Terapie_PHD2022

T ERAPIE V HEMATOLOGII

Sledujte aktuality z kongresů na www.terapie.digital.

KONGRESOVÉ ZPRAVODAJSTVÍ

BŘEZEN 2022

22. pražské hematologické dny

Hematologie 2022 post-ASH Aktuální trendy v terapii CLL

Kterak jedna molekula mění osud pacientů s CLL i AML

POLARIX ukazuje směr k delšímu přežití bez progrese u DLBLC

Kam nás posouvá to nejlepší z české a světové hematologie

T ERAPIE V HEMATOLOGII

1

Obsah CHRONICKÁ LYMFOCYTÁRNÍ LEUKEMIE 1 Aktuální trendy v terapii CLL

CHRONICKÁ LYMFOCYTÁRNÍ LEUKEMIE 3 Kterak jedna molekula mění osud pacientů – část první: CLL

AKUTNÍ MYELOIDNÍ LEUKEMIE 5 Kterak jedna molekula mění osud různých pacientů – část druhá: AML

POST-ASH 6 Kam nás posouvá to nejlepší z české a světové hematologie

DIFUZNÍ VELKOBUNĚČNÝ B-LYMFOM 7 Na terapeutickém nebi vyšla polární hvězda a ukazuje směr k delšímu přežití bez progrese

Vážené čtenářky, vážení čtenáři, s mottem „Kam nás posouvá to nejlepší z české a světové hematologie“ proběhly v druhé půli ledna (po dlouhých měsících covidového on-line půstu konečně prezenčně) 22. pražské hematologické dny – Hematologie 2022.

Byly ohlédnutím za nejdůležitějšími tématy krátce předtím skončeného výročního zasedání Americké hematologické společnosti (ASH), ale přinesly i řadu původních sdělení českých autorů, vesměs prezentovaných na předních mezinárodních kongresech. Naši redaktoři tradičně sledovali hlavní program i satelitní sympozia a připravili pro vás krátký souhrn novinek, které v pražském hotelu Clarion zazněly.

Přeji vám příjemné a inspirativní čtení.

Ing. Kateřina Michnová šéfredaktorka Care Comm s.r.o.

CHRONICKÁ LYMFOCYTÁRNÍ LEUKEMIE

Aktuální trendy v terapii CLL Vzájemné kombinace cílených léků, časově omezená léčba, monitoring minimální reziduální nemoci a také nadějná data o možnosti překonat Richterovu transformaci – to byla hlavní témata týkající se chronické lymfocytární leukemie (CLL), jež se z loňského kongresu Americké hematologické společnosti (ASH) přenesla i do programu 22. pražských hematologických dnů.

Své "post-ASH" sdělení zahájil MUDr. Martin Špaček, Ph.D., z I. interní kliniky – kliniky hematologie 1. LF UK a VFN v Praze rekapitulací nových poznatků o účinnosti a bezpečnosti kombinací cílených léků.

Kombinační režimy pro léčbu s fixní délkou podávání podle detekce MRN Randomizovaná klinická studie fáze 2 CAPTIVATE hodnotila efektivitu a bezpečnost terapie vedené podle detekce minimální reziduální nemoci (MRN) po dokončení první linie léčby inhibitorem Brutonovy tyrozinkinázy (BTK) ibrutinibem v kombinaci se selektivním inhibitorem antiapoptotického proteinu BCL-2 venetoklaxem.

Všem účastníkům byly v 1. linii podány tři cykly ibrutinibu v monoterapii (pro snížení nádorové nálože a rizika syndromu nádorového rozpadu) následované 12 cykly kombinované léčby ibrutinib + venetoklax.

Pacienti, kteří měli navzdory léčbě 1. linie detekovatelnou MRN, pokračovali v otevřeném podávání kombinace ibrutinibu s venetoklaxem, nebo pouze ibrutinibu. Ti, kteří dosáhli nedetekovatelné MRN, byli od následujícího cyklu dvojitě zaslepeně randomizováni k dalšímu užívání samotného ibrutinibu, nebo placeba. Primárním cílem bylo dvouleté přežití bez známek nemoci (disease free survival – DFS) definované jako přežití bez progrese, relapsu nebo detekovatelné MRN. V obou dvojitě zaslepených ramenech byla míra dosažení 12měsíčního DFS numericky shodná (95,3 % pacientů, kteří

již nepokračovali v žádné léčbě, vs. 100 % s ibrutinibem; p = 0,157). Výsledek podle MUDr. Špačka ukazuje na to, že časově omezená léčba CLL venetoklaxem vedená podle monitoringu MRN je nosným konceptem s výrazným potenciálem do budoucna, v první linii určitě ano, protože umožňuje přerušení terapie bez dopadu na její výsledky.

Podobný koncept, ovšem v indikaci relapsu/refrakterní (R/R) CLL, měla klinická studie fáze 2 Vision HO141. Pacienti v ní zahajovali léčbu dvěma cykly ibrutinibu, poté pokračovali kombinací ibrutinib + venetoklax do dovršení 15 cyklů.

Ti, kteří nedosáhli nedetekovatelné MRN, pokračovali kontinuálně v užívání ibrutinibu. Pacienti, kteří při kombinační léčbě dosáhli minimálně částečné odpovědi s nedetekovatelnou MRN, byli randomizováni k pokračování terapie ibrutinibem (rameno A), nebo k přerušení léčby a k observaci (rameno B) s tím, že byli kontrolováni každé tři měsíce. Pokud se u nich znovu objevila detekovatelná MRN (> 10–2), byla jim nasazena opět kombinovaná léčba ibrutinib + venetoklax.

Po 12 měsících od randomizace (tedy 27 měsíců od zahájení léčby) zůstávalo v rameni A i B zastoupení pacientů s nedetekovatelnou MRN v periferní krvi podobné (75 vs. 71 %), po celkových 30 měsících byl poměr mezi rameny 63 vs. 56 %.

Za pozornost stojí i to, že v rameni B přežívalo po 12 měsících od ukončení časově omezené léčby venetoklaxem bez známek progrese onemocnění 98 % účastníků. Tato data podle MUDr. Špačka

Ediční řada: Terapie v hematologii | březen 2022 | Vydavatel: Care Comm s.r.o., Klicperova 604/8, 150 00 Praha 5 | šéfredaktorka: Ing. Kateřina Michnová, katerina.michnova@carecomm.cz | odborná redaktorka: Mgr. Lucie Simonidesová, lucie.simonidesova@carecomm.cz | specialista medicínských projektů: Jan Laitl, jan.laitl@carecomm.cz, +420 725 778 001| Jazyková redakce: Mgr. Irena Kratochvílová | Grafická úprava: Karel Zahradník | Tisk: Akontext s.r.o., Zárybničná 2048/7, 141 00 Praha 4 | Distribuováno s časopisem Transfuze a hematologie dnes č. 1/2022 | Neprodejné, určeno odborné zdravotnické veřejnosti. | Přetisk a jakékoli šíření je povoleno pouze se souhlasem vydavatele. | Redakce nezodpovídá za jazykovou správnost inzerátů. | © Care Comm s.r.o. www.terapie.digital

www.facebook.com/terapie.digital

svědčí o tom, že i v případě pacientů s R/R CLL může být časově limitovaná léčba vedená podle MRN velmi zajímavou strategií, která umožňuje snížit zátěž a rizika vyplývající z kontinuální terapie při současném zachování výborných výsledků léčby.

Venetoklax pro úspěšnou konsolidaci léčby inhibitorem BTK Opačný terapeutický postup, tedy nikoli ukončení, ale naopak přidání časově omezené léčby venetoklaxem jako konsolidačního režimu, prezentovali na kongresu ASH Dr. Philip Thompson a jeho kolegové z texaského Houstonu.

Jak připomněl MUDr. Špaček, pacienti s CLL léčení výlučně ibrutinibem jen zřídka dosahují kompletních remisí, natož nedetekovatelné MRN. Standardně proto užívají inhibitor BTK až do progrese onemocnění či do neakceptovatelné toxicity. Dlouhodobá léčba s sebou ale přináší riziko kumulace nežádoucích účinků stejně jako vzniku rezistentních klonů. Proto je snaha léčbu časově limitovat. Thompson et al. ověřili koncept konsolidace venetoklaxem u nemocných s rizikovou CLL, kteří již byli na léčbě ibrutinibem déle než 12 měsíců, s cílem dosažení hlubší remise včetně nedetekovatelné MRN, a tím umožnění přerušení léčby.

Pacientům bylo podáno max. 24 cyklů ibrutinibu + venetoklaxu, kontrolovala se MRN v kostní dřeni a CT po 6 měsících. Pokud měl pacient dvakrát po sobě nedetekovatelnou MRN, mohla se léčba venetoklaxem ukončit a další podávání ibrutinibu záviselo na rozhodnutí lékaře. Výsledky ukázaly, že po časově omezeném přidání venetoklaxu k ibrutinibu, které bylo obecně dobře tolerováno, dosáhlo 73 % pacientů kumulativní nedetekovatelné MRN (< 10–4) v kostní dřeni. Předběžná data ukazují, že efekt po ukončení konsolidace venetoklaxem přetrvává i po dalších 24 měsících bez ohledu na to, zda nemocní pokračovali v užívání ibrutinibu v monoterapii, nebo byli zcela bez léčby. To by znamenalo, že v klinické praxi by mělo být možné v zájmu snížení rizika přerušit kontinuální léčbu významnému počtu pacientů, aniž by ztratili dosažený benefit.

Který práh citlivosti detekce MRN bude opravdu ten citlivý?

Mimochodem, v souvislosti s tím, že detekce MRN nabývá, jak vidno, na klinickém významu, otevřel MUDr. Špaček otázku, zda nenadešel čas přehodnotit její definici. Podle stále platných mezinárodních doporučení je nedetekovatelná MRN u CLL stanovena jako nález < 1 CLL buňky na 10 000 leukocytů (< 10–4). Současné technické možnosti využívající vy-

22. PRAŽSKÉ HEMATOLOGICKÉ DNY

soce citlivé průtokové cytometrie či sekvenování nové generace však umožňují posunout hranici senzitivity minimálně o řád (na < 10–5). Že to není jen samoúčelná hra s čísly, ukázaly výsledky analýz ze studie GLOW v 1. linii léčby CLL. V rameni s ibrutinibem + venetoklaxem s fixní délkou podávání bylo oproti chlorambucilu s obinutuzumabem dosaženo mnohem vyššího zastoupení pacientů s nedetekovatelnou MRN < 10–4 v kostní dřeni (51,9 vs. 17,3 %).

Při použití senzitivnějšího prahu < 10–5 byl však rozdíl ještě mnohem výraznější (40,6 vs. 7,6 %). Jak uvedl MUDr. Špaček, jedná se mj. o důkaz toho, že kombinací ibrutinibu s venetoklaxem lze dosáhnout hlubších a déle trvajících odpovědí i na úrovni MRN. Vítězí nová trojkombinace nad Richterovou transformací?

Terapeuticky obtížně ovlivnitelnou komplikací CLL s velmi špatnou prognózou zůstává navzdory všem pokrokům v léčbě Richterova transformace, která postihuje cca 10 % pacientů. Většinou se jedná o transformaci do difuzního velkobuněčného B lymfomu (DLBCL). Základem její léčby je zpravidla chemoimunoterapie R ­ -CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednizon), u mladších pacientů s klonálně příbuzným DLBCL pak alogenní transplantace krve­tvorných buněk. Vzhledem k mediánu věku pacientů s CLL (kolem 70 let při diagnóze) ale naprostá většina nemocných s Richterovou transformací transplantabilní není a jiné terapeutické možnosti jsou velmi limitované.

Jak informoval MUDr. Špaček, na prosincovém kongresu ASH Dr. Nitin Jain a jeho kolegové z MD Anderson Cancer Center v texaském Houstonu prezentovali data ze studie fáze 2, ve které pacienti s Richterovou transformací dostávali kombinaci venetoklaxu s protilátkou proti CD20-pozitivním B buňkám obinutuzumabem a checkpoint inhibitorem PD-L1 atezolizumabem.

Všech sedm zařazených pacientů s nově diagnostikovanou Richterovou transformací dosáhlo odpovědi na uvedenou na léčbu, v pěti případech se jednalo o kompletní remisi. Tři pacienti byli po léčbě schopni podstoupit alogenní transplantaci krvetvorných buněk. Navzdory omezenému počtu účastníků se jedná o slibné výsledky.

BŘEZEN 2022

Novinky z ASH – léky studované v indikaci CLL Nové inhibitory BTK ► Akalabrutinib – v kombinaci s venetoklaxem studován v 1. linii léčby, – slibné výsledky studie fáze 2 s trojkombinací akalabrutinib + venetoklax + obinutuzumab, – rozbíhá se studie fáze 3 MAJIC (akalabrutinib + venetoklax vs. venetoklax + obinutuzumab), ve které je léčba vedena podle detekce MRN < 10–5. ► Pirtobrutinib – nekovalentní vysoce selektivní inhibitor BTK, – aktualizovaná data ze studie fáze 1/2 BRUIN ukazují na vysokou účinnost u těžce předléčených pacientů (medián 3 předchozí linie léčby, včetně kovalentních inhibitorů BTK) a u nemocných s mutací BTK C481. ► Zanubrutinib – interim analýza studie fáze 3 SEQUOIA (zanubrutinib v kontinuálním podávání vs. 6 cyklů bendamustinu + rituximabu v 1. linii), – dobrá tolerance a nízké riziko fibrilace síní (3,3 %) – zanubrutinib byl navržen s cílem minimalizovat vedlejší (­ off-target) účinky inhibitorů BTK. ► Orelabrutinib ► MK-1026 Nové inhibitory BCL-2 ► Lisaftoclax – zatím představena jen probíhající studie fáze 1b.

Bispecifické protilátky ► Blinatumomab – první výsledky studie fáze 2 u pacientů s Richterovou transformací, kteří nedosáhli kompletní remise po „debulking“ léčbě R-CHOP, – v rámci celé terapie (včetně R-CHOP) dosáhlo 15/28 pacientů (54 %) celkové léčebné odpovědi, včetně 11/28 (39 %) kompletních remisí, – a to při akceptovatelné toxicitě.

Z abstraktu přednášky MUDr. Martina Špačka, Ph.D.

Redakce kongresového zpravodajství

Foto: redakce

2

T ERAPIE V HEMATOLOGII

3

CHRONICKÁ LYMFOCYTÁRNÍ LEUKEMIE

Kterak jedna molekula mění osud pacientů – část první: CLL V porovnání se standardní léčbou chronické lymfocytární leukemie (CLL) představují kombinované režimy s venetoklaxem vysoce účinnou modalitu s příznivým bezpečnostním profilem a s fixní dobou trvání léčby jako bonusem navíc.

Foto: redakce

Satelitní sympozium pořádané 21. ledna společností AbbVie v rámci programu Pražských hematologických dnů – kongresu Hematologie 2022 post-ASH bylo věnováno aktuálním poznatkům o účinnosti a bezpečnosti kombinovaných léčebných režimů s venetoklaxem, silným selektivním inhibitorem anti­ apoptotického proteinu BCL-2. Jeho exprese umožňuje přežití nádorových buněk a je také spojována s rezistencí vůči chemoterapii.

Venetoklax se v BCL-2 přímo váže na doménu BH3, odkud vytěsní proapoptotické proteiny (BAX, BIM). Ty aktivují apoptotické mechanizmy, které vedou k narušení mitochondriální membrány. Dochází tak k uvolnění cytochromu c a k aktivaci proteáz, které destruují buňku.

Současné možnosti léčby CLL Prof. MUDr. Lukáš Smolej, Ph.D., zástupce přednosty IV. interní hematologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové pro vědu, v první části satelitního sympozia připomněl rostoucí význam cílené léčby CLL. Jako první byly takto použity inhibitory Brutonovy tyrozinkinázy (BTK) a inhibitory fosfatidylinositol-3-kinázy delta (PI3K-delta), které je nutno podávat dlouhodobě – do progrese onemocnění či nepřijatelné toxicity. „Na rozdíl od těchto preparátů je venetoklax prvním a zatím jediným schváleným perorálním inhibitorem zásadního antiapoptotického proteinu BCL-2, se kterým je možno v monoterapii dosáhnout eradikace minimální reziduální nemoci u významného množství pacientů a který v kombinačních režimech s monoklonálními protilátkami umožňuje časově omezenou léčbu s fixní délkou podávání,“ uvedl prof. Smolej.

Protože venetoklax a inhibitory BTK v současné době představují hlavní léčebné možnosti u CLL, nabídl prof. Smolej stručný a praktický přehled specifik obou lékových tříd: ► Kombinované režimy s venetoklaxem nabízejí jako jediné možnost časově omezené léčby. ► S venetoklaxem lze dosáhnout negativity minimální reziduální nemoci

Prof. MUDr. Lukáš Smolej, Ph.D.

►

►

►

►

► ►

(MRN), zatímco s inhibitory BTK je to velmi zřídkavé.

I když použití cílené léčby významně zlepšilo prognózu nemocných s CLL, aberace genu TP53 zůstává i nadále tím nejméně příznivým prediktivním a prognostickým faktorem, který ovlivňuje výsledky léčby venetoklaxem i inhibitory BTK. Dlouhodobá léčba inhibitory BTK pravděpodobně eliminuje význam mutačního stavu genů pro variabilní část těžkého řetězce imunoglobulinu (IGHV).

Také nemocní léčení venetoklaxem jsou na tom velmi dobře, s nemutovaným IGHV však přece jenom o něco méně.

Při zahájení léčby venetoklaxem je u části nemocných v zájmu prevence a správného managementu syndromu nádorového rozpadu (byť se jedná o vzácnou komplikaci) vyžadována hospitalizace.

Z nežádoucích účinků je při léčbě venetoklaxem častější neutropenie (standardně dobře zvládnutelná), naopak u inhibitorů BTK se více vyskytují kardiální nežádoucí účinky a vyšší je i riziko krvácení.

Obě skupiny léků se metabolizují v játrech přes CYP3A, proto je u nich obdobně vysoké riziko lékových interakcí.

Obě skupiny léků jsou finančně nákladné, inhibitory BTK o něco více (s ohledem na délku léčby).

Venetoklax + rituximab v léčbě R/R CLL… Prof. Smolej zrekapituloval výsledky léčby relabující/refrakterní (R/R) CLL venetoklaxem v kombinaci s anti-CD20 mono­ klonální protilátkou rituximabem tak, jak se zrcadlí v datech z registrační klinické studie fáze 3 MURANO. Zařazení pacienti, kteří byli předléčeni max. třemi liniemi, byli randomizováni buď k 6 cyklům kombinační léčby venetoklaxem + rituximabem následovaným venetoklaxem v dávce 400 mg denně po fixní časově omezenou dobu dvou let (VR), nebo k léčbě 6 cykly kombinační chemoimunoterapie bendamustinem + rituximabem v obvyklých dávkách (BR).

Většina pacientů v obou ramenech byla starších (medián věku 65 let v rameni VR vs. 66 let v rameni BR), byla předléčena pouze jednou linií (57 vs. 60 %), jen vzácně obsahující cílené inhibitory ibrutinib či idelalisib (2 vs. 3 %). Mezi účastníky studie byli více zastoupeni nemocní bez mutace IGHV (68 % v obou ramenech), velká část probandů měla přítomnu deleci 17p/mutaci TP53 (40 vs. 44 %).

Léčba kombinací VR statisticky i klinicky významně zlepšila primární cíl, jímž byla doba do progrese onemocnění (PFS). Podle aktualizovaných dat prezentovaných v roce 2020 na kongresu Americké hematologické společnosti, kdy střední délka sledování činila 59 měsíců, dosáhl medián PFS 54 měsíců v rameni s VR vs.

4

17 měsíců v rameni s BR. Po čtyřech letech sledování bylo stále bez progrese onemocnění 57 vs. 5 % pacientů, to představuje 81% snížení míry relativního rizika progrese nebo smrti (p < 0,0001).

Kombinační režim VR byl oproti BR účinnější bez ohledu na mutační stav IGHV či aberace TP53, i když pacienti s mutovaným IGHV anebo s nemutovaným TP53 si podle slov prof. Smoleje při léčbě obsahující venetoklax vedli vždy ještě o něco lépe.

Negativity minimální reziduální nemoci (MRN) dosáhlo na konci léčby více pa­cientů v rameni s VR oproti BR (62 vs.

13 %). Po dvou letech od skončení léčby zůstávalo bez progrese 85 % pacientů, kteří dosáhli negativní MRN (< 10-4), 52 % pa­cientů s nízkou MRN (10-4–102) a8%p ­ acientů s vysokou MRN (> 10-2).

Míra dosažení 5letého celkového přežití (OS) byla rovněž lepší v rameni s VR oproti BR (82 vs. 62 %), relativní riziko smrti bylo sníženo o 60 % (p < 0,0001).

Z hlediska nežádoucích účinků byl v rameni s venetoklaxem nepřekvapivě vyšší výskyt závažných neutropenií, které však bylo možno dobře řešit podáním faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF). Výskyt trombocytopenie, infekce, syndromu nádorového rozpadu (ve všech případech se jednalo pouze o laboratorní známky) i Richterova syndromu byl v obou ramenech srovnatelný. V rameni VR byl oproti BR zaznamenán o něco vyšší výskyt druhých primárních malignit (14 vs. 10 %), to však může být podle prof. Smoleje dáno reportingem. Nežádoucí účinky jsou obvykle hlášeny do jednoho měsíce od skončení léčby, přičemž léčba v rameni BR skončila po 6 měsících, zatímco léčba VR až po 24 měsících. Po pěti letech sledování nebyly prokázány žádné nové bezpečnostní hrozby. … a ve světle novinek z ASH 2021 Protože se letošními Pražskými hematologickými dny prolínaly poznatky z prosincového kongresu Americké hematologické asociace (ASH), nechyběly aktuální postřehy z jeho programu ani ve sdělení prof. Smoleje.

Jeho „post-ASH“ informace se týkala především dvou nových analýz již citované studie MURANO. První z nich se zabývala genovými mutacemi u 42 pa­ cientů, kteří po léčbě nedosáhli negativní MRN. Nebyly u nich prokázány žádné nové mutace v doméně BCL-2, zato u nich byly identifikovány nově vzniklé mutace TP53 (n = 11), BAX (n = 4) a PMAIP1 (n = 2).

Druhá analýza prokázala pomalejší růst CLL klonu při kombinační léčbě s venetoklaxem oproti chemoimunoterapii.

Medián zdvojení MRN byl v rameni s VR oproti BR delší (93 vs. 51 dní). Potvrzen byl vliv mutačního stavu IGHV, aberací TP53

22. PRAŽSKÉ HEMATOLOGICKÉ DNY

a také nádorové nálože (s ohledem na riziko syndromu nádorového rozpadu).

Prof. Smolej z kongresu ASH přinesl i data ze sledování pacientů s CLL léčených kombinací venetoklaxu s rituximabem v podmínkách běžné klinické praxe ve Švýcarsku, Německu a Rakousku (observační studie Verve). Z 94 pacientů jich bylo 34 % předléčeno inhibitory signalizace B-buněčného receptoru (BCR).

Ačkoli léčebná odpověď na podávání VR byla obecně velmi dobrá bez ohledu na předchozí léčbu, lepších dlouhodobých výsledků dosahovali pacienti, kteří nebyli předléčeni inhibitory BCR, a to jak z hlediska míry 12měsíčního PFS (95 vs.

76 %), tak 12měsíčního OS (95 vs. 79 %).

Podle prof. Smoleje se tedy nabízí hypotéza, že venetoklax je výhodnější použít ještě před léčbou inhibitory BCR. Venetoklax + obinutuzumab v první linii léčby CLL V další části své přednášky se prof. Smolej věnoval venetoklaxovému kombinačnímu režimu u dosud neléčené CLL tak, jak jej ověřila klinická studie fáze 3 ­CLL-14. Partnerem venetoklaxu v ní byla anti-CD20 monoklonální protilátka 2. generace obinutuzumab.

Do studie bylo zařazeno 432 pacien­ tů s dosud neléčenou CLL a s komorbiditami – vyjádřenými hodnotou skóre pro hodnocení přidružených onemoc­ nění (cumullative illness rating ­scale – CIRS) > 6 nebo clearance kreatininu < 70 ml/min. Byli randomizováni k podávání buď venetoklaxu + obinutuzumabu (VG), nebo chlorambucilu + obinutuzumabu (G-CLB). Oproti již citované studii MURANO byl ve studii CLL-14 venetoklax podáván až od 22. dne 1. cyklu, tedy po třech infuzích obinutuzumabu. V obou ramenech byla stejná fixní doba trvání léčby 12 měsíců, což je podle prof. Smoleje jednou z nezanedbatelných hodnot studie CLL-14.

Zařazení pacienti byli obecně starší (medián věku 72 let v rameni s VG vs. 71 let v rameni s G-CLB), silně komorbidní (medián CIRS 9 vs. 8), a jak je to u dosud nepředléčených pacientů s CLL obvyklé, byl u nich nízký výskyt delece 17p (9 vs. 7 %) i mutace TP53 (11 vs. 8 %). Z hlediska rizika syndromu nádorového rozpadu, což je důležitý ukazatel pro klinickou praxi, spadala většina účastníků do kategorie středního rizika (64 vs. 68 %).

Při mediánu sledování aktuálně již 53 měsíců bylo dosaženo statisticky i klinicky významného prodloužení PFS (primární cíl) v rameni s VG oproti G-CLB (74 vs. 35 %), což představuje snížení míry relativního rizika úmrtí nebo progrese o 67 % (p < 0,0001). V rameni s VG bylo prodloužení PFS dosaženo bez ohledu na mutační stav, i když, jak konstatoval

BŘEZEN 2022

prof. Smolej, pokud měli pacienti přítomnu mutaci IGHV či nemutovaný TP53, byly výsledky ještě lepší. Důležitým zjištěním je i to, že po čtyřech letech stále zůstává bez nutnosti další léčby 81 % pacientů z ramene s režimem VG vs. 59 % z ramene s G-CLB. Léčbou režimem VG bylo oproti G-CLB dosaženo významně více kompletních remisí (49 vs. 26 %) a negativních MRN (tři měsíce po léčbě 76 vs. 35 % a po 18 měsících stále ještě 47 vs. 7 %). Stejně jako ve studii MURANO se i v CLL-14 prokázal benefit venetoklaxu v podobě významného zpomalení kinetiky růstu CLL klonu.

Při sledování závažných nežádoucích účinků byly v obou ramenech výsledky podobné (výskyt neutropenie, nutnost po­ užití G-CSF, výskyt trombocytopenie, infekcí a Richterova syndromu). Na rozdíl od režimu G-CLB nebyl v rameni s VG zaznamenán žádný případ syndromu nádorového rozpadu (resp. vyskytl se zde ještě před podáním venetoklaxu, a to pouze laboratorně). Vyšší výskyt závažných nežádoucích účinků v rameni s venetoklaxem byl pozorován pouze u druhých primárních malignit, zde se však většinou jednalo o zpravidla dobře řešitelné nemelanomové kožní nádory.

Závěrem tedy mohl prof. Smolej konstatovat, že: ► Venetoklaxové kombinované režimy jsou vysoce účinnou možností léčby CLL (v 1. linii venetoklax + obinutuzumab, u R/R CLL venetoklax + rituximab) a jsou v ČR v uvedených indikacích (při splnění dalších podmínek) plně hrazeny z veřejného zdravotního pojištění. ► Zapomínat by se nemělo ani na monoterapii venetoklaxem, zejména u nemocných, kteří relabují/progreduji při léčbě inhibitory BCR. ► Venetoklaxové režimy mají příznivý bezpečnostní profil, výhodou je časově omezená léčba s fixní délkou doby podávání.

Do budoucna zůstává vyřešit otázku optimalizace léčby pacientů s CLL s vysoce nepříznivou prognózou, zejména aberací TP53.

V diskuzi padl dotaz i na rutinní vyšetřování MRN v klinické praxi. Prof. Smolej připomněl, že u CLL povinné není, ale je rozhodně vhodné. Není to parametr, který by byl v současnosti využitelný třeba pro úpravu délky léčby (nejsou pro to data, i když klinické studie léčby řízené podle MRN již probíhají), je však velmi cenný na konci časově omezené léčby, protože poskytuje představu o pravděpodobné prognóze nemocného z hlediska očekávatelné doby do progrese onemocnění.

Redakce kongresového zpravodajství

T ERAPIE V HEMATOLOGII

5

AKUTNÍ MYELOIDNÍ LEUKEMIE

Kterak jedna molekula mění osud různých pacientů – část druhá: AML Při akutní myeloidní leukemii (AML) z léčby venetoklaxem profitují pacienti, kteří nejsou způsobilí k intenzivní chemoterapii, a mnozí získávají čas potřebný k provedení alogenní transplantace krvetvorných buněk.

Vracíme se k programu satelitního sympozia pořádaného 21. ledna společností AbbVie v rámci programu Pražských hematologických dnů – kongresu Hematologie 2022 post-ASH. V jeho druhé části prof. MUDr. Pavel Žák, Ph.D., přednosta IV. interní hematologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové, nejprve zrekapituloval dosavadní, bohužel neradostné, vyhlídky pacientů s AML. K jejím hlavním rizikovým faktorům patří (vedle genetiky, kouření, expozice chemikáliím a radiaci či hematologických onemocnění v anamnéze) především věk. AML se vyskytuje převážně u starších osob, v době diagnózy je více než 56 % pacientů starších 65 let. To znamená, že většina jich má s ohledem na svůj věk i řadu komorbidit, které donedávna značně limitovaly možnosti léčby. „Tito nemocní nejsou vhodní k antracyklinům, v našich podmínkách jsme jim mohli dosud nabídnout jen azacitidin nebo nízkodávkovaná cytostatika s antimetabolickým působením, ale výsledky jsou žalostné – max.

19,5 % kompletních remisí a medián přežití max. do 10 měsíců, obojí s azacitidinem,“ konstatoval prof. Žák. Připomněl, že situace by se měla změnit s příchodem nových léčebných modalit, mezi které vedle anti-CD33 monoklonálních protilátek, inhibitorů FLT3 a IDH 1/2 či kombinace lipozomálního cytarabinu s daunorubicinem patří také inhibitor BCL-2 venetoklax.

Venetoklax + azacitidin v léčbě AML… Ačkoli mechanizmus účinku venetoklaxu, jak je popsán v první části tohoto článku, vypadá jednoduše, tak snadné to podle prof. Žáka není. Funkce dráhy B ­ CL-2 nezávisí pouze na jednom proteinu, do celého procesu se zapojuje více faktorů.

Proto také výsledky venetoklaxu v monoterapii zprvu nebyly až tak přesvědčivé.

Když se k němu ale ve studiích in vitro přidal azacitidin nebo cytarabin, v důsledku jejich synergického působení se změnila citlivost celé dráhy B ­ CL-2 a účinek venetoklaxu se potencoval.

Klinicky účinnost a bezpečnost kombinace venetoklaxu s azacitidinem ověřila studie fáze 3 VIALE-A. Bylo do ní zařazeno 433 pacientů s nově diagnostikovanou AML starších 75 let nebo ve věku 18–74 let s jed-

nou či více komorbiditami, které u nich vylučovaly užití standardní indukční léčby „3 + 7“ (3 dávky antracyklinu + 7 dnů podávání cytarabinu). Vylučovacími kritérii byly mj. předchozí hypometylační léčba, expozice venetoklaxu nebo jiné chemoterapii z důvodu myelodysplastického syndromu, příznivé cytogenetické riziko podle kritérií National Comprehensive Cancer Network (NCCN), postižení CNS nebo akutní promyelocytární leukemie.

Pacienti byli randomizováni v poměru 2 : 1 k léčbě kombinací venetoklaxu s azacitidinem ­(Ven+Aza), nebo azacitidinem samotným, pouze s placebem (Pbo+Aza).

Doba trvání léčby byla stanovena do neakceptovatelné toxicity nebo progrese AML. S kombinačním režimem Ven+Aza došlo k výraznému prodloužení OS (primární cíl) v porovnání s azacitidinem samotným (medián 14,7 vs. 9,6 měsíce).

Prof. Žák zdůraznil, že studie V ­ IALE-A ukázala i to, kdy lze od kombinační léčby očekávat efekt. Již po prvním cyklu ­Ven+Aza byla u 40 % pacientů zaznamenána odpověď v podobě kompletní remise (CR), nekompletní remise v kostní dřeni (CRi) nebo kompletní remise s částečnou hematologickou odpovědí (CRh). Maximální terapeutický efekt byl pozorován mezi 3. a 4. cyklem (61 % pacientů s ­Ven+Aza). Z toho zároveň podle prof. Žáka vyplývá, že pokud po třech cyklech není u pacienta pozorována léčebná odpověď, nelze očekávat, že by se dostavila později. Účinek léčby lze tedy dobře hodnotit již po 2–3 cyklech.

Studie VIALE-A přinesla také porovnání výsledků léčby Ven+Aza u terapeuticky nejhůře ovlivnitelných skupin pacientů, konkrétně: ► Se sekundární AML – účinnost ­Ven+Aza byla srovnatelná jako u de novo AML jak v léčebné odpovědi CR+CRi (66 vs.

67 %), tak v celkovém přežití (medián OS 16,4 vs. 14,1 měsíce). V rameni s azacitidinem samotným byly výsledky výrazně horší – pro léčebné odpovědi 30 vs. 23 % a medián OS 10,6 vs. 9,6 měsíce. Prof. Žák poznamenal, že srovnatelné výsledky u de novo a sekundární AML je dalším „plus“ venetoklaxu. „Přestože OS je u pacientů se sekundární AML nižší, v úvodu léčby je do-

sažení odpovědi velmi vysoké, což nám alespoň u části pacientů poskytuje významnou možnost dalšího léčebného kroku – zejména u těch, kteří jsou vhodní k alogenní transplantaci kostní dřeně, získáváme čas na to, připravit si dárce, provést transplantaci, a tím se dobrat kvalitativně úplně jiných výsledků léčby.“ ► S nepříznivou cytogenetikou (aberací TP53, komplexním karyotypem a některými vybranými lézemi) – účinnost Ven+Aza byla u těchto pacientů v porovnání s nemocnými bez nepříznivé cytogenetiky sice nižší (CR+CRi 74 vs.

53 % a medián OS 20,8 vs. 7,6 měsíce), ale i tak lepší než při léčbě azacitidinem samotným (CR+CRi 32 vs. 23 % a medián OS 12,4 vs. 6 měsíců).

Pokud jde o bezpečnost léčby, režim ­Ven+Aza měl ve studii vyšší toxicitu než azacitidin samotný, především s ohledem na častější výskyt febrilní neutropenie, anemie, neutropenie, fibrilace síní, pneumonie a sepse. Profil nežádoucích účinků ale bylo možno eliminovat úpravou dávek.

Podle prof. Žáka se tedy jedná o přijatelnou toxicitu, na kterou je ale v praxi nutno myslet. … a ve světle novinek z ASH 2021 Také prof. Žák přispěl na závěr do programu svými „post-ASH“ aktualitami. První se týkala poolované analýzy dat o pacientech s nepříznivou cytogenetikou a s mutací TP53, nebo bez ní (Pollyea et al.). Analyzováni byli pacienti z obou ramen již zmíněné studie VIALE-A (Ven+Aza a Aza samotný) a dále ze studie fáze 1b s venetoklaxem v kombinaci s hypometylační léčbou azacitidinem/decitabinem (Ven+HMA).

Pacienti s nepříznivou cytogenetikou a přítomnou mutací TP53 dosahovali téměř shodných mediánů OS 5,2 měsíce s Ven+Aza, 4,9 měsíce s Aza samotným a 5,4 měsíce s Ven+HMA. Při nepřítomnosti mutace TP53 byly výsledky ve prospěch přidání venetoklaxu mnohem příznivější – medián OS 23,4 měsíce s Ven+Aza, 11,3 měsíce s Aza samotným a 21,1 měsíce s Ven+HMA. V této poolované analýze tedy pacienti s AML s nepříznivou cytogenetikou a mutací

6

TP53 z přidání venetoklaxu neprofitovali tak jako v samotné studii VIALE-A. Další práce prezentovaná na ASH shrnovala výsledky švédských autorů (­ Manda et al.), kteří prokázali, že při vhodné prevenci syndromu nádorového rozpadu a monitorování pacienta je možné bezpečně podávat venetoklax v kombinaci s azacitidinem nebo decitabinem pacientům s dosud neléčenou AML i v ambulantním režimu (hospitalizace byla nutná jen u < 10 % pacientů).

22. PRAŽSKÉ HEMATOLOGICKÉ DNY

V průběhu kongresu ASH 2021 byly také prezentovány výsledky sledování počtu cyklů u pacientů s AML k dosažení optimálního výsledku léčby venetoklaxem (Vachhani et al.). Data z reálné praxe potvrdila již výše uvedené výsledky ze studie VIALE-A, tj. pokud po 3 cyklech není dosaženo odpovědi, nemá smysl léčbu dále podávat.

Autoři Vachhani et al. v témže souboru pacientů sledovali i podskupinu těch, u kterých byla nutná modifikace dávky

BŘEZEN 2022

venetoklaxu z důvodu toxicity, interakce s jinými léky apod. Cílem bylo zjistit, zda modifikace dávky nepříznivě ovlivní výsledky léčby. Ukázalo se, že většina pacientů díky úpravě dávky naopak dosáhla delšího OS. Správné nastavení dávky venetoklaxu tedy napomáhá k dosažení dobrého léčebného efektu při současném příznivém bezpečnostním profilu léčby.

Redakce kongresového zpravodajství

POST-ASH

Kam nás posouvá to nejlepší z české a světové hematologie Přinášíme stručný souhrn obsahu vybraných edukačních přednášek letošních lednových 22. pražských hematologických dnů – Hematologie 2022.

CAR-T lymfocyty v léčbě lymfomů MUDr. František Folber připravil pro Pražské hematologické dny souhrn aktualit, které zazněly na prosincovém kongresu Americké hematologické společnosti (ASH) a které se týkají využití buněčné terapie T-lymfocyty s chimérickým antigenním receptorem (CAR-T). Z jeho příspěvku vybíráme následující informace.

Studie ZUMA-5: Analýza dlouhodobého sledování pacientů s relabujícím anebo refrakterním (R/R) indolentním non-hodgkinským lymfomem (NHL) léčených ve studii fáze 2 axikabtagenem ciloleucelem (axi-cel) ve třetí linii a vyšších liniích léčby. Analyzováno bylo celkem 110 účastníků s folikulárním lymfomem (FL) a lymfomem marginální zóny (MZL). U 79 % pacientů s FL došlo ke kompletní remisi (CR), medián doby přežití bez progrese onemocnění (PFS) činil 40 měsíců a dvouletého celkového přežití (OS) dosáhlo 81 %. U pacientů s MZL byla CR dosažena u 63 %, medián PFS činil 17 měsíců a dvouleté OS 70 %. Dlouhodobá perzistence na CAR-T (rok po infuzi) byla pozorována u 76 % nemocných s FL a 67 % s MZL. Studie ZUMA-7: Axi-cel v 1. linii léčby velkobuněčného B-lymfomu (LBLC) signifikantně zvýšil míru dvouletého přežívání bez sledované události (EFS) oproti standardní chemoterapii (41 vs. 16 %; p < 0,001). Vyšší byla i míra dvouletého OS (61 vs. 52 %; p = 0,054, statistická významnost byla ovlivněna následnými liniemi po selhání standardní léčby). Nežádoucí účinky stupně 3 a více se vyskytly u 91 % pacientů s axi-cel a u 83 % na standardní léčbě.

Studie ZUMA-12: Primární analýza studie fáze 2 s axi-cel jako léčbou první linie u pacientů s LBLC vysokého rizika (pozitivní interim PET po dvou cyklech

chemoterapie s rituximabem), kterým byl po těchto dvou cyklech podán axi-cel (přemosťovací léčba byla povolena, nesměla však obsahovat chemoterapii). CR zaznamenalo 78 % pacientů s axi-cel, mediánu PFS nebylo dosaženo, roční míra OS činila 91 %.

Studie TRANSFORM: Lisokabtagen maraleucel (liso-cel) oproti standardní léčbě následované autologní transplantací ve 2. linii u pacientů s R/R LBLC dosáhl statisticky významně vyšší míry CR (66 vs. 39 %; p < 0,001) a vedl k prodloužení EFS (10 vs. 2 měsíce; p < 0,001). Data pro hodnocení OS nebyla dosud zralá, byl však pozorován trend ke zlepšení ve prospěch liso-cel (o 49 %; p = 0,03). Nežádoucí účinky stupně 3 a více se vyskytly u 92 % pacientů s liso-cel a u 87 % se standardní léčbou.

Studie ELARA: Do studie fáze 2 bylo zařazeno 97 dospělých pacientů s R/R FL vysokého rizika po dvou a více předchozích liniích léčby nebo po autologní transplantaci. Po podání tisagenlekleucelu (tisa-cel) bylo dosaženo celkové léčebné odpovědi (ORR) u 86 % a CR u 69 %, míra 12měsíčního PFS činilo 67 %. Jako rizikové faktory pro nižší léčebnou odpověď a horší přežití byly identifikovány progrese nemoci do 24 měsíců, objem metabolicky aktivního nádoru větší než 510 cm3 a pět a více předchozích linií léčby.

Registr Descar-T – srovnání axi-cel a tisa-cel v léčbě R/R DLBCL v reálné ­praxi. Do analýzy bylo zařazeno 288 srovnatelných pacientů léčených buď axi-cel, nebo tisa-cel. Po podání axi-cel bylo oproti tisa-cel pozorováno více dosažených ORR (73 vs. 60 %; p = 0,02) i CR (56 vs. 36 %; p < 0,001) a delší 6měsíční PFS (53 vs. 32 %; p = 0,01) – za cenu častějšího výskytu syndromu neurotoxicity stupně 3 a více (10 vs.

2 %; p < 0,001). Srovnatelné bylo 6měsíč-

ní OS (78 vs. 70 %; p = 0,44) a výskyt syndromu z uvolnění cytokinů. Podle autorů analýzy se zdá, že by z léčby axi-cel mohli nejvíce profitovat mladí a „fit“ pacienti, zatímco tisa-cel může být výhodný pro nemocné, starší nebo v horším stavu.

O čem se diskutuje na poli anemií Nejnovější studované možnosti léčby anemií představené loni v prosinci na kongresu Americké hematologické společnosti (ASH) zrekapitulovala pro Pražské hematologické dny prof. Dagmar Pospíšilová.

Nejčastějšími vrozenými anemiemi jsou hemoglobinopatie, globálně se s tímto onemocněním rodí průměrně 300 000 dětí ročně. V evropských zemích nabývá toto téma na důležitosti v důsledku globalizace a narůstající imigrace z oblastí s vysokou incidencí hemoglobinopatií. Pro tyto pacienty se vedle nových technik transplantace kmenových buněk rozvíjejí nové přístupy, jako jsou genová terapie a genová editace.

Jako o novém léku se na loňském ASH diskutovalo o luspaterceptu, který moduluje signální dráhu TGF-beta a zlepšuje syntézu erytrocytů. Aktuálně je indikován pro léčbu beta-talasemie a myelodysplastického syndromu (MDS).

Experimentální molekula BCL11A moduluje produkci fetálního hemoglobinu (HbF), a mohla by tak být významným modifikátorem klinické závažnosti beta-­ -hemoglobinopatií.

V oblasti hemoglobinopatií se studují i malé molekuly indukující produkci HbF, např. enzymatické inhibitory, látky přímo indukující HbF nebo léky cílící na transkripční faktory.

Anemie chronických chorob (ACHN) je nejčastěji se vyskytující anemií u hospitalizovaných pacientů. Významně při-

T ERAPIE V HEMATOLOGII

spívá k jejich morbiditě a často komplikuje průběh jejich základního onemocnění.

Klíčovým mechanizmem vzniku těchto anemií je porucha metabolizmu železa a vliv působení zánětlivých cytokinů.

Studují se nové molekuly s efektem na absorpci železa ze stravy, jeho transport a jeho produkci v játrech. Feroportin, transferin, erytroferon a TMPRSS6 jsou zkoušeny pro svůj potenciál ovlivnit přetížení železem. Je zkoušeno i jejich po­užití coby modulátorů vstřebávání železa u beta-talasemie.

V klinickém zkoušení jsou i další léky s cíleným efektem na oxidativní stres (agonisté peroxiredoxinu-2) a na metabolizmus erytrocytů (inhibitor glycinového transportéru typu 1 nebo agonisté pyruvátkinázy). Předběžné výsledky ukazují, že kombinace léků může vést ke zlepšení anemie účinněji než jednotlivé molekuly v monoterapii.

Méně časté vrozené anemie vznikají na podkladě poruch erytrocytární membrány, enzymatické výbavy erytrocytů nebo na podkladě poruch metabolizmu železa. Často vedou k výrazné morbiditě a mortalitě pacientů. Největší výzvou je v dnešní době odhalení molekulární podstaty těchto anemií, které umožní v budoucnu cílenou léčbu ovlivňující mechanizmy vzniku. Výzkum modifikátorů kauzálních změn rovněž přispívá k personalizaci léčby pacientů s vrozenou anemií.

V oblasti poruchy erytrocytárních enzymů byly u pacientů s deficitem pyruvátkinázy prokázány zvýšené adhezivní vlastnosti erytrocytární membrány – podobně jako u srpkovité anemie. To potvrzuje, že patologická destrukce alterované membrány erytrocytů vede k jejich zvýšené adhezi a je společným rysem tohoto typu hemolytických anemií. Práce ko-

7

lektivu autorů z Mezinárodního registru deficitu pyruvátkinázy prezentovaná na ASH 2021 rovněž prokázala rozvoj přetížení železem i u pacientů bez trvalé závislosti na transfuzích.

Na americkém kongresu byly předneseny práce o efektu mitapivatu, které prokázaly jeho pozitivní efekt nejen u deficitu pyruvátkinázy, ale i u některých forem talasemií a srpkovité anemie.

Hematoonkologičtí pacienti a očkování proti covidu-19 Vzhledem k vysokému riziku mortality i morbidity v souvislosti s covidem-19 u pacientů s hematologickými malignitami, které bylo zdokumentováno v řadě studií, je vakcinace významnou součástí prevence onemocnění. Zároveň je ale třeba mít na paměti, že v důsledku základního onemocnění a jeho léčby mají tito pacienti sníženou imunitní odpověď.

MUDr. Jan Kořen se ohlédl za daty prezentovanými k dané problematice na prosincovém kongresu Americké hematologické společnosti (ASH).

V jedné prospektivní studii bylo hodnoceno 722 pacientů s hematologickými malignitami, kteří byli rozděleni do 17 kohort podle svého základního onemocnění a léčby. Byla jim podána vakcína Spikevax (Moderna), před aplikací a 28 dní po první i druhé dávce jim byla vyšetřena hladina IgG protilátek proti spike proteinu SARS-CoV-2 (anti-S protilátek).

Hranice pozitivity byla stanovena jako více než 300 AU/ml. Po druhé dávce jí bylo dosaženo u 56 % očkovaných pacientů, 29 % nedosáhlo sérokonverze a u 15 % byla hladina anti-S IgG 10–300 AU/ml.

Dostatečné hladiny protilátek po očkování druhou dávkou bylo dosaženo u většiny pacientů s chronickou myeloidní leu-

kemií (CML) léčených tyrozinkinázovými inhibitory, s akutní myeloidní leukemií (AML) na vysokodávkované léčbě nebo krátce po ní, s myeloproliferativními neo­ plaziemi (MPN) léčenými ruxolitinibem, s mnohočetným myelomem (MM) včetně těch léčených daratumumabem nebo krátce po vysokodávkovaném melfalanu a také s neléčenou chronickou lymfocytární leukemií (CLL).

Nedostatečná odpověď na očkování proti covidu-19 byla u pacientů s AML na hypometylační léčbě, s CLL na ibrutinibu, s non-hodgkinským lymfomem (NHL) na léčbě rituximabem nebo krátce po ní, krátce po auto- i alogenní transplantaci nebo léčbě CAR-T. V jiné studii prezentované na ASH 2021, které se MUDr. Kořen věnoval, byla účinnost očkování proti covidu-19 hodnocena s ohledem na léčbu ve skupině 320 pacientů s MM. V době podání mRNA vakcíny jich bylo 44 % léčeno anti-CD38 protilátkou, 11 % bispecifickou protilátkou a 18 % bylo bez léčby.

Z 260 hodnotitelných pacientů jich 84 % mělo po očkování detekovatelné anti-S protilátky s mediánem 149 AU/ml, což bylo signifikantně méně než u zdravé kontrolní skupiny (medián 300 AU/ml). Protilátky nevytvořilo 16 % pacientů, z nich 59 % bylo na léčbě anti-CD38 a 32 % na léčbě bispecifickou protilátkou – oba tyto faktory byly potvrzeny multivariační analýzou jako významně negativní pro sérokonverzi. U séro­negativní skupiny byla rovněž prokázána snížená buněčná odpověď.

Redakce kongresového zpravodajství (připraveno s využitím www.phd.cz/ pdf/21_0087_Prazsky_hematologicky_ den_e-verze-2.pdf)

DIFUZNÍ VELKOBUNĚČNÝ B-LYMFOM

Na terapeutickém nebi vyšla POLARIX a ukazuje směr k delšímu přežití bez progrese V léčbě nově diagnostikovaného difuzního velkobuněčného B-lymfomu (DLBLC) je již téměř dvě desetiletí standardem chemoimunoterapie.

Kolem 40 % pacientů však stále zůstává bez možnosti vyléčení.

Do terapeutických kombinací se však nově hlásí konjugát protilátka-léčivo.

Jak v úvodu svého „post-ASH“ sdělení na 22. pražských hematologických dnech připomněl prof. MUDr. Marek Trněný, CSc., přednosta I. interní kliniky – kliniky hematologie 1. LF UK a VFN v Praze, v léčbě DLBLC lze vysledovat několik zásadních přelomů. V 50.–60. letech minulého

století to byl objev cytostatik, který přinesl první dílčí zlepšení výsledků léčby.

V dalším desetiletí přispěly kombinace těchto chemoterapeutik (CHOP) k tomu, že část pacientů s DLBLC už mohla být i vyléčena. Dalších bezmála 25 let se však ne­událo téměř nic, co by výsledky dále

zlepšilo, až v roce 2000 byla prezentována data o signifikantním prodloužení celkového přežití ve prospěch kombinace CHOP s anti-CD20 monoklonální protilátkou rituximabem (R-CHOP). Od té doby se v různých studiích s dalšími novými modalitami a jejich kombinacemi ­vystřídalo

8

22. PRAŽSKÉ HEMATOLOGICKÉ DNY

na 17 000 pacientů s DLBLC, ovšem žádný další zásadní posun se nekonal.

Teprve v prosinci loňského roku byla v programu kongresu Americké hematologické společnosti (ASH) v sekci Late-Breaking Abstracts prezentována data z randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované mezinárodní klinické studie fáze 3 s krátkým akronymem POLARIX, zato s dlouhým názvem Polatuzumab Vedotin with Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, and Prednisone (pola-R-CHP) Versus Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine and Prednisone (R-CHOP) Therapy in Patients with Previously Untreated ­Diffuse Large B-Cell Lymphoma.

Prof. ­Trněný byl po celou dobu jejího trvá­ ní stálým členem jejího řídicího výboru, auditorium Pražských hematologických dnů tedy mělo příležitost získat informace ze studie opravdu „z první ruky“.

Objektem zkoušení ve studii POLARIX je polatuzumab vedotin – konjugát monoklonální protilátky a léčiva. Zúčastněná protilátka se váže na antigen CD79b, který je přítomen na povrchu většiny buněk velkobuněčného B-lymfomu. Komplex antigen-protilátka-léčivo je internalizován do nitra buňky, kde je z něj buněčnými enzymy uvolněno cytostatikum označované zkratkou MMAE. Dokud je vázáno na protilátku, je neúčinné, polatuzumab vedotin tedy působí pouze na buňky s přítomným povrchovým anti­genem CD79b.

Polatuzumab vedotin u pacientů s R/R DLBCL v reálné praxi ČR Kombinace polatuzumabu ­vedotinu s bendamustinem a rituximabem ­(pola-BR) je aktuálně schválenou léčbou pacientů s relapsem/refrakterním difuzním velkobuněčným B-lymfomem (R/R DLBLC) nezpůsobilých k transplantaci krvetvorných buněk.

MUDr. Prokop Vodička z I. interní kliniky – kliniky hematologie 1. LF UK a VFN v Praze zpracoval spolu s kolegy z dalších hematologických center napříč republikou retrospektivní analýzu výsledků léčby polatuzumabem vedotinem u 21 pacien­tů s R/R DLBLC v reálné klinické praxi ČR. Primárním cílem bylo celkové přežití (OS), sekundární cíle zahrnovaly přežití bez progrese onemocnění (PFS) a dosaženou míru celkových odpovědí.

Medián věku analyzovaných pacientů byl 67 let. U 16/21 pacientů (76,2 %)

Již v roce 2019 prokázala studie fáze 1b/2 aktivitu polatuzumabu vedotinu v kombinaci s rituximabem nebo obinutuzumabem a CHP (jak vysvětlil prof. Trněný, vinkristin byl vynechán z důvodu neurotoxicity) v první linii léčby DLBCL. Výsledkem bylo 77 % kompletních remisí a dalších 12 % částečných odpovědí.

Na základě toho (a také v návaznosti na schválení polatuzumabu vedotinu v kombinaci s bendamustinem a rituximabem pro léčbu pacientů s relabujícím DLBCL) byla designována studie ­POLARIX. Bezmála 900 pacientů s nově diagnostikovaným DLBLC se středně nízkým a vyšším rizikem podle mezinárodního prognostického indexu IPI 2–5 a ve výkonnostním stavu ECOG PS 0–2 bylo randomizováno ve stejném poměru k režimu pola-R-CHP (polatuzumab vedotin s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem) vs. R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison). Medián věku účastníků byl 65 let, většina (62 %) měla onemocnění s rizikem podle IPI 3–5, medián doby sledování dosáhl 28,2 měsíce.

Primárním cílem studie POLARIX bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS) hodnocené zkoušejícím, k sekundárním cílům patřily přežití bez sledované události (EFS), rovněž podle hodnocení zkoušejícího, míra dosažení kompletních remisí (CR) na konci léčby hodnocená nezávisle pomocí PET-CT, přežití bez známek nemoci (DFS), celkové přežití (OS) a bezpečnost.

bylo nemocnění diagnostikováno ve stadiu III–IV, 10/21 pacientů (47,6 %) mělo ECOG PS ≥ 2, 16/21 pacientů (76,2 %) mělo elevované hladiny laktát dehydrogenázy, stejné bylo i poměrné zastoupení mimouzlinových postižení a 15/21 pacientů (71,4 %) mělo podle IPI středně vysoké nebo vysoké riziko.

Pacienti byli předléčeni třemi předchozími liniemi (medián) včetně autologní transplantace krvetvorných buněk (6/21, tzn. 28,6 %). U všech 21 pacientů bylo naplánováno podání šesti cyklů pola-BR, medián skutečně podaných cyklů činil 2, přičemž 5/21 pacientů (23,8 %) obdrželo všech šest zamýšlených cyklů.

Střední délka OS po relapsu dosáhla 8,7 měsíce, medián PFS byl 3,8 měsíce a střední doba sledování žijících pacientů činila 6,8 měsíce. Míra celkových odpovědí dosáhla 33,3 % (7/21), z toho 5 pacientů (23,8 %) zaznamenalo kompletní remisi a 2 pacienti (9,5 %) částečnou remisi.

Stabilního onemocnění bylo dosaženo u 2 pacientů (9,5 %), progresivní chorobu mělo 9 pacientů (42,9 %).

BŘEZEN 2022

Podávání pola-R-CHP statisticky významně prokázalo superioritu oproti ­R-CHOP v prodloužení PFS (snížení relativního rizika progrese, relapsu nebo smrti o 27 %; p < 0,02). Míra dosažení 2letého PFS činila 76,7 vs. 70,2 %. V ukazateli EFS byl režim pola-R-CHP na hranici statistické významnosti rovněž lepší než R-CHOP (snížení relativního rizika o 25 %; p = 0,02).

Na konci léčby sice nebyl signifikantní rozdíl v míře dosažení CR (78 vs. 74 %; p = 0,16), DFS však ukazuje na delší trvání odpovědi po léčbě pola-R-CHP oproti ­R-CHOP (snížení relativního rizika o 30 %).

Rozdíl byl i v dalším osudu pacientů vyjádřeném potřebou následné terapie (22,5 vs. 30,3 %, z toho např. transplantace 3,9 vs. 7,1 % a léčba CAR-T lymfocyty 2 vs. 3,6 %). Podle prof. Trněného z toho jednoznačně vyplývá, že pacienti léčení standardně režimem R-CHOP vyžadují z důvodu relapsu častěji záchrannou terapii než pacienti s polatuzumabem vedotinem v režimu pola-R-CHP. Celkové přežití bylo v obou ramenech studie POLARIX srovnatelné (poměr rizik HR 0,94; p = 0,75). Podobné byly i bezpečnostní profily obou léčebných režimů.

Nežádoucí účinky stupně 3–4 se vyskytly u 57,7 vs. 57,5 % účastníků studie, závažné nežádoucí účinky u 34 vs. 30,6 %, nežádoucí účinky stupně 5 u 3 vs. 2,3 % a nežádoucí účinky vedoucí ke snížení dávky u 9,2 vs. 13 %.

Redakce kongresového zpravodajství

Hematologická toxicita stupně 3–4 včetně neutropenie byla zaznamenána u 6/21 pacientů (28,6 %), trombocytopenie u 8/21 pacientů (38,1 %) a anemie u 4/21 pacientů (19 %) léčených pola-BR. Periferní neuropatie byla detekována pouze u jednoho pacienta (4,8 %), závažné infekce stupně 3–4 u 5/21 pacientů (23,8 %) Celkem 16 pacientů (76,2 %) léčbu pola-BR v praxi předčasně ukončilo, důvodem byla progresivní choroba (8/16, tzn. 50 %), nežádoucí účinky (5/16, tzn.

31,3 %) a zamýšlený bridging k CAR-T terapii (3/16, tzn. 18,8 %).

Závěr posterové prezentace MUDr. Vodičky a jeho spoluautorů na Pražských hematologických dnech tedy zní, že režim pola-BR v léčbě pacientů s R/R DLBCL nezpůsobilých k transplantaci prokázal v reálných klinických podmínkách ČR dobrou účinnost a tolerabilní toxicitu. Tato léčba by navíc mohla být perspektivní volbou přemosťovací strategie k CAR-T terapii.

Redakce kongresového zpravodajství

Care Comm s.r.o.

KOMUNIKACE ZDRAVOTNICKÝCH TÉMAT JE NAŠE SRDEČNÍ ZÁLEŽITOST

publikační činnost: odborné knihy a časopisy pro lékaře a specialisty

webové portály se zdravotnickou tematikou

POMŮŽEME VÁM S VYDÁNÍM H ODBORNÝC KNIH Í.

A PUBLIKAC

kompletní servis při natáčení videorozhovorů a on-line kongresového zpravodajství

Do všeho, co děláme, dáváme své srdce.

originální kongresové zpravodajství

pořádání tiskových konferencí nebo kulatých stolů

V případě zájmu se na nás neváhejte obrátit: www.carecomm.cz info@carecomm.cz