Anksiyete bozukluklarında immun sistem değişiklik

Anksiyete Bozukluklarında İmmun Sistem Değişiklikleri Dr. Raşit Tükel İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi 46. Ulusal Psikiyatri Kongresi 55--99 Ekim 2010, İzmir

Açıklama 2008 Açıklama 2008­2010 Araştırmacı:

Danışman:

Konuşmacı:

Su nu m Akışı • Stres, İmmun Mekanizmalar ve Depresyon • Travmatik Stres ve İmmun Sistem Değişiklikleri • Anksiyete Bozukluklarında İmmun Parametreler • OKB’nin Patogenezinde Otoimmun OKB’nin Patogenezinde Otoimmun Mekanizmaların Rolü

B eyin ve Diğer Sistem ler Ar asındaki İletişim Y olaklar ı

Endokrin Sistem

Otonom Sinir Sistemi

İmmun Sistem Olga ve ark. 2005

Sitokinler • Yaralanma, enfeksiyon ve strese karşı gelişen immun yanıtlara aracılık eden bir protein ailesi • Uyuma yönelik bir immun yanıt içinde, CD4+ yardımcı T lenfositlerin işlevsel alt grupları (Th hücreleri) tarafından üretilirler (Th hücreleri) tarafından üretilirler

Sitokin Alt Gr u plar ı • Th1 hücre alt gruplarının temel sitokinleri – IFN­γ, IL­2, TNF­β – IFN­γ potent makrofaj aktivatörü ve antiviral aktiviteye γ potent makrofaj aktivatörü ve antiviral aktiviteye sahip bir sitokin

• Th2 hücre alt gruplarının temel sitokinleri – IL­4, IL­5, IL­10, IL­13 – Makrofaj aktivasyonunu inhibe eder; eozinofiliyi Makrofaj aktivasyonunu inhibe eder; eozinofiliyi uyarırlar

SİTOKİN AĞI Periferal immun sistem

Merkezi Sinir Sistemi

Makrofaj Astrosit IFN­gama

NK hücreleri

IL­1 IL­6 TNF­alfa IFN­alfa

T­lenfosit

T­yardımcı 1

T­yardımcı 2

IL­6

B­lenfosit

Plazma hücresi

Antikor

GM­CSF G­CSF

IL­1 IL­6 TNF­alfa

TNF­alfa IL­1 IL­2

Mikroglia

Sağlık ve Hastalıkta Sitokin Regülasyonu Sağlık ve Hastalıkta Sitokin Regülasyonu

Kronfol ve Remick 2000

İnflamatuvar Yanıtın Stresle Etkinleşmesi

Miller ve ark.

2009

Depr esyon­İnflam İnflam asyon İlişkisi asyon İlişkisi • Klinik ve temel bilimlere ilişkin çalışmalar, psikolojik stresle ilişkisi gösterilmiş olan major depresyonda proinflamatuvar sitokinlerin rol oynadığını ortaya koyar • Depresyon­inflamasyon ilişkisi üzerine olan inflamasyon ilişkisi üzerine olan araştırmalar sürmektedir

Stres - İmmun Sistem Etkileşimi ve Depresyon Stres

Depresyon

İnflamasyon Pro­inflamatuvar sitokinler Kemokinler

Sitokinler ve psikolojik stres

Adhezyon molekülleri

- H PA ekseni aktive olur

Akut faz reaktanları

- 5-H T metabolizması değişir - Sinaptik plastiste bozulur Enfeksiyon, doku hasarı

Raison ve ark. 2006

Depresyonda İmmun Sistem Değişiklikleri IL IL­1β TNF TNF­α IL IL­6

IL­1β TNF­α IL­6

Blalock ve Smith 2007

DEPRESYONUN NÖRODEJ ENERASYON HİPOTEZİ Psikolojik stres

Triptofan

Fiziksel stres IL-1Ra IL-4 IL-10 IL-13 TGF-beta

Serotonin Reseptörleri

Serotonin

IL-1beta IL-2 IL-6 IL-12 IFN-gama TNF-alfa

IDO Kinürenin

Quinolinat

Kinürenat

H PA Nörodejenerasyon Myint ve Kim 2003

Major depresyon

Tr avm atik Olay ve İm m u n Sistem n Sistem • Travmatik bir olayla karşılaşınca, HPA ekseni etkinleşiyor • Daha yüksek kortizol, epinefrin ve norepinefrin düzeyleri Gill ve ark. 2009

Aku t Str es ve K or tizolü n Rolü n Rolü • İmmun sistemi de içeren beden sistemlerinin aktivasyonunu azaltıp, kan glikoz düzeyini artırarak, enerji kaynaklarını güçlendirir • Glukokortikoid reseptörler aracılığı ile HPA ekseni ve hipokampüs üzerinde negatif geri bildirim sistemini aktive ederek, akut stres yanıtını azaltır Fries ve ark. 2005, Weiss 2007

Aku t Str es ve İm m u n Sistem n Sistem • Stres sırasında kortizol düzeyinde artma – Hücresel (Th1) immun yanıtında azalma

• Kortizol glukokortikoid reseptörlerine bağlanır – Nükleer faktör kappa B ve diğer hücre içi proinflamatuvar sinyal yolaklarını inhibe eder – Humoral (Th2) immun aktivitelerin baskınlığına geçiş

• Aşırı inflamasyondan koruyucu bir sistem Raison ve Miller 2003

Uzam ış Str es ve İm m u n Sistem n Sistem • Stres aşırıysa ya da uzarsa, düzenleyici mekanizmalar yetersiz kalır – Kortizol düzeylerinde azalma Kortizol düzeylerinde azalma – Yetersiz glukokortikoid sinyallemesi Yetersiz glukokortikoid sinyallemesi – HPA ekseninin aşırı uyarılması HPA ekseninin aşırı uyarılması – Hücre aracılı / proinflamatuvar sitokinlerde artma Hücre aracılı / proinflamatuvar sitokinlerde artma ve aşırı inflamasyon Raison ve Miller 2003, Elenkov ve ark. 2005, McEwen 2007

Biyo-Psiko-İmmunolojik İmmunolojik Çerçeve Woods ve ark. 2005’den uyarlamıştır

Travma

Akut stres

Aşırı, uzamış stres

H PA Ekseni

H PA Ekseni

duyarlılık kortizol

Th2 hücre

İmmun süpresyon IgE/IgA Yanıtı • Artmş enfeksiyon • Allerji, allerjik rinit • Atopik astım • Tümör/kanser

duyarlılık kortizol

Th1 hücre

Otoimmun/Inflamatuvar Yanıt • Organ-özgül otoimmun hastalıklar

• Psoriazis, kronik dermatit • Açıklanamayan yineleyici spontan düşükler • Kronik inflamatuvar bozukluklar, kronik ağrı sendromları • Gecikmiş tip aşırı duyarlılık reaksiyonu

TSSB ’de İm m u n Sistem n Sistem • Travmayı takiben immun sistem aktive olur • HPA eksenin düzenlenmesi bozuluyor – Kortizol aktivitesi ve düzeylerinde değişiklik Kortizol aktivitesi ve düzeylerinde değişiklik – İmmun sistemin yetersiz düzenlenmesi nedeniyle İmmun sistemin yetersiz düzenlenmesi nedeniyle aşırı inflamasyon Gill ve ark.2009

Travma

TSSB

HPA Ekseni Değişiklikleri

Sağlıkta Bozulma

İmmun İşlevlerin Dengesizliği

İmmun İşlevin Yetersiz Düzenlenmesi

­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ Down regulation Up regulation

Artmış hücre aracılı immunite

IFN IL­2 IL­8 IL­12 TNF­alfa

IL­1 TNF TNF­alfa IL­6 Artmış akut faz reaksiyonu

IL­4 IL­5 IL­13 IL­10

Azalmış humoral immunite Gill ve ark.2009

TSSB ’de Dolaşım daki Sitokin Dü zeyler ii • Yüksek plazma ve BOS IL Yüksek plazma ve BOS IL­6, plazma TNF­alfa düzeyleri Maes ve ark. 1999, Baker ve ark. 2001, Von Kanel ve ark. 2007

• Yüksek IL­6 düzeyleri ile hem TSSB hem de 6 düzeyleri ile hem TSSB hem de depresyon belirtileri arasında anlamlı bağıntı mevcut Song ve ark. 2007

• IL­6, TSSB’ye yatkınlık ve belirtilerin 6, TSSB’ye yatkınlık ve belirtilerin düzelmemesiyle ilgili bir rol oynuyor olabilir Gill ve ark. 2009

TSSB ’de Uyar ılm ış Sitokin Dü zeyler ii • Uyarılmış IFN­gama, TNF­alfa ve IL alfa ve IL­6 düzeyleri yüksek Rohleder ve ark. 2004, Woods ve ark. 2005, Gill ve ark. 2008

• Kortizol düzeyleri düşük, uyarılmış IL­6 düzeyleri yüksek Kortizol düzeyleri düşük, uyarılmış IL Rohleder ve ark. 2004, Gill ve ark. 2008

• Savaş gazisi erkeklerde IFN Savaş gazisi erkeklerde IFN­gama, IL­4 ve kortizol düzeyleri farklı değil De Kloet ve ark. 2007

• Erkeklerde TNF­alfa ve IFN­ ­gama düzeyleri farklı değil Kawamura ve ark. 2001

• Meta­analiz çalışmasında, kortizol düzeyleri TSSB’li analiz çalışmasında, kortizol düzeyleri TSSB’li kadınlarda düşük Meewisse ve ark. 2007

TSSB ’de İm m u n İşlevler Üzer in e Y apılan Çalışm alar ın Son u çlar ıı • TSSB immun sistemin aşırı inflamatuvar aktivitesi ile birlikte • Travmayı takiben görülen yüksek IL Travmayı takiben görülen yüksek IL­6 düzeyleri, TSSB ile ilişkili • Kortizol düzeyi düşük, inflamatuvar belirteçler yüksek ve glukokortikoid reseptör işlevleri artmış • TSSB hastalarında inflamatuvar eylemlerin kortizol ile düzenlenmesinde yetersizlik olabilir Gill ve ark. 2009

Anksiyete B ozu klu klar ı ve İm m u n Sistem n Sistem • Anksiyete bozukluklarında sitokinlerin düzeyi konusu, depresyona göre daha az araştırılmış ve bulgular daha tutarsız Koh ve ark. 2004, van Duinen ve ark. 2008

• Çeşitli araştırmalarda, anksiyete bozukluklarında belirli sitokinlerin yükseldiği gösterilmiş Spivak ve ark. 1997, Maes ve ark. 1999, Tucker ve ark. 2004, Woods ve ark. 2005, Song ve ark. 2007, von Kanel ve ark. 2007

Anksiyete Bozukluğu Hastalarnda İmmun Parametreler Çalışma Andreoli ve ark. 1992

Hasta/kon 51/51

Marazziti ve ark. 1992

10/10/12

Maddock ve ark. 1993

27/24

Rapaport ve Stein 1994 Rapaport ve Stein 1994

Rapaport 1998

Schleifer ve ark. 2002

Hoge ve ark. 2009

15K/19K 15/15 20/33/32

14/14

48/48

İmmun parametreler T hücreleri (CD3+) Yardımcı T hücreleri (CD4+) Lenfosit beta reseptör dansitesi

Durum MD+PB>MD PB<MD; PB<K PB<K

IL­1 alfa, IL 1 alfa, IL­1 beta IL­2

PB=K PB>K (hafif)

IL­2, SIL­2R

SF=K

NK hücre sayısı

PB >K; SF>K PB>K

B hücreleri B lenfosit (CD19+)

PB<K

NK hücre aktivitesi Proinflamatuvar sitokinler (TNF­α, IFN α, IFN­γ, IL­1beta, IL­6, IL­12) Anti­inflamatuvar sitokinlerin inflamatuvar sitokinlerin

PB=K PB+TSSB>K

Er ken B aşlangıçlı OK B ve Otoİm m u n Mekanizm alar • A grubu b­hemolitik streptokoklara bağlı bir hemolitik streptokoklara bağlı bir enfeksiyon • Antikorların bazal gangliyonlarda yer alan doku bazal gangliyonlarda yer alan doku antijenleriyle çarpraz etkileşim antijenleriyle çarpraz etkileşimi sonucu otoimmun bir reaksiyon • Kortikostriatal devrede kesinti • Obsesif kompulsif belirtiler Obsesif kompulsif belirtiler

PANDAS PANDAS ( Str eptokoksik enfeksiy onla r ile bir likte pediy a tr ik

otoim m u n nör opsikiy a tr ik bozu klu kla r )

• OKB ve/veya bir tik bozukluğunun varlığı • Puberte öncesi ani başlangıç • Epizodik gidiş • A grubu beta­hemolitik streptokok hemolitik streptokok enfeksiyonlarıyla ilişkili alevlenmeler • Koreiform hareketler gibi nörolojik anormallikler Koreiform hareketler gibi nörolojik anormallikler

Er ken B aşlangıçlı OK B ’de İm m u n Par am etr eler • Yüksek antistreptokoksik antikor titreleri ile putamen ve globus pallidus çekirdeklerinin hacim genişliği arasında ilişki Giedd ve ark. 2000, Peterson ve ark. 2000

• PANDAS için duyarlılık belirteci olan B lenfosit antijeni D8/17 kontrol grubuna göre yüksek kontrol grubuna göre yüksek Murphy ve ark. 1997, Swedo ve ark. 1997

• Obsesyon­kompulsiyon şiddeti ile A grubu streptokok kompulsiyon şiddeti ile A grubu streptokok antikor titreleri arasında pozitif bağıntı Murphy ve ark.2004

Er işkin OB K ’de İm m u n Par am etr eler • İmmun yanıt ile erken başlangıçlı OKB’nin patofizyolojisi arasında bir bağlantı bulunmuş olsa da, erişkin OKB’sindeki immun parametrelerin sistematik olarak ele alınması yetersiz • Plazma sitokin düzeylerini inceleyen çalışmalardan çelişkili sonuçlar çalışmalardan çelişkili sonuçlar

Erişkin OKB Hastalarnda İmmun Parametreler Erişkin OKB Hastalarnda İmmun Parametreler ­ I Çalışma

Hasta/kon

İmmun parametreler

Durum

Maes ve ark. 1994

19/19

IL­1­beta; sIL beta; sIL­6R; IL­6; sIL­6R; TfR

NL

Weizman ve ark.1996

11/11

IL­1­beta; IL beta; IL­2; IL­3­LA

NL

T hücreleri

NL

Barber ve ark. 1996

7/7

Brambilla ve ark. 1997

27/27

IL­1­beta; TNF beta; TNF­alfa

Azalma

IL­1­beta; IL beta; IL­6

NL

Monteleone ve ark. 1998

14/14

TNF­alfa alfa

Ravidran ve ark. 1999

26/26

NK­hücreleri hücreleri

Marazziti ve ark. 1999

20/20

T CD8+ T CD4+

Carpenter ve ark. 2002

26/26

IL­6

Azalma Artma (erkek) NL (kadın) Artma Azalma NL

Erişkin OKB Hastalarnda İmmun Parametreler Erişkin OKB Hastalarnda İmmun Parametreler ­ II

Çalışma

Denys ve ark. 2004

Hasta/kon

50/25

İmmun parametreler IL­4; IL 4; IL­6; IL­10; IFN­gama T hücreleri hücreleri; B hücreleri

Durum

NL

TNF­ ­alfa; NK­hücreleri Azalma

Konuk ve ark. 2007

31/31

IL­6; TNF 6; TNF­alfa

Artma

Er işkin OK B ’nin Otoim m u n Patogenezi: K anıtlar Mevcu t m u ?

• Otoimmun patolojisi olan kişilerde, azalmış NK Otoimmun patolojisi olan kişilerde, azalmış NK­ aktivitesinin yanında, pro­ ­inflamatuvar sitokinlerin (TNF­a ve IL­6) üretiminde artma görü üretiminde artma görülmesi beklenir • Pro­inflamatuvar sitokin düzeylerine ilişkin çelişkili düzeylerine ilişkin çelişkili sonuçlar • Çalışmalar daha sıklıkla plazma p Çalışmalar daha sıklıkla plazma pro­inflamatuvar sitokin düzeylerinde artma olmadığını gösteriyor düzeylerinde artma olmadığını gösteriyor

Er işkin OK B ’nin Otoim m u n Patogenezi: Olu m su z Sonu çlar • Erişkin OKB’lilerde oto­antikorlarla ilişki olmayabilir antikorlarla ilişki olmayabilir • OKB’den sorumlu antikorlar, sadece hastalığın başlangıcında geçici olarak ortaya çıkıyor olabilir – Patojenik potensiyele sahip geçici antikorlar, OKB belirtilerine neden olan nörolojik bir işlev bozukluğunu başlatıyor olabilir Dale 2003 Teixeira ve Cardoso 2004

– OKB hastalarında TNF­alfa düzeyleri başlangıç yaşı ile negatif alfa düzeyleri başlangıç yaşı ile negatif bağıntı gösteriyor Konuk ve ark. 2007

• SSGİ’ler immun hücre parametrelerini değiştiriyor olabilir SSGİ’ler immun hücre parametrelerini değiştiriyor olabilir

Er işkin OK B ’nin Otoim m u n Patogenezi: Olu m lu Sonu çlar • OKB’nin yaşam kalitesinde bozulma; stres ve sonuçta HPA eksen anormalliği ile bağıntılı • Olumlu sonuçların alındığı çalışmalardaki immun sistem değişikliklerinden HPA eksen anormalliği sorumlu olabilir Rapaport ve ark. 2005

Olu m lu Sonu çlar Nör otr ansm isyondaki Değişikliği m i Y ansıtıyor ?

• İmmun sistem ile MSS arasında çok yönlü bir ilişki mevcut • OKB serotonerjik ve dopaminerjik yolaklardaki değişikliklerle ilişkili bir hastalık • OKB'deki immun işlevlerdeki değişiklikler, nörotransmisyondaki bir değişikliği mi nörotransmisyondaki bir değişikliği mi yansıtıyor?

Olu m lu Sonu çlar Depr esyona m ı İkincil?

• Depresyonda hücresel immunite aktivasyonu – IL­1, IL­6 ve TNF­alfa gibi proinflamatuvar alfa gibi proinflamatuvar sitokinlerde artma – Periferal sitokin düzeylerinde artma, psikolojik Periferal sitokin düzeylerinde artma, psikolojik stres ve HPA aşırı aktivitesi ile ilişkili Schwarz 2003, Schiepers ve ark. 2005

• OKB hastalarında sitokin üretimi, depresyonun eşlik etmesine ikincil olabilir Schiepers ve ark. 2005

İmmun Yanıtların Serotonin Üzerine Etkisi McNally ve ark. 2008

OK B ve Depr esyonda İm m u n Y anıtlar ve Ser otonin Dü zeyler ii • Major depresyonda proinflamatuvar immun yanıtların aktivasyonu, serotoninin parçalanması ve eksikliğinin artması ile sonuçlanır • Bu durum her iki hastalığın etiyolojisiyle bağıntı gösteriyor Schwarz 2003, Schiepers ve ark. 2005

Sonu çç • Major depresyon, travma sonrası stres bozukluğu ve erken başlangıçlı OKB’de, immun mekanizmaların rol oynadığına ilişkin kanıtlar mevcut • Anksiyete bozuklukları genel olarak değerlendirildiğinde, immun sistem çalışmalarının sonuçlarının çelişkili olduğu gözleniyor