voudige prednisonkuur vaak voor lange tijd te onder drukken.’ De reden om onderzoekstijd en -geld te steken in IgG4-ziekten ligt meer in de aard dan in de omvang van het probleem. De polikliniek leverziekten van het AMC volgt nu ongeveer 25 patiënten met deze aandoening. ‘Vier jaar geleden vroeg professor Ulrich Beuers van de afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten me om samen met hem op zoek te gaan naar de oorzaak’, zegt Wenniger. ‘Volledig opgelost is het probleem nog lang niet, maar we denken een reuzenstap te hebben gezet dankzij de combinatie van onze unieke leverpatiëntengroep met de immunologische expertise van Marieke Doorenspleet en Niek de Vries van de afdeling Klinische Immunologie en Reumatologie. De omvang van de patiëntenpopulatie mag dan – waarschijnlijk – niet heel groot zijn, het is toch op zijn zachtst gezegd ongelukkig om de diagnose galwegkanker te krijgen, terwijl je eigenlijk een immuunziekte hebt die nog te onderdrukken is ook. Vandaar dat het internationale tijdschrift Hepatology, de nummer één in het vakgebied, onlangs een artikel van Wenniger en zijn collega arts-onderzoeker Doorenspleet plaatste, over een nieuwe manier om tijdig het verschil te zien tussen IgG4-ziekte van de galwegen en andere, al dan niet dramatische diagnoses. Patent
Hét kenmerk van IgG4-ziekte is, zoals de naam zegt, een overmaat van het afweereiwit Immuunglobuline, type G4. De werkelijke reden waarom patiënten zich bij de dokter melden is uiteraard niet dat ze zo’n last hebben van hun afweereiwitten, maar dat ze bijvoorbeeld een door ontstekingen verstopte galweg hebben, met ‘geelzucht’ als gevolg. ‘Het immuunglobuline G4 wordt geproduceerd door B-cellen’, legt immunologisch onderzoeker Doorenspleet uit. ‘Normaal reageren die B-cellen op een lichaamsvreemd eiwit, zoals een virus of een bacterie. Wij hebben laten zien dat zowel in het bloed als in het ontstoken weefsel van mensen met IgG4-ziekte grote hoeveelheden specifieke B-cellen te meten zijn die om onduidelijke redenen IgG4 produceren.’ ‘Normaal heeft iedereen wel een heel klein beetje IgG4 in zijn lichaam. Daarom hebben we voor ons onderzoek zes mensen met IgG4-ziekte vergeleken met zes gezonde vrijwilligers en met zes mensen die een andere ziekte hadden waar je IgG4-ziekte mee zou kunnen verwarren, zoals galwegkanker. Uit die vergelijking blijkt dat je alleen op het niveau van de B-cellen, dus niet op het niveau van het uitgescheiden IgG4 zelf, een overduidelijk verschil kunt meten tussen de IgG4-patiënten en de andere twee groepen.’ Voor het onderzoek was het nodig om de specifieke kenmerken van de verschillende B-cellen in het bloed en in de weefsels genetisch te typeren. Doorenspleet: ‘De moderne techniek die dat mogelijk maakt, heet “next generation sequencing”. Het komt erop neer dat je de B-celreceptor, die gecodeerd ligt in het DNA, van
heel veel verschillende B-cellen tegelijk ontcijfert en vervolgens een rangorde maakt: welke typen komen in welke hoeveelheden voor. Alleen bij mensen met IgG4ziekte zul je enkele IgG4-typen B-cellen vinden die overmatig veel aanwezig zijn in zowel het bloed als het ontstoken weefsel.’ Zoals het academici betaamt, zijn de onderzoekers nog voorzichtig in hun conclusies. Wenniger: ‘We hebben de typering van de B-cellen bij drie groepen van zes personen vergeleken. Voor echt harde uitspraken zullen we dit onderzoek bij meer mensen moeten herhalen. Maar voor de zekerheid is al wel een patent aangevraagd op deze methode.’ Kruidenthee
De praktische consequentie van dit werk zou kunnen zijn dat mensen die zich in het ziekenhuis melden met bijvoorbeeld geelzucht en enkele andere mogelijke IgG4-klachten, in de toekomst een bloedtest krijgen om de genetische karakteristieken van hun B-cellen te bekijken. Als de kwaal ‘slechts’ IgG4-ziekte blijkt te zijn, dan is de therapie op zichzelf vrij eenvoudig. Dat wil zeggen: de symptomen kunnen bij de meesten relatief eenvoudig bestreden worden. Het ontspoorde immuunsysteem kun je in bedwang houden met een hoge dosis ontstekingsremmer als prednison. Wenniger: ‘Het zou best wel eens kunnen dat er mensen zijn die denken dat ze door kruidenthee of een ander wondermiddeltje ooit van galwegkanker zijn genezen, terwijl ze eigenlijk een IgG4-aandoening hadden. Hun problemen kunnen dan bijvoorbeeld verholpen zijn door een prednisonkuur die ze op enig moment hebben gehad bij de behandeling van de vermeende kanker. In sommige gevallen kunnen de IgG4-klachten zelfs spontaan verdwijnen.’ Hoe je IgG4-problemen écht kunt verhelpen, is voor alsnog een raadsel. Doorenspleet: ‘Dat blijft de grote vraag bij veel ziekten waar het immuunsysteem bij betrokken is. Waardoor ontspoort de afweer?’ ‘Het kan theoretisch een klassieke auto-immuunziekte zijn’, veronderstelt Wenniger, ‘waarbij de afweercellen zich tegen het eigen lichaam richten. Maar het kan ook zijn dat de afweer in eerste instantie wel reageert op iets lichaamsvreemds als een bacterie, maar dat die bacterie zich zó listig heeft gecamoufleerd met kenmerken van zijn gastheer, dat de afweer vervolgens ook die gastheer aanvalt. Ik heb een voorliefde voor de evolutiebiologie, dus als het op zo’n soort verklaring uitdraait, zou ik dat ook wel weer mooi vinden. Maar linksom of rechtsom zal er nog heel wat onderzoek moeten worden gedaan om achter de werkelijke oorzaken van deze ziekten te komen.’ Zowel Wenniger als Doorenspleet hopen later dit jaar te promoveren op hun werk aan de IgG4-ziekten; Doorenspleet bij Niek de Vries, Wenniger bij Ulrich Beuers. Over een datum voor de lancering van een diagnostische test voor de IgG4-ziekten houden ze wijselijk hun mond.
AMC M aga zine februari 2013
5
Illustratie: Henk van Ruitenbeek