Kardiologická revue - Interní medicína 3/2018

K ARDIOLOGICK Á

revue IN TERNÍ MEDICÍNA

ENDOKRINOLOGIE A SRDCE Hypotyreóza, hypertyreóza, hyperaldosteronizmus, feochromocytom, Cushingův syndrom, dyslipidemie u endokrinopatií Evropská doporučení pro diagnostiku a management synkop 2018 Podmínky úhrady inhibitorů PCSK9 ESC 2018 – HOT lines

3

2018 / ročník 20

OBSAH Hypertyreóza a srdce

167

J. Jiskra

Hypotyreóza a srdce

173

J. Jiskra

Primární hyperaldosteronismus a hypertenze

178

P. Vysočanová

Feochromocytom a srdce

181

T. Zelinka

Kardiovaskulární riziko u pacientů s Cushingovým syndromem

185

T. Brutvan, J. Ježková

Dyslipidemie u vybraných endokrinopatií

188

M. Šatný, M. Vrablík

Evropská doporučení pro diagnostiku a management synkop z roku 2018 – komentovaná zkrácená verze

197

P. Heinc, K. Vykoupil, R. Nykl, Š. Hudec, R. Aiglová, L. Rec

Gestační diabetes a možnosti jeho léčby

208

O. Krystyník, D. Goldmannová, J. Schovánek, Ľ. Cibičková, J. Spurná, D. Karásek

Toto číslo vychází díky laskavé podpoře společností

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(3)

165

OBSAH

Role epikardiálního tuku v patofyziologii srdečních onemocnění

212

F. Souček1, J. Novák2

Perindopril a léčba kardiovaskulárních onemocnění aneb 25 let úspěšného působení perindoprilu v kardiologii

218

J. Vítovec1, J. Špinar2, L. Špinarová1

Podmínky úhrady inhibitorů PCSK9 v ČR – aktuální stav

224

Mgr. Kristýna Čillíková

Evropský kardiologický kongres 2018

226

J. Špinar1,2, L. Špinarová2,3, J. Vítovec2,3

Co také zaznělo na Kongresu o srdečním selhání 2018 ve Vídni

229

M. Fejfuša

ESC 2018 – aktualita Řešení při vysokém KV riziku? Správná kombinace!

234

E. Srbová

ESC 2018 – aktualita „Diamantová cesta“ – moderní přístup v léčbě anginy pectoris

238

E. Srbová

Všechny dosud publikované články naleznete na webových stránkách časopisu www.kardiologickarevue.cz 166

www.kardiologickarevue.cz

Hypertyreóza a srdce J. Jiskra III. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze

Souhrn Hormony štítné žlázy významně ovlivňují činnost srdce a cév. Nejen rozvinutá, ale i subklinická hypertyreóza (vč. předávkování levotyroxinem) jsou spojeny s významnými kardiovaskulárními riziky, což se týká zejména starších pacientů. K léčbě subklinické hypertyreózy u pacientů se srdečním onemocnění proto přistupujeme častěji než k léčbě subklinické hypotyreózy za předpokladu, že se jedná o trvalý stav a nejde o nespecifickou supresi tyreoidálního stimulačního hormonu (TSH) v rámci syndromu nízkého trijodtyroninu (T3). Podmínkou účinné a bezpečné terapie amiodaronem indukované hypertyreózy je rozlišení I. a II. typu. První typ se léčí methimazolem, event. chloristanem, a bývá dlouhá odpověď na terapii, II. typ se léčí glukokortikoidy, reaguje na terapii rychleji a častěji přechází do trvalé remise nebo do hypotyreózy. Amiodaron se doporučuje ponechat u život ohrožujících arytmií nebo u pacientů v kritických stavech.

V ostatních případech se postupuje individuálně. Úzká spolupráce kardiologa s endokrinologem je v těchto případech nezbytná.

Klíčová slova hypertyreóza – fibrilace síní – kardiovaskulární riziko – srdeční selhání – amiodaronem indukovaná tyreotoxikóza – tyreoidální stimulační hormon

Hyperthyroidism and the heart Abstract Thyroid hormones significantly affect the cardiovascular system. Untreated overt and subclinical hyperthyroidism are associated with a significant cardiovascular risk, mainly in the elderly. Therefore, in patients with heart disease, subclinical hyperthyroidism is treated more often than subclinical hypothyroidism, provided that the hyperthyroidism is persistent and non-thyroidal suppression of TSH caused by low T3 syndrome is excluded. The effective and safe treatment of amiodarone-induced hyperthyroidism is preconditioned by distinguishing between type 1 and type 2. Type 1 should be treated with methimazole or perchlorate with a prolonged therapeutic response, while type 2 is treated with glucocorticoids, with a faster response to therapy and more frequent permanent remission or development of hypothyroidism. Continuing with amiodarone is recommended in life-threatening arrhythmias, or in critically ill patients. In other cases, the decision about continuing/withdrawing amiodarone is made on an individual basis. Close cooperation between the cardiologists and endocrinologist is essential.

Key words hyperthyroidism – atrial fibrillation – cardiovascular risk – heart failure – amiodarone induced thyrotoxicosis – thyroid stimulating hormone

Hormony štítné žlázy významně ovlivňují činnost srdce a cév. Neléčená rozvinutá hypertyreóza je nepochybně spojena s významnými kardiovaskulárními (KV) riziky. Z metaanalýz a velkých klinických studií v posledních 10 letech vyplývá, že rovněž subklinická hypertyreóza (vč. předávkování tyreoidálními hormony) přináší nemocným závažná KV rizika, která jsou pravděpodobně významnější než u subklinické hypotyreózy a týkají se zejména starších pacientů.

Mechanizmus působení tyreoidálních hormonů na KV systém Tyreoidální hormony ovlivňují srdeční výkon působením na srdeční sval a na cévní systém nejen u plně rozvinutých forem, ale i u forem subklinických. Biologicky účinným hormonem je trijodtyronin (T3), který je nezbytný k ochraně morfologie a výkonnosti srdce,

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(3): 167– 172

a srdce je citlivé jak na jeho nedostatek, tak nadbytek. Za fyziologických okolností většina T3 vzniká dejodací z tyroxinu (T4) ve štítné žláze a v periferních tkáních působením enzymů dejodáz a jen malá část T3 (asi 20 %) vzniká ve štítné žláze syntézou. Má vliv na metabolizmus řady důležitých strukturálních i funkčních srdečních proteinů, a to mechanizmem geonomickým (jaderné účinky prostřednictvím exprese nových proteinů) a negenomickým (mimojaderné účinky). Nástup negenomických účinků je rychlý (řádově několik sekund až minut) a některé z nich lze rychle ovlivnit blokádou adrenergních receptorů, zatímco genomické účinky nastupují pomalu (v řádu dnů až týdnů) a jejich efekt v periferních tkáních přetrvává ještě několik dnů až týdnů poté, co se při léčbě vrátí cirkulující tyreoidální hormony do referenčního rozmezí. Při hypertyreóze je celková produkce T3 zvýšená, dochází ke zrychlení

srdeční frekvence, síly srdečního stahu a minutového srdečního výdeje. Tyreoidální hormony mají také významný proangiogenetický efekt, který začíná vazbou T3 na receptor pro integrin αvβ3 [1] a účastní se ho známé růstové faktory VEGF (vascular endothelial growth factor) a FGF (fibroblast growth factor).

Kardiovaskulární důsledky hypertyreózy Kardiovaskulární důsledky hypertyreózy jsou shrnuty v tab. 1. Hypertyreóza vyvolává tachykardii a hyperkinetickou cirkulaci, a přestože zvyšuje sílu srdečního stahu, může vyústit do srdečního selhání. Nejčastější a známou KV komplikací hypertyreózy je fibrilace nebo flutter síní. Před více než 20 lety Sawin et al publikovali 3× vyšší riziko vzniku fibrilace síní u osob > 60 let se supresí tyreoidálního stimulačního hormonu (TSH) [2]. Ve většině případů – zejména u mladších jedinců – jde

167

Hypertyreóza a srdce

Tab. 1. Kardiovaskulární důsledky hypertyreózy.

Tab. 2. Příčiny hypertyreózy. imunogenní

fibrilace a flutter síní

• Gravesova-Basedowova nemoc

tachykardie, hyperkinetická cirkulace

• tyreoiditidy – subakutní, poporodní, „silent“ („painless“) tyreoiditida

hypertrofie a diastolická dysfunkce levé komory srdeční, hypertyreózní kardiomyopatie, zvýšené riziko srdečního selhání cévní mozková příhoda (jako důsledek fibrilace síní u manifestní hypertyreózy, u subklinické hypertyreózy jsou výsledky studií kontroverzní) zvýšená kardiovaskulární mortalita u manifestní i subklinické hypertyreózy

Tab. 3. Orientační referenční rozmezí tyreoidálních laboratorních parametrů v séru.

TSH1

dolní mez 0,4–0,5 IU/l horní mez 4,0–5,0 IU/l

Periferní (časté)

tyreoidální autonomie • tyreoidální uzly (solitární či mnohočetné) • difuzní autonomie poléková • amiodaron, náhlý přísun jodu, cytokiny

Exogenní (časté)

předávkování tyreoidálními hormony

Centrální (vzácné)

TSH produkující adenom

Ektopická (raritní)

ektopická tyreoidální tkáň v ovariích (struma ovarií)

rezistence hypofýzy na tyreoidální hormony nadprodukce hCG nádorovou tkání

TSH – tyreoidální stimulační hormon, hCG – humánní choriový gonadotropin

Tab. 4. Nejčastější příčiny netyreoidálního poklesu (suprese) TSH v krvi.

FT4

9–24 pmol/l

FT3

3,8–9,2 pmol/l

TPOAb

dle metody

TgAb

dle metody

závažná celková a akutní a onemocnění

TRAK

0,0–1,5 U/l

25 % hospitalizovaných pacientů

v 1. polovině gravidity vlivem choriového gonadotropinu

centrální hypotyreóza Referenční rozmezí všech parametrů a zejména pak FT4, FT3 a TPOAb je ovlivněno laboratorní metodou.

diurnální variabilita ( v noci,  nižší odpoledne)

1

léky (kortikoidy, dopa agonisté – cabergolin, analoga somatostatinu)

horní hranice TSH stoupá s věkem: od 40 let o cca 0,3 IU/L každých 10 let a normy pro TSH jsou také odlišné (nižší) v graviditě.

TSH – tyreoidální stimulační hormon, FT3 – volný trijodtyronin, FT4 – volný tyroxin, TPOAb – protilátky proti tyreoidální peroxidáze, TRAK – protilátky proti TSH receptoru , TgAb – protilátky proti tyreoglobulinu

o postižení reverzibilní a po vyřešení tyreotoxikózy dojde ke spontánní verzi na sinusový rytmus. Dlouhodobá neléčená hypertyreóza vede k hypertyreózní kardiomyopatii („cor thyreotoxicum“), která je spojena s funkčním i strukturálním srdečním postižením. Na buněčné úrovni jsou nejvíce postiženy mitochondrie, což redukcí aktivity cytochrom C oxidázy vede k oxidačnímu stresu, nedostatečné tvorbě energie a následně i dysfunkci myocytů [3].

I pacienti se subklinickou hypertyreózou mají oproti kontrolám častěji hypertrofii levé srdeční

168

zvýšena celková mortalita a zvýšený kombinovaný end-point velkých KV příhod [13]. Podobně jako u subklinické hypotyreózy je interpretace výsledků studií částečně limitována mimo jiné geografickými vlivy a odlišnými diagnostickými kritérii pro subklinickou hypertyreózu vlivem současně užívaných léků a komorbidit na tyreoidální testy. Je však zřejmé, že KV rizika spojená s neodůvodněným předávkováním tyreoidálními hormony převyšují KV rizika neléčené subklinické hypotyreózy. Podmínkou terapie levotyroxinem je proto u polymorbidních pacientů ve vyšším věku dobrá compliance a těsná dispenzarizace.

TSH – tyreoidální stimulační hormon

Diagnostika hypertyreózy komory [4]. V metaanalýze 12 prospektivních studií z let 1950–2008 zahrnující 140 449 osob zvyšovala subklinická hypertyreóza oproti kontrolám KV morbiditu o 21 %, KV mortalitu o 19 % a celkovou mortalitu o 12 % a subklinická hypotyreóza o 20, 18 a 12 % [5]. Cappola et al v prospektivní studii z let 1989–1990 zjistili, že subklinická hypertyreóza byla spojena s rizikem fibrilace síní [6]. KV rizika subklinické hypertyreózy jsou vyšší než u subklinické hypotyreózy [7]. V posledních 10 letech dvě metaanalýzy neprokázaly [8,9] a čtyři prokázaly [7,10–12] u subklinické hypertyreózy zvýšené riziko KV a celkové mortality, především u starších osob a pacientů s komorbiditami. I v nedávné analýze rozsáhlé kohorty 563 700 obyvatel Kodaně, kteří podstoupili preventivní tyreoidální testy, byla u subklinické a manifestní hypertyreózy

Hypertyreóza znamená nadbytek hormonů štítné žlázy. Centrální hypertyreóza je mimořádně vzácná a diagnostikuje se na podkladě zvýšení volného T4 (FT4) a volného T3 (FT3) v séru při normálním nebo vyšším TSH. Periferní hypertyreóza se diagnostikuje na základě poklesu TSH pod dolní hranici referenčních hodnot příslušné laboratorní metody (obvykle 0,4–0,5 IU/L). Je-li provázen vzestupem FT4 a/nebo FT3, jde o rozvinutou (manifestní) hypertyreózu, jsou-li tyreoidální hormony v normě, jde o subklinickou hypertyreózu. Nejčastější příčiny hypertyreózy jsou v tab. 2, orientační referenční hodnoty pro vyšetřované laboratorní parametry v tab. 3. Důležité je, že suprese TSH může mít i netyreoidální příčinu (tab. 4) a může být jen tranzientní. Tudíž podmínkou diagnózy „subklinická hypertyreóza“ je trvalá (> 3–6 měsíců) suprese TSH tyreoidální etiologie.

www.kardiologickarevue.cz

Hypertyreóza a srdce

Léčba hypertyreózy Léčba hypertyreózy se částečně liší podle příčiny (tab. 2) a patří výlučně do rukou endokrinologa. Má dvě fáze – tzv. iniciální zklidnění a definitivní řešení. Cílem první fáze je co nejrychlejší dosažení eutyreózy podáváním tyreostatik. Nástup jejich účinku je až za několik týdnů, proto je velmi důležité tlumit v úvodu oběhové příznaky hypertyreózy symptomaticky – zpravidla betablokátory. Dnes se vzhledem k menšímu množství nežádoucích účinků upřednostňují kardioselektivní betablokátory, bez vnitřní aktivity, např. metoprolol. Z tyreostatik se upřednostňuje methimazol (thiamazol) před propylthiouracilem z důvodu menšího rizika závažné hepatopatie. Před zahájením tyreostatické léčby by se měl vyšetřit krevní obraz, diferenciální rozpočet leukocytů, bilirubin a jaterní testy. Pravidelné rutinní monitorování krevního obrazu a jaterních testů se v dalším průběhu léčby tyreostatiky nedoporučuje, důležitější (a efektivnější) je dobře poučit pacienta, aby v případě horečnatého onemocnění, při zežloutnutí a jiných příznacích hepatopatie (tmavá moč, acholická stolice, bolesti břicha apod.) lék vysadil a vyhledal lékařskou pomoc s vyšetřením krevního obrazu a jaterních testů. Nemocní s Gravesovou-Basedowovou (GB) chorobou mají asi ve 40–60 % naději na dlouhodobou remisi po ukončení tyreostatické léčby. Pokud nedojde k remisi GB choroby s možností vysazení tyreostatik do 2–4 let nebo má onemocnění relabující průběh nebo se jedná o hyperfunkční uzly, je namístě definitivní řešení operační (totální tyreoidektomie), nebo léčba radiojodem 131I. Částečně odlišná je léčba amiodaronem indukované hypertyreózy, která je diskutována v samostatném odstavci.

rizikový pacient1

nerizikový pacient

kontrola TSH, FT4, FT3 za 2–6 týdnů v případě perzistence endokrinologické vyšetření nebo konzultace co nejdříve

kontrola TSH, FT4, FT3 za 3–6 měsíců v případě perzistence endokrinologické vyšetření do 2 měsíců

při TSH < 0,1 IU/l léčit2 vždy u pacientů s rizikovými faktory3, v ostatních případech léčbu zvažovat

potvrdit tyreoidální etiologii (subklinická hypertyreóza)

při TSH ≥ 0,1 IU/l léčbu2 zvažovat u pacientů s rizikovými faktory3, v ostatních případech lze ponechat bez léčby

ultrazvuk štítné žlázy TRAK a TPOAb

1

užívá amiodaron a/nebo má klinicky významné a špatně kontrolované srdeční onemocnění (supraventrikulární tachyartymie, srdeční selhání, ICHS), kde lze předpokládat, že jej může subklinická hypertyreóza zhoršit 2 operace, léčba radiojodem nebo výjimečně dlouhodobě malé dávky methimazolu do 10 mg denně 3 pacienti ≥ 65 let nebo s příznaky hypertyreózy nebo s KV chorobami a jejich rizikovými faktory nebo s osteoporózou nebo postmenopauzální ženy neléčené estrogeny/bisfosfonáty TSH – tyreoidální stimulační hormon, FT4 – volný tyroxin, FT3 – volný trijodtyronin, TRAK – protilátky proti TSH receptoru, TPOAb – protilátky proti tyreoidální peroxidáze, ICHS – ischemická choroba srdeční, KV – kardiovaskulární Obr. 1. Doporučený postup u nálezu suprese TSH v krvi.

Tab. 5. Obvyklé charakteristiky amiodaronem indukované tyreotoxikózy I. a II. typu.

AIT I. typu

AIT II. typu

ano

ne

zvýšená

nezvýšená

pozitivní, je-li příčinou AIT GB nemoc

negativní

zvýšená

nezvýšená

krátká (medián 3 měsíce)

dlouhá (medián 30 měsíců)

předem postižená štítná žláza vaskularizace tyreoidální protilátky (TRAK a/nebo TPOAb) akumulace 99mTc-sestamibi

Léčba subklinické hypertyreózy u pacientů s KV onemocněním

doba vzniku od zahájení amiodaronu

Indikace k léčbě subklinické hypertyreózy nejsou striktně dány. Ukazuje se, že nejméně 25–50 % odchylek TSH od normy se normalizuje během 3–6 měsíců [14,15]. U pacientů s KV chorobami se léčba subklinické hypertyreózy zahajuje častěji než u běžné populace, přesto je před zahájením léčby vhodné (pokud se nejedná o stav, kdy subklinická hypertyreóza významně zhoršuje KV kompenzaci nebo o amiodaronem indukovanou tyreotoxikózu – AIT) prokázat kontrolním vyšetřením v odstupu několika týdnů až 6 měsíců (v závislosti na tom, jde-li o rizikového pacienta),

spontánní remise

ne

možná

přechod do hypotyreózy

ne

možný

methimazol, chloristan

glukokortikoidy

většinou ano

většinou není nutné

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(3): 167– 172

iniciální léčba definitivní řešení tyreotoxikózy

AIT – amiodaronem indukovaná tyreotoxikóza, TPOAb – protilátky proti tyreoidální peroxidáze, TRAK – protilátky proti TSH receptoru, GB – Gravesova-Basedowova

že jde o trvalý stav, stanovit příčinu a vyloučit supresi TSH netyreoidální etiologie (tab. 4). Doporučený postup u suprese (snížení) TSH s normálními FT4 a FT3 je na obr. 1.

Amiodaronem indukovaná tyreotoxikóza V jodsuficientních oblastech se udává prevalence AIT (AIT) 3–5 % [16] a převažuje AIT II.

169

Hypertyreóza a srdce

zpětnou vazbu zprostředkovanou tyreoidálními hormony. Kromě toho metabolit amiodaronu desethylamiodaron inhibuje vazbu T3 na jaderné receptory [18], takže pacienti zůstávají eutyroidní, i když mají vysoký FT4 (TT4).

Vysazení amiodaronu může vést k manifestaci (nebo zhoršení) tyreotoxikózy. Poté se během následujících 3–6 měsíců vyváří nová rovnováha, kdy se normalizuje TSH, TT4 a FT4 zůstávají mírně zvýšené nebo na horní hranici normy a FT3 je na dolní hranici normy [19].

Tyto změny neznamenají tyreoidální dysfunkci a nevyžadují specifickou terapii, pouze sledování (1 × za 3–6 měsíců).

Diferenciální diagnostika AIT I. a II. typu Obr. 2. Amiodaronem indukovaná tyreotoxikóza I. typu.

Obr. 3. Amiodaronem indukovaná tyreotoxikóza II. typu. typu. V joddeficitních oblastech je výskyt AIT vyšší (10–12 %) a převažuje typ I [17]. Amiodaron má dlouhý biologický poločas (přes 100 dní) a vysoký obsah jodu. Eliminace látky z organizmu trvá řadu měsíců, někdy i let. Odhaduje se, že 1 tableta amiodaronu à 200 mg je po metabolizaci v játrech zdrojem 6 mg anorganického jodu, což je asi 20–40násobek průměrného denního příjmu. Příčinou amiodaronové tyreoidální dysfunkce jsou nadměrný přísun jodu a vlastní toxický efekt látky. První mechanizmus vede v jodsuficientních oblastech častěji k hypotyreóze, může však u osob s preexistující tyreopatií (obvykle s polynodózní strumou či latentní GB chorobou) vy-

170

volat i těžkou AIT I. typu. Druhý mechanizmus je destrukční tyreoiditida vlivem přímého toxického vlivu na tyreocyt s rozvojem AIT II. typu, která často přechází do hypofunkce.

Hlavní charakteristiky obou forem jsou v tab. 5.

Rozlišení AIT I. a II. typu je důležité pro terapii.

U AIT I. typu je zvýšená syntéza tyreoidálních hormonů. Vzniká typicky u osob s latentní GB chorobou nebo polynodózní strumou a patogenetickým mechanizmem je nadměrný přísun jódu. Typická je zvýšená perfuze při dopplerovské sonografii (obr. 2) [20], relativně častá struma, u autoimunitních forem pozitivní protilátky proti TSH receptoru (TRAK), tyreoidální peroxidáze (TPOAb), event. tyreoglobulinu (TgAb). Může být vyšší akumulace při scintigrafii 99mTc-technecium sestamibi nebo 99mTc-pertechnetátem [21], nicméně diagnostická hodnota scintigrafických metod je v jodsuficientních oblastech v této indikaci limitovaná. AIT II. typu vzniká toxickým působením amiodaronu na tyreocyty s následným rozpadem folikulů a uvolněním thyreoidálních hormonů do cirkulace. Typicky vzniká v dosud normální štítné žláze, což ale není podmínkou. Ultrazvukový obraz štítné žlázy může být normální nebo může být hypoechogenní a/nebo nehomogenní nezvětšená tyreoidea. Typická je chudá perfuze při dopplerovské sonografii (obr. 3) [20] a negativní protilátky. Může být snížená akumulace při scintigrafii 99mTc-technecium sestamibi [21] nebo 99mTc-pertechnetátem.

Terapie AIT Změny tyreoidálních testů po amiodaronu, které nevyžadují léčbu Během prvních 4–8 týdnů terapie amiodaronem stoupá FT4, celkový tyroxin (TT4) a metabolicky neaktivní reverzní T3 (rT3), klesá FT3 a mírně stoupá TSH. Důvodem je snížená aktivita dejodázy II. typu, zvýšená aktivita dejodázy III. typu a snížená citlivost hypofýzy na

Pokud pacient užívá amiodaron pro život ohrožující arytmie nebo jde o kriticky nemocného, pak se doporučuje ho nevysazovat. Užívá-li ho z důvodu jiných arytmií nebo není efektivní, pak se – zejména u AIT I. typu – doporučuje po konzultaci s kardiologem jeho ukončení a nahrazení jiným antiarytmikem nejlépe v kombinaci s betablokátorem. Podle některých autorů je vhodné ukončit amiodaron až

www.kardiologickarevue.cz

Hypertyreóza a srdce

poté, co je dosaženo alespoň částečné kontroly tyreotoxikózy tyreostatiky a/nebo glukokortikoidy (což obvykle trvá několik týdnů až měsíců), protože by mohlo dojít ke zhoršení z důvodu vzestupu T3, absence inhibičního vlivu amiodaronu na T3 receptor a absence inhibičního vlivu jodu na syntézu tyreoidálních hormonů [22]. U AIT II. typu lze v amiodaronu pokračovat, podle některých studií je ale pak prodloužena doba do dosažení remise tyreotoxikózy a vyšší riziko rekurence [23].

V léčbě AIT I. typu se používá methimazol ve vyšší dávce (40–60 mg denně) [24].

Někdy je u těžké AIT I. typu s hrozící tyreotoxickou krizí účinnější i intravenózní aplikace methimazolu (preparát Favistan inj. je v ČR k dispozici na mimořádný dovoz) v dávce 40–120 mg denně. Z důvodu rezistence na tyreostatika při velké jodové zátěži lze na začátku zvážit podávání chloristanu (draselného či sodného) v dávce nepřevyšující 1 g denně po dobu 4–6 týdnů [25]. Chloristan draselný lze připravit magistraliter. Výroba přípravku s chloristanem draselným (Chlorigen) byla ukončena a přípravek Irenat (s chloristanem sodným) není v ČR registrován. Rizikové pacienty, kde se pokračuje v amiodaronu a současně se podává methimazol, event. chloristan, je nutné připravit k časné totální tyreoidektomii po předchozí lugolizaci (podává se kalium jodid nebo Lugolův roztok i.v. nebo p.o.). Operace je v dalším průběhu nutná až u tří čtvrtin pacientů s AIT I. typu, protože choroba často relabuje po snížení či vysazení tyreostatik.

AIT II. typu dobře a rychle reaguje na glukokortikoidy. Podává se prednison 40–60 mg denně po dobu 1–3 měsíců a pak se postupně vysazuje [26]. Alespoň určité zlepšení je obvykle patrné již po 1–2 týdnech terapie (pokles FT3, menší pokles FT4), což je také potvrzení, že diagnóza II. typu je správná. Většina pacientů s AIT II. typu přejde do remise, často s tranzientní a méně často i trvalou hypotyreózou. Pokud byl amiodaron přechodně vysazen a není jiná možnost, lze jej v indikaci život ohrožujících arytmií znovu použít.

V některých případech nelze jednoznačně určit, zda jde o AIT I. nebo II. typu. To nastává zřejmě nejčastěji, když onemocnění trvá již delší dobu. V těchto případech se doporučuje kombinace 40 mg prednisonu a 40 mg methimazolu denně. Rychlá odpověď na léčbu (během 1–2 týdnů) svědčí pro AIT II. typu a methimazol lze postupně vysadit. Naopak žádná (minimální) odpověď svědčí pro AIT

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(3): 167– 172

koncentrace tyreoidálních hormonů v séru referenční hodnoty

lehký

střední

těžký

rekonvalescence

rT3 – reverzní trijodtyronin, TSH – tyreoidální stimulační hormon, FT4 – volný tyroxin, T4 – celkový tyroxin, T3 – celkový trijodtyronin Obr. 4. Průběh koncentrací TSH, FT4, T3 a rT3 v séru u syndromu nízkého T3 při závažném onemocnění.

I. typu a doporučuje se pokračovat v methimazolu, postupně vysadit prednison, event. přidat chloristan draselný a zvažovat operaci (viz výše) po předchozí lugolizaci.

U pacientů, kteří užívají současně amiodaron a warfarin, může amiodaronem indukovaná hypertyreóza zesílit a amiodaronem indukovaná hypotyreóza zeslabit antikoagulační účinek [27]. Navíc se může po přerušení amiodaronu změnit farmakokinetika warfarinu. Proto je u těchto pacientů na místě těsnější monitorace krevní srážlivosti (INR).

Prevence amiodaronové tyreotoxikózy Před zahájením léčby amiodaronem by se mělo pátrat po tyreopatiích v rodinné a osobní anamnéze, vyšetřit štítnou žlázu palpačně a vyšetřit TSH v séru. V predikci AIT I. typu (nikoli II. typu) a hypotyreózy má význam i vyšetření tyreoidálních protilátek a sonografie (zejména v joddeficitních oblastech). Klinické vyšetření a stanovení TSH by se dále mělo provádět 1× za 3–6 měsíců během léčby amiodaronem a nejméně rok po jejím ukončení. Za 3 a 6 měsíců po zahájení terapie amiodaronem je vhodné vyšetřit i FT4, protože TSH může být mírně nespecificky zvýšený a diagnóza hypotyreózy je možná jen z poklesu FT4. Absolutní kontraindikací amiodaronu je nevyřešená GB choroba a polynodózní struma s hyperfunkcí.

GB nemoc v remisi a eufunkční tyreoidální uzly jsou kontraindikací relativní, zejména v joddefi-

citních oblastech. U hypotyreózy a/nebo chronické lymfocytární tyreoiditidy lze amiodaron podávat současně s levotyroxinem. Naděje vkládané do nejodovaného derivátu amiodaronu dronedaronu [28] byly zhaceny jeho hepatotoxicitou, nedostatečným antiarytmickým efektem a negativním vlivem na funkci levé srdeční komory.

Syndrom nízkého T3 Dejodázy jsou základní enzymy, které regulují tvorbu metabolicky aktivního T3 nebo metabolicky neaktivního reverzního T3 (rT3) z prohormonu tyroxinu (T4) a určují jejich množství na lokální úrovni periferních tkání včetně srdečního svalu. Tři hlavní dejodázy (D1, D2 a D3) jsou exprimovány odlišně v různých tkáních a za fyziologických okolností je jejich činnost v rovnováze. Převažující tvorba rT3 nad produkcí aktivního T3 je ochranným mechanizmem a stav je nazýván syndromem nízkého T3 („non-thyroidal illness, „sick euthyroid syndrome“). Syndrom nízkého T3 je významným průvodním procesem všech akutních a závažných chronických chorob vč. srdečních onemocnění (akutního infarktu myokardu, operací srdce, srdečního selhání a kardiogenního šoku) [29] a hluboký pokles T3 je nepříznivým prognostickým markerem pro přežití [30]. Současně dochází v těchto situacích k nespecifickému poklesu celkového T4 a někdy i volného T4 v krvi. Ve fázi rekonvalescence může naopak dojít k mírnému vzestupu TSH a T4 a T3 se vrací

171

Hypertyreóza a srdce

do normy (obr. 4). Znalost těchto změn je důležitá, protože jsou adaptační reakcí a nevyžadují žádnou specifickou terapii, pouze kontrolu s časovým odstupem.

Závěr Hormony štítné žlázy významně ovlivňují činnost KV systému. Nejen rozvinutá, ale i subklinická hypertyreóza (vč. předávkování levotyroxinem) jsou spojeny s významnými KV riziky, což se týká zejména starších pacientů. K léčbě subklinické hypertyreózy u pacientů se srdečním onemocnění proto přistupujeme častěji než k léčbě subklinické hypotyreózy, za předpokladu, že se jedná o trvalý stav a nejde o nespecifickou supresi TSH v rámci syndromu nízkého T3. Podmínkou účinné a bezpečné terapie amiodaronem indukované hypertyreózy je rozlišení I. a II. typu. První typ se léčí methimazolem, event. chloristanem, a bývá dlouhá odpověď na terapii, II. typ se léčí glukokortikoidy, reaguje na terapii rychleji a častěji přechází do trvalé remise nebo do hypotyreózy. Amiodaron se doporučuje ponechat u život ohrožujících arytmií nebo u pacientů v kritických stavech. V ostatních případech se postupuje individuálně. Úzká spolupráce kardiologa s endokrinologem je v těchto případech nezbytná.

Literatura 1. Davis PJ, Goglia F, Leonard JL. Nongenomic actions of thyroid hormone. Nat Rev Endocrinol 2016; 12(2): 111–121. doi: 10.1038/nrendo.2015.205.

2. Sawin CT, Geller A, Wolf P et al. Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial fibrilation in older persons. N Engl J Med 1994; 331(19): 1249–1952. doi: 10.1056/NEJM199411103311901.

3. Maity S, Kar D. Hyperthyroidism causes cardiac dysfunction by mitochondrial impairment end energy depletion. J Endocrinol 2013; 217(2): 215–228. doi: 10.1530/JOE-12-0304.

4. Tamer I, Sargin M, Sargin H et al. The evaluation of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients with subclinical hyperthyroidism. Endocr J 2005; 52(4): 421–425.

5. Rodondi N, Bauer DC, Cappola AR et al. Subclinical thyroid disease linked with modest risk of heart disease and mortality. J Am Coll Cardiol 2008; 52(4): 1152–1159. doi: 10.1016/j.jacc.2008.07.009.

6. Cappola AR, Fried L, Arnold A et al. Thyroid status, cardiovascular risk, and mortality in

172

older adults. JAMA 2006; 295(9): 1033–1041. doi: 10.1001/jama.295.9.1033.

7. Ochs N, Auer R, Bauer DC et al. Metaanalysis: subclinical thyroid dysfunction and the risk for coronary heart disease and mortality. Ann Intern Med 2008; 148(11): 832–845.

8. Völzke H, Schwahn C, Wallaschofski H et al. Review: The association of thyroid dysfunction with all-cause and circulatory mortality: is there a causal relationship? J Clin Endocrinol Metab 2007; 92(7): 2421–2429.

9. Singh S, Duggal J, Molnar J et al. Impact of subclinical hyroid disorders on coronary heart disease, cardiovascular and all-cause mortality: a meta-analysis. Int J Cardiol 2008; 125(1): 41–48.

10. Collet TH, Gussekloo J, Bauer DC et al. Thyroid Studies Collaboration: Subclinical hyperthyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality.

Arch Intern Med 2012; 172: 799–809. doi: 10.1016/j. ijcard.2007.02.027.

11. Haentjens P, Van Meerhaeghe A, Poppe K et al.

Subclinical thyroid dysfunction and mortality: an estimate of relative and absolute excess all-cause mortality based on time-to-event data from cohort studies. Eur J Endocrinol 2008; 159(3): 329–341. doi: 10.1530/EJE-08-0110.

12. Yang LB, Jiang DQ, Qi WB et al. Subclinical hyperthyroidism and the risk of cardiovascular events and all-cause mortality: an updated meta-analysis of cohort studies. Eur J Endocrinol 2012; 167(1): 75–84. doi: 10.1530/EJE-12-0015.

13. Selmer C, Olesen JB, Hansen ML et al. Subclinical and overt thyroid dysfunction and risk of all-cause mortality and cardiovascular events: a large population study. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99(7): 2372–2382. doi: 10.1210/jc.2013-4184.

14. Pearce SH, Brabant G, Duntas LH et al. 2013 ETA Guideline: management of subclinical hypothyroidism. Eur Thyroid J 2013; 2(4): 215–228. doi: 10.1159/000356507.

15. Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ et al. Guidelines for the treatment of hypothyroidism. Thyroid 2014; 24(12): 1670–1751. doi: 10.1089/thy.2014.

0028.

16. Batcher EL, Tang XC, Singh BN et al. Thyroid function abnormalities during amiodarone therapy for persistent atrial fibrillation. Am J Med 2007; 120(10): 880–885.

17. Trip MD, Wiersinga W, Plomp TA. Incidence, predictability, and pathogenesis of amiodarone-induced thyrotoxicosis and hypothyroidism. Am J Med 1991; 91(5): 507–511.

18. van Beeren HC, Bakker O, Wiersinga WM. Structure-function relationship of the inhibition of the 3,5,3'-triiodothyronine binding to the alpha1- and beta1-thyroid hormone receptor by amiodarone analogs. Endocrinology 1996; 137(7): 2807–2814.

19. Basaria S, Cooper DS. Amiodarone and the thyroid. Am J Med 2005; 118(7): 706–714. doi: 10.1016/j. amjmed.2004.11.028.

20. Eaton SE, Euinton HA, Newman CM et al. Clinical experience of amiodarone-induced thyrotoxicosis over a 3-year period: role of colour-flow Doppler sonography. Clin Endocrinol (Oxf ) 2002; 56(1): 33–38.

21. Piga M, Cocco MC, Serra A et al. The usefulness of 99mTc-sestaMIBI thyroid scan in the differential diagnosis and management of amiodarone-induced thyrotoxicosis. Eur J Endocrinol 2008; 159(4): 423–429. doi: 10.1530/EJE-08-0348.

22. Ross DS. Amiodarone and thyroid dysfunction.

Up to Date, section editor Cooper DS. http://www. uptodate.com/contents/amiodarone-and-thyroid-dysfunction.

23. Bogazzi F, Bartalena L, Tomisti L et al. Continuation of amiodarone delays restoration of euthyroidism in patients with type 2 amiodarone-induced thyrotoxicosis treated with prednisone: a pilot study.

J Clin Endocrinol Metab 2011; 96(11): 3374–3380. doi: 10.1210/jc.2011-1678.

24. Bogazzi F, Bartalena L, Martino E. Approach to the patient with amiodarone-induced thyrotoxicosis. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95(6): 2529–2535. doi: 10.1210/jc.2010-0180.

25. Bartalena L, Bogazzi F, Chiovato L et al. 2018 European Thyroid Association (ETA) Guidelines for the management of amiodarone-associated thyroid dysfunction. Eur Thyroid J 2018; 7(2): 55–66. doi: 10.1159/000486957.

26. Uzan L, Guignat L, Meune C et al. Continuation of amiodarone therapy despite type II amiodarone-induced thyrotoxicosis. Drug Saf 2006; 29(3): 231–236.

27. Kurnik D, Loebstein R, Farfel Z et al. Complex drug-drug-disease interactions between amiodarone, warfarin, and the thyroid gland. Medicine (Baltimore) 2004; 83(2): 107–113.

28. Doggrell SA, Hancox JC. Dronedarone: an amiodarone analogue. Expert Opin Investig Drugs 2004; 13(4): 415–426. doi: 10.1517/13543784.13.4.415.

29. Fraczek MM, Łacka K. Thyroid hormone and the cardiovascular system. Pol Merkur Lekarski 2014; 37(219): 170–174.

30. Límanová Z, Šimonová J. Změny tyreoidáních hormonů u čerstvého srdečního infarktu. Vnitř Lék 1984; 30(12): 1177–1185.

Doručeno do redakce: 25. 6. 2018 Přijato po recenzi: 9. 7. 2018

doc. MU Dr. Jan Jiskra, Ph.D. www.vfn.cz jan.jiskra@vfn.cz

www.kardiologickarevue.cz

Hypotyreóza a srdce J. Jiskra III. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze

Souhrn Hypotyreóza je u pacientů se srdečním onemocněním častým nálezem. Je rizikovým faktorem aterosklerózy a ischemické choroby srdeční a má přímý negativní vliv na funkci levé i pravé srdeční komory (hypotyreózní kardiomyopatie). Manifestní hypotyreóza je vždy důvodem k substituční léčbě levotyroxinem.

U pacientů se srdečním onemocněním vždy začínáme léčbu malou dávkou a zvyšujeme postupně. Léčba subklinické hypotyreózy zůstává u pacientů se srdečním onemocněním kontroverzní a její benefity pravděpodobně závisí na věku. Ve vyšším věku často rizika léčby převáží, a proto se raději spokojíme s cílovými hodnotami tyreoidálního stimulačního hormonu v horním pásmu referenčního rozmezí nebo i lehce nad ni, než abychom pacienta předávkovali. Velmi zjednodušeně lze říci, že z léčby subklinické hypotyreózy pravděpodobně nejvíce profitují pacienti se srdečním onemocněním ve věku 45–65 let.

Klíčová slova hypotyreóza – subklinická hypotyreóza – kardiovaskulární riziko – ischemická choroba srdeční – dysfunkce levé komory srdeční – dysfunkce pravé komory srdeční

Hypothyroidism and the heart Abstract Hypothyroidism is often found in patients with cardiovascular disease; it is a risk factor for atherosclerosis and ischaemic heart disease and has a negative impact on left and right ventricle function (hypothyroid cardiomyopathy). Overt hypothyroidism is always treated with levothyroxine replacement. In patients with coincident cardiovascular disease, the treatment starts with a low dose of levothyroxine, which is increased gradually. In subclinically hypothyroid patients with cardiovascular disease, the levothyroxine replacement remains controversial and its benefits probably depend on the patient’s age. As the risk/benefit ratio often increases in the elderly, we are usually satisfied with target TSH in the upper part of the reference range or slightly above. With some simplification we can say that the best risk/benefit ratio of levothyroxine replacement in subclinical hypothyroidism is in cardiovascular patients aged 45–65.

Key words hypothyroidism – subclinical hypothyroidism – cardiovascular risk – ischaemic heart disease – left ventricle failure – right ventricle failure

Patofyziologie Existují dva hlavní mechanizmy negativního vlivu hypotyreózy na srdce: 1. přímý negativní vliv hypotyreózy na srdeční funkci (hypotyreózní kardiomyopatie), 2. hypotyreóza jako potenciální rizikový faktor aterosklerózy, ischemické choroby srdeční (ICHS) a dalších kardiovaskulárních chorob.

Hypotyreózní kardiomyopatie Změny srdce u manifestní hypotyreózy jsou dobře známé. Patří sem perikardiální výpotek a porucha relaxace a kontraktility srdečního svalu s diastolickou a systolickou dysfunkcí.

Průvodním jevem jsou nespecifické změny na EKG (negativní T a snížená voltáž v hrudních svodech) a elevace kreatinkinázy v séru. Ty jsou nejednou mylně interpretovány jako ischemické změny (obr. 1). Perikardiální výpotek je způsoben sníženou glomerulární filtrací a sníženou schopností ledvin vylučovat vodu. Při tom dochází k hromadění tekutiny v třetích

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(3): 173– 177

prostorech a k hyponatremii. To je pro hypotyreózu typický jev. Porucha srdečního svalu se nejprve projeví poruchou relaxace (diastolická dysfunkce). Příčinou je zřejmě změna složení proteoglykanů mezibuněčného prostoru myokardu a vazba vody na ně – podobně jako při postižení kůže. Postupně dochází i k poruše bílkovin myokardu a k poklesu kontraktility (stejný mechanizmus vede v příčně pruhovaných svalech k hypotyreózní myopatii).

Tyto změny jsou reverzibilní a funkce srdečních komor se po substituční léčbě levotyroxinem normalizuje, i když to může trvat řadu měsíců.

Hypotyreóza jako rizikový faktor aterosklerózy, ICHS a dalších kardiovaskulárních chorob Mechanizmy, kterými může hypotyreóza přispívat k ateroskleróze, jsou v tab. 1. V posledních 30 letech byla realizována řada studií a metaanalýz, ve kterých byla manifestní hy-

potyreóza významným rizikovým faktorem kardiovaskulární (KV) morbidity a mortality.

Naopak subklinická hypotyreóza byla signifikantním rizikovým faktorem jen v některých z nich a některé práce naopak ukázaly, že vyšší tyreoidální stimulační hormon (TSH) je spojen s nižší KV mortalitou [1]. Je zřejmé, že KV riziko je u subklinické hypotyreózy závislé na věku (obr. 2) [2] a nejvíce jsou ohroženy osoby ve věku 45–65 let (zejména postmenopauzální ženy), kdy je obecně KV riziko vysoké [3]. Intervence v podobě substituční léčby levotyroxinem v tomto období má také nejvyšší potenciál toto riziko snížit, i když žádné randomizované studie to nepotvrdily. Naopak ve vyšším věku (> 85 let) je subklinická hypotyreóza spíše protektivním faktorem KV chorob.

Příkladem je 2× nižší mortalita u osob nad 85 let s mírně vyšším TSH (> 4,8 IU/l) [4]. Nedávno publikovaná studie TRUST (Thyroid Hormone Replacement for Subclinical Hypo-Thyroidism Trial) ukázala, že léčba subklinické

173

Hypotyreóza a srdce

Tab. 1. Kardiovaskulární a metabolické důsledky hypotyreózy. diastolická arteriální hypertenze (zvýšení periferní cévní rezistence, aktivace systému renin-angiotenzin-aldosteron, snížené vylučování vody ledvinami) diastolická dysfunkce levé komory srdeční perikardiální výpotek, hypotyreózní kardiomyopatie endoteliální dysfunkce – porucha průtokem zprostředkované vasodilatace dyslipidemie – vzestup celkového cholesterolu, LDL a poměru LDL/HDL, postprandiální hypertriglyceridemie inzulinová rezistence vzestup C-reaktivního proteinu LDL – lipoprotein s nízkou hustotou, HDL – lipoprotein s vysokou hustotou

a

b

randomizované studie, které ukázaly, že léčba příznivě ovlivňuje rizikové faktory aterosklerózy [6,7], klesala rychlost pulzové vlny jako nezávislého prediktoru koronární aterosklerózy [8], zlepšila se průtokem zprostředkovaná vazodilatace [9], došlo k poklesu systolického i diastolického krevního tlaku, zlepšila se glomerulární filtrace, snížila se intimomediální tloušťka, zvětšil se průměr a. carotis a byl pozorován vzestup endoteliálních progenitorových buněk jako nepřímá známka zlepšení endoteliální dysfunkce [10]. Terapie levotyroxinem u subklinické hypotyreózy také vedla ke zlepšení funkční tělesné zdatnosti (měřené 6minutovým „walk“ testem na běhátku) [11] a ke zlepšení dysfunkce levé [12] i pravé [13] srdeční komory. Na druhou stranu KV morbidita byla zvýšená i u pacientů, kteří měli subklinickou hypotyreózu léčenou levotyroxinem [14]. Řada prací také ukázala, že zejména u starších osob je relativní KV riziko subklinické hypertyreózy (a tedy i riziko plynoucí z předávkování levotyroxinem!) vyšší než riziko subklinické hypotyreózy (obr. 3) [3]. Nedávné retrospektivní kohortové studie neprokázaly žádný vliv léčby levotyroxinem u pacientů se subklinickou hypotyreózou na riziko infarktu myokardu a celkovou mortalitu (n = 12 212) [15] ani na další KV příhody či frekvenci hospitalizací (n = 1 192) [16]. Rovněž zcela recentní dvojitě slepá randomizovaná studie neprokázala pokles intimomediální tloušťky karotid ani jiný příznivý vliv na aterosklerózu karotid při léčbě levotyroxinem u subklinické hypotyreózy u osob > 65 let [17].

Diagnostika hypotyreózy

Obr. 1. EKG u hypotyreózy – a) negativní T u neléčené hypotyreózy, b) normalizace po léčbě levotyroxinem. hypotyreózy u osob vyššího věku nevedla ani ke zlepšení klinických příznaků (únavy a dalších možných symptomů hypotyreózy) ve srovnání s kontrolní skupinou [5].

174

Nemáme dosud žádné důkazy, že má léčba levotyroxinem u subklinické hypotyreózy pozitivní vliv na KV morbiditu a mortalitu. K dispozici jsou pouze intervenční, většinou ne-

Základem diagnostiky periferní hypotyreózy je vyšetření TSH v séru. Pokud je normální, lze periferní tyreoidální dysfunkci vyloučit. Pokud je TSH zvýšený, doplníme volný tyroxin (FT4) a protilátky proti tyreoidální peroxidáze (TPOAb) v séru, event. zopakujeme TSH. Bude-li FT4 snížený, jde o manifestní hypotyreózu, bude-li normální, jde o subklinickou hypotyreózu. Pozitivní TPOAb svědčí pro nejčastější příčinu hypotyreózy – autoimunitní tyreoiditidu. Ostatní příčiny jsou relativně vzácné (tab. 2). Je-li podezření na centrální hypotyreózu (operace nebo onemocnění hypofýzy v anamnéze, úraz hlavy, ozáření centrálního nervového systému (CNS), krvácení do CNS apod.), je diagnóza naopak založena na vyšetření FT4.

Důležité je, že ne každá elevace TSH automaticky znamená hypotyreózu. Většina velkých observačních studií ukázala, že TSH v krvi

www.kardiologickarevue.cz

Hypotyreóza a srdce

Tab. 2. Příčiny hypotyreózy.

3

Periferní spontánní

2 riziko

autoimunitní tyreoiditida nedostatek/nadbytek jodu iatrogenní

1

pooperační postradiační (ozáření zevní nebo radiojódem)

0 0

20

40

60

80

100

věk Obr. 2. Závislost kardiovaskulárního rizika subklinické hypotyreózy na věku.

Převzato a upraveno dle [2].

poléková (amiodaron, cytokiny, lithium aj.)

Centrální nádory, infekce, traumata (úrazy, operace), ozáření, vrozené defekty

Tab. 3. Příčiny netyreoidální elevace TSH v séru.

subklinická hypotyreóza (relativní riziko 0,47)

Časté – klinicky významné vyšší věk obezita chronická renální insuficience subklinická hyertyreóza (relativní riziko 1,38) 0,1

0,6

1,0

1,5

5,0

Obr. 3. Relativní riziko kardiovaskulární morbidity u subklinické hypo- a hypertyreózy u osob starších 80 let. Převzato a upraveno dle [3]. fyziologicky stoupá s věkem pravděpodobně z důvodu přirozených tyreoidálních změn v rámci „stárnutí orgánu“ a změny úrovně hypofyzární zpětné vazby [18,19]. Ve studii NHANES u pacientů nad 30–39 let stoupal 97,5 percentil normy pro TSH každých 10 let o 0,3 IU/l, což nebylo ovlivněno hmotností, tyreoidálními protilátkami, ani jodurií [20]. Kromě toho existují i „netyreoidální“ příčiny mírné elevace TSH (tab. 3), kdy jsou negativní protilátky a normální ultrazvuk. Tyto stavy nevyžadují léčbu levotyroxinem.

Proto by diagnóza subklinické hypotyreózy měla být potvrzena nejméně dvěma patologickými výsledky TSH v odstupu 3–6 měsíců a měly by se doplnit TPOAb v séru nebo ultrazvuk štítné žlázy, aby byla dokumentována příčina. Normalizace TSH je totiž častá, zejména ve vyšším věku. Podle studie Somwaru et al došlo u osob ve věku > 65 let po 2 letech ke spontánní normalizaci TSH u 46 % osob se vstupním TSH 4,5–6,9 IU/l a u 10 %

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(3): 173– 177

osob se vstupním TSH 7–9,9 IU/l a u 48 % osob se vstupně negativními TPOAb a 15 % osob se vstupně pozitivními TPOAb [21]. Obecně platí, že diagnostika hypo- i hypertyreózy je spolehlivější v ambulantním režimu. Důvodem je to, že TSH je velmi citlivý parametr, který je ovlivněn řadou přidružených akutních i chronických chorob. Pokud je však důvodné klinické podezření na tyreoidální dysfunkci, provádíme laboratorní testy samozřejmě i za hospitalizace.

Terapie hypotyreózy u pacienta se srdečním onemocněním Podstatou léčby hypotyreózy je hormonální substituce levotyroxinem (LT4). Orientační denní dávka je 1,5 μg LT4 na 1 kg tělesné hmotnosti, závisí však na řadě faktorů.

U mladých a jinak zdravých jedinců můžeme ihned podat téměř plnou dávku. U pacientů s ICHS, srdečním selháním či jinak KV rizikových se doporučuje začít léčbu malou dávkou

neznámá (TSH se normalizuje až u 15–48 % během 2 let) Vzácné – klinicky málo významné diurnální variabilita ( v noci, odpoledne) inaktivační mutace TSH-receptoru rezistence na tyreoidální hormony TSH-secernující adenom hypofýzy laboratorní chyba TSH – tyreoidální stimulační hormon (12,5–25 μg denně), která se zvyšuje postupně (o 50–100 % po 4–6 týdnech). Podobně postupujeme i u starších, jinak zdravých osob, i když důkazy pro tento postup chybějí a jsou práce, které ukázaly, že i ve vyšším věku je zahájení substituce plnou dávkou bezpečné [22].

Dávka LT4 se upravuje podle hodnoty TSH v séru – cílové hodnoty jsou rovny referenčnímu pásmu příslušné laboratorní metody (obvykle od 0,4–0,5 IU/l do 4,0–5,0 IU/l). Při léčbě pacienta se srdečním onemocněním se často raději spokojíme s hodnotami TSH v horní polovině referenčního rozmezí (2–4 IU/l) nebo i lehce nad ni, než abychom pacienta předávkovali. Subklinická hypertyreóza vzniklá předávkováním má totiž prokazatelně větší

175

Hypotyreóza a srdce

Tab. 4. Rámcová doporučení k léčbě hypotyreózy levotyroxinem u pacienta s onemocněním srdce.

Léčit

Neléčit

pacienty s TSH >10 IU/l a/nebo sníženým FT4

pacienty s TSH < 10 IU/l a normálním FT4, kteří:

pacienty ve věku 45–65 let

• jsou asymptomatičtí

pacienty ve věku 65–85 let

• špatně spolupracují

• s dysfunkcí levé či pravé srdeční komory

• mají anginu pectoris

• s tyreoidálními uzly se střední či vysokou suspekcí

• mají fibrilaci síní se špatně kontrolovanou komorovou odpovědí

• s dyslipidemií/hypolipidemickou léčbou

• jsou ve věku > 85 let nebo < 45 let

• se symptomy hypotyreózy, je-li patrný efekt léčby

• mají negativní TPOAb a/nebo nález na ultrazvuku štítné žlázy

• s diabetes mellitus • po operaci štítné žlázy • se strumou TSH – tyreoidální stimulační hormon, FT4 – volný tyroxin, TPOAb – protilátky proti tyreoidální peroxidáze

zdravotní rizika než neléčená subklinická hypotyreóza [1,3]. U pacientů se srdečním onemocněním vedou neodůvodněně vysoké dávky LT4 spojené s poklesem TSH pod dolní mez referenčního rozmezí (0,4–0,5 IU/l) prokazatelně ke komplikacím (fibrilace síní, tachykardie, manifestace anginy pectoris, manifestace srdečního selhání, osteoporóza, depresivní syndrom) a jsou spojeny se zvýšenou morbiditou a mortalitou (obr. 3). Výjimkou je tzv. supresní léčba po odstranění štítné žlázy pro diferencovaný karcinom štítné žlázy (differentiated thyroid gland carcinoma – DTC). Jejím cílem je zabránit potlačením produkce TSH růstu případné zbytkové tyreoidální tkáně nebo metastáz. I ta však musí být u pacientů se srdečním onemocněním indikována s rozvahou a s přihlédnutím k poměru riziko/benefit.

U pacientů s DTC s nízkým rizikem se dnes supresní léčba nedoporučuje a spokojíme se s poklesem TSH do dolního pásma referenčních hodnot (0,5–2,0 IU/l). Pouze u pacientů s karcinomem štítné žlázy s vysokým rizikem je suprese agresivnější s cílovým TSH pod dolní hranici referenčních hodnot, vždy však v závislosti na toleranci pacienta. Po 5 letech se v závislosti na aktuální restratifikaci rizika suprese uvolňuje a přechází se na substituční dávku.

Manifestní hypotyreóza (elevace TSH, pokles FT4, příznaky hypotyreózy) by měla být léčena vždy a o příznivém efektu léčby nemůže být pochyb. O léčbě subklinické hypotyreózy u pacientů se srdečním onemocněním by mělo být rozhodnuto individuálně po posouzení všech benefitů a rizik (tab. 4).

Jak bylo výše uvedeno, léčba sice redukovala některé rizikové faktory aterosklerózy, zlepšovala srdeční funkci a možná zlepšovala tě-

176

lesnou zdatnost nemocných, studie však většinou nebyly randomizované, ani placebem kontrolované. Příznivý vliv léčby subklinické hypotyreózy na mortalitu ani morbiditu nemocných nebyl prokázán a v recentní randomizované studii u osob > 65 let léčba nevedla ani ke zlepšení symptomů. Naopak při předávkování levotyroxinem může být pacient léčbou i poškozen.

LT4 by se měl užívat nalačno alespoň 30 min před požitím potravy a jiných léků, jinak se snižuje resorpce. Tu snižují nejvíce preparáty železa, léky snižující žaludeční aciditu (omeprazol, antacida) a iontoměniče (pryskyřice při hypolipidemické léčbě). Resorpce se také snižuje u pacientů s chronickým městnavým srdečním selháním. K monitoraci léčby periferní hypotyreózy LT4 s používá výhradně TSH. Vyšetřování FT4 nebo dokonce TPOAb za tímto účelem je zbytečné a imunoanalytické vyšetření FT4 je navíc u polymorbidních pacientů užívajících řadu léků značně nespolehlivé. Než dojde ke stabilizaci stavu a optimalizaci dávky, kontroluje se TSH po 4–6 týdnech od poslední úpravy. Častější kontroly nemají velký význam, změna dávky se v hodnotě sérového TSH dříve neprojeví. U stabilizovaného pacienta stačí kontroly TSH a klinického stavu 1× ročně.

Amiodaronem indukovaná hypotyreóza V jodsuficientních oblastech se udává prevalence manifestní amiodaronem indukované hypotyreózy (AIH) kolem 5 %, subklinické až 25 %. Příčinou je inhibice syntézy tyreoidálních hormonů nadbytkem jodu (Wolff-Chaikoffův efekt), často u pacientů s preexistující autoimunitní tyreoiditidou, kteří byli dosud

eutyroidní. Terapeuticky se doporučuje podávat substituční léčbu levotyroxinem, jehož dávka může být vyšší než obvykle [23], a amiodaron nepřerušovat. Výjimkou je situace, kdy amiodaron není efektivní v léčbě arytmie a kdy jeho další podávání není odůvodněné. U amiodaronem indukované tyreotoxikózy častěji léčíme i subklinickou hypotyreózu, protože řada pacientů splňuje rámcová indikační kritéria (tab. 4). Dávky levotyroxinu se řídí podle hodnot TSH. Protože většina pacientů má rizikovou kardiologickou anamnézu a jsou často vyššího věku, jsou cílové hodnoty TSH vyšší než v běžné populaci a TSH může být i mírně zvýšený.

Závěr Hypotyreóza je u pacientů se srdečním onemocněním častým nálezem. Potvrzená manifestní hypotyreóza je vždy důvodem k substituční léčbě levotyroxinem, u pacientů se srdečním onemocněním vždy začínáme léčbu malou dávkou a zvyšujeme postupně. Často se raději spokojíme s cílovými hodnotami TSH v horním pásmu referenčního rozmezí nebo i lehce nad něj, než abychom pacienta předávkovali. Benefit z léčby subklinické hypotyreózy by měl být u pacientů se srdečním onemocněním zvážen vždy individuálně v závislosti na věku, komorbiditách a dalších faktorech.

Literatura 1. Franklyn JA. The thyroid-too much and too little across the ages. The consequences of subclinical thyroid dysfunction. Clin Endocrinol (Oxf ) 2013; 78(1): 1–8. doi: 10.1111/cen.12011.

2. Mariotti S. Mild hypothyroidism and ischemic heart disease: Is age the answer? J Clin Endocrinol Metab 2008; 93(8): 2969–2971. doi: 10.1210/jc.2008-1237.

www.kardiologickarevue.cz

Hypotyreóza a srdce

3. Ochs N, Auer R, Bauer DC et al. Meta-analysis: subclinical thyroid dysfunction and the risk for coronary heart disease and mortality. Ann Intern Med 2008; 148(11): 832–845.

4. Singer RB. Mortality in a complete 4year follow up of 85yearold residents of leiden, classified by serum level of thyrotropin and thyroxine. J Insur Med 2006; 38(1): 14–19.

5. Stott DJ, Rodondi N, Kearney PM et al. TRUST Study Group. Thyroid hormone therapy for older adults with subclinical hypothyroidism. N Engl J Med 2017; 376(26): 2534–2544. doi: 10.1056/NEJMoa1603 825.

6. Iqbal A, Jorde R, Figenschau Y. Serum lipid levels in relation to serum thyroidstimulating hormone and the effect of thyroxine treatment on serum lipid levels in subjects with subclinical hypothyroidism: the tromso Study. J Intern Med 2006; 260(1): 53–61. doi: 10.1111/j.1365-2796.2006.01652.x.

7. Abreu IM, Lau E, de Sousa Pinto B et al. Subclinical hypothyroidism: to treat or not to treat, that is the question! A systematic review with meta-analysis on lipid profile. Endocr Connect 2017; 6(3): 188–199. doi: 10.1530/EC-17-0028.

8. Biondi B, Galderisi M, Pagano L et al. Endothelial-mediated coronary flow reserve in patients with mild thyroid hormone deficiency. Eur J Endocrinol 2009; 161(2): 323–329. doi: 10.1530/EJE-090196.

9. Razvi S, Ingoe L, Keeka G et al. The beneficial effect of lthyroxine on cardiovascular risk factors, endothelial function and quality of life in subclinical hypothyroidism: randomised, crossover trial.

J Clin Endocrinol Metab 2007; 92(5): 1715–1723. doi: 10.1210/jc.2006-1869.

10. Shakoor SK, Aldibbiat A, Ingoe LE et al. Endothelial progenitor cells in subclinical hypothyroidism: the effect of thyroid hormone replacement ther-

apy. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95(1): 319–322. doi: 10.1210/jc.2009-1421.

11. Curotto Grasiosi J, Peressotti B, Machado RA et al. Improvement in functional capacity after levothyroxine treatment in patients with chronic heart failure and subclinical hypothyroidism. Endocrinol Nutr 2013; 60(8): 427–432. doi: 10.1016/j. endonu.2013.01.013.

12. Monzani F, Di Bello V, Caraccio N et al. Effect of levothyroxine on cardiac function and structure in subclinical hypothyroidism: a double blind, placebocontrolled study. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(3): 1110–1115. doi: 10.1210/jcem.86.3.7291.

13. Turhan S, Tulunay C, Ozduman Cin M et al. Effects of thyroxine therapy on right ventricular systolic and diastolic function in patients with subclinical hypothyroidism: a study by pulsed wave tissue Doppler imaging. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91(9): 3490–3493. doi: 10.1210/jc.2006-0810.

14. Nyirenda MJ, Clark DN, Finlayson AR et al. Thyroid disease and increased cardiovascular risk. Thyroid 2005; 15(7): 718–724. doi: 10.1089/thy.2005.15.

718.

15. Andersen MN, Olsen AM, Madsen JC et al. Levothyroxine substitution in patients with subclinical hypothyroidism and the risk of myocardial infarction and mortality. PLoS One 2015; 10(6):e0129793. doi: 10.1371/journal.pone.0129793.

16. Andersen MN, Olsen AS, Madsen JC et al. Long-term outcome in levothyroxine treated patients with subclinical hypothyroidism and concomitant heart disease. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101(11): 4170–4177. doi: 10.1210/jc.2016-2226.

17. Blum MR, Gencer B, Adam L et al. Impact of thyroid hormone therapy on atherosclerosis in the elderly with subclinical hypothyroidism: a randomized trial. J Clin Endocrinol Metab 2018. doi: 10.1210/jc.2018-00279.

18. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD et al.

Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III).

J Clin Endocrinol Metab 2002; 87(2): 489–499. doi: 10.1210/jcem.87.2.8182.

19. Garber JR, Cobin RH, Gharib H et al. American Association Of Clinical Endocrinologists and American Thyroid Association Taskforce On Hypothyroidism In Adults. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Thyroid 2012; 22(12): 1200–1235. doi: 10.1089/thy.2012.0205.

20. Boucai L, Hollowell JG, Surks MI. An approach for development of age-, gender-, and ethnicity-specific thyrotropin reference limits. Thyroid 2011; 21(1): 5–11. doi: 10.1089/thy.2010.0092.

21. Somwaru LL, Rariy CM, Arnold AM et al. The natural history of subclinical hypothyroidism in the elderly: the cardiovascular health study. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(6): 1962–1969. doi: 10.1210/jc.2011-3047.

22. Roos A, Linn-Rasker SP, van Domburg R et al.

The starting dose of levothyroxine in primary hypothyroidism treatment: a prospective, randomized, bouble-blind trial. Arch Intern Med 2005; 165(15): 1714–1720. doi: 10.1001/archinte.165.15.1714.

23. Harjai KJ, Licata AA. Effects of amiodarone on thyroid function. Ann Intern Med 1997; 126(1): 63–73.

Doručeno do redakce: 25. 6. 2018 Přijato po recenzi: 9. 7. 2018 doc. MU Dr. Jan Jiskra, Ph.D. www.vfn.cz jan.jiskra@vfn.cz

www.csgh.info Kardiol Rev Int Med 2018; 20(3): 173– 177

177

Primární hyperaldosteronizmus a hypertenze P. Vysočanová Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno

Souhrn Primární hyperaldosteronizmus, nejčastější příčina sekundární hypertenze, který vzniká při nadprodukci aldosteronu v nadledvinách, je popisován u 4,3 % hypertoniků. Bývá spojen nejen s těžkou až farmakorezistentní hypertenzí, výskytem hypokalemie, ale také se zvýšenou kardiovaskulární morbiditou. Základním screeningovým vyšetřením je poměr aldosteronu k plazmatickému reninu, po kterém následuje potvrzení nálezu konfirmačními testy, separovanými odběry a morfologickým zobrazením. Při nálezu jednostranného postižení je doporučena laparoskopická adrenalektomie. Při oboustranném postižení nebo pokud si pacient operační výkon nepřeje, je základní léčbou farmakoterapie blokátorem mineralokortikoidního receptoru spironolaktonem. Časná diagnostika a léčba primárního hyperaldosteronizmu nejen zlepšuje kontrolu kalemie a krevního tlaku, ale také může zabránit rozvoji kardiovaskulárních komplikací.

Klíčová slova primární hyperaldosteronizmus – hypertenze

Primary aldosteronism and hypertension Abstract Primary aldosteronism (PA), the most common cause of secondary hypertension, is reported in 4.3% of hypertensive patients. It is caused by the overproduction of aldosterone due to an adrenal disorder. Primary aldosteronism is associated with resistant hypertension, hypokalaemia and increased cardiovascular morbidity. Primary aldosteronism is diagnosed through a multistep procedure, beginning with measurement of the aldosterone-to-renin ratio, a basic screening test. Then confirmatory tests, the collection of blood samples and morphologic imaging need to be performed. A unilateral laparoscopic adrenalectomy for patients with documented unilateral primary aldosteronism is recommended. Medical treatment with a mineralocorticoid receptor (MR) antagonist (spironolactone) is recommended for patients with PA due to a bilateral adrenal disease or patients unwilling or unable to undergo surgery. Early diagnostics and treatment of the PA may resolve hypokalaemia, lower the blood pressure and reverse the cardiovascular morbidity caused by the aldosterone excess.

Key words primary aldosteronism – hypertension

Primární hyperaldosteronizmus (PH), poprvé popsaný Connem v r. 1955 a také nazývaný Connův syndrom, je současný nejčastější typ sekundární hypertenze. Bývá způsoben aldosteron produkujícím adenomem (30 %) nebo bilaterální adrenální hyperplazií (cca 60 %), ostatní formy (unilaterální hyperplazie nadledviny, familiární typy hyperaldosteronizmu, karcinom) jsou vzácné.

Toto onemocnění se vyskytuje mnohem častěji, než se dříve předpokládalo. Jeho výskyt byl prokázán u 4,3 % všech hypertoniků, u pacientů s těžkou nebo rezistentní hypertenzí dokonce až ve 13–23 % [1]. Lze tak odhadovat, že v ČR by se mohlo vyskytovat více než 100 000 lidí s PH. Je tedy zřejmé, že se s těmito pacienty musí ve svých praxích setkávat většina nejen praktických lékařů, ale i internistů nebo kardiologů.

Je zajímavostí, že Conn při popsání hyperaldosteronizmu v 50. letech minulého století

178

předpokládal jeho výskyt asi u 10–15 % hypertoniků. Dlouho byl tento odhad pokládán za přehnaný. Pokud použijeme k diagnostice PH moderní vyšetřovací algoritmy a vezmeme v úvahu tíži tehdy léčené hypertenze, zjistíme, že byl vlastně docela přesný.

Primární hyperaldosteronizmus je charakterizován endogenní nadprodukcí aldosteronu v nadledvinkách za současné nízké koncentrace reninu. Aldosteron působí na buňky distálního tubulu ledvin, kde indukuje reabsorpci sodíku a vody a sekreci draslíku a vodíkových iontů. Důsledkem je hypertenze, hypokalemie a alkalóza. Nadbytek aldosteronu vyvolává fibrózu myokardu a hypertrofii levé komory, následně diastolickou dysfunkci a vyšší výskyt srdečního selhání, ale způsobuje také vyšší výskyt dalších kardiovaskulárních (KV) komplikací – např. fibrilace síní, mrtvice, infarkt myo-

kardu. Je také popisován vyšší výskyt renální insuficience a metabolického syndromu s inzulinorezistencí. Tyto změny vedou k tomu, že pacienti s PA mají vyšší KV morbiditu a mortalitu než stejně staří pacienti s esenciální hypertenzí a stejnou výši krevního tlaku (TK) [2–5].

Projevy hyperaldosteronizmu Nejvýznamnější projevy PH:  těžká, často farmakorezistentní hypertenze – často jediný příznak,  hypokalemie a její následky (svalová slabost, neuromuskulární poruchy, změny na EKG),  hypernatremie (hraniční),  metabolická alkalóza.

Onemocnění zachytíme většinou mezi 30. a 50. rokem věku, častěji u žen. Hypertenze se rozvíjí u nemocných s PH prakticky vždy a bývá

www.kardiologickarevue.cz

Primární hyperaldosteronizmus a hypertenze



pacient nesouhlasí s hypertenzí s operací a vyšším rizikem hyperaldosteronizmu

konfirmační testy

morfologické vyšetření (CT nadledvin)

separované odběry z žil nadledvin



léčba mineralokortikoidními antagonisty

stanovení ARR



u pacientů s náhodně zjištěným nádorem nadledviny (cca 1 %), u mladých hypertoniků, hlavně s časným orgánovým postižením, u hypertoniků příbuzných pacientů s PH.

Pravděpodobnost diagnózy PH stoupá s tíží arteriální hypertenze. Důležité je myslet na PH hlavně u nemocných se spontánní nebo indukovanou hypokalemií nebo u těch, kteří mají kalemii na dolní hranici normy i přes kombinaci léků spíše kalium šetřících (blokáda renin-angiotenzinového systému, kalium šetřící diuretika) [7].

Jak provádět diagnostiku PH? Postup při diagnostice PH je následující: stanovení aldosteronu, reninu a poměru aldosteron/renin,  konfirmační testy (infuze fyziologického roztoku, podání fludrokortizonu, posturální test),  zobrazovací metody – CT nadledvin, event. nukleární MR (NMR) nadledvin,  katetrizace ledvinných žil a separované odběry aldosteronu a reninu. 

unilaterální postižení

bilaterální postižení

laparoskopická adrenalektomie Obr. 1. Zjednodušený algoritmus vyšetření při podezření na primární hyperaldosteronizmus. Upraveno podle [8].

ARR – plazmatická reninová aktivita; CT – počítačová tomografie; MR antagonisté – antagonisté mineralokortikoidních receptorů

těžká až farmakorezistentní. Hypokalemie se objevuje u méně než poloviny nemocných a může u nich vyvolat arytmie či svalovou slabost, neuromuskulární poruchy a poruchy srdečního rytmu.

Mezi nespecifické příznaky patří bolesti hlavy, slabost, únavnost, polyurie, nykturie, žízeň či parestezie. Normální hodnota kalemie by nás neměla odradit od dalšího vyšetření. Zatímco před 50 lety patřila hypokalemie k základním symptomům hyperaldosteronizmu, nyní je její význam méně důležitý a řadí se spíše mezi méně časté příznaky, nevyskytuje se ani u poloviny příznaků (max. 46 %). U pacientů s unilaterálním adenomem bývá výskyt hypokalemie kolem 50 % a s bilaterální formou PH jen asi 25 % [6].

Kdy myslet na diagnózu PH? Na diagnózu PH je třeba myslet:  u hypertoniků s hypokalemií (spontánní nebo diuretiky indukovanou) (cca 50 %),  u pacientů s těžkou a farmakorezistentní hypertenzí (8–20 %),

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(3): 178– 180

Základním nástrojem pro screening PH je stanovení poměru aldosteron/renin (plazmatická reninová aktivita – ARR). Jeho hodnota je stanovena arbitrárně a konkrétní hodnota se liší podle používaných jednotek a vyšetřovací metody používané na konkrétním pracovišti. Kromě zvýšené hodnoty ARR by současně měla být hodnota aldosteronu vyšší nebo alespoň na horní hranici normy (jinak hrozí záměna za jiné typy nízkoreninové hypertenze). Pro zlepšení senzitivity vyšetření je nutné dodržet standardní podmínky odběru (odběr v ranních hodinách, nejméně 2 hod po probuzení, vstoje, s upravenou antihypertenzní medikací, kalemií a dietou) [8].

Příprava pacienta (před vyšetřením aldosteronu, reninu a ARR) Při přípravě pacienta před vyšetřením je třeba: 6 týdnů před – vysadit spironolakton,  4 týdny před – vysadit diuretika a eplerenon,  2 týdny před – vysadit ostatní antihypertenzní medikaci – lze ponechat pouze verapamil (až 480 mg denně) a doxazosin (až 16 mg denně),  s předstihem substitucí upravit hypokalemii (cílem je hodnota 4,0 mmol/l),  neužívat hormonální antikoncepci ani nesteroidní antirevmatika, 



dieta s dostatečným přívodem soli, nejíst potraviny s lékořicí.

Hodnoty aldosteronu, reninu a následně poměru ARR podléhá mnoha vlivům. Na prvním místě se jedná o vliv podávané antihypertenzní terapie, dále je to vliv diety, pohlaví, kalemie, u žen ve fertilním věku záleží na fázi menstruačního cyklu (optimálně vyšetření provádíme při vysazené hormonální antikoncepci, ve folikulární fázi cyklu). Nejproblematičtějším momentem vyšetření je právě úprava antihypertenzní medikace. U těžkých hypertoniků, zvláště s komplikujícími onemocněními, lze jen stěží vysadit většinu zavedené antihypertenzní léčby na více týdnů. Rovněž kontrola kalemie u pacienta s vysazeným spironolaktonem a úpornou hypokalemií může být značným problémem (není vzácností, že pacienti užívají více než 6 g kalium chloratum denně).

V případě zvýšeného ARR nebo nejasného výsledku je ve většině případů nutné doplnit ještě konfirmační test s podáním 2 l fyziologického roztoku během 4 hod u sedícího pacienta. U pacienta s PH po podání fyziologického roztoku nedojde k očekávanému poklesu hladiny aldosteronu. Tento test by se neměl provádět u pacientů s kardiální nebo renální insuficiencí nebo významnou hypokalemií (můžeme nahradit fludrokortizonovým testem). Pokud je i tento nález pozitivní, je dalším krokem doplnění zobrazovacího vyšetření (CT nebo NMR nadledvin). Evropská guidelines pro diagnostiku a léčbu hyperaldosteronizmu doporučují provedení CT vyšetření u všech nemocných s laboratorně prokázaným PH nejen kvůli volbě terapeutického postupu, ale hlavně kvůli vyloučení možného adrenokortikálního karcionomu. Negativní nález na zobrazovacím vyšetření nevylučuje patologii, protože onemocnění může být způsobeno lézí velikostně pod hranicí detekce dané vyšetřovací metody. U pacientů do 35 let, s velkým unilaterálním nálezem na CT nadledvin a s výraznou symptomatologií – hypokalemie, suprimovaný renin, zvýšený aldosteron, vysoce pozitivní ARR, můžeme na základě provedených vyšetření indikovat přímo operační řešení. Ve všech ostatních případech je nutné doplnit diagnostický postup ještě o provedení separovaných odběrů z renálních žil k posouzení lateralizace nadprodukce aldosteronu, kterými vylučujeme oboustranné postižení nadledvin [9]. Tato metoda je technicky náročná a je nutné ji provádět pouze na pracovištích s dostatečnou zkušeností.

179

Primární hyperaldosteronizmus a hypertenze

Vzhledem k poměrně složitému algoritmu vyšetření, s velkým rizikem zkreslení řadou dalších parametrů (např. antihypertenzní terapie, dieta, fáze menstruačního cyklu), je vhodné pacienty se zvýšeným ARR nebo již při podezření na PH odeslat do hypertenzního centra k další diagnostice (obr. 1).

Kdy neprovádět vyšetření Před zahájením poměrně složitého, časově, organizačně i finančně náročného vyšetření je nejdříve potřeba zhodnotit celkový stav nemocného a jeho postoj k dalšímu vyšetřování, event. k operačnímu řešení. Pokud si pacient došetřování nepřeje, nesouhlasí s operačním výkonem nebo kvůli dalším přidruženým onemocněním by pro něj vyšetřovací algoritmus a operace byly příliš rizikové, je vhodné vyzkoušet terapeutický efekt přidání spironolaktonu [7]. Spironolakton je podle současných doporučení jako účinné hypertenzivum vhodným lékem do kombinace (jako 4. lék) u většiny pacientů s rezistentní hypertenzí.

Léčba Léčbu lze rozdělit na chirurgickou a farmakologickou:  chirurgická – laparoskopická unilaterální adrenalektomie,  farmakologická – spironolakton, event. eplerenon, amilorid.

Při rozhodování o volbě léčebného postupu je klíčové odlišení etiologie PH. V případě bilaterální hyperplazie je pacient léčen farmakologicky – antagonisty aldosteronu, adenomy jsou většinou indikovány k jednostranné adrenalektomii.

Po chirurgické léčbě – jednostranné laparoskopické adrenalektomii – se prakticky u všech nemocných zlepší kontrola hypertenze a téměř u poloviny dojde k úplné normalizaci TK bez nutnosti užívat antihypertenziva. Rozhodující je věk, délka trvání onemocnění, stav renálních funkcí a množství užívaných antihypertenziv. Přetrvávání hypertenze po operaci může být také způsobeno koincidencí PH s esenciální hypertenzí.

Kde není chirurgická léčba vhodná, zahajujeme léčbu farmakologickou. I u farmakologicky léčených pacientů při použití kauzální terapie antagonisty mineralokortikoidních receptorů (spironolakton, eplerenon) lze dosáhnout zlepšení kontroly hypertenze. Léčbu spironolaktonem zahajujeme dávkou 12,5 nebo 25 mg 1× denně, dávku postupně navyšujeme

180

během několika měsíců. Řídíme se dle tolerance léku, kontroly TK a hladiny kalemie, kterou je potřeba pravidelně monitorovat. Doporučená max. dávka je 100 mg denně. U většiny dochází k výraznému zlepšení kontroly TK za současné redukce počtu podávaných antihypertenziv, asi u 15–20 % stačí ke kontrole TK podávat samotný spironolakton [10]. Velmi dobrý klinický efekt u nemocných je bohužel negativně ovlivňován vedlejšími účinky spironolaktonu (gynekomastie, bolesti prsů, poruchy erekce), které často vedou k vysazení léku. Vedlejší účinky jsou závislé na dávce a při dávkách > 100 mg se vyskytují u více než poloviny pacientů (cca 7 % při dávce pod 50 mg/d). Možným řešením je snížení podávané dávky spironolaktonu a přidání např. amiloridu do kombinace.

Při nesnášenlivosti spironolaktonu je možné použít eplerenon, který je t. č. u nás podle SPC schválen pouze k léčbě srdečního selhání, takže u každého pacienta s PH musíme jeho použití podrobně zdůvodnit v dokumentaci. Eplerenon je slabší antagonista mineralokortikoidního receptoru a je potřeba podávat přibližně 2násobnou dávku ve srovnání se spironolaktonem [11].

Při intoleranci blokátorů mineralokortikoidních receptorů je poslední alternativou amilorid, kalium šetřící diuretikum, které vede ke zvýšené natriuréze při současném snížení renálního vylučování kalia. Ačkoli je amilorid méně účinný než spironolakton, dokáže ovlivnit hodnotu TK i kalemie a je velmi dobře tolerován.

I zde řešíme problémy s dostupností. V současnosti je amilorid dostupný buď ve fixních kombinacích s thiazidovým diuretikem, nebo samostatně připravený magistra liter v lékárně.

Závěr Primární hyperaldosteronizmus je mezi hypertoniky poměrně častá diagnóza a v současnosti patří mezi nejvýznamnější možné příčiny sekundární hypertenze. Při včasné diagnóze PH je po adrenalektomii velká pravděpodobnost normalizace TK nebo alespoň výrazné zlepšení kontroly předtím často špatně kontrolované rezistentní arteriální hypertenze.

Jak při použití chirurgického přístupu, tak při léčbě spironolaktonem dochází ke snížení KV rizika pacienta na úroveň nemocných s esenciální hypertenzí. Pokud na diagnózu primárního hyperaldosteronizmu není v praxi včas pomýšleno, může dojít nejen k oddálení stanovení správné diagnózy, ale také ke snížení pravděpodobnosti vyléčení hypertenze a nárůstu rizika rozvoje orgánových poškození [12].

Literatura 1. Hannemann A, Wallaschofski H. Prevalence of primary aldosteronism in patient's cohorts and in population-based studies--a review of the current literature. Horm Metab Res 2012; 44(3): 157–162. doi: 10.1055/s-0031-1295438.

2. Milliez P, Girerd X, Plouin PF et al. Evidence for an increased rate of cardiovascular events in patients with primary aldosteronism. J Am Coll Cardiol 2005; 45(8): 1243–1248. doi: 10.1016/j.jacc.2005.01.015.

3. Stowasser M, Sharman J, Leano R et al. Evidence for abnormal left ventricular structure and function in normotensive individuals with familial hyperaldosteronism type I. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90(9): 5070–5076. doi: 10.1210/jc.2005-0681.

4. Reincke M, Fischer E, Gerum S et al. Observational study mortality in treated primary aldosteronism: the German Conn's registry. Hypertension 2012; 60(3): 618–624. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.112.197111.

5. Somlóová Z, Widimský J, Rosa J et al. The prevalence of metabolic syndrome and its components in two main types of primary aldosteronism. J Hum Hypertens 2010; 24(10): 625–630. doi: 10.1038/jhh.2010.65.

6. Douma S, Petidis K, Doumas M et al. Prevalence of primary hyperaldosteronism in resistant hypertension: a retrospective observational study. Lancet 2008; 371(9628): 1921–1926. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60834-X. 7. Funder JW, Carey RM, Mantero F et al. The management of primary aldosteronism: case detection, diagnosis, and treatment: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101(5): 1889–1916. doi: 10.1210/jc.2015-4061.

8. Zelinka T, Ceral J, Widimský J. Jak postupovat při podezření na primární hyperaldosteronismus? Hypertenze & kardiovaskulární prevence 2017; 6(1): 32–35.

9. Sarlon-Bartoli G, Michel N, Taieb D et al. Adrenal venous sampling is crucial before an adrenalectomy whatever the adrenal-nodule size on computed tomography. J Hypertens 2011; 29(6): 1196–1202. doi: 10.1097/HJH.0b013e32834666af.

10. Ghose RP, Hall PM, Bravo EL. Medical management of aldosterone-producing adenomas. Ann Intern Med 1999; 131(2): 105–108.

11. Parthasarathy HK, Ménard J, White WB et al.

A double-blind, randomized study comparing the antihypertensive effect of eplerenone and spironolactone in patients with hypertension and evidence of primary aldosteronism. J Hypertens 2011; 29(5): 980–990. doi: 10.1097/HJH.0b013e3283455ca5.

12. Indra T, Holaj R, Štrauch B et al. Long-term effects of adrenalectomy or spironolactone on blood pressure control and regression of left ventricle hypertrophy in patients with primary aldosteronism.

J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2015; 16(4): 1109–1117. doi: 10.1177/1470320314549220.

Doručeno do redakce: 16. 8. 2018 Přijato po recenzi: 24. 8. 2018

MUDr. Petra Vysočanová www.fnbrno.cz vysocanova.petra@fnbrno.cz

www.kardiologickarevue.cz

Feochromocytom a srdce T. Zelinka Centrum pro diagnostiku a léčbu hypertenze, III. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze

Souhrn Sekrece katecholaminů je doprovázena u feochromocytomu různými klinickými projevy a příznaky, jako jsou hypertenze, bolest hlavy, palpitace a pocení. V některých případech může být klinický průběh feochromocytomu narušen akutními kardiovaskulárními komplikacemi, jako jsou srdeční selhání nebo kardiogenní šok, tako-tsubo kardiomypatie, ischemie myokardu a arytmie – tachykardie (supraventrikulární nebo komorové) a méně často bradykardie (AV blok či junkční).

Protože jsou mnohé z těchto komplikací život ohrožující, nejdůležitější částí diagnózy je uvědomění si feochromocytomu jako příčiny těchto klinických situací.

Klíčová slova feochromocytom – paragangliom – hypertenze – kardiomyopatie – arytmie

Pheochromocytoma and the heart Abstract In pheochromocytoma, the secretion of catecholamines is accompanied with various clinical signs and symptoms such as hypertension, headache, palpitations and sweating. In some cases, the clinical course of pheochromocytoma may be disturbed by acute cardiovascular complications such as heart failure or cardiogenic shock, takotsubo cardiomyopathy, myocardial ischaemia, and arrhythmias – tachycardias (supraventricular or ventricular) or less frequently, bradycardias (AV blocks and junctional). As many of these complications are life-threatening, the most important part of the diagnosis is the awareness of pheochromocytoma as the cause of these clinical situations.

Key words pheochromocytoma – paraganglioma – hypertension – cardiomyopathy – arrhythmia

Feochromocytom je nádor vycházející z dřeně nadledvin, který velmi často produkuje katecholaminy, které jsou zodpovědné za většinu jeho klinických příznaků. Katecholaminy mohou také produkovat nádory vycházející z chromafinní tkáně sympatického nebo vzácně i parasympatického nervového systému. Tyto nádory označujeme jako paragangliomy (PPGL) – buď jako sympatické vycházející z malé pánve, retroperitonea či hrudníku (i srdce), nebo parasympatické, které se nachází v oblasti hlavy a krku. Někdy se můžeme setkat také s označením funkční nebo afunkční. Parasympatické paragangliomy bývají většinou afunkční. Feochromocytomy a PPGL jsou velmi zvláštní nádory i pro své biologické chování – mohou nejen recidivovat, ale také se vyskytovat v maligní formě, a to jak při první prezentaci, tak i v dalším sledování.

Oproti jiným malignitám je v tomto případě jejím jediným kritériem nález vzdálených metastáz (lymfatické uzliny, kosti, plíce, játra) [1].

Naopak na základě samotného histologického popisu nemůžeme nádor označit za maligní.

PPGL, pokud není maligní, bychom měli pova-

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(3): 181– 184

žovat vždy za nádor nejisté biologické povahy.

PPGL jsou zajímavé také tím, že byly zjištěny mutace více než 20 genů, které souvisí s jejich výskytem. Dají se rozdělit do dvou základních skupin – pseudohypoxické a kinázové (a další nové, klinicky zcela nevýznamné s narušenou Wnt signalizací) [2]. Souvislost hypoxie a PPGL se pak ukazuje na častějším výskytu těchto nádorů u pacientů s cyanotickou vrozenou srdeční vadou [3].

Sekrece katecholaminů bývá (ale často nemusí být) doprovázena typickými záchvatovitými příznaky, jako jsou palpitace, bolesti hlavy a pocení, případně i zblednutí. Typický PPGL záchvat trvá většinou velmi krátce, třeba jen 1–3 min, a většinou není možné identifikovat jeho vyvolavatele. To je většinou nejnápadnější rozdíl mezi panickými atakami, které bývají nejčastějším důvodem odeslání pacienta k vyšetření pro podezření na PPGL (naopak pacienti s PPGL bývají často odesíláni k psychiatrovi). Pokud bychom změřili pacientovi při záchvatu krevní tlak (TK), bude většinou výrazně zvýšený. Arteriální hypertenze je pak nejčastějším projevem PPGL,

ne však ve všech případech. Méně se můžeme setkávat i s poruchami glukozového metabolizmu. V některých případech mohou být pacienti s PPGL a poruchou glukozového metabolizmu velmi nápadní – typicky se jedná o mladé hubené pacienty se záchvatovitými příznaky vč. hypertenze. Příznaků a projevů PPGL může být mnohem více, a tedy klinický průběh může být velmi variabilní. Výskyt klinických projevů nezávisí na stupni sekrece katecholaminů (či metanefrinů, methylovaných metabolitů katecholaminů, které jsou nyní považovány za základní nástroj pro diagnostiku PPGL). Z tohoto důvodu může jako první stanovit diagnózu PPGL i patolog – prevalence PPGL bývá udávána v autopsiích kolem 0,05 % [4]. S rozvojem vyšetřovacích metod pak velmi často (nelze vyloučit, že u většiny pacientů) první vysloví podezření na PPGL lékař hodnotící zobrazovací metodu, nejčastěji CT (MR) a sonografii břicha, nebo dokonce i kardiolog provádějící vyšetření ze subkostální projekce. Na paragangliomy se často nemyslí, a proto mohou být diagnostikovány až peroperačně na základě významných fluktuací TK.

181

Feochromocytom a srdce

200

BP mmHg

160

120

80

Obr. 1. Typický 24hod záznam pacientky s feochromocytomem.

Křivka ukazuje výraznou variabilitu hodnot TK včetně rychlých vzestupů a poklesů TK, stejně tak i výrazný vzestup TK ve spánku ve srovnání s TK v aktivní části dne. Klinicky byly při měření TK vleže meřeny výrazně zvýšené hodnoty TK, naopak pacientka trpěla na velmi rychlou ztrátu vědomí při rychlých poklesech TK. Průměrný TK byl 169/93 mm Hg a SF 90/min. Záznam začíná v 10.00 hod a končí v 8.00 hod následující den, horizontální linky ukazují na mezní hodnoty pro TK ve dne a v noci.

TK – krevní tlak; SF – srdeční frekvence Tumory nadledvin, které na CT či MR neodpovídají adenomu, by měly být vždy vyšetřeny endokrinologem s cílem vyloučit či potvrdit feochromocytom s ohledem na rizika spojená s opominutím jeho diagnózy.

Diagnóza PPGL je důležitá ze dvou důvodů.

Jak už bylo zmíněno výše, jedná se o nádor s nejistým biologickým chováním. Druhým důvodem je pak vlastní působení katecholaminů na organizmus vč. srdce a kardiovaskulární systém. A právě těmto projevům je věnován tento přehled. Nesmíme ale zapomenout, že i jiné klinické projevy mohou být velmi závažné. Jako příklad mohou sloužit pacienti s metastatickým PPGL, u nichž bývá častou příčinou úmrtí paralytický ileus (zácpa je totiž častým příznakem PPGL).

Působení PPGL na organizmus je zprostředkováno působením vylučovaných katecholaminů – adrenalinu, noradrenalinu a dopaminu.

PPGL může produkovat jako neuroendokrinní nádor i jiné působky, které pak mohou změnit klinický obraz pacienta – např. adrenokortikotropní hormon s obrazem Cushingova syndromu nebo interleukin 6 s obrazem septického stavu. Klinický obraz PPGL může být dále modifikován rozdílnou sekrecí vlastních katecholaminů a jejich působením na adrenergní receptory – adrenalin výrazněji stimuluje β2 a α adrenergní receptory a naopak nor-

182

adrenalin působí více na β1 receptory. V srdci se pak nachází jen β1 a β2 receptory. Právě přítomnost β2 receptorů v srdečním hrotu může být spojena s negativním inotropním efektem, který může vyústit až v obraz tzv. tako-tsubo kardiomyopatie [5]. V cévách se nachází α1 a případně i α2 receptory (v kůži vedou k vazokonstrikci), v kosterní svalovině, viscerální oblasti nebo v koronárních cévách jsou přítomny i β2 receptory, jejichž stimulace je spojena s vazodilatací. To je také vysvětlení skutečnosti, že podání betablokátorů bez současného zablokování α adrenergních receptorů může být spojeno s vyvoláním hypertenzní krize. Působení chronického nadbytku katecholaminů u PPGL je na druhé straně modifikováno desenzitizací adrenergních receptorů. Ta je velmi názorná při operaci – velmi často se můžeme setkat u pacientů, u nichž je odstraněn PPGL, že jim musí být až 48 hod po operaci podávány vazopresorické aminy pro protrahovanou hypotenzi, což je také jedním z důvodů, proč musí být pacienti s PPGL hemodynamicky monitorováni. Dlouhodobé působení katecholaminů může mít na srdce trvalé následky. Nedávno byla publikována studie ukazující, že pacienti s PPGL mají ve srovnání s kontrolními pacienty na MR srdce nejen sníženou systolickou funkci se snížením systolického i diastolického strainu, ale také přítomny

okrsky myokarditis nebo fibrózy. Přestože se systolická funkce levé komory upravila po operaci, některé změny přetrvaly – okrsky fibrózy nebo snížený diastolický strain [6].

Arteriální hypertenze Nejtypičtějším kardiovaskulárním projevem PPGL je arteriální hypertenze. Ve srovnání s primárním hyperaldosteronizmem jako nejčastějším představitelem léčitelné formy sekundární hypertenze se u PPGL můžeme setkat se všemi možnostmi tíže arteriální hypertenze. Nejméně v 10 % případů pak nemají pacienti s PPGL zvýšený TK. Průběh PPGL může být modifikován i vzestupy TK během záchvatů (zvýšení TK může dosahovat i extrémních hodnot – až 300 mm Hg systolického TK), a tedy hypertenze může být setrvalá nebo záchvatovitá nebo dokonce kombinace obou typů (obr. 1). S vysloveně těžkou arteriální hypertenzí se u pacientů s PPGL nesetkáváme příliš často.

PPGL je však jedinečný v tom, že se může arteriální hypertenze kombinovat s náhlými poklesy TK, a to až v podobě ortostatických synkop (obr. 1). V těchto případech je jedinou záchranou pro pacienta operace, neboť medikamentózně je tento stav neřešitelný a pacienti prakticky nemohou být mimo nemocniční prostředí. Ortostatická hypotenze

www.kardiologickarevue.cz

Feochromocytom a srdce

se může vyskytovat cca v 10–50 % případů, jejím pravděpodobným vysvětlením může být hypovolemie, která se u pacientů s PPGL vyskytuje, a také i desenzitizace α adrenergních receptorů.

Kombinace náhlých vzestupů i poklesů TK je zodpovědná za vyšší variabilitu TK při 24hod monitorování TK, kde se můžeme také často setkat se vzestupem TK v noci (obr. 1) [7,8].

Arteriální hypertenzi stejně jako všechny pacienty s PPGL bychom měli léčit α blokátory, v případě ČR pak selektivním α1 blokátorem doxazosinem. Teprve po nastoupení účinné α blokády bychom měli přidat v případě doprovodné tachykardie β blokátor. Dávku α blokátoru bychom měli titrovat do maximální tolerovatelné dávky (můžeme přesáhnout i maximální dávku uvedenou v SPC) – limitující bývá především ortostatická hypotenze.

Ischemie myokardu Bolest na hrudi patří také mezi časté záchvatovité příznaky PPGL. Po zavedení troponinů do klinické praxe se ukazuje, že u pacientů s PPGL dochází k ischemizaci myokardu velmi často. Často jsou tito pacienti odesíláni ke koronarografickému vyšetření, kde se zjistí maximálně neobturující koronární ateroskleróza. V některých případech můžeme i na EKG nalézt změny typické pro ischemii myokardu, které vymizí bezprostředně po operaci. Nadbytek katecholaminů vede ke zvýšené spotřebě kyslíku myokardu, vazokonstrikci nebo i k vazospazmům.

Ischemická kardiomyopatie byla nejspíše příčinou úmrtí bývalého prezidenta USA D. D. Eisenhowera, u něhož byl při autopsii zjištěn 1,5cm feochromocytom [9].

diograficky pak může být u pacientů s PPGL zjišťována často systolická dysfunkce levé komory [12]. Akutní nadbytek katecholaminů pak může být doprovázen akutními stavy jak v podobě tako-tsubo (klasické nebo invertované) kardiomyopatie (dokonce PPGL je uváděn vedle neurologických příčin nebo emočního stresu jako jedna z vyvolávajících příčin) [13], tak v podobě akutní katecholaminové kardiomyopatie vedoucí až ke kardiogennímu šoku s nutností přístrojové podpory, jako je např. extrakorporální membránová oxygenace [14,15]. Na začátku těchto stavů může být obraz typického PPGL záchvatu se vzestupem TK, bolestmi hlavy, na hrudi a silným opocením nebo nauzeou. Zhoršení nebo až zhroucení pacienta může nastat velmi rychle. Tyto stavy vznikají velmi často spontánně, vyvolat je ale mohou různé podněty, jako je např. anestezie, manipulace s tumorem nebo podání určitého léku vč. budivých aminů. Někdy se může jednat i o první klinickou prezentaci PPGL vůbec [15,16]. Vyvolat je mohou i relativně malé tumory měřící jen 2–3 cm.

Arytmie Klinickým korelátem stimulace β receptorů jsou palpitace. Nejčastější arytmií je sinusová tachykardie, často se ale můžeme setkat se supraventrikulárními vč. fibrilace síní. Vzácné není také prodloužení QT intervalu, takže musíme počítat i s komorovými arytmiemi vč. komorové torsades de pointes. Můžeme se ale také setkat s reflexní sinusovou bradykardií, nebo dokonce s AV blokem vyššího stupně.

Někdy se může stát, že se může brady- i tachyarytmie vyskytnout u jednoho pacienta [17].

Hypertrofie myokardu

Závěr

U pacientů s PPGL se můžeme setkat v některých případech s hypertrofií stěn levé komory pravděpodobně kvůli působení chronického nadbytku katecholaminů. Může se na ní podílet i samotná nepoznaná arteriální hypertenze s vysokou variabilitou TK. V každém případě hypertrofie levé komory po operaci regreduje [10]. V extrémních případech se můžeme setkat až s obrazem „hypertrofické kardiomyopatie“, jejíž obraz se plně normalizuje po provedené operaci [11].

PPGL je nádor, který může být v každém věku pro pacienta život ohrožující právě pro možné kardiovaskulární komplikace [18,19].

Nejdůležitější částí diagnózy je vůbec pomyšlení na něj, neboť jeho jedinou prevencí je jeho odstranění. Pokud však PPGL není diagnostikován, mohou se kardiovaskulární komplikace vč. život ohrožujících opakovat. Naopak odstranění tumoru je spojeno s úpravou klinického stavu. S ohledem na vzácnost PPGL a jejich komplexnost by měla být péče o tyto pacienty soustřeďována do specializovaných center.

Srdeční selhání a (tako-tsubo) kardiomypatie Změny myokardu způsobené dlouhodobým nadbytkem katecholaminů detekované při MR vyšetření byly zmíněny již dříve. Echokar-

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(3): 181– 184

Práce byla podpořena grantem MZ ČR #16-30345A a výzkumným projektem University Karlovy PROGRES Q28/LF1.

Literatura 1. Zelinka T, Eisenhofer G, Pacak K. Pheochromocytoma as a catecholamine producing tumor: implications for clinical practice. Stress 2007; 10(2): 195–203. doi: 10.1080/10253890701395896.

2. Crona J, Taïeb D, Pacak K. New perspectives on pheochromocytoma and paraganglioma: toward a molecular classification. Endocr Rev 2017; 38(6): 489–515. doi: 10.1210/er.2017-00062.

3. Opotowsky AR, Moko LE, Ginns J et al. Pheochromocytoma and paraganglioma in cyanotic congenital heart disease. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100(4): 1325–1334. doi: 10.1210/jc.20143863.

4. McNeil AR, Blok BH, Koelmeyer T et al. Phaeochromocytomas discovered during coronial autopsies in Sydney, Melbourne and Auckland. Aust N Z J Med 2000; 30(6): 648–652.

5. Paur H, Wright PT, Sikkel MB et al. High levels of circulating epinephrine trigger apical cardiodepression in a beta2-adrenergic receptor/Gi-dependent manner: a new model of Takotsubo cardiomyopathy. Circulation 2012; 126(6): 697–706. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.111591.

6. Ferreira VM, Marcelino M, Piechnik SK et al.

Pheochromocytoma is characterized by catecholamine-mediated myocarditis, focal and diffuse myocardial fibrosis, and myocardial dysfunction. J Am Coll Cardiol 2016; 67(20): 2364–2374. doi: 10.1016/j. jacc.2016.03.543.

7. Zelinka T, Štrauch B, Pecen L et al. Diurnal blood pressure variation in pheochromocytoma, primary aldosteronism and Cushing's syndrome. J Hum Hypertens 2004; 18(2): 107–111. doi: 10.1038/sj. jhh.1001644.

8. Zelinka T, Štrauch B, Petrák O et al. Increased blood pressure variability in pheochromocytoma compared to essential hypertension patients. J Hypertens 2005; 23(11): 2033–2039.

9. Messerli FH, Loughlin KR, Messerli AW et al.

The president and the pheochromocytoma. Am J Cardiol 2007; 99(9): 1325–1329. doi: 10.1016/j. amjcard.2006.12.043.

10. Majtan B, Zelinka T, Rosa J et al. Long-term effect of adrenalectomy on cardiovascular remodeling in patients with pheochromocytoma. J Clin Endocrinol Metab 2017; 102(4): 1208–1217. doi: 10.1210/jc.2016-2422.

11. Lenders JW, Duh QY, Eisenhofer G et al.

Pheochromocytoma and paraganglioma: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99(6): 1915–1942. doi: 10.1210/jc.2014-1498.

12. Agarwal G, Sadacharan D, Kapoor A, et al. Cardiovascular dysfunction and catecholamine cardiomyopathy in pheochromocytoma patients and their reversal following surgical cure: Results of a prospective case-control study. Surgery 2011; 150(6): 1202–1211. doi: 10.1016/j.surg.2011.09.

001.

13. Ghadri JR, Wittstein IS, Prasad A et al. international expert consensus document on takotsubo syndrome (part i): clinical characteristics, diagnostic criteria, and pathophysiology. Eur Heart J 2018; 39(22): 2032–2046. doi: 10.1093/eurheartj/ehy 076.

14. Giavarini A, Chedid A, Bobrie G et al. Acute catecholamine cardiomyopathy in patients with phaeochromocytoma or functional para-

183

Feochromocytom a srdce

ganglioma. Heart 2013; 99(19): 1438–1444. doi: 10.1136/heartjnl-2013-304073.

15. Sauneuf B, Chudeau N, Champigneulle B et al. Pheochromocytoma crisis in the ICU: a french multicenter cohort study with emphasis on rescue extracorporeal membrane oxygenation. Crit Care Med 2017; 45(7): e657–e665. doi: 10.1097/CCM.0000000000002333.

16. Agarwal V, Kant G, Hans N et al. Takotsubo-like cardiomyopathy in pheochromocytoma. Int J Cardiol 2011; 153(3): 241–248. doi: 10.1016/j. ijcard.2011.03.027.

17. Gorenek B, Boriani G, Dan GA et al. European Heart Rhythm Association (EHRA) position paper on arrhythmia management and device therapies in endocrine disorders, endorsed by Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS) and Latin American Heart Rhythm Society (LAHRS). Europace 2018; 20(6): 895–896. doi: 10.1093/europace/euy 051.

18. Zelinka T, Petrák O, Turková H et al. High incidence of cardiovascular complications in pheochromocytoma. Horm Metab Res 2012; 44(5): 379–384. doi: 10.1055/s-0032-1306294.

19. Riester A, Weismann D, Quinkler M et al. Lifethreatening events in patients with pheochromocytoma. Eur J Endocrinol 2015; 173(6): 757–764. doi: 10.1530/EJE-15-0483.

Doručeno do redakce: 30. 7. 2018 Přijato po recenzi: 6. 8. 2018 doc. MU Dr. Tomáš Zelinka, CSc. www.vfn.cz tzeli@lf1.cuni.cz

POŘÁDÁ

22. KONGRES O ATEROSKLERÓZE NH COLLECTION OLOMOUC CONGRESS HOTEL LEGIONÁŘSKÁ 1311/21, OLOMOUC

6. – 8.

PROSINCE

2018

Atero Olomouc 184x184 9_2018.indd 1 Výtažková azurováVýtažková purpurováVýtažková žlutáVýtažková Āerná

184

10.09.18 14:40

www.kardiologickarevue.cz

Kardiovaskulární riziko u pacientů s Cushingovým syndromem T. Brutvan, J. Ježková III. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze

Souhrn Cushingův syndrom je spojen s významně zvýšenou morbiditou a mortalitou, především v důsledku kardiovaskulárního postižení. Jedná se o onemocnění vyvolané dlouhodobě zvýšenou autonomní sekrecí kortizolu. Hyperkortizolizmus vede ke vzniku metabolických komplikací (viscerální obezita, porucha glukózové tolerance až diabetes mellitus, dyslipidemie), arteriální hypertenze a hyperkolagulačního stavu, tedy poruch podílejících se na zvýšeném kardiovaskulárním riziku. Vzhledem k závažnosti onemocnění je důležitá nejen léčba samotného hyperkortizolizmu, ale i přidružených komplikací, neboť zvýšené kardiovaskulární riziko přetrvává i dlouhodobě po úspěšné léčbě Cushingova syndromu.

Klíčová slova Cushingův syndrom – hyperkortizolizmus – metabolický syndrom – kardiovaskulární riziko

Cardiovascular risk in patients with Cushing’s syndrome Abstract Cushing’s syndrome is associated with higher morbidity and mortality rates, due mostly to cardiovascular complications. Cushing’s syndrome is caused by the prolonged, excessive and autonomous secretion of cortisol. Hypercortisolism leads to the development of metabolic disorders (visceral obesity, from impairment of glucose tolerance to diabetes mellitus, dyslipidaemia), arterial hypertension and thrombophilia; i.e. comorbidities leading to increased cardiovascular risk. Given the severity of the disease, it is important not to just treat the hypercortisolism, but also all the associated comorbidities, as the increased cardiovascular risk persists for a long time after the successful treatment of Cushing’s syndrome.

Key words Cushing’s syndrome – hypercortisolism – metabolic syndrome – cardiovascular risk

Úvod Cushingův syndrom (CS) je onemocnění způsobené dlouhodobě zvýšenou sekrecí kortizolu v důsledku jeho autonomní nadprodukce. Jedná se o onemocnění vzácné, jehož incidence se odhaduje na 2–4 případy na 1 000 000 obyvatel za rok [1].

Cushingův syndrom lze rozdělit podle nadprodukce adrenokortikotropního hormonu (ACTH) na ACTH dependentní (75–80 %) a ACTH independentní (20–25 %). ACTH dependentní CS se dále dělí na centrální (Cushingova nemoc) při zdroji nadprodukce ACTH v hypofýze (hypofyzární adenom) a paraneoplastický při ektopické autonomní produkci ACTH jinými nádory (nejčastěji malobuněčný plicní karcinom). ACTH independentní CS je primárně způsoben autonomní nadprodukcí kortizolu v kůře nadledvin. Nejčastější příčinou tohoto typu CS jsou nádory nadledvin (98 %, adenomy nebo karcinomy), vzácně bi-

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(3): 185– 187

laterální hyperplazie nadledvin (2 %). Nejčastější formou hyperkortizolizmu je exogenní (iatrogenní) CS vznikající při dlouhodobém léčebném podávání glukokortikoidů.

Fyziologické účinky kortizolu Kortizol je steroidní hormon, který se uplatňuje v regulaci metabolických pochodů v lidském organizmu. Kortizol působí především v játrech, pankreatu, příčně pruhovaném svalstvu a tukové tkáni. K základním funkcím patří zajištění dostatečného energetického přísunu při stresu, vč. ochrany organizmu před hypoglykemií, v tomto smyslu je kontraregulační hormon k inzulinu. Kortizol snižuje utilizaci glukózy v periferních tkáních a zvyšuje glukoneogenezi a tvorbu glykogenu v játrech, čímž zvyšuje glykemii. Na metabolizmus proteinů má výrazný katabolický účinek a vede k mobilizaci aminokyselin z tkání. V tukové tkáni se uplatňuje adipogenní i lipolytický účinek. Kor-

tizol vede k retenci sodíku a tekutin a k vylučování draslíku. Účinky na kardiovaskulární (KV) systém jsou mnohočetné, k nejvýznamnějším patří ovlivnění cévní reaktivity a krevního tlaku (TK). Kortizol ovlivňuje imunitní systém protizánětlivými a imunosupresivními účinky.

Receptory pro glukokortikoidy se nacházejí i v centrálním nervovém systému (CNS), kde se kortizol podílí na tvorbě paměťových stop a ovlivňuje funkci CNS [2].

Dlouhodobá expozice organizmu zvýšeným hladinám a účinkům kortizolu, endogenní i exogenní etiologie, vede k rozvoji různých metabolických komplikací. Až u 75 % pacientů s CS jsou zjištěny nálezy odpovídající metabolickému syndromu, ke kterým patří obezita, porucha glukózové tolerance až diabetes mellitus (DM), dyslipidemie a arteriální hypertenze [3,4]. Soubor uvedených poruch a hyperkoagulační stav jsou příčinami zvýšeného KV rizika (schéma 1).

185

Kardiovaskulární riziko u pacientů s Cushingovým syndromem

Glukokortikoidy mozek  příjem potravy

kosterní sval  inzulinová senzitivita  příjem glukózy  syntéza glykogenu  lipolýza a β-oxidace  proteolýza

ateroskleróza

tuková tkáň  inzulinová senzitivita adipogeneze lipolýza volné mastné kyseliny alterována sekrece adipokinů

Metabolický syndrom ateroskleróza hyperglykemie dyslipidemie centrální obezita hypertenze

vaskulární remodelace endoteliální dysfunkce

játra  inzulinová senzitivita  glukoneogeneze  lipogeneze

strukturální a funkční změny myokardu

srdce alterace autonomní regulace

koagulopatie

Zvýšené kardiovaskulární riziko Schéma 1. Kardiovaskulárni riziko u Cushingova syndromu. Upraveno dle [11].

U pacientů s neléčeným CS je popisována až 4násobně vyšší mortalita oproti běžné populaci [5].

Faktory spojené se zvýšeným KV rizikem u CS Obezita Nárůst hmotnosti či obezita je pro pacienty s CS jedním z typických příznaků a je udávána v 57–100 % případů [3,6]. Charakteristickým rysem je viscerální obezita. Důvodů, proč dochází k rozvoji viscerální obezity, je několik.

Glukokortikoidy stimulují chuť k jídlu, diferenciaci adipocytů a aktivitu lipoproteinové lipázy především ve viscerální tukové tkáni. Důležitá úloha se přisuzuje aminokyselinám aktivované proteinové kináze (AMPK). Aktivace AMPK je spojena s katabolickými procesy v buňce (glykolýza a oxidace mastných kyselin). Ve studii zkoumající aktivitu AMPK ve viscerální tukové tkáni byla u pacientů s CS zjištěna o 70 % nižší aktivita v porovnání s kontrolní skupinou. Další roli v ovlivnění metabolizmu viscerální tukové tkáně může hrát i zvýšená lokální aktivita 11-beta hydroxysteroidní dehydrogenázy typu 1 (11-βHSD1), enzymu, který konvertuje neaktivní kortizon na aktivní kortizol, a zvyšuje tak lokální dostupnost glukokortikoidů. Vliv

186

11-βHSD1 na akumulaci viscerální tukové tkáně byl prokázán na experimentech se zvířaty, zvýšená exprese tohoto enzymu se vyznačovala viscerální obezitou a přítomností metabolického syndromu [5,7]. Viscerální obezita je pokládána za hlavní patogenetický faktor vzniku metabolického syndromu.

Porucha glukózové tolerance a DM Některá z poruch glukózového metabolizmu se vyskytuje u 27–87 % pacientů s CS, a sice zvýšená glykemie nalačno u 6–14 %, porucha glukózové tolerance u 7–64 % a manifestní DM u 11–47 % pacientů [6–10]. Na regulaci glukózového metabolizmu se podílejí přímé i nepřímé účinky kortizolu. Nadbytek glukokortikoidů stimuluje glukoneogenezi v játrech a vede k poruše inzulinové senzitivity v periferních tkáních (játrech, příčně pruhovaném svalstvu a tukové tkáni). Glukokortikoidy působí jednak přímo na inzulinový receptor (snížení účinků inzulinu především na postreceptorové úrovni), dále nepřímo stimulací lipolýzy a proteolýzy vedoucí ke zvýšení koncentrací volných mastných kyselin a aminokyselin [11]. Nadbytek glukokortikoidů způsobuje dysfunkci beta buněk pankreatu [12,13]. Porucha meta-

bolizmu glukózy u CS tedy vzniká na podkladě kombinace vícečetných patofyziologických mechanizmů.

Dyslipidemie Porucha metabolizmu plazmatických lipidů je u CS popisována v 31–71 %. Zvýšená hladina LDL a celkového cholesterolu je nalézána u 16–60 %, zvýšená hladina triglyceridů u 7–36 % pacientů [10,11]. Dyslipidemie bývá často spojena s poklesem hladiny HDL [7]. Glukokortikoidy ovlivňují lipolytické i adipogenní děje. Mechanizmus vzniku změn lipidového spektra u CS je multifaktoriální, zahrnuje přímé působení kortizolu na syntézu lipoproteinů o velmi nízké hustotě, tvorbu volných mastných kyselin a aktivitu jaterní lipázy [14].

Arteriální hypertenze Zvýšení TK se u pacientů s CS vyskytuje v 55–85 %. Je popisována až u poloviny pediatrických pacientů, přestože je uváděna závislost rozvoje arteriální hypertenze na délce trvání hyperkortizolizmu a věku pacienta [15].

Podobně jako u jiných typů sekundární arteriální hypertenze dochází k vymizení cirkadiánního kolísání TK s nepřítomností nočního poklesu. Na rozvoji arteriální hypertenze se

www.kardiologickarevue.cz

Kardiovaskulární riziko u pacientů s Cushingovým syndromem

podílí více faktorů, především aktivace systému renin-angiotenzin, vlastní mineralokortikoidní aktivita kortizolu, zvýšený srdeční výdej a senzitivita k vazokonstrikčním látkám a snížená aktivita vazodilatačních mechanizmů. U pacientů s vysoce aktivním CS bývá přítomna hypokalemie v důsledku mineralokortikoidního účinku kortizolu. Terapie arteriální hypertenze u CS se zaměřuje na její etiologii. Lékem volby jsou ACE inhibitory a blokátory receptoru pro angiotenzin II [7,11].

u 3,4 % pacientů, avšak výskyt u pacientů s afunkčním adenomem hypofýzy je v souvislosti s operací téměř nulový. Riziko vzniku TEN je při operacích pro CS srovnatelné s rizikem TEN při velkých ortopedických operacích [20]. S ohledem na zvýšené riziko TEN je nezbytné peri- a postoperační zajištění antitrombotickou profylaktickou léčbou, při které by měly být zohledněny i individuální rizikové faktory každého jedince [18].

KV riziko po úspěšné léčbě CS Postižení myokardu a cévní stěny U CS je popisována hypertrofie levé komory srdeční (až v 42 %), která většinou regreduje po úspěšné léčbě CS [7,16]. Dalším nálezem bývá fibróza myokardu, na jejímž vzniku se podílí vystupňovaná odpověď na angiotenzin II a aktivace mineralokortikoidních receptorů způsobená nadbytkem glukokortikoidů. Nálezem na EKG bývá prodloužení QT intervalu, které je spolu s hypokalemií, vyskytující se u floridních forem CS, rizikovým faktorem pro vznik maligních srdečních arytmií [7]. CS je spojen s předčasnou manifestací aterosklerózy. Na cévách jsou popisovány rozšíření intimomediální tloušťky karotid a přítomnost aterosklerotických plátů [17]. Na vzniku cévního postižení u CS se kromě známých rizikových faktorů podílejí i endoteliální dysfunkce, zvýšení cévní rigidity, zvýšení koncentrací homocysteinu, endotelinu, cytoadhezivních molekul a dalších prozánětlivých cytokinů [11]. KV postižení je u pacientů s floridním CS spojeno se zvýšeným rizikem infarktu myokardu, cévních mozkových příhod a srdečního selhání [7].

Hyperkoagulační stav Zvýšená prokoagulační pohotovost je další komplikací, která se vyskytuje u pacientů s CS a zhoršuje jejich celkovou prognózu. Vznik tohoto stavu souvisí s aktivací koagulační kaskády projevující se zkrácením aktivovaného parciálního tromboplastinového času a narušením fibrinolytické aktivity. Typickým je nález zvýšené hladiny faktoru VIII, von Wilebrandova faktoru a fibrinogenu, popisovány jsou i zvýšené hladiny trombocytů [7]. Neléčený hyperkortizolizmus je spojen s více než 10% rizikem vzniku tromboembolické nemoci (TEN) v porovnání s běžnou populací, kde je udávána incidence kolem 0,27 na 1 000 osob [18,19].

Vysoké riziko je zejména v bezprostřední souvislosti s operačním zákrokem. Například postoperační TEN po transsfenoideální resekci ACTH produkujícího adenomu je popisována

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(3): 185– 187

Ve studii hodnotící riziko KV postižení 5 let po úspěšné léčbě CS byla zjištěna nadváha nebo obezita u 73 %, porucha glukózové tolerance u 60 %, arteriální hypertenze u 40 % a dyslipidemie u 26,7 % pacientů [10]. Prevalence těchto poruch je nižší než ve floridní fázi onemocnění, nicméně nadále zvýšená při srovnání s běžnou populací. Přesné patofyziologické mechanizmy vedoucí k přetrvávání zvýšeného KV rizika po úspěšné léčbě CS nejsou známy.

Závěr Cushingův syndrom, endogenní i exogenní etiologie, je spojen se zvýšeným KV rizikem, které přetrvává i po normalizaci hyperkortizolizmu, resp. přerušení podávání syntetických glukokortikoidů. Péče o pacienty s CS musí být komplexní a celoživotní. Kromě léčby základního onemocnění je potřebná včasná léčba všech přidružených onemocnění, dodržování dietně režimových opatření, redukce hmotnosti a adekvátní pohybová aktivita.

Podpořeno MZ ČR – RVO VFN6416

Literatura 1. Lahera Vargas M, da Costa CV. Prevalence, etiology and clinical findings of Cushing's syndrome. Endocrinol Nutr 2009; 56(1): 32– 39. doi: 10.1016/ S1575-0922(09)70191-3.

2. Ganong WF. Přehled lékařské fyziologie. 20. vyd.

Praha: Galén 2015.

3. Pivonello R, Faggiano A, Lombardi G et al. The metabolic syndrome and cardiovascular risk in Cushing's syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am 2005; 34(2): 327– 339. doi: 10.1016/ j.ecl.2005.01.010.

4. Pivonello R, De Martino MC, De Leo M et al. Cushing's syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am 2008; 37(1): 135– 149. doi: 10.1016/ j.ecl.2007.10.010.

5. Chanson P, Salenave S. Metabolic syndrome in Cushing's syndrome. Neuroendocrinology 2010; 92 (Suppl 1): 96– 101. doi: 10.1159/ 000314272.

6. Hassan-Smith ZK, Sherlock M, Reulen RC et al.

Outcome of Cushing's disease following transsphenoidal surgery in a single center over 20 years. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(4): 1194– 1201. doi: 10.1210/ jc.2011-2957.

7. Pivonello R, Isidori AM, De Martino MC et al. Complications of Cushing's syndrome: state of the art.

Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4(7): 611– 629. doi: 10.1016/ S2213-8587(16)00086-3.

8. Extabe J, Vazquez JA. Morbidity and mortality in Cushing's disease an epidemiological approach. Clin Endocrinol (Oxf ) 1994; 40: 479– 481. doi: 10.1111/ j.1365-2265.1994.tb02486.x.

9. Faggiano A, Pivonello R, Spiezia S et al. Cardiovascular risk factors and common carotid artery caliber and stiffness in patients with Cushing's disease during active disease and 1 year after disease remission. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88(6): 2527– 2533. doi: 10.1210/ jc.2002-021558.

10. Colao A, Pivonello R, Spiezia S et al. Persistence of increased cardiovascular risk in patients with Cushing's disease after five years of successful cure.

J Clin Endocrinol Metab 1999; 84(8): 2664– 2672. doi: 10.1210/ jcem.84.8.5896.

11. Ferrau F, Korbonits M. Metabolic comorbidities in Cushing's syndrome. Eur J Endocrinol 2015; 173(4): M133– M157. doi: 10.1530/ EJE-15-0354.

12. van Raalte DH, Ouwens DM, Diamant M. Novel insights into glucocorticoid-mediated diabetogenic effects: towards expansion of therapeutic options? Eur J Clin Invest 2009; 39(2): 81– 93. doi: 10.1111/ j.1365-2362.2008.02067.x.

13. Seino S, Shibasaki T, Minami K. Pancreatic beta-cell signaling: toward better understanding of diabetes and its treatment. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci 2010; 86(6): 563– 577. doi: 10.2183/ pjab.86.

563.

14. Arnaldi G, Angeli A, Atkinson AB et al. Diagnosis and complications of Cushing's syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88(12): 5593– 5602. doi: 10.1210/ jc.2003-030871.

15. Feelders RA, Pulgar SJ, Kempel A et al. The burden of Cushing's disease: clinical and health-related quality of life aspects. Eur J Endocrinol 2012; 167(3): 311– 326. doi: 10.1530/ EJE-11-1095.

16. Toja PM, Branzi G, Ciambellotti F et al. Clinical relevance of cardiac structure and function abnormalities in patients with Cushing's syndrome before and after cure. Clin Endocrinol (Oxf ) 2012; 76(3): 332–338. doi: 10.1111/ j.1365-2265.2011.04206.x.

17. Miljic P, Miljic D, Cain JW et al. Pathogenesis of vascular complications in Cushing's syndrome. Hormones (Athens) 2012; 11(1): 21– 30.

18. van der Pas R, Leebek FN, Hofland LJ et al. Hypercoagulability in Cushing's syndrome: prevalence, pathogenesis and treatment. Clin Endocrinol (Oxf ) 2013; 78(4): 481– 488. doi: 10.1111/ cen.12094.

19. Naess IA, Christiansen SC, Romundstad P et al.

Incidence and mortality of venous thrombosis: a population-based study. J Thromb Haemost 2007; 5(4): 692– 699. doi: 10.1111/ j.1538-7836.2007.02 450.x.

20. Stuijver DJ, van Zaane B, Feelders RA et al. Incidence of venous thromboembolism in patients with Cushing's syndrome: a multicenter cohort study.

J Clin Endocrinol Metab 2011; 96(11): 3525– 3532. doi: 10.1210/ jc.2011-1661.

Doručeno do redakce: 31. 8. 2018 Přijato po recenzi: 4. 9. 2018

MU Dr. Tomáš Brutvan tomas.brutvan@vfn.cz www.vfn.cz

187

Dyslipidemie u vybraných endokrinopatií M. Šatný, M. Vrablík Centrum preventivní kardiologie III. interní kliniky – kliniky endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze

Souhrn Plazmatické koncentrace nejrůznějších hormonů jsou ve svém důsledku úzce spojeny s metabolizmem lipidů, který je jimi jak pozitivně, tak zejména negativně ovlivněn. Ke změnám těchto koncentrací může docházet jednak v kontextu diagnózy vybraných endokrinopatií (u pacientů s prolaktinomem, deficitem růstového hormonu, akromegalií, tyreopatií, hypogonadizmem, syndromem polycystických ovarií), jednak při podávání hormonální terapie v různých klinických indikacích (hormonální substituční léčba v menopauze, hormonální antikoncepce či léčba tlumící syntézu androgenů). Dle dosavadních poznatků se zdá, že dyslipidemie pozorovaná u prolaktinomu, deficitu růstového hormonu, mužského hypogonadizmu, syndromu polycystických ovarií, při léčbě suprimující androgeny či při poklesu hladin estrogenů může přispívat ke zvýšení rizika rozvoje aterosklerotických kardiovaskulárních onemocnění. V první řadě je vždy kruciální adekvátní kauzální léčba, pokud ta nevede ke kompenzaci dyslipidemie, je nutné po zvážení kardiovaskulární rizikovosti pacienta zahájit také odpovídající léčbu hypolipidemickou.

Klíčová slova dyslipidemie – endokrinní onemocnění – kardiovaskulární riziko – hypolipidemika

Dyslipidaemia in selected endocrine disorders Abstract Plasma hormone concentrations are closely linked to lipid metabolism, which may be affected both positively and negatively by the hormones. These changes may occur in the context of a different endocrine disorder (prolactinoma, growth hormone deficiency, acromegaly, thyroid disorders, hypogonadism, polycystic ovary syndrome etc.) or during the administration of various hormones in different clinical indications (hormone replacement therapy in menopause, hormonal contraceptives or androgen deprivation therapy). Dyslipidaemia seen in prolactinomas, growth hormone deficiency, male hypogonadism, polycystic ovary syndrome, androgen deprivation therapy or oestrogen deficiency may contribute to an increased risk of atherosclerotic cardiovascular disease.

An adequate causal treatment is always the first step. If this does not lead to amelioration of the dyslipidaemia, starting an appropriate lipid-lowering therapy after evaluating the individual cardiovascular risk should be considered.

Key words dyslipidaemia – endocrine disorders – cardiovascular risk – lipid-lowering therapy

Úvod Celá řada endokrinopatií a různé druhy hormonální léčby bývají typicky provázeny alterací metabolizmu lipidů a lipoproteinových částic.

Možnou konsekvencí těchto změn může být nárůst či snížení rizika rozvoje kardiovaskulárních onemocnění (KVO). Cílem tohoto sdělení je stručná sumarizace dosavadních poznatků o dyslipidemiích u vybraných endokrinopatií a běžně indikovaných hormonálních léčebných režimů, a to nejen v kontextu jejich vzniku, ale také ve vztahu k riziku rozvoje KVO. Existuje nespočet prací zabývajících se touto problematikou a zdaleka ne všechny dokumentovaly stejné závěry. Tento fakt může být vysvětlen např. různou tíží daného onemocnění, rozdílnou délkou trvání, genetickým

188

pozadím jedince a dalšími faktory – dietou, obezitou, přítomností diabetes mellitus nebo v případě hormonální terapie rozdílnou podanou dávkou, typem užitého přípravku či aplikační cestou.

V tab. 1 jsou pro přehlednost uvedeny v článku diskutované endokrinopatie a hormonální léčebné režimy spolu s doprovodnými změnami plazmatických lipidů a lipoproteinových částic.

Dyslipidemie u vybraných endokrinopatií Prolaktinom Prolaktinom neboli prolaktin secernující tumor hypofýzy bývá dle většiny studií spojován s izolovanou hypercholesterolemií, přičemž

hladiny HDL cholesterolu (HDL-c), respektive triglyceridů (TG) se nemění nebo mírně klesají.

Patogeneze dyslipidemie u prolaktinomu Mechanizmus vzniku dyslipidemie u hyperprolaktinemie není zcela objasněn. Předpokládá se, že v patogenezi se uplatňují následující děje: 1. prolaktin snižuje aktivitu lipoproteinové lipázy v tukové tkáni a plazmě [2,3], 2. zvýšené hladiny prolaktinu jsou spojeny se sníženou hladinou estrogenů, což ve svém důsledku může vést k elevaci LDL cholesterolu (LDL-c) a poklesu HDL-c, 3. hyperprolaktinemie je často doprovázena obezitou, která sama o sobě způsobuje al-

www.kardiologickarevue.cz

Dyslipidemie u vybraných endokrinopatií

Tab. 1. Vybrané endokrinopatie, respektive různé druhy hormonální léčby a doprovodné změny plazmatických lipidů a lipoproteinů.

Upraveno dle [1] prolaktinom

GHD

akromegalie

hypotyreóza

mužský hypogonadizmus

menopauza

PCOS

LRH

ASL

LE

TC





variabilně













NA

TG











NA









LDL-c





variabilně















HDL-c





















Lp (a)

NA



















TC – celkový cholesterol; TG – triglyceridy; LDL-c – LDL cholesterol; HDL-c – HDL cholesterol; Lp (a) – lipoprotein (a); GHD – deficit růstového hormonu; PCOS – syndrom polycystických ovarií; LRH – léčba růstovým hormonem; ASL – androgeny suprimující léčba; LE – léčba estrogeny; NA – nedostupné;  – nárůst;  – pokles;  – beze změny

teraci metabolizmu lipidů a lipoproteinových částic [4], 4. díky expanzi hypofýzy prolaktinomem může dojít k ovlivnění sekrece růstového hormonu (growth hormon – GH), a tím ke vzniku dyslipidemie [2].

gramu zachycena tzv. aterogenní dyslipidemie, tj. zvýšená hladina celkového cholesterolu (TC), LDL-c, TG a naopak snížená hladina HDL-c.

Při srovnání pacientů s GHD a zdravých kontrol nebyl zaznamenán rozdíl ve velikosti LDL partikulí či hladinách lipoproteinu (a) (Lp(a)) [1].

Při léčbě dopaminovými agonisty (bromokriptin, kabergolin) dochází nejen k postupnému poklesu plazmatických hladin celkového a LDL-c, ale i k nárůst hodnot TG. Zda jde tato změna na vrub snížení hladiny prolaktinu nebo podávané léčbě, zůstává nejasné.

V literatuře jsou dokonce popsány případy, kdy při podávání dopaminových agonistů i u pacientů bez prolaktinomu došlo k ovlivnění lipidového spektra [5].

Patogeneze dyslipidemie u GHD

Kardiovaskulární riziko u prolaktinomu V dosud publikovaných pracích zabývajících se KV rizikem u pacientů s prolaktinomem se uvádí, že plazmatické hladiny prolaktinu jsou pozitivně asociovány nejen s celkovou mortalitou, ale i KV morbiditou a mortalitou. Stran hodnocení tíže jejich aterosklerotického cévního poškození jsou práce dokumentující při ultrazvukovém vyšetřování karotického řečiště zesílení intimomediální tloušťky (IMT).

Obecně lze říci, že hyperprolaktinemie může vést k nárůstu KV rizika, a to zejména díky kumulaci několika metabolických odchylek – dyslipidemii, obezitě či poruše glukózové tolerance, které se mohou podílet na akceleraci aterosklerotických cévních změn.

Deficit růstového hormonu a jeho léčba U pacientů s deficitem GH (growth hormone deficiency – GHD) bývá při vyšetření lipido-

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(3): 188– 196

Stran mechanizmu působení GH na lipidový metabolizmus se předpokládá, že GH zvyšuje expresi hepatálních LDL receptorů, a tím ve svém důsledku vede ke zvýšení clearance LDL-c. Vychází se z pozorování, kdy při podávání GH pacientům s homozygotní familiární hypercholesterolemií nedocházelo k poklesu LDL-c. Ten byl dokumentován pouze u heterozygotů, pacientů s GHD či zdravých kontrol.

Zvýšená hladina TG je připisována jednak zvýšené produkci VLDL částic v játrech a jednak jejich snížené clearance [6–11].

Celá řada autorů se zabývala otázkou, do jaké míry jsou ovlivněny krevní lipidy a lipoproteinové částice u pacientů užívajících substituční léčbu GH. Např. recentní metaanalýza Newmana et al zahrnující 23 studií porovnávala efekt vysokých (> 0,7 mg/den) a nízkých (< 0,7 mg/den) substitučních dávek GH na hladiny lipidogramu, kdy v obou případech došlo k poklesu jak celkového, tak LDL-c (a to až o 11,3 %), zatímco HDL-c a TG se signifikantně neměnily [12]. Zajímavým zjištěním byl fakt, že podávání GH vedlo k nárůstu Lp(a) (ten naopak nebyl pozorován při podávání IGF-1). Možným vysvětlením by mohl být jev pozorovaný u transgenních myší, u nichž podávaný GH zvyšoval expresi mRNA pro apolipoprotein (a), což ve svém důsledku vedlo k vzestupu hladiny Lp(a) [13]. Zda tímto mechanizmem zvýšená hladina Lp(a) koreluje

se zvýšeným rizikem rozvoje KVO, zůstává nejasné.

Kardiovaskulární riziko u pacientů s GHD Obecně nemocní s hypopituitarizmem mají dle observačních studií zvýšenou mortalitu, a to zejména kvůli zvýšenému výskytu KV a cerebrovaskulárních onemocnění, čemuž odpovídají i nálezy zvýšené IMT a zvýšeného kalciového skóre (CAC) u těchto nemocných.

Svým dílem ke zvýšenému KV riziku přispívá nejen výše diskutovaná dyslipidemie, ale také viscerální adipozita, inzulinová rezistence, porucha glukózové tolerance či zvýšené hladiny proinflamatorních cytokinů, které jsou pro pacienty s GHD typické [14].

Během observační studie Svenssona et al byla u hypopituitárních pacientů dostávajících GH vysledována redukce výskytu infarktu myokardu (IM), avšak výskyt cévní mozkové příhody (CMP) zůstal nezměněn [15]. Holmer et al došli k závěru, že substituční léčbou lze docílit poklesu výskytu nefatální CMP u obou pohlaví, přičemž pokles výskytu nefatálního IM byl dokumentován pouze u mužů [16]. Van Bunderen et al publikovali studii srovnávající KV mortalitu ve zdravé populaci a u nemocných s GHD. Během doby sledování byl zaznamenán vzestup KV mortality u žen, zatímco u mužů se mortalita v obou studijních skupinách nelišila [17].

Vliv dlouhodobé hormonální substituční léčby GH na KV výstupy zůstává nejasný a je třeba do budoucna doplnit randomizované studie, které nám tuto otázku budou schopny zodpovědět.

Akromegalie Nejčastěji dokumentovanou odchylkou lipidogramu u pacientů trpících tímto onemoc-

189

Dyslipidemie u vybraných endokrinopatií

něním bývá hypertriglyceridemie či pokles HDL-c; hodnoty TC i LDL-c se v jednotlivých studiích měnily variabilně. Někteří autoři také vypozorovali zvýšené hladiny apolipoproteinu B, malých denzních LDL-částic či Lp(a).

U léčených nemocných, u nichž poklesl při terapii jak růstový hormon, tak IGF-1, došlo dle očekávání k normalizaci lipidů, tj. k nárůstu HDL-c a poklesu hypertriglyceridemie [18].

Tab. 2. Mechanizmus vzniku dyslipidemie u hypotyreózy. Upraveno dle [1,26]. nárůst LDL-c

snížená exprese LDL receptorů na povrchu hepatocytů, SREBP-2, zvýšená hladina hlavního degradačního proteinu LDL receptorů – proteinu PCSK9 snížená konverze cholesterolu na žlučové kyseliny (díky snížené aktivitě cholesterol-7-α-reduktázy), ale i jeho zpomalený transport do žlučových cest (díky snížené expresi transportérů ABCG5 a ABCG8) akcelerace syntézy apolipoproteinu B zvýšená absorpce dietního cholesterolu (overexprese NPC1L1)

Patogeneze dyslipidemie u akromegalie Hypertriglyceridemie je přičítána zvýšené sekreci VLDL částic, což je nejspíše způsobeno aktivací lipolýzy pomocí GH [19]. Tato aktivace následně vede ke zvýšené nabídce volných mastných kyselin, které jsou základním substrátem právě k syntéze TG. Několik prací také popisuje sníženou aktivitu lipoproteinové lipázy podílející se na clearance na TG bohatých lipoproteinových částic [1]. Svým dílem k hypertriglyceridemii může přispívat i inzulinová rezistence a porucha glukózového metabolizmu, jež je pro tyto nemocné typická.

Pokles HDL-c je v literatuře vysvětlován poklesem aktivity lecitincholesterolacyltransferázy (LCAT), cholesterol ester transfer proteinu (CETP), hepatální lipázy či sníženou hladinou proteinu transportujícího fosfolipidy [20–22].

Zvýšená plazmatická koncentrace Lp(a) je vysvětlována stejným mechanizmem, jaký byl výše popsán u substituční léčby deficitu GH.

Kardiovaskulární riziko u akromegalie Zvýšený výskyt KVO u těchto pacientů je nesporný a do značné míry ovlivněný výskytem akromegalické kardiomyopatie, chlopenních vad či arytmiemi. Dosud není jasné, zda dochází také k akceleraci aterosklerotického cévního postižení [23,24]. Posuzovaní preklinické aterosklerózy měřením IMT či CAC nepřineslo jednoznačné závěry. Na jedné straně jsou práce, které popisují zesílení IMT, resp. nárůst CAC ve skupině nemocných, avšak na straně druhé jsou autoři, kteří nezaznamenali signifikantní rozdíly ani v jednom ze sledovaných parametrů.

nárůst TG

snížení aktivity lipoproteinové lipázy  snížení clearance na TG bohatých částic snížení exprese apolipoproteinu A-V (kofaktor LPL) zvýšení hladiny angiopoetin-like 3 proteinu (inhibitor LPL) zvýšená sekrece VLDL částic z jater

nárůst HDL-c

snížení aktivity CETP, hepatální lipázy, LCAT, SR-B1

nárůst Lp (a)

mechanizmus jeho elevace je nejasný

LDL-c – LDL cholesterol; HDL-c – HDL cholesterol; Lp (a) – lipoprotein (a); SR-B1 – scavenger receptor třída B1; TG – triglyceridy; SREBP-2 – jaderný transkripční faktor SREBP-2 (sterol regulatory element-binding protein 2); PCSK9 – proproteinová konvertáza subtilisin/kexinového typu 9; ABCG5,8 – rodina ATP vázajících kazet G5,8; NPC1L1 – Niemann-Pick C1-Like 1 protein; SR-B1 – scavenger receptor třída B1; LPL – lipoproteinová lipáza; CEPT – cholesterylestertransferprotein; VLDL – lipoprotein s velmi nízkou hustotou

lesterol spolu s tyreoglobulinem markerem adekvátní substituční léčby [25].

Hypotyreóza se často manifestuje izolovanou hypercholesterolemií (fenotypově odpovídající až familiární hypercholesterolemii), a proto je nezbytné ji úvodem vyloučit u všech pacientů s podezřením na dědičnou formu dyslipidemie. Hladina HDL-c i TG zůstává buď nezměněna, nebo dochází jen k jejímu mírnému zvýšení. Někteří autoři také popsali zvýšení hladiny Lp(a).

Ve studii zahrnující 295 pacientů s manifestní hypotyreózou byla u 56 % identifikována izolovaná hypercholestrolemie, u 34 % smíšená dyslipidemie, u 1,5 % izolovaná hypertriglyceridemie a u 8,5 % nebyla shledána žádná odchylka lipidogramu. Tíže dyslipidemie pak odpovídá tíži hypotyreózy, přičemž při adekvátní substituční léčbě dojde k normalizaci hladin krevních lipidů a lipoproteinových částic [26].

Hypotyreóza

Patogeneze dyslipidemie u hypotyreózy

Již od 30. let minulého století je známo, že hypotyreóza je spojena s nárůstem plazmatické hladiny celkového cholesterolu. Zajímavostí je, že do zavedení radioimunoassay na stanovování tyreostimulačního hormonu (TSH) a volného tyroxinu 4 (fT4) byl právě celkový cho-

Hormony štítné žlázy ovlivňují expresi a řízení řady enzymů a receptorů zapojených do lipidového metabolizmu. Patogeneze dyslipidemie u hypotyreózních pacientů je velmi komplexní a pro přehlednost je uvedena v tab. 2.

190

Poněkud odlišnou podjednotkou je subklinická hypotyreóza, u níž se závěry z jednotlivých studií značně rozcházejí; některé popisují změny lipidogramu pozorované u manifestní formy onemocnění, jiné zase neshledaly rozdílu mezi studijní skupinou a zdravými kontrolami [27,28]. Po stanovení této diagnózy vždy stojíme před otázkou, zda daného jedince léčit substitucí levothyroxinem či nikoli.

Data o možném ovlivnění lipidogramu substituční léčbou nejsou zcela konzistentní. [29].

Kardiovaskulární riziko u hypotyreózy Studie zabývající se výskytem KVO u pacientů se sníženou funkcí štítnice se spíše zaměřily na výše diskutovanou subklinickou hypotyreózu.

Dle dosud publikovaných metaanalýz se zdá, že u subklinické hypotyreózy dochází k nepatrnému nárůst KV rizika, a to zejména u mladých nemocných s TSH > 10 mIU/l [28,29].

Americká tyroidní asociace a Americká asociace klinické endokrinologie doporučuje podávat substituční léčbu u pacientů s hladinou TSH > 10 mIU/l; v případě TSH mezi 4,5 a 10 mIU/l není léčba rutinně doporučena, avšak dle guidelines je nutné brát v potaz další aspekty, např. hladiny antityroideálních protilátek či symptomy nemocného. Dle těchto doporučených postupů není dyslipidemie indi-

www.kardiologickarevue.cz

Dyslipidemie u vybraných endokrinopatií

Tab. 3. Mechanizmus působení testosteronu na hladiny lipidogramu. Upraveno dle [1,63]. nárůst LDL-c

mechanizmus působení není zcela jasný předpokládá se, že testosteron antagonizuje působení estrogenů na stimulaci exprese LDL receptorů v játrech

pokles HDL-c

zvýšená exprese SR-B1  zvýšená clearance HDL-c v játrech zvýšená aktivita hepatální lipázy  zvýšená hydrolýza TG  vznik menších HDL částic  postupné uvolňování apolipoproteinu AI a jeho degradace

nárůst Lp (a)

mechanizmus působení zůstává nejasný

LDL-c – LDL cholesterol; HDL-c – HDL cholesterol; Lp (a) – lipoprotein (a); SR-B1 – scavenger receptor třída B1; TG – triglyceridy kací k zahájení substituční léčby, jelikož data z randomizovaných studií jasně neukazují, že by substituční léčba vedla k normalizaci lipidogramu. Proto je u pacientů se subklinickou hypotyreózou a těžší dyslipidemií nutno zahájit režimová a dietní opatření, event. adekvátní hypolipidemickou léčbu [30]. Nutno podotknout, že neléčená hypotyreóza zvyšuje riziko nežádoucích účinků hypolipidemik, zejména postižení svalové tkáně.

Hypertyreóza U hypertyreózy jsou změny hladin krevních lipidů de facto opačné, než nacházíme u snížení funkce štítné žlázy; jsou popisovány snížené hladiny celkového a LDL-c či tendence k nárůstu koncentrace volných mastných kyselin v séru související s vystupňovanou lipolýzou [26].

Testosteron, jeho substituce a léčba suprimující tvorbu androgenů Mnoho observačních epidemiologických studií ukazuje, že endogenní hladiny testosteronu přímo korelují s plazmatickou koncentrací lipidů a lipoproteinových částic.

U pacientů s hypogonadizmem nacházíme typicky vyšší hladiny TC, LDL-c, apolipoproteinu B či TG, zatímco HDL-c či apolipoprotein AI bývá naopak snížen. Lze tedy souhrnně říct, že hypogonadizmus vede ke vzniku „aterogenní“ dyslipidemie. Četné metaanalýzy zabývající se vlivem substituce testosteronu na spektrum krevních lipidů nenabízejí opět jednotné závěry.

Metaanalýza vypracovaná Whitselem et al demonstrovala, že pokud je testosteron podáván intramuskulárně, dochází k poklesu TC, LDL-c i HDL-c, ale hladina TG zůstává nezměněná [31]. Isidoriem et al vypracovaná metaanalýza dokumentovala pokles HDL-c beze změny hladiny LDL-c, a to jak při intramuskulárním, tak při transkutánním podání testoste-

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(3): 188– 196

ronu [32]. Naopak metaanalýza pracovní skupiny vedené prof. Haddadem nevysledovala žádný signifikantní rozdíl koncentrací LDL-c, HDL-c ani TG [33].

Výše popsané změny metabolizmu krevních lipidů vycházely zejména z populací starších mužů s hypogonadizmem, pokud se však podíváme na vliv androgenů podávaných mladým sportovcům za účelem nárůstu svalové hmoty a síly, budou výsledky poněkud odlišné. Webb et al publikovali studii zahrnující 14 osob užívajících vysoce dávkované androgeny, u kterých byl zaznamenán pokles HDL-c o 50 % a nárůst LDL-c o 27 % [34]. Výsledky studie Hurleye et al byly ještě markantnější, HDL-c klesl o 55 % a LDL-c naopak narostl až o 61 %. Pokud tedy v ambulanci narazíme na „mladého kulturistu“ s výše popsanou odchylkou lipidogramu, je vždy nutné úvodem vyloučit možný abúzus androgenů či anabolik.

Po vysazení těchto preparátů došlo dle pozorování výše zmíněných autorů k normalizaci lipidogramu do 6 týdnů [35].

Stran Lp(a) se v literatuře uvádí, že jeho hladina roste úměrně tíži hypogonadizmu, čemuž odpovídají nejen data u pacientů podstupujících orchiektomii (mají vyšší plazmatické koncentrace Lp(a)), ale následně i těch, kteří užívají odpovídající substituci (pozorován pokles hladin Lp(a)).

Patogeneze dyslipidemie při změnách plazmatické koncentrace testosteronu Mechanizmus působení testosteronu na hladiny krevních lipidů a lipoproteinových částic bude pro přehlednost opět uveden v tab. 3.

Kardiovaskulární riziko spojené s testosteronem Výsledky studií zabývající se vztahem hladiny endogenního testosteronu a KVO, resp.

ischemické choroby srdeční (ICHS) jsou velmi variabilní. Na jedné straně jsou práce, které nepotvrdily žádnou asociaci mezi hypogonadizmem a ICHS, ale na straně druhé existují i prospektivní studie ukazující, že právě nízká hladina testosteronu může být spojena se zvýšeným výskytem KVO. Limitací těchto prací zůstává nemožnost určení, zda se jedná o kauzální vztah či pouze biomarker „chatrného“ KV zdraví (např. hypogonadizmus u pacientů s obezitou, diabetes mellitus, tj. metabolickým syndromem) [36].

V současnosti máme také data o KV riziku nemocných užívajících substituční léčbu testosteronem, ale výsledky opět nejsou jednotné. Analýza velké retrospektivní studie zahrnující 544 115 pacientů užívajících testosteron dokumentovala, že u mužů léčených intramuskulárně podávaným testosteronem došlo k nárůstu nejen KV morbidity (RR 1,26), ale i KV mortality (RR 1,34), zatímco u podávání transdermálního zůstalo KV riziko neměnné [37]. Autoři studie TOM trial (Testosterone in Older Men with Mobility Limitations Trial) publikovali velmi podobné závěry. Studie TOM se účastnilo 209 mužů průměrného věku 74 let, přičemž 53 % mělo v anamnéze KVO, 24 % diabetes mellitus, 85 % arteriální hypertenzi a 63 % dyslipidemii. Cílem bylo srovnání vysoce a nízce dávkované substituční léčby testosteronem ve vztahu ke KVO. Nebylo překvapením, že v případě vyšších podávaných dávek testosteronu došlo k vyššímu výskytu nežádoucích KV komplikací (23 subjektů) ve srovnání s placebem (5 subjektů). Důležitým zjištěním byl také fakt, že pouze u 7 léčených mužů byla skutečně spojitost KVO a aterosklerotického cévního poškození. U nižší substituční dávky testosteronu pak nebyla vypozorována žádná asociace se zvýšeným rizikem KVO [38,39]. Recentní randomizovaná studie, do níž bylo zavzato 308 mužů ve věku 60 a více let s hypogonadizmem či hladinou testosteronu na dolní hranici její normy, demonstrovala bezpečnost podávání dlouhodobé substituční transdermální léčby. Během 3letého sledování nedošlo k signifikantnímu nárůstu ani IMT, ani CAC [40].

Většina randomizovaných klinických studií se shoduje, že substituční léčba testosteronem nezpůsobuje nárůst KV rizika; pouze jedna metaanalýza prezentovala data, která ukazují, že orální substituce vedla k vzestupu tohoto rizika (RR 2,20) [41].

Abychom tedy dostali definitivní odpověď, zda léčba testosteronem negativně ovlivňuje

191

Dyslipidemie u vybraných endokrinopatií

Tab. 4. Změny koncentrace krevních lipidů ve studii PEPI. Upraveno dle [43].

Tab. 5. Efekt HRT/simvastatinu na hladiny krevních lipidů. Upraveno dle [44].

Ovlivnění lipidogramu ve studii PEPI placebo

CEE

CEE + cyklický CEE + kontiMPA nuální MPA

CEE + MP

lipidogram

HRT

simvastatin

celkový cholesterol

–14 %

–26 %

LDL-c

–4,1 %

–14,5 %

– 17,7 %

– 16,5 %

–14,8 %

HDL-c

– 1,2 %

5,6 %

1,6 %

1,2 %

4,1 %

LDL-c

–24 %

–36 %

13,4 %

HDL-c

+7 %

+7 %

TG

+29 %

–14 %

Lp (a)

–27 %

+1 %

TG

–3,2 %

13,7 %

12,7 %

11,4 %

CEE – konjugovaný koňský estrogen; MP – mikronizovaný progesteron; MPA – medroxyprogesteron acetát; LDL-c – LDL cholesterol; HDL-c – HDL cholesterol; Lp (a) – lipoprotein (a); TG – triglyceridy

KV riziko, je nezbytností provést studie typu „Women’s Health Iniciative (WHI)“ na mužské populaci, tj. velkou randomizovanou studií hodnotící tradiční KV výstupy.

Ženské pohlavní hormony V literatuře jsou dobře popsány pozitivní změny metabolizmu lipidů u premenopauzálních žen, kdy se udává, že lipidový profil těchto žen je méně proaterogenní, tj. jejich HDL-c je vyšší, LDL-c a nonHDL-c naopak nepatrně nižší, současně je také popisována nižší hladina TG a větší průměrná velikost LDL partikulí.

Do puberty se lipidové spektrum dívek a chlapců liší minimálně, avšak s jejím nástupem dochází u chlapců k poklesu hladin HDL-c, nárůstu TG a během dalších let (kolem 20. roku věku) i LDL-c.

S počátkem menopauzy nastávají změny vyúsťující až do vzniku aterogenní dyslipidemie. Literárně popisované změny lipidogramu jsou však relativně malé a opět nekonzistentní. Jsou práce dokumentující elevaci LDL-c, vystupňovanou syntézu malých denzních LDL částic či nepatrný pokles HDL-c.

Změny bývají markantnější u žen s tzv. arteficiální menopauzu, u nichž je navíc popisována zvýšená koncentrace Lp(a) (ta u žen s přirozenou menopauzou zůstává neměnná).

Na vzniku dyslipidemie u postmenopauzálních žen se mohou podílet další doprovodné změny spojení s tímto stavem, a sice nárůst tělesného, resp. viscerálního tuku či pokles inzulinové senzitivity.

Skutečnost, že léčba estrogeny vede k alteraci metabolizmu lipidů, je známa již řadu let.

Při jejím podávání je pozorován nárůst HDL-c (až o 15 %), pokles LDL-c (až o 15–20 %), Lp(a) (až o 20–25 %), dále pak nárůst TG, apolipoproteinu AI za současného poklesu apolipoproteinu B. Svým působení mohou estrogeny vést u predisponovaných jedinců k manifes-

192

taci těžké hypertriglyceridemie či chylomikronemického syndromu.

Stran ovlivnění hladin krevních tuků je zásadní způsob podání exogenních estrogenů.

Platí, že nejmenší efekt na lipidogram mají estrogeny podávané transdermálně, které lze proto s výhodou využít zejména u pacientů se známou abnormalitou metabolizmu TG. Další diskutovanou skupinou ženských steroidních hormonů jsou progestiny, jimž jsou připisovány účinky podobné androgenům, tj. při jejich podávání dochází k poklesu HDL-c a TG bez větší změny LDL-c. Výše popsané změny koncentrací plazmatických lipidů mohou být mitigovány současným podáváním s estrogeny [1]. Godsland et al provedli rozsáhlou analýzu několika studií s cílem stanovit, do jaké míry jednotlivé progesteronové preparáty ovlivňují koncentrace plazmatických lipidů. Seřazeno od nejméně po nejvíce působící se jednalo o následující: dydrogesteron, medrogeston, progesteron, cyproteron acetát, medroxyprogesteron acetát, transdermální norethindron acetát, norgestrel či orální norethindron acetát [42].

Studie PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention) sledovala u 875 zdravých postmenopauzálních žen vliv různých dávkovacích schémat estrogenů/progesteronů na hladiny krevních lipidů a lipoproteinových částic. Celkem byla studijní populace rozdělena do 5 skupin: 1. skupina užívající placebo, 2. konjugovaný koňský estrogen (CEE) v dávce 0,625 mg/den, 3. CEE 0,625 mg/den s cyklickým medroxyprogesteron acetátem (MPA) v dávce 10 mg/den 12 dní v měsíci, 4. CEE 0,625 mg/den spolu s MPA v dávce 2,5 mg/den a 5. CEE 0,625 mg/den s mikronizovaným progesteronem (MP) v dávce 200 mg/den 12 dní v měsíci. Pro přehlednost jsou výsledky této práce uvedeny v tab. 4 a je z nich patrné, že přidání MPA, ale ne MP, zastírá estrogeny indu-

HRT – hormonální substituční léčba; LDL-c – LDL cholesterol; HDL-c – HDL cholesterol; Lp (a) – lipoprotein (a); TG – triglyceridy

kovanou elevaci HDL-c; pokles LDL-c zůstává v obou případech zachován [43].

Další studie srovnávala působení hormonální substituční léčby (hormone replacement therapy – HRT) a klasické léčby hypolipidemiky u žen s manifestní dyslipidemií, tj. celkovým cholesterolem větším než 7,9 mmol/l, resp.

LDL-c větším než 5,5 mmol/l. Celkem 58 žen bylo randomizováno k léčbě buď kombinací 1,25 mg estrogenů spolu s medroxyprogesteron acetátem v dávce 5 mg/den, nebo simvastatinu v dávce 10 mg 1× denně. Výsledky studie jsou rozebrány v tab. 5 a ukazují, že léčba statiny představuje větší benefit než HRT. Při této léčbě byla zaznamenána větší redukce LDL-c a TG, zatímco HDL-c byl v obou studijních skupinách ovlivněn stejně. Zajímavým pozorováním byl fakt, že HRT vedla k redukci koncentrací Lp(a) [44].

Tsuda et al zkoumali spojitost mezi fenotypem apolipoproteinu E (apoE) a změnou LDL-c u pacientek užívajících HRT. U žen, které měly genotyp apoE2/E2 či apoE2/E3, pozorovali největší pokles LDL-c, zatímco u těch s genotypem apoE3/E4 a apoE4/E4 byla redukce LDL-c velmi malá [45].

Pokud se zabýváme dyslipidemiemi souvisejícími s hormonálními odchylkami u žen, nelze opomenout syndrom polycystických ovarií (PCOS). Typický laboratorní nález dokumentovaný u PCOS je uveden v tab. 6 a ve zkratce lze říci, že odpovídá svou povahou „aterogenní“ dyslipidemii. Patogeneze jejího vzniku je ovlivněna celou řadou faktorů, kdy svou roli sehrává elevace androgenů, deplece estrogenů, redistribuce tělesného tuku, obezita, inzulinová rezistence, porucha glukózové tolerance a v neposlední řadě také genetické pozadí daného jedince [46,47].

www.kardiologickarevue.cz

Dyslipidemie u vybraných endokrinopatií

Tab. 6. Typické odchylky plazmatických lipidů u pacientek s PCOS. Upraveno dle [46,47].

LDL-c



HDL-c



TG



nonHDL-c



Lp (a)



PCOS – syndrom polycystických ovarií; LDL-c – LDL cholesterol; HDL-c – HDL cholesterol; Lp (a) – lipoprotein (a); TG – triglyceridy

Tab. 7. Mechanizmy působení estrogenu/progestinu na metabolizmus lipidů.

Upraveno dle [64–66]. estrogeny HDL-c

stimulují expresi apolipoproteinu AI  nárůst HDL-c snižují aktivitu hepatální lipázy  snížení hydrolýzy TG a fosfolipidů v HDL částicích  snížení jejich clearance suprimují expresi SR-B1  snížení přenosu cholesterolu z HDL částic do hepatocytů

LDL-c

stimulují expresi LDL receptorů v játrech a redukují hladiny proteinu PCSK9  zvýšení clearance LDL částic

TG

zvýšení produkce a sekrece VLDL částic

Lp (a)

mechanizmus jeho ovlivnění je nejasný

progestiny HDL-c Je nutno poznamenat, že u fertilních žen užívajících kombinované hormonální preparáty je nutné brát v potaz, že během menstruačního cyklu u nich fluktuuje plazmatická koncentrace hladin lipidů a lipoproteinových částic, proto by měly být odběry prováděny vždy ve stejné fázi cyklu, abychom získali srovnatelné výsledky.

Mechanizmy působení ženských pohlavních hormonů na metabolizmus lipidů V tab. 7 jsou shrnuty dílčí mechanizmy, jejichž ovlivněním se estrogeny a progestiny podílejí na vzniku dyslipidemie.

Kardiovaskulární riziko spojené s ženskými pohlavními hormony Již řadu let je známo, že premenopauzální ženy mají nižší KV riziko ve srovnání s muži stejného věku, přičemž se uvádí, že u těchto žen je přibližně o 10 let „opožděný“ vývoj KVO. Zda je to vlivem příznivějšího spektra krevních lipidů a lipoproteinů zůstává stále otazným. S postupujícím věkem a zejména nástupem menopauzy pak KV riziko promptně narůstá.

Z dat získaných z observačních studií se zdálo, že podávání HRT povede k redukci rizika rozvoje KVO, avšak randomizované placebem kontrolované studie toto následně nepotvrdily.

Studie HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) byla koncipována jako randomizovaná, zaslepená, placebem kontrolovaná, sekundárně preventivní studie, do které bylo zařazeno 2 763 postmenopauzálních žen (s intaktní dělohou) se známým KVO. Probandky byly randomizovány buď k léčbě 0,625 mg/den CEE spolu s MPA 2,5 mg/den, nebo placebu. Doba sledování pak byla v prů-

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(3): 188– 196

ovlivňují aktivaci androgenních receptorů

LDL-c – LDL cholesterol; HDL-c – HDL cholesterol; Lp (a) – lipoprotein (a); SR-B1 – scavenger receptor třída B1; TG – triglyceridy; PCSK9 – proproteinová konvertáza subtilisin/kexinového typu 9; VLDL – lipoprotein s velmi nízkou hustotou měru 4,1 let. Přestože během tohoto sledování došlo u pacientech užívajících HRT k poklesu hladin LDL-c o 11 %, nárůstu hladin HDL-c o 10 %, zůstal jak primární (nefatální IM nebo úmrtí na ICHS), tak sekundární sledovaný endpoint (revaskularizace myokardu, výskyt nestabilní anginy pectoris, městnavého srdečního selhání, resuscitace pro náhlou smrt, mozkové příhody, transientní ischemické ataky či ischemické choroby dolních končetin) signifikantně nezměněn. Ve skupině léčených HRT dokonce investigátoři zaznamenali v prvním roce studie vyšší výskyt koronárních příhod než v placebové skupině. Situace se obrátila až během 4., resp. 5. roku sledování [48]. Na tuto studii pak navázala studie HERSII, jež monitorovala pacientky po dalších 2,7 let. Bohužel se nepotvrdil trend pozorovaný v posledních letech studie HERS a bylo doloženo, že HRT nevede u postmenopauzálních žen s preexistujícím KVO k redukci jejich KV rizika [49].

WHI se zabývala otázkou KV rizika u postmenopauzálních žen (s dělohou, nebo bez dělohy) užívajících různé formy HRT. Kombinované HRT byla věnována primárně preventivní studie, do níž bylo celkem vybráno 16 608 žen (věk 50–79 let); ty byly dále randomizovány k léčbě 0,625 mg/den CEE spolu s MPA 2,5 mg/den, resp. placebu a v průměru sledovány po dobu 5,2 let. Ve skupině pacientek užívajících HRT došlo dle předpokladů k poklesu LDL-c o 12,7 %, nárůstů HDL-c o 7,3 % a TG o 6,9 %, přesto byla studie po 5,2 letech z důvodu nárůstu celkového rizika, které převýšilo benefit této léčby, předčasně

ukončena (plánovaná délka 8,5 let). Kombinovaná HRT byla asociována s nárůstem relativního rizika nefatálního IM a úmrtí na podkladě ICHS o 24 %, přičemž v prvním roce byl pozorován nárůst relativního rizika KV příhody až o 81 % [50].

K ozřejmění efektu samostatně podávaných estrogenů byla z iniciativy WHI provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, které se účastnilo 10 739 postmenopauzálních žen (věk 50–79 let) randomizovaných k léčbě CEE v dávce 0,625 mg/den nebo placebu. Průměrná doba sledování se pohybovala kolem 6,8 let. Obdobně jako v minulých pracích signifikantně poklesla koncentrace LDL-c o 13,7 % a naopak vzrostla koncentrace HDL-c o 15,1 % a TG o 25,0 %. Během doby sledování došlo sice k redukci relativního rizika nefatálního IM o 9 %, ale současně byl zaznamenán nárůst incidence CMP o 39 % [51].

V roce 2013 byly publikovány výsledky rozšířeného sledování populace žen z dvou výše uvedených studií zaštiťovaných WHI. Úvodem je nutno podotknout, že z původní populace žen užívajících HRT zůstala jen 4 %. Ženy zavzaté do výše zmíněných studií byly sledovány kumulativně po dobu až 13 let, během nichž se prokázalo, že relativní riziko nefatálního IM či úmrtí na ICHS je v případě kombinované HRT zvýšeno o nesignifikatních 9 %, zatímco v případě monoterapie CEE došlu k jeho poklesu o nesignifikatních 6 %. Stran výskytu CMP byla popsána v obou případech jejich zvýšená incidence; relativní riziko jejího výskytu u kom-

193

Dyslipidemie u vybraných endokrinopatií

Tab. 8. Vliv věku zahájení HRT na KV příhody (dle post-hoc analýzy WHI).

Upraveno dle [53]. endpoint/věk zahájení HRT

kombinovaná HRT (RR)

Tab. 9. Vliv rizikových faktorů aterosklerózy na relativní riziko rozvoje KVO. Upraveno dle [1].

monoterapie estrogenem (RR)

ICHS 50–59 let

1,34

0,60

60–69 let

1,01

0,95

70–79let

1,31

1,09

infarkt myokardu

LDL-c

p hodnota

< 3,4 mmol/l

0,66

> 3,4 mmol/l

1,46

poměr LDL/HDL < 2,5

0,60

> 2,5

1,73

50–59 let

1,32

0,55

60–69 let

1,05

0,95

metabolický syndrom

70–79 let

1,46

1,24

NE

0,97

ANO

2,26

revaskularizace myokardu 50–59 let

1,03

0,56

60–69 let

0,85

1,13

70–79 let

1,08

1,07

HRT – hormonální substituční léčba; ICHS – ischemická choroba srdeční; KV – kardiovaskulární; RR – relativní riziko

binované HRT narostlo o 16 %, v případě monoterapie CEE pak o 15 % [52].

Výše uvedené poznatky vedly k tvorbě doporučení, dle kterých by HRT měla být podávána jen u žen trpících nežádoucími příznaky klimakterického syndromu. S tímto názorem se však řada lipidologů a gynekologů neztotožňuje, jelikož je možné, že je vše „tak trochu jinak“. Dle post-hoc analýzy výsledků prací WHI se zdá, že na výskyt KV příhod u HRT mohl mít vliv věk v době zahájení této léčby, resp. doba, která uplynula od začátku menopauzy. Například ve skupině pacientek ve věku 50–59 let, užívajících CEE v monoterapii, byla pozorována redukce relativního rizika ICHS o 40 % (p = 0,08). Další podrobnosti k této problematice jsou uvedeny v tab. 8; ta shrnuje relativní riziko výskytu jednotlivých endpointů (ICHS, IM či revaskularizace myokardu) v dílčích věkových kategoriích v závislosti na podávaném typu HRT [53].

Z tab. 8 je patrný trend, že čím dříve podávání HRT zahájíme, tím méně pacientky potenciálně poškodíme, resp. tím více budou z této léčby profitovat. „Efekt věku“ v době zahájení HRT je podpořen také rozsáhlou metaanalýzou 23 klinických studií (zahrnuto 39 049 žen), jež dokumentovala redukci relativního rizika ICHS u mladších žen o 32 %, přičemž u starších nebyl pozorován rozdíl žádný (OR 1,03) [54].

194

Jiná nedávno publikovaná randomizovaná studie s 1 006 recentně postmenopauzálními ženami ve věku 45–58 let demonstrovala pokles IM o 55 % [55].

Obdobné závěry stran včasného zahájení HRT vzešly také ze studií ELITE (Vascular Effect Vascular Effects of Early versus Late Postmenopausal Treatment with Estradiol) či KEEPS (Kronos Early Estrogen Prevention Study) [56,57].

Souhrnně lze tedy konstatovat, že u mladších žen, které jsou krátkou dobu v klimakteriu, lze očekávat při HRT žádný nebo mírně pozitivní vliv této léčby na výskyt KVO, zatímco u těch již delší dobu postmenopauzálních bude dopad léčby spíše negativní.

Možným vysvětlením „efektu věku a doby zahájení HRT od počátku menopauzy“ na rozvoj KVO by mohlo být preexistující aterosklerotické cévní poškození. Mladší ženy mají obecně „zdravější“ cévy a je evidentní, že v této populaci bude efekt HRT spíše pozitivní. Tuto hypotézu dále podporují výsledky analýzy subpopulací z prací WHI, ve které profitovaly z HRT pacientky bez rizikových faktorů aterosklerózy.

Pro názornost je přehled dílčích rizikových faktorů a jejich vlivu na relativní riziko rozvoje KVO uveden v tab. 9. [1].

Pokud hovoříme o ženských pohlavních hormonech, musíme zmínit problematiku hormonální antikoncepce (HAK). Dostupná

0,03

0,002

0,03

KVO – kardiovaskulární onemocnění; LDL-c – LDL cholesterol

data jsou „tradičně“ poněkud nejednotná.

Cochran analýza uvádí, že užívání orální HAK nevede k nárůstu ani rizika IM, ani ischemické CMP [58]. Riziko KVO se neměnilo také v závislosti na generaci či typu progestagenu, ale bylo zvýšeno u žen, které užívaly HAK s více než 50 μg estrogenů. Další metaanalýzy popisují nárůst rizika IM u žen užívajících jen progesteron nebo naopak nárůst CMP beze změny incidence IM. Jediné, na čem se práce shodují, je fakt, že estrogeny ve vyšších dávkách mohou zvyšovat riziko rozvoje KVO [59,60].

V literatuře jsou také dohledatelná data o KV riziku pacientek s PCOS, ten je dle některých autorů spojován se signifikantně zvýšeným rizikem rozvoje KVO (nárůst relativního rizika až o 30 %) [61]. Existují ale i práce, které prezentují až 2násobně vyšší riziko cévního postižení u pacientek s PCOS než u zdravé populace [62]. U těchto nemocných je jistě celá řada faktorů podílejících se na tomto zvýšeném KV riziku – např. snížená hladina estrogenů, inzulinová resistence, hypertenze, obezita, dyslipidemie či porucha glukózové tolerance.

Závěr Vyšetřování plazmatických koncentrací lipidů a lipoproteinových částic by mělo být běžnou součástí nejen vyšetřovacích algoritmů endokrinopatií, ale i při podávání běžně indikovaných hormonálních léčebných režimů.

Pokud se na celou problematiku podíváme ze strany druhé, je nezbytné pomýšlet na diskutované endokrinopatie či nežádoucí účinky

www.kardiologickarevue.cz

Dyslipidemie u vybraných endokrinopatií

léčby v rámci diferenciální diagnostiky etiologie dyslipidemie.

Dle dosud dostupných poznatků se zdá, že dyslipidemie pozorované u prolaktinomu, deficitu růstového hormonu, mužského hypogonadizmu, syndromu polycystických ovarií, při léčbě suprimující androgeny či při poklesu hladin estrogenů mohou přispívat ke zvýšení rizika aterosklerotických KVO. Stran léčby výše diskutovaných dyslipidemií je vždy kruciální adekvátní kauzální léčba, pokud ta nevede ke kompenzaci dyslipidemie, je nutné po zvážení KV rizikovosti pacienta zahájit odpovídající léčbu hypolipidemickou.

Podpořeno MZ ČR – RVO VFN6416.

Literatura 1. Feingold K, Brinton EA, Grunfeld C at al. The effect of endocrine disorders on lipids and lipoproteins. In: De Groot LJ, Chrousos G, Dungan K et al. (eds). South Dartmouth (MA): MDText.com 2000. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK409608.

2. Pelkonen R, Nikkilä EA, Grahne B. Serum lipids, postheparin plasma lipase activities and glucose tolerance in patients with prolactinoma. Clin Endocrinol (Oxf ) 1982; 16(4): 383–390.

3. Ling C, Svensson L, Odén B et al. Identification of functional prolactin (PRL) receptor gene expression: PRL inhibits lipoprotein lipase activity in human white adipose tissue. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88(4): 1804–1808. doi: 10.1210/jc.2002-021137.

4. Pala A, Laway BA, Misgar RA et al. Metabolic abnormalities in patients with prolactinoma: response to treatment with cabergoline. Diabetol Metab Syndr 2015; 7(1): 99. doi: 10.1186/s13098-015-0094-4.

5. Kamath V, Jones CN, Yip JC et al. Effects of a quick-release form of bromocriptine (Ergoset) on fasting and postprandial plasma glucose, insulin, lipid, and lipoprotein concentrations in obese nondiabetic hyperinsulinemic women. Diabetes Care 1997; 20(11): 1697–1701.

6. Parini P, Angelin B, Lobie PE et al. Growth hormone specifically stimulates the expression of low density lipoprotein receptors in human hepatoma cells. Endocrinology 1995; 136(9): 3767–3773. doi: 10.1210/endo.136.9.7649083.

7. Rudling M, Norstedt G, Olivecrona H et al. Importance of growth hormone for the induction of hepatic low density lipoprotein receptors. Proc Natl Acad Sci U S A 1992; 89(15): 6983–6987.

8. Lind S, Rudling M, Ericsson S et al. Growth hormone induces low-density lipoprotein clearance but not bile acid synthesis in humans. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24(2): 349–356. doi: 10.1161/01.ATV.0000110657.67317.90.

9. Christ ER, Cummings MH, Jackson N et al. Effects of growth hormone (GH) replacement therapy on low-density lipoprotein apolipoprotein B100 kinetics in adult patients with GH deficiency: a stable isotope study. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89(4): 1801–1807. doi: 10.1210/jc.2003-031474.

10. Cummings MH, Christ E, Umpleby AM et al. Abnormalities of very low density lipoprotein apolipoprotein B-100 metabolism contribute to the dyslipi-

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(3): 188– 196

daemia of adult growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82(6): 2010–2013.

11. Christ ER, Cummings MH, Albany E et al. Effects of growth hormone (GH) replacement therapy on very low density lipoprotein apolipoprotein B100 kinetics in patients with adult GH deficiency: a stable isotope study. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84(1): 307–316. doi: 10.1210/jcem.84.1.5365.

12. Newman CB, Carmichael JD, Kleinberg DL. Effects of low dose versus high dose human growth hormone on body composition and lipids in adults with GH deficiency: a meta-analysis of placebo-controlled randomized trials. Pituitary 2015; 18(3): 297–305. doi: 10.1007/s11102-014-0571-z.

13. Tao R, Acquati F, Marcovina SM et al. Human growth hormone increases apo(a) expression in transgenic mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19(10): 2439–2447.

14. Gazzaruso C, Gola M, Karamouzis I et al. Cardiovascular risk in adult patients with growth hormone (gh) deficiency and following substitution with gh – an update. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99(1): 18–29. doi: 10.1210/jc.2013-2394.

15. Svensson J, Bengtsson BA, Rosén T et al. Malignant disease and cardiovascular morbidity in hypopituitary adults with or without growth hormone replacement therapy. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89(7): 3306–3312. doi: 10.1210/jc.2003-031601.

16. Holmer H, Svensson J, Rylander L et al. Nonfatal stroke, cardiac disease, and diabetes mellitus in hypopituitary patients on hormone replacement including growth hormone. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92(9): 3560–3567.

17. van Bunderen CC, van Nieuwpoort IC, Arwert LI et al. Does growth hormone replacement therapy reduce mortality in adults with growth hormone deficiency? Data from the dutch national registry of growth hormone treatment in adults. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96(10): 3151–3159. doi: 10.1210/jc.2011-1215.

18. Arosio M, Sartore G, Rossi CM et al. LDL physical properties, lipoprotein and Lp(a) levels in acromegalic patients. Effects of octreotide therapy. Italian Multicenter Octreotide Study Group. Atherosclerosis 2000; 151(2): 551–557.

19. Nikkilä EA, Pelkonen R. Serum lipids in acromegaly. Metabolism 1975; 24(7): 829–838.

20. Boero L, Manavela M, Meroño T at al. GH levels and insulin sensitivity are differently associated with biomarkers of cardiovascular disease in active acromegaly. Clin Endocrinol 2012; 77(4): 579–585. doi: 10.1111/j.1365-2265.2012.04414.x.

21. Beentjes JA, van Tol A, Sluiter WJ et al. Low plasma lecithin:cholesterol acyltransferase and lipid transfer protein activities in growth hormone deficient and acromegalic men: role in altered high density lipoproteins. Atherosclerosis 2000; 153(2): 491–498.

22. Tan KC, Shiu SW, Janus ED et al. LDL subfractions in acromegaly: relation to growth hormone and insulin-like growth factor-I. Atherosclerosis 1997; 129(1): 59–65.

23. Mosca S, Paolillo S, Colao A et al. Cardiovascular involvement in patients affected by acromegaly: an appraisal. Int J Cardiol 2013; 167(5): 1712–1718. doi: 10.1016/j.ijcard.2012.11.109.

24. Colao A, Ferone D, Marzullo P et al. Systemic complications of acromegaly: epidemiology, pathogenesis, and management. Endocr Rev 2004; 25(1): 102–152. doi: 10.1210/er.2002-0022.

25. Duntas LH, Brenta G. The effect of thyroid disorders on lipid levels and metabolism. Med Clin North Am 2012; 96(2): 269–281. doi: 10.1016/j. mcna.2012.01.012.

26. Šatný M, Vrablík M. Sekundární dyslipidemie.

AtheroRev 2017; 2(3): 162–168.

27. Pearce EN. Update in lipid alterations in subclinical hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(2): 326–333. doi: 10.1210/jc.2011-2532.

28. Wiersinga WM. Adult hypothyroidism. In: De Groot LJ, Chrousos G, Dungan K et al. (eds). South Dartmouth (MA): MDText.com 2000. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK285561.

29. Meier C, Staub JJ, Roth CB et al. TSH-controlled L-thyroxine therapy reduces cholesterol levels and clinical symptoms in subclinical hypothyroidism: a double blind, placebo-controlled trial (Basel Thyroid Study). J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(10): 4860–4866. doi: 10.1210/jcem.86.10.7973.

30. Garber J, Cobin R, Gharib H et al. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the american association of clinical endocrinologists and the american thyroid association. Endocr Pract 2012; 18(6): 988–1028. doi: 10.4158/EP12280.GL. 31. Whitsel EA, Boyko EJ, Matsumoto AM et al. Intramuscular testosterone esters and plasma lipids in hypogonadal men: a meta-analysis. Am J Med 2001; 111(4): 261–269.

32. Isidori AM, Giannetta E, Greco EA et al. Effects of testosterone on body composition, bone metabolism and serum lipid profile in middle-aged men: a meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf ) 2005; 63(3): 280–293. doi: 10.1111/j.1365-2265.2005.02339.x.

33. Haddad RM, Kennedy CC, Caples SM et al. Testosterone and cardiovascular risk in men: a systematic review and meta-analysis of randomized placebocontrolled trials. Mayo Clin Proc 2007; 82(1): 29–39. doi: 10.4065/82.1.29.

34. Webb OL, Laskarzewski PM, Glueck CJ. Severe depression of high-density lipoprotein cholesterol levels in weight lifters and body builders by self-administered exogenous testosterone and anabolic-androgenic steroids. Metabolism 1984; 33(11): 971–975.

35. Hurley BF, Seals DR, Hagberg JM et al. High-density-lipoprotein cholesterol in bodybuilders v powerlifters. Negative effects of androgen use. JAMA 1984; 252(4): 507–513.

36. Dixit KC, Wu J, Smith LB et al. Androgens and coronary artery disease. In: De Groot LJ, Chrousos G, Dungan K et al. (eds). South Dartmouth (MA): MDText.com 2015. Available at: https://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/?term=Dixit+KC+et+al.+An drogens+and+coronary+artery+disease.

37. Layton JB, Meier CR, Sharpless JL et al. Comparative safety of testosterone dosage forms.

JAMA Intern Med 2015; 175(7): 1187–1196. doi: 10.1001/jamainternmed.2015.1573.

38. Basaria S, Coviello AD, Travison TG et al. Adverse events associated with testosterone administration. N Engl J Med 2010; 363(2): 109–122. doi: 10.1056/NEJMoa1000485.

39. Srinivas-Shankar U, Roberts SA, Connolly MJ et al.

Effects of testosterone on muscle strength, physical function, body composition, and quality of life in intermediate-frail and frail elderly men: a randomized, double-blind, placebo-controlled study.

J Clin Endocrinol Metab 2010; 95(2): 639–650. doi: 10.1210/jc.2009-1251.

195

Dyslipidemie u vybraných endokrinopatií

40. Basaria S, Harman SM, Travison TG et al. Effects of testosterone administration for 3 years on subclinical atherosclerosis progression in older men with low or low-normal testosterone levels: a randomized clinical trial. JAMA 2015; 314(6): 570–581. doi: 10.1001/jama.2015.8881.

41. Borst SE, Shuster JJ, Zou B et al. Cardiovascular risks and elevation of serum DHT vary by route of testosterone administration: a systematic review and meta-analysis. BMC Med 2014; 12: 211. doi: 10.1186/s12916-014-0211-5.

42. Godsland IF. Effects of postmenopausal hormone replacement therapy on lipid, lipoprotein, and apolipoprotein (a) concentrations: analysis of studies published from 1974–2000. Fertil Steril 2001; 75(5): 898–915.

43. The writing group for the PEPI trial. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) trial. JAMA 1995; 273(3): 199–208.

44. Darling GM, Johns JA, McCloud PI et al. Estrogen and progestin compared with simvastatin for hypercholesterolemia in postmenopausal women. N Engl J Med 1997; 337(9): 595–601. doi: 10.1056/NEJM199708283370903.

45. Tsuda M, Sanada M, Nakagawa H et al. Phenotype of apolipoprotein E influences the lipid metabolic response of postmenopausalwomen to hormone replacement therapy. Maturitas 2001; 38(3): 297–304.

46. Kim JJ, Choi YM. Dyslipidemia in women with polycystic ovary syndrome. Obst Gynecol Sci 2013; 56(3): 137–142. doi: 10.5468/ogs.2013.56.3.

137.

47. Wild RA. Dyslipidemia in PCOS. Steroids 2012; 77(4): 295–299. doi: 10.1016/j.steroids.2011.12.002.

48. Hulley S, Grady D, Bush T et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998; 280(7): 605–613.

49. Grady D, Herrington D, Bittner V et al. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 2002; 288(1): 49–57.

50. Manson JE, Hsia J, Johnson KC et al. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med 2003; 349(6): 523–534. doi: 10.1056/NEJMoa030808.

51. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004; 291(14): 1701–1712. doi: 10.1001/jama.291.14.1701.

52. Manson JAE, Chlebowski RT, Stefanick ML et al.

Menopausal hormone therapy and health outcomes during the intervention and extended poststopping phases of the Women’s Health Initiative randomized trials. JAMA 2013; 310(13): 1353–1368. doi: 10.1001/jama.2013.278040.

53. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE et al.

Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007; 297(13): 1465–1477. doi: 10.1001/jama.297.13.1465.

54. Salpeter SR, Walsh JM, Greyber E et al. Brief report: Coronary heart disease events associated with hormone therapy in younger and older women. A meta-analysis. J Gen Intern Med 2006; 21(4): 363–366. doi: 10.1111/j.1525-1497.2006.00389.x.

55. Schierbeck LL, Rejnmark L, Tofteng CL et al.

Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomised trial. BMJ 2012; 345(2); e6409. doi: 10.1136/bmj.e6409.

56. Hodis HN, Mack WJ, Henderson VW et al. Vascular effects of early versus late postmenopausal treatment with estradiol. N Engl J Med 2016; 374(13): 1221–1231. doi: 10.1056/NEJMoa1505241.

57. Pines A. KEEPS results: a true frustration? Climacteric 2015; 18(2): 110–111. doi: 10.3109/1369 7137.2015.1007602.

58. Roach RE, Helmerhorst FM, Lijfering WM et al.

Combined oral contraceptives: the risk of myocardial infarction and ischemic stroke. Cochrane Database Syst Rev 2015; (8): CD011054. doi: 10.1002/14651858.

CD011054.pub2.

59. Chakhtoura Z, Canonico M, Gompel A et al.

Progestogen-only contraceptives and the risk of acute myocardial infarction: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96(4): 1169–1174. doi: 10.1210/jc.2010-2065.

60. Peragallo UR, Coeytaux RR, McBroom AJ et al.

Risk of acute thromboembolic events with oral contraceptive use. Obst Gynecol 2013; 122 (2 Pt 1): 380–389. doi: 10.1097/AOG.0b013e3182994 c43.

61. Zhao L, Zhu Z, Lou H at al. Polycystic ovary syndrome (PCOS) and the risk of coronary heart disease (CHD): a meta-analysis. Oncotarget 2016; 7(23): 33715–33721. doi: 10.18632/oncotarget.

9553.

62. de Groot PC, Dekkers OM, Romijn JA et al. PCOS, coronary heart disease, stroke and the influence of obesity: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2011; 17(4): 495–500. doi: 10.1093/humupd/dmr001.

63. Feingold KR, Grunfeld C. Introduction to lipids and lipoproteins. In: De Groot LJ, Chrousos G, Dungan K et al. (eds). South Dartmouth (MA): MDText.com 2015. Available at: https://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/?term=Feingold+KR%2C+Grunfeld+C.+Introduction+to+lipids+and+lipoproteins.

64. Wang X, Magkos F, Mittendorfer B. Sex differences in lipid and lipoprotein metabolism: it's not just about sex hormones. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96(4): 885–893. doi: 10.1210/jc.2010-2061.

65. Applebaum-Bowden D, McLean P, Steinmetz A et al. Lipoprotein, apolipoprotein, and lipolytic enzyme changes following estrogen administration in postmenopausal women. J Lipid Res 1989; 30(12): 1895–1906.

66. Lopez D, McLean MP. Estrogen regulation of the scavenger receptor class B gene: Anti-atherogenic or steroidogenic, is there a priority? Mol Cell Endocrinol 2006; 247(1–2): 22–33. doi: 10.1016/j. mce.2005.10.005.

Doručeno do redakce: 3. 9. 2018 Přijato po recenzi: 6. 9. 2018

MU Dr. Martin Šatný www.vfn.cz martin.satny@vfn.cz

www.kardiologickarevue.cz 196

www.kardiologickarevue.cz

Evropská doporučení pro diagnostiku a management synkop z roku 2018 – komentovaná zkrácená verze P. Heinc, K. Vykoupil, R. Nykl, Š. Hudec, R. Aiglová, L. Rec I. interní klinika – kardiologická, Fakultní nemocnice Olomouc

Souhrn Nová evropská doporučení pro diagnostiku a management synkop byla vydána za účelem jednotného a systematického přístupu k pacientům s přechodnou ztrátou vědomí. Článek shrnuje a komentuje klasifikační, diagnostická, léčebná a organizační pravidla péče o tyto nemocné. Tato zkrácená a komentovaná verze nových doporučení má sloužit k větší přehlednosti pro praktické použití.

Klíčová slova synkopa – klasifikace – diagnostické postupy – stratifikace rizika – léčba – organizace péče

Commented shortened version of the 2018 ESC Guidelines for the diagnosis and management of syncope Abstract New European Guidelines for the diagnosis and management of syncope have been issued to provide a consistent and systematic approach to patients with a temporary loss of consciousness. This article summarises and comments upon the classification, diagnostic, therapeutic and organisational rules for the healthcare provided to these patients. The shortened and commented version of the new recommendations is intended to provide greater clarity for practical use.

Key words syncope – classification – diagnostic principles – risk stratification – treatment – healthcare organisation

Úvod V letošním roce vyšla nová Evropská doporučení pro diagnostiku, léčbu a komplexní péči o pacienty se synkopami [1]. Samostatně byl současně vydán soubor praktických instrukcí [2], které vysvětlují, jak reálně provádět a interpretovat jednotlivá vyšetření ke správné diagnostice synkopálních stavů.

Ve srovnání s posledními Evropskými doporučeními z roku 2009 byla zcela zrušena tři původní doporučení:  kontraindikace masáže karotid,  EKG monitorace presynkop a asymptomatických arytmií,  test pomocí adenozintrifosfátu.

U většiny diagnostických a léčebných doporučení došlo proti původním doporučením pouze ke změně na stupnici významnosti ve smyslu úrovně důkazů a síly doporučení (v rozmezí třídy I–IIb).

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(3): 197– 207

Zcela nově se v současných doporučeních řeší následující problematika:  posouzení synkopálního stavu na oddělení urgentního příjmu,  indikace videozáznamů,  indikace implantace smyčkového záznamníku.

V tomto sdělení nebudou komentovány kapitoly, které se týkají specificky neurologické a psychogenní etiologie synkop.

Definice, klasifikace a patofyziologie Synkopa je definována jako přechodná ztráta vědomí (PZV), která je způsobena hypoperfuzí mozku a je charakterizována náhlým vznikem, krátkým trváním a úplným spontánním zotavením. Vyznačuje se čtyřmi specifickými vlastnostmi: krátkým trváním, abnormalitou motorických funkcí, ztrátou senzitivity a amnézií na

dobu trvání PZV. Za jistou diagnózu PZV se pokládá, pokud jsou přítomny všechny čtyři klinické projevy, a naopak PZV lze vyloučit, pokud nenastal kterýkoli z uvedených čtyř projevů. Za limit krátkodobosti se pokládá trvání PZV do 5 min. Povědomí, resp. nepovědomí pacienta o ztraceném vědomí je třeba brát s rezervou.

Abnormalitou motorických funkcí je míněn abnormálně zvýšený nebo snížený svalový tonus, který je zřejmý buď ze způsobu pádu a/nebo držení těla, které popíše pacient, nebo dle posouzení svalového tonu končetin, krku a trupu očitým svědkem. Pád je velmi pravděpodobně nejčastější abnormalitou motorických funkcí v důsledku PZV, pokud je na pád amnézie a pokud nedošlo k ochranné reakci rukou ke zmírnění následků pádu. Abnormalitu motorických funkcí, kterou posuzuje očitý svědek, představují abnormální:  záškuby svalů,  držení končetin nebo hlavy,

197

Evropská doporučení pro diagnostiku a management synkop z roku 2018 – komentovaná zkrácená verze

Tab. 1. Klasifikace synkop.

Tab. 2. Klinické známky, které vedou k diagnóze na základě prvotního hodnocení.

Reflexní synkopa (nervově zprostředkovaná) Vazovagální • ortostatická – při stání, méně často při sezení • emoční – při bolesti (somatické, viscerální či při instrumentálním zákroku), při strachu, při pohledu na krev Situační • při mikci • při gastrointestinální stimulaci (polykání, defekace) • při kašli nebo kýchání • po zátěži • při jiných činnostech (např. při smíchu, při hře na dechový nástroj)

Reflexní synkopa • dlouhá anamnéza rekurentních synkop, zvláště pokud se vyskytují ve věku pod 40 let • po nepříjemném zrakovém, zvukovém, čichovém nebo bolestivém podnětu • při dlouhodobém stání • v průběhu jídla • při pobytu v přeplněném a/nebo horkém prostoru • při známkách autonomní aktivace před synkopou – bledost, pocení a/nebo nevolnost či zvracení • při rotací hlavy nebo tlakem na karotický sinus (holení, těsný límec nebo nádor) • nepřítomnost srdečního onemocnění

Syndrom karotického sinu (syndrom dráždivé karotidy) neklasická forma (bez prodromů a/nebo bez zjevných spouštěcích mechanizmů)

Synkopa způsobená OH Preambule: Hypotenze může být zhoršena venózní retencí během cvičení, po jídle (postprandiální) a při dekondici v důsledku dlouhodobého upoutání na lůžko.

• medikamentózně vyvolaná OH (nejčastější příčina) – např. při medikaci vazodilatancií, diuretik, fenothiazinu, antidepresiv • hypovolemie – krvácení, průjem, zvracení atd.

• primární selhání autonomních funkcí (neurogenní OH) – čisté selhání autonomních funkcí, multisystémová atrofie, Parkinsonova choroba, demence s Lewyho tělísky • sekundární selhání autonomního systému (neurogenní OH) – diabetes mellitus, amyloidóza, poranění míchy, autoimunní autonomní neuropatie, paraneoplastická autonomní neuropatie, selhání ledvin Kardiální synkopa Arytmie jako primární příčina Bradykardie • dysfunkce sinusového uzlu (vč. tachy-/brady syndromu) • porucha atrioventrikulárního převodního systému Tachykardie • supraventrikulární • komorová Strukturální onemocnění srdce jako možný podklad synkop • aortální stenóza, akutní infarkt myokardu/ischemie, hypertrofická kardiomyopatie, intrakardiální útvary (atriální myxom, tumory, atd.), onemocnění perikardu/tamponáda, kongenitální anomálie koronarních arterií, dysfunkce chlopenních náhrad, plicní embolie, akutní disekce aorty, plicní hypertenze OH – ortostatická hypotenze

198

Synkopa způsobená OH • během stání nebo po něm • dlouhodobé stání • stání po předchozí zátěži • postprandiální hypotenze • korelace synkop se zahájením nebo změnou v dávkování vazodepresivních léků nebo diuretik vedoucích k hypotenzi • přítomnost autonomní neuropatie nebo parkinsonizmu

Kardiální synkopa • během námahy nebo vleže • náhlý začátek palpitací bezprostředně před synkopou • rodinná anamnéza nevysvětlitelného náhlého úmrtí v mladém věku • přítomnost strukturálního onemocnění srdce nebo ischemická choroba srdeční • EKG nálezy vedoucí k podezření na arytmickou příčinu synkopy • bifascikulární blokáda • jiné abnormality intraventrikulárního vedení (trvání QRS ≥ 0,12 s) • AV blok I. st. s výrazně prodlouženým PR intervalem a AV blok II. st. Mobitz I • asymptomatická mírná sinusová bradykardie (40–50/min) nebo pomalá fibrilace síní (40–50/min) bez ovlivnění bradykardizujícími léky • setrvalá KT • preexcitace QRS komplexu • dlouhý nebo krátký QT interval • předčasná repolarizace • elevace ST segmentu ve svodech V1–V3 (obraz Brugady s morfologií typu 1) • negativní T vlny v pravých prekordiálních svodech, epsilonové vlny naznačující ARVC • hypertrofie levé komory vedoucí k podezření na hypertrofickou kardiomyopatii ARVC – arytmogenní kardiomyopatie pravé komory; AV – atrioventrikulární; EKG – elektrokardiogram; OH – ortostatická hypotenze; KT – komorová tachykardie

www.kardiologickarevue.cz

Evropská doporučení pro diagnostiku a management synkop z roku 2018 – komentovaná zkrácená verze

   

způsob dýchání, pohyby očí, vydávání zvuků nebo inkontinence.

Tab. 3. Diagnostická kritéria na základě prvotního hodnocení.

Třída

Úroveň důkazů

VVS je vysoce pravděpodobná, pokud synkopa je uváděna bolestí, strachem nebo vznikne při stání a je spojena s typickými progresivními prodromy (bledost, pocení a/nebo nauzea)

I

C

situační reflexní synkopa je vysoce pravděpodobná, pokud se synkopa vyskytne během nebo bezprostředně po specifických spouštěcích mechanizmech uvedených v tab. 1

I

C

synkopa v důsledku OH je potvrzena, když se objeví synkopa během stání a současně je přítomna významná OH

I

C

IIa

C

arytmická synkopa je vysoce pravděpodobná, když jsou přítomny následující EKG nálezy: • perzistentní sinusová bradykardie < 40/min nebo sinusová pauza > 3 s v bdělém stavu a v nepřítomnosti fyzického tréninku • AV blok II. stupně – Mobitz II a AV blok III. stupně • alternace blokády levého a pravého Tawarova raménka • KT nebo paroxysmálníl SVT • epizody polymorfní KT a dlouhý nebo krátký QT interval • porucha funkce kardiostimulátoru nebo ICD s vynecháváním srdeční akce

I

C

synkopa v důsledku srdeční ischemie je potvrzena, pokud synkopa nastala při akutní ischemii, ať již za vzniku IM či bez něj

I

C

synkopa způsobená strukturálními kardiopulmonálními poruchami je vysoce pravděpodobná, pokud se objeví u pacienta s prolabujícím levosíňovým myxomem nebo trombem, s těžkou aortální stenózou, s plicní embolií nebo s akutní disekcí aorty

I

C

Doporučení Reflexní synkopa a ortostatická hypotenze

Synkopy mají řadu klinických projevů s řadou různých poruch, což vede diferenciálně diagnosticky k rozdílným diagnózám.

Klasifikaci synkop ukazuje tab. 1.

Z praktického hlediska je třeba si uvědomit, že řada klinických situací může napomáhat vzniku nebo zvyšovat závažnost kterékoli formy synkopy (nejčastěji jsou ovlivněny reflexní synkopy a ortostatická hypotenze – OH).

Nejčastějšími faktory jsou:  medikace hypotenziv (vazodilatace nebo hypovolemie),  užívání alkoholu,  deplece objemu (průjem, zvracení, krvácení, nízký příjem tekutin),  plicní choroby způsobující sníženou dodávku kyslíku do mozku,  faktory prostředí (horko).

V případě reflexní synkopy existují dva hlavní patofyziologické mechanizmy. Vazodeprese se týká stavů, kdy nedostatečná sympatická vazokonstrikce vede k hypotenzi [3,4], a kardioinhibice se týká stavů, kdy parasympatická převaha vede k bradykardii nebo asystolii. Hemodynamický dopad (kardioinhibice, vazodeprese nebo obojí) je nezávislý na spouštěcím mechanizmu, který vedl k reflexní synkopě. Například mikční synkopa a/nebo OH se mohou projevovat jako kardioinhibiční synkopa stejně jako vazodepresorická synkopa. Termín vazodepresorická synkopa by se však měl používat pouze pro reflexní synkopu bez bradykardie. V klasifikaci synkop se používá i termín „neklasická forma reflexní synkopy“, který zahrnuje heterogenní skupinu pacientů, kde k reflexní synkopě dochází při nejistém nebo zdánlivě nepřítomném spouštěči a/nebo synkopa má atypické projevy. Diagnóza reflexní synkopy je pravděpodobná, pokud jsou vyloučeny ostatní příčiny synkopy (absence strukturálního srdečního onemocnění) a/nebo jsou symptomy reproducibilní při testu na nakloněné rovině (head-up tilt table – HUTT) [5].

Kardiovaskulární autonomní příčiny syndromu ortostatické intolerance zahrnují klasickou OH, iniciální OH, opožděnou OH, syndrom posturální ortostatické tachykardie (POTS) a vazovagální synkopu (VVS), která je v tomto kontextu nazývána ortostatická VVS [6,7].

Klasická OH je definována jako trvalý pokles systolického krevního tlaku (TK) o ≥ 20 mm Hg,

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(3): 197– 207

při absenci výše uvedených kritérií je třeba považovat reflexní synkopu a OH za pravděpodobné, jestliže jsou přítomny znaky, které naznačují, že půjde o reflexní synkopu nebo OH a znaky, které naznačují, že by mohlo jít o kardiální synkopu chybí (tab. 2) Kardiální synkopa

AV – atrioventrikulární; EKG – elektrokardiogram; ICD – implantabilní kardioverter-defibrilátor; OH – ortostatická hypotenze; NSS – náhlá srdeční smrt; SVT – supraventrikulární tachykardie; KT – komorová tachykardie; VVS – vazovagální synkopa; IM – infarkt myokardu

diastolického TK o ≥ 10 mm Hg nebo trvalé snížení systolického TK na absolutní hodnotu < 90 mm Hg během 3 min aktivního stání nebo na nakloněné rovině sklopené do 60–70° [6]. V případě hypertenze ve stoje by měl být považován za diagnostický pokles systolického TK o ≥ 30 mm Hg. Klasická OH může být symptomatická nebo asymptomatická, a pokud je symptomatická, pak symptomy závisí více na absolutní hodnotě TK než na velikosti poklesu TK [8]. Závažnost symptomů je velmi variabilní, což má hlavně vliv na volbu terapie.

Iniciální OH je charakterizována poklesem TK při stání o > 40 mm Hg pro systolický TK a/nebo o > 20 mm Hg v případě diastolického TK během 15 s po postavení [6]. Krevní tlak

se pak spontánně a rychle vrací do normy, takže doba hypotenze a příznaků je krátká (< 40 s), ale přesto může způsobit synkopu. Poslední studie ukázaly, že pomalejší návrat TK do normy má negativní prognostickou hodnotu u starších nemocných [9].

Opožděná OH je definována jako OH, která se vyskytuje po 3 min od zahájení HUTT testu nebo po postavení [6]. Je charakterizována pomalým progresivním poklesem TK. Nepřítomnost bradykardie napomáhá k rozlišení opožděné OH od reflexní synkopy. Nicméně progresivní snížení centrálního objemu krve způsobené opožděnou OH může indukovat reflexní synkopu. Opožděná OH je častější u starších pacientů a může také před-

199

Evropská doporučení pro diagnostiku a management synkop z roku 2018 – komentovaná zkrácená verze

stavovat mírnou formu klasické OH, zvláště pokud jde o pacienty s parkinsonizmem nebo s diabetem.

Syndrom postulární ortostatické tachykardie (POTS) je definován jako závažná ortostatická intolerance (závratě, palpitace, třes, generalizovaná slabost, rozmazané vidění a únava) a výrazný ortostatický vzestup srdeční frekvence (o > 30 tepů/min nebo > 120 tepů/min) během 10 min od začátku HUTT testu v nepřítomnosti OH. Tento syndrom se vyskytuje převážně u mladých žen, někdy může následovat VVS. POTS je často spojen s dekondicí, čerstvým infekčním onemocněním, chronickým únavovým syndromem a spektrem nespecifických příznaků, jako je bolest hlavy a bolest na hrudi. Za patofyziologický podklad se předpokládá hyperadrenergní stav [10].

Pokles TK u ortostatické VVS se liší od poklesu TK u klasické OH. U VVS začíná pokles TK několik minut po postavení nebo zvednutí (HUTT) a pokles TK se zrychluje, dokud lidé neztratí vědomí, nepoloží se do horizontální polohy nebo obojí. Proto je nízký TK při ortostatické VVS krátkodobý. U klasické OH začíná pokles TK okamžitě po postavení a rychlost poklesu TK se zpomaluje, takže nízký TK může být setrvalý i po mnoho minut [11].

Nejčastějšími příčinami kardiálních synkop jsou primárně bradyarytmie, jako je sick sinus syndrom a/nebo atrioventrikulární blokáda a tachyarytmie (supraventrikulární nebo komorové). Mechanizmus kardiální synkopy

však může být multifaktoriální, vč. podílu reflexního mechanizmu. Nicméně i když synkopa u strukturálního onemocnění srdce (SOS) může být primárně způsobena reflexním mechanizmem, měla by být kategorizována jako srdeční synkopa s důrazem na diagnostiku základního SOS. V přítomnosti SOS je nejčastější příčinou synkopy tachyarytmie. Ke kardiálním synkopám se řadí také synkopy při plicní embolii, kde se rovněž předpokládá souběh mechanizmu sníženého srdečního výdeje a reflexního mechanizmu [12].

Jiná terminologie synkop, než výše uvedená, se nedoporučuje. Pro pojem „neurologická synkopa“ se doporučuje použít specifickou diagnózu neurologického onemocnění, které synkopu způsobilo. Vzhledem k tomu, že u psychogenní příčiny nejde patofyziologicky o synkopu, preferovaný termín pro formu psychogenního stavu, který se podobá synkopě, zní psychogenně podmíněná pseudosynkopa (PPS).

Diagnostika a organizace péče o pacienty se synkopou Klinické známky, které vedou k diagnóze na základě prvotního hodnocení, ukazuje tab. 2 a diagnostická kritéria na základě prvotního hodnocení ukazuje tab. 3. Zde uvedená klinická hodnocení mohou definovat příčinu synkopy u většiny pacientů. Při přísném dodržování výše uvedených hodnocení VVS, situační reflexní synkopy i synkopy způsobené OH lze považovat diagnózu za jistou

nebo vysoce pravděpodobnou bez ohledu na přítomnost jakéhokoli jiného abnormálního nálezu. U mladých jedinců s nevysvětlitelnou synkopou a bez anamnézy srdečního onemocnění, bez rodinné anamnézy náhlé srdeční smrti (NSS), bez synkop v horizontální poloze, během spánku či cvičení, bez neobvyklých spouštěčů a při normálním EKG nálezu je pravděpodobnost kardiální synkopy velmi nízká. Na základě klinických známek a diagnostických kritérií se stanoví riziková závažnost pacienta se synkopou (tab. 4).

V kapitole diagnostického hodnocení jsou stanoveny indikace a diagnostická kritéria jednotlivých testů, které se k diagnostice synkop používají [13].

Masáž karotického sinu (MSC) je indikována u pacientů ve věku > 40 let se synkopou neznámého původu, kompatibilní s reflexním mechanizmem. MSC by se měla provádět vleže i ve vzpřímené poloze za kontinuálního měření TK (stah od stahu). Syndrom karotického sinu (CSS) je potvrzen, pokud MSC způsobuje bradykardii (asystolii) a/nebo hypotenzi, které reprodukují spontánní příznaky a pacienti mají klinické příznaky kompatibilní s reflexním mechanizmem synkopy. Anamnéza synkopy a její reproducibilita při MSC definuje CSS, ale pozitivní MSC bez anamnézy synkopy definuje pouze hypersenzitivitu karotického sinu.

HUTT test by se měl zvážit při podezření na reflexní synkopu, OH, SPOT nebo psychogenní

Tab. 4. Známky vysokého rizika (naznačující závažný stav) a nízkého rizika (naznačující benigní stav) u pacientů se synkopou při počátečním hodnocení na oddělení urgentní medicíny.

Synkopální stav Nízké riziko • prodromy typicky spojené s reflexní synkopou (např. závratě, pocit tepla, pocení, nevolnost, zvracení) • po náhlém neočekávaném nepříjemném vjemu (zrakovém, zvukovém, čichovém nebo bolestivém) • po dlouhotrvajícím stání nebo stání v přeplněném, horkém prostoru • během jídla nebo po jídle • vyvolaný kašlem, defekací nebo močením • při rotaci hlavy nebo tlakem na karotický sinus (např. nádor, při holení, těsný límec) • vstávání z lehu či sedu Vysoké riziko Hlavní známky: • nově vzniklý dyskomfort na hrudi, dušnost, bolest břicha nebo hlavy • synkopa během námahy nebo vleže • náhle vzniklé palpitace bezprostředně následované synkopou

200

Vedlejší známky (vysoce rizikové pouze v případě, že jsou spojeny se strukturálním onemocněním srdce nebo s abnormálním EKG): • žádné varovné symptomy nebo nepřítomnost alespoň krátkého prodromu (< 10 s) • rodinná anamnéza NSS v mladistvém věku • synkopa vzniklá vsedě

www.kardiologickarevue.cz

Evropská doporučení pro diagnostiku a management synkop z roku 2018 – komentovaná zkrácená verze

pseudosynkopu. Diagnóza reflexní synkopy, OH, SPOT nebo psychogenní pseudosynkopy by měla být považována za pravděpodobnou, pokud HUTT test reprodukuje příznaky charakteristické pro klinický obraz těchto oběhových abnormalit. Negativní výsledek HUTT testu

nevylučuje klinickou diagnózu reflexní synkopy a HUTT test by se neměl běžně provádět k hodnocení medikamentózní léčby [14].

Pro hodnocení sympatických a parasympatických autonomních funkcí lze provést i další testy, nicméně žádný takový test autonomní

funkce neposkytuje komplexní zhodnocení, proto se testy kombinují, provádějí se ve specializované laboratoři a interpretaci výsledků musí provádět specialista. K těmto testům patří Valsalvův manévr, test hlubokého dýchání, chladový tlakový test, hand-grip test, 24ho-

Tab. 4 – pokračování. Známky vysokého rizika (naznačující závažný stav) a nízkého rizika (naznačující benígní stav) u pacientů se synkopou při počátečním hodnocení na oddělení urgentní medicíny.

Předchozí anamnéza Nízké riziko • dlouhodobá anamnéza (leta) recidivujících synkop s nízkorizikovými známkami, které mají stejný charakter jako při současné epizodě • absence strukturáního onemocnění srdce Vysoké riziko Hlavní známky • závažné strukturání onemocnění srdce nebo postižení koronárních tepen (srdeční selhání, nízká hodnota EF levé komory nebo předchozí infarkt myokardu) Fyzikální vyšetření Nízké riziko • normální fyzikální nález Vysoké riziko Hlavní známky • nevysvětlitelný nízký systolický tlak na oddělění urgentní medicíny < 90 mm Hg • podezření na gastrointestinální krvácení při vyšetření per rectum • perzistentní bradykardie (< 40/min) v bdělém stavu bez fyzické zátěže • dříve nediagnostikovaný systolický šelest EKG nálezy Nízké riziko • normální EKG Vysoké riziko Hlavní známky • EKG změny potvrzující akutní ischemii • AV blok II. stupně Mobitz II a AV blok III. stupně • pomalá FS (< 40/min) • perzistentní sinusová bradykardie (< 40/min) nebo opakované sinoatriální bloky nebo sinusové pauzy > 3 sekundy v bdělém stavu a při absenci tělesné námahy • blokáda Tawarových ramének, poruchy intraventrikulárního vedení, komorová hypertrofie nebo Q vlny konzistentní s ischemickou chorobou srdeční nebo kardiomyopatií • setrvalá a nesetrvalá KT • dysfunkce implantovaného srdečního přístroje (kardiostimulátor nebo ICD) • obraz Brugady typu 1 • elevace ST segmentu s morfologií typu 1ve svodech V1–V3 (obraz Brugady) • QTc > 460 ms na opakovaném 12svodovém EKG ukazující na LQTS

Vedlejší známky (vysoce rizikové pouze v případě, že je anamnéza konzistentní s arytmickou synkopou) • AV blok II. stupně Mobitz I a AV blok I. stupně s významně prodlouženým PR intervalem • asymptomatická nepřiměřená lehká sinusová bradykardie (40–50/min) nebo FS s pomalou odpovědí komor (40–50/min) • paroxysmální SVT nebo FS • pre-excitované QRS komplexy • krátký QTc interval (≤ 340 ms) • atypický obraz Brugady • negativní T vlny v pravých prekordiálních svodech, epsilon vlny ukazující na podezření ARVC

FS – fibrilace síní; ARVC – arytmogenní kardiomyopatie pravé komory; AV – atrioventrikulární; EKG – elektrokardiogram; ICD – implantabilní kardioverter-defibrilátor; LQTS – syndrom dlouhého QT intervalu; EF – ejekční frakce; NSS – náhlá srdeční smrt; SVT – supraventrikulární tachykardie; KT – komorová tachykardie; některá EKG kritéria jsou sama o sobě diagnostická ke stanovení příčiny synkopy

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(3): 197– 207

201

Evropská doporučení pro diagnostiku a management synkop z roku 2018 – komentovaná zkrácená verze

Tab. 5. EKG monitorace.

Třída

Úroveň důkazů

I

C

Holterova monitorace by se měla zvážit u pacientů, kteří mají častou synkopu nebo presynkopu (> 1 epizoda týdně)

IIa

B

externí smyčkový záznamník by se měl zvážit brzy po příhodě u pacientů, kteří mají interval mezi symptomy < 4 týdny

IIa

B

ILR je indikován u pacientů s recidivující synkopou nejasného původu, při absenci vysoce rizikových kritérií (tab. 4) a při vysoké pravděpodobnosti recidivy synkopy v průběhu životnosti baterie záznamníku

I

A

ILR je indikován u pacientů s vysoce rizikovými kritérii (tab. 4), u nichž komplexní vyšetření neprokázalo příčinu synkopy nebo nebyla nalezena specifická léčba a kteří nemají indikaci pro implantaci ICD nebo kardiostimulátoru z primárně preventivní indikace

I

A

ILR by měl být zvážen u pacientů s podezřením na/nebo s jistou reflexní synkopou, která má časté a/nebo závažné epizody

IIa

B

ILR by měl být zvážen u pacientů, u kterých bylo podezření na epilepsii, ale léčba se ukázala jako neúčinná

IIb

B

ILR by měl být zvážen u pacientů s nevysvětlitelnými pády

IIb

B

arytmická příčina synkop je potvrzena, pokud se prokázala korelace mezi synkopou a arytmií (bradyarytmie nebo tachyarytmie)

I

B

při absenci synkopy by měla být arytmická příčina synkop považována za pravděpodobnou, pokud se zachytí AV blok II. stupně Mobitz II, AV blok III. stupně, asystolická pauza > 3 s (s výjimkou mladých trénovaných jedinců, pauzy během spánku nebo při fibrilaci síní s kontrolovanou frekvencí komor), nebo déle trvající paroxysmální SVT nebo KT s rychlou frekvencí (supraventrikulární tachykardie > 160/min s > 32 QRS komplexy)

IIa

C

Doporučení Indikace bezprostřední monitorace za hospitalizace je indikována u vysoce rizikových pacientů (tab. 4)

Diagnostická kritéria

ILR – implantabilní loop recorder; AV – atrioventrikulární; EKG – elektrokardiogram; ICD – implantabilní kardioverter-defibrilátor; OH – ortostatická hypotenze; NSS – náhlá srdeční smrt; SVT – supraventrikulární tachykardie; KT – komorová tachykardie; VVS – vazovagální synkopa; IM – infarkt myokardu

dinová monitorace TK aj. Vhledem k tomu, že diagnostická průkaznost těchto testů je malá, v praxi se příliš neuplatňují.

V diagnostice nevysvětlitelných synkop se ke zhodnocení purinergního signalizačního systému využívá adenozinového testu a stanovení koncentrace adenozinu v plazmě. Nízká hladina plazmatického adenozinu je spojena s paroxysmální atrioventrikulární (AV) blokádou nebo se CSS, zatímco vysoká hladina je pozorována u pacientů s hypotenzivní/vazodrepresivní tendencí a VVS. Test vyžaduje rychlou nitrožilní aplikaci adenozinu (20 mg/2 s) a je považován za abnormální, pokud vyvolá komorovou asystolii trva-

202

jící > 6 s nebo vyvolá AV blokádu trvající > 10 s.

Vzhledem k tomu, že dosavadní studie neprokázaly vzájemnou korelaci mezi AV blokádou vyvolanou adenozinem a EKG nálezem při spontánní synkopě, nízká prediktivní hodnota testu nepodporuje jeho rutinní použití při výběru pacientů pro srdeční stimulaci, ale při jeho pozitivitě je indikována implantace smyčkového záznamníku [15]. Úlohou EKG monitorace je průkaz souvislosti arytmické poruchy se synkopou a zásadní nevýhodou jakékoli ambulantní monitorace je, že při EKG monitoraci není současně monitorován i TK. Monitorování EKG je indikováno pouze tehdy, pokud je při prvotním hod-

nocení podezření, že synkopální stav mohl mít arytmický podklad. Pro EKG monitoraci máme řadu možností (klasická holterova monitorace, záznamník událostí, externí smyčkový záznamník, dálková telemetrie, mobilní aplikace – smartphone, implantabilní smyčkové záznamníky), které vybíráme na základě okolností synkopálního stavu a dle možností každého pracoviště [16]. Indikace EKG monitorace a diagnostická kritéria ukazuje tab. 5.

Nově se doporučení věnují významu nahrávání záznamu na video. Za hospitalizace má nejvyšší diagnostický přínos spojení videozáznamu s EEG k diagnostice psychogenního neepileptického záchvatu [17]. Přidáním videozáznamu k HUTT testu se umožňuje objektivní a opakované sledování klinických příznaků ve vztahu k TK a tepové frekvenci, a tím lze odlišit VVS od PPS [18]. Domácí videozáznamy jsou užitečné u všech forem PZV (pomocí technologie smartphone), jelikož umožňují opakovaně zkoumat samotné příznaky záchvatu, což umožňuje především přesnější diagnostiku nejasných záchvatů PZV, jako jsou synkopy u epileptických záchvatů. Domácí video je zlatým standardem pro diagnostiku psychogenní PPS. Elektrofyziologické vyšetření je dnes indikováno velice limitovaně a provádí se prakticky jen u asymptomatické sinusové bradykardie, bifascikulární raménkové blokády a/nebo při podezření na tachykardii jako možnou příčinu synkopálního stavu při jinak negativních nálezech [19].

Echokardiografické vyšetření (ECHO) je indikováno ke stanovení diagnózy a k následné stratifikaci rizika synkopy u pacientů s podezřením na SOS [20]. U pacientů, kde na základě anamnézy, fyzikálního vyšetření a EKG není podezření na SOS, není samotná synkopa indikací k ECHO. Na druhou stranu, pokud je podezření na SOS a ECHO není diagnostické, pak by měly být zváženy další vyšetřovací metody (CT, MR).

Zátěžové testy jsou indikovány jen u pacientů, u nichž je jasná souvislost zátěže a synkopy.

Neurologické vyšetření je indikováno k vyloučení či k diagnostice základního neurologického onemocnění, pokud je podezření, že synkopa vznikla v důsledku selhání autonomního nervového systému, nebo je podezření na epileptickou příčinu PZV. V naší republice jsou pacienti se synkopou přiváženi na oddělení urgentního příjmu, kde probíhá veškerá péče o tyto pacienty (tab. 6), vč. rozhodování o způsobu další péče ve smyslu nezbytné hospi-

www.kardiologickarevue.cz

Evropská doporučení pro diagnostiku a management synkop z roku 2018 – komentovaná zkrácená verze

Tab. 6. Péče o pacienty se synkopou na oddělení urgentní medicíny.

Třída

Úroveň důkazů

Doporučuje se, aby nízce rizikoví pacienti, kteří prodělali pravděpodobně reflexní nebo situační synkopu, nebo synkopu způsobenou OH, byli z oddělění urgentní medicíny propuštěni.

I

B

Doporučuje se, aby vysoce rizikovým pacientům bylo poskytnuto časné, intenzivní a rychlé zhodnocení synkopy na oddělění urgentní medicíny nebo na synkopální jednotce, nebo aby byli hospitalizováni.

I

B

Doporučuje se, aby pacienti, kteří nejsou vysoce ani nízce rizikoví, byli sledováni na oddělění urgentní medicíny nebo na synkopální jednotce, místo hospitalizace.

I

B

IIb

B

Doporučení

Na oddělění urgentní medicíny lze ke stratifikaci rizika zvážit skórovací systém.

Další poznámky a klinický pohled • Presynkopa by měla být řešena na oddělění urgentní medicíny stejným způsobem jako synkopa, neboť má stejnou prognózu.

• Diagnostická radiologie a laboratorní testy, jako jsou RTG vyšetření hrudníku, CT mozku, rutinní hematologické vyšetření krve, biochemické vyšetření krve, D-dimery a srdeční markery, by neměly být prováděny rutinně bez specifické indikace na základě klinického hodnocení.

• Přibližně 10 % pacientů se synkopou má vážné následky v 7–30 dnech od jejich návštěvy na oddělění urgentní medicíny, proto je velmi důležité identifikovat tyto vysoce rizikové pacienty, aby bylo zajištěno časné, rychlé a intenzivní vyšetření.

• Jelikož oddělění urgentní medicíny/synkopální jednotky jsou vysoce efektivní, lze tato časná, rychlá a intenzivní vyšetření a observaci provádět ve většině případů v ambulantním režimu.

• Pacienti s implantovaným kardiálním přístrojem by měli mít provedenu časnou kontrolu přístroje, aby se předešlo neindikované hospitalizaci.

• Stratifikace rizika skórovacím systémem nevykazuje lepší výsledky než dobrý klinický úsudek, proto by se skórovací systém k provedení stratifikace měl používat zcela individuálně.

OH – ortostatická hypotenze; CT – počítačová tomografie; RTG – rentgenové

talizace (tab. 7). V roce 2015 vydala Evropská asociace pro srdeční rytmus (EHRA) odborné stanovisko, které odůvodňuje vznik tzv. synkopálních jednotek [21]. Zájemcům o založení takových jednotek je věnována jedna kapitola současných doporučení, kde je definována tato jednotka, vč. standardizovaných přístupů k diagnostice, komplexní péči i specializovaného technického a personálního vybavení.

Tab. 7. Pacienti s vysokým rizikem synkopy – kritéria upřednostňující observaci na oddělení urgentní medicíny (synkopální jednotce) a/nebo vyžadující hospitalizaci.

Kritéria upřednostňující observaci na oddělení urgentní medicíny (synkopální jednotce)

Kritéria upřednostňující hospitalizaci

Známky vysokého rizika +

Známky vysokého rizika +

• stabilní známé SOS

• jakákoli potenciálně závažná koexistující onemocnění, která vyžadují hospitalizaci

• závažné chronické onemocnění • synkopa při námaze • synkopa ve stojící či sedící poloze

Léčba

• synkopa bez prodromů

Všeobecně lze konstatovat, že žádná léčba reflexní synkopy nemusí plně chránit pacienta před recidivou, ale má za cíl snížit frekvenci a následky synkop. Základní nefarmakologická léčba spočívá v edukaci, kde pacientovi vysvětlíme podstatu reflexní synkopy a poučíme ho, aby se vyhnul spouštěcím mechanizmům a aby v případě prodromů provedl úkony k zabránění pádu (sed, dřep, leh nebo izometrické manévry = tlačení horních končetin nebo zkřížených dolních končetin proti sobě). V prevenci recidivujících synkop se doporučuje dostatek tekutin (2 l/den) a zvýšení přívodu soli v potravě (120 mg/den). U mladých pacientů s recidivujícími vazovagálními

• palpitace v době synkopy

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(3): 197– 207

• neadekvátní sinusová bradykardie nebo sinoatriální blokáda • předpoklad porušené funkce implantovaného srdečního přístroje nebo neadekvátní intervence

• zranění způsobená synkopou • potřeba dalšího urgentního hodnocení a léčby, pokud toho nemůže být dosaženo jiným dostupným způsobem (tj. observací, monitorací EKG, echokardiograficky, zátěžovým testem, elektrofyziologickým vyšetřením, angiograficky, kontrolou implantabilního přístroje atd.)

• potřeba léčby synkopy

• pre-excitovaný QRS komplex • SVT nebo paroxysmální fibrilace síní • EKG s podezřením na vrozené arytmogenní poruchy • EKG s podezřením na ARVC ARVC – arytmogenní kardiomyopatie pravé komory; EKG – elektrokardiogram; SOS – strukturální onemocnění srdce; SVT – supraventrikulární tachykardie

203

Evropská doporučení pro diagnostiku a management synkop z roku 2018 – komentovaná zkrácená verze

Tab. 8. Léčba reflexní synkopy.

Třída

Úroveň důkazů

I

B

IIa

B

izometrické manévry by měly být zváženy u pacientů do 60 let s prodromy

IIa

B

polohový trénink by měl být zvážen při edukaci mladých pacientů

IIb

B

fludrokortizon by měl být zvážen u pacientů s ortostatickou formou VVS, kteří mají nízký krevní tlak a nemají kontraindikaci této medikace

IIb

B

midodrin by měl být zvážen u pacientů s ortostatickou formou VVS

IIb

B

betablokátory nejsou indikovány

III

A

trvalá kardiostimulace by měla být zvážena ke snížení recidiv synkop u pacientů starších jak 40 let se spontánní dokumentovanou symptomatickou asystolickou pauzou > 3 s nebo asymptomatickou pauzou > 6 s při sinusové zástavě a/nebo AV blokádě

IIa

B

trvalá kardiostimulace by měla být zvážena ke snížení recidiv synkop u pacientů starších jak 40 let s kardioinhibičním typem syndromu dráždivé karotidy, kteří mají časté recidivy nepředvídatelných synkop

IIa

B

trvalá kardiostimulace by měla být zvážena ke snížení recidiv synkop u pacientů starších jak 40 let, kde došlo k vyvolání synkopy v důsledku asystolie při polohovém testu a kteří mají časté recidivy nepředvídatelných synkop

IIb

B

trvalá kardiostimulace by měla být zvážena ke snížení recidiv synkop u pacientů s klinickými známkami adenozin-senzitivní synkopy

IIb

B

trvalá kardiostimulace není indikována, pokud není dokumentován kardioinhibiční reflex

III

B

Třída

Úroveň důkazů

vysvětlení diagnózy, uklidnění, vysvětlení rizika recidivy a vyloučení spouštěcích mechanizmů/vyvolávajících situaci – to vše jsou opatření, která jsou indikována u všech pacientů

I

C

adekvátní příjem tekutin a soli

I

C

IIa

B

měly by být zváženy izometrické manévry

IIa

C

měla by být zvážena abdominální komprese a/nebo kompresní punčochy ke snížení venózní stázy

IIa

B

měl by být zvážen polohovaný spánek (>10 stupňů) ke zvýšení centrálního objemu tekutin

IIa

C

midodrin by měl být zvážen, pokud přetrvávají symptomy

IIa

B

fludrokortizon by měl být zvážen, pokud přetrvávají symptomy

IIa

C

Doporučení Edukace a změna životního stylu vysvětlení diagnózy, uklidnění, vysvětlení rizika recidivy a vyloučení spuštěcích mechanismů/ vyvolávajících situací – to vše jsou opatření, která jsou indikována u všech pacientů Vysazení/redukce hypotenzivní léčby snížení dávky nebo vysazení hypotenzivní medikace by mělo být zváženo u pacientů s vazodepresorickou synkopou, pokud je to možné.

Fyzikální manévry

Farmakologická terapie

Trvalá kardiostimulace

AV – atrioventrikulární; VVS – vasovagální synkopa

Tab. 9. Léčba ortostatické hypotenze.

Doporučení

měla by být zvážena úprava/vysazení hypotenzivní medikace

204

www.kardiologickarevue.cz

Evropská doporučení pro diagnostiku a management synkop z roku 2018 – komentovaná zkrácená verze

Tab. 10. Léčba synkopy způsobené srdeční arytmií.

Třída

Úroveň důkazů

sick sinus syndromem

I

B

AV blokádou

I

B

trvalá kardiostimulace je indikována u pacientů s intermitentní/paroxysmální AV blokádou II. stupně Mobitz II a AV blokádou III. stupně (vč. FS s pomalou frekvencí komor) i přesto, že není dokumentována žádná souvislost mezi symptomy a EKG nálezem

I

C

trvalá kardiostimulace by měla být zvážena, pokud vztah mezi synkopou a asymptomatickou dysfunkcí sinusového uzlu je méně průkazný

IIa

C

trvalá kardiostimulace není indikována u pacientů, kde bradykardie má reverzibilní podklad

III

C

I

B

IIb

B

katetrová ablace je indikovaná u pacientů se synkopou způsobenou SVT nebo KT a jejím cílem je prevence recidiv synkop

I

B

implantace ICD je indikována u pacientů se synkopou, která vznikla v důsledku KT při EF LK ≤ 35 %.

I

A

implantace ICD je indikována u pacientů se synkopou po prodělaném infarktu myokardu, u nichž je vyvolatelná KT při elektrofyziologickém vyšetření

I

C

implantace ICD by měla být zvážena u pacientů s EF LK > 35 % s recidivujícími synkopami v důsledku KT, kde selhala, nebo není proveditelná léčba katetrovou ablací a/nebo farmakoterapií

IIa

C

antiarytmická farmakoterapie, vč. medikace ke kontrole frekvence, by měla být zvážena u pacientů se synkopami v důsledku SVT nebo KT

IIa

C

Doporučení Bradykardie trvalá kardiostimulace je indikována, pokud se prokáže vztah mezi synkopou a symptomatickou bradykardií, která je způsobena:

Bifascikulární blokáda Tawarových ramének trvalá kardiostimulace je indikována u pacientů se synkopou, bifascikulární blokádou a pozitivním elektrofyziologickým vyšetřením nebo dokumentovanou AV blokádou na implantovaném smyčkovém záznamníku trvalá kardiostimulace by měla být zvážena u pacientů s nevysvětlitelnou synkopou a bifascikulární blokádou Tachykardie

AV – atrioventrikulární; FS – fibrilace síní, EKG – elektrokardiografický, ICD – implantabilní kardioverter-defibrilátor, SVT – supraventrikulární tachykardie, KT – komorová tachykardie; EF LK – ejekční frakce levé komory

příznaky vyvolanými ortostázou lze doporučit tzv. polohový trénink (tilt training), což je opakovaný nácvik vynuceného stání (paty cca 30 cm od stěny a hlava opřená o stěnu) s postupným prodlužováním doby vynuceného stání. Efekt polohového tréninku je rozporuplný především proto, že většina pacientů dlouhodobě nevydrží pokračovat v tréninku.

Pacienti léčení hypotenzivy, kteří mají synkopy vyvolané OH, by neměli mít příliš agresivní léčbu snižující TK. Jejich cílové hodnoty systolického TK by se měly pohybovat v rozmezí 140–150 mm Hg a měla by se zvážit redukce dávek hypotenziv či jejich vysazení. U pacientů s vysokým rizikem pádů bychom se měli vyhnout medikaci diuretik a betablokátorů.

Farmakologickou léčbu lze zvážit v případě, že selže nefarmakologická léčba. Do-

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(3): 197– 207

savadní studie vykazují rozporuplný efekt farmakoterapie a pro tuto léčbu se nabízí pouze léčba fludrokortizonem a/nebo midodrinem (Gutron). Fludrokortizon zvětšuje objem plazmy zvýšenou reabsorpcí sodíku a lze ho zvážit u mladých pacientů s recidivujícími VVS s OH, kteří mají nízký normální TK a nemají komorbidity [22]. Fludrokortizon by se neměl podávat u pacientů s hypertenzí a/nebo se srdečním selháním. Ke zvýšení periferní vazokonstrikce lze u pacientů s ortostatickou formou VVS zvážit podání midodrinu, nicméně i zde dosavadní studie vykazují rozporuplný efekt.

Trvalá kardiostimulace je obecně vhodná u starších od středního věku, přitom v každém věku by měla být indikována v případě průkazu bradyarytmické příčiny synkopy a/nebo u závažných reflexních synkop (četnost, bez prodromů, úrazy).

Nová doporučení zatím nezmiňují novou perspektivní možnost léčby VVS – radiofrekvenční ablaci gangliových plexů v levé síni.

Tento způsob léčby se nabízí u pacientů s recidivujícími VVS, kde dosavadní léčba selhala, nicméně důkazy o prospěšnosti této léčby nejsou zatím dostatečné k rutinní indikaci. Doporučenou léčbu synkop ukazují tab. 8–10. V souvislosti se závažností synkopy a efektem léčby je v souboru praktických instrukcí [2] uvedeno posuzování způsobilosti pro řízení vozidel u pacientů se synkopou (tab. 11).

Závěr Základním smyslem nových evropských doporučení je zavedení systematického přístupu k pacientům s přechodnou ztrátou vědomí.

Jednotný přístup by měl vést k optimální dia-

205

Evropská doporučení pro diagnostiku a management synkop z roku 2018 – komentovaná zkrácená verze

Tab. 11. Posuzování způsobilosti pro řízení vozidel u pacientů se synkopou.

Porucha zapříčiňující synkopu

Skupina 1 (soukromý řidič)

Skupina 2 (profesionální řidič)

neléčené arytmie

neschopen řízení

neschopen řízení

život neohrožující arytmie, zavedená léčba

po zavedení úspěšné léčby

po zavedení úspěšné léčby

život ohrožující arytmie (např. dědičné poruchy), zavedená léčba

po zavedení úspěšné léčby

trvale neschopen

implantovaný kardiostimulátor

po 1 týdnu od implantace

po obnovení adekvátních funkcí (po 1. kontrole po implantaci)

Arytmie

katetrová ablace

po zavedení úspěšné léčby

po zavedení úspěšné léčby

implantace kardioverter-defibrilátoru

po 1 měsíci, riziko se může zvýšit během několika málo měsíců po výboji implantovaného kardioverter-defibrilátoru (3 měsíce)

trvale neschopen

Strukturální kardiální/kardiopulmonální onemocnění po obnovení adekvátních funkcí.

po obnovení adekvátních funkcí

po zavedení úspěšné léčby

po zavedení úspěšné léčby

ojedinělá/mírná

žádné omezení, pokud k synkopě nedošlo během jízdy

žádné omezení, pokud k synkopě nedošlo během jízdy, nebo k ní nedošlo bez prodromů

opakovaná a závažná

po zavedení úspěšné léčby

po zavedení úspěšné léčby, zvláštní opatrnosti je třeba, pokud k synkopě došlo během jízdy nebo k ní došlo bez prodromů

žádné omezení, pokud synkopu předcházejí prodromy, nevyskytuje se během jízdy nebo není přítomné závažné strukturální srdeční onemocnění, pokud jsou restrikce, pak trvají až do stanovení diagnózy a zavedení úspěšně léčby

po stanovení diagnózy a zavedení úspěšné léčby

Ortostatická hypotenze (neurogenní) synkopa vsedě Reflexní synkopa

Nevysvětlitelná synkopa

Poznámka: Doba observace pro hodnocení účinnosti léčby by měla být obecně delší ve skupině 2.

gnostice při sníženém počtu zbytečných vyšetření, měl by snížit počet nesprávných diagnóz, počet symptomatických recidiv, počet i délku hospitalizací a v neposlední řadě by se tím měly také snížit náklady na zdravotní a sociální péči.

Literatura 1. Brignole M, Moya A, de Lange FJ et al. 2018 ESC Guidelines for the diagnosis and management of syncope. Eur Heart J 2018; 39(21): 1883–1948. doi: 10.1093/eurheartj/ehy037.

2. Brignole M, Moya A, de Lange FJ et al. Practical Instructions for the 2018 ESC Guidelines for the diagnosis and management of syncope. Eur Heart J 2018: 39(21): e43–e80. doi: 10.1093/eurheartj/ ehy071.

206

3. Mosqueda-Garcia R, Furlan R, Tank J et al. The elusive pathophysiology of neurally mediated syncope.

Circulation 2000; 102(23): 2898–2906.

4. Morillo CA, Eckberg DL, Ellenbogen KA et al. Vagal and sympathetic mechanisms in patients with orthostatic vasovagal syncope. Circulation 1997; 96(8): 2509–2513.

5. Alboni P, Furlan R. Vasovagal syncope. Heidelberg: Springer 2015: 3–17.

6. Freeman R, Wieling W, Axelrod FB et al. Consensus statement on the definition of orthostatic hypotension, neurally mediated syncope and the postural tachycardia syndrome. Clin Auton Res 2011; 21(2): 69–72. doi: 10.1007/s10286-011-0119-5.

7. Fedorowski A, Melander O. Syndromes of orthostatic intolerance: a hidden danger. J Intern Med 2013; 273(4): 322–335. doi: 10.1111/joim.

12021.

8. Palma JA, Gomez-Esteban JC, Norcliffe-Kaufmann L et al. Orthostatic hypotension in Parkinson disease:

how much you fall or how low you go? Mov Disord 2015; 30(5): 639–645. doi: 10.1002/mds.26079.

9. Lagro J, Schoon Y, Heerts I et al. Impaired systolic blood pressure recovery directly after standing predicts mortality in older falls clinic patients. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2014; 69(4): 471–478. doi: 10.1093/gerona/glt111.

10. Fedorowski A, Li H, Yu X et al. Antiadrenergic autoimmunity in postural tachycardia syndrome. Europace 2017; 19(7): 1211–1219. doi: 10.1093/europace/euw154.

11. van Dijk JG, Thijs RD, Benditt DG et al. A guide to disorders causing transient loss of consciousness: focus on syncope. Nat Rev Neurol 2009; 5(8): 438– 448. doi: 10.1038/ nrneurol.

2009.99.

12. Keller K, Beule J, Balzer JO et al. Syncope and collapse in acute pulmonary embolism. Am J Emerg Med 2016; 34(7): 1251–1257. doi: 10.1016/j. ajem.2016.03.061.

www.kardiologickarevue.cz

Evropská doporučení pro diagnostiku a management synkop z roku 2018 – komentovaná zkrácená verze

13. Wieling W, Thijs RD, van Dijk N et al. Symptoms and signs of syncope: a review of the link between physiology and clinical clues. Brain 2009; 132(Pt 10): 2630–2642. doi: 10.1093/brain/awp179.

14. Moya A, Permanyer-Miralda G, Sagrista-Sauleda J et al. Limitations of head-up tilt test for evaluating the efficacy of therapeutic interventions in patients with vasovagal syncope: results of a controlled study of etilefrine versus placebo. J Am Coll Cardiol 1995; 25(1): 65–69.

15. Flammang D, Church TR, De Roy L et al. ATP Multicenter Study. Treatment of unexplained syncope: a multicenter, randomized trial of cardiac pacing guided by adenosine 5’-triphosphate testing. Circulation 2012; 125(1): 31–36. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.022855.

16. Bass EB, Curtiss EI, Arena VC et al. The duration of Holter monitoring in patients with syncope. Is 24 hours enough? Arch Intern Med 1990; 150(5): 1073–1078.

17. LaFrance WC Jr, Baker GA, Duncan R et al. Minimum requirements for the diagnosis of psychogenic nonepileptic seizures: a staged approach: a report from the International League Against Epilepsy Nonepileptic Seizures Task Force. Epilepsia 2013; 54(11): 2005–2018. doi: 10.1111/epi.12 356.

18. Tannemaat MR, van Niekerk J, Reijntjes RH et al.

The semiology of tilt-induced psychogenic pseudosyncope. Neurology 2013; 81(8): 752–758. doi: 10.1212/WNL.0b013e3182a1aa88.

19. Brignole M, Menozzi C, Bartoletti A et al. A new management of syncope: prospective systematic guideline-based evaluation of patients referred urgently to general hospitals. Eur Heart J 2006; 27(1): 76–82. doi: 10.1093/eurheartj/ ehi647 20. Sarasin FP, Junod AF, Carballo D et al. Role of echocardiography in the evaluation of syncope: a prospective study. Heart 2002; 88(4): 363–367.

21. Kenny RA, Brignole M, Dan GA et al. Syncope Unit: rationale and requirement – the European Heart Rhythm Association position statement endorsed by the Heart Rhythm Society. Europace 2015; 17(9): 1325–1340. doi: 10.1093/europace/euv115.

22. Verheyden B, Liu J, van Dijk N et al. Steep fall in cardiac output is main determinant of hypotension during drug-free and nitroglycerine-induced orthostatic vasovagal syncope. Heart Rhythm 2008; 5(12): 1695–1701. doi: 10.1016/j.hrthm.2008.09.003.

Doručeno do redakce: 24. 8. 2018 Přijato po recenzi: 30. 8. 2018

doc. MU Dr. Petr Heinc, Ph.D., FESC www.fnol.cz petr.heinc@fnol.cz

Pod záštitou

• KARDIOCHIRURGICKÁ SEKCE • ANGIOCHIRURGICKÁ SEKCE • SEKCE ZDRAVOTNICKÝCH PRACOVNÍKć NELÉKAĆSKÝCH PROFESÍ • POSTEROVÁ SEKCE

Hlavní partner

Generální partner

OREA HOTEL VORONÿŽ

KĆÍŽKOVSKÉHO 458/47, 603 73 BRNO

Partneđi

Možnost pđihlášení abstraktu je již spuštĐna!

Pro více informací a pđihlášení abstraktu navštivte www.kardiovaskularnikongres.cz

ORGANIZÁTOR: We Make Media, s. r. o., Italská 1583/24, 120 00 Praha 2 Tel: +420 778 476 475 | E-mail: info@wemakemedia.cz

www.wemakemedia.cz www.kardiovaskularnikongres.cz

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(3): 197– 207

207

Gestační diabetes a možnosti jeho léčby O. Krystyník, D. Goldmannová, J. Schovánek, Ľ. Cibičková, J. Spurná, D. Karásek III. interní klinika – nefrologická, revmatologická a endokrinologická LF UP a FN Olomouc

Souhrn Gestační diabetes mellitus (GDM) představuje přechodnou poruchu metabolizmu glukózy různého stupně, která se zpravidla rozvíjí ve druhé polovině těhotenství. Je spojen s rozvojem časných perinatálních komplikací, které významným způsobem ovlivňují zdraví těhotné ženy a plodu. Zvyšuje navíc riziko rozvoje diabetu a metabolického syndromu v pozdějším období života ženy i dítěte. Diagnostika GDM je založena na stanovení lačné glykemie a glykemie po zátěži glukózou během orálního glukózového tolerančního testu. U většiny těhotných žen s GDM je dosaženo optimální metabolické kompenzace kontrolovanou stravou a pohybovou aktivitou. V případě selhání nefarmakologického přístupu máme možnost využít léčbu pomocí inzulinu a/nebo metforminu.

Klíčová slova gestační diabetes mellitus – těhotenství – léčba – inzulin – metformin

Gestational diabetes mellitus and possibilities for its treatment Abstract Gestational diabetes mellitus (GDM) is a transient type of glucose intolerance of any degree that usually develops in the latter half of pregnancy. GDM has been associated with short-term adverse perinatal outcomes. Moreover, there is also an increased risk of developing type 2 diabetes mellitus in the women and their children in the long-term perspective. GDM diagnosis is based on the evaluation of the fasting plasma glucose levels as well as the postprandial plasma glucose levels following a glucose challenge during the oral glucose tolerance test. In most pregnant women with GDM, the disorder is managed effectively with dietary counselling and exercise. When the lifestyle modification fails to achieve the optimal glycaemic control, insulin injection therapy and/or metformin should be considered.

Key words gestational diabetes mellitus – pregnancy – therapy – insulin – metformin

Těhotenství jako diabetogenní stav Těhotenství je charakterizováno celou řadou fyziologických změn, které zajišťují potřebné podmínky pro správný růst a vývoj plodu. Na počátku těhotenství převažují v energetickém metabolizmu matky procesy anabolické, jejichž hlavním cílem je budování dostatečných energetických zásob pro růst plodu v pozdějších fázích jeho vývoje. Toto období je proto typické zvýšenou citlivostí tkání k účinkům inzulinu a postupným nárůstem objemu tukové tkáně těhotné ženy [1]. S koncem prvního trimestru se postupně začíná rozvíjet inzulinová rezistence svalové a tukové tkáně, která dosahuje svého vrcholu v průběhu třetího trimestru [1,2].

Vlivem lipolytických změn se snižuje objem tukové tkáně a zvyšuje se nabídka volných mastných kyselin, které se pro mateřský organizmus nově stávají hlavním zdrojem energie.

Inzulinová rezistence dále zvyšuje nabídku glukózy, která je placentou přesměrována k vyvíjejícímu se plodu v odpovědi na zvýšené energetické nároky růstu v druhé polovině těhotenství [3,4]. Řízení těchto procesů se zdá být

208

z větší části hormonálně závislé, neboť dochází k významným změnám v aktivitě celé řady hormonů s prokázaným vlivem na tvorbu nebo účinek inzulinu (estrogeny, progesteron, kortizol, prolaktin, růstový hormon, lidský placentární laktogen) [3]. S ohledem na výše uvedené změny lze o těhotenství hovořit jako o diabetogenním stavu. Za fyziologických okolností se však hyperglykemie, resp. diabetes u matky nerozvíjí. Vysvětlení můžeme hledat v adaptačních změnách B buněk pankreatu. Ty jsou schopny dostatečně zvýšit produkci inzulinu, a tím vyrovnat stav inzulinové rezistence charakteristický pro druhou polovinu těhotenství.

Pokud se však rovnováhu mezi sekrecí inzulinu a rezistencí k jeho působení nepodaří vytvořit, dochází k rozvoji poruchy glukózové tolerance různého stupně [3]. Mohlo by se tedy zdát, že klíčovým faktorem pro rozvoj poruchy metabolizmu glukózy během těhotenství je selhání sekrece B buněk pankreatu. Jsou však popsány případy žen s těhotenskou hyperglykemií a dominantní poruchou inzulinové senzitivity nebo také s různou mírou kombinace

obou předchozích odchylek [5]. Jak porucha sekrece inzulinu, tak i porucha inzulinové citlivosti nejsou výlučně vázány na období těhotenství. Mohou se v určité formě vyskytovat jak před jeho začátkem, tak i po jeho ukončení. U predisponovaných žen může těhotenství přispět k první klinické manifestaci těchto odchylek. Touto predispozicí je např. klinicky vyjádřená inzulinová rezistence před otěhotněním (nadváha, obezita, dyslipidemie, arteriální hypertenze, syndrom polycystických ovarií). Mezi další rizikové faktory pro rozvoj poruchy metabolizmu glukózy v těhotenství řadíme sedavý způsob života, stravu s vysokým glykemickým indexem a nízkým obsahem vlákniny, vyšší věk matky, vícečetné těhotenství, rodinnou anamnézu prediabetu/diabetu nebo nízkou/vysokou porodní hmotnost dětí z předchozích těhotenství [4].

Hyperglykemie a těhotenské komplikace Zvýšená koncentrace glukózy v mateřském organizmu je spojena s celou řadou závaž-

www.kardiologickarevue.cz

Gestační diabetes a možnosti jeho léčby

Tab. 1. Klasifikace diabetu v těhotenství.

Pregestační DM

Zjevný DM

GDM

diagnóza DM stanovena na základě kritérií pro všeobecnou populaci před těhotenstvím

diagnóza DM stanovena na základě kritérií pro všeobecnou populaci poprvé během těhotenství

diagnóza stanovena na základě screeningového vyšetření GDM poprvé během těhotenství

DM – diabetes mellitus; GDM – gestační diabetes mellitus

Tab. 2. Diagnostická kritéria gestačního diabetu [10].

I. trimestr těhotenství

24.– 28. týden těhotenství

glykemie nalačno opakovaně ≥ 5,1 mmol/l

glykemie nalačno opakovaně ≥ 5,1 mmol/l glykemie v 60. min oGTT ≥ 10,0 mmol/l glykemie ve 120. min oGTT ≥ 8,5 mmol/l

oGTT – orální glukózový toleranční test

ných těhotenských komplikací postihujících matku i plod. Nejvíce zkušeností s dopadem hyperglykemie na vývoj plodu pochází z pozorování žen, které jsou pro diabetes mellitus (především 1. typu) léčeny již v období před těhotenstvím. Zvýšená koncentrace glukózy v období koncepce a časné gravidity může negativně ovlivnit organogenezi a je spojena s vyšším rizikem strukturálních vývojových vad plodu [6]. Vlivem hyperglykemie se v dalším vývoji objevují typické strukturální a funkční změny označované jako tzv. diabetická fetopatie. Předpokládá se, že zvýšená nabídka glukózy vede u plodu k reaktivní hypertrofii ostrůvkových buněk pankreatu a hyperinzulinemii. Ta následně zvyšuje utilizaci glukózy ve fetálních tkáních [7]. Nejzřetelnějším klinickým projevem je pak urychlení růstu plodu a jeho vysoká hmotnost, tzv. makrosomie. Hyperglykemie v těhotenství je dále spojena s vyšším rizikem závažných mateřských komplikací (gestační hypertenze a preeklampsie, předčasný porod, porodní poranění) [8].

Relativně dlouho nebylo zcela jasné, zda jsou rizika těhotenských komplikací spojena také s hodnotami glykemií, které nedosahují hodnot diagnostických pro diabetes. Přelomová zjištění přinesla až prospektivní, multicentrická studie HAPO, jejíž výsledky byly uveřejněny v roce 2008. Studie prokázala silnou asociaci mezi hodnotami glykemie pod diagnostickou úrovní diabetu a sledovanými perinatálními komplikacemi [9]. Významným zjištěním bylo také to, že vztah narůstající glykemie a komplikací má téměř lineární charakter a je patrný již na úrovni glykemií, které byly do té doby považovány za fyziologické.

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(3): 208– 211

Z výsledků studie nebylo možné jednoznačně určit hodnotu glykemie, která by byla spojena s výraznějším nárůstem sledovaných rizik, a stala by se tak možným diagnostickým kritériem pro gestační diabetes [9].

Gestační diabetes mellitus V současné době používáme termín gestační diabetes mellitus (GDM) pro přechodnou poruchu metabolizmu glukózy různého stupně, která je poprvé odhalena během těhotenství [8,10]. K manifestaci zpravidla dochází ve II. a III. trimestru těhotenství, kde je vliv patofyziologických změn na metabolizmus glukózy nejvýznamnější. Během šestinedělí se pak metabolické poměry normalizují, a proto tato porucha po porodu mizí.

Pokud je však během těhotenství zaznamenána hyperglykemie, která svou výší splňuje diagnostická kritéria diabetu platná pro všeobecnou populaci (lačná glykemie ≥ 7,0 mmol/l a/nebo glykemie ve 120. min orálního glukózového tolerančního test (oGTT) ≥ 11,1 mmol/l), jedná se o tzv. zjevný diabetes mellitus. (tab. 1).

Takto vzniklá porucha pak zpravidla přetrvává i po porodu [10].

Diagnostika a screening gestačního diabetu Způsob, jakým je prováděn screening a diagnostika gestačního diabetu, se ve světě značně liší. Z historického pohledu bylo smyslem diagnózy gestačního diabetu odhalit těhotné ženy, které mají vysoké riziko přechodu gestačního diabetu do zjevného diabetu po porodu [11]. Od prezentování výsledků studie HAPO se však účel screeningu mění.

Diagnóza GDM je nyní spojena s rizikem perinatálních komplikací probíhajícího těhotenství [8]. Vzhledem k tomu, že není možné stanovit jednoznačnou hodnotu glykemie, od které dochází k nárůstu rizika těhotenských komplikací, bylo nutné vytvořit diagnostická kritéria na základě mezinárodního konsenzu.

Nová diagnostická kritéria, která vychází z výsledků studie HAPO, byla navržena tak, aby odhalila ženy s přibližně dvojnásobným rizikem komplikací [8]. Doposud se nepodařilo navrhovanou změnu v posuzování GDM prosadit celosvětově, a tak stále můžeme nacházet rozdíly jak ve způsobu provádění screeningu, tak i v použitých diagnostických kritériích. V ČR jsou nová kritéria diagnostiky GDM zohledněna od roku 2015 a současně platná doporučení screeningu GDM vyjadřují jednotný postoj napříč odbornými společnostmi, které se na zdravotní péči těhotných žen s GDM v naší zemi podílejí [10].

Screeningové vyšetření gestačního diabetu provádíme u všech těhotných žen ve dvou fázích. Vlastní testování probíhá formou odběru žilní krve a stanovením lačné glykemie a popřípadě glykemií v 60. a 120. min oGTT. První fáze screeningu je prováděna na počátku těhotenství (zpravidla I. trimestr), kdy je vyšetřena lačná glykemie. Jedním z cílů této fáze je rovněž odhalit zjevný DM na počátku těhotenství (lačná glykemie ≥ 7,0 mmol/l), a zabránit tak negativním dopadům hyperglykemie v kritickém období organogeneze. Diagnóza GDM je v této fázi potvrzena opakovaným nálezem lačné glykemie ≥ 5,1mmol/l. V případě nejasného nálezu (první stanovení ≥ 5,1mmol/l a kontrolní vyšetření < 5,1mmol/l) je doporučeno provedení oGTT již v této fázi. Pokud je v I. trimestru screening GDM negativní, provádíme druhou fázi vyšetření mezi 24. a 28. týdnem těhotenství. K vyšetření používáme orální glukózový toleranční test (oGTT) se 75 g glukózy a stanovením glykemie nalačno, v 60. a ve 120. min testu. Hodnoty diagnostické pro gestační diabetes uvádí tab. 2 [10].

Léčba gestačního diabetu Léčbou GDM se v obecné rovině snažíme zajistit potřebné podmínky pro přirozený a nekomplikovaný vývoj těhotenství jak z pohledu matky, tak i plodu. V užším slova smyslu jde především o snížení rizika časných mateřských a novorozeneckých komplikací, které jsou spjaty s neléčenou hyperglykemií. Základním stavebním kamenem léčby GDM zůstává kontrola stravování a přiměřená pohybová aktivita.

209

Gestační diabetes a možnosti jeho léčby

Nefarmakologickým přístupem lze dosáhnout uspokojivých výsledků až v 85 % případů [12].

Pokud však tímto způsobem nedojde k naplnění léčebných cílů, pak je nutné zahájit léčbu farmakologickou. Bylo prokázáno, že aktivním přístupem k léčbě GDM lze dosáhnout snížení rizika závažných perinatologických komplikací, které především souvisejí s makrosomií plodu [13–15].

Dietní a režimová opatření Smyslem kontrolované stravy je především zajistit dostatečnou a kvalitní výživu pro těhotnou ženu při současném omezení hyperglykemie v období po jídle (postprandiální hyperglykemie). V současné době však neexistuje jednotný mezinárodní konsenzus, který by upravoval optimální složení této diety. Charakter a složení stravy je tak nutné individualizovat s ohledem na počáteční hmotnost a BMI těhotných žen, dynamiku hmotnostního přírůstku a vývoj glykemických křivek [10]. Z historického hlediska byla dietní opatření směřována k celkové redukci obsahu sacharidů ve snaze snížit nárůst pojídlové glykemie. Zdá se však, že příznivějších klinických výsledků lze na rozdíl od nízkosacharidové diety dosáhnout zařazením polysacharidů, vlákniny a redukcí celkového glykemického indexu stravy. Taková dieta má prokazatelný vliv na hodnoty pojídlových glykemií, úpravu inzulinové rezistence a snížení akumulace tukové tkáně plodu [16]. Současně je také spojena s nižší frekvencí inzulinové léčby a nižší porodní hmotností dětí [17].

Pravidelná a přiměřená fyzická aktivita patří mezi základní doporučení, která jsou s těhotnou ženou rozebírána při úvodních edukacích. Podobně jako u dietních opatření tak i v případě pohybové aktivity chybí klinickými studiemi podpořená všeobecná doporučení, která by upravovala frekvenci, míru intenzity a druh vhodné fyzické zátěže.

Předpokládá se však, že podobně jako v případě diabetu 2. typu zlepšuje fyzická aktivita žen s GDM citlivost tkání k inzulinu, pomáhá s optimalizací glykemických profilů a hmotnostních přírůstků [18]. Pokud tedy není s ohledem na průběh těhotenství překážka, je vhodné zapojit denně středně intenzivní zátěž v trvání alespoň 30 min, např. ve formě chůze [10].

Farmakologická léčba GDM K zahájení farmakologické léčby GDM zpravidla přistupujeme v případech, kde nejsme

210

schopni pomocí režimových a dietních opatření dosáhnout vytyčených cílů léčby. Z klinického pohledu je indikací k zahájení léčby opakovaný výskyt glykemií nad doporučené pásmo (tab. 3). Je však potřebné posoudit další okolnosti probíhajícího těhotenství jako míru spolupráce pacientky, fázi těhotenství a také dynamiku růstu plodu [10]. Častěji je zahajována léčba u žen, kterým je gestační diabetes diagnostikován na základně vyšší lačné glykemie [19]. Podobně jako v případě léčby diabetu 2. typu využíváme i v léčbě GDM inzulin a/nebo perorální antidiabetickou léčbu (metformin). Při volbě jednotlivých možností farmakologické léčby zohledňujeme hypoglykemizující efekt, vliv na váhový přírůstek ženy, ale také riziko hypoglykemie, toleranci léčby a potenciální vliv na vývoj plodu.

Inzulin Až do počátku tohoto století byl v léčbě GDM téměř výhradně využíván inzulin. Důvodem jeho dominantního postavení je dobrá efektivita při kontrole glykemií a také nízké riziko poškození plodu při jeho zanedbatelném transplacentárním přenosu. Nevýhodou je nutnost injekční aplikace, která je rovněž spojena s potřebou opakované edukace a je značně závislá na dobré spolupráci pacientky.

Podávání inzulinu je spojeno s vyšším rizikem hypoglykemie a v některých studiích i s vyšším váhovým přírůstkem těhotných žen [20].

Inzulin lze během těhotenství podávat jak v režimech konvenčních, tak i intenzifikovaných.

Využívány jsou jak klasické humánní inzuliny, tak inzulinová analoga.

Perorální antidiabetická léčba S ohledem na podobný patofyziologický podklad GDM a DM 2. typu by se využití perorálních antidiabetik zdálo logické. Základní podmínkou pro možné zařazení perorálních přípravků do léčebných schémat je především jejich bezpečnost. Většina preparátů totiž přechází placentární bariérou, a je tedy nutné posoudit možné časné i pozdní následky expozice plodu. Bezpečností informace lze získat prakticky výhradně formou analýzy případů, kdy došlo k náhodnému vystavení těhotné ženy posuzovanému léku v úvodní fázi těhotenství.

Nejvíce zkušeností je celosvětově s podáváním metforminu. Existuje dostatečné množství důkazů z observačních a randomizovaných studií o dobré účinnosti a dostatečné krátkodobé bezpečnosti metforminu v léčbě

Tab. 3. Cílové hodnoty glykemie při léčbě gestačního diabetu [10]. glykemie nalačno

< 5,3 mmol/l

glykemie 1 hod po jídle

< 7,8 mmol/l

glykemie 2 hod po jídle

< 6,7 mmol/l

žen s gestačním diabetem [20–22]. Výhodou oproti léčbě inzulinem je perorální forma podání, dobrá tolerance a v neposlední řadě i nižší náklady léčby. Při léčbě metforminem lze dosáhnout nižších váhových přírůstků a rovněž sníženého rizika novorozenecké hypoglykemie [20,23]. Na druhou stranu je však nutné uvést, že v případě vyšších glykemií tato léčba častěji selhává a je pak nutné přikročit k zahájení inzulinoterapie [20]. Relativní indikace k nasazení metforminu jsou především nedostatečná kontrola GDM při nefarmakologickém přístupu a mírnější hyperglykemie, dále pak všechny situace, kde nelze využít inzulin. Ke zvážení je také přidání metforminu ke stávající léčbě inzulinem v případě nutnosti podávání vysokých celkových denních dávek inzulinu nebo při excesivním nárůstu tělesné hmotnosti těhotné ženy [23]. Za prediktory možného selhání léčby metforminem se pak považuje vyšší BMI v období raného těhotenství spolu s vyšší hodnotou glykemie v glykemických profilech [23]. Samozřejmostí je posouzení přítomnosti kterékoli z obecně známých kontraindikací pro podání metforminu. Léčbu ukončujeme 48 hod před plánovaným císařským řezem nebo v den spontánního porodu. Podávání metforminu v období laktace je zakázáno [10]. Metformin volně přestupuje placentární bariéru, a proto je jeho účinku vystaven plod. Z provedených studií vyplývá, že metformin nemá teratogenní potenciál. Je však nutné pečlivě posoudit možné pozdní projevy při změnách fetálního programování během prenatálního vývoje [23].

Závěr Druhá polovina těhotenství je charakterizována výrazným nárůstem inzulinové rezistence.

Při selhání kompenzačních mechanizmů se může u predisponovaných žen manifestovat porucha metabolizmu glukózy. Její nejčastější formu představuje GDM. Je spojen s rizikem časných, potenciálně závažných perinatálních komplikací pro matku a plod. Přítomnost poruchy metabolizmu glukózy v těho-

www.kardiologickarevue.cz

Gestační diabetes a možnosti jeho léčby

tenství je dále spojena s vyšším rizikem rozvoje diabetu a metabolického syndromu v pozdějším období života ženy i dítěte. Kontrolovaná strava a pohybová aktivita představují základní léčebný přístup, kterým lze u většiny žen zajistit dostatečnou metabolickou kontrolu, a tím i snížit rizika časných komplikací. V případě selhání nefarmakologického přístupu máme možnost využít léčbu pomocí inzulinu a/nebo metforminu.

Vzniklo za podpory AZV NV18-01-00139, MZ ČR – RVO (FNOL, 00098892).

Literatura 1. Catalano PM, Roman-Drago NM, Amini SB et al.

Longitudinal changes in body composition and energy balance in lean women with normal and abnormal glucose tolerance during pregnancy.

Am J Obstet Gynecol 1998; 179(1): 156–165. doi: 10.1016/S0002-9378(98)70267-4.

2. Catalano PM, Huston L, Amini SB et al. Longitudinal changes in glucose metabolism during pregnancy in obese women with normal glucose tolerance and gestational diabetes mellitus.

Am J Obstet Gynecol 1999; 180(4): 903–916. doi: 10.1016/S0002-9378(99)70662-9.

3. Di Cianni G, Miccoli R, Volpe L et al. Intermediate metabolism in normal pregnancy and in gestational diabetes. Diabetes Metab Res Rev 2003; 19(4): 259–270. doi: 10.1002/dmrr.390.

4. Chiefari E, Arcidiacono B, Foti D et al. Gestational diabetes mellitus: an updated overview.

J Endocrinol Invest 2017; 40(9): 899–909. doi: 10.1007/s40618-016-0607-5.

5. Powe CE, Allard C, Battista MC et al. Heterogeneous contribution of insulin sensitivity and secretion defects to gestational diabetes mellitus. Diabetes Care 2016; 39(6): 1052–1055. doi: 10.2337/dc152672.

6. Freinkel N. Diabetic embryopathy and fuel-mediated organ teratogenesis: lessons from animal

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(3): 208– 211

models. Horm Metab Res 1988; 20(8): 463–475. doi: 10.1055/s-2007-1010861.

7. Pedersen J. Diabetes and pregnancy: blood sugar of newborn infants during fasting and glucose administration. Nord Med 1952; 47(30): 1049.

8. Metzger BE, Gabbe SG, Persson B et al. International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups recommendations on the diagnosis and classification of hyperglycemia in pregnancy. Diabetes Care 2010; 33(3): 676–682. doi: 10.2337/dc09-1848.

9. Metzger BE, Lowe LP, Dyer AR et al. HAPO Study Cooperative Research Group. Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes. N Engl J Med 2008; 358(19): 1991–2002. doi: 10.1056/NEJMoa0707943 10. Gestační diabetes mellitus. Doporučený postup screeningu, gynekologické, perinatologické, diabetologické a neonatologické péče 2017. Dostupné na: www.diab.cz/dokumenty/DP_GDM_2017.pdf.

11. McIntyre HD, Colagiuri S, Roglic G et al. Diagnosis of GDM: a suggested consensus. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2015; 29(2): 194–205. doi: 10.1016/j. bpobgyn.2014.04.022.

12. American Diabetes Association. 13. management of diabetes in pregnancy: standards of medical care in diabetes-2018. Diabetes Care 2018; 41 (Suppl 1): S137–S143. doi: 10.2337/dc18-S013.

13. Landon MB, Spong CY, Thom E et al. A multicenter, randomized trial of treatment for mild gestational diabetes. N Engl J Med 2009; 361(14): 1339–1348. doi: 10.1056/NEJMoa0902430.

14. Crowther CA, Hiller JE, Moss JR et al. Effect of treatment of gestational diabetes mellitus on pregnancy outcomes. N Engl J Med 2005; 352(24): 2477–2486. doi: 10.1056/NEJMoa042973.

15. Hartling L, Dryden DM, Guthrie A et al. Benefits and harms of treating gestational diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis for the U.S. Preventive Services Task Force and the National Institutes of Health Office of Medical Applications of Research. Ann Intern Med 2013; 159(2): 123–129. doi: 10.7326/0003-4819-159-2-201307160-00661.

16. Hernandez TL, Van Pelt RE, Anderson MA et al.

Women with gestational diabetes mellitus randomized to a higher-complex carbohydrate/low-fat diet manifest lower adipose tissue insulin resi-

stance, inflammation, glucose, and free fatty acids: a pilot study. Diabetes Care 2016; 39(1): 39–42. doi: 10.2337/dc15-0515.

17. Viana LV, Gross JL, Azevedo MJ. Dietary intervention in patients with gestational diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials on maternal and newborn outcomes. Diabetes Care 2014; 37(12): 3345–3355. doi: 10.2337/dc14-1530.

18. Lapolla A, Dalfrà MG, Fedele D. Management of gestational diabetes mellitus. Diabetes Metab Syndr Obes 2009; 2: 73–82. doi: 10.1056/NEJM199511093331909.

19. Zawiejska A, Wender-Ozegowska E, Radzicka S et al. Maternal hyperglycemia according to IADPSG criteria as a predictor of perinatal complications in women with gestational diabetes: a retrospective observational study. J Matern Fetal Neonatal Med 2014; 27(15): 1526–1530. doi: 10.3109/14767058.2013.863866.

20. Rowan JA, Hague WM, Gao W et al. The MiG Trial Investigators. Metformin versus insulin for the treatment of gestational diabetes. N Engl J Med 2008; 358(19): 2003–2015. doi: 10.1056/NEJMoa0707193.

21. Balsells M, Garcia-Patterson A, Sola I et al. Glibenclamide, metformin, and insulin for the treatment of gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis. BMJ 2015; 350: h102. doi: 10.1136/bmj.h102.

22. Farrar D, Simmonds M, Bryant M et al. Treatments for gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open 2017; 7(6): e015557. doi: 10.1136/bmjopen-2016-015557.

23. Priya G, Kalra S. Metformin in the management of diabetes during pregnancy and lactation. Drugs Context 2018; 7: 1–21. doi: 10.7573/dic.212523.

Doručeno do redakce: 20. 8. 2018 Přijato po recenzi: 28. 8. 2018

MUDr. Ondřej Krystyník www.fnol.cz ondrej.krystynik@fnol.cz

211

Role epikardiálního tuku v patofyziologii srdečních onemocnění F. Souček1, J. Novák2 1 2

I. interní kardioangiologická klinika FN u sv. Anny v Brně II. interní klinika FN u sv. Anny v Brně

Souhrn Obezita je považována za významný rizikový faktor rozvoje kardiovaskulárních onemocnění (KVO). Změnil se pohled na tukovou tkáň, která je v současnosti vnímána jako metabolicky aktivní orgán. Větší význam v patofyziologii KVO se dává tukové tkáni viscerální. Epikardiální tuková tkáň (epicardial adipose tissue – EAT), která s viscerální tukovou tkání sdílí stejný embryonální původ, je kvůli své blízkosti k srdci v současnosti široce studována pro její možné zapojení v patofyziologii KVO. EAT produkuje řadu biologicky aktivních látek, které mohou ovlivňovat přilehlý myokard parakrinní či vazokrinní cestou. Nejvíce důkazů je k dispozici o vlivu EAT v patofyziologii aterosklerózy a ischemické choroby srdeční, nicméně existuje řada důkazu o jeho vlivu i v patofyziologii fibrilace síní a srdečního selhání. Tento přehledový článek podává informaci o aktuální úrovni poznatků o roli EAT v patofyziologii KVO a jeho možném terapeutickém ovlivnění.

Klíčová slova obezita – kardiovaskulární riziko – epikardiální tuková tkáň

Role of epicardial tissue in pathophysiology of cardiovascular diseases Abstract Obesity is a significant risk factor for the development of cardiovascular diseases. Adipose tissue is currently considered to be a metabolically active organ. Rather than subcutaneous adipose tissue, visceral adipose tissue has importance in the pathophysiology of cardiovascular diseases. Due to its proximity to the heart, epicardial adipose tissue (EAT), which has the same embryonic origin as visceral adipose tissue, is currently widely studied for its possible involvement in the pathophysiology of cardiovascular diseases. EAT produces a number of biologically active substances which can affect the adjacent myocardium by paracrine or vasocrine signalling. The most robust evidence is available of the role of EAT in the pathophysiology of atherosclerosis and coronary artery disease. However, the position of EAT in pathophysiology of atrial fibrillation and heart failure is also evident. This review article provides information on current knowledge about the role of EAT in the pathophysiology of cardiovascular diseases and potential therapeutic implications.

Key words obesity – cardiovascular risk – epicardial adipose tissue

Úvod

Anatomické souvislosti

Epikardiální tuková tkáň (epicardial adipose tissue – EAT) představuje specifický podtyp tukové tkáně lokalizovaný mezi myokardem a viscerální vrstvou perikardu. V posledních letech se výrazně změnil pohled na tukovou tkáň obecně, která je nyní vnímána spíše jako metabolicky aktivní orgán s řadou endokrinních a parakrinních funkcí než jen jako „zásobárna energie“. Zejména viscerální tuková tkáň je považována za významný marker kardiovaskulárního (KV) rizika. Vzhledem ke stejnému původu EAT s viscerální abdominální tukovou tkání a jeho anatomické blízkosti k srdci a velkým cévám je v poslední době EAT studován jako možný činitel v patofyziologii srdečních onemocnění.

Tuková tkáň obklopující srdce se rozděluje na dva různé typy, které, ačkoli jsou si anatomicky velmi blízké, se liší v několika důležitých aspektech, a to embryonálním původem, cévním zásobením a metabolickým efektem na myokard (tab. 1).

212

EAT se nachází mezi myokardem a viscerální vrstvou perikardu a vzhledem k absenci anatomické bariéry přímo naléhá na přilehlý myokard a probíhající koronární cévy (obr. 1) [1].

Tuková tkáň tak přímo přechází do přilehlého myokardu. Ostrůvky tukové tkáně se častěji vyskytují v myokardu pravé komory a mohou

Tab. 1. Tuková tkáň obklopující srdce se rozděluje na dva různé typy, které se liší embryonálním původem, cévním zásobením a metabolickým efektem na myokard.

lokalizace embryonální původ cévní zásobení

epikardiální tuková tkáň

perikardiální tuková tkáň

mezi myokardem a viscerální vrstvou perikardu

mezi viscerální a parietální vrstvou perikardu

splanchnopleurický mezoderm

hrudní mezenchym

koronární tepny

arteria thoracica interna

www.kardiologickarevue.cz

Role epikardiálního tuku v patofyziologii srdečních onemocnění

fibrózní perikard parietální list perikardu viscerální list perikardu

parakardiální tuk perikardiální tuk epikardiální tuk myokard

Obr. 1. Anatomické souvislosti. Schéma zobrazuje řez srdeční komorou od myokardu (nejvíce vlevo) po parakardiální tukovou tkáň (nejvíce vpravo). Obrázek byl vytvořen s využitím Servier Medical Art.

sloužit jako přímý zdroj volných mastných kyselin (VMK) pro myokard. EAT pokrývá 80 % povrchu srdce a tvoří 20 % jeho hmotnosti [1].

Rozložení EAT je značně variabilní s maximem výskytu v atrioventrikulární a interventrikulární rýze, podél velkých cév a na volné stěny pravé komory [2].

Naproti tomu parakardiální tuk (paricardial adipose tissue – PAT) je lokalizován až za fibrózní vrstvou perikardu a od vlastní svaloviny srdeční jej oddělují oba listy perikardu, vč. jeho fibrózní vrstvy [3]. V některých publikacích se pak setkáme s použitím pojmu perikardiální tuk, který slouží jako souhrnný název pro EAT i PAT dohromady.

Cévní zásobení obou tukových vrstev je odlišné. Zatímco PAT je zásoben z arteria thoracica interna, která je větví arteria subclavia, EAT je vyživován přímo z koronárních arterií [4]. Dále se obě vrstvy liší embryonálním původem, kdy EAT má stejný původ s mezenteriálním a omentálním tukem, a to ze splanchnopleurického mezodermu, zatímco PAT pochází z hrudního mezenchymu [5].

Fyziologické funkce epikardiální tukové tkáně Endokrinní funkce EAT je metabolicky aktivní orgán a je známo, že produkuje celou řadu bioaktivních cytokinů, které jsou zavzaty do regulace endoteliální funkce a ovlivňují také koagulaci či zánětlivou odpověď. Produkované cytokiny hrají roli jak ve fyziologii myokardu, tak v patofy-

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(3): 212– 217

ziologii různých srdečních onemocnění. Pozitivní vlastnosti mají především adrenomodulin a adiponectin.

Adiponectin je produkovaný převážně buňkami tukové tkáně, byla ovšem zjištěna jeho sekrece buňkami příčně pruhované svaloviny, kardiomyocyty, epiteliálními buňkami slinných žláz a buňkami kostní dřeně. O adiponectinu je známo, že zvyšuje inzulinovou senzitivitu a oxidaci mastných kyselin, a tím snižuje obsah tukových dep v myokardu. Mezi další pozitivní vlastnosti patří jeho účinky protizánětlivé, antioxidační, antiapoptotické a účinky antiatherogenní. Hladina adiponectinu je nižší u obézních pacientů, u pacientů s onemocněním koronárních tepen nebo u pacientů s metabolickým syndromem a negativně koreluje s množstvím epikardiálního, perikardiálního a břišního viscerálního tuku, a dále s inzulinovou rezistencí, diabetes mellitus 2. typu, hyperlipidemií, hypertenzí a hypertrofií levé komory [6–9].

Imunitní funkce EAT slouží jako imunitní bariéra chránící koronární arterie a myokard před zánětlivými a infekčními působky [10].

Mechanická funkce Vzhledem k tomu, že se EAT nachází podél epikardiálních častí koronárních cév a disponuje značnou elasticitou, působí jako mechanická ochrana proti nadměrnému zkroucení koronárních arterií při průchodu pulzové vlny

a srdečních kontrakcích [11]. Díky svým vlastnostem umožňuje i expanzi arteriální stěny v časných fázích aterosklerózy [12].

Metabolické funkce Energetický metabolizmus srdce je závislý na oxidaci VMK. Bylo prokázáno, že EAT obsahuje velké množství VMK a také jejich příjem a výdej je v porovnání s abdominálním viscerálním a podkožním tukem výrazně vyšší [13].

Tato vlastnost pomáhá k ochraně myokardu před vysokou koncentrací VMK v období nadměrného energetického příjmu a naopak slouží jako rychlý zdroj energie v období zvýšené potřeby [12]. VMK difundují z epikardiálního tuku do myokardu buď přímo přes intersticiální tekutinu, nebo cestou koronárních arterií.

Termogenní efekt Podobně jako u hnědé tukové tkáně obsahuje EAT oproti ostatním depům tukové tkáně mitochondrie, které zvýšeně exprimují tzv. uncoupling protein-1 (UCP1) [14].

Tento protein je v hnědé tukové tkáni zodpovědný za produkci tepla při vystavení organizmu chladovým podmínkám – „rozpojuje“ dýchací řetězec a nastřádaná energie není převáděna do podoby adenozintrifosfátu (ATP), nýbrž je rovnou (přes tento protein) využita k tvorbě tepla. Proto se předpokládá, že EAT může působit jako ochrana myokardu a koronárních cév před hypotermickým poškozením [15].

213

Role epikardiálního tuku v patofyziologii srdečních onemocnění

Zobrazení epikardiální tukové tkáně Dosud neexistuje shoda ohledně horní hranice normality pro množství srdečního tuku, ať již se jedná o EAT nebo PAT. Podle pitevních nálezů je množství srdeční tukové tkáně velmi variabilní mezi různými populacemi pohybující se v rozmezí 4–52 % celkové hmotnosti srdce [2]. Pro klinickou praxi je však důležité, že EAT může být vizualizován a jeho množství kvantifikováno pomocí neinvazivních metod, a to pomocí echokardiografie, magnetické rezonance (MR) či počítačové tomografie (CT). V současné době neexistuje konsenzus o metodě volby pro in vivo kvantifikaci srdečního tuku, neboť každá z metod má své výhody i nevýhody.

Echokardiografie umožnuje jednoduchý, rychlý a levný způsob měření vrstvy EAT. Nevýhodou však je nízká reprodukovatelnost odvíjející se od zkušenosti vyšetřujícího lékaře a dále pouze dvourozměrné zobrazení vyšetřované tkáně s nemožností získání objemových dat. Navíc je v některých případech obtížné rozlišit mezi EAT a PAT, a ve skutečnosti má proto ultrazvuk tendenci nadhodnocovat množství EAT na úkor PAT ve srovnávání s MR [16]. Iacobellis a Willens [3] navrhli standardizovanou metodu měření EAT, která se provádí v parasternální dlouhé ose, v endsystole na úrovni volné stěny pravé komory.

Výsledná hodnota je průměr z dat získaných ze tří srdečních cyklů [3].

CT vyšetření oproti echokardiografii poskytuje možnost trojrozměrného zobrazení EAT s možností kalkulace objemových dat. CT poskytuje ve srovnání s ostatními zobrazovacími metodami možnost přesnějšího hodnocení EAT, a to díky vyššímu prostorovému rozlišení dané metody. K zobrazení tukové tkáně není třeba použití kontrastní látky, je však oproti echokardiografii zatíženo rentgenovým zářením. Dle protokolu navrženého Foxem et al [17] je srdce snímáno za použití prospektivního EKG-triggeringu po 2,5 mm silných řezech. Kvantifikace celkového objemu EAT probíhá offline. Je nutné manuálně označit perikard v jednotlivých řezech v rozmezí od pravé horní plicní žíly po bránici. Objem uvnitř perikardu je pak vypočten automaticky. Finální kvantifikace EAT je provedena na základě nastavení rozmezí –195 až –45 HU, která odpovídá tukové tkáni.

MR srdce je prováděno pomocí standardizovaného protokolu za pomoci EKG-triggeringu. Scanování EAT se provádí pomocí

214

T1 vážených sekvencí v levé šikmé projekci v srdeční diastole [16]. EAT je pro potřeby MR definován jako tuková tkáň uvnitř perikardiálního vaku. Analýza objemu tukové tkáně se provádí podobně jako u CT manuálně. Pro každý řez se určí plocha EAT a objem se získá vynásobením síly jednotlivých řezů. Oproti CT vyšetření pomocí MR pacienta nezatěžuje rentgenovým zářením, je však dražší a časově náročnější.

Vztah epikardiální tukové tkáně k srdečním onemocněním Kvůli absenci anatomické překážky mezi EAT, myokardem a koronárními cévami je pravděpodobné, že EAT hraje důležitou roli v patofyziologii KV onemocnění (KVO).

Bylo prokázáno, že množství EAT, nezávisle na body mass indexu (BMI), koreluje s přítomností metabolického syndromu, obezity, inzulinové rezistence, dyslipidemie a s kouřením, tedy se všemi tradičními rizikovými faktory KVO [18,19]. Zvláště silná evidence poukazuje na vztah mezi EAT a ischemickou chorobou srdeční (ICHS). Méně dat je dostupných o roli EAT v patofyziologii fibrilace síní (FS) a ostatních KVO.

Ischemická choroba srdeční Obezita jako taková je významným rizikovým faktorem ICHS. Ukazuje se, že spíše než celkové množství tuku hraje roli jeho lokální distribuce. Role abdominální viscerální obezity v rozvoji aterosklerózy je jasně prokázána, zatímco vztah mezi podkožní tukovou tkání a aterosklerózou již tak těsný není.

EAT je vzhledem ke svému stejnému původu s viscerální tukovou tkání a jeho anatomické blízkosti ke koronárním arteriím přisuzována možná role v patofyziologii ICHS. V popředí jsou dva možné mechanizmy. V prvé řadě, EAT je součástí viscerální adipozity a metabolického syndromu jako rizikového faktoru v rozvoji KVO. Za druhé je to metabolická aktivita EAT a jeho parakrinní a endokrinní vlastnosti. EAT lokálně produkuje celou řadu pro- i protizánětlivých cytokininů, které hrají roli v rozvoji aterosklerózy. Mezi hlavní patří TNF-α, interleukin-6, plasminogen activator inhibitor-1 a adiponectin. Zánětlivé působky uvolněné z EAT ovlivňují stěnu koronárních tepen zejména parakrinně, tedy přímou difuzí přes stěnu tepny. Alternativě pak i cestou vazokrinní, tedy sekrecí působku do vasa vasorum arteriální stěny.

Zajímavou práci publikovali Mazurek et al [20], kde porovnávali lokální koncentraci prozánětlivých působků v EAT a podkožním tuku u pacientů podstupujících operaci koronárních bypassů. Ve své práci prokázali signifikantně vyšší koncentrace mRNA pro interleukin-1, interleukin-6 a TNF-α v EAT oproti podkožní tukové tkáni – toto zjištění poukazuje na možný vliv EAT v rozvoji ICHS nezávisle na celkové obezitě. Všechny tři uvedené cytokiny, zejména pak interleukin-6, působí významně prozánětlivě (narušují smáčivost endotelu, způsobují vystavení prozánětlivých receptorů na endotelových buňkách a obecně jsou považovány za jedny z hlavních mediátorů zánětu urychlujících proces aterosklerózy – EAT produkcí těchto cytokinů tedy může přispívat k rozvoji ICHS lokálním prozánětlivým působením) [21].

Na druhé straně byla prokázána v EAT i exprese adiponectinu, který je považován za protizánětlivý působek. K jeho expresi dochází pouze ve zralých adipocytech a jeho snížená koncentrace je spojována s rozvojem aterosklerózy. Hladina adiponectinu negativně koreluje s množstvím viscerální tukové tkáně a slouží jako ukazatel KV rizika. Iwayama et al [22] prokázali, že hladina adiponectinu obsažená v EAT a secernovaná do perikardiální tekutiny u neobézních pacientů s ICHS negativně koreluje s objemem EAT. Produkce výše uvedených cytokinů v EAT podporuje hypotézu přímé role EAT v regulaci lokální zánětlivé reakce v rozvoji koronární aterosklerózy nezávisle na celkové obezitě.

Vztah mezi tloušťkou EAT a metabolickým syndromem byl opakovaně dokumentován, jak ukazuje metaanalýza publikovaná Pierdomenicem et al [23]. Několik klinických studií zkoumalo vztah mezi EAT a ICHS [24,25].

Framinghamská studie a studie MESA (Multiethnic Study of Atherosclerosis) ukázaly na tradičních rizikových faktorech nezávislý vztah mezi množstvím kalcia obsaženým ve stěně cév a EAT, podporující teorii lokálního efektu EAT na cévní stěnu [26,27]. Další studie ukazují vztah mezi zvýšeným množstvím EAT a přítomností vulnerabilních aterosklerotických plátů, kdy objem EAT byl téměř dvojnásobný u pacientů s vulnerabilními pláty ve srovnání s pacienty bez prokázané ICHS [28].

V dalších studiích byl prokázán vztah mezi množstvím EAT s TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) risk score u pacientů s infarktem myokardu bez ST elevací a nestabilní anginou pectoris [29]. V populaci žen s bo-

www.kardiologickarevue.cz

Role epikardiálního tuku v patofyziologii srdečních onemocnění

lestmi na hrudi bez angiografického nálezu na koronárních tepnách bylo zvýšené množství EAT spojeno se sníženou koronární rezervou.

Hajsadeghi et al [30] ukázali, že přidání informace o množství epikardiálního tuku k závažnosti ICHS určené pomocí CT koronarografie významně zlepšuje predikci hlavních srdečních příhod (Major Adverse Cardial Events – MACE) u pacientů s podezřením na ICHS. Všechny tyto studie tak ukazují, že stanovení množství EAT by mohlo v budoucnu sloužit jako jeden z nových snadno dostupných biomarkerů k lepší stratifikaci rizika u pacientů trpících ICHS.

Fibrilace síní FS je nečastěji se vyskytující arytmie. Patofyziologie FS není dosud i přes značný pokrok v poznání plně objasněna. Při vzniku a udržení FS hraje roli řada rizikových faktorů – mezi základní rizikové faktory přitom jako i u jiných KV nemocí patří obezita. Populační studie ukázaly, že BMI jako marker obezity je silným prediktorem FS a každý nárůst BMI o 5 kg/m2 zvyšuje riziko vzniku FS o 10–30 % [31].

U obézních pacientů se hlavní příspěvek do patofyziologie FS přiznává viscerální tukové tkáni, která může hrát centrální roli ve vývoji KVO, spíše než podkožnímu tuku, jehož význam se dle aktuálně dostupných dat jeví výrazně menší [32].

Epikardiální tuk je kvůli absenci anatomické bariéry mezi EAT a myokardem považován za významný rizikový faktor pro vznik a udržení FS. Již v 60. a 70. letech se předpokládalo, že množství tuku obklopujícího srdce může souviset s výskytem síňových arytmií.

Teprve nedávno se teorie o roli EAT v patofyziologii arytmií dostala do popředí zájmu, a to zejména s rozvojem neinvazivních zobrazovacích metod. Wong et al [33] provedli metaanalýzu 63 studií zahrnující celkem 352 275 pacientů studující vztah mezi FS a EAT. Dle výsledků této metaanalýzy je množství EAT spojeno s vyšším výskytem FS. Z výsledků navíc vyplývá, že množství EAT pozitivně koreluje s progresí FS z formy paroxysmální do formy perzistující. Podobně pozitivní vztah má množství EAT i k riziku rekurence FS po radiofrekvenční ablaci či elektrické kardioverzi – pacienti s větším množstvím EAT z výše uvedených výkonů spíše tedy nebudou profitovat než jedinci s nižším množstvím EAT. Dále z výsledku této velké metaanalýzy vyplývá, že asociace mezi EAT a FS je statisticky významnější než vztah mezi FS a celkovou či abdominální

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(3): 212– 217

obezitou [33], což ještě více poukazuje na možné lokální působení EAT než na celkový vliv obezity jako takové na rozvoj a udržení FS. EAT se může na progresi FS podílet několika způsoby. Jednak masa tuku naléhající na myokard muže vést ke zhoršení diastolické funkce srdeční, a tím k progresi dilatace levé síně, která je nezávislým faktorem vzniku a udržení FS [34]. Také přibývá důkazů, že lokální i systémová zánětlivá reakce hraje roli v patofyziologii FS a podobně jako u ICHS (viz výše) bylo prokázáno, že markéry zánětu jako C-reaktivní protein, interleukin-6, interleukin-8, interleukin-1 beta a TNF-α hrají roli při vzniku a rekurenci FS [35–37]. Výsledky biopsií ze síní ukazují zvýšenou přítomnost zánětlivých infiltrátů, myokardiální nekrózy a fibrózy u pacientů s tzv. lone FS oproti pacientům s Wolff-Parkinson-White syndromem [35]. Pro- a protizánětlivé cytokininy secernované EAT mohou ovlivňovat přilehlý myokard jednak lokálně a jednak přes vasa vasorum, a tím přispívat k vzniku a udržení FS. Sekrece adipokininů v rámci perikardiálního prostoru a jejich parakrinní působení může vést i k progresi fibrózy myokardu. Ve prospěch této teorie hovoří fakt, že látky secernované z EAT vedly při pokusech na krysím modelu k progresi fibrózy síní, zatímco látky secernované z podkožní tukové tkáně nikoli [38]. Mezi látky, u kterých byl prokázán přímý vztah k progresi fibrózy, patří zejména adiponectin, aktivin-A a dále matrixové metalloproteinázy 2 a 7 [39,40].

Dalším potenciálním mechanizmem je přímá infiltrace adipocytu do přilehlého myokardu síní. Přítomnost adipocytů vede ke zpomalení vedení vzruchu a vzniku heterogenity vzniku a šíření akčního potenciálu podobnému jako u fibrózní přestavby myokardu [41]. Přitom bylo prokázáno, že infiltrace myokardu adipocyty je úměrná množství EAT [42]. Zajímavé také je, že akumulace EAT korelují s místy frakcionovaných potenciálů v levé síni a plicních žil, čímž EAT může ovlivňovat spouštěče FS [43].

V neposlední řadě je dalším diskutovaným mechanizmem také autonomní dysfunkce vedoucí k vyvolání a udržení FS [44]. Ganglia autonomního nervového systému se nacházejí přímo v EAT a jejich aktivace může vést jak k sympatické, tak parasympatické odpovědi, což ve svém důsledku vede ke změně délky trvání akčního potenciálu myokardu síní. To, zda a jakým způsobem EAT ovlivňuje ganglia autonomního systému, není zatím zcela jasné, avšak tuto hypotézu podporuje fakt, že

injekce botulotoxinu do perikardiálního vaku vedla k poklesu aktivity autonomního nervstva a výskytu FS [45].

Srdeční selhání Bylo publikováno několik studií poukazujících na redukci EAT u pacientů se systolickým srdečním selháním (SS) oproti zdravým pacientům, a to nezávisle na etiologii SS [46,47]. Z výsledků subanalýzy jedné ze studií vyplývá, že pacienti s těžkou systolickou dysfunkcí (EF LK < 35 %) měli méně EAT než pacient s depresí funkce středního a lehkého stupně, a to nezávisle na BMI [46].

V další studii byla prokázána negativní korelace mezi množstvím EAT a hladinou BNP jako tradičního markeru SS [48]. Naproti tomu Mookadam et al [49] publikovali studii, kde ukázali větší množství EAT u pacientů s mírnou formou SS (EF LK 45–55 %) v porovnání se zdravými pacienty. Ve studii publikované Karayannisem et al [50] nebyl rozdíl mezi množství EAT u pacientů s ischemickou kardiomyopatií a kontrolní skupinou.

Z výše uvedených velmi heterogenních výsledků vyplývá, že vztah mezi množstvím EAT a SS je stále nejasný. EAT slouží jako zdroj VMK pro pracující myokard. Jednou z teorií je vyšší energetický nárok selhávajícího myokardu, jehož potřeby jsou pokrývány právě z EAT, čímž dochází k jeho redukci. Recentní studie také ukázaly, že jak natriuretický peptid A, tak B pravděpodobně aktivují lipolýzu v tukové tkání, tedy zvýšené hodnoty u pacientů se SS se mohou podílet na redukci EAT [8,51,52].

V neposlední řadě se redukce EAT přičítá celkové kachektizaci u pacientů se SS. Než tedy bude možné zcela objasnit význam EAT v patofyziologii SS, je nutné provést větší a komplexnější studie, které budou zahrnovat pacienty s různou tíží i etiologií SS.

Terapeutické ovlivnění množství epikardiální tukové tkáně S ohledem na výše popsané zapojení EAT do patofyziologie KVO (zejména možný negativní podíl zvýšeného množství EAT) jsou zkoumány i možnosti jejího možného terapeutického ovlivnění. Mezi primární možnosti ovlivnění EAT patří zejména změna životního stylu. Redukce hmotnosti snížením kalorického příjmu nebo navýšení energetického výdeje cvičením je spojeno s redukcí objemu EAT u obézních pacientů [53]. Stejný efekt byl popsán u pacientů podstupujících bariatrickou operaci žaludku [54].

215

Role epikardiálního tuku v patofyziologii srdečních onemocnění

Efekt medikamentózního působení na snížení množství EAT zůstává kontroverzní. Existují dvě práce popisující efekt terapie statiny na množství epikardiálního tuku [55,56] a výstupem těchto prací je i myšlenka, že redukce EAT je jedním z možných dalších pleotropních účinků statinové terapie.

Další možnosti medikamentózního ovlivnění množství EAT přinášejí práce s antidiabetiky. Užívání pioglitazonu vedlo ve srovnání s metforminem k nárůstu objemu EAT [57]. Naopak Lima-Martínez et al [58] publikovali studii ukazující signifikantní redukci EAT u diabetiků 2. typu, kteří užívali sitagliptin přidaný k monoterapii metforminem po dobu 24 měsíců. Podobný účinek byl nedávno popsán i u liraglutidu, a to nezávisle na změně tělesné hmotnosti [59].

Závěr Dle současných poznatků hraje EAT významnou roli v patofyziologii srdečních onemocnění a kvůli svým vlastnostem endokrinním a parakrinním ovlivňuje přilehlý myokard. Přes četný výzkum zůstává řada mechanizmů ovlivnění myokardu nejasná. Zatím nejvíce důkazů existuje o vlivu EAT na rozvoj aterosklerózy a ICHS, u ostatních KVO jako FS a SS je evidence zatím slabší.

Díky jeho snadné kvantifikaci pomocí neinvazivních zobrazovacích metod je na EAT pohlíženo jako na možný marker, který bude možno v budoucnosti použít k přesnější stratifikaci KV rizika.

Vzhledem k jeho vlastnostem a potenciálnímu riziku by mělo být na EAT pohlíženo jako na nový terapeutický cíl, kdy kromě nefarmakologických intervencí se v současné době jako nejslibnější lékovou skupinou zdají být statiny a léky ovlivňující inkretinový systém.

Literatura 1. Iacobellis G, Corradi D, Sharma AM. Epicardial adipose tissue: anatomic, biomolecular and clinical relationships with the heart. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2005; 2(10): 536–543. doi: 10.1038/ncpcardio0319.

2. Rosito GA, Massaro JM, Hoffmann U et al. Pericardial fat, visceral abdominal fat, cardiovascular disease risk factors, and vascular calcification in a communitybased sample. Circulation 2008; 117(5): 605–613. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.743062.

3. Iacobellis G, Willens HJ. Echocardiographic epicardial fat: a review of research and clinical applications: inflammatory mechanisms and persistence of atrial fibrillation. J Am Soc Echocardiogr 2009; 22(12): 1311–1319. doi: 10.1016/j.echo.2009.10.013.

4. Sacks HS, Fain JN. Human epicardial adipose tissue: A review. Am Heart J 2007; 153(6): 907–917. doi: 10.1016/j.ahj.2007.03.019.

216

5. Chung MK, Martin DO, Sprecher D et al. C-reactive protein elevation in patients with atrial arrhythmias.

Circulation 2001; 104(24): 2886–2891.

6. Duncan BB, Schmidt MI, Pankow JS et al. Adiponectin and the development of type 2 diabetes. Diabetes 2004; 53(9): 2473–2478.

7. Baker AR, da Silva NF, Quinn DW et al. Human epicardial adipose tissue expresses a pathogenic profile of adipocytokines in patients with cardiovascular disease. Cardiovasc Diabetol 2006; 5: 1–1. doi: 10.1186/1475-2840-5-1.

8. Iacobellis G, Pistilli D, Gucciardo M et al. Adiponectin expression in human epicardial adipose tissue in vivo is lower in patients with coronary artery disease. Cytokine 2005; 29(6): 251–255. doi: 10.1016/j.cyto.2004.11.002.

9. Jain SH, Massaro JM, Hoffmann U et al. Crosssectional associations bet ween abdominal and thoracic adipose tissue compartments and adiponectin and resistin in the framingham heart study. Diabetes Care 2009; 32(5): 903–908. doi: 10.2337/dc08-1733.

10. Schäffler A, Schölmerich J. Innate immunity and adipose tissue biology. Trends Immunol 2010; 31(6): 228–235. doi: 10.1016/j.it.2010.03.001.

11. Prati F, Arbustini E, Labellarte A et al. Eccentric atherosclerotic plaques with positive remodelling have a pericardial distribution: a permissive role of epicardial fat? A three-dimensional intravascular ultrasound study of left anterior descending artery lesions. Eur Heart J 2003; 24(4): 329–336.

12. Sacks HS, Fain JN, Cheema P et al. Inflammatory genes in epicardial fat contiguous with coronary atherosclerosis in the metabolic syndrome and type 2 diabetes: changes associated with pioglitazone. Diabetes Care 2011; 34(3): 730–733. doi: 10.2337/dc10-2083.

13. Pezeshkian M, Noori M, Najjarpour-Jabbari H et al. Fatty acid composition of epicardial and subcutaneous human adipose tissue. Metab Syndr Relat Disord 2009; 7(2): 125–131.

14. Yao X, Shan S, Zhang Y et al. Recent progress in the study of brown adipose tissue. Cell Biosci 2011; 1: 35. doi: 10.1186/2045-3701-1-35.

15. Sacks HS, Fain JN, Holman B et al. Uncoupling protein-1 and related messenger ribonucleic acids in human epicardial and other adipose tissues: epicardial fat functioning as brown fat. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94(9): 3611–3615. doi: 10.1210/jc.2009-0571.

16. Sicari R, Sironi AM, Petz R et al. Pericardial rather than epicardial fat is a cardiometabolic risk marker: an MRI vs echo study. J Am Soc Echocardiogr 2011; 24(10): 1156–1162. doi: 10.1016/j.echo.2011.06.013.

17. Fox CS, Gona P, Hoffmann U et al. Pericardial fat, intrathoracic fat, and measures of left ventricular structure and function: the Framingham Heart Study. Circulation 2009; 119(12): 1586–1591. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.828970.

18. Djaberi R, Schuijf JD, van Werkhoven JM et al. Relation of Epicardial Adipose Tissue to Coronary Atherosclerosis. Am J Cardiol 2008; 102(12): 1602–1607. doi: 10.1016/j.amjcard.2008.08.010.

19. Wang TD, Lee WJ, Shih FY et al. Relations of epicardial adipose tissue measured by multidetector computed tomography to components of the metabolic syndrome are region-specific and independent of anthropometric indexes and intraabdominal visceral fat. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94(2): 662–669. doi: 10.1210/jc.2008-0834.

20. Mazurek T, Zhang L, Zalewski A et al. Human epicardial adipose tissue is a source of inflammatory mediators. Circulation 2003; 108(20): 2460–2466. doi: 10.1161/01.CIR.0000099542.57313.C5.

21. Hartman J, Frishman WH. Inflammation and atherosclerosis: a review of the role of interleukin-6 in the development of atherosclerosis and the potential for targeted drug therapy. Cardiol Rev 2014; 22(3): 147–151. doi: 10.1097/CRD.0000000000000021.

22. Iwayama T, Nitobe J, Watanabe T et al. The role of epicardial adipose tissue in coronary artery disease in non-obese patients. J Cardiol 2014; 63(5): 344–349. doi: 10.1016/j.jjcc.2013.10.002.

23. Pierdomenico SD, Pierdomenico AM, Cuccurullo F et al. Meta-analysis of the relation of echocardiographic epicardial adipose tissue thickness and the metabolic syndrome. Am J Cardiol 2013; 111(1): 73–78. doi: 10.1016/j.amjcard.2012.08.044.

24. Yerramasu A, Dey D, Venuraju S et al. Increased volume of epicardial fat is an independent risk factor for accelerated progression of sub-clinical coronary atherosclerosis. Atherosclerosis 2012; 220(1): 223–230. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2011.09.

041.

25. Wang TD, Lee WJ, Shih FY et al. Association of epicardial adipose tissue with coronary atherosclerosis is region-specific and independent of conventional risk factors and intra-abdominal adiposity.

Atherosclerosis 2010; 213(1): 279–287. doi: 10.1016/j. atherosclerosis.2010.07.055.

26. Ding J, Hsu FC, Harris TB et al. The association of pericardial fat with incident coronary heart disease: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Am J Clin Nutr 2009; 90(3): 499–504. doi: 10.3945/ajcn.2008.27358.

27. Ito T, Nasu K, Terashima M et al. The impact of epicardial fat volume on coronary plaque vulnerability: insight from optical coherence tomography analysis. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2012; 13(5): 408–415. doi: 10.1093/ehjci/jes022.

28. Schlett CL, Ferencik M, Kriegel MF et al. Association of pericardial fat and coronary high-risk lesions as determined by cardiac CT. Atherosclerosis 2012; 222(1): 129–134. doi: 10.1016/j. atherosclerosis.2012.02.029.

29. Sade LE, Eroglu S, Bozbaş H et al. Relation between epicardial fat thickness and coronary flow reserve in women with chest pain and angiographically normal coronary arteries. Atherosclerosis 2009; 204(2): 580–505. doi: 10.1016/j. atherosclerosis.2008.09.038.

30. Hajsadeghi F, Nabavi V, Bhandari A et al. Increased epicardial adipose tissue is associated with coronary artery disease and major adverse cardiovascular events. Atherosclerosis 2014; 237(2): 486–489. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.09.037.

31. Wang TJ, Parise H, Levy D et al. Obesity and the risk of new-onset atrial fibrillation. JAMA 2004; 292(20): 2471–2477. doi: 10.1001/jama.292.20.2471.

32. Fox CS, Massaro JM, Hoffmann U et al. Abdominal visceral and subcutaneous adipose tissue compartments: as sociation with metabolic risk factors in the Framingham Heart Study. Circulation 2007; 116(1): 39–48. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.675355.

33. Wong CX, Sun MT, Odutayo A et al. Associations of epicardial, abdominal, and overall adiposity with atrial fibrillation. Circ Arrhythm Electrophysiol 2016; 9(12): pii: e004378. doi: 10.1161/CIRCEP.116.004378.

www.kardiologickarevue.cz

Role epikardiálního tuku v patofyziologii srdečních onemocnění

34. Chen PS, Chen LS, Fishbein MC et al. Role of the autonomic nervous system in atrial fibrillation: pathophysiology and therapy. Circ Res 2014; 114(9): 1500–1515. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.114.303772.

35. Frustaci A, Chimenti C, Bellocci F et al. Histological substrate of atrial biopsies in patients with lone atrial fibrillation. Circulation 1997; 96(4): 1180–1184.

36. Aviles RJ, Martin DO, Apperson-Hansen C et al.

Inflammation as a risk factor for atrial fibrillation. Circulation 2003; 108(24): 3006–3010. doi: 10.1161/01.

CIR.0000103131.70301.4F. 37. Malouf JF, Kanagala R, Al Atawi FO et al. High sensitivity c-reactive protein: a novel predictor for recurrence of atrial fibrillation after successful cardioversion. J Am Coll Cardiol 2005; 46(7): 1284–1287. doi: 10.1016/j.jacc.2005.06.053.

38. Venteclef N, Guglielmi V, Balse E et al. Human epicardial adipose tissue induces fibrosis of the atrial myocardium through the secretion of adipo-fibrokines. Eur Heart J 2015; 36(13): 795–805. doi: 10.1093/eurheartj/eht099.

39. Boixel C, Fontaine V, Rücker-Martin C et al. Fibrosis of the left atria during progression of heart failure is associated with increased matrix metalloproteinases in the rat. J Am Coll Cardiol 2003; 42(2): 336–344. doi: 10.1016/S0735-1097(03)00578-3.

40. Iacobellis G, Leonetti F, Singh N et al. Relationship of epicardial adipose tissue with atrial dimensions and diastolic function in morbidly obese subjects.

Int J Cardiol 2007; 115(2): 272–273. doi: 10.1016/j. ijcard.2006.04.016.

41. Wong CX, Stiles MK, John B et al. Direction-dependent conduction in lone atrial fibrillation. Heart Rhythm 2010; 7(9): 1192–1199. doi: 10.1093/europace/eur42842.

42. Mahajan R, Lau DH, Brooks AG et al. Electrophysiological, electroanatomical, and structural remodeling of the atria as consequences of sustained obesity. J Am Coll Cardiol 2015; 66(1): 1–11. doi: 10.1016/j.jacc.2015.04.058.

43. Nakahara S, Toratani N, Nakamura H et al. Spatial relationship between high-dominant-frequency sites and the linear ablation line in persistent atrial fibrillation: its impact on complex fractionated electrograms. Europace 2013; 15(2): 189–197. doi: 10.1093/europace/eus290.

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(3): 212– 217

44. Nakagawa H, Scherlag BJ, Patterson E et al. Pathophysiologic basis of autonomic ganglionated plexus ablation in patients with atrial fibrillation. Hear Rythm 2009; 6 (12 Suppl): S26–S34. doi: 10.1016/j. hrthm.2009.07.029.

45. Pokushalov E, Kozlov B, Romanov A et al. Long-term suppression of atrial fibrillation by botulinum toxin injection into epicardial fat pads in patients undergoing cardiac surgery. Circ Arrhythm Electrophysiol 2015; 8(6): 1334–1341. doi: 10.1161/CIRCEP.115.003199.

46. Khawaja T, Greer C, Chokshi A et al. Epicardial fat volume in patients with left ventricular systolic dysfunction. Am J Cardiol 2011; 108(3): 397–401. doi: 10.1016/j.amjcard.2011.03.058.

47. Doesch C, Haghi D, Flüchter S et al. Epicardial adipose tissue in patients with heart failure. J Cardiovasc Magn Reson 2010; 12: 40. doi: 10.1186/1532-429X-12-40.

48. Tabakci MM, Durmuş Hİ, Avci A et al. Relation of epicardial fat thickness to the severity of heart failure in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy. Echocardiography 2015; 32(5): 740–748. doi: 10.1111/echo.12796.

49. Mookadam F, Goel R, Alharthi MS et al. Epicardial fat and its association with cardiovascular risk: a cross-sectional observational study. Heart Views 2010; 11(3): 103–108. doi: 10.4103/1995-705X. 76801.

50. Karayannis G, Giamouzis G, Tziolas N et al. Association between epicardial fat thickness and weight homeostasis hormones in patients with noncachectic heart failure. Angiology 2013; 64(3): 173–180. doi: 10.1177/0003319712447978.

51. Nagaya N, Moriya J, Yasumura Y et al. Effects of ghrelin administration on left ventricular function, exercise capacity, and muscle wasting in patients with chronic heart failure. Circulation 2004; 110(24): 3674–3679. doi: 10.1161/01.CIR.0000149746.62908.

BB. 52. Papotti M, Ghè C, Cassoni P et al. Growth hormone secretagogue binding sites in peripheral human tissues. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85(10): 3803–3807. doi: 10.1210/jcem.85.10.6846.

53. Iacobellis G, Singh N, Wharton S et al. Substantial changes in epicardial fat thickness after weight loss

in severely obese subjects. Obesity (Silver Spring) 2008; 16(7): 1693–1697. doi: 10.1038/oby.2008.251.

54. Gaborit B, Jacquier A, Kober F et al. Effects of bariatric surgery on cardiac ectopic fat: lesser decrease in epicardial fat compared to visceral fat loss and no change in myocardial triglyceride content. J Am Coll Cardiol 2012; 60(15): 1381–1389. doi: 10.1016/j. jacc.2012.06.016.

55. Park JH, Park YS, Kim YJ et al. Effects of statins on the epicardial fat thickness in patients with coronary artery stenosis underwent percutaneous coronary intervention: comparison of atorvastatin with simvastatin/ezetimibe. J Cardiovasc Ultrasound 2010; 18(4): 121–126. doi: 10.4250/jcu.2010.18.4.121.

56. Soucek F, Covassin N, Singh P et al. Effects of atorvastatin (80 mg) therapy on quantity of epicardial adipose tissue in patients undergoing pulmonary vein isolation for atrial fibrillation. Am J Cardiol 2015; 116(9): 1443–1446. doi: 10.1016/j. amjcard.2015.07.067.

57. Jonker JT, Lamb HJ, van der Meer RW et al. Pioglitazone compared with metformin increases pericardial fat volume in patients with type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95(1): 456–460. doi: 10.1210/jc.2009-1441.

58. Lima-Martínez MM, Paoli M, Rodney M et al.

Effect of sitagliptin on epicardial fat thickness in subjects with type 2 diabetes and obesity: a pilot study. Endocrine 216; 51(3): 448–455. doi: 10.1007/s12020-015-0710-y.

59. Morano S, Romagnoli E, Filardi T et al. Short-term effects of glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonists on fat distribution in patients with type 2 diabetes mellitus: an ultrasonography study. Acta Diabetol 2015; 52(4): 727–732. doi: 10.1007/s00592-014-0710-z.

Doručeno do redakce: 14. 5. 2018 Přijato po recenzi: 23. 5. 2018

MU Dr. Filip Souček www.fnusa.cz filip.soucek@fnusa.cz

217

Perindopril a léčba kardiovaskulárních onemocnění aneb 25 let úspěšného působení perindoprilu v kardiologii J. Vítovec1, J. Špinar2, L. Špinarová1 1 2

I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno

Souhrn Perindopril je dlouhodobě působící lipofilní inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu s jednodenním dávkováním a vysokou afinitou ke tkáňovému konvertujícímu enzymu. Jeho bezpečnost, účinnost a velmi dobrá tolerance je ověřena u hypertenze, srdečního selhání, dokumentované ischemické choroby srdeční, stavů po cévní mozkové příhodě či infarktu myokardu či prevenci kardiovaskulárního postižení. Perindopril je též součástí řady fixních kombinací, které zlepšují compliance nemocného k léčbě a zvyšují účinky léčby kardiovaskulárních onemocnění.

Klíčová slova perindopril – inhibitor ACE – hypertenze – srdeční selhání – ischemická choroba srdeční – cévní mozková příhoda – diabetes mellitus – fixní kombinace

Perindopril and cardiovascular disease – 25 years of success in cardiology Abstract Perindopril is a long-acting lipophilic angiotensin-converting enzyme inhibitor effective in a once-daily dosage and showing a high affinity to tissue-converting enzyme. Its safety, efficacy and very good tolerance have been proved in hypertension, heart failure, coronary heart disease and conditions resulting from cerebrovascular accident or myocardial infarction or in the prevention of cardiovascular disease. Perindopril is integral to many fixed combinations, improving patient compliance and cardiovascular disease outcomes.

Key words Perindopril – ACE inhibitor – hypertension – heart failure – coronary heart disease – cerebrovascular accident – diabetes mellitus – fixed combination

Perindopril je již 25 let účinným a úspěšným lékem řady kardiovaskulárních (KV) onemocnění. Podáváme stručný přehled využití perindoprilu při léčbě hypertenze přes srdeční selhání (SS), ischemickou chorobu srdeční (ICHS) po prevenci KV postižení a zdůrazňujme jeho úspěšné působení v léčbě KV onemocnění.

Farmakologické vlastnosti jak perindoprilu erbuminu, tak argininu jsou uvedeny v přehledných článcích Špinara a Vítovce [1] a Remko a Remkové [2], v jejichž práci jsou zdůrazněny lepší farmakologické vlastnosti argininové soli perindoprilu [2].

Aktivní forma perindoprilu je kompetitivním inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) s vysokou afinitou. Následkem inhibice ACE dochází k významnému poklesu plazmatické koncentrace angiotenzinu II a ke zvýšení koncentrace angiotenzinu I.

218

Výsledkem je pokles cévní rezistence, krevního tlaku (TK), předtížení (preloadu) a dotížení (afterloadu). V tab. 1 uvádíme výhody perindoprilu ve srovnání s jinými inhibitory ACE [3].



Perindopril u hypertenze

Tam, kde je žádoucí nezhoršit metabolické poměry:  při diabetes mellitus – především 1. typu,  při hyperlipoproteinemii.

Inhibitory ACE (ACEI) patří k pěti základním lékovým skupinám, které byly Českou společností pro hypertenzi, Evropskou kardiologickou společností a Evropskou hypertenzní společností označeny jako léky první volby u hypertenze [4,5].

Hlavní výhoda perindoprilu v léčbě hypertenze je především u níže uvedených stavů.

Tam, kde je žádoucí remodelace srdeční či cévní:  při hypertrofii levé komory,  při SS a dysfunkci levé komory srdeční,

   

u stavů po infarktu myokardu (IM), u stavů po cévní mozkové příhodě (CMP), při ischemické chorobě dolních končetin, při diabetické a nediabetické nefropatii, při proteinurii.

Příznivé zkušenosti perindoprilu v léčbě hypertenze byly prokázány v řadě studií, např. studie ASCOT hodnotila vliv léčby amlodipinem + perindoprilem v porovnání s léčbou atenololem + bendroflumethiazidem na snížení počtu KV příhod. Z výsledků vyplývá, že léčba kombinací amlodipin/perindopril významně snížila celkovou (o 14 %) a KV morta-

www.kardiologickarevue.cz

Perindopril a léčba kardiovaskulárních onemocnění aneb 25 let úspěšného působení perindoprilu v kardiologii

Tab. 1. Výhody perindoprilu ve srovnání s ostatními inhibitory ACE. vyšší plazmatická a tkáňová inhibice ACE delší doba působení, perindopril poskytuje kompletní 24hod kontrolu TK není třeba titrace k dosažení maximální efektivní dávky navzdory větší selektivitě pro bradykininový receptor výskyt kašle je poměrně nízký, ve studiích EUROPA a PROGRESS nutnost přerušení pro kašel pod 2 % nízký výskyt hypotenze po první dávce u srdečního selhání zlepšení koronárního průtoku u ICHS vyšší inhibice endoteliální buněčné apoptózy ve srovnání s jinými inhibitory ACE nižší mortalita u infarktu myokardu ve srovnání s jinými ACE inhibitory výraznější snížení hladiny resistinu u stabilní ICHS účinnější ACE inhibice v mozku ve srovnání s quinaprilem ACE – angiotenzin konvertující enzym; TK – krevní tlak; ICHS – ischemická choroba srdeční

litu (o 24 %), fatální a nefatální CMP (o 23 %) a vznik nového diabetes mellitus (DM) (o 32 %) v porovnání s léčbou kombinací atenolol/bendroflumethiazid [6].

Ke kontrole hypertenze lze podávat perindopril v kombinaci či v monoterapii. Velmi rozsáhlá postmarketingová studie u 43 245 pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí ukazuje, že kontroly TK bylo docíleno u rozhodující části nemocných monoterapií, pouze u 13 % bylo nutno přidat další antihypertenzivum. Pokles TK byl velmi pozvolný po dobu 3 měsíců. Po roce klesl TK z průměrných hodnot 173/100 mm Hg na hodnoty 145/82 mm Hg [7].

Perindopril a srdeční selhání Ve farmakologické léčbě chronického SS (CHSS) za posledních 10 let se jasně ukázalo, že základními léky volby, které prodlužují život, jsou ACEI, které se kombinují s dalšími léky potřebnými u SS. Zavedení ACEI do léčby CHSS začátkem 80. let znamenalo výrazný pokrok, snížení úmrtnosti i počtu hospitalizací. Zmírnění symptomů u mnoha nemocných s tímto klinickým syndromem navíc zlepšuje i jejich kvalitu života a patří do základních léků u SS [8]. Účinek perindoprilu na zlepšení kvality života a zlepšení tolerance zátěže sledovali u více než 500 nemocných se SS NYHA II a III francouzští autoři [9]. Po 2–3 letech léčby nedošlo k progresi symptomatologie a zlepšila se tolerance zátěže (prodloužila se průměrná doba tolerance zátěže z 545 s na 603 s). Účinek perindoprilu na zmírnění symptomů byl prokázán v práci Lechata et al, která sledovala 320 nemocných CHSS NYHA III a IV po dobu min. 6 a max. 30 měsíců [10].

Velmi důležitou veličinou při zahájení léčby SS je též rychlost nástupu účinku. Rychlejší

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(3): 218–222

pokles TK totiž aktivuje nežádoucím způsobem sympatikus se všemi negativními jevy. Rychlostí nástupu účinku a fenoménem první dávky se zabývali MacFayden et al [11]. V porovnání s enalaprilem a captoprilem vedla léčba perindoprilem k minimálním výkyvům TK a pokles TK byl po první dávce dostatečně pomalý. Ještě rozsáhlejší srovnání jsme publikovali v roce 2000 s obdobným závěrem, že po perindoprilu byl klinicky příznivější pokles TK u nemocných se SS ve srovnání s enalaprilem [12].

Studie PEP-CHF byla jednoroční, randomizovaná, dvojitě slepá studie porovnávající účinek i ACEI perindoprilu a placeba na mortalitu a morbiditu u starších pacientů s CHSS se zachovalou ejekční frakcí. Studie zahrnovala lehčí formy CHSS, protože většina pacientů (74–77 %) se nalézala ve stadiu NYHA II/I, což se projevilo i v nízké celkové mortalitě. Po 1 roce prokázal perindopril zlepšení symptomů a zvýšení tolerance zátěže, snížení počtu neplánovaných hospitalizací o 37 %, snížení kombinovaného primárního cíle (celkové mortality a hospitalizací pro SS) o 31 % na hranici statistické významnosti. Větší účinek perindoprilu na snížení hospitalizací pro SS byl ve studii zjištěn u pacientů mladších 75 let, u nemocných po IM a u nemocných se systolickým TK > 140 mm Hg. Perindopril vedl také k významnému zlepšení klasifikace NYHA a k významnému zlepšení 6minutového testu chůze po 52 týdnech [13,14].

Perindopril a ischemická choroba srdeční Preventivním užitím ACEI po IM se zabývala studie EUROPA, která sledovala snížení

výskytu KV příhod podáváním perindoprilu pacientům se stabilizovanou ICHS. Zařazeni byli muži a ženy starší 18 let s dokumentovanou ICHS, bez klinických známek SS, kteří dosud neužívali ACEI či antagonisty receptorů angiotenzinu II. Nemocní dostali 4 mg perindoprilu po dobu 14 dní, a pokud dávku dobře snášeli, byla zvýšena na 8 mg po dobu dalších 14 dní. Nemocní nad 70 let měli první týden dávku 2 mg, další týden 4 mg, následováno 8 mg perindoprilu. Pokud nemocní dávku dobře tolerovali, byla provedena randomizace na léčbu 8 mg perindoprilu či placebem. Celkem bylo zařazeno 12 218 nemocných. Nemocní byli sledováni průměrně 4,2 roku, kdy po ukončení tohoto období byl statisticky vysoce významně (o 20 %) snížen výskyt primárního cíle (úmrtí z KV příčin, nefatální IM a resuscitace) u nemocných léčených perindoprilem. Pozitivní účinek perindoprilu byl pozorovatelný u mužů i u žen, u mladších i starších, u osob po IM i bez něj, s hypertenzí i u normotoniků, u diabetiků i nediabetiků, u nemocných po CMP i bez anamnézy CMP. Pozitivní efekt perindoprilu byl pozorovatelný u všech předdefinovaných cílů a nebyl ovlivněn doprovodnou medikací. Studie EUROPA prokázala jasný prospěch z léčby perindoprilem u všech nemocných s ICHS a bez známek SS, kdy byly významně sníženy ty nejdůležitější cíle, jako je KV mortalita, IM či SS [15,16].

Perindopril a cerebrovaskulární příhody Existuje přímá souvislost mezi výškou TK a výskytem cerebrovaskulárních příhod. Nemocní s cerebrovaskulárním onemocněním mají vysoké riziko CMP a jsou i ve vysokém riziku vzniku KV příhody a/nebo SS. Z pohledu primární prevence je léčba vysokého TK základním krokem ke snížení výskytu CMP, resp. k jejich posunutí do vyšších věkových skupin. V oblasti sekundární prevence nebyla dlouho dostatečná data, což bylo základem pro vznik studie PROGRESS. Tato studie byla dvojitě slepá, randomizovaná a zavzala nemocné, kteří prodělali CMP nebo tranzitorní ischemickou ataku. Nemocní dostávali buď perindopril s event. přidáním indapamidu, a/nebo placebo. Primárním cílem studie byla fatální a nefatální CMP. Celkem bylo randomizováno 6 105 nemocných. Průměrná doba sledování byla 3,9 let a pokles TK u pacientů na aktivní léčbě byl 9,0/4,0 mm Hg. Tento pokles byl více vyjádřen u nemocných na kombi-

219

Perindopril a léčba kardiovaskulárních onemocnění aneb 25 let úspěšného působení perindoprilu v kardiologii

nační léčbě než na monoterapii (12,3/5,0 vs.

4,9/2,8 mm Hg).

Aktivní léčba vedla ke statisticky významnému snížení rizika CMP oproti placebu, a to o 28 % (p < 0,0001). Snížení výskytu CMP se týkalo všech podtypů CMP. Snížení počtu nefatálního IM bylo o 38 % a výskyt nového SS byl snížen o 26 %. Tento účinek na kardiální příhody byl vyjádřen u nemocných se známou ICHS, ale i u nemocných, kteří dosud žádný projev ICHS neměli. U pacientů s recidivou CMP došlo k významnému snížení výskytu demence o 34 % a k 54% snížení rizika zhoršení kognitivních funkcí. Kombinace perindoprilu s indapamidem byla zřetelně lepší než placebo, ale i než samotný perindopril.

Studie PROGRESS potvrdila, že podávání perindoprilu nemocným po CMP je bezpečné a účinné [17,18].

Perindopril a diabetes mellitus Jednou ze závažných komplikací diabetu je diabetická nefropatie, která se vyvíjí plíživě od stadia mikroalbuminurie až k renálnímu selhání. Inhibitory ACE jsou schopny progresi nefropatie zpomalit. Navíc v prevenci mikroa makrovaskulárních komplikací je kontrola TK stejně důležitá jako kontrola glykemie.

Z důvodu jejich nefroprotektivního účinku jsou pak inhibitory ACE obzvláště vhodné v prevenci vzniku a progrese renálních komplikací DM [19].

Perindopril účinně snižuje TK hypertenzních diabetiků obdobně jako nediabetiků, jak bylo prokázáno v rozsáhlém průzkumu 23 460 pacientů [19]. Nefroprotektivní účinek perindoprilu u normotenzních normoalbuminurických pacientů ukázala randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie v době trvání 36 měsíců. Krevní tlak a poměr glomerulární filtrace (GFR) byl shodný v obou skupinách, perindopril však dlouhodobě zlepšil poměr kreatinin : albumin [20].

Rozsáhlá studie ADVANCE hodnotila klinický dopad intenzivní léčby TK a hyperglykemie u diabetiků 2. typu na výskyt makroa mikrovaskulárních komplikací diabetu.

Podání fixní kombinace perindoprilu a indapamidu nemocným s DM 2. typu snížilo hlavní rizikové cévní příhody, vč. úmrtí [21].

Větev zabývající se hyperglykemií prokázala statisticky významné snížení mikrovaskulárních komplikací (zejména nefropatie) a statisticky nevýznamné snížení makrovaskulárních příhod v intenzivně léčené skupině v porovnání se skupinou léčenou standardně [22].

220

Perindopril a fixní kombinace Kombinovaná léčba antihypertenzivy s odlišným (a vzájemně se doplňujícím) mechanizmem působení je považována za nejvýhodnější strategii při nedostatečné kontrole hypertenze.

Nejvíce preferovanou kombinací je současné podávání ACEI s blokátory vápníkových kanálů (BVK) nebo diuretiky. Díky aditivnímu antihypertenznímu efektu, který je provázen menším množstvím nežádoucích účinků, tuto strategii upřednostňujeme před podáváním jednoho léčiva ve vysoké dávce. V důkladné metaanalýze 42 studií bylo dokonce prokázáno, že léčba dvojkombinací antihypertenziv základních skupin je přibližně 5× účinnější než zdvojnásobení dávky jednoho léčiva [23]. Metaanalýza Bangaloreho et al pak prokázala, že podávání léků ve fixní kombinaci je asi 1,5× účinnější než podávání stejných léků v jednotlivých tabletách [24]. Perindopril s řadou dalších přípravků snižujících TK, ochraňující selhávající myokard či s hypolipidemickým účinkem tak výrazně zlepšuje nejen přístup nemocných k léčbě (compliance), ale také zlepšuje léčebné výsledky KV onemocnění.

Perindopril a diuretika PRESTARIUM NEO COMBI – perindopril a indapamid Tato kombinace je velmi častá u SS s retencí tekutin nebo u hypertenze. Diuretika zvyšují účinnost ACEI, které podporují natriurézu, a zmírňují důsledky aktivace renin-angiotenzinového systému navozené diuretiky a částečně kompenzují hypokalemii navozenou kličkovými a thiazidovými diuretiky. Perindopril byl v menších studiích dobře snášen v kombinaci s thiazidovými diuretiky, ve studii PROGRESS se osvědčila kombinace s indapamidem [25,26].

Perindopril a blokátory vápníkového kanálu PRESTANCE – perindopril a amlodipin Kombinační terapie perindoprilu s BVK – amlodipinem se v poslední době ukazuje jako obzvlášť výhodná. Je to především díky kardioprotektivním a renoprotektivním účinkům a metabolické neutralitě, které se ukázaly při srovnání s jinými dvojkombinacemi antihypertenziv. Perindopril tlumí aktivaci sympatiku a aktivaci renin-angiotenzinového systému, kterou vyvolávají BVK. Perindopril navíc snižuje riziko periferních otoků, což jsou typické nežádoucí účinky BVK (závislé na dávce). Toto

snížení otoků je snadno vysvětlitelné tak, že BVK dělá prekapilární vazodilataci, z čehož mohou vzniknout otoky neodstranitelné diuretiky. Perindopril dělá postkapilární vazodilataci, což usnadní odtok krve a minimalizuje otoky [27–29].

Perindopril a betablokátory COSYREL – perindopril a bisoprolol Bisoprolol patří do skupiny léků vysoce selektivních betablokátorů, který má bradykardizující účinek se zlepšením diastolického plnění srdečních komor a dále má antiarytmický účinek. Perindopril jako ACEI kromě hypotenzního účinku zabraňuje remodelaci cévní stěny a srdečních komor, zvláště u nemocných po IM. Tato fixní kombinace bude nejen vhodná u hypertoniků ke snížení rizika srdečních příhod, jako je srdeční infarkt, u ICHS, ale hlavně u nemocných s CHSS, kde kombinace ACEI a betablokátoru je léčbou prvé volby [8,30].

Perindopril s blokátory vápníkových kanálů a diuretikem TRIPLIXAM – perindopril, amlodipin, indapamid Antihypertenzní účinnost trojkombinace perindopril arginin, indapamid a amlodipin byla hodnocena v otevřené observační studii PIANIST. Převedení nemocných z původní léčby na kombinaci (10 mg perindopril argininu + 2,5 mg indapamidu + 5/10 mg amlodipinu) a její podávání po dobu 4 měsíců následně vedlo v průměru k poklesu TK o 28,3/13,8 mm Hg. Ještě významnější než průměrný pokles TK je fakt, že 92 % pacientů po převedení na trojkombinaci dosahovalo cílových hodnot [31].

Přitom nebylo podstatné, z jaké dvojkombinace antihypertenziv byli nemocní převedeni na testovanou trojkombinaci. Výsledky studie PIANIST prokázaly rovněž zlepšení metabolického profilu pacientů (ať už se jednalo o pozitivní ovlivnění celkového cholesterolu, triglyceridů, glykemie, glykovaného hemoglobinu, kreatininu či kyseliny močové). Mimo to bylo pozorováno 50% snížení výskytu otoků po amlodipinu [32].

Lze tedy shrnout, že fixní kombinace (perindopril + amlodipin + indapamid) představuje inovativní variantu pro léčbu hypertenze vhodnou v podstatě u všech pacientů s hypertenzí nebo pacientů, u nichž není při léčbě dvojkombinací antihypertenziv dosaženo kontroly TK (tito pacienti tvoří až 50 % celkové hypertenzní populace). Tato fixní trojkombi-

www.kardiologickarevue.cz

Perindopril a léčba kardiovaskulárních onemocnění aneb 25 let úspěšného působení perindoprilu v kardiologii

nace má dokumentovaný 24hod antihypertenzní účinek všech složek a má teoretické předpoklady i jasné důkazy pro to, že je účinná nejen v léčbě hypertenze, ale i pro ovlivnění KV mortality [33,34].

Perindopril s blokátory vápníkových kanálů a statinem LIPERTANCE – perindopril, amlodipin, atorvastatin Hypertenze a dyslipidemie jsou nejvýznamnější rizikové faktory KV onemocnění, které se vyskytují velmi často společně. Asi 70 % hypertoniků má současně dyslipidemii. Základem léčby hypertenze jsou ACEI a dihydropyridiny, základem léčby dyslipidemie jsou statiny. Kombinace perindopril + amlodipin byla účinnější v léčbě hypertenze než kombinace betablokátor + diuretikum ve studii ASCOT na snížení KV příhod a přidání atorvastatinu tuto účinnost ještě potencovalo. Tím je prokázán jasný pozitivní efekt kombinace atorvastatin, perindopril a amlodipin v primární prevenci.

Perindopril prokázal jasně pozitivní efekt na KV příhody oproti placebu ve studii EUROPA a přidání amlodipinu tento pozitivní efekt ještě zvýraznilo. Léčba statiny u nemocných s ICHS významně snižuje KV mortalitu bez ohledu na výšku cholesterolu. Tím je prokázán jasný pozitivní efekt kombinace atorvastatin, perindopril a amlodipin v sekundární prevenci. Fixní trojkombinace atorvastatin + perindopril arginin + amlodipin výrazně zvyšuje adherenci nemocných k léčbě a umožňuje účinnější kontrolu obou KV rizikových faktorů – hypertenze i dyslipidemie – jak v primární, tak sekundární prevenci [35–37].

Perindopril – 25 let úspěšné léčby KV onemocnění Ve třech hlavních indikacích ACEI, tj. v léčbě hypertenze, SS a v sekundární prevenci po IM, patří tato skupina léčiv mezi léky první volby. Perindopril jako jediný z ACEI má uvedena mortalitní data v sekundární prevenci po CMP. V porovnání s jinými ACEI je za nejdůležitější výhodu léčby perindoprilem pokládán jeho pomalý nástup a dlouhá doba účinku.

Tyto vlastnosti vysvětlují relativně nízkou incidenci nežádoucích příznaků, zejména fenoménu hypotenze po první dávce.

Ve srovnání s dalšími představiteli ACEI druhé generace je předností výrazný antihypertenzní potenciál, kterého je dosaženo již dávkou 5 mg.

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(3): 218–222

Největší význam perindoprilu v současné době tkví ve fixních kombinacích s indapamidem, amlodipinem, bisoprololem a/nebo atorvastatinem. Fixní kombinace je vhodnou v podstatě u všech pacientů s KV postižením (hypertenze, SS, stavy po mozkové příhodě, DM či poruchou lipidů). Tyto fixní kombinace mají dokumentovaný 24hod účinek všech složek a mají teoretické předpoklady i jasné důkazy pro to, že jsou účinné nejen v léčbě hypertenze, ale i dalších KV onemocnění.

Literatura 1. Špinar J, Vítovec J. Perindoprilum. Remedia 2005; 15(2): 121–135.

2. Remko M, Remková A. Perindopril arginin: nová sůl inhibitoru ACE perindoprilu a její přínos. Remedia 2007; 17(4): 421– 424.

3. Dinicolantonio JJ, Lavie CJ, O’Keefe JH. Not all angiotensin-converting enzyme inhibitors are equal: focus on ramipril and perindopril. Postgrad Med 2013; 125(4): 154– 168. doi: 10.3810/ pgm.2013.07.

2687.

4. Widimský J jr, Filipovský J, Ceral J et al. Doporučení pro diagnostiku a léčbu arteriální hypertenze ČSH 2017. Hypertenze & kardiovaskulární prevence 2018; 7 (Suppl): 1– 22.

5. Williams B, Mancia G, Spier ing W et al.

2018 ESC/ ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J 2018; doi: 10.1093/ eurheartj/ ehy339.

6. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regiment of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure LOwering Arm (ASCOT-BPLA): a multicenter randomised controlled trial. Lancet 2005; 366(9489): 895– 906. doi: 10.1016/ S0140-6736(05)67185-1 7. Speirs C, Wagniart F, Poggi L. Perindopril postmarketing surveillance: a 12 month study in 47 351 hypertensive patients. Br J Clin Pharmacol 1998; 46(1): 63– 70.

8. Špinar J, Hradec J, Špinarová L et al. Summary of the 2016 ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Cor Vasa 2016; 58(5): e530– e568.

9. Squire IB, Violet I, Chiche M et al. Acceptability of long-term perindopril in the treatment of mild to moderate chronic heart failure. Clin Cardiol 1996; 19: 9– 15.

10. Lechat P, Garnham SP, Desche P et al. Efficacy and acceptability of perindopril in mild to moderate chronic congestive heart failure. Am Heart J 1993; 126(3 Pt 2): 798– 806.

11. MacFayden RJ, Lees KR, Reid JL. Differences in first dose response to angiotensin converting enzyme inhibition in congestive heart failure. Br Heart J 1991; 66(3): 206– 211.

12. Vítovec J, Špinar J. First dose hypotension after angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors in chronic heart failure: a comparison of enalapril and perindopril. Eur J Heart Failure 2000; 2(3): 299– 304.

13. Cleland JG, Tendera H, Adamus J et al. PEP-CHF Investigators. The perindopril in elderly people of chro-

nic heart failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J 2006; 27(19): 2338– 2345. doi: 10.1093/ eurheartj/ ehl250.

14. Widimský J. Léčba diastolického srdečího selhání. Výsledky studie PEP-CHF. Cor Vasa 2006; 48(11): 403– 407.

15. Fox KM. The EURopean Trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 362(9386): 782– 788.

16. Widimský P. Studie EUROPA: Úspěch perindoprilu a české kardiologie. Cor Vasa 2004; 46: 7– 8.

17. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of perindopril-based blood pressure-lowering regimen among 6 105 individuals with previous stroke or transient ischemic attack. Lancet 2001; 358(9287): 1033– 1041. doi: 10.1016/ S0140-6736(01)061 78-5.

18. PROGRESS Collaborative Group. Effects of a perindopril-based blood pressure lowering regimen on cardiac outcomes among patients with cerebrovascular disease. Eur Heart J 2003; 24(5): 475– 484.

19. Fressinaud P, Berrut G, Gallois H. Antihypertensive activity and acceptability based on clinical and laboratory paremeters of perindopril: chief results in 23,460 mild to moderate hypertension patients treated for 6 months in general practice. Ann Cardiol Angeiol Paris 1993; 42(1): 51– 59.

20. Kvetny J, Gregersen G, Pedersen RS. Randomized placebo-controlled trial of perindopril in normotensive, normoalbuminuric patients with type I diabetes mellitus. QJM 2001; 94(2): 89– 94.

21. Patel A, MacMahon S, Chalmers J et al. ADVANCE Collaborative Group. Effects of fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370(9590); 829– 840. doi: 10.1016/ S0140-6736(07)61 303-8.

22. Szabó M. Studie ADVANCE – větev léčby glykémie: význam intenzivní intervence hyperglykémie pro rozvoj vaskulárních komplikací diabetu. Med Pro Praxi 2009; 6(1): 17– 21.

23. Wald DS, Law M, Morris JK et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Medicine 2009; 122(3): 290– 300. doi: 10.1016/ j.amjmed.2008.09.038.

24. Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S et al.

Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med 2007; 120(8): 713– 719. doi: 10.1016/ j.amjmed.2006.08.

033.

25. Rosolová H. Moderní kombinovaná terapie hypertenze, fixní kombinace perindoprilu a indapamidu. Remedia 2011; 21(2): 205– 208.

26. Vítovec J, Špinar J. Perindopril/ indapamid – fixní kombinace. Remedia 2007; 17(3): 247– 257.

27. Špinar J, Vítovec J, Špinarová L. Fixní kombinační léčba hypertenze. Kardiol Rev Int Med 2016, 18(2): 85– 93.

28. Ferrari R. Optimizing the treatmentof hypertension and stable coronary artery disease: clinical evidence for fixed-combination perindopril/ amlodi-

221

Perindopril a léčba kardiovaskulárních onemocnění aneb 25 let úspěšného působení perindoprilu v kardiologii

pine. Curr Med Res Opin 2008; 24(12): 3543– 3557. doi: 10.1185/ 03007990802576302.

29. Bertrand ME. Perindopril/ amlodipine combination: an optimal synergy for cardiovascular protection. Eur Heart J Suppl 2009; 11 (Suppl E): E22– E25. doi: 10.1093/ eurheartj/ sup019.

30. Špinar J, Vítovec J. COSYREL – lék pro pacienty s ischemickou chorobou srdeční a srdečním selháním. Kardiol Rev Int Med 2017; 19(1): 62– 67.

31. Tóth K. PIANIST Investigators. Antihypertensive efficacy of triple combination perindopril/ indapamide plus amlodipine in high-risk hypertensives: results of the PIANIST study. Am J Cardiovasc Drugs 2014; 14(2): 137– 145. doi: 10.1007/ s40256-014-0067-2.

222

32. Špinar J, Špinarová L, Vitovec J. Studie PIANIST – trojkombinace v lečbě hypertenze. Hypertenze & kardiovaskularni prevence 2015; 4: 20– 23.

33. Widimský J jr. První fixní trojkombinace – perindopril arginin-indapamid-amlodipin: nový přístup v kombinační léčbě hypertenze. Vnitř Lék 2014; 60(9): 801– 807.

34. Kociánová E. Fixní trojkombinace perindopril arginin/ indapamid/ amlodipin v léčbě arteriální hypertenze. Remedia 2014; 24(6): 516– 519.

35. Rosolová H. Význam fixní kombinace atorvastatin, perindopril a amlodipin (Lipertance). Farmakoterapie 2016; 12(4): 484– 489.

36. Widimský J jr. Lipertance® – první fixní trojkombinace atorvastatinu, perindopril argininu a amlo-

dipinu. Hypertenze & kardiovaskularni prevence 2016; 5: 63– 67.

37. Špinar J, Vítovec J, Špinarová L. Lipertance – dva problémy, jedno řešení. Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4): 287– 292.

Doručeno do redakce: 31. 8. 2018 Přijato po recenzi: 3. 9. 2018

prof. MU Dr. Jiří Vítovec, CSc, FESC jvitovec@med.muni.cz www.med.muni.cz

www.kardiologickarevue.cz

PRO ZLEPŠENÍ KV PROGNÓZY VAŠICH PACIENTŮ

ZKRÁCENÁ INF INFORMACE FORMACE O PŘÍPRAVKU PRESTA PRESTARIUM ARIUM® NEO / NE NEO FORTE SLOŽENÍ**: Jed Jedna dna potahovaná tableta obsahuje perindoprilum arg argininum 5 mg nebo 10 mg. Obsahuje laktózu jako pomocnou látku. INDIKACE**: Hypertenze: Léčba hypertenze. Stabilní ischemická choroba srdeční: Snížení rizika kardiálních příhod u pacientů s anamnézou in infarktu nfarktu myokardu a/nebo revaskula revaskularizace. arizace. Srdeční se selhání (Prestarium Neo): Léčba symptomatického srdečního selhání. DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ**: Jedna tableta denně ráno před jídlem. Hypertenze: Doporučená úvodní dávka je 5 mg jednou denně ráno, po jjednom ednom měsíci léčby může být dáv dávka vka zvýšena na 10 mg jednou denně. U pacientů, kteří jsou současně léčeni diuretikem, podávat s opatrností. U pacientů se silně aktivovaným systémem renin-angiotensin-aldosteron zahájit léčbu dávkou 2,5 mg/den.

Starší pacienti:: Léčba by měla být zahájena dávkou dávkoou 2,5 mg, může být zvýšena na 5 mg po jednom měsíci a pak až na 10 mg. Stabilní ICHS: Léčba by měla být zahájena v dávce 5 mg jednou denně po dobu dvou týdnů, pokud je tato dávka dobře tolerována, měla by být zvýšena na 10 mg jednou denně s ohledem m na funkci ledvin. ledvin Starší pacienti: 2,5 mg jednou denně po dobu jednoho týdne, poté 5 mg jednou denně v dalším týdnu před zvýšením dávky na 10 mg jednou denně s ohledem na funkci ledvin. Srdeční selhání: Léčba se zahajuje zahajuuje dávkou 2,5 mg denně. Pokud jee tato dávka tolero tolerována, může být zvýšena po 2 týdnech na 5 mg jednou denně. U závažného srdečního selhání a u dalších pacientů s vysokým rizikem by léčba měla být zahájena pod pečlivým lékařským dohledem.

Poškození funkce funkcce ledvin: Dávkování je nutno přizpůsobit clearance kkreatininu. ClCr ≥ 60 ml/min: 5 mg denně, 30 < ClCr < 60 ml/min: 2,5 mg denně, 15 < ClCr < 30 ml/min: 2,5 mg obden; hemodialyzovaní pacienti: ClCr < 15 ml/min, 2,5 mg v den dialýzy. Pediatrická populace: Nedoporučuje se. KONTRAINDIKACE**: Hypersenzitivita na léčivou látku, na kteroukoli pomocnou látku nebo na jiný inhibitor ACE, anamnéza angioneurotického edému souvisejícího s předchozí terapií inhibitory ACE, dědičný nebo idiopatický angioneurotický edém, 2. a 3. trimestr těhotenství (viz ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ**, TĚHOTENSTVÍ**, KOJENÍ**), současné užívání přípravku Prestarium Neo /Neo Forte s přípravky obsahující aliskiren u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GRF < 60 ml/min/1,73 m²) (viz bod INTERAKCE** a Farmakodynamické vlastnosti). ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ**: Přecitlivělost/angioedém/ intestinální angioedém: vysadit léčbu a monitorovat až do úplného vymizení symptomů. Pacienti souběžně užívající terapii inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) mohou mít zvýšené riziko angioedému.* Anafylaktoidní reakce u pacientů dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán: použít jinou dialyzační membránu nebo jinou skupinu antihypertenziv. Anafylaktoidní reakce během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL) nebo během desenzibilizace: reakcím lze předejít vysazením léčby inhibitory ACE před testy. Neutropenie/agranulocytóza/trombocytopenie/anémie: extrémní opatrnost a periodické monitorování počtu leukocytů se doporučuje u pacientů s kolagenovým vaskulárním onemocněním, imunosupresivní léčbou a s léčbou allopurinolem a procainamidem. Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS): zvýšení rizika hypotenze, hyperkalémie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda systému RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se nedoporučuje. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií. Těhotenství: ukončit léčbu. Pokud je to vhodné, zahájit alternativní léčbu. Hypotenze: léčba by měla být zahájena a dávkování upravováno pod pečlivým dohledem u pacientů se zvýšeným rizikem symptomatické hypotenze (se snížením cirkulujícího objemu, se závažnou renin-dependentní hypertenzí nebo se symptomatickým nebo městnavým srdečním selháním) nebo s ischemickou chorobou srdeční nebo s cerebrovaskulárním onemocněním. Přechodná hypotenzní odpověď není kontraindikací pro podávání dalších dávek, jakmile krevní tlak stoupl po zvýšení objemu. Aortální a mitrální stenóza/hypertrofická kardiomyopatie: podávat s opatrností. Stabilní ischemická choroba srdeční: pokud dojde k epizodě nestabilní anginy pectoris během prvního měsíce léčby perindoprilem, mělo by být provedeno pečlivé zhodnocení poměru přínosu a rizika před pokračováním léčby. Renální insuficience: monitorovat draslík a kreatinin. U pacientů se stenózou renální artérie nebo s renovaskulární hypertenzí by měla být léčba zahájena pod pečlivým lékařským dohledem, malými dávkami s opatrným zvyšováním dávek. Jaterní selhání: pokud se rozvine žloutenka nebo výrazné zvýšení jaterních enzymů, ukončit léčbu. Pacienti černošské rasy: perindopril může být méně účinný a může častěji vyvolat angioedém ve srovnání s jinými rasami. Neproduktivní kašel. Operace/anestezie: vysadit léčbu jeden den před zákrokem. Hyperkalémie: časté monitorování hladiny draslíku v krvi v případě renální insuficience, zhoršení renálních funkcí, věku > 70 let, diabetes mellitus, dehydratace, akutní srdeční dekompenzace, metabolické acidózy a současného užívání kalium-šetřících diuretik nebo draselných solí. Diabetici: monitorování glykémie během prvního měsíce. Transplantace ledvin: žádné zkušenosti. Intolerance galaktózy/glukózo-galaktózový malabsorpční syndrom/vrozená deficience laktázy: neužívat. INTERAKCE**: Kontraindikováno: aliskiren (u pacientů s diabetes mellitus nebo poruchou funkce ledvin). Nedoporučuje se: aliskiren u ostatních pacientů, s blokátory receptorů pro angiotenzin II, s estramustinem, recakadotrilem*, inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus)*, s kalium-šetřícími léky, kalium-šetřícími diuretiky (triamteren, amilorid…), s doplňky draslíku nebo doplňky obsahujícími soli draslíku a s lithiem. Podávat se zvláštní opatrností: antidiabetika (inzulíny, perorální antidiabetika), baklofen, kalium-nešetřící diuretika, kalium-šetřící diuretika (eplerenon, spironolakton), nesteroidní antiflogistika (NSAID) včetně aspirinu ≥ 3 g/den.

Podávat s určitou opatrností: antihypertenziva, vazodilatancia, gliptiny (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin), tricyklická antidepresiva, antipsychotika, anestetika, sympatomimetika, zlato. Léky způsobující hyperkalémii: aliskiren, soli draslíku, draslík šetřící diuretika, inhibitory ACE, antagonisté receptorů angiotensinu II, NSAID, hepariny, imunosupresiva jako cyklosporin nebo takrolimus, trimetoprim. TĚHOTENSTVÍ A KOJENÍ**: podávání se nedoporučuje během prvního trimestru těhotenství a během kojení. Podávání přípravku je kontraindikováno během druhého a třetího trimestru těhotenství. ŘÍZENÍ A OBSLUHA STROJŮ**: U některých pacientů může vzniknout individuální reakce způsobená poklesem krevního tlaku. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY**: Časté: závratě, bolesti hlavy, parestézie, vertigo, poruchy vidění, hučení v uších, hypotenze, kašel, dyspnoe, bolest břicha, zácpa, průjem, poruchy chuti, dyspepsie, nauzea, zvracení, svědění, vyrážka, svalové křeče, asténie. Méně časté: eozinofilie, hypoglykémie, hyperkalémie, hyponatrémie, poruchy nálady, poruchy spánku, somnolence, synkopa, palpitace, tachykardie, vaskulitida, bronchospasmus, sucho v ústech, kopřivka, angioedém tváře, končetin, rtů, sliznic, jazyka, glotis a/nebo hrtanu, fotosenzitivní reakce, pemfigoid, hyperhidróza, atralgie, myalgie, renální insuficience, erektilní dysfunkce, bolest na hrudi, nevolnost, periferní edém, pyrexie, zvýšené hladiny urey, kreatininu v krvi, pád. Vzácné: zhoršení psoriázy*, zvýšené hladiny bilirubinu v krvi, zvýšení jaterních enzymů. Velmi vzácné: agranulocytóza, pancytopenie, snížení hemoglobinu a hematokritu, leukopenie/neutropenie, hemolytická anémie u pacientů s vrozenou nedostatečností G-6PDH, trombocytopenie, zmatenost, angina pectoris, arytmie, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, eozinofilní pneumonie, rinitida, pankreatitida, cytolytická nebo cholestatická hepatitida, erythema multiforme, akutní renální selhání. PŘEDÁVKOVÁNÍ**. VLASTNOSTI**: Perindopril je inhibitor enzymu, který konvertuje angiotensin I na angiotensin II (ACE). Konvertující enzym, kináza, umožňuje přeměnu angiotensinu I na vazokonstrikční angiotensin II a zároveň způsobuje rozklad vazodilatační látky bradykininu na neaktivní heptapeptid. Perindopril snižuje celkový periferní cévní odpor, vede ke snížení krevního tlaku a snižuje srdeční práci snížením preloadu a afterloadu. BALENÍ**: Velikost balení: 30 a 90 tablet přípravku Prestarium Neo / Neo Forte. UCHOVÁVÁNÍ: Uchovávejte v dobře uzavřené tubě, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI: LES LABORATOIRES SERVIER, 50, rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, Francie. REGISTRAČNÍ ČÍSLA: 58/162–163/05-C. Před předepsáním přípravku si přečtěte Souhrn údajů o přípravku. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU: 4. 10. 2016. Přípravek je k dispozici v lékárnách na lékařský předpis. Přípravek je částečně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění, viz Seznam cen a úhrad léčivých přípravků: http://www.sukl.cz/sukl/seznam-leciv-a-pzlu-hrazenych-ze-zdrav-pojisteni. * všimněte si prosím změn v informaci o léčivém přípravku **pro úplnou informaci si prosím přečtěte celý Souhrn údajů o přípravku Servier s. r. o., Na Florenci 2116/15, 110 00 Praha 1. Tel.: +420 222 118 111; www.servier.cz REFERENCE: 1. Fox K. et al. EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators (the EUROPA study). Lancet 2003;362:782–788. 2. The PREAMI Investigators. Arch Intern Med. 2006; 166: 659–666. 3. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, et al. for the ASCOT investigators. Lancet. 2005;366:895–906. 4. The HOPE Study Investigators. N Engl J Med. 2000;342:145–153. 5. Chalmers J, Arima H, Woodward M, et al. Účinky kombinace perindoprilu, indapamidu a blokátoru kalciového kanálu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu Výsledky studie ADVANCE. Hypertension. 2013;63:259–264. 6. Tòth K, on behalf of the PIANIST Investigators. Antihypertenzní účinnost trojkombinace perindopril/indapamid plus amlodipin u hypertoniků s vysokým rizikem: výsledky studie PIANIST. Am J Cardiovasc Drugs. 2014;14:137–145. 7. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al. N Engl J Med 2008;358.DOI:10.1056/NEJMoa0801369. 8. Pall D, et al. Drugs Investig 2014, 34: 701–708. 9. PROGRESS Collaborative Group.

Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6 105 pati-ents with prior stroke or transient ischaemic attack. Lancet. 2001;358,1033–1041.

19 PR GA C101

Nejširší evidence Přes 70 000 pacientů ve studiích 1–9 Prokázané zlepšení KV prognózy 1

Podmínky úhrady inhibitorů PCSK9 v ČR – aktuální stav Mgr. Kristýna Čillíková Diagnóza FH, z. s.

Stále otevřená zůstávají jednání o tom, která centra v ČR budou moci léčbu inhibitory PCSK9 předepisovat. Na základě konsenzu zdravotních pojišťoven (ZP) a tří odborných společností (kardiologické, internistické a společnosti pro ateroskleózu) byla vybrána všechna komplexní kardiovaskulární (KV) centra a všechna centra vysoce specializované KV péče, tj. celkem 23 zdravotnických zařízení. Dále byla vybrána centra MedPed, která jsou definována jako centra stojící mimo výše uvedená KV centra a obsluhující více než 150 registrovaných pacientů s familiární hypercholesterolemií (FH). Třiadvacet center bylo definováno jako nepodkročitelné minimum pro první vlnu jednání o ustanovení center pro léčbu inhibitory PCSK9.

V současné době je situace taková, že tento návrh obdrželi zástupci ZP a zatím akceptovali to, že tento seznam dostali. Dalším krokem bude, že managementy vybraných zdravotnických zařízení vyzvou pojišťovny k jednání o uzavření dodatků ke smlouvám o centrové péči na inhibitory PCSK9. To je proces, do kterého odborné společnosti už zasahovat nemohou. Jednání o uzavření dodatků se ZP mohou iniciovat jakákoli další zdravotnická zařízení, která nejsou součástí konsenzuálního seznamu, jejich šance na pozitivní rozhodnutí je ovšem, alespoň v této fázi, nepříliš vysoká.

Rozhodnutí Státního úřadu pro kontrolu léčiv (SÚKL) na základě žádosti o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku Repatha (evolokumab) 140 mg (vyvěšeno dne 9. 5. 2018):  maximální cena ve výši 9 482,98 Kč,  úhrada ze zdravotního pojištění ve výši 9 338,95 Kč.

224

Podmínky úhrady ze zdravotního pojištění jsou stanoveny takto: Evolokumab je hrazen v indikaci primární hypercholesterolemie nebo smíšené dyslipidemie u pacientů adherujících k dietním opatřením i ke stávající hypolipidemické léčbě, a to: 1. v kombinaci s vysoce intenzivní hypolipidemickou terapií u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (HeFH), s hladinou LDL cholesterolu (LDL-c) ≥ 4,0 mmol/l navzdory vysoce intenzivní hypolipidemické léčbě, 2. v kombinaci s vysoce intenzivní hypolipidemickou terapií u pacientů ve velmi vysokém KV riziku s manifestním KV onemocněním (ischemická choroby srdeční (ICHS) nebo stav po ischemické cévní a mozkové příhodě (iCMP), vč. tranzitorní iscemické ataky (TIA) nebo ischemické choroby dolních končetin (ICHDK) nebo stav po koronární anebo jiných typech arteriální revaskularizace), s hladinou LDL-c ≥ 3,0 mmol/l navzdory vysoce intenzivní hypolipidemické léčbě.

Vysoce intenzivní hypolipidemická terapie je definována jako terapie maximální tolerovanou dávkou atorvastatinu nebo rosuvastatinu, v případě prokázané intolerance obou pak maximální tolerovanou dávkou jednoho jiného statinu, v kombinaci s dalším hypolipidemikem, jako je ezetimib, v případě statinové intolerance hypolipidemikem v monoterapii, pokud je indikováno.

Nevyužití ezetimibu v rámci stávající hypolipidemické terapie musí být medicínsky zdůvodněno ve zdravotnické dokumentaci pacientů.

Statinová intolerance je definována jako intolerance alespoň dvou po sobě jdoucích

statinů, která vede k jejich vysazení. Intolerance obou statinů musí pak být prokázána jako ústup klinické symptomatologie nebo normalizace kreatinkinázy (CK) po jeho vysazení a opětovný návrat myalgie nebo zvýšení CK po znovu nasazení statinu. Za statinovou intoleranci nelze považovat zvýšení CK nepřesahující 4násobek horních mezí bez klinické symptomatologie.

Efekt terapie evolokumabem je pravidelně hodnocen, prvně zaznamenán v klinické dokumentaci nejpozději 12 týdnů po zahájení léčby. Úhrada evolokumabu je ukončena při prokazatelné nespolupráci pacienta či neúčinnosti léčby spočívající v nedostatečném snížení LDL-c o alespoň 40 % ve 24. týdnu terapie při současném nedosažení cílové hodnoty LDL-c.

Z prostředků veřejného zdravotního pojištění je hrazena maximálně dávka 140 mg 1× za 14 dní.

Rozhodnutí SÚKL na základě žádosti o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku Praluent (alirokumab) 75 mg (vyvěšeno dne 9. 5. 2018):  maximální cena ve výši 9 473,12 Kč,  úhrada ze zdravotního pojištění ve výši 8 985,36 Kč.

Podmínky úhrady ze zdravotního pojištění jsou stanoveny takto: Alirokumab 75 mg je hrazen u pacientů adherujících k dietním opatřením i ke stávající hypolipidemické léčbě:  1. s HeFH, nebo  2. s nefamiliární hypercholesterolemií či smíšenou dyslipidemií ve velmi vysokém KV riziku s manifestním aterosklerotickým onemocněním, u kterých platí, že jejich stá-

www.kardiologickarevue.cz

Podmínky úhrady inhibitorů PCSK9 v ČR – aktuální stav

vající vysoce intenzivní hypolipidemická léčba nebyla dostatečně účinná pro dosažení hodnot LDL-c alespoň 4,0 mmol/l v případě heterozygotní familiární hypercholesterolemie, nebo alespoň 3,0 mmol u nefamiliární hypercholesterolemie či smíšené dyslipidemie.

Tato kritéria LDL platí i pro úhradu u pacientů, u kterých je léčba statinem prokazatelně kontraindikována či netolerována.

Vysoce intenzivní hypolipidemická terapie je definována jako terapie maximální tolerovanou dávkou atorvastatinu nebo rosuvastatinu, v případě prokázané intolerance obou pak maximální tolerovanou dávkou jiného statinu, v kombinaci s dalším hypolipidemikem jako je ezetimib, v případě statinové intolerance hypolipidemikem v monoterapii, pokud je indikováno.

Nevyužití ezetimibu v rámci stávající hypolipidemické terapie musí být medicínsky zdůvodněno ve zdravotnické dokumentaci pacientů.

Statinová intolerance je definována jako intolerance alespoň dvou po sobě jdoucích statinů, která vede k jejich vysazení. Intolerance obou statinů musí pak být prokázána jako ústup klinické symptomatologie nebo normalizace CK po jeho vysazení a opětovný návrat myalgie nebo zvýšení CK po znovu nasazení statinu. Za statinovou intoleranci nelze považovat zvýšení CK nepřesahující 4násobek horních mezí bez klinické symptomatologie.

Efekt terapie alirokumabem je pravidelně hodnocen, prvně zaznamenán v klinické dokumentaci nejpozději 12 týdnů po zahájení léčby. Úhrada alirokumabu 75 mg je ukončena při prokazatelné nespolupráci pacienta či neúčinnosti léčby spočívající v nedosažení cílových hodnot LDL-c ve 24. týdnu terapie.

Z prostředků veřejného zdravotního pojištění je hrazena 1 subkutánní injekce 75 mg 1× za 14 dní.

Rozhodnutí SÚKL na základě žádosti o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku Praluent (alirokumab) 150 mg (vyvěšeno dne 9. 5. 2018):  maximální cena ve výši 9 473,12 Kč,  úhrada ze zdravotního pojištění ve výši 8 985,36 Kč.

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(3): 224– 225

Podmínky úhrady ze zdravotního pojištění jsou stanoveny takto: Alirokumab 150 mg je hrazen u pacientů adherujících k dietním opatřením i ke stávající hypolipidemické léčbě: 1. s HeFH nebo 2. s nefamiliární hypercholesterolemií nebo smíšenou dyslipidemií ve velmi vysokém KV riziku s manifestním aterosklerotickým onemocněním, kteří mají i přes stávající vysoce intenzivní hypolipidemickou léčbu stále výrazně zvýšený LDL-c vyžadující redukci > 60 %, tudíž dávka alirokumabu 75 mg by nebyla dostatečně účinná nebo kteří i přes min. 3měsíční léčbu pomocí dávky 75 mg alirokumabu stále nedosahují cílových hodnot LDL dle platných doporučených postupů.

Tato kritéria LDL platí i pro úhradu u pacientů, u kterých je léčba statinem prokazatelně kontraindikována či netolerována.

Vysoce intenzivní hypolipidemická terapie je definována jako terapie maximální tolerovanou dávkou atorvastatinu nebo rosuvastatinu, v případě prokázané intolerance obou pak maximální tolerovanou dávkou jiného statinu, v kombinaci s dalším hypolipidemikem jako je ezetimib, v případě statinové intolerance hypolipidemikem v monoterapii, pokud je indikováno.

Nevyužití ezetimibu v rámci stávající hypolipidemické terapie musí být medicínsky zdůvodněno ve zdravotnické dokumentaci pacientů.

Statinová intolerance je definována jako intolerance alespoň dvou po sobě jdoucích statinů, která vede k jejich vysazení. Intolerance obou statinů musí pak být prokázána jako ústup klinické symptomatologie nebo normalizace CK po jeho vysazení a opě tovný návrat myalgie nebo zvýšení CK po znovu nasazení statinu. Za statinovou intoleranci nelze považovat zvýšení CK nepřesahující 4násobek horních mezí bez klinické symptomatologie.

Efekt terapie alirokumabem je pravidelně hodnocen, prvně zaznamenán v klinické dokumentaci nejpozději 12 týdnů po zahájení léčby. Úhrada alirokumabu 150 mg je ukončena při prokazatelné nespolupráci pacienta, či ne-

účinnosti léčby spočívající v nedostatečném snížení LDL-c o alespoň 40 % ve 24. týdnu terapie při současném nedosažení cílové hodnoty LDL-c.

Z prostředků veřejného zdravotního pojištění je hrazena 1 subkutánní injekce 150 mg 1× za 14 dní nebo 2 subkutánní injekce 150 mg (tzn. jednorázová dávka 300 mg) 1× za 4 týdny, resp. za měsíc.

Setkání zástupců ČSAT, ČKS a ČIS ČLS JEP s představiteli Svazu zdravotních pojišťoven Zástupci České společnosti pro aterosklerózu (ČSAT), České kardiologické společnosti (ČKS) a České internistické společnosti (ČIS) ČLS JEP jednali s představiteli Svazu zdravotních pojišťoven (SZP), kterým prezentovali seznam pracovišť doporučených pro uzavření dodatků ke smlouvám o centrové péči pro preskripci PCSK9 inhibitorů (seznam k dispozici na www.athero.cz v sekci Novinky). Jako první krok pro budování sítě center navrhly odborné společnosti vyjmenovaná kardiovaskulární centra a dále centra MedPed registrující v době jednání více než 150 pacientů s familární hypercholesterolemií. Zástupci SZP návrh převzali s tím, že uzavření dodatků smluv je v kompetenci jednotlivých zdravotních pojišťoven sdružených v SZP a bude respektovat regionální odlišnosti v zastoupení klientů jednotlivých pojišťoven. Dále proběhlo jednání dne 15. června 2018 mezi zástupci Všeobecné zdravotní pojišťovny (VZP) a ČSAT, ČKS a ČIS ČLS JEP, které se rovněž týkalo výše uvedené problematiky. VZP měla připraven návrh 13 center (nakonec však souhlasila s tím, že zařadí další tři centra – FN Královské Vinohrady, Nemocnice Na Homolce a FN u sv. Anny v Brně. Kompletní seznam viz www. vzp.cz, sekce Zdravotnická zařízení a specializovaná centra). Další informace o aktuálním vývoji situace poskytuje internetová sránka www.athero.cz.

Mgr. Kristýna Čillíková Diagnóza FH, z. s. kristyna.cillikova@gmail.cz

225

Evropský kardiologický kongres 2018 J. Špinar1,2, L. Špinarová2,3, J. Vítovec2,3 1

Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno Mezinárodní centrum klinického výzkumu, FN u sv. Anny v Brně 3 I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně 2

Ve dnech 25.–29. srpna 2018 se konal Evropský kardiologický kongres v německém Mnichově, kterého se zúčastnilo přes 30 000 kardiologů z celého světa. Velmi dobré zastoupení měla i ČR, celkem 55 aktivních účastníků, z toho 9 předsedání a 31 bylo vlastních výsledků. Česká kardiologická společnost měla i vlastní blok vyzvaných přednášek. Jako tradičně nejvíce sledovaná byla nová doporučení ESC, kterých bylo 5 (přinášíme odkaz na jejich citace) a také sekce HOT lines, kde byly prezentovány poslední ukončené klinické studie.

Guidelines ESC a jejich publikace Hypertenze – 2018 ESC/ESH Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. Eur Heart J 2018. doi: 10.1093/eurheartj/ehy339.

Synkopa – 2018 ESC Guidelines for the Diagnosis and Mangement of Syncope. Eur Heart J 2018; 1883–1948. doi: 10.1093/eurheartj/ ehy037.

Kardiální revaskularizace – 2018 ESC/EACTS Guidelines on Myocardial Revascularisation. Eur Heart J 2018. doi: 10.1093/eurheartj/ehy394.

Kardiovaskulární onemocnění v těhotenství – 2018 ESC Guidelines for the Management of Cardiovascular Diseases during Pregnancy. Eur Heart J 2018. doi: 10.1093/ eurheartj/ehy340.

Definice srdečního infarktu – 2018 ESC/ACC/ AHA/WHF. Fourth Universal Definition of Myocardial Infarction. Eur Heart J 2018. doi: 10.1093/eurheartj/ehy462.

Klinická studie MARINER Rivaroxaban for the Thromboprophylaxis after Hospitalisation for Medical Illnes Nemocní, kteří jsou hospitalizováni pro závažné onemocnění a upoutáni delší dobu na lůžku, jsou ve vysokém riziku trombózy a embolie, proto se zvažuje tromboprofylaxe. Tato tromboprofylaxe se v současnosti provádí především subkutánní injekcí nízkomolekulárního he-

226

parinu a studie MARINER měla za cíl zjistit, zda by nebylo vhodné podávání moderních antikoagulancií, konkrétně rivaroxabanu, po dobu několika týdnů. Jednalo se o randomizovanou dvojitě slepou studii u nemocných se zvýšeným rizikem žilního tromboembolizmu, který byl posuzován podle modifikovaného International Medical Prevention on Venous Thromembolism (IMPROVE) skóre, které muselo být > 4, nebo 2–3 a současně minimálně 2násobné D dimery.

Studie probíhala v 36 zemích, 671 centrech na 6 kontinentech. V ČR bylo zařazeno 231 nemocných z celkového počtu 12 024 randomizovaných pacientů. Nemocní byli randomizováni na 10 mg rivaroxabanu (dávka byla snižována při renální insuficienci) nebo placebo po dobu 45 dní a primární cíl byla žilní tromboembolizace fatální či nefatální. Primární bezpečnostní cíl bylo velké krvácení.

Primární cíl se vyskytl u 50 nemocných z 6 007 (0,83 %) na rivaroxabanu a u 66 z 6 612 (1,10 %) nemocných na placebu (HR 0,76; p = 0,14). Nefatální venózní tromboembolie byla u 0,18 % nemocných na rivaroxabanu a u 0,42 % na placebu. Velké krvácení bylo u 17 z 5 982 nemocných (0,28 %) na rivaroxabanu a u 9 z 5 980 na placebu (0,15 %) (p = 0,124).

Závěr studie byl, že rivaroxaban podávaný preventivně po dobu 45 dní nesnížil významně venózní tromboembolie ve srovnání s placebem. Výskyt velkého krvácení v celé studii byl velmi nízký. Byl naznačen trend k prospěchu pro nemocné bez renální insuficience (CrCl > 50 ml/min). Práce byla současně publikována v New England Journal of Medicine 2018; doi: 10.1056/NEJMoal1805090.

Klinická studie COMMANDER HF Rivaroxaban in Patients with Heart Failure, Sinus Rhythm, and Coronary Disease Srdeční selhání (SS) je onemocnění se zvýšeným trendem k tvorbě trombóz, proto byla

vyslovena hypotéza, že preventivní podávání rivaroxabanu – blokátoru Xa – by mohlo zabránit vzniku trombóz, a tím zlepšit prognózu.

Studie COMMANDER byla dvojitě slepá, randomizovaná studie u 5 022 nemocných se SS se sníženou ejekční frakcí (< 40 %) ischemické etiologie. Pacienti museli mít zvýšené natriuretické peptidy a nesměli mít fibrilaci síní. Po epizodě zhoršení SS s hospitalizací byli randomizováni na 2 × 2,5 mg rivaroxabanu a placebo. Primární cíl bylo úmrtí z jakékoli příčiny, srdeční infarkt či cévní mozková příhoda. Bezpečností cíl bylo velké krvácení.

Průměrná doba sledování byla 21,1 měsíců a primární cíl se vyskytl u 626 (25,0 %) nemocných z 2 507 na rivaroxabanu a u 658 (26,2 %) z 2 515 na placebu (p = 0,27). Nebyl žádný rozdíl v celkové mortalitě (21,8 vs. 22,1 %), hraniční byl rozdíl v cévních mozkových příhodách (2,0 vs. 3,0 %) a velké krvácení se vyskytlo u 82 (2,04 %) nemocných na rivaroxabanu a u 50 (1,21 %) nemocných na placebu (p = 0,003). Závěr byl, že preventivní podávání rivaroxabanu u nemocných se SS se sníženou ejekční frakcí a sinusovým rytmem nevede ke snížení mortality ani ke snížení infarktů myokardu či cévních mozkových příhod. Studie byla opět současně publikována v New England Journal of Medicine 2018; doi: 10.1056/NEJMoa1808848.

Studie COMMANDER byla srovnávána se studií COMPASS, kde byli zařazeni nemocní se stabilní ischemickou chorobou srdeční a kde kombinace rivaroxabanu 2 × 2,5 mg s aspirinem oproti samotnému aspirinu byla spojena se snížením složeného cíle úmrtí – srdeční infarkt či cévní mozková příhoda. Toto snížení ale nebylo signifikantní po rivaroxabanu samotném. Subanalýza studie COMPASS u nemocných se SS naznačuje prospěch z kombinace rivaroxaban + aspirin u těchto nemocných.

www.kardiologickarevue.cz

Evropský kardiologický kongres 2018

placebo

lorcaserin

0 –1,4 kg

změna v hmotnosti (kg)

–1

–2

rozdíl –2–8 kg; p < 0,001

–3

–4 –4,2 kg –5 0

6

12

18

24

30

36

42

měsíce od randomizace

Graf 1. Snížení hmotnosti ve studii CAMELLIA-TIMI 61.

Studie CAMELLIA-TIMI 61 Cardiovascular Safety of Lorcaserin in Overweight or Obese Patients Lorcaserin je selektivní agonista serotoninového receptoru 2C, který ovlivňuje chuť na jídlo a má prokázaný efekt na snížení hmotnosti obézních osob. Kardiovaskulární (KV) bezpečnost a účinnost nebyly doposud zkoumány. Studie CAMELLIA-TIMI 61 randomizovala 12 000 nemocných s nadváhou či obezitou a aterosklerotickým KV onemocněním nebo více rizikovými faktory na lorcaserin a placebo. Primární cíl byl opět složený – úmrtí, infarkt myokardu či cévní mozková příhoda. Je třeba připomenout, že studie v mnoha zemích vč. ČR nebyla z etických důvodů schválena.

Po jednom roce sledování bylo pozorováno snížení hmotnosti o více než 5 % u 1 986 nemocných z 5 135 (38,7 %) po lorcaserinu (p < 0,001) (graf 1). Pacienti ve skupině lorcaserinu měli lehce nižší rizikové faktory jako např. krevní tlak, glykemii či lipidové spektrum. Během 3,3 let sledování se primární bezpečnostní cíl vyskytl u 2,0 % nemocných ve skupině lorcaserinu a 2,1 % na placebu (p < 0,001 pro noninferioritu). Výskyt velkých KV příhod byl 4,1 % na lorcaserinu a 4,2 % na placebu (p = 0,55) (graf 2). Výskyt nežádoucích příhod byl velmi nízký v obou skupinách s vyjímkou hypoglykemie, která byla častější po lorcaserinu (13 vs. 4; p = 0,04). Závěr studie je, že lorcaserin významně snižuje hmotnost nemoc-

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(3): 226– 228

ných, toto však není doprovázeno snížením KV příhod, a lorcaserin má tedy prokázanou KV bezpečnost, ne však účinnost. Studie byla taktéž publikována v New England Journal of Medicine 2018; doi: 10.1056/NEJMoa1808721.

Klinická studie ARRIVE Use of Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events in Patients at Moderate Risk of Cardiovascular Disease (ARRIVE): a Randomised Double Blind, Placebo Controlled Trial ARRIVE je klinická studie, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná, provedená v sedmi zemích. Zařazeni byli muži nad 55 let nebo ženy nad 60 let s rizikovými faktory pro ischemickou chorobu srdeční. Vyřazeni byli nemocní s anamnézou gastrointestinálního krvácení nebo s diabetem. Pacienti byli randomizováni na 100 mg aspirinu nebo placebo a primárním cílem byly infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, úmrtí nebo nestabilní angina pectoris. Studie začala v červnu 2007 a trvala do listopadu 2016. Zařazeno bylo 12 546 nemocných, 6 270 na aspirinu a 6 276 na placebu. Průměr sledování byl 60 měsíců. Primární cíl se vyskytl u 269 (4,29 %) nemocných na aspirinu a u 281 (4,48 %) nemocných na placebu (p = 0,60). Gastrointestinální krvácení bylo u 61 (0,97 %) nemocných na aspirinu a u 29 (0,46 %) nemocných na placebu (p = 0,0007). Celkový výskyt ne-

žádoucích účinků byl srovnatelný. Celkem zemřelo 321 nemocných, 160 na aspirinu a 161 na placebu (p = NS). Celkový výskyt nežádoucích účinků a primárních cílů byl tedy mnohem nižší než se očekávalo, proto nelze dělat významnější závěry. Celkově se ale podávání aspirinu v primární prevenci ukázalo jako neúčinné.

Studie MITRA fr.

Percutaneous Repair or Medical Treatment for Secondary Mitral Regurgitation Studie měla za cíl zjistit, jestli má provedení mitraklipu u pacientů se systolickým SS a těžkou sekundární mitrální regurgitací vliv na jejich další prognózu. Vstupním kritériem bylo symptomatické SS, ejekční frakce pod 40 %, mitrální regurgitace více než 20 mm2 nebo regurgitační objem více než 30 ml. Celkem 152 pacientů bylo randomizováno k provedení mitraklipu a 152 mělo optimální terapii SS. Primární cíl byl složený – celková mortalita nebo hospitalizace pro SS v průběhu 12 měsíců.

Primárního cíle dosáhlo 54,6 % pacientů s mitraklipem a 51,3 % pacientů v kontrolní skupině (p = NS). Ani jednotlivé složky primárního cíle nebyly statisticky významné pro intervenovanou skupinu. Při propuštění mělo 123 pacientů z intervenované skupiny provedené kontrolní echokardiografické vyšetření, kdy u 117 (95,1 %) došlo ke snížení mitrální regurgitace o 1 stupeň, u 113 (91,9 %)

227

Evropský kardiologický kongres 2018

n = 12 000

KV úmrtí, IM, CMP, hospitalizace pro srdeční selhání či nestabilní anginu, revaskularizace (účinnost)

KV úmrtí, IM, CMP (bezpečnost) pbo n (%/rok)

MACE HR (95% CI)

364 (2,0)

369 (2,1)

0,99* (0,85; 1,14) 1,4 0,8 1,0 HR (95% CI)

ve prospěch lorcaserin

15 %

celkový výskyt

KV úmrtí, IM či CMP

lorc n (%/rok)

13,3 % (727 příhod)

HR 0,97 (0,87; 1,07) p = 0,55 pro superioritu

10 %

12,8 % (707 příhod)

5% placebo lorcaserin

ve prospěch placeba

*p (non inferiorita) < 0,001

0% 0

6

12

18

24

30

36

doba od randomizace (měsíce) KV – kardiovaskulární; IM – infarkt myokardu; CMP – cévní mozková příhoda; lorc – lorcaserin; pbo – placebo; MACE – primární složený KV cíl

Graf 2. Primární cíl ve studii CAMELLIA-TIMI 61.

to bylo o 2 stupně. V diskuzi zaznělo, že mitraklip nezlepšuje prognózu pacientů, ale mohl by být zvážen u selektovaných výrazně symptomatických pacientů s významnou sekundární mitrální regurgitací, u nichž se neplánuje transplantace srdce či implantace LVAD jako součást paliativní péče.

Studie ATTR-ACT The Transthyretin Amyoloidosis Cardiomyopathy Clinical Trial Transthyretinová amyloidová kardiomyopatie je způsobena ukládáním transthyretinových amyloidových vláken v myokardu. Doposud není známa žádná léčba, která by tuto chorobu dokázala ovlivnit. Látka tafamidis je první, která byla použita v klinické studii v souvislosti s léčbou této choroby. Mechanizmus jejího účinku je vazba na transthyretin a zábrana amyloidogeneze. Do studie bylo zařazeno 441 pacientů s transthyretinovou kardiomyopatií a byli randomizováni v poměru 2 : 1 : 2 k podávání tafamidisu 80 mg, 20 mg nebo placebu. Doba sledování byla 30 měsíců. Primárním cílem byla celková mortalita následovaná frekvencí KV hospitalizací. Sekundárním cílem byla změna v 6minutovém walk testu

228

a Kansaském dotazníku kvality života (KCCQ-OS). Tato studie vyšla vysoce pozitivně. Tafamidis snížil statisticky významně celkovou mortalitu a hospitalizace pro SS (p < 0,001).

Při podávání tafamidisu došlo také k menšímu snížení walk-testu a Kansaského skóre kvality života (p < 0,001). Nežádoucí účinky byly srovnatelné s pacienty v placebové větvi. Závěrem lze shrnout, že tafamidis se jeví jako nadějný lék pro léčbu pacientů s transthyretinovou amyloidovou kardiomyopatií, protože vedl jak k prodloužení života, tak ke zlepšení funkční kapacity a kvality života.

Studie GLOBAL LEADERS Ticagrelol Plus Aspirin, Followed by Ticagrelor Monotherapy for 23 Months vs Aspirin Plus Clopidogrel or Ticagrelor for 12 Months, Followed

by Aspirin Monotherapy for 12 Months after Implantation of a Drug Eluting Stent: a Multicentre, Open-Label, Randomised Superiority Trial Předpokladem studie bylo, že tikagrelor po dobu 24 měsíců, z toho v kombinaci s aspirinem v 1 měsíci, bude lepší než standardní duální antiagregace. Do intervenované skupiny bylo zařazeno 7 980 pacientů, do standardně léčené 7 988. Intervenovaná sku-

pina dostávala 1 měsíc aspirin 75–100 mg + tikagrelor 2 × 90 mg, následovaně 23 měsíců tikagrelor v monoterapii. Kontrolní skupina dostávala 12 měsíců 75–100 mg aspirinu + 75 mg klopidogrelu nebo 2 × 90 mg tikagreloru následovaných dalších 12 měsíců samostatným aspirinem. Zahrnuti byli pacienti indikovaní k perkutánní koronární intervenci (PTCA) za použití biolimového stentu pro stabilní ischemickou chorobu srdeční nebo akutní koronární syndrom. Primární cíl byl kompozitní – dvouletá celková mortalita nebo nefatální Q-infarkt myokardu. Sekundární cíl byl bezpečnostní – krvácení hlášené centrem. Primárního cíle dosáhlo 304 (3,81 %) pacientů v intervenované skupině a 349 (4,37 %) v klasické terapii. Výsledek nebyl statisticky významný.

Výskyt krvácení byl srovnatelný v obou větvích. Závěr studie je, že nová metoda antiagregační terapie u pacientů po PTCA nebyla lepší než standardně užívané režimy.

prof. MU Dr. Jindřich Špinar, CSc., FESC www.fnbrno.cz spinar.jindrich@fnbrno.cz

www.kardiologickarevue.cz

Co také zaznělo na Kongresu o srdečním selhání 2018 ve Vídni M. Fejfuša Interní oddělení, Kardiologická klinika Masarykovy nemocnice, Krajská zdravotní, a. s., Ústí nad Labem

V minulém čísle časopisu Kardiologická revue – Interní medicína byl uveřejněn článek o Evropském kongresu srdečního selhání ve Vídni (obr. 1). V článku byly uvedeny nové poznatky z farmakoterapie a především souhrny z prací některých českých autorů. Vzhledem k množství významných hostů a témat uvádíme některé další zajímavosti z tohoto setkání, které rozhodně stojí za pozornost.

Kongresu se zúčastnil mj. „papež“ světové kardiologie prof. Braunwald. V přednášce a rozhovoru pro kongresové noviny uvedl úspěchy a překážky současné kardiologie.

Za velký úspěch považuje stále statiny, které jsou obecně dobře tolerovány a relativně levné. Jejich význam v medicíně přirovnává k antibiotikům. Zdůraznil nutnost snižovat LDL cholesterol již v adolescenci a v časné dospělosti. Je obtížné motivovat pacienty ke snižování cholesterolu po akutní koronární příhodě, tím obtížnější je tomu u osob, které neměly dosud žádný kardiální problém a nemají obtíže.

Při dubiózních účincích léků akutního srdečního selhání (ASS) je žádoucí větší rozšíření aplikace mechanických cirkulačních podpor (ventricular assist device – VAD). Je to obtížné, ale ne nemožné. Je zapotřebí menších, bezpečných, levných a více účinných přístrojů, které by bylo možno vypnout, přepnout nebo zcela odstranit. Je nutná jejich včasná aplikace, aby došlo k návratu optimální srdeční funkce. Ke splnění tohoto úkolu je nezbytná těsnější spolupráce akademické obce se zdravotnickým průmyslem. „Pracujeme na zmenšení velikosti srdečního infarktu, neboť ischemická choroba srdeční (ICHS) a srdeční infarkt jsou nejčastějšími příčinami srdečního selhání (SS),“ sdělil prof. Braunwald.

V rámci bloku přednášek o stavu SS v jednotlivých evropských zemích měl vyzvanou

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(3): 229–231

přednášku o situaci v ČR prof. Špinar. V první části se zaměřil na data o ASS, která vycházejí z údajů Ústavu zdravotnických informací a statistiky a jsou nezpochybnitelná. V roce 2016 bylo v ČR 97 552 hospitalizací uzavřených jako ASS u celkem 63 511 nemocných, z čehož vyplývá, že každý nemocný je hospitalizován průměrně 1,5× za rok, resp. část nemocných může mít jen jednu hospitalizaci, ale jiní mají hospitalizací několik (obr. 2 a 3).

Bohužel je hospitalizační mortalita asi 12 % a neustále se zvyšuje. O chronickém srdečním selhání (CHSS) tak přesné údaje nemáme, protože diagnóza se skrývá např. pod diagnózou ICHS, stavy po infarktu myokardu, nekontrolovaná hypertenze atd. Prevalence SS v dospělé populaci průmyslově rozvinutých zemí je přibližně 1–2 %, u osob ve věku nad 70 let se zvyšuje na hodnotu > 10 %. Podíl pacientů se SS se zachovalou ejekční frakcí (HFpEF) se pohybuje v rozmezí 22–73 %. Zdá se, že HFpEF a SS se sníženou ejekční frakcí (HFrEF) mají

různé epidemiologické a etiologické profily.

Nemocní s HFpEF jsou starší, častěji se jedná o ženy a častěji mají v anamnéze hypertenzi a fibrilaci síní, zatímco infarkt myokardu se v jejich anamnéze objevuje méně často. Charakteristiky pacientů se SS s ejekční frakcí ve středním pásmu (HFmrEF) jsou někde mezi charakteristikami jedinců s HFrEF a HFpEF. V ČR odhadujeme asi 250 000 nemocných s CHSS. Podpůrné cirkulační přístroje, současný stav jejich vývoje a komplikace, byly předmětem přednášky dr. Starlinga z USA. Největším problémem jsou časté vedlejší účinky (gastrointestinální krvácení, infekce, trombózy pumpy, ischemické a krvácivé cévní mozkové příhody (CMP), arytmie či elektrické selhání přístroje). Celkem 78 % pacientů přežívá 24 měsíců. S vývojem přístrojů jsou zmíněné vedlejší účinky snižovány, nejmodernějším je přístroj Heart Mate 3. Vyjádřením závažnosti a aktuálnosti problematiky je uspořádání specializovaného setkání 13. European Mecha-

Obr. 1. Evropský kongres srdečního selhání ve Vídni.

229

30 000

63 511

64 267

63 938

62 993

63 726

60 550

50 838

45 492

43 374

44 382

35 908

35 787

35 877

28 392

21 577

40 000

27 002

50 000

31 741

60 000

43 897

70 000

58 459

80 000

61 521

Co také zaznělo na Kongresu o srdečním selhání 2018 ve Vídni

20 000 10 000 0 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 ASS – akutní srdeční selhání

počet pacientů s ASS jako hlavní diagnóza

počet pacientů s ASS jako vedlejší diagnóza

Obr. 2. Počet pacientů hospitalizovaných s diagnózou ASS v ČR.

120 000

100 000

počet hospitalizací s hlavní či vedlejší dg ASS počet pacientů s dg ASS počet hospitalizací s ASS jako hlavní dg počet pacientů s ASS jako hlavní dg

97 552

80 000 63 511 60 000 49 168

40 000 35 064 20 000

0 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016

Obr. 3. Počet pacientů hospitalizovaných s diagnózou ASS v ČR.

nical Circulatory Support Summit v listopadu 2018 v Berlíně.

Pacienti se SS mají často deficit železa v séru. Se závažností SS klesá hepcidin, hlavní regulátor metabolizmu železa v organizmu (Ponikowski P, Wroclav). Vysoký solubilní transferinový receptor (sTfR) reflektuje deficit železa

230

v kostní tkáni (Anker SD, Berlin). Nevíme, co je spouštěcím mechanizmem sideropenie, a neznáme kauzální léčení. Nicméně intravenózní aplikace železa zvyšuje cvičební kapacitu pacienta, zlepšuje NYHA třídu a prodlužuje přežívání u pacientů s anemií i bez anemie (Jankovska EA, Wroclav).

Na základě zkušenosti, že u Lutembacherova syndromu (získaná mitrální stenóza a vrozený defekt septa síní) dochází ke snížení tlaku v levé síni, vznikla hypotéza o účinném léčení HFpEF levé komory vytvořením levo-pravého intraatriálního shuntu (Hasenfus G, Goettingen). Zvláště při námaze se zvyšuje

www.kardiologickarevue.cz

Co také zaznělo na Kongresu o srdečním selhání 2018 ve Vídni

tlak v zaklínění, což zkracuje dobu přežívání pacienta. V bloku přednášek byla popsána implantační procedura a byl uveden přehled transkatétrových přístrojů k vytvoření shuntu (Van Veldhuisen DJ, Groningen; Lindenfeld J, Abraham, USA).

Během sympozia firmy Bayer byly uvedeny výsledky studie COMPASS. Pacienti se stabilní aterosklerotickou cévní nemocí (ICHS, ICH dolních končetin), kteří obdrželi rivaroxaban 2,5 mg 2× denně + aspirin 100 mg, měli lepší kardiovaskulární (KV) výsledky (pokles KV mortality, CMP a složeného cílového ukazatele (MACE)) a více velkých krvácení než ti, kteří užívali aspirin samotný. Je třeba zdůraznit, že mezi velká krvácení nebyla počítána fatální a intrakraniální krvácení (Cowie MR, Londýn). Byla zmíněna též probíhající studie COMMANDER HF, která měla za cíl zjistit účinnost a bezpečnost rivaroxabanu 2,5 mg 2× denně ve srovnání s placebem (se standardní

péčí) u pacientů s HFrEF levé komory po exacerbaci SS s dokumentovanou ICHS (Zannad F, Nancy). Výsledky této studie budou zveřejněny na kongresu ESC v Mnichově 2018.

Zhoršený intestinální průtok při SS a zesílení střevní stěny způsobují větší množství patogenních bakterií ve střevní mikroflóře (Harikrischhnan, Indie). U pacientů je doporučena mediteránní strava, probiotická terapie, event. fekální mikrobiotická transplantace. V souvislosti s uvedenou problematikou autor uvedl termín „heart-intestine axis“.

Pacienti se SS mají nižší stupeň imunity.

Proto je důležitá vakcinace, především proti influenze a pneumokokové pneumonii (Ragumaran B, Indie). Zánět obecně akceleruje aterogenicitu, produkuje TNFα a vede k depresi kontraktility myokardu. Influenza může způsobit myokarditidu a vede k nekróze myocytů. Vakcinace se má opakovat každý rok, především je důležitá v přítomnosti komor-

bidit, zvláště diabetu a chronické obstrukční nemoci plic.

O opomíjeném tématu v kardiologii, o sexuální funkci a dysfunkci u pacientů se SS, hovořila energická žena Jaarsma T z Norrkopingu. U těchto pacientů bývá současně arteriální hypertenze a diabetes mellitus, které samy o sobě bývají často příčinou sexuálních potíží. Sex může být trigger srdečních obtíží, k problémům vedou i srdeční léky. Vzhledem k možné pruderii doporučila autorka místo rozhovoru s pacientem písemný dotazník.

Sex lze pacientům doporučit u skupiny NYHA I a II, nikoli u NYHA III a IV. Platí známé „start low, go slow“. Viagra je jen pro kompenzované pacienty.

MU Dr. Michal Fejfuša, CSc. www.kzcr.eu michal.fejfusa@seznam.cz

NOVÝ POŘAD AMBIT MEDIA NA PRAHA TV

Říjnová premiéra:

Život s diagnózou

NÁSLEDKY PO INVAZIVNÍM PNEUMOKOKOVÉM ONEMOCNĚNÍ Nejohroženější věkovou skupinou jsou lidé starší 65 let. Zdrojem nákazy S. pneumoniae pro ně často bývají jejich vnoučata, u kterých nemoc ani nepropukne a jsou jen jejími bezpříznakovými přenašeči. Zato u seniorů má pneumokoková infekce těžký, dokonce fatální průběh. I proto jim zdravotní pojišťovny již rok hradí preventivní očkování. Bohužel zájem o ně zatím není dostatečný.

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(3): 229–231

Premiéra každý měsíc na PRAHA TV (celostátně v síti O2 TV anebo v Praze a Středočeském kraji na kanále 46 v rámci regionálního mutiplexu bezplatného pozemního digitálního vysílání) Reprízy každý den v různých časech anebo kdykoli na internetu prahatv.eu

231

DVA RIZIKOVÉ FAKTORY – JEDNO ŘEŠENÍ

PRVNÍ FIXNÍ TROJKOMBINACE V LÉČBĚ HYPERTENZE A DYSLIPIDÉMIE 1× DENNĚ

ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU LIPERTANCE®10 mg/5 mg/5 mg, 20 mg/5 mg/5 mg, 20 mg/10 mg/5 mg, 20 mg/10 mg/10 mg, 40 mg/10 mg/10 mg: SLOŽENÍ*: Lipertance 10 mg/5 mg/5 mg, 20 mg/5 mg/5 mg, 20 mg/10 mg/5 mg, 20 mg/10 mg/10 mg, 40 mg/10 mg/10 mg potahované tablety obsahují 10 mg atorvastatine (ator)/5 mg perindopril arginine (per)/5 mg amlodipine (amlo), 20 mg ator/5 mg per/5 mg amlo, 20 mg ator/10 mg per/5 mg amlo, 20 mg ator/10 mg per/10 mg amlo, 40 mg ator/10 mg per/10 mg amlo. Obsahuje laktózu jako pomocnou látku. INDIKACE*: Léčba esenciální hypertenze a/nebo stabilní ischemické choroby srdeční ve spojení s primární hypercholesterolemií nebo smíšenou (kombinovanou) hyperlipidemií, jako substituční terapie u dospělých pacientů adekvátně kontrolovaných atorvastatinem, perindoprilem a amlodipinem podávaných současně ve stejné dávce, jaká je obsažena v této kombinaci. DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ*: Obvyklá dávka je jedna tableta denně. Fixní kombinace není vhodná pro iniciální léčbu. Je-li nutná změna dávkování, titrace se má provádět s jednotlivými složkami. Starší pacienti a pacienti s poruchou funkce ledvin: lze podávat pacientům s clearance kreatininu t 60 ml/min, není vhodný pro pacienty s clearance kreatininu < 60 ml/min, u těchto pacientů se doporučuje individuální titrace dávky s jednotlivými složkami. Pacienti s poruchou funkce jater: Přípravek má být podáván s opatrností a je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním v aktivním stavu. Pediatrická populace: Použití u dětí a dospívajících se nedoporučuje. KONTRAINDIKACE*: Hypersenzitivita na léčivé látky, nebo na jiné ACE inhibitory, nebo deriváty dihydropyridinu, nebo na statiny nebo na kteroukoli pomocnou látku, onemocnění jater v aktivním stavu nebo neobjasněné přetrvávající zvýšení sérových aminotransferáz převyšující 3násobek horní hranice normálních hodnot, během těhotenství, kojení a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají vhodné antikoncepční prostředky (viz bod Těhotenství a kojení*), závažná hypotenze, šok (včetně kardiogenního šoku), obstrukce výtokového traktu levé komory (např. hypertrofická obstrukční kardiomyopatie a vysoký stupeň stenózy aorty), hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu, anamnéza angioneurotického edému (Quinckeho edém) souvisejícího s předchozí terapií ACE inhibitory, dědičný nebo idiopatický angioneurotický edém, současné užívání s přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů s diabetes mellitus nebo poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/ min/1,73 m2), současné užívání se sakubitrilem/valsartanem**, mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve se záporně nabitým povrchem (viz bod Interakce*)**, signifikantní bilaterální stenóza renální arterie nebo stenóza renální arterie u jedné fungující ledviny (viz bod Zvláštní upozornění*).** UPOZORNĚNÍ*: Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Vliv na játra: Vzhledem k obsahu atorvastatinu v přípravku Lipertance mají být pravidelně prováděny jaterní testy. Pacientům, u kterých se zjistí jakékoliv známky nebo příznaky jaterního poškození, mají být provedeny jaterní testy. Pacienti, u kterých se objeví zvýšení aminotransferáz, musí být sledováni až do doby, než se hodnoty opět znormalizují. Pokud přetrvávají více než trojnásobně zvýšené hodnoty aminotransferáz nad horní hranici normálních hodnot, doporučuje se snížit dávku atorvastatinu pomocí jednotlivých složek nebo léčbu atorvastatinem ukončit. Pacienty, kteří konzumují velké množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění, je nutné léčit přípravkem Lipertance s opatrností. Vliv na kosterní svalstvo: Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5× ULN) oproti normálním hodnotám, léčba nemá být zahájena. Léčba má být přerušena, objeví-li se významné zvýšení hladin CK (> 10× ULN), nebo je-li diagnostikována, případně předpokládána rhabdomyolýza. Riziko rhabdomyolýzy je zvýšené při současném podávání přípravku Lipertance s určitými léky, které mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci atorvastatinu, např. se silnými inhibitory CYP3A4 nebo transportních proteinů (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, atd.). Přípravek Lipertance se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou vzhledem k obsahu atorvastatinu.

U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Intersticiální plicní onemocnění: Při podezření na vznik intersticiálního plicního onemocnění u pacienta musí být terapie přípravkem Lipertance přerušena. Diabetes mellitus: U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulinem má být v průběhu prvních měsíců léčby pečlivě sledována glykemie. Pacienti se srdečním selháním: mají být léčeni s opatrností. Hypotenze: monitorování tlaku krve, renálních funkcí, a draslíku je nutné u pacientů s vysokým rizikem symptomatické hypotenze (volumová deplece nebo závažná renin dependentní hypertenze) nebo se symptomatickým srdečním selháním (se současnou renální insuficiencí nebo bez ní) nebo s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárními chorobami. Přechodná hypotenzní odpověď není kontraindikací pro podání dalších dávek, které mohou být obvykle užity bez obtíží, jakmile po doplnění objemu stoupne krevní tlak. Stenóza aortální a mitrální chlopně: Přípravek je kontraindikován u pacientů se závažnou obstrukcí v oblasti výtokového traktu levé komory. Transplantace ledvin: Nejsou zkušenosti s podáváním přípravku pacientům po nedávno prodělané transplantaci ledvin. Renovaskulární hypertenze: Pokud jsou pacienti s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie u jedné fungující ledviny léčeni inhibitory ACE, je zvýšené riziko závažné hypotenze a renálního selhání. Léčba diuretiky může být přispívající faktor. Ztráta renálních funkcí se může projevit pouze minimální změnou sérového kreatininu u pacientů s unilaterální stenózou renální arterie.** Porucha funkce ledvin: monitorování hladiny kreatininu a draslíku, individuální titrace dávky s jednotlivými složkami u pacientů s clearance kreatininu < 60 ml/min, u pacientů se stenózou renální arterie bylo pozorováno zvýšení sérových koncentrací urey a kreatininu, u renovaskulární hypertenze je riziko závažné hypotenze a renální insuficience zvýšené. Amlodipin lze používat u pacientů se selháním ledvin v normálních dávkách. Amlodipin není dialyzovatelný. U pacientů na hemodialýze: dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán byly zaznamenány anafylaktoidní reakce. Hypersenzitivita/angioedém: okamžité vysazení léčby a zahájení monitorování do úplného vymizení příznaků. Angioedém spojený s otokem hrtanu může být smrtelný.

Souběžné užívání s inhibitory mTOR: zvýšení rizika angioedému. Současné užívání perindoprilu se sakubitrilem/valsartanem je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika vzniku angioedému. Podávání sakubitrilu/valsartanu nesmí být zahájeno do 36 hodin po užití poslední dávky perindoprilu. Pokud je léčba sakubitrilem/valsartanem ukončena, léčba perindoprilem nesmí být zahájena do 36 hodin po podání poslední dávky sakubitrilu/valsartanu. Současné užívání jiných inhibitorů NEP (např. racekadotrilu) a inhibitorů ACE může také zvýšit riziko angioedému. Před zahájením léčby inhibitory NEP (např. racekadotrilu) u pacientů užívajících perindopril je proto nutné pečlivé zhodnocení přínosu a rizika.** Anafylaktoidní reakce během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL): vzácný výskyt život ohrožujících anafylaktoidních reakcí, kterým lze předejít dočasným vysazením léčby před každou aferézou. Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace: během desenzibilizační léčby jedem blanokřídlých (včely, vosy), reakcím je možné se vyhnout dočasným vysazením léčby, nicméně se znovu objevily po neúmyslné expozici. Neutropenie/agranulocytóza/trombocytopenie/anemie: Přípravek Lipertance má být používán s extrémní opatrností u pacientů se systémovým onemocněním pojiva (collagen vascular disease), u pacientů užívajících imunosupresivní léčbu, léčbu alopurinolem nebo prokainamidem, doporučuje se periodické monitorování počtu leukocytů a pacienti mají být poučeni, aby hlásili jakékoli známky infekce (např. bolest v krku, horečku). Rasa: perindopril může být méně účinný na snížení krevního tlaku a může vést k vyššímu výskytu angioedému u černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami. Kašel: ustupuje po ukončení léčby. Operace/anestezie: léčba by měla být přerušena jeden den před výkonem. Hyperkalemie: pravidelné monitorování sérových koncentrací draslíku u renální insuficience, zhoršené renální funkce, věku (> 70 let), diabetes mellitus, dehydratace, akutní srdeční dekompenzace, metabolické acidózy a u současného užívání diuretik šetřících draslík a draslíkových doplňků nebo náhrad solí s obsahem draslíku. Kombinace s lithiem: nedoporučuje se. Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS): současné užívání ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutní selhání ledvin). Duální blokáda RAAS se proto nedoporučuje. ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií. Primární hyperaldosteronismus: Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obvykle neodpovídají na antihypertenzní léčbu působící přes inhibici systému renin-angiotenzin. Proto se užívání tohoto přípravku nedoporučuje.** Dědičné problémy s intolerancí galaktosy, vrozený nedostatek laktázy nebo malabsorpce glukosy a galaktosy: přípravek by neměl být užíván. INTERAKCE*: Kontraindikace: Aliskiren, mimotělní léčba**, sakubitril/valsartan**. Nedoporučované kombinace: Silné inhibitory CYP3A4, současná léčba ACE inhibitorem a blokátorem receptoru angiotensinu, estramustin, lithium, kotrimoxazol (trimethoprim-sulfamethoxazol)**, draslík-šetřící diuretika (např. triamteren, amilorid, eplerenon, spironolakton), soli draslíku, dantrolen (infúze), grapefruit nebo grapefruitová šťáva. Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost: Induktory a středně silné inhibitory CYP3A4, digoxin, ezetimib, kyselina fusidová, gemfibrozil / deriváty kyseliny fíbrové, inhibitory transportních proteinů, warfarin, antidiabetika (inzuliny, perorální antidiabetika), baklofen, nesteroidní antiflogistika (NSAID) (včetně kyseliny acetylsalicylové t 3 g/den), racekadotril, inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus). Kombinace vyžadující určitou opatrnost: kolchicin, kolestipol, perorální kontraceptiva, gliptiny (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin), sympatomimetika, tricyclická antidepresiva/ antipsychotika/ anestetika, zlato, digoxin, atorvastatin, warfarin, cyklosporin, takrolimus, antihypertenziva a vasodilatancia. FERTILITA, TĚHOTENSTVÍ A KOJENÍ*: Přípravek Lipertance je kontraindikován během těhotenství a kojení. FERTILITA*: U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly zaznamenány reverzibilní biochemické změny na hlavové části spermatozoí. ÚČINKY NA SCHOPNOST ŘÍDIT A OBSLUHOVAT STROJE*: Schopnost reagovat může být narušena při závrati, bolesti hlavy, únavě nebo nauzee. Opatrnost je zapotřebí zejména na začátku léčby. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY*: Velmi časté: edém. Časté: nazofaryngitida, hypersenzitivita, hyperglykemie, somnolence, závrať, bolest hlavy, dysgeuzie, parestezie, vertigo, porucha zraku, diplopie, tinitus, palpitace, hypotenze (a účinky spojené s hypotenzí), zčervenání, faryngolaryngeální bolest, epistaxe, kašel, dyspnoe, nauzea, zvracení, bolest horní a dolní části břicha, dyspepsie, průjem, zácpa, změny způsobu ve vyprazdňování stolice, flatulence, vyrážka, pruritus, otok kloubů, otok kotníků, bolest končetin, artralgie, svalové spasmy, myalgie, bolest zad, astenie, únava, periferní edém, abnormální výsledky testů jaterních funkcí, zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi. Méně časté: rinitida, eozinofilie, hypoglykemie, hyponatremie, hyperkalemie reverzibilní při ukončení léčby, anorexie, insomnie, změny nálad (včetně úzkosti), poruchy spánku, deprese, noční můry, třes, synkopa, hypoestezie, amnezie, arytmie (včetně bradykardie, ventrikulární tachykardie a fibrilace síní) rozmazané vidění, tachykardie, vaskulitida, bronchospasmus, sucho v ústech, pankreatitida, říhání, hepatitida cytolytická nebo cholestatická, kopřivka, purpura, změna zbarvení kůže, hyperhidróza, exantém, alopecie, angioedém, pemfigoid, fotosenzitivní reakce, bolest šíje, svalová slabost, poruchy močení, noční močení, polakisurie, renální selhání, erektilní dysfunkce, gynekomastie, bolest na hrudi, bolest, malátnost, periferní otok, pyrexie, zvýšená hladina urey a kreatininu v krvi, zvýšení tělesné hmotnosti, pozitivní nález leukocytů v moči, snížení tělesné hmotnosti, pád. Vzácné: trombocytopenie, stavy zmatenosti, periferní neuropatie, cholestáza, zhoršení psoriázy, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme, myopatie, myozitida, rhabdomyolýza, tendonopatie (někdy komplikovaný rupturou), vzestup jaterních enzymů, zvýšená hladina bilirubinu v krvi. Velmi vzácné: leukopenie/neutropenie, agranulocytóza nebo pancytopenie, hemolytická anemie u pacientů s vrozeným deficitem G-6PDH, snížení hladiny hemoglobinu a hematokritu, anafylaxe, hypertonie, ztráta sluchu, infarkt myokardu, sekundárně k nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů, angina pectoris, cévní mozková příhoda možná sekundárně k nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů, eosinofilní pneumonie, gastritida, gingivální hyperplazie, žloutenka, jaterní selhání, exfoliativní dermatitida, akutní renální selhání. Není známo: imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie, extrapyramidová porucha (extrapyramidový syndrom). U jiných inhibitorů ACE byly hlášeny případy SIADH (syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu). SIADH lze považovat za velmi vzácnou, ale možnou komplikaci spojenou s léčbou inhibitory ACE, včetně perindoprilu.** PŘEDÁVKOVÁNÍ*. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI*: Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Perindopril je inhibitor angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE inhibitor), který konvertuje angiotensin I na vazokonstriktor angiotensin II. Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů (blokátor pomalých kanálů nebo antagonista kalciových iontů), který inhibuje transmembránový transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn. UCHOVÁVÁNÍ: Uchovávejte v dobře uzavřené tubě, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. VELIKOST BALENÍ: Krabička obsahuje 10 (pouze pro sílu 10/5/5 mg), 30, 90 (3 obaly na tablety po 30 tabletách) nebo 100 potahovaných tablet Lipertance 10 mg/5 mg/5 mg, 20 mg/5 mg/5 mg, 20 mg/10 mg/5 mg, 20 mg/10 mg/10 mg, 40 mg/10 mg/10 mg.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI: LABORATOIRES SERVIER, 50 rue Carnot, 92284 Suresnes cedex France. Registrační číslo: Lipertance 10 mg/5 mg/5 mg: 58/428/15-C, Lipertance 20 mg/5 mg/5 mg: 58/429/15-C, Lipertance 20 mg/10 mg/5 mg: 58/430/15-C, Lipertance 20 mg/10 mg/10 mg: 58/431/15-C, Lipertance 40 mg/10 mg/10 mg: 58/432/15-C. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU: 26. 1. 2018. Před předepsáním přípravků si přečtěte Souhrn údajů o přípravku. Přípravky jsou k dispozici v lékárnách na lékařský předpis. Přípravky jsou částečně hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění, viz Seznam cen a úhrad léčivých přípravků: http://www.sukl.cz/sukl/seznam-leciv-a-pzlu-hrazenych-ze-zdrav-pojisteni. Další informace na adrese: Servier s.r.o., Na Florenci 2116/15, 110 00 Praha 1, tel: 222 118 111, www.servier.cz * pro úplnou informaci si prosím přečtěte celý Souhrn údajů o přípravku ** všimněte si prosím změn v informaci o léčivém přípravku Lipertance

ESC 2018 Řešení při vysokém KV riziku?

Správná kombinace!

E. Srbová redakce Terapie

Inhibitory ACE, blokátory kalciového kanálu a statiny prokázaly synergický účinek Pacienti s vysokým kardiovaskulárním (KV) rizikem mají některé charakteristické rysy. Obvykle užívají kombinovanou antihypertenzní léčbu, bývají polymorbidní, mívají i jiné než KV rizikové faktory. Při jejich léčbě je třeba zasáhnout více cílů a použít různé terapeutické postupy, proto se u nich lze často setkat s interakcemi a nežádoucími účinky léků. Pro celkové snížení rizika u těchto osob je proto nutná spolupráce v rámci ošetřujícího týmu a je extrémně důležité, a přitom obtížné, jak bude řečeno dále, udržení adherence pacienta k léčbě.

Důsledky KV prevence se mění, jak zdůraznila Dr. A. Konradi z Almazov Medical Research Centre v ruském Sankt Petěrburgu. Připomněla, že účinná prevence dnes snižuje riziko závažných KV příhod a předčasného úmrtí z KV příčin, na druhé straně ovšem v populaci narůstá prevalence KV onemocnění (KVO), což souvisí mj. s prodloužením očekávané délky života. Pacienti s vysokým KV rizikem tvoří vysoce heterogenní populaci, do níž patří mladí lidé s rezistentní hypertenzí, starší osoby s větším počtem komorbidit, diabetici, nemocní po cévní mozkové příhodě a další skupiny. Do budoucna tak lze podle Dr. Konradi očekávat, že například management hypertenze se bude týkat nových cílových skupin. Mění se i paradigma managementu hypertenze – od hledání univerzálního ideálního léku přes speciální indikace různých lékových tříd u vybraných skupin nemocných se dospělo k precizní kombinované terapii, jinými slovy k podávání kombinací preferovaných léků u vybraných skupin nemocných.

Betablokátor + inhibitor ACE v jediné tabletě – pro koho a proč?

Právě v antihypertenzní léčbě lze nalézt příklad, že dřívější doporučení dnes již nemusí platit, resp. že léčba dříve nedoporučovaná může být po nabytí nových poznatků naopak žádoucí a lék dříve u některých osob kontraindikovaný může být u téže skupiny naopak indikován. Prof. K. Narkiewicz z Gdański Uniwersytet Medyczny v Polsku se ve svém vystoupení nejprve záměrně vrátil do roku 1981, kdy promoval. Připomněl, že v té době se používaly léky specifické pro dané onemocnění – betablokátory (BB) při hypertenzi, digitalis při srdečním selhávání, nitráty při ischemické chorobě srdeční (ICHS). BB byly kontraindikovány u pacientů po infarktu myokardu (IM) a s chronickým srdečním selháním, budoucnost inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) byla nejasná z důvodu nedostatku klinických studií a doporučovalo se léčbu nekombinovat.

Přenesl se do roku 2013, kdy guidelines ESC/ESH už doporučovaly podávat tytéž lékové skupiny, např. BB, ACEI, antagonisty receptorů pro angiotenzin II (ARB), u různých srdečních onemocnění vč. stavů po IM (tj. u osob, u nichž byly BB před 30 lety kontraindikovány). V roce 2015 navíc studie EUROPA prokázala kardioprotektivní účinek kombinace BB + ACEI (perindopril) u pacientů s ICHS, z nichž někteří byli navíc i hypertenzní – přidání perindoprilu k BB oproti léčbě samotným BB (podávaným s placebem) snížila relativní riziko fatálního nebo nefatálního IM o 28 %. V roce 2016 přibyl přípravek kombinující v jedné tabletě dva léky (bisoprolol a perindopril), který poskytuje kardioprotekci, kontrolu krevního tlaku (TK) a zároveň zvýšuje compliance pacientů, jelikož znamená zjednodušené podávání léčby.

Letošní evropské doporučené postupy (Guidelines ESC/ESH 2018) pro management arteriální hypertenze už vyzdvihují šest klíčových témat – definice se nemění, cílová hodnota TK je nižší. Doporučené postupy nabádají, aby lékař nebyl netečný v oblasti diagnostiky ani terapie, zdůrazňují potřebu adherence pacienta a upozorňují na vhodnost kombinované léčby a strategie jediné pilulky.

Místo BB v antihypertenzní léčbě se během času posunulo – jak uvedl prof. Narkiewicz, dnes se s nimi počítá spíše v kombinacích, stále si ale zachovávají význam. KV riziko u pacientů s hypertenzí totiž ovlivňuje řada faktorů vč. srdeční frekvence. „Všechna antihypertenziva, inhibitory ACE, antagonisté receptorů pro angiotenzin II, BB, blokátory kalciového kanálu a diuretika – thiazidy a thiazidům podobná, jako jsou chlortalidon a indapamid – v randomizovaných klinických studiích demonstrovala efektivní snížení TK a výskytu KV příhod, a proto jsou indikována jako základ antihypertenzních léčebných strategií. Kombinovaná léčba je doporučena u většiny hypertenzních pacientů jako iniciální terapie. Preferované kombinace by mohly zahrnovat blokátor RAS – buď inhibitor ACE, nebo antagonistu receptorů pro angiotenzin II – s blokátorem kalciového kanálu nebo diuretikem. Použity mohou být i jiné kombinace těchto pěti lékových skupin,“ citoval z doporučených postupů. Shrnul základní strategii pro farmakoterapii nekomplikované hypertenze (schéma 1) a dodal, že pro pacienty s hypertenzí a ICHS je v pokynech ESC doporučena kombinace BB a ACEI.

234

www.kardiologickarevue.cz

European Society of Cardilogy Congress 2018 – aktualita

1 tableta

zahajovací terapie dvojkombinace

ACEI nebo ARB + BVK nebo diuretikum

1 tableta

2. krok trojkombinace

ACEI nebo ARB + BVK + diuretikum

2 tablety

3. krok trojkombinace + spironolakton nebo jiný lék

rezistentní hypertenze přidat spironolakton (25–50 mg jednou denně) nebo jiné diuretikum, alfablokátor nebo betablokátor

zvážit monoterapii u nízkorizikové hypertenze 1. stupně nebo u velmi starých (≥ 80 let) nebo křehčích pacientů

Zvážit odeslání do specializovaného centra k dalšímu vyšetření

betablokátory zvážit BB v kterékoli kroku léčby, pokud existuje specifická indikace pro jejich použití, např. srdeční selhání, angina pectoris, stav po IM, fibrilace síní nebo se jedná o mladé ženy, které jsou gravidní nebo plánují těhotenství ACEI – inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu; ARB – antagonista receptoru pro angiotenzin II; BVK – blokátor vápníkového kanálu; BB – betablokátory; IM – infarkt myokardu Schéma 1. Základní strategie farmakoterapie při nekomplikované hypertenzi. Upraveno dle prezentace prof. Narkiewicze z ESC 2018.

O efektivitě kombinace BB + ACEI vypovídá řada důkazů. Prof. Narkiewicz upozornil jednak na starší studii (Telejko E, Curr Med Res Opin 2007), v níž kombinace bisoprolol 5 mg + perindopril 5 mg demonstrovala 24hod antihypertenzní účinnost. Ve skupině 67 pacientů s mírnou nebo středně závažnou hypertenzí během jednoho měsíce podávání uvedené kombinační léčby bylo dosaženo TK 123/76 mm Hg, což, jak prof. Narkiewicz zdůraznil, jsou nové cílové hodnoty doporučované v Guidelines ESC/ESH 2018. Dále vyzdvihl závěry retrospektivní sdružené analýzy studií ADVANCE, EUROPA a PROGRESS (Brugts JJ et al, Cardiovasc Drugs Ther 2017), která na souboru celkem 29 463 pacientů s vaskulárním onemocněním a rizikovým profilem prokázala, že přidání perindoprilu k BB má významně lepší kardioprotektivní účinek než léčba samotným BB. Na závěr shrnul, že BB a ACEI zůstávají preferovanými léčebnými možnostmi u pacientů s vícečetnými komorbiditami včetně anginy pectoris, stavem po IM či srdečním selháním s redukovanou ejekční frakcí a že podávání BB je žádoucí, je-li třeba upravit srdeční frekvenci. Kombinovaná léčba BB + ACEI, pokud možno v jediné tabletě, je doporučena také u pacientů po IM a u hypertoniků s přítomnou ICHS nebo s rychlejší srdeční frekvencí.

Hypertenze + dyslipidemie? Inhibotory ACE + blokátory kalciových kanálů + statiny!

U hypertonických pacientů je velmi často nutné řešit souběžně přítomnou dyslipidemii. Jak na to jít nejlépe, o tom k auditoriu promluvil prof. Ch. Vlachopoulos z řecké Athens Medical School. „Hypertenze a dyslipidemie představují větší problém, než se obvykle domníváme,“ upozornil s demonstrací dat WHO z roku 2011. Dodal, že častý souběžný výskyt zmíněných onemocnění doložila i studie i-SEARCH se 17 092 pacienty z 26 zemí v různých koutech světa. Obě nemoci podle jeho slov navzájem potencují svůj vliv a obě zvyšují vaskulární věk. Vysoká hladina cholesterolu u hypertoniků zdvojnásobuje KV riziko (Jackson et al, Lancet 2005). Již delší dobu je také zřejmé, že souběžný management hypertenze a dyslipidemie přináší pacientům mimořádný benefit (Emberson et al, Eur Heart J 2004).

Péče o pacienty se souběžně přítomnou hypertenzí a dyslipidemií přitom není dostatečná, jak dokládají např. studie EUROASPIRE IV či PHEATHON. Důvodů vidí prof. Vlachoupulos několik – netečnost lékaře, nedostatky ve zdravotních systémech, potřeba větších léčebných možností i špatná adherence pacientů k léčbě. „Poměr zastoupení těchto faktorů se v různých částech světa liší, špatná adherence pacientů k léčbě je ale problémem všude,“ poznamenal.

Tab. 1. O studii ASCOT-LLA. • randomizovaná klinická studie • zahrnula 10 305 hypertenzních pacientů s alespoň třemi KV rizikovými faktory a celkovým cholesterolem ≤ 6,5 mmol/l • zkoumala účinnost různých režimů léčby při snižování relativního rizika nefatálního IM a fatální ICHS • výsledky po 3,3 roku – nejúčinnější byla trojkombinace perindopril + amlodipin + atorvastatin, která snížila riziko o 53 % oproti režimům bez statinu, a byla tudíž významně úspěšnější než kombinace atenolol + thiazidové diuretikum + atorvastatin (ta totéž riziko snížila o 16 % oproti režimům bez statinu).

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(3): 234–236

235

European Society of Cardilogy Congress 2018 – aktualita

Podrobněji se zaměřil na dva posledně jmenované faktory. Dobrou vyhlídku na rozšíření možností léčby u pacientů s hypertenzí a současně i s dyslipidemií přinesly již výsledky studie ASCOT-LLA (tab. 1), která zkoumala podávání kombinace antihypertenzní léčby s léčbou snižující hladinu lipidů a prokázala synergii mezi efektem ACEI, blokátory kalciových kanálů" (BKK) a statinů (konkrétně perindoprilu, amlodipinu a atorvastatinu). Kromě studie ASCOT-LLA doložila tuto synergii i novější studie PERSPECTIVA nebo práce Tocci J et al, Hypertens 2017.

Další důležité poznatky přibyly v rámci letošního kongresu Evropské kardiologické společnosti (ESC 2018), kdy byly zveřejněny výsledky studie ASCOT Legacy. Studie ASCOT Legacy na základě dlouhodobého sledování 4 605 účastníků studie ASCOT-LLA potvrdila, že kombinace ACEI + BVK + statin zlepšuje přežití pacientů i po více než 10 letech: ve skupině, která užívala kombinaci perindopril + amlodipin + atorvastatin, se během 10letého sledování vyskytlo o 21 % méně úmrtí z KV příčin než ve skupině, která užívala kombinaci atorvastatin + atenolol + thiazid (Gupta et al, ESC 2018).

Důvod synergie ACEI + BKK + statinu není zcela jasný. Podle poznatků ze studie CAFE kombinace perindopril + amlodipin lépe snižuje centrální systolický TK v aortě (Wiliams B, Circulation 2006) a centrální TK se ukazuje být lepším prediktorem KV příhod a mortality z jakékoli příčiny než tlak periferní (Vlachopoulos, Aznaouridis et al, Eur Heart J 2010).

Jediná tableta = kombinovaná léčba + adherence Poslednímu co do pořadí, ale rozhodně nikoli co do významu se prof. Vlachopoulos věnoval tématu špatné adherence pacientů k léčbě. Ta představuje celosvětově závažný problém. V metaanalýze (Chowdhury et al, Eur Heart J 2013) 44 prospektivních studií zahrnující téměř 2 miliony pacientů s KV onemocněním, mezi nimiž bylo zaznamenáno 135 627 KV příhod a 94 126 případů mortality z jakékoli příčiny, mělo dobrou adherenci k léčbě pouze 60 % účastníků. Výskyt 1 z 10 příhod bylo možné přisoudit právě špatné adherenci pacientů k předepsané KV medikaci.

Správnou cestou k jejímu zvýšení se ukazuje usnadnění užívání léčby. Prof. Vlachopoulos připomněl, že již doporučené postupy ESC/ESH z roku 2016 nabádají k zjednodušení režimu dávkování a zvážení podávání tablety obsahující kombinaci s fixní dávkou v případě, kdy je to možné. Kombinace léků podávaná v jediné tabletě podle sdružených dat ze studií IMPACT, UMPIRE, Kanyini-GAP a FOCUS, jichž se dohromady zúčastnilo 3 338 pacientů s KV onemocněním nebo s vysokým KV rizikem, zlepšila adherenci k léčbě o 44 % (Huffman MD, PLOS Med 2015).

Důvodů pro upřednostnění fixní kombinace účinných látek v jedné tabletě je ale více – cílové hodnoty jsou dosahovány rychleji, klesá počet KV příhod a postup je i nákladově efektivní. Kandidáty na kombinovanou léčbu by podle současných doporučených postupů měli být pacienti s vysokým nebo velmi vysokým KV rizikem. A co by se mělo kombinovat? ACEI + BKK + statiny. „Tato kombinace působí synergicky na vaskulární i klinické úrovni a snižuje výskyt KV příhod,“ uzavřel prof. Vlachopoulos.

Eva Srbová www.terapie.digital eva.srbova@ambitmedia.cz

www.noveleky.cz 236

www.kardiologickarevue.cz

bisoprolol fumarát / perindopril arginin

-HGLQi ¿ [Qt NRPELQDFH ȕ EORNiWRUX D $&(L

3 INDIKACE Hypertenze | Stabilní ICHS | Srdeční selhání #

1× denně #

Cosyrel je u srdečního selhání indikován pouze v dávkách 5 mg bis/5 mg per a 10 mg bis/5 mg per

Zkrácená informace o přípravku COSYREL® Složení*: Cosyrel 5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg, 10 mg/10 mg, potahované tablety, obsahují bisoprololi fumaras (bis) 5 mg perindoprilum argininum (per) 5 mg, 5 mg bis/10 mg per, 10 mg bis/5 mg per; 10 mg bis/10 mg per. Indikace*: Cosyrel je indikován k léčbě hypertenze a/nebo stabilní ischemické choroby srdeční (u pacientů s infarktem myokardu a/nebo revaskularizací v anamnéze) a/nebo stabilního chronického srdečního selhání se sníženou systolickou funkcí levé komory (pouze Cosyrel 5 mg/5 mg a Cosyrel 10 mg/5 mg) jako substituční léčba u dospělých pacientů adekvátně kontrolovaných bisoprololem a perindoprilem podávanými současně ve stejné dávce. Dávkování a způsob podání*: Obvyklá dávka je jedna tableta jednou denně, nejlépe ráno a před jídlem.

Pacienti musí být stabilizováni na léčbě bisoprololem a perindoprilem ve stejné dávce po dobu nejméně 4 týdnů. Fixní kombinace není vhodná k iniciální léčbě. U pacientů stabilizovaných na dávce bisoprololu 2,5 mg a perindoprilu 2,5 mg nebo bisoprololu 2,5 mg a perindoprilu 5 mg: půl tablety obsahující 5 mg/5 mg nebo 5 mg/10 mg jednou denně. Je-li nutná změna dávkování, titraci je nutno provádět za použití jednotlivých složek samostatně. Porucha funkce ledvin: Doporučené dávkování podle clearance kreatininu.

5 mg/5 mg: ClcR≥60 (ml/min): 1 tableta; 30<ClcR<60: ½ tablety; ClcR < 30: přípravek není vhodný, doporučená titrace dávky za použití jednotlivých složek samostatně. 5 mg/10 mg: ClcR ≥60: ½ tablety; ClcR < 60: přípravek není vhodný. 10 mg/5 mg: ClcR ≥60: 1 tableta; ClcR < 60: přípravek není vhodný. 10 mg/10 mg: přípravek není vhodný. Porucha funkce jater: není nutná úprava dávkování. Starší pacienti: podávání podle renální funkce. Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost nebyla stanovena, použití u dětí a dospívajících se nedoporučuje. Kontraindikace*: Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku nebo na jiné inhibitory angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE); akutní srdeční selhání nebo probíhající epizody srdeční dekompenzace vyžadující i.v. inotropní terapii; kardiogenní šok; AV blok druhého nebo třetího stupně (bez pacemakeru); sick sinus syndrom; sinoatriální blokáda; symptomatická bradykardie; symptomatická hypotenze; závažné bronchiální astma nebo chronická obstrukční plicní nemoc; závažné formy periferního arteriálního okluzivního onemocnění nebo Raynaudova syndromu; neléčený feochromocytom (viz bod Upozornění*); metabolická acidóza; anamnéza angioneurotického edému souvisejícího s předchozí terapií inhibitory ACE; dědičný nebo idiopatický angioneurotický edém; 2. a 3. trimestr těhotenství (viz body Upozornění*, Těhotenství a kojení*), současné užívání s přípravky obsahující aliskiren u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GRF < 60 ml/min/1,73 m²) (viz body Upozornění*, Interakce* a Farmakodynamické vlastnosti*), současné užívání se sakubitrilem/valsartanem (viz bod Upozornění* a Interakce*)**, mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve se záporně nabitým povrchem (viz bod Interakce*)**, signifikantní bilaterální stenóza renální arterie nebo stenóza renální arterie u jedné fungující ledviny (viz bod Upozornění*)**. Upozornění*: Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Hypotenze: u pacientů s poklesem objemu tělních tekutin, se symptomatickým srdečním selháním se současnou renální insuficiencí nebo bez ní, s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárními chorobami je při zahájení léčby a změně dávky zapotřebí pečlivé monitorování. Náhlá hypotenzní odpověď není kontraindikací pro podání dalších dávek, které mohou pacienti obvykle užívat bez obtíží, jakmile jim po doplnění objemu stoupne krevní tlak. Hypersenzitivita/angioedém/intestinální angioedém: vysadit a zahájit monitorování až do úplného vymizení symptomů. Léčba betablokátorem musí pokračovat. Angioedém spojený s otokem hrtanu může být smrtelný. Současné užívání perindoprilu se sakubitrilem/valsartanem je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika vzniku angioedému. Podávání sakubitrilu/valsartanu nesmí být zahájeno do 36 hodin po užití poslední dávky perindoprilu. Pokud je léčba sakubitrilem/valsartanem ukončena, léčba perindoprilem nesmí být zahájena do 36 hodin po podání poslední dávky sakubitrilu/valsartanu (viz body Kontraindikace a Interakce). Současné užívání jiných inhibitorů NEP (např. racekadotrilu) a inhibitorů ACE může také zvýšit riziko angioedému. Před zahájením léčby inhibitory NEP (např. racekadotrilu) u pacientů užívajících perindopril je proto nutné pečlivé zhodnocení přínosu a rizika**. Pacienti souběžně užívající terapii inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) mohou mít zvýšené riziko angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka s poruchou dýchání nebo bez ní)**. Selhání jater: vzácně byly inhibitory ACE spojovány se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou a progreduje ve fulminantní jaterní nekrózu a (někdy) v úmrtí: ukončit léčbu v případě rozvoje žloutenky nebo výrazného zvýšení jaterních enzymů. Černošská populace: perindopril může být méně účinný a způsobit vyšší procento angioedému ve srovnání s jinými rasami. Neproduktivní kašel. Hyperkalemie: časté monitorování koncentrace draslíku v krvi v případě renální insuficience, zhoršení renálních funkcí, věk > 70 let, diabetes mellitus, dehydratace, akutní srdeční nedostatečnost, metabolická acidóza a současné užívání draslík-šetřících diuretik, draslíkových doplňků, náhrad solí s obsahem draslíku, léčivých přípravků, které mohou způsobovat vzestup sérových koncentrací draslíku. Kombinace s lithiem, s draslík-šetřícími diuretiky, draslíkovými doplňky nebo náhradami solí obsahující draslík, kalciovými antagonisty, antiarytmiky třídy I a centrálně působícími antihypertenzivy: se obecně nedoporučuje. Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS): zvýšení rizika hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje. Pokud je léčba duální blokádou považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií. Ukončení léčby: nesmí být provedeno náhlé ukončení léčby betablokátorem.

Dávkování má být snižováno postupně pomocí jednotlivých složek, ideálně po dobu dvou týdnů. Bradykardie: při poklesu srdeční frekvence pod 50–55 tepů za minutu v průběhu léčby a pacient pociťuje symptomy související s bradykardií, dávka má být snižována za použití jednotlivých složek s vhodnou dávkou bisoprololu. AV blok prvního stupně, stenóza aortální a mitrální chlopně/hypertrofická kardiomyopatie, diabetici, striktní půst: podávat s opatrností. Prinzmetalova angina: betablokátory mohou zvýšit počet a délku trvání epizod anginy pectoris. Porucha funkce ledvin: denní dávka má být upravena na základě clearance kreatininu. Monitorování draslíku a kreatininu. U pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií nebo stenózou arterie solitární ledviny může dojít ke zvýšení sérových koncentrací urey a kreatininu; v případě renovaskulární hypertenze je riziko těžké hypotenze a renální insuficience zvýšené. Renovaskulární hypertenze: Pokud jsou pacienti s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie u jedné fungující ledviny léčeni inhibitory ACE, je zvýšené riziko závažné hypotenze a renálního selhání (viz bod Kontraindikace). Léčba diuretiky může být přispívající faktor. Ztráta renálních funkcí se může projevit pouze minimální změnou sérového kreatininu u pacientů s unilaterální stenózou renální arterie**. Transplantace ledvin, srdeční selhání s inzulin dependentním diabetes mellitus (typ I), těžkou poruchou funkce ledvin, těžkou poruchou funkce jater, restrikční kardiomyopatií, vrozeným srdečním onemocněním, hemodynamicky signifikantním organickým onemocněním chlopní, infarktem myokardu v předchozích 3 měsících: nejsou zkušenosti s podáváním. Anafylaktoidní reakce během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL): vzácná, lze předejít dočasným vysazením léčby inhibitory ACE před každou aferézou. Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace: dočasně vysadit léčbu před vyšetřeními. Tyto reakce se znovu objevily po náhodném opětovném vystavení. Bisoprolol může zvýšit senzitivitu vůči alergenům i závažnost anafylaktických reakcí. Neutropenie/ agranulocytóza/trombocytopenie/anemie: extrémní opatrnost u pacientů s kolagenovým vaskulárním onemocněním, s imunosupresivní léčbou, léčbou alopurinolem nebo prokainamidem, doporučuje se periodické monitorování počtu leukocytů. Bronchospasmus (bronchiální astma, obstrukční onemocnění dýchacích cest): souběžné podávání bronchodilatační terapie. Anestezie: pokud je nutné betablokátor vysadit, je třeba to provádět postupně a ukončit 48 hodin před anestezií. Psoriáza: podání po zvážení přínosu a rizika.

Feochromocytom: podávání bisoprololu vždy s blokátorem alfa-receptorů. Tyreotoxikóza: symptomy mohou být maskovány. Primární hyperaldosteronismus: Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obvykle neodpovídají na antihypertenzní léčbu působící přes inhibici systému renin-angiotenzin. Proto se užívání tohoto přípravku nedoporučuje**. Těhotenství: zastavit léčbu. V případě nutnosti zahájit alternativní léčbu. Interakce*: Kombinace kontraindikované: aliskiren u pacientů s diabetes mellitus nebo poruchou funkce ledvin, mimotělní léčba**, sakubitril/valsartan**. Nedoporučuje se současně užívat: centrálně působící antihypertenziva, např. klonidin a další (methyldopa, moxonidin, rilmenidin); antiarytmika třídy I (chinidin, disopyramid, lidokain, fenytoin, flekainid, propafenon); antagonisté kalcia typu verapamilu a v menší míře diltiazemu; aliskiren a blokátory receptorů pro angiotenzin II; estramustin, kotrimoxazol (trimethoprim-sulfamethoxazol)**, draslík šetřící diuretika (triamteren, amilorid), draslík (soli); lithium. Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost: antidiabetika (inzulin, perorální antidiabetika); nesteroidní antiflogistika (NSAID) včetně kyseliny acetylsalicylové ≥ 3 g/den; antihypertenziva a vasodilatancia; tricyklická antidepresiva/antipsychotika/anestetika; sympatomimetika; antagonisté kalcia dihydropyridinového typu (felodipin, amlodipin); antiarytmika třídy III (amiodaron); parasympatomimetika; lokální betablokátory (např. oční kapky k léčbě glaukomu); digitalisové glykosidy; baklofen; draslík nešetřící diuretika; draslík šetřící diuretika (epleron, spironolakton); racekadotril**, inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus)**. Kombinace vyžadující určitou opatrnost: meflochin, inhibitory monoaminooxidázy (kromě inhibitorů MAO-B), gliptiny (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin), zlato.

Těhotenství a kojení*: Podávání není doporučeno v prvním trimestru těhotenství a během kojení. Podávání je kontraindikováno ve 2. a 3. trimestru těhotenství. Fertilita*. Účinnost na schopnost řídit a obsluhovat stroje*: u některých pacientů se mohou vyskytnout individuální reakce související s nízkým krevním tlakem. V důsledku toho může být schopnost řídit a obsluhovat stroje narušena. Nežádoucí účinky*: Velmi časté: bradykardie. Časté: bolest hlavy, závratě, vertigo, dysgeuzie, parestezie, porucha zraku, tinitus, zhoršení srdečního selhání, hypotenze a účinky související s hypotenzí, pocit chladu nebo znecitlivění končetin, kašel, dyspnoe, bolest břicha, zácpa, průjem, nauzea, zvracení, dyspepsie, vyrážka, pruritus, svalové křeče, astenie, únava. Méně časté: eozinofilie, hypoglykemie, hyperkalemie, reverzibilní při vysazení léčby, hyponatremie, změny nálady, poruchy spánku, deprese, somnolence, synkopa, palpitace, tachykardie, poruchy AV vedení, ortostatická hypotenze, vaskulitida, bronchospasmus, sucho v ústech, angioedém obličeje, končetin, rtů, sliznic, jazyka, glottis a/nebo hrtanu, kopřivka, fotosenzitivní reakce, pemfigoid, hyperhidróza, svalová slabost, artralgie, myalgie, renální insuficience, erektilní dysfunkce, bolest na hrudi, malátnost, periferní edém, pyrexie, zvýšená hladina urey a kreatininu v krvi, pád. Vzácné: rinitida, noční můry, halucinace, snížená tvorba slz, poruchy sluchu, hepatitida cytolytická nebo cholestatická, hypersenzitivní reakce (svědění, zčervenání, vyrážka), zhoršení psoriázy**, poruchy potence, vzestup jaterních enzymů, zvýšená hladina bilirubinu v krvi, zvýšená hladina triglyceridů. Velmi vzácné: agranulocytóza, pancytopenie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie, hemolytická anemie u pacientů s vrozeným deficitem G-6PDH, zmatenost, konjunktivitida, arytmie, angina pectoris, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda, možné sekundárně k nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů, eosinofilní pneumonie, pankreatitida, erythema multiforme, alopecie, betablokátory mohou způsobit nebo zhoršit psoriázu nebo způsobit vyrážku připomínající psoriázu, akutní renální selhání, snížená hladina hemoglobinu a snížený hematokrit. U jiných inhibitorů ACE byly hlášeny případy SIADH (syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu). SIADH lze považovat za velmi vzácnou, ale možnou komplikaci spojenou s léčbou inhibitory ACE. Předávkování*, vlastnosti*: Bisoprolol je vysoce beta1-selektivní blokátor adrenoreceptorů bez vnitřní sympatomimetické a membrány stabilizující aktivity. Perindopril je inhibitor enzymu, který konvertuje angiotenzin I na vazokonstriktor angiotenzin II (ACE).

Balení*: Balení 30, 90 potahovaných tablet přípravku Cosyrel 5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg, 10 mg/10 mg. Uchovávání: Žádné zvláštní podmínky uchovávání ani zacházení. Držitel rozhodnutí o registraci: LES LABORATOIRES SERVIER, 50, rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, Francie. Registrační čísla: 58/563-566/15-C. Datum poslední revize textu: 26. 1. 2018. Před předepsáním přípravku si přečtěte Souhrn údajů o přípravku. Přípravky jsou k dispozici v lékárnách a jsou na lékařský předpis. Přípravky jsou částečně hrazeny z veřejného zdravotního pojištění, viz Seznam cen a úhrad léčivých přípravků: http://www.sukl.cz/sukl/seznam-leciv-a-pzlu-hrazenych-ze-zdrav-pojisteni. Další informace na adrese: Servier s.r.o., Na Florenci 2116/15, 110 00 Praha 1, tel: 222 118 111, www.servier.cz. * pro úplnou informaci si prosím přečtěte celý Souhrn údajů o přípravku; ** všimněte si prosím změn v informaci o léčivém přípravku Cosyrel

ESC 2018 „Diamantová cesta“ – moderní přístup v léčbě anginy pectoris E. Srbová redakce Terapie

Jak personalizovat antianginózní léčbu, aby z ní pacient získal maximální benefit?

Kardiovaskulární onemocnění (KVO) zaujímají v celosvětovém měřítku vedoucí místo mezi všemi chorobami v zátěži, kterou působí. Stále tak přetrvává naléhavá potřeba identifikování nových a komplementárních cílů pro její optimální management. Největší prevalenci ze všech forem KVO má ischemická choroba srdeční (ICHS), jejímž nejčastěji vídaným symptomem je angina pectoris. Stoupá prevalence chronické anginy pectoris, která je hlavní příčinou invalidity a snížení kvality života. Z důvodu stárnutí populace narůstá důležitost problematiky anginy pectoris ve stáří, neboť tento symptom přispívá ke křehkosti pacientů a výskytu deprese v této populaci.

Management anginy pectoris s sebou stále nese mnoho výzev. Ačkoli je k dispozici řada možností léčby, které u anginy pectoris prokázaly svou účinnost, existuje značná „terapeutická netečnost“, jak upozornil Dr. C. Pepine z College of Medicine v Gainesvillu v USA v úvodu sympozia věnovaného dnešnímu pohledu na farmakoterapii anginy pectoris. „Navzdory tomu, že přetrvávají symptomy a špatná kvalita života, antianginózní léčba často není eskalována,“ pokračoval. Částečně to podle jeho slov souvisí s nejistotou v oblasti léčebných postupů, obavou plynoucí například ze skutečnosti, že ačkoli revaskularizace je efektivní ve většině případů obstrukční nemoci, ve 20–40 % případů angina pectoris přetrvává nebo recidivuje. Také přibývají důkazy, že za značný počet případů jsou zodpovědné poruchy koronární reaktivity a/nebo mikrovaskulární dysfunkce. „V dnešní době je zřejmé, že je třeba optimalizovat léčbu podle individuálních charakteristik a komorbidit konkrétního pacienta, a to tak, aby z ní pacient získal maximální benefit,“ konstatoval Dr. Pepine.

Mnoho tváří anginy pectoris Angina pectoris na celém světě postihuje kolem 112 milionů lidí. U více než poloviny pacientů, u nichž je přítomna, závažně zhoršuje kvalitu života a schopnost provádět každodenní aktivity a často vede k odchodu do penze ještě v produktivním věku, jak konstatoval Dr. P. Camici z Vita-Salute University a San Raffaele Hospital v italském Miláně.

Podle jeho slov má angina pectoris mnoho podob. Dnes je zřejmé, že v mechanizmu ischemie myokardu hrají roli nejen ateroskleróza a vazospastické onemocnění koronárních arterií epikardu, ale i koronární mikrovaskulární dysfunkce (KMD). Mnozí z pacientů, kteří podstupují koronární angiografii kvůli bolesti na hrudi, která naznačuje obstrukční aterosklerózu epikardiálních koronárních artérií, mají normální angiogram. Řada studií již prokázala, že strukturální a funkční abnormality koronární mikrocirkulace se mohou objevit i u pacientů bez obstrukční aterosklerózy, ale s rizikovými faktory nebo s onemocněním myokardu. KMD tak může být důležitým ukazatelem rizika, případně přispívat k patogenezi KVO, proto se z ní stává terapeutický cíl.

Angina pectoris se navíc často vyskytuje i po úspěšné revaskularizaci, jak dokládají velké studie NHLBI, COURAGE, SYNTAX či BARI-2D, které porovnávaly procentuální zastoupení pacientů s anginou pectoris na začátku vs. po 1 roce od perkutánní koronární intervence (PCI). Rovněž je doloženo, že výskyt anginy pectoris se zvyšuje s přítomností komorbidit – ve studii BARI-2D, která zahrnovala pacienty s ICHS a diabetes mellitus 2. typu, bylo procento pacientů s anginou pectoris po roce od provedení PCI významně větší než v ostatních třech jmenovaných studiích.

Na vzniku KMD se podle sdělení Dr. Camiciho podílejí vaskulární mechanizmy strukturální i funkční, ale i faktory myokardu, např. hypertrofie levé komory, amyloidóza, zvýšený intramyokardiální tlak, zvýšený intrakavitární tlak, edém tkáně a jiné. Tyto poznatky byly letos publikovány v časopise Circulation. Symptomy KMD také připomínají symptomy ischemie myokardu.

Pochopení profilu pacientů s anginou pectoris pro lepší léčbu Profil anginy pectoris vytvářejí komponenty ischemie myokardu – vazospazmus, endoteliální mikrovaskulární dysfunkce, tvorba trombů, metabolická dysfunkce, pokles kyslíku a glukózy v krvi a další faktory – přičemž jejich vzájemný podíl je neznámý. Při antiischemické farmakoterapii je tudíž snaha zasáhnout více cílů. Prof. J. L. López-Sendón z Hospital Universitario La Paz a Instituto de Investigacion La Paz v Madridu ve Španělsku, přehledně připomněl, že pacienti užívají celou škálu přípravků. Podávají se nitráty a blokátory vápníkového kanálu (BVK) na vazospazmus, kyselina acetylsalicylová a inhibitory receptoru pro P2Y12 (např. tikagrelor) při tvorbě trombů, statiny při ateroskleróze, ivabradin k prodloužení

238

www.kardiologickarevue.cz

European Society of Cardilogy Congress 2018 – aktualita

BB VER • DILT IVAB

DHP NITR • NIC

TRIM • RAN

TR NI C• NI RAN • P• DH TRIM

DHP NITR • NIC

TRIM • RAN

BB VER • DILT

tepová frekvence ≥ 70 bpm fibrilace síní

DHP VER • DILT NIC

BB VER • DILT IVAB

bradykardie

BB DHP • VER DILT • NITR NIC

ischemie myokardu srdeční selhání

TRIM • NITR RAN

hypertenze TRIM • RAN IVAB

dysfunkce levé komory

BB • IVAB

DHP VER • DILT NIC

hypotenze

NONE

B

TRIM IVAB • RAN NITR

TRIM

BB preferované kontraindikováné nebo vyžadující opatrnost

BB • VER DILT • DHP NITR • NIC

N • RA

• IVA

souběžné podávání všechny možné

Schéma 1a. „Diamond approach“ - nový algoritmus pro farmakoterapii anginy pectoris.

Možné kombinace skupin antianginózních léků pro zlepšení personalizované léčby. Upraveno dle Ferrari et al, Nature Rev Cardiol 2018.

BB – betablokátory; DHP – dihydropyridinové blokátory kalciového kanálu; DILT – diltiazem; IVAB – ivabradin; NIC – nikorandil; NITR – nitráty; RAN – ranolazin; TRIM – trimetazidin; VER – verapamil

diastolické fáze, betablokátory (BB) či ivabradin k ovlivnění srdeční frekvence, metabolický modulátor trimetazidin, vazodilatans nikorandil a další léky. Přitom se stává, že podávání některých z nich je v přímé kontraindikaci, např. podávání BB nebo ivabradinu souběžně s verapamilem nebo diltiazemem (Ferari et al, Nature Rev Cardiol 2018).

Stále proto trvá úsilí najít optimální model farmakoterapie. Prof. López-Sendón konstatoval, že od někdejší praxe podávání všech léků každému pacientovi se významně pokročilo. Nastoupila strategie léčby orientované na konkrétní cíle (rizikové faktory, ischemii) a následně i snaha terapii personalizovat, tedy „ušít na míru“ individuálnímu pacientovi s ohledem na jeho komorbidity. Hudbou blízké budoucnosti je podle názoru prof. Lópeze-Sendóna prozatím tzv. precizní medicína, která využívá selekci na základě genového profilu a nových biomarkerů, i když důkazy o její smysluplnosti při snižování incidence KV příhod již existují (Tardif et al, Circulation Cardiovasc Genet 2015).

Jak by tedy měla vypadat optimalizace léčby anginy pectoris podle současných poznatků? Základ podle prof. Lópeze-Sendóna musí tvořit profil pacienta – jeho individuální hemodynamické a rizikové faktory, komorbidity i schopnost spolupracovat při léčbě a dodržovat léčebný režim (z angl. compliance). Podle takto vytvořeného profilu by pak pacient měl užívat léky na principu cílené a zároveň personalizované medi-

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(3): 238– 241

239

European Society of Cardilogy Congress 2018 – aktualita

RAN • VER • IVAB TRIM • DILT • NITR

ILT • D AB ER • IV • V IC BB R • N T NI

BB •V NI ER TR • D I IVA • NIC LT B

BB

diabetes mellitus chronické onemocnění ledvin

mikrovaskulární angina

BB

ischemie myokardu

spazmus koronárních arterií

IVAB • RAN TRIM

defekt atrioventrikulární kondukce

DHP VER • DILT NITR • NIC

onemocnění periferních arterií

BB VER • DILT DH

P•

preferované kontraindikováné nebo vyžadující opatrnost

chronická obstrukční plicní nemoc

TRIM • RAN

IVAB • VER • RAN • DILT TRIM • NITR • NIC

IVAB • RAN TRIM

non sel. BB

NIT

B IVA N• A R • ILT TRIM ER • D V R•

IVA

B

BB DHP • NITR

souběžné podávání všechny možné

Schéma 1b. „Diamond approach“ - nový algoritmus pro farmakoterapii anginy pectoris.

Možné kombinace skupin antianginózních léků pro zlepšení personalizované léčby. Upraveno dle Ferrari et al, Nature Rev Cardiol 2018.

BB – betablokátory; DHP – dihydropyridinové blokátory kalciového kanálu; DILT – diltiazem; IVAB – ivabradin; NIC – nikorandil; NITR – nitráty; RAN – ranolazin; TRIM – trimetazidin; VER – verapamil

cíny. Vodítko poskytuje i řada studií a publikovaných prací: studie CLARIFY (Ford I. et al., ESC 2018) nabídla jednoduchý model rizik pro predikci KV úmrtí nebo infarktu myokardu u pacientů se stabilní ICHS, studie EUROASPIRE II, III, IV a V doložily význam nekontrolovaných rizikových faktorů (zvýšeného TK, zvýšeného LDL cholesterolu, diabetu) v sekundární prevenci KV příhod a jiná práce (Vera M et al, Br J Clin Pharmacol 2014) pro změnu ukázala souvislost mezi mortalitou a nonadherencí ke statinům. Prof. López-Sendón zdůraznil nutnost uvědomovat si, jaké léky se u jakého symptomu nebo komorbidity či rizikového faktoru mohou užívat souběžně a které jsou dokonce preferovány a které se naopak souběžně podávat nemají nebo jsou dokonce kontraindikovány. Důležitým nástrojem k tomuto účelu je „diamantová koncepce“ nebo „diamantová cesta“ (z angl. diamond approach) (Ferrari et al, Nature Rev Cardiol 2018), která byla podrobněji přiblížena posléze, v závěrečné přednášce sympozia.

Jako zásadní prof. López-Sendón vyzdvihl dosažení compliance pacienta, přičemž stěžejní úlohu připsal edukaci nemocného a jeho rodiny, ale i lékaře. Nápomocny by měly být nové nástroje, například nejrůznější elektronické aplikace. Z této potřeby vychází strategie „digitálního zdraví“ (z angl. digital health), kterou ESC na svém mnichovském kongresu představila.

240

www.kardiologickarevue.cz

European Society of Cardilogy Congress 2018 – aktualita

Pokrok v paradigmatu léčby anginy pectoris

BB • IVAB

DHP DILT • NIC VER

NITR • RAN TRIM

Jak již bylo zmíněno výše, poslední prezentace sympozia patřila (mimo jiné) vysvětlení principu nové pomůcky při farmakoterapii pacientů s anginou pectoris. Dr. G. Rosano ze St. George‘s NHS Trust University of London ve Velké Británii uvedl další důkazy její naléhavé potřeby. Zmínil například zjištění vyplývající z údajů 38 602 pacientů zahrnutých do registru REACH, podle nějž navzdory současným režimům terapie u pacientů se stabilní ICHS přetrvává riziko KV příhod. Upozornil, že scénář ICHS se mění s její narůstající prevalencí ve skupině starších pacientů, diabetiků, osob se srdečním selháním a pacientů, u nichž není možné provést revaskularizaci, a s narůstající prevalencí komorbidit.

Současná koncepce léčby ICHS, potažmo anginy pectoris, stojí na optimální farmakoterapii.

Vychází přitom ze tří předpokladů: • u většiny pacientů s anginou pectoris je optimální farmakoterapie schopná kontrolovat symptomy a zlepšuje kvalitu života při velmi nízkých nákladech oproti PCI, • podle současných důkazů je optimální farmakoterapie rovnocenná PCI při kontrole symptomů a je vůči ní superiorní při redukci výskytu KV příhod, • navíc PCI není metodou, která se u pacienta provede „jednou provždy“, ale často musí být opakována, což zvyšuje náklady, které dále rostou při potřebě duální protidestičkové terapie.

Nový algoritmus pro management anginy pectoris, který následně Dr. Rosano přiblížil, nese označení „diamond approach“ a přehledně shrnuje vhodné a nevhodné kombinace farmakoterapie při nejrůznějších symptomech ISCH, resp. anginy pectoris, přičemž zároveň zohledňuje řadu komorbidit (schéma 1a,b, 2).

Schéma 2. „Diamond approach“ – nový Dr. Rosano připojil, že podle současných poznatků není důvod pro to, aby u pacientů se algoritmus pro farmakoterapii anginy symp tomy anginy pectoris byly nadále indikovány nitráty, BB a BVK jako léky první volby a ivapectoris – srdeční selhání. Upraveno dle bradin, nikorandil, ranolazin či trimetazidin jako léky volby druhé (jak to uvádějí klinické guideFerrari et al, Nature Rev Cardiol 2018. lines s doporučením ponechat léky druhé volby pro pacienty s kontraindikacemi k lékům první BB – betablokátory; DHP – dihydropyridivolby nebo jejich netolerancí případně přetrváváním symptomů na lécích první volby). Jelikož nové blokátory kalciového kanálu; DILT – všechny antianginózní léky demonstrovaly podobnou účinnost podloženou obdobnou úrovní diltiazem; IVAB – ivabradin; NIC – nikorandil; NITR – nitráty; RAN – ranolazin; TRIM – tridůkazů a podle metaanalýzy nepřinášejí benefit stran přežití, rozhodnutí, že právě tyto přípravky metazidin; VER – verapamil a nikoli jiné by měly být „první volbou“, je těžké (Ferrari et al, Nature Rev Cardiol 2017, 2018). Řada léků – BB, ivabradin, trimetazidin, nikorandil, ranolazin, dihydropyridinové blokátory kalciového kanálu (DHP BVK) – nabízí podobný antiischemický efekt, přičemž ivabradin a trimetazidin oproti BB a BVK přidávají i prognostický benefit stran LVD a srdečního selhání a jsou efektivní a bezpečné i u širokého spektra komorbidit.

Právě ivabradinu a trimetazidinu Dr. Rosano věnoval závěr svého vystoupení. Nejprve připomněl, že jak prokázala již studie CESAR (Knight et Fox, Am J Cardiol 1998), u jedinců se stabilní anginou pectoris nemusí být kombinace BB + BVK (atenolol + amlodipin) nutně efektivnější než každý z těchto léků podávaný samostatně. Naproti tomu studie provedené s ivabradinem dokládají, že pacienti přece jenom mohou mít prospěch z kombinované léčby, a to z kombinace BB + inhibitor If kanálu (ivabradin) – studie ASSOCIATE doložila aditivní antiischemický efekt ivabradinu po 4 měsících u pacientů, kteří již užívali betablokátor (atenolol). O prospěšnosti podávání ivabradinu hovoří již i data z „reálného světa“.

Německá multicentrická prospektivní otevřená studie REDUCTION prokazuje na souboru 4 954 osob antianginózní účinnost ivabradinu v rutinní praxi – během 4měsíčního sledování klesl týdenní počet atak anginy pectoris o 80 % a týdenní počet akutních užití nitrátů o 82 % a u 97 % pacientů bylo podle lékařů dosaženo „výborného nebo velmi dobrého“ stavu. Efekt ivabradinu na snižování počtu atak anginy pectoris dokládá také registr italské lékové agentury na datech 14 256 pacientů s ICHS léčených ivabradinem. Účinnost trimetazidinu u pacientů a anginou pectoris léčených atenololem 50 mg prokázala například studie VASCO. Důkaz z „reálného světa“ o tom, že trimetazidin po přidání k jakékoli léčbě „první volby“ rychle snižuje počet atak anginy pectoris i nutnost užití nitrátů, přináší např. observační studie CHOICE-2 (Glezer M, Adv Ther 2017). srdeční selhání

Eva Srbová www.terapie.digital eva.srbova@ambitmedia.cz

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(3): 238– 241

241

TIRÁŽ Časopis Kardiologická revue – Interní medicína vychází 4× ročně.

Předplatné činí 600 Kč vč. DPH/rok (tištěná verze) nebo 24 eur, 450 Kč (vč. DPH)/rok (elektronická verze).

Objednávka předplatného na adrese: www.centram.cz

Redakční rada Vedoucí redaktoři prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC Členové redakční rady prof. MUDr. M. Aschermann, DrSc., FESC prof. MUDr. A. Dukát, CSc. MUDr. M. Fejfuša, CSc. doc. MUDr. P. Gavorník, PhD., mim. prof doc. MUDr. E. Goncalvesová, CSc. doc. MUDr. P. Heinc, Ph.D. doc. MUDr. V. Chaloupka, CSc., FESC prof. MUDr. J. Kautzner, CSc., FESC prof. MUDr. M. Kršek, CSc. doc. MUDr. R. Lábrová, Ph.D. prof. MUDr. A. Linhart, DrSc. doc. MUDr. O. Ludka, Ph.D. prof. MUDr. M. Lukáš, CSc. doc. MUDr. F. Málek, Ph.D., MBA prof. MUDr. J. Murín, CSc., FESC prof. MUDr. P. Neužil, CSc., FESC doc. MUDr. P. Němec, CSc. doc. MUDr. M. Novák, CSc. prof. MUDr. R. Pudil, Ph.D. prof. MUDr. L. Špinarová, Ph.D., FESC prof. MUDr. M. Táborský, CSc., FESC, MBA doc. MUDr. J. Václavík, Ph.D. prof. MUDr. J. Veselka, CSc., FESC prof. MUDr. M. Vrablík, Ph.D. Odpovědný redaktor Mgr. Leoš Verner Grafické zpracování Karel Zlevor Jazyková korektura Mgr. Irena Kratochvílová Inzerce Pavel Doležal pavel.dolezal@ambitmedia.cz Zkratka pro citace Kardiol Rev Int Med Excerpováno v Bibliographia Medica Čechoslovaca, v Seznamu recenzovaných neimpaktovaných periodik vydávaných v ČR, v Index Copernicus a Scopus Adresa vydavatele: Ambit Media, a. s.

Klicperova 604/8, 150 00 Praha ISSN 2336-288X, NTK/1/2014/21-19 ISSN pro on-line přístup 2336-2898 Podávání novinových zásilek povoleno Českou poštou, s. p. OZJM Ředitelství v Brně č. j. P/2-872/99 ze dne 19. 2. 1999 Adresa pro korespondenci: Ambit Media, a. s.

Media Hall, Bidláky 20, 639 00 Brno Toto číslo vychází: 19. 9. 2018

242

Náš časopis je diskuzním fórem všech profesí zabývajících se kardiovaskulárními nemocemi.

Přijímáme původní a přehledové články, zprávy ze sjezdů, zajímavé kazuistiky a kvízy, historické črty, společenské zprávy z regionů, dopisy redakci, komentáře, dotazy a odpovědi, medicínské vtipy atd., s grafickou dokumentací, které jsou součástí kardiologické publicity a podporují kardiology, internisty i praktické lékaře či další odborníky zapojené do péče o kardiaky v jejich úvahách o problematice diagnózy, terapie a směrování péče.

Odesláním příspěvku do redakce autoři automaticky stvrzují původnost své práce a oprávnění zveřejnit veškeré přílohy, dále že práce nebyla a nebude zadána k publikování v jiném časopise, že jako autoři s jejím uveřejněním v časopisu Kardiologická revue – Interní medicína souhlasí, stejně jako s uveřejněním jejich e-mailové adresy.

Publikační podmínky Článek odeslaný k publikaci musí mít následující obecné náležitosti.

Bez jejich úplnosti nemůže být přijat k lektorskému řízení a bude vrácen autorovi k doplnění.

1. Veškerá komunikace probíhá elektronicky. Příspěvky psané ručně nebo mechanickým psacím strojem nemůžeme přijímat.

2. Název práce musí být výstižný a stručný. Autory žádáme také o jeho anglickou verzi.

3. Je třeba uvést plná jména všech autorů s jejich tituly a pracovišti, u prvního autora vždy telefon a e-mailovou adresu.

4. První autor dodá stručný profesní životopis (do 200 slov) s fotografií ve vysokém rozlišení ve formátu jpg.

5. Článek musí obsahovat souhrn a klíčová slova v češtině a angličtině (Abstract, Key words).

Souhrn článku znamená obsah článku zkrácený podle jeho struktury na cca 200–250 slov.

Klíčová slova zahrnují 4–6 základních pojmů, které by patřily do indexu. Klíčová slova doporučujeme čerpat z databáze Medical Subject Headings (MeSH).

6. Původní práce musí obsahovat úvod s vytknutím cíle práce, materiál a metody, výsledky, diskuzi a závěr (Conclusions, tj. praktické realizační výstupy). Přehledová práce má úvod (s odůvodněním zpracování a případně krátkým historickým přehledem), vlastní text (s podrobnějším členěním dle potřeby autora), diskuzi a závěr. Podobnou strukturu mají i kazuistiky a historické články.

7. Rozsah článků činí 3–8 normostran (normostrana má 1 800 znaků včetně mezer) bez příloh.

8. Citace se řídí normou, počet citací závisí na úsudku autora (doporučujeme do 30 citací), seznam literatury je řazen podle výskytu odkazů v textu. Je žádoucí citovat nejaktuálnější práce v bezprostřední souvislosti s publikovanou prací, doporučujeme citovat též články uveřejněné v časopise Kardiologická revue – Interní medicína.

9. Přílohy je nutno dodávat v editovatelné podobě se zdrojovými daty a odkazovat na ně v textu. Tabulky, grafy, schémata, obrázky (černobílé nebo barevné) zasílejte tedy jako přílohy, očíslované a provázené legendou, s označením jejich umístění v textu článku.

10. Článek je nutno doplnit prohlášením o originalitě ve smyslu Autorského zákona.

Další podrobnosti jsou uvedeny v Pokynech pro autory na www.kardiologickarevue.cz. Články projdou anonymním lektorským řízením, budou jazykově upraveny a zformovány dle potřeb časopisu. Za publikované názory je odpovědný autor. Redakce nezodpovídá za terapeutická doporučení autorů, doporučujeme však ověřit název a dávkování v receptáři. Redakce může připsat vysvětlující poznámku nebo požádat dalšího odborníka o jeho názor v tzv. komentáři. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována a rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoli formě či jakýmkoli způsobem bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv a vydavatelského oprávnění.

www.kardiologickarevue.cz

PREVENCE KARDIOVASKULÁRNÍCH PŘÍHOD1 DVOJITÁ SÍLA VE SNIŽOVÁNÍ LDLCHOLESTEROLU2, 3

Zkrácená informace o léčivém přípravku Zoletorv® 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg, 10 mg/80 mg potahované tablety (Jedna tableta obsahuje ezetimibum 10 mg a atorvastatinum 10, 20, 40 nebo 80 mg). Indikace: Prevence kardiovaskulárních příhod – přípravek Zoletorv je indikován ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) a s anamnézou akutního koronárního syndromu (AKS), bez ohledu na to, zda předtím byli léčeni statinem. Hypercholesterolémie – jako přídatná terapie k dietě u pacientů s primární hypercholesterolémií nebo smíšenou hyperlipidémií, kde je vhodné použití kombinovaného přípravku: u pacientů, kteří nejsou samotným statinem dostatečně kontrolováni a u pacientů, kteří se již léčí statinem a ezetimibem. Dále jako přídatná terapie k dietě u homozygotní familiární hypercholesterolémie (HoFH). Dávkování a způsob podání: Tablety se podávají jednou denně perorálně, kdykoliv během dne, s jídlem nebo bez něj. Hypercholesterolemie a/nebo ischemická choroba srdeční (s AKS v anamnéze) – 10/10 mg/den až 10/80 mg/den. Obvyklá dávka je 10/10 mg jednou denně. Dávku přípravku Zoletorv je nutno individuálně upravit. Úprava dávky, pokud je zapotřebí, se musí provádět s odstupem minimálně 4 týdnů. Homozygotní familiární hypercholesterolémie – dávka přípravku Zoletorv je 10/10 až 10/80 mg denně.

Současné podávání s jinými léčivými přípravky: Zoletorv je nutno podávat ≥ 2 hodiny před nebo ≥ 4 hodiny po podání sekvestrantu žlučových kyselin. U pacientů užívajících současně s přípravkem Zoletorv antivirotika na hepatitidu C obsahující elbasvir nebo grazoprevir nemá dávka přípravku Zoletorv přesáhnout 10/20 mg denně. U starších pacientů není nutno dávku upravovat. Bezpečnost a účinnost přípravku Zoletorv u dětí nebyla stanovena . Přípravek Zoletorv se u pacientů s poruchou funkce jater musí podávat opatrně. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno dávku upravovat. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku. Těhotenství a kojení. Aktivní onemocnění jater nebo nevysvětlené přetrvávající zvýšení sérových transamináz přesahující 3násobek horního limitu normálu. Přípravek Zoletorv je kontraindikován u žen ve fertilním věku, pokud nepoužívají účinnou antikoncepci. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Myopatie/rhabdomyolýza: V rámci zkušeností s ezetimibem po jeho uvedení na trh byly hlášeny případy myopatie a rhabdomyolýzy. Většina pacientů, u nichž došlo k rozvoji rhabdomyolýzy, užívala statin současně s ezetimibem. U pacientů s predispozicí k rhabdomyolýze je nutno předepisovat přípravek Zoletorv opatrně. Všechny pacienty, u nichž se zahajuje léčba přípravkem Zoletorv nebo se dávka zvyšuje, je nutno poučit o riziku myopatie a upozornit je na nutnost okamžitě ohlásit jakoukoli nevysvětlenou svalovou bolest nebo slabost. Pokud jsou koncentrace CK zvýšeny nad 5násobek ULN, nelze léčbu zahájit. Pacienty je nutno požádat, aby neprodleně hlásili svalovou bolest, křeče nebo svalovou slabost, zvláště pokud jsou doprovázeny malátností nebo horečkou nebo pokud svalové známky a příznaky přetrvávají po vysazení přípravku Zoletorv. Přípravek Zoletorv se musí vysadit, pokud dojde ke klinicky významnému zvýšení hladin CK (>10násobek horního limitu normálu) nebo pokud je diagnostikována rhabdomyolýza nebo je na ni podezření. Jaterní enzymy: v kontrolovaných studiích souběžného podávání u pacientů léčených ezetimibem a atorvastatinem byla pozorována po sobě jdoucí zvýšení transamináz. Testy jaterních funkcí je nutno provést před zahájením léčby a poté je nutno je provádět pravidelně. Pokud zvýšení transamináz o více než 3násobek horní hranice normálu přetrvává, doporučuje se snížení dávky nebo vysazení přípravku Zoletorv. U pacientů se středně závažnou nebo závažnou jaterní nedostatečností se přípravek Zoletorv nedoporučuje.

U pacientů s předchozí hemoragickou cévní mozkovou příhodou nebo lakunárním infarktem je poměr rizik a přínosů atorvastatinu v dávce 80 mg nejistý, přičemž potenciální riziko hemoragické cévní mozkové příhody je nutno před zahájením léčby pečlivě uvážit. V případě podezření, že se u pacienta vyvinula intersticiální plicní nemoc, musí být léčba statinem vysazena. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: K potenciálním interakcím s inhibitory HMG CoA reduktázy může přispívat několik mechanismů. Léčivé přípravky nebo rostlinné přípravky, které inhibují určité enzymy (např. CYP3A4) a/nebo cesty transportérů (např. OATP1B), mohou zvyšovat plazmatické koncentrace atorvastatinu a mohou vést ke zvýšenému riziku myopatie/rabdomyolýzy. Více informací o potenciálních interakcích s atorvastatinem a/nebo potenciálu k ovlivnění enzymů nebo transportérů a možných úpravách dávky a léčebných režimů naleznete v souhrnu údajů o přípravku všech současně používaných léků.Současné podávání přípravku Zoletorv a fibrátů se nedoporučuje. Při zahajování léčby přípravkem Zoletorv u pacientů léčených cyklosporinem je nutno postupovat opatrně a během léčby je nutno sledovat koncentrace cyklosporinu. V případech, kdy se přípravek Zoletorv přidá k warfarinu, jinému kumarinovému antikoagulanciu nebo fluindionu, je nutno sledovat INR. Atorvastatin se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. Riziko myopatie může rovněž být zvýšeno při současném podávání gemfibrozilu a dalších derivátů kyseliny fibrové, erythromycinu, niacinu, antivirotik na hepatitidu C bocepreviru, telapreviru, elbasviru, grazopreviru nebo kombinace tipranavir/ritonavir. Atorvastatin je substrát efluxního transportéru BCRP (Breast Cancer Resistant Protein). Dále viz úplné znění SPC. Nežádoucí účinky: Jako časté byly hlášeny průjem a myalgie. Pro úplnou informaci se seznamte s plným zněním SPC. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před kyslíkem. Druh obalu a velikost balení: Zoletorv 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg a 10 mg/80 mg. Balení po 10, 30, 90 a 100 potahovaných tabletách v dusíkem profouknutých Al/Al blistrech (dutina z oPA-Al-PVC s víčkem z Al). Balení po 30 x 1 a 45 x 1 potahovaných tabletách v jednodávkových dusíkem profouknutých Al/Al blistrech (dutina z oPA-Al-PVC s víčkem z Al). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci: do 30.11.2018: Merck Sharp & Dohme Ltd, Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Velká Británie. Od 1.12.2018: Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Nizozemsko. Registrační čísla: 31/403 - 406/14-C. Poslední revize textu: 25. 7. 2018.

Dříve než přípravek předepíšete, seznamte se, prosím, s úplným souhrnem údajů o přípravku. Tento přípravek je vázán na lékařský předpis a je částečně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. POUZE PRO ODBORNOU VEŘEJNOST. Reference: 1. Souhrn údajů o přípravku ZOLETORV, 25. 7. 2018. 2. Shepherd J. The role of the exogenous pathway in hypercholesterolemia. Eur Heart J Suppl.2001;3 (suppl E): E2-E5. 3. Bays H. Ezetimibe. Expert Opin Investig Drugs. 2002;11:1587-1604. © Copyright Merck Sharp & Dohme s.r.o., 2018. Všechna práva vyhrazena.

Merck Sharp & Dohme s.r.o., Na Valentince 3336/4, 150 00 Praha 5, Česká republika Tel.: +420 233 010 111, e-mail: dpoc_czechslovak@merck.com, www.msd.cz

09-2019-CARD-1269849-0000