Ga l z o u t e n
Na een maaltijd geven stoffen uit de lever – galzouten – ons lichaam een signaal waardoor het tijdelijk meer energie verbruikt, glucose opneemt en ontstekingen vermindert. Stan van de Graaf, biochemicus in het AMC, gaat uitzoeken of hij dit signaal kan verlengen om diabetes, overgewicht en hart- en vaatziekten te bestrijden. Hiervoor kreeg hij een Vidi-beurs van NWO en een Europese subsidie (ERC Starting Grant) van 1,5 miljoen euro.
Afvallen na de maaltijd Maar ten Evenblij
De belangrijkste bestanddelen van de gal, die in de lever wordt geproduceerd, zijn galzouten. Ze worden in de lever gemaakt uit cholesterol, en werken als een soort zeep die stimuleert dat vetten en vetoplosbare vitaminen, zoals vitamine D, worden opgenomen in de darmcellen en afgegeven aan het bloed. Van de Graaf, verbonden aan het Tytgat Instituut voor Lever- en Darmonderzoek: ‘Met het bloed van de poortader komen de galzouten weer in de lever terecht, waar het grootste deel wordt opgenomen. Een klein deel blijft echter in de bloedbaan. Na het eten ontstaat daardoor een piek van galzouten in het bloed. Het lichaam detecteert dat.’ Onderzoekers dachten dat het innemen van extra galzouten de vetopname zou stimuleren en zou leiden tot een toename in gewicht. Van de Graaf: ‘Verrassend bleek in 2006 het tegenovergestelde. Met extra galzouten gaan muizen juist meer energie verbruiken. Dat komt doordat ze onder invloed van galzouten een hormoon in de dikke darm vrijmaken – het glucagonlike peptide-1, GLP-1 – dat de opname van glucose bevordert doordat het de gevoeligheid van cellen voor insuline vergroot. Daardoor ontstaat een gevoel van verzadiging en stoppen de dieren eerder met eten. Ook stimuleren galzouten de productie van schildklierhormoon, waardoor de muizen meer energie gebruiken, zodat ze afvallen.’ Galzouten blijken ook een remmend effect te hebben op ontstekingscellen. Vooral de activiteit van macrofagen vermindert als een specifieke receptor – de TGR-5 receptor – op hun celoppervlak door galzouten wordt geactiveerd. Van de Graaf: ‘Als macrofagen minder actief zijn, ontstaan er minder snel atherosclerotische plaques en minder snel hart- en vaatziekten.’ Natuurlijke activering
De industrie heeft veel geïnvesteerd in een zoektocht naar stoffen die de TGR-5 receptor activeren. Tever-
18
AMC M aga zine oktober 2013
geefs, want dergelijke stoffen doen de galblaas enorm opzwellen in muizen en apen en veroorzaken mogelijk ook jeuk. Tot klinische studies is het daardoor nooit gekomen. Om die reden koos Van de Graaf voor een andere benadering om met behulp van galzouten overgewicht en hart- en vaatziekten tegen te gaan. Hij probeert gebruik te maken van het mechanisme dat de galzouten uit het bloed in de lever worden opgenomen. ‘Als ik kan bewerkstelligen dat die opname vermindert, blijven er na een maaltijd meer galzouten in het bloed circuleren en duren de gunstige effecten langer. De voordelen daarvan zijn dat de piek van galzouten hetzelfde ritme als normaal blijft volgen naar gelang de voedselinname en dat er waarschijnlijk geen bijwerkingen optreden door een synthetische activering van de TGR-5 receptoren.’ Gelukkig voor Van de Graaf blijkt er op levercellen een eiwit te zitten dat zorgt voor het transport van galzouten vanuit het bloed de levercellen in. Misschien dat het ook enkele geneesmiddelen vanuit het bloed vervoert, maar er zijn, behalve galzouten, geen natuurlijke stoffen bekend die het eiwit de lever in transporteert. Het transporteiwit is NTCP gedoopt en onbekend is hoe cellen de activiteit ervan reguleren of hoe het vervoer kan worden beïnvloed. De komende vijf jaar wil de groep van Van de Graaf onderzoeken of de hypothese juist is dat de duur van de piek van galzouten in het bloed na het eten kan worden verlengd door het remmen van het transporteiwit NTCP. Hij zal bij muizen nagaan of er een veilige manier is om het NTCP te remmen. Van de Graaf: ‘We beschikken over een bestand van 1.200 bekende medicijnen die we in weefselkweken gaan testen op hun effect op de NTCPtransporteur. Daarvoor hebben we een speciale sensor ontwikkeld die een fluorescerend signaal afgeeft als galzouten de cel inkomen. Als we erachter komen hoe