Kirurgen 1/23 - Kreft i magesekken

Kronisk pankreatitt

Norsk veileder for diagnostikk og behandlingav kronisk pankreatitt. Veilederen viser til at vanlig dosering av fordøyelsesenzymer for et stort måltid (frokost, lunsj og middag) skal være 40 000-80 000 IE lipaseenheter. Til små måltider er dosen 25 000-40 000 IE lipaseenheter. Videre viser veilederen til at doseringen bør individuelt tilpasses pasientens kostvaner og at høyere doser kan være nødvendig i enkelte tilfeller.¹

2-3 kapsler frokost, lunsj og middag – 1 kapsel ved mellommåltid1

Utvalgt sikkehetsinformasjon: Som en forsiktighetsregel bør uvanlige symptomer fra magen eller endringer i symptomer fra magen vurderes medisinsk for å utelukke mulig skade på kolon, særlig hvis pasienten tar mer enn 10000 enheter lipase/kg/dag1

Creon (pankreatin) 10 000, 25 000, 35 000

Indikasjoner

Eksokrin pankreasinsuffisiens med malabsorpsjon hos barn og voksne.

Dosering og bruk

Dosering er individuell og avhenger av sykdommens alvorlighetsgrad og sammensetningen av kosten. Den nødvendige dosen for et måltid varierer fra ca 25000 til 80000 Ph.Eur.enheter lipase og halvparten av den individuelle dosen ved mellommåltider. Dette tilsvarer 1-3 kapsler av Creon 25 000 for et måltid. Kapslene bør tas under eller umiddelbart etter mat. Det er viktig å sikre tilstrekkelig væsketilførsel hele tiden.

Pakninger og priser

Creon 10 000/25 000/35 000 IE100 stk (boks)

Det er fri prisfastsettelse på produkter i reseptgruppe F

Refusjonsberettiget bruk

Sekretorisk pankreasinsuffisiens med malabsorpsjon, ICPC koder: D99 Intestinal malabsorpsjon, D99 Postoperativ malabsorbsjon IKA, T99 Cystisk fibrose

ICD koder: E84 Cystisk fibrose, K90 Intestinal malabsorpsjon, K91.2 Postoperativ malabsorpsjon, ikke klassifisert annet sted

Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: Creon 10 000 og 25 000: 01.12.2022, Creon 35 000: 21.09.2021

1: Creon 10000, 25000 SPC: 01.12.2022, Creon 35000 SPC: 21.09.2021, punkt 4.4 For mer informasjon, se hele preparatomtalen (SPC): CRE-2022-0693_NO

Viatris

1: Trond Engjom, Dag Hoem, Jan Magnus Kvamme, et al, Norsk veileder for diagnostikk og behandling av kronisk pankreatitt, NGF- Nytt nr 4. – Desember 2016

TEMAER I 2023

Nr. 1 Kreft i magesekken

Nr. 2 Sykdommer i lever

Nr. 3 Sykdommer i galleveier

Nr. 4 Sarkomer

Kirurgen nr 1: 24. januar

Kirurgen nr 2: 24. april

Kirurgen nr 3: 24. august

Kirurgen nr 4: 24. oktober

Kirurgen ønsker å være en nasjonal plattform for kirurgi ved å inspirere til faglig kompetanseheving, bedre utdanning og opplæring av unge kirurger, samt øke interessen

UTGIVER

Norsk Kirurgisk Forening

Pb 17 Kjelsås, 0411 Oslo

ISSN 1504-88 88

REDAKSJON

Marte Bliksøen (redaktør)

OUS Rikshospitalet marte@kirurgen.no

Saira Mauland Mansoor (webredaktør) OUS Ullevål. saira@kirurgen.no

Ingvar Rognum (redaksjonsmedlem)

Vestre Viken Bærum sykehus ingvar@kirurgen.no

Uzma Ilyas (redaksjonsmedlem)

Vestre Viken Drammen sykehus uzma@kirurgen.no

LAYOUT, PRODUKSJON OG ANNONSESALG

WebPress

Tlf.: 22 76 00 00 john@webpress.no www.webpress.no

Together, we can improve patient outcomes

One complete solution for your surgical needs

LigaSure™ Maryland device

Dextile™ anatomical shape

Veriset™ hemostatic patch

EEA™ circular stapler with Tri-Staple technology

V-Loc™ wound closure device

Procedural kit

Sonicision™ curved jaw cordless ultrasonic dissection system

medtronic.com/covidien/uk

VersaOne™ optical trocar

Signia™ small diameter reload

KIRURGISK KUNSTIG INTELLIGENS

Helsevesenet må forberede seg på eldrebølgen som er i ferd med å skylle inn over landet. Samtidig vitner nyhetsbildet den siste tiden om en helsetjeneste på bristepunktet: sviktende helseplattform, utslitt helsepersonell som ikke blir hørt, for små sykehus på for små tomter, maning til middelmådighet, prioritering av det vi ikke skal gjøre og kompetanse som flykter til private, kommersielle aktører. Å identifisere rotårsak og løsninger fremstår nærmest umulig. Kan kunstig intelligens være noe av løsningen? Det mangler i hvert fall ikke på høytflyvende fremtidsvyer: «Kunstig Intelligens kan hjelpe både befolkningen og helsevesenet med det som virkelig gjelder: Innbyggere får best mulig helse, og helsearbeidere får viktig støtte til å gjøre en god jobb til en bærekraftig kostnad.» (1)

I de siste årene har kunstig intelligens (KI) blitt stadig mer integrert i ulike bransjer, inkludert helsevesenet. Det er spesielt interessant å se på muligheten for å bruke KI i kirurgisk behandling, da dette kan føre til en rekke fordeler, inkludert økt nøyaktighet og hastighet i behandlingen, samt muligheten for å utføre kirurgi på steder der det ikke finnes tilstrekkelig med kvalifiserte kirurger.

En studie fra 2020 viste at KI-systemer kunne brukes til å planlegge og gjennomføre kirurgi for å fjerne svulster

REFERANSER

1. Sintef: https://www.sintef.no/fagomrader/kunstig-intelligens/ kunstigintelligens-for-bedre-helse/

i hjernen med en nøyaktighet på over 90% (2). En annen studie fra samme år fant at KI-systemer kunne brukes til å analysere bilder fra CT-skannere med en nøyaktighet som var på linje med erfarne radiologer (3).

Det er viktig å merke seg at KI ikke kan erstatte menneskelige kirurger helt, men det kan være et verdifullt verktøy for å støtte og forbedre kirurgisk behandling. Samtidig må vi også være bevisste på eventuelle ulemper ved å benytte KI i kirurgisk behandling, og sikre at vi har tilstrekkelig sikkerhetstiltak på plass.

De tre foregående avsnittene ble skrevet av ChatGPT (4), OpenAIs chatbot som nylig satt verdensrekord med å nå én million brukere på kun fem dager (5). Teksten er tematisk adekvat, koherent, og denne versjonen av chatboten har klare begrensninger. Den er også bare den helt spede begynnelsen.

Det fremstår som sannsynlig at disse teknologiene vil påvirke helsetjenesten i min levetid fundamentalt. Og da må vi som kirurger være nysgjerrige og vitebegjærlige, slik at vi kan bidra til at vi slipper løs kunstig intelligens på de riktige problemstillingene! Jeg kan anbefale å starte med å prøve ChatGPT – en morsom øvelse.

4. OpenAI. ChatGPT. chat.openai.com/. Accessed xx januar. 2023. Tekstprompt: «Du er redaktør i tidsskriftet KIRURGEN. Skriv en leder. Du finner alle tidligere utgaver av Kirurgen her, til inspirasjon: https://kirurgen.no/pdfarkiv/»

5. https://www.statista.com/chart/29174/time-to-one-million-users/

2. Intraoperative guidance of glioma resection with machine learning-based prediction of residual tumour, Nature Medicine 2020

3. “Artificial intelligence in radiology: current applications and future perspectives”, publisert i European Radiology, 2020

MARTE BLIKSØEN , REDAKTØR MARTE @ KIRURGEN.NO

Instillasjonssett

R e a d y - t o - u s e

for behandling av ikke-muskelinvasiv blærekreft

Mitomycin

40 mg sett

varenr. 414661

Mitomycin medac 40 mg pulver og væske til intravesikaloppløsning

Indikasjoner: Mitomycin medac er indisert for intravesikal administrasjon som profylakse mot tilbakefall hos pasienter med overflatisk blærekarsinom etter transuretral reseksjon. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet overfor virkestoffet(ene) eller overfor noen av hjelpestoffene. Amming, Perforasjon av blæreveggen, Cystitt. Advarsler og forsiktighetsregler: Ekstravasasjon etter intravesikal administrasjon: Symptomer på ekstravasasjon etter intravesikal mitomycinadministrasjon kan være til stede rett etter bruk eller uker eller måneder senere. Det kan være uklart om ekstravasasjonen oppsto som følge av uoppdaget perforasjon, en fortynnet muscularis propria eller om legemidlet ikke ble korrekt administrert. På grunn av mitomycins toksiske effekt på benmargen må andre behandlingsmodaliteter som virker hemmende på benmargen (spesielt andre cytostatika og strålingsbehandling) administreres med særlig forsiktighet for å minimere risikoen på ytterligere benmargssuppresjon. Langvarig terapi kan resultere i kumulativ benmargstoksisitet. Benmargssuppresjon blir først synlig etter en forsinkelse, sterkest etter 4 – 6 uker, og akkumuleres etter lengre bruk og krever derfor ofte en individuell dosejustering. Eldre pasienter har ofte redusert fysiologisk funksjon og benmargssuppresjon, som kan ha et forlenget forløp, og hos denne populasjonen må mitomycin derfor administreres med særlig forsiktighet mens pasientens tilstand overvåkes nøye. Mitomycin er en substans som er mutagent og potensielt karsinogent for mennesker. Kontakt med hud og slimhinner skal unngås. Når det oppstår pulmonale symptomer som ikke kan tilskrives underliggende sykdom skal behandlingen seponeres umiddelbart. Pulmonal toksisitet kan behandles på en god måte med steroider. Behandlingen skal også seponeres umiddelbart ved symptomer på hemolyse eller tegn på ny-resvikt (nefrotoksisitet). Forekomst av hemolytisk-uremisk syndrom (irreversibel nyresvikt [HUS], mikroangiopatisk hemolytisk anemi [MAHA-syndrom] og trombocytopeni) er vanligvis fatalt. Det er observert mikroangiopatisk hemolytisk anemi ved intravenøse doser > 30 mg mitomycin/m² kroppsover-flate. Nøye overvåking av nyrefunksjonen anbefales. Ingen tilfeller av MAHA er observert hittil etter intravesikal bruk av mitomycin. Nye funn tyder på at en terapeutisk prøveperiode kan være hensiktsmessig for å fjerne immunkomplekser, som ser ut til å spille en stor rolle når symptomer oppstår for første gang, ved hjelp av immunadsorpsjon med stafylokokkprotein A-kolonner. Forekomst av akutt leukemi (i noen tilfeller etter en preleukemisk fase) og myelodysplastisk syndrom er rapportert hos pasienter som fikk samtidig intravenøs behandling med mitomycin og andre antineoplastiske midler. Bivirkninger: Bivirkninger er listet opp nedenfor etter organklassesystem og frekvens. Frekvensene er definert på følgende måte: Svært vanlige (>1/10), vanlige (> 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (> 1/1000 til < 1/100), sjeldne (> 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000), og ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Mulige bivirkninger under intravesikal behandling: Bivirkninger kan oppstå enten på grunn av oppløsningen til intravesikal instillasjon eller etter dyp reseks-jon. De mest vanlige bivirkningene av intravesikal administrering av mitomycin er allergiske hudreaksjoner i form av lokalt eksantem (f.eks. kontaktdermatitt, også i form av palmar- og plantarerytem) og cystitt. Hud- og underhudssykdommer: Vanlige: Allergisk hudutslett, kontaktdermatitt, palmar-/plantarerytem, pruritus. Sykdommer i nyre og urinveier: Vanlige: Cystitt (muligens hemoragisk), dysuri, nokturi, pollakisuri, hematuri, lokal irritasjon av blæreveggen. De mest vanlige bivirkningene av systemisk administrert mitomycin er gastrointestinale symptomer som kvalme og oppkast, og benmargssuppresjon med leukopeni og vanligvis dominant trombocytopeni. Denne benmargssuppresjonen opptrer hos opptil 65 % av pasientene. Hos opptil 10 % av pasientene må alvorlig organtoksisitet i form av interstitiell pneumoni eller nefrotoksisitet forventes. Mitomycin er potensielt hepatotoksisk. Sykdommer i blod og lymfatiske organer: Svært vanlige: Benmargssuppresjon, leukopeni, trombocytopeni. Vanlige: Interstitiell pneumoni, dyspné, hoste, kortpustethet. Svært vanlige: Kvalme, oppkast. Hud- og underhudssykdommer: Vanlige: Eksantem, allergisk hudutslett, kontaktdermatitt, palmar-/plantarerytem. Mindre vanlige: Alopesi. Sykdommer i nyre og urinveier: Vanlige: Ny-resvikt, økt kreatininnivå i serum, glomerulopati, nefrotoksisitet. Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet: Vanlige: Etter ekstravasasjon: cellulitter, vevsnekrose. Mindre vanlige: Feber. Emballasje (type og innhold): Mitomycin medac leveres i et klart hetteglass (type I-glass) med gummipropp av bromobutyl som er dekket av fluorplast, og et flip-off-lokk med aluminiumsforsegling. Pakninger med 1 hetteglass (50 ml), 1 PVC-pose på 40 ml med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) oppløsning, med/uten kateter og koblingsdel. Se gjeldende pris på: www.felleskatalogen.no. Utlevering: Reseptpliktig legemiddel, Reseptgruppe C. ATC-Kode: L01DC03. National version, SPC: 03/2022.

BCG-medac (Bacillus Calmette-Guérin), pulver og væske til intravesikalsuspensjon

Virkestoff: Tuberkulosebakterier levende Bacillus Calmette-Guerin (BCG) bakterier stamme RIVM fra stamme 1173-P2

Indikasjoner: Behandling av ikke-invasiv urotelial blærekreft (karsinom): kurativ behandling av karsinom in situ, profylaktisk behandling av re-kurrens av: urotelial karsinom begrenset til mucosa: Ta G1-G2 hvis multifokal og/eller rekurrent tumor, Ta G3, urotelial karsinom i lamina propria, men ikke i blærens muskulatur (T1), karsinom in situ. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene. BCGmedac skal ikke brukes av pasienter med immunsuppresjon, eller av personer med kongenitale eller akvirerte immundefekter, enten forårs-aket av sykdom (f. eks. positiv HIV serologi, leukemi, lymfom), kreftbehandling (f. eks. cytostatiske legemidler, strålebehandling) eller immunterapi (f. eks. kortikosteroider). BCG-medac skal ikke administreres til personer med aktiv tuberkulose. Risiko for aktiv tuberkulose må utelukkes ved grundig anamnese og, hvis indisert ved diagnostiske tester, i samsvar med lokale retningslinjer. Tidligere strålebehandling av blæren. Behandling med BCG-medac er kontraindisert for ammende kvinner. BCG-medac skal ikke instilleres før 2 til 3 uker etter TUR, blærebiopsi eller katetertraumatisering. Blæreperforasjon, akutt urinveisinfeksjon. Advarsler og forsiktighetsregler: BCG-medac skal ikke brukes til subkutan, intradermal, intramuskulær eller intravenøs administrasjon eller vaksinasjon. Bivirkninger: Lokale eller systemiske symptomer under behandling med BCG-medac kan påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Infeksiøse og parasittære sykdommer Svært vanlige: Cystitt og betennelse (granulom) i blæren, asymptomatisk granulomatøs prostatitt. Mindre vanlige: Urinveisinfeksjon, orkitt, epididymitt, symptomatisk granulomatøs prostatitt, alvorlig systemisk BCG-reaksjon/infeksjon, BCG-sepsis, miliær pneumonitt, hudabscess, Reiters syndrom (konjunktivitt, asymmetrisk oligoartritt, og cystitt). Forstyrrelser i immunsystemet Svært vanlige: Forbigående systemisk BCG-reaksjon (feber < 38,5 °C, influensalignende symptomer, inkludert illebefinnende, feber, frysninger, generelt ubehag, myalgi). Mindre vanlige: Pulmonal granuloma. Gastrointestinale sykdommer Svært vanlige: Kvalme. Vanlige: Diaré. Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Vanlige: Myalgi. Mindre vanlige: Artritt, artralgi. Sykdommer

i nyre og urinveier Svært vanlige: Hyppig vannlating med ubehag og smerte. Mindre vanlige: Makroskopisk hematuri, blæreretensjon, urinveisobstruksjon, kontraktert blære. Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Vanlige: Feber > 38,5 °C. Mindre vanlige: Hypotensjon. Bivirkninger ved BCG-behandling er hyppige, men generelt milde og forbigående. Bivirkningene øker vanligvis med antallet BCG-instillasjoner. Emballasje (type og innhold): Pulver på hetteglass (type I glass) med gummipropp + 50 ml væske i en pose (PVC) med et koblingsstykke. Pakningsstørrelser 3. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. Se gjeldende pris på: www. felleskatalogen.no. Utlevering: Reseptpliktig legemiddel. Reseptgruppe C. ATC-Kode: L03AX03. National version, SPC: 28.06.2022

For fullstendig produktinformasjon: www.legemiddelverket.no / www.felleskatalogen.no

KJÆRE KOLLEGER

Kun kort tid inn i det nye året har mye skjedd allerede. Sykehustalen, om aldri så lite overraskende, gjorde lite for å øke entusiasmen blant helsepersonell. Helsepersonellkommisjonen la frem en solid rapport med mange tydelige anbefalinger som nå er ute på høring. Kommisjonen pekte spesielt på en ting; skal vi ha nok og riktig personell for fremtiden må vi klare å beholde de vi har. Fagfolkene må lyttes til og få større innflytelse over egen hverdag. De må brukes til det de skal og det må tilføres personell for å avlaste spesialistene med merkantile oppgaver. Dette har blitt sagt mange ganger, men i min tid har jeg ikke sett det skrevet i en offentlig utredning. Kommisjonen peker også på behovet for generalistkompetanse i fremtidens spesialisthelsetjeneste. Dette har NKF påpekt siden 2014. HPK sin rapport har pekt på mange av utfordringene, vi i NKF er klare til å komme med løsningene.

En slik løsning kom vi med i 2018 da vi anbefalte å forskriftsfeste læringsaktivitetene i den nye spesialistutdanningen. Uten en forskriftsfesting fryktet vi at spesielt kurs og prosedyrer ville bli tilsidesatt. Daværende regjering og nåværende Helseminister stemte imot en forskriftsfesting. Senere tid har gitt oss grunn til å tro at vi hadde rett. Den gamle spesialistutdanningen var langt ifra perfekt, det var derfor vi skulle lage en ny og bedre. Skulle vi sitte igjen med en overbyråkratisert utdanning som i beste fall er like god har vi gjort lite for fremtiden. Men viktigst må vi huske at den avgjørende delen av utdanningen foregår i dag, i morgen og til helgen. På avdelingene rundt om i

landet, skulder i skulder med spesialister som ønsker å gjøre sine LiS til kirurgene som skal operere dem i fremtiden.

Norsk Kirurgisk Forening, som den nasjonale kirurgiske forening er representert på flere internasjonale arenaer. I 2022-23 innehar Norge Presidentskapet i Nordisk Kirurgisk Forening. I 130 år har de nordiske landene samarbeidet om felles utfordringer innen de kirurgiske fag og vi gjør det fortsatt. Forskjellene i Norden er små, men allikevel ikke ubetydelige og samarbeidet innad er svært nyttig og lærerikt for å dra veksel på erfaringer på godt og vondt. Samtidig samarbeider FUNK med de tilsvarende LiS-foreninger i Norden og Europa. NKF er representert i UEMS Section of Surgery med fast representant som fremmer felles europeisk samarbeid og akkreditering. International Federation of Surgical Colleges ble grunnlagt i 1958 av NKF, Dansk Kirurgisk Selskab, Royal College of Surgeons UK med flere og skal fremme kirurgisk utvikling i lavinntektsland. IFSC er igjen representert i WHO og FN. IFSC har hatt store organisatoriske utfordringer de senere årene. Om disse løses er NKF fortsatt interessert i å videreføre sitt engasjement, men det er for tidlig å si i skrivende stund.

På vegne av styret i NKF

John Christian F. Glent Leder

JOHN CHRISTIAN GLENT , LEDER NKF UXGLOH @ OUS - HF.NO

VENTRIKKELCANCER:

TVERRFAGLIGHET, SAMARBEID OG UTVIKLING

Ventrikkelcancer er en alvorlig diagnose og mange pasienter er inoperable på diagnosetidspunktet. Håndteringen er kompleks og inkluderer vanligvis onkologisk behandling før og etter omfattende kirurgi. Rekonstruksjonen etter ventrikkelreseksjon kan medføre livslange konsekvenser.

Samlet opereres omkring 100 pasienter hvert år med kurativ intensjon for ventrikkelcancer (adenokarsinom) i Norge – dels avhengig av hvordan tilfellene i gastroøsofageal overgangen klassifiseres (1). Det lave pasientvolumet understreker behovet for få behandlingsenheter, for

å kunne etablere gode behandlingssløyfer, muligheter for kompetanseheving og ivaretagelse i alle ledd, samt forskning og fagutvikling. Den kirurgisk behandlingen er sentralisert på regionsnivå til ett sykehus i Helse Vest, Helse Midt og i Helse Nord. I Helse Sør-Øst er det en pågående prosess for å avklare dette.

Forekomsten av adenokarsinom i gastroøsofageale overgangen er i rask endring og økende. Det kan foreligge spesielle utfordringer knyttet til valg av kirurgisk tilnærming for disse pasientene. Behov for øsofagusreseksjon er en del av vurderingen i mange tilfeller. Det er opprettet et nettverk mellom norske sentra som utfører øsofagogastrisk kreftkirurgi støttet av Kreftforeningen. Felles biobank og pasientregister er utviklet for øsofaguscancer med planer om tilsvarende for ventrikkelcancer i samarbeid med avdeling for molekylær onkologi ved Oslo universitetssykehus. Dette kan bidra til at behandlingstilbudet videreutvikles og samkjøres, og til at vi samlet framstår som enda mer attraktive samarbeidspartnere i forskningsprosjekt. Robuste og bærekraftige regionale miljø for behandling, forskning og kompetanseoverføring er sentralt i dette. Regionsentrene samarbeider også gjennom nettverket Scandinavian Esophageal and Gastric Cancer Group (SEGCG). Et viktig element her er felles studier.

TOM MALA

ENHET FOR ØVRE GASTROKIRURGI, OSLO UNIVERSITETSSYKEHUS, ULLEVÅL OG UNIVERSITETET I OSLO

KORRESPONDANSE: TOMMAL @ OUS - HF.NO

TOM MALA ENHET FOR ØVRE GASTROKIRURGI, OSLO UNIVERSITETSSYKEHUS, ULLEVÅL OG UNIVERSITETET I OSLO

TEMA: KREFT I MAGESEKKEN

Framskritt i behandlingen av ventrikkelcancer vil i stor grad skje basert på bedre innsikt og forståelse for tumors biologi og særtrekk. Behandlingen vil i økende grad bli persontilpasset. Onkologisk behandling basert på det aktuelle tumoruttrykket og forventet respons vil stå sentralt. Tumorbiologens rolle vil være viktig i denne utviklingen. Tumorkarakterisering basert på HER2, PD-L1, og MIS-H/dMMR status inngår dels allerede i pasienthåndteringen. For pasienter med lokalavansert og metastatisk sykdom, hvor behandlingsmulighetene er begrenset, vil nye metoder for tumorrettet behandling være av spesielt avgjørende betydning.

Minimalt invasive prosedyrer benyttes i økende grad i behandlingen. Organbesparende endoskopisk reseksjon av tidlig cancer vurderes for selekterte pasienter. Inkludering av disse pasientene i felles kliniske registre er også en ambisjon. Robotassistert ventrikkelreseksjon er en ny kirurgisk tilnærming. Internasjonalt samarbeid gir mulighet til å aggregere større pasientserier og er en stor fordel for å kunne dokumentere innføring og bruk av slike nye metoder. Ved Oslo universitetssykehus deltar vi i The Upper GI International Robotic Association,

som samler data fra mange sentra angående øsofagus- og ventrikkelcancerkirurgi ved bruk av robot (https:// ugira. org/ - Nederland)

Hvordan skal vi følge pasientene etter kirurgi? Praksisen har i henhold til handlingsprogrammene i stor grad vært knyttet til utfordringer med ernæring. Oppfølging som bedre ivaretar funksjonelle aspekter etter en ventrikkelreseksjon vil trolig kunne styrke pasienthåndteringen. Nye og mer persontilpassede behandlingsalgoritmer vil kunne påvirke kontrollrutinene ved bedre tumorrettet behandling og kanskje overlevelse ved residiv.

Dette temanummeret håper jeg kan bidra til innsikt i dagens håndtering av pasienter med ventrikkelcancer, noen av utfordringene, men også mulighetene og handlingsrommet vi trenger for å bidra til bedre behandling. Stor takk til alle bidragsytere!

REFERANSER :

1. Årsrapport 2020 med resultater og forbedringstiltak fra Nasjonalt kvalitetsregister for kreft i spiserør og magesekk. Oslo: Kreftregisteret, 2021.

KREFT I MAGESEKKEN

– FOREKOMST, ETIOLOGI

OG OVERLEVELSE

Kreft i magesekken er en hyppig krefttype globalt. I Norge er forekomsten lav sammenlignet med mange andre regioner og den har vært fallende de siste 50 årene. Etiologien er kun delvis kartlagt. En viss familiær opphoping er vist. Fem års overlevelse etter antatt kurativ kirurgi angis mellom 36-45%.

ENHET FOR ØVRE GASTROKIRURGI, OSLO UNIVERSITETSSYKEHUS, ULLEVÅL

KORRESPONDANSE: EGIL JOHNSON - EGIL,JOHNSON @ MEDISIN.UIO.NO

FOREKOMST

Kreft i magesekken er den fjerde hyppigste kreftformen og fjerde hyppigste årsaken til kreftrelatert død i verden (1). Fordelingen mellom menn og kvinner er henholdsvis 66% og 34%. På verdensbasis er den aldersjusterte insidensen per 100 000 på 15,8 for menn og 7,0 kvinner. Høyest forekomst ser man i Øst-Asia (Tabell 1).

I 2020 ble 470 pasienter (289 menn og 181 kvinner) diagnostisert med ventrikkelcancer i Norge, og er henholdsvis 15. og 16. vanligste kreftformen for menn og kvinner (2)

Aldersjustert insidens per 100 000 har vært jevnt fallende i Norge i perioden 1965-2020 til en sjettedel (60 til 10) for menn og en femtedel (35 til 7) for kvinner (Figur 1).

ETIOLOGI

Etiologien til ventrikkelcancer er kun delvis kartlagt. Reduksjonen i forekomsten de senere årene skyldes delvis mindre salting og røyking av maten som heller kjøles og fryses, samt påvisning og eradikasjon av magesårsbakterien Helicobacter pylori, som er en viktig risikofaktor (3). Bedring av livsstilsindeks, forårsaket av mindre røyk og alkohol og økt inntak av vegetabilsk kosthold og antioksidanter (som vitamin A, C, E), mener man også har bidratt til omkring 50% reduksjon i forekomst av denne krefttypen (4) Andre risikofaktorer for ventrikkelcancer inkluderer gastroøsofageal refluks (kreft i proksimale del av ventrikkelen) og Epstein-Barr virus.

Familiær opphopning forekommer hos omkring 10% av pasientene med ventrikkelcancer og arvelig predisposisjon er rapportert hos opptil 3%. Arvelige kreftformer i ventrikkelen inkluderer hereditær diffus ventrikkelcancer (mutasjoner i CDH1 and CTNNA1), gastrisk adenokarsinom og proksimal ventrikkelpolypose (GAPPS) (mutasjon i APC promoter 1B), og familiær intestinal

EGIL JOHNSON

TABELL 1. Aldersjustert insidens per. 100 000 for kreft i magesekken fordelt på forskjellige geografiske områder (alternativt verdensdeler)

*For Afrika et insidensen angitt som intervall siden tallene varierer noe i forskjellige regioner av verdensdelen

ventrikkelcancer (genetisk grunnlag ikke etablert). Forekomsten av arvelig ventrikkelcancer er lav. Ved Ullevål sykehus har vi imidlertid senere år operert flere pasienter på bakgrunn av høy risiko for ventrikkelcancer i ung alder.

Omkring 95% av maligne svulster i ventrikkelen er av typen adenokarsinom. Disse inndeles etter vekstmønster i en diffus type med dårligst prognose eller i en avgrenset intestinal- eller blandingstype (5, 6, 7). Bedre forståelse av tumors biologi har bidratt til identifisering av ulike tumoruttrykk som HER2, PD-L1 og MSI-h/dMMR og dels EBV, markører som dels benyttes i den onkologiske behandlingen.

OVERLEVELSE

Andelen inoperable pasienter, på grunn av avansert sykdom og komorbiditet, har de siste ti årene i Norge variert fra 60-70% (8). I løpet av de siste 30 årene har det vært en moderat økning i populasjonsbasert relativ overlevelse for menn og kvinner (Figur 1). Fra periodene 1982-1986 og 2012-2016 økte overlevelsen fra 17% til 27% for menn og fra 22% til 30% for kvinner (2). Fra siste periode var estimert fem års relativ overlevelse for menn og kvinner 69% mot 75% ved lokalisert sykdom, 33% mot 31% ved regional sykdom og 3% mot 6% ved fjernmetastaser.

Ved antatt kurativ reseksjon ligger fem års overlevelse nasjonalt og i Vest-Europa siste 20 årene i området 36-45% i den studiearmen hvor pasientene også fikk perioperativ kjemoterapi (9-11). Videre er det også i

Vesten dokumentert at mer omfattende D2-lymfeknutedisseksjon gir en signifikant overlevelsesgevinst sammenlignet med D1-disseksjon (29% mot 21%) etter lang (15 år) observasjonstid (12). Stadiespesifikk overlevelse etter kurativ reseksjon basert på et stort tysk pasientmateriale fremgår av figur 2 (13). Økt overlevelse for ventrikkelcancer i Vesten har sammenheng med mer presis diagnostikk, skånsom og radikal kirurgi og bedre onkologiske behandlingsregimer.

REFERANSER : Se side 36-37

FIG. 1: Insidens, overlevelse og mortalitet

FIG. 2: Stadiespesifikk overlevelse (fra Handlingsplanen – kreft i magesekken).

ADENOKARSINOMER I DEN GASTROØSOFAGEALE OVERGANG

Den nederste delen av spiserøret og den øverste delen av magesekken betegnes som den gastroøsofageale overgang. Man har over flere tiår observert en rask økning i forekomsten av kreftsvulster i dette anatomiske området, særlig i Europa og Nord-Amerika. I samme tidsrom har man observert en fallende forekomst av andre kreftsvulster i spiserør og magesekk. Korrekt diagnostikk og behandling av overgangssvulster er krevende.

AVDELING FOR GASTROENTEROLOGISK KIRURGI, UNIVERSITETSSYKEHUSET NORD - NORGE

KORRESPONDANSE: EIRIK KJUS AAHLIN - EIRIK.KJUS.AAHLIN @ UNN.NO

Det anatomiske området som utgjør den nederste delen av spiserøret og den øverste delen av magesekken omtales som den gastroøsofageale overgang, på engelsk gastroesophageal junction og derav forkortelsen GEJ. Den økende forekomsten av kreftsvulster i GEJ settes i sammenheng med økende abdominal fedme i befolkningen, som igjen disponerer for gastroøsofageal refluks, med påfølgende øsofagitt og metaplasi-utvikling (Barrets øsofagus med metaplasi fra plateepitel til sylinderepitel

i den nederste del av spiserøret). Kreftsvulster i GEJ er nesten alltid adenokarsinomer. Plateepitelkarsinomer (SCC) kan i noen tilfeller vokse ned i GEJ, og både nevroendokrine tumores (NET) og gastrointestinale stromale tumores (GIST) kan være lokalisert i GEJ. SCC, NET og GIST har ingen kjent assosiasjon med abdominal fedme.

Det har knapt vært observert noen raskere kreftepidemiologisk endring i Europa og Nord-Amerika enn den økningen man har sett i forekomsten av adenokarsinom i GEJ. Parallelt med denne økningen har man i de samme områdene observert synkende forekomst av plateepitelkarsinom i spiserør og adenokarsinom i magesekk. Således er nå adenokarsinom i GEJ den klart hyppigst forekommende gastroøsofageale kreftsvulst i Europa og Nord-Amerika. På verdensbasis er fortsatt plateepitelkarsinom i spiserør og adenokarsinom i magesekk hyppigere, med spesielt høy forekomst av disse kreftsvulstene i Sørøst-Asia (1).

Utredningen og behandlingen av adenokarsinomer i GEJ er utfordrende idet to organer og mange spesialiteter er involvert. Behandlingen kan være tidkrevende og er fortsatt assosiert med betydelig morbiditet (2). Videre har de studiene som danner basis for dagens retningslinjer

EIRIK KJUS AAHLIN

FIGUR 1. Siewerts klassifikasjon av kreftsvulster i GEJ (8)

TEMA: KREFT I MAGESEKKEN

og adenokarsinom. I den seneste tid har det kommet genomisk subklassifisering av svulster i spiserør, GEJ og magesekk som nok i økende grad vil styre behandling i fremtiden (3,4). Behandlingen av GEJ-svulster er i dag multimodal med radiokjemoterapi og reseksjon som hovedelementer, men også organbevarende behandling (definitiv radiokjemoterapi og endoskopisk reseksjon) har en viktig plass. I det siste har også immunterapi (sjekkpunktinhibitorer) blitt en del av behandlingen hos utvalgte pasienter.

UTREDNING

Basis for utredningen av kreftsvulster i GEJ er øvre endoskopi med multiple biopsier og computertomografi (CT) collum/thorax/abdomen/bekken. Sistnevnte må gjøres med en protokoll for utspilt spiserør og magesekk. Positron emisjons tomografi (PET) har en viktig plass i metastaseutredning. Endoskopisk ultralyd er aktuelt i utredningen av svulster med antatt lav T-stadium og diagnostisk laparoskopi for å utelukke karsinomatose er også aktuelt hos utvalgte pasienter.

Ved øvre endoskopi bør svulstens utbredelse i lengde og cirkumferens beskrives. Det bør også beskrives om svulsten er obstruerende. Avstand fra tannrekka bør beskrives og svulsten må klassifiseres i henhold til Siewerts klassifikasjonen (Figur 1). Videre bør affeksjon av distale spiserør og proksimale magesekk beskrives mest

ves og klassifiseres i henhold til Prague klassifikasjonen (Figur 2). Diagnostisk klassifisering av kreftsvulster i GEJ er utfordrende. I TNM-klassifikasjonens syvende utgave blir svulster med episenter innenfor fem centimeter fra cardia (i magesekk) klassifisert som spiserørskreft. I TNM-klassifikasjonens åttende utgave er dette moderert til svulster med episenter innenfor to centimeter fra cardia. Det er allikevel fortsatt slik at det fleste GEJ svulster blir klassifisert som spiserørskreft og paradoksalt kan fortsatt en kreftsvulst med episenter i magesekk bli klassifisert som spiserørskreft.

BEHANDLING

Dysplasi behandles med endoskopisk reseksjon. T1aN0og utvalgte T1bN0-svulster (inntil 500 mikrometers vekst i submukosa) kan også behandles med endoskopisk reseksjon. Hos utvalgte pasienter med uttalt komorbiditet kan det være aktuelt å vurdere endoskopisk reseksjon selv om veksten i submukosa er noe dypere enn 500 mikrometer. Vekst i submukosa kan imidlertid først vurderes nøyaktig etter gjennomgått endoskopisk reseksjon hvor T1-svulster i hovedsak bør drøftes på nytt etter endoskopisk reseksjon med tanke på eventuell supplerende behandling.

T2-4N0-3M0-adenokarsinomer i GEJ skal i prinsippet ha multimodal behandling så lenge alder, allmenntilstand, funksjonsnivå og komorbiditet tillater dette. I Norge vil

aktuell operasjon være øsofagusreseksjon på Siewert I og II svulster, men total gastrektomi er aktuelt ved Siewert III svulster. En sentral forskjell i tilnærmingen er at man ved øsofagusreseksjon også vil få utført lymfeknutedisseksjon i mediastinum. Således er Siewert-klassifikasjonen førende for valg av behandling. Ved øsofagusreseksjon er rekonstruksjon med ventrikkelinterponat vanligst og således er det svært viktig å bestemme tumors eventuelle ventrikkelaffeksjon (før neoadjuvant behandling).

I hovedsak brukes enten peroperativ kjemoterapi med fire såkalte FLOT-kurer før operasjon med påfølgende responsevaluering, og fire tilsvarende kurer etter operasjon. Alternativt kan man gi radiokjemoterapi i henhold til det såkalte CROSS-regimet før operasjon (neoadjuvant). Både FLOT- og CROSS-studien inkluderte en stor andel adenokarsinomer i GEJ med stor overlevelsesgevinst (6,7). NeoAegis studien, som nylig er fullført, sammenlignet perioperativ kjemoterapi med neoadjuvant kjemoradioterapi. Man fant i denne studien ingen forskjell i overlevelse, men oftere komplett patologisk respons hos

de som hadde fått radiokjemoterapi. Det pågår to andre randomiserte studier som omhandler kjemoterapi versus radiokjemoterapi (ESOPEC og TOPGEAR) og inntil videre må vi regne disse behandlingsmodalitetene som likeverdige. Fra høsten 2022 skal pasienter som har fått neoadjuvant radiokjemoterapi og som ikke har komplett patologisk respons i resektatet, ha immunterapi i form av nivolumab (sjekkpunktinhibitor) etter operasjon (5).

Diagnostikk, utredning, klassifisering og behandling av svulster i GEJ er krevende og multimodal tilnærming er nødvendig. Vurdering av svulster i GEJ må skje på regionale sentre som tilbyr endoskopisk reseksjon, øsofagusreseksjon og ventrikkelreseksjon samt radiokjemoterapi.

REFERANSER : Se side 36-37

I LIVE ELLER LEVE?

Revestive gir økt frihet1 63 % av pasientene som ble behandlet med Revestive fikk minst 20 %reduksjon fra baseline i ukentlig PN/IV-volum mot 30 % med placebo etter 6 måneder1

UTVALGT PRODUKT- OG SIKKERHETSINFORMASJON 2

REVESTIVE (teduglutid)

1,25 mg og 5 mg, pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning

Indikasjon: Til behandling av pasienter ≥1 år med kort tarm-syndrom («short bowel syndrome», SBS). Pasienten bør være stabil etter en periode med intestinal adapsjon etter kirurgi.

Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for tetrasyklinrester. Aktivt eller mistenkt malignitet. Malignitet i mage-tarmkanalen, inkl. lever- og gallesystemet samt pankreas i løpet av de siste 5 årene Forsiktighetsregler: En koloskopi med fjerning av polypper bør gjennomføres ved oppstart av behandling. Før behandlingsoppstart hos barn bør det tas prøver for okkult blod i avføringen, deretter årlige prøver. Ved symptomer relatert til galleblæren eller galleganger, bivirkninger i pankreas, gjentagende tarmobstruksjon skal behovet for fortsatt behandling med Revestive revurderes. Bør ikke brukes under graviditet og amming.

Hyppigst rapporterte bivirkninger: Abdominal smerte og distensjon, luftveisinfeksjoner (inklusiv nasofaryngitt, influensa, øvre luftveisinfeksjon og nedre luftveisinfeksjon), kvalme, reaksjoner på injeksjonsstedet, hodepine og oppkast. Pasienter med gastrointestinal stomi opplevde komplikasjoner med stomien.

Dosering: Preparatnavn og produksjonsnr. skal noteres i pasientjournalen. Behandling av voksne og barn skal startes opp under veiledning av helsepersonell med erfaring i behandling av hhv. SBS og pediatrisk SBS. Optimalisering og stabilisering av i.v. væske og ernæring bør være gjennomført før behandlingsstart. Voksne inkl. eldre >65 år: Hetteglass 5 mg: 0,05 mg/kg kroppsvekt 1 gang daglig. Forsiktig nedtitrering av daglig dose kan vurderes for å optimere toleransen av behandlingen. Rekonstituert Revestive gis som s.c. injeksjon i magen, ev. i låret hvis dette ikke er mulig. Skal ikke gis i.v. eller i.m. Barn og ungdom ≥1-17 år: 0,05 mg/kg kroppsvekt 1 gang daglig. Kroppsvekt >20 kg: Hetteglass 5 mg brukes.

Pakninger, priser og refusjon: 1,25 mg: 1 sett (28 hettegl. m/pulver + 28 ferdigfylte sprøyter m/oppløsningsvæske) kr. 110 579,10. H-resept. 5 mg: 1 sett (28 hettegl. m/pulver + 28 ferdigfylte sprøyter m/oppløsningsvæske) kr. 226537,10. H-resept.

Reseptgruppe: C.

For fullstendig preparatomtale, se Revestive SPC (godkjent 17.05.2022) www.legemiddelsok.no

REFERANSER

1. Jeppesen PB, Pertkiewicz M, Messing B, et al. Teduglutide Reduces Need for Parenteral Support Among Patients With Short Bowel Syndrome With Intestinal Failure. Gastroenterology. 2012;143(6):1473-81

2. Revestive SPC (godkjent 17.05.2022) avsnitt 4.1-4.6 og 4.8. Se www.legemiddelsok.no

ENDOSKOPISK BEHANDLING AV VENTRIKKELCANCER

Pasienter med adenokarsinom lokalisert til mukosa (T1a) eller submukosa (T1b) betegnes kreft i tidlig stadium uavhengig av eventuelle lymfeknutemetastaser (1). Ved fravær av lymfeknutemetastaser bør pasienten vurderes med tanke på endoskopisk behandling, som hos majoriteten av pasientene vil gi samme overlevelse som ved gastrektomi, men med betydelig lavere morbiditet.

1 GASTROKIRURGISK AVDELING, OSLO UNIVERSITETSSYKEHUS, ULLEVÅL

2 GASTROMEDISINSK AVDELING, OSLO UNIVERSITETSSYKEHUS, ULLEVÅL

KORRESPONDANSE: TOBIAS HAUGE – TOBIHA @ OUS - HF.NO

Forekomsten av kreft i tidlig stadium er i Europa rapportert til mellom 4 og 10% av alle nye tilfeller av ventrikkelcancer – omregnet 16 til 39 nye tilfeller årlig i Norge (2, 3). For at endoskopisk behandling skal være aktuelt må tumoren være teknisk mulig å fjerne og sannsynligheten for lymfeknutemetastaser må være minimal.

Stor tumor, dyp vekst, lav differensieringsgrad og innvekst i blod- eller lymfekar er alle faktorer som øker sannsynligheten for lymfeknutemetastaser (4). Basert på disse risikofaktorene anbefaler det norske handlingsprogrammet for ventrikkelcancer at endoskopisk reseksjon i kurativ hensikt vurderes ved tumorer som ikke vokser dypere enn det øverste laget av submukosa (T1bSM1), fravær av ulcerasjoner og ved størrelse < 2 cm (1). Hos disse pasientene er sannsynligheten for lymfeknutemetastaser liten (0-2,5%) og 5-års overlevelse er som ved gastrektomi på > 90%, men med signifikant lavere morbiditet (5, 6). Hos skrøpelige pasienter kan indikasjonsstillingen for endoskopisk behandling strekkes noe (1).

DIAGNOSTIKK

Diagnostikken baserer seg på gastroskopi ved en erfaren endoskopør og bruk av virtuell kromoendoskopi, for eksempel Narrow Band Imaging (NBI) (4). Bruk av endoskopisk ultralyd (EUS) er omdiskutert, spesielt ved tumorer som vokser inn i submukosa, der T-stadium over-/underestimeres i opp mot 30% av pasientene (7). Foreløpig er

dog EUS anbefalt i de fleste vestlige retningslinjer, inklusivt de norske (1, 4). Den mest nøyaktige undersøkelsen for T-stadium er endoskopisk reseksjon i diagnostisk øyemed, hvilket ikke forhindrer eventuell senere kirurgi (4).

BEHANDLING

De oppdaterte europeiske retningslinjene (ESGE) fra 2022 anbefaler at lesjonen primært fjernes ved endoskopisk submukosal disseksjon (ESD) (4). Ved ESD markeres reseksjonsmarginen med diatermi (bilde 1), lesjonen løftes ved å injisere væske submukøst, før man ved hjelp av en ESD-kniv utfører reseksjonen i det submukøse rom. Bilde 2 viser en reseksjonstomt etter at man har fjernet en lesjon med høygradig dysplasi i ventrikkelen og bilde 3 viser preparatet spent opp på en korktavle. Fordelen ved ESD kontra endoskopisk mukosal reseksjon (EMR) er at det i større grad oppnås en-bloc reseksjoner med mikroskopiske frie reseksjonsrender (R0) og at det forekommer færre lokale residiv (8). Ulempen er at det er en teknisk mer krevende prosedyre, tar lengre tid og har høyere forekomst av komplikasjoner, spesielt perforasjoner i opptil 3% av prosedyrene (4, 8, 9). Blødninger forekommer hos 5-10% av pasientene (4). De fleste komplikasjonene kan håndteres endoskopisk eller konservativt (4). EMR kan være aktuelt ved små lesjoner (<1 cm) hvor det er liten mistanke om infiltrasjon submukøst og hvor tumoren ikke innehar andre risikofaktorer for lymfeknutemetastaser (4).

HAUGE T 1, LARSSEN L 2

Etter R0-reseksjon anbefales gastroskopikontroller etter tre, seks og tolv måneder, deretter årlig i fem år (1). Pasienten bør testes med tanke på tilstedeværelse av Helicobacter pylori. Påvises bakterien, skal eradikasjon tilstrebes da dette vil redusere sannsynligheten for metakrone lesjoner (4).

Skulle histologisk vurdering av resektatet vise at tumor er mer avansert enn hva inklusjonskriteriene for ESD tilsier, bør pasienten vurderes med tanke på kirurgi og skal da opereres med en formell ventrikkelreseksjon (1).

Grunnet den lave forekomsten av ventrikkelcancer i tidlig stadium, vanskelig diagnostikk, teknisk krevende behandling, samt kontinuerlig avveining opp mot kirurgi, bør behandlingen være sentralisert (1). I Norge utføres ESD i ventrikkelen ved universitetssykehusene.

REFERANSER : Se side 36-37

BILDE 1: Lesjon med høygradig dysplasi i ventrikkelen. Reseksjonsmarginene er markert opp med diatermi.

BILDE 3: Preparatet spent opp på en korktavle.

BILDE 2: Reseksjonstomten med ett klips.

PERIOPERATIV ONKOLOGISK BEHANDLING FOR KREFT

I MAGESEKKEN

Perioperativ onkologisk behandling for kreft i magesekken er rutinebehandling for de fleste pasienttilfellene i et potensielt kurativt løp. Fem års overlevelse etter antatt kurativ kirurgi er omkring 50%. Det kan være utfordrende å velge ut pasienter som vil profittere på kjemoterapi som har toksiske bivirkninger. Utvikling av biomarkører for mer målrettet behandling vil være et viktig bidrag i dette.

HELGE STENVOLD

KREFTAVDELINGEN, UNIVERSITETSSYKEHUSET I NORD - NORGE

KORRESPONDANSE: HELGE STENVOLD - HELGE.STENVOLD @ UNN.NO

Perioperativ onkologisk behandling slik vi kjenner den har fram til i dag vært et supplement til den kirurgiske behandlingen. Behandlingen skal tilbys pasienter som etter utredning antas å være i stadium IB-III, altså alle med cT2 eller høyere tumorstadium, og alle med N+-sykdom, men ikke de som har fjernmetastaser. Estimert fem års overlevelse for pasienter operert for kreft i magesekken i Norge i perioden 2016-2020 er i overkant av 50% (1). Målet med den onkologiske behandlingen er å bedre overlevelsen ved å unngå eller øke tid til tilbakefall av sykdom.

Det er en utfordring å velge ut pasienter som virkelig har nytte av behandlingen. Den perioperative behandlingen som i dag er standard i Norge har en ikke ubetydelig toksisitet, og det er nødvendig å identifisere biomarkører som gjør at man kan gi en mer målrettet behandling til de riktige pasientene.

PERIOPERATIV BEHANDLING

Fram til 2006 ble det vanligvis ikke gitt noen tilleggsbehandling før eller etter kirurgi. I 2006 ble MAGIC-studien publisert (2). Den viste at tilleggsbehandling med et cellegiftregime bestående av fluorouracil infusjon, cisplatin og epirubicin ga en overlevelsesgevinst sam-

menlignet med kirurgi alene. Det ble gitt tre kurer med tre ukers intervall før kirurgi og tre kurer etter kirurgi. I studien var fem års overlevelse i behandlingsarmen 36%, mens den var på 23% i kontrollarmen, hvor pasienten gikk direkte til kirurgi. I Norge ble behandlingen raskt implementert med anbefaling i nasjonale retningslinjer (3). Det ble gjort modifikasjoner i regimet, hvor infusjonsregimet med fluorouracil ble erstattet med kapecitabin tablettbehandling, og cisplatin ble erstattet med det mindre nyretoksiske oxaliplatin.

I 2019 ble resultatene fra FLOT4-AIO-studien publisert, og etter dette har FLOT-regimet overtatt som perioperativ behandling for pasienter med kreft i magesekken (4). I studien, som totalt inkluderte 716 pasienter, sammenlignet man regimet fra MAGIC-studien med et regime bestående av fluorouracil, oxaliplatin og doxorubicin. Dette er et rent infusjonsregime. Kurene i FLOT-regimet gis hver 14. dag, og det gis fire kurer før kirurgi og fire kurer etter kirurgi. Pasientene som mottok FLOT-regimet hadde en median overlevelse på 50 måneder, mens pasientene i kontrollarmen som ble gitt MAGIC-regimet hadde en median overlevelse på 35 måneder. Tre års totaloverlevelse var på henholdsvis 57% og 48%.

I både MAGIC- og FLOT-studiene var det en stor andel av pasientene som ikke fullførte den adjuvante delen av cellegiftbehandlingen. Mens henholdsvis 86% og 90% mottok fullt antall neoadjuvante kurer, fullførte henholdsvis 42% og 46% av pasientene det totale antall planlagte neoadjuvante og adjuvante kurer. De fleste avbrøt behandlingen av eget ønske eller grunnet objektiv toksisitet. Dette viser at det kan være rom for å optimalisere behandlingsregimet så det blir bedre tolererbart for et flertall av pasientene, og forhåpentligvis kan dermed det totale behandlingsresultatet bli bedre.

RADIOKJEMOTERAPI

I ulike deler av verden har det vært ulik praksis for perioperativ/adjuvant behandling. I USA har tidligere adjuvant radiokjemoterapi etter det såkalte Macdonald-regimet vært standard behandling (5). Her får pasientene etter kirurgi en femdagers kur med fluorouracil, før de en måned deretter starter strålebehandlingen, som går over fem uker, med total stråledose på 45 Gy. Det blir gitt cellegift (fluorouracil) første og siste uke av strålebehandlingen. Henholdsvis fire og åtte uker etter fullført strålebehandling blir det gitt to nye ukeskurer med fluoruracil. Man så i studien en fem års overlevelse på 43% i behandlingsarmen mot 28% i direkte kirurgi-armen. Macdonald-studien har vært kritisert for at kirurgidelen var suboptimal med mangelfull lymfeknutedisseksjon, og behandlingen har ikke fått stort gjennomslag i resten av verden.

Flere seinere studier har undersøkt adjuvant radiokjemoterapi i ulike varianter uten at det er vist gevinst sammenlignet med kjemoterapi alene (6, 7). Man er også bekymret for toksisiteten i forbindelse med strålebehandling. I henhold til det norske handlingsprogrammet kan man vurdere adjuvant radiokjemoterapi ved ufrie reseksjonsrender etter kirurgi.

ADJUVANT BEHANDLING

I Asia har man i stor grad helt fram til i dag basert seg på adjuvant behandling basert på den japanske ACTS-GC-studien, hvor tolv måneders behandling etter kirurgi med det per orale fluoropyrimidinet S1 har vist en absolutt overlevelsesgevinst på cirka 10% sammenlignet med ingen behandling (8). CLASSIC-studien sammenlignet direkte kirurgi med seks måneder adjuvant behandling med kapecitabin i kombinasjon med oxaliplatin, og viste signifikant bedret tre års sykdomsfri overlevelse ved adjuvant behandling (74% mot 59%) (9). I en

nyere studie hos pasienter med stadium III-sykdom har tillegg av docetaxel til S1 gitt en absolutt overlevelsesgevinst etter tre år på cirka 6% sammenlignet med S1 alene (10). Adjuvant cellegiftbehandling har ikke vist sikker effekt i vestlige populasjoner. Våre nasjonale retningslinjer åpner for å vurdere adjuvant cellegiftbehandling i form av seks måneder FOLFOX (fluorouracil, oksaliplatin og kalsiumfolinat) eller 5FU/kapecitabin (5-fluorouracil) alene, dersom det av ulike årsaker ikke har vært gitt neoadjuvant behandling tross indikasjon for dette.

Det har nylig kommet positive studier, og flere studier er på trappene, med perioperativ cellegiftbehandling hos asiatiske pasienter (11, 12), og antakelig vil man i Asia også dreie behandlingen mot perioperativ behandling.

BIOMARKØRER OG MÅLRETTET BEHANDLING

Mangel på gode biomarkører gjør at mange pasienter får tøff behandling som de ikke har nytte av. I dag brukes hovedsakelig TNM-klassifisering basert på endoskopi og radiologiske undersøkelser som grunnlag for å beslutte hvem som skal ha perioperativ behandling. Forhåpentligvis kan man etter hvert få gode biomarkører som kan bidra til å tilpasse behandlingen til den enkelte pasient.

Av pasienter med ventrikkelcancer har 15-20% HER2-positiv sykdom. I metastatisk setting har tillegg av HER2-antistoffet trastuzumab til cellegift vist signifikant forlenget overlevelse sammenlignet med cellegiftbehandling alene (13). I perioperativ setting viste den tyske PETRARCA-studien lovende resultater. Pasientene mottok enten FLOT-regimet alene, eller i kombinasjon med de to HER2-antistoffene trastuzumab og pertuzumab. Man så en klart høyere patologisk komplett respons i kombinasjonsarmen (35% mot 12%), og to års sykdomsfri og total overlevelse var klart i favør av kombinasjonsarmen, men studien var for liten til å vise statistisk signifikante resultater (14). Det pågår studier som forhåpentligvis vil gi svar på eventuell nytte av HER2-rettet behandling ved resektabel ventrikkelcancer, men inntil da bør ikke HER2-antistoffer brukes ved resektabel sykdom utenom studier.

Når det gjelder andre målrettede behandlingsalternativer som VEGF/VEGFR-hemmere (bevacizumab/ramucirumab), har disse ikke vist effekt ved perioperativ/adjuvant bruk.

DMMR/MSI OG IMMUNTERAPI

Av pasienter med ventrikkelcancer har 5-10% feil i uttrykk av "mismatch-repair"-proteinene (dMMR), som for de fleste praktiske formål prognostisk og prediktivt er sidestilt med mikrosatelittinstabilitet (MSI). dMMR/ MSI-status er en positiv prognostisk faktor ved ventrikkelcancer. Det diskuteres om disse pasientene skal ha perioperativ cellegiftbehandling, både på bakgrunn av en i utgangspunktet god prognose, men også på grunn av funn som peker mot at cellegift kan ha en direkte negativ effekt.

I en retrospektiv gjennomgang av fire studier med perioperativ/adjuvant behandling, blant annet MAGIC-studien, ble det sett på dMMR/MSI-status og effekt av behandling. Man fant der en trend mot dårligere utfall for pasienter med dMMR/MSI som mottok perioperativ/adjuvant behandling (15). I alle disse studiene besto den perioperative/adjuvante behandlingen av et fluoropyrimidin +/- et platinumstoff.

I kontrast til disse resultatene står preliminære data fra den tysk-sveitsiske DANTE-studien, hvor man har sett på patologisk regresjonsgrad hos pasienter som mottok FLOT-regimet med eller uten tillegg av atezolizumab, en immunologisk sjekkpunkthemmer. Her så man subtotal eller total patologisk respons i syv av tolv pasienter med dMMR/MSI som mottok kun FLOT (16). Patologisk respons viser seg oftest å være korrelert med prognose. Det må derfor fortsatt anses som uavklart om pasienter med dMMR/MSI skal motta perioperativ behandling, og man bør få bedre prospektive data før man konkluderer endelig med hvordan disse pasientene skal behandles.

Immunologiske sjekkpunkthemmere, både som monoterapi og i kombinasjon med cellegiftbehandling, har i flere studier vist effekt hos pasienter med ikke-resektabel og metastatisk ventrikkelcancer. I løpet av det siste året har det blitt presentert svært lovende resultater fra neoadjuvant behandling med immunterapi både for rektumcancer og koloncancer med dMMR/MSI, der ulike regimer har gitt mellom 67% og 100% komplett respons i tumor (17, 18).

I en mindre fransk studie, NEONIPIGA, inkluderte man 32 pasienter med resektabelt dMMR/MSI adenokarsinom i ventrikkelen. Pasientene mottok tolv ukers behandling med en kombinasjon av ipilimumab og nivolumab

før kirurgi, etterfulgt av adjuvant nivolumab i opptil ni måneder (19). Resultatene fra studien må sies å være svært lovende, hvor 59% av pasientene hadde komplett patologisk respons i operasjonspreparatet. Alle pasientene ble operert med R0-reseksjon. Tre pasienter ble ikke operert, men ingen av disse hadde ved publiseringstidspunkt tegn til restsykdom ved endoskopi eller CT-undersøkelse. Etter median oppfølgingstid på 14,9 måneder har ingen av pasientene fått påvist residiv.

OPPSUMMERING

Vi baserer oss i Norge i dag stort sett på perioperativ behandling med FLOT-regimet til pasienter i god allmenntilstand, og til eldre og pasienter med redusert allmenntilstand tilbys et regime bestående av to stoffer med kombinasjon av et fluoropyrimidin og oxaliplatin.

Framover vil det bli viktig å få avklart i hvilken grad ulike biomarkører kan bidra til å målrette behandlingen bedre for pasientene. Nærmest en avklaring er vi kanskje angående HER2-rettede medikamenter og bruk av immunterapi hos pasienter med dMMR/MSI-status.

Kun 40-50% av pasienter som mottar perioperativ behandling fullfører den adjuvante delen av behandlingen. Det er uavklart hvor mye den postoperative delen av behandlingen har å si for prognosen, mens det er liten tvil om at den bidrar mye til den totale toksisiteten av behandlingen. Kanskje kan monitorering av tumor-DNA i blodprøver, «liquid biopsies», bidra til å styre hvem som skal ha behandling postoperativt.

Dersom de lovende resultatene fra NEONIPIGA-studien bekreftes i en større pasientserie med dMMR/MSI, kan man kanskje håpe at noen pasienter kan slippe kirurgi under tett oppfølging.

REFERANSER : Se side 36-37

RESPONSEVALUERING ETTER NEOADJUVANT KJEMOTERAPI VED VENTRIKKELKREFT – HVORFOR, HVORDAN OG HVA FORTELLER DET OSS EGENTLIG?

Responsevaluering etter neoadjuvant kjemoterapi ved ventrikkelkreft innebærer bruk av ulike metoder for å målsette effekten av behandlingen. Dagens metoder har imidlertid begrensinger og deres prognostiske verdi er omdiskutert.

ALINA DESIREE SANDØ 1,2, ERLING AUDUN BRINGELAND 1,2

1 KIRURGISK KLINIKK, SEKSJON ØVRE GASTRO, ST. OLAVS HOSPITAL

2 INSTITUTT FOR KLINISK OG MOLEKYLÆR MEDISIN ( IKOM ), NTNU

KORRESPONDANSE: ALINA DESIREE SANDØ – ALINA.DESIREE.SANDO @ STOLAV.NO

BAKGRUNN

Perioperativ kjemoterapi ved lokalavansert ventrikkelkreft ble innført som nasjonal anbefaling i 2007 etter publisering av den randomiserte kontrollerte MAGIC-studien året før (1). Studien viste en økning i fem års overlevelse på gruppenivå fra 23% i kontrollgruppen (kun kirurgi) til 36% i intervensjonsgruppen (perioperativ kjemoterapi). I etterkant har den tyske randomiserte kontrollerte FLOT4-studien vist forbedret patologisk respons og ytterligere overlevelsesgevinst på gruppenivå for FLOT4 sammenliknet med MAGIC-regimet og er nå standard behandling (2).

Nyere kunnskap indikerer at det foreligger en differensiell respons på neoadjuvant behandling avhengig av tumorbiologi (2, 3), men det finnes ingen etablerte kliniske eller histopatologiske markører for å forutsi effekt av neoadjuvant behandling ved ventrikkelkreft, og behandlingen gis etter prinsippet ”one size fits all”. Men hva er respons? Hvordan skal vi måle det? Og hva forteller det oss egentlig? Et viktig moment er konteksten behandlingen blir gitt i. I en situasjon med primært resektabel tumor er målet med neoadjuvant behandling å bedre prognosen. Derfor må metoden for evaluering av respons kunne stratifisere pasienter i grupper med ulik langtidsoverlevelse, basert på kategoriene respons, stabil sykdom eller progresjon. I en palliativ situasjon hvor målet primært er å lindre smerte og redusere obstruksjoner, benyttes responsmål ofte i form av størrelsesreduksjon.

For primært resektable svulster finnes to hovedmetoder for vurdering av respons: patologisk og radiologisk, begge med fordeler og ulemper. Patologisk responsevaluering angir tumor regresjonsgrad (TRG), hvor Mandard og Becker er de mest kjente (4, 5). Radiologisk responsevaluering innebærer ulike varianter av å måle CT-endringer etter neoadjuvant behandling. Metabolske markører for respons som FDG-PET/CT er lovende og brukes til responsevaluering allerede etter to uker hos lymfompasienter, men er ikke en etablert metode ved ventrikkelkreft (6).

RADIOLOGISK RESPONSEVALUERING FØR KIRURGI

Etter fullført neoadjuvant behandling, men før kirurgi, finnes ikke noe preparat og torakoabdominal CT, med definert ventrikkelprotokoll, benyttes i responsevalueringen. Respons kan vurderes ved å se på endret stadium (downstaging), eller endret tumor størrelse, ved å måle ulike akser eller tumorvolum (downsizing). I MDT-møter snakkes det om respons på behandling med en intuitiv tanke om at dette indikerer bedret overlevelse. Men hva betyr radiologisk respons egentlig, og hvilken verdi har det?

Radiologisk downstaging

Fra tiden før neoadjuvant behandling er det kjent at radiologisk stadium på diagnosetidspunkt (rTNM) ikke alltid er i overenstemmelse med patologisk stadium (pTNM), med et samsvar mellom radiolog og patolog på 70-90% for T-stadium og 50-70% for N-stadium (7, 8). Etter neoad-

juvant behandling blir det enda «vanskeligere» grunnet kjemoterapiindusert ødem og fibrose, som ikke alltid kan skilles fra tumorvev (Figur 1). Samsvaret mellom radiolog og patolog synker til 33-57% for T-stadium og 37-50% for N-stadium I et nylig publisert materiale fra St. Olavs hospital fant vi et samsvar mellom radiologi og patologi etter neoadjuvant behandling på kun 33% for T-stadium og 39% for N-stadium, og for UICC-stadium samlet kun 24% (9). Det var like stor grad av over- og underestimering ved CT. I enkelte tilfeller var diskrepansen særlig stor, med eksempler på lokalavanserte cardiacancere som radiologisk viste stabilt avansert sykdomsstadium, men som ved patologi (ypTNM) knapt hadde resttumor. Hos enkelte pasienter kan en slik responsevaluering urettmessig tippe evalueringen i disfavør av kirurgi etter neoadjuvant behandling. I MDT-møter brukes gjerne begreper som radiologisk downstaging og respons synonymt. Svært dårlig korrelasjonen mellom radiologisk stadium yrTNM og patologisk stadium ypTNM etter neoadjuvant behandling gjør en slik «før og etter» CT upålitelig for å måle respons. Overlevelseskurver fra eget materiale viser at metoden ikke skiller pasienter i grupper med ulik langtidsoverlevelse, og er dermed uegnet (9). En kunne ideelt tenke seg responsevaluering utført under pågående neoadjuvant behandling for å avkorte denne og gå tidligere til kirurgi ved manglende respons. Verdien av en slik intervallvurdering med CT ble nylig avskrevet i en nederlandsk studie (10). Antall kurer er få, og tidlig responsevaluering gir ikke tid for eventuell tumorreduksjon til å manifestere seg, sammen med ovennevnte utfordring med at CT etter kjemoterapi har vansker med å skille ødem og fibrose fra tumorvev.

Radiologisk downsizing

En alternativ radiologisk metode er å se om tumor størrelsesmessig krymper etter behandling. Det mest brukte verktøyet for å vurdere respons ut fra endring i størrelse er Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) (11). RECIST erstattet WHO-kriteriene på begynnelsen av 2000-tallet, hvor en gikk fra todimensjonale til endimensjonale målinger for å vurdere downsizing som en markør for respons på kjemoterapi. Hensikten var å etablere et verktøy for å vurdere effekt av palliativ kjemoterapi, ikke å diskriminere langtids overlevelsesrater i en kurativ situasjon. Videre er metoden kun validert for bruk på svulster i solide organer. I grunnlagsmaterialet for RECIST var det ingen studier på primær ventrikkelkreft inkludert, men metoden brukes allikevel til dette formålet (12). I et retrospektivt materiale fra St. Olav klarte da heller ikke responsevaluering ved bruk av RECIST å allokere pasienter i grupper med ulik langtidsoverlevelse (under publisering), i overenstemmelse med at det for ventrikkelkreft i et kurativt forløp ikke finnes dokumentasjon

for at en isolert størrelsesreduksjon korrelerer med bedret langtidsoverlevelse.

RESPONSEVALUERING ETTER KIRURGI

Responsevaluering etter kirurgi er verdifull i en vitenskapelig sammenheng, men også i den kliniske hverdagen ved å tilpasse intensiteten i den adjuvante delen av behandlingen i henhold til responsmodus på neoadjuvant behandling, og videre si noe om prognose. Etter kirurgi kan en sammenligne radiologisk stadium på diagnosetidspunkt (rTNM) med patologisk stadium etter neoadjuvant behandling (ypTNM), eller se på patologiske forandringer i tumor, tumor regresjonsgrad (TRG), og definere grad av respons ut fra ulike scoringssystemer.

Radiologisk/patologisk TNM downstaging

Ved å sammenlikne initialt radiologisk stadium rTNM med patologisk stadium ypTNM etter neoadjuvant behandling, omgår man den notorisk upålitelige radiologiske CT-restaging (yrTNM). En slik kombinasjon av metoder gir et mer realistisk bilde av endringer i primærtumor. I et større materiale fra St. Olavs hospital (under publisering) var metoden i stand til å stratifisere pasienter med forskjell i langtidsoverlevelse, basert på kategoriene respons, stabil sykdom eller progresjon. I utgangspunktet er dette et krav til en brukbar metode, men ikke bevis på effekt av kjemoterapi. Teoretisk kunne metoden kun selektere som respondere, pasienter med i utgangspunktet tidlige stadier og god prognose. Imidlertid var det nettopp blant de avanserte stadiene at respons, i form av downstaging, var mest fremtredende. Selv om konseptet downstaging intuitivt tenkes ensbetydende med bedret overlevelse, må dette vitenskapelig funderes. I teorien kan ypTNM-stadier kun representere en kosmetisk downstaging, i det effekten på primærtumor ikke nødvendigvis gjenspeiler effekten på mikrometastaser som eksisterer i et annet biologisk miljø. Man kan tenke at ypTNM-stadier ikke er «ekte» tumorstadier på samme måte som pTNM-stadier, som reflekterer hvor lenge og hvor utbredt svulsten har fått lov til å vokse og frigjøre mikrometastaser før diagnostikk og behandling. Det er ikke nødvendigvis slik at pasienter med et gitt patologisk stadium etter neoadjuvant behandling (ypTNM) følger samme overlevelseskurver som kjemonaive pasienter med samme patologiske stadium (pTNM) Litteraturen på dette området er sparsom, og fortrinnsvis bestående av mindre studier med divergerende funn. I en kinesisk retrospektiv studie var det en redusert langtidsoverlevelse for pasienter med et spesifikt ypTNM-stadium sammenliknet med tilsvarende pTNM-stadium (13). Tilsvarende er presentert av The Worldwide Esophageal Cancer Collaboration (WECC), men her var majoriteten av pasientene behandlet med radiokjemoterapi (14). Prasad et al.

og Kamarajah et al. fant ingen signifikante forskjeller i estimert overlevelse for kjemonaive pasienter og pasienter med tilsvarende patologiske stadium etter neoadjuvant behandling (15, 16). Men, i subgruppeanalyser hadde pasienter med patologisk ypT3/4N2-3 (etter kjemoterapi) signifikant lengre overlevelse enn pasienter med tilsvarende patologisk stadium som ikke hadde fått neoadjuvant behandling. Davies et al. viste at pasienter med avansert ventrikkelkreft (T3/T4N+) som ble downstaged til et lavere stadium (ypTN), det vil si pasienter med respons, fulgte overlevelseskurvene til kjemonaive pasienter med samme patologisk stadium uavhengig av grad av downstaging (17). Disse studiene, samt data fra eget sykehus, indikerer at downstaging basert på både radiologisk og patologisk responsevaluering kan være en mer sann prediktor for bedret overlevelse, og ikke kun uttrykk for en kosmetisk tumorreduksjon eller seleksjon av pasienter med initialt god prognose (15-17). Det er likevel ønskelig med et bredere datagrunnlag.

Patologisk respons – tumor regresjonsgrad

En alternativ metode er å vurdere patologiske endringer i tumor. Det finnes mange ulike klassifikasjonssystem, og bruken av forskjellige systemer og definisjoner gjør det problematisk å sammenlikne resultater mellom studier (18). Metoden utelukker også pasienter som ikke blir operert, slik at intention to treat analyser blir umulig. Videre vurderes kun primærtumor og ikke virkning på glandelstatus, og den prognostiske verdien av patologisk respons som en uavhengig markør for overlevelse er ikke endelig avklart (19).

Mandard-systemet ble designet for å vurdere respons etter radiokjemoterapi hos pasienter med plateepitelkreft i øsofagus (4). Den deler patologisk respons inn i fem undergrupper basert på grad av fibrose; TRG 1 (fullstendig regresjon/fibrose uten tegn på tumorceller), TRG 2 (fibrose med spredte tumorceller), TRG 3 (fibrose og tumorceller med dominans av fibrose), TRG 4 (fibrose og tumorceller med dominans av tumorceller), og TRG 5 (svulst uten tegn på regresjon). Becker-systemet ble laget for å vurdere respons av kjemoterapi ved ventrikkelkreft (5). Her er prosentandelen av gjenværende tumorvev i resektatet det som definerer respons: 1a (ingen gjenværende tumor), 1b (< 10 % gjenværende tumor), 2 (10-50 % gjenværende tumor) og 3 (>50 % gjenværende tumor).

I de fleste studier slås undergrupper sammen og pasientene klassifiseres som enten «respondere» eller «non-respondere». Majoriteten av studier viser en bedret overlevelse for TRG-respondere (19, 20), men om patologisk respons i primærtumor i seg selv er en uavhengig faktor for overlevelse, er fortsatt uavklart. Det er behov for standardisering og systematiske studier som vurderer heterogenitet i pasientpopulasjonen og hvordan dette eventuelt påvirker verdien av patologisk respons (18) .

REFERANSER : Se side 36-37

FIGUR 1A. Ventrikkelcancer med radiologisk stadium T4bN2M0 ved diagnosetidspunktet.

FIGUR 1B. Tilsvarende etter neoadjuvant onkologisk behandling var yrT4bN1M0. Basert på undersøkelse av preparatet hadde pasienten en komplett histopatologisk respons (pCR) med ypT0N0M0.

ROBOTASSISTERT MINIMAL INVASIV GASTREKTOMI

KEISERENS NYE KLÆR

ELLER OPTIMALISERING AV KIRURGISK TEKNIKK?

Laparoskopi er rutinetilgang ved operasjon for ventrikkelcancer ved mange sentra. I senere

år er robotassistert reseksjon introdusert - også i Norge. Metoden kan ha fordeler relatert til onkologisk tumorreseksjon sammenlignet med laparoskopi. Videreutvikling av metoden kan gi nye muligheter for optimalisert kirurgisk teknikk. Det er imidlertid behov for mer kunnskap og dokumentasjon angående nytte og effekt.

ENHET FOR ØVRE GASTROKIRURGI, OSLO UNIVERSITETSSYKEHUS, ULLEVÅL

KORRESPONDANSE: DAG FØRLAND – UXDARL @ OUS - HF.NO

Forekomsten av ventrikkelcancer er relativ lav i Norge. I 2020 ble 96 pasienter operert for ventrikkelcancer med kurativ intensjon (Årsrapport 2020, Kreftforeningen). Behandlingen er i stor grad sentralisert, eller planlagt sentralisert på regionsnivå. I henhold til nasjonalt handlingsprogram vurderes vanligvis subtotal gastrektomi for distal cancer og total gastrektomi for proksimal cancer og cardiacancer (Siewert III, eventuelt II). I prinsippet utføres D2-disseksjon av lymfeknuter som har vist bedre overlevelse enn D1 disseksjon. Laparoskopisk tilgang benyttes i økende omfang.

Robotassistert gastrektomi (RAG) er i senere år beskrevet i flere publikasjoner, spesielt fra asiatiske land. Robotassistert kirurgi benyttes i flere fagfelt som urologi, gastrokirurgi og thoraxkirurgi. Metodens plass innen onkologisk gastroenterologisk kirurgi er ikke godt etablert og

det er behov for bedre dokumentasjon av nytte og effekt. I dag er det omkring 23 roboter (DaVinci) på norske sykehus.

Ved vår avdeling ble laparoskopi innført som rutinemetode for kirurgisk behandling av ventrikkelcancer i 2015. Vi gjorde vår første RAG i 2018 og har siden operert omkring 50 pasienter med denne metoden (1). Vi vil her beskrive rasjonalet for bruk av RAG og hvilken evidens som foreligger for bruken, spesielt med fokus på onkologiske resultater.

LAPAROSKOPISK GASTREKTOMI

Første rapporterte reseksjon for ventrikkelcancer ved laparoskopi ble utført i 1994 (2). Flere studier angir nå metoden som likeverdig med åpen gastrektomi når det gjelder perioperativ sikkerhet og onkologiske kortids-

DAG FØRLAND, MAGNUS FASTING, CAROLINE SKAGEMO, HANS OLAF JOHANNESSEN, TOM MALA

resultater (3, 4). LOGICA studien fra Nederland, som randomiserte laparoskopisk og åpen gastrektomi, støtter laparoskopi som alternativ metode (5). Interessant nok fant man ingen forskjell i liggetid eller livskvalitetsskår postoperativt. Senere år er det kommet resultater som antyder tilsvarende onkologiske langtidsresultater etter laparoskopi som det vi ser etter åpen kirurgi for ventrikkelcancer (6).

Innvekst i kolon og/eller pankreashale er blant de vanligste indikasjonene i dag for åpen kirurgi. En viktig avveining her er forventet gevinst ved kirurgi mot muligheten til å gjennomføre palliativ kjemoterapi.

ROBOTASSISTERT GASTREKTOMI

Utviklingen og innføringen av RAG som metode baseres dels på erfaringene og dokumentasjonen som foreligger for laparoskopisk gastrektomi. Første RAG ble utført i 2002 (7). Senere er dette utført ved mange sentra. Noen gjennomfører prosedyrene delvis robotassistert, andre gjør hele prosedyrene ved bruk av robot. De fleste pasienter med resektabel ventrikkelcancer ved laparoskopi vil også kunne være aktuelle kandidater for RAG.

Vi har benyttet metoden både for subtotal- og total gastrektomi, og gjør hele operasjonen robotassistert, inkludert etablering av anastomosene (1). Øvre anastomose har vi utført ved bruk av lineær stapler i stedet for sirkulær, som ellers har vært rutine ved laparoskopisk gastrektomi hos oss. Etter vår erfaring har konverteringsraten til åpen kirurgi vært lav (1 av 52 pasienter). Beskrevne risikofaktorer for konvertering til laparotomi inkluderer høy kroppsmasseindeks, stor tumorstørrelse, og neoadjuvant kjemoterapi (8). Selv med relativt lav insidens av ventrikkelcancer, har vi vist at innføringen av RAG kan utføres trygt ved et senter med erfaring med laparoskopisk gastrektomi. Læringskurven med tanke på operasjonstid og komplikasjoner for RAG er angitt til omkring 25 prosedyrer og et ytterligere tilsvarende volum anses nødvendig for å kunne prosedyren godt (9, 10).

Aktuelle roboter finnes i ulike varianter. Den vanligste (DaVinci Xi) har fire armer og operasjonsbordet kan justeres med roboten dokket (figur 1). Instrumentariet som benyttes for gjennomføringen er under utvikling, og dagens prototyper blir trolig fort foreldet. Spennende visjoner for videreutvikling inkluderer inkorporering av

FIGUR 1. Figuren viser dokkingen av robot og assistenten i feltet. Fire robotarmer benyttes. Assistenten har en hjelpeport (12 mm) som benyttes til sug, plassering av sutur, kompress etc.

bildematerialet til navigasjon og kanskje også en form for taktil tilbakemelding. Muligheten for bruk av indocyanin grønt (ICG) i vurderingen av sirkulasjonsforhold og for identifisering av lymfeknuter har vært enklere å utføre på robot, men denne muligheten er nå likeverdig ved laparoskopisk reseksjon. «Sentinel lymph node» teknikk for differensiering av lymfoid vev versus fettvev og pankreas kan være gunstig ved disseksjonen av lymfoid vev. Metoden er imidlertid ikke særlig sensitiv for påvisning av lymfeknuter med metastaser (11). ICG i vurderingen av sirkulasjonsforhold er spesielt nyttig ved øsofaguskirurgi, men kan også være relevant for eksempel ved subtotal gastrektomi. Bruk av ICG ved åpen kirurgi er mulig, men ikke like lett eller praktisk å utføre.

Robotassistert kirurgi kan ha spesielle fordeler i trange områder som i bekkenet, i hiatus diafragmatica og i thorax. I tillegg gir fleksibiliteten til robotarmene med «håndledd» fordeler ved lymfeknutedisseksjon og ved suturering (figur 2). 3D-kamera er også spesielt nyttig ved lymfeknutedisseksjonen. Andre fordeler ved bruk av robotassistert kirurgi kan være ergonomi for operatøren, brattere læringskurver for nye kirurger, roligere og mer målrettet kameraføring og tremorfiltrasjon. Ved to tilgjengelige konsoller kan to kirurger vekselvis operere sammen, noe som er en fordel ved opplæring (figur 3). Det kan være lettere å lære seg teknikker som intrakorporal suturering ved bruk av robot enn ved standard

laparoskopi. Flere av disse kirurgopplevde fordelene kan være vanskelige å dokumentere. Det er også forhåpninger om at RAG kan forbedre lymfeknutefangsten og lette denne disseksjonen noe, som potensielt kan gi bedre overlevelse og færre komplikasjoner.

Det er også ulemper med RAG. Dagens roboter mangler mulighet for taktil følelse. Dokking tar noe lengre tid enn å sette inn porter ved laparoskopi. Bytte og kalibrering av instrumentene tar også lengre tid. Mulighet for kombinasjonsinstrumenter er foreløpig ikke tilgjengelig og enkelte av instrumentene er store og ikke like nette som laparoskopiske instrumenter.

ROBOTASSISTERT VERSUS LAPAROSKOPISK GASTREKTOMI Det er publisert prospektive serier som sammenligner laparoskopisk assistert gastrektomi og RAG (12, 13). Få av disse er randomiserte kontrollerte studier. I en randomisert studie fra 2021 konkluderte man med sammenlignbare resultater når det gjaldt intraabdominale komplikasjoner ved laparoskopisk gastrektomi og RAG (14). I en annen randomisert studie mellom laparoskopisk gastrektomi og RAG for distal ventrikkelcancer fant man lavere forekomst av komplikasjoner, raskere rekonvalesens, mildere inflammasjonspåslag og bedre lymfadenektomi etter RAG (15). En metaanalyse av 6 175 pasienter med RAG og 13 976 pasienter med laparoskopisk gastrektomi viser RAG som en trygg prosedyre (16).

FIGUR 2. Bildet viser disseksjon omkring truncus coeliacus. Det er satt hemolock på arteria og vena gastrica sinistra og vi ser arteria hepatica og arteria lienalis. I feltet ses Vessel Sealer, som benyttes i disseksjonen, og en holdetang med bipolar diatermifunksjon, som også viser artikuleringen som er mulig med redskapet.

FIGUR 3. Figuren viser operatøren med ryggen til og en kirurg i den andre konsollen. Operatørene kan samarbeide om operasjonen ved vekselsvis og gi hverandre tilgang til en eller flere av robotarmene.

Hovedfunnene i flere systematiske oversiktsog metaanalyser er lengre operasjonstid, mindre blodtap, færre alvorlige komplikasjoner og kortere sykehusopphold ved bruk av RAG (tabell 1 og 2). Seriene resultatene baseres på er ganske heterogene og det er behov for å styrke evidensen gjennom kontrollerte studier om disse utfallene.

Flere publikasjoner beskriver bedre lymfeknutefangst ved bruk av RAG. En randomiserte studie har også antydet bedre lymfeknutedisseksjon ved bruk av robot sammenlignet med laparoskopisk tilgang (15). Dersom dette er riktig, kan det være av betydning for det onkologiske resultatet og dermed viktig i vurderingen av optimal kirurgisk tilnærming. Onkologiske resultater etter laparoskopisk gastrektomi og RAG fra en metaanalyse er vist i tabell 3. Det ble ikke påvist forskjeller med tanke på frie reseksjonsmarginer og residivrate, men det ble beskrevet flere lymfeknuter i preparatet etter RAG (13). Et større antall lymfeknuter i preparatene etter RAG kan forklares av robotens evne til håndleddsbevegelse og innsyn. Dette gjør det lettere å differensiere mellom kar, fettvev, pankreas og lymfeknuter. Muligheten til å gå rundt kar og ikke komme inn med rette instrumenter, som ved laparoskopi, er av stor betydning. Samlet gir dette et mer presist verktøy (figur 2). Vi har hatt noe høyere lymfeknutefangst ved RAG enn ved laparoskopisk tilgang, men denne erfaringen baseres på to separate, ikke-kontrollerte studier. Median andel lymfeknuter høstet laparoskopisk versus robotassistert var 18 versus 20 (1, 17).

I flere studier angis robotassistert teknikk som mer tidkrevende enn laparoskopisk reseksjon (tabell 2). Dette gjenspeiler ofte lang dokkingtid og kanskje hyppigere og lengre byttetid av instrumenter. I tillegg har flere av studiene flere lymfeknuter i preparatet. En mer omfattende lymfeknute disseksjon vil resultere i lengre operasjonstid. Woo JH et al. har vist en reduksjon av operasjonstid fra 233 til 219 minutter for RAG etter 100 inngrep (6). Dette er sammenlignbart med laparoskopisk teknikk. I henhold til vår erfaring har dokketiden vært

TABELL 1: Perioperative forhold ved laparoskopisk (LAG) og robotassistert (RAG) gastrektomi omarbeidet fra metaanalyse ved Guerrini et al. (13).

TABELL 2: Postoperative forhold ved laparoskopisk (LAG) og robotassistert (RAG) gastrektomi omarbeidet fra metaanalyse ved Guerrini et al. (13).

TABELL 3: Onkologiske utfall ved laparoskopisk (LAG) og robotassistert (RAG) gastrektomi, omarbeidet fra metaanalyse ved Guerrini et al. (13).

relativ stabil omkring 16-20 minutter, og det er ikke behov for re-dokking under prosedyren. Det er grunn til å tro at instrumentene i nær framtid vil forbedres, blant annet ved utvikling av multifunksjonalitet som vil redusere behovet for bytting av instrumenter under kirurgien.

Mindre blødning ved bruk av RAG rapporteres i noen studier. Lettere tilgang til lymfeknutene langs pankreaskanten, arteria hepatica og langs arteria lienalis ved bruk av instrumenter med håndleddsbevegelse og ikke rette instrumenter som ved laparoskopi, kan bidra her. Videre er den visuelle kvaliteten ved bruk av robot betydelig bedre enn vanlig HD-oppløsning i 2D.

KOSTNADER VED BRUK AV RAG

Kostnader relatert til en prosedyre kan evalueres som rene prosedyrerelaterte kostnader (uten hensyn til investeringer), bruk av liggedøgn på postoperativ/intensiv og anestesikrevende prosedyrer. En annen måte er å se på totalkostnader inkludert investeringer, liggedøgn og anestesikrevende prosedyrer. Prosedyrerelaterte kostnader har ved robotassistert tilgang vært høyere enn for laparoskopisk tilgang. I en intern evaluering, fra 2018, var RAG omkring 3500 kroner dyrere enn laparoskopisk gastrektomi. I en metaanalyse fra 2020 var totalkostnadene ved RAG og laparoskopisk gastrektomi henholdsvis $12 224 og $8 292 (13). Dette gjenspeiler investeringskostnader som for robot er høyere enn for laparoskopisk utstyr. I de siste årene har instrumentenes levetid blitt lengre og prisen lavere, for eksempel for gia-magasiner for robot; dersom en bruker mer enn to magasiner per prosedyre, vil det nå lønne seg å bruke magasiner levert av leverandør og ikke kommersielt tilgjengelige. Det vil komme flere aktører med varianter av robot og det er grunn til å anta at prisene vil reduseres ytterligere. Prosedyrerelaterte kostnadene per inngrep er i dag nær likeverdige for RAG og laparoskopiassistert gastrektomi, etter våre beregninger.

DISKUSJON

Flere rapporterer høyere andel høstede lymfeknuter ved RAG sammenlignet med laparoskopisk tilnærming, men bedre evidens er nødvendig før det kan trekkes konklusjoner (12, 13). Dersom dette skulle være riktig, vil det kunne representere en forbedring i forhold til onkologisk resultat til fordel for RAG. Det foreligger fortsatt lite data på total og sykdomsfri overlevelse og det er for tidlig å konkludere om RAG påvirker overlevelse annerledes enn

laparoskopisk tilgang. En metaanalyse viser overlevelsesdata opp til tre år og en annen tre års sykdomsfri overlevelse (18, 19). Disse viser ingen forskjell i overlevelse mellom RAG og laparoskopisk tilgang.

Robotkirurgi benyttes i økende omfang innen kreftbehandling. Stadig flere leverandører leverer instrumentarium for robotassistert kirurgi. Utstyret blir nettere og har lengre levetid. Data tyder på at metoden kan benyttes med sammenlignbar komplikasjonsforekomst som laparoskopi i den kirurgiske håndteringen av pasienter med ventrikkelcancer. Om det foreligger fordeler knyttet til liggetid, rekonvalesens og pasienttilfredshet er enda uklart. Det er behov for å styrke kunnskapsgrunnlaget, noe som er dels utfordrende spesielt i regioner hvor volum per senter er lavt. Det er derfor behov for samarbeid gjennom multisenterstudier og det er nødvendig å sørge for enheter med rimelig volum for å oppnå erfaring med metoden. Det internasjonale registeret som er etablert i Utrecht, Nederland (https://ugira.org/) for monitorering og bruk av RAG, vil kunne bidra til å raskere akkumulere store pasientserier og kan dermed lettere bidra til å klargjøre nytte og effekt av metoden. Våre pasienter registreres her. Vi utfører nå øsofagusreseksjonene ved vår seksjon, også robotassistert. Teknisk sett er abdominalseansen ved øsofagusreseksjon og ventrikkelreseksjon ved ventrikkelcancer relativt lik. Bruk av robot ved begge disse inngrepene medfører derfor at vi kan utvikle og opprettholde kompetansen for hele teamet.

Keisernes nye klær? Kirurgien er stadig under utvikling. Integrering av radiologi og taktil tilbakemelding vil i framtiden trolig representere ytterligere forbedringer av robotassistert kirurgi. Så langt har robotkirurgien ikke vist seg dårligere enn etablert behandling, men om den representerer et reelt framskritt for pasienter med ventrikkelcancer gjenstår å se. Kontrollerte studier med langtidsresultater er nødvendig for å avklare disse forholdene. For mange kirurger representerer metoden likevel et framskritt, ikke bare kirurgisk teknisk, men også ergonomisk. Mye tyder på at robotassistert kirurgi vil kunne være et naturlig valg for mange i fremtidig behandling av ventrikkelcancer.

REFERANSER : Se side 36-37

INTRAPERITONEAL KJEMOTERAPI VED PERITONEAL KARSINOMATOSE FRA

VENTRIKKELCANCER

De siste vel 30 årene har det skjedd betydelige fremskritt i kirurgisk lokoregional behandling og systemisk behandling med kjemoterapi for ventrikkelcancer. Dette har bedret overlevelsen for pasienter med resektabel, ikke metastaserende sykdom. Det har derimot ikke vært vesentlige fremskritt i behandlingen av pasienter med metastaser, spesielt ikke ved metastaser i peritoneum.

HANS - OLAF JOHANNESSEN

ENHET FOR ØVRE GASTROKIRURGI, OSLO UNIVERSITETSSYKEHUS, ULLEVÅL

PERITONEAL KARSINOMATOSE

Metastaser ved ventrikkelcancer opptrer oftest i peritoneum, dernest i lever og ekstraregionale lymfeknuter. Nye nasjonale registerdata fra Nederland har vist at metastaser i peritoneum, makroskopisk peritoneal karsinomatose (PC), forekommer synkront ved primærdiagnose hos 27% av alle pasientene (1). Ved avansert ventrikkelcancer kan forekomsten være 40-50% ved primærdiagnose (2). Hos flertallet av pasienter med PC er dette eneste lokalisasjon for metastaser. Metakron PC påvises i forløpet hos cirka 50% av pasientene som har gjennomgått multimodal behandling for kurasjon (3). Pasienter med PC fra ventrikkelcancer har ikke utsikt til helbredelse. Median levetid for slike pasienter ubehandlet er tre til seks måneder, og etter systemisk kjemoterapi er det ni måneder (1).

Forståelsen av mekanismene for utvikling av PC er fortsatt mangelfull. Det er vist, med diffus type ventrikkelcancer som modell, at kreftcellene mister evne til celle-til-celle-kontakt ved bortfall i funksjonen til e-cadherin-genet

(4). Når svulsten vokser igjennom serosaoverflaten, kan kreftceller frigjøres og påvises fritt intraperitonealt ved cytologisk undersøkelse (cytologisk positiv, «mikroskopisk» PC). Kreftcellene kan feste seg til mesoteliale celler på overflaten av peritoneum og gi opphav til makroskopisk PC som kan påvises peroperativt, eventuelt ved radiologiske undersøkelser.

En vesentlig årsak til liten behandlingsrespons ved systemisk kjemoterapi er det som kalles den peritoneale plasma barriere. Selv ved normal peritoneum vil systemisk kjemoterapi i liten grad penetrere over fra plasma, og motsatt vil høykonsentrert kjemoterapeutika i peritonealhulen gi liten overgang i plasma. Transportbarrieren ligger ikke i mesotelcellelaget, men i submesotelialt stroma og ikke minst i endotelcellenes glykokalyx som kler submesoteliale kapillærer (5).

Peritoneum utgjør 1,3-1,8 m2 stor overflate og består av tre lag. Mesotelceller kler parietale og viscerale peritoneum, videre kommer basalmembran og submesotelial stroma med blodkar. Ved PC fester fritt sirkulerende kreftceller til overflatelaget av mesoteliale celler. Understøttet av mediatorer på mesotelcellene (som fibronectin), utløses en lokal inflammatorisk respons som omfatter cytokiner, og det skjer en omdannelse av mesotelceller, ved epitelial mesenkymal transformasjon, til lokale fibroblaster (6). Dette fører til dannelse av multiple små tumorknuter i peritoneum, med egen vaskularisering. Imidlertid øker avstanden inn til blodkar i stroma og gir dermed økt interstitielt vevstrykk. Den videre metastaseringsprosessen er komplisert og omfatter mulighet for videre fjernmetastasering fra PC (7). Det bidrar til å forklare at det ikke oppnås vesentlig behandlingsrespons på etablert PC fra systemisk kjemoterapi alene. Perioperativ systemisk kjemoterapi er heller ikke effektiv i forebygging av metakron PC (3).

UTREDNING OG BEHANDLING VED PERITONEAL  KARSINOMATOSE

Ved pseudomyksoma peritonei, kolorektal- og ovarialkreft med PC er cytoreduktiv kirurgi (CRS) og hyperterm intraperitoneal kjemoterapi (HIPEC) etablert som behandling med utsikt til forlenget overlevelse og mulig kurasjon. Slik er det ikke ved ventrikkelcancer med PC. Forlenget overlevelse og i sjeldne tilfeller kurasjon ses kun hos selekterte pasienter med lav PC indeks (PCI) ≤ 6, der det samtidig oppnås komplett kirurgisk cytoreduksjon (CCS=0), altså ingen makroskopisk gjenværende PC etter kirurgi. Behandlingen er krevende, med høy morbiditet og 90-dagers perioperativ mortalitet på 6-10% (8). CRS og HIPEC ved ventrikkelcancer utføres derfor i begrenset omfang på spesialistsentre som primært utfører slik behandling for andre kreftformer. Det foreligger ingen konsensus om nytten av denne behandlingen, og den har ikke oppnådd anbefaling i internasjonale retningslinjer (9). Det er klart anbefalt at pasienter som får slik behandling skal inngå i kliniske studier.

FIGUR 1: PIPAC prinsipp*

*Med tillatelse fra Marc Reymond, University of Tuebingen, Germany

Laparoskopi anbefales som ledd i utredningen av ventrikkelcancer med kurativ intensjon, fra T-stadium cT1b, spesielt for å utelukke PC (9, 10). Sensitivitet for påvisning av makroskopisk PC er angitt til 85%, spesifisiteten til 100%. Cytologisk undersøkelse av ascites eller lavage-væske bidrar ytterligere til diagnostisk utbytte. Laparoskopi representerer gullstandarden ved utredning av PC, idet radiologiske (UL, CT, MR) og nukleærmedisinske undersøkelser (PET-CT) har lavere sensitivitet.

Maligne celler i væske fra abdomen (cytologisk positiv (cyt+) status), er en sterk prognostisk indikator for senere utvikling av makroskopisk PC og inkluderes som metastatisk sykdom i 8. utgave av UICC TNM og i japanske JGCA klassifikasjonene. I en liten retrospektiv studie medførte neoadjuvant, systemisk kjemoterapi konvertering fra cyt+ til cyt- status hos cirka 65% av pasientene. Disse pasientene fikk en vesentlig bedret overlevelse, tre års overlevelse var på 53% mot median overlevelse på ikke-konverterere på 16 måneder (11). Det er også vist at neoadjuvant intraperitoneal kjemoterapi kan konvertere pasienter uten makroskopisk PC fra cyt+ til cyt- status (12). En nylig metaanalyse av effekten av neoadjuvant HIPEC på denne indikasjonen viste bedret overlevelse i forhold til kontrollgruppene. Studiepopulasjonen var hovedsakelig fra land i Østen med høy insidens av ventrikkelcancer, og i halvparten av grunnlagsstudiene hadde pasientene i kontrollgruppene kun fått kirurgi. Det var betydelig behandlingsrelatert morbiditet ved HIPEC, og forfatterne konkluderte med at fordelene ved HIPEC, i å forhindre død fra metastatisk sykdom, var utilstrekkelig (13).

Det foreligger ingen konsensus om neoadjuvant behandling ved cyt+ status. European Society for Medical Oncology (ESMO) 2022 retningslinjer anbefaler neoadjuvant kjemoterapi FLOT og ny laparoskopi med ny cytologisk undersøkelse. Hvis konvertering er oppnådd, kan kirurgi med kurativ intensjon vurderes. I motsatt fall er prognosen svært dårlig med fem års overlevelse i de fleste studier på 0-15% (14). ESMO 2022 retningslinjer fastslår at pasienter med mikroskopisk cyt+ PC bør inkluderes i studier, både for å avklare optimal onkologisk behandling og for å avklare kirurgiens plass i behandlingen. Store randomiserte studier av slik neoadjuvant behandling for kolorektal cancer med cyt+ status pågår. Det er uavklart om dette gir bedret overlevelse.

TRYKKSATT INTRAPERITONEAL AEROSOL KJEMOTERAPI ( PIPAC )

Det som på engelsk kalles Pressurized intraperitoneal chemotherapy (PIPAC) er et mulig alternativ til HIPEC,

først utprøvd i palliativ, men etter hvert også i kurativ situasjon. Neoadjuvant PIPAC er interessant som mulig forebyggende tiltak ved ventrikkelcancer med høy risiko for utvikling av PC. Metoden er basert på laparoskopi med kapnoperitoneum, i utgangspunktet med 12 mmHg trykk, der aerosol med kjemoterapi settes inn via en forstøver (nebulizer) som ledes inn via 5 mm trokar og er koblet til ordinær medikament-pumpe (figur 1). Kjemoterapi i aerosolform settes inn under trykk. Standard virketid er 30 minutter, og all gass med kjemoterapi aerosol trekkes så ut automatisk. Konsensus retningslinjer er utviklet med en Delphi-prosess. Det er høy grad av konsensus, inklusivt valg av kjemoterapeutika. Det er fortsatt uavklart om reseksjonskirurgi med peroperativ PIPAC gir økt risiko for anastomoselekkasje (15). I behandlingen av PC fra ventrikkelcancer brukes rutinemessig doxyrubicin og cisplatin. Av andre kjemoterapeutika er spesielt paklitaksel, inkludert Abraxane® (nano-partikkel bundet paklitaksel) under utprøving. Elektrostatisk presipitasjon PIPAC (ePIPAC) er et annet prinsipp under utvikling. Her legges et elektrisk felt omkring abdomen der forstøvet aerosol lades, og det brukes elektrostatisk utfellingsteknologi med hensikt å forsterke den vevsanriking og penetrans som oppnås ved kapnoperitoneum.

I en tidlig eksperimentell studie hadde PIPAC fordelaktig fordeling i bukhulen samt bedre penetrans i peritoneum enn HIPEC (16). En senere eksperimentell studie viste imidlertid betydelig vevs-inhomogenitet i fordelingen av forstøvet aerosol (17). Det var størst anrikning i nærheten av forstøverinstrumentet, over sentrale tynntarm, i parakoliske rom og i bekkenet. Vurderingen var at forstøveren faktisk produserte en aerosol med så store dråper at disse falt raskt ned, traff primært motsatt side av forstøveren og bidro til å danne en væske som samlet seg i «hot spots» ved tyngdekraften. Andre deler av bukhulen fikk lavere eksponering. Dette kan opplagt være av vesentlig klinisk betydning, med risiko for redusert behandlingseffekt. Det arbeides videre med optimalisering av aerosoldannelse og fordeling ved PIPAC (18).

Ved PIPAC benyttes kun omkring 10% av vanlig systemisk dose av kjemoterapi, og erfaringsmessig er bivirkninger beskjedne. Pasientene trenger sjelden mer enn ett døgns liggetid i sykehus. Hos pasienter med palliativt siktemål kan behandlingen gjentas og responsen følges ved gjentatte laparoskopier og biopsier av merkede lesjoner. Det er utviklet et histopatologisk skåringssystem for effekt av PIPAC, Peritoneal Regression Grading Score (PRGS), og nye data tyder på at det er sammenheng mellom histopatologisk respons og klinisk utvikling. CRP-målinger viser at det skjer en inflammatorisk respons i peritoneum.

Behandlingen kan begrenses av adheranseutvikling mellom bukvegg og tarm. Behandlingsrespons ses hos cirka 40% av pasientene, og et mindretall oppnår objektiv stabil sykdom ved oppfølgende laparoskopier, biopsier og CT abdomen.

Disse resultatene har motivert utprøving av (neo)adjuvant PIPAC for å kunne forebygge utvikling av metakron PC hos høyrisiko pasienter. Høyrisiko pasienter er i henhold til den nylig publiserte Critics studien pasienter som har svulst med diffus eller blandet histologisk type, eller T4 tumor stadium, eller N3 lymfeknutestadium eller en metastatisk lymfeknute ratio >20% (19). Risikoen øker med summasjon av enkeltfaktorene.

Det er foreløpig kun gjennomført en liten fase-2 studie med neoadjuvant PIPAC (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04047004) med fokus på denne pasientgruppen. De primære endepunktene er forekomsten av medisinske og kirurgiske komplikasjoner. Blant sekundære endepunkt er andelen pasienter som konverterer fra cyt+ til cyt- status. Pasientene i denne studien har fått PIPAC med cisplatin og doxyrubicin i umiddelbar tilslutning til laparoskopisk ventrikkelreseksjon. Studieledelsen bekrefter at PIPAC har blitt tolerert uten økning av medisinske eller kirurgiske komplikasjoner. Studiegruppen har også en protokoll for en multisenter fase 2/3 randomisert kontrollert studie av klinisk effektivitet av neoadjuvant PIPAC. En slik studie (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04595929) med peroperativ PIPAC i den eksperimentelle armen er allerede startet i Russland. I begge armer gis for øvrig perioperativ FLOT type kjemoterapi.

Disse randomiserte, kontrollerte studiene tar sikte på å avklare om profylaktisk PIPAC gir overlevelsesgevinst hos operable pasienter med ventrikkelcancer og høy risiko for karsinomatoseutvikling. Komplikasjonsrisiko og bivirkningsprofil vil fortsatt være i fokus siden peroperativ PIPAC fortsatt er kontroversielt.

Tidligere kliniske erfaringer og en eksperimentell studie antyder at PIPAC kan øke risiko for anastomoselekkasje i forhold til HIPEC (20). Økt vevspenetranse ved PIPAC sammenlignet med HIPEC anses som en mulig årsaksfaktor. I den pågående studien PIPAC-OPC3 (ClinicalTrials. gov Identifier: NCT03280511), som fokuserer på forebyggelse av PC ved høyrisiko kolorektal cancer, unngås denne risikoen ved at PIPAC gis som postoperativ behandling to ganger, første gang minimum to måneder etter kirurgi, dernest fire til seks uker senere.

Siden den første bekrivelsen av PIPAC i 2011 er det på hvert enkelt behandlingssted utført studier av eksponering av helsepersonell for cytostatika, som del av arbeidet med lokal implementering og godkjenning. Disse konkluderer med at behandlingen kan gjennomføres uten påvisbar eksponering. Behandlingen skjer i et lukket «rom» (abdomen), og gass med cytostatika i aerosolform fjernes i et lukket system når behandlingen er ferdig. Pasienten er i utgangspunktet alene på operasjonsstuen under behandlingen og fjernovervåkes fra utsiden før operasjonsog anestesipersonell igjen går inn og avslutter inngrepet

I Skandinavia har Odense sykehus vært et foregangssted for kliniske studier og metodeutvikling av PIPAC. Karolinska sykehuset i Huddinge er nå med i et samarbeid. PIPAC må fortsatt anses som en eksperimentell metode, der alle pasienter skal inngå i studier. Det kommer multisenter studier med utgangspunkt i dette samarbeidet. Det må avklares om PIPAC virkelig reduserer forekomsten av metakron PC, med utsikt til økt overlevelse for høyrisikopasienter. Hvis PIPAC viser seg å være et vesentlig behandlingsmessig fremskritt og skal tas i bruk i større skala, vil det kreve sentralisering og ressurser. Dette vil kreve tilgang til operative- og anestesiressurser, samt dedikerte operatører som må tilegne seg ferdigheter innen åpen og laparoskopisk ultralydundersøkelse. Metoder for seleksjon av pasienter til PIPAC med profylaktisk intensjon må videreutvikles idet cytologisk undersøkelse av væske fra abdominalhulen alene har begrenset sensitivitet. Et PIPAC-senter må kunne stå for metodeutvikling og drive klinisk forskning som del av et multisenter nettverk.

Etablerte behandlingsformer har ikke utsikt til å bedre prognosen for de mange pasientene med ventrikkelcancer som rammes av PC. Rasjonale bak intraperitoneal onkologisk behandling er at den omgår barrieren mellom plasma og peritoneum og gir mulighet for regional høykonsentrert kjemoterapi med lite systemiske bivirkninger. Hvorvidt PIPAC, som mini-invasiv, aerosolbasert variant, vil bli et vesentlig behandlingsgjennombrudd er fortsatt uavklart. Vi kan velge å vente på resultatene av aktuelle studier og metodeforbedringer eller ta PIPAC-teknologien i bruk, inkludere studiepasienter og være med på utviklingen.

REFERANSER : Se side 36-37

PHD AVHANDLING – SPISERØRSKREFT OG BARRETTS ØSOFAGUS

AVDELING FOR GASTROKIRURGI, OSLO UNIVERSITETSSYKEHUS, ULLEVÅL

KORRESPONDANSE:

forskjellige kirurgiske teknikker – Ivor Lewis hybrid miniinvasiv øsofagektomi (HMIE) og total miniinvasiv øsofagektomi (TMIE). Ved HMIE blir ventrikkelen mobilisert laparoskopisk, mens øsofagektomien og anastomoseringen blir gjort ved åpen høyresidig torakotomi. Ved TMIE, innført hos oss i 2013, blir alt gjort miniinvasivt - med laparoskopi og torakoskopi. Vi har sett på tidlig- og senkomplikasjoner, langtidsoverlevelse, og livskvalitet etter mer enn fem år.

Den 23. januar 2023 disputerte jeg for graden PhD, ved Universitetet i Oslo, med avhandlingen «Esophageal Cancer and Barrett´s Esophagus – Targeted molecular profiling and long-term outcome following minimally invasive esophagectomy and endoscopic treatment”.

Arbeidet besto av fire artikler – tre kliniske og én molekylærbiologisk artikkel, utgående fra avdeling for gastrokirurgi, OUS Ullevål, i samarbeid med epigenetikkgruppen ved avdeling for molekylær onkologi, OUS Radiumhospitalet.

I første og tredje artikkel så vi på hvordan det gikk med pasienter operert for spiserørskreft ved hjelp av to

I artikkel to studerte vi pasienter med dysplastisk Barretts øsofagus og kreft i tidlig stadium (T1a). Pasientene ble behandlet ved avdeling for gastromedisin, OUS Ullevål, med endoskopisk mukosal reseksjon (EMR) og/eller radiofrekvens ablasjon (RFA). Vi studerte langtidsresultatet av behandlingen, komplikasjoner, behov for kirurgi og livskvalitet.

I det siste arbeidet så vi på forekomsten av to genetiske og fem epigenetiske biomarkører i vevsprøver tatt fra 145 pasienter operert for spiserørskreft ved vår avdeling. Prøvene ble sammenliknet med biopsier tatt fra 19 pasienter med Barretts øsofagus uten dysplasi. Så langt vi vet er dette det største materiale som beskriver forekomsten av disse syv lovende biomarkørene.

TOBIAS HAUGE

TOBIAS HAUGE

TOBIHA @ OUS - HF.NO

DIPLOM I GENERELL KIRURGI

OLE BRINCH SKAARA

NESTELEDER I NKF OG REPRESENTANT FOR GENERELL KIRURGI

KORRESPONDANSE: OLE_SKAARA @ HOTMAIL.COM

Norsk Kirurgisk Forening er stolte av å gjeninnføre en gammel tradisjon med å utstede diplom for fullført spesialitet i generell kirurgi.

Dette var praksis da legeforeningen tildelte spesialist godkjenning, men forsvant når Helsedirektoratet tok over ansvaret 2011(samtidig som en sur avgift ble innført).

Gjesvik belyste temaet i Tidskriftet i 2015 (1), og kunne i 2017 vise til at Norsk forening for dermatologi og venerologi på eget initiativ utstedte diplomer til sine nye kolleger (2).

Vi mener det er en viktig annerkjennelse, til tross for at den kanskje ikke vil finne plass på den enkeltes kirurg sitt kontor (da disse knapt eksisterer lenger).

Det kan også være nyttig om man skal hospitere eller jobbe i utlandet. Der de ofte har mer eksravagante diplomer, vil de kanskje stusse over de fire linjene i epost format man nå mottar i Altinn, rett under fjorårets melding om innbetaling av restskatt.

Diplomet er basert på legeforeningens gamle versjon, men refererer til vedtaket fra Helsedirektoratet, da NKF selvfølgelig ikke har myndighet til å tildele noen spesialist godkjenning.

Kanskje vil dette inspirere andre fagmedisinske foreninger til å gjøre det samme. Om noen skulle ønske hjelp til design eller fremgangsmåte for trykking kan de gjerne ta kontakt.

Ønsker du et diplom sender du navn, fødselsdato, HPR-nummer og adresse til diplom.nkf@gmail.com.

Det er gratis!

KILDER:

1. https://tidsskriftet.no/2015/04/kommentar-og-debatt/ diplom-brev-og-budskap

2. https://tidsskriftet.no/sites/default/files/generated_pdfs/ 50109-spesialistdiplom-likevel.pdf

HAR DU LYST TIL Å VÆRE REDAKSJONSMEDLEM I KIRURGEN?

Vi ønsker oss en medarbeider som arbeider som kirurg/ortoped, liker å holde seg oppdatert, gjerne leser korrektur og har gode ideer til nyttig innhold for hele landets kirurger. Det er viktig at du liker å arbeide i team og det er en fordel dersom du har skrevet

fagartikler tidligere. Send meg gjerne en mail innen 15. april 2023 dersom dette treffer deg.

Marte Bliksøen (redaktør) marte@kirurgen.no

S 10: KREFT I MAGESEKKEN – FOREKOMST, ETIOLOGI OG OVERLEVELSE

1. Ferlay J, Ervik M, Lam, F et al. Global Cancer Observatory: Cancer Today. Lyon: International Agency for Research on Cancer. https://gco.iarc.fr/today.

2. Cancer Registry of Norway. Cancer in Norway 2021 - Cancer incidence, mortality, survival and prevalence in Norway. Oslo: Cancer Registry of Norway, 2022.

3 Wroblewski LE, Peek RM Jr. Helicobacter pylori. Cancer, and the Gastric Microbiota. Adv Exp Med Biol. 2016; 908:393-408.

4. Buckland G, Travier N, Huerta JM, et al. Healthy lifestyle index and risk of gastric adenocarcinoma in the EPIC cohort study. Int J Cancer. 2015; 137: 598-606.

5. https://www.helsebiblioteket.no/.../kreft-i-magesekken–handlingsprogram

6. Lauren, P. The two histological main types of gastric carcinoma: Diffuse and so-called intestinal-type carcinoma. An attempt at a histo-clinical classification. Acta pathol et Microbiol Scand 1965;64: 31-49.

7. Viste A, Eide GE, Halvorsen K et al. The prognostic value of Lauren’s histopathological classification system and ABO blood groups in patients with stomach carcinoma. European journal of surgical oncology: the journal of the European Society of Surgical Oncology and the Br Surg Oncol. 1986; 12: 135-141.

8. Årsrapport 2020 med resultater og forbedringstiltak fra Nasjonalt kvalitetsregister for kreft i spiserør og magesekk. Oslo: Kreftregisteret, 2021. ISBN 978-82-473-01012.

9. Bringeland EA, Wasmuth HH, Fougner R et al. Impact of perioperative chemotherapy on oncological outcomes after gastric cancer surgery. Br J Surg. 2014; 101: 1712-20.

10. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP et al. MAGIC Trial Participants. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med. 2006; 355: 11-20.

11. Al-Batran SE, Homann N, Pauligk C et al; FLOT4-AIO Investigators. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial. Lancet. 2019; 393: 1948-1957.

12. Songun I, Putter H, Kranenbarg EM et al. Surgical treatment of gastric cancer: 15-year follow-up results of the randomised nationwide Dutch D1D2 trial. Lancet Oncol. 2010; 11: 439-49.

13. Reim D, Loos M, Vogl F et al. Prognostic implications of the seventh edition of the international union against cancer classification for patients with gastric cancer: the Western experience of patients treated in a single-center European institution. J Clin Oncol. 2013; 31: 263-71

S12: ADENOKARSINOMER I DEN GASTROØSOFAGEALE OVERGANG

1. Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2015; 65: 87-108.

2. Aahlin EK, Olsen F, Uleberg B, et al. Major postoperative complications are associated with impaired long-term survival after gastro-esophageal and pancreatic cancer surgery: a complete national cohort study. BMC Surg. 2016; 16:32.

3. Cancer Genome Atlas Research Network; Analysis Working Group. Project Team: National Institutes of Health. Integrated genomic characterization of oesophageal carcinoma. Nature. 2017; 541:169-175.

4. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature. 2014; 513: 202-9.

5. Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J, et al; CheckMate 577 Investigators. Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer. N Engl J Med. 2021; 384: 1191-1203.

6. Al-Batran SE, Homann N, Pauligk C, et al; FLOT4-AIO Investigators. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial. Lancet. 2019; 393: 1948-1957.

7. van Hagen P, Hulshof MC, van Lanschot JJ, et al; CROSS Group. Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer. N Engl J Med. 2012; 366:2074-84.

8. Nasjonalt handlingsprogram for kreft i spiserør. Helsedirektoratet 2022

9. Sharma P, Dent J, Armstrong D, et al. The development and validation of an endoscopic grading system for Barrett’s esophagus: the Prague C & M criteria. Gastroenterology. 2006; 131: 1392-9.

S 16: ENDOSKOPISK BEHANDLING AV VENTRIKKELCANCER

1. Helsedirektoratet. Kreft i magesekken – handlingsprogram 2021 [updated 28.09.2021. Available from: https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/kreft-i-magesekken-handlingsprogram.

2. Everett SM, Axon AT. Early gastric cancer in Europe. Gut. 1997;41(2):142-50.

3. Kreftregisteret. Statistikkbank [Available from: https://sb.kreftregisteret.no/insidens/.

4. Pimentel-Nunes P, Libânio D, Bastiaansen BAJ, Bhandari P, Bisschops R, Bourke MJ, et al. Endoscopic submucosal dissection for superficial gastrointestinal lesions: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline - Update 2022. Endoscopy. 2022;54(6):591-622.

5. Wang S, Zhang Z, Liu M, Li S, Jiang C. Endoscopic Resection Compared with Gastrectomy to Treat Early Gastric Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One. 2015;10(12):e0144774.

6. Gotoda T, Yanagisawa A, Sasako M, Ono H, Nakanishi Y, Shimoda T, et al. Incidence of lymph node metastasis from early gastric cancer: estimation with a large number of cases at two large centers. Gastric Cancer. 2000;3(4):219-25.

7. Shi D, Xi XX. Factors Affecting the Accuracy of Endoscopic Ultrasonography in the Diagnosis of Early Gastric Cancer Invasion Depth: A Meta-analysis. Gastroenterol Res Pract. 2019;2019:8241381.

8. Park YM, Cho E, Kang HY, Kim JM. The effectiveness and safety of endoscopic submucosal dissection compared with endoscopic mucosal resection for early gastric cancer: a systematic review and metaanalysis. Surg Endosc. 2011;25(8):2666-77.

9. Lian J, Chen S, Zhang Y, Qiu F. A meta-analysis of endoscopic submucosal dissection and EMR for early gastric cancer. Gastrointest Endosc. 2012;76(4):763-70.

S 18: PERIOPERATIV ONKOLOGISK BEHANDLING FOR KREFT I MAGESEKKEN

1. Kreftregisteret. Årsrapport 2020 - Resultater og forbedringstiltak fra kvalitetsregister for kreft i spiserør og magesekk https://www.kreftregisteret.no/globalassets/ publikasjoner-og-rapporter/arsrapporter/publisert-2021/arsrapport-kvalitetsregister-for-kreft-i-spiseror-og-magesekk-2020.pdf2021 [

2. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med. 2006; 355: 11-20.

3. Holmebakk T, Frykholm G, Viste A, Norwegian Gastrointestinal Cancer G. Introducing national guidelines on perioperative chemotherapy for gastric cancer in Norway: a retrospective audit. Eur J Surg Oncol. 2010; 36: 610-6.

4. Al-Batran SE, Homann N, Pauligk C, et al. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial. Lancet. 2019; 393: 1948-57.

5. Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med. 2001; 345: 725-30.

6. Lee J, Lim DH, Kim S, et al. Phase III trial comparing capecitabine plus cisplatin versus capecitabine plus cisplatin with concurrent capecitabine radiotherapy in completely resected gastric cancer with D2 lymph node dissection: the ARTIST trial. J Clin Oncol. 2012; 30: 268-73.

7. Cats A, Jansen EPM, van Grieken NCT, et al. Chemotherapy versus chemoradiotherapy after surgery and preoperative chemotherapy for resectable gastric cancer (CRITICS): an international, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018; 19: 616-28.

8. Sakuramoto S, Sasako M, Yamaguchi T, et al. Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-1, an oral fluoropyrimidine. N Engl J Med. 2007; 357: 1810-20.

9. Bang YJ, Kim YW, Yang HK, et al. Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): a phase 3 open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2012; 379: 315-21.

10. Kakeji Y, Yoshida K, Kodera Y, et al. Three-year outcomes of a randomized phase III trial comparing adjuvant chemotherapy with S-1 plus docetaxel versus S-1 alone in stage III gastric cancer: JACCRO GC-07. Gastric Cancer. 2022; 25: 188-96.

11. Kang YK, Yook JH, Park YK, et al. PRODIGY: A Phase III Study of Neoadjuvant Docetaxel, Oxaliplatin, and S-1 Plus Surgery and Adjuvant S-1 Versus Surgery and Adjuvant S-1 for Resectable Advanced Gastric Cancer. J Clin Oncol. 2021; 39: 2903-13.

12. Zhang X, Liang H, Li Z, Xue Y, et al. Perioperative or postoperative adjuvant oxaliplatin with S-1 versus adjuvant oxaliplatin with capecitabine in patients with locally advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma undergoing D2 gastrectomy (RESOLVE): an open-label, superiority and non-inferiority, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2021; 22: 1081-92.

13. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010; 376: 687-97.

14. Hofheinz RD, Merx K, Haag GM, et al. FLOT Versus FLOT/Trastuzumab/Pertuzumab Perioperative Therapy of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Resectable Esophagogastric Adenocarcinoma: A Randomized Phase II Trial of the AIO EGA Study Group. J Clin Oncol. 2022; 40: 3750-61.

15. Pietrantonio F, Miceli R, Raimondi A, et al. Individual Patient Data Meta-Analysis of the Value of Microsatellite Instability As a Biomarker in Gastric Cancer. J Clin Oncol. 2019; 37: 3392-400.

16. Al-Batran S-E. Updated safety data of the DANTE trial: Perioperative atezolizumab in combination with FLOT versus FLOT alone in patients with resectable esophagogastric adenocarcinoma - A randomized, open-label phase II trial of the German Gastric Group at the AIO and SAKK. Ann Oncol. 2020; 31: S927-S8.

17. Cercek A. Single agent PD-1 blockade as curative-intent treatment in mismatch repair deficient locally advanced rectal cancer. Journal of Clinical Oncology. 2022.

18. Chalabi M. Neoadjuvant immune checkpoint inhibition in locally advanced MMR-deficient colon cancer: The NICHE-2 study. Ann Oncol. 2022;33.

19. Andre T, Tougeron D, Piessen G, et al. Neoadjuvant Nivolumab Plus Ipilimumab and Adjuvant Nivolumab in Localized Deficient Mismatch Repair/Microsatellite Instability-High Gastric or Esophagogastric Junction Adenocarcinoma: The GERCOR NEONIPIGA Phase II Study. J Clin Oncol. 2022:JCO2200686.

S 21 RESPONSEVALUERING ETTER NEOADJUVANT KJEMOTERAPI VED VENTRIKKELKREFT – HVORFOR, HVORDAN OG HVA FORTELLER DET OSS EGENTLIG?

1. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, Thompson JN, Van de Velde CJ, Nicolson M, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. The New England journal of medicine. 2006;355(1):11-20.

2. Al-Batran SE, Homann N, Pauligk C, Goetze TO, Meiler J, Kasper S, et al. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial. Lancet (London, England). 2019;393(10184):1948-57.

3. Smyth EC, Wotherspoon A, Peckitt C, Gonzalez D, Hulkki-Wilson S, Eltahir Z, et al. Mismatch Repair Deficiency, Microsatellite Instability, and Survival: An Exploratory Analysis of the Medical Research Council Adjuvant Gastric Infusional Chemotherapy (MAGIC) Trial. JAMA oncology. 2017;3(9):1197-203.

4. Mandard AM, Dalibard F, Mandard JC, Marnay J, Henry-Amar M, Petiot JF, et al. Pathologic assessment of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy of esophageal carcinoma. Clinicopathologic correlations. Cancer. 1994;73(11):2680-6.

5. Becker K, Mueller JD, Schulmacher C, Ott K, Fink U, Busch R, et al. Histomorphology and grading of regression in gastric carcinoma treated with neoadjuvant chemotherapy. Cancer. 2003;98(7):1521-30.

6. Salmanoglu E. The role of [18F]FDG PET/CT for gastric cancer management. Nucl Med Rev Cent East Eur. 2021;24(2):99-103.

7. Kwee RM, Kwee TC. Imaging in local staging of gastric cancer: a systematic review. J Clin Oncol. 2007;25(15):2107-16.

8. Kwee RM, Kwee TC. Imaging in assessing lymph node status in gastric cancer. Gastric cancer : official journal of the International Gastric Cancer Association and the Japanese Gastric Cancer Association. 2009;12(1):6-22.

9. Sandø AD, Fougner R, Grønbech JE, Bringeland EA. The value of restaging CT following neoadjuvant chemotherapy for resectable gastric cancer. A population-based study. World J Surg Oncol. 2021;19(1):212.

10. Gertsen EC, de Jongh C, Brenkman HJF, Mertens AC, Broeders I, Los M, et al. The additive value of restaging-CT during neoadjuvant chemotherapy for gastric cancer. Eur J Surg Oncol. 2020;46(7):1247-53.

11. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). European Journal of Cancer. 2009;45(2):228-47.

12. Tang Z, Wang Y, Yu Y, Cui Y, Liang L, Xu C, et al. Neoadjuvant apatinib combined with oxaliplatin and capecitabine in patients with locally advanced adenocarcinoma of stomach or gastroesophageal junction: a single-arm, open-label, phase 2 trial. BMC Med. 2022;20(1):107.

13. Li Z, Wang Y, Ying X, Shan F, Wu Z, Zhang L, et al. Different prognostic implication of ypTNM stage and pTNM stage for gastric cancer: a propensity score-matched analysis. BMC Cancer. 2019;19(1):80.

14. Rice TW, Lerut TE, Orringer MB, Chen LQ, Hofstetter WL, Smithers BM, et al. Worldwide Esophageal Cancer Collaboration: neoadjuvant pathologic staging data. Dis Esophagus. 2016;29(7):715-23.

15. Prasad P, Sivaharan A, Navidi M, Fergie BH, Griffin SM, Phillips AW. Significance of neoadjuvant downstaging in gastric adenocarcinoma. Surgery. 2022.

16. Kamarajah SK, Navidi M, Wahed S, Immanuel A, Hayes N, Griffin SM, et al. Significance of Neoadjuvant Downstaging in Carcinoma of Esophagus and Gastroesophageal Junction. Ann Surg Oncol. 2020;27(9):3182-92.

17. Davies AR, Gossage JA, Zylstra J, Mattsson F, Lagergren J, Maisey N, et al. Tumor stage after neoadjuvant chemotherapy determines survival after surgery for adenocarcinoma of the esophagus and esophagogastric junction. J Clin Oncol. 2014;32(27):2983-90.

18. Klevebro F, Tsekrekos A, Low D, Lundell L, Vieth M, Detlefsen S. Relevant issues in tumor regression grading of histopathological response to neoadjuvant treatment in adenocarcinomas of the esophagus and gastroesophageal junction. Dis Esophagus. 2020;33(6).

19. Tomasello G, Petrelli F, Ghidini M, Pezzica E, Passalacqua R, Steccanella F, et al. Tumor regression grade and survival after neoadjuvant treatment in gastro-esophageal cancer: A meta-analysis of 17 published studies. Eur J Surg Oncol. 2017;43(9):1607-16.

20. Lombardi PM, Mazzola M, Achilli P, Aquilano MC, De Martini P, Curaba A, et al. Prognostic value of pathological tumor regression grade in locally advanced gastric cancer: New perspectives from a single-center experience. Journal of surgical oncology. 2021;123(4):923-31.

S 24: ROBOTASSISTERT MINIMAL INVASIV GASTREKTOMI – KEISERENS

NYE KLÆR ELLER OPTIMALISERING AV KIRURGISK TEKNIKK?

1. Mala T, Førland D, Skagemo C, et al. Early experience with total robotic D2 gastrectomy in a low incidence region: surgical perspectives. BMC Surg 2022; 22: 137.

2. Kitano S, Iso Y, Moriyama M, et al. Laparoscopy-assisted Billroth I gastrectomy. Surg Laparosc Endosc 1994; 4: 146-8.

3. Shi Y, Xu X, Zhao Y, et al. Short-term surgical outcomes of a randomized controlled trial comparing laparoscopic versus open gastrectomy with D2 lymph node dissection for advanced gastric cancer. Surg Endosc 2018; 32: 2427-33.

4. Park YK, Yoon HM, Kim YW, et al. Laparoscopy-assisted versus Open D2 Distal Gastrectomy for Advanced Gastric Cancer: Results From a Randomized Phase II Multicenter Clinical Trial (COACT 1001). Ann Surg 2018; 267: 638-45.

5. van der Veen A, Brenkman HJF, Seesing MFJ, et al. Laparoscopic Versus Open Gastrectomy for Gastric Cancer (LOGICA): A Multicenter Randomized Clinical Trial. J Clin Oncol 2021; 39: 978-89.

6. Hyung WJ, Yang HK, Park YK, et al. Long-Term Outcomes of Laparoscopic Distal Gastrectomy for Locally Advanced Gastric Cancer: The KLASS-02-RCT Randomized Clinical Trial. J Clin Oncol 2020; 38: 3304-13.

7. Hashizume M, Shimada M, Tomikawa M, et al. Early experiences of endoscopic procedures in general surgery assisted by a computer-enhanced surgical system. Surg Endosc 2002; 16: 1187-91.

8. Strong VE, Russo AE, Nakauchi M, et al. Robotic gastrectomy for gastric adenocarcinoma in the USA: insights and oncologic outcomes in 220 patients. Ann Surg Oncol. 2021;28:742–50

9. Kim MS, Kim WJ, Hyung WJ, et al. Comprehensive Learning Curve of Robotic Surgery: Discovery From a Multicenter Prospective Trial of Robotic Gastrectomy. Ann Surg 2021; 273: 949-56.

10. Zheng-Yan L, Feng Q, Yan S, et al. Learning curve of robotic distal and total gastrectomy. Br J Surg 2021; 108: 1126-32.

11. Huang Y, Pan M, Chen B. A Systematic Review and Meta-Analysis of Sentinel Lymph Node Biopsy in Gastric Cancer, an Optimization of Imaging Protocol for Tracer Mapping. World journal of surgery 2021; 45: 1126-34.

12. Marano L, Fusario D, Savelli V, et al. Robotic versus laparoscopic gastrectomy for gastric cancer: an umbrella review of systematic reviews and meta-analyses. Updates Surg 2021; 73: 1673-89.

13. Guerrini GP, Esposito G, Magistri P, et al. Robotic versus laparoscopic gastrectomy for gastric cancer: The largest meta-analysis. International journal of surgery (London, England) 2020; 82: 210-28.

14. Ojima T, Nakamura M, Hayata K, et al. Short-term Outcomes of Robotic Gastrectomy vs Laparoscopic Gastrectomy for Patients With Gastric Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Surg 2021; 156: 954-63.

15. Lu J, Zheng CH, Xu BB, et al. Assessment of Robotic Versus Laparoscopic Distal Gastrectomy for Gastric Cancer: A Randomized Controlled Trial. Ann Surg 2021; 273: 858-67.

16. Baral S, Arawker MH, Sun Q, et al. Robotic Versus Laparoscopic Gastrectomy for Gastric Cancer: A Mega Meta-Analysis. Front Surg 2022; 9: 895976.

17. Mala T, Johannessen HO, Førland D, et al. [Laparascopic resection for gastric cancer at Oslo University Hospital, Ullevål 2015–18]. Tidsskr Nor Laegeforen 2018; 138.

18. Bobo Z, Xin W, Jiang L, et al. Robotic gastrectomy versus laparoscopic gastrectomy for gastric cancer: meta-analysis and trial sequential analysis of prospective observational studies. Surg Endosc 2019; 33: 1033-48.

19. Chen K, Pan Y, Zhang B, et al. Robotic versus laparoscopic Gastrectomy for gastric cancer: a systematic review and updated meta-analysis. BMC Surg 2017; 17: 93.

S 30: INTRAPERITONEAL KJEMOTERAPI VED PERITONEAL KARSINOMATOSE FRA VENTRIKKELCANCER

1. Koemans WJ, Lurvink RJ, Grootscholten C et al. Synchronous peritoneal metastases of gastric cancer origin: incidence, treatment and survival of a nationwide Dutch cohort. Gastric Cancer 2021; 24: 800–809.

2. Hultman B, Gunnarsson U, Nygren P et al. Prognostic factors in patients with locoregionally advanced gastric cancer. World J Surg Oncol 2017; 15: 172.

3. Mokadem I, Dijksterhuis WPM, van Putten M et al. Recurrence after preoperative chemotherapy and surgery for gastric adenocarcinoma: a multicenter study. Gastric Cancer 2019; 22: 1263–1273.

4. Graziano F, Humar B, Guilford P. The role of the E-cadherin gene (CDH1) in diffuse gastric cancer susceptibility: from the laboratory to clinical practice. Ann Oncol 2003; 14: 1705–1713.

5. Ceelen W, Braet H, van Ramshorst G et al. Intraperitoneal chemotherapy for peritoneal metastases: an expert opinion. Expert opinion on drug delivery. 2020, VOL. 17, NO.4, 511–522.

6. van Baal JOAM, Van de Vijver KK, Nieuwland R et al. The histophysiology and pathophysiology of the peritoneum. Tissue and Cell 2017; 49: 95–105.

7. Yonemura Y, Ishibashi H, Mizumoto A et al. The Development of Peritoneal Metastasis from Gastric Cancer and Rationale of Treatment According to the Mechanism. J Clin Med 2022; 17; 11: 458.

8. Chia CS, You B, Decullier E et al. Patients with Peritoneal Carcinomatosis from Gastric Cancer Treated with Cytoreductive Surgery and Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy: Is Cure a Possibility? Ann Surg Oncol 2016; 23: 1971–1979.

9. Lordick F. Carneiro F, Cascinu S al. Gastric cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Volume 33 - Issue 10 – 2022.

10. Ajani JA, D’Amico TA, Bentrem DJ et al. Gastric Cancer, Version 2.2022. JNCCN.org Volume 20 Issue 2 February 2022.

11. Valetti M, Eshmuminov D, Gnecco N et al. Gastric cancer with positive peritoneal cytology: survival benefit after induction chemotherapy and conversion to negative peritoneal cytology. World J Surg Oncol 2021; 19:245.

12. Fushida S, Kinoshita J, Kaji M et al. Phase I/II study of intraperitoneal docetaxel plus S-1 for the gastric cancer patients with peritoneal carcinomatosis. Cancer Chemother Pharmacol 2013; 71; 1265-1272.

13. Zhuang X, He Y, Ma W. Prophylactic hyperthermic intraperitoneal chemotherapy may benefit the longterm survival of patients after radical gastric cancer surgery. Scientific Reports | 2022; 12:2583.

14. Leake P-A, Cardoso R, Seevaratnam R et al. A systematic review of the accuracy and utility of peritoneal cytology in patients with gastric cancer. Gastric Cancer 2012; 15 (SUPPL.1), pp. S27-S37.

15. Hübner M, Alyami M, Villeneuve L et al. Consensus guidelines for pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy: Technical aspects and treatment protocols. Eur J Surg Oncol 2022; 48: 789e794.

16. Solass W, Hetzel A, Nadiradze G et al Description of a novel approach for intraperitoneal drug delivery and the related device. Surg Endosc 2012; 26: 1849–1855.

17. Bellendorf, A, Khosrawipour V, Khosrawipour T et al. Scintigraphic peritoneography reveals a non-uniform 99, Tc-Pertechnetat aerosol distribution pattern for Pressurized Intra-Peritoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC) in a swine model. Surg Endosc 2018; 32: 166–174.

18. RahimiGorji M, Debbaut C, Ghorbaniasl G et al. Optimization of intraperitoneal aerosolized drug delivery using computational fluid dynamics (CFD) modeling. Scien Reports 2022; 12:6305.

19. Caspers IA, Sikorska K, Slagter AE et al. Risk Factors for Metachronous Isolated Peritoneal Metastasis after Preoperative Chemotherapy and Potentially Curative Gastric Cancer Resection: Results from the CRITICS Trial. Cancers 2021; 13: 4626.

20. Tavernier C, Passot G, Vassal O et al. Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC) might increase the risk of anastomotic leakage compared to HIPEC: an experimental study. Surg Endosc 2020; 34: 2939–2946.

Vårmøte 27-28 april 2023

NGICG og NFGK inviterer til:

OnkoKirurgisk Vårmøte 2023

Vi presenterer et spennende, tverrfaglig program med nyheter, oppdateringer og aktuelle diskusjoner for diagnostikk og behandling på kreftområdet. Programmet spenner over hele gastrointestinal trakten og er tverrfaglig sammensatt. ***

Vi ser frem til sosial sammenkomst og hyggelig festmiddag på torsdags kveld. ***

Vi inviterer spesielt alle unge leger til å delta, spesielt nåværende eller vordende PhD studenter, og alle med interesse til å delta på det nye initiativet for forskningserfaring og diskusjon i « NGICG akademiet» på torsdags formiddag! ***

Vi satser på full t hus som i 2022! Deltagelse følger etter ‘først til mølla’ prinsippet da det er begrenset med plas ser: Lenke til påmelding og hotellbestilling vil følge snarlig på hjemmesiden www.ngicg.no

***

På vegne av arrangørene ønskes velkommen til et supert fagmøte!

Kjetil Søreide

Leder, NGICG

NGICG akademiet, torsdag 27. april 09:00 – 13:00:

Presentasjoner på aktuelle forskningstema med diskusjoner, bl.a:

• Valg av studiedesign – fordeler og ulemper fra registerdata til randomisert studie (Sheraz Yaqub, OUS)

• Hva er EQUATOR? Retningslinjer og maler i studieoppsett og presentasjon (Kenneth Thorsen, SUS)

• Fra idé til publikasjon i Nature Medicine – tips og personlige erfaringer (John Amund Kyte, OUS)

• Databasen i prosjektet – byggetrinn, huskeregler og fallgruver (Kristoffer Brudvik, OUS)

• Responsevaluering av kreftbehand ling – typer grafer, kurver og fortolkning (Kristine Aakre, HUS)

• Overlevelseskurver – tips og fallgruver i presentasjon og fortolkning (Dyre Kleive, OUS)

• Presentasjonsteknikk – kjernekunnskap og nyttige tips (Åsmu nd Fretland, OUS)

• Fra ide til New Englan d Journal of Medicine – tips og personlig erfaring (Michael Bretthauer, OUS)

• «Visual abstracts – hva er det?» TBA

• «Sosiale media – nyttig eller tidtrøyte?» TBA

• «Rejected paper – hva nå og hvordan?» TBA

Se kirurgen.no for program

Be Visionary Innovation That Grows With You