KARIM 2/2017

K ARDIOLOGICK Á

revue IN TERNÍ MEDICÍNA

HYPERTENZE Elektrokardiogram a kardiostimulace Farmakologická léčba HFpEF Studie FOURIER

2

2017 / ročník 19

OBSAH Editorial

83

Jaké jsou cílové hodnoty krevního tlaku u srdečního selhání?

84

J. Špinar1, J. Pařenica1, L. Špinarová2, J. Vítovec2, F. Málek3

Nové fixní kombinace antihypertenziv

89

J. Vítovec1, J. Špinar2

Hypertenze a srdeční selhání

92

M. Blaha

Hypertenze a ischemická choroba srdeční – dva nebezpeční sourozenci

98

J. Špác

Léčba hypertenze ve stáří

102

I. Řiháček

Kontrola krevního tlaku v primární a sekundární prevenci cévní mozkové příhody

106

M. Souček1,2, I. Řiháček1

Endokrinní hypertenze

111

O. Stránský, M. Souček

Vztah mezi krevním tlakem a bolestí – co už víme?

115

M. Koudelka, E. Sovová

Vybrané poznámky ke studii FOURIER

118

M. Vrablík

Toto číslo vychází díky laskavé podpoře společností

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(2)

79

OBSAH

Implementace Doporučení pro diagnostiku a léčbu srdečního selhání 2016 do klinické praxe – úloha ivabradinu

123

F. Málek

Farmakologická léčba srdečního selhání se zachovalou ejekční frakcí

128

T. Andreasová, F. Málek

Elektrokardiogram a kardiostimulace

132

M. Sepši, D. Pospíšil, M. Kozák

Zprávy z akcí Intervence kardiovaskulárního rizika – proč vítězíme a selháváme?

138

Z. Zafarová

Všechny dosud publikované články naleznete na webových stránkách časopisu www.kardiologickarevue.cz 80

www.kardiologickarevue.cz

¼±b´¼ ¿ b O Ê ÂĎ Đ à bæ Ï | F ¼ ± Á 8O b ¼Ĉ ´ ± ¡1*

+ Ö * 7 Ï Ö * 7 KARDIOVASKULÁRNÍHO KARDIOVASKULÁRNÍ ÍÍHO ÚMRTÍ MRTÍ OPROTI ENALAPRILU EN APR LU1 (p<0,001)

+ Ö * 7 Ï Ö * 7 Ï +( ,Ï 7Ï 2ć +( ,Ï 7Ï

2ć +* ý - + º ý º OPROTI ENALAPRILU1 (p<0,001)

7HQWR OpĀLYì SĨtSUDYHN SRGOpKi GDOåtPX VOHGRYiQt 7R XPRçQt U\FKOp ]tVNiQt QRYìFK LQIRUPDFt R EH]SHĀQRVWL æiGiPH ]GUDYRWQLFNp SUDFRYQtN\ DE\ KOiVLOL MDNiNROL SRGH]ĨHQt QD QHçiGRXFt ~ĀLQN\ 3RGUREQRVWL R KOiåHQt QHçiGRXFtFK ~ĀLQNģ YL] ERG ZKRÁCENÁ INFORMACE ENTRESTO™ 24 MG/26 MG POTAHOVANÉ TABLETY, ENTRESTO™ 49 MG/51 MG POTAHOVANÉ TABLETY, ENTRESTO™ 97 MG/103 MG POTAHOVANÉ TABLETY

6ORçHQt -HGQD SRWDKRYDQi WDEOHWD REVDKXMH PJ PJ QHER PJ VDFXELWULOXP D PJ PJ QHER PJ YDOVDUWDQXP MDNR NRPSOH[ VRGQp VROL VDNXELWULO YDOVDUWDQ ,QGLNDFH K léèbì symptomatického chronického srdeèního selhání V UHGXNRYDQRX HMHNĀQt IUDNFt X GRVSęOìFK SDFLHQWģ 'iYNRYiQt 'RSRUXĀHQi ]DKDMRYDFt GiYND SĨtSUDYNX (QWUHVWR MH MHGQD WDEOHWD PJ PJ GYDNUiW GHQQę 'iYND E\ PęOD EìW ]GYRMQiVREHQD ]D ² WìGQ\ GR GRVDçHQt FtORYp GiYN\ MHGQD WDEOHWD PJ PJ GYDNUiW GHQQę SRGOH WROHUDQFH SDFLHQWD 3ĨL SUREOpPHFK V WROHUDQFt V\VWROLFNì NUHYQt WODN d PP+J V\PSWRPDWLFNi K\SRWHQ]H K\SHUNDOHPLH UHQiOQt G\VIXQNFH VH GRSRUXĀXMH ~SUDYD GiYHN VRXEęçQìFK OpĀLYìFK SĨtSUDYNģ SĨHFKRGQi WLWUDFH GiYHN SĨtSUDYNX (QWUHVWR VPęUHP GROģ QHER MHKR Y\VD]HQt .RQWUDLQGLNDFH 6RXĀDVQp XçtYiQt V $&( LQKLELWRU\ 3ĨtSUDYHN (QWUHVWR QHVPt EìW SRGiQ GR KRGLQ SR XNRQĀHQt OpĀE\ $&( LQKLELWRUHP $QJLRHGpP VRXYLVHMtFt V SĨHGFKR]t OpĀERX $&( LQKLELWRU\ QHER V OpĀERX $5% Y DQDPQp]H 'ęGLĀQì QHER LGLRSDWLFNì DQJLRHGpP 6RXĀDVQp XçtYiQt V OpĀLYìPL SĨtSUDYN\ REVDKXMtFtPL DOLVNLUHQ X SDFLHQWģ V GLDEHWHV PHOOLWXV QHER X SDFLHQWģ V SRUXFKRX IXQNFH OHGYLQ H*)5 PO PLQ P2 =iYDçQi SRUXFKD IXQNFH MDWHU ELOLiUQt FLUKy]D D FKROHVWi]D 'UXKì D WĨHWt WULPHVWU WęKRWHQVWYt +\SHUVHQ]LWLYLWD QD OpĀLYp OiWN\ QHER QD NWHURXNROL SRPRFQRX OiWNX =YOiåWQt XSR]RUQęQt YDURYiQt Duální blokáda RAAS /pĀED SĨtSUDYNHP (QWUHVWR QHVPt EìW ]DKiMHQD GR KRGLQ SR XçLWt SRVOHGQt GiYN\ $&( LQKLELWRUX 3RNXG MH OpĀED SĨtSUDYNHP (QWUHVWR XNRQĀHQD OpĀED $&( LQKLELWRUHP QHVPt EìW ]DKiMHQD GR KRGLQ SR SRGiQt SRVOHGQt GiYN\ SĨtSUDYNX (QWUHVWR .RPELQDFH SĨtSUDYNX (QWUHVWR V SĨtPìPL LQKLELWRU\ UHQLQX MDNR MH DOLVNLUHQ VH QHGRSRUXĀXMH 3ĨtSUDYHN (QWUHVWR REVDKXMH YDOVDUWDQ D SURWR QHPi EìW SRGiYiQ VRXĀDVQę V MLQìP SĨtSUDYNHP REVDKXMtFtP $5% +\SRWHQ]H /pĀED QHPi EìW ]DKiMHQD GRNXG 67. QHQt t PP+J 8 SDFLHQWģ OpĀHQìFK SĨtSUDYNHP (QWUHVWR E\O\ KOiåHQ\ SĨtSDG\ V\PSWRPDWLFNp K\SRWHQ]H ]HMPpQD X SDFLHQWģ YH YęNX t OHW SDFLHQWģ V UHQiOQtP RQHPRFQęQtP D SDFLHQWģ V Qt]NìP 67. PP+J 3ĨL ]DKDMRYiQt OpĀE\ SĨtSUDYNHP (QWUHVWR QHER EęKHP WLWUDFH MHKR GiYHN MH WĨHED UXWLQQę PRQLWRURYDW NUHYQt WODN 6\PSWRPDWLFNi K\SRWHQ]H VH REMHYt SUDYGęSRGREQęML SRNXG E\O SDFLHQW Y REMHPRYp GHSOHFL QDSĨ SĨL OpĀEę GLXUHWLN\ GLHWQtP RPH]HQt VROL SUģMPX QHER ]YUDFHQt 'HSOHFH VRGtNX D QHER REMHPRYi GHSOHFH PDMt EìW NRULJRYiQ\ SĨHG ]DKiMHQtP OpĀE\ SĨtSUDYNHP (QWUHVWR DOH WDWR NRUHNWLYQt DNFH PXVt EìW SHĀOLYę Y\YiçHQD RSURWL UL]LNX REMHPRYpKR SĨHWtçHQt Porucha funkce ledvin: 3DFLHQWL V OHKNRX D VWĨHGQę WęçNRX D WęçNRX SRUXFKRX IXQNFH OHGYLQ SRGOpKDMt YęWåtPX UL]LNX UR]YRMH K\SRWHQ]H 8 SDFLHQWģ Y WHUPLQiOQtP VWiGLX UHQiOQtKR RQHPRFQęQt VH SRGiYiQt SĨtSUDYNX (QWUHVWR QHGRSRUXĀXMH 8çtYiQt SĨtSUDYNX (QWUHVWR PģçH EìW VSRMHQR VH VQtçHQRX IXQNFt OHGYLQ 5L]LNR PģçH EìW GiOH ]YìåHQR GHK\GUDWDFt QHER VRXĀDVQìP XçtYiQtP QHVWHURLGQtFK SURWL]iQęWOLYìFK OpNģ 16$,' Hyperkalemie: /pĀED QHPi EìW ]DKiMHQD SRNXG MH VpURYi KODGLQD GUDVOtNX ! PPRO O 8çtYiQt SĨtSUDYNX (QWUHVWR PģçH EìW VSRMHQR VH ]YìåHQìP UL]LNHP K\SHUNDOHPLH L NG\ç K\SRNDOHPLH VH PģçH WDNp Y\VN\WQRXW 3RNXG MH VpURYi KODGLQD GUDVOtNX ! PPRO O MH WĨHED ]YiçLW Y\VD]HQt Angioedém: 8 SDFLHQWģ OpĀHQìFK SĨtSUDYNHP (QWUHVWR E\O KOiåHQ DQJLRHGpP 3RNXG VH REMHYt DQJLRHGpP Pi EìW SRGiYiQt SĨtSUDYNX (QWUHVWR LKQHG XNRQĀHQR D Pi EìW SRVN\WQXWD YKRGQi OpĀED D VOHGRYiQt Dç GR GRE\ NRPSOHWQtKR D WUYDOpKR ~VWXSX ]QiPHN D SĨt]QDNģ 3ĨtSUDYHN QHVPt EìW ]QRYX SRGiQ $QJLRHGpP VSRMHQì V RWRNHP ODU\QJX PģçH EìW IDWiOQt 3RNXG MH SUDYGęSRGREQp çH MH REVWUXNFH GìFKDFtFK FHVW ]SģVREHQD RWRNHP MD]\ND JORWWLV QHER KUWDQX MH WĨHED QDVDGLW U\FKOH YKRGQRX WHUDSLL QDSĨ UR]WRN DGUHQDOLQX PJ PO ² PO D QHER SĨLMPRXW RSDWĨHQt QXWQi N ]DMLåWęQt SUģFKRGQìFK GìFKDFtFK FHVW 3DFLHQWL ĀHUQRåVNp UDV\ PDMt ]YìåHQRX YQtPDYRVW N UR]YRML DQJLRHGpPX 3DFLHQWL VH VWHQy]RX UHQiOQt DUWHULH 3ĨtSUDYHN (QWUHVWR PģçH ]Y\åRYDW KODGLQX XUH\ Y NUYL D NUHDWLQLQX Y VpUX X SDFLHQWģ V ELODWHUiOQt QHER XQLODWHUiOQt VWHQy]RX UHQiOQt DUWHULH 8 SDFLHQWģ VH VWHQy]RX UHQiOQt DUWHULH MH WĨHED GEiW RSDWUQRVWL D GRSRUXĀXMH VH VOHGRYDW UHQiOQt IXQNFH 3DFLHQWL V SRUXFKRX IXQNFH MDWHU 8 SDFLHQWģ VH VWĨHGQę WęçNRX SRUXFKRX IXQNFH MDWHU &KLOG 3XJK NODVLILNDFH % QHER V KRGQRWDPL $67 $/7 YtFH QHç GYRMQiVREHN KRUQt KUDQLFH QRUPiOQtKR UR]PH]t MH N GLVSR]LFL RPH]HQi NOLQLFNi ]NXåHQRVW 8 WęFKWR SDFLHQWģ PģçH EìW H[SR]LFH ]YìåHQD D EH]SHĀQRVW QHQt VWDQRYHQD 3RNXG VH SĨtSUDYHN SRXçtYi X WęFKWR SDFLHQWģ GRSRUXĀXMH VH GEiW RSDWUQRVWL ,QWHUDNFH 2SDWUQRVWL MH ]DSRWĨHEt SĨL VRXĀDVQpP SRGiQt VH VWDWLQ\ VLOGHQDILOHP OLWKLHP NDOLXP åHWĨtFtPL GLXUHWLN\ YĀHWQę DQWDJRQLVWģ PLQHUDORNRUWLNRLGģ QDSĨ VSLURQRODNWRQ WULDPWHUHQ DPLORULG QiKUDGDPL GUDVOtNX QHER VROHPL V REVDKHP GUDVOtNX QHVWHURLGQtPL DQWLUHYPDWLN\ YĀHWQę VHOHNWLYQtFK &2; LQKLELWRUģ LQKLELWRUģ 2$73 % 2$73 % 2$7 QDSĨ ULIDPSLQ F\FORVSRULQH QHER 035 QDSĨ ULWRQDYLU 7ęKRWHQVWYt D NRMHQt 8çtYiQt SĨtSUDYNX (QWUHVWR VH QHGRSRUXĀXMH EęKHP SUYQtKR WULPHVWUX WęKRWHQVWYt D MH NRQWUDLQGLNRYiQR EęKHP GUXKpKR D WĨHWtKR WULPHVWUX WęKRWHQVWYt .YģOL PRçQpPX UL]LNX QHçiGRXFtFK UHDNFt X NRMHQìFK QRYRUR]HQFģ GęWt VH SĨtSUDYHN QHGRSRUXĀXMH EęKHP NRMHQt 1HçiGRXFt ~ĀLQN\ 9HOPL ĀDVWp +\SHUNDOHPLH K\SRWHQ]H SRUXFKD IXQNFH OHGYLQ ÿDVWp .DåHO DQHPLH K\SRNDOHPLH K\SRJO\NHPLH ]iYUDĢ EROHVW KODY\ V\QNRSD RUWRVWDWLFNi K\SRWHQ]H SUģMHP QDX]HD JDVWULWLGD VHOKiQt OHGYLQ ~QDYD DVWHQLH 3RGPtQN\ XFKRYiYiQt 8FKRYiYHMWH Y SģYRGQtP REDOX DE\ E\O SĨtSUDYHN FKUiQęQ SĨHG YOKNRVWt 'RVWXSQp OpNRYp IRUP\ YHOLNRVWL EDOHQt 39& 39'& $O EOLVWU\ Y EDOHQt REVDKXMtFtP QHER SRWDKRYDQìFK WDEOHW QHER YtFHQiVREQi EDOHQt REVDKXMtFt EDOHQt SR QHER [ SRWDKRYDQìFK WDEOHW SRX]H GYę QHMY\ååt VtO\ 3R]QiPND 'ĨtYH QHç OpN SĨHGHStåHWH SĨHĀWęWH VL SHĀOLYę ~SOQRX LQIRUPDFL R SĨtSUDYNX 5HJ Ā EU/1/15/1058/001 – 016. 'DWXP UHJLVWUDFH 19.11.2015. 'DWXP SRVOHGQt UHYL]H WH[WX SPC: 16.6.2016. 'UçLWHO UR]KRGQXWt R UHJLVWUDFL 1RYDUWLV (XURSKDUP /LPLWHG )ULPOH\ %XVLQHVV 3DUN &DPEHUOH\ *8 65 9HONi %ULWiQLH 9ìGHM SĨtSUDYNX MH Yi]iQ QD OpNDĨVNì SĨHGSLV 3ĨtSUDYHN QHQt GRVXG KUD]HQ ] SURVWĨHGNģ YHĨHMQpKR ]GUDYRWQtKR SRMLåWęQt (175(672 MH RFKUDQQi ]QiPND VSROHĀQRVWL 1RYDUWLV $* +)U() VUGHĀQt VHOKiQt VH VQtçHQRX HMHNĀQt IUDNFt OHYp NRPRU\ CZ1703607480/03/2017 1RYDUWLV V U R *HPLQL EXGRYD % REFERENCE: 1. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin–neprilysin inhibition versus enalapril Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 in heart failure. N Engl J Med 2014; 371: 993–1004. 2. Roversi S, Tonelli R, Fabbri L M. Breakthroughs in WHO ID[ ZZZ QRYDUWLV F] internal and respiratory medicine. The Lancet Respiratory Medicine; Vol. 3; 2015; 600–602.

Editorial Hypertenze v klinické praxi M. Souček

Vážení čtenáři, dovolte mi, abych Vás oslovil s výběrem článků na téma hypertenze. Vím, že si řeknete, zase hypertenze, ale stále 70 % léčených hypertoniků nedosáhne cílových hodnot krevního tlaku, tj. pod 140/90 mm Hg. Proč tomu, tak je?

Jednak je možná chyba na straně lékaře při výběru léků, jednak na straně pacienta, který nedodržuje léčebný režim. Rezistentní hypertenze se vyskytuje pouze v 7–9 %.

Naše doporučení pro diagnostiku a léčbu arteriální hypertenze z roku 2012 zdůraznila nutnost dosažení cílových hodnot krevního tlaku, a to většinou s využitím kombinace antihypertenziv. Ve velkých klinických studiích bylo monoterapií dosaženo kontroly hypertenze u 20–30 % nemocných. Nedosáhneme-li normalizace krevního tlaku monoterapií, je vhodnější kombinovat lék s antihyperten-

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(2): 83

zivem jiné třídy, než zvyšovat dávku jednoho léku. Kombinace antihypertenziv ze tříd s rozdílným, vzájemně se doplňujícím mechanizmem účinku, může lépe snížit krevní tlak a současně vyřadit fyziologické regulační mechanizmy působící proti účinku terapie. Do klinické praxe přišla první fixní kombinace tří antihypertenziv ve složení inhibitor ACE perindopril – betablokátor amlodipin – diuretikum indapamid. Hlavním přínosem této fixní kombinace tří antihypertenziv je podstatné zjednodušení léčebného schématu u pacientů, lepší compliance a také snížení výskytu nežádoucích účinku díky synergii jednotlivých složek.

Následně také lepší kontrola krevního tlaku.

To vše se dočtete v článcích předních českých hypertenziologů.

Hypertenze bohužel postihuje cílové orgány, mezi něž patří především srdce

a mozek. Proto se věnuje vztahu hypertenze k ischemické chorobě srdeční a hypertenze k srdečnímu selhání. Hypertenze také úzce souvisí s cévními mozkovými příhodami, a proto primární a sekundární prevence má zde své místo. A protože nám populace stárne a v pozdním věku narůstá výskyt především systolické hypertenze, tak se věnujeme i léčbě hypertenze ve stáří.

Celkový obraz o vysokém krevním tlaku doplňuje článek o sekundární hypertenzi. Přeji Vám za celý autorský tým, příjemné chvilky při čtení tohoto čísla časopisu Kardiologická revue – Interní medicína.

prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc. www.fnusa.cz miroslav.soucek@fnusa.cz

83

Jaké jsou cílové hodnoty krevního tlaku u srdečního selhání?

J. Špinar1, J. Pařenica1, L. Špinarová2, J. Vítovec2, F. Málek3 1

Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně 3 Kardiocentrum, Nemocnice Na Homolce, Praha 2

Souhrn Hypertenze je významný rizikový faktor vzniku srdečního selhání a společně s věkem, pohlavím a cholesterolem je základem tabulek SCORE. Tento vztah ale není asi jasně kauzální, ale k vzniku srdečního selhání vede přes rozvoj ischemické choroby srdeční. Účinná léčba hypertenze v mladším a středním věku je jednoznačně preventivní pro rozvoj ischemické choroby srdeční a srdečního selhání. Anamnestický výskyt hypertenze u nemocných se srdečním selháním převyšuje 50 %, velkou měrou se na tom ale podílí věk, kdy průměrný věk nemocných se srdečním selháním je kolem 70 let. Bez ohledu na srdeční selhání je výskyt hypertenze vysoce nad 50 %. Cílové hodnoty krevního tlaku jsou obecně udávány < 140/90 mm Hg, u nemocných s ischemickou chorobou srdeční a/nebo srdečním selháním je však upozorňováno na fenomén tzv. J křivky, kdy nižší hodnoty krevního tlaku mohou prognózu srdečního selhání zhoršovat. Toto potvrdily i velké klinické studie, např. s ACE inhibitory. Cílové hodnoty krevního tlaku u srdečního selhání nejsou konkrétně uvedeny ani v doporučeních pro hypertenzi ani v doporučeních pro srdeční selhání. V českém registru srdečního selhání FAR NHL u 1 100 nemocných byla jednoletá mortalita či hospitalizace pro srdeční selhání nejnižší u nemocných s prvním stupněm hypertenze, tedy s krevním tlakem 140–159/90–99 mm Hg. Klíčová slova hypertenze – krevní tlak – ischemická choroba srdeční – srdeční selhání – mortalita

Target blood pressure values in heart failure Abstract Hypertension is an important risk factor for heart failure and it is one of the basic criteria of the SCORE system together with age, sex and cholesterol levels. However, the relation is probably not strictly causal, with ischaemic heart disease as an intermediate factor. An effective treatment of hypertension in younger and middle age has a clear preventive effect on the development of ischaemic heart disease and heart failure. A history of hypertension is present in more than 50% of patients with heart failure, however, the age of the patients also plays an important role, because the mean age of patients with heart failure is about 70 years and at this age hypertension is present in more than 50% of patients with or without heart failure. The target blood pressure values are generally < 140/90 mm Hg, however, we have to be aware of the so-called J curve phenomenon frequently mentioned in patients with ischaemic heart disease and/or heart failure, meaning that lower blood pressure values can actually worsen the prognosis of heart failure. This was confirmed by many large clinical trials, for example with ACE inhibitors. Target blood pressure values are not mentioned in the Guidelines for Hypertension or Guidelines for Heart failure either. In the Czech FAR NHL registry with 1,100 patients with chronic heart failure, the lowest rate of mortality and/or hospitalisation was observed in patients with the first grade of hypertension, i.e. blood pressure of 140–159/90–99 mm Hg. Keywords hypertension – blood pressure – ischaemic heart disease – heart failure – mortality

Hypertenze je jeden z hlavních rizikových faktorů vzniku srdečního selhání (SS) a nikdo nepochybuje, že současná doporučení pro diagnostiku a léčbu hypertenze jak evropská, tak česká říkají, že nejúčinnější prevencí vzniku SS je dobrá kontrola krevního tlaku (TK).

Arteriální hypertenze představuje ve vyspělých zemích závažný zdravotní problém.

Spolu s kouřením, diabetem, dyslipidemií a obezitou (zejména abdominální) je jedním z nejzávažnějších rizikových faktorů cévních mozkových příhod (CMP), ischemické

84

choroby srdeční (ICHS) a dalších projevů aterosklerózy [1].

Prevalence hypertenze v ČR ve věku 25–64 let se pohybuje kolem 35 % se zřetelným nárůstem prevalence ve vyšších věkových skupinách (v dekádě od 55 do 64 let má hypertenzi 72 % mužů a 65 % žen), přičemž asi 3/4 hypertoniků o své nemoci vědí. Úspěšná kontrola hypertenze, tj. dosažení cílového TK, se daří zhruba u 30 % hypertoniků. Tyto údaje vycházejí ze screeningového vyšetření rozsáhlého náhodně vybraného vzorku obecné populace

(průměr ze 2. a 3. měření při jedné návštěvě, definice hypertenze TK ≥ 140/90 mm Hg nebo užívání antihypertenziv) v letech 2007/2008 [2,3].

Definice hypertenze: za arteriální hypertenzi označujeme opakované zvýšení TK ≥ 140/90 mm Hg naměřené minimálně při dvou různých návštěvách. Vedle této systolicko-diastolické hypertenze je nutno diagnostickou a léčebnou pozornost věnovat i tzv. izolované systolické hypertenzi, definované jako systolický TK ≥ 140 mm Hg a současně diastolický TK < 90 mm Hg [1,3].

www.kardiologickarevue.cz

Jaké jsou cílové hodnoty krevního tlaku u srdečního selhání?

Tab. 1. Dělení srdečního selhání podle ejekční frakce.

Typ srdečního selhání

HFrEF

HFmrEF

HFpEF

Kritéria

1

symptomy ± známkya

symptomy ± známkya

symptomy ± známkya

2

EF LK < 40 %

EF LK 40–49 %

3

–

EF LK ≥ 50 % b

zvýšené hodnoty natriuretických peptidů alespoň jedno další kriterium: významné strukturální onemocnění (HLK a/nebo LAE) diastolická dysfunkce

zvýšené hodnoty natriuretických peptidůb alespoň jedno další kritérium: významné strukturální onemocnění (HLK a/nebo LAE) diastolická dysfunkce

EF LK – ejekční frakce levé komory, HFmrEF – srdeční selhání s ejekční frakcí ve středním pásmu, HFpEF – srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí, HFrEF – srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí, HLK – hypertrofie levé komory, LAE – zvětšení levé síně, a v časných stadiích srdečního selhání (zvláště u HFpEF) a u pacientů léčených diuretiky nemusí být známky přítomny b BNP > 35 pg/ml a/nebo NT-proBNP > 125 pg/ml

hypertenze (%)

160

TKs (mm Hg)

TKd (mm Hg)

140 120 100 80 60 40 20 0 Rusko

Polsko

Česká Maďarsko Švédsko a Slov. rep.

VB

Německo

NL

Belgie Švýcarsko Francie

Itálie Španělsko Turecko

Graf 1. Výskyt hypertenze a hodnoty krevního tlaku ve studii IMPROVEMENT.

SS je klinický syndrom charakterizovaný typickými symptomy (např. dušností, otoky kotníků a únavou), jež mohou být doprovázeny známkami (např. zvýšený TK v krčních žilách, chrůpky na plicích a otoky končetin) vyvolanými strukturálními a/nebo funkčními srdečními abnormalitami vedoucími ke sníženému srdečnímu výdeji a/nebo ke zvýšeným nitrosrdečním tlakům v klidu nebo při zátěži.

Chronické SS (CHSS) se v evropských zemích vyskytuje u 1–2 % populace s výrazným nárůstem ve vyšších věkových skupinách. Na základě výsledků průzkumu EUROHEART Survey je pro východní Evropu udávána prevalence 1,3 % [4,5]. Zlepšená léčba akutních

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(2): 84–88

stavů (hlavně akutního infarktu myokardu) umožňuje, aby více nemocných dospělo do CHSS. Onemocnění má špatnou prognózu, diagnostika i léčba jsou náročné, a to nejen medicínsky, ale i ekonomicky.

Pro stanovení diagnózy CHSS musí být přítomny symptomy SS + známky SS + objektivně prokázaná porušená srdeční funkce.

Nově byla zavedena i klasifikace podle ejekční frakce (EF) na tři typy SS (tab. 1) [4,6–8]. Z tabulky je patrné, že pro symptomatické nemocné je dostačující snížená EF, pro nemocné s EF ≥ 40 % je potřeba ještě průkaz zvýšených natriuretických peptidů a strukturální echokardiografické změny.

Na základě nové definice SS se stávají informace o incidenci tohoto onemocnění značně nejasné, protože dříve uváděná data platila spíše jen pro skupinu nemocných se sníženou EF a neurohumorální či echokardiografická kritéria nebyla v žádné epidemiologické studii použita. Proto dnes odhadujeme výskyt SS u nemocných se sníženou EF na 2 % populace a s EF ≥ 40 % na další 2 %, tedy pro ČR odhadem 400 000 nemocných [8,9].

Budeme-li vycházet z velkých epidemiologických dat přelomu století, tak ve studii EUROHEART FAILURE SURVEY mělo hypertenzi 53 % nemocných, ve studii IMPRO VEMENT 57 % nemocných a v ČR dokonce

85

Jaké jsou cílové hodnoty krevního tlaku u srdečního selhání?

59 % nemocných (graf 1) [5]. Průměrný TK ve studii IMPROVEMENT v ČR byl 139/82 mmHg. Ovšem jako příčina SS ve studii IMPROVE MENT nebyla hypertenze označena prakticky nikdy a převažovala ICHS s 84 % následovaná chlopenními vadami a dilatační kardiomyopatií. Vztah hypertenze a SS tedy můžeme považovat za velmi úzký, ne však přímo kauzální, ale zprostředkovaný, především přes ischemickou chorobu srdeční [10]. Situace se možná mírně změní pro nemocné s hypertenzí a hypertrofií levé komory, kdy lze předpokládat vyšší výskyt SS se zachovanou EF. Velké klinické studie s ACEI ze začátku 21. století ukázaly, že vhodný TK pro nemocné s ischemickou chorobu srdeční je v oblasti tzv. prehypertenze, tedy 130–140/80 mm Hg) (tab. 2).

Co říkají česká doporuční pro diagnostiku a léčbu hypertenze o cílovém TK [3]?

Obecným cílem je snížit riziko vzniku kardiovaskulárních (KV) příhod. Proto kromě snížení TK vždy zvažujeme režimové či farmakologické ovlivnění dalších rizikových faktorů.

Z antihypertenzních léků používáme přednostně preparáty ze skupin, pro které jsou k dispozici data ze studií vyhodnocujících morbiditu a mortalitu na KV příhody. Co se týká cílového TK, je obecnou zásadou jej snížit pod hodnotu 140/90 mm Hg u všech pacientů s hypertenzí. Přísnější cílový TK < 130/80 mm Hg volíme u vybraných skupin nemocných, kteří mají vysoké riziko KV příhod. Otázka, zda snižováním TK na velmi nízké hodnoty můžeme nemocnému zvýšit riziko KV příhod – tzv. fenomén J křivky – zůstává předmětem diskuzí.

Tento jev je nejpravděpodobnější u nemocných s pokročilou koronární aterosklerózou, kde teoreticky hrozí hypoperfuze koronárního řečiště, avšak ani u těchto nemocných nejsou výsledky studií jednoznačné. Podobná situace je u SS, kde nejčastější příčinou je právě pokročilá a difuzní ateroskleróza [11–14]. Pokud tedy léčbu vedeme citlivě, tj. navyšujeme dávky léků pomalu a sledujeme výskyt nežádoucích účinků, pravděpodobnost zvýšení rizika se zdá být malá i při dosažení hodnot kolem 120/75 mm Hg. Pokud má nemocný nízký diastolický TK při léčbě (např. 60–70 mm Hg), jsme při léčbě obezřetní a volíme individuální přístup. J křivka je jiná v primární a jiná v sekundární prevenci a jiná u mladých a jiná ve stáří.

Neexistuje univerzální J křivka a mladý zdravý toleruje i 110/60 mm Hg, ale 80letý po infarktu má mít hodnoty 130–139/80–89 mm Hg nebo i vyšší.

86

Tab. 2. Konečný krevní tlak ve studiích s ACE inhibitory u ischemické choroby srdeční – HOPE, EUROPE a PEACE.

počet věk (roky)

HOPE

EUROPA

PEACE

9 297

12 218

8 290

66

60

64

muži (%)

73

85

82

EF LK (%)

NA

NA

58

139/79

137/82

133/78

infarkt myokardu (%)

53

65

55

diabetes mellitus (%)

38

12

17

CABG nebo PCI (%)

40

55

72

aspirin (%)

76

92

91

TKs/TKd (mm Hg)

hypolipidemika (%)

29

58

70

betablokátory (%)

40

62

60

Ca blokátory (%)

47

31

36

EF LK – ejekční frakce levé komroy, TKs/TKd – systolický/diastolický krevní tlak, CABG – chirurgické revaskularizace, PCI – katetrizační intervence, Ca blokátory – blokátory kalciových kanálů

SS a TK je z velké části problematika seniorů.

Cílový TK dle guidelines je stejně jako u mladších pod 140/90 mm Hg [6,7]. V klinické praxi je však často obtížné těchto hodnot dosáhnout, zejména u izolované systolické hypertenze, a navíc řada studií hypertenze ve stáří měla za cílový systolický TK hodnotu 150 mm Hg (SHEP, Syst-Eur, HYVET, EWPHE) [15]. Proto u starších nemocných ve věku nad 65 let, kteří nemají závažnou komorbiditu, nemusíme cílový TK < 140/90 mm Hg chápat zcela striktně, a pokud mají závažné komorbidity, je situace ještě komplikovanější [16,17]. Jiný bude doporučený cílový TK nemocných po CMP a jiný u nemocných se SS. Naše národní doporučení uvádějí, že u CHSS je výhodné použití ACEI nebo AT1-blokátorů, betablokátorů (carvedilol, bisoprolol, metoprolol ZOK, nebivolol), kličkových či sulfonamidových diuretik a blokátorů mineralokortikoidních receptorů (MRA) (spironolakton, event. eplerenon) [3]. Blokátory kalciového kanálu dihydropyridinového typu by měly být podávány jen v případě těžké hypertenze nezvladatelné výše uvedenými vhodnějšími antihypertenzivy nebo při současném výskytu anginy pectoris; verapamil a diltiazem jsou kontraindikovány [4,18]. Cílové hodnoty TK ale uvedeny nejsou.

Hypertenze je spojena se zvýšeným rizikem rozvoje SS; antihypertenzní léčba incidenci SS výrazně snižuje (s vyjímkou α-adrenoceptorovych blokátorů, které brání rozvoji SS méně

účinně než jiná antihypertenziva). Blokátory vápníkového kanálu diltiazem a verapamil se nesmí pacientům se SS podávat pro svůj negativně inotropní účinek (předpokládá se však, že u zachovalé EF jsou bezpečné); podávání moxonidinu je třeba se u SS vyvarovat. Pokud nestačí k úpravě TK ACEI (nebo sartan), betablokátory, MRA a diuretikum, jsou dalšími antihypertenzivy hydralazin (není v ČR k dispozici) a amlodipin/felodipin, u nichž byla při léčbě systolického SS prokázána bezpečnost. O cílovém TK není opět žádná zmínka.

V roce 2016 jsme se opakovaně věnovali vztahu hypertenze a akutního SS, kdy jsme na základě literárních poznatků i vlastních výsledků ze studie AHEAD uváděli, že hypertenze je nejčastější komorbidita u SS [11–13,19].

Hypertenze je nejčastější komorbiditou nemocných s akutním SS s odhadovaným výskytem 63–73 %. Přítomnost hypertenze zvyšuje pravděpodobnost vzniku SS dvojnásobně u mužů a trojnásobně u žen, a to mechanizmem diastolické a/nebo systolické dysfunkce levé srdeční komory. Hlavním determinantem TK před vznikem SS je zejména vaskulární rezistence a působení neurohumorálních systémů [9]. Po vzniku SS je hodnota TK spíše ukazatelem srdečního výdeje.

V posledním období pozorovaný příznivý vliv vyšších hodnot TK na mortalitu nemocných se SS – tzv. fenomén reverzní epidemiologie SS – se týká spíše hodnot TK než hypertenze jako nemoci v užším slova smyslu.

www.kardiologickarevue.cz

Jaké jsou cílové hodnoty krevního tlaku u srdečního selhání?

30

podíl pacientů (%)

25

23,5

podíl pacientů (%)

25,3

20 15,0

15

13,8

8,7

10

5,6 5

5,6

2,4

45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

0

30,6

14,8

11,2

4,9 < 70 70–79 80–89 90–99 ≥ 100 diastolický krevní tlak (mm Hg)

< 100

100–109

110–119 120–129 130–139 140–149 150–159

≥ 160

systolický krevní tlak (mm Hg)

Graf 2. Vstupní hodnoty systolického krevního tlaku u pacientů s chronickým srdečním selháním zařazených v registru FAR NHL.

50

Graf 3. Vstupní hodnoty diastolického krevního tlaku u pacientů s chronickým srdečním selháním zařazených v registru FAR NHL.

28,0

30

45

13,7

16,9

25

40 35

podíl pacientů (%)

hospitalizace pro SS/úmrtí do 1 roku (%)

38,6

22,0

30

20,3

25 12,8

20

8,1

15

6,9

5,1

5,1

20

13,4 11,6

15

7,7

10 5 0

10

< 70 70–79 80–89 90–99 ≥ 100

5

diastolický krevní tlak (mm Hg)

0 < 100

100–109

110–119 120–129 130–139 140–149 150–159

≥ 160

systolický krevní tlak (mm Hg)

Graf 4. Roční výskyt kombinovaného cíle (hospitalizace pro SS, úmrtí) u pacientů s chronickým SS zařazených v registru FAR NHL podle hodnoty systolického krevního tlaku při zařazení do studie. SS – srdeční selhání Data z českého registru AHEAD naznačují, že úmrtnost hypertoniků s akutním SS je vyšší než u nemocných bez dlouhodobé hypertenze.

Podle registru AHEAD se výskyt dlouhodobé hypertenze u nemocných s akutním SS v podmínkách ČR odhaduje na 73,1 %, a je tak nejčastější komorbiditou těchto pacientů. Hypertenzní krize jako bezprostřední vyvolávající příčina akutního SS představuje mezi jednotlivými syndromy 4,3 %.

Ve vícerozměrné analýze nezávislý vliv hypertenze na mortalitu prokázán nebyl. Hodnota TK při přijetí je ale kruciální zejména pro krátkodobou hospitalizační mortalitu. Je součástí definice kardiogenního šoku, jehož přítomnost představuje v registru AHEAD nejsilnější prediktor mortality. Přítomnost nízké

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(2): 84–88

hodnoty TK při přijetí je taktéž nezávislým nepříznivým faktorem i ve skupině pacientů bez kardiogenního šoku nebo plicního edému a tento vliv je patrný i pro dlouhodobou prognózu, a je tak nepřímým klinickým ukazatelem nízkého srdečního výdeje [19].

Na podzim roku 2015 byl ukončen sběr vstupních dat do registru Farmakologie a neurohumorální aktivace (FAR NHL). Data byla sbírána od 1. října 2014 do 30. listopadu 2015 ve třech kardiologických centrech, a to na I. interní kardioangiologické klinice Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně, na Interní kardiologické klinice Fakultní nemocnice Brno a v Kardiocentru Nemocnice Na Homolce. Všechna tři centra se specializují i na SS. Zařazováni byli pacienti sledovaní ambulantně i hospitalizovaní na jednotlivých klinikách. Zařazeni byli pacienti s CHSS

Graf 5. Roční výskyt kombinovaného stavu (hospitalizace pro srdeční selhání, úmrtí) u pacientů s chronickým srdečním selháním zařazených v registru FAR NHL podle hodnoty diastolického krevního tlaku při zařazení do studie. se sníženou EF levé komory, která byla menší než 50 % (HFrEF a HFmrEF).

U všech nemocných jsme sledovali věk, pohlaví, rok diagnózy SS, komorbidity, základní parametry pacientů a při zařazení jsme odebrali krev a vyhodnotili základní parametry a dále jsme zamrazili krevní vzorky ke zhodnocení dalších působků [20]. Pacienti jsou nadále sledováni na našich specializovaných ambulancích, v případě potřeby pak i pomocí celostátního registru, k čemuž podepsali písemný souhlas.

Bylo zařazeno 1 100 pacientů se středním věkem 65 let, 80,8 % mužů. Etiologie SS byla v 50,5 % ICHS, ve 42,5 % dilatační kardiomyopatie, v 0,5 % hypertrofická kardiomyopatie, 7,4 % pacientů mělo jinou příčinu CHSS. Medián TK byl 120/80 mm Hg, tepové frek-

87

Jaké jsou cílové hodnoty krevního tlaku u srdečního selhání?

vence 72/min. Nejčastěji podávanými léky byly betablokátory, v našem souboru je dostávalo 93,8 % pacientů [21,22]. Druhou nejvíce zastoupenou skupinou byly ACEI s blokátory receptorů pro angiotenzin II (ARB) v 88,4 %, dále pak furosemid v 80,6 %, spironolakton či eplerenon v 67,8 %, statiny v 64,1 %, antiagregace v 45,6 %, antikoagulace v 34,7 %, digoxin v 33,1 %. Pod 10 % byly zastoupeny blokátory vápníkových kanálů (9,8 %), hydrochlorothiazid (9,5 %), nitráty (6,7 %), ivabradin (5,2 %) a indapamid (2,8 %) [21].

V prosinci 2016 bylo ukončeno jednoleté sledování nemocných, kdy se hodnotila především mortalita a hospitalizace jak pro SS, tak pro jakoukoli jinou příčinu, a sledovali jsme vztah k základním KV parametrům, vč. TK. Rozložení systolického a diastolického TK u stabilizovaných nemocných se SS při ambulantním vyšetření ukazuje graf 2 a 3. Jednoletou mortalitu a hospitalizace znázorňuje graf 4 a 5. Grafy ukazují, že nejnižší mortalita a výskyt kombinovaného cíle byl u nemocných se systolickým TK 140–159 mm Hg (6,4 %), u nemocných s TK 130–139 mm Hg byl 8,1 %. Pokud systolický TK byl < 120 mm Hg, byl výskyt kombinovaného cíle 21,5 %. Nejnižší výskyt kombinovaného cíle mortalita a hospitalizace byl u nemocných s diastolickým TK 90–99 mm Hg (7,7 %), při TKd > 100 mm Hg stoupl na 13,7 %, při TKd 80–89 mm Hg 11,6 % a při diastolickém TK < 80 mm Hg opět dosahoval hodnot na 13,5 %.

Závěr Z uvedených výsledků můžeme uzavřít, že nejlepší prognóza byla u nemocných s prvním stupněm hypertenze, tedy s TK 140–159/90–99 mm Hg. Tento výsledek je velmi obtížně interpretovatelný i z toho důvodu, že v této kategorii jsme také pozorovali nejvyšší dávky betablokátorů a ACEI (sartanů), tedy že nemocní s nižším TK nemuseli doporučované dávky tolerovat, a mohli mít tedy těžší formy SS. Je potřeba taktéž provést multivariantní analýzu a vyhodnotit význam izolované systolické hypertenze, věku, neurohumorální aktivace či EF.

88

Práce byla podpořena projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 65269705 (FN Brno).

Literatura 1. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2013; 31(7): 1281–1357. doi: 10.1097/01.hjh.0000431740.326 96.cc.

2. Cífková R, Bruthans J, Adámková V et al. Prevalence základních kardiovaskulárních rizikových faktorů v české populaci v letech 2006–2009.

Studie Czech post-MONICA. Cor Vasa 2011; 53: 220–229.

3. Filipovský J, Widimský J jr., Ceral J et al. Diagnostické a léčebné postupy u arteriální hypertenze – verze 2012. Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Vnitř Lék 2012; 58(10): 785–801.

4. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart silure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2016; 37(2): 2129–2200. doi: 10.1093/eurheartj/ehw128.

5. Komajda M, Follath F, Swedberg K et al. The EUROHEART survey programme – a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe.

Eur Heart J 2003; 24(5): 464–474.

6. Špinar J, Hradec J, Špinarová L et al. Summary of the 2016 ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Prepared by the Czech Society of Cardiology. Cor Vasa 2016; 58(5): e530–e568.

7. Špinar J, Hradec J, Špinarová L et al. Souhrn doporučených postupů ESC pro diagnostiku a léčbu akutního a chronického srdečního selhání z roku 2016. Cor Vasa 2016; 58(5): 597–636. doi: 10.1016/j. crvasa.2016.09.004.

8. Špinar J. Komentář k Doporučeným postupům ESC/ČKS. Farmakoterapie srdečního selhání. Kardiol Rev Int med 2016; 18(4): 235–240.

9. Vítovec J. Komentář k Doporučeným postupům ESC/ČKS Poruchy srdečního rytmu a přidružená onemocnění. Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4): 241–245.

10. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts). Eur Heart J 2016; 37(29): 2315–2381. doi:10.1093/eurheartj/ ehw106.

11. Felšöci M, Pařenica J, Špinar J et al. Does previous hypertension affect outcome in acute heart

failure? Eur J Intern Med 2011; 22(6): 591–596. doi: 10.1016/j.ejim.2011.09.006.

12. Felšöci M, Pařenica J, Miklík R et al. Vliv věku, krevního tlaku, body mass indexu, základních laboratorních parametrů a ejekční frakce levé komory na hospitalizační mortalitu hypertoniků s akutním srdečním selháním. Cardiology Letters 2012; 21(4): 288–294.

13. Felšöci M, Špinar J. Hypertenze a akutní srdeční selhání 163–172. In: Widimský J jr. Arteriální hypertenze – současné klinické trendy XIV. Praha: Triton 2016; 19–27.

14. Vítovec J, Špinar J. Diuretika a betablokátory v léčbě hypertenze. Interní Med 2012; 14(12): 458–460.

15. Grandi AM, Bignotti M, Gaudio G et al. Ambulatory blood pressure and left ventricular changes during antihypertensive treatment: perindopril versus isradipine. J Cardiovasc Pharmacol 1995; 26(5): 737–741.

16. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E et al.

Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009; 27(11): 2121–2158. doi: 10.1097/HJH.0b013e328333 146d.

17. Špinar J, Souček M. Přehodnocení doporučení pro diagnostiku a léčbu hypertenze. Vnitř Lék 2010; 56(2): 157–161.

18. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B et al. 2016 ACC/AHA/HFSA Focused Update on New Pharmacological Therapy for Heart Failure: An Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure. J Am Coll Cardiol 2016; 68(13): 1476–1488. doi: 10.1016/j.jacc.2016.05.011.

19. Tomcikova D, Felsoci M, Spinar J et al. Risk of in-hospital mortality identified according to the typology of patients with acute heart failure: Classification tree analysis on data from the Acute Heart Failure Database – Main registry. J Crit Care 2013; 28(3): 250–258. doi: 10.1016/j.jcrc.2012.09.014.

20. Špinarová L, Špinar J, Pařenica J et al. Prognostic impact of new humoral substances in chronic heart failure. Eur Heart J 2017; 38: Abstr. 81538. In press.

21. Lábr K, Špinar J, Pařenica J et al. Betablokátory v registru chronického srdečního selhání FAR NHL. Kardiol Rev Int Med 2017; 19(1): 68–72.

22. Labr K, Spinar J, Parenica J et al. Beta-blockers in chronic heart failure registry FAR NHL and one year follow up. Eur J Heart Fail 2017; 19 (Suppl 1): 118.

Doručeno do redakce: 16. 5. 2017 Přijato po recenzi: 22. 5. 2017 prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc. www.fnbrno.cz spinar.jindrich@fnbrno.cz

www.kardiologickarevue.cz

Nové fixní kombinace antihypertenziv J. Vítovec1, J. Špinar2 1 2

I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno

Souhrn V článku je uveden současný přehled novějších fixních kombinací pro léčbu hypertenze, mezi něž patří fixní dvojkombinace candesartanu a amlodipinu, dále bisoprololu a amlodipinu či bisoprololu s perindoprilem. Jsou zde také dvě fixní trojkombinace, a to perindopril, amlodipin a indapamid nebo kombinace atorvastatinu s perindoprilem a amlodipinem. Tyto nové fixní kombinace rozšiřují naše možnosti k dosažení cílového krevního tlaku, zvláště u rizikových nemocných či nemocných s komorbiditami. Důležitou výhodou je především větší compliance nemocného.

Klíčová slova amlodipin – atorvastatin – bisoprolol – candesartan – indapamid – perindopril – fixní kombinace – hypertenze

New fixed antihypertensive combinations Abstract The article presents an up-to-date overview of newer fixed combinations for the treatment of hypertension. These include the fixed double combination of candesartan and amlodipine, bisoprolol and amlodipine or bisoprolol with perindopril. There are also two fixed triple combinations, namely perindopril, amlodipine and indapamide, or a combination of atorvastatin with perindopril and amlodipine. These new fixed combinations increase our ability to reach target blood pressure, especially in high-risk patients or patients with comorbidities. Better patient compliance is an important advantage.

Keywords amlodipine – atorvastatin – bisoprolol – candesartan – indapamide – perindopril – fixed combinations – hypertension

Úvod Léčbu hypertenze lze zahájit monoterapií, obvykle v nízké dávce, kombinací dvou léků v nízké dávce či fixní kombinací [1,2]. Monoterapie hypertenze bývá úspěšná maximálně u 30 % nemocných. U ostatních dosahujeme optimalizace krevního tlaku (TK) kombinací dvou i více antihypertenziv [2,3].

Kombinovaná léčba antihypertenzivy s odlišným (a vzájemně se doplňujícím) mechanizmem působení je považována za nejvýhodnější strategii při nedostatečné kontrole arteriální hypertenze. Díky přídatnému antihypertenznímu efektu, který je provázen menším množstvím nežádoucích účinků, tuto strategii upřednostňujeme před podáváním jednoho léčiva ve vysoké dávce. Nežádoucí účinky antihypertenziv jsou zpravidla závislé na dávce a projevují se častěji a výrazněji při užití vyšších dávek léku. Použitím kombinace dvou antihypertenziv v nižších dávkách dosáhneme srovnatelného snížení TK s menším počtem nežádoucích účinků. V některých případech může

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(2): 89– 91

lék z jiné skupiny „neutralizovat“ nežádoucí účinky léku z druhé skupiny [3,4].

Potřeba užívat větší počet farmak může přispívat k nedostatečné adherenci k léčbě – zejména u starších osob s četnými komorbiditami. Jednou z cest, jak lze adherenci k léčbě chronických onemocnění podpořit, je podávání fixních kombinací léčiv v jedné tabletě [5].

Další správnou cestou je jednoduché podávání léků, v oblasti antihypertenziv je dnes za optimální považováno podávání 1× denně v ranních hodinách.

Kritéria pro optimální fixní kombinaci Hlavními kritérii pro optimální fixní kombinaci jsou:  Složky léku by měly mít různé a doplňkové mechanizmy účinku.  Efekt snížení TK u kombinace je větší než u jednotlivých složek.  Výskyt vedlejších účinků by měl být snížen nebo minimálně by neměl být vyšší.





Kombinace by měla být účinná při podávání 1× denně.

Kombinace by měla poskytnout ochranu proti orgánovému poškození.

Fixní kombinace dvou antihypertenziv je velmi vhodnou alternativou v léčbě hypertenze za předpokladu použití dvou či tří látek s déletrvajícím účinkem, které je možné podávat 1× denně. Fixní kombinaci antihypertenziv bychom měli zvažovat již při zahajování farmakologické léčby hypertenze při hodnotách nad 160/100 mm Hg či komorbiditách. Nové fixní dvojkombinace jsou candesartan s amlodipinem či bisoprolol s amlodipinem nebo perindopril s bisoprololem.

V roce 2014 byla na český trh uvedena první fixní trojkombinace antihypertenziv – perindopril s amlodipinem a indapamidem a v roce 2016 dokonce kombinace antihypertenziv perindopril s amlodipinem a do trojkombinace je přidán atorvastatin jako účinné hypolipidemikum, jedná se tedy o preparát,

89

Nové fixní kombinace antihypertenziv

který současně kontroluje dva rizikové faktory – hypertenzi a dyslipidemii. Všechny tyto fixní kombinace přinášejí nové možnosti léčby nemocných s hypertenzí a přidruženými onemocněními [5].

Candesartan a amlodipin (CARAMLO) Kombinační terapie blokátory systému renin-angiotenzin (RAS) s blokátory vápníkových kanálů se v poslední době ukazuje jako obzvlášť výhodná [4]. Je to především díky kardioprotektivním a renoprotektivním účinkům, které se ukázaly při srovnání s jinými dvojkombinacemi antihypertenziv. Kombinace amlodipinu a candesartanu příznivě ovlivňuje přítomnost a rozsah mikroalbuminurie u nemocných s chronickým nediabetickým postižením ledvin. Z pohledu nefroprotekce je u amlodipinu významné zvýšení perfuze ledvin a podpora natriurézy. Sartany z povahy svého mechanizmu účinku snižují aktivitu systému renin-angiotenzin-aldosteron, omezují natriurézu a proteinurii a zpomalují progresi renálního postižení. Současně tato kombinace též přináší snížení rizika rozvoje perimaleolárních otoků. Tato skutečnost je dnes obecně vysvětlována právě odlišným místem působení obou látek. Zatímco amlodipin působí především prekapilárně, candesartan ovlivňuje cévní průsvit zejména postkapilárně. Vzájemnou kombinací se tak eliminuje extravazace plazmy na prekapilární straně v důsledku odstranění objemového přepětí v porovnání s aplikací samotného dihydropyridinu.

Proto nová fixní kombinace candesartanu a amlodipinu, v dávkách 8/5 mg a 16/10 mg, která je na našem trhu, bude zcela jistě patřit k preferované fixní kombinaci v léčbě hypertenze. Mezi hlavní indikace bude patřit hůře kontrolovaná hypertenze na monoterapii, dále nemocní s metabolickým syndromem, s renálním postižením či výskytem kašle po inhibitorech ACE (ACEI) [6].

Bisoprolol a amlodipin (CONCOR COMBI, BIGITAL) Logika kombinace dlouhodobě působícího amlodipinu a vysoce kardioselektivního betablokátoru bisoprololu je založena na jejich farmakologické synergii a doplňující se farmakodynamice, což umožňuje podávání léků 1× denně, bez nutnosti „retardovat“ jejich lékovou formu. Přitom se navzájem ve svých farmakodynamických vlastnostech nijak neovlivňují.

90

Kombinace betablokátoru s dihydropyridiny, např. amlodipinem, je výhodná tam, kde betablokátor zmírňuje eventuální reflexní tachykardii po dihydropyridinu. Oba přípravky také mají synergický efekt na optimalizaci využití kyslíku myokardem v léčbě myokardiální ischemie.

Tato kombinace bisoprololu a amlodipinu v dávkách 5/5 mg a 5/10 mg, 10/5 mg a 10/10 mg je indikována u nemocných se stabilní anginou pectoris či zvýšenou sympatickou aktivitou a hypertenzí, kde monoterapií nedosáhneme cílových hodnot krevního tlaku [7].

Bisoprolol a perindopril (COSYREL) Blokátory renin angiotenzinového systému, především ACEI, jsou základem léčby mnoha kardiovaskulárních (KV) onemocnění především hypertenze, ischemické choroby srdeční a srdečního selhání (SS). Betablokátory patří mezi pět základních skupin antihypertenziv a jsou doporučovány všem nemocným v sekundární prevenci po koronární příhodě a všem nemocným s dysfunkcí levé komory, resp. SS. V současnosti je na český trh uváděna nová fixní kombinace bisoprololu a perindoprilu v dávkách 10/10 mg, 10/5 mg, 5/10 mg a 5/5 mg.

V roce 2016 byla publikována nová evropská doporučení pro diagnostiku a léčbu SS. Tato doporučení jasně říkají, že cílem léčby SS je snížení mortality i snížení morbidity, ale také zlepšení kvality života a snížení hospitalizací.

Základem léčby jsou ACEI a betablokátory, ke kterým přidáváme blokátory mineralokortikoidních receptorů. V případě intolerance ACEI jsou indikovány sartany. K odstranění symptomů – otoků či dušnosti – jsou doporučena diuretika [9].

Bisoprolol patří do skupiny léků vysoce selektivních betablokátorů, který má bradykardizující účinek se zlepšením diastolického plnění srdečních komor a dále má antiarytmický účinek.

Perindopril jako inhibitor angiotenzin-konvertujícího enzymu kromě hypotenzního účinku zabraňuje remodelaci cévní stěny a srdečních komor, zvláště u nemocných po infarktu myokardu. Tato fixní kombinace bude vhodná u hypertoniků ke snížení rizika srdečních příhod, jako je srdeční infarkt, u ischemické choroby srdeční či nemocných s chronickým SS [8].

Perindopril, amlodipin, indapamid (TRIPLIXAM, TONANDA) První fixní trojkombinace, kde jsou zastoupeny tři antihypertenziva. ACEI perindopril, blokátor vápníkového kanálu amlodipin a diuretikum indapamid. Tato fixní kombinace je indikována pro těžší formy hypertenze, kde je nutno do dvojkombinace přidat diuretikum, tak aby bylo docíleno cílového snížení TK, v ambulanci pod 140/90 [10,11]. Jiný pohled na účinnost léčby trojkombinací perindopril arginin, indapamid a amlodipin přináší post hoc analýza ADVANCE [15]. Vyplývá z ní, že tato trojkombinace zajišťuje nejen vysoce účinnou kontrolu hypertenze, ale vede zejména k významnému poklesu celkové mortality o 28 % a KV mortality o 24 % oproti léčbě založené na blokátoru kalciového kanálu bez ACEI a diuretika.

Kombinace perindoprilu, indapamidu a amlodipinu je v dávkách 5/1,25/5 mg; 5/1,25/10 mg; 10/2,5/5 mg a 10/2,5/10 mg v potahovaných tabletách.

Lze tedy shrnout, že tato trojkombinace představuje inovativní variantu fixní kombinace pro léčbu hypertenze vhodnou v podstatě u všech pacientů s hypertenzí již léčených volnou trojkombinací antihypertenziv nebo pacientů, u nichž není při léčbě dvojkombinací antihypertenziv dosaženo kontroly TK. Tato fixní trojkombinace má dokumentovaný 24hodinový antihypertenzní účinek všech složek a má teoretické předpoklady i jasné důkazy pro to, že je účinná nejen v léčbě hypertenze, ale i v prevenci KV onemocnění a ovlivnění KV mortality. Fixní trojkombinaci se doporučuje podávat 1× denně, což výrazně zvyšuje adherenci pacienta k léčbě. Přípravek je dostupný ve čtyřech základních kombinacích sil jednotlivých složek pro dostatečnou flexibilitu při výběru dávek a pro možnost individuální titrace podle aktuálních hodnot TK pacientů [12–15].

Atorvastatin, perindopril, amlodipin (LIPERTANCE) Hypertenze a dyslipidemie jsou nejvýznamnější rizikové faktory KV onemocnění, které se vyskytují velmi často společně. Asi 70 % hypertoniků má současně dyslipidemii. Základem léčby hypertenze jsou ACEI a dihydropyridiny, základem léčby dyslipidemie jsou statiny. Kombinace perindopril + amlodipin byla účinnější v léčbě hypertenze než kombinace betablokátor + diuretikum ve studii ASCOT na snížení KV příhod a přidání atorvastatinu tuto

www.kardiologickarevue.cz

Nové fixní kombinace antihypertenziv

účinnost ještě potencovalo. Tím je prokázán jasný pozitivní efekt kombinace atorvastatin, perindopril a amlodipin v primární prevenci.

Perindopril prokázal jasně pozitivní efekt na KV příhody oproti placebu ve studii EUROPA a přidání amlodipinu tento pozitivní efekt ještě zvýraznilo. Léčba statiny u nemocných s ischemickou chorobou srdeční významně snižuje KV mortalitu bez ohledu na výšku cholesterolu. Tím je prokázán jasný pozitivní efekt kombinace atorvastatin, perindopril a amlodipin v sekundární prevenci. Fixní trojkombinace atorvastatin + perindopril arginin + amlodipin výrazně zvyšuje adherenci nemocných k léčbě a umožňuje účinnější kontrolu obou KV rizikových faktorů – hypertenze i dyslipidemie – jak v primární, tak sekundární prevenci. Přípravek je kombinován v těchto dávkách – atorvastatin 10; 20; 40 mg, perindopril 5 a 10 mg a amlodipin také 5 a 10 mg, celkem pět kombinací [16–19].

Závěr Nové fixní kombinace zcela jistě rozšíří naše léčebné možnosti u nemocných s hypertenzí a vyšším KV rizikem – ischemickou chorobou srdeční, stavy po infarktu myokardu, SS nebo hyperlipidemií. Také v neposlední řadě přispějí k větší adherenci nemocných k léčbě, a tím k lepší kontrole krevního tlaku a dalších rizikových KV faktorů.

Literatura 1. Filipovský J, Widimský J jr., Ceral J et al. Diagnostické a léčebné postupy u arteriální hypertenze – verze 2012. Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Vnitř Lék 2012; 58(10): 785–801.

2. Rosolová H. Kombinovaná léčba arteriální hypertenze. Vnitř Lék 2013; 59(5): 366–369.

3. Vítovec J, Špinar J, Widimský J. Fixní kombinace u hypertenze – aktuality. Arteriální hypertenze – současné klinické trendy XIII. Praha: Triton 2015: 129–133.

4. Souček M. Kombinační léčba hypertenze blokátory osy renin-angiotenzin. Vnitř Lék 2009; 55(9): 719–723.

5. Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S et al. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med 2007; 120(8): 713–719.

6. Vítovec J, Špinar J. Co přináší fixní kombinace kandesartanu a amlodipinu? Vnitř Lék 2016; 62(4): 317–321.

7. Slíva J. Concor Combi (amlodipin + bisoprolol): nová fixní kombinace v léčbě hypertenze. První linie 2012; 2(3): 10–12.

8. Špinar J, Vítovec J. COSYREL – lék pro pacienty s ICHS a srdečním selháním. Kardiol Rev Int Med 2017; 19(1): 62–67.

9. Špinar J, Hradec J, Špinarová L et al. Summary of the 2016 ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Prepared by the Czech Society of Cardiology. Cor Vasa 2016; 58(5): e530–e568.

10. Widimský J jr. První fixní kombinace: perindopril arginin-indapamid-amlodipin. Vnitř Lék 2014; 60(9): 801–807.

11. Špinar J, Vítovec J. Bendová M. Kombinovaná léčba u obtížně kontrolované hypertenze. Arteriální hypertenze – současné klinické trendy XIII. Praha: Triton 2015: 135–148.

12. Kociánová E. Fixní trojkombinace perindopril arginin/indapamid/amlodipin v léčbě arteriální hypertenze. Remedia 2014; 24(6): 516–519.

13. Vítovec J, Špinar J. Fixní kombinace v klinické praxi. Kardiol Rev Int Med 2016; 18(2): 84.

14. Špinar J, Vítovec J, Špinarová L. Fixní kombinační léčba hypertenze. Kardiol Rev Int Med 2016; 18(2): 85–93.

15. Chalmers J, Arima H, Woodward M et al. Effects of combination of perindopril, indapamide, and calcium channel blockers in patients with type 2 diabetes mellitus. Hypertension 2014; 63(2): 259– 264. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.02 252.

16. Rosolová H. Význam fixní kombinace atorvastatin, perindopril a amlodipin (Lipertance). Farmakoterapie 2016; 12(4): 484–489.

17. Widimský jr. Lipertance® – první fixní trojkombinace atorvastatinu, perindopril argininu a amlodipinu. Hypertenze a kardiovaskulární prevence 2016; 5(2): 63–66.

18. Špinar J, Vítovec J, Špinarová L. Lipertance – dva problémy, jedno řešení. Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4): 287–292.

19. Bertrand ME, Vlachopoulos C, Mourad JJ. Triple combination therapy for global cardiovascular risk: atorvastatin, perindopril, and amlodipine. Am J Cardiovasc Drugs 2016; 16(4): 241–253.

Doručeno do redakce: 14. 5. 2017 Přijato po recenzi: 22. 5. 2017

prof. MU Dr. Jiří Vítovec, CSc., FESC www.fnusa.cz jiri.vitovec@fnusa.cz

www.csgh.info Kardiol Rev Int Med 2017; 19(2): 89– 91

91

Hypertenze a srdeční selhání M. Blaha II. interní klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Souhrn Hypertenze zahrnuje široké spektrum změn v geometrii a remodelaci levé komory (LK), vč. poruch srdeční funkce – od asymptomatické hypertrofie LK (ať již koncentrické, či excentrické) až po srdeční selhání (SS – ať již SS se zachovalou ejekční frakcí – HFpEF, či SS se sníženou ejekční frakcí – HFrEF). Zaznamenáváme velkou interindividuální variabilitu progrese hypertenze do hypertrofie LK jak ve změnách masy LK, tak v její geometrii (komorová dilatace nebo ztluštění její stěny). Na převažujícím typu remodelace a velikosti LK se zřejmě podílí variabilita samotného tlakového přetížení, tedy variabilita výšky tlakové zátěže, její trvání a rychlost vzestupu tlaku během vývoje hypertenzní nemoci, antihypertenzní léčba, neurohumorální aktivace a ještě ne zcela jasné genetické vlivy. Přeměna z koncentrické hypertrofie do HFrEF s dilatací LK bez předchozího infarktu myokardu není obvyklou patologickou změnou.

Někteří hypertonici však mohou dospět do HFrEF i bez prodělaného infarktu myokardu či bez předchozí koncentrické hypertrofie. Dosud nebylo zcela objasněno, proč někteří hypertonici reagují dilatací, zatímco jiní koncentrickou hypertrofií LK. Stejně tak mechanizmus přeměny z asymptomatické koncentrické hypertrofie do HFpEF není zcela vysvětlen. Zdá se, že jedním z hlavních faktorů jsou progresivní patologické změny v extracelulární matrix a vzestup levokomorového plnicího tlaku. Léčba hypertenze u pacientů se SS musí brát v úvahu jeho typ. Obecně platí, že pacienti s hypertenzí a HFrEF by měli být pokud možno léčeni ACE inhibitory (alternativně antagonisty receptoru pro angiotenzin II) nebo antagonisty receptoru angiotenzinu a neprilysinu, betablokátory a antagonisty mineralokortikoidních receptorů. Diuretika se používají k léčbě symptomatické hypervolemie (plicního a/nebo periferního edému) nebo k dalšímu snížení TK, pokud je to nutné u hypervolemických pacientů. Optimální léčba hypertenze u pacientů s HFpEF není zcela jasná. Většina antihypertenziv však může snížit hmotnost LK, zabránit či podstatně redukovat hypertrofii LK, což je velmi podstatné pro snížení rizika SS. Klíčová slova hypertenze – hypertrofie levé komory – srdeční selhání se zachovalou ejekční frakcí – srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí

Hypertension and heart failure Abstract Hypertensive heart disease involves a broad spectrum of alterations of the left ventricle, including asymptomatic left ventricle hypertrophy (LVH, either concentric or eccentric pattern) and clinical heart failure (with either preserved or reduced left ventricle ejection fraction – HFpEF, HFrEF). There is a considerable interindividual variability in the progression from hypertension to LVH in both the magnitude of the increase in LV mass and its geometric pattern (ventricular dilatation or wall thickening). Some of these differences are likely attributable to differences in the pressure load (differences in the amount of load, time and speed of pressure growth), concomitant medical conditions, the underlying neurohumoral status and some genetic influences. The progression from concentric hypertrophy to dilated cardiac failure (HFrEF) in the absence of myocardial infarction may not be a common pathway. However, some hypertonic patients may progress directly to dilated cardiac failure without previous myocardial infarction or concentric hypertrophy. It has not been fully explained why some hypertensive subjects develop LV dilatation and others concentric LVH. The mechanisms for progression from asymptomatic concentric LVH to clinical HFpEF have only been unravelled in part. At present, this transition appears to be associated with progressive adverse remodelling of the extracellular matrix and increase in LV filling pressure. Treatment of hypertension in patients with HF must take into account the type of HF. In general, patients with hypertension and HFrEF should be treated, if possible, with an angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEI), alternatively angiotensin receptor antagonist, or angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNI), a beta-blocker, and a mineralocorticoid receptor antagonist (MRA). Diuretics are used to treat symptomatic hypervolemia (pulmonary and/or peripheral oedema) or to further reduce blood pressure, if needed, in hypervolemic patients. The optimal therapy of hypertension in patients with HFpEF (i.e. diastolic dysfunction) is not completely clear. Most antihypertensive agents can reduce LV mass and it seems that this is the right way to reduce the risk of heart failure.

Keywords hypertension – left ventricle hypertrophy – heart failure with preserved ejection fraction – heart failure with reduced ejection fraction

Úvod Diagnostika a zejména léčba vysokého krevního tlaku (TK) je nesporně jedním z největších úspěchů moderní medicíny 20. a 21. století. Komplexní přístup k řešení tohoto onemocnění nepochybně zachránil miliony

92

lidí od předčasného úmrtí na kardiovaskulární (KV) komplikace. Přesto všechno hypertenze zůstává i v současné době jedním z největších zdravotnických problémů, neboť je stále spojena se značnou morbiditou a mortalitou.

Déletrvající hypertenze je jednou z nejvážnějších příčin rozvoje pozdějšího srdečního selhání (SS). Prevalence hypertenze u osob s chronickým srdečním selháním (CHSS) je 60–70 %. Uvádí se, že právě dlouhodobé působení vysokého TK zvyšuje pravděpodobnost

www.kardiologickarevue.cz

Hypertenze a srdeční selhání

hypertenze



 IM

 bez IM

„přechod do srdečního selhání“ koncentrická hypertrofie LK

 IM

cLVH

low EF

 bez IM 

dilatace, snížení EF LK

měna koncentrické hypertrofie do dilatace LK se snížením EF se rovněž obvykle děje po předchozím IM. Nicméně systolická dysfunkce LK se vyvine i u 13–15 % hypertoniků bez ischemické choroby srdeční (ICHS). U pacientů s koncentrickou hypertrofií LK, kteří neprodělali koronární příhodu, však tato přeměna není příliš obvyklá. U nemocných s koncentrickou hypertrofií LK se obvykle vyvine symptomatické HFpEF, zatímco u hypertoniků s již dilatovanou LK symptomatické HFrEF [2].



Od hypertenze k hypertrofii LK symptomatické HFpEF

symptomatické HFrEF

LK – levá komora, EF – ejekční frakce, cLVH – koncentrická hypertrofie LK, low EF – snížená ejekční frakce, HFpEF – srdeční selhání se zachovalou ejekční frakcí, HFrEF – srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí, IM – infarkt myokardu Obr. 1. Možné cesty vývoje hypertenze k srdečnímu selhání. Upraveno dle [2].

SS dvojnásobně u mužů a dokonce trojnásobně u žen [1]. Hypertenze zvyšuje podstatně práci srdce s následným rozvojem srdeční hypertrofie a pozdějšího diastolického SS (SS se zachovalou ejekční frakcí – heart failure with preserved ejection fraction – HFpEF). Je rovněž jedním z hlavních rizikových faktorů aterosklerózy. Přispívá ke vzniku koronárního onemocnění, které svými projevy – infarkt myokardu (IM) – velmi často vyústí do systolické dysfunkce levé komory (LK), tedy později do symptomatického systolického SS (SS se sníženou ejekční frakcí – heart failure with reduced ejection fraction – HFrEF). Je nutno se zmínit i o dalších klinických důsledcích hypertenze, jako jsou např. arytmie. Zvýšený arytmogenní potenciál podmiňuje jak srdeční hypertrofie, tak systolická dysfunkce [2,3]. Riziko vzniku SS představuje zvýšený systolický, diastolický i pulzní tlak, trvání hypertenze a vzrůstající věk. Dokonce se ukázalo, že riziko SS existuje již i pro lineárně se zvyšující hodnoty ještě v rozmezí normálního TK [1]. Důsledná léčba vysokého TK snižuje rozvoj SS až o 50 %. Léčba hypertenze u již manifestního SS jeho projevy snižuje a zlepšuje srdeční dysfunkci [2,4,5].

Progresivní vývoj hypertenzní nemoci a patofyziologie vztahu TK a SS TK jednoduše odráží vztah mezi srdeční funkcí a cévní rezistencí. Střední tlak je určován zejména velikostí srdečního výdeje (CO), systémovou cévní rezistencí (SVR) a centrálním žilním tlakem (CŽT). Situaci uka-

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(2): 93– 97

zuje jednoduchý matematický vztah: střední TK = (CO × SVR) + CŽT. U jedinců s normální srdeční funkcí se TK zvyšuje především s rostoucí vaskulární rezistencí. Poruší-li se funkce LK, dostává se vztah mezi cévní rezistencí a srdečním výdejem poněkud do jiné roviny. Snížení TK je pak spíše obrazem sníženého srdečního výdeje a je většinou nepříznivým prognostickým ukazatelem [1]. V klinické praxi pak musíme často podstatně redukovat antihypertenzní léčbu u dlouhodobých hypertoniků, u nichž se s rozvojem SS objeví hypotenze [1,2,5].

Výsledkem působení zvýšeného či vysokého TK jsou strukturální a funkční změny srdečně cévního systému, které označujeme jako remodelace. Na klinické úrovni je charakterizována změnami objemu a tvaru srdečních dutin, tloušťky stěn a strukturálními změnami myokardu až na buněčné a molekulární úrovni, jež jsou mimo jiné ovlivněny i genetickými faktory, v klinice obtížně pozorovatelné či měřitelné [6].

Klasické paradigma hypertenzní choroby je narůstající tloušťka stěny LK, která je kompenzačním mechanizmem minimalizujícím její napětí. Obr. 1 ukazuje možné cesty vývoje hypertenze k srdečnímu selhání [2].

Existuje sedm patologických cest progrese hypertenze do SS [2]. První obvyklou cestou je vznik koncentrické hypertrofie LK. Další možnou cestou je přímé vyústění hypertenze do dilatace LK s postupně se snižující ejekční frakcí (zvýšený levokomorový objem se snížením EF) u nemocných s předchozím IM nebo bez předchozího IM. Postupná pře-

Hypertrofie LK následkem déletrvajícího působení vysokého TK je důležitým postulátem vzniku pozdějšího SS. Je většinou definována jako zvýšení masy LK. Patologické změny zahrnují růst velikosti kardiomyocytů a alteraci extracelulární matrix [2]. Aktivují se fibrotické procesy, především defektní produkce kolagenu a zvýšená agregace amyloidu. Mírné zvýšení kolagenní frakce podmiňuje jemné snížení myokardiální masy. Samotné kardiomyocyty však zvyšují svůj objem a jsou nuceny vynaložit více energie pro požadovanou deformaci myokardu. Podle několika posledních prací je fibróza myokardu nezávislým prognostickým faktorem KV mortality a morbidity. „Fyziologicky“ se zvyšuje obsah fibrotické tkáně během stárnutí. Další urychlení tohoto procesu podmiňuje kromě hypertenze i diabetes mellitus, ICHS, kardiomyopatie či chlopenní vady. Fibróza myokardu snižuje poddajnost srdečního svalu, což později může vyústit v HFpEF. Zvyšující se podíl fibrózy však také zhoršuje kontrakční schopnosti myokardu a tímto mechanizmem může přispět i k rozvoji systolické dysfunkce. Patologické změny v kardiomyocytech a intersticiu jsou rovněž doprovázeny i abnormalitami intramyokardiální vaskulatury zahrnující hypertrofii médie a perivaskulární fibrózu [2].

V rozvoji a velikosti srdeční hypertrofie existuje interindividuální variabilita. Například hypertonici černoši ve srovnání s bělochy vykazují větší masu LK a trpí rovněž závažnější diastolickou dysfunkcí. Přitom známé rizikové faktory vč. výšky systolického TK vysvětlují variabilitu masy LK jen z 50–68 % (echokardiografické studie a měření pomocí magnetické rezonance). Předpokládá se i působení ostatních faktorů, zejména vlivu dědičnosti [6].

Masa LK narůstá jak při ztluštění stěny, tak při dilataci LK. Ztluštění stěny se obvykle objevuje jako následek tlakového přetížení, komorová dilatace spíše při přetížení objemovém.

93

Hypertenze a srdeční selhání

Změny v srdeční geometrii lze charakterizovat podle změn relativní tloušťky stěny LK, což je poměr tloušťky stěny k diastolickému rozměru LK měřenému echokardiograficky. Nárůst relativní tloušťky stěny LK charakterizuje koncentrickou hypertrofii. Pokud relativní tloušťka zvýšena není, jde o hypertrofii excentrickou.

Termín koncentrická remodelace pak označuje zvýšenou hodnotu relativní tloušťky stěny při normální levokomorové mase [2].

Zatím není zcela jasné, proč se u některých hypertenzních pacientů vyvine koncentrická a u jiných excentrická hypertrofie. Důležitou roli hraje jistě různá závažnost a vzájemný poměr působení objemového a tlakového přetížení a kontraktilní dysfunkce. Nepochybně bude rovněž významná i variabilita samotného tlakového přetížení, tedy variabilita výšky tlakové zátěže, její trvání a rychlost vzestupu TK během vývoje hypertenzní nemoci. Jedinci s koncentrickou hypertrofií mají ve srovnání s hypertoniky s excentrickou hypertrofií vyšší systolický TK a celkovou periferní rezistenci.

Jejich ambulatorní TK byl rovněž vyšší. Z demografických údajů vyplývá, že černoši ve srovnání s bělochy mají vyšší dispozice k vývoji koncentrické hypertrofie. U žen s izolovanou systolickou hypertenzí byla častější koncentrická, zatímco u mužů této skupiny naopak excentrická hypertrofie. Echokardiografické studie i magnetická rezonance potvrzují, že stoupající věk je rovněž spojován spíše s vývojem koncentrické hypertrofie. Zdá se, že i komorbidity obvyklé u hypertoniků mohou mít určitý vliv na typ remodelace LK. Ve studii „Losartan intervention for end point reduction in hypertension study“ u hypertoniků s ICHS převažovala excentrická hypertrofie. Diabetes mellitus byl naopak více spojován s koncentrickou hypertrofií, zatímco obézní hypertonici vlivem objemového přetížení měli hypertrofii spíše excentrickou. Jiné studie to naopak nepotvrzují [2,6].

Od hypertrofie LK k SS Z výše uvedených skutečností a výsledků experimentálních i klinických studií plyne, že hypertonici s různým stupněm a typem srdeční remodelace a navíc s různými komorbiditami mohou být postiženi jak HFrEF, tak HFpEF. Oba typy mají shodné symptomy (únava, dušnost, snížená tolerance zátěže) a podobné klinické známky (zvýšená náplň krčních žil, otoky dolních končetin, plicní městnání, svalový rytmus). Dále se oba typy vyznačují sníženou spotřebou kyslíku při zátěži a neurohumo-

94

rální aktivací. Hodnoty natriuretických peptidů (NP) jsou u nemocných s HFpEF ve srovnání s pacienty s HFrEF méně zvýšené. Diastolické napětí stěny LK, které je hlavním podnětem pro jejich syntézu, je u jedinců s HFpEF při menším poloměru a více zesílené stěně LK nepoměrně nižší než u pacientů s dilatací LK a známkami systolické dysfunkce [7]. Dilataci srdečního stínu na RTG hrudníku můžeme zaznamenat také u obou typů SS. U HFpEF je však podmíněn dilatací srdečních síní (projev zvýšeného plnicího tlaku LK). Mezi oběma typy jsou rovněž rozdíly jak v rizikových faktorech, tak v epidemiologii. Nemocní s HFpEF jsou ve srovnání s pacienty s HFrEF zhruba o 10–15 let starší, jsou to častěji ženy a trpí častěji hypertenzí (60–80 %) nebo fibrilací síní (20–40 %). Nemocní s HFpEF mají méně často v anamnéze IM a symptomatickou formu ICHS, i když se u nich vyskytuje poměrně často němá koronární ateroskleróza, která vede v dalším průběhu ke snížení systolické funkce LK a jasně zhoršuje prognózu těchto jedinců. U ambulantně sledovaných je mortalita pacientů s HFpEF ve srovnání s HFrEF nižší.

Pokud však již tito jedinci byli hospitalizováni pro symptomatické SS, jejich prognóza se významně zhorší a je velmi podobná nemocným s HFrEF. Byť se nemocní s oběma typy SS v mnoha ohledech liší, je nutno připomenout fakt, že většina nemocných s HFrEF má také diastolickou dysfunkci a naopak u většiny pacientů s HFpEF lze prokázat abnormality systolické funkce. Mezi HFrEF a HFpEF však existuje jakási šedá zóna. Jedná se o nemocné mající hodnotu EF LK v rozmezí 0,40–0,49. Pro ně se začal používat termín SS ve středním pásmu (mid-range) – HFmrEF. Zdá se, že tito pacienti mají odlišný fenotyp a lepší léčebný účinek spironolaktonu ve srovnání s nemocnými s EF LK nad 0,50. Usuzuje se, že tito jedinci tvoří zhruba 10–20 % všech pacientů se SS. Mají pravděpodobně primárně lehkou systolickou dysfunkci, ale s rysy dysfunkce diastolické [5].

Narušené diastolické parametry LK jistě přispívají ke vzniku SS. Je nutno si však uvědomit, že hlavně starší hypertonici, kteří netrpí SS, mají již často abnormální diastolické vlastnosti LK, zejména zpomalenou časnou diastolickou relaxaci při zvýšené pasivní tuhosti LK, event. zvýšený TK v levé síni (tj. známky diastolické dysfunkce). Tito nemocní vykazují normální nebo jen lehce sníženou hodnotu EF, což nevylučuje i přítomnost subkli-

nické systolické dysfunkce, která se projeví sníženou kontraktilní rezervou při zátěži [4].

V této situaci je významným negativním faktorem zvýšená tuhost velkých tepen, která je podmíněna ztrátou elastické komponenty stěny velkých cév při hypertenzi (rovněž při stárnutí, cukrovce, ledvinném onemocnění).

Důsledkem je pak vzrůst pulzatilního zatížení srdce s následnou koncentrickou remodelací LK, fibrózou myokardu, a tím narušení diastolické funkce. Tato patofyziologická situace při zachovalé kontrakční schopnosti LK zvyšuje závislost výkonu LK na aktuální náplni a při jejím kolísání podněcuje zvýšenou labilitu systémového arteriálního tlaku. Projevy selhávání LK tak mohou výrazně kolísat. Vzestup TK při vrůstající zátěži podmíní zvýšený přesun krve do nízkotlaké, nejvíce poddajné cévní oblasti, tj. plicního řečiště s následným vznikem plicního edému. Naopak při poklesu zátěže se neúměrně sníží cirkulující objem s následkem těžké hypotenze [4]. Rovněž diuretická léčba může podstatně snížit srdeční (minutový) výdej s následnou tkáňovou hypoperfuzí a např. rozvojem selhání ledvin prerenálního typu. Fyziologická reakce na zátěž je tedy těžce alterována komplexně. Jde o narušení chronotropních, vazodilatačních a komorových diastolických a systolických rezervních funkcí, v periferních svalech je pak rovněž porušena spotřeba kyslíku a jeho využití [7].

Ve srovnání se zdravými je vzestup enddiastolického, a tedy i tepového objemu u nemocných s HFpEF při snížené relaxaci LK omezen.

Srdeční výdej u nich pak více závisí na urychlení tepové frekvence. Právě chronotropní intolerance při zátěži může být u nemocných s HFpEF příčinou klinických projevů SS [4,7].

Vyšetření tkání získaných od nemocných s HFpEF ukazují, že možnou příčinou hypertrofické remodelace srdce a cév by mohla být nízká aktivita intracelulárních signálních drah oxidu dusnatého (NO) a NP. Tyto dráhy ovlivňují enzym guanylátcyklázu umožňující vznik cyklického guanozin-monofosfátu (cGMP), který aktivuje proteinkinázu G (PKG).

Pacienti s HFpEF prokazují sníženou aktivitu PKG v myokardu, zřejmě v důsledku relativně nízkých hladin NP. Dalším možným faktorem je i nedostatek NO způsobený pozánětlivým stavem. K diastolické dysfunkci některých starších pacientů s HFpEF může přispět rovněž depozice amyloidogenního proteinu transtyretinu (TTR) v myokardu [3]. Předpokládá se, že v progresi myokardiální fibrózy a zvyšující se tuhosti stěny LK u HFpEF se uplatňuje rovněž

www.kardiologickarevue.cz

Hypertenze a srdeční selhání

relativní tloušťka LK normální

zvýšená

normální

koncentrická remodelace

normální

masa LK zvýšená excentrická hypertofie

koncentrická hypertofie

Obr. 2. Variabilita změn geometrie levé komory při hypertenzi. Upraveno dle [2].

aktivace mineralokortikoidních receptorů.

U nemocných s hypertrofií LK a pozdějším symptomatickým SS byly zjištěny i vyšší hladiny tkáňového inhibitoru metaloproteinázy-1, které jsou spojeny se vzrůstající akumulací kolagenu. Ukázalo se, že rovněž sérové hladiny metaloproteinázy-2 a -9 a dále aminopeptidu prokolagenu typu 3 jsou nezávislými prediktory identifikujícími nemocné s HFpEF. Tato zjištění jasně prokazují, že progresivní změny v extracelulární matrix jsou pravděpodobně odpovědné za vyústění levokomorové hypertrofie do HFpEF [2].

Při hypertenzi a pozdějším SS se nemění jen struktura a funkce LK, ale i ostatních srdečních oddílů. Pokud je plicní arteriální tlak normální a není přítomno postižení LK, pak se zdá, že pravá komora srdeční (PK) slouží jen jako rezervoár a „potrubí“ pro odkysličenou krev. Avšak v patologických podmínkách mohou být změny její struktury a funkce ve srovnání s LK důležitějším ukazatelem progrese SS a prognózy nemocného. Vysvětlení lze hledat ve skutečnosti, že ve vzniknuvší dysfunkci PK se celkově sumarizují změny levokomorové systolické i diastolické dysfunkce. Systolická dysfunkce PK je přítomna u 20–30 % nemocných s HFpEF a bývá často asociována s fibrilací síní [6].

Srdeční síně jsou rovněž podstatně ovlivňovány změnami hemodynamické situace při hypertenzi a SS. U zdravých fungují jako nízkotlaký rezervoár krve během systoly komor.

Síňová dilatace je obvykle známkou vzrůstajícího komorového diastolického tlaku a je doprovázena zvýšenou plazmatickou koncentrací NP, jež je ukazatelem SS. Remodelace síní se jeví jako důležitý podnět pro vznik síňové fibrilace. U SS se vyskytuje velmi často a ob-

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(2): 93– 97

vykle zhoršuje hemodynamickou situaci nemocného. Fibrilace síní často předchází SS. Síňová dilatace s rostoucím objemem zabraňuje po určitou dobu vzestupu síňového tlaku během systoly komor. Tato důležitá funkce může být limitována síňovou hypertrofií a fibrózou, což snižuje compliance síňového myokardu. Kontraktilní funkce síní – ejekční frakce klesá jak při diastolické dysfunkci samotného síňového myokardu, tak při vzestupu enddiastolického tlaku v komoře. Dilatace levé síně u hypertoniků s HFpEF podobně jako zvýšení plicního arteriální tlaku (nad 35 mm Hg) koreluje s jejich zvýšeným enddiastolickým tlakem v LK [6,10].

Mnoho studií na zvířecích modelech i v klinice ukazuje, že koncentrická hypertrofie LK u hypertoniků může rovněž předcházet rozvoji HFrEF s dilatací LK (obr. 2). Progrese koncentrické hypertrofie do HFrEF byla také potvrzena u nemocných s aortální stenózou a hypertrofickou kardiomyopatií, u nichž běžně nacházíme supranormální kontrakční schopnost LK s vysokou hodnotou EF. Nicméně sofistikovaná měření a sledování vrcholové rychlosti zkrácení obvodového vlákna a napětí stěny LK potvrzují jemné abnormality systolické funkce u těchto nemocných navzdory normální či zvýšené hodnotě EF. Lze tedy vyvodit, že u nich proces postupného rozvoje HFrEF s dilatací LK zřejmě již začal probíhat [2].

Je celkem jasné, že progresi hypertenze do HFrEF urychlují a podmiňují event. klinické projevy ICHS, např. IM. Hypertrofie LK je rizikovým faktorem pro koronární postižení. Je provázena subklinickou koronární aterosklerózou, což dokumentují nálezy zvýšeného obsahu kalcia a probíhající zánětlivé procesy ve stěně koro-

nárních tepen. První echokardiografické studie dokumentovaly, že excentrická hypertrofie (podobně jako koncentrická hypertrofie) je stejně běžným nálezem u hypertenzní populace. Není však zcela jasné, zda u těchto nemocných koncentrická hypertrofie nepředcházela [3].

Hypertenze a akutní SS V poslední době se objevily některé studie, z jejichž výsledků vyplývá, že u nemocných s již rozvinutým akutním a snad i CHSS by vyšší TK mohl mít určitý ochranný vliv na mortalitu. Jde o tzv. reverzní epidemiologii. Výsledky studie EFICA prokazují, že anamnéza hypertenze, vysoký TK při příjmu do nemocnice a EKG známky hypertrofie LK snižují čtyřtýdenní mortalitu pacientů s kardiogenním šokem (nemocní bez akutního koronárního syndromu). Naopak studie SHOCK (nemocní s kardiogenním šokem při IM) ukazuje významně negativní roli hypertenze na zhoršení dlouhodobé mortality. Zdá se, že fenomén reverzní epidemiologie u akutního SS se opírá pouze o vstupní hodnoty TK při přijetí do nemocnice [1].

Registr AHEAD v ČR dokládá výskyt hypertenze u nemocných s akutním SS na 73,1 %, a je tak nejčastější komorbiditou u těchto nemocných. Hypertenzní krize jako vyvolávající příčina akutního SS se vyskytovala v 4,3 % [1].

Hodnota TK při přijetí u nemocných s akutním SS je významná pro krátkodobou hospitalizační mortalitu. Odráží tíži kardiogenního šoku, jež je v registru AHEAD nejsilnějším předpovědním faktorem mortality. Nízká hodnota TK při přijetí je nezávislým nepříznivým ukazatelem rovněž u nemocných bez kardiogenního šoku či plicního edému. Zdá se, že tento trend se uplatňuje i v dlouhodobé prognóze.

Je nutno ho však hodnotit jako nepřímý klinický ukazatel nízkého srdečního výdeje a kontraktilní rezervy myokardu, což je prognosticky zcela jiná situace než dlouhodobá zátěž KV systému při hypertenzi. Výsledky AHEAD totiž ukazují, že nemocní s dlouhodobou hypertenzí mají střednědobé přežití spíše horší ve srovnání s nemocnými bez hypertenze [1].

Léčba hypertenze u SS Léčba hypertenze u SS musí být komplexní a přitom diferencovaná. TK by měl být udržován dlouhodobě na požadovaných hodnotách tak, aby nekontrolovaná hypertenze nepřispěla ke vzniku symptomatického SS či již existující nepříznivý hemodynamický stav dále nezhoršovala. Antihypertenzní léčba by

95

Hypertenze a srdeční selhání

měla být sestavena rovněž podle převažujícího typu SS. Podle toho, zda se jedná o převážně systolickou dysfunkci u HFrEF, jejímž primárním postižením je narušená kontrakční schopnost komorového myokardu, nebo primární abnormalitou je diastolická dysfunkce u HFpEF či HFmrEF s limitovaným diastolickým plněním a zvýšenou tuhostí komorového myokardu. Právě převažující typ SS je pro výběr komplexní antihypertenzní léčby a zároveň terapie SS zřejmě jedním z nejdůležitějších faktorů [5,8].

Léčba hypertenze u HFrEF Základem antihypertenzní léčby hypertoniků s HFrEF je snížení jak předtížení – preloadu (ústup kongesce) nasazením diuretik, tak afterloadu – dotížení (zvýšení srdečního výdeje) vazodilatačními farmaky, zejména antagonisty renin-angiotenzin-aldosteronové osy (RAAS).

Podobně jako blokáda RAAS, tak i blokáda sympatoadrenálního systému betablokátory zlepšuje funkci LK a snižuje TK. Nedílnou součástí léčby HFrEF jsou i antagonisté mineralokortikoidních receptorů (MRA).

Diuretika užíváme především k léčbě symptomatického převodnění (plicní městnání, periferní otoky) a zároveň k dalšímu snížení TK u hypervolemických pacientů. Vhodné jsou kombinace kličkového diuretika s kalium šetřícími a thiazidovými diuretiky u hypertoniků se SS a otoky.

Inhibitory angiotenzin-konvertujícího receptoru (ACEI) jsou v léčbě SS i hypertenze používány více než 20 let. Kormě inhibice přeměny neaktivního angiotenzinu I na biologicky vysoce účinný angiotenzin II snižují degradaci bradykininu, který má příznivé vazodilatační a natriuretické účinky. ACEI zvyšují srdeční výdej, zmírňují symptomatické městnání a zpomalují progresi srdeční dysfukce. Prokazatelně snižují celkovou mortalitu i morbiditu nemocných ve všech stadiích SS. Antagonisté receptoru AT1 angiotenzinu II (ARB) nejsou lepší v léčbě hypertenze ani ve snížení mortality nemocných ve srovnání s ACEI. Jejich využití zůstává alternativou pro nemocné, kteří netolerují léčbu ACEI (dráždivý kašel až u 10 % pacientů užívajících ACEI).

Betablokátory, zejména karvedilol, metoprolol, bisoprolol a nebivolol, snižují celkovou i KV mortalitu, snižují riziko náhlé smrti redukcí výskytu maligních arytmií a rovněž zpomalují progresi SS. Spolu s ACEI je v tomto směru jejich účinek aditivní. Zahajujeme léčbu

96

co nejnižší dávkou s titrací do dávky co nejvyšší doporučené, ale tolerované.

MRA pro aldosteron – spironolakton (u jedinců s gynekomastií selektivní blokátor receptoru pro aldosteron – eplerenon, studie EMPHASIS-HF) u pacientů v pokročilém stadiu CHSS v kombinaci s ACEI a kličkového diuretika furosemidu prokazatelně zlepšují prognózu nemocných. Snižují celkovou mortalitu, riziko náhlé srdeční smrti, úmrtí z progrese SS a riziko hospitalizace.

Blokátory kalciového kanálu – amlodipin a felodipin – nesnižují srdeční funkci a nezvyšují mortalitu. Zdá se, že jsou bezpečné a dobře tolerované v léčbě pacientů s hypertenzí a koexistujícím SS. Mezi poměrně nové léky ve farmakoterapii SS patři ivabradin zpomalující aktivitu sinusového uzlu, a tím snižující tepovou frekvenci.

Má příznivý efekt na mortalitu a morbiditu nemocných s HFrEF (studie SHIFT publikována v roce 2010). V roce 2014 byly prezentovány výsledky studie PARADIGM-HF [9] prokazující příznivý efekt kombinovaného preparátu sakubitril-valsartan (angiotenzin receptor/neprilysin inhibitor – ARNI) na snížení KV i celkové mortality [9,10].

Léčba hypertenze a HFpEF Optimální léčba hypertenze u nemocných s HFpEF je nejasná. Léčebné strategie, které byly u pacientů s HFrEF spojeny se sníženou nemocností a se zlepšením prognózy, se ukázaly být u nemocných s HFpEF neúspěšné. Jen pacienti s HFmrEF reagovali lépe na účinek spironolaktonu ve srovnání s nemocnými s EF nad 0,50. U symptomatických nemocných s projevy městnání lze užít diuretika a event. venodilatační farmaka. Avšak často pak pozorujeme, že u jedinců s malou tuhou LK při takto léčbou navozené podstatné redukci preloadu klesá významně plnění LK, a tedy srdeční výdej, a nemocný může být těžce hypotenzní. Nejúspěšnějším preventivním a léčebným opatřením hypertoniků s diastolickou dysfunkcí a popř. již s HFpEF je regrese hypertrofie LK důslednou léčbou hypertenze [5].

Prevence SS Vzniku SS lze zabránit nebo ho alespoň oddálit jak důslednou kontrolou všech ovlivnitelných rizikových faktorů, tak léčbou asymptomatické systolické dysfunkce LK. Ze závěrů mnoha klinických studií vyplývá, že kontrola arteriální hypertenze snižuje nebo zpožďuje vznik SS a prodlužuje

život hypertonikům. Téměř všechny hlavní skupiny antihypertenziv se ukázaly být v tomto směru účinné – diuretika, ACEI, sartany, blokátory kalciových kanálů a betablokátory. Zatím není zcela jednotný názor na cílové hodnoty TK. Nedávno zveřejněné závěry klinické studie SPRINT potvrdily, že léčba hypertenze u starších jedinců (75 let a více) nebo u osob s vysokým rizikem, bez cukrovky, podstatně snižující TK hluboko pod cílové hodnoty (systolický TK < 120 mm Hg vs. systolický TK < 140 mm Hg) zmenšuje riziko KV onemocnění, úmrtí a hospitalizace pro SS [11].

Nové a dnes již v klinické praxi běžně zavedené perorální antidiabetikum empagliflozin (inhibitor sodíko-glukózového kotransportéru v ledvinách) snižuje TK a zlepšuje prognózu – pokles celkové mortality a počtu hospitalizací pro SS u nemocných s diabetes mellitus 2. typu.

Kouření nesporně zvyšuje KV riziko, i když nebylo jasně prokázáno, že zanechání kouření přímo snižuje riziko vzniku SS. Mírná konzumace alkoholu (do sedmi drinků týdně) znamená nejnižší riziko rozvoje SS, větší příjem může naopak podnítit vznik dilatační alkoholové kardiomyopatie. Vyšší dávky tělesné aktivity (větší než dosud doporučovaná minimální zátěž) rovněž snižují riziko SS. Léčba statiny redukuje výskyt KV příhod a mortalitu. Zabraňuje SS či oddaluje jeho vznik. Pozitivní preventivní účinky léčby ACEI betablokátory na vznik a vývoj SS jsou rovněž dnes nesporné.

Primární koronární angioplastika u STEMI (akutní IM s elevací úseku ST) zmenšuje velikost infarktové nekrózy, a tím snižuje riziko následné remodelace LK s pozdějším rozvojem HFrEF. Stejně tak zahájení léčby ACEI, betablokátory, MRA a statiny časně po prodělaném IM, zejména je-li provázen systolickou dysfunkcí LK, podstatně redukuje riziko hospitalizací pro SS a mortalitu [5,9,10].

Literatura 1. Felšöci M, Špinar J. Hypertenze a akutní srdeční selhání. In: Jiří Widimský jr. Arteriální hypertenze – současné klinické trendy XIV. Praha: Triton, 2016.

2. Drazner MH. The progression of hypertensive heart disease. Circulation 2011; 123(3): 327–334. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.845792.

3. Hwang SJ, Melenovsky V, Borlaugh BA. Implications od coronary artery disease in heart failure with preserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol 2014; 63 (25 Pt A): 2817–2827. doi: 10.1016/j. jacc.2014.03.034.

www.kardiologickarevue.cz

Hypertenze a srdeční selhání

4. Redfield MM. Heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2016; 375(19): 1868–1877.

5. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC).

Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2016; 37(27): 2129–2200. doi: 10.1093/eurheartj/ ehw128.

6. Cleland JG. Cardiac remodeling: what has changed over the past 10 years? Dialogues Cardiovasc Med 2015; 20: 85–104.

7. Borlaugh BA, Lam CS, Roger VL et al. Contractility and ventricular systolic stiffening in hypertensive heart disease: insights into pathogenesis of

heart failure with preserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol 2009; 54(5): 410–418. doi: 10.1016/j. jacc.2009.05.013.

8. James PA, Oparil S, Carter BL et al. 2014 Evidence-based guideline for management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA 2014; 311(5): 507–520. doi: 10.1001/jama.2013.284427.

9. McMurray JJ, Packer M, Desai AS et al. PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensin-neprilysin inhibitor versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014; 371(11): 993–1004. doi: 10.1056/NEJMoa1409077.

10. Hradec J. Sacubitril/valsartan – nový duální inhibitor neprilysinu a receptorů pro angiotensin II. Remedia 2016; 26: 102–108.

11. Wright JT, Williamson JD, Whelton PK et al.

The SPRINT Research Group. A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control. N Engl J Med 2015; 373(22): 2103–2116. doi: 10.1056/NEJMoa1511939.

Doručeno do redakce: 28. 5. 2017 Přijato po recenzi: 8. 6. 2017

doc. MU Dr. Mojmír Blaha, CSc. www.fnusa.cz mojmir.blaha@fnusa.cz

www.amreview.cz Navštivte nové webové stránky AM Review

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(2): 93– 97

97

Hypertenze a ischemická choroba srdeční – dva nebezpeční sourozenci J. Špác II. interní klinika LF MU a FN Brno

Souhrn Epidemiologické studie ukazují vazbu mezi hypertenzí a ischemickou chorobou srdeční (ICHS) a hypertenze je hlavní nezávislý rizikový faktor pro rozvoj kardiovaskulárních onemocnění vč. infarktu myokardu. Zvýšení krevního tlaku také zvyšuje koronární arteriosklerózu a kombinace myokardiálních a koronárních faktorů zvyšuje riziko infarktu myokardu a arytmií. Primárním cílem léčby hypertenze u pacientů s ICHS je modifikace rovnováhy mezi přívodem a poptávkou kyslíku myokardu pro zlepšení symptomů a snížení kardiovaskulárních příhod. V tomto přehledu se diskutuje o tom, které antihypertenzní léky by měly být použity u pacientů, u kterých byla zjištěna ICHS s anginou pectoris, u pacientů s akutními koronárními syndromy a infarkt myokardu. Vhodná léčba by měla zahrnovat betablokátory, inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu nebo blokátory receptoru angiotenzinu a blokátory kalciového kanálu. U pacientů s akutním koronárním syndromem byla mezi hodnotami krevního tlaku a rizikem budoucích kardiovaskulárních příhod zjištěna závislost ve tvaru J nebo U, což naznačuje, že příliš nízký krevní tlak může být nebezpečný pro nemocné s těžší formou koronární obstrukce.

Klíčová slova ischemická choroba srdeční – hypertenze – angina pectoris – akutní koronární syndromy – léčba hypertenze

Hypertension and ischaemic heart disease – dangerous siblings Abstract Epidemiological studies suggest a strong association between hypertension and ischaemic heart disease (IHD), and hypertension is a major independent risk factor for the development of cardiovascular disease (CVD), including myocardial infarction (MI). Increased blood pressure (BP) also enhances coronary arteriosclerosis, and the combination of myocardial and coronary effects increases the risk of myocardial infarction and arrhythmias. The primary objective of the management of hypertension in patients with IHD is modification of the balance between myocardial oxygen supply and demand to improve the symptoms and reduce future cardiovascular adverse events. This review discusses which antihypertensive drugs should be used in patients who have been diagnosed with IHD with angina pectoris, in those with acute coronary syndromes and MI. Appropriate management should include beta-blockers, angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers and calcium channel blockers. In post-acute coronary syndrome (ACS) patients, a J- or U-shaped curve association existed between BP and the risk of future cardiovascular events, which suggests that too low a pressure may be dangerous in patients with a severe form of coronary atherosclerosis.

Keywords ischaemic heart disease – hypertension – angina pectoris – acute coronary syndromes – treatment of hypertension

Při rozvoji aterosklerotického procesu, který vede k ischemii orgánů, hraje významnou roli krevní tlak (TK), můžeme říci, že ischemická choroba srdeční (ICHS) je aterosklerotickým důsledkem hypertenze. Ateroskleróza se jen vzácně objevuje v těch částech krevního řečiště, kde je nízký TK, např. v plicních tepnách.

Přítomnost hypertenze zvyšuje riziko vzniku manifestní ICHS a zvyšování hodnoty systolického krevního tlaku (TKs) je provázeno zvyšováním kardiovaskulární (KV) morbidity i mortality, které narůstá kontinuálně s výškou TK, a to již v rozmezí tzv. vysokých normálních hodnot (TKs 130–139 mm Hg nebo diastolický krevní tlak (TKd) 85–89 mm Hg). Riziko

98

KV onemocnění se zdvojnásobuje s každým zvýšením TKs o 20 mm Hg. Prediktivní význam TKs a TKd pro rozvoj aterosklerózy je závislý na věku. U osob mladších 50 let má hlavní význam hodnota TKd, u osob nad 60 let má hlavní význam hodnota TKs, hodnota TKd má inverzní vztah k výskytu koronárních příhod a pulzní tlak je v této skupině nejlepší prediktor koronární příhody [1]. Některé práce ukazují, že centrální TKs a centrální pulzní tlak naměřené neinvazivně mají užší vztah k poškození cílových orgánů vč. myokardu než TK naměřený na paži. Hypertenze se jen vzácně vyskytuje izolovaně od ostatních rizikových faktorů aterosklerózy. Již od dob Fra-

minghamské studie je známo, že hypertenzi doprovází (a často ji i předchází) řada metabolických poruch – dyslipidemie, poruchy glukózového metabolizmu, abdominální obezita, hyperinzulinemie a hyperurikemie (což shrnuje do pojmu metabolický syndrom), které s dalšími rizikovými faktory aterosklerózy vedou k cévnímu poškození. Z klinického pohledu je nutno tedy pohlížet na hypertenzi a aterosklerózu jako na dvě různá onemocnění, která mohou mít společné rizikové faktory. Populační studie INTERHEART ukázala, že plných 50 % rizika ICHS je způsobeno hypercholesterolemií, na hypertenzi pak připadá dalších 25 % [2].

www.kardiologickarevue.cz

Hypertenze a ischemická choroba srdeční – dva nebezpeční sourozenci

ICHS je podmíněna zúžením koronárních arterií (v drtivé většině aterosklerotického původu), omezuje myokardiální prokrvení, a tím snižuje dodávku kyslíku k srdečním buňkám. Naproti tomu systémová hypertenze zvyšuje spotřebu kyslíku v důsledku nadměrného odporu periferie během systoly levé komory (LK) vedoucí k hypertrofii LK srdeční.

Kombinace dvou protichůdných dějů – snížené dodávky kyslíku a zvýšení spotřeby kyslíku myokardem – vysvětluje, proč hypertenzní nemocní mají více ischemií srdečního svalu než normotonici. Srdeční perfuze probíhá téměř výhradně během diastoly srdečního cyklu a TKd je vlastně perfuzní tlak. Koronární autoregulace krevního toku je rychlá (15–30 s) a snížení průtoku vyvolá vazodilataci cév s cílem udržet průtok. U nemocného s hypertonickou přestavbou srdečního svalu je za klidových podmínek průtok krve srdcem přibližně stejný jako u normotonika, tj. 70 ml/min/100 g, ale je výrazně snížená koronární rezerva (tj. schopnost vazodilatace koronárního řečiště) v důsledku hypertrofie a fibrózy myokardu. Autoregulace v subendokardu je posunuta směrem k vyšším hodnotám tlaku (v experimentu o 1/3–1/2 – tzn. je třeba vyššího TKd k udržení dostatečné perfuze) [3].

Tlakové přetížení spolu s patologickými humorálními změnami vede nejen k hypertrofii LK srdeční, ale i k poškození a remodelaci cévního systému postihující všechny složky cévní stěny (endotel, cévní svalovina) na více úrovních (elastické, muskulární cévy i mikrocirkulace). Významnou roli v rozvoji periferní cévní rezistence hraje endotelová dysfunkce, která se může podílet na vzniku ischemie myokardu za přítomnosti nebo i nepřítomnosti aterosklerózy. Hypertenze přímo akceleruje aterosklerotický proces v koronárních tepnách zvýšením transmurálního tlaku, zesílením mechanického stresu a větším napětím cévní stěny. Rostoucí napětí její stěny a třecí síly podmiňují nadměrnou proliferaci, hypertrofii a hyperplazii buněk hladkého svalstva cévní stěny. Zvyšuje se tloušťka cévní stěny, klesá její vazodilatační kapacita a urychluje se tvorba aterosklerotických plátů. Nejvíce citlivé k porušené perfuzi jsou subendokardiální oblasti myokardu a v těchto oblastech, zvláště v přítomnosti hypertrofie LK srdeční, dochází ke sníženému perfuznímu tlaku ve srovnání s oblastmi subepikardiálními. Nepoměr mezi přívodem kyslíku a spotřebou kyslíku srdečním svalem při hypertrofii LK může vést k relativnímu snížení srdeční perfuze se vznikem ischemie myo-

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(2): 98– 101

kardu i při menším stupni koronární aterosklerózy, která by jinak ischemii nevyvolávala. Syndrom bolesti na hrudníku charakteru anginy pectoris bez přítomnosti angiograficky dokumentované koronární nemoci (syndrom X) byl přisuzován abnormální vazokonstrikci v koronární mikrocirkulaci. Hypertonici mají také častější výskyt epizod němé ischemie způsobené snížením koronární rezervy, endoteliální dysfunkcí a poruchami funkce autonomního nervového systému.

Diagnostika ICHS u hypertoniků Klinický obraz chronické ICHS u hypertoniků se neliší od nemocných s normotenzí. U hypertoniků se závažnějším stadiem onemocnění (při hypertrofii LK srdeční) jsou často na EKG nacházeny změny v repolarizační fázi, zejména negativní vlny T a ST deprese ve svodech zobrazující laterální stěnu LK, které jsou výrazem systolického přetížení LK. Tento obraz může někdy činit obtíže při diferenciální diagnostice infarktu myokardu (IM) bez ST elevací. Také interpretace zátěžového EKG je při klidových změnách EKG křivky s depresemi ST ve svodech V5 a V6 obtížnější, s nižší specificitou vyšetření. Zátěž u hypertoniků jen akcentuje klidové změny úseku ST a prohloubení ST depresí na 2 mm a hlubší horizontální nebo sestupné vzniklé při zátěži lze považovat za známky pozitivního zátěžového testu. Zátěžový test bývá navíc často nediagnostický, protože bývá přerušen pro hypertenzní reakci, a také současná antihypertenzní medikace (betablokátory, blokátory kalciových kanálů, diuretika s možnou hypokalemií) ovlivňuje jeho výtěžnost. Hypertrofie LK srdeční snižuje také výtěžnost scintigrafie myokardu. Pokud přetrvávají diagnostické rozpaky po provedení zátěžového testu nebo po scintigrafickém vyšetření u hypertoniků s bolestí na hrudníku, je často nezbytné koronarografické vyšetření koronárních tepen.

Vliv antihypertenzní léčby na ICHS Klinické studie ukázaly, že účinná antihypertenzní léčba snižuje riziko IM o 15–25 %, což je méně než snížení cévní mozkové příhody (CMP) (35–40 %) nebo výskytu srdečního selhávání (až 64 %) [4]. Například 10mm Hg snížení TKs (nebo až 5mm Hg snížení TKd) je spojeno s 50–60% snížením rizika úmrtí na CMP a 40–50% snížením rizika úmrtí na ICHS u osoby ve středním věku, podobné hodnoty jsou jen poněkud menší u starších osob [1].

Pokles rizika KV komplikací je pravděpodobně důsledkem spíše vlastního poklesu TK než specifických vlastností jednotlivých skupin antihypertenziv.

Cílové hodnoty TK u chronických forem ICHS Na jaké hodnoty máme snižovat TK, aby snížení KV komplikací bylo co největší, zatím s jistotou nevíme. Současná doporučení určují cílový TK u hypertoniků s ICHS na hodnotu < 140/90 a u rizikových nemocných po srdečním infarktu < 130/80 mm Hg [5]. Randomizované studie provedené u všeobecné populace v dřívější době ukázaly efekt při snížení < 150 mm Hg. Otázka, zda snižováním TK na velmi nízké hodnoty můžeme nemocnému zvýšit riziko KV příhod – zda existuje tzv. fenomén J křivky mezi KV mortalitou a hodnotami TK – zůstává předmětem diskuzí. Tento jev je nejpravděpodobnější u nemocných s pokročilou koronární aterosklerózou nebo těžkou hypertrofií LK, kde teoreticky hrozí hypoperfuze koronárního řečiště, avšak ani u těchto nemocných nejsou výsledky studií jednoznačné [6]. Ve studiích zabývajících se přísnou kontrolou TK u zvlášť rizikových nemocných (osob s manifestní aterosklerózou – kde můžeme předpokládat fenomém J křivky) byly hodnoty TK dosaženého léčbou velmi rozdílné, a proto u nich nelze jednoznačně určit hodnotu cílového TK. Dodatečně provedené analýzy (tzv. post hoc analýzy) některých velkých klinických studií naznačily, že snížení TKs na hodnoty < 120–125 mm Hg nebo nižší a TKd < 70–75 mm Hg může být spojeno se zvýšeným výskytem koronárních příhod. Předpokládáme, že cílová hodnota se pohybuje kolem 130/80 mm Hg. Některé studie neprokázaly existenci J křivky, např. studie CAMELOT, hodnotící změny aterosklerotického procesu v tepnách, ukázala zmenšení objemu ateromu při cílových hodnotách pod 120/80 [7]. Nejnovější studie SPRINT prokázala výhody snížení TK pod 130/80 mm Hg u nediabetické populace s vysokým kardiovaskulárním rizikem (graf 1) [8].

Proto se doporučuje individualizovaný přístup k těmto nemocným ovlivněný věkem, závažností ischemie, funkcí LK srdeční, vlastnostmi elastických tepen, pulzovým tlakem a stupněm generalizace aterosklerozy. U nemocných ve vyšším věku a s významnou těžší formou obstrukce koronárních tepen je vhodná opatrnost při snižování TK. Pokud TKd při léčbě klesá pod 65 mm Hg, nemu-

99

Hypertenze a ischemická choroba srdeční – dva nebezpeční sourozenci

síme v takové situaci trvat na dosažení cílové hodnoty TKs. U hypertoniků s ICHS je nutno také udržovat cílovou, ideální tepovou frekvenci (tachykardie zvyšuje spotřebu kyslíku myokardem) v rozmezí 50–60/min. Klinické studie prokázaly, že zpomalení tepové frekvence zlepšuje přežívání nemocných s IM a hypertenzí.

KV riziko

ano J křivka pro ICHS 12 studií 70 178 nemocných

Výběr přípravků U hypertoniků s anginou pectoris je výhodná kombinace betablokátoru s blokátorem kalciového kanálu, optimálně s amlodipinem, která vedle antihypertenzního účinku sníží výskyt stenokardií a zlepší toleranci zátěže. Pozitivní dopad na prognózu nemocných s chronickými formami ICHS, zejména po IM, mají nejen betablokátory, ale i ACE inhibitory, konkrétně perindopril či ramipril, nebo sartany, konkrétně telmisartan. Optimální volbou antihypertenziv při ICHS se z tohoto hlediska jeví kombinace ACE inhibitorů, betablokátoru a blokátoru kalciového kanálu dihydropyridinové řady (nejlépe amlodipinu). Po IM léčeném primární angioplastikou je délka podávání betablokátorů vhodná po dobu 1 roku až 3 let, u hypertoniků možná déle [9]. Pokud jsou u nemocných betablokátory kontraindikovány nebo nejsou tolerovány, lze alternativně při normální funkci LK použít verapamil nebo diltiazem nebo přípravky se specifickou inhibicí If kanálu sinusového uzlu (ivabradin). Současnému použití betablokátoru s verapamilem či diltiazemem se raději vyhneme pro riziko síňokomorových převodních blokád. V situacích, kdy potřebujeme zpomalit síňokomorové vedení (zejména při fibrilaci síní s rychlou odpovědí komor), snížit komorovou dráždivost či zpomalit tvorbu vzruchu v sinusovém uzlu, může být naopak tato kombinace za předpokladu dobré monitorace přínosná.

Léčba přidružených rizikových faktorů Antiagregační léčba, zvláště nízká dávka kyseliny acetylsalicylové, by měla být podávána pacientům s hypertenzí a ICHS. Studie HOT (Hypertension Optimal Treatment) prokázala, že podávání 75 mg kyseliny acetylosalicylové dobře léčeným hypertonikům snižuje výskyt IM o 36 % [10]. U všech hypertoniků s manifestním KV onemocněním by měla být zavedena léčba statiny a snaha o eliminaci všech ovlivnitelných rizikových faktorů. Léčba hypercholesterolemie u hypertoniků sníží riziko ICHS o 35–40 % [11].

100

ne J křivka pro ICHS není potvrzena 6 studií 81 736 nemocných

70 mm Hg

100 mm Hg

rizikový faktor = hodnoty TK

Graf 1. Možný vztah mezi KV rizikem a snížení TKd u nemocných s chronickou ICHS. Rozsah TKd, kde se objevuje zlom J křivky [7].

KV – kardiovaskulární, ICHS – ischemický choroba srdeční, TKd – diastolický krevní tlak

Tab. 1. Přehled parenterálních antihypertenziv používaných u akutního koronárního syndromu.

Látka

Dávkování

Název přípravku

nitroglycerin

1–10 mg/hod

Nitropohl, Perlinganit

izosorbit-dinitrát

2–10 mg/hod

Isoket

nitroprusid sodný

0,25–10 μg/kg/min

od roku 2013 není registrovaný v ČR

enalaprilát

úvod 1,25 mg, dále 1,25–5 mg denně

Enap 1,25 mg/1 ml

urapidil

úvod 10–50 mg, dále 9–30 mg/hod

Ebrantil

labetalol

úvod 20–80 mg, dále 60–120 mg/hod

v této indikaci nedostupný v ČR

metoprolol

úvod 5 mg, dále 1–2 mg/min

Betaloc

esmolol

úvod 100–200 mg dále 100–500 μg/kg/min

Esmocard

Hypertenze a akutní koronární syndrom Hypertenze je přítomna u 40–60 % nemocných s akutním koronárním syndromem (AKS) v závislosti na věku [12]. Vztah mezi hypertenzí a AKS je obousměrný. Zhoršená kompenzace TK při akutních hypertenzních stavech může být spouštěcím faktorem rozvoje AKS z důvodu dlouhotrvající, dosud nediagnostikované hypertenze a naopak akutní koronární příhoda může být provázena vzestupem TK díky akutnímu stresu. Je to velice nevýhodná reakce, poněvadž zvyšuje nároky na spotřebu kyslíku v myokardu a zvětšuje rozsah ischemie. Někdy hypertenzní reakce provází i akutní stresovou kardiomyopatii

(KMP) – Tako-tsubo KMP. Vliv hypertenze jako rizikového faktoru na průběh AKS neposkytuje jednoznačné výsledky. Někteří autoři ukazují zhoršení prognózy u hypertoniků, někteří autoři naopak příznivější hospitalizační průběh než normotonici, ale horší dlouhodobý osud nemocných [13,14]. Prognóza je možná závislá na TK v době příhody, kdy má mortalitní křivka charakter písmene U nebo J s optimální hodnotou mezi 130 a 140 mm Hg pro TKs a 80 a 90 mm Hg pro TKd [15]. Zvýšený TK až do hodnot TKs 160–170 mm Hg pravděpodobně neovlivňuje nepříznivě prognózu, jak ukázala populační studie u nemocných s STEMI. Naopak při poklesu TK může dojít ke kritickému poklesu systémového arteriálního

www.kardiologickarevue.cz

Hypertenze a ischemická choroba srdeční – dva nebezpeční sourozenci

tlaku, který povede ke snížení koronárního průtoku s vyčerpáním autoregulačních mechanizmů v subendokardiální vrstvě. Protektivní vliv vyššího TK u hypertoniků je obtížně vysvětlitelný. Na tomto fenoménu se může podílet předchozí léčba hypertenze s použitím řady kardioprotektivních farmak jako betablokátory či blokátory renin-angiotenzin-aldosteronového systému. V dlouhodobém sledování nemocných s hypertenzí a ICHS tento efekt ale mizí a prognóza hypertoniků je horší, zvláště pokud se u nich vyskytují další rizikové faktory jako např. diabetes mellitus [16].

U pacientů s akutním IM a velmi vysokým TK jednoznačně preferujeme primární koronární angioplastiku. Léčba vysokého TK musí být opatrná, neboť nadměrný pokles TK zhoršuje koronární průtok, na druhé straně zvýšený TK zvětšuje srdeční práci. Obě dvě situace zvětšují rozsah ischemie. Iniciálním cílem léčby proto není normalizovat TK, ale snížit jej kontrolovaným způsobem k hodnotám TKd 100–110 mm Hg a TKs 160–170 mm Hg bez redukce koronárního průtoku. Léčba hypertenze a hypertenzní krize v časné fázi AKS je založena na podávání nitrátu a selektivního beta-1 betablokátoru i.v. (např. metoprolol, esmolol) s respektováním kontraindikací této léčby. Opatrnost při podání betablokátoru je na místě zejména u pacientů v akutní fázi IM s tendencí k bradykardii, nově vzniklou poruchou komorového vedení a manifestním srdečním selháním. Infuze s nitroglycerinem nebo izosorbit-dinitrátem má nejbezpečnější profil a je doporučována jako léčba první volby. Obě látky způsobují v nízkých dávkách (5 mg/min) venózní dilataci a se zvyšující se rychlostí infuze (titrace obvykle každých 3–5 min) se objevuje též arteriolární dilatace. Nitroprusid sodný, který snižuje jak preload, tak afterload, v dávce 3–8 mg/kg, je vyhrazen pro pacienty v těžkém plicním edému a také s podezřením na aortální disekcí nebo s prokázanou aortální disekcí (v kombinaci s betablokátory) a velmi vysokým TK nereagujícím na jinou antihypertenzní léčbu. Pacienti s vysokým TK, tachykardií a IM hemodynamicky stabilní bez známek srdečního selhání mohou být iniciálně bez-

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(2): 98– 101

pečně léčeni beta1 selektivním betablokátorem (např. bisoprolol) v nízké dávce. Své místo zde může mít použití ultrakrátce působících betablokátorů typu esmololu, jehož účinky jsou relativně snadno kontrolované, a tím se můžeme vyhnout nežádoucím účinkům (bradykardie, síňokomorové blokády, bronchospazmus), jak ukázala studie BEAT-AMI [17]. Jako alternativu výše uvedeným přípravků můžeme použít i parenterální ACE inhibitor nebo urapidil, které vedle snížení periferní cévní rezistence nevyvolávají reflexní tachykardii zvyšující spotřebu kyslíku v myokardu.

Literatura 1. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N et al. Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360(9349): 1903–1913.

2. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S et al. The INTERHEART Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case control study. Lancet 2004; 364(9438): 937–952.

3. Davies JE, Whinnett ZI, Francis DP et al. Evidence of a dominant backward-propagating “suction” wave responsible for diastolic coronary filling in humans, attenuated in left ventricular hypertrophy. Circulation 2006; 113(14): 1768–1778.

4. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR et al. The seventh report of the joint national committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure: the JNC 7 Report. JAMA 2003; 289(19): 2560–2572.

5. Rosendorf C. Treatment of hypertension in patients with coronary artery disease. a case-based summary of the 2015 AHA/ACC/ASH Scientific Statement. Am J Med 2015; 129(4): 372–378. doi: 10.1016/j.amjmed.2015.10.045.

6. Chrysant SG, Chrysant GS. Effectiveness of lowering blood pressure to prevent stroke versus to prevent coronary events. Am J Cardiol 2010; 106(6): 825–829. doi: 10.1016/j.amjcard.2010.05.006.

7. Sipahi I, Tuzcu EM, Schoenhagen P et al. Effects of normal, prehypertensive, and hypertensive blood pressure levels on progression of coronary atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 2006; 48(4): 833–838.

8. Wright JT Jr, Williamson JD, Whelton PK et al. The SPRINT Research Group. A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control. N Engl J Med 2015; 373(22): 2103–2116. doi: 10.1056/ NEJMoa1511939.

9. Widimský P, Kala P, Rokyta R. Souhrn Doporučených postupů ESC pro diagnostiku a léčbu pacientů s akutním infarktem myokardu s elevacemi úseků ST z roku 2012. Cor Vasa 2012; 54(9–10): 447–463.

10. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG et al.

Effect of intensive blood pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet 1998; 351(9118): 1755–1762.

11. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR et al. The ASCOT Investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower -than average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial.

Lancet 2003; 361(9364): 1148–1158. doi: 10.1016/ S0140-6736(03)12948-0.

12. Willich SN, Müller-Nordhorn J, Kulig M et al. Cardiac risk factors, medication, and recurrent clinical events after acute coronary disease: a prospective cohort study. Eur Heart J 2001; 22(4): 307–313.

13. Thune JJ, Signorovitch J, Kober L et al. Effect of antecedent hypertension and follow-up blood pressure on outcomes after high-risk myocardial infarction. Hypertension 2008; 51(1): 48–54.

14. Abrignani MG, Dominguez LJ, Biondo G et al.

In-hospital complications of acute myocardial infarction in hypertensive subjects. Am J Hypertens 2005; 18(2 Pt 1): 165–170.

15. Bangalore SJ, Qin S, Sloan SA et al. What is the optimal blood pressure in patients after acute coronary syndromes?: relationship of blood pressure and cardiovascular events in the pravastatin or atorvastatin evaluation and infection therapy-thrombolysis in myocardial infarction (PROVE IT-TIMI) 22 trial.

Circulation 2010; 122(21): 2142–2151. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.109.905687.

16. Lingman M, Herlitz J, Bergfeldt L et al. Acute coronary syndromes – the prognostic impact of hypertension, diabetes and its combination on long-term outcome. Int J Cardiol 2009; 137(1): 29–36. doi: 10.1016/j.ijcard.2008.05.055.

17. Er F, Dahlem KM, Nia AM et al. Randomized control of sympathetic drive with continuous intravenous esmolol in patients with acute st-segment elevation myocardial infarction. JACC Cardiovasc Interv 2016; 9(3): 231–240. doi: 10.1016/j.jcin.2015.10.

035.

Doručeno do redakce: 18. 5. 2017 Přijato po recenzi: 1. 6. 2017

doc. MUDr. Jiří Špác, CSc. www.fnbrno.cz jiri.spac@fnbrno.cz

101

Léčba hypertenze ve stáří I. Řiháček II. interní klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Souhrn V současné době žije v České republice 1,93 milionu osob starších 65 let a 420 tisíc osob starších 80 let. Hypertenze je jedním z nejzávažnějších rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění. S rostoucím věkem narůstá její prevalence a zvyšuje se počet dalších rizikových faktorů a přidružených onemocnění.

Hypertenze je charakterizována snížením elasticity velkých tepen a zvýšením hodnot systolického a pulzního tlaku. Cílové hodnoty tlaku jsou u starších osob (65–80 roků) pod 140/90 mm Hg, u velmi starých osob (nad 80 roků) pod 150/90 mm Hg. V léčbě používáme všech pět základních skupin léků s preferencí nižších dávek ve fixních kombinacích. Větší vliv na snížení hodnot systolického a pulzního tlaku mají diuretika a dlouhodobě působící blokátory kalciových kanálů.

Správně zvolená léčba snižuje výskyt kardiovaskulárních příhod a prodlužuje aktivní život starších osob.

Klíčová slova hypertenze – stáří – demografie – patofyziologie – kardiovaskulární riziko – léčba

Treatment of hypertension in the old and very old Abstract At present there are 1.93 million people aged over 65 years and 420,000 people aged over 80 years in the Czech Republic. Hypertension is one of the major risk factors of cardiovascular disease. Its prevalence increases with age and so does the number of other risk factors and comorbidities. Hypertension is characterised by reduced elasticity of large arteries and increased systolic and pulse pressure. The target levels of blood pressure are below 140/90 mmHg for persons aged 65–80, and below 150/90 mmHg in persons over 80 years. All five recommended groups of drugs are used in the treatment, preferably at lower doses and in fixed combinations. Diuretics and long-acting calcium channel blockers are most effective in reducing systolic and pulse pressure. An appropriate treatment of hypertension reduces the incidence of cardiovascular events and prolongs active life in the elderly.

Keywords hypertension – the old and very old – demography – pathophysiology – cardiovascular risk – treatment

Úvod Hypertenze je jedním z nejzávažnějších rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění (KVO). S rostoucím věkem narůstá její prevalence a zvyšuje se počet dalších rizikových faktorů a přidružených onemocnění. V ČR umírá na KVO 43 % obyvatel (42 % mužů a 45 % žen) [1].

Přes pokroky a zlepšení výsledků léčby nejzávažnějších KVO, jako je infarkt myokardu (IM) a cévní mozková příhoda (CMP), zůstávají tato onemocnění nejčastější příčinou invalidity a úmrtnosti.

Oproti rozvinutým zemím Evropy a Ameriky je u nás posunuta hranice vzniku ischemické choroby srdeční (ICHS) přibližně o 5 let do nižších věkových kategorií (55–60 roků), stejně jako průměrný věk dožití 76 let u mužů a 82 u žen [1].

Je tedy pochopitelné, že musíme klást důraz zejména na primární prevenci (předcházení těchto nemocí) s cílem kvalitně prodloužit aktivní věk naší populace. V klinických studiích je dobrým ukazatelem prodloužení věku dožití pokles celkové mortality. Moderní, cílená léčba

102

hypertenze a přidružených nemocí je jedním z těchto opatření.

Demografie V současné době (2015) žije v ČR 1,93 milionu obyvatel starších 65 let, což činí asi (18 %) populace (muži 15,5 %, ženy 21 %). Obyvatel starších 80 let žije v ČR 420 tisíc. V roce 2050 budou 3 miliony obyvatel starších 65 roků (1/3 populace) a asi 800 tisíc osob starších 80 let (tab. 1) [1].

Věkové kategorie Se zvyšujícím se průměrným věkem populace se posunuje hranice mezi středním věkem

a stářím. Vzniká nová kategorie seniorů nad 80 roků. Za starší jednice jsou považovány v současnosti osoby ve věku mezi 65 a 80 lety.

Za velmi staré jedince jsou považovány osoby nad 80 roků. Toto dělení nelze vztáhnout na celou populaci. Řada osob nad 80 roků je velmi vitálních, mají nižší biologický věk, naopak někteří jedinci ve věku 65 roků jsou zcela invalidní a odkázáni na pomoc jiných. Více informací z primárně a sekundárně preventivních velkých klinických studií máme o léčbě a prognóze nemocných ve věku 60–75 roků. Naopak mnohem méně dat máme u osob nad 80 roků.

Z těchto důvodů se u obou skupin přístup k te-

Tab. 1. Demografické ukazatele obyvatel vyššího věku v ČR a výhled do roku 2050 [1].

Kategorie

≥ 65 roků (počet)

% podíl v populaci

≥ 80 roků (počet)

% podíl v populaci

2015

1,93 milionu

18 %

420 000

4%

2050 (odhad)

3,0 milionu

30–35 %

800 000

8%

www.kardiologickarevue.cz

Léčba hypertenze ve stáří

Tab. 2. Vliv léčby hypertenze starších osob na kardiovaskulární mortalitu. Velké randomizované primárně a sekundárně preventivní klinické studie [9–11,13–18].

Studie

Věk (roky)

DM (%)

TK placebo (mm Hg)

TK léčba (mm Hg)

Rozdíl (mm Hg)

CMP (%)

ICHS (%)

KVP (%)

71,6

17

155/71

144/68

–11/–3

–36

–27

–32

Syst-Eur

70,2

12

161/83

151/78

–10/–5

–42

–26

–31

Syst-China

66,5

4

159/84

151/81

–9/–3

–38

–37

–37

STOP

76,0

8

186/96

167/87

–19/–8

–47

–40

–43

MRC

70,0

–

168/85

152/76

–16/–9

–25

–19

–17

HYVET

84,0

7

167/90

148/85

–15/–5

–39

–23*

–21

ADVANCE

66,0

100

141/87

135/75

–6/–2

–6*

–18

–14

PROGRESS

64,0

12

147/86

138/82

–9/–5

–28

–26

–4*

EUROPA

60,0

12

133/80

128/78

–5/–3

–2*

–14*

–11*

SHEP

věk – průměrný věk ve studii, TK placebo – průměrné hodnoty TK při léčbě placebem, TK léčba – průměrné hodnoty TK při aktivní léčbě, Rozdíl – rozdíl hodnot TK mezi placebem a aktivní léčbou, CMP – cévní mozková příhoda, ICHS – ischemická choroba srdeční, KVP – kardiovaskulární příhody, CMP, ICHS, KVP – pokles úmrtí na CMP, ICHS a všechny KVP při aktivní léčbě oproti placebu *hodnoty jsou statisticky nevýznamné

rapii a cílové hodnoty léčby mírně liší. Vždy je však nutno postupovat přísně individuálně a léčbu přizpůsobit takzvaně „na míru“, dle individuálního rizika, přidružených onemocnění a biologického věku daného jedince [2,3].

Prevalance hypertenze Výskyt hypertenze ve věku nad 65 roků je vysoký a můžeme jej odhadnout z dat v USA. Ve věku mezi 65 a 74 lety je to 60 % a nad 75 roků 70 % [4]. Častější než u mladších jedinců je izolovaná systolická hypertenze asi u 60 %, systolicko-diastolická asi u 30 % a samotná diastolická asi u 10 % hypertoniků (viz dále patofyziologie) [4,5]. Stejně jako u mladších jedinců se u většiny starších nemocných jedná o esenciální hypertenzi dobře reagující na terapii. Častěji se může u starších osob vyskytovat sekundární aterosklerotická renovaskulární hypertenze. Přidružena bývá cukrovka a ischemická choroba dolních končetin.

Patogeneze hypertenze starších osob Charakteristickým rysem hypertenze starších osob je snížení elasticity a poddajnosti velkých tepen, která vede ke zvýšení systolického tlaku (TKs) a pulzního TK (PT) a ke snížení diastolického TK (TKd). PT vypočítáme z rozdílu mezi TKs a TKd. TK je charakterizován stálou a pulzatilní složkou. Složka stálá je určována srdečním výdejem a periferní cévní rezistencí. Odpovídá střednímu arteriálnímu tlaku, který počítá pouze s jednou třetinou

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(2): 102– 105

hodnot PT. Pulzatilní složka je tvořena kolísáním hodnot TK kolem složky stálé. Je závislé na poddajnosti (v angličtině compliance, stiffness) velkých tepen, zejména aorty, a na ejekční frakci komor. Odpovídá PT. U mladších jedinců s dobrou tepennou poddajností je za zvýšení spíše TKd než TKs odpovědný zvýšený srdeční výdej. U starších nemocných vede snížení tepenné poddajnosti a zvýšení rychlosti šíření pulzní vlny (pulse wave velocity – PWV) k nárůstu hodnot TKs a PT. Důležitým ukazatelem je v tomto případě tepenná poddajnost, která je dána vlastnostmi stěny velkých tepen, zejména aorty a jejích větví. Snížení poddajnosti velkých tepen je způsobeno nejprve poruchou funkce endotelu, následně zvýšeným ukládáním tuku do cévní stěny (ateroskleróza) a také úbytkem elastických vláken oproti kolagenním. Pulzní vlna vzniká při vypuzení krve z komory do aorty, šíří se elastickými tepnami a v místě přechodu krve do svalových tepen dochází k jejímu odrazu a návratu zpět k srdci.

Při poklesu poddajnosti velkých tepen nastává rychlejší dopředné i zpětné šíření pulzní vlny, která se pak srazí a superponuje s následnou pulzní vlnou jdoucí ze srdce, a zvyšuje tak hodnotu TKs a PT. Každý systolický stah srdce s vyprázdněním objemu levé komory (LK) do rigidních a nepoddajných cév (nedojde k jejich adekvátnímu roztažení a pojmutí objemu krve) vede ke zvýšení TKs. Příčinou poklesu TKd je nedostatečné roztažení velkých tepen v systole, a tím snížení jejich kapacitní a pulzové funkce. Následuje pokles průtoku krve v pe-

riferním arteriálním stromu se snížením TKd, a to i přesto, že ve vyšším věku dochází k hyalinní degeneraci medie sítě prekapilárních cév, a tím ke zvýšení periferní cévní rezistence.

Zvýšení PT a TKs zvyšuje dotížení LK, roste spotřeba kyslíku v myokardu, dochází k poruše relaxace LK (diastolická dysfunkce), hypertrofii Levé komory a k subendokardiální ischemii ať již s přítomnou nebo nepřítomnou stenózou koronárních tepen. Srdeční ischemie může vést k srdečnímu selhání (systolická dysfunkce). Vyšší hodnoty TKs a PT s nízkou hodnotou TKd (pod 65–70 mm Hg), zejména u nemocných s izolovanou systolickou hypertenzí a/nebo aterosklerotickým koronárním postižením, vedou ke zvýšení nemocnosti a úmrtnosti na ICHS a k negativnímu projevu tzv. J křivky [6,7]. Vyšší PT představuje zvýšené riziko vzniku fibrilace síní a s tím spojené další komplikace (kardioembolické příhody a srdeční selhání) [8].

Kardiovaskulární riziko KV riziko je ve stáří obecně vysoké. Ve věku nad 65 roků nelze ke stratifikaci rizika používat tabulky SCORE. Podle tabulek by téměř všichni jedinci byli ve vysokém nebo ve velmi vysokém KV riziku. Toto neplatí absolutně, jak bylo uvedeno výše. Na druhé straně mají starší hypertonici až 4× větší benefit z léčby než mladší jedinci. U nemocných s diabetem a izolovanou systolickou hypertenzí je tento užitek ještě vyšší (studie SHEP, Syst-Eur, Hyvet) (tab. 2) [9–11]. Starší hypertonici mají více přidružených rizikových faktorů a nemocí, které

103

Léčba hypertenze ve stáří

Tab. 3. Zahájení léčby a cílové hodnoty TK u starších pacientů, stratifikace rizika podle hodnot PT. Kategorie (věk)

Zahájení léčby (mm Hg)

Cíl (kazuální TK)

Cíl (AMTK)

PT (nízké riziko)

PT (vysoké riziko)

65–80 roků

140/90

< 140/90

< 130/80

< 50

≥ 65

> 80 roků

160/90

< 150/90

< 140/80

nz

nz

TK – krevní tlak (mm Hg), AMTK – 24hodinová ambulantní monitorování tlaku (mm Hg), PT – pulzní tlak (mm Hg), nz – není známo

významně ovlivňují strategii léčby. Z nejvýznamnějších lze jmenovat cukrovku až u 25 %, hyperlipoproteinemii až u 60 %, hypertrofii LK srdeční s poruchou diastolické funkce nebo bez poruchy diastolické funkce u 10–40 %, ICHS u 20–30 %, srdeční selhání u 10–20 %, obezitu, aterosklerotické postižení mozkových a končetinových tepen, fibrilaci síní u 5–10 %, osteoporózu, degenerativní onemocnění kloubů a páteře, onemocnění plic a onkologická onemocnění. Ve stáří je také častější chronické selhání ledvin.

Pseudohypertenze Objevuje se vzácně u starých pacientů s rigidní stěnou muskulárních tepen, která není stlačitelná manžetou nafouknutou na maximální hodnotu TKs. V tomto případě je stále měřitelný pulz na vřetenní nebo pažní tepně (pozitivní Oslerův příznak). Vysoké hodnoty TKs neodpovídají nízkému poškození cílových orgánů, při léčbě mají nemocní příznaky hypotenze. Při podezření na pseudohypertenzi je nutno provést přímé intraarteriální měření TK ve vřetenní tepně.

Ortostatická hypotenze

Stanovení diagnózy hypertenze a měření TK Diagnóza hypertenze se stejně jako u mladších osob stanoví opakovaným měření TK. Používáme standardní tonometry pro auskultační měření nebo oscilometrické poloautomatické nebo plně automatické přístroje. Krevní tlak měříme v ambulanci lékaře (kazuální TK), u spolupracujících nemocných můžeme využít domácí měření TK a nejvíce údajů získáme z 24hodinového ambulantního monitorování TK (AMTK). Používáme stejné rozměry manžet dle obvodu paže jako v běžné populaci. Oproti mladším jedincům má měření TK ve stáří určitá specifika. Jak bylo uvedeno výše, častější je systolická hypertenze. U starších osob se někdy objevuje auskultační mezera (auskultační gap), pseudohypertenze a ortostatická hypotenze.

Ve stáří je častější výskyt syndromu bílého pláště, hypertenze bílého pláště, maskované hypertenze a maskované nekontrolované hypertenze, které můžeme zjistit pomocí AMTK.

Auskultační mezera U starších pacientů s vysokým TKs a PT někdy dojde ve třetí Korotkovově fázi k vymizení ozev a jejich následnému obnovení při dalším vypouštění manžety. Vzniká zřejmě na podkladě intraarteriálního kolísání TK (alternující pulz) a bývá častější u nemocných s postižením cílových orgánů. Je důležitá z hlediska možného stanovení falešně nízkých hodnot TKs a/nebo falešně vysokých hodnot TKd.

104

Ortostatická hypotenze je definována jako pokles TK ve 3. minutě po postavení o více než 20 mm Hg TKs a/nebo 10 mm Hg TKd. U těchto nemocných je třeba upravit léčbu a pátrat po autonomní nervové dysfunkci (noční hypertenze při AMTK). U starších osob je vhodné měřit tlak v sedě a také po 3 min ve stoji [12].

Cílové hodnoty TK a zahájení léčby U starších osob (65–80 roků) jsou cílové hodnoty TK stejné jako v běžné populaci – TK pod 140/90 mm Hg, u diabetiků je ideální TKd v rozmezí 80–85 mm Hg. Léčbu zahajujeme při opakovaném zvýšení TK na 140/90 mm Hg a výše.

U velmi starých osob (nad 80 roků) jsou cílové hodnoty TK pod 150/90 mm Hg. Terapii zahajujeme při opakovaném zvýšení TK na 160/90 mm Hg a výše (tab. 3) [2,3]. Léčbu začínáme vždy nízkou dávkou léku (obvykle poloviční než u mladších jedinců) a zvyšujeme ji v intervalu 4 týdnů. TK snižujeme pomalu a postupně, nejvíce o 10 mm Hg za měsíc, cílových hodnot můžeme dosáhnout v průběhu 3–6 měsíců. Časné zahájení léčby i v této věkové kategorii vede k dlouhodobému snížení výskytu KV příhod, jak bylo prokázáno při ročním sledování odslepených větví a následně již všech léčených pacientů při pokračování studie HYVET [11].

U obou skupin je v počátku léčby vhodné kontrolovat některé laboratorní parametry (kreatinin, jaterní testy, draslík, glykemii) podle

typu užívané medikace. Cíleným ovlivněním dalších faktorů, zejména metabolických, maximálně snížíme riziko vzniku a progrese aterosklerózy, poškození mikrocirkulace (ledviny, remodelace tepen a srdečního svalu), a tím i výskyt KV příhod [2,3].

Nefarmakologická léčba – změna životního stylu Pro starší nemocné platí stejná doporučení jako u mladších jedinců, snad jen s poznámkou k opatrnosti při výrazném omezení příjmu soli (pod 6 g/den), kdy může dojít ke snížení objemu cirkulující tekutiny a k poklesu TK či funkce ledvin. Výhodné je snížení hmotnosti u obézních jedinců. Asi nejdůležitějším doporučením je pravidelná vytrvalostní fyzická zátěž (ideálně chůze, 7× týdně 45 min) [2,3].

Farmakologická léčba K léčbě hypertenze je v současnosti doporučováno všech pět základních tříd antihypertenziv [2,3]. U starších pacientů však bylo podle metaanalýz údajů klinických studií zjištěno, že v prevenci CMP a nově vzniklé cukrovky 2. typu jsou dříve užívané betablokátory (zejména atenolol) méně účinné než léčba moderními léky – ACE inhibitory, sartany, dlouhodobě působícími dihydropyridinovými kalciovými blokátory a nízkými dávkami thiazidových diuretik, nejlépe indapamidem. Betablokátory, zejména beta1 kardioselektivní, jsou vhodné u pacientů se zvýšenou aktivitou sympatiku, s anginou pectoris, po IM a u nemocných se srdečním selháním při snížené funkci LK. Nízké dávky diuretik a dlouhodobě působící blokátory kalciových kanálů mají větší vliv na snížení TKs a PT, a jsou proto u starších jedinců velmi vhodné do kombinací. Doporučovat bychom měli léky s prokázaným 24hodinovým působením, v jednoduchém dávkování, nejlépe 1× denně (zlepšení přístupu k léčbě). Vzhledem k velmi dobré účinnosti kombinací a prokázanému tkáňovému působení výše uvedených léků jsou nejlepší volbou fixní kombinace blokátorů renin-angiotenzinového systému s indapamidem

www.kardiologickarevue.cz

Léčba hypertenze ve stáří

Tab. 4. Vhodné dvoj- a trojkombinace antihypertenziv v léčbě starších osob. V trojkombinaci by mělo být vždy diuretikum.

Základní lék D

Vhodná dvojkombinace

Vhodná trojkombinace

ACEI/sartan nebo BB

BKK a ACEI/sartan, BKK a BB*

ACEI

D nebo BKK

D a BKK nebo BB

BKK

ACEI/sartan nebo D nebo BB*

D a ACEI/sartan, D a BB*

sartan

D nebo BKK

D a BKK nebo BB

BB*

D nebo BKK

D a BKK, D a ACEI/sartan

D – diuretikum, ACEI – inhibitor angiotenzin-konvertázy, BKK – blokátor kalciového kanálu, BB – betablokátor *kombinace vždy jen s dihydropyridinovým BKK, ostatní BKK nejsou vhodné

Tab. 5. Hypertenze starších osob a přidružená onemocnění – volba vhodného léku, kombinace.

Přidružená onemocnění

Lék volby (kombinace, fixní kombinace)

izolovaná systolická hypertenze

D nebo BKK (ACEI/sartan)

COM, DM, nefropatie, proteinurie

ACEI/sartan (D a/nebo BKK)

ICHS, ICHDKK, CHOPN, astma, HLK

ACEI/sartan (BKK a/nebo D)

srdeční selhání, stav po IM

ACEI/sartan (D a BB)

osteoporóza

D (ACEI/sartan)

D – diuretikum, ACEI – inhibitor angiotenzin-konvertázy, BKK – blokátor kalciového kanálu, BB – betablokátor, ACEI/sartan – inhibitor angiotenzin-konvertázy nebo sartan, HLK – hypertrofie levé komory srdeční, DM – diabetes mellitus, COM – cévní onemocnění mozku, ICHS – chronická ischemická choroba srdeční, ICHDKK – ischemická choroba dolních končetin, IM – infarkt myokardu, CHOPN – chronická bronchitida

a/nebo s dihydropyridinovým blokátorem kalciových kanálů (jednoduché dávkování a snížení počtu užívaných tablet) (tab. 4 a 5) [2,3].

Závěr V budoucnosti bude v populaci přibývat starších osob s vyšším KV rizikem. Ve vyšším věku je hypertenze charakterizována snížením elasticity velkých tepen a zvýšením hodnot TKs a PT. Cílové hodnoty TK u starších osob (65–80 roků) jsou pod 140/90 mm Hg, u velmi starých osob (nad 80 roků) pod 150/90 mm Hg. V léčbě používáme všech pět základních skupin léků s preferencí nižších dávek ve fixních kombinacích.

Větší vliv na snížení hodnot TKs a PT mají diuretika a dlouhodobě působící blokátory kalciových kanálů. Správně zvolená léčba hypertenze snižuje výskyt KV příhod a prodlužuje aktivní život starších osob i seniorů.

Práce je součástí grantového výzkumu Specifický výzkum, projekt kategorie A, MUNI/A/0949/2016.

Diferenciální diagnostika a odhad prognózy interních nemocí.

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(2): 102– 105

Literatura 1. Ústav zdravotnických informací a statistiky. Ročenka 2015, Praha. Dostupné z: http://www.uzis. cz/katalog/rocenky/zdravotnicka-rocenka-ceske-republiky 2015.

2. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K et al.

2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension. The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2013; 34(28): 2159–2219. doi: 10.1093/eurheartj/ eht151.

3. Filipovský J, Widimský J jr, Ceral J et al. Diagnostické a léčebné postupy u arteriální hypertenze – verze 2012. Doporučení České společnosti pro hypertenzi.

Vnitř Lék 2012; 58(10): 785–801.

4. Burt VL, Whelton P, Roccella EJ at al. Prevalence of hypertension in the us adult population: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988–1991. Hypertension 1995; 25(3): 305–313. doi: 10.1161/01.HYP.25.3.305.

5. Kannel WB, Wolf PA, McGee DL et al. Systolic blood pressure, arterial rigidity and stroke. The Framingham study. JAMA 1981; 245(1): 1225–1228. doi: 10.1001/j ama.1981.03310370017013.

6. Dart AM, Kingwell BA. Pulse pressure– a review of mechanism and clinical relevance. J Am Coll Cardiol 2001; 37(4): 975–984.

7. Millar JA, Lever AF. Implications of pulse pressure as a predictor of cardiac risk in patients with hypertension. Hypertension 2000; 36(5): 907–911. doi: 10.1161/01.HYP.36.5.907.

8. Mitchell GF, Vasan RS, Keyes MJ et al. Pulse pressure and risk of new-onset atrial fibrillation. JAMA 2007; 297(7): 709–715. doi: 10.1001/jama.297.7.709.

9. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. JAMA 1991; 265(24): 3255–3264. doi: 10.1001/jama.1991.

03460240051027.

10. Staesen NJ, Fagard R, Thijs L et al. Morbidity and mortality in the placebo controlled European trial on isolated systolic hypertension in the elderly. Lancet 1997; 350(9080): 757–764. doi: 10.1016/S0140-6736(97)05381-6.

11. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med 2008; 358(18): 1887–1898. doi: 10.1056/NEJMoa0801369.

12. Pickering TG, Hall JE, Appel LJ et al. Recommendations for blood pressure measurement in humans: an AHA scientific statement from the Council on High Blood Pressure Research Professional and Public Education Subcommittee. J Clin Hypertens 2005; 7(2): 102–109. doi: 10.1111/j.1524-6175.2005.04377.x.

13. Wang GJ, Staesen JA, Gong L et al. Chinese trial of isolated systolic hypertension in the elderly. Arch Intern Med 2000; 160(2): 211–220. doi: 10.1001/archinte.160.2.211.

14. Dahlof B, Lindholm LH, Hansson L et al. Morbidity and mortality in the Swedish trial in old patients with hypertension (STOP-Hypertension). Lancet 1991; 338 (8778): 1281–1285. doi: 10.1016/0140-6736(91)92589-T. 15. MRC Working Party. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. BMJ 1992; 304(6824): 405–412. doi: 10.1136/bmj.304.6824.405.

16. Patel A, MacMahon S, Chaimers J et al. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370(9590): 829–840. doi: 10.1016/S0140-6736(07)61303-8.

17. PROGRESS Collaborative Group. Randomized trial of a perindopril-based blood blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358(9287): 1033–1041 doi: 10.1016/S0140-6736(01)06178-5.

18. Fox KM. The EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 362/9386): 782–788. doi: 10.1016/S0140-6736(03)14286-9.

Doručeno do redakce: 3. 3. 2017 Přijato po recenzi: 9. 5. 2017

MU Dr. Ivan Řiháček, Ph.D. www.fnusa.cz ivan.rihacek@fnusa.cz

105

Kontrola krevního tlaku v primární a sekundární prevenci cévní mozkové příhody M. Souček1,2, I. Řiháček1 1 2

II. interní klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně Mezinárodní centrum klinického výzkumu, FN u sv. Anny v Brně

Souhrn Primární a sekundární preventivní opatření významně snižují riziko vzniku cévní mozkové příhody. Hypertenze je jejím nejvýznamnějším rizikovým faktorem.

Mírné snížení hodnot systolicko-diastolického krevního tlaku vede k 42% poklesu incidence cévní mozkové příhody. U pacientů, kteří již prodělali mozkovou příhodu, snižuje antihypertenzní léčba pravděpodobnost recidivy, a to i těch, jejichž krevní tlak je považován za normální. Důkazy pro takovou léčbu byly získány především pro kombinaci ACE inhibitoru s diuretikem. Použití blokátoru receptorů pro angiotenzin II v malé dávce se ukazuje jako bezpečné.

Klíčová slova hypertenze – cévní mozková příhoda – primární a sekundární prevence

Control of blood pressure in primary and secondary prevention of stroke Abstract Primary and secondary prevention measures significantly reduce the risk of stroke. Hypertension is its most important risk factor. A slight decrease in systolic-diastolic blood pressure results in a 42% decrease in the incidence of stroke. Antihypertensive therapy reduces the likelihood of relapse in patients who have already had a stroke, including those whose blood pressure is considered normal. Evidence supporting such treatment was obtained primarily for the combination of an ACE inhibitor with a diuretic. The use of angiotensin II receptor blocker in a small dose has turned out to be safe.

Keywords hypertension – stroke – primary and secondary prevention

Úvod Cévní mozkové příhody (CMP) představují velmi závažný zdravotnický problém. Po ischemické chorobě srdeční (ICHS) a nádorových onemocněních zaujímají třetí místo v pořadí nejčastějších příčin úmrtí. Prodělané onemocnění má vysokou invaliditu. V ČR v posledních letech incidence i úmrtnost na CMP mírně klesá. Pokles je způsoben zejména zlepšením léčby hypertenze s důslednější kontrolou krevního tlaku (TK) a ostatních rizikových faktorů kardiovaskulárních (KV) onemocnění. Podílí se na něm i zlepšená péče – vytváření iktových jednotek, rozvíjející se trombolytická a intervenční cévní léčba. Ischemický iktus nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA) jsou tak jedním z hlavních prediktorů recidivy CMP, souhrnné riziko se za pětileté období udává 30–40 %. Nemocní po CMP jsou rovněž ohroženi infarktem myokardu (IM)

106

(15 %) a úmrtím z jiných vaskulárních příčin (15 %). Incidence mozkových příhod se v ČR pohybuje okolo 300/100 000 obyvatel. Reci-

diva v průběhu 5 let po první CMP se vyskytuje ve 20 %. Úmrtnost činí za 3 měsíce po CMP 15–20 %. Počet invalidních lidí po CMP se pohy-

Tab. 1. Srovnání účinku nejvýznamnějších nových protidestičkových léků.

Neovlivnitelné

Ovlivnitelné

věk

hypertenze

pohlaví

cukrovka

rasa

hyperlipoproteinemie

dědičnost

fibrilace síní

předchozí cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka

zúžení krkavic kouření nadměrná konzumace alkoholu nízká vytrvalostní fyzická zátěž srdeční onemocnění

www.kardiologickarevue.cz

Kontrola krevního tlaku v primární a sekundární prevenci cévní mozkové příhody

Tab. 2. Přehled největších studií léčby hypertenze starších osob a její dopad na fatální a nefatální CMP. Upraveno podle [10].

Studie

Fatální CMP

Všechny CMP

EWHPE

–43 %

–38 %*

STOP

–73 %*

–46 %*

MRC

–12 %

–25 %*

SHEP

–29 %

–38 %*

–

–42 %*

SYST-EUR

CMP – cévní mozková příhoda, *statisticky významné změny

buje v rozmezí 20–30 % [1]. Hypertenze je nejvýznamnějším rizikovým faktorem. Základní rizikové faktory iktu jsou uvedeny v tab. 1.

Primární prevence CMP Vysoký TK je nejzávažnějším rizikovým faktorem ischemické i hemoragické CMP. Terapie hypertenze vede podle metaanalýz placebem kontrolovaných studií k 42% snížení všech fatálních a nefatálních CMP u systolicko-diastolické hypertenze a 30% snížení u izolované systolické hypertenze [2]. S rostoucím věkem se zvyšuje význam hodnoty systolického TK – TKs (izolovaná systolická hypertenze), který odpovídá až za 60 % celkového rizika. Od věku 50 let je nejlepším prediktorem KV rizika hodnota TKs. Demograficky starších osob stále přibývá. Ve věku nad 65 let žilo v roce 2013 v ČR 1,8 milionu obyvatel (18 % populace). V roce 2050 je předpoklad, že to budou 3 miliony obyvatel. Prevalence hypertenze je ve věku nad 65 let 60–70 %. Charakteristickým rysem hypertenze starších osob je snížení elasticity a poddajnosti velkých tepen, která vede ke zvýšení TKs a pulzního TK (rozdíl mezi TKs a diastolickým TK – TKd) a ke snížení TKd. Ve velkých cévách dochází ke zvýšení obsahu kalcia a kolagenu a ke snížení elastinu v médii. Se vzrůstajícím věkem se tedy zvyšuje počet osob s izolovanou systolickou hypertenzí. Tito jedinci mají významně vyšší riziko vzniku CMP. Hypertenze a vysoký věk jsou spojeny také se zvýšeným výskytem poruchy kognitivních funkcí a demence. U 80letých jedinců je hypertenze v 90 % izolovaně systolická.

Je často obtížné dosáhnout snížení hodnot TKs ke 140 mm Hg. V minulosti nebyly k dispozici data o pozitivním prospěchu snížení TKs v této věkové kategorii. V současnosti máme velmi pozitivní údaje ze studie HYVET. Léčba indapamidem a perindoprilem u 80letých hypertoniků snížila riziko celkové úmrtnosti o 21 % (p < 0,001), CMP o 39 % (p = 0,05) a sr-

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(2): 106– 110

dečního selhání o 64 % (p < 0,001). Zároveň byl zaznamenán trend ke snížení rizika vzniku demence o 14 % (p = 0,21). Lze uzavřít, že i v této věkové skupině je léčba prospěšná, především kombinační terapie, protože 73 % nemocných bylo léčeno zároveň indapamidem a perindoprilem [3].

Větší užitek z léčby tedy mají starší nemocní a pacienti s cukrovkou [1,2]. Přehled největších studií systolicko-diastolické hypertenze a izolované systolické hypertenze u starších osob je uveden v tab. 2. Je třeba poznamenat, že na snížení výskytu iktu má vliv i léčba vysoce rizikových nemocných (věk nad 55 let, diabetes mellitus, ICHS, ischemická choroba dolních končetin a stav po CMP) s normálním výchozím TK, jak to bylo prokázáno ve studiích HOPE a pro sekundární prevenci ve studii PROGRESS [4,5]. Ve studii HOPE byl přidán k standardní léčbě ramipril 10 mg 1× denně nebo placebo. V léčené skupině byl snížen výskyt všech CMP o 33 %. Studie prokázala význam poklesu TK i u vysoce rizikových normotoniků v primární prevenci CMP. Z metaanalýz klinických studií vyplývá, že užitek ze snížení TK nastupuje rychle již během prvních 3 let od zahájení léčby [6]. Pomocí 24hodinového monitorování bylo prokázáno, že jedinci s výrazným ranním vzestupem TK mají významně zvýšené riziko CMP. Kario et al sledovali 519 starších hypertoniků po dobu více než 3 let. Ti z nich, kteří měli nejvyšší vzestup TK v průběhu 2 hod po probuzení ve srovnání s tlakem během spánku, měli významně vyšší výskyt CMP [7].

Podle doporučení „Diagnostické a léčebné postupy u arteriální hypertenze – verze 2012. Doporučení České společnosti pro hypertenzi“ je obecným cílem snížit riziko vzniku KV příhod. Co se týká cílového TK, je obecnou zásadou jej snížit pod hodnotu 140/90 mm Hg u všech pacientů s hypertenzí [8]. Je zdůrazněna léčba izolované systolické hypertenze. Preferována jsou antihypertenziva s 24hodinovým účinkem po-

dávaná 1× denně. Je kladen důraz na včasné zahájení terapie, kombinační léčbu a dosažení cílových hodnot [2,8]. Otázkou, zda snižováním TK na velmi nízké hodnoty můžeme nemocnému zvýšit riziko KV příhod – tzv. fenomén J křivky, zůstává předmětem diskuzí.

Tento jev je nejpravděpodobnější u nemocných s pokročilou aterosklerózou, kde teoreticky hrozí hypoperfuze koronárního řečiště, avšak ani u těchto nemocných nejsou výsledky studií jednoznačné [9,10]. Optimální cílový TK z hlediska výskytu CMP byl ve studii HOT (Hypertension Optimal Treatment) u hypertoniků průměrného věku 65 let TKs = 142 mm Hg a TKd < 80 mm Hg [11]. U starších nemocných a u jedinců se závažným aterosklerotickým postižením mozkových tepen je nutno myslet na možnost ortostatické a epizodické noční hypotenze. Terapie by měla být šetrná, nižšími dávkami a TK by měl být snižován postupně.

Nevhodné jsou medikamenty vyvolávající posturální hypotenzi (prazosin, guanetidin, přímé vazodilatátory, vysoké dávky diuretik) a léky zhoršující kognitivní funkce (centrální α-2-agonisté) [12].

V terapii hypertenze je možno použít všech pět základních tříd léků – diuretika, betablokátory, blokátory kalcia, ACE inhibitory (ACEI), sartany) – nebo jejich kombinaci s přihlédnutím na přidružená onemocnění a specifická doporučení. Podle metaanalýz klinických studií srovnávajících jednotlivé skupiny léků je patrné, že v prevenci CMP nezáleží na volbě jednotlivého typu léku, ale na absolutní hodnotě poklesu TK dosaženého léčbou [1,13].

Na druhé straně bylo prokázáno, že jednotlivé skupiny léků mají své specifické vlastnosti, které mohou být výhodné pro určité nemocné. Staessen et al provedli metaanalýzu všech studií u hypertenze, kde byly srovnány jednotlivé skupiny léků. Prokázali, že v prevenci mozkových příhod jsou nejúčinnější blokátory vápníku, které snižují výskyt CMP asi o 10 % více než klasická antihypertenziva (thiazidová diuretika a betablokátory) [13]. V současnosti máme řadu pozitivních výsledků s novějšími léky (indapamid, perindopril, studie PROGRESS, ADVANCE, HYVET), losartan (studie LIFE) [4,5,14,15]. Jasné však je, že kombinační léčba preparáty z různých skupin antihypertenziv má své výhody: příznivé účinky jednotlivých léků se mohou doplňovat, a tím můžeme snáze dosáhnout normalizace TK. Na základě těchto studií můžeme říct, že novější antihypertenziva (a navíc v kombinaci) jsou nejlepší volbou u nemocných s vysokým KV rizikem.

107

20

nefatální CMP

20

všechny CMP

15

HR = 0,63 95% Cl (0,41–0,97) p = 0,03

15

HR = 0,59 95% Cl (0,39–0,89) p = 0,01

pacienti s příhodou (%)

pacienti s příhodou (%)

Kontrola krevního tlaku v primární a sekundární prevenci cévní mozkové příhody

10

NNT pro 5 let = 89 10

5

5

0

0 0

1

2

3 4 5 roky po randomizaci

6

7

8

intenzivní terapie: TK < 120 mm Hg

0

1

2

3 4 5 roky po randomizaci

6

7

8

standardní terapie: TK < 140 mm Hg

TK – krevní tlak, TKs – systolický krevní tlak, CMP – cévní mozková příhoda

Graf 1. Studie ACCORD jednoznačně potvrdila význam snižování TKs v prevenci CMP. Cukrovka zvyšuje riziko CMP 2,5–4× oproti populaci bez poruchy glycidového metabolizmu. Antihypertenzní léčba diabetika přináší výrazně větší užitek než léčba nediabetika [16,17]. Cílový TK je doporučován okolo 140/80–85 mm Hg [2]. Všichni, i normotenzní diabetici s mikroalbuminurií a/nebo proteinurií by měli být léčeni ACEI. ACEI, případně sartany jsou také lékem první volby u diabetika s hypertenzí, případně jejich kombinace s malou dávkou diuretika nebo kalciového blokátoru u nonrespondentů [2,4]. Ve studii UKPDS se nepodařilo těsnou kontrolou glykemie snížit výskyt CMP, prokázáno bylo významné snížení rizika mikro- a makrovaskulárních komplikací [17]. Zdá se, že noční hypoglykemie mohou způsobovat poruchu cirkadiánního rytmu hodnot TK ve smyslu snížení dopingu, a mít tak negativní vliv na KV onemocnění [18].

Podle výsledků mnoha studií s ACEI, sartany, ale i blokátory kalciového kanálu se prokázalo, že léčba hypertenze k cílovým hodnotám snižuje výskyt nově zjištěného diabetu [19].

Další otázkou je, jaké jsou optimální hodnoty TKs u diabetiků ve vztahu k CMP. Evropské doporučené postupy pro léčbu hypertenze z roku 2012 uvádějí u hypertoniků s diabetem snížení TKs < 140 mm Hg. Toto doporučení se opírá zejména o výsledky randomizované prospektivní studie ADVANCE. V této studii,

108

kde byli pacienti léčeni fixní kombinací perindopril/indapamid, došlo u diabetiků k dosažení průměrných hodnot TK 135/74 mm Hg. V léčené větvi poklesl TK oproti placebu o 5,6/2,2 mm Hg. Celková mortalita poklesla o 14 %, KV úmrtí o 18 % [14]. Následovalo další sledování pacientů ve studii ADVANCE a po 6 letech byly publikovány nové výsledky studie ADVANCE-ON, kde byl prokázán další benefit v léčené skupině oproti placebu v celkové mortalitě o 9 % a v KV mortalitě o 12 % [20].

Studie ACCORD pak řešila otázku, zda snížení TKs < 120 mm Hg povede k většímu poklesu KV komplikací u diabetiků oproti snížení TKs jen k hodnotám < 140 mm Hg (graf 1) [21].

Snížení TKs < 120 mm Hg (průměr v průběhu léčby 119,3/64,4 mm Hg) nevedlo k významnému snížení kombinovaného primárního cílového ukazatele studie (nefatální infarkty myokardu plus nefatální CMP plus KV úmrtí) ani k poklesu KV nebo celkové mortality oproti standardní léčbě (průměr TK v průběhu léčby 133,5/70,5 mm Hg). Výskyt CMP však významně poklesl ve skupině s cílovým TKs < 120 mm Hg. Snižování TKs na hodnoty nižší než 130 mm Hg není opodstatněno u všech pacientů s diabetes mellitus 2. typu z důvodu rizika zvýšení celkové a KV mortality. U pacientů s vysokým rizikem CMP, tj. především u starších pacientů a u osob po prodělané CMP, je

vhodné snížit TKs ke 130–139 mm Hg. Přehodnocení evropských doporučených postupů pro léčbu hypertenze, uveřejněné v roce 2009, doporučilo za cílové hodnoty TKs u diabetiků 130–139 mm Hg, odpovídající výsledkům studie ADVANCE [22].

Sekundární prevence CMP V rámci sekundární prevence, tj. po prodělané CMP, je zapotřebí taktéž důsledně léčit hypertenzi, protože se odhaduje, že asi 7 % nemocných po prodělané CMP nebo tranzitorní mozkové ischemii má recidivu do 1 roku.

Již Doporučení ESH-ESC 2007 přineslo důkazy, že antihypertenzní terapie je prospěšná u pacientů, kteří prodělali mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku.

To vycházelo s výsledků dvou dvojitě slepých a placebem kontrolovaných studií – PATS, kde byl použit indapamid [23], a studie PROGRESS, kde byl podáván ACEI perindopril často v kombinaci s indapamidem [5,24]. V obou studiích došlo k 30% snížení recidivy CMP v aktivně léčeném rameni. Studie dále prokázaly, že prospěch z léčby měli nejen pacienti s hypertenzí, ale i pacienti normotenzní. Do studie PROGRESS bylo zařazeno přes 6 000 nemocných po prodělané CMP. Průměrná doba sledování byla 4 roky. Pokud nemocný užíval nějakou antihypertenzní léčbu, pak testovaná

www.kardiologickarevue.cz

Kontrola krevního tlaku v primární a sekundární prevenci cévní mozkové příhody

četnost výskytu jednotlivých orgánových poškození (%) 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

44

26 21

kardiální léze

poškození subklinické ledvin poškození mozku

142 hypertenzních pacientů

Graf 2. Výskyt typů orgánových poškození.

léčba byla podávána navíc ke stávající medikaci. U jedinců na aktivní léčbě se vyskytlo o 28 % méně recidiv CMP než v kontrolní skupině. Tento pokles byl zaznamenán jak u nemocných, kteří podle vstupního TK byli klasifikování jako hypertenzní, tak u těch, kteří měli TK v normálním rozmezí. Pokles rizika byl největší pro hemoragické cévní příhody, protože tyto jsou nejvíce závislé na TK. Doporučení České společnosti pro hypertenzi z roku 2012 uvádí, že nemocní po prodělané CMP mají výrazný prospěch z přísné kontroly TK. Předpokládáme, že cílová hodnota se pohybuje kolem 130–139/80–89 mm Hg [8].

Pokud nemocný dobře snáší léčbu ACEI, má být vždy zvažováno časné zahájení kombinační terapie s diuretikem. Taktéž studie HOPE prokázala účinnost léčby ACEI ve srovnání s placebem v podskupině pacientů, kteří prodělali CMP [4]. Další analýza studie PROGRESS ukazuje, že příznivý dopad léčby hypertenze zahrnuje jak pacienty s ischemickou, tak s hemoragickou CMP a že rozsah poškození je úměrný velikosti poklesu TK [24].

V této studii kombinace perindoprilu a indapamidu snížila TK o 12,3 mm Hg a incidenci CMP o 43 % (36 % ischemická CMP a 76 % hemoragická CMP), zatímco perindopril samostatný způsobil pouze malé snížení TKs a nesignifikantní snížení CMP o 5 %. V současné době máme také data o vlivu AT1-blokátorů.

V podskupině studie SCOPE se ukázalo signifikantní snížení CMP a KV příhod u pacientů s prodělanou CMP, kteří byli randomizováni

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(2): 106– 110

pro léčbu candesartanem ve srovnání s kontrolní skupinou na placebu [25]. Ve studii MOSES [26] u hypertenzních pacientů po prodělané cerebrovaskulární příhodě incidence KV příhod poklesla o 31 % při léčbě AT1-blokátorem eprosartanem ve srovnání s blokátorem kalciového kanálu nitrendipinem, ale snížení výskytu recidivy CMP o 12 % nedosáhlo hladiny statistické významnosti.

Ve studii PRoFESS byl použit telmisartan v dávce 80 mg denně proti placebu [27]. V této studii byly také souběžně testovány dvě možnosti antiagregační léčby: buď 2× denně podávaná kombinace 25 mg aspirinu a 200 mg dipiridamolu nebo 1× denně podaný klopidogrel v dávce 75 mg. Základním kritériem pro zařazení byla prodělaná recentní CMP ischemického původu. Celkem bylo zařazeno 20 332 nemocných. Jedinci byli sledováni v průměru po dobu 30 měsíců. Na konci sledování užívalo studijní medikaci více než 70 % nemocných v obou větvích. Rozdíl v TKs mezi těmito dvěma skupinami byl 5,4 mm Hg po měsíci léčby a 3,8 mm Hg v 1 roce. Primárním cílem studie bylo snížení pravděpodobnosti recidivy CMP. Pokles relativního rizika fatální nebo invalidizující CMP byl v aktivně léčené větví 33 %, ischemická CMP poklesla o 24 %, hemoragická o 50 % a všechny CMP o 28 %.

Rozdíl mezi oběma větvemi nebyl statisticky významný. Studie PRoFESS tedy přinesla určité zklamání. Podstatným rozdílem mezi studií PROGRESS a PRoFESS je délka trvání studie.

Studie PRoFESS trvala v průměru 2,5 roku, studie PROGRESS 4 roky. Vzhledem k tomu, že ani ve studii PROGRESS nebyl žádný efekt aktivní léčby ve výskytu CMP v prvních 6 měsících, je doba sledování zásadní, protože preventivní účinek léčby se projeví teprve po delší době léčby. V obou studiích byl také sledován vliv léčby na vznik demence. Studie PROGRESS prokázala pozitivní vliv perindoprilu/indapamidu oproti placebu na poškození kognitivních funkcí (v celé studii o 31 %, bez prodělané druhé CMP o 50 % a po prodělané CMP o 16 %). Ve studii PRoFESS telmisartan oproti placebu statisticky významný efekt neprokázal. Je nutné ovšem opět uvážit dobu trvání studie 4 vs. 2,5 roku [5,27].

Studie SPS3 (The secondary prevention of small subcortical strokes) byla randomizovaná studie, která srovnávala dvě cílové hodnoty: TKs < 130 mm Hg s tlakem vyšším 130–149 mm Hg u pacientů s recentním lakunárním infarktem. Výsledkem bylo jen nesignifikantní snížení jak CMP, tak složeného

cíle z IM a smrti z vaskulárních příčin [28].

V letošním roce byl publikován vztah mezi dosaženým TK a recidivou CMP vyjádřený J křivkou, kdy nejnižší riziko je při TKs a TKd 124/67 mm Hg [29].

Přestože význam snížení TK se jeví velice dobře prokázán, srovnatelný efekt léčby různými antihypertenzivy v prevenci recidivy CMP vyžaduje další data. Existují rozdíly mezi jednotlivými antihypertenzivy v dosažení adekvátního snížení TK po celých 24 hod (tzv. trough/peak poměr – poměr snížení TK v době nejvyššího účinku léku, obvykle 3–6 hod po podání a snížení TK na konci dávkovacího období ve 24. hodině po požití). Jeden z nejlepších poměrů trough/peak mezi blokátory renin-angiotenzinového systému má perindopril. Taktéž mezi diuretiky, která byla výše často zmiňována, existují rozdíly. Novější indapamid má dostatečný 24hodinový efekt, neutrální metabolické vlastnosti a kromě mírného diuretického i vazodilatační efekt. Nejnovější studie i metaanalýzy ukazují lepší 24hodinový účinek chlorthalidonu oproti hydrochlorothiazidu [30,31]. Z kalciových blokátorů má nejlepší trough/peak poměr amlodipin, který je používán ve většině moderních fixních kombinací. Fixní kombinace přispívají ke zjednodušení léčby pro lékaře i pacienta, zlepšují přístup k léčbě a dosažení cílových hodnot TK. Na základě výše uvedených klinických studií je v primární i sekundární prevenci CMP velmi vhodná fixní kombinace perindopril/indapamid nebo perindopril/amlodipin. Na trhu existují i další fixní kombinace ACEI a sartanů s diuretiky a kalciovými blokátory. K dispozici je i trojkombinace perindopril, indapamid a amlodipin.

Dlouhodobá hypertenze akceleruje aterosklerotický proces s remodelací cév, a tím přispívá k tvorbě asymptomatických lézí v bílé hmotě a vzniku lakun. Hypertenze také akceleruje tvorbu mikroaneuryzmat a indukuje časné kognitivní postižení. Asistuje nejen při vzniku ischemického nebo hemoragického iktu, ale i demence. V poslední verzi Doporučení České společnosti pro hypertenzi se objevuje pojem subklinická orgánová poškození, kde je vymezen i vztah hypertenze k mozkové tkáni (graf 2).

Závěr Prevence CMP se opírá zejména o léčbu hypertenze. Léčebné úsilí se posouvá již do prevence subklinických orgánových poškození mozku, který je nejčastěji poškozen hyper-

109

Kontrola krevního tlaku v primární a sekundární prevenci cévní mozkové příhody

tenzí ve srovnání s ostatními cílovými tkáněmi. Nejde jen o snížení následného výskytu CMP, ale i ovlivnění kognitivních funkcí a demence. V primární i sekundární prevenci je třeba zvýšit úsilí o dosažení cílového TK. Lepší situace je v ovlivnění TKd než TKs. Jednotlivé skupiny antihypertenziv mají své specifické vlastnosti, které mohou být výhodné pro určitý typ pacientů, jak to vyplývá z uvedených studií.

Důležité je využívat kombinační léčby k dosažení cílových hodnot.

Podpořeno specifickým výzkumem MUNI/A/ /0949/2016.

Literatura 1. Kalita Z a kol. Akutní cévní mozkové příhody.

Praha: Maxdorf 2006.

2. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K et al.

2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Euro Heart J 2013; 34(28): 2159–2219. doi: 10.1093/eurheartj/eht151.

3. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med 2008; 358: 1887–1898. doi: 10.1056/NEJMoa0801369.

4. Bosch J, Yusuf S, Pogue J et al. The HOPE Investigators. Use of ramipril in preventing stroke: double blind randomised trial. BMJ 2002; 324(7339): 699–702.

5. Progress Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood pressure lowering regiment among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358 (9287): 1033–1041. doi: 10.1016/S0140-6736(01)06 178-5.

6. Neal B, MacMahon J, Chapman N et al. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood pressure lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration.

Lancet 2000; 356(9246): 1955–1964.

7. Kario K, Pickering TG, Umeda Y et al. Morning surge in blood pressure as a predictor of silent and clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensives: a prospective study. Circulation 2003; 107(10): 1401–1406.

110

8. Filipovský J, Widimský J jr, Ceral J et al. Diagnostické a léčebné postupy u arteriální hypertenze – verze 2012. Doporučení České společnosti pro hypertenzi.

Vnitř Lék 2012; 58(10): 785–801.

9. Simon G. Why do treated hypertensives suffer strokes? An internist’s perspective. J Clin Hypertens 2002; 4(5): 338–344.

10. Widimský J a kol. Hypertenze. 2. přepracované vydání. Praha: Triton 2004.

11. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG et al.

Effects of intensive blood pressure lowering and low-dose of aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; 351(9118): 1755–1762.

12. Ezekowitz JA, Straus SE, Majumdar SR et al.

Stroke: Strategies for primary prevention. Am Fam Physician 2003; 68(12): 2379–2386.

13. Staessen JA, Wang JG, Thijs L. What can be expected from optimal blood pressure control? J Hypertens 2003; 21 (Suppl 2): S3–S9.

14. Patel A, MacMahon S, Chalmers J et al. The ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370(9590): 829–840.

15. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359(9311): 995–1003.

16. Souček M. Diabetes mellitus a cévní onemocnění mozku. Vnitř Lék 2003; 49(12): 916–920.

17. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS. BMJ 1998; 317(7160): 713–720.

18. Malion JM. Blood pressure variations throughout sleep. XIVth European Meeting on Hypertension, Paris, 2004.

19. Staněk V. Prevence mozkových cévních příhod.

In: MedEvent-Hypertension Prague 2002. Praha: Publishing 2002: 56–60.

20. Zoungas S, Chalmers J, Neal B et al. Follow-up of blood-pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2014; 371(15): 1392–1406. doi: 10.1056/NEJMoa1407963.

21. Cushman WC, Evans GW, Byington RP et al. ACCORD Study Group. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010; 362(17): 1575–1585. doi: 10.1056/NEJMoa1001286.

22. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E et al.

Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009; 27(11): 2121–2158. doi: 10.1097/HJH.0b013e328333146d.

23. PATS Collaborating Group. Post-stroke antihypertensive treatment study. Chin Med J 1995; 108(9): 710–717.

24. Arima H, Chalmers J, Woodward M et al. PROGRESS Collaborative Group. Lower target blood pressures are safe and effective for the prevention of recurrent stroke: the PROGRESS trial. J Hypertens 2006; 24(6): 1201–1208.

25. Trenkwalder P, Elmfeldt D, Hofman A et al. The study on cognition and prognosis in the elderly (SCOPE) – major cardiovascular events and stroke in subgroups of patients. Blood Press 2005; 14(1): 31–37. doi: 10.1080/08037050510008823.

26. Schrader J, Luders S, Kulschewski A et al. Morbidity and mortality after stroke. Eprosartan compared with nitrendipine for secondary prevention: principal result of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke 2005; 36(6): 1218–1226.

27. Yusuf S, Diener HC, Sacco RL et al. Telmisartan to prevent recurrent stroke and cardiovascular events. N Engl J Med 2008; 359(12): 1225–1237. doi: 10.1056/NEJMoa0804593.

28. Benavente OR, Coffey CS, Conwit R et al. Bloodpressure targets in pacients with recent lacunar stroke: the SPS3 randomised trial. Lancet 2013; 382(9891): 507–515. doi: 10.1016/S0140-6736(13)60852-1.

29. Odden M, McClure LA, Sawaya P et al. Achived blood pressure and outcomes in the secondary prevention of small sucortical strokes trial. Hypertension 2016; 67(1): 63–69. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.06480.

30. Pareek AK, Messerli FH, Chandurkar NB et al. Efficacy of low-dose chlorthalidone and hydrochlorothiazide as assessed by 24-h ambulatory blood pressure monitoring. J Am Coll Cardiol 2016; 67(4): 379–389. doi: 10.1016/j.jacc.2015.10.083.

31. Rosolová H. Diuretika v léčbě arteriální hypertenze. Acta Medicinae 2015; 8: 35–36.

Doručeno do redakce: 18. 5. 2017 Přijato po recenzi: 29. 5. 2017

prof. MU Dr. Miroslav Souček, CSc. www.fnusa.cz miroslav.soucek@fnusa.cz

www.kardiologickarevue.cz

Endokrinní hypertenze O. Stránský, M. Souček II. interní klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Souhrn Mezi nejčastější endokrinní příčiny hypertenze patří syndromy z nadprodukce mineralokortikoidů – primární hyperaldosteronizmus (Connův syndrom), dále je to hypertenze při tumorech chromafinní tkáně sympatického nervového systému (feochromocytom a paragangliom). Vzácná je endokrinní hypertenze při některé z kongenitálních steroidních enzymopatií spojených s hypertenzí (kongenitální adrenální hyperplazie s blokádou 17-alfa hydroxylázy a 11-beta hydroxylázy v nadledvinách). Hypertenze, většinou lehkého stupně, se může vyskytovat poměrně často jako vedlejší symptom u řady dalších endokrinopatií, a nepatří tedy k hlavním příznakům onemocnění – např. u endogenního hyperkorticizmu (ACTH-dependentní Cushingovy nemoci a ACTH-independentního Cushingova syndromu), hypertyreózy, hypotyreózy, hyperparatyreózy, akromegalie, u renin secernujícího tumoru (Wilmsův tumor diagnostikovaný obvykle v dětství). Diagnostika endokrinní hypertenze je založena na kompletní anamnéze a důkladném objektivním vyšetření. Endokrinní hypertenze je diagnostikována „per exclusionem“ vyloučením ostatních sekundárních příčin hypertenze, zejména renovaskulární a renoparenchymatózní etiologie. Vlastní vyšetření vychází ze specifických laboratorních odběrů, za dodržení podmínek pro odběr. Při pozitivních laboratorních nálezech přichází na řadu zobrazovací vyšetření. Léčba endokrinní hypertenze se pak odvíjí od diagnózy – u hyperfunkčního adenomu nadledvin s mineralokortikoidní nadprodukcí a feochromocytomu to je jednostranná adrenalektomie, u idiopatického hyperaldosteronizmu farmakologická terapie antagonisty aldosteronu, u kongenitální adrenální hyperplazie supresní terapie glukokortikoidy. U ostatních endokrinních onemocnění, kde není hypertenze dominujícím onemocněním, se léčba odvíjí od léčby dané endokrinopatie – u Cushingovy nemoci a akromegalie to je transsfenoidální operace hypofyzárního adenomu, u ACTH-independentního hyperkortizolizmu jednostranná adrenalektomie adenomu nadledviny, u hypertyreózy nebo hypotyreózy je podmínkou úprava tyreoidální dysfunkce, u diagnostikovaného hyperfunkčního adenomu příštítných tělísek při primární hyperparatyreóze indikujeme paratyreoidektomii. Primární podmínkou úspěchu je ale v diagnostickém algoritmu péče o hypertoniky na potenciální endokrinní příčinu hypertenze pomýšlet.

Klíčová slova primární hyperaldosteronizmus – feochromocytom – Cushingův syndrom – primární hyperparatyreóza

Endocrine hypertension Abstract The most common endocrine causes of hypertension are syndromes caused by overproduction of mineralocorticoids – primary hyperaldosteronism (Conn's syndrome), and hypertension in tumours of the chromaffin tissues of the sympathetic nervous system (pheochromocytoma and paraganglioma). Endocrine hypertension is rare in congenital adrenal hyperplasia with specific steroidal enzyme disorders combined with hypertension (blockade of the 17-alpha hydroxylasis enzyme and 11-beta hydroxylasis enzyme). Hypertension, usually of a mild degree, may quite often occur as a minor symptom in a number of endocrine gland disorders – for example, endogenous hypercorticism (ACTH-dependent Cushing's disease and ACTH-independent Cushing's syndrome), hyperthyroidism, hypothyroidism, primary hyperparathyroidism, acromegaly, renin-secreting tumours (Wilms tumour diagnosed usually in childhood). The diagnosis of endocrine hypertension is based on a complete history of the patient and objective physical examination. Endocrine hypertension is diagnosed by excluding other secondary causes of hypertension, especially of renovascular and renoparenchymatous etiology. The examination consists of specific laboratory tests under specific conditions for blood and urine sampling. When the laboratory results are positive, we confirm the diagnosis by imaging examinations. The treatment of endocrine hypertension depends on its etiology; unilateral adrenalectomy is recommended in adrenal hyperfunctional adenoma with mineralocorticoid overproduction and pheochromocytoma, pharmacological therapy with aldosterone antagonists is preferred in patients with idiopathic hyperaldosteronism, in congenital adrenal hyperplasia we use chronic suppressive glucocorticoid therapy. The approach to other endocrine diseases, where hypertension is not the dominant symptom, is based on the treatment of the endocrinopathy itself – a transsphenoidal extirpation of the pituitary adenoma is used for Cushing's disease and acromegaly, unilateral adrenalectomy is indicated for ACTH-independent hypercortisolism, pharmacological treatment is used to treat hyperthyroidism or hypothyroidism and parathyroidectomy in primary hyperparathyroidism. The primary task for a successful treatment of hypertension is to think about the potential endocrine origin.

Keywords primary hyperaldosteronism – pheochromocytoma – Cushing's syndrome – primary hyperparathyroidism

Úvod Endokrinní hypertenze představuje přibližně 5 % všech hypertenzí u neselektované populace hypertoniků. Podezření na endokrinní hypertenzi vyslovujeme zejména při hypertenzi manifes-

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(2): 111– 114

tující se v mladším věku (pod 30–35 let), v kombinaci s hypertenzí výrazně rezistentní na léčbu kombinací antihypertenziv, současně mohou být přítomny nespecifické klinické příznaky upozorňující na možný endokrinní původ onemocnění.

Primární hyperaldosteronizmus Mezi nejčastější endokrinní příčiny hypertenze patří syndromy z nadprodukce mineralokortikoidů – primární hyperaldosteronizmus při adenomu kůry nadledviny (Connův syndrom)

111

Endokrinní hypertenze

nebo oboustranné hyperplazii nadledvin. Laboratorně je asi u poloviny případů přítomna hypokalemie, která se může částečně upravit neslanou dietou nebo po podání kalium šetřícího diuretika (spironolakton, eplerenon), hodnota reninu je nativně suprimovaná a hladiny aldosteronu jsou zvýšené (špatně supresibilní zvýšeným přívodem sodíku). Primární hyperaldosteronizmus (Connův syndrom) se vyskytuje asi u 0,5–1 % hypertoniků a dochází u něj k autonomní hypersekreci aldosteronu (reninová aktivita je potlačena) při adenomu kůry nadledviny (asi v polovině případů), vzácně je příčinou karcinom kůry nadledvin, který je klinicky nápadný smíšenou nadprodukcí steroidů – kromě mineralokortikoidů i glukokortikoidů a nadledvinných androgenů.

Asi v 1/3 případů se vyskytuje tzv. idiopatický hyperaldosteronizmus, jehož morfologickým podkladem je bilaterální hyperplazie kůry nadledvin. Utlumení reninu je zde nekompletní.

Terapie je odlišná u adenomů oproti bilaterální hyperplazii nadledvin. Glukokortikoidy supresibilní hyperaldosteronizmus se vyskytuje vzácně, je familiární, autozomálně dominantní, morfologickým podkladem je bilaterální hyperplazie nadledvin, laboratorně pak hladina aldosteronu vykazuje cirkadiánní rytmus s nočním poklesem podobně jako kortizol a k úpravě klinického a laboratorního nálezu dochází po terapii dexametazonem [1].

V klinickém obrazu primárního hyperaldosteronizmu dominuje hypertenze těžkého stupně, často spojená se závažnou hypokalemií a zvýšenými odpady kalia močí a retencí natria. Hypokalemii se většinou nedaří upravovat samotnou suplementací draslíku, ale až po podání antagonistů aldosteronu (spironolakton, eplerenon) a dietou se sníženým obsahem soli. Vedlejším důsledkem dlouhodobé hypokalemie bývá kaliopenická nefropatie s polyurií, polydipsií, hypostenurií a metabolickou alkalózou. Mezi časté příznaky patří svalová slabost až intermitentní paralýzy, parestezie, tetanie, cefalea, poruchy zraku. Častá je porucha glukózové tolerance (až v 50 % případů), vlastní manifestní diabetes mellitus asi u 5 % pacientů. Retence natria je příčinou hypervolemie a hyperteze, edémy však většinou nevznikají [2].

Před vyšetřením je nutný normální přívod soli, je třeba vysadit antihypertenziva s vlivem na renin-angiotenzin-aldosteron (RAA), zejména vysazujeme spironolacton (na 6 týdnů), diuretika (min. na 2 týdny), na 2 týdny vysazujeme ACE inhibitory a AT1-blokátory, na 1 týden ostatní antihypertenziva (betablo-

112

kátory, centrální antihypertenziva a antihypertenziva se smíšeným účinkem, jako je urapidil). Ponecháváme kalciové blokátory s preferenčním využitím nedihydropyridinových preparátů (např. verapamil) pro menší vliv na systém RAA než u dihydropyridinových kalciových blokátorů typu amlodipinu.

Z dalších antihypertenziv podáváme dle potřeby alfablokátory (doxazosin zvyšujeme postupně pro prevenci ortostatické hypotenze v prvních dnech podávání, dle nutnosti titrujeme až do dávky 12–16 mg pro die), další alternativou je metyldopa.

V diagnostice primárního hyperaldosteronizmu vyšetřujeme plazmatickou koncentraci aldosteronu (PA) a plazmatickou reninovou aktivitu (PRA), resp. přímou hladinu reninu. Pro diagnózu primárního hyperaldosteronizmu je charaketristický zvýšený poměr aldosteronu a reninu (aldosterone to renin ratio – ARR) nad 30 (cut-off ARR obvykle 20–40 dle konkrétní laboratoře), kdy se zvyšujícím se ARR stoupá senzitivita a specificita pro diagnózu primárního hyperaldosteronizmu. Upřesnění diagnózy se provádí pomocí dynamických testů. Stimulační posturální test (chůze jako ortostatická zátěž doplněná o podání kličkového diuretika), supresní test s náloží fyziologického roztoku (2 litry fyziologického roztoku infundované v průběhu 4 hod – test je ale kontraindikován při závažné hypertenzi nebo retinopatii).

Méně často používáme kaptoprilový test, test s fludrokortizonem a dexametazon [3].

V případě pozitivity biochemického vyšetření se v rámci lokalizace provádí CT vyšetření s aplikací kontrastní látky, event. MR zobrazení nadledvin.

V terapii jsou hyperfunkční adenomy nadledvin obvykle laparoskopicky chirurgicky extirpovány. Bilaterální hyperplazie je zpravidla řešena konzervativně pomocí antagonistů aldosteronu. Operace upraví sekreci aldosteronu, hypertenze se upraví asi u 2/3 nemocných za několik týdnů až měsíců po operaci, u části se pouze zlepší, u ostatních může být hypertenze fixována renálním postižením [4].

V rámci předoperační přípravy titrujeme spironolakton, doporučujeme omezení přívodu soli ve stravě a vlastní adrenalektomii vždy zajišťujeme hydrokortizonem.

Feochromocytom Výskyt feochromocytomu se odhaduje na 0,3–0,5 % z celkového počtu všech hypertoniků – jde o relativně vzácnou sekundární příčinu hypertenze. Feochromocytomem je

tumor chromafinní tkáně dřeně nadledvin, produkující excesivní množství katecholaminů.

Vyskytuje se většinou samostatně, kdy bývá benigní (v cca 10 % maligní), ale i familiárně nebo v syndromech (např. mnohočetná endokrinní neoplazie – MEN IIa a IIb). Obvykle se feochromocytom nachází v typické adrenální lokalizaci a bývá unilaterální, asi v 10 % případů může být bilaterální (zejména při familiárním výskytu a v syndromu MEN). Vzácně se vyskytuje extraadrenálně jako tumor sympatického nervového systému – označovaný jako paragangliom – s lokalizací v paraaortálních gangliích v dutině břišní a mediastinu, ale i v dalších lokalizacích (např. v oblasti malé pánve v okolí močového měchýře, v oblasti krku apod.), paragangliom bývá častěji maligní (zejména u familiárních forem).

Vedoucím příznakem feochromocytomu je těžká systolicko-diastolická hypertenze, která bývá častěji setrvalá, špatně reagující na terapii. Hypertenze bývá ale i paroxysmální (až ve 40 % případů), kdy v mezidobí mezi záchvaty je normotenze nebo hypotenze (často posturální). Záchvatovité uvolňování katecholaminů s hypertenzní krizí může nastat po větší fyzické nebo psychické zátěži, při tlaku na nádor (mikce, defekace) nebo při vlastní operaci. Častý je sklon k tachykardii a tachyarytmiím (zejména u paroxysmální formy uvolňování katecholaminů), typické subjektivní potíže jsou palpitace, bolesti hlavy se závratěmi a poruchami zraku, pocení, anxiozita, při vzestupu tlaku nauzea, bolesti břicha a zvracení, bolesti v prekordiu, během záchvatu může být zachycena hyperglykemie a glykosurie, na EKG mohou být změny v repolarizační fázi, které mohou připomínat subendokardiální ischemii.

Výjimkou ale nejsou oligosymptomatické formy feochromocytomu.

Stanovení diagnózy se opírá o opakované vyšetření plazmatických metanefrinů, normetanefrinů a katecholaminů v krvi (adrenalin, noradrenalin a dopamin), u setrvalé hypersekrece bývají tyto hodnoty výrazně zvýšeny – obvykle nad 3–4násobek normálních hodnot.

Dříve běžně vyšetřované odpady katecholaminů v moči za 24 hod se s výjimkou podezření na paroxysmální feochromocytom opouští (limitovaná výpověď, nutnost dodržování dietních opatření s vyloučením vanilky, sýrů, konzervovaných potravin, banánů, čokolády, kávy, čaje, alkoholu, dále sběr do moči okyselené 10 ml 10% kyseliny chlorovodíkové).

Před vyšetřením je potřeba vysadit zejména betablokátory a alfablokátory. U paroxysmál-

www.kardiologickarevue.cz

Endokrinní hypertenze

ního feochromocytomu je často potřebné opakované stanovení katecholaminů, ideálně během záchvatu nebo po něm, a stanovujeme odpady močových katecholaminů ze 24hodinového sběru [5].

Lokalizační metody při adrenální lokalizaci feochromocytomu využívají obvykle CT s aplikací kontrastní látky nebo MR, výjimečně to je angiografie nebo selektivní žilní odběry, při extradrenální lokalizaci využíváme scintigrafii se 131-iod-benzylguanidinem (MIBG), octreoscan, PET a SPECT [6].

Terapie feochromocytomu je chirurgická po předchozí farmakologické přípravě, kterou představuje v první době podávání alfablokátorů sympatiku (např. doxazosin, který titrujeme na individuální dávku obvykle 4–8 mg rozděleně za den, výjimkou nejsou i dávky 12 mg pro die), při podávání alfablokátorů je zejména v prvních dnech titrace zvýšené riziko ortostatické hypotenze. V druhé době, po min. 5 dnech alfablokády, titrujeme betablokátory k ovlivnění tachykardie. V bezprostřední předoperační přípravě je zásadní i úprava hypovolemie (v důsledku systémové vazokonstrikce), vlastní adrenalektomii zajišťujeme dle obvyklého schématu hydrokortizonem. Případnou hypertenzní krizi lze korigovat intravenózním podáním nitroprusidu sodného, který má výhodu krátkodobého působení, případně podáním urapidilu nebo fentolaminu, tachykardické poruchy rytmu pak korigujeme po předchozí alfablokádě intravenózním podáním betablokátorů [7–8].

Cushingův syndrom – endogenní hyperkortizolizmus Cushingův syndrom je stav charakterizovaný nadměrnou endogenní produkcí kortizolu.

Jde o závažné onemocnění spojené s vysokou morbiditou a mortalitou. ACTH-dependentní hyperkorticizmus (Cushingova nemoc) představuje asi 60–70 % nemocných s endogenním hyperkorticizmem, v asi 5 % případů nacházíme paraneoplastickou sekreci ACTH maligním tumorem (např. ovískový karcinom plic, karcinoid apod.). V případě Cushingovy nemoci produkují kortikotropní buňky adenomu hypofýzy ve zvýšeném množství adrenokortikotropní hormon, jehož stimulačním důsledkem je hyperplastické zvětšení obou nadledvin. Primární ACTH-independentní hyperkoticizmus (u cca 20 % nemocných) je charakterizován autonomní nadprodukcí glukokortikoidů adenomem nebo karcinomem nadledviny. Sekrece ACTH je v tomto případě

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(2): 111– 114

potlačena, steroidogeneze je autonomní a vymyká se v testech stimulaci exogenním ACTH nebo supresi dexametazonem. U karcinomu kůry nadledvin bývá smíšená hypersekrece kortizolu, mineralokortikoidů a nadledvinových androgenů. Vzácnou příčinou periferního hyperkorticizmu je primární mikronodulární dysplazie adrenokortexu, která se chová autonomně, laboratorní obraz je podobný jako u adenomu a vyskytuje se častěji familiárně [9,10].

Typický klinický obraz Cushingova syndromu zahrnuje řadu symptomů – např. měsíčitý obličej, typická je distribuce tuku s centripetální obezitou, býčí šíjí, atrofií končetin a adynamií v důsledku steroidní myopatie, patognomické jsou široké (min. 15 mm) nafialovělé strie (obvykle v dolní polovině trupu, v oblasti axil, vnitřní strany stehen a submamárně), atrofická kůže, ekchymózy, purpura, častá je závažná osteoporóza s patologickými frakturami. Z dalších symptomů pozorujeme hirzutizmus a různě vyjádřený steroidní psychosyndrom. Hypertenze se vyskytuje u většiny pacientů s hyperkortizolizmem a podílí se na ní mineralokortikoidní účinek kortizolu (zvyšuje retenci natria, zvyšuje produkci reninového substrátu angiotenzinogenu, což může vést ke zvýšení hladin angiotenzinu II), často bývají zvýšené hladiny dalších steroidů s hypertenzním účinkem (např. ll-deoxykortikosteroidů), u karcinomu nadledvin se na hypertenzi podílí i zvýšená sekrece mineralokortikoidů [4]. Prakticky ve všech případech nacházíme různě vyjádřené poruchy glukózového metabolizmu (zvýšení glykemie nalačno, porucha glukózové tolerance), velmi častý je steroidní diabetes mellitus (až ve 40–50 % onemocnění), dále hyperlipidemie, hypernatremie, hypokalemie, metabolická alkalóza.

V krevním obraze bývá polyglobulie, lymfopenie, trombocytóza.

Základem diagnostiky Cushingova syndromu je laboratorní vyšetření. Opakovaně zjišťujeme hyperkortizolemii (min. ve třech odběrech), zvýšené odpady kortizolu v moči/24 hod, velmi citlivé je stanovení denního profilu kortizolu, kde dochází ke ztrátě diurnálního rytmu kortizolu bez poklesu v nočních hodinách, zjišťujeme zvýšené hladiny slinného kortizolu, hodnoty ACTH jsou u periferní formy suprimované, u centrální a paraneoplastické formy většinou vysoké. V diferenciální diagnostice pseudocushingoidních stavů (např. obézní pacienti s metabolickým syndromem) a stavů se sekundárně zvýšeným kortizolem (stres, depresivní

syndrom, alkoholizmus) využíváme zkrácený 1mg dexametazonový test (overnigh test), případně doplněný standardním 2denním 2mg dexametazonovým testem. U ACTH-dependentního hyperkortizolizmu v rámci odlišení centrálního a ektopického hyperkortizolizmu využíváme dynamických blokačních testů s dexametazonem (základem je 2denní 8mg dexametazonový test) [4]. Po laboratorním průkazu endogenního hyperkortizolizmu přichází na řadu lokalizační metody – u periferní ACTH-independentní formy CT nebo MR nadledvin.

U ACTH-dependentních forem může být lokalizace a potvrzení zdroje sekrece ACTH obtížné (např. při koincidenci afunkčního mikroadenomu hypofýzy a ektopického ACTH-secernujícího malého nádoru) – často je nutná kombinace zobrazovacích vyšetření (MR selly, CT hrudníku a břicha, octreoscan, SPECT) se selektivními odběry ACTH ze sinus petrosi inferiores [10].

Terapie u centrálního hyperkortizolizmu je primárně neurochirurgická – většinou selektivní adenotomie hypofýzy obvykle transsfenoidálním přístupem, u parciálních výkonů lze doplnit ve specifických případech Leksellovým gama nožem nebo zevní radioterapií lineárním urychlovačem. U primárního Cushingova syndromu je indikována adrenalektomie (u adenomu a karcinomu nadledviny jednostranná, u bilaterální hyperplazie oboustranná adrenalektomie) [11]. V předoperační přípravě využíváme ke zmírnění symptomů hyperkortizolizmu a k úpravě katabolického stavu farmakologickou přípravu – neuromodulační léčba agonisty dopaminu (kabergolin), inhibitory steroidogeneze – ketonokazol, adrenolytika – metyrapon, mitotan, analoga somatostatinu (zejména pasireotid, který u pacientů s Cushingovou nemocí s adenomem hypofýzy využíváme pro jeho nejsilnější afinitu k humánnímu somatostatinovému receptoru podtypu 5).

Peroperační a pooperační zajištění hydrokortizonem je nutné jak při zákroku na hypofýze, tak při adrenalektomii. Vzhledem k pokroku v diagnostice a léčbě Cushignovy nemoci se za podmínky včasné diagnostiky prognóza těchto pacientů zlepšila.

Další endokrinní příčiny hypertenze Hypertenze u primární hyperparatyreózy s hyperkalcemií Hypertenze je u těchto pacientů asi 2–3× častější než u ostatní populace, příčinou hypertenze je jak samotná hyperkalcemie, tak

113

Endokrinní hypertenze

vzájemný vztah mezi systémem renin-angiotenzin-aldosteron a systémem parathormon-kalcium [12]. V terapii indikujeme chirurgickou paratyreoidektomii.

Akromegalie Pacienti s adenomem hypofýzy s nadprodukcí růstového hormonu a rozvojem akromegalie (resp. s gigantizmem vzniklým působením růstového hormonu v dětství před uzávěrem epifyzárních štěrbin) mají asi 40% prevalenci hypertenze, která bývá nízkoreninová při volumové expanzi. Retenci natria zvyšuje růstový hormon přímým vlivem na ledvinu a dále modifikikací odpovědi nadledvin na angiotenzin II [4]. Dlouhodobý nadbytek růstového hormonu způsobuje řadu změn jak kardiálních, tak renálních, které vedou k rozvoji hypertenze. K ovlivnění hypertenze využíváme zejména diuretika. Kauzální léčbou je v našem regionu v první době neurochirurgická resekce hyperfunkčního tumoru adenohypofýzy.

Hypertyreóza Hormony štítné žlázy mají výrazně pozitivně chronotropní a inotropní účinek. Při hypertyreóze se zvyšuje počet adrenergních receptorů a jejich citlivost na katecholaminy. Ve floridní fázi hypertyterózy je tachykardie, vzestup minutového volumu a hyperteze, která je převážně systolická, s vysokou tlakovou amplitudou [11]. Lékem volby jsou betablokátory sympatiku a terapie tyreotoxikózy tyreostatiky v první době, dle příčiny tyreotoxikózy doplněné po zklidnění o definitivní terapii strumektomií.

Vrozené steroidní enzymopatie spojené s hypertenzí Tyto vzácné kongenitální enzymopatie (kongenitální adrenální hyperplazie – CAH) jsou způsobeny vrozeným defektem některého

114

z enzymů steroidogeneze nadledvin. Se symptomem hypertenze jsou ale spojeny pouze dva vzácně se vyskytující defekty syntézy steroidních hormonů – blokáda enzymů 17-alfa hydroxylázy a blokáda enzymů 11-beta hydroxylázy. Blok 17-alfa hydroxylázy je charakterizován arteriální hypertenzí, hypokalemií a periferním hypogonadizmem. Dle tíže enzymatického defektu zde vázne přeměna pregnenolonu na 17-hydroxypregnenolon a přeměna progesteronu na 17-hydroxyprogesteron, v kůře nadledvin i v gonádách je snížená tvorba androgenů a estrogenů, hladina kortizolu je snížená a při sekundárně zvýšené sekreci ACTH dochází k nadprodukci mineralokortikoidů, hlavně 11-deoxykortikosteronu s hypertenzním účinkem. Blok 11-beta hydroxylázy se podílí cca na 3 % vrozených enzymopatiích, vede k virilizaci a hypertenzi.

Brzdí přeměnu deoxykortikosteronu na kortikosteron a přeměnu 11-deoxykortizolu na kortizol. Hromadící se 11-deoxykortizol způsobuje hypertenzi [13].

U obou defektů je snížená reninová aktivita a snížená hladina aldosteronu. U obou steroidních enzymopatií jsou základem terapie správně dávkované glukokortikoidy – jde současně o substituci kortizolu a supresi nežádoucí stimulace nadledvin adrenokortikotropinem z hypofýzy. Dávka je individuální, je nutno ji nastavit dle klinického stavu a laboratorních hodnot. Supresní léčba kortikoidy je u těchto pacientů s CAH celoživotní.

Závěr Nediagnostikovaná endokrinní hypertenze se podílí na zvýšené morbiditě pacientů a vede k rozvoji i velmi závažných orgánových komplikací v důsledku nekorigované nebo špatně korigované hypertenze. Včasná diagnóza endokrinní hypertenze a její kauzální léčba jsou nejlepším způsobem k prevenci těchto kom-

plikací. Při včasné a správně indikované léčbě může vést i k plnému vyléčení arteriální hypertenze. Primární podmínkou úspěchu je pomýšlet v diagnostickém algoritmu péče o pacienty s hypertenzí na potenciální endokrinní příčinu hypertenze.

Literatura 1. Widimský J. Hypertenze. Praha: Triton 2002.

2. Gordon RD. Primary aldosteronizm. J Endocrinol Invest 1995; 18(7): 495–511.

3. Partsch CJ, Mönig H, Sippel WG. Endokrinologická funkční diagnostika. Praha: Galen 2008.

4. Marek J a kol. (ed). Endokrinní hypertenze. Praha: Galén 2004.

5. Kudva I, Sawka A, Young WF Jr. Clinical review 164: The laboratory diagnosis of adrenal pheochromocytoma: The Mayo Clinic experience. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88(10): 4533–4539.

6. Ilias I, Pacák K. Current approaches and recommended algorithm for the diagnostic localization of pheochromocytoma. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89(2): 479–491.

7. Zelinka T, Widimský J et al. Léčba sekundární hypertenze u feochromocytomu. Cor Vasa 1998; (Suppl): 59.

8. Kaplan NM. Pheochromocytoma. In: Kaplan NM (ed). Clinical hypertension. 7th ed. Baltimore: Williams and Wilkins 1998.

9. Kreze A, Lager P, Klimeš I et al. Všeobecná a klinická endokrinológia. Bratislava: AEP 2004: 337–350.

10. Kršek M, Hána V a kol. Cushingův syndrom. Praha: Galen 2006.

11. Greenspan FS, Baxter JD. Základní a klinická endokrinologie. Primární hyperparathyreosa. 1. vyd.

Praha: H&H 2003: 271–288.

12. Broulík P. Poruchy kalciofosfátového metabolizmu. Praha: Grada Pubishing 2003.

13. Šulcová J, Stárka L. Adrenální enzymopatie s pozdním nástupem. In: Stárka L a kol. (eds). Aktuální endokrinologie. Praha: Maxdorf 1999: 540–562.

Doručeno do redakce: 28. 4. 2017 Přijato po recenzi: 11. 5. 2017

MUDr. Otmar Stránský www.fnusa.cz otmar.stransky@fnusa.cz

www.kardiologickarevue.cz

Vztah mezi krevním tlakem a bolestí – co už víme?

M. Koudelka, E. Sovová Klinika tělovýchovného lékařství a kardiovaskulární rehabilitace LF UP a FN Olomouc

Souhrn Vysoký krevní tlak je každoročně příčinou 7,6 milionu úmrtí na celém světě, a stává se tak nejčastějším známým rizikovým faktorem pro vývoj kardiovaskulárních (KV) nemocí. KV nemoci jsou světovou endemií, proto je nutné spolehlivě identifikovat rizikové faktory s ohledem na plánování preventivních opatření. Jedním z rizikových faktorů, který je také nejčastějším důvodem, kvůli němuž je pacient donucen vyhledat lékařské vyšetření, bývá bolest. Studie ukazují, že s mírou chronické bolesti se nejen zvyšuje KV riziko, ale přímo úměrně také mortalita. Mechanizmy vzájemného působení KV systému a regulátorů bolesti nejsou doposud plně pochopeny. Interakce by se dala vysvětlovat aktivací sympatoadrenomedulární a hypotalamo-hypofýzo-adrenokortikální osy. Zlepšení povědomí o tom, jakou roli může chronická bolest hrát v riziku KV onemocnění, třebaže v souladu s BMI, může mít důležité klinické důsledky.

Klíčová slova krevní tlak – chronická bolest – akutní bolest – kardiovaskulární prevence

The relation between blood pressure and pain – what do we know already?

Abstract High blood pressure (BP) accounts for 7.6 million deaths around the world every year and is the most frequent known risk factor for the development of cardiovascular diseases (CVD). These are world endemic diseases and therefore it is highly important to identify the risk factors with certainty to be able to plan preventive measures. Pain is one of the risk factors causing CVD and also the most frequent reason for visiting a doctor. Studies show that chronic pain increases CVD risk and also the mortality in direct proportion. The mechanisms of mutual interaction between the cardiovascular and pain regulatory systems have not been fully explained so far. They might be explained by the activation of the sympatho-adrenal-medullary and hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Raising awareness of chronic pain as a CVD risk factor, albeit in accordance with BMI, could have an important clinical impact.

Keywords blood pressure – chronic pain – acute pain – cardiovascular prevention

Vysoký krevní tlak (TK) je klíčovým rizikovým faktorem pro vývoj kardiovaskulárních (KV) nemocí a také je hlavní příčinou morbidity a mortality. Uvádí se, že celosvětově asi 54 % mozkových mrtvic a 47 % ischemických chorob srdečních (ICHS) zapříčiňuje vysoký TK. Stává se tak nejčastějším známým rizikovým faktorem.

Dle údajů WHO je hypertenze v 21. století celosvětově a každoročně příčinou 7,6 milionu úmrtí, což představuje 13,5 % všech úmrtí, přičemž k více než polovině došlo u lidí ve věku 45–69 let [1].

KV onemocnění jsou dnes světovou endemií, která se neomezuje jen na ekonomicky vyspělou společnost. V rámci narůstajícího významu této problematiky je nutné spolehlivě identifikovat rizikové faktory s ohledem na

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(2): 115– 117

plánování priorit pro další rozvoj preventivních opatření [2].

znamný, neboť je spojován s větší intenzitou chronické bolesti [7,8].

Proč právě bolest a TK?

Patofyziologie vztahu bolesti a hodnot TK

Nejčastějším důvodem, kvůli němuž je pacient donucen vyhledat lékařské vyšetření, bývá bolest. Ta představuje 20 % ambulantních návštěv, 12 % preskribovaných léčiv a je nejčastější příčinou dlouhodobé invalidity [3]. Přetrvávající bolest, označovaná jako chronická, trvá déle než obvyklou dobu, jež je potřebná k vyléčení nebo zahojení zranění (obvykle se uvádí doba 3–6 měsíců) [4]. Často způsobuje funkční poškození, zdravotní postižení, psychické problémy (úzkost, deprese) a spánkovou deprivaci. U pacientů s chronickou nemocí může taktéž docházet ke zvýšení hladiny hněvu [5,6], jenž se zdá být klinicky vý-

Mechanizmy vzájemného působení KV systému a regulátorů bolesti nejsou doposud plně pochopeny. Studie u zvířat upozorňují na neurochemické substráty, které by mohly být základem těchto interakcí – uvádí např. farmakologickou blokádu opioidních receptorů, která může ovlivňovat vztah mezi hypertenzí a citlivostí na bolest [9].

Tento centrální mechanizmus by mohl být důležitý, zvažuje se ovšem i non-opioidní mechanizmus, při němž se předpokládá stěžejní úloha serotoninu a norepinephrinu [10,11].

Většina studií zabývajících se souvislostí mezi

115

Vztah mezi krevním tlakem a bolestí – co už víme?

hladinou TK a bolestí u zvířat a lidí využila krátký experimentální akutní bolestivý stimul (typicky < 5 min trvání). Taylor et al, kteří se zaměřili na zkoumání vztahu tlaku a citlivosti na bolest v kontextu dlouhotrvajících akutních stimulů bolesti, považují trvání bolesti jako potenciálního modulátoru tohoto vztahu za důležité [12,13]. Při výzkumu na zvířatech aplikovali krysám k vyvolání dlouhotrvající bolesti injekci formalinu. Zatímco hypertenzní krysy projevovaly ve srovnání s normotenzními nižší citlivost na akutní bolest (např. test horkého talíře, tlak na pracky), citlivost na dlouhotrvající bolest u nich byla větší než u krys normotenzních [12–14].

Patofyziologicky se reakce vysvětluje následovně: jakmile pomine akutní nebezpečí, systém regulátorů bolesti se přeřadí na relativní převahu sestupných inhibičních drah, čímž vzroste význam bolesti jako signálu vyhnutí se dodatečnému zranění a umožní hojení [15,16]. Jestliže bolest přetrvává i po této počáteční fázi, cesty sestupných inhibitorů ukazují progresivní nárůst aktivity usnadňující pokračování normálních aktivit nezbytných k přežití. Zatímco výše uvedený proces je adaptivní, vývoj podmínek chronické bolesti je jasně maladaptivní. Mnoho autorů předpokládá, že chronická bolest se vyvíjí, když trvající nociceptivní podněty zapříčiní selhání sestupných inhibičních mechanizmů. Za takových okolností vede pokračující aktivace bolestivých mechanizmů k vyčerpání sestupného inhibičního systému a následně pak k chronickému dysfunkčnímu bolestivému stavu [17].

Tato funkční interakce se odráží ve vztahu mezi zvýšenými hladinami TK a sníženou citlivostí na akutní bolest, jež s určitostí pozorujeme u normotenzních jedinců [18].

Má se za to, že tento adaptivní KV/bolestně regulatorní vztah reflektuje homeostatickou zpětnovazební smyčku, která pomáhá obnovit hladiny nabuzení za přítomnosti bolestivých stimulů [19]. Velké množství publikovaných studií zaměřujících se na vztah mezi klidovým tlakem a citlivostí na akutní bolest provedly krátký experiment stimulace bolesti u zdravých a hypertenzních subjektů.

Jeví se, že KV systém vzájemně interaguje se systémem regulace bolesti. Dokládají to zjištění studie Scheurena et al, jež se zabývala vztahem mezi TK a výskytem/intenzitou paradoxní bolesti vyvolané paradigmatem termálního působení, kdy se u jedinců reagujících na termální stimulaci projevoval nižší systolický a diastolický TK, vztah mezi TK a bo-

116

lestí byl tedy nepřímo úměrný [20]. Důležitá otázka, zda tyto adaptivní KV regulační interakce spolu s regulačními interakcemi bolesti probíhají zcela normálně i při chronické bolesti, byla ovšem doposud do značné míry opomíjena. Jak si ukážeme níže, domníváme se, že ve vztahu mezi TK a citlivostí na bolest může u pacientů trpících chronickou bolestí docházet ke značným alternacím [21,22]. Identifikací zdroje těchto změn bude zajištěn důležitý klíč pro pochopení procesů přispívajících k dysfunkčním chronickým regulátorům bolesti.

Hypertenze a bolest Velká epidemiologická studie Von Korffa et al ukázala, že u jedinců s chronickou bolestí beder je riziko hypertenze o 50 % vyšší [23].

Z výsledků taktéž vyplývá, že u pacientů léčených kvůli chronické bolesti páteře dochází k významně vyššímu výskytu hypertenze (39 %) než u srovnatelné skupiny pacientů bez bolestí, a to nezávisle na věku, pohlaví nebo rodinné anamnéze hypertenze (21 %). Studie zkoumající vzorek německé populace uvádí, že u jedinců s nemocí zad existuje v průběhu života signifikantně vyšší prevalence hypertenze než u lidí bez bolesti [24]. Studie provedená v Norsku ukazuje, že u jedinců s chronickou bolestí během posledních 90 dnů je riziko hypertenze o 23 % vyšší než u jedinců bez bolesti [25]. Zajímavá zjištění přináší i průřezová studie na vzorku framinghamské studie (1992–1993) zaměřující se na jedince ve věku 72 let a starší, podle níž častá muskuloskeletární bolest souvisí s vyšším TK, který se přímo úměrně zvyšuje s počtem bolestivých míst na těle [26]. Stejně tak se u jedinců s muskuloskeletární bolestí zvyšuje z důvodu KV onemocnění (KVO) i mortalita v přímé úměře s množstvím bolestivých míst [27].

Mechanizmus interakce TK a akutní bolesti se zdá být významně pozměněn v případě chronického působení bolesti. Zjištění dosavadních epidemiologických a klinických studií ukazují, že chronická bolest může být vázána k rizikovým faktorům KVO. Z těchto výzkumů také vyplývá, že důsledky chronické bolesti na riziko KVO nemohou být vysvětleny odkazem na to, že lidé s chronickou bolestí mají relativně vysoké BMI. Burns et al se domnívají, že význam chronické bolesti při ovlivňování faktorů rizika KVO spočívá v identifikaci příznivých profilů (např. normální BMI, žádná bolest) a v doložení, jak může chronická bolest zvýšit riziko KVO bez ohledu na BMI [28].

Další faktory musí být ještě prozkoumány.

V případě, že chápeme chronickou bolest jako chronický fyziologický stresor, dala by se interakce vysvětlovat aktivací sympatoadrenomedulární a hypothalamo-hypofýzo-adrenokortikální osy. Zvýšená KV citlivost na stres se považuje za důležitý rizikový faktor při vzniku hypertenze a KVO [15,16].

Ukazuje se, že dokonce i malý vliv chronické bolesti na riziko KVO by mohl mít znatelný dopad na zdraví veřejnosti v rámci odhadovaných 100 milionů jedinců ve Spojených státech amerických trpících chronickou bolestí [29]. Chronická forma bolesti vyzdvihuje její potenciální důležitost jako veřejný zdravotní problém a jako lékařský cíl pro zmírnění KV morbidity a úmrtnosti. Zlepšení povědomí o tom, jakou roli může chronická bolest hrát v riziku KVO, třebaže v souladu s BMI, může mít důležité klinické důsledky. Výsledky studií zaměřujících se na zkoumání chronické bolesti a rizika KVO mohou lékařům napovědět, jak lépe zvládnout bolest i prevenci KVO [28].

Předběžný klinický výzkum navrhuje, že tyto změny související s chronickou bolestí by mohly přispět k vzrůstajícímu riziku hypertenze u lidí trpících chronickou bolestí.

K objasnění vztahu chronické bolesti a arteriální hypertenze je ovšem třeba ještě dalšího zkoumání.

Podpořeno grantovým projektem IGA _LF_2016_024.

Literatura 1. Lawes CM, Vander Hoorn S, Rodgers A. Global burden of blood-pressure-related disease. Lancet 2008; 371(9623): 1513–1518. doi: 10.1016/S0140-6736 (08)60655-8.

2. WHO. The World Health Report, 2002: reducing risks, promoting healthy life. Geneva: World Health Organization 2002.

3. Alford DP, Liebschutz J, Chen IA et al. Update in pain medicine. J Gen Intern Med 2008; 23(6): 841– 845. doi: 10.1007/ s11606-008-0570-8.

4. Rokyta R, Höschl C (eds). Bolest a regenerace v medicíně. 1. vyd. Praha: Axonite CZ 2015.

5. Hatch JP, Schoenfeld LS, Boutros NN et al. Anger and hostility in tension-type headache. Headache 1991; 31(5): 302– 304.

6. Zimmerman L, Story KT, Gaston-Johasson F et al.

Psychological variables and cancer pain. Cancer Nurs 1996; 19(1): 44– 53.

7. Kerns RD, Rosenberg R, Jacob MC. Anger expression and chronic pain. J Behav Med 1994; 17(1): 57– 67.

8. Gaskin ME, Greene AF, Robinson ME et al. Negative affect and the experience of chronic pain. J Psychsom Res 1992; 36(8): 707– 713.

9. Naranjo JR, Fuentes JA. Association between hypoalgesia and hypertension in rats after short-term

www.kardiologickarevue.cz

Vztah mezi krevním tlakem a bolestí – co už víme?

isolation. Neuropharmacology 1985; 24(2): 167– 171.

10. Tsukamoto K, Sved AF, Ito S et al. Enhanced serotonin-mediated responses in the nucleus tractus solitarius of spontaneously hypertensive rats. Brain Res 2000; 863(1– 2): 1– 8.

11. Glass MJ, Pickel VM. Alpha(2A)-adrenergic receptors are present in muopioid receptor containing neurons in rat medial nucleus tractus solitarius.

Synapse 2002; 43(3): 208– 218.

12. Taylor BR, Roderick RE, St. Lezin E et al. Hypoalgesia and hyperalgesia with inherited hypertension in the rat. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2001; 280(2): R345– R354.

13. Taylor BR, Roderick RE, Basbaum AI. Brainstem noradrenergic control of nociception is abnormal in spontaneously hypertensive rats. Neurosci Lett 2000; 291(3): 139– 142.

14. Taylor BK, Peterson MA, Basbaum AI. Exaggerated cardiovascular and nociceptive responses to subcutaneous Formalin injection in the spontaneously hypertensive rat. Neurosci Lett 1995; 201: 9– 12.

15. Millan MJ. Descending control of pain. Prog Neurobiol 2002; 66(6): 355– 474.

16. Maixner W. Interactions between cardiovascular and pain modulatory systems: physiological and pathophysiological implications. J Cardiovasc Electrophysiol 1991; 2: S3– S12.

17. Wei F, Dubner R, Ren K. Nucleus reticularis gigantocellularis and nucleus raphe magnus in the brain stem exert opposite effects on behavioral hyperal-

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(2): 115– 117

gesia and spinal Fos protein expression after peripheral inflammation. Pain 1999; 80(1– 2): 127– 141.

18. Myers CD, Robinson ME, Riley JL et al. Sex, gender, and blood pressure: contributions to experimental pain report. Psychosom Med 2001; 63(4): 545– 550.

19. Bruehl S, McCubbin JA, Harden RN. Theoretical review: altered pain regulatory systems in chronic pain. Neurosci Biobehav Rev 1999; 23(6): 877– 890.

20. Scheuren R, Duschek S, Schulz A et al. Blood pressure and the perception of illusive pain. Psychophysiology 2016; 53(8): 1282– 1291. doi: 10.1111/ psyp.12658.

21. Bruehl S, Burns JW, McCubbin JA. Altered cardiovascular/ pain regulatory relationships in chronic pain. Int J Behav Med 1998; 5(1): 63– 75.

22. Bragdon EE, Light KC, Costello NL et al. Group differences in pain modulation: pain-free women compared to pain-free men and to women with TMD. Pain 2002; 96(3): 227– 237.

23. Von Korff M, Crane P, Lane M et al. Chronic spinal pain and physical– mental comorbidity in the United States: results from the national comorbidity survey replication. Pain 2005; 113(3): 331– 339.

24. Schneider S, Mohnen SM, Schiltenwolf M et al.

Comorbidity of low back pain: representative outcomes of a national health study in the Federal Republic of Germany. Eur J Pain 2007; 11(4): 387– 397.

25. Olsen RB, Bruehl S, Nielsen CS et al. Hypertension prevalence and diminished blood pressure-related hypoalgesia in individuals reporting chronic

pain in a general population. The Tromsø study. Pain 2013; 154(2): 257– 262. doi: 10.1016/ j.pain.2012.10.

020.

26. Leveille SG, Zhang Y, McMullen W et al. Sex differences in musculoskeletal pain in older adults. Pain 2005; 116(3): 332– 338.

27. McBeth J, Symmons DP, Silman AJ et al. Musculoskeletal pain is associated with a long-term increased risk of cancer and cardiovascular-related mortality. Rheumatology 2009; 48(1): 74– 77. doi: 10.1093/ rheumatology/ ken424.

28. Burns JW, Quartana PJ, Bruehl S et al. Chronic pain, body mass index and cardiovascular disease risk factors: tests of moderation, unique and shared relationships in the Study of Women's Health Across the Nation (SWAN). J Behav Med 2015; 38(2): 372– 383. doi: 10.1007/ s10865-0149608-z.

29. Andersson HI. The course of non-malignant chronic pain: a 12-year follow-up of a cohort from the general population. Eur J Pain 2004; 8(1): 47– 53.

Doručeno do redakce: 3. 2. 2017 Přijato po recenzi: 20. 2. 2017

MU Dr. Marek Koudelka www.fnol.cz marekkoudelka@seznam.cz

117

Vybrané poznámky ke studii FOURIER M. Vrablík Centrum preventivní kardiologie, III. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze

Souhrn Studie FOURIER zařadila 27 564 pacientů s velmi vysokým cévním rizikem a ve správném uspořádání testovala monoklonální protilátku proti PCSK9 (evolocumab) oproti placebu na pozadí standardní dnešní terapie. Studie skončila po 2,2 roku pozitivním ovlivněním primárního (HR 0,85) i sekundárního (HR 0,8) sledovaného cíle. Bezpečnostní analýza studie nenaznačila žádná rizika a terapie byla nemocnými velmi dobře tolerována. Výsledky studie poskytují velké množství materiálu, který nám pomůže lépe definovat místo evolocumabu a PCSK9 inhibitorů v léčbě nemocných s vysokým a velmi vysokým cévním rizikem. Jisté také je, že dosavadní publikace a prezentace výsledků studie budou doplněny dalšími, jak se bude dařit je zpracovávat. Již dnes ale vyvolala studie FOURIER diskuze a otázky, z nichž některé budou tématem následujícího článku.

Klíčová slova evolocumab – FOURIER – inhibice PCSK9 – LDL cholesterol – infarkt myokardu – cévní mozková příhoda – úmrtnost

Selected comments on the FOURIER study Abstract The FOURIER study included 27,564 very high-risk cardiovascular patients and in a well-designed and conducted study tested an anti-PCSK9 monoclonal antibody – evolocumab – against placebo on the background of optimised contemporary cardiovascular therapy. The study ended after a median follow-up of 2.2 year with a positive impact on the primary (HR 0.85) as well as secondary (HR 0.80) endpoints. Safety analysis did not show any unexpected risks and the therapy was very well tolerated by the study subjects. The results of the study provide a vast amount of material that helps us define the place of evolocumab and PCSK9 inhibitors in the treatment of patients at high and very high cardiovascular risk. Of course, we can expect a number of subsequent analyses of the data to be published and discussed as they become available. As of today, we have already seen a number of questions related to the FOURIER study results, some of which will be discussed in this paper.

Keywords evolocumab – FOURIER – PCSK9 inhibition – LDL-cholesterol – myocardial infarction – stroke – mortality

Studie FOURIER velmi dobře zapadá do neuvěřitelného příběhu, v němž hraje hlavní roli proprotein konvertáza subtilisin-kexin 9 (PCSK9) a její inhibitory – dnes především monoklonální protilátky blokující tento protein. Přestože PCSK9 byla objevena teprve v roce 2003, máme dnes k dispozici nejen účinné možnosti k ovlivnění jejího biologického efektu, ale dokonce výsledky studie, která hodnotila morbiditu a mortalitu pacientů léčených PCSK9 inhibitorem, evolocumabem [1,2]. Stejně jako rychlost přenosu objevu bílkoviny k léčebnému využití běží i shromažďování důkazů o PCSK9 inhibitorech nezvykle rychlým tempem. A tak dnes můžeme komentovat a hledat zajímavosti ve výsledcích studie FOURIER s evolocumabem. Vzhledem k tomu, že sama studie získala velkou pozornost a dostalo se jí řady komentářů, připomeneme v počátku to nejdůležitější z výsledků a poté se zaměříme na vybrané diskutované otázky.

118

Shrnutí studie FOURIER s evolocumabem Studie FOURIER byla navržena s cílem otestovat vliv evolocumabu na výskyt velkých aterotrombotických cévních příhod, sledovat dlouhodobou bezpečnost této léčby a zvláště hodnotit efekt velmi nízkých hladin LDL cholesterolu (LDL-c) na parametry účinnosti a bezpečnosti [2]. První pacient byl zařazen 8. února 2013 a poslední vstoupil do studie 5. června 2015. Celkem 13 784 pacientů bylo léčeno evolocumabem a 13 780 bylo randomizováno k placebu. Jejich velmi stručnou vstupní charakteristiku uvádí tab. 1.

Cílem bylo zařazení velmi vysoce rizikové kohorty pacientů, všichni měli mít anamnézu manifestní aterotrombotické cévní příhody a k tomu ještě další rizikové faktory. Randomizace přiřazovala pacienty k léčbě evolocumabem anebo placebem přidávaným ke stávající terapii. Obrázek 1 ukazuje schematicky uspořádání studie.

Důležité je, že si pacienti mohli sami zvolit aplikaci evolocumabu v dávce 140 mg za 14 dnů nebo 420 mg 1× měsíčně (tento způsob preferovalo přibližně 10 % zařazených).

Primární sledovaný cíl zahrnoval úmrtí z kardiovaskulárních (KV) příčin, infarkt myokardu (IM), cévní mozkovou příhodu (CMP), koronární revaskularizaci a hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris. Sekundární cíl byl užší a „tvrdší“, obsahoval pouze úmrtí z KV příčin, výskyt IM a CMP. Délku studie určila kumulace výskytu příhod hodnocených v rámci sekundárního sledovaného cíle, jejich počet byl předem stanoven na min. 1 630. Medián sledování ve studii tak skončil na 26 měsících (mezikvartilový rozptyl délky sledování byl 22–30 měsíců). Evolocumab snížil LDL-c ve srovnání s placebem o 59 % a takto léčení měli medián koncentrace LDL-c 0,77 mmol/l (mezikvartilový rozptyl 0,49–1,19 mmol/l). Současně se významně snížily hladiny i všech ostatních

www.kardiologickarevue.cz

Vybrané poznámky ke studii FOURIER

dobře dokumentované) účinnosti. Podobně jako v předchozích hodnoceních s evolocumabem nepřinesla ani bezpečnostní analýza studie FOURIER překvapení. Léčba byla pacienty dobře snášena, výskyt nežádoucích účinků byl většinou zcela srovnatelný s placebem, kromě kožních reakcí v místě vpichu, žádný ze sledovaných nežádoucích účinků nebyl významně častější u uživatelů evolocumabu ve srovnání s placebem. Souhrnně lze říci, že léčba byla velmi dobře tolerována a výskyt nežádoucích účinků v aktivně léčené skupině nebyl vyšší než u osob léčených placebem.

Studie FOURIER skončila naplněním předpokladu – ve srovnání s placebem evolocumab statisticky významně snížil výskyt primárního i sekundárního sledovaného cíle studie a po delší době jsme se opět dočkali pozitivní „lipidové“ studie. Přesto studie vyvolala diskuzi a výměnu názorů při prezentacích či v odborném tisku. Co se diskutuje a proč?

Tab. 1. Základní vstupní charakteristiky účastníků studie FOURIER. Charakteristika

Hodnota

věk (roky, průměr – SD)

63 (9)

mužské pohlaví (%)

75

typ KV onemocnění (%) infarkt myokardu

81

cévní mozková příhoda (nehemoragická)

19

symptomatická periferní ateroskleróza

13

KV faktory (%) hypertenze

80

diabetes mellitus

37

současné kuřáctví

28

užívání statinů (%) vysoce intenzivní léčba

69

středně intenzivní léčba

30

užívání ezetimibu (%)

5

medián lipidových ukazatelů (IQR – mmol/l) LDL-c

2,38 (2,07–2,82)

celkový cholesterol

4,34 (3,9–4,89)

HDL-c

1,14 (0,96–1,37)

triglyceridy

1,5 (1,13–2,05)

Otázka 1 Není vliv evolocumabu na výskyt příhod nedostatečný?

IQR – mezikvartilový rozptyl, SD – směrodatná odchylka, KV – kardiovaskulární, HDL/LDL-c – HDL/LDL cholesterol

aterogenních lipoproteinů. U celkem 1 344 nemocných přiřazených k léčbě evolocumabem zaznamenali investigátoři studie výskyt primárního sledovaného cíle, v placebové větvi jich bylo 1 563 (HR 0,85). Sekundární cíl se vyskytl u 816 osob užívajících evolocumab a u 1 013 pacientů v placebové větvi studie (HR 0,80) (obr. 2).

Velmi zajímavé výsledky přinesla analýza hodnotící vliv evolocumabu na sledované cíle v prvním a druhém roce – toto srovnání ilustruje obr. 3.

Bezpečnost představovala stejně důležitý sledovaný parametr jako účinnost – a dost možná se naše pozornost k bezpečnostnímu profilu evolocumabu upírá ještě více než k (dnes již

Screening • věk 40–85 let • IM, CMP nebo periferní ateroskleróza • další RF (jeden velký nebo dva malé) • optimální hypolipidemická farmakoterapie (účinná dávka statinu ± ezetimib) • LDL-c ≥ 1,81 mmol/l nebo non-HDL-c ≥ 2,59 mmol/l maximum 15 týdnů

Tento zásadní dotaz se stále vrací a stimuluje ho fakt, že během studie došlo k velmi výraznému snížení LDL-c. Pokles LDL-c o téměř 60 % by měl být spojen s markantnějším poklesem počtu IM a dalších cévních příhod. Pohledem na medián hladiny LDL-c na začátku a na konci studie zjišťujeme, že LDL cholesterolemie poklesla o přibližně 1,4 mmol/l. Takový pokles by měl být spojen s alespoň 30% poklesem rizika aterotrombotických cévních příhod. To dokumentovala metaanalýza statinových studií, v níž snížení LDL-c o 1 mmol/l vyústilo v přibližně 20% pokles rizika, naposledy zasazená

evolocumab SC 140 mg à 2T nebo 420 mg à 1 měsíc (podle preference pacienta) n ~ 13 750

randomizace 1:1

konec studie placebo SC à 2T nebo à 1 měsíc (podle preference pacienta) n ~ 13 750 D1

T4

T12

IM – infarkt myokardu, CMP – cévní mozková příhoda, RF – rizikový fakor, à 2T – každé 2 týdny, T – týden, D1 – 1. den studie, LDL-c /HDL-c – LDL/HDL cholesterol

T24

á 24 T počet dosažených příhod sekundárního cíle

Obr. 1. Schematické uspořádání studie FOURIER.

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(2): 118–122

119

Vybrané poznámky ke studii FOURIER

Primární sledovaný cíl: HR 0,85 (95% CI 0,79–0,92; p < 0,001) 14,6

16

10,7 12,6

10

evolocumab 8

9,1

6,0 6 5,3

4

placebo

14 kumulativní incidence (%)

12

14,6

16

placebo

14 kumulativní incidence (%)

Sekundární sledovaný cíl: HR 0,80 (95% CI 0,73–0,88; p < 0,001)

12

10,7 12,6

10

evolocumab 8

9,1

6,0 6 5,3

4 2

2

0

0 0

6

12

18

24

30

36

0

6

12

měsíce

18

24

30

36

měsíce

Obr. 2. Hlavní výsledky studie FOURIER.

První rok sledování: RRR 12 % 10

Po prvním roce sledování: RRR 19 % 10

HR 0,88 (95% CI, 0,80–0,97)

placebo

8

6

placebo

4 evolocumab

kumulativní incidence (%)

8 kumulativní incidence (%)

HR 0,81 (95% CI, 0,73–0,89)

6

evolocumab

4

2

2

0

0 0

90

180

270

360

0

dny

90

180

270

360

dny

Obr. 3. Vyhodnocení výskytu primárního sledovaného cíle studie FOURIER v prvním a dalších letech trvání studie.

do kontextu nových zjištění posledních hypolipidemických studií Robinsonovou a Rayem [3].

Naše očekávání pozitivního výsledku studie navíc posilovaly předběžné výsledky evolocumabových studií shrnuté také do metaanalytického přehledu, které naznačovaly téměř 50% redukci úmrtí z KV příčin [4]. Proto byli někteří zklamáni výsledky studie FOURIER a pozitivitu výsledků relativizovali. K tomuto bodu si připomeňme dvě skutečnosti. První je, že metaanalýza „Cholesterol treatment trialists“ uvádí snížení rizika cévních příhod na každý milimol snížení LDL-c v horizontu 5 let [5]. Studie FOU-

120

RIER přitom měla poloviční délku trvání, takže sledovaný 15% pokles výskytu primárního sledovaného endpointu přesně zapadá do předchozích dat a našich představ. Druhý důležitý moment představuje fakt, že vstupní hladina LDL-c byla kolem 2,4 mmol/l. Delší dobu je známo, že snížení absolutního rizika se při léčbě zahájené při nižší vstupní hladině LDL-c relativně zmenšuje. Jinými slovy, při 25% poklesu LDL-c z hladiny 4 mmol/l na 3 mmol/l se cévní riziko sníží o přibližně 20 %. Jestliže však LDL-c klesá o 25 % z hladiny 2,4 mmol/l na 1,8 mmol/l, pak se riziko vaskulárních kompli-

kací aterosklerózy posune o pouhých 11 % [6].

Situaci ilustruje obr. 4.

Uvedené dva důvody tedy staví výsledky studie FOURIER do jiného světla a především je zasazují do mozaiky informací, které k tématu snižování cévního rizika prostřednictvím ovlivňování LDL-c máme.

Otázka 2 Proč studie trvala tak krátkou dobu?

Je pravda, že studie FOURIER skončila po mediánu sledování 26 měsíců, nejdéle byli ve studii pacienti sledováni mírně přes 3 roky.

www.kardiologickarevue.cz

Vybrané poznámky ke studii FOURIER

absolutní KV riziko (%)

16 15 –20 % 12

12

10,2 9,1 8,3

–15 % –11 % –8 %

8

4 1

2,1

3,1

–25 % –25 %

KV – kardiovaskulární LDL-c – LDL cholesterol

1,3

1,8

2,3

–25 %

4,1 –25 %

3,0

4,1

LDL-c (mmol/l)

Obr. 4. Snižující se redukce rizika při stejném relativním poklesu LDL-c při různé hladině LDL-c před léčbou. Upraveno dle [6].

Taková doba jistě nestačí k zodpovězení všech otázek, zejména otázek bezpečnosti. Jak je ale uvedeno výše, studie byla navržena tak, že její konec určila kumulace sledovaných příhod.

Při dosažení předem stanoveného počtu příhod v rámci sekundárního léčebného cíle byla studie ukončena, neboť dosáhla hodnotitelného výsledku. Sice jsme tak výsledky dostali velmi rychle, ale pravdou je, že delší sledování by bylo výhodnější. Jak naznačila analýza podle délky sledování ve studii, s přibývajícím časem sledování se pozitivní efekt evolocumabu prohluboval (obr. 3). Navíc, jak jsme zvyklí ve studiích, kde je efekt zprostředkovaný ovlivněním rizika aterotrombotických příhod, křivky počtu příhod při léčbě evolocumabem a placebem se začaly oddělovat přibližně po 6 měsících. Za relativně krátký follow-up pacientů ve studii „může“ velký počet sledovaných, který zajistil rychlou kumulaci příhod. Je také pravdou, že s ohledem na krátkost sledování byl počet pacientů léčených k zabránění jedné příhodě 74, což je vysoké číslo. Analýzy populace FOURIER podle délky sledování citované výše ale naznačují, že při delší léčbě se pravděpodobně efekt může prohlubovat. Zatím můžeme pouze spekulovat, zda by v dalších letech sledování pokračoval trend zjištěný při srovnání prvního a dalšího roku sledování, kde se vliv na počet příhod v rámci primárního sledovaného cíle

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(2): 118–122

prohloubil o 7 % a u sekundárního endpointu dokonce o 9 %. Lze předpokládat, že vliv terapie neporoste tímto tempem lineárně, ale že se riziko s dobou léčby bude více snižovat. Částečnou odpověď na otázku vlivu délky sledování na výsledek studie podá kohorta pacientů (n = 7 000) sledovaných nadále v rámci plánovaného follow-up studie.

Otázka 3 Není absence ovlivnění celkové a KV mortality ve studii FOURIER známkou nedostatečného efektu evolocumabu?

Jistě ne. V první řadě se vrátíme k tématu délky sledování, které neumožnilo prokázat mortalitní benefit. Za druhé si připomeňme, že prakticky v řadě studií srovnávající hypolipidemikum proti aktivní léčbě nebyla úmrtnost statisticky významně ovlivněna.

V poslední z velkých hypolipidemických studií – IMPROVE-IT – nebyl vliv na KV úmrtnost patrný ani po 7 letech trvání studie [7]. Přitom ve studii IMPROVE-IT byla situace v jistém smyslu analogická studii FOURIER. Obě byly kontrolované placebem, avšak v placebové větvi obou sledování byli pacienti dobře léčeni dostupnou současnou léčbou vč. vysoce intenzivní léčby statinem – ve studii FOURIER to bylo u více než 2/3 zařazených. O tom, že populace pacientů byla opravdu dobře léčena,

svědčí i nečekaně nízká incidence příhod v placebové větvi studie (přibližně o 25 % oproti předpokladu). Navíc, když se podíváme do výsledků studie podrobněji, zjistíme, že počty úmrtí v důsledku IM či CMP sledovaly trend k poklesu, jakkoli nebylo dosaženo statistické významnosti (HR 0,84 a 0,94, resp. p = NS). Kategorie „ostatní KV úmrtí“ pak šla proti tomuto trendu se statisticky nevýznamným zvýšením rizika o 10 %. Autoři studie přitom uvádějí, že do této kategorie byla zařazena všechna náhlá úmrtí během studie.

Je zřejmé, že řada z těchto fatálních příhod měla jiný než aterotrombotický původ, a tak si lze těžko představit, že snížení LDL-c by mohlo významně omezit počty těchto úmrtí. Přes vše řečené můžeme opět za nejdůležitější faktor pozorovaného neutrálního vlivu evolocumabu na mortalitu označit čas – relativní krátkost sledování neumožnila nahromadění dostatečného počtu fatálních příhod, aby se efekt léčby mohl projevit významným ovlivněním mortalitních údajů.

Otázka 4 Jak je to se snižováním LDL-c evolocumabem ve vztahu k funkci centrálního nervového systému?

Cholesterolová homeostáza je pro integritu a funkci centrálního nervového systému (CNS) zcela zásadní. Proto hypolipidemické intervence vždy musely prokazovat bezpečnost z hlediska neurokognitivních funkcí a není tomu jinak ani u PCSK9 inhibitorů. Funkce PCSK9 v CNS není zcela objasněna, vysoká exprese tohoto proteinu byla detekována např. v mozečku [8]. Při obecné úvaze o možném vlivu PCSK9 inhibitorů na mozkové funkce si připomeneme, že CNS je z hlediska cholesterolu zcela soběstačný – lipoproteiny neprocházejí neporušenou hematoencefalickou bariérou, a veškerý cholesterol si tedy CNS vytváří sám v neuroglii. Současně bílkovinné autoprotilátky proti PCSK9 také přes hematoencefalickou bariéru neproniknou. Navíc podstudie klinické studie FOURIER hodnotící u téměř 2 000 osob vliv terapie na kognitivní funkce testované pomocí baterie testů neprokázala žádný signál negativního ovlivnění [9]. Tohoto tématu se týká i otázka rizika hemoragické CMP při intenzivním snižování LDL-c. Poprvé byl vzestup rizika hemoragické CMP popsán ve studii SPARCL, v níž byli pacienti léčeni 80 mg atorvastatinu 1× denně [10]. Výskyt různých typů CMP i tranzitorní ischemické ataky ve studii FOURIER shrnuje tab. 2.

121

Vybrané poznámky ke studii FOURIER

Při hodnocení vlivu terapie ovlivňující riziko prostřednictvím snížení LDL-c je zřejmé, že očekáváme zpomalení/stabilizaci aterosklerózy. CMP mají velmi heterogenní etiologii a i mezi ischemickými příhodami nacházíme spektrum různých příčin, z nichž pouze menšina souvisí s aterosklerotickými cévními změnami. Přesto pokles rizika cerebrální ischemie byl jedním z hlavních faktorů pozitivního ovlivnění endpointů sledovaných ve studii FOURIER. Počet mozkových hemoragií byl sice numericky vyšší ve skupině pacientů léčených evolocumabem, ale celkově zaznamenali investigátoři ve studii 54 krvácivých iktů, což jistě neumožňuje formulaci jednoznačného závěru. Rozhodně prezentovaná data nejsou důvodem k obavám a i s ohledem na argumenty z počátku tohoto odstavce není inhibice PCSK9 vztahována ke zvýšení rizika hemoragické CMP ani jiných neurokognitivních nežádoucích účinků.

Závěr Studie FOURIER přinesla první doklady o příznivém vlivu inhibice PCSK9 pomocí monoklonální protilátky evolocumabu na výskyt KV a cerebrovaskulárních příhod v rozsáhlé populaci velmi vysoce rizikových pacientů.

Poprvé se setkáváme se studií, v níž všichni pacienti užívající aktivní léčbu dosáhli hladin LDL-c hluboce pod v současnosti platnou cílovou hodnotou. Navíc díky rozsáhlosti populace máme k dispozici údaje o vlivu evolocumabu u pacientů s různými charakteristikami: zařazeni byli pacienti po koronárních či cerebrovaskulárních příhodách, revaskularizacích, s periferní aterosklerózou, diabetem a dalšími běžnými komorbiditami. A ještě něco:

122

Tab. 2. Výskyt cerebrovaskulárních příhod ve studii FOURIER. Typ příhody

Evolocumab Placebo (n = 13 784) (n = 13 780) n (%) n (%)

HR (95% CI)

p

0,003

ischemická CMP nebo TIA

229 (1,7)

295 (2,1)

0,77 (0,65–0,92)

fatální CMP

31 (0,22)

33 (0,24)

0,94 (0,58–1,54)

NS

CMP

207 (1,5)

262 (1,9)

0,79 (0,66–0,95)

0,01

ischemická

171 (1,2)

226 (1,6)

0,75 (0,62–0,92)

0,01

hemoragická

29 (0,21)

25 (0,18)

1,16 (0,68–1,98)

NS

neklasifikovaná

13 (0,09)

14 (0,10)

0,93 (0,44–1,97)

NS

CMP – cévní mozková příhoda, TIA – tranzitorní ischemická ataka

téměř 10 % populace studie FOURIER bylo zařazeno v ČR – platnost výsledků studie pro naše podmínky je tak zaručena.

Literatura 1. Soška V, Vrablík M, Bláha V et al. PCSK9 inhibitory: nové možnosti v léčbě hypercholesterolemie. U koho budou indikovány? Vnitř Lek 2016; 62(4): 329–333.

2. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017; 376(18): 1713–1722. doi: 10.1056/NEJMoa1615664.

3. Robinson JG, Ray KK. Counterpoint: low-density lipoprotein cholesterol targets are not needed in lipid treatment guidelines. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2016; 36(4): 586–590.

4. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD et al.

Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015; 372: 1500–1509. doi: 10.1056/NEJMoa1500858.

5. Fulcher J, O'Connell R, Voysey M et al. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174,000 participants in 27 randomised trials. Lancet 2015; 385(9976): 1397–1405. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61368-4.

6. Laufs U, Descamps OS, Catapano AL et al.

Understanding IMPROVE-IT and the cardinal role of LDL-C lowering in CVD prevention. Eur Heart J 2014; 35(30): 1996–2000. doi: 10.1093/eurheartj/ ehu228.

7. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015; 372(25): 2387–2397. doi: 10.1056/NEJMoa1410489.

8. Seidah NG. PCSK9 as a therapeutic target of dyslipidemia. Expert Opin Ther Targets 2009; 13(1): 19–28. doi: 10.1517/14728220802600715.

9. Giugliano RP, Mach F, Zavitz K et al. EBBINGHAUS: A cognitive study of patients enrolled in the FOURIER Trial. 66th ACC Sessions, 2017.

10. Goldstein LB, Amarenco P, Szarek M et al. Hemorrhagic stroke in the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels study. Neurology 2008; 70(24): 2364–2370.

Doručeno do redakce: 30. 5. 2017 Přijato po recenzi: 2. 6. 2017

doc. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D. www.athero.cz michal.vrablik@vfn.cz

www.kardiologickarevue.cz

Implementace Doporučení pro diagnostiku a léčbu srdečního selhání 2016 do klinické praxe – úloha ivabradinu F. Málek Kardiocentrum, Nemocnice Na Homolce, Praha

Souhrn Uvádíme dva příklady z klinické praxe, které dokumentují možnost využití aktuálních Doporučení pro diagnostiku a léčbu srdečního selhání Evropské kardiologické společnosti 2016. Algoritmus léčby doporučuje stupňovité podávání léků, které modifikují průběh onemocnění s titrací dávek do maximálních tolerovaných. Jedná se o inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin, případně blokátory receptoru angiotenzinu, betablokátory a antagonisty mineralokortikoidních receptorů, které jsou podávány souběžně s diuretiky k odstranění symptomů kongesce. Při přetrvávající symptomatologii je dalším možným krokem přidání ivabradinu.

Klíčová slova srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí – ivabradin

Implementation of Guidelines for Diagnosis and Treatment of Heart Failure 2016 in clinical practice – the role of ivabradine Abstract We present two clinical cases documenting an application of the current Guidelines for Diagnosis and Treatment of Heart Failure issued by the European Society of Cardiology. The treatment algorithm recommends gradual use of disease modifying drug with dose titration to maximal tolerated doses. These drugs include angiotensin converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers, betablockers, mineralocorticoid antagonists, which are used together with diuretics to eliminate the symptoms of congestion. In case of persisting symptoms, ivabradin is one of possible further steps.

Keywords heart failure with reduced ejection fraction – ivabradine

Úvod Klasifikace Doporučení pro diagnostiku a léčbu srdečního selhání (SS) Evropské kardiologické společnosti 2016 (dále jen Doporučení ESC 2016) rozlišuje SS se sníženou ejekční frakcí (EF LK < 40 %) (heart failure with preserved ejection fraction – HFrEF), s mírně sníženou ejekční frakcí s EF LK 40–49 % (heart failure with mildly reduced ejection fraction – HFmrEF) a SS se zachovalou ejekční frakcí (EF LK > 50 %) (heart failure with preserved ejection fraction – HFpEF) [1].

Léčba SS je vždy komplexní a zohledňuje příčinu srdeční dysfunkce. Léčba zahrnuje dietní a režimová opatření, farmakoterapii, přístrojovou nechirurgickou léčbu a chirurgickou léčbu vč. implantace mechanické srdeční podpory a transplantace srdce.

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(2): 123– 127

Základem je vždy léčba farmakologická.

V případě HFrEF je farmakoterapie společná bez ohledu na etiologii. Farmakoterapie vychází z vědeckých důkazů, které prokázaly v placebem kontrolovaných studiích snížení mortality a morbidity.

Základem farmakoterapie HFrEF jsou betablokátory, inhibitory renin-angiotenzinového systému (RAAS) a antagonisté mineralokortikoidních receptorů (MRA), které příznivě ovlivňují morbiditu a mortalitu pacientů s chronickým SS (CHSS). Jak uvádějí Doporučení ESC 2016, v případě pokračujících symptomů je u pacientů s HFrEF a zvýšenou tepovou frekvencí se sinusovým rytmem doporučeno zahájit léčbu ivabradinem (obr. 1). Ivabradin je selektivní inhibitor If kanálu v sinusovém uzlu, tím zpomaluje srdeční frekvenci.

Studie SHIFT byla randomizovaná, placebem kontrolovaná studie, která prokázala pozitivní vliv ivabradinu na přežívání a morbiditu pacientů s CHSS. Do studie bylo zařazeno 6 558 pacientů s EF LK ≤ 35 % se sinusovým rytmem a tepovou frekvencí ≥ 70/min a alespoň jednou hospitalizací pro SS v posledním roce. Léčba ivabradinem byla u pacientů se systolickým CHSS a sinusovým rytmem spojena s poklesem tepové frekvence a snížením rizika kombinovaného výsledku úmrtí z kardiovaskulárních (KV) příčin a rizika hospitalizace pro SS (HR 0,82; p < 0,0001) [2].

Na základě výsledků studie SHIFT se ivabradin dostal do elitní skupiny léků, které u pacientů s HFrEF modifikují průběh onemocnění (tab. 1).

123

Implementace Doporučení pro diagnostiku a léčbu srdečního selhání 2016 do klinické praxe – úloha ivabradinu

terapie ACEI a BB s titrací dávek

stále obtíže, EF LK ≤ 35%

diuretika pro odstranění příznaků kongesce a otoků ICD při EF LK ≤ 35%

ne

přidání MRA a titrace dávky

toleruje ACEI/ARB

sinus a QRS ≥ 130

sinus TF ≥ 70

ARNI místo ACEI

CRT

ivabradin

kombinace výše uvedeného

pokračující obtíže ano

ne

digoxin, H-ISDN, LVAD, OTS

bez změny, regulace dávky diuretik

Obr. 1. Algoritmus léčby HFrEF. HFrEF – srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí, ACEI – inhibitor angiotenzin-konvertujícího enzymu, BB – betablokátory, MRA – antagonista mineralokortikoidních receptorů, EF – ejekční frakce, ARNI – inhibitor neutrální endopeptidázy neprilysinu, QRS komplex – stah komorové svaloviny srdce, SF – srdeční frekvence, CRT – srdeční resynchronizační léčba, LVAD – levostranná srdeční podpora, ICD – implantabilní kardioverter-defibrilátor, VT/VF – arytmie

Tab. 1. Léky modifikující průběh onemocnění u HFrEF. Léková skupina

NYHA I

NYHA II

NYHA III

NYHA IV

ACEI

ano

ano

ano

ano

BB

ano

ano

ano

ano

ARB

ano

ano

ano

MRA

ano

ano

ano

ivabradin

ano

ano

ano

ARNI

ano

ano

ano

HFrEF – srdeční selhaní se sníženou ejekční frakcí, ARB – antagonisté AT1 receptrou angiotenzinu II, BB – betablokátory, ACEI – inhibitor angiotenzin-konvertujícího enzymu, MRA – antagonista mineralokortikoidních receptorů, ARNI – inhibitor neutralní endopeptidázy neprilysinu Podívejme se na možnost využití efektu ivabradinu ve dvou případech z klinické praxe.

Kazuistika 1 Pacient (56 let) se SS neischemické etiologie, narozený v roce 1961, byl do ledna 2013 bez zásadních zdravotních obtíží. Je pravdou, že tento pacient nechodil pravidelně k lékaři a poslední preventivní zdravotní prohlídku absolvoval 5 let před vznikem náhlého onemoc-

124

nění. V lednu 2013 se u něj objevila z plného zdraví velmi rychle námahová a později i klidová a noční dušnost. Pacient byl hospitalizován na interním oddělení k objasnění příčiny dušnosti. Velmi rychle bylo na základě fyzikálního vyšetření a RTG hrudníku vysloveno podezření na SS, doplněná echokardiografie zjistila dilatace všech srdečních oddílů a dysfunkci LK s EF 25 %, pacient byl odeslán ke koronarografii s normálním nálezem na koronárních

tepnách. Během hospitalizace byl dále zjištěn diabetes mellitus již komplikovaný polyneuropatií dolních končetin, snížená funkce ledvin, hyperurikemie a syndrom obstrukční spánkové apnoe (OSA).

Pacient byl odeslán na naše pracoviště s pracovní diagnózou dilatační kardiomyopatie. U nás provedená nukleární magnetická rezonance diagnózu potvrdila vyloučením myokarditidy.

U nemocného byla již během první hospitalizace zahájena farmakoterapie SS zahrnující karvedilol, ramipril, spironolakton a furosemid.

Současně byl pacient léčen inzulinoterapií a alopurinolem. Dávka karvedilolu a ramiprilu byla zvýšena podle tolerance, pro rozvoj gynekomastie po spironolaktonu byla tato léčba změněna na eplerenon.

Při první kontrole v naší ambulanci udával pacient limitující obtíže, dušnost při jakékoli aktivitě odpovídající třídě NYHA III, TK 105/64, TF 84/min při sinusovém rytmu, fyzikálně bez známek kongesce, BMI 33,8 kg/m2, koncentrace kreatininu byla 165 μmol/l, odhad glomerulární filtrace 40 ml/min. Koncentrace NT-proBNP byla při první ambulantní kontrole 240 pmol/l (2 000 pg/ml). Byla provedena spiroergometrie s prognosticky příznivým výsledkem: maximální spotřeba kyslíku VO2max byla 19 ml/kg/min. Farmakoterapie zahrnovala léky modifikující průběh SS, inzulinoterapii, alopurinol a atorvastatin. Pacient toleroval maximální dávku karvedilolu 2 × 25 mg denně, vyšší dávka byla spojena s rozvojem symptomatické hypotenze. Tepová frekvence byla v klidu 84/min při sinusovém rytmu (obr. 2).

Na základě Doporučení ESC 2016 jsme se rozhodli zahájit terapii ivabradinem s úvodní dávkou 5 mg 2× denně a zvýšením dávky na 7,5 mg 2× denně. Přidání ivabradinu bylo spojeno s poklesem tepové frekvence na 57/min v klidu (obr. 3). Kromě toho udával pacient postupné symptomatické zlepšení, jeho obtíže se začaly objevovat až při větší fyzické zátěži, chůzi do kopce nebo do schodů. Efekt terapie jsme ověřili vyšetřením NT-proBNP, kde došlo k poklesu na hodnotu 70 pmol/l (600 pg/ml), a provedením kontrolní spiroergometrie, kde došlo ke zvýšení maximální spotřeby kyslíku VO2max na 24 ml/kg/min.

Kazuistika 2 Pacient (70 let) se SS a ischemickou chorobou srdeční, narozený v roce 1947, bývalý kuřák s bohatou anamnézou vaskulárních kom-

www.kardiologickarevue.cz

Implementace Doporučení pro diagnostiku a léčbu srdečního selhání 2016 do klinické praxe – úloha ivabradinu

Tab. 2. Anamnéza pacienta s CHSS a ICHS. • chronická ischemická choroba srdeční – st. p. CABG ad RIA (LIMA) et RIM + RMS (sekv.) et ACD autovenosus v 3/2004 • dg. srdečního selhání od 2004, funkčně NYHA II, EF LK 25–30 % • arteriální hypertenze, hyperlipidemie, EX-nikotinizmus • vertebrogenní algický syndrom – gastritis s krvácením v roce 2006 • st. p. EAE ACI l. dx. v roce 1994, st. p. EAE ACI l.sin. v roce 2011 • st. p. iliofemorálním bypassu vlevo v roce 2009 • st. p. CMP charakteru TIA v roce 1994 • st. p. operaci kataratky bilat. v 1/2014 a 4/2014 CHSS – chronické srdeční selhání, ICHS – ischemickáý choroba srdeční, CABG – aortokoronární bypass, RIA – ramus interventricularis anterior, LIMA – arteria mammaria l. sin, RIM – ramus intermedius, RMS – ramus marginalis, ACD – arteria coronaria dextra, EF LK – ejekční frakce levé komory, EAE – endarterektomie, ACI – arteria carotis interna, CMP – cévní mozková příhoda, TIA – transitorní ischemická ataka

plikací, byl na naše pracoviště odeslán pro pokročilé symptomy SS. Jeho anamnéza zahrnovala absolvování čtyřnásobného aortokoronárního bypassu v roce 2004 a HFrEF s dlouhodobou symptomatologií ve funkční třídě NYHA II (tab. 2). V roce 2010 podstoupil pacient implantaci ICD (defibrilátoru) v primární prevenci náhlé srdeční smrti. Pro progresi symptomů v roce 2015 do NYHA III a nově i vzniku anginy pectoris byla u nemocného indikována rekoronarografie. Toto vyšetření prokázalo funkční bypass na RIA, RMS, ACD a nevýznamné zúžení sekvenčního bypassu na RIM, byl tedy doporučen konzervativní postup s posílením farmakoterapie.

Chronická medikace pacienta zahrnovala nižší dávku karvedilolu, jakýkoli pokus o zvýšení dávky byl spojen s rozvojem symptomatické hypotenze. Pacient byl dlouhodobě léčen fixní kombinací perindopril/amlodipin, která byla vzhledem k přítomnosti ischemické choroby s anginou pectoris a SS ponechána. Již dříve byl pokus o vynechání amlodipinu z kombinace spojen se zhoršením anginózních obtíží.

Léčba byla proto po katetrizačním vyšetření doplněna o izosorbiddinitrát v úvodní dávce 2 × 20 mg se zvýšením na 2 × 40 mg (tab. 3).

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(2): 123– 127

Obr. 2. Kazuistika 1 – karvedilol 2 × 25 mg, kontrola 2. 4. 2016.

Obr. 3. Kazuistika 1 – Procoralan 2 × 7,5 mg, kontrola 21. 3. 2017.

Tab. 3. Kazuistika 2, pacient ročník 1947. Farmakoterapie. atorvastatin

40 mg

0-0-1

karvedilol

6,25 mg

1/2-0-1/2

furosemid

40 mg

1-0-0

kyselina acetylosalicylová

100 mg

1-0-0

izosorbidmononitrát

40 mg

1-0-1

pantoprasol

20 mg

1-0-0

5 mg/5 mg

1-0-0

25 mg

1-0-0

perindopril/amlodipin spironolakton

125

Implementace Doporučení pro diagnostiku a léčbu srdečního selhání 2016 do klinické praxe – úloha ivabradinu

Efekt jsme ověřili zátěžovým testem se vzestupem VO2max na 22 ml/kg/min a poklesem koncentrace NT-proBNP na 81 pmol/ l (680 pg/ml).

Diskuze

Obr. 4. Kazuistika 2 – při dávce karvedilolu 2 × 3,125 mg, kontrola 19. 11. 2016.

Obr. 5. Kazuistika 2 – Procoralan 7,5 mg 1-0-1, kontrola 22. 3. 2017.

Tato terapie vedla k omezení příznaků anginy pectoris, nicméně pokročilé symptomy SS přetrvávaly.

Při první ambulantní kontrole po rekoronarografii pacient udával dušnost, únavnost při jakékoli i běžné denní činnosti a nízkou toleranci zátěže, neměl klidové obtíže, typická bolest na hrudi se objevovala sporadicky ráno, zejména v chladném počasí, ale již bez nutnosti aplikace nitroglycerinu sublinguálně. V objektivním nálezu nebyly známky kongesce, krevní tlak byl 113/71, tepová frekvence 78/min, BMI 23,88 kg/m2. Klidová tepová frekvence byla 78/min, vyšší dávka betablo-

126

kátoru nebyla tolerována (obr. 4). Koncentrace NT-proBNP byla 144 pmol/l (1 200 pg/ml).

U pacienta jsme při plné medikaci provedli zátěžové testy: šestiminutový test chůze s dosaženou vzdáleností 440 m a spiroergometrii s prognosticky příznivým výsledkem VO2max 19,5 ml/kg/min s dosažením respiračního poměru RER 1,05.

Vzhledem k pokročilým limitujícím symptomům jsme do terapie doplnili ivabradin ve vzestupné dávce od 2 × 5 mg do 2 × × 7,5 mg. Tato terapie byla spojena s poklesem tepové frekvence (obr. 5) a se symptomatickým zlepšením o jednu třídu do NYHA II.

Příklady ze současné klinické praxe ukazují možnost využití algoritmu farmakologické léčby HFrEF podle Doporučení ESC 2016. Naše kazuistiky ukazují možnost využití příznivých účinků ivabradinu u pacientů se SS jak neischemické, tak ischemické etiologie srdeční dysfunkce. I přes prognosticky příznivý výsledek zátěžového testu – spiroergometrie bylo v obou případech přidání ivabradinu do farmakoterapie spojeno nejen s poklesem tepové frekvence, ale i se zlepšením symptomů a zvýšením tolerance zátěže s dalším vzestupem VO2max a s poklesem koncentrace NT-proBNP. Poznatky o příznivém efektu ivabradinu vycházejí z výsledků studie SHIFT. Léčba ivabradinem byla u pacientů se systolickým CHSS a sinusovým rytmem spojena s poklesem tepové frekvence a snížením rizika kombinovaného výsledku úmrtí z KV příčin a rizika hospitalizace pro SS. Největší dopad měl ivabradin na snížení rizika hospitalizace pro zhoršení SS (HR 0,74; p < 0,0001) a úmrtí na SS (HR 0,74; p = 0,014) [3].

Léčba ivabradinem byla ve studii SHIFT a dalších klinických studiích dobře tolerována [4].

Máme další důkazy pro to, že jak terapie ivabradinem, tak kombinační léčba ivabradinu s betablokátorem je u pacientů s CHSS a optimalizovanou farmakoterapií dobře tolerována a je spojena se zlepšením tolerance zátěže a kvality života [5].

Závěr Vždy musíme myslet na možnost přidání ivabradinu do farmakologické léčby pacientů s HFrEF levé komory. Máme dostatek důkazů pro to, že přidání ivabradinu do terapie je spojeno se snížením rizika úmrtí, hospitalizace pro SS, se zlepšením symptomů a zvýšením tolerance zátěže. K použití ivabradinu nám může velmi dobře posloužit algoritmus léčby HFrEF podle Doporučení ESC 2016.

Podpořeno MZ ČR – RVO (Nemocnice Na Homolce – NNH, 00023884), IG160502.

Literatura 1. Špinar J, Hradec J, Špinarová L et al. Souhrn doporučených postupů ESC pro diagnostiku a léčbu akut-

www.kardiologickarevue.cz

Implementace Doporučení pro diagnostiku a léčbu srdečního selhání 2016 do klinické praxe – úloha ivabradinu

ního a chronického srdečního selhání z roku 2016.

Cor Vasa 2016; 58(5): e530–e568.

2. Swedberg K, Komajda M, Bohm M et al. Ivabradin and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo – controlled trial. Lancet 2010; 376(9744): 875–885. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61198-1.

3. Borer JS, Böhm M, Ford I et al. Effect of ivabradine on recurrent hospitalization for worsening heart failure in patients with chronic systolic heart silure: the

SHIFT Study. Eur Heart J 2012; 33(2): 2813–2820. doi: 10.1093/eurheartj/ehs259.

4. Tavazzi L, Swedberg K, Komajda M et al. Efficacy and safety of ivabradine in chronic heart failure across the age spectrum: Insights from the SHIFT study. Eur J Heart Fail 2013; 15(11): 1296–1303. doi: 10.1093/eurjhf/hft102.

5. Volterrani M, Cice G, Caminiti G et al. Effect of Carvedilol, Ivabradine or their combination on exercise capacity in patients with Heart Failure (the CARVIVA

HF trial). Int J Cardiol 2011; 151(2): 218–224. doi: 10.1016/j.ijcard.2011.06.098.

Doručeno do redakce: 10. 5. 2017 Přijato po recenzi: 20. 5. 2017 doc. MUDr. Filip Málek, Ph.D., MBA www.homolka.cz filip.malek@homolka.cz

V červnu vysíláme:

PACIENTI S MNOHOČETNÝM MYELOMEM – OBĚTI ÚSPĚCHU MEDICÍNY? Hosté: MUDr. Mgr. Jolana Těšinová, Ph.D. prof. MUDr. Roman Hájek, CSc.

Nový diskuzní televizní pořad redakce AM Review Premiéra každý měsíc na PRAHA TV (celostátně v síti O2 TV anebo v Praze a Středočeském kraji na kanále 46 v rámci regionálního mutiplexu bezplatného pozemního digitálního vysílání) A K T UA L I T Y Z M ED IC Í N Y

Reprízy každý den v různých časech anebo kdykoli na internetu prahatv.eu

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(2): 123– 127

AMReview 127

Farmakologická léčba srdečního selhání se zachovalou ejekční frakcí T. Andreasová, F. Málek Kardiocentrum, Nemocnice Na Homolce, Praha

Souhrn Srdeční selhání se zachovalou ejekční frakcí je časté a léčba je obtížná. Léky modifikující průběh onemocnění u nemocných se srdečním selháním a sníženou ejekční frakcí se ukázaly být u pacientů se zachovalou ejekční frakcí neefektivní. Doporučena je léčba ischemické choroby srdeční, arteriální hypertenze a kontrola rytmu nebo frekvence u fibrilace síní jako hlavní principy terapie této populace nemocných. Výzkum farmakoterapie se zaměřil i na nové patofyziologické cesty.

Klíčová slova srdeční selhání – zachovalá ejekční frakce – farmakoterapie

Pharmacotherapy of heart failure with preserved ejection fraction Abtract Heart failure with preserved ejection fraction is a common problem and its treatment is difficult. Disease modifying drugs for heart failure with reduced ejection fraction have not been effective in subjects with preserved ejection fraction. Treatment of ischaemic heart disease, arterial hypertension and rhythm and rate control in atrial fibrillation are the recommended therapeutic principles in this patient population. The research of pharmacotherapy focuses on new pathophysiologic pathways.

Keywords heart failure – preserved ejection fraction – pharmacotherapy

Úvod Srdeční selhání (SS) se zachovalou ejekční frakcí (heart failure with preserved ejection fraction – HFpEF) je klinický syndrom charakterizovaný normální nebo téměř normální systolickou funkcí levé komory (LK). Tato jednotka představuje zásadní a narůstající medicínský problém především kvůli vzestupu prevalence.

Významná část nemocných s klinickým syndromem SS má normální nebo zachovalou ejekční frakci LK (EF LK). Prevalence SS s normální nebo se zachovalou EF LK se v populaci pacientů se syndromem chronického SS (CHSS) odhaduje až na 50 %. Prognóza nemocných s HFpEF je po hospitalizaci pro akutní SS stejná jako u pacientů se sníženou ejekční frakcí (heart failure with reduced ejection fraction – HFrEF). Riziko úmrtí je 65 % během 5 let [1–4]. HFpEF je odpovědné za 50 % hospitalizací pro SS, incidence HFpEF ve světě stoupá [2,5]. Léčebné strategie, které byly u pacientů s HFrEF spojeny se snížením nemocnosti a se zlepšením prognózy, se ukazaly být

128

u nemocných s HFpEF neúspěšné. V dosud provedených studiích u pacientů s HFpEF se ukázalo, že léky modifikující průběh onemocnění u HFrEF mají u pacientů s HFpEF neutrální dopad na snížení mortality a morbidity ve srovnání s placebem [6]. Například terapie pomocí léků, které inhibují renin-angiotenzin-aldosteronový systém (RAAS), nebyla u pacientů s HFpEF spojená s očekávaným snížením rizika úmrtí a hospitalizace [7–10]. Na základě těchto výsledků se doporučení odborných společností zaměřují na léčbu komorbidit: arteriální hypertenze, ischemické choroby srdeční a fibrilace síní, které jsou nejčastějšími komorbiditami HFpEF [11,12]. Selhání principů neurohumorální blokády, zejména inhibice RAAS u HFpEF, by moho být vysvětleno odlišnou patofyziologií HFrEF a HFpEF.

Patofyziologie HFpEF Ukazuje se, že HFpEF je heterogenní porucha zahrnující více patofyziologických mechanizmů.

Typickým znakem HFpEF je zhoršená poddaj-

nost myokardu způsobená hypertrofií a fibrózou. Zhoršená poddajnost komor vede ke zvýšení plnicích tlaků. Je zhoršená i poddajnost cév a jsou uvažovány i další mechanizmy, které přispívají k rozvoji symptomů: porucha renální homeostázy sodíku a vody, chronotropní inkompetence, chybění vazodilatační rezervy, prekapilární plicní hypertenze, anémie, poruchy dýchání ve spánku. Není také zcela jasné, zda se u HFpEF uplatňují podobné neurohumorální mechanizmy jako u HFrEF. Těmto pochybám odpovídají i práce, které se zabývaly významem stanovení biomarkerů SS u HFpEF. Nejvíce zkoumanou skupinou biomarkerů u HFrEF jsou ukazatele myokardiálního přetížení – natriuretické peptidy (NP) BNP, resp. NT-pro-BNP. Podle současných doporučení odborných společností se hranice normálních hodnot pro HFrEF a HFpEF neliší. Zajímavé jsou však rozdíly v epidemiologii populací pacientů s HFrEF a HFpEF: 1. Vzestup koncentrace NT-proBNP je u pacientů s HFpEF méně výrazný než u HFrEF

www.kardiologickarevue.cz

Farmakologická léčba srdečního selhání se zachovalou ejekční frakcí

Tab. 1. Efekt farmakoterapie HFpEF na definované klinické cíle.

Efekt léčby

Léková skupina

Účinnost léčby

Studie

symptomy

diuretika, BB, MRA, ARB kandesartan, ACEI

zlepšení chybí evidence zlepšení NYHA různé výsledky

CHARM PEP-CHF

nebivolol, digoxin, spironolakton, kandesartan

snížení rizika, (pouze sinus) důkazy chybí u FS

SENIORS TOPCAT

nebivovol u starších pacientů ACEI, ARB, MRA

snížení rizika úmrtí a hospitalizace chybí důkazy

SENIORS

hospitalizace

úmrtí

HFpEF – SS se zachovalou ejekční frakcí, BB – betablokátory, MRA – antagonisté mineralokortikoidních recepto, ARB – antagonisté AT1 receptoru angiotenzinu II, ACEI – inhibitor enzymu konvertující angiotenzin, FS – fibrilace síní

a koncentrace NT-proBNP jsou nižší u HFpEF při stejné funkční třídě podle NYHA. 2. Nižší koncentrace NT-proBNP u HFpEF by mohly znamenat menší diastolické myokardiální přetížení ve srovnání s HFrEF. Kvůli tomu se při použití NP v diagnostice SS zachytí pouze nemocní v nejvyšším riziku a léčebné strategie, které se koncentrací NP u HFrEF řídí, mohou být u HFpEF neefektivní.

Z výše uvedeného vyplývá, že natriuretické peptidy mohou být v diagnostice a prognostické stratifikaci HFpEF méně použitelné [13,14].

Terapie HFpEF Současná doporučení pro diagnostiku a léčbu SS se v případě terapie HFpEF již několik let nemění. Hlavními principy léčby jsou nadále: agresivní kontrola krevního tlaku u pacientů s arteriální hypertenzí v prevenci nebo k zábraně progrese srdeční hypertrofie, koronární revaskularizace u pacientů s prokázanou ischemií myokardu s cílem zlepšit relaxaci komor, kontrola tepové frekvence u pacientů s chronickými formami fibrilace síní s cílem zpomalit komorovou odpověď a zlepšit diastolické plnění komor a koronární perfuzi a těsná kontrola retence tekutin pomocí diuretik k odstranění kongesce s plným vědomím toho, že výrazné snížení preloadu při nadměrné diuretické terapii je spojeno s rizikem symptomatické hypotenze. Žádná farmakologická léčba dosud jednoznačně neprokázala schopnost snížit morbiditu a mortalitu pacientů s HFpEF. Vzhledem k tomu, že typicky se jedná o starší nemocné s řadou komorbidit a pokro-

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(2): 128–130

čilými symptomy, je důležitým léčebným cílem i zlepšení kvality života.

Farmakoterapie HFpEF spojená se zlepšením symptomů a snížením hospitalizace pro SS Diuretika zlepšují symptomy SS s plicní nebo systémovou kongescí jak u nemocných s HFrEF, tak i u pacientů s HFpEF. Vliv na zlepšení symptomů je nezávislý na EF LK. Je nutné mít na mysli, že u pacientů s HFpEF může být příliš agresivní diuretická terapie spojená s významným poklesem žilního návratu a rozvojem symptomatické hypotenze.

Chybí důkazy o zlepšení příznaků při léčbě betablokátory (BB) a antagonisty mineralokortikoidních receptorů (MRA). Existují důkazy pro zlepšení symptomatologie u pacientů s HFpEF léčených antagonistou AT1 receptoru angiotenzinu II (ARB) kandesartanem a inhibitorem enzymu konvertující angiotenzin (ACEI) perindoprilem [8,15].

Snížení rizika hospitalizace pro SS je důležitým klinickým cílem, jedná se o hlavní parametr morbidity. V případě pacientů s HFpEF existují důkazy o snížení rizika hospitalizace pro nebivolol, digoxin, spironolakton a kandesartan [9,15–17]. Tyto závěry ovšem platí pouze pro pacienty se sinusovým rytmem.

U pacientů s fibrilací síní důkazy pro BB, digoxin, ACEI a ARB chybí.

Farmakoterapie HFpEF s účinkem na snížení mortality Studie s ACEI, ARB, BB a MRA neprokázaly jednoznačné snížení mortality. Pouze ve studii SENIORS snížil nebivolol u starších pacientů riziko úmrtí a hospitalizace z kardiovaskulár-

ních příčin bez ohledu na EF LK [16]. Subanalýza studie SENIORS si dala za úkol zjistit, zda je efekt nebivololu na snížení rizika úmrtí a kardiovaskulární hospitalizace nezávislý na EF LK. Do subanalýzy bylo zahrnuto 2 111 pacientů, z nichž 1 359 (64 %) mělo sníženou EF LK ≤ 35 % a 752 (36 %) mělo mírně sníženou nebo zachovalou EF LK > 35 %.

Průměrná EF LK u první skupiny byla 28,7 % a u druhé skupiny 49,2 %. Pacienti s HFpEF byli častěji ženy, měli méně pokročilé symptomy, častěji hypertenzi a méně často byli po infarktu myokardu. Primární kombinovaný sledovaný ukazatel úmrtí a hospitalizace z kardiovaskulárních příčin se vyskytl u 34,2 % pacientů s HFrEF a u 31,2 % pacientů s HFpEF. Efekt nebivololu na snížení rizika primárního sledovaného ukazatele ve srovnání s placebem nebyl mezi oběma skupinami rozdílný, snížení rizika (HR – hazard ratio) bylo u HFrEF 0,86 a u HFpEF 0,81. Stejně tak nebyl rozdíl ve snížení rizika sekundárního ukazatele: úmrtí z jakékoli příčiny mezi oběma skupinami. Efekt betablokády pomocí nebivololu u starších nemocných se SS byl pozitivní jak u nemocných se sníženou, tak u pacientů se zachovalou EF LK [18]. Doplňující post-hoc analýza této studie ukázala, že efekt nebivololu na snížení rizika byl patrný i u pacientů s EF LK ≥ 40 % (n = 643) a nelišil se od pacientů s EF LK ≥ 35 %. Přehled farmakoterapie HFpEF ukazuje tab. 1.

Probíhající výzkum v oblasti farmakoterapie HFpEF Zajímavým směrem výzkumu je ovlivnění oxidu dusnatého (NO), solubilní guanylátcyklázy (sGC) a cyklického guanozin-monofostátu (cGMP). Tento směr byl již dříve testován u pacientů s HFrEF a pokračuje i u nemocných s HFpEF. Předmětem výzkumu jsou donátory NO (např. nitroprusid), nitráty a hydralazin [19]. Očekává se zlepšení endoteliální funkce, zlepšení energetiky myokardu, zlepšení periferní cirkulace. Mimo jiné probíhá studie fáze II (Effect of organic nitrates and hydralazine on wave reflections and left ventricular structure and function in heart failure with preserved ejection fraction, clinical-trials. gov NCT01516346). Aktivátory a stimulátory sGC mají silný vazodilatační a antihypertenzní potenciál při zachování kardioprotektivních i nefroprotektivních účinků. Riociguat je prvním orálním stimulátorem sGC, byl testován u pacientů s HFpEF s plicní hypertenzí.

Zlepšil srdeční výdej a snížil dotížení komor, ale neměl vliv na tlak v plicnici ani na plicní

129

Farmakologická léčba srdečního selhání se zachovalou ejekční frakcí

vaskulární rezistenci [20]. Další probíhající studií fáze II v rámci programu SOCRATES (Soluble guanylate cyclase stimulator heart failure studies, clinical-trials.gov NCT101951638) je studie SOCRATES-PRESERVED. Jedná se o randomizovanou dvojitě slepou studii hodnotící účinnost a bezpečnost vericiguatu (BAY1021189), stimulátoru sGC u hospitalizovaných pacient s HFpEF (EF LK ≥ 45 %) [21].

Aktivita cGMP může být ovlivněna inhibitory fosfodiesterázy-5 (PDE-5). Testovaným lékem byl v několika studiích u pacientů s HFpEF sildenafil, který má selektivní vazodilatační efekt na plicní cirkulaci. V menší studii pacientů s HFpEF a plicní hypertenzí vedl sildenafil ke snížení tlaku v plicnici, tlaku v plicnici v zaklínění a došlo ke zlepšení funkce LK i PK. Tyto příznivé výsledky však nebyly ve studii fáze III RELAX (Phosphodiesterase-5 inhibition to improve clinical status and exercise capacity in heart failure with preserved ejection fraction) potvrzeny [22].

Dalším směrem je také možnost ovlivnění degradace NP, a tím využití jejich fyziologické vlastnosti. Sakubitril-valsartan je zatím jediným představitelem lékové skupiny inhibitorů receptoru angiotenzinu a neprilysinu (angiotensin receptor and neprilysinu inhibitors – ARNI). U pacientů s HFrEF bylo prokázáno, že duální inhibice neprilysinu a receptoru angiotenzinu II je mnohem efektivnější na snížení rizika úmrtí a hospitalizace pro SS než konvenční léčba inhibitorem ACE enalaprilem. Tím se liší od duální inhibice neprilysinu a angiotenzin-konverujícího enzymu (představované omapatrilátem). Sakubitril-valsartan má potenciál v léčbě HFpEF. Randomizovaná srovnávací studie PARAMOUNT II. fáze klinického výzkumu ukázala, že sakubitril-valsartan 97/103 mg 2× denně ve srovnání s valsartanem 160 mg 2× denně významně snížil průměrnou koncentraci NT-proBNP o 23 % (p = 0,005) u 283 pacientů s CHSS NYHA II a III a EF LK ≥ 45 % [23]. V současnosti probíhá randomizovaná studie PARAGON-HF u HFpEF, jejímž cílem je zjistit dopad sakubitrilu-valsartanu na riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin a hospitalizace pro SS ve srovnání s valsartanem.

Závěr Farmakoterapie HFpEF se nemůže opřít o tak průkazné výsledky mortalitních a morbiditních studií, které známe z léčby HFrEF. Nicméně výzkum v oblasti neurohumorální blokády a ovlivnění dalších patofyziologických

130

procesů v této populaci pacientů pokračuje i s hledáním nových cest. Důvod pokračujícího zájmu o tuto populaci nemocných je nasnadě: prevalence a incidence tohoto syndromu stoupá a dlouhodobá prognóza se příliš od osudu nemocných s HFrEF neliší.

Podpořeno MZ ČR – RVO (Nemocnice Na Homolce – NNH, 00023884), IG160502.

Literatura 1. Yancy CW, Lopatin M, Stevenson LW et al. Clinical presentation, management, and in-hospital outcomes of patients admitted with acute decompensated heart failure with preserved systolic function: a report from the Acute Decompensated Heart Failure National Registry (AD-HERE) Database. J Am Coll Cardiol 2006; 47(1): 76–84.

2. Lam CS, Donal E, Kraigher-Krainer E et al. Epidemiology and clinical course of heart failure with preserved ejection fraction. Eur J Heart Fail 2011; 13(1): 18–28. doi: 10.1093/eurjhf/hfq121.

3. Bhatia RS, Tu JV, Lee DS et al. Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a population-based study. N Engl J Med 2006; 355(3): 260–269.

4. Steinberg BA, Zhao X, Heidenreich PA et al. Trends in patients hospitalized with heart failure and preserved left ventricular ejection fraction: prevalence, therapies, and outcomes. Circulation 2012; 126(1): 65–75. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.080 770.

5. Solomon SD, Dobson J, Pocock S et al. Influence of nonfatal hospitalization for heart failure on subsequent mortality in patients with chronic heart failure. Circulation 2007; 116(13): 1482–1487.

6. Paulus WJ, van Ballegoij JJ. Treatment of heart failure with normal ejection fraction: an inconvenient truth! J Am Coll Cardiol 2010; 55(6): 526–537. doi: 10.1016/j.jacc.2009.06.067.

7. Massie BM, Carson PE, McMurray JJ et al. Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction. N Engl J Med 2008; 359(23): 2456–2467. doi: 10.1056/NEJMoa0805450.

8. Cleland JG, Tendera M, Adamus J et al. The Perindopril in Elderly People with Chronic Heart Failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J 2006; 27(19): 2338–2345.

9. Campbell RT, Jhund PS, Castagno D et al. What have we learned about patients with heart failure and preserved ejection fraction from DIG-PEF, CHARM-Preserved, and I-PRESERVE? J Am Coll Cardiol 2012; 60(23): 2349–2356. doi: 10.1016/j. jacc.2012.04.064.

10. Pitt B, Pffefer MA, Assman SF et al. The TOPCAT Investigators. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2014; 370(15): 1383–1392. doi: 10.1056/NEJMoa1313731.

11. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Europ Heart J 2016; 37(27): 2129–2200. doi: 10.1093/eurheartj/ehw128.

12. Špinar J, Hradec J, Špinarová L et al. Souhrn doporučených postupů ESC pro diagnostiku a léčbu

akutního a chronického srdečního selhání z roku 2016. Cor Vasa 2016; 58(5): e530–e568.

13. McKelvie RS, Komajda M, McMurray J et al.

I-Preserve Investigators. Baseline plasma NT-proBNP and clinical characteristics: results from the irbesartan in heart failure with preserved ejection fraction trial. J Card Fail 2010; 16(2): 128–134. doi: 10.1016/j. cardfail.2009.09.007.

14. van Veldhuisen DJ, Linssen GC, Jaarsma T et al.

B-type natriuretic peptide and prognosis in heart failure patients with preserved and reduced ejection fraction. J Am Coll Cardiol 2013; 61(14): 1498–1506. doi: 10.1016/j.jacc.2012.12.044.

15. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K et al. The CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 2003; 362(9386): 777–781.

16. Flather MD, Shibata MC, Coats AJ et al. The SENIORS Investigators. Randomised trial to determine the effect of nebivolol on mortality and hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS).

Eur Heart J 2005; 26(3): 215–225.

17. Ahmed A, Rich MW, Fleg JL et al. Effect of digoxin on morbidity and mortality in diastolic heart failure trial: the ancillary digitalis investigation group.

Circulation 2006; 114(5): 397–403.

18. van Veldhuisen DJ, Cohen-Solal A, Bohm M et al.

The SENIORS Investigators. Beta-blockade with nebivolol in elderly heart failure patients with impaired and preserved left ventricular ejection fraction. J Am Coll Cardiol 2009; 53(23): 2150–2158. doi: 10.1016/j. jacc.2009.02.046.

19. Zamani P, Rawat D, Shiva-Kumar P et al. Effect of inorganic nitrate on exercise capacity in heart failure with preserved ejection fraction. Circulation 2015; 131(4): 371–380. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.012957.

20. Bonderman D, Pretsch I, Steringer-Mascherbauer R et al. Acute hemodynamic effects of riociguat in patients with pulmonary hypertension associated with diastolic heart failure (DILATE-1): a randomized, double-blind, placebo-controlled, single-dose study. Chest 2014; 146(5): 1274–1285. doi: 10.1378/chest.14-0106.

21. Pieske B, Butler J, Filippatos G et al. Rationale and design of the SOluble guanylate Cyclase stimulatoR in heArT failurE Studies (SOCRATES). Eur J Heart Fail 2014; 16(9): 1026–1038. doi: 10.1002/ejhf.135.

22. Redfield MM, Chen HH, Borlaug BA et al. Effect of phosphodiesterase-5 inhibition on exercise capacity and clinical status in heart failure with preserved ejection fraction: a randomized clinical trial. JAMA 2013; 309(2): 1268–1277. doi: 10.1001/jama.2013.2024.

23. Solomon SD, Ziele M, Pieske B et al. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial. Lancet 2012; 380(9851): 1387–1395. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61227-6.

Doručeno do redakce: 7. 2. 2017 Přijato po recenzi: 10. 5. 2017

doc. MU Dr. Filip Málek, Ph.D., MBA www.homolka.cz filip.malek@homolka.cz

www.kardiologickarevue.cz

Betablokátor 3. generace...

1

Nebivolol

ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU: Nebilet Složení: Nebivolol 5 mg v 1 tabletě. Indikace: Léčba esenciální hypertenze. Léčba stabilizovaného mírného a středně závažného chronického srdečního selhání v kombinaci se standardní terapií u starších pacientů (≥ 70 let). Dávkování: U léčby hypertenze 1 tableta denně; při poruše funkce ledvin nebo věku nad 65 let je doporučená počáteční dávka 2,5 mg denně. Při chronickém srdečním selhání postupné zvyšování dávky do dosažení optimální udržovací dávky, tj. 1/4, 1/2, 1 až 2 tablety denně v 1–2týdenních intervalech podle pacientovy snášenlivosti přípravku. Kontraindikace: Hypersenzitivita na složky přípravku; porucha funkce jater; akutní srdeční selhání, kardiogenní šok nebo případy dekompenzace srdečního selhání vyžadující i.v. inotropní terapii; syndrom chorého sinu, včetně sinoatriálního bloku; AV blok druhého a třetího stupně (bez kardiostimulátoru); bronchospasmus a bronchiální astma v anamnéze; neléčený feochromocytom; metabolická acidóza; bradykardie < 60 tepů/min před zahájením léčby; hypotenze (STK < 90 mmHg); závažné poruchy periferního oběhu. Upozornění: Nebivolol nemá být užíván v těhotenství; kojení při užívání nebivololu se nedoporučuje. Kombinace nebivololu s blokátory kalciových kanálů typu verapamilu a diltiazemu, antiarytmiky I. třídy a centrálně působícími antihypertenzivy se nedoporučuje. Nebivolol může maskovat určité symptomy hypoglykemie (tachykardii, palpitace). Beta-blokátory mohou maskovat symptomy tachykardie při hypertyreóze. Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Při řízení motorových vozidel nebo obsluze strojů má být vzata v úvahu skutečnost, že se při užívání tohoto přípravku příležitostně může vyskytnout závrať a únava. Interakce: Obecné interakce beta-blokátorů viz plné znění souhrnu údajů o přípravku. Farmakokinetické interakce nebivololu: současné užívání léčiv inhibujících isoenzym CYP2D6, zvláště paroxetinu, fluoxetinu, thioridazinu a chinidinu, může vést ke zvýšení hladiny nebivololu v plasmě. Současné užívání cimetidinu zvyšuje hladinu nebivololu v plasmě, aniž by bylo ovlivněno jeho terapeutické působení. Kombinace nebivololu s nikardipinem mírně zvyšuje hladinu obou léků v plasmě, aniž by docházelo ke změnám terapeutického působení. Současná konzumace alkoholu nebo současné užívání furosemidu či hydrochlorothiazidu nemá vliv na farmakokinetiku nebivololu. Nebivolol neovlivňuje farmakokinetiku a farmakodynamiku warfarinu. Nežádoucí účinky: V indikaci léčba hypertenze – časté: bolest hlavy, závrať, parestézie; dušnost; zácpa, nevolnost, průjem; únava, edém. Méně časté a velmi vzácné, a v indikaci chronické srdeční selhání viz plné znění souhrnu údajů o přípravku. Balení: 28 a 90 tablet. Držitel registrace: Berlin-Chemie AG (Menarini Group), Berlín, Německo. Reg. číslo: 77/380/99-C. Datum poslední revize: 19. 7. 2016. Přípravek je vydáván pouze na lékařský předpis a je částečně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním si přečtěte celý Souhrn údajů o přípravku.

Literatura: 1) Munzel T, Gori T. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 1491-9. 2) Souhrn údajů o připravku Nebilet, datum poslední revize: 19. 7. 2016. 3) Filipovský J, et al.: Diagnostické a léčebné postupy u arteriální hypertenze – verze 2012. Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Vnitř Lék 2012; 58(10):785-801.

Určeno pouze odborníkům ve smyslu zákona 40/1995 Sb. Materiál schválen: březen 2017

Berlin-Chemie/A. Menarini Ceska republika s. r. o., Budějovická 778/3, 140 00 Praha 4 – Michle tel.: 267 199 333, fax: 267 199 336, e-mail: office@berlin-chemie.cz

CZ-NEB-01-2017-v01-advert

Dvojí farmakologické působení2 • vysoce kardioselektivní3 • vasodilatační2 betablokátor

Elektrokardiogram a kardiostimulace M. Sepši, D. Pospíšil, M. Kozák Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno

Souhrn Určení elektrické osy srdeční je klíčem k posouzení místa vzniku depolarizační vlny. Normální srdeční osa je vektor ležící v rozmezí od –30° do +90° (někteří autoři uvádějí až +105°). Při stimulaci z hrotu pravé komory je elektrická osa srdeční posunuta doleva (od –30° směrem do negativních hodnot), při stimulaci z levé komory je elektrická osa vychýlená doprava (od +90° směrem k pozitivním hodnotám). Při biventrikulární stimulaci leží srdeční osa obyčejně v oblasti mezi –90° a –180°. Při vyšetření pacienta s kardiostimulátorem lze využít funkci „magnet response“, která po přiložení magnetu nad přístroj umožní vnucenou stimulaci komor (nebo síní a komor), a tím ověření základních stimulačních funkcí kardiostimulátoru. Přiložení magnetu nad kardioverter-defibrilátor vypne léčbu tachyarytmií a lze ho využít k deaktivaci přístroje při akutní operaci. Algoritmy na snížení komorové stimulace mohou krátce dovolit i atrioventrikulární blokády vyššího stupně, a tím imponovat jako porucha stimulace.

Klíčová slova elektrokardiogram – kardiostimulátor – implantabilní kardioverter-defibrilátor

Electrocardiogram and cardiac stimulation Abstract Determining the electrical axis of the heart is the key to assessing the origin of the depolarisation wave. A normal heart axis is a vector ranging from –30 degrees to +90 degrees. Pacing from the right ventricle apex pushes the electrical axis to the left (from –30 degrees to more negative values). Pacing from the left ventricle moves the electrical axis to the right (from +90 degrees to positive values). Biventricular pacing leads to extreme axis deviation (from –90 degrees to –180 degrees). Placing a magnet over the pacemaker will cause an asynchronous pacing and thereby allows us to verify basic pacemaker functions. Placing a magnet over the implantable cardioverter-defibrillator will inhibit tachyarrhythmia therapy and can be used for temporary deactivation. Algorithms reducing right ventricular pacing allow temporary higher-grade atrioventricular blockades and thereby imitate pacing malfunction.

Keywords electrocardiography – pacemaker – implantable cardioverter defibrillator

Úvod

Určení elektrické osy srdeční

Éra humánní kardiostimulace začala 8. října 1958, kdy Ake Senning a Rune Enquist implantovali první kardiostimulátor 43letému inženýrovi Arne Larssonovi v Karolinska Instituet ve švédském Stockholmu [1]. Od té doby došlo k zásadnímu rozvoji kardiostimulačních systémů – kardiostimulátory (PM) a implantabilní kardiovertery-defibrilátory (ICD) – se stávají běžnou součástí léčebné praxe. Obraz stimulovaného rytmu se na elektrokardiogramu (EKG) za dobu vývoje změnil: od výrazného stimulačního artefaktu následovaného QRS komplexem tvaru blokády levého raménka při stimulaci z hrotu pravé komory směrem k jiným podobám – při převažující stimulaci levé komory a při biventrikulární stimulaci.

Cílem našeho přehledového článku je popsat základní obraz jednotlivých typů srdeční stimulace na běžném EKG.

Srdeční buňky se v průběhu kardiálního cyklu stávají elektricky aktivní, jejich postupnou aktivaci znázorňuje depolarizační vlna. Obraz této aktivace se na povrchu těla odráží na EKG. Dvanáctisvodové EKG zaznamenává elektrickou aktivitu srdce ve frontální rovině (končetinové svody) a v transverzální rovině (hrudní svody).

Je dobré si uvědomit, že každá elektroda zaznamenává v daný moment sumu probíhajících proudů do jednoho výsledného vektoru.

Každý svod má na srdce specifický pohled, směr orientace. Tento směr je reprezentován vektorem, který získáme zakreslením pomyslné čáry od záporné elektrody směrem ke kladné.

Pokud je směr depolarizační vlny od záporné elektrody ke kladné, na EKG se zobrazí pozitivní výchylka, pokud má vlna opačný směr, zobrazí se výchylka negativní. Základní končetinové svody (I, II a III) byly použity Einthovenem pro

132

záznam EKG již v roce 1903 [2]. Svorky – elektrody potřebné pro akvizici potenciálu pro tyto svody spolu tvoří takzvaný Einthovenův trojúhelník, který je rovnostranný – svod I má zápornou elektrodu na pravém rameni (ruka je při záznamu EKG prodloužením ramene) a kladnou na levém rameni, svod II má zápornou elektrodu na pravém rameni a kladnou elektrodu na levé noze a svod III má zápornou elektrodu na levém rameni a kladnou na levé noze. Goldberger publikoval v roce 1942 unipolární zapojení [3], kde jsou standardní končetinové svody zapojeny oproti zbylým dvěma tak, že kladný pól je vždy na dané končetině (aVL, aVF a aVR) a záporný je tvořen elektrickým středem Einthovenova trojúhelníku. Pokud svody I, II a III narýsujeme tak, aby měly společný počátek ve středu kružnice, získáme triaxiální referenční systém, pokud k nim přidáme i unipolární končetinové svody

www.kardiologickarevue.cz

Elektrokardiogram a kardiostimulace

Obr. 1. Hexaaxiální referenční systém. aVL, aVR a aVF, získáme hexaaxiální referenční systém (obr. 1). Kladný směr svodu I je reprezentován úhlem 0° (směřuje od středu vodorovně doleva z pohledu pacienta), další úhly po směru hodinových ručiček jsou kladné (II: +60°, aVF: +90°, III: +120°), proti směru hodinových ručiček jsou úhly záporné (aVL: –30°, aVR: –150°).

Směr získaný sumací vektorů depolarizace jednotlivých buněk během jedné srdeční revoluce se nazývá elektrickou srdeční osou. Tato elektrická osa se dá určit pro jednotlivé vlny a kmity EKG: vlnu P (depolarizace síní), QRS komplex (depolarizace komor) a vlnu T (repolarizace komor). V běžné praxi pod pojmem elektrická osa srdeční rozumíme osu QRS komplexu.

Normální srdeční osa je vektor ležící v rozmezí od –30° do +90° (někteří autoři uvádějí až +105°). Vychýlení od –30° směrem do negativních hodnot nazýváme vychýlením osy doleva, vychýlení od +90° (někteří autoři udávají +105°) směrem k pozitivním hodnotám nazýváme vychýlením osy doprava. Oblast mezi –90° a –180° (= +180°) nazýváme extrémním vychýlením (sklonem) osy srdeční doprava.

Stanovení elektrické srdeční osy ve frontální rovině pomocí vektorů promítnutých do Einthovenova trojúhelníku je základním postupem. Z 12svodového EKG vybereme QRS komplexy z končetinových svodů I, II a III a zakreslíme je do Einthovenova trojúhelníku. Zakreslujeme absolutní výchylku QRS komplexu (odečtení pozitivní a negativní části) (obr. 2).

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(2): 132– 137

Obr. 2. Určení srdeční osy pomocí Einthovenova trojúhelníku.

Pro zjednodušení lze vybrat pouze svody dva (např. I a II), jelikož zbývající svod je vždy dán již vlastní rovnostranností trojúhelníku.

Jednodušší a pro praxi snadno použitelné je určení osy srdeční odhadem [4]. Při tomto způsobu najdeme svod, ve kterém je QRS komplex nejvíce izoelektrický (kladná a záporná výchylka jsou přibližně stejné). V takovém případě je osa na tento svod přibližně kolmá a zbývá určit, kterým směrem. Uvádíme postup stanovení el. osy u EKG z obr. 3. Nejvíce izoelektrický komplex najdeme ve svodu aVR. Ve svodu na něm kolmém (III) je výchylka QRS negativní, tedy výsledná srdeční osa bude směrovat opačným směrem jako svod III a bude přibližně –60°, vychýlená doleva (ve skutečnosti je srdeční osa na tomto EKG –63°).

EKG obraz stimulace V případě, že elektrický impulz vychází z kardiostimulátoru, můžeme na EKG najít stimulační artefakt – „spike“. Tento artefakt bývá jasně viditelný, pokud je přístroj zapojen v unipolárním režimu (obr. 4) – jeden stimulační pól je obyčejně distální pól elektrody, druhý tvoří tělo kardiostimulátoru. V případě, že je stimulátor zapojen v bipolární konfiguraci – elektrický impulz se šíří mezi póly umístěnými na konci elektrody (obyčejně jsou od sebe vzdálené cca 10–12 mm), proud prochází menším objemem svaloviny a stimulační impulz má tak na EKG podstatně nižší amplitudu nebo může zcela chybět (obr. 3, 4). Další omezení vychází z techniky záznamu – moderní EKG přístroje jsou

digitální. Původní, staré, zaznamenávaly EKG analogově. Současné digitální přístroje pracují se záznamem na určité vzorkovací frekvenci a ostré signály, jako např. elektrický impulz kardiostimulátoru, nemusí být zobrazeny korektně. Kvalitnější přístroje by ovšem měly mít dostatečně vysokou vzorkovací frekvenci a stimulační artefakty (alespoň minimální) zobrazit.

EKG obraz stimulace z pravé komory Stimulace z hrotu pravé komory má na EKG obraz blokády levého raménka Tawarova (obr. 3 a 4). Osa srdeční je posunuta doleva, obyčejně mezi –30° a –90°. Pokud má stimulovaný rytmus jinou osu, nejde při standardních anatomických poměrech o stimulaci z hrotu pravé komory. V případě polohy elektrody ve výtokovém traktu může být elektrická osa srdeční při stimulovaném rytmu zcela normální.

EKG obraz stimulace z levé komory Stimulace z levé komory má na EKG obraz blokády pravého raménka Tawarova (obr. 5). Osa srdeční je posunuta doprava, obyčejně mezi +105° a +180°. U epikardiální levokomorové stimulace existuje větší variabilita než u pravokomorové. To proto, že poloha stimulační elektrody v žilním systému může být různá.

Ideální žíla v laterální nebo postero-laterální oblasti nemusí být vždy přístupná implantaci.

Dále se v současnosti používají elektrody více-

133

Elektrokardiogram a kardiostimulace

polární (čtyřpolární), a tím pádem je k dispozici více možných stimulačních vektorů.

Obraz biventrikulární stimulace Stimulace obou komor (biventrikulární stimulace) má na EKG obraz kombinovaný (obr. 6).

Osa srdeční je posunuta více doleva než u pravokomorové stimulace, obyčejně mezi –90° a +180°. Tvar komplexu závisí na převažujícím vektoru stimulace, dále na časové vzdálenosti stimulů v jednotlivých komorách (nemusí být nutně nastavena stimulace obou komor současně – podle individuálních potřeb pacienta se nastavuje různá předčasnost impulzu v levé či pravé komoře).

Splynulý stah („fusion beat“) Při šíření aktivace vlastním převodním systémem spolu se současným stimulem z elektrody kardiostimulátoru může dojít ke vzniku splynulého stahu. Na elektrokardiogramu najdeme rozdílné QRS komplexy oproti nativnímu EKG i oproti plně stimulovanému EKG. Pokud pacient splynulé stahy nevnímá nepříjemně, nemusí mít klinický význam. V případě biventrikulární stimulace mohou ale splynulé stahy narušovat žádanou synchronizaci komor. Často je najdeme u fibrilace síní se zachovalým převodním systémem. Na obr. 7 je splynulý stah druhý zprava v hrudních svodech.

Obr. 3. EKG stimulace z hrotu pravé komory bipolární.

Pseudo-splynulý stah („pseudofusion beat“) V případě, že na EKG najdeme stimulační artefakty před QRS komplexem, je vhodné stanovit srdeční osu k ověření, zda je stimulace skutečně účinná. Na obr. 7 uvádíme EKG pacienta, které na první pohled imponuje jako účinná stimulace. Osa QRS komplexu je v tomto případě –58°. Nativní EKG u tohoto pacienta po vypnutí stimulace vypadá identicky (obr. 8). V tomto případě bylo nastavení zpoždění mezi síní a komorou (AV delay) příliš dlouhé. Tento nález se označuje jako pseudo-splynulé stahy (pseudofusion beats) a u takového pacienta je vhodné ověřit, zda je stimulační část PM či ICD plně funkční. Až po významnějším zkrácení AV zpoždění pod nativní převodní čas síňokomorového uzlu se uplatnila komorová stimulace (obr. 9).

Obr. 4. EKG stimulace z hrotu pravé komory unipolární.

Test s magnetem Kardiostimulátory všech výrobců používaných v současné době v ČR mají programovatelnou funkci „magnet response“ (názvy se různí podle výrobce). Tato funkce umožní kardiostimulátoru fungovat po přiložení exter-

134

Obr. 5. EKG stimulace levé komory.

www.kardiologickarevue.cz

Elektrokardiogram a kardiostimulace

Obr. 6. EKG stimulace biventrikulární.

Obr. 7. Splynulý stah.

V hrudních svodech druhý QRS komplex zprava je splynulý stah (má jinou elektrickou osu v horizontální rovině), ostatní jsou pseudo-splynulé.

ního magnetu na povrch těla nad PM v režimu V00, resp. D00 (vnucená stimulace bez ohledu na vlastní srdeční aktivitu). Frekvence této vnucené stimulace je bohužel ale u různých výrobců různá [5]: od 100/min (St. Jude Medical část starších PM, Boston Scientific, Vitatron, Medico), přes 98,6/min (St. Jude Medical), 96/min (Biotronik), 90/min (Sorin) až po 85/min (Medtronic). Podle výrobce trvá tato stimulace od několika komplexů (nejčastěji 10) až po stimulaci několik sekund, poté se kardiostimulátor opět sám přepne do původně nastaveného stimulačního režimu. Frekvence stimulace závisí i na stavu baterie – pokud je napětí baterie kardiostimulátoru nízké a přístroj bude nutné v brzké době vyměnit (elective replacement indicator – ERI nebo recomended replacement time – RRT), je frekvence stimulace po přiložení magnetu nižší obyčejně o 20/min než výše uvedená. Tedy s EKG a magnetem je možno provést orientační kontrolu funkce kardiostimulátoru – pokud je před přiložením magnetu na EKG přítomna vlastní akce a po přiložení magnetu je vidět stimulace se 100% komorovou odpovědí, je s největší pravděpodobností kardiostimulátor v pořádku – má správně nastaveny stimulační parametry.

ICD pro přiložení magnetu pozastaví léčbu komorových arytmií. U některých výrobců (Boston Scientific a St. Jude Medical) je tato funkce programovatelná (lze ji vypnout), u ostatních nikoli. ICD při přiložení magnetu zůstane zachovalá stimulační část a detekční algoritmus komorových arytmií, nicméně komorové arytmie nebudou po dobu přiložení magnetu léčeny. Po odebrání magnetu se možnost léčby komorových arytmií (antitachykardická stimulace či defibrilační výboj) ihned obnoví. Této funkce lze využít na dočasnou deaktivaci defibrilační funkce ICD – např. při operaci, kde bude používána elektrokoagulace.

Algoritmy používané ke snížení procenta komorové stimulace

Obr. 8. Nativní EKG u stejného pacienta jako na obr. 7.

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(2): 132– 137

Excesivní pravokomorová stimulace může mít za následek zhoršení funkce levé komory a zvýšení incidence fibrilace síní [6]. Aby bylo procento stimulace minimalizováno, výrobci PM postupně vyvinuli algoritmy, které jej mají za úlohu snížit. I když klinický benefit těchto algoritmů zůstává zatím sporný [7], je možné se s nimi v praxi setkat. Na EKG záznamu (zvlášť při 24hodinové monitoraci) mohou tyto al-

135

Elektrokardiogram a kardiostimulace

goritmy způsobit změny stimulace, které na první pohled vypadají jako nesprávná funkce.

V principu lze použít k minimalizaci komorové stimulace tři způsoby: a) Prosté prodloužení času stahu mezi síní a komorou – nejméně využívaná možnost.

Pokud nastavíme dlouhý AV delay, při zachovalém převodním systému bude menší procento komorové stimulace, ale při dalším zpomalení převodu nastane stav se stimulací s nefyziologicky dlouhým PQ intervalem a zhoršením hemodynamiky. b) Další možností je použití tzv. AV hysterézy.

Tato funkce umožní přístroji ponechat poměrně dlouhý spontánní PQ interval déle – až do stanovené hodnoty. Při překročení této meze přístroj AV delay skokově zkrátí na nastavenou fyziologičtější hodnotu. c) Poslední možností je použití algoritmů, které přepínají mezi síňovou stimulací (AAI) se záložní komorovou stimulací (VVI backup) a mezi dvoudutinovou kardiostimulací. V tomto případě můžeme na EKG nalézt krátce obraz až AVB vyššího stupně, který ale není způsobený malfunkcí PM (obr. 10).

Obr. 9. Obraz CRT stimulace u stejného pacienta jako na obr. 7.

a

b

EKG u pacienta s kardiostimulátorem – „srdeční paměť“ Dlouhodobá nefyziologická aktivace levé komory (buď komorovou stimulací, nebo dočasnou blokádou levého raménka Tawarova) má za následek změnu komorové repolarizace i poté, co se aktivace levé komory vrátí k normální (např. u pacienta s kardiostimulátorem a intermitentní AV blokádou). Tento fenomén popsal již v roce 1982 Rosenbaum [8] a nazval ho „srdeční paměť“ (cardiac memory).

Jde o změnu vlny T, která je následně konkordantní se směrem předchozího aberovaného QRS komplexu (obr. 11). Velikost této vlny T a doba přetrvávání těchto změn je přímo úměrná době předchozího trvání nefyziologické aktivace. Klinický význam – tyto vlny T, zejména negativní, se mohou jevit jako ischemické změny, a je proto nutno na ně myslet v diferenciální diagnostice.

Závěr Obraz stimulovaného rytmu na elektrokardiogramu závisí na místě stimulace. Dle aktuální elektrické osy srdeční jsme schopni identifikovat místo vzniku depolarizační vlny. Stimulace z hrotu pravé komory způsobí posun elektrické osy srdeční doleva, stimulace z levé

136

c

Obr. 10. EKG u algoritmu na snížení komorové stimulace. a) Na stripu je vidět iniciálně AVB II stupně (dvě P vlny bez následného QRS komplexu) a následně spuštění dvou dutinové stimulace; b) Na stripu je vidět síňová stimulace, jedna nepřevedená P vlna znamenala záložní komorovou stimulaci, nicméně převodní systém fungoval dál a zůstala zapnuta síňová stimulace; c) Síňová stimulace s postupným prodlužováním převodu (AVB II. stupně Mobitz) následována dvou dutinovou stimulací.

www.kardiologickarevue.cz

Elektrokardiogram a kardiostimulace

Obr. 11. Cardiac memory.

První tři QRS komplexy jsou stimulovány, následně po prodloužení AV delay-e je vzruch převeden nativním převodním systémem a T vlna je negativní ve V1–V5 a pozitivní ve V6 (konkordantní s předchozí dominantní výchylkou QRS komplexu).

komory má elektrickou osu srdeční posunutou doprava a u biventrikulární stimulace je elektrická osa posunuta extrémně doprava. Současné kardiostimulátory obsahují stimulační algoritmy k preferenci využití vlastního převodního systému, které dovolí krátce až atrioventrikulární blokádu vyššího stupně a je potřeba na tuto možnost pomýšlet při vyhodnocování dlouhodobé EKG monitorace. Dlouhodobá stimulace může vést k repolarizačním

změnám přítomným na EKG i po ukončení stimulace (zejména negativní T vlnám) a je nutno tento fenomén myslet při interpretaci elektrokardiogramu.

maker: 1958–2001. Pacing Clin Electrophysiol 2003; 26(1 Pt 1): 114–124.

2. Einthoven W. Ein neues Galvanometer. Ann Phys 1903; 317(13): 1059–1071.

3. Goldberger E. A simple, indifferent, electrocardiographic electrode of zero potential and a technique of obtaining augmented, unipolar, extremity leads. Am Heart J 1942; 23(4): 483–492. doi: 10.1016/S0002-8703(42)90293-X. 4. Surawicz B, Knilans T. Chou’s Electrocardiography in Clinical Practice: Adult and Pediatric. (6th ed) Philadelphia: Elsevier Health Sciences; 2008: 16–17.

5. Jacob S, Panaich SS, Maheshwari R et al. Clinical applications of magnets on cardiac rhythm management devices. Europace 2011; 13(9): 1222–1230. doi: 10.1093/europace/eur137.

6. Sweeney MO, Hellkamp AS, Ellenbogen KA et al.

Adverse effect of ventricular pacing on heart failure and atrial fibrillation among patients with normal baseline QRS duration in a clinical trial of pacemaker therapy for sinus node dysfunction. Circulation 2003; 107(23): 2932–2937.

7. Stockburger M, Boveda S, Moreno J et al. Long-term clinical effects of ventricular pacing reduction with a changeover mode to minimize ventricular pacing in a general pacemaker population. Eur Heart J 2015; 36(3): 151–157. doi: 10.1093/eurheartj/ehu336.

8. Rosenbaum MB, Blanco HH, Elizari MV et al.

Electrotonic modulation of the T wave and cardiac memory. Am J Cardiol 1982; 50(2): 213–222.

Podpořeno MZ ČR – RVO (FNBr, 65269705).

Literatura 1. Larsson B, Elmquist H, Ryden L et al. Lessons from the first patient with an implanted pace-

Doručeno do redakce: 15. 5. 2017 Přijato po recenzi: 22. 5. 2017 MUDr. Milan Sepši, Ph.D. www.fnbrno.cz sepsi.milan@fnbrno.cz

www.csnn.eu Kardiol Rev Int Med 2017; 19(2): 132– 137

137

Intervence kardiovaskulárního rizika – proč vítězíme a selháváme?

Z. Zafarová

V posledních desetiletích jsme byli svědky tzv. kardiovaskulární revoluce. Pro pokračování příznivého vývoje kardiovaskulární mortality v ČR ale potřebujeme dlouhodobou dobrou kompenzaci všech rizikových faktorů. Kromě režimových opatření máme stále rezervy v dosahování cílových hodnot krevního tlaku a hladiny LDL cholesterolu. Příčiny a možnosti zlepšení této situace rozebírali přednášející na XXV. sjezdu České kardiologické společnosti na sympoziu společnosti Servier, která nabízí zjednodušení léčby hypertenze spojené s dyslipidemií v podobě fixní trojkombinace atrovastatinu, perindoprilu a amlodipinu – Lipertance®.

V léčbě hypertenze máme stále rezervy Hypertenzi je třeba léčit i u seniorů Teprve v 60. letech 20. století byl překonán mýtus, že hypertenze je přínosným kompenzačním mechanizmem, který není nutné léčit.

V 90. letech pak nové studie zbořily mýtus, že není nutné léčit izolovanou systolickou hypertenzi. A teprve nedávno prolomila studie HYVET [1] mýtus, že snižování krevního tlaku (TK) u osob starších 80 let je nebezpečné, když ukázala významný pokles celkové mortality, výskytu srdečního selhání (SS) a cévních mozkových příhod (CMP) v porovnání s placebem. Studie SPRINT [2] potvrdila dokonce přínos intenzivního snížení TK s cílem systolického TK (TKs) < 120 mm Hg oproti standardní léčbě (TKs < 140 mm Hg) u osob starších 75 let z hlediska výskytu kardiovaskulárních (KV) chorob i celkové mortality, a to nezávisle na frailty indexu (indexu chatrného zdraví). V roce 2016 byla v časopisu Lancet publikována metaanalýza 123 studií léčby hypertenze zahrnující 613 815 osob. Prokázala významný přínos v podobě poklesu rizika velkých KV příhod o 20 %, ischemických chorob srdečních (ICHS) o 18 %, CMP o 27 %, SS o 28 % a celkové mortality o 13 % na každé snížení TKs o 10 mm Hg [3].

Maskovaná hypertenze Také diagnostika hypertenze prodělala svůj vývoj. Význam ambulantního monitorování TK (ABPM) dokládá fakt, že 5leté riziko úmrtí z KV

138

příčin stoupá strměji se vzestupem 24hodinového TK než TK naměřeného v ordinaci i že významnější je z tohoto hlediska TK v noci než ve dne [4]. Proto nelze zapomínat na maskovanou hypertenzi, tedy normální TK v ordinaci a zvýšený tlak při ABPM u neléčených pacientů a maskovanou nekontrolovanou hypertenzi neboli normální TK v ordinaci a zvýšený tlak při ABPM u léčených pacientů. Maskovanou hypertenzi můžeme očekávat asi u 19 % osob bez diabetu a u 29 % diabetiků a maskovanou nekontrolovanou hypertenzi u 31 % pacientů bez diabetu a 43 % diabetiků [5]. Maskovaná hypertenze u léčených i neléčených pacientů přitom významně zvyšuje výskyt KV příhod [5].

Fixní kombinace antihypertenziv Spolu s novými poznatky se rozšiřovaly i možnosti léčby hypertenze. Široká nabídka léků je vítaná, protože vzhledem ke komplexní patofyziologii hypertenze vyžaduje 75 % pacientů kombinovanou léčbu. Počet předepsaných léků ovšem snižuje adherenci. I tento fakt jsme se pokusili překonat pomocí fixních kombinací, u nichž řada studií prokázala zvýšení adherence oproti podávání jednotlivých účinných látek zvlášť.

Kontrola hypertenze v reálné praxi Podle studií post-MONICA [6] klesl u české populace ve věku 25–64 let průměrný TKs od roku 1985 do roku 2007 o 3 mm Hg u mužů

Body k zapamatování.

• Přínos kompenzace hypertenze a dyslipidemie byl přesvědčivě doložen.

• Při kombinaci rizikových faktorů se KV riziko násobí, a proto je nutný komplexní přístup.

• Současné kompenzace hypertenze a dyslipidemie je dosahováno pouze ve 30 % případů.

• Antihypertenzivům věříme. Přesto má až 40 % léčených hypertoniků maskovanou nekontrolovanou hypertenzi a z důvodu terapeutické inercie je léčba intenzifikována pouze ve 12 % případů.

• Hypolipidemická léčba není dostatečně využívána ani dávkována, přestože umožňuje dosáhnout přísných cílových hodnot.

• Adherenci k léčbě může zvýšit současné nasazení léčby hypertenze a dyslipidemie, nejlépe ve fixní kombinaci s dávkováním 1× denně. Tuto možnost nabízí Lipertance® (atorvastatin + perindopril + amlodipin).

• Pacientům je třeba řádně vysvětlit rizika spojená s hypertenzí a dyslipidemií, protože si význam léčby často uvědomí až po prodělané KV příhodě.

www.kardiologickarevue.cz

Zprávy z akcí

a 5 mm Hg u žen, diastolický TK (TKd) klesl u obou pohlaví o 2 mm Hg. U pacientů s hypertenzí léčených antihypertenzivy dosáhl pokles TKs 10 mm u žen a 13 mm Hg u mužů a pokles TKd 8 mm Hg u mužů a 4 mm Hg u žen. Současně bylo mezi lety 1991 a 2014 zaznamenáno snížení mortality na CMP o 72,8 % u mužů a o 70,7 % u žen. Procento léčených pacientů s hypertenzí významně vzrostlo, ovšem v roce 2008 dosahovalo pouze 60 %.

Ještě horší je skutečnost, že z léčených hypertoniků dosahovalo ve stejném roce kompenzace TK pouze 40 %. Týká se to i vysoce rizikových pacientů po CMP nebo diabetiků.

Důvody nedostatečné kontroly krevního tlaku Důvodem této neuspokojivé situace je jednak špatná compliance pacientů a jednak terapeutická inercie. Za terapeutickou inercii (netečnost) se považuje absence intenzifikace léčby u pacienta, který nedosahuje cílových hodnot TK. Nedávno publikovaná studie ukázala, že k intenzifikaci léčby hypertenze přistoupí lékař pouze ve 12 % případů, kdy by jí bylo třeba [7]. Navíc bylo zjištěno, že s intenzifikací léčby váhají lékaři více, pokud pacient již užívá více tablet denně [7]. Příčinou nedostatečné adherence pacientů k léčbě hypertenze bývá především nedostatečná edukace, protože hypertenze pacienta nijak neomezuje ani nebolí. Pacient si často její závažnost uvědomí až po KV příhodě. Dalším důvodem může být složitost dávkování, vedlejší účinky léků, popř. nedostatečná podpora okolí nebo kognitivní a psychické poruchy. Z 18 806 pacientů s nově diagnostikovanou hypertenzí byla po 6 měsících léčby zjištěna vysoká adherence (> 80 % dnů pokrytých léčbou) v pouhých 8 % případů [8]. Přitom bylo prokázáno, že nedostatečná adherence k antihypertenzní léčbě významně zvyšuje výskyt infarktu myokardu (IM), CMP, hospitalizací pro SS a KV mortalitu [9].

Zpracováno z přednášky MUDr. Petera Wohlfahrta, Ph.D. Centrum kardiovaskulární prevence 1. LF UK a Thomayerovy nemocnice Praha

V léčbě dyslipidemie jsou naše rezervy obrovské Důkazy o příznivém vlivu léčby dyslipidemie Již desítky let víme, že hypertenze a vysoká hladina cholesterolu zvyšuje KV riziko. Obě po-

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(2): 138– 141

ruchy se navíc velmi často vyskytují společně, což je dáno např. společnými rizikovými faktory životního stylu nebo jejich častějším výskytem ve vyšším věku. Jak ovlivňovat hladinu lipidů, a zlepšit tak prognózu pacienta, víme již dlouho. Je prokázáno, že snižování LDL cholesterolu (LDL-c) statiny či ezetimibem a inhibitory PCSK9 snižuje riziko CMP, koronárních příhod, ale i KV a celkovou mortalitu [10]. Metaanalýza sedmi studií navíc prokázala, že intenzivní léčba statiny je větším přínosem než běžná léčba [11].

Neuspokojivá kompenzace hypercholesterolemie Zdá se ale, že uvedeným důkazům stále nemůžeme uvěřit, protože pouze 46 % pacientů dosahuje cílové hladiny LDL-c a přitom nejběžnější dávkou statinu je 20 mg – rozhodně tedy nikoli vysoce intenzivní statinová léčba [12]. Průzkum EUROASPIRE IV týkající se sekundární KV prevence ukázal, že cílové hodnoty LDL-c < 2,6 mmol/l dosahuje v ČR pouze 40 % a nové doporučené hodnoty < 1,8 mmol/l dokonce pouhých 24 % léčených pacientů [13]. Přitom není nutné čekat na novou léčbu. Podle nedávno publikovaného modelu může kompenzace dyslipidemie při dnešních možnostech léčby dosáhnout až 86 % pacientů [14]. Při současném výskytu hypertenze a dyslipidemie je situace ještě horší – kontroly obou rizikových faktorů je dosaženo pouze u 30 % pacientů [15]. Léčbě statiny ale nedůvěřují ani pacienti. Po 1 roce dodržuje léčbu statiny méně než 50 % pacientů v primární prevenci a zhruba 70 % pacientů s ICHS nebo po akutním koronárním syndromu [16]. Důvodem může být také nepříznivý mediální obraz statinů. Je ovšem prokázáno, že časné vysazení léčby statiny je spojeno s vyšším rizikem IM a úmrtí z KV příčin [17].

Jak zvýšit adherenci?

Zvýšení adherence k léčbě je určitě jednou z cest k dosažení lepší kompenzace dyslipidemie i arteriální hypertenze. Bylo prokázáno, že současné zahájení terapie hypertenze a dyslipidemie zvyšuje adherenci k oběma režimům [18].

Z hlediska vyšší adherence byl doložen přínos dávkování 1× denně. Ukázalo se také, že adherenci zvyšuje podávání dávky ráno. Přitom úpravy hladin lipidů je dosaženo nezávisle na denní době podání statinu [19].

Důkazy o přínosu dobré kompenzace máme Důvod naší snahy o dostatečnou léčbu a dobrou adherenci pacientů je více než zřejmý. Existují důkazy, že intenzivní kontrola

TK a hladiny LDL-c zpomaluje progresi aterosklerotických plátů [20]. Přínos kombinované léčby hypertenze amlodipinem a perindoprilem spolu s hypolipoidemickou léčbou atorvastatinem byl prokázán v primární prevenci ve studii ASCOT [27]. V porovnání s léčbou atenololem + thiazidovým diuretikem + atorvastatinem zajistila uvedená kombinace snížení KV mortality, nefatálního IM a CMP o 42 %.

V sekundární prevenci ukázala studie EUROPA, že přidání perindoprilu k hypolipidemické léčbě a amlodipinu významně sníží mortalitu a výskyt KV příhod. Poslední důkazy také podporují nový přístup – snahu o co nejčasnější dosažení kompenzace TK a dyslipidemie, tedy zahájení léčby podstatně dříve, než se dostaví komplikace těchto onemocnění.

Zpracováno z přednášky doc. MUDr. Michala Vrablíka, Ph.D. III. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze

Účinná intervence KV rizika je otázkou přístupu Věříme antihypertenzivům, ne už tolik hypolipidemikům Od 90. let 20. století jsme svědky tzv. KV revoluce. Naděje na dožití se u mužů i žen významně prodloužila. Přesto od 50 let věku umírá většina české populace na KV onemocnění. Výskyt cévních příhod se přesunul do vyšších věkových skupin. Zdá se, že věříme antihypertenzivům: ČR je ve spotřebě antihypertenziv na obyvatele na třetím místě v Evropě [21]. Může to být dáno ale i vysokou prevalencí hypertenze v naší zemi. Horší je to se spotřebou hypolipidemik, která svědčí o naší nedůvěře ve statiny [21]. Ideální není situace z hlediska kouření (i když je znám výrazný pokles KV rizika po zanechání kouření) a spotřeby zeleniny, ve které patří ČR mezi země s nejnižší konzumací [21].

Současná kompenzace hypertenze a dyslipidemie je důležitá, ale málokdy dosažená Studie INTERHEART [22] ukázala, že hypertenze a dyslipidemie patří u mužů i u žen mezi nejsilnější rizikové KV faktory. Již dlouho je známo, že při kombinaci jednotlivých rizikových faktorů se KV riziko nesčítá, ale násobí. V terapii hypertenze se často uplatňují kombinace léků. Bylo zjištěno, že kombinace dvou antihypertenziv je při snižování TK 5× účinnější než zdvojnásobení dávky jednoho léku [23]. Prokázán byl

139

Zprávy z akcí

guidelines

pacientův pohled a přání

skepse vůči guidelines

vnímání pacientova postoje

omezení rozpočtem/ /preskripčními limity

interakce pacient–lékař

vnímání adherence nemocného

klinická nejistota – přesnost měření vs. časové nároky

společné rozhodnutí

kompetujcící vlivy – snaha vyhovět nemocnému vs. klinická myopie

verifikace úprava cílů/prahu rozhodnutí

správná nečinnost vs. nesprávná inercie Obr. 1. Komplexní schéma terapeutické inercie v praxi. Upraveno dle [30]. i přínos zahájení léčby dvojkombinací antihypertenziv oproti sekvenčnímu nasazení léků [24]. Protože ale adherence nemocného s počtem předepsaným tablet klesá, je z hlediska perzistence výhodnější volit fixní kombinaci [25]. Metaanalýza studií s dyslipidemií, Cholesterol Trialist Collaboration, jednoznačně prokázala přínos agresivní hypolipidemické léčby na snížení KV rizika [26]. Ve studii ASCOT byl potvrzen významný KV přínos přidání atorvastatinu k dvojkombinaci antihypertenziv. Cílových hodnot LDL-c a TK dle aktuálních doporučení se ovšem u většiny pacientů nedaří dosáhnout. A to ani v sekundární prevenci.

V průzkumu EUROASPIRE IV [13] bylo hladiny LDL-c < 1,8 mmol/l dosaženo pouze u 23 % pacientů a kompenzace TK < 140/90 mm Hg (< 140/80 mm Hg u diabetiků) pouze u 45 % pacientů. Ve švédském registru pacientů po IM dosáhlo všech šesti cílů sekundární KV prevence (TKs < 14 mm Hg, LDL-c < 1,8 mmol/l, HbA1c < 48 mmol/mol, fyzická aktivita 2× týdně, nekouřit, ACEI/ARB) pouze mizivé procento pacientů [28].

Možné příčiny nedostatečné léčby • Nezájem a neinformovanost ze strany pacienta. V průzkumu EUROASPIRE IV mělo 86 % pacientů povědomí o své hypertenzi, ale jen 37 % o hladině svého cholesterolu [13].

140

• Přeceňované nežádoucí účinky statinů.

Svalové příznaky při užívání statinů vedou často k vysazení nebo poddávkování léčby, což může významně snížit její klinický přínos.

Minimálně zvýšené riziko nově vzniklého diabetu významně převáží přínos statinů.

• Terapeutická inercie, což je neschopnost zahájit nebo intenzifikovat léčbu, když je tento postup na základě výsledků vyšetření indikován a léčba je možná a tolerovaná. Bývá častější u pacientů s delším trváním nemoci (obr. 1) [29,30].

Zpracováno z přednášky prof. MUDr. Aleše Linharta, DrSc. II. interní klinika kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze

Literatura 1. Rastas S, Pirttilä T, Viramo P et al. Association between blood pressure and survival over 9 years in a general population aged 85 and older. J Am Geriatr Soc 2006; 54(6): 912–918.

2. Williamson JD, Supiano MA, Applegate WB et al. Intensive vs standard blood pressure control and cardiovascular disease outcomes in adults aged ≥75 years: a randomized clinical trial. JAMA 2016; 315(24): 2673–2682. doi: 10.1001/jama.2016.

7050.

3. Ettehad D, Emdin CA, Kiran A et al. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-

-analysis. Lancet 2016; 387(10022): 957–967. doi: 10.1016/S0140-6736(15)01225-8.

4. Dolan E, Stanton A, Thijs L et al. Superiority of ambulatory over clinic blood pressure measurement in predicting mortality: the Dublin outcome study. Hypertension 2005; 46(1): 156–161.

5. Franklin SS, O'Brien E, Thijs L et al. Masked hypertension: a phenomenon of measurement. Hypertension 2015; 65(1): 16–20. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA. 6. Cífková R, Bruthans J, Adámková V et al. Prevalence základních kardiovaskulárních rizikových faktorů v české populaci v letech 2006–2009. Studie Czech post-MONICA. Cor Vasa 2011; 53: 220–229.

7. Mu L, Mukamal KJ. Treatment intensification for hypertension in US ambulatory medical care. J Am Heart Assoc 2016; 5(10). pii: e004188.

8. Mazzaglia G, Ambrosioni E, Alacqua M et al. Adherence to antihypertensive medications and cardiovascular morbidity among newly diagnosed hypertensive patients. Circulation 2009; 120(16): 1598–1605. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.830299.

9. Böhm M, Schumacher H, Laufs U et al. Effects of nonpersistence with medication on outcomes in high-risk patients with cardiovascular disease.

Am Heart J 2013; 166(2): 306–314.e7. doi: 10.1016/j. ahj.2013.04.016.

10. Ford I, Murray H, McCowan C et al. Long-term safety and efficacy of lowering low-density lipoprotein cholesterol with statin therapy: 20-year follow-up of west of Scotland coronary prevention study. Circulation 2016; 133(11): 1073–1080. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.019014.

11. Chan DK, O'Rourke F, Shen Q et al. Meta-analysis of the cardiovascular benefits of intensive lipid lowering with statins. Acta Neurol Scand 2011; 124(3): 188–195. doi: 10.1111/j.1600-0404.2010.01450.x.

www.kardiologickarevue.cz

Zprávy z akcí

12. Hradec J, Bultas J, Kmínek A et al. Jak se léčí statiny v České republice? Výsledky průzkumu STEP. Cor Vasa 2011; 53: 527–534.

13. Nussbaumerova B, Rosolova H, Mayer O jr et al.

Residual cardiovascular risk in patients with stable coronary heart disease over the last 16 years (Czech part of the EUROASPIRE I–IV surveys). Cor Vasa 2014; 56: e98–e104.

14. Khan I, Cannon CP, Klimchak A et al. Modelling lipid-lowering therapy intensification in the real world: how many patients with atherosclerotic cardiovascular disease would need a PCSK9 inhibitor?

The European Society of Cardiology Congress, Rome, Italy, 2016. Poster 4990.

15. Egan BM, Li J, Qanungo S et al. Blood pressure and cholesterol control in hypertensive hypercholesterolemic patients: national health and nutrition examination surveys 1988–2010. Circulation 2013; 128(1): 29–41. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.000500.

16. Jackevicius CA, Mamdani M, Tu JV. Adherence with statin therapy in elderly patients with and without acute coronary syndromes. JAMA 2002; 288(4): 462–467.

17. Nielsen SF, Nordestgaard BG. Negative statin-related news stories decrease statin persistence and increase myocardial infarction and cardiovascular mortality: a nationwide prospective cohort study. Eur Heart J 2016; 37(11): 908–916. doi: 10.1093/eurheartj/ehv641.

18. Chapman RH, Benner JS, Petrilla AA et al. Predictors of adherence with antihypertensive and lipid-

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(2): 138– 141

lowering therapy. Arch Intern Med 2005; 165(10): 1147–1152.

19. Plakogiannis R, Cohen H, Taft D. Effects of mening versus mening administrativ of atorvastatin in patiens with hyperlipidemia. Am J Health Syst Pharm 2005; 62(23): 2491–2494.

20. Chhatriwalla AK, Nicholls SJ, Wang TH et al.

Low levels of low-density lipoprotein cholesterol and blood pressure and progression of coronary atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 2009; 53(13): 1110–1115. doi: 10.1016/j.jacc.2008.09.065.

21. European Cardiovascular Disease Statistics 2017.

Dostupné z: http://www.ehnheart.org/cvd-statistics.htm.

22. Anand SS, Islam S, Rosengren A et al. INTERHEART Investigators. Risk factors for myocardial infarction in women and men: insights from the INTERHEART study. Eur Heart J 2008; 29(7): 932–940. doi: 10.1093/eurheartj/ehn018.

23. Wald DS, Law M, Morris JK et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med 2009; 122(3): 290–300. doi: 10.1016/j.amjmed.2008.09.038.

24. Gradman AH, Parisé H, Lefebvre P et al. Initial combination therapy reduces the risk of cardiovascular events in hypertensive patients: a matched cohort study. Hypertension 2013; 61(2): 309–318. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.112.201566.

25. Dezii CM. A retrospective study of persistence with single-pill combination therapy vs. concur-

rent two-pill therapy in patients with hypertension.

Manag Care 2000; 9 (Suppl 9): 2–6.

26. Baigent C, Keech A, Kearney PM et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005; 366(9493): 1267–1278.

27. Sever P, Dahlöf B, Poulter N et al. Potential synergy between lipid-lowering and blood-pressure-lowering in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. Eur Heart J 2006; 27(24): 2982–2988.

28. Ergatoudes C, Thunström E, Rosengren A et al.

Long-term secondary prevention of acute myocardial infarction (SEPAT) – guidelines adherence and outcome. BMC Cardiovasc Disord 2016; 6(1): 226.

29. Lázaro P, Murga N, Aguilar D et al. INERTIA Study Investigators. Therapeutic inertia in the outpatient management of dyslipidemia in patients with ischemic heart disease. The inertia study. Rev Esp Cardiol 2010; 63(12): 1428–1437.

30. Lebeau JP, Cadwallader JS, Aubin-Auger I et al.

The concept and definition of therapeutic inertia in hypertension in primary care: a qualitative systematic review. BMC Fam Pract 2014; 15: 130. doi: 10.1186/1471-2296-15-130.

MU Dr. Zuzana Zafarová nezávislý odborný zpravodaj a překladatel zafarova@seznam.cz

141

TIRÁŽ Časopis Kardiologická revue – Interní medicína vychází 4× ročně.

Předplatné činí 600 Kč vč. DPH/rok (tištěná verze) nebo 24 eur, 450 Kč (vč. DPH)/rok (elektronická verze).

Informace o předplatném lze získat na e-mailu: predplatne@ambitmedia.cz.

Redakční rada Vedoucí redaktoři prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC Členové redakční rady prof. MUDr. M. Aschermann, DrSc., FESC prof. MUDr. A. Dukát, CSc. MUDr. M. Fejfuša, CSc. doc. MUDr. P. Gavorník, PhD., mim. prof doc. MUDr. E. Goncalvesová, CSc. doc. MUDr. P. Heinc, Ph.D. doc. MUDr. V. Chaloupka, CSc., FESC prof. MUDr. J. Kautzner, CSc., FESC prof. MUDr. M. Kršek, CSc. doc. MUDr. R. Lábrová, Ph.D. prof. MUDr. A. Linhart, DrSc. doc. MUDr. O. Ludka, Ph.D. prof. MUDr. M. Lukáš, CSc. doc. MUDr. F. Málek, Ph.D., MBA prof. MUDr. J. Murín, CSc., FESC prof. MUDr. P. Neužil, CSc., FESC doc. MUDr. P. Němec, CSc. doc. MUDr. M. Novák, CSc. prof. MUDr. R. Pudil, Ph.D. prof. MUDr. L. Špinarová, Ph.D., FESC prof. MUDr. M. Táborský, CSc., FESC, MBA doc. MUDr. J. Václavík, Ph.D. prof. MUDr. J. Veselka, CSc., FESC doc. MUDr. M. Vrablík, Ph.D. Odpovědný redaktor Mgr. Leoš Verner Grafické zpracování Karel Zlevor Jazyková korektura Mgr. Irena Kratochvílová Inzerce Pavel Doležal pavel.dolezal@ambitmedia.cz Zkratka pro citace Kardiol Rev Int Med Excerpováno v Bibliographia Medica Čechoslovaca, v Seznamu recenzovaných neimpaktovaných periodik vydávaných v ČR, v Index Copernicus a Scopus Adresa vydavatele: Ambit Media, a. s.

Klicperova 604/8, 150 00 Praha ISSN 2336-288X, NTK/1/2014/21-19 ISSN pro on-line přístup 2336-2898 Podávání novinových zásilek povoleno Českou poštou, s. p. OZJM Ředitelství v Brně č. j. P/2-872/99 ze dne 19. 2. 1999 Adresa pro korespondenci: Ambit Media, a. s.

Media Hall, Bidláky 20, 639 00 Brno Toto číslo vychází: 27. 6. 2017

142

Náš časopis je diskuzním fórem všech profesí zabývajících se kardiovaskulárními nemocemi.

Přijímáme původní a přehledové články, zprávy ze sjezdů, zajímavé kazuistiky a kvízy, historické črty, společenské zprávy z regionů, dopisy redakci, komentáře, dotazy a odpovědi, medicínské vtipy atd., s grafickou dokumentací, které jsou součástí kardiologické publicity a podporují kardiology, internisty i praktické lékaře či další odborníky zapojené do péče o kardiaky v jejich úvahách o problematice diagnózy, terapie a směrování péče.

Odesláním příspěvku do redakce autoři automaticky stvrzují původnost své práce a oprávnění zveřejnit veškeré přílohy, dále že práce nebyla a nebude zadána k publikování v jiném časopise, že jako autoři s jejím uveřejněním v časopisu Kardiologická revue – Interní medicína souhlasí, stejně jako s uveřejněním jejich e-mailové adresy.

Publikační podmínky Článek odeslaný k publikaci musí mít následující obecné náležitosti.

Bez jejich úplnosti nemůže být přijat k lektorskému řízení a bude vrácen autorovi k doplnění.

1. Veškerá komunikace probíhá elektronicky. Příspěvky psané ručně nebo mechanickým psacím strojem nemůžeme přijímat.

2. Název práce musí být výstižný a stručný. Autory žádáme také o jeho anglickou verzi.

3. Je třeba uvést plná jména všech autorů s jejich tituly a pracovišti, u prvního autora vždy telefon a e-mailovou adresu.

4. První autor dodá stručný profesní životopis (do 200 slov) s fotografií ve vysokém rozlišení ve formátu jpg.

5. Článek musí obsahovat souhrn a klíčová slova v češtině a angličtině (Abstract, Keywords).

Souhrn článku znamená obsah článku zkrácený podle jeho struktury na cca 200–250 slov.

Klíčová slova zahrnují 4–6 základních pojmů, které by patřily do indexu. Klíčová slova doporučujeme čerpat z databáze Medical Subject Headings (MeSH).

6. Původní práce musí obsahovat úvod s vytknutím cíle práce, materiál a metody, výsledky, diskuzi a závěr (Conclusions, tj. praktické realizační výstupy). Přehledová práce má úvod (s odůvodněním zpracování a případně krátkým historickým přehledem), vlastní text (s podrobnějším členěním dle potřeby autora), diskuzi a závěr. Podobnou strukturu mají i kazuistiky a historické články.

7. Rozsah článků činí 3–8 normostran (normostrana má 1 800 znaků včetně mezer) bez příloh.

8. Citace se řídí normou, počet citací závisí na úsudku autora (doporučujeme do 30 citací), seznam literatury je řazen podle výskytu odkazů v textu. Je žádoucí citovat nejaktuálnější práce v bezprostřední souvislosti s publikovanou prací, doporučujeme citovat též články uveřejněné v časopise Kardiologická revue.

9. Přílohy je nutno dodávat v editovatelné podobě se zdrojovými daty a odkazovat na ně v textu. Tabulky, grafy, schémata, obrázky (černobílé nebo barevné) zasílejte tedy jako přílohy, očíslované a provázené legendou, s označením jejich umístění v textu článku.

10. Článek je nutno doplnit prohlášením o originalitě ve smyslu Autorského zákona.

Další podrobnosti jsou uvedeny v Pokynech pro autory na www.kardiologickarevue.cz. Články projdou anonymním lektorským řízením, budou jazykově upraveny a zformovány dle potřeb časopisu. Za publikované názory je odpovědný autor. Redakce nezodpovídá za terapeutická doporučení autorů, doporučujeme však ověřit název a dávkování v receptáři. Redakce může připsat vysvětlující poznámku nebo požádat dalšího odborníka o jeho názor v tzv. komentáři. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována a rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoli formě či jakýmkoli způsobem bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv a vydavatelského oprávnění.

www.kardiologickarevue.cz

Zkrácená informace o přípravku LIPERTANCE®10 mg/5 mg/5 mg, 20 mg/5 mg/5 mg, 20 mg/10 mg/5 mg, 20 mg/10 mg/10 mg, 40 mg/10 mg/10 mg: Složení*: Lipertance 10 mg/5 mg/5 mg, 20 mg/5 mg/5 mg, 20 mg/10 mg/5 mg, 20 mg/10 mg/10 mg, 40 mg/10 mg/10 mg potahované tablety obsahují 10 mg atorvastatine (ator)/5 mg perindopril arginine (per)/5 mg amlodipine (amlo), 20 mg ator/5 mg per/5 mg amlo, 20 mg ator/10 mg per/5 mg amlo, 20 mg ator/10 mg per/10 mg amlo, 40 mg ator/10 mg per/10 mg amlo. Obsahuje laktózu jako pomocnou látku. Indikace*: Léčba esenciální hypertenze a/nebo stabilní ischemické choroby srdeční ve spojení s primární hypercholesterolemií nebo smíšenou (kombinovanou) hyperlipidemií, jako substituční terapie u dospělých pacientů adekvátně kontrolovaných atorvastatinem, perindoprilem a amlodipinem podávaných současně ve stejné dávce, jaká je obsažena v této kombinaci. Dávkování a způsob podání*: Obvyklá dávka je jedna tableta denně. Fixní kombinace není vhodná pro iniciální léčbu. Je-li nutná změna dávkování, titrace se má provádět s jednotlivými složkami. Starší pacienti a pacienti s poruchou funkce ledvin: lze podávat pacientům s clearance kreatininu < 60 ml/min, není vhodný pro pacienty s clearance kreatininu < 60 ml/min, u těchto pacientů se doporučuje individuální titrace dávky s jednotlivými složkami. Pacienti s poruchou funkce jater: Přípravek má být podáván s opatrností a je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním v aktivním stavu.

Pediatrická populace: Použití u dětí a dospívajících se nedoporučuje. Kontraindikace*: Hypersenzitivita na léčivé látky, nebo na jiné ACE inhibitory, nebo deriváty dihydropyridinu, nebo na statiny nebo na kteroukoli pomocnou látku, onemocnění jater v aktivním stavu nebo neobjasněné přetrvávající zvýšení sérových aminotransferáz převyšující 3násobek horní hranice normálních hodnot, během těhotenství, kojení a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají vhodné antikoncepční prostředky, závažná hypotenze, šok (včetně kardiogenního šoku), obstrukce výtokového traktu levé komory (např. hypertrofická obstrukční kardiomyopatie a vysoký stupeň stenózy aorty), hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu, anamnéza angioneurotického edému (Quinckeho edém) souvisejícího s předchozí terapií ACE inhibitory, dědičný nebo idiopatický angioneurotický edém, současné užívání s přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů s diabetes mellitus nebo poruchou funkce ledvin (GFR<60ml/min/1,73m2). Upozornění*: Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Vliv na játra: Vzhledem k obsahu atorvastatinu v přípravku Lipertance mají být pravidelně prováděny jaterní testy. Pacientům, u kterých se zjistí jakékoliv známky nebo příznaky jaterního poškození, mají být provedeny jaterní testy. Pacienti, u kterých se objeví zvýšení aminotransferáz, musí být sledováni až do doby, než se hodnoty opět znormalizují. Pokud přetrvávají více než trojnásobně zvýšené hodnoty aminotransferáz nad horní hranici normálních hodnot, doporučuje se snížit dávku atorvastatinu pomocí jednotlivých složek nebo léčbu atorvastatinem ukončit. Pacienty, kteří konzumují velké množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění, je nutné léčit přípravkem Lipertance s opatrností. Vliv na kosterní svalstvo: Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN) oproti normálním hodnotám, léčba nemá být zahájena. Léčba má být přerušena, objeví-li se významné zvýšení hladin CK (> 10x ULN), nebo je-li diagnostikována, případně předpokládána rhabdomyolýza. Riziko rhabdomyolýzy je zvýšené při současném podávání přípravku Lipertance s určitými léky, které mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci atorvastatinu, např. se silnými inhibitory CYP3A4 nebo transportních proteinů (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, atd.). Intersticiální plicní onemocnění: Při podezření na vznik intersticiálního plicního onemocnění u pacienta musí být terapie přípravkem Lipertance přerušena. Diabetes mellitus: U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulinem má být v průběhu prvních měsíců léčby pečlivě sledována glykemie. Pacienti se srdečním selháním: mají být léčeni s opatrností. Hypotenze: monitorování tlaku krve, renálních funkcí, a draslíku je nutné u pacientů s vysokým rizikem symptomatické hypotenze (volumová deplece nebo závažná renin dependentní hypertenze) nebo se symptomatickým srdečním selháním (se současnou renální insuficiencí nebo bez ní) nebo s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárními chorobami. Přechodná hypotenzní odpověď není kontraindikací pro podání dalších dávek, které mohou být obvykle užity bez obtíží, jakmile po doplnění objemu stoupne krevní tlak. Stenóza aortální a mitrální chlopně: Přípravek je kontraindikován u pacientů se závažnou obstrukcí v oblasti výtokového traktu levé komory. Transplantace ledvin: Nejsou zkušenosti s podáváním přípravku pacientům po nedávno prodělané transplantaci ledvin. Porucha funkce ledvin: monitorování hladiny kreatininu a draslíku, individuální titrace dávky s jednotlivými složkami u pacientů s clearance kreatininu < 60 ml/min, u pacientů se stenózou renální arterie bylo pozorováno zvýšení sérových koncentrací urey a kreatininu, u renovaskulární hypertenze je riziko závažné hypotenze a renální insuficience zvýšené. Amlodipin lze používat u pacientů se selháním ledvin v normálních dávkách. Amlodipin není dialyzovatelný. U pacientů na hemodialýze: dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán byly zaznamenány anafylaktoidní reakce. Hypersenzitivita/ angioedém: okamžité vysazení léčby a zahájení monitorování do úplného vymizení příznaků. Angioedém spojený s otokem hrtanu může být smrtelný. Souběžné užívání s inhibitory mTOR: zvýšení rizika angioedému.** Anafylaktoidní reakce během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL): vzácný výskyt život ohrožujících anafylaktoidních reakcí, kterým lze předejít dočasným vysazením léčby před každou aferézou. Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace: během desenzibilizační léčby jedem blanokřídlých (včely, vosy), reakcím je možné se vyhnout dočasným vysazením léčby, nicméně se znovu objevily po neúmyslné expozici. Neutropenie/agranulocytóza/trombocytopenie/anemie: Přípravek Lipertance má být používán s extrémní opatrností u pacientů se systémovým onemocněním pojiva (collagen vascular disease), u pacientů užívajících imunosupresivní léčbu, léčbu alopurinolem nebo prokainamidem, doporučuje se periodické monitorování počtu leukocytů a pacienti mají být poučeni, aby hlásili jakékoli známky infekce (např. bolest v krku, horečku). Rasa: perindopril může být méně účinný na snížení krevního tlaku a může vést k vyššímu výskytu angioedému u černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami. Kašel: ustupuje po ukončení léčby. Operace/anestezie: léčba by měla být přerušena jeden den před výkonem. Hyperkalemie: pravidelné monitorování sérových koncentrací draslíku u renální insuficience, zhoršené renální funkce, věku (> 70 let), diabetes mellitus, dehydratace, akutní srdeční dekompenzace, metabolické acidózy a u současného užívání diuretik šetřících draslík a draslíkových doplňků nebo náhrad solí s obsahem draslíku. Kombinace s lithiem: nedoporučuje se. Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS): současné užívání ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutní selhání ledvin). Duální blokáda RAAS se proto nedoporučuje. ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií. Dědičné problémy s intolerancí galaktosy, vrozený nedostatek laktázy nebo malabsorpce glukosy a galaktosy: přípravek by neměl být užíván. Interakce*: Kontraindikace: Aliskiren. Nedoporučované kombinace: Silné inhibitory CYP3A4, současná léčba ACE inhibitorem a blokátorem receptoru angiotensinu, estramustin, lithium, draslík-šetřící diuretika (např. triamteren, amilorid, eplerenon, spironolakton), soli draslíku, dantrolen (infúze), grapefruit nebo grapefruitová šťáva. Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost: Induktory a středně silné inhibitory CYP3A4, digoxin, ezetimib, kyselina fusidová, gemfibrozil / deriváty kyseliny fíbrové, inhibitory transportních proteinů, warfarin, antidiabetika (inzuliny, perorální antidiabetika), baklofen, nesteroidní antiflogistika (NSAID) (včetně kyseliny acetylsalicylové ≥ 3 g/den), racekadotril**, inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus)**. Kombinace vyžadující určitou opatrnost: kolchicin, kolestipol, perorální kontraceptiva, gliptiny (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin), sympatomimetika, tricyclická antidepresiva/ antipsychotika/ anestetika, zlato, digoxin, atorvastatin, warfarin ,cyklosporin, takrolimus, antihypertenziva a vasodilatancia. Fertilita, těhotenství a kojení*: Přípravek Lipertance je kontraindikován během těhotenství a kojení. Fertilita*: U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly zaznamenány reverzibilní biochemické změny na hlavové části spermatozoí. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje*: Schopnost reagovat může být narušena při závrati, bolesti hlavy, únavě nebo nauzee. Opatrnost je zapotřebí zejména na začátku léčby. Nežádoucí účinky*: Velmi časté: edém. Časté: nazofaryngitida, hypersenzitivita, hyperglykemie, somnolence, závrať, bolest hlavy, dysgeuzie, parestezie, vertigo, porucha zraku, diplopie, tinitus, palpitace, hypotenze (a účinky spojené s hypotenzí), zčervenání, faryngolaryngeální bolest, epistaxe, kašel, dyspnoe, nauzea, zvracení, bolest horní a dolní části břicha, dyspepsie, průjem, zácpa, změny způsobu ve vyprazdňování stolice, flatulence, vyrážka, pruritus, otok kloubů, otok kotníků, bolest končetin, artralgie, svalové spasmy, myalgie, bolest zad, astenie, únava, periferní edém, abnormální výsledky testů jaterních funkcí, zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi. Méně časté: rinitida, eozinofilie, hypoglykemie, hyponatremie, hyperkalemie reverzibilní při ukončení léčby, anorexie, insomnie, změny nálad (včetně úzkosti), poruchy spánku, deprese, noční můry, třes, synkopa, hypoestezie, amnezie, arytmie (včetně bradykardie, ventrikulární tachykardie a fibrilace síní) rozmazané vidění, tachykardie, vaskulitida, bronchospasmus, sucho v ústech, pankreatitida, říhání, hepatitida cytolytická nebo cholestatická, kopřivka, purpura, změna zbarvení kůže, hyperhidróza, exantém, alopecie, angioedém, pemfigoid, fotosenzitivní reakce, bolest šíje, svalová slabost, poruchy močení, noční močení, polakisurie, renální selhání, erektilní dysfunkce, gynekomastie, bolest na hrudi, bolest, malátnost, periferní otok, pyrexie, zvýšená hladina urey a kreatininu v krvi, zvýšení tělesné hmotnosti, pozitivní nález leukocytů v moči, snížení tělesné hmotnosti, pád. Vzácné: trombocytopenie, stavy zmatenosti, periferní neuropatie, cholestáza, zhoršení psoriázy**, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme, myopatie, myozitida, rhabdomyolýza, tendonopatie (někdy komplikovaný rupturou), vzestup jaterních enzymů, zvýšená hladina bilirubinu v krvi. Velmi vzácné: leukopenie/neutropenie, agranulocytóza nebo pancytopenie, hemolytická anemie u pacientů s vrozeným deficitem G-6PDH, snížení hladiny hemoglobinu a hematokritu, anafylaxe, hypertonie, ztráta sluchu, infarkt myokardu, sekundárně k nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů, angina pectoris, cévní mozková příhoda možná sekundárně k nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů, eosinofilní pneumonie, gastritida, gingivální hyperplazie, žloutenka, jaterní selhání, exfoliativní dermatitida, akutní renální selhání. Není známo: imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie, extrapyramidová porucha (extrapyramidový syndrom). Předávkování*. Farmakologické vlastnosti*: Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Perindopril je inhibitor angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE inhibitor), který konvertuje angiotensin I na vazokonstriktor angiotensin II. Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů (blokátor pomalých kanálů nebo antagonista kalciových iontů), který inhibuje transmembránový transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn. Uchovávání: Uchovávejte v dobře uzavřené tubě, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Velikost balení: Krabička obsahuje 10 (pouze pro sílu 10/5/5 mg), 30, 90 (3 obaly na tablety po 30 tabletách) nebo 100 potahovaných tablet Lipertance 10 mg/5 mg/5 mg, 20 mg/5 mg/5 mg, 20 mg/10 mg/5 mg, 20 mg/10 mg/10 mg , 40 mg/10 mg/10 mg.

Držitel rozhodnutí o registraci: LABORATOIRES SERVIER, 50 rue Carnot, 92284 Suresnes cedex France. Registrační číslo: Lipertance 10 mg/5 mg/5 mg: 58/428/15-C, Lipertance 20 mg/5 mg/5 mg: 58/429/15-C, Lipertance 20 mg/10 mg/5 mg: 58/430/15-C, Lipertance 20 mg/10 mg/10 mg: 58/431/15-C, Lipertance 40 mg/10 mg/10 mg: 58/432/15-C. Datum poslední revize textu: 7. 3. 2017 Před předepsáním přípravků si přečtěte Souhrn údajů o přípravku. Přípravky jsou k dispozici v lékárnách na lékařský předpis. Přípravky jsou částečně hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění, viz Seznam cen a úhrad léčivých přípravků: http://www.sukl.cz/sukl/seznam-leciv-a-pzlu-hrazenych-ze-zdrav-pojisteni. Další informace na adrese: Servier s.r.o., Na Florenci 2116/15, 110 00 Praha 1, tel: 222 118 111, www.servier.cz * pro úplnou informaci si prosím přečtěte celý Souhrn údajů o přípravku ** všimněte si prosím změn v informaci o léčivém přípravku Lipertance

DVĚ DIAGNÓZY  JEDNO ŘEŠENÍ

PRVNÍ FIXNÍ TROJKOMBINACE V LÉČBĚ HYPERTENZE A DYSLIPIDÉMIE 1× DENNĚ