Da r mka n k e r
Een darmstamcel schiet niet graag in de stress, ontdekte internist-in-opleiding Jarom Heijmans. Als de stamcel bespeurt dat er iets mis is, slaat hij liever de weg in van de specialisatie. Gemankeerde stamcellen worden zo gewone darmcellen en zijn binnen een week opgeruimd. Het ontdekte mechanisme biedt interessante aanknopingspunten voor kankerpreventie en -behandeling.
Het zelfreinigend vermogen van de darm Pieter L omans
‘Ons onderzoeksterrein is ongeveer zo groot als een tennisveld’, zegt Gijs van den Brink, hoogleraar Experimentele Gastroenterologie. ‘Rol de binnenkant van vier meter dunne darm en een meter dikke darm uit en je komt uit op tweehonderd vierkante meter. Op dit tennisveld zitten 100 biljoen bacteriën. Overwegend goede en neutrale exemplaren, die ons helpen bij het verteren van voedsel, maar zo af en toe zit er ook een gevaarlijk clubje bij dat onschadelijk gemaakt moet worden.’ Een gezonde darm heeft dus een goed afgestelde verdediging nodig. Bij ziekten zoals Crohn en colitis ulcerosa – ontstekingsziekten van de darm – lijkt die ‘paspoortcontrole’ niet helemaal goed afgesteld. ‘Naast problemen met de verdediging kan er ook iets mis zijn met de vervanging en vernieuwing van de voering van de darm’, vertelt promovendus Jarom Heijmans. ‘Elke week wordt de voering – het hele tennisveld – compleet vernieuwd. Als er gaten vallen in de vernieuwing van die slijmvlieslaag kunnen er zweren ontstaan. Ook
22
AMC M aga zine juni 2013
vanuit deze hoek is er dus een verband met Crohn en colitis.’ Bij zijn onderzoek dook Heijmans dieper in de onderliggende mechanismen van de vernieuwing van de darm en het ontstaan van darmtumoren. ‘Erfelijkheid speelt een rol’, zegt hij, ‘want eerstegraads familieleden van een patiënt met de ziekte van Crohn hebben tien keer meer kans op de ziekte. Het afgelopen decennium zijn allerlei genen gevonden die de kans op Crohn vergroten. Een van de resultaten van dat genetisch onderzoek is, dat een gestresst endoplasmatisch reticulum daarbij een rol speelt. Wij zijn gaan uitzoeken wat stress in het endoplasmatisch reticulum eigenlijk doet in het darmepitheel, de toplaag van de darmcellen.’ Het endoplasmatisch reticulum (ER) is een onderdeel in de cel, dat ervoor zorgt dat geproduceerde eiwitten ook goed functioneren. Eiwitten worden via RNA van DNA gemaakt. Voordat zo’n eiwit aan het werk kan, moet het eerst nog even goed worden gevouwen. Bovendien moeten er allerlei suikers en soms ook nog wat vetten aan worden vastgemaakt. Dat gebeurt allemaal in het ER. Het ER is zowel origami-regisseur als plaken lijmcentrum. Van den Brink: ‘Het is enorm belangrijk dat het vouwen en plakken goed gebeurt, anders krijg je vreemde eiwitvarianten die misschien schadelijk zijn voor de cel. Daarom heeft het ER een mechanisme ontwikkeld dat de kwaliteit van de eiwitten voort durend controleert. Dat mechanisme werd bovendien in verband gebracht met Crohn en colitis. Met innovatief onderzoek heeft Jarom de rol van dat endoplasmatisch reticulum vervolgens in beeld gebracht.’ Woest gebergte
De darmbekleding lijkt op een woest gebergte vanwege de ontelbare darmvlokken die als microscopische uitstulpingen tegen elkaar aan liggen. In de dalen (crypten) liggen de stamcellen, die steeds nieuwe cellen afscheiden. Die cellen worden tegen de bergen (villi) op naar boven geduwd. Terwijl dat gebeurt, specialiseren ze zich tot een van de vier typen darmcellen. Na een week hebben ze hun werk gedaan en worden ze aan de top van de berg afgestoten. Van den Brink: ‘Stamcellen kunnen zich oneindig delen, bijvoorbeeld in twee stamcellen, maar ook in een stamcel en een cel die zich gaat specialiseren. Zo’n cel die de eerste stap naar specialisatie zet, noemen we een transit-amplifying cell. Deze TA-cel specialiseert zich verder, deelt nog een aantal keren en is – met al zijn afsplitsingen – na een week verdwenen.’ Stamcellen liggen netjes onderaan in de crypt, de