puede producir graves efectos adversos. INTOXICACIÓN

Etapa III: Colapso vascular progresivo, convulsiones y alta mortalidad al cabo de24 horas de la ingestión del Fe.

Los preparados ferrosos pueden producir reacciones adversas de acuerdo a la vía utilizada para su administración. El uso de las sales ferrosas por vía oral puede provocar en un 25% manifestaciones de intolerancia gástrica que se traducen por molestias epigástricas, náuseas, cólicos, pirosis y diarrea (más frecuentemente) o constipación. Estos trastornos son en gran medida superados fraccionando la dosis y administrando la sal ferrosa después de las comidas.

Etapa IV: es la etapa de las complicaciones postintoxicación, caracterizada por obstrucciones intestinales, debido a cicatrices en el estómago o intestino delgado, puede aparecer semanas o meses después de la intoxicación. El tratamiento de la intoxicación aguda consiste en:

Los efectos secundarios de la terapéutica parenteral pueden ser locales o generales. Los locales consisten en flebitis y trombosis (raros) cuando se usa la vía i.v., e infi ltraciones dolorosas en casos de inyección paravenosa, el uso de la vía i.m. puede provocar inflamaciones dolorosas de los ganglios inguinales así como manchas en la piel.

1) Vaciamiento del estómago realizando lavajes gástricos con un líquido alcalino (bicarbonato de sodio), agregando al mismo un quelato fijador del Fe como la deferoxamina (5-10 mg en 100 ml de solución fisiológica), de esta manera el Fe residual se hace poco absorbible. El lavaje gástrico es peligrosos luego de la primer hora, por la necrosis gástrica y la posibilidad de perforación.

Como efectos secundarios generales se han observado dolores en la región precordial o en las regiones lumbares, taquicardia, enrojecimiento de la cara, sudoración profusa, fiebre, dísnea y cefaleas.

2) Después del lavado gástrico aplicar una enema para remover el Fe del intestino inferior. 3)Tratar la acidosis y el colapso vascular.

La intoxicación aguda se observa especialmente en niños por ingestión accidental de dosis masivas de Fe, 3 g de sulfato ferroso son generalmente letales para un niño y 18 g son letales para un adulto.

4)Secuestrar el Fe plasmático administrando deferoxamina por vía i.m. (0,5 a 1 g cada 4, 8 0 12 horas) o si el paciente está en shock por vía i.v. (15 mg/kg) en goteo e.v. cada 24 horas, durante 3 días.

Los efectos clínicos por ingestión de dosis tóxicas de Fe se han dividido en 4 etapas: Etapa I: Comienza con dolor abdominal, náuseas y vómitos, a los 30-60 minutos, las tabletas de Fe parcialmente disueltas pueden ser vomitadas con contenido gástrico de color pardo o sanguinolento. Aparece irritabilidad, palidez, somnolencia y frecuentemente diarrea sanguinolenta o negra. Los síntomas de acidosis y colapso vascular pueden hacerse prominentes y aproximadamente en un 20% de los casos sobr eviene coma y muerte en 4-6 horas.

5) Tratamiento sintomático y mantenimiento de las condiciones fisiológicas. En caso de pacientes en coma aplicar las medidas inespecíficas , de gran valor terapéutico (mantenimiento de las vías aéreas libres, presión arterial, corrección de la acidosis, diuresis, etc) necesarias en estados com atosos de cualquier etiología.

ANTAGONISTAS DEL HIERRO: Deferoxamina

Etapa II: Consiste en un período de mejoría con atenuación de los síntomas iniciales,

La deferoxamina es un agente quelante específico para el hierro, utilizado en casos

37


de intoxicación aguda o en pacientes que sufren sobrecarga del mismo (hemocromatosis).

Referencias bibliográficas

La deferoxamina denominada también desferrioxamina -B o EDDHA (ácido etilendiamino di- orto- hidroxifenilacético) conocida comercialmente con el nombre de Desferal, se obtiene de la ferrioxamina B, compuesto férrico extraído de diversos actinomicetos, que por tratamiento químico pierde el Fe.

1- Human Pharmacology - Wingard, 857-865, 1ra. edición 1990

pag.

2- Ï ron deficiency and megaloblastic anemias. L.R. Soloman. En: Handbook of Experimental Pharmacology of Blood Forming organs. De. S.W.Fischer, vol 101, pag 137222, 1992.

Es un compuesto químico polímero derivado del ácido hidroxámico. Se usa en forma de sal como mesilato de deferoxamina, muy soluble en agua.

3- Farmacología de los estados anémicos J.López y P. Lorenzo, en Farmacología de Velazquez, 16 edición, pag 667-686, 1992.

Acción farmacológica: Su acción fundamental es la de formar quelatos (compuestos formados por un metal y dadores de electrones llamados ligandos que toman una estructura cíclica) con el Fe, haciendolo únicamente cuando este se encuentra en estado férrico (Fe +++ ). El quelato formado recibe el nombre de ferrioxamina . De esta manera es capaz de captar Fe que se encuentra formando parte de ferritina y la hemosiderina, como así también aunque en menor extensión del hierro unido a la transferrina. El hierro de los citocromos y la hemoglobina no es captado debido a que se encuentra en estado ferroso (Fe ++). Como la ferrioxamina es de bajo peso molec ular se excreta fácil y rápido por vía renal.

4-Agentes hematopoyéticos: Factores de crecimiento, minerales y vitaminas. R.S. Hillman. En: Goodman y Gilman, Las bases farmacológicas de la Terapéutica, pag. 12391272, 8a. edición 1991. 5- Roche M. and Layrisse, The nature and causes of Hookworm anemia, Teha american Journal of Tropical Medicine and Hygiene, vol 15, Nro.6, part 2, 1966. 6- Finch, C. Regulators of Iron Balance in Humans. Blood, Vol 84, Nro 6 (september 15) 1994, pp 1697-1702.

7- Britenham G., et al, Efficacy of deferoxamine in preventing complications of iron overload in patients with talassemia major. The N.Engl. J. of Med. Vol. 331 Nro.9, set. 1994.

La administración de deferoxamina e.v. es capaz de provocar liberación de histamina y en consecuencia puede producir hipotensión arterial que generalmente es transitoria y leve.

8- Taetle R. The Role Of Transferrin Receptors In Hematopoietic Cell Growth, Exp. Hematol. 18: 360-365, 1990.

Farmacocinética: La deferoxamina se absorbe bien luego de administración parenteral, solo se absorbe 15% por vía oral. La droga se distribuye en todo el organismo, se metaboliza parcialmente por enzimas plasmáticas y se elimina en un 90% a las 24 horas. Debido a la presencia de ferrioxamina la orina toma un color rosa salmón.

9- Oski, Frank, Iron Deficiency In Infancy And Childhood. The N.Engl. J. of Med. Vol. 329 Nro.3, july 15. 1993. 10- Iron preparations. AHFS, Drug Information, pp 868-874, 1994.

Intoxicación: Es una sustancia poco tóxica que puede provocar hipotensión arterial y rash cutáneo por administración e.v. rápida e irritación del trato digestivo luego de una dosis alta por vía oral. Se ha reporteado un caso de cataratas que podría tener significancia clínica importante porque ya fue observado en perros.

11- Gutnisky A. , Malgor, L. Lou Nohr, M; and Van Dyke D. Colection of erythropoietin from urine of patients with anemia secondary to hookworm. Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 149, pp 564568, march, 1968.

38


ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS ANEMIAS POR DEFICIENCIA DE VITAMINA B12 y ÁCIDO FÓLICO:

Malgor-Valsecia Las anemias megaloblásticas son relativamente poco comunes y generalmente se deben a deficiencia de folato (ácido fólico o pteroilglutámico) o vitamina B12, son anemias macrocíticas e hipercrómicas. Esto significa que en términos clínicos se debe esperar la corrección de la anemia y el restablecimiento del tipo morfológico normal de la médula ósea con el suministro del nutrimento faltante. Las causas de deficiencia de folato incluyen:1-Dieta inadecuada; 2-Malabsorción (la cual puede ser congénita o adquirida, por ejemplo; enteropatía inducida por gluten, esprúe, insuficiencia pancreática, sindrome del intestino corto); 3-Inhibición de la absorción del folato dietario inducida por drogas (fenitoína, fe nobarbital); 4-Utilización incrementada del folato (crec imiento, velocidad metabólica incrementada, por ejemplo fiebre, tirotoxicosis, enfermedad maligna, anemias hemolíticas), y 5-Inhibición del metabolismo del folato por drogas (metotrexato, pirimetamina, trimetoprima). Las causas de la deficiencia de vitamina B12 incluyen: 1-Insuficiencia dietaria (rara); 2-Ausencia o anormalidad de factor gástrico intrínseco; 3-Absorción anormal del factor complejo intrínseco de vitamina B12 como resultado de una cirugía previa del intestino delgado o carencia de receptores intestinales (rara), y; 4-Anomalías de la proteína de transporte de B12 heredadas. Se han comunicado causas metabólicas de anemia macrocítica más raras (deficiencia de tiamina) en los hijos de matrimonios consanguíneos que presentaban anomalías neurológicas. La anemia respondió a 25mg diarios de tiamina. El metabolismo del ácido fólico y de la vitamina B12 está interrrelacionado, y esto se

debe considerar cuando se instituye la terapia. Las grandes dosis de vitamina B12 pueden corregir los problemas hematológicos que se deban a deficiencia de folato. Así como las grandes dosis de folato pueden corregir los disturbios hematológicos que se deban a carencia de vitamina B12. El folato, sin embargo, no corrige el problema neurológico asociado a defi ciencia de vitamina B12, y no se deben administrar grandes dosis de folato hasta que se haya excluído deficiencia de vitamina B12.

Tratamiento DEFICIENCIA DE ACIDO FOLICO El tratamiento de los pac ientes con deficiencia de folato involucra: 1-Corrección de la deficiencia de folato; 2-Mejora de la enfermedad preexistente de ser posible; 3-Mejora de la dieta incrementando la ingestión de folato, y 4-Evaluaciones de seguimiento a intervalos para monitorear el estado clínico del paciente. La dosis diaria permitida más recientemente recomendada de ácido fólico para hombres y mujeres entre 25 y 50 años es de 200 y 180 ug/día respectivamente. Para infantes desde el nacimiento hasta el año es de 3,6 ug/kg/día. Durante el embarazo es de 400 ug/día. Para mujeres que amamantan es de 280 ug/día los primeros 6 meses, y 260 ug/día los segundos 6 meses. Las fuentes ricas en folato incluyen: hígado, riñón, salvado, espinaca, espárrago, arve jas, lentejas, y chauchas. Los vegetales de hoja verde, la mayoría de los granos ent eros, la carne de vaca, almendras y maní, choclo, papas, remolacha, y brócoli contienen buenas cantidades de ácido fólico.


En los casos en que se presenta defi ciencia de folato, se debe instituir un seguimiento terapéutico con 50-100 ug de folato por día oralmente. Esta dosis produce una rápida reticulocitosis en los casos de deficiencia de folato pero no tiene efectos en los pacientes con deficiencia de vitamina B12.

embargo, pueden estar presentes durante varios días los grandes mielocitos, metamielocitos, y formaciones en banda.

Duración de la Terapia La duración de la terapia depende de la patología preexistente, pero usualmente el ácido fólico se administra durante varios meses hasta que se haya formado una nueva población de células rojas. A menudo es posible corregir la causa de la deficiencia y prevenir su recurrencia (por ejemplo mejorando la dieta, suministrando una dieta libre de gluten para tratar la enfermedad celíaca, o tratamiento de una enfermedad inflamatoria, tal como tuberculosis o enfermedad de Crohn). En estos casos no hay necesidad de continuar con el ácido fólico durante toda la vida. En otras situaciones, sin embargo, es rec omendable administrar ácido fólico continuamente para prevenir la recurrencia de la deficiencia (por ejemplo, anemia hemolítica crónica tal como talasemia), o en pacientes con malabsorción que no responden a una dieta libre de gluten.

Existe buena respuesta en la mayoría de los pacientes con 100-200 ug de ácido fólico por día, sin embargo es usual tratar a los pacientes deficientes con 0,5-1mg diarios oral mente. Las preparaciones ponibles incluyen:

comercialmente

dis -

Ampollas de ácido fólico de 15 mg en 5 ml (Ac. Fólico FADA) Comprimidos ranurados de 1 mg de ácido fólico (Acifol) Reducir el contenido de folato no reduce el costo significativa mente, y debido a que el ácido pteroilmonoglutámico no produce efectos colaterales salvo en pacientes con deficiencia de vitamina B12, hay pocas razones para reducir la dosis. Es más, una dosis oral menor puede no siempre ser efectiva en pacientes con malabsorción del folato. En la mayoría de los pacientes, 5 mg diarios de ácido fólico administrados oralmente durante 7-14 días induce a una máxima respuesta hematológica y aún en casos de malabsorción severa se absorbe suficiente folato de esta dosis como para llenar los depósitos. Antes de administrar el ácido fólico (en estas grandes dosis), siempre es necesario asegurarse que no hay defi ciencia de vitamina B12.

La anemia megaloblástica a menudo se desarrolla en pacientes que reciben drogas que son antagonistas del ácido fólico (metotrexato, primetamina, trimetoprima, sulfasalazina). Estas drogas inhiben la enzima que reduce al dihidrofolato a tetrahidrofolato. En algunos casos la deficiencia de folato puede ser severa, especialmente en pacientes con almacenamientos de folato deplecionados. En estos casos, los antagonistas deben acompañarse con ácido folínico, una tableta de 5mg diario.

Respuesta al Tratamiento En los casos de deficiencia funcional de folato o de cobalamina, tal como un error en el metabolismo o el transporte, solo pueden ser útiles dosis masivas de vitamina. El diagnóstico solo se realiza con tests bioquímicos apropiados, a menudo sobre cultivos de fibroblastos obtenidos por biopsia de piel. Los errores de nacimiento son raros, y los pacientes a menudo presentan deficiencia mental, aminoacidemia, y fallas en el crecimiento más que presentar simples casos de anemia.

La respuesta clínica y hematológica al ácido fólico es rápida. En 1 ó 2 días el apetito del paciente mejora (a menudo se torna vo raz) y vuelve la sensación de bienestar, con un incremento de la energía y del interés por el entorno. Hay una caída en el hierro sérico (a menudo a bajos niveles) en 24-48h y una elevación de la reticulocitosis en 2-4 días el cual alcanza el pico a los 4-7 días; los niveles de hemoglobina retornan a la normalidad en 2-6 semanas. Los leucocit os y las plaquetas se incrementan con la reticulocitosis, y los cambios megaloblásticos en la médula ósea disminuyen dentro de las 24-48h. Sin

Deficiencia de Vitamina B12

40


En condiciones en las cuales el paciente está en riesgo de deficiencia de vitamina B12 (gastrectomía total o resección ileal), se debe prescribir una administración profilactica de vi tamina B12.

dentro de las 6h y ya es com pletamente normoblástica a las 72h. Las respuestas hematológicas rápidas también se obtienen con el uso oral de ácido fólico. Este, sin embargo, está contraindicado ya que no tiene efectos sobre las manifestaciones neurológicas y ha demostrado precipitar o acelerar su desarrollo. Es más, la anemia megaloblás tica nunca debe tratarse antes de que un ensayo de ácido fólico o vitamina B12 haya determinado la causa precisa de manera tal que se pueda administrar el tratamiento correcto. Se requiere hierro ocasionalmente cuando se estuvo consumiendo una dieta general inadecuada que haya sido deficiente en este mineral.

Los pacientes sospechados de defi ciencia de vitamina B12 son sometidos a una seguimiento terapéutico con 25-100 ug de vitamina B12. Esta dosis corrige el problema hematológico causado por la deficiencia, pero no corrige a los pacientes deficientes en folato. La respuesta de los reticulocitos a esta terapia es similar a la notada en la deficiencia de fol ato. Las dosis óptimas para niños no están bien definidas como las de los adultos. Cuando el diagnóstico se establece firmemente, se pueden usar dosis de 25-100ug/d para la terapia inicial. Alternativamente, en vista de la habilidad del cuerpo para almacenar vitamina B12 por largos periodos, se puede empezar la terapia de mantenimiento con inyecciones intramusculares mensuales de dosis de entre 200-1000ug. La mayoría de los pacientes con deficiencia de vitamina B12 requieren maniobras terapéuticas que superen completamente el paso defectuoso y este es el medio principal por el cual se manejan a estos pacientes.

FARM ACOLOGÍA DEL ACIDO FÓLICO El ácido fólico es una vitamina esencial. Para estados de deficiencia puedendarse en adultos y chicos una dosis de 1 mg/den una sola dosis ya sea parenteralmente u orlamente; las dosis de mantenimiento van desde 0.05 mg/d en chicos a 0.4 mg/d en mujeres embaraz adas. Mecanismo de acción El fosfato de piridoxal es requerido como un cofactor. El producto resultante es 5,10metilene-tetrahidrofolato, es una coenzima esencial en la síntesis de timidilato. En esta reacción un grupo metilo es donado al ácido desoxiúrico para formar ácido timidílico. Este es un paso limitante para la síntesis del DNA. Los cambios megalolásticos producidos por deficiencia de folatos sonsecundarios a lafalla en laa síntesis de timidilato (Myers, 1976).

Los pacientes con deficiencia completa de transcobalamina II responden solamente a grandes cantidades de B12 (1mg intramuscular dos ó tres veces por semana). El mecanismo exacto para esta respuesta aún debe ser definido. Los pacientes con aciduria metilmalónica con defectos en la síntesis de coenzimas de vitamina B12 es probable que se beneficien con dosis masivas de vitamina B12 (1-2mg de vitamina B12 diariamente por vía parenteral). Sin em bargo, no todos los pacientes de este grupo se benefician con la vitamina B12.

El tetrahidrofolato actúa como un aceptor de un grupo formimino desde la histidina para formar ácido tetrahidrofólico formimino y ácido glutámico (Gilman et al, 1980). Dos pasos en la síntesis síntesis de purina nucleotidos requiere derivados de ácido fólico. Estos derivados, 5,10-metenil-tetrahidrofolato y 10-formil-tetrahydrofolato, donan átomos de carbono al anillo de purina en crecimiento (Gilman et al, 1985). La utilización o generación de formato es ayudada por tetrahidrofolato y 10-formiltetrahidrofolato. El metiltetrahidrofolato es un dador de metilos en la conve rsión de homocisteina a metionina.

En anemia megaloblástica que responde, la reticulocitosis se comienza a incrementar al ter cero o cuarto día, se eleva a un máximo al sexto u octavo día, y cae gradualmente a la normalidad alrededor del vigésimo día. La altura del recuento de reticulocitos es inve rsamente proporcional al grado de anemia. El comienzo de la reversión de la médula ósea de megaloblástica a normoblástica es obvio

41


Esta reacción requiere vitamina B12 como cofactor (Gilman et al, 1985).

Ajuste de la dosis durante la diálisis Skoutakis et al (1975) habína reportado previamente que los paciente requieren 1 mg de ácido fólico post- dialisis para mantener adecuados niveles séricos de folatos. En 2 estudios se ha demostrado que la cantidad de ácido fólico que se pierde durante la diálisis es suavemente mayor o similar a la pérdida urinaria. Además en uno de estos estudios se demostró que las concentraciones de folatos en las células sanguíneas rojas mantuvieron (515 mg/l), un adecuado alamcenamiento de folatos (Cunningham et al, 1981; Sharman et al, 1982). Estos datos indican que los pacientes con hemodialisis no requieren suplementos de ácido fólico. El ácido fólico no es una terapia apropiada para la anemia perniciosa y megaloblastica causada por deficiencia de vitamina B12.

Farmacocinética Despúes de la administración oral se absorbe el ácido fólico en la porción proximal del intestino delgado, se metaboliza en el hígado y da un metabolito activo (5-metil tetrahidrofolato), se excreta en una 30% sin cambios en la orina. Los derivados de folatos tienen alta afinidad por proteínas plasmáticas sobre todo los derivados no-metilados(Gilman et al, 1985). Una vez absorbidos los foaltos y sus derivados son rápidamente distribuídos en todos los tejidos corporales. El hígado almacena cerca de la mitad de losfolatos de todo el cuerpo. La concentración normal de folato en los eritrocitoses de 0.175 to 0.316 mcg/mL.

Efectos adversos: alteraciones de los patrones de sueño, sueños vívidos, irritabilidad, excitabilidad, reacciones psicóticas, convulsiones, la discontinuación de la droga produce una rápida mejoría generalmente, aunque a veces son necesaarias 3 semanas para un completo restablecimiento. La exacerbación de comportamiento psicótico se asoció con suplementos de ácido fólico. Dos pacientes esquizofrénicosque recibieron ácido fólico por deficiencia (3 mg/d and 1 mg/d), presentaron irritanilidad y agresividad exageradas. Los síntomas se resolvieron conla discontinuación del ácido f’ólico. (Prakash & Petrie, 1982).

Aplicaciones clínicas: El ácido fólico es una vitamina esencial para ser utilizada en los estados de deficiencia. Los pacientes más susceptibles a deficiencia de folato son aquellos que reciben anticonvulsivantes o anticonceptivos orales y embaraz adas. La dosis usual por vía intramuscular, intravenosa, oral o subcutanea de ácido fólico para la deficiencia es de 1 milligramo/día hasta la resolución de los síntomas clinicos de deficiencia y los índices normales sanguíneos. La dieta enfolatos recomendada para varones de 15 años y mayores es de 0.2 milligramos/día y para mujeres de 0.18 milligramos/día . Las mujeres embarazadas requieren 0.4 milligramos/día de ácido fólico. Las mujeres que amamantan requieren 0.28 milligramos/día los primeros 6 meses y los segundos 6 meses 0.26 milligramos /día de ácido fólico. En la presencia de alcoholismo, anemia hemolítica, terapia anticonvulsivante, fumadores, embarazo, adolescentes o condiciones socioeconómicas pueden ser necesarias altas dosis de ácido fólico (Bailey, 1992).

Se han reportado nauseas, distención abdominal , sabor amargo, urticaria, eritema, prurito, y reacciones alérgicas (Mathur, 1966; Woodliff & Davis, 1966). Se ha comunicado un caso de unpaciente que presentó reacción anaafilactoide depués de una inyección de ácido fólico El tratamiento con epinefrina y deifenhidramina resolvió esta reacción. El ácido fólicoha sido implicado en la depleción de Zn. Voluntarios sanos querec ibieron 400 a 500 mcg/kg/d de ácido fólico demostraron niveles plsmáticos dismiuídos de Zn, el ácido fólico interfiere con la absorción de Zn. (Kakar & Henderson, 1985).

La dosis usual en pediatría es de 1 mg/d hasta la resolución de los índices. La direta de folatos recomendada es de 0.025 a 0.035 mg/d para infantes y 0.075 mg/d para chicos menores de 6 años, chicos de 7-14 años podrían recibir 0.1 to 0.15mg/d (Bailey, 1992). Los neonatos pretérmino 100 microgramos diarios (Batagol, 1993).

Interacciones: La administración conjunta de colestiramina y ácido fólico puede causar una absorción

42


retardada de ácido fólicopor lo que se recomienda administrar el ácido fólico una horaa antes de colestiramina o 4 a 6 horas después . Los datos in vitro demuestran que el colestipol puede unirse al complejo cianoc obalamina/ factor intrinseco, acido fólico , citrato de hierro. La administración conjunta puede disminuir la biodisponibilidad de las preparaciones de vitaminas o minerales (Leonard et al, 1979).

de vitamina B12; la dosis usual en el tratamiento de la anemia perniciosa o malabsorción de vitamina B12 es de 100 mcg diarios por 5 a 10 días, siguiendo por 100 a 200 mcg por mes hasta una completa remisión, luego la dosis de mantenimiento de 100 micrograms por mes. En forma alternativa las dosis de 1000 mcg diarios pueden ser usadas para el maantenimiento de estos paientes, la deficiencia dietaria de vitamina B12 es rara, aunque el suplemento oral de 6 mcg diarios es apropiado en vegetarianos.

El ácido fólico parece tener un rol en la absorción intestinal de vitamina B12 (cianoc obalamina), y la deficiencia de ácido fólico dificulta la absorción de cianocobalamina (Scott et al, 1968). Las enzimas pancreáticas pueden interferir con la absorciónde folatos (Russell et al, 1980). Los pacientes que toman pancreatrina pueden necesitar suplementos de folatos. Los extractos pancreáticos pueden inhibir la absorción de folatos.

Farmacocinética : La inyección i.m. o s.c. de cianocobalamina, los niveles picos son observados a las 0.5 - 2 horas; los niveles plasmáticos de vitamina B12 pueden ser mantenidos con dosis i.m. de 100 mcg cada 2 a 4 semanas. La absorción oral de vitamina B12 require la presencia de factor gástrico intrínseco, el cual está ausente en anemia perniciosa; aunque, pequeñas cantidades son absorbidas por difusión simple, y altas dosis orales (1000 mcg/d) han mantenido niveles normales de vitam ina B12en anemia perniciosa. La vitamina B12 se enlaza en plasma a la transcobalamina II y este complejo es transportado a los tejidos (primariamente en el hígado); la mayoría de las dosis parenterales son eliminadas sin cambios en la orina. Pequeñas cantidades de vitamina B12 son excretadas en la bilis, con recirculación eritropoyética concomitante. La vitamina B12 unida a la transcobalamina II es rápidamente aclarada del plasma y transportada a los tejidos (hígado, médula ósea, riñón) (Sullivan, 1970; Gilman et al, 1990). Se observa una distribución preferencia; en las células del parénquima hepático y el hígado sirve como un sitio de depósito. Más del 90% se deposita en el hígado (1 to 10 mg), donde la vitamina es es alamacenada como una coenzima con iuna tasa de recambio de 0.5 a 8 microgramos diarios. Luego de una dosis de 100 ug y 1000 ug por vía parenteral de cianocobalamina la retención corporal total es de 55% y 15% respectivamente. El remanente de estas dosis es excretado sin cambios en la orina. La retención de hidroxocobalamina ha sido mayo que la de cianocobalamina en algunos reportes (Anon, 1984).

La administración conjunta de ácido fólico y fenitoína ha producido un aumento de frecuencia de convulsiones en algunos pacientes (Berg et al, 1983a; Baylis et al, 1971). Los pacientes que reciben fenitoínacronica suelen tener niveles subnormales de folatos aunque la progresión a una anemia megaloblastica ocurre en menos de 21% de los pacioentes (Flexner & Hartmann, 1960; Rivey et al, 1984; MacCosbe & Toomey, 1993). Los folatos pueden disminuir la efectividad de fenitoína por un probable incremento del metabolismode la fenitoína . Aunque la macrocitosis es común (Reynolds et al, 1966; Klipstein, 1964; Ibbotson et al, 1967; Rivey et al, 1984). Se ha identificado una reducida concentración de folatos en las células rojas (RBCs) y en líquido cefaloraquideo (CSF) en pacientes que reciben crónic amente fenoitoína(Dahike & MertensRoesler, 1967; Preece et al, 1971; Wells & Casey, 1967; Reynolds et al, 1969; Reizenstein & Lund, 1973).

FARMACOLOGÍA DE LA LAMINA O VITAMINA B12

CIANOCOBA-

La cianocobalamina es una forma de vitamina B12 usada en la prevención y tratamiento de la deficiencia de vitamina B12.

Efectos adversos: Los efectos adversos de la cianocobalamina incluyen diarrea, urticaria, rash, dolor en el sitio de la inyección, y reacciones anafilacticas; puede ocurrir hypokalemia durante el tratamiento inicial de

Las inyecciones subcutaneas o i.m. profundas de cianocobalamina son recomendadas a para el tratamiento inicial de la deficiencia

43


severa anemia megaloblastica. Hipersensibilidad cruzada de cianocobalamina y la hidroxocobalamina ha sido reportada; no se ha observado significante toxicidad con altas dosis orales en anemia perniciosa.

cialmente aquellos con severa deficiencia es deseada una rápida repleción de los de los depósitos corporales(Hathcock & Troendle, 1991). La teraapia de mantenimiento con altas dosis orales de cianocobalamina parecen ser efectivasy seguras, y menos costosas que las inyecciones . La terapia oral puede ser más útil en pacientes con poca masa muscular.

La cianocobalamina es la vitamina B12 de elección para el tratamiento de la anemia perniciosa y otros estados de deficiencia de vitamina B12. La dosis de vitamina B12 es de 2 microgramos por día en adultos. Durante el embarazo y la latancia, se necesitan 2.2 microgramos/día y 2.6 microgramos/día, respectivamente (USPDI, 1993). El minimo requerimiento diario de vitamina B12 es de aproximadamente 1 microgramo (Gilman et al, 1990). Una adecuada dieta provee cantidades adecuadas de vitamina B12 para la mayoría de los individuos y es rara la deficiencia dietaria de vitamina B12. La administración profiláctica de vitamina B12 sola o en suplementos multivitaminicos no es necesaria generalmente. En vegetarianos (particularmente vegeterianos estrictos), la suplementación de vitamina B12 es apropriada para prevenir la deficiencia vitamina B12. Las dosis recomendadas de cianocobalamina es de 6 microgramos por día. Las formulaciones multivitaminicas que contienen vitamina B12 pueden ser utilizadas, aunque esto es controversial (AMA, 1991).

En pacientes con utilización subnormal de vitamina B12 (ej, SIDA), se ha recomendado cianocobalamina 1000 microgramos intramuscularmente o subcutaneamente (profunda) una vez al mes. Prevención de la deficiencia de vitamina B12 Para la profilaxis de la anemia por deficiencia de vitamina B12 secundaria a gastrectomía o malabsorción , se debe administrar cianocobalamina 250 to 1000 microgramos im cada mes se ha sugerido (Reynolds, 1992). La cianocobalamina por vía parenteral es recomendadapara el tratamiento inicial; oral o parenteral puede ser administrada para la terapia de mantenimiento. La cianocobal amina puede ser administrada intramuscularmente o por inyección subcutáneaa profunda. En pacientes con anemia perniciosa no complicada o malaabsorción de vitamina B12 , la dosis inicial recomendada de cianocobalamina es de 100 microgramos diarios por 5 a 10 días, seguidos de 100 a 200 microgramos por mes hasta una completa remisión. La dosis de mantenimiento es de 100 microgramos por mes (AMA, 1991).

Tratamiento: En pacientes con documentada deficiencia nutricional de vitamin B12, la cianocobalamina ha sido administradaen dosis orales de 25 a 250 microgramos diarios (Olin, 1991). Aunque, muy bajas dosis (1 microgramo/día) han sido efectivos en muchos estudios (Stewart et al, 1970). Dosis orales de cianocobalamina de 1000 microgramos diarios fueron efectivas para tratar pacientes con anemia perniciosa (Berlin et al, 1968; Lederle, 1991; Hathcock & Troendle, 1991; Crosby et al, 1980). Estas dosis han sido usadas paraa el tratamiento inicial y el mantenimiento, aunque algunos investigadores han recomendado altas dosis orales (2000 microgramos 2 veces al día) para el tratamiento inicial (Berlin et al, 1968). Aunque la administración parenteral puede ser la vía de elección para el tratamiento inicial de la mayoría de los pacientes, espe-

Los pacientes con anemia perniciosa o deficiencia secundaria de vitamina B12 secundaria a un defecto irreverseble en la absorción requiere cianocobalamina en forma continuaday de or vida (Gilman et al, 1990; Sullivan, 1970; AMA, 1991).

Deficiencia complicada de vitamina B12 En pacientes con severasa complicaciones de la anemiaa perniciosa o malaabsorción de vitamina B12 (ej, severa anemia con insuficiencia cardíaca, trombocitopenia con hem orragias, granulocitopenia con infe cción, severo daño neurologico), se recomienda inm ediata terapia combinada con cianocobalami-

44


na (1000 ug) y ácido fólico (15 mg) (Sullivan, 1970; AMA, 1991).

puede reducir la absorción de vitamina B12 del tracto gastrointestinal. Teoricamente son necesarias altas dosis de cianocobalamina en pacientes que reciben PAS.

Vía Intranasal Hay evidencias limitadas que sugieren que un incremento sérico de cianocobalamina intranasal en una dosis de 400 mg (forma de gel) y son similares a cianocobalamina 100 mcg i.m. (Heimburger, 1991). However, se necesitan mayores estudios para confirmar estos hallazgos y la eficacia y efectividad (Hathcock & Troendle, 1991a). Efectos terapéuticos

Combinación con ácido ascórbico: hay evidencia que el uso combinado de ácido ascórbico con vitamina B12 (cianocobalamina) puede producir inactivación de la vitamina B12 (USPDI, 1991). Cimetidina , Famotidine La cimetidina puede inhibir la absorción de cianocobalamina de la dieta (Streeter et al, 1982; Salom et al, 1982). Puede requerirse suplemento con vitamina B12en pacientes con cimetidina crónica (Sorkin & Darvey, 1983).

La conversión de anemia megaloblastica a normoblastica con hiperplasia eritroide dentro de la médula ósea es evidente dentro de las 8 horas de una dosis i.m. de cianocobalamina en pacientes con anemia megaloblastica. Un incremento en los reticulocitos generalmentes e observa después de 2 a 5 días, seguidos por un incremento de la hemoglobina, hematocrito, y cantidad de eritrocitos (Sullivan, 1970; AMA, 1991; Gilman et al, 1990).

La ranitidina y la cimetidina pueden inhibir la absorción de cianocobalamina. El mecanismo de la interaccción no está bien definido. (Belaiche et al, 1983; Sorkin & Darvy, 1983; Steinberg et al, 1980; Salon et al, 1982). Basados en estos datos la famotidina y la nizatidina pueden inhiir la absorción de cianocobalamina.

Las secuelas psiquiátricas de la deficiencia de vitamina B12 pueden calmarse dentro de las 24 horas de iniciación del tratamiento, mientras que las complicaciones neurologicas requieren varios meses; en pacientes con secuelas neurológicas crónicas (meses a años) el daño puede ser irrversible (AMA, 1991; Sullivan, 1970; Gilman et al, 1990; Butler et al, 1981).

Colchicina Puede reducir la absorción de vitamina B12 del tracto GI (Olin, 1991; AMA, 1991). Acido fólico parece tener un ro,en la absorción intestinal de vitamina B12 y la deficiencia del mismo dificulta su absoirción. (Scott et al, 1968).

En pacientes con trombocitopenia y leucopenia secundaria deficiencia de vitamina B12, el recuento de plaquetas y granuloc itos es generalmente corregido en 10 días y 2 semanas, respectivamente(Gilman et al, 1990).

Referencias Bibliograficas - AHFS: American Hospital Formulary Service Drug Information 90. American Society of Hospital Pharmacists, Bethesda, MD, 1990. - Alperin JB et al: Studies of folic acid requirements in megaloblastic anemia in pregnancy. Arch Intern Med 1966; 117:681-688. -Andreasen PB, Hansen JM, Skovsted L et al: Folic acid and phenytoin metabolism. Lancet 1971; 1:645. -Andreason PB, Hansen JM, Skovsted L et al: Folic acid and the half-life of dipheny lhydantoin in man. Act Neurol Scand 1971; 47:117-119. -Anon: CDC offers recommendations for folic acid prevention of neural tube defects 1983-1991. MMWR 1991; 40:513-516.

Se ha observado recaída de la anemia perniciosa después de 6 meses a 5 años de terminada la administración parenteral de cianocobalamina. El amplio rango de tiempo en la recaída es atribuído a la variabilidad de tiempo requerido para deplecionar los depósitos de vitamina B12 (Savage & Lindenbaum, 1983; AMA, 1991)

INTERACCIONES Paraamino salicílico: La administración crónica de ácido paraaminosalicílico (PAS)

45


-Anon: Handbook on Extemporaneous Formulations. American Society of Hospital Pharmacists, Bethesda, MD, 1987. -Anon: Vitamin supplements. Med Lett Drugs Ther 1985; 27:66-68. -Arellano-Isaac C & Rivera-Calimlim L: Phenytoin neurotoxicity. Drug Ther 1978; 8:152-163. -Bailey LB: Evaluation of a new recommended dietary allowance for folate. J Am Diet Assoc 1992; 92:463-468, 471. -Balmelli GP & Huser HJ: The problem of folic acid deficiency during pregnancy in Switzerland. Schweiz Med Wschr 1974; 104:351. -Barker A, Hebron BS, Beck PR et al: Folic acid and total parenteral nutrition. J Parenter Enter Nutr 1984; 8:3-7. -Bayliss EM, Crowley JM, Preece JM et al: Influence of folic acid on blood-phenytoin levels. Lancet 1971; 1:62-64. -Berg JM, Rivey MP, Vern BA et al: Phenytoin and folic acid: individualized drug-drug interaction. Ther Drug Monit 1983a; 5:395399. -Briggs GG, Freeman RK & Yaffe SJ: Drugs in Pregnancy and Lactation, 3rd ed. Williams & Wilkins, Baltimore, 1990. -Dahlke MB & Mertens -Roesler E: Malabsorption of folic acid due to diphenylhydantoin. Blood 1967; 30:341. -Dansky LV, Andermann E, Rosenblatt D et al: Anticonvulsants, folate levels, and preg-

nancy outcome: a prospective study. Ann Neurol 1987; 21:176-182. -Flexner JM & Hartmann RC: Megaloblastic anemia associated with anticonvulsant drugs. Am J Med 1960; 28:386-396. -Gilman AG, Goodman LS (Eds): Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed. Macmillan Publishing Co, New York, NY, 1991. -Hommes OR & Obbens EAMT: The epileptogenic action of Na-folate in the rat. J Neurol Sci 1972; 16:271-281. -Horwitz SJ, Klipstein FA & Lovelace RE: Relation of abnormal folate metabolism to neuropathy developing during anticonvulsant drug therapy. Lancet 1968; 1:563565. -Houben PF, Hommes OR & Knaven PJ: Anticonvulsant drugs and folic acid in young mentally retarded epileptic patients. A study of serum folate, fit frequency, and IQ. Epilepsia 1971; 21:235-247. -Hunter R, Barnes J, Oakeley HF et al: To xicity of folic acid given in pharmacological doses to healthy volunteers. Lancet 1970; 1:61-63. -Ibbotson RN, Dilena BA & Horwood JM: Studies on deficiency and absorption of folates in patients on anticonvulsant drugs. Aust Ann Med 1967; 16:144-150. -Luhby AL, Shimizu N, Davis P et al: Folic acid deficiency in users of oral contraceptive agents (abstract). Fed Proc 1971; 30:239.

46


FARMACOLOGÍA GASTRICA CAPÍTULO 3: DROGAS USADAS EN LA MODULACIÓN DE LA FUNCIÓN GASTROINTESTINAL Valsecia-Malgor

El tracto alimentario, el más grande sistema orgánico del cuerpo, es un sistema continuo que se extiende desde el esófago hasta el recto. El sistema gastrointestinal puede ser dividido en tracto gastrointestinal superior e inferior. El tracto gastrointestinal superior consiste en el esófago, estómago e intestino delgado, el que a su vez se subdivide en duodeno, yeyuno e íleon. El tracto gas trointestinal inferior se compone del intestino grueso, el que a su vez comprende al ciego, el colon as cendente, el colon transverso, el colon descendente, el colon sigmoideo y el recto. El tracto gastrointestinal cumple numerosas e importantes funciones fisiológicas:

tratamiento de trastornos gastrointestinales . ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS: Absorción de drogas. Desde una perspectiva farmacológica el trac to gastrointestinal desempeña una importante función adicional: la absorción sistémica de drogas administradas por vía oral o rectal. Principios que rigen la absorción de las drogas: En general, las drogas para circular, distribuirse e interactuar con sus receptores deben previamente absorberse hacia la circulación sistémica. La mayoría de las drogas administradas por vía oral se absorben en la porción proximal del intestino delgado. Las propiedades fisico-químicas de una droga influyen en la extensión y el ritmo de la absorción. Las drogas administradas oralmente deben permanecer estables en el medio ácido del estómago y en el alcalino del intes tino delgado. Las moléculas pequeñas son absorbidas más rápidamente que las moléculas grandes; el grado de liposolubilidad y la ionización en condiciones fisiológicas o patológicas también influye direct amente en la absorción. Otros factores que también influyen en la absorción gas trointestinal de las drogas son la forma farmacéutica y la presencia y gravedad de una enferm edad.

1.Como una interfase entre elementos ingeridos y el exterior. 2.Como un órgano para la liberación, procesamiento y absorción de fluidos, electrolitos y nutrientes. 3.Para el procesamiento final de nutrientes y líquidos con preparación, almacenamiento y última expulsión de materiales de deshecho. 4.Como un componente importante en el sis tema de defensas orgánicas . 5.Como un importante órgano endocrino. 6.Desde el punto de vista farmacológico como un componente importante en absorción y biotransformación de drogas. Estas múltiples y complejas actividades dependen de una precisa coordinación celular influenciada y controlada por numerosos factores locales y neuro-humorales.

Las drogas deben liberarse de los componentes de la forma farmacéutica antes de absoberse. Las formas sólidas (tabletas, cápsulas) contienen habitualmente numerosos ingredientes inertes desde el punto de vista terapéutico que solo son utilizados para formar la unidad y también para otorgarle el tamaño, la forma, el color y posiblemente el sabor de la forma farmacéutica. La cantidad y la cons titución de estos componentes suplementarios difiere para cada droga y también son di-

La función gastrointestinal puede altera rse por el efecto de drogas, estimulación neuro-humoral, agentes pató genos y tox inas, ocasionando una disfunción en la absorción, motilidad y procesos secretorios normales del intestino. Existen drogas que pueden influenciar directa o indirectamente la actividad gastrointestinal, modulan la secre ción y m otilidad y son frecuentemente usadas en el

47


ferentes de acuerdo a los distintos fabricantes. Por ello, el tiempo de desintegración de estas formulaciones puede diferir dependiendo del laboratorio que produce la droga. El promedio de disolución o desintegración de una forma farmacéutica y el tamaño de las partículas, influyen en la biodisponibilidad de una droga y constituye una diferencia entre distintos fabricantes de una misma droga.

La efectividad de muchos regímenes terapéuticos de administración oral pueden ser influenciados por la presencia de enferm edad y disfunción del tracto GI. Por ejemplo los pacientes con SIDA y esofagitis por cándida muchas veces no responden a la terapia con ketoconazol; la biodisponibilidad del ketoc onazol se ve reducida probablemente por la aclorhidria gástrica que comúnmente tienen los pacientes con SIDA. Este efectos puede revertirse administrando ácido clorhídrico diluido.

Algunas drogas, el grado de absorción depende de la presencia de una circulación enterohepática, captación hepática y excreción biliar, pudiendo ser útil esta circunstancia para el diseño de regímenes terapéuticos. Es así que en las sobredosis o intoxicaciones con teofilina, que tiene una extensa circulación enterohepática, se puede usar sucesivamente carbón activado por vía oral al mismo tiempo que la dosis inicial ha sido completamente absorbida.

TRASTORNOS GASTROINTESTINALES INDUCIDOS POR DROGAS El tracto gastrointestinal se encuentra en riesgo de ser dañado por contacto directo de las drogas administradas por vía oral o por sus efectos sistémicos. Efectos adversos comunes relacionados a medicamentos son la gastritis erosiva, la úlcera y la diarrea, las consecuencias pueden llevar a serias complicaciones.

El tracto GI aloja una rica flora microbiana; algunas drogas necesitan ser metabolizadas por estas bacterias intestinales para desarrollar su total efecto terapéutico. La acción de la sulfazalasina en el tratamiento de la colitis ulcerosa depende del clivaje del grupo azo por bacterias intestinales.

Efectos adversos gástricos de los medicamentos: Naúseas, vómitos, anorexia Las nauseas, vómitos, molestias epigástricas y/o anorexia, son efectos adversos descriptos para casi todos los fármacos. Casi siempre son síntomas banales y su consecuencia más seria podría ser el abandono del tratamiento.

Las bacterias intestinales pueden producir metabolitos tóxicos de algunas drogas, por ejemplo el potencial riesgo carcinogénico de los ciclamatos depende de la conversión del ciclamato en un carcinógeno (la magnitud de este riesgo es incierta en humanos). Debido a que el tracto GI es la vía de administración de la mayoría de las drogas pueden producirse interacciones droga-droga o droga alimento, estas interacciones pueden influenciar la absorción y efectividad de varios agentes terapéuticos. Por ejemplo la absorción de tetraciclinas se ve dificultada por la presencia de cationes bivalentes (Ca, Mg, Al, etc) y la unión e inactivación de la digital por la colestiramina.

Gastritis erosiva y úlcera Muchos fármacos pueden producir erosiones y ulceraciones del tracto GI (alcohol, aspirina, corticoides, cloruro de potasio). Los analgés icos antipiréticos y antiinflamatorios no esteroides (AINEs) son utilizados por millones y por mucho tiempo y pueden causar lesión aguda y crónica de la mucosa del tracto GI. Los estudios endoscópicos de lesiones agudas producidas por drogas son mejor caracterizados con aspirina, muestran el desarrollo de hemorragia submucosa o sangrado activo dentro de las 2 horas de ingestión de la droga. La lesión gastroduodenal aguda puede disminuirse con la administración de esta sustancia con cubierta entérica. Aproximadamente el 25-50% de los pacientes que utilizan regularmente AINEs pueden padecer dispepsia, aunque es raro que aparezcan síntomas severos

Hay escasos datos acerca de como influye una enfermedad gastrointestinal sobre la biodis ponibilidad de una droga, se sabe que es altamente variable y esencialmente impredecible. Las enfermedades gastrointestinales pueden afectar la absorción de las drogas debido a cambios en la motilidad en la función secretora o debido a daños en la mucosa gastrointestinal.

48


que obliguen a suspender la medicación. Estudios endoscópicos han mostrado aproximadamente 40-50% de gastritis erosiva, y 1025% de úlceras de estómago o duodeno, en pacientes que usan crónicamente la aspirina.

nosocomial. Los antibióticos más frecuentemente implicados son ampic ilina o amoxicilina, clindamicina y cefalosporinas. Los estudios de laboratorio pueden revelar hipoalbuminemia, la sigmoidoscopía flexible muestra la pseudomembrana de 3-20 mm bordeando la mucosa colónica normal o hiperémica. Los estudios microbiológicos revelan toxinas de C. difficile en las heces.

La presencia o ausencia de síntomas no necesariamente predice los hallazgos endoscópicos, además las drogas que causan con mayor frecuencia gastritis hemorrágica aguda no son las únicas que llevan a una alta tasa de úlceras con el uso crónico, es decir que las mediciones endoscópicas de lesión aguda por una droga no predicen la tasa de formación de úlceras frente al uso crónico de AINEs.

La terapia consiste en suspender el antibiótico, mantener hidratación y nutrición adecuada. Tanto vancomicina como metronidazol por vía oral son efectivos. Metronidazol parenteral solo debe administrarse a pacientes que no pueden recibir la vía oral. Pueden producirse recidivas en un 20-25% de los pacientes, debe administrarse otro curso de estos antibióticos si la seriedad de la colitis lo indica.

A pesar de la sensibilidad de las evaluaciones endoscópicas la significación clínica de la lesión no ha sido bien delineada. En un estudio caso-control que examinó complicaciones de la úlcera (hemorragia GI y muerte) en pacientes que usaban crónicamente AINEs, se observó que el riesgo relativo de desarrollar hemorragia digestiva 30 días después de exposición a AINEs fue del 1.5%. No hubo relación entre la dosis o el tiempo de exposición.

DROGAS QUE AFECTAN LA ACIDEZ GÁSTRICA Fisiología de la Secreción Ácida Gástrica Aunque su presencia ha sido reconocida por décadas, el conocimiento del rol fisiológico de la secreción gás trica permanece incom pleto. Una de las funciones más importantes de la secreción ácida gástrica es facilitar la digestión de alimentos y otros substratos dentro del estómago. Aunque bajo ciertas condiciones fisiológicas y patológicas la acidez gástrica puede dañar la mucosa duodenal, llevando a potenciales complicaciones. Los trastornos asociados con secreción ácida anormalmente alta (úlcera duodenal, síndrome de ZollingerEllison) son comunes.

La terapia profiláctica con misoprostol (Citotec) que es un análogo de PgE 1 con propiedades citoprotectoras y antisecretorias, disminuye la incidencia de úlcera en pacientes con osteoartritis que toman AINEs continuadamente y padecen dolor abdom inal.(Dajani, 1987; Silverstein et al, 1986). Las úlceras fueron vistas en 21.7% de pacientes que recibieron placebo y 4.2 y 0.7% de pacientes que recibieron misoprostol (100 o 200 ug/día, respectivamente). Todavía no está bien determ inada la toxicidad a largo plazo del misoprostol.

El ácido gástrico es producido y secretado por células parietales que están localizadas en las paredes de las glándulas oxínticas en el fundus del estómago. La célula parietal contiene gran cantidad de mitocondrias que proveen energía a la "bomba de protones" res ponsable de la secreción de hidrogeniones. Esto es catalizado por una ATPasa hidrógeno-potasio, que intercambia hidrógeno por potasio. Una vez estimulado, el ion hidrógeno es secretado en la luz del estómago, disminuyendo el pH intragástrico.

Diarrea producida por drogas El estado diarreico más serio inducido por drogas es la colitis pseudomembranosa inducida por Clostridium difficile. La mayoría de los pacientes con diarrea por antibióticos la misma comienza durante la administración del antibiótico y termina en menos de una semana de suspendido el tratamiento. Un pequeño porcentaje de pacientes puede desarrollar diarrea severa con evidencia de colitis invasiva (fiebre, tenesmus, mucus o heces sanguinolentas) que persiste después de suspender el antibiótico. Los pacientes en general son geriátricos y hospitalizados, la flora fecal es condicionada por el antibiótico y adquieren la infección con C.difficile como superinfección

Numerosos factores clínicos y ambientales pueden influenciar el grado y la cantidad de secreción ácida así como la integridad de la mucosa intestinal. Fumar tabaco, consumo de

49


ciertos alimentos y bebidas, incluyendo café, bebidas con cola y alcohol, así como el uso de ciertas medicaciones como aspirina y otros antiinflamatorios no esteroides (AINEs) se asocian con acidez gástrica y úlcera péptica.

ANTIÁCIDOS Los antiácidos han sido usados y abusados por clínicos y consumidores de todo el mundo por muchas décadas. A pesar de la gran popularidad del uso de antiácidos, hay controversias sobre su mecanismo de acción y su rol en el manejo de la úlcera gastrointestinal. La reducción de la secreción ácida gástrica (neutralización) inducida por el antiácido ha sido considerada el mecanismo primario de acción del antiácido. Aunque datos recientes indican la neutralización ácida como mec anismo primario y sugieren un efecto citoprotector de la mucosa gastrointestinal para estas drogas.

Secretagogos específicos pueden estimular la generación y secreción de hidrogeniones por la célula parietal. Los 3 más importantes secretagogos son la acetilcolina, histamina y gastrina, los cuales son importantes "blancos" para la manipulación farmacológica. El enlace de estos agonistas a su receptor específico, estimula una de las vías de los segundos mensajeros, produciendo un incremento de las concentraciones intracelulares de AMPc o calcio citosólico. Esta incrementada concentración de AMPc intracelular (estimulada por histamina) o de calcio (estimulada por gastrina o agonistas colinérgicos) activa proteinkinasas dependientes de AMPc que generan hidrogeniones para la secreción en la luz gástrica por la bomba ATPasa hidrógeno-potasio dependiente.

Los antiácidos reducen la acidez de los fluidos gástricos por neutralizar la secreción gástrica. Muchos compuestos y combinaciones con antiácidos están disponibles para uso clínico, ellos varían en su potencia para neutralizar el ácido gástrico y se relacionan con efectos adversos. A pesar de estas diferencias estudios tempranos de terapia con antiácidos carecen de un control para la dosis del antiácido administrado, haciendo difícil la interpretación de estos estudios.

Las drogas que actúan a este nivel podemos clasificarlas en:

Las dosis de antiácidos fueron descriptas como volumen (ml) administrado y/o tolerado por el paciente con pequeña atención si fue equipotente en los diferentes productos us ados. Además el fin terapéutico de estos estudios, por ejemplo, el pH disparado por los fluidos gástricos o la cantidad de ácido gástrico neutralizado fue también mal definido. Fordtran y colaboradores en un importante estudio definieron la marcada variabilidad en la potencia antiácida, documentando que todos los antiácidos no neutralizan igualmente a dosis similares (por ejemplo volumen de antiácido en ml). Datos derivados de este estudio y de otros definen la capacidad neutralizadora relativa de una dosis de antiác ido.

I. Antiácidos Bicarbonato Hidróxido de aluminio Hidróxido de magnesio II. Antisecretorios a)Bloqueantes H 2 -Cimetidina -Ranitidina -Famotidina b)Inhibidores de la bomba de protones -Omeprazol c)Bloqueantes muscarínicos -Pirenzepina

Además estos autores describen los efectos de buffer más pronunciados de los antiác idos (>3 horas) cuando fueron administrados después de una comida cuando el alimento estuvo presente en el estómago. Estos datos fueron utilizados para establecer la dosis común ahora recomendada 1 hora después de comer.

d)Agonistas prostaglandínicos -Misoprostol

III. Protectores de la mucosa gástrica Sucralfato (Antepsin) Compuestos de aluminio Bismuto Misoprostol (derivado de PGE1)

Además de las diferencias en las dosis de los antiácidos usados, persiste una confusión sobre cual es el pH óptimo a disparar en el fluido gástrico con la terapia antiácida. De

50


acuerdo con el presunto mecanismo primario de acción, limitados estudios clínicos y experimentales fueron evaluados para definir un específico disparo para la reducción de la concentración de hidrogeniones del fluido gástrico asociado con alivio sintomático y curación de la úlcera. Algunos autores recomiendan un 90% de neutralización, mientras otros sugieren 95-99% de reducción del valor ácido. Esta pérdida de un blanco definido en la reducción de la concentración ácida gástrica, compromete la capacidad para evaluar críticamente los datos e individualizar la terapia antiácida para un paciente específi co. A pesar de la pérdida de consenso respec to a un óptimo blanco para reducir la acidez gástrica en el tratamiento de la úlcera gastrointestinal o en el tratamiento o profilaxis de la úlcera de stress, muchos autores indican las dosis de antiácidos dirigidas directamente a una temprana y completa neutralización del ácido gástrico, por ejemplo pH gástrico ≥ 3,5. Burget y colaboradores recientemente concluyeron que el grado y duración de la supresión ácida fue más importante para la curación de las úlceras duodenales, pero que la supresión ácida >pH 3.0 no obtuvo un incremento de cicatrización de las úlceras. Estos datos sugieren que puede existir una relación entre el grado de cicatrización y el sitio específico de la úlcera. Muchos estudios no hallaron efectos de la terapia antiácida sobre la cicatrización de las úlceras gástricas o duodenales, mientras otros han demostrado alta diferencia significativa. La pérdida de consistencia de muchos de estos estudios con respecto a las dosis de los antiácidos necesaria para reducir la acidez gástrica y la duración de la terapia antiácida, ha llevado a una confusión en la interpretación de los estudios individuales, así como a resultados conflictivos en la eficacia de los antiácidos. Hoy, muchos autores agregan que la administración en dosis "adecuadas" de antiácidos, promueve la cicatrización de las heridas. Varios centros trataron de definir las dosis adecuadas de antiácidos, este punto fue dirigido primeramente por Peterson y colaboradores quienes ensayaron la eficacia de altas dosis o terapia "intensiva" para el tratamiento de la úlcera duodenal. Estos investigadores usaron una dosis de 30 ml de antiácidos 1 y 3 horas después de cada comida y antes de dormir (equivalente a 1008 mEq de capacidad neutralizante/día) durante 28 días en el tratamiento de úlceras duodenales diagnosticadas endoscópicamente en 74 adultos. La cicatri zación de la úlcera fue probada en 28 de 36 pacientes tratados con an-

tiácidos contra 17 de 38 pacientes que recibieron placebo. Aunque la terapia antiácida intensiva fue mejor que el placebo en promover la cicatrización de las úlceras, no fue más efectiva para aliviar los síntomas. Estos y posteriores estudios han sido usados con los mismos esquemas para el tratamiento de úlceras gástricas y duodenales. Estudios ulteriores de dosisrespuesta para antiácidos no fueron realiz ados, probablemente por la aparición de los antagonistas H2 de la histamina. Antes del advenimiento de los antagonistas H2 de la histamina, los antiácidos fueron comúnmente usados para la prevención y el tratamiento de las úlceras de stress. Al igual que la terapia antiácida para el tratamiento de la úlcera gástrica y duodenal, el uso de antiácidos para la profilaxis de las úlceras de stress ha estado bajo una variada y convulsionada historia. El fin terapéutico de la profilaxis o el tratamiento de las úlceras de stress es la prevención del sangrado gastrointestinal. Las úlceras de stress son comunes en pacientes en estado crítico, que sufren de politraumatismos, traumatismo de cráneo, shock, múltiple insuficiencia de órganos, quemados y sépticos. De acuerdo a esto, los pacientes que deben ser admitidos en terapia intensiva reciben alguna forma de terapia antiácida o terapia antisecretoria gástrica como una medida profilác tica. En forma semejante a la terapia de la úlcera gástrica o duodenal, los estudios soportan que hay más de un 80% de eficacia en la prevención de las úlceras de stress cuando el pH es mantenido alrededor de 3.5. Por último, los antiácidos proveen pronto pero temporario alivio del dolor asociado con erosiones de la mucosa gast roduodenal. Muchos gastroenterólogos usan esta respuesta clínica como un factor histórico m i portante indicativo de la úlcera péptica. A pesar de haber sido desplazados como agente principal en el tratamiento de las enfermedades relacionadas con el ácido siguen siendo importantes en el control de la sintomatología como se demuestra por el consumo importante que existe de estos agentes. Bicarbonato de sodio El bicarbonato de sodio es uno de los com puestos más antiguos usados como antiácido

51


y asociado a un comienzo de acción rápido y corta duración de acción. Es poco empleado en clínica pero posee todavía un uso popular importante.

la acidez gástrica, o sea que no es único de uno u otro antiácido o del calcio. Además presentó evidencias convincentes de que muchos de estos estudios controve rsiales comparan dosis no equivalentes en su capacidad neutralizante relativa. Así, la interpretación de los datos sobre el carbonato de calcio que inducen efecto rebote se limitan a una fase similar a los estudios que ensayan la eficacia de otros antiácidos en cicatrizar las úlceras. Estos datos sugieren que el carbonato de calcio puede ser un producto antiácido, particularmente en aquellos pacientes que se beneficien con calcio sistémico adicional.

El bicarbonato de sodio es una sal de un ácido débil (ácido carbónico) con una base fuerte (hidróxido de sodio), es muy soluble y reacciona en forma inmediata con el ácido clorhídrico (HCl). CO3HNa + HCl = ClNa + CO 2 + H2 O La reacción química de bicarbonato de sodio y ácido gástrico resulta en la formación de cloruro de sodio, agua y dióxido de carbono. Eleva rápidamente el pH intragástrico a valores 7-8, esto explica el rápido alivio sintomático. Su efecto es de corta duración y puede resultar en una retención de líquido y alcalosis sistémica y el síndrome álcali-leche. Por esta razones el bicarbonato de sodio es raramente utilizado hoy en la terapia antiácida y si se utiliza como antiácido se debe evitar el tratamiento crónico o prolongado.

Hidróxido de magnesio Muchas sales de magnesio, incluyendo óxido, carbonato, hidróxido y trisilicato, poseen propiedades antiácidas. Las sales de hidróxido, carbonato y óxido son más potentes que las sales de trisilicato en su capacidad neutralizadora de la acidez gástrica. En general su potencia antiácida es mayor que las sales que contienen aluminio, pero menor que la del bicarbonato de sodio o carbonato de calcio. Los antiácidos que contienen magnesio reaccionan con el ácido formando cloruro de magnesio y agua. El magnesio también forma sales insolubles responsables de la diarrea asociada a los antiácidos que contienen magnesio. Estas sales de magnesio producen catarsis osmóticamente. El hidróxido de magnesio induce la secreción de colecistokinina, con la consiguiente contracción de la vesícula biliar y relajación del esfínter de Oddi (efecto colagogo), lo cual contribuye al efecto laxante de este agente. Además parte del magnesio administrado es absorbido sistémicamente como cloruro de magnesio que generalmente es rápidamente eliminado del cuerpo por los riñones en individuos con función renal normal.

Carbonato de calcio Al igual que el bicarbonato de sodio, el carbonato de calcio es un antiácido potente y de rápida acción. Aunque estas dos carac terísticas farmacológicas deseables del carbonato de calcio parecerían que lo ubican como droga de elección, los efectos adversos y los relacionados al efecto rebote han limitado el uso de esta droga. El carbonato de calcio reacciona con el ácido gástrico formando cloruro de calcio, agua y dióxido de carbono. La mayoría del cloruro de calcio es reconvertido en carbonato de calcio insoluble en el intestino delgado. Aproximadamente el 10% del carbonato de calcio formado es rápidamente absorbido a la circulación sistémica pudiendo producir una absorción substancial de calcio y llevar a una hipercalcemia, hipercalciuria y depósitos de calcio en el riñón.

Hidróxido de Aluminio Al igual que los antiácidos que contienen magnesio muchas sales que contienen aluminio son útiles como antiácidos, incluyendo hidróxido, carbonato, fosfato y aminoacetato. El hidróxido de aluminio es el más potente y frecuentemente usado antiácido con alum inio. El contacto con el ácido gástrico lleva a la producción de tricloruro de aluminio, agua y fosfato de aluminio insoluble. A diferencia de los antiácidos con magnesio, el efecto adverso primario de las sales de aluminio es la constipación. Por eso es común en la práctica administrar sales antiácidas que contengan

Además de la relativa absorción sistémica de calcio, una severa hipersecreción ácida "rebote" se asocia al uso de carbonato de calcio como antiácido. Texter recientemente hizo una revisión sobre los efectos rebote del carbonato de calcio y claramente demostró y llegó a la conclusión que todos los antiácidos, sustancias buffers, incluyendo los alimentos pueden incrementar

52


magnesio y aluminio. El aluminio se enlaza al fos fato de la dieta, reduciendo la cantidad de fósforo que pueda absorberse con la dieta. Este efecto es frecuentemente utilizado en pacientes con insuficiencia renal aguda para reducir los niveles plasmáticos de fósforo. Aunque la terapia crónica con sales que contienen aluminio puede llevar a la hipofosfatemia e hipercalcemia. Aunque estudios previos sugieren que el aluminio no se absorbe sistémicamente, varios trabajos han demostrado elevadas concentraciones de aluminio en suero y/o en hueso en pacientes que reciben terapia crónica. El aluminio se absorbe en el intestino delgado y pequeñas cantidades son excretadas diari amente en la orina. En pacientes con función renal inmadura o comprometida, se puede acumular y producir seria neurotoxic idad.

fosfato suplementario. El enlace del fosfato de la dieta por antiácidos que contienen aluminio, es usado frecuentemente en el tratamiento de hiperfosfatemia en pacientes con insuficiencia renal. Los efectos adversos asociados con la absorción sistémica de cationes de antiácidos han sido recientemente analizados. Tanto el calcio como magnesio y aluminio pueden absorberse luego de su administración. Efectos adversos clínicamente importantes as ociados con la absorción de antiácidos se observan más frecuentemente en pacientes que reciben tratamientos prolongados y altas dosis o con riñón inmaduro o función renal comprometida . -Todos los antiácidos se absorben- hay quienes los dividen (eqivocadamente) en absorbibles y no absorbibles. El bicarbonato de sodio se absorbe con facilidad y pasa a integrar el pool de bicarbonato del organismo, puede producir alcalosis metabólica transitoria y asintomática, con alcalinización de la orina, por vía oral estos efectos tienen poca trascendencia. Cuando se necesita alcalinizar la orina y/o corregir la acidosis metabólica se usa el bicarbonato por vía i.v. La absorción de OHMg y OHAl es lenta y por vía oral su biodisponibilidad es baja, en individuos con función renal normal. En ins uficiencia renal crónica (con o sin diálisis) se puede acumular suficiente Mg o Al como para producir intoxicación.

Fundamentos de la asociación OHAl + OHMg: -Obtener un efecto rápido (hidróxido de magnesio) y más persistente (hid’roxido de alum inio) -Antagonismo funcional a nivel de la motilidad gástrica : el Al la disminuye, el Mg la aumenta. -Antagonismo funcional a nivel intestinal: El Mg es laxante, el Al es constipante. Efectos adversos de los antiácidos: Las complicaciones gastrointestinales n i cluyendo diarrea y constipación son los efectos adversos más comunes asociados a la terapia con antiácidos. Las sales de magnesio se asocian más frecuentemente a diarrea de tipo osmótica dosis-dependiente, mientras que las sales de aluminio y calcio son más frecuentemente asociadas a constipación.

Se han observado interacciones entre drogas con el uso de antiácidos. Sobre todo a nivel de la absorción gastrointestinal de otras drogas. El grado en el cual el antiácido puede interferir con la absorción de otra droga depende del antiácido usado, la dosis, el tiem po de administración y la duración del tratamiento. Los antiácidos pueden influir sobre la absorción de otras drogas al modificar el pH gástrico, lo cual puede modificar el grado de disolución del otro compuesto. Los antiácidos pueden formar compuestos con otras drogas (por ejemplo tetraciclinas).

Algunos autores han cuestionado esta as ociación con la administración de carbonato de calcio, sugiriendo que la constipación puede ser el resultado de la úlcera más que de la administración de calcio. Aunque se hicieron intentos para reducir la incidencia de estos efectos sobre el tracto gastrointestinal combinando magnesio y aluminio en los antiácidos, puede ocurrir diarrea con altas dosis de antiácidos con esta combinación.

Aunque numerosas drogas han demostrado interactuar con los antiácidos, esta interacción farmacológica es generalmente de poca significación clínica y puede evitarse si se administra el antiácido separado 1-2 horas de la otra medicación oral.

Con la excepción del fosfato de aluminio, todos los antiácidos que contienen aluminio forman sales insolubles con fosfato, presentes en el tracto gas trointestinal . Esta reacción reduce la absorción sistémica de fosfato y si la droga es tomada por períodos prolongados puede llevar a una hipofosfatemia, requiriendo

53


Intoxicación aguda: se puede producir por ingesta de dosis muy altas de antiácidos y consiste en alcalosis metabólica sintomática. El síndrome alcalino -lacteo se observaba cuando se usaba leche + grandes dosis de bicarbonato de sodio o calcio, ya no se utiliza este tratamiento. La hipermagnesemia aguda puede aparecer en pacientes con insuficiencia renal que utilizan el magnesio como laxante, con hiperreflexia, debilidad muscular e incluso parálsis de los músculos respiratorios. Intoxicación crónica: se observa en pacientes con IR, porque el Mg y Al que se absorben no se puede eliminar. La acumulación de Mg produce hipermagnesemia (síntomas descri ptos); la acumulación de aluminio puede producir demencia alumínica y/o osteopatía alumínica. Se trata con deferoxamina y hemodialisis, para permitir la eliminación del quelato de aluminio más deferoxamina.

do bronquios e intestino, mientras que la estimulación del receptor H2 por la histamina es un potente estimulo para la secreción ácida gástrica por la célula parietal. Los efectos de la histamina (por ej. sobre el tono vascular) son mediados por ambos receptores H1 y H2 . Los antihistamínicos clásicos utilizados en preparados para la tos, resfrios, alergia (ej. pirilamina, clorfeniramina) y el tratamiento de reacciones alérgicas agudas (ej. difenhidramina) inhiben competitivamente los efectos de la histamina sobre los receptores H1. Estas drogas no influyen sobre la secreción gástrica que resulta de la estimulación de receptores H2 . Numerosos antagonistas del receptor H 2 de la histamina son aceptados para utilización clínica (Cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina). Estas drogas son antagonistas competitivos reversibles del receptor H2 de la his tamina. Sus efectos primarios y la base para su utilización clínica son la reducción de la secreción ácida gástrica mediada por histamina en la célula parietal. Los bloqueantes H2 de la histamina compiten solamente por el receptor H2 y no tienen efectos sobre otros receptores, incluyendo los receptores H1 de la histamina, muscarínicos, nicotínicos o α o β adrenérgicos. Aunque estas drogas poseen una alta especificidad por el receptor H 2 de la histamina, estos agentes también inhiben la secreción de la célula parietal estimulada por agentes colinérgicos, gastrina, alimentos o estimulación vagal.

Por último, la incidencia y gravedad de los efectos adversos con antiácidos es reducida, ello explicaría su libre dispensación. Preparados: Hidróxido de aluminio (Pepsamar, comp. 233 mg) (Aldrox, susp. 64 mg/ml) Hidróxido de Mg (Leche de Magnesia Philips, susp. de 67-83 mg/ml) OHAl + OHMg (Aludrox) (Comp., Gel) Mylanta mousse (espuma) Bicarbonato de sodio (no se comercializa como monodroga, se consigue en farmacias a granel, como polvo que se utiliza generalmente para automedicación)

Estos efectos fisiológicos extra histamina receptor de los bloqueantes H2 son probablemente el resultado de la importante n i terdependencia que existe entre los efectos de la vía neuroendocrina (acetilcolina), endocrina (gastrina) y paracrina (histamina) sobre la secreción ácida de la célula parietal. Los bloqueantes H2 no afectan la motilidad gástrica, tiempo de vaciamiento gástrico, tono del esfínter esofágico o función exocrina pancreática.

MEDICACIÓN ANTISECRETORIA Antagonistas del Receptor H 2 de la Histamina La histamina es un potente estimulador de la secreción ácida gástrica por la célula parietal. El enlace de la histamina a otros receptores específicos incluyendo el de acetilcolina y gastrina, activa segundos mensajeros que estimulan proteinkinasas dependientes de AMPc, estas proteinkinasa activan la bomba de hidrogeniones es decir la ATPasa H-K dependiente, que intercambia hidrógeno por potasio a través de la superficie apical . La histamina posee muy importantes y variadas acciones farmacológicas que son mediadas por el receptor H1 y el receptor H2 . La estimulación del receptor H1 produce la contracción de muchos músculos lisos, incluyen-

La capacidad clínica de los bloqueantes H2 de la histamina, marcó una nueva era en la farmacoterapia de los trastornos de la secreción ácida. Estas drogas son una buena alternativa terapéutica a los antiácidos y anticolinérgicos. Numerosos estudios clínicos y de laboratorio, evaluaciones comparativas controladas, evaluaciones abiertas no controladas y observaciones clínicas han sido reporteadas describiendo los efectos de estas drogas en el

54


tratamiento de la úlcera gástrica y duodenal y síndrome de Zollinger-Ellison, así como en la profilaxis de la úlcera de stress. Por eso no es sorprendente que la cimetidina y ranitidina sean drogas muy ampliamente utilizadas en el mundo.

se forma menos que un 5% de la dosis. Un metabolito guanilurea que puede formarse no enzimáticamente y puede representar una degradación in vitro del producto se forma menos de un 2% de la dosis. Un estudio simple que evalúa la biodis ponibilidad de la cimetidina en 5 pacientes con fibrosis quística de 9,7 a 15,2 años de edad revelan una formación similar de metabolitos que los descriptos para los adultos. Numerosas y variadas reacciones adversas han sido asociadas al uso de cimetidina, aproximadamente un 4,5% de los pacientes que reciben la droga, de los cuales 2,1% padecen trastornos gastrointestinales y 1,3% sobre SNC. Las reacciones adversas sobre SNC incluyen confusión mental, desorientación, agitación, alucinaciones y convulsiones. Estas reacciones sobre SNC aunque inicialmente inesperadas, ya que en estudios animales se vio que la cimet idina cruza pobremente la barrera hematoencefálica, son más comúnmente observadas en geriatría o en pacientes muy jóvenes, o que reciben dosis muy altas o con trastornos renales o hepáticos o ambos. Schentag y col. describieron incrementada relación de concentración de cimetidi na en líquido cefalorraquídeo/plasma en adultos con disfunción hepática y renal combinada y quienes experimentaron toxicidad del SNC. El mecanismo de esta reacción adversa es desconocido aunque podría deberse a un bloqueo de los receptores de histamina en cerebro o posiblemente otros mediadores neuroendócrinos. Los efectos endocrinos adversos relacionados con la cimetidina incluyen ginecomastia, galactorrea, impotencia y posibili dad de disminución de la espermatogénesis. La causa exacta de estos efectos endocrinos adversos pueden ser el resultado de una acción antiandrógena de la droga. El agrandamiento mamario asociado a cimetidina puede ser unilateral, asociado a tensión local y es reversible al suspender la droga. Por último, la cimetidina se asoció a un aumento de la concentración sérica de prolactina, más frecuentemente cuando la droga se administra por vía intravenosa que por vía oral, desconociéndose estas diferencias de eleva ciones séricas de prolactina de acuerdo a la vía de admini stración.

La efectividad de los antagonistas H2 en promover la cicatrización de úlceras duodenales va desde un 75-90% durante un período de 4-6 semanas de tratamiento contra 30-40% del placebo en el mismo período. Estos promedios son similares a los obtenidos con altas dosis de antiácidos y no difieren para los distintos bloqueantes H2 en dosis equipotentes. Cimetidina La cimetidina ha sido el primer bloqueante H2 útil para utilización clínica. En 1977 la Food and Drug Administration (FDA) de los EEUU aprobó el uso de cimetidina para el tratamiento de la úlcera duodenal, síndrome de Zollinger-Ellison, y otros estados hipers ecretorios gástricos, numerosas publicaciones describen la química, farmacología, eficacia, y seguridad de estas drogas en humanos. La cimetidina es rápidamente absorbida con una concentración sérica pico a los 45-90 minutos después de la administración oral. La absorción oral aparece lineal sobre una dosis promedio de 200-800 mg. La biodisponibilidad de la droga es del 60%, la cual no parece estar influenciada por la co-administración de alimentos. Los alimentos pueden retardar el tiempo del pico de la concentración máxima. La administración conjunta con antiácidos puede interferir con la absorción de cimetidina, mientras que la administración conjunta con sucralfato no interfiere. La absorción por vía intramuscular es rápida y completa (90-100%), con una concentración plasmática máxima a los 15 minutos de la administración. El 20% aproximadamente de cimetidina se enlaza a proteínas plasmáticas. La cimetidina cruza la placenta y puede haber concentraciones subfarmacológicas en la leche materna. En adultos el 60-75% de una dosis de cimetidina es excretada sin cambios en la orina, con 25-40% de metabolismo hepático y menos de un 2% de secreción biliar. Han sido identificados 3 metabolitos. El sulfóxido es el metabolito más importante (10-15% de la dosis), mientras que el metabolito hidroximetil

Además la cimetidina es un potente inhibidor del sistema enzimático microsomal hepático Inhibe el citocromo P450). La administración conjunta de cimetidina inhibe el metabolismo de más de 25 drogas, prolongando de este modo su permanencia en el organismo. Ej:

55


ción es anulado cuando la droga se administra con alimento. La absorción oral de ranitidina puede estar disminuida si se administra conjuntamente con antiácidos y existen datos conflictivos con respecto a la interacción con sucralfato. Si el sucralfato interfiere con la absorción el efecto es de significancia clínica limitada. La adm inistración de propantelina con ranitidina retarda la máxima concentración de ranitidina y el tiempo de máxima concentración por una probable disminución en el vaciamiento gástrico. Estos efectos son de poca significación clínica. La absorción de la ranitidina después de la inyección intramuscular es virtualmente completa (90-100%). La unión a proteínas plasmáticas es del 15%, en forma similar a cimetidina la ranitidina se excreta por la leche materna en concentraciones subfarmacológicas. Gran parte de una dosis (70%) es eliminada sin cambios por la orina. El principal metabolito presente en la orina es el N-óxido, que constituye aproximadamente el 4% de la dosis. Otros metabolitos incluyen el S-óxido y dimetil ranitidina, aproximadamente 1% de cada uno con respecto a la dosis administrada. El resto de la droga es eliminado por heces con posibilidad de recirculación enterohepática. No se hallaron significativas diferencias en la biodisponibilidad de ranitidina entre chicos e infantes o en pacientes geríatricos y el adulto. Estos datos farmacológicos soportan las recomendaciones para la dosis corriente inicial por vía oral de 2-4 mg/kg/día dividida en 2 o 3 tomas diarias y de 1-2 mg/kg/día dividida en 3 o 4 dosis diarias cuando se utiliza la vía intravenosa. El tipo y la incidencia de efectos adversos asociados a ranitidina parecen ser mucho menos que los hallados con cimetidina. A diferencia de la cimetidina la ranitidina no se as ocia a efectos sobre metabolismo hepático de otras drogas, sistema endocrino o sistema nervioso central. Como fue descripto previamente el mecanismo primario por el cual interfiere la cimetidina con el metabolismo de otras drogas es por su enlace al citocromo P450 en el retículo endoplásmico del hepatocito. La cimetidina se enlaza al citocromo P450 produciendo un complejo citocromo-sustrato estable. El enlace de cimetidina al citocromo P450 impide el enlace de otras drogas no teniendo acceso a las enzimas metabolizadoras, reduciendo de este modo su porcentaje de metabolismo. Por el contrario la ranitidina posee menos

Benzodiacepinas ImipraminaLidocaina Meperidina Procainamida Propranolol Teofilina Triamtirene Nifedipina Fenobarbital Fenitoína

También se ha descripto una disminución del flujo sanguíneo hepático para los bloqueantes H2, lo cual enlentecería la eliminación hepática de drogas flujo dependiente. En pediatría y geriatría una de las más importantes interacciones entre drogas involucra a la cimetidina interfiriendo competitivamente con el metabolismo de teofilina. La administración conjunta de cimetidina-teofilina puede producir la prolongación de la vida media de la teofilina y del clearance produciendo acumulación de la teofilina, lo cual se asocia con un incremento de la incidencia de reacciones adversas y la aparición de convulsiones. Dossing y col. hallaron que la inhibición del sistema enzimático microsomal hepático por la cimetidina ocurre dentro de las 24 hs. de iniciada la administración y persiste 2 días después de la última dosis. La cimetidina, más que otros antagonistas H2 , es capaz de reducir el flujo sanguíneo hepático, comprometiendo el metabolismo de drogas de alto grado de extracción hepática. Ranitidina A diferencia de la cimetidina la ranitidina contiene una molécula amino metil furano en lugar de un anillo imidazol. Esta desvi ación de la estructura del anillo imidazol permite una droga con gran potencia y larga duración de acción. Además la efectividad farmacológica de la ranitidina demostró que no era necesaria la estructura imidazólica para el reconocimiento y enlace al receptor H2 de la histamina, y que la pérdida de este tipo de anillo más bien disminuye el tipo y la incidencia de reacciones adversas. La biodisponibilidad de la ranitidina puede ser variable entre 39 y 86 % con un promedio de 50%. Las concentraciones séricas de ranitidina son lineales con un rango de 50-400 mg de dosis. Un segundo pico de concentración sérica fue hallado por algunos investigadores. Este carácter bifásico de la curva de concentración sérica ha sido descripto para la cimetidina. Este llamado doble pico de concentra-

56


afinidad por el citocromo P450 y se enlaza además en forma lábil al complejo. La terapia con ranitidina no parece estar relacionada con reacciones adversas con el sistema endocrino. La droga no modifica las concentraciones basales de testosterona ni causa incremento en la secreción de prolactina. La droga carece de las propiedades antiandrógenas que posee la cimetidina. Jensen y col. describieron impotencia y ginecomastia en 9 pacientes varones tratados con cimetidina en altas dosis en síndrome de ZollingerEllison. Los 9 pacientes fueron conmutados con dosis equipotentes de ranitidina y se controló su sintomatología, supresión de la secreción gástrica, y completa resolución de la impotencia y ginecomastia. Esta falta de reacciones adversas sobre el sistema endocrino en relación a la cimetidina soporta fuertemente el uso de ranitidina en niños y en pacientes geriátricos.

riencia avala la eficacia del uso crónico de antagonistas H2 en el tratamiento de úlcera gástrica o duodenal en dosis altas, únicas, al acostarse (300 mg de ranitidina). Tolerancia de los antagonistas H2 La tolerancia para los efectos farmacodinámicos de los antagonistas de los receptores H2 , ha sido puesta en evidencia a mediados de la década del 70, después del inicio de su difusión comercial. Aunque no ha sido estudiada con profundidad se ha descripto una disminución de los efectos de estas drogas en el incremento de la secreción gástrica producida por pentagastrina o por la estim ulación por alimento, así como también una disminución en la producción basal de ácido después de una administración aguda o crónica. La tolerancia a los antagonistas de los receptores H2 no parece ser específica de algún antagonista o tampoco relacionada con la vía de administración ni el número de dosis administrada por día. La tolerancia tampoco se asocia con ningún cambio en el perfil farmacocinético de la droga. el desarrollo de la tolerancia parece que ocurre agudamente durante la primer semana de tratamiento y persiste posteriormente. El mecanismo de esta tolerancia no es conocido, podría ser la consecuencia de una regul ación en ascenso de los receptores a consecuencia de la hipergastrinemia que ocurre con el uso de estos agentes. La significación clínica de esta tolerancia para pacientes con úlceras gástricas o duodenales tratados crónicamente es muy importante, el resul tado del tratamiento de esta úlceras es significativamente mejor luego de 6 a 8 semanas de tratamiento con los antagonistas de los receptores H2 que con placebo a pesar de que en casi todos los casos hay desarrollo de tolerancia. Los efectos de la tolerancia aguda y el uso profiláctico de los antagonistas de los receptores H2 sobre el desarrollo de las úlceras producidas por el stress aún no fueron claramente determinados.

Famotidina La famotidina es un antagonista de los receptores H2 de la histamina que contiene un anillo tiazol. La droga es aproximadamente 10-15 veces más potente que la ranitidina y 40-60 veces más potente que la cimetidina para inhibir la secreción gástrica. La eficacia y perfil de seguridad parece ser similar al de la ranitidina. De todos modos es un agente de reciente liberación a la medicina clínica, por lo tanto hay muy pocos reportes que evalúen la famotidina. La biodisponibilidad de la famotidina por vía oral es de 37-45% de la dosis adminis trada . Al igual que la ranitidina la biodisponibilidad de la famotidina puede estar suavemente incrementada cuando se administra con alimentos y suavemente disminuida cuando se administra con antiácidos. Tam bién fue descripto un segundo pico de concentración plasmática cuando se administra por vía oral y parenteral. Al igual que la cimetidina y la ranitidina, la significación clínica de este hallazgo es desconocida. Aproximadamente el 15-20% de famotidina se une a proteínas plasmáticas. Estudios en roedores lactantes sugieren que la famotidina es excretada por la leche materna. Un 60-75% de famotidina se excreta por orina sin cambios. La ventaja primaria de famotidina con respecto a ranitidina es la incrementada potencia y suavemente larga vida media de eliminación, que permite mayor intervalo entre las dosis (ej.cada 8-12 hs) para famotidina contra 6-12 hs. la ranitidina. Por otro lado suficiente expe-

Debido a la tremenda variación farmacocinética de los antagonistas H2 de la histamina y a las variaciones farmacodinámicos en pacientes en estado crítico, muchos investigadores sugirieron la infusión venosa continua para este tipo de pacientes. La verdadera necesidad de este método de administración todavía no ha sido determinada. La infusión intravenosa continua de antagonistas H2 puede proveer un beneficio lógico cuando se coad-

57


ministran con soluciones de nutrición parenteral en pacientes en terapia intensiva. Aunque parecería que los regímenes de administración en bolo o infusión intravenosa continua son equivalentes en eficacia terapéutica cuando el régimen mantiene cons tante el control del pH del fluido gástrico entre 3,0-4,0.

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES Omeprazol El Omeprazol es el primer agente representativo de una nueva clase de potentes agentes antisecretorios gástricos. La droga es un benzimidazol sustituido, que suprime la secreción ácida gástrica por inhibición competitiva de la ATPasa hidrógeno-potasio, presente en la superficie de la célula parietal. Basado en este nuevo mecanismo de acción, esta clase de antisecretagogos son llamados inhibidores de la bomba de protones.

Indicaciones, dosis, preparados de bloqueantes H2: -Úlcera duodenal: en general la úlcera cura en 4-6 semanas, a veces es necesario prolongar el tratamiento 8 semanas. El 90% aproximadamente presenta curación (de los cuales un 50% puede hacer recaída)

El omeprazol se administra por vía oral en cápsulas de gelatina con gránulos con cubierta entérica para proteger a la droga de la degradación por el medio ácido del estómago. La biodisponibilidad del omeprazol es variable entre un 30-40% al iniciar la terapia y va incrementando a un 60-65% después del tratamiento crónico con una dosis diaria. Este incremento de la biodisponibilidad del omeprazol en la terapia crónica puede deberse a una reducción en la cantidad de droga que es destruida por el ácido gástrico ya que la droga por sí misma suprime la secreción ácida. Una disminución del metabolismo del primer paso por saturación de las enzimas responsables también puede contribuir a la mayor biodis ponibilidad. Los alimentos pueden disminuir el grado de absorción pero no disminuyen la cantidad total de droga absorbida, tampoco es afectada la absorción por antiácidos. Aproximadamente un 95% de la droga se une a albúmina.

-Úlcera gástrica: 50-70% de los pacientes presentan curación después de 8 semanas de tratamiento. -Síndrome de Zollinger-Ellison: Para ser efectivos en esta afeción, promovida por un tumor pancreático secretante de gastrina, se deben usar dosis altas de bloqueadores H2. -Otras indicaciones: Esofagitis por reflujo, mastocitosis sistémica, úlceras por stress, preanestesia en algunas emergencia para evitar la aspiración de jugo gástrico. Para el tratamiento de úlcera duodenal: Cimetidina: 800 mg vía oral antes de acostarse, o 400 mg2 veces al día. Para prevenir recurrencias 400 mg al acostarse. Ranitidina: 150 mg/ 2 veces/día o 300 mg al acostarse.

El omeprazol es ampliamente metabolizado por el sistema enzimático hepático del citocromo P450. Tres metabolitos han sido identificados, ninguno de los mismos parece ser farmacológicamente activo para suprimir la secreción ácida. La concentración plasmática de hidroxiomeprazole, un derivado sulfo nado representa 15-20% de la concentración plasmática de omeprazol. En voluntarios sanos menos de 0,1% de la dosis es excretado en orina sin cambios. El remanente de la droga excretada aproximadamente 19 %) se elimina por las heces. La vida media del omeprazol va desde 0,5 a 1,5 hs en individuos con función hepática normal. Estudios preliminares sugieren que unos pocos individuos (menos de 5%) podrían ser metabolizadores lentos de om eprazol.

Famotidina: 20 mg/2veces/día o 40 mg al acostarse Cimetidina: Tagamet, Rupecim, Cimetidina Medipharma, Ulcerfem. (Comp. 200 y 400 mg; amp. 200 mg) Ranitidina: Raticina, Taural, Acidex, Fendibina, Gastrial, Gastrosedol, Insuflén, Rolap, Luvier, Sustac, Teogrand, Vizerul, (Comp. 150-300mg; comp. efervescentes 150 mg; jarabe 15 mg/ml; amp. 25 mg) Famotidina: Pepcidine, (Comp.40 mg)

Ulcelac,

Ulfinol

58


Aunque la vida media del omeprazol es relativamente corta, sus efectos antisecretorios sobre la célula parietal en adultos persisten por más de 24 horas, como resultado de ello la droga se administra una sola vez al día. Este efecto antisecretorio persistente parece deberse a la acumulación de la droga en la célula parietal. Se observó un plateau a los 4 días de la terapia, en la cantidad de ácido gástrico suprimido por omeprazol, administrado una vez por día. Estudios de farmacología clínica en adultos revelan una reducción de aproximadamente el 80% en la secreción ácida basal en el pico de liberación ácida y en la secreción ácida de 24 horas por el efecto de dosis diarias repetidas de 20 mg de omeprazol.

la histamina en el tratamiento de la úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlceras duodenales resistentes a los bloqueantes H2 y en el manejo de pacientes con síndrome de ZollingerEllison. Una complicación posible con el us o de omeprazol, podría ser el desarrollo de carcinoide gástrico. En estudios preclínicos se halló un 23-40% de carcinoides gástricos en ratas, predominantemente hembras, quienes recibieron 18-175 veces más dosis de omeprazol planeadas para humanos. Los tumores carcinoides no se hallaron en perro y ratón, en estudios de toxicidad. La causa de estos tumores en ratas es desconocida, pero puede ser debida a la inducción de hipergastrinemia, lo cual puede ejercer efectos atróficos sobre las células enterocromafines -like de la mucosa fúndica gás trica, induciendo a la formación de carcinoides.

La molécula benzimidazol del omeprazol, predispone a numerosas interacciones con otras drogas por interferencia con el metabolismo oxidativo a nivel del sistema enz imático hepático del citocromo P450. La interferencia con la actividad de estas enzimas con el omeprazol es dosis dependiente y se ha demostrado que interfiere con el clearance de diazepam, warfarina y fenitoína, mientras que no se ha demostrado efectos con la adminis tración conjunta de omeprazol y propranolol o teofilina. Díaz y colaboradores recientemente demostraron que el omeprazol es un inductor arilhidrocarbonado-like del citocromo P450 en humanos, por ejemplo el citocromo P450 1A1 y P450 1A2. Aunque ninguna droga hasta la fecha ha demostrado ser metabolizada por estos subtipos de citocromos P450 1A1 Y 1A2, sin embargo ha sido demostrado que son los mayores res ponsables de la conversión de fenacetina a acetaminofeno, tam bién se vio que son los responsables de las alteraciones de moléculas procarcinógenas, incluyendo hidrocarburos policíclicos y am inas y amidas aromáticas, que reactivan metabolitos responsables de la mutagénesis y carcinogénesis química. La relevancia clínica de es tos hallazgos y su relación (si la hay) entre el uso de omeprazol y la aparición de tumores carcinoides gástricos aún es desconocida. Aunque los datos preliminares sugieren que cuando la droga se administra en dosis clíni cas de rutina (< 40 mg/día en adultos) prácticamente no se afecta el metabolismo hepático de otras drogas. La significancia clínica de esta y otras potenciales interacciones todavía no han sido determinadas.

En humanos no se han descripto hasta la fecha tumores carcinoides, la verdadera naturaleza de este efecto potencial carcinogénico permanece especulativa. Se necesitan realizar estudios controlados a largo plazo para determinar el potencial carcinogénico del omeprazol así como de la influencia de la droga sobre el metabolismo de potenciales xenobióticos carcinogénicos. Efectos adversos: Náuseas, diarrea, cólicos, cefaleas, vértigo, somnolencia. Raramente leucopenia, elevación de enzimas hepáticas y rash cutáneo. El centro de farmacovigilancia de la OMS reporteo varios casos de ginec omastia e impotencia (en distintos países) relacionados al uso de omeprazol. Dosis: 20-40 mg/día (máximo 8 semanas, porque se vio en ratas que el uso prolongado puede desarrollar tumores carcinoides e hiperplasia de células oxínticas); en Zollinger Ellison se han llegado a utilizar hasta 120 mg/día repartidos en 2-3 tomas. Omeprazol (Gastec, Gastrotem, Losec, Omeprasec, Pepticus, Procelac, Ulcozol, caps 20 mg, amp. 40mg) Se encuentra en el mercado un análogo del omeprazol llamado lansoprazol (Ogasto), también se usa en la úlcera péptica y reflujo gastroesofágico, se administra por vía oral, una vez por día (30 mg). Se hallan en investigación clínica nuevos fármacos que son inhibidores “reversibles” de la bomba de protones (ATPasa H+K+), son se-

El omeprazol ha demostrado ser igual y posiblemente superior a los bloqueadores H2 de

59


lectivos para esta enzima, no requieren cambios de pH ni protonarse para unirse a la misma, su biodisponibilidad no se altera por la secreción clorhídrica, la inhibición depende de la farmacocinética, esto permitiría un mejor manejo de dosis en pacientes que no requieren inhiición tan potente de la secreción como la producida por el om eprazol. Se hallan bajo investigación clínica: SKF 97067 y SKF 97574.

dora de ácido, aunque liberarí a aluminio en la vecindad de la zona lesionada, como si fuera un antiácido local. Además de ser adherente a las superficies de la mucosa, alguna info rmación ha sugerido que el sucralfato localmente estimula la formación de prostaglandinas por la mucosa gástrica, ejerciendo un efecto citoprotector. La unión del sucralfato con la mucosa gástrica dura 6 horas y después de 24 horas de una sola dosis no quedan restos en la mucosa gastroduodenal. Los alimentos favorecen su desaparición en la mucosa normal, sobre la zona lesionada no modifican las interacciones sucralfato-proteínas.

BLOQUEANTES MUSCARÍNICOS Los bloqueantes M muscarínicos no selectivos (tipo atropina) prácticamente han caído en desuso para el tratamiento de gastritis, úlcera GD y hemorragias digestivas altas, a partir de la aparición de los bloqueantes H2. Tienen menor eficacia y las dosis necesarias para inhibir la secreción ácida son altas y se acompañan de efectos adversos.

La administración conjunta con antiácidos disminuye su efectividad por elevar el pH intragástrico, si los síntomas lo exigen se deben administrar 1-2 hs. antes o después del sucralfato.

Pirenzepina Es un bloqueante M1 muscarínico selectivo aunque su eficacia terapéutica es menor que los bloqueantes H2, solo ha demostrado efe ctividad semejante a estos agentes en la prevención de las recaídas. Debido a los efectos anticolinérgicos (sequedad de boca, taquicardia, trastornos visuales) están contraindicados en glaucoma de ángulo estrecho, hipertrofia de próstata sintomática, etc. Pirenzepina (Tabe) Dosis: 50 mg vía oral, 2-3 veces/día (comp. 25-50 mg)

El sucralfato debido a su efecto local y su pobre absorción sistémica con efectos adversos poco frecuentes y de escasa importancia y remiten rápido sin necesidad de suspender el tratamiento. El más frecuente es la constipación, y en menor medida síntomas inespecíficos como sequedad bucal, nauseas, cefalea, dispepsia, mareo, etc. El rol del sucralfato en el tratamiento de la úlcera GD y en la protección de la nucosa contra agresión aguda (por ej. AINEs) todavía no está establecido. En la protección contra lesiones por AINEs pareec ser efectivo en tratamientos cortos, se relacionar’[ia en parte por sus efectos liberadores de Pgs. El sucralfato es capaz de ligar el factor de crecimiento epidermal y el factor básico de crecimiento fibroblástico, aumentando su concentración en la zona lesionada, pudiendo estar relacionado este efecto con la capacidad de estimulación de proliferación y migración celular observados con sucralfato.

PROTECTORES DE LA MUCOSA GÁSTRICA Sucralfato El sucralfato es una sal básica de aluminio de sucrosa sulfatada, formada por sacarosa sulfatada e hidróxido de aluminio. Por vía oral tiene efecto formador de barrera. A un pH de 3-4 el sucralfato se polimeriza produciendo un gel muy pegajoso, viscoso de color amarillo blanquecino que se une selectivamente a las proteínas del cráter ulceroso (albúmina, fibrinógeno, etc). Esta sustancia también puede actuar como una barrera física protectora contra el ácido gástrico, pepsina, y ácidos biliares en superficies de mucosa dañada o inflamada (teoría de la “curita”). En los hum anos este gel pastoso permanece adherente al epitelio ulcerado durante más de 6 horas y parecería ser más adherente a las úlceras duodenales que a las gástricas. El sucralfato prácticamente no posee capacidad neutraliz a-

Sucralfato (Antepsin) Comp. 1 g; solución 0,2 g/ml. Dosis: 1 g antes de cada comida y antes de dormir (si se administra después de las comidas su eficacia es menor) Derivados prostaglandínicos La mucosa gástrica sintetiza PGI2 y PGE2. Estas PGs endógenas actúan como citoprotectoras aumentan la secreción de mucus, bicarbonato y el flujo sanguíneo local, evitando la retrodifusión de hidrogeniones. La inhibición

60


de la síntesis de PGs por AINEs disminuye la citoprotección y favorece el daño de la muc osa gástrica, este efecto ulcerogénico representa la más común e importante de las reacciones adversas a estos agentes.

lar la motilidad uterina, no deben administrarse a embarazadas (contraindicación absoluta) Misoprostol (Citotec) 200 ug/ 4 veces /día.

Compuestos de Bismuto Los compuestos de Bi son coloides que aumentan la secreción de mucus, inhiben la actividad de pepsina y podrían interactuar con macromoléculas del cráter formando una barrera protectora. El bismuto por un mecanismo desconocido contribuye a la curación de la úlcera. Se enlaza a la base de la úlcera inhibiendo la actividad de pepsina y llevando a una síntesis local de prostaglandinas. Su efecto antimicrobiano contra el Helycobacter pylori no produce una erradicación predecible de este microorganismo para explicar su acción benéfica en la úlcera. La terapéutica con dicitrato de bismuto tripotásico combinada con antagonistas H2 de las histamina tiene muy pocas recaídas de úlceras después de un año de seguimiento. Podría deberse a su efecto bactericida contra H.pylori o su absorción sistémica y sostenida liberación de bismuto de depósitos corporales.

Las PGE1 y E2 inhiben la secreción ácida gástrica producida por diferentes estímulos (gastrina, histamina). El TXA2 por el contrario es proulcerogénico. Los receptores de prostanoides de la mucosa gástrica son del subtipo EP3 (ligan PgE, PF2alfa, PgI2 en este orden de potencia) este receptor está acoplado a una proteína G inhibitoria, que inhibe a la adenilciclasa y estimula a la fosfolipasa C. El misoprostol (análogo de PGE1) y el enprostil (análogo de PGE2) tienen vida media más prolongada que las PGE2. El misoprostol es un derivado de PGE, que administrado a dosis farmacológicas inhibe la secreción ácida, regula el flujo sanguíneo local y tiene actividad citoprotectora sobre la mucosa gástrica, estimulando la secreción de bicarbonato y moco y protegiendo de los efe ctos nocivos de los AINEs. Este derivado sintético de PGE puede cicatrizar las úlceras pépticas duodenales con sim ilar eficacia que los antagonistas H2 de la histamina, aunque no tiene la misma potencia sobre la úlcera gástrica o el reflujo gastroesofágico, no mejora el dolor y puede producir diarrea y molestias GI difusas. Debido a sus acciones abortifacientes, están contraindic ados en mujeres gestantes. En países como Francia e Inglaterra se usa el misoprostol combinado con un antiprogestágeno (el mifepristone) para producir el aborto. Como profilácticos de las lesiones por AINEs, los agonistas de PGs parecen ser superiores a los bloqueantes H2, aunque en los estudios hechos fueron excluídos los pacientes con úlceras que son los que poseen mayor riesgo de toxicidad gástrica por AINEs, además los estudios se hicieron por 3 meses.

La aparición de evidencias de que el H. pylori podría jugar un papel etiológico o fisiopatológico en las gastritis y úlceras no debidas a AINEs, revitalizó el uso del Bi ya que es un agente bactericida y posee ventajas sobre otros antibióticos sobre el H. pyloris (amox icilina, penicilina G, eritromicina, metronidazol) por no tener efectos sistémicos y no alterar la flora normal. Su uso en patología gástrica aún puede considerarse experimental se deben esperar mejores evaluaciones clínicas para poder tener conclusiones sobre su eficacia terapéutica.

Farmacología clínica del tratamiento de la úlcera El tratamiento de la úlcera péptica generalmente es guiado por factores del huésped, la localización de la misma y las complicaciones (perforación, sangrado o dolor intratable) varios regímenes simples, seguros y efectivos están disponibles para la terapéutica.

Varios trabajos de investigación han demostrado que la mucosa gástrica se adapta a la injuria por AINEs y las lesiones disminuyen a medida que se continua el tratamiento. No existen evidencias que la asociación fija de AINEs + misoprostol tenga alguna ventaja sobre el uso separado de cada droga.

Las úlceras duodenales pueden curar con agentes que disminuyan la producción nocturna de ácido sin afectar la producción del mismo durante el día. Un régi men sería cimetidina 800 mg, una sola toma a la noche, este

Las principales reacciones adversas son diarreas y cólicos abdominales, pueden estimu-

61


régimen ha demostrado que cura la úlcera en un 80% de pacientes después de 4 semanas de tratamiento y en un 95% después de 8 semanas. Resultados similares se obtienen con 300 mg de ranitidina o 40 mg de famotidina a la noche. La persistencia de dolor continuo u otra complicación podría requerir cambiar el régimen a una supresión ácida más profunda, como por ejemplo omeprazol 20-40 mg /día o cambiar a otra droga con un mec anismo de acción diferente como el sucralfato 2 gr 2 veces al día.(Mc Farland et al, 1990).

determinar el tiempo, algunos defienden una terapia intermitente (16% de recaídas) otros la terapia continua (3%) La falla en la terapia profiláctica indica una señal para reducción ácida brusca y posibilidad de cirugía. El rol de la erradicación de infe cciones por H.pylori en la prevención de las recurrencias de las úlc eras todavía no ha sido determinado pero podría ser el punto crítico en el manejo de pacientes con úlcera péptica.

AGENTES ANTIEMÉTICOS Y PROCINÉTICOS El vómito se produce por cambios coordinados del aparato digestivo y movimientos respiratorios: El vómito es precedido por un aumento de salivación, inspiración brusca que aumenta la presión abdominal, cierre de epiglotis y elevación del velo palatino para impedir la aspiración, se contrae el píloro y se relaja el fundus gástrico, cardias y el esófago, perm itiendo que el contenido gástrico sea expulsado. Por otro lado la hipomotilidad gástrica es un componente frecuente de muchos trastornos gastrointestinales. Las drogas que pueden actuar favorablemente sobre la hipomotilidad gas trointestinal han sido llamadas agentes procinéticos por su efecto neto sobre el movimiento hacia delante. La enfermedad de reflujo gastroesofágico y los trastornos del vaciamiento gástrico son las indicaciones más frecuentes para estas drogas.

La curación de la úlcera gástrica por diferentes drogas y regímenes se relaciona más con la duración total del tratamiento que con la capacidad de suprimir ácido en 24 hs. Para conseguir una tasa de curación del 90% o más obtenida en 8 semanas de terapia antisecretoria en pacientes con úlcera duodenal, los pacientes con úlcera gástrica deberían ser tratados por 10-12 semanas. Esto indica que la patogénesis de la úlcera gástrica depende menos de factores agres ivos ácido pépticos y más de la defensa local de la mucosa. El régimen podría ser con cimetidina 400 mg dos veces al día o ranitidina 150 mg una vez por día. Si después de 10-12 semanas persiste una úlcera gástrica no curada se debería considerar una resección con biopsia para descartar la posibilidad de cáncer gástrico. Las complicaciones de la úlcera péptica como perforación, penetración, hemorragia GI, dolor intratable, se tratan, en general, sin cirugía, con fármacos.

Mecanismo de acción: Los fármacos antieméticos pueden actuar a nivel central y/o a nivel periférico:

El mayor dilema es como prevenir las recaídas ya que alrededor del 90% de pacientes que curaron de úlceras duodenales con terapia antisecretoria tienen recaída dentro de un año aproximadamente. Muchas recurrencias son asintomáticas y no complicadas y generalmente se resuelven sin tratamiento.

Efectos periféricos: Luego de varios vómitos, y facilitado por la paresia gástrica, el estómago se rellena con líquido intestinal, siendo esto importante para comprender el efecto de fármacos procinéticos como la cisaprida, que al promover la actividad peristáltica normal del músculo liso gastrointestinal, por actuar sobre receptores 5-HT4, tiende a evacuar el contenido gástrico hacia el intestino, evitando el reflujo y bloqueando de este modo el vómito.

Los pacientes con recurrencias sintomáticas son candidatos para terapia profiláctica supresiva con bloqueadores H2 de la histamina (la mitad de la dosis) o sucralfato 1g 2 veces al día. Esta terapia de mantenimiento puede reducir las recaídas a menos de un 30% dentro del año. El tiempo de utilización de la terapia profiláctica es controvertido. Los pacientes de edad avanzada con seria enfermedad subyacente probablemente reciban de por vida la terapia profiláctica por la potencial morbimortalidad en este grupo. En pacientes jóvenes sin enfermedad subyacente es difícil

Efectos centrales: El centro del vómito está localizado en la formación reticular bulbar en el borde dors olateral y en posición ventral con respecto al núcleo tracto-solitario, posee conexiones cerca-

62


nas con los centros respiratorio y vagal, esto facilita la coordinación de movimientos para producir el vómito.

La ZQG está ubicada en el piso del cuarto ventrículo en el área postrema del bulbo. Se activa e induce vómito en la uremia, por acción de drogas (eméticos centrales como apomorfina) y por exceso de radiaciones.

Existen aferencias excitatorias sobre el centro del vómito que condicionan sitios fisiopatogénicos y mecanismos de acción de drogas:

En condiciones fisiológicas la ZQG tiene un tono mediado por receptores D2 de la dopamina, posee escaso desarrollo de la barrera hematoencefálica por lo que desde el punto de vista farmacológico se puede actuar como una estructura periférica. Los astrocitos son los que comunican las neuronas con las membranas basales de los capilares controlando el flujo de nutrientes entre las neuronas, sin constituir una barrera hematoencefálica, los astrocitos de la ZQG podrían recibir los estímulos químicos y liberar dopamina haciendo conexiones de tipo sináptico y excitando a las neuronas. Existen además aferencias colinérgicas laberínticas y sinapsis dopaminérgicas. La acetilcolina, la dopamina y el glutamato estimulan esta neuronas y el GABA las inhibe, está en discusión la existencia de aferencias y/o receptores histaminérgicos.

1) Aferencias provenientes de receptores de presión intracraneales (vómito que acompaña a la hipertensión intracraneana). No existen drogas antieméticas eficaces para contrarrestar este tipo de vómitos. Los corticoides suelen utilizarse, aunque no tienen eficacia demostrada o el diurético osmótico manitol. Los vómitos disminuyen al mejorar el cuadro neurológico. 2) Aferencias provenientes de receptores del tracto gastrointestinal, que responden a la presión intramural o a estímulos químicos, por ejemplo el vómito que acompaña a trastornos gastrointestinales. En estos casos son importantes los agonistas periféricos de 5HT4 (cisaprida, metoclopramida). Las drogas emetizantes que actúan a este nivel son “eméticos reflejos” y el prototipo es la ipecacuana.

La ZQG es el lugar de acción de los ant ieméticos bloqueantes D 2 y también sería en parte el lugar de acción antiemética de los antimuscarínicos. El efecto inhibitorio del GABA podría explicar la acción potenciadora de otros antieméticos que poseen las benzodiacepinas, siendo muchas veces de utilidad en los vómitos producidos por los antineoplásicos.

3) Aferencias de receptores de dolor, principalmente del tracto urogenital que inducen vómitos en algunas afecciones genitourinarias. Los analgésicos y el bloqueo anestésico local contrarrestan estos vómitos. 4) Aferencias de la corteza cerebral, origina el vómito a partir de experiencias desagradables (olores nauseabundos), de reflejos condicionados o vómito voluntario.

Bloqueo 5HT 3 Los receptores 5HT3 se ubican en zonas del SNC con barrera hematoencefálica, en la ZQG y en tejidos periféricos. El bloqueo 5HT3 es un buen mecanismo antiemético, no se sabe si es central o periférico, sin embargo en el caso del cisplatino, el efecto más importante es periférico.

5) Aferencias provenientes del laberinto vía núcleos vestibulares (vómito de síndromes vestibulares, tipo Meniere y de la cinetosis). Las fibras de los núcleos laberínticos son aferentes de la zona quimiorreceptora gatillo (ZQG) y a través de ésta al centro del vómito, siendo importante en esta vía la transmisión colinérgica, por lo que los bloqueantes muscarínicos (escopolamina) y los bloqueantes H1 de la histamina con acciones bloqueadoras muscarínicas como el dimenhidrinato son útiles en el vómito de origen laberíntico.

Bloqueo D 2 Las dopamina es un activador de la ZQG, es un mediador de los componentes motores del reflejo del vómito a nivel gástrico y es un inhibidor del peristaltismo del tubo digestivo, por ello los antagonistas dopaminérgicos como metoclopramida, domperidona son efectivos antieméticos, lo mismo que los antipsicóticos o tranquilizantes mayores (sulpirida).

6- Aferencias de la zona quimiorreceptora gatillo (ZQG) son de gran importancia farmacológica.

63


Agonismo 5HT4 En el tracto alimentario el receptor 5HT4 se halló en neuronas (plexo mientérico), en células musculares lisas (túnica muscular de la mucosa del esófago) y en células secretoras (mucosa del colon). Estudios electrofisiológicos sugieren que el receptor 5HT4 aumenta la transmisión nicotínica en el ganglio entérico liberando acetilcolina de terminales nerviosas presinápticas. Pudiendo liberarse acetilcolina adicional de terminales nerviosas entéricas postsinápticas porque se vio que pueden ser bloqueadas por atropina las respuestas contráctiles en ileon y colon de animales de experimentación a agonistas de 5HT4 . La metoclopramida y cisaprida son agonistas 5HT4 produciendo, al activar estos receptores su efecto facilitador del reflejo peristáltico o efe cto procinético.

gástrico por aumento del tono gástrico incrementando la amplitud de las contracciones del antro y la relajación del píloro y el duodeno, mientras incrementa también la peristalsis del yeyuno con un resultado de aceleración del tiempo del tránsito intestinal desde el duodeno a la válvula ileocecal. La metoclopramida se absorbe rápidamente luego de la administración oral, se han observado variaciones interindividuales en las concentraciones séricas básicas luego de varias dosis así como también en la biodisponibilidad oral (promedio 32-97%). Esta variación se debe posiblemente a el metabolismo del primer paso de esta droga. Aproximadamente el 40% de la metoclopramida circula ligada a proteínas plasmáticas, principalmente la glicoproteina ácida alfa 1. Algunas informaciones limitadas sugieren una distribución y pasaje de la metoclopramida en la secreción láctea. La mayor proporción de metoclopramida es metabolizada en el hígado hacia los siguientes metabolitos: N-4sulfato y N-4glucurónido, que representan el 32 al 40 % y menos del 2% de la dosis administrada respectivamente. Aproximadamente el 20% de la dosis administrada se elimina por orina en forma inalterada. La vida media de la metoclopramida en los adultos es de 2,5 a 5 hs. A pesar que solo el 20% de una dosis se elim ina por orina sin biotransformarse, su vida media puede extenderse por más de 14 horas en pacientes con ins uficiencia renal.

Metoclopramida La metoclopramida (2-metoxi-5 cloropropamida) es una benzamida, prototipo de los fármacos antieméticos procinéticos (gastro y enterocinéticos) bloqueante de los rece ptores D2 de la dopamina y agonista de los receptores 5HT 4 . Se desarrollaron derivados predominantemente agonistas 5HT4 como al cisaprida, zacoprida y cleboprida. En el hombre la actividad procinética se vincula más a la acción agonista 5HT4 siendo la cisaprida la droga más potente y la metoclopramida menos potente. Como la metoclopramida posee acciones sobre la motilidad gástrica, bloqueo de los receptores D2 en ZQG y alguna acción bloqueadora de 5HT3 es un efectivo antiemético, mientras que los agonistas 5HT4 son más efectivos procinéticos. Fármaco Metoclopramida Cisaprida Ondansetrón

Bloqueo D2 +++

Agonismo 5HT4 +

Bloqueo 5HT3 +/-

-

+++ -

+ +++

-

Aunque la metoclopramida puede ser una droga efectiva para el tratamiento de desordenes de dismotilidad gastrointestinal y para el reflujo gastroesofágico, la droga puede encontrar mayor uso como un coadyuvante en el manejo de las nauseas y vómitos inducidos por la quimioterapia antineoplásica. El mec anismo por el cual las drogas antineoplásicas estimulan vómitos no es bien conocido pero aparentemente se relacionan con una estimulación de la dopamina, histamina, serotonina y receptores muscarínicos en el SNC. La em esis parece ser controlada por el centro del vómito localizado en la formación reticular lateral de la médula. El centro del vómito no parece ser directamente sensible a estímulos químicos sino más bien responde a impulsos de la zona quimiorreceptora gatillo (ZQG), localizada en el área postrema, en el centro vestibular a través de nervios viscerales del vago y del sis tema sim pático y probablemente otros centros en la corteza cerebral. Así, no es difícil de entender el uso clínico de drogas

(-) prácticamente carece de efectos (+) orden de potencia Por sus efectos sobre la motilidad gastrointestinal la metoclopramida promueve una coordinación de la función motora gástrica, pilórica y duodenal, resultando en un neto efecto propulsivo. El efecto total de estas drogas ocurre por una aceleración del vaciamiento

64


antieméticas en combinación considerando estas complejas interrelaciones que asocian diferentes centros y neurotransmisores relacionados en la producción de vómitos por drogas antineoplásicas.

rren en aproximadamente 1 % de los pacientes. Estos efectos que también incluyen opistótonos, trismus, tortícolis, crisis oculogiras, ocurren con más frecuencia en chicos y se observan habitualmente con dosis altas. Por ello, es conveniente la administración conjunta de difenhidramina cuando se utilizan altas dosis de metoclopramida como antiemético. Parecería también prudente evitar el uso de otras drogas que tengan actividad antagonista de los receptores dopaminérgicos como por ejemplo las fenotiazinas, conjuntamente con metoclopramida. Otro efecto tóxico raro asociado con metoclopramida es la metahemoglobinemia y las consecuencias clínicas que derivan de una elevación de las concentraciones plasmáticas de prolactina produciendo ginec omastia, galactorrea, irregularidades menstruales y tensión en los pezones mamarios. El incremento de los niveles plasmáticos de prolactina puede tener indicaciones terapéuticas. Ehrenkranz y Ackerman administraron metoclopramida a 23 mujeres en el postparto de chicos prematuros con dificultad en la producción láctea. En 15 de estas mujeres la terapia con metoclopramida (10 mg/ 8 hs/ 7 días), produjo un exitoso mantenimiento de la lactación con efectos adversos limitados para la madre y ningún efecto para los lactantes.

La metoclopramida, es un importante componente en regímenes combinados con otras drogas para el manejo terapéutico de nauseas y vómitos producidos por quimioterapia y sobre todo con el cisplatino. La eficacia de la metoclopramida como agente antiemético a altas dosis es posiblemente el resultado de la habilidad de esta droga para antagonizar competitivamente receptores dopaminérgicos y serotoninérgicos (5HT3) en la zona quimiorreceptora gatillo, en combinación con sus efectos sobre la motilidad gas trointestinal. Estudios farmacológicos clínicos en pacientes que reciben altas dosis de metoclopramida, revelaron que no existen diferencias farmacocinéticas im portantes en comparación con pacientes que reciben dosis convencionales para el tratamiento de desordenes de dismotilidad gas trointestinal. Además de la dosis, el tiempo de adminis tración de la terapia antiemética en relación con la admini stración de drogas antineoplásicas es un importante factor en relación a la eficacia farmacoterapéutica. Para el tratamiento de nauseas y vómitos producidos por la administración de cisplatino, la metoclopramida puede administrarse 30 minutos antes y 90 minutos después de la quimioterapia. Para otros regímenes quimioterápicos, por ejemplo combinaciones de ciclofosfamida o doxorrubicina, se demostró conveniente la administración de metoclopramida cada dos horas (3 dosis) y luego cada 4 horas (3 dosis más).

La metoclopramida puede influenciar potencialmente la biodisponibilidad de numerosas drogas administradas por vía oral a raíz de sus efectos de incremento del tiempo de vaciamiento gástrico y sobre la motilidad n ites tinal. Se realizaron numerosos estudios para clarificar esta posible interacción entre drogas. Los resultados de estos estudios han sido conflictivos y variables. La administración de las drogas estudiadas principalmente en estos voluntarios fueron aspirina, paracetamol, cimetidina, ciclosporina, diazepam, di gitoxina, levodopa, mexiletine, morfina y tetraciclina entre otras. Se puede decir que la influencia de la metoclopramida sobre la absorción gastrointestinal de las drogas administradas conjuntamente parece ser mínima y de escasa significación clínica.

La metoclopramida es usada también con frecuencia en pediatría, como una medida coadyuvante para facilitar el pasaje de tubos naso-entéricos para alimentación más allá del píloro. Si la peristalsis del estómago es insuficiente para impulsar el tubo, la prem edic ación con metoclopramida en una dosis de 0,1 mg/kg, 10 o 20 minutos antes de iniciar el procedimiento, resulta de utilidad. Los efectos adversos de la metoclopramida y su incidencia se relacionan con el incremento de las dosis. La incidencia de efectos adversos alcanza al 20%, con mareos, inquietud, sequedad de boca, movimiento de cabeza y diarrea. Efectos extrapiramidales de la droga debido al antagonismo dopam inérgico y liberación de los mecanismos colínérgicos, ocu-

También puede producir efectos adversos debido a una excesiva acción procinética: dolores abdominales, borborigmos, heces blandas y diarrea. Metoclopramida : (Reliverán, Biocur, Rupemet) Dosis habitual = 10 mg antes de las comidas hasta 3 veces al día.

65


tos psicofarmacológicos, cuando se fracasó con estos se utilizaron los antipsicóticos y los resultados no fueron satisfactorios, probablemente debido al sim ilar mecanismo de acción. .

Otros agentes como la domperidona y la cisaprida están relacionadas químicamente con la metoclopramida y comparten propiedades farmacológicas similares.

La sulpirida es un eficaz antiemético, pero no tiene ventajas con la metoclopramida. Sus efectos psiquiátricos la hacen poco deseable como antiemético y sus efectos antipsicóticos son inferiores a las fenotiazinas y butirofenonas, por lo que este fármaco a caído en desuso, incluso fue retirado del mercado en numerosos países.

Domperidona Es un antiemético-procinético, con una estructura derivada de las butirofenonas (pero no es una butirofenona, ni tiene propiedades antipsicóticas) que no atraviesa la barrera hematoencefálica, por lo que no posee efectos centrales; sin embargo atraviesa el área postrema (que como vimos no posee esa barrera), siendo de este modo un efectivo antiemético y no produce efectos extrapiramidales. Su actividad procinética es débil debido a que solo es bloqueante D2 . La domperidona al igual que la metoclopramida es un antagonista dopaminérgico que también puede producir hiperprolactinemia. Sin embargo la domperidona no parece ejercer actividades colinérgicas ya que la atropina, por ejemplo, no ejerce ningún efecto sobre las acciones farmacológicas de esta droga. Después de la administración oral, la domperidona sufre un amplio metabolismo de primer paso por el hígado, con una biodisponibilidad oral de aproximadamente el 15%, los niveles plasmáticos máximos ocurren luego de 30 minutos de la administración. La mayor parte de esta droga y sus metabolitos son excretados por las heces. La vida media plasmática de la domperidona es de 7-8 horas en adultos con función hepática normal. Los efectos colaterales más frecuentes son aparición de exantema cutáneo y prurito, cefalea, intranquilidad, sed, sequedad bucal y diarrea. La aparición de reacciones extrapiramidales es rara y solo se ha descrito en niños. Se emplea en dosis de 10 mg antes de cada comida.

Cisaprida La cisaprida es un derivado benzamídico, es un agente procinético, estimulante de la motilidad gastrointestinal. Se relaciona estructuralmente con la metoclopramida. El mecanismo de acción sobre los efectos gastrointestinales es debido a su acción agonista sobre receptores 5HT4 gastrointestinales, que al ser activados, en forma indirecta, producirían liberación de acetilcolina en neuronas mientéricas (plexo de Auerbach). Cisaprida no posee acciones sobre receptores D2, no posee acciones antieméticas directas o depresoras del SNC y por lo tanto la administración de esta droga no aumenta los niveles plasmáticos de la prolactina (galactorrea, ginecomastia, irregularidades menstruales) ni produce reacciones extrapiramidales. Sus efectos son procinéticos. Se han desarrollado análogos como la cleboprida y la zacoprida, con similares acciones anti -5HT4 . Al igual que la metoclopramida, la cisaprida incrementa la presión en el esfinter esofágico bajo y la motilidad esofágica en pacientes con reflujo gastroesofágico y en personas normales. Acelera el vaciamiento gástrico y el tránsito intestinal desde el duodeno a la válvula ileocecal. Los efectos estimulatorios sobre el músculo liso gastrointestinal coordinan la actividad motora gástrica, pilórica y duodenal (ej. antroduodenal). A diferencia de la metoclopramida, la cisaprida incrementa también la motilidad colónica y aumenta el vaciamiento cecal y colónico ascendente pudiendo incrementar la frecuencia de las heces en individuos sanos y en constipados, el aumento de la defecación puede deberse en parte a la disminución del tono del esfi nter anal por la droga.

Domperidona: Eucitón, Ecuamón, Motilium. Comprimidos de 10mg y suspensión oral de 1mg/ml. Antipsicóticos La mayoría de los antipsicóticos (excepto tioridazinas) poseen acciones antieméticas, lo que en dosis bajas, no sedativas, los hace útiles en enfermedades que se acompañan de vómitos: uremia, gastroenteritis, radiación, quimioterapia antineoplásica, drogas con efectos eméticos como el disulfiran, derivados de la morfina, etc. Es preferible usar metoclopramida o domperidona que carecen de efe c-

66


En forma similar a metoclopramida y domperidona, cisaprida también muestra metabolismo hepático de primer paso luego de su administración por vía oral. La biodisponibilidad oral es de aproximadamente el 40%. La vida media del cisapride es de aproximadamente de 7 a 10 horas y menos del 1% de una dosis oral se excreta en forma inalterada por orina. Una dosis de 0,2 mg/kg de peso administrada por vía oral 3 o 4 veces por día es una dosis inicial razonable de cisapride en niños. La dosis de cisaprida en adultos es de 5-10 mg, 15 minutos antes de cada comida y al acostarse. Muchas veces es necesario incrementar la dosis al doble. En pacientes geriátricos, en insuficientes hepáticos o renales se puede prolongar la vida media y acumularse, sin embargo los fabricantes no aconsejan ajustar las dosis.

rar el tiempo de vaciamiento gástrico y es timular la motilidad intestinal. Las dosis varían de 20 a 250 mg administrados por vía oral 3 veces por día en adultos. Se cree que la eritromicina imita los efectos del polipéptido gastrointestinal motilina. La motilina estimula la motilidad intestinal interdigestiva, es decir entre las comidas, pero no la motilidad pos tprandial. La utilidad clínica del glucagon se debería a sus efectos agudos sobre el tracto gastrointestinal, mientras que la eritromicina parece ser beneficiosa para tratamientos crónicos en pacientes con alteraciones del vaciamiento gástrico, como por ej. la diabetes gastroparésica. Ondansetrón (Bloqueante 5HT3 ) Este agente prácticamente carece de efectos sobre receptores D2 y 5HT4 . Se están utilizando en clínica otros análogos del ondans etrón como el granisetrón, el tropisetrón. La metoclopramida y los agonistas 5HT4 son también bloqueadores de 5HT3 pero mucho menos potentes.

La cisaprida se utiliza para alivio del reflujo gastroesofágico en pacientes sintomáticos (por ejemplo acidez nocturna y regurgitación). Además del alivio sintomático se han observado evidencias endoscópicas a corto plazo de curación de pacientes con esofagitis por reflujo que recibieron 10 mg de cisaprida, 4 veces por día durante 6-16 semanas, también se disminuyó la necesidad de antiácidos durante el tratamiento con cisaprida. La cisaprida podría ser comparable en efectividad a cimetidina y ranitidina (bloqueadores H2 ) y la terapia combinada con estos agentes parece ser más efectiva en el alivio sintomático y en promever la curación que los antagonistas H2 administrados solos.

Los bloqueantes 5HT3 han sido aprobados para el tratamiento de los vómitos por antineoplásicos. Demostraron gran eficacia en los vómitos agudos por cisplatino (primeras 24 horas), siendo el ondansetrón el primer fármaco que logró que un porcentaje estadístic amente significativo de pacientes no vomite. Sin embargo para la prevención de los vómitos tardíos no demostró ser más eficaz que otros tratamientos antieméticos. Los bloqueantes 5HT3 carecen de efectos bloqueantes D2 y agonista 5HT4 , por ello poseen baja potencia procinética.

Cisa prida : Prepulsid, Cinacol, Digenormotil, Norpride, Pulsar. Comprimidos de 5 y 10 mg. Suspensión oral de 1 mg/ml. Cleboprida : Gastridin, Velopride. Comprimidos de 0,5 mg. Solución oral de 0,1 mg/ml. Ampollas de 1 mg.

Tiene baja biodisponibilidad oral. El 95% de una dosis de ondansetrón se elimina por biotransformación hepática, con una vida media de 3-4 en adultos; 2,5 horas en niños y mayor de 4 horas en ancianos.

Otros agentes estudiados por sus propiedades procinéticas son el glucagon y la eritromicina. El glucagon ha demostrado producir relajación en segmentos del tracto gastrointestinal. Ha sido usado previamente a estudios radiográficos y como una terapia coadyuvante para promover el pasaje de cuerpos extraños. El mecanismo de la acción de los efectos gastrointestinales del glucagon no se conoce. Una dosis empírica de glucagon para obtener los efectos sobre el tracto gastrointestinal en chicos es de 1 mg. Estudios obtenidos con eritromicina, indican también que este agente puede ser efectivo para mejo-

Los efectos indeseables son difíciles de evaluar debido a que se administran con antineoplásicos que son drogas con numerosos y severos efectos adversos. Se han comunicado como efectos adversos probables: constipación, elevación de transaminasa y rash. Con algunos de estos agentes 5HT3 se ha hallado efecto cancerígeno en roedores por lo que es prudente no utilizarlas para otra indi-

67


cación que la emesis por antineoplásicos, hasta que estén mejor evaluados sus efectos adversos.

maduras debido a una infección aguda a rotavirus, produce una disminución de la superficie absortiva de la mucosa, disminuida absorción de líquido y una autolimitada intolerancia a la lactosa y diarrea con ingestión de leche. Las infecciones con E. coli o V. cólera causan diarrea por una enterotoxina que causa excreción neta de cloruros a través de los enterocitos. En países industrializados la diarrea aguda es debida generalmente, a agentes virales (rotavirus, Norwalk virus o similares) y no requiere tratamiento específico. Los viajeros a países menos desarrollados están expuestos a enfermedades diarreicas no comunes en sus países (cólera, E. coli enterotoxígena, entamoeba histolítica), cada una de las cuales tiene un especial manejo.

Ondansetrón: Zofrán, Cetrón, Dasentrón, Finox. Comprimidos de 4 y 8 mg. Ampollas de 4 mg (2mg/ml) Granisetrón: Kytril. Ampollas de 3 mg (1mg/ml). Tropisetrón: Navoban. Amp. 5 mg, cap. 5mg

Otros agentes antieméticos: Cuando los vómitos son incontrolables y refractarios a tratamiento durante la quimioterapia antineoplásica se puede utilizar la nabilona, que es un agente sintético derivado de la marihuana (delta - 9 - tetra - hidro-cannabinol), actúa a nivel central pero no se conoce su mecanismo de acción.

Para la mayoría de la gente que padece diarrea sin infección invasiva, con una evolución autolimitada, la terapia es mantener un estado adecuado de hidratación. Las sales de rehidratación oral representan el mayor avance en la terapéutica de la diarrea severa.

Los bloqueantes H1 de la histamina con propiedades anticolinérgicas como difenihidramina, dimenhidrinato, prometazina, cinaricina son empleados como antieméticos para el control de vómitos y cuadros de vértigo originados por estimulación laberíntica o por causa del movimiento (cinetosis). Con la misma indicación estarían los anticolinérgicos como atropina y escopolamina.

Si la diarrea no va acompañada de síntomas de infección invasiva, puede considerarse la terapia sintomática con antidiarreicos. Los opiáceos y los AINEs han demostrado ser útiles. Los compuestos adsortivos como kaolín y pectina que se han usado por siglos en el tratamiento de la diarrea, alteran la composición de las heces (mejoran la cosmética) pero no disminuyen el volumen o la frecuencia y no están recomendados. Los AINEs como aspirina e indometacina pueden disminuir el volumen de las heces en diarreas por infecciones agudas, pero no en el grado que sería útil clínicamente.

Muchas veces los bloqueadores H1 se usan en combinación con antieméticos antipsicóticos para evitar el extrapiramidalismo. Las benzodiacepinas no son antieméticas, pero pueden aumentar la efectividad de los antieméticos, sobre todo en los vómitos por antienoplásicos, probablemente por el efecto inhibitorio del GABA en la ZQG.

Difenoxilato El difenoxilato está relacionado químicamente a la meperidina (es un opiáceo) y por décadas fue el antidiarreico más frecuentemente prescripto como medicación antidiarreica. La droga habitualmente se encuentra disponible en combinación con atropina. El difenoxilato es ampliamente metabolizado por la vía de hidrólisis de los ésteres a ácido difenoxílico, el cual es biológicamente activo y representa el mayor metabolito encontrado en sangre. Menos de 1% de la droga madre es excretado en forma inalterada por la orina. La vida media del difenoxilato en los adultos es de 7-8 hs. Porciones de la droga madre y/o sus metabolitos pueden sufrir recirculación enterohepática. El difenoxilato y su metabolito activo el

Los glucocorticoides (dexametasona, por ej.) aumentan la eficacia de los antieméticos para prevenir los vómitos de la quimioterapia antineoplásica. El mecanismo no se conoce, pero el efecto fue comprobado en numerosos estudios controlados doble ciego..

ANTIDIARREICOS: Los mecanismos por los cuales puede ocurrir diarrea podemos clasificarlos en 4 categorías: Incrementada osmolaridad del contenido intestinal, disminución en la absorción de líquidos, secreción intestinal incrementada o motilidad intestinal anormal. Alguno de estos mecanismos pueden ser responsables de la diarrea. Por ejemplo la pérdida de células intestinales

68


ácido difenoxílico son ex cretados en la leche materna.

intestinal. Este efecto en la motilidad intestinal se debe más posiblemente a un efecto inhibidor (enlentecimiento) sobre la actividad muscular de las fibras longitudinales. Numerosos estudios controlados y no controlados han demostrado la eficacia de la loperamida en mejorar el tiempo de recuperación, disminuyendo el número de deposiciones diarias con mejoría en la consistencia de las deposiciones. La loperamida como una droga antidiarreica ha demostrado ser superior al placebo y por lo menos equivalente a dosis apropiadas de opioides (por ej. codeína) o difenoxilato. De acuerdo a información acumulada de estudios publicados, las reac ciones adversas con loperamida no parecen diferir de aquellas reportadas en pacientes que recibieron placebo. Los efectos adversos asociados a loperamida incluyen trastornos a nivel del SNC como mareos, nerviosismo, somnolencia, cefalea al igual que constipación, vó mitos, íleo y rara vez rash cutáneo. La perfil global de seguridad de la loperamida llevó que la FDA en los EE.UU., autorice su venta sin prescripción, en marzo de 1988. Sin em bargo, el potencial que tiene la loperamida para ocasionar efectos adversos importantes (íleo, megacolon tóxico, etc) sugieren sea uti lizada con prudencia en pacientes seleccionados bajo estrecha supervisión médica.

Las reacciones adversas con difenox ilato incluyen reacciones asociadas con el uso de dosis inapropiadas, tratamiento prolongado o dosis excesivas de agentes antidiarreicos des criptos anteriormente. Otros efectos colaterales frecuentes del difenoxilato son el resultado de una actividad opiácea leve e incluyen sedación y somnolencia. La mayoría de los efec tos de las reacciones adversas del difenoxilato han sido descriptas en niños que han sufrido intoxicación aguda seguida de una ingestión accidental. Los síntomas iniciales que siguen a la sobredosis habitualmente son de un efecto atropínico leve, con la atropina que viene conjunta en la marca comercial Lomotil. En la sobredosis moderada o severa, los síntomas opioides aparecen aproximadamente 2 a 3 horas después y son los que predominan. Los síntomas incluyen bradicardia, respiración lenta y deprimida, somnolencia y letargo que pueden evolucionar a convulsiones y coma. El efecto tóxico opiáceo de la intoxicación con difenoxilato es rápidamente reversible con la naloxona.

Loperamida La loperamida es un derivado alfa -difenil-buteramida, que es utilizado ampliamente por sus propiedades como un agente antidiarreico. Esta droga sintética es estructuralmente similar al difenoxilato. Sin embargo a diferencia del difenoxilato, únicamente pequeñas canti dades de loperamida pasan al SNC, después de una dosis farmacológica. Esta falta de penetración, por lo menos parcialmente explica la carencia de efectos opiáceos sobre el SNC. Estudios animales y preliminares en humanos sugieren que la loperamida estimula la absorción o tiene un mecanismo antisecretorio sobre la mucosa intestinal como mecanismo antidiarreico primario. Evaluaciones subsecuentes demostraron que la loperamida ejerce su efec to antidiarreico de un modo similar a la codeína y otros agentes afines, por ejemplo cambian la función motora del intestino disminuyendo el movimiento de líquido a través del intestino. A pesar de estudios animales previos el estudio cuidadosamente controlado de Schiller y col. demostraron que el efecto antidiarreico de la loperamida era debido primariamente a cambios en la función motora intestinal más que un cam bio en el grado de absorción por células de la mucosa

Bismuto Las preparaciones que contienen bismuto han sido utilizadas por más de 2 siglos para distintos trastornos abdominales. El producto primario o inicial que contenía bismuto en los EE.UU., salicilato de bismuto se estima está en los botiquines de aproximadamente el 60% de los hogares de los Estados Unidos. A pesar de este fenómeno mundial de familiaridad del producto por los profesionales de la salud al igual que consumidores, solo recientemente se han llevado a cabo evaluaciones de productos con bismuto para diarrea y úlcera. Este interés renovado en determinar la farmacinética y farmacodinamia de las sales de bismuto bajo condiciones controladas fue muy estimulado por la reciente determinación de la importancia del Helycobacter pylori (antes campylobacter pylori) en las gas tritis crónica y úlcera. Independientemente de la forma de la sal de bismuto administrada, únicamente pequeñas cantidades de bismuto son absorbidas a la cir culación sistémica, luego de una dosis terapéutica habitual. Aunque estudios prelimina-

69


res sugerían la no absorción del bismuto de preparaciones orales, estos hallazgos fueron más bien debidos a la que presencia de bismuto en plasma eran inferiores al límite de detección de los ensayos tecnológicos. La espectrometría de absorción atómica es actualmente la más utilizada para medir concentraciones de bismuto en líquidos biológicos. Froomes y col. han descripto la farmacocinética del bismuto en adultos jóvenes voluntarios sanos y 4 pacientes bajo condiciones de dosis múltiples y dosis únicas. La vida media de 18 horas aproximadamente después de la primera dosis fue muy diferente de la aparente vida media de 18 a 22 días determinada después de dosis crónicas de subcitrato de bismuto durante 4 a 8 semanas. Estos datos demuestran la necesidad de mayor evaluación clínica del bismuto. Sin embargo las concentraciones de bismuto en plasma obtenidas en este estudio y en evaluaciones terapéuticas utilizando sales de subcitrato o subsalicilato, no desaconsejan la utilización terapéutica de estos compuestos. Aún más, la información disponible sugiere que la eficacia del bismuto se debe a su efecto de concentración local más que su concentración plasmática. La sal más comúnmente utilizada de bis muto es el subc itrato la cual está disponible en la mayoría de los países. A un pH menor de 4 el subcitrato o el subsalicilato se encuentran prácticamente hidrolizado para formar oxicloruro de bismuto y ácido salicílico o citrato de bismuto de la sal del subcitrato. El bismuto y el bismuto no disociado se adhieren a la superficie de la mucosa del estómago y pueden penetrar las microvellosidades del tracto gastrointestinal. El bismuto aparentemente se localiza en los cráteres de las úlceras encontrándose únicamente trazas del mismo en la mucosa normal alrededor. La disociación del bismuto de su sal ocurre primariamente en el estómago; la absorción del salicilato se cree ocurre en el intestino delgado. El salicilato disponible de la sal del subsalicilato de bismuto se absorbe casi completamente. El bismuto que alcanza el intestino delgado se liga al bicarbonato o al fosfato, formando subcarbonato de bismuto insoluble y sales de fosfato de bismuto. Porciones de estas sales de bismuto que llegan al colon reaccionarán con sulfito de hidrógeno de las bacterias anaeróbicas formando sulfito de bismuto insoluble que confiere a las heces el color obscuro característico en los pacientes que reciben sales de bismuto. Las sales de bismuto han sido utilizadas durante décadas para el tratamiento coady uvante sintomático y la automedicación

del paciente con diarrea y otras alteraciones gastrointestinales. Hay un interés creciente en el uso terapéutico de las sales que contienen bismuto en con reconocimiento de la importancia del H. pylori en la etiología de la gas tritis crónica y enfe rmedad ulcerosa. Esta bacteria parece tener una afinidad única por la mucosa gástrica, incluyendo sitios de metaplasia gástrica. Sigue siendo desconocida la forma como este organismo estimula una respuesta inflamatoria en el estómago. Se ha demostrado que el H.pilory secreta una proteasa que puede degradar las glicoproteínas del moco gástrico y también es capaz de sintetizar una ureasa que genera bicarbonato y amoniaco. Esta producción de bicarbonato puede proteger a estos organismos del efecto bactericida del jugo gás trico, mientras potencializan la hidrólisis enzimática de la glicoproteína de la mucosa. No se sabe si la invasión de la mucosa gástrica del H. pylori es un evento primario o si el organismo coloniza a una mucosa previamente inflamada. Sin embargo una unión definitiva parece existir entre la presencia del H.pilory y la gastritis antral y duodenitis activa, aminorando la im portancia de las drogas que efectivamente inhiben o erradican a este patógeno. Sin embargo parecería importante evaluar si existe la presencia de H.pylori en quienes se sospecha lesiones inflamatorias de la mucosa gástrica y en particular que responden pobremente a la terapia conve ncional con antiácidos o bloqueadores H2 de la histamina. El régimen óptimo antimicrobiano para la erradicación del H.pylori de la mucosa gas trointestinal no se ha establecido. Aún no se sabe si la terapéutica antimicrobiana es más efectiva cuando se administra tópicamente, sistémicamente o ambas. De la experiencia disponible parecería que la terapéutica antimicrobiana es más eficaz en aquellos individuos con una enfermedad documentada de la mucosa gástrica, comparado con aquellos pacientes con colonización. Una combinación de antibióticos con sales de bismuto ha sido utilizada en el tratamiento de H.pylori asociado a enfermedad gastrointestinal, siendo el régimen más común bismuto más amoxicilina. Se han iniciado más recientemente estudios para eva luar el efecto terapéutico de la combinaciones de bismuto con antibióticos más pobremente absorbidos como la furazolidona. Existe información conflictiva con respecto a las drogas antimicrobianas lo mismo que con las dosis y el número de las mismas, haciendo difícil hacer una recomendación sólida o bien respaldada para el tratamiento

70


antimicrobiano de estos pacientes. Sin embargo, está claro que las sales de bismuto son efectivas en el tratamiento de las enfe rmedades gastrointestinales. Sin embargo qué combinación antimicrobiana, si es que es necesaria, y como debe ser dosificada asociada a sales de bismuto está pendiente de ser determinado. Los efectos adve rsos asociados con el uso terapéutico de las sales de bismuto son muy poco frecuentes. A los pacientes o sus familiares debe de informárseles sobre el oscurecimiento de las heces, debido a la ex creción fecal de sulfito de bismuto, y el posible oscurecimiento de la lengua. Otros efectos colaterales del bismuto los cuales aparecen muy esporádicamente, incluyen mareo leve, cefalea y constipación. En grandes dosis administradas crónicamente y particularmente en pacientes con una función renal disminuida, el bismuto acumulado puede ocasionar neurotoxicidad. La neurotoxicidad asociada al bismuto incluye ataxia leve, mioclonos, temblor, y convulsiones. Además, se des cribió una aparente epidemia de neurotoxicidad de aproximadamente mil pacientes en Francia entre 1973 y 1980. La razón es desconocida y la epidemia no ha recurrido, parecería ocurrir en aquellos pacientes que se automedican con varias sales de bismuto por largos periodos de tiempo ( 4 semanas a 30 años) con ingestión de grandes dosis diarias. Las concentraciones plasmáticas de bismuto en pacientes con neurotoxicidad son variables pero parecen ser mayores de 150 a 300 µg/l, las concentraciones plasmáticas de bismuto seguidas de dosis terapéuticas, aún por períodos prolongados de tiempo (más de 8 sem anas) han oscilado entre 50 y 70µg/l . El potencial de las sales de bismuto para interferir con la absorción de otras drogas administradas conjuntamente no ha sido adecuadamente estudiado. La información preliminar sugiere una absorción disminuida para tetraciclina, hierro, y calcio. cuando son administrados conjuntamente con bismuto. Las tabletas de subsalicilato de Bi pero no el líquido, contienen carbonato de calcio como parte de la fórmula y por ello pueden disminuir aún más la absorción de las tetraciclinas., debe utilizarse con cuidado en pacientes con anticoagulantes (warfarina), hipoglucemiantes orales (sulfonilureas). Por último es importante evocar que más del 90% del salicilato adm inistrado en la fórmula de subsalicilato de Bi se absorbe sistémicamente.

La constipación primaria es un problema clínico frecuente. Numerosos medicamentos son causa común de constipación algunos de los cuales se es pecifi can en la tabla : Medicamentos que pueden causar constipación. Antiácidos (con Ca o Al) Anticolinérgicos(atropina) Antihistaminicos H1 (difenhidramina) Antidepresivos tricíclicos Diuréticos (hipocalemia) Metales pesados (plomo, hierro) Opiáceos Fenotiazina (efectos anticolinérgicos) Resinas polistirene (colestiramina ) La constipación puede ser el resultado de defectos en el llenado o el vaciamiento del recto, que puede ser producido por uso de drogas (opiáceos) o por enfermedades (hipotiroi dismo), o por obstrucción intestinal o estasis colónica causada por anormalidades estructurales o por la enfermedad de Hirschprung. Los laxantes son comúnmente usados para el tratamiento de la constipación ocasional o crónica. Cuando la constipación es severa los laxantes son utilizados para evacuar materia fecal sólida e impactada. El curso usual de la terapéutica con laxantes para una constipación severa crónica con materia fecal impactada es de 3 a 6 meses. Sin embargo no es infrecuente que la terapéutica con laxantes sea mantenida por varios años. El objetivo de la terapéutica es permitir al megacolon dilatado disminuir en tamaño y evitar un inapropiado espasmo del esfínter externo que se asocia con el pasaje de materia fecal de gran tamaño y que provoca dolor. Una cantidad de laxantes están disponibles para el consumo general público. Agentes formadores de volumen: Laxantes a base de fibras alimentarias forman un masa que actúa por contacto incrementando el contenido de agua y el tránsito de las materias fecales. Los laxantes formadores de masa producen muy pocos efectos adversos a excepción de producción de gas por fibras fermentables. Aunque no existen datos muy precisos los laxantes formadores de volumen pueden disminuir la absorción intes tinal de algunas drogas. Estas drogas pueden ser glucósidos digitálicos, salicilatos y posible-

LAXANTES

71


mente derivados cumarínicos. La naturaleza exacta del mecanismo de esta posible interacción no se conoce pero se sugiere cuidados y precaución con la coadminitración conjunta de medicamentos de este tipo con laxantes. Como estos agentes son capaces de adsober grandes cantidades de agua para la producción de la masa o volumen, han sido también usados en pacientes con diarrea secretoria.

el colon con producción de gas. Ocasionalmente la produc ción de gas es abundante de tal manera de aconsejarse la disminución o supresión de las dosis de esta droga. Polietilenglicol en solución y sales de sodio y potasio son otros agentes disponibles los cuales si se consumen en cantidades suficientes pueden inducir un lavaje colónico suficiente para limpiar el colon previo a estudios radiológicos o colonoscópicos.

Laxantes emolientes: Los docusatos (sódico y cálcico) son surfactantes aniónicos que posiblemente promueven una hidratación de las materias fecales manteniendolas blandas y de esa manera pasan fácilmente a través del colon. Estas drogas son usadas frecuentemente para prevenir dificultades asociadas con la defecación. Tienen escasa indicación en la constipación crónica excepto cuando el paciente está restringido de líquidos o inc apaz de incrementar en su dieta las fibras.

Los laxantes lubricantes: recubren las heces duras y facilitan su pasaje. La posibilidad de aspiración limita su uso en pacientes con reflujo gastroesofágico. El gusto ha sido mejorado en muchos debido a combinación con agentes emulsionantes. Se han descripto posibles interferencias en la absorción de vitaminas liposolubles, no hay estudios prospectivos que muestren este efecto. Las enemas han sido de utilidad en el manejo inicial de impac tación fecal. Deshidratación hipocalcémica, hiperfosfatémica e hipernatrémica de tipo iatrogénica ha sido descripta con el uso agresivo de estos agentes. Enemas de aceite mineral dadas la noche antes de la enema purgante de bifosfato pueden facilitar la desimpactación.

Laxantes estimulantes: Los laxantes estimulantes son derivados de antraquinona (Sen, cáscara sagrada), o deriva dos difenilmetano (fenolftaleína o bisacodilo). Estos compuestos ejercen sus efectos laxantes por una estimulación directa de los nervios y sus efectos se ejercen sobre el flujo neto de líquidos en la luz del intestino grueso. El efecto adverso más común de esta clase de laxantes son las excesivas contracciones intestinales. El uso de compuestos a base de sen ha sido asociado con melanosis cólica que presumiblemente es una afección benigna. La fenolftaleína puede producir reacciones alérgicas dermatológicas severas. Las dosis recomendadas de estos agentes pueden producir resultados va riables en los pacientes: la dosis que puede ser terapéutica para un paciente puede ocasionar severas contracciones abdominales y diarreas en otros.

Agentes formadores de volumen: Son capaces de producir retención de líquido e incremento de la masa fecal produciendo estimulación y peristalsis. Generalmente son efectivos dentro de las 12 a 24 horas. PSYLLIUM O MUCILAGO DE LLANTEN ISPAGHULA HUSK, METILCELULOSA, POLICARBOFIL, BRAN EXTRACTO DE MALTA BARLEY Laxantes a base de fibras forman una masa que actúa por contacto incrementando el contenido de agua y el tránsito de las materias fecales. No deben usarse cuando existe dolor abdominal, nausea, vomitos, obstrucción intestinal, o impactación fecal. El polvo de PSYLLIUM puede causar reacción alérgica. Los laxantes formadores de masa producen muy pocos efectos adversos a excepción de producción de gas por fibras fermentables. Flatulencia, borborigmos; impactación es ofágica y obstrucción; picazón de ojos; dolor de pecho; dificultades respiratorias; síntomas de asma; rinitis; rash cutáneo; y anafilaxia. Aunque no existen datos muy precisos los laxantes formadores de volumen pueden disminuir la absorción intestinal de algunas dro-

Laxantes osmóticos: Los catárticos salinos se absorben escasamente y promueven catarsis por sus propiedades osmóticas. Algunos datos preliminares sugieren que las sales de magnesio pueden también estimular la secreción de fluidos intestinales y la motilidad por incremento de la secreción duodenal de colecistokinina. Los agentes osmóticos pueden facilitar las deposiciones por promover flujo de agua en el colon. La distensión luminal resultante promueve la peristalsis. La glicerina, (usada solo rectalmente) y la lactulosa son ejemplos de esta clase de agentes. La lactulosa es un azúcar no absorbible que puede fermentar en

72


gas. Estas drogas pueden ser glucósidos digitálicos, salicilatos y posiblemente deriva dos cumarínicos. La naturaleza exacta del mecanismo de esta posible interacción no se conoce pero se sugiere cuidados y precaución con la coadministración conjunta de medicamentos de este tipo con laxantes. Aplicaciones clínicas: constipación, diarrea, trastornos gastrointestinales, hipercolesterolemia, en embarazadas, pacientes geriátricos y para regular colostomías. Como estos agentes son capaces de ads ober grandes cantidades de agua para la producción de la masa o volumen, han sido también usados en pacientes con diarrea secretoria.

Los laxantes con CASCARA SAGRADA y SEN puede producir decoloración de la orina ácida a marrón amarillento y de la orina alcalina a rosado, rojo violáceo o marón rojizo. (Olin, 1991). Las dosis crónicas pueden producir nefritis. (Gilman et al, 1990).

Laxantes estimulantes (estimulantes colónicos específicos): Los laxantes estimulantes son derivados de antraquinona, compuestos derivados de plantas (Sen, cáscara sagrada, aloe), o deriva dos difenilmetano (fenolftaleína o bisacodilo).

ABUSO DE LAXANTES: Los laxantes deben utilizarse por cortos períodos, no más de una semana. El uso crónico de laxantes estimulantes puede producir dependencia (síndrome de abuso de laxantes), pudiendo producirse disbalance de líquidos y electrolitos, esteatorrea, osteomalasia, colon catártico y deficiencia de vitam inas y minerales.

Se utilizan principalmente para el tratamiento a corto plazo de la constipación y para evacuar el colon para examen rectal e intestinal. (Curry & Tatum-Butler, 1990; Gilman et al, 1990). Los preparados con Sen son más potentes que los que contienen cascara sagrada. (Curry & Tatum -Butler, 1990).

Mecanismo de Acción Tienen una acción directa sobre la mucosa intestinal incrementando la tasa de motilidad colónica, aumentando el tránsito colónico e inhibiendo la secreción de agua y electrolitos (Gilman et al, 1990; Godding, 1988; Thompson, 1980). Estos agentes también pueden actuar sobre el plexo y nervios intramurales del colon (Thompson, 1980). Tam bién poseen propiedades ablandadoras de las heces y no alterarían el patrón de defecación normal. (Gilman et al, 1990; Godding, 1988).

El uso crónico de laxantes de antraquinona puede producir debilidad de la función colónica. (Olin, 1991). Con el uso abusivo de sen se ha producido Finger CLUBBING, que desaparece al suspender la droga. (Reynolds, 1991; Levine et al, 1981; Silk et al, 1975; Malmquist, 1980; FitzGerald & Redmond, 1983). Los típicos síntomas del abuso de laxantes son dolor abdominal, debilidad, fatiga, sed, vómitos, edema, dolor óseo (por la osteomalacia), disbalanace de fluidos y electrolitos, hipoalbuminemia (debido a la pérdida de proteinas por la gastro-enteropatía) y síndromes semejantes a la colitis (Longe & DiPiro, 1992). Si el intestino no ha sido dañado permanentemente, puede requerir varios meses para que el intestino vuelva a la normalidad sin la asistenc ia de laxantes (Curry, 1993).

La administración oral de glucósidos de antraquinona se absorbe pobremente a nivel intestinal, luego de ser hidrolizados por bacterias colónicas ocurre una moderada absorción. Son eliminados por la orina, bilis, heces y leche. El efecto adverso más común de esta clase de laxantes son las excesivas contracciones intestinales y decoloración de la orina. El uso de compuestos a base de sen ha sido asociado con melanosis cólica que presumiblemente es una afección benigna. La fenolftaleína puede producir reacciones alérgicas dermatológicas severas. Las dosis recomendadas de estos agentes pueden producir resultados va riables en los pacientes: la dosis que puede ser terapéutica para un paciente puede ocasionar severas contracciones abdominales y diarreas en otros.

REFERENCIAS 1. Connolly P, Hughes IW & Ryan G: Comparison of 'Duphalac' and 'irritant' laxatives during and after treatment of chronic constipation a preliminary study. Curr Med Res Opinion 1975; 2:620-625. 2. FitzGerald O & Redmond J: Anthraquinone-induced clubbing associated

73


3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

with laxative abuse. Irish J Med Sci 1983; 152:246-247. Fleischer N, Brown H, Graham DY et al: Chronic laxative -induced hyperaldosteronism and hypokalemia simulating Bartter's syndrome. Ann Intern Med 1969; 70:791798. Gilman AG, Rall TW, Nies AS et al (eds): Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed. Pergamon Press, New York, NY, 1990. Godding EW: Laxatives and the special role of senna. Pharmacology 1988; 36(suppl 1):220-236. Levine D, Goode AW & Wingate DL: Purgative abuse associated with revers ible cachexia, hypogammaglobulinaemia, and finger clubbing. Lancet 1981; 1:919-920. Malmquist J, Ericsson B, Hulten-Nosslin MB et al: Finger clubbing and aspartyglucosamine excretion in a laxative-abusing patient. Postgrad Med J 1980; 56:862864. Marlett JA, Li BUK, Patrow CJ et al: Comparative laxation of psyllium with and without senna in an ambulatory constipated population. Am J Gastroenterol 1987; 82:333-337. McHardy G: Management of chronic constipation and "Irritable bowel syndrome": a clinical test. J La St Med Soc 1971; 123:405-408. Martindale: The Extra Pharmacopoeia, (electronic version). Micromedex, Inc, Denver, CO, 1991. Silk DBA, Gibson JA & Murray: Reve rsible finger clubbing in a case of purgative abuse. Gastroenterology 1975; 68:7901975.

medad inflamatoria incluye dos trastornos crónicos de etiología desconocida, la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Cronh (EC) y una forma autolimitada de colitis no específica. La incidencia aguda y prevalencia de CU y EC se estiman en alrededor de 4 a 6 casos por 100.000 para EC y 3 a 13 por 100.000 para CU. Menos del 10% de todas las enfermedades inflamatorias ocurren durante la primer década de la vida. La CU es un proceso crónico no-específico caracterizado por inflamación aguda y crónica que es limitada a la mucosa colónica. La mayoría de las colitis ulcerativas involucran el recto con variado grado de extensión. Por el contrario la EC es una inflamación crónica transmural que se extiende a través de la serosa, produciendo un tracto sinusal, microabscesos y formación de fístulas; la EC puede involucrar alguna porción del tracto gastrointestinal. Debido a que la etiología de la EC y CU es desconocida, la terapia fue dirigida a la experiencia clínica, experiencias y errores y aproximaciones terapéuticas se basaron en "blancos" hipotéticos. La sulfasalazina y los corticoides son los agentes más utilizados en la terapéutica de enfermedades inflam atorias que involucran al colon. Algunos datos sugieren un rol secundario a las drogas inmunosupresoras (6-mercaptopurina, azatioprina, o ciclosporina) y/o metronidazol en pacientes seleccionados con EC. Sulfasalazina fue sintetizada en 1938-39 para el uso de pacientes con artritis reumatoidea, con variable respuesta clínica, resultados impresionantes se observaron en pacientes con colitis. Subsecuentemente, la sulfasalaz ina ha sido la más común droga usada en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal tanto en chicos como adultos. La sulfasalazina es un conjugado del ácido 5aminosalicílico con sulfapiridina unido por un enlace azo. Luego de la administración oral, una parte (20-30%) del compuesto se absorbe como sulfasalazina en el tracto gastrointest inal proximal. El pico de concentración plasmático se describe a las 3-5 horas de la administración y es muy variable. La vida media de la sulfasalazina va desde 5 a 16 horas, el volumen de distribución aparente es mayor a 1 litro/kg. Se absorbe pequeña cantidad como ácido 5-aminosalicílico y parecería no haber conve rsión sistémica de sulfasalazina o sulfapiridina a ácido 5-aminosalicílico. Menos del 10% de la dosis administrada se excreta sin cambios por orina como sulfasalazina. La

Comentarios: la mayoría de los laxantes usados intermitentemente en ausencia de contraindicaciones son relativamente seguros. Los agentes formadores de volumen pueden disminuir la absorción de algunos minerales, vitaminas y drogas. La ingestión crónica de laxantes estimulantes puede producir “colon catártico”, aunque se necesitan mayores estudios para su demostración.

SALICILATOS USADOS EN LA ENFERMEDAD GASTROINTESTINAL Sulfasalazina La enfermedad intestinal inflamatoria continua pasando por importantes cambios, la enfer-

74


mayoría de la droga absorbida se excreta por bilis y se metaboliza en el intestino delgado distal y en el colon. Cerca del 99% de sulfas alaz ina y sulfapiridina absorbida se enlazan a proteínas plasmáticas, primariamente albúmina. La sulfasalazina ha demostrado tener la misma biodisponibilidad en adultos sanos o con enfermedad inflamatoria intestinal. La sulfasalazina no absorbida y la absorbida sistémicamente de la droga madre, es excretada vía biliar en el intestino y es metabolizada por las bacterias colónicas a sulfapiridina y ácido 5-aminosalicílico. Las bacterias intestinales presentes en la porción distal del intestino delgado y colon reducen el enlace azo y liberan sulfapiridina y ácido 5-aminosalicílico. Los pacientes con ileostomía son incapaces de metabolizar el compuesto y la mayoría de la droga es excretada sin cambios en la ileostomía efluente. Luego de la reducción del enlace azo toda la sulfapiridina se absorbe desde el colon mientras que solo pequeñas cantidades de ácido 5-aminosalícílico se absorben sistémicamente. La mayoría de la sulfapiridina es excretada en orina en forma libre o como sulfa metabolizada, mientras que la mayoría del aminos alicílico es recobrado en las heces. Estos datos soportan la hipótesis que la sulfasalazina es una prodroga que deposita 5-aminosalicílico en el colon que permanece sin absorberse, produciendo su efe cto terapéutico en forma local. Además cuando la sulfapiridina y 5-aminosalicílico son administrados separadamente como agentes individuales por la vía oral, ambos se absorben a la circulación sistémica desde el tracto gastrointestinal proximal y se excreta como droga madre y metabolitos en la orina. Estos datos combinados con la experiencia de enemas con 5-aminosalicílico demuestran que el 5aminosalicílico es la molécula primaria farmacológicamente activa. El uso de sulfasalazina se asocia frecuentemente con reacciones adversas. Los efectos colaterales son experimentados por un 21% de los pacientes que reciben la droga. La incidencia y severidad de estas reacciones adversas parece disminuir (menos del 12%) con la terapia crónica. La mayoría de los efectos adversos son suaves e incluyen nauseas, vómitos, anorexia, rash cutáneo, cefalea y menos frecuentemente diarrea y distress epigástrico. La cefalea inducida por sulfasalazina es común y limita el uso de esta droga en chicos. Muchos de estos efectos adversos son dosis -dependiente y requieren el inicio de la terapia con bajas dosis, hasta llegar a las dosis corrientemente recomendadas. La expe-

riencia con salicilatos que son "antiinflamatorios que actúan localmente" los cuales no contienen la molécula de sulfa han demostrado claramente que la mayoría de las reacciones adversas son debidas a la absorción sistém ica de la sulfapiridina. Das y col. describen una relación estrecha entre la incidencia de reacciones adversas a la sulfasalazina y la concentración sérica total de sulfapiridina (ej. la concentración de la droga madre más los metabolitos de sulfapiridina) de 50 mg/l. Los pacientes con elevada concentración de sulfapiridina también fueron identificados con el fenotipo acetilador lento. Otros efectos serios relacionados con la sulfasalazina son las reacción tipo lupus, la agranulocitosis y severas reacciones hepatotóxicas. Esta reacciones parecen ser debidas a l a molécula de sulfapiridina de la sulfasalazina. Las reacciones adversas de naturaleza alérgica aparecen tempranamente durante la terapia (en el primer mes) y responden a la discontinuación de la droga o altas dosis de corticoides. En pacientes con reacciones alérgicas menos severas, como rash cutáneo con o sin fiebre, algunos de los investigadores han sugerido un protocolo de desensibiliz ación para sulfasalazina. A pesar de algunos beneficios en la desensibilización de la sulfasalazina en algunos pacientes, están en ni vestigación preparados de 5-aminosalicílico libres de sulfonamida o 5-aminosalicílico para utilización en enemas. Todos los pacientes alérgicos a sulfasalazina no toleran el 5aminosalicílico tópico. Muy pocas interacciones farmacológicas se encontraron con sulfasalazina, sugiriendo que aunque la sulfapiridina absorbida puede producir reacciones adversas la cantidad es ins uficiente como para interferir con las uniones proteicas plasmáticas de otras drogas o de la bilirrubina. La sulfasalazina ha mostrado dificultar la absorción del ácido fólico tanto en pacientes sanos como en aquellos con enfermedad inflamatoria intestinal. Este resultado se debe probablemente a una interacción competitiva inhibitoria de la enzima conjugadora de folatos en el ribete en cepillo yeyunal que es responsable de la hidrólisis del folato poliglutamato transportado al intestino como monoglutamato. Los pacientes que necesitan suplemento de ácido fólico es prudente monitorear los niveles de B12 para evitar una anemia producida por drogas que podría estar enmascarada por la administración de ácido fólico.

75


La administración conjunta de colestiramina en pacientes con EC puede disminuir la incidencia de reacciones adversas de la sulfas alazina por reducción de uniones azo. Este efecto se debe probablemente más a la absorción de la sulfasalazina por la colestiramina. La administración conjunta de antibióticos de amplio espectro puede disminuir el metabolismo colónico de la sulfasalazina presumiblemente por su efecto sobre la flora intestinal que es la responsable de la reducción de las uniones azo. Esta interacción de drogas es muy variable. La sulfasalazina también ha demostrado disminuir la biodisponibilidad de la digoxina, reflejando una disminución aproximadamente del 25% en la digoxina. La importancia clínica de estas interacciones con digoxina es desconocida, pero sugiere que cuando se deba administrar sulfasalazina a pacientes con digoxina, la administración oral sea separada por 1 a 2 horas. Aunque la sulfasalazina y sulfapiridina cruzan la placenta y se excretan por leche materna, ambas parecen ser débiles desplazadores de bilirrubina. Estudios clínicos de sulfasalazina en el embarazo y la lactancia no demostraron efectos fetales.

- Hansten, D.P. Drug interactions. Lea and Fe biger Eds. 6º Ed. 1985

Bibliografía

- Fabré. Terapéutica Médica . 1984

Daniel Hoyer, David Clarke et al. International Union of Pharmacology Classification of receptors for 5-Hydroxytrytamine (Serotonin) Farmacological Reviews. Vol.46:2, 157-184, junio 1994.

- Litter Manuel. Farmacología Experimental y Clínica . 7º Edición, 1986.

- Melmon, K.L.; Morelli, H.F.; Hoffman, B.B.; Nieremberg, D.W. Clinical Pharmacology: basic principles in therapeutics. 3º Ed. Mc Graw - Hill, Inc, 1992. - Clark, W.G.; Brater, G.D.; Johnson, A.R.; Mosby Goth, Farmacología Médica, 1993. - Goodman y Gilman. Las Bases Farmacológ icas de la terapéutica. 8º Edición. Ed. Panamericana. 1991 - Smith, C.M; Reynard, A.M. Farmacología. Ed. Médica Panamericana. 1993. - Rang, H.P.; Dale, M.M. Farmacología. Churchill Livingstone, 1992. - Velazco, A.; Lorenzo, P.; Serrano, J.S.; Andrés Trelles, F. Velazquez. Farmacología 16º Edición Interamericana - Mc Graw - Hill, 1993. - Yaffe S.F.; Aranda, J.V. Pediatric Pharmacology W.B. Saunders Co. Philadelphia, 1992 - Dukes, M.N. Meyler’s Side Effects of Drugs Elsevier Amsterdam, 1992

- Harrison. Principios de Medicina Interna. 11º Edición, 1987.

76


FARMACOLOGÍA PEDIÁTRICA CAPITULO 4: FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN PEDIATRÍA Valsecia-Malgor

INTRODUCCIÓN

tes mayores, etc.), o dificultades en el ajuste funcional neonatal (opiáceos, y otros depresores).

La Terapéutica Farmacológica en Pediatría se basa en la FARMACOLOGÍA PEDIÁTRICA, la cual incluye la Farma cocinética y la Farmacodinamia durante la etapa de crecimiento y maduración (des arrollo). La farmacocinética es la rama de la farmacología que estudia el paso de las drogas a través del organismo, es decir, los procesos de absorción, distribución, transporte, metabolismo y excreción de los fármacos. La farmacodinamia estudia los efectos farmacológicos de las drogas y el mecanismo de acción de las mismas a nivel molecular.

Mientras los avances en Farmacología Clínica del adulto tuvieron un gran adelanto, no ocurrió lo mismo en Farmacología Pediátrica (la llamada orfandad terapéutica). Recientemente se iniciaron investigaciones para un uso apropiado de drogas en infantes y niños debido a que la mayoría de las veces la prescripción se realiza sobre una base empírica en un organismo inmaduro. La investigación básica ha demostrado claramente que el desarrollo puede afectar marcadamente la absorción, distribución, el metabolismo y la excreción de las drogas. En la actualidad se reconoce que muchas drogas pueden variar sus efectos en infantes y niños con respecto a los adultos, aún cuando se han hecho cuidadosos cálculos de dosis proporcionales al peso corporal o estimando áreas de superficie corporal. Como dijimos, los chicos no se pueden considerar farmacológicamente como "adultos pequeños". La intensificación de la acción de las drogas o la aparición de tox icidad reflejan ya sea diferencias farmac ocinéticas con el adulto o en la sensibilidad del receptor, debido a alteraciones en los sitios de enlace o en la fuerza de enlace o unión (farmacodinamia). Conociendo estas dife rencias, se debe tener especial precaución cuando se prescriben fármacos a niños enfermos, sobre todo en tratamientos prolongados (más de 15 días) ya que pueden afectar los procesos de desarrollo y crecimiento y generar importantes efectos adversos, que a veces no ocurren en el adulto.

Desde el nacimiento hasta la edad adulta se producen una serie de modificaciones anatómicas, fisiológicas y bioquímicas, que afectan los procesos de absorción distribución, metabolismo y excreción de las drogas o fármacos y los mecanismos de acción de las drogas, la síntesis enzimática y la producción y distribución de los receptores. Estas modificaciones son máximas en la época perinatal con grandes cambios y necesidades adaptativas que condicionan las res puestas farmacocinéticas y de los receptores, cuyo desconocimiento ha llevado a numerosos fracasos terapéuticos. La consideración del niño, en especial el recién nacido como si fuera un adulto pequeño ha producido casos de severa iatrogenia medicamentosa : kernicterus (por sulfas), síndrome gris del RN (cloramfenicol), sorderas (por aminoglucósidos). Por otro lado, la mayoría de los fármacos pueden atravesar la placenta y actuar sobre un ser en rápido desarrollo pudiendo provocar malformaciones estructurales (talidomida, ant ineoplásicos, antiepilépticos), retraso en el crecimiento intrauterino (cocaína, amfetamina, nicotina), teratogenicidad del comportamiento (benzodiacepinas, tranquilizan-

Como vimos, la administración de fármacos en Pediatría presenta algunos problemas, no solamente por las diferencias de biodisponibilidad en las distintas edades sino que la

77


droga también puede afectar por sí mis ma los procesos de crecimiento y desarrollo y este efecto puede verse luego de muchos años de cuando ocurrió la administración de la droga (corticoides, hormonas sexuales, hormonas tiroideas, drogas antitiroideas, etc).

Es la rama de la Farmacología que estudia el paso de las drogas a través del organismo en función del tiempo y la dosis. Comprende los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción de las drogas. La far macocinética incluye el conocimiento de parámetros tales como el volumen apare nte de distribución de una droga que surge de relacionar la dosis de una droga administrada con la concentración plasmática alcanzada.

Las variaciones farmacocinéticas entre pacientes pediátricos y adultos han llevado a extensas investigaciones clínicas en Europa y EE.UU., a pesar de las grandes limitaciones éticas. Estos estudios se orientan a variaciones en la biodisponibilidad sobre todo en las formulaciones por vía oral, debido a los continuos cambios fisiológicos del tracto gastrointestinal en infantes jóvenes. También se correlacionan la farmacocinética con las respuestas farmacodinámicas y las interacciones entre drogas que pueden ocurrir en infantes y chicos.

Otro parámetro es el clearance o aclaramiento de una droga, que puede definirse como el volumen de plasma que es aclar ado o eliminado en la unidad de tiempo. El aclaramiento renal refleja la cantidad que eliminan los riñones por unidad de tiempo. El clearance corporal total es la suma de todos los mecanismos de aclaramiento que actúan sobre un determinado fármaco (como el Cl. renal, Cl. hepático, Cl. pulmonar, etc.). El aclaramiento de un fármaco depende de la integridad del flujo sanguíneo y de la capacidad funcional de los órganos que intervienen en la eliminación del mismo. Conociendo el aclaramiento de un fármaco se pueden calcular los intervalos entre las dosis para mantener una concentración sérica dada.

La FDA (Administración de Drogas y Alimentos de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos), considerando la existencia de complejos cambios y diferencias en la anatomía, bioquímica y fisiología, en el comportamiento y maduración del SNC y numerosos sistemas orgánicos dependientes de la edad, ha dividido la población pediátrica en 5 grupos etarios. Estos grupos son: 1)Período intrauterino (desde la concepción al nacimiento). 2) Neonato (desde el nacimiento hasta un mes). 3) Infante (desde un mes hasta 2 años). 4) Niño (desde 2 años hasta el comienzo de la pubertad) 5) Adolescente (desde el comienzo de la pubertad hasta la vida adulta).

Otro parámetro es el tiempo medio de eliminación (t½) o vida media plasmática, que es el tiempo requerido para eliminar del organismo el 50% de un fármaco. También es importante la biodisponibilidad, que es la cantidad de droga que llega a la circulación en forma inalterada luego de los procesos de absorción. Como vimos, la farmacocinética es la expresión matemática del paso de los fármacos a través del organismo a lo largo del tiempo. El conocimiento de la farmacocinética de un fármaco es fundamental para una correcta terapéutica clínica, sobre todo cuando se relaciona con las características far macodinámicas (mecanismo de acción y efectos farmacológicos).

Una Terapéutica Farmacológica efectiva, segura y racional en neonatos, infantes y niños requiere el conocimiento de las diferencias en el mecanismo de acción, absorción, metabolismo y excreción que aparecen durante el crecimiento y desarrollo, debido a que virtualmente, todos los parámetros farmacocinéticos se modifican con la edad. Además, las dosis terapéuticas en pediatría pueden ser ajustadas por edad (que es el mayor determinante), estado de enfermedad, sexo y necesidades individuales. La falla en estos ajustes puede llevar a un tratamiento inefectivo o a la toxicidad.

Las drogas introducidas por las distintas vías de administración en el paciente cumplen, como ya mencionara, con las siguientes etapas farmacocinéticas básicas: 1-Absorción 2-Circulación y distribución 3-Biotransformación y 4-Excreción.

FARMACOCINÉTICA

78


aproximadamente a los 3 meses. En el RN pretérmino no se observa este descenso en el pH gástrico, debido a la inmadurez de los mecanismos secretores, llevando a una aclorhidria relativa que podría favorecer la biodisponibilidad de algunas antibióticos que son degradados a pH ácido, como penicilinas, cefalexina, eritromicina. Estas diferencias en la cantidad y ritmo de secreción de ácido gástrico pueden alterar la absorción gastrointestinal de fármacos. Cualquier fármaco administrado por vía oral que pueda alterar el pH gástrico influirá en la absorción de otro administrado conjuntamente (interacción farmacológica).

1- ABSORCIÓN: Para que una droga realice su acción farmacológica en el sitio de acción es necesario que cumpla los mecanis mos de absorción, pasando a través de membranas semipermeables hasta llegar a la sangre, dependiendo de la vía de adminis tración empleada y de las características fisico-químicas de la misma. La absorción tam bién depende del grado de ionización y de la liposolubilidad de la droga, las formas no-ionizadas y liposolubles atraviesan con mayor facilidad y velocidad las membranas biológicas, por un proceso de difusión si mple mediado por un gradiente de concentración. Los factores que influyen , entre otros, son las características del fármaco y su excipiente (concentración de la droga, tamaño molecular, grado de ionización, vehículo acuoso u oleoso, envoltura protectora, etc.), área y tamaño de la superficie de absorción, tiempo que la droga permanece en contacto con dicha superficie, contenido intraluminal y flora local.

Tiempo de vaciamiento gástrico y motilidad intestinal: La mayoría de los fármacos administrados por vía oral se absorben en el intestino delgado, por lo tanto la velocidad de vaciamiento gástrico influye en el grado y cantidad de absorción de un fármaco. Durante el período neonatal el tiempo de vaciamiento gástrico y la actividad peristáltica intestinal es irregular e impredecible. El vaciado dura más tiem po que en el adulto y depende del tipo de alimentación (sólida o líquida). El tiempo de vaciamiento gástrico alcanza los nive les del adulto entre los 6 y 8 meses. La motilidad intestinal varía mucho en el período perinatal y depende de la presencia o no de alimentos. Los RN a término tienen contracciones duodenales con una periodicidad semejante al adulto en ayunas, aunque es menor el número de contracciones -ráfagas. La actividad motora durante el ayuno o entre digestiones es también menor en los niños. Estas modificaciones fisiológicas también pueden influir en el grado de absorción de las drogas por el tubo digestivo. La distensión del estómago es el estímulo fundamental para que se produzca el vaciamiento gástrico, contribuyendo también la acidez local.

-Absorción gastrointestinal: Aunque algunos xenobióticos y nutrientes se absorben por difusión facilitada, la mayoría de los fármacos se absorben en el tubo digestivo por difusión pasiva. Existen variables que dependen del paciente que pueden influir sobre la velocidad y cantidad de droga absorbida: El pH gástrico, la presencia o ausencia de alimento, el tiempo de vaciamiento gástrico, y la motilidad gastrointestinal . La difusión de las drogas se realiza por un vehículo, la sangre cuyo pH es de 7.4, en contraste con el pH gástrico de 1-2, el yeyunal 5-6 y el del intes tino grueso aproximadamente 8. Las drogas con pKa ácido se mantendrán en el estómago en estado no ionizado siendo absorbidas a este nivel rápidamente y en la primera porción de intestino delgado (Aspirina  , penicilina V), por el contrario las bases se absorberán mejor en el intes tino. Los factores que regulan la absorción gastrointestinal se modifican durante el desarrollo

El vaciado gástrico de los líquidos es más rápido que el de los sólidos, por eso la forma ideal de administración oral es en solución. Durante los 2-4 primeros días de vida se ha demostrado ausencia de peristaltismo gástrico, el estómago en esta época se va cía por una combinación de factores como el incremento del tono de la musculatura gástrica, la contracción del antro y la presión hidrostática. El tiempo de vaciamiento gás trico en los RN pretérmino y a término es prolongado, de 6 a 8 horas. A partir de los 6 meses se alcanzarían los valores del adulto.

pH gástrico: En el momento de nacer es casi neutro, (entre 6 y 8), probablemente por ingestión de líquido amniótico, luego en unas horas baja rápidamente a 1,5 - 3 hasta volver a la neutralidad en el plazo de 24 a 48 hs. Entre los 10 y 30 días, va descendiendo en forma progresiva hasta 3,5 - 5, guardando una estrecha relación la secreción de ácido clorhídrico con la de pepsina y factor intrínseco y alcanza los valores del adulto

79


Presencia de alimento: La presencia de alimento en el estómago puede alterar la absorción. Si la unión del agente a alguno de los componentes del alimento es reve rsible, su biodisponibilidad no se modifica, aunque el vaciamiento es más lento, si es irreversible se modifica la biodisponibilidad y el tiem po de vaciado. Un ejemplo clásico es el de las tetraciclinas que forman quel atos con el calcio de la leche, disminuyendo en un 50% la absorción. En otros casos se produce un aumento de la biodisponibilidad debido a que el complejo fármaco alimento se elimina lentamente permaneciendo más tiempo en contacto con las superficies de absorción del intestino, por ejemplo la hidroclorotiazida, la hidralazina, el propranolol, la carbamacepina, la griseofulvina. No exis ten estudios definitivos entre la interacción de los fármacos y la leche en la etapa neonatal.

y el lactobacillus acidophilus. Existen dife rencias entre lactantes, niños y adultos en su capacidad metabolizadora de sustratos por la microflora G-I. En niños sanos la actividad metabólica total de flora bacterina alcanza los valores del adulto para metabol izar ácidos biliares y esteroles neutros a los 4 años, aunque no se conocen los efectos de dicha flora sobre el metabolismo de fármacos. Tabla 1: FACTORES QUE PUEDEN AFECTAR LA ABSORCIÓN DE DROGAS. ______________________________ FACTORES FISICOQUÍMICOS: Peso molecular pKa y grado de ionización Coeficiente de partición lípido-agua pH y permeabilidad de la membrana en el sitio de absorción . Tamaño de las partículas

Actividad de las enzimas pancreáticas: En el RN se observa una inmadurez en la función biliar, con escasa secreción de ácidos biliares pudiendo afectar la absorción de drogas liposolubles. En el pretérmino existe una deficiencia de alfa -amilasa intestinal, por ello prodrogas como el palmitato de cloramfenicol que necesitan estas enz imas para hidrolizarse a la forma activa se absorberán en forma irregular e incompleta. El lactante de 4-6 meses también posee deficiencia de la alfa amilasa y otras enzimas que influyen en la absorción de algunas drogas.

FACTORES FISIOLOGICOS Superficie del área de absorción Volumen de líquido en el sito de administración. Presencia o ausencia de vías metabólicas y/o enzimas necesarias para la bio transformación. Determinantes del tiempo y cantidad de absorción (vaciamiento gás trico, tránsito GI) Flujo sanguíneo Afinidad de la droga por proteínas plasmáticas o por los tejidos. Patologías concomitantes. ______________________________

Colonización bacteriana del tubo di gestivo: Es sabido que la microflora intestinal es capaz de metabolizar algunas drogas e influir en su biodisponibilidad. Estas reacciones de metabolización son principalmente de hidrólisis y reducción. Durante la vida fetal el tracto gastrointestinal es estéril. Luego del nacimiento se produce la colonización y se detectan bacterias a las 4 a 8 horas de vida. La colonización bacteriana del tubo digestivo es otro proceso que infl uye en el metabolismo de las sales biliares y de los fármacos y en la motilidad gastrointestinal. Luego de la eliminación del meconio, las primeras deposiciones están compuestas por estafilococos, enterococos, streptococus viridans y otras especies coliformes. En el aparato digestivo de un RN a término, alimentado a pecho predominan las especies bacilares (Lactobacillus bifi dus) si es a biberón es colonizado por bacterias anaeróbicas

Se sabe que los niños a los 2 años tienen en el intestino bacterias para biotransformar la digoxina, sin embargo la capacidad para inactivar este fármaco se desarrolla gradualmente y recién en la adoles cencia se alcanzan los niveles metabólicos del adulto. Como vimos, es difícil predecir los efectos de la maduración sobre la biodisponibilidad de los fármacos. Si hay demora en el vaciamiento gástrico y es irregular el peristaltismo intestinal, es impredecible la absorción. Tiene gran importancia clínica si por estas causas se reduce la cantidad total de fármaco absorbido, en cambio la demora en la obtención de la concentración plasmática máxima tiene escasas repercusiones clínicas.

80


Otras vías de absorción:

difusión a los capilares. La inyección i.m. de sustancias solubles en agua, en solución hídrica en un área bien perfundida alcanza rápidamente concentraciones séricas similares a las conseguidas con una administración i.v.; si en cambio la sustancia se mantiene en solución oleosa la droga pasará a la circulación en forma más lenta, liberándose poco a poco, muchas veces se utilizan drogas de esta forma para mantener un efecto más prolongado de una droga ( penicilina G procaína o benzatínica por ejemplo).

Absorción rectal: La administración rec tal de drogas es de potencial importancia terapéutica si el paciente no puede ingerir el medicamento por vía oral y el acceso i.v. de la droga está dificultado. La superficie rectal es pequeña pero muy vascularizada y sirve como importante vía alternativa para adminis trar drogas cuando las nauseas, vómitos o convulsiones impiden la utiliz ación oral. La absorción se hace a través de las venas hemorroidales superiores, medias e infe riores. Las venas hemorroidales inferior y media drenan hacia el ano y recto inferior respectivamente, y vierten la sangre a la circulación sistémica por medio de la vena cava inferior. En cambio las venas hem orroidales superiores vierten la sangre al sistema porta por medio de la vena mesentérica inferior. De tal manera que una parte de las drogas administradas por esta vía escapan a la influencia hepática , también a la influencia de los jugos digestivos. Sin embargo, la absorción es frecuentemente irregular e incompleta, por la retención y mezcla del agente con las materias fecales que impiden el contacto con la mucosa rectal. Los datos disponibles sobre la absorción rectal de fármacos en niños son escasos, sin embargo se ha podido comprobar que utilizando una formulación adecuada, esta vía puede ser tan eficaz como la vía oral (diazepam, paracetamol,) e incluso superior (hidrato de cloral). Numerosos estudios indican en terapéutica de urgencia en estado de mal epiléptico o en conculsiones febriles, se puede administrar diazepam en chicos de 2 semanas y hasta 11 años de edad, en dosis de 0,25 a 0,5 mg/kg, por vía rectal. El contenido de la ampolla se administra en forma de enema o directamente con la jeringa por vía rectal, debido a que en estos casos es difícil acceder a una vía i.v. De este modo se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas similares a las obtenidas por vía i.v. .

Como vimos, otro importante factor para la absorción i.m. o subcutánea de drogas es el flujo sanguíneo local, la hipoperfusión local como en el shock, insuficiencia cardíaca congestiva, cambios del flujo sanguíneo en las distintas etapas del desarrollo, modificarán la velocidad y cantidad de droga absorbida. La velocidad y la cantidad de droga absorbida por vía i.m. puede ser variable durante los primeros 15 días de vida debido a: 1.Modificaciones adaptativas en el flujo sanguíneo local, 2.Reducida masa muscular es quelética e insuficiente contracción muscular, 3.Frecuentes alteraciones patológicas en esta etapa como insuficiencia circulatoria y/o distress respiratorio. También es importante en la absorción el grado de actividad muscular, por ejemplo cuando se utilizan bloqueadores neuromus culares tipo curares y luego se administra otra droga por vía i.m., puede reducirse la absorción de esta última. Absorción percutánea: La piel es un amplio e importante órgano para la absorción de fármacos. Los agentes químicos, como por ejemplo hidrocortisona, alcohol, hexaclorofeno, pentaclorofenol de los detergentes, desinfectantes que contienen anilina, etc.; aplicados a la piel de infantes prematuros, pueden producir graves intoxicaciones. Recientemente fue revisado el desarrollo morfológico y funcional de la piel, así como la penetración de drogas dentro y a través de la piel. Básicamente la absorción percutánea de un compuesto dentro de la piel depende directamente del grado de hidratación de la piel y del área de superficie absortiva e inversamente se relaciona con el grosor del estrato corneo. Los neonatos sobre todo pretérmino poseen escasamente desarrollado y queratinizado el estrato corneo y el área de superficie corporal en rela-

Absorción intramuscular: Los mis mos factores fisicoquímicos y fisiológicos que influyen en la absorción G-I influyen en la absorción de fármacos inyectados, siendo importante en este caso la perfusión vascular del área inyectada para permitir el pasaje del fármaco a la circulación sistémica. Las drogas para administración intramuscular deben ser hidrosolubles a pH fisiol ógico para que no precipiten en sitio de la inyección, también deben ser liposolubles para permitir su

81


ción al peso es mucho mayor que en el adulto, además poseen gran hidratación. Teóricamente si un RN recibe la misma dosis percutánea de un compuesto, la biodisponibilidad sistémica por kg de peso corporal es 2-3 veces más grande en el neonato. Algunos investigadores han empezado a utilizar la teofilina en gel para tratar apneas neonatales, se observaron concentraciones adecuadas hasta las 3 semanas de vida, luego la absorción disminuye con la edad. También se utilizó esta vía para tratar deficiencias nutricionales: por ejemplo soluciones de Iodo povidona para deficiencia de iodo y emulsiones grasas para deficiencia de ácidos grasos esenciales, especialmente en la fibrosis quística. Si la integridad de los tegumentos está comprometida (piel denudada, quemada o inflamada, por ejemplo) la absorción percutánea de compuestos se ve aumentada.

mia hemolítica que puede producir cuando se administra por vía i.v. Tabla 2: DROGAS QUE DEMOSTRARON EFECTIVA ABSORCIÓN SISTÉMICA LUEGO DE ADMINISTRACIÓN I.M. EN NEONATOS ANTIBACTERIANOS: Amikacina, Ampicilina, Penicilina G benzatínica, Carbenicilina, Ticarcilina, Oxacilina, Nafcilina, Piperacilina,Cefazolina, Cefotaxima, Ceftriaxona, Ceftazidima, Clindamicina, Gentamicina, Tobramicina, Moxalactam, AGENTES ANTITUBERCULOSOS: Isoniacida, Estreptomicina ANTICONVULSIVANTES: Diazepam, Fenobarbital TRANQUILIZANTES MAYORES: Clorpromazina, Prometazina. DROGAS CARDIOVASCULARES: Hidralazina, Procainamida DIURÉTICOS: Acetazolamida, Furosemida, Bumetanida ENDOCRINOS: ACTH, Cortisona, Desoxicortisona, Glucagon, Vasopresina. OPIÁCEOS: Meperidina, morfina. VITAMINAS: K Y D

Absorción subcutánea: La absorción se realiza del tejido celular subcutáneo hacia los vasos sanguíneos, debido a la escasa irrigación de esta zona, la inyección por esta vía ofrece una liberación lenta de las drogas, prolongando la permanencia en el organismo de algunos agentes como por ejemplo insulinas lentas o semilentas, vacunas, etc. Se desconocen los efectos de la maduración sobre la farmacocinética de fármacos por esta vía. La vía subcutánea se utiliza en niños para la administración de morfina, para controlar el dolor en enfermedades malignas terminales.

Circunstancias patológicas que influyen en la absorción: La hipoxia y la hipoperfusión sanguínea en los estados de shock pueden reducir la absorción de fármacos. En el niño mayor el hipotiroidismo aumenta la absorción de la riboflavina y el hi pertiroidismo la disminuye.

Absorción por vía respiratoria: Los vapores de líquidos volátiles y gases anestésicos pueden administrarse por vía inhalatoria. El acceso a la circulación es rápido debido a la gran superficie de absorción que ofrecen los alvéolos y la gran vascularización del sistema. En general, salvo para la anestesia general, las drogas que se administran por vía respiratoria cumplen un efecto local, para el tratamiento de patologías respiratorias como asma bronquial, rinitis alérgica (cromoglicato disódico, salbutamol, beclometasona). En RN y niños pequeños hospitalizados debido a infecciones severas del tracto respiratorio inferior (neumonías, bronquiolitis) por virus sincytial respiratorio. se puede utilizar el ribavirin (agente antiviral de amplio espectro) en aerosol terapia con mascarilla de oxígeno. Se prefiere esta vía para el ribavirin debido a que se disminuyen los efectos tóxicos sistémicos, como ane-

TRANSPORTE Y DISTRIBUCIÓN DE LAS DROGAS EN EL ORGANISMO Una vez que el fármaco sufrió los procesos de absorción ingresa a la sangre y el plasma sanguíneo se liga a proteínas en parte y el resto circula en forma libre, la fracción libre es la farmacológicamente activa y la que llega al sitio de acción (receptor, bacteria, etc.) donde originará el efecto o acción farmacológica (farmacodinamia). Las drogas que son ácidos débiles en general se unen a la albúmina , lo mismo que los ácidos grasos y la bilirrubina. Mientras que las drogas

82


básicas se unen a la alfa-1-glucoproteína ácida y en menor proporción a las lipoproteínas. El recién nacido, sobre todo el pretérmino, posee una concentración total de proteínas disminuidas, con una menor concentración 2-3 veces menor de alfa -1glucoproteína y lipoproteínas, además existen diferencias cualitativas en la composición proteica, por la persis tencia de la albúmina fetal con una menor afinidad, condicionando de esta manera una mayor proporción de droga libre que tenderá a desplazarse a nivel tisular, las proteínas plasmáticas recién alcanzan los valores adultos hacia los 10-12 meses de edad. Algunas situaciones patológicas pueden alterar la unión a proteínas aumentando la fracción libre de los fármacos. La presencia de sustancias maternas transferidas a través de la placenta o propias del RN como lo ácidos grasos libres y la bilirrubina no conjugada, pueden actuar como com petidores en los lugares de unión a las proteínas. En los primeros días de vida la presencia de grandes cantidades de bilirrubina libre puede competir con los fármacos de carácter ácido por los transportadores proteicos como ocurre con ampicilina, penicilina, fenobarbital y fenitoína. También puede suceder lo contrario, que el fármaco desplace de su unión con albúmina a la bilirrubina, aumentando la concentración de bilirrubina libre y el riesgo de ictericia nuclear. Esto puede suceder con fármacos de carác ter ácido y gran afinidad por la albúmina con una unión de un 80-90% a la misma como salicilatos, indometacina, sulfas.

de los adultos. Esas dife rencias se deben a variables de importancia que dependen de la edad del paciente, como la composición y las dimensiones de los diferentes compartimientos acuosos del organismo, las carac terísticas de unión a proteínas y factores hemodinámicos ( gasto cardíaco, flujo sanguíneo regional y permeabilidad de las membranas) . VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS UTILIZADOS FRECUENTEMENTE EN PEDIATRÍA FARMACO Vd (l/Kg) Aspirina 0,15 Paracetamol 0,95 Amikacina 0,27 Amoxicilina 0,41 Ampicilina 0,28 Betametasona 1,4 Cafeína 0,61 Teofilina 0,46 Carbamazepina 1,4 Fenitoína 0,64 Fenobarbital 0,64 Acido valproico 0,13 Diazepam 1,1 Digoxina 7 Furosemida 0,11 Warfarina 0,11

La cantidad total y distribución del agua y los lípidos en el organismo dependen de la edad y son parámetros que se conocen muy bien. Las diferencias en el Vd de lactantes y niños se deben a los cambios que se producen en las dimensiones de los diferentes compartimientos y en la distribución del agua. La cantidad de agua corporal total y agua ex tracelular es mayor en el RN, sobre todo en pretérmino. El porcentaje de agua corporal total es del 87% del peso corporal en el RN pretérmino, del 77% en el RN a término, del 73% a los 3 meses, 59% al año de vida y 55% en el adulto. En forma semejante el contenido de agua extracelular es del 65% en el RN pretérmino, 45% en el RN a término, 33% a los 3 meses, 28% al año de vida y 20% en el adulto. A medida que disminuye el agua corporal aumenta el porcentaje de grasa corporal que en el recién nacido es del 12-15% del peso.

La administración de dos o más drogas puede ocasionar una interacción a nivel del transporte, compitiendo los fármacos por el sitio de unión proteica, pudiendo producir incremento de la fracción libre de uno de ellos y llegar a niveles tóxicos. El volumen de distribución aparente de un fármaco (Vd) no es un volumen fisiológico verdadero, sin embargo es un parámetro farmacocinético importante que permite saber la cantidad total de fármaco que hay en el organismo en relación con su concentración sanguínea. Conociendo el Vd de un fármaco se puede calcular la dosis óptima para obtener una concentración sanguínea deseada.

Como vimos, el parámetro farmacocinético que da una idea de la distribución extravascular de una droga es el Vd. Un Vd pe-

El Vd en neonatos, lactantes y niños mayores para numerosos fármacos es distinto al

83


queño indica una retención del fármaco a nivel vascular, si el fármaco posee un gran volumen de distribución es porque el mis mo se distribuye a nivel tisular. El Vd de algunas drogas es mayor en el RN que en niños mayores debido a la distinta distribución del agua corporal (por ej.: fenobarbital, fenitoína, teofilina, furosemida, aminoglucósidos).

nes de las drogas llamadas metabolitos, estos generalmente son compuestos inactivos o con menor actividad que la droga madre. Aunque a veces estos compuestos intermedios pueden tener actividad como el diazepam que se transforma en el metabolito Ndesmetildiazepam que posee acciones farmacológicas, la carbamacepina en epóxido de 10-11-carbamacepina u otros fármacos que son prodrogas y se biotransforman en droga activa en el organismo como el sulindac que se transforma en sulfuro de sulindac que es la droga activa. La principal biotransformación de drogas ocurre en el hígado, aunque los pulmones, riñones, suprarrenales y piel pueden biotransformar algunas drogas. Las reacciones de metabolización pueden ser reacciones no sintéticas o de Fase I y reacciones sintéticas, de conjugación o de Fase II. a -Reacciones no sintéticas o de Fase I: como la oxidación reducción, hidrólisis e hidroxilación. Estas reacciones dan un metabolito con menor actividad que la droga madre o completamente inactivo. Los procesos de oxidación y reducción dependen del sistema enzimático del citocromo P450 y de la NADPH-reduc tasa, presentes en la membrana del retículo endoplásmico del hepatocito. Estas enzimas en el feto y RN tienen disminuida su actividad. Los procesos de hidrólisis dependen de enzimas del hígado (como las deaminasas) o de la sangre (como las esterasas plasmáticas), estas reacciones también están disminuidas en el RN, por ello pueden aparecer apneas por la utilización de anestésicos locales en la madre durante el parto. La hidroxilación de fármacos como el fenobarbital, fenitoína, aspirina, indometacina también es menor. La N-demetilación y la desalquilación también están disminuidas en el RN (implica el metabolismo de diazepam y teofilina por ejemplo). La actividad enzimática se va incrementando gradualmente hacia el primer año de vida, en forma conjunta con las proteínas plasmáticas. La concentración de ligandina o péptido Y puede influir en la metabolización de fármacos en el hígado fetal, Esta proteína básica es la responsable de la captación de sustratos por las células metabolizadoras, la ligandina se une a la bilirrubina y otros compuestos (incluidos los fármacos). Aunque esta enzima se halla en bajas concentraciones al nacer, se han detectado valores semejantes al adulto a los 10 días de vida postnatal. b- Reacciones sintéticas o de Fase II: o de conjugación producen casi inva riable-

TABLA 3: Porcentaje de unión a proteínas plasmáticas de fármacos de uso frecuente en pediatría: ___________________________________ FÁRMACO R.N.(%) NIÑO(%) ___________________________________ ANTIMICROBIANOS Penicilina 65 85 Ampicilina 12-15 15-30 Cefalotina 72 90 Cefotaxima 30-50 Nafcilina 69 89 Cloxacilina 89 93 Cloramfenicol 46 66 Gentamicina 0-30 0-30 Amikacina 0-10 0-10 Tobramicina 0-10 0-10 ANTICONVULSI VANTES: Fenobarbital 28-43 48 Fenitoína 71-86 89 Diazepam 84-98 96 Valproato 85 85 METILXANTINAS Cafeína 25 Teofilina 32-48 50-60 DIGITALICOS Digoxina 14-26 23-40 DIURETICOS Furosemida 95 95 AINEs A.Acetilsalicílico 74 83 Paracetamol 37 48 Indometacina 95 95 ANTIHIPERTENSIVOS Propranolol 57 85 ___________________________________

METABOLISMO O BIOTRANSFORMACION DE LAS DROGAS Los fármacos para ser eliminados del organismo deben ser transformados en compuestos más polares e hidrosolubles, facilitándose su eliminación por los riñones, bilis o pulmones. El mecanismo de biotransformación de las drogas origina modificacio-

84


mente un metabolito inactivo estas reacciones también están catalizadas por enzimas microsomales hepáticas que se encuentran el retículo endoplásmico liso. La reacción más frecuente es la glucuronoconjugación, debido a la relativa abundancia de ácido UDP glucurónico. Mediante este proceso la droga puede conjugarse con ácido glucurónico (glucuronoconjugación), con ácido acético (acetilación), con ácido sulfúrico (sulfoconjugación) y con otros aminoácidos (glicocola por ejemplo). El mecanismo de las conjugaciones es bastante complejo, por ejemplo se requiere primero la ac tiva ción del ácido glucurónico del com puesto uridindifosfoglucurónico el que por medio de la enzima glucoroniltransferasa se acopla a la molécula de la droga. El proceso de acetilación (por medio del cual se metabolizan las sulfas y la isoniacida) requiere la presencia de la enzima N-acetiltransferasa, en la metilación intervienen varias metiltransferasas. La sulfatación es la única actividad enzimática totalmente madura al nacimiento. Los prematuros acetilan más lentamente que los adultos. La conjugación con los aminoácidos está presente al nacer pero alcanza los valores normales hacia los 6 meses. La glucuronoconjugación está muy disminuida en el RN, no alcanzando los valores adultos hasta los 24-30 meses de vida, por ello las drogas que necesitan este proceso tienden a ac umularse en el organismo, el cloramfenicol administrado a las dosis habituales (100 o más mg/kg/24hs) puede producir el síndrome gris, potencialmente mortal, como consecuencia de su deficiente metabolización. Pueden obtenerse ventajas cuando se administra el cloramfenicol a estos mismos pacientes ajus tando las dosis (15-50 mg/kg/24hs) para compensar la menor capacidad hepática de glucuronotransformación. El principal metabolito del cloramfenicol es el glucuronato de cloramfenicol, que se elimina por vía renal. La glucuronoconjugación alcanza los valores del adulto entre los 3-4 años de vida.

Como el fenómeno es inespecífico, otras sustancias endógenas además de la bilirrubina y las drogas se metabolizan más rápidamente (hormonas esteroideas), esta inducción se considera peligrosa hasta que sea estudiada en más profundidad. EXCRECIÓN DE LAS DROGAS Las drogas son eliminadas del organismo en forma inalterada (moléculas de la fracción libre) o como metabolitos activos o inactivos. El riñón es el principal órgano excretor de fármacos. Excreción renal: Las drogas se excretan por filtración glomerular y por secreción tubular activa, siguiendo los mismos pasos y mecanismos de los productos del metabolismo intermedio. Así, las drogas que filtran por el glomérulo sufren también los procesos de reabsorción tubular pasiva. Los mecanismos excretores renales no están desarrollados por completo al nacer, condicionando la farmacocinética de numerosas drogas. Tabla 4: FACTORES RELACIONADOS CON LA EDAD QUE ALTERAN LA FARMACOCINETICA DE FÁRMACOS EN NIÑOS: 1. ABSORCIÓN Gastrointestinal: pH gástrico Tiempo de vaciamiento gástrico Tránsito intestinal Tipo de alimentación Superficie de absorción Microflora GI Intramuscular: Flujo sanguíneo local Masa muscular y contracciones musculares Percutánea: Estructura de la capa córnea Hidratación cutánea 2. DISTRIBUCIÓN Flujo sanguíneo de órg anos y tejidos Volumen y composición de compartimientos hídricos Unión a proteínas plasmáticas Afinidad tisular

Las enzimas microsomales son inducibles, algunos fármacos inducen su propio metabolismo y el de otras drogas, por ejemplo el fenobarbital, la carbamacepina, la feni toína . Debido a que el hígado neonatal se induce en forma más rápida que el del adulto se estudió la posibilidad de estimular la síntesis de enzimas microsomales mediante la administración perinatal de fenobarbital para evitar la incidencia de hiperbilirrubinemia.

3.METABOLISMO Concentración de enzimas metabolizadoras de drogas. Alteraciones en el flujo sanguíneo hepático 4. EXCRECIÓN RENAL Flujo sanguíneo renal Filtración glomerular Secreción tubular Reabsorción tubular

85


pH urinario

Las drogas que se eliminan fundamentalmente por vía renal (furosemida, aminoglucósidos, vancomicina), presentan vida media muy prolongada en el RN. Existen numerosos estudios sobre la farmacocinética de los aminoglucósidos en el RN. Se observó un aclaramiento menor en la primera sem ana de vida, que va corrigiéndose a medida que se desarrolla la función renal, de allí la importancia de la monitorización de las concentraciones plasmáticas de aminoglucósidos sobre todo en RN pretérmino y de bajo peso y en los gravemente enfermos, lo mismo que en niños que presentan insuficiencia renal.

Tabla 5: FARMACOCINÉTICA DE DROGAS DE USO FRECUENTE EN PEDIATRÍA Fármaco media)

Concentración terapéutica

T½ (vida RN

Niños mg/l hs. Anticonvulsivantes Fenobarbital Fenitoína Valproato Diazepam Xantinas Teofilina Cafeína Digitalicos Digoxina AINEs Aspirina Paracetamol Indometaci-na Diuréticos Furosemida

hs.

15-40

100-500

20-130

10-20 50-100 0,5

15-105 14-88 40-400

2-7 10 20-30

10-20 7-20

12-64 37-231

1,9-8,5

1,1-1,7

20-70

12-42

2,2-5,0

0,25-0,35 1,0-3,5

15-30

4,0-10

8-27

0,5-3,0

20-100

0,5-3,0

Asfixia: Las evidencias experimentales indican que la biotransformación de numerosas drogas está afectada por la hipoxia aguda. Este concepto puede tener importantes implicancias clínicas. Las adaptaciones fisiológicas durante la hipoxia pueden afectar el destino de las drogas, inhibiendo en forma predominante la función renal. Numerosos estudios demostraron una disminución en la eliminación de fenobarbital, amikacina, teofi lina en RN asfi xiados. Se desconoce si la reducción en la depuración de estas drogas se debe a una disminución en el índice de biotransformación de las mismas. Estos hallazgos sugieren que los recién nacidos asfixiados requieren la mitad de la dosis de mantenimiento de fenobarbital que los niños no as fixiados. En resumen, vimos que existen considerables diferencias en la biodisponibilidad de fármacos en el RN cuando se compara con el adulto con respecto a todos los parámetros farmacocinéticos. Estas diferencias y los cambios ontogénicos en estos procesos deben ser cuidadosamente considerados cuando se desarrollan estrategias terapéuticas en RN e infantes pequeños.

El riñón es anatómica y funcionalmente inmaduro al nacer, con menos glomérulos en el pretérmino que en el RN a término, cuyo número de nefronas es similar al del adulto. El filtrado glomerular de un fármaco depende de la unión a proteínas plasmáticas (solo la fracción libre puede filtrar), del flujo sanguíneo renal y de la superficie de filtración. Todos estos factores se modifican con la maduración, existiendo importantes diferencia interindividuales. El filtrado glomerular se relaciona directamente con la edad gestacional. El RN de menos de 34 semanas posee menos nefrona que el RN a término, ya que la nefrogénesis finaliza a las 34 semanas y entre las 34-36 semanas ocurre la maduración glomerular. La velocidad de filtración y el flujo sanguíneo renal recién alcanzan los valores del adulto hacia los 5 meses de vida.

FARMACODINAMIA La farmacodinamia comprende el estudio del mecanismo de acción de las drogas y de los efectos bioquímicos, fisiológicos o farmacológicos de las drogas. El mecanismo de acción de las drogas se estudia a nivel molecular y la farmacodinamia analiza como una molécula de una droga o sus metabol itos interactúan con otras moléc ulas para producir una res puesta (efecto farmacológico).

86


En farmacodinamia es fundamental el concepto de receptor farmacológico, sin embargo los receptores no son las únicas estructuras que tienen que ver con el mecanismo de acción de las drogas. Los fármacos también pueden actuar por otros mecanis mos, por ejemplo interacciones con enzimas o a través de sus propiedades fisicoquímicas (osmóticas, formación de quelatos, etc.).

Existen algunas diferencias farmadinámicas en relación a la edad que aún no han sido elucidadas, se observa especialmente con drogas que actúan sobre el SNC. Es bien conocido el ejemplo de la excitación producida en infantes por la administración de fenobarbital; lo mismo que el control del comportamiento hiperkinético por amfetamina o metilfenidinato en niños con disfunción cerebral mínima.

Función de los receptores: No se sabe con exactitud el estado de los receptores farmacológicos al nacer. Se estudiaron distintas aminas simpaticomiméticas en el iris de prematuros y neonatos a término. La instilación de fenilefrina originó midriasis, como respuesta de actividad de receptores alfa adrenérgicos funcionantes. Sin embargo, el efecto de la tiramina o de la hidroxiamfetamina, que dependen de la liberación del neurotransmisor noradrenalina sólo fue observado en niños más maduros, existiendo una capacidad limitada para producir y liberar neurotransmisores. El conocimiento del estado de maduración de los receptores adrenérgicos en algunas patologías podría tener importancia en terapéutica. Por ejemplo en diversas afe cciones neonatales que producen un es tado sem ejante al shock , siendo importante causa de mortalidad neonatal, se utilizan en general, expansores plasmáticos para contrarrestar la hipotensión que acompaña a estos estados. Cuando los reflejos cardiovas culares están ausentes, se puede tratar eficazmente esta alteración cardiovascular con aminas simpaticomiméticas sintéticas si los receptores adrenérgicos están presentes y son funcionantes.

En resumen, se necesitan más estudios en Farmacología pedíatrica, para predecir las acciones farmacológicas y/o tóxicas de las drogas en estos pacientes en maduración y con cambios constantes . REFERENCIAS -Melmon and Morelli's , Clinical Pharmacology, Basic Principles in therapeutics.3a. edición. 1992 -Nelson. Tratado de Pediatría, 14 edición. Vol. 1. 1992. -Avery, Neonatología, 3a. edición. 1991 -Meneghello, Pediatría. 4a. edición. Vol.2. 1992. -Yaffe S.J., ArandaJ.V, Pediatric Pharmacology. Therapeutics Principles in Practice. 2a. edición. 1992. -Velazquez. Farmacología. 14 edición. 1992 -Goodman y Gilman, Las Bases Farmacológicas de la Te rapéutica. 8a. edición. 1990.

87


FARMACOLOGIA GERIATRICA CAPÍTULO 5: FARMACOCINETICA E INTERACCIONES ENTRE DROGAS EN GERIATRIA Malgor-Valsecia INTRODUCCION

más drogas que los hombres y los fármacos de mayor uso son los siguientes:

La geriatría es una rama de la medicina que se encarga del estudio de los problemas biomédicos que se desarrollan en relación con la vejez. En tal sentido los estudios demográficos demuestran en los últimos 3040 años un notable y progresivo incremento de la población anciana. Como consecuencia los fenómenos médicos que ocurren en esta época de la vida son cada vez más frecuentes por lo que el médico general, sin haber recibido un entrenamiento específico en esta área debe sin embargo resolver los particularísimos problemas clínicoterapéuticos que ocurren en la vejez.

Drogas cardiovasculares: 55% Drogas que actúan en el SNC: 14% Analgésicos y antiinflamatorios:10% Vitaminas, laxantes, antibiótIcos, suplementos alimentarios y otros: 21% Esas mismas estadísticas establecen que el promedio de drogas usadas por pacientes ancianos es de 2,9 (USA). En Inglaterra y en los países escandinavos el promedio de droga por paciente es de 5. La conducta prescriptiva en pacientes ancianos es en general mucho mayor que en la población joven, fenómeno que es aún más evidente en pacientes internados. Por otra parte la terapéutica múltiple o polifarmacia es más frecuente en los ancianos que en la población general. Los psicofármacos son utilizados con mayor frecuencia en la vejez habiendose observado un incremento especial con el uso de ansiolíticos e hipnóticos. El uso indiscriminado de psicofármacos se observa aún en hogares geriátricos.

FARMACOEPIDEMIOLOGIA GERIATRICA La definición de vejez o ancianidad depende de factores relativos. En general, se acepta la edad de 65 años como límite para el comienzo de la ancianidad o vejez. Sin embargo en los últimos años este concepto ha sufrido algunos embates de quienes creen que la ancianidad en la década última del siglo debería comenzar a los 75 años.

Los progresos en farmacología geriátrica en los últimos años han sido notables por lo que existen numerosos tratamientos para enfermedades crónicas que afectan a personas de edad avanzada. Además la terapéutica sintomática es muy común, lo que explica el empleo de múltiples medicamentos.

En cualquier caso la población anciana aumenta progresivamente. En los Estados Unidos esta población (mas de 65 años) representa el 12%, es decir aproximadamente 35 millones de personas. Esta población sin embargo consume el 35% de las prescripciones de medicamentos. Se estima que en el año 2000 el porcentaje de ancianos será en este país del 17%. En la Argentina la población anciana es aproximadamente el 8% de acuerdo al último censo de 1989. También el consumo de fármacos es muy alto y debe representar un porcentaje similar o aún mayor.

Con respecto a los efectos adversos de las droga en los ancianos se observó un aumento importante. En EEUU, Irlanda e Israel el 15 a 25% de los pacientes internados padecen efectos adversos a las drogas. Este promedio es 2-3 veces mayor que lo que se observa en pacientes menores de 30 años. En la misma estadística, de 863 pacientes internados 19% padeció por lo menos un episodio de reacción adversa durante su hospitalización. En general, puede afirmarse que los fenómenos de sobredosis y reaccio-

De acuerdo con estadísticas en países desarrollados el 93% de los ancianos ha recibido por lo menos un tratamiento farmacológico en el último año. Las mujeres consumen

87


nes adversas se relacionan con los cambios farmacocinéticos que ocurren en la vejez.

donde se absorben. La aclorhidria también puede dificultar la absorción por razones similares.

Es también frecuente que el paciente anciano no cumpla o cumpla mal las indicaciones de una prescripción. Este es un factor al que debe prestarse especial atención. En un estudio estadístico se demostró que el 40% de los ancianos no cumplen correctamente con las indicaciones de la prescripción y a veces ello ocasiona graves consecuencias. Por ejemplo un anciano tratado crónicamente con un analgésico, antiinflamatorio no esteroide (AINE) dejó de tomar ranitidina debido a que había experimentado una clara mejoría de su gastritis, a los 15 días fue internado en una sala de terapia intensiva a consecuencia de una grave hemorragia digestiva y hematemesis.

2.Drogas que modifican la motilidad ga strointestinal como los opiáceos, los anticolinérgicos o los antidepresivos tricíclicos, dificultan la absorción en una forma más importante en ancianos que en los jóvenes. 3. La absorción de calcio, hierro, tiamina, vitamina B12 disminuyen con la edad, coincidiendo con la disminución de la actividad de los procesos de transporte activo. 4. Biodisponibilidad: las drogas como lidocaína, propranolol o labetalol que poseen un alto índice de metabolización en el primer paso por el hígado exhiben una mayor biodisponibilidad en ancianos que en jóvenes, debido a la relativa insuficiencia hepática.

FARMACOCINETICA EN LA EDAD AVANZADA

En general, sin embargo, no existen grandes o muy importantes diferencias en la absorción entre jóvenes y ancianos. Se incrementa sin embargo la variablididad interindividual en la absorción de los medicamentos.

Los principales parámetros farmacocinéticos se modifican con el envejecimiento alterándose la respuesta a las drogas prescriptas. Como un concepto general puede afirmarse que los problemas farmacoterapéuticos origi nados ocurren en general porque las dosis utilizadas resultan muy altas para los ancianos (dosaje excesivo). Por ende y como un regla general las dosis usuales de los fármacos deben ser reduc idas para evitar sobredosis y efectos adve rsos. Los ancianos poseen un tamaño corporal menor que la población general, y los órganos fundamentales para la biotransformación y eliminación de los fármacos se encuentran en una relativa insufi ciencia.

-DISTRIBUCION. La composición orgánica es un factor muy importante en la distribución de las drogas. 1. La cantidad total de agua corporal disminuye en los ancianos: 61% del peso corporal en jóvenes, 53% en ancianos. 2. La masa corporal magra también disminuye 19% del peso corporal en jóvenes y 12% en ancianos.

-ABSORCION. La absorción gastrointestinal de las drogas puede modificarse con la edad, de acuerdo con los siguientes fenómenos: 1.La secreción basal, la acidez y la máxima secreción de jugo gástrico disminuyen con la edad. Con frecuencia existe hipotrofia o atrofia de la mucosa gástrica. Como consecuencia el pH del contenido gástrico aumenta y ello dificulta la absorción de drogas ácidos débiles y la solubilidad de otras. Un pH más alcalino acelera el tiempo de vaciamiento gástrico dificultando la absorción de los ácidos débiles e incrementando la absorción de bases débiles ya que llegan más rápidamente al intestino delgado

3.La grasa o lípidos corporales por el contrario se incrementa: 26-33% en mujeres, 18-20% en hombres del peso corporal en jóvenes; 38-45% mujeres, 36-38% en hombres ancianos. Se presume que las drogas hidrofílicas que se distribuyen en la masa ac uosa o en la masa magra corporal principalmente, exhibirán mayor concentración en ancianos, que en jóvenes. El volumen de distribución de una droga hidrosoluble es menor en el anciano con una mayor concentración plasmática. Esto se observa por ejemplo con el

88


alcohol, digoxina, cimetidina por lo que las dosis por Kg de peso deben reducirse. De la misma manera, drogas altamente lipofílicas como el tiopental tienen un mayor volumen de distribución en personas ancianas por la mayor cantidad de grasa corporal.

medicamentos como por ejemplo ansiolíticos o hipnóticos. La mayoría de las benzodiacepinas (BZ) deben ser primero oxidadas (metabolitos activos, fase I) y luego conjugadas (metabolitos inactivos, fase II). Los metabolitos oxidados pueden ser activos y ligarse o unirse al receptor de BZ (aunque en general poseen menos actividad que la droga madre). Los metabolitos glucuronoconjugados son inactivos y se excretan con facilidad.

4.Los transportadores plasmáticos sufren también algunos cambios en personas de edad avanzada. Por ejemplo laalbúmina que actúa como transportador de drogas ácidos débiles, disminuye su concentración en los ancianos: 4,7 g/100 ml en jóvenes y 3.8 g/100ml en ancianos. La glicoproteína ácida _1, por el contrario tiende a aumentar en ancianos. Así, las drogas ácidos débiles se unen a albúmina y como está disminuida en el plasma aumenta la fracción libre que es la farmacológicamente activa con la posibilidad de mayores efectos. Lo contrario ocurriría con bases débiles (lidocaína por ejemplo) que disminuiría la fracción libre. Por ejemplo: la concentración de droga libre naproxeno en ancianos es el doble que en jóvenes (ácido débil), lo mismo pasa con otros ácidos débiles pero en menor proporción con un 50% de incremento de droga libre: acetazolamida, ácido valproico, diflunizal, salicilatos, warfarina, difenilhidantoína y fenilbutazona. Algunas drogas como la fenitoína por ejemplo requieren el dosaje plasmático para una mayor seguridad en la dosificación.

Los ancianos tienen disminuídos: la masa hepática, el flujo hepático y las oxidaciones. Esto hace que la fase I se demore y se acumulen droga activa y metabolitos activos, produciendo un efecto de sobredosis y posible incremento de los efectos adversos. La glucuronación, sulfatación y acetilación no estarían tan afectadas en ancianos (fase II). En pacientes con cirrosis, enfermedad hepática avanzada o en ancianos no se afecta significativamente la actividad enzimática conjugativa. En estos casos especiales se puede administrar oxazepam, temazepam o lorazepam, los cuales son metabolizados exclusivamente por conjugación, teniendo especial cuidado con el lorazepam, sobre todo en ancianos por la alta incidencia de amnesia y confusión mental que produce. Podemos decir que las BZ de acción intermedia y prolongada son más susceptibles de acumulación y son las que necesitan mayores ajustes de las dosis y/o intervalos entre las mismas en hepáticos y ancianos. Según estudios recientes, las dosis de benzodiacepinas se deberían reducir a la mitad en ancianos (Martindale, 1993), tratando de evitar la vía intravenosa por la posibilidad de producir apneas.

5. Cambios en la perfusión hística: con el envejecimiento se observa también una disminución del gasto cardíaco y de la resistencia periférica, lo que puede traer una disminución en los flujos sanguíneos regionales, ello puede ocasionar importantes repercuciones en la absorción, distribución y los efectos farmacológicos de las drogas. Debe tenerse en cuenta la especial situación de los flujos sanguíneos de los riñones, hígado, cerebro, pulmones, corazón, etc.

Los efectos metabólicos pueden atribuirse a uno o más de los siguientes factores: -Disminución de la permeabilidad de la membrana celular del hepatocito al pasaje de moléculas.

-METABOLISMO En general puede afirmarse que el metabolismo hepático disminuye con la edad, los cambios ocurren sobre todo en fase I del metabolismo, es decir que se hallan disminuídas principalmente las oxidaciones, y más o menos preservadas las glucuronoconjugaciones. Esto puede plantear problemas en ancianos con la utilización de diferentes

-Alteraciones en la concentración de enzimas o hemoproteínas celulares. -Disminución de la concentración del citocromo P450 y del sistema de NADPH. -Disminución de la citocromo P450 reductasa.

89


También se ha observado una menor tasa metabólica con las siguientes drogas: Imipramina y antidepresivos tricíclicos, barbitúricos, meperidina, fenilbutazona, propranolol, quinidina, teofilina y tolbutamida. Como mencionáramos, la disminución del metabolismo puede ser la consecuencia de la disminución del flujo sanguíneo hepático en el anciano e hipotrofia de la masa hepática.

las drogas se incrementa y en algunos casos marc adamente. FARMACO

VIDA MEDIA PLASMATICA (horas) 25años(promedio) 70años(promedio Lidocaína Ampicilina Cefamandole Carbenicilina Cefradina Penicilina G Aminopirina Practolol Propranolol Gentamicina Imipramina Tioridazina Doxiciclina Amitriptilina Clortali dona Fenilbutazona Fenobarbital Digoxina Litio Diazepam Espironolactona

La cimetidina, es un agente antiulceroso capáz de producir disminución del flujo sanguíneo hepático e inhibición de las oxidasas de función mixta. Lo mismo puede ocurrir con otras dorgas inhibidoras enzimáticas como eritromicina, cloramfenicol, etc, que administradas conjuntamente con fármacos que se metabolizan por oxidación (teofilina, fenitoína, benzodiazepinas, propranolol, etc) pueden desencadenar una interacción peligrosa por acumulación del fármaco.

-EXCRECION. La excreción renal declina también con la edad. El clearance de creatinina puede reducirse hasta en un 50% a los 80 años (comparado con jóvenes de 25-30 años). Por supuesto existe una gran variación interindividual. Entre los 20-40 años el clearance de creatinina es de 140 ml/min. De 40-55 años es de 127 ml/min. De 65 a 75 es de 110 mil/min y de 75 a 85 es de 95 ml/min. La excreción de las drogas se afecta en forma similar, la filtración glomerular y las funciones excretoras tubulares se afectan por igual. Esto puede resultar en un claro incremento de la vida media de las drogas, tendencia a acumulación y producción de efectos tóxicos. Fácilmente de observar con digoxina por ejemplo, que se elimina por riñón.

1.2 1.2 1.1 1.0 0.5 0.5 3.3 6.5 2.3 2.3 18 8 12 8 53 72 73 50 18 18 28

2.6 1.7 1.0 1.4 1.2 1.0 8.2 8.6 3.0 5.1 24 16 17 13 369 100 100 70 32 80

ESTADO NUTRICIONAL Y EFECTOS DE LOS FARMACOS. Con frecuencia el estado nutricional de los ancianos no es óptimo. Los mismos puede padecer deshidratación, un déficit proteico, o hipoproteine mia , puede afectar la síntesis proteica, la síntesis de enzimas y por ende la metabolización, el transporte plasmático y la excreción. El hábito de fumar, la nicotina, incrementa la inducción de enzimas microsomales hepáticas. Se induce así el metabolismo de algunas drogas como la teofilina.

Particularmente las siguientes drogas disminuyen su eliminación renal en ancianos: Aminoglucósidos, ampicilina, cefalosporinas, doxiciclina, sulfonamidas, tetraciclinas. Tiazidas, furosemida y triamtirene. Atenolol, digoxina. Fenobarbital, amantadina, cloropropamida.

EFECTOS ESPECIFICOS DE FARMACOS EN EL ANCIANO: 1.ANALGESICOS.

-VIDA MEDIA PLASMATICA EN EL ANCIANO.

Los opiáceos como morfina, meperidina, pentazocina exhiben una vida media más prolongada y una menor metabolización en los ancianos, por los parámetros farmacocinéticos al terados que antes mencionara-

En general por los factores farmacocinéticos mencionados, la vida media plasmática de

90


mos. Por eso los ancianos, en general son más sensibles que los jóvenes, sobre todo en los referente a la depresión res piratoria.

mia, hiperglucemia, hiponatremia, hiperuricemia. Los antiarrítmicos sobre todo quinidina, lidocaína, procainamida, NAPA, exhiben una vida media más prolongada en ancianos por lo que se incrementa el riesgo de toxicidad.

Los AINEs son potencialmente más peligrosos en los ancianos. Las drogas tipo aspirina causan con más frecuenc ia irritación de la mucosa gastrointestinal, gastritis y hemorragia digestiva, que a veces puede ser mortal. Los AINEs también pueden causar otros trastornos como hiperkalemia e insuficiencia renal a veces irreversible. Por eso los ancianos con enfermedades crónicas que requieren estos agentes como osteoartritis por ejemplo, deben ser frecuentemente controlados en su función renal, ya que los AINE tienden a acumularse y provocar dichos efectos. Los agentes AINEs como indometacina, piroxicam, ibuprofeno (pero no el sulindac) disminuyen el efecto diurético de la furosemida (diurético de alta eficacia) y antagonizan o declinan el efecto antihipertensivo de bloqueadores beta adrenérgicos, tiazidas, inhibidores de convertasa de angiotensina y otras drogas por inhibir la síntesis de prostaglandinas renales. La elevación de la presión puede ser leve o severa en paciente hipertensos cuando se administran conjuntamente los AINEs con estos antihipertensivos.

Los bloqueantes de los canales de calcio, verapamilo o diltiazen, también producen mayores efectos en los ancianos. Los ß bloqueantes fueron investigados extensivamente, estos agentes pueden ser peligrosos en enfermedad pulmonar obstructiva crónica, en arteriopatías periféricas, insuficiencia cardíaca, síndromes depresivos, etc. 3.PSICOFARMACOS. Los neurolépticos producen más efec tos adversos en ancianos. Por supuesto son útiles en indicaciones precisas, pero deben ser estrictamente monitoreados. Los efectos antimuscarínicos de las fenotiazinas pueden provocar inconvenientes mayores en ancianos que en jóvenes.De la misma manera la hipotensión ortostáticade la clorpromazina y derivados es también más evidente que en jóvenes. Los efectos sedativos de los neuroléptico pueden ser mayores en los ancianos. En tal caso utilizar haloperidol que tiene poca acción sedativa. A veces los efectos sedativos son convenientes (usar tioridazida en este caso). Los efectos extrapiramidales son intensos con las butirofenonas, siendo más evidentes en ancianos. Por supuesto no están indicados en ancianos con enfermedad de Parkinson y a veces pueden desencadenar esta enfermedad en con sintomatología subclínica.

2.ANTICOAGULANTES. Los cumarínicos (warfarina) pueden ser más peligrosos en ancianos que en jóvenes, aunque aún es controversial y por ende no aceptado por todos. Algunos estudios demuestran un efecto mayor de la warfarina en su acción inhibidora de la síntesis de vitamina K y factores de coagulación k dependientes. Por eso es factible la aparición de hemorragias como complicación por lo que debe controlarse con gran cuidado el tiempo de protrombina.

En general, la vida media de las fenotiazinas aumenta. La tioridazina duplica su vida media plasmática en ancianos. El transporte plasmático se modifica, ya que la fracción libre se incrementa.

3.DROGAS CARDIOVASCULARES. La administración de digoxina debe ser cuidadosa ya que la excreción renal de la que depende su vida media puede estar disminuida. El volumen de distribución depende de la masa magra que está disminuida en ancianos. Por eso las dosis deben ser controladas, sobre todo las iniciales.

El litio, debe ser monitoreado estrechamente por las variaciones más evidentes del clearance renal. Debe cuidarse la interacción con diuréticos o con las dietas hiposódicas. Los antidepresivos tricíclicos producen mayores efectos adversos en los ancianos. Es preferible elegir los que menores accio-

Los diuréticos pueden producir mayores efectos adversos en los ancianos: hipokale-

91


nes antimuscarínicas posean como desipramina o nortriptilina. Los IMAO también potencian sus efectos adversos.

lógica sea realmente racional y beneficiosa para el mismo. BIBLIOGRAFIA

La enfermedad de Alzheimer (pérdida progresiva de la memoria y el juicio crítico) tiene como supuesta base bioquímica una disminución de la colinacetilasa en el SNC y disminución de la acetilcolina de las neuronas. Las neuronas colinérgicas tienden a desaparecer o destruirse. También se observaron disminuciones en las concentraciones de noradrenalina, dopamina, 5hidroxitriptamina y somatostatina. Estos enfermos se agravan significativamente con antimuscarínic os centrales. En 1990 la FDA autorizó el uso limitado de tetrahidroam inocridina (THA) un inhibidor de colinesterasa de larga duración, sus resultados no son aún alentadores. También el deprenil (IMAO-B) a demostrado ciertos efectos útiles.

.Ritschel, W.A. Pharmacokinetics in the aged. En: Pharmacologic aspects of aging. Pagliaro L.A., Pagliaro A.M. (Eds. Mosby, 1983) . Abrahams W.B. Cardiovascular drugs in the ederly. Chest 98:980, 1990. .Montgomery P.R., Berger L.G., Mitenco P.A. y Sitar D.S. Salicylate metabolism: Effects of age and sex in adults. Clin. Pharmacol. Therap. 39: 571, 1986. . Katzung B. Special aspects of geriatric pharmacology en: Basic and clinical pharmacology. Katzung B., 5ª edición, 1992. . Vestal R. E., Montamats S.C., Nielson C.P. Drugs in special pacients groups: The ederly. En: Clinical pharmacology. Basic principles in therapeutics. Melmon K.L.; Morrelli F.H.; Hoffman B.B. y Nieremberg D.W. (Eds). Mc Graw-Hill, Inc. 1992.

Los llamados va sodilatadores cerebrales no poseen ningún efecto útil en esta enfermedad. Como ya mencionáramos los ansiolíticos producen en ancianos mayores signos de sobredosis, confusión mental, amnesia, sedación excesiva y dependencia.

. Vestal R. E., Cusack, B.J. Pharmacology and aging. En: Handbook of the biology of aging, 3th ed. Schneider E.L. y Rowe J.W. (Eds). Academic press, San Diego, 1990.

En resumen, puede afirmarse que los pacientes con edad avanzada poseen cambios fisiológicos en su estructura biológica que influencian la absorción, distribución, transporte plasmático, metabolismo y excreción de los fármacos. Por lo tanto el paciente debe ser considerado en forma integral de acuerdo con el déficit biológico que pueda padecer a fin de que la terapéutica farmac o-

. Pearson M.W. y Roberts C.J. Drug induction of hepatic enzymes in the ederly. Age ageing. 13:313, 1984. . Clinical pharmacology. American college of physicians. 563:647, 1986.

92


FARMACOLOGIA DE LOS EICOSANOIDES: CAPÍTULO 6: PROSTAGLANDINAS Y PRODUCTOS RELACIONADOS Valsecia –Malgor

mente activos, derivados de ácidos grasos como el ácido araquidónico.

INTRODUCCION: hace aproximadamente 60 años (en la década del 30), dos ginecólogos norteamericanos Kurzrok y Lieb observaron que tiras de útero humano se contraían cuando eran expuestas al semen hum ano. Unos años después fue descripta independientemente por Goldblat y Von Euler, una sustancia con actividad estim ulatoria del músculo liso (tiras aisladas de útero) y vasodepresora en glándulas genitales acces orias y semen, quienes la denominaron: PROSTAGLANDINAS . (PGs), debido a que el extracto inicial provenía de la próstata.

Las prostaglandinas y leucotrienes forman parte de los llamados autacoides u hormonas locales, porque se sintetizan y liberan localmente, actúan a corta distancia, tienen una vida media muy corta, no se almacenan, siempre se sintetizan de “novo”, y al pasar por el hígado, pulmón o riñón, son degradadas rápidamente. Otros nombres que han recibido son: eicosanoides, por ser derivados de ácidos grasos de 20 carbonos. También se llaman prostanoides.

Varios años después (1964) Bergstrom y Sjoval aislaron la PGE2 a partir del ácido araquidónico usando homogenados de vesícula seminal de carnero.

BIOSINTESIS

Hasta no hace muchos años se pensaba que las PGE2 y la PGF2α eran las mas importantes y se fabricaron miles de análogos con la esperanza de hallar algún valor terapéutico, pero no hubo selectividad de acción.

Las PGs y compuestos relacionados son derivados de ácidos grasos esenciales de 20 carbonos que contienen 3, 4 o 5 uniones dobles en la cadena lateral, esto designa el número de la serie (1, 2 o 3 por ejemplo). De acuerdo a la cantidad de dobles ligaduras se originan las prostaglandinas de las diferentes series:

Desde 1972, varios descubrimientos (Moncada, Piper, Vane), causaron un cambio radical que alejó el interés por la PGE y la PGF. Primero se identificaron 2 endoperóx idos cíclicos ines tables, la PGG2 y la PGH2 (1973) y luego fue descubierto el tromboxano A2 (1975) y la prostaciclina o PGI2 (1976).

Las prostaglandinas de la serie 1 o PG1 derivan del ácido 8,1,14 EICOSATRIENOICO (ácido bishomo-gamma-linoleico), tienen tres uniones dobles. Las prostaglandinas de la serie 2 o PG2 derivan del ácido 5,8,11,14 eicosatetraenoico o ácido araquidónico (4 uniones dobles).

Estos hallazgos de PGs o productos del ácido araquidónico a través de la activación de la enzima cicloxigenasa junto con la dilucidación de vías enzimáticas diferentes para el ácido araquidónico, como la vía lipoxigena sa, que lo transforman en leucotrienes, lipoxinas o lipoxenos permiten comprender que las prostaglandinas son solo una fracción de los productos fisiológica-

Las prostaglandinas de la serie 3 o PG3 derivan del 5, 8, 11, 14, 17 eicosapentaenoico. En el ser humano, el ácido araquidónico es el precursor más abundante, por lo tanto predomina la serie 2. Las series 1 y 3 son

93


importantes en animales marítimos, también son abundantes en esquimales, por el tipo de alimentación.

piensa que la COX2 estaría en el cerebro como enzima constitutiva. Si sobre el ácido araquidónico actúa la enzima 5-lipoxigenasa se forman los leucotrienes, potentes quimiotácticos y proinflamatorios y son los componentes de la sustancia de reacción lenta en la anafilaxia o SRS-A. Si sobre el ácido araquidónico interviene la 15-lipoxigenasa y luego secuencialmente la 5-lipoxigenasa se formarán las lipoxinas A y B, que también son sustancias proinflamatorias, capaces de aumentar la liberación de anión superóxido y producir degranulación de neutrófilos con liberación de enzimas lisosomales.

En el hombre, el ácido araquidónico proviene del ácido linoleico de la dieta o se ingiere como constituyente de la carne, se esterifica como un componente de los fosfolípidos de las membranas o se halla en las uniones ésteres de otros lípidos complejos. Para ser liberado debe estar no esterificado y para ello debe sufrir escisión hidrolítica. El ácido araquidónico se libera de los fosfolípidos de la membrana por la acción de fosfolipasas, que son enzimas lisosomales: la Fosfolipasa A2 y/o la Fosfolipasa C. Si interviene la fosfolipasa A2, que es calcio dependiente, aumenta el calcio ni tracelular se activa la calmodulina, pudiendo convertirse el ácido araquidónico en distintos eicosanoides como las prostaglandinas, leucotrienes, lipoxinas o lipoxenos, o puede ser reacilado por lisofosfatídico acetiltransferasa que lo reincorpora en los fosfolípidos. La importancia de estos procesos depende de cada tejido, por ejemplo los macrófagos reacilan 15 veces más en lugar de formar PGs o LTs.

Si sobre el ácido eicosapentaenoico actúa la enzima 15-lpoxigenasa y luego la 5lipoxigensa se producen los lipoxenos A y B, sustancias que producen efecto antiagregante y desagregador de neutrófilos. Si sobre el ácido araquidónico actúa una epoxidasa como el citocromo P450 que es una oxidasa de función mixta, se origina ácido eicosatrienoico que dará origen a los lipoxinoides, se sabe poco de su función, aunque parecen regular la liberación de algunas hormonas como la somatostatina.

La cicloxigensa o prostaglandinsintetasa y la lipoxigenasa son enzimas microsomales que catalizan la inserción de O2 en varias posiciones en el ácido araquidónico libre. Si el ácido araquidónico es sustrato de la cicloxigenasa se produce la cascada de prostaglandinas. Esta enzima se considera el paso limitante de la mayor biosíntesis de prostaglandinas que se produce en respuesta a estímulos físicos, químicos, hormonales y neurohormonales. Sin embargo se han descubierto dos isoformas de la enzima ciclooxigenasa : La cicloxigenasa 1 (COX1) y la cicloxigenasa 2 (COX2). La COX1 es una enzima const itutiva y está presente en la mayoría de las células del organismo en cambio la COX2 no está normalmente presente, es una enzima inducida por citokinas, factores de crecimiento, factores séricos. Se postula que la COX 1 es la enzima “constitutiva”, sería la responsable de las funciones basales dependientes de prostanoides y la COX2 es la enzima “inducida”, se induciría en procesos inflamatorios y puede ser inhibida por glucocorticoides como la dexametasona y por inhibidores selectivos como meloxicam. Aunque se

El ácido araquidónico puede ser sustrato de otra enzima fosfolipasa, la fosfolipasa C que generalmente toma el ácido araquidónico ligado al fosfatidilinositol. Por una serie de reacciones enzimáticas se produce IP3 y DAG (inositol trifosfato y diacilglicerol) que con la intervención de una proteína G reguladora de nucléotidos de guanina movilizan calcio del retículo endoplásmico (IP3) y de canales iónicos (DAG). También se halló en tejido cerebral de mamíferos la enzima fosfolipasa D, la cual hidroliza los fosfolípidos y produce ácido fosfatídico, que es un intermediario para la liberación de araquidonato. Esta enzima es importante en vegetales superiores, aún no se conoce bien su función en mamíferos.

SISTEMA DE LA ENZIMA CICLOXIGENSA (COX1 Y COX2) Se han descubierto dos isoformas de la enzima ciclooxigenasa : La cicloxigenasa 1 (COX1) y la cicloxigenasa 2 (COX2), también se está investigando la existencia de una

94


probable isoforma COX3. La COX1 sería la enzima constitutiva y está presente en la mayoría de las células del organismo en cambio la COX2 no estaría normalmente presente, es una enzima inducida por citokinas, factores de crecimiento, factores séricos. Aunque algunos autores postulan que la COX2 sería una enzima constituva en cerebro. Se piensa que la COX 1 es la responsable de las funciones basales dependientes de prostanoides y la COX2 se induce en procesos inflamatorios y es inhibida por glucocorticoides como la dexametasona y un inhibidor selectivo el meloxicam. Es decir que los corticoides pueden inducir la síntesis de lipocortina que es una inhibidora de la fo sfolipasa A2, por lo que inhibe la sintesis de prostaglandinas y leucotrienes., aunque también fue observado que en los procesos inflamatorios, los corticoides también pueden inhibir la COX2.

na a nivel de plaquetas, es agregante plaquetario y vasocons trictor. El TXA2 tiene una vida media de 30 segundos a 37 grados y pH 7.5 y se transforma no-enzimáticamente en TXB2 el cual es un metabolito con muy poca actividad, pero es estable y puede medirse su concentración en suero. La PGI2 es inestable, su vida media es de 3 minutos y se hidroliza no enzimáticamente dando la 6-ceto-prostaglandina F1α, que es estable. La presencia de las isomerasas varía de un tejido a otro, pulmón y bazo son capaces de formar toda la gama de prostaglandinas, en cambio otros tejidos no; por ejemplo las plaquetas sintetizan TXA2 que es agregante plaquetario intravascular, contrae músculo liso de arterias y bronquios. La célula endotelial sintetiza PGI2 que es antiagregante, vasodilatadora, citoprotectora gástrica y duodenal y en aparato yuxtaglomerular libera renina.

La enzima cicloxigensa 1, es una enzima constitutiva, está presente en todas las células, con excepción del eritrocito. A través de la enzima cicloxigenasa 1 los ácidos grasos precursores se oxigenan y ciclizan, formando los endoperóxidos cíclicos llamados PGG2 y PGH2. La enzima que convierte al araquidonato en PGG2 requiere hem como cofactor, y la que convierte a la PGG2 en PGH2 requiere triptofano. Estos endoperóxidos cíclicos son muy inestables químicamente y tienen una vida media de 5 minutos a 37ºC y pH de 7,5. Se isomerizan y enzimáticamente o espontáneamente son capaces de formar las distintas PGs como la PGE2, PGF2α, PGD2. Las PGA2, B2 y C2 no son endógenas, se forman a partir de la PGE2 durante la extracción; si la PGE se trata con ácido se forma la PGA2, si se extrae con bases se forma la PGB2, la PGC2 es un isómero de la PGB.

Los mastocitos liberan PGD2 sobre todo en procesos alérgicos y otros estímulos. Produce broncoconstricción, dolor, vasodilat ación y tiene un leve efecto antiagregante. Muchos órganos como riñón, útero, intestino, etc. sintetizan PGE2 que produce vasodilatación, natriuresis, diuresis, y antagoniza los efectos presores de angiotensina II y noradrenalina. La F2α es principalmente vasocontrictora y es producida por la mayoría de los órganos al igual que la E2. Durante los procesos inflamatorios se produce un aumento de síntesis de receptores de PGs y se induce también la síntesis de cicloxigenasa 2. La activación de COX2 que cataliza la formación de PGs es un paso muy importante en los procesos inflamatorios. Existen 2 genes que codifican la enzima cicloxigenasa. La CICLOXIGENASA-1 (COX-1), es produida en condiciones norm ales, de reposo; mientras que la CICLOXIGENASA-2 (COX-2) es inducida en células endoteliales y fibroblas tos de líquido sinovial reumatoide, por agentes inflamatorios como la interleukina-1 (IL-1). Los datos obtenidos sugieren que la COX-2 es la isoforma as ociada con la inflamación ya que se hallaron niveles aumentados de COX-2 en artritis inducida experimentalmente, así como en

La PGF2α se puede transformar en PGE2 por medio de una reductasa sobre todo a nivel renal (se interconvierten para modular la hemodinamia renal). Los endoperóxidos por medio de enzimas específicas son capaces de formar otras prostaglandinas que son muy activas biológicamente. Si actúa la prostaciclinsintetasa se forma la prostaciclina o PGI2 que predomina a nivel vascular, es vasodilatadora y antiagregante plaquetaria. Si actúa la tromboxano sintetasa el endoperóxido se transforma en tromboxano A2, que predomi-

95


condiciones artríticas en humanos (TIPS, aug. 1993, pag.287-290)

classification of NSAIDs, J C Frolich, Vol 18, 30-38 Jan. 1997).

Se sabe en la actualidad que la COX1 está presente en las plaquetas y es fundamental para la síntesis de de tromboxano A2, la inhibición de la enzima produce un efecto antiagregante.

Las enzimas COX 1 y 2 son inhibidas por drogas como la aspirina, siendo éste el mecanismo más importante de las acciones analgésicas, antipiréticas y también antiinflamatorias de las drogas AINEs (antiinflamatorios no esteroides). En la actualidad se vienen estudiando agentes con acción inhibitoria más selectiva sobre la COX2, como el meloxicam, nabumetona, etodolac y nim esulida, podrían evitar la producción de los efectos indeseables que se producen cuando se inhibe la enzima constitutiva COX1. Fue observado en distintos experimentos un incremento de COX2 durante la ovulación y en el parto. También hay una sobreexpresión de COX2, pero no COX1 en el cáncer de piel en el ratón y en el cáncer colorectal en el ser humano.

La activación de COX1 lleva a la liberación de PGI2 (prostaciclina), si ocurre en endotelio el efecto es antitrombogénico y cuando se libera por la mucosa gástrica es citoprotectiva. La citoprotección se extiende tanto para irritantes gástricos exógenos como para endógenos como por ejemplo el jugo gástrico. La inhibición de la producción de prostaglandinas citoprotectoras gástricas por las drogas tipo aspirina es la causa más frecuente de ulceración gástrica y hemorragia digestiva. En los riñones las prostaglandinas se sintetizan principalmente en la corteza, médula y asa ascendente de Henle. Las prostaglandinas ni fluencian varias funciones incluso el flujo sanguíneo renal total, la distribución del flujo sanguíneo renal, la reabsorción de sodio y agua y la liberación de renina. Estas funciones con la posible excepción de la liberación de renina dependen de la COX1. Es por ello que las drogas tipo aspirina, pueden producir reducción de la tasa de filtración glomerular y en la excreción de sodio y agua, pudiendo llevar a problemas clínicos relevantes, como insuficiencia renal aguda, incremento de la presión art erial o pérdida del control farmacológico por retención de sodio. La COX2 se halló en escasa cantidad en pulmón humano normal y en membranas fetales, también se piensa que sería constituva en cerebro en el funcionamiento neuronal, en la homeostasis renal, de vesículas seminales y en útero. Cuando existen estímulos, la expresión y actividad de COX1 puede aumentar 2-3 veces, mientras que la COX2 puede incrementar más de 20 veces durante la reacción inflamatoria. Las endotoxinas inducen poderosamente la COX2 en monocitos y macrófagos. El líquido sinovial de pacientes con artritis reumatoidea y osteoartritis posee COX2 en las células mononucleares, endoteliales y en las células subsinoviales fibroblastos-like. Esto daría una clara demostración que la mayor parte de las prostaglandinas sintetizadas en las reacciones inflamatorias de la osteoartritis y la artritis reumatoidea son debidas a inducción de COX2. (TIPS, A

SISTEMA DE LA ENZIMA LIPOXIGENASA Las lipoxigenasas son una familia de enzimas que catalizan hidroxiperoxidaciones de ácidos grasos y otras moléculas emparentadas. Estas lipoxi genasas, en presencia de O 2 producen un reordenamiento de dobles ligaduras del ácido araquidónico (atrapan átomos lábiles de H) y lo transforma en hidroperóxido y enzimáticamente o en forma espontanea se forman hidroxiácidos. Las enzimas 5 y 12 lipoxigenasa están ampliamente distribuidas en tejidos de mamíferos y células de la sangre. Act ividad significativa de 15 lipoxigenasa solo se observó en eos inófilos. V í a 5-lipoxigenasa : Una vez liberado el ácido araquidónico de las membranas celulares, la enzima 5-lipoxigenasa oxigena y cicliza al ácido araquidónico a una sustancia intermedia llamada 5-hidroxi-peroxi-eicosatetraenoico (5-HPETE), es un hidroxiácido inestable, que rápidamente se transforma en 5-hidroxieicosatetraenoico (5-HETE) o leucotriene A4 (LTA4), que es muy inestable y enzimáticamente o no, va a dar origen al LTB4 o puede conjugarse con glutation y formar LTC4 y sus productos LTD4, LTE4 y LTF4. Los leucotrienes en general, son importantes mediadores de los estados alérgicos e

96


inflamatorios. Se llaman leucotrienes porque su mayor síntesis ocurre en leuc ocitos y fue donde se descubrieron.

producen la lipoxina A y la lipoxina B, (LXA y LXB). Estos agentes son importantes mediadores de la inflamación, aumentan la liberación de anión superóxido (O-)2 en neutrófilos (que es un tóxico celular) y producen degranulación de estas células con liberación de enzimas lisosomales como elastasa, lo cual produce agregación leucocitaria, importante en los proc esos inflamatorios.

El LTB4 es un potente mediador de la inflamación por sus acciones quimiotácticas. Produce migración de neutrófilos y actúa sinérgicamente con vasodilatadores y productos de exudación. Puede producir inflamación, es un potente activador de leucocitos.

Si sobre el ácido eicosapentaenoico actúa la enzima 15-lipoxigenasa y luego secuencialmente la 5-lipoxige nasa se producen los lipoxenos: lipoxeno A y lipoxeno B, (LPA y LPB). Estos también son proinflam atorios y tienen potente actividad antiagregante de neutrófilos.

En algunas patologías se detectaron niveles aumentados de LTB4, como por ejemplo en colitis ulcerosa, en líquido sinovial en pacientes con osteoartritis o artritis reumatoidea. También se observó un incremento de LTB4 en la psoriasis donde produce un aumento de leucocitos de piel y acumula neutrófilos.

Si en cambio el ácido araquidónico es sustrato de epoxidasas u oxidasas de función mixta como el citocromo P450, se formará ácido eicosatrienoico que dará origen a los lipoxinoides (epoxieicosatrienoicos), se sabe poco de su función. Existen evidencias de que regularían la liberación de algunas hormonas como por ejemplo la somatostatina, en forma asociada a movilización de Ca++ intracelular. En estudios recientes fue demostrado que la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) actúa sobre células del lóbulo anterior de la hipófisis generando segundos mensajeros (iones Ca ++ y nucleótidos cíclicos) para la liberación de hormona luteinizante (LH) con la participación de fosfoinos itoles y araquidonato de los fosfolípidos de membrana. Los productos de araquidonato son derivados del eicosatrienoico generados por monooxigenación a expensas del citocromo P450. Estos lipoxinoides no solo aumentan la producción basal de LH desde hipófisis anterior, sino que también aumentan la acción estimulante de LHRH sobre la secreción de LH de la hipófisis. Estos compuestos son investigados en la actualidad por su actividad biológica sobre músculo liso y sobre el transporte epitelial.

Como vimos, el LTA4 también da origen a los péptidoleucotrienes o LTC4, LTD4, LTE4 y LTF4, en este orden pierden potencia. La mezcla de estos leucotrienes es la sustancia de reacción lenta en la anafilaxia (SRS-A). Los más potentes son el LTC4 y el LTD4. Producen broncoconstricción y aumento de la permeabilidad vascular. Estos leucotrienes poseen actividad espas mogénica sobre músculos lisos y son 100 veces más potentes que la histamina o la metacolina como broncocons trictores. Es por ello que la broncoconstricción responde muy pobr emente a los agentes antihistamínicos, bloqueantes H1, debido a que la histamina solo iniciaría el proceso, mientras que los leucotrienes lo mantienen. El tejido pulm onar humano y los mastocitos sintetizan leucotrienes. En rinitis alérgica y en ataques de asma, se observó que aumenta la liberación de LTC4, D4, E4. (TIPS, aug.1992) Otros productos de lipoxigenasa: Lipoxinas, lipoxenos, lipoxinoides y hepox ilinas: Existen 3 vías principales en la metabolización de ácidos grasos por lipox igenasas: la de la 5-lipoxigenasa, la de la 15 lipoxigenasa y la de la 12-lipoxigenasa. Los productos formados por lipoxigenación son importantes en reacciones de hipersensibilidad inmediata y en la inflamación.

También el ácido araquidónico puede ser sustrato de la 12- lipoxigenasa y se forma el 12-HPETE (12-hidroxi-peroxi-eicosa- t etraenoico), que dará origen a la hepox ilina A3 (HxA3) y a la hepoxilina B3 (HxB3), estos produc tos están emparentados con leucotrienos, sus funciones fueron estudiadas en plaquetas y en leucocitos, pero aún no son claras.

Si sobre el ácido araquidónico (o eicosatetraenoico) actúa la 15-lipoxigenasa y luego secuencialmente la 5-lipoxigenasa , se

97


Resumen de las acciones de LTs: Como vimos, los productos de la vía 5-lipoxigenasa como los leucotrienes, son importantes en los procesos inflamatorios como el asma y en otras reacciones de hipersensibilidad inmediata. Se detectaron niveles aumentados de leucotrienes en alergia y en algunas enfermedades inflamatorias. El tejido pulmonar humano y los mastocitos sintetizan leucotrienes. Se vio que en ataques de asma aume nta la liberación de leucotrienes C4, D4 y E4. En la artritis reumatoidea el LTB4 está en alta concentración en el líquido sinovial, si se compara con individuos sanos. El LTB4 aumenta su concentración en la colitis ulcerosa. En la psoriasis el LTB4 activa los leucocitos de la piel y acumula neutrófilos.

clínica para el asma y la artritis reumatoidea.

METABOLISMO DE PROSTANOIDES Metabolismo de prostagland inas El 80-90% de las prostaglandinas al pasar por la circulación pulmonar se metabolizan rápidamente, por medio de omegahidroxilación, es decir la inserción de un OH en la terminal omega de la molécula. Luego sufren beta-oxidación de la cadena carbox ílica. Se generan metabolitos tetranor y dinor, inactivos.

Existen muchas evidencias que los leucotrienes son mediadores del asma. Se han identificado sus productos en orina de pacientes con asma producido por alergeno (LTE4) y en lavados broncoalveolares (LTC4 y LTD4). También se detectó LTC4 en secreciones nasales de pacientes hipersensibles a aspirina. Estos resultados indican que estos mediadores se liberan in vivo.

La deshidrogenación en C15 ocurre por la enzima prostaglandin-15-deshidrogensa, que es muy activa en riñón, pulmón y útero.La 15-deshidrogenación de las prostaglandinas es el mecanismo fisiológico más rápido e importante en la inactivación de las prostaglandinas.

También se detectaron LTC4, D4 y E4 en pacientes con reacciones anafilactoides agudas a indometacina. Esto demuestra que los leucotrienes son liberados en varias condiciones alérgicas o pseudoalérgicas.

En pulmón, riñón y útero puede ocurrir interconversión de PGE2 en PGF2α, por acción de la enzima 9-ceto-reductasa. Los análogos estables de prostaglandinas son más difíciles de metabolizar: como por ejemplo la 16-16 dimetil PGE1 (utilizada para producir aborto o dilatación cervical), o la 15-15 metil PGE1 (misoprostol) o la 16-16 metil PGE2 (antisecretoras y citopr otectoras gástricas, utilizadas en el tratamiento de la úlc era gás trica).

Agentes inhibidores de la síntesis de LTs: Los corticoides son capaces de inhibir la fosfolipasa A2 a través de la enzima macrocortina o lipocortina y de este modo en forma indirecta inhiben la síntesis de PGs y LTs, lo que en parte explica sus potentes acciones antiinflamatorias, además de la inhibición de COX2. En terapéutica clínica se están ensayando inhibidores de la enzima 5-lipoxigenasa, a como el Zileuton. Los inhibidores de 5-lipoxigenasa podrían tener un potencial terapéutico en enfermedades como el asma, rinitis alérgica, psoriasis, artritis reumatoidea y colitis ulcerosa.

El TXA2 se transforma en una sustancia más estable: el TXB2, en forma rápida no enz imática. La PGI2 es la única prostaglandina que pasa por la circulación pulmonar sin inact ivarse. La PGI2 se metaboliza en vasos sanguíneos, hígado y riñón.

El Zileuton, es bien tolerado por vía oral y produce inhibición dosis-dependiente de la 5-lipoxigenasa y por lo tanto de la síntesis de LTB4 (800 mg inhiben la síntesis de LTB4 por 6 horas). En artritis y colitis ulcerosa se utilizan 800 mg de zileuton 2 veces al día para aliviar los síntomas. En el asma se utilizan 600 mg, 4 veces al día.

En vasos sanguíneos o riñón la PGI2 por acción de la 15-hidroxiprostaglandindeshidrogenasa se transforma en un producto inactivo: 6-diceto-PGF1A. En hígado o vasos sanguíneos la PGI2 por acción de la 9-OHPGDH se transforma en 6ceto-PGE1 que conserva propiedades antiagregantes. La PGI2 también puede biotransformarse no enzimaticamente por hidrólisis a un producto inactivo: 6-keto-PGF1α.

Otro inhibidor selectivo de 5-lipoxigenasa es el ICID2138, de vida media más prolongada que el zileuton. Una sola dosis diaria de 350 mg inhibe la síntesis de LTB4 por 24 horas. Este agente está en fase I de investigación

98


Metabolismo de leucotrienes Ocurre principalmente en pulmón. También los leucotrienes pueden degradarse en hígado, riñón y vasos sanguíneos por omega y beta-oxidación de ácidos grasos, en las cadenas laterales, produciendo metabolitos inactivos que se eliminan por orina, en forma semejante a las prostaglandinas.

La unión de PGE2 a su receptor produce activación de proteína G estimulatoria, activa la adenilciclasa y se produce aumento de AMPc, que estimula proteinkinasas productoras de fosforilaciones y de respuestas biológicas. El LTB4 causa activación, degranulación y generación de anión superóxido de leucocitos polimorfonucleares por activación secundaria de IP3. Los efectos contráctiles de los eicosanoides sobre músculo liso podrían ser mediados por la liberación de calcio, mientras sus efectos relajantes pueden ser mediados por la generación de AMPc. Los efe ctos de los eicosanoides sobre muchos sistemas corporales como por ejemplo el sistema inmune, pueden explicarse en forma similar. Muchos de los efectos contráctiles de los eicosanoides pueden antagonizarse disminuyendo las concentraciones de calcio extracelular o utilizando bloqueantes cálcicos.

MECANISMO DE ACCION. RECEPTORES DE EICOSANOIDES Los eicosanoides son sustancias de corta vida media, alta potencia local y producen amplia variedad de efectos al unirse a receptores celulares específicos. Estos receptores parecen estar enlazados a proteína G, aunque su especificidad farmacológica no está dada por un efector intracelular partic ular o segundo mensajero, sino por la cantidad y distribución de receptores sobre distintos tipos celulares. PGI 2: Su potencia antiagregante plaquetaria depende de su capacidad de estimular la adenilciclasa al unirse al receptor IP, esto aumenta el AMPc en las plaquetas y músculo liso vascular, el cual activa proteinkinasas específicas. Esta kinasas fosforilan proteinas internas de la bomba de calcio, antagonizando así la movilización de calcio y disminuyendo la concentración de calcio intracelular.

Receptores: Los eicosanoides producen sus acciones al unirse a receptores específicos, como ocurre con las hormonas y neurotransmisores. Los receptores celulares específicos de prostanoides fueron bien demostrados en: adipocitos, hígado, cuerpo lúteo, útero y arterias. También fueron detectados receptores para TXA2 en plaquetas.

La PGD2 también inhibe la agregación plaquetaria por activar adenilciclasa, e interactuar con el receptor DP.

Para denominarlos se coloca la letra de la prostaglandina que es agonista potente del mismo (ej. E o F2α) y la letra P (de prostanoide), se los ha dividido en 5 tipos principales:

TXA2: Tiene efecto opuesto a PGI2, produce potente inducción de agregación plaquetaria. El TXA 2 se une al receptor TP en la superf icie de las plaquetas, activando el metabolismo del fosfatidilinositol, llevando a la formación de IP3, este segundo mensajero causa movilización de calcio intrac elular, activación de calmodulinas-Ca++. El compl ejo calmodulina-calcio se une a la miosinakinasa activándola, para que fosforile a la miosina que se une a la actina, se degranula la plaqueta y se produce la agregación plaquetaria.

DP= receptor de PGD2 FP= receptor de PGF2α EP= receptor de PGE2 TP= receptor de TXA2 IP= receptor de PGI2

Los receptores EP y TP a su vez están divididos en dos suptipos: EP1= contracción del músculo liso y EP2= relajación del músculo liso; TPgamma= contracción del músculo liso y TPα (agregación plaquetaria).

También se produce diacilglicerol (DAG) que activa proteinkinasa C, esta enzima promueve fosforilaciones de otras enzimas como por ejemplo las ligadas a canales iónicos, moviliza calcio intracelular y se produce degranulación de plaquetas.

Por ejemplo el misoprostol (15-15 dimetil PGE1) es un potente agonista del rec eptor EP.

99


El alprostadil es agonista de EP. El fluprostol es agonista de FP.

Los antagonistas de leucotrienes por vía oral también se están ensayando, como el Zafirlukast (antagonista de LTD4). Este agente sería de utilidad para el tratamiento del asma.

Los receptores para E2 y F2α son proteicos y necesitan de algunos lípidos para conservar su afinidad.

Los inhibidores de 5-lipoxigenasa serían útiles en el asma, en la anafilaxia y en procesos inflamatorios. El ZILEUTON es un inhibidor selectivo de la 5-lipoxygenasa, impidiendo la síntesis de leucotrienes. Se está investigando en el tratamiento de afecciones mediadas por incremento de leucotrienes, como asma, rinitis alérgica, colitis ulcerosa y artritis reumotaoidea

Los receptores de PGs están acoplados a segundos mensajeros: Los receptores DP, EP2 e IP están acoplados a proteina Gs y el segundo mensajero es el AMPc. Al ser activados relajan el músculo liso. Los receptores FP, EP1 y TPα, contraen músculo liso, al ser activados estimulan la fosfolipasa C y los segundos mensajeros producidos son: IP3 -DAG y Ca++.

Otros agentes que interactúan con eicosanoides: La nifedipina, inhibidor de los canales lentos de calcio, es antagonista de TXA2 porque impide el influjo de calcio para la agregación plaquetaria.

También fueron identificados receptores para leucotrienes: (LTB4, LTC4 y LTD4, LTDE4). Todos parecen activar la fosfolipasa C. El LTB4 posee un receptor de membrana específico en el neutrófilo que al unirse al mismo lo activa y produce quimiotaxis.

Nifedipina y Verapamilo antagonizan el broncoespasmo del ejercicio que es mediado por leucotrienes porque disminuyen el influjo de calcio, impidiendo la liberación de estos compuestos.

Antagonistas de receptores: Aún no se han descubiero antagonistas poderosos de los prostanoides, pero algunos ya poseen valor práctico in vivo.

La vitamina E es una sustancia antioxidante que reduce la peroxidación lipídica, esta vitamina inhibe la producción de tromboxano y estimula la síntesis de PGI2, debido a que el tocoferol anula los peróxidos lipídicos y aumenta la actividad de prostaciclinsintetasa.

El bloqueante del receptor de TXA2: BM13177, se está experimentando como antitrombótico. El sulotroban es un antagonista no prostanoide del receptor de TXA2, se administra por vía oral, inhibe la agregación plaquetaria y prolonga el tiempo de sangría en personas normales o en pacientes con enfermedad ateroesclerótica.

La cicletanina, es un agente antihipertensivo nuevo capaz de estimular la producción de PGI2, posee propiedades vasodilatadoras, natriuréticas y antiagregantes.

ACCIONES FARMACOLOGICAS La PGI2 posee actividad citoprotectora y antifibrinolítica: el colesterol, los LDL y la nicotina disminuyen la síntesis de PGI2.

Cuando las PGs fueron descubiertas se pensaba en su efecto hipotensor, natriurético y diurético (PGE2) y su proyección en la terapéutica de la hipertensión arterial, pero debido a su corta vida media y efectos colaterales no se pudieron utilizar para este fin.

En la diabetes, ateroesclerosis, eclamsia se hallan disminuídos los niveles de PGI2. Los LTs C4, D4 y E4 se liberan en mayor cantidad en asma bronquial e hipersensibilidad inmediata.

Las PGs y tromboxanos tienen efectos bien conocidos sobre músculo liso y plaquetas. Otros importantes sistemas donde actúan incluyen SNC, terminales nerviosas postganglionares autonómicas, terminales nerviosas sensoriales, órganos endocrinos y tejido adiposo.

El LTB4 se libera en mayor cantidad en procesos inflamatorios, artritis, psoriasis y dermatosis.

100


de prost aciclin-sintetasa. Las células endoteliales producen, pero en pequeñas cantidades, otras PGs, incluso pueden producir TXA2 pero en cantidades muy poco significativas.

1-Músculo liso: -a) Vascular: El músculo liso vascular arteriolar se relaja por acción de PGE2 y PGI2, la vasodilatación es promovida por activación de adenilciclasa. El TXA2 y la PGF2α actúan produciendo vasoconstricción principalmente en las venas. La PGI2 es producida en el endotelio. En la microcirculación la PGE2 también es un importante producto endotelial. El potente vas odilatador EDRF (factor de relajación endotelial u óxido nítrico) es liberado por el endotelio junto con PGI2 y PGE2. La acción del EDRF es mediada por guanilciclasa en el músculo liso vascular y su efecto no es bloqueado por AINEs. Como vimos, la regulación de la microcirculación no depende exclusivamente de la síntesis de PGs.

La plaqueta, una vez activada se adosa al endotelio vascular, formando el trombo blanco o plaquetario. La plaqueta presenta receptores para prostaciclina o PGI2. Cuando se une PGI2 a su receptor plaquetario se activa la enzima adenilciclasa con producción de AMPc. El AMPc bloquea los dos mecanismos de activación plaquetaria, inhibiendo la movilización de calcio, que es el mediador de la degranulación, tanto para el TXA2 como para el PAF. Este mecanismo de regulación local evitaría que un proceso fisiológico de agregación plaquetaria, que se puso en marcha por daño endotelial, se convierta en un proceso patológico, la trombosis con obstrucción endoluminal.

-b)Tracto gastrointestinal: El efe cto sobre músculo liso G-I es variable. Las PGE2 y F2α contraen el músculo liso longitudinal. La PGF2α contrae el músculo liso circular y la E2 lo relaja. La administración de E2 y F2α produce cólicos y calambres.

En conclusión podemos decir que: -a) La inhibición total de TXA2 produce un ligero defecto en la hemostasia, ya que la vía del ácido araquidónico no es a l única responsable de la agregación plaquetaria.

-c)Vías aéreas: Las PGE1, E2 e I2 relajan el músculo liso respiratorio, el TXA2 y la PGF2α lo contraen.

-b)La PGI2 no es un antiagregante circ ulante, actúa a nivel local y el principal estímulo para su síntesis es la adhesión plaquetaria.

-d)Tracto genitourinario: El músculo liso del tracto genitourinario (especialmente el útero embarazado a término) es contraído por E2 y F2α (ver más adelante, acciones sobre la reproducción).

-c) Es importante inhibir la produc ción de TXA2 sin inhibir la producción de PGI2 en pacientes con riesgo de enfermedades trombóticas y/o tromboembólicas.

2-Plaquetas: 3-Organos reproductivos: Como mencionáramos anteriormente, la agregación plaquetaria puede ser muy afectada por los eicosanoides. La PGI2, liberada por el endotelio vascular es antiagregante plaquetaria y vasodilatadora, mientras que el tromboxano A2 sintetizado por las plaquetas es un potente agregante plaquetario y vasoconstrictor. Estas sustancias con acciones biológicamente opuestas representan un mecanismo fisiológico de regulación de la interacción plaqueta-pared vascular y la formación de trombos. La plaqueta además posee una vía agregante independiente del ácido araquidónico en la que interviene el factor activador plaquetario (PAF). El endotelio vascular, por otro lado, desvía la síntesis del ácido araquidónico hacia PGI2 por poseer las células endoteliales gran concentración

-a)Femeninos: Los efectos de las prostaglandinas sobre útero son de gran importancia clínica. Se ha sugerido que las prostaglandinas del líquido seminal facilitarían la implantación del blastocisto o el transporte del huevo y que la secreción de PGs uterinas causan luteolisis. La PG más importante en los procesos de ovulación, menstruación, luteólisis e inicio del trabajo de parto, es la PGF2α, aunque también participan la E2 y la I2. La propiedad constrictora de la PGF2α sobre miometrio y elementos contráctiles (actina-miosina) del folículo maduro, explica las

101


acciones sobre la ruptura folicular (ovulación) y sobre las contracciones menstruales en el útero no embarazado. En la mitad del ciclo (ovulación) aparece un pico elevado de PGF2α que coincide con los niveles máx imos de LH. Si no hubo fecundación, al final del ciclo, se completa la involución del cuerpo amarillo (luteólisis) con bajos niveles de progesterona y LH y un pico elevado de PGF2α que inicia la mentruación.

4-SNC y SNP: El SNC sintetiza prostanoides (PGE2 y PGF2α), pero la función exacta de estos compuestos es desconocida. El hipotálamo sintetiza E2 y su concentración aumenta en LCR durante la fiebre inducida por pirógenos. Si se administran antiinflamatorios no esteroides (AINEs) se inhibe la formación de prost aglandinas y se reduce la fiebre.

En el útero embarazado los niveles de PGF2α son insignificantes, hasta las 24 hs que preceden al inicio de trabajo de parto, donde se produce un aumento de oxitocina, siendo estas dos sustancias las responsables del inicio de parto, conjuntamente con una caída de los niveles de progesterona. Sin embargo, la progesterona es la gran moduladora de la respuesta contráctil del músculo liso uterino.

Las PGs también inhiben la liberación de noradrenalina de terminales simpáticas presinápticas, los AINEs invierten este efecto. El cerebro sintetiza, en condiciones patológicas, traumatismos, procesos inflamatorios y neurológicos tromboxanos y leucotrienes, no así en condiciones fisiológicas. Las PGs son también importantes mediadores en procesos de hiperalgesia y dolor, provocando una disminución del umbral de los receptores de las terminaciones nociceptivas periféricas a estímulos físicos, químicos y humorales (calor, histamina, bradiquinina). El LTB4 es un potente hiperalgés ico.

El mecanismo íntimo de la uteroconstricción es por aumento de la concentración de calcio intracelular en el miometrio, con inhibición del secuestro del cation por el retículo sarcoplásmico, independiente de la acción del AMPc. La progesterona a su vez regularía la entrada de calcio o estabilizaría la fosfolipasa A2 miometrial o placentaria, disminuyendo la sensibilidad uterina a la F2α durante el embarazo.

-a) Fiebre: La PGE2 produce fiebre. La fiebre puede ser producida por distintas noxas: destrucción tisular, infección viral, bacteriana, etc. Los leucocitos ante estos estímulos producen y liberan pirógeno endógeno también llamado interleukina 1 (en menor cantidad interleukina 6, factor de necrosis tumoral y el interferón) esta sustancia actúa sobre el centro termorregulador, en el área preóptica del hipotalamo anterior, produciendo la liberación de PGE 2. En esta zona existen neuronas termodetectoras que son las encargadas de recibir señales de cambios térmicos en el organismo. Estas neuronas tienen conexiones con las insensibles a la temperatura que son las que mantienen el punto fijo. Cuando existen pirógenos, esas interleukinas liberan PGE en hipotálamo anterior, activa neuronas termorregulatorias sensibles al frío y deprime neuronas sens ibles al calor en el área preóptica proveyendo una base fisiológica para la regul ación del punto fijo de temperatura en el termostato que no pueden mandar su señal a las neuronas insensibles a temperatura, perdiéndose el punto fijo, y se eleva la temperatura en un grado o más, de acuerdo al estímulo. Las drogas tipo aspirina al inhibir

La presencia de PGs en el semen humano facilitaría la fecundación. Se describieron acciones como dilatación de cuello uterino, aumento de motilidad del cuerpo y de las trompas que facilitarían el ascenso espermático. -b)Masculinos: El rol de las PGs en el semen es todavía objeto de conjeturas. El mayor origen de las PGs es de las vesículas seminales; la próstata y los testículos sintetizan solo pequeñas cantidades. El semen de hombres fértiles contiene cerca de 400 µg/ml de PGE y PGF, existiendo 20 veces más PGE que PGF. El hombre con bajas concentraciones de PGs en el líquido seminal es relativamente infértil. Los factores que regulan la concentración de PGs en el líquido seminal no se conocen bien, aunque la testosterona regularía su producción. Los TXs y LTs no se hallaron en el líquido seminal. Se vio que grandes dosis de aspirina reducen el contenido de PGs del líquido seminal.

102


la cicloxigenasa, inhiben la síntesis de PGs, las neuronas termodetectoras se recuperan y pueden enviar señales periféricas de pérdida de calor (vasodilatación, transpiración, perspiración, etc) y señales centrales a las neuronas insensibles, recuperándose la temperatura corporal.

para la regulación del punto fijo de temperatura en el termostato . Estas citokinas piretógenas, principalmente la interleukina 1, actuarían como neurotransmisores que regulan la respuesta febril. El hipotálamo sería la región clave: El área preóptica en la termorregulación, el núcleo paraventricular del hipotálamo secretaría factor liberador de corticotrofina y vasopresina y estaría involucrado en la regulación de flujos sanguíneos y y el área ventromedial y lateral del hipotálamo que han sido implic adas en el control del apetito y la.parte pos tero-lateral del hipotálamo y tallo cerebral que estarían involucrados en los ciclos de sueño-vigilia. Factores todos involucrados en la respuesta febril.

Cómo el cerebro reconoce el pirógeno endógeno? El cerebro está protegido por la barrera hematoencefálica, que excluye grandes proteínas como el pirógeno endógeno circulante (15.000 a 30.000 daltons). Sin embargo el cerebro parece reconocer la presencia de pirógeno endógeno en ciertos sitios conocidos como órganos circunventriculares que carecen de una barrera hem atoencefálica. Los órganos circunventriculares son pequeños grupos celulares neuronales alrededor del borde del sistema ventricular cerebral que contienen capilares fenestrados que permiten el contacto con una variedad de sustancias circulantes directamente desde la corriente sanguínea. Las neuronas dentro del sistema circunventricular inervan principalmente las porciones vecinas del cerebro (hipotálamo y tallo cerebral), que están involucrados en la regulación autonómica, endócrina y del comportamiento. Existen evidencias que ciertos órganos circunventriculares, sobre todo el órgano vasculosum, reconocen a las citokinas circulantes liberando prostaglandinas, lo mismo que los astrocitos y la microglia. Así, en los prim eros estadíos de la fiebre, las prostaglandinas, principalmente la E2, actúan como mediadores paracrinos en el órgano vasculosum y en áreas adyacentes inmediatas. Recientes datos (N.E.J of Medicine, The neurologic basis of fever, jun. 30 de 1994) indican que la región alrededor del órgano vasculosum es la que contiene más altos niveles de receptores de PGE2 en el cerebro y esta es el área más sensible a producir fiebre cuando se inyecta PGE2 .

-b) Sueño: La PGD2 inyectada en ventrículos es capaz de producir sueño natural, en numerosas especies incluyendo primates. -c) Neurotransmisión: La PGE inhibe la liberación de noradenalina de terminales nerviosas simpáticas presinápticas. Aparentemente tienen un rol fisiológico modulador. Los AINEs pueden producir vas oconstricción por aumento de liberación de noradrenalina y por inhibición de la síntesis endotelial de PGs vasodilatadoras. 5- Neuroendocrinología: Se ha demostrado tanto in vivo como in vitro que los eicosanoides pueden afectar la secreción de neurohormonas. La PGE promueve la liberación de hormona del crecimiento, prolactina, hormona estimulante de tiroides (TSH), ACTH, FSH y LH, sin embargo tales efectos farmacológicos no se observan en pacientes que reciben PGE. Los productos de lipoxigenasa también afec tan la liberación de hormonas como vimos anteriormente.

Dada la velocidad de los eventos se piensa que las neuronas del órgano vasculosum o de los alrededores del área preóptica son activadas por PGE2 y producen los proc esos axonales en el cerebro en contacto con otros grupos celulares y coordinan la respuesta febril. La aplicación de interleukina 1 o factor de necrosis tumoral activa neuronas termorregulatorias sensibles al frío y deprime neuronas sensibles al calor en el área preóptica proveyendo una base fisiológica

6- Riñón: Las prostaglandinas regulan el flujo sanguíneo renal. Las PGE2 y la I2 aumentan el flujo sanguíneo renal, produciendo diuresis y natriuresis. La síntesis intrarenal de estos autacoides se estimula por diferentes factores, por ej.: por la acción de vasoconstrictores como noradrenalina o angiotensina, por estimulación simpática, la constricción de la arteria renal. A nivel tubular la PGE 2 ejerce

103


una acción inhibitoria sobre la hormona antidiurética (ADH) aumentando la reabsorción de agua y estimulando la diuresis.

ron ser mil veces más potentes que la histamina. Un disbalance de los prostanoi des ha sido demostrado en distintas patologías, están aumentados en procesos inflamatorios, shock endotóxico, síndrome de Bartter, amenaza de aborto, dismenorrea, diabetes, persistencia del ductus arterioso y procesos alérgicos. Se encuentran disminuidos en hipertensión inducida por el embazo, hipertensión arterial, síndrome de Raynaud, arteriopatías obstructivas, úlcera péptica, esterilidad masculina.

En el síndrome de Bartter, caracterizado por hiperreninemia, hiperaldosteronismo, hipopotasemia, normotensión, y disminución de sensibilidad o resistencia a la angiotensina, se pudo comprobar que estos cambios están asociados a un aumento significativo de PGs vasodilatadoras (PGE2 y PGI2), estos pacientes se benefician con AINEs. Las PGI2, E2 y D2, estimulan la secreción de renina de las células yuxtaglomerulares renales, siendo la I2 uno de los más potentes estimuladores de secreción de renina. Los LTs tiene en la mayoría de los vasos sanguíneos acciones vasoconstrictoras, y en los vasos renales sus respuestas son variadas.

USOS CLINICOS DE EICOSANOIDES Varias investigaciones sobre compues tos eicosanoides se han desarrollado con fines terapéuticos. 1) Los analogos estables de PGE1 y PGE2, estimulan el AMPc y se utilizan como agentes citoprotectores. Otros análogos de PGI2 también fueron aprobados para utilización clínica. 2) También se des arrollaron inhibidores enzimáticos y antagonistas de receptores para inhibir eicosanoides “patológicos” como TXA2 y leucotrienes. 3) El conocimiento de la síntesis de eicosanoides y su metabolismo ha llevado al desarrollo de nuevos agentes inhibidores potentes de cicloxigenasa (AINEs) con mejores propiedades farmacoc inéticas y farm acodinámicas. Uno de los objetivos es que inhiban las dos vías: cicloxigenasa y lipoxigenasa, el otro disminuir la toxicidad gastrica y renal de estos agentes (inhibición selectiva de COX2). 4) También se está investigando activamente sobre la manipulación de precursores de ácidos grasos poliinsaturados como el eicosapentaenoico en la dieta, para tratar de modificar los fosfolípidos de membrana, es decir se formaría TXA3 con débil acción agregante plaquetaria y PGI3 que conserva sus propiedades anti agregantes y vasodilatadoras.

7-Tracto gastrointestinal: La mucosa gástrica sintetiza PGI2 y PGE2. Estas PGs endógenas actúan como citoprotectoras aumentan la secreción de mucus, bicarbonato y el flujo sanguíneo local. La inhibición de la síntesis de PGs por AINEs disminuye la citoprotección y favorece el daño de la mucosa gástrica, este efecto ulcerogénico representa la más común e importante de las reacciones adversas a estos agentes. Las PGE1 y E2 inhiben la secreción ácida gástrica producida por diferentes estímulos (gastrina, histamina). El TXA2 por el contrario es proulcerogénico. En el epitelio intestinal las PGs son proinflamatorias y además favorecen la transferencia de agua hacia la luz intestinal produciendo diarrea. 8-Aparato respiratorio: El músculo liso de las vías aéreas se relaja por acción de la PGE1, E2 y la I2 y se contrae por el TXA2 y la F2α.

Moléculas análogas de las PGs endógenas pero resistentes a la degradación enzimática por sustituciones químicas de sus moléculas fueron sintetizadas por la industria farmacéutica. Las aplicaciones farmacológicas más importantes de estos análogos son: prevención de úlcera gástrica, mantenimiento del ductus arterioso abierto en el recién nacido, inducción del parto, expulsión del feto muerto, inducción de aborto, circulación

El pulmón libera distintos tipos de PGs y LTs, el tipo de PG depende del tejido, así por ejemplo en el árbol bronquial la más importante es la E2, en el parénquima pulmonar la F2α y el TXA2 y en los vasos la I2. En el pulmón, los mastocitos y monocitos sintetizan leucotrienes C4, D4 y E4, los cuales son broncoconstrictores y demostra-

104


extracorporea (by-pass, diálisis, hemoperfusión) en isquemia de miembros inferiores y embolia pulmonar.

En la actualidad se combinan antagonistas de progesterona con PGs para producir terminación del embarazo temprano. La eficacia del mifepristone (anti-progestágenos) en combinación con PGE1, E2 y F2α. En Francia se ha utilizado el sulprostone (un derivado E2) se administra 48 hs después de administrar mifepristone. En Inglaterra se utiliza el gemeprost (derivado de PGE1). El uso de estos derivados de PGs fue relacionado con el des arrollo de infarto agudo de miocardio, por espasmo de miocardio que resultaron fatales en algunos casos. En algunos países donde el mifepristone ha sido aprobado no se rec omienda su uso en combinación con PGs en mujeres de más de 35 años o que son fumadoras.

-Aborto terapéutico: Las PGs del tipo de la E y la F son ampliamente utilizadas en obstetricia y ginecología debido a que producen estimulación de contracciones uter inas y la maduración cervical durante el embarazo. El análogo de la PGF2α, el Dinoprost, se utiliza para la inducción del parto, aborto y expulsión de la mola hidatiforme. Para inducir el trabajo de parto se administra en solución de 15 µg/ml por vía i.v., 2,5 µg/min no más de 30 minutos, ajustando la dosis a la respuesta uterina con monitoreo y atención contínua a los efectos colaterales: fiebre, mareos, diarrea, taquicardia, enrojecimiento. Para expulsar el feto muerto y retenido se puede comenzar con 5 µg/min/i.v., aumentando la dosis si es necesario, a intervalos de 60 minutos de acuerdo a la respuesta uterina y a los efectos adve rsos que experimente la paciente. La 15metil -PGF2α (Carboprost trometamina) se puede administrar para inducir el parto en ruptura de membranas. También puede usarse postparto para el tratamiento de la hemorragia por atonía uterina.

Se ha demostrado la eficacia de un derivado de PGE el misoprostol (Citotec) 48 hs después del mifepristone. El misoprostol individualmente carece de acción abortiva, pero es útil en combinación con el mifepristone para tal uso. Además parece no provocar efectos coronarios. La utilización de esta combinación de agentes para la terminación precoz del embarazo debe efectuarse antes de los 60 días de la implantación del óvulo fecundado. El uso indebido del misoprostol para inducir aborto sin la combinación de antiprogestágenos ha producido efectos teratógenos, en embarazos que continuaron. Se comunic aron casos de focomelia y otras malformaciónes congénitas en Brasil.

- Maduración cervical: Un derivado de PGE2 la dinoprostona (Prolisina E2)R viene en forma de tabletas vaginales ha sido usada como abortifaciente o para inducir el trabajo de parto. Sin embargo en bajas dosis y preparada en forma de gel es capaz de promover la maduración cervical, previo al trabajo de parto. La dinoprostona produce modificaciones en la colagenasa del cuello uterino favoreciendo la maduración, estimulando además las contracciones uterinas. Se ha usado para producir aborto, aunque en el 95% de los casos el aborto es incompleto y necesita intervención adicional. En ensayos clínicos ha demostrado que la administración intravaginal o intracervical es capaz de producir dilatación del cuello uterino, acortando la inducción del parto, reduciendo el uso de oxitocina y disminuyendo la tasa de cesareas.

-Ulcera gástrica: Se usan derivados de PGE1 (misoprostol, alprostadil) o de la PGE2 (dinoprostona) para el tratamiento de la úlcera gástrica, estados hipersecretorios y para la prevención de úlcera en el tratamiento prolongado con AINEs. Las dosis efectivas por vía oral presenta efectos colaterales como diarrea, cólicos abdominales, etc. Su efecto no es superior a los antagonistas H2 de la histamina. Generalmente se administra misoprostol a pacientes que reciben AINEs para prevenir el desarrollo de úlcera gástrica en dosis de 200µg cada 6 horas.

Los derivados de PGF2α pueden producir crisis asmáticas en mujeres predispuestas y elevar la presión arterial. Está contraindicado en pacientes con cesáreas previas y en casos de des proporción cefalopelviana.

Recientemente se realizó un ensayo clínico doble ciego randomizado controlado con placebo y fue observado que el misoprostol utilizado en pacientes con artritis reumatoidea reduce en un 40% las complicaciones gastrointestinales altas (sobre todo hem o-

105


rragicas) producidas por analgésicos antiinflamatorios (AINEs). Al comienzo del tratamiento se administra la mitad del comprimido de misoprostol (100 mcg) con las comidas y al acostarse,durante diez días, si el paciente tolera la medicación se administran 200 mcg cada 6 horas (Silvrstein, F. ; Graham D et al, Misoprostol reduce serius gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving non steroidal anti- inflamtory drugs. Ann Intern Med Aug. 1995, 124: 241-246.)

sangre por superficies artificiales que no generan PGI2 ni óxido nítrico. El efecto adverso más frecuente de la I2 en estos casos es la hipotensión marcada por su acción vasodilatadora potente. -Transfusiones: La PGE1 y la I2 se pueden utilizar para la concentración y el almacenamiento de plaquetas destinadas a transfusiones, debido a la capacidad antiagregante plaquetaria de estos compuestos, dicha acción es producida por aumento de AMPc en las plaquetas.

-Enfermedad vascular periférica: En las insuficiencias vasculares periféricas (oclusión arterial parcial) se utilizan PGE1 y PGI2, las cuales mejoran la perfusión sanguínea de los miembros, con aumento del flujo sanguíneo y disminución de la injuria isquémica. En estadios graves de enfermedad de Raynaud se utilizaron con éxito infusiones de PGE1 (alprostadil) en dosis de 0,1 µg/kg/min.

-Urología : Una simple dosis de PGE1 aplicada intracuerpo es muy efectiva para inducir erección artificial del pene en casos de disfunción en la erección. El único efe cto colateral reporteado fue sensación quemante.

-Oftalmología : La PGE2 y la F2α aplicadas tópicamente reducen la presión intraocular por 24 hs, pueden producir dolor ocular, fotofobia y cefalea.

Alprostadil (Prostavasin, Caverjet- intracavernoso) El alprostadil fue recientemente aprobado para utilización en pacientes con enfermedad oclusiva severas de las arterias periféricas. Este agente puede administrarse por infusión i.v. o i.arterial. Los efectos adversos cuando se realiza infusión i.a. son principalmente dolor, enrojecimiento cutáneo, sudoración y sensación de calor en la extremidad infundida y también síntomas gastrointestinales. Generalmente son transitorios y pueden ser mitigados disminuyendo la dosis o prolongando el tiempo de la infusión.

LATANOPROST (Xalatan) (análogo de PGF2 α ) Es un nuevo agente antiglaucomatoso, análago de la prostaglandina F2α, de segunda línea como hipotensor ocular. La FDA aprobó este fármaco para ser util izado como antiglaucomatoso, en pacientes con glaucoma de ángulo abierto e hipertensión ocular quienes no respondieron o no toleraron otros tratamientos. El mecanismo de acción del latanoprost difiere de otros agentes antiglaucomatosos. No posee efectos significativos sobre la secreción del humor acuoso pero aumenta el flujo de salida uveoescleral. Se utiliza en forma tópica ocular una vez al día, recomendándose el uso nocturno. Efectos adversos: aumento de la pigmentación del iris sobre todo en tratamientos prolongados. En un 5-15% de los casos se observó hiperemia conjuntival, visión borrosa, sensación de cuerpo extraño, ardor, prurito y queratopatía epitelial.

Las principales reacciones adversas de la administración i.v. son enrojecimiento y dolor venoso (tipo flebitis) , generalmente desaparecen después de la infusión, trastornos gastrointestinales, cefalea, cansancio, edema de la extremedad infundida entre otros. Impotencia: Alprostadil (Caverjet- intracavernoso) ojo... agrgar -Circulación extracorpórea: La PGI2 se puede utilizar para evitar microembolismos que pueden ocurrir en los sistemas de circulación extracorpórea (diálisis renal, bypass cardiopulmonar, hemoperfusión con carbón activa do) debido al pasaje prolongado de la

-Ductus arterioso: En pac ientes con estenosis grave de la arteria pulmonar, donde es importante la persistencia del ductus art erioso para la circulación pulmonar y oxigenación tisular, se puede mantener el ductus

106


permeable con PGs hasta que el paciente se estabilice y pueda ser intervenido quirúrgicamente. Las PGs más utilizadas son la E1 y la I2. En nuestro país se comercializa el Alprostadil, un derivado de PGE2 (nombre comercial Prolisina VR) para mantener el ductus permeable previo a la cirugía de cardiopatías congénitas. Ambas promueven la ox igenación sanguínea al aumentar el flujo sanguíneo pulmonar al mantener el ductus abierto. El 10% de los pacientes R.N. y con un peso menor a 2kg pueden presentar apnea, hipotensión y bradicardia.

Debido a su rápida metabolización pulmonar, la droga debe administrarse en forma de infusión continua a una dosis inicial de 0,05 - 0,1 µg/kg/min, y puede luego incrementarse a 0,4 µg/kg/min . El tratamiento prolongado ha sido asociado con fragilidad y ruptura ductal. (Martindale 1989) El conducto arterioso es el segmento distal del sexto arco aórtico izquierdo, que conecta con la arteria pulmonar hacia la aorta descendente, de modo que la sangre puede evitar los pulmones en el feto en desarrollo. Se mantiene permeable con bajas tensiones de oxígeno y con la PGE2 . Este vaso se contrae normalmente durante el primer día de vida. Muchas veces puede quedar permeable después del parto, especialmente en niños prematuros y de bajo peso. Aunque un tratamiento ya establecido es el cierre quirúrgico, también puede intentarse el cierre con drogas inhibidoras de cicloxigenasa. Si el ductus arterioso permeable se hace evidente, la indometacina puede favorecer el cierre y aliviar los síntomas asociados a la insuficiencia cardíaca en el R.N. La indometacina es uno de los más potentes inhibidores de la enzima cicloxigenasa, necesaria para la síntesis de prostaglandinas. La sensibilidad a la indometacina disminuye con el tiempo transcurrido después del parto. Los infantes prematuros que desarrollan distress respiratorio por ductus arteriosus persistente pueden ser tratados con indometacina. El régimen típico consiste en administrar n idometacina por vía intravenosa 0,1 a 0,2 mg/kg cada 12 hs, tres dosis. Puede esperarse el cierre en aproximadamente el 70% de R.N. Este tratamiento se indica princ ipalmente a lactantes prematuros que pesan entre 500 y 1700g y tienen conducto permeable con significación hemodinámica. La principal limitación es la nefrotoxicidad, el tratamiento debe suspenderse si el \volumen urinario disminuye a menos de 0,6 mg/kg/hora. La insuficiencia renal, la enterocolitis, la hiperbilirrubinemia, la trombocit openia son contraindicaciones para la utilización de indometacina.

DUCTUS ARTERIOSUS PERSISTENTE. Rol de las Pgs y AINEs Se acepta actualmente que el ductus arterioso permeable depende de la síntesis de prostaglandinas de PGE2 y PGI 2. En ciertos tipos de enfermedades cardíacas congénitas (transposición de grandes arterias, atresia pulmonar, estenosis de arteria pulmonar) es importante mantener el ductus arteriosus permeable para vivir, antes de ser sometidos a cirugía. El flujo sanguíneo pulmonar es esencial en circunstancias donde el conducto es la princ ipal vía por la cual la sangre no oxigenada llega a los pulmones desde el cayado de la aorta, por ejemplo, en la atresia pulmonar o en la atresia tricúspide. La prostaglandina E relaja el músculo liso del conducto art erioso, se administra alprostadil (PGE 1). Al igual que la PGE2 la PGE1 es vasodilatadora y antiagregante plaquetaria, para mantener siempre abierto el conducto, como una alternativa a la cirugía de urgencia. La administración de PGE 1 por cortos períodos produce un aumento temporal del flujo sanguíneo hacia los pulmones y mejora la saturación arterial de oxígeno, hasta que pueda realizarse la cirugía cardíaca correctiva necesaria. El gran cortocircuito de derecha-izquierda de estas malformaciones permite que la PGE no sufra gran degradación metabólica pulmonar antes de llegar al conducto. En este caso el proceso patológico por si mismo facilita la llegada de la droga.

Aplicaciones clínicas de un antagonista de lipoxigenasa : ZILEUTON

No existen contraindicaciones absolutas para el uso de esta droga, aunque en el caso de síndrome de distress respiratorio no se recomienda. Los efectos adversos incluyen apnea, bradicardia, hipotensión y fiebre.

El ZILEUTON es un inhibidor selectivo de la 5-lipoxygenasa, impidiendo la síntesis de leucotrienes. Se está investigando en el tratamiento de afecciones mediadas por incremento de leucotrienes, como asma,

107


rinitis alérgica, colitis ulcerosa y artritis reumotaoidea. (Carter et al, 1991; RaskMadsen et al, 1992; Bell et al, 1992; Weinblatt et al, 1992; Knapp, 1990). Al inhibir la 5- lipoxigeasa previene la formación de leucotrienes (Carter et al, 1991; Rask-Madsen et al, 1992). Los leucotrienes son considerados tan importantes como las prostaglandinas como proinflamatorios induciendo broncoconstricción y aumento de la producción de mucus en el tracto respiratorio, incremento del flujo nasal, la permeabilidad vascular y la quimiotaxis. (Knapp, 1990; Busse & Gaddy, 1991; Israel et al, 1990; Carter et al, 1991; Sirois et al, 1991). En estudios in vitro, in vivo, y ex vivo se ha demostrado la capacidad del ZILEUTON de inhibir la 5-lipoxygenase (Carter et al, 1991; Sirois et al, 1991; Staerk Laursen et al, 1990; Collawn et al, 1992). Su mecanismo de acción no es bien conocido, no actúa sobre cicloxigenasa.

El Zafirlukast (Accolate, comp. oral) es un antagonista selectivo del receptor de leucotrienes, efectivo para el tratamiento del asma bronquial, se ha ensayado por vía oral en dosis de 20 mg 2 veces al día y en dosis inhaladas 400 mcg habiendo reduc ido el asma inducido por ejercicio. Mecanismo de acción: Zafirlukast es un potente antagonista competitivo, reversible del receptor LTD4, (Smith et al, 1990; Makker et al, 1993). Existen escasos datos farmacocinéticos de Zafillukast , niveles plasmáticos máximos ocurren 2-4 hs después de una dosis oral y persisten 12 hs, se recobra en orina sin cambios. Es un agente bien tolerado. Se han relat ado potenciales efectos adversos l;uego de la administración oral como: cefalea, somnolencia, faringitis, rinitis, gastritis, elevación de enzimas hepáticas, y exacerbación del asma.

En ensayos clínicos se ha administrado ZILEUTON 600 mg 4 veces al día a sujetos sanos y se observó que los niveles de LTB4 se redujeron en un 77% (de 115 a 27 ng/mL) 3 horas después de la primer dosis. Durante 2 semanas de administración se observó una disminución del 70% de LB4 y la actividad de la 5-lipoxigenasa retornó a la normalidad 7 días después de suspendido el zileuton. (Sirois et al, 1991). Una dosis de 600 mg 4 veces por día por vía oral de zileuton mostró eficacia en asma, y 800 mg 2 veces al día en la colitis ulcerosa. El pico plasmático máximo ocurre dos horas después de una dosis oral. se metaboliza por glucuronoconjugación. En los ensayos clínicos ha sido bien tolerado, se han comunicado efectos adversos como mareos, cefalea, insomnio , trastornos gastrointestinales y aumento de transam inasas, en 2% de los pacientes.

Aplicaciones clínicas: El zafirlukast oral ha demnostrado eficacia en el manejo del asma, reduciendo los síntomas y la necesidad de beta agonistas, tiene eficacia comparable al cromoglicato de sodio. Aunque se necesita experiencia para determinar cual es su lugar en la terapéutica del asma y otras enfermedades (enfermedades cutáneas no alérgicas y alérgicas)

El montelukast es un antagonista del receptor de leukotrienes recientemente aprobado por la FDA (food and drugs administration) para prevención y tratamiento del asma en una sola toma diaria, para adultos y niños mayores de 6 años. Ha sido est udiado para el control crónico del asma no para el alivio de síntomas o episodios agudos. Siendo modestamente efectivo para el tratamiento de mantenimiento del asma ligera a moderada. (Pediatric News 32(4):1, 1998. © 1998 International Medical News Group) Montelukast, es la tercer droga aprobada como antagonista de leucotrienes, y es la primera en ser aprobada para chicos entre 6 y 14 años. Aún no se han completado estudios en niños de 5 años o menores. Las otras 2 el zileuton y el zafirlukast solo fueron aprobadas para pacientes mayores de 12 años. Montelukast está siendo fuertemente promovido en USA tras su aprobación por la FDA en abril de 1998

Aplicaciones clínicas: Ha demostrado eficacia en el tratamiento del asma leve- moderado, en la rinitis alérgica y en la colitis ulcerosa, sin embargo en la artritis reumatoidea no fue más efectivo que el placebo en un estudio pequeño. Se necesitan más ensayos clínicos controlados para determinar su verdadero lugar en la terapéutica.

Aplicaciones clínicas de un antagonista selectivo del receptor de leucotrienes (LTD4) : ZAFIRLUKAST MONTELUKAST

108


den prevenir cambios irreversibles en la función pulmonar

Los corticoides inhalados siguen siendo el tratamiento de elección. Los modificadores de leucotrienes como montelukast serían una alternativa en situaciones en que los padres se rehusan a administrar a los chicos esteroides inhalatorios, el agregado de montelukast podría reducir la dosis de esteroides inhalatorios y potencialmente eliminar el uso de los esteroides.

Alteraciones de eicosanoides por fármacos: Acciones de Antiinflamatorios no esteroides (AINEs) sobre la tensión arterial: Los AINEs tiene un efecto bien reconocido en la tensión arterial, que ocurre después de tratatamiento agudo o crónico en sujetos normotensos, pacientes hipertensos sin tratar y pacientes hipertensos tratados. Los mecanismos son complejos y no del todo conoc idos.

La aprobación de esta droga fue basada en un estudio de 8 semanas de duración sobre 336 chicos de 47 centros de EEUU y Canadá, de 6-14 años de edad., quienes tenían una historia de asma intermitente o persistente. Después de 8 semanas mostraron mejoría en el volumen expiratorio forzado (FEV1), 8.7% versus 4.2% in pacientes con placebo, así como en la calidad de vida. Montelukast fue administrado en tabletas masticables al acostarse (201 chicos vs 135 con placebo) Todos los chicos usaban salbutamol a demanda. Al final de este estudio, los pacientes tratados con montelukast experimentaron una reducción del 12% del uso diario de beta 2 agonistas, comparado con un incremento del 8.2% en los que tenían placebo. Ta mbién hubo reducción en las exacerbaciones. La mejoría con montelukast fue “no espectacular”, es decir en el rango de mejoría del cromoglicato. También hubo una reducción en el uso de esteroides inhalados y en la broncoconstricción inducida por el ejercicio en chicos de 6 a 14 años. Los efectos colaterales observados en este ensayo clínico fueron debilidad, dolor de estómago, diarrea, mareos, cefalea o dolor bucal.

Los AINEs poco selectivos al inhibir la enzima ciclooxigenasa 1 (COX1) reducen la producción intrarrenal de prostaglandinas vasodilatadoras (PGE2 y PGI2). La PGE2 y PGI2 incrementan el flujo sanguíneo renal impiden la reabsorción tubular de sodio y cloro, produciendo natriuresis y diuresis. La síntesis intrarrenal de estos autacoides se estimula por diferentes mecanismos: por acción de vasoconstrictores como noradrenalina o angiotensina, por estimulación simpática, constricción de arteria renal, etc,. A nivel tubular la PGE2 inhibe la hormona antidiurética (ADH) aumentando la reabsorción de agua y estimulando la diuresis Si se antagonizan estos efectos con los AINEs se produce vas oconstricción principalmente de las arteriolas glomerulares aferentes , se reduce el flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular y se produce retención de sal. Los AINEs suprimen la liberación de renina, y la cascada de activación formada por renina-angiotensina y aldosterona no ocurre por ese mecanismo. Sin embargo la hipertensión se puede agravar por la mayor conversión extrarrenal de angiotensina I en angiotensina II y la liberación de aldosterona. Es más complicada la interacción de los AINEs con los agentes antihipertensivos. Los AINEs disminuyen las acciones tubulares de los diuréticos tiazídicos y del asa, disminuyen los efectos antihipertensivos de bloqueadores beta, inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina, la hidralazina y el prazosin, ya que parte de las acciones antihipertensivas de estos agentes son mediadas por la liberación de PGs renales. Los AINEs pueden causar una serie de afecciones renales, sobre todo nefritis intersticial, debido a la inhibición de las prostaglandinas

Este agente es una herramienta farmacológica más para el tratamiento del asma. Su lugar en la terapéutica aún no ha sido totalmente establecido, debido a que se necesitan estudios que determinen su efectividad y seguridad en el tratamiento a largo plazo del asma en pediatría. Los modificadores de leucotrienes como montelukast son “antiinflamatorios razonables”, aunque aún no se conoce la historia completa de sus acciones antiinflamatorias, por lo que aún no son drogas de primera línea para el tratamiento del asma. Los corticoides inhalados siguen siendo el tratamiento de elección, los esteroides pue-

109


10. Kumlin M, Dahlen B, Bjorck T et al: Urinary excretion of leukotriene E4 and 11-dehydrothromboxane B2 in response to bronchial provoc ations with allergen, aspirin, leukotriene D4, and histamine in asthmatics. Am Rev Respir Dis 1992; 148:96103. 11. Makker HK, Lau LC, Thomson HW et al: The protective effect of inhaled leukotriene D4 receptor antagonist ICI 204,219 against exercise-induced asthma. Am Rev Respir Dis 1993; 147:1413 -1418. 12. Nathan RA, Glass M & Minkwitz MC: Inhaled ICI 204,219 blocks antigen -induced bronchoconstriction in subjects with bronchial asthma. Chest 1994; 105:483-488. 13. Smith LJ, Geller S, Ebright L et al: Inhibition of leukotriene D4 -induced bronchoconstriction in normal subjects by the oral LTD4 receptor antagonist ICI 204,219. Am Rev Respir Dis 1990; 141:988. 14. Smith LJ, Glass M & Winkwitz MC: Inhibition of leukotriene D4-induced bronchoconstriction in subjects with asthma: a concentration-effect study of ICI 204,219. Clin Pharmacol Ther 1993; 54:430-436. 15.TIPS, aug.1992 16. TIPS, aug. 1993, pag.287-290 17. J C Frolich, TIPS, A classification of NSAIDs, Vol 18, 30-38 Jan. 1997. 18.Goodman & Gilman. The pharmacological bases of therapeutics. 9th edition.601-616, 1996 19. Bell RL, Young PR, Albert D et al: The discovery and development of zileuton: An orally activ e 5lipoxygenase inhibitor. Int J Immunopharmacol 1992; 14:505-510. 20. Busse WW & Gaddy JN: The role of leukotriene antagonists and inhibitors in the treatment of airway disease. Am Rev Respir Dis 1991; 143(Suppl):103107. 21. Carter GW, Young PR, Albert DH et al: 5Lipoxygenase inhibitory activity of zile uton. J Pharmacol Exp Ther 1991; 256:929-937. 22. Collawn C, Rubin P, Perez N et al: Phase II study of the safety and efficacy of a 5 -lipoxygenase inhib itor in patients with ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1992; 87:342-346. 23. Israel E, Cohn J, Dube L et al: Effect of treatment with zileuton, a 5-lipoxygenase inhibitor, in patients with asthma. a randomized controlled trial. JAMA 1996; 275:931-936. 24. Israel E, Cohn J, Dube L et al: Effects of zileuton treatment on chronic stable asthma: results of a 13 week double -blind, placebo-controlled trial (abstract). Presented at AAA Meeting, 1994. 25. Israel E, Cohn J, Dube L et al: Effects of zileuton treatment on chronic stable asthma: results of a 13 week double blind placebo -controlled trial. Presented at AAA Meeting, 1994. 26. Israel E, Dermarkarian R, Rosenberg M et al: The effects of a 5-lipoxygenase inhibitor on asthma in duced by cold, dry air. N Engl J Med 1990; 323:17401744. 27. Israel E, Fischer AR, Rosenberg MA et al: The pivotal role of 5-lipoxygenase products in the reaction of aspirin -sensitive asthmatics to aspirin. Am Rev Respir Dis 1993a; 148:1447-1451. 28. Israel E, Rubin P, Kemp JP et al: The effect of inhibition of 5-Lipoxygenase by Zileuton in mild-to-

que son moduladoras de la hemodinamia renal, la hipertensión puede ser una de las primeras señales clínicas de esas afecciones. Ciclosporina: Aproximadamente un 50% de los pacientes tratados con ciclosporina pueden padecer hipertensión, cuando el agente se utiliza después de un trasplante renal o cardíaco o para tratar enfermedades autoinmunes. El problemas es más común en pacientes pediátricos y luego de trasplante de corazón o corazón-pulmón. La hipertensión causada por ciclosporina es aparentemente dosis-dependiente. El mecanismo no es del todo conocido, pero se relaciona con una mayor resistencia vascular renal y menor excreción de sodio. Puede ser debido a un ligero deterioro de la función renal, vas oconstricción renal directa, sensibilidad aumentada a catecolaminas y otros agentes presores. Estas características pueden ser observadas por el efecto que tiene la ciclosporina sobre las prostaglandinas y otros eicosanoides renales como los leucotrienes. La ciclosporina puede aumentar la actividad del simpático en riñón y otros órganos .

REFERENCIAS 1. Anon: FDC Reports: The Pink Sheet. March 6, 1995; 57:16. 2. Anon: FDC Reports: The Pink Sheet. May 29, 1995a; 57:T&G-8-9. 3. Bernstein JA, Greenberger PA, Patterson R et al: The effect of the oral leukotriene antagonist, ICI 204,219, on leukotriene D4 and histamine-induced cutaneous vascular reactions in man. J Allergy Clin Immunol 1991; 87:93-98. 4. Dahlen B, Zetterstrom O, Bjorck T et al: The leukotriene-antagonist ICI-204,219 inhibits the early airway reaction to cumula tive bronchial challenge with allergen in atopic asthmatics. Eur Respir J 1994; 7:324-331. 5. Dahlen SE, Dahlen B, Eliasson E et al: Inhibition of allergic bronchoconstriction in asthmatics by the leukotriene-antagonist ICI- 204,219. Adv Prostaglandin Thromboxane Leukot Res 1990; 21:461 464. 6. Findlay SR, Barden JM, Easley CB et al: Effect of the oral leukotriene antagonist, ICI 204,219, on antigen-induced bro nchoconstriction in subjects with asthma. J Allergy Clin Immunol 1992; 89:1040-1045. 7. Glass M: Initial results with oral administration of ICI 204,219. Ann NY Acad Sci 1991; 629:143-147. 8. Henahan S: Urgent need for more ef fective antiasthma treatment. Inpharma 1995; 977:3-4. 9. Hui KP & Barnes NC: Lung function improvement in asthma with a cysteinyl- leukotriene receptor antagonist. Lancet 1991; 337:1062-1063.

110


moderate asthma. Ann Intern Med 1993; 119:1059 1066. 29. Knapp HR: Reduced allergen-induced nasal c ongestion and leukotriene synthesis with an orally active 5-lipoxygenase inhibitor. N Engl J Med 1990; 323:1745-1748. 30. Liu M, Cohn J, and the Zileuton Study Group. Effects of zileuton, a 5-lipoxygenase inhibitor, in moderate asthma: results of a 6-month double -blind, placebo-controlled trial (abstract). Eur Respir J 1994; 7:152S. 13. Liu M, Cohn J, and the Zileuton Study Group: Effects of zileuton, a 5-lipoxygenase inhibitor, in moderate asthma: results of a 6-month doubleblind placebo controlled trial. Eur Respir J 1994; 7(Suppl 18):282S. 31. Weinblatt ME, Kremer JM, Co blyn JS et al: Zileuton, A 5-Lipoxygenase inhibitor in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1992; 19:1537-1541.

111


CAPÍTULO 7:

ANALGÉSICOS ANTIPIRÉTICOS Y ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES (AINEs) DROGAS TIPO ASPIRINA Valsecia -Malgor

INTRODUCCIÓN

alta prevalencia de enfermedades reumáticas en el mundo. Aproximadamente un 8% de la población tiene un síndrome reumático alguna vez. Sin embargo se sabe poco sobre cuales AINEs son realmente necesarios para un óptimo tratamiento de estas afecciones.

Las drogas analgésicas antipiréticas antiinflamatorias no esteroides (AINEs) son un grupo de agentes de estructura química diferente que tienen como efecto primario inhibir la síntesis de prostaglandinas, a través de la inhibición de la enzima cicloxigenasa. Estas drogas comparten acciones farmacológicas y efectos indeseables semejantes. La aspirina es el prototipo del grupo y es la droga con la cual los distintos agentes son comparados. Debido a esto también son llamadas drogas ”tipo aspirina”; otra denominación común para este grupo de agentes es el de “AINEs” (antiinflamatorios no esteroideos) o drogas “anticicloxigenasa” debido a que inhiben esta enzima, responsable de la síntesis de prostaglandinas, las cuales son mediadoras de la producción de fiebre, dolor e inflamación.

En un estudio reciente (Brooks P., Day R., Non esteroidal antiinflammatory drugs, diff erences and similarities. N Engl J Med, vol: 324, Nro. 24, 1717-1726, 1991) fue observado que ocho AINEs son utilizados en el 70% de las prescripciones y 14 son us ados en el 90% de los pacientes. Se piensa que solo 10 o 15 AINEs son neces arios para proveer una elección razonable. Aunque los AINEs difieren químicamente y farmacocinéticamente se cuestiona si estas diferencias tienen alguna consecuencia. Hasta la fecha se sigue buscando el analgésico ideal, es decir que posee gran potencia y m ínimos efectos indeseables.

En farmacología existen dos grupos importantes de agentes antiinflamatorios: -a) Los antiinflamatorios esteroides o glucocorticoides, que son los más potentes antiinflamatorios (Volumen 2, capítulo 23) -b) Los analgésicos, antipiréticos, antiinflamatorios no esteroides (AINEs) o drogas tipo aspirina.

Esta familia de drogas está compuesta por innumerables agentes, cuya síntesis e incorporación al mercado farmacológico se realiza permanentemente. Existe una gran variación interindividual en la respuesta a estos agentes a los efectos adversos y tóxicos que aparecen en un porcentaje de pacientes. La potencia analgésica, antiinflamatoria, antitérmica y antiagregante plaquetaria, es vari ables con los distintos agentes.

También existen dos grupos importantes y bien diferenciados de analgésicos: Los opiodes como la morfina, meperidina, fentanilo, que serán descriptos en el siguiente capítulo de este volumen y los no opiáceos o AINEs o drogas tipo aspirina .

En el arsenal terapéutico actual los AINEs ocupan un lugar de gran importancia. Son agentes que en muchas patologías se utilizan crónicamente y a veces de por vida, como por ejemplo en la artritis reumatoidea, osteoartritis, espondilitis anquilosante, entre otras, por lo que la relación costo-riesgo-

Las drogas tipo aspirina son los agentes más vendidos en el mundo, son muy comúnmente utilizadas por prescripción o automedicación. Se expenden toneladas por año. Existe una

112


• •

beneficio, debe ser considerada siempre por el prescriptor, más aún cuando los agentes más nuevos son generalmente mas costosos, con frecuencia no ofrecen grandes ventajas terapéuticas y no están bien estudiados sus efectos a largo plazo. El nuevo conocimiento de que existen 2 isoenzimas ciclooxigenasas y que se han desarrollado inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX2) como el meloxicam, salicilato y nimesulida, abre un camino pata la terapéutica más segura en pacientes con riesgos de hemorragia gastrointestinal o deterioro de la función renal. Además serían de utlidad en pacientes con trastornos de la coagulación, que reciben anticoagulantes o están programados para cirugía, es decir cuando se necesita la fu nción plaquetaria intacta.

• • • • • • •

Dipirona (Novalgina, Novemina, Lisalgil) Fenilbutazona (se retiró por su toxicidad hematológica) Oxifenbutazona (Tanderil) Gamacetofenilbutazona (Butalysen) Pirazinobutazona o feprazona o prenazona (Analud, Carudol, Clavezona) Clofenazona (Perclusona) Bumadizona (Bumaflex) Suxibuzona (Danalon) Azapropazona (Debelex)

Las pirazolonas son inhibidores competitivos de la cicloxigenasa. Poseen acción analgésica y antipirética en forma semejante a la aspirina y sus acciones antiinflam atorias son mayores. Este grupo de agentes puede producir una mayor incidencia de trastornos hematológicos, leucopenia, agranulocitosis, aplasia medular, y sus efectos adversos GI son menores que los de la aspirina. Son utilizados como antiinflamatorios y antireumáticos.

La aspirina, indometacina, piroxicam, diclofenac e ibuprofeno, son inhibidores no selectivos de COX1 y COX2, aunque algunas como el piroxicam y la indometacina poseen afinidad alta in vitro por COX1, pudiendo se más tóxicas a nivel GI y renal.

PARAMINOFENOL • Fenacetina (se retiró por ser tóxica a nivel renal) • Acetaminofeno o paracetamol (Dirox, Termofren, Causalón, Tempra)

CLASIFICACIÓN

El paracetamol es predominantemente antipirético, aparentemente inhibiría más selectivamente la cicloxigenasa de área preóptica del hipotálamo (COX3 ?), también posee acciones analgésicas, las acciones antii nflamatorias son más débiles que las de la aspirina. Puede producir menos irritación gástrica, debido a su escasa unión a proteínas plasmáticas interacciona poco con otros agentes, siendo de utilidad en pacientes anticoagulados. En dosis altas puede producir trastornos hepáticos severos .

SALICILATOS • Ácido acetilsalicílico (AAS, Ecotrin) • Ácido salicilico • Acetilsalicilato de lisina (Egalgic) • Diflunisal (Dualid) • Sulfazalacina o salicilazo sulfapiridina (Azulfidine) • Salicilato de sodio (Rumisedan) (inhibición >COX2que COX1) • Salicilamida (Algiamida) (inhibición >COX2que COX1 Producen inhibición irreversible de la cicloxigenasa plaquetaria por medio de la acetilación, la aspirina es de elección como antiagregante, en dosis bajas. Los salicilatos poseen acción analgésica, antipirética y antiinflamatoria, pueden producir trastornos gastrointestinales y nefritis.

INDOLES • Indometacina (IM75, Indocid, Contumax, Indosmos, Agilex) (alta afinidad por COX1) • Benzidamina (Meterex, Tamás) • Sulindac (Clinoril) Puede producir colestasis, se puede usar en enfermos renales. • Acemetacina (Sportix, Analgel) • Proglumetacina (Bruxel) • Talmetacina

PIRAZOLONAS • Antipirina o fenasona y aminopirina (se retiraron del comercio, pueden ser mutagénicas y carcinogénicas)

La indometacina es uno de los AINEs más potentes, pero también más tóxicos. Es útil en ataques agudos de gota, espondilitis an-

113


• • • • • • • •

quilosante, enfermedad de Barther, cierre del ductus permeable, prolongación del parto, aunque en este caso pueden producir cierre temprano del ductus e hipertensión pulmonar en el recién nacido. La indometacina junto con el piroxicam se une e inhibe preferentememnte a COX1, pudiendo producir efectos adversos renales y gastrointestinales con mayor frecuencia.

Flufenamato de aluminio (Alfenamin) Talniflumato (Somalgen) Floctafenina (Idarac ) Glafenina (Glifanan) Meclofenamato Ácido tolfenámico Ácido meclofenámico Tolfenámico (Flocur)

Los fenamatos son inhibidores reversibles y competitivos de la cicloxigenasa. In vitro pueden inhibir prostaglandinas formadas. Son más antiinflamatorios que analgésicos y antipiréticos.

DERIVADOS DEL ÁCIDO ACÉTICO 1) • • • •

ARILACÉTICOS o FENILACÉTICOS Diclofenac sódico (Voltarén) oral e i.m Diclofenac potásico (Cataflam) Aceclofenac (Bristaflam, Berlofen) Alclofenac (Desinflam) puede producir nefropatías, nefritis intersticial • Ácido metiazinico (Ambrumate) • Fenclofenac (Flenac) se acumula en médula ósea, puede producir toxicidad medular • Fentiazaco (Ragilón)

DERIVADOS DEL ÁCIDO PROPIONICO • Ibuprofeno (Ibupirac, Druisel) oral e i.m. • Ketoprofeno (Lertus, Alreumun, Helenil, Profenid, Orudis) • Naproxeno (Alidase, Pirval) Útil en dismenorrea y odontalgias) • Indoprofeno (Flosint) • Procetofeno (Procetofeno) • Fenbufen (Yicam, Apam) • Piroprofeno (Seflenil) • Suprofeno (Suprol, Procofen) • Flurbiprofeno (Sinartrol) • Fenilpropionato de lisina (Sulprofen) Oral y parenteral. • Fenoprofeno (Fenprorex) • Ácido tiaprofénico

Este grupo es semejante en sus acciones a las pirazolonas, los agentes pueden producir toxicidad renal, hematológica y reacciones de hipersensibilidad.

2) PIRROLACÉTICO • Ketorolac (Dolten) (emparentado con indoles y propiónicos) • Tolmetina (Safitex) puede producir hipersensibilidad grave.

Los derivados del ácido propiónico poseen efectos analgésicos similares a la aspirina, aunque sus efectos antiinflamatorios y antipiréticos son inferiores.

El ketorolac es uno de los analgésicos más potentes recientemente introducido en el mercado, aprobado para uso en analgesia postoperatoria o por traumas. Se han comunicado casos de insuficiencia renal aguda en pacientes que recibieron este agente por vía i.m. para analgesia postoperatoria y también severos casos de hemorragias digestivas.

OXICAMES • Piroxicam (afinidad in vitro alta por COX1) (Pironal, Oxa, Feldene, Solocalm, Truxa, Axis, Piroalgin, Piroxicam) • Tenoxicam (Tilatil) • Sudoxicam • Isoxicam (Xicane) • Meloxicam (Mobic) (Inhibición selectiva COX2)

3) PIRANOACÉTICO • Etodolac (Arflogín) (inhibición >COX2 que COX1

El efecto antiinflamatorio es semejante al de las pirazolonas, efecto analgésico menor que la aspirina, la única ventaja: su larga vida media que permite una sola toma diaria. Dentro de este grupo el meloxicam es un inhibidor selectivo de COX2 y tendría menores efectos adversos gastrointestinales y renales.

4) OTROS • Clometacina FENAMATOS O ARILANTRANILICOS • Ácido mefenámico (Ponstil) • Flufenamico (Parlef) • Niflúmico (Flogovital)

114


DERIVADOS DEL ÁCIDO NICOTÍNICO • Clonixinato de lisina (Dorixina, Dolnot) • Isonixina

-Ketorolac trometamida (Ketopharm, Poenkerat) (gotas oftálmicas, analgésico tópico, postoperatorio o traumatismo) -Ácido salicílico (Desconphar) descongestivo oftálmico

DERIVADOS DE LA NAFTILALCANONAS • Nabumetona (Flambate) (inhibe más COX2 que COX1) Es una prodroga de origen básico que se transforma en un metabolito activo con acciones analgésicas, antipiréticas antiinflam atorias no esteroideas.

FARMACODINAMIA ANALGÉSICOS, ANTIPIRÉTICOS Y ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES

1)MECANISMO DE ACCIÓN

DERIVADOS DE ÁCIDOS HETEROCÍCLICOS Oxaprozin

Mecanismo de acción: Inhibición de la enzima cicloxigenasa Este mecanismo de acción de los analgésicos antiinflamatorios no esteroides ya fue analizado en el capitulo 6 de este volumen (Prostaglandinas). Muchos de los AINEs poseen otros efectos bioquímicos no del todo aclarados, sin embargo la inhibición de la cicloxigenasa o prostaglandin sintetasa, parece ser el principal mecanismo de acción de estos agentes y por lo tanto la inhibición de la síntesis de prostaglandinas.

DERIVADOS DE LA SULFONANILIDA • Nimesulida (Aulin, Metaflex, Flogovital) (inhibición >COX2 que COX1) Menores efectso adversos GI

DERIVADOS DE LAS BENZOXAZOCINAS Nefopam

El orden de potencia como inhibidores de la síntesis de prostaglandinas in vitro refleja su poder antiinflamatorio in vivo.

Es un analgésico misceláneo, no opiáceo de acción central, se sabe poco de su mecanismo de acción.Se han comunicado una serie de efectos colaterales como naúseas, vómitos, dolor epigástrico, sequedad bucal, retención urinaria, mareos, confusión, taquicardia.

La mayoría de los AINEs son inhibidores reversibles y competitivos de la cicloxigenasa, mientras que el ácido acetil salicílico es un inhibidor irreversible, acetila la enzima en el sitio activo, por ello es uno de los agentes más útiles como antiagregante plaquetario ya que inhibe la enzima cicloxigenasa plaquetaria (COX1) por toda la vida de la pl aqueta (7-11 días), como las plaquetas son fragmentos celulares son incapaces de sintetizar nueva enzima.

AINEs DE USO TÓPICO -Bufexamac (Parfenac) -Etofenamato (Bayrogel, Flogol -gel, Contourgel) -Niflúmico (Flogovital, crema) -Piroxicam (Pironal, crema) -Ketoprofen (Lertus, pomada) -Indometacina (IM75) -Flurbiprofen (gel tópico para mucosa oral y enfermedad periodontal donde se produce aumento de PgsE2, productoras de inflamación y reabsorción ósea) -Aceclofenac -Diclofenac (Dioxaflex - gel; Oxa - gel, Deltafe nac - gel , Damixa - gel) -Diclofenac (Dicloflanac, colirio y pomada oftá lmica)

Algunos estudios sugieren que existen otros mecanismos de acción , sobre todo para sus acciones antiinflamatorias. De acuerdo a estas teorías se vio que algunos AINEs inhiben la enzima lipoxigenasa in vitro y en algunos modelos animales utilizando diclofenac e indometacina, estos 2 agentes disminuyen los leucotrienes y prostaglandinas de leucocitos y células sinoviales por estimular la reincorporación de ácido araquidónico libre en los triglicéridos de las membranas.

115


Los AINEs interfieren en muchos procesos asociados a la membrana ce lular como la activación de fosfolipasa C en los neutrófilos, la de NADPH oxidasa de los macrófagos. El piroxicam, ibuprofeno, indometacina y salic ilatos inhiben algunas funciones de neutrófilos como por ejemplo la agregación célulacélula. Otras acciones son producidas en diferentes grado, por ejemplo el pirox icam,inhibe la generación de peróxido de hidrógeno en neutrófilos, sin embargo el ibuprofeno no produce este efecto.

que carece de efectos antiagregantes plaquetarios y no produce efectos adversos gastrointestinales, pudiendo ser un agente útil en pacientes que padecen asma inducido por aspirina.. Inhibidores no selectivos de COX : Estas drogas inhiben tanto COX1 como COX2 : aspirina, indometacina, piroxicam, diclofenac, ibuprofeno. También inhiben la agregación plaquetaria, y producen efectos G-I y renales. Esta categoría puede subdividirse en drogas que muestran alguna preferencia por COX1 in vitro y que también tienen particular alto riesgo de producir efectos adversos GI como la indometacina y el piroxicam. Las drogas con baja afinidad por COX1 in vitro serían ibuprofeno, naproxeno, etodolac, diclofenac.

También se piensa que los AINEs pueden inhibir algunos procesos celulares por de sacoplar las interacciones proteína-proteína dentro de la bicapa lipídica de la membrana celular, incluyendo los procesos regulados por proteína G. El descubrimiento de la existencia de por lo menos dos isoformas de la enzima cicloox igenasa : La cicloxigenasa 1 (COX1) y la cicloxigenasa 2 (COX2). La COX1 es una enzima constitutiva y está presente en la mayoría de las células del organismo en cambio la COX2 no está normalmente presente, es una enzima inducida por citokinas, factores de crecimiento, factores séricos. Se postula que la COX 1 sería la responsable de las funciones basales dependientes de prostanoides, encargada de la síntesis de prostaglandinas para la regulación fisiológica como la citoprotección gástrica y, renal, la regulación de flujos sanguíneos, la función renal y plaquetaria. La COX2, que se expresa en respuesta a procesos inflamatorios (inducida) y otros mediadores y estimula la síntesis de prostaglandinas que producirán fiebre, dolor o inflamación puede ser inhibida por glucocorticoides como la dexametasona y por inhibidores selectivos como meloxicam. Se piensa que la COX2 estaría en el cerebro como enzima constitutiva. (Ver capítulo 6, de este volumen)

inhibidores selectivos de COX2 : El meloxicam es un inhibidor selectivo de COX2, los salicilatos, la nimesulida, la nabumetona y el etodolac son inhibidores selectivos de COX2 (pero no exclusivos), con una aparente baja incidencia de efectos adversos renales y GI.

2)EFECTOS FARMACOLÓGICOS

Efecto analgésico: Los AINEs son leves a moderados analgésicos. Como vimos, el efecto analgésico parece depender la inhibición de la síntesis de las prostaglandinas. Las prostaglandinas parecen sensibilizar los receptores del dolor a la estimulación mecánica o a otros mediadores químicos (ej: bradiquinina, histamina). Las prostaglandinas producen hiperalgesia, es decir se produce dolor con maniobras como la estimulación mecánica que comunmente no lo produce. Los analgésicos antipiréticos no modifican el umbral del dolor y no previenen el dolor causado por prostaglandinas exógenas o ya form adas, estas drogas pueden producir analgesia por prevenir la síntesis de prostaglandinas involucradas en el dolor. Parecería que los efectos analgés icos son principalmente periféricos, aunque estas drogas pueden tener actividad semejante u otro mecanismo de acción similar en el SNC, posiblemente en el hipotálamo. Además su mec anismo de acción antiinflamatorio puede contribuir a sus efectos analgésicos. No existen evidencias que durante

La aspirina inhibe muy efectivamente la COX1, a bajas dosis es utilizada en medicina cardiovascular como un inhibidor selectivo e irreversible de COX1 plaquetaria. A dosis más altas la inhibición de COX1 es generalizada y puede producir daño gastrointestinal. A estas dosis el metabolito de la aspirina, el salicilato es capaz de inhibir la COX2, agregando efectos antiinflamatorios. Fue observado que el saliciclato de Na es una inhibidor de COX2, con propiedades antiinflamtorias y

116


el uso crónico de los AINEs se desarrolle dependencia psíquica o física a estos agentes.

plaquetaria y prolongan el tiempo de sangría debido a una inhibición de la síntesis de tromboxano A2 en las plaquetas. En general, el agente de elección para este efecto es la aspirina por ser inhibidor irreversible de la cicloxigenasa, es decir, que acetila la enz ima. Como las plaquetas son fragmentos celulares, la cicloxigenasa queda inhibida por el resto de la vida de esas plaquetas (7-11 días) hasta que nuevas plaquetas son formadas, sin embargo la PGI2 o prostaciclina que se sintetiza en el endotelio vascular puede seguir liberandose y produciendo su efecto antiagregante y vasodilatador, sobre todo cuando se utilizan dosis bajas de aspirina (350 y hasta 100 mg/día). Numerosos ensayos clínicos han aportado evidencias que la aspirina reduce la incidencia de trombosis arterial coronaria; en un prolongado estudio multicéntrico fue observado que 325 mg de aspirina por día redujeron en un 40% la inc idencia de infarto en médicos varones. Esta acción de los AINEs como antiagregantes, muchas veces puede ser un efecto colateral sobre todo cuando los pacientes deben ser sometidos a cirugía.

Efectos antiinfl amatorios: Debido a la complejidad de la respuesta inflamatoria, el mecanismo exacto de los efectos antiinflamatorios no está totalmente aclarado. (Ver acciones no dependientes de prostaglandinas de los AINEs). Las prostaglandinas parecen mediar muchos efectos inflamatorios y han mostrado producir directamente muchos de los síntomas y signos de la inflamación, los efectos antiinflamatorios pueden deberse en parte a la inhibición de la síntesis y liberación de estos autacoides durante la inflamación. Sin embargo parec erían existir, como vimos, otros mecanismos que contribuyen a este efecto. La patología inflamatoria es atenuada por los AINEs, aunque en los procesos reumáticos no se evitan las lesiones de los tejidos (art iculares) ni se detiene el progreso de la enfermedad.

Efectos a nivel vascular: Los AINEs inhiben la síntesis de prostaciclina (PGI2) PGE2 que poseen propiedades vasodilatadoras, pudiendo de este modo disminuir el efecto hipotensor de bloqueadores beta, inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (IECA), diuréticos, entre otros.

Efectos antipiréticos: La aspirina y los agentes AINEs reducen la temperatura elevada, mientras que la temperatura corporal normal es solo suavemente afectada. La disminución de la temperatura generalmente se relaciona por un incremento en la disipación causado por vasodilatación de vasos sanguíneos superficiales y puede acompañarse de sudoración profusa. El mecanismo de acción antipirético es por inhibición de síntesis y liberación de prostaglandinas en el hipotálamo (ver Capítulo 6, Prostaglandinas y fiebre de este Volúmen). Casi todas las prostaglandinas con excepción de la I2 son piretógenas.

FARMACOCINÉTICA Existen similitudes y diferencias entre los AINEs, aunque en general estos agentes se absorben completamente por vía oral. Tienen escasa dependencia del aclaramiento hepático y del metabolismo de primer paso hepático. Se unen con alta afinidad a la albúmina (el de menor unión es el paracetamol) y ti enen volumen de distribución pequeño.

Paradójicamente la intoxicación con salicilatos puede producir elevación de la temperatura corporal, por aumento del consumo de óxigeno y de la tasa metabólica, aparentemente por desacople de la fosforilación ox idativa.

Fue observado que el naproxeno y el ibuprofeno tienen acciones antiinflamatorias semejantes, dependiendo de la dosis y la concentración plasmática, en la artritis reumatoidea, sin embargo, esto no explica la variación individual en la respuesta a estos y otros agentes. No se puede demostrar aún una diferencia farmacocinética entre los pacientes que responden a AINEs y los que no responden.

Efectos antiagregantes plaquetarios: La aspirina y los demás agentes antiinflamatorios no esteroides inhiben la agregación

117


La absorción rectal de salicilatos es generalmente mas lenta, incompleta e insegura. El ácido salicílico y el metilsalicilato se absorben rápidamente por piel intacta, luego de administración tópica.

Con respecto a la vida media de estos agentes, podemos dividirlos en dos grupos de acuerdo a su vida media de eliminación. Los de vida media corta (menos de 6 horas) y los de vida media larga (más de 10 horas)

Vida media corta aspirina diclofenac etodolac flufenámico ibuprofen indometacina ketoprofen tolmetina

En general los efectos analgésicos y antipiréticos de una dosis oral de salicilatos aparecen dentro de los 30 minutos, el pico plasmático máximo ocurre entre 1-3 horas y persiste aproximadam ente 3-6 horas. El efecto antiinflamatorio en general comienza 1-4 días de dosis continuadas. El tiempo requerido para una adecuada acción antiinflamatoria depende del mantenimiento de concentraciones plasmáticas durante varias semanas.

Vida media larga diflunisal naproxeno nabumetona fenilbutazona sulindac tenoxicam piroxicam oxaprozin

Estos agentes se distribuyen a través del líquido extracelular en todos los tejidos y liquidos del organismo. Pasan la barrera hematoencefálica y la barrera placentaria y la concentración de salicilatos en el plasma fetal suele exceder a la materna, en administraciones crónicas los salicilatos pueden acumularse en tejidos fetales y adquirir mayores concentraciones que la materna. Un 80 a 90 % de salicilatos se unen a proteínas plasmáticas, en especial a la albúmina.

La indometacina y el sulindac sufren excreción biliar.

ASPIRINA Y OTROS SALICILATOS La aspirina es el único de todos los AINEs que acetila en forma irreversible la ciclox igenasa. Los otros AINEs son todos inhibidores reversibles de la cicloxigenasa. La aspirina es rápidamente desacetilada por esterasa en el cuerpo produciendo salicilato, el cual por si mismo tiene propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias.

Los salicilatos se metabolizan principalmente en el hígado, por el sistema enzimático microsomal hepático. El salicilato es conjugado con glicina para formar ácido salicilúrico y con ácido glucurónico formando salicilato acil glucurónico. Pequeñas cantidades son hidroxiladas formando ácido gentísico, de todos los metabolitos, el ácido gentísico parece tener actividad inhibitoria de la síntesis de prostaglandinas, aunque contribuye escasamente a los efectos de la aspirina por su escasa cantidad. Los salic ilatos y sus metabolitos son rápida y totalmente excretados por orina. Pequeñas cantidades también se eliminan por sudor, saliva y heces. La eliminación es por filtración glomerular y secreción tubular. La eliminación renal aumenta hasta 4 veces cuando el pH urinario es igual o mayor que 8. A ese pH el salicilato se ioniza y no puede reabsorberse.

El ácido salicílico es tan irritante, que solo se usa externamente y por ello se han sintetizado derivados de este ácido para el uso sistémico.

Farmacocinética: Los salicilatos se absorben rápidamente en el tracto gastrointestinal (20-60 minutos), en parte en el estómago, pero principalmente en la primera porción del intestino delgado por difusión pasiva de las moléculas no ionizadas. La absorción depende de la forma farmacéutica, el pH gástrico, el tiempo de vaciamiento gástrico, la tasa de disolución. Cuando la droga es administrada con antiácidos o con leche se dificulta la absorción.

Propiedades farmacológicas

La tasa de absorción generalmente es más rápida con soluciones ya sea efervescentes o no y es más lenta en tabletas con cubierta entérica.

Analgesia: alivian el dolor de moderada a baja intensidad, sobre todo el de origen tegumentario (mialgias, artralgias, cefaleas).

118


Acción antipiretica: disminuyen con rapidez la temperatura corporal elevada. El tratamiento de la fiebre debe realizarse cuando incomoda al paciente o cuando hay riesgo de convulsiones febriles, sobre todo en niños pequeños. Los salicilatos y compuestos relacionados son efectivos antipiréticos, analgésicos y antiinflamatorios. La asociación de aspirina con síndrome de Reye cuando se utiliza en infecciones virales (principalmente varicela e influenza) ha reducido las indicaciones de la aspirina en pediatría, es más prudente utilizar paracetamol o ibuprofeno en este grupo etario para tratamiento de la fiebre.

años la glucosa está normal. La punción lumbar revela menos de 8 células por mm3 en LCR y los niveles de proteínas y glucosa son normales. También puede haber hipotensión, diátesis hemorrágica e insuficiencia renal. La gravedad de la enfermedad se suele delimitar mediante estadíos que tienen en cuenta el nivel de conciencia. En la histopatología se revela una infiltración microvesicular hepática grave con desorganización mitocondrial. Debido a los síntomas inespecíficos y las manifestaciones clínicas variables, en numerosas oportunidades se han confundido con otras patologías como alteraciones congénitas del ciclo de Krebs o de la oxidación de ácidos grasos, u otras intoxicaciones; por ello debe hacerse diagnóstico diferencial con la intoxicación por salicilatos.

El síndrome de Reye es una enfermedad grave, predominantemente infantil con una tasa de mortalidad de aproximadamente el 25%, que se desarrolla tras la aparente recuperación de varicela o gripe. Se caracteriza por una encefalopatía acompañada de infiltración grasa de vísceras, principalmente el hígado. Es típico que un niño se esté recuperando de una virosis y aparezcan vómitos y alteración de la conciencia, puede haber hepatomegalia y una importante elevación de las transaminasas (por lo menos 3 veces los niveles normales), sin ictericia. Casi todas las víctimas de esta afección habían recibido salicilatos como tratamiento de una enfermedad vírica, una serie de estudios de casos y controles confirmaron la relación entre el uso de salicilato y la enfermedad.

Los criterios clínicos para la definición de un caso de síndrome de Reye propuesto por Centers for Disease Control (CDC) de Atlanta son: a) Encefalopatía no inflamatoria aguda con metamorfosis grasa microvesicular hepática confirmada por biopsia o autopsia o GPT, GOT o amonemia 3 veces mayor a su nivel normal. b) Si se obtiene una muestra de LCR debe tener < de 8 mm3 .

Puede afectar a niños y adolescentes de todas las edades, con una incidencia máx ima entre los 5 y 15 años, también fueron descripto casos en adultos. Aunque varicela y gripe son los virosis más descriptas, también fueron comunicados casos después de gastroenteritis y en niños con enfermedades inflamatorias crónicas. Cuando ceden los síntomas de la virosis se produce una alteración aguda del estado de conciencia, de intensidad variable y sin signos neurológicos focales.

c) No debe haber otra explicación más razonable de las alteraciones neurológicas o hepáticas. Del 34 a 61 % de los pacientes que sobreviven quedan secuelas neurológicas psiquiátricas. El mecanismo de producción de s. de Reye cuando se utiliza aspirina en las virosis es todavia desconocido, tampoco se ha identificado algún factor predisponente característico del apciente o alguna enfermedad prodrómica. Es posible que la predisposición genética juegue un rol, ya que se ha descrito un caso de Reye en dos hermanos gemelos, sería una interacción virus-huésped en individuos susceptibles, modificado por un agente xógeno como el AAS.

Son frecuentes los vómitos y puede haber letargia, confusión, agresividad o irritabilidad. Aproximadamente el 50% de los casos presenta hepatomegalia, aumento de transam inasas, hiperamoniemia y prolongación del tiempo de protrombina. En niños menores de un año puede haber hiperventilación o episodios de apnea y convulsiones con mayor frecuencia que en niños mayores. Puede haber hipoglucemia, aunque en mayores de 4

El síndrome de Reye es una enfermedad poco frecuente pero grave.

119


producir hepatotoxicidad, sobre todo en pacientes con artritis u otros trastornos del tejido conectivo. En niños el uso de aspirina ha sido implicado en el síndrome de Reye, teniendo en la actualidad severas restricciones en pediatría, sobre todo en casos de infecciones virales. Usada por vía rectal puede causar irritación.

El tratamiento de la fiebre en niños, en casos que convenga bajar la temperatura, no debe hacerse con aspirina, los agentes de elección en este grupo etario serían parac etamol o ibuprofeno. Acción antiinflamatoria: por su acción sobre la síntesis de prostaglandinas y sobre otros procesos celulares e inmunologicos en el tejido conectivo, estas drogas tienen efectos antiinflamatorios, como ya fuera descripto anteriormente.

Intoxicación crónica Puede producirse cuando se usan dosis altas y por tiempo prolongado. Se denomina salicilismo, los síntomas son mareos, tinitus, sordera, sudoración, náuseas y vómitos, cefalea y confusión mental. Pueden controlarse, reduciendo la dosis.

Acción sobre las plaquetas: la ingestión de aspirina por individuos normales prolonga el tiempo de sangría, aun con dosis de 100 mg. Este efecto se debe a la acetilación de la ciclooxigenasa plaquetaria, que queda inhibida toda la vida de la plaqueta (aprox imadamente 12 días) porque ésta no posee núcleo para poder sintetizar nueva enzima y no se produce el Tromboxano A2 que es un potente agregante plaquetario. Esta es la base de la utilización de la aspirina en la prevención del infarto agudo de miocardio.

Intoxicación aguda Los síntomas son hiperventilación, fiebre, cetosis, alcalosis respiratoria, acidosis metabólica. Depresión del SNC, que puede ll evar al coma; colapso cardiovascular e insuficiencia respiratoria. En chicos puede ocurrir somnolencia, acidosis metabólica e hipoglucemia severa. En intoxicación aguda severa, puede intentarse el lavado gástrico, el salic ilato remanente puede ser adsorbido por carbón activado. El manejo de fluidos y electrolitos debe ser inmediato con la correción de la acidosis, fiebre, hipokalemia y deshidratación. Se debe alcalinizar la orina, hacer hemodialisis o hemoperfusion para removerel salicilato del plasma.

Efectos adversos El efecto adverso más común que ocurre con dosis terapéuticas de aspirina es a nivel gastrointestinal, puede producir trastornos como náuseas, vómitos, dispepsia. También puede producir irritación de la mucosa gástrica con erosión, ulceración, hematemesis y melena. Antagonistas del receptor H2 de la histamina o análogos de Prostaglandina E como el misoprostol pueden utilizarse para tratar el daño mucoso induc ido por drogas tipo aspirina. En un 70% de los pacientes puede ocurrir pérdida oculta de sangre por las heces, la pérdida de sangre suave en general carece de importancia clínica, pero en tratamientos prolongados puede producir anemia por deficiecia de hierro. También puede producir hemorragia digestiva pero con menor frecuencia. Algunas personas, con asma o urticaria crónica o rinitis crónica pueden tener mayor incidencia de hipersensibilidad a aspirina, y puede provocar urticaria, otras lesiones de piel, angioedema, rinitis y severo broncoespasmo y disnea. Las personas sensibles a aspirina pueden demostrar hipersensibilidad cruzada con otros AINEs. La aspirina incrementa el tiempo de sangría, disminuye la adhesividad y agregación plaquetaria y altas dosis pueden producir hipoprotrombinemia. La aspirina y otros AINEs pueden

Efectos sobre la sangre . Además de los efectos benéficos de la aspirina sobre las plaquetas, los salicilatos pueden produc ir efectos adversos sobre la sangre como trombocitopenia, anemia aplástica, agranulocitosis o pancitopenia. La aspirina también puede producir anemia hemol ítica en pacientes con deficiencia de gluc osa 6 fosfato deshidrogenasa. Efectos sobre el tracto gastro-intestinal . Los datos sugieren que la aspirina puede inducir úlcera gástrica, pero la frecuencia no es clara y no estaría relacionada con la dosis. Todos los AINEs pueden potencialmente causar daño de la mucosa gastroi ntestinal. Efectos sobre la audición

120


Muchos estudios indican que los salicilatos pueden producir tinitus cuando están en concentraciones de 200 mcg por ml, aunque existen variaciones interindividuales y a veces puede ocurrir con dosis bajas. Los pacientes con disminución preexistente de la audición pueden no experimentar tinitus a pesar de altas concentraciones del agente.

Después de la desensibilización, la interrupción de la administración continua hace que reaparezca la sensibilización. (Asad SI, et al. Effect of aspirin in "aspirin sensitive" patients. Br Med J 1984; 288: 745-8.; 2. Stevenson DD. Desensitization of aspirinsensitive asthmatics: a therapeutic alternative? J Asthma 1983; 20: 31-8.

Efectos en los riñones

Embarazo y neonato .

Aunque el abuso de combinaciones de AINEs ha sido implicado en la nefropatía por analgésicos, el daño renal por aspirina sola es raro. (1. New Zealand Rheumatism Association Study. Aspirin and the kidney. Br Med J 1974; 1: 593-6., 2. Walker BR, et al. Aspirin and renal function. N Engl J Med 1977; 297: 1405., 3. Akyol SM, et al. Renal function after prolonged consumption of aspirin. Br Med J 1982; 284: 631-2.; 4. Bonney SL, et al. Renal safety of two analgesics used over the counter: ibuprofen and aspirin. Clin Pharmacol Ther 1986; 40: 373-7.)

Los salicilatos cruzan la placenta. Aunque algunos reportes incriminan a la aspirina en la formación de anomalías congénitas no se ha encontrado alguna evidencia de teratogenicidad . El analisis de los datos del “Slone Epidemiology Unit Birth Defects Study” sugiere que el uso de aspirina durante los primeros meses del embarazo cuando el corazón fetal se está desarrollando no está asociado con un aumento de defectos cardíacos, aunque la capacidad de asprina de producir desagregación plaquetaria puede ser un riesgo potencial de alterar las plaquetas y producir trastornos hemorrágicos en neonatos cuyas madres tomaron aspirina durante el embarazo y complicaciones hemorrágicas de la madre. Sin embargo no hay efectos de significación clínica de hemorragias fetales o neonatales. (1. Slone D, et al. Aspirin and congenital malformations. Lancet 1976; 1: 1373-5. 2. Shapiro S, et al. Perinatal mortality and birth-weight in relation to aspirin taken during pregnancy. Lancet 1976; i:)Martindale - The Extra Pharmacopoeia, 1993

Efectos en el hígado La aspirina puede inducir elevaciones moderadas de transaminasas, generalmente es reversible al retirar la droga. (Lewis JH. Hepatic toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. Clin Pharm 1984; 3: 12838. 2. Freeland GR, et al. Hepatic safety of two analgesics used over the counter: ibuprofen and aspirin. Clin Pharmacol Ther 1988; 43: 473-9.) Hipersensibilidad.

Estenosis rectal Las reacciones de hipersensibilidad de aspirina tienen reacción cruzada con otros analgésicos en general la sensibilidad, es más frecuente en sexo femenino, asma, rinitis, atopía o polipos nasales, alergia a alimentos o colorantes como tartrazina (Kwoh CK, Feinstein AR. Rates of sensitivity reactions to aspirin: problems in interpreting the data. Clin PharmacolTher 1986; 40: 494-505.)

Se ha descripto un caso de estenosis rectal asociado al uso de supositorios que contenían aspirina, codeína y paracetamolz (PuyMontbrun et al, 1990). Los supositorios fueron usados diariamente por 14 días, la estenosis fue acompañada de ulceración de la mucosa y sangrado. El intestino delgado y colon resultaron normales en los diferentes examenes.

Desensibilización . Trastornos del gusto La desensibilización se ha realizado con diferentes protocolos con aspirina oral, n Icremendo las dosis de aspirina (30 mg) hasta que se obtiene una respuesta alérgica, luego la aspirina es readministrada y se van incrementando las dosis hasta que finalmente una dosis de 650-mg es tolerada.

La aspirina y otros AINEs pueden producir aunque más raramente ulceras orales. La exacerbación de úlceras orales se ha comunicado en una paciente de sexo femenino luego de la administración de estos agentes. La discontinuación del agente ha permitido la

121


curación de las úlceras bucales. (Kaziro, 1980).Todos los AINEs pueden producir estomatisis, glositis o ulceración lingual. Puede ser debido a una reacción generalizada como el exantema o la hepatitis del síndrome de S. Johnson o eritema multiforme que afecta piel y mucosa. También puede ser debida a la agranulocitosis farmacoinducida. Pueden producir boca seca e inhibición de la secreción salival. El mecanismo de daño en estas reacciones orales aisladas no está claro, aunque puede deberse a una inhibición de la síntesis de prostaglandinas, como en el caso de la producción de úlceras gástricas o duodenales. También se puede producir un daño importante si el paciente retiene el fármaco en la boca antes de tragarlo (ulceración), por el efecto químico directo. Las úlceras orales pueden ser ilquenoides, es raro que estas úlceras pongan en peligro la vida del pacientes, sin embargo causan considerables molestias.

NEs incluídos en los ensayos clínicos fueron: indometacina, sulindac, ibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno, piroxicam, diclofena y tiaprofénico. Comparados con pacebo los AINEs producen un incremento medio de las cifras presión arterial diastólica y sistólica de 5mmm de Hg. El efecto es más evidente en hipertensos tratados con antihipertensivos que en los no tratados o en normotensos. Los resultados aún no son concluyentes. Los AIES disminuirían el efecto antihipertensivo de todos los agentes utilizados en el tratamieto de la hipertensión arterial, aunque el efecto es más notable con los bloqueadores beta adrenérgicos y los vasodilatadores que con los diuréticos. Parecería que todos los AINEs aumetarían la presión arterial en decúbito. Los que producen este efecto con mayor intensidad son indometacina, ibuprofeno, y piroxicam, mientras que el AAS y el sulindac serían los que menos efecto hipertensivo poseen. Estos resultados tampoco son definitivos, se necesitan más estudios. Se cree que además del efecto renal de los AINEs intervendrían otros factores (por ejemplo sobre la resistencia vascular) pero aun no fueron identificados

Los AINEs pueden producir sabor amargo, sabor ácido y halitosis en numerosos pacientes.. Rabdomiolisis.

Sensibilidad cruzada: Se ha comunicado rabdomiolisis después de una intoxicación con salicilatos, una mujer de 40 años tomó 40 g de aspirina intentando suicidarse. Tuvo alcalosis respiratoria con acidosis metabólica y se le hizo hemodiálisis para reducir los niveles de salicilatos, se chequearon los niveles fosfokinasa por dolor muscular. Se diagnosticó rabdomiolisis.

Ha sido demostrada sesnsibilidad cruzada con aspirina y otros AINEs. El ibuprofeno causó un rash urticarial, edema laringeo en un paciente de sexo masculino, asmático y sensible a aspirina. Contraindicaciones La aspirina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a los salicilatos.

Presión arterial Algunos ensayos clínicos han mostrado que los antiinflamatorios no esteroides pueden incrementar la presión arterial de personas normales y depacientes con hipertensión leve tratada o no con fármacos. Se ha sugerido que podría deberse a inhibición de la síntesis de prostaglandinas renales, lo que determinaría una más intensa reabsorción tubular de sodio y agua.

Precauciones Se debe usar con cuidado en pacientes con asma, pólipos nasales, carditis severa, hemofilia o telangectasias.También en pacientes con hipoprotrombinemia y deficiencia de vitamina K, en disfunción hepática o renal o en pacientes que reciben anticoagulantes. También se debe tener precaución en el primer trimestre del embarazo. Puede ocurrir hemólisis en pacientes con deficiencia genética de G-6-fosfato deshidrogenasa.

Recientemente se publicó un metanálsis de varios ensayos clínicos (769 participantes) con AINEs en los que se media la presión arterial para valorar el efecto de estos agentes sobre la presión y los posibles factores de riesgo. 9Johnson A., Nguyen T., Day R. Ann Inern Med 1994 1221:289-300). Los AI-

Ferraris et al (1988) reportaron que la administración preopratoria de aspirina puede incrementar la perdida de sangre posquirúrgi-

122


ca por lo que debe discontinuarse la aspirina 5-7 días antes de la cirugía. La aspirina en dosis altas puede agravar el espasmo coronario en angina de Prinzmeta (Miwa et al, 1983).

La aspirina en dosis de 100 mg /día por vía oral fue efectiva para prevenir la oclusión de bypass aortocoronario luego de la cirugía. Este agente fue administrado durante 4 meses y la permeabilidad fue mantenida en un 90% de los injertos contra 68% de los tratados con placebo (Lorenz et al, 1984).

Cáncer de colon: El uso regular de aspirina está asociado con un riesgo reducido de cáncer de colon. Thun et al (1991) han evaluado 662.424 pacientes adultos y fueron seguidos por 6 años. En 4 personas que usaban aspirina 16 o más veces por mes por un año o más, el riego relativo de contraer cáncer de colon disminuyó. Sin embargo, la dieta, obesidad , ejercicios , historia familiar o uso de paracetamol no cambiaron el riego de cáncer. El uso de 2 aspirinas por día reduce el riesgo de desarrollar cáncer de colon (60%) o pólipos colónicos en un 70%. La aspirina también se asocia a una reducción del riesgo de contraer cáncer colorectal ,Logan et al (1993), y Peleg et al (1994). En otro estudio Gann et al (1993) no hallaron asociación entre la ingesta de aspirina y el cáncer colorectal. Usando datos de Physicians Health Study, donde la aspirina fue usada en dosis 325 mg por día, no hubo diferencias entre el riesgo de desarrollar cáncer de colon comparado con placebo en un seguimiento de 5 años. Es decir que se necesitan mayores estudios para confirmar estos hallazgos.

Ataques de isquemia transitorios (TIA) El dipiridamol en dosis de 75 mg en combinación aspirina 325 mg 3 v/día fue efectivo para prevenir el infarto primario y muerte en un estudio controlado de 24 meses de duración, con 2500 con pacientes con diagnóstico de un reciente accidente cerebrovascular de origen aterotrombótico (Anon, 1987a). La dosis para ataques isquémicos transitorios es de 650 mg 2 v/día o 325 mg 4 v/día (Boyd, 1985). Infarto de miocardio Varios estudios indican la eficacia de la aspirina en pacientes con infarto previo, para la profilaxis, prevención o recurrencia del mismo. La aspirina también parece ser efectiva en la prevención secundaria del infarto (IAM) y del infarto de miocardio en pacientes con angina inestable en dosis de 300 a 1500 mg/día, aunque la dosis óptima y la duración del tratamiento aún es controvertida. La FDA recomienda un solo comprimido por día (325 mg) en pacientes con infarto previo y angina inestable para reducir el riesgo de muerte y/o de infarto de miocardio no fatal. Muchos estudios siguieron a los pacientes por 1 y 2 años. Los efectos profilácticos parecen ser mayores en el primer año pocas semanas postinfarto. Los datos sugieren que la aspirina puede adm inistrarse con betabloqueantes en estos casos. (Rumore & Goldstein, 1987).

Usos terapéuticos de los salicilatos Los salicilatos son analgésicos antipiréticos y antiinflamatorios. Son útiles en la artritis reumatoidea, osteoartritis, tendinitis, cefaleas, dismenorrea, mialgias y neuralgias. En la fiebre reumatica aguda suprimen la inflamación aguda, pero no el proceso de la enfermedad, ni la inflamación granulomatosa, ni las cicatrices.

La aspirina en dosis de 325 miligramos por día fue efectiva para prevenir infarto fatal y no fatal en varones sanos sin historia previa de infarto de miocardio (Anon, 1988; Anon, 1989).

Son útiles en la profilaxis de las enfermedades asociadas a agregabilidad plaquetaria (coronariopatias, infarto agudo de miocardio, isquemia cerebral transitoria etc.) siendo un nuevo uso de estos agentes la prevención del riesgo de infarto primario del miocardio en hombre. El U.S. Preventive Services Task Force recomienda bajas dosis de aspirina en hombres de 40 años de edad con factores de riesgo para infarto de miocardio.

Toxemia del embarazo Diferentes estudios indican que dosis bajasa de aspirina son efectivas para la prevención de la toxemia del embarazo, en mujeres con riesgo de desarrollar toxemia. Las dosis efectivas fueron de 60 a 150 mg/d. Aunque algunos trabajos demuestran que dosis de 20 mg/día pueden ser efectivas para inhibir la cicloxigenasa plaquetaria y evitar el tromboxano que estaría en desequilibrio en esta patología.

Permeabilidad de bypass aortocorona rio

123


en la fiebre reumática. Las dosis pediátricas antiagregantes plaquetarias son de 1 a 2 mg/kg /24 hr, aunque un niño con trombocitopenia idiopática de 5 años recibió 2,5 mg/kg/una sola véz al día

En la fiebre reumática aguda los salicilatos disminuyen el proceso inflamatorio agudo, pero no afectan la progresión de la enfermedad, ni la inflamación granulomatosa posterior. Sin embargo, si el paciente tiene insuficiencia cardíaca o carditis grave los AINEs o los corticoides por sus efectos antiinflamatorios inespecíficos pueden reducir la sobrecarga cardíaca. En la fiebre reumática aguda suelen utilizarse dosis de 5-8 g/día en adultos y en niños 100mg/k/día cada 4-6 hs, durante una semana, luego se reduce a 6075 mg/kg/día durante el tiempo que sea necesario.

PARACETAMOL El uso de paracetamol como antipirético incrementó cuando la fenacetina fue sacada del mercado y más recientemente cuando se aceptó ampliamente a la aspirina como agente etiológico del síndrome de Reye, lo cual hizo que este agente (la aspirina) se restri nja en su utilización en niños sobre todo en fiebre y enfermedades virales. Es un agente con pocos efectos colaterales, pero también pobres efectos antiinflamatorios y efectos analgésicos y antipiréticos semejantes a la aspirina.

En la artritis reumatoidea los salicilatos son las drogas prototipos para esta afección, producen analgesia, efecto antiinflamatorio que permite

Además, pueden utilizarse como antipiréticos o como analgesicos en dolores leves o moderados como cefalea, artritis, dismenorrea, mialgias, neuralgias, antiagregantes plaquetarios.

Por ser bien tolerado y carecer de muchos de los efectos colaterales de la aspirina ha ganado un lugar como analgésico casero, aunque las sobredosis agudas de este agente pueden causar dañio hepático fatal, en los últimos años ha aumentado el número de intoxicaciones por automedicación. En general, se debe dejar bien claro que el paracetamol posee débiles acciones antiinflamatorias, por más que se aumenten las dosis.

Usos locales: el ácido salicilico se usa topicamente como queratolitico. INTERACCIONES: los AINEs pueden desplazar del sitio de unión a proteínas a otras drogas. Clínicamente es importante con anticoagulantes orales, hipoglucemiantes orales, metotrexato y antidepresivos tricíclicos. Se vio que los AINEs pueden interaccionar con agentes antihipertensivos e n icrementar la presión arterial sobre todo en pacientes hipertensos.

Farmacocinética El paracetamol es un agente que se absorbe rápido y completamente en el tracto gastrointestinal. Su vida media es de aproximadamente 2 horas después de dosis terapéuticas. La unión a proteínas plasmáticas es escasa. Cerca de un 60% de la drogas se conjuga con ácido glucurónico, el 35% con ácido sulfúrico y cerca del 3% con cisteína, tambiémn se producen metabolitos hidrox ilados y desacetilados. Los niños poseen menor capacidad para la glucuronoconjugación. Una pequeña proporción sufre N-hidroxilación por el citocromo P450 y forma un metabolito intermedio de alta reactividad, en condiciones normales este metabolito reacciona con los grupos sulfhifrilos del glutatión pero en sobredosis se agota el glutatión hepático y los metabolitos reaccionas con los sulfhidrilos de otras proteínas hepáticas y se puede producir necrosis hepáticas.

Dosis: La dosis oral recomendada para dolor leve es de 325 a 650 mg c/4h y en artritis reumatoidea es de 2.6 a 5.2 g/día; en la fi ebre reumática aguda es de 6 a 8 g/d y para ataques de isquemia transitoria es de 650 mg 2 veces al día . 325 mg de aspirina por día puede diminuir el riesgo de infarto de miocardio en varones de 40 años. Los pacientes obesos no requieren ajustes de las dosis. (Greenblatt et al, 1986). Las dosis pediátricas son de 65 mg/kg/d como analgésico. Como antipirético no se recomienda. Se usan dosis de 100 mg/kg/d

124


Efectos colaterales

los pacientes con compromiso de su función hepática.

Respiratorios El paracetamol puede agravar el broncoespasmo en pacientes sensibles a la aspirina y otros analgésicos. En intoxicaciones severas con paracetamol se puede producir depresión respiratoria central.

Existe un relativo margen entre la dosis máxima recomendada de 4 g y la dosis mínima tóxica de 6 g. En casos de sobredosis la insuficiencia hepática puede continuar hacia la necrosis hepática, temprana, y aguda. Si no se instituye rápidamente el tratamiento específico, en un corto intervalo de tiempo de la ingestión de la droga, los daños son irreversibles y la tasa de mortalidad es alta. Los chicos parecen tener una relativa res istencia hacia la hepatotoxicidad del paracetamol, aunque pueden sufrir cambios enzimáticos y metabólicos revers ibles.

Endócrinos Se ha comunicado hipoglucemia especialmente en niños. PATRÓN DE REACCIONES ADVERSAS Reacciones tóxicas y generales: Aunque en las dosis habituales es un agente seguro, se ha comunicado que en pacientes con disfunción hepática importante, o con agentes que modifican las enzimas hepáticas (por ej. etanol), en las mismas dosis se puede agravar la disfunción hasta incluso llevar a una insuficiencia hepática grave.

Gastrointestinales A dosis normales, el paracetamol, a diferencia de aspirina y otros AINEs, es bien tolerado a nivel gastrointestinal. Se han comunicado pancreatitis, pero solamente relacionadas con sobredosis.

Hipersensibilidad: Reacciones alérgicas incluyendo urticaria son raras, shock anafiláctico ha sido comunicado en algunos casos.

Sistema urinario La necrosis tubular renal es generalmente asociada a la toxicidad hepática, aunque puede ocurrir sin daño hepático manifiesto. Se ha comunicado nefropatía similar a la de la fenacetina con el uso prolongado del paracetamol.

Efectos inductores de tumor: Los estudios en animales han demostrado que el parecetamol puede ser carcinogénico cuando se utiliza en tiempos prolongados y en altas dosis, aunque no hay datos clínicos disponibles que avalen estos hallazgos.

Piel Se pueden producir reacciones alérgicas o rash en forma ocasional.

Hematológicos Se ha comunicado trombocitopenia asociada con anticuerpos circulantes, es muy ocasional pero está bien documentada en los reportes.

Sobredosis Hay un estrecho margen entre la dosis diaria máxima normal y la que puede producir daño hepático e insuficiencia hepática aguda. Indudablemente existen personas más susceptibles que otras a la toxicidad del paracetamol. (para algunas personas la dosis tóxica es de 6 g, en cambio otras toleran 12 g)

En Francia se han comunicado casos de agranulocitosis, aunque no parecería haber sido un problema clínico significativo, lo mismo se ha reporteado anemia hemolítica en pacientes con deficiencia genética de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa.

Síntomas y diagnósticos: Mientras el daño hepático ocurre en horas después de la ingestión, las manifestaciones clínicas aparecen en 24-48 hs. Cuando aparecen los signos primarios, ya está instalada la lesión hepática, por ejemplo tensión y dolor abdominal, seguidos por ictericia. El daño tubular renal ocurre junto al daño hepático, la hiperkalemia y la necrosis muscular. La necrosis muscular se ha demostrado en autopsias en casos fatales, por si misma acentúa el des-

Hígado Induce daño hepático por la acumulación de N-acetili benzoquinoneimina, un metabolito normal producido por la biotransformación del glutatión. La saturación de la vía de detoxificación puede producirse en casos de sobredosis, como se ha evidenciado en estos últimos tiempos en tratamientos prolongados, aunque las dosis fueran normales, en

125


equilibrio electrolítico hiperkalemia.

particularmente

la DERIVADOS DE LA PIRAZOLONA: DIPIRONA

Tratamiento: Debido a que el mecanismo del daño parece ser por depleción de grupos sulfidrilos del glutatión, el tratamiento consiste en el reemplazo temprano de estos grupos administrando metionina o mejor acetilcisteína, por vía oral o i.v.. Es más efectivo si se administra entre las 8-12 horas después de la ingestión de la sobredosis. La única alternativa, es la hemoperfusión con carbón activado y diálisis renal, que puede ser efectiva después de las 18 hs de la ingestión. Cuando más se demore en el tratamiento, mas fatal será el cuadro.

La aminopirina e incluso la dipirona o metamizol se han retirado del mercado en numerosos países, debido al riesgo de agranuloc itosis y anemia aplástica que presentan estos agentes. La dipirona es un analgésico con amplia experiencia de utilización en nuestro país. Ejerce potente efecto analgésico en dolor agudo, traumático o de otro origen. El perfil de seguridad de la dipirona es diferente al de otros AINEs. Sus principales problemas son la agranulocitosis y la anafilaxia aguda. La incidencia de agranulocitosis por cualquier causa es de aproximadamente 4,7 por millón de habitantes por año y el 0,8 por millón de habitantes por año sería por dipirona, (un caso cada 3000 usuarios). Se calcula que en todo el mundo pueden producirse 7000 casos por año de agranulocitosis.

Los niveles de paracetamol inferiores a 200 ug/ml son de buen pronóstico. Acciones sobre el embarazo: El paracetamol cruza la placenta. No se han publicado evidencias de efectos teratogénicos, cuando se administra durante el embarazo. Se ha comunicado un caso de muerte fetal después de una sobredosis materna de paracetamol (30g), aunque otro caso de sobredosis de 22,5g en un embarazo de 36 semanas el feto sobrevivió.

La anafilaxia aguda grave por dipirona, shock anafiláctico o broncoespasmo grave, tiene una incidencia de aproximadamente 1 cada 5000 usuarios.

Situaciones de riesgo No se recomienda el uso de paracetamol en pacientes con disfunción hepática severa, en alcohólicos crónicos y en caquexia. La enfermedad hepática crónica estable, no es una contraindicación.

El riesgo de hemorragia disgestiva aguda por dipirona es bajo. El cuadro clínico de agranulocitosis comienza con fiebre y escalofrios. Si el paciente no muere por una infección y se suspende rápidamente la dipirona, el cuadro hematológico se revierte en aproximadamente una semana, pero el paciente queda sensibilizado.

Interacciones A veces el diflunisal incrementa los niveles de paracetamol, mientras que los anticonceptivos orales incrementan su eliminación renal. Las drogas inductoras enzimáticas hepáticas pueden disminuir el riesgo de tox icidad por el paracetamol.

Farmacocinética: La dipirona es una prodroga, se hidroliza en el tracto GI a 4metilaminoantipirina (4-MAA) su metabolito activo, es metabolizado en el hígado a un segundo metabolito activo 4-aminoantipirina (4-AA). Los metabolitos activos son eliminados por orina dentro de las 3 a 5 horas. La dipirona ha sido asociada con agranulocitosis, anemia hemolítica, anemia aplástica anemia, shock anafiláctico y severas reacciones cutáneas. Otros efectos adversos incluyen severo broncespasmo, hipotensión, nauseas, vomitos, mareos, cefalea y diaforesis.

La administración de AZT con paracetamol produce una inhibición de la glucuronoconjugación llevando a una potenciación de la tox icidad hepática de cada droga individual. Usos Terapéuticos paracetamol El paracetamol es un sustituto de la aspirina en las indicaciones como analgésico o antipirético, o cuando la prolongación del tiempo de sangría que produce la aspirina sería una desventaja.

Aplicaciones clínicas: La dipirona es un analgésico, antipirético y antiinflamatorio. Sin

126


embargo, no se recomienda como analgésico por el riesgo de efectos adversos graves, principalmente agranulocitosis. Su indicación es solamente en el tratamiento de la fiebre severa o fiebre grave no controlada por otras mediadas. Debe administrarse por cortos períodos de tiempo.

enzimático microsomal, luego la deacilacion extramicrosomal y por último glucuronoconjugación, aproximadamente el 10 % de la droga es eliminada sin cambios en la orina. Aproximadamente el 21% - 42% se elimina por heces. Se excreta por la leche materna y no se recomienda en madres que amamantan. Se han comunicado casos de convulsiones generalizadas en lactantes cuyas madres recibieron indom etacina para analgesia.

La dosis oral efectiva en pacientes con fi ebre es de 0.5 a 1 gr 3-4 veces al día con un máximo de dosis de 3 a 4 gramos diarios.(Reynolds, 1994; Sadusk, 1965). La dipirona no está indicada en el tratamiento del dolor, no ofrece ventajas con otros analgésicos.

Se utiliza para el tratamiento del dolor o inflamación moderados a severos: artritis reumatoidea, espondilitis anquilosante, osteoartritis, ataques agudos de gota. La indometacina por vía i.v. suele utilizarse como una alternativa de la cirugía para producir el cierre ductus arteriosus, dentro de los 10 días del nacimiento.

Se puede administrar por vía i.m., s.c. o i.v. en aquellos pacientes que no toleran la vía oral. Las dosis de 0.5 a 1 g. En niños se han usado 20 mg/k 4 veces al día cuando la fiebre pone en riesgo la vida del niño, otros autores recomiendan 10 a 12 mg /kg 3-4 veces al día.

Indometacina tópica La indometacina aplicada tópicamente fue efectiva y redujo el diámetro de la articulación interfalangeal en 20 pacientes con artritis reumatoidea. Los pacientes recibi eron indometacina gel 100 mg/día en 3 aplicaciones o spray 100 mg/día (2.5 ml/día) en 3 aplicaciones por una semana, y luego se entrecruzaron por una semana. Se encontró disconfort local en 1 paciente de cada grupo. (Reginster et al, 1990).

Contraindicaciones: Hipersensibilidad. Historia de discrasias o presencia de depresión medular. Se debe tener precaución en pacientes con anemia, asma, insuficiencia hepática o renal, hipertensión o insuficiencia cardíaca, úlcera péptica, porfiria. Dipirona fue retirada de USA en el año 1979 debido a su toxicidad.

Pacientes geriátricos Somerville et al (1986) hallaron una fuerte asociación entre AINEs utilizados en personas mayores de 60 años y hemorragias digestivas en un estudio caso-control con 406 pacientes hospitalizados por hemorragia digestiva por 2 años. Las drogas más comúnmente utilizadas fueron INDOMETACINA, PIROXICAM, NAPROXENO e IBUPROFENO. Se sugiere que las dosis de indometacina deben reducirse en un 25 % en pacientes geriátricos, debido a que los estudios demuestran una disminución en el clearance y un incremento de la vida media de indometacina en personas de edad.

Interacciones: El uso conjunto con clorpromazina puede producir severa hipotermia.

INDOMETACINA La indometacina es un potente analgésico, antipirético y antiinflamatorio no esteroide, su toxicidad limita muchas veces sus indicaciones en tratamientos crónicos. La indometacina por vía oral produce actividad antiinflamatoria dentro de los 30 minutos de su ingestión y los picos plasmáticos máximos ocurren en 3-4 horas. Se une en un 90% a proteínas plasmáticas, se metaboliza por O-demetilacion y N-deacilacion a compuestos inactivos. La vía más importante es la demetilacion, realizada por el sistema

Cierre del ductus La dosis para el cierre del ductus depende de la edad del infante. Un esquema es administrar dosis de 0.3 mg/kg/día 2 días. Controlar la función renal cada 12-24 horas y la función plaquetaria. Se puede administrar por

127


vía nasogástrica o i.v., se debe evitar esta última vía si hay oliguria o anuria.

signos y síntomas de infección. La indom etacina puede causar cefalea. Se han comunicado casos de pacientes que desarrollaron púrpura no trombocitopénica. Enfermedad febril con leucopenia ( 2700 /mm 3 ) . También puede producir trastornos de la coagulación con petequias y equimosis. La indometacina puede causar vasoconstricción coronaria por bloqueo de la síntesis de prostaglandinas que son importantes regul adoras del flujo sanguíneo coronario. Puede producir neuropatías con debilidad y parestesias en las manos y pies. Se han reportado casos de delusiones paranoides en pacientes tratados con dosis altas en artritis reum atoidea. También fueron descriptos síntomas de ansiedad y desorientación. Puede producir trastornos hepáticos incluso hepatitis colestásica. Puede producir nefrotoxicidad como otros AINEs. Puede producir visión borros a. Se han comunicado casos de depósitos corneales y di sminución de la sensibilidad retinal, estos cambios son reversibles al suspender la indometacina. Embarazo: la indometacina estuvo indicada para producir prolongación del parto en amenza de parto prematuro, ya que es potente inhibidor de las prostaglandinas que intervienen en el trabajo de parto, pero puede producir cierre temprano del ductus en el feto e hipertensión pulmonar del recién nacido. Se debe tener precaución en el embarazo ya que se han comunicado casos de niños nacidos con disfunción cardiovascular y respiratorios, hipertensión pulmonar peristente, hipertensión, cianosis, taquipnea, también se ha comunicado insuficiencia cardíaca y cierre temprano del ductus. También puede producir retraso en el crecimiento intrauterino.

Si el ductus es cerrado o significativamente reducido a las 48 horas después de la primer dosis no son necesarias dosis adicionales. Si el ductus se reabre se pueden dar 2 o 3 dosis como en se indica en el cuadro anterior. Si el infante no responde puede ser necesaria la cirugía. Si el peso es más de un kg la dosis es de 0.2 mg/kg cada 12 hs. 3 dosis. Si el peso es menor de 1 kg administrar 0.1 mg/kg cada 12 horas 6 dosis. La tasa de infusión debe ser de 20 minutos o más para evitar efectos adversos sobre todo la disminución del flujo sanguíneo cerebral. En la enfermedad de membrana hialina se ha comunicado la eficacia de la indometacina en una sola dosis i.v. de 0.2 mg/kg para prevenir los síntomas de ductus arterioso permeable en infantes prematuros. La iondometacina se utiliza en una enfermedad rara llamada síndrome de Barther que cursa con hiperreninemia, hiperaldosteronismo, hipokalemia, alcalosis hipocloremica, hiperplasia de las células juxtaglomerulares y normotensión. Se ha notado marcada mejoría clínica en estos pacientes con 100 mg/día de indometacina y suplementos de potasio. Varios autores han propuesto que existe una sobre producción de prostaglandinas renales. Aunque existiría un mal manejo del cloro que llevaría a esta situación. La indometacina está contraindicada en pacientes hipersensibles a la droga, que hayan tenido ataques asmáticos, urticaria o rinitis precipitados por aspirina u otros AINE. Los supositorios de indometacina están contraindicados en pacientes con proctitis o sangrado rectal reciente.

La mayoría de los efectos adversos de la indometacina son dosis dependientes. Debido a la gran frecuencia de efectos adversos la indometacina no se debe indicar para tratamientos crónico, no se usa como antipirético en forma rutinaria, pero ha sido útil en el tratamiento de la fiebre en al enfermedad de Hodkin, cuando es refractaria a otros agentes.

Efectos adversos Un porcentaje elevado de pacientes (35-50%) que reciben indometacina en dosis habituales experimentan efectos indeseables y aproximadamente el 20% debe suspender su utilización. Los efectos más frecuentes so tras tornos de la coagulación, cefalea, úlcera gástrica, sangrado gastrointestinal y nefrotoxicidad. Puede agravar trastornos psiquiátricos, epilepsia y parkinsonismo. Puede enmascarar

IBUPROFENO El ibuprofeno es el prototipo de los derivados del ácido propiónico, se absorbe rápìdo por

128


vía gastrointestinal, alcanzando picos máx imos en 1-2 hs. El alimento afecta poco la biodisponibilidad de este agente. Se enlaza a proteínas plasmáticas en un 99%, por lo que puede interaccionar con drogas que tienen alta afinidad por estas proteínas. Se metaboliza en el hígado, los metabolitos se excretan por orina (cerca del 1% de droga libre). Se administra cada 6-8 horas.

autorización para su producción y venta, debido a comunicaciones de efectos adversos serios, como insuficiencia renal aguda en pacientes tratados postoperatoriamente, úlceras, hemorragias digestivas, perforación gástrica y duodenal. y reacciones de hipersensibilidad. El fabricante aunque no estuvo de acuerdo con esta opinión, discontinuó la fabricación del producto en Alemania, lo que llama poderosamente la atención.

Efectos colaterales: los efectos colaterales primarios son gastrointestinales (nausea, dolor epigastrico precordialgia). Otros efectos colaterales incluyen discrasias sanguineas, mareos, cefaleas, meningitis aséptica, edema, sangrado GI, nefrotoxicidad, reacciones de piel y ambliopía tóxica.

El Comité de Medicamentos de la Comunidad Económica Europea en 1993, ha propuesto que la forma inyectable (i.m. o i.v.) debe ser revisada precisando las indicaciones, contraindicaciones y dosis máxima. Su indicación debe hacerse por muy corto período de tiempo (2 días) en su administración i.m. o i.v. en el dolor postoperatorio moderado o severo.

Usos clínicos: se utiliza en el manejo de la artritis reumatoidea, osteoartritis, dismenorrea primaria y síndromes dolorosos moderados. Los pacientes que no responden a ibuprofeno pueden responder a otros AINEs.

A su vez contraindicó su utilización en: Asma, hipovolemia, deshidratación, antecedentes de úlcera péptica o trastornos de la coagulación, hipersensibilidad a los AINEs, en pacientes con pólipos nasales, antecedentes de angioedema, broncoespasmos, tratamiento con litio, embarazo, lactancia, insuficiencia renal moderada o severa, pérdida de sangre en el tracto gastrointestinal , antecedentes de ACV, diátesis hemorrágicas, riesgo de hemorragia postoperatoria, administración de anticoagulantes.

Dosis: en artritis reumatoidea la dosis usual es de 1200 a 3200 mg/día, en dolor moderado 400 mg cada 4 a 6 hs, en dismenorrea primaria 400 mg cada 4 horas. La dosis máxima es de 3200 mg/día . Dosis pediátrica: 20 mg/kg/día en dosis divididas, no exceder los 500 mg/día en chicos con menos de 30 kg. En chicos con fiebre de 6 meses a 12 años es de 5 mg/kg si la temperatura es menor a 38..5 ºC o 10 mg/kg si la temperatura es mayor. La dosis diaria máxima es de 40 mg/kg.

No debe usarse junto terapia anticoagulante lantes orales), ni con probenecid, tampoco años.

PIROXICAM Este agente parece ser semejante a aspirina y al naproxeno en sus acciones. La única ventaja es su vida media larga. Es un agente útil para el tratamiento de la artritis reumatoidea, pero sus efectos colaterales que son frecuentes, muchas veces obligan a la suspensión del tratamiento.

con otros AINEs, con (heparina, anticoagula pentoxifilina o el en menores de 12

La dosis inicial (i.v./i.m.) debe ser de 10 mg seguida de 10-30 mg cada 4-6 hs, según necesidad. Dosis diaria máxima en adultos: 90 mg, 60 mg en ancianos. La duración máxima del tratamiento parenteral: (i.m./i.v.): dos días. En caso de ser transferido el tratamiento a la vía oral el límite máximo de 90 y 60 mg debe ser respetado y no debe administrarse crónicamente.

KETOROLAC El ketorolac es un potente analgésico, antipirético y antiinflamatorio no esteroide, (AINEs) comparable a los opiáceos, aparentemente sin mayores efectos adversos que otros AINEs. Sin embargo, recientemente, la secretaría de Salud de Alemania informó al fabricante de Ketorolac la intención de revocar la

Medidas adoptadas en relación al Ketorolac en la Argentina En 1993 la Administración Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnología

129


médica (ANMAT) recibió notificaciones de eventos adversos asociados al ketorolac:

fisiológica o dextrosa al 5%. La dosis inicial deberá ser de 10 mg. (equivalente a 83,33 ml. de la solución), respetando las dosis diarias máximas especificadas anteriormente.

Se había notificado un caso de ataxia por Ketorolac, y otro por Diclofenac en pacientes pediátricos. Se debe destacar que la seguridad y eficacia del Ketorolac y el Diclofenac, no han sido aún probadas en la población pediátrica, por lo que se recomienda a médicos y odontólogos no prescribir Ketorolac a dichos pacientes.

Reacción adversas: Los efectos adversos, en general, son más frecuentes con el uso prolongado y en altas dosis. Trastornos gastrointestinales, náuseas, di spepsia, epigastralgia, constipación, diarrea, flatulencia, vómitos, estom atitis. Otros: edema, hipertensión, rash, prurito, somnolencia, mareos, cefalea, sudoración.

Ese mismo año se realizó un cambio de prospecto, por parte de todos los laboratorios que comercializan el agente. El Ketorolac constituye un ejemplo de las medidas de Regulación y Control susceptibles de ser implementadas con el acuerdo oficial y privado valorando el beneficio/riesgo de una medicación.

Se han observado con una frecuencia menor al 1% los siguientes efectos adversos: anafilaxia, broncoespasmo, edema laríngeo, edema lingual, hipotensión, enrojecimiento facial, aumento de peso y fiebre. También han sido observados cuadros tales como: urticaria, derm atitis exfoliativa, Síndrome de Lyell y de Steven Johnson. Otros efectos adversos graves con riesgo de mortalidad son: hemorragia gastrointestinal, trombocitopenia, hemorragia de la herida post-operatoria, convulsiones, insuficiencia renal aguda.

Prospecto Ketorolac Acción Terapéutica: Analgésico del grupo de los antiinflamatorios no esteroides (AINE). Indicación: Por vía oral: tratamiento a corto plazo del dolor agudo de moderado a grave. Por vía parenteral: tratamiento a corto plazo del dolor pos-operatorio agudo de moderado a grave. El Ketorolac no está indicado para el tratamiento de dolores crónicos.

Precauciones y advertencias: En pacientes con insuficiencia renal, con creatinina plasmática de 1,2 a 5 mg., se deberá disminuir la dosis diaria a la mitad, y con valores superiores a 5 mg. se contraindica el uso de Ketorolac. debe vigilarse atentamente la diuresis y la función renal en pacientes con insuficiencia cardíaca, cirrosis o nefropatías, así como en aquellos sometidos a intervenciones de cirugía mayor que pudieran haber presentado hipovolemia. No se recomienda su uso como soporte de la anestesia ya que inhibe la agregación plaquetaria, prolonga el tiempo de sangría y no tiene efecto sedante.

Posología: La dosis diaria se adecuará a la intensidad del dolor aceptándose dosis di aria máxima 90 mg. Comprimidos: Dosis inicial 10 mg. Dosis de mantenimiento de 10 a 20 mg. cada 6 horas, no debiendo exceder la duración del tratamiento los 5 días. Tratamientos más prolongados han sido asociados con un aumentos de la incidencia de efectos adversos graves.

No se aconseja su uso en la analgesia obstétrica, ya que por su efecto inhibidor de síntesis de prostaglandinas, puede modificar las contracciones uterinas y la circulación fetal. Se debe tener especial precaución con el uso de Ketorolac pre o intra-operatorio, ya que puede producir hematomas y sangrado de las heridas quirúrgicas.

Ampollas: uso por vía intramuscular o endovenosa: Dosis inicial: 10 mg. Dosis subsiguientes: 10 a 30 mg. cada 8 horas. Duración máxima del tratamiento: 2 días. En los pacientes que han recibidos el Ketorolac inyectable y que sean transferidos a comprimidos de 10 ó 20 mg., la dosis diaria combinada no deberá exceder los 90 mg.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al Ketorolac. Embarazo, parto y lactancia. Menores de 16 años de edad. Mayores de 65 años de edad. Insuficiencia hepática severa

Uso por venoclisis: Se aconseja administrar Ketorolac por vía venoclisis utilizando una dilución de 60 mg. en 500 ml. de solución

130


y/o insuficiencia renal moderada o severa. Ulcera gastroduodenal en evolución o con antecedentes de úlcera o de hemorragia digestiva. Pacientes con hemorragias gastrointestinales o cerebrovasculares sospechadas o confirmadas; de aquellos con diátesis hemorrágicas y con hipovolemia o deshidratación aguda. Asma. Pacientes con antecedentes de alergia a otros antiinflamatorios no esteroides, y en particular en aquellos a quienes la aspirina u otros inhibidores de la síntesis de prostaglandina induzcan reacciones de tipo alérgico; como así también en aquellos que presenten síndrome completo o parcial de pólipos nasales, angioedema y broncoespasmo.

En conclusión: como se trata de un agente AINE de elevada potencia analgésica, creemos debe aconsejarse su utilización solo en las siguientes condiciones (hasta que se clarifique la verdadera importancia de sus efectos adversos) • •

• •

Interacciones: No administrar conjuntamente con otros antiinflamatorios no esteroides, anticoagulantes. Pentoxifilina. Sales de Litio. Probenecid. Metotrexato.

Advertencia: El MEDICO DEBE EVALUAR CUIDADOSAMENTE LOS RIESGOS POTENCIALES Y LOS BENEFICIOS DEL USO DE KETOROLAC ORAL A LARGO PLAZO (MAS DE 5 DÍAS). LOS PACIENTES DEBEN SER INSTRUIDOS CON RESPECTO A LA APARICIÓN DE SIGNOS RELACIONADOS CON EFECTOS ADVERSOS GASTROINTESTINALES SERIOS, Y DEBEN SER CONTROLADOS MAS CELOSAMENTE QUE SI SE USARAN OTROS AINEs.

El Ketorolac debe ser una droga de reserva, de uso limitado y estricto control.

Los datos disponibles sobre su seguridad indican que probablemente tiene un margen terapéutico más estrecho que otros fármacos analgésicos antipiréticos y antiinflamatorios no esteroides.

Inglate - Cambio de prospecto rra Argen - Cambio de prospecto. tina Mantener labor de Fa rmacovigilancia Com u - Cambio de prospecto nidad Eco nómica Euro pea (CEE)

Análisis cronológico de los antecedente del Ketorolac PAÍS MEDIDA ADOPTADA España Cambio de prospecto. Mantener la labor de Farmacovigilancia. Cana - Recomendación de los dá médicos sobre los efe ctos adve rsos del Ketoro lac Alema - Intención de revocar la nia autorización para la co mercialización del Ketoro lac para uso parenteral Alema - El laboratorio Syntex de nia cide retirar de la comercialización el Ketorolac en Alemania Organi- La OMS procede el alerta zación N° 34 sobre lo sucedido Mundial en Alemania con el Keto de la rolac Salud (OMS)

Solo debe indicarse en dolores intensos agudos, no crónicos. En el postoperatorio solo debe indicarse si los pacientes tienen una función renal normal y si no hay alteraciones de la hemodinamia renal. Aún en estos casos debe monitorearse la función renal y evaluar la hemodinamia renal. Debe administrarse por cortos períodos de tiempo (no más de 5 días)

FECHA Marzo de 1993 Mayo de 1993

Junio de 1993

Junio de 1993 Julio de 1993 Diciembre de 1993

NABUMETONA

junio de 1993

NABUMETONA Se trata de una prodroga que se absorbe en el tubo digestivo y en el hígado es rápidamente transformado en un metabolito activo que tiene una vida media plasmática de 12 a 36 horas y se excreta por orina. Aunque la nabumetona es un inhibidor débil de la síntesis de prostaglandinas , el metabolito activo tiene una estructura relacio-

Junio de 1993

131


nada con el naproxeno y es un potente inhibidor. Algunos estudios experimentales indican que inhibe la isoenzima de la cicloxigenasa relacionada con la respuesta inflamatoria (cicloxigenasa 2), pero que casi por el contrario, no inhibe la isoenzima que interviene en la síntesis de prostaglandinas citoprotectoras (cicloxigenasa 1) . A partir de esta observación se ha sugerido que podría ser un AINE con menor toxicidad gastrointestinal. Sin embargo este posible espectro diferenciado de toxicidad no se ha confirmado en la práctica.

o síntoma atípico en pacientes tratados con anbumetona y notificarlo.

KETOROLAC El ketorolac es un AINE que ha sido promovido como analgésico, para el tratamiento de dolor postoperatorio neoplásico, postraumático y musculoesquelético. Hace pocos meses fueron descriptas las sospechas de reacciones adversas graves a ketorolac. Hasta ahora el Centro Español de Farmacovigilancia ha recibido 244 notificaciones que describen 441 reacciones. Las reacciones más notificadas han sido hemorragias digestivas altas (69 reacciones, 15,6%), dolor abdominal 49 (11,1%) y erupciones cutáneas leves 20 (4,5%) Doce de las 244 notificaciones frecuentes al ketorolac (4,9%) describen reacciones mortales: hem orragias digestivas altas (8 notificaciones de las que en 2 el paciente también tomaba otro AINE), shock anafiláctico (2), insuficiencia renal aguda (1) y necrosis hepática (1, también tomaba diflunisal).

En la base de datos del Centro Español de Farmacovigilancia hay 91 notificaciones de sospechas de reacciones adversas a nabumetona. El perfil de reacciones es semejante al del naproxeno, incluso en la proporción de reacciones digestivas. Las sospechas de reacciones digestivas notificadas para nabumetona incluyen dolor abdominal (26 reacciones), diarrea (6), hemorragia digestiva alta (5), naúseas (5), vómitos (5) y flatulencia (3). Aparet del dolor abdominal, las reacciones más notificadas para nabumetona son cefale (9) , areupciones cutáneas leves (8) y urtic aria (8). De las 8 reacciones cardiovasculares 3 fueron edemas generalizados. Seis notificaciones describen reacciones graves que pusieron en peligro la vida el enfermo. Se trata de 2 hemorragias digestivas altas (en una de ellas el enfermo estaba tomando conjutamente ácido acetil salicílico), 2 perforaciones gástricas notificadas al centro, una pancreatitis y una anemia hemolítica (en un paciente que tambén recibía piroxicam). No se puede descartar, ni confirmar, que debido a su acción aparentemente más efectiva sobre la cicloxigenasa 2, la nabumetona produzca menos efectos adversos gastrointestinales que otros AINEs. Es posible que este perfil farmacológico, si tiene repercusiones clínicas, de lugar a reacciones adversas antes no descriptas. Por lo que hay que estar atentos a la aparición de cualquier signo

132


ANALGESICOS OPIODES CAPÍTULO 8: DROGAS DERIVADAS DE LA MORFINA Valsecia -Mondaini ANALGESICOS OPIODES

Robiquet aísla la codeína, y en 1848, Merck aísla la papaverina. Desde entonces el uso de los alcaloides puros comienza a reemplazar al extracto de opio.

Agonistas y antagonistas Los opiodes son drogas semejantes al opio o a la morfina en sus propiedades, son potentes analgésicos, pero poseen además muchas otras propiedades farmacológicas, interactúan con varios subtipos de receptores denominados: µ(mu); κ(kappa); δ (delta); y ε (épsilon). Comparten muchas propiedades con los péptidos opioides endógenos: encefalinas, endorfinas, y dinorfinas, que son analgésicos naturales que están presentes en el SNC de todos los vertebrados.

FUENTE DEL OPIO: El opio es obtenido del exudado lechoso que surge al hacer una incisión en las semillas inmaduras encapsuladas, de la planta Papaver Somniferum o Adormidera. Es una planta natural del Asia Menor, Egipto, y China. El jugo lechoso es secado al aire para formar una masa gomosa de color marrón . Sometido a un proceso de intensa desecación se forma un polvo que contiene los alcaloides activos(25 %), del peso, que son más de 20 con acciones farmacológicas conocidas.

Terminología; Actualmente se tiende a usar el término opiode para las sustancias exógenas naturales o sintéticas capaces de enlazarse a los distintos tipos de receptores para la morfina. El término opioide también se utiliza para designar a los péptidos endógenos con propiedades semejantes a la morfina y que se unen a los receptores opiodes (encefalinas, endorfinas y dinorfina).

QUIMICA Y CLASIFICACION: Los alcaloides del opio, pueden ser divididos químicamente en dos grupos: I)Derivados FENANTRENICOS II) Derivados BENZILISOQUINOLINICOS

Los fenantrénicos derivan todos de esta fórmula básica estructural. Los radicales ubicados en posición 3, 6, y 17, sirven para la obtención de los alcaloides derivados .

OPIOIDES O HIPNOANALGESICOS

Los derivados benzilisoquinolínicos derivan del grupo isoquinolina al que se le acopla un grupo bencilo, los más importantes son la papaverina, noscapina,y narceína

Los efectos psicológicos, hipnóticos, y analgésicos del opio ya eran conocidos por los sumerios 400 años antes de Cristo. Los griegos, de acuerdo con los escritos de Homero, ya conocían al opio y sus derivados, 900 años antes de Cristo. También los árabes lo conocían y fueron los que introdujeron el opio a China y Oriente.

CLASIFICACION DE LOS HIPNOANALGESICOS u OPIOIDES

Paracelsos (1493-1541) prepara la tintura de láudano o de opio, aún en uso en la medicina moderna. En 1803, Frederick Serturner, un joven farmacéutico alemán, aisla y describe un alcaloide del opio, que llamó morfina (por Morfeo, Dios griego de los sueños). En 1832,

I) HIPNOANALGESICOS NATURALES a) FENANTRENICOS Morfina Tebaína (Demetilmorfina)

133


Codeína (Metilmorfina) *

van) Alfentanil (Brevafen)

b) BENZILISOQUINOLINICOS Papaverina Noscapina o narcotina * Narceína

Sufentanil (Sufenta) Acciones especiales

analgesia uso en anestesiología idem anterior

Dextrometorfan Antitusivo Loperamida (Suprasec, Regu- antidiarreico lane) Difenoxilato antidiarreico

a)Poseen acción estimulante del músculo liso, e hipnoanalgésica. b)Poseen acción relajante del músculo liso, no poseen acción analgésica.

IV) ANTAGONISTAS:

II) HIPNOANALGESICOS SEMISINTETICOS

Naloxona (Narcanti, i.v.(2-4 hs.) Grayxona) Nalmefene i.v. (72hs.) Naltrexona via oral

Dionina (Etilmorfina)* Heroína o Diacetilmorfina Hidromorfona o dihidromorfinona (Dilaudid) Dehidromorfinona u oximorfona Metilhidromorfinona (Metopon) Apomorfina(acción emética) Dehidroxicodeinona (Dicodid) Oxicodona #

Los opiodes débiles analgésicos y con poca capacidad adictiva como dextropropoxifeno suelen asociarse a analgésicos antipiréticos y antiinflamatorios no esteroides: dextropropoxifeno + dipirona (Klosidol) dextropropoxifeno + paracetamol (Supragesic)

* Agentes con acciones antitusivas. # En otros países se combinan con aspirina.

Péptidos opioides endógenos:

III) HIPNOANALGESICOS SINTETICOS:

Son sustancias endógenas capaces de enlazarse a los receptores opiodes. Estas sustancias tales como encefalinas, endorfinas, y dinorfinas poseen diferentes roles fisiológicos y han sido descriptos en diversas áreas como la de la nocicepción, del comportamiento y psiquiatría, del apetito, stress y shock. También ha despertado interés el rol de los opioides en la regulación endocrina del ser humano. La mayoría de las acciones ocurren más a nivel de hipotálamo que de hipófisis.

Meperidina (Meperol, Petidi- Prototipo analna) gésico Tramadol (Calmador, Nobligan) Metadona Terapia de sustitución en adicción a heroína Dextro-Propoxifeno Pentasozina (agonista kappa y débila antag. mu) Nalbufina (Nubaína) (agonista kappa y débila antag. mu) Buprenorfina (Temgesic, (agonista mu) Magnogen) Fentanilo (Fentanilo, Duroge- parenteral y en sic) parches transdérmicos Fentanilo+Droperidol (Innoneurolepto-

Los opioides se distribuyen en tractos neuronales específicos y las neuronas opiodérgicas, y los tres tipos de precursores están generalmente separados, sin embargo se observan altas concentraciones de opioides y sus receptores en hipotálamo y eminencia media. Encefalinas: El precursor es la encefalina A, el cual contiene una copia de leucina encefalina y 6 copias de metionina encefalina. Las

134


encefalinas fueron halladas primeramente en cerebro, químicamente son pentapéptidos. Existen dos clases de encefalinas en el hombre: 1) La metionina- encefalina ( tir- gli- glifen- met) y la leucina - encefalina (tir- gli- glifen- leu). Estas leucina y metionina encefalinas, al unirse a receptores opiodes, producen analgesia y otras acciones opiáceas que pueden revertirse con la naloxona, que es un fármaco antagonista de todos los receptores opiodes y se utiliza para detectar la liberación de péptidos opioides endógenos.

mostró que no muestran un ritmo circadiano de liberación. Estos pentapéptidos probablemente sean neurotransmisores moduladores de diferentes acciones como por ejemplo: sensibilidad dolorosa, euforia, depresión respiratoria. Endorfinas: Otro sistema con propiedades semejantes al de encefalinas es el sistema de endorfinas, en el cual la β-endorfina es la sustancia que posee propiedades analgésicas y psicofarmacológicas. La β-endorfina fue hallada originalmente en hipófisis: el precursor es la proopielomanocortina que por clivaje de su molécula produce ACTH, MSH y βlipotropina que dará origen a la β-endorfina.

Estos pentapéptidos met-encefalina y leuencefalina coexisten en las mismas células, las cuales están ubicadas a lo largo del encéfalo, médula espinal, SNP, SNA, en sistema límbico, en plexo mientérico del tracto gastrointestinal, en ganglios simpáticos, se almacenan también en vesículas sinápticas de terminales nerviosas donde pueden coexistir con otros neurotransmisores, como por ejemplo acetilcolina o noradrenalina. Las encefalinas también existen en células paracrinas del tracto gastrointestinal, médula adrenal y glándulas salivales. En el SNC, la larga vía que contiene encefalinas es caudo-putamen- globus-palidus.

La βlipotropina es un polipéptido que contiene entre 61 y 91 a.a. y da lugar a cuatro diferentes endorfinas por separación de su molécula, de las cuales, la βendorfina es la que posee mayor actividad. La βlipotropina se produce se produce por clivaje de la molécula precursora de ACTH, la proopiomelanocortina. Con estudios de microscopia electrónica, hipófisis, fue demostrado que βlipotropina (β LPH), y ACTH , se almacenan en las mismas células y gránulos, pudiendo incluso existir una covariación entre β-LPH, ACTH, y MSH (melanocito estimulante). Fue demostrado además que β LPH y ACTH, comparten en hipófisis un mismo precursor de 31000 daltons, que la proopiomelanocortina. Además como existen β- LPH , y β-endorfinas en cerebro, se realizaron estudios con anticuerpos para hallar ACTH en este lugar, y fue demostrado que existen fibras ACTH positivas en encéfalo y con una distribución semejante a las endorfinas . Por lo tanto ACTH, β- LPH, y β endorfinas comparten el mismo origen celular y un precursor común tanto encefálico como hipofisario.

Las encefalinas son bastante inestables, tanto en sangre como en SNC, siendo rápidamente degradadas por endo y exopeptidasas. Se postula que las encefalinas desempeñan un rol neurotransmisor inhibidor o neuromodulador en el SNC, y que se liberaría ante estímulos específicos . Las encefalinas modulan la acción de neuronas dopaminérgicas. Si se administran crónicamente antagonistas dopaminérgicos como el haloperidol, se produce un aumento de encefalinas en núcleo estriado y sustancia gris, que confirman esta acción.

El sistema de endorfinas se halla centrado alrededor del eje hipotálamo- hipofisario, con influencias hacia vías ascendentes y descendentes involucradas en la modulación de las respuestas subjetivas al dolor.

Hasta el presente no se han dilucidado los fenómenos reflejos para la biosíntesis y liberación de encefalinas. Fue demostrado que existe una calcio dependencia para la liberación de encefalinas de depósitos neuronales y que el potasio provoca aumento de la liberación, pero en presencia de calcio. En numerosos estudios, se demostró que son productos de la síntesis proteica ribosomal. También se de-

La βendorfina, es un péptido de 35 a.a. y posee una cadena N- terminal idéntica al pentapéptido met- encefalina, pero a pesar de la semejanza química de estos dos sistemas, posee una distribución regional y un origen de

135


biosíntesis diferente, fue demostrado la ausencia de encefalinas en las células que contienen ACTH, y β- endorfinas .

Fue demostrado que la sensibilidad dolorosa muestra una variación diurna y que se acentúa al atardecer, lo cual sugiere un ritmo circadiano de la liberación de endorfinas.

En el SNC las β-endorfinas se distribuyen en forma difusa desde hipotálamo a tálamo medial y no se superponen a la vía encefalinérgica. Fuera del SNC se halla en hipófisis junto con ACTH; los estímulos que liberan ACTH (stress por ejemplo), liberan β- endorfinas, y en cantidades equimolares. Fue demostrado que las endorfinas de la hipófisis anterior, se originan en los corticotrofos.

Se postula que el sistema de endorfinas posee un rol neurohumoral y se lo relaciona con la variación diurna de la sensibilidad dolorosa y con una actividad tónica y general. En cambio el sistema de encefalinas tendría un rol neuromodulador o neurotransmisor que actúa ante estímulos específicos, y que posee una localización amplificada.

Las endorfinas son agonistas de todos los receptores opiodes, aunque interactúan con mayor afinidad con los receptores mu, delta y épsilon. Estas sustancias producen analgesia y otras acciones semejantes a la morfina, las cuales pueden ser revertidas por el antagonista más potente de los opiodes, la naloxona.

Otros péptidos opioides endógenos: Dinorfina: Este péptido se halla en mayor concentración en el lóbulo posterior de la hipófisis. La secuencia de a.a. es la siguiente :Tyrgli- gli- fen- leu- arg- arg- lle- arg- pro- lis- trpasp- asn- gen-. La dinorfina es agonista de los receptores Kappa, principalmente, posee un precursor que es la predinorfina (o proencefalina B), y por clivaje produce la dinorfina y la rinorfina o dinorfina B. La dinorfina se involucra en respuestas a cambios en el balance hidrosalino y en la liberación de ADH y se asocia con el parto y la lactancia, donde se libera en grandes cantidades .

La β-endorfina, es más estable en cerebro, donde produce analgesia por varias hs., en cambio en la sangre su vida media es de 10 minutos. La β - endorfina sería una neurohormona moduladora, tanto en SNC, como en SNP. Es sabido que las drogas opiáceas interfieren con la reacción al dolor y al sufrimiento más que con la respuesta discriminativa sensorial. Se piensa que estos péptidos opioides endógenos se liberan en grandes cantidades en situaciones clínicas de stress y ansiedad , un clásico ejemplo es la aparente insensibilidad al dolor o trauma, en estas situaciones. Lo mismo sucede en el parto, donde se observan niveles aumentados, tanto en la madre como en el niño (pudiendo producirse depresión respiratoria en el recién nacido, capaz de revertirse con naloxona).

La dinorfina se localiza también en neuronas magnocelulares del núcleo supraóptico y paraventricular de neurohipófisis pero también en núcleo arcuato y en hipotálamo posterior. Péptido adrenal: Fue demostrado en la glándula suprarrenal que los gránulos de las células cromafines contienen proteínas precursoras de péptidos semejantes a encefalinas y mezclas heterogéneas de met- encefalinas y leu- encefalina y un heptapéptido (Tir-gli-gli-fenmet-arg-fen), al cual se lo llamó péptido adrenal. Estos péptidos pueden tener una acción intraadrenal en corteza y médula, y una acción hormonal extraadrenal en otros tejidos periféricos, estos péptidos poseen acción hipotensiva y podrían estar involucrados en mecanismos vasodilatadores.

La hipotensión provocada en ratas por shock endotóxico, o por trauma de médula espinal, se produce por liberación de endorfinas desde hipófisis y puede ser revertida por naloxona. La β endorfina al igual que la morfina, produce estimulación de la liberación de prolactina y hormona del crecimiento e inhibe la liberación de hormona folículo estimulante (FHS), luteinizante (LH) y tirotrofina(TSH).

Beta caso morfinas: Son péptidos opioides derivados de la leche y productos lácteos. Estos péptidos son estables en el jugo gástrico y se absorben a nivel intestinal en forma intacta. Estas sustancias son capaces de

136


producir aumento de la liberación de insulina y somatostatina postprandial y disminuyen el tránsito gastrointestinal al interactuar con los diferentes subtipos de receptores opiodes. Se vio en el hombre que luego de la ingestión de leche o productos lácteos se produce un aumento de estas sustancias, β-caso morfinas, a nivel de intestino delgado y se postula que estos péptidos derivados de alimentos podrían modular las funciones gastrointestinales. La leche materna, también posee β- caso morfinas, las cuales tendrían un rol modulador en las funciones gastrointestinales del lactante .

Receptores Delta: Fueron hallados primariamente en conducto deferente de ratón y en el íleon de guinea pig, aunque existen evidencias de una amplia distribución. La activación de los receptores delta, produce analgesia supraespinal y ligera depresión respiratoria; producen activación de músculo liso, secreciones endocrinas y exocrinas y actividad neuronal sobre el tracto gastrointestinal. Los receptores delta, predominan a nivel gastrointestinal, pero también se hallan en SNC, sobre todo en áreas límbicas pudiendo mediar efectos eufóricos y alteraciones del comportamiento afectivo. Existen diferentes subtipos de receptores delta no bien identificados. Los agonistas con mayor afinidad por estos receptores son las encefalinas.

MECANISMO DE ACCIÓN Los opiáceos interactúan con receptores estereoespecíficos y saturables del SNC y otros tejidos, donde también actúan péptidos opiodes endógenos. Estos receptores de membrana son denominados mu, kappa, delta y epsilon.

Receptores épsilon: Fueron hallados primariamente en conducto deferente de rata, y en íleon de guinea pig, este receptor es activado selectivamente por el benzomorfan y la βendorfina. Aún se desconoce el rol que desempeñan.

Receptores mu: Están involucrados en respuestas de analgesia supraespinal, depresión respiratoria, miosis, dependencia física, y euforia. Estos receptores mu, predominan en las áreas asociadas con la percepción del dolor, tales como el área periacueductal, tálamo medio, área gris periventricular.

Receptores Sigma?: Estos receptores al ser activados producen disforia, alucinaciones, y estimulación vasomotora y respiratoria. Los efectos psicotomiméticos no son totalmente antagonizados por la naloxona. La N- allylnormetazocina (SKF 10047), y la fenciclidina, son sigma agonistas. Existen subtipos de receptores sigma, no bien designados. En la actualidad se duda que sean receptores de opiodes.

Son activados principalmente, por el opioide endógeno β endorfina, por la morfina y en forma parcial por la buprenorfina.. Existen dos subtipos de receptores mu: los mu-1 que son de alta afinidad, y producen principalmente analgesia, los mu-2, que son de baja afinidad, y son los responsables de la depresión respiratoria.

En 1970 fueron identificados los receptores opiodes en cerebro de mamíferos y desde entonces sus propiedades farmacológicas han sido extensamente caracterizadas, aunque se sabe poco de las propiedades moleculares de los mismos.

Receptores Kappa: Están relacionados con respuestas de analgesia espinal, sedación, miosis, y ligera depresión respiratoria. Estos receptores se concentran en las capas profundas de la corteza, donde las células que se proyectan al tálamo, modulan el influjo sensorial a la corteza. Estos receptores influencian integraciones sensoriales como la sedación, y analgesia que producen las drogas kappa agonistas.

Recientes trabajos indican una asociación de los receptores opiodes y otras moléculas de la membrana celular, como estimulación o inhibición de adenilciclasa con intervención de la proteína Gi o Gs y activación de canales iónicos como los canales de K voltaje dependientes o inhibición de los canales de Ca++, aunque ninguna de ellas ha demostrado aún tener un rol en la antinocicepción.

137


favorece la actividad onírica, y puede originar agitación psicomotora, con alucinaciones.

ACCIONES FARMACOLOGICAS DE LOS HIPNOANALGESICOS Analgesia

Acciones sobre el hipotálamo: En el hipotálamo existe una alta densidad de receptores opiodes y fibras encefalinérgicas que se relacionan con el control endocrino.

Los opiodes producen analgesia eficaz con respuesta clínica importante en casi todas las situaciones de dolor de cualquier tipo, intensidad y localización. La acción analgésica es “selectiva”, debido a que no afecta otras modalidades sensoriales como térmica, tactil, auditiva, y no afecta la conciencia. Los opiáceos actúan principalmente a nivel del SNC sobre distintas estructuras vi nculadas con el dolor, afectando el sistema aferente conductor de la información y el sistema eferente modulador de la transmisión y estructuras compromentidas con el componente afectivo de la sensibilidad dolorosa, modificando así los dos componentes del dolor. La sensación específica y el síndrome de sufrimiento.

Los opiodes poseen algunas acciones sobre el centro termorregulador, en el hombre se produce una ligera hipotermia con dosis terapéuticas únicas, aunque la temperatura corporal puede aumentar con dosis altas y crónicas. Existen diferencias en este aspecto en las distintas especies animales. La administración de 5 a 10 mg de morfina producen: -Desaparición del dolor o gran disminución de la intensidad. -Desaparición del stress, disconfort o tensión nerviosa que acompaña al dolor (síndrome de sufrimiento). -Ligera somnolencia, con una sensación de plenitud y calidez corporal, miembros pesados, sensación de calor en la cara con prurito, a veces, y sequedad de boca. -Algunos pacientes pueden sentir euforia, una sensación de bienestar irreal. Si las condiciones son apropiadas, el enfermo puede dormir, y los sueños son entonces frecuentes. A veces sobre todo en personas normales, puede aparecer disforia que se caracteriza por una sensación de malestar, inquietud, temor y ansiedad desagradables, acompañadas en algunos casos de náuseas y vómitos. -Obnubilación mental: el paciente experimenta una disminución de la capacidad mental, de concentración, apatía, disminución de la capacidad física y psíquica, que se acompaña incluso de disminución de la agudeza visual. Produce alteraciones gastrointestinales, con disminución de la motilidad, y alteraciones del sistema endocrino y nervioso autónomo.

En la actualidad se están acumulando evidencias de la participación en la modulación de la nocicepción a nivel periférico, comprobandose la existencia de receptores específicos (mu, kappa y delta) en terminales nerviosas periféricas, funcionalmente activos y ligandos endógenos (βendorfinas y encefalina) liberados localmente aparentemente por células que participan en procesos inflamatorios (linfocitos T, B, monocitos y macrófagos). Esto permitiría efectos benéficos en el tratamiento del dolor localmente (intraarticular, perineural, intrapleural) de drogas opiáceas, evitando los efectos adversos sistémicos (disforia, depresión respiratoria, sedación, náuseas).

Acción psicodisléptica La morfina es un psicotrópico, su efecto analgésico resulta de una modificación del carácter de la sensación dolorosa. En una primera dosis puede causar disforia (estado desagradable, de náuseas y angustia), la repetición de las tomas puede causar euforia que se caracteriza por sedación, ansiolisis, y sensación de bienestar .La morfina exalta la imaginación,

Con dosis más altas de morfina, 15-20 mg., el paciente puede experimentar: -Incremento de la somnolencia y sueño profundo. -Acentuada euforia (los que tienen la capacidad de sentir dicha sensación).

138


La morfina y sus derivados producen constricción pupilar (miosis), se debe principalmente a la activación de receptores kappa ubicados en el núcleo pretectal pupilar del III par . En casos de intoxicación la pupila es usualmente puntiforme por la intensa miosis, constituyendo un signo patognomónico de esta intoxicación .

-Desaparición total del dolor que podía persistir parcialmente con menor dosis. -Frecuentemente, náuseas y vómitos. -Depresión respiratoria, síntoma que se acentúa marcadamente en casos de intoxicación.

En los efectos sobre la regulación de la temperatura intervienen varios tipos de receptores de hipotálamo, médula espinal y rafe bulbar.

La tolerancia observada para muchas de las acciones de la morfina, no se desarrolla para el efecto sobre la pupila.

Los opiodes actúan en el hipotálamo inhibiendo la liberación de hormona liberadora de gonadotrofinas y de factor liberador de corticotrofina (CRF), con lo cual disminuyen las concentraciones circulantes de hormona luteinizante (LH), hormona folículo estimulante (FSH), corticotrofina, y β- endorfina, éstas dos últimas derivan del mismo precursor y se liberan simultáneamente, a partir de los corticotrofos de la hipófisis. Como consecuencia de la disminución de las hormonas tróficas hipofisarias, disminuyen las concentraciones plasmáticas de testosterona, y cortisol, en algunas especies se inhibe también la hormona tirotrofina (TSH), como por ejemplo en la rata, pero en el hombre no suele ser constante este efecto.

Efectos excitatorios: Con dosis suprafarmacológicas suelen observarse convulsiones. Este comportamiento epileptoide de los opiodes se debe a una interferencia de circuitos inhibitorios en hipocampo con neuronas gabaérgicas.

Acciones sobre la respiración: La morfina produce una clara y permanente depresión de la respiración, por acción directa sobre el centro respiratorio. La depresión producida es directamente proporcional a la dosis de morfina .La depresión máxima se observa a los 7 minutos luego de la administración I.V., a los 30 min. luego de la administración I.M., y a los 90 min. luego de la administración S.C., la depresión respiratoria usualmente dura 2-3 horas, pero puede permanecer evidente aún a las 5-6 hs. de la administración .

La disminución de luteinizante produce disminución de testosterona en plasma, y solo se desarrolla tolerancia parcial a este efecto, que se manifiesta con disminución de la libido, de la motilidad espermática y del volumen de eyaculación , en general los opiodes producen hipogonadismo, estimulando receptores mu, y épsilon .

El mecanismo de depresión respiratoria (u2), está relacionado con la activación de receptores mu, y kappa. Los opiodes inhiben de esta manera, la respuesta del centro respiratorio al incremento de CO2. La respuesta de los quimiorreceptores aórticos y carotídeos a la disminución de PO2 , no se afecta.

Los efectos de la morfina y otros opiodes sobre la secreción de hormona antidiurética(ADH) son controvertidos. Algunos autores hallan un aumento de liberación de ADH, por lo que se observa oliguria usualmente, que es antagonizada por la naloxona, pero otros estudios sugieren que existe un efecto renal directo o hemodinámico y que la concentración de ADH, no se modifica ni disminuye.

La morfina inhibe también los centros nerviosos superiores (pontinos y medulares), responsables de la ritmicidad respiratoria, por lo que se produce disminución del volumen corriente, y bradipnea.

La morfina y los opioides endógenos alterarían la liberación de otros neurotransmisores, como por ejemplo inhibiendo la liberación de acetilcolina, noradrenalina y sustancia P de diferentes terminales nerviosas.

La depresión respiratoria puede ser tan intensa en casos de intoxicación como para disminuir la frecuencia en 2-3 respiraciones por minuto. Fisiológicamente, los opioides endógenos modulan el ritmo respiratorio normal por activa-

Acciones sobre la pupila:

139


ción mu, y kappa ubicados en el área postrema del bulbo y en el núcleo solitario del tallo cerebral( núcleo tracto solitario). Fue observado que estos opioides son liberados en cantidades mayores en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, para minimizar el stress de la disnea.

Con dosis clínicas de morfina, se observan muy pocos efectos sobre la presión arterial, frecuencia, y ritmo cardíaco, en cambio las mismas dosis son capaces de producir vasodilatación arteriolar, con disminución de la resistencia periférica e inhibición de los reflejos barorreceptores. Por lo tanto, cuando los pacientes en decúbito dorsal elevan la cabeza, sufren hipotensión ortostática, y puede haber desmayo. La dilatación arteriolar y venosa periférica producida por la morfina, incluye varios mecanismos: a nivel central estimula receptores u en el núcleo solitario del tallo cerebral. (NTS), y por otro lado produce liberación de histamina, que aumenta marcadamente, en casos de intoxicación.

Disnea: La morfina, y otros opiodes suprimen el efecto penoso de la sensación de disnea, que padecen algunos pacientes, por acción central. De allí, su utilidad en el edema agudo de pulmón, donde disminuyen el síndrome de sufrimiento. Tos: La morfina y derivados( sobre todo codeína, dionina, y dextrometorfán), producen inhibición del centro de la tos, al activar receptores opiodes del núcleo solitario del tallo cerebral. Son útiles agentes antitusivos. Se trata de una propiedad que tienen todos los opiodes, pero sólo algunos son utilizados en terapéutica, para este fin.

Como los efectos de la morfina sobre el miocardio no son significativos en el hombre, pueden utilizarse dosis muy altas de morfina, para producir anestesia (especialmente en cirugía cardíaca), evitándose así los efectos depresores de la mayoría de los anestésicos sobre el miocardio. En general, se prefiere nalbufina (K agonista), que tiene escasos efectos hemodinámicos.

Bronquios: Las dosis altas de morfina, pueden provocar broncoconstricción, probablemente por liberación de histamina, por lo que su uso en asmáticos debe ser cuidadoso.

La circulación cerebral, no se afecta directamente por la administración de morfina, pero la depresión respiratoria y la retención de CO2, provocan vasodilatación cerebral y aumento de la presión del LCR, el aumento de la presión no se produce, cuando la PCO2 se mantiene normal con respiración artificial.

Acciones sobre el centro del vómito: Del mismo modo que la apomorfina, la morfina y derivados producen frecuentemente vómitos, y estado nauseoso. Este efecto colateral indeseable, se debe a estimulación de la zona quimiorreceptora gatillo, que descarga en el centro del vómito en la zona postrema del bulbo en la base del cuarto ventrículo.

En el shock endotóxico, hipovolémico, o en el traumatismo espinal, la administración de opiodes empeora el estado cardiovascular, ya que en estas circunstancias, se liberan péptidos opioides endógenos, por lo tanto, es beneficioso administrar antagonistas opiodes, como la naloxona.

Este efecto emetizante es inhibido por los antagonistas opiodes, como la naloxona , o por neurolépticos, como la metoclopramida,sulpirida, o domperidona , que inhiben el centro del vómito, por su potente acción antidopamina .

Acciones sobre el tracto gastrointestinal: El uso del opio para aliviar la diarrea y la disentería (amebiasis), precedió durante muchos años a su empleo como analgésico. Los efectos de los opiodes sobre el aparato gastrointestinal, varían mucho según la especie. Por ello nos limitaremos a los efectos que se producen sobre el hombre.

El estado nauseoso aparece en el 40% de los pacientes ambulatorios, pero solo en un 16% pueden aparecer vómitos(con dosis de 15 mg. de morfina). Dosis más altas o repetidas de morfina, paradójicamente deprimen el centro del vómito. Aparato cardiovascular:

Estómago: La morfina, incrementa la secreción de HCL, por activación de receptores

140


delta, que son secretagogos de la célula parietal y por liberación de histamina, que activa receptores H2 en la célula parietal. Inhibe además la secreción de somastotatina y secretina.

La acción constipante y antidiarreica, puede no ser totalmente local, ya que la inyección de pequeñas cantidades de morfina en los ventrículos cerebrales, inhibe la actividad propulsiva gástrica e intestinal, efecto que es antagonizado por naloxona. Para estas acciones se desarrolla poca tolerancia y los pacientes que reciben crónicamente opiodes, son constipados. Acciones sobre el tracto biliar: La morfina y derivados provocan un marcado incremento de la presión del tracto biliar que suele acompañarse de los síntomas clásicos del cólico biliar. Se debe a un espasmo de la musculatura lisa del tracto biliar, incluso del esfínter de Oddi, lo que impide el vaciamiento de la vesícula biliar. La atropina, solo se opone parcialmente a esta acción de la morfina, pero la naloxona la inhibe totalmente .

Los opiodes reducen la activi dad gástrica, incrementan el tono del antro pilórico y primera porción del duodeno, retardando marcadamente, hasta en 12 hs. el vaciamiento gástrico, lo que retarda la absorción de las drogas administradas por vía oral. Intestino delgado: Los alcaloides del opio reducen marcadamente las contracciones peristálticas propulsivas. Aumenta el tono de la válvula íleocecal y se observan espasmos periódicos. La parte superior del intestino delgado, especialmente el duodeno es la más afectada. La secreción pancreática y biliar disminuyen retardándose la digestión de los alimentos en el intestino delgado. El agua se absorbe más completamente desde el quimo debido al paso demorado del contenido intestinal, y así aumenta la viscosidad del quimo. Todas estas acciones desempeñan un papel importante en los efectos antidiarreicos de los opiodes.

Acciones sobre el uréter y la vejiga: Las dosis terapéuticas de morfina producen incremento del tono y las contracciones del uréter. Lo mismo ocurre con el detrusor de la vejiga, lo que a veces ocasiona urgencia para miccionar. El tono del esfínter de la vejiga está también aumentado, lo que puede provocar dificultad en la micción o en la cateterización en caso de intoxicación. Por lo tanto la morfina en las vías urinarias produce hipertonía, que se debe más a un espasmo del esfínter vesical, que a contracciones de la musculatura lisa de los uréteres.

Intestino grueso: Las ondas peristálticas propulsivas disminuyen o desaparecen con la morfina y el tono aumenta hasta llegar al espasmo. La demora del paso del contenido, causa desecación de las heces, lo que a su vez retarda su avance a través del colon.

Acciones sobre el útero: La morfina prolonga la duración del parto, relaja el cuello uterino y reduce la intensidad y frecuencia de las contracciones. Atraviesa la placenta, por lo que puede afectar al feto y deprimir la respiración del recién nacido.

La amplitud de las ondas rítmicas no propulsivas, aumenta. El tono del esfínter anal y otros esfínteres aumenta marcadamente y el reflejo de la defecación disminuye debido a las acciones centrales de la droga, el resultado final es la constipación.

Acciones sobre la piel: La morfina y sus derivados, provocan usualmente vasodilatación, lo que ocasiona rubicundez, sobre todo en la cara. Este efecto puede deberse parcialmente a la liberación de histamina, lo que puede explicar también el prurito y el incremento de sudoración frecuentemente observada luego de la administración de morfina. el prurito también puede deberse a los efectos de los opiodes sobre los sistemas neurales porque también es provocado por los opiodes que no producen liberación de hista-

Las acciones sobre el intestino delgado se deberían a activación de receptores u y delta ubicados en los plexos nerviosos mientéricos, incluyendo interacciones con receptores colinérgicos y triptaminérgicos. Además los opiodes antagonizan adenilciclasa, PGE1, y PGE2 en yeyuno, lo que contribuye al efecto antidiarreico de la morfina y análogos, debido a que la prostaglandina E2, a través del AMPc estimula la transferencia de agua al lumen y aumenta el peristaltismo produciendo diarrea.

141


mina y desaparece rápidamente con la administración de naloxona.

mg. de morfina). La tolerancia no se desarrolla para los efectos pupilares (miosis) y constipantes de los opiodes.

Acciones sobre el sistema inmune: En los adictos a la heroína se observaron respuestas linfoproliferativas reducidas. Por el momento no se saben con claridad la trascendencia de estos efectos y tampoco su mecanismo de acción.

La adicción a los opiodes constituye uno de los más graves problemas en el abuso de drogas . El síndrome de abstinencia se desarrolla rápidamente, y constituye un grave peligro para el adicto por su intensidad, llegando al máximo de manifestaciones de abstinencia a las 36-48 hs. de la última dosis. En un primer momento puede aparecer un estado de necesidad psíquica, caracterizada por una modificación del comportamiento, con el objeto de procurarse la droga, y prevenir la privación de ella. Después de algunas horas (8a16 hs.), aumenta la nerviosidad, la irritabilidad y la agitación, el paciente bosteza con frecuencia, padece rinorrea, y transpira abundantemente. Mas tarde (aproximadamente 24 hs), se observa dilatación pupilar, con piloerección, luego temblores con sacudidas musculares, mialgias (a nivel de espalda, miembros y abdomen). El sujeto vomita, pierde orina, y defeca. Presenta anorexia e insomnio. Según la importancia y la duración de la toxicomanía, este cuadro puede ser crítico, la respiración se acelera, aparece hipertermia, hiperglucemia, y es posible un colapso cardiovascular y muerte.

Receptores mu: Analgesia supraespinal, miosis, depresión respiratoria, dependencia física y euforia. (mu1: analgesia su praespinal; mu2: depresión respiratoria. Receptores kappa: Analgesia espinal, ligera depresión respiratoria, miosis y sedación. Receptores delta: Analgesia supraespinal, actividad sobre músculo liso gastrointestinal. Receptores épsilon: Aún no se han descripto las acciones que desencadena su activación. Receptores sigma??: disforia, alucinaciones, estimulación respiratoria, y vasomotora.

Tolerancia, Dependencia física y Adicción a los hipnoanalgési cos

Intoxicación aguda con morfina:

El desarrollo de tolerancia, dependencia psíquica y física, o franca adicción y abuso compulsivo subsiguiente, constituyen los factores más importantes para la limitación del uso clínico de los opiodes. La administración crónica, se acompaña de necesidad de aumentar la dosis, a fin de seguir obteniendo los mismos efectos farmacológicos. La tolerancia y la dependencia, son procesos adaptativos a nivel celular (neuronal). La tolerancia se desarrolla primariamente para los efectos analgésicos, euforizantes, sedativos, y depresores del centro respiratorio. A través del mecanismo de tolerancia el adicto, puede llegar a administrarse dosis que serían mortales para el paciente normal. Se han registrado casos de adictos que recibieron dosis diarias de 2 a 4 gramos de morfina,es relativamente usual la dosis diaria de 250 a 400 mg. en adictos a la morfina (la dosis clínica normal es de 10 a 20

La intoxicación aguda por morfina puede deberse a sobre dosis clínica, sobre dosis accidental en el adicto o a intento de suicidio. Muchas veces la absorción de la morfina por vía subcutánea en pacientes enfriados con marcada hipotensión o shock es lenta y dificultosa por los que suele administrarse en forma repetida varias dosis terapeúticas, la mejoría de las condiciones clínicas y de la circulación pueden ocasionar en estos casos intoxicación.Pueden observarse serios efectos tóxicos con 30 mg de morfina v.s.c. o 100 mg por vía oral .

Sintomatología: El paciente presenta sueño profundo, estupor o coma. La frecuencia respiratoria está muy disminuida (2-4 respiraciones por minuto) y puede observarse cianosis. A medida que el

142


intercambio respiratorio se hace menor, la presión arterial que al comienzo era normal desciende progresivamente. Si se realiza oxigenación adecuada la presión mejora, pero si la hipoxia persiste sin tratamiento puede haber daño capilar y se deben tomar medida para combatir el shock. Las pupilas son simétricas y puntiformes pero si la hipoxia es grave puede estar dilatadas hay oliguria, hipotermia y relajación muscular. En lactantes y niños pueden observarse convulsiones. La muerte sobreviene por insuficiencia respiratoria.

de los opiodes pueden persistir 24- 72 hs. y se han producido muertes por la supresión prematura del tratamiento con la naloxona.

FARMACOCINÉTICA Absorción, metabolismo, excreción Los opiodes se absorben por vía oral, aunque lo hacen más lentamente. Por esta vía sus efectos son menos intensos, pero más duraderos, estos agentes se absorben también por la mucosa nasal, y por los pulmones (la heroína puede ser administrada por inhalación del polvo). Las vías más comunes de administración de la morfina, son la s.c.; i.m.; e i.v..

La tríada de coma, pupilas puntiformes y depresión respiratoria, sugiere firmemente envenenamiento por opiodes. Como la sobredosis deliberada o accidental es común entre los adictos, el hallazgo de marcas de agujas que sugieren adicción, respalda aún más el diagnóstico. Los envenenamientos mixtos con barbitúricos o alcohol, también puede ocurrir y pueden dar un cuadro similar.

La distribución de la morfina se hace rápidamente y se concentra en el hígado, bazo, pulmones, riñón, músculo estriado, y cerebro. No hay acumulación en los tejidos y a las 24 hs. la concentración es muy pequeña. La metabolización es hepática y se hace a través de glucuronoconjugación y sulfoconjugación, estos conjugados inactivos se encuentran en orina, y bilis. La excreción se realiza por vía renal, principalmente, sobre todo las formas conjugadas, aunque también lo hacen pequeñas cantidades de morfina activa. El 90% de una dosis de morfina, se elimina en 48 hs. y el principal mecanismo es la filtración glomerular. También se eliminan por leche materna, aunque en pequeña cantidad.

Tratamiento: El primer paso es establecer una vía aérea libre , y ventilar al paciente. Los antagonistas opiodes como la naloxona, revierten la severa depresión respiratoria,y el uso de naloxona es ahora el tratamiento de elección. Lo más seguro es la administración intravenosa de pequeñas dosis (0.4mg.), que puede repetirse a los 2-3 min..Para los niños la dosis inicial es de 0.01 mg\kg.Si no hay efecto después de una dosis total de 10mg. puede dudarse del diagnóstico. El edema pulmonar que a veces se asocia con la sobredosis de opiodes, puede combatirse con respiración a presión positiva. Las convulsiones tónico- clónicas , que a veces forman parte de la intoxicación con meperidina y propoxifeno, mejoran con la naloxona.

La duración de la acción farmacológica de 10 mg. es de 4-5 hs. y en general para todos los opiodes. El comienzo de la acción es de 30 min. para la v.i.m., y de 60 min. para la v.s.c.

Los antagonistas parciales como la nalorfina, y el levalorfán, deben utilizarse con precaución, porque pueden agravar la depresión respiratoria. Como la naloxona, no tiene acción sobre la respiración, es la droga de elección. La presencia de alcohol o de un barbitúrico, no impide el efecto del antagonista, y en casos de intoxicación mixtas el cuedro en gran parte mejora, debido al antagonismo de la depresión respiratoria que produce la naloxona. Los antagonistas tienen acción corta, 2hs., por ello es necesario observar al paciente para que no vuelva a caer en coma. Los efectos depresores

Efectos indeseables: Los opiodes pueden producir náuseas, vómitos, constipación, incremento de la presión del tracto biliar, disforia y confusión mental. Ocasionalmente puede observarse excitación e insomnio, principalmente en la mujer. Son raros los fenómenos alérgicos. Existe un marcado incremento a las acciones de la morfina en recién nacidos por lo que su uso debe ser restringidos en esa edad y en el momento del parto. Los pacientes con asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica pueden verse

143


agravados bruscamente con el uso de opiodes.

ratoria, reducir la motilidad intestinal, y causar retención urinaria. La cefalea es problema recurrente, que a veces refleja perturbaciones emocionales, en estos casos se puede utilizar la codeína, o propoxifeno u oxicodona, combinados con aspirina.

Interacciones con otras drogas: Los efectos depresores de la morfina pueden ser frecuentemente potenciados por los tranquilizantes mayores fenotiazínicos con el consiguiente riesgo de hipotensión ortostática lo mismo con los antidepresivos triciclicos e inhibidores de la MAO. La morfina incrementa el efecto depresor del alcohol y de los barbituricos. Las pequeñas dosis de anfetamina o cocaína aumenta los efectos de la morfina en grado sustancial, lo mismo que el antihistamínico hidroxina por vía intramuscular.

En analgesia obstétrica se deben elegir drogas de tipo meperidínico, que aseguran buena analgesia para la madre y menos peligro de depresión respiratoria para el feto. Tos: Los opiodes como la codeína, el dextrometorfán o dionina, son efectivos antitusivos. Ciertas formas de disnea suelen aliviarse mucho con la morfina sobre todo la producida en la insuficiencia ventricular izquierda aguda o en el edema pulmonar.

Usos terapéuticos Dolor: El empleo terapéutico más importante de los opiodes es para aliviar dolores intensos, sobre todo dolores crónicos permanentes, aunque los dolores agudos intermitentes, también responden a dosis más elevadas.

Diarrea: Los opiodes siguen siendo los agentes más efectivos para tratar la diarrea, varios de ellos como el difenoxilato, loperamida, y difenoxina, se usan exclusivamente para este propósito.

Son analgésicos potentes en dolores traumáticos como fracturas y contusiones, dolores debido a compresiones nerviosas, como sucede en el cáncer, o por aumento de la presión interna de órganos huecos, como los cólicos intestinal, biliar y renal. En el cólico biliar o intestinal, como la morfina aumenta la presión por espasmo intestinal o del esfínter de Oddi, se debe utilizar meperidina, o un agente similar con escasas acciones a ese nivel.

Anestesia: Neuroleptoanalgesia o neuroleptoanestesia: se asocia un tranquilizante mayor, como un droperidol y un opiode como el fentanilo, para producir un tipo especial de anestesia. Aunque la respiración está tan deprimida que se requiere asistencia física, el paciente, conserva la conciencia. Los opiodes se pueden administrar por vía intratecal o epidural para aliviar el dolor postoperatorio y crónico.

En dolores breves como en procedimientos diagnósticos, citoscopía, manipulación ortopédica, entre otros, se usan agentes de acción corta como la meperidina.

En la actualidad se utilizan en anestesiología el sufentanilo y el alfentanilo, como agentes analgésicos potentes.

En los pacientes terminales los opiodes se asocian con amfetaminas, que mejoran el estado de ánimo, surten efectos analgésicos, y potencian la analgesia opiácea, también se obtienen efectos similares con la cocaína.

Otros agentes análogos de la morfina: Meperidina: Interacciona con todos los receptores opiodes, si se compara con la morfina interacciona con más energía sobre los kappa receptores. En dosis tóxicas la meperidina a diferencia de la morfina causa excitación del SNC. y convulsiones. Cuando se utiliza por períodos prolongados, no causa estreñimiento tan marcado y produce menor espasmo del tracto biliar que la morfina. El uso

Los opiodes se emplean comúnmente para controlar el dolor postoperatorio, se deben utilizar con precaución porque pueden entorpecer el reconocimiento de complicaciones, disminuir la efectividad de la tos, la ventilación respi-

144


principal de la meperidina es la analgesia, no es útil para el tratamiento de la tos y la diarrea.

En dolores de moderada intensidad estas asociaciones son de frecuente utilización debido a que el dextropropoxifeno es un opiode con menor capacidad adictiva que los demás agentes del grupo.

Fentanilo: Es 80 veces más potente como analgésico que la morfina. Es en particular un agonista mu(µ).Generalmente se combina con el droperidol para producir anestesia general por vía intravenosa. Grandes dosis de fentanilo producen rigidez muscular, por las interacciones sobre la transmisión dopaminérgica en el cuerpo estriado, se antagoniza con la naloxona. El fentanilo generalmente se usa para anestesia.

Difenoxilato y Loperamida: Estos agentes son antidiarreicos. Se fijan a los receptores de cerebro e intestino homogenados, para producir sus acciones. Las dosis terapéuticas producen poco efecto subjetivo de tipo morfina, pero las dosis altas producen euforia y dependencia física. El difenoxilato es insoluble en agua, lo que evita su abuso por vía parenteral.

Recientemente se ha introducido el fentanilo por vía transdérmica para el tratamiento del dolor crónico, evitando la vía parenteral. Debido a su corta vida media, la utilización de la via transdérmica con formación de depósitos ha permitido una liberación sostenida por aproximadamente 72 horas. Se encuentra en 4 presentaciones con dosis crecientes (25, 50, 75 y 100 ug de fentanilo por hora).

La loperamida en dosis altas se fija a la calmodulina inhibiendo así numerosas enzimas calcio dependientes, esta acción no es antagonizada por la naloxona. No se sabe si esta interacción con calmodulina contribuye a los efectos antisecretorios y antidiarreicos de la loperamida.El efecto secundario más común de la loperamida es el calambre abdominal. Se desarrolla escasa tolerancia al efecto constipante. La loperamida no se absorbe bien por vía oral y no penetra al cerebro. es una droga con poco potencial de abuso, incluso menor que el difenoxilato.

Metadona: Es principalmente un agonista mu. Posee las mismas propiedades que la morfina solo que su vida media es más prolongada (1 a 1,5 días). La metadona se fija firmemente a distintos tejidos, incluso al cerebro, luego de la administración repetida hay acumulación gradual en los tejidos. Cuando se suprime la droga el síndrome de abstinencia es prolongado pero bastante leve por la lenta liberación de la droga desde el sitio de unión extravascular hacia la sangre. Posee una efectiva propiedad analgésica, es eficaz por vía oral, y por su acción prolongada puede ser útil para suprimir el síndrome de abstinencia en los adictos a la heroína.

Dextrometorfan: Actúa centralmente elevando el umbral de la tos no tiene propiedades analgésicas ni adictivas. Posee propiedades semejantes a la codeína, es antitusivo, pero a diferencia de ésta produce menos perturbaciones subjetivas o gastrointestinales. Su toxicidad es muy baja, pero dosis altas pueden perturbar el SNC. Noscapina: derivado benzilisoquinolínico con acciones antitusivas y escasas acciones sobre el S.N.C.

Propoxifeno: Este agente tiene la mitad o dos terceras partes de la potencia de la codeína oral. Las combinaciones de propoxifeno y aspirina (como las de codeína y aspirina), producen mejor analgesia que cualquiera de estos dos agentes por sí solos.

Opiodes con acciones mixtas: agonistaantagonista y agonistas parciales. La mayoría de estas drogas se unen al receptor mu, algunos son antagonistas competitivos del receptor mu, es decir tienen afinidad por el receptor pero carece de actividad intrínseca. Otras drogas son agonistas parciales del receptor mu, es decir que solo ejercen algunas acciones. Las drogas como nalorfina,

En nuestro país se asocia generalmente a los siguientes AINES: dextropropoxifeno + dipirona (Klosidol) dextropropoxifeno + paracetamol (Supragesic)

145


ciclazocina, y nalbufina son antagonistas competitivos del receptor mu,(bloqueando los efectos de las drogas tipo morfina), pero son agonistas de los receptores kappa y sigma. La pentazocina, es un débil antagonista mu, y un potente agonista kappa. La buprenorfina es un agonista parcial de los receptores mu. Numerosos estudios sugieren que los opiodes antagonistas de los receptores mu, también poseen algunas propiedades antagonistas de los receptores delta.

de stress) surgirán nuevas indicaciones terapéuticas para estos agentes. La naloxona es un antagonista total de todos los receptores opiodes, aunque algunos efectos de la activación de los receptores sigma no son totalmente bloqueados. La naloxona es un alcaloide 14-OH derivado de la tebaína. En el hombree, dosis de 12mg. por vía subcutánea no producen efectos subjetivos ni dependencia física, y 24mg. solo causa ligera somnolencia, en la intoxicación por opiodes se usan dosis de 0.4 a 0.8 mg. por vía I.V. o I.M. Un mg. de naloxona antagoniza los efectos de 25mg. de heroína. En pacientes con depresión respiratoria producida por opiodes, la naloxona aumenta la frecuencia respiratoria en 1 a 2 minutos, lo mismo sucede con los efectos sedantes; la presión arterial si estaba deprimida se vuelve normal.

Pentazocina: Posee actividad agonista kappa principalmente, produce analgesia, sedación y ligera depresión respiratoria. La analgesia que produce difiere un poco a la de la morfina, probablemente por su actividad kappa. En dosis altas activa receptores sigma y produce efectos psicotomiméticos y disfóricos. La pentazocina, posee una débil actividad antagonista opiácea(50 veces menos potente que la nalorfina). No antagoniza la depresión respiratoria de la morfina, pero en morfinómanos la pentazocina, puede precipitar un síndrome de abstinencia, ya que posee algunas acciones antagonistas de los receptores mu. La pentazocina se utiliza principalmente como analgésico.

La duración de los efectos antagonistas depende de la dosis pero suele ser de 1 a 4 hs. El antagonismo de los opiodes por la naloxona, se acompaña frecuentemente de un fenómeno de rebote excesivo (overshoot), por ejemplo la frecuencia respiratoria deprimida por los opiodes, se hace transitoriamente mayor que la previa a la depresión. Para provocar síndrome de abstinencia en sospechosos se administran pequeñas dosis de naloxona (0.5 mg.).

Buprenorfina: posee actividad agonista parcial del receptor mu. La buprenorfina se disocia con lentitud, del receptor opiode, esto hace difícil el antagonismo por la naloxona, una vez producida la depresión respiratoria. Se absorbe bien por todas las vías, incluso la vía sublingual, esta vía permite una satisfactoria analgesia postoperatoria .

Absorción, destino y excreción: Los efectos de la naloxona se ven en forma inmediata luego de su administración intravenosa. Se metaboliza en el hígado, principalmente por conjugación con ácido glucurónico. Su acción dura 1 a 4 horas, su vida media plasmática es de aproximadamente 1 hora. Si se administra por vía oral se metaboliza tan rápido en su primer paso por el hígado que tiene 50 veces menos potencia que por vía parenteral.

ANTAGONISTAS OPIOIDES Las acciones farmacológicas de los antagonistas totales, dependen de la administración previa de otro agente agonista, de su perfil farmacológico, y del grado de dependencia física a esa sustancia, ya que estos antagonistas carecen prácticamente de acciones farmacológicas propias. Estos agentes son útiles en el tratamiento de la sobredosis de opiodes. A medida que se adquieran más conocimientos sobre el papel de los opioides endógenos en los diferentes estados fisiopatológicos (como en el shock o en ciertas formas

La naloxona altera la analgesia producida por placebo y acupuntura, ya que en éstas situaciones se liberan encefalinas. La naloxona puede incrementar los niveles plasmáticos de LH y FSH y disminuir los de prolactina y somatotrofina, ya que los opioides endógenos modulan la función hipofisaria. La naloxona puede antagonizar la analgesia producida por el óxido nitroso, algunos de los efectos depresores del pentobarbital y del diazepam; tam-

146


bién antagoniza la depresión respiratoria de distintas etiologías (depresión respiratoria del recién nacido, apnea del mal asmático, depresión respiratoria producida por barbitúricos, etc), en todos estos procesos están involucrados los péptidos opioides endógenos.

en la depresión respiratoria, en el diagnóstico de la dependencia física de los opiodes, y como agentes terapeúticos en los usuarios compulsivos de opiodes. Todavía no se ha establecido su utilidad potencial en el shock y otros trastornos, en los cuales intervienen los péptidos endógenos. Los antagonistas opiodes ejercen efectos espectaculares en la depresión respiratoria inducida por opiodes en el adulto. También reducen la depresión respiratoria neonatal por administración de opiodes a la madre (se administran 10 microgramos /kg. de naloxona en la vena umbilical después del parto).

Naltrexona; Es un alcaloide semejante a la naloxona. Tiene la ventaja que puede administrarse por vía oral y sus efectos son duraderos, produce bloqueo por 72 hs. Se utiliza en dosis 0.5 mg/día, para el tratamiento de la dependencia de la heroína. La naltrexona es mucho más potente que la naloxona y dosis orales de 100 mg. bloquean durante 48 hs. los efectos de 25mg. de heroína (administrada por v.i.v.).

Los antagonistas también se emplean para prevenir la recaída en indivi duos dependientes de heroína o análogos. El empleo prolongado de un antagonista permite extinguir la abstinencia condicionada, que es la responsable de la tendencia de los adultos de usar nuevamente la droga, la naltrexona es la droga de elección en estos casos, ya que se administra por vía oral y producen efectos prolongados.

Diprenorfina: Es el antagonista de mayor actividad conocido hasta ahora. Se conoce poco de su farmacología y sólo se utiliza para experimentación. Usos terapeúticos de los antagonistas: Como se vio anteriormente, los antagonistas están indicados en la intoxicación por opiodes,

147


ANESTÉSICOS GENERALES, BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES Y ANESTESISCOS LOCALES CAPÍTULO 9:

ANESTESICOS GENERALES Dr. P.Torales

INTRODUCCION TABLA 1. Principales drogas anestésicas genera les.

Etimológicamente la palabra anestesia significa sin dolor. La supresión del dolor es sin duda el objetivo principal, aunque no el único de la anestesia general. El avance logrado en el desa-rrollo de la anestesia general a permitido alcanzar logros importantísimos en el campo de la cirugía.

AGENTES INHALANTES Líquidos Volátiles Halotano Enfluorano Isofluorano Metoxifluorano

La producción en el paciente, de un estado de anestesia general debe ser realizado por profesionales adecuadamente entrenados en el manejo de las drogas y de las técnicas necesarias para tal fin. Un médico sin esta formación de post grado, no puede ni debe realizar este tipo de procedimientos. Por tal motivo, y como ya ha sido señalado en otra parte, el tema de los anastésicos generales será desarrollado en los aspectos fundamentales que le permitan al alumno un conocimiento claro y general del tema.

Gases Anestésicos Oxido Nitroso AGENTES INTRAVENOSOS Barbitúricos Tiopental Benzodiacepinas Diazepan Midaz olan Flunitrazepan Lorazepan

Los conocimientos más detallados de la fa rmacología de los agentes anestésicos generales son atribución más directa del especialista, que como señalamos requieren de un entrenamiento específico en el tema.

Opioides Morfina Fentanilo Meperidina Nalbufina Alfentanil

ANESTESIA GENERAL Podemos definir a la anestesia general como un estado transitorio, reversible, de depresión del sistema nervioso central (SNC) inducido por drogas específicas y caracterizado por pérdida de la conciencia, de la sensibilidad, de la motilidad y de los reflejos. En este estado existe analgesia, amnesia, inhibición de los reflejos sensoriales y autónomos, relajación del musculo estriado y pérdida de la conciencia.

Neurolépticos Droperidol Otros Ketamina Propofol Etomidato

148


La tabla 1 sumariza las principales drogas utilizadas en la actualidad. DROGAS ANESTESICAS Clasificación

ción es irregular y pueden presentarse nauseas y vómitos. La descarga simpática aumentada puede provocar arritmias cardíacas.

GENERALES. III Etapa de anestesia quirúrgica Comienza con la regularización de la respiración y termina con parálisis bulbar. En esta etapa se han descrito 4 planos diferentes para caracterizar mejor el nivel de profundidad de depresión del SNC. En esta etapa se realizan la mayoría de las intervenciones quirúrgicas.

Las drogas anestésicas generales pueden clasificarse según cuál sea su vía de administración. Con este criterio las drogas se dividen en: agentes inhalantes y agentes intravenosos. El óxido nitroso es un gas a temperatura y presión ambiental, los líquidos volátiles se volatilizan con el uso de vaporizadores especiales y pueden administrarse por vía respiratoria. El éter, cloroformo y ciclopropano son agentes inhalantes que no se utilizan en la actualidad por sus efectos indeseables. En la anestesia general también se utilizan otras drogas que no son anestésicos propiamente dichos. Nos referimos a los bloqueadores neuromusculares, los antagonistas de las benzodiacepinas como el flumazenil, los antagonistas opioides como la naloxona y otros agentes que serán señalados en la descripción de la anestesia general equilibrada.

IV Etapa de paralisis bulbar La intensa depresión del centro respiratorio y vasomotor del bulbo ocasionan el cese completo de la respiración espontanea y colapso cardiovascular. Sino se toman medidas para disminuir drásticamente la dosis anestésica la muerte sobreviene rápidamente. Para describir las etapas y los planos de la anestesia general Guedel se valió de las modificaciones que por efecto de las drogas anestésicas generales presentan los sigientes parámetros: características de la respiración, magnitud y cambios de la presión art erial y la frecuencia cardíaca, tamaño de la pupila, tono muscular, presencia o ausencia de determinados reflejos. Ademas utilizó como única droga anestésica, el éter dietílico que se caracteriza por tener un comienzo de acción lento por su elevada solubilidad en la sangre. En la actualidad la descripción minuciosa de las distintas et apas, con las modificaciones que sufren cada uno de los param etros señalados ha pardido importancia. La ANESTESIA EQUILIBRADA como se realiza ahora, incluye la combinación de varios fármacos que potencian sus ventajas individuales y reducen sus efectos nocivos. La administración de medicación preanestésica, el uso de bloqueadores neuromusculares y el empleo combinado de anestésicos intravenosos e inhalatorios ha determinado que muchos de los parámetros de referencia, señalados anteriormente se modifiquen y pierdan valor como guía para la determinación de una etapa. Así, la utilización en el preoperatorio de analgésicos opioides (fentanilo) o agentes anticolinérgicos (atropina) que modifican por si mismo el tamaño de la pupila hacen perder valor a este parámentro. El uso de bloqueadores neuromusculares que produce parálisis del músculo estriado, determina que el tono muscular y las características de la respiración también pierdan valor. Finalmente, la administración de agentes intravenosos (tiopental), que producen rápida inducción y

ETAPAS DE LA ANESTESIA GENERAL Los anestésicos generales son depresores del SNC, capaces de aumentar progresivamente la profundidad de la depresión central hasta producir la parálisis del centro vasomotor y respiratorio del bulbo y con ello la muerte del paciente.

Con el objeto de cuantificar la intensidad de la depresión del sistema nervioso central se han establecido 4 etapas (cuadro de Guedel), de creciente profundidad de depresión del SNC. I Etapa de inducción o analgesia Esta etapa comienza con la administración del anestésico general, termina cuando el paciente pierde la conciencia. En esta etapa existe analgesia y amnesia. II Etapa de excitación o delirio Comienza con la pérdida de la conciencia y termina cuando comienza la respiración regular. En esta etapa hay pérdida de la conciencia y amnesia pero el paciente puede presentar excitación, delirios, forcejeos, la actividad refleja esta amplificada, la respira-

149


pérdida de la conciencia, determinan que la etapa II pase desapercibida.

no puede provocar bradicardia por depresión directa del nódulo sinusal. En general todos los anestésicos son depresores de la contractilidad cardíaca.

Inducción anestésica: consiste en la administración de fármacos para producir la pérdida de la conciencia, habitualmente se utilizan aquellos que actuan rapidamente como los agentes intravenosos.

Aparato respiratorio. Los anestésicos inhalantes son depresores de la respiración que se manifiesta por disminución del volumen corriente y de la ventilación por minuto. Por este motivo durante la anestesia quirúrgica la respiración debe ser mantenida mediante un respirador mecánico. La actividad mucociliar en las vías respiratorias también puede se deprimida. El óxido nitroso es el menos depresor de la actividad respiratoria.

ANESTESICOS INHALADOS Acciones farmacológicas Sistema nervioso central La depresión creciente del SNC con producción del estado de anestesia general es la propiedad fundamental de los anestésicos. Esta depresión creciente se debe a una sensibilidad diferencial de las distintas estructuras del encéfalo frente a los anestésicos. Así, por ejemplo, la analgesia que caracteriza la etapa I se debe a la marcada sensibilidad que las células del asta dorsal de la médula presentan a concentraciones bajas del anestésico; la disminución de la actividad de estas células interrumpe la trasmisión sensitiva en el haz espinotalámico. La depresión del sistema de activación reticular ascendente caracteriza la etapa III. Los centros respiratorio y vasomotor del bulbo sólo son afectados cuando se alcanzan concentraciones elevadas del anestésico en el SNC.

Riñón. Hígado. Músculo uterino. El aumento de la resistencia vascular y la disminución del flujo sanguíneo renal son efectos habituales de estos anestésicos. El flujo sanguíneo hepático también disminuye durante la anestesia con agentes inhalantes. Los líquidos volátiles (halotano, enfluorano, isofluorano) son potentes relajantes del músculo liso uterino. Farmacocinética Los anestésicos inhalados, como su nombre lo indica, se administran por vía respiratoria, se absorben a través del alvéolo pulmonar, pasan a la sangre y por este medio alcanzan el SNC donde ejercen sus acciones. Las concentraciones que se alcanzan a este nivel determinan la profundidad de la anestesia general. Los líquidos volátiles se absorben por difusión pasiva siguiendo las pautas de este tipo de pasaje a través de la membrana. Los gases anestésicos también se absorben pasivamente, siguiendo las leyes de presión parcial de los gases, tratando de igualar las presiones a ambos lados de la membrana alveolar. Múltiples factores determinan la cantidad del anestésico que finalmente llegará al SNC. La concentración del anestésico en el aire inspirado, el volumen de la ventilación pulmonar, la solubilidad del agente en la sangre, el volumen de la circulación pulmonar y el gradiente de concentración entre la sangre arterial y la sangre venosa, son algunos de los determinantes más importantes que rigen la magnitud y velocidad con que el anestésico alcanza concentraciones terapéuticas en el SNC.

Mecanismo de acción Los anestésicos disminuyen el nivel de actividad de las células neuronales interfiriendo con la entrada de sodio, necesario para la generación del potencial de acción. Esta disminución de la conductancia al sodio se debería a interacciones moleculares de los anestésicos con la matriz lipídica de la membrana que modificarían las características fisicoquímic as de la misma. Estos cambios podrían alterar la función de proteínas canales reduciendo la conductancia al sodio. Aparato cardiovascular Todos los anestésicos inhalantes disminuyen la presión arterial en relación directa a su concentración. El halotano y el enfluorano reducen el gasto cardíaco, el isofluorano en cambio reduce marcadamente la resistencia vascular periférica; el oxido nitroso es el que menos modifica la presión arterial. El halota-

150


Si bien los anestésicos inhalantes pueden presentar cierto grado de biotransformación a nivel hepático es su eliminación, sin cambios, por el aire espirado el principal mecanismo por el cual cesan sus efectos.

Es un agente nuevo utilizado como inductor de la anestesia general. Con características similares al tiopental, produce pérdida de la conciencia con la misma velocidad que el tiopental. La recuperación también es rápida siendo mínimo el estado de sedación posterior. La rápida inducción y recuperación anestésica que se obtiene con el propofol lo convierten en un agente útil para pacientes ambulatorios que son sometidos a intervenciones quirúrgicas de corta duración.

Efectos adversos El halotano a sido involucrado en la producción de necrosis hepática postoperatoria, que afortunadamente se presenta excepcionalmente. Un metabolito del metoxifluorano puede producir insuficiencia renal. En las mujeres embarazadas que trabajan en salas de cirugía se observa una frecuencia mayor de abortos. Los anestésicos inhalantes han sido señalados como responsables de esta anomalía.

Por algunos efectos adversos observados (convulsiones, movimientos involuntarios, nauseas, vómitos ) y por la reciente y escasa experiencia que se tiene con su uso, el pr opofol no ha sustitui do al tiopental como inductor de la anestesia general. BENZODIACEPINAS

ANESTESICOS INTRAVENOSOS E l diacepan, loracepan y midazolan se utilizan, por via intravenosa, en combinación con otras drogas en la anestesia general equilibrada. El diacepan, que produce sedación y amnesia, es muy utilizada como medicación preanestésica. El midazolan produce hipnosis aunque de comienzo mas lento que los barbitúricos. En general las benz odiacepinas se utilizan para producir sueño y amnesia. Pueden producir depresión respiratoria postoperatoria, el uso del flumazenil un antagonista especifico de estas drogas acelera la desaparición de los efectos adversos de las benzodiacepinas. Mas detalles de la farmacología de las benzodiacepinas pueden consultarse en el capítulo respectivo.

BARBITURICOS El tiopental es el prototipo de los barbitúricos de acción ultracorta que se utilizan como inductores de la anestesia general. Dosis adecuadas de este agente por vía endovenosa producen pérdida de la conciencia en 15 a 30 segundos. La rapidez en el comienzo de la acción hacen del tiopental la droga de elección para iniciar la anestesia general equilibrada. La marcada solubilidad en los lípidos y el porcentaje elevado del gasto cardíaco que recibe el encéfalo explican el rápido comienzo de la acción. Después de una dosis única sus efectos también desaparecen rápidamente por redistribución del anestésico hacia otros tejidos. Posteriormente la casi totalidad de la droga es metabolizada en el sistema microsomal hepático a un ritmo mucho mas lento.

ANESTESIA DISOCIATIVA. Ketam ina Se denomina anestesia disociativa a un est ado caracterizado por analgesia, amnesia y catatonía. La sensación de disociación del medio ambiente que experimentan los pacientes antes de perder la conciencia motiva la denominación de esta modalidad de anestesia general. Este tipo de anestesia es producido por la administración de ketamina, un agente que alcanza rápidamente concentraciones anestésicas en el SNC, de corta duración de acción por redistribución a otros tejidos. La ketamina tiene la característica de ser el único anestésico que produce estimulac ión del aparato cardiovascular. Luego de su administración la frecuencia cardíaca, la

El principal rol que desempeñan los barbitúricos en la anestesia general es su utilidad como inductores de la misma. En dosis única son agentes seguros desprovistos de efectos indeseables. Utilizados desde la década del 30 siguen siendo los agentes de primera elección para la inducción de la anestesia general. Mayores detalles de la farmacodinamia y farmacocinética de los barbitúricos deben consultarse en el capítulo respectivo. PROPOFOL

151


presión arterial y el gasto cardíaco se elevan lo que es debido a la estimulación central del sistema nervioso autónomo simpático.

gicos de corta duración (curación de quemaduras, endoscopias, fracturas etc.). La combinación de fentanilo y droperidol también es frecuentemente utilizada como medicación preanestésica

En niños puede ser administrado por vía intramuscular. La droga se metaboliza en el hígado y es eliminada por vía renal y biliar. Frecuentemente los pacientes presentan en el postoperatorio fenómenos psíquicos, sueños desagradables, alucinaciones, ilusiones visuales, excitación y delirio, que aparecen comunmente durante el periodo de recuperacion anestésica. Estas experiencias psicológicas desagradables aparecen o se exacerban ante estímulos sensoriales y pueden incluso persistir días o semanas después. Los niños y jovenes son menos propensos a presentar estas manifestaciones. Los cuadros mencionados, que se presentan habitualmente en los adultos, limitan la utilidad de la ketamina como anestésico general.

MEDICACION PREANESTESICA Con este nombre se denomina la administrac ión a los pacientes de uno o mas fármacos en los momentos previos a la anestesia general. La medicación pre anestésica tiene los siguientes objetivos: disminuir la ansiedad, el miedo y la aprehensión del paciente, calmar el dolor perioperatorio, disminuir los efectos indeseables de las drogas anestés icas, de los procedimientos anestésicos y de la misma cirugía, disminuir el volumen y la acidez del contenido gástrico, disminuir los requerimientos de drogas anestésicas y producir amnesia de las circunstancias previas y posteriores a la cirugía.

Por su corta duración de acción la droga es utilizada en pacientes ambulatorios, generalmente niños que requieren procedimientos de cirugía menor. Por sus efectos estimulantes del aparato cardiovascular también es utilizada en pacientes ancianos severamente deteriorados que deben someterse a cirugía general. Por sus manifestaciones psicologicas desagradables, la ketamina se usa solamente para procedimientos especiales como reducción de fracturas, curaciones complejas, procedimientos quirúrgicos de corta duración, etc. generalmente en niños y jóvenes o en ancianos en mal estado general.

Para lograr los objetivos mencionados anteriormente se utilizan diferentes tipos de drogas en variadas combinaciones. Las familias de drogas mas utilizadas incluyen: tranquilizantes menores y mayores, hipnóticos, analgésicos opiáceos, anticolinérgicos, antieméticos y antagonistas H2. Ansiolíticos. El diazepan en dosis de 5 a 10 mg por vía endovenosa se usa habitualmente como medicación pre anestésica. Produce sedación, somnolencia y amnesia. El midazolan tiene la ve ntaja de su inicio de acción más rápido y una menor duración de los efec tos. También puede utilizarse el lorazepan.

Neuroleptoanestesia

Neurolépticos. El droperidol, una butirofenona que puede utilizarse sola o asociada al fentanilo, produce un estado de tranquilidad con indiferencia del medio ambiente y tendencia al sueño; tiene actividad antiemética y potencia el efecto de los anestésicos generales.

El uso combinado de neurolépticos y opiáceos da lugar a un tipo particular de anestesia que se conoce con el nombre de neuroleptoanestesia. Un grado menor de profundidad da lugar a la neuroleptoanalgesia. El droperidol (una butirofenona) y el fentanilo (un opiáceo) son las drogas utilizadas para este fin. Ambas drogas poseen una gran potencia neuroléptica e hipoanalgésica, respectivamente. La administración de estos agentes produce un estado de tranquilización, indiferencia del medio ambiente, tendencia al sueño y analgesia potente (neuroleptoanalgesia). El agregado de agentes inhalantes la convierte en una anestesia general (neuroleptoanestesia). Este tipo de anestesia es muy útil para la realización de procedimientos quirúr-

Opiáceos. Con actividad fundamentalmente analgésica estas drogas son de uso rutinario en la premedicación anestésica. Disminuyen los requerimientos de drogas anestésicas y pueden prolongar sus efectos analgésicos en el postoperatorio. El fentanilo, la nalbufina, la meperidina y la morfina son alguno de los agentes utilizados. Anticolinérgicos. Los procedimientos anestésicos y la misma cirugía desencadenan reflejos vagales que pueden tener consecuencias

152


deletéreas sobre el aparato cardiovascular (hipotensión arterial, bradicardia, intensificación de bloqueos A-V y paro cardiaco). A su vez los anestésicos inhalantes son irritantes de la mucosa respiratoria y pueden incrementar las secreciones del tracto respiratorio. Con el objeto de evitar estos efectos indeseables se administran anticolinérgicos. La atropina en dosis de 0,5 a 1 mg por vía endovenosa es la droga prototipo y la más utilizada.

parálisis muscular, permiten la intubación endotraqueal.

3.- Anestesia quirúrgica. A través del tubo endotraqueal se administra oxígeno y un agente anestésico inhalante (halotano, isofluorano u otro). Por vía endovenosa se agr ega un bloqueante neuromuscular de mayor duración de acción (pancuronio u otro) y de ser necesario un analgésico opiáceo (fentanilo, nalbufina).

Otras drogas. Dependiendo de las circunstancias, ocasionalmente también pueden utilizarse antagonistas de los receptores H2, la disminución de la acidez del contenido gástrico tiene como objetivo reducir los riesgos de una bronco aspiración perioperatoria.

4.- Recuperación anestésica. Con la terminación de la cirugía se suspende la administración del agente anestésico inhalante. La eliminación por vía respiratoria de los líquidos volátiles y gases anestésicos admini strados se realiza pasivamente, siguiendo las presiones parciales, a través de la membrana celular alveolar. En poco tiempo el paciente comienza a recuperar la conciencia. Para acelerar la desaparición del bloqueo motor se administra neostigmina (antico-linesterasa de acción reversible) que antagoniza el bloqueo neuromuscular de los agentes antidespolarizantes (pancuronio u otro).

ANESTESIA GENERAL EQUILIBRADA La anestesia general requiere de cuatro tipos de bloqueos: bloqueo mental (pérdida de la conciencia), bloqueo sensitivo (analgesia), bloqueo motor (relajación muscular) y bloqueo neurovegetativo (pérdida de los reflejos). En la anestesia general equilibrada estos objetivos se alcanzan con la administración de diferentes drogas. La utilización de un solo agente, para conseguir los cuatro bloqueos, requeriría dosis altas capaces de producir depresión severa de los sistemas circulatorio, respiratorio y nervioso.

Como vemos, en la anestesia general equilibrada, la combinación racional de diferentes agentes, permite utilizar la propiedad más relevante de cada uno, para conseguir el bl oqueo deseado. BIBLIOGRAFIA 1.- Velazquez: Farmacología. 16° Edición. Interamericana. Madrid. 1993. 2.- Herregods L et al: Propofol combined with nitrous oxide- oxigen for induction and mai ntenance of anesthesia. Anesthesia. 42:360, 1987. 3.- Roizen MF: Anesthesiology. JAMA 263:2625, 1990. 4.- Reves JG et al: Midazolam: farmacology and use. Anesthesiology. 62:310, 1985. 5.- Katzung BG: Farmacologia Básica y Clínica. 4ta. Edición. Editorial El Manual Moderno. Mejico DF. 1991. 6.- Firestone LL: Anestésicos generales. Clínica Anestesiológica. 13:12, 1990. 7.- Langley MS, Heel RC: Propofol. Drugs. 35:334, 1988.

Esquemáticamente, la realización de una anestesia general equilibrada tiene los siguientes tiempos:

1.- Medicación pre anestésica. Existen muchas combinaciones, en definitiva el esquema a utilizar dependerá de las características del paciente y de la cirugía. Puede administrarse diazepan o midazolan mas atropina o nalbufina mas atropina o droperidol/ fentanilo mas atropina. 2.- Inducción anestésica. La administración de tiopental (barbitúrico) que produce rápida pérdida de la conciencia y de succinilcolina (bloqueante neuromuscular) que produce

153


CAPITULO 10: FARMACOLOGIA DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES P.Torales- D.Mondaini

INTRODUCCIÓN AMIDAS: -Lidocaína (Xilocaína) -Bupivacaína (Duracaíne) -Mepivacaíne

Los anestésicos locales son agentes que aplicados localmente tienen enorme utilidad en medicina, la realización de múltiples y variados procedimientos diagnósticos y terapéuticos clínicos, quirúrgicos y obstétricos son posible gracias a su uso.

Los ésteres son metabolizados rápidamente por las esterasas plasmáticas y sus metabolitos tienen mayor potencialidad alergénica que las amidas. Estas se metabolizan en el sistema enzimático microsomal hepático por oxidasas de función mixta.

Estas drogas tienen la facultad de interrumpir temporalmente la transmisión de los impulsos nerviosos produciendo de esta manera interrupción de la sensibilidad (especial-mente la dolorosa) en una región dada del organismo. Los nervios pueden ser sensitivos, motores o mixtos y están formados por un conjunto de fibras nerviosas mi elínicas o amielínicas. La membrana del nervio es la estructura más importante para la conducción, separa el axoplasma, rico en potasio, del medio extracelular, rico en sodio. A causa de este gradiente iónico existe un potencial electroquímico de trans membrana de -90mV (potencial de reposo) con electronegativi dad en el interior celular. En esta situación el nervio está polarizado. Cuando la fibra nerviosa es estimulada se produce un brusco cambio de la permeabilidad al sodio, que ingresa rápidamente despolarizando la fibra con inversión del potencial que se hace positivo, potencial de acción. Esta despolarización de la membrana se transporta a lo largo del nervio y es la responsable de la conducción del impulso nervioso.

De todos los anestésicos locales señalados, la lidocaína es el prototipo y prácticamente el único que se utiliza como anestésico local en medicina general. Los restantes o no se los utiliza más (cocaína-procaína) o bien tienen indicaciones muy precisas (benoxinato: anestesia ocular, bupivacaína: anestesia raquídea). Como la lidocaína tiene además importantes acciones antiarrítmicas, otros detalles de su farmacología están señalados en ese capítulo. ACCIÓN ANESTÉSICA LOCAL Los anestésicos locales cuando son colocados en la vecindad de los nervios impiden la generación y conducción del impulso nervioso, de esta manera producen la pérdida de la sensibilidad en una región determinada, pudiendo bloquearse también la conducción motora y la neurove getativa (anestes ia espinal o troncular)

ANESTÉSICOS LOCALES

ESTERES: -Cocaína -Procaína -Cloroprocaína -Tetracaína

La sensibilidad de los nervios a los anestés icos locales guarda relación con el tipo de fibra nerviosa afectada dependiendo de su calibre y de sus características anatómicas (mielínicas: conducción saltatoria, amielínicas: conducción continua). Así, las primeras en afectarse son las fibras amielínicas finas, luego las mielínicas de menor tamaño y por último las gruesas fibras mielínicas.

Uso oftalmológico: -Benoxinato -Propavacaína

Correspondiéndose en la clínica con la desaparición de la sensibilidad dolorosa, luego la térmica, táctil y propioceptiva y por último la

Las drogas anestésicas locales pueden clasificarse básicamente de la siguiente manera:

154


respuesta motora . Esto es importante en la práctica, ya que por ejemplo en la anestesia obstétrica se necesita el máximo de analgesia con el mínimo bloqueo motor.

en la administración del anestésico. Hay que recalcar que estas drogas se absorben a la circulación sistémica desde su sitio de aplicación, si la velocidad de absorción excede la posibilidad de biotransformación, los niveles sanguíneos pueden elevarse lo suficiente para producir estos peligrosos efectos sobre el SNC. La administración de diazepam y la ventilación mecánica del paciente son las medidas terapéuticas que deben instalarse inmediatamente en este caso.

AGREGADO DE VASOCONSTRICTORES: La adición de pequeñas dosis de drogas vasoconstrictoras, (habitualmente adrenalina) prolonga la duración de la acción farmacológica del agente anes tésico por disminución del pasaje del mismo a la circulación, secundaria a disminución del flujo por vasoconstricción. Por otra parte, la disminución de la velocidad de absorción del anestésico, permite una biotransformación adecuada, reduciendo su toxicidad sistémica. No debe olvidarse que los vasoconstrictores. También pueden absorberse y ejercer efec tos sistémicos indeseables (HTA, arritmias cardíacas, etc). Debe evitarse su uso en los sitios de circulación terminal (dedos, nariz, pabellón auricular), ya que la vasoconstricción prolongada puede ocasionar necrosis de los tejidos.

EFECTOS INDESEABLES Debe tenerse permanentemente presente cuando se utilizan anestésicos locales, la posibilidad de que se alcancen concentraciones elevadas en la sangre y producir efectos nocivos sobre el SNC, como los señalados anteriormente. Esta complicación se evita utilizando las dosis adecuadas. Otros: Reacciones alérgicas, colapso cardiovascular, hipotensión arterial, disminución del volumen minuto, etc.

MECANISMO DE ACCIÓN:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Los anestésicos locales al actuar sobre la membrana celular de las fibras nerviosas, impiden el aumento transitorio de la permeabilidad al Na+, bloqueando los canales de Na+ voltaje dependiente. Esta acción selectiva sobre los canales del Na+, impide la producción del potencial de acción y, por ende la generación y conducción del impulso nervi oso.

Los anestésicos locales, se utilizan para la obtención de diversos tipos de anestesia local como se señala a continuación: 1- Anestesia superficial o tópica: La droga se aplica sobre las mucosas o piel, obteniéndose una anestesia superficial por bloqueo de las terminaciones nerviosas de la zona. Ej: la aplicación de un anestésico local en la muc osa nasal o uretral, previo a la colocación de una sonda nasogástrica o vesical respectiva mente.

OTRAS ACCIONES FARMACOLOGICAS APARATO CARDIOVASCULAR:

2- Anestesia infiltrativa: La droga se inyecta debajo de la piel en el tejido subcutáneo de la zona que se desea anestesiar, bloqueando la conducción de los filetes nerviosos terminales y pequeños nervios. Por ej: es el caso de una herida cortante superficial, cuyos bordes se infiltran con el anestésico local para la realización de una sutura.

La lidocaína tiene acciones antiarrítmicas, de mucha utilidad clínica. En general todos los anestésicos locales, son depresores de la actividad cardíaca y del músculo liso arteriolar, éstos efectos ocurren a concentraciones sanguíneas elevadas que solo se alcanzan por accidente o desconocimiento de las dosis que deben utilizarse.

3- Anestesia troncular: La inyección del anestésico en la vecindad de los troncos o plexos nerviosos, puede producir la pérdida de la sensibilidad e incluso la motilidad de toda la zona por ellos inervada. En este caso una pequeña cantidad del agente anestés ico, aplicado en un sitio específico es capaz de producir una amplia zona de anestesia. Por ej: la infiltración del plexo braquial, que permi-

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL: Los anestésicos locales pueden ejercer m i portantes efectos deletéreos sobre el SNC, la aparición de convulsiones tónico-clónicas, seguidas de paro respiratorio y muerte, puede ser la consecuencia de concentraciones sanguíneas elevadas, que se alcanzan por error

155


te la realización de importantes procedimientos quirúrgicos, en todo el miembro superior. 4- Anestesia peridural o epidural: La inyección de un anestésico local en el espacio peridural, en la región lumbar por ejemplo, produce la anestesia de toda la zona por debajo de la misma. En este caso, se bloquean además la conducción motora y neurovegetativa. Este tipo de bloqueo permite la realización de todo tipo de cirugía de abdomen y miembros inferiores. 5- Anestesia raquídea o espinal: La inyección del anestésico local, se realiza en el espacio subaracnoideo lumbar, por debajo de la termi-

nación de la médula espinal. También aquí se produce un bloqueo motor, sensitivo, y neurovegetativo, que en términos generales permiten procedimientos quirúr gicos similares a la anestesia epidural. Dosis aconsejadas: Anestesia tópica: Las dosis totales, máximas para un adulto, sano de 70 kg, son de : 750 mg de lidocaína y 50 mg de Tetracaína. Anestesia por infiltración: Se pueden emplear hasta 4,5 mg/kg. de Lidocaína, o 2,5 mg. de Bupivacaína .

156


CAPÍTULO 11:

FARMACOLOGIA DE LOS BLOQUEAD ORES NEUROMUSCULARES P.Torales- D.Mondaini BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES

respiratorios desaparece la respiración espontánea, por ello estos pacientes deben ser asistidos mediante vent ilación mecánica. La relajación muscular que producen permiten la realización de todo tipo de intervenciones quirúrgicas, siendo este el motivo fundamental de su uso en la anestesia general, ya que proporciona un campo operatorio adecuado, se facili ta la intubación traqueal para mantener una buena oxigenación y evita la aparición de reflejos potencialmente peligrosos.

Los bloqueantes neuromusculaes son un grupo de drogas que producen parálisis muscular reversible. Actúan a nivel de la placa neuromuscular interfiriendo con la transmisión del impulso nervioso. Su utilidad en la practica diaria fundamentalmente radica en su utilización como co-adyuvante en la anestesia general. Clasificación: estas drogas derivan del curare, veneno utilizado por los indios del Amazonas en sus flechas para matar animales que les servían de alimento. Existen dos grupos de agentes bloqueadores neuromusculares que se diferencian por su mecanismo de acción. A continuación se detallan las drogas más importantes de cada grupo:

Mecanismo de acción: Agentes competitivos o antidespolarizantes: estas drogas se unen al receptor nicotínico en la placa neuromuscular antagonizando la acción de la acetilcolina liberada por la terminal nerviosa (bloqueo competitivo). La incapacidad de la acetilcolina de generar la despolarización de la membrana postsináptica lleva a la pérdida del fenómeno de excitación-contracción y a la parálisis del músculo. Estos agentes producen un bloqueo competitivo del receptor nicotínico que es superable si la concentración de acetilcolina en la placa neuromuscular es suficiente. Este hecho determina la utilización de drogas colinérgicas para ac elerar la desaparición de los efectos curarizantes. Habitualmente se utiliza la neostigmina agente anticolinesterasa, que al bloquear la enzima permite la acumulación de acetilcolina en la placa motora terminal.

AGENTES ANTIDESPOLARIZANTES O COMPETITIVOS -galamina -pancuronio -alcuronio -atracurio -vecuronio -fazadinio AGENTES DESPOLARIZANTES -succinilcolina

Agentes despolarizantes: la succinilcolina produce una despolarización persistente de la placa neuromuscular impidiendo la repolarización de la misma. El acoplamiento excitación contracción necesita de la repolarización de la placa para general un nuevo potencial de acción. La despolarización persistente lleva a la parálisis fláccida del músculo. Este mecanismo de acción hace que la acetilcolina y los inhibidores de la colinesterasa potencien el bloqueo producido por la succinilcolina. Las fasciculaciones musculares que se observan inicialmente cuando se administra este agente son debidas a la despolarización que produce al principio de su acción.-

Estos compuestos están estructuralmente relacionados con la acetilcolina. Son compuestos del amonio cuaternario poco liposolubles, se absorben escasamente por vía oral y no atraviesan la barrera hematoencefálica. Acciones farmacológicas: Sobre músculo esquelético: la única acción farmacológica de utilidad que tienen estas drogas es la capacidad de producir parálisis muscular que afecta a todos los músculos estriados del organismo. Comienza con los pequeños músculos de la cabeza y termina con la parálisis del diafragma. Como consecuencia de la parálisis de los músculos

157


Otras acciones: Agentes competitivos: algunas de estas drogas pueden producir cierto grado de bloqueo ganglionar autónomo y liberación de histamina. La hipotensión arterial, el broncoespasmo y la taquicardia pueden ser manifestaciones de estos efectos. Despolarizantes: la succinilcolina estimula todos los receptores colinérgicos pudiendo producir bradicardia e hipertensión arterial (estimulación ganglionar parasimpática y simpática) Es importante destacar que estas drogas no atraviesan la barrera hematoencefálica y por lo tanto no ejercen ningún tipo de acción sobre el sistema nervioso central, conservándose la conciencia, la sensibilidad y los sentidos. Farmacocinética: Debido a sus características químicas se absorben escasamente en el tracto digestivo. La vía más adecuada en la práctica a utilizar es la vía endovenosa (IV) ya que es la más rápida y permite controlar su acción y dosificación.

-Duración de acción breve (pocos minutos). -Metabolización rápida por colinesterasas plasmáticas. -Algunos pacientes poseen una colinesterasa atípica (que no metaboliza el fármaco). Efectos indeseables: La hipoventilación postoperatoria secundaria a la persistencia de los efectos farmacológicos (relajación de la musculatura esquelética) es una condición que debe ser particularmente evitada. El broncoespasmo y la hipotensión por liberación de histamina producida por algunos agentes deben tenerse en cuenta en pacientes de riesgo (asmáticos, bronquíticos crónicos, etc). La succinilcolina puede producir dolor muscular generalizado debido a las contracciones fasciculares generalizadas que produce inicialmente. Ocasionalmente la succinilcolina puede producir hiperkalemia tan severa que lleve al paro cardíaco. Indicaciones terapéuticas: La principal indicación terapéutica es el uso en la anestesia general como coadyuvante para producir relajación muscular. Debe tenerse presente que la pérdida de la actividad motora del paciente no lleva aparejada la pérdida de la conciencia, ni de la sensibilidad, debiendo por ello realizarse conjuntamente una buena anestesia general ya que el paciente está imposibilitado de manifestar el dolor, pero no de sentirlo ni recordarlo.

Antidespolarizantes: los distintos compuestos se diferencian entre sí por la duración de su acción y por la vía de eliminación. La galamina y el pancuronio dependen de la excreción renal para la terminación de su acción, siendo escasamente metabolizados por el organismo. En cambio el atracurio y el vecuronio se metabolizan totalmente no dependiendo del riñón para la terminación de sus efectos.

Otras indicaciones: Para evitar las contractura musculares secundarias a tétanos, a intoxicaciones o a electroshock, convu lsiones subintrantes (epilepsia, intoxicación por anestés icos locales) Para facilitar la ventilación mecánica en pacientes internados en unidades de cuidado intens ivo.

Despolarizantes: la succinilcolina tiene una breve duración de sus efectos, esto se debe a que es rápidamente metabolizada por la butirilcolinesterasa del hígado y del plasma. Algunos pacientes pueden presentar ocasionalmente una colinesterasa plasmática "atípica" que no hidroliza la droga por lo que sus efectos pueden prolongarse indefinidamente.

Interacciones: Los antibióticos aminoglucósidos y otros, lo mismo que los anestésicos generales líquidos volátiles potencian los efectos bloqueantes neuromusculares.

Caracteristicas diferenciales de los dos grupos de drogas: Antidespolarizantes -Antagonizado por drogas colinérgicas (neostigmina) -Duración de la acción prolongada -Eliminación renal o biotransformación orgánica.

En conclusión: Estas drogas solo pueden usarse si se dispone del equipamiento necesario para realizar la ventilación mecánica del paciente. Por ello en la práctica su uso queda reservado exclusivamente a los anestesiólogos y otros médicos especialmente entrenados en su uso.

Despolarizantes -Despolarización persistente de la placa. -Fasciculaciones musculares previas al bloqueo.

158


REGULACIÓN FARMACOLÓGICA DEL TONO MUSCULAR (Dra. Mabel Valsecia. Prof. Titular Farmacología y Terapéutica Kinésica)

en la medula espinal. El dantroleno actúa directamente sobre los miocitos, donde inhibe la liberación intracelular de calcio y deprime el acoplamiento excitación - contracción. La Toxina botulínica de tipo A es una potente neurotoxina que se fija a las neuronas colinérgicas presinápticas, y así impide liberación de acetilcolina, lo que da lugar a bloqueo muscular no despolarizante. También se pueden usar bloqueos nerviosos (The management of spas ticity. Drug Ther Bull 38: 44-46, 2000)

FÁRMACOS QUE ACTUAN CONTRA LA ES PASTICIDAD La espasticidad es una característica frecuente de varias enfermedades neurológicas de adultos y niños. Síntomas asociados a ella con frecuencia son afectación de los movimientos, espasmos mus culares dolorosos, rigidez y alteración del sueño. La espasticidad intensa o de larga duración puede dar lugar a contracturas y a anquilosamiento de articulaciones, que pueden limitar mucho los cuidados y la rehabilitación. Los tratamientos tienen el objetivo de preservar y optimizar el funcionalismo y la movilidad, aliviar los espasmos musculares dolorosos, prevenir las complicaciones como las contracturas y facilitar los cuidados de enfermería y la rehabilitación. Su aplicación requiere una evaluación cuidadosa por especialistas de muchas disciplinas, con el fin de individualizar las diferentes modalidades terapéuticas y combinarlas de manera óptima. Estas modalidades son diversas formas de fisioterapia, tratamiento farmacológico (baclofeno) por vía oral o intratecal, bloqueo nervioso y neuromuscular y cirugía. Incluso en pacientes discapacitados por la espasticidad, un tratamiento cuidadosamente planificado puede ayudar a dar sensación de confort y a facilitar los cuidados de enfermería, gran parte de lo publicado sobre el tratamiento de la espasticidad procede de estudios no controlados o de estudios observacionales. Son necesarios ensayos clínicos bien diseñados, con seguimiento adecuado, para investigar cómo las modalidades individuales de tratamiento y sus combinaciones contribuyen a mejorar la capacidad funcional y la calidad de vida en diferentes situaciones clínicas. Los ensayos clínicos con fármacos administrados por vía oral, que han sido generalmente breves, demuestran que se puede reducir el exceso de tono muscular y aliviar los espasmos musculares dolorosos. Sin embargo, hay pocas pruebas de que modifiquen de manera consistente el nivel global de discapacidad, ni de que mejoren la calidad de vida. Aunque cada fármaco tiene un mecanismo de acción diferente, no se han encontrado pruebas convincentes de que esto se traduzca en una eficacia superior en alguna situación clínica determinada. La tizanidina parece ser ligeramente superior a otros fármacos adminis trados por vía oral (baclofeno o diazepam), pero es mucho más cara. El baclofeno es un análogo del GABA que inhibe la activación de las neuronas motoras alfa y gamma, a través de una reducción de la liberación de neurotransmisores excitadores

Espasmo Muscular Es una contracción dolorosa de los músculos que puede causar movimientos involuntarios, e interferir con la función. Generalmente es un síntoma, y se debe tratar la causa primaria. Los relajantes musculares centrales y las benzodiacepinas son utilizadas para el tratamiento de espasmos musculares como el endurecimiento que ocurre en respuesta a trauma local o trastornos de articulaciones o musculoesqueléticos. La contractura o espasmo muscular reflejo produce rigidez y actúa como un mecanismo de protección para prevenir el movimiento y posterior daño de la parte afectada. Los calambres son espasmos musculares de comienzo abrupto, ocurren en reposo y generalmente duran segundos o minutos. Algunos son precipitados por deshidratación e hiponatremia, por ejercicios vigorosos, excesiva sudoración, diarrea o vómitos, fármacos o hemodiálisis. La embarazada, los ancianos y los pacientes con enfermedad vascular periférica son más susceptibles a calambres nocturnos de los miembros inferiores. Espasticidad Este término se aplica generalmente a varias formas de trastornos del control motor del SNC. La espasticidad, incluye síntomas como incremento del tono muscular, reflejos exagerados, dificultad en movimientos voluntarios, postura anormal, y trastornos de la marcha. Otras complicaciones pueden ser: contracturas y dolor a la presión. La espasticidad es un síntoma de muchas complicaciones neurológicas principalmente lesiones espinales, como esclerosis múltiple, parálisis cerebral, lesiones cerebrales y accidentes cerebrovasculares. La espasticidad es de difícil tratamiento. El baclofeno, actúa a nivel espinal y supraespinal. Es un poderoso depresor neuronal. El diazepam, actúa potenciando al GABA a nivel de SNC. El dantroleno, actúa directamente sobre el músculo inhibiendo el calico del retículo sarcoplásmico, interfiriendo con la contracción. Todos estos agentes se dan por vía oral, aunque el baclofeno puede darse también por vía intratecal. La tizanidina, es un relajante muscular central agonista alfa adrenérgico, Otros agentes en estudio para la espasticidad son la clonidina y la memantina. También se ha abordado este trastorno por medio de bloqueo nervioso utilizando anestésicos locales. Actualmente se están utilizando inyecciones locales de toxina botulínica tipo A. Otros han probado técnicas de estimulación nerviosa transcutánea y neurocirugía.

1


esclerosis múltiple, quienes desarrollaron una encefalopatía 48 hs después del inicio de la terapéutica con baclofeno, la retirada del agente revirtió los síntomas. En pacientes epilépticos el baclofeno ha precipitado el estado de mal epiléptico. Por otro, lado la retirada brusca puede causar alucinaciones y estado de mal epiléptico en pacientes epilépticos.

FÁRMACOS ANTIESPASTICIDAD Relajantes musculares Baclofeno Dantroleno Tizanidina Toxina botulínica tipo A

Con el fin de reducir el riesgo de las reacciones de abstinencia, el baclofeno debe ser retirado de manera progresiva, con una reducción gradual de las dosis por lo menos durante una o dos semanas, pudiendo en ciertos casos realizar la retirada en períodos más largos (WHO Drug Information.11:68, 1997)

Fármacos misceláneos: Clorzoxazona Progabide

Este tipo de fármacos produce relajación muscular por depresión de la actividad interneuronal en la médula espinal o por producir interferencia con los mecanismos contráctiles en el músculo esquelético. Son agentes utilizados en enfermedades musculoesqueléticas asociadas con hipertonicidad muscular o espasticidad dolorosa muscular, debidas generalmente a lesiones en el sistema nervioso central.

Los pacientes propensos a desarrollar efectos adversos serios son aquellos con historia de trastornos convulsivos, psiquiátricos o ancianos con tras tornos cerebrovasculares . Efectos adversos más graves y poco frecuentes: raramente se ha informado deterioro de la función hepática. Aunque puede ocurrir aumento de fosfatasa alcalina y otras enzimas hepáticas.

Numerosos agentes fueron ensayados con eficacia variable, en el alivio de la espasticidad: diazepam, clorfenesina, carisoprodol, clorzoxazona. El tratamiento efectivo con estos agentes mencionados requiere altas dosis que en la mayoría de los casos son sobredosis y producen depresión de la actividad voluntaria. Se siguen investigando agentes más selectivos para aliviar los espasmos musculares dolorosos, sin perdida de la función muscular voluntaria y sin alteración del SNC.

En ancianos o enfermos renales puede ocurrir sobredosis relativa por dificultad en la excreción. Esto puede significar una hipot onía severa, confusión mental, somnolencia, depresión respiratoria, apnea, bradicardia, anormalidades en la conducción cardiaca, hipotensión y coma. Durante al recuperación puede ocurrir un síndrome de abstinencia agudo con agitación, psicosis, temblor y movimientos dis tónicos, convulsiones y alucinaciones.

BACLOFENO: derivado del neurotransmisor inhibitorio GABA, que inhibe la activación de las neuronas motoras alfa y gamma, a través de una reduc ción de la liberación de neurotransmisores excitadores en la medula espinal. Este Agente tiene probada eficacia en la reducción de la severidad de los espasmos flexores y extensores producidos por lesión o enfermedad de la médula espinal.

Los antidepresivos tricíclicos pueden potenciar los efectos relajantes musculares de baclofeno, sobre todo pueden producir una severa hipotonía muscular.

DANTROLENO El dantroleno es un derivado de la hidantoína, de utilidad para disminuir las contracciones clónicas y los espasmos musculares involuntarios. Difiere de los otros relajantes musculares, ya que su sitio de acción está debajo de la membrana celular del músculo. Interfiere con el acoplamiento de la excitación-contracción del músculo estriado, probablemente por inhibición de la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico.

Dosis diaria: 15 mg ( 5mg/3 veces /día), puede ser cuidadosamente incrementada, aunque la dosis diaria total no debe exceder los 80 mg (20 mg 4 veces al día) Efectos adversos frecuentes: somnolencia, debilidad, fatiga, confusión, hipotensión, y nauseas. Puede aparecer euforia o depresión. En pacientes con esquizofrenia se ha producido manía. En pacientes jóvenes, con dosis normales, se han reportado dificultades en el habla, en la memoria, en la agudeza mental y alteraciones del electroencefalograma. La retirada gradual de baclofeno ha revertido el EEG y el pacientes a la normalidad. También fueron observado cambios EEG en pacientes con

Efectos adversos frecuentes: somnolencia, debilidad, fatiga, mareos. Nauseas, vómitos, diarrea o constipación también son frecuentes. Todos estos efectos tienden a desaparecer con el tratamiento continuado. 2


Efectos adversos más graves y poco frecuentes: hepatotoxicidad, depresión respiratoria, convulsiones, reacciones pleuropericárdicas.

cida en el tratamiento de la acalasia, la fisura anal crónica y la hiperhidrosis. Generalmente es bien tolerada, siendo el principal efecto indeseado la debilidad de la musculatura adyacente (BMJ 320: 161-165, 2000)

Usos terapéuticos: Es el agente de elección para la hipertermia maligna, reduce la mortalidad en un 10% si es administrado a tiempo. La dosis de dantrolene es de 1,-2,5 mg/kg por vía intravenosa, repitiéndola a los 5-10 minutos de intervalo si es necesario con una dosis máxima de 10mg/kg en 15 minutos. También es un agente de utilidad en el síndrome neuroléptico maligno y en la espasticidad muscular.

La toxina botulínica también puede ser utilizada en el tratamiento de la espasticidad en niños con parálisis cerebral. Está autorizada para blefarospasmo, espasmo hemifacial y tortícolis espasmódica, así como para el tratamiento de la espasticidad en pacientes con parálisis cerebral. La parálisis cerebral tiene una incidencia naturalmente variable (depende de la calidad de los cuidados obstétricos); en el Reino Unido es de 1/400 nacidos vivos, y es más frecuente en prematuros; la asfixia al nacer es res ponsable sólo de un 10% de los casos, y el resto se asocia a daño cerebral antes del nacimiento o poco después. Las inyecciones de la toxina reducen la contracción muscular durante tres a seis meses y producen sus mejores resultados en niños si se administran antes de que se produzcan acortamientos de los músculos y tendones. Podría contribuir a reducir las necesidades de tratamiento quirúrgico, pero esto debe ser confirmado todavía. Su adminis tración es muy dolorosa, y normalmente se efectúa por inyección intramuscular lenta, con anestesia local, previa administración de un sedante (por ej., midazolam). El efecto comienza a las 24-72 h y dura 3-6 meses. En cada sesión se pueden inyectar varios músculos (Ipsen's botulinum toxin for cerebral palsy. Scrip 2528: 23, 2000).

TIZANIDINA Es un agente de acción central derivado del benzotiadiazol con actividad miotonolítica. La tizanidina es un análogo de la clonidina; se cree que actúa por estimulación presináptica alfa-2 central, a la vez que potencia la inhibición noradrenérgica de los reflejos polisinápticos. Este agente ha sido aprobado para el tratamiento del tono muscular aumentado con espasticidad. La tizanidina por vía oral puede disminuir la espasticidad causada por la esclerosis múltiple o por las lesiones medulares. No se ha determinado si ayudará a algunos pacientes a evitar el baclofeno por vía intratecal. Sus principales efectos indeseados son somnolencia (24-48% de los pacientes tratados), sequedad de boca (23- 57%) y debilidad muscular subjetiva (18-48%); no obstante la debilidad muscular es menor que con baclofeno o diacepam. Se han des crito hipertransaminasemia, hepatitis clínica (5-7%) y disminuciones menores de la presión arterial (712%) ( Med Lett Drugs Ther 39, 62- 63., 1997)

Se ha aprobado una nueva indicación a la toxina botulínica de tipo A: el tratamiento local de la deformación dinámica del pie (equino) en niños con espasticidad debida a parálisis cerebral. En tres ensayos controlados con placebo se ha observado que la inyección de la toxina en los músculos afec tados permite disminuir el pie equino espástico y mejorar sensiblemente la marcha durante por lo menos 3 meses. En dos ensayos pequeños, cada uno en 20 niños, no se observaron diferencias entre la toxina botulínica de tipo A y la colocación sucesiva de tablillas correctoras. En este contexto, el riesgo de efectos indeseados es menos importante con la toxina que con las tablillas. (Toxine botulique de type A et équin dynamique chez l'enfant IMC. Mieux que des plâtres successifs. Prescrire 20, 411-414, 2000) .

TOXINA BOTULÍNICA TIPO A La toxina botulínica inhibe la liberación de acetilcolina en la placa neuromuscular y en las neuronas simpáticas y parasimpáticas Es una potente neurotoxina que se fija a las neuronas colinérgicas presinápticas, y así impide liberación de acetilcolina, lo que da lugar a bloqueo muscular no despolarizante, lo que da lugar a parálisis muscular localizada. Las inyecciones locales de toxina debilitan los mús culos hiperactivos y reducen la hipers ecreción glandular inervada por el sistema parasimpático. Las inyecciones de toxina botulínica tienen eficacia reconocida en varios trastornos de la motilidad ocular. La toxina botulínica es el tratamiento de elec ción de las distonías focales como la tortícolis y el calambre del escritor, y para el espasmo hemifacial, y puede constituir un complemento efectivo en el tratamiento de la espasticidad. Las inyecciones locales de toxina botulínica tienen eficacia recono-

Toxina botulínica en la lumbalgia: Los resultados de este ensayo clínico con toxina botulínica en 31 pacientes con lumbalgia crónica mostraron que, a las 8 semanas, la proporción de pacientes con una mejora de por lo menos, un 50% del dolor (evaluado por escala analógica visual) fue significativamente superior en el grupo tratado (60% frente a 12,5%, p=0,0009). Sin embargo, tras 6 3


meses de seguimiento, 6 de los 10 pacientes que habían respondido a la toxina botulínica presentaron una disminución del efecto. Los autores afirman que este es el primer ensayo con toxina botulínica de tipo A que se ha mostrado eficaz en pacientes con lumbalgia, a pesar del número de pacientes incluidos (Foster,L et al. Botulinum toxin A and chronic low back pain: A randomised, double blind study. Neurology 56, 1290-1293, 2001).

Dosis: 500 mg/3 veces /día Efectos adversos frecuentes: somnolencia, debilidad, mareos, sensación de plenitud gástrica. Efectos adversos más graves y poco frecuentes: hepatotoxicidad, ictericia. Un efecto raro es la aparición de un síndrome similar a la tortícolis espasmolítica (se revierte con benzotropina endovenosa)

RILUZOL: El riluzol es un antagonista del glutamato. Puede ser de utilidad en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica,o enfermedad de la motoneurona.

Las inyecciones de toxina botulínica son eficaces para el tratamiento de la distonía cervical, pero son caras y se deben administrar cada tres meses. En pacientes resistentes a la toxina de tipo A se puede utilizar la de tipo B. Entre los efectos indeseados puede aparecer disfagia aunque pocas veces es grave. (Botulinum toxin for cervical dystonia. Med Lett Drugs Ther 43, 63-64, 2001)

Esta enfermedad tiene una incidencia global de 1-2 por 100.000 habitantes y año. Un centro de atención primaria con 10.000 personas puede tener un caso de neuropatía motora cada dos años. Afecta predominantemente a personas de edad mediana o avanzada. Esporádica en un 90% de los casos, familiar en un 10%. La enfermedad causa lesión y muerte celular progresivas de los grupos de neuronas motoras de la porción distal de la medula espinal, y generalmente también de las neuronas motoras superiores de la corteza cerebral. Los pacientes afectados desarrollan típicamente una combinación de signos de afectación alta y baja, con debilidad muscular progresiva y emaciación, generalmente acompañadas de reflejos patológicamente vivos en los músculos de las extremidades y bulbares. Existen diversas variantes clínicas, que van desde la atrofia muscular progresiva (en la que sólo se afec tan las neuronas motoras inferiores) a la esclerosis lateral primaria (en la que sólo se afectan las neuronas motoras superiores). Se han probado o se están probando diversas posibilidades terapéuticas, con antagonistas del glutamato (riluzol, con efecto beneficioso demostrado en un ensayo clínico), la motrigina (no se observó efecto), gabapentina (efecto beneficioso estadísticamente no significativo), o antioxidantes, como N-acetilcisteína (efecto beneficioso no significativo), factores neurotróficos, como el factor neurotrófico ciliar (efecto no observado), factor neurotrófico derivado de cerebro (falta de efecto tras la administración por vía subcutánea), factor I tipo insulina (efecto beneficioso en un ensayo, no reproducido en un segundo ensayo). Hay otros fármacos que han mostrado efecto neuroprotector en modelos animales: en modelos celulares el glutation, la vitamina E y miméticos de la superoxidodismutasa cobre/zinc, los quelantes de cobre y los inhibidores de la caspasa; en modelos transgénicos la vitamina E, el riluzol, la gabapentina, la penicilinasa la sobreexpresión del Bcl-2, y la inhibición de la enzima conversora de la interleukina 1 beta. (N Engl J Med 330: 585-591, 1994; Motor neurone disease. BMJ 318: 1118-1121, 1999).

Uso cosmético de la toxina botulínica de tipo A: La toxina botulínica de tipo A ha estado comercializada en EUA desde 1989, para el tratamiento del estrabismo y el blefarospasmo, y también ha sido utilizada para el tratamiento de la distonía cervi cal (tortícolis) y otros cuadros musculares. La observación de que en las áreas tratadas disminuyen las arrugas y líneas ha determinado que se haya comenzado a usar con finalidad puramente cosmética, en lugar de la cirugía plástica. Hay ensayos clínicos y se relata una cierta experiencia al respec to. Pequeñas cantidades de toxina botulínica de tipo A inyectadas en la cara y los músculos del cuello pueden mejorar el aspecto de las líneas y arrugas faciales y del cuello durante unos meses. No se han notificado efectos adversos sistémicos graves, pero la debilidad en el punto de inyección y músculos vecinos puede causar ptosis y diplopia temporales. Las inyecciones en los músculos del cuello pueden dar lugar a babeo, debilidad del cuello y disfagia. No se conocen los efectos a largo plazo de la denervación repetida del músculo (Med Lett Drugs Ther 41, 63-64, 1999).

PROGABIDA: es un agente antiespasticidad, también de utilidad en la epilepsia. Actúa como un agonista en los receptores GABA A y GABA B. Una alta proporción de pacientes sufre somnolencia, debilidad, mareos, nauseas. En un estudio con dosis altas, un 23% de los pacientes sufrieron trastornos significativos de la función hepática.

CLORZOXAZONA: es un derivado de banzoxazol que actúa en el SNC con un leve efecto relajante muscular. Generalmente se usa con paracetamol para el tratamiento de espasmos musculares dolorosos. 4


cerebral. Es un agente que aún no posee un lugar en la terapéutica.

CARISOPRODOL Es un relajante muscular, metabolito activo del meprbamato. Su mecanismo de acción no esta aún aclarado, sin embargo en animales se vio que dosis altas deprimen reflejos mono y polisinápticos. Ha demostrado cierta eficacia en el tratamiento del disconfort secundario a espasmos musculares es queléticos localizados, como adyuvante de la fisioterapia y el reposo. Sus efectos leves en la espasticidad, como la causada por paralisis cerebral, esclerosis múltiple o traumatismo cerebroespinal., por lo que no se considera un agente de utilidad en los trastornos mencionados.

PRIDINOL El mesilato de pridinol es un relajante muscular central, que se ha utilizado en el tratamiento sintomático de los espasmos musculares. No existen suficientes estudios que avalen su eficacia. En general las presentaciones son en combinaciones a dosis fijas irracionales con analgésicos. ORFENADRINA

Efectos adversos frecuentes: sedación, mareos y sequedad bucal. Efectos adversos menos frecuentes: dificultad urinaria.

Es un análogo de difenhidramina, que posee gran actividad anticolinérgica y escasa actividad hipnótica. Su mecanismo de acción no está aclarado totalmente, su utilidad puede deberse a sus propiedades analgésicas, ya que no produce relajación de músculos contraídos en el hombre. Algunos estudios indican que la orfenadrina puede causar alguna mejoría sintomática, pero no un completo control de los síntomas extrapiramidales.

Inability to pass urine; sores on lips, ulcers in mouth; abdominal cramps or pain; clumsiness; unsteady gait; confusion; constipation; diarrhea; excitability, nervousness, restlessness, or irritability; flushing or redness of face; headache; heartburn; hiccups; muscle weakness; nausea and vomiting; trembling; insomnia or fitful sleep; burning, red eyes; stuffy nose.

La FDA aprobó la orfenadrina para el dolor musculoesquelético, ya que puede mejorar el movimiento, aliviar los síntomas y reducir el espasmo asociado a dolor muscular paravertebral cuando se compara con placebo.

La FDA lo ha aprobado (en el año 1959) para el disconfort musculoesquelético asociado a condiciones dolorosas agudas, en adultos y niños mayores de 12 años.

ENDOCANABINOIDES y CANABINOIDES El emperador chino Huang Ti no sospechaba que los preparados de Cannabis sativa que recomendaba para el tratamiento de, entre otras enfermedades, los dolores reumáticos, la migraña y la constipación, tenían, en su propio organismo, contrapartes endógenas que son potencialmente capaces de ejercer efectos beneficiosos parecidos. Han transcurrido más de cuatro milenios antes de que se descubrieran dos subtipos de receptores del principio psicoactivo de la marihuana, el δ-9tetrahidrocannabinol (THC). Poco después, se aislaron moléculas endógenas análogas del THC, los "endocannabinoides", como la anandamida (del sánscrito "ananda", que significa "felicidad - dicha, beatitud- interna"). En un reciente artículo, David Baker y colaboradores presentaron datos que demuestran que los cannabinoides endógenos y exógenos alivian la espasticidad y los temblores en un modelo animal de esclerosis múltiple, lo que finalmente apoya las notificaciones anecdóticas de que el uso del cannabis puede mejorar los síntomas de esta enfermedad. Baker et al usaron ratones con encefalomielitis alérgica crónica recurrente experimental (EACRE), que puede ser inducida por la

Abuso potencial y dependencia física: (J Addict Dis 1999; 18(2):51-6) Aunque varios reportes han demostrado abuso potencial de este agente, aún continua siendo ampliamente prescripto. Los patrones de uso de carisoprodol de 40 pacientes quienes lo consumieron por 3 meses o más (20 de ellos con historia de abuso de sustancias o dependencia y 20 sin esa historia) fueron estudiados. Los hallazgos muestran que algunos apcientes que usan carisoprodol por 3 o más meses pueden abusar de la medicación , principalmente los que tienen historia de abuso de sustancias.

MEMANTINA Derivado de amantadina y antagonista del receptor de N-Demetil-Aspartato. Se utiliza en forma de clorhidrato en el tratamiento del parkinsonismo y la espasticidad central, en la demencia, injuria cerebral o estados comatosos. Se puede administrar por vía oral o por vía i.v. lenta en la espasticidad 5


inyección de homogeneizados de medula espinal de ratón en adyuvante completo de Freund. Este tratamiento causa la desmielinización y la pérdida axonal de las fibras nerviosas, lo que da lugar a un cuadro que comparte muchas analogías con la esclerosis múltiple, como episodios recurrentes remitentes de parálisis y temblor y espasticidad de los músculos de las extremidades durante la remisión posterior a una recaída. En particular, en este modelo los temblores ocurren durante el movimiento voluntario, con mayor frecuencia que en la esclerosis múltiple. Además de los pocos estudios clínicos que concluyen que los análogos del THC podrían mejorar los síntomas de la esclerosis múltiple, hay otros hechos, como las acciones neuromoduladores de los cannabinoides y los efectos beneficiosos de estos compuestos sobre la diskinesia en modelos animales de enfermedad de Parkinson, que sugieren que la activación de los receptores cannabinoides podría mejorar el temblor y la espas ticidad en el modelo experimental antes citado de esclerosis múltiple. Baker y colaboradores demos traron que la inyección intravenosa de THC y de dosis inferiores de R(+)-WIN552122, un potente agonista sintético de los receptores CB1 y CB2 (que son los dos subtipos de receptor cannabinoide identificados hasta ahora) disminuía rápidamente tanto la frecuencia como la amplitud de los temblores de las extremidades de ratones con EACRE. Estos compuestos también redujeron la espasticidad de las extremidades en animales con EACRE. Hay dos líneas de razonamiento que sugieren que estos dos efectos beneficiosos son mediados por los receptores cannabinoides. En primer lugar, el enantiómero S(-) del WIN552122 y el cannabidiol, ambos agonistas muy débiles de los receptores CB1 y CB2, no reducen la espasticidad. En segundo lugar, el SR141716A, que es un antagonista selectivo de los receptores CB1, y el SR144528, que es un antagonista selectivo del receptor CB2, impedían que el R(+)-WIN552122 inhibiera el temblor.

blor y la espasticidad de las extremidades y de la cola en ratones con EACRE en remisión, pero no en ratones sanos ni con EACRE en fase preaguda (Endocannabinoids and multiple sclerosis: a blessing from the "inner bliss"? Trends Pharmacol Sci 21: 195-197, 2000). Los resultados de un nuevo estudio (Nature 2000;404:84-87) indican que los cannabinoides podrían ser útiles para aliviar los temblores y la espasticidad muscular asociados a la esclerosis múltiple. El estudio se realizó en ratones con encefalomielitis alérgica experimental recurrente crónica, enfermedad autoinmune con síntomas parecidos a los de la esclerosis múltiple. Los ratones fueron tratados con cannabinoides sintéticos, y se observó que la frecuencia de espasticidad en sus extremidades mejoraba en minutos, y a menudo el alivio duraba horas. El interés de que el estudio no se realizara directamente con tetrahidrocannabinol radica en que los cannabinoides sintéticos utilizados en este estudio no son sedantes ni euforizantes, por lo que el efecto no se explica por la sedación ni al parecer por otros efectos indirectos (Cannabinoids might reduce spasticity in multiple sclerosis. BMJ 320: 666,2000). Los informes científicos recientes que resumen el conocimiento actual y evalúan la relación beneficioriesgo de la marihuana son cautos en recomendarla como un último recurso para la mejora de las náuseas y vómitos de la quimioterapia antineoplásica, la anorexia secundaria a SIDA o cáncer, espasticidad, glaucoma, o dolor crónico. Las implicaciones legales y políticas de esta recomendación generan la necesidad de reclasificar la sustancia por parte de la comunidad biomédica. Y mientras tanto, la profesión médica necesitará implementar un sistema que vigile y regule los diferentes usos de la marihuana, el volumen de las prescripciones, así como los mismos prescript ores, para intervenir cuando sea necesario (Medical marijuana: the continuing story. Ann Intern Med 134:1159-1162, 2001)

Estos hallazgos son muy importantes, porque: 1) constituyen la primera notificación de que los cannabinoides alivian los síntomas de la EACRE y 2) pueden conducir al desarrollo de nuevas estrategias para el tratamiento del temblor y la espasticidad inducidos por la esclerosis múltiple, para los que todavía no se ha desarrollado ningún medicamento eficaz.

Se están realizando ensayos clínicos en Inglaterra para tratar de determinar la eficacia del cannabis (en cápsiulas) sobre dos de los principales síntomas, la espasticidad y la inmovilidad. También se están realizando ensayos con un spray sublingual en diversas indicaciones, entre las que está la es clerosis múltiple (Positive data from cannabis trials. Scrip 2679: 21, 2001).

El estudio de Baker y colaboradores también plantea varias preguntas: no se conoce bien el papel respectivo de los receptores CB1 y CB2 en la producción de estos efectos beneficiosos de los cannabinoides. Por otra parte, la administración de SR141716A, un antagonista de los receptores CB1, dio lugar a un empeoramiento significativo del tem-

FÁRMACOS QUE PUEDEN INDUCIR SÍNTOMAS DE MIASTENIA GRAVIS

6


Metoprolol Nadolol Oxprenolol** Pindolol Practolol Propranolol** Sotalol Timolol (oftalmico)**

La miastenia gravis es un trastorno caracterizado por fatigabilidad y debilidad de músculos voluntarios, principalmente aquellos inervados por nervios craneanos, se estima que ocurre en un 0.005% a 0.01% de la población. Algunos agentes que disminuyen la síntesis y liberación de acetilcolina o el número de receptores en la unión neuromuscular pueden interferir con la contracción muscular o causar debilidad muscular. La Miastenia gravis ocurre cuando hay disminución de la disponibilidad de acetilcolina secundaria a una respuesta autoinmune. Los pacientes pueden presentar ptosis, diplopia, o visión borrosa y en algunos casos dificultad para tragar, hablar o respirar. La base del tratamiento es la administración de agentes anticolinesterasas.

Toxina Botulinica**

Bloquea liberación de acetilcolina en la terminal nerviosa

Chlorpromazina**

Interfiere con liberación de Ach

Colistina

* Teóricamente el fármaco puede exacerbar o precipitar la Miastenia gravis, de acuerdo a datos experimentales, no hay reportes clínicos documentados. ** Producen exacerbación de Miastenia gravis (casos reportados) o han causado síndrome similar a miastenia. FÁRMACO Ampicilina** Ciprofloxacina** Imipenem/Cilastina** Norfloxacina** Perfloxacina** Pirantel pamoate** Nicotina Parches** Tiroides ** Interferon Alfa** Levonorgestrel Impl.** Tobramicina Gentamicina Estreptomicina Kanamicina** Neomicina Amikacina Paromomicina Chloroquina* Bacitracina** Sulfas** Beta-bloqueantes Acebutolol** Atenolol Labetalol

MECANISMO

Bloqueo N-M en neuronas pre y postsinápticas

Corticosteroides**

Disociación entre excitación y contracción muscular y bloqueo de movimiento iónico en el receptor de Ach

Tubocurarina

inhibición competitiva en receptor de Ach

Decametonio Succinilcolina Quinidina** Quinina**

Bloqueo despolarizante

Numerosos fármacos pueden exacerbar la Mias tenia gravis. Ref. Tabla 1:

acetilcolina o bloqueando el receptor

FÁRMACO

MECANISMO

Gallamina Pancuronium

Inhibe competitivamente la acción de acetilcolina

Lincomicina

Inhibe liberación de Ach. Acción similar al curare en neurona postsináptica

Diureticos*

Hipokalemia incrementa la debilidad muscular

Ecotiofato

Puede ocurrir una crisis colinérgica con uso concomitante con inhibidores de la colinesterasa

Amitriptilina* Difenhidramina* Droperidol* Emetina* Etosuximida* Imipramina* Paraldehido* Amantadina* Colchicina

Interfiere con la transmisión neuromuscular en condiciones experimentales

Mecanismo desconocido

Inhiben la liberación de Ach de neuronas presinápticas, acción postsinática similar al curare.

efecto depresor sobre placa neuromuscular efecto depresor sobre la placa neuromuscular posiblemente por inhibir la liberación de 7


Gabapentina Eritromicina**

Disminuye la amplitud del potencial de la placa motora

Lidocaina

Inhibe acción de acetilcolina en la placa motora

Litio**

Inhibe síntesis y liberación de Ach en neuronas presinápticas.

Magnesium Sulfate**

Altos niveles de Mg extracelular pueden interferir con la liberación de Ach

Metoxiflurano

Efecto directo en la transmisión N-M

Penicillamine** Trimetadiona** Trimetafan

Mecanismo autoimmune contra la placa motora.

Fenitoína**

Reduce la amplitud del potencial presináptico y la sensibilidad del receptor de Ach

Procainamida**

Altera síntesis o liberación de Ach, postsinápticamente puede bloquear el receptor

FÁRMACO

débil efecto bloqueador

Sodium Lactato**

Hipokalemia transitoria que disminuye la libe-

Bloqueo NM posiblemente por quelación del Ca y bloqueo del receptor de Ach

Verapamilo**

Inhibe salida de potasio de las células de la placa motora

Los siguientes agentes (tabla 2 y 3) son absoluta o relativamente contraindicados en la miastenia gravis (lista incompleta): Tabla 2: Absolutamente Contraindicados Hyoscine-N-butylbromide Orphenadrine citrate Procainamide ClH

Tabla 3: Relativamente contraindicados Procaina Eritromicina Gentamicina Neomicina Polimixina B Bacitracina Clindamicina Sulfato Mg

MECANISMO

Propafenona**

Tetraciclinas**

8


FARMACOLOGIA MEDICA VOL IV - Malgor, L.A., Valsecia, M.E.