Historia e genetica historica da Machado Joseph

Hist贸ria e gen茅tica hist贸rica da Doen莽a de Machado-Joseph Jorge Sequeiros IBMC e ICBAS, Univ. Porto

Porto Alegre, RS - 6 maio 2012

SUMÁRIO 1. Os Açores e sua relação com o mundo 2. As descrições da doença de Machado-Joseph (DMJ)

3. A DMJ não é uma doença açoriana 4. A DMJ não é uma doença portuguesa 5. Descrições mais antigas (retrospetivas) 6. A ataxa dominante mais frequente no mundo 7. As origens da doença de Machado-Joseph

1. Os Aรงores

ArquipĂŠlago de 9 ilhas, 3 grupos

Grupo ocidental

Grupo central

Grupo oriental

Plataforma migratória • Papel nas “descobertas” e tráfico com oriente e ocidente • Emigração para Brasil, EUA e Canadá

Plataforma no meio do Atlântico

Os Açores não são a origem … … mas são centrais na história da

S達o Miguel

Flores

2. As descrições originais da DMJ

repositorio-aberto.up.pt/bitstream/10216/10357/.../961_TD_01_C.pdf

1ª descrição: Doença de Machado (1972)

FamĂ­lia Machado de SĂŁo Miguel e Massachusetts

Família Machado (São Miguel  Massachusetts)

2ª descrição: Degenerescência nigroespinodentada com oftalmoplegia nuclear (1972)

Família Tomás (Thomas) (Flores  Massachusetts)

3ª descrição: Doença de Joseph (1976)

Doenรงa de Joseph (1976)

Família Joseph (Flores  California)

Doenรงa de Joseph (1976)

Antone Joseph (Flores, 1815 - Pleasanton, 1870)

Antone Joseph (Flores, 1815 - Pleasanton, 1870)

A doenรงa de Machado-Joseph

Corino Andrade (1906-2005)

Paula Coutinho (1941- )

1976

Diferenças Flores – São Miguel

Diferenças Flores – São Miguel

A designação da doença

Os múltiplos nomes da doença 1972 – Doença de Machado (Nakano et al.)

1972 – Degenerescênica nigro-espino-dentada

com

oftalmoplegia nuclear (Woods & Schaumburg) 1976 – Degenerescência estriatonígrica autosómica dominante (Rosenberg et al.)

1977 – Doença açoriana do sistema nervoso (Romanul; Fowler) 1978 – Doença de Joseph (Rosenberg) 1978 – Doença

Machado-Joseph-Açoriana (Fowler)

Os múltiplos nomes da doença 1980 – Ataxia

hereditária dominante portuguesa de causa desconhecida (PADHAUC) (Sachdev) 1980 – Doença de Machado-Joseph (Lima & Coutinho) 1981 – Doença motora autossómica dominate do portugueses (Rosenberg e Fowler) 1983 – Degenerescência autossómica dominante do sistema motor (ADMSD) (Healton & Cooper) 1969 – Atrofia espinopôntica dominante (Boller & Segarra)

A localização do gene da DMJ

O logro da “SCA3”

Nomes populares da doença • Doença do Machado (S. Miguel e New England) • Doença da Ponta Ruiva (Flores) • Joseph’s disease (California) • “Doença do José” • Doença açoriana • “Doença do tropeção” (“stumbling disase”) • Doença da Machado-Joseph (DMJ)

3. A DMJ não é uma doença açoriana!

A família de Freixo-de-Espada-à-Cinta

4. A DMJ não é uma “doença portuguesa”

5. A família Drew de Walworth é a descrição mais antiga da doença de Machado-Joseph (1929)

A famĂ­lia Drew de Walworth, UK

Fergunson FR, Critchley M. A clinical study of an heredo-familial disease resembling disseminated sclerosis.

Brain 1929; 52:203-225.

6. A DMJ é a ataxia dominante mais frequente no mundo • Presente em muitos países

• Em todos os continentes • Em muitos países é mais frequente das 37 ataxias dominates (SCAs) já descritas

7. As origens da DMJ

SUJEITOS 270 famílias com DMJ (4 de origem desconhecida)

2

1 21 2914 25

27

77 3 1 1

2

27 2 2

11

1

4

1

1 37 População control: 36 pares pais/mães-filhos/as e 26 familiares de pessoas com DMJ com haplótipo de fase conhecida de origem Europeia 50 pessoas (não relacionadas) de origem Asiática 11 pares pais/mães-filhos/as e 14 pessoas (não relacionadas de origem Africana

4

21 kb

190 kb

(AC)n

(GT)n

(CAG)n

10

IVS10+60A>C

9

191 bp

1 bp 131 bp

11 kb

8

C987GG/G987GG TAA1118/TAC1118

GTT527/GTC527

IVS6-30G>T

(TAT)n (CA)n

exon 7

A669TG/G669TG

12 kb

12 kb

191 kb

Distâcia do (CAG)n

223 kb

Análise de haplótipos

1. Identificação de linhagens DMJ com 6 SNPs intragénicos 2. Para cada linhagem DMJ – análise de STRS flanqueantes

1. Diversidade génica entre populações com DMJ

População de origem

2. Distância evolutiva entre haplótipos reflectida em redes filogenéticas

Rotas de difusão

3. Variação (mutação ou recombinação acumulados a partir de haplótipos ancestrais

Idade da mutação e tempo de introdução de linhagens fundadoras em difrentes populações

Hapl贸tipos com SNPs intrag茅nicos (linhagens)

Hapl贸tipo ACA (Flores, Joseph)

Hapl贸tipo GGC (S.Miguel, Machado)

Gaspar et al, AJHG 2001

Hapl贸tipos com SNPs intra-g茅nicos (linhagens) TTACAC e GTGGCA distribuemse de forma diferente no continente de Portugal 12 1 1 1

12

Haplotype: TTACAC (Joseph) GTGGCA (Machado)

Dois haplótipos principais, diferentes nas Flores e São Miguel • 2 haplótipos nos Açores, específicos de ilha: São Miguel (GGC) e Flores (ACA)

• os 2 no continente, Espanha, Brasil e Japão • haplotipo das Flores (Joseph) na grande maioria das famílias não-Portuguesas (>72%) • 2 outros haplotipos raros (AGA e GGA) em 5 famílias (2%), em Marrocos, Iémen, Índias Ocidentais, Gana e Guiana Francesa

STR-based haplotypes

TTACAC lineage

GTGGCA lineage

Origin

Gene diversity

Japanese (22)

0.8745 ± 0.0535

North-American 0.0703 French (25)

(12)

0.8182 ± 0.5933 ± 0.1132

German (13)

0.5256 ± 0.1527

Portuguese (33)

0.3333 ± 0.1048

Brazilian (29)

0.3202 ± 0.1116

Non-Portuguese 0.1217

0.9333 ±

Portuguese

0.4374 ± 0.0767

GTGGCA lineage

MJD Population Portuguese (mainland)

Portuguese (Azores) Non-Portuguese unknown

TTACAC lineage

North America

France

3396 ± 1182

1246 ± 395

Japan 5774 ± 1116

Brazil 661 ± 234

Portugal 654 ± 241

Germany 1291 ± 553

Conclusões Haplótipo TTACAC (Joseph, Flores) A linhagem difundida em todo o mundo (Joseph) parecer ter ocorrido na população Asiática; introduções mais recentes ocorreram, progressivamento, na América do Norte, França, Alemanha, Portugal e Brazil.

A variação acumulada desde o haplótipo ancestral (8-21-14-19) sugere uma mutação com uma antiguidade de 5774 ± 1116 anos.

A grande diversidade em populaçõs norte-americanas deve ser devida a múltiplas introduções da mesma mutação a partir de diferentes populações.

Mais recentemente, a DMJ difundiu-se pela Europa, onde um efeito fundador resultou numa grande concentração em Portugal desde a introdução da mutação há cerca de 654 ± 241 years.

Haplótipo GTGGCA (Machado, São Miguel)

Hipótese 1: O acontecimento mutacinal ocorreu na população Portuguesa Difusão por migração mais recente para outras populações A mutação terá ocorrido há 1416 ± 434 years ago no haplótipo 10-24-18-19

Hipótese 2: A mutação ocorreu numa população não-Portuguesa, onde a frequência dos alelos expandidos se manteve baixa ao longo do tempo Um efeito fundador (após introdução do haplótipo 10-24-18-19) ocorreu em Portugal há cerca de 1039 ± 423 anos O haplótipo ancestral da linhagem Machado e a origem da mutação só poderão ser revelados quando se conhecerem outros focos não-portugueses afetados

Origem asiática da mutação 1. A linhagem Joseph (acontecimento mutacional da doença de Machado-Joseph) é mais antiga no Japão que na Europa 2.

A linhagem Joseph é mais antiga no norte da Europa que em Portugal

•L Tranebjaerg •C Gaspar •GA Rouleau •LPW Ranum

•P Giunti •G Stevanin •E Brunt •A Dürr •A Brice •O Riess •S Martins •I Silveira •F Calafell •L Loureiro •P Coutinho •A Amorim •J Sequeiros

•S Tsuji •M Watanabe •VCN Wong •M Hsieh •B-W Soong

•L Jardim •GA Nicholson

ACKNOWLEDGEMENTS

ACKNOWLEDGEMENTS

• The many others contributors of MJD families from all over the world • All families and populations analysed for this study

Figure 1: Phylogenetic network showing the most parsimonious relationships among flanking STR-based haplotypes, in families carrying the Joseph-derived lineage. Nodes represented by small black circles are intermediate haplotypes, not found in the MJD families studied. Dashed diamonds indicate recombination events.

Antiguidade da mutação Joseph • Um haplótipo DMJ extendido partilhado por aborígenes Australianos e algumas famílias Asiáticas (linhagem derivada da Joseph) sugere um antepasado comum a todos estes, permitindo datar a mutação original a mais de 7 mil anos.

Família Nigéria

I:1

II:1

I:2

II:2

II:3

II:6

II:4

II:5

III:9

III:10

K o g i, N ig e r ia

III:1 N ig e r ia

III:2

III:3

III:4

III:5

III:6 C a n a d a

III:7 L a g o s , N ig e r ia

III:8

III:11

K o g i, N ig e r ia

Perguntas atuais: •Ásia (origem específica) •África •América-Latina •Padrões de migração e difusão

NOTAS

• Descoberta (1427/32) e colonização (1439) dos Açores • Monumento casais açorianos!

• Fotos aborígenes • Fotos associações todo o mundo!

• Mapa?

• Fotos Açores • Site&iniciativas MJD Foundation Australia!