KARIM 3/2017

K ARDIOLOGICK Á

revue IN TERNÍ MEDICÍNA

HYPERLIPIDEMIE Cílové hodnoty, statinová intolerance SGLT2 v klinické praxi 30 let blokády RAAS u CHSS ESC 2017 ovládly DOAC

3

2017 / ročník 19

první fixní kombinace inhibitoru SGLT2 s metforminem1–4

komplementární mechanismus účinku – snížení inzulinové rezistence a odstranění nadbytečné glukózy2

výrazné a dlouhodobé snížení HbA1C s aditivním snížením tělesné hmotnosti a krevního tlaku2

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. Kvalitativní a kvantitativní složení: Dapagliflozinum 5 mg a metformini hydrochloridum 850 mg nebo 1 000 mg v potahované tabletě. Terapeutické indikace: Spolu s dietními a režimovými opatřeními ke kontrole glykemie u dospělých pacientů od 18 let s diabetem 2. typu, kteří nejsou adekvátně kompenzováni maximální tolerovanou dávkou samotného metforminu anebo metforminu v kombinaci s dalšími léčivými přípravky snižujícími hladinu glukózy, včetně inzulinu, u pacientů, u kterých není glykemie adekvátně upravena metforminem samotným nebo v kombinaci s těmito léčivými přípravky a dále u pacientů, kteří jsou již léčeni kombinací dapagliflozin a metformin v jednotlivých tabletách. Dávkování a způsob podání: Dospělí s normální funkcí ledvin (GFR ≥ 90ml/min): jedna tableta dvakrát denně. Celková denní dávka dapagliflozinu 10 mg a dávka metforminu má být stejná nebo co nejvíce podobná, jako dávka dosud užívaná. V kombinaci s inzulinem nebo SU lze podat nižší dávku inzulinu nebo SU pro snížení rizika hypoglykemie. Pacienti s poruchou ledvin GFR 60–89 ml/min: Maximální denní dávka metforminu je 3000 mg a má být rozdělena do 2–3 denních dávek. GFR má být vyšetřena před zahájením léčby přípravky s obsahem metforminu. Pacienti s GFR < 60 ml/min: přípravek Xigduo se nedoporučuje používat. Účinnost dapagliflozinu je závislá na funkci ledvin a je snížena u středně těžké poruchy funkce ledvin a pravděpodobně neúčinná u těžké poruchy ledvin. Přípravek Xigduo se nesmí podávat pacientům s poruchou funce jater. Zahajování léčby u pacientů ve věku 75 let a starších se v důsledku omezených terapeutických zkušeností nedoporučuje. Kontraindikace: Přípravek Xigduo je kontraindikován u pacientů s hypersenzitivitou na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku; s jakýmkoliv typem akutní metabolické acidózy (laktátová, diabetická ketoacidóza); diabetickým předkomatózním stavem; závažným renálním selháním (GFR < 30ml/min); akutními stavy, které potenciálně predisponují k alteraci funkce ledvin (dehydratace, závažná infekce, šok); akutním nebo chronickým onemocněním, které může vyvolat tkáňovou hypoxii; poruchou funkce jater; akutní intoxikací alkoholem, alkoholismem. Zvláštní upozornění a opatření pro použití*: V klinických studiích a v poregistračním období byly u pacientů léčených SGLT2i hlášeny případy DKA. V případě nespecifických symptomů je třeba zvážit riziko DKA a před zahájením léčby dapagliflozinem je třeba zvážit rizikové faktory. Dapagliflozin se nemá používat k léčbě pacientů s diabetem 1. typu a je třeba sledovat rizika laktátové acidózy. Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale závažná metabolická komplikace v důsledku kumulace metforminu, složky Xigduo. Doporučuje se monitorovat funkce ledvin před zahájením podávání dapagliflozinu, obsaženém v přípravku Xigduo a dále alespoň jednou za rok. Nedoporučuje se podávat dapagliflozin pacientům, kterým jsou podávána kličková diuretika nebo pacientům s objemovou deplecí. Opatrnosti je zapotřebí u pacientů, u kterých může pokles krevního tlaku vyvolaný dapagliflozinem představovat riziko. Jako preventivní opatření se nedoporučuje podávat dapagliflozin pacientům souběžně léčeným pioglitazonem. Doporučuje se věnovat zvýšenou pozornost pacientům s již zvýšeným hematokritem. V případě výskytu jakéhokoliv typu acidózy je třeba podávání přípravku Xigduo ihned přerušit a zahájit vhodná korektivní opatření. Přípravek Xigduo je třeba vysadit 48 hodin před elektivním chirurgickým zákrokem za použití celkové, subarachnoidální nebo epidurální anestezie. Přípravek Xigduo nemá být nasazen dříve než 48 hodin po zákroku a pouze po ověření normální funkce ledvin. Xigduo se musí vysadit před nebo v době vyšetření pomocí kontrastních látek s obsahem jódu a znovu nasadit 48 hodin po vyšetření a pouze po ověření normální funkce ledvin. Doporučuje se monitorovat případné kožní poruchy. Více informací viz SPC. Ve studiích s jiným SGLT2i byl pozorován zvýšený výskyt amputací na dolních končetinách a není známo zda jde o skupinový účinek. Je důležité poučit pacienty o pravidelné preventivní péči o nohy. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce*: Dapagliflozin – může zvyšovat diuretický účinek thiazidů a kličkových diuretik a může zvyšovat riziko dehydratace a hypotenze. Pokud je dapagliflozin podáván v kombinaci s inzulinem nebo inzulinovými sekretagogy, je vhodné zvážit snížení dávky těchto přípravků, aby se snížilo riziko hypoglykemie. Metformin – konzumace alkoholu a přípravků s alkoholem se má vyloučit. Doporučuje se pečlivé monitorování glykemické kontroly, pokud se souběžně podávají kationtové léčivé přípravky, které se eliminují renální tubulární sekrecí. Je třeba provádět častější kontroly krevní glukózy při léčbě glukokortikoidy, diuretiky a beta-2-agonisty. Některé přípravky mohou nepříznivě ovlivnit renální funkci (např. NSAID, ACEi, diuretika) a při jejich užívání s metforminem je třeba monitorovat renální funkce. Nedoporučuje se monitorovat glykemii metodou stanovení 1,5-AG, neboť měření není u pacientů užívajících SGLT2i spolehlivé. Těhotenství a kojení: Xigduo se nesmí podávat v průběhu těhotenství ani kojení. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Pacienti mají být upozorněni na riziko hypoglykemie, pokud je dapagliflozin podáván souběžně s přípravky, které způsobují hypoglykemii. Nežádoucí účinky: S přípravkem Xigduo nebyly provedeny žádné terapeutické klinické studie, ale byla prokázána bioekvivalence přípravku Xigduo s dapagliflozinem a metforminem podávanými současně. Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem byla hypoglykemie. Kombinovaná léčba se sulfonylmočovinou a přidání k inzulinu vykazovala vyšší frekvenci hypoglykemie. Často hlášenými nežádoucími účinky byly dále infekce pohlavních orgánů (vulvovaginitida, balanitida) a močových cest, závrať, dysurie, polyurie, gastrointestinální poruchy, bolest zad, zvýšený hematokrit, snížená renální clearance kreatininu, dyslipidémie. U pacientů nad 65 let bylo hlášeno více nežádoucích účinků, vztahujících se k poškození ledvin nebo selhání ledvin anebo k objemové depleci, ve srovnání s placebem. Zvláštní opatření pro uchovávání: Nevyžaduje. Druh obalu a velikost balení: PVC/PCTFE/Al blistr. 60 potahovaných tablet v neperforovaných blistrech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci: AstraZeneca AB, SE 151 85 Södertälje, Švédsko. Registrační čísla: EU/1/13/900/004, EU/1/13/900/010. Datum revize textu: 20. 4. 2017. © AstraZeneca 2017 Registrovaná ochranná známka XIGDUO je majetkem AstraZeneca plc.

Referenční číslo dokumentu: 20042017API Přípravek Xigduo® je v ČR částečně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Přečtěte si pozorně úplnou informaci o přípravku, kterou naleznete na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA) http://ema.europa.eu nebo na adrese zástupce držitele rozhodnutí o registraci v ČR: AstraZeneca Czech Republic s. r. o., U Trezorky 921/2, 158 00 Praha 5 - Jinonice, tel.: +420 222 807 111, www.astrazeneca.cz * Povšimněte si nových informací v textu. POUZE PRO ODBORNOU VEŘEJNOST. Reference: 1. www.sukl.cz. 2. Souhrn údajů o přípravku Xigduo. 3. Olšovský J. Farmakoterapie 2015; 11: 22–25. 4. Adamíková A. Remedia 2015; 25: 247–250

PXIG0078CZ082017

Zkrácená informace o léčivém přípravku XIGDUO® 5 mg/850 mg nebo 5 mg/1000 mg potahované tablety

OBSAH Editorial Hyperlipidemie a doporučené postupy

151

M. Vrablík

Stratifikace kardiovaskulárního rizika a nové cílové hodnoty sérových lipidů

152

E. Tůmová, M. Vrablík

Management dyslipidemií v definovaných skupinách pacientů

157

M. Vaclová, M. Vrablík, R. Češka

Statinová intolerance a její praktická řešení

161

M. Šnejdrlová

Co nedělat a proč aneb kardiovaskulární prevence ve světle posledních doporučení

165

M. Šatný

Je srdcové zlyhávanie so zachovalou ejekčnou frakciou vážne ochorenie?

168

J. Murín1, M. Macháčová2, R. Compagnon3, J. Bulas1, M. Wawruch4

Ularitid v léčbě akutně dekompenzovaného srdečního selhání – výsledky studie TRUE-AHF

172

O. Ludka

Infekční endokarditida

177

M. Tesák1,2, J. Pařenica1,3, E. Míšková2

Katerizační ablace fibrilace síní a přímá antikoagulancia

183

J. Špinar, R. Lábrová

Toto číslo vychází díky laskavé podpoře společností

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(3)

147

OBSAH

30 let inhibice systému renin-angiotensin-aldosteron u srdečního selhání

187

J. Vítovec1, J. Špinar2, L. Špinarová1

SGLT2 (glifloziny) antidiabetika, antihypertenziva nebo léky na srdeční selhání?

195

J. Špinar1, J. Vítovec2, L. Špinarová2

Zoletorv – farmakologický profil

201

B. Nussbaumerová

Edukační činnost sester u pacientů po infarktu myokardu – přehledová studie

205

J. Doležel, D. Jarošová

Evropský kardiologický sjezd v Barceloně ovládly DOAC

209

J. Špinar1, L. Špinarová2, J. Vítovec2

Jubilant doc. MUDr. Václav Chaloupka, CSc.

214

prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., FESC, sedmdesátníkem

215

Všechny dosud publikované články naleznete na webových stránkách časopisu www.kardiologickarevue.cz 148

www.kardiologickarevue.cz

¼±b´¼ ¿ b O Ê ÂĎ Đ à bæ Ï | F ¼ ± Á 8O b ¼Ĉ ´ ± ¡1*

+ Ö * 7 Ï Ö * 7 KARDIOVASKULÁRNÍHO KARDIOVASKULÁRNÍ ÍÍHO ÚMRTÍ MRTÍ OPROTI ENALAPRILU EN APR LU1 (p<0,001)

+ Ö * 7 Ï Ö * 7 Ï +( ,Ï 7Ï 2ć +( ,Ï 7Ï

2ć +* ý - + º ý º OPROTI ENALAPRILU1 (p<0,001)

7HQWR OpĀLYì SĨtSUDYHN SRGOpKi GDOåtPX VOHGRYiQt 7R XPRçQt U\FKOp ]tVNiQt QRYìFK LQIRUPDFt R EH]SHĀQRVWL æiGiPH ]GUDYRWQLFNp SUDFRYQtN\ DE\ KOiVLOL MDNiNROL SRGH]ĨHQt QD QHçiGRXFt ~ĀLQN\ 3RGUREQRVWL R KOiåHQt QHçiGRXFtFK ~ĀLQNģ YL] ERG ZKRÁCENÁ INFORMACE ENTRESTO™ 24 MG/26 MG POTAHOVANÉ TABLETY, ENTRESTO™ 49 MG/51 MG POTAHOVANÉ TABLETY, ENTRESTO™ 97 MG/103 MG POTAHOVANÉ TABLETY

6ORçHQt -HGQD SRWDKRYDQi WDEOHWD REVDKXMH PJ PJ QHER PJ VDFXELWULOXP D PJ PJ QHER PJ YDOVDUWDQXP MDNR NRPSOH[ VRGQp VROL VDNXELWULO YDOVDUWDQ ,QGLNDFH K léèbì symptomatického chronického srdeèního selhání V UHGXNRYDQRX HMHNĀQt IUDNFt X GRVSęOìFK SDFLHQWģ 'iYNRYiQt 'RSRUXĀHQi ]DKDMRYDFt GiYND SĨtSUDYNX (QWUHVWR MH MHGQD WDEOHWD PJ PJ GYDNUiW GHQQę 'iYND E\ PęOD EìW ]GYRMQiVREHQD ]D ² WìGQ\ GR GRVDçHQt FtORYp GiYN\ MHGQD WDEOHWD PJ PJ GYDNUiW GHQQę SRGOH WROHUDQFH SDFLHQWD 3ĨL SUREOpPHFK V WROHUDQFt V\VWROLFNì NUHYQt WODN d PP+J V\PSWRPDWLFNi K\SRWHQ]H K\SHUNDOHPLH UHQiOQt G\VIXQNFH VH GRSRUXĀXMH ~SUDYD GiYHN VRXEęçQìFK OpĀLYìFK SĨtSUDYNģ SĨHFKRGQi WLWUDFH GiYHN SĨtSUDYNX (QWUHVWR VPęUHP GROģ QHER MHKR Y\VD]HQt .RQWUDLQGLNDFH 6RXĀDVQp XçtYiQt V $&( LQKLELWRU\ 3ĨtSUDYHN (QWUHVWR QHVPt EìW SRGiQ GR KRGLQ SR XNRQĀHQt OpĀE\ $&( LQKLELWRUHP $QJLRHGpP VRXYLVHMtFt V SĨHGFKR]t OpĀERX $&( LQKLELWRU\ QHER V OpĀERX $5% Y DQDPQp]H 'ęGLĀQì QHER LGLRSDWLFNì DQJLRHGpP 6RXĀDVQp XçtYiQt V OpĀLYìPL SĨtSUDYN\ REVDKXMtFtPL DOLVNLUHQ X SDFLHQWģ V GLDEHWHV PHOOLWXV QHER X SDFLHQWģ V SRUXFKRX IXQNFH OHGYLQ H*)5 PO PLQ P2 =iYDçQi SRUXFKD IXQNFH MDWHU ELOLiUQt FLUKy]D D FKROHVWi]D 'UXKì D WĨHWt WULPHVWU WęKRWHQVWYt +\SHUVHQ]LWLYLWD QD OpĀLYp OiWN\ QHER QD NWHURXNROL SRPRFQRX OiWNX =YOiåWQt XSR]RUQęQt YDURYiQt Duální blokáda RAAS /pĀED SĨtSUDYNHP (QWUHVWR QHVPt EìW ]DKiMHQD GR KRGLQ SR XçLWt SRVOHGQt GiYN\ $&( LQKLELWRUX 3RNXG MH OpĀED SĨtSUDYNHP (QWUHVWR XNRQĀHQD OpĀED $&( LQKLELWRUHP QHVPt EìW ]DKiMHQD GR KRGLQ SR SRGiQt SRVOHGQt GiYN\ SĨtSUDYNX (QWUHVWR .RPELQDFH SĨtSUDYNX (QWUHVWR V SĨtPìPL LQKLELWRU\ UHQLQX MDNR MH DOLVNLUHQ VH QHGRSRUXĀXMH 3ĨtSUDYHN (QWUHVWR REVDKXMH YDOVDUWDQ D SURWR QHPi EìW SRGiYiQ VRXĀDVQę V MLQìP SĨtSUDYNHP REVDKXMtFtP $5% +\SRWHQ]H /pĀED QHPi EìW ]DKiMHQD GRNXG 67. QHQt t PP+J 8 SDFLHQWģ OpĀHQìFK SĨtSUDYNHP (QWUHVWR E\O\ KOiåHQ\ SĨtSDG\ V\PSWRPDWLFNp K\SRWHQ]H ]HMPpQD X SDFLHQWģ YH YęNX t OHW SDFLHQWģ V UHQiOQtP RQHPRFQęQtP D SDFLHQWģ V Qt]NìP 67. PP+J 3ĨL ]DKDMRYiQt OpĀE\ SĨtSUDYNHP (QWUHVWR QHER EęKHP WLWUDFH MHKR GiYHN MH WĨHED UXWLQQę PRQLWRURYDW NUHYQt WODN 6\PSWRPDWLFNi K\SRWHQ]H VH REMHYt SUDYGęSRGREQęML SRNXG E\O SDFLHQW Y REMHPRYp GHSOHFL QDSĨ SĨL OpĀEę GLXUHWLN\ GLHWQtP RPH]HQt VROL SUģMPX QHER ]YUDFHQt 'HSOHFH VRGtNX D QHER REMHPRYi GHSOHFH PDMt EìW NRULJRYiQ\ SĨHG ]DKiMHQtP OpĀE\ SĨtSUDYNHP (QWUHVWR DOH WDWR NRUHNWLYQt DNFH PXVt EìW SHĀOLYę Y\YiçHQD RSURWL UL]LNX REMHPRYpKR SĨHWtçHQt Porucha funkce ledvin: 3DFLHQWL V OHKNRX D VWĨHGQę WęçNRX D WęçNRX SRUXFKRX IXQNFH OHGYLQ SRGOpKDMt YęWåtPX UL]LNX UR]YRMH K\SRWHQ]H 8 SDFLHQWģ Y WHUPLQiOQtP VWiGLX UHQiOQtKR RQHPRFQęQt VH SRGiYiQt SĨtSUDYNX (QWUHVWR QHGRSRUXĀXMH 8çtYiQt SĨtSUDYNX (QWUHVWR PģçH EìW VSRMHQR VH VQtçHQRX IXQNFt OHGYLQ 5L]LNR PģçH EìW GiOH ]YìåHQR GHK\GUDWDFt QHER VRXĀDVQìP XçtYiQtP QHVWHURLGQtFK SURWL]iQęWOLYìFK OpNģ 16$,' Hyperkalemie: /pĀED QHPi EìW ]DKiMHQD SRNXG MH VpURYi KODGLQD GUDVOtNX ! PPRO O 8çtYiQt SĨtSUDYNX (QWUHVWR PģçH EìW VSRMHQR VH ]YìåHQìP UL]LNHP K\SHUNDOHPLH L NG\ç K\SRNDOHPLH VH PģçH WDNp Y\VN\WQRXW 3RNXG MH VpURYi KODGLQD GUDVOtNX ! PPRO O MH WĨHED ]YiçLW Y\VD]HQt Angioedém: 8 SDFLHQWģ OpĀHQìFK SĨtSUDYNHP (QWUHVWR E\O KOiåHQ DQJLRHGpP 3RNXG VH REMHYt DQJLRHGpP Pi EìW SRGiYiQt SĨtSUDYNX (QWUHVWR LKQHG XNRQĀHQR D Pi EìW SRVN\WQXWD YKRGQi OpĀED D VOHGRYiQt Dç GR GRE\ NRPSOHWQtKR D WUYDOpKR ~VWXSX ]QiPHN D SĨt]QDNģ 3ĨtSUDYHN QHVPt EìW ]QRYX SRGiQ $QJLRHGpP VSRMHQì V RWRNHP ODU\QJX PģçH EìW IDWiOQt 3RNXG MH SUDYGęSRGREQp çH MH REVWUXNFH GìFKDFtFK FHVW ]SģVREHQD RWRNHP MD]\ND JORWWLV QHER KUWDQX MH WĨHED QDVDGLW U\FKOH YKRGQRX WHUDSLL QDSĨ UR]WRN DGUHQDOLQX PJ PO ² PO D QHER SĨLMPRXW RSDWĨHQt QXWQi N ]DMLåWęQt SUģFKRGQìFK GìFKDFtFK FHVW 3DFLHQWL ĀHUQRåVNp UDV\ PDMt ]YìåHQRX YQtPDYRVW N UR]YRML DQJLRHGpPX 3DFLHQWL VH VWHQy]RX UHQiOQt DUWHULH 3ĨtSUDYHN (QWUHVWR PģçH ]Y\åRYDW KODGLQX XUH\ Y NUYL D NUHDWLQLQX Y VpUX X SDFLHQWģ V ELODWHUiOQt QHER XQLODWHUiOQt VWHQy]RX UHQiOQt DUWHULH 8 SDFLHQWģ VH VWHQy]RX UHQiOQt DUWHULH MH WĨHED GEiW RSDWUQRVWL D GRSRUXĀXMH VH VOHGRYDW UHQiOQt IXQNFH 3DFLHQWL V SRUXFKRX IXQNFH MDWHU 8 SDFLHQWģ VH VWĨHGQę WęçNRX SRUXFKRX IXQNFH MDWHU &KLOG 3XJK NODVLILNDFH % QHER V KRGQRWDPL $67 $/7 YtFH QHç GYRMQiVREHN KRUQt KUDQLFH QRUPiOQtKR UR]PH]t MH N GLVSR]LFL RPH]HQi NOLQLFNi ]NXåHQRVW 8 WęFKWR SDFLHQWģ PģçH EìW H[SR]LFH ]YìåHQD D EH]SHĀQRVW QHQt VWDQRYHQD 3RNXG VH SĨtSUDYHN SRXçtYi X WęFKWR SDFLHQWģ GRSRUXĀXMH VH GEiW RSDWUQRVWL ,QWHUDNFH 2SDWUQRVWL MH ]DSRWĨHEt SĨL VRXĀDVQpP SRGiQt VH VWDWLQ\ VLOGHQDILOHP OLWKLHP NDOLXP åHWĨtFtPL GLXUHWLN\ YĀHWQę DQWDJRQLVWģ PLQHUDORNRUWLNRLGģ QDSĨ VSLURQRODNWRQ WULDPWHUHQ DPLORULG QiKUDGDPL GUDVOtNX QHER VROHPL V REVDKHP GUDVOtNX QHVWHURLGQtPL DQWLUHYPDWLN\ YĀHWQę VHOHNWLYQtFK &2; LQKLELWRUģ LQKLELWRUģ 2$73 % 2$73 % 2$7 QDSĨ ULIDPSLQ F\FORVSRULQH QHER 035 QDSĨ ULWRQDYLU 7ęKRWHQVWYt D NRMHQt 8çtYiQt SĨtSUDYNX (QWUHVWR VH QHGRSRUXĀXMH EęKHP SUYQtKR WULPHVWUX WęKRWHQVWYt D MH NRQWUDLQGLNRYiQR EęKHP GUXKpKR D WĨHWtKR WULPHVWUX WęKRWHQVWYt .YģOL PRçQpPX UL]LNX QHçiGRXFtFK UHDNFt X NRMHQìFK QRYRUR]HQFģ GęWt VH SĨtSUDYHN QHGRSRUXĀXMH EęKHP NRMHQt 1HçiGRXFt ~ĀLQN\ 9HOPL ĀDVWp +\SHUNDOHPLH K\SRWHQ]H SRUXFKD IXQNFH OHGYLQ ÿDVWp .DåHO DQHPLH K\SRNDOHPLH K\SRJO\NHPLH ]iYUDĢ EROHVW KODY\ V\QNRSD RUWRVWDWLFNi K\SRWHQ]H SUģMHP QDX]HD JDVWULWLGD VHOKiQt OHGYLQ ~QDYD DVWHQLH 3RGPtQN\ XFKRYiYiQt 8FKRYiYHMWH Y SģYRGQtP REDOX DE\ E\O SĨtSUDYHN FKUiQęQ SĨHG YOKNRVWt 'RVWXSQp OpNRYp IRUP\ YHOLNRVWL EDOHQt 39& 39'& $O EOLVWU\ Y EDOHQt REVDKXMtFtP QHER SRWDKRYDQìFK WDEOHW QHER YtFHQiVREQi EDOHQt REVDKXMtFt EDOHQt SR QHER [ SRWDKRYDQìFK WDEOHW SRX]H GYę QHMY\ååt VtO\ 3R]QiPND 'ĨtYH QHç OpN SĨHGHStåHWH SĨHĀWęWH VL SHĀOLYę ~SOQRX LQIRUPDFL R SĨtSUDYNX 5HJ Ā EU/1/15/1058/001 – 016. 'DWXP UHJLVWUDFH 19.11.2015. 'DWXP SRVOHGQt UHYL]H WH[WX SPC: 16.6.2016. 'UçLWHO UR]KRGQXWt R UHJLVWUDFL 1RYDUWLV (XURSKDUP /LPLWHG )ULPOH\ %XVLQHVV 3DUN &DPEHUOH\ *8 65 9HONi %ULWiQLH 9ìGHM SĨtSUDYNX MH Yi]iQ QD OpNDĨVNì SĨHGSLV 3ĨtSUDYHN QHQt GRVXG KUD]HQ ] SURVWĨHGNģ YHĨHMQpKR ]GUDYRWQtKR SRMLåWęQt (175(672 MH RFKUDQQi ]QiPND VSROHĀQRVWL 1RYDUWLV $* +)U() VUGHĀQt VHOKiQt VH VQtçHQRX HMHNĀQt IUDNFt OHYp NRPRU\ CZ1703607480/03/2017 1RYDUWLV V U R *HPLQL EXGRYD % REFERENCE: 1. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin–neprilysin inhibition versus enalapril Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 in heart failure. N Engl J Med 2014; 371: 993–1004. 2. Roversi S, Tonelli R, Fabbri L M. Breakthroughs in WHO ID[ ZZZ QRYDUWLV F] internal and respiratory medicine. The Lancet Respiratory Medicine; Vol. 3; 2015; 600–602.

Zkrácená informace o přípravku LIPERTANCE®10 mg/5 mg/5 mg, 20 mg/5 mg/5 mg, 20 mg/10 mg/5 mg, 20 mg/10 mg/10 mg, 40 mg/10 mg/10 mg: Složení*: Lipertance 10 mg/5 mg/5 mg, 20 mg/5 mg/5 mg, 20 mg/10 mg/5 mg, 20 mg/10 mg/10 mg, 40 mg/10 mg/10 mg potahované tablety obsahují 10 mg atorvastatine (ator)/5 mg perindopril arginine (per)/5 mg amlodipine (amlo), 20 mg ator/5 mg per/5 mg amlo, 20 mg ator/10 mg per/5 mg amlo, 20 mg ator/10 mg per/10 mg amlo, 40 mg ator/10 mg per/10 mg amlo. Obsahuje laktózu jako pomocnou látku. Indikace*: Léčba esenciální hypertenze a/nebo stabilní ischemické choroby srdeční ve spojení s primární hypercholesterolemií nebo smíšenou (kombinovanou) hyperlipidemií, jako substituční terapie u dospělých pacientů adekvátně kontrolovaných atorvastatinem, perindoprilem a amlodipinem podávaných současně ve stejné dávce, jaká je obsažena v této kombinaci. Dávkování a způsob podání*: Obvyklá dávka je jedna tableta denně. Fixní kombinace není vhodná pro iniciální léčbu. Je-li nutná změna dávkování, titrace se má provádět s jednotlivými složkami. Starší pacienti a pacienti s poruchou funkce ledvin: lze podávat pacientům s clearance kreatininu < 60 ml/min, není vhodný pro pacienty s clearance kreatininu < 60 ml/min, u těchto pacientů se doporučuje individuální titrace dávky s jednotlivými složkami. Pacienti s poruchou funkce jater: Přípravek má být podáván s opatrností a je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním v aktivním stavu.

Pediatrická populace: Použití u dětí a dospívajících se nedoporučuje. Kontraindikace*: Hypersenzitivita na léčivé látky, nebo na jiné ACE inhibitory, nebo deriváty dihydropyridinu, nebo na statiny nebo na kteroukoli pomocnou látku, onemocnění jater v aktivním stavu nebo neobjasněné přetrvávající zvýšení sérových aminotransferáz převyšující 3násobek horní hranice normálních hodnot, během těhotenství, kojení a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají vhodné antikoncepční prostředky, závažná hypotenze, šok (včetně kardiogenního šoku), obstrukce výtokového traktu levé komory (např. hypertrofická obstrukční kardiomyopatie a vysoký stupeň stenózy aorty), hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu, anamnéza angioneurotického edému (Quinckeho edém) souvisejícího s předchozí terapií ACE inhibitory, dědičný nebo idiopatický angioneurotický edém, současné užívání s přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů s diabetes mellitus nebo poruchou funkce ledvin (GFR<60ml/min/1,73m2). Upozornění*: Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Vliv na játra: Vzhledem k obsahu atorvastatinu v přípravku Lipertance mají být pravidelně prováděny jaterní testy. Pacientům, u kterých se zjistí jakékoliv známky nebo příznaky jaterního poškození, mají být provedeny jaterní testy. Pacienti, u kterých se objeví zvýšení aminotransferáz, musí být sledováni až do doby, než se hodnoty opět znormalizují. Pokud přetrvávají více než trojnásobně zvýšené hodnoty aminotransferáz nad horní hranici normálních hodnot, doporučuje se snížit dávku atorvastatinu pomocí jednotlivých složek nebo léčbu atorvastatinem ukončit. Pacienty, kteří konzumují velké množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění, je nutné léčit přípravkem Lipertance s opatrností. Vliv na kosterní svalstvo: Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN) oproti normálním hodnotám, léčba nemá být zahájena. Léčba má být přerušena, objeví-li se významné zvýšení hladin CK (> 10x ULN), nebo je-li diagnostikována, případně předpokládána rhabdomyolýza. Riziko rhabdomyolýzy je zvýšené při současném podávání přípravku Lipertance s určitými léky, které mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci atorvastatinu, např. se silnými inhibitory CYP3A4 nebo transportních proteinů (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, atd.). Intersticiální plicní onemocnění: Při podezření na vznik intersticiálního plicního onemocnění u pacienta musí být terapie přípravkem Lipertance přerušena. Diabetes mellitus: U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulinem má být v průběhu prvních měsíců léčby pečlivě sledována glykemie. Pacienti se srdečním selháním: mají být léčeni s opatrností. Hypotenze: monitorování tlaku krve, renálních funkcí, a draslíku je nutné u pacientů s vysokým rizikem symptomatické hypotenze (volumová deplece nebo závažná renin dependentní hypertenze) nebo se symptomatickým srdečním selháním (se současnou renální insuficiencí nebo bez ní) nebo s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárními chorobami. Přechodná hypotenzní odpověď není kontraindikací pro podání dalších dávek, které mohou být obvykle užity bez obtíží, jakmile po doplnění objemu stoupne krevní tlak. Stenóza aortální a mitrální chlopně: Přípravek je kontraindikován u pacientů se závažnou obstrukcí v oblasti výtokového traktu levé komory. Transplantace ledvin: Nejsou zkušenosti s podáváním přípravku pacientům po nedávno prodělané transplantaci ledvin. Porucha funkce ledvin: monitorování hladiny kreatininu a draslíku, individuální titrace dávky s jednotlivými složkami u pacientů s clearance kreatininu < 60 ml/min, u pacientů se stenózou renální arterie bylo pozorováno zvýšení sérových koncentrací urey a kreatininu, u renovaskulární hypertenze je riziko závažné hypotenze a renální insuficience zvýšené. Amlodipin lze používat u pacientů se selháním ledvin v normálních dávkách. Amlodipin není dialyzovatelný. U pacientů na hemodialýze: dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán byly zaznamenány anafylaktoidní reakce. Hypersenzitivita/ angioedém: okamžité vysazení léčby a zahájení monitorování do úplného vymizení příznaků. Angioedém spojený s otokem hrtanu může být smrtelný. Souběžné užívání s inhibitory mTOR: zvýšení rizika angioedému.** Anafylaktoidní reakce během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL): vzácný výskyt život ohrožujících anafylaktoidních reakcí, kterým lze předejít dočasným vysazením léčby před každou aferézou. Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace: během desenzibilizační léčby jedem blanokřídlých (včely, vosy), reakcím je možné se vyhnout dočasným vysazením léčby, nicméně se znovu objevily po neúmyslné expozici. Neutropenie/agranulocytóza/trombocytopenie/anemie: Přípravek Lipertance má být používán s extrémní opatrností u pacientů se systémovým onemocněním pojiva (collagen vascular disease), u pacientů užívajících imunosupresivní léčbu, léčbu alopurinolem nebo prokainamidem, doporučuje se periodické monitorování počtu leukocytů a pacienti mají být poučeni, aby hlásili jakékoli známky infekce (např. bolest v krku, horečku). Rasa: perindopril může být méně účinný na snížení krevního tlaku a může vést k vyššímu výskytu angioedému u černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami. Kašel: ustupuje po ukončení léčby. Operace/anestezie: léčba by měla být přerušena jeden den před výkonem. Hyperkalemie: pravidelné monitorování sérových koncentrací draslíku u renální insuficience, zhoršené renální funkce, věku (> 70 let), diabetes mellitus, dehydratace, akutní srdeční dekompenzace, metabolické acidózy a u současného užívání diuretik šetřících draslík a draslíkových doplňků nebo náhrad solí s obsahem draslíku. Kombinace s lithiem: nedoporučuje se. Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS): současné užívání ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutní selhání ledvin). Duální blokáda RAAS se proto nedoporučuje. ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií. Dědičné problémy s intolerancí galaktosy, vrozený nedostatek laktázy nebo malabsorpce glukosy a galaktosy: přípravek by neměl být užíván. Interakce*: Kontraindikace: Aliskiren. Nedoporučované kombinace: Silné inhibitory CYP3A4, současná léčba ACE inhibitorem a blokátorem receptoru angiotensinu, estramustin, lithium, draslík-šetřící diuretika (např. triamteren, amilorid, eplerenon, spironolakton), soli draslíku, dantrolen (infúze), grapefruit nebo grapefruitová šťáva. Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost: Induktory a středně silné inhibitory CYP3A4, digoxin, ezetimib, kyselina fusidová, gemfibrozil / deriváty kyseliny fíbrové, inhibitory transportních proteinů, warfarin, antidiabetika (inzuliny, perorální antidiabetika), baklofen, nesteroidní antiflogistika (NSAID) (včetně kyseliny acetylsalicylové ≥ 3 g/den), racekadotril**, inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus)**. Kombinace vyžadující určitou opatrnost: kolchicin, kolestipol, perorální kontraceptiva, gliptiny (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin), sympatomimetika, tricyclická antidepresiva/ antipsychotika/ anestetika, zlato, digoxin, atorvastatin, warfarin ,cyklosporin, takrolimus, antihypertenziva a vasodilatancia. Fertilita, těhotenství a kojení*: Přípravek Lipertance je kontraindikován během těhotenství a kojení. Fertilita*: U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly zaznamenány reverzibilní biochemické změny na hlavové části spermatozoí. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje*: Schopnost reagovat může být narušena při závrati, bolesti hlavy, únavě nebo nauzee. Opatrnost je zapotřebí zejména na začátku léčby. Nežádoucí účinky*: Velmi časté: edém. Časté: nazofaryngitida, hypersenzitivita, hyperglykemie, somnolence, závrať, bolest hlavy, dysgeuzie, parestezie, vertigo, porucha zraku, diplopie, tinitus, palpitace, hypotenze (a účinky spojené s hypotenzí), zčervenání, faryngolaryngeální bolest, epistaxe, kašel, dyspnoe, nauzea, zvracení, bolest horní a dolní části břicha, dyspepsie, průjem, zácpa, změny způsobu ve vyprazdňování stolice, flatulence, vyrážka, pruritus, otok kloubů, otok kotníků, bolest končetin, artralgie, svalové spasmy, myalgie, bolest zad, astenie, únava, periferní edém, abnormální výsledky testů jaterních funkcí, zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi. Méně časté: rinitida, eozinofilie, hypoglykemie, hyponatremie, hyperkalemie reverzibilní při ukončení léčby, anorexie, insomnie, změny nálad (včetně úzkosti), poruchy spánku, deprese, noční můry, třes, synkopa, hypoestezie, amnezie, arytmie (včetně bradykardie, ventrikulární tachykardie a fibrilace síní) rozmazané vidění, tachykardie, vaskulitida, bronchospasmus, sucho v ústech, pankreatitida, říhání, hepatitida cytolytická nebo cholestatická, kopřivka, purpura, změna zbarvení kůže, hyperhidróza, exantém, alopecie, angioedém, pemfigoid, fotosenzitivní reakce, bolest šíje, svalová slabost, poruchy močení, noční močení, polakisurie, renální selhání, erektilní dysfunkce, gynekomastie, bolest na hrudi, bolest, malátnost, periferní otok, pyrexie, zvýšená hladina urey a kreatininu v krvi, zvýšení tělesné hmotnosti, pozitivní nález leukocytů v moči, snížení tělesné hmotnosti, pád. Vzácné: trombocytopenie, stavy zmatenosti, periferní neuropatie, cholestáza, zhoršení psoriázy**, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme, myopatie, myozitida, rhabdomyolýza, tendonopatie (někdy komplikovaný rupturou), vzestup jaterních enzymů, zvýšená hladina bilirubinu v krvi. Velmi vzácné: leukopenie/neutropenie, agranulocytóza nebo pancytopenie, hemolytická anemie u pacientů s vrozeným deficitem G-6PDH, snížení hladiny hemoglobinu a hematokritu, anafylaxe, hypertonie, ztráta sluchu, infarkt myokardu, sekundárně k nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů, angina pectoris, cévní mozková příhoda možná sekundárně k nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů, eosinofilní pneumonie, gastritida, gingivální hyperplazie, žloutenka, jaterní selhání, exfoliativní dermatitida, akutní renální selhání. Není známo: imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie, extrapyramidová porucha (extrapyramidový syndrom). Předávkování*. Farmakologické vlastnosti*: Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Perindopril je inhibitor angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE inhibitor), který konvertuje angiotensin I na vazokonstriktor angiotensin II. Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů (blokátor pomalých kanálů nebo antagonista kalciových iontů), který inhibuje transmembránový transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn. Uchovávání: Uchovávejte v dobře uzavřené tubě, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Velikost balení: Krabička obsahuje 10 (pouze pro sílu 10/5/5 mg), 30, 90 (3 obaly na tablety po 30 tabletách) nebo 100 potahovaných tablet Lipertance 10 mg/5 mg/5 mg, 20 mg/5 mg/5 mg, 20 mg/10 mg/5 mg, 20 mg/10 mg/10 mg , 40 mg/10 mg/10 mg.

Držitel rozhodnutí o registraci: LABORATOIRES SERVIER, 50 rue Carnot, 92284 Suresnes cedex France. Registrační číslo: Lipertance 10 mg/5 mg/5 mg: 58/428/15-C, Lipertance 20 mg/5 mg/5 mg: 58/429/15-C, Lipertance 20 mg/10 mg/5 mg: 58/430/15-C, Lipertance 20 mg/10 mg/10 mg: 58/431/15-C, Lipertance 40 mg/10 mg/10 mg: 58/432/15-C. Datum poslední revize textu: 7. 3. 2017 Před předepsáním přípravků si přečtěte Souhrn údajů o přípravku. Přípravky jsou k dispozici v lékárnách na lékařský předpis. Přípravky jsou částečně hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění, viz Seznam cen a úhrad léčivých přípravků: http://www.sukl.cz/sukl/seznam-leciv-a-pzlu-hrazenych-ze-zdrav-pojisteni. Další informace na adrese: Servier s.r.o., Na Florenci 2116/15, 110 00 Praha 1, tel: 222 118 111, www.servier.cz * pro úplnou informaci si prosím přečtěte celý Souhrn údajů o přípravku ** všimněte si prosím změn v informaci o léčivém přípravku Lipertance

Editorial Hyperlipidemie a doporučené postupy M. Vrablík

Doporučené postupy – v medicíně sousloví, které vyvolává rozporuplné pocity. Někteří se jimi zaklínají a vše, co se jim vymyká, považují za nesprávné a neodůvodnitelné. Jiní – těch bude možná více – k nim chovají větší či menší despekt, protože jich je stále více, stávají se obsáhlejšími a méně přehlednými. A jak často slýcháme při diskuzích na odborných setkáních, neustále se mění. Všechno toto je pravda, ale co guidelines vyčítáme, není jejich chybou, ale nezbytným důsledkem vývoje medicíny a extrémně rychlého hromadění nových informací.

Ty musí být reflektovány klinickými doporučeními, a proto se jejich revize a nové verze objevují stále s menšími rozestupy.

V roce 2016 jsme se dočkali dvou komplexních sad doporučení z pera Evropské kardiologické společnosti (ta „lipidová“ ve spolupráci s Evropskou společností pro aterosklerózu) a naplňují pravidla těchto dokumentů – jak doporučení pro kardiovaskulární prevenci, tak guidelines pro management dyslipidemií jed-

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(3): 151

noznačně předčily stránkovým rozsahem své předchůdce. Zvláště některé pasáže nejsou zrovna čtivé, v řadě případů zůstává nejistota a nejednoznačnost. Přesto musíme ocenit práci desítek autorů a recenzentů, kteří se snažili sumarizovat výsledky posledních studií v daných oblastech a vklínit je do formulací toho, co (a také proč) bychom dělat v klinické praxi měli.

Nově se v doporučeních setkáváme také s oddíly věnujícími se tomu, co raději nedělat.

Jako u každého mezinárodního dokumentu takového rozsahu nelze předpokládat, že vše můžeme v detailu uplatnit v našich podmínkách. Také nečekáme, že studium desítek stran textu bude oblíbenou večerní kratochvílí pro všechny kolegy. I proto jsme pro toto vydání časopisu Kardiologická revue – Interní medicína (KARIM) připravili komentáře k několika kapitolám uvedených doporučení. Neklademe si za cíl kompletní rozbor problematiky, ani nechceme poskytnout českou verzi doporuče-

ných postupů – spíše upozornit na konkrétní změny, k nimž v doporučeních došlo, komentovat, co nám přijde obzvláště zajímavé a proč, případně se vyjádřit k tomu, co se v našich podmínkách zdá méně vhodné či použitelné.

Vybrali jsme z rozsáhlých textů několik oblastí zasluhujících zvláštní pozornost, ať už z důvodu změn dikce doporučení nebo proto, že se při diskuzích k některým z nich opakovaně vracíme. Snažili jsme se vyzdvihnout praktické aspekty a vynechat těžkopádnou argumentaci prostým výčtem důkazů. Nyní necháme na vás, čtenářích KARIMu, abyste posoudili, jak se nám to podařilo.

Za všechny, kteří se podíleli na přípravě, Vám příjemné čtení přeje, Michal Vrablík doc. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D. www.vfn.cz michal.vrablik@vfn.cz

151

Stratifikace kardiovaskulárního rizika a nové cílové hodnoty sérových lipidů E. Tůmová, M. Vrablík Centrum preventivní kardiologie, III. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze

Souhrn Prevence kardiovaskulárních nemocí coby hlavní příčiny morbidity a mortality ve vyspělých zemích je jedním z pilířů preventivní medicíny současnosti. Strategie prevence se zakládá především na vhodných režimových opatřeních, v případě potřeby jistě také na farmakoterapii jednotlivých rizikových faktorů.

Nezbytnou nutností při terapeutické rozvaze je ovšem stanovení individuálního kardiovaskulárního rizika pacienta, které nás následně nasměruje na adekvátní léčebná opatření za konkrétním terapeutickým cílem.

Klíčová slova kardiovaskulární onemocnění – rizikové faktory – SCORE – LDL cholesterol

Cardiovascular risk stratification and new serum lipid target levels Abstract Cardiovascular diseases are the leading cause of morbidity and mortality in developed countries and their prevention is one of the cornerstones of today’s preventive medicine. Preventive strategy is based on healthy lifestyle changes and, if required, medication addressing the particular risk factors. Individual cardiovascular risk assessment in each patient must form an integral part of the therapeutic considerations, as it will point towards suitable therapeutic measures aimed at achieving a specific therapeutic target.

Key words cardiovascular diseases – risk factors – SCORE – LDL-cholesterol

Stanovení celkového kardiovaskulárního (KV) rizika vyjadřuje pravděpodobnost rozvoje ne/fatální KV příhody v určeném časovém období u konkrétního jedince.

Veškerá současná doporučení pro prevenci KV onemocnění (KVO) v praxi jsou zaměřená na stanovení celkového KV rizika – čím vyšší je celkové riziko, tím intenzivnější by měla být léčba. V rámci zhodnocení tohoto rizika je k dispozici mnoho skórovacích systémů, které lékaři pomohou stanovit individuální KV riziko pacienta. Jedním z nejužívanějších nástrojů ke stratifikaci rizika v praxi je systém SCORE [1], který je založen na velkém reprezentativním vzorku pacientů z Evropy. Tyto tabulky rizik by měly v praxi usnadnit stanovení individuálního KV rizika v rámci primární prevence, tedy u pacientů bez dokumentovaného KVO. Pacienti, kteří již některé z KVO prodělali (např. akutní koronární syndrom, cévní moz-

152

ková příhoda (CMP) atd.), jsou automaticky zařazeni do skupiny jedinců s velmi vysokým rizikem výskytu další KV příhody.

Mnoho zdánlivě zdravých jedinců je nositelem kombinace rizikových faktorů, které mohou společně představovat nečekaně vysoké riziko rozvoje KV příhod.

Principy stanovení KV rizika 1. Pacienti s dokumentovaným KVO,  diabetem 1. nebo 2. typu,  kombinací několika rizikových faktorů,  chronickým renálním selháním jsou automaticky ve vysokém či velmi vysokém KV riziku. Pro tyto jedince není zapotřebí žádný skórovací systém, protože u všech takto nemocných pacientů je nezbytné intenzivně léčit veškeré rizikové faktory.

2. Všechny další pacienty je potřeba důkladně vyšetřit, odebrat anamnestická data a stanovit individuální KV riziko pomocí skórovacích systémů, jako jsou nomogramy SCORE. 

Hodnocení rizika pomocí tabulek SCORE Systém SCORE stanovuje 10leté kumulativní riziko vzniku první fatální KV příhody, ať už se jedná o akutní infarkt myokardu (IM), CMP či jiné onemocnění založené na tepenném uzávěru, jako je náhlá srdeční smrt. Riziko v tomto případě stanovujeme z přehledných tabulek, které jsou v Evropě rozdílné pro země s vysokým a nízkým rizikem, přičemž ČR je zemí s nízkým rizikem KVO (obr. 1). Důvod, proč tabulky hodnotí pouze riziko fatálních KV příhod, je ten, že stanovení nefatální KV příhody je závislé na definici, kvalitě diagnostických testů a metod. Toto vše se může v jednotlivých zemích i zdravotnic-

www.kardiologickarevue.cz

systolický krevní tlak (mm Hg)

Stratifikace kardiovaskulárního rizika a nové cílové hodnoty sérových lipidů

nekuřák

kuřák

cholesterol (mmol/l)

Obr. 2. Tabulka SCORE – relativní riziko úmrtí z KV příčin v následujících 10 letech.

Jedinec v rámečku vpravo nahoře má 12násobné riziko než jedinec v rámečku vlevo dole.

Obr. 1. Tabulka SCORE – 10leté riziko fatální KV příhody v populaci s nízkým rizikem KV onemocnění dle následujících rizikových faktorů: věk, pohlaví, nikotinizmus, systolický tlak krve a hladina celkového cholesterolu. K převedení rizika fatálních KV příhod na riziko všech (fatálních + nefatálních) KV příhod je třeba vynásobit zjištěné individuální riziko 3× v případě mužů a 4× v případě žen, přičemž je riziko mírně nižší u starších osob. kých zařízeních lišit. Riziko nefatálních KV příhod je také, přirozeně, významně vyšší ve srovnání s rizikem fatálních KV příhod. Individuální riziko zjištěné dosazením dat do tabulek SCORE je možné vynásobit třemi v případě mužského pohlaví a čtyřmi v případě ženského pohlaví, čímž získáme celkové riziko rozvoje KV příhod, fatálních i nefatálních, přičemž toto celkové KV riziko lehce klesá u starších osob. Pokud tedy např. zjistíme riziko fatální KV příhody u muže 5 %, je jeho celkové KV riziko přibližně 15 % v následujících 10 letech. Individuální riziko vzniku KV příhody, které zjistíme odečtením z nomogramů, je kontinuální proměnná, proto nelze jednoznačně stanovit určitou hranici, nad níž je např. nezbytná farmakoterapie.

Ke stanovení 10letého rizika úmrtí z KV příčin pomocí tabulky SCORE je nutné použít nomogram dle pohlaví, kuřáctví a věku pacienta. V tabulce vyhledáme hodnoty systolického krevního tlaku a celkového cholesterolu, pokud možno před zahájením farmakoterapie. Hodnocení zjištěného rizika je třeba ošetřujícím lékařem interpretovat na základě jeho znalostí a klinických zkušeností a po důkladné úvaze a zvážení dostupných doporučení se rozhodnout o další péči o pacienta.

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(3): 152– 156

KV riziko u mladých pacientů Poměrně velký problém se týká stanovení KV rizika mezi mladými jedinci, u nichž zjistíme přítomnost významných rizikových faktorů.

Výsledné poměrně nízké absolutní KV riziko, odečtené z nomogramů a dané především nízkou věkovou kategorií, může podcenit velmi vysoké relativní riziko, které vyžaduje včasná intenzivní opatření především na poli úprav životního stylu. Abychom úspěšně motivovali mladé pacienty k nastolení vhodných režimových opatření, lze použít tabulku s jejich relativním KV rizikem, která ilustruje vliv úprav životního stylu na snížení relativního rizika (obr. 2).

Jinou strategií, jak přesvědčit mladé pacienty k adherenci k režimovým opatřením, je užití tzv. rizikového věku – rizikový věk mladého pacienta s mnoha rizikovými faktory je shodný s pacientem starším, ale s ideálními hladinami rizikových faktorů KVO [2,3]. Jak lze odečíst z tabulky SCORE, 40letý vysoce rizikový pacient má shodné KV riziko se zdravými jedinci nad 60 let.

Rizikový věk je poměrně snadno vysvětlitelný způsob, jak pacientům ilustrovat snížení očekávaného dožití v případě, že nebude pacient ochoten akceptovat nutné změny na poli režimových opatření. Nyní je tedy evropskými au-

toritami doporučováno používat rizikový věk pro zjednodušení popisu KV rizika především mladším pacientům s nízkým absolutním, ale i vysokým relativním KV rizikem.

Další možností, jak mladším pacientům názorně vysvětlit vliv rizikových faktorů na jejich KV zdraví, je tzv. celoživotní riziko [4]. Čím vyšší počet rizikových faktorů se u konkrétního pacienta kumuluje, tím vyšší je také celoživotní KV riziko. Tímto způsobem u mladého jedince, vzhledem k očekávanému dlouhodobému vystavení rizikovým faktorům, vypočteme relativně vyšší riziko než u staršího pacienta s přítomností stejných rizikových faktorů.

KV riziko u starších pacientů V určitých věkových kategoriích má poměrně velké množství pacientů (převážně mužů) výsledné riziko úmrtí z KV příčin převyšující 5–10 % pouze zhodnocením věku (a pohlaví) pacienta, i bez přítomnosti jiných rizikových faktorů KVO. Tento fakt by mohl vést k častější farmakoterapii i v případech, kdy není zcela na místě a je na ošetřujícím lékaři, aby zahájení léčby důkladně zvážil.

Je zřejmé, že jedním z hlavních rizikových faktorů celkového KV rizika je věk, což úzce souvisí s délkou působení rizikových faktorů na jednotlivce. Otázkou zůstává, zda by nejstarší pacienti kuřáci v rizikových zemích měli být léčeni hypolipidemiky i v případě normálních hodnot krevního tlaku a lipidogramu.

V tomto směru neexistuje jednoznačná odpověď a zůstává na lékaři, aby zhodnotil veškerá další fakta při zvažování farmakoterapie u starších pacientů. Jistě je zásadní zdůraznit takovému pacientovi, že nejdůležitější je v první řadě ukončení nikotinizmu spolu s dodržováním dalších zásad zdravého životního stylu.

153

Stratifikace kardiovaskulárního rizika a nové cílové hodnoty sérových lipidů

Možnosti stratifikace KV rizika Tabulky SCORE jsou k dispozici pro hodnocení hladiny celkového cholesterolu či poměru celkový cholesterol : HDL cholesterol (HDL-c).

Zdá se ale, že hodnoty HDL-c mohou lépe přispět ke zhodnocení KV rizika, pokud je vezmeme v úvahu samostatně. Tento efekt je možné pozorovat u obou pohlaví, ve všech věkových skupinách, a využijeme jej především u pacientů s výsledným KV rizikem < 5 % k upřesnění tohoto rizika; mnoho z těchto pacientů se nízkou hladinou HDL-c posune do skupiny s vysokým KV rizikem.

Existuje mnoho dalších rizikových faktorů, které zásadně ovlivňují KV riziko jedince a nejsou uvedené v tabulkách SCORE. Sociální deprivace a psychosociální stres jsou jedním z parametrů, které toto riziko určují [5], společně s obezitou, fyzickou inaktivitou, rodinnou anamnézou předčasného výskytu KVO (ve věku < 55 let u mužů a < 60 let u žen), chronickým zánětlivým či autoimunitním onemocněním, závažnou psychiatrickou diagnózou, léčbou HIV, fibrilací síní, hypertrofií levé komory srdeční, chronickou renální insuficiencí nebo se syndromem obstrukční spánkové apnoe. Přehledné stanovení KV rizika je uvedené v tab. 1.

Pro pacienty ve středním riziku rozvoje KVO může ke zpřesnění rizika pomoci také stanovení dalších laboratorních parametrů, jako je vyšší hladina apolipoproteinu B (apoB), lipoproteinu (a) (Lp(a)), triglyceridů (TG), vysoce senzitivního C-reaktivního proteinu (hs-CRP) nebo přítomnost albuminurie. Celkové KV riziko je také vyšší u asymptomatických jedinců se známkami subklinické aterosklerózy či poškození cévní stěny, což je možné detekovat pomocí kalciového skóre koronárních

Tab. 1. Hodnocení kardiovaskulárního rizika.

Velmi vysoké riziko

dokumentované KVO – akutní infarkt myokardu, akutní koronární syndrom, koronární revaskularizace (PCI či CABG) či jiné tepenné revaskularizace, cévní mozková příhoda či TIA, nemoc periferních tepen, ateroskleróza koronárních tepen či karotid potvrzená zobrazovacími metodami diabetes mellitus s orgánovým poškozením (např. proteinurie) či významným rizikovým faktorem jako je kouření, arteriální hypertenze či dyslipidemie chronická renální insuficience stadium 4–5 (GFR < 30 ml/min/1,73m2) zjištěné riziko podle tabulky SCORE ≥ 10 %

Vysoké riziko

významně zvýšený určitý rizikový faktor, především celkový cholesterol > 8 mmol/l či TK ≥ 180/110 mm Hg většina pacientů s diabetem (mladí diabetici 1. typu mohou být v mírném či nízkém riziku) chronická renální insuficience stadium 3 (GFR 30–59 ml/min/1,73m2) zjištěné riziko podle tabulky SCORE ≥ 5 % a < 10 %

Střední riziko

zjištěné riziko podle tabulky SCORE ≥ 1 % a ≤ 5 %

Nízké riziko

zjištěné riziko podle tabulky SCORE < 1 %

CABG – bypass koronární tepen, GFR – glomerulární filtrace, KVO – kardiovaskulární onemocnění, PCI – perkutánní koronární intervence, TIA – tranzitorní ischemická ataka, TK – krevní tlak tepen (CAC skóre > 400), indexu kotník-paže (ABI < 0,9 nebo > 1,4), rychlosti pulzní vlny (10 m/s na aortě) či ultrasonografie karotid (přítomnost aterosklerotických plátů). Vysoká koncentrace HDL-c či apolipoproteinu A1 (apoA1) a rodinná anamnéza dlouhověkosti mohou toto riziko také snížit.

Jak je z výše zmíněného zřejmé, stanovení celkového KV rizika je pouze základem komplexního přístupu k nemocnému. Faktory, které definují vysoké riziko, jsou dané mnoha studiemi a stanovené cut-off hodnoty jed-

notlivých rizikových faktorů jsou do značné míry orientační. Klinická praxe je mnohem složitější a pestřejší, proto je nezbytné zvážit veškeré proměnné v kontextu individuálního KV rizika a aktuálních možností léčby.

Nelze říci, že naši pozornost zasluhují pouze jedinci ve vysokém KV riziku, je třeba věnovat se také pacientům se středním rizikem rozvoje KVO, u nichž preferujeme změny na poli režimových opatření, v některých případech přistoupíme také k farmakoterapii.

Pacienty v nízkém KV riziku je třeba stále pod-

Tab. 2. Intervenční strategie dle individuálního KV rizika a hladiny LDL cholesterolu.

Celkové KV riziko dle SCORE (%)

Hladiny LDL cholesterolu (mmol/l) < 1,8

<1

1,8–2,6

2,6–4,0

4,0–4,9

≥ 4,9

žádná intervence

žádná intervence

žádná intervence

žádná intervence

RO, případně zvážení FT

žádná intervence

žádná intervence

RO, případně zvážení FT

RO, případně zvážení FT

RO, případně zvážení FT

≥ 5 a < 10 (nebo vysoké KV riziko)

žádná intervence

RO, případně zvážení FT

RO společně se zahájením FT

RO společně se zahájením FT

RO společně se zahájením FT

≥ 10 (nebo velmi vysoké KV riziko)

RO, případně zvážení FT

RO společně se zahájením FT

RO společně se zahájením FT

RO společně se zahájením FT

RO společně se zahájením FT

≥1a<5

KV – kardiovaskulární, RO – režimová opatření, FT – farmakoterapie

154

www.kardiologickarevue.cz

Stratifikace kardiovaskulárního rizika a nové cílové hodnoty sérových lipidů

Tab. 3. Cílové hodnoty režimových opatření a farmakoterapie v prevenci KV příhod.

Kouření

žádná expozice tabáku

Dieta

racionální strava s omezením nasycených tuků s vysokým zastoupením celozrnných potravin, zeleniny, ovoce a ryb

Fyzická aktivita

2,5–5 hod fyzické aktivity střední intenzity týdně nebo 30–60 min po většinu dní

Hmotnost

BMI 20–25 kg/m2, obvod pasu < 94 cm u mužů a < 80 cm u žen

Krevní tlak

< 140/90 mm Hg*

Lipidogram • LDL cholesterol je primárním cílem

velmi vysoké KV riziko: LDL-c < 1,8 mmol/l nebo snížení LDL-c alespoň o 50 %, pokud je počáteční hodnota LDL-c 1,8–3,5 mmol/l vysoké KV riziko: LDL-c < 2,6 mmol/l nebo snížení LDL-c alespoň o 50 %, pokud je počáteční** hodnota LDL-c 2,6–5,2 mmol/l nízké až střední KV riziko: LDL-c < 3,0 mmol/l nonHDL-c < 2,6; 3,4; 3,8 mmol/l pro pacienty ve velmi vysokém, vysokém a středním KV riziku HDL-c > 1,0 mmol/l u mužů a > 1,2 mmol/l u žen znamená nižší riziko TG < 1,7 mmol/l znamená nižší riziko; při vyšších hladinách vyhledáváme další rizikové faktory

Diabetes

HbA1c < 7 % (< 53 mmol/mol)

BMI – body mass index, HbA1c – glykovaný hemoglobin, HDL – lipoprotein o vysoké hustotě, LDL – lipoprotein o nízké hustotě, KV – kardiovaskulární, TG – triglyceridy * cílové hodnoty TK mohou být nižší u některých pacientů s diabetem 2. typu a u některých pacientů ve vysokém KV riziku bez diabetu, kteří tolerují kombinační antihypertenzní léčbu ** pojem „počáteční hodnota LDL-c“ odkazuje na hladinu před zahájením hypolipidemické léčby

porovat ve snaze udržet vhodná režimová opatření s minimální hladinou rizikových faktorů.

Léčebnou intervencí můžeme u rizikových pacientů zabránit dalšímu zvyšování KV rizika, dostatečnou komunikací s pacientem zvýšit povědomí o nebezpečí jednotlivých rizikových faktorů KVO a v rámci primární prevence případně zcela zabránit rozvoji KV příhod.

V tab. 2 jsou znázorněny doporučované intervence u pacientů v konkrétním KV riziku dle výsledného celkového KV rizika daného tabulkou SCORE a hodnoty LDL cholesterol (LDL-c). Tato doporučení jsou založena na výsledcích mnoha randomizovaných kontrolních studií a metaanalýz [6–16].

Cílové hodnoty lipidů Hlavním cílem při snaze o snížení individuálního KV rizika zůstává v rámci managementu dyslipidemie LDL-c, přičemž mnoho studií potvrzuje již dříve zmiňované „čím níže, tím lépe“ – čím je hladina LDL-c nižší, tím je nižší riziko rozvoje KVO [11,17]. Současně bylo zjištěno, že benefity vyplývající z poklesu hladin

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(3): 152– 156

LDL-c nejsou závislé na hypolipidemické léčbě statiny [8]. Vzhledem k faktu, že odpověď na dietní a farmakologickou léčbu za cílem redukce LDL-c je vysoce individuální [6], je nezbytné i přístup k pacientovi a léčbu dyslipidemie co nejvíce individualizovat. Za tímto cílem není definována léčba samotná, ale kýžené léčebné cíle, kterých bychom terapií měli dosáhnout u pacienta v konkrétním KV riziku.

Z provedených studií je zřejmé, že snižování LDL-c i hluboko pod cílové hodnoty doporučované Evropskými společnostmi v roce 2011 je spojené s ještě nižším výskytem KV příhod [18]. Zdá se tedy, že bychom se měli pokusit o co nejintenzivnější redukci koncentrací LDL-c alespoň u pacientů ve velmi vysokém KV riziku. Cílové hodnoty krevních lipidů jsou spolu s dalšími léčebnými cíli uvedeny v tab. 3.

Literatura 1. Conroy RM, Pyorala K, Fitzgerald AP et al. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur Heart J 2003; 24(11): 987–1003.

2. Cooney MT, Dudina AL, Graham IM. Value and limitations of existing scores for the assessment of cardiovascular risk: a review for clinicians. J Am Coll Cardiol 2009; 54(14): 1209–1227. doi: 10.1016/j. jacc.2009.07.020.

3. Cooney MT, Dudina A, D'Agostino R et al. Cardiovascular risk estimation systems in primary prevention: do Theky differ? Do they make a difference? Can we see the future? Circulation 2010; 122(3): 300–310. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.852756.

4. Lloyd-Jones DM, Leip EP, Larson MG et al. Prediction of lifetime risk for cardiovascular disease by risk factor burden at 50 years of age. Circulation 2006; 113(6): 791–798. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.548206 5. Mortensen MB, Afzal S, Nordestgaard BG et al. The high-density lipoprotein-adjusted SCORE model worsens SCORE-based risk classification in a contemporary population of 30,824 Europeans: the Copenhagen General Population Study. Eur Heart J 2015; 36(36): 2446–2453. doi: 10.1093/eurheartj/ehv251.

6. Boekholdt SM, Hovingh GK, Mora S. Very low levels of atherogenic lipoproteins and the risk for cardiovascular events: a meta-analysis of statin trials. J Am Coll Cardiol 2014; 64(5): 485–494. doi: 10.1016/j. jacc.2014.02.615.

7. Brugts JJ, Yetgin T, Hoeks SE et al. The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009; 338: b2376. doi: 10.1136/bmj.b2376.

8. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015; 372(25): 2387–2397. doi: 10.1056/NEJMoa1410489.

9. Baigent C, Blackwell L, Emberson J et al. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376(9753): 1670–1681. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61350-5.

10. Fulcher J, O'Connell R, Voysey M et al. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration.

Efficacy and safety of LDL-lower ing therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174,000 participants in 27 randomised trials. Lancet 2015; 385(9976): 1397–1405. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61368-4.

11. Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L et al. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators.

The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet 2012; 380(9841): 581–590. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60367-5.

12. Hegele RA, Ginsberg HN, Chapman MJ et al. The polygenic nature of hypertriglyceridaemia: implications for definition, diagnosis, and management.

Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2(8): 655–666. doi: 10.1016/S2213-8587(13)70191-8.

13. Mills EJ, Rachlis B, Wu P et al. Primary preventive of cardiovascular mortality and events with statin treatments: a network meta-analysis involving more than 65,000 patients. J Am Coll Cardiol 2008; 52(22): 1769–1781. doi: 10.1016/j.jacc.2008.08.039.

14. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ et al.

High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA 2005; 294(19): 2437–2445.

155

Stratifikace kardiovaskulárního rizika a nové cílové hodnoty sérových lipidů

15. Wright JT Jr., Williamson JD, Whelton PK et al.

SPRINT Research Group. A randomized trial of intensit versus standard blood-pressure control. N Engl J Med 2015; 373(22): 2103–2116. doi: 10.1056/NEJMoa1511939.

16. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH et al.

2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014; 129 (25 Suppl 2): S1–S45. doi: 10.1161/01.cir.0000437738.63853.7a.

17. Fulcher J, O'Connell R, Voysey M et al. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration.

Efficacy and safety of LDL-lower ing therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174,000 participants in 27 randomised trials. Lancet 2015; 385(9976): 1397–1405. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61368-4.

18. Hsia J, MacFadyen JG, Monyak J et al. Cardiovascular event reduction and adverse events among subjects attaining low-density lipoprotein cholesterol < 50 mg/dl with rosuvastatin. The JUPITER trial (Justification for the Use of Statins in Preven-

tion: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin).

J Am Coll Cardiol 2011; 57(16): 1666–1675. doi: 10.1016/j.jacc.2010.09.082.

Doručeno do redakce: 16. 8. 2017 Přijato po recenzi: 28. 8. 2017

MU Dr. Eva Tůmová, Ph.D. www.vfn.cz eva.tumova@vfn.cz

Sledujte on-line EASD 2017 v Lisabonu, nově i na vašich mobilech a tabletech!

Na congress-live.eu najdete: videorozhovory s předními českými diabetology aktuální tiskové zprávy a výsledky klíčových studií kongresu

156

www.kardiologickarevue.cz

Management dyslipidemií v definovaných skupinách pacientů M. Vaclová, M. Vrablík, R. Češka III. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze

Souhrn Tento článek je zaměřen na odlišný přístup k managementu a léčbě dyslipidemie u různých skupin pacientů. Tyto skupiny jsou nejčastěji definovány komorbiditami, jako je akutní koronární syndrom, stabilní angina pectoris s plánovanou perkutánní koronární intervencí, systémová zánětlivá onemocnění, chronické onemocnění ledvin, diabetes, či pouze věkem. U osob s akutním koronárním syndromem se data ze studií i z metaanalýz shodují na vhodnosti rutinního, časného, intenzivního a dlouhodobého podávání statinové léčby. Doporučeno je použít vysoce účinné druhy statinů (atorvastatin nebo rosuvastatin) a zahájit léčbu nejpozději do 4. dne od začátku příhody. U pacientů, kteří podstoupili perkutánní koronární intervenci, byl prokázán pozitivní efekt vysoce dávkované léčby statinem u pacientů, kteří dosud statinovou léčbu nedostávali, u pacientů, kteří již statiny užívali a byla jim před výkonem dávka navýšena. Bylo prokázáno snížení výskytu periprocedurálního infarktu myokardu i komplikací vznikajících do 30 dnů od výkonu. Statiny jsou prokazatelně účinné při systémových zánětlivých onemocněních v redukci aktivity onemocnění, redukci počtu kardiovaskulárních (KV) příhod a KV úmrtí (zvláště v primární prevenci). Naopak ukončení statinové léčby vede k vzestupu počtu infarktů myokardu a vzestupu úmrtnosti. U dospělé populace s chronickým renálním onemocněním je klesající glomerulární filtrace spojena se stoupajícím KV rizikem, nezávislým na ostatních rizikových faktorech. Ve stadiu 3 a 4 je úmrtnost na KV onemocnění 2×, resp. 3× vyšší než u zdravé populace. Pacienti s chronickým renálním onemocněním ve stadiu 3 jsou ve vysokém riziku KV onemocnění a pacienti ve stadiu 4 a 5 dokonce v riziku KV onemocnění velmi vysokém. HIV pozitivní pacienti mají vyšší riziko KV onemocnění než pacienti bez infekce HIV, některá antiretrovirotika zvyšují toto riziko více než 2×. Antiretrovirotika mohou akcelerovat rozvoj ischemické choroby srdeční zvláště u mladých mužů, kuřáků s dyslipidemií. Odchylky lipidového metabolizmu jsou u pacientů po orgánové transplantaci běžné a způsobují jak rozvoj arteriální vaskulopatie po transplantaci, tak i akceleraci aterosklerózy. Imunosupresivní léčba má významný negativní dopad na lipidový metabolizmus. Efekt léčby statiny u starých pacientů v sekundární prevenci byl v různých studiích různý a výsledky nejsou konzistentní.

Klíčová slova dyslipidemie – akutní koronární syndrom – perkutánní koronární intervence – autoimunitní onemocnění – chronické onemocnění ledvin – diabetes – stáří

Management of dyslipidaemias in specific patient groups Abstract This article focuses on different approaches to the management of dyslipidaemia in selected patient groups. These groups are defined by comorbidities (e. g. acute coronary syndrome, elective coronary intervention, systemic inflammatory diseases, chronic kidney disease, diabetes) or by age and gender. In post-ACS patients, individual studies as well as their meta-analyses support routine, early, intensive and long-term use of statin therapy. Highly effective statins (atorvastatin, rosuvastatin) should be used and the therapy should be initiated no later than 4 days after the event. In patients undergoing percutaneous coronary intervention, high-intensity statin therapy has been shown to be beneficial both in statin-naive patients and in statin users who had the dose up titrated prior to the procedure. Statins reduce the risk of periprocedural myocardial infarction as well as complications during the following 30-day period. Statins reduce the activity of systemic inflammatory diseases and the risk of CVD morbidity and mortality in these patients (particularly in primary prevention). On the contrary, statin cessation leads to increased CVD mortality and morbidity. Declining glomerular filtration associates with increasing cardiovascular risk independently on other risk factors. CKD 3 and 4 lead to a 2- and 3-fold increase of CV mortality, respectively. Thus, patients with CKD 3 are classified as high and those with CKD 4 and 5 as very high risk patients. HIV positive patients have an increased CVD risk compared to HIV negative population. Some antiretroviral drugs more than double the risk. Antiretrovirals can accelerate the development of coronary artery disease particularly in young male smokers with dyslipidaemia. Lipid metabolism disorders in post-transplant patients lead to arterial vasculopathy and atherosclerosis progression. Immunosuppressive treatment has a significant negative impact on lipid metabolism. Lipid lowering efficacy in the elderly in secondary prevention differed according to study and the results are often inconsistent.

Keywords dyslipidaemia – acute coronary syndrome – percutaneous coronary intervention – autoimmune diseases – chronic kidney disease – diabetics – the elderly

Úvod Dyslipidemie (DLP) je obecný název pro skupinu metabolických onemocnění charakterizovaných poruchou lipidového spektra. Může

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(3): 157– 160

se projevit jak vysokými hladinami celkového a LDL cholesterolu (LDL-c), tak i poklesem hladiny HDL cholesterolu (HDL-c) či zvýšením hladiny triglyceridů. Toto onemocnění se vy-

skytuje velmi často kvůli kombinaci našeho ne vždy vhodného životního stylu s faktory genetickými. Podle epidemiologického šetření trpí v ČR DLP zhruba 80 % dospělé popu-

157

Management dyslipidemií v definovaných skupinách pacientů

lace [1]. K velkému záchytu dochází mimo jiné i díky dobře fungujícímu systému preventivních prohlídek v režii praktických lékařů. Další skupinu diagnostikovaných pacientů s DLP tvoří pacienti s jinými onemocněními, kteří jsou velmi často v péči specialistů. V rámci pravidelných laboratorních kontrol se dnes často diagnostikují právě i poruchy lipidogramu. Pacienti s různými komorbiditami vyžadují upravený přístup k léčbě DLP. Přestože bychom ke každému pacientovi měli přistupovat zcela individuálně a posuzovat dohromady všechna jeho onemocnění a užívanou farmakoterapii, lze vymezit skupiny pacientů se specifickým přístupem k jejich onemocnění.

Podrobně se tomuto tématu věnují také doporučení ESC/EAS pro management DLP z roku 2016 [2]. Rozebíranými skupinami jsou např. pacienti podstupující plánovanou perkutánní koronární intervenci, pacienti s akutním koronárním syndromem, se systémovými zánětlivými onemocněními, s chronickým onemocněním ledvin, diabetem či pacienti vysokého věku. Na tyto skupiny a přístup k jejich DLP je zaměřen tento článek.

DLP a akutní koronární syndrom Pacientů s akutním koronárním syndromem (AKS) je stále velké množství a vyžadují intenzivní a hlavně včasná a rychlá opatření. Data ze studií i z metaanalýz se shodují na vhodnosti rutinního, časného, intenzivního a dlouhodobého podávání statinové léčby [3–5]. Doporučeno je použít vysoce účinné druhy statinů (atorvastatin nebo rosuvastatin) a zahájit léčbu nejpozději do 4. dne od začátku příhody. Cílem je dosáhnout hladiny LDL-c < 1,8 mmol/l nebo, pokud to není možné, nejméně 50% redukce vstupní hladiny LDL-c. Statiny s nižší účinností se užívají pouze při kontraindikaci vysoce účinných statinů (např. při vysokém riziku nežádoucích účinků či potenciální interakci s již zavedenou medikací). Velmi slibně se jeví léčba inhibitory PCSK9 u pacientů s AKS [6,7], na definitivní výsledky všech studií však musíme ještě počkat. Kontrola hladin lipidového spektra by po AKS měla být provedena přibližně v rozmezí 4–6 týdnů a měl by být zhodnocen nejen efekt léčby, ale i její bezpečnost.

DLP a pacienti s plánovanou perkutánní koronární intervencí Metaanalýza 13 randomizovaných studií, které celkem zahrnovaly 3 341 pacientů, prokázala pozitivní efekt vysoce dávkované léčby statinem u pacientů, kteří dosud statinovou léčbu

158

nedostávali, stejně jako u pacientů, kteří již statiny užívali a léčba jim byla zintenzivněna před výkonem. Bylo prokázáno snížení výskytu periprocedurálního infarktu myokardu i komplikací vznikajících do 30 dní od výkonu [8–10].

Statinová léčba předcházející koronární perkutánní intervenci může také snížit riziko poškození ledvin po výkonu [11].

DLP a autoimunitní systémová onemocnění Autoimunitní onemocnění jsou provázena urychlením progrese aterosklerózy a vysokým kardiovaskulárním (KV) rizikem proti obecné populaci [12–14]. Jedná se např. o onemocnění revmatoidní artritidou, systémovým lupusem, psoriázou, antifosfolipidovým syndromem atd. Tato onemocnění charakterizuje endotelová dysfunkce a zánět ve stěně cévy.

Statiny jsou účinné pro redukci aktivity onemocnění, redukci počtu KV příhod a KV úmrtí (zvláště v primární prevenci). Naopak ukončení statinové léčby vede k vzestupu počtu infarktů myokardu a vzestupu úmrtnosti [15].

Přesto přítomnost autoimunitního onemocnění prostá ostatních rizikových faktorů KV onemocnění není indikací k zahájení statinové léčby. Pacienti s autoimunitním systémovým onemocněním nemají stanovenu specifickou cílovou hladinu LDL-c.

DLP a chronické onemocnění ledvin Chronické onemocnění ledvin (chronic kidney disease – CKD) je definováno jako abnormality ve struktuře nebo funkci ledvin přítomné více než 3 měsíce. Může být klasifikováno na základě glomerulární filtrace do pěti kategorií [16]. U dospělé populace je klesající glomerulární filtrace spojena se stoupajícím KV rizikem, nezávislým na ostatních rizikových faktorech [17]. Ve stadiu 3 a 4 je úmrtnost na KV onemocnění 2×, resp. 3× vyšší než u zdravé populace [18]. Pacienti s CKD ve stadiu 3 jsou ve vysokém riziku KV onemocnění a pacienti ve stadiu 4 a 5 pak v riziku velmi vysokém (z tohoto důvodu není doporučeno využití výpočtu KV rizika).

Z metaanalýz 50 studií zahrnujících přes 45 000 účastníků vyplývá výhoda užití statinu v léčbě pacientů v primární prevenci KV onemocnění s CKD [19]. Statiny snižují počet úmrtí na KV příhodu o 20 %. U pacientů s CKD bez nutnosti dialýzy snižuje statinová léčba všechny příčiny mortality dohromady o 34 %. U pacientů léčených dialýzou stati-

nová léčba nesnižuje mortalitu, ale KV morbiditu (AURORA, studie 4D). U pacientů po transplantaci ledviny bylo prokázáno snížení KV příhod při léčbě statiny.

U pacientů s CKD je vhodné preferovat atorvastatin, který nemá omezení u žádného stupně CKD na rozdíl od rosuvastatinu, který je v dávce 40 mg kontraindikován u pacientů se středně závažným poškozením ledvin.

U pacientů s těžkým poškozením ledvin je podávání rosuvastatinu kontraindikováno pro všechny dávky [20].

DLP u pacientů s infekcí HIV Pacienti – nositelé HIV (human immunodeficiency virus) mají typicky nízké hladiny celkového, LDL-c a HDL-c cholesterolu a zvýšenou hladinu triglyceridů [21,22]. Léčba antiretrovirotiky a vysoce aktivními antiretrovirotiky způsobuje zvýšení hladin celkového a LDL-c (zvláště malých denzních LDL částic) a triglyceridů oproti hladinám HDL-c, které zůstávají nízké. Ovlivnění hladin lipidů se liší mezi skupinami antiretrovirotik i mezi jednotlivými preparáty. Tyto léky také způsobují redistribuci tělesného tuku, což zvyšuje KV riziko těchto pacientů. HIV pozitivní pacienti mají vyšší riziko KV onemocnění než pacienti bez infekce HIV, některá antiretrovirotika (obzvláště starší inhibitory proteáz) zvyšují toto riziko více než 2× [22–24]. Antiretrovirotika mohou akcelerovat rozvoj ischemické choroby srdeční zvláště u mladých mužů, kuřáků s DLP. Mezi preferované statiny patří atorvastatin, fluvastatin, pitavastatin a rosuvastatin. Kombinace simvastatinu nebo lovastatinu s inhibitory proteáz není doporučována. Při intoleranci statinů lze použít ezetimib. V případě potřeby je možno indikovat fibráty. Sekvestranty žlučových kyselin nejsou doporučovány, protože zvyšují triglyceridy a není znám jejich vliv na vstřebávání antiretrovirotik. Neexistují žádné informace, jak statiny, ezetimib nebo fibráty ovlivňují riziko KV příhod při DLP u HIV pozitivních pacientů.

DLP u pacientů po transplantaci Odchylky lipidového metabolizmu jsou u pacientů po orgánové transplantaci běžné a způsobují jak rozvoj arteriální vaskulopatie po transplantaci, tak i akceleraci aterosklerózy. Imunosupresivní léčba má významný negativní dopad na lipidový metabolizmus.

Léčba glukokortikoidy způsobuje zvýšení hmotnosti a progresi inzulinové rezistence.

Ta zvyšuje celkový cholesterol, VLDL-c a tri-

www.kardiologickarevue.cz

Management dyslipidemií v definovaných skupinách pacientů

glyceridy. Inhibitory kalcineurinu zvyšují aktivitu jaterní lipázy a snižují aktivitu lipoproteinové lipázy a váží se na LDL receptory. Z toho vyplývá snížené odbourávání aterogenních lipoproteinů. Horší dopad na lipidový profil má cyklosporin než takrolimus. Statiny mají potenciál zlepšit výsledky transplantací srdce a ledvin [25,26]. Je nutné zvažovat potenciální lékové interakce, především s cyklosporinem, který se metabolizuje cestou CYP3A4 a může zvyšovat hladiny statinů v krvi, a tím i riziko vzniku myopatie. Fluvastatin, pravastatin, pitavastatin a rosuvastatin mají menší potenciál pro lékové interakce. Statiny jsou dle doporučení léky první volby ze skupiny hypolipidemik u pacientů po transplantaci. Začínat bychom měli nízkou dávkou pravastatinu nebo fluvastatinu v kombinaci s cyklosporinem. U pacientů, kteří nemohou užívat statiny, je možno použít ezetimib.

DLP u pacientů vysokého věku Pod pojmem vysoký věk většinou rozumíme stáří jedince vyšší než 80 let. Je to skupina, která se běžně nevyskytuje v klinických studiích s novými léky, dokonce velmi často bývá věk nad 80 let přímo vyřazovacím kritériem.

Z toho přímo plyne, že u velké většiny běžně užívaných léků nemáme data medicíny založené na důkazech získaná konkrétně pro tuto populaci. Přesto se tento problém jeví stále aktuálnějším, jelikož v populaci počet jedinců v této věkové skupině neustále narůstá. Dochází k tomu z několika důvodů. Jedním z nich je mnohem lepší zdravotní péče a celkově zdravější životní styl populace. Přesto 80 % lidí nad 65 let umírá na KV onemocnění. Naopak nejsou vzácností pacienti s opakovanými infarkty myokardu ve věku nad 85 let [27]. Věnovat pozornost populaci starých lidí je velmi důležité, protože je to populace početná a s častým výskytem jak KV onemocnění, tak i DLP.

Primární prevence Posouzení užívání rosuvastatinu v prevenci ve studii JUPITER u lidí ve věku pod a nad 70 let ukázalo velmi podobnou redukci relativního rizika pro složený KV cílový parametr u obou těchto skupin [28]. Přesto je oblast managementu DLP u seniorů bez anamnézy KV příhody předmětem debat a ani doporučené postupy nezaujímají jednoznačné stanovisko – dočteme se, že je třeba postupovat individuálně, již zahájenou farmakoterapii hypolipidemiky nepřerušovat, ale při její iniciaci

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(3): 157– 160

zvažovat všechny další charakteristiky pacienta (komorbidity, biologický věk, parametry křehkosti aj.).

Sekundární prevence Prospektivní studie s pravastatinem (PROSPER) u pacientů mezi 70 a 82 lety s KV onemocněním nebo ve vysokém KV riziku prokázala snížení relativního rizika ischemické choroby srdeční o 15 % ve skupině užívající denně 40 mg pravastatinu oproti placebu [29].

Tento pozitivní výsledek se netýkal snížení relativního rizika iktů. Ve skandinávské simvastatinové studii 4S prokázali pacienti ve věku nad 65 let stejné snížení relativního rizika jako mladí pacienti [30].

Závěr DLP je velmi běžné onemocnění vyskytující se u převážné části populace v dospělém věku.

Z tohoto důvodu se s ní setkávají lékaři mnoha různých odborností a musí řešit své pacienty s nejrůznějšími komorbiditami. Náš přístup ke každému pacientovi musí být především individuální, avšak přesto se můžeme alespoň částečně v problému orientovat dle doporučení pro jednotlivé skupiny pacientů. V tomto článku jsme se pokusili rozebrat alespoň některé z nich, vzhledem k rozsahu tématu musí být jejich výčet stručný, přestože podobných skupin pacientů lze definovat jistě více.

Literatura 1. Cífková R, Skodová Z, Bruthans J et al. Longitudinal trends in major cardiovascular risk factors in the Czech population between 1985 and 2007/8.

Czech MONICA and Czech post-MONICA. Atherosclerosis 2010; 211(2): 676–681. doi: 10.1016/j. atherosclerosis.2010.04.007.

2. Catapano L, Graham I, De Backer G et al.

2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias The Task Force for the Management of Dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS) Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Atherosclerosis 2016; 253: 281–344. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2016.08.

018.

3. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD et al.

Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285(13): 1711–1718.

4. De Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA 2004; 292(11): 1307–1316.

5. Ray KK, Cannon CP, McCabe CH et al. Early and late benefits of high-dose atorvastatin in patients

with acute coronary syndromes: results from the PROVE IT-TIMI 22 trial. J Am Coll Cardiol 2005; 46(8): 1405–1410. doi: 10.1016/j.jacc.2005.03.077.

6. Robinson JG, Farnier M, Krempf M et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015; 372(16): 1489–1499. doi: 10.1056/NEJMoa1501031.

7. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD et al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015; 327(16): 1500–1509. doi: 10.1056/NEJMoa1500858.

8. Di Sciascio G, Patti G, Pasceri V et al. Efficacy of atorvastatin reload in patients on chronic statin therapy undergoing percutaneous coronary intervention: results of the ARMYDA-RECAPTURE (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty) Randomized Trial. J Am Coll Cardiol 2009; 54(6): 558– 565. doi: 10.1016/ j.jacc.2009.05.028.

9. Patti G, Cannon CP, Murphy SA et al. Clinical benefit of statin pretreatment in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a collaborative patient-level meta-analysis of 13 randomized studies. Circulation 2001; 123(15): 1622– 1632. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.110.002451.

10. Briguori C, Visconti G, Focaccio A et al. Novel approaches for preventing or limiting events (Naples) II trial: impact of a single high loading dose of atorvastatin on periprocedural myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2009; 54(23): 2157– 2163. doi: 10.1016/ j. jacc.2009.07.005.

11. Gandhi S, Mosleh W, Abdel-Qadir H et al. Statins and contrast induced acute kidney injury with coronary angiogramy. Am J Med 2014; 127(10): 987– 1000. doi: 10.1016/ j.amjmed.2014.05.011.

12. Goldberg RJ, Urowitz MB, Ibanez D et al.

Risk factors for development of coronary artery disease in women with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2009; 36(11): 2454– 2461. doi: 10.3899/ jrheum.090011.

13. Ogdie A, Yu Y, Haynes K et al. Risk of major cardiovascular events in patients with psoriatic arthritis, psoriasis and rheumatoid arthritis: a population-based cohort study. Ann Rheum Dis 2015; 74(2): 326– 332. doi: 10.1136/ annrheumdis-2014-205675.

14. Peters MJ, Symmons DP, McCarey D et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis 2010; 69(2): 325– 331. doi: 10.1136/ ard.2009.113696.

15. De Vera MA, Choi H, Abrahamowicz H et al. Statin discontinuation and risk of acute myocardial infarction in patients with rheumatoid arthritis: a population-based cohort study. Ann Rheum Dis 2011; 70(6): 1020– 1024. doi: 10.1136/ ard.2010.142455.

16. Barry R, James MT. Guidelines for classification of acute kidney diseases and disorders. Nephron 2015; 131(4): 221– 226. doi: 10.1159/ 000441425.

17. Gansevoort RT, Correa-Rotter R, Hemmelgarn BR et al. Chronic kidney disease and cardiovascular risk: epidemiology, mechanisms, and preventiv. Lancet 2013; 382(9889): 339– 352. doi: 10.1016/ S0140-6736(13)60595-4.

18. Matsushita K, van der Velde M, Astor BC et al.

Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: a collaborative meta-analysis. Lancet 2010; 375(9731): 2073–2081. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60674-5.

159

Management dyslipidemií v definovaných skupinách pacientů

19. Palmer SC, Navaneethan SD, Craig JC et al.

HMG CoA reductase inhibitors (statins) for people with chronic kidney disease not requiring dialysis.

Cochrane Database Syst Rev 2014; 5: CD007784. doi: 10.1002/14651858.CD007784.pub2.

20. Souhrn údajů o přípravku. Rosuvastatin Mylan 10 mg. Dostupné na: http://www.sukl.cz/download/spc/SPC34067.pdf 21. Riddler SA, Smit E, Cole SR et al. Impact of HIV infection and HAART on serum lipids in men. JAMA 2003; 289: 2978–2982. doi: 10.1001/jama.289.22.2978.

22. Hemkens LG, Bucher HC. HIV infection and cardiovascular dinase. Eur Heart J 2014; 35: 1373–1381.

23. Islam FM, Wu J, Jansson J et al. Relative risk of cardiovascular disease among people living with HIV: a systematic review and meta-analysis. HIV Med 2012; 13(8): 453–468. doi: 10.1111/j.1468-1293.

2012.00996.x.

24. Bavinger C, Bendavid E, Niehaus K et al. Risk of cardiovascular disease from antiretroviral therapy

for HIV: a systematic review. PLoS One 2013; 8(3): e59551. doi: 10.1371/journal.pone.0059551.

25. Kobashigawa JA, Katznelson S, Laks H et al. Effect of pravastatin on outcomes after cardiac transplantation. N Engl J Med 1995; 333(10): 621–627. doi: 10.1056/NEJM199509073331003.

26. Navaneethan SD, Perkovic V, Johnson DW et al.

HMG CoA reductase inhibitors (statins) for kidney transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev 2009; 2: CD005019. doi: 10.1002/14651858.

CD005019.pub3.

27. Rosengren A. Better treatment and improved prognosis in elderly patients with AMI: but do registers tell the whole truth? Eur Heart J 2012; 33(5): 562–563. doi: 10.1093/eurheartj/ehr364.

28. Lloyd-Jones DM, Leip EP, Larson MG et al. Prediction of lifetime risk for cardiovascular disease by risk factor burden at 50 years of age. Circulation 2006; 113(6): 791–798. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.54 8206.

29. Berry JD, Dyer A, Cai X et al. Lifetime risks of cardiovascular dinase. N Engl J Med 2012; 366(4): 321–329. doi: 10.1056/NEJMoa1012848.

30. Glynn RJ, Koenig W, Nordestgaard BG et al.

Rosuvastatin for primary prevention in older persons with elevated C-reactive protein and low to average low-density lipoprotein cholesterol levels: exploratory analysis of a randomized trial. Ann Intern Med 2010; 152(8): 488–496.

W174. doi: 10.7326/0003-4819-152-8-20100420000005.

Doručeno do redakce: 9. 8. 2017 Přijato po recenzi: 21. 8. 2017

MU Dr. Martina Vaclová, Ph.D. www.vfn.cz vaclova.martina@seznam.cz

www.csgh.info 160

www.kardiologickarevue.cz

Statinová intolerance a její praktická řešení M. Šnejdrlová Centrum preventivní kardiologie, III. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze

Souhrn Statiny výrazně snižují kardiovaskulární morbiditu a mortalitu, nicméně adekvátní použití statinů vedoucí k dosažení cílových hodnot LDL cholesterolu může být limitováno nežádoucími symptomy, které pak vedou k přerušení nebo ukončení léčby. Nejčastější příčinou statinové intolerance a nonadherence k léčbě je myopatie asociovaná se statiny (SAM). SAM se lze významnou měrou vyhnout při znalosti rizikových faktorů, které riziko SAM zvyšují (revmatologická a neurologická onemocnění, akutní infekce, hypotyreóza, vysoký věk, lékové interakce a další), v případě jejich výskytu pak volit opatrnou titraci dávky statinu, event. volit statiny s menším rizikem lékových interakcí. Protože neexistuje dostatečně specifický a senzitivní laboratorní marker ani vyšetřovací metoda, je vhodné používání skórovacích systémů, které nám pomohou určit pravděpodobnost SAM na základě charakteru symptomů (typ bolestí, časová souvislost obtíží s nasazením a popř. vysazením statinu). U pacientů se statinovou intolerancí by měly být podávány statiny minimálně v atypickém dávkovacím schématu s možným navýšením k nejvyšší tolerované dávce.

Klíčová slova statinová intolerance – myopatie asociovaná se statiny – elevace kreatinkinázy – atypické dávkovací schéma

Statin intolerance – finding practical solutions Abstract Statins significantly reduce cardiovascular morbidity and mortality, nevertheless, adequate use of statins to reach LDL-cholesterol target values may be limited by adverse symptoms that lead to discontinuation or termination of treatment. The most common cause of statin intolerance and non-adherence to treatment is statin-associated myopathy (SAM). SAM may be largely avoided by understanding the risk factors which increase the risk of SAM (rheumatological and neurological diseases, acute infections, hypothyroidism, old age, drug interactions and others), and, if they occur, by careful statin dose titration or by choice of statins with a lower risk of drug interactions. As there is neither a sufficiently sensitive and specific laboratory marker of SAM nor a specific examination method, a score system is recommended to assess the likelihood of SAM based on symptom characteristics (type of pain, association of the symptoms with statin therapy over time, including after withdrawal and re-challenge). In statin-intolerant patients, statins should be administered according to a modified regimen with a potential for increasing the dose up to a tolerated maximum.

Keywords statin intolerance – statin-associated myopathy – creatine kinase elevation – modified treatment regimen

Úvod Málokterá léková skupina vyvolává v posledních letech tak vášnivé diskuze, jako je tomu u statinů. Na jedné straně stojí neotřesitelná data z obrovských randomizovaných studií, která poukazují na významné pozitivní ovlivnění kardiovaskulární (KV) morbidity a mortality, na straně druhé pak články v tisku a na sociálních sítích pojednávající o nebezpečnosti, resp. četných nežádoucích účincích této lékové skupiny. Skeptický postoj ke statinům a indikacím k léčbě pak získává nejen laická veřejnost, ale také lékaři některých profesí, kteří se problematikou ovlivnění KV rizika podrobně nezabývají. To vše pak vede k tomu, že velké množství pacientů indikovaných k hypolipidemické léčbě, resp. k léčbě statiny, je stále neléčeno, popř. léčeno neefektivně. Cílem tohoto článku není bagatelizovat možné nežádoucí účinky

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(3): 161– 164

statinů, ale připomenout, že neopodstatněné přerušení či ukončení správně indikované statinové léčby může mít pro pacienta následky v podobě recidivy či primomanifestace KV příhody, které bylo možné zabránit. S diagnózou „statinová intolerance“ je tedy potřeba zacházet velmi opatrně. V léčbě dyslipidemie (jako významného rizikového faktoru KV onemocnění) je nezbytné, stejně jako při léčbě jiných onemocnění, zvažovat „cost-benefit ratio“.

Důvodů k častým diskuzím na téma nežádoucích účinků statinů může být několik. Svou roli jistě hraje fakt, že počet pacientů užívajících statiny narůstá – zatímco v roce 2011 byla v ČR spotřeba nejfrekventněji předepisovaných statinů (atorvastatin, rosuvastatin, simvastatin a fluvastatin) cca 290 milionů DDD (doporučených denních dávek) [1], v roce 2016 narostla spotřeba týchž statinů (vyjma

kombinovaných preparátů) na cca 419 milionů DDD/rok [2], tzn. statiny užívá zřejmě více než milion obyvatel ČR. Svou roli jistě hraje i objevení nových hypolipidemik, resp. PCSK9 inhibitorů, které jsou obecně velmi dobře tolerovány a navíc užívány (byť parenterálně) 1–2× měsíčně, což u řady pacientů (i lékařů nekardiologů) opět budí naději na „lepší léčbu“.

Je ovšem potřeba připomenout, že PCSK9 inhibitory stále nelze v ČR rutinně předepisovat (zatím nebyla pojišťovnami schválena úhrada z prostředků veřejného zdravotního pojištění) a navíc tyto léky nejsou a nebudou určeny k „výměně“ za statiny, ale jako aditivní léčba u vysoce rizikových pacientů, kteří na maximální dostupné hypolipidemické léčbě nedosahují cílových hodnot LDL cholesterolu (LDL-c), popř. pro jedince ve vysokém riziku se statinovou intolerancí.

161

Statinová intolerance a její praktická řešení

Myopatie asociovaná se statiny

Tab. 1. Rizikové faktory myopatie asociované se statiny [7]. antropometrické

věk > 75 let ženské pohlaví nízký body mass index (BMI < 18 kg/m2)

přidružená onemocnění

akutní infekce závažné trauma chirurgický zákrok s velkými metabolickými nároky

• endokrinní

hypothyreóza, hyperkortizolizmus, diabetes mellitus, deficience vitamínu D

• neurologická • renální

myastenia gravis, primární myopatie

• revmatologická

systémový lupus erythematodes, polymalgia reumatica, revmatoidní artritida

symptomy v anamnéze

zvýšená hladina kreatinkinázy v krvi (> 10× nad horní hranici normy)

zvýšené riziko s klesající glomerulární filtrací

nejasné svalové nebo kloubní obtíže myopatie asociované se statiny genetické faktory

některé polymorfizmy genů kódujících transportní systémy, receptory, enzymy účastnící se metabolizmu statinů

další faktory

vysoká fyzická aktivita/zátěž dietní faktory (vysoká konzumace grapefruitového či brusinkového džusu) nadměrný přísun alkoholu drogová závislost

faktory ovlivňující farmakokinetiku statinů

vysoké dávky statinů polypragmazie lékové interakce

Důkazy z velkých randomizovaných studií ukazují, že léčba statinem snižuje riziko závažných KV příhod (tj. smrt z KV příčin, infarkt myokardu, koronární revaskularizace a cévní mozkové příhody) na každé snížení LDL-c o 1 mmo/l přibližně o čtvrtinu. Nicméně absolutní přínos léčby statiny závisí na absolutním riziku aterosklerotické KV příhody a absolutní dosažené redukci LDL-c. Například snížení LDL-c o 2 mmol/l běžně užívaným statinem v běžném dávkování (např. atorvastatin 40 mg denně) po dobu 5 let u 10 000 pacientů zabrání vzniku závažné

KV příčiny u 1 000 pacientů s již preexistujícím KV onemocněním (tedy v sekundární prevenci) a u 500 pacientů v primární prevenci s vysokým rizikem KV příhod. Statinová terapie redukuje KV riziko tím více, čím déle je užívána [3].

Z nežádoucích účinků je trvale skloňováno zejména svalové postižení, resp. myopatie asociovaná se statiny, na které je zaměřeno toto sdělení. V posledních letech také diabetogenní účinky statinů, méně pak např. neurologické nežádoucí účinky [4] či elevace jaterních enzymů [5].

Myopatie asociovaná se statiny (statin assocciated myopathy – SAM) je nejčastější nežádoucí účinek statinové léčby a rovněž nejčastější příčina nonadherence k léčbě a přerušení či ukončení terapie statiny. Prevalence SAM je uváděna v rozmezí 1–29 % podle toho, zda se jedná o data z randomizovaných klinických studií (výskyt 1–5 %) či data z registrů a observačních studií (11–29 %). Samozřejmě že každý z uvedených údajů má své limitace.

Z randomizovaných studií jsou často vyloučeni pacienti rizikoví pro vznik myopatie (starší pacienti, pacienti s anamnézou svalových bolestí, jedinci s revmatologickými onemocněními apod.) (tab. 1), naopak observačním studiím často chybí kontrolní skupiny [6,7].

Důležitým faktem ovšem zůstává, že závažné „svalové“ nežádoucí účinky jsou extrémně raritní. Ve srovnání např. s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) připadá na 248 pacientů léčených ASA 1 komplikace ve smyslu krvácení do gastrointestinálního traktu (GIT), na 2 066 pacientů léčených ASA připadá 1 fatální krvácení do GIT [8]. Naproti tomu rhabdomyolýza se vyskytne u 1 ze 100 000 léčených pacientů a smrt v souvislosti s rhabdomyolýzou u 1 pacienta z 1 000 000 [9].

SAM se lze významnou měrou vyhnout při znalosti rizikových faktorů, které riziko SAM zvyšují (tab. 1), v případě jejich výskytu pak volit opatrnou titraci dávky statinu, event. volit statiny s menším rizikem lékových interakcí.

Stejně tak znalost alespoň základních lékových interakcí nám může pomoci vyhnout se závažným nežádoucím účinkům, dle Thompsona et al mohou být lékové interakce zodpovědné až za 60 % případů rhabdomyolýzy při užívání statinů (tab. 2). [10].

Léky, které mohou interagovat se statiny na úrovni metabolizmu, jsou buď inhibitory, nebo induktory enzymů cytochromu P450 (CYP450).

Statiny jsou metabolizovány převážně dvěma izoformami CYP450 – CYP3A4 (simvastatin, minimálně užívaný lovastatin a z 20 % také atorvastatin) a CYP2C9 (fluvastatin a z 10 % i rosuvastatin).

Tab. 2. Farmakokinetické vlastnosti nejčastěji užívaných statinů, riziko interakcí [11]. atorvastatin

rosuvastatin

simvastatin

fluvastatin

ano

ne

ano

ano

CYP 450 3A4 (20 %)

CYP 450 2C9 (10 %)

CYP 450 3A4

CYP 450 2C9

vylučování močí (%)

2

10

13

5

vylučování stolicí (%)

70

90

58

90

lipofilita metabolismus

162

www.kardiologickarevue.cz

Statinová intolerance a její praktická řešení

V kontextu lékových interakcí (tab. 2) [11] na úrovni CYP3A4 se velmi často mluví o silných inhibitorech CYP3A4, mezi které patří např. makrolidová antibiotika (zejména klarithromycin, erytromycin, méně roxitromycin), antimykotika ze skupiny azolů (ketokonazol, itrakonazol), většina inhibitorů proteáz (antivirotika) a cyklosporin A. Vlivem inhibice CYP3A4 pak dochází ke zpomalené degradaci a eliminaci statinu, čímž narůstá riziko nežádoucích účinků. V běžné praxi se ale mnohem častěji setkáváme se současným podávaním statinů s antiarytmiky amiodaronem a propafenonem či kalciovými blokátory verapamilem, diltiazemem a amlodipinem, které jsou středně silnými inhibitory CYP3A4. Při současném podávání kteréhokoli z nich stoupá expozice (součin plazmatické koncentrace a délky působení) u simvastatinu 3×, (s klarithromycinem až 10×), u atorvastatinu je vzestup expozice nižší, u středně silných inhibitorů (propafenon, amiodaron, verapamil) je vzestup dvojnásobný, u silných inhibitorů trojnásobný [12].

Cestou CYP2C9 je metabolizováno nesrovnatelně menší množství farmak, CYP2C9 je významně inhibován flukonazolem a částečně i amiodaronem, slabým inhibitorem 2C9 je omeprazol. Hydrofilní statiny (rosuvastatin, pravastatin) nejsou transformovány cytochromovým systémem, variabilita jejich hladiny je tedy výrazně menší [12].

Diagnostika SAM Stanovení diagnózy SAM je velmi obtížné, zejména proto, že je založeno na subjektivním hodnocení, nemáme spolehlivý diagnostický test ani laboratorní marker, který by diagnózu jednoznačně potvrdil nebo vyvrátil. Asi nejdůležitějším a vcelku logickým klíčem ke zhodnocení kauzální souvislosti statinové léčby a vzniku myalgií je jistá časová návaznost. Příznaky lze připsat statinům, pokud se objeví v průběhu prvního měsíce léčby, zlepší se po jejich vysazení (během 4 týdnů) a event. se znovu objeví po opětovném podání. Rovněž svým charakterem mohou svalové bolesti podporovat či vyvrátit souvislost léčby s obtížemi. Bolesti svalů způsobené statiny jsou spíše symetrické, postihující proximální velké svalové skupiny (stehna, paže), jedná se o difuzní bolest, popř. křeče, pocit ztuhlosti či svalové slabosti a nevýkonnosti. Naopak svalové bolesti malé izolované oblasti, bolesti charakteru parestezií, záškubů či lokalizované spíše do oblasti šlach a kloubů

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(3): 161– 164

Tab. 3. Hodnocení bolestí svalů při myopatii asociované se statiny (SAM).

Klinické symptomy (nové nebo zhoršené bez zjevného vysvětlení)

Skóre

regionální distribuce (charakter) • symetrická bolest flexorů kyčlí/stehen

3

• symetrická bolest lýtek

2

• symetrická bolest proximálních svalů

2

• nespecifická asymetrická intermitentní bolest

1

časový faktor • začátek výskytu symptomů < 4 týdny

3

• začátek výskytu symptomů 4–12 týdnů

2

• začátek výskytu symptomů > 12 týdnů

1

změna po přerušení podávání statinu • zlepšení po přerušení (< 2 týdny)

2

• zlepšení po přerušení (2–4 týdny)

1

• nedošlo ke zlepšení po přerušení léčby (> 4 týdny)

0

změna po opětovném podávání statinu • stejné symptomy se objevily po < 4 týdnech

3

• stejné symptomy se objevily po 4–12 týdnech

1

výsledek hodnocení bolesti svalů při SAM • pravděpodobná souvislost se statinem

9–11

• možná souvislost se statinem

7–8

• nepravděpodobná souvislost se statinem

<7

pro obtíže způsobené statiny spíše nesvědčí (tab. 3).

Jak už bylo řečeno, neexistuje žádný vysoce spolehlivý biochemický marker, který by diagnózu SAM potvrdil nebo vyvrátil. Elevace kreatinkinázy (CK) je pro SAM nespecifická, může být způsobena myopatií jakékoli etiologie vč. statinové (vzácně), řadou neurologických onemocnění, ale také recentní svalovou aktivitou (v posledních 48–72 hod), abúzem alkoholu, hypotyreózou, malignitou a celou řadou dalších stavů, u některých jedinců můžeme dokonce zaznamenat chronickou elevaci CK bez zjevné příčiny, tzv. idiopatická hyperCKemie [13].

Na základě výše uvedených skutečností lze tedy SAM (v širším slova smyslu statinovou intoleranci) definovat jako výskyt nežádoucích symptomů, které jsou pacientem vnímány jako neakceptovatelné nebo laboratorní odchylky, které značí nadměrná rizika, jsou přisuzována statinové léčbě a vedou k jejímu přerušení. Kritéria SAM se liší v různých studiích, nicméně dle konsenzu EAS (European Atherosclerosis Society) je využívána definice ze studí ODYSSEY ALETARNATIV a GAUSS 2, která charakterizuje intoleranci jako neschopnost tolerovat

dva a více statinů v minimálních dávkách.

V našich podmínkách pracujeme s termíny:  kompletní statinová intolerance – neschopnost tolerovat ani jeden ze tří základních statinů v jejich obvyklé nejnižší počáteční dávce (rosuvastatin 5 mg, atorvastatin 10 mg, simvastatin 20 mg),  parciální statinová intolerance – neschopnost tolerovat statiny v podobě a dávkách nezbytných k dosažení cílových hodnot [14].

Terapeutický přístup k pacientům se statinovou intolerancí Podrobný návod, jak přistupovat k pacientům se statinovou intolerancí, je shrnut v tab. 4. Pro pacienty, kteří netolerují žádný statin v obvyklé počáteční denní dávce, vzniká doporučení pokusit se alespoň o velmi nízké dávky nebo nižší než denní dávkování. Mnohé studie u pacientů s hypercholesterolemií ukázaly, že dávky 5–10 mg rosuvastatinu nebo 10–20 mg atorvastatinu podávané každý den snížily LDL-c o 20–40 %. U pacientů s předchozí statinovou intolerancí se díky rosuvastatinu podávanému 1–2× týdně (průměrná dávka 10 mg/týden) podařilo snížit LDL-c o 23–29 % a byl velmi dobře tolerován u 74–80 % pacientů. [15,16].

163

Statinová intolerance a její praktická řešení

Tab. 4. Management pacientů s elevací CK a projevy myopatie asociované se statiny.

CK > ULN < 4× ULN, symptomy 0

• pokračovat v léčbě • poučit pacienta o nutnosti hlášení myalgie • zkontrolovat CK

CK > ULN < 4× ULN, symptomy +

• u pacienta v nízkém KV riziku přerušit podávání statinu na 2–4 týdny, kontrola CK • u pacienta ve vysokém KV riziku může být v terapii pokračováno, optimálně jiným statinem v nižší dávce • při trvání symptomů (souvislost se statinem nepravděpodobná) se lze vrátit k původnímu statinu • při odeznění symptomů volit preferenčně jiný statin, popř. lze i stejný statin v nižší dávce

CK > 4× ULN < 10× ULN, symptomy 0

• lze pokračovat v terapii statinem za kontroly CK za 1 týden, při přetrvávající elevaci CK zvážit změnu terapie (jiný statin, nižší dávka)

CK > 4× ULN < 10× ULN, symptomy +

• u pacienta v nízkém KV riziku přerušit podávání statinu na 2–4 týdny, kontrola CK • u pacienta ve vysokém KV riziku může být v terapii pokračováno, optimálně jiným statinem v nižší dávce • při trvání symptomů (souvislost se statinem nepravděpodobná) se lze vrátit k původnímu statinu • při odeznění symptomů volit preferenčně statin, popř. lze i stejný statin v nižší dávce

CK > 10× ULN bez ohledu na symptomy

• přerušit léčbu statiny • zkontrolovat renální funkce • monitorace CK

CK – kreatinkináza, ULN – horní hranice normy, KV – kardiovaskulární

Závěr Nežádoucí příznaky spojené s užíváním statinů a zejména pak svalové obtíže (myopatie asociované se statiny) jsou relativně častým důvodem pro přerušení či dokonce ukončení statinové terapie. Nicméně závěrem je potřeba zdůraznit několik skutečností.  Závažné nežádoucí účinky jsou velmi raritní.  Celé řadě nežádoucích účinků se lze vyhnout znalostí a respektováním možných rizikových faktorů rozvoje statinové intolerance, respektováním nejfrekventnějších lékových interakcí (amiodaron, propafenon, verapamil, diltiazem, amodipin, makrolidy, azolová antimykotika).  Pacientů s kompletní statinovou intolerancí (tzn. neschopnost tolerovat ani jeden ze tří základních statinů v jejich obvyklé nejnižší počáteční dávce – rosuvastatin 5 mg, atorvastatin 10 mg, simvastatin 20 mg) je velmi málo.  U pacientů, u nichž je indikována statinová léčba, bychom měli zvážit alespoň pozmě-

164



něné dávkovací schéma (minimální dávka statinu, popř. ordinovaná několikrát týdně).

Pro úplnost problematiky je potřeba dodat, že podrobný rozhovor s pacientem s vysvětlením nejen možných jiných příčin myalgií, ale také s vysvětlením heterogenity celé lékové skupiny a zdůrazněním důležitosti efektivní léčby, je nezbytností. Pokud i přesto je pacient přesvědčen, že by jeho obtíže mohly být způsobeny užívaným statinem, je jistě ke zvážení jeho záměna (přestože lékař si toto nemyslí), protože „bagatelizováním“ obtíží pacienta s tím, že se nejedná o statinovou intoleranci, docílíme pouze výrazného snížení adherence k léčbě.

Literatura 1. Souhrnné údaje o dodávkách léčivých přípravků do lékáren a jiných zdravotnických zařízení dle léčivé látky a cesty podání za rok 2011. Státní ústav pro kontrolu léčiv. Dostupné na: http://www.sukl. cz/rok-2011-1.

2. Souhrnné údaje o dodávkách léčivých přípravků do lékáren a jiných zdravotnických zařízení dle

léčivé látky a cesty podání za rok 2016. Státní ústav pro kontrolu léčiv. Dostupné na: http://www.sukl. cz/rok-2016-1.

3. Collins R, Reith C, Emberson J et al. Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy. Lancet 2016; 388(10059): 2532–2561. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31357-5.

4. Rojas-Fernandez CH, Goldstein LB, Levey AI et al.

The National Lipid Association’s Safety Task Force.

An assessment by the Statin Cognitive Safety Task Force: 2014 update. J Clin Lipidol 2014; 8 (Suppl 3): S5–S16. doi: 10.1016/j.jacl.2014.02.013.

5. Bays H, Cohen DE, Chalasani N et al. The National Lipid Association’s Safety Task Force. An assessment by the Statin Liver Safety Task Force: 2014 update.

J Clin Lipidol 2014; 8 (Suppl 3): S47–S57. doi: 10.1016/j.jacl.2014.02.011.

6. Laufs U, Filipiak KJ, Gouni-Berthold I et al. Practical aspects in the management of statin associated muscle symptoms (SAMS). Atheroscler Suppl 2017; 26: 45–55. doi: 10.1016/S1567-5688(17)30024-7.

7. Pella D, Gvozdjáková A, Lietava J et al. Myopatie asociovaná se statiny: klinické doporučení Slovenskej asociácie aterosklerózy a České společnosti pro aterosklerózu. AtheroRev 2016; 1(1): 7–13.

8. Derry S, Loke YK. Risk of gastrointestinal haemorrhage with long term use of aspirin: meta-analysis.

BMJ 2000; 231(7270): 1183–1187.

9. Baigent C, Blackwell L, Emberson J et al. Cholesterol Treatment Trialist’s (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376 (9753): 1670–1681. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61 350-5.

10. Thompson PD, Clarkson P, Karas RH. Statin associated myopathy. JAMA 2003; 289(13): 1681–1690. doi: 10.1001/jama.289.13.1681 11. Doseděl M, Malý J, Vlček J. Lékové interakce statinů, jejich klinická závažnost a management.

Remedia 2011; 21: 392–397.

12. Bultas J. Vzájemné srovnání statinů z pohledu farmakologa. Remedia 2013; 23: 143–150.

13. Prelle A, Tancredi L, Sciacco M et al. Retrospective study of a large population of patients with asymptomatic or minimally symptomatic raised serum creatine kinase levels. J Neurol 2002; 249(3): 305–311.

14. Backes JM, Moriarty PM, Ruisinger JF et al. Effects of once weekly rosuvastatin among patients with a prior statin intolerance. Am J Cardiol 2007; 100(3): 554–555. 10.1016/j.amjcard.2007.03.059.

15. Gadarla M, Kearns AK, Thompson PD. Efficacy od rosuvastatin (5 mg and 10 mg) twice a week in patients intolerant to daily statins. Am J Cardiol 2008; 101(12):1747–1748. doi: 10.1016/j. amjcard.2008.02.061.

16. Štulc T, Beránková Š, Češka R. Praktický přístup ke statinové intoleranci. Vnitř Lék 2015; 61(11): 936–941.

Doručeno do redakce: 4. 9. 2017 Přijato po recenzi: 8. 9. 2017

MU Dr. Michaela Šnejdrlová, Ph.D. www.vfn.cz michaelasnejdrlova@vfn.cz

www.kardiologickarevue.cz

Co nedělat a proč aneb kardiovaskulární prevence ve světle posledních doporučení M. Šatný III. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu, 1. LF UK a VFN v Praze

Souhrn Nejnovější doporučení pro management dyslipidemií přicházejí staronově s konceptem racionalizace procesu diagnostiky, léčby a následné dispenzarizace našich pacientů. Daleko častěji se v nich totiž pojednává o tom, co není doporučováno dělat a proč. V celém managementu dyslipidemií se jedná o dílčí kroky, kterých bychom se měli vyvarovat, jelikož ve světle posledních studií nejsou přínosem. Vezmeme-li celý proces chronologicky, tak bychom neměli používat stratifikaci kardiovaskulárního rizika dle systému SCORE u osob mladších 40 let a u těch s diabetem, chronickým renálním onemocněním či familiární hypercholesterolemií. Pokud budeme hovořit o léčbě dyslipidemií, je samozřejmě lékem volby statin, a to i u léčby smíšené dyslipidemie. K němu lze pak při hodnotách triglyceridů nad 2,3 mmol/l u rizikových pacientů s výhodou přidat do kombinace fenofibrát. Existuje několik skupin pacientů, u kterých bychom se měli statinů vyvarovat nebo jejich indikaci minimálně velmi pečlivě zvážit. Jedná se o pacienty se srdečním selháním bez jiné indikace k léčbě statiny, dále o pacienty s aortální stenózou bez postižení koronárních tepen, pacienty s autoimunitními chorobami či pacienty závislé na dialýze bez koexistujícího kardiovaskulárního onemocnění. Je-li již léčba zahájena, měla by být adekvátně monitorována, přičemž bychom si měli dát pozor na nadměrné kontroly a neindikované přerušování terapie. Pokud se zaměříme na naše léčebné cíle, stále platí, že primárním léčebným cílem je LDL cholesterol, sekundárním pak non-HDL cholesterol, nikoli HDL cholesterol.

Klíčová slova guidelines – dyslipidemie – diagnostika – léčba – dispenzarizace – kreatinkináza – alaninaminotransferáza

What should not be done and why – cardiovascular prevention in the light of the latest recommendations Abstract Last guidelines for the management of dyslipidaemia show us a new concept of rationalization of the diagnostic process, treatment and follow-up of our patients. In the new guidelines there is much more discussion about what should not be done and why. They mention a lot of particular steps which we should avoid, because they bring no benefit in the light of the latest studies. Let’s go through the whole process chronologically. According to the new guidelines we should not use the SCORE system for stratification of cardiovascular risk in patients younger than 40 years of age, in those with diabetes, chronic kidney disease or familial hypercholesterolemia. As for dyslipidaemia treatment, statins are still the drug of choice, also in the case of mixed dyslipidemia. Fenofibrate can be added to a statin when triglyceride levels exceed 2.3 mmol/L in high-risk patients. There are several groups of patients in whom statin therapy should be avoided, e. g. patients with heart failure without other indications, patients with aortic stenosis with coronary artery disease, autoimmune diseases, dialysis-dependent CKD without other cardiovascular disease. Treatment should be adequately monitored, over-monitoring and treatment interruptions should be avoided. Treatment goals continue to be the same – primary goal is LDL cholesterol, secondary goal non-HDL cholesterol – but not HDL cholesterol.

Keywords guidelines – dyslipidaemia – diagnostics – treatment – dispensarisation – creatine kinase – alanine transferase

Pár slov úvodem Nejnovější doporučení pro management dyslipidemií přicházejí staronově s konceptem racionalizace procesu diagnostiky, léčby a následné dispenzarizace našich pacientů. Daleko častěji se v nich totiž pojednává o tom, co není doporučováno a proč. V celém managementu dyslipidemií se jedná o dílčí kroky, kterých bychom se měli vyvarovat, jelikož ve světle posledních studií nejsou přínosem. V následujících několika kapitolách projdeme chronologicky celý proces diagnostiky, léčby a sledování pacientů s dyslipidemií.

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(3): 165– 167

U koho nestanovovat celkové kardiovaskulární riziko dle systému SCORE? Na samém počátku našeho léčebného snažení by mělo samozřejmě být zhodnocení kardiovaskulárního (KV) rizika pacienta, od kterého se následně bude odvíjet strategie léčby.

Celkové KV riziko vypočtené na základě systému SCORE není doporučeno stanovovat u osob mladších 40 let, dále pak u pacientů s diabetem, chronickým renálním onemocněním nebo familiární hypercholesterolemií.

U těchto mladých pacientů bude vypočtené KV riziko a priori nízké, proto je výhodnější u nich využít tabulku relativního rizika (tab. 1) nebo tzv. vaskulární rizikový věk, které nám dávají daleko lepší představu o skutečné rizikovosti těchto pacientů. Jak je zřejmé z výše uvedeného, vypočtené KV riziko je někdy velmi zavádějící, proto ho musíme vždy brát v kontextu daného pacienta a jeho dílčích rizikových faktorů. Opačným příkladem k výše uvedené problematice mladých rizikových pacientů jsou osoby vyššího věku, které se

165

Co nedělat a proč aneb kardiovaskulární prevence ve světle posledních doporučení

Tab. 1. Tabulka relativního rizika. Upraveno dle [1].

Nekuřák systolický tlak (mm Hg)

Kuřák

180

3

3

4

5

6

180

6

7

8

10

12

160

2

3

3

4

4

160

4

5

6

7

8

140

1

2

2

2

3

140

3

3

4

5

6

120

1

1

1

2

2

120

2

2

3

3

4

4

5

6

7

8

4

5

6

7

8

celkový cholesterol (mmol/l)

Tab. 2. Laboratorní kontroly u pacientů s dyslipidemií. Upraveno dle [1].

Kontrola lipidogramu 1. před zahájením léčby • minimálně dvě měření v odstupu 1–12 týdnů 2. hypolipidemická léčba • 4–12 týdnů po zahájení léčby, resp. po změně dávky – takto nutno postupovat, dokud není dosaženo cílových hodnot LDL cholesterolu • 1× ročně, pokud je dosaženo cílových hodnot LDL cholesterolu

celkový cholesterol (mmol/l)

chází k poklesu KV morbidity, což nám dokázaly např. studie Helsinki Heart Study (HHS), Veterans Affairs High density lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT), Fenofibrate Intervention Event Lowering in Diabetes (FIELD) či Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD).

Těhotenství a kojení

2. hypolipidemická léčba • 8–12 týdnů po zahájení léčby, resp. po změně dávky • jinak není rutinní kontrola jaterních testů doporučována

Tento bod je zde uveden jen pro úplnost. Jak je dobře známo, statiny jsou kontraindikovány v těhotenství a při kojení. Tedy, pokud je shledána indikace k terapii statiny u fertilních žen, je zásadní, aby byly konfrontovány s faktem, že v průběhu této terapie je nezbytné užívání kontraceptiv.

Kontrola CK

Pacienti vysokého věku

1. před zahájením léčby

Kontrola jaterních testů, resp. ALT 1. před zahájením léčby

kvůli svému věku mohou jevit často rizikovějšími, než ve skutečnosti jsou. Proto je vždy nasnadě pečlivě zvážit indikaci medikamentózní léčby, a případně tak zabránit zbytečné polypragmazii.

zovacími metodami není doporučováno a je ke zvážení pouze v případech, kdy vypočtené KV riziko je na hranici mezi dvěma kategoriemi, a mělo by tedy význam využití zobrazovací metody jako modifikátoru rizika.

To, že lze dobře vedenou léčbou dyslipidemie docílit i ve vysokém věku redukce KV morbidity a mortality, nám dokumentovala celá řada studií, např. Studies Assessing Goals in the Elderly (SAGE), The Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER), Heart Protection Study (HPS) a další. Nicméně nesmíme zapomínat, že se jedná o pacienty křehké, s celou řadou komorbidit, a je proto nutné začínat léčbu méně razantně, s postupným navyšováním dávek hypolipidemik. Cílové hodnoty jsou pak pro tuto populaci stejné jako pro mladší dospělé.

Jak neposuzovat preklinickou aterosklerózu?

Koho a jak neléčit?

Srdeční selhání

Existuje několik skupin pacientů, jež jsou samostatně diskutovány v rámci posledních doporučení ve vztahu k léčbě, resp. k terapeutickému nihilizmu.

Byly provedeny dvě velké randomizované kohortové studie, které neprokázaly benefit v redukci KV morbidity a mortality při podávání statinu u pacientů se systolickým srdečním selháním (SS), avšak na straně druhé existuje i práce, z níž vyplynulo, že není jediný důvod k přerušení již zavedené léčby statinem u pacientů se SS. Resumé tedy zní, že pokud není jiná indikace, není SS indikací k zahájení terapie statinem.

2. hypolipidemická léčba • rutinní kontrola CK se nedoporučuje • kontrola CK je nutná v případě přítomnosti symptomů – myalgií, svalové slabosti, atd.

ALT – alaninaminotrasferáza, CK – kreatinkináza

Nutnou poznámkou je fakt, že při posuzování preklinické aterosklerózy již není považováno vyšetření intimomediální tloušťky (IMT) karotid za marker vyššího rizika, jelikož jde o vyšetření s možným subjektivním zkreslením, bez jasné standardizace. Dle posledních studií nemá měření IMT žádnou přidanou hodnotu oproti běžným skórovacím systémům. Význam má pouze posuzování aterosklerotických plátů a event. stenóz karotického řečiště.

V doporučeních je pak uvedeno, že rutinní stanovování preklinické aterosklerózy zobra-

166

Smíšená dyslipidemie Ve světle posledních studií není v léčbě smíšené dyslipidemie lékem první volby monoterapie fenofibrátem, ale statin, který lze event. kombinovat s fenofibrátem u pacientů s triglyceridy > 2,3 mmol/l, u nichž se nepodařilo dosáhnout normalizace triglyceridů režimovými opatřeními. Při takto vedené léčbě do-

Aortální stenóza Není novinkou, že aortální stenóza zvyšuje riziko KV morbidity a mortality, nicméně toho

www.kardiologickarevue.cz

Co nedělat a proč aneb kardiovaskulární prevence ve světle posledních doporučení

času nejsou k dispozici data, která by dokazovala, že by razantní léčba statiny vedla k jeho redukci. Podle studií Scottish Aortic Stenosis and Lipid Lowering Trial, Impact on Regression (SALTIRE), SEAS či Incremental End-points Trough Aggresive Lipid-lowering Trial (IDEAL) a dalších lze usuzovat, že léčba statiny nemá vliv ani na redukci KV rizika, ani na progresi ať již známé nebo dosud latentní aortální stenózy. Pokud tedy není jiná indikace k hypolipidemické léčbě, tuto v případě prosté aortální stenózy nezahajujeme.

Jaké nejsou naše léčebné cíle?

Jako tomu bylo již ve starších doporučeních, primárním léčebným cílem je hodnota LDL cholesterolu dle kategorie KV rizika, přičemž sekundárním cílem je hodnota non-HDL cholesterolu, která lépe odráží komplexní aterogenní potenciál krevních lipidů včetně tzv. remnantních částic. V doporučeních nefiguruje jako léčebný cíl hodnota HDL cholesterolu, jelikož dosud prezentované studie nepřinesly jasnou odpověď na to, jaká by jeho hladina měla být, aby se dalo hovořit o jeho ateroprotektivitě, nicméně z dat velkých epidemiologickým studií vyplývá, že hodnoty < 1,2 mmol/l u žen a < 1 mmol/l u mužů jsou spojeny se zvýšeným rizikem. Závěrem lze shrnout, že role HDL cholesterolu v procesu aterosklerózy je velmi komplexní a vyžaduje další studium.

Jak pacienty nesledovat – jsou naše kontroly vždy adekvátně načasované?

V současných doporučeních managementu dyslipidemií je celá jedna kapitola věnována tomu, jaké laboratorní parametry u našich pacientů kontrolovat, jak často tak činit a jak v případě různých nálezů postupovat. Pro názornost jsou v tab. 2 uvedeny postupy při kontrolách pacientů.

Na tomto místě je nutné podotknout, že dnes běžně užívaná hypolipidemika jsou velmi bezpečná s minimálními nežádoucími účinky, proto je frekvence kontrol navržená doporučeními nízká.

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(3): 165– 167

Tab. 3. Doporučené postupy v managementu dyslipidemie při jednotlivých laboratorních nálezech. Upraveno dle [1].

Jaterní testy 1. ALT < 3× ULN – pokračovat v terapii, kontrola za 4–6 týdnů 2. ALT > 3× ULN – nutná redukce dávky statinů, resp. jejich event. vysazení, poté kontrola za 4–6 týdnů, pokud přetrvává elevace i po vysazení statinů je nutno zvažovat v diferenciální diagnostice jinou etiologii elevace jaterních testů Kreatinkináza 1. pokud je CK > 4× ULN před zahájením léčby, je tato kontraindikována 2. pokud je CK > 10× ULN v průběhu léčby, ukončujeme léčbu statiny, kontrolujeme renální funkce a CK á 14 dní, vyčkáme normalizace, poté možno znovu zahájit léčbu 3. pokud je CK < 10× ULN a pacient je asymptomatický, léčbu neukončujeme a pacienta pravidelně kontrolujeme 4. pokud je CK < 10× ULN a pacient má svalové symptomy, léčbu statinem ukončíme a monitorujeme CK, po její normalizaci je možné znovu zahájit hypolipidemickou léčbu 5. pokud je CK < 4× ULN a pacient má symptomy, monitorujeme symptomy a CK, pokud toto přetrvává, ukončujeme léčbu statiny, provedeme kontrolu symptomů za 6 týdnů, poté zvážíme záměnu za jiný statin, kombinační léčbu či alternativní podávání statinů ALT – alaninaminotrasferáza, CK – kreatinkináza, ULN – horní hranice normy

Co nedělat, pokud zjistíme odchylky dílčích laboratorní parametrů?

Jak se traduje, neléčíme laboratorní hodnoty, ale pacienty. Bylo by chybou KV rizikovým pacientům nedopřát adekvátní léčbu v domnění, že na základě laboratorních parametrů není léčba tolerována, resp. by mohla být kontraindikována. V tomto směru nacházíme v doporučeních ujištění, že dané parametry jsou akceptovatelné a není důvod léčbu přerušovat. Nicméně vždy bychom měli zbystřit, pokud má pacient jakékoli subjektivní příznaky, a vždy bychom měli zajistit odpovídající dovyšetření.

V tab. 3 je opět pro přehlednost uvedeno, jak se vypořádat s nastalými situacemi u pacientů léčených statiny.

Závěr V krátkosti zde byla demonstrována nová evropská doporučení managementu dyslipidemií v opačném světle, než se s nimi běžně setkáme.

Je nutné si uvědomit hlavně fakt, že indikace statinů není vždy tak jednoduchá, jak by se na první pohled mohla zdát. Na straně druhé je třeba kriticky hodnotit laboratorní parametry léčených a vždy brát v potaz jejich subjektivní obtíže a jejich charakter, abychom aktivně podporovali dobrou adherenci k léčbě a snižovali riziko vzniku statinové pseudointolerance.

Práce byla podpořena grantem AZV 15-28277A.

Literatura 1. Catapano AL, Graham I, De Backer G et al.

2016 ESC/ EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J 2016; 37(39): 2999– 3058. doi: 10.1093/ eurheartj/ ehw272.

Doručeno do redakce: 10. 8. 2017 Přijato po recenzi: 22. 8. 2017

MU Dr. Martin Šatný www.vfn.cz martin.satny@vfn.cz

167

Je srdcové zlyhávanie so zachovalou ejekčnou frakciou vážne ochorenie?

J. Murín1, M. Macháčová2, R. Compagnon3, J. Bulas1, M. Wawruch4 1

I. interná klinika LF UK a UN Bratislava Praktický lekár pre dospelých, MIMAD s.r.o., Topoľčany 3 Praktický lekár pre dospelých, MEDIROM s.r.o, Bratislava 4 Ústav klinickej farmakologie LF UK a UN Bratislava 2

Súhrn Srdcové zlyhávanie má dnes vysokú prevalenciu aj incidenciu. V klinickej praxi poznáme dve základné formy tohoto ochorenia. Málo údajov máme o príčinách, o patogenéze a o spôsobe úmrtia hlavne u chorých so srdcovým zlyhávaním so zachovalou ejekčnou frakciou ľavej komory. Je čas sa týmto ochorením zapodievať, aby sme mohli praznivo ovplyvniť jeho patogenézu, ale hlavne morbiditu a mortalitu. Dnes nevieme, či mechanizmy náhlej smrti alebo fatálneho zlyhania srdcovej pumpy sú podobné ako u systolického srdcového zlyhávania alebo sú rozdielne. Isté klinické skúsenosti poukazujú na to, že mortalita u srdcového zlyhávania so zachovalou ejekčnou frakciou pri zlyhávaní „srdca ako pumpy“ je rozdielna od systolického srdcového zlyhávania, a prechádza cestou progresívnej pľúcnej hypertenzie, cestou pravo-komorového zlyhávania, cestou renálnej venóznej kongescie a následného zlyhávania renálnej funkcie, a následne neskôr cestou multiorgánovej dysfunkcie – zlyhávania. Prezentujeme údaje z literatúry, a to z randomizovaných klinických štúdií a z epidemiologických štúdií: väčšina chorých so srdcovým zlyhávaním so zachovalou ejekčnou frakciou zomiera na kardiovaskulárnu príčinu. Špecifické príčiny kardiovaskulárneho úmrtia sú však v štúdiách nedostatočne definované. Náhle úmrtie predstavuje asi 30–40 % medzi úmrtiami a časté sú tu aj non-kardiovaskulárne úmrtia (asi 20–30% zastúpenie). Získavanie týchto údajov je potrebné preto, aby sme priaznivo ovplyvnili prognózu týchto ťažko chorých.

Kľúčové slová srdcové zlyhávanie so zachovalou ejekčnou frakciou – mortalita – klinické štúdie

Is heart failure with preserved ejection fraction a serious illness?

Abstract Heart failure today has a high prevalence and incidence. In clinical practice, we recognize two basic forms of this disease. We have little data on the causes, the pathogenesis and the way of death, especially in patients with heart failure with the left ventricle's "preserved ejection fraction". It is time to indulge this disease so that we can affect its pathogenesis, but especially morbidity and mortality. We do not know today whether the mechanisms of sudden death or fatal heart pump failure are similar to those of systolic heart failure or are different. Some clinical experience has shown that mortality in "preserved ejection fraction" heart failure as a "cardiac pump" failure is different from systolic heart failure and passes through progressive pulmonary hypertension, right ventricular failure, renal venous congestion, and subsequent renal function failure, and subsequently later via multi-organ dysfunction – failure. We present literature data from randomized clinical trials and epidemiological studies: most heart failure patients with "preserved ejection fraction" die from cardiovascular causes.

However, specific causes of cardiovascular death are poorly defined in the studies. Sudden death accounts for about 30–40% of deaths, and there are frequent non-cardiovascular deaths (about 20–30%). The acquisition of these data is necessary in order to favorably influence the prognosis of these severely ill patients.

Keywords heart failure with preserved ejection fraction – mortality – clinical studies

Úvod Napriek zvýšenej incidencii a prevalencii chronického srdcového zlyhávania (SZ) nie sú naše vedomosti o príčinách ochorenia, o jeho patogenéze a o spôsobe úmrtia u chorých so SZ so zachovalou ejekčnou frakciou (heart failure with preserved ejection fraction – HFpEF) dostatočné [1,2]. A toto ochorenie pritom predstavuje asi polovicu chorých s chronickým SZ. Nie sme u nich úspešní ani v liečbe, a tým ani v ovplyvnení ich morbidity/mortality. Uva-

168

žuje sa, že je to spôsobené značnou heterogenitou klinických charakteristík (tzv. profilov či fenotypov) ochorenia [3,4]. Čakáme preto na rozpoznanie a rozuzlenie špecifických kardiovaskulárnych (KV), ale i nekardiovaskulárnych mechanizmov, ktoré „poháňajú“ toto ochorenie či jeho progresiu. Práve tie stoja za epizódami náhlych zhoršení a iste prispievajú aj k terminálnej fáze ochorenia, t.j. k úmrtiu pacientov [5]. Podľa klinických štúdií u chorých so HFpEF je tiež veľmi vysoká KV morta-

lita, len o málo nižšia ako je tomu u prípadov „systolického SZ“ (SZ s redukovanou ejekčnou frakciou – HFrEF). Ide tu jednak o náhlu smrť, jednak aj o úmrtie pre zlyhanie srdca „ako pumpy“ [6]. Čo dnes nevieme, je či mechanizmy náhlej smrti alebo fatálneho zlyhania srdcovej pumpy sú u HFpEF rovnaké ako u chorých so HFrEF, alebo sú rozdielne. U HFrEF stoja za „náhlou“ smrťou obvykle ventrikulárne arytmie, ktoré sú veľmi časté [7], ale nevieme veľa o arytmiách u HFpEF [8].

www.kardiologickarevue.cz

Je srdcové zlyhávanie so zachovalou ejekčnou frakciou vážne ochorenie?

Isté klinické skúsenosti poukazujú na to, že mortalita u HFpEF nie je formou klasického „zlyhania pumpy“ (ako tomu býva u HFrEF), ale prechádza cestou progresívnej pulmonálnej hypertenzie, cestou pravokomorového zlyhávania, cestou renálnej venóznej kongescie a následného zlyhávania renálnej funkcie, pričom neskôr je to s vývojom multiorgánovej dysfunkcie/zlyhania. Presnejšie rozpoznanie spôsobov úmrtí u osôb so HFpEF je dôležité i preto, aby sme vedeli „zasiahnuť“ do patomechanizmov tohoto nežiaduceho vývoja, jednak v individuálnych prípadoch chorých, jednak pri plánovaní klinických štúdií v tejto oblasti. Významné informácie je možné získať len systematickým študovaním príčin úmrtí u pacientov so HFpEF, a to v randomizovaných klinických štúdiách či v epidemiologických štúdiách vykonaných v posledných 2–3 dekádach.

Analýza príčin mortality u chorých so HFpEF Vaduganathan et al [9] hľadali v písomníctve (v angličtine) práce zaoberajúce sa aj príčinami úmrtí chorých so HFpEF v období od januára 1985 do decembera 2015. Štúdie museli trvať aspoň 1 mesiac z hľadiska sledovania chorých, sledovaní mali mať jasne definovanú ejekčnú frakciu ≥ 40 %, hodnotila sa nielen celková mortalita, ale aj jej jednotlivé súčasti, t.j. spôsob/príčina úmrtia: pre SZ, náhlym úmrtím, úmrtím pre akútny infarkt myokardu, pre mozgovú porážku, pri liečebnom zákroku, či inou príčinou úmrtia. Snažili sa získať informáciu aj o non-KV príčine úmrtia: na rakovinu, pre infekciu/sepsu, respiračnou príčinou, renálnou príčinou, gastrointestinálnou príčinou, pri diabete, traumatickou príčinou, suicidiom alebo inou príčinou.

Autori našli 320 štúdií s mortalitnými údajmi a z nich v 32 štúdiách (8 randomizovaných zaslepených štúdií a 24 epidemiologických štúdií) našli potrebné a užitočné údaje o spôsobe/príčine úmrtí, no a tie nakoniec analyzovali. Celkom 4 z 8 štúdií (randomizovaných) uvádzali údaje o náhlej smrti a o náhlej kardiálnej smrti, pričom 5 z 8 týchto štúdií uvádzalo aj údaje o úmrtí na SZ. A spomedzi 24 epidemiologických štúdií 5 z nich uvádzalo tiež údaje o náhlej smrti, o náhlej srdcovej smrti a 7 z nich aj údaje o úmrtí na SZ. V rôznych týchto štúdiách boli jednotlivé príčiny úmrtia „rôzne definované“, ale i toto je už pokrok, ako „rozpoznávať“ spôsob akým HFpEF vedie k úmrtiu chorých.

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(3): 168– 171

Randomizované klinické štúdie (spolu mali zaradených do sledovania asi 3 800 chorých) ponúkli lepšie výsledky ako epidemiologické štúdie a sledovanie chorých trvalo od 1 mesiaca po 50 mesiacov (> 4 roky). KV príčiny úmrtia predstavovali asi dve tretiny úmrtí (60–70 %) a non-KV príčiny zbytok úmrtí (20–30 %). Epidemiologické štúdie mali rôzny počet sledovaných pacientov, ale mali dlhšie trvanie či sledovanie chorých (12–116 mesiacov) – a tu KV príčiny úmrtí predstavovali v priemere 58 % z celkovej mortality (medián, rozsah: 14–83 %). Údaje o jednotlivých typoch KV mortality boli dostupné v piatich randomizovaných štúdiách [10–12]: 1) Tri tieto štúdie (I-PRESERVE, CHARM-Preserve, TOPCAT), kde bolo najviac KV úmrtí, mali výskyt náhlej srdcovej smrti asi v 40 % prípadov, výskyt úmrtí v dôsledku zhoršenia SZ bol 20–30 % a výskyt úmrtí pre infarkt myokardu či pre cievnu mozgovú príhodu predstavoval asi 5–15 % prípadov.

2) Vo dvoch ostatných štúdiách bol veľký rozptyl údajov, a tu bolo na čele KV úmrtí zlyhanie srdca ako pumpy (v jednej štúdii v 40 % a v druhej až v 82 %). Aj epidemiologické štúdie ponúkajú údaje o jednotlivých typoch KV mortality [13–15] – náhle úmrtie/náhle srdcové úmrtie tu zodpovedalo za 20–28 % prípadov úmrtí, úmrtie pre progresiu SZ (pumpové zlyhanie) zodpovedalo za 17–60 % prípadov (v jednej z týchto štúdií – Minnesota Heart Survey bolo 55 % prípadov úmrtí v kategórii „iné KV úmrtie“). Údaje o jednotlivých typoch non-KV mortality boli dostupné z troch randomizovaných klinických štúdií – dominantnou príčinou úmrtí tu bola rakovina (30–40 % úmrtí), potom to boli infekcie/sepsa (asi 25 % úmrtí) a nasledovali iné príčiny mortality (pľúcne/respiračné, gastrointestinálne, renálne – spolu tvorili < 10–15 % úmrtí). Sú k dispozícii podobné údaje z dvoch epidemiologických štúdií, ale hlavne z Japonskej štúdie (JCARE-CARD) [15] – rakovina zodpovedala za 33 % úmrtí, infekcia/sepsa za 29 % úmrtí, respiračná príčina úmrtí tvorila 15–30 %, ostatné príčiny boli minoritné.

Predošlé údaje možno zhrnúť nasledovne: 1) Väčšina chorých so HFpEF zomiera pre KV príčinu.

2) Špecifické príčiny KV úmrtia sú však v štúdiách "nedostatočne" definované či rozdeľované, napr. na náhle úmrtie alebo úmrtie v súvise so zlyhaním srdcovej pumpy.

3) Náhle úmrtie, zdá sa, predstavuje asi 30–40 % medzi KV úmrtiami.

4) Non-KV úmrtia sú u týchto chorých tiež časté a významné, predstavujú 20–30 % týchto úmrtí.

Prirodzený priebeh a progresia SZ v prípade chorých s redukovanou ejekčnou frakciou (≤ 50 %) (t.j. systolické SZ, HFrEF) je vcelku dnes dobre opísaný a charakterizovaný. Isté užitočné a detailné údaje o príčinách úmrtia ponúka štúdia PARADIGM-HF (Prospective Comparison of Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitor with Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor to Determine Impact on Global Mortality in Morbidity in Heart Failure) [16]. V štúdii registrovali 1 546 úmrtí v priebehu 27 mesiacov priemerného sledovania chorých, a 81 % úmrtí bolo KV – 45 % prípadov bola náhla srdcová smrť a 26 % prípadov bolo zlyhanie srdca ako pumpy – takže 70 % prípadov mortality u systolického SZ pripadá na náhle srdcové úmrtie či na zlyhanie srdcovej pumpy.

Napriek heterogenite populácie chorých so HFpEF, napriek rôznym kritériám výberu chorých do štúdií, napriek rôznym designom štúdií predsa len môžeme z týchto údajov extrahovať informácie o spôsobe či o príčine úmrtí. Aj v tomto prípade dominuje KV úmrtie (podľa randomizovaných klinických štúdií) s 60–70 %, hoci v epidemiologických štúdiách sú to nižšie čísla (50–60 %).

Problémom v týchto štúdiách je, či sem boli zaradení správni pacienti, t.j. osoby so HFpEF. Kritériom k zaradeniu pacientov bola obvykle námahová intolerancia a dyspnoe, avšak tieto symptómy sú časté i u osôb bez HFpEF, napr. u obéznych, u osôb s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc a u osôb so syndrómom sleep apnoe [17]. A v epidemiologických štúdiách s chorými so HFpEF bývajú obvykle starší pacienti a osoby s mnohými komorbiditami, pričom niektoré významne ovplyvňujú morbiditu i mortalitu (glomerulárna filtrácia < 30,0 ml/min, aktívne onkologické ochorenie, pokročilé pľúcne ochorenie a pod.) Potom je ťažké určiť, či príčinou úmrtia bolo SZ alebo pokročilá komorbidita.

Zomierajú chorí so HFpEF na zhoršenie stavu SZ, t.j. na progresiu myokardiálnej dysfunkcie?

Dotýka sa to asi 20–30 % chorých, približne s rovnakým zastúpením u systolického SZ

169

Je srdcové zlyhávanie so zachovalou ejekčnou frakciou vážne ochorenie?

i u HFpEF. Nie je však jednoduché pripísať úmrtie chorého tejto „patogenéze“, nakoľko často potvrdzujeme túto príčinu úmrtia len vtedy, keď vylúčime ostatné príčiny. Prípady vývoja kardiogénneho šoku či vývoja stavov s nízkym výdajom krvi zo srdca sú u HFpEF omnoho menej časté, ako je to u prípadov so systolickým SZ, hlavne vtedy, keď chýbajú prejavy zlyhávania pravého srdca. Je to ťažké preukázať u HFpEF preto, že tu často býva multiorgánová dysfunkcia či zlyhávanie, a nielen zlyhávanie srdca.

Ako je to s náhlym úmrtím u HFpEF? Náhle úmrtie zodpovedá za asi 25 % prípadov celkovej mortality chorých a asi za 40 % prípadov KV mortality (podľa nedávnych klinických štúdií). A potom by aj HFpEF mohlo profitovať z intervencií „proti náhlej smrti“? V tom prípade však potrebujeme definovať „parametre/charakteristiky“ týchto chorých, ktorým by sme ponúkli liečebný prístup k prevencii náhlej smrti. Problém predstavuje skutočnosť, že publikované štúdie u chorých so HFpEF neponúkajú dostatočné, t.j. detailné údaje pre oddelenie „náhlej srdcovej smrti“ od „náhlej smrti“. Ide hlavne o informáciu, kedy pacient zomrel a aké ťažkosti, prejavy mal v bezprostrednom období pred úmrtím – obvykle je to obdobie 1 hod pred úmrtím [7,18,19].

A tu je treba zlepšiť získavanie údajov o príčine úmrtí u týchto chorých. Nevyhnutné je získavať údaje pitevné, údaje od záchrannej služby, údaje zdravotné z „intenzívok“, údaje z monitorovania srdcového rytmu a pod. Zdá sa však, že sa tu zlepšujeme. Dnešné odhady o výskyte náhlej smrti u HFpEF nemusia reprezentovať pravé arytmické (ventrikulárne arytmie) príhody. Potom nemožno očakávať ich prevenciu implantáciou defibrilátora (ICD).

Terminálnou arytmickou udalosťou môže byť asystolia, elektro-mechanická disociácia, významná bradyarytmia – hlavne u starších osôb so HFpEF. Významne na náhlom úmrtí môže participovať aj masívna pľúcna embolizácia, mozgová cievna príhoda, disekcia aorty a pod. Ale môžu to byť i akútne koronárne príhody, nakoľko ide o starších pacientov s významným zastúpením ischemickej choroby srdca. U chorých so systolickým SZ prebiehajú isté štúdie s implantáciou ICD v prevencii náhlej srdcovej smrti. U HFpEF je to oveľa ťažšie, lebo náhla smrť je i tu pomerne častá, ale často nejde o „náhlu srdcovú (arytmickú) smrť“.

170

Ako sa dostať ďalej v oblasti zisťovania príčin mortality u HFpEF? Nie je to ľahká úloha. Treba nazbierať údaje v období tesne pred úmrtím týchto pacientov.

Je však treba aj „štandardizácia protokolu“, ktorý všetky údaje zachytáva [19,20]. Problém je, že tieto „protokoly“ nie sú „ušité“ na SZ, ale sú obecne pre KV ochorenia. Niektorí experti, napr. Narang et al [21], rozlišujú v prípade úmrtia u SZ nielen spôsob či mechanizmus úmrtia (napr. hypoxické respiračné zlyhanie), ale aj príčinnú okolnosť – prispievajúcu k úmrtiu, napr. pneumóniu. Všetci si uvedomujú, že získavanie týchto údajov/informácií bude veľmi ťažké a namáhavé.

V klinickej praxi zomierajú chorí so HFpEF často pre progresiu pravokomorového zlyhania, pre pľúcnu hypertenziu, pre zlyhanie obličky či pre multiorgánové zlyhanie – a ak by išlo o systolické SZ, tak by boli tieto úmrtia „vedené“ ako „úmrtie pre zlyhanie srdca“, no a nebolo by správne začlenené. A u systolického SZ, ak chorý náhle zomrie a bol predtým v stabilnom stave, tak sa predpokladá u neho vývoj ventrikulárnej tachyarytmie s náhlou srdcovou smrťou.

Avšak u HFpEF je to nepravdepodobné pre väčšiu „zložitosť“ tohoto ochorenia a pre veľký výskyt sprievodných komorbidít.

Záver Len ojedinelé klinické štúdie u chorých so HFpEF si všímajú príčiny a spôsobu úmrtia chorých. Aj u týchto chorých dominujú KV príčiny úmrtia. Je treba zlepšiť získavanie údajov o chorých so HFpEF pred úmrtím a v súvislosti s ním, t. j. čo stav choroby destabilizovalo a akým spôsobom (prečo?) chorý zomrel.

Tiež potrebujeme väčšiu pitvanosť týchto pacientov. Vhodné by bolo aj monitorovanie rytmu týchto pacientov v dlhodobom časovom režime. Možno potom predpokladať, že by sme lepšie rozpoznali patológiu a patomechanizmus úmrtia. Dovoľovalo by to následne hľadať prístupy k prevencii a k liečbe týchto stavov. Nevyhnutné sú pre nás údaje z registrov o týchto chorých, aby sme rozumeli „prirodzenému vývoju ochorenia“. A iste potom prídu na rad i klinické štúdie s intervenciou pre oddialenie úmrtia.

Práca bola podporená grantom VEGA 1/0112/17.

Literatúra 1. Ambrosy AP, Fonarow GC, Butler J et al. The global health and economic burden of hospitalizations

for heart failure: lessons learned from hospitalized heart failure registries. J Am Coll Cardiol 2014; 63(12): 1123–1133. doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.053.

2. Butler J, Fonarow GC, Zile MR et al. Developing therapies for heart failure with preserved ejection fraction: current state and future directions. J Am Coll Cardiol Heart Fail 2014; 2(2): 97–112. doi: 10.1016/j. jchf.2013.10.006.

3. Vaduganathan M, Michel A, Hall K et al. Spectrum of epidemiological and clinical findings in patients with heart failure with preserved ejection fraction stratified by study design: a systematic review. Eur J Heart Fail 2016; 18(1): 54–65. doi: 10.1002/ejhf.

442.

4. Senni M, Paulus WJ, Gavazzi A et al. New strategies for heart failure with preserved ejection fraction: the importance of targeted therapies for heart failure phenotypes. Eur Heart J 2014; 35(40): 2797–2815. doi: 10.1093/eurheartj/ehu204.

5. Greene SJ, Gheorghiade M. Matching mechanism of death with mechanism of action: considerations for drug development for hospitalized heart failure. J Am Coll Cardiol 2014; 64(15): 1599–1601. doi: 10.1016/j.jacc.2014.06.1199.

6. Chan MM, Lam CS. How do patients with heart failure with preserved ejection fraction die? Eur J Heart Fail 2013; 15(6): 604–613. doi: 10.1093/eurjhf/ hft062.

7. Moss AJ, Hall WJ, Cannom DS et al. Improved survival with an implanted defibrillator in patients with coronary disease at high risk for ventriculr arrhythmia. Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial Investigators. N Engl J Med 1996; 335(26): 1933–1940.

8. Vaduganathan M, Patel RB, Shah SJ et al. Sudden cardiac death in heart failure with preserved ejection fraction: a target for therapy? Heart Fail Rev 2016; 21(4): 455–462. doi: 10.1007/s10741-016-9525-z.

9. Vaduganathan M, Patel RB, Michel A et al. Mode of death in heart failure with preserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol 2017; 69(5): 556–569. doi: 10.1016/j.jacc.2016.10.078.

10. Zile MR, Gaasch WH, Anand IS et al. I-PRESERVE Investigators. Mode of death in patients with heart failure and a preserved ejection fraction: results from the Irbesartan in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction Study (I-PRESERVE) trial. Circulation 2010; 121(12): 1393–1405. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.909614.

11. Solomon SD, Wang D, Finn P et al. Effect of candesartan on cause-specific mortality in heart failure patients: the Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) program. Circulation 2004; 110(5): 2180–2183. doi: 10.1161/01.CIR.0000144474.65922.AA. 12. Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF et al. TOPCAT Investigators. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2014; 370(5): 1383–1392. doi: 10.1056/NEJMoa1313731.

13. Adabag S, Smith LG, Anand IS et al. Sudden cardiac death in heart failure patients with preserved ejection fraction. J Card Fail 2012; 18(10): 749–754. doi: 10.1016/j.cardfail.2012.08.357.

14. Grigorian-Shamagian L, Otero Raviňa F, Abu Assi E et al. Why and when do patients with heart failure and normal left ventricular ejection fraction die? Analysis of > 600 deaths in a community long-term study. Am Heart J 2008; 156(6): 1184–1190. doi: 10.1016/j.ahj.2008.07.011.

www.kardiologickarevue.cz

Je srdcové zlyhávanie so zachovalou ejekčnou frakciou vážne ochorenie?

15. Hamaguchi S, Kinugawa S, Sobirin MA et al.

JCARE-CARD Investigators. Mode of death in patients with heart failure and reduced vs. preserved ejection fraction: report from the registry of hospitalized heart failure patients. Circ J 2012; 76(7): 1662–1669.

16. Desai AS, McMurray JJ, Packer M et al. Effect of the angiotesin-receptor-neprilysin inhibitor LCZ696 compared with enalapril on mode of death in heart failure patients. Eur Heart J 2015; 36(30): 1990–1997. doi: 10.1093/eurheartj/ehv186.

17. Shah SJ, Gheorghiade M. Heart failure with preserved ejection fraction: treat now by treating comorbidities. JAMA 2008; 300(4): 431–433. doi: 10.1001/jama.300.4.431.

18. Fishman GI, Chugh SS, Dimarco JP et al.

Sudden cardiac death prediction and prevention:

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(3): 168– 171

report from a National Heart, Lung, and Blood Institute and Heart Rhythm Society Workshop. Circulation 2010; 122(22): 2335–2348. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.110.976092.

19. Hicks KA, Hung HMJ, Mahaffey KW et al. Standardized data Collection for Cardiovascular Trials Initiative. Standardized definitions for cardiovascular and stroke end point events in clinical trial. CDISC 2014. Available at: https://www.cdisc. org/system/files/all/reference_material/application/pdf/Draft%20Definitions%20for%20CDISC%20 July%203,%202014.pdf.

20. Hicks KA, Tcheng JE, Bozkurt B et al.

2014 ACC/AHA key data elements and definitions for cardiovascular endpoint events in clinical trials: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on

Clinical Data Standards (Writing Committtee To Develop Cardiovascular Endpoints Data Standards).

J Am Coll Cardiol 2015; 66(4): 403–469. doi: 10.1016/j. jacc.2014.12.018.

21. Narang R, Cleland JG, Erhardt L et al. Mode of death in chronic heart failure. A request and proposition for more accurate classification. Eur Heart J 1996; 17(9): 1390–1403.

Doručeno do redakce: 13. 7. 2017 Přijato po recenzi: 21. 7. 2017

prof. MU Dr. Ján Murín, CSc. www.unb.cz jan.murin@gmail.com

171

Ularitid v léčbě akutně dekompenzovaného srdečního selhání – výsledky studie TRUE-AHF O. Ludka Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno Mezinárodní centrum klinického výzkumu, FN u sv. Anny v Brně

Souhrn Primární hypotézou studie bylo, že distenze komor během ataky akutního srdečního selhání vede k poškození myokardu, což by vysvětlilo, proč takové epizody akutní dekompenzace akcelerují nebo skokově zhoršují průběh onemocnění. Výsledky ukázaly, že časná vazodilatační léčba vede k významné dekongesci a snižuje srdeční „wall stress“, stejně jako snižuje počet hospitalizačních příhod zhoršení srdečního selhání. Nicméně, tento pozitivní efekt nevedl k redukci myokardiálního poškození nebo změně prognózy těchto pacientů, vč. dlouhodobé kardiovaskulární mortality.

Klíčová slova akutní dekompenzace srdečního selhání – ularitid

Ularitide in the treatment of acute heart failure decompensation – results of the TRUE-AHF trial Abstract The primary hypothesis of the study was that ventricular distension during acute heart failure leads to myocardial injury, which would explain why such episodes of acute decompensation accelerate or worsen the course of the disease. The results showed that early vasodilation leads to significant decongestion and reduces cardiac-wall stress and rates of in-hospital worsening of heart failure. However, this positive effect did not reduce myocardial injury, nor did it change the prognosis of these patients, including the long-term risk of cardiovascular death.

Keywords acute heart failure decompensation – ularitide

Úvod Srdeční selhání (SS) je syndrom charakterizovaný nedostatečnou činností srdce, která vede nejen ke zhoršení funkce řady orgánů, ale též k aktivaci humorálních působků a adaptačních mechanizmů. Ve farmakoterapii SS se uplatňují především lékové skupiny, které potlačují tyto negativně působící mechanizmy.

Základem léčby akutního SS zůstávají stále diuretika, zejména kličková. Další farmakoterapii můžeme rozdělit na léky vazodilatační a pozitivně inotropní. Z vazodilatačních se používají především nitráty a nitroprusid sodný.

Léčba nesiritidem nevedla ke snížení mortality a ve výzkumu je stále serelaxin. Z pozitivně inotropních léků se používá především dobutamin a inhibitory fosfodiesterázy 5. Ani jedna léková skupina ale nemá průkaz snížení mortality ve velké klinické mortalitní studii. Slibný

172

se jevil omecantiv mecarbil. První mortalitní studie ale taktéž neprokázala snížení mortality. Levosimendan patří mezi kalciové senzitizéry, se kterými bylo provedeno taktéž několik velkých klinických studií s neutrálním či mírně pozitivním výsledkem. Léčba SS, zejména jeho akutní dekompenzace, je bohatá na nové lékové skupiny. Klinické studie zaměřené na symptomatologii či hemodynamiku prokazují u pacientů zlepšení. Z hlediska dlouhodobé prognózy však u většiny těchto lékových skupin pozitivní vliv prokázán nebyl.

Ularitid Ularitid je syntetická forma urodilatinu, což je hormon patřící mezi natriuretické peptidy, který je produkován v buňkách distálního ledvinného tubulu. Urodilatin reguluje vaskulární a renální homeostázu, navozuje vazodi-

lataci a zvyšuje exkreci sodíku, chloridu a snižuje neurohumorální vazokonstrikční aktivaci.

U akutního SS je snaha o hemodynamickou stabilizaci pacienta a odstranění symptomů.

Terapeutické možnosti zahrnují diuretika, vazodilatačně působící látky a pozitivně inotropní agens. Data z metaanalýz poukázala na zvýšené riziko zhoršení renálních funkcí při léčbě nesiritidem. Proto je potřeba najít látku, která by zlepšila hemodynamické parametry a zachovala ledvinné funkce.

Ve studii SIRIUS I, v níž byl podáván ularitid pacientům s akutní dekompenzací SS, došlo po podání 24hodinové infuze ke snížení tlaku v zaklínění.

Studie SIRIUS II sledovala hemodynamické a klinické účinky ularitidu podaného pacientům s dekompenzací SS. Jednalo se o randomizovanou, dvojitě slepou studii, ve které pacienti

www.kardiologickarevue.cz

Ularitid v léčbě akutně dekompenzovaného srdečního selhání – výsledky studie TRUE-AHF

Tab. 1. Základní charakteristika souboru. Upraveno dle [3].

věk (roky)

Ularitid (n = 1088)

Placebo (n = 1069)

68,7 ± 11,4

68,3 ±11,3

mužské pohlaví (n/ %)

714/65,6

706/66,0

BMI (kg/m2)

29,3 ± 6,3

29,2 ± 6,7

445/690/64,5

449/681/65,9

533/49,0

528/49,4

EF LK < 40 % (n/celkové n/%) interval do podání medikace < 6 hod (n/%) anamnéza ICHS (n/%)

556/51,1

549/51,4

anamnéza diabetes mellitus (n/%)

414/38,1

429/40,1

předchozí epizoda srdečního selhání (n/%)

825/75,8

806/75,4

4,9/32,5/48,5/14,1

5,5/32,4/48,0/14,1

134,2 ± 17,8/ /79,0 ± 13,1

135,1 ± 17,9/ /79,4 ± 13,5

85,4 ± 18,8

85,6 ± 19,1

7 156

7 121

NYHA I/II/III/IV (%) TK (mm Hg) TF (min) medián NT-proBNP (pg/ml) medián troponinu T (pg/ml)

34

33

hemoglobin (g/dl)

13,1 ± 1,78

13,2 ± 1,89

kreatinin (mg/dl)

1,24 ± 0,37

1,23 ± 0,35

101/9,3

110/10,3

4/0,4

6/0,6

i.v. nitráty při randomizaci (n/%) i.v. dobutamin při randomizaci (n/%)

EF LK – ejekční frakce levé komory, TK – krevní tlak, TF – tepová frekvence, BMI – body mass index, ICHS – ischemická choroba srdeční

žadovalo předdefinovanou intervenci nebo v případě, že se pacient domníval, že je jeho klinický stav mírně nebo výrazně horší, pak byl pacient považován za „horšího“. V případě, že se pacientův celkový klinický stav mírně nebo výrazně zlepšil, a pokud se toto zlepšení udrželo v průběhu 48hod infuze bez splnění kritéria pro zhoršení, pak byl pacient považován za „zlepšeného“. V případě, že se pacient ani nezlepšil ani nezhoršil, pak se stav pacienta považoval za „nezměněný“. Druhým primárním endpointem byla kardiovaskulární (KV) mortalita po dobu trvání studie.

Mezi sekundární endpointy patřila délka hospitalizace, délka pobytu na JIP nebo koronární jednotce v průběhu prvních 120 hod, počet epizod trvávání/zhoršení SS vyžadující intervenci v průběhu 120 hod, podíl pacientů s trvajícím nebo zhoršeným SS vyžadujícím intervenci v průběhu 120 hod, rehospitalizace pro SS do 30 dnů, změny NT-pro BNP do 48 hod ve srovnání s výchozí hodnotou, čas do poslední intravenózní léčby pro SS v prvních 120 hod, změna sérového kreatininu do 72 hod, celková mortalita a KV rehospitalizace do 180 dnů po začátku infuze.

Zařazovací a vyřazovací kritéria dostávali ke standardní terapii placebo nebo ularitid v dávce 7,5, 15 nebo 30 ng/kg/min ve 24hodinové kontinuální infuzi. Ve všech skupinách aktivní léčby došlo po 6 hod k významnému poklesu tlaku v zaklínění a ke zmírnění dušnosti oproti placebu. Ularitid v dávce 15 a 30 ng/kg/min snížil systémovou vaskulární rezistenci a zvýšil srdeční index, zároveň ale nedošlo ke změně koncentrace sérového kreatininu či tepové frekvence. U těchto pacientů byla prokázána taktéž kratší doba hospitalizace, rozdíl nebyl ale statisticky významný. Pacienti léčení ularitidem měli méně závažných komplikací (SAE) a úmrtí než pacienti na placebu [1,2]. Účinky ularitidu na snížení mortality měla potvrdit studie TRUE-AHF.

Cíl studie TRUE-AHF Cílem multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studie TRUE-AHF (TRial of Ularitide’s Efficacy and safety in patients with Acute Heart Failure) bylo vyhodnotit účinnost a bezpečnost akutního podání 48hodinové kontinuální intravenózní infuze ularitidu v dávce (15 ng/kg/min), která je schopna zajistit dekongesci a snížit srdeční „wall stress“, přidané ke konvenční terapii, v porovnání s placebem u pacientů s akutní

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(3): 172– 176

dekompenzací SS (ADSS). Studie tedy navázala na rostoucí množství důkazů k časné léčbě pacientů s akutním SS. Pacienti museli být randomizováni do 12 hod po prvním klinickém zhodnocení. Kromě studijní terapie mohli dostávat veškerou potřebnou terapii vč. léků s vazodilatačním působením, inotropních agens či diuretik, nicméně nesměl být podáván nesiritid, levosimendan a milrone nebo jakýkoli jiný inhibitor fosfodiesterázy.

Endpointy Studie měla dva koprimární endpointy. Prvním byla hierarchická, klinicky kompozitní proměnná, která zahrnovala posouzení klinického průběhu pacientem s použitím sedmibodové stupnice, stanovení, zda nedošlo ke zlepšení nebo zhoršení (trvání nebo zhoršení) SS, které by vyžadovalo předdefinovaný zásah (zahájení nebo intenzifikaci intravenózní terapie, oběhové nebo ventilační mechanické podpory, chirurgický zákrok, ultrafiltrace, hemofiltrace nebo dialýza) a úmrtí ze všech příčin.

Hodnocení klinického kompozitu se provádělo za 6, 24 a 48 hod po zahájení intravenózní infuze. Pokud se v průběhu 48hod infuze klinický průběh pacienta zhoršil, protože zemřel, SS se nezlepšilo nebo se naopak zhoršilo a vy-

Kritériem pro zařazení byl věk 18–85 let, neplánovaná hospitalizace či návštěva pohotovosti pro ADSS (akutní SS bylo definováno jako klidová dušnost u pacienta v polosedu (30–45 °), která se zhoršila v minulém týdnu, RTG známky SS, BNP > 500 pg/ml nebo NT-pro BNP > 2 000 pg/ml), možnost zahájit intravenózní infuzi studovaného léčiva v průběhu 12 hod po počátečním klinickém zhodnocení, schopnost spolehlivě provádět sebehodnocení příznaků, systolický krevní tlak ≥ 116 mm Hg a ≤ 180 mm Hg v době randomizace, přetrvávající klidová dušnost i přes standardní základní léčbu ADSS, která musela obsahovat intravenózní furosemid (nebo ekvivalentní diuretikum) v dávce ≥ 40 mg (nebo jeho ekvivalent), který byl podán kdykoli po začátku diagnosticko-terapeutického postupu.

V době randomizace musel být pacient stále symptomatický. Kromě toho nesměl dostat intravenózní bolus diuretika po dobu alespoň 2 hod před randomizací a rychlost všech intravenózně aplikovaných léků k léčbě ADSS nesměla být zvýšena nebo snížena po dobu alespoň 2 hod před randomizací.

Kritériem pro vyloučení byla známá aktivní myokarditida, hypertrofická obstrukční kardiomyopatie, kongenitální srdeční onemocnění,

173

restriktivní kardiomyopatie, konstriktivní perikarditida, nekorigované klinicky významné primární chlopenní vady, léčba dobutaminem v dávce > 5 μg/kg/min nebo podávání léků na podporu krevního tlaku v době randomizace, léčba levosimendanem, milrinonem nebo jiným inhibitorem fosfodiesterázy do 7 dnů před randomizací, léčba nesiritidem v průběhu 30 dnů před randomizací, clearance kreatininu < 25 ml/min/1,73m² dle MDRD při screeningu, plánovaná koronární revaskularizace do 5 dnů od randomizace, klinická diagnóza akutního koronárního syndromu, klinické podezření na akutní mechanickou příčinu ADSS, anémie (hemoglobin < 9 g/dl nebo hematokrit < 25 %), známá vaskulitida, aktivní infekční endokarditida nebo podezření na infekci, např. pneumonii, akutní hepatitidu nebo sepsi, tělesná teplota ≥ 38 °C těsně před randomizací, akutní nebo chronické respirační onemocnění (např. závažná chronická obstrukční plicní nemoc) nebo primární plicní hypertenze vedoucí ke klidové dušnosti, která může interferovat se schopností interpretovat hodnocení dušnosti nebo hemodynamických měření, terminální onemocnění jiné než chronické SS s očekávaným přežitím < 180 dní, jakákoli předchozí expozice ularitidu, alergie na natriuretické peptidy, účast na průzkumné klinické studii léku během 30 dnů před randomizací, užívání drog nebo chronický alkoholizmus,

pravděpodobnost úmrtí na kardiovaskulární úmrtí

Ularitid v léčbě akutně dekompenzovaného srdečního selhání – výsledky studie TRUE-AHF

1,0 0,9 0,8 ularitid

0,7 0,6

placebo

0,5 0,4 03 0,2 HR 1,03 (96% CI 0,85–1,25) p = 0,75

0,1 0 0

3

6

9

12

15

18

21

24

27

30

33

36

měsíce od randomizace Graf 1. Kardiovaskulární mortalita. Upraveno dle [3]. kojící ženy, ženy ve fertilním věku bez negativního těhotenského testu z moči/krve během 12 hod před randomizací, potřeba mechanické oběhové podpory a těžké poškození jater.

Výsledky Studie byla zahájena v červenci 2012 a ukončena v březnu 2016. Screeningem prošlo 2 351 pacientů ve 156 centrech ve 23 zemích Severní Ameriky, Evropy a Latinské Ame-

riky. Zařazeno bylo nakonec 2 157 pacientů, 1 069 do placebové větve a 1 088 do ularitidové větve, 1 056, resp. 1 072 pak dostalo terapii. Medián do podání studijní medikace byl 6,1 hod a medián sledování byl 15 měsíců.

Základní charakteristika obou skupin byla podobná (tab. 1). Léčba ularitidem byla předčasně ukončena u 194 pacientů (18,1 %), zatímco léčba placebem jen u 78 pacientů (7,4 %). Dávka byla redukována u 106 pacientů (9,9 %) léčených ularitidem a u 55 pacientů

Tab. 2. Primární a sekundární endpointy. Upraveno dle [3]. ularitid (n = 1 088)

placebo (n = 1 069)

p

236/21,7

225/21,0

0,75

kompozitní endpoint zlepšeno (n/celkové n/%)

508/1 045/48,6

490/1 032/47,5

0,82

kompozitní endpoint beze změny (n/celkové n/%)

468/1 045/44,8

456/1 032/44,2

69/1 045/6,6

86/1 032/8,3

medián délky hospitalizace v průběhu prvních 30 dnů (hod)

160,8

148,2

0,16

medián délky pobytu na JIP nebo koronární jednotce v průběhu prvních 120 hod

68,0

69,8

0,24

Primární endpointy KV úmrtí (n/%)

kompozitní endpoint zhoršeno (n/celkové n/%) Sekundární endpointy

počet epizod zhoršení SS vyžadující intervenci v průběhu 120 hod rehospitalizace pro SS do 30 dnů (n/celkové n/%) medián trvání intravenózní léčby pro SS (hod) celková mortalita nebo KV rehospitalizace do 180 dnů po začátku infuze (n/%)

115

126

0,63

75/1 055/7,1

74/1 053/7,0

1,00

70,5

68,9

0,53

443/40,7

398/37,2

0,10

průměr změny kreatininu mezi baseline a 72 hod (mg/dl)

0,15 ± 0,38

0,09 ± 0,33

0,002

medián změny NT-proBNP mezi baseline a 48 hod (pg/ml)

–3 816 (n = 967)

–2 595 (n = 956)

< 0,001

1,01 (n = 603)

1,00 (n = 579)

0,7

poměr troponin T mezi 48 hod a baseline KV – kardiovaskulární, SS – srdeční selhání

174

www.kardiologickarevue.cz

Ularitid v léčbě akutně dekompenzovaného srdečního selhání – výsledky studie TRUE-AHF

Systolický krevní tlak

NT pro BNP ve 48 hod +10 000

140

p < 0,001

změna od základní hodnoty

infuze studijní medikace

mm Hg

130 placebo 120

ularitid

+5 000 0 –5 000 –10 000 –15 000 snížení o 47 %

110

–20 000

baseline 0

6

24

48

60

72

120

final

ularitid

placebo

hodiny po randomizaci

Graf 2. Systolický krevní tlak a NT-proBNP. Upraveno dle [3]. rozdíl ve změně hladiny troponinu T ve 48 hod (p = 0,7; výsledky k dispozici u 55 % pacientů).

Ve srovnání s placebem vedl ularitid za 48 hod k signifikantnímu zvýšení hemoglobinu (p < 0,001), snížení sérového kreatininu (p = 0,005) a snížení jaterních transamináz (p < 0,001), což svědčí o intravaskulární dekongesci. V průběhu prvních 48 hod bylo u 46 pacientů ve skupině léčené ularitidem zaznamenáno 55 příhod zhoršeného SS ve srovnání s 87 příhodami u 75 pacientů ve skupině léčené placebem. Post-hoc analýza ukázala, že tento rozdíl byl nominálně významný (p = 0,005). Rozdíl mezi skupinami v těchto nemocničních příhodách vymizel po ukončení studijní léčby (graf 3) [3].

počet případů srdečních příhod v nemocnici

150 infuze studijní medikace 120

90

60

30

0 6

24

48

72

120

hodiny po randomizaci placebo

ularitid

Graf 3. Příhody zhoršeného srdečního selhání. Upraveno dle [3].

(5,2 %) léčených placebem (p < 0,001 pro oba parametry). Hlavním důvodem pro přerušení léčby či redukci dávky byla hypotenze. Úmrtí z KV příčiny se vyskytlo u 236 pacientů léčených ularitidem a u 225 pacientů léčených placebem (21,7 vs. 21,0 %; HR 1,03; p = 0,75) (graf 1). Hierarchická, klinicky kompozitní proměnná se taktéž mezi oběma skupinami nelišila (p = 0,82). V post-hoc analýze, po vyloučení nesprávně zařazených pacientů před uzavřením databáze, byl prokázán přínos ularitidu s ohledem na hierarchickou, klinicky kompozitní proměnnou (p = 0,03), ale již ne

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(3): 172– 176

s ohledem na KV mortalitu. Ve studii taktéž nebyl nalezen benefit z podávání ularitidu pro žádný sekundární endpoint (tab. 2). Průměrný pokles systolického krevního tlaku byl v ularitidové skupině o 6,8 mm Hg vyšší za 6 hod a o 3,9 mm Hg za 48 hod oproti placebové skupině (p < 0,001 pro oba parametry). Tyto rozdíly mezi skupinami vymizely v 72 hod.

V ularitidové větvi byl zaznamenán ve 48 hod o 47 % větší pokles hladin NT-proBNP oproti větvi placebové (p < 0,001, výsledky k dispozici u 89 % pacientů) (graf 2). Mezi oběma skupinami nebyl ale již zjištěn statisticky významný

Diskuze Léčba ularitidem přinesla očekávané krátkodobé hemodynamické změny ve formě systémové vazodilatace, která byla provázena poklesem NT-proBNP (což odráží snížení srdečního „wall stressu“). Hemokoncentrace spojená se vzestupem hematokritu a sérového kreatininu v průběhu infuze společně s poklesem jaterních enzymů indikujících snížení jaterní kongesce zase poukazují na agresivní dekongesci. Tyto účinky byly v průběhu podávání infuze spojeny s poklesem výskytu zhoršení SS. Časné příhody zhoršení SS jsou spojeny s nárůstem plnicích tlaků a vzestupem hladiny srdečních troponinů, což naznačuje, že mohou v době počátečního přijetí odrážet nedostatečně léčenou komorovou distenzi a akutní srdeční poškození. Od rychlého snížení srdečního „wall stressu“ lze tedy očekávat zmenšení nekrózy myokardu se zachováním

175

Ularitid v léčbě akutně dekompenzovaného srdečního selhání – výsledky studie TRUE-AHF

funkce komor, udržení klinické stability a snížení dlouhodobého rizika úmrtí z KV příčiny.

I přesto, že čas od klinického zhodnocení až po farmakologickou intervenci byl kratší než v předchozích studiích a navzdory důkazům o významné srdeční dekongesci nebylo dlouhodobé riziko KV smrti u pacientů léčených ularitidem sníženo. Tento nedostatečný přínos léčby tak vyvolává pochybnosti o teoriích, že časná distenze komor způsobuje nekrózu myokardu, a negativně tak ovlivňuje přirozený průběh SS po propuštění, a že rychlé zvrácení komorové distenze zachová viabilitu myokardu.

Výsledky studie TRUE-AHF se tak liší od výsledků studie RELAX-AHF, ve které léčba vazodilatačním serelaxinem vedla ke snížení hladin NT-proBNP a k poklesu výskytu zhoršení SS za hospitalizace, což bylo následováno poklesem KV mortality. Tento benefit může být ale náhodný, jelikož zkoušející lékaři přímo neposuzovali hospitalizační příhody SS. Navíc studie nebyla navržena tak, aby spolehlivě hodnotila riziko KV smrti a snížené riziko úmrtí bylo nejméně zřejmé u pacientů, kteří dostávali terapii velmi časně. U pacientů, kteří dostávali

serelaxin, byl zaznamenán malý (< 10 %) přechodný pokles hladiny srdečních troponinů, což nebylo pozorováno ani ve studii TRUE-AHF a ani v jiných studiích s vazodilatačními léky [4]. Význam těchto zjištění je ale sporný, protože serelaxin nesnížil mortalitu v nedávno dokončené studii RELAX-AHF-2 [5].

Závěr Primární hypotézou studie bylo, že distenze komor během ataky akutního SS vede k poškození myokardu, které by vysvětlilo, proč takové epizody akutní dekompenzace akcelerují nebo skokově zhoršují průběh onemocnění.

Výsledky ukázaly, že časná vazodilatační léčba vede k významné dekongesci a snižuje srdeční „wall stress“ stejně jako snižuje počet hospitalizačních příhod zhoršení SS. Nicméně, tento pozitivní efekt nevedl k redukci myokardiálního poškození nebo změně prognózy těchto pacientů, vč. dlouhodobé KV mortality.

Poděkování Podpořeno projektem č. LQ1605 z Národního programu udržitelnosti II (MŠMT) a MZ ČR – RVO (FNBr, 65269705).

Literatura 1. Mitrovic V, Seferovic PM, Simeunovic D et al. Haemodynamic and clinical effects of ularitide in decompensated heart failure. Eur Heart J 2006; 27(23): 2823– 2832.

2. Lüss H, Mitrovic V, Seferovic MP et al. Renal effects of ularitide in patients with decompensated heart failure. Am Heart J 2008; 155(6): 1012.e1– e8. doi: 10.1016/ j.ahj.2008.02.011.

3. Packer M, O'Connor C, McMurray JV et al. Effect of ularitide on cardiovascular mortality in acute heart failure. N Engl J Med 2017; 376(20): 1956– 1964. doi: 10.1056/ NEJMoa1601895.

4. Metra M, Ponikowski P, Cotter G et al. Effects of serelaxin in subgroups of patients with acute heart failure: results from RELAX-AHF. Eur Heart J 2013; 34(40): 3128– 3136. doi: 10.1093/ eurheartj/ eht371.

5. Teerlink JR. RELAX-AHF-2: Serelaxin in acute heart failure. Heart Failure 2017 and World Congress on Acute Heart Failure 2017, Paris, France.

Doručeno do redakce: 27. 7. 2017 Přijato po recenzi: 10. 8. 2017

doc. MU Dr. Ondřej Ludka, Ph.D. www.fnbrno.cz oludka@yahoo.com

www.amreview.cz 176

www.kardiologickarevue.cz

Infekční endokarditida M. Tesák1,2, J. Pařenica1,3, E. Míšková2 1

Interní kardiologická klinika FN Brno Interní oddělení, Nemocnice Třebíč 3 Lékařská fakulta MU Brno 2

Souhrn Infekční endokarditida je zánětlivé onemocnění srdce postihující endokard chlopní, ale i umělé materiály implantované v srdečních dutinách. Onemocnění stále patří mezi nejzávažnější infekční choroby, jejichž problematika nabývá na významu kvůli změně spektra původců i klinického průběhu v souvislosti s přibývajícím počtem umělých srdečních implantátů v populaci. Dělení infekční endokarditidy dle typu postižení a epidemiologických souvislostí je důležité pro volbu správné iniciální empirické léčby i další léčebnou strategii. Cílenou antibiotickou terapii pak upřesňuje identifikace původce onemocnění, přičemž mezi ta nejčastější agens patří Staphylococcus aureus a viridující streptokoky. K diagnóze onemocnění spolu s průkazem přítomnosti patogenu v krvi slouží průkaz přítomnosti infekce v srdečních dutinách zobrazovacími metodami, především echokardiograficky. Léčba nezbytně vyžaduje komplexní přístup s úzkou mezioborovou spoluprací, měla by být navázána na komplexní centra disponující tzv. Endocarditis teamem. Prevence infekční endokarditidy zahrnuje základní hygienická opatření k předcházení bakteriemie aplikovaná na celou populaci a antibiotickou profylaxi aplikovanou na úzkou skupinu vysoce rizikových osob.

Klíčová slova endokarditida – onemocnění chlopní – echokardiografie – infekce

Infective Endocarditis Abstract Infective endocarditis is an inflammatory heart disease which affects the endocardium, as well as artificial prosthetic materials within the heart cavities. The disease remains one of the most serious infectious diseases due to changes in its clinical course and microbial etiology in an era which has seen an increase in the use of artificial implants. Classifying infective endocarditis according to the type of condition and epidemiology factors is important for the correct choice of initial empirical treatment and subsequent treatment strategy. A targeted antibiotic regimen is then determined on the basis of identification of the causative agent. The most frequent agents affecting the endocardium include Staphylococcus aureus and the viridans streptococci. The diagnosis of infective endocarditis is based on microbiological findings, along with imaging methods, especially echocardiography, which demonstrate the presence of the infection within the heart cavities. The treatment of infective endocarditis requires a comprehensive approach in close interdisciplinary collaboration and should be provided in cooperation with Endocarditis Teams in specialised centres. The prevention of infective endocarditis includes basic sanitary measures applied across the whole population to prevent bacteraemia combined with antibiotic prophylaxis administered in a small group of high-risk individuals.

Keywords endocarditis – valve disease – echocardiography – infection

Úvod Infekční endokarditida (IE) je závažné zánětlivé onemocnění srdce infekční etiologie zatížené i v dnešní době mortalitou pohybující se ve vyspělých zemích okolo 15 % [1]. Postižen je nejčastěji endokard chlopní, ale za endokarditidu je pokládán i zánět vyvolaný infikovaným cizím tělesem v srdečních oddílech. Častá je endokarditida chlopenních protéz a rovněž incidence endokarditidy mezi nositeli implantovaných kardiostimulačních systémů a defibrilátorů je vyšší [2,3]. Právě v souvislosti s rozvojem implantabilních přístrojů a katetrizačními intervencemi na srdečních chlopních i přepážkách dochází ke změně klinického průběhu i terapeutických přístupů k tomuto one-

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(3): 177– 182

mocnění, které proto zůstává v centru pozornosti kardiologů i infektologů. V poslední době došlo i k významnému posunu v interdisciplinárním přístupu k onemocnění s cílem dále snížit úmrtnost na IE [4].

Ještě v roce 2009 vydaná Evropská doporučení pro prevenci, diagnostiku a léčbu IE dělila onemocnění podle typu postižení a dle epidemiologických souvislostí [5]. Toto dělení lze pokládat za užitečné i v dnešní době, významně napomáhá při rozhodování o způsobu léčby (tab. 1).

Z hlediska léčby jsou důležité pojmy relaps a recidiva choroby. Relaps onemocnění se dostavuje do 6 měsíců od iniciální ataky choroby, je důsledkem nedostatečného vyléčení

onemocnění a je definován průkazem stejného původce jako iniciální ataka. Recidiva IE má buď jiného původce, nebo jde o endokarditidu zapříčiněnou týmž původcem, ale vzniklou více než 6 měsíců od prvotní formy choroby. Recidiva tak představuje nové onemocnění u téhož pacienta.

Etiologie IE může být bakteriální i mykotická. Běžnější je bakteriální endokarditida. IE může vyvolat prakticky kterýkoli mikrob. V našich podmínkách je nejčastějším původcem Staphylococcus aureus [1]. Ovšem vzhledem k širokému spektru chorob vyvolávaných tímto původcem je jeho nález v hemokulturách pro infekční

177

Infekční endokarditida

Tab. 1. Dělení infekční endokarditidy.

Dle typu postižení • endokarditida nativních chlopní (NVE) • protézová endokarditida (PVE) • časná • pozdní • přístrojová endokarditida (device-related endocarditis, např. na kardiostimulačním systému) Dle epidemiologických souvislostí • endokarditida spojená se zdravotní péčí (health care associated) • nozokomiální (vznik symptomů více než 48 hod od přijetí) • non-nozokomiální (vznik symptomů méně než 48 hod od hospitalizace, ale předchozí ambulantní zdravotní péče spojená s intravenózním přístupem či předchozí hospitalizace méně než 90 dní před vznikem symptomů) • komunitní infekční endokarditida • endokarditida intravenózních narkomanů

endokarditidu nespecifický. Bakterie označované někdy zkratkou HACEK (Haemophillus, Actinobacillus, Cardiobacterium, Eikenella, Kingella) nejsou kultivačně častým nálezem, jejich význam však spočívá v poměrně vysoké specificitě takového kultivačního nálezu pro IE, což zohledňují modifikovaná Duke kritéria [6].

Právě tito původci však bývají v hemokultuře obtížněji zachytitelní [5]. Zastoupení původců IE v současnosti shrnuje tab. 2 [7].

Velmi vzácně jsou příčinou infekční endokarditidy intracelulární patogeny (Coxiella

Obr. 1. Janeway léze.

178

burnetii, Bartonella, Chlamydia, Tropheryma Whipplei). Onemocnění IE zapříčiněné těmito původci je spojeno s konstantně negativními hemokulturami a k průkazu je nutno využít sérologii nebo metody polymerázové řetězové reakce (polymerase chain reaction – PCR) (přímo z peroperačně odebraného materiálu vegetace). Z mykotických původců jsou nejčastější příčinou IE kvasinky [7].

Pro rozvahu o iniciální volbě terapie je důležitá klasifikace endokarditidy podle typu postižení. Endokarditida narkomanů je asi v 70 % případů způsobena St. aureus, dále také fungálními patogeny (Candida spp.), endokarditida chlopenních protéz a implantovaných přístrojů (kardiostimulátory, defibrilátory) pak St. aureus, ale velmi významný podíl nesou koaguláza-negativní stafylokoky; zde platí, že takový opakovaný nález stejného druhu koaguláza-negativního stafylokoka v hemokultuře u febrilního pacienta s kardiostimulátorem nemusí být nutně kontaminací. Na endokarditidě nativních chlopní se pak podílejí vyšší měrou viridující streptokoky. Ty postihují obvykle předem organicky poškozený chlopenní aparát [7].

V průběhu let, mimo jiné v souvislosti s přibývajícím počtem nositelů implantovaného umělého materiálu v srdci, ale také v souvislosti s antibiotickou léčbou, se formy srdečního postižení endokarditidou mění. Americké práce naznačují navyšování podílů device-related endocarditis a prostetické endokarditidy a naopak relativní pokles výskytu endokarditidy nativních chlopní [8]. Na našem pracovišti v neselektovaném souboru nemocných ze spádové oblasti 130 000 obyvatel mezi lety 2006 a 2014 jsme zjistili podíl endokarditidy postihující nativní chlopeň (NVE) 70 % všech případů IE, v ostatních

Tab. 2. Nejčastější původci infekční endokarditidy [7].

Původce

Podíl na IE v Evropě (%)

Staphylococcus aureus

28

viridující streptokoky

16

koaguláza-negativní stafylokoky

13

Streptococcus bovis

10

ostatní streptokoky

5

Enterococcus spp.

9

skupina HACEK

2

mykotická endokarditida

1

ostatní

5

polymikrobiální

1

negativní hemokultury

10

případech se jednalo o postižení protetické chlopně (16,7 %), přístrojovou endokarditidu (10 %) nebo současné postižení nativní a protetické chlopně (3,3 %).

Klinické projevy Prvotními důvody kontaktu pacienta se zdravotní péčí jsou nespecifické příznaky, především horečka, dále pak ischemické projevy systémové embolizace (mozková příhoda, infarkt sleziny, ledviny, akutní mezenteriální ischemie apod.) a infekční projevy systémové embolizace (periferní abscesy). U těchto projevů budí podezření na IE především jejich kombinace (horečka ve spojení s novým srdečním šelestem či periferními embolizacemi) nebo netypický charakter (nevysvětlitelné abscesy a jejich neobvyklá lokalizace). Bohužel, většinou až později v průběhu onemocnění bývají zachyceny specifičtější, ale poměrně vzácné příznaky. Spíše u akutních forem IE bývají přítomny Janewayovy léze (nebolestivé nepravidelné tmavé hemoragické makuly, nejčastěji lokalizované na dlaních, ploskách nohou či plantární ploše prstců, trvající dny až týdny).

Ke kožním projevům při protrahovaném průběhu IE patří i Oslerovy uzlíky (bolestivé růžové noduly, často s bledým centrem, vyskytující se na prstech rukou či prstcích nohou, výsev je prchavý, trvá hodiny až dny, častěji u „subakutně“ probíhajících endokarditid). Výskyt těchto projevů se odhaduje na asi 2−5 % případů, zatímco v předantibiotické éře se vyskytovaly ve 40–90 % [9]. Déletrvající endokarditida vede k tvorbě imunokomplexů s následnou imu-

www.kardiologickarevue.cz

Infekční endokarditida

nokomplexovou vaskulitidou, např. ve formě glomerulonefritidy.

Klasické učebnicové rozdělení IE na akutní a subakutní je v klinické praxi velmi zřídkakdy zřejmé. Nejčastější pacient s IE přichází z terénu s protrahovanými febriliemi, jen špatně reagujícími na antibiotickou (ATB) terapii. Obvykle nebývá nalezen jasný zdroj infekce a pacient vykazuje známky těžkého onemocnění s rychle a destruktivně probíhajícím katabolizmem (hypoalbuminemie, vysoké CRP, adynamie).

Je vhodné zmínit častý společný nález spondylodiscitidy a IE, přičemž vzhledem k výrazné klinické symptomatologii (silná bolest) obvykle bývá prvotně diagnostikována a léčena spondylodiscitida. Dle Mylona et al je IE nacházena u 12 % spondylodiscitid [10].

Naopak u 15 % endokarditid lze zjistit spondylodiscitidu [11]. Praktický dopad spočívá především v potřebě zvážit echokardiografické vyšetření u pacientů s prokázanou osteomyelitidou páteře.

Diagnostika Laboratorně nacházíme jen nespecifický obraz, především elevaci CRP a leukocytózu. Nejdůležitějšími metodami pro stanovení diagnózy jsou echokardiografie (průkaz postižení srdce infekcí) a mikrobiologické vyšetření hemokultur (průkaz původce).

Transthorakální echokardiografie (TTE) je doporučena jako screeningová metoda 1. linie při podezření na IE a má být také vždy zvážena u pacienta s nálezem St. aureus v hemokulturách. Při pozitivním nálezu pak indikujeme transezofageální echokardiografické vyšetření (TEE) s výjimkou jednoznačných nálezů nekomplikované pravostranné endokarditidy dobře vyšetřitelných pacientů. TEE musí být doplněno i při nediagnostickém TTE, při negativním TTE s trvajícím výrazným klinickým podezřením (např. konstantně pozitivní hemokultury s typickým původcem), u chlopenních protéz či kardiostimulačních elektrod. Opakování TTE, případně i TEE s odstupem asi 7 dní je indikováno při negativním nálezu a trvajícím podezření na endokarditidu [4]. Falešně negativní echokardiografické nálezy se totiž popisují asi v 15 % případů [12,13].

Ultrazvukové vyšetření srdce je v průběhu léčby onemocnění opakováno k posouzení úspěšnosti léčby a zachycení případné progrese onemocnění včetně komplikací indikujících operační řešení (obr. 2).

V posledních letech narůstá v diagnostice IE význam nukleárních metod, konkrétně

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(3): 177– 182

Obr. 2. Jícnové echokardiografické vyšetření. Infekční endokarditida chlopenní náhrady v aortální pozici s destrukcí kořene a sekundárním postižením mitrální chlopně. Je patrná vegetace (šipka 1), paravalvární absces (šipka 2), uvolněná aortální protéza s paravalvárním leakem (šipky 3 a 4).

SPECT/CT vyšetření značenými leukocyty a PET/CT. Nadějné jsou tyto metody u prostetické endokarditidy, která může být echokardiograficky obtížněji odhalitelná a Duke kritéria jsou méně senzitivní [14]. Časně po kardiochirurgické operaci je SPECT/CT značenými leukocyty výtěžnější než PET/CT pro nespecifické pooperační změny ve vyšetřované oblasti [4].

Obecně platí, že PET/CT vykazuje vyšší senzitivitu a SPECT/CT vyšší specificitu a je technicky složitější [15].

Multidetektorová výpočetní tomografie poskytuje komplexnější prostorové informace o rozsahu postižení (abscesy, pseudoaneuryzmata, dehiscence). V praxi je ale více využívána k detekci septických embolizací [4,13].

K záchytu komplikací slouží screeningově EKG (AV blokády), RTG srdce a plic a ultrazvuk břicha (septické embolizace). Pátráme po případném fokusu v těle, který mohl být zdrojem tranzientní bakteriemie s následnou infekcí endokardu (zubní fokusy, paranazální dutiny, střevní divertikly u enterokokových endokarditid aj.). Napovědět může kultivační nález (např.

Streptococcus bovis u fokusů v zažívacím traktu).

Hemokultury odebíráme alespoň tři ze tří různých míst, v ideálním případě má být mezi jednotlivými odběry alespoň 30minutový interval a nejméně jedna hemokultura má být anaerobní. Není vhodné odebírat hemokultury z centrální žilní kanyly či arteriálního přístupu, riziko kontaminace a falešně pozitivního nálezu je vysoké. Protože bakteriemie u IE je trvalá, nečekáme na vzestup febrilní [4].

Sérologické vyšetření je vhodné doplnit u IE (prokázané zobrazovacími metodami a klinickým obrazem) s opakovaně negativními hemokulturami. Doporučuje se sérologické vyšetření na následující původce: Coxiella spp., Bartonella spp., Brucella spp., Legionella spp., Aspergillus spp. [16].

Metody PCR jsou využívány u IE s negativními hemokulturami. Doporučeno je využít PCR k detekci původce IE z chirurgického resekátu infikované chlopně nebo periferního embolu. Metodika dosud nebyla plně validována pro diagnostiku z krevních vzorků. Zdá se, že při vyšetření z periferní krve má PCR u kultivovatelných kmenů nižší senzitivitu i specificitu než klasické kultivační metody. Jako atraktivní se jeví především u pacientů s odběrem kultivací až pod ATB clonou a, jak již bylo zmíněno, u nekultivovatelných bakterií (např. Brucella spp.). Problémem metody je především neschopnost odlišit viabilní a neviabilní původce a také náchylnost k falešné pozitivitě při kontaminaci vzorků [5,16].

Imunohistochemie, především fluorescenční in situ hybridizace (FISH), slouží k urychlení identifikace původce (oproti klasickým kultivačním metodám o 1−2 dny) a k identifikaci mikroba přímo v materiálu chlopně získaném při kardiochirurgické operaci [16].

Původně k výzkumným účelům byla vytvořena tzv. Duke kritéria k diagnostice IE. Modifikovaná Duke kritéria jsou využívána i v klinické praxi (tab. 3) [6]. Asi u čtvrtiny pacientů

179

Infekční endokarditida

Tab. 3. Modifikovaná Duke kritéria k diagnostice infekční endokarditidy.

Velká kritéria

pozitivní hemokultura záchyt původce typického pro IE ve dvou nezávislých hemokulturách* nebo záchyt jiného možného původce IE v nejméně 2 hemokulturách odebraných v odstupu více než 12 hod nebo záchyt jiného možného původce IE ve 3 nebo většině ze 4 a více krevních vzorků tak, že mezi prvním a posledním odebraným vzorkem (hemokulturou) je odstup větší než 1 hod nebo jedna pozitivní hemokultura Coxiella Burneti či titr IgG proti tomuto původci větší než 1 : 800 známky chlopenního postižení echokardiografie (vegetace, absces, dehiscence chlopenní protézy) nebo nová chlopenní regurgitace

Malá kritéria

predispozice (chlopenní vada, riziková vrozená srdeční vada, chlopenní protéza, i.v. narkomanie) horečka cévní příznaky (známky periferní embolizace, Janewayovy léze, septické plicní infarkty, mykotická aneuryzmata, konjunktivální hemoragie, nitrolební krvácení) imunologické příznaky (glomerulonefritida, Oslerovy uzlíky, Rothovy skvrny, pozitivní revmatoidní faktor) pozitivní hemokultury či sérologie, které nesplňují podmínky pro velké kritérium**

IE jistá

2 velká kritéria 1 velké a 3 malá kritéria 5 malých kritérií

IE možná

1 velké a 1 malé kritérium 3 malá kritéria

IE – infekční endokarditida *typický původce: viridující streptokoky, St. bovis, St. aureus, HACEK, Enterococcus sp. bez záchytu jiného zdroje **vyjma jediné pozitivní hemokultury s nálezem koaguláza-negativního stafylokoka nebo mikroorganizmů nezpůsobujících endokarditidu (mykobakteria)

však nelze ani s využitím kritérií diagnózu definitivně potvrdit [12]. Modifikovaná Duke kritéria nemohou a ani nesmějí nahradit klinický úsudek lékaře.

Léčba Multidisciplinární přístup Nová doporučení Evropské kardiologické společnosti definují tzv. Endocarditis team jako jedno z nejdůležitějších opatření, která mohou vést k dalšímu snížení mortality na IE. Úzká interdisciplinární spolupráce je naprosto nezbytná k zajištění kvalitního diagnostického a terapeutického managementu. Aby byla týmová spolupráce smysluplná, je třeba dostatečných zkušeností všech členů týmu. Proto by péče o pacienty s IE měla být soustředěna především do větších center disponujících kardiology, kardiochirurgy, infektology, mikrobiology

180

a neurology, ale také vybavených potřebnými zobrazovacími modalitami vč. multidetektorového CT a magnetické rezonance. Endocarditis team by měl být funkční, tzn. měl by se pravidelně scházet a přehodnocovat diagnosticko-terapeutickou strategii u pacientů s IE. Pacienti s nekomplikovanou endokarditidou mohou být iniciálně léčeni mimo velká komplexní centra, avšak Endocarditis team by měl být pravidelně konzultován a v případě komplikací nebo rizik by takový pacient měl být do centra směřován [4].

Antimikrobiální léčba Všechna doporučení pro diagnostiku a léčbu IE využívají terapeutická schémata s ohledem na původce onemocnění a klasifikaci IE. Vzhledem k velkému rozsahu terapeutických schémat a také dynamickým změnám v dopo-

ručených schématech s ohledem na mikrobiologickou situaci a vývoj rezistence odkazujeme v podrobnostech na specializovanou literaturu a aktualizovaná doporučení Evropské kardiologické společnosti v české lokalizaci.

Nutno zdůraznit, že při snaze o respektování jakéhokoli terapeutického schématu musíme zohlednit lokální epidemiologickou situaci, znalost bakteriální rezistence v daném čase a místě a také vždy úzce antibiotickou léčbu, ale i indikaci laboratorních odběrů k průkazu patogenu. Vše je třeba konzultovat s ATB střediskem. Kromě volby ATB je stejně důležitá správná indikace případné chirurgické léčby a léčba komplikací [17]. Role Endocarditis teamu je proto nezastupitelná.

Iniciální empirická antibiotická terapie v současnosti rozlišuje dvě skupiny pacientů [4]. První skupinou jsou pacienti s ko-

www.kardiologickarevue.cz

Infekční endokarditida

munitní endokarditidou ve formě NVE nebo pozdní endokarditidy chlopenních protéz (PVE) (tab. 1). U této skupiny je třeba léčbou pokrýt stafylokoky, streptokoky a enterokoky (tab. 2). Doporučena je proto kombinace ampicilinu (12 g/den) s oxacilinem (12 g/den) a gentamicinem (3 mg/kg/den).

U pacientů alergických na penicilin se volí vankomycin (30–60 mg/kg/den) s gentamicinem.

Druhou skupinu zahrnují pacienti s časnou PVE a pacienti s endokarditidou spojenou se zdravotní péčí. U těch je iniciální empirickou volbou trojkombinace vankomycin s gentamicinem a rifampicinem (900–1 200 mg/den) k pokrytí methicilin-rezistentních stafylokoků a gramnegativních mikroorganizmů. Je vhodné doplnit, že v současnosti je na většině větších pracovišť k dispozici monitorování hladin gentamicinu a vankomycinu a že by mělo být využíváno [18]. Dle našich zkušeností je zejména po první dávce gentamicinu často vrcholová hladina pod terapeutickým oknem, což má za následek nedostatečný účinek ATB při současně zachovalém nefrotoxickém potenciálu gentamicinu. Podrobněji lze stran volby ATB odkázat na literaturu [4] a zejména – vždy by měl být konzultován mikrobiolog a klinický farmaceut, kteří interpretují i stanovené hladiny léků.

Délka terapie je opět multidisciplinárním rozhodnutím. Určuje ji především forma onemocnění, původce a klinická odpověď. Obvykle trvá 4–6 týdnů od negativních kultivací (nikoli od zahájení terapie), u PVE i déle.

Chirurgická léčba Rozhodnutí o ní patří do kompetence týmu.

Stručně jsou indikace uvedeny v tab. 4 [4,17].

Recentní publikace podporují časnou chirurgickou léčbu pacientů s velkými vegetacemi a významnou chlopenní vadou [19].

Specifické situace Infekční endokarditida není indikací k zahájení antiagregační ani antikoagulační léčby, taková terapie představuje riziko prokrvácení ischemických kardioembolizačních ložisek v centrálním nervovém systému (CNS).

Pacienti warfarinizovaní z důvodu chlopenní protézy samozřejmě antikoagulační léčbu potřebují. V takových případech, pokud je riziko kardioembolizace vysoké (např. stafylokoková endokarditida), je možné zvážit převedení na nefrakcionovaný heparin [20], stejně jako v případě ischemického iktu u antikoagulovaného pacienta s IE. Při velkém krvácení

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(3): 177– 182

se doporučuje i přerušení chronické antiagregační léčby [4].

Kontroverzní se donedávna jevila kardioembolizační příhoda do CNS s následným kardiochirurgickým zákrokem. Operace v mimotělním oběhu totiž vyžaduje antikoagulaci a ta představuje riziko prokrvácení ischemického ložiska. Tranzitorní ischemická ataka a němá ischemická ložiska zachycená na CT mozku v souvislosti s IE nepředstavují kontraindikaci kardiochirurgické operace, ale naopak podporují úvahy o bezodkladné chirurgické léčbě IE (tab. 4). Ani symptomatický mozkový infarkt (s výjimkou velmi velkých iktů a pacientů v komatu) však sám o sobě pravděpodobně neznamená zásadní zvýšení rizika perioperační mortality. Navíc v práci Ruttmanna et al dochází u 70 % úspěšně operovaných pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou (CMP) k plnému odeznění neurologického deficitu. Operační zákrok byl v této studii proveden průměrně 4 dny po prodělaném mozkovém infarktu [21]. Oproti tomu výsledky urgentních srdečních operací u pacientů s endokarditidou a recentní hemoragickou mozkovou příhodou jsou špatné [22].

Přístrojová endokarditida vzniklá v souvislosti s implantací kardiostimulátorů či defibrilátorů je obtížněji diagnostikovatelná (TEE má nižší senzitivitu, zejména přehlednost elektrod v pravostranných oddílech je nižší, než je tomu u levostranných srdečních chlopní) a rovněž obtížněji léčitelná. Riziko relapsu či neúspěšné léčby je velmi vysoké, a proto má být vždy zvážena extrakce elektrodového systému a explantace přístroje. Extrakce by měla probíhat preferenčně endovaskulární cestou, kardiochirurgický přístup je spojen s vyšším rizikem komplikací. Není vhodné ani následné zavedení dočasné kardiostimulace ani implantace nového kardiostimulačního systému bezprostředně po extrakci [2].

K nové implantaci (z jiného přístupu, než jaký byl užit pro původní kardiostimulátor) se přistupuje až po zvládnutí infekce ATB léčbou. Pokud je pacient na kardiostimulaci závislý a po explantaci přístroje bez ní zůstat nemůže, lze zvážit aktivní fixaci dočasné elektrody k časné mobilizaci [2,4].

Tab. 4. Indikace k chirurgické léčbě.

Akutní chlopenní regurgitace či obstrukce • vedoucí k refrakternímu či perzistujícímu srdečnímu selhání • spojená s echokardiografickými známkami hemodynamicky závažného stavu Lokální progrese infekce • absces, pseudoaneuryzma, fistula Infekce mikroorganizmy rezistentními k léčbě • mykotická infekční endokarditida, multirezistentní kmeny • perzistující pozitivní hemokultury přes správně volená ATB Časná PVE způsobená stafylokoky či G-bakteriemi (vyjma skupiny HACEK) Velké vegetace (nad 10 mm) • spojené s alespoň jednou embolizační komplikací při ATB léčbě • spojené s významnou chlopenní vadou a nízkým operačním rizikem • vegetace nad 30 mm PVE – endokarditida chlopenních protéz, ATB – antibiotika

populaci. Ta zahrnují dentální hygienu, důslednou eradikaci infekčních fokusů a minimalizaci zdravotních výkonů spojených s rizikem bakteriemie spolu s dodržováním zásad aseptického ošetřování invazivních vstupů.

ATB profylaxe je vyhrazena pouze pro zubní výkony spojené s manipulací s dásní nebo porušením slizniční bariéry, a to jen u pacientů s vysokým rizikem. K těm se řadí nositelé chlopenních náhrad (včetně osob, kterým byla provedena plastika chlopně s využitím prostetického materiálu), pacienti po prodělané IE a konečně osoby s nekorigovanou vrozenou cyanotickou vadou či reziduální vadou po korekci. Chirurgicky či perkutánně léčená vrozená srdeční vada bez reziduálního zkratu či regurgitace je indikována k dočasné profylaxi po dobu 6 měsíců do endotelizace prostetického materálu [4].

Závěr Prevence V posledních letech došlo k odklonu od profylaktického užívání ATB před invazivními zákroky spojenými s bakteriemií. Naopak je kladen významný důraz na zcela základní nefarmakologická opatření zaměřená na širokou

Problematika IE zasahuje do řady lékařských oborů, doporučené postupy a Evidence-based medicína nemohou postihnout všechny situace tak klinicky variabilního onemocnění spojeného s množstvím možných komplikací.

Právě proto je třeba klást v diagnostice i léčbě

181

Infekční endokarditida

důraz na multidisciplinární týmový přístup spojený s úzkou spoluprací, dostatečné klinické zkušenosti a především dodržet zásadu profesního „respektu“ k chorobě samotné.

Literatura 1. Leone S, Ravasio V, Durante-Mangoni E et al.

Epidemiology, characteristics, and outcome of infective endocarditis in Italy: the Italian Study on Endocarditis. Infection 2012; 40(5): 527– 535. doi: 10.1007/ s15010-012-0285-y.

2. Baddour LM, Bettmann MA, Bolger AF et al.

Nonvalvular cardiovascular device– related infections. Circulation 2003; 108(16): 2015– 2031. doi: 10.1161/ 01.CIR.0000093201.57771.47.

3. Nery PB, Fernandes R, Nair GM et al. Device-related infection among patients with pace makers and implantable defibrillators: incidence, risk factors, and consequences. J Cardiovasc Electrophysiol 2010; 21(7): 786– 790. doi: 10.1111/ j.1540-8167.2009.01690.x.

4. Habib G, Lancellotti P, Antunes MJ et al. 2015 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis. The Task Force for the Management of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC)Endorsed by: European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS), the European Association of Nuclear Medicine (EANM). Eur Heart J 2015; 36(44): 3075– 3128. doi: 10.1093/ eurheartj/ ehv319.

5. Habib G, Hoen B, Tornos P et al. Guidelines on the prevention, diagnosis, and treatment of infective endocarditis (new version 2009). The Task Force on the Prevention, Diagnosis, and Treatment of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2009; 30(19): 2369– 2413. doi: 10.1093/ eurheartj/ ehp285.

6. Li JS, Sexton DJ, Mick N et al. Proposed Modifications to the Duke Criteria for the Diagnosis of

Infective Endocarditis. Clin Infect Dis 2000; 30(4): 633– 638. doi: 10.1086/ 313753.

7. Murdoch DR, Corey GR, Hoen B et al. Clinical presentation, etiology, and outcome of infective endocarditis in the 21st century: the International Collaboration on Endocarditis– Prospective Cohort Study. Arch Intern Med 2009; 169(5): 463– 743. doi: 10.1007/ s10096-002-0798-x.

8. Toyoda N, Chikwe J, Itagaki S et al. Population trends in the incidence, etiology and outcomes of infective endocarditis. Circulation 2016; 134 (Suppl 1): Abstract A20605.

9. Beaulieu A, Rehman HU. Janeway lesions.

Can Med Assoc J 2010; 182(10): 1075. doi: 10.1503/ cmaj.091528.

10. Mylona E, Samarkos M, Kakalou E et al. Pyogenic vertebral osteomyelitis: a systematic review of clinical characteristics. Semin Arthritis Rheum 2009; 39(1): 10– 17. doi: 10.1016/ j.semarthrit.2008.03.002.

11. Le Moal GL, Roblot F, Paccalin M et al. Clinical and laboratory characteristics of infective endocarditis when associated with spondylodiscitis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002; 21(9): 671– 675. doi: 10.1007/ s10096-002-0798-x.

12. Habib G, Derumeaux G, Avierinos JF et al. Value and limitations of the duke criteria for the diagnosis of infective endocarditis. J Am Coll Cardiol 1999; 33(7): 2023– 2029. doi: 10.1016/ S0735-1097(99)00116-3.

13. Bruun NE, Habib G, Thuny F et al. Cardiac imaging in infectious endocarditis. Eur Heart J 2014; 35(10): 624– 632. doi: 10.1093/ eurheartj/ eht274.

14. Pérez-Vázquez A, Fariñas MC, García-Palomo JD et al. Evaluation of the Duke criteria in 93 episodes of prosthetic valve endocarditis: could sensitivity be improved? Arch Intern Med 2000; 160(8): 1185–1191. doi: 10.1001/ archinte.160.8.1185.

15. Rouzet F, Chequer R, Benali K et al. Respective performance of 18F-FDG PET and radiolabeled leukocyte scintigraphy for the diagnosis of prosthe-

tic valve endocarditis. J Nucl Med 2014; 55(12): 1980– 1985. doi: 10.2967/ jnumed.114.141895.

16. Moter A, Musci M, Schmiedel D. Molecular methods for diagnosis of infective endocarditis. Curr Infect Dis Rep 2010; 12(4): 244– 252. doi: 10.1007/ s11908-010-0111-6.

17. Tesák M. Infekční endokarditida. In: Ševčík P (ed.)

Intenzivní medicína. Praha: Galén 2014: 751– 754.

18. Beneš J, Gregor P, Mokráček A. Infekční endokarditida. Doporučené postupy diagnostiky, léčby, dispenzarizace a profylaxe. Cor Vasa 2007; 49(6): Kardio.

19. Kang DH, Kim YJ, Kim SH et al. Early surgery versus conventional treatment for infective endocarditis. N Engl J Med 2012; 366(26): 2466– 2473. doi: 10.1056/ NEJMoa1112843.

20. Piper C, Körfer R, Horstkotte D. Prosthetic valve endocarditis. Heart 2001; 85(5): 590– 593. doi: 10.1136/ heart.85.5.590.

21. Ruttmann E, Willeit J, Ulmer H et al. Neurological outcome of septic cardioembolic stroke after infective endocarditis. Stroke 2006; 37(8): 2094– 2099. doi: 10.1161/ 01.STR.0000229894.28591.3f.

22. Yoshioka D, Sakaguchi T, Yamauchi T et al.

Impact of early surgical treatment on postoperative neurologic outcome for active infective endocarditis complicated by cerebral infarction. Ann Thorac Surg 2012; 94(2): 489– 496. doi: 10.1016/ j. athoracsur.2012.04.027.

Doručeno do redakce: 12. 9. 2017 Přijato po recenzi: 15. 9. 2017

MU Dr. Martin Tesák www.nem-tr.cz mtesak@nem-tr.cz

www.csnn.eu 182

www.kardiologickarevue.cz

Katerizační ablace fibrilace síní a přímá antikoagulancia J. Špinar, R. Lábrová Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno

Souhrn Přímá antikoagulancia (blokátory faktoru II nebo faktoru Xa) se v posledních letech dostaly do základní klinické praxe a v mnoha indikacích nahrazují blokátory kumarinu (warfarin) s větší bezpečností a účinností. Je to především nevalvulární fibrilace síní, hluboká žilní trombóza a plicní embolie. Nově se objevují informace o jejich nepřerušovaném použití při katetrizační ablaci fibrilace síní. Studie VENTURE AF prokázala noninferioritu nepřerušovaného podání rivaroxabanu oproti nepřerušovanému podání warfarinu u 248 nemocných podstupujících ablaci fibrilace síní. Studie RE-CIRCUIT srovnávala nemocné (n = 704) s nepřetržitou léčbou dabigatranem vs. warfarinem a podstupující ablaci fibrilace síní a prokázala superioritu dabigatranu, především v oblasti bezpečnosti, protože u nemocných léčených dabigatranem bylo méně krvácení.

Klíčová slova antikoagulace – fibrilace síní – ablace – bezpečnost

Catheter ablation in atrial fibrillation and direct anticoagulants Abstract Direct anticoagulants (blockers of factor II or factor Xa) have become a routine part of clinical practice and have replaced coumarine blockers (warfarin) in many indications, providing a more beneficial and safer effect. The main indications are non-valvular atrial fibrillation, deep venous thrombosis and lung embolism.

New information are available in their uninterrupted use during catheter ablation of atrial fibrillation. The VENTURE AF study has shown non-inferiority of rivaroxaban vs. warfarin in 248 patients undergoing ablation of atrial fibrillation. The RE-CIRCUIT study compared the treatment with dabigatran and warfarin in 704 patients undergoing ablation of atrial fibrillation and has shown a superiority of dabigatran, especially in terms of its safety profile, as dabigatran treatment was associated with lower incidence of bleeding.

Keywords anticoagulation – atrial fibrillation – ablation – safety

Tromboembolická onemocnění jsou jednou z hlavních příčin nemocnosti a úmrtnosti ve světě. Postihují ročně asi 6,5 milionu lidí. Terapeutické možnosti byly po celá desetiletí omezeny na nefrakcionovaný heparin a antagonisty vitaminu K (VKA). Teprve zavedení nízkomolekulárních heparinů koncem 80. let 20. století přineslo možnost zlepšit antikoagulační léčbu.

Vývoj nových léků v posledním desetiletí zavedl do praxe nová antitrombotika (NOAC) – apixaban, dabigatran, edoxaban a rivaroxaban, působící na různé fáze koagulační kaskády. Přímá antikoagulancia mají několik zásadních výhod oproti warfarinu a o výsledcích s již v ČR registrovanými preparáty, jako je dabigatran, apixaban, rivaroxaban či edoxaban, jsme referovali již opakovaně [1–5]. V tomto článku se zaměříme na přímá antikoagulancia u ablace fibrilace síní.

Obecně platí, že katetrizační ablace představuje 2. linii léčby po selhání terapie antiaryt-

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(3): 183– 186

miky nebo při jejich intoleranci. Jako primární léčba jsou ablace indikovány u vybraných symptomatických pacientů, kteří dávají přednost léčbě invazivní.

Katetrizační ablace se během posledních let stala metodou volby pro pacienty s paroxysmální či perzistující fibrilací síní (FS), která vede k výrazným obtížím a je rezistentní na farmakologickou léčbu. Základním cílem výkonu je úplná elektrická izolace plicních žil od svaloviny levé síně, které je dosaženo vytvořením série lézí v proximálním segmentu plicních žil. U pacientů s perzistující či dlouhodobě perzistující formou arytmie bývá izolace doplněna o další linie s cílem větší modifikace arytmogenního substrátu. Účinnost výkonu v odstranění FS se pohybuje okolo 70–90 % v závislosti na studované populaci, použité technice a metodě sledování po zákroku.

Kdo je tedy vhodný ke katetrizační léčbě FS? Většina studií prozatím dokumentovala především zlepšení kvality života a odstranění symptomů vyplývajících z atak arytmie.

Z tohoto důvodu by primárně měli být k ablaci indikováni pacienti se symptomy, u kterých antiarytmická léčba není účinná či žádoucí.

Jednoznačně není zatím zodpovězena otázka, zda má být katetrizační ablace prováděna jako metoda první volby bez předchozí antiarytmické léčby. V tomto smyslu byla doposud publikována randomizovaná studie, jejíž výsledky vyzněly pro ablaci příznivě [6]. Dále prozatím neexistují důkazy o účinnosti katetrizační ablace u asymptomatických pacientů.

Provedení ablace lze zvážit v případě, kdy se jedná o mladého pacienta a je podezření na tachykardickou kardiomyopatii. V případě srdečního selhání, dysfunkce levé komory srdeční a nekontrolovatelné odpovědi komor

183

Katerizační ablace fibrilace síní a přímá antikoagulancia

fibrilace síní/flutter síní

příprava před výkonem

účinná antikoagulace > 3 týdny • warfarin s INR 2–3 • NOAC (výjimka – CHA2DS2-VASc 0 u mužů, 1 u žen)

nepřerušovat terapii warfarinem (INR v den výkonu 2–3) NOAC – STOP < 24 hod před výkonem (dabigatran 36–48 hod při CHRI) nepodávat LMWH

TEE před katetrovou ablací FS/atypického flutteru

po výkonu

antikoagulace minimálně 2 měsíce (dále dle CHA2DS2-VASc) NOAC – nová antikoagulancia, LMWH – nízkomolekulární heparin, TEE – vrcholová hodnota při FS , FS – fibrilace síní Obr. 1. Antikoagulace u pacientů s plánovanou katetrovou ablací.

Tab. 1. Hlavní výsledky studie VENTURE-AF. Příhoda (endpoint)

rivaroxaban n = 123

warfarin n = 121

celkem n = 244

jakákoliv předefinovaná příhoda

26

25

51

jakékoliv krváceni

21

18

39

velké krvácení

0

1

1

malé krvácení

21

17

38

krvácení v místě punkce

1

1

2

vaskulární pseudoaneuryzma

3

1

4

trombotická příhoda

0

2

2

vaskulární úmrtí

0

1

1

ischemická CMP

0

1

1

perikardiální výpotek

0

1

1

CMP – cévní mozková příhoda

totiž dochází po katetrizační ablaci a úpravě srdečního rytmu ke zlepšení až normalizaci ejekční frakce levé komory [7].

V klinické praxi je katetrizační ablace někdy vyhledávána pacienty, kteří jsou asymptomatičtí a nechtějí dlouhodobě užívat

184

antikoagulační léčbu. Dosud však chybí data o účinnosti katetrizační ablace v prevenci tromboembolických příhod. Proto by pacientovo přání vysadit antikoagulační léčbu nemělo být bráno v potaz jako indikační kritérium. Ale některé observační studie nazna-

čují, že úspěšná katetrizační ablace příznivě ovlivňuje přežití nemocných na úroveň očekávanou u jedinců stejného věku bez FS, co se týká rizika tromboembolických komplikací.

Užívání warfarinu je jednoznačně indikováno minimálně 2–3 měsíce po výkonu. Rozhodnutí, zda lze antikoagulační léčbu po tomto období nahradit antiagregací, by mělo být založeno na míře rizika tromboembolie (např.

CHADS2 skóre), nikoli na přítomnosti/absenci epizod FS po výkonu. Mezi parametry, které významně ovlivňují úspěšnost výkonu, patří především rozměr levé síně. Výrazná dilatace levé síně (obvykle nad 50–55 mm) je obvykle spojena s elektrickou a mechanickou remodelací, která snižuje šanci na dlouhodobé udržení sinusového rytmu [8]. Také anamnéza dlouhodobě se udržující perzistující FS zvyšuje riziko neúspěchu ablace (obvykle při trvání FS déle než 2 roky) [9,10].

V roce 2015 vyšla inovovaná Evropská doporučení pro používání antikoagulancií – non-vitamin K antagonistů – u pacientů s nonvalvulární FS, která přinášejí především jasné pokyny jak podávat tuto léčbu u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a především jak doporučit či nedoporučit současné podávání antikoagulační a antiagregační léčby u pacientů s FS a ischemickou chorobou srdeční [11]. Tato doporučení byla ještě upravena v roce 2016 [12].

Guidelines uvádějí, že pacienti užívající VKA by měli v léčbě pokračovat i během ablace (s INR 2–3). Nepřerušené podávaní NOAC se podle observačních dat jeví jako podobně bezpečné. Během ablace je namístě podáváni heparinu. Studie uvádějí poměrně nízkou četnost cévní mozkové příhody v prvních letech po ablaci, nicméně indikace OAC by se měla odvíjet od tromboembolického rizika (obr. 1) [11–13].

Již v roce 2015 byla v European Heart Journal publikována první randomizovaná studie srovnávající nepřerušované podání nového antikoagulancia rivaroxabanu s nepřetržitým podánín warfarinu u nemocných podstupujících ablaci nevalvulární FS. Studie je známa pod akronymem VENTURE AF [14].

Studie randomizovala 248 nemocných s nevalvulární FS na léčbu rivaroxabanem nebo warfarinem po dobu minimálně 4 týdnů před katetrovou ablací. Primárním cílem bylo krvácení po katetrové ablaci, sekundární cíl byl složen z cévní mozkové příhody, infarktu myokardu či vaskulární smrti a jakéhokoli krvácení.

Průměrný věk nemocných byl 59,5 ± 10 let,

www.kardiologickarevue.cz

Katerizační ablace fibrilace síní a přímá antikoagulancia

0,08 warfarin

pravděpodobnost příhody

0,07 0,06 0,05

HR 0,22 (95% CI 0,08–0,59)

0,04 0,03 0,02

dabigatran 150 mg 2× denně

0,01 0 0

10

30

20

40

317 318

60

70

80

90

100

110

120

83 85

4 13

2 5

1 3

0 1

0 0

čas od ablace (dny)

pacienti v riziku D150 warfarin

50

313 301

311 297

311 296

306 295

305 295

297 278

Graf 1. Krvácení ve studi RE-CIRCUIT. 71 % byli muži, 74 % mělo paroxysmální FS a CHA2DS2-VASC skóre bylo 1,6. Výskyt velkého krvácení byl velmi nízký (0,4 %) stejně jako výskyt trombembolické příhody (0,8 %).

Celkový počet příhod byl stejný v obou skupinách (tab. 1).

V roce 2017 na Americkém kardiologickém kongresu (ACC) ve Washingtonu byly prezentovány výsledky studie RE-CIRCUIT a simultánně publikovány v časopise New England Journal of Medicine [15]. Tato studie hodnotila nepřerušované podání warfarinu vs. nepřerušované podávání dabigatranu během ablace u nemocných s paroxysmální nebo perzistující nevalvulární FS. Na tomto klinickém hodnocení spolupracovalo 104 pracovišť z 11 zemí. Polovina nemocných při něm dostávala dabigatran etexilát v dávce 150 mg 2× denně, druhá polovina užívala warfarin v dávce cílené na INR v rozmezí 2,0–3,0. Zařazeni mohli být nemocní nad 18 let s paroxysmální nebo perzistentní nevalvulární FS s plánovanou katetrovou ablací. Fibrilace síní musela být dokumentována během 24 měsíců před screeningem a nemocní museli být vhodní na léčbu dabigatranem 2 × 150 mg.

Hlavním vylučovacím kritériem byla permanentní FS anebo valvulární typ FS. Nemocní byli randomizováni na 1 : 1 na 2 × 150 mg dabigatranu nebo na léčbu warfarinem (1, 3 nebo 5 mg, případně kombinace) s cílovým INR 2,0–3,0. Studie měla nejprve 0–2 týdny scree-

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(3): 183– 186

Tab. 2. Hlavní výsledky studie RE-CIRCUIT. Příhoda (endpoint)

dabigatran 50 mg 2× denně n = 338

warfarin n = 338

celkem n = 676

jakákoliv nežádoucí příhoda

225 (66,6 %) 242 (71,6 %) 467 (69,1 %)

velmi závažná nežádoucí příhoda

11 (3,3 %)

21 (6,2 %)

32 (4,7 %)

nežádoucí příhoda vedoucí k přerušení léčby

19 (5,6 %)

8 (2,4 %)

27 (4,0 %)

závažná nežádoucí příhoda

63 (18,6 %)

• úmrtí • život ohrožující • významně snižující soběstačnost • vyžadující hospitalzaci

75 (22,2 %) 138 (20,4 %)

0

0

0

1 (0,3 %)

2 (0,6 %)

3 (0,4 %)

0

1 (0,3 %)

1 (0,1 %)

26 (7,7 %)

34 (10,1 %)

60 (8,9 %)

• prodlužující hospitalizaci

13 (3,8 %)

22 (6,5 %)

35 (5,2 %)

• jiné

29 (8,6 %)

27 (8,0 %)

56 (8,3 %)

ningové a 4–8 týdnů léčby k dosažení cílového INR. Všichni pacienti měli před ablací provedeno transezofageální echo. Po ablaci byli antikoagulováni a sledováni dalších 8 týdnů.

Dabigatran byl podán ráno i v den ablace a následně večer v plánovanou hodinu, maximálně s 3hodinovým odložením. Nefrakcionovaný heparin byl podán těsně před transseptální punkcí nebo těsně po punkci. Dále se nefrakcionovaný heparin podává kontinuálně během výkonu s udržením aktivovaného koagulačního testu (ACT) 300–350 s.

Ablace byla provedena ve 4. až 8. týdnu nepřerušené antikoagulace a pokračovala minimálně 8 týdnů po zákroku. Ablaci za těchto podmínek podstoupilo celkem 635 pacientů (317 na dabigatranu a 318 na warfarinu).

Primárním cílovým ukazatelem byla incidence závažného krvácení během výkonu a 8 týdnů po něm. Mezi sekundární cíle patřily další krvácivé komplikace a tromboembolické příhody. Do studie bylo zařazeno 704 nemocných, z nichž 678 bylo randomi-

185

Katerizační ablace fibrilace síní a přímá antikoagulancia

zováno a 635 podstoupilo ablaci. Adherence k dabigatranu byla kalkulována podle vybraných tabletek. Jako dobrá byla ohodnocena, pokud byla 80–120% adherence k warfarinu podle hodnot INR. V 66% byla kalkulovaná adherence k dabigatranu 97,6% a INR v rozmezí 2–3 (tab. 2).

Výsledky jednoznačně favorizují NOAC, resp. dabigatran. Celkem bylo zaznamenáno velké krvácení u 27 nemocných. Incidence závažného krvácení byla u dabigatranu statisticky významně nižší než u warfarinu (p < 0,001) (graf 1) [15]. Ve skupině s dabigatranem k němu došlo u pěti pacientů (5/317; 1,6 %), u warfarinu u 22 nemocných, tedy u 6,9 % (22/318) (p < 0,001). To znamená snížení relativního rizika o 77,2 %. U dabigatranu byl nižší především výskyt srdeční tamponády a také hematomů v oblasti třísla. Obě skupiny byly srovnatelné v incidenci menšího krvácení. Tromboembolická příhoda byla zaznamenána pouze jedna, a to u warfarinu – šlo o tranzientní ischemickou ataku. Žádná nežádoucí krvácivá příhoda u nemocných léčených dabigatranem nevyžadovala trvalé přerušení léčby, což je plně v souladu s výsledky studie Randomised Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) trial u 18 113 nemocných s FS [16], ale také s výsledky velkých celosvětových registrů s dabigatranem či jinými přímými antikoagulancii [17].

Výsledky studie RE-CIRCUIT jasně ukázaly, že ablační léčba fibrilace síní prováděná za nepřerušeného podávání dabigatranu je su-

periorní v porovnání s nepřerušeným podáváním warfarinu.

Práce byla podpořena projektem (Ministerstva zdravotnictví ČR) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 65269705 (FN Brno).

Literatura 1. Špinar J. Dabigatran v klinických studiích a reálném životě. Cor Vasa 2013; 55(5): 202– 206. doi: 10.1016/ j.crvasa.2013.04.006.

2. Špinar J, Vítovec J. Antikoagulační léčba fibrilace síní. Acta medicinae 2014; 9: 18– 23.

3. Špinar J, Vítovec J, Špinarová L et al. Rivaroxaban v léčbě fibrilace síní. Farmakoterapie 2013; 1: 6– 12.

4. Vítovec J, Špinar J. Antikoagulační léčba u srdečního selhání a hypertenze. In: Widimský J jr. Arteriální hypertenze – současné klinické trendy XIII. Praha: Triton 2016: 157– 162.

5. Špinar J, Vítovec J. Edoxaban v klinických studiích a v klinické praxi. Remedia 2016; 26(4): 348– 353.

6. Wazni OM, Marrouche NF, Martin DO et al. Radiofrequency ablation vs antiarrhythmic drugs as first-line treatment of symptomatic atrial fibrillation: a randomized trial. JAMA 2005; 293(21): 2634– 2640.

7. Hsu LF, Jais P, Sanders P et al. Catheter ablation for atrial fibrillation in congestive heart failure. N Engl J Med 2004; 351(23): 2373– 2383.

8. Arya A, Piorkowski C, Sommer P et al. Ablation of atrial fibrillation: patient selection, techniques, and the results. Herzschrittmacherther Elektrophysiol 2008; 19(2): 68– 72. doi: 10.1007/ s00399-008-0003-8.

9. Lábrová R, Špinar J. Katetrizační ablace fibrilace síní. Kardiologická revue 2008; 10(3): 103– 110.

10. Špinar J, Vítovec J, Špinarová L. Edoxaban v klinických studiích. Cor Vasa 2016; 58(6): 788– 496.

11. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M et al. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2015; 17(10): 1467– 1507. doi: 10.1093/ europace/ euv309.

12. Kirchov P, Benussi S, Dipak Kotecha D et al.

2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J 2016; 37(38): 2893– 2962. doi: 10.1093/ eurheartj/ ehw210.

13. Čihák R, Haman L, Táborský M. Doporučené postupy ESC 2016 pro léčbu fibrilace síní formulované ve spolupráci s EACTS. Cor Vasa 2016; 58: e636–e683. doi: 10.1016/ j.crvasa.2016.11.005 14. Cappato R, Marchlinski FE, Hohnloser SH et al.

Uniterrupted rivaroxaban vs. uninterrupted vitamin K antagonist for catheter ablation in non-valvular atrial fibrillation. Eur Heart J 2015; 36(28): 1805– 1811. doi: 10.1093/ eurheartj/ ehv177.

15. Calkins H, Willems S, Gerstenfeld EP et al. Uninterrupted dabigatran versus warfarin for ablation in atrial fibrillation. NEJM 2017; 376(17): 1627–1636. doi: 10.1056/ NEJMoa1701005.

16. Eikelboom JW, Walentin L, Conolly SJ et al.

Risk of bleeding with 2 dosesof dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the randomised evaluation of long-term anticoagulation therapy (RE-LY) trial. Circulation 2011; 123(21): 2363– 2372. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.110.

004747.

17. Larsen TB, Skjoth F, Nielsen PB et al. Comparative effectiveness and safety of non-vitamin K antagonist oral anticoagulans and warfarin in patients with atrial fibrillation: propensity weighted nationwide cohort study. BMJ 2016; 353: i3189. doi: 10.1136/ bmj.i3189.

Doručeno do redakce: 22. 6. 2017 Přijato po recenzi: 3. 7. 2017

prof. MU Dr. Jindřich Špinar, CSc., FESC www.fnbrno.cz spinar.jindrich@fnbrno.cz

www.kardiologickarevue.cz 186

www.kardiologickarevue.cz

30 let inhibice systému renin-angiotensin-aldosteron u srdečního selhání J. Vítovec1, J. Špinar2, L. Špinarová1 1 2

I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno

Souhrn Představujeme historický přehled mortalitních studií s inhibicí systému angiotenzin-aldosteron u nemocných s chronickým srdečním selháním. Od studie CONSENSUS po studii PARADIGM-HF je ukázáno, že zlatým standardem léčby jsou inhibitory ACE/blokátory AT1 receptorů pro angiotenzin II – sartany, spolu s blokátory mineralokortikoidních receptorů. Přímý blokátor reninu aliskiren a duální blokátor enalapril s inhibicí neprilysinu se ukázaly neúčinnými, na druhé straně nový duální inhibitor receptoru AT1 + inhibitor neprilysinu – sakubitril-valsartan je novým léčebným přípravkem pro budoucnost léčby chronického srdečního selhání.

Klíčová slova chronické srdeční selhání – inhibitory ACE – blokátory AT1 receptorů pro angiotenzin II – blokátory mineralokortikoidních receptorů – aliskiren – omapatrilát – sakubitril-valsartan

Thirty years of renin-angiotensin-aldosterone system inhibition in chronic heart failure Abstract The paper presents a historical overview of mortality trials on angiotensin-aldosterone system inhibition in patients with chronic heart failure. From the CONSENSUS trial up to the PARADIGM-HF trial it has been shown that ACE inhibitors/angiotensin II receptor antagonists (AT1-blockers, ARBs, sartans) along with mineralocorticoid receptor blockers, have been the gold standard of treatment. Both direct renin blocker aliskiren and dual blocker enalapril + neprilysin inhibitor proved ineffective; on the other hand, the new dual angiotensin II receptor blocker + neprilysin inhibitor – sacubitril-valsartan is a new therapeutic combination for future treatment of chronic heart failure.

Keywords chronic heart failure – ACE inhibitors – angiotensin receptor blockers – mineralocorticoid receptor antagonists – aliskiren – omapatrilat – sacubitril/valsartan

0,8 0,7 celková pravděpodobnost úmrtí

V současnosti je jednoznačně jasné, že inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) patří mezí základní pilíře léčby srdečního selhání (SS) [1].

Inhibice RAAS v léčbě chronického srdečního selhání (CHSS) letos slaví 30 let od první mortalitní dvojitě slepé studie u nemocných s těžkým SS [2]. Podívejme se ale na to, jak šel čas inhibice RAAS u nemocných s poruchou srdeční funkce.

Provedeme vás pouze velkými, mortalitními, randomizovanými, dvojitě slepými studiemi, které byly publikovány ve významných lékařských časopisech. Neuvádíme studie po infarktu myokardu (IM) se sníženou ejekční frakcí (EF), studie, které nesledovaly úmrtnost, ani studie, které měly pouze náhradní cíle hemodynamické, echokardiografické či laboratorní ukazatele.

0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 placebo enalapril

0,1 0 0

1

2

Inhibitory ACE V roce 1987 byla publikována mortalitní, dvojitě slepá studie CONSENSUS s inhibitorem

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(3): 187– 194

3

4

5

6 měsíce

7

8

9

10

11

12

Graf 1. Studie CONSENSUS.

187

30 let inhibice systému renin-angiotensin-aldosteron u srdečního selhání

0,75

50

enalapril hydralazin-izosorbid dinitrát

mortalita (%)

mortalita (%)

40 placebo

30

enalapril

20

0,50

0,54 0,47 0,48 0,36

0,25

0,25 0,13

10

0,31

0,18

0,09

p = 0,0036 0

0 0

6

12

18

24

30

36

42

0

48

6

12

18

24

měsíce

30

36

42

48

54

60

měsíce

Graf 2. Studie SOLVD I.

Graf 3. Studie V-HEFT II.

50

20

40 30 20 enalapril 10 p = 0,30 0 0

6

12

18

24

měsíce

30

36

2 × 2,5 mg 2 × 5 mg 2 × 10 mg

18

placebo

42

48

dosažení primárního cíle (%)

mortalita ve všech případech (%)

0,42

16 14 12 10 8 6 4 2

Graf 4. Studie SOLVD II.

0 0

ACE enalaprilem. Zahrnula 253 nemocných a hodnotila vliv enalaprilu (2 × 20 mg) přidaného k tehdy základní léčbě (digoxin a diuretika) u těžkého SS NYHA IV. Studie musela být po roce předčasně ukončena pro zcela jasný pokles úmrtnosti po enalaprilu (graf 1). Je zajímavé, že počet nemocných byl pouze 253, ale jasný výsledek tuto studii zařazuje jako první mortalitní studii s inhibitorem ACE u těžkého SS [2].

Následovaly dvě studie, které byly publikovány v roce 1991 ve stejném čísle NEJM, studie SOLVD I a studie V-HEFT II. Studie SOLVD I (Treatment Study) měla prověřit, zda léčba enalaprilem snižuje mortalitu a morbiditu u CHSS funkční třídy NYHA II–III s EF levé komory pod 0,35. Bylo zařazeno 2 569 pacientů, kteří museli tolerovat před zařazením dávku minimálně 2 × 2,5 mg enalaprilu s následnou titrací na dávku maximálně 2 × 10 mg vs. placebo, doba sledování byla průměrně 41 měsíců. Výsledek byl opět jasně pozitivní pro enalapril jak v poklesu mortality, tak recidiv zhoršeného CHSS (graf 2).

188

28

56

84

112

140

168

Obdobně jako ve dny od počátku studii CONSENSUS však nebylo ovlivněGraf 5. Studie NETWORK. no náhlé úmrtí [3].

Studie V-HEFT II funkcí levé komory (NYHA I–II). Bylo zařazeno porovnávala účinek kombinace vazodila4 228 pacientů, EF pod 0,35, kteří nebyli léčeni tačních léků hydralazinu (300 mg) s izosorbid dinitrátem (160 mg) oproti enalaprilu na CHSS. Nicméně diuretika při hypertenzi (2 × 10 mg). Bylo zařazeno 804 mužů s CHSS a digoxin při fibrilaci síní byly povoleny. Prů(vnitřní průměr levé komory v diastole nad měrná doba sledování byla 37 měsíců. Enala2,7 cm/m2 nebo EF pod 0,45) se sníženou prapril u pacientů s asymptomatickou poruchou covní tolerancí, funkčně NYHA II–III. Průměrná funkce levé komory oddaloval vývoj SS a snidoba sledování byla 30 měsíců. Velmi zajímavé žoval počet hospitalizací (graf 4). Nevýznamný byly celkové výsledky. Enalapril ve srovnání pokles úmrtí byl dán lehkým stupněm SS [5]. s hydralazin-izosorbid dinitrátem snižoval statiDalší dvě studie se zabývaly otázkou velisticky významně pouze výskyt náhlého úmrtí, kosti dávky inhibitorů ACE u SS. První studie ale nesnížil mortalitu na terminální selhání NETWORK měla zjistit vztah mezi různými dáv(graf 3). Hemodynamické ukazatele, EF a prakami enalaprilu a klinickými ukazateli SS (úmrtcovní kapacita byly více zlepšeny při léčbě nost, hospitalizace ve vztahu k SS a progrese hydralazin-izosorbid dinitrátem [4]. onemocnění). Zařazeno bylo 1 532 pacientů se symptomatickým SS (NYHA II–IV). Doba Druhá studie SOLVD II (Prevention Study) sledovala, zda enalapril (2 × 2,5–10 mg) sledování byla 6 měsíců. Nemocní byli randomizováni do tří skupin: enalapril 2 × 2,5 mg oproti placebu sníží mortalitu a morbiditu u asymptomatických pacientů s porušenou (skupina I), 2 × 5 mg (skupina II), 2 × 10 mg (sku-

www.kardiologickarevue.cz

30 let inhibice systému renin-angiotensin-aldosteron u srdečního selhání

100 90 80 70 přežití (%)

pina III) (graf 5). Ve studii nebylo prokázáno, že zvýšení dávky enalaprilu z 2 × 2,5 mg na 2 × 10 mg vedlo k významnému snížení úmrtnosti a zlepšení klinického nálezu [6].

Další studie ATLAS srovnávala účinek nízké a vysoké dávky ACE inhibitoru (lisinopril) u CHSS na celkovou, KV úmrtnost, počet hospitalizací, výskyt IM a hospitalizací pro nestabilní anginu pectoris. Zařazeno bylo 3 164 pacientů se středním až těžkým SS. Nízkou dávku (2,5–5 mg/den) dostávalo 1 596 a vysokou (32,5–35 mg/den) 1 568 nemocných. Doba sledování byla průměrně 48 měsíců, ostatní léčba byla standardní – diuretika, digoxin, event. betablokátory. Závěr studie byl, že vyšší dávka lisinoprilu v léčbě SS neměla vliv na úmrtnost (graf 6), ale byla účinnější než nižší dávka na výskyt sníženého počtu hospitalizací pro zhoršené SS [7].

Studie CIBIS III si položila otázku, čím začít v léčbě SS, zdali inhibitorem ACE či betablokátorem a poté přidat druhý lék. Randomizace 1 010 nemocných s EF pod 35 % byla zahájena buď enalaprilem do cílové dávky 2 × 10 mg, nebo bisoprololem do dávky 1 × 10 mg.

Po 6 měsících byl titrován druhý lék a bylo pokračováno v léčbě oběma přípravky. Primární cíl byla úmrtnost nebo hospitalizace (graf 7).

Závěr studie je takový, že je v podstatě jedno, kterou lékovou skupinou začneme, důležité je podávat jak inhibitor ACE, tak betablokátor současně, co nejdříve to klinický stav dovolí [8].

Studie s inhibitorem ACE – perindoprilem se věnovala nemocným s poruchou diastolické funkce neboli SS se zachovalou EF levé komory (heart failure with preserved ejection fiction – HFpEF). Do studie PEP-HF bylo zahrnuto 850 nemocných starších 70 let. Diagnóza HFpEF byla stanovena na základě echokar-

60 50 40 30 20 lisinopril 1 × 2,5–5 mg lisinopril 1 × 32,5–35 mg

10 0 0

6

12

18 24 30 čas do úmrtí (měsíce)

36

42

48

54

Graf 6. Studie ATLAS.

diografie s EF mezi 0,4 a 0,5. Nemocní dostávali buď perindopril 4 mg, nebo placebo.

Primárním cílem byla úmrtnost či hospitalizace pro zhoršené CHSS. Po 12 měsících byla léčbou perindoprilem statisticky nevýznamně ovlivněna mortalita, statisticky hraničně snížen primární cíl – mortalita a neplánovaná hospitalizace pro SS a statisticky významně sníženy neplánované hospitalizace pro SS (graf 8). Po dalších 24 měsících sledování však rozdíl v dosažení primárního cíle nebyl významný [9].

Blokátory receptorů 1 (AT1) pro angiotenzin II (ARB, sartany) Své místo v léčbě SS si sartany postupně hledaly, studie byly převážně srovnávající s inhibitory ACE (ACEI). Receptory AT1 (ARB) jsou odpovědné za většinu klinicky známých účinků

angiotenzinu II, mají dle experimentálních studií výraznější farmakologický účinek než pouhá zábrana přeměny angiotenzinu I na angiotenzin II konvertujícím enzymem, ale toto se klinicky zatím neprokázalo, jak ukazují následující studie.

První mortalitní studie srovnávající ACEI s ARB u chronického SS je známa pod názvem ELITE II. Primárním cílem studie byla celková mortalita a hospitalizace, sekundárním cílem úmrtnost na náhlou smrt. Vstupním kritériem byl věk ≥ 60 let, NYHA II–IV, EF ≤ 0,4, digitális a/nebo diuretika byly doporučeny, léčba betablokátory byla součástí samostatné randomizace a celkově neměly být betablokátory u více než 25 % nemocných. Na léčbu captoprilem 3 × 50 mg bylo randomizováno 1 574 nemocných, na léčbu losartanem 1 × 50 mg

100

80 bisoprolol

70 60

enalapril

50

přežití bez události (%)

přežití bez události (%)

40 90

placebo 30 perindopril

20 10 0

40 0

6

12

18

24

30

36

0

Graf 7. Studie CIBIS III.

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(3): 187– 194

1

2

3

čas (měsíce)

čas (měsíce) Graf 8. Studie PEP-HF.

189

30 let inhibice systému renin-angiotensin-aldosteron u srdečního selhání

100 pravděpodobnost přežití

pravděpodobnost bez události

případy úmrtí nebo přijetí v nemocnici 1,0 0,8 losartan

0,6 0,4

captopril

0,2 p = 0,18 0

valsartan

95

placebo

90 85 80

p = 0,80

75 70 0

0

100

200

300

400

500

600

0

700

3

Graf 9. Studie ELITE II.

kardiovaskulární mortalita či hospitalizace pro srdeční selhání

Alternative Added Preserved Overall 0,9

1,0

1,1

hazard ratio

1,2

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

1,1

1,2

hazard ratio

Graf 11. Program CHARM.

1 578 nemocných a průměrná doba sledování činila 555 dní. V captoprilové větvi zemřelo 250 (15,9 %) nemocných a v losartanové 280 (17,7 %) nemocných (p = 0,16). Kombinovaný primární cíl se vyskytl u 707 (45 %) nemocných léčených captoprilem a u 752 (48 %) léčených losartanem (p = 0,21). Z pohledu úmrtnosti a/nebo hospitalizací nebyl losartan lepší než captopril (graf 9). Výskyt kašle potvrzuje předchozí údaje o nižším výskytu tohoto nežádoucího účinku po losartanu než po captoprilu. Otázkou je, zda by byl neutrální výsledek stejný, kdyby dávkování losartanu bylo také 150 mg jako u captoprilu [10].

Studie Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial) je dosud největší studií s ARB u SS. Bylo zařazeno 5 010 nemocných a sledováni byli průměrně 23 měsíců. Hodnotil se dlouhodobý efekt blokátoru receptoru pro angiotenzin II valsartanu přidaného ke standardní terapii SS, vč. ACEI, nejednalo se tedy o srovnání ACEI vs.

ARB, ale o jejich kombinaci. Úmrtí z jakékoli příčiny nebylo ovlivněno přidáním valsartanu.

190

12

15

18

21

24

27

Graf 10. Studie Val-HeFT.

celková mortalita

0,8

9

měsíce od randomizace

sledování (dny)

0,7

6

Výskyt kombinovaného cíle mortalita + morbidita byl však ve skupině léčené valsartanem o 13,2 % nižší, což bylo způsobeno především snížením počtu hospitalizací pro SS (graf 10).

Léčba valsartanem přidaného k ACEI ve srovnání s pouhým ACEI vedla k signifikantnímu zlepšení NYHA klasifikace, ke zvýšení EF, zmírnění symptomů SS a ke zlepšení kvality života.

Nicméně při post-hoc analýze podskupin byl zjištěn nežádoucí vliv kombinace ACEI, betablokátoru a valsartanu na výskyt kombinovaného ukazatele mortality a morbidity a zvýšil pochybnosti o bezpečnosti této specifické trojkombinace. Pro léčbu SS je tedy doporučena kombinace blokátor RAAS (ACEI nebo ARB) + betablokátor. Pokud pacient netoleruje betablokátor a také blokátor mineralokortikoidních receptorů, může být zvážena kombinace ACEI + ARB, za pečlivého klinického a laboratorního sledování [11].

Další rozsáhlý program s ARB nazvaný CHARM studoval vliv candesartanu 32 mg vs. placebo u nemocných se SS a zahrnul

tři studie s cílem zjistit, zda léčba candesartanem u pacientů s CHSS může snížit mortalitu a morbiditu. První studie měla prokázat, zda u pacientů, kteří netolerují ACEI, vede léčba candesartanem ke zlepšení klinických výsledků. Druhá studie sledovala, zda přidání candesartanu k ACEI má příznivý efekt na zlepšení klinické prognózy. Poslední studie měla zjistit, zda přidání candesartanu ke stávající léčbě u HFpEF vede ke zlepšení klinických výsledků. Zařazeno bylo celkem 7 601 pacientů ze tří rozdílných skupin: a) pacienti (n = 2 028) s EF < 40 %, kteří neužívali ACEI pro jeho nesnášenlivost, b) pacienti (n = 2 548), kteří souběžně užívali ACEI, c) pacienti (n = 2 028) s EF > 0,4. Medián sledování byl 37,7 měsíců, nejméně 2 roky. Závěry jednotlivých studií byly tyto (graf 11): 1. Candesartan je velmi dobře tolerován u CHSS, kteří netolerují ACEI, snižuje KV morbiditu a mortalitu.

2. Přidání candesartanu ke stávající léčbě ACEI vede k dalšímu významnému snížení výskytu KV příhod.

3. Candesartan má u pacientů s HFpEF nad 40 % preventivní vliv na počet hospitalizací pro SS [12].

Studie I-PRESERVE testovala vliv irbesartanu na prognózu nemocných s HFpEF. Bylo randomizováno 4 128 nemocných starších 60 let, funkčně NYHA II–IV, s EF 0,45 a vyšší.

Dostali buď 300 mg irbesartanu, nebo placebo.

Primárním cílem bylo celkové úmrtí nebo hospitalizace z KV příčin, sekundární cíle byly úmrtí, hospitalizace na SS, kvalita života (graf 12).

Doba sledování byla průměrně 50 měsíců a ve všech ukazatelích byl výsledek neutrální, tzn. že irbesartan ve srovnání s placebem u nemocných s HFpEF nezlepšil žádný sledovaný cíl [13].

www.kardiologickarevue.cz

60 40

losartan 50 mg losartan 150 mg

placebo

pacienti s první příhodou (%)

kombinovaná incidence primárního výsledku (%)

30 let inhibice systému renin-angiotensin-aldosteron u srdečního selhání

30 irbesartan 20

10

50 HR 0,90 (95% CI 0,82–0,99) p = 0,027

40 30 20 10 0

0 0

6

12

18

24

30

36

42

48

54

0

60

1

2

4

5

6

roky

měsíce od randomizace

Graf 12. Studie I-PRESERVE.

3

Graf 13. Studie HEAAL.

100

1,00 0,95

HR 0,76 (95% CI 0,62–0,93) p = 0,008

60

0,85 spironolakton 25mg/den + standardní terapie

0,80 0,75 0,70 0,65 0,60

standardní terapie

0,55 0,50

úmrtí z jakékoli příčiny (%)

pravděpodobnost přežití

0,90 50 40 30 placebo

20

eplerenon

10

0,45 0 0

3

6

9

12 15 18 21 24 27 30 33 36

0

Poslední z mortalitních studií se sartany byla studie HEAAL, která podobně jako studie ATLAS s lisinoprilem sledovala velikost dávky losartanu (malá 50 mg vs. velká 150 mg) na klinické ukazatele u SS. Bylo randomizováno 3 846 nemocných NYHA II–IV s EF 0,4 a nižší, kteří netolerovali ACEI. Primární cíl bylo úmrtí či hospitalizace pro SS. Výsledkem studie bylo, že vyšší dávka 150 mg losartanu byla ve všech sledovaných ukazatelích příznivější než nižší dávka 50 mg (graf 13). Nežádoucí účinky hypotenze, hyperkalemie či zhoršení renálních funkcí byly více u vyšší dávky, ale bez nutnosti přerušení studie [14]. Žádná z výše uvedených studií neprokázala výraznější příznivý vliv na mortalitu ARB

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(3): 187– 194

2

3

roky od randomizace

měsíce

Graf 14. Studie RALES.

1

Graf 15. Studie EMPHASIS HF. (sartany) ve srovnání s ACEI, a tedy neodpověděla jednoznačně na otázku, která léková skupina (ACEI vs. ARB) je příznivější pro nemocné s porušenou funkcí myokardu. Je samozřejmé, že ARB mají podobný příznivý vliv jako ACEI na mortalitu i morbiditu. Proto jsou v doporučeních pro léčbu SS ARB (sartany) indikovány tam, kde nemocný netoleruje ACEI (kašel, angioedém v anamnéze). Kombinace ACEI a ARB není doporučována hlavně pro nežádoucí účinky (pokles TK, zhoršení renálních funkcí), i když výsledky výše uvedených studií Val-HeFT a CHARM Added tuto kombinaci prověřily jako prospěšnou. V posledních doporučeních pro léčbu SS je tato kombinace možná u nemocných, kteří netolerují

antagonisty mineralokortikoidních receptorů (MRA) [1]. Dávka ARB by měla být co nejvyšší, kterou nemocný toleruje.

Blokátory mineralokortikoidních receptorů Další sledovanou lékovou skupinou u SS jsou blokátory mineralokortikoidních receptorů (pro aldosteron) – spironolakton a eplerenon.

Aldosteron hraje důležitou roli v patofyziologii CHSS, zvyšuje retenci sodíku, ztrátu hořčíku, draslíku, zvýší sympatickou a sníží parasympatickou aktivitu, zvýší myokardiální a cévní fibrózu, dysfunkci baroreceptorů.

První studie RALES byla publikována již v roce 1999 a hodnotila účinnost spironolak-

191

30 let inhibice systému renin-angiotensin-aldosteron u srdečního selhání

40 0,25

35

placebo kombinovaný počet událostí (%)

kombinovaný podíl pacientů s primárním cílem

0,30

0,20 spironolakton 0,15

0,10

30 placebo

25 20

aliskiren

15 10

0,05 5

HR 0,92 (95% CI 0,76–1,12) p = 0,41

0

0,00 0

12

24

36

48

60

0

72

30

60

Graf 16. Studie TOPCAT.

přežití bez události (%)

0,8 0,6

p = 0,339

omapatrilát enalapril

0,2 0 3

6

9

12

15

18

21

24

měsíce

180

tonu na morbiditu a mortalitu u těžkého SS. Zařazeno bylo 1 663 pacientů, průměrný věk 65 let, funkčně NYHA III–IV a EF pod 0,35. Nemocní dostávali v té době standardní léčbu (ACEI, diuretika a digoxin) a byli randomizováni buď na spironolakton 25–50 mg/denně nebo na placebo. Studie byla předčasně ukončena po 2 letech, protože nemocní, kteří užívali spironolakton, měli lepší přežívání ve srovnání s placebem. Celková mortalita byla o 27 % nižší ve skupině, která měla spironolakton (graf 14). Ve skupině pacientů, kteří užívali spironolakton, byl zaznamenán rovněž nižší počet hospitalizací. Gynekomastie se objevila u 8,5 % pacientů, kteří užívali spiro-

neralokortikoidních receptorů eplerenonem u nemocných s mírným SS [16].

Studie TOPCAT se věnovala nemocným se HFpEF > 45 %. Bylo zařazeno 3 445 nemocných, kteří dostávali buď spironolakton (15–45 mg) či placebo. Primární cíl byl opět složený (kompozitní) z úmrtí z KV příčin, srdeční zástavy či hospitalizací pro zhoršené SS. Průměrná doba sledování byla 40 měsíců a veškeré ukazatele složeného cíle byly obdobné po intervenci spironolaktonem či po placebu, pouze hraničně významně (p < 0,04) byly sníženy hospitalizace pro SS po spironolaktonu.

Závěr studie byl, že spironolakton neovlivnil primární cíl, zvýšil hladinu draslíku a snížil hospitalizace pro SS (graf 16) [17].

Přímý inhibitor reninu

Graf 18. Studie OVERTURE.

192

150

Graf 17. Studie ASTRONAUT.

1,0

0

120

dny

měsíce

0,4

90

nolakton, vs. 1,5 % pacientů, kteří měli placebo. Spironolakton přidaný k léčbě inhibitory ACEI významně snižoval úmrtnost u těžkého SS [15].

Do studie EMPHASIS HF bylo zařazeno 2 737 nemocných se SS s EF < 0,35 a funkční třídy NYHA II. Nemocní byli randomizováni na léčbu eplerenonem (25–50 mg) či placebem přidaným ke standardní léčbě CHSS. Primárním cílem bylo sledování KV úmrtí či hospitalizace pro SS (graf 15). Studie byla opět předčasně ukončena po 21 měsících pro jasně pozitivní vliv eplerenonu, snížení primárního cíle ve srovnání s placebem (18,3 vs. 25,9 %).

Studie jasně ukázala příznivý vliv blokády mi-

Dalším možným léčebným krokem vycházejícím z patofyziologických podkladů aktivace RAAS byla hypotéza blokády reninu, který štěpí angiotenzinogen na angiotenzin I a inhibice reninu zamezí tvorbě angiotenzinu II. Zkoumaným léčebným přípravkem byl aliskiren (přímý blokátor reninu) ve studii ASTRONAUT u nemocných se SS s EF pod 0,4 či zvýšenými hladinami natriuretických peptidů (BNP či NT-proBNP) a známkami převodnění. Randomizováno bylo 1 639 nemocných na podávání aliskiren (150–300 mg) či placeba přidaných ke standardní léčbě. Primární cíl byl složený z KV úmrtí či hospitalizací pro zhoršené SS po 6 a 12 měsících (graf 17). Závěr studie byl takový, že aliskiren neovlivnil ve srovnání

www.kardiologickarevue.cz

30 let inhibice systému renin-angiotensin-aldosteron u srdečního selhání

s placebem primární cíl ani další KV ukazatele a není doporučen do léčby SS [18].

0,4

Duální inhibitory RAAS a neprilysinu (ARNI) kombinovaný cíl (%)

Jsou poslední sledovanou léčebnou skupinou (angiotensin receptor-neprilysin inhibitor – ARNI), která ovlivňuje nejen RAAS, ale také blokuje neprilysin – neutrální endopeptidázu, která štěpí endogenní vazodilatační peptidy. Inhibice neprilysinu zvyšuje vazodilataci. První velká studie byla provedena v roce 2002 s omapatrilátem (enalapril s inhibicí neprilysinu) s názvem OVERTURE. V této studii byl srovnáván omapatrilát (1 × 10–20 mg) s enalaprilem (2 × 2,5–5 mg) u 5 770 nemocných se SS s EF pod 0,3 a funkční třídou NYHA II–IV. Doba sledování byla průměrně 14 měsíců, primární cíl byl složen z mortality z různých příčin a hospitalizace z důvodu SS. Primární cíl byl zaznamenán u 973 pacientů léčených enalaprilem a u 914 pacientů léčených omapatrilátem (p = 0,187). Angioedém se vyskytl u 24 (0,8 %) pacientů léčených omapatrilátem a po enalaprilu u 14 (0,5 %) pacientů. Ve srovnání s léčbou ACEI snižoval omapatrilát počet úmrtí a rehospitalizací z důvodu SS, ale nesnížil mortalitu z různých příčin a riziko primárních klinických příhod (graf 18). Pro vyšší výskyt angioedému po omapatrilátu nebyl tento zařazen do léčby CHSS [19].

Poslední studie, která byla prezentována na kongresu Evropské kardiologické společnosti v roce 2014 a současně publikována v NEJM, testovala nový duální inhibitor nep-

enalapril

0,3

LCZ696 0,2

0,1

HR 0,80 (95% CI 0,73–0,87) p < 0,001

0 0

180

360

540

720

900

1 080

1 260

dny od randomizace

Graf 19. Studie PARADIGM-HF. rilysinu a blokátor AT1 receptoru pro angiotenzin II – valsartan, označený jako sakubitril-valsartan (ARNI) s enalaprilem u nemocných se SS se sníženou EF (HFrEF). Jednalo se o dvojitě slepou studii PARADIGM-HF u 8 442 nemocných se SS NYHA klasifikace II, III a IV a EF < 0,4.

Nemocní dostávali ARNI (2 × 200 mg) nebo enalapril (2 × 10 mg) přidané ke standardní medikaci. Primární cíl byl složený – KV úmrtí a hospitalizace pro první SS (graf 19). Studie byla ukončena předčasně podle předepsaných pravidel při průměrné době sledování 27 měsíců pro jasný prospěch z léčby sakubitril-

-valsartanem. V době ukončení se primární cíl vyskytl u 914 nemocných (21,8 %) v ARNI skupině a u 1 117 nemocných (26,5 %) ve skupině léčené enalaprilem (p < 0,001). Nový duální inhibitor ARNI ve srovnání s enalaprilem snižoval riziko hospitalizace pro SS o 21 % (p < 0,001) a snižoval symptomy SS (p = 0,001) (graf 20). Ve skupině léčené ARNI bylo více hypotenzí a nezávažných angioedémů, ale menší výskyt renálního selhání, hyperkalemie a kašle než ve skupině léčené enalaprilem. Sakubitril-valsartan byl významně účinnější než enalapril ve snížení rizika KV úmrtí a hospitalizací pro SS [20].

Primární cíl • KV smrt nebo hospitalizace pro SS • KV smrt • hospitalizace pro SS

HR (95% CI) 0,80 (0,73; 0,87) 0,80 (0,71; 0,89) 0,79 (0,71; 0,89)

p < 0,001 < 0,001 < 0,001

Sekundární cíl • všechny příčiny smrti

0,84 (0,76; 0,93)

< 0,001

Ostatní cíle • léčba pro zhoršení ambulantního onemocnění • akutní vyšetření pro SS • KV hospitalizace • všechny příčiny hospitalizace • přijetí na JIP

0,84 0,66 0,88 0,88 0,87

< 0,003 < 0,001 < 0,001 < 0,001 0,019

preference LCZ696

0,8

1,0

(0,74; 0,94) (0,52; 0,85) (0,81; 0,95) (0,82; 0,94) (0,78; 0,83)

preference enalapril

SS – srdeční selhání, KV – kardiovaskulární, JIP – jednotka intenzivní péče Graf 20. Klíčové klinické výsledky studie PARADIGM-HF.

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(3): 187– 194

193

30 let inhibice systému renin-angiotensin-aldosteron u srdečního selhání

Výsledky studie PARADIGM-HF nastolují otázku, kdy sakubitril-valsartan nahradí v léčbě SS ACEI či sartany [21].

Snažili jsme se k 30. výročí prezentace studie CONSENSUS podat stručný přehled mortalitních studií blokády RAAS v léčbě SS, které byly v průběhu posledních let publikovány.

A jaké závěry si po 30 letech můžeme odnést?

1. ACEI stále zůstávají standardem léčby chronického SS od asymptomatické dysfunkce levé komory až po těžké SS (NYHA I–IV) a mají se kombinovat s betablokátory.

2. V případě intolerance ACEI použijeme blokátory AT1 receptorů angiotenzinu 2 (sartany), které mají jen o málo méně důkazů než ACEI, ale jsou stejně účinné v léčbě SS. 3. Obě lékové skupiny ACEI i sartany by měly být titrovány do maximálně tolerovaných dávek a měly by být spolu kombinovány jen ve výjimečných situacích.

4. Blokátory mineralokortikoidních receptorů jsou jasně indikovány u mírného až těžkého SS (NYHA II–IV) spolu s ACEI či sartany a betablokátory při laboratorních kontrolách kalemie a renálních funkcí.

5. Studie s HFpEF zatím neprokázaly, že by inhibice RAAS byla ve srovnání s placebem prospěšnější pro prognózu nemocných s CHSS. 6. Přímý inhibitor reninu aliskren nemá větší účinnost než placebo a není v léčbě SS indikován.

7. Duální inhibitory RAAS a neutrálních peptidáz měly rozdílné výsledky. Zatímco omapatrilát (enalapril a inhibice neprilysinu) měl neutrální výsledky s vyšším výskytem angioedému a nebyl doporučen do léčby SS, nový léčebný přípravek sakubitril-valsartan byl významně účinnější než enalapril a nastoluje otázku, kdy tento lék nahradí ACEI/sartany v léčbě SS.

Literatura 1. Špinar J, Hradec J, Špinarová L et al. Summary of the 2016 ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Prepared by the Czech Society of cardiology. Cor Vasa 2016; 58(5): e530–e568.

194

2. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS).

N Engl J Med 1987; 316(23): 1429–1435. doi: 10.1056/NEJM198706043162301.

3. Yusuf S, Pitt B, Davis CE et al. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325(5): 293–302. doi: 10.1056/NEJM199108013250501.

4. Cohn JN, Johnson G, Zeische S et al. A comparsion of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325(5): 303–310.

10.1056/NEJM199108013250502.

5. Yusuf S, Pitt B, Davis CE, Hood WB J ret al. The SOLVD investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med 1992; 327(10): 685–691. doi: 10.1056/NEJM199209033271003.

6. The NETWORK investigators. Clinical outcome with enalapril in symptomatic chronic heart failure: A dose comparsion. Eur Heart J 1998; 19(3): 481–489.

7. Packer M, Poole-Wilson PA, Armstrong PW et al. The ATLAS Study Group. The assessment of treatment with lisinopril and survival. comparative effects of low and high doses of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. Circulation 1999; 100(23): 2312–2318.

8. Willenheimer R, van Veldhuisen DJ, Silke B et al.

Effect on survival and hospitalization of initiating treatment for chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril, as compared with the opposite sequence. Results of the Randomized Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) III. Circulation 2005; 112(16): 2426–2435. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.105.582320.

9. Cleland JG, Tendera M, Adamus J et al. PEP-CHF Investigators. The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J 2006; 27(19): 2338–2345. doi: 10.1093/ eurheartj/ehl250.

10. Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R et al. The ELITE II Investigators. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial – the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet 2000; 355(9215): 1582–1587.

11. Cohn JN, Tognoni GA. Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. New Engl J Med 2001; 345(23): 1667–1675. doi: 10.1056/NEJMoa010713.

12. Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB et al. The CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients

with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme. Lancet 2003; 362(9386): 759–766.

13. Massie BM, Carson PE, McMurray J et al. The I-PRESERVE Investigators. Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction. N Engl J Med 2008; 359(23): 2456–2467. doi: 10.1056/NEJMoa0805450.

14. Konstam MA, Neaton JD, Dickstein K et al. The HEAAL Investigators. Effects of high-dose versus low-dose losartan on clinical outcomes in patients with heart failure (HEAAL study): HEAAL study. Lancet 2009; 374(9704): 1840–1848. doi: 10.1016/S0140-6736(09)61913-9.

15. Pitt B, Zannad F, Remme WJ et al. The Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. The effects of spirolacton on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999; 341(10): 709–717. doi: 10.1056/NEJM199909023411001.

16. Zannad F, McMurray JJ, Krum H et al. The EMPHASIS-HF Study Group. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011; 364(1): 11–21. doi: 10.1056/NEJMoa1009492.

17. Pitt B, Pfeffer MA, Assmann FA et al. The TOPCAT Investigators. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2014; 370(15): 1383–1392. doi: 10.1056/NEJMoa1313731.

18. Gheorghiade M, Böhm M, Greene SJ et al. The ASTRONAUT Investigators and Coordinators. Effect of aliskiren on postdischarge mortality and heart failure readmissions among patients hospitalized for heart failure. JAMA 2013; 309(11): 1125–1135. doi: 10.1001/jama.2013.1954.

19. Packer M, Califf RM, Konstam MA et al. The OVERTURE Study Group. Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure: the Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE). Circulation 2002; 106(8): 920–926.

20. McMurray JV, Packer M, Desai AS et al. The PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensin–neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014; 371(11): 993–1004. doi: 10.1056/NEJMoa1409077.

21. Packer M. Angiotensin neprilysin inhibition for patients with heart failure. what if sacubitril/valsartanwere a treatment for cancer? JAMA Cardiol 2016; 1(9): 971–972. doi: 10.1001/jamacardio.2016.

3053.

Doručeno do redakce: 14. 8. 2017 Přijato po recenzi: 23. 8. 2017

prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC www.med.muni.cz jvitovec@med.muni.cz

www.kardiologickarevue.cz

SGLT2 (glifloziny) antidiabetika, antihypertenziva nebo léky na srdeční selhání?

J. Špinar1, J. Vítovec2, L. Špinarová2 1 2

Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno I. interní-kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Souhrn Inhibitory SGLT2 – glifloziny byly do klinické praxe uvedeny jako perorální antidiabetika, která působí mechanizmem zvýšeného vylučování glukózy močí pomocí blokády kotransportéru SGLT2, čímž je zabráněno zpětnému vstřebání glukózy v ledvinách. První velká ukončená klinická studie EMPA-REG OUTCOME ovšem prokázala nejen efekt na diabetes mellitus, ale i efekt na snížení kardiovaskulárních příhod, především na snížení hospitalizací a mortality pro srdeční selhání. Současně se objevují informace, že inhibitory SGLT2 vedou i k redukci hmotnosti o 2–3 kg a snížení systolického krevního tlaku o 3–5 mm Hg. V roce 2017 prezentované výsledky studie CANVAS tyto informace potvrzují, současně však vyvolávají rozpaky pro zvýšený počet amputací dolních končetin v těchto studiích. Data z reálného života – tzv. CVD REAL průzkum však veškeré pochybnosti vyvrací a na více než 300 000 nemocných z celého světa potvrzují pozitivní výsledky z klinických studií. Rozsáhlý program probíhá s dapagliflozinem. Metaanalýza 21 studií potvrdila pozitivní trend na kardiovaskulární příhody a netrpělivě jsou očekávány výsledky studie DECLARE. V roce 2017 byla zahájena studie DAPA HF, která má za cíl prokázat pozitivní efekt dapagliflozinu u nemocných se srdečním selháním s diabetes mellitus i bez něj. V roce 2017 byly zahájeny i studie EMPEROR s empagliflozinem u systolického i diastolického srdečního selhání.

Klíčová slova SGLT2 – diabetes mellitus – srdeční selhání – dapagliflozin – empagliflozin

SGLT2 inhibitors (gliflozins) antidiabetics, antihypertensives or drugs for heart failure?

Abstract SGLT2 inhibitors – gliflozins were introduced into clinical practice as oral antidiabetics, acting by increased glucose excretion in urine using the blockade of the SGLT2 co-transporter, which blocks glucose reabsorption in kidneys. The first big clinical trial EMPA REG outcome has shown not only the effect on diabetes mellitus but also the effect on cardiovascular events, decreasing especially heart failure mortality and hospitalisations. A decrease in body weight by 2–3 kg and a decrease of systolic blood pressure by 3–5 mmHg were also new findings. The CANVAS trials were presented in 2017 and confirmed this beneficial effect, but also bring new disappointing information about increase of leg amputations. Data from real life – CVD REAL research disprove the doubts on more than 300,000 patients from all over the world and confirm the positive results from clinical trials. A large program with dapagliflozin is being conducted. A meta-analysis of 21 clinical trials confirmed the positive trend in cardiovascular events and the results of the DECLARE study are being awaited with great expectations. The DAPA HF trial started in 2017 and investigates the effect of dapagliflozin in patients with chronic heart failure with or without diabetes mellitus. The EMPEROR trials with empagliflozin in patients with both systolic and diastolic failure were also started in 2017.

Keywords SGLT2 – diabetes mellitus – heart failure – dapagliflozin – empagliflozin

Podle epidemiologických údajů ÚZIS bylo v ČR k 31. 12. 2013 hlášeno celkem téměř 900 000 diabetiků, z nichž více než 800 000 (odhadem 91 %) je klasifikováno jako diabetes mellitus 2. typu (DM2). Znamená to, že DM2 se rozhodujícím způsobem podílí i na problémech spojených s komplikacemi provázejícími toto onemocnění. Podle statistických údajů došlo v průběhu posledních 30–35 let ke ztrojnásobení počtu registrovaných diabetiků v ČR. Absolutní počet diabe-

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(3): 195– 200

tiků 2. typu narůstá a s ním se zvyšuje i počet cévních komplikací zahrnujících jak mikro-, tak makroangiopatii [1,2].

Za moderní přístup k léčbě diabetu určitě musíme považovat terapii, která bude účinná – zlepší hodnoty glykemie (hladiny krevního cukru), hodnoty glykovaného hemoglobinu (ukazatel kompenzace, který informuje o tom, jak je diabetes léčen), dále bude bezpečná (nezpůsobuje hypoglykemie, přibývání na váze a jiné problémy) a rovněž bude dobře tolerována pacientem.

Glifloziny přinesly do léčby DM2 převratný mechanizmus účinku, dlouho se totiž vůbec nevěřilo, že by bylo možné snižovat hladinu cukru v krvi cestou vylučování cukru močí.

SGLT2 inhibitory neboli glifloziny mají za sebou zajímavou historii. V roce 1835 Petersen izoloval florizin z kůry jabloně, který byl používán především jako antimalarikum. Co se týče diabetu, naopak převládalo mínění, že by mohly glifloziny diabetes způsobovat, protože se v moči nemocných vyskytoval

195

SGLT2 (glifloziny) antidiabetika, antihypertenziva nebo léky na srdeční selhání?

Obr. 1. Primární cíl ve studii EMPA-REG outcome.

Pacienti s příhodou empagliflozin

placebo

HR

(95% CI)

p

3-point MACE

490/4 687

282/2 333

0,86

(0,74; 0,99)

0,0382

KV úmrtí

172/4 687

137/2 333

0,62

(0,49; 0,77)

< 0,0001

nefatální IM

213/4 687

121/2 333

0,87

(0,70; 1,09)

0,2189

nefatální CMP

150/4 687

60/2 333

1,24

(0,92; 1,67)

0,1638

0,25 KV – kardiovaskulární, IM – infarkt myokardu, CMP – cévní mozková příhoda

0,50 lepší empagliflozin

7

placebo

pacienti s příhodou (%)

6 5 HR 0,65 (95% CI 0,50; 0,85) p = 0,0017

4

empagliflozin

3 2 1 0 0

6

12

18

24

30

36

42

48

měsíce

Graf 1. Hospitalizace pro srdeční selhání ve studii EMPA-REG OUTCOME. cukr (glykosurie), což mělo být známkou hyperglykemie.

Mechanizmus účinku gliflozinů je jednoduchý. Glukóza se, jako cenný zdroj energie, kompletně vstřebává zpět do organizmu [3,4].

V ledvinách je za toto zpětné vstřebávání zodpovědný takzvaný kotransportér SGLT2, který „posílá“ zpět do oběhu 90 % glukózy.

O vstřebání zbývajícího množství se stará jeho „kolega“, kotransportér SGLT 1, který je přítomen i v jiných částech těla, především ve střevech. Glifloziny jsou molekuly, které umí zablokovat účinek klíčového SGLT2. Praktickým důsledkem je vyloučení až 70 g glukózy močí za den, což představuje množství energie získané přibližně jedním hlavním jídlem. Při léčbě se pak kromě glykemie snižuje i hmotnost pacienta a laicky řečeno pacient nadbytečný cukr vymočí.

Glifloziny představují léčbu, která funguje zcela nezávisle na inzulinu nebo jeho recep-

196

1,00

torech, což je důležité v klinické praxi [5].

Z dosavadních zkušeností víme, že tyto léky snižují glykovaný hemoglobin průměrně o 6–8 mmol/mol (nebo 0,6–0,8 %), to znamená přibližně stejně jako ostatní moderní typy léků. Glifloziny snižují zvýšenou hladinu cukrů v krvi (hyperglykemii), a druhotně tak příznivě ovlivňují betabuňky ve slinivce břišní, které produkují inzulin nezbytný ke zpracování cukrů v těle. Rovněž zprostředkovaně příznivě ovlivňují citlivost na inzulin a produkci cukrů játry. Tento účinek byl pozorován jak při léčbě samotným gliflozinem, tak i v kombinaci s jinými léky na cukrovku (antidiabetiky). Jejich obrovskou výhodou je možnost ovlivnění diabetu u pacientů s delším trváním diabetu, u nichž je v průběhu let stále náročnější dosáhnout žádané kompenzace cukrovky a kontroly glykemie. Kromě snížení glykemie na lačno, glykemie po jídle a snížení glykovaného hemoglobinu dosahují glifloziny též sní-

2,00 lepší placebo

žení hmotnosti pacientů, a to o 2–3 kg [5]. Důležité je, že se jedná skutečně o úbytek tukové tkáně a nikoli tekutin a úbytek hmotnosti přetrvává dlouhodobě. Doložen byl také vliv gliflozinů na krevní tlak (TK), dapagliflozin snižuje systolický krevní tlak o 3–5 mm Hg, diastolický pak o něco méně. Velmi důležitá je i bezpečnost, především riziko hypoglykemie, kdy u gliflozinů je toto riziko velmi nízké.

Nežádoucí účinky gliflozinů jsou předmětem diskuzí a především velkých klinických studií.

Jde o riziko močových a urogenitálních infekcí.

Uroinfekce však nejsou významně častější ve srovnání s placebem, více se vyskytují u žen, hlavně v počátku léčby, nicméně dobře reagují na léčbu. Některé práce naznačují, že riziko infekcí snižuje pravidelná a dostatečná hygiena.

Při léčbě glifloziny je třeba pamatovat na možnost atypického obrazu diabetické ketoacidózy. Diabetická ketoacidóza je závažnou komplikací diabetu, která je způsobena nízkou hladinou inzulinu v krvi a bývá obvykle provázena vysokou hladinou cukru v krvi. Vzácné případy tohoto stavu, vč. život ohrožujících, se objevily i u pacientů užívajících SGLT2 k léčbě DM2. Některé z popsaných případů probíhaly atypicky – hladina cukru byla zvýšena jen mírně.

Studie EMPA-REG OUTCOME byla prezentována na podzim 2015 a okamžitě vyvolala nadšení, ale i řadu diskuzí [6–9]. Dlouhodobé multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie se zúčastnilo více než 7 000 pacientů ze 42 zemí světa s DM2 s vysokým kardiovaskulárním (KV) rizikem. Medián doby sledování činil 3,1 roku.

Pacienti užívali v kombinaci se standardní terapií 1× denně perorálně buď 10 mg, nebo 25 mg empagliflozinu, nebo placebo. Standardní terapie zahrnovala kromě léčiv snižujících glykemii i antihypertenziva a hypolipide-

www.kardiologickarevue.cz

SGLT2 (glifloziny) antidiabetika, antihypertenziva nebo léky na srdeční selhání?

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(3): 195– 200

6

kontroly

5 počty pacientů (%)

mika. Primárním sledovaným cílem byl výskyt úmrtí v důsledku KV onemocnění a dále výskyt nefatálního infarktu myokardu (IM) nebo nefatální cévní mozkové příhody (CMP). Z celkového počtu zúčastněných dokončilo studii více než 97 % pacientů.

Empagliflozin v kombinaci se standardní terapií snížil výskyt úmrtí v důsledku KV onemocnění a výskyt nefatálního IM nebo nefatální CMP o 14 %. Během terapie došlo ke snížení mortality na KV choroby o 38 % (obr. 1). Užívání empagliflozinu také vedlo ke snížení celkové mortality o 32 % a k redukci hospitalizací pro srdeční selhání (SS) o 35 % (graf 1). Celkový bezpečnostní profil léku byl v souladu s předchozími studiemi. Nebyl pozorován rozdíl mezi placebem a empagliflozinem v incidenci diabetické ketoacidózy a zlomenin. Empagliflozin prokázal signifikantní snížení KV rizika a mortality u diabetiků 2. typu s vysokým KV rizikem.

Z obecného hlediska je na základě výsledků studie EMPA-REG OUTCOME možné uvažovat i o tom, že velké množství diabetiků má nepoznanou kongesci a že včasné odvodnění, bez ohledu na hypoglykemický efekt. Jak uvádí přehledný referát publikovaný v JACC v letošním roce, je možné očekávat prospěšný účinek na snížení výskytu SS i celkové KV mortality [10].

Dapagliflozin je vysoce selektivní inhibitor SGLT2, který snižuje hyperglykemii zvýšením glykosurie [11–13]. Účinkuje tedy nezávisle na funkci betabuněk a doplňuje mechanizmy účinku antidiabetik závislé na inzulinu s minimálním rizikem hypoglykemie [8,14]. V klinických studiích, ve kterých byl dapagliflozin hodnocen jak v monoterapii, tak v kombinaci s metforminem, derivátem sulfonylurey, pioglitazonem či inzulinem, bylo prokázáno, že účinně snižuje nejen hodnotu glykovaného hemoglobinu, ale také tělesnou hmotnost a TK. Riziko hypoglykemií bylo ve většině studií podobné jako u placeba; mírně častěji byly zaznamenány močové infekce a infekce genitálu, popřípadě bolesti zad, polyurie či mírné zhoršení dyslipidemie. Dapagliflozin je nové, perspektivní antidiabetikum s komplexním působením a malým rizikem nežádoucích účinků, jež nepochybně významně zvýší kvalitu antidiabetické léčby.

V roce 2016 publikoval rozsáhlou metaanalýzu Sonesson et al [15]. Analýza byla provedena na údajích pacientů s DM2, a to jak v celkové populaci, tak i u pacientů s různým stupněm KV rizika, vč. KV onemocněni (KVO) v anamnéze, věku a jiných KV rizikových fak-

4 dapagliflozin

3 2 1 0 0

200

400

600

800

1 000

1 200

1 400

261 136

239 124

221 111

189 90

dny Počet pacientů v riziku dapagliflozin 5 699 4 036 kontroly 3 240 2 227

1 895 1 003

1 635 833

Graf 2. Primární cíl v metaanalýze studiie s dapagliflozinem. Upraveno dle [15].

torů. V další analýze bylo porovnáváno KV riziko pacientů, u nichž se vyskytla epizoda hypoglykemie před hlavními srdečními příhodami (Major Adverse Cardiac Events – MACE), a pacientů bez těchto epizod. Při porovnání dapagliflozinu s kontrolní látkou vycházely analýzy z doby do první epizody a prováděly se pomocí Coxova modelu proporčních rizik stratifikovaných podle studie. Analýza byla provedena na údajích pacientů s DM2, a to jak v celkové populaci, tak i u pacientů s různým stupněm KV rizika, vč. KVO v anamnéze. V další analýze se porovnávalo KV riziko pacientů, u nichž se vyskytla epizoda hypoglykemie před MACE, a pacientů bez této epizody. Při porovnání dapagliflozinu s kontrolní látkou vycházely analýzy z doby do první epizody a prováděly se pomocí Coxova modelu proporčních rizik stratifikovaných podle studie.

Do uvedené metaanalýzy bylo zahrnuto celkem 9 339 pacientů; 5 936 užívalo dapagliflozin v dávkách 2,5–10 mg (6 668 pacientoroků) a 3 403 kontrolní látku (3 882 pacientoroků). Dapagliflozin není spojen se zvýšeným KV rizikem a výsledky dále naznačují možný příznivý účinek jak v celkové populaci (poměr rizik HR 0,77; 95% CI 0,54–1,10 pro MACE), tak u pacientů s KVO v anamnéze (HR 0,80; 95% CI 0,53–1,22) (graf 2). Tyto nálezy se shodně opakovaly u pacientů s různými stupni KV rizika vč. věku, počtu a typu příhod spojených s KVO v anamnéze i podle počtu přítomných faktorů KV rizika. U pacientů, kteří prodělali epizodu hypoglykemie, nebylo rovněž prokázáno zvýšení rizika výskytu MACE oproti těm, u nichž nebyla taková epizoda zaznamenána.

Na základě výsledků lze předpokládat možnost příznivého účinku na KV systém, který odpovídá multifaktorovému příznivému ovlivnění KV rizikových faktorů, jež bylo popsáno v souvislosti s inhibitory SGLT2 [16].

V letošním roce byly publikovány výsledky studie CVD REAL [17]. Jednalo se o sběr dat z medicínských záznamů a národních registrů v šesti zemích světa – Spojené státy americké, Norsko, Dánsko, Švédsko, Německo a Velká Británie. Pro statistické zpracování bylo použito „propensity score“. Jako primární cíl byly sledovány hospitalizace pro SS a mortalita (mortalita nebyla uvedena v datech z Německa). Celkově bylo zavzato 309 056 nemocných s novou léčbou DM2, z toho 154 528 na inhibitorech SGLT2 a stejný počet na jiných antidiabeticích. Z inhibitorů SGLT2 byl nejčastěji předepisován canagliflozin (53 %), dapagliflozin (42 %) a empagliflozin (5 %).

Rozložení těchto léků podle zemí ukazuje graf 3.

Z grafu je patrné, že v Evropě převládá dapagliflozin, v USA canagliflozin. Základní charakteristika obou skupin se nelišila – průměrný věk 57 let, 68 % tvořily ženy, potvrzené KVO mělo 20 % nemocných, antihypertenzní léčbu mělo 80 % nemocných a 79 % mělo v kombinaci metformin, 38 % sulfonylureu, 32 % DPP4 inhibitory, kolem 30 % GLP1 agonisty a 29 % inzulin – tedy velmi intenzivní léčba hypertenze i diabetes mellitus. Celkově se vyskytlo 961 hospitalizací pro SS, 1 334 úmrtí a 1 983 úmrtí nebo hospitalizací za celkem 190 164 pacientských let sledování.

Hlavní výsledky ukazují obr. 2 a obr. 3. Z grafů je patrné, že oba primární cíle – hospitalizace pro SS i mortalita – byly nižší po inhibitorech SGLT2, než po jiných antidiabeticích. A protože výsledky mezi Evropou a USA jsou plně srovna-

197

SGLT2 (glifloziny) antidiabetika, antihypertenziva nebo léky na srdeční selhání?

CVD REAL – rozdělení SGLT2 inhibitorů: kohorta 1 – srdeční selhání 100

5,5

80

procento nemocných

5,1

6,3

19,0 41,8

60 91,9 75,9

40 52,7

20 1,8

0 všechny země

pouze USA

evropské země

canagliflozin dapagliflozin empagliflozin

Graf 3. Rozložení léků v průzkumu CVD REAL.

telné, můžeme konstatovat, že je to potvrzení především pro dapagliflozin (Evropa) a canagliflozin (USA).

Na 77. kongresu Americké diabetologické společnosti v San Diegu v červnu 2017 byly prezentovány výsledky studií CANVAS a CANVAS R [18]. Obě studie zahrnuly 10 142 pacientů s DM2, průměrného věku 63 let, průměrného trvání diabetu 13,5 roku s glykovaným hemoglobinem 58–91 mmol/mol. Jednalo se o méně KV rizikové pacienty než ve studii EMPA-REG, pouze zhruba dvě třetiny prodělaly KV příhodu.

Glykovaný hemoglobin poklesl ve skupině léčené canagliflozinem o 0,58 %, hmotnost o 1,6 kg a systolický TK o 3,9 mm Hg. Canagliflozin snížil složený KV cíl (nefatální IM, nefatální CMP a KV úmrtí) o 14 % a ke snížení renální insuficience došlo u 40 %. Hospitalizace pro SS byly při léčbě canagliflozinem o 33 % sníženy (graf 4). Jako vedlejší nežádoucí výsledek byly amputace dolních končetin, které byly v placebové větvi 3,4 případů

na 1 000 pacientských roku a v léčené větvi 6,3, tedy téměř dvojnásobné [18].

Dapagliflozin je testován ve velké multicentrické mortalitní studii, kterou známe pod akronymem DECLARE-TIMI 58 – multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, která hodnotí účinek dapagliflozinu podávaného 1× denně v dávce 10 mg na výskyt úmrtí z KV příčin, IM nebo CMP u pacientů s DM2 [13]. Do studie bylo zahrnuto 17 276 pacientů a aktivně se účastní i ČR, kdy národními koordinátory jsou doc. MUDr. Alena Šmahelová, Ph.D., a prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc. Předpokládané ukončení studie je v roce 2018.

Protože se objevují stále nová pozitivní data u SS, byla zahájena studie DAPA HF (Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on the Incidence of Worsening Heart Failure or Cardiovascular Death in Patients with Chronic Heart Failure with Reduced Ejection Fraction). I přes velký pokrok v léčbě je SS stále na prvním místě jako příčina úmrtí a hospi-

Obr. 2. Hospitalizace pro srdeční selhání v průzkumu CVD REAL. Databáze

n

Počet případů

HR (95% CI)

USA

233 798

298

0,55 (0,44; 0,69)

Norsko

25 050

278

0,62 (0,49; 0,79)

Dánsko

18 468

167

0,77 (0,59; 1,01)

Švédsko

18 378

191

0,61 (0,45; 0,82)

Velká Británie

10 462

16

0,36 (0,12; 1,13)

Německo

2 900

11

0,14 (0,03; 0,68)

309 056

961

0,61 (0,51; 0,73)

Celkem

0,05

p hodnota pro SGLT2 inhibitory vs. jiná perorální antidiabetika < 0,001

0,10

0,25

0,50

SGLT2

1,00

2,00 oGLD

Obr. 3. Celková mortalita v průzkumu CVD REAL. Databáze

n

Počet případů

HR (95% CI)

USA

143 264

250

0,38 (0,29; 0,50)

Norsko

25 050

364

0,55 (0,44; 0,58)

Dánsko

18 468

323

0,46 (0,37; 0,57)

Švédsko

18 378

317

0,47 (0,37; 0,60)

Velká Británie

10 462

80

0,73 (0,47; 1,15)

Celkem

215 622

1 334

0,49 (0,41; 0,57)

p hodnota pro SGLT2 inhibitory vs. jiná perorální antidiabetika < 0,001

198

0,25

0,50 SGLT2

1,00

2,00 oGLD

www.kardiologickarevue.cz

SGLT2 (glifloziny) antidiabetika, antihypertenziva nebo léky na srdeční selhání?

hospitalizace pro srdeční selhání 100

8

90

7

80

6

placebo

5

70 pacienti s příhodou (%)

HR 0,67 (95% CI 0,52–0,87)

4 60 3 50

kanagliflozin

2

40

1

30

0 0

20

26

52

78

104

130

156

182

208

234

260

286

312

338

10 0 0

26

52

78

104

130

156

182

208

234

260

286

312

338

týdny od randomizace

Graf 4. Studie CANVAS – hospitalizace pro srdeční selhání.

talizací ve vyspělém světě. SS trpí asi 38 milionů lidí [19] a v USA a Evropě je ročně hospitalizován asi 1 000 000 pacientů [20]. V ČR má SS asi 200 000 osob a počet hospitalizací je 33 000 za rok [2,21]. Ekonomické náklady představují více než 100 bilionů US dolarů a neustále rostou se stárnutím populace [22]. V roce 2016 byla publikována Evropská doporučení pro diagnostiku a léčbu SS, která v oblasti prevence poprvé uvádějí: „U pacientů s DM2 je nutno zvážit podáváni empagliflozinu s cílem zabránit rozvoji SS nebo jej oddálit a prodloužit život – třída IIa, úroveň B.“ [21,23].

Cílem studie DAPA HF je určit, zda je dapagliflozin superiorní oproti placebu u nemocných se SS se sníženou ejekční frakcí a se zvýšenými natriuretickými peptidy léčených základní – maximální léčbou SS na snížení KV úmrtí a hospitalizací pro SS. Předpokládá se zařazení asi 4 500 nemocných a doba sledování 2–3 roky. Národní koordinátor pro ČR je doc. MUDr. Jan Bělohlávek, Ph.D., a nábor do studie byl zahájen na jaře 2017.

V roce 2017 byly zahájeny i studie EMPEROR (EMPagliflozin outcome tRial in patients with arOnic heaRt failure) s empagliflozinem u systolického a diastolického chronického SS u pacientů s DM2 i bez něj. Studie s diasto-

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(3): 195– 200

lickým SS probíhá i v ČR, předpokládá se zařazení 4 126 nemocných. Národní koordinátor pro ČR je prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., a nábor do studie byl zahájen v létě 2017.

Glifloziny pojišťovna hradí od srpna 2014 a roční zkušenost s touto terapií má nyní již více než 50 000 českých diabetiků, celosvětově glifloziny užívá více než milion pacientů.

V ČR jsou k dispozici přípravky FORXIGA (dapagliflozin), JARDIANCE (empagliflozin), INVOKANA (canagliflozin) a přípravky, které obsahují tyto účinné látky v kombinaci s metforminem: XIGDUO (metformin + dapagliflozin), VOKANAMET (metformin + canagliflozin) a SYNJARDY (metformin + empagliflozin).

Literatura 1. Khaw KT, Wareham N, Bingham S et al. Association of hemoglobin A1c with cardiovascular disease and mortality in adults: the European prospective investigation into cancer in Norfolk. Ann Intern Med 2004; 141(6): 413– 420.

2. Špinar J, Hradec J, Špinarová L et al. Summary of the 2016 ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Prepared by the Czech Society of Cardiology. Cor Vasa 2016; 58: 530– 568. doi: 10.1016/ j.crvasa.2016.09.004.

3. Ferrannini E, Muscelli E, Frascerra S et al. Metabolic response to sodium-glucose contransporter 2 inhi-

bition in type 2 diabetic patients. J Clin Invest 2014; 124(2): 499– 508. doi: 10.1172/ JCI72227.

4. Hummel CS, Lu C, Loo DD et al. Glucose transport by human renal Na+/ D-glucose cotransporters SGLT1 and SGLT2. Am J Physiol Cell Physiol 2011; 300(1): C14– C20. doi: 10.1152/ ajpcell.00388.

2010.

5. Šoupal J, Prázný M. Postavení nových antidiabetik v klinické praxi: SGLT2 vs DPP4 inhibitory. Vnitř Lék 2015; 61(4): 291– 294.

6. Kvapil M. EMPA REG OUTCOME. Důkaz, že populace pacientů s diabetem se mění. Remedia 2016; 26(1): 67– 72.

7. McGill JB. The SGLT2 inhibitor empagliflozin for the treatment of type 2 diabetes mellitus: a bench to bedside review. Diabetes Ther 2014; 5(1): 43– 63. doi: 10.1007/ s13300-014-0063-1.

8. Vítovec J, Špinar J, Špinarová L. Empagliflozin a srdeční selhání. Hypertenze a KV prevence 2016; 5(2): 19– 23.

9. Zinman B, Wanner CH, Lachin JM et al. The EMPA-REG OUTCOME investigators: empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373(22): 2117– 2128. doi: 10.1056/ NEJMoa1504720.

10. Sattar N, Petrie MC, Zinnad B et al. Novel diabetes drugs and the cardiovascular specialist. J Am Coll Cardiol 2017; 69(21): 2646– 2656. doi: 10.1016/ j. jacc.2017.04.014.

11. Fioretto P, Giaccari A, Sesti G. Efficacy and safety of dapagliflozin, a sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor, in diabetes mellitus. Cardiovasc Diabetol 2015; 14: 142. doi: 10.1186/ s12933-015-0297-x.

199

SGLT2 (glifloziny) antidiabetika, antihypertenziva nebo léky na srdeční selhání?

12. Fioretto P, Stefansson BV, Johnsson E et al. Dapagliflozin reduces albuminuria over 2 years in diabetic patients with renal impairment. Diabetologia 2016; 59(9): 2036–2039. doi: 10.1007/s00125016-4017-1.

13. Špinar J, Lábrová R. Dapagliflozin a studie DECLARE – budoucnost léčby diabetes mellitus.

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(2): 119– 124.

14. Goto A, Arah OA, Goto M et al. Severe hypoglycaemia and cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis with bias analysis. BMJ 2013; 347: f4533.

15. Sonesson C, Johansson PA, Johnsson E et al.

Cardiovascular effects of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes and different risk categories: a meta-analysis. Cardiovasc Diabetol 2016; 15: 37. doi: 10.1186/ s12933-016-0356-y.

16. Fabiánová J. Kardiovaskulární účinky dapagliflozinu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a různou úrovní rizika. Farmakoterapie 2016; 12(1): 1– 200.

17. Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ et al. The CVD-REAL Investigators and Study Group. Lower risk of heart failure and death in patients initiated on SGLT-2 inhibitors versus other glucose-lowering drugs. Circulation 2017; 136(3): 249– 259. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.117.029190.

18. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KV. The CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377(7): 644– 657. doi: 10.1056/ NEJMoa1611925.

19. Braunwald E. The war against heart failure. Lancet 2015; 385(9970): 812– 824. doi: 10.1016/ S0140-6736(14)61889-4.

20. Ambrosy AP, Fonarow GC, Butler Jet al. The global health and economic burden of hospitalizations for heart failure: lessons learned from hospitalized heart failure registries. J Am Coll Cardiol 2014; 63(12): 1123– 1133. doi: 10.1016/ j.jacc.2013.11.

053.

21. Vítovec J, Špinar J, Špinarová L. Diabetes s kardiovaskulárním onemocněním – co s tím? Acta Medicinae 2017; 2: 76– 78.

22. Cook C, Cole G, Asaria P et al. The annual global economic burden of heart failure. Int J Cardiol 2014; 171(3): 368– 376. doi: 10.1016/ j.ijcard.2013.12.028.

23. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart silure. Eur Heart J 2016; 37(27): 2129– 2200. doi: 10.1093/ eurheartj/ ehw128.

Doručeno do redakce: 28. 7. 2017 Přijato po recenzi: 14. 8. 2017

prof. MU Dr. Jindřich Špinar, CSc., FESC www.fnbrno.cz spinar.jindrich@fnbrno.cz

ON-LINE ZPRAVODAJSTVÍ Z VÝZNAMNÝCH KONGRESŮ

200

www.kardiologickarevue.cz

Zoletorv – farmakologický profil B. Nussbaumerová Centrum preventivní kardiologie, II. interní klinika LF UK a FN, Plzeň

Souhrn V září roku 2016 bylo na trh v České republice uvedeno nové hypolipidemikum Zoletorv. Jedná se o fixní kombinaci moderního a účinného statinu (atorvastatin) a selektivního inhibitoru absorpce cholesterolu (ezetimib). Kombinace těchto dvou skupin hypolipidemik je účinnější než monoterapie samotným statinem (princip duální inhibice). Ve studii IMPROVE-IT bylo prokázáno, že kombinace statinu a ezetimibu významně snižuje kardiovaskulární riziko při současné výborné snášenlivosti léčby. Přínosem fixní kombinace účinných látek je lepší compliance pacientů s léčbou.

Klíčová slova atorvastatin – ezetimib – fixní kombinace – hypolipidemická léčba – kardiovaskulární riziko

Zoletorv – pharmacological profile Abstract Zoletorv, a new fixed-combination hypolipidaemic drug combining a modern and effective statin (atorvastatin) with a selective cholesterol absorption inhibitor (ezetimibe), has been marketed in the Czech Republic since September 2016. This fixed combination of two groups of hypolipidaemic drugs is more effective than statin monotherapy (dual inhibition principle). The IMPROVE-IT study has shown that the statin-ezetimibe combination significantly reduces the cardiovascular risk while being very well tolerated. The fixed combination of active substances contributes to an improved compliance with treatment.

Keywords atorvastatin – ezetimibe – fixed combination – hypolipidaemic treatment – cardiovascular risk

Úvod Na kardiovaskulární onemocnění (KVO) umírá stále více než polovina obyvatel rozvinutých zemí. Jedním z nejvýznamnějších rizikových faktorů jsou právě dyslipidemie. Špatná kontrola hladin krevních lipidů je způsobena jednak nezdravým životním stylem a nedodržováním režimových opatření napříč obecnou populací, ale i nedostatečným předepisováním a dávkováním hypolipidemik rizikovým jedincům, u nichž je hypolipidemická léčba indikována dle platných odborných doporučení [1,2]. Dalším problémem je compliance pacientů s předepsanou léčbou, která mimo jiné klesá i s počtem předepisovaných tablet.

Atorvastatin První statin objevil v 70. letech 20. století při studiu hub pro potravinářství Japonec Akira Endo (mevastatin). Další statiny byly již syntetizovány uměle a byly účinnější a lépe tolerované. Statiny jsou inhibitory 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl koenzymu A (HMG-CoA) reduktázy. Hlavním účinkem statinů je snížení celkového a LDL cholesterolu (LDL-c), ale též

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(3): 201– 204

mírně snižují koncentrace triglyceridů a nepatrně zvyšují protektivní HDL cholesterol (HDL-c).

Statiny přinesly doslova revoluci v léčbě hypercholesterolemie a jsou zde lékem první volby.

Vyšší dávky silnějších statinů snižují hodnoty LDL-c o 50–60 %, což se projeví až 60% snížením rizika velkých KV příhod (KV mortality a infarktů myokardu).

Atorvastatin byl v primární prevenci KVO zkoumán v nízké dávce 10 mg denně oproti placebu, např. ve studii CARDS (Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study) [3]. Aktivně léčení pacienti s diabetes mellitus 2. typu měli statisticky významně méně KV příhod (p = 0,001) a studie byla dokonce ukončena o 2 roky dříve, než bylo plánováno. Relativní riziko vzniku KV příhody bylo sníženo u aktivně léčených pacientů o 37 % v porovnání s placebem.

Vysoká dávka atorvastatinu byla zkoumána u pacientů bez anamnézy ischemické choroby srdeční (ICHS), po ischemickém nebo hemorrhagickém iktu (cévní mozková příhoda – CMP) či tranzitorní ischemické atace ve studii SPARCLE (The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels). Léčba atorvastatinem

v dávce 80 mg v porovnání s placebem snížila výskyt ICHS. Snížen byl i výskyt CMP, ačkoli je známo, že riziko CMP je ovlivněno více hypertenzí než dyslipidemií [4]. Od publikování výsledků studie SPARCLE uznává valná část odborné veřejnosti existenci pleiotropních účinků statinů (ovlivnění endoteliální dysfunkce, stabilizace hemokoagulace a ateromového plátu nebo protizánětlivé působení).

Atorvastatin lze užívat např. spolu s antihypertenzivy ráno vzhledem k jeho dlouhému poločasu eliminace (15 hod), jeho aktivní metabolity mají pak poločas eliminace dalších 20–30 hod [5]. Statiny s kratším poločasem eliminace bylo nutné užívat večer, protože syntéza cholesterolu je nejaktivnější mezi půlnocí a 3. hod ranní. Možnost užívání atorvastatinu ráno je spojena s vyšší adherencí pacientů k léčbě než při večerním užívání. Atorvastatin je dobře tolerovaný, nicméně i v případě předepisování přípravku Zoletorv je třeba dbát na nežádoucí účinky, kontraindikace a lékové interakce statinů. K nejčastějším nežádoucím účinkům patří myalgie (únava a bolesti svalů) asi u 2–11 % pacientů a zánět svalů – myo-

201

Zoletorv – farmakologický profil

zitida u asi 0,5 % léčených. Rizikovým faktorem pro rozvoj těchto nežádoucích účinků je ženské pohlaví, věk nad 70 let, hypotyreóza, alkoholizmus, anamnéza nežádoucích účinků při léčbě jiným statinem či fibrátem a jaterní nebo renální postižení. Rabdomyolýza, projevující se silnými bolestmi svalů, slabostí, vylučováním tmavé moči a laboratorním zvýšením kreatinkinázy (CK) > 10×, je velmi vzácná a rozvíjí se spíše při kombinaci statinů se silnými inhibitory CYP450 než při léčbě samotnými statiny nebo při jejich kombinaci s ezetimibem.

Je třeba se vyvarovat makrolidových antibiotik (klarithromycin, erythromycin), antimykotik (flukonazol, ketokonazol) nebo imunosupresiv (cyklosporin), resp. po dobu terapie jimi přerušit léčbu statinem. Tyto léky totiž zvyšují koncentraci statinů v plazmě až 20× [6]. Základem prevence nežádoucích účinků statinů je především dobrá komunikace s nemocným.

timibem může kompenzatorně vzrůst biosyntéza cholesterolu v játrech. Pokud tedy současně blokujeme ezetimibem vstřebávání exogenního cholesterolu, zvýšíme vylučování cholesterolu do střeva v rámci enterohepatální cirkulace a snižujeme biosyntézu cholesterolu v játrech statinem („duální inhibice“), dosáhneme velmi významného snížení celkového a zejména LDL-c. Snížení nabídky LDL-c vede současně principem zpětné vazby ke zvýšení exprese LDL receptorů v periferii a zvýšenému vychytávání LDL částic z plazmy. Účinnost duální inhibice byla prokázána např. ve studii EASE (Ezetimibe Add-on to Statin for Effectiveness). Oproti vstupnímu vyšetření došlo k průměrnému snížení LDL-c ve statinové skupině o 2,7 % a při kombinační terapii o 25,8 %, se signifikantním poklesem koncentrací triglyceridů, non-HDL-c a apolipoproteinu B [10].

Kombinace statinů s ezetimibem Ezetimib Ezetimib je selektivní inhibitor absorpce cholesterolu v kartáčovém lemu membrány enterocytu. Blokáda vstřebávání je důsledkem přímého účinku ezetimibu na transportní Niemann-Pick C1 Like Protein 1 (NPC1L1). Poločas vylučování ezetimibu je 22 hod, což zaručuje celodenní účinnost. Samotný ezetimib je velice rychle metabolizován v játrech glukuronidizací na aktivní metabolit glukuronid, který je účinnější než samotný ezetimib. Jeho opakovaná enterohepatální recirkulace přináší dlouhotrvající působení.

Ezetimib není metabolizován přes cytochrom CYP450, a proto má nízký výskyt lékových interakcí, a tím pádem i nežádoucích účinků. Ezetimib snižuje v monoterapii LDL-c asi o 20 % [7].

Výzkumy provedené s ezetimibem u pacientů s metabolickým syndromem naznačují, že i ezetimib má pleiotropní účinky, podobně jako statiny. Po 6měsíční léčbě ezetimibem došlo k normalizaci hodnot lipidogramu a dle CT vyšetření i k redukci viscerálního tuku [8]. Došlo též ke zvýšení produkce adiponektinu, jehož hladina bývá u pacientů s metabolickým syndromem snížená. Díky redukci viscerálního tuku při léčbě ezetimibem došlo ke zlepšení inzulinové senzitivity a příznivému ovlivnění hladin glykemie.

V jiné studii snižoval ezetimib mikroalbuminurii, oxidační stres a zánět a zvyšoval dostupnost oxidu dusného, a to závisle i nezávisle na snížení hodnot LDL-c [9].

Duální inhibice Kombinace ezetimibu se statiny je žádoucí a výhodná, protože při léčbě samotným eze-

202

Pro klinickou praxi je podstatné, že kombinací statinu a ezetimibu rychleji dosáhneme cílových hodnot lipidogramu než samotným statinem. Tato kombinace má podobný efekt jako zdvojnásobení dávky statinů 3× po sobě. Je vhodná především pro nemocné ve vysokém KV riziku vč. diabetiků a osob s prediabetem, u kterých působí kardioprotektivně a snižuje celkovou mortalitu. Účinnost kombinace statinů s ezetimibem byla prokázána bez ohledu na věk, pohlaví a rasu pacientů, stejně tak jako u různých skupin pacientů (s různým kardiometabolickým rizikem, smíšenou dyslipidemií a familiární hypercholesterolemií) [11].

Definitivní odpověď na otázku, zda vede další snižování LDL-c nad rámec terapie statiny přidáním ezetimibu i k dalšímu snížení KV rizika, přinesla 7 let trvající megastudie IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) [12]. Přes 18 000 pacientů s anamnézou akutního koronárního syndromu bylo randomizováno na simvastatin 40 mg v monoterapii a kombinační léčbu 40 mg simvastatinu + 10 mg ezetimibu (fixní kombinace INEGY). Primárním cílovým ukazatelem studie IMPROVE-IT byl složený ukazatel zahrnující úmrtí z KV příčin, infarkt myokardu nevedoucí k úmrtí, nefatální CMP a hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris či koronární revaskularizaci vyskytující se nejméně 30 dní po randomizaci. K manifestaci primárního cíle došlo u 32,7 % pacientů užívajících kombinační léčbu a u 34,7 % pacientů užívajících monoterapii simvastatinem (p = 0,016). Tímto statisticky významným

rozdílem bylo prokázáno, že přidání ezetimibu k terapii statinem vede k dalšímu snížení KV rizika, resp. KV příhod. Počet nemocných, které je třeba léčit k zabránění jedné příhody (NNT), byl ve studii IMPROVE-IT pouhých 50. Pokud byli odečteni nemocní, kteří nikdy neužili medikaci, bylo to dokonce 38.

Při dalším porovnání hladiny LDL-c v obou léčených větvích, kdy střední hladina LDL-c byla 1,3 mmol/l u kombinační léčby a 1,8 mmol/l u monoterapie statinem, snížila kombinační léčba relativní riziko o 6,4 %. Tímto výsledkem byl potvrzen léčebný efekt, který byl již dříve viditelný ve studiích se statiny – byla potvrzena „LDL hypotéza“ rozvoje aterosklerózy a rovněž hypotéza, že pro LDL-c platí „čím níže, tím lépe“. Díky této studii nyní máme pozitivní data až do hodnot LDL-c 1,3 mmol/l.

Ve studii IMPROVE-IT nebyl výrazný rozdíl mezi léčebnými skupinami, co se týče výskytu nežádoucích účinků.

Kombinace ezetimib + atorvastatin Atorvastatin v kombinaci s ezetimibem přináší krom snížení LDL-c i zlepšení hladin triglyceridů, HDL-c, non-HDL-c, apolipoproteinu B a ultrasenzitivní metodou stanoveného C-reaktivního proteinu. Tento účinek byl prokázán v rozdílných populacích pacientů, vč. jedinců s metabolickým syndromem a/nebo diabetem [11]. Účinnost kombinace ezetimibu s atorvastatinem byla prokázána v následujících randomizovaných, dvojitě zaslepených, vesměs multicentrických klinických studiích provedených u pacientů, kteří nedosahovali cílových hodnot lipidogramu.

Studie EZ-PATH zkoumala 579 pacientů s vysokým KV rizikem, jejichž hodnota LDL-c byla v rozmezí 1,8–4,16 mmol/l při terapii atorvastatin 40 mg denně. Pacienti byli randomizováni na léčbu 40 mg atorvastatinu + 10 mg ezetimibu nebo 80 mg atorvastatinu denně.

Kombinační léčba snížila LDL-c statisticky významněji než dvojnásobení dávky atorvastatinu (–27 vs. –11 %) [13]. Ve studii TEMPO byl použit stejný design jako ve studii EZ-PATH. Byli zařazeni pacienti se středně vysokým KV rizikem, nedosahující cílových hodnot LDL-c při terapii 20 mg atorvastatinu. Přidání ezetimibu ke stávající léčbě vedlo opět k významnějšímu snížení LDL-c než zdvojení dávky statinu (–31 vs. –11 %) [14]. V další multicentrické randomizované studii byla porovnávána účinnost a bezpečnost atorvastatinu v dávce titrované v závislosti na odpovědi li-

www.kardiologickarevue.cz

Zoletorv – farmakologický profil

pidogramu pacientů na léčbu s 10 mg ezetimibu a bez 10 mg ezetimibu u 621 pacientů s vysokým KV rizikem a LDL-c 3,4 mmol/l, kteří již užívali nižší dávky atorvastatinu. Skupina pacientů léčených kombinační léčbou dosáhla cílové hladiny LDL-c 2,6 mmol/l statisticky významně častěji než skupina léčená monoterapií (22 vs. 7 %). Po 4 týdny trvající léčbě došlo u skupiny léčené kombinační léčbou ke statisticky významnějšímu poklesu LDL-c než u skupiny léčené monoterapií atorvastatinem v dvojnásobné dávce (–22,8 vs. –8,6 %) [15].

Kombinace atorvastatinu v dávkách 10, 20, 40 a 80 mg s 10 mg ezetimibu byla testována v další prospektivní, randomizované, dvojitě slepé studii u 628 pacientů s hladinou LDL-c 3,77–6,5 mmol/l. Po dobu 12 týdnů pacienti užívali monoterapii 10 mg ezetimibu nebo monoterapii atorvastatinem ve všech výše uvedených dávkách nebo jejich kombinaci nebo placebo [16]. V závislosti na dávce atorvastatinu bylo dosaženo kombinační terapií snížení hladiny LDL-c o 50–60 %, triglyceridů o 30–40 % a vzestupu HDL-c o 5–9 %. Kombinace ezetimibu s 10 mg atorvastatinu přinesla 50% snížení LDL-c stejně jako monoterapie vysokou dávkou atorvastatinu (80 mg). Přidáním ezetimibu k samotnému atorvastatinu došlo ke snížení LDL-c o dalších 22 %. Bays et al zkoumali 1 547 pacientů s vysokým KV rizikem, kteří při terapii 10 mg atorvastatinu nedosahovali cílové hodnoty LDL-c 2,6 mmol/l. Pacienti byli randomizováni na jednu ze tří terapeutických možností – přidání 10 mg ezetimibu ke stávajícím 10 mg atorvastatinu, zvýšení dávky atorvastatinu na 20 mg nebo převedení na léčbu 10 mg rosuvastatinu. Po 6 týdnech léčby snížila kombinace 10 mg ezetimibu s 10 mg atorvastatinu hladinu LDL-c statisticky významně více než 20 mg atorvastatinu nebo 10 mg rosuvastatinu (–22,2 vs. –9,5 vs. –13,0 %) [17].

Ve všech výše zmíněných klinických studiích tedy došlo k větší redukci hladin LDL-c přidáním ezetimibu k atorvastatinu, což přináší potenciál dosažení cílových hodnot lipidogramu u větší části nemocných než při monoterapii statinem. V japonské studii PRECISE-IVUS bylo porovnáváno podávání samotného atorvastatinu titrovaného k cílové hladině LDL-c < 1,8, mmol/l nebo v kombinaci s ezetimibem. Pacienti podstoupili koronarografické vyšetření s perkutánní koronární intervencí (PCI) a provedením intravaskulárního ultrazvuku se změřením velikosti ateromového plátu, a to vstupně a po 9–12 měsících léčby. Kombinační léčba statisticky významně

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(3): 201– 204

více snížila hladinu LDL-c než monoterapie statinem a došlo též ke statisticky významnější regresi objemu aterosklerotických plátů (78 vs.

58 %; p < 0,004). Obě strategie léčby měly příznivý bezpečnostní profil s nízkým výskytem laboratorních odchylek a KV příhod. Závěry této studie podporují agresivní snižování hladin LDL-c [18].

Indikace, kontraindikace a užívání přípravku Zoletorv V ČR je Zoletorv dostupný s dávkou atorvastatinu 20 a 40 mg. Indikací přípravku Zoletorv je snížení rizika KV příhod u pacientů s ICHS a s anamnézou akutního koronárního syndromu, bez ohledu na to, zda předtím byli léčeni statinem. U hypercholesterolemie je přípravek Zoletorv indikován jako přídatná terapie k dietě u dospělých s primární (heterozygotní familiární a nefamiliární) hypercholesterolemií nebo smíšenou hyperlipidemií, kde je vhodné použití kombinovaného přípravku, tzn. u pacientů, kteří nejsou samotným statinem dostatečně kontrolováni, a u pacientů, kteří se již léčí statinem a ezetimibem. U homozygotní familiární hypercholesterolemie je přípravek Zoletorv indikován jako přídatná terapie k dietě u dospělých [6].

Dle současných odborných doporučení je před zahájením terapie statiny doporučeno vyšetřit jaterní testy (ALT, AST) a kreatinkinázu (CK). Při normálních hodnotách se pak jaterní testy kontrolují po 4–6 týdnech léčby. Pokud se žádný z nich nezvýší > 3× a CK > 5×, lze bez obav pokračovat v léčbě. Při zvýšení CK > 5× lék vysazujeme, stejně tak i při nižších hodnotách, pokud užívání působí dyskomfort. Bezpečnostní parametry léčby je třeba pravidelně kontrolovat, a to zejména při změně léčby [1].

Přípravek Zoletorv lze podat jako jednu dávku kdykoli během dne, s jídlem nebo bez jídla.

Kontraindikací je hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku, léčba přípravkem Zoletorv je dále kontraindikována v těhotenství a při kojení a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají vhodnou antikoncepci. Přípravek Zoletorv je kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater nebo při nevysvětleném přetrvávání zvýšení sérových transamináz, které přesahuje 3× horní limit normálu.

Je třeba dbát na lékové interakce uvedené v odstavci o atorvastatinu a podrobněji v SPC.

Závěr Léčba hyperecholesterolemie je jedním ze základních kamenů primární i sekundární pre-

vence KV onemocnění. Vzhledem ke stále se zpřísňujícím cílových hodnotám LDL-c, poddávkování léčby statiny a nedodržování režimových opatření nedosahuje velké procento pacientů cílových hodnot při monoterapii statinem. Bylo prokázáno, že i ezetimib má pleiotropní účinky, stejně jako statiny. Kombinace atorvastatinu s ezetimibem je velmi účinná a dobře snášena. Fixní kombinace přináší lepší adherenci i perzistenci pacientů k léčbě. Nedílnou součástí léčby je komunikace s nemocnými, jejich edukace a motivace k užívání léčby.

Literatura 1. Catapano AL, Graham I, De Backer G et al.

2016 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. The task force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2016; 37(39): 2999–3058. doi: 10.1093/eurheartj/ehw272.

2. Kotseva K, Wood D, De Bacquer D et al. EUROASPIRE IV: a European Society of Cardiology survey on the lifestyle, risk factor and therapeutic Ezetimibe/atorvastatin in the management of hyperlipidemia 179 management of coronary patients from 24 European countries. Eur J Prev Cardiol 2016; 23(6): 636–648. doi: 10.1177/2047487315569401.

3. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN et al.

Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364(9435): 685–696.

4. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A 3rd et al.

The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack.

N Engl J Med 2006; 355(6): 549–559.

5. Plakogiannis R, Cohen H, Taft D. Effects of morning versus evening administrationof atorvastatin in patients with hyperlipidemia. Am J Health Syst Pharm 2005; 62(23): 2491–2494.

6. Souhrn údajů o přípravku Zoletorv. Dostupné na: http: //www.msd.cz/tinymce/uploaded/20160527/Zoletorv%2010%20mg-10%20 mg_12.4.2016_SPC.pdf.

7. Sudhop T, Lutjohann D, Kodal A et al. Inhibition of intestinal cholesterol absorption by ezetimibe in humans. Circulation 2002; 106(15): 1943–1948.

8. Takase H, Dohi Y, Okado T et al. Effects of ezetimibe on visceral fat in the metabolic syndrome: a randomised controlled study. Eur J Clin Invest 2012; 42(12): 1287–1294. doi: 10.1111/eci.12000.

9. Yagi S, Akaike M, Aihara K et al. Ezetimibe ameliorates metabolic disorders and microalbuminuria in patients with hypercholesterolemia. J Atheroscler Thromb 2010; 17(2): 173–180.

10. Pearson TA, Denke MA, McBride PE et al. A community-based, randomized trial of ezetimibe added to statin therapy to attain NCEP ATP III goals for LDL cholesterol in hypercholesterolemic patients: the ezetimibe add-on to statin for effectiveness (EASE) trial. Mayo Clin Proc 2005; 80(5): 587–595. doi: 10.4065/80.5.587.

203

Zoletorv – farmakologický profil

11. Catapano A, Toth PP, Tomassini JE et al. The efficacy and safety of ezetimibe coadministered with statin therapy in various patient groups. Clin Lipidol 2013; 8(1): 13–41. doi: 10.2217/clp.12.88.

12. Califf RM, Lokhnygina Y, Cannon PC et al. An update on the Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) design. Am Heart J 2010; 159(5): 705–709. doi: 10.1016/j.ahj.2010.03.004.

13. Leiter LA, Bays H, Conard S et al. Efficacy and safety of ezetimibe added on to atorvastatin (40 mg) compared with uptitration of atorvastatin (to 80 mg) in hypercholesterolemic patients at high risk of coronary heart disease. Am J Cardiol 2008; 102(11): 1495–1501. doi: 10.1016/j.amjcard.2008.09.076.

14. Conard SE, Bays HE, Leiter LA et al. Efficacy and safety of ezetimibe added on to atorvastatin (20 mg) versus uptitration of atorvastatin (to 40 mg) in hyper-

cholesterolemic patients at moderately high risk for coronary heart disease. Am J Cardiol 2008; 102(11): 1489–1494. doi: 10.1016/j.amjcard.2008.09.075.

15. Stein E, Stender S, Mata P et al. Achieving lipoprotein goals in patients at high risk with severe hypercholesterolemia: efficacy and safety of ezetimibe co-administered with atorvastatin. Am Heart J 2004; 148(3): 447–455. doi: 10.1016/j.ahj.2004.03.052.

16. Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A et al. Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia: a prospective, randomized, double-blind trial. Circulation 2003; 107(19): 2409–2415. doi: 10.1161/01.

CIR.0000068312.21969.C8.

17. Bays HE, Averna M, Majul C et al. Efficacy and safety of ezetimibe added to atorvastatin versus atorvastatin uptitration or switching to rosuvastatin in patients with primary hypercholesterolemia.

Am J Cardiol 2013; 112(12): 1885–1895. doi: 10.1016/ j.amjcard.2013.08.031.

18. Tsujita K, Sugiyama S, Sumida H. Impact of dual lipid-lowering strategy with ezetimibe and atorvastatin on coronary plaque regression in patients with percutaneous coronary intervention. the multicenter randomized controlled PRECISE-IVUS Trial. J Am Coll Cardiol 2016; 66(5): 495–507. doi.org/10.1016/j. jacc.2015.05.065.

Doručeno do redakce: 4. 9. 2017 Přijato po recenzi: 11. 9. 2017

MU Dr. Barbora Nussbaumerová, Ph.D. www.fnplzen.cz nussbaumerova@fnplzen.cz

Navštivte nové webové stránky AM Review www.amreview.cz

204

www.kardiologickarevue.cz

Edukační činnost sester u pacientů po infarktu myokardu – přehledová studie J. Doležel, D. Jarošová Ústav ošetřovatelství a porodní asistence, LF OU, Ostrava

Souhrn Úvod: Těžiště prevence ischemické choroby srdeční se v posledních letech přesouvá od medikamentózní léčby k preventivní péči prostřednictvím nefarmakologických intervencí. Edukace pacientů po infarktu myokardu vede ke zvýšení tělesné aktivity, zdravějšímu stravování a následnému nižšímu výskytu stenokardií při každodenních činnostech. Cíl: Cílem přehledové studie je analyzovat existující studie zabývající se edukační činností sester u pacientů po infarktu myokardu. Metody: Vyhledávání studií probíhalo v bibliografických databázích podle klíčových slov a na základě vstupních a vylučovacích kritérií. Výsledky: Výsledky přehledové studie byly zaměřeny na organizační formy edukace, metody edukace, použité materiální didaktické prostředky, cíle edukace, výsledky edukace, délku edukace, edukační anamnézu, obsah edukace, následné kontroly v návaznosti na poskytnutou edukační činnost a sledované klinické výstupy.

Závěry: Získané poznatky by měly posloužit jako podklad k tvorbě edukačních materiálů pro pacienty po infarktu myokardu. Na základě analýzy jednotlivých studií bylo zjištěno, že při tvorbě vlastních podkladů se nelze inspirovat pouze jedním dokumentem. Jako východisko k nastalé situaci se nabízí převzít z vybraných studií pouze určité informace.

Klíčová slova infarkt myokardu – sekundární prevence – edukace – změna životního stylu – ošetřovatelská péče

Educational activities of nurses in patients after myocardial infarction – a review Abstract Introduction: In recent years the basis of coronary heart disease prevention shifts from medical treatment to preventive non-pharmacological interventions.

Education of patients after myocardial infarction leads to increased physical activity and healthier diet and consequently to a lower occurrence of stenocardia during daily activities. Objective: The aim of the survey study is to analyse the existing studies dealing with educational activities of nurses in patients after myocardial infarction. Methods: The search for studies was done in bibliographic databases by keyword and on the basis of input and exclusionary criteria. Results: The results of the review were focused on the evaluation of organizational forms of education, methods of education, used material didactic resources, the objectives of education, the results of the education, the length of education, educational history, content of education, subsequent checks in the wake of educational activities and monitored clinical outcomes. Conclusions: The findings should serve as a basis for the creation of educational materials for patients after myocardial infarction. The analysis of individual studies showed that such materials cannot rely on one source only, but specific information should be used from selected studies.

Keywords myocardial infarction – secondary prevention – education – lifestyle modification – nursing care

Úvod V posledních 25 letech došlo v Evropě k poklesu mortality na kardiovaskulární onemocnění (KVO). Přesto je míra výskytu ischemické choroby srdeční (ICHS) v ČR stále vysoká. U reprezentativního, náhodně vybraného vzorku české populace středního věku byla ve studii Czech post MONICA nalezena vysoká prevalence základních rizikových faktorů KVO [1].

Také výsledky výzkumů v několika evropských zemích vč. ČR nadále ukazují, že preventivní péče v oblasti KVO není vhodně prováděna.

Mnozí pacienti s ICHS nedodržují správný životní styl, neznají rizikové faktory a není jim

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(3): 205– 208

poskytnuta vhodná léčba v rámci prevence KVO [2].

Cílem přehledové studie je analyzovat existující studie zabývající se edukační činností sester u pacientů po infarktu myokardu (IM) se zaměřením na hodnocení didaktických prostředků, edukační anamnézy, obsahu edukace, následných kontrol v návaznosti na poskytnutou edukační činnost a sledovaných klinických výstupů.

Materiál a metodika Studie byly vyhledávány na základě rešeršní strategie a definovaných kritérií v biblio-

grafických databázích. Kritéria zahrnovala studie publikované v posledních 10 letech (2007–2017) v anglickém a českém jazyce, zaměřené na edukační činnost zdravotních sester u pacientů s ICHS. Do výběru byly zařazeny systematické přehledy, metaanalýzy, randomizované kontrolované studie, kohortové studie a průřezové studie. Vyloučeny byly studie orientované na rehabilitační péči, primární prevenci, studie bez následných kontrol a studie s respondenty pouze jednoho pohlaví.

Studie byly vyhledávány pomocí klíčových slov: myocardial infarction, secondary prevention, education, lifestyle modification, ošetřo-

205

Edukační činnost sester u pacientů po infarktu myokardu – přehledová studie

Tab. 1. Přehled studií zaměřených na edukační činnost sester u pacientů po infarktu myokardu.

Autor, rok

Název

Typ

Počet respondentů

Gallagher et al [19]

A pre-test post-test study of a brief educational intervention demonstrates improved knowledge of potential acute myocardial infarction symptoms and appropriate responses in cardiac rehabilitation patiens.

PS

149 respondentů (149 intervenční skupina)

Bellman et al [17]

Achievement of secondary preventive goals after acute myocardial infarction: a comparison between participants and nonparticipants in a routine patient education program in Sweden.

KS

2 822 respondentů (1 349 intervenční a 1473 kontrolní skupina)

Lachman et al [13]

Community-based comprehensive lifestyle programs with coronary artery cohort: objectives, design and expected results of randomized evaluation of secondary prevention by outpatient nurse specialists.

KRS

1 000 respondentů (500 intervenční a 500 kontrolní skupina)

Effects of a 3-year nurse-based case management in aged patients with acute myocardial infarction on rehospitalization, mortality, risk factors, physical functioning and mental health.

KRS

199 respondentů (99 intervenční a 100 kontrolní skupina)

Giannuzzi et al [14]

Global secondary prevention strategies to limit event recurrence after myocardial infarction.

KRS

3 241 respondentů (1 620 intervenční a 1 621 kontrolní skupina)

O’Brien et al [21]

Improving knowledge, attitudes and beliefs about acute coronary syndrome through an individualized educational intervention: a randomized controlled trial.

KRS

1 136 respondentů (585 intervenční a 551 kontrolní skupina)

Hanssen et al [12]

Improving outcomes after myocardial infarction: a randomized controlled trial evaluating effects of a cohort follow-up intervention.

KRS

288 respondentů (156 intervenční a 132 kontrolní skupina)

Jorstad et al [23]

RESPONSE study: randomised evaluation of secondary prevention by outpatient nurse specialists.

KRS

1 343 respondentů (673 intervenční a 670 kontrolní skupina)

Hwang et al [18]

Risk factors tailored small group education for patients with first-time acute coronary syndrome.

KS

74 respondentů (34 intervenční a 40 kontrolní skupina)

Habrman et al [22]

The development and testing of a nurse practitioner secondary prevention intervention for patients after acute myocardial infarction: a prospective cohort study.

KS

65 respondentů (32 intervenční a 33 kontrolní skupina)

Yan et al [16]

The effect of a telephone follow-up intervention on illness perception and lifestyle after myocardial infarction in China: a randomized controlled trial.

KRS

124 respondentů (62 intervenční a 62 kontrolní skupina)

Polsook et al [15]

The effect of self-efficacy enhancement program on medication adherence among post-acute myocardial infarction.

KRS

44 respondentů (22 intervenční a 22 kontrolní skupina)

Kirchberger et al [20]

PS – průřezová studie, KS – kohortová studie, KRS – klinická randomizovaná studie

vatelská péče. Vyhledávání probíhalo v bibliografických databázích CINAHL, ClinicalKey, Medline, Cochrane Library, ProQuest, ScienceDirect, Web of Knowledge.

Celkem bylo nalezeno 5 439 položek.

Z tohoto počtu bylo na základě posouzení názvu vyřazeno 5 057 položek. Dalším tříděním byly vyloučeny duplicitní záznamy, položky vyřazené na základě posouzení abstraktu a záznamy nedostupné v plné verzi.

Z výsledných 49 položek nesplňovalo definovaná výběrová kritéria 37 záznamů. Základní soubor studií k analýze byl sestaven z 12 položek (tab. 1).

Výsledky Analyzované studie byly zaměřeny na edukační činnost sester u pacientů po IM. Edukace

206

pacientů probíhala především formou individuální a projektové výuky. Další zastoupenou formou byla skupinová výuka orientovaná na redukci váhy pacientů a samostudium edukačních materiálů. V rámci metod výuky převládaly slovní metody (výklad, diskuze, rozhovor, práce s textem), názorně demonstrační metody (projekce, instruktáž) a metody praktické (nácvik pohybových dovedností).

Ve většině případů byla edukace realizována ve zdravotnických zařízeních, přičemž ve vybraných studiích byly využity také různé materiální didaktické prostředky. Mezi použité materiální didaktické prostředky patřily učební pomůcky – výrobky (nikotinové náplasti), zvukové záznamy a pořady (multimediální edukační video), textové pomůcky, programy (trénink pohybové aktivity); technické pro-

středky – multimediální systémy, videotechnika; organizační a reprografická technika – kopírovací stroje, počítačové sítě; výukové prostory – zdravotnické zařízení a prostory s audiovizuální technikou.

Edukační činnost byla založena především na kognitivních cílech. V menší míře byly zastoupeny také afektivní a psychomotorické cíle. Délka edukace trvala v rozmezí 15–90 min, přičemž nejčastěji se pohybovala v době kolem 30 min. U poloviny studií nebyla délka edukace vůbec uvedena.

Poskytnutá edukace zahrnovala všechny komponenty výuky – vědomosti, dovednosti, návyky i postoje. Vědomosti pacientů vycházely ze znalostí základního onemocnění, změny životosprávy a nutnosti spolupráce při dodržování léčebného režimu. Dovednosti se

www.kardiologickarevue.cz

Edukační činnost sester u pacientů po infarktu myokardu – přehledová studie

skládaly ze schopnosti realizovat aerobní cvičení, vyrovnávat se se stresem, aplikovat nikotinové náplasti, provést trénink sebekontroly a umět používat krokoměr. Součástí získaných návyků byly zkušenosti s pravidelným užíváním léků, vhodným stravováním, adekvátní pohybovou aktivitou, omezenou konzumací alkoholu a dostatečným spánkem a odpočinkem. Posledním komponentem výuky byly postoje, které zahrnovaly motivaci k dodržování léčebného režimu.

Vstupní edukační anamnéza se v analyzovaných studiích skládala z informací o věku pacienta, jeho pohlaví, krevním tlaku, pulsu, výšce, váze, body mass indexu a obvodu pasu.

Mezi další identifikované položky lze zařadit úroveň vzdělání, pracovní pozici, finanční situaci, rodinný stav, úzkostné a depresivní stavy, stresovou zátěž, prodělané onemocnění, laboratorní odběry a životosprávu v oblasti stravovacích návyků, pohybové aktivity, kouření, konzumace alkoholu a spánku a odpočinku.

Obsah edukace a výsledná doporučení reflektovaly příslušné aktuální doporučené postupy od renomovaných autorů. Obsahem edukace pacientů byly informace o základním onemocnění, varovných příznacích, léčebném režimu, užívání léků a režimových opatřeních (dietní opatření, pohybová aktivita, zanechání kouření, snížení nadváhy, omezení alkoholu, vysoký krevní tlak, spánek a odpočinek, stres a úzkost, sexuální aktivita.

Následné kontroly u edukovaných pacientů probíhaly v řádech několika týdnů až měsíců.

Počet těchto kontrol se v rámci jednotlivých studií významně lišil. Mezi sledované klinické výstupy při kontrolách patřily především parametry mapující krevní tlak, puls, výšku, váhu, body mass index, obvod pasu, laboratorní odběry a změny životního stylu v oblasti stravovacích návyků, pohybové aktivity a kouření.

Diskuze KVO na podkladě aterosklerózy zůstávají i nadále hlavní příčinou předčasného úmrtí v Evropě, přestože mortalita na tyto onemocnění v posledních desetiletích významně poklesla v řadě evropských zemí. Jedná se především o ICHS, která zůstává celosvětově hlavní příčinou předčasného úmrtí. Pacienti s ICHS po akutní koronární příhodě nebo revaskularizaci by se měli účastnit edukačních programů zaměřených na sekundární prevenci KVO. Tito pacienti musí dodržovat zásady prevence ICHS vč. modifikace rizikových faktorů a změn životosprávy [3].

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(3): 205– 208

Analyzované studie byly zaměřeny výhradně na sekundární prevenci ICHS poskytovanou sestrami. Role sester v sekundární prevenci je vyzdvihována nejen v aktuálních doporučených postupech pro prevenci KVO [3–6], ale také v doporučeném postupu pro akutní koronární syndrom [7], doporučeném postupu pro léčbu dyslipidemie [8], doporučeném postupu pro léčbu dyslipidemie a snížení KV rizika [9] a doporučeném postupu pro změnu životního stylu [10]. Zapojení sester do sekundární prevence má v doporučeném postupu pro prevenci KVO Evropské kardiologické společnosti [3] dokonce nevyšší stupeň doporučení a příslušné důkazy jsou podloženy nejvyšší úrovní kvality.

Edukace pacientů po IM by měla být orientována na jedince za účelem usnadnění sdílené kontroly a rozhodování v kontextu pacientových priorit a cílů [11]. Toto doporučení reflektují také analyzované studie, u kterých převládala individuální a projektová forma výuky [12–23]. Individuální forma výuky je preferována také v aktuálním doporučeném postupu pro prevenci KVO Evropské kardiologické společnosti [3], který uvádí, že by měl být u pacientů po IM stanoven individuální edukační plán zaměřený na změnu životního stylu a vedoucí k odpovědnosti pacienta za své zdraví.

Edukační činnost sester by měla spočívat v účinné komunikaci vedoucí ke změně pacientova chování ve vztahu k onemocnění [3]. Doporučené postupy uvádí, že k usnadnění změn v životosprávě je doporučeno použít zavedené kognitivně-behaviorální strategie [3–11,24], např. motivační rozhovory [3]. Právě rozhovor byl nejčastěji používanou metodou také u analyzovaných studií [12–23]. Mezi další používané metody patřila práce s textem [16,19,20], názorně-demonstrační metody [13,18] a metody praktické [13,14].

Mezi rizikové faktory KVO patří nevhodné stravovací návyky, nedostatek pohybové aktivity, nadváha, kouření, vysoký krevní tlak, zvýšená hladina cholesterolu, diabetes mellitus, KVO v rodinné anamnéze, nízký socioekonomický status, vykonávaná pracovní pozice, rodinné problémy, sociální izolace, dlouhodobá stresová zátěž, depresivní poruchy, úzkost, hostilita, osobnost typu D, posttraumatická stresová porucha a ostatní psychická onemocnění [3–6]. Tyto rizikové faktory byly vzaty v potaz při tvorbě edukační anamnézy v rámci analyzovaných studií, přičemž nejpodrobněji

měly zpracovány vstupní parametry studie Jorstada et al [23] a Hwanga et al [18].

Léčba pacientů s ICHS spočívá v úpravě životního stylu, ovlivnění rizikových faktorů ICHS, farmakoterapii založené na důkazech a edukaci nemocného [25]. U pacientů po IM by měla být zvažována jejich účast na edukačním programu zaměřeném na sekundární prevenci, protože může zlepšit dodržování léčebného režimu a podpořit změny životosprávy [26].

Podle aktuálních doporučených postupů zahrnuje změna životosprávy úpravu stravovacích návyků, dostatečnou pohybovou aktivitu, zanechání kouření, omezení příjmu alkoholu, snížení nadváhy, stabilizaci krevního tlaku a vyhýbání se stresovým situacím [3–11,24,25,27,28].

Příslušná opatření jsou uplatňována také v analyzovaných studiích [12–18,20–23]. Informace podávané pacientům však musí být aktuální, spolehlivé a musejí odpovídat vědeckým poznatkům. Je také důležité, aby všichni zainteresovaní zdravotničtí pracovníci poskytovali stejné a nerozporuplné informace [3].

Zanechání kouření je potenciálně nejefektivnější ze všech opatření sekundární prevence [28]. Programům na odvykání kouření se věnovala většina analyzovaných studií [12–18,20–23]. Jedná se o vysoce účinné opatření ke snížení morbidity a mortality pacientů po IM [26]. Intervence k zanechání kouření je také dokonce jedna z nejefektivnějších intervencí v medicíně vůbec [24]. Nutno zdůraznit, že zanechání kouření je komplexní proces vzhledem k tomu, že kouření je jak farmakologicky, tak psychicky vysoce návykové [25].

Edukace pacientů zaměřená na změnu životního stylu je dlouhodobý proces. Čím delší je intenzivní psychobehaviorální terapie, tím je účinnější. Je však prokázáno, že intervencí delší než 3 hod se účinnost terapie nezvyšuje [24].

Sestra by měla pacientovi věnovat dostatek času, aby se vytvořil vztah důvěry – rozhodovat může i několik minut navíc [3]. Edukační činnost sester trvala v rámci analyzovaných studií od 15 do 90 min [14,15,18,19,21,22].

Lékaři, sestry a další odborní zdravotničtí pracovníci by měli u edukovaných pacientů po IM zajistit následné kontroly [3]. Pokud mají být změny dosažené v oblasti úpravy životosprávy a adherence k léčbě trvalé, je zapotřebí setrvalé podpory formou opakovaných sezení [11].

Změna dlouhodobých návyků není nijak jednoduchá a postupná změna často vydrží déle než změna rychlá. Pacient může potřebovat

207

Edukační činnost sester u pacientů po infarktu myokardu – přehledová studie

dlouhodobou podporu a u řady z nich bude nutno opakovaně vyvinout úsilí, aby přijali a dodržovali zdravý způsob života [3]. Zmíněné doporučení reflektují také všechny analyzované studie, v rámci kterých edukovaní pacienti docházeli na pravidelné kontroly v řádu několika týdnů a měsíců [12–23].

Závěr Výstupy přehledové studie poslouží k tvorbě a evaluaci edukačního standardu. Edukační standard bude předán společně s nástrojem k auditu vybraných KV center v ČR. Cílem bude snížení 30denní rehospitalizace pacientů po IM a ovlivnění míry rizikového profilu pacienta.

Poskytnutím standardizovaného vzdělání a jasných instrukcí při propuštění pacientů z nemocnice zvýšíme soulad pacientů s farmakoterapií a podpoříme pacienta ke změně životního stylu.

Literatura 1. Cífková R, Bruthans J, Adámková V. Prevalence základních kardiovaskulárních rizikových faktorů v české populaci v letech 2006–2009. Studie Czech post-MONICA. Cor Vasa 2011; 53(2): 220–9.

2. Kotseva K, Wood D, De Backer G et al. EUROASPIRE III: a survey on the lifestyle, risk factors and use of cardioprotective drug therapies in coronary patients from 22 European countries. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009; 16(2): 121–137. doi: 10.1097/HJR.0b013e3283294b1d.

3. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2016; 37(29): 2315–2381. doi: 10.1093/eurheartj/ehw106.

4. Rombhane HB et al. Prevention of cardiovascular disease: guidelines for assessment and management of cardiovascular risk. Geneva: World Health Organization 2007.

5. Grant J et al. SIGN vol. 97. Risk estimation and the prevention of cardiovascular disease. Edinburgh: Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2007.

Available at: http://www.sign.ac.uk.

6. Jessani S, Watson T, Cappuccio FP et al. Prevention of cardiovascular disease in clinical practice: The Joint British Societies' (JBS 2) Guidelines.

J Human Hypertens 2006; 20(9): 641–645. doi: 10.1136/hrt.2005.079988.

7. Newby D et al. SIGN vol. 148. Acute Coronary Syndrome: a National Clinical Guideline. Edinburgh: Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2016.

Available from: http://www.sign.ac.uk.

8. Capatano AL, Graham I, De Backer G et al.

ESC/EAS Guidelines for the Management of Dysli-

208

pidemias. Eur Heart J 2016; 37(39): 2999–3058. doi: 10.1093/eurheartj/ehw272.

9. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH et al.

ACC/AHA Guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults. J Am Coll Cardiol 2014; 63(25): 2889–2934.

10.1016/j.jacc.2013.11.002.

10. Eckel RH, Jakicic JM, Ard JD et al. 2013 AHA/ACC guideline on lifestyle management to reduce cardiovascular risk. Circulation 2014; 129 (25 Suppl 2): S76–S99. doi: 10.1161/01.cir.0000437740.48606.d1.

11. Rydén L, Grant PJ, Anker SD et al. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with EASD. Eur Heart J 2013; 34(39): 3035–3087. doi: 10.1177/1479164114525548.

12. Hanssen TA, Nordrehaug JE, Eide GE et al.

Improving outcomes after myocardial infarction: a randomized controlled trial evaluating effects of a telephone follow-up intervention. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2007; 14(3): 429–437. doi: 10.1097/HJR.0b013e32801da123.

13. Lachman S, Minneboo M, Snaterse M et al. Community-based comprehensive lifestyle programs in patients with coronary artery disease: Objectives, design and expected results of Randomized Evaluation of Secondary Prevention by Outpatient Nurse SpEcialists. Am Heart J 2015; 170(2): 216–222. doi: 10.1016/j.ahj.2015.05.010.

14. Giannuzzi P, Temporelli PL, Marchioli R et al.

Global secondary prevention strategies to limit event recurrence after myocardial infarctionresults of the GOSPEL study, a multicenter, randomized controlled trial from the Italian Cardiac Rehabilitation Network. Arch Intern Med 2008; 168(20): 2194–2204. doi: 10.1001/archinte.168.20.2194.

15. Polsook R, Aungsuroch Y, Thongvichea T. The effect of self-efficacy enhancement program on medication adherence among post-acute myocardial infarction. Appl Nurs Res 2016; 32(1): 67–72. doi: 10.1016/j.apnr.2016.05.002.

16. Yan J, You LM, Liu BL et al. The effect of a telephone follow-up intervention on illness perception and lifestyle after myocardial infarction in china: A randomized controlled trial. Int J Nurs Stud 2014; 51(6): 844–855. doi: 10.1016/j.ijnurstu.2013.10.011.

17. Bellman C, Hambraeus K, Lindbäck J et al. Achievement of secondary preventive goals after acute myocardial infarction: A comparison between participants and nonparticipants in a routine patient education program in sweden. J Cardiovasc Nurs 2009; 24(5): 362–368. doi: 10.1097/JCN.0b013e3181a9bf72.

18. Hwang SY, Kim JS. Risk factor-tailored small group education for patients with first-time acute coronary syndrome. Asian Nurs Res 2015; 9(4): 291–297. doi: 10.1016/j.anr.2015.07.005.

19. Gallagher R, Roach K, Belshaw J et al. A pre-test post-test study of a brief educational intervention demonstrates improved knowledge of potential

acute myocardial infarction symptoms and appropriate responses in cardiac rehabilitation patiens.

Aust Crit Care 2013; 26(2): 49–54. doi: 10.1016/j. aucc.2012.01.002.

20. Kirchberger I, Hunger M, Stollenwerk B et al.

Effects of a 3-year nurse-based case management in aged patients with acute myocardial infarction on rehospitalisation, mortality, risk factors, physical functioning and mental health. A secondary analysis of the randomized controlled KORINNA study.

PLoS One 2015; 10(3): e0116693. doi: 10.1371/journal.pone.0116693.

21. O’Brien F, McKee G, Mooney M et al. Improving knowledge, attitudes and beliefs about acute coronary syndrome through an individualized educational intervention: A randomized controlled trial. Patient Educ Couns 2014; 96(2): 179–187. doi: 10.1016/j.pec.2014.05.022.

22. Harbman P. The development and testing of a nurse practitioner secondary intervention for patients after acute myocardial infarction: a prospective kohort study. Int J Nurs Stud 2014; 51(12): 1542–1556. doi: 10.1016/j.ijnurstu.2014.04.004.

23. Jorstad HT, Alings AM, Liem AH et al. RESPONSE study: Randomised Evaluation of Secondary Prevention by Outpatient Nurse SpEcialists. Neth Heart J 2009; 17(9): 322–328.

24. Králíková E, Češka R, Pánková A et al. Doporučení pro léčbu závislosti na tabáku. Vnitř Lék 2015; 61 (Suppl 1): 3–15.

25. Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S et al.

2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery dinase. Eur Heart J 2013; 34(38): 2949–3003. doi: 10.1093/eurheartj/eht296.

26. Roffi M, Patrono C, Collet JP et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2016; 37(3): 267–315. doi: 10.1093/eurheartj/ehv320.

27. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K et al.

2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens Manag 2013; 31(7): 1281–1357. doi: 10.1097/01.hjh.0000431740.

32696.cc.

28. Steg PG, James SK, Atar D et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J 2012; 33(20): 2569–2619. doi: 10.1093/eurheartj/ehs215.

Doručeno do redakce: 15. 5. 2017 Přijato po recenzi: 13. 6. 2017

PaedDr. Mgr. Jakub Doležel http://lf.osu.cz/uom jakubdolezel@seznam.cz

www.kardiologickarevue.cz

Evropský kardiologický sjezd v Barceloně ovládly DOAC J. Špinar1, L. Špinarová2, J. Vítovec2 1 2

Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Ve dnech 26.–30. srpna 2017 se konal Evropský kardiologický sjezd v překrásném prostředí Barcelony. Začátek sjezdu byl bohužel poznamenán teroristickým útokem, který byl spáchán týden před sjezdem. K teroristickým útokům v Katalánsku došlo 17. a 18. srpna 2017 v ulici La Rambla v Barceloně a v části Cambrils. Spáchala je teroristická buňka nejméně 12 lidí. Při útocích zemřelo 16 lidí, 14 z nich při nájezdu dodávky do ulice La Rambla. Dalších 130 lidí bylo zraněno, z nich 15 těžce. Zemřelo také 7 útočníků.

Kongres DOACů Z odborného pohledu jsme nazvali letošní sjezd v Barceloně „kongresem DOACů“. Nejprve je třeba vysvětlit tuto zkratku. Již několik let se v anglickém názvosloví používá zkratka NOAC (New Oral AniCoagulans) pro tzv. nová antikoagulancia. V češtině NOAK. Vývoj nových, perorálně účinných antikoagulancií se zaměřil na přímé inhibitory trombinu a přímé inhibitory faktoru Xa. Z prvé skupiny je již pro klinické užití schválen dabigatran, ze druhé rivaroxaban, apixaban či edoxaban. Vzhledem k tomu, že první velká klinická studie s dabigatranem RE-LY byla publikována již v roce 2009 [1], není asi označení „nová“ zcela aktuální. Proto se začíná objevovat název Direct Oral AntiCoagulans (DOAC) neboli česky DOAK. Tato léková skupina si zasloužila na kongresu největší pozornost především proto, že se rozšiřují její indikace. Původní indikace nevalvulární fibrilace síní (FS), tromboembolická nemoc a indikace ortopedické se rozšířily o: 1. kardioverzi, 2. ablaci, 3. chronickou ischemickou chorobu srdeční, 4. antikoagulaci po PTCA u nemocných s fibrilací síní.

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(3): 209– 212

Kardioverze Analýzy podskupin ze studií s DOAC ukázaly, že provedení elektrické kardioverze bylo spojeno s velmi nízkým rizikem tromboembolie, podobným jako při podávání warfarinu. To potvrdily výsledky dvou velkých prospektivních studií X-VeRT s rivaroxabanem a ENSURE AF s edoxabanem. Kardioverzi lze proto při pravidelném a nepřetržitém užívání rivaroxabanu minimálně v posledních 3 týdnech provádět.

Je však třeba se výslovně zeptat pacienta na adherenci v posledních týdnech a odpověď zaznamenat do jeho zdravotní dokumentace.

V případě pochybností o adherenci je nutno před kardioverzí vyloučit trombus v srdci pomocí jícnové echokardiografie. Přítomnost trombu je kontraindikací ke kardioverzi. Pokud FS trvá déle než 48 hod a pacient antikoagulační léčbu neužívá, má být léčba rivaroxabanem zahájena nejméně 4 hod před kardioverzí a provést jícnovou echokardiografii nebo zahájit antikoagulaci rivaroxabanem a po alespoň 3 týdnech pravidelného užívání kardioverzi provést. První studie X-VeRT byla prezentována již na Evropském kardiologickém sjezdu v Barceloně v roce 2014 a současně byla publikována v časopise European Heart Journal [2].

Na letošním kongresu v Barceloně byly prezentovány výsledky studie EMANATE s apixabanem. Hlavním indikačním kritériem byla plánovaná kardioverze u nemocných, kteří nejsou doposud antikoagulováni. Randomizace byla 1 : 1 na apixaban 2 × 5 mg (v případě potřeby 2 × 2,5 mg) a na standardní léčbu nízkomolekulárním heparinem a warfarinem. Celkem bylo randomizováno 1 500 nemocných, 753 na apixaban a 747 na standardní léčbu. Průměrný věk byl 64 let, ženy tvořily asi 1/3 souboru.

Ve větvi s apixabanem zemřeli 2 nemocní, ve standardní terapii 1. Počet cévních mozko-

vých příhod (CMP) či systémové embolie byl 0 ve větvi s apixabanem a 6 ve standardní větvi (p = 0,0164). Velká krvácení byla 3 na apixabanu a 6 na standardní terapii. Autoři uzavírají, že studie EMANATE definitivně potvrzuje výsledky předchozích studií s přímými antikoagulancii a že provedení kardioverze za užití DOAC je bezpečné a účinné.

Ablace V oblasti ablace žádná nová velká klinická studie v Barceloně prezentována nebyla, opakovaně byly ale zmiňovány výsledky studie RE-CIRCUIT, proto si ji připomeňme.

Obecně platí, že katetrizační ablace představuje 2. linii léčby po selhání terapie antiarytmiky nebo při jejich intoleranci. Jako primární léčba jsou ablace indikovány u vybraných symptomatických pacientů, kteří dávají přednost léčbě invazivní.

Katetrizační ablace se během posledních let stala metodou volby pro pacienty s paroxysmální či perzistující FS, která vede k výrazným obtížím a je rezistentní na farmakologickou léčbu. Základním cílem výkonu je úplná elektrická izolace plicních žil od svaloviny levé síně, které je dosaženo vytvořením série lézí v proximálním segmentu plicních žil.

V klinické praxi je katetrizační ablace někdy vyhledávána pacienty, kteří jsou asymptomatičtí a nechtějí dlouhodobě užívat antikoagulační léčbu. Dosud však chybí data o účinnosti katetrizační ablace v prevenci tromboembolických příhod. Proto by pacientovo přání vysadit antikoagulační léčbu nemělo být bráno v potaz jako indikační kritérium.

Guidelines ESC uvádějí: pacienti užívající antagonisty vitaminu K (VKA) by měli v léčbě pokračovat i během ablace (s INR 2–3). Nepřerušené podávaní DOAC se podle observač-

209

Evropský kardiologický sjezd v Barceloně ovládly DOAC

Tab. 1. Studie COMPASS. Primární cíl – KV úmrtí, CMP a IM. R+A R A n = 9 152 n = 9 117 n = 9 126

KV úmrtí, CMP, IM

n (%)

n (%)

n (%)

379 4,10%

448 4,90%

496 5,40%

rivaroxaban + aspirin vs. aspirin HR (95% CI)

p

rivaroxaban vs. aspirin HR (95% CI)

0,9 0,76 < 0,0001 (0,66–0,86) (0,79–1,03)

p

0,12

KV – kardiovaskulární, CMP – cévní mozková příhoda, IM – infarkt myokardu, R – rivaroxaban, A – aspirin

rivaroxaban + aspirin vs. aspirin HR 0,76 (95% CI 0,66–0,86) p < 0,001 rivaroxaban vs. aspirin HR 0,90 (95% CI 0,79–1,03) p = 0,12

kumulativní riziko – KV úmrtí, CMP a IM

0,10 0,08 0,06 0,04

aspirin rivaroxaban rivaroxaban + aspirin

0,02 0,00 0

1

2

3

3 860 3 862 3 912

669 670 658

roky aspirin rivaroxaban rivaroxaban + aspirin

9 126 9 117 9 152

7 808 7 824 7 904

Graf 1. Studie COMPASS. Primární cíl – KV úmrtí, CMP a IM. KV – kardiovaskulární, CMP – cévní mozková příhoda, IM – infarkt myokardu. ních dat jeví jako podobně bezpečné. Během ablace je na místě podávání heparinu. Již v roce 2015 byla v European Heart Journal publikována první randomizovaná studie srovnávající nepřerušované podání nového antikoagulans rivaroxabanu s nepřetržitým podáním warfarinu u nemocných podstupujících ablaci nevalvulární FS. Studie je známa pod akronymem VENTURE AF. Studie randomizovala 248 nemocných s nevalvulární FS na léčbu rivaroxabanem nebo warfarinem po dobu minimálně 4 týdnů před katetrovou ablací. Výskyt velkého krvácení byl velmi nízký (0,4 %), podobně tromboembolické příhody (0,8 %). Celkový počet příhod byl stejný v obou skupinách. V roce 2017 byly na Americkém kardiologickém kongresu (ACC) ve Washingtonu prezentovány výsledky studie

210

RE-CIRCUIT, simultánně publikované v časopise New England Journal of Medicine [3].

Tato studie hodnotila nepřerušované podání warfarinu vs. nepřerušované podávání dabigatranu během ablace u nemocných s paroxysmální nebo perzistující nevalvulární FS. Na tomto klinickém hodnocení spolupracovalo 104 pracovišť z 11 zemí. Polovina nemocných při něm dostávala dabigatran etexilát v dávce 150 mg 2× denně, druhá polovina užívala warfarin v dávce cílené na INR v rozmezí 2,0–3,0. Nemocní byli randomizováni na 1 : 1 na 2 × 150 mg dabigatranu nebo na léčbu warfarinem (1, 3 nebo 5 mg, případně kombinace) s cílovým INR 2,0–3,0. Ablace byla provedena ve 4.–8. týdnu nepřerušené antikoagulace a pokračovala minimálně 8 týdnů po zákroku. Ablaci za těchto podmínek podstou-

pilo celkem 635 pacientů (317 na dabigatranu a 318 na warfarinu).

Do studie bylo zařazeno 704 nemocných, z nichž 678 bylo randomizováno a 635 podstoupilo ablaci. Jakékoli nežádoucí příhody byly u 25 (66,6 %) na dabigatranu a u 242 (71,6 %) na warfarinu, úmrtí nebylo ani v jedné skupině.

Závažné nežádoucí příhody byly u 11 (3,3 %) na dabigatranu a u 21 (6,2 %) na warfarinu.

Výsledky jednoznačně favorizují dabigatran. Celkem bylo zaznamenáno velké krvácení u 27 nemocných. Incidence závažného krvácení byla u dabigatranu statisticky významně nižší než u warfarinu (p < 0,001). U dabigatranu byl nižší především výskyt srdeční tamponády a také hematomů v oblasti třísla. Obě skupiny byly srovnatelné v incidenci menšího krvácení. Tromboembolická příhoda byla zaznamenána pouze jedna, a to u warfarinu – šlo o tranzientní ischemickou ataku.

Výsledky studie RE-CIRCUIT jasně ukázaly, že ablační léčba FS prováděná za nepřerušeného podávání dabigatranu je superiorní v porovnání s nepřerušeným podáváním warfarinu.

Chronická ischemická choroba srdeční Studie COMPASS byla prezentována v sekci HOT lines a byla prezentována tím nejvýznamnějším světovým kardiologem Eugenem Braunwaldem z Bostonu. Profesor Braunwald zdůraznil několik důležitých věcí, především to, že se jedná o studii u nemocných s chronickou ischemickou chorobou srdeční a ne u nemocných po akutní koronární příhodě, kde duální antiagregační léčba je již ověřena a doporučena, dále to, že studie srovnává kombinaci antiagregační a antikoagulační léčby a ne kombinaci dvou antiagregancií. Zdůraznil taktéž, že studie asi přepíše světová doporučení na obou stranách Atlantiku. Ve studii byly 3 větve, monoterapie aspirinu, monoterapie rivaroxabanu a duální terapie aspirin + rivaroxaban. Studie byla díky safety committee ukončena předčasně pro jasný benefit duální terapie antiagregace + antikoagulace. Benefit byl na celkové úmrtí, CMP a jasný trend pro infarkt myokardu (IM). Na duální terapii byl sice trend ke zvýšenému krvácení, ale ne závažnému a ne fatálnímu.

Studie COMPASS randomizovala 27 395 pacientů ze 33 zemí k podávání rivaroxabanu 2,5 mg 2× denně plus 100 mg aspirinu 1× denně nebo rivaroxabanu 5 mg 2× denně a porovnávala výsledky se standardní terapií

www.kardiologickarevue.cz

Evropský kardiologický sjezd v Barceloně ovládly DOAC

COMPASS-PAD Rivaroxaban + aspirin snižuje téměř o třetinu riziko závažných KV a končetinových příhod i u pacientů s onemocněním periferních tepen (PAD). Ve studii COMPASS-PAD snížil o 28 % riziko úmrtí z KV příčin, CMP a IM, o 46 % riziko ischemie ohrožující končetiny, vč. rizika amputace, o 31 % celkové riziko významné KV nebo končetinové příhody.

U pacientů, kteří ve studii užívali samotný rivaroxaban, byl zaznamenán pozitivní efekt na snížení rizika končetinových příhod, ale nedošlo ke snížení rizika závažných KV příhod.

Celkově tedy rivaroxaban samotný oproti aspirinu neprokázal superioritu. Kombinace rivaroxabanu a aspirinu zvyšovala riziko závažného

A

pravděpodobnost příhod (%)

A

60 50

warfarin triple-terapie

40 30 20

dabigatran 110 mg duální terapie

10 0 90

180

270

360

60 50 40

8 6 4 2 0

720

warfarin triple-terapie

30 20

dabigatran 150 mg duální terapie

10 0 0

90

180

270

360

450

540

630

720

doba do první příhody (dny)

Graf 2. Studie RE-DUAL PCI. Primární cíl – doba do prvního velkého krvácení nebo klinicky významného krvácení.

krvácení, ale nezvyšovala riziko smrtelného nebo kritického orgánového krvácení, a většina závažných krvácení byla reverzibilní.

Profesor Salim Yusuf konstatoval, že použití kombinace u 10 % z přibližně 300 milionů

pravděpodobnost příhod (%)

10

630

HR 0,72 (95% CI 0,58–0,88) non-inferiorita p < 0,0001 p = 0,002

osob na celém světě se známým KV onemocněním by zabránilo každý rok až 100 000 úmrtí a 200 000 CMP. Pacienti s onemocněním periferních tepen mají trojnásobně vyšší riziko srdeční příhody a CMP. Neexistuje žádná anti-

dabigatran (kombinovaný cíl) duální terapie

20

12

540

B

B

14

450

doba do první příhody (dny)

16 pacienti s příhodou (%)

HR 0,52 (95% CI 0,42–0,63) non-inferiorita p < 0,0001 p < 0,0001

0

pravděpodobnost příhod (%)

aspirinem 100 mg 1× denně. Primárním kompozitním cílem bylo kardiovaskulární (KV) úmrtí, CMP nebo IM. Přidání rivaroxabanu k aspirinu ve srovnání s aspirinem samotným snížilo o 24 % riziko KV úmrtí, CMP nebo IM a o 18 % zvýšilo celkové přežití (tab. 1, graf 1).

Primární cíl se vyskytl ve větvi rivaroxaban + aspirin u 379 nemocných (4,1 %) proti aspirinu samotnému, kde byl u 496 nemocných (5,4 %) (p < 0,001). Velké krvácení se vyskytlo u 288 nemocných (3,1 %) v kombinační větvi, ale jen u 170 nemocných (1,9 %) u samotného aspirinu (p < 0,001), ale výskyt intrakraniálního či smrtelného krvácení se nelišil.

V kombinované větvi bylo 313 (3,4 %) úmrtí, v aspirinové 378 (4,1 %) (p = 0,001). Rivaroxaban samotný 5 mg 2× denně nebyl lepší než samotný aspirin.

15

warfarin triple-terapie

10 5 0

dabigatran warfarin (kombinovaný cíl) triple-terapie (n = 981) duální terapie (n = 1 744)

0

90

180

270

360

450

540

630

720

doba do první příhody (dny)

Graf 3. Studie RE-DUAL PCI. Doba do smrti, trombembolické příhody či revaskularizace.

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(3): 209– 212

211

Evropský kardiologický sjezd v Barceloně ovládly DOAC

trombotická léčba, která by u nich zároveň snižovala výskyt jak KV, tak končetinových příhod. Použití nízké dávky rivaroxabanu s aspirinem se zdá být pro tuto vysoce rizikovou populaci tou správnou kombinací.

Antikoagulace po PTCA u nemocných s FS RE-DUAL Studie RE-DUAL PCI, která už byla také publikována v časopise New England Journal of Medicine, zahrnovala významný počet pacientů – celkem 2 725 osob s FS. Pacienti podstoupili perkutánní koronární interevnci (PCI) a jako takoví byli indikováni k antikoagulační léčbě. V rámci studie byli randomizováni buď k triple-terapii warfarinem, P2Y12 inhibitorem (klopidogrel nebo tikagrelor) a aspirinem po dobu 1–3 měsíců, nebo k duální terapii dabigatranem ve dvou různých dávkováních (110 a 150 mg 2× denně) a P2Y12 inhibitorem. Z důvodu národních regulačních kritérií byli pacienti z USA starší 80 let a pacienti z Japonska starší 70 let randomizováni pouze k triple-terapii nebo k duální terapii s nižší dávkou dabigatranu, tedy 110 mg.

Přibližně 30 % pacientů s FS má současně KV onemocnění, které vyžaduje léčbu pomocí PCI. Dosud byla nicméně k dispozici jen omezená data o využití DOACs u této skupiny ne-

mocných. Od studie RE-DUAL se tudíž očekávala odpověď, zda je léčba DOAC, v tomto případě dabigatranem, pro pacienty s FS bezpečná a ochrání je před výskytem tromboembolických příhod.

Primárním cílem studie RE-DUAL byl výskyt závažného nebo klinicky významného krvácení, průměrná doba sledování pacientů činila 14 měsíců. Současně byla posuzována non-inferiorita duální terapie vůči triple-terapii u kompozitního cíle, kterým byly tromboembolické příhody (IM, CMP, systémová embolie), úmrtí nebo neplánovaná revaskularizace.

Primární cíl se vyskytl u 15,4 % pacientů na duální terapii s dabigatranem v dávce 110 mg, u 26,9 % pacientů na triple-terapii (p < 0,001 pro noninferioritu i p < 0,001 pro superioritu), u 20,2 % nemocných na duální terapii s dabigatranem v dávce 150 mg a u 25,7 % pacientů na triple-terapii, od nichž byla odečtena skupina starších nemocných nad 70, resp. 80 let věku (graf 2). Skupina léčená duální terapií dosáhla prahu pro non-inferioritu v kompozitním cíli sledujícím účinnost léčby (výskyt příhod u duální terapie byl 13,7 % a u triple-terapie 13,4 % (p = 0,005 pro non-inferioritu) (graf 3). Výskyt závažných nežádoucích účinků se mezi skupinami nelišil.

Autoři studie při prezentaci výsledků konstatovali, že oba duální režimy s dabigat-

ranem dosáhly rovnováhy mezi rizikem krvácení a prevencí tromboembolických příhod, a přinesly tak do klinické praxe další možnosti, jak pečovat o pacienty s FS po provedené PCI. Duální terapie s oběma dávkami dabigatranu měla významně nižší riziko krvácení než triple-terapie warfarin, P2Y12 a aspirin.

Práce byla podpořena projektem (Ministerstva zdravotnictví ČR) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 65269705 (FN Brno).

Literatura 1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361(12): 1139– 1151. doi: 10.1056/ NEJMoa0905561.

2. Cappato R, Ezekowitz MD, Klein AL. X-VeRT Investigators. Rivaroxaban vs. vitamin K antagonists for cardioversion in atrial fibrillation. Eur Heart J 2014; 35(47): 3346– 3355. doi: 10.1093/ eurheartj/ ehu 367.

3. Calkins H, Willems S, Gerstenfeld EP et al. Uninterrupted dabigatran versus warfarin for ablation in atrial fibrillation. N Engl J Med 2017; 376(17): 1627– 1636. doi: 10.1056/ NEJMoa1701005.

prof. MU Dr. Jindřich Špinar, CSc, FESC www.fnbrno.cz spinar.jindrich@fnbrno.cz

www.noveleky.cz 212

www.kardiologickarevue.cz

VAŠE PŘEDVÍDAVOST, J E H O B U D O U C N O S T.

PR V N Í PER ORÁLNÍ A N T I KOA GULANS SE S PECI F I CKÝM ANTIDO TE M 1

PR ADA X A ® $G\RGìPQUVPÈ RTQſN QXGĥGPØ TG¶NPQW RTCZÈ 2-13

CZ/PRA/0916/00043

$G\RGìPQUV LGīVü WOQEPüPC OQŀPQUVÈ QMCOŀKVÃJQ \XT¶EGPÈ ÕìKPMW1

1. Praxbind® Souhrn údajů o přípravku. 2. Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-1151. 3. Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2010;363(19):1875-1876. 4. Connolly SJ et al. Circulation. 2013;128(3):237-243. 5. Deitelzweig S et al. Curr Med Res Opin. 2016;32(3):573-582.

6. Graham DJ et al. Circulation. 2015;131(2):157-164. 7. Larsen TB et al. Am J Med. 2014;127(7):650-656. 8. Larsen TB et al. Am J Med. 2014;127(4):329-336. 9. Lauffenburger JC et al. J Am Heart Assoc. 2015;4(4):e001798. 10. Poster prezentovaný na kongresu ESC 29. 8.-2. 9. 2015 v Londýně. 11. Seeger JD et al. Thromb Haemost. 2016;Oct 8:1-13. (Epub před tiskem). 12. Tepper P et al. Prezentováno na kongresu ESC 30. 8. 2015 v Londýně. 13. Villines TC et al. Thromb Haemost. 2016;Oct 8:1-9. (Epub před tiskem).

*Všimněte si prosím změny v informacích o léčivém přípravku.

Zkrácená informace o přípravku PRADAXA® – Složení: Jedna tvrdá tobolka obsahuje 110/150 mg dabigatranum etexilatum. Indikace: Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní s jedním nebo více rizikovými faktory jako je cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA) v anamnéze; věk ≥ 75 let; srdeční selhání (NYHA třída ≥ II); diabetes mellitus; hypertenze (SPAF). Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevence rekurence DVT a PE u dospělých pacientů. Dávkování a způsob podání: SPAF: Doporučená denní dávka je 300 mg (1 tob. po 150 mg 2 x denně). Léčba musí být dlouhodobá. DVT/PE: Doporučená denní dávka je 300 mg (1 tob. po 150 mg 2 x denně) po léčbě parenterálním antikoagulanciem ≥ 5dní. Délka léčby je individuální po posouzení přínosu vs rizika léčby. Tobolku polykat celou, neotvírat, protože tím může být zvýšeno riziko krvácení.

Dávka 220 mg (1 tob. po 110 mg 2x denně) – věk 80 let a vyšší, současné užívání verapamilu. Pro následující pacienty by měla být zvolena denní dávka přípravku 300 mg nebo 220 mg dle individuálního posouzení rizika tromboembolie nebo rizika krvácení: věk 75-80 let; stř. těžká porucha funkce ledvin; gastritida, ezofagitida nebo gastroezofageální reflux; ostatní se zvýšeným rizikem krvácení. Funkce ledvin by měla být zhodnocena výpočtem CrCl před zahájením léčby, aby byli vyloučeni pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (tj. CrCl < 30 ml/min). U pacientů léčených přípravkem Pradaxa by měla být funkce ledvin posouzena nejméně 1x ročně nebo častěji podle potřeby. *Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou nebo pomocnou látku přípravku; těžká porucha funkce ledvin (CrCl < 30 ml/min); klinicky významné aktivní krvácení; organické léze nebo stavy, jestliže jsou považovány za významné rizikové faktory závažného krvácení. Mohou to být nedávné gastrointestinální ulcerace, přítomnost maligních nádorů s vysokým rizikem krvácení, nedávné poranění mozku nebo páteře, nedávný chirurgický výkon v oblasti mozku, páteře nebo oka, nedávné intrakraniální krvácení, známá přítomnost nebo podezření na jícnové varixy, arteriovenózní malformace, cévní aneurysmata nebo závažné intraspinální či intracerebrální cévní anomálie; souběžná léčba jinými antikoagulancii např. nefrakcionovaný heparin, nízkomolekulární hepariny, deriváty heparinu, perorální antikoagulancia kromě zvláštních situací, kdy dochází ke změně antikoagulační léčby nebo je nefrakcionovaný heparin podáván v dávkách nutných k udržení průchodnosti centrálních žilních nebo arteriálních katetrů; porucha funkce jater nebo jaterní onemocnění ovlivňující přežití; souběžná léčba systémově podávaným ketokonazolem, cyklosporinem, itrakonazolem a dronedaronem, *umělá náhrada srdeční chlopně vyžadující antikoagulační léčbu. Zvláštní upozornění: Nedoporučuje se podávat pacientům s dvojnásobným zvýšením hodnot jaterních testů nad horní hranici normy. Dabigatran 150 mg 2x denně byl spojen s vyšším výskytem závažných gastrointestinálních krvácení. Pozorováno u pacientů 75 let a starších. K prevenci možno podat PPI. Opatrně podávat u pacientů se zvýšeným rizikem krvácení. Faktory zvyšující riziko krvácení: věk ≥75 l., CrCl 30-50 ml/min., současné podávání inhibitorů glykoproteinu P (např. amiodaronu, chinidinu, verapamilu), hmotnost < 50 kg, ASA, klopidogrel, *tikagrelor, NSAID, SSRI, SNRI, jiné léky ovlivňující hemostázu, poruchy koagulace, trombocytopenie, poruchy funkce trombocytů, nedávná biopsie, závažné zranění, bakteriální endokarditida. Akutní chirurgický a jiný výkon: léčbu dočasně přerušit; pokud je to možné, výkon odložit nejméně o 12 hod. Nedoporučuje se podávat u pacientů podstupujících anestezii s pooperačním ponecháním epidurálně zavedeného katetru.

Interakce: Nefrakcionovaný heparin, nízkomolekulární heparin a deriváty heparinu, (fondaparinux, desirudin), trombolytika, antagonisté vitamínu K, rivaroxaban nebo jiná perorální antikoagulancia, látky ovlivňující agregaci krevních destiček (GPIIb/IIIa, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dextran a sulfinpyrazon) – žádné nebo omezené zkušenosti a může být zvýšené riziko krvácení. Současné podávání ASA, klopidogrelu, NSAID zvyšuje riziko krvácení. Dabigatran etexilát a dabigatran nejsou metabolizovány v systému cytochromu P450, proto nejsou předpokládány související lékové interakce. Inhibitory glykoproteinu P: amiodaron, verapamil, chinidin, ketokonazol, dronedaron, klarithromycin a tikagrelor – pečlivé sledování, k identifikaci zvýšeného rizika krvácení možno použít aPTT a dTT testy. Vyhnout se současnému podávání se silnými induktory glykoproteinu P (třezalka tečkovaná, karbamazepin, rifampicin). Nežádoucí účinky: Nejčastěji hlášeným je krvácení.

Hlášeny jako časté: anémie, bolest břicha, průjem, nauzea (SPAF); epistaxe, dyspepsie, gastrointestinální krvácení, kožní krvácení, urogenitální krvácení (SPAF, DVT/PE); rektální krvácení (DVT/PE).

Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávat v původním obalu, chránit před vlhkostí. Datum poslední revize textu: 2/2017 Držitel rozhodnutí o registraci: Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim am Rhein, Německo Registrační č.: Pradaxa 110 mg EU/1/08/442/005-007; Pradaxa 150 mg EU/1/08/442/011. Přípravek schválen i v indikaci Primární prevence žilních tromboembolií u dospělých pacientů po elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu. Výdej pouze na lékařský předpis. Přípravek je částečně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před podáním se seznamte s úplnou informací o přípravku.

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.

Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8. SPC přípravku.

Zkrácená informace o přípravku Praxbind® 2,5 g/50 ml injekční/infuzní roztok – Složení: 1 ml injekčního/infuzního roztoku obsahuje idarucizumabum 50 mg. Jedna injekční lahvička obsahuje idarucizumabum 2,5 g v 50 ml. Léková forma: Injekční/infuzní roztok Indikace: Specifický přípravek k reverzi účinku dabigatranu. Je indikován u dospělých pacientů léčených přípravkem Pradaxa (dabigatran-etexilát) v situacích, kdy je třeba urychleně zvrátit jeho antikoagulační účinky: při naléhavých chirurgických/urgentních výkonech, při život ohrožujícím nebo nekontrolovaném krvácení.

Dávkování a způsob podání: Omezeno pouze pro použití v nemocnici. Doporučená dávka je 5 g (2 x 2,5 g/50 ml). Podání druhé 5 g dávky lze zvážit v situacích: rekurence klinicky významného krvácení spolu s prodloužením doby srážení krve; pokud by potenciální obnovení krvácení bylo život ohrožující a zjistí se prodloužená doba srážení krve; pokud pacienti vyžadují další naléhavý chirurgický/urgentní výkon a vykazují prodlouženou dobu srážení krve. Relevantními koagulačními parametry jsou aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT), dilutovaný trombinový čas (dTT) nebo ekarinový koagulační čas (ECT). Praxbind (2 x 2,5 g/50 ml) se podává intravenózně jako dvě po sobě následující infuze, každá v délce 5 až 10 minut, nebo jako bolusová injekce.

Pacienti s poruchou funkce ledvin, jater nebo ve věku ≥ 65 let nevyžadují žádnou úpravu dávky. Léčbu přípravkem Pradaxa (dabigatran-etexilát) lze znovu zahájit 24 hod. po podání přípravku Praxbind, pokud je pacient klinicky stabilní a bylo dosaženo odpovídající hemostázy. Po podání přípravku lze kdykoli zahájit jinou antitrombotickou terapii (např. nízkomolekulární heparin), pokud je pacient klinicky stabilní a bylo dosaženo odpovídající hemostázy. Kontraindikace: Žádné Zvláštní upozornění: Idarucizumab nezruší účinky jiných antikoagulancií, lze kombinovat se standardními podpůrnými opatřeními. Obsahuje 4 g sorbitolu, riziko léčby přípravkem Praxbind se u pacientů s hereditární intolerancí fruktózy musí zvážit oproti potenciálnímu přínosu léčby.

Způsobuje přechodnou proteinurii jako fyziologickou reakci na nadbytek bílkovin procházejících ledvinami. Proteinurie nesvědčí o poškození ledvin. Interakce: Klinicky relevantní interakce s jinými léčivými přípravky se považují za nepravděpodobné. Nežádoucí účinky: Žádné nebyly zjištěny. Zvláštní opatření pro uchovávání: V chladničce (2 °C – 8 °C); v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem, po otevření injekční lahvičky stabilita prokázána na dobu 6 hodin při pokojové teplotě. Neotevřenou injekční lahvičku lze před použitím uchovávat při pokojové teplotě (až do 30 °C) po dobu až 48 hodin, v původním obalu, chráněnou před světlem. Roztok nemá být vystaven světlu po dobu delší než 6 hodin. Datum poslední revize textu: 07/2017 Držitel rozhodnutí o registraci: Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim am Rhein, Německo Registrační č.: EU/1/15/1056/001 Výdej pouze na lékařský předpis. Léčivý přípravek Praxbind je hrazen z veřejného zdravotního pojištění jako nemocniční léčivý přípravek na základě zařazení do seznamů NLéky (VZP) a NHVLP (SZP). Před podáním se seznamte s úplnou informací o přípravku.

Boehringer Ingelheim, spol.s r.o., Na Poříčí 1079/3a, 110 00 Praha 1, www.boehringer-ingelheim.com; MEDinfo.CZ@boehringer-ingelheim.com

Jubilant doc. MUDr. Václav Chaloupka, CSc. Letos oslavil jubileum známý brněnský kardiolog Václav Chaloupka, kterému vděčí řada lékařů za uvedení do kardiologické problematiky ať již v rámci koronární jednotky FN u sv.

Anny v Brně anebo funkční kardiologické laboratoře ve FN Brno. Také se nesmazatelně zapsal v rámci České kardiologické společnosti ať už jako vědecký sekretář nebo její předseda.

Václav Chaloupka se narodil 24. srpna 1947 v Brně v rodině slavného hudebního historika PhDr. Graciána Chaloupky. Maturoval v roce 1965 a na lékařské fakultě v Brně promoval v roce 1971. Po 2 letech práce na různých pracovištích jihlavské nemocnice nastoupil na koronární jednotku I. interní kliniky FN Pekařská, nyní u sv. Anny v Brně. Nejprve jako sekundární lékař a později jako vedoucí oddělení. Zde úspěšně rozvíjel a zaučoval řadu lékařů v invazivních metodách – dočasné kardiostimulaci a pravostranné katetrizaci. Jako jeden z mála v té době se též věnoval vektokardiografii. V roce 1979, kdy byla koronární jednotka dočasně přemístěna na II. interní kliniku, odd. 65, spolupracoval s vedoucím odd. 65 doc. Milošem Štejfou, CSc., pozdějším profesorem a přednostou I. interní kardioangiologické kliniky.

V roce 1980 odjel na 1 rok do Iráku jako lékař s pracovníky Geofyziky Brno. Odvezl si odtud unikátní medicínské, lidské i kulturní zážitky. Dostal se do míst kolébky sumerské civilizace, která v současnosti nelze vůbec navštívit kvůli napjaté situaci v zemi. Po návratu z Iráku o rok později přešel do bohunické nemocnice na jedno z prvních oddělení funkčního vyšetřování srdce a cév u nás, jehož byl od roku 1993 přednostou. Toto oddělení rozvíjel ve všech neinvazivních vyšetřovacích metodách, od zátěžových testů po angiologii, ale hlavně echokardiografii. Později bylo oddělení sloučeno s Interní kardiologickou klinikou FN Brno a doc. Chaloupka zde byl vedoucím neinvazivní diagnostiky.

Je jedním z našich předních odborníků na echokardiografii a problematiku rehabilitace pro nemocné po infarktu myokardu a se selháním srdce. V roce 1996 inicioval vznik pracovní skupiny kardiovaskulární rehabilitace, jejímž posláním je prosazování fyzické aktivity a dodržování zásad sekundární prevence jako nezbytné součásti léčby nemocných s kardiovaskulárním onemocněním.

V roce 1996 rovněž habilitoval. V letech 1997–2001 byl vědeckým sekretářem a v roce

Obr. 1. Doc. MUDr. Václav Chaloupka, CSc. 2008 byl zvolen předsedou České kardiologické společnosti. Tím byl až do roku 2011.

Je autorem mnoha vědeckých publikací a článků o echokardiografii a rehabilitaci pacientů po infarktu myokardu. Je hlavním autorem monografií, např. Zátěžová echokardiografie, Klinická echokardiografie, Základy funkčního vyšetřování srdce a cév a Zátěžové metody v kardiologii. Učil na LF MU a VUT v Brně.

Atestaci z vnitřního lékařství I. stupně složil v roce 1975 a II. stupně v roce 1979. V roce 1985 úspěšně obhájil kandidátskou dizertační práci a v roce 1995 habilitoval na LF MU. Jeho činnost v České kardiologické společnosti byla oceněna v roce 2011 čestným členstvím ČKS, v roce 2013 obdržel zlatou medaili prof. Libenského a v roce 2017 byl vyznamenán Cenou za celoživotní přínos kardiologii.

Mezi jeho koníčky patřilo mnoho let pěstování orchidejí, jízda na kole a později na motorce, fotografování a také hudba. Je asi málo známo, že Václav se krátce věnoval také hře na klarinet. Bohužel v roce 2010 utrpěl embolizační příhodu do CNS, která jej předčasně vyřadila s aktivní lékařské praxe.

Milý Václave, přejeme Ti za celou kardiologickou a interní obec vše dobré, sílu do pokračování rehabilitace, kterou statečně zdoláváš, a optimizmus k překonání nesnadného osudu.

Tvoji Jiří a Jindra

Obr. 2. Cenu za celoživotní přínos kardiologii převzal doc. Chaloupka na výročním sjezdu ČKS 2017.

214

prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC

www.kardiologickarevue.cz

prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., FESC, sedmdesátníkem Jaromír Hradec se narodil 29. 8. 1947, v letošním roce tedy v plné síle oslavil 70. výročí narození. Rád bych se připojil i já se srdečným přáním za časopis Kardiologická revue – Interní medicína, ale i za širokou odbornou veřejnost, a především za Českou kardiologickou společnost.

Mirek Hradec promoval na 1. LF UK Praha v roce 1971, po promoci pracoval nejprve na Ústavu biochemie 1. LF UK v Praze, také jeho kandidátská dizertační práce byla ještě věnována problematice biochemické – „Melanocyty stimulační hormony – klinická a laboratorní studie“. Brzy však nastoupil na III. interní kliniku 1. LF UK a VFN v Praze (tehdy samozřejmě ještě pod jiným názvem pracoviště) a postupně zde složil atestaci z interny I. a II. stupně, dále pak z kardiologie, habilitoval v roce 1987 v oboru vnitřní lékařství, profesorem v oboru vnitřní lékařství byl jmenován v roce 2004.

III. interní klinice byl věrný a je i dosud, v současné době zde působí jako konzultant, předtím byl zástupce přednosty kliniky a vedoucí kardiologické skupiny kliniky. Podílel se na rozvoji kardiologie na klinice, jednou z jeho priorit byla práce s prvním echokardiografickým přístrojem (byl jedním z prvních v Československu), brzy pak publikoval s prof. Janem Petráškem první skripta Echokardiografie. Neinvazivní kardiologii se pak systematicky věnoval mnoho dalších let, ve výzkumu ho zajímala řada témat: hormonálně podmíněné kardiomyopatie, chronické srdeční selhání a kardiovaskulární farmakoterapie.

Téměř celý profesní život – více než 30 let – je prof. Hradec spjat s kardiologií, především pak s echokardiografií a intenzivní koronární péčí. Byl sekundářem na jedné z prvních koronárních jednotek v zemi, byl dlouholetým vedoucím intermediárního kardiologického oddělení. V tomto zaměření ho formovaly i pobyty na významných zahraničních pracovištích: v letech 1986–1987 pracoval jako „research fellow“ Kardiologického oddělení

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(3): 215

Georgetown University ve Washingtonu, dále v kardiovaskulární výzkumné laboratoři Cedars – Mt. Sinai Medical Center v Los Angeles a v roce 1992 pak v Department of Cardiological Sciences St. Georges Hospital and Medical School v Londýně.

Profesor Hradec je nejen skvělým kardiologem, ale i všestranným internistou. Je velmi oblíbeným pedagogem, aktivním i v postgraduální výchově lékařů; za svého působení na klinice vychoval mnoho kardiologů a všeobecně orientovaných internistů. Již mnoho let je zástupcem přednosty III. interní kliniky pro kardiologicky orientovaná lůžková oddělení a bez jeho rad a citlivého perzonálního, odborného i vědeckého řízení kardiologické skupiny, jíž je vedoucím, si řízení velké kliniky neumíme představit.

Kromě intenzivní práce klinické byl Mirek Hradec velmi aktivní i v činnosti publikační: celkem má přibližně 600 publikací, dále 30 kapitol v učebnicích a monografiích, vydal 3 knihy jako hlavní autor.

Jeho kardiologické aktivity ho logicky přivedly mezi členy České kardiologické společnosti (ČKS), kde se stal členem výboru, a v letech 1999–2005 byl prezidentem ČKS. V tomto období pak zastával i významné funkce v Evropské kardiologické společnosti (ESC) – byl členem výboru ESC, což se předtím podařilo pouze dvěma českým kardiologům, dále byl předseda Fellowships Committee a člen Guidelines Committee ESC. Za dlouholetou a náročnou práci v ESC byl prof. Hradec vyznamenán stříbrnou medailí ESC. V České republice byl vyznamenán ČKS v roce 2015 zlatou medailí prof. Libenského a v roce 2017 obdržel Cenu za celoživotní přínos kardiologii.

V současnosti je nadále místopředsedou Asociace srdečního selhání ČKS, člen výboru Pracovní skupiny kardiovaskulární farmakoterapie a předseda oborové rady pro kardiologii VR ČLK, je tedy stále velmi aktivní a v plné práci.

Obr. 1. Prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., FESC. Profesor Jaromír Hradec si plně zaslouží velké srdečné poděkování za všechno, co pro českou kardiologii a interní medicínu vykonal. S vděčností na něj rovněž vzpomíná dlouhá řada pacientů, kterým se vždy nesmírně pečlivě věnoval, mnoho jeho žáků a kolegů, které trpělivě vychovával, i jeho přátel mezi evropskými kardiology, se kterými léta úzce spolupracoval. Radost musí mít také ze své rodiny, milé Marty, která ho provází celým životem, syna a dcery a nyní i tří vnoučat, pro která je zlatým dědou. Pro nás je ale stále Mirkem z rodné vsi Čestína, který nezkazí žádnou legraci a se kterým je hezké jít životem.

Za všechny tvoje spolupracovníky a kamarády Ti, Mirku, děkuji za mnoho let společné práce a za přátelství. Všichni ti přejeme pevné zdraví a radost z dalších let s námi.

Michael Aschermann prof. MUDr. Michael Aschermann, DrSc., FESC www.vfn.cz michael.aschermann@vfn.cz

215

58

AM Review 18–19/2017

KON G R ESOVÁ R E V IE W

Diskusní televizní pořad redakce AM Review

Premiéra každý měsíc na PRAHA TV (celostátně v síti O2 TV anebo v Praze a Středočeském kraji na kanále 46 v rámci regionálního multiplexu bezplatného pozemního digitálního vysílání) Reprízy každý den v různých časech anebo kdykoli na internetu prahatv.eu

Aktuálně vysíláme:

V archivu ke zhlédnutí mimo jiné:

PŘEDVOLEBNÍ KULATÝ STŮL O BUDOUCNOSTI ZDRAVOTNICTVÍ: OBČAN JAKO KLIENT ZDRAVOTNÍHO SYSTÉMU

Finance jsou Damoklův meč visící (nejen) nad hematoonkologií

Hosté:

Pacienti s mnohočetným myelomem – oběti úspěchu medicíny?

J. Běhounek (ČSSD), L. Hovorka (KDU-ČLS), S. Marková (KSČM), J. Skalický (TOP 09), B. Svoboda (ODS), A. Vojtěch (ANO)

A K T UA L I T Y Z M ED IC Í N Y

AMReview

Pro pacienta s rakovinou vždy nejvhodnější lék? Zapomeňte!

Osamělí hrdinové – vážně nemocné děti, jejich rodiny i jejich zdravotníci

RANGE ROVER EVOQUE

ZROZEN V DIVOČINĚ.

DOSPĚL VE MĚSTĚ.

JIŽ OD 955 779 Kč* ,> }i , ÛiÀ Û µÕi i à Ûō i Õâ«ŷà Li ã Û ÌÕ Ûi ōÃÌō° i `iÀ ] iâ> ō Ìi ß `ià } ` « ţÕ i âVi > Ûß Ûâ ōÌ Ûß Ì À }i Õ Ã i ivi Ì Û ō Ä Ã« ÌūiL Õ «> Û> > i ãÄ i Ãi "2 âi ÛÄiV Ì Àŷ] ÌiÀj à i ` ÃÕ` ÛÞÌÛ ū ° Ûß ÃÞÃÌj Ƃ /iÀÀ> *À }ÀiÃà ÌÀ ­Ƃ/* ® â` > Õ i ã i}i `?À ÃV « ÃÌ Û âŷ > ` , ÛiÀ Û ÌiÀj Õ > à V ° <> ÕÛÌi à iÄÌō ` ià ÌiÃÌ Û>V â`Õ > « ` >ţÌi à Ûi ōÃÌÃ Õ `ãÕ } ° CARTec motor, s.r.o. >À ? à j ? ° x] 飂 ää À /i °\ x{x ÓÎÎ xxÈ] i > \ «À `i JV>ÀÌiV°Vâ landrover-brno.cz

> Ä v À >Vi Ìū iÌj â?ÀÕVi > `iÌi > >`ÀiÃi > `À ÛiÀ°VâÉâ>ÀÕ >° I iâ?Û>â ō ` « ÀÕʼni ? Vi > Û ʼn ÛʼniÌ ō * ° 2`> i â`i ÕÛi`i j i Ã Õ >L ` Õ > Õâ>Ûūi à ÕÛÞ°

-« ÌūiL> «> Û> Û É£ää \ £ä]{qx]ä ­Ûi ōÃÌō®Æ È]{qÎ] ­ ōÃÌ ®Æ Ç]nq{]Î ­ L Û> ?®Æ i Ãi "2 Û }É \ £n£q££ÎÆ ÕÃÌÀ>ʼn v Ì }À>wi q ŷãi LÃ> Û>Ì «ÀÛ Þ «ū « >Ì Ûj ÛßL>ÛÞ°

MAX. 100 000 KM DLE ZÁRUČNÍCH PODMÍNEK

TIRÁŽ Časopis Kardiologická revue – Interní medicína vychází 4× ročně.

Předplatné činí 600 Kč vč. DPH/rok (tištěná verze) nebo 24 eur, 450 Kč (vč. DPH)/rok (elektronická verze).

Informace o předplatném lze získat na e-mailu: predplatne@ambitmedia.cz.

Redakční rada Vedoucí redaktoři prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC Členové redakční rady prof. MUDr. M. Aschermann, DrSc., FESC prof. MUDr. A. Dukát, CSc. MUDr. M. Fejfuša, CSc. doc. MUDr. P. Gavorník, PhD., mim. prof doc. MUDr. E. Goncalvesová, CSc. doc. MUDr. P. Heinc, Ph.D. doc. MUDr. V. Chaloupka, CSc., FESC prof. MUDr. J. Kautzner, CSc., FESC prof. MUDr. M. Kršek, CSc. doc. MUDr. R. Lábrová, Ph.D. prof. MUDr. A. Linhart, DrSc. doc. MUDr. O. Ludka, Ph.D. prof. MUDr. M. Lukáš, CSc. doc. MUDr. F. Málek, Ph.D., MBA prof. MUDr. J. Murín, CSc., FESC prof. MUDr. P. Neužil, CSc., FESC doc. MUDr. P. Němec, CSc. doc. MUDr. M. Novák, CSc. prof. MUDr. R. Pudil, Ph.D. prof. MUDr. L. Špinarová, Ph.D., FESC prof. MUDr. M. Táborský, CSc., FESC, MBA doc. MUDr. J. Václavík, Ph.D. prof. MUDr. J. Veselka, CSc., FESC doc. MUDr. M. Vrablík, Ph.D. Odpovědný redaktor Mgr. Leoš Verner Grafické zpracování Karel Zlevor Jazyková korektura Mgr. Irena Kratochvílová Inzerce Pavel Doležal pavel.dolezal@ambitmedia.cz Zkratka pro citace Kardiol Rev Int Med Excerpováno v Bibliographia Medica Čechoslovaca, v Seznamu recenzovaných neimpaktovaných periodik vydávaných v ČR, v Index Copernicus a Scopus Adresa vydavatele: Ambit Media, a. s.

Klicperova 604/8, 150 00 Praha ISSN 2336-288X, NTK/1/2014/21-19 ISSN pro on-line přístup 2336-2898 Podávání novinových zásilek povoleno Českou poštou, s. p. OZJM Ředitelství v Brně č. j. P/2-872/99 ze dne 19. 2. 1999 Adresa pro korespondenci: Ambit Media, a. s.

Media Hall, Bidláky 20, 639 00 Brno Toto číslo vychází: 29. 9. 2017

218

Náš časopis je diskuzním fórem všech profesí zabývajících se kardiovaskulárními nemocemi.

Přijímáme původní a přehledové články, zprávy ze sjezdů, zajímavé kazuistiky a kvízy, historické črty, společenské zprávy z regionů, dopisy redakci, komentáře, dotazy a odpovědi, medicínské vtipy atd., s grafickou dokumentací, které jsou součástí kardiologické publicity a podporují kardiology, internisty i praktické lékaře či další odborníky zapojené do péče o kardiaky v jejich úvahách o problematice diagnózy, terapie a směrování péče.

Odesláním příspěvku do redakce autoři automaticky stvrzují původnost své práce a oprávnění zveřejnit veškeré přílohy, dále že práce nebyla a nebude zadána k publikování v jiném časopise, že jako autoři s jejím uveřejněním v časopisu Kardiologická revue – Interní medicína souhlasí, stejně jako s uveřejněním jejich e-mailové adresy.

Publikační podmínky Článek odeslaný k publikaci musí mít následující obecné náležitosti.

Bez jejich úplnosti nemůže být přijat k lektorskému řízení a bude vrácen autorovi k doplnění.

1. Veškerá komunikace probíhá elektronicky. Příspěvky psané ručně nebo mechanickým psacím strojem nemůžeme přijímat.

2. Název práce musí být výstižný a stručný. Autory žádáme také o jeho anglickou verzi.

3. Je třeba uvést plná jména všech autorů s jejich tituly a pracovišti, u prvního autora vždy telefon a e-mailovou adresu.

4. První autor dodá stručný profesní životopis (do 200 slov) s fotografií ve vysokém rozlišení ve formátu jpg.

5. Článek musí obsahovat souhrn a klíčová slova v češtině a angličtině (Abstract, Keywords).

Souhrn článku znamená obsah článku zkrácený podle jeho struktury na cca 200–250 slov.

Klíčová slova zahrnují 4–6 základních pojmů, které by patřily do indexu. Klíčová slova doporučujeme čerpat z databáze Medical Subject Headings (MeSH).

6. Původní práce musí obsahovat úvod s vytknutím cíle práce, materiál a metody, výsledky, diskuzi a závěr (Conclusions, tj. praktické realizační výstupy). Přehledová práce má úvod (s odůvodněním zpracování a případně krátkým historickým přehledem), vlastní text (s podrobnějším členěním dle potřeby autora), diskuzi a závěr. Podobnou strukturu mají i kazuistiky a historické články.

7. Rozsah článků činí 3–8 normostran (normostrana má 1 800 znaků včetně mezer) bez příloh.

8. Citace se řídí normou, počet citací závisí na úsudku autora (doporučujeme do 30 citací), seznam literatury je řazen podle výskytu odkazů v textu. Je žádoucí citovat nejaktuálnější práce v bezprostřední souvislosti s publikovanou prací, doporučujeme citovat též články uveřejněné v časopise Kardiologická revue.

9. Přílohy je nutno dodávat v editovatelné podobě se zdrojovými daty a odkazovat na ně v textu. Tabulky, grafy, schémata, obrázky (černobílé nebo barevné) zasílejte tedy jako přílohy, očíslované a provázené legendou, s označením jejich umístění v textu článku.

10. Článek je nutno doplnit prohlášením o originalitě ve smyslu Autorského zákona.

Další podrobnosti jsou uvedeny v Pokynech pro autory na www.kardiologickarevue.cz. Články projdou anonymním lektorským řízením, budou jazykově upraveny a zformovány dle potřeb časopisu. Za publikované názory je odpovědný autor. Redakce nezodpovídá za terapeutická doporučení autorů, doporučujeme však ověřit název a dávkování v receptáři. Redakce může připsat vysvětlující poznámku nebo požádat dalšího odborníka o jeho názor v tzv. komentáři. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována a rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoli formě či jakýmkoli způsobem bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv a vydavatelského oprávnění.

www.kardiologickarevue.cz

MYSLETE NAD RÁMEC STATINOVÉ MONOTERAPIE

Zkrácená informace o léčivém přípravku Zoletorv® 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg, 10 mg/80 mg potahované tablety (Jedna tableta obsahuje ezetimibum 10 mg a atorvastatinum 10, 20, 40 nebo 80 mg).

Indikace: Prevence kardiovaskulárních příhod – přípravek Zoletorv je indikován ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) a s anamnézou akutního koronárního syndromu (AKS), bez ohledu na to, zda předtím byli léčeni statinem. Hypercholesterolémie – jako přídatná terapie k dietě u pacientů s primární hypercholesterolémií nebo smíšenou hyperlipidémií, kde je vhodné použití kombinovaného přípravku: u pacientů, kteří nejsou samotným statinem dostatečně kontrolováni, a u pacientů, kteří se již léčí statinem a ezetimibem. Dále jako přídatná terapie k dietě u homozygotní familiární hypercholesterolémie (HoFH). Dávkování a způsob podání: Tablety se podávají jednou denně perorálně, kdykoliv během dne, s jídlem nebo bez něj. Hypercholesterolémie a/nebo ischemická choroba srdeční (s AKS v anamnéze) – 10/10 mg/den až 10/80 mg/den. Obvyklá dávka je 10/10 mg jednou denně. Dávku přípravku Zoletorv je nutno individuálně upravit. Úprava dávky, pokud je zapotřebí, se musí provádět s odstupem minimálně 4 týdnů. Homozygotní familiární hypercholesterolémie – dávka přípravku Zoletorv je 10/10 až 10/80 mg denně. Současné podávání s jinými léčivými přípravky: Zoletorv je nutno podávat ≥ 2 hodiny před nebo ≥ 4 hodiny po podání sekvestrantu žlučových kyselin. U pacientů užívajících současně s přípravkem Zoletorv antivirotika na hepatitidu C obsahující elbasvir nebo grazoprevir nemá dávka přípravku Zoletorv přesáhnout 10/20 mg denně. U starších pacientů není nutno dávku upravovat. Bezpečnost a účinnost přípravku Zoletorv u dětí nebyla stanovena. Přípravek Zoletorv se u pacientů s poruchou funkce jater musí podávat opatrně. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno dávku upravovat. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku. Těhotenství a kojení. Aktivní onemocnění jater nebo nevysvětlené přetrvávající zvýšení sérových transamináz přesahující 3násobek horního limitu normálu. Přípravek Zoletorv je kontraindikován u žen ve fertilním věku, pokud nepoužívají účinnou antikoncepci.

Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Myopatie/rhabdomyolýza: V rámci zkušeností s ezetimibem po jeho uvedení na trh byly hlášeny případy myopatie a rhabdomyolýzy. Většina pacientů, u nichž došlo k rozvoji rhabdomyolýzy, užívala statin současně s ezetimibem. U pacientů s predispozicí k rhabdomyolýze je nutno předepisovat přípravek Zoletorv opatrně. Všechny pacienty, u nichž se zahajuje léčba přípravkem Zoletorv nebo se dávka zvyšuje, je nutno poučit o riziku myopatie a upozornit je na nutnost okamžitě ohlásit jakoukoli nevysvětlenou svalovou bolest nebo slabost. Pokud jsou koncentrace CK zvýšeny nad 5násobek ULN, nelze léčbu zahájit. Pacienty je nutno požádat, aby neprodleně hlásili svalovou bolest, křeče nebo svalovou slabost, zvláště pokud jsou doprovázeny malátností nebo horečkou nebo pokud svalové známky a příznaky přetrvávají po vysazení přípravku Zoletorv. Přípravek Zoletorv se musí vysadit, pokud dojde ke klinicky významnému zvýšení hladin CK (>10násobek horního limitu normálu) nebo pokud je diagnostikována rhabdomyolýza nebo je na ni podezření. Jaterní enzymy: v kontrolovaných studiích souběžného podávání u pacientů léčených ezetimibem a atorvastatinem byla pozorována po sobě jdoucí zvýšení transamináz. Testy jaterních funkcí je nutno provést před zahájením léčby a poté je nutno je provádět pravidelně. Pokud zvýšení transamináz o více než 3násobek horní hranice normálu přetrvává, doporučuje se snížení dávky nebo vysazení přípravku Zoletorv. U pacientů se středně závažnou nebo závažnou jaterní nedostatečností se přípravek Zoletorv nedoporučuje. U pacientů s předchozí hemoragickou cévní mozkovou příhodou nebo lakunárním infarktem je poměr rizik a přínosů atorvastatinu v dávce 80 mg nejistý, přičemž potenciální riziko hemoragické cévní mozkové příhody je nutno před zahájením léčby pečlivě uvážit. V případě podezření, že se u pacienta vyvinula intersticiální plicní nemoc, musí být léčba statinem vysazena. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: Současné podávání přípravku Zoletorv a fibrátů se nedoporučuje. Při zahajování léčby přípravkem Zoletorv u pacientů léčených cyklosporinem je nutno postupovat opatrně a během léčby je nutno sledovat koncentrace cyklosporinu. V případech, kdy se přípravek Zoletorv přidá k warfarinu, jinému kumarinovému antikoagulanciu nebo fluindionu, je nutno sledovat INR. Atorvastatin se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou.

Současné podávání s léčivými přípravky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace atorvastatinu, jako jsou silné inhibitory CYP3A4 nebo transportních proteinů, může zvyšovat riziko rhabdomyolýzy. Riziko myopatie může rovněž být zvýšeno při současném podávání gemfibrozilu a dalších derivátů kyseliny fibrové, erythromycinu, niacinu, antivirotik na hepatitidu C, bocepreviru, telapreviru, elbasviru, grazopreviru nebo kombinace tipranavir/ritonavir. Atorvastatin je substrát efluxního transportéru BCRP (Breast Cancer Resistant Protein). Dále viz úplné znění SPC. Nežádoucí účinky: Jako časté byly hlášeny průjem a myalgie. Pro úplnou informaci se seznamte s plným zněním SPC. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před kyslíkem. Druh obalu a velikost balení: Zoletorv 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg a 10 mg / 80 mg. Balení po 10, 30, 90 a 100 potahovaných tabletách v dusíkem profouknutých Al/Al blistrech (dutina z oPA-Al-PVC s víčkem z Al). Balení po 30x 1 a 45x 1 potahovaných tabletách v jednodávkových, dusíkem profouknutých Al/Al blistrech (dutina z oPA-Al-PVC s víčkem z Al). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Sharp & Dohme Ltd, Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Velká Británie. Registrační čísla: 31/403–406/14–C. Poslední revize textu: 9. 4. 2017.

Dříve, než přípravek předepíšete, seznamte se, prosím, s úplným souhrnem údajů o přípravku.

Tento přípravek je vázán na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

POUZE PRO ODBORNOU VEŘEJNOST. © Copyright Merck Sharp & Dohme s.r.o., 2017. Všechna práva vyhrazena.

Merck Sharp & Dohme s.r.o., Evropská 2588/33a, 160 00 Praha 6, Česká republika Tel.: +420 233 010 111, e-mail: dpoc_czechslovak@merck.com, www.msd.cz S účinností od 2. 10. 2017 dochází ke změně adresy společnosti: Merck Sharp & Dohme s.r.o., Na Valentince 3336/4, 150 00 Praha 5, Česká republika

08-2018-CARD-1193660-0002

DVĚ DIAGNÓZY  JEDNO ŘEŠENÍ

PRVNÍ FIXNÍ TROJKOMBINACE V LÉČBĚ HYPERTENZE A DYSLIPIDÉMIE 1× DENNĚ