Vissen in DNA

NON, VISSEN IN DNA Reportage

In de kelder van het Huygensgebouw bruist er iets. Het vissenlab dat hier schuilgaat is voor buitenstaanders onbekend, terwijl het voor onderzoekers een bron van kennis is. Er worden zebravissen gekweekt, van jonkie tot genetisch gemanipuleerde volwassene. ANS bracht een dag door tussen de zebravissen en ontdekte waarom ze zo belangrijk zijn voor de wetenschap.

Terwijl de natuurkunde-, biologie- en scheikundestudenten borrelen in de bètakantines, bevindt zich onder hen een wereld waarvan slechts een enkeling weet wat er zich precies afspeelt. Hier wordt onder andere aan het DNA van zebravisseneitjes geknutseld, om de wetenschappelijke ontdekkingen van de toekomst te kunnen doen. Zo wordt er fundamenteel onderzoek gedaan naar hazenlip en hoe defecten daarin kunnen worden begrepen. Het is belangrijk werk waar soms ook wel eens vraagtekens bij worden gezet: is het ethisch verantwoord om proefdieren te gebruiken? Vanwege normen van de Nederlandse Voedsel- en Warenautoriteit, kunnen alleen medewerkers van het vissenlab en enkele onderzoekers deze afgesloten ondergrondse ruimte betreden. Een van hen is vissenkweker en -verzorger Antoon van der Horst van de zebravisfaciliteit. Met zijn pasje opent hij voor ANS de deuren die toegang bieden tot de verborgen uithoeken van de wetenschap, en stapt een geheel verduisterde ruimte binnen.

‘De zebravis deelt heel wat genen met de mens.’

Verse eitjes in de ochtend Het is acht uur ’s ochtends, maar voor de zebravissen, de vissoort waarnaar in dit wetenschapswalhalla onderzoek wordt gedaan, nog nacht. ‘De vissen leggen pas eitjes wanneer het licht wordt.’ Een belangrijk gegeven, want er wordt voornamelijk onderzoek gedaan met de visseneitjes en naar de embryo’s die zich na de bevruchting ontwikkelen. Van der Horst lacht: ‘Onderzoekers werken meestal later dan acht uur ‘s ochtends, maar hebben wel verse eitjes nodig.’ Om die reden is het in het vissenlab nog pikdonker terwijl de zon buiten al is opgekomen. De ruimte is gevuld met stellingkasten waarin aquaria staan en het lawaai van de watercirculatie is alom aanwezig. Ondanks de kou buiten draagt Van der Horst slechts een shirtje. ‘Het is zo warm hier omdat het anders veel te veel energie kost om die aquaria op temperatuur te houden’, zo verklaart hij. Terwijl de visjes nog slapen, begint hij aan zijn dagelijkse routine. Doordeweeks staat hij van acht tot kwart over vijf klaar voor zijn vissen en in de weekenden werkt hij halve dagen om te voeren. Hier stopt het echter niet: Van der Horst heeft 24 uur per dag alarmdienst voor het geval er iets misgaat in de systemen.

Voordeelvis De dag begint voor de zebravis net als voor de meeste mensen met het ontbijt. De dieren zwemmen rustig rondjes terwijl ze het voer afwachten. De Danio rerio, een vis van zo’n vier centimeter lang, is niet zonder reden oververtegenwoordigd in het lab. Hoewel je het op het eerste oog niet zou zeggen, deelt de zebravis heel wat genen met de mens. Dit maakt het mogelijk om in onderzoek vergelijkingen te trekken met het menselijk lichaam. Daarnaast zijn ze erg productief. Een jong en gezond vrouwtje legt veel en snel: zo’n driehonderd eitjes per keer. ‘Dan heb je heel veel onderzoeksmateriaal om mee te werken. De larven die daaruit komen zijn ook nog eens al na drie maanden geslachtsrijp’, legt Van der Horst uit. Terwijl het voedsel wordt geserveerd, springt plots het licht aan. Van der Horst loopt nu langs de bakken, waardoor hij zijn visjes erop attendeert dat het ontbijt klaar is. ‘Als die schaduw op een bepaald tijdstip langskomt, gaan ze vooraan zwemmen. Ze weten dat er dan eten in de bak gaat vallen.’ Na het serveren loopt hij naar de aquaria in de stellingkast in het midden van de ruimte. Hierin probeert hij een zo natuurlijk mogelijke legsituatie te creëren. Er moeten echter nog wat andere aanpassingen worden gedaan voordat het proces kan beginnen. ‘De zebravis leeft in Zuidoost-Azië en op de Himalaya in de rijstvelden, vandaar dat het hier ook zo warm is’, vertelt hij, terwijl hij de binnenbakken van de rij aquaria omhoog trekt. Dit doet hij omdat de vissen in de natuur hun eitjes dicht bij de oever afzetten. Door middel van de kleine beweegruimte die de vissen nu nog hebben, geeft Van der Horst de vissenlust ook een zetje. Naast dit alles warmt hij het water op, zoals dit in de natuur aan het begin van de dag gebeurt. Het kunstmatige broedscenario is nu optimaal.

Aan de haak geslagen Om de twee weken creëert Van der Horst zo’n legsituatie voor de vissen. Of onderzoekers nu eitjes nodig hebben voor een experiment of niet, de vrouwtjes moeten hun eieren regelmatig kwijt, vertelt Van der Horst terwijl hij door een grote hal loopt. ‘Anders kunnen ze verstopt raken.’ Nadat de visverzorger bij alle bakken voorbereidingen voor het eileggen heeft getroffen, kan het feest beginnen. Gebiologeerd kijkt hij naar de waterbakken: de mannetjes jagen achter de vrouwtjes aan om hun neus in hun buik te porren, wat de vrouwtjes stimuleert om eitjes te leggen. ‘Als je heel veel geduld hebt, kun je ze zelfs de eitjes zien leggen’, vertelt hij. Al gauw gaat zijn interesse naar een andere zaak. Hoewel Van der Horst voor een groot deel van de dag in één enorme ruimte met allerlei aquaria staat, zijn er nog twee andere ruimtes met vissen te vinden. Via een gang loopt hij naar een van die twee toe. Daar zwemmen nog tal van vissen rond die ook moeten worden gevoerd. Terwijl Van der Horst opgewekt doorloopt, passeert hij een tafel waarop twee vissen in een klein bakje gescheiden van elkaar zwemmen. Door een doorzichtig en geperforeerd schotje kijken ze elkaar verlangend aan. Terwijl hij hoog in een stellingkast bij een bak probeert te komen, licht hij toe: ‘Soms willen onderzoekers per se een specifiek mannetje bij een

vrouwtje of andersom.’ Het maakt in de familiebak niet uit wie de vader of moeder van een eitje is, maar in genetisch onderzoek kan dit wel belangrijk zijn. De vissen zijn in deze opstelling gezet zodat hun verlangens worden aangewakkerd. Van der Horst: ‘Straks zal de onderzoeker het schotje er tussenuit halen en het bakje schuin zetten. Dan kan het echte werk beginnen.’

‘Ze eten hun eigen eitjes op als we die niet door het rooster weg laten lopen.’

Een visje met een slisje Nadat de eitjes zijn gelegd, kunnen ze worden gebruikt voor het daadwerkelijke onderzoek. De vissen waarmee Van der Horst kweekt en die hij verzorgt, worden zelf vrijwel nooit voor onderzoek gebruikt: ‘Deze zijn alleen van belang voor het fokken en behouden van familielijnen.’ Het is namelijk belangrijk dat de onderzoeksdieren allemaal dezelfde achtergrond hebben, zodat dit geen variabele factor meer vormt. Terwijl hij vertelt, tilt hij een binnenbak uit het water. De vissen spartelen een paar seconden op het droge. ‘Dit is veel minder stressvol voor ze dan wanneer ik ze er stuk voor stuk uit haal met een netje’, vertelt Van der Horst. Gauw plaatst hij ze in een ander aquarium waar ze de diepte weer in kunnen zwemmen. Alle stimulansen om nog te leggen, zijn nu weer weg. Hun eitjes blijven achter onder het rooster van de bak: ‘Het is nogal cru, maar ze eten hun eigen eitjes op als we die niet door het rooster weg laten lopen’, vertelt hij. Uit een zijruimte komt onderzoeker Sophie Raterman aanlopen. Van der Horst begroet haar en vraagt of ze eitjes nodig heeft voor haar onderzoek.

‘Het is de bedoeling dat de dieren hazenlippen krijgen.’

Deze neemt ze graag in ontvangst, want haar eigen kweek was helaas niet zo succesvol. Raterman is van plan om het DNA van de eitjes genetisch te manipuleren, om zo meer te weten te komen over schisis, in de volksmond beter bekend als hazenlip. ‘We voegen bepaalde chemische stoffen toe aan een vloeistof waardoor we hopen dat de visjes zullen achterblijven in hun gezichtsbotontwikkeling’, vertelt ze. In haar rechterhand heeft ze een petrischaaltje met water waarin de eitjes liggen. Daaraan wordt een stofje toegevoegd dat het gen in het beginstadium van de celdeling aanpast. ‘De botstructuur in het gezichtskelet van vissen wordt al heel vroeg in de ontwikkeling aangelegd’, licht Raterman toe. Nadat de eitjes uit het water zijn verzameld en genetisch gemanipuleerd, gaan ze vijf dagen in de warmtestoof. Het is de bedoeling dat de dieren hazenlippen krijgen’, vertelt ze. Hier komt het feit dat het genoom van

vissen relatief veel lijkt op dat van de mens goed van pas: ‘We kunnen mooie vergelijkingen trekken met de vroege ontwikkeling van het menselijke gezicht.’ Door de ziekte tot uiting te laten komen bij de vissen, kunnen onderzoekers verklaringen en behandelingen vinden voor afwijkingen die ook bij de mens voorkomen. Het antwoord zal er echter niet snel zijn, vertelt Raterman: ‘Ik heb vier jaar om dit onderzoek op te zetten.’ Het hazenlipprobleem is zo complex dat het over vier jaar nog niet is opgelost, sterker nog: ‘Een medicijn zal over twintig jaar nog niet in de winkel liggen.’

Pijn voor een medicijn De vraag die een dergelijk onderzoek al gauw oproept, is hoe ethisch verantwoord het is om een dier genetisch te manipuleren. Van der Horst vertelt dat er strenge regels zijn verbonden aan onderzoek dat je bij een zebravis mag doen. De dieren vallen tot ongeveer vijf dagen na de bevruchting niet onder de Wet op de dierproeven als experimenteel dier. Daarna wordt er erg nauw toegezien op wat met de vissen wordt gedaan. ‘Voordat je het onderzoek begint, moet je formuleren wat je gaat onderzoeken, hoe je dat gaat doen en waarom. Meerdere ethische commissies bekijken of het ongerief dat ontstaat redelijk is ten opzichte van de winst. Hij vervolgt: ‘Dat wordt bij elk onderzoek apart gedaan en bij elke aanpassing die je doet in het plan opnieuw getoetst. Je moet dus heel goed formuleren wat je wil doen.’ De maatschappelijke kijk op vissen heeft volgens Van der Horst ook invloed op hoeveel vissen worden gebruikt voor wetenschappelijk onderzoek. ‘Gek genoeg zien mensen deze dieren als minder ontwikkelde organismen, terwijl we evolutionair veel op elkaar lijken.

‘De vraag is of jij een medicijn vertrouwt waarvan alleen door een computer is gezegd dat het werkt. ’

Mensen hebben dan ook minder moeite met onderzoek op vissen.’ Sterker nog: volgens Van der Horst neemt het experimenteren op vissen de afgelopen jaren toe, terwijl onderzoek op dieren als muizen afneemt. Hij vermoedt dat fysiek onderzoek op organismes op den duur kan worden vervangen door cel- en computermodellen. ‘De vraag is echter of jij een medicijn vertrouwt waarvan alleen door een computer is gezegd dat het zou moeten werken’, vertelt hij met een ernstige toon. ‘Ik betwijfel zelf of we daar als maatschappij ooit klaar voor zullen zijn.’ Tot dan zal de zebravis rustig doorzwemmen onder het Huygensgebouw. ANS

Interview HET JAAR VAN DE WAARHEID? Oud-marinier Ingo Piepers berekent op basis van natuurkundige analyses wanneer de volgende wereldoorlog uitbreekt. Dit jaar zijn we volgens zijn voorspelling de pineut, maar klopt die eigenlijk wel? ‘Veel mensen willen niets van mijn theorie weten.’

Dit jaar begint de Derde Wereldoorlog. Althans, als we Ingo Piepers mogen geloven. Hij beweert op basis van natuurkundige formules uit te kunnen rekenen wanneer de volgende wereldoorlog uitbreekt. Rond de jaarwisse ling deden krantenkoppen over de theorie flink wat stof opwaaien. Zowel lof als kritiek vielen hem ten deel. ANS vraagt Piepers daarom het hemd van het lijf over zijn con troversiële theorie.

Sarajevo Piepers heeft zelf oorlog van dichtbij meegemaakt. Als commandant van een VN-gevechtseenheid werd hij ingezet bij Sarajevo en in Bosnië zag hij met eigen ogen de ellende die conflictsituaties teweegbrengen. ‘Maar je hoeft niet aan het front te hebben gestaan om te snappen hoe verschrikkelijk oorlog is’, vertelt Piepers. ‘Het viel me in Sarajevo vooral op hoe ongelofelijk snel oorlogen uit de hand kunnen lopen. Het is mijn ultieme doel om oorlogen te kunnen voorkomen. Daarom probeer ik al twintig jaar te begrijpen hoe oorlogen tot stand komen.’ Na zijn vertrek bij de marine begon Piepers zich in deze vraag te verdiepen. ‘Ik las veel historische analyses, maar vond die meestal onbevredigend en beperkt. Te vaak wordt in dikke boeken door historici vrijblijvend gefiloso feerd zonder in te gaan op de dieperliggende kern van het probleem. Ik stelde mezelf de vraag: zit er een patroon in de dynamiek van oorlogen? Om dat te kunnen onder zoeken verdiepte ik me onder meer in de complexiteitsen netwerkwetenschappen, waar onderzoek naar patronen heel gebruikelijk is.’

Wereldorde Het resultaat is een theorie die volgens de oud-marinier kan uitleggen hoe oorlogen ontstaan en voorspelt wan neer nieuwe oorlogen gaan beginnen. Piepers legt zijn theorie uit in het ruim zevenhonderd pagina’s tellende boek On the Thermodynamics of War and Social Evolution. Hij herleidt de afgelopen vijfhonderd jaar oorlogsgeschie denis tot vier ‘systeemoorlogen’: de Dertigjarige Oorlog (1618-1648), de Franse Revolutionaire en Napoleontische oorlogen (1792-1815), de Eerste Wereldoorlog (1914- 1918) en de Tweede Wereldoorlog (1939-1945). Deze oorlogen hebben een gemene deler: alle wereldmachten van dat moment doen mee met als inzet om leider van de internationale wereldorde te worden. Na zo’n oorlog heeft het systeem – door Piepers gedefinieerd als alle verweven staten en samenlevingen - een nieuwe evenwichtstoe stand gevonden en zijn de winnaars de nieuwe leider op het wereldtoneel. ‘Een voorbeeld is de oprichting van de Verenigde Naties na de Tweede Wereldoorlog, met de Ver enigde Staten als initiatiefnemer’, vertelt Piepers. Amerika modelleerde dit instituut naar haar kernwaarden, zoals de bevordering van democratie. De periode tussen twee systeemoorlogen volgt volgens Piepers altijd dezelfde cyclus. Eerst is er een fase met klei nere oorlogen die erop gericht zijn de nieuwe wereldorde te handhaven, waarna een periode volgt met oorlogen met een steeds beperktere omvang. Juist in deze fase groeit de spanning tussen machtsblokken. In de huidige cyclus is zichtbaar dat kleinere grootmachten zich willen afzetten tegen de leider op het wereldtoneel. Hierdoor nemen terrorisme, nationalisme en polarisatie toe. Uiteindelijk kan het systeem de hoeveelheid spanning niet meer aan. Dit resulteert in een volgende wereldoorlog, waarin de kaarten opnieuw worden geschud en een nieuwe cyclus begint.

Welke vonk doet oorlogen beginnen? ‘Een systeemoorlog begint als de spanningen in het systeem te hoog zijn opgelopen’, vertelt Piepers. ‘Na de aanslagen van 11 september 2001 vond er bijvoorbeeld geen Derde Wereldoorlog plaats, omdat het systeem nog niet in kritieke toestand verkeerde. Met andere woorden: de dominostenen stonden nog niet op omvallen. Dit jaar is dat volgens mijn voorspelling het geval, al kan ik er ook twee jaar naast zitten. Als de spanningen voldoende zijn opgelopen, kan een lullig incident genoeg zijn. Een dergelijke dynamiek was ook zichtbaar bij de start van de Arabische Lente in 2010. Een Tunesische marktkoopman die zijn slechte positie in het land zat was en slaagde om een opstand in de hele regio te ontketenen door zichzelf in brand te steken. De spanningen in een aantal Arabische staten waren zo hoog opgelopen over hun situatie dat een boze marktkoopman klaarblijkelijk genoeg was om voor ontlading te zorgen.’

‘Het is niet van belang of Hitler geboren zou zijn of niet: een vierde systeemoorlog was sowieso begonnen.’

Maakt het niet uit of bijvoorbeeld Hitler zou zijn geboren? ‘Voor het tijdstip van een oorlog maakt het niet uit wie de leiders zijn. Het is niet van belang of Hitler geboren zou zijn of niet: een vierde systeemoorlog was sowieso begon nen. Dat de moord op aardshertog Frans Ferdinand de Eerste Wereldoorlog inluidde, kwam doordat het systeem al op scherp stond. Het draait dus om de opbouw en ont lading van spanningen daarin.’

Kunnen we zelf iets doen om oorlogen te voorko men? ‘Mensen denken vaak zelf alles in de hand te hebben. Op basis van mijn theorie lijkt het erop dat wij onderdeel zijn van een groter systeem. Met andere woorden: onze vrije wil is toch wat beperkter dan we denken. Gelukkig hebben we wel degelijk wat speelruimte. We kunnen weinig veranderen aan het feit dat een nieuwe wereldoorlog plaatsvindt, maar wel de uitkomst daarvan beïnvloeden. Als de Amerikaanse president Franklin De lano Roosevelt in 1941 niet had ingegrepen, hadden we nu waarschijnlijk in een fascistisch of com munistisch Europa geleefd. Daarom mag je zo’n systeemoorlog niet verliezen. De winnaars bepalen uiteindelijk de regels in het nieuwe internationale systeem.’

Glazen bol De aanpak van Piepers is ongebruikelijk te noemen. Pie pers zegt meerdere positieve reacties te hebben gekregen. ‘Het proefschrift waarop dit boek is gebaseerd, werd door een jury van politicologen genomineerd als beste proefschrift van dat jaar. Dat is niet omdat het een dom verhaal is’, stelt Piepers. ‘Na het uitkomen van mijn meest recente boek vroeg de beroemde Amerikaanse bioloog Edward Wilson met spoed om een editie’, vertelt de oudmarinier. ‘En vandaag zou ik een afspraak hebben met een bekend historicus om te praten over mijn theorie en de aspecten waar hij moeite mee heeft.’ Piepers’ theorie heeft ook critici. Veel van hen twijfelen of het mogelijk is om oorlogen te voorspellen aan de hand van natuurkundige wetten. Zo vergeleek Volkskrantcolumniste Sheila Sitalsing de voorspellingen van de oud-marinier met de ‘glazen bol’ van Astro-TV. Volgens de columniste zou zo’n zekere oorlogsvoorspelling pseudo wetenschap zijn. ‘Ik kan daar niets mee. Zij gebruikt haar column ook maar om even uit haar heup te schieten’, schudt Piepers de kritiek van zich af. ‘Veel mensen willen op voorhand al niks van mijn theorie weten of horen. Een open discussie over mijn theorie is echter altijd welkom. Hierom zijn mijn boeken online ook gratis te downloaden.’

Uw data komen van de Amerikaanse historicus Jack Levy, die onderzoek doet naar hetzelfde onderwerp. Bij het verzamelen van die cijfers heeft hij bepaalde keuzes moeten maken. Is het niet gek om zo’n al omvattende theorie te baseren op de keuzes van één persoon, zij het onderbouwd? ‘Daar diskwalificeer je Levy iets te makkelijk mee. Hij heeft alle definities zorgvuldig gekozen. Gerespecteerde historici vinden dit de meest betrouwbare gegevens over deze periode. Hij heeft alle oorlogen waarbij grootmach ten waren betrokken verzameld en nauwkeurig geanalyseerd. Het kan overigens altijd zo zijn dat er foutjes in de data zitten. Ook in de data die ik zelf heb toegevoegd.’

Volgens de definitie van Levy zijn er vier systeem oorlogen geweest. Is dat niet te weinig om zulke uitspraken te kunnen doen? ‘Dat argument gaat niet op. Als je een beperkt aantal waar nemingen hebt, is het zeker niet onmogelijk om dingen aan te tonen. Omdat ik kan testen in maar één fysieke wereld, zijn we beperkt tot observaties. Ik probeer hierom op een andere manier uiteraard mijn theorie te toetsen: door de consistentie van mijn theorie te testen. Dat elke cyclus hetzelfde systeemgedrag vertoont, is voor mij een duidelijke aanwijzing dat mijn model consistent is.’

Hoe weet u zo zeker dat de natuurwetten altijd van toepassing zijn op de sociale werkelijkheid? ‘Natuurwetten gaan altijd op. Iedereen is bijvoorbeeld blootgesteld aan de wet van de zwaartekracht, net zoals de wetten van de thermodynamica, die ik gebruik. Wat ik stel is dat er wetmatigheden in het systeem zijn die ons

gedrag beïnvloeden en sturen. Waarom zouden zulke wet ten niet op een groep mensen van toepassing kunnen zijn? ‘Dit is eigenlijk dezelfde discussie die Darwin had toen hij zei dat mensen ook maar dieren zijn. Toen kreeg hij ook veel kritiek, namelijk dat mensen anders zouden zijn en volgens aparte regels leven.’

‘Het is bijna alsof mijn data verzonnen zijn. Het is dus geen kwestie van geloven, maar van meten.’

Het blijft moeilijk te geloven dat natuurwetten de sociale werkelijkheid bepalen. ‘Ik loop hier altijd tegenaan bij historici en sociale weten schappers. Zij kijken vaak niet naar het grotere geheel. Ik kijk vanuit een systeemperspectief, wat in de thermody namica gebruikelijk is. De bevinding dat wij onderdeel van zo’n systeem zijn, is voor sommige mensen heel moeilijk te accepteren. Dat terwijl we nooit over bijvoor beeld economische cycli twijfelen, wat ook een gevolg van gezamenlijke beslissingen is. Als je mijn boek leest, zie je hoe consistent de datapatronen zijn. Het is bijna alsof mijn data zijn verzonnen. Het is dus geen kwestie van geloven, maar van meten. Ik steek mijn nek wel uit, want als mijn theorie niet klopt is dit makkelijk te zien. Het wordt dit jaar oorlog of niet. En als dat niet gebeurt, dan klopt de theorie of de data niet. We gaan het zien, maar ik hoop van harte dat ik ongelijk heb.’ ANS

Meer vragen? ANS organiseert samen met Olympus een lezing met Ingo Piepers. Datum en tijd volgen.