Psoriasis y urticaria 2018

Inmunopatogénesis urticaria crónica y psoriasis Margarita M. Velásquez Lopera Profesora Universidad de Antioquia Centro de investigaciones Dermatológicas CIDERM

Conflictos de interés • Actividades consultoría y/o eventos académicos laboratorios Abbott, Abbvie, Janssen, Lilly, Novartis, MSD, Pfizer • Investigación: Wyeth, Novartis

Urticaria crónica

Asociación española de pacientes

Sussman et al. Allergy, Asthma Clin Immunol 2015; 11:7 Di Lorenzo G et al. Clin Exp Med 2013; 13:159-164 http://www.atdermae.com/ppal234.asp https://www.msdmanuals.com/es-mx/professional/trastornos-cut%C3%A1neos/abordaje-del-paciente-dermatol%C3%B3gico/urticariap

¿Cuáles son los aspectos clave de inmunopatogénesis de la urticaria crónica?

Eventos clave en la investigación de la patogénesis de la urticaria crónica

IgG

Autoanticuerpos IgE

IgG Neurotrofinas y sustancia P

Vitamina D

Autoinmunidad tipo I y IIb

Cugno M et al. Intern Med 2010; 5:97-101

Prueba de suero autólogo

•

Hasta el 50% de pacientes con urticaria crónica espontánea con prueba de suero y/o plasma autólogo positiva

•

Autorreactividad

Mastocito, célula clave en la urticaria crónica

• • • •

Precursor hematopoyético Tres tipos de mastocitos según el contenido de triptasa y/o quimasa Se diferencia a mastocito en los tejidos Localización perivascular y perineural https://cienciaeneppendorf.wordpress.com/category/alergias/

ÂżCĂłmo se activan los mastocitos?

Autoinmunidad Tipo IIb

Autoinmunidad Tipo I

Altman K et al. Clinic Rev Allerg Immunol 2012

¿Cómo se activan los mastocitos?

TLR-2,4,9,10

Carolina Sánchez. Adaptado de: Altman K et al. Clinic Rev Allerg Immunol 2012

¿Cuál es el papel del complemento en la UC?

•

•

Autoanticuerpos anti-IgE y antiFcεRI activan vía clásica del complemento C5a potencia liberación de histamina

Kapplan AP et al. Clin Exp Allergy 2009; 39: 777–787 Hide M et al. N Engl J Med 1993; 328: 1599-604 Kikuchi Y et al. J Allergy Clin Immunol 2001; 107:1056-62 Di Lorenzo G et al. Clin Exp Med 2013; 13:159-164

IgE en urticaria crónica

• • •

Incremento de IgE significativo, pero discreto Pacientes con dermatitis de contacto asociada Autoanticuerpos IgE

Kessel A et al. Int Arch Allegy Immunol 2010; 153:288-293

¿Cuál es el papel de la IgE en enfermedades autoinmunes

•

• • •

Autoanticuerpos IgE inducen daño tisular directo en tejidos que contienen autoantígenos Activación y migración de basófilos a los ganglios Inducción de interferon tipo 1 de las pDC Activación de mastocitos en piel

Sanjuan MA et al. J Allergy Clin Immunol 2016

Number of patients

AUTOALERGIA • Incremento de la IgE total en los pacientes con UC • Autoanticuerpos IgE dirigidos contra tiroperoxidasa en pacientes con UC • Posible activación de mastocitos con autoanticuerpos IgE-anti-TPO

Altritcher S, Maurer M et al PLOS one 2011; 6(4): e14794

Auto-anticuerpos IgE en enfermedades autoinmunes

Maurer M et al. Frontiers Immunol published: 09 April 2018 doi: 10.3389/fimmu.2018.00689

Mecanismos de autoinmunidad en urticaria crรณnica

Kolkhir P et al. J Allergy Clin Immunol 2018

Asociación de urticaria crónica a otras enfermedades autoinmunes

– >5% Tiroiditis de Hashimoto, anemia perniciosa – Vitiligo – Enfermedad de Graves – Diabetes, artritis reumatoide, psoriasis, enf celíaca – 15% AF autoinmunidad Maurer M et al. Frontiers Immunol published: 09 April 2018 doi: 10.3389/fimmu.2018.00689 Di Lorenzo G et al. Clin Exp Med 2013; 13:159-164 Altman K et al. Clinic Rev Allerg Immunol 2012

¿La medición de IgE tiene utilidad en UC?

• Ayudaría a predecir la respuesta omalizumab • Concentraciones basales de IgE y dímero D son más altas en respondedores a omalizumab que en los no respondedores • Relación IgE basal/IgE a la semana 4, mejor predictor de respuesta • No es necesario medir IgE para calcular las dosis de omalizumab en UC

Cugno M et al. Br J Dermatol. 2018; 27. doi: 10.1111/bjd.16593 Ertas R et al. Allergy. 2018 Mar;73(3):705-712 Ertas R et al. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(6):1749-1751.

Kaplan AP. Allergy Asthma Immunol Res. 2017; 9(6):477-482

- Vitamina D y actividad de la urticaria - Vitamina D crĂ­ticamente baja en pacientes con prueba suero autĂłlogo+

Woo YR. Ann Dermatol 2015; 27(4):423-430

Vitamina D y UC • • • • •

Mastocitos convierten la vitamina D3 en metabolitos que suprimen su activación Vitamina D aumenta regulación immune y suprime Th1 y Th17 Metanálisis, 14 estudios, 1655 pacientes Deficit de vitamina D es mas prevalente en UC que en controles Adultos

Tsai T-Y, Huang Y-C, Vitamin D deficiency in patients with chronic and acute urticaria: A systematic review and meta-analysis. J Am Acad Dermatol 2018, doi: 10.1016/j.jaad.2018.02.033.

Basófilos y urticaria crónica

• Su papel en UC está en estudio • Se han descrito tres fenotipos de basófilos en pacientes con UC: – Basófilos reactivos a estímulos a través de FcERI – Basófilos no reactivos a FcERI • Basopenia, incremento de anticuerpos antitiroideos peroxidasa, mayor impacto en calidad de vida

Rauber MM et al. Allergy. 2017;72(12):1904-1911

¿Cuál es el papel de la cascada de la coagulación?

Activación de la vía extrínseca Trombina: Edema, permeabilidad vascular Degranulación de mastocitos • Activación de endotelios con LPS bacteriano • Anticoagulantes y antifibrinolíticos en pacientes seleccionados • •

Yanase Y et al. Allergol Internat 2018; 67:191-4 Cugno M et al. Intern Med 2010; 5:97-101 Mlynek A et al. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008; 8:433–437

¿Cuál es el papel de la cascada de la coagulación?

Activación de la vía extrínseca por exposición del plasma al factor tisular en endotelios y eosinófilos activados

Yanase Y et al. Allergol Internat 2018; 67:191-4

¿Que es omalizumab?

Fracción murina (5% de la molécula)

• • • • • • •

mAb humanizado IgG1 Se une a la IgE circulante Vida media 26 días Aprobado en 2003 para asma Primer reporte en urticaria: 2006 Aprobado en urticaria en >12 años (E.U y Europa, 2014) Colombia aprobado

Adaptado de Boushey J Allergy Clin Immunol. 2001;108:S77.

Labrador-Horillo M et al. Drug Design, Development and Therapy 2015:9

IgG1 kappa Porción humana (95% de la molécula)

¿Cuáles son los posibles mecanismos de acción de Omalizumab en urticaria?

NO SE CONOCEN COMPLETAMENTE • • • •

Neutraliza IgE libre Disminuye receptores Estabiliza mastocitos y basófilos Reduce mediadores proinflamatorios –

• • • •

Modulación Th1 / Th2

Disminuye infiltrado celular Apoptosis de eosinófilos Disminuye el dímero D Acciones en otras células –

anti-IgE anti-FCεRI IgE

Linfocitos B, células dendríticas Labrador-Horillo M et al. Drug Design, Development and Therapy 2015:9 Romano C et al. Clin Drug Investig 2015; 35:159–168 Chang TW et al. J Allergy Clin Immunol 2015; 135:337-42

Blancos terapĂŠuticos en el mastocito

Siebenhaar F et al. Trends in Immunology, 2018; (39): 2

Urticaria crónica espontánea Mecanismos Autoinmunes Tipo 1: IgE Tipo 2: IgG

Mecanismos Autorreactivos

¿Otros mecanismos?

Cascada de la coagulación

Consideraciones finales Urticaria crónica espontánea

•

Papel central del mastocito – Histamina y otros mediadores

• • •

Basófilos, eosinófilos Papel de la IgE en autoinmunidad Omalizumb – Bloquea la IgE – Estabiliza el mastocito – Efectos sobre otras células del sistema inmunológico

Zuberbier T, Maurer M. Expert Rev. Clin. Immunol. 2015; 11(2), 171–180

¿Cuáles son los aspectos clave de inmunopatogénesis de la psoriasis?

Enfermedad autoinmune activaciรณn de linfocitos T Eje IL-23/IL-17 Desregulaciรณn inmune

Nestle FO et al. N Engl J Med 2009;361:496-509

Fase inicial • • •

Individuo genéticamente susceptible Disparadores ambientales Posibles antígenos: K-17 y autoantígenos desenmascarados Aumentan la reacción inmune: • Complejos DNA/LL-37 y RNA/LL-37 • Péptidos antimicrobianos • Proteínas de choque térmico • Flora de la piel – superantígenos – glicolípidos

Se generan células T de memoria Nestle FO et al. N Engl J Med 2009;361:496-509 Sabat R et al. Exp Dermatol 2007, 16:779-98 Hawkes JE, Chan TC, Krueger JG. J Allergy Clin Immunol 2017;140:645-53

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Duque J, Sotelo J, Velรกsquez M. Iatreia 2014; 27(4):439-88

Regiones de susceptibilidad PSOR

PSOR 1 – 10 PSOR 1: HLACw6

Genes

Citocinas y sus receptores

SNPs Polimorfismos de nucleótido único

Cambio en un solo nucleótido

Eventos desencadenantes • • • • •

Infecciones Estrés Trauma físico Cigarrillo, licor Medicamentos

Nestle F, et al. N Engl J Med 2009;361:496-509 Sabat R et al. Exp Dermatol 2007, 16:779-98

Fase efectora: manifestaciones clĂ­nicas

Nestle FO et al. N Engl J Med 2009;361:496-509

Fase efectora: manifestaciones clínicas

“Proceso reparativo” incremento de la proliferación, disminución de la maduración angiogénesis

Fotografía: Sección de Dermatología U de A Sabat R et al. Exp Dermatol 2007, 16:779-98

ÂżPor quĂŠ persiste la enfermedad?

Nestle FO et al. N Engl J Med 2009;361:496-509.

Eje IL-23/IL-17 Citocinas IL-17 y TNF-a

¿Qué son las células Th17 y cual es su papel en la psoriasis?

IFN-γ Inmunidad contra microorganismos intracelulares

Th1

IL-4,5,13 Inmunidad humoral, alergias

Th2

IL-6,IL-1, TGF-β

ΙL-23 p19/p40 Th17

Th0

Naturales o tímicas

Treg

Tr1

Th3

IL-17A-F, IL-22, TNF-a Inmunidad celular Inmunoregulación dependiente de contacto célula - célula IL-10, TGF-β inmunoregulación TGF-β, IL-10 inmunoregulación

IL-17 y sus receptores

Gaffen S. Nat Rev Immunol 2009; 9:556-67

Efectos fisiológicos de la IL-17

Control de infecciones • Bacterias gram + y gram •

• • •

Linfocitos B

Miossec P, Kolls JK. Nature Reviews Drug Discovery 2012; 11.763-76

S. aureus

M. tuberculosis Candida albicans Toxoplasma gondi

Whibley and Gaffen. Immunity 2015

Ramírez LC, Velásquez M. Rev Asoc Colomb Dermatol 2015; 23(1): 61-68

Hawkes JE, Chan TC, Krueger JG. J Allergy Clin Immunol 2017;140:645-53

Hawkes JE, Chan TC, Krueger JG. J Allergy Clin Immunol 2017;140:645-53

Guselkumab Tildrakizumab Rizankizumab

Lynde et al. J Am Acad Dermatol 2014; (71): 1

TNF-a y sus funciones

TNF-alfa en salud y enfermedad

El TNF-alfa es esencial para mantener la integridad de los granulomas

Beham et al. 2011. A TNF-Regulated Recombinatorial Macrophage Immune Receptor Implicated in Granuloma Formation in Tuberculosis. PLoS Pathog 7(11): e1002375. doi:10.1371/journal.ppat.1002375

Psoriasis: mas allá de la piel

Depresión Ansiedad Alcoholismo

Obesidad Enfermedad cardiovascular Síndrome metabólico

Impacto en la calidad de vida Impacto laboral y social

Linfoma Enfermedad inflamatoria intestinal Otras enfermedades autoinmunes Inflamación endotelial Artropatía

Psoriasis y riesgo cardiovascular

• • • • • • •

Proceso inflamatorio similar entre placa de psoriasis y placa ateromatosa Resistencia a insulina Disfunción endotelial Linfocitos Neutrofilos Monocitos/macrófagos Plaquetas

http://ferminfernandezbrasca.blogspot.com.co/2013/07/aterosclerosis.html

Boehncke WH. Frontiers Immunol april 2018

Boehncke WH. Frontiers Immunol april 2018

Boehncke WH. Frontiers Immunol april 2018

Guselkumab Tildrakizumab Rizankizuma

Modificado de Miossec P, Kolls JK. Nature Reviews Drug Discovery 2012; 11.763-76

IL-23 Guselkumab Tildrakizumab Risankizumab

IL-12 e IL-23 comparten subunidad p40

Ustekinumab

Polimorfismos en los genes de p40 e IL-23R: Susceptibilidad a psoriasis

IL-12R e IL-23R comparten la subunidad IL-12RB1

Park H, et al. Nat Immunol 2005;6:1133–1141.

Adalimumab Etanercet Infliximab

Ixekizumab Brodalumab

Modificado de Patel DD et al. Ann Rheum Dis 2012;0:1–8.

Antagonistas del TNF-α Impacto sobre la inmunidad innata, incluyendo la cascada de la sepsis Modulación indirecta de Th1 y Th17

Antagonistas de IL-17 o sus receptores Modulación directa de IL-17 Permite la función de las células Th17 y sus otras citocinas Modula otras citocinas y quimiocinas Modula expresión de PAM

Antagonistas de la p40 (IL-12/IL-23) Impacto sobre la inmunidad adaptativa (Th1 y Th17) Modulación directa

Antagonistas de p19 (IL-23) ▫ Impacto en la generación de Th17 ▫ Respeta la generación de Th1

Consideraciones finales

• • • • • •

Papel central del eje IL-17/IL-23 Th17: IL-17 A-F, IL-21, IL-22, TNF-a Autoinmunidad y autoinflamación Bloqueo de TNF-a Bloqueo de IL-17 (AA, AF) Citocinas “reguladoras” (dirigen la diferenciación celular) – Inhibidores de subunidad p40 (Inhiben Th1 y Th17) – Inhibidores de p19 de IL-23 (inhiben generación de Th17)

ÂĄGracias!

El hombre creador de energĂ­a. Maestro Rodrigo Arenas Betancur Universidad de Antioquia